JPH07508046A - オルニチンデカルボキシラーゼを阻害する枝分れアミノオキシアミノアルカン誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 オルニチンデカルボキシラーゼを阻害する枝分れアミノオキシアミノアルカン誘 導体 本発明は新規の薬理学的に活性なアミノオキシ化合物、かかる化合物の製造方法 、かかる化合物を含んで成る薬理製剤、ヒト又は動物の身体の処置のための予防 的、治療的又は診断的方法、並びにヒト又は動物の身体の予防的又は治療的処置 のため及び薬理製剤の製造のためのかかる化合物の利用に関する。

現状知られている段階に従うと、ポリアミン生合成の抑制により好適に影響され うる数多くのヒト又は動物身体の段階がある。

酵素オルニチンデカルボキシラーゼ（ＯＤＣ）はポリアミン生合成の重要な酵素 の一つである。ＯＤＣの活性の低下は低下したポリアミン生合成を招き、それ故 細胞におけるポリアミンレベルの、低下を招く。

ＯＤＣインヒビターによるこの酵素の活性の阻害が達し得るとしたら、哺乳動物 細胞（ヒト細胞を含む）におけるポリアミン濃度は影響されつる、即ち、かかる ＯＤＣインヒビターの助けにより低められる。

哺乳動物細胞において、ＯＤＣはポリアミンの生合成における中間体であるプト レシンの合成を触媒する。細胞の中でのプトレシンの破壊は特にジアミンオキシ ダーゼ（ＤＡＯ）により及ぼされる。ＤＡＯが活性であると、過剰なプトレシン は破壊され、このことはＯＤＣインヒビターの活性を更に助長する。ＤＡＯを抑 制するＯＤＣインヒビターが少ないほど、即ち、その特異性が高いほど、その特 性はより有利である。

名称ｌ−アミノオキシ−３−アミノプロパン（ＡＰＡ）を有する次式の化合物が 知られている。

この化合物は有能なＯＤＣインヒビターであるが、ジアミンオキシダーゼに対し て選択的でない。更に、Ｅｌｏｒａｎｔａら、Ｌｉｆｅ　ＣｈｅｍｉｓｔｒｙＲ ｅｐｏｒｔｓ第９巻、１６３−１６９（１９９１）に従うと、それは完全動物試 験においては事実上活性でない。

驚くべきことに、本明細書に記載の本発明に係る化合物であって、その中心炭素 鎖の上に、置換基であって単にそれに属する非極性炭素原子によりその中心炭素 鎖に直接結合している置換基を有し、且つその末端極性基が部分的に立体障害さ れており、そして上記の置換基により代謝分解から保護されている化合物は有利 な薬理特性を有することがこの度見い出された。

この化合物はオルチニンデカルボキシラーゼの有能なインヒビターである。

ＡＰＡと比べ、試験した本発明の化合物は、例えばＤＡＯの阻害に対してのＯＤ Ｃの抑制において高い選択性を示す。

更に調査した式Ｉの化合物はインビボで活性であり、且つ高用量でよく寛容され もする。

本発明に係る化合物は式Ｉのそれ ａ）基Ｒ，，Ｒ２，Ｒ３，Ｒ，，Ｒ，及びＲ６のうちの４つは水素であり、そし て他は互いに独立して各ケースにおいて０１　Ｃ２アルキルであり、それらの基 は同一の炭素原子もしくは２つの異なる炭素原子に結合しているものであるか、 又はｂ）Ｒ，、Ｒ２，Ｒ，、Ｒ，、Ｒｓ及びＲ６のうちの５つは水素であり、そ して他の基はＣ１−Ｃ，アルキルもしくはヒドロキシメチルである）、 又はその塩である。

本発明の化合物はあるケースにおいては純粋な鏡像異性体として、又は鏡像異性 体の混合物、例えばラセミ体として存在しうる。このための条件は、置換基Ｒ， ，Ｒ２，Ｒ，，Ｒ，，Ｒ，及びＲ６（２個の異なる炭素原子に結合）のうちの１ もしくは２個のみが水素以外の前記したものであり（即ち、これらの基のうちの １つがＣｌ−０１アルキルもしくはヒドロキシメチルであるか、又は２個の異な る炭素原子に結合しているこれらの基のうちの２つがＣ，−Ｃ，アルキルである ）、一方、他が水素である場合；あるいは、これらの基のうちの２つがＣ，−（ ，２アルキルであり、且つ１個の炭素原子に結合しており、これらの２つの基が 同一でない場合である。もし２つの０ｌ−Ｃ２アルキル基が２個の異なる炭素原 子に結合しているなら、式Ｉの化合物は立体異性体の混合物（光学活性を有する か有さない）としても存在しうる。全てのケースにおいて、（Ｒ）、（Ｓ）又は （Ｒ，Ｓ）配置に、好ましくは（Ｒ）又は（Ｓ）配置に、即ち純粋鏡像異性体と して存在しうるＩ又は２個の不斉炭素原子を有する式Ｉの化合物が存在する。

本発明の説明に用いる語及び一般表現は下記の意味を好ましくは有する： Ｃｌ−０２アルキルはメチル又はエチルである。

基Ｒ，，Ｒ２，Ｒ，，Ｒ，，Ｒ，及びＲ６のうちの４つが水素であり、そして他 が互いと独立して各ケースにおいてＣ１Ｃｔアルキルなら、これらのアルキル基 は好ましくは同一の炭素原子に結合している。

本発明にかかわる化合物の塩は酸付加塩、特に薬理学的に許容される酸付加塩、 即ち、使用すべき特定の用量において顕著な毒性を有しない酸付加塩、例えば無 機酸、例えば塩酸、硫酸もしくはリン酸との、又は適当な有機カルボン酸もしく はスルホン酸、例えば酢酸、オクタノン酸、コハク酸、アジピン酸、フマル酸、 ヒドロキシマレイン酸、プロピオン酸、乳酸、リンゴ酸、クエン酸、サルチル酸 、ｐ−アミノサルチル酸、アスコルビン酸、シュウ酸、ベンゼンスルホン酸、■ 、５−ナフタレンジスルホン酸、メタンスルホン酸もしくは１．２−エタンジス ルホン酸との、Ｎ−シクロへキシルスルファミン酸との、又は例えばアミノ酸、 例えばグルタミン酸もしくはアスパラギン酸との塩である。−又は二項が、存在 している塩基性基の塩基性に依存して形成されうる。

薬理学的に不適切な塩、例えばピクレート又はパーコレートも、単離又は精製の ために使用できうる。薬理学的に許容される塩のみが治療的に使用され、従って 好適である。

本発明に係る化合物は特に薬理用途において有用な特性を有する。

驚くべきことに、式Ｉの化合物は特に、ジアミンオキシダーゼ（ＤＡＯ）に対し て特異的である酵素オルニチンデカルボキシラーゼ（ＯＤＣ）に対して有効な特 異的阻害作用を有することが認められた。これらはＯＤＣインヒビターの新規な りラスである。

ＯＤＣは、ヒトを含む哺乳動物の事実止金ての細胞において進行するポリアミン 生合成における鍵となる酵素としての重要な役割を果たしている。細胞中のポリ アミン濃度はＯＤＣにより調節される。酵素ＯＤＣの阻害はポリアミンの濃度の 低下をもたらす。ポリアミンの濃度の低下は細胞増殖の阻害を引き起こすため、 ＯＤＣ阻害物質を投与することにより真核細胞そして更には原核細胞、特に急速 に又は無秩序に増殖する細胞の増殖を抑制する、そして更には細胞を殺してしま う又は細胞分裂の開始を抑制してしまうことが可能である。

酵素ＯＤＣの阻害は例えばＪ、　Ｅ、　５ｅｅｌｙとＡ、　Ｉｌ！、　Ｐｅｇｇ の０ｒｎｉｔｈｉｎｅＤｅｃａｒｂｏｘｙｌａｓｅ　（Ｍｏｕｓｅ　Ｋｉｄｎｅ ｙ）、頁１５８−１６１．　Ｈ，Ｔａｂｏｒ　ａｎｄ　Ｃ，Ｗｈｉｔｅ−Ｔａｂ ｏｒ（編）　：　Ｍｅｔｈｏｄｓ　ｉｎ　Ｅｎｚｙ＋ｎｄｏｇｙ、第９４巻：　 Ｐｏ１ｙａａ＋１ｎｅｓ、　ＡｃａｄｅｍｉｃＰｒｅｓｓ、　Ｎｅｗ　Ｙｏｒｋ 　１９８３の方法により実証されつる。ラットの肝臓由来のＯＤＣをこの試験（ ｉｓｏｌａｔｉｏｎ　：　Ｈａｙａｓｈｉ、　Ｓ、−１，とＫａｍｅｊｉ、　Ｔ 、、同巻、頁１５４−１５８）に用いたら、式Ｉの化合物について約０．０１μ Ｍ。

好ましくは約０．０１〜ｌμＭ１例えば０．０１４〜０．７μＭに下がったマイ クロモル域におけるＩＣｓ。値が得られる。Ｉｃｓ。は、ＯＤＣ活性がインヒビ ター抜きのコントロールの５０％であるインヒビターの濃度である。

ジアミンオキシダーゼ（ＤＡＯ）に対するＯＤＣの抑制の選択性は下記の試験系 により実証される（Ｓｅｐｐａｎｅｎら、Ｐｏ１ｙａＩＩｌｉｎｅｓ、　Ｔａｂ ｏｒ、　Ｈ。

とＷｈｉｔｅ−Ｔａｂｏｒ、Ｃ，（編）、　Ｍｅｔｈｏｄｓ　Ｅｎｚｙｍｏ！、 ９４．２７４−２５３．　ＡｃａｄｅｍｉｃＰｒｅｓｓ、　Ｎｅｗ　Ｙｏｒｋ　 ＆　Ｌｏｎｄｏｎ　＋９８３を参照のこと）。ブタの肝臓由来のＤＡＯ（Ｓｉｇ ｍａ　Ｃｈｅｍｉｅ、　Ｄｅｉｓｅｎｈｏｆｅｎ、　Ｇｅｒｍａｎｙ）を特にラ ット小腸由来の酵素の代わりにこの酵素として採用した。簡単には、このパッチ は（最終濃度として表わして）、０．１Ｍのリン酸カリウムバッフｙ　−ｐＨ７ ，４；　１０ｍＭのメルカプトエタノール、４０ｎＣｉの（１，４−１１０〕プ トレシン（Ａｍｅｒｓｈａｍ、　１１０ｃｉ／ｍｏｌｅ）及び様々な量の酵素タ ンパク質（ＤＡＯ）を含む０．４０ｍＭのプトレシン並びにインヒビターを含む 。標準実験のため、これらのバッチを３７℃で３０分インキュベートし、次いで 水浴に移す。その反応は、１ｍＭのアミノグアニジンを含む０．５ｍｌの水冷の ＩＭのＮａｔＣＯｓ溶液の添加により停止させる。５ｇ／ｌのＰＰ０（２，５− ジフェニルオキサゾール）を含む４ｍｌのトルエンの添加の後、その試験管をそ の横軸を中心に室温でＩＯ分間混合のために連続反転させ、次いで遠心ローター の中で４℃で５分１８００×ｇで遠心し、そして最後にエタノール／ドライアイ スの中で凍結する。その液状の上相をシンチレーションガラスに移し、凍結した 下相を３７℃で５分間のインキュベーションにより融解し、４ｍｌのトルエン／ ＰＰＯを再び加え、そしてその混合物を上記の通りに再び抽出する。全部で３回 の抽出後、合わせたトルエン抽出物（これはラジオラベル化１−ピロリンを、Ｄ ＡＯの作用によりプトレシンから遊離された程度で含む）を液体シンチレーショ ンカウンター（ＲａｃｋＢｅｔａ　１２１５．　ＬＫＢ−Ｗａｌｌａｃ）で測定 する。採用した放射活性の計算のため、３回の抽出後の水性相のアリコートをＷ ｈａｔｍａｎ　ＧＦ／Ｃフィルター（ガラスファイバーフィルタ；　Ｗｈａｔｍ ａｎ、　ＵＳＡ）に移し、真空で乾し、そして５ｍｌのトルエン／　ＰＰＯの添 加後に計測する。抽出カブランク値の決定のため、　ＤＡＯの代わりに２５ｍＭ のトリス／　ｌ　ｍｍのＥＤＴＡ／１ｍＭのジチオスレイトール、ｐｉ（７，４ ）を含むコントロールを各試験系列において用いる。非抑制ＤＡＯに比して５０ ％の阻害のあるインヒビター濃度を、比ＤＡＯ活性（非抑制コントロールの％） に対する対数（インヒビター濃度）の直線回帰より決定し、その算定には９５％ と５％との間の比活性のみを含ませる。

ＯＤＣ抑制についてのＩＣ，。に対するＤＡＯ抑制についてのＩＣ，、の数値比 〔ＩＣ５゜（ＤＡＯ）／ＩＣ５，（ＯＤＣ）の商〕は、本発明に係る化合物に関 しては好ましくは１５０〜約８００であり、これはＤＡＯに対するＯＤＣの抑制 の高い選択性を示し、他方、ＡＰＡについての対応の商は約１．２である。

ＯＤＣインヒビターとして、式■の化合物は抑増殖特性を有し、これは例えばヒ トＴ２４膀胱癌細胞の増殖に対する阻害作用の実証により証明されうる。この実 証はかかる細胞を５％（ｖ　／　ｖ　）の胎児牛血清の加えである「イーグルの 最少必須培地」の中で、３７℃及び５容量％のＣ０２の多湿インキュベーターの 中で空気中においてインキュベートする手順により行われる。この癌細胞（１０ ００〜１５００）を９６穴マイクロタイタープレートの中に移植し、そして上記 の条件下で一夜インキユベートする。この試験物質を１８目にて系列希釈で加え る。そのプレートを上記の条件下で５日間インキュベートする。

この期間中、コントロール培養物は少なくとも４回の細胞分裂を経る。インキュ ベーション後、これらの細胞を３．３％（重量／容量＝Ｗ／Ｖ）の水性グルタル アルデヒド溶液で固定し、水で洗い、そして０．０５％（Ｗ／Ｖ）の水性メチレ ンブルー溶液で染色する。洗浄後、この染料を３％（Ｗ／Ｖ）の水性塩酸塩で溶 離させる。その後、細胞の数に正比例するくぼみ毎の光学密度（ＯＤ）を光度計 （Ｔｉ　ｔｅｒｔｅｋｍｕｌｔｉｓｋａｎ）により６６５ｎｍで測定する。その ＩＣ，。値を次式を利用してコンピューターシステムにより計算する。

１ｃ、。値は、インキュベーション時間の終了時でのくぼみ毎の細胞数がコント ロール培養物中の細胞の数の５０％しかないときの活性成分の濃度と定義する。

式Ｉの化合物のＩＣ，。値は好ましくは１０−ａ〜１．５ＸＩＯ’　Ｍに範囲す る。

式Ｉの化合物は従って、オルニチンデカルボキシラーゼの阻害に応答する疾患状 態、例えば良性及び悪性腫瘍の処置にとって特に適当である。これらは腫瘍退化 を引き起こすことができ、そして更には腫瘍細胞の転移及び微小転移巣の増殖を 防ぐことができる。それらは更に原虫感染症、例えばトリパノソーマ症、マラリ ア、又はニューモジステイス　カリニイ（Ｐｎｅｕｍｏｎｏｃｙｓｔｉｓ　ｃａ ｒｉｎｉｉ）により引き起こされる肺炎の処置に利用されうる。

式Ｉの化合物はかなり寛容でありうる。このことはラットでの試験により実証さ れうる：はしめ１３０〜２５０ｇの健康な雄の白子ラット（Ｔｉｆ　：　ＲＡ［ ｆ（ＳＰＦ）、ＣＩＢＡ　Ａｎｉｍａｌ　Ｐｒｏｄｕｃｔｉｏｎ、５ｔｅｉｎ、 ５ｗ１ｔｚｅｒｌａｎｄ）にペレット化標準食品（ＮＡＦＡＧ　Ｎｏ、８９０　 ；　ＮＡＦＡＧ、　Ｇｏｓｓａｕ、　５ｗ１ｔｚｅｒｌａｎｄ）及び水を適宜与 える。１０ｍ１の水性溶性の中の式Ｉの化合物２０．６０又は２００ｍｇ／ｋｇ （濃度０．２；　０．６；及び２．０％）を別の人工供給によって１４日間にわ たりラットに毎日追加投与する。例えば以下のデーターを投与期間の際に調べる ：死亡率、臨床的徴候、体重、食事消費量、水消費量、聴覚、臨床生化学、血液 学、尿分析、剖検。結果：調査した式Ｉの化合物は毎日２００ｍｇ／　ｋｇまで の用量で毒性の顕著な徴候なしで寛容された。

選択的なＯＤＣインヒビターとして、式Ｉの化合物は単独で、又はその他の薬理 学的に活性な物質と組合せて用いてもよい。考えられる組合せは例えば、（ａ） ポリアミン生合成のその他の酵素のインヒビター、例えばＳ−アデノシルメチオ ニンデカルボキシラーゼインヒビター、（ｂ）プロティンキナーゼＣのインヒビ ター、（Ｃ）チロシンプロティンキナーゼのインヒビター、（ｄ）サイトカイン 、（ｅ）ネガティブ成長調節因子、（ｆ）アロマターゼインヒビター、′（ｇ） アンジオストロゲン又は（ｈ）慣用の細胞増殖抑制性成分とのそれである。

本発明に係る式Ｉの好適な化合物は、 ａ）基Ｒ，，Ｒ，，Ｒ，，Ｒ，，Ｒ％及びＲ１のうちの４つが水素であり、そし て他が互いに独立して各ケースにおいてＣＩ−Ｃｔアルキル、特にメチルであり 、これらの基が別の炭素原子又は（好ましくは）同一の炭素原子に結合している ものであるか、又はｂ）基Ｒ＋　、Ｒｓ　、Ｒｓ　、Ｒ４、Ｒｓ及びＲ６が水素 であり、そして他の基がＣ１−Ｃｔアルキル、特にメチルであるものであり；こ れらの化合物は、もしそれらが不斉炭素原子を含むなら、鏡像異性体の混合物又 は純粋な鏡像異性体として、好ましくは純粋な鏡像異性体として、又はその塩と して存在する。

式■の特に好適な化合物は、 基Ｒ１及びＲ２のうちの一方がＣＩ　Ｃ２アルキル、特にメチルであり、そして 他方が水素であり、そして基Ｒ，，Ｒ，，Ｒ，及びＲ６のそれぞれが水素である もの（これは鏡像異性体の混合物又は純粋な鏡像異性体として存在する）、並び にその塩である。

式Ｉの特に好適な化合物は、 基Ｒ１及びＲ１の一方がＣＩ　Ｃ２アルキル、特にメチルであり、そして他方が 水素であり、そして 基Ｒ−、Ｒ２、Ｒｓ及びＲ６のそれぞれが水素であるもの（これは鏡像異性体の 混合物として、又は純粋な鏡像異性体として存在する）並びにその塩である。

式Ｉの特に好適な化合物は、 基Ｒ５及びＲ５の一方がＣ１Ｃ２アルキル、特にメチルであり、そして他方が水 素であり、そして 基Ｒ１，Ｒ２、Ｒａ及びＲ４が水素であるもの（これは鏡像異性体の混合物とし て、又は純粋な鏡像異性体として存在する）並びにその塩である。

式Ｉの特別に好適な化合物は、 基Ｒ３及びＲ２の一方がＣ，−Ｃ，アルキル、特にメチルであり、そして他方が 水素であり、そして 基Ｒ，，Ｒ，，Ｒ５及びＲ１のそれぞれが水素であるもの（これは純粋な鏡像異 性体として存在する）並びにその塩である。

式Ｉの好適な化合物はまた、 基Ｒ９，Ｒ２，Ｒ３，Ｒ１，Ｒｓ及びＲ２のうちの一つがヒドロキシメチルであ り、一方、他の基それぞれが水素であるもの（式Ｉの対応の化合物は鏡像異性体 の混合物として、又は純粋な鏡像異性体として、特に純粋な鏡像異性体として存 在する）並びにその塩である。

式■の好適な化合物はまた、 基Ｒ１及びＲ２のそれぞれが、水素、Ｃ１Ｃ２アルキル（特にメチル）及びヒド ロキシメチル、特に水素及びＣＩ　Ｃ＊アルキル、例えばメチルより選ばれたも のであり、ただしこれらの基のうちの一方がヒドロキシメチルであるなら他方は 水素であり、そしてこの２つの基のうちの−より多くの数が水素でないことを条 件とし；そして Ｒ，、Ｒ，、Ｒ，及びＲ２が水素であるもの；（これらの化合物は、もし基Ｒ８ 及びＲ２が互いと異なるなら、鏡像異性体の混合物として、又は純粋な鏡像異性 体として、好ましくは純粋な鏡像異性体として、特に純粋（Ｓ）な鏡像異性体と して存在する）並びにその塩である。

式Ｉの特に好適な化合物は、 基Ｒ，，Ｒ２，Ｒ，，Ｒ，，Ｒ，及びＲ６のうちの１つがＣ，−Ｃ２アルキル、 特にメチルであるもの （これらの化合物は鏡像異性体の混合物又は純粋な鏡像異性体として、好ましく は純粋な鏡像異性体として存在する）並びにその塩である。

式■の特別に好適な化合物は、 基Ｒ，，Ｒ２＋　Ｒ３＋　Ｒ，、Ｒ，及びＲ６のうちの１つがＣｌ−Ｃ２アルキ ルであるもの （これらの化合物は（Ｓ）配置において存在する）並びにその塩である。

式Ｉの特別に好適な化合物はまた、 基Ｒ，，Ｒ２，Ｒ３，Ｒ，，Ｒ，及びＲ，のうちの１つが０１−０２アルキル、 特にメチルであるもの （これらは（Ｒ）配置において存在する）並びにその塩である。

本発明はとりわけ、実施例に記載の式Ｉの特定の化合物及びその塩、特にその薬 理学的に許容される塩に関する。

式Ｉの新規の化合物及びその塩は公知の方法、例えば式■の化合物 ＸｌＸ２Ｎ−（ＣＲＩＲ２）　−（ＣＲ３Ｒ１）　−（ＣＲ，Ｒｇ）　−〇−Ｎ ＸＩＸ４　（ＩＩ）（式中、 基Ｒ，，Ｒ２，Ｒ，，Ｒ，，Ｒｉ及びＲ６は式Ｉの化合物について定義した通り であり、そしてここで Ｘｌ、Ｘ２．Ｘｓ及びＸ、は互いに独立して水素又は−価のアミノ保護基であり 、そしてここで ＸｌとＸ２、Ｘ、とＸｌ、又はＸ、とＸ２及びＸ、とＸ４は各ケースにおいて一 緒になって二価の保護基となっていてもよく、そしてここで 反応に関与しないその他の官能基は必要ならば保護形態にあり、ただし基Ｘ、、 Ｘ２．Ｘ！及びＸ４の少なくとも１つはアミノ保護基である）から、又はもし塩 形成基が存在しているならその塩から、存在のアミノ保護基を切り離し、 そして所望するなら、獲得できる式■の化合物を式Ｉの別の化合物に変換させる 、獲得できる異性体混合物を個々の異性体に分ける、及び／又は獲得できる式Ｉ の遊離化合物を塩に変換させる、もしくは獲得できる式Ｉの化合物を遊離の化合 物もしくは別の塩に変換させる手順により調製できつる。

好適な変異法の詳細な説明 何らかのことわりのない限り、出発材料及び最終産物における基Ｒ，，Ｒ２，Ｒ ，，Ｒ，，Ｒ，及びＲ６は式■の化合物について規定した通りである。

保護基の除去： 出発材料における官能基、特にアミノ及びヒドロキシル基にとっての保護基には 、特に、慣用の保護基であって例えば、ペプチド化合物、セファロスポリン、ペ ニシリン、核酸誘導体及び糖の合成において通常に用いられているものが含まれ る。これらの保護基は中間体の中に既にあるものであってよく、そして課題の官 能基を所望されない副反応から保護すべきである。保護基の特徴は、即ち所望さ れない副反応抜きで容易に導入されること及び容易に切り離されることができる こと、並びに最終産物の中にないことにある。

保護基及びその除去は周知であり、そして例えばＰｒｏｔｅｃｔｉｎｇｇｒｏｕ ｐＳ　ａｎｄ　ｔｈｅｉｒ　ｒｅｍｏｖａｌ　ａｒｅ　ｋｎｏｗｎ　ｐｅｒ　ｓ ｅ　ａｎｄ　ａｒｅ　ｄｅｓｃｒｉｂｅｄ。

ｆｏｒ　ｅｘａｍｐｌｅ、　ｉｎ　Ｊ、Ｆ、ｌ＃、ＭｃＯｍｉｅ、　”Ｐｒｏｔ ｅｃｔｉｖｅ　Ｇｒｏｕｐｓ　ｉｎ　ＯｒｇａｎｉｃＣｈｅｍｉ　ｓ　ｔｒｙ″ 、　Ｐｌｅｎｕｍ　Ｐｒｅｓｓ、　Ｌｏｎｄｏｎ、　Ｎｅｗ　Ｙｏｒｋ、１９７ ３及びＴ、　Ｗ。

Ｇｒｅｅｎｅ、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ　Ｇｒｏｕｐｓ　ｉｎ　Ｏｒｇａｎｉｃ　 ５ｙｎＬｈｅｓｉｓ″、　Ｗｉｌｅｙ、　ＮｅｗＹｏｒｋ、　１９８４に記載さ れている。

好適な一価のアミノ保護基Ｘ、、Ｘ２．Ｘ、及びＸ、はアシル基、好ましくは低 級アルカノイル、例えばホルミル、アセチル又はプロピオニル、ハロー低級アル カノイル、例えば２−ハロゲノアセチル、特に２−クロロ−１２−ブロモ−１２ −ヨード−１２，２，２−トリフルオロ−又は２．　２．　２−）ジクロロアセ チル、ベンゾイルであって未置換であるか又は例えばハロゲン、低級アルコキシ 、低級アルコキシカルボニルもしくはニトロにより置換されているもの、例えば ベンゾイル、４−クロロベンゾイル、４−メトキシベンゾイル、２−メトキシカ ルボニル−ベンゾイルもしくは４−ニトロベンゾイル、炭酸半エステルのアシル 基、特にアリールメトキシカルボニルであってｌ又は２個のアリール基（それら は好ましくはフェニル、ナフチル又は９−フルオレニルであって未置換であるか 又は例えば低級アルキル、特にｔｅｒｔ−低級アルキル、例えばｔｅｒｔ−ブチ ル、低級アルコキシ、例えばメトキシ、ヒドロキシル、ハロゲン、例えば塩素及 び／もしくはニトロにより一又は二置換されている）を有するもの、例えば未置 換又は置換化ベンジルオキシカルボニル、例えば４−ニトロベンジルオキシカル ボニル、又は置換化ジフェニルメトキシカルボニル、例えばジー（４−メトキシ フェニル）−メトキシカルボニル、２−ハロー低級アルコキシカルボニル、例え ば２゜２．２−トリクロロエトキシカルボニル、２−ブロモメトキシカルボニル 又は２−ヨードエトキシカルボニル、低級アルコキシカルボニル、特に低級アル コキシカルボニルであって低級アルキル基の１位において枝分れしているもの又 はｌ−もしくは２−位において置換されているもの、特にｔｅｒｔ−低級アルコ キシカルボニル、例えばｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、又は第一低級アルコキ シカルボニル、例えばエトキシカルボニル、アルキルホルムイミドイル、例えば 低級アルキル−ホルムイミドイル、例えばｔｅｒｔ−ブチル−ホルムイミドイル 、スルホ（５ＯＪ）（これは塩形態、例えばアルカリ金属又はアンモニウム塩、 例えばナトリウム又はカリウム塩の形態で存在していてよい）、又はアリールメ チル基、例えばモノ−、ジー、又は特にトリアリールメチル（そのアリール基は 特に、未置換であるか、又は置換化フェニル基、例えばベンジル、ジフェニルメ チルもしくはトリフェニルメチル（トリチル）である）である。

特に好適な一価のアミノ−保護基Ｘ、、Ｘ、、Ｘ、及びＸ、は炭酸半エステルの アシル基、特に低級アルコキシカルボニル、例えばｔｅｒｔ−ブトキシカルボニ ル又はエトキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニルであって未置換であるか 又は例えば前記の如きのように置換されているもの、例えば４−ニトロ−ベンジ ルオキシカルボニル、ジフェニルメトキシカルボニル又は２−ハロー低級アルコ キシカルボニル、例えば２，２．２−トリクロロエトキシカルボニル；トリチル ；低級アルカノイル、例えばホルミル及びアセチル、２−メトキシカルボニル− ベンゾイル又は低級アルキルホルミイミドイル基、特にその低級アルキル基が１ 位において１回もしくは２回技分れしているもの、例えばｔｅｒｔ−ブチル−ホ ルムイミドイルである。

以上のうちで好適な保護基Ｘｌ又はＸ２は低級アルコキシルカルボニル、例えば ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル又は低級アルカノイル、例えばアセチルである。

基Ｘｌ及びＸ２、並びに／又はＸ３、並びに／又はＸ４より構成される好適な二 価のアミノ保護基はモノ−又はジ置換化メチリデン基（Ｘ、及びＸ、の場合はオ キシム誘導体をもたらす）、例えばｌ−低級アルコキシ（特にメトキシ又はエト キシ）−低級アルキリデン（例えば−エチリデン又は−１−ｎ−ブチリデン）、 例えば＝Ｃ（ＣＨＩ）（ＯＣ２Ｈ５）、■−低級アルキル（特にメチル又はエチ ル）−低級アルキリデン（特に−１−エチリデン）、例えば＝Ｃ（ＣＨり２、又 は１−フェニル−低級アルキリデン、例えば＝ＣＨ−フェニル、及び炭化水素ジ カルボン酸基であって好ましくは両カルボニル基を介して保護すべき窒素に結合 しているもの（ビスアシル誘導体をもたらす）、特にフタロイル又は水素化類似 体であって未置換であるかもしくは置換化ベンゾイルについての前記の如きもの と同一の置換基によって置換されているもの、例えばフタロイル基（これは保護 すべき窒素原子と一緒にＩＨ−イソインドール−１，３（２Ｈ）ジオン基（フタ ルイミド基）を形成する）又は対応のジヒドロ−、テトラヒドロ−もしくはヘキ サヒドロ−フタロイル基、低級アルキル−ジカルボン酸基、例えばコハク酸基、 低級アルケニルジカルボン酸基、例えばマレイン酸基、又はＣｓ−＋２ビシクロ ジカルボン酸基、例えば５−ノルボルネン−２，３−ジカルボン酸基である。

保護形態において存在しうるその他の官能基は特にヒドロキシル基であり、これ は基Ｒ１，Ｒｔ　、Ｒｈ　、Ｒ１，Ｒｓ又はＲ４のいづれかにおいて存在してい てよい。その対応の保護基は同様に、−価又は二価であってよい（後者の場合、 ヒドロキシル及びアミノは一緒に保護されていてもよい。即ち、ｌ又は２個のア ミノ保護基Ｘｌ＋Ｘ２．Ｘ−及びＸ、がヒドロキシル基をその第二結合で保護し てよい）。

ヒドロキシ基は、例えば−価の保護基、例えばアシル基、例えば低級アルカノイ ルであって未置換であるか又はハロゲン、例えば塩素により置換されているもの 、例えばアセチル又は２，２−ジクロロアセチル、又は特に保護型アミノ基につ いて述べた炭酸半エステルのアシル基により保護されていてよい。好適なヒドロ キシ保護基は例えｔｆ２，２．２−トリクロロエトキシカルボニル、４−ニトロ ベンジルオキシカルボニル又はジフェニルメトキシカルボニルである。ヒドロキ シル基は更にトリー低級アルキルシリル、例えばトリメチルシリル、トリイソプ ロピルシリル、ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチルシリルにより、又は特にジメチル− （２，３−ジメチル−２−ブチル）シリル（＝テキシルジメチルシリル）、エー テル化性基であって容易に切り離れうるもの、例えばアルキル基、例えば【ｅ「 【−低級アルキル、例えばｔｅｒｔ−ブチル、オキサ又はチア脂肪式もしくは脂 環式、特に−２−オキサ−又は２−チア脂肪式もしくは脂環式炭化水素基、例え ばｌ−低級アルコキシー低級アルキルもしくはｌ−低級アルキルチオー低級アル キル、例えばメトキシメチル、■−メトキシエチル、ｌ−エトキシエチル、メチ ルチオメチル、ｌ−メチルチオエチルもしくはｌ−エチルチオエチル、又は２− オキサ−もしくは２−チアシクロアルキルであって５〜７個の環原子を有するも の、例えば２−テトラヒドロフリルもしくは２−テトラヒドロピラニル、又は対 応のチア類似体により、並びに１−フェニル−低級アルキル、例えばベンジル、 ジフェニルメチル又はトリチル（そのフェニル基は未置換であるか、又は例えば ハロゲン、例えば塩素、低級アルコキシ、例えばメトキシ及び／もしくはニトロ により置換されていてよい）により保護されていてよい。

−分子の中に存在している２個のヒドロキシル基、特に隣接し合うヒドロキシル 基、又は隣接し合うヒドロキシルとアミノ基は、例えば二価の保護基、例えばメ チレン基であって未置換であるか、又は好ましくは例えばｌもしくは２個の低級 アルキル基もしくはオキソにより、例えば未置換もしくは置換化アルキリデン、 例えば低級アルキリデン、例えばイソプロピリデン、シクロアルキリデン、例え ばシクロへキシリデンにより置換されているもの、カルボニル基又はベンジリデ ンにより保護されていてよい。

保護化ヒドロキシル基は好ましくは低級アルコキシカルボニル又はトリー低級ア ルキルシリルにより、特にトリメチルシリル、ｔｅｒｔ−ブチルージメチルシリ ル、ジメチル−（２，３−ジメチル−２−ブチル）シリル又はｔｅｒｔ−ブトキ シカルボニルにより保護されている。

その保護基は本発明に係る方法において、周知の方法で、例えば加溶媒分解、特 に加水分解、アルコール分解、アミノ分解、ヒドラジノ分解又はアシド分解によ り、還元により、特に水添分解により、光分解により、又は酵素法の助けにより 切り離せる。存在する保護基の全ての同時排除又は段階排除により、保護基が部 分的に除去された中間体を非精製又は精製形態で更に使用することが可能である 。

保護基の排除は例えば上述の標準的な論文の中に記載されている。

■又は複数のアミノ保護基はその保護基の種類に応じて段階的に又は同時に、周 知の方法で、例えば還元又は加溶媒分解により、特に好ましくは酸性媒質の中で の加水分解により、アルコール分解、アシド分解、アミノ分解又はヒドラジノ分 解により切り離される。

低級アルコキシカルボニル、例えばｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル基、又は トリチル基は、例えば酸、例えば鉱酸、例えば硫酸又はハロゲン化水素酸、例え ば塩酸による、溶媒、特にアルコール、例えばメタノールもしくはエタノール、 又はエーテル、例えばテトラヒドロフランもしくはジエチルエーテル、又は有機 酸、例えばギ酸、酢酸又はトリフルオロ酢酸の存在下又は非存在下での、水又は 有機溶媒、例えば塩化メチレンの存在下又は非存在下での、−２０℃〜還流温度 の好適な温度、特にθ℃〜室温での、又は還流温度での処理により遊離されうる 。第一低級アルコキシカルボニルは好ましくはアルカリ条件下で、例えばヒドロ キシ塩基、例えばアルカリ金属水酸化物、例えば水酸化ナトリウム又は水酸化カ リウムを用いて、水、水性溶媒、例えばアルコール／水混合物、例えばエタノー ル／水又はメタノール／水、又はアルコール、例えばメタノール又はエタノール の中で、低級アルコキシカルボニルの酸切り離しについて規定した好適な温度に て遊離させる。未置換又は置換化ベンジルオキシカルボニル基は例えば水添分解 により還元的に、即ち適当な触媒、例えばパラジウムの存在下での水素による処 理により、又は液体アンモニア中のナトリウムにより、又はアシド分解により、 特に臭化水素／氷酢酸により切り離せる。２−ノ１０−低級アシレコキシカルボ ニルは例えば適当な還元剤、例えば亜鉛による、有機溶媒、例えばメタノール又 は水性酢酸の存在下での処理により切り離すことができる。低級アルキル−ホル ムイミドイル、例えばｔｅｒｔ−ブチルホルムイミドイルは好ましくは塩基、例 えば水酸化物、特にアルカリ金属水酸化物、例えば水酸化カリウムにより切り離 せる。炭化水素ジカルボン酸基、特にフタロイル基は、例えばヒドラジノ分解に より、例えば有機溶媒、例えばアルコール、例えばエタノール、又はエーテル、 例えばジエチルエーテルの存在下又は非存在下での、０℃〜還流温度の好適な温 度、例えば２０〜３０℃又は還流温度でのヒドラジン水和物によるヒドラジノ分 解により、アミノ分解により、例えば第一アミン、例えば低級アルキルアミン、 例えばブチルアミン、シクロアルキルアミン、例えばシクロヘキシルアミン、又 はアリールアミン、例えばアニリン、又はアンモニウム塩による、好ましくは極 性溶媒、例えばアルコール、例えばメタノール又はエタノール、又は（もし水酸 化アンモニウムを塩基として用いるなら）水の中で、５０℃〜還流温度の好適な 温度、特に還流温度でのアミノ分解により、又は酸により、特に鉱酸、例えば硫 酸又はハロゲン化水素酸、例えば塩酸により、水の中で、有機溶媒、例えばアル コール、例えばメタノールの存在下又は非存在下で、５０℃〜還流温度で、特に 還流温度で酸によって切り離せつる。未置換又は置換化ベンゾイルは好ましくは アルカリ又は酸条件のもとで、例えば水酸化物塩基、例えばアルカリ金属水酸化 物、例えば水酸化ナトリウム又は水酸化カリウムにより、水又は水性溶媒、例え ば水／アルコール混合物、例えば水／エタノール又は水／メタノールの中で、５ ０℃〜その反応混合物の沸点の好適な温度で、特に還流温度で、又は硫酸又は／ ％ロゲン化水素酸、例えば塩酸の存在下で、水又は水性溶媒、例えば水／アルコ ール混合物、例えば水／メタノール又は水／エタノールの中で、水酸化物塩基の 存在下での遊離について述べた好適な温度で切り離す。低級アルカノイル保護基 の遊離のためには、例えばヒドロキシ塩基、例えばアルカリ金属水酸化物、例え ば水酸化ナトリウム又は水酸化カリウムによる、水又は水性溶液の中での、５０ ℃〜還流温度の好適な温度での、例えば還流温度でのアルカリ加水分解が好適に 利用される。スルホ（塩形態を含む）は好ましくは、特に硫酸又はハロゲン化水 素酸、例えば塩酸により、水又は水性溶媒の中で、５０℃〜還流温度の好適な温 度で、例えばスチーム蒸留の背景の中で、酸性条件下で切り離すことにより除去 するのが好ましい。■−低級アルキルー低級アルキリデンは好ましくは酸性条件 下で、例えば硫酸又はハロゲン化水素酸、例えば塩酸の存在下、水又は水性溶媒 の中で、５０°Ｃ〜その反応混合物の沸点の好適な温度で、例えば還流又はスチ ーム蒸留下で切り離す。ｌ−低級アルコキシー低級アルキリデンは好ましくは酸 、例えば硫酸又はハロゲン化水素酸、例えば塩酸の存在下で、有機溶媒、例えば エーテル、例えばジエチルエーテルの中で、水の存在下で、０〜５０℃の好適な 温度で、特に室温での反応により遊離させる。

適当なアシル基又は未置換もしくは置換化ｌ−フェニル−低級アルキルにより保 護されているヒドロキシル基は、対応の保護化アミノ基に類似して遊離される。

２．２−ジクロロアセチルにより保護されたヒドロキシル基は例えば塩基性加水 分解により遊離され、そしてｔｅｒｔ−低級アルキル又は２−オキサ−もしくは ２−チア−脂肪式もしくは一脂環式炭化水素基により保護されたヒドロキシル基 はアシド分解によって、例えば鉱酸又は強カルボン酸、例えばトリフルオロ酢酸 による処理によって遊離される。

２個のヒドロキシル基又は隣接し合うアミノとヒドロキシル基であって一緒に二 価の保護基、好ましくは、例えば、メチレン基であって低級アルキル、例えば低 級アルキリデン、例えばイソプロピリデン、シクロアルキリデン、例えばシクロ へキシリデン、又はベンジリデンにより一又は二置換されているメチレン基によ り保護されているものは、特に鉱酸又は強有機酸の存在下での酸加溶媒分解によ り遊離されうる。

トリー低級アルキルシリル、例えばトリメチルシリル又はジメチル−（２，３− ジメチル−２−ブチル）シリルは好ましくはアルコール、例えばメタノールもし くはエタノールによる、２０℃〜還流温度の温度での加溶媒分解により切り離さ れる。トリー低級アルキルシリル基は鉱酸、好ましくはフッ化水素酸もしくは強 カルボン酸によるアシド分解、又はフッ化物イオンを遊離せしめる金属もしくは 塩基のフッ化物塩、例えばフッ化水素と窒素塩基との酸付加塩もしくは金属フッ 化物、例えばアルカリ金属フッ化物、例えばフッ化ナトリウムもしくはフッ化カ リウムとの、適宜巨大環式ポリエーテル（［クラウンエーテル）の存在下での反 応、又は有機系四級塩基、例えばテトラ−低級アルキルアンモニウムフルオリド もしくはトリー低級アルキルアリール−低級アルキルアンモニウムフルオリド、 例えばテトラエチルアンモニウムフルオリドもしくはテトラブチルアンモニウム フルオリドとの、非プロトン極性溶媒、例えばエーテル、例えばテトラヒドロフ ランもしくはジオキサン、ジメチルスルホキシドもしくはＮ、　Ｎ−ジメチルア セトアミドの存在下での、約−２０〜５０℃の好適な温度、例えば０℃〜室温で の反応によっても切り離される。

ヒドロキシル−保護基としての２−ハロー低級アルコキシカルボニルは還元剤、 例えば還元性金属、例えば亜鉛、還元性金属塩、例えばクロム（ＩＩ）塩により 、又は硫黄化合物、例えば亜ジチオン酸ナトリウム、又は好ましくは硫化ナトリ ウム及び硫化炭素によって除去される。

エステル化ヒドロキシル基、例えば低級アルカノイルオキシ、例えばアセチルオ キシはエステラーゼによっても遊離することができ、例えばアンル化アミノは適 当なペプチダーゼにより遊離されうる。

式■の出発材料は公知の方法、例えば）ｌｏｕｂｅｎ−Ｗｅｙｌ、　Ｍｅｔｈｏ ｄｅｎ　ｄｅｒＯｒｇａｎｉｓｃｈｅｎ　Ｃｈｅｍｉｅ　［有機化学の方法〕、 第Ｘ／１巻（１９７１）及び第Ｅ１６ａ巻（１９９０）に記載と類似の方法によ って調製できつる。

式■の化合物は次式■の出発材料から Ｘ、Ｘ２Ｎ−（ＣＲｌＲ２）　−（ＣＲｌＲ，）　−（ＣＲ，Ｒ＠）　−Ｗ、　 （Ｉ［［）（式中、 Ｒ，、Ｒ２，Ｒ，、Ｒ，、Ｒ，及びＲ６は式Ｉの化合物について定義した通りで あり、 Ｘｌ及びＸ２は互いに独立して水素又は−価のアミノ保護基であり、ただし基Ｘ 、及びＸ２の少なくとも一方はアミノ保護基であるか、又はＸｌ及びＸ２は一緒 になって二価の保護基を形成していてもよく、そして Ｗｌはヒドロキシル又は離脱基である）又はその塩より；次式■のヒドロキシル アミン Ｘ、Ｘ、Ｎ−ＯＨ（ＩＶ） （式中、 Ｘ３及びＸ、は式■の化合物について提示した意味を有し、そしてここでこの出 発材料における反応に関与しないその他の官能基、特に基Ｒ−、Ｒ２，Ｒ３、Ｒ １，Ｒｓ及びＲ，のうちの１つにおけるヒドロキシル基は必要ならば保護形態で 存在している）との反応により調製するのが好ましい。

式■の化合物において、基ｗＩは、ヒドロキシル又は離脱基、好ましくは誘導化 ヒドロキシル基、例えば脂肪族もしくは芳香族置換基により置換されたスルホニ ルオキシ、例えば低級アルカンスルホニルオキシ、例えばメタンスルホニルオキ シ、又はアリールスルホニルオキシ（＝アリール−ＳＯ，−０−）（ここでアリ ールは６〜１４個の炭素原子を有し、好ましくはフェニル、ナフチル、インデニ ル又はインダニルであり、そして未置換であるか、又は３個まで基、例えば低級 アルキル、例えばメチル、低級アルコキシ、例えばメトキシ、又はハロゲン、例 えばフッ素、塩素もしくは臭素により置換されている）、例えばアルキルフェニ ルスルホニルオキシ（＝低級アルキルフェニルー８Ｏ□−０−）、例えばｐ−ト ルエンスルホニルオキシ、置換化低級アルカンスルホニル基、例えばハロー低級 アルカンスルホニル、例えばトリフルオロメタンスルホニル、又は特に遊離ヒド ロキシル基又はハロゲン原子、例えば塩素、臭素もしくはヨウ素である。

もしＷ、がヒドロキシルであるなら（これは式■の化合物の製造工程の好適な態 様である）、その反応は好ましくは分子内脱水反応によって実施する。特に適切 な反応はＭｉ　ｔｓｕｎｏｂｕ反応の変異法であり（Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、　６ ８２　（１９７６）に類似）、それにおいては式■の化合物を、上記の式■のア ミノ保護ヒドロキシルアミン（そのアミノ基は好ましくは上記の二価のアミノ保 護基のいづれかにより保護されている）、例えばＮ−ヒドロキシフタリミド、Ｎ −ヒドロキシ−５−ノルボルネン−２，３−ジカルボン酸イミド又はアセトヒド ロキサミン酸エチルエステル、特にＮ−ヒドロキシフタリミド及びトリアリール ホスフィン（そのアリールは好ましくは６〜１４個の炭素原子を有し、そして− 環、二環又は三環式、例えばフェニル、ナフチル、インデニル又はインダニルで ある）、例えばトリフェニルホスフィン、並びにＮ、　Ｎ’−アゾジカルボン酸 ジエステル、例えばＮ。

Ｎ′−アゾジカルボン酸ジエステル、例えばＮ、　Ｎ’−アゾジカルボン酸ジ低 級アルキルエステル、例えばジエチルＮ、　Ｎ’−アゾジカルポキンレートと、 好ましくは非プロトン性溶媒、例えばニーチル、例えば環式エーテル、例えばテ トラヒドロフラン、又は特に芳香族溶媒、例えばベンゼン、トルエン又はキシレ ンの中で、不活性ガス抜きで、又は不活性ガス、例えば窒素もしくはアルゴンの もとで、且つ０°Ｃ〜８０℃の好適な温度、特に１０〜４０℃、例えば２０〜３ ０℃で反応させる。その反応は好ましくはヒドロキシル基を保有する炭素原子上 で反転が起こるように実施する。

この反応は、二価のアミノ保護基、特に得られる式■の化合物における両カルボ ニル基を通じて結合している炭化水素ジカルボン酸により保護されているアミノ オキシ基をもたらす。

ヒドロキシＷｌは、Ｎ−炭酸低級アルキルエステルアンド、例えば炭酸エチルエ ステル−アシド（）１．Ｃ２−０−（Ｃ＝Ｏ）−Ｎ、）（７）、有機溶媒、例え ばカルボン酸アミド、例えばジメチルホルムアミド、又はエーテル、例えばジー 低ｉアルキルエーテル、例えばジエチルエーテルの中での、２０℃〜還流温度、 好ましくは還流温度での反応によるニトレン挿入によって、低級アルコキシカル ボニルアミノキシへと変換させることもできつる。

もしＷｌが上記の通りの誘導化ヒドロキシル、特にハロゲン原子、例えば臭素原 子、又はアリールスルホニル、例えばトルエンスルホニルであるなら、その反応 は好ましくは式■のアミノ保護化ヒドロキシルアミン （それにおいては、 Ｘ、及びＸ、は−緒になって、上記の通り、カルボニル基又はモノ−もしくはジ ー置換化メチリデン基を介して結合した炭化水素ジカルボン酸基、特に１−低級 アルキル−アルキリデン又はｌ−低級アルコキシー低級アルキリデンであり；そ してＸ３はスルホであり、そして Ｘ、はスルホであるか、又は Ｘ、及びＸ、の一方が水素であり、そして他方が上記の通りアシル基、特に低級 アルコキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、２−ハロー低級アルコキシ カルボニル、低級アルキル−ホルムイミドイル、未置換もしくは置換化ベンゾイ ル、低級アルカノイル又はスルホである）と行う。この場合における式■の化合 物（これは好ましくは直接、即ち、更なる単離抜きで使用する）の、式■の化合 物との反応は、好ましくは、有機溶媒、例えば芳香族溶媒、例えばベンゼン、ト ルエン又はキシレンの中に、アルコール、例えば低級アルカノール、例えばメタ ノール又はエタノールの中で、極性溶媒、例えばジー低級アルキル−カルボン酸 アミド、例えばジメチルホルムアミド、ジー低級アルキルスルホキシド、例えば ジメチルスルホキシド、ニトリル、例えばアセトニリル、ケトン、例えばジー低 級アルキルケトン、例えばアセトン、又はエーテル、例えば環式エーテル、例え ばテトラヒドロフラン又はジオキサン、水（必要ならば、清浄剤、例えばＺｅｐ ｈｉｒｏｌ　（商標）（＝ベンゾイルードデシルージメチル−アンモニウムクロ リド及びドデシルの代わりにその他のアルキル基を含むその類似体；　Ｂａｙｅ ｒ、　Ｆｅｄｅｒａｌ　Ｒｅｐｕｂｌｉｃ　ｏｆ　Ｇｅｒｍａｎｙ）の存在下で ）、又は上記の溶媒の混合物の中で、その反応が水又は非プロトン性溶媒によっ てあまりも損われるならば好ましくは無水条件又は非プロトン性溶媒の非存在下 で、塩基試薬又は触媒、特に塩基、例えば炭酸塩又は炭酸水素塩、例えばアルカ リ金属炭酸塩、例えば炭酸もしくは炭酸水素カリウム又は炭酸もしくは炭酸水素 ナトリウム（必要ならば、クラウンエーテル、例えばジベンゾ−１８−クラウン −６の存在下で）、アルカリ金属水素化物、例えば水素化ナトリウム、アルカリ 金属アミド、例えばアミドナトリウム、アルカリ金属アルコラード、例えばナト リウムメトキシドもしくはナトリウムエトキシド（これは課題のアルコールへの アルカリ金属の添加によってその場で調製することもできる）、立体障害型アミ ン、例えば第三アミン、例えばトリエチルアミン、Ｎ、Ｎ、Ｎ’　、Ｎ’　−テ トラメチル−メチレンジアミン又は１．　８−ジアザビシクロ〔５゜４．０〕ウ ンデク−７−エン（１，５−５）、ヒドロキシド、例えばアルカリ金属ヒドロキ シド、例えば水酸化ナトリウム又は水酸化カリウムの非存在下又は存在下で、又 は塩基板きで、式■の化合物の塩を直接採用することにより、又はそれらはその 場で調製することにより（例えばアルカリ金属、例えばナトリウム又はカリウム の添加により）、０℃〜還流温度での好適な温度で、又はエバポレーションを伴 って、特に２０℃で、４０〜８０℃で、還流温度で、又はエバポレーションを伴 って、不活性ガス、例えばアルゴン又は窒素を伴って行われ、熟練者は特に適切 な条件を選ぶことが可能である。

式■の化合物は類似の好適な方法において、式■”の化合物Ｌ　（ＣＲＩＲ２） 　（ＣＲｚＲｌ）　（ＣＲ６Ｒ＠）　ＯＮＸＪＩ　（ｎ［”）（式中、 Ｒ，、Ｒ２，Ｒ３，Ｒ，、Ｒｓ及びＲ６は式■の化合物について定義した通りで あり、 Ｗ２は式■のもとでＷｌについて定義した基の１つであり、特にヒドロキシルで あり、 Ｘ、及びＸ４は式■の化合物について定義した通りであり、そして反応に関与し ないヒドロキシル基は必要ならば前記の通り保護形態にある）から、下記に定義 する次式■のアミンＸ、Ｘ２ＮＨ（ＶＩ［） との、式■の化合物と式■のそれとの反応について上記したのと類似の条件下で 、同様にして調製することもでき、そして所望するならばヒドロキシ保護基は後 に切り離す。

式■の化合物の調製のための好適な方法は前述の式■又は■１の化合物から出発 し、これは対応の式■又は■の化合物それぞれと、式Ｈの化合物を供するのに述 べた条件のもとで反応させ、それを次に好ましくは上記の通りに保護基を切り離 すことにより対応の式Ｉの化合物へと変換させる。その置換基は各ケースにおい て前記した通りである。

式ｍ、　ｍ”及び■の化合物は公知であるか、又は市販されているか、又は周知 の方法により調製されつる。

式■の化合物は例えば）Ｉｏｕｂｅｎ−Ｗｅｙｌ、　Ｍｅｔｈｏｄｅｎ　ｄｅｒ 　ＯｒｇａｎｉｓｃｈｅｎＣｈｅｍｉｅ　（有機化学の方法）第ＸＩ巻（１９７ １）及び第Ｅ１６ａ巻（１９９０）に記載と類似の方法により調製できうる。特 に、それらは下記の通りに調製される：好ましくは、式Ｖの化合物Ｈ２Ｎ　（Ｃ ＲＩＲ２）　（ＣＲ−Ｒ１）　（ＣＲｓＲｓ）　−Ｗｌ（Ｖ）（式中、 Ｗｌはヒドロキシルであり、そして その他の基は式■の化合物について定義した通りである）（この化合物は、式■ において、Ｗ、がヒドロキシル、Ｘｌ及びＸ２が水素原子により置き代わられ、 そしてその他の基は式■の化合物について定義した通りである化合物に対応する ）を式■の化合物（ここで Ｗｌはヒドロキシルである） へと、保護基Ｘ、及び／又はＸ２を導入する試薬との、上記の標準の論文に記載 の、又は式■の化合物（ここでＸ、又はＸ３′及びＸ、又はＸｔ’の各ケースに おいて、その出発化合物におけるＸｌにより、又は対応のＸ２により置き代わる ）の調製の際の保護基の導入について下記に記載の条件のもとての反応により、 変換させる。

保護基、特にアミノ−及びヒドロキシル保護基を、必要ならば周知の方法により この出発材料に導入する。適当な反応条件の例は、例えばＪ、Ｆ、Ｗ、ＭｃＯｍ ｉｃ、ｒＰｒｏｔｅｃｔｉｖｅ　Ｇｒｏｕｐｓ　ｉｎ　Ｏｒｇａｎｉｃ　Ｃｈｅ ｍｉｓｔｒｙＪＰｌｅｎｕｍ　Ｐｒｅｓｓ、　Ｌｏｎｄｏｎ、　Ｎｅｗ　Ｙｏｒ ｋ、　１９７３及びＴ、　Ｗ、　Ｇｒｅｅｎｅ。

ｒＰｒｏｔｅｃｔｉｖｅ　Ｇｒｏｕｐｓ　ｉｎ　Ｏｒｇａｎｉｃ　５ｙｎｔｈｅ ｓｉｓＪＷｉｌｅｙ、Ｎｅｗ　Ｙｏｒｋ。

１９８４による標準の論文に記載されている。

例えば、アシル基Ｘ１又はＸ２はアミノ基のアシル化及び保護基の導入のための 、例えば上記の標準の論文に記載の慣用の方法により導入する。

特に好適な調製は、弐■の化合物 （ここで 基Ｘ１及びＸ２の一方は水素であり、そして他方の炭酸半エステルのアシル基の 基、特に低級アルコキシカルボニル、例えばｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル又は ベンジルオキシカルボニルであり、そしてその他の基は定義した通りである）の 、式■の化合物からの、式■の活性化酸誘導体Ｙは炭酸半エステルのアシル基、 特に低級アルコキシカルボニル又はベンジルオキシカルボニルであり、一方、Ｗ ２は反応性誘導化ヒドロキシル基、好ましくはアゾリド、例えばイミダゾリド、 ハロゲン、例えば塩素又は臭素、又は特にアシル基であって、Ｙと同一の炭酸半 エステルのオキサを介して結合している基である（従って、式■の化合物は対称 性酸無水物、即ち、ジ炭酸塩のジエステルである））の反応によるものである。

式■の活性化酸誘導体はその場で、例えばカルボジイミド、例えばＮ、　Ｎ’　 −ジ低級アルキル−又はＮ、　Ｎ’−ジーＣ，−Ｃ，シクロアルキルカルボジイ ミド、例えばジイソプロピルカルボジイミド又はＮ、Ｎ’−ジシクロへキシルカ ルボジイミドの存在下での、好都合には活性化触媒、例えばＮ−ヒドロキシスク シニミド又はＮ−ヒドロキシベンゾトリアゾールであって未置換であるか又はハ ロゲン、低級アルキルもしくは低級アルコキシにより置換されたものの存在下で の反応によっても調製できる。

この反応は、好ましくは不活性溶媒、例えばエーテル、例えば脂肪式エーテル、 例えばジエチルエーテル、又は環式エーテル、例えばテトラヒドロフラン又はジ オキサン、液状塩素化炭化水素、例えば塩化メチレン又はクロロホルム、又はＮ 、　Ｎ−ジ低級アルキル−低級アルカンカルボン酸アミド、例えばジメチルホル ムアミド、又はそれらの混合物の中で（特に、環式エーテル又はＮ、　Ｎ−ジ低 級アルキル−低級アルカンカルボン酸アミドを用いるなら、水が存在しているこ とも可能である）；０°Ｃ〜還流温度、好ましくは１５〜７５℃、例えば室温で 行う。塩基、例えば第三アミン、例えばトリエチルアミン、ジイソプロピルエチ ルアミン、４−ジメチルアミノピリジン、Ｎ−メチルモルホリン又はピリジンを 必要ならば加える。

式Ｖの化合物は商業的に入手できるか、又は公知であるか、又は周知の方法によ り調製できる。

例えば、式Ｖの化合物 （ここで、 Ｒ１及びＲ２はＣ１−Ｃ２アルキル又は水素であるが、しかし好ましくはこれら の２つの基のうちの一方のみがＣｌ−Ｃｌアルキルであり、そして他方は水素で あり； Ｒ２は水素であるか、又はＲ３もしくはＲ２のいづれか、又はＲ１及びＲ２が水 素であるなら、Ｃ１−Ｃ２アルキル、好ましくは水素であり； Ｒ１，Ｒｓ及びＲ６は水素であり、そしてＷｌはヒドロキシルである） を、式■の第−又は第二窒素化合物 Ｘ、Ｘ２−ＮＨ（■） （式中、 Ｘｌ及びＸ、は定義した通りであり、特に２つの基のうちの一方が水素であり、 そして他方がフェニル−低級アルキル−メチル、例えば（Ｒ，Ｓ）−、（Ｒ）− 又は特に１　（Ｓ）−フェニルメチルである）の、式■のオレフィン ＲＩＲ２Ｃ＝　ＣＲｓ　Ｃ００Ｃ，Ｈｚ□１　（■）（ここで、 それらの基はまさに定義した通りであり、そしてｎは１〜７　（Ｃ，Ｈｚ−＋＋ の場合、枝分れしていてもよい）、特にｎ＝１又は２である）上への付加（好ま しくはアルコール、例えばエタノール中で、還流条件下で）により反応させ、得 られる式■のエステル Ｘ、Ｘ２Ｎ−（ＣＲＩＲ２）　−ＣＨＲ，−ＣＯＯＣ，Ｒ２，、、ｌ　（ＩＸ） （ここで、 これらの基は先に定義した通りである）を錯体水素化物、特に水素化リチウムア ルミニウム又は水素化リチウム−トリス（ｔｅｒｔ−ブトキシ）、アルミニウム と、エーテル、例えばアクリルエーテル、例えばジエチルエーテル、又は環式エ ーテル、例えばテトラヒドロフランの中で、好ましくは水抜きで、又は硼水素化 ナトリウムを伴って、ＬｉＣ１の存在下で、ジオール、例えばジグリコールの中 で、０℃〜還流温度の温度、例えば２０℃〜還流温度で反応させ、そして得られ る式Ｖａのアルコール Ｘ、Ｘ、Ｎ−（ＣＲ，Ｒ２）　−ＣＨＲ，−ＣＨ２−ＯＨ（Ｖａ）（式中、 それらの基は定義の通りである）を、所望するならば、その保護基を切り離すこ とにより式Ｖの対応の化合物へと変換させる（又は、これはＷ、がヒドロキシル である式■の化合物であるため、上記の通りに更に反応させる）。もしＸｌが例 えばフェニル−低級アルキル−メチル、例えばｌ　（Ｓ）−フェニルエチルであ るなら、その切り離しは、例えば水素による、貴金属触媒、例えばパラジウム（ これは支持体、例えば酸化アルミニウム、シリカゲル、硫酸バリウム、硫酸スト ロンチウム、炭酸カルシウム又はチャーコールに結合していてよい）の存在下で の、アルコール、例えば低級アルカン水酸化物、例えばエタノールの中での、θ ℃〜還流温度、例えば約５０℃での、好ましくは常圧下での水添分解により行う 。もし基Ｘ１又はＸ２のいづれかに不斉中心があり、そしてこの基が鏡像学的に 純粋なら（例えば（Ｓ）−フェニル−低級アルキル−メチル、例えば１　（Ｓ） −フェニルーエチル）、式Ｖａ又は■の立体異性体は、例えばシリカゲル上での 有機溶媒混合物、例えば（ベンゼン又はトルエン）／（ジエチルエーテル又はジ オキサン）／（ジー低級アルキルケトン、例えばアセトン）によるクロマトグラ フィーによる立体異性体の分離の後に、そして従い、（ａ）式Ｖａのいづれかを 供するために式■の対応の化合物のエステル基を還元及び上記の通りの光学的に 活性な保護基の除去；又は（ｂ）上記の通りの式Ｖａの化合物からの光学活性保 護基の除去の後に、式Ｖの鏡像学的に純粋な化合物を得るために使用できる。

式Ｖの化合物 （ここで、 Ｒ２は水素、 Ｗ、はヒドロキシル、そして その他の基は式Ｖの化合物について定義の通りであり、そして存在するヒドロキ シル基（Ｗ、から遠い）は保護形態であってもよい）は、例えば式Ｘのイソキサ ゾリンＲ＋　、Ｒｓ　、Ｒ＋　、Ｒｓ及びＲ６は式■の化合物について定義した 通りである）の、適当な錯体水素化物、例えば水素化リチウムアルミニウムとの 、不活性溶媒、例えばエーテル、例えばジエチルエーテルの中での、０℃〜還流 温度、好ましくは還流温度での反応により還元的に開環したものであり、式Ｖの 対応の化合物は直接得られる。

式Ｖの化合物 （ここで、 Ｒ１及びＲ３は互いに独立してメチル又はエチルであり、一方Ｒ，，Ｒ，，Ｒｓ 及びＲ１は水素であり、そしてＷｌはヒドロキシルである）は、例えば式ＸＩの アクリル酸誘導体 Ｒ，Ｒ１Ｃ＝ＣＨＣ０ＯＨ（Ｘ　Ｉ　）（式中、 Ｒ１及びＲ２はＣ，−Ｃ２アルキルである）の、アンモニア、好ましくは製水性 アンモニアとの、高圧、例えば１．５Ｘ　１０’〜１００　Ｘ１０’Ｐａ下での 、特に約４０Ｘ　１０’　〜６０Ｘ　１０’Ｐａ下での、１００〜１５０℃の温 度での、特に約１５０℃での反応、その後の得られる式Ｘ■の化合物 Ｒ，Ｒ２Ｃ（−ＮＲ２）−ＣＨ２−ＣＯＯＨ（ＸＩ）（ここで、 それらの基は定義の通りである）の、例えば錯体水素化物、例えば水素化リチウ ムアルミニウムによる、不活性有機溶媒、特にエーテル、例えばジー低級アルキ ルエーテル、例えばジエチルエーテル、又は環式エーテル、例えばテトラヒドロ フランの中での、３５℃〜その反応混合物の沸点の好適な温度での、例えば還流 温度での水添分解により調製できつる。

式Ｖの化合物 （ここで、 Ｒ６及びＲ６は互いに独立して、水素又はＣ，−Ｃ２アルキル、好ましくはメチ ル〔ただし、これらの基のうちの１より多くは水素でありうる〕であり、そして Ｒ，、Ｒ，、Ｒ，及びＲ１は水素であり、そしてＷ、はヒドロキシルである）は 、例えば式Ｘ■のニトリルＨＯ−（ＣＲ３Ｒ，）　−ＣＩ４□−Ｃ＝Ｎ　（ＸＩ ［Ｉ）（ここで、 それらの基は先に定義した通りである）の、好ましくは錯体水素化物、例えば水 素化リチウムアルミニウムによる、不活性溶媒、特にエーテル、例えばジー低級 アルキルエーテル、例えばジエチルエーテルの中での、１０℃〜還流温度、好ま しくは還流温度での還元により調製されつる。

アミノ保護基Ｘ、及び／又はＸ２により保護されている式■の化合物は、遊離ア ミノ基を有する式Ｖの中間体を介することなく直接調製することも可能である。

式Ｈの化合物 （ここで、 基Ｒ１，Ｒ２，Ｒ１，Ｒ，，Ｒ，及びＲ６の１つ、好ましくは基Ｒ＋　、Ｒ２、 Ｒｈ及びＲ，の１つはヒドロキシメチルであり、一方、これらの基のその他は水 素であり、そしてＷ、はヒドロキシルであり、そして その他の基は式Ｈの化合物について定義した通りである）は、例えば式ＸＩＶの アミノ酸誘導体 Ｘ、Ｘ２Ｎ−（ＣＨＴＩ）−（Ｃ）ｌＴｔ）−ＴＩ　（Ｘｒｌ／）（式中、 基ＴＩ及びＴ２の一方はカルボキシル又は低級アルコキシカルボニルであり、そ して他方は水素であり、そしてＴ、は同様にカルボキシル、低級アルコキシカル ボニル又はヒドロキシメチルであるか、又は Ｔ、及びＴ２は水素であり、そして Ｔ、はビス（低級アルコキシカルボニル）メチルであり；そして好ましくは基Ｘ １及びｘ２の少なくとも一方はアミノ保護基、特に炭酸半エステルのアシル基、 例えば低級アルコキシカルボニル、例えばｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルである ）から、適当な錯体水素化物、特に硼水素化リチウムによる、不活性溶媒、特に エーテル、例えば環式エーテル、例えばテトラヒドロフランの中での、０℃〜還 流温度、特に約４０℃での選択還元により得られつる。所望するなら、式Ｖの対 応の化合物は得られる式Ｈの化合物から、アミノ保護基Ｘ。

及び／又はＸ２を切り離すことにより得ることができ、そしてこれらの化合物は 式■の化合物へと、例えば式■の化合物について前述の通り、更なる保護基の導 入により変換できうる。

式■の化合物 （ここで、 Ｘｌ及びＸ２は一緒になって前述の二価の保護基、特に両カルボニル基を介して 結合している炭化水素ジカルボン酸基、例えばフタロイル基であり、そして Ｗｌはヒドロキシル、そして Ｒ１及びＲ６は式Ｉの化合物について定義した４りであり（ヒドロキシメチルを 除く）、 Ｒ９はＣＩ　Ｃ２アルキルであり、そしてＲ，、Ｒ，及びＲ６は各ケースにおい て水素である）は、例えば式Ｘ■のオレフィン Ｌ　（ＣＲ３Ｒｚ）　ＣＲ４＝Ｃ）ＩＲｓ　（ＸＶ）（式中、 Ｌは式■の化合物におけるＷｌについて定義した離脱基、特に）＼ロゲン、例え ば塩素又は臭素であり、そしてその他の基は先に定義した通りである）を、式Ｘ ＶＩの窒素塩基Ｘ、　＝Ｎｌｌ　（ＸＶＩ） （式中、 Ｘ、は式■の化合物について前述した通りの、Ｘｌ及びＸ、より成る二価のアミ ノ保護基である）、 特にフタルイミド、好ましくは式ＸＩＸの化合物の金属塩、例えばアルカリ金属 塩（ここで、その水素は対応の金属陽イオン（ｎ陽価の金属陽イオンに関して、 荷電補充のために基Ｘ、＝ＮＯのモル当りｌ　／　ｎモルのこの金属陽イオン） により置き代わっている）、例えばカリウム又はナトリウム塩と、不活性溶媒、 例えばジー低級アルキル−低級アルカノイルアミド、例えばジメチルホルムアミ ド又は１．　３−ジメチル−３，４，５，６−テトラヒドロー２（ＩＨ）−ピリ ミジノン（ＤＭＰＵ）の中での、５０℃〜還流温度、例えば９０〜１００℃の好 適な温度での反応により調製される。離脱基りは式Ｘ■のオレフィン Ｘ、＝Ｎ　（ＣＲＩＲ２）　ＣＲ４＝ＣＨＲ５（Ｘ■）（式中、 それらの基は先に定義した通りである）を供するために変換され、次いでこのオ レフィンを対応の式■のＸｌ及びＸ２は一緒になってＸ、について定義したもの である）へと、例えば好ましくは安定形態におけるボラン、例えばボラン／ジメ チルスルフィド錯体による、非プロトン溶媒、例えばエーテル、例えば環式エー テル、例えばテトラヒドロフラン又はジオキサンの中での、−３０℃〜４０℃の 好適な温度、特に約Ｏ〜３０℃での硼水素化、その後の、得られるボラン化合物 の、例えば過酸化水素による、ヒドロキシ塩基、例えばアルカリ金属水酸化物、 例えば水酸化ナトリウム又は水酸化カリウムの存在下での、水又は水性溶媒混合 物、例えば水／テトラヒドロフランの中での酸化及びアルカリ酸化により変換さ せる。

Ｗｌが脱離基である式（Ｉ［）の化合物は、例えば、Ｗ、がヒドロキシルである 式（Ｉ［）の化合物から、その対応する核基、例えば、スルホニル・ハライド、 例えば、ブロマイド又はクロライドであって、脂肪族又は芳香族置換基により置 換されたもの、例えば、低級アルカンスルホニル・ハライド、例えば、メタンス ルホニル・クロライド、又はアリールスルホニル・ハライド（例えば、アリール −３Ｏ＋　Ｃ１；　Ｂｒ）　、ここでアリールが６〜１４炭素原子をもち、例え ば、フェニル、ナフチル、インデニル又はインダニルであり、そして非置換又は ３までの基により、例えば、低級アルキル、例えば、メチル、低級アルコキシ、 例えば、メトキシ、又はハロゲン、例えば、フッ素、塩素又は臭素により置換さ れており、例えば、低級アルキルフェニルスルホニル・クロライド（＝低級アル キルフェニルー５Ｏ７−ＣＩ）　、例えば、ｐ−トルエンスルホニル・クロライ ド、置換低級アルカンスルホニル・ハライド、例えば、ハロー低級アルカンスル ホニル・クロライド、例えば、トリフルオロメタンスルホニル・クロライド、又 はハロゲン化水素酸、特に塩化水素、臭化水素又はヨウ化水素酸との反応により 、必要な場合、好適な溶媒、例えば、ハロゲン化炭化水素、例えば、クロロホル ム、塩化メチレン又はジクロロエタン中で第三窒素塩基、例えば、トリー低級ア ルキルアミン、例えば、トリエチルアミン又はエチルジイソプロピルアミン、ピ リジン又はジメチルアミノピリジンの非存在（例えば、ハロゲン化水素酸を使用 する場合）又は存在中で、−７８℃と還流温度の間の、特に−５〜３０℃の温度 において、合成されることができる。上記の条件は、好ましくはハロゲンを除く 脱離基Ｗ、の導入に好適である。

ハロゲン基は、好ましくは、Ｗｌが脂肪族又は芳香族により置換されたその対応 する化合物と、例えば、ハライド、特に金属ハライド、例えば、金属クロライド 、ブロマイド又はヨーシト、例えば、アルカリ金属クロライド、ブロマイド又は ヨーシト又はアルカリ土類金属クロライド、ブロマイド又はヨーシトとの反応に より、好適な溶媒、例えば、ジー低級アルキル・ケトン、例えば、アセトン中で 、−２０℃から還流温度までの、例えば、１０〜３０℃の好ましい温度において 、適切には、銅、例えば、小片におけるもの又はヨーシトの場合には粉末として のものの存在中で、導入されることができる。

式■の化合物 （ここで、 Ｗ、は塩素又は臭素であり、 Ｒ６及びＲ６は水素であり、そして その他の基は定義の通りである） の調製のための好適な利点は、 式Ｘ■の化合物 Ｘ、Ｘ２Ｎ　（ＣＨｔＲｚ）　（ＣＲｓＲ−）　ＣＨｔ　Ｌ’　（Ｘ■）（式中 、 Ｘ、及びＸ２並びにＲ，、Ｒ，、Ｒ，及びＲ４は式■の化合物について定義した 通りであり、特にＸｌ及びＸ、は−緒になって二価のフタロイル基となっており 、そして Ｗ　＋　”は塩素又は臭素である）（これらは、Ｒ，及びＲ６が水素であり、そ してＷｌが臭素又は塩素である式■の化合物である）の調製と共に、 式Ｘ■の化合物 Ｘ、Ｘ２Ｎ−（ＣＲ，Ｒ２）−（ＣＲ，Ｒ，）−ＣＨＩ−ＯＲ（ＸＩＸ）（式中 、 それらの基は先に定義の通りである）（これらは、Ｒ５及びＲ６が水素であり、 そしてＷｌがヒドロキシルである化合物である）の、無機ハライド、例えば塩化 チオニル、臭化チオニル、三塩化又は臭化リン、又は五臭化又は塩化リンとの、 不活性溶媒、例えば芳香族炭化水素、例えばベンゼン、トルエン又はキシレンの 中での、６０℃〜その還流温度、例えばトルエン又はキシレンの中での９０〜１ １０℃の温度での反応による。

式■”の化合物は、式Ｖ１の化合物 Ｗ２−（ＣＲ，Ｒ２）−（ＣＲＪ、）−（ＣＲ１Ｒ＠）−Ｗｌ　（Ｖ　”）（式 中、 Ｗｌ及びＷ２は式■８及び■のそれぞれの化合物について定義した通りであり、 特にそれぞれヒドロキシルであり、そして存在しているヒドロキシル基は必要な らば保護されている）の、上記の式■のヒドロキシルアミンとの、式■の化合物 と式■のそれとの反応について上記した条件に類似の反応条件での反応、及び所 望するならば保護基の切り離しによって好適に調製できうる。

式■の化合物は下記の通りに調製できる：Ｘ、又はＸ４が一価のアミノ保護基、 例えば、先に定義したアシル基である場合、遊離のヒドロキシアミン又はそれら の塩は、そのアシル基 Ｘ３’　−ＯＨ（ＸＸ） Ｘ、’　−０ｆ（（ＸＸＩ） （式中、 Ｘｉ’及びＸ＋’がアミノ保護基として先に定義したアシルである。）をもたら す式（ＸＸ）又は（ＸＸ　Ｉ　）の酸又はそれらの活性化誘導体との反応により 合成されることができ、それは、また、その場で、アミノ基のアシル化のための 及び例えば、先に述べた標準作業中で記載したような保護基の導入のための慣用 の方法により、形成されることができる。Ｘ３’及びＸ＋’が、例えば、低級ア ルカノイル又は非置換又は置換ベンゾイルである場合は、式（ＸＸ）又は（ＸＸ 　Ｉ　）のヒドロキシル基が活性化ヒドロキシル基により置換されている活性化 ヒドロキシル基は、例えば、アシルオキシ、ここで、アシルが、好ましくは、Ｘ ３’又はＸ４′と同じであり、アジド、アゾリド、例えば、イミダゾリド、ハロ ゲン、例えば、塩素又は臭素、又はニトロフェノキシ、例えば、対応酸無水物、 酸アジド又は酸ハライド、特に対応酸クロライドである。活性化酸誘導体のその 場の合成は、例えば、カルボジイミド、例えば、Ｎ、　Ｎ’−ジー低級アルキル −又はＮ、　Ｎ’−ジーＣ，−Ｃ，シクロアルキル−カルボジイミド、例えば、 ジイソプロピルカルボジイミド又はＮ、Ｎ’　−ジシクロへキシルカルボジイミ ド、の存在中の反応により、有利には、活性化触媒、例えば、Ｎ−ヒドロキシス クシンイミド、又はＮ−ヒドロキシベンゾトリアゾールであって非置換又はハロ ゲン、低級アルキル又は低級アルコキシにより置換されているものの存在中で、 行われる。塩基、例えば、第三アミン、例えば、トリエチルアミン、ジイソプロ ピルエチルアミン、ジメチルアミノピリジン、Ｎ−メチルモルフォリン又はピリ ジンが、必要により添加される。Ｘｓ’又はＸ４′が炭酸の半エステルの基であ る場合は、Ｘ３′又はＸ、Ｉ中のヒドロキシル基は、好ましくは先に定義したよ うな活性化ヒドロキシル基として式（ＸＸ）又は（ＸＸＩ）の化合物中に存在し ；特に、ヒドロキシル基は、その後ハロゲン、例えば、塩素又は臭素、又はアゾ リル基、例えば、イミダゾールイルにより置換される。

アルキルホルムイミドイル基Ｘ、又はＸ、が、ヒドロキシアミン中に、例えば、 Ｊ、Ａｍ、Ｃｈｅｍ、Ｓｏｃ、　１０６．３２７０　（１９８４）中にＭｅｙｅ ｒｓ、　Ａ。

ｅｔａｌ、、により記載されたものに類似する方法により、導入され；ｔｅｒｔ −ブチルホルムイミドイル基が、例えば、遊離のヒドロキシアミンをＮ、Ｎ−ジ メチル−Ｎ’　−ｔｅｒｔ−ブチルホルムアミジンと、還流温度においてトルエ ン中の硫酸アンモニウムの触媒量の存在中で反応させることにより、又はあるい は、ｔｅｒｔ−ブチルホルムアミドと、ＥｔａＯｏＢＦ、′″との塩化メチレン 中の室温における反応により、アミノ化合物の添加及び室温から４０℃までの温 度レンジ内のさらなる反応により、導入される。

ヒドロキシルアミンジスルホン酸（Ｘ＞及びｘ４＝式（Ｉｔ／）の化合物中のス ルホ）、及び特にそのアルカリ土類金属又はアンモニウム塩が、例えば、アルカ リ金属ニドリットの濃縮溶液とアルカリ金属ホロゲン・スルフェート、又は対応 アンモニウム塩、及び二酸化硫黄との反応により合成される。

式（ＩＶ）の化合物中のアリールメチルＸ、及び／又はＸ４は、例えば、ヒドロ キシアミンと、アリールメチル・ハライド、特にアリールメチル・クロライド又 はブロマイドとの、ハロゲン原子の核置換による反応により、好ましくは、第三 アミン、例えば、トリエチルアミン又はピリジンの存在中、非プロトン溶媒、例 えば、エーテル、例えば、テトラヒドロフラン又はジオキサン、又はカルボン酸 アミド、例えば、ジー低級ホルムアミド、例えば、ジメチルホルムアミド中での 反応により、導入される。

式（■）の化合物中のＸ３及びＸ４は共に、２価のアミノ保護基である場合には 、以下の合成方法がこれらの出発化合物の合成に好ましい： 式（ＩＶａ）のオキシム誘導体 （Ｘ、、、　）　＝Ｎ　−０）１　（ＩＶａ）（式中、 ｘｌ、１が、Ｘ、及びＸ４の場合において式（ｎ）の化合物のための先に定義し たような２価のモノ−又はジ置換メチリデン基である。）は、対応アルデヒド又 はケトン中間であって、式（ＩＶａ）中の＝Ｎ−ＯＨが二重結合酸素（二〇）に より、アルデヒド又はケトンとアミノ化合物との反応に慣用の条件下で、ヒドロ キシアミンとの、好ましくは、特に無機酸、例えば、ハロゲン化水素酸、例えば 、塩化水素酸、硫酸、例えば、スルフェート又は硫酸水素としてのもの、燐酸、 例えば、ホスフェート、燐酸水素又は燐酸２水素としてのもの、有機酸、例えば 、低級アルカン酸であって低級アルキル基中ノ）ロゲン、例えば、フッ素、塩素 又はヨウ素により置換されており、又は好ましくは非置換のもの、例えば、酢酸 、クロロ酢酸、ジクロロ酢酸又はトリフルオロ−又はトリクロロ酢酸、スルホン 酸、例えば、低級アルカンスルホン酸、例えば、メタン−又はエタンスルホン酸 又はエタンジスルホン酸、又は芳香族スルホン酸、例えば、ベンゼン−又はナフ タレンスルホン酸又はナフタレン−１，５−ジスルホン酸との塩として、又は二 重塩、例えば、Ｚｎ（Ｎｌ（ＩＯＨ）ＩＣＩ。

（Ｃｒｉｓｍｅｒｓ試薬）の形態で、置換されているものから；その対応アルデ ヒド又はケトンと、水、水性混合溶媒、例えば、水又はジー低級アルキル−低級 アルカノイルアミン、例えば、ジメチルホルムアミド、又は有機溶媒、例えば、 最後に述べたもの、又は十分に不活性なニトリル、例えば、アセトニトリル、そ れらの混合物又は液体アンモニア中で、好ましくは水性アルコール溶液中で、例 えば、メタノール／水又はエタノール／水中で；−７８℃と還流温度との間の、 好ましくは、−３０℃から１００℃までの、特に、５から９０℃までの、例えば 、約８０℃における温度において；塩基の非存在中で又は好ましくは、ヒドロキ シアミンの酸塩の場合には、塩基、特に、ヒドロキシド、例えば、アルカリ金属 ヒドロキシド、例えば、水酸化ナトリウム又は水酸化カリウム、炭酸塩又は重炭 酸塩、特にアルカリ金属炭酸塩又は重炭酸塩又はアルカリ土類金属炭酸塩又は重 炭酸塩、例えば、炭酸ナトリウム又は炭酸カリウム又は重炭酸ナトリウム又は重 炭酸カリウム、弱有機酸の塩、特に低級アルカンカルボン酸のアルカリ金属塩、 例えば、酢酸ナトリウム又は酢酸カリウム、有機窒素塩基、特に立体妨害性（第 二又は第三）アミン、例えば、ピロリドン、又はピリジン、又はアニオン交換基 、例えば、Ａｍｂｅｒｌｉｔｅ■ＩＲ−４Ｂ、と酸の緩衝下で、アルカリ金属炭 酸塩の存在を特に好ましくしつつ、合成されることができる。

式（ＩＶａ）のヒドロカルビルジカルボン酸誘導体であって式中Ｘ、１．が式（ ｎ）の化合物中のＸ、及びＸ、のための先に定義したような両方のカルボニル基 を介して結合されたヒドロカルビルジカルボン酸基であるものは、例えば、ヒド ロキシアミンと、その対応する遊離のヒドロカルビルジカルボン酸であってその ヒドロカルビルジカルボニル基を捧げるもの、又はその反応性誘導体との、反応 により合成されることができる。反応誘導体は１、例えば、対応するジカルボン 酸無水物、ジカルボン酸ジアジド又はジカルボン酸シバライド、特に、対応する ジカルボン酸ジクロライド、又は対応する分子内ジカルボン酸無水物（オキサを 介して結合された２つのカルボニル基）、又はその場で形成された反応性誘導体 、例えば、ヒドロキシアミンとの反応において式＜ＸＸ＞及び（ＸＸ　Ｉ　’） の化合物のために先に定義したように合成されたもの、である。この反応は、好 ましくは式（ＸＸ）及び（ｘｘ　ｒ　＞の化合物の反応のために先に記載したも のに類似した条件下で生じる。対応カルボン酸ジエステル、例えば、ジカルボン 酸ジー低級アルキル・エステル、例えば、ジカルボン酸ジメチル又はジエチル・ エステルと、ヒドロキシアミンとのアミノ酸転移も可能である。

他の出発材料が商業的に得られ又は公知であり、又はそれ自体公知の方法により 合成される。

追加方法処置 定義された方法により得られることができ、そして塩形成特性を有する式（Ｉ） の遊離化合物は、それ自体公知のやり方でそれらの塩に変換されることができる ；これらは塩基性化合物であるので、これは、酸又は好適なそれらの誘導体によ り処理することにより行われることができる。

式（ｎ）の化合物は、さらに、精製目的のために（例えば、純粋形態（例えば、 （Ｓ）又は（Ｒ）配置）において存在する不斉中心をもつ保護基の酸によるエナ ンシオマーの分離のために）式（Ｉ）の化合物から調製されることもできる。精 製された式（Ｉ）の化合物を、その後、方法（ａ）の下で記載したように、保護 基を除去することにより遊離させる。

いくつかの異性体の形態で存在することができる式（Ｉ）の化合物の異性体混合 物を、それ自体公知の方法により個々の異性体に分割することができる。

エナンシオマーの混合物は、例えば、個々のエナンシオマーに、好ましくは、光 学的に純粋な塩形成試薬、例えば、（Ｓ、　Ｓ）−又は（Ｒ，Ｒ）−酒石酸、（ Ｒ）−又は（Ｓ）−乳酸、１　（Ｒ）−又は１　（Ｓ）−カンファースルホン酸 又は（Ｌ）−グルタミン酸との塩形成により、分割されることができ、これ故、 ジアステレオマー混合物の分割は、例えば、分別結晶により、及び／又はエンジ オマー分割は、機械的収穫により、不斉中心をもつ光学的に活性な保護基、例え ば、（Ｓ）−１−フェニルエチルの導入により、そして得られたジアステレオマ ーの分割は、例えば、分別結晶、好ましくは、クロマトグラフィーにより、例え ば、分画又は吸着クロマトグラフィーにより、又は多層溶媒混合物中の分画によ り、そして先に定義したような保護基の除去は、又は光学的に活性なカラム材料 、例えば、光学活性な石英、セルロース、光学活性イオン交換基、アミノプロピ ル−シリカ・ゲルに共有結合したＤ−ジノトロベンゾイルフェニルグリシン（Ｐ ｊｒｋｌｅ相）、シリカ・ゲルに結合したＤ−３゜５−二トロペンゾイルフェニ ルグリシン、又はシリカ・ゲルに共有結合した、エンジオマーとして純粋なアミ ノ酸、例えば、（Ｌ）−バリン又は（Ｌ）−プロリン、の上のクロマトグラフィ ーにより、好都合且つ適切な場合には、銅錯体の形態においても、得られること ができる。

式（Ｉ）の化合物の個々の異性体の選択的合成を許容する材料、例えば、エナン シオマーとして純粋な特に式（ｎ）の出発材料が、好ましくは直接的に使用され る。

式（Ｉ）の遊離化合物の塩は、それ自体公知のやり方で、例えば、酸、例えば、 無機酸、例えば、塩化水素酸又は硫酸、有機カルボン酸、例えば、アジピン酸、 又は有機スルホン酸、例えば、ベンゼンスルホン酸、又は対応する酸のアニオン を充填された好適なアニオン交換試薬、による処理により、合成されることがで きる。塩は、その遊離の化合物に、慣用のやり方で、例えば、好適な塩基剤、例 えば、遊離溶液中のヒドロキシ塩基、例えば、アルカリ金属ヒドロキシド、又は ヒドロキシドを装填されたアニオン交換基による処理により、例えば、クロマト グラフィー又はバッチ工程により、変換されることができる。

式（Ｉ）の化合物の塩の変換は、遊離の化合物の合成により、そして直前に記載 したような、その後のその酸添加塩への変換により、行われることができる。

式（Ｉ）のものの中の１つの酸添加塩と酸の、式（Ｉ）の化合物の酸添加塩と他 の酸への、第二の新たな酸による直接変換も、可能である。この変換は、好まし くは、ａ）遊離溶液中の元の酸添加塩を好適な量の新たな酸、例えば、過剰のも のの存在中で反応させることにより、又はｂ）新たな酸のアニオンにより装填さ れたアニオン交換基上で、行われる。

また、ゲル・クロマトグラフィー塩変換法が、式（Ｉ）の塩基の酸添加塩を他の 酸添加塩に、又はその遊離の化合物又は遊離の塩基をその対応する酸に変換する のに役立つすべての反応のために使用されることができる。

塩、好ましくはハライド、例えば、クロライドの、他の塩、例えば、二陰性帯電 酸の塩、例えば、硫酸塩への変換は、式（Ｉ）の化合物の結晶塩がこのように得 られる場合には、特に好ましいものである。

一般的反応条件 遊離形態において塩形成基をもつ出発材料と塩の形態におけるものとの間の密接 な関係の結果として、そしてまた、遊離形態における式（Ｉ）の化合物と塩の形 態におけるものとの間の密接な関係の結果として、上記及び下記の対応する遊離 化合物又はそれらの塩は、好都合且つ適切には、その対応する塩又は遊離の出発 材料又は式（Ｉ）の化合物を意味するものとしても理解されるべきである。

出発材料中に酸基、例えば、スルホ又はカルボキシル基が存在する場合には、例 えば、塩基との塩、例えば、金属塩、例えば、アルカリ金属又はアルカリ土類金 属塩、例えば、ナトリウム、カリウム、マグネシウム又はカルシウム塩、アンモ ニウム塩及び窒素塩基との塩、例えば、第四窒素化合物、例えば、ｔｅｔｒａ− 低級アルキルアンモニウム化合物、等が存在することができる。塩基の基が存在 する場合には、例えば、塩が、式ＣＩ）の化合物の塩の定義中に述べた酸添加塩 に類似して存在することができる。

それらの塩形成塩基の基をもつ本発明に係る化合物は、その手順及び反応条件に 依存して、遊離形態で又は塩の形態で得られることができる。

それらの塩を含む化合物は、それらの水和物の形態で得られることもでき、又は それらの結晶は、例えば、結晶化のために使用される溶媒を含むことができる。

水和物は、例えば、それを空気中に放置することにより、得られた化合物から形 成されることもできる。

出発材料中、反応に参加しない官能基、特にアミノ及びヒドロキシル基は、必要 な場合には保護された形態で存在する。得られることができる保護された中間体 は、保護基を除去することなくさらにアミノ基は、化学的に可能なものとの関連 においてのみ２つの保護基により保護された形態で存在することができる。好ま しくは、ただ１つの一価だけ又はただ１つの二価の保護基が保護されたアミノ基 上に存在する。

上述の反応は、それ自体公知の反応条件下で、溶媒又は希釈剤、好ましくは、使 用される試薬に不活性であり且つそれを溶解又は懸濁させるものの、非存在（試 薬、例えば、それ自体が溶媒として役立ち、又は溶融物として存在する場合）又 は、普通には存在中で、触媒、濃縮剤又は中和剤の非存在又は存在中で、そして 反応及び反応に参加するものの性質に依存して、減少され、正常な又は増加され た温度において、例えば、約−８０℃から約２００℃までの、好ましくは、約− ２０℃〜還流温度の、例えば、約０〜３０℃の、温度レンジ内で、又は還流温度 において、加圧雰囲気下又は密閉容器内で、適切には、加圧下で、又は不活性雰 囲気中で、例えば、アルゴン又は窒素雰囲気下で、必要な場合には、好都合且つ 適切な場合に、光を遮断し、好適なパラメーターを先に記載したものから選びな がら、行われることができる。特別に述べた特定の反応条件が好ましい。

溶媒及び希釈剤は、例えば、水、アルコール、例えば、低級アルキル・ヒドロキ シド、例えば、メタノール、エタノール又はプロパツール、ジオール、例えば、 エチレン・グリコール、トリオール、例えば、グリセロール、又はアリールアル コール、例えば、フェノール、酸アミド、例えば、カルボン酸アミド、例えば、 ジメチルホルムアミド又はジメチルアセトアミド、又は１．３−ジメチル−３゜ ４．５．６−テトラヒドロー２（ＩＨ）−ピリミジノン（ＤＭＰＵ）、又は無機 酸のアミド、例えば、ヘキサメチル燐酸トリアミド、エーテル、例えば、環状エ ーテル、例えば、テトラヒドロフラン又はジオキサン、又は非環状エーテル、例 えば、ジエチル・エーテル又はエチレン・グリコール・ジメチル・エーテル、ハ ロゲン化炭化水素、例えば、ハロー低級アルカン、例えば、塩化メチレン又はク ロロホルム、ケトン、例えば、アセトン、ニトリル、例えば、アセトニトリル、 酸無水物、例えば、無水酢酸、エステル、例えば、酢酸エチル。ビスアルカンス ルフィン、例えば、ジメチル・スルホキシド、複素環窒素化合物、ピリジン、炭 化水素、例えば、低級アルカン、例えば、ヘプタン、又は芳香族、例えば、ベン ゼン、トルエン又はキシレン、又はこれらの溶媒の混合物、であり、特定の好適 な溶媒を、先に述べた反応のために選ぶことができる。

慣用の方法が、得られることができる式（Ｉ）の化合物又はそれらの塩を調製す るために、例えば、過剰の試薬のソルボリシス−再結晶化；クロマトグラフィー 、例えば、分画、イオン又はゲル・クロマトグラフィー；無機と有機溶媒相の間 の分画−単一又は複数の抽出、特に酸性化又は塩基性又は塩含量を増加させた後 のもの；吸湿性壇上での乾燥；消化；濾過；洗浄；溶解；蒸発（必要な場合、真 空中又は高真空下でのもの）；蒸留；例えば、油の形態において又はその母液か ら得られた化合物の結晶化であって、その生成物が最終生成物の結晶により種と されることをも可能にするもの；のために使用され、又は繰り返し使用されるこ と等が可能な、上記の２以上の調製段階の組み合わせが使用される。

出発材料及び中間体は、純粋な形態で、例えば、直前に述べたように、調製後に 、部分的に精製された形態で、又は例えば、粗生成物として直接的に、使用され ることができる。

異性体、例えば鏡像異性体が存在しているなら、これらは任意の段階で、即ち出 発材料の段階又は上記の工程における最終産物の段階で分離させてよく、又は異 性体的に純粋な出発材料を直接使用してよい。

実施例中で述べる方法に類似する方法は、出発材料及び最終生成物の両方の製造 のために特に好ましい。

本発明は、いずれかの工程段階における中間体として得られることができる化合 物が出発物質として使用され、そしてその残りの工程段階が行われ、又は出発材 料が反応条件下で形成され、又は誘導体、例えば、その塩の形態で使用されるよ ５’７ｉＩ程の態様にも関する。

医薬組成物 本発明は、医薬組成物であって、活性成分として、医薬として許容される式（Ｉ ）の化合物又は医薬として許容されるそれらの塩を含んで成るものにも関する。

経腸、特に経口、及び非経口投与のための組成物が、特に好ましい。本組成物は 、活性成分を、単独で又は好ましくは医薬として許容される担体と一緒に、含ん で成る。活性成分の投与量は、治療されるべき疾患及び種、年齢、体重、皮膚面 積及び個々の状態、並びに投与モードに依存する。

本医薬組成物は、約５％〜約９５％の活性成分を含んで成り、単一投与形態は、 好ましくは約２０％から約９０％までを含み、そして単一投与されない投与形態 は、好ましくは約５％〜約２０％の活性成分を含む。投与量単位形態、例えば、 コート錠剤、錠剤又はカプセルは、約０．Ｏｌｇから約２ｇまでの、好ましくは 約０．０５から約１．０ｇまでの活性成分、特に０．１から０．６ｇまでを含む 。

本発明は、例えば、ＯＤＣの阻害に応答する疾患、特に先に述べた疾患の治療の ための、ＯＤＣ阻害剤としての使用のための医薬組成物の製造のための、式（Ｉ ）の化合物の使用にも関する。

本発明の医薬組成物は、それ自体公知のやり方で、例えば、慣用の混合、粒状化 、コーティング、溶解又は凍結乾燥の方法により、製造されることができる。こ のように、経口投与のための医薬組成物は、活性成分を１以上の固体担体と組み 合わせ、適切には、得られた混合物を粒状化し、そして適切には、追加の賦形剤 の添加により、その混合物又は粒状物を、所望により、錠剤又はコート錠剤コア に加工することにより、得られることができる。

好適な担体は、特に、増量剤、例えば、糖、例えば、ラクトース、シュクロース 、マニトール又はソルビトール、セルロース調製物及び／又は燐酸カルシウム、 例えば、燐酸３カルシウム又は燐酸水素カルシウム、そしてさらに、バインダー 、例えば、澱粉、例えば、コーン、小麦、米又はポテト澱粉、メチルセルロース 、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、及び／又は、所望により、崩壊剤、例 えば、先に述べた澱粉、そしてさらに、カルボキシメチル澱粉、架橋ポリビニル ピロリドン、アルギン酸又はその塩、例えば、アルギン酸ナトリウムである。追 加の賦形剤は、特に、流れ調節剤及び滑沢剤、例えば、珪酸、タルク、ステアリ ン酸又はその塩、例えば、ステアリン酸マグネシウム又はステアリン酸カルシウ ム、及び／又はポリエチレン・グリコール、又はその誘導体である。

コート錠剤コアは、適切には、胃液に耐性な好適なコーティングにより、提供さ れることができ、使用される物質は、とりわけ、濃縮糖溶液であって適切にはア ラビア・ガム、タルク、ポリビニルピロリドン、ポリエチレン・グリコール及び ／又は二酸化チタンを含むもの、好適な有機溶媒又は溶媒混合物中のコーティン グ溶液、又は胃液に耐性なコーティングの製造のためには、好適なセルロース調 製物、例えば、アセチルセルロース・フタレート又はヒドロキシプロピルメチル セルロース・フタレートである。染料又は顔料が、例えば、異なる活性成分投与 量の同定又は特徴づけのために、錠剤又は糖コート錠剤コーティングと混合され ることができる。

経口的に使用されることができる医薬組成物は、ゼラチンの乾燥充填カプセル及 びゼラチン及び柔軟剤、例えば、グリセロール又はソルビトールのソフト密閉カ プセルである。この乾燥充填カプセルは、例えば、増量剤、例えば、コーン・ス ターチ、バインダー及び／又は滑沢剤、例えば、タルク又はステアリン酸マグネ シウム、そして適切には安定剤と混合され、粒状物の形態で、活性成分を含むこ とができる。ソフト・カプセル内では、活性成分は、好ましくは、好適な液体賦 形剤、例えば、脂肪油、パラフィン油又は液体のポリエチレン・グリコール中に 溶解又は懸濁され、それは安定剤に添加されることもできる。

さらに経口投与形態は、例えば、慣用のやり方で製造され、そして例えば、懸濁 形態で、そして約５％〜２０％の、好ましくは、約ｌθ％の濃度において、又は 例えば、５又は１０ｍ１が計量されるとき、好適な単一投与量を与える濃度にお いて、活性成分を含むシロップである。さらに好適な形態は、例えば、ミルク中 のシェークの製造のための微粉又は液体濃縮物でもある。

直腸に使用されることができる医薬組成物は、例えば、廃剤基材と活性成分との 組み合わせを含んで成る原剤である。好適な廃剤基材は、例えば、天然の又は合 成のトリグリセリド、パラフィン炭化水素、ポリエチレン・グリ４コール又は高 級アルコールである。

非経口投与に好適な組成物は、特に、水可溶性形態、例えば、水溶性塩における 活性成分の水溶液、又は増粘物質、例えば、ナトリウム・カルボキシメチルセル ロース、ソルビトール及び／又はデキストラン、そして適切には安定剤を含む水 性注射懸濁液である。この活性成分も凍結乾燥物の形態で、適切には賦形剤と共 にそこに存在することもでき、そして非経口投与前に好適な溶媒の添加により溶 解されることができる。

例えば、非経口投与のために使用されるような溶液は、注入溶液としでも使用さ れることができる。

また、本発明は、温血動物、すなわち、哺乳動物、そして特にヒト、好ましくは 上記のような治療が必要な温血動物における上述の病的状態の治療方法にも関す る。本発明の式（１）の化合物又はそれらの医薬塩が、塩形成基が存在する場合 に、予防又は治療の目的のために投与され、そして好ましくは、オルニチン・デ カルボキシラーゼの阻害に好適であり、そしてオルニチン・デカルボキシラーゼ の阻害に応答する上述の疾患の中の１つ、例えば、腫瘍又は原生動物感染に対し て予防的に又は治療的に活性である量で、医薬組成物の形態において使用される 。約７０ｋｇの体重のためには、約０．３ｇ〜ｇ１５ｇの、好ましくは約０．５ ｇ〜約５ｇの毎日の投与量の本発明に係る化合物がここで投与される。

医薬組成物は、好ましくは、オルニチン・デカルボキシラーゼの阻害に応答する 上述の疾患の中の１つの治療又は予防のために、温血動物、例えば、ヒトに投与 することに好適であり、モして賦形剤と一緒に、オルニチン・デカルボキシラー ゼ（特にこの酵素の阻害について活性な量）の阻害に応答する疾患に対して活性 な、式（Ｉ）の化合物又はそれらの医薬として許容される塩の量を含んで成るも のである。

以下の実施例は、本発明の範囲を限定することなく、本発明を説明することに役 立つ。

略語ＢＯＣは、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基であり、ＩＩｌ、　ｐ、は、“ 融点”であり、そしてｄｅｃｏｍｐは、“分解を伴う”である。ブラインは、室 温において飽和された塩化ナトリウム溶液である。エーテルは、ジエチル・エー テルであり、酢酸エステルは、酢酸エチルである。

エナンシオマーの偏光を、度で述べ、その後特定の溶媒中の（容量パーセントに おける）濃度を測定のために使用する。温度を、摂氏において記す。溶媒及び希 釈剤の混合物の場合には、容量比を記す。

１２．７４　ｇ　（０，３８１！＋０１）の（３Ｓ）　−Ｎ−（３−（Ｎ−ＢＯ Ｃ−アミノ）−ブチル−１−オキシ）−ブチル−１−オキシ〕−フタルイミド及 び１００ｍ１の６Ｎの塩酸の混合物を２時間還流する。次にその反応混合物を５ ℃に冷やし、そして冷却し、フィルター上の残渣を水で洗い、そしてその濾液を 真空でエバポレートする。メタノール／エーテルからの残渣の再結晶化後、得ら れる結晶を真空のもとて９０℃で乾かし、次いで室内雰囲気下で２０℃で２４時 間放置する。表題の化合物は一水和物の形態でこのようにして得られる。ｍ、ｐ 、　１６１−１６３℃（分解）、　〔α］　４０＝−ｔ、７±０．５’　（０２ ２％、Ｈ２Ｏ）。

出発化合物は下記のようにして調製する：３０ｏ＋１のベンゼン中の１３ｍ１　 （０，０７７７５ｍｏｌ）のジエチルアゾジカルボキシレート（９３％）の溶液 を、１３．９８　ｇ　（０，０７３９ｍｏｌ）の（３Ｓ）−（Ｎ−ＢＯＣ−アミ ノ）−ブタン−１−オール、　１２．０７　ｇ　（０，０７３９ｍｏｌ）のＮ− ヒドロキシフタルイミド、１９．４　ｇ　（０，０７３９ｍｏｌ）のトリフェニ ルホスフィン及び２００ｍ１のベンゼンの混合物に２０〜３０℃で撹拌しながら 滴下する。その反応混合物を室温で２時間撹拌し、次いで真空でエバポレートす る。その残液を、塩化メチレン及び塩化メチレン／酢酸エステル混合物（２０： ｌ及び１０：１）を用い、粒径０．０４〜０、０６３ｍｍのシリカゲルでのフラ ッシュクロマトグラフィーにより精製する。生成物含有画分のエバポレーション 及びその残渣のアセトニトリルからの再結晶化を経て、表題の化合物が得られる 。ｍ、　ｐ。

１４７−１４９℃、〔α〕シ’＝−１５±０５°　（０２２％、ＣＩＣ１，）。

ｂ）（３Ｓ）−（Ｎ−ＢＯＣ−アミノ）−ブタン−１−オール１００ｍ１のテト ラヒドロフラン中の２１．４８　ｇ　（０，０９８４ｍｏｌ）のジーｔｅｒｔ− プチルジカルポネートの溶液を、８０ｍ１のテトラヒドロフラン及び２５＋ｎｌ の水中の８．２ｇ　（０，０９２ｏ＋ｏｌ）の（３Ｓ）−アミノブタン−１−オ ール（Ｊ、Ｏｒｇ、Ｃｈｅｍ、　４２．１６５０　（１９７７）　）の混合物に 滴下し、そしてその混合物を室温で８時間撹拌する。次にその反応混合物を真空 でエバポレートし、そして油として得られる残渣を酢酸エステル／ヘキサン混合 物（ｌ：３及び１：１）を用いるシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー により精製する。生成物含有画分のエバポレーションを経て、表題の化合物が無 色油として得られる。

Ｒ，値＝０．７８（シリカゲル／塩化メチレン：メタノール：濃アンモニア（４ ０：１０：ｌ）、〔α）　Ｈ０＝＋ｔｅ、ｅ±０．４°　（０２２％、エタ例１ に類似して、１８．４９　ｇ　（０，０５５３ｍｏｌ）の（３Ｒ）−Ｎ−［３− （Ｎ−ＢＯＣ−アミノ）−ブチル−１−オキシ］−フタルイミド及び１５０ｍ１ の６Ｎの塩酸から出発して、表題の化合物が一水和物の形態で得られる。ｍ、ｐ 、　１６１−１６３℃（分解）、（α）　２Ｄ＝　＋１．３±０．５゜（０２２ ％、Ｈ２Ｏ）。

出発化合物は下記のようにして調製する：例１ａに類似して、１４．５５　ｇ　 （０，０７６８８ｍｏｌ）の（３Ｒ）−（Ｎ−ＢＯＣ−アミノ）−ブタン−１− オール、１２．５４ｇ　（０，０７６８７ｍｏｌ）のＮ−ヒドロキシフタルイミ ド、２０．１６　ｇ　（０，０７６８６ｍｏｌ）のトリフェニルホスフィン、２ ５０ｍ１のベンゼン、及び３０ｍ１のベンゼン中の１３゜５１ｍ１（０，０８０ ８ｍｏｌ）のジエチルアゾジカルボキシレート（９３％）の溶液から出発して、 表題の化合物が得られる。ｍ、ｐ、　１４６−１４８℃、〔α）　Ｈ０＝＋＋４ ．１±０．５″（０２２％、ＣＨＣＩｇ）。

ｂ）（３Ｒ）　−（Ｎ−ＢＯＣ−アミノ）−ブタン−１−オール例ｔｂに類似し て、８．７　ｇ　（０，０９７６ｍｏ　ｌ）の（３Ｒ）−アミツブクン−１−オ ールＵ、Ｏｒｇ、Ｃｈｅｍ、　４２．１６５０　（１９７７））及び２２．１６ ｇ（０，１０１５ｍｏｌ）のジーｔｅｒＬ−プチルジカルボネートから出発して 、表題の化合物が無色油として得られ、これは徐々に結晶化する。ｍ、　ｐ。

５０−５７℃、　［α］　：’＝−１７．７±０．５°　（０２２％、エタノー ル）。

例３：４−アミノオキシー２−プチルアミンニ塩酸塩６、９２　ｇ　（０，０２ ０７ｍｏｌ）のＮ−［３−（Ｎ−ＢＯＣ−アミノ）−ブチル−１−オキシ］−フ タルイミド及び３０ｍ１のヒドラジン水和物の混合物を室温で０．５時間撹拌し 、次に２５ｍ１の水及び７５＋＋＋１のエーテルを加え、そして１時間撹拌する 。その有機相を分離させ、その水性相を水でよく洗い、そして合わせたエーテル 相をブラインで洗い、硫酸ナトリウムで乾かし、そして真空でエバポレートする 。その残渣を酢酸エステル／ヘキサン混合物（ｌ：１及び２：１）を用いるシリ カゲルでのフラッシュクロマトグラフィーにより精製する。生成物含有画分のエ バポレーションの後に、３．７ｇの粗４−アミノオキシ−２−Ｎ−ＢＯＣ−ブチ ルアミンが得られる。Ｒ，値＝０．３３（シリカゲル／酢酸エステル）。

Ｎ　−ＢＯＣ保護基を切り離すため、その中間体を７０ｍ１の３Ｎのメタノール 性塩酸に溶かし、そしてその溶液を室温で３日間放置する。

次にその反応混合物を真空でエバポレートし、そしてその残渣をメタノール／エ ーテルから再結晶化させる。高真空のもとで乾かした後に得られる表題の化合物 は１４９−１５１’ｃで溶け（分解）、そして室内雰囲気下で１ｍｏｌの水を吸 収する。ｍ、　ｐ、≧８３℃（分解的１４０℃；表題の化合物の一水和物）。

出発化合物は下記のようにして調製する：例１ａに類似して、１５．１４　ｇ　 （０，０８ｍｏｌ）の３−　（Ｎ−ＢＯＣ−アミノ）−ブタン−１−オール、１ ３．０５　ｇ　（０，０８ｍｏｌ）のＮ−ヒドロキシフタルイミド、　２０．９ ８　ｇ　（０，０８ｍｏｌ）のトリフェニルホスフィン、２５０ｍ１のベンゼン 、及び３０ｍ１のベンゼン中の１４．０４ｍ１　（０，０８４ｍｏｌ）のジエチ ルアゾジカルボキシレート（９３％）から出発して、表題の化合物が得られる。

ｍ、ｐ、　１５４−１５５℃（エーテルより）。

ｂ）３−　（Ｎ−ＢＯＣ−アミノ）−ブタン−１−オール５０ｍ１の塩化メチレ ン中の１８．３３　ｇ　（０，０８４ｍｏｌ）のジーｔｅｒｔ−ブチルカルボネ ートの溶液を、５０ｍ１の塩化メチレン中の７．１３　ｇ　（０，０８ｍｏｌ） の３−アミツブクン−１−オール（Ｃｈｅｍ、Ｂｅｒ、　９１．２３８３　（１ ９５８）　）の溶液に滴下し、そしてその混合物を室温で２２時間撹拌する。次 にその反応混合物をエバポレートし、そして油として得られるその残渣を塩化メ チレンを用いるシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーにより精製する。

生成物含有画分の工Ｉくボレーションを経て、表題の化合物が油として得られる 。Ｒ１値＝０．５４（シリカゲル／塩化メチレン：メタノール（９：１））。

例４：１−アミノオキシー３−ペンチルアミンニ塩酸塩例Ｉに類似して、２．５ 　ｇ　（０，００？１７６ｍｏｌ）のＮ−Ｃ３−（Ｎ−ＢＯＣ−アミノ）−ペン チル−１−オキシ〕−フタルイミドを２０＋ｎｌの６Ｎの塩酸の中で反応させる 。メタノール／アセトニトリルからの再結晶化後、吸湿性の表題の化合物が２． ７５％の水含有を伴って得られる。

ｍ、ｐ、１３９−１４１℃（分解）。

出発化合物は下記のようにして調製する：ａ）　Ｎ　−（３−（Ｎ　−ＢＯＣ− アミノ）−ペンチル−Ｉ−オキシ〕−５ｍ１のベンゼン中の３．５１＋ｏｌ　（ ０，０２１ｎｏｌ）のジエチルアゾジカルボキシレート（９３％）の溶液を、４ ．０７　ｇ　（０，０２ｍｏ＋）の３−　（Ｎ−ＢＯＣ−アミノ）−ペンタン− １−オール、３．２６　ｇ　（０，０２＋ｎｏｌ）のＮ−ヒドロキシフタルイミ ド、５．２５　ｇ　（０，０２ｍｏｌ）のトリフェニルホスフィン及び４軸ｌの ベンゼンの混合物に２０〜３０℃で撹拌しながら加える。その反応混合物を室温 で１５時間撹拌し、次いで５℃に冷やし、そして濾過し、そしてその濾液を真空 でエバポレートする。その残渣を酢酸エステル／ヘキサン混合物（ｌ：４及びｌ ：３）を用いるシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーにより精製する。

生成物含有画分のエバポレーションを経て、表題の化合物が結晶残渣として得ら れる。ｍ、ｐ、１１８−１２０℃。

ｂ）　３−　（Ｎ−ＢＯＣ−アミノ）−ペンタン−１−オール３０ｍ１のテトラ ヒドロフラン中の１４．２ｇ　（０，０６５０１０１）のｄｉ−ｔｅｒｔ−プチ ルジカルボネートの溶液を、６０ｍ１のテトラヒドロフラン中の６．１ｇ　（０ ，０５９１２ｍｏｌ）の３−アミノ−ペンタン−１−オール（Ｂｕｌｌ、Ｓｏｃ 。

Ｃｈｉｍ、Ｆｒａｎｃｅ　１９６２．２２１５）の溶液に滴下し、そしてその混 合物を室温で２時間撹拌する。次にその反応混合物をエバポレートし、そして油 として得られる残渣を酢酸エステル／ヘキサン混合物（ｌ：３及び１：２）を用 いるシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーにより精製する。生成物含有 画分のエバポレーションの後、表題の化合物が油として得られる。Ｒ３値＝０． ８６（シリカゲル／塩化メチレン：メタノール：濃アンモニア（４０：　１０： 　ｌ　））。

例５：４−アミノオキシー２−メチル−２−プチルアミンニ塩酸塩例１に類似し て、２０ｍ１の６Ｎの塩酸中の２．７８７　ｇ　（０，００８ｎｏｌ）のＮ−［ ３−（Ｎ−ＢＯＣ−アミノ）−３−メチル−ブチル−１−オキシ〕−フタルイミ ドを反応させる。エタノール／エーテルからの結晶化を経て、表題の化合物が得 られる。ｍ、ｐ、　７０−７２℃（分解）。

出発化合物は下記のようにして調製する２１０ｍ１のトルエン中の７．０２ｍ１ 　（０，０４２ｎｏｌ）のジエチルアゾジカルボキシレート（９３％）の溶液を 、８．１３　ｇ　（０，０４ｍｏｌ）の３−　（Ｎ−ＢＯＣ−アミノ）−３−メ チル−ブタン−１−オール、６．５３　ｇ　（０，０４ｍｏｌ）のＮ−ヒドロキ ノフタルイミド、　１０．４９　ｇ　（０，０４＋ｎｏｌ）のトリフェニルホス フィン及び１５０ｍ１のトルエンの混合物に２０〜３０℃で撹拌しながら滴下す る。その反応混合物を例４ａに類似して処理し、そして酢酸エステル／ヘキサン 混合物（１：３及び１：２）を用いるシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフ ィーにより精製する。表題の化合物は油として得られ、それは徐々に結晶化する 。ｍ、ｐ、　１２９−１３２℃。

ｂ）３−　（Ｎ−ＢＯＣ−アミノ）−３−メチル−ブタン−１−オール７０ｍ１ の塩化メチレン中の２４．８８ｇ　（０，１１４ｒｎｏｌ）のジーｔｅｒｔ−プ チルジカルボネートの溶液を、７０ｍ１の塩化メチレン中の１１．２　ｇ　（０ ，１０８６ｍａｔ）の３−アミノ−３−メチル−ブタン−１−オール［Ｚ、　Ｎ ａｔｕｒ４ｏｒｓｃｈ、　。

Ｔｅ１ｌ　Ｂ、　３８．１１４６　（１９８３）　）の溶液に滴下し、そしてそ の混合物を室温で９０時間撹拌する。真空でのこの反応混合物のエバポレーショ ンを経て、粗生成物としての油状の表題の化合物が得られる。Ｒ。

値＝０．５２（シリカゲル／塩化メチレン：メタノール（９：１））。

１、８１　ｇ　（０，００５１６６ｍｏｌ）の（３Ｓ）　−Ｎ−［３−（Ｎ−１ １０Ｃ−アミン）−４−ヒドロキシ−ブチル−１−オキシ）−フタルイミド及び １２ｍ１のヒドラジン水和物の混合物を室温で１／２時間撹拌し、次に１２ｍ１ の水及び７５ｍ１の塩化メチレンを加え、そして撹拌を４時間続ける。その有機 相を分離させ、その水性相を塩化メチレンで抽出し、そして合わせた塩化メチレ ン相をブラインで洗い、硫酸ナトリウムで乾かし、そして真空でエバポレートす る。その残渣をｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル／メタノール混合物（７：　３ ）を用いるシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーにより精製する。生成 物含有画分のエバポレーションを経て、０．９８５　ｇの粗（２３）−４−アミ ノオキシ−２−（Ｎ−ＢＯＣ−アミノ）−ブタン−１−オルが油として得られる 。Ｒ４値＝０．５４（シリカゲル／１ｅｒｔ−ブチル−メチルエーテル／メタノ ール（７：３））。

Ｎ　−ＢＯＣ保護基を切り離すため、その中間体を１０ｍ１のエーテル及び０． ３軸ｌの９０％の硫酸の混合物の中で室温で２４時間撹拌する。これにより形成 される結晶を濾過し、次いでホット（約５０°Ｃ）メタノールに撹拌しながら懸 濁する。冷却及び濾過後、表題の化合物が得られる。ｍ、ｐ、　２０７−２１０ ℃（分解）、　（α）　：’＝＋３．７±１．１’　（Ｃ＝　０．９２％、Ｈ２ Ｏ）。

出発化合物は下記のようにして調製する：１７ｍ１のベンゼン中の３．８５ｍ１ 　（０，０２３４ｍｏ　Ｉ）のジエチルアゾジカルボキシレート（９３％）の溶 液を、４．５　ｇ　（０，０２１９４ｍｏｌ）の（２Ｓ）−（Ｎ−ＢＯＣ−アミ ノ）−１，４−ブタンジオール（ＥＰ　０．３５２．１２３八２゜その中のＥｘ ａｍｐｌｅ　１９　（ｂ））　、３．５８ｇ　（０，０２１９４ｍｏｌ）のＮ− ヒドロキシフタルイミド、５．７５　ｇ　（０，０２１９２ｍｏｌ）のトリフェ ニルホスフィン及び４５ｍ１のベンゼンの混合物に２０〜３０℃で撹拌しながら 滴下する。

その反応混合物を室温で１５時間撹拌し、次いで５℃に冷やし、そして濾過し、 そしてその濾液を真空でエバポレートする。その残渣をエーテルに懸濁し、そし て濾過し、そしてその濾液を真空でエバポレートする。その残渣をｔｅｒｔ−ブ チルメチルエーテル／ヘキサン混合物（７：　３）を用いるシリカゲルでのフラ ッシュクロマトグラフィーにより精製する。生成物含有画分のエバポレーション 及びエタノール／水からのその残渣の再結晶化を経て、表題の化合物が得られる 。ｍ、　ｐ、　９８−９９℃、　［α］　：’＝−１０，０±１８’　（Ｃ＝０ ．５５％、エタ２．６ｇ　（０，００７１３５６ｍｏｌ）のＮ−〔２−メチル− ３−フタルイミド−プロピル−１−オキシ〕−フタルイミドを１７ｍ１のヒドラ ジン水和物の中に撹拌しながら溶かし、０．５時間経過したら１５ＩＩＩＩの水 をその反応混合物に加え、そして撹拌を室温で３時間続ける。１００ｎｌの塩化 メチレンの添加後、その反応混合物を更に０．５時間撹拌し、そしてその有機相 を分離させる。その水性相を塩化メチレンでよく抽出し、そして合わせた有機相 を硫酸ナトリウムで乾かし、そして真空でエバポレートする。油として得られる 残渣を５１１Ｉ■のエタノールに溶かし、そして２軸ｌのエタノール中の９６％ の硫酸０．４＋ｎｌの溶液を加える。この混合物を０℃で１／２時間撹拌し、そ して形成した沈渣を濾過し、塩化ナトリウムで飽和となった２Ｎの水酸化ナトリ ウムと塩化メチレンで分けた。塩化メチレンによる反復抽出の後、硫酸ナトリウ ムで乾かしたその抽出物を真空でエバポレートする。油として得られる残渣（表 題の化合物の遊離塩基）をメタノール中の９６％の硫酸の溶液による処理によっ て表題の化合物に変換させる。

ａ＋、ｐ、　２３４−２３６℃（分解）。

出発化合物は下記のようにして調製する：ａ）Ｎ−（２−メチル−３−フタルイ ミド−プロピル−１−オキシ〕２３＋ｎｌのベンゼン中の５．３７＋＋＋１（０ ，０３３５ｍｏｌ）のジエチルアゾジカルボキシレート（９３％）の溶液を、７ ．０ｇ　（０，０３１９ｍｏｌ）の２−メチル−３−フタルイミド−プロパン− ■−オール、５．２ｇ　（０，０３１９ｍｏｌ）のＮ−ヒドロキシフタルイミド 、８．３７ｇ　（０，０３１９ｍｏｌ）のトリフェニルホスフィン及び７０ｍ１ のベンゼンの混合物に２０〜３０℃で撹拌しながら加える。その反応混合物を室 温で１５時間撹拌し、そして濾過し、そしてその濾液を真空でエバポレートする 。メタノールからの残渣の結晶化を経て、表題の化合物が得られる。ｍ、ｐ、　 １３８−１４０℃。

ｂ）２−メチル−３−フタルイミド−プロパン−１−オール６、８３＋ｎｌのボ ランジメチルスルフィド錯体（Ｂ）１．濃度的１０Ｍ　；　Ｆｌｕｋａ。

Ｓｗｉ　ｔＺｅｒｌａｎｄ）を、−５℃に冷やした２５０ｍ１のテトラヒドロフ ラン中の２５．１　ｇ　（０，１２４７ｍｏｌ）のＮ−（２−メチル−３−プロ ペニル）−フタルイミドＣＪ、Ｍｅｄ、Ｃｈｅｍ、　２２．６３１　（１９７９ ））の溶液に撹拌しながら窒素雰囲気下で滴下する。その混合物を一５℃で０． ５時間、次いで室温で２．５時間撹拌し、そして再び一５℃に冷やし、そして１ ２．９＋ｎｌのテトラヒドロフランと５．８ｍｌの水との混合物、３７．５＋ｎ ｌ　（０，０７５ｍｏｌ）の２Ｎの水酸化ナトリウム溶液及び１８．３７ｍ１　 （０，１８ｍｏｌ）の３０％の過酸化水素を順にこの反応混合物に滴下し、その 際その温度が０℃を超えないようにする。その反応混合物を冷却抜きで更に０． ５時間撹拌し、次いで１０℃に冷やした２３７＋ｎｌの水中の１８９．５　ｇの 炭酸カリウムの溶液に注ぎ入れる。その混合物を酢酸エステルで抽出し、そして その酢酸エステル抽出物をブラインで洗い、硫酸ナトリウムで乾かし、そして真 空でエバポレートする。その残渣を塩化メチレン／メタノール（２０：１）を用 いるシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーにより精製する。生成物含有 画分のエバポレーションを経て、樹脂状残渣としての表題の化合物が得られる。

Ｒ７値＝　０．５５（シリカゲル／塩化メチレン：メタノール（９：１））。

Ｎ８　：　（２Ｓ）−４−アミノオキシ−２−プチルアミンニ塩酸塩１、０３　 ｇ　（０，００２８３ｍｏｌ）の（３５）−Ｎ−（３−フタルイミド−ブチル− １−オキシ）−フタルイミド、６ｏ１の水及び８ｍｌの濃塩酸の混合物を還流下 で１４時間熱する。次にその反応混合物を５℃に冷やし、そして濾過し、そのフ ィルター上の残渣を水で洗い、そしてその濾液を真空でエバポレートする。メタ ノール／エーテルからの残渣の再結晶化を経て、得られる結晶を真空で８０℃で 乾かし、次いで室温で室内雰囲気下で２日間放置する。９．８０％の水分含量を 有する表題の化合物が得られる。ｔｐ、　１６０−１６２℃（分解）、〔α〕− 〇＝−１．６±０．３’　（Ｃ＝　３．１％、Ｈ２Ｏ）。

出発化合物は下記のようにして調製する：０．７４５ｍ１　（０，００５ｍｏｌ ）の１．８−ジアザビシフ０　（５，４，０）ウンデク−７−エン（ＤＢＵ）を 、１０ｍ１のジメチルホルムアミド中の１、４８１　ｇ　（０，Ｏ０５２５ｍｏ ｌ）の（２Ｓ）−Ｎ−（４−ブロモブチル）−フタルイミド及び０．８１５　ｇ 　（０，００５ｍｏｌ）のＮ−ヒドロキシフタルイミドの溶液に撹拌しながら加 え、そして撹拌を室温で３時間続ける。

次にその反応混合物を真空でエバポレートし、そしてその残渣を塩化メチレンと 水とで分ける。、その有機相を硫酸ナトリウムで乾かし、そして真空でエバポレ ートする。エタノールからのその残渣の再結晶化後、表題の化合物が得られる。

ｍ、ｐ、　１３５−１３６℃、〔α）ｔｅ＝＋　１８．０±０．３°　（Ｃ＝３ ％、ＣｌＣ１，）。

ｂ）（２Ｓ）−Ｎ−（４−ブロモブチル）−フタルイミド５、３５　ｇ　（０， ０６ｎ＋ｏｌ）の（３Ｓ）−アミノブタン−１−オール、８．８９ｇ　（０，０ ６ｍｏｌ）の無水フタル酸及び５０ｍ１のトルエンのよく撹拌した混合物を、水 分離器を用い、１４０℃の湯浴で３時間還流する。次いで加熱用湯浴を除き、そ して４ｍｌのトルエン中の３．７ｓｎｌ　（０，０３９４＋＋＋ｏｌ）三臭化リ ンの溶液をその熱い反応混合物に滴下し、これは直ちに形成された（２Ｓ）−Ｎ −（４−ヒドロキシブチル）−フタルイミドを含む。次にその混合物を１００℃ で更に１／２時間撹拌し、そして熱い溶液を次に若干油状の沈渣からデカントし 、そして真空でエバポレートする。イソプロパツール／水からの再結晶化を経て 、表題の化合物が得られる。ｒｎ、　ｐ、　５５−５７℃、〔α）　：０＝＋４ ６．４±０．３゜（Ｃ＝３％、Ｃ，Ｈ９ＯＨ）。

例９：３−アミノオキシー１−プチルアミンニ塩酸塩６　ｇ　（０，０１７９４ ｍ０Ｉ）のＮ−［４−（Ｎ−ＢＯＣ−アミノ）−ブチル−２−オキシ〕−フタル イミドと６０＋ｎｌの１５％の塩酸との混合物を還流のもとて２時間熱する。そ の反応混合物を次に５℃に冷やし、そして濾過し、そのフィルター上の残渣を水 で洗い、そしてその濾液をもとの容量の約１／３にまで濃縮する。再び濾過した 後、その濾液を真空でエバポレートし、そしてその残渣をエタノールから再結晶 化させる。このようにして表題の化合物が得られる。ｍ、り、　１６０−１６２ ℃（分解）。

出発化合物は下記のようにして調製する２５０ｍ１のベンゼン中の９．１ｍ１（ ０，０５４４ｍｏｌ）のジエチルアゾジカルボキシレート（９３％）の溶液を、 １０　ｇ　（０，０５２８４ｍｏ＋）の４−（Ｎ−ＢＯＣ−アミノ）−ブタン− ２−オール、８．６２ｇ　（０，０５２８４ｍｏｌ）のＮ−ヒドロキシフタルイ ミド、　１３．８６ｇ　（０，０５２８４ｍｏｌ）のトリフェニルホスフィン及 び１００ｍ１のベンゼンの混合物に２０〜３０℃で撹拌しながら滴下する。その 反応混合物を室温で１５時間撹拌し、各ケースにおいてはじめに採用したちの１ ／１０の内容重量のＮ−ヒドロキシフタルイミド、トリフェニルホスフィン及び ジエチルアゾジカルボキシレートを再び加え、そして撹拌を２４時間続ける。濾 過及びその濾液の真空でのエバポレーション後、その残渣をｔｅｒｔ−ブチルメ チルエーテルを用いるシリカゲルでの濾過により精製する。合わせた生成物含有 画分を真空でエバポレートし、そしてその残渣をトルエンに取り込ませる。その 混合物を０℃に冷やして濾過し、そしてヘキサンをその濾液に加え、表題の化合 物が結晶形態で得られる。ｍ、　ｐ、　７８７８０℃。

ｂ）４−　（Ｎ−ＢＯＣ−アミノ）−ブタン−２−オール４５０ｍ１の塩化メチ レン中の７８．１３ｇ　（０，３５８ｍｏｌ）のジーｔｅｒｔ−プチルジカルボ ネートの溶液を、２５０ｍ１の塩化メチレン中の２９．５ｇ（０，３３１ｍｏｌ ）の４−アミノ−ブタン−２−オール［Ａｃｔａ　Ｃｈｅｓａ、５ｃａｎｄ。

１２、１７４６　（１９５８）　）の溶液に滴下し、そしてその混合物を室温で １５時間撹拌する。反応混合物の真空でのエバポレーション、油として得られる 残渣のヘキサンによる洗浄、及び５０℃での真空における乾燥を経て、油として の表題の化合物が得られる。Ｒ７値＝０．４２（シリカゲル／１ｅｒｔ−ブチル メチルエーテル）。

１、４５　ｇ　（０，００３８３ｍｏｌ）のＮ−（２−メチル−３−フタルイミ ド−ブチル−１−オキシ）−フタルイミド、０．５７Ｉ１１（０，０１１５ＩＩ ｌｏｌ）のヒドラジン水和物、２０ｍ１のエタノール及び１０ｍ１の塩化メチレ ンの混合物を２時間還流する。次にそれを０℃に冷やし、そして濾過し、その濾 液を真空でエバポレートし、そしてその残渣を塩化メチレンに取り込ませる。再 び濾過した後、その濾液を真空でエバポレートし、６ｉ１のヒドラジン水和物を その残渣に加え、そしてその混合物を室温で更に２時間撹拌する。その反応混合 物を次に塩化メチレンでよく抽出し、そして合わせた塩化メチレン抽出物をブラ インで洗い、硫酸ナトリウムで乾か腰そして真空でエバポレートする。その残渣 を２５ｍ１のエタノールに溶かし、そして３．７＋ｎｌの２Ｎの硫酸をこの溶液 に加える。真空でのエバポレーション、及びメタノール／水がらのその残渣の結 晶化を経て、表題の化合物が得られる。ｍ、ｐ、２３０−２３２℃（分解）。

出発化合物は下記のようにして調製する：８、３６ｍ１　（０，０５ｍｏｌ）の ジエチルアゾジカルボキシレート（９３％）を、７５ｍ１のＮ、　Ｎ−ジメチル ホルムアミド中の１０ｇの粗（０，０４０１ｍｏｌ）　Ｎ＝（３−ヒドロキシ− ２−メチル−ブチル−１−オキシ）−フタルイミド、　５．９　ｇ　（０，０４ ０１ｍｏｌ）のフタルイミド及び１３．１２　ｇ　（０，０５０１０１）のトリ フェニルホスフィンの溶液に撹拌しながら窒素雰囲気下で滴下する。その反応混 合物を更に室温で１５時間撹拌し、次いで真空でエバポレートする。その残渣を １５０ｍ１のトルエンに懸濁し、その懸濁物を濾過し、そしてその濾液を真空で エバポレートする。その残渣を１２０ｍ１のエーテルに取り込ませ、得られる懸 濁物を再び濾過し、そしてその濾液を真空でエバポレートする。その残渣を酢酸 エチル／ヘキサン（ｌ：４及び１：２）を用いる粒径０．０４〜０．０６３ｍｍ のシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーにより精製する。生成物含有画 分のエバポレーションを経て、表題の樹脂状化合物が得られる。Ｒ０値＝０．３ ６（シリカゲル／酢酸エチル：ヘキサン（２：３））。

ｂ）Ｎ−（３−ヒドロキシ−２−メチル−ブチル−１−オキシ）−トルエン中の ジエチルアゾジカルボキシレートの３８％の溶液１１１．４１１１１　（０，２ ３２８０１０１）を、２３．１　ｇ　（０，２２１８ｗ＋ｏｌ）の２−メチル− １，３−ブタンジオール（Ｊｕｓｔｕｓ　Ｌｉｅｂｉｇｓ　Ａｎｎ、Ｃｈｅｍ、 　５７３．２２７　（１９５１））、３６．１８ｇ　（０，２２１８ｍｏｌ）の Ｎ−ヒドロキシフタルイミド、６１．０８ｇ　（０，２３２８ｍｏｌ）のトリフ ェニルホスフィン及び６００＋ｎｌのトルエンの混合物に１０℃で撹拌及び窒素 雰囲気下で滴下する。その反応混合物を室温で１５時間撹拌し、そして濾過し、 そしてその濾液を真空でエバポレートする。その残渣を５００ｍ１のエーテルに 取り込ませ、得られる懸濁物を再び濾過し、そしてその濾液を真空でエバポレー トする。その残渣をｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル／ヘキサン（６：４及び７ ：３）を用いる粒径０．０４〜０．０６３ｍｍのシリカゲルでのフラッシュクロ マトグラフィーにより精製する。生成物含有画分のエバポレーションを経て、粗 製の表題の化合物が油として得られる。Ｒ７値＝０．２６（シリカゲル／１ｅｒ ｔ−ブチルメチルエーテル：ヘキサン（７：３））。

例１１：カプセル ０、２５　ｇの、活性成分、例えば、実施例１−９の化合物の中の１つを含むカ プセルを以下のように調製する：（５０００カプセルのための）組成 活性成分　１２５０ｇ タルク　１８０ｇ 小麦澱粉　１２０ｇ ステアリン酸マグネシウム　８０ｇ ラクトース　２０ｇ 微粉物質を０．６ｍｍ幅のメツシュの篩いを通し、そして混合する。

ゼラチン・カプセルをカプセル充填機によりそれぞれの場合において０．３３　 ｇの混合物の部分を充填する。

例１２；薬理学的データ： 以下の結果を、ラット肝臓からのＯＤＣの阻害について、そのＩＣｓ。

の測定により、得て（上記の、５ｅｅｌｙ　ａｎｄ　Ｐｅｇｇ　ａｎｄ　Ｈａｙ ａｓｈｉ　ａｎｄＫａｍｅ　ｊ　ｉを参照のこと）、そして（先に記載した）Ｔ ２４膀胱癌腫細胞の腫瘍成長の阻害について、そのＩＣ，ｏの測定により、得た ：１　０、０８８　８．１ ２　０、０２７　５．４９ ３　０．０１９　３．７６ ？　０．０２７　２．７４ ９　０．４１ １０　０、３２ フロントページの続き （８１）指定国　ＥＰ（ＡＴ、ＢＥ、ＣＨ，ＤＥ。

ＤＫ、ＥＳ、ＦＲ，ＧＢ、ＧＲ，ＩＥ、ＩＴ、ＬＵ、ＭＣ，ＮＬ、ＰＴ、ＳＥ） 、０Ａ（ＢＰ、ＢＪ、ＣＦ、ＣＧ、　ＣＩ、　ＣＭ、　ＧＡ、　ＧＮ、　ＭＬ、 　ＭＲ，ＮＥ、　ＳＮ。

ＴＤ、ＴＧ）、ＡＵ、ＢＢ、ＢＧ、ＢＲ，ＢＹ、ＣＡ。

ＣＮ、ＣＺ、ＦＩ、ＧＥ、ＨＵ、ＪＰ、ＫＧ、ＫＰ、ＫＲ，ＫＺ、　ＬＫ、　Ｌ Ｖ、　ＭＤ、　ＭＧ、　ＭＮ、　ＭＷ、　Ｎ。

、　ＮＺ、ＰＬ、　ＲＯ，ＲＵ、ＳＤ、ＳＩ、ＳＫ、　ＴＪ。

ＴＴ、ＵＡ、ＵＳ、ＵＺ、ＶＮ

Claims (46)

【特許請求の範囲】
1. １．次式Ｉの化合物 ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｉ）（式中、 ａ）基Ｒ１，Ｒ２，Ｒ３，Ｒ４，Ｒ５及びＲ６のうちの４つは水素であり、そし て他は互いに独立して各ケースにおいてＣ１−Ｃ２アルキルであり、これらの基 は同一の炭素原子に、もしくは２つの異なる炭素原子に結合している、又は ｂ）基Ｒ１，Ｒ２，Ｒ３，Ｒ４，Ｒ５及びＲ６のうちの５つは水素であり、そし て他の基はＣ１−Ｃ２アルキルもしくはヒドロキシメチルである） 又はその塩。
2. ２．ａ）前記基Ｒ１，Ｒ２，Ｒ３，Ｒ４，Ｒ５及びＲ４のうちの４つが水素であ り、そして他が互いに独立して各ケースにおいてＣ１−Ｃ２アルキルであり、こ れらの基は同一もしくは２つの異なる炭素原子に結合している、又は ｂ）前記基Ｒ１，Ｒ２，Ｒ３，Ｒ４，Ｒ５及びＲ６のうちの５つが水素であり、 そして他方の基がＣ１−Ｃ２アルキルである、請求項１記載の式Ｉの化合物又は その塩。
3. ３．ａ）前記基Ｒ１，Ｒ２，Ｒ３，Ｒ４，Ｒ５及びＲ６のうちの４つが水素であ り、そして他が互いに独立して各ケースにおいてメチルであり、これらの基は同 一もしくは２つの異なる炭素原子に結合している、又は ｂ）前記基Ｒ１，Ｒ２，Ｒ２，Ｒ４，Ｒ５及びＲ４のうちの５つが水素であり、 そして他方の基がメチルである、請求項１記載の式Ｉの化合物又はその塩。
4. ４．ａ）前記基Ｒ１，Ｒ２，Ｒ３，Ｒ４，Ｒ５及びＲ６のうちの４つが水素であ り、そして他が互いに独立して各ケースにおいてメチルであり、これらの基は同 一もしくは２つの異なる炭素原子に結合している、又は ｂ）前記基Ｒ１，Ｒ２，Ｒ３，Ｒ４，Ｒ５及びＲ６のうちの５つが水素であり、 そして他方の基がメチルであり、不斉炭素原子を含むなら、純粋な鏡像異性体と して存在する、請求項１記載の式Ｉの化合物又はその塩。
5. ５．前記基Ｒ１及びＲ２のうちの一方がＣ１−Ｃ２アルキルであり、そして他が 水素であり、そして 前記基Ｒ３，Ｒ４，Ｒ５及びＲ６それぞれが水素である；請求項１に記載の式Ｉ の化合物又はその塩。
6. ６．前記基Ｒ１及びＲ２のうちの一方がメチルであり、そして他が水素であり、 そして 前記基Ｒ３，Ｒ４，Ｒ５及びＲ６それぞれが水素である；請求項１に記載の式Ｉ の化合物又はその塩。
7. ７．前記基Ｒ１及びＲ２の一方がＣ１−Ｃ２アルキルであり、そして他方が水素 であり、そして 基Ｒ３，Ｒ４，Ｒ５及びＲ６のそれぞれが水素であり、純粋な鏡像異性体として 存在している、請求項５に記載の式Ｉの化合物又はその塩。
8. ８．前記基Ｒ１及びＲ２の一方がメチルであり、そして他方が水素であり、そし て 基Ｒ３，Ｒ４，Ｒ５及びＲ６のそれぞれが水素であり、純粋な鏡像異性体として 存在している、請求項５に記載の式Ｉの化合物又はその塩。
9. ９．前記基Ｒ３及びＲ４のうちの一方がＣ１−Ｃ２アルキルであり、そして他が 水素であり、そして 前記基Ｒ１，Ｒ２，Ｒ５及びＲ６それぞれが水素である；請求項１に記載の式Ｉ の化合物又はその塩。
10. １０．前記基Ｒ３及びＲ４のうちの一方がメチルであり、そして他が水素であり 、そして 前記基Ｒ１，Ｒ２，Ｒ５及びＲ６それぞれが水素である；請求項１に記載の式Ｉ の化合物又はその塩。
11. １１．前記基Ｒ３及びＲ４の一方がＣ１−Ｃ２アルキルであり、そして他方が水 素であり、そして 基Ｒ１，Ｒ２，Ｒ５及びＲ６のそれぞれが水素であり、純粋な鏡像異性体として 存在している、請求項５に記載の式Ｉの化合物又はその塩。
12. １２．前記基Ｒ３及びＲ４の一方がメチルであり、そして他方が水素であり、そ して 基Ｒ１，Ｒ２，Ｒ５及びＲ６のそれぞれが水素であり、純粋な鏡像異性体として 存在している、請求項５に記載の式Ｉの化合物又はその塩。
13. １３．前記基Ｒ５及びＲ６のうちの一方がＣ１−Ｃ２アルキルであり、そして他 が水素であり、そして 前記基Ｒ１，Ｒ２，Ｒ３及びＲ４それぞれが水素である；請求項１に記載の式Ｉ の化合物又はその塩。
14. １４．前記基Ｒ５及びＲ６のうちの一方がメチルであり、そして他が水素であり 、そして 前記基Ｒ１，Ｒ２，Ｒ３及びＲ４それぞれが水素である；請求項１に記載の式Ｉ の化合物又はその塩。
15. １５．前記基Ｒ５及びＲ６の一方がＣ１−Ｃ２アルキルであり、そして他方が水 素であり、そして 基Ｒ１，Ｒ２，Ｒ３及びＲ４のそれぞれが水素であり、純粋な鏡像異性体として 存在している、請求項５に記載の式Ｉの化合物又はその塩。
16. １６．前記基Ｒ５及びＲ６の一方がメチルであり、そして他方が水素であり、そ して 基Ｒ１，Ｒ２，Ｒ３及びＲ４のそれぞれが水素であり、純粋な鏡像異性体として 存在している、請求項５に記載の式Ｉの化合物又はその塩。
17. １７．前記基Ｒ１，Ｒ２，Ｒ３，Ｒ４，Ｒ５及びＲ６のうちの１つがヒドロキシ メチルであり、一方、 その他の基それぞれが水素である、 請求項１に記載の式Ｉの化合物又はその塩。
18. １８．前記基Ｒ１，Ｒ２，Ｒ３，Ｒ４，Ｒ５及びＲ６のうちの１つがヒドロキシ メチルであり、一方、 その他の基それぞれが水素であり、 純粋な鏡像異性体として存在している、請求項１７記載の式Ｉの化合物。
19. １９．前記基Ｒ１及びＲ２のそれぞれが、水素、Ｃ１−Ｃ２アルキル及びヒドロ キシメチルより選ばれ、ただしこれらの２つの基のうちの一方はヒドロキシメチ ルであり、そして他方は水素であり、そして基Ｒ１及びＲ２のうちの１より多く が水素でなく；そして Ｒ３，Ｒ４，Ｒ５及びＲ６が水素である；請求項１記載の式Ｉの化合物又はその 塩。
20. ２０．前記基Ｒ１及びＲ２のそれぞれが、水素、Ｃ１−Ｃ２アルキル及びヒドロ キシメチルより選ばれ、ただしこれらの２つの基のうちの一方はヒドロキシメチ ルであり、そして他方は水素であり、そして基Ｒ１及びＲ２のうちの１より多く が水素でなく；そして Ｒ３，Ｒ４，Ｒ５及びＲ６が水素であり；基Ｒ１及びＲ２が互いと異なるのであ るなら純粋な鏡像異性体として存在している、 請求項１９記載の式Ｉの化合物又はその塩。
21. ２１．前記基Ｒ１及びＲ２のそれぞれが、水素及びＣ１−Ｃ２アルキルより選ば れ、ただし基Ｒ１及びＲ２のうちの１より多くが水素でなく； そして Ｒ３，Ｒ４，Ｒ５及びＲ６が水素であり；基Ｒ１及びＲ２が互いと異なるのであ るなら純粋な（Ｓ）鏡像異性体として存在している、 請求項１９記載の式Ｉの化合物又はその塩。
22. ２２．基Ｒ１，Ｒ２，Ｒ３，Ｒ４，Ｒ５及びＲ６のうちの１つがＣ１−Ｃ２アル キルである； 請求項１記載の式Ｉの化合物又はその塩。
23. ２３．基Ｒ１，Ｒ２，Ｒ３，Ｒ４，Ｒ５及びＲ６のうちの１つがメチルである； 請求項２２記載の式Ｉの化合物又はその塩。
24. ２４．基Ｒ１，Ｒ２，Ｒ３，Ｒ４，Ｒ５及びＲ６のうちの１つがメチルであり； 純粋な鏡像異性体として存在している；請求項２２記載の式Ｉの化合物又はその 塩。
25. ２５．基Ｒ１，Ｒ２，Ｒ３，Ｒ４，Ｒ５及びＲ６のうちの１つがＣ１−Ｃ２アル キルであり； （Ｓ）配置で存在している； 請求項２２記載の式Ｉの化合物又はその塩。
26. ２６．基Ｒ１，Ｒ２，Ｒ３，Ｒ４，Ｒ５及びＲ６のうちの１つがメチルであり； （Ｓ）配置で存在している； 請求項２２記載の式Ｉの化合物又はその塩。
27. ２７．基Ｒ１，Ｒ２，Ｒ３，Ｒ４，Ｒ５及びＲ６のうちの１つがＣ１−Ｃ２アル キルであり； （Ｒ）配置で存在している； 請求項２２記載の式Ｉの化合物又はその塩。
28. ２８．基Ｒ１，Ｒ２，Ｒ３，Ｒ４，Ｒ５及びＲ６のうちの１つがメチルであり； （Ｒ）配置で存在している； 請求項２２記載の式Ｉの化合物又はその塩。
29. ２９．請求項１記載の（２Ｓ）−４−アミノオキシ−２−ブチルアミン又はその 薬理学的に許容される塩。
30. ３０．請求項１記載の（２Ｒ）−４−アミノオキシ−２−ブチルアミン又はその 薬理学的に許容される塩。
31. ３１．請求項１記載の４−アミノオキシ−２−ブチルアミン又はその薬理学的に 許容される塩。
32. ３２．請求項１記載の５−アミノオキシ−３−ペンチルアミン又はその薬理学的 に許容される塩。
33. ３３．請求項１記載の４−アミノオキシ−２−メチル−２−ブチルアミン又はそ の薬理学的に許容される塩。
34. ３４．請求項１記載の（２Ｓ）−４−アミノオキシ−１−ヒドロキシ−２−ブチ ルアミン又はその薬理学的に許容される塩。
35. ３５．請求項１記載の３−アミノオキシ−２−メチル−１−プロピルアミン又は その薬理学的に許容される塩。
36. ３６．請求項１記載の４−アミノオキシ−３−メチル−２−ブチルアミン又はそ の薬理学的に許容される塩。
37. ３７．請求項１〜３６のいづれか１項記載の式Ｉの化合物もしくはその塩、又は その薬理学的に許容される塩を、薬理学的に許容される担体と共に含んで成る薬 理製剤。
38. ３８．オルニチンデカルボキシラーゼの抑制に応答する温血動物における疾患の 処置もしくは予防のための薬理製剤であって、オルニチンデカルボキシラーゼの 抑制に応答する疾患に対して活性となる量の請求項１記載の式Ｉの化合物もしく は請求項１記載のその薬理学的に許容される塩を、薬理学的に許容される担体と 共に含んで成る薬理製剤。
39. ３９．オルニチンデカルボキシラーゼの抑制に応答する疾患の処置のための方法 であって、かかる処置を必要とする温血動物に、予防的又は治療的に活性なオル ニチンデカルボキシラーゼ抑制量の式Ｉの化合物又はその薬理学的に許容される 塩を投与することを含んで成る方法。
40. ４０．酵素オルニチンデカルボキシラーゼの抑制に応答する疾患の処置のための 請求項１〜３６のいづれか１項記載の式Ｉの化合物又はその薬理学的に許容され る塩の利用。
41. ４１．請求項１〜３６のいづれか１項記載の式Ｉの化合物又はその塩の、腫瘍又 は原虫類感染症の処置のための薬理製剤の調製のための請求項３９記載の利用。
42. ４２．酵素オルニチンデカルボキシラーゼの抑制に応答する疾患の処置のための 請求項１〜３６のいづれか１項記載の式Ｉの化合物又はその塩の利用。
43. ４３．請求項１〜３６のいづれか１項記載の式Ｉの化合物又はその塩の、腫瘍の 処置のための請求項４１記載の利用。
44. ４４．ヒト又は動物の身体の診断的又は治療的処置において利用するための請求 項１〜３６のいづれか１項記載の式Ｉの化合物又はその塩。
45. ４５．酵素オルニチンデカルボキシラーゼの抑制に応答する疾患の処置において 利用するための請求項１〜３６のいづれか１項記載の式Ｉの化合物又はその塩。
46. ４６．請求項１記載の式Ｉの化合物の調製のための方法であって、式ＩＩの化合 物 Ｘ１Ｘ２Ｎ−（ＣＲ１Ｒ２）−（ＣＲ３Ｒ４）−（ＣＲ５Ｒ６）−Ｏ−ＮＸ３Ｘ ４（ＩＩ）（式中、 基Ｒ１，Ｒ２，Ｒ３，Ｒ４，Ｒ５及びＲ６は式Ｉの化合物について定義した通り であり、そしてここで Ｘ１，Ｘ２，Ｘ３及びＸ４は互いに独立して水素又は一価のアミノ保護基であり 、 そしてここで、 Ｘ１とＸ２、Ｘ３とＸ４、又はＸ１とＸ２及びＸ３とＸ４は各ケースにおいて一 緒になって二価の保護基となっていてもよく、そしてここで、反応に関与しない その他の官能基は必要ならば保護形態で存在しており、ただし基Ｘ１，Ｘ２，Ｘ ３及びＸ４の少なくとも１つはアミノ保護基である）又は塩形成基があるならそ の塩から、存在しているアミノ保護基を切り離し、そして、所望するならば、獲 得される式Ｉの化合物を別の式Ｉの化合物に変換させる、獲得される異性体の混 合物を個々の異性体に分ける、及び／又は獲得される式Ｉの遊離化合物を塩に変 換させる、もしくは獲得される式Ｉの化合物の塩を遊離化合物もしくは別の塩に 変換させる手順を含んで成る方法。