CN1104831A

CN1104831A - 抑制鸟氨酸脱羧酶的支链氨氧基氨基烷烃衍生物

Info

Publication number: CN1104831A
Application number: CN94190189A
Authority: CN
Inventors: J·弗赖; J·施坦内克
Original assignee: Ciba Geigy AG
Current assignee: Novartis AG
Priority date: 1993-04-13
Filing date: 1994-04-02
Publication date: 1995-07-05
Anticipated expiration: 2014-04-02
Also published as: EP0644873B1; ES2102221T3; DE69402021T2; AU673073B2; AU6564694A; RU95110939A; WO1994024094A1; GR3023429T3; HUT72751A; CN1034930C; PL306765A1; EP0644873A1; JPH07508046A; US5610195A; HU9500095D0; DK0644873T3; CA2135781A1; CZ7995A3; DE69402021D1; SK3795A3

Abstract

本申请叙述了以下的式I化合物或其盐，式I化合物及其盐是鸟氨酸脱羧酶抑制剂，其中a)基团R₁、R₂、R₃、R₄、R₅、和R₆中的四个为氢，其余的相互独立地为C₁～C₂烷基，这些基团连接在同一碳原子或二个不同的碳原子上，或者

b)基团R₁、R₂、R₃、R₄、R₅和R₆中的五个为氢，另一个基团为C₁～C₂烷基或羟甲基。

Description

本发明涉及新的药学上有活性的氨氧基类化合物，制备该类化合物的方法，含有该类化合物的药物组合物，该类化合物用于预防、治疗或诊断方法中以便治疗人或动物疾病，该类化合物在预防或治疗人或动物疾病以及在制备药物组合物中的用途。

根据现有知识，人或动物体的状态可以由于多胺生物合成的抑制受到有利地影响。

鸟氨酸脱羧酶（ODC）是多胺生物合成的关键酶之一。ODC活性的降低导致减低的多胺生物合成，结果细胞中多胺含量减低。如果用ODC抑制剂使该酶的活性抑制，那么能够使哺乳动物细胞（包括人细胞）中多胺浓度受到影响，即藉助于该ODC抑制剂可使多胺浓度降低。

在哺乳动物细胞中，ODC催化腐胺（多胺生物合成中的中间体）的合成。细胞中腐胺的破坏尤其受二胺氧化酶（DAO）的影响。如DAO是活性的，那么可以破坏过量的腐胺，这又进一步促进了ODC抑制剂的作用。ODC的抑制剂越不抑制DAO，即它的特异性越高，那么它的特性越是有益。

下式化合物1-氨氧基-3-氨基丙烷（APA）是已知的，

该化合物是ODC有效的抑制剂，但相对于二胺氧化酶没有选择性。此外，根据Eloranta等报道（Life Chemistry Reports Volume 9，163～169（1991）），在全部动物试验中它实际上是没有作用的。

现已惊奇地发现，本发明化合物具有有益的药理学特性，所述本发明化合物是：在中心碳链上带有仅通过属于取代基的非极性碳原子直接与中心碳链相连的取代基，并且通过所述取代基，该化合物的末端极性基团部分地立体受阻和被保护，免于代谢破坏。

本发明化合物是鸟氨酸脱羧酶的有效抑制剂。

与APA比较，例如相对于抑制DAO，受试的本发明化合物具有增加的抑制ODC的选择性。

此外，式Ⅰ化合物在体内试验是有活性的，并且在高剂量也是较好耐受的。

本发明化合物是以下式Ⅰ化合物或其盐，

其中a）基团R₁、R₂、R₃、R₄、R₅和R₆中的四个为氢，其余的相互独立地各自为C₁～C₂烷基，它们连接在同一碳原子或二个不同的碳原子上，或

b）基团R₁、R₂、R₃、R₄、R₅和R₆中的五个为氢，另一个基团为C₁～C₂烷基或羟甲基。

在一些情况下本发明化合物可以作为纯的对映体或对映体混合物（例如外消旋物）的形式存在。其条件是：取代基R₁、R₂、R₃、R₄、R₅和R₆中仅有一个或二个（连接到二个不同的碳原子上）定义为不是氢（即所述基团中一个为C₁～C₂烷基或羟甲基，或者所述基团中二个为C₁～C₂烷基，它们连接到二个不同的碳原子上）而其余的则为氢;或者是如果所述基团中二个为C₁～C₂烷基，并且连接在一个碳原子上，那么这二个基团是不相同的。如果二个C₁～C₂烷基连接在二个不同的碳原子上，那么式Ⅰ化合物也可以作为非对映体混合物（具有或不具有旋光性）形式存在。在上述所有的情况下，具有一个或二个不对称碳原子的式Ⅰ化合物可以（R）、（S）或（R，S）构型存在，优选以（R）或（S）构型，即纯的对映体形式存在。

用于本发明说明书中的术语和一般的表示最好具有下述意义：

C₁～C₂烷基为甲基或乙基。

如果基团R₁、R₂、R₃、R₄、R₅和R₆中四个为氢，其余的相互独立地各自为C₁～C₂烷基，那么所述烷基最好连接在同一碳原子上。

本发明化合物的盐是酸加成盐，尤其是药学上适用的酸加成盐，即所述酸加成盐在应用的特定剂量没有明显的毒性，例如是与无机酸如盐酸、硫酸或磷酸生成的盐，或与合适的有机羧酸或磺酸如乙酸、辛酸、琥珀酸、己二酸、富马酸、马来酸、羟基马来酸、丙酸、乳酸、苹果酸、柠檬酸、水杨酸、对氨基水杨酸、抗坏血酸、草酸、苯磺酸、1，5-萘二磺酸、甲磺酸或1，2-乙烷二磺酸、N-环己基氨基磺酸生成的盐，或者与氨基酸如谷氨酸或天冬氨酸生成的盐。根据存在的碱性基团的碱性，可以生成单盐或二盐。

药学上不适用的盐如苦味酸盐或高氯酸盐也可以用于分离或纯化。治疗上仅应用药学上适用的盐，因此药学上适用的盐是优选的。

本发明化合物具有有效的特性，特别是具有药理学上有用的特性。令人惊奇地发现，式Ⅰ化合物尤其对鸟氨酸脱羧酶（ODC）具有有效的特异抑制作用，相对于二胺氧化酶（DAO），该抑制作用是有选择的。本发明化合物是一类新的ODC抑制剂。

实际上在所有哺乳动物（包括人）细胞中进行的多胺生物合成中，ODC作为关键酶起着重要的作用。在细胞中多胺浓度由ODC调节。酶ODC的抑制导致多胺浓度降低。由于多胺浓度的降低会引起细胞生长的抑制，因此可以通过施用ODC抑制剂来抑制真核细胞和原核细胞的生长，尤其是抑制快速或不可控制地生长的细胞，甚至杀死细胞或抑制细胞分化作用的开始。

酶ODC的抑制可以用例如J.E.Seely和A.E.Pegg，Ornithine Decarboxylase（Mouse Kidney），P.158～161，编辑H.Tabor和C.White-Tabor：Methods in Enzymology，94卷：Polyamines，Academic Press，New York 1983所述方法证明。如果在该试验中应用来自大鼠肝脏的ODC（分离见Hayashi，S.I.和Kameji，T.，同上卷，P.154-158），那么得到的式Ⅰ化合物的IC₅₀值为微摩尔范围直到约0.01μM，优选0.01～1μM，例如0.014～0.7μM。IC₅₀是抑制剂的浓度，在该浓度下ODC活性是没有抑制剂存在的对照组活性的50%。

相对于二胺氧化酶（DAO），ODC的抑制的选择性由下述试验系统证明（参见Seppaenen等：Polyamines，编辑Taber，H.和White-Tabor，C.，Methods Enzymol.94，274-253，Academic Press，New York & London 1983）：具体地采用由猪肾得到的DAO（从Sigma Chemie，Deisenhofen，Germany得到）作为酶，以代替从大鼠小肠得到的酶。简单地说，该批料含有（以最终浓度表示）0.1M磷酸钾缓冲液pH7.4;10mM巯基乙醇、0.40mM腐胺，包括40nCi[1，4-¹⁴C]腐胺（Amersham，110Ci/mol）和可变量的酶蛋白（DAO）和抑制剂。对于标准的实验，将该批料于37℃保温30分钟，然后转移至冰浴。加入0.5ml冰冷却的含有1mM氨基胍的1M Na₂CO₃溶液使反应停止。在加入4ml甲苯与5g/1 PPO（2，5-二苯基噁唑）之后，于室温下将试管围着横截轴连续地倒转10分钟以使混合，然后于4℃在离心机转子中以1800×g离心5分钟，最后用乙醇/干冰冷冻。将上层液体转移至闪烁玻璃制品中，于37℃保温5分钟使冷冻的下层融化，再次加入4ml甲苯/PPO，混合物再按上述方法萃取。在全部3次萃取之后，用液体闪烁计数器（Rack Beta 1215，LKB-Wallac）测量合并的甲苯萃取液（它含有放射性同位素标记的1-吡咯啉到这样的程度，以致于通过DAO的作用它可从腐胺释放出来）。为了计算应用的放射性，将3次萃取之后水相的一等分试样转移至Whatman GF/C过滤器（玻璃纤维过滤器，Whatman，USA），真空干燥，在加入5ml甲苯/PPO之后进行计数。为了测定萃取物空白值，在各试验系列中应用对照组，对照组含有25mM Tris/1mM EDTA/1mM二硫苏糖醇pH7.4而不是DAO。与未被抑制的DAO相比，显示50%抑制作用的抑制剂浓度由log（抑制剂浓度）相对于有关的DAO活性（未被抑制的对照的百分比）的线性回归方程来测定，在该计算中仅包括95%～5%之间的相对活性。

本发明化合物抑制DAO的IC₅₀与抑制ODC的IC₅₀的数值比（IC₅₀（DAO）/IC₅₀（ODC）的商数）最好大于150～约800，这表明相对于抑制DAO，而抑制ODC具有高度选择性，可是，APA相应的商数约为1.2。

作为ODC抑制剂，式Ⅰ化合物具有抗细胞增殖特性，这可以由例如对人T24膀胱癌细胞生长的抑制作用来证明。可按下法进行该证明实验：将所述细胞于空气、湿度和37℃并有5%（体积）CO₂的保温箱中保温在“伊格氏最低限度必需培养基”中，向其中加入了5%（v/v）胎牛血清。将癌细胞（1000-1500）转接种在96孔微量滴定板中，并于上述条件下保温过夜。在第一天加入系列稀释的试验物质。将滴定板于上述条件下保温5天。在该期间，对照组培养物至少经历了4次细胞分裂。保温之后，用3.3%（重量/体积＝w/v）戊二醛水溶液将细胞固定，用水洗涤，并用0.05%（w/v）亚甲兰水溶液染色。在洗涤之后，染料用3%（w/v）稀盐酸洗去。与细胞数量成正比的经降低的光密度（OD）可以用光度计（Titertek multiskan）于665nm处测得。根据下式用计算机系统计算IC₅₀值，

IC₅₀(OD₆₆₅(试验）-OD₆₆₅（开始）)/(OD₆₆₅（对照）－OD₆₆₅（开始）) ×100

IC₅₀值定义为活性成分的浓度，在该浓度下，保温结束时经减少的细胞数量仅为对照培养物中细胞数量的50%。式Ⅰ化合物的IC₅₀值最好在10^-8～1.5×10^-4M范围内。

因此，式Ⅰ化合物尤其适用于治疗对鸟氨酸脱羧酶的抑制产生应答的疾病，例如良性和恶性肿瘤。式Ⅰ化合物可以引起肿瘤退化，此外还可以防止肿瘤细胞扩散和微量转移瘤的生长。而且式Ⅰ化合物可以用作为治疗例如原虫感染如锥虫病、疟疾或由卡氏肺囊虫引起的肺部炎症。

式Ⅰ化合物具有良好的耐受性。这可以由下述大鼠试验证明：供给开始时体重130～250g健康的雄性albino大鼠（Tif：RAIF（SPF），CIBA Animal Production，Stein，Switzerland）丸状的符合规格的食物（NAFAG No.890;NAFAG，Gossau， Switzerland）和任意饮用的水。将式Ⅰ化合物的10ml水溶液（浓度为0.2、0.6和2.0%）按20、60或200mg/kg以单独人工喂养方式每天给大鼠施用，连续14天。在施用式Ⅰ化合物期间得到例如下述资料：死亡率、临床症状、体食、食物消耗、水消耗、听力、临床生物化学、血液学、尿分析、尸体剖检。结论：在剂量直至每天200mg/kg的情况下，研究的式Ⅰ化合物是可以耐受的，未见明显的毒性迹象。

作为ODC抑制剂，可以应用式Ⅰ化合物本身，或者也可以与其他药学上活性的物质并用。可能的组合物有例如与（a）多胺生物合成的其他酶抑制剂（如S-腺苷甲硫氨酸脱羧酶抑制剂），（b）蛋白激酶C抑制剂，（c）酪氨酸蛋白激酶抑制剂，（d）细胞因子，（e）负生长调节剂，（f）芳香酶抑制剂，（g）抗雌激素剂或（h）常用的细胞抑制的活性成分。

优选的本发明式Ⅰ化合物是下述化合物或其盐，

其中a）基团R₁、R₂、R₃、R₄、R₅和R₆中四个为氢，其余的相互独立地各自为C₁～C₂烷基，尤其是甲基，它们连接到不同的碳原子上，或者（优选）连接到同一碳原子上，或

b）基团R₁、R₂、R₃、R₄、R₅和R₆中五个为氢，另一基团为C₁～C₂烷基，尤其是甲基;

如果所述化合物含有不对称碳原子，那么所述化合物以对映体混合物或纯的对映体，优选以纯的对映体，或其盐的形式存在。

特别优选的式Ⅰ化合物或其盐是：其中基团R₁和R₂中之一为C₁～C₂烷基（最好为甲基），另一个是氢，并且基团R₃、R₄、R₅和R₆各自为氢;它们可以作为对映体混合物或作为纯的对映体存在。

特别优选的式Ⅰ化合物或其盐还可以是：其中基团R₃和R₄中之一为C₁～C₂烷基（尤其是甲基），另一个是氢，并且基团R₁、R₂、R₅和R₆各自为氢;它们可以作为对映体混合物或作为纯的对映体存在。

特别优选的式Ⅰ化合物或其盐也可以是：其中基团R₅和R₆中之一为C₁～C₂烷基（尤其是甲基），另一个是氢，并且基团R₁、R₂、R₃和R₄各自为氢;它们可以作为对映体混合物或作为纯的对映体存在。

尤其优选的式Ⅰ化合物或其盐是：其中基团R₁和R₂中之一为C₁～C₂烷基（尤其是甲基），另一个氢，并且R₃、R₄、R₅和R₆各自为氢;它们可以作为纯的对映体存在。

优选的式Ⅰ化合物或其盐也可以是：其中基团R₁、R₂、R₃、R₄、R₅和R₆中之一为羟甲基，而其余的基团各自为氢;相应的式Ⅰ化合物可以作为对映体混合物或作为纯的对映体存在，最好以纯的对映体存在。

优选的式Ⅰ化合物或其盐也可以是：其中基团R₁和R₂中之一选自氢、C₁～C₂烷基（尤其是甲基）和羟甲基，最好选氢和C₁～C₂烷基（如甲基），条件是如果上述二个基团之一为羟甲基，那么另一个则为氢，并且该二个基团中至多一个为氢;以及R₃、R₄、R₅和R₆为氢;如果基团R₁和R₂相互不同，那么相应化合物可以作为对映体混合物或作为纯的对映体存在，最好作为纯的对映体，尤其作为纯的（S）对映体存在。

特别优选的式Ⅰ化合物或其盐是：其中基团R₁、R₂、R₃、R₄、R₅和R₆中之一为C₁～C₂烷基（尤其是甲基）;它们可以作为对映体混合物或作为纯的对映体存在，最好作为纯的对映体存在。

尤其优选的式Ⅰ化合物或其盐是：其中基团R₁、R₂、R₃、R₄、R₅和R₆中之一为C₁～C₂烷基（尤其是甲基）;它们可以（S）构型存在。

尤其优选的式Ⅰ化合物或其盐还可以是：其中基团R₁、R₂、R₃、R₄、R₅和R₆中之一为C₁～C₂烷基（尤其是甲基）;它们可以（R）构型存在。

本发明最重要的是还涉及实施例中所述的具体的式Ⅰ化合物及其盐，尤其是其药学上适用的盐。

新的式Ⅰ化合物及其盐可按本身已知的方法制备，例如按下述方法制备：

由式Ⅱ化合物制造，

其中基团R₁、R₂、R₃、R₄、R₅和R₆的定义如同式Ⅰ化合物中定义，并且其中

X₁、X₂、X₃和X₄相互独立地为氢或一价氨基保护基，并且其中

X₁与X₂，X₃与X₄或X₁与X₂和X₃与X₄在每种情况下可以一起是二价的保护基，并且如果需要，其中不参与反应的其余官能团可以受保护的形式存在，条件是基团X₁、X₂、X₃和X₄中至少一个为氨基保护基，

或者如果存在形成盐的基团，可由其盐制备，

脱去存在的氨基保护基，

并且如果需要，可以将得到的式Ⅰ化合物转变成另一式Ⅰ化合物，将得到的异构体混合物分离成各个异构体，和/或将得到的游离的式Ⅰ化合物转变成盐，或者将得到的式Ⅰ化合物的盐转变成游离的化合物或转变成另一盐。

优选方法变式的详细说明

除非另有说明，否则在下面原料和最终产物中的基团R₁、R₂、R₃、R₄、R₅和R₆的定义如同式Ⅰ化合物中定义。

脱去保护基

在原料中官能团（尤其是氨基和羟基）的保护基尤其包括通常应用的普通的保护基，例如在肽类化合物、头孢菌素类、青霉素类、核酸衍生物和糖类合成中常用的保护基。所述保护基可以已经存在于中间体中，并且应当保护所述的官能基团阻止不需要的副反应。保护基的特征在于，它们能够引入并且容易脱去，即没有不需要的副反应，以及它们不存在于最终产品中。

保护基以及它们脱去的方法本身是已知的，并且已在例如J.F.W.McOmie，“Protective Groups in Organic Chemistry”，Plenum Press，London，New York，1973，and T.W.Greene，”Protective Groups in Organic Synthesis”，Wiley New York，1984中叙述。

优选的一价氨基保护基X₁、X₂、X₃和X₄是酰基，优选低级链烷酰基如甲酰基、乙酰基或丙酰基;卤代低级链烷酰基如2-卤代乙酰基，尤其是2-氯、2-溴、2-碘、2，2，2-三氟或2，2，2-三氯乙酰基;取代或未取代的苯甲酰基，例如由卤素、低级烷氧基、低级烷氧基羰基或硝基取代的苯甲酰基，如苯甲酰基、4-氯苯甲酰基、4-甲氧基苯甲酰基、2-甲氧基羰基苯甲酰基或4-硝基苯甲酰基;碳酸半酯的酰基，尤其是有1或2个芳基的芳基甲氧基羰基，该芳基最好是未取代或均由例如低级烷基（尤其是叔低级烷基如叔丁基）、低级烷氧基（如甲氧基）、羟基、卤素（如氯）和/或硝基单取代或多取代的苯基、萘基或9-芴基，所述芳基甲氧基羰基是例如未取代或取代的苄氧基羰基如4-硝基苄氧基羰基，或取代的二苯基甲氧基羰基如二-（4-甲氧基苯基）-甲氧基羰基;2-卤代-低级烷氧基羰基如2，2，2-三氯乙氧基羰基、2-溴甲氧基羰基或2-碘乙氧基羰基;低级烷氧基羰基，尤其是在低级烷基的1位有支链的或在1或2位有合适取代的低级烷氧基羰基，尤其是叔低级烷氧基羰基例如叔丁氧基羰基，或伯低级烷氧基羰基如乙氧基羰基;烷基亚胺甲基如低级烷基亚胺甲基，例如叔丁基亚胺甲基;可以以例如碱金属盐（如钠盐或钾盐）或铵盐形式存在的磺基（-SO₃H）;或者是芳基甲基如一、二芳基甲基，或尤其是三芳基甲基，该芳基尤其是未被取代或取代的苯基，所述芳基甲基例如是苄基、二苯基甲基或三苯基甲基。苯基-低级烷基甲基如（R，S）-、（R）-或尤其是1（S）-苯基乙基也是优选的。此外，三-低级烷基甲硅烷基如三甲基甲硅烷基也是可以的。

特别优选的一价氨基保护基X₁、X₂、X₃和X₄是碳酸半酯的酰基，尤其是低级烷氧基羰基如叔丁氧基羰基或乙氧基羰基，以上定义的未被取代或取代的苄氧基羰基如4-硝基苄氧基羰基、二苯基甲氧基，或2-卤代-低级烷氧基羰基如2，2，2-三氯乙氧基羰基;三苯基甲基;低级链烷酰基如甲酰基和乙酰基，2-甲氧基羰基苯甲酰基或低级烷基亚胺甲基，尤其是其中的低级烷基在1位上一次或二次被分支的低级烷基亚胺甲基如叔丁基亚胺甲基。尤其优选的保护基X₁或X₂是低级烷氧基羰基如叔丁氧基羰基，或低级链烷酰基如乙酰基。

由基团X₁和X₂以及/或者X₃和/或X₄生成的优选的二价氨基保护基是一或二取代的亚甲基（在X₃和X₄情况下结果生成肟衍生物），如1-低级烷氧基（尤其是甲氧基或乙氧基）-低级亚烷基（例如亚乙基或1-正-亚丁基），例如＝C（CH₃）（OC₂H₅），1-低级烷基（尤其是甲基或乙基）-低级亚烷基（尤其是-1-亚乙基），例如＝C（CH₃）₂，或者1-苯基-低级亚烷基，例如＝CH-苯基，以及最好经二个羰基与受保护的氨相连接的烃基二羧酰基（结果生成二酰基衍生物），尤其是取代的（例如被以上对取代的苯甲酰基所定义的相同取代基取代）或未取代的邻苯二甲酰基或氢化的类似物，例如邻苯二甲酰基（该邻苯二甲酰基与受保护的氮原子一起生成1H-异吲哚-1，3-（2H）二酮基（邻苯二甲酰亚胺基）），或相应的二氢、四氢或六氢邻苯二甲酰基，低级烷基-二羧酰基如琥珀酰基，低级链烯基二羧酰基如马来酰基，或C₅～C₁₂双环二羧酰基如5-降冰片烯-2，3-二羧酰基。

以受保护的形式存在的其他官能团主要有：在基团R₁、R₂、R₃、R₄、R₅和R₆中之一存在的羟基，相应的保护基同样可以是一或二价的（在后一情况下，羟基和氨基还可以一起被保护，即一个或二个氨基保护基X₁、X₂、X₃和X₄可用它们的第二个键保护羟基）。

羟基可以被保护，如用一价保护基例如酰基，如由卤素（如氯）取代或未取代的低级链烷酰基，例如乙酰基或2，2-二氯乙酰基，或尤其可以用对保护的氨基中提到的碳酸半酯的酰基进行保护。优选的羟基保护基有例如2，2，2-三氯乙氧基羰基、4-硝基苄氧基羰基或二苯基甲氧基羰基。此外，羟基还可以用三-低级烷基甲硅烷基如三甲基甲硅烷基、三异丙基甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅烷基进行保护，尤其可以用下述基团进行保护：二甲基-（2，3-二甲基-2-丁基）甲硅烷基（即叔己基二甲基甲硅烷基），容易脱去的醚化基团如烷基例如叔低级烷基（如叔丁基），氧杂或硫杂脂肪族或环脂肪族，尤其是2-氧杂或2-硫杂脂肪族或脂环族烃基如1-低级烷氧基-低级烷基或1-低级烷硫基-低级烷基例如甲氧基甲基、1-甲氧基乙基、1-乙氧基乙基、甲硫基甲基、1-甲硫基乙基或1-乙硫基乙基，或有五～七个环原子的2-氧杂或2-硫杂环烷基如2-四氢呋喃基或2-四氢吡喃基，或相应的硫杂类似物，并且还可以用1-苯基-低级烷基如苄基、二苯基甲基或三苯基甲基进行保护，其中苯基可以是未被取代或是由卤素（如氯）、低级烷氧基（如甲氧基）和/或硝基取代的。

存在于一个分子中的二个羟基，尤其是相邻的二个羟基，或相邻的羟基与氨基可以被保护，例如用二价保护基如未取代的或优选取代的（用例如1个或2个低级烷基或氧取代的）亚甲基保护，例如用未取代或取代的亚烷基（如低级亚烷基例如亚异丙基、亚环烷基如亚环己基、羰基或亚苄基取代）进行保护。

受保护的羟基优选用低级烷氧基羰基或三-低级烷基甲硅烷基，尤其是用三甲基甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅烷基、二甲基-（2，3-二甲基-2-丁基）甲硅烷基或叔丁氧基羰基进行保护。

在本发明方法中的保护基可以按本身已知的方法如用溶剂分解，尤其是水解、醇解、氨解、肼解或酸解，用还原，尤其是氢解，用光解或藉助于酶的方法脱去;全部存在的保护基同时地脱去，或分步地脱去，此外，对于部分地脱去保护基的中间体，可以未经纯化的或已纯化的形式进一步应用。脱去保护基的方法例如在上述文献中已有叙述。

一个或多个氨基保护基最好按本身已知的方法分步地或同时地脱去，这要取决于保护基的性质，例如可以用还原或溶剂分解，尤其是水解（最好是于酸介质中）、醇解、酸解、氨解或肼解的方法脱去。用酸如无机酸例如硫酸或氢卤酸（如盐酸），在有溶剂尤其在醇（如甲醇或乙醇）或醚（如四氢呋喃或乙醚）存在下，或用有机酸（如甲酸、乙酸或三氟乙酸）在有或没有水或有机溶剂如二氯甲烷存在下，在优选的温度-20℃～回流温度，最好在0℃～室温或在回流温度下，可以将低级烷氧基羰基如叔丁氧基羰基或三苯基甲基脱去。伯低级烷氧基羰基最好在碱性条件下，例如用带羟基的碱如碱金属氢氧化物例如氢氧化钠或氢氧化钾，于水、含水溶剂如醇/水混合液例如乙醇/水或甲醇/水中或在醇如甲醇或乙醇中，在用酸脱除低级烷氧羰基的所述优选温度下进行脱除。未取代或取代的苄氧基羰基可以按下述方法脱去：例如通过氢解还原脱去，即在合适的催化剂如钯存在下用氢处理，或用钠在液态氨中进行，或用酸解尤其用溴化氢/冰乙酸进行酸解。用合适的还原剂如锌，于有机溶剂如甲醇或含水乙酸中脱去2-卤代-低级烷氧基羰基。低级烷基-亚胺甲基如叔丁基亚胺甲基最好用碱如氢氧化物，尤其是碱金属氢氧化物如氢氧化钾脱去。烃基二羧酰基，尤其是邻苯二甲酰基可以按下述方法脱去：用肼解例如用水合肼，于有有机溶剂如醇例如乙醇或醚例如乙醚或没有有机溶剂存在下，在优选温度0℃～回流温度例如20～30℃或回流温度下进行;用氨解例如用伯胺如低级烷基胺如丁胺、环烷基胺例如环己胺、或芳胺例如苯胺进行氨解;或者借助铵盐优选在极性溶剂例如醇如甲醇或乙醇中，或（如果氢氧化铵用作为碱）于水中，在优选的温度50°～回流温度，尤其在回流温度进行;或者借助酸尤其是无机酸如硫酸或氢卤酸例如盐酸，于水中在有机溶剂如醇例如甲醇存在下或没有有机溶剂存在下，在优选温度50℃～回流温度，尤其在回流温度进行。未取代或取代的苯甲酰基最好用下法脱去：在碱或酸性条件下，例如用氢氧化物碱如碱金属氢氧化物例如氢氧化钠或氢氧化钾，于水或含水溶剂如水/醇混合液例如水/乙醇或水/甲醇中，在优选温度50℃反应混合液沸腾温度，尤其在回流温度，或者在硫酸或氢卤酸如盐酸存在下，于水或含水溶剂如水/醇混合液例如水/甲醇或水/乙醇中，在用氢氧化物碱脱保护基的所述温度下进行。为了脱去低级链烷酰基保护基，最好应用碱性水解，例如用带羟基的碱如碱金属氢氧化物例如氢氧化钠或氢氧化钾，于水或含水溶剂中，在优选温度50～回流温度，例如在回流温度下进行。磺基（包括盐的形式）最好在酸性条件尤其用硫酸或氢卤酸如盐酸，于水或含水溶剂中，在优选温度50℃～回流温度例如在蒸汽蒸馏的温度范围内脱去。1-低级烷基-低级亚烷基最好在酸性条件如硫酸或氢卤酸如盐酸存在下，于水或含水溶剂，在优选温度50℃～反应混合物沸点，例如在回流或蒸汽蒸馏温度下脱去。1-低级烷氧基-低级亚烷基最好在酸如硫酸或氢卤酸例如盐酸存在下，于有机溶剂如醚例如乙醚中，在水存在下，于优选温度0～50℃，尤其于室温下通过反应脱去。

用合适的酰基或用未取代或取代的1-苯基-低级烷基保护的羟基可以按类似于相应的受保护的氨基的方法释出。用2，2-二氯乙酰基保护的羟基可以用例如碱水解释出，用叔低级烷基或用2-氧杂或2-硫杂脂肪族或脂环族烃基保护的羟基可以用酸解，例如通过用无机酸或强的羧酸如三氟乙酸处理释出。

用二价保护基一起保护的二个羟基或相邻的氨基和羟基可以通过酸溶剂分解方法，尤其在无机酸或强有机酸存在下释出。所述二价保护基优选是例如由低级烷基一或二取代的亚甲基如低级亚烷基例如亚异丙基、亚环烷基如亚环己基或亚苄基。

三-低级烷基甲硅烷基如三甲基甲硅烷基或二甲基（2，3-二甲基-2-丁基）甲硅烷基最好用溶剂分解，例如用醇如甲醇或乙醇，于温度20℃～回流温度下脱去。三-低级烷基甲硅烷基也可以按下法脱去：用无机酸，最好是氢氟酸或强羧酸通过酸解脱去，或者通过与释放出氟离子的金属或碱的氟化物盐（例如氟化氢和含氮碱的酸加成盐，或金属氟化物如碱金属氟化物例如氟化钠或氟化钾）反应，如果需要，在大环多醚（冠醚）存在下反应脱去，或者与有机的季铵碱的氟化物如氟化四-低级烷基铵或氟化三-低级烷基芳基-低级烷基铵如氟化四乙基铵或氟化四丁基铵，于极性非质子传递溶剂如醚例如四氢呋喃或二噁烷、二甲基亚砜或N，N-二甲基乙酰胺存在下，在优选的温度约-20°～50°例如0℃～室温下反应脱去。

作为羟基保护基的2-卤代-低级烷氧基羰基可以用还原剂如金属还原剂例如锌、金属盐还原剂如铬（Ⅱ）盐，或用硫化合物如连二亚硫酸钠，或最好用硫化钠或二硫化碳脱去。

酯化的羟基例如低级链烷酰氧基如乙酰氧基也可以用酯酶释出，例如酰化的氨基可以用合适的肽酶释出。

原料式Ⅱ可以按本身已知的方法制备，例如用Houben-Weyl，Methoden der Organischen Chemie[Methods of Organic Chemistry]，卷X/1（1971）和卷E 16a（1990）所述类似的方法进行制备。

式Ⅱ化合物或其盐最好由原料（式Ⅲ）与羟胺（式Ⅳ）反应进行制备，

式Ⅲ中R₁、R₂、R₃、R₄、R₅和R₆的定义如同式Ⅰ化合物中定义，

X₁和X₂相互独立地为氢或一价氨基保护基，条件是基团X₁和X₂中至少之一为氨基保护基，或X₁和X₂一起形成二价保护基，并且

W₁为羟基或离去基团，

式Ⅳ中X₃和X₄的定义如同式Ⅱ化合物中定义，

并且其中原料中不参与反应的其他官能团，即基团R₁、R₂、R₃、R₄、R₅和R₆中之一的羟基，如果需要，以受保护的形式存在。

在式Ⅲ化合物中，基团W₁为羟基或离去基团，最好为衍生的羟基，如由脂肪族或芳香族取代基取代的磺酰氧基，例如低级烷烃磺酰氧基如甲磺酰氧基，或芳基磺酰氧基（即芳基-SO₂-O-），其中芳基有6～14个碳原子，最好是苯基、萘基、茚基或2，3-二氢化茚基，并且该芳基可以是未被取代的，或由选自以下的直到三个基团取代：例如低级烷基如甲基，低级烷氧基如甲氧基，或卤素如氟、氯或溴;例如低级烷基苯基磺酰氧基（即低级烷基苯基-SO₂-O-）如对甲苯磺酰基氧基;取代的低级烷烃磺酰基如卤代-低级烷烃磺酰基例如三氟甲磺酰基;或者尤其是游离的羟基或卤原子如氯、溴或碘。

如果W₁为羟基，这是优选的制备式Ⅱ化合物的实施方案的情况，那么最好使该反应通过分子内脱水反应完成。特别合适的反应是派生的Mitsunobu反应（类似于Synthesis，682（1976）方法），其中使式Ⅲ化合物与以上定义的氨基保护的羟胺（式Ⅳ）反应，其中氨基官能团优选被一个上述二价氨基保护基保护，例如N-羟基邻苯二甲酰亚胺、N-羟基-5-降冰片烯-2，3-二羧酰亚胺或乙酰氧肟酸乙酯，尤其是N-羟基邻苯二甲酰亚胺和三芳基膦（其中芳基最好有6～14个碳原子，并且是一、二或三环的，如苯基、萘基、茚基或2，3-二氢化茚基）例如三苯膦，N，N′-偶氮二羧酸二酯如N，N′-偶氮二羧酸二低级烷基酯，例如N，N′-偶氮二羧酸二乙基酯;反应最好于非质子传递溶剂如醚例如环醚如四氢呋喃中，或尤其是在芳香族溶剂如苯、甲苯或二甲苯中，不用惰性气体或在惰性气体如氮或氩中，在优选的温度0℃～80℃尤其在10～40℃例如20～30℃进行。该反应最好这样进行，以使转化反应在带有羟基的碳原子上进行。

该反应导致在得到的式Ⅱ化合物中氨氧基被二价氨基保护基，尤其是通过二个羰基连接的烃基二羧酰基保护。

通过N-碳酸低级烷基酯-叠氮化物如碳酸乙酯-叠氮化物（H₅C₂-O-（C＝O）-N₃）于有机溶剂如羧酰胺例如二甲基甲酰胺或醚如二-低级烷基醚例如乙醚，在温度20℃～回流温度，最好在回流温度下反应导入氮宾，也可以将羟基W₁转变成低级烷氧基羰基氨氧基。

如果W₁是以上定义的衍生的羟基，尤其是卤原子如溴原子或芳基磺酰基如甲苯磺酰基，那么该反应最好用氨基保护的羟胺（式Ⅳ）进行，其中

X₃和X₄一起是以上所定义的经二个羰基连接的烃基二羧酰基或者一或二取代的亚甲基，尤其是1-低级烷基-亚烷基或1-低级烷氧基-低级亚烷基;并且其中

X₃为磺基，

X₄为磺基;或其中

基团X₃和X₄中之一为氢，另一个为以上定义的酰基，尤其是低级烷氧基羰基、苄氧基羰基、2-卤代-低级烷氧基羰基、低级烷基亚胺甲基、未取代或取代的苯甲酰基、低级链烷酰基或磺基。式Ⅲ化合物（最好直接地应用，即未经进一步分离）与式Ⅳ化合物的反应最好在下述条件下进行：于有机溶剂如芳香族溶剂例如苯、甲苯、或二甲苯中，在醇如低级链烷醇例如甲醇或乙醇中，于极性溶剂如二-低级烷基-羧酰胺例如二甲基甲酰胺、二低级烷基亚砜如二甲基亚砜，腈如乙腈，酮如二-低级烷基酮例如丙酮，或醚如环醚例如四氢呋喃或二噁烷，水（如果需要，可以在洗涤剂如Zephirol （即苄基-十二烷基-二甲基-氯化铵及同系物存在下，其同系物含有另外的烷基以代替十二烷基;Bayer，Federal Republic of Germany））中，或上述溶剂的混合液中，或者如果该反应由于水或质子溶剂而减弱太多（例如由于试剂的水解或溶剂分解），那么最好是在无水条件或在没有质子溶剂存在下;在没有或有碱性溶剂或催化剂存在下，尤其是碱如碳酸盐或碳酸氢盐例如碱金属碳酸盐如碳酸钠或碳酸氢钠或碳酸钾或碳酸氢钾（如果需要，于冠醚如二苯并-18-冠-6）、碱金属氢化物如氢化钠、碱金属氨化物如氨化钠、碱金属醇盐如甲醇钠或乙醇钠（它们还可以通过加入碱金属到所述的醇中制得）、立体位阻的胺如叔胺例如三乙胺、N，N，N′，N′-四甲基-亚甲基二胺或1，8-二氮杂双环[5，4，0]十一碳-7-烯（1，5，5）、氢氧化物如碱金属氢氧化物例如氢氧化钠或氢氧化钾，或不用碱，通过直接应用式Ⅳ化合物的盐，或在原处制备它们（例如通过加入碱金属如钠或钾）;于优选的温度0℃～回流温度或用蒸发，尤其在20℃、40℃～80℃回流温度或用蒸发;用或不用惰性气体如氩或氮，本领域技术人员可以选择特定的合适反应条件。

式Ⅱ化合物也可以按同样较好的方式，通过式Ⅲ^＊化合物与胺（式Ⅶ）反应制备，

其中R₁、R₂、R₃、R₄、R₅和R₆的定义如同式Ⅰ化合物中定义，

W₂为式Ⅲ中W₁定义的基团之一，尤其是羟基，

X₃和X₄的定义如同式Ⅳ化合物中定义，

并且如果需要，如以上所述，不参与该反应的羟基是以受保护的形式存在，

如同上文所定义，反应条件类似于以上所述的式Ⅲ化合物与式Ⅳ化合物的反应条件，并且如果需要，随后可脱去羟基保护基。

制备式Ⅰ化合物优选的方法是由上述的式Ⅲ或式Ⅲ^＊化合物开始，在上述条件下使其分别与相应的式Ⅳ或Ⅶ化合物反应得到式Ⅱ化合物，再按上述方法通过脱去保护基使其转变成相应的式Ⅰ化合物，这里所述的取代基在各种情况下均同以上定义。

式Ⅲ、Ⅲ^＊和Ⅳ化合物是已知的，或是可以买到的，或可以按本身已知的方法制备。

式Ⅲ化合物可以按例如Houben-Weyl，Methoden der organischen Chenie[Methods of Organic Chemistry]，卷X/1（1971）和卷E 16a（1990）所述类似的方法制备。尤其是，它们可按下法制备：

按以上或以下文献所述，在制备式Ⅳ化合物（在起始化合物中，其中X₃或X₃′和X₄或X₄′在各种情况下均分别由X₁或X₂代替）时引入保护基的条件下，通过与引入保护基X₁和/或X₂的试剂反应，将式Ⅴ化合物转变成式Ⅲ化合物（其中W₁为羟基），

其中X₁为羟基，并且其他基团的定义如同式Ⅲ化合物（所述化合物相应于下述化合物：式Ⅲ化合物中W₁为羟基，X₁和X₂由氢原子代替，其余基团的定义同式Ⅲ化合物中的定义）中定义，

如果需要，按本身已知的方法将保护基，尤其是氨基和羟基保护基引入到起始原料中。合适反应条件的例子已有叙述，例如见常用文献J.F.W.Mcomie，“Protective Groups in Orgnic Chemistry”，Plenum Press，London，New York，1973;以及T.W.Greene，“Protective Groups in Organic Synthesis”，Wiley，New York，1984。

例如，按以上常用文献所述，通过氨基的酰化和引入保护基常用的方法，引入酰基X₁或X₂。

式Ⅲ化合物（其中基团X₁和X₂中之一为氢，另一个是碳酸半酯的酰基（尤其是低级烷氧基羰基例如叔丁氧基羰基或苄氧基羰基，并且其他基团的定义见前述）特别好的制备方法是：以式Ⅴ化合物为原料，通过与活化的酸衍生物式Ⅵ反应制得，

其中Y为碳酸半酯的酰基，尤其是低级烷氧基羰基或苄氧基羰基，

W₂为具有反应活性的衍生的羟基，最好是1-氮杂环烷基（azolido），如1-咪唑烷基（imidazolido），卤素如氯或溴，或尤其是经氧连接的与Y相同的碳酸半酯的酰基（这样式Ⅵ化合物为一对称的酸酐，即二碳酸二酯）。

该活化的酸衍生物（式Ⅵ）也可以在原处制备，例如在碳二亚胺如N，N′-二低级烷基-或N，N′-二-C₅～C₇环烷基碳二亚胺，如二异丙基碳二亚胺或N，N′-二环己基碳二亚胺存在下，最好在活化作用催化剂如未取代的或均由卤素、低级烷基或低级烷氧基取代的N-羟基琥珀酰亚胺或N-羟基苯并三唑存在下进行反应。

反应最好在惰性溶剂如醚例如脂肪族醚如乙醚或环醚如四氢呋喃或二噁烷、液态的氯化烃如二氯甲烷或氯仿、N，N′-二-低级烷基-低级烷烃羧酰胺如二甲基甲酰胺，或它们的混合液中，也可以有水存在，尤其是如果应用环醚或N，N-二-低级烷基-低级烷烃羧酰胺;在温度0℃～回流温度，最好在15～75℃，例如在室温中进行。如果需要，可以加入碱如叔胺例如三乙胺、二异丙基乙基胺、4-二甲氨基吡啶、N-甲基吗啉或吡啶。

式Ⅴ化合物是市场上可以买得到的，或是已知的，或可以通过本身已知的方法制备。

例如，式Ⅴ化合物，

其中R₁和R₂为C₁～C₂烷基或氢，但是最好仅仅这二个基团之一为C₁～C₂烷基，另一基团为氢;

R₃为氢，或者如果R₁或R₂中之一或R₁和R₂为氢，那么R₃为C₁～C₂烷基，最好为氢;

R₄、R₅和R₆为氢，并且

W₁为羟基，

最好于醇如乙醇中，在回流条件下通过加入伯或仲氮化合物（式Ⅶ）与烯烃（式Ⅷ）进行反应，

式Ⅶ中X₁和X₂的定义同上，尤其是该二个基团之一为氢，另一个为苯基-低级烷基-甲基，如（R，S）-，（R）-，或尤其是1（S）-苯基乙基，

式Ⅷ中各基团的定义同前，

n为1～7（这里C_nH_2n+1也可以是支链的），尤其是n＝1或2，

得到式Ⅸ的酯

式Ⅸ中各基团的定义同前，

使酯（式Ⅸ）与复合的氢化物反应，尤其是与氢化铝锂或锂-三（叔丁氧基）-氢化铝于醚如链醚例如乙醚，或环醚如四氢呋喃中，最好在没有水存在下反应，或者与硼氢化钠在LiCl存在下，于二醇类如二甘醇中反应，上述反应的温度为0℃～回流温度，例如20℃～回流温度，

得到醇（式Ⅴa），

式Ⅴa中各基团的定义同前，

如果需要，可通过脱去保护基将式Ⅴa化合物转变成相应的式Ⅴ化合物（或者由于这是一个其中W₁为羟基的式Ⅲ化合物，因此进一步直接按上述方法反应）。例如，如果X₁为苯基-低级烷基-甲基如1（S）-苯基乙基，那么例如在贵金属催化剂如钯（其可以结合到一载体如氧化铝、硅胶、硫酸钡、硫酸锶、硫酸钙或碳上）存在下，于醇如低级链烷醇例如乙醇中，在温度0℃～回流温度如在约50℃，最好在常压下，用氢进行氢化从而脱去保护基。如果在基团X₁或X₂之一中存在不对称中心，并且该基是对映体的（例如在（S）-苯基-低级烷基-甲基如1（S）-苯基-乙基中），那么可以应用式Ⅴa或Ⅸ的非对映体，以便在非对映体经分离之后得到对映体纯的式Ⅴ化合物，分离的方法有例如经硅胶层析，用有机溶剂混合液如（苯或甲苯）/（乙醚或二噁烷）/（二-低级烷基酮如丙酮）洗脱，结果a）在相应化合物（式Ⅸ）的酯基还原之后，得到式Ⅴa化合物并脱去如以上所述具有旋光性的保护基;或b）如以上所述从式Ⅴa化合物脱去具有旋光性的保护基。

式Ⅴ化合物，其中

R₂为氢，

W₁为羟基，并且

其他基团的定义如同式Ⅴ化合物中的定义，并且其中存在的羟基（除W₁外）也可以为受保护的形式，

可以通过例如与异噁唑啉（式Ⅹ）和合适的复合的氢化物如氢化铝锂于惰性溶剂如醚例如乙醚中，在温度0℃～回流温度，最好在回流温度下进行反应，还原脱去保护基，直接得到相应的式Ⅴ化合物，

其中R₁、R₃、R₄、R₅和R₆的定义如同式Ⅰ化合物中的定义。

式Ⅴ化合物，其中

R₁和R₂各自独立地为甲基或乙基，

R₃、R₄、R₅和R₆为氢，并且其中

W₁为羟基，

可以通过下法制备：例如通过丙烯酸衍生物（Ⅺ）与氨，最好与浓氨水，于加压如在1.5×10⁵～100×10⁵Pa，尤其在约40×10⁵～60×10⁵Pa下，于温度100～150℃，尤其在约150℃反应，

其中R₁和R₂为C₁～C₂烷基，

然后使得到的式Ⅻ化合物进行还原反应，例如用复合的氢化物如氢化铝锂，在惰性有机溶剂尤其是醚如二-低级烷基醚例如乙醚或环醚如四氢呋喃中，在优选的温度35℃～反应混合物的沸点例如回流温度下进行氢化，

其中各基团的定义同前。

式Ⅴ化合物，

其中R₅和R₆各自独立地为氢或C₁～C₂烷基，最好是甲基，条件是所述基团中至多仅一个是氢，并且

其中R₁、R₂、R₃和R₄为氢，并且

其中W₁为羟基，

可以于惰性溶剂尤其是醚如二-低级烷基醚如乙醚中，于温度0℃～回流温度，最好在回流温度下，用复合的氢化物如氢化铝锂还原腈（式ⅩⅢ）制备，

其中各基团的定义同上。

由氨基保护基X₁和/或X₂保护的式Ⅱ化合物也可以不经带有游离氨基的式Ⅴ中间体过程直接地制备。

式Ⅱ化合物，

其中基团R₁、R₂、R₃、R₄、R₅和R₆中之一，最好是基团R₁、R₂、R₃和R₄中之一为羟甲基，而其余基团为氢，并且

其中W₁为羟基，并且

其中其余基团的定义如同式Ⅱ化合物中的定义，

可以由例如氨基酸衍生物（式ⅩⅠⅤ）用合适的复合氢化物，尤其是用硼氢化锂于惰性溶剂尤其是醚如环醚例如四氢呋喃中，在温度0℃～回流温度，尤其在约40℃通过选择性还原制得，

其中基团T₁和T₂之一为羧基或低级烷氧基羰基，另一个是氢，并且

其中T₃同样为羧基，低级烷氧基羰基或羟甲基，或者

其中T₁和T₂为氢，并且

T₃为二（低级烷氧基羰基）甲基，并且

其中优选基团X₁或X₂中至少之一为氨基保护基，尤其是碳酸半酯的酰基，如低级烷氧基羰基例如叔丁氧基羰基。

如果需要，相应的式Ⅴ化合物可以由得到的式Ⅱ化合物通过脱去氨基保护基X₁和/或X₂制得，并且通过引入如式Ⅳ化合物所述另外的保护基，可以将所述化合物转变成式Ⅱ化合物。

式Ⅲ化合物，

其中X₁和X₂一起为以上定义的二价保护基，尤其是经二个羰基连接的烃基二羧酰基如邻苯二甲酰基，并且

其中W₁为羟基，并且，

其中R₁和R₅同化合物Ⅰ中的定义，但羟甲基除外，

R₄为C₁～C₂烷基，并且

R₂、R₃和R₅各自均为氢，

可以按下法制得：例如通过烯烃（式ⅩⅤ）与含氮碱（式ⅩⅤⅠ），尤其是与式（ⅩⅠⅩ）化合物的邻苯二甲酰亚胺，最好作为金属盐如碱金属盐例如钾盐或钠盐[其中氢由相应的金属阳离子（对于n-倍正电荷金属阳离子，每摩尔基团Xa＝N 的电荷补偿为该金属阳离子的1/n摩尔）替代]，于惰性溶剂如二-低级烷基-低级链烷酰胺例如二甲基甲酰胺或1，3-二甲基-3，4，5，6-四氢-2（1H）嘧啶酮（DMPV）中，于优选的温度50℃～回流温度，例如90℃～100℃下反应;

其中L为式Ⅲ化合物中对W₁定义的离去基团，尤其是卤素如氯或溴，其他基团的定义同上，

其中Xa为以上式Ⅲ化合物中所述的由X₁和X₂一起形成的二价氨基保护基团，

离去基团L被取代，得到烯烃（式ⅩⅤⅡ），

其中各基团的定义同前，

并且然后通过硼氢化反应，例如用甲硼烷，最好以稳定的形式，如甲硼烷/二甲基亚砜复合物，于非质子传递溶剂如醚例如环醚如四氢呋喃或二噁烷中，在优选的温度-30℃～40℃，尤其在约0℃～30℃，将上述烯烃转变成相应的式Ⅲ化合物（其中X₁和X₂一起同Xa的定义），然后例如用过氧化氢，于羟基碱如碱金属氢氧化物例如氢氧化钠或氢氧化钾存在下，在水或含水溶剂混合液如水/四氢呋喃中，将生成的甲硼烷化合物进行氧化和碱氧化。

式Ⅲ化合物，

其中W₁为离去基团，

可以由其中W₁为羟基的式Ⅲ化合物与相应的亲核试剂如由脂肪族或芳香族取代基取代的磺酰卤例如其溴化物或氯化物，如低级烷烃磺酰卤例如甲磺酰氯，或芳基磺酰卤（如芳基-SO₂-Cl;-Br）（其中芳基有6～14个碳原子，例如苯基、萘基、茚基或2，3-二氢化茚基，并且是未取代的或由最多三个基团（例如由低级烷基如甲基，低级烷氧基如甲氧基或卤素如氟、氯或溴）取代的）例如低级烷基苯磺酰氯（即低级烷基苯基-SO₂-Cl），如对甲苯磺酰氯，取代的低级烷烃磺酰卤如卤代-低级烷烃磺酰氯例如三氟甲基磺酰氯，或氢卤酸，尤其是盐酸、氢溴酸或氢碘酸反应制备，如果需要，反应在合适的溶剂如卤代烃例如氯仿、二氯甲烷或二氯乙烷中，在没有（例如，如果应用氢卤酸）或有叔氮碱如三-低级烷基胺例如三乙胺或乙基二异丙基胺、吡啶或二甲氨基吡啶存在下，于温度-78℃～回流温度，尤其从-5℃～30℃下反应制备，所述条件尤其适合引入除了卤素之外的离去基团W₁。卤素最好通过下法引入：将其中W₁为由脂肪族或芳香族取代基取代的磺酰氧基的相应化合物与例如卤化物，尤其是金属卤化物例如金属氯化物、溴化物或碘化物，如碱金属氯化物、溴化物或碘化物或碱土金属氯化物、溴化物或碘化物，于合适的溶剂如二-低级烷基酮如丙酮中，在优选的温度-20℃直到回流温度例如10～30°下反应，在碘化物的情况下，如果需要，反应可在铜（为小片或粉末状）存在下进行。

式Ⅲ化合物，

其中W₁为氯或溴，

R₅或R₆为氢，

其余基团的定义同上，

较好的制备式Ⅲ化合物的方法也是式ⅩⅧ化合物的制备方法，

其中X₁和X₂以及R₁、R₂、R₃和R₄的定义同式Ⅲ化合物中定义，尤其是X₁和X₂一起为二价的邻苯二甲酰基，并且

其中W^＊ ₁为氯或溴，

（它们是其中R₅和R₆为氢，W₁为溴或氯的式Ⅲ化合物），其制备方法是使Ⅹ Ⅸ化合物与无机酸卤化物如亚硫酰氯、亚氯酰溴、三氯化磷或三溴化磷或五溴化磷或五氯化磷于惰性溶剂，如芳烃例如苯、甲苯、二甲苯中，于温度60℃～回流温度，例如在甲苯或二甲苯中于90℃～110℃进行反应，

其中各基团的定义同前，

（它们是其中R₅和R₆为氢，W₁为羟基的式Ⅲ化合物）。

式Ⅲ^＊化合物最好按下法制备：使Ⅴ^＊化合物与以上定义的羟胺（式Ⅳ）在类似于上述式Ⅲ化合物和式Ⅳ化合物反应的条件下进行反应，并且脱去存在的保护基（如果存在的话）

其中W₁和W₂的定义分别同式Ⅲ^＊和式Ⅰ化合物中的定义，尤其各自为羟基，并且如果需要，将存在的羟基进行保护。

式Ⅳ化合物可按下法制备，例如：

如X₃或X₄为一价氨基保护基例如以上定义的酰基，那么游离的羟胺或其盐可以通过与产生酰基的酸（式ⅩⅩ或ⅩⅪ）或与其活化的衍生物（也可以首先在原处生成）反应制备，反应按以上文献所述氨基酰化和引入保护基常用的方法进行，

其中X₃′和X₄′为酰基（如以上定义的氨基保护基）。

如果X₃′或X₄′是例如低级链烷酰基或未取代或取代的苯甲酰基，那么该活化的衍生物[其中式ⅩⅩ或式ⅩⅩⅠ的羟基被活化的羟基例如酰氧基（其中酰基最好与X₃′或X₄′相同）、叠氮基、1-氮杂环烷基如1-咪唑烷基、卤素如氯或溴或硝基苯氧基替代]是相应的酸酐，酰基叠氮或酰卤，尤其是相应的酰氯。制备活化的酸衍生物在原处进行，例如在碳二亚胺例如N，N′-二-低级烷基-或N，N′-二-C₅-C₇环烷基-碳二亚胺如二异丙基碳二亚胺或N，N′-二环己基碳二亚胺存在下，最好在活化作用催化剂，如N-羟基琥珀酰亚胺或N-羟基苯并三唑（它是未取代的，或者由卤素、低级烷基或低级烷氧基取代）存在下进行反应。如果需要，可以加入碱如叔胺例如三乙胺、二异丙基乙基胺、二甲氨基吡啶、N-甲基吗啉或吡啶。如果X₃′或X₄′为碳酸半酯基团，那么式ⅩⅩ或式ⅩⅩⅠ化合物的X₃′或X₄′中的羟基最好为以上定义的活化的羟基;尤其是该羟基然后被卤素如氯或溴或氮杂环基（azolyl）如咪唑基取代。

例如按Meyers，A等J.Am.Chem.Soc.106，3270（1984）所述类似的方法，将烷基亚胺甲基X₃或X₄引入到羟胺中;引入叔丁基亚胺甲基的方法是：例如通过游离的羟胺与N，N-二甲基-N′-叔丁基甲脒于催化量的硫酸铵存在下，于甲苯中，在回流温度下反应，或者通过叔丁基甲酰胺与Et₃O⁺BF₄ ^-于二氯甲烷中在室温下反应，加入氨基化合物并于室温～40℃进一步地反应。

羟胺二磺酸（在式Ⅳ化合物中X₃和X₄为磺基），尤其是它的碱土金属盐或铵盐，可以例如通过碱金属亚硝酸盐的浓溶液和碱金属硫酸氢盐或相应的铵盐及二氧化硫反应制得。

式Ⅳ化合物中的芳基甲基X₃和/或X₄被引入：例如通过羟胺与芳基甲基卤尤其是芳基甲基氯或溴进行卤原子的亲核取代，最好在叔胺如三乙胺或吡啶存在下，于非质子传递溶剂如醚例如四氢呋喃或二噁烷，或酰胺如二-低级烷基甲酰胺例如二甲基甲酰胺中进行反应。

如果式Ⅳ化合物中的X₃和X₄一起为二价的氨基保护基，那么下述制备方法是制备下述原料优选的方法：

肟衍生物（式Ⅳa）

其中X_ⅲ为以上式Ⅱ化合物中X₃和X₄定义的二价的一或二取代的亚甲基，

可以由相应的醛或酮中间体（其中式Ⅳa中的＝N-OH由二价的氧（＝O）代替），在通常用于醛或酮反应的条件下与氨基化合物、羟胺（最好为一种盐，尤其与下列酸的盐：与无机酸如氢卤酸例如盐酸，与硫酸例如作为硫酸盐或硫酸氢盐，与磷酸例如作为磷酸盐、磷酸氢盐或磷酸二氢盐，与有机酸例如低级链烷酸（在低级链烷基部分可由卤素如氟、氯或碘取代，最好是未被取代的）例如乙酸、氯代乙酸、二氯乙酸或三氟或三氯乙酸，磺酸如低级烷烃磺酸例如甲磺酸或乙磺酸或乙烷二磺酸，或与芳香磺酸如苯磺酸或萘磺酸或萘-1，5-二磺酸，或复盐形式如Zn（NH₂OH）₂Cl₂（Crismers试剂））进行反应;与相应的醛或酮的反应最好于水、含水溶剂混合液如水与醇（如甲醇或乙醇）、二-低级烷基亚砜如二甲基亚砜、或二-低级烷基-低级链烷酰胺如二甲基甲酰胺的混合液，或于有机溶剂如上述溶剂或呈充分惰性的腈如乙腈、其混合液或液态氨中，最好在含水醇溶液如甲醇/水或乙醇/水中，于温度-78℃～回流温度，最好在-30℃～100℃，尤其在5～90℃，例如在约80℃，在压力1～10000巴，如果应用羟胺盐最好在常压下进行;在没有碱存在下，或为羟胺的酸性盐情况下反应优选于酸与碱（尤其是氢氧化物如碱金属氢氧化物例如氢氧化钠或氢氧化钾）、与碳酸盐或碳酸氢盐（尤其是碱金属碳酸盐或碳酸氢盐或碱土金属碳酸盐或碳酸氢盐例如碳酸钠或碳酸钾或碳酸氢钠或碳酸氢钾）、与弱的有机酸盐（尤其是低级烷烃羧酸的碱金属盐如乙酸钠或乙酸钾）、与有机含氮碱（尤其是主体位阻的（仲或叔）胺如吡咯烷或吡啶）、与阴离子交换剂（如Amberlite

IR-4B）的缓冲液下进行，特别优选应用碱金属碳酸盐。另一方面，其中X_ⅲ为1-低级烷氧基-低级亚烷基的式Ⅳa化合物可以按例如类似于Chem.Abstr，73，25359和66520（1970）所述方法制得。

烃基二羧酸衍生物（式Ⅳa），

其中X_ⅲ为以上对式Ⅱ化合物中X₃和X₄定义的经二个羰基连接的烃基二羧酰基，

可以按下法制备：例如使羟胺与给予烃基二羰基的相应游离的烃基二羧酸或其活性衍生物反应。活性衍生物有例如相应的二羧酸酐，二羧酰二叠氮化物或二羧酰卤，尤其是相应的二羧酰氯或相应的内二羧酸酐（二个羰基经氧连接），或在原处形成的活性衍生物，例如在与羟胺反应中以上所述制备式ⅩⅩ和ⅩⅩⅠ化合物形成的活性衍生物。该反应最好在类似于以上所述式ⅩⅩ和ⅩⅩⅠ化合物的反应条件下进行。也可以用羟胺使相应的二羧酸脂如二羧酸二-低级烷基酯例如二羧酸二甲酯或二乙酯进行氨基转移作用。

其余的起始原料是市场上买得到的，或是已知的，或可以按本身已知的方法制备。

另外的方法

按以上方法得到的具有形成盐的特性的游离的式Ⅰ化合物可以用本身已知的方法将其转变成盐;因为这些化合物是碱性化合物，该方法是用酸或其合适的衍生物处理完成的。

此外，为了纯化的目的（例如借助存在于纯的形式（例如（S）或（R）构型）中的具有不对称中心的保护基将对映体进行拆分），也可以由式Ⅰ化合物制备式Ⅱ化合物。然后按方法（a）所述脱去保护基，得到纯的式Ⅰ化合物。

以几种异构体形式存在的式Ⅰ化合物的异构体混合物可按本身已知的方法拆分成各个异构体。

最好用旋光纯的能形成盐的试剂如（S，S）-或（R，R）酒石酸、（R）-或（S）-乳酸、1（R）-或1（S）-樟脑磺酸或（L）-谷氨酸，通过形成盐，将对映体混合物例如拆分成各个对映体，并且通过例如分级结晶将得到的非对映体混合物进行分离，和/或通过机械收集，引入有不对称中心的具有旋光活性的保护基如（S）-1-苯基乙基进行对映体的分离，然后例如通过分级结晶，最好通过层析如分配或吸附层析分离生成的非对映体，或者通过多相溶剂混合液进行分配分离生成的非对映体，并且按以上所述方法脱去保护基，或者通过在具有旋光活性的柱材料（如具有旋光活性的石英、纤维素）、旋光活性的离子交换剂、共价结合到氨丙基硅胶（Pirkle phase）上的D-二硝基苯甲酰基苯基甘氨酸、结合到硅胶上的D-3，5-二硝基苯甲酰基甘氨酸或共价结合到硅胶上的对映体纯的氨基酸如（L）-缬氨酸或（L）-脯氨酸上进行层析，如果方便和合适，也可以为铜复合物的形式进行分离。

最好直接应用可选择性制备式Ⅰ化合物各个异构体的起始原料，如对映体纯的起始原料，尤其是式Ⅱ化合物。

式Ⅰ游离化合物的盐可以按本身已知的方法制备，例如用酸如无机酸例如盐酸或硫酸，或有机羧酸例如己二酸，或有机磺酸例如苯磺酸进行处理，或用载有相应酸的阴离子的适当阴离子交换试剂处理。可以按通常的方式将盐转变成游离的化合物，例如通过与合适的碱如羟基碱的自由溶液，例如碱金属氢氧化物进行处理，或者用例如载有氢氧化物的阴离子交换剂通过例如层析或分批法进行处理。

转变式Ⅰ化合物的盐可以按下法进行：制备游离的化合物，然后按以上所述转变成酸加成盐。

也可以将一个式Ⅰ化合物与一种酸生成的酸加成盐直接地转变成该式Ⅰ化合物与另一种新的酸生成的酸加成盐。该转变最好按下法进行：a）于合适量（例如过量）的新酸存在下，使原有的酸加成盐的自由溶液进行反应，b）在载有新酸阴离子的阴离子交换剂上进行。

凝胶层析盐转变方法也可以用于使式Ⅰ化合物碱的酸加成盐转变成另一种酸加成盐，或转变成游离的化合物，或将游离碱转变成相应的酸加成盐。

如果能得到式Ⅰ化合物结晶盐的话，尤其优选将盐（最好是卤化物如氯化物）转变成另一种盐，例如二价负电荷的酸的盐如硫酸盐。一般的反应条件

由于在游离形式和成盐形式的带有成盐基团的原料之间有密切的关系，以及由于在游离形式与成盐形式的式Ⅰ化合物之间也有密切的关系，因此如果方便和合适，上面和下面相应的游离化合物或它们的盐也理解为相应的盐或游离的原料或式Ⅰ化合物。

如果在原料中有酸基团如磺基或羧基，那么可存在与碱生成的盐如金属盐例如碱金属或碱土金属盐，如钠、钾、镁或钙盐，以及铵盐和与含氮碱的盐如季氮化合物例如四低级烷基铵化合物等等。如果存在碱性基团，那么可以类似地存在如式Ⅰ化合物的盐中定义的酸加成盐。

根据方法和反应条件，可以游离形式或盐的形式得到带有成盐的碱性基团的本发明化合物。

本发明化合物（包括它们的盐）还可以它们的水合物的形式得到，或者本发明化合物的结晶可以包括例如用于结晶的溶剂。可以首先由得到的化合物形成水合物，例如将生成的化合物在空气中放置。

如果需要，在原料中不参与反应的官能团，尤其是氨基和羟基可以受保护的形式存在。可以使得到的受保护的中间体游离出来，或者不脱去保护基进一步地应用。保护基的引入和应用的保护基的性质以及它们的脱除方法类似于以上所述。氨基可以由二个保护基保护的形式存在。在受保护的氨基上优先选用仅有一个一价的或仅有一个二价的保护基。

上述反应可以在本身已知的条件下进行：根据反应和反应物性质，反应可以在没有溶剂（如果反应物本身用作为溶剂或以熔融状态存在）或通常在溶剂或稀释剂存在下，最好溶剂对所用的反应物呈惰性并且可使它们溶解或混悬，在有或没有催化剂、缩合剂或中和剂存在下，在减压、常压或加压下，于温度约-80℃～200℃，最好在-20℃～回流温度，例如0℃～30℃或在回流温度下，于大气压或在密闭容器内进行，如果合适，反应在压力或在惰性气压如在氩或氮气氛下进行，如果需要，可以隔绝光，如果方便和合适的话，从上述中选择合适的条件。优先选用具体叙述的特定的反应条件。

溶剂和稀释剂有例如水，醇如低级烷基醇如甲醇、乙醇或丙醇，二醇如乙二醇，三醇如甘油，或芳基醇如苯酚，酰胺如羧酰胺例如二甲基甲酰胺或二甲基乙酰胺，或1，3-二甲基-3，4，5，6-四氢-2（1H）-嘧啶酮（DMPU），或无机酸的酰胺如六甲基磷酰胺，醚如环醚例如四氢呋喃或二噁烷，或链烷醚如乙醚或乙二醇二甲醚，卤代烃如卤代-低级烷烃例如二氯甲烷或氯仿，酮如丙酮，腈如乙腈，酸酐如乙酸酐，酯如乙酸乙酯，二烷基砜如二甲基亚砜，杂环含氮化合物如吡啶，烃如低级烷烃例如庚烷，或芳香族化合物如苯、甲苯或二甲苯，或上述溶剂的混合液，可以选择特别合适的溶剂用于以上反应。

用于处理得到的式Ⅰ化合物或它们的盐常用的方法有过量反应物的溶剂分解：重结晶;层析，例如分配、离子或凝胶层析;在无机或有机溶剂相之间进行分配;一次或多次萃取，尤其是在酸化或增加碱性或盐析之后;吸湿性盐的干燥;浸提;过滤;洗涤;溶解;蒸发（如果需要在真空或在高真空下蒸发）;蒸馏;例如以油的形式或从母液中得到的化合物的结晶，也可以用最终产物的结晶进行引晶;或者合并应用上述处理步骤的二项或更多项，上述步骤还可以重复地应用。

在按上述方法处理后原料和中间体可以纯的形式应用，或以部分纯化的形式应用或者也可以直接地应用粗产物。

如果存在异构体例如对映体，那么它们可以在任一阶段，或者在原料阶段，或者在最终产品阶段以上述方法进行分离，或者直接地应用异构体上纯的原料。

为了制备原料和最终产物，特别地优先选用实施例中提到的类似的方法。

本发明还涉及所述方法的具体实施方案，在所述方法的具体实施方案中，将在任一方法步骤得到的作为中间体的化合物用作为原料，并省略其方法步骤，或者其中在所述反应条件下生成原料，或者原料以衍生物例如它们的盐的形式应用。

药物组合物

本发明还涉及药物组合物，该组合物包括一个药理学上有活性的式Ⅰ化合物或药学上适用的盐作为活性成分。特别优先选用胃肠道尤其是口服给药和非经胃肠道给药的组合物。组合物包括单独的活性成分，或者最好包括活性成分和药学上适用的载体。活性成分的剂量取决于需治疗的疾病和种类、年龄、体重、皮肤面积和各个具体情况以及给药的途径。

药物组合物包括约5%～95%活性成分，单次剂量给药剂型最好含有约20%～90%活性成分，而非单次剂量给药的剂型最好含有约5%～20%活性成分。剂量单位形式如包衣片剂、片剂或胶囊剂含有约0.01～2g，优选约0.05～1.0g，最好约0.1～0.6g活性成分。

本发明还涉及应用式Ⅰ化合物制备用作为ODC抑制剂（例如治疗对ODC的抑制产生应答的疾病，尤其是上述疾病）的药物组合物。

本发明的药物组合物可以按本身已知的方法，例如用常规的混合、制粒、包衣、溶解或冷冻干燥过程进行制备。因此，经口应用的药物组合物可以通过下法制得：活性成分与一种或多种固体载体混合，如果合适，将得到的混合物制粒，如果需要，将混合物或颗粒压制成片剂或压制成包衣片的片芯，如果合适，可以加入另外的赋形剂。

合适的载体有填充剂如糖例如乳糖、蔗糖、甘露糖醇或山梨糖醇、纤维素制品和/或磷酸钙如磷酸三钙或磷酸氢钙，此外还有粘合剂如淀粉如玉米、小麦、大米或土豆淀粉，甲基纤维素，羟丙基甲基纤维素，羧甲基纤维素钠和/或聚乙烯吡咯烷酮，和/或如果需要，还有崩解剂如上述的淀粉，以及羧甲基淀粉、交联的聚乙烯吡咯烷酮，藻酸及其盐如藻酸钠。其他的赋形剂尤其有流动调节剂和润滑剂如硅酸、滑石、硬脂酸或其盐如硬脂酸镁或硬脂酸钙，和/或聚乙二醇，或它们的衍生物。

应用合适的包衣材料可以得到包衣的片剂，如果合适，包衣材料可以抗胃液，应用的包衣材料尤其有浓的糖溶液，该糖溶液含有阿拉伯树胶、滑石、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇和/或二氧化钛（如果需要）;在合适的有机溶剂或溶剂混合液中的包衣溶液，或为了制备抗胃液的包衣，可以应用合适的纤维素制品如邻苯二甲酸乙酰纤维素或邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素的溶液。为了鉴别或表示不同的活性成分剂量，可以将染料或色素混合到片剂或糖包衣片剂的包衣材料中。

可用于口服的药物组合物还有固体装填的明胶胶囊剂以及由明胶和软化剂如甘油或山梨糖醇制成的封口的软胶囊剂。固体装填的胶囊剂可以含有颗粒形式的活性成分（例如与填充剂如玉米淀粉、粘合剂和/或润滑剂如滑石或硬脂酸镁相混合，并且如果合适，可加入稳定剂）。在软胶囊剂中，最好将活性成分溶解或混悬在合适的液体赋形剂如脂肪油、石蜡油或聚乙二醇中，也可以加入稳定剂。

另外的口服剂型有例如糖浆剂，它们可以按通常的方法制备，并且可含有活性成分，例如以混悬的形式并且浓度约为5%～20%，最好为约10%，或者为某一类似浓度，当例如服用5或10ml时能给出合适的单次剂量。另外合适的剂型还有例如用于制备摇动剂（shakes）（例如于牛奶中）的粉状浓缩剂或液体浓缩剂。所述浓缩物还可以单次剂量装在安瓿中。

可用于直肠给药的药物组合物有例如栓剂，栓剂含有活性成分与栓剂基质的混合物。合适的栓剂基质有例如天然的或合成的甘油三酯、烷属烃、聚乙二醇类或高级链烷醇。

适用于非经胃肠道给药的组合物尤其有水可溶形式的活性成分（例如水可溶的盐）的水溶液，或含有增粘剂（如羧甲基纤维素钠、山梨糖醇和/或葡聚糖）的水注射混悬液剂，并且如果合适，可加入稳定剂。这里活性成分也可以冷冻干燥的形式存在，如果合适，可以与赋形剂放在一起，并且在非经胃肠道给药之前通过加入合适的溶剂将其溶解。

例如用作为非经胃肠道给药的溶液剂还可以用于输注溶液剂。

本发明还涉及医治需要这种治疗的温血动物即哺乳动物，尤其是人的上述疾病的方法。为此，施用本发明式Ⅰ化合物或其药用盐（如果存在形成盐的基团），以便预防或治疗上述疾病，并且最好应用药物组合物形式，例如施用剂量为抑制鸟氨酸脱羧酶合适的剂量，该剂量可有效预防和治疗上述对鸟氨酸脱羧酶的抑制产生应答的一种疾病（如肿瘤和原虫感染）。对于体重为约70kg的病体，每天施用本发明化合物的剂量为约0.3～15g，最好0.5～5g。

药物组合物最好适合温血动物，例如人的给药，以便治疗或预防上述对鸟氨酸脱羧酶的抑制产生应答的疾病，药物组合物包括对于治疗对鸟氨酸脱羧酶的抑制产生应答的疾病是有效量的（尤其是可有效的抑制该鸟氨酸脱羧酶的剂量）式Ⅰ化合物或其药学上适用的盐，以及一种赋形剂。

以下述实施例详细叙述本发明，但并不是限制本发明的范围。

缩写的意义如下：BOC为叔丁氧基羰基;m.p.为熔点;盐水为室温下饱和的氯化钠溶液。对映体的旋光性以度表示，其后为用于测定的具体溶剂中的浓度（体积百分比）。温度以摄氏度表示。在溶剂与稀释剂的混合液的情况下，以体积比表示。

实施例1：（2S）-4-氨氧基-2-丁胺二盐酸盐

将12.74g（0.381mol）（3S）-N-[3-（N-BOC-氨基）-丁基-1-氧基]-邻苯二甲酰亚胺和100ml 6N盐酸的混合物回流2小时。反应混合物再冷却到5℃并过滤，滤器上的残余物用水洗涤，滤液在真空下蒸发。残余物用甲醇/乙醚重结晶后，所得结晶在高真空下于90℃干燥，然后于20℃在室内环境下使其静置24小时。由此得到标题化合物的一水合物，m.p.161-163℃（分解），[α]²⁰ _D＝-1.7±0.5°（C＝2%，H₂O）。

按以下方法制备起始化合物：

a）（3S）-N-[3-（N-BOC-氨基）-丁基-1-氧基]-邻苯二甲酰亚胺

在搅拌下，于20-30℃向13.98g（0.0739mol）（3S）-（N-BOC-氨基）-丁-1-醇、12.07g（0.0739mol）N-羟基邻苯二甲酰亚胺、19.4g（0.0739mol）三苯膦和200ml苯的混合物中滴加13ml（0.07775mol）偶氮二羧酸二乙基酯（93%）的30ml苯溶液。反应混合物于室温搅拌2小时，然后在真空下蒸发。残余物在颗粒大小为0.04-0.063mm的硅胶上进行快速层析纯化，用二氯甲烷和二氯甲烷/乙酸乙酯的混合液（20∶1和10∶1）洗脱。含产物的部分经蒸发后，残余物用乙腈重结晶，得到标题化合物，m.p.147-149℃，[α]²⁰ _D＝-15±0.5°（C＝2%，CHCl₃）。b）（3S）-（N-BOC-氨基）-丁-1-醇

向8.2g（0.092mol）（3S）-氨基-丁-1-醇[J.OrgChem 42 1650（1977）]的80ml四氢呋喃和25ml水的混合物中滴加21.48g（0.0984mol）二碳酸二叔丁基酯的100ml四氢呋喃溶液，混合物于室温搅拌8小时。反应混合物再在真空下蒸发，得到的油状残余物经硅胶快速层析纯化，用乙酸乙酯/己烷混合液（1∶3和1∶1）洗脱。含产物的部分经蒸发后，得到标题化合物，为无色油状物，R_f值＝0.78（硅胶/二氯甲烷∶甲醇∶浓氨水（40∶10∶1）），[α]²⁰ _D＝+16.6±0.4°（C＝2%，乙醇）。

实施例2：（2R）-4-氨氧基-2-丁胺二盐酸盐

类似于实施例1，用18.49g（0.0553mol）（3R）-N-[3-N-BOC-氨基）-丁基-1-氧基]-邻苯二甲酰亚胺和150ml 6N盐酸为起始原料，得到标题化合物的一水合物，m.p.161-163℃（分解），[α]²⁰ _D＝+1.3±0.5°（C＝2%，H₂O）。按以下方法制备起始化合物：

a）（3R）-N-[3-（N-BOC-氨基）-丁基-1-氧基]-邻苯二甲酰亚胺

类似于实施例1a，用14.55g（0.07688mol）（3R）-（N-BOC-氨基）-丁-1-醇、12.54g（0.07687mol）N-羟基邻苯二甲酰亚胺、20.16g（0.07686mol）三苯膦、250ml苯和13.51ml（0.0808mol）偶氮二羧酸二乙基酯（93%）的30ml苯溶液为起始原料，得到标题化合物，m.p.146-148℃，[α]²⁰ _D＝+14.1±0.5°（C＝2%，CHCl₃）。

b）（3R）-（N-BOC-氨基）-丁-1-醇

类似于实施例1b，用8.7g（0.0976mol）（3R）-氨基-丁-1-醇[J.Org.Chem.42 1650（1977）]和22.16g（0.1015mol）二碳酸二叔丁基酯为起始原料，得到标题化合物，为无色油状物，该油状物逐渐结晶，m.p.55-57℃，[α]²⁰ _D＝-17.7±0.5°（C＝2%，乙醇）。

实施例3：4-氨氧基-2-丁胺二盐酸盐

将6.92g（0.0207mol）N-[3-（N-BOC-氨基）-丁基-1-氧基]-邻苯二甲酰亚胺和30ml水合肼的混合物于室温搅拌0.5小时，然后加入25ml水和75ml乙醚，继续搅拌1小时。分出有机相，水相用水充分萃取，合并的乙醚相用盐水洗涤，经硫酸钠干燥并在真空下蒸发。残余物经硅胶快速层析纯化，用乙酸乙酯/己烷混合液（1∶1和2∶1）洗脱。含产物的部分经蒸发后，得到3.7g粗制的4-氨氧基-2-N-BOC-丁胺，R_f值＝0.33（硅胶/乙酸乙酯）。

为了脱去N-BOC保护基团，将中间体溶于70ml 3N盐酸的甲醇溶液，该溶液于室温下放置3天。反应混合物再在真空下蒸发，残余物用甲醇/乙醚重结晶。在高真空下干燥后得到的标题化合物于149-151℃（分解）熔融，并在室内环境下吸收1mol水，m.p.≥83℃（约140℃分解;标题化合物的一水合物）。

按以下方法制备起始化合物：

a）N-[3-（N-BOC-氨基）-丁基-1-氧基]-邻苯二甲酰亚胺

类似于实施例1a，用15.14g（0.08mol）3-（N-BOC-氨基）-丁-1-醇、13.05g（0.08mol）N-羟基邻苯二甲酰亚胺、20.98g（0.08mol）三苯膦、250ml苯和14.04ml（0.084mol）偶氮二羧酸二乙基酯（93%）的30ml苯溶液为起始原料，得到标题化合物，m.p.154-155℃，（用乙醚重结晶）。

b）3-（N-BOC-氨基）-丁-1-醇

向7.13g（0.08mol）3-氨基-丁-1-醇[Chem.Ber.91，2383（1958）]的50ml二氯甲烷溶液中滴加18.33g（0.084mol）二碳酸二叔丁基酯的50ml二氯甲烷溶液，混合物于室温搅拌22小时。反应混合物再蒸发，得到的油状残余物经硅胶快速层析纯化，用二氯甲烷洗脱。含产物部分经蒸发后，得到标题化合物，为油状物，R_f值＝0.54（硅胶/二氯甲烷∶甲醇（9∶1））。

实施例4：1-氨氧基-3-戊胺二盐酸盐

类似于实施例1，将2.5g（0.007176mol）N-[3-（N-BOC-氨基）-戊基-1-氧基]-邻苯二甲酰亚胺于20ml 6N盐酸中反应。用甲醇/乙腈重结晶后，得到含水量为2.75%的收湿的标题化合物，m.p.139-141℃（分解）。

按以下方法制备起始化合物

a）N-[3-（N-BOC-氨基）-戊基-1-氧基]-邻苯二甲酰亚胺

在搅拌下，于20-30℃向4.07g（0.02mol）3-（N-BOC-氨基）-戊-1-醇、3.26g（0.02mol）N-羟基邻苯二甲酰亚胺、5.25g（0.02mol）三苯膦和40ml苯的混合物中滴加3.51ml（0.021mol）偶氮二羧酸二乙基酯（93%）的5ml苯溶液。反应混合物室温下搅拌15小时，随后冷却至5℃并过滤，滤液在真空下蒸发。残余物经硅胶快速层析纯化，用乙酸乙酯/己烷混合液（1∶4和1∶3）洗脱。含产物的部分经蒸发后，得到标题化合物，为结晶状残余物，m.p.118-120℃。

b）3-（N-BOC-氨基）-戊-1-醇

向6.1g（0.05912mol）3-氨基-戊-1-醇（Bull.Soc.Chim.France 1962，2215）的60ml四氢呋喃溶液中滴加14.2g（0.065mol）二碳酸二叔丁基酯的30ml四氢呋喃溶液，混合物于室温搅拌2小时。反应混合物再蒸发，得到的油状残余物经硅胶快速层析纯化，用乙酸乙酯/己烷混合液（1∶3和1∶2）洗脱。含产物的部分经蒸发后，得到标题化合物，为油状物，R_f值＝0.86（硅胶/二氯甲烷∶甲醇∶浓氨水（40∶10∶1））。

实施例5：4-氨氧基-2-甲基-2-丁胺二盐酸盐

类似于实施例1，将2.787g（0.008mol）N-[3-（N-BOC-氨基）-3-甲基-丁基-1-氧基]-邻苯二甲酰亚胺于20ml 6N盐酸中反应。用乙醇/乙醚结晶后，得到标题化合物，m.p.70-72℃（分解）。

按以下方法制备起始化合物：

a）N-[3-（N-BOC-氨基）-3-甲基-丁基-1-氧基]-邻苯二甲酰亚胺

在搅拌下，于20-30℃向8.13g（0.04mol）3-（N-BOC-氨基）-3-甲基-丁-1-醇、6.53g（0.04mol）N-羟基邻苯二甲酰亚胺、10.49g（0.04mol）三苯膦和150ml甲苯的混合物中滴加7.02ml（0.042mol）偶氮二羧酸二乙基酯（93%）的10ml甲苯溶液。反应混合物按实施例4a类似的方法处理，经硅胶快速层析纯化，用乙酸乙酯/己烷混合液（1∶3和1∶2）洗脱。得到标题化合物，为油状物，该油状物逐渐结晶，m.p.129-132℃。

b）3-（N-BOC-氨基）-3-甲基-丁-1-醇

向11.2g（0.1086mol）3-氨基-3-甲基-丁-1-醇[Z.Naturforsch.，Teil B，38，1146（1983）]的70ml二氯甲烷溶液中滴加24.88g（0.114mol）二碳酸二叔丁基酯的70ml二氯甲烷溶液，混合物于室温搅拌90小时。反应混合物在真空下蒸发后，得到油状的标题化合物，为粗品，R_f值＝0.52（硅胶/二氯甲烷∶甲醇（9∶1））。

实施例6：（2S）-4-氨氧基-1-羟基-2-丁胺硫酸盐

将1.81g（0.005166mol）（3S）-N-[3-（N-BOC-氨基）-4-羟基-丁基-1-氧基]-邻苯二甲酰亚胺和12ml水合肼的混合物于室温搅拌1/2小时，然后加入12ml水和75ml二氯甲烷，连续搅拌4小时。分出有机相，水相用二氯甲烷萃取，合并的二氯甲烷相用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，并在真空下蒸发。残余物经硅胶快速层析纯化，用叔丁基甲基醚/甲醇混合液（7∶3）洗脱。含产物的部分经蒸发后，得到0.985g粗制的（2S）-4-氨氧基-2-（N-BOC-氨基）-丁-1-醇，为油状物，R_f值＝0.54（硅胶/叔丁基甲基醚/甲醇（7∶3））。

为了脱去N-BOC保护基团，于室温下将中间体置于10ml乙醚和0.3ml 90%硫酸的混合液中搅拌24小时。将由此形成的结晶滤出，然后在搅拌下将其悬浮在热甲醇（约50℃）中。冷却并过滤后，得到标题化合物，m.p.207-210℃（分解），[α]²⁰ _D＝+3.7±1.1°（C＝0.92%，H₂O）。来

按以下方法制备起始化合物：

a）（3S）-N-[3-（N-BOC-氨基）-4-羟基-丁基-1-氧基]-邻苯二甲酰亚胺

在搅拌下，于20-30℃向4.5g（0.02194mol）（2S）-（N-BOC-氨基）-1，4-丁二醇（EPO 352 123 A2，实施例19（b））、3.58g（0.02194mol）N-羟基邻苯二甲酰亚胺、5.75g（0.02192mol）三苯膦和45ml苯的混合物中滴加3.85ml（0.0234mol）偶氮二羧酸二乙基酯（93%）的17ml苯溶液。反应混合物于室温下搅拌15小时，随后冷却至5℃并过滤，滤液在真空下蒸发。残余物悬浮于乙醚中，过滤，滤液在真空下蒸发。残余物经硅胶快速层析纯化，用叔丁基甲基醚/己烷混合液（7∶3）洗脱。含产物的部分经蒸发后，残余物用乙醇/水重结晶，得到标题化合物，m.p.98-99℃，[α]²⁰ _D＝-10.0±1.8°（C＝0.55%，乙醇）。

实施例7：3-氨氧基-2-甲基-1-丙胺硫酸盐

在搅拌下，将2.6g（0.0071356mol）N-[2-甲基-3-邻苯二甲酰亚氨基-丙基-1-氧基]-邻苯二甲酰亚胺溶于17ml水合肼中，搅拌0.5小时后向反应混合物中加入15ml水，在室温下继续搅拌3小时。加入100ml二氯甲烷后，反应混合物再搅拌0.5小时，然后分出有机相。水相用二氯甲烷充分萃取，合并的有机相经硫酸钠干燥，并在真空下蒸发。得到的油状残余物溶于5ml乙醇中，并加入0.4ml 96%硫酸在2ml乙醇中的溶液。混合物于0℃搅拌1/2小时，滤出形成的沉淀，在用氯化钠饱和的2N氢氧化钠溶液和二氯甲烷之间进行分配。用二氯甲烷重复萃取后，萃取液经硫酸钠干燥，在真空下蒸发。得到的油状残余物（标题化合物的游离碱）用96%硫酸的甲醇溶液处理，转变成标题化合物，m.p.234-236℃（分解）。

按以下方法制备起始化合物：

a）N-[2-甲基-3-邻苯二甲酰亚氨基-丙基-1-氧基]-邻苯二甲酰亚胺

在搅拌下，于20-30℃向7.0g（0.0319mol）2-甲基-3-邻苯二甲酰亚氨基-丙-1-醇、5.2g（0.0319mol）N-羟基邻苯二甲酰亚胺、8.37g（0.0319mol）三苯膦和70ml苯的混合物中滴加5.37ml（0.0335mol）偶氮二羧酸二乙基酯（93%）的23ml苯溶液。反应混合物于室温搅拌15小时，过滤，滤液在真空下蒸发。残余物用甲醇结晶后，得到标题化合物，m.p.138-140℃。

b）2-甲基-3-邻苯二甲酰亚氨基-丙-1-醇

在搅拌和氮气氛下，向冷却至-5℃的25.1g（0.1247mol）N-（2-甲基-2-丙烯基）-邻苯二甲酰亚胺[J.Med.Chem.22，631（1979）]的250ml四氢呋喃溶液中滴加6.83ml甲硼烷甲硫醚复合物（BH₃浓度约10M;Fluka，瑞士）。混合物于-5℃搅拌0.5小时，于室温搅拌2.5小时，再冷却至-5℃，然后向反应混合物中连续地滴加12.9ml四氢呋喃、5.8ml水、37.5ml（0.075mol）2N氢氧化钠溶液和18.37ml（0.18mol）30%过氧化氢的混合物，确保温度不超过0℃。反应混合物在没有冷却的情况下再搅拌0.5小时，然后倒入冷却至10℃的189.5g碳酸钾的237ml水溶液中。混合物用乙酸乙酯萃取，乙酸乙酯萃取液用盐水洗涤，经硫酸钠干燥并在真空下蒸发。残余物经硅胶快速层析纯化，用二氯甲烷/甲醇（20∶1）洗脱。含产物的部分经蒸发后，得到标题化合物，为树脂状残余物，R_f值＝0.55（硅胶/二氯甲烷∶甲醇（9∶1））。

实施例8：（2S）-4-氨氧基-2-丁胺二盐酸盐

将1.03g（0.00283mol）（3S）-N-（3-邻苯二甲酰亚氨基-丁基-1-氧基）-邻苯二甲酰亚胺、6ml水和8ml浓盐酸的混合物加热回流14小时。然后反应混合物冷却至5℃并过滤，滤器上的残余物用水洗涤，滤液在真空下蒸发。残余物用甲醇/乙醚重结晶后，所得的结晶在真空下于80℃干燥，然后在室内环境下于室温放置2天。得到含水量为9.80%的标题化合物，m.p.160-162℃（分解），[α]²⁰ _D＝-1.6±0.3°（C＝3.1%，H₂O）。

按以下方法制备起始化合物：

a）（2S）-N-（3-邻苯二甲酰亚氨基-丁基-1-氧基）-邻苯二甲酰亚胺

在搅拌下，向1.481g（0.00525mol）（2S）-N-（4-溴丁基）-邻苯二甲酰亚胺和0.815g（0.005mol）N-羟基邻苯二甲酰亚胺的10ml二甲基甲酰胺溶液中滴加0.745ml（0.005mol）1，8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯（DBU），然后在室温下连续搅拌3小时。反应混合物在真空下蒸发，残余物在二氯甲烷和水之间进行分配。有机相经硫酸钠干燥并在真空下蒸发。残余物用乙醇重结晶后，得到标题化合物，m.p.135-136℃，[α]²⁰ _D＝+18.0±0.3°（C＝3%，CHCl₃）。

b）（2S）-N-（4-溴丁基）-邻苯二甲酰亚胺

在浴温为140℃下，用水分离器将充分搅拌的5.35g（0.06mol）（3S）-氨基-丁-1-醇、8.89g（0.06mol）邻苯二甲酸酐和50ml甲苯的混合物回流3小时。移去加热浴，向热的反应混合物（它含有中间形成的（2S）-N-（4-羟丁基）-邻苯二甲酰亚胺）中滴加3.7ml（0.0394mol）三溴化磷的4ml甲苯溶液。然后混合物于100℃再搅拌1/2小时，热的溶液从稍微有点油状的沉淀中滗出，并在真空下蒸发。残余物用异丙醇/水重结晶后，得到标题化合物，m.p.55-57℃，[α]²⁰ _D＝+46.4±0.3°（C＝3%，C₂H₅OH）。

实施例9：3-氨氧基-1-丁胺二盐酸盐

将6g（0.01794mol）N-[4-（N-BOC-氨基）-丁基-2-氧基]-邻苯二甲酰亚胺和60ml 15%盐酸的混合物加热回流2小时。反应混合物再冷却至5℃并过滤，滤器上的残余物用水洗涤，滤液浓缩至约原体积的1/3。重新过滤后，滤液在真空下蒸发，残余物用乙醇重结晶。得到标题化合物，m.p.160-162℃（分解）。

按以下方法制备起始化合物：

a）N-[4-（N-BOC-氨基）-丁基-2-氧基]-邻苯二甲酰亚胺

在搅拌下，于20-30℃向10g（0.05284mol）4-（N-BOC-氨基）-丁-2-醇、8.62g（0.05284mol）N-羟基邻苯二甲酰亚胺、13.86g（0.05284mol）三苯膦和100ml苯的混合物中滴加9.1ml（0.0544mol）偶氮二羧酸二乙基酯（93%）的50ml苯溶液。反应混合物于室温搅拌15小时，再加入原来应用的1/10量（按重量计）的N-羟基邻苯二甲酰亚胺、三苯膦和偶氮二羧酸二乙基酯，并继续搅拌24小时。过滤后，滤液在真空下蒸发，残余物经硅胶过滤纯化，用叔丁基甲基醚洗脱。合并的含产物的部分在真空下蒸发，残余物溶于甲苯中。将混合物冷却至0℃并过滤，向滤液中加入己烷，得到结晶状的标题化合物，m.p.78-80℃。

b）4-（N-BOC-氨基）-丁-2-醇

于29.5g（0.331mol）4-氨基-丁-2-醇[Acta Chem.Scand.12，1746（1958）]的250ml二氯甲烷溶液中滴加78.13g（0.358mol）二碳酸二叔丁基酯的450ml二氯甲烷溶液，混合物于室温搅拌15小时。反应混合物在真空下蒸发后，得到的油状残余物用己烷洗涤，并在真空下于50℃干燥，得到标题化合物，为油状物，R_f值＝0.42（硅胶/叔丁基甲基醚）。

实施例10：4-氨氧基-3-甲基-2-丁胺硫酸盐

将1.45g（0.00383mol）N-（2-甲基-3-邻苯二甲酰亚氨基-丁基-1-氧基）-邻苯二甲酰亚胺、0.57ml（0.0115mol）水合肼、20ml乙醇和10ml二氯甲烷的混合物回流2小时。然后冷却至0℃并过滤、滤液在真空下蒸发，将残余物溶于二氯甲烷。重新过滤后，滤液在真空下蒸发，向残余物中加入6ml水合肼，混合物于室温再搅拌2小时。然后反应混合物用二氯甲烷充分萃取，合并的二氯甲烷萃取液用盐水洗涤，经硫酸钠干燥并在真空下蒸发。将残余物溶于25ml乙醇中，向该溶液中加入3.7ml 2N硫酸。在真空下蒸发后，残余物用甲醇/水结晶，得到标题化合物，m.p.230-232℃（分解）。

按以下方法制备起始化合物：

a）N-（2-甲基-3-邻苯二甲酰亚氨基-丁基-1-氧基）-邻苯二甲酰亚胺

在搅拌和氮气氛下，于20-30℃向10g（0.0401mol）粗制的N-（3-羟基-2-甲基-丁基-1-氧基）-邻苯二甲酰亚胺、5.9g（0.0401mol）邻苯二甲酰亚胺和13.12g（0.05mol）三苯膦的75ml N，N-二甲基甲酰胺溶液中滴加8.36ml（0.05mol）偶氮二羧酸二乙基酯（93%）。反应混合物于室温再搅拌15小时，然后在真空下蒸发。将残余物悬浮于150ml甲苯中，过滤悬浮液，滤液在真空下蒸发。残余物溶于120ml乙醚中，所得的悬浮液再过滤，滤液在真空下蒸发。残余物经颗粒大小为0.04～0.063mm的硅胶快速层析纯化，用乙酸乙酯/己烷（1∶4和1∶2）洗脱。含产物的部分经蒸发后，得到树脂状的标题化合物，R_f值＝0.36（硅胶/乙酸乙酯∶己烷（2∶3））。

b）N-（3-羟基-2-甲基-丁基-1-氧基）-邻苯二甲酰亚胺

在搅拌和氮气氛下，于10℃向23.1g（0.2218mol）2-甲基-1，3-丁二醇（Justus Liebigs Ann.Chem.573，227（1951））、36.18g（0.2218mol）N-羟基邻苯二甲酰亚胺、61.08g（0.2328mol）三苯磷和600ml甲苯的混合物中滴加111.4ml（0.2328mol）38%偶氮二羧酸二乙基酯的甲苯溶液。反应混合物于室温搅拌15小时，过滤，滤液在真空下蒸发。残余物溶于500ml乙醚中，所得的悬浮液再过滤，滤液在真空下蒸发。残余物经颗粒大小为0.04～0.063mm的硅胶快速层析纯化，用叔丁基甲基醚/己烷（6∶4和7∶3）洗脱。含产物的部分经蒸发后，得到粗制的标题化合物，为油状物，R_f值＝0.26（硅胶/叔丁基甲基醚∶己烷（7∶3））。

实施例11：胶囊剂

按以下方法制备含0.25g活性成分（例如实施例1-9中的一个化合物）的胶囊剂。

组合物（用于5000粒胶囊）

活性成分 1250g

滑石 180g

小麦淀粉 120g

硬脂酸镁 80g

乳糖 20g

将粉状物质通过筛孔为0.6mm的筛子，并混合。用胶囊装填机器将每一份为0.33g的混合物装入明胶胶囊。

实施例12：药理学数据

从抑制大鼠肝脏的ODC得到的结果以测定的IC₅₀表示（见上面Seely and Pegg and Hayashi and Kameji），抑制T24膀胱癌细胞生长（以上已叙述）得到的结果以测定的IC₅₀表示：

实施例化合物 ODC T24

抑制抑制

IC₅₀(μM) IC₅₀(μM)

1 0.088 8.1

2 0.027 5.49

3 0.019 3.76

4 0.36

5 0.30

6 0.44

7 0.027 2.74

9 0.41

10 0.32

Claims

1、式Ⅰ化合物或其盐

其中a)基团R₁、R₂、R₃、R₄、R₅和R₆中的四个为氢，其余的相互独立地为C₁～C₂烷基，这些基团连接到同一碳原子或二个不同的碳原子上，或者

b)基团R₁、R₂、R₃、R₄、R₅和R₆中的五个为氢，其余的基团为C₁～C₂烷基或羟甲基。

2、权利要求1的式Ⅰ化合物或其盐，

其中a）基团R₁、R₂、R₃、R₄、R₅和R₆中的四个为氢，其余的相互独立地为C₁～C₂烷基，这些基团连接到同一碳原子或二个不同的碳原子上，或者

b）基团R₁、R₂、R₃、R₄、R₅和R₆中的五个为氢，其余的基团为C₁～C₂烷基。

3、权利要求1的式Ⅰ化合物或其盐，

其中a）基团R₁、R₂、R₃、R₄、R₅和R₆中的四个为氢，其余的相互独立地为甲基，这些基团连接到同一碳原子或二个不同的碳原子上，或者

b）基团R₁、R₂、R₃、R₄、R₅和R₆中的五个为氢，其余的基团为甲基。

4、权利要求1的式Ⅰ化合物或其盐，

其中a）基团R₁、R₂、R₃、R₄、R₅和R₆中的四个为氢，其余的相互独立地为甲基，这些基团连接到同一碳原子上，或者

b）基团R₁、R₂、R₃、R₄、R₅和R₆中的五个为氢，其余的基团为甲基;如果上述的化合物含有不对称碳原子，那么上述相应化合物以纯的对映体或其盐存在。

5、权利要求1的式Ⅰ化合物或其盐，

其中基团R₁和R₂中之一为C₁～C₂烷基，另一个为氢，并且

基团R₃、R₄、R₅和R₆各自为氢。

6、权利要求1的式Ⅰ化合物或其盐，

其中基团R₁和R₂中之一为甲基，另一个为氢，并且

基团R₃、R₄、R₅和R₆各自为氢。

7、权利要求5的式Ⅰ化合物或其盐，

其中基团R₁和R₂中之一为C₁～C₂烷基，另一个为氢，并且

基团R₃、R₄、R₅和R₆各自为氢;

上述相应化合物以纯的对映体存在。

8、权利要求5的式Ⅰ化合物或其盐，

其中基团R₁和R₂中之一为甲基，另一个为氢，并且

基团R₃、R₄、R₅和R₆各自为氢;

上述相应化合物以纯的对映体存在。

9、权利要求1的式Ⅰ化合物或其盐，

其中基团R₃和R₄中之一为C₁～C₂烷基，另一个为氢，并且

基团R₁、R₂、R₅和R₆中之一为氢。

10、权利要求1的式Ⅰ化合物或其盐，

其中基团R₃和R₄中之一为甲基，另一个为氢，并且

基团R₁、R₂、R₅和R₆各自为氢。

11、权利要求5的式Ⅰ化合物或其盐，

其中基团R₃和R₄中之一为C₁～C₂烷基，另一个为氢，并且

基团R₁、R₂、R₅和R₆各自为氢;

上述相应化合物以纯的对映体存在。

12、权利要求5的式Ⅰ化合物或其盐，

其中基团R₃和R₄中之一为甲基，另一个为氢，并且

基团R₁、R₂、R₅和R₆各自为氢;

上述相应化合物以纯的对映体存在。

13、权利要求1的式Ⅰ化合物或其盐，

其中基团R₅和R₆中之一为C₁～C₂烷基，另一个为氢，并且

基团R₁、R₂、R₃和R₄中各自为氢。

14、权利要求1的式Ⅰ化合物或其盐，

其中基团R₅和R₆中之一为甲基，另一个为氢，并且

基团R₁、R₂、R₃和R₄各自为氢。

15、权利要求5的式Ⅰ化合物或其盐，

其中基团R₅和R₆中之一为C₁～C₂烷基，另一个为氢，并且

基团R₁、R₂、R₃和R₄各自为氢;

上述相应化合物以纯的对映体存在。

16、权利要求5的式Ⅰ化合物或其盐，

其中基团R₅和R₆中之一为甲基，另一个为氢，并且

基团R₁、R₂、R₃和R₄各自为氢;上述相应化合物以纯的对映体存在。

17、权利要求1的式Ⅰ化合物或其盐，

其中基团R₁、R₂、R₃、R₄、R₅和R₆中之一为羟甲基，而其余基团各自为氢。

18、权利要求17的式Ⅰ化合物或其盐，

其中基团R₁、R₂、R₃、R₄、R₅和R₆中之一为羟甲基，而其余基团为氢;相应的式Ⅰ化合物以纯的对映体存在。

19、权利要求1的式Ⅰ化合物或其盐，

其中基团R₁和R₂各自选自氢、C₁-C₂烷基和羟甲基，

条件是如果这二个基团中之一为羟甲基，那么另一个为氢，并且基团R₁和R₂中至多一个为氢，并且

其中R₃、R₄、R₅和R₆均为氢。

20、权利要求19的式Ⅰ化合物或其盐，

其中基团R₁和R₂各自选自氢、C₁-C₂烷基和羟甲基，条件是如果这二个基团之一为羟甲基，那么另一个为氢，并且基团R₁和R₂中至多一个为氢，并且其中R₃、R₄、R₅和R₆为氢;

如果基团R₁和R₂相互不同，那么上述相应化合物以纯的对映体存在。

21、权利要求19的式Ⅰ化合物或其盐，

其中基团R₁和R₂中各自选自氢和C₁-C₂烷基，条件是基团R₁和R₂中至多一个为氢，并且

其中R₃、R₄、R₅和R₆均为氢;

如果基团R₁和R₂相互不同，那么上述相应化合物以纯的（S）对映体存在。

22、权利要求1的式Ⅰ化合物或其盐，

其中基团R₁、R₂、R₃、R₄、R₅和R₆中之一为C₁-C₂烷基。

23、权利要求22的式Ⅰ化合物或其盐，

其中基团R₁、R₂、R₃、R₄、R₅和R₆中之一为甲基。

24、权利要求22的式Ⅰ化合物或其盐，

其中基团R₁、R₂、R₃、R₄、R₅和R₆中之一为甲基;

上述相应化合物以纯的对映体存在。

25、权利要求22的式Ⅰ化合物或其盐，

其中基团R₁、R₂、R₃、R₄、R₅和R₆中之一为C₁-C₂烷基;

上述相应化合物以（S）构型存在。

26、权利要求22的式Ⅰ化合物或其盐，

其中基团R₁、R₂、R₃、R₄、R₅和R₆中之一为甲基;

上述相应化合物以（S）构型存在。

27、权利要求22的式Ⅰ化合物或其盐，

其中基团R₁、R₂、R₃、R₄、R₅和R₆中之一为C₁-C₂烷基;

上述相应化合物以（R）构型存在。

28、权利要求22的式Ⅰ化合物或其盐，

其中基团R₁、R₂、R₃、R₄、R₅和R₆中之一为甲基;

上述相应化合物以（R）构型存在。

29、权利要求1的（2S）-4-氨氧基-2-丁胺或其药学上适用的盐。

30、权利要求1的（2R）-4-氨氧基-2-丁胺或其药学上适用的盐。

31、权利要求1的4-氨氧基-2-丁胺或其药学上适用的盐。

32、权利要求1的5-氨氧基-3-戊胺或其药学上适用的盐。

33、权利要求1的4-氨氧基-2-甲基-2-丁胺或其药学上适用的盐。

34、权利要求1的（2S）-4-氨氧基-1-羟基-2-丁胺或其药学上适用的盐。

35、权利要求1的3-氨氧基-2-甲基-1-丙胺或其药学上适用的盐。

36、权利要求1的4-氨氧基-3-甲基-2-丁胺或其药学上适用的盐。

37、药物组合物，该组合物含有权利要求1～36中任一权项所述的式Ⅰ化合物或其盐，或者其药学上适用的盐以及药学上适用的载体。

38、治疗或预防温血动物中对鸟氨酸脱羧酶的抑制产生应答的疾病的药物组合物，该组合物包括对于防治对鸟氨酸脱羧酶的抑制产生应答的疾病有效量的权利要求1的式Ⅰ化合物或其药学上适用的盐，以及药学上适用的载体。

39、治疗对鸟氨酸脱羧酶的抑制产生应答的疾病的方法，该方法包括给需要这种治疗或预防的温血动物施用权利要求1所述的预防或治疗上有效量的抑制鸟氨酸脱羧酶的式Ⅰ化合物或其药学上适用的盐。

40、权利要求1～36中任一权项的式Ⅰ化合物或其药学上适用的盐在治疗对鸟氨酸脱羧酶的抑制产生应答的疾病中的用途。

41、权利要求1～36中任一权项的式Ⅰ化合物或其盐在制备治疗肿瘤或原虫感染的药物组合物中的按照权利要求39所述的用途。

42、权利要求1～36中任一权项的式Ⅰ化合物或其盐在制备用于治疗对鸟氨酸脱羧酶的抑制产生应答的疾病的药物组合物中的用途。

43、权利要求1～36中任一权项的式Ⅰ化合物或其盐在制备治疗肿瘤的药物组合物中的按照权利要求41所述的用途。

44、在诊断或治疗人或动物体疾病的方法中使用的权利要求1～36中任一权项的式Ⅰ化合物或其盐。

45、在治疗对鸟氨酸脱羧酶的抑制产生应答的疾病中使用的权利要求1～36中任一权项的式Ⅰ化合物或其盐。

46、制备权利要求1的式Ⅰ化合物或其盐的方法，该方法包括由Ⅱ化合物进行制备，

其中基团R₁、R₂、R₃、R₄、R₅和R₆的定义同式Ⅰ化合物中定义，并且

其中X₁、X₂、X₃和X₄各自独立地为氢或一价氨基保护基，并且

其中X₁与X₂，X₃与X₄或X₁与X₂和X₃与X₄在每种情形下也可一起为二价的保护基，并且其中如果需要，在反应中不参与反应的其他官能团以被保护的形式存在，条件是基团X₁、X₂、X₃和X₄中至少一个为氨基保护基，

或者如果存在形成盐的基团，可由其盐制备，

然后脱去存在的氨基保护基，并且如果需要，将得到的式Ⅰ化合物转变成另一式Ⅰ化合物，将得到的异构体混合物拆分成各个异构体，和/或将得到的游离的式Ⅰ化合物转变成盐，或者将得到的式Ⅰ化合物的盐转变成游离的式Ⅰ化合物，或转变成另一盐。