CN1048030A - 促进人神经生长因子的苯酚衍生物 - Google Patents

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Abstract

用于促进神经生长因子形成的苯酚衍生物具有通式(Ia)或(Ib)
其中，每个R1是氢或羟基保护基；每个R2是烷基、环烷基；与芳基缩合的环烷基、芳基、芳烷基或杂环基；和R3是氢或R2基；或R2的和R3与氮原子相连代表环氨基；m为1至6；n为1至3，条件是，当n是2或3时，那时两个相邻的R1基团可相连形成羟基保护基；P为0或1至3；Q为0或1至3；并且，用虚线标记的键可以是单键或双键，或其药物上可接受的盐。

Description

本发明涉及促进人神经生长因子的形成和分泌的新化合物。
在1954年，由Levi-Monta        Leini等人报导了神经生长因子“NGF”的发现，NGF是维持神经系统的生长和功能所必须的营养和生长因子之一。近来认为，NGF能够加速外周神经损伤的修复和中枢神经系统机能损伤的修复，特别是对于阿尔茨海默氏病和脑局部缺血。然而，NGF本身的施用是不理想的，因为它是具有分子量为13000单体形式和26000二聚物形式的高分子蛋白质，并且通常是涉及到安全的问题。
已知，基于儿茶酚的神经介质，例如肾上腺素或去甲肾上腺素和与儿茶酚相似的化合物都能够促进NGF的形成。
本发明的目的是改进作为人神经生长因子的有效启动子的药物。特别是提供具有减少副作用，尤其是神经激发作用活性的药物。本发明的另一目的包括提供用于治疗外周神经损伤和治疗神经系统机能损伤，特别是治疗阿耳茨海默氏病和脑局部缺血的药物组合物。
根据本发明，提供了通式为（Ⅰa）和（Ⅰb）的苯酚衍生物及其药用可接受的盐。
Figure 901032425_IMG5
（其中，每一个R1是相同或不相同且代表氢原子或羟基保护基;每一个R2代表烷基、环烷基、与芳基缩合的环烷基、芳基、芳烷基或杂环基;和R3代表氢原子或R2基;或R2和R3一起与氮原子相连而代表环氨基;m代表1至6的整数;n代表1至3的整数，条件是，当n是2或3时，此时相邻的两个R1基团可在一起形成相连的羟基保护基;p代表0或1至3的整数;q代表0或1至3的整数;并且用虚线标记的键可为单键或双键）。
根据本发明优选化合物的例子包括R1为下列基的化合物，即R1 为氢原子，R1为（在化学反应中有效地作为保护基的）羟基保护基并且是相应于作为合成中间体式（Ⅰa）或（Ⅰb）的化合物，或R1为（服用时在体内可水解的）羟基保护基并且相应于前体药物式（1a）或（1b）的化合物。
在化学反应中有效地作为保护基的羟基保护基R1的例子包括：
具有1至6个碳原子的烷基，例如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基或己基;
脂族酰基，例如，烷基具有1至20个碳原子的烷羰基，如甲酰、乙酰、丙酰、丁酰、异丁酰、戊酰（pentanoyl）、新戊酰、戊酰（valeryl）、异戊酰、己酰、辛酰、月桂酰、棕榈酰或硬脂酰基;
烷基具有1-6个碳原子并通常有1～3个氯或溴原子的卤代烷基羰基，例如，氯乙酰、二氯乙酰、三氯乙酰或三氟乙酰基;
烷氧基和烷基分别有1-6个碳原子的烷氧基烷基羰基，如甲氧乙酰基;
或烷基有1-6个碳原子的不饱和烷基羰基，例如（E）-2-甲基-2-丁烯酰基;
芳族酰基，例如芳羰基，如苯甲酰，α-萘甲酰、或β-萘甲酰基;
通常有1-3个氯或溴原子的卤代芳羰基，如2-溴苯甲酰或4-氯苯甲酰基;
烷基有1-6个碳原子的烷芳基羰基，例如，2，4，6-三甲基苯甲酰基或4-甲苯酰基;
烷氧基有1-6个碳原子的烷氧芳基羰基，如，4-甲氧苯酰基;
硝基芳羰基，如4-硝基苯甲酰或2-硝基苯甲酰基;
烷氧基具有1至6个碳原子的烷氧羰基芳羰基，例如2-（甲氧羰基）苯甲酰基;或
芳基芳羰基，如4-苯基苯甲酰基，
可取代的四氢吡喃基或四氢噻喃基，例如四氢吡喃-2-基、3-溴四氢吡喃-2-基、4-甲氧基四氢吡喃-4-基、四氢噻喃-2-基或4-甲氧基四氢噻喃-4-基;
可取代的四氢呋喃基或四氢噻吩基，例如四氢呋喃-2-基或四氢噻吩-2-基;
甲硅烷基，例如烷基具有1至6个碳原子的三烷基甲硅烷基，如三甲基甲硅烷基、三乙基甲硅烷基、异丙基二甲基甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅烷基、甲基二异丙基甲硅烷基、甲基二叔丁基甲硅烷基或三异丙基甲硅烷基，或
烷基具有1至6个碳原子和芳基具有6至10个碳原子的一或二烷基、二或一芳基的甲硅烷基、即有用1或2个烷基和相应的2或1个芳基取代的甲硅烷基，如二苯基甲基甲硅烷基、二苯基丁基甲硅烷基、二苯基异丙基甲硅烷基或苯基二异丙基甲硅烷基;
烷氧甲基，例如烷氧基具有1-6个碳原子的烷氧甲基，如甲氧甲基、1，1-二甲基-1-甲氧基甲基、乙氧甲基、丙氧甲基、异丙氧甲基，丁氧甲基或叔丁氧甲基，
每个烷氧基分别有1-6个碳原子的烷氧基烷氧甲基，例如2-甲氧基乙氧甲基，或
烷氧基有1-6个碳原子并一般有1～3个氯或溴原子的卤代烷氧甲基，例如2，2，2-三氯乙氧甲基或二（2-氯乙氧基）甲基;
取代的乙基，例如烷氧基有1～6个碳原子的烷氧乙基，如1- 乙氧基乙基、1-甲基-1-甲氧基乙基或1-（异丙氧基）乙基，或
通常有1～3个氯或溴原子的卤代乙基，例如2，2，2-三氯乙基;
芳烷基，例如用1～3个芳基取代的烷基，其中烷基有1-3个碳原子，且每个芳基可以用1～3个取代基（该取代基可相同或不同，且分别是C1～6烷基，C1～5烷氧基、硝基、卤素或氰基，或者是二个这样的取代相连形成具有1至4个碳原子的亚烷基二氧基的取代基）任意取代，如苄基、苯乙基、3-苯丙基、α-萘甲基、β-萘甲基、二苯甲基、三苯甲基、α-萘二苯甲基、9-蒽甲基、4-甲基苄基、2，4，6-三甲基苄基、3，4，5-三甲基苄基、4-甲氧基苄基、4-甲氧基苯基二苯甲基、2-硝基苄基、4-硝基苄基、4-氯代苄基、4-溴代苄基、4-氰苄基、4-氰苄基二苯甲基、二（2-硝基苯基）甲基、或胡椒基;
烷氧羰基，例如烷氧基具有1至6个碳原子的烷氧羰基，如甲氧羰基、乙氧羰基、叔丁氧羰基或异丁氧羰基，或
烷氧基具有1至6个碳原子并且其用卤素或三（C1～6烷基）甲硅烷基取代的烷氧羰基，例如2，2，2-三氯乙氧羰基或2-三甲基甲硅烷基乙氧基羰基;
烯氧基具有1至6个碳原子的烯氧基羰基，例如乙烯基氧基羰基或烯丙基氧基羰基;或
芳基用1-2个低级烷氧基或硝基任意取代且烷基有1-3个碳原子的芳烷氧羰基，如苄氧羰基、4-甲氧基苄氧羰基、3，4-二甲氧基苄氧羰基、2-硝基苄氧羰基或4-硝基苄氧羰基。
在体内有效地作为易水解保护基的羟基保护基R1的实例包括：
上述的脂族酰基;
上述的芳族酰基;
酰基有1-6个碳原子并且烷氧基有1-6个碳原子的脂族酰氧基烷氧羰基，例如新戊酰氧基甲氧基羰基;
用可任意酯化的羧基取代的脂族酰基，典型的是用具有1至6个碳原子的烷基的羧基取代的脂族酰基，例如3-羧丙酰基、3-乙氧羰基丙酰基或4-羧基丁酰基;
用一个或多个具有1至6个碳原子的烷基任意取代的氨基甲酰基，例如氨基甲酰基、二甲基氨基甲酰基或二乙基氨基甲酰基;或
可任意酰化的氨基酸酰基，如氨基乙酰、N-乙酰氨基乙酰、丙氨酰、N-乙酰丙氨酰、精氨酰或赖氨酰基。
当n为2或3时，此时两个相邻的R1基可一起形成相连的羟基保护基，该羟基保护基可以是在化学反应中有效地作为保护基的羟基保护基或在体内可水解的羟基保护基。
在化学反应中，有效地作为保护基的这类相连的羟基保护基的实例包括，含有1至6个碳原子的亚烷基（alkylene），如亚甲基、甲基亚甲基、1，2-亚乙基、1，2-亚丙基、1，3-亚丙基、1，4-亚丁基、1-甲基-1，3-亚丙基、2-甲基-1，3-亚丙基、3-甲基-1，3-亚丙基、1，5-亚戊基或1，6-亚己基;含有1至6个碳原子的亚烷基（alkylidene），如亚甲基、亚乙基或异亚丙基;烷基具有1-3个碳原子的芳亚烷基（aralkylidene），如亚苄基，或烷氧基具有1-6个碳原子的烷氧基亚乙基，如甲氧基亚乙基或乙氧基亚乙基。
在体内有效地作为易于水解的保护基的这类相连的羟基保护基的实例包括，上述的亚烷基（alkylidene）;芳基有6-10个碳原子，烷氧基有1-3个碳原子和亚烷基有1-6个碳原子的芳烷氧基亚烷基（aralkoxy        alkylidene）;或上述的芳亚烷基。
R2代表，例如具有1至18个碳原子的直链或支链的烷基，例如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、己基、辛基、十二烷基或十八烷基;能与芳基任意缩合的并具有3至10个碳原子的环烷基，例如环丙基、环丁基、环己基、降冰片基、金刚基或2-茚满基;具有6至10个碳原子的芳基，如苯基或萘基;含有7至9个碳原子的芳烷基，如苄基、苯乙基或3-苯丙基;或含有1至3个氮、氧或硫原子的且可与一个或多个脂环、芳环或杂环任意缩合的5至7员的杂环基，例如呋喃基、噻吩基、苯并〔b〕噻吩基、四氢化苯并〔b〕噻吩基、吡咯基、吡唑基、恶唑基、异恶唑基、咪唑基、噻唑基、异噻唑基、三唑基、四唑基、噻二唑基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、吡嗪基、吲哚基、喹啉基、异喹啉基、苯并咪唑基或嘌呤基。
当R2是芳基、芳烷基或杂环基时，存在于R2中的环可任意被取代，例如该环可用1至4个选自下述可能的取代基取代：具有1至6个碳原子的烷基，如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基或己基;具有1至6个碳原子的烷氧基，如甲氧基、乙氧基、丙氧基或异丙氧基;羟基;卤素原子，如氟、氯、溴或碘原子;具有1至6个碳原子的卤代烷基，且典型的是具有1至3个氯或溴原子的卤代烷基，如三氟甲基或2，2，2-三氟乙基;在环的相邻位置上被取代的亚烷基二氧基，如亚甲二氧基、亚乙二氧基或亚丙二氧基;硝基;氨基;二（C1-6烷基）氨基，如二甲氨基或二乙氨基;羧基;烷氧基具有1至6个碳原子的烷氧羰基，如甲氧羰基、乙氧羰基、丙氧羰基或异丙氧羰基;甲氨酰基;具有1至6个碳原子的脂族酰基，如乙酰、丙氨甲酰或丁酰基;或芳族酰基，如苯甲酰、对氯苯甲酰、间氯苯甲酰或对甲氧苯甲酰基。
与氮原子相连的R2和R3相互连接可任意形成环氨基（该环氨基任意含有另外的环氮、环硫或环氧原子，且可用上述R2环类型的环取代基任意取代），例如5或6员环氨基，如1-吡咯烷基、哌啶子基、吗啉代、硫代吗啉代、1-哌嗪基或4-甲基-1-哌嗪基。
式中R1和/或R2含有不对称碳原子时，本发明的化合物可以以立体异构体的形式存在。本发明包括单一异构体和其任一混合物，该混合物包括外消旋混合物。
本发明的化合物可以以药用可接受的非毒性盐的形式存在。这类盐的实例包括：最好当酸性基团存在于该化合物时，包括具有碱金属或碱土金属的盐，如钠盐、钾盐或钙盐;当碱性基团存在于该化合物时，包括氢卤化物盐，如氢氟化物、氢氯化物、氢溴化物或氢碘化物盐，无机酸盐，如硝酸盐、高氯酸盐、硫酸盐或磷酸盐;烷基磺酸盐，如甲磺酸盐、三氟甲磺酸盐或乙磺酸盐，芳基磺酸盐，如苯磺酸盐或对甲苯磺酸盐，有机酸盐，如富马酸盐、琥珀酸盐、柠檬酸盐、酒石酸盐、草酸盐，马来酸盐等等，或氨基酸盐，如谷氨酸盐或天冬氨酸盐。
本发明优选的化合物的实例包括，n为2的那些化合物，特别是2，3-二（R1O）的那些化合物，进一步优选的化合物包括那些为3，4-二（R1O）的化合物，其中R1为氢或乙酰基，R2为卤代苯基或杂环基，和R3为氢，另一类优选的化合物包括其中m为4或大于4的那些化合物。更一般地来说，本发明优选的化合物是没有在EP 333522（于1989年9月20日公开，在日本优先权日后提出该申请）中披露的那些化合物。
优选的式（Ⅰ）化合物也包括如下的那些化合物，其中：
R1代表氢原子，或用于前体药物的羟基保护基，如乙酰基、苯甲酰基、新戊酰氧基甲氧基羰基、3-羧基丙酰基或甘氨酰基;
R2代表环烷基，如金刚基;芳基，如用2或3个氯或溴原子取代的苯基;或杂环基，如用甲氧羰基取代的噻吩基或四氢化苯并〔b〕噻吩基;
R3代表氢原子;
m是2、3或4;
n是2或3;
p是0或1;和
q是1、2或3。
本发明单一的优选化合物包括：
（a）        3-（3，4-二乙酰氧基苯基）-N-（2，4，5-三氯苯基）丙酰胺，
（b）        3-（3，4-二乙酰氧基苯基）-N-（2，3-二氯苯基）丙酰胺，
（c）        3-（3，4-二乙酰氧基苯基）-N-（2，4-二氯苯基）丁酰胺，
（d）        N-（2，4-二氯苯基）-3-（4-羟基-3-二甲基氨基甲酰氧基苯基）丙酰胺，
（e）        N-（2，4-二氯苯基）-3-（3，4-二〔3-乙氧羰基丙酰氧基〕苯基）丙酰胺，
（f）        N-（2，4-二氯苯基）-3-（3-羧基丙酰氧基-4-羟苯基）丙酰胺，
（g）        N-（2，4-二氯苯基）-3-（3，4-二甘氨酰氧基苯基）丙酰胺，
（h）        N-（1-金刚基）-3-（2，3-二乙酰氧基苯基）丙酰胺，
（i）        N-（2，4-二氯苯基）-3-（3，4-二羟苯基）丙酰胺，
（j）        N-（2，4-二氯苯基）-6，7-二乙酰氧基-1，2，3，4-四氢-2-萘甲酰胺，
（k）        N-（3-喹啉基）-6，7-二乙酰氧基-1，2，3，4-四氢-2-萘甲酰胺，
（l）        N-（1-金刚基）-6，7-二乙酰氧基-1，2，3，4-四氢-2-萘甲酰胺，
（m）        N-（2，4-二氯苯基）-6，7-二乙酰氧基-3，4-二氢-2-萘甲酰胺，
（o）        N-（3-喹啉基）-6，7-二乙酰氧基-3，4-二氢-2-萘甲酰胺，
（p）        N-（1-金刚基）-6，7-二乙酰氧基-3，4-二氢-2-萘甲酰胺，
（q）        N-（1-金刚基）-3-（3，4-二甘氨酰氧基苯基）丙酰胺，
（r）        N-（1-金刚基）-4-（3，4-二甘氨酰氧基苯基）丁酰胺，
（s）        N-（1-金刚基）-6，7-二甘氨酰氧基-3，4-二氢-2-萘甲酰胺，
（t）        N-（1-金刚基）-6，7-二甘氨酰氧基-1，2，3，4-四氢-2-萘甲酰胺，
（u）        N-（2，4-二氯苯基）-6，7-二甘氨酰氧基-3，4-二氢-2-萘甲酰胺，
（v）        N-（2，4-二氯苯基）-6，7-二甘氨酰氧基-1，2，3，4-四氢-2-萘甲酰胺，
及其可形成药物可接受的盐（如含甘氨酰基化合物的酸加成盐），特别是盐酸盐。
通常，本发明的化合物在促进NGF形成和分泌方面显示出活性，然而，它们是低毒的。因此，本发明的化合物可用于治疗痴呆、脑局部缺血的损伤，并且更一般的是用于各种神经损伤。
本发明提供了包括一种或多种本发明的化合物的药物组合物，以及药物上可接受的载体。
适宜的服用方法的实例包括，以片剂、胶囊、颗粒剂、散剂或糖浆形式的口服方法，以及通过注射或栓剂的非经肠胃道的方法。使用该技术领域中通常已知的辅助剂，如一种或多种赋形剂、粘合剂、崩解剂、润滑剂、稳定剂、矫味药等，按照常规的方法可生产药物制剂。所用剂量根据病人的症状、年令和其它的因素而定，但对于成年人通常每天服用1至1000mg。其剂量一天可一次服用或分几次服用。
本发明还提供了由已知化合物或可通过常规技术制备的化合物来 制备本发明化合物的方法。该方法包括式（Ⅱa）或（Ⅱb）的酰基卤
与式（Ⅲ）的胺反应，
Figure 901032425_IMG7
（其中R1'是羟基保护基，Y是卤原子，且R1、R2、R3、m、n、p和q定义同前）。并且，可任意脱去表示为R1'的羟基保护基。
酰基卤与胺的反应适合在碱（典型的有机碱，如吡啶、三乙胺或 4-二甲基氨基吡啶）存在下，于惰性溶剂（例如氯化烃、醚或烃，如二氯甲烷、四氢呋喃或甲苯）中进行。反应通常在温度为-10°至50℃，最好为0°至30℃下进行。反应所需的时间取决于反应温度及起始原料和溶剂的性质，但反应一般在1至3小时内完成。
反应完成后，可从反应混合物中回收所需的化合物，该回收是通过常规的方法，例如添加水不溶混的有机溶剂，并且在用水洗涤之后，通过蒸馏除去溶剂。在回收中所用溶剂的选择是不受限制的，条件是，在某种程度上能够溶解所需化合物。使用的优选溶剂的实例包括：芳香烃，如苯、甲苯或二甲苯;卤化烃，如二氯甲烷或氯仿;酯，如乙酸乙酯或乙酸丙酯;醚，如二乙醚、四氢呋喃、二恶烷或二甲氧基乙烷;醇，如甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、异丁醇或异戊醇;胺，如二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺或六甲基磷酰胺;和亚砜，如二甲亚砜。如果需要，该化合物可以通过常规的方法，如重结晶、再沉淀和/或色谱法进行提纯。此外，回收可通过形成盐来实现，该盐可直接使用，或将其转化回来成为游离化合物。
在此该方法给出的被保护的化合物是合成的中间体，脱保护作用的方法随着保护基R1的性质而定，并且可使用本技术领域中已知的方法进行。下面给出某些脱保护作用的方法的实例。
式中羟基保护基是三烷基甲硅烷基时，它可通过用产生的氟化物阴离子，如氟化四丁基铵的化合物处理来脱除。在反应中使用的溶剂只要它对反应没有不利影响是不受限制的，优选的溶剂包括醚，如四氢呋喃和二恶烷。反应所需的反应温度和时间不是关键的，但反应通常于室温下在10分钟至18小时内完成。
式中羟基保护基是芳烷氧基羰基或芳烷基时，它可通过与还原剂接触而脱除。脱保护作用是于室温下，通过在催化剂，如炭上的钯、铂或阮内镍的存在下的催化还原来进行的。该反应在溶剂存在下进行。用于反应的溶剂的一致性是不受限制的，条件是，它对反应没有不利影响。优选溶剂的实例包括：醇，如甲醇和乙醇;醚，如四氢呋喃或二恶烷;脂族酸，如乙酸;或这类有机溶剂和水的混合物。反应所需的反应温度和时间随原料化合物的性质和使用的还原剂而变化，但反应通常于0°至室温下，在5分钟至12小时内完成。另一种方法是这类的羟基保护基通过金属锂或钠与液态氨或醇，如甲醇或乙醇在温度为-78°至-20℃下进行反应来脱除。
式中羟基保护基是脂族酰基、芳族酰基或烷氧羰基时，可在溶剂存在下通过用碱处理将其脱去。碱的性质是不受限制的，条件是，它对其它部分的化合物没有不利影响。优选的碱实例包括：金属醇化物，如甲醇钠;氨溶液;碱金属碳酸盐，如碳酸钠或碳酸钾;碱金属氢氧化物，如氢氧化钠或氢氧化钾;以及浓氨溶液和甲醇的混合物。用于反应的溶剂是不受限制的。优选的溶剂的实例包括：水;有机溶剂，包括醇，如甲醇、乙醇或正丙醇，或醚，如四氢呋喃或二恶烷;或水和有机溶剂的混合物。反应所需的反应温度和时间随原料和碱的性质而变化，但没有特殊的限制。为了防止副反应，反应通常在0°至150℃下进行1至10小时的时间。
式中羟基保护基是烷氧甲基、四氢吡喃、四氢呋喃或取代的乙基时，可在溶剂存在下通过用酸处理将其脱去。优选的酸的实例包括：盐酸、乙酸-硫酸、对甲苯磺酸或乙酸。用于反应的溶剂是不受限制的，条件是，对反应没有不利影响。优选的溶剂的实例包括：醇，如甲醇或乙醇;醚，如四氢呋喃或二恶烷;或者这类有机溶剂和水的混合物。反应所需的反应温度和时间随原料和酸的性质而变化，但反应一般在0°至50℃的温度下进行10分钟至18小时。
式中羟基保护基是烯氧羰基时，可在与式中保护基是脂族酰基、芳族酰基或烷氧羰基的那些羟基保护基相似的脱保护条件下，通过用碱处理使其脱除。进一步来说，式中保护基是烯丙氧基羰基时，使用钯和三苯膦或四羰基镍相结合的脱保护作用的方法是很方便的，并将副反应减至最小程度。
下面的实施例说明了从已知的原料化合物或从使用与制备已知化合物相似的方法制备的原料化合物来制备本发明的化合物。此处引入Rf，它是通过硅胶Merck        Art        5715，厚度为0.25mm，用1∶1的己烷和乙酸乙酯的混合物展开的薄层色谱法得到的。参考实施例包括某些原料化合物的制备，还包括NGF启动子活性的实施例，并给出了配方实施例。
参考实施例1
6，7-二甲氧基-2-甲氧基羰基-1-四氢萘酮
2.78g（0.0135mol）的6，7-二甲氧基-1-四氢萘酮溶于100ml碳酸二甲酯中，并在氮气流下，加入0.26g甲醇钠，该混合物回流5小时。冷却后，反应混合物用2N乙酸中和，接着用乙酸乙酯稀释，该混合物依次用碳酸氢钠水溶液和0.5N盐酸洗涤。有机层在无水硫酸钠上干燥并通过蒸馏浓缩。其残余物通过硅胶柱色谱法提纯，得到2.8g（0.0106mol，，74.5%）白色晶体的本标题化合物。
参考实施例2
6，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氢-2-萘甲酸甲酯
将1g（0.038mol）参考实施例1中制备的化合物溶于50ml乙酸和30ml甲醇的混合物中，并在10%钯/碳催化剂存在下进行氢化，在约170ml氢气被吸收后，用过滤法除去催化剂，然后用蒸馏法浓缩滤液，得到0.91g（3.64mmol，96.3%）白色晶体的本标题化合物。
参考实施例3
6，7-二羟基-1，2，3，4-四氢-2-萘甲酸
将溶于30ml，47%的氢溴酸的0.9g参考实施例2中制备的化合物的溶液回流4小时。浓缩后，在冰冷却下，残余物与水混合，搅拌至沉淀出晶体，该晶体用过滤法收集，得到0.7g（3.36mmol，98.8%）浅黄色晶体的本标题化合物。
参考实施例4
6，7-二乙酰氧基-1，2，3，4-四氢-2-萘甲酸
将一滴硫酸添加到溶于30ml乙酸酐的0.7g参考实施例3制备的化合物的溶液中，该混合物搅拌2小时。向其中加入30ml水，接着搅拌2小时。用乙醚稀释反应混合物，并依次用水和饱和的氯化钠水溶液洗涤。该溶液用无水硫酸镁干燥后，用蒸馏法汽提除去溶剂。残余物与甲苯混合，并用共沸蒸馏法浓缩，得到0.96g（3.28mmol，97.8%）本标题化合物。
参考实施例5
1-羟基-6，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氢-2-萘甲酸甲酯
在45℃下，20分钟内，将4g硼氢化钠添加到溶于30ml甲醇中的1.9g（7.19mmol）参考实施例1制备的化合物的溶液中。搅拌40分钟后，浓缩该混合物至约原有体积的二分之一并用乙酸乙酯稀释。混合物依次用碳酸氢钠水溶液、0.5N盐酸和饱和的氯化钠水溶液洗涤，该溶液用无水硫酸钠干燥后，蒸馏出溶剂，得到1.9g（7.14mmol，99.3%）本标题化合物。
参考实施例6
6，7-二甲氧基-3，4-二氢-2-萘甲酸甲酯
在0℃下，依次将2.98ml三乙胺和0.78ml亚硫酰氯加入到溶于70ml二氯甲烷中的1.9g参考实施例5制备的化合物的溶液中，并使该混合物升至室温，接着搅拌1小时。然后，在0℃下，向反应混合物中加水，用水和乙酸乙酯稀释后，混合物用碳酸氢钠水溶液、0.5N盐酸和饱和的氯化钠水溶液洗涤。有机层用无水硫酸钠干燥，并用蒸馏法除去溶剂，得到本标题化合物。
参考实施例7
6，7-二羟基-3，4-二氢-2-萘甲酸
在氮气氛中，于-78℃下，将30ml三溴化硼的1M二氯甲烷溶液滴加到溶于5ml二氯甲烷的参考实施例6制备的化合物的溶液中。使反应混合物升至室温，接着搅拌3小时。冷却后，将其注入冰水中，并搅拌1小时，接着用乙酸乙酯萃取。合并的萃取液用饱和的氯化钠水溶液洗涤，并经无水硫酸钠干燥。用活性炭处理该溶液后，用蒸馏法除去溶剂。残余物由硅胶柱色谱法提纯，得到0.63g（3.06mmol，42.9%）白色晶体的本标题化合物。
参考实施例8
6，7-二乙酰氧基-3，4-二氢-2-萘甲酸
将一滴硫酸添加到溶于30ml乙酸酐中的0.7g参考实施例7制备的化合物的溶液中，并且该混合物搅拌2小时，接着加入30ml水。搅拌2小时后，反应混合物用乙醚稀释，然后依次用水和饱和氯化钠水溶液洗涤。该溶液经无水硫酸镁干燥后，通过蒸馏除去溶剂。残余物与甲苯混合，剩余的乙酸用共沸蒸馏法除去，得到0.96g（3.28mmol，97.8%）本标题化合物。
实施例1
N-（2，5-二氯苯基）-3，4-二乙酰氧基苯基丙酰胺
2，5-二氯苯胺（1.62g，10mM）和吡啶（1ml）溶于20ml二氯甲烷中，在搅拌下，于冰冷的同时，将3，4-二乙酰氧基苯基丙酰氯（2.62g）加入到该混合物中，接着在相同温度下搅拌15分钟。在室温下搅拌30分钟后，反应混合物用水稀释，然后分离出有机层。水层用二氯甲烷（2×20ml）萃取，合并的萃取液用碳酸氢钠水溶液洗涤，然后用稀盐酸洗涤。洗涤的萃取液经无水硫酸钠干燥后，蒸发出溶剂，得到3.2g本标题化合物，m.p.96-97℃。
实施例2-47
用与实施例1相似的方法，合成如下列出的式（Ⅰc）化合物。
Figure 901032425_IMG8
实施例m R2R3mp（℃）
2        2        2-茚满基        H        油状，Rf        0.38
3        2        4-乙酰苯基        H        101-102
4        2        4-甲氧基苯基        H        油状，Rf        0.30
5        2        2-苯并咪唑基        H        127-128
6        2        2-（1，3-噻唑基）        H        140-141
7        2        2-吡啶基        H        114-116
8        2        2-（1，3，4-噻二唑
基）        H        175-177
9        2        3-吡啶基        H        147-148
10        2        2-（4-甲基-1，3-
噻唑基）        H        145-147
11        2        4-苯甲酰基苯基        H        113-114
12        2        2-（2-氯苯甲酰基）-
4-氯苯基        H        油状，Rf        0.55
13        2        2，4，5-三氯苯基        H        120-121
14        2        3，5-二氯苯基        H        129-131
15        2        3，4，5-三氯苯基        H        112-114
16        2        3，4-二氯苯基        H        69-73
17        2        2，4-二氯苯基        H        139-140
18        2        2，3-二氯苯基        H        113-114
19        2        2-氯苯基        H        95-96
20        2        内降冰片基        H        57-60
21        2        外降冰片基        H        102-105
22        2        2-金刚基        H        115-116
23        2        2-（3-甲氧基羰基-4，
5-二甲基噻吩基）        H        90-95
24        2        2-（3，5-二乙氧基羰
基-4-甲基噻吩基）        H        100-101
25        2        1-金刚基        H        105-106
26        2        6-喹啉基        H        53-54
27        2        2，5-二甲氧基羰基苯基        H        123-124
28        2        2-氨基-4-氯苯基        H        101-103
29        2        2，5-二氟苯基        H        70-71
30        2        2，5-二溴苯基        H        98-100
31        2        3-喹啉基        H        107-109
32        2        4-氯苯基        H        107-108
33        2        3-氯苯基        H        90-92
34        2        2，4，6-三氯苯基        H        158-159
35        2        苯基        苯基        100-101
36        1        2，4-二氯苯基        H        119-120
37        1        2-金刚基        H        153-154
38        1        2-（3-甲氧基羰基-四
氢苯并〔b〕噻吩基）        H        112-113
39        2        2-（3，4-二羟苯基）
乙基        H        玻璃态，Rf        0.31
40        2        2，3-二氯甲苯基        H        106-107
41        2        4-己基苯基        H        78-79
42        2        十七烷基        H        79-80
43        1        2-（3-甲氧基羰基-
4，5-二甲基噻吩基）        H        179-181
44        3        3-喹啉基        H        122-123
45        3        2，4-二氯苯基        H        102-103
46        3        1-金刚烷基        H        玻璃态，Rf        0.53
47        3        2-（3-甲氧基羰基-
四氢苯并〔b〕噻吩基）        H        玻璃态，Rf        0.53
实施例48-66
用与实施例1相似的方法，合成如下列出的式（Ⅰd）化合物。在实施例54和56中，取代基（R1O）n包括4-羟基，并且表明该基在3位上。对于其它的各个实施例，每个取代基R1O是相同的。
实施
例 （R1O）n R2mp（℃）
48        3，4-亚甲氧基        2-（3-甲氧羰基
-四氢苯并〔b〕噻
吩基）        95-96
49        3，4-亚甲氧基        2-茚满基        120-121
50        3，4-亚甲氧基        4-乙酰苯基        147-148
51        3，4-二苯甲酰氧        2，4-二氯苯基        154-155
基
52        3，4-二丙酰氧基        2，4-二氯苯基        113-114
53        3，4-二己酰氧基        2，4-二氯苯基        102-103
54        3-二甲基氨基甲酰        2，4-二氯苯基        69-70
氧基，4-羟基
55        3，4-二（3-乙        2，4-二氯苯基        89-90
氧基羰基丙酰氧基）
56        3-（3-羧基丙酰        2，4-二氯苯基        199-200
氧基，4-羟基）
57        2，3-二乙酰氧基        2，4-二氯苯基        128-129
58        2，3-二乙酰氧基        2-（3-甲氧羰基        137-138
四氢苯并〔b〕噻吩基
59        2，3-二乙酰氧基        1-金刚基        122-123
60        3，5-二乙酰氧基        1-金刚基        油状，Rf        0.47
61        3，5-二乙酰氧基        2-（3-甲氧羰基        65-67
四氢苯并〔b〕噻吩基）
62        3，5-二乙酰氧基        2，4-二氯苯基        150-151
63        3，4，5-三乙酰        2，4-二氯苯基        139-140
氧基
64        3，4，5-三乙酰        2-（3-甲氧羰基        72-73
氧基        四氢苯并〔b〕噻吩基）
65        3，4，5-三乙酰        1-金刚基        137-138
氧基
实施例66
N-（2，5-二氯苯基）-3，4-二羟苯基丙酰胺
实施例1中制备的酰胺（1.0g）悬浮于20ml甲醇中，并向该悬浮液中加入10mg金属钠，接着搅拌2小时，直到悬浮液变成透明为止。反应混合物用200ml水稀释，然后用稀盐酸酸化。过滤收集得到的浅黄色沉淀物，并用乙醇重结晶，得到0.5g本标题化合物，m.p.130-131℃。
实施例67-83
用与实施1相似的方法，合成如下列出的式（Ⅰe）化合物。
Figure 901032425_IMG10
实施例 R2R3mp（℃）
67        2-（3-甲氧羰基四氢苯        H        168-170
并〔b〕噻吩基）
68        2-茚满基        H        162-163
69        4-乙酰苯基        H        148-149
70        4-甲氧苯基        H        玻璃态Rf        0.60
71        2-噻唑基        H        192-195
72        2-吡啶基        H        193-195
73        2-（1，3，4-噻二唑        H        195-197
基）
74        3-吡啶基        H        243-244
75        2-（4-甲基-1，3-        H        172-174
噻唑基）
76        4-苯甲酰苯基        H        ＞300
77        2-（2-氯苯甲酰基）-        H        118-120
4-氯苯基
78        2，4，5-三氯苯基        H        165-166
79        3，5-二氯苯基        H        140-141
80        3，4，5-三氯苯基        H        149-151
81        3，4-二氯苯基        H        151-153
82        2，4-二氯苯基        H        138-139
83        1-金刚基        H        211-212
实施例84-86
使用与实施例1相似的方法，合成如下列出的式（Ⅰc）化合物。
实施例 m R2R3mp（℃）
84        4        2，4-二氯苯基        H        116-117
85        4        1-金刚基        H        油状，Rf        0.26
86        4        2-（3-甲氧羰基        H        油状，Rf        0.66
四氢苯并噻吩基）
实施例87
在室温下，将溶于30ml四氢呋喃中的1.63g（6mM）实施例66的羟基化合物、1.75g（10mM）叔丁氧基甘氨酸和2.06g（10mM）二环己基碳二亚胺的混合物搅拌3小时。搅拌结束时，在减压下蒸出溶剂。残余物经硅胶色谱并用1∶1（体积）的己烷和乙酸乙酯的混合物洗脱，得到叔丁氧基甘氨酸酯羟基化合物，将该全部产物溶于10ml二恶烷中。在冰冷却同时，向该溶液中加入20ml        4N二恶烷/HCl，然后将该溶液在冰冷却的同时静置1小时，减压蒸出溶剂，其残余物依次用乙醚和四氢呋喃充分洗涤，得到2.1g本标题化合物，m.p.＞220℃。
实施例88-90
用与实施例87相似的方法，合成如下列出的式（Ⅰf）化合物。
实施例 m R2mp（℃）
88        3        2，4-二氯苯基        196-197
89        2        1-金刚基        162-164
90        3        1-金刚基        198
实施例91
N-（2，4-二氯苯基-6、7-二乙酰氧基-1，2，3，4-四氢-2-萘甲酰胺
将一滴二甲基甲酰胺添加到溶于6ml二氯甲烷的0.17g（0.58mmol）参考实施例4制备的化合物的溶液中，并使混合物冷至0℃。加入0.4g草酰氯后，将混合物的温度升至室温，并且该混合物搅拌2小时。然后，通过蒸馏至溶剂完全除去。其残余物溶于6ml二氯甲烷中，并向该溶液中加入0.113g（0.7mmol）2，4-二氯苯胺和0.071mg（0.7mmol）三乙胺。搅拌3小时后，混合物用乙酸乙酯稀释，并依次用水、稀碳酸氢钠水溶液和饱和氯化钠水溶液洗涤。有机层用无水硫酸钠干燥，并用蒸馏法汽提出溶剂。残余物经硅胶柱色谱提纯，得到0.201g（0.461mmol，79.2%）本标题化合物，m.p.166-168℃。
实施例92
N-（3-喹啉基）-6，7-二乙酰氧基-1，2，3，4-四氢-2-萘甲酰胺
将一滴二甲基甲酰胺添加到溶于6ml二氯甲烷的0.17g（0.58mmol）参考实施例4制备的化合物的溶液中，并且该混合物冷却至0℃。加入0.4g草酰氯后，将混合物的温度升至室温，接着搅拌2小时。反应混合物完全与溶剂分离至干。其残余物溶于6ml二氯甲烷中，并向该溶液中加入0.084g（0.58mmol）3-氨基喹啉和0.088mg（0.82mmol）三乙胺。该混合物搅拌3小时后，将其用乙酸乙酯稀释，并依次用水、稀碳酸氢钠水溶液和饱和氯化钠水溶液洗涤。有机层用无水硫酸钠干燥，用蒸馏法除去溶剂。残余物用硅胶柱色谱提纯，得到0.207g（0.495mmol，84.1%）本标题化合物，m.p.194-196℃。
实施例93
N-（1-金刚基）-6，7-二乙酰氧基-1，2，3，4-四氢-2-萘甲酰胺
将一滴二甲基甲酰胺添加到溶于6ml二氯甲烷的0.13g（0.45mmol）参考实施例4制备的化合物的溶液中，并将该 混合物冷却至0℃。加入0.4g草酰氯后，将其温度升至室温，接着搅拌2小时。反应混合物完全与溶剂分离至干。其残余物溶于6ml二氯甲烷中，并向该溶液中加入0.067g（0.58mmol）1-金刚胺和0.068mg（0.67mmol）三乙胺。混合物搅拌3小时后，将其用乙酸乙酯稀释，并依次用水、稀碳酸氢钠水溶液和饱和氯化钠水溶液洗涤。有机层用无水硫酸钠干燥，并用蒸馏法除去溶剂。残余物用硅胶柱色谱提纯，得到0.114g（0.268mmol，60.3%）本标题化合物，m.p.234-235℃。
实施例94
N-（2，4-二氯苯基-6，7-二乙酰氧基-3，4-二氢-2-萘甲酰胺
将一滴二甲基甲酰胺添加到溶于5ml二氯甲烷的0.075g（0.26mmol）参考实施例8制备的化合物的溶液中，并将该混合物冷却至0℃，加入0.3g草酰氯后，将温度升至室温，接着搅拌2小时。反应混合物与溶剂完全分离至干。其残余物溶于5ml二氯甲烷中，并向该溶液中加入0.050g（0.31mmol）2，4-二氯苯胺和0.039mg（0.39mmol）三乙胺。混合物搅拌3小时后，将其用乙酸乙酯稀释，并依次用水、稀碳酸氢钠水溶液和饱和氯化钠水溶液洗涤。有机层用无水硫酸钠干燥，用蒸馏法除去溶剂。残余物用硅胶柱色谱提纯，得到0.100g（0.23mmol，89.4%）本标题化合物，m.p.180-182℃。
实施例95
N-（3-喹啉基）-6，7-二乙酰氧基-3，4-二氢-2 -萘甲酰胺
将一滴二甲基甲酰胺添加到溶于5ml二氯甲烷的参考实施例8制备的0.082g（0.28mmol）化合物的溶液中，并将混合物冷却至0℃。加入0.3g草酰氯后，将温度升至室温，接着搅拌2小时。反应混合物与溶剂完全分离至干。其残余物溶于5ml二氯甲烷中，并向该溶液中加入0.049g（0.34mmol）3-氨基喹啉和0.043mg（0.42mmol）三乙胺。混合物搅拌3小时后，将其用乙酸乙酯稀释，并依次用水、稀碳酸氢钠水溶液和饱和氯化钠水溶液洗涤。有机层用无水硫酸钠干燥，并用蒸馏法除去溶剂。残余物用硅胶柱色谱法提纯，得到0.096g（0.231mmol，81.6%）本标题化合物，m.p.214-216℃。
实施例96
N-（1-金刚基）-6，7-二乙酰氧基-3，4-二氢-2-萘甲酰胺
将一滴二甲基甲酰胺添加到溶于5ml二氯甲烷的参考实施例8制备的0.072g（0.25mmol）化合物的溶液中，并将该混合物冷却至0℃。加入0.3g草酰氯后，将温度升至室温，接着搅拌2小时。反应混合物与溶剂完全分离至干。其残余物溶于5ml二氯甲烷中，并向该溶液中加入0.045g（0.30mmol）1-金刚胺和0.038mg（0.37mmol）三乙胺。混合物搅拌3小时后，将其用乙酸乙酯稀释，并依次用水、稀碳酸氢钠水溶液和饱和氯化钠水溶液洗涤。有机层用无水硫酸钠干燥，用蒸馏法除去溶剂。残余物用硅胶柱色谱提纯，得到0.082g（0.194 mmol，78.4%）本标题化合物，m.p.224-226℃。
NGF启动子活性的实施例
Furukawa等人报导了来自小鼠结缔组织的成纤维细胞的细胞系的L-M细胞能够形成和分泌大量的NGF，并报导儿茶酚胺能加速NGF的形成和分泌（J.Biol.Chem.，261，6039-6047，1986）。下面按照上述的Furkawa论文所述的实验方法，，但使用本发明化合物和识别NGF启动子肾上腺素、异丙肾上腺素、左旋多巴和咖啡酸，测量NGF的形成和分泌。使用本发明的试验化合物为10γ/ml，而使用已知化合物为20γ/ml。
使用含0.5%蛋白胨的培养基199用于培养L-M细胞〔对于培养基199，见，例如，Morgan等人，Proc.Soc.Exp.Biol，Med.，73，1（1950）或Morgan等人，J.Natl.Cancer Inst.，16，557（1955）〕。将约5×104L-M细胞放入具有24个穴的培养平板的每一个穴中，并用CO2恒温箱（37℃，5%CO2）培养直至汇合为止。移除培养基后，培养细胞用含有0.5%牛血清蛋白（部分V，Sigma）的199培养基洗涤一次。向含有0.5%牛血清蛋白的199培养基中加入试验化合物达到所规定的浓度，并用0.5ml L-M细胞处理。在CO2恒温箱中的L-M细胞培养24小时后，取出该培养基，并测定NGF含量。
NGF使用酶免疫测定法（Korshing和Thoenen，Proc        Natl.Acad.Sci.USA，80，3513-3516，1983）来测定。抗小鼠β-NGF抗体（0.3μg/ml，PH9.6;Boehringer        Mannheim）的溶液（每个75μl） 吸移到具有96个穴的聚苯乙烯基片的每个穴中，在室温下将基片放置1小时后，通过用洗涤溶液洗涤三次将抗体除去。将标准β-NGF（Wako        Pure        Chemical        Industries        Ltd）的溶液（50μl）或每种试验化合物的回收培养基50μl吸移到每个穴中。平板在室温下放置6-8小时后，除去标准的β-NGF或试验溶液，并将每个穴洗涤三次。用β-半乳糖苷酶标记的β-NGF单克隆抗体（100mu/ml，PH7.0;Boehringer        Mannheim）的溶液（50μl）被吸移到每个穴中。在4℃下将平板放置15-18小时后，除去标记抗体的酶，并且将穴洗涤三次，接着把氯酚红-β-D吡喃半乳糖苷（1mg/ml，PH7.3;Boehringer        Mannheim）的溶液吸移到每个穴中，使颜色展开（在室温下，2-3小时），然后，在570nm下，测定吸光率，由标准曲线计算NGF的数量，其结果用相对值（%）表示，该相对值是相对于不是通过用试验化合物处理的细胞形成和分泌的NGF的数量。数值（对照%）是用对照（没有添加试验化合物）的三个穴中的平均值表示的。
已知化合物        对照%
肾上腺素        140±24
异丙肾上腺素        168±22
左旋多巴        117±7
咖啡酸        123±14
实施例化合物        对照%
1        201
11        325
13        511
14        239
15        326
16        254
18        508
23        319
25        417
30        381
31        292
33        283
40        279
45        617
46        939
47        265
51        251
52        309
53        201
55        206
56        216
58        361
59        671
64        201
67        201
76        404
78        488
79        377
82        571
84        857
85        471
86        225
88        300
89        266
90        467
91        575
93        941
94        459
95        341
96        558
可以看出，本发明的化合物在促进NGF的形成和分泌的过程中显示了极好的活性。
配方实施例1
胶囊
N-（1-金刚基）-3，4-二乙酰氧
基苯基丁酰胺（实施例46的化合物）        25.0mg
乳糖        153.6mg
玉米淀粉        100.0mg
硬脂酸镁        1.4mg
总计        280.0mg
混合配方中的粉料成分，通过60目筛子，将所得的280mg粉料为一份包装成为3号胶囊。
配方实施例2
胶囊
用如下成分，采用与配方实施例1相似的方法得到。
N-（1-金刚基）-6，7-二乙
酰氧基-1，2，3，4-四氢-2
-萘甲酰胺（实施例93的化合物）        25.0mg
乳糖        153.6mg
玉米淀粉        100.0mg
硬脂酸镁        1.4mg
总计        280.0mg

Claims (13)

1、制备如下通式(Ia)或(Ib)的苯酚衍生物或其药物可接受的盐的方法
Figure 901032425_IMG2
(其中，每个R1是相同或不相同，且选自氢原子或羟基保护基；每个R2选自烷基、环烷基、与芳基缩合的环烷基、芳基、芳烷基或杂环基；并且R3选自氢原子或R2基；或R2和R3一起与氮原子相连而代表环氨基；m代表1至6的整数；n代表1至3的整数，条件是，当n是2或3时，相邻的两个R1基团可在一起形成相连的羟基保护基；P代表0或1至3的整数，q代表0或1至3的整数；且用虚线标记的键可为单键或双键)。
该方法包括式(Ⅱa)或(Ⅱb)的酰基卤
Figure 901032425_IMG3
与式(Ⅲ)的胺反应
Figure 901032425_IMG4
(其中Y是卤原子，每个R1′是相同或不同且为羟基保护基，R2、R3、m、n、p、q和用虚线标记的键定义如上)，任意使该化合物成盐，并且可任意脱去由R1′表示的羟基保护基。
2、按照权利要求1的方法，其中R1选自由氢原子和对于前体药物的羟基保护基组成的该类基。
3、按照权利要求2的方法，其中R1选自由具有1至20个碳原子的脂族酰基、芳羰基、具有1至6个碳原子的酰基和具有1至6个碳原子的烷氧基的酰氧基烷氧羰基，用羧基取代的脂族酰基或氨基酸酰基组成的该类基。
4、按照任一前述权利要求的方法，其中R2选自由环烷基、用2个或3个氯原子或溴原子取代的芳基或用甲氧羰基取代的杂环基组成的该类基。
5、按照任一前述权利要求的方法，其中R3代表氢原子。
6、按照任一前述权利要求的方法，其中m为2、3或4。
7、按照任一前述权利要求的方法，其中n是2或3。
8、按照任一前述权利要求的方法，其中p为0或1。
9、按照任一前述权利要求的方法，其中q为1、2或3。
10、按照权利要求1的方法，其中产物选自如下化合物：
3-（3，4-二乙酰氧基苯基）-N-（2，4，5-三氯苯基）丙酰胺，
3-（3，4-二乙酰氧基苯基）-N-（2，3-二氯苯基）丙酰胺，
3-（3，4-二乙酰氧基苯基）-N-（2，4-二氯苯基）丁酰胺，
N-（2，4-二氯苯基）-3-（4-羟基-3-二甲基氨基甲酰氧基苯基）丙酰胺
N-（2，4-二氯苯基）-3-（3，4-二〔3-乙氧羰基丙酰氧基〕苯基）丙酰胺，
N-（2，4-二氯苯基）-3-（3-羧基丙酰氧基-4-羟苯基）丙酰胺，
N-（2，4-二氯苯基）-3-（3，4-二甘氨酰氧基苯基）丙酰胺，
N-（1-金刚基）-3-（2，3-二乙酰氧基苯基）丙酰胺，
N-（2，4-二氯苯基）-3-（3，4-二羟苯基）丙酰胺，
N-（2，4-二氯苯基）-6，7-二乙酰氧基-1，2，3，4-四氢-2-萘甲酰胺，
N-（3-喹啉基）-6，7-二乙酰氧基-1，2，3，4-四氢-2-萘甲酰胺，
N-（1-金刚基）-6，7-二乙酰氧基-1，2，3，4-四氢-2-萘甲酰胺，
N-（2，4-二氯苯基）-6，7-二乙酰氧基-3，4-二氢-2-萘甲酰胺，
N-（3-喹啉基）-6，7-二乙酰氧基-3，4-二氢-2-萘甲酰胺，
N-（1-金刚基）-6，7-二乙酰氧基-3，4-二氢-2-萘甲酰胺，
N-（1-金刚基）-3-（3，4-二甘氨酰氧基苯基）丙酰胺，
N-（1-金刚基）-4-（3，4-二甘氨酰氧基苯基）丁酰胺，
N-（1-金刚基）-6，7-二甘氨酰氧基-3，4-二氢-2-萘甲酰胺，
N-（1-金刚基）-6，7-二甘氨酰氧基）-1，2，3，4-四氢-2-萘甲酰胺，
N-（2，4-二氯苯基）-6，7-二甘氨酰氧基-3，4-二氢-2-萘甲酰胺，或
N-（2，4-二氯苯基）-6，7-二甘氨酰氧基-1，2，3，4-四氢-2-萘甲酰胺。
11、按照任一前述权利要求的方法，其中进行任意成盐步骤。
12、按照权利要求1的方法，其中进行任意脱去保护基R1的步骤。
13、使用正如权利要求1定义的式（Ⅰa）或式（Ⅰb）化合物或其盐，通过与药物上可接受的载体混合制备药物组合物。
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