CN1278820A

CN1278820A - 作为嗜中性粒细胞弹性蛋白酶抑制剂的吡咯并吡咯酮衍生物

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Publication number: CN1278820A
Application number: CN98810954A
Authority: CN
Inventors: G·D·E·克拉克; M·D·多勒; H·芬奇; L·A·哈里森; G·G·A·因格利斯; M·R·约翰逊; S·J·F·麦唐纳德; P·沙; R·A·史密斯
Original assignee: Glaxo Group Ltd
Current assignee: Glaxo Group Ltd
Priority date: 1997-09-09
Filing date: 1998-09-07
Publication date: 2001-01-03
Also published as: NO20001198L; BR9812062A; HUP0004644A3; CA2303176A1; NZ503130A; AU9741298A; KR20010023766A; EA200000204A1; SK3192000A3; WO1999012933A3; HUP0004644A2; NO20001198D0; EP1003748A2; AP2000001761A0; PE107899A1; CO4970719A1; TR200000907T2; WO1999012933A2; JP2001515904A; ID24452A

Abstract

提供本发明的式(Ⅰ)化合物,其中R¹、R²和R³与说明书中定义相同。式(Ⅰ)化合物尤其可用于治疗呼吸道炎性疾病。

Description

作为嗜中性粒细胞弹性蛋白酶抑制剂的吡咯并吡咯酮衍生物

本发明涉及具有治疗活性的双环化合物、它们的制备方法、含有它们的药用制剂以及它们在化学疗法中的用途。更具体地讲，我们发现了一组新的双环化合物，它们可以有效地治疗炎性疾病。

炎症是组织损伤或微生物侵入的初期反应，其特征为循环的白细胞与血管内皮结合并通过血管内皮外渗。循环的白细胞包括嗜中性粒细胞、嗜酸性粒细胞、嗜碱性粒细胞、单核细胞和淋巴细胞。不同的炎症形式涉及到不同类型的浸润白细胞。

炎症过程可以被多种方式引发，包括感染、组织损伤和自身免疫反应。而作为炎症过程的一部分，嗜中性粒细胞从血流移向组织损伤部位的组织。嗜中性粒细胞含有大量不同的细胞内颗粒，当在炎症部位被活化时，这些颗粒的内容物被分泌至组织中。不同的颗粒含有各种不同的酶和其它蛋白质，其中有许多具有抗菌性质。

在嗜天青颗粒中发现的酶之一为嗜中性粒细胞弹性蛋白酶。嗜中性粒细胞弹性蛋白酶在体内具有广泛的活性。例如，在肺内该酶可以增加粘液的产生并可以改变上皮细胞的细胞组成。该酶也可以引起多种组织微循环内血管通透性的改变，因此它是针对多种结缔组织组分的一种有效的破坏剂。

尽管体内存在弹性蛋白酶内源性抑制剂(包括抗胰蛋白酶和白细胞蛋白酶抑制剂)，但是弹性蛋白酶的活性与多种疾病状态的病理有关，包括气道、关节和皮肤的炎性疾病。该酶也与急性呼吸窘迫综合征(ARDS)以及由于创伤和／或脓毒症引起的其它急性炎性疾病的部分或大多数症状有关。

目前我们发现了一组抑制嗜中性粒细胞弹性蛋白酶的新化合物。这些化合物在治疗和改善涉及到弹性蛋白酶活性的疾病的症状时具有有效的治疗作用。

因此，根据本发明的一个方面，我们提供式(Ⅰ)化合物及其盐和溶剂化物(此后称为“本发明的化合物”)：(指定相对立体化学)其中：R¹代表C_1-6烷基；R²代表C_2-4烷基或C_2-4链烯基；X代表CO或SO₂；Het代表含有1-4个选自O、N和S的杂原子的任选取代的5-10元单环或双环芳环体系；n代表整数0-4；R³和R⁴独立代表氢、C_1-8烷基、-(CH₂)_1-4CONR⁵R⁶、COC_1-4烷基或(CH₂)_0-2Ph，其中Ph代表任选被一个或多个C_1-4烷基或卤素取代的苯基，或者NR³R⁴一起代表任选被C_1-6烷基、苯基(任选被卤素或C_1-4烷基取代)或苄基(任选在苯环上被卤素或C_1-4烷基取代)N-取代的氮杂环丁炕基、吡咯烷基、哌啶基、氮杂基、吗啉基、哌嗪基，或者NR³R⁴一起代表上述的环，只是在碳上被一个或多个C_1-4烷基、CONR⁵R⁶或COOR⁶取代；R⁵和R⁶独立代表氢或C_1-4烷基。

式(1)示出了手性中心的相对立体化学。本发明包括外消旋形式的本发明的化合物以及其中一种对映体占优势或唯一存在的本发明的化合物。一般而言，我们优选提供对映体纯形式的式(Ⅰ)化合物，更具体地讲提供具有式(Ⅰ)说明的绝对立体化学的对映体。

本发明也包括式(Ⅰ)化合物的生理上可接受的盐。式(Ⅰ)化合物的适当的生理上可接受的盐包括无机酸盐和有机酸盐，如盐酸盐和酒石酸盐。

在此使用时，“烷基”包括支链和直链烷基，当存在3个或3个以上的碳原子时也包括环烷基。

适当的R₁烷基包括甲基、乙基和丙基。

Het基团的实例包括呋喃基、咪唑基、噻吩基、吡咯基、噻唑基、异噁唑基、吡唑基、吡啶基和吡嗪基。

Het可以通过任何位置的X与吡咯烷环连接。连接的实例包括呋喃-2-基、呋喃-3-基、咪唑-2-基、咪唑-4-基、噻吩-2-基、吡咯-2-基、噻唑-4-基、异噁唑-3-基、吡唑-3-基、吡唑-5-基、吡啶-3-基、1-甲基-吡咯-2-基、1-甲基-吡唑-3-基、1-甲基-吡唑-5-基和吡嗪-2-基。

Het取代基的实例包括C_1-6烷基(如甲基、乙基)、C_1-6烷氧基(如甲氧基)、硝基和卤素(如氯、溴、氟、碘)。所述取代基可以位于碳上也可以位于氮上。

取代的Het的实例包括1-甲基吡咯基、1-甲基吡唑基。

式(Ⅰ)所示侧链位置的实例包括呋喃-2-基的5位、呋喃-3-基的2位、噻吩-2-基的5位、吡咯-2-基的4或5位、1-甲基吡咯-2-基的5位、噻唑-4-基的2位、异噁唑-3-基的5位、1-甲基-吡唑-3-基的5位、1-甲基-吡唑-5-基的3位、吡啶-3-基的6位和吡嗪-2-基的5位。

当R³和R⁴独立代表C_1-8烷基时，其实例包括甲基、乙基、环丙基、正丙基、异丙基、正丁基、CH(iPr)₂和环己基。

当R³和R⁴独立代表(CH₂)_0-2Ph时，其实例包括苯基、苄基和(4-F-苯基)甲基。

当NR³R⁴一起代表N-取代的哌嗪基时，其实例包括N-苯基-哌嗪基和N-甲基-哌嗪基。

当NR³R⁴一起代表在碳上取代的环时，取代基的实例包括甲基、CONH₂和COOMe。此类NR³R⁴的实例包括4-甲基哌啶-1-基。

我们优选R¹代表甲基或乙基，特别是甲基。

我们优选R²代表异丙基或丙基，特别是异丙基。

我们优选X代表CO。

我们优选Het代表含有1或2个选自O、N和S的杂原子的5或6元单环芳环，更优选噻唑基、异噁唑基、吡唑基或吡嗪基，特别优选噻唑基(特别是噻唑-4-基)或吡嗪基。

我们也优选Het代表吡啶基，特别是3-吡啶基。

我们最优选Het代表吡嗪基。最理想地是Het代表侧链在5位的吡嗪-2-基。

我们也优选Het代表噁唑基，特别是噁唑-4-基。

我们优选n代表1-3，特别是1或2，更特别是1。

我们优选R³和R⁴独立代表氢或C_1-8烷基，或者NR³R⁴代表任选被C_1-8烷基或苯基(任选被卤素或C_1-4烷基取代)N-取代的吡咯烷基、哌啶基、吗啉基或哌嗪基。当R³和R⁴独立代表氢或C_1-8烷基时，优选NR³R⁴基团为NMe₂、N(正丁基)₂、NHMe、NH(环丙基)、NHCH(iPr)₂和N(环己基)₂。

特别有意义的一组式(Ⅰ)化合物为式(ⅠA)化合物，其中Het代表噁唑-4-基，侧链在2-位：

(指定相对立体化学)其中R⁴、R³、n、X、R²和R¹与前述定义相同。

我们优选X代表CO。我们优选R²代表异丙基或丙基，特别是异丙基。我们优选R¹代表甲基或乙基，特别是甲基。我们优选n代表1-3，特别是1或2，更特别是1。我们优选R³和R⁴独立代表氢或C_1-8烷基，或者NR³R⁴代表任选被C_1-8烷基或苯基(任选被卤素或C_1-4烷基取代)N-取代的吡咯烷基、哌啶基、吗啉基或哌嗪基。我们特别优选-NR³R⁴代表吡咯烷基、哌啶基、N-苯基哌嗪基、N(丁基)2、NMe(环丙基)或N(环己基)₂，最特别优选吡咯烷基。

例如用下列体外和体内测定方法，可以证明本发明的化合物抑制嗜中性粒细胞弹性蛋白酶活性的有效性：

人嗜中性粒细胞弹性蛋白酶的体外测定：

测定内容：

50mM Tris／HCl(pH 8．6)

150mM NaCl

11．8nM纯化的人嗜中性粒细胞弹性蛋白酶

用水将受试化合物的10mM二甲基亚砜储备液稀释至适当的浓度。上述值为加入底物溶液后的终浓度(见下)。

将上述混合物于30℃孵育15分钟，然后加入0．6mM MeO-琥珀酰基-丙氨酰基-丙氨酰基-脯氨酰基-缬氨酰基-对-硝基anilide，在BioTek 340i读板仪上测定残留的弹性蛋白酶的活性10分钟。于405nm处的吸收的增加与弹性蛋白酶的活性成正比。将酶活性相对抑制剂的浓度作图，用曲线拟合软件测定IC₅₀。

人嗜中性粒细胞弹性蛋白酶抑制剂的体内活性：

经口采用IL-8诱导的肺浸润体内模型评价细胞内弹性蛋白酶的抑制作用：

将成年仓鼠(100-150g)随机分组(n=4)并禁食过夜。在气体麻醉(3％异氟烷)下，经口给予动物1ml／100g水，或者含有预先溶解了的化合物。同时或者随后在麻醉下，经气管内给予动物1μg重组人IL-8的100μl无菌生理盐水液。给予动物IL-8后6小时，腹膜内给予戊巴比妥将动物致死。用2×2．5ml无菌生理盐水灌洗动物肺，解剖取出股骨。

由灌洗液和股骨骨髓中收集的嗜中性粒细胞制备细胞内弹性蛋白酶。这可以通过将嗜中性粒细胞超声并离心产生细胞内颗粒获得。通过冷东／融化和超声将其破坏。然后用这些样品进行弹性蛋白酶和髓过氧化物酶测定，以评价所述化合物的有效性并对嗜中性粒细胞回收归一化。

人全血弹性蛋白酶抑制测定

将一式三等份新鲜的肝素化的人全血(200μl)加至适当稀释的受试化合物样品(10μl)中。用含有水的对照样品(6复份)代替化合物。用滴管将样品充分混匀，然后于37℃孵育30分钟。随后加入冷的红细胞裂解缓中液(750μl 155mM氯化铵，0．12mM EDTA，10mM碳酸氢钾，pH 7．4)。将试管盖好，翻转数次，于4℃维持15分钟，每5分钟翻转。于250g、4℃离心10分钟后，洗涤沉淀细胞。用盐水(300μl)洗涤，接着于100g、4℃离心10分钟。将沉淀再洗涤两次，然后将最终的细胞沉淀再悬浮于缓冲液(200μl 100mM Tris，300mM NaCl，1％(w／v)HTAB，pH8．6)中。将样品于-20℃储存。将样品冷冻-融化四次后，在50mM Tris，150mM NaCl，0．6mM MeO-Succ-Ala-Ala-Ala-Pro-Val-pNA(pH8．6)中测定405nm处的吸收增加来经比色法测定弹性蛋白酶的活性。

因此，本发明的化合物在治疗和改善涉及到弹性蛋白酶活性的疾病的症状时具有有效的治疗作用。此类疾病特别包括支气管炎，包括慢性支气管炎。也包括慢性阻塞性肺疾病(COPD)。

本发明的化合物具有有效治疗作用的疾病的实例包括呼吸道炎性疾病如支气管炎(包括慢性支气管炎)、支气管扩张、哮喘和肺反应过度、急性呼吸窘迫综合征和脓毒性休克、肺炎性或阻塞性疾病如肺气肿和囊纤维化以及外组织炎性或阻塞性疾病如皮肤疾病(像狼疮和牛皮癣)和牙周疾病(包括龈炎)。

本发明化合物具有有效作用的疾病和紊乱的另外的实例包括伤口愈合和烧伤的治疗、心血管疾病如心肌梗塞和中风、外周血管疾病如间歇性跛行、动脉粥样硬化症、再灌注损伤、在心肺分流术中产生的心血管变化以及败血症。

本发明的化合物也可以用于治疗结缔组织疾病如类风湿性关节炎、骨关节炎和脊椎炎以及肾炎性疾病如肾小球性肾炎。

它们也可以用于治疗某些白血病，包括急性骨髓性白血病、急性骨髓单核细胞白血病和慢性单核细胞白血病，并且可以预防或抑制实体瘤(如肺、乳腺、前列腺和胃癌以及黑素瘤)的转移。

本发明的一个具体的方面是将式(Ⅰ)化合物用于治疗慢性支气管炎。慢性支气管炎为由气道表面暴露于有害的化学品或化学试剂导致的疾病或者是另一种疾病的继发性疾病。该疾病的症状是由粘液过量分泌到气道表面上引起的。该过量粘液不能有效清除并因此导致肺内气体交换减少，由此产生呼吸困难和血氧过少、复发性微生物感染和与粘液样物质的咳出有关的持续性咳嗽。人们提出的粘液过量分泌的机理涉及到当上皮细胞暴露于刺激物时嗜中性粒细胞则募集到气道中；嗜中性粒细胞将弹性蛋白酶分泌到气道表面，而该酶使得粘液分泌到气道表面的量增加，同时引起气道上皮细胞细胞内组成的急剧变化。因此，通过给予本发明的化合物来抑制弹性蛋白酶活性为治疗慢性支气管炎的一条途径。COPD中肺功能的降低(如在气流阻塞的慢性支气管炎中)也是由于弹性蛋白酶介导的肺破坏而导致了气道狭窄和炎症。因此，弹性蛋白酶抑制剂可以改善肺功能。

如上所述，本发明的化合物可以用于人或兽类医疗中，具体地讲作为嗜中性粒细胞弹性蛋白酶抑制剂。

因此，本发明的另一方面是提供式(Ⅰ)化合物或其生理上可接受的盐或溶剂化物在人或兽类医疗中的用途，具体地讲是用于治疗涉及弹性蛋白酶活性的疾病如慢性支气管炎。

可以理解在此所指的治疗包括预防和治疗已确诊的疾病。

根据本发明的另一个方面，我们提供式(Ⅰ)化合物或其生理上可接受的盐或溶剂化物在生产用于治疗涉及弹性蛋白酶活性的疾病(具体地讲慢性支气管炎)的药物中的用途。

本发明的另一个方面提供治疗由弹性蛋白酶活性引起或介导的人或动物疾病的方法，该方法包括给予所述人或动物患者有效量的式(Ⅰ)化合物或其生理上可接受的盐或溶剂化物。

可以将本发明的化合物配制成任何方便给药的方式，因此本发明也包括用于治疗的药用组合物，该组合物包含式(Ⅰ)化合物或其生理上可接受的盐或溶剂化物以及与其混合的一种或多种生理上可接受的稀释剂或载体。

本发明也提供制备此类药用组合物的方法，该方法包括将各组分混合。

可以将本发明的化合物配制为如经口、颊内、胃肠外、局部或直肠给药的形式。

用于经口给药的片剂和胶囊剂可以含有常规的赋形剂如粘合剂像糖浆、阿拉伯胶、明胶、山梨醇、黄蓍胶、淀粉或聚乙烯吡咯烷酮浆；填充剂如乳糖、微晶纤维素、蔗糖、玉米淀粉、磷酸钙或山梨醇；润滑剂如硬脂酸镁、硬脂酸、滑石粉、聚乙二醇或硅胶；崩解剂如马铃薯淀粉、交联羧甲基纤维素钠或羟乙酸淀粉钠；或润湿剂如十二烷基硫酸钠。根据本领域已知的方法可以对片剂进行包衣。口服液体制剂可以为如水性悬浮液或油悬浮液、溶液、乳液、糖浆剂或酏剂，或者可以以在用前用水或其它适当的溶媒复制的干燥产物形式提供。此类液体制剂可以含有常规的添加剂如悬浮剂像山梨醇糖浆、甲基纤维素、葡萄糖／蔗糖糖浆、明胶、羟甲基纤维素、羧甲基纤维素、硬脂酸铝凝胶或氢化可食用脂肪；乳化剂如卵磷脂、脱水山梨醇单油酸酯或阿拉伯胶；非水溶媒(可以包括食用油)如杏仁油、分级可可油、油性酯、丙二醇或乙醇；或防腐剂如对羟基苯甲酸甲酯或对羟基苯甲酸丙酯或山梨酸。这些制剂也可以含有缓冲盐、矫味剂、着色剂和／或适当的甜味剂(如甘露醇)。

颊内给药时，所述组合物可以为以常规方式配制的片剂或锭剂形式。

也可以将这些化合物配制为栓剂如含有常规栓剂基质像可可脂或其它的甘油酯的栓剂。

也可以将本发明的化合物配制成大剂量注射或连续输注的胃肠外给药形式，可以以单位剂型如安瓿、管制瓶、小体积输注或预充满的注射器提供，或者以加入了防腐剂的多剂量容器提供。这些组合物可以为水性或非水性溶媒中的溶液、悬浮液或乳液，可以含有配方剂，如抗氧剂、缓中剂、抗菌剂和／或毒性调节剂。另外，所述活性组分可以为在用前用适当的溶媒如无菌、无热原水复制的粉末形式。可以通过将无菌粉末在无菌条件下分装于单独的无菌容器内、或者通过将无菌溶液在无菌条件下分装于每个容器内并冷东干燥来制备干燥固体制剂。

在此的局部给药包括通过吹入和吸入给药。局部给药的各种制剂类型的实例包括膏剂、霜剂、洗剂、粉剂、阴道栓、喷雾剂、气雾剂、胶囊剂或在吸入剂或吹入剂中使用的药筒或者滴剂(如眼滴剂或鼻滴剂)。

膏剂和霜剂可以用如水性或油性基质并加入适当的增稠剂和／或胶凝剂和／或溶剂配制。因此适当的基质包括水和／或油例如液体石蜡或植物油如花生油或蓖麻油或溶剂如聚乙二醇。可以使用的增稠剂包括软石蜡、硬脂酸铝、十六醇十八醇混合物、聚乙二醇、微晶蜡和蜂蜡。

可以用水性基质或油性基质配制洗剂，一般而言洗剂也可以含有一种或多种乳化剂、稳定剂、分散剂、悬浮剂或增稠剂。

借助于适当的粉末基质如滑石粉、乳糖或淀粉，可以配制外部使用的粉剂。用水性基质或非水性基质配制的滴剂也含有一种或多种分散剂、增溶剂或悬浮剂。

可以将喷雾组合物配制为如水溶液或悬浮液，或配制为使用适当的抛射剂如二氯二氟甲烷、三氯氟甲烷、二氯四氟乙烷、1，1，1，2，3，3，3-七氟丙烷、1，1，1，2-四氟乙烷、二氧化碳或其它适当的气体从压力包装内释放的气雾剂。

用于吸入器或吹入器中的胶囊剂和药筒如明胶的胶囊剂和药筒可以配制成含有本发明的化合物与适当的粉末基质如乳糖或淀粉的粉末混合物。

本发明的药用组合物也可以与其它的治疗药物联合使用，这些药物如抗炎药像皮质类固醇或NSAIDs、支气管扩张药如β-2-肾上腺素能激动剂和黄嘌呤(如茶碱)、粘液溶解剂、抗毒蕈碱剂、抗白三烯剂、细胞粘附抑制剂(如ICAM拮抗剂)、抗氧剂(如N-乙酰基半胱氨酸)、肺表面活性剂和／或抗菌剂以及抗病毒剂。本发明的组合物也可以与基因替代疗法联合使用。

因此，本发明的另一方面提供联合用药方法，该方法包括将式(Ⅰ)化合物或其生理上可接受的盐或溶剂化物与另一种治疗活性剂联合使用。

上述所指的联合可以方便地提供用于药用制剂中，因此，包括上述定义的联合与药学上可接受的载体的药用制剂为本发明的另一个方面。

可以将此种联合的单独的组分以单独的或联合的药用制剂形式顺序给予或同时给予。已知治疗药物的适当剂量可以由本发明技术人员容易地确定。

本发明的化合物可以以如0．01-50mg／kg体重的量、更适合为0．05-25mg／kg体重的量方便地经口每日给予一次或多次。当然准确的剂量取决于患者的年龄和身体状况、选择的具体给药途径以及所治疗的疾病。优选将所述化合物经口给药用于治疗支气管炎。对于其它的适应症可以需要其它的给药途径，如对于ARDS需要静脉注射。

本发明的化合物具有持续的作用。

通过此后所述的方法(为本发明的另一个方面)，可以制备式(Ⅰ)化合物及其盐和溶剂化物。

根据本发明，制备式(Ⅰ)化合物的方法包括：

(ⅰ)使式(Ⅱ)化合物：

(指定相对立体化学)与化合物R⁴R³N(CH₂)_nHetCOOH或其酸性衍生物如酰氯、活化的酯、酸酐或混合酐缩合，或者与化合物R⁴R³N(CH₂)_nHetXY或其保护的衍生物缩合，其中Y为活性基团如卤素像氯；或者

(ⅱ)用其中Y为活性基团如卤素像氯的化合物YO₂SR¹将式(Ⅲ)化合物或其保护的衍生物磺酰化：

(指定相对立体化学)；或者

(ⅲ)使式(Ⅳ)化合物或其羧酸酯环化：

(指定相对立体化学)；或者

(ⅳ)氧化其中X_a为硫或SO的相应的式(Ⅴ)化合物：

(指定相对立体化学)；或者

(ⅴ)使其中L为离去基团的相应的式(Ⅵ)化合物与式R⁴R³NH化合物反应：

(指定相对立体化学)；或者

(ⅵ)通过还原相应的式(Ⅶ)化合物与式R⁴R³NH化合物的反应产物制备其中n代表1-4的整数的式Ⅰ化合物：

(指定相对立体化学)；或者

(ⅶ)在酸性条件下，使相应的式(Ⅷ)化合物与甲醛或仲甲醛以及式R⁴R³NH化合物反应，制备其中n代表1的式Ⅰ化合物：

(指定相对立体化学)；或者

(ⅷ)对保护的式(Ⅰ)化合物去保护；或者

(ⅸ)从对映体混合物中纯化式(Ⅰ)化合物的一种对映体；并且如果需要将产生的式Ⅰ化合物的游离碱转化为生理上可接受的盐或反之，或者将一种盐形式转化为另一种生理上可接受的盐形式。

方法(ⅰ)

与R⁴R³N(CH₂)_nHetCOOH的缩合反应适合在偶合试剂如1-(3-N，N-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺存在下(优选也在HOBt存在下)、在溶剂如二氯甲烷、DMF、MeCN或四氢呋喃中，适合于0℃至室温下进行。当使用酸衍生物如酰氯、活化的酯、酸酐或混合酐时，反应条件应随之修改，如使用碱。如果R³、R⁴之一或两者代表氢，那么优选对氮进行保护，如用BOC保护。

与R⁴R³N(CH₂)nHetSO₂Y缩合时，该反应适合在碱如三乙胺存在下、于溶剂如DCM中、适合于0℃至室温下进行。

方法(ⅱ)

所述磺酰化反应适合在LHMDS或NaH存在下、于溶剂如四氢呋喃中、于-78℃至0℃的适当温度下进行。

当R³、R⁴之一或两者代表氢时，可能需要对氮进行保护，如用BOC保护。

方法(ⅲ)

所述环化反应适合在2-氯-1-甲基碘化吡啶鎓或EDC存在下、于溶剂如二氯甲烷中、于0℃至回流的适当温度下进行。该反应最好用式(Ⅳ)化合物的羧酸硫代酯衍生物进行。或者，可以使用另一种酸衍生物如酰卤(如酰氯)。

方法(ⅳ)

所述氧化反应可以以常规方式进行，用通过过酸氧化。

方法(ⅴ)

优选的离去基团包括卤素(如氯、溴或碘)、甲磺酸酯和甲苯磺酸酯。该反应可以通过将反应剂任选在碱如三乙胺或碳酸钾存在下、在惰性溶剂如DMF或MeCN中混合进行。

方法(ⅵ)

该反应可以通过将反应剂在惰性溶剂如DCM中于室温或高温下混合进行。

用常规的温和的还原剂如NaBH₃CN或NaBH(OAc)₃可以在位进行还原反应。

方法(ⅶ)

式(Ⅷ)的杂环化合物与甲醛或仲甲醛以及胺的反应于标准Mannich条件下进行，如酸性条件(一般在乙酸／乙醇中)下回流进行。如果使用所述胺的酸盐(如盐酸盐)，则省去乙酸。

方法(ⅷ)

保护基团(特别是氮保护基团)以及去保护的方法见述于TWGreene的“Protective Groups in Organic Synthesis”第2版(1991)JWiley＆Sons。

方法(ⅸ)

用常规的方法如手性层析(如手性HPLC)和用纯手性酸(如酒石酸)结晶，可以获得单一对映体的纯化。

通过用所需酸处理式(Ⅰ)碱性化合物，可以制备式(Ⅰ)化合物的生理上可接受的酸盐，如盐酸盐或酒石酸盐。

根据下列流程Ⅰ的方法，可以方便地制备式(Ⅱ)中间体化合物：

流程1

步骤(a)

这是一个常规的保护反应，在P₂代表BOC的情况下，该反应可以在碱(如氢氧化钠)存在下、在极性溶剂如二氧六环／水中通过与(BOC)₂O反应进行。

步骤(b)

在适当的溶剂如吡啶／DMF存在下并在(BOC)₂O或适当的等价物存在下，通过用碳酸氢铵处理来进行该转化反应。

步骤(c)

这是一个常规的保护反应，在P₁代表CBZ的情况下，该反应可以在惰性溶剂如THF存在下、于低于-50℃下通过与nBuLi反应、接着与CBZ-Cl反应进行。

步骤(d)

该反应可以通过用RX(其中RX为能够在SMe部分将硫转化为锍的化合物(如Mel、苄基碘或Me₂SO₄))在适当的溶剂如丙酮或乙腈中处理进行。一般而言，R代表烷基或芳烷基，X代表氢卤酸根，特别是氢碘酸根或硫酸根。对于该反应而言，尽管酰胺的保护不是必要的，但却是方便的。

步骤(e)

该环合反应可以在适当的溶剂如MeCN中用Dowex 2×8400目OH^-树脂处理进行。或者，通过在适当的溶剂如MeCN中用碳酸钾处理进行。

步骤(f)

去保护可以按常规方式进行，如通过在二氧六环中用HCl处理可以去除BOC保护基团。

步骤(g)

该反应可以通过在适当的碱如N-甲基吗啉存在下、用三氟乙酸烷基酯(如甲酯)或三氟乙酸酐处理进行。

步骤(h)

该转化反应通过用还原剂如硼氢化锂处理式(ⅩⅤ)化合物、接着在烷基醇如乙醇溶剂的存在下用浓硫酸处理发生。

步骤(ⅰ)

式(ⅩⅥ)和(ⅩⅦ)化合物的反应在Lewis酸如三氟化硼合二乙醚以及惰性溶剂如二氯甲烷或MeCN存在下发生。在O烷基和OSi(烷基)₃中的基团“烷基”一般代表C_1-6烷基。在式(ⅩⅦ)化合物中，甲硅烷基烷基部分的适当的烷基包括甲基、异丙基和叔丁基。优选O烷基为OEt，优选的OSi(烷基)₃为OSi(i-Pr)₃或OSi(Me)₂(t-Bu)。也可以使用其中O烷基被OSi(烷基)₃替代的式(ⅩⅦ)化合物的变体。

通过用强碱(如LHMDS)处理相应的羧酸酯(R²CH₂COOEt或另一种烷基酯，该化合物为已知的或者可以通过已知的方法制备)、接着用三烷基甲硅烷基氯(如三甲基甲硅烷基氯)或三烷基甲硅烷基三氟甲磺酸酯处理，可以制备式(ⅩⅦ)化合物。一般而言，该反应可以在低温下(低于0℃)、在惰性溶剂(如THF)中、在DMPU存在下进行。

步骤(j)

该去保护反应用碱如碳酸钾处理即可发生。

步骤(k)

在-20℃至25℃温度下、在四甲基乙二胺存在下、在惰性溶剂如THF中，用烷基格利雅试剂(如叔丁基氯化镁)处理可进行该环合反应。

步骤(l)

这是一个内酰胺磺酰化反应。在-78℃至0℃的适当温度下、在溶剂如THF中、在LHMDS、NaH或KH存在下，通过与R¹SO₂-Y(其中Y为反应性基团，优选为氯)反应可以进行该反应。

步骤(m)

这是一个N-去保护反应，该反应可以适当地以常规方式进行。因此当P₁为CBZ时，该反应可以在溶剂如乙酸乙酯或THF中通过Pd(OH)₂催化剂催化氢化进行。也可以根据以下流程2所述的途径制备式(ⅩⅤ)化合物：

流程2

步骤(a)

该反应在形成烷基酯的标准条件下进行，如在SOCl₂存在下通过用醇如甲醇处理进行。R₁₃适合为C_1-6烷基，优选为甲基。

步骤(b)

该环化反应可以通过在水2与Dowex 2×8(优选400目)一起搅拌进行。

步骤(c)

通过在极性质子溶剂如MeOH中，用三氟乙酸甲酯处理式(ⅩⅩⅣ)化合物形成TFA保护的胺。

步骤(d)

适当的保护基团P₁包括CBZ。在这种情况下，在惰性溶剂如THF中用强碱如LHMDS或nBuLi处理式(ⅩⅩⅤ)化合物、接着用CBZ-Cl处理。

制备流程1的式(ⅩⅩ)化合物的另外的途径在流程3中给出。

流程3

流程3续

步骤(a)

式(ⅩⅩⅥ)化合物是已知的化合物或者可以以类似于已知化合物的方法制备。P₁为N-保护基团，优选为CBZ。步骤(a)为另外的N-保护反应。式(ⅩⅩⅦ)中的P₂是不同的N-保护基团，优选BOC。当P₂为BOC时，该反应适合用BOC₂O进行。

该反应适合在0℃至25℃下、在溶剂如乙酸乙酯中、在碱如三乙胺或4-二甲氨基吡啶存在下进行。

步骤(b)

该转化反应适合在25℃至75℃温度下、在溶剂如丙酮／水中，用对-甲苯磺酸吡啶鎓进行。

步骤(c)

这是一个缩合重排反应，适合在室温下、在溶剂如乙腈中用2-苯基亚磺酰基乙酸酯(PhSOCH₂CO₂R₁₃)和哌啶进行。

R₁₃适合为C_1-6烷基，优选甲基。

步骤(d)

这是一个Mitsunobu取代反应，适合在0℃至40℃下、在溶剂如THF存在下用邻苯二甲酰亚胺、PPh₃和偶氮二羧酸二烷基酯如DEAD进行。

步骤(e)

这是一个去保护反应，优选在0℃至40℃的适当温度下、在溶剂如DCM中用强酸如TFA进行。

R₁₃适合为C_1-6烷基，优选乙基。

步骤(f)

这是一个环化反应，适合作为分子内Michael反应进行。适合在0℃至25℃温度下、在溶剂如THF中使用NaH。

步骤(g)

在该步骤发生两个反应：N-去保护和再保护。于0℃至回流温度下、在溶剂如乙醇中，用水合肼适当去除邻苯二甲酰亚氨基。以常规方法引入保护基团P₃。当P₃为BOC时，可以用BOC₂O获得。

步骤(h)

可以通过烷基化用反应剂R²-Y(其中Y为反应性基团如溴或碘)引入R²侧链。因此，该反应可以用碱(优选强碱如LHMDS)进行。对于LHMDS，适合在THF中使用助溶剂DMPU。适当的反应温度为-78℃至50℃。在这些条件下，该反应一般在良好的立体化学控制下发生。

步骤(ⅰ)

这是一个酯水解反应、其后为N-去保护反应。前一反应以常规方式进行，如在25℃至80℃的适当温度下、在乙醇水溶液中用氢氧化钾进行。后一反应以常规方式进行，如用在0℃至50℃的适当温度下、在二氧六环中用HCl进行，或者如果所述保护基团为三氟乙酸酯的话，通过用碱处理进行。

步骤(j)

这是一个环缩合反应，适合在0℃至回流温度下、在溶剂如二氯甲烷中、在2-氯-1-甲基碘化吡啶鎓和适当的碱如N，N-二异丙基乙胺存在下进行。我们也发现在不需要步骤(ⅰ)的酯水解的情况下，可以使用式(ⅩⅩⅩⅤ)化合物作为羧酸酯。在这种情况下，环缩合反应的优选条件为在温度-20℃至25℃下用烷基格利雅试剂如在THF中的t-BuMgCl。

制备式(ⅩⅩⅩⅢ)化合物的另外的方法在流程4中给出。

流程4

步骤(a)

式(ⅩⅩⅩⅥ)化合物是已知的化合物，或者可以用类似于已知化合物的方法制备。P₃为上述讨论的保护基团，适合为BOC。该反应适合在含水溶剂如THF、二氧六环或乙腈水溶液中用PIFA(苯基亚碘酰双(三氟乙酸酯))和碱如吡啶进行。这是Stansfield，C．F．OrganicPreparations and Procedures Int1990，22(5)，593-603中的方法。

步骤(b)

P₁为保护基团如CBZ。该保护反应可以以常规方式进行。例如，适合在水可混溶的溶剂如THF、DMF或二氧六环中用N-(苄氧基羰基氧基)琥珀酰胺、苄氧基羰基氯或任何适当的苄氧基羰基源进行，同时用碳酸钠将pH调至碱性。

作为另外的步骤(b¹)，可以用常规方式由二氨基丁酸制备式(ⅩⅩⅩⅧ)化合物。

步骤(c)

该反应适合分两个阶段进行。第一个阶段包括在有机溶剂如DCM、二氧六环或THF中，于降低的温度下使式(ⅩⅩⅩⅧ)化合物与N-甲基吗啉反应，然后与氯代甲酸烷基酯如氯代甲酸乙酯反应。在第二个阶段在溶剂如THF中、在降低的温度下如-20℃至10℃用硼氢化钠对产物进行适当还原。

步骤(d)

该氧化反应可以以任何适当的方式进行，例如在低温如-30℃至-70℃、于氮气下、在DMSO和二氯甲烷中用草酰氯进行，随后用三乙胺进行。中间体(ⅩⅩⅩⅩ)适合不分离。

步骤(e)

该反应适合用Wittig试剂如三苯正磷R₁₃O₂CCH=PPh₃进行，或者在Wadsworth-Emmons反应中用膦酸酯进行。

步骤(f)

该Michael加成反应适合用LHMDS或其它强碱在有机溶剂如THF、乙醚或甲苯中进行，优选也存在络合剂如TMEDA。

根据在上述主要方法(i)中所涉及的方法，使流程1的去保护的式(ⅩⅩ)化合物与R⁴R³N(CH₂)_nHetCOOH或R⁴R³N(CH₂)nHetXY反应，可以制备式(Ⅲ)中间体化合物。

(该最初的N-去保护反应可以根据流程1步骤(m)所述进行)。

以类似于上述由式(ⅩⅩ)化合物制备式(Ⅲ)化合物的方法以及上述主要方法(ⅱ)的方法，可以由式(ⅩⅠⅩ)化合物(其中伯胺为适当保护的)制备式(Ⅳ)中间体化合物。

其中X_a代表S的式(Ⅴ)化合物可以通过使相应的式(Ⅲ)化合物与式R¹SSR¹化合物在亲核取代的标准条件下反应制备。其中X_a代表SO的式(Ⅴ)化合物可以通过用过酸氧化其中X_a代表S的相应的化合物制备。

根据本身已知的常规方法，由式(Ⅱ)化合物可以制备式(Ⅵ)、(Ⅶ)和(Ⅷ)化合物。在用MeSO₂Cl或对甲基苯磺酰氯处理后，可以由相应的醇制备甲磺酸酯或甲苯磺酸酯衍生物。

式R⁴R³N(CH₂)_nHetCOOH化合物或其酸衍生物和R⁴R³N(CH₂)_nHetXY化合物是已知的，或者可以用本身已知的常规方法制备。

显而易见可以对流程1、2、3和4进行修改以用纯手性原料(如流程1中的S-甲硫氨酸或流程4中的S-二氨基丁酸)来产生纯手性产物或者进行另外的手性拆分步骤来产生纯手性产物。

如果根据流程1由外消旋甲硫氨酸来制备外消旋形式的式(ⅩⅣ)化合物，我们发现可以通过动力拆分方法来拆分式(ⅩⅣ)化合物的异构体。因此，在作为催化剂的3，5-二氯-2-羟基苯甲醛存在下、在惰性溶剂如THF中，可以用纯手性二-对-甲苯酰基酒石酸处理式(ⅩⅣ)外消旋化合物。可以得到式(ⅩⅣ)化合物的纯手性盐。然后在N-甲基吗啉存在下，通过随后用三氟乙酸甲酯处理可以产生式(ⅩⅤ)化合物。

根据类似的方法，由基于在S-甲硫氨酸或R-甲硫氨酸上的合成方法也可以产生式(ⅩⅣ)化合物的两种对映体。

本领域技术人员显而易见可以对式(Ⅰ)化合物制备的上述合成方法进行修改，以便在试验条件下的最佳过程中包括或略去保护基团或者使用另外的保护基团(如TW Greene在“Protective Groups inOrganic Synthesis”第2版(1991)J Wiley＆Sons中所述的那些基团)。

上述手性和拆分部分的新的手性中间体也构成本发明的一个重要方面。

也提供中间体的制备方法作为本发明的一个方面。

与类似的已知化合物相比，本发明的化合物具有这样的优点，即它们更有效、显示更大的选择性、具有更少的副作用、具有更长的作用时间、优选途径的生物利用度更高、具有更吸引人的药效学或药代动力学性质或具有其它更需要的性质。

用下列非限定性实施例来说明本发明。

缩写

BOC 叔丁氧基羰基

CBZ 苄氧基碳基

(BOC)₂O 二碳酸二叔丁酯

THF 四氢呋喃

LHMDS 双(三甲基甲硅烷基)氨化锂

DMPU 1，3-二甲基-3，4，5，6-四氢2(1H)-嘧啶酮

DMAP 4-二甲基氨基吡啶

DMF 二甲基甲酰胺

EDC 1-(3-N，N-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺

DEAD 偶氮二羧酸二乙酯

DCM 二氯甲烷

TMEDA 甲基乙二胺

DMSO 二甲基亚砜

HOBT 1-羟基苯并三唑

NaBH(OAc)₃ 三乙酰氧基硼氢化钠

在前述的中间体和实施例中，所有的T．l．c．试验均在硅胶板上进行。

中间体

中间体1

2，4-二氨基-丁酸甲酯二盐酸盐

于0℃，用0．5小时向在甲醇(1．6L)中的D，L-二氨基丁酸二盐酸盐(350g)中加入亚硫酰氯(200ml)。回流3小时后，真空去除溶剂，用甲苯(650ml)研磨残留物，得到为白色固体的目标化合物(385g)。

游离碱的质谱MH⁺(实测值)133MH⁺(计算值)133

中间体2

3-氨基-吡咯烷-2-酮

将中间体1(1g)、水(70ml)和Dowex2×8-400目(16．4ml)搅拌1小时。然后过滤树脂，真空浓缩滤液，得到为白色固体的目标化合物(0．40g)，T．l．c．(6∶1乙酸乙酯∶甲醇)Rf0．07。

中间体3

2，2，2-三氟-N-(2-氧代-吡咯烷-3-基)-乙酰胺

将中间体2(181g)、三氟乙酸甲酯(218ml)和甲醇(2．6L)的悬浮液悬浮2小时。然后真空去除溶剂，得到为奶油色固体的目标化合物(355g)。

质谱MNH₄ ⁺(实测值)214 MNH₄ ⁺(计算值)214。

中间体4

2-氧代-3-(2，2，2-三氟-乙酰氨基)-吡咯烷-1-羧酸苄酯

于-70℃，向中间体3(3．5g)和四氢呋喃(100ml)中加入LHMDS(20ml)。0．25小时后，加入氯代甲酸苄酯(2．8ml)。将该混合物温热至室温1小时，加入1M盐酸(25ml)。用乙酸乙酯(3×25ml)萃取后，用2％氨溶液、2M盐酸和盐水洗涤合并的萃取物，然后干燥(硫酸镁)。去除溶剂后，使白色固体从乙酸乙酯∶己烷(5∶1)中重结晶，得到为白色结晶的目标化合物(4．2g)。T．l．c．(9∶1乙酸乙酯∶甲醇)Rf0．7。

中间体5

2-乙氧基-3-(2，2，2-三氟-乙酰氨基)-吡咯烷-1-羧酸苄酯

于-5℃，向在乙醇(1070ml)中的中间体4(34g)中加入硼氢化钠(9．86g)。然后滴加4M氯化氢的1，4-二氧六环(20ml)溶液。定期再加入数份4M氯化氢的1，4-二氧六环溶液(2×5ml，1×10ml)和硼氢化钠(2g)。3小时后，加入浓硫酸(11ml)，将该混合物温热至室温2小时。然后加入饱和的碳酸氢钠水溶液(300ml)，真空去除乙醇和二氧六环。用水(500ml)稀释残留物，用乙酸乙酯(3×500ml)萃取。用盐水洗涤合并的萃取物并干燥(硫酸镁)。真空去除溶剂，残留物经硅胶9385快速层析纯化，用乙醚洗脱，得到为固体的目标化合物(21g)。质谱MNH₄ ⁺(实测值)378MNH₄ ⁺(计算值)378。

中间体6

反式-2-(1-乙氧基羰基-2-甲基-丙基)-3-(2，2，2-三氟-乙酰氨基)-吡咯烷-1-羧酸苄酯

将中间体5(10g)、乙基三甲基甲硅烷基异丙基乙烯酮缩二乙醇(11ml)和二氯甲烷(250ml)冷却至5℃，然后用0．25小时加入三氟化硼合二乙醚(17ml)。1小时后，再加入三氟化硼合二乙醚(3．4ml)和乙烯酮缩二乙醇(11ml)。再1小时后，加入1M盐酸(200ml)，分离有机层，用盐水洗涤并干燥(硫酸镁)。真空去除溶剂，得到为油状物的目标化合物(16．7g)。T．l．c．(2∶1乙醚∶环己烷)Rf0．18和0．27。

中间体7

反式-3-氨基-2-(1-乙氧基羰基-2-甲基-丙基)-吡咯烷-1-羧酸苄酯

于60℃，将中间体6(31g)、碳酸钾(71g)、水(930ml)和乙醇(930ml)加热3小时。真空去除乙醇，用乙酸乙酯(3×300ml)萃取残留物水溶液。用盐水洗涤合并的萃取物并干燥(硫酸镁)，真空浓缩，得到为棕色油状物的目标化合物(17．5g)。

质谱MH⁺(实测值)349MH⁺(计算值)349

中间体8

rel-(3R，3aR，6aS)-6-异丙基-5-氧代-六氢-吡咯并[3，2-b]吡咯-1-羧酸苄酯

将在四氢呋喃(1800ml)中的中间体7(17．5g)冷却至-5℃，用0．5小时加入1M叔丁基氯化镁的四氢呋喃(204ml)溶液。2小时后，加入1M盐酸(250ml)和盐水(300ml)，用乙酸乙酯(250ml)萃取该混合物。真空浓缩该萃取物至一半的体积，用盐水洗涤萃取物并干燥(硫酸镁)。真空去除溶剂，接着用乙醚(60ml)研磨，得到白色固体。使其从乙酸乙酯中重结晶，得到目标化合物(3．4g)。质谱MH⁺(实测值)303MH⁺(计算值)303。

中间体9

rel-(3R，3aR，6aS)-6-异丙基-4-甲磺酰基-5-氧代-六氢-吡咯并[3，2-b]吡咯-1-羧酸苄酯

于-74℃、氮气下，向中间体8(15．01g)的无水四氢呋喃(950ml)搅拌溶液中滴加1．0M LHMDS的四氢呋喃(69．5ml)溶液。于-74℃搅拌10分钟后，用45分钟使该混合物升至0℃，然后于该温度下放置20分钟。随后将其冷却至-76℃，滴加甲磺酰氯(9．61ml)处理并于该温度下搅拌1．5小时。然后温热至-50℃，用饱和的氯化铵溶液(480ml)骤冷，温热至室温。使该混合物分配于水(300ml)和乙酸乙酯(750ml)之间，再用乙酸乙酯(750ml)萃取水层，然后用盐水(450ml)洗涤合并的有机萃取物，干燥(硫酸钠)，真空浓缩，得到奶油色固体。经硅胶(Merck9385)快速柱层析纯化，用乙酸乙酯∶环己烷(1∶3，1∶2，1∶1然后3∶1)洗脱，得到为白色结晶固体的目标化合物(13．65g)。T．l．c．(二氯甲烷)Rf0．22，质谱MNH₄ ⁺(实测值)=398，MNH₄ ⁺(计算值)=398。

中间体10

rel-(3R，3aR，6aS)-3-异丙基-1-甲磺酰基-六氢-吡咯并[3，2-b]吡咯-2-酮

将中间体9(13．63g)的乙酸乙酯(900ml)的悬浮液加至20％在炭(3．16g)上的氢氧化钯(湿的)中，于室温、氢气下将产生的黑色悬浮液剧烈搅拌90分钟。然后通过Harborlite J2过滤该混合物并真空浓缩，得到为细的白色粉末的目标化合物(8．63g)。T．l．c．(甲醇∶二氯甲烷1∶9)Rf0．50质谱MH⁺(实测值)=247MH⁺(计算值)=247

中间体11

rel-5-(6R-异丙基)-4-甲磺酰基-5-氧代-六氢-(3aS，6aR)-吡咯并[3，2-b]吡咯-1-羰基)-呋喃-2-甲醛

向搅拌的中间体10(100mg)的乙腈(5ml)溶液中加入5-甲酰基-2-糠酸(74mg)和1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(156mg)。将该反应混合物搅拌3天。真空去除乙腈，使残留物分配于二氯甲烷和饱和的碳酸氢钠溶液之间。用盐水洗涤有机层，干燥(硫酸镁)并真空浓缩。残留物经快速柱层析纯化(Merck 9385硅胶，用二氯甲烷∶乙腈9∶1洗脱)，得到为白色固体的目标化合物(80mg)。质谱MH⁺(实测值)369MH(计算值)369

中间体12

rel-(3R，3aR，6aS)-3-(6-异丙基-4-甲磺酰基-5-氧代-六氢-吡咯并[3，2-b]吡咯-1-羰基)-呋喃-2-甲醛

向搅拌的中间体10(540mg)的乙腈(40ml)溶液中加入2-甲酰基-3-糠酸(400mg)和1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(841mg)。将该反应混合物搅拌16小时。真空去除乙腈，使残留物分配于二氯甲烷和饱和的碳酸氢钠溶液之间。用二氯甲烷萃取含水层。用盐水洗涤合并的有机物，干燥(硫酸钠)并真空浓缩。残留物经快速柱层析纯化(Merck 9385硅胶，用二氯甲烷∶乙腈9∶1洗脱)，得到为奶油色固体的目标化合物(626mg)。质谱MH⁺(实测值)369MH⁺(计算值)369。

中间体13

rel-(3R，3aR，6aS)-5-(6-异丙基-4-甲磺酰基-5-氧代-六氢-吡咯并[3，2-b]吡咯-1-羰基)-噻吩-2-甲醛

向搅拌的中间体10(250mg)的乙腈(10ml)溶液中加入5-甲酰基噻吩-2-甲酸(206mg)和1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(389mg)。将该反应混合物搅拌3小时。真空去除乙腈，使残留物分配于二氯甲烷和饱和的碳酸氢钠溶液之间。用二氯甲烷萃取水层。用盐水洗涤合并的有机物，干燥(硫酸镁)并真空浓缩得到泡沫状物。泡沫状物经快速柱层析纯化(Merck 9385硅胶，用二氯甲烷∶乙腈9∶1洗脱)，得到为奶油色固体的目标化合物(280mg)。质谱MH⁺(实测值)385MH⁺(计算值)385。

中间体14

rel-(3R，3aR，6aS)-3-异丙基-1-甲磺酰基-4-(1H-吡咯-2-羰基)-六氢-吡咯并[3，2-b]吡咯-2-酮

将吡咯-2-甲酸(60mg)、1-羟基苯并三唑(81mg)、1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(115mg)和三乙胺(101mg)的二甲基甲酰胺(3ml)溶液搅拌5分钟，然后用中间体10(100mg)处理。将该反应混合物搅拌6小时，然后使其分配于8％碳酸氢钠溶液(25ml)和乙酸乙酯(50ml)中。分离有机相，用水洗涤(2×50ml)，真空去除溶剂得到固体。将该固体的乙醚(25ml)悬浮液搅拌10分钟，然后抽滤。干燥残留物，得到为白色粉末的目标化合物(123mg)。

熔点200-203℃质谱MH⁺(实测值)340MH⁺(计算值)340。

中间体15

rel-(3S，3aS，6aR)-3-异丙基-1-甲磺酰基-4-(1-甲基-1H-吡咯-2-羰基)-六氢-吡咯并[3，2-b]吡咯-2-酮

将1-甲基吡咯-2-甲酸(150mg)、1-羟基苯并三唑(180mg)、1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(250mg)和三乙胺(240mg)的二甲基甲酰胺(5ml)溶液搅拌15分钟，然后用中间体10(246mg)处理。将该反应混合物搅拌18小时，然后使其分配于2％碳酸氢钠溶液(135ml)和乙酸乙酯(150ml)中。分离有机相，用水洗涤(2×120ml)，干燥(硫酸钠)并真空去除溶剂得到半固体。将该半固体悬浮于乙醚(20ml)中，将悬浮液搅拌10分钟。倾出乙醚，再加入乙醚(10ml)代替。将产生的悬浮液搅拌10分钟。再倾入乙醚，干燥残留物，得到为淡棕色固体的目标化合物(227mg)。熔点176-178℃质谱MH⁺(实测值)354MH⁺(计算值)354。

中间体16

2-(2，2-二甲基-丙酰氧基甲基)-噻唑-4-甲酸

将α-溴代丙酮酸(1．85g)、1-(叔丁基羰基氧基)硫代乙酰胺(1．75g)和活化的4埃分子筛(10g)的乙醇(100ml)混合液搅拌24小时。真空去除溶剂，用二氯甲烷(100ml)代替。将产生的悬浮液搅拌5分钟，然后通过Harborlite J2过滤。蒸发滤液得到固体，将其溶于乙酸乙酯中，干燥(硫酸钠)，真空去除溶剂，得到为淡黄色、蜡状固体的目标化合物(1．83g)。

熔点155-158℃质谱MH⁺(实测值)244MH⁺(计算值)244。

中间体17

2-羟甲基-噻唑-4-甲酸

于回流下，将中间体16(1．78g)和碳酸钾(1．80g)的甲醇(90ml)和水(30ml)溶液搅拌并加热4．5小时，冷却并浓缩至30ml，用2M盐酸酸化随后并用二氯甲烷萃取(5×60ml)，然后真空浓缩，得到固体，用热的工业用甲醇变性酒精和乙酸乙酯(2∶1)的混合液萃取(2×150ml)。将这些萃取物与二氯甲烷萃取物合并，真空去除溶剂。使残留的胶状物从乙醚中结晶，得到为棕色粉末的目标化合物(834mg)。熔点121-127℃质谱MH⁺(实测值)160MH⁺(计算值)160。

中间体18

rel-(3S，3aS，6aR)-4-(2-羟甲基-噻唑-4-羰基)-3-异丙基-1-甲磺酰基-六氢-吡咯并[3，2-b]吡咯-2-酮

将中间体17(787mg)、中间体10(1．0g)、三乙胺(655mg)、1-羟基苯并三唑(718mg)和1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(997mg)的二甲基甲酰胺(5ml)溶液搅拌17小时，然后使其分配于8％碳酸氢钠溶液(250ml)和乙酸乙酯(250ml)中。分离水相，用乙酸乙酯(250ml)萃取。用0．5M盐酸(2×200ml)和水(2×200ml)洗涤合并的有机物，干燥(硫酸钠)并真空去除溶剂，得到泡沫状物。于搅拌下将该泡沫状物悬浮于乙醚(100ml)5分钟。抽滤产生的固体悬浮液。干燥残留物，得到为棕色粉末的目标化合物(1．23g)。熔点197-201℃质谱MH⁺(实测值)388MH⁺(计算值)388。

中间体19

2-二甲氨基甲基-噻唑-4-甲酸

将α-溴代丙酮酸(370mg)、1-(二甲氨基)硫代乙酰胺盐酸盐(300mg)和碳酸氢钠(200mg)的乙醇(25ml)混合液搅拌并于回流下加热1．5小时。加入碳酸钾(213mg)，维持回流0．75小时。冷却该反应混合物，真空去除溶剂。将残留物在乙酸乙酯(30ml)中搅拌0．5小时。倾出溶剂。使残留固体分配于0．5M盐酸(16ml)和乙酸乙酯(20ml)中。分离水相，真空浓缩得到胶状物。用甲醇(20ml)处理该胶状物并过滤。真空浓缩滤液，干燥残留物，得到为深棕色粉末的目标化合物(430mg)。质谱MH⁺(实测值)187MH⁺(计算值)187。

中间体20

5-甲酰基-异噁唑-3-甲酸

于回流下，将5-甲酰基异噁唑-3-甲酸乙酯(25mg)的1，4-二氧六环(3ml)和2M盐酸(1ml)溶液搅拌并加热5小时，冷却并真空去除溶剂。将残留物在乙醚中研磨。去除溶剂，干燥残留物，得到为橙／棕色固体的目标化合物(18mg)。T．l．c．(二氯甲烷∶甲醇9∶1)Rf=0．32。

中间体21

rel-(3R，3aR，6aS)-3-(6-异丙基-4-甲磺酰基-5-氧代-六氢-吡咯并[3，2-b]吡咯-1-羰基)-异噁唑-5-甲醛

向搅拌的中间体10(670mg)的乙腈(50ml)溶液中加入中间体20(500mg)和1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(1．04g)。将该反应混合物搅拌4小时。真空去除乙腈，使残留物分配于二氯甲烷和饱和的碳酸氢钠溶液中。分离有机相，通过Varian SPE键合洗脱硅胶柱，用二氯甲烷、氯仿、乙醚、乙酸乙酯、乙腈和甲醇依次洗脱。合并含有所需产物的组分并蒸发，得到为白色固体的目标化合物(660mg)。T．l．c(二氯甲烷∶乙腈9∶1)Rf=0．33。

中间体22

1-甲基-5-苯乙烯基-1H-吡唑-3-甲酸乙酯

于回流下，将(E)-乙基-2，4-二氧代-6-苯基己-5-烯酸酯(40g)和甲肼(9g)的乙醇(250mg)溶液加热2小时。真空去除溶剂，残留物经快速硅胶柱层析纯化，用乙醚和环己烷(1∶1)的混合液作为洗脱液。合并含有两个极性较大的主要的新组分的流分，蒸发溶剂，得到为黄色结晶的目标化合物(25．4g)。T．l．c(乙醚∶环己烷1∶1)Rf=0．14 。

从该反应物中也分离到中间体23：

中间体23

2-甲基-5-苯乙烯基-1H-吡唑-3-甲酸乙酯

合并从中间体22层析纯化中得到的含两个极性较小的主要的新组分的流分，蒸发溶剂，得到为黄色油状物的目标化合物(11．4g)。

T．l．c(乙醚∶环己烷1∶1)Rf=0．62。

中间体24

5-甲酰基-1-甲基-1H-吡唑-3-甲酸乙酯

于-78℃，向中间体22(156mg)的乙酸乙酯(10ml)搅拌溶液中通入臭氧2小时。然后向溶液中通入氮气，加入三苯膦(500mg)，将该溶液加热至室温，真空去除溶剂。使产物通过Varian SPE键合洗脱硅胶柱，用二氯甲烷、氯仿和乙醚依次洗脱。合并含有所需产物的组分并蒸发，得到为白色结晶的目标化合物(127mg)。T．l．c(乙醚∶环己烷1∶1)Rf=0．58。

中间体25

5-甲酰基-1-甲基-1H-吡唑-3-甲酸

于回流下，将中间体24(1．02g)的1，4-二氧六环(10ml)和2M盐酸(10ml)溶液搅拌并加热24小时。冷却该反应混合物并真空去除溶剂，得到为淡黄色固体的目标化合物(0．85g)。T．l．c(二氯甲烷∶甲醇9∶1)Rf=0．19(条纹)。

中间体26

rel-(3R，3aR，6aS)-5-(6-异丙基-4-甲磺酰基-5-氧代-六氢-吡咯并[3，2-b]吡咯-1-羰基)-2-甲基-2H-吡唑-3-甲醛

向搅拌的中间体10(783mg)的乙腈(60ml)溶液中加入中间体25(645mg)和1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(1．22g)。将该反应混合物搅拌过夜。真空去除乙腈，使残留物分配于二氯甲烷和饱和的碳酸氢钠溶液中。分离有机相，通过Varian SPE键合洗脱硅胶柱，用二氯甲烷、氯仿、乙醚和乙酸乙酯依次洗脱。合并含有所需产物的组分并蒸发，得到为白色固体的目标化合物(315mg)。T．l．c(二氯甲烷∶乙腈9∶1)Rf=0．24。

中间体27

于-78℃，向中间体23(124mg)的乙酸乙酯(15ml)搅拌溶液中通入臭氧3小时。然后向溶液中通入氮气，加入三苯膦(500mg)，将该溶液加热至室温，真空去除溶剂。使产物通过Varian SPE键合洗脱硅胶柱，用二氯甲烷、氯仿和乙醚依次洗脱。合并含有所需产物的组分并蒸发，得到为白色结晶的目标化合物(62mg)。T．l．c(乙醚∶环己烷1∶1)Rf=0．70。

中间体28

5-甲酰基-2-甲基-2H-吡唑-3-甲酸

于回流下，将中间体27(1．0g)的1，4-二氧六环(10ml)和2M盐酸(10ml)溶液搅拌并加热过夜。冷却该反应混合物并真空去除溶剂，得到为淡黄色固体的目标化合物(0．8g)。T．l．c(二氯甲烷∶甲醇9∶1)Rf=0．54(条纹)。

中间体29

rel-(3R，3aR，6aS)-5-(6-异丙基-4-甲磺酰基-5-氧代-六氢-吡咯并[3，2-b]吡咯-1-羰基)-1-甲基-1H-吡唑-3-甲醛

向搅拌的中间体10(812mg)的乙腈(45ml)溶液中加入中间体28(660mg)和1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(1．26g)。将该反应混合物搅拌22小时。真空去除乙腈，使残留物分配于二氯甲烷和饱和的碳酸氢钠溶液中。分离有机相，通过Varian SPE键合洗脱硅胶柱，用二氯甲烷、氯仿、乙醚和乙酸乙酯依次洗脱。合并含有所需产物的组分并蒸发，得到为白色固体的目标化合物(955mg)。T．l．c(二氯甲烷∶乙腈9∶1)Rf=0．22。

中间体30

6-溴代甲基-烟酸

于80℃将2-(溴代甲基)吡啶-5-甲酸甲酯(3．8g)和双(三-正丁基锡)氧化物(16．5ml)的甲苯(80ml)混合液搅拌并加热24小时。冷却该反应混合物并用2M盐酸(2×50ml)萃取。用甲苯(40ml)洗涤合并的萃取物水溶液，真空浓缩，得到为黄／棕色固体的目标化合物(3．0g)。质谱MH⁺(实测值)216，218MH⁺(计算值)216，218。

中间体31

rel-(3R，3aR，6aS)-4-(6-氯代甲基-吡啶-3-羰基)-3-异丙基-1-甲磺酰基-六氢-吡咯并[3，2-b]吡咯-2-酮

向中间体30(177mg)和1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(236mg)的乙腈(5ml)搅拌悬浮液中加入中间体10(100mg)。将该反应混合物搅拌2小时。真空去除乙腈，使残留物分配于二氯甲烷(40ml)和2M碳酸钠溶液(40ml)之间。分离有机相，用2M碳酸钠溶液(20ml)和水(20ml)洗涤，干燥(硫酸镁)并浓缩，得到油状物。将该油状物经硅胶快速柱层析纯化，用二氯甲烷∶乙腈(7∶3)作为洗脱液，得到为白色泡沫状物的目标化合物(76mg)。T．l．c(二氯甲烷∶乙腈7∶3)Rf=0．45。

中间体32

5-溴代甲基-吡嗪-2-甲酸甲酯

于回流下，将(5-甲基)-吡嗪-2-甲酸甲酯(5．3g)、N-溴代琥珀酰亚胺(6．3g)和过氧化二苯甲酰(0．33g)的四氯化碳(125ml)混合液搅拌并加热5小时，同时用200W钨灯照射。冷却该反应混合物，用10％亚硫酸钠溶液(2×20ml)、水(20ml)和饱和的盐水(15ml)洗涤，干燥(硫酸镁)并浓缩，得到油状物。将该油状物经硅胶快速柱层析纯化，用环己烷∶乙酸乙酯(3∶2)作为洗脱液，得到为棕色固体的目标化合物(3．8g)。T．l．c(环己烷∶乙酸乙酯3∶2)Rf=0．28。

中间体33

5-溴代甲基-吡嗪-2-甲酸盐酸盐

将中间体32(3．48g)和氢氧化钠(6．00g)的水(40ml)混合液搅拌2小时，用2M盐酸酸化，用乙酸乙酯(4×30ml)萃取。用饱和的盐水(15ml)洗涤合并的萃取物，干燥(硫酸镁)并真空去除溶剂，得到为淡黄色固体的目标化合物(2．58g)。质谱MH⁺(实测值)217，219MH⁺(计算值)217，219。

中间体34

rel-(3R，3aR，6aS)-4-(5-氯代甲基-吡嗪-2-羰基)-3-异丙基-1-甲磺酰基-六氢-吡咯并[3，2-b]吡咯-2-酮

向中间体10(800mg)和1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(934mg)的乙腈(10ml)搅拌溶液中加入中间体33(1．23g)。将该反应混合物搅拌18小时。真空去除乙腈，使残留物分配于二氯甲烷(20ml)和2M碳酸钠溶液(25ml)之间。分离水相，用二氯甲烷(2×20ml)萃取。用水(15ml)和饱和的盐水(15ml)洗涤合并的有机物，干燥(硫酸镁)并浓缩，得到油状物。将该油状物经硅胶快速柱层析纯化，用二氯甲烷∶乙腈(7∶3)作为洗脱液，得到为白色泡沫状物的目标化合物(562mg)。T．l．c(二氯甲烷∶乙腈7∶3)Rf=0．42。

中间体35

2R-(2，2，2-三氟-乙酰氨基)-琥珀酰胺酸

于氮气环境下，向D-天冬酰胺(37．9g，磨成粉并于110℃干燥48小时)的甲醇(144ml，用3A分子筛干燥5小时)搅拌悬浮液中加入三乙胺(40．2ml)，接着加入三氟乙酸甲酯(36ml)。将产生的混合物搅拌48小时。向该反应混合物中加入干燥甲醇(145ml)，然后加入Dowex 50树脂H+形式(115g，于56℃干燥24小时)。将产生的混合液搅拌10分钟，过滤并真空去除溶剂，得到含有目标化合物的粗品白色固体。将该粗品产物与类似试验得到的粗品产物合并，从热水中重结晶，得到为白色结晶固体的目标化合物(106g)。质谱MNH₄ ⁺(实测值)246MNH₄ ⁺(计算值)246。

中间体36

2R-(2，2，2-三氟-乙酰氨基)-琥珀酰胺酸甲酯

将中间体35(95．14g)的甲醇(1150ml，经3A分子筛干燥)搅拌溶液冷却至-70℃。缓慢加入乙酰氯(162ml)，同时保持反应温度低于-60℃。使该反应混合物温热至-20℃，于该温度下放置48小时。真空去除溶剂得到含有目标化合物的澄清无色油状物。用乙醚研磨该油状物，使产生的白色固体从沸腾的水中重结晶，得到为白色结晶固体的目标化合物(42g)。质谱MH⁺(实测值)243MH⁺(计算值)243。

中间体37

3-氰基-2R-(2，2，2-三氟-乙酰氨基)-丙酸甲酯

向中间体36(3．0g)的二氯甲烷(20ml)搅拌悬浮液中加入吡啶(4．92ml)和对-甲苯磺酰氯(4．92g)。再加入二氯甲烷(15ml)，于室温下将棕色溶液搅拌48小时。用二氯甲烷(25ml)稀释该反应混合物，用1M磷酸水溶液(74ml)洗涤，干燥(硫酸钠)，过滤并真空去除溶剂，得到含有目标化合物的粗品标色固体(3．57g)。将粗品混合物经快速层析纯化(硅胶，Merck，9385)，用1∶3和1∶2．5乙酸乙酯∶环己烷依次洗脱。真空蒸发洗脱液，得到为白色结晶固体的目标化合物(1．62g)。T．L．C(1∶1乙酸乙酯∶环己烷)Rf0．5质谱MNH₄ ⁺(实测值)242MNH₄ ⁺(计算值)242。

中间体38

2，2，2-三氟-N-(2-氧代-吡咯烷-3R-基)-乙酰胺

于氢气环境下，将中间体37(200mg)的乙醇(10ml)溶液与5％氧化铝负载铑(1．00g)一起搅拌3小时。过滤去除催化剂，真空浓缩滤液，得到含有目标化合物的粗品胶状物。将该混合物经快速层析纯化(硅胶，Merck，9385)，用乙腈洗脱。真空蒸发洗脱液，得到为白色固体的目标化合物(40mg)。T．L．C(乙腈)Rf0．63质谱MNH₄ ⁺(实测值)214MNH₄ ⁺(计算值)214。

中间体39

2-氧代-3R-(2，2，2-三氟-乙酰氨基)-吡咯烷-1-甲酸苄酯

向冷却至-70℃的中间体38(1．04g)的四氢呋喃搅拌溶液中加入正丁基锂(1．6M己烷溶液，3．31ml)。5分钟后，加入氯代甲酸苄酯(833μl)，使该反应混合物温热至室温。2．5小时后，用乙酸乙酯(100ml)稀释该反应混合物，用1M盐酸(2×150ml)洗涤。干燥(硫酸镁)合并的有机萃取物，过滤并真空浓缩，得到粗品橙／白色固体，将其经乙醚研磨纯化，得到为白色固体的目标化合物(1．25g)。质谱MNH₄ ⁺(实测值)348MNH₄ ⁺(计算值)348。手性HPLC(Chiracel AD，洗脱体系乙醇∶庚烷15∶85，流速=1ml／min)。R对映体的保留时间=10．08min(71．8％)。S对映体的保留时间=12．50min(28．2％)。

中间体40

2-乙氧基-3R-(2，2，2-三氟-乙酰氨基)-吡咯烷-1-甲酸苄酯

将中间体39(100mg)溶于无水四氢呋喃(1ml)中，冷却至-20℃，加入硼氢化锂(2．0M的THF溶液，0．15ml)。0．5小时后，依次加入乙醇(1ml)和浓硫酸(33μl)，于室温下将产生的搅拌溶液放置3．5小时。加入饱和的碳酸氢钠水溶液将该反应混合物的pH调至8-9，真空去除有机溶剂。使产生的残留物分配于乙酸乙酯(20ml)和水(10ml)之间，再用乙酸乙酯(10ml)萃取水相。干燥(硫酸钠)合并的有机层，过滤并真空浓缩，得到为澄清油状物的目标化合物(101mg)，将其不经进一步纯化使用。质谱MNH₄ ⁺(实测值)378MNH₄ ⁺(计算值)378。

中间体40(另外的合成方法)

2-乙氧基-3R-(2，2，2-三氟-乙酰氨基)-吡咯烷-1-甲酸苄酯

将中间体39(214．8g)的无水THF(1200ml)溶液搅拌并冷却至-30℃。温度升至-12℃后加入硼氢化锂(2．0M的THF溶液，336ml)，在整个加入过程中保持温度低于-17℃。于-20℃将该混合物搅拌90放置，然后向该混合物中加入乙醇(760ml)，同时保持温度低于-19℃。将冷却的浓硫酸(75ml)的乙醇(215ml)中的混合液缓慢加至上述混合物中，同时保持内部温度低于-18℃。去除冷却浴，将反应物搅拌90分钟，此时内部温度升至+15℃。用35分钟将碳酸氢钠饱和溶液(1600ml)小心加至上述混合物中，然后真空去除挥发物。用乙酸乙酯(1000ml+2×800ml)萃取残留水相，用盐水(800ml)洗涤合并的萃取物，干燥(硫酸钠)过夜，真空去除溶剂，得到为橙色油状物的目标化合物(211．6g)。Tlc(4∶1二氯甲烷∶乙醚)Rf=0．64和0．43

中间体41

(2S，3R)-2-(rel-1S-乙氧基羰基-2-甲基-丙基)-3-(2，2，2-三氟-乙酰氨基)-吡咯烷-1-甲酸苄酯

将中间体40(90mg)、(1-乙氧基-3-甲基-丁-1-烯基氧基)-三异丙基-硅烷(国际专利申请号WO 97／36903的中间体95)(0．22g)和二氯甲烷(1．1ml)冷却至5℃，加入入三氟化硼合二乙醚(0．15ml)。55分钟后，用2M碳酸氢钠水溶液(15ml)骤冷该反应物，用二氯甲烷(10ml)稀释。分离水层，用氯化钠饱和水溶液(10ml)洗涤有机层。干燥(硫酸镁)有机萃取物，过滤并真空浓缩，得到为无色油状物的目标化合物(106mg)。质谱NH⁺(实测值)445MH⁺(计算值)445。

中间体41(另外的合成方法)

于氮气环境下，将中间体40(97．9g)、(Z)-(1-乙氧基-3-甲基-丁-1-烯基氧基-三异丙基-硅烷)(233g)和二氯甲烷(600ml)冷却至5℃，用15分钟加入三氟化硼合二乙醚(200ml)。又15分钟后，保持温度低于20℃下加入2M碳酸钠(750ml)。通过Hyflo过滤该反应混合物，用二氯甲烷(2×200ml)洗涤该固体物质。将洗涤液加至两相混合物中后，分离水层，用二氯甲烷(2×400ml)萃取。用盐水(2×250ml)洗涤合并的萃取物，干燥(硫酸镁)并真空浓缩，得到目标化合物(154g)。Tlc硅胶(1∶3乙酸乙酯∶环己烷)Rf=0．49(β-端基差向异构体)，0．42(α-端基差向异构体)。质谱(实测值)MH⁺=445(计算值)MH⁺=445。

中间体42

(2S，3R)-3-氨基-2-(1-乙氧基碳基-2-甲基-丙基)-吡咯烷-1-甲酸苄酯

于回流下，将中间体41(97mg)、碳酸钾(300mg)、乙醇(2ml)和水(2ml)加热2．25小时。真空蒸发乙醇和水，将残留物分配于乙酸乙酯(10ml)和水(10ml)。通过加入2M氢氧化钠水溶液将所述含水萃取物调至pH9-10，用乙醚(3×20ml)萃取。用硫酸镁干燥合并的有机萃取物，过滤并真空浓缩得到为澄清油状物的目标化合物(56mg)。

中间体42(另外的合成方法)

(2S，3R)-3-氨基-2-(1-乙氧基羰基-2-甲基-丙基)-吡咯烷-1-甲酸苄酯

将中间体41(153g)、碳酸钾(183．3g)、乙醇(1000ml)和水(1000ml)回流5小时。然后分离有机层并真空浓缩。用乙醚(2×500ml，+250ml)萃取残留物、水层和盐水(200ml)，用1M盐酸(3×500ml)萃取合并的萃取物。然后用固体碳酸氢钠(150g)将合并的酸性萃取物的pH调至8，用二氯甲烷萃取(600ml，+3×300ml)。干燥(硫酸镁)合并的二氯甲烷萃取物，真空浓缩，得到目标化合物(87．9g)。Tlc硅胶(100∶8∶1二氯甲烷∶乙醇∶氨)Rf=0．55质谱(实测值)MH⁺=349(计算值)MH⁺=349。

中间体43

(3aR，6S，6aS)-6-异丙基-5-氧代-六氢-吡咯并[3，2-b]吡咯-1-甲酸苄酯

将中间体42(50mg)溶于四氢呋喃(1ml)和四甲基乙二胺(1ml)中，然后加入1M叔丁基氯化镁的四氢呋喃(0．4ml)溶液。搅拌3小时后，用氯化钠饱和溶液(1ml)骤冷该反应物。分离水层，用乙酸乙酯(4ml)萃取。真空蒸发合并的有机萃取物。使残留物分配于二氯甲烷(10ml)和2M盐酸(10ml)之间。分离水相，用二氯甲烷(3×5ml)萃取。干燥(硫酸镁)合并的有机萃取物，过滤并真空浓缩，得到含有目标化合物的粗品白色固体。将其经快速层析纯化(硅胶，Merck，9385)，用1∶1乙酸乙酯∶环己烷洗脱，得到为白色固体的目标化合物(16mg)。T．L．C(2∶1乙酸乙酯∶环己烷)Rf0．38手性HPLC(Chiracel AD柱，洗脱体系乙醇∶庚烷10∶90，流速=1ml／min)。RRS内酰胺的保留时间=9．92min(73．6％)。SSR内酰胺的保留时间=13．12min(26．4％)。

中间体44

(3aR，6S，6aS)-6-异丙基-4-甲磺酰基-5-氧代-六氢-吡咯并[3，2-b]吡咯-1-甲酸苄酯

于-70℃、氮气下，向在无水四氢呋喃(30ml)中的中间体43(0．46g)中加入1M六甲基二硅叠氮化锂的四氢呋喃(2．0ml)溶液。将该溶液温热至0℃15分钟，然后再冷却至-70℃，加入甲磺酰氯(0．30ml)。1．5小时后，加入氯化铵饱和溶液(30ml)，用乙酸乙酯(3×5ml)萃取该混合物。用盐水(2×25ml)洗涤合并的萃取物，干燥(硫酸镁)并真空去除溶剂。残留物经硅胶快速层析，用1∶1乙酸乙酯∶环己烷洗脱，得到为白色固体的目标化合物(0．34g)。T．l．c硅胶(1∶1乙酸乙酯∶环己烷)Rf0．4质谱MNH₄ ⁺(实测值)=398MNH₄ ⁺(计算值)=398。

中间体45

(3S，3aS，6aR)-3-异丙基-1-甲磺酰基-六氢-吡咯并[3，2-b]吡咯-2-酮

于氢气下，将中间体44(0．31g)、10％炭负载氢氧化钯(0．24g)、1，4-二氧六环(25ml)和乙酸乙酯(25ml)混合3小时。然后通过Hyflo过滤去除催化剂，真空浓缩滤液，得到为淡黄色固体的目标化合物(0．20g)。T．l．c硅胶(9∶1氯仿∶甲醇)Rf=0．36。质谱MH⁺(实测值)=247MH⁺(计算值)=247。

中间体46

(3S，3aS，6aR)-4-(5-氯代甲基-吡嗪-2-羰基)-3-异丙基-1-甲磺酰基-六氢-吡咯并[3，2-b]吡咯-2-酮

向中间体45(900mg)和1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(1．25g)的乙腈(25ml)搅拌溶液中加入中间体1(1．16g)。将该反应混合物搅拌1小时，再加入乙腈(25ml)。将该混合物搅拌19小时，然后真空去除乙腈，使残留物分配于二氯甲烷(30ml)和2M碳酸钠溶液(30ml)之间。分离水相，用二氯甲烷(2×30ml)萃取。干燥(硫酸镁)合并的有机物，过滤并浓缩，得到棕色泡沫状物。将该泡沫状物经硅胶(Merck 9385)快速柱层析纯化，用20％乙腈／二氯甲烷作为洗脱液。将所需组分真空蒸发至干，得到为白色泡沫状物的目标化合物(1．095g)。

T．l．c(20％乙腈／二氯甲烷)Rf=0．52。

质谱MH⁺(实测值)401，403MH⁺(计算值)401，403。

中间体47

5-[(叔丁氧基羰基-环丙基-氨基)-甲基]-吡嗪-2-甲酸

将溴加至2-甲基吡嗪-5-甲酸(60g)的乙酸(300ml)搅拌悬浮液中。然后将该反应混合物加热至80℃1小时。真空蒸发溶剂，使残留物分配于乙酸乙酯(250ml)和2M盐酸水溶液(250ml)之间。再用乙酸乙酯(5×250ml)萃取水相，用2MHCl(100ml)和饱和盐水溶液100ml)洗涤合并的有机物，干燥(硫酸镁)，过滤并真空蒸发溶剂，得到棕色固体。将该固体在乙腈(900ml)中搅拌，加入三乙胺(60ml)和环丙胺(30ml)。于室温下搅拌20小时后，再加入环丙胺(30ml)，将该混合物再搅拌15分钟。真空蒸发挥发物，使残留物分配于乙酸乙酯(200ml)和2MHCl水溶液(30ml)之间。再用2M HCl(4×200ml)萃取有机相，用乙酸乙酯(50ml)洗涤合并的含水萃取物，在冰浴上冷却，用10M氢氧化钠水溶液(120ml)碱化。用乙酸乙酯(3×200ml)和乙醚(200ml)洗涤该溶液，真空去除剩余的有机挥发物，得到棕色水溶液。向该溶液中加入1，4-二氧六环(500ml)和二碳酸二叔丁酯(71g)，于室温下将该混合物搅拌20小时。再加入二碳酸二叔丁酯(10g)，继续搅拌24小时。将柠檬酸(85g)加至搅拌的混合物中，然后用乙酸乙酯(2×200ml+3×150ml+2×100ml)萃取。干燥(硫酸镁)合并的萃取物，过滤并真空去除溶剂，得到棕色油状物，将其经硅胶快速柱层析纯化(Merck 9385)，用100∶8∶1二氯甲烷∶甲醇∶乙酸作为洗脱液。将所需组分真空蒸发至干，得到褐色固体，将其在5∶1环己烷／乙醚中剧烈搅拌至均匀分散。过滤出该固体并真空干燥，得到为橙／棕色固体的目标化合物(16．65g)。

T．l．c．(100∶8∶1二氯甲烷∶甲醇：乙酸)Rf=0．31。

质谱MH⁺(实测值)294，MH⁺(计算值)294。

中间体48

环丙基-[5-(6S-异丙基-4-甲磺酰基-5-氧代-六氢-(3aR，6aS)-吡咯并[3，2-b]吡咯-1-羰基)-吡嗪-2-基甲基]-氨基甲酸叔丁酯

于室温下，将中间体45(11．36g)、中间体47(13．53g)和O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N’，N’-四甲基六氟磷酸脲鎓(19．3g)在乙腈(260ml)中搅拌，加入N，N-二异丙基乙胺(16ml)。搅拌2小时后，真空去除溶剂，用二氯甲烷(250ml)稀释残留物，用1M碳酸钠溶液(250ml)洗涤。用二氯甲烷(3×150ml)萃取水相。用1M碳酸钠溶液(50ml)洗涤合并的有机物，干燥(硫酸镁)，过滤并真空去除溶剂，得到黄棕色固体。将该固体经快速柱层析纯化(Merck 9385硅胶)，用50％乙酸乙酯／环己烷洗脱，将所需组分真空蒸发至干，得到为白色泡沫状物的目标化合物(21．55g)。

质谱MH⁺(实测值)522，MH⁺(计算值)522。

[α]_D ²⁰+69．5(c=0．8，MeCN)

中间体49

2-吡咯烷-1-基甲基-噁唑-4-甲酸乙酯

向2-(溴代甲基)噁唑-4-甲酸乙酯(43．9g)的乙腈(300ml)搅拌溶液中加入吡咯烷(15．7ml)。搅拌10分钟后，再加入吡咯烷(7．8ml)。再过30分钟后，真空去除溶剂，得到橙色油状物。使该油状物分配于1M碳酸钠(400ml)和二氯甲烷(500ml)中，分离各相。用水(100ml)洗涤有机相，干燥(硫酸镁)，过滤并真空去除溶剂，得到为橙色油状物的目标化合物(24．0g)。

质谱MH⁺(实测值)=225。MH⁺(计算值)=225。

中间体50

2-吡咯烷-1-基甲基-噁唑-4-甲酸甲酯

将吡咯烷(14mg)加至碳酸钾(25mg)和2-(溴代甲基)噁唑-4-甲酸甲酯(27．5mg)的乙腈(2．5ml)悬浮液中。将该反应混合物搅拌6小时。真空去除溶剂。使残留物分配于乙酸乙酯(15ml)和水(5ml)之间。干燥(硫酸钠)有机相，真空去除溶剂，得到为淡棕色油状物的目标化合物(23mg)。

质谱MH⁺(实测值)=211。MH⁺(计算值)=211。

用类似于中间体2的方法，由2-(溴代甲基)噁唑-4-甲酸甲酯制备下列中间体51-55：

中间体51

2-[(环丙基-甲基-氨基)-甲基]-噁唑-4-甲酸甲酯盐酸盐

分离到其盐酸盐：为淡棕色胶状物。

质谱MH⁺(实测值)=211。MH⁺(计算值)=211。

中间体52

2-[(二环己基氨基)-甲基]-噁唑-4-甲酸甲酯

淡黄色蜡状固体。质谱MH⁺(实测值)=321。MH⁺(计算值)=321。

中间体53

2-哌啶-1-基甲基-噁唑-4-甲酸甲酯

淡棕色蜡状固体。质谱MH⁺(实测值)=225。MH⁺(计算值)=225。

中间体54

2-(4-苯基-哌嗪-1-基甲基)-噁唑-4-甲酸甲酯

淡黄色蜡状固体。质谱MH⁺(实测值)=302。MH⁺(计算值)=302。

中间体55

2-二丁氨基甲基-噁唑-4-甲酸甲酯

粘的淡黄色油状物。质谱MH⁺(实测值)=269。MH⁺(计算值)=269。

中间体56

2-吡咯烷-1-基甲基-噁唑-4-甲酸／2-吡咯烷-1-基甲基-噁唑-4-甲酸钾盐

第一种制备方法：

将碳酸钾(14．8g)加至中间体49(24．0g)的乙醇(150ml)和水(150ml)溶液中。在搅拌下将该反应混合物回流4小时。真空去除溶剂。使橙／棕色残留物与甲苯(×3)共沸，然后真空干燥。将得到的固体在乙醚(100ml)中剧烈搅拌，过滤，然后真空干燥，得到目标化合物和碳酸氢钾的混合物(34．5g)，为棕色固体。将该物质不经进一步纯化使用。

第二种制备方法：

将中间体50(22mg)的二氧六环(1．5ml)和1．0M氢氧化钠(0．3ml)溶液搅拌5．0小时。滴加2．0M盐酸中和该溶液(pH约7)。真空去除溶剂，再真空干燥固体残留物，得到为淡黄色固体的目标化合物和氯化钠的混合物(40mg)。

质谱MH⁺(实测值)=197。MH⁺(计算值)=197。

用类似于中间体56(第二种制备方法)的方法，分别由中间体53-55制备下列中间体57-59。

中间体57：

2-哌啶-1-基甲基-噁唑-4-甲酸

奶油色固体。质谱MH⁺(实测值)=211 。 MH⁺(计算值)=211。

中间体58

2-(4-苯基-哌嗪-1-基甲基)-噁唑-4-甲酸

白色固体。质谱MH⁺(实测值)=288。MH⁺(计算值)=288。

中间体59

2-二丁氨基甲基-噁唑-4-甲酸

淡黄色半固体。质谱MH⁺(实测值)=255。MH⁺(计算值)=255。

实施例

在前述中，在化学名称后用“(2∶1)”指定二盐酸盐

实施例1

rel-(3R，3aR，6aS)-3-异丙基-1-甲磺酰基-4-(5-吡咯烷-1-基甲基-呋喃-2-羰基)-六氢-吡咯并[3，2-b]吡咯-2-酮盐酸盐

将中间体11(80mg)和吡咯烷(17mg)的二氯甲烷(6ml)混合液搅拌2小时。加入三乙酰氧基硼氢化钠(69mg)，继续搅拌过夜。用8％碳酸氢钠水溶液和水洗涤该反应混合物。使有机相通过Varian SPE键合洗脱硅胶柱(已用一个柱体积的二氯甲烷平衡)，依次用二氯甲烷、氯仿、乙醚、乙醚和乙酸乙酯混合液(1∶1)、乙酸乙酯、乙腈和甲醇洗脱。合并含有所需产物的组分并蒸发，得到胶状物，将其用1．0M氯化氢的乙醚溶液处理，得到为黄色固体的目标化合物(80mg)。质谱MH⁺(实测值)=424。MH⁺(计算值)=424。T．l．c．(二氯甲烷∶甲醇9∶1)∶Rf=0．27。

用类似于实施例1的方法，由中间体11制备下列实施例2-4的化合物：

实施例2

rel-(3R，3aR，6aS)-3-异丙基-1-甲磺酰基-4-(5-吗啉-4-基甲基-呋喃-2-羰基)-六氢-吡咯并[3，2-b]吡咯-2-酮盐酸盐

奶油色固体：质谱MH⁺(实测值)=440。MH⁺(计算值)=440。T．l．c．(二氯甲烷∶甲醇9∶1)∶Rf=0．60。

实施例3

rel-(3R，3aR，6aS)-3-异丙基-1-甲磺酰基-4-[5-(4-苯基-哌嗪-1-基甲基)-呋喃-2-羰基]-六氢-吡咯并[3，2-b]吡咯-2-酮盐酸盐

红色固体：质谱MH⁺(实测值)=515。MH⁺(计算值)=515。T．l．c．(二氯甲烷∶甲醇9∶1)∶Rf=0．65。

实施例4

rel-(3R，3aR，6aS)-3-异丙基-1-甲磺酰基-4-[5-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-呋喃-2-羰基]-六氢-吡咯并[3，2-b]吡咯-2-酮盐酸盐

白色固体∶质谱MH⁺(实测值)=453。MH⁺(计算值)=453。T．l．c．(二氯甲烷∶甲醇9∶1)∶Rf=0．16。

实施例5

rel-(3R，3aR，6aS)-3-异丙基-1-甲磺酰基-4-(2-吗啉-4-基甲基-呋喃-3-羰基)-六氢-吡咯并[3，2-b]吡咯-2-酮盐酸盐

将中间体12(50mg)和吗啉(13mg)的二氯甲烷(3．5ml)中的混合物搅拌1．5小时。加入三乙酰氧基硼氢化钠(43mg)，继续搅拌过夜。用二氯甲烷稀释该反应混合物，用2M盐酸萃取。用8％碳酸氢钠水溶液将萃取物水溶液调至碱性，用二氯甲烷萃取。用盐水洗涤合并的二氯甲烷萃取物，干燥(硫酸钠)并真空去除溶剂得到固体，将其用1．0M氯化氢的乙醚溶液处理，得到为奶油色固体的目标化合物(32mg)。质谱MH⁺(实测值)=440。MH⁺(计算值)=440。T．l．c．(二氯甲烷∶乙醇∶氨100∶8∶1)∶Rf=0．68。

用类似于实施例5的方法，由中间体12制备下列实施例6-10的化合物。

实施例6

rel-(3R，3aR，6aS)-4-(2-二甲氨基甲基-呋喃-3-羰基)-3-异丙基-1-甲磺酰基-六氢-吡咯并[3，2-b]吡咯-2-酮盐酸盐

奶油色固体。质谱MH⁺(实测值)=398。MH⁺(计算值)=398。T．l．c．(二氯甲烷∶乙醇∶氨100∶8∶1)∶Rf=0．70。

实施例7

rel-(3R，3aR，6aS)-3-异丙基-1-甲磺酰基-4-(2-哌啶-1-基甲基-呋喃-3-羰基)-六氢-吡咯并[3，2-b]吡咯-2-酮盐酸盐

米色固体。质谱MH⁺(实测值)=438。MH⁺(计算值)=438。T．l．c．(二氯甲烷∶乙醇∶氨100∶8∶1)∶Rf=0．68。

实施例8

rel-(3R，3aR，6aS)-3-异丙基-1-甲磺酰基-4-(2-吡咯烷-1-基甲基-呋喃-3-羰基)-六氢-吡咯并[3，2-b]吡咯-2-酮盐酸盐

黄色固体。质谱MH⁺(实测值)=424。MH⁺(计算值)=424。T．l．c．(二氯甲烷∶乙醇∶氨100∶8∶1)∶Rf=0．67。

实施例9

rel-(3R，3aR，6aS)-3-异丙基-1-甲磺酰基-4-[2-(4-苯基-哌嗪-1-基甲基)-呋喃-3-羰基]-六氢-吡咯并[3，2-b]吡咯-2-酮盐酸盐

黄色固体。质谱MH⁺(实测值)=515。MH⁺(计算值)=515。T．l．c．(二氯甲烷∶乙醇∶氨100∶8∶1)∶Rf=0．86。

实施例10

rel-(3R，3aR，6aS)-3-异丙基-1-甲磺酰基-4-[2-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-呋喃-3-羰基]-六氢-吡咯并[3，2-b]吡咯-2-酮盐酸盐

奶油色固体。质谱MH⁺(实测值)=453。MH⁺(计算值)=453。T．l．c．(二氯甲烷∶乙醇∶氨100∶8∶1)∶Rf=0．50。

实施例11

rel-(3R，3aR，6aS)-4-(5-二甲氨基甲基-噻吩-2-羰基)-3-异丙基-1-甲磺酰基-六氢-吡咯并[3，2-b]吡咯-2-酮盐酸盐

将中间体13(60mg)、二甲基氯化铵(36mg)和三乙酰氧基硼氢化钠(66mg)的二氯甲烷(6ml)混合液搅拌过夜。用二氯甲烷稀释该反应混合物，用2M盐酸萃取。用二氯甲烷洗涤萃取物水溶液，然后用2M碳酸钠溶液调至碱性，用二氯甲烷萃取。用盐水洗涤二氯甲烷萃取物，干燥(硫酸镁)，真空去除溶剂得到胶状物，将其用1．0M氯化氢的乙醚溶液处理，得到为黄色固体的目标化合物(15mg)。质谱MH⁺(实测值)=414。MH⁺(计算值)=414。T．l．c．(二氯甲烷∶乙醇∶氨100∶8∶1)∶Rf=0．44。

用类似于实施例11的方法，由中间体13制备下列实施例12的化合物。

实施例12

rel-(3R，3aR，6aS)-3-异丙基-1-甲磺酰基-4-(5-哌啶-1-基甲基-噻吩-2-羰基)-六氢-吡咯并[3，2-b]吡咯-2-酮盐酸盐

黄色固体。质谱MH⁺(实测值)=454。MH⁺(计算值)=454。T．l．c．(二氯甲烷∶乙醇∶氨100∶8∶1)∶Rf=0．52。

实施例13

rel-(3S，3aS，6aR)-3-异丙基-1-甲磺酰基-4-(5-吗啉-4-基甲基-1H-吡咯-2-羰基)-六氢-吡咯并[3，2-b]吡咯-2-酮盐酸盐

于回流下，将中间体14(80mg)、仲甲醛(28mg)和吗啉(40mg)的乙醇(4ml)和冰乙酸(1．5ml)混合液搅拌并加热18小时。将该混合物冷却至室温，使其分配于8％碳酸氢钠溶液(25ml)和乙酸乙酯(25ml)之间。再用乙酸乙酯(30ml)萃取水相。干燥(硫酸钠)合并的有机相，真空去除溶剂，得到胶状物。将该胶状物经快速柱层析纯化(Merck 9385硅胶，用二氯甲烷∶乙醇∶氨200∶8∶1洗脱)，得到白色粉末(21mg)，将其用1．0M氯化氢的乙醚溶液处理，得到为白色粉末的目标化合物(22mg)。熔点184-188℃质谱MH⁺(实测值)=439。MH⁺(计算值)=439。

用类似于实施例13的方法，由中间体14制备下列实施例14-20的化合物。

实施例14

rel-(3S，3aS，6aR)-4-(5-二甲氨基甲基-1H-吡咯-2-羰基)-3-异丙基-1-甲磺酰基-六氢-吡咯并[3，2-b]吡咯-2-酮盐酸盐

白色粉末。熔点233-236℃

质谱MH⁺(实测值)=397。MH⁺(计算值)=397。

T．l．c．(二氯甲烷∶乙醇∶氨100∶8∶1)Rf=0．45。

实施例15

rel-(3S，3aS，6aR)-3-异丙基-1-甲磺酰基-4-(5-哌啶-1-基甲基-1H-吡咯-2-羰基)-六氢-吡咯并[3，2-b]吡咯-2-酮盐酸盐

白色粉末。熔点160-164℃

质谱MH⁺(实测值)=437。MH⁺(计算值)=437。

实施例16

rel-(3S，3aS，6aR)-3-异丙基-1-甲磺酰基-4-(5-吡咯烷-1-基甲基-1H-吡咯-2-羰基)-六氢-吡咯并[3，2-b]吡咯-2-酮盐酸盐

白色粉末。熔点175-178℃

质谱MH⁺(实测值)=423。MH⁺(计算值)=423。

实施例17

rel-(3S，3aS，6aR)-3-异丙基-1-甲磺酰基-4-[5-(4-苯基-哌嗪-1-基甲基)-1H-吡咯-2-羰基]-六氢-吡咯并[3，2-b]吡咯-2-酮盐酸盐(1∶2)

奶油色粉末。熔点156-160℃

质谱MH⁺(实测值)=514。MH⁺(计算值)=514。

实施例18

rel-(3S，3aS，6aR)-3-异丙基-1-甲磺酰基-4-[5-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-1H-吡咯-2-羰基]-六氢-吡咯并[3，2-b]吡咯-2-酮盐酸盐(1∶2)

奶油色粉末。熔点177-181℃

质谱MH⁺(实测值)=452。MH⁺(计算值)=452。

实施例19

rel-(3S，3aS，6aR)-4-(5-二丁氨基甲基-1H-吡咯-2-羰基)-3-异丙基-1-甲磺酰基-六氢-吡咯并[3，2-b]吡咯-2-酮盐酸盐

淡黄色粉末。熔点116-120℃

质谱MH⁺(实测值)=481。MH⁺(计算值)=481。

实施例20

rel-(3S，3aS，6aR)-3-异丙基-1-甲磺酰基-4-(5-甲氨基甲基-1H-吡咯-2-羰基)-六氢-吡咯并[3，2-b]吡咯-2-酮盐酸盐

奶油色粉末。熔点210-215℃

质谱MH⁺(实测值)=383。MH⁺(计算值)=383。

实施例21

rel-(3S，3aS，6aR)-3-异丙基-1-甲磺酰基-4-(1-甲基-5-哌啶-1-基甲基-1H-吡咯-2-羰基)-六氢-吡咯并[3，2-b]吡咯-2-酮盐酸盐

于回流下，将中间体15(40mg)、仲甲醛(15mg)和哌啶(23mg)的乙醇(3ml)和冰乙酸(1．5ml)混合液搅拌并加热22小时。将该混合物冷却至室温，使其分配于8％碳酸氢钠水溶液(30ml)和乙酸乙酯(20ml)之间。干燥(硫酸钠)有机相，真空去除溶剂，得到胶状物。将该胶状物经快速柱层析纯化(Merck 9385硅胶，用二氯甲烷∶乙醇∶氨100∶8∶1洗脱)，得到白色固体(26mg)，将其用1．0M氯化氢的乙醚溶液处理，得到为白色粉末的目标化合物(28mg)。熔点149-153℃质谱MH⁺(实测值)=451。MH⁺(计算值)=451。

用类似于实施例21的方法，由中间体15制备下列实施例22-25的化合物。

实施例22

rel-(3S，3aS，6aR)-3-异丙基-1-甲磺酰基-4-(1-甲基-5-吗啉-4-基甲基-1H-吡咯-2-羰基)-六氢-吡咯并[3，2-b]吡咯-2-酮盐酸盐

淡黄色粉末。熔点150-154℃

质谱MH⁺(实测值)=453。MH⁺(计算值)=453。

实施例23

rel-(3S，3aS，6aR)-4-(5-二甲氨基甲基-1-甲基-1H-吡咯-2-羰基)-3-异丙基-1-甲磺酰基-六氢-吡咯并[3，2-b]吡咯-2-酮盐酸盐

白色粉末。熔点137-141℃

质谱MH⁺(实测值)=411。MH⁺(计算值)=411。

实施例24

rel-(3S，3aS，6aR)-3-异丙基-1-甲磺酰基-4-(1-甲基-5-吡咯烷-1-基甲基-1H-吡咯-2-羰基)-六氢-吡咯并[3，2-b]吡咯-2-酮盐酸盐

黄色粉末。熔点135-139℃

质谱MH⁺(实测值)=437。MH⁺(计算值)=437。

实施例25

rel-(3S，3aS，6aR)-3-异丙基-1-甲磺酰基-4-(1-甲基-5-甲氨基甲基-1H-吡咯-2-碳基)-六氢-吡咯并[3，2-b]吡咯-2-酮盐酸盐

白色粉末。熔点216-218℃

质谱MH⁺(实测值)=397。MH⁺(计算值)=397。

实施例26

rel-(3S，3aS，6aR)-4-(4-二甲氨基甲基-1H-吡咯-2-羰基)-3-异丙基-1-甲磺酰基-六氢-吡咯并[3，2-b]吡咯-2-酮盐酸盐

于回流下，将中间体14(80mg)、仲甲醛(25mg)、二甲基氯化铵(38mg)和活化的4埃分子筛(200mg)的乙醇(10ml)中的混合液搅拌并加热24小时。将该混合物冷却至室温，真空去除溶剂，得到胶状物。将该胶状物经快速柱层析纯化，采用两个柱(Merck 9385硅胶，第一个柱用二氯甲烷∶乙醇∶氨80∶8∶1洗脱，第二个柱用二氯甲烷∶乙醇∶氨100∶8∶1洗脱)，得到白色粉末(16mg)，将其用1．0M氯化氢的乙醚溶液处理，得到为白色粉末的目标化合物(16mg)。熔点160-165℃

质谱MH⁺(实测值)=397。MH⁺(计算值)=397。

T．l．c(二氯甲烷∶乙醇∶氨100∶8∶1)Rf=0．20

实施例27

rel-(3S，3aS，6aR)-3-异丙基-1-甲磺酰基-4-(2-吡咯烷-1-基甲基-噻唑-4-羰基)-六氢-吡咯并[3，2-b]吡咯-2-酮盐酸盐

搅拌中间体18(387mg)和三乙胺(202mg)的二氯甲烷(42ml)溶液并用甲磺酰氯(172mg)处理。将该反应混合物搅拌1．5小时。取出一份(7ml)，加至吡咯烷(30mg)的二氯甲烷(2ml)搅拌溶液中。将该溶液搅拌2天。在剧烈搅拌下加入8％碳酸氢钠水溶液(12ml)。分离水相，用二氯甲烷(15ml)萃取。合并有机相并干燥(硫酸钠)。真空去除溶剂，得到半固体，将其用乙醚(10ml)研磨，得到固体悬浮液。向悬浮液中加入环己烷(10ml)，倾出溶剂。真空干燥残留的固体，得到白色固体，将其用1．0M氯化氢的乙醚溶液处理，得到为奶油色粉末的目标化合物(51mg)。熔点130-134℃质谱MH⁺(实测值)=441。MH⁺(计算值)=441。

用类似于实施例27的方法，由中间体18制备下列实施例28-35的化合物。

实施例28

rel-(3S，3aS，6aR)-3-异丙基-1-甲磺酰基-4-(2-吗啉-4-基甲基-噻唑-4-羰基)-六氢-吡咯并[3，2-b]吡咯-2-酮盐酸盐

淡米色粉末，熔点138-143℃

质谱MH⁺(实测值)=457。MH⁺(计算值)=457。

实施例29

rel-(3S，3aS，6aR)-3-异丙基-1-甲磺酰基-4-(2-哌啶-1-基甲基-噻唑-4-羰基)-六氢-吡咯并[3，2-b]吡咯-2-酮盐酸盐

奶油色粉末，熔点153-158℃

质谱MH⁺(实测值)=455。MH⁺(计算值)=455。

实施例30

rel-(3S，3aS，6aR)-3-异丙基-1-甲磺酰基-4-[2-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-噻唑-4-羰基]-六氢-吡咯并[3，2-b]吡咯-2-酮盐酸盐(1∶2)

白色粉末，熔点153-158℃

质谱MH⁺(实测值)=470。MH⁺(计算值)=470。

实施例31

rel-(3S，3aS，6aR)-4-(2-环丙氨基甲基-噻唑-4-羰基)-3-异丙基-1-甲磺酰基-六氢-吡咯并[3，2-b]吡咯-2-酮盐酸盐

淡灰色粉末，熔点160-163℃

质谱MH⁺(实测值)=427。MH⁺(计算值)=427。

实施例32

rel-(3S，3aS，6aR)-4-{2-[(4-氟-苄氨基)-甲基]-噻唑-4-碳基}-3-异丙基-1-甲磺酰基-六氢-吡咯并[3，2-b]吡咯-2-酮盐酸盐

淡黄色粉末，熔点141-145℃

质谱MH⁺(实测值)=495。MH⁺(计算值)=495。

实施例33

rel-(3S，3aS，6aR)-3-异丙基-1-甲磺酰基-4-[2-(4-苯基-哌嗪-1-基甲基)-噻唑-4-羰基]-六氢-吡咯并[3，2-b]吡咯-2-酮盐酸盐(1∶2)

奶油色粉末，熔点156-161℃

质谱MH⁺(实测值)=532。MH⁺(计算值)=532。

实施例34

rel-(3S，3aS，6aR)-4-(2-二丁氨基甲基-噻唑-4-羰基)-3-异丙基-1-甲磺酰基-六氢-吡咯并[3，2-b]吡咯-2-酮盐酸盐

淡黄色粉末，熔点81-86℃

质谱MH⁺(实测值)=499。MH⁺(计算值)=499。

实施例35

rel-(3R，3aR，6aS)-3-异丙基-4-{2-[(1-异丙基-2-甲基-丙氨基)-甲基]-噻唑-4-羰基}-1-甲磺酰基-六氢-吡咯并[3，2-b]吡咯-2-酮盐酸盐

奶油色粉末，熔点192-195℃

质谱MH⁺(实测值)=485。MH⁺(计算值)=485。

实施例36

rel-(3S，3aS，6aR)-4-(2-二甲氨基甲基-噻唑-4-羰基)-3-异丙基-1-甲磺酰基-六氢-吡咯并[3，2-b]吡咯-2-酮盐酸盐

将草酰氯(127mg)加至中间体19(125mg)的二氯甲烷(10ml)搅拌悬浮液中，接着加入二甲基甲酰胺(1滴)。将该反应混合物搅拌1．0小时，然后真空浓缩。将残留物悬浮于二氯甲烷(15ml)中，于搅拌下用中间体10(43mg)和碳酸氢钠(175mg)处理。将该反应混合物搅拌16小时后，加入8％碳酸氢钠水溶液(12ml)。分离水相，用二氯甲烷(15ml)萃取。干燥(硫酸钠)合并的有机萃取物，蒸发得到棕色胶状物。将该胶状物经硅胶层析(Merck9385)，用二氯甲烷、乙醇和氨(160∶8∶1)作为洗脱液，得到棕色胶状物，将其用1．0M氯化氢的乙醚溶液处理，得到为奶油色固体的目标化合物(23mg)。熔点122-127℃ 质谱MH⁺(实测值)=415。MH⁺(计算值)=415。

实施例37

rel-(3R，3aR，6aS)-3-异丙基-1-甲磺酰基-4-(5-吗啉-4-基甲基-异噁唑-3-羰基)-六氢-吡咯并[3，2-b]吡咯-2-酮盐酸盐

将中间体21(50mg)和吗啉(13mg)的二氯甲烷(5ml)混合液搅拌1．5小时。加入三乙酰氧基硼氢化钠(43mg)，继续搅拌2．5小时。用8％碳酸氢钠水溶液洗涤该反应混合物。使有机相通过Varian SPE键合洗脱硅胶柱(已用一个柱体积的二氯甲烷平衡)，依次用二氯甲烷、氯仿、乙醚、乙酸乙酯、乙腈和甲醇洗脱。合并含有所需产物的组分并蒸发，得到泡沫状物，将其用1．0M氯化氢的乙醚溶液处理，得到为白色固体的目标化合物(39mg)。

质谱MH⁺(实测值)=441。MH⁺(计算值)=441。

T．l．c．(二氯甲烷∶甲醇9∶1)∶Rf=0．65。

用类似于实施例37的方法，由中间体21制备下列实施例38-44的化合物。

实施例38

rel-(3R，3aR，6aS)-4-(5-二甲氨基甲基-异噁唑-3-羰基)-3-异丙基-1-甲磺酰基-六氢-吡咯并[3，2-b]吡咯-2-酮盐酸盐

白色固体。质谱MH⁺(实测值)=399。MH⁺(计算值)=399。

T．l．c．(二氯甲烷∶甲醇9∶1)∶Rf=0．58。

实施例39

rel-(3R，3aR，6aS)-3-异丙基-1-甲磺酰基-4-(5-吡咯烷-1-基甲基-异噁唑-3-羰基)-六氢-吡咯并[3，2-b]吡咯-2-酮盐酸盐

奶油色固体。质谱MH⁺(实测值)=425。MH⁺(计算值)=425。

T．l．c．(二氯甲烷∶甲醇9∶1)∶Rf=0．55。

实施例40

rel-(3R，3aR，6aS)-3-异丙基-1-甲磺酰基-4-(5-哌啶-1-基甲基-异噁唑-3-羰基)-六氢-吡咯并[3，2-b]吡咯-2-酮盐酸盐

白色固体。质谱MH⁺(实测值)=439。MH⁺(计算值)=439。

T．l．c．(二氯甲烷∶乙醇∶氨100∶8∶1)∶Rf=0．52。

实施例41

rel-(3R，3aR，6aS)-3-异丙基-1-甲磺酰基-4-[5-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-异噁唑-3-羰基]-六氢-吡咯并[3，2-b]吡咯-2-酮盐酸盐

白色固体。质谱MH⁺(实测值)=454。MH⁺(计算值)=454。

T．l．c．(二氯甲烷∶甲醇9∶1)∶Rf=0．13。

实施例42

rel-(3R，3aR，6aS)-4-{5-[(4-氟-苄氨基)-甲基]-异噁唑-3-羰基}-3-异丙基-1-甲磺酰基-六氢-吡咯并[3，2-b]吡咯-2-酮盐酸盐

奶油色固体。质谱MH⁺(实测值)=479。MH⁺(计算值)=479。

T．l．c．(二氯甲烷∶乙醇∶氨100∶8∶1)∶Rf=0．59。

实施例43

rel-(3R，3aR，6aS)-3-异丙基-1-甲磺酰基-4-[5-(4-苯基-哌嗪-1-基甲基)-异噁唑-3-羰基]-六氢-吡咯并[3，2-b]吡咯-2-酮盐酸盐

奶油色固体。质谱MH⁺(实测值)=516。MH⁺(计算值)=516。

T．l．c．(二氯甲烷∶乙醇∶氨100∶8∶1)∶Rf=0．62。

实施例44

rel-(3R，3aR，6aS)-4-(5-二丁氨基甲基-异噁唑-3-羰基)-3-异丙基-1-甲磺酰基-六氢-吡咯并[3，2-b]吡咯-2-酮盐酸盐

奶油色固体。质谱MH⁺(实测值)=483。MH⁺(计算值)=483。

T．l．c．(二氯甲烷∶乙醇∶氨100∶8∶1)∶Rf=0．75。

实施例45

rel-(3R，3aR，6aS)-4-(5-二甲氨基甲基-1-甲基-1H-吡唑-3-羰基)-3-异丙基-1-甲磺酰基-六氢-吡咯并[3，2-b]吡咯-2-酮盐酸盐

将中间体26(50mg)和二甲基氯化铵(32mg)的二氯甲烷(5ml)混合液搅拌2小时。加入三乙酰氧基硼氢化钠(55mg)，继续搅拌3小时。用8％碳酸氢钠水溶液洗涤该反应混合物。使有机相通过Varian SPE柱(已用一个柱体积的二氯甲烷平衡)，依次用二氯甲烷、氯仿、乙醚、乙酸乙酯、乙腈和甲醇洗脱。合并含有所需产物的组分并蒸发，得到淡棕色油状物，将其用1．0M氯化氢的乙醚溶液处理，得到为奶油色固体的目标化合物(28mg)。

质谱MH⁺(实测值)=412。MH⁺(计算值)=412。

T．l．c．(二氯甲烷∶乙醇∶氨100∶8∶1)∶Rf=0．68。

用类似于实施例45的方法，由中间体26制备下列实施例46-49的化合物。

实施例46

rel-(3R，3aR，6aS)-3-异丙基-1-甲磺酰基-4-(1-甲基-5-吡咯烷-1-基甲基-1H-吡唑-3-羰基)-六氢-吡咯并[3，2-b]吡咯-2-酮盐酸盐

奶油色固体。质谱MH⁺(实测值)=438。MH⁺(计算值)=438。

T．l．c．(二氯甲烷∶乙醇∶氨100∶8∶1)∶Rf=0．65。

实施例47

rel-(3R，3aR，6aS)-3-异丙基-1-甲磺酰基-4-(1-甲基-5-吗啉-4-基甲基-1H-吡唑-3-羰基)-六氢-吡咯并[3，2-b]吡咯-2-酮盐酸盐

奶油色固体。质谱MH⁺(实测值)=454。MH⁺(计算值)=454。

T．l．c．(二氯甲烷∶乙醇∶氨100∶8∶1)∶Rf=0．69。

实施例48

rel-(3R，3aR，6aS)-3-异丙基-1-甲磺酰基-4-(1-甲基-5-哌啶-1-基甲基-1H-吡唑-3-羰基)-六氢-吡咯并[3，2-b]吡咯-2-酮盐酸盐

奶油色固体。质谱MH⁺(实测值)=452。MH⁺(计算值)=452。

T．l．c．(二氯甲烷∶乙醇∶氨100∶8∶1)∶Rf=0．67。

实施例49

rel-(3R，3aR，6aS)-3-异丙基-1-甲磺酰基-4-[1-甲基-5-(4-甲基-哌啶-1-基甲基)-1H-吡唑-3-羰基]-六氢-吡咯并[3，2-b]吡咯-2-酮盐酸盐

奶油色固体。质谱MH⁺(实测值)=466。MH⁺(计算值)=466。

T．l．c．(二氯甲烷∶乙醇∶氨100∶8∶1)∶Rf=0．78。

实施例50

rel-(3R，3aR，6aS)-3-异丙基-1-甲磺酰基-4-[2-甲基-5-(4-苯基-哌嗪-1-基甲基)-2H-吡唑-3-羰基]-六氢-吡咯并[3，2-b]吡咯-2-酮盐酸盐

将中间体29(50mg)和苯基哌嗪(28mg)的二氯甲烷(5ml)混合液搅拌2小时。加入三乙酰氧基硼氢化钠(50mg)，继续搅拌过夜。用8％碳酸氢钠水溶液洗涤该反应混合物。使有机相通过Varian SPE柱(已用一个柱体积的二氯甲烷平衡)，依次用二氯甲烷、氯仿、乙醚、乙酸乙酯、乙腈和甲醇洗脱。合并含有所需产物的组分并蒸发，得到胶状物，将其用1．0M氯化氢的乙醚溶液处理，得到为深黄色固体的目标化合物(16mg)。质谱MH⁺(实测值)=529。MH⁺(计算值)=529。T．l．c．(二氯甲烷∶乙醇∶氨100∶8∶1)∶Rf=0．77。

用类似于实施例50的方法，由中间体29制备下列实施例51-55的化合物。

实施例51

rel-(3R，3aR，6aS)-4-(5-二甲氨基甲基-2-甲基-2H-吡唑-3-羰基)-3-异丙基-1-甲磺酰基-六氢-吡咯并[3，2-b]吡咯-2-酮盐酸盐

黄色固体。质谱MH⁺(实测值)=412。MH⁺(计算值)=412。

T．l．c．(二氯甲烷∶乙醇∶氨100∶8∶1)∶Rf=0．66。

实施例52

rel-(3R，3aR，6aS)-3-异丙基-1-甲磺酰基-4-(2-甲基-5-吡咯烷-1-基甲基-2H-吡唑-3-羰基)-六氢-吡咯并[3，2-b]吡咯-2-酮盐酸盐

黄色固体。质谱MH⁺(实测值)=438。MH⁺(计算值)=438。

T．l．c．(二氯甲烷∶乙醇∶氨100∶8∶1)∶Rf=0．63。

实施例53

rel-(3R，3aR，6aS)-3-异丙基-1-甲磺酰基-4-(2-甲基-5-吗啉-4-基甲基-2H-吡唑-3-羰基)-六氢-吡咯并[3，2-b]吡咯-2-酮盐酸盐

黄色固体。质谱MH⁺(实测值)=454。MH⁺(计算值)=454。

T．l．c．(二氯甲烷∶乙醇∶氨100∶8∶1)∶Rf=0．65。

实施例54

rel-(3R，3aR，6aS)-3-异丙基-1-甲磺酰基-4-(2-甲基-5-哌啶-1-基甲基-2H-吡唑-3-羰基)-六氢-吡咯并[3，2-b]吡咯-2-酮盐酸盐

黄色固体。质谱MH⁺(实测值)=452。MH⁺(计算值)=452。

T．l．c．(二氯甲烷∶乙醇∶氨100∶8∶1)∶Rf=0．65。

实施例55

rel-(3R，3aR，6aS)-3-异丙基-1-甲磺酰基-4-[2-甲基-5-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-2H-吡唑-3-羰基]-六氢-吡咯并[3，2-b]吡咯-2-酮盐酸盐

黄色固体。质谱MH⁺(实测值)=467。MH⁺(计算值)=467。

T．l．c．(二氯甲烷∶乙醇∶氨100∶8∶1)∶Rf=0．29。

实施例56

rel-(3R，3aR，6aS)-4-{6-[(二环己基氨基)-甲基]-吡啶-3-羰基}-3-异丙基-1-甲磺酰基-六氢-吡咯并[3，2-b]吡咯-2-酮盐酸盐(1∶2)

将中间体31(90mg)、二环己胺(104．6μl)、碘化钠(79mg)和碳酸钾(169mg)的乙腈(2ml)混合液搅拌5天。蒸发溶剂，使残留物分配于2M碳酸钠溶液(2ml)和二氯甲烷(3ml)之间。分离各相。使有机相通过Varian SPE柱(已用一个柱体积的二氯甲烷平衡)，依次用二氯甲烷、氯仿、乙醚、乙酸乙酯、乙腈和甲醇洗脱。合并含有所需产物的组分并蒸发，得到无色油状物，将其用1．0M氯化氢的乙醚溶液处理，得到为奶油色固体的目标化合物(60mg)。质谱MH⁺(实测值)=545。MH⁺(计算值)=545。T．l．c．(乙酸乙酯)∶Rf=0．47。

用类似于实施例56的方法，由中间体31制备下列实施例57-64的化合物。

实施例57

rel-(3R，3aR，6aS)-4-(6-二丁氨基甲基-吡啶-3-羰基)-3-异丙基-1-甲磺酰基-六氢-吡咯并[3，2-b]吡咯-2-酮盐酸盐(1∶2)

棕色玻璃状物。质谱MH⁺(实测值)=493。MH⁺(计算值)=493。

T．l．c．(乙酸乙酯)∶Rf=0．49。

实施例58

rel-(3R，3aR，6aS)-3-异丙基-1-甲磺酰基-4-(6-吗啉-4-基甲基-吡啶-3-羰基)-六氢-吡咯并[3，2-b]吡咯-2-酮盐酸盐(1∶2)

橙色玻璃状物。质谱MH⁺(实测值)=451。MH⁺(计算值)=451。

T．l．c．(乙酸乙酯)∶Rf=0．38。

实施例59

rel-(3R，3aR，6aS)-4-(6-环丙氨基甲基-吡啶-3-羰基)-3-异丙基-1-甲磺酰基-六氢-吡咯并[3，2-b]吡咯-2-酮盐酸盐(1∶2)

淡棕色固体。质谱MH⁺(实测值)=421。MH⁺(计算值)=421。

T．l．c．(乙酸乙酯)∶Rf=0．36。

实施例60

rel-(3R，3aR，6aS)-3-异丙基-1-甲磺酰基-4-(6-哌啶-1-基甲基-吡啶-3-羰基)-六氢-吡咯并[3，2-b]吡咯-2-酮盐酸盐(1∶2)

绿色固体。质谱MH⁺(实测值)=449。MH⁺(计算值)=449。

T．l．c．(乙酸乙酯)∶Rf=0．36。

实施例61

rel-(3R，3aR，6aS)-3-异丙基-1-甲磺酰基-4-[6-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-吡啶-3-羰基]-六氢-吡咯并[3，2-b]吡咯-2-酮盐酸盐(1∶2)

橙色玻璃状物。质谱MH⁺(实测值)=464。MH⁺(计算值)=464。

T．l．c．(乙酸乙酯)∶Rf=0．05。

实施例62

rel-(3R，3aR，6aS)-3-异丙基-4-{6-[(1-异丙基-2-甲基-丙氨基)-甲基]-吡啶．3-羰基}-1-甲磺酰基-六氢-吡咯并[3，2-b]吡咯-2-酮盐酸盐(1∶2)

黄色固体。质谱MH⁺(实测值)=479。MH⁺(计算值)=479。

T．l．c．(乙酸乙酯)∶Rf=0．42。

实施例63

rel-(3R，3aR，6aS)-4-(6-二甲氨基甲基-吡啶-3-羰基)-3-异丙基-1-甲磺酰基-六氢-吡咯并[3，2-b]吡咯-2-酮盐酸盐(1∶2)

淡黄色玻璃状物。质谱MH⁺(实测值)=409。MH⁺(计算值)=409。

T．l．c．(乙酸乙酯)∶Rf=0．21。

实施例64

rel-(3R，3aR，6aS)-4-{6-[(4-氟-苄氨基)-甲基]-吡啶-3-羰基}-3-异丙基-1-甲磺酰基-六氢-吡咯并[3，2-b]吡咯-2-酮盐酸盐(1∶2)

黄／棕色固体。质谱MH⁺(实测值)=489。MH⁺(计算值)=489。

T．l．c．(乙酸乙酯)∶Rf=0．41。

实施例65

rel-(3R，3aR，6aS)-4-(5-环丙氨基甲基-吡嗪-2-羰基)-3-异丙基-1-甲磺酰基-六氢-吡咯并[3，2-b]吡咯-2-酮盐酸盐(1∶2)

将中间体34(45mg)、环丙胺(23．3μl)和碘化钠(25mg)的二氯甲烷(1ml)混合液搅拌18小时。再加入环丙胺(23．3μl)，继续搅拌24小时。使该反应混合物分配于2M碳酸钠(3ml)和二氯甲烷(3ml)之间。分离各相。使有机相通过Varian SPE柱(已用一个柱体积的二氯甲烷平衡)，依次用二氯甲烷、氯仿、乙醚、乙酸乙酯、乙腈和甲醇洗脱。合并含有所需产物的组分并蒸发，得到淡棕色油状物(17mg)，将其用1．0M氯化氢的乙醚溶液处理，得到为棕色固体的目标化合物(20mg)。质谱MH⁺(实测值)=422。MH⁺(计算值)=422。T．l．c．(乙酸乙酯)∶Rf=0．12。

用类似于实施例65的方法，由中间体34制备下列实施例66-75的化合物。

实施例66

rel-(3R，3aR，6aS)-4-(5-二丁氨基甲基-吡嗪-2-羰基)-3-异丙基-1-甲磺酰基-六氢-吡咯并[3，2-b]吡咯-2-酮盐酸盐(1∶2)

淡棕色固体。质谱MH⁺(实测值)=494。MH⁺(计算值)=494。

T．l．c．(乙酸乙酯)∶Rf=0．63。

实施例67

rel-(3R，3aR，6aS)-3-异丙基-1-甲磺酰基-4-(5-吗啉-4-基甲基-吡嗪-2-羰基)-六氢-吡咯并[3，2-b]吡咯-2-酮盐酸盐(1∶2)

奶油色固体。质谱MH⁺(实测值)=452。MH⁺(计算值)=452。

T．l．c．(乙酸乙酯)∶Rf=0．12。

实施例68

rel-(3R，3aR，6aS)-4-{5-[(二环己氨基)-甲基]-吡嗪-2-羰基}-3-异丙基-1-甲磺酰基-六氢-吡咯并[3，2-b]吡咯-2-酮盐酸盐(1∶2)

奶油色固体。质谱MH⁺(实测值)=546。MH⁺(计算值)=546。

T．l．c．(乙酸乙酯)∶Rf=0．65。

实施例69

rel-(3R，3aR，6aS)-3-异丙基-1-甲磺酰基-4-(5-哌啶-1-基甲基-吡嗪-2-羰基)-六氢-吡咯并[3，2-b]吡咯-2-酮盐酸盐(1∶2)

奶油色固体。质谱MH⁺(实测值)=450。MH⁺(计算值)=450。

T．l．c．(乙酸乙酯)∶Rf=0．12。

实施例70

rel-(3R，3aR，6aS)-3-异丙基-1-甲磺酰基-4-[5-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-吡嗪-2-羰基]-六氢-吡咯并[3，2-b]吡咯-2-酮盐酸盐(1∶2)

棕色玻璃状物。质谱MH⁺(实测值)=465。MH⁺(计算值)=465。

T．l．c．(乙酸乙酯)∶Rf=0．02。

实施例71

rel-(3R，3aR，6aS)-3-异丙基-4-{5-[(1-异丙基-2-甲基-丙氨基)-甲基]-吡嗪-2-羰基}-1-甲磺酰基-六氢-吡咯并[3，2-b]吡咯-2-酮盐酸盐(1∶2)

奶油色固体。质谱MH⁺(实测值)=480。MH⁺(计算值)=480。

T．l．c．(乙酸乙酯)∶Rf=0．45。

实施例72

rel-(3R，3aR，6aS)-4-(5-二甲氨基甲基-吡嗪-2-羰基)-3-异丙基-1-甲磺酰基-六氢-吡咯并[3，2-b]吡咯-2-酮盐酸盐(1∶2)

淡棕色固体。质谱MH⁺(实测值)=410。MH⁺(计算值)=410。

T．l．c．(乙酸乙酯)∶Rf=0．06。

实施例73

rel-(3R，3aR，6aS)-3-异丙基-1-甲磺酰基-4-[5-(4-苯基-哌嗪-1-基甲基)-吡嗪-2-羰基]-六氢-吡咯并[3，2-b]吡咯-2-酮盐酸盐(1∶2)

淡黄色玻璃状物。质谱MH⁺(实测值)=527。MH⁺(计算值)=527。

T．l．c．(乙酸乙酯)∶Rf=0．27。

实施例74

rel-(3R，3aR，6aS)-3-异丙基-1-甲磺酰基-4-(5-吡咯烷-1-基甲基-吡嗪-2-羰基)-六氢-吡咯并[3，2-b]吡咯-2-酮盐酸盐(1∶2)

橙／棕色固体。质谱MH⁺(实测值)=436。MH⁺(计算值)=436。

T．l．c．(乙酸乙酯)∶Rf=0．05。

实施例75

rel-(3R，3aR，6aS)-3-异丙基-1-甲磺酰基-4-(5-甲氨基甲基-吡嗪-2-羰基)-六氢-吡咯并[3，2-b]吡咯-2-酮盐酸盐(1∶2)

淡棕色固体。质谱MH⁺(实测值)=396。MH⁺(计算值)=396。

T．l．c．(乙酸乙酯)∶Rf=0．02。

实施例76

(3S，3aS，6aR)-4-(5-环丙基氨基甲基-吡嗪-2-羰基)-3-异丙基-1-甲磺酰基-六氢-吡咯并[3，2-b]吡咯-2-酮盐酸盐

于室温下，将中间体48(21．53g)和4．0M HCl的1，4-二氧六环(200ml)溶液搅拌2小时。真空去除溶剂得到灰白色固体。使该固体从热的5％水／2-丙醇(2．3L)中重结晶，得到为白色固体的目标(单一对映体)化合物(15．54g)。

T．l．c．(硅胶，洗脱液200∶8∶1二氯甲烷∶乙醇∶0．880氨)Rf=0．21。

质谱MH⁺(实测值)422．19，MH⁺(计算值)422．19。

[α]_D ²⁰+51．3(c=0．9，1：1H₂O／MeCN)

M．pt．183-185℃

圆二色性：λ_max250．2nm(△E-1．34M^-1cm^-1)

λ_max285．4nm(△E+0．99M^-1cm^-1)，(MeCN／H₂O)

元素分析：实测值C，47．4；H，6．4；N，14．3；S，6．5；Cl，7．8；水4．9％(C₁₉H₂₇ClN₅O₄S·HCl·1．3H₂O计算值C，47．4；H，6．4；N，14．6；S，6．7；Cl，7．4；水4．9％)。

实施例76(另外的制备方法)

将中间46(1．056g)、环丙胺(0．73ml)和碘化钾(481mg)的乙腈(25ml)混合液搅拌3小时。真空蒸发溶剂，使混合物分配于碳酸氢钠饱和溶液(20ml)和二氯甲烷(20ml)之间。分离各相。再用二氯甲烷(2×20ml)萃取水相。干燥(硫酸镁)合并的有机物，过滤并真空去除溶剂，得到油状物。将该油状物经快速柱层析纯化(Merck 9385硅胶)，用200∶8∶1二氯甲烷∶乙醇∶0．880氨洗脱。合并含有所需产物的组分并蒸发，得到白色固体(924mg)，将其溶于二氯甲烷(10ml)中，用1．0M氯化氢的乙醚溶液(10ml)处理，得到为白色固体的目标(单一对映体)化合物(1．00g)。

实施例77

(3S，3aS，6aR)-3-异丙基-1-甲磺酰基-4-(2-吡咯烷-1-基甲基-噁唑-4-羰基)-六氢-吡咯并[3，2-b]吡咯-2-酮盐酸盐

将中间体56(32．2g)快速加至1-羟基苯并三唑(13．0g)的乙腈(350ml)搅拌溶液中。然后加入(3S，3aS，6aR)-3-异丙基-1-甲磺酰基-六氢吡咯并[3，2-b]吡咯-2-酮(国际专利申请WO 97／36903的中间体122)(21．7g)和1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(37．0g)的乙腈(70ml)溶液，将该反应混合物搅拌20小时。减压除去溶剂，使残留物分配于二氯甲烷(900ml)和1．0M碳酸钠溶液(600ml)之间。分离水相，用二氯甲烷(150ml)萃取。用盐水(250ml)洗涤合并的有机物，干燥(硫酸镁)并真空浓缩，得到棕色固体。将该固体经快速柱层析纯化(Merck9385硅胶，用二氯甲烷∶乙醇∶氨150∶8∶1至135∶8∶1洗脱)，得到奶油色固体(29．3g)。将该固体溶于二氯甲烷(150ml)中，用1．0M氯化氢的乙醚溶液(75ml)处理。真空去除溶剂，得到固体，将其再次溶于二氯甲烷(150ml)中，用1．0M氯化氢的乙醚溶液(75ml)处理。真空去除溶剂得到固体，使其从丙酮中重结晶，得到为白色固体的目标化合物(26．3g)。

熔点156-158℃。

T．l．c．(硅胶，100∶8∶1二氯甲烷∶乙醇∶氨，双重洗脱)Rf=0．66。

¹HNMR(400 MHz，D-6 DMSO)：8．78(s，1H)，4．68(s，2H)，4．13(ddd，J=11，11，7Hz，1H)，4．08(dd，J=11，10Hz，1H)，3．80(ddd，J=12，10．5，5．5Hz，1H)，3．60(m，2H)，3．55(dd，J=12，10．5Hz，1H)，3．31(s，3H)，3．20(m，2H)，3．03(dd，J=12，2．5Hz，1H)，2．88(md，J=2．5 Hz，1H)，2．34(m，1H)，2．12(m，1H)，1．96(m，4H)，1．19(d，J=7Hz，3H)，0．98(d，J=7Hz，3H)。含有0．16％(mol)丙酮。

红外(KBr漫反射)3633，3474，3149，3102，2956，2882，2668，2576，2475，1747，1709，1639，1634，1567，1442，1380，1347，1161，1146，967，810，547cm^-1。

质谱MH⁺(实测值)=425．186372，MH⁺(计算值)=425．185867(误差1．2ppm)。

燃烧分析：

实测值C，48．65；H，6．39；N，11．41；S，6．19；Cl，7．13％。

C₁₉H₂₈N₄O₅S·HCl·0．75H₂O·0．2 Me₂CO计算值C，48．43；H，6．57；N，11．53；S，6．60；Cl，7．29％。

实施例78

rel-(3S，3aS，6aR)-3-异丙基-1-甲磺酰基-4-(2-吡咯烷-1-基甲基-噁唑-4-羰基)-六氢-吡咯并[3，2-b]吡咯-2-酮盐酸盐

将中间体56(第二种制备方法：40mg)的二氯甲烷(4ml)搅拌悬浮液用草酰氯(63mg)处理，接着用二甲基甲酰胺(1滴)处理。将该反应混合物搅拌1．5小时。真空去除溶剂，用甲苯(10ml)代替。将产生的悬浮液剧烈研磨10分钟。真空去除甲苯得到胶状物，将其悬浮于二氯甲烷(5ml)中，用中间体10(20mg)和碳酸氢钠(35mg)处理。将该反应混合物搅拌3．75小时，然后使其分配于二氯甲烷(2×10ml)和水(5ml)之间。干燥(硫酸钠)合并的有机物并真空浓缩，得到固体。用乙醚(4ml)研磨该固体10分钟。倾出乙醚。真空干燥残留物得到白色粉末。用1．0M氯化氢的乙醚溶液处理该粉末，得到为奶油色粉末的目标化合物(17mg)。

熔点116-120℃。

质谱MH⁺(实测值)=425，MH⁺(计算值)=425。

用类似于实施例78的方法，分别由中间体10和中间体57-59制备下列实施例79-81的化合物。

实施例79

rel-(3S，3aS，6aR)-3-异丙基-1-甲磺酰基-4-(2-哌啶-1-基甲基-噁唑-4-羰基)-六氢-吡咯并[3，2-b]吡咯-2-酮盐酸盐

白色粉末，熔点140-143℃。

质谱MH⁺(实测值)=439，MH⁺(计算值)=439。

实施例80

rel-(3S，3aS，6aR)-3-异丙基-1-甲磺酰基-4-[2-(4-苯基-哌嗪-1-基甲基)-噁唑-4-羰基]-六氢-吡咯并[3，2-b]吡咯-2-酮盐酸盐

奶油色固体，熔点156-160℃。

质谱MH⁺(实测值)=516，MH⁺(计算值)=516。

实施例81

rel-(3S，3aS，6aR)-4-(2-二丁氨基甲基-噁唑-4-羰基)-3-异丙基-1-甲磺酰基-六氢-吡咯并[3，2-b]吡咯-2-酮盐酸盐

白色粉末，熔点122-126℃。

质谱MH⁺(实测值)=483，MH⁺(计算值)=483。

实施例82

rel-(3S，3aS，6aR)-4-{2-[(环丙基-甲基-氨基)-甲基]-噁唑-4-羰基}-3-异丙基-1-甲磺酰基-六氢-吡咯并[3，2-b]吡咯-2-酮盐酸盐

将中间体51(21mg)的二氧六环(1．5ml)和1．0M氢氧化钠(0．4ml)溶液搅拌3．5小时。在搅拌下加入盐酸(0．35ml)。真空去除溶剂。用二氧六环(3ml)研磨残留物5分钟。真空去除溶剂。再用二氧六环(3ml)重复研磨。真空去除溶剂，真空干燥残留物得到固体。将固体的二氯甲烷(3ml)搅拌悬浮液用草酰氯(50mg)处理，接着用二甲基甲酰胺(1滴)处理。将该反应混合物搅拌1．0小时。真空去除溶剂，用二氯甲烷和甲苯的混合液(1∶1，10ml)剧烈研磨残留物5分钟。真空去除溶剂，得到胶状物，将其悬浮于二氯甲烷(5ml)中，用中间体10(18mg)和碳酸氢钠(35mg)处理。将该反应混合物搅拌0．75小时，于室温下放置3天，用二氯甲烷(10ml)稀释，用水(10ml)洗涤。干燥(硫酸钠)有机相并真空浓缩，得到胶状物。将该胶状物经快速柱层析纯化(Merck 9385硅胶，洗脱液为二氯甲烷∶乙醇∶氨150∶8∶1)，得到白色粉末。用1．0M氯化氢的乙醚溶液处理该粉末，得到为白色粉末的目标化合物(7mg)。

熔点116-119℃。

质谱MH⁺(实测值)=425，MH⁺(计算值)=425。

用类似于实施例82的方法，由中间体10和中间体52制备下列实施例83的化合物。

实施例83

rel-(3S，3aS，6aR)-4-{2-[(二环己氨基)-甲基]-噁唑-4-羰基}-3-异丙基-1-甲磺酰基-六氢-吡咯并[3，2-b]吡咯-2-酮盐酸盐

白色粉末，熔点130-133℃。

质谱MH⁺(实测值)=535，MH⁺(计算值)=535。

生物学数据

1．根据前面说明书中所述方法用体外弹性蛋白酶试验对实施例1-83的化合物进行测试。IC₅₀值在下列表中给出。实施例 IC₅₀(μM) 实施例 IC₅₀(μM)1 0．123 39 0．0212 0．081 40 0．0303 0．164 41 0．0144 0．065 42 0．0575 0．039 43 0．0516 0．071 44 0．0997 0．082 45 0．0198 0．086 46 0．0149 0．129 47 0．02410 0．114 48 0．03011 0．139 49 0．05112 0．104 50 0．05413 0．032 51 0．02114 0．021 52 0．01215 0．021 53 0．01516 0．019 54 0．01117 0．068 55 0．02018 0．013 58 0．04521 0．029 59 0．02822 0．043 60 0．03723 0．026 61 0．03024 0．024 62 0．04125 0．009 63 0．02526 0．017 64 0．04827 0．008 65 0．01328 0．011 66 0．07629 0．014 67 0．01930 0．017 68 0．08731 0．016 69 0．02232 0．009 70 0．01333 0．005 71 0．05034 0．013 72 0．01235 0．056 73 0．07436 0．013 74 0．01237 0．017 75 0．09338 0．014 76 0．011实施例 IC₅₀(μM)77 0．01078 0．01479 0．01680 0．10081 0．07682 0．08483 0．137

2．根据上述仓鼠体内试验，以低于10mg／kg的有效剂量对实施例1、2、11、12、13、15、16、17、27、28、29、31、33、34、35、37-50、56、57、59、60、62-69、72、73、76、78、80和81的化合物进行了测试，作用持续时间至少为6小时。

3．根据前面说明书所述人全血弹性蛋白酶抑制测试对实施例1-83的化合物进行了测定。IC₅₀值在下列表中给出。实施例 IC₅₀(μM) 实施例 IC₅₀(μM)1 0．355 41 1．762 1．882 42 0．433 2．195 43 0．4294 4．185 44 0．5285 3 45 0．5186 4．015 46 0．5247 3．04 47 1．0438 3．46 48 0．4149 3．615 49 0．53910 5．565 50 1．9211 1．16 51 ＞1012 2．4 52 7．63713 1．103 53 8．2314 1．885 54 4．20515 0．452 55 ＞1016 0．774 56 0．29317 0．316 57 0．19318 2．925 58 2．4419 0．408 59 0．39420 6．405 60 0．60521 0．317 61 5．89822 0．453 62 0．25223 0．364 63 1．6224 0．306 64 0．52125 1．64 65 0．33326 ＞10 66 0．21726 0．704 67 0．87828 1．125 68 0．22129 0．311 69 0．26430 1．683 70 3．21531 0．896 71 0．20532 0．427 72 0．32233 0．257 73 0．28234 0．546 74 0．20535 0．81 75 5．02536 0．296 76 0．13937 1．187 77 0．24538 0．224 78 0．41139 0．358 79 0．50240 0．222 80 0．4实施例 IC₅₀(μM)81 0．29682 0．71783 0．55

Claims

1．式(Ⅰ)化合物及其盐和溶剂化物：

(指定相对立体化学)其中：R¹代表C_1-6烷基；R²代表C_2-4烷基或C_2-4链烯基：X代表CO或SO₂；Het代表含有1-4个选自O、N和S的杂原子的任选取代的5-1O元单环或双环芳环体系；n代表整数0-4；R³和R⁴独立代表氢、C_1-8烷基、-(CH₂)_1-4CONR⁵R⁶、COC_1-4烷基或(CH₂)_0-2Ph，其中Ph代表任选被一个或多个C_1-4烷基或卤索取代的苯基，或者NR³R⁴一起代表任选被C_1-6烷基、苯基(任选被卤素或C_1-4烷基取代)或苄基(任选在苯环上被卤素或C_1-4烷基取代)N-取代的氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、氮杂基、吗啉基、哌嗪基，或者NR³R⁴一起代表上述的环，只是在碳上被一个或多个C_1-4烷基、CONR⁵R⁶或COOR⁶取代；R⁵和R⁶独立代表氢或C_1-4烷基。

2．权利要求1的式(Ⅰ)化合物，其中Het代表含有1或2个选自O、N和S的杂原子的5或6元单环芳环。

3．权利要求2的式(Ⅰ)化合物，其中Het代表噻唑基、异嗯唑基、吡唑基或吡嗪基。

4．权利要求2的式(Ⅰ)化合物，其中Het代表吡啶-3-基。

5．权利要求2的式(Ⅰ)化合物，其中Het代表噁唑基。

6．权利要求1、2或5的式(Ⅰ)化合物为式(ⅠA)的化合物

(指定相对立体化学)。

7．前述权利要求中任何一项的式(Ⅰ)化合物，其中R²代表异丙基或丙基。

8．前述权利要求中任何一项的式(Ⅰ)化合物，其中R²代表异丙基。

9．前述权利要求中任何一项的式(Ⅰ)化合物，其中R²代表甲基或乙基。

10．权利要求9的式(Ⅰ)化合物，其中R¹代表甲基。

11．前述权利要求中任何一项的式(Ⅰ)化合物，其中X代表CO。

12．前述权利要求中任何一项的式(Ⅰ)化合物，其中n代表1-3。

13．前述权利要求中任何一项的式(Ⅰ)化合物，其中R³和R⁴独立代表氢或C_1-8烷基，或者NR³R⁴代表任选被C_1-8烷基或苯基(任选被卤素或C_1-4烷基取代)N-取代的吡咯烷基、哌啶基、吗啉基或哌嗪基。

14．权利要求1的式(Ⅰ)化合物为下列化合物或其任何一个的盐或溶剂化物：rel-(3R，3aR，6aS)-3-异丙基-1-甲磺酰基-4-(5-吡咯烷-1-基甲基-呋喃-2-碳基)-六氢-吡咯并[3，2-b]吡咯-2-酮；rel-(3R，3aR，6aS)-3-异丙基-1-甲磺酰基-4-(5-吗啉-4-基甲基-呋喃-2-羰基)-六氢-吡咯并[3，2-b]吡咯-2-酮；rel-(3R，3aR，6aS)-3-异丙基-1-甲磺酰基-4-[5-(4-苯基-哌嗪-1-基甲基)-呋喃-2-羰基]-六氢-吡咯并[3，2-b]吡咯-2-酮；rel-(3R，3aR，6aS)-3-异丙基-1-甲磺酰基-4-[5-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-呋喃-2-羰基]-六氢-吡咯并[3，2-b]吡咯-2-酮；rel-(3R，3aR，6aS)-3-异丙基-1-甲磺酰基-4-(2-吗啉-4-基甲基-呋喃-3-羰基)-六氢-吡咯并[3，2-b]吡咯-2-酮；rel-(3R，3aR，6aS)-4-(2-二甲氨基甲基-呋喃-3-羰基)-3-异丙基-1-甲磺酰基-六氢-吡咯并[3，2-b]吡咯-2-酮；rel-(3R，3aR，6aS)-3-异丙基-1-甲磺酰基-4-(2-哌啶-1-基甲基-呋喃-3-羰基)-六氢-吡咯并[3，2-b]吡咯-2-酮；rel-(3R，3aR，6aS)-3-异丙基-1-甲磺酰基-4-(2-吡咯烷-1-基甲基-呋喃-3-羰基)-六氢-吡咯并[3，2-b]吡咯-2-酮；rel-(3R，3aR，6aS)-3-异丙基-1-甲磺酰基-4-[2-(4-苯基-哌嗪-1-基甲基)-呋喃-3-羰基]-六氢-吡咯并[3，2-b]吡咯-2-酮；rel-(3R，3aR，6aS)-3-异丙基-1-甲磺酰基-4-[2-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-呋喃-3-羰基]-六氢-吡咯并[3，2-b]吡咯-2-酮；rel-(3R，3aR，6aS)-4-(5-二甲氨基甲基-噻吩-2-羰基)-3-异丙基-1-甲磺酰基-六氢-吡咯并[3，2-b]吡咯-2-酮；rel-(3R，3aR，6aS)-3-异丙基-1-甲磺酰基-4-(5-哌啶-1-基甲基-噻吩-2-羰基)-六氢-吡咯并[3，2-b]吡咯-2-酮；rel-(3S，3aS，6aR)-3-异丙基-1-甲磺酰基-4-(5-吗啉-4-基甲基-1H-吡咯-2-羰基)-六氢-吡咯并[3，2-b]吡咯-2-酮；rel-(3S，3aS，6aR)-4-(5-二甲氨基甲基-1H-吡咯-2-羰基)-3-异丙基-1-甲磺酰基-六氢-吡咯并[3，2-b]吡咯-2-酮；rel-(3S，3aS，6aR)-3-异丙基-1-甲磺酰基-4-(5-哌啶-1-基甲基-1H-吡咯-2-羰基)-六氢-吡咯并[3，2-b]吡咯-2-酮；rel-(3S，3aS，6aR)-3-异丙基-1-甲磺酰基-4-(5-吡咯烷-1-基甲基-1H-吡咯-2-羰基)-六氢-吡咯并[3，2-h]吡咯-2-酮；rel-(3S，3aS，6aR)-3-异丙基-1-甲磺酰基-4-[5-(4-苯基-哌嗪-1-基甲基)-1H-吡咯-2-羰基]-六氢-吡咯并[3，2-b]吡咯-2-酮；rel-(3S，3aS，6aR)-3-异丙基-1-甲磺酰基-4-[5-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-1H-吡咯-2-羰基]-六氢-吡咯并[3，2-b]吡咯-2-酮；rel-(3S，3aS，6aR)-4-(5-二丁氨基甲基-1H-吡咯-2-羰基)-3-异丙基-1-甲磺酰基-六氢-吡咯并[3，2-b]吡咯-2-酮；rel-(3S，3aS，6aR)-3-异丙基-1-甲磺酰基-4-(5-甲氨基甲基-1H-吡咯-2-羰基)-六氢-吡咯并[3，2-b]吡咯-2-酮；rel-(3S，3aS，6aR)-3-异丙基-1-甲磺酰基-4-(1-甲基-5-哌啶-1-基甲基-1H-吡咯-2-羰基)-六氢-吡咯并[3，2-b]吡咯-2-酮；rel-(3S，3aS，6aR)-3-异丙基-1-甲磺酰基-4-(1-甲基-5-吗啉-4-基甲基-1H-吡咯-2-羰基)-六氢-吡咯并[3，2-b]吡咯-2-酮；rel-(3S，3aS，6aR)-4-(5-二甲氨基甲基-1-甲基-1H-吡咯-2-羰基)-3-异丙基-1-甲磺酰基-六氢-吡咯并[3，2-b]吡咯-2-酮；rel-(3S，3aS，6aR)-3-异丙基-1-甲磺酰基-4-(1-甲基-5-吡咯烷-1-基甲基-1H-吡咯-2-羰基)-六氢-吡咯并[3，2-b]吡咯-2-酮；rel-(3S，3aS，6aR)-3-异丙基-1-甲磺酰基-4-(1-甲基-5-甲氨基甲基-1H-吡咯-2-羰基)-六氢-吡咯并[3，2-b]吡咯-2-酮；rel-(3S，3aS，6aR)-4-(4-二甲氨基甲基-1H-吡咯-2-羰基)-3-异丙基-1-甲磺酰基-六氢-吡咯并[3，2-b]吡咯-2-酮；rel-(3S，3aS，6aR)-3-异丙基-1-甲磺酰基-4-(2-吡咯烷-1-基甲基-噻唑-4-羰基)-六氢-吡咯并[3，2-b]吡咯-2-酮；rel-(3S，3aS，6aR)-3-异丙基-1-甲磺酰基-4-(2-吗啉-4-基甲基-噻唑-4-羰基)-六氢-吡咯并[3，2-b]吡咯-2-酮；rel-(3S，3aS，6aR)-3-异丙基-1-甲磺酰基-4-(2-哌啶-1-基甲基-噻唑-4-羰基)-六氢-吡咯并[3，2-b]吡咯-2-酮；rel-(3S，3aS，6aR)-3-异丙基-1-甲磺酰基-4-[2-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-噻唑-4-羰基]-六氢-吡咯并[3，2-b]吡咯-2-酮；rel-(3S，3aS，6aR)-4-(2-环丙氨基甲基-噻唑-4-羰基)-3-异丙基-1-甲磺酰基-六氢-吡咯并[3，2-b]吡咯-2-酮；rel-(3S，3aS，6aR)-4-{2-[(4-氟-苄氨基)-甲基]-噻唑-4-羰基}-3-异丙基-1-甲磺酰基-六氢-吡咯并[3，2-b]吡咯-2-酮；rel-(3S，3aS，6aR)-3-异丙基-1-甲磺酰基-4-[2-(4-苯基-哌嗪-1-基甲基)-噻唑-4-羰基]-六氢-吡咯并[3，2-b]吡咯-2-酮；rel-(3S，3aS，6aR)-4-(2-二丁氨基甲基-噻唑-4-羰基)-3-异丙基-1-甲磺酰基-六氢-吡咯并[3，2-b]吡咯-2-酮；rel-(3R，3aR，6aS)-3-异丙基-4-{2-[(1-异丙基-2-甲基-丙氨基)-甲基]-噻唑-4-羰基}-1-甲磺酰基-六氢-吡咯并[3，2-b]吡咯-2-酮；rel-(3S，3aS，6aR)-4-(2-二甲氨基甲基-噻唑-4-羰基)-3-异丙基-1-甲磺酰基-六氢-吡咯并[3，2-b]吡咯-2-酮；rel-(3R，3aR，6aS)-3-异丙基-1-甲磺酰基-4-(5-吗啉-4-基甲基-异噁唑-3-羰基)-六氢-吡咯并[3，2-b]吡咯-2-酮；rel-(3R，3aR，6aS)-4-(5-二甲氨基甲基-异噁唑-3-羰基)-3-异丙基-1-甲磺酰基-六氢-吡咯并[3，2-b]吡咯-2-酮；rel-(3R，3aR，6aS)-3-异丙基-1-甲磺酰基-4-(5-吡咯烷-1-基甲基-异噁唑-3-羰基)-六氢-吡咯并[3，2-b]吡咯-2-酮；rel-(3R，3aR，6aS)-3-异丙基-1-甲磺酰基-4-(5-哌啶-1-基甲基-异噁唑-3-羰基)-六氢-吡咯并[3，2-b]吡咯-2-酮；rel-(3R，3aR，6aS)-3-异丙基-1-甲磺酰基-4-[5-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-异噁唑-3-羰基]-六氢-吡咯并[3，2-b]吡咯-2-酮；rel-(3R，3aR，6aS)-4-{5-[(4-氟-苄氨基)-甲基]-异噁唑-3-羰基}-3-异丙基-1-甲磺酰基-六氢-吡咯并[3，2-b]吡咯-2-酮；rel-(3R，3aR，6aS)-3-异丙基-1-甲磺酰基-4-[5-(4-苯基-哌嗪-1-基甲基)-异噁唑-3-羰基]-六氢-吡咯并[3，2-b]吡咯-2-酮；rel-(3R，3aR，6aS)-4-(5-二丁氨基甲基-异噁唑-3-羰基)-3-异丙基-1-甲磺酰基-六氢-吡咯并[3，2-b]吡咯-2-酮；rel-(3R，3aR，6aS)-4-(5-二甲氨基甲基-1-甲基-1H-吡唑-3-羰基)-3-异丙基-1-甲磺酰基-六氢-吡咯并[3，2-b]吡咯-2-酮；rel-(3R，3aR，6aS)-3-异丙基-1-甲磺酰基-4-(1-甲基-5-吡咯烷-1-基甲基-1H-吡唑-3-羰基)-六氢-吡咯并[3，2-b]吡咯-2-酮；rel-(3R，3aR，6aS)-3-异丙基-1-甲磺酰基-4-(1-甲基-5-吗啉-4-基甲基-1H-吡唑-3-羰基)-六氢-吡咯并[3，2-b]吡咯-2-酮；rel-(3R，3aR，6aS)-3-异丙基-1-甲磺酰基-4-(1-甲基-5-哌啶-1-基甲基-1H-吡唑-3-碳基)-六氢-吡咯并[3，2-b]吡咯-2-酮；rel-(3R，3aR，6aS)-3-异丙基-1-甲磺酰基-4-[1-甲基-5-(4-甲基-哌啶-1-基甲基)-1H-吡唑-3-羰基]-六氢-吡咯并[3，2-b]吡咯-2-酮；rel-(3R，3aR，6aS)-3-异丙基-1-甲磺酰基-4-[2-甲基-5-(4-苯基-哌嗪-1-基甲基)-2H-吡唑-3-羰基]-六氢-吡咯并[3，2-b]吡咯-2-酮；rel-(3R，3aR，6aS)-4-(5-二甲氨基甲基-2-甲基-2H-吡唑-3-羰基)-3-异丙基-1-甲磺酰基-六氢-吡咯并[3，2-b]吡咯-2-酮；rel-(3R，3aR，6aS)-3-异丙基-1-甲磺酰基-4-(2-甲基-5-吡咯烷-1-基甲基-2H-吡唑-3-羰基)-六氢-吡咯并[3，2-b]吡咯-2-酮；rel-(3R，3aR，6aS)-3-异丙基-1-甲磺酰基-4-(2-甲基-5-吗啉-4-基甲基-2H-吡唑-3-羰基)-六氢-吡咯并[3，2-b]吡咯-2-酮；rel-(3R，3aR，6aS)-3-异丙基-1-甲磺酰基-4-(2-甲基-5-哌啶-1-基甲基-2H-吡唑-3-羰基)-六氢-吡咯并[3，2-b]吡咯-2-酮；rel-(3R，3aR，6aS)-3-异丙基-1-甲磺酰基-4-[2-甲基-5-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-2H-吡唑-3-羰基]-六氢-吡咯并[3，2-b]吡咯-2-酮；rel-(3R，3aR，6aS)-4-{6-[(二环己基氨基)-甲基]-吡啶-3-羰基}-3-异丙基-1-甲磺酰基-六氢-吡咯并[3，2-b]吡咯-2-酮；rel-(3R，3aR，6aS)-4-(6-二丁氨基甲基-吡啶-3-羰基)-3-异丙基-1-甲磺酰基-六氢-吡咯并[3，2-b]吡咯-2-酮；rel-(3R，3aR，6aS)-3-异丙基-1-甲磺酰基-4-(6-吗啉-4-基甲基-吡啶-3-羰基)-六氢-吡咯并[3，2-b]吡咯-2-酮；rel-(3R，3aR，6aS)-4-(6-环丙氨基甲基-吡啶-3-羰基)-3-异丙基-1-甲磺酰基-六氢-吡咯并[3，2-b]吡咯-2-酮；rel-(3R，3aR，6aS)-3-异丙基-1-甲磺酰基-4-(6-哌啶-1-基甲基-吡啶-3-羰基)-六氢-吡咯并[3，2-b]吡咯-2-酮；rel-(3R，3aR，6aS)-3-异丙基-1-甲磺酰基-4-[6-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-吡啶-3-羰基]-六氢-吡咯并[3，2-b]吡咯-2-酮；rel-(3R，3aR，6aS)-3-异丙基-4-{6-[(1-异丙基-2-甲基-丙氨基)-甲基]-吡啶-3-羰基}-1-甲磺酰基-六氢-吡咯并[3，2-b]吡咯-2-酮；rel-(3R，3aR，6aS)-4-(6-二甲氨基甲基-吡啶-3-羰基)-3-异丙基-1-甲磺酰基-六氢-吡咯并[3，2-b]吡咯-2-酮；rel-(3R，3aR，6aS)-4-{6-[(4-氟-苄氨基)-甲基]-吡啶-3-羰基}-3-异丙基-1-甲磺酰基-六氢-吡咯并[3，2-b]吡咯-2-酮；rel-(3R，3aR，6aS)-4-(5-环丙氨基甲基-吡嗪-2-羰基)-3-异丙基-1-甲磺酰基-六氢-吡咯并[3，2-b]吡咯-2-酮；rel-(3R，3aR，6aS)-4-(5-二丁氨基甲基-吡嗪-2-羰基)-3-异丙基-1-甲磺酰基-六氢-吡咯并[3，2-b]吡咯-2-酮；rel-(3R，3aR，6aS)-3-异丙基-1-甲磺酰基-4-(5-吗啉-4-基甲基-吡嗪-2-羰基)-六氢-吡咯并[3，2-b]吡咯-2-酮；rel-(3R，3aR，6aS)-4-{5-[(二环己氨基)-甲基]-吡嗪-2-羰基}-3-异丙基-1-甲磺酰基-六氢-吡咯并[3，2-b]吡咯-2-酮；rel-(3R，3aR，6aS)-3-异丙基-1-甲磺酰基-4-(5-哌啶-1-基甲基-吡嗪-2-羰基)-六氢-吡咯并[3，2-b]吡咯-2-酮；rel-(3R，3aR，6aS)-3-异丙基-1-甲磺酰基-4-[5-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-吡嗪-2-羰基]-六氢-吡咯并[3，2-b]吡咯-2-酮；rel-(3R，3aR，6aS)-3-异丙基-4-{5-[(1-异丙基-2-甲基-丙氨基)-甲基]-吡嗪-2-羰基}-1-甲磺酰基-六氢-吡咯并[3，2-b]吡咯-2-酮；rel-(3R，3aR，6aS)-4-(5-二甲氨基甲基-吡嗪-2-羰基)-3-异丙基-1-甲磺酰基-六氢-吡咯并[3，2-b]吡咯-2-酮；rel-(3R，3aR，6aS)-3-异丙基-1-甲磺酰基-4-[5-(4-苯基-哌嗪-1-基甲基)-吡嗪-2-羰基]-六氢-吡咯并[3，2-b]吡咯-2-酮；rel-(3R，3aR，6aS)-3-异丙基-1-甲磺酰基-4-(5-吡咯烷-1-基甲基-吡嗪-2-羰基)-六氢-吡咯并[3，2-b]吡咯-2-酮；rel-(3R，3aR，6aS)-3-异丙基-1-甲磺酰基-4-(5-甲氨基甲基-吡嗪-2-羰基)-六氢-吡咯并[3，2-b]吡咯-2-酮。

15．权利要求1的式(Ⅰ)化合物为(3S，3aS，6aR)-4-(5-环丙氨基甲基-吡嗪-2-羰基)-3-异丙基-1-甲磺酰基-六氢-吡咯并[3，2-b]吡咯-2-酮或其盐或溶剂化物。

16．权利要求1的式(Ⅰ)化合物为下列化合物或其任何一个的盐或溶剂化物：rel-(3S，3aS，6aR)-3-异丙基-1-甲磺酰基-4-(2-吡咯烷-1-基甲基-噁唑-4-羰基)-六氢-吡咯并[3，2-b]吡咯-2-酮；rel-(3S，3aS，6aR)-3-异丙基-1-甲磺酰基-4-(2-哌啶-1-基甲基-噁唑-4-羰基)-六氢-吡咯并[3，2-b]吡咯-2-酮；rel-(3S，3aS，6aR)-3-异丙基-1-甲磺酰基-4-[2-(4-苯基-哌嗪-1-基甲基)-噁唑-4-羰基]-六氢-吡咯并[3，2-b]吡咯-2-酮；rel-(3S，3aS，6aR)-4-(2-二丁氨基甲基-噁唑-4-羰基)-3-异丙基-1-甲磺酰基-六氢-吡咯并[3，2-b]吡咯-2-酮；rel-(3S，3aS，6aR)-4-{2-[(环丙基-甲氨基)-甲基]-噁唑-4-碳基}-3-异丙基-1-甲磺酰基-六氢-吡咯并[3，2-b]吡咯-2-酮；rel-(3S，3aS，6aR)-4-{2-[(环己基氨基)-甲基]-噁唑-4-羰基}-3-异丙基-1-甲磺酰基-六氢-吡咯并[3，2-b]吡咯-2-酮。

17．权利要求1的式(Ⅰ)化合物为(3S，3aS，6aR)-3-异丙基-1-甲磺酰基-4-(2-吡咯烷-1-基甲基-噁唑-4-羰基)-六氢-吡咯并[3，2-b]吡咯-2-酮或其盐或溶剂化物。

18．权利要求1的式(Ⅰ)化合物为(3S，3aS，6aR)-3-异丙基-1-甲磺酰基-4-(2-吡咯烷-1-基甲基-噁唑-4-羰基)-六氢-吡咯并[3，2-b]吡咯-2-酮盐酸盐。