KR20010023766A

KR20010023766A - 중성구 에라스타제의 억제자로서의 피롤로피롤론 유도체

Info

Publication number: KR20010023766A
Application number: KR1020007002422A
Authority: KR
Inventors: 제오프리 듀크 에드워드 클라크; 마이클 데니스 다울; 해리 핀치; 리 앤드류 해리슨; 그래함 조오지 아담 잉글리스; 마틴 레드패쓰 존슨; 사이몬 존 퍼셋 맥도널드; 프리톰 샤; 로빈 앤드류 스미쓰
Original assignee: 그레이엄 브레레톤, 레슬리 에드워즈; 글락소 그룹 리미티드
Priority date: 1997-09-09
Filing date: 1998-09-07
Publication date: 2001-03-26
Also published as: NO20001198L; BR9812062A; HUP0004644A3; CA2303176A1; NZ503130A; AU9741298A; EA200000204A1; SK3192000A3; WO1999012933A3; HUP0004644A2; NO20001198D0; EP1003748A2; AP2000001761A0; PE107899A1; CO4970719A1; TR200000907T2; WO1999012933A2; CN1278820A; JP2001515904A; ID24452A

Abstract

본 발명에 따라 하기 일반식 (I)의 화합물이 제공된다.

(I)

상기 식 중, R¹,R²및R³는 명세서에 정의한 바와 같음.

일반식 (I)의 화합물은 특히, 호흡기 염증 장애의 치료에 유용하다.

Description

중성구 에라스타제의 억제자로서의 피롤로피롤론 유도체{Pyrrolopyrrolone derivatives as inhibitors of neutrophil elastase}

염증은 조직 손상 또는 미생물 침입에 대한 1차 반응으로서, 혈관 내피에 결합하는 순환 백혈 및 혈관 내피를 통한 일혈(extravasation)로 특징지어진다. 순환 백혈구로는 중성구, 호산구, 호염기구, 단핵구 및 임파구 등이 있다. 염증의 형태가 다르다는 것은 백혈구 침윤의 유형이 다른 것과 관련이 있다.

염증 반응은 감염, 조직 손상 및 자기 면역 반응에 의한 것을 비롯하여 여러 가지 양태로 유발될 수 있다. 염증 반응의 일환으로서, 중성구는 조직 병변 부위에서 혈류로부터 조직내로 이동한다. 중성구는 많은 수의 상이한 세포내 과립을 함유하고 있고, 염증 부위에서 활성화될 때에는 이들 과립 내용물은 조직내로 분비된다. 상이한 과립은 다양한 효소 및 기타 단백질을 함유하고 있는데, 이들 중의 대다수는 항균 특성을 갖고 있다.

아주르화성 과립내에서 발견되는 효소들중의 하나가 중성구 에라스타제이다. 중성구 에라스타제의 체내 활성 스펙트럼은 광범위하다. 예를 들면, 폐내에서, 중성구 에라스타제는 점액 생성을 증가시키고 내피의 세포조성을 변화시킨다. 중성구 에라스타제는 또한 많은 조직들의 미세환경내에서 혈관 침투성의 변화를 유발하고 다수의 결합 조직 성분들에 대한 유력한 파괴제이다.

항트립신 및 백혈구 프로테아제 억제제를 비롯한 내생 에라스타제 억제제가 체내에 존재하고 있을 지라도, 에라스타제 활성은 기도, 관절 및 피부의 염증성 질환을 비롯한 많은 질병 상태의 발병학에 관련되어 있다. 이 효소는 또한 급성 호흡곤란 증후군(ARDS)과 외상 및/또는 패혈증으로 인한 기타의 급성 염증성 상태의 일부 또는 대부분의 증상에 대한 원인이기도 하다.

지금에 이르러서야 본 발명자들에 의해 중성구 에라스타제를 억제하는 일군의 신규 화합물이 발견되었다. 이들 화합물은 에라스타제 활성과 관련된 질병 증상의 치료 및 개선에 잠재적인 치료학적 이점이 있다.

본 발명은 치료학적 활성을 갖는 이환 화합물(bicyclic compounds), 그의 제조방법, 이들 화합물을 함유하는 제약학적 제제 및 이들 화합물의 화학요법상의 용도에 관한 것이다. 특히, 염증성 질환의 치료에 유효한 신규의 이환 화합물군을 발견한 것이다.

본 발명의 한 특징으로서, 하기 일반식 (I)의 화합물, 그 염 및 그의 용매화물(이하, 본 발명의 화합물이라함)이 제공된다.

(I)

(상대적 입체화학을 표시하였음)

상기 식 중,

R¹은 C_1-6알킬이고,

R²는 C_2-4알킬 또는 C_2-4알케닐이며,

X는 CO 또는 SO₂이고,

Het는 O, N 및 S로부터 선택되는 1 내지 4개의 헤테로 원자를 가지며 임의로 치환된 5 내지 10원 단일환 또는 이환 방향족 고리이며,

n은 0 내지 4의 정수이고,

R³및 R⁴각각은 수소, C_1-8알킬, -(CH₂)_1-4CONR⁵R⁶ _,COC_1-4알킬 또는 (CH₂)_0-2Ph(여기서, Ph는 하나 이상의 C_1-4알킬 또는 할로겐기로 임의 치환된 페닐임)이거나, 또는

NR³R⁴는 함께 아제티디닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 아제피닐, 모르폴리닐, C_1-6알킬로 임의 N-치환된 피페라지닐, 페닐(할로겐 또는 C_1-4알킬로 임의 치환됨) 또는 벤질(할로겐 또는 C_1-4알킬이 벤젠 고리상에 임의 치환됨)이거나, 또는

NR³R⁴는 함께 탄소원자가 하나 이상의 C_1-4알킬, CONR⁵R⁶또는 COOR⁶기에 의해 치환되어 있는 상기 환식기들이며,

R⁵및 R⁶각각은 수소 또는 C_1-4알킬이다.

상기 일반식 (I)에는 키랄중심의 상대적 입체화학이 나타나 있다. 본 발명은 하나의 에난시오머가 우세하게 존재하거나 또는 하나의 에난시오머만이 존재하는 형태 뿐만 아니라 라세미체 형태의 화합물도 포함한다. 일반적으로, 일반식 (I)의 화합물은 바람직하게는 에난시오머적으로 순수한 형태, 특히 상기 일반식 (I)에 나타난 절대 입체화학을 갖는 에난시오머 형태이다.

본 발명은 또한 상기 일반식 (I)의 화합물의 생리학적으로 허용가능한 염을 포함한다. 상기 일반식 (I)의 화합물의 적합한 생리학적으로 허용가능한 염으로는 염산염과 타르타르산염과 같은 무기산염 및 유기산염 등이 있다.

본 명세서에서 "알킬"이란 직쇄형 뿐만아니라 분지형 알킬을 포함하고 탄소원자수가 3개 이상인 경우에는 시클로알킬일 수도 있다.

적합한 R₁알킬기로는 메틸, 에틸 및 프로필 등이 있다.

Het기의 예로는 푸라닐, 이미다졸릴, 티오페닐, 피롤릴, 티아졸릴, 이소옥사졸릴, 피라졸릴, 피리디닐 및 피라지닐기 등이 있다.

Het기는 어느 위치에서든 X를 통해 피롤리딘고리에 결합될 수 있다. 이 결합의 예로는 푸란-2-일, 푸란-3-일, 이미다졸-2-일, 이마다졸-4-일, 티오펜-2-일, 피롤-2-일, 티아졸-4-일, 이소옥사졸-3-일, 피라졸-3-일, 피라졸-5-일, 피리딘-3-일, 1-메틸-피롤-2-일, 1-메틸-피라졸-3-일, 1-메틸-피라졸-5-일 및 피라진-2-일 등이 있다.

Het에 대한 치환기의 예로는 C_1-6알킬(예, 메틸, 에틸), C_1-6알콕시 (예, 메톡시), 니트로 및 할로겐 (예, 염소, 브롬, 불소, 요오드) 등이 있다. 이들 치환기는 탄소 또는 질소에 존재할 수 있다.

치환된 Het의 예로는 1-메틸 피롤릴 및 1-메틸 피라졸릴 등이 있다.

상기 일반식 (I)에 나타난 측쇄에 대한 위치의 예로서, 푸란-2-일은 5번 위치에, 푸란-3-일은 2번 위치에, 티오펜-2-일은 5번 위치에, 피롤-2-일은 4 또는 5번 위치에, 1-메틸 피롤-2-일은 5번 위치에, 티아졸-4-일은 2번 위치에, 이소옥사졸-3-일은 5번 위치에, 1-메틸-피라졸-3-일은 5번 위치에, 1-메틸-피라졸-5-일은 3번 위치에, 피리딘-3-일은 6번 위치에, 그리고 피라진-2-일은 5번 위치에 존재하는 것 등을 들 수 있다.

R³및 R⁴각각이 C_1-8알킬인 경우, 그 예로는 메틸, 에틸, 시클로프로필, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, CH(iPr)₂및 시클로헥실 등이 있다.

R³및 R⁴각각이 (CH₂)_0-2Ph인 경우, 그 예로는 페닐, 벤질 및 (4-F-페닐)메틸 등이 있다.

NR³R⁴이 함께 N-치환된 피페라지닐인 경우, 그 예로는 N-페닐-피페라지닐 및 N-메틸-피페라지닐 등이 있다.

NR³R⁴이 함께 탄소원자상에 치환된 고리인 경우, 그 치환기의 예로는 메틸, CONH₂및 COOMe 등이 있다. 이러한 NR³R⁴의 예로는 4-메틸 피페리딘-1-일 등이 있다.

R¹은 바람직하게는 메틸 또는 에틸이고, 더욱 바람직하게는 메틸이다.

R²는 바람직하게는 이소프로필 또는 프로필이고, 더욱 바람직하게는 이소프로필이다.

X는 바람직하게는 CO이다.

Het는 바람직하게는 O, N 및 S로부터 선택된 1 또는 2개의 헤테로 원자를 갖는 5 또는 6원 단일환 방향족 고리이고, 더욱 바람직하게는 티아졸릴, 이소옥사졸릴, 피라졸릴 또는 피라지닐이고, 한층 더 바람직하게는 티아졸릴(특히, 티아졸-4-일) 또는 피라지닐이다.

Het는 바람직하게는 피리디닐, 더욱 바람직하게는 3-피리디닐이다.

한층 더 바람직한 Het는 피라지닐이고, 이상적인 Het는 측쇄가 5번 위치에 있는 피라진-2-일이다.

Het는 또한 바람직하게는 옥사졸릴, 더욱 바람직하게는 옥사졸-4-일이다.

n은 바람직하게는 1 내지 3, 더욱 바람직하게는 1 또는 2, 한층 더 바람직하게는 1이다.

R³및 R⁴각각은 바람직하게는 수소 또는 C_1-8알킬이고, NR³R⁴은 바람직하게는 C_1-8알킬 또는 페닐(할로겐 또는 C_1-4알킬로 임의 치환된)에 의해 임의로 N-치환된 피페라지닐, 피롤리디닐, 피페리디닐 또는 모르폴리닐이다.

R³및 R⁴각각이 수소 또는 C_1-8알킬인 경우, NR³R⁴은 바람직하게는 NMe₂, N(n-부틸)₂, NHMe, NH(시클로프로필), NHCH(iPr)₂및 N(시클로헥실)₂이다.

특히 관심의 대상이 되는 상기 일반식 (I)의 화합물은 2번 위치의 측쇄와 함께 Het가 옥사졸-4-일인 하기 일반식 (IA)의 화합물이다.

(IA)

(상대적 입체화학을 표시하였음)

상기 식 중, R⁴, R³, n, X, R²및 R¹은 앞서 정의한 바와 같다.

X는 바람직하게는 CO이다. R²는 바람직하게는 이소프로필 또는 프로필이고, 더욱 바람직하게는 이소프로필이다. R¹은 바람직하게는 메틸 또는 에틸, 더욱 바람직하게는 메틸이다. n은 바람직하게는 1 내지 3, 더욱 바람직하게는 1 또는 2, 한층 더 바람직하게는 1이다. R³및 R⁴각각은 바람직하게는 수소 또는 C_1-8알킬이거나, 또는 NR³R⁴는 바람직하게는 C_1-8알킬 또는 페닐(할로겐 또는 C_1-4알킬로 임의 치환된)에 의해 임의로 N-치환된 피페라지닐, 피롤리디닐, 피페리디닐 또는 모르폴리닐이다. NR³R⁴는 더욱 바람직하게는 피롤리디닐, 피페리디닐, N-페닐피페라지닐, N(부틸)₂, NMe(시클로프로필) 또는 N(시클로헥실)₂이고, 가장 바람직하게는 피롤리디닐이다.

중성구 에라스타제 활성을 억제하는 본 발명 화합물의 잠재성은 예를 들면 후술하는 바와 같은 시험관내 및 생체내 시험에 의해 입증될 수 있다.

인간의 중성구 에라스타제의 시험관내 시험

분석 내용물:

50mM Tris/HCl (pH 8.6)

150mM NaCl

11.8nM 정제된 인간의 중성구 에라스타제

시험 화합물의 적합한 농도는 디메틸술폭시드 중의 10mM 원료용액(stock solution)을 물로 희석하여 얻은 것이고, 상기 수치는 후술하는 기질 용액을 첨가한 후의 최종 농도이다.

0.6mM MeO-숙시닐-알라닐-알라닐-프로릴-발릴-p-니트로아닐리드를 첨가한 후, 이 혼합물을 잔류 에라스타제의 활성이 Bio Tek 340i 플레이트 판독기(plate-reader)로 10분간 측정되는 시점에서 30℃, 15분간 배양한다. 405nm에서의 흡광도 증가속도는 에라스타제 활성에 비례한다. 효소활성은 커버 작성 소프트(curve fitting software)를 사용하여 측정된 IC₅₀및 억제제의 농도에 대해 그래프로 계산된다.

인간의 중성구 에라스타제에 대한 억제제의 생체내 활성:

세포내 에라스타제 억제를 평가하기 위한 IL-8 유도 폐 침윤을 이용한 경구 생체내 모델

어른 햄스터(hamster: 비단털 쥐) 100-150g를 무작위로 4그룹으로 나눈 후, 하룻밤 단식시킨다. 가스상 마취제(3% 이소플루오란)의 존재하에서 상기 동물들에게 부형제로서 1mL/100g 물 또는 미리 용해시킨 화합물을 경구 투여한다. 마취제의 존재하에 상기 동물들에게 100uL 멸균 식염수 중의 1ug 재조합 인간의 IL-8을 기관내로 동시에 또는 순차적으로 투여한다. IL-8 투여후 6시간이 지난 뒤, 상기 동물들의 복강내로 펜트바르비톤(pentobarbiton)을 가하여 죽인다. 이들의 폐를 2 x 2.5mL 멸균 식염수로 세정한 후, 해부하여 대퇴골을 제거한다.

세정하여 수거한 중성구 및 대퇴 골수로부터 세포내 에라스타제를 제조한다. 즉, 중성구를 초음파 처리(sonication)하고 원심분리하여 세포내 과립을 수득한다. 이들은 동결/해동 및 초음파 처리에 의해 중단된다. 이어서, 이들 샘플에 대해 에라스타제 및 척수과산화효소(myeloperoxidase) 분석을 행하여 화합물의 효능을 평가하고 중성구 회복(neutrophil recovery)을 표준에 맞춘다.

인간의 전혈(whole blood) 에라스타제 억제 분석

신선하고 헤파린을 가한 인간의 전혈(200㎕)을 3등분한 것 각각을 알맞게 희석된 시험 화합물 샘플(10㎕)에 가한다. 대조 샘플(동일한 것 6개)은 상기 화합물 대신에 물을 함유한다. 상기 샘플을 피펫으로 철저히 혼합한 후, 37℃에서 30분간 배양한다. 이어서, 냉 적세포 용혈 완충액(cold red cell lysis buffer)(155mM 염화암모늄 750㎕, 0.12mM EDTA, 10mM 중탄산칼륨, pH 7.4)을 가한다. 튜브에 마개를 하고, 몇차례 거꾸로 뒤집고, 5분마다 거꾸로 뒤집으면서 4℃에서 15분간 둔다. 4℃, 10분간 250g에서 원심분리하여 수득한 펠렛화된 세포를 세정한다. 세정은 식염수(300㎕)로 하고, 이어서 4℃, 10분간 100g에서 원심분리한다. 완충액(100mM Tris 200㎕, 300mM NaCl, 1%(w/v) HTAB, pH 8.6)에 최종 세포 펠렛을 재현탁하기에 앞서, 이 펠렛을 두차례 더 세정한다. 이 샘플을 -20℃에서 저장한다. 이 샘플을 네차례 동결/해동한 후, pH 8.6에서 50mM Tris, 150mM NaCl, 0.6mM MeO-Succ-Ala-Ala-Ala-Pro-Val-pNA내에서 비색정량법을 사용하여, 405nm에서의 흡광도 증가속도를 측정하여 에라스타제 활성을 평가한다.

따라서, 본 발명의 화합물은 에라스타제 활성과 관련된 질병 증상의 치료 및 개선에 잠재적인 치료학적 이점이 있다. 이러한 질병으로는 특히 만성 기관지염을 비롯한 기관지염, 만성 패쇄 폐동맥 질환(chronic obstructive pulmonary disease(COPD)) 등이 있다.

본 발명의 화합물이 잠재적으로 유리한 효과를 발휘하는 질병 상태의 예로는, 기관지염(만성 기관지염을 포함), 기관지 확장증, 천식 및 폐의 과민반응 상태(hyper-reactivity states)와 같은 기도의 염증성 질환, 급성 호흡곤란증 및 패혈병성 쇼크, 기종 및 낭포성 섬유증과 같은 폐의 염증성 또는 파괴 상태, 및 피부질환(예, 낭창 및 건선) 및 치은염을 비롯한 치근막 질환과 같은 외부 조직의 염증성 또는 파괴상태 등이 있다.

본 발명의 화합물이 잠재적으로 유리한 효과를 발휘하는 질병 상태의 또다른 예로는, 창상 치유 및 화상 치료, 심근경색증 및 발작과 같은 심장혈관계 질환, 간헐성 파행증을 비롯한 말초 혈관계 질환, 아테롬성 동맥경화증, 레펄퓨전 손상(reperfusion injury), 심폐 바이패스 형성 수술중에 발생하는 심혈관계의 변화 및 패혈증 등이 있다.

또한, 본 발명의 화합물은 류마티스성 관절염, 골관절염 및 척추염과 같은 결합조직 장애 및 사구체신염과 같은 신장의 염증성 상태를 치료하는데 유용하다.

나아가, 본 발명의 화합물은 급성 골수성 백혈병, 급성 골수성단구 백혈병 및 만성 단구 백혈병을 비롯한 각종 백혈병의 치료, 및 색소세포증 및 폐암, 유방암, 전립선암 및 위암과 같은 충실성 종양의 전이를 예방하고 억제하는데 유용하다.

본 발명의 중요한 특징 중의 하나는 만성기관지염의 치료에 있어서의 상기 일반식 (I)의 화합물의 용도이다. 만성 기관지염은 기도 표면이 유독 화학물질 또는 인자에 노출됨으로 인해 생긴 상태이거나 또는 다른 질병의 2차적 증상이다. 상기 상태의 증상은 기도 표면상으로 과량의 점액이 분비됨으로 인해 유발된다. 이러한 과량의 점액이 효과적으로 제거되지 못함으로 인해 폐에서의 가스 교환이 감소되고, 그로 인해 호흡 곤란 및 혈중 산소 감소, 희귀성 미생물 감염 및 유점액질의 담과 관련된 지속성 기침이 생긴다. 점액의 과량 분비와 관련하여 제시된 메카니즘은, 상피가 자극물질에 노출된 후 기도내로 중성구가 모이고, 이 중성구가 기도 표면상에 에라스타제를 분비하며, 이 효소는 기도표면상에 분비된 점액의 양을 증가시키면서 기도 상피의 세포조성에 심각한 변화를 유발한다는 것이다. 따라서, 본 발명의 화합물의 투여로 인한 에라스타제 활성의 억제는 만성 기관지염의 치료로 연결되게 된다. 또한, COPD(예, 기류 패색을 동반한 만성 기관지염)에 있어서의 감소된 폐 기능으로 인해 기도 협착 및 염증을 유발하는 에라스타제 매개 폐 손상이 생긴다. 그래서, 에라스타제 억제제는 폐 기능을 향상시킨다.

전술한 바와 같이, 본 발명의 화합물은 의약 또는 수의약, 특히 중성구 에라스타제 효소의 억제제로서 유용하다.

따라서, 본 발명의 또 다른 일면은 인간 또는 동물용 의약에 사용하기 위한, 특히 만성 기관지염과 같은 에라스타제 활성이 관여된 증상을 치료하는데 사용하기 위한 일반식 (I)의 화합물 또는 그의 생리학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물에 관한 것이다.

여기서 치료라고 언급된 것들은 확정된 증상의 치료뿐만 아니라 예방까지 확대하여 의미하는 것이다.

본 발명의 또 다른 일면은, 에라스타제 활성이 관여된 증상, 특히 만성 기관지염 치료용 의약을 제조하기 위한 일반식 (I)의 화합물 또는 그의 생리학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물의 용도에 관한 것이다.

더 나아가, 본 발명은 유효량의 일반식 (I)의 화합물 또는 그의 생리학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물을 인간 또는 동물에 투여하는 것을 포함하는, 에라스타제 활성에 의해 유발되거나 매개된 증상을 갖는 인간 또는 동물의 치료방법에 관한 것이다.

본 발명에 따른 화합물은 투여하기 편리한 임의의 방법으로 제제화될 수 있으며, 따라서 본 발명의 범위내에는 일반식 (I)의 화합물 또는 그의 생리학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물과 1종 이상의 생리학적으로 허용가능한 희석제 또는 담체를 포함하는 치료용 제약조성물도 또한 포함한다.

본 발명은 위의 성분들을 혼합하는 것을 포함하는 제약 조성물의 제조방법도 제공한다.

본 발명에 따른 화합물은 예를 들어 경구용, 구강용, 비경구용, 국소용 또는 직장용 투여용으로 제제화될 수 있다.

경구투여용 정제 및 캡슐에는, 결합제 (예를 들어, 시럽, 아카시아, 젤라틴, 소르비톨, 트라가칸트(tragacanth), 녹말점액 (mucilage of starch) 또는 폴리비닐피롤리돈), 충진제 (예를 들어, 락토오즈, 미세결정상 셀룰로오즈, 당, 옥수수 녹말, 인산칼슘 또는 소르비톨), 윤활제 (예를 들어, 마그네슘 스테아레이트, 스테아르산, 탈크, 폴리에틸렌글리콜 또는 실리카), 붕해제 (예를 들어, 포테이토녹말, 크로스카멜로오즈 소듐 또는 소듐 스타치 글리콜레이트), 또는 습윤제 (예를 들어, 소듐 라우릴 술페이트)와 같은 통상적인 부형제를 함유할 수 있다. 정제는 당업계에 잘 알려진 방법으로 피복될 수 있다. 경구용 액상 제제는 예를 들면 수성 또는 유성 현탁액, 용액, 에멀젼, 시럽 또는 엘릭시르(elixirs) 형태일 수 있고, 또는 사용전에 물 또는 다른 적합한 비히클과 조성될 수 있는 건조제품으로 제공될 수도 있다. 그러한 액상 제제는, 현탁제 (예를 들어, 소르비톨 시럽, 메틸 셀룰로오즈, 글루코오즈/당 시럽, 젤라틴, 하이드록시메틸 셀룰로오즈, 카르복시메틸 셀룰로오즈, 알루미늄 스테아레이트, 겔 또는 수소화된 식용지방), 유화제 (예를 들어, 레시틴, 소르비탄 모노-올레이트 또는 아카시아), 비수성 비히클 (식용오일을 포함할 수 있고, 예를 들어 아몬드 유, 분획화된 코코넛 유, 유성 에스테르, 프로필렌 글리콜 또는 에틸 알콜), 방부제 (예를 들어, 메틸 또는 프로필 p-하이드록시벤조에이트 또는 소르브산)과 같은 통상적인 첨가제를 함유할 수 있다. 이 제제들은 적절하게 완충염, 향미제, 착색제 및(또는) 감미제 (예: 만니톨) 등도 또한 함유할 수 있다.

경구투여용으로는, 통상적인 방식으로 제제화된 정제 또는 로젠지의 형태일 수 있다.

본 발명의 화합물들은 예를 들어 코코아 버터 또는 기타 글리세라이드와 같은 통상적인 좌제용 기제를 함유하는 좌제로서 제제화될 수도 있다.

본 발명에 따른 화합물은 일시주사 (bolus injection) 또는 연속 주입에 의한 비경구 투여용으로 제제화될 수도 있고, 예를 들어 앰플, 바이알, 소량 주입 또는 미리 채워진 주사기 등의 단위투여형태, 또는 방부제가 첨가된 다투여 용기로서 제공될 수도 있다. 본 발명의 조성물은 수성 또는 비수성 비히클내의 용액, 현탁액 또는 유화액과 같은 형태를 가질 수도 있고, 항산화제, 완충제, 항생제 및(또는) 독성조절제와 같은 제제화 물질을 함유할 수 있다. 또 다른 방법으로는, 활성 성분이 사용전에 적합한 비히클 (예를 들어 멸균된, 발열원이 없는 물: sterile, pyrogen-free water)과 조성될 수 있는 분말형태일 수도 있다. 건조 고형 제제는 멸균 분말을 개별 멸균 용기내에 무균상으로 충진시키거나 또는 멸균 용액을 각 용기에 무균상으로 충진시키고 동결건조함으로써 제조할 수 있다.

본 명세서에서 사용된 국소투여에는 취입 또는 흡입에 의한 투여도 포함한다. 다양한 형태의 국소투여용 제제로는 흡입기 또는 취입기 또는 드롭(점안제 또는 점비제)용 연고, 크림, 로션, 분말, 페사리(pessaries), 스프레이, 에어로졸, 캡슐 또는 카트리지가 있다.

예를 들어, 연고 및 크림은 수성 또는 유성 기제와 적합한 점증제 및(또는) 겔화제 및(또는) 용매를 첨가하여 제제화될 수 있다. 그러한 기제로는 예를 들어 물 및(또는) 액제 파라핀과 같은 오일 또는 아라키스 오일 또는 캐스터 오일과 같은 식물유 또는 폴리에틸렌 글리콜과 같은 용매 등이 있다. 사용될 수 있는 점증제로는 연질 파라핀, 알루미늄 스테아레이트, 세토스테아릴 알콜, 폴리에틸렌 글리콜, 미세결정상 왁스 및 밀랍 등이 있다.

로션은 수성 또는 유성 기제와 함께 제제화될 수 있고, 일반적으로 1종 이상의 유화제, 안정화제, 분산제, 현탁제 또는 점증제를 함유할 수도 있다.

외용제 분말은 임의의 적합한 분말 기제, 예를 들어, 탈크, 락토오즈 또는 녹말 등의 도움을 받아 제제화될 수 있다. 드롭은 1종 이상의 분산제, 안정화제 또는 현탁제를 또한 포함하는 수성 또는 비수성 기제로 제제화될 수 있다.

스프레이 조성물은 적합한 추진제, 예를들어, 디클로로디플루오로메탄, 트리클로로플루오로메탄, 디클로로테트라플루오로에탄, 1,1,1,2,3,3,3-헵타플루오로프로판, 1,1,1,2-테트라플루오르에탄, 이산화탄소 또는 다른 적합한 기체를 사용하여, 예를 들어 수용액 또는 현탁액으로 또는 압축팩으로부터 나오는 에어로졸로서 제제화될 수 있다.

흡입기 또는 취입기용 젤라틴의 캡슐 및 카트리지는 본 발명의 화합물과 락토오즈 또는 녹말과 같은 적합한 분말 기제로 된 분말 혼합물을 함유하여 제제화될 수 있다.

본 발명에 따른 제약조성물은 다른 치료제, 예를 들어, 코르티코스테로이드 또는 NSAID와 같은 항염증제, 베타-2-아드레날린성 아고니스트 및 크산틴 (예: 테오필린)과 같은 기관지확장제, 점액용해제, 항무스카린제, 항류코트리엔제(anti-leukotrienes), 세포 유착 (cell adhesion) 억제제 (예: ICAM 길항제), 항산화제 (예: N-아세틸시스테인), 폐 계면활성제 (lung surfactants) 및(또는) 항생제 및 항바이러스제와 조합하여 사용할 수도 있다. 본 발명의 조성물은 또한 유전자 대체요법 (gene replacement therapy)과 조합하여 사용할 수도 있다.

따라서, 본 발명의 또다른 일면은 본 발명의 일반식 (I)의 화합물 또는 그의 생리학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물과 다른 치료활성제를 포함하는 조합된 제제(combination)를 제공하는 것이다.

위에 언급한 조합된 제제는 편리하게 제약제제의 형태로 제공될 수 있고 따라서 위에 정의된 조합된 제제와 그의 약학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 제약제제는 본 발명의 또 다른 일면을 나타낸다.

그러한 조합된 제제의 개개 성분들은 분리된 또는 결합된 제약제제로 순차적으로 투여되거나 또는 동시에 투여될 수 있다. 공지된 치료제의 적당한 투여량은 당업자들이 용이하게 인식할 수 있다.

본 발명의 화합물은 예를 들어, 체중 1 Kg 당 0.01 내지 50 mg, 적합하기로는 체중 1 Kg 당 0.05 내지 25 mg의 함량을 하루에 1회 이상 편리하게 경구 투여할 수 있다. 정확한 투여량은 물론 환자의 나이와 증상, 선택된 특정 투여 경로 및 치료될 질병에 따라 달라질 것이다. 본 발명의 화합물은 기관지염을 치료하기 위해 바람직하게는 경구 투여된다. 다른 증상들(예를 들어, ARDS)에 대해서는 다른 투여 경로들이 필요할 수도 있다.

본 발명의 화합물은 유용한 작용기간(duration of action)을 갖는다.

일반식 (I)의 화합물과 그의 염 및 용매화물은 후술하는 방법에 의해 제조될 수 있는데, 이는 또한 본 발명의 또다른 일면이다.

일반식 (I)의 화합물을 제조하기 위한 본 발명의 방법은,

(i) 하기 일반식 (II)의 화합물

(II)

(상대적 입체화학을 표시하였음)

을 화합물 R⁴R³N(CH₂)_nHetCOOH 또는 그의 산 유도체 (산염화물, 활성 에스테르, 산 무수물 또는 혼합 무수물 등), 또는 화합물 R⁴R³N(CH₂)_nHetXY (여기서, Y는 염소 등의 할로겐과 같은 반응성기 또는 그의 보호된 유도체)로 축합시키거나, 또는,

(ii) 하기 일반식 (III)의 화합물

(III)

(상대적 입체화학을 표시하였음)

또는 그의 보호된 유도체를 화합물 YO₂SR¹(여기서, Y는 염소 등의 할로겐과 같은 반응성기임)로 술포닐화시키거나, 또는

(iii) 하기 일반식 (IV)의 화합물

(IV)

(상대적 입체화학을 표시하였음)

또는 그의 카르복실산 에스테르를 고리화하거나, 또는

(iv) 하기 일반식 (V)의 상응하는 화합물

(V)

(상기식에서 X는 황 또는 SO임)

(상대적 입체화학을 표시하였음)

을 산화시키거나, 또는

(v) 하기 일반식 (VI)의 상응하는 화합물

(VI)

(상기식에서, L은 이탈기임)

(상대적 입체화학을 표시하였음)

을 화합물 R⁴R³NH와 반응시키거나, 또는

(vi) 하기 일반식 (VII)의 상응하는 화합물

(VII)

(상대적 입체화학을 표시하였음)

을 화합물 R⁴R³NH와 반응시켜 얻은 생성물을 환원시켜 일반식 (I)의 화합물 (여기서, n은 1 내지 4인 정수임)을 제조하거나, 또는

(vii) 하기 일반식 (VIII)의 상응하는 화합물

(VIII)

(상대적 입체화학을 표시하였음)

을 산성 조건하에서 화합물 R⁴R³NH와 함께 포름알데히드 또는 파라포름알데히드와 반응시켜 일반식 (I)의 화합물 (여기서, n은 1임)을 제조하거나, 또는

(viii) 보호된 일반식 (I)의 화합물을 탈보호시키거나, 또는

(xi) 에난시오머 혼합물로부터 일반식 (I) 화합물의 한 에난시오머를 정제하고, 바람직하거나 필요하다면 생성된 일반식 (I)의 기본 화합물(free base compound)을 생리학적으로 허용가능한 염의 형태로 전환 또는 그 반대로 전환하거나 또는 하나의 염 형태를 다른 생리학적으로 허용가능한 염 형태로 전환시키는 것을 포함한다.

방법 (i)

R⁴R³N(CH₂)_nHetCOOH 과의 축합반응은 1-(3-N,N-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드의 존재하, 바람직하기로는 또한 HOBT의 존재하, 그리고 디클로로메탄, DMF, MeCN 또는 테트라하이드로푸란과 같은 용매의 존재하에 0。C와 실온 사이의 적당한 온도에서 적합하게 수행된다. 산염화물, 활성 에스테르, 산무수물, 또는 혼합 무수물과 같은 산 유도체가 사용되는 경우, 반응 조건은 예를 들어 염기를 첨가하는 등 그에 따라 조절될 수 있다. R³및 R⁴중의 하나 또는 둘 다가 수소를 나타낸다면 예를 들어 BOC로 질소를 보호하는 것이 일반적으로 바람직하다.

R⁴R³N(CH₂)_nHetSO₂Y와의 반응에 있어서는, 트리에틸아민과 같은 염기 및 DCM과 같은 용매의 존재하에 적합하기로는 0。C 내지 실온의 온도에서 수행하는 것이 적합하다.

방법 (ii)

술포닐화 반응은 LHMDS 또는 NaH의 존재하, 테트라하이드로푸란과 같은 용매에서 -78。C 내지 0。C의 온도에서 적합하게 수행된다.

R³및 R⁴중의 하나 또는 둘 모두가 수소를 나타낼 경우에는 예를 들어 BOC로 질소를 보호하는 것이 필요할 수도 있다.

방법 (iii)

고리화 반응은 0。C 내지 환류 온도에서 2-클로로-1-메틸피리디늄 요오다이드, 또는 EDC의 존재하, 디클로로메탄과 같은 용매에서 적합하게 수행된다. 이 반응은 또한 일반식 (IV) 화합물의 카르복실산 티오에스테르 유도체를 사용하여 수행할 수도 있다. 또 다른 방법으로는, 산할로겐화물(예: 산염화물)과 같은 다른 산 유도체를 사용할 수도 있다.

방법 (iv)

이 산화 반응은 과산화 산화반응과 같은 통상적인 방식으로 수행될 수 있다.

방법 (v)

바람직한 이탈기로는 할로겐 (염소, 브롬 또는 요오드 등), 메실레이트 및 토실레이트가 있다. 이 반응은 DMF 또는 MeCN과 같은 불활성 용매내에서 임의로 트리에틸아민 또는 탄산칼륨과 같은 염기의 존재하에 반응물들을 배합하여 수행할 수도 있다.

방법 (vi)

이 반응은 실온 또는 상승된 온도에서 DCM과 같은 불활성 용매내에서 반응물들을 배합할 때 발생할 것이다.

환원반응은 NaBH₃CN 또는 NaBH(OAc)₃와 같은 통상적인 약환원제를 사용하여 제자리에서 (in situ) 수행될 수 있다.

방법 (vii)

일반식 (VIII)의 헤테로시클릭 화합물과 포름알데히드 또는 파라포름알데히드와 아민과의 반응은 표준 만니히 조건하에서, 즉 산성 조건, 전형적으로 아세트산/에탄올에서 환류하에 발생될 것이다. 아민이 산염(예: 염산염)으로서 사용된다면 아세트산은 생략해도 된다.

방법 (viii)

보호기, 특히 질소 보호기 및 탈보호 수단에 대해서는 문헌[T W Greene "Protective Groups in Organic Synthesis", 2nd Ed (1991) J Wiley ＆ Sons]에 기술되어 있다.

방법 (ix)

하나의 에난시오머의 정제는 키랄 크로마토그래피(예: 키랄 HPLC) 및 호모키랄산(예: 타르타르산)으로 결정화하는 것과 같은 통상적인 방법에 의해 할 수 있다.

염산염 또는 타르타르산염과 같은 일반식 (I) 화합물의 생리학적으로 허용가능한 산염은 일반식 (I)의 기본 화합물을 원하는 산으로 처리하여 제조할 수 있다.

일반식 (II)의 중간체 화합물은 하기 도식 1에 나타낸 방법에 따라 편리하게 제조할 수 있다.

반응식1

단계 (a)

이 반응은 전형적인 보호 반응 (protection reaction)으로서, P₂가 BOC일 때, 염기 (예, NaOH) 존재 하에서 디옥신/물과 같은 극성 용매 시스템을 사용하여 (BOC)₂O를 반응시킴으로써 수행할 수 있다.

단계 (b)

이 전환 반응은 중탄산암모늄 (ammonium bicarbonate)을 피리딘/DMF와 같은 적당한 용매 하에서 (BOC)₂O 또는 그 동등물과 함께 반응시켜 수행할 수 있다.

단계 (c)

이 반응은 통상의 보호반응으로서, P₁이 CBZ일 때, THF와 같은 불환성 용매를 사용하여 -50℃ 이하에서 nBuLi와 반응시키고, 그 뒤에 CBZ-Cl과 반응시키므로써 수행할 수 있다.

단계 (d)

이 반응은 RX를 처리함으로써 수행할 수 있는 데, RX란 적당한 용매 (예, 프로판온 또는 아세토니트릴) 하에서 SMe기의 황을 술포늄으로 전환키실 수 있는 물질 (예, MeI, 벤질 요오디드 (benzyl iodide) 또는 Me₂SO₄)을 말한다. 일반적으로 R은 알킬 또는 아랄킬을 의미하고, X는 술페이트나, 또는 할라이드(halide), 특히 요오디드(iddide)를 말한다. 이 반응에서 필수적인 것은 아니지만 아미드를 보호하는 것이 편리하다.

단계 (e)

이 폐환 반응은 MeCN과 같은 적당한 용매에서 Dowex2 x 8400 mesh OH^-수지와 반응시킴으로써 수행할 수 있다. 다른 방법으로는, MeCN과 같은 적당한 용매하에서 탄산칼륨을 반응시켜 폐환반응을 수행할 수 있다.

단계 (f)

탈보호화 반응은, 통상의 방법, 예를 들어 디옥산 하에서 HCl을 처리하여 BOC기를 제거하는 것과 같은 방법으로 수행할 수 있다.

단계 (g)

이 반응은 N-메틸모폴린 (N-methylmorpholine)과 같은 적당한 염기 존재 하에서 트리플루오로아세틱산 알킬 에스테르 (예, 메틸 에스테르) 또는 트리플루오로아세틱 무수물을 처리하여 수행할 수 있다.

단계 (h)

이 전환 반응은 일반식 (XV)를 리튬 보로히드라이드와 같은 환원제와 함께 처리한 후, 다시 에탄올 용매와 같은 알킬 알코올의 존재 하에서 진한황산으로 처리함으로써 수행할 수 있다.

단계 (i)

일반식 (XVI)와 (XVII)로 표시되는 화합물들의 반응은 보론 트리플루오라이드와 같은 루이스 산 및 디클로로메탄이나 MeCN과 같은 불활성 용매 하에서 진행된다. O-알킬이나 OSi(알킬)₃의 "알킬)"은 일반적으로 C_1-6알킬을 의미한다. 일반식 (XVII)의 화합물에서, 실릴 알킬기의 적당한 알킬기로는 메틸, 이소프로필 및 t-부틸기등이 있다. 바람직한 O-알킬은 OEt이고, 바람직한 OSi(알킬)₃은 OSi(i-Pr)₃또는 OSi(Me)₂(t-Bu)이다. O-알킬이 OSi(알킬)₃로 치환된 일반식 (XVII)의 유도체들도 포함된다.

일반식 (XVII)의 화합물은 해당 카르복실산 에스테르 (R²CH₂COOEt 또는 다른 알킬 에스테르로서 이들 물질은 공지이거나 공지의 방법으로 제조될 수 있다)를 강 염기(예, LHMDS)와 반응시킨 후, 트리메틸실릴클로라이드와 같은 트리알킬실릴클로라이드나 트리알킬실릴트리플레이트와 반응시켜 제조할 수 있다. 일반적으로 이 반응은 저온 (0℃ 미만)에서 DMPU 존재 하에 THF와 같은 불활성 용매 중에서 수행한다.

단계 (j)

이 탈보호 반응은 탄산 칼륨과 같은 염기를 처리하므로써 수행한다.

단계 (k)

이 폐환 반응은 테트라메틸에틸렌디아민 존재 하에서 THF와 같은 불활성 용매를 사용하여 알킬 그리냐드 시약 (예, t-부틸 마그네슘 클로라이드)을 처리함으로써 -20℃ 내지 25℃에서 수행할 수 있다.

단계 (l)

이 단계는 락탐 술포닐화 반응이다. 이 반응은 LHMDS, NaH 또는 KH 존재 하에서 THF와 같은 불활성 용매를 사용하여 적절하게는 -78℃ 내지 0℃에서 R¹SO₂-Y(여기서, Y는 반응성 기이고 바람직하게는 클로로기임) 반응시킴으로써 수행한다.

단계 (m)

이 반응은 N-탈보호 반응이며 통상의 방법으로 수행할 수 있다. 그러므로 P₁이 CBZ일 때, Pd(OH)₂촉매 상에서 에틸 아세테이트 또는 THF와 같은 용매를 사용하여 수소화반응을 통해 수행할 수 있다.

일반식 (XV)의 화합물은 다음 반응식 2에 기술된 바에 따라 제조할 수 있다.

반응식 2

단계 (a)

이 반응은 알킬 에스테르를 형성하는 표준 조건에서, 예를 들어 SOCl₂하에서 알콜 처리를 함으로써 수행한다. R₁₃은 적당하게는 C_1-6알킬기이며, 바람직하게는 메틸이다.

단계 (b)

폐환 반응은 Dowex 2x8 (바람직하게는 400 mesh)와 함께 수중에서 저어주면서 진행시킨다.

단계 (c)

TFA로 보호된 아민은 일반식 (XXIV)의 화합물을 극성의 양성자성 용매 (예, MeOH)에서 메틸 트리플루오로아세테이트와 반응시킴으로써 제조한다.

단계 (d)

적당한 보호기 P₁은 CBZ를 포함한다. 이 경우, 일반식 (XXV) 화합물은 THF와 같은 불활성 용매에서 LHMDS 또는 nBuLi과 같은 강 염기와 반응시킨 후, CBZ-Cl로 처리할 수 있다.

반응식 1의 일반식 (XX)를 제조하는 또 다른 방법이 반응식 3에 도시되어 있다.

반응식 3

단계 (a)

일반식 (XXVI)의 화합물은 공지의 물질이거나 공지물질과 유사한 방법으로 제조할 수 있다. P₁은 N-보호기이며, 바람직하게는 CBZ이다. 단계 (a)는 나아가 N-보호 반응이다. 일반식 (XXVII)의 P₂는 다른 N-보호기이며, 바람직하게는 BOC이다. P₂가 BOC일 때, 반응은 적당하게는 BOC₂O를 사용하여 수행한다.

반응은 적당하게는 트리에틸아민 또는 4-디메틸아미노피리딘과 같은 염기의 존재하에서 에틸 아세테이트와 같은 용매를 사용하여, 0℃ - 25℃를 적정 온도로 하여 수행한다.

단계 (b)

이 전환반응은 아세톤/물과 같은 용매를 사용하여 적당하게는 25℃- 75℃ 사이에서 피리디늄 p-톨우엔술포네이트와 반응시킴으로써 수행한다.

단계 (c)

이 단계는 축합 자리옮김 반응으로서, 적당하게는 2-페닐술피닐 아세트산 에스테르 (PhSOCH₂CO₂R₁₃)와 피페리딘을 사용하여 아세토니트릴과 같은 용매 하에서, 그리고 적당하게는 상온에서 반응시켜 수행한다. R₁₃은 적당하게는 C_1-6알킬기이고, 바람직하게는 메틸이다.

단계 (d)

이 반응은 적당하게는 온도범위 0℃- 40℃에서, THF 같은 용매의 존재하에 프탈아미드, PPh3 및 DEAD 같은 디알킬아조디카복실레이트를 사용하는 미추노보 치환 반응 (Mitsunobo substitution reaction)이다.

단계 (e)

이 반응은 탈보호 반응으로서, DCM 같은 용매 하에서, TFA와 같은 강산을 사용하여, 적절하게는 0℃- 40℃에서 반응시킨다. R₁₃은 적당하게는 C_1-6알킬 기이고, 바람직하게는 에틸이다.

단계 (f)

이 단계는 폐환반응으로서 분자내 마이클 반응(Michael reaction)에 의하여 수행된다. 바람직하게는 THF와 같은 용매 하에서 NaH를 사용하여 0℃- 25℃에서 진행시킨다.

단계 (g)

이 단계에서는 N-탈보호 반응 및 재보호 반응의 두 가지 반응이 일어난다. 프탈이미도기는 적당하게는 에탄올 같은 용매를 사용하여 0℃ 내지 환류 온도에서 히드라진 수화물과 반응시키므로써 제거한다. 보호기 P₃는 통상의 방법으로 혼입시킨다. P₃가 BOC일 때는 BOC₂O를 사용하여 반응시킬 수 있다.

단계 (h)

R₂측쇄는 반응물 R₂-Y (여기서, Y는 브로모 또는 요오도 같은 반응성 기이다)를 사용하여 알킬화에 의해 도입될 수 있다. 그러므로 반응은 염기, 바람직하게는 LHMDS와 같은 강 염기를 사용하여 수행된다. LHMDS의 경우, 적당하게는 THF 내의 DMPU를 공용매로 사용한다. 적당한 반응 온도는 -78℃ 내지 50℃이다. 이러한 조건에서 반응은 일반적으로 입체화학 조건이 잘 조절되어 발생한다.

단계 (i)

이 반응은 에스테르 가수분해 반응으로서, N-탈보호 반응이 수반된다. 전자는 통상의 방법으로, 예를 들어 수성의 에탄올중의 KOH를 이용하여, 적당하게는 -25℃ 내지 80℃에서 진행한다. 후자는 통상의 방법으로, 예를 들어, 디옥산 중의 HCl을 사용하여 적당하게는 0℃ 내지 50℃에서 진행하거나, 보호기가 트리플루오로아세테이트인 경우 염기로 처리하여 수행한다.

단계 (j)

이 단계는 폐환축합 반응으로, 적당하게는 디클로로메탄과 같은 적당한 용매 하에서 2-클로로-1-메틸피리디늄 요오디드 및 N,N-디이소프로필 에틸아민을 적합하게는 0℃ 내지 환류온도 범위에서 반응시킴으로써 수행한다. 또한 본 발명자들은일반식 (XXXV)의 화합물을 카복실산 에스테르로 사용할 수 있음을 발견하였으며 이 경우에는 단계 (i)의 에스테르 가수분해는 필요하지 않다. 이 경우 폐환축합 반응의 바람직한 조건은 -20℃ - 25℃에서 알킬 그리냐드 시약, 예를 들어 THF 중의 t-BuMgCl을 사용하는 것이다.

일반식 (XXXIII) 화합물의 다른 제조방법은 다음 반응식 4에 나타나 있다.

반응식 4

단계 (a)

일반식 (XXXVI)의 화합물은 공지 화합물이거나, 또는 공지 화합물과 유사한 방법으로 제조할 수 있다. 상술한 바와 같이 P₃는 보호기이고 바람직하게는 BOC이다. 본 반응은 적절하게는 수성 THF, 디옥산 또는 아세토니트릴과 같은 수성 용매 중의 피리딘과 같은 염기 및 PIFA (페닐 아이오도실비스(트리플루오로아세테이트))를 사용하여 수행한다. 이는 문헌 [Stansfield, C. F. Organic Preparations and Procedures Int., 1990, 22(5), 593-603]의 방법이다.

단계 (b)

P₁은 보호기(예컨대 CBZ)이다. 이 보호 반응은 통상적인 방법으로 수행할 수 있다. 예를 들면, 탄산나트륨으로 pH를 염기성으로 조절하고 N-(벤질옥시카르보닐옥시)숙신아미드, 벤질옥시카르보닐 클로라이드 또는 임의의 적절한 벤질옥시카르보닐기 공급원을 사용하여 THF, DMF 또는 디옥산과 같이 물에 섞일 수 있는 용매 중에서 적절하게 수행한다.

별도의 단계 (b¹)으로서, 일반식 (XXXVIII)의 화합물을 디아미노부티르산으로부터 통상적인 방법으로 제조할 수 있다.

단계 (c)

이 반응은 적절하게는 두 단계로 수행한다. 제 1 단계는 감온하에서 일반식 (XXXVIII)의 화합물과 N-메틸모르폴린을 반응시킨 후, DCM, 디옥산 또는 THF와 같은 유기 용매 중에서 에틸 클로로포메이트와 같은 알킬 클로로포메이트와 반응시킨다. 제 2 단계에서는 THF와 같은 용매 중에서 -20 내지 10℃와 같은 감온하에서 적절하게는 소디움 보로하이드라이드로 생성물을 환원시킨다.

단계 (d)

이 산화 반응은 임의의 적절한 방법으로, 예컨대 -30 내지 -70℃와 같은 감온하에서, 질소 분위기하에서 DMSO 중의 옥살릴 클로라이드 및 메틸렌 디클로라이드를 사용하고, 그 다음 트리에틸아민을 사용하여 수행할 수 있다. 중간체 (XXXX)는 적절하게는 분리하지 않는다.

단계 (e)

이 반응은 적절하게는 트리페닐포스포란 R₁₃O₂CCH=PPh₃와 같은 비티히 (Wittig) 시약을 사용하여 수행하거나 또는 바즈워쓰-에먼스(Wadsworth-Emmons) 반응으로 포스포네이트를 사용하여 수행할 수도 있다.

단계 (f)

이 마이클 첨가 반응은 적절하게는 THF, 에테르 또는 톨루엔과 같은 유기 용매 중에서 LHMDS 또는 기타 강염기를 사용하여 수행하며, TMEDA와 같은 착물화제 또한 존재하는 것이 바람직하다.

일반식 (III)의 중간체 화합물들은 위의 주반응 (i)과 관련하여 상술한 방법으로 반응식 1의 일반식 (XX) 화합물의 탈보호 화합물을 R⁴R³N(CH₂)_nHetCOOH 또는 R⁴R³N(CH₂)_nHetXY와 반응시켜 제조할 수 있다.

초기의 N-탈보호 반응은 반응식 1 단계 (m)에 상술한 바와 같이 수행할 수 있다.

일반식 (IV)의 중간체 화합물들은 위의 주반응 (ii)와 함께 일반식 (XX)의 화합물로부터 일반식 (III)의 화합물을 제조하는 것에 대해 상술한 바와 유사한 방법으로 일반식 (XIX)의 화합물 (적절하게는 1차 아민이 보호됨)로부터 제조할 수 있다.

X_a가 S인 일반식 (V)의 화합물들은 친핵성 치환반응에 있어서 표준적인 조건하에서 일반식 (III)의 대응 화합물과 일반식 R¹SSR¹의 화합물을 반응시켜 제조할 수 있다. X_a가 SO인 일반식 (V)의 화합물들은 X_a가 S인 대응 화합물의 과산(peracid) 산화반응에 의해 제조할 수 있다.

일반식 (VI), (VII) 및 (VIII)의 화합물들은 그 자체로 알려져 있는 통상적인 방법을 따라 일반식 (II)의 화합물들로부터 제조할 수 있다. 메실레이트 및 토실레이트 유도체들은 MeSO₂Cl 또는 파라메틸벤젠술포닐클로라이드로 처리하여 대응 알코올로부터 제조할 수 있다.

일반식 R⁴R³N(CH₂)_nHetCOOH의 화합물들 또는 그의 산 유도체 및 일반식 R⁴R³N(CH₂)_nHetXY의 화합물들은 공지되었거나 또는 그 자체로 알려진 통상적인 방법으로 제조할 수 있다.

호모키랄(homochiral) 출발 물질 (예컨대 반응식 1의 S-메티오닌 또는 반응식 4의 S-디아미노부티르산)을 사용하거나 또는 추가의 키랄 분리 단계를 수행하여 호모키랄 생성물을 제조하도록 반응식 1, 2, 3 및 4를 개조할 수 있음은 명백할 것이다.

본 발명자들은 라세미체 형태의 일반식 (XIV)의 화합물들이 라세미체 메티오닌으로부터 반응식 1을 따라 제조되는 경우 일반식 (XIV)의 화합물들의 이성질체들을 동적 분리(dynamic resolution) 과정으로 분리할 수 있음을 발견하였다. 따라서 일반식 (XIV)의 라세미체 화합물을 불활성 용매(예컨대 THF) 중에서 촉매로 3,5-디클로로-2-하이드록시벤즈알데히드의 존재하에서 호모키랄 디-p-톨루오일타르타르산으로 처리할 수 있다. 그 결과로 일반식 (XIV)의 화합물의 호모키랄 염을 얻는다. 그다음 이어서 N-메틸톨폴린의 존재 하에서 트리플루오로아세트산 메틸 에스테르로 처리하여 일반식 (XV)의 화합물을 제조할 수 있다.

일반식 (XIV)의 화합물의 두 거울상 이성질체는 유사한 과정을 따라 S-메티오닌 또는 R-메티오닌에 기초한 합성으로부터 제조할 수 있다.

상술한 일반식 (I)의 화합물들의 합성 제조방법은 일상적인 실험 조건의 최적화 과정 중에서 보호기를 포함 또는 생략하도록 또는 또다른 대체적인 보호기들 (예컨대 문헌[T.W. Greene "Protective Groups in Organic Synthesis" 2nd Ed (1991) J. Wiley ＆ Sons]에 기재된 것들)을 사용하도록 개조할 수 있음은 본 기술분야의 당업자에게 명백할 것이다.

상술한 키랄 및 분리에 관한 사항 중 신규한 키랄 중간체들은 또한 본 발명의 중요한 일면을 구성한다.

본 발명의 일면으로서 또한 중간체들의 제조방법이 제공된다.

본 발명의 화합물들은 유사한 공지의 화합물들에 비해 더욱 효과가 뛰어나고, 선택성이 우수하며, 부작용이 적고, 활성 유지 기간이 길며, 바람직한 경로에 의한 생물학적 이용능력이 좋고, 두드러진 약물학적(pharmacodynamic) 또는 약동학적(pharmacokinetic) 특성을 가지며 또는 기타의 더욱 바람직한 특성들을 가질 수 있는 장점이 있다.

이하의 비제한적인 실시예들로 본 발명을 예시한다.

약어

BOC t-부틸옥시카르보닐

CBZ 벤질옥시카르보닐

(BOC)₂O 디-t-부틸디카보네이트

THF 테트라하이드로푸란

LHMDS 리튬 비스(트리메틸실릴)아미드

DMPU 1,3-디메틸-3,4,5,6-테트라하이드로-2-(1H)-피리미딘온

DMAP 4-디메틸아미노피리딘

DMF 디메틸포름아미드

EDC 1-(3-N,N-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드

DEAD 디에틸아조디카르복실레이트

DCM 디클로로메탄

TMEDA 테트라메틸에틸렌디아민

DMSO 디메틸술폭사이드

HOBT 1-하이드록시벤조트리아졸

NaBH(OAc)₃소디움 트리아세톡시보로하이드라이드

이하의 중간체 및 실시예들에 있어서 모든 T.l.c. 실험들은 실리카 플레이트 상에서 실시하였다.

중간체

중간체 1

2,4-디아미노-부티르산 메틸 에스테르 디하이드로클로라이드

0℃에서 메탄올 (1.6ℓ) 중의 D,L-디아미노부티르산 디하이드로클로라이드 (350g)에 티오닐 클로라이드 (200㎖)를 30분간 가했다. 3시간 동안 환류시킨 다음, 용매를 진공하에서 제거하고 잔류물을 톨루엔 (650㎖)으로 분쇄하여 백색 고체 형태로 표제 화합물 (385g)을 얻었다.

유리 염기의 질량 분석 스펙트럼 : MH⁺(측정치) 133, MH⁺(계산치) 133

중간체 2

3-아미노-피롤리딘-2-온

중간체 1 (1g), 물 (70㎖) 및 다우엑스(Dowex) 2×8-400 메쉬 (16.4㎖)를 1시간 동안 교반하였다. 수지를 여과하고 여과액을 진공하에서 농축하여 백색 고체 형태로 표제 화합물 (0.40g)을 얻었다. T.l.c (6:1 에틸아세테이트:메탄올) Rf 0.07.

중간체 3

2,2,2-트리플루오로-N-(2-옥소-피롤리딘-3-일)-아세트아미드

중간체 2 (181g), 메틸 트리플루오로아세테이트 (218㎖) 및 메탄올 (2.6ℓ)의 현탁액을 2시간 동안 현탁시켰다. 그 다음 용매를 진공하에서 제거하여 크림색 고체 형태로 표제 화합물 (355g)을 얻었다.

질량 분석 MNH₄ ⁺(측정치) 214, MNH₄ ⁺(계산치) 214

중간체 4

2-옥소-3-(2,2,2-트리플루오로-아세틸아미노)-피롤리딘-1-카르복실산 벤질에스테르

-70℃에서 중간체 3 (3.5g)과 테트라하이드로푸란 (100㎖)에 LHMDS (20㎖)를 가했다. 1/4시간이 지난 다음, 벤질 클로로포메이트 (2.8㎖)를 가했다. 혼합물을 1시간 동안 실온으로 데우고 1M 염산 (25㎖)을 가했다. 에틸 아세테이트 (3×25㎖)로 추출한 다음, 추출액을 합하여 2% 암모니아 용액, 2M 염산 및 염수로 세척하고, 건조(MgSO₄)시켰다. 용매를 제거한 다음, 에틸 아세테이트:헥산 (5:1)으로부터 백색 고체를 재결정화시켜 백색 결정 형태로 표제 화합물(4.2g)을 얻었다. T.l.c. (9:1 에틸 아세테이트:메탄올) Rf 0.7.

중간체 5

2-에톡시-3-(2,2,2-트리플루오로-아세틸아미노)-피롤리딘-1-카르복실산 벤질 에스테르

-5℃에서 에탄올 (1070㎖) 중의 중간체 4 (34g)에 소디움 보로하이드라이드 (9.86g)를 가했다. 그 다음, 1,4-디옥산 중의 4M 염화수소 용액 (20㎖)을 적가하였다. 주기적으로 1,4-디옥산 중의 4M 염화수소 분량 (2×5㎖, 1×10㎖) 및 소디움 보로하이드라이드 (2g)를 가했다. 3시간이 지난 다음, 진한황산 (11㎖)을 가하고 혼합물을 2시간 동안 실온으로 데웠다. 그 다음 탄산수소나트륨 포화 수용액 (300㎖)을 가하고 에탄올 및 디옥산을 진공하에서 제거하였다. 잔류물을 물 (500㎖)로 희석하고 에틸 아세테이트 (3×500㎖)로 추출하였다. 추출액을 염수로 세척하고 건조(MgSO₄)시켰다. 용매를 진공하에서 제거하고 잔류물을 실리카겔 9385 상에서 에테르를 용리제로 하여 섬광 크로마토그래피로 정제, 고체 형태의 표제화합물 (21g)을 얻었다. 질량 분석 스펙트럼: MNH₄ ⁺(측정치) 378, MNH₄ ⁺(계산치) 378

중간체 6

트랜스-2-(1-에톡시카르보닐-2-메틸-프로필)-3-(2,2,2-트리플루오로-아세틸아미노)-피롤리딘-1-카르복실산 벤질 에스테르

중간체 5 (10g), 에틸 트리메틸실릴 이소프로필케텐 아세탈 (11㎖) 및 디클로로메탄 (250㎖)을 5℃로 냉각하고 보론 트리플루오라이드 디에테르에이트 (17㎖)를 1/4시간에 걸쳐 가했다. 1시간이 지난 다음, 보론 트리플루오라이드 디에테르에이트 (3.4㎖)와 케텐 아세탈 (11㎖)을 가했다. 1시간 더 지난 다음, 1M 염산 (200㎖)을 가하고 유기층을 분리하여 염수로 세척하고, 건조(MgSO₄)시켰다. 용매를 진공하에서 제거하여 오일 형태로 표제 화합물(16.7g)을 얻었다. T.l.c. (2:1 에테르:시클로헥산) Rf 0.18 및 0.27.

중간체 7

트랜스-3-아미노-(1-에톡시카르보닐-2-메틸-프로필)-피롤리딘-1-카르복실산 벤질 에스테르

중간체 6 (31g), 탄산칼륨 (71g), 물 (930㎖) 및 에탄올 (930㎖)을 3시간 동안 60℃에서 가열하였다. 진공하에서 에탄올을 제거하고 수성 잔류물을 에틸 아세테이트 (3×300㎖)로 추출하였다. 추출액을 염수로 세척하고, 건조 (MgSO₄)시킨 다음 진공하에서 농축하여 갈색 오일 형태로 표제 화합물(17.5g)을 얻었다.

질량 분석 스펙트럼 MH⁺(측정치) 349, MH⁺(계산치) 349

중간체 8

rel-(3R,3aR,6aS)-6-이소프로필-5-옥소-헥사하이드로-피롤로[3,2-b]피롤-1-카르복실산 벤질 에스테르

테트라하이드로푸란 (1800㎖) 중의 중간체 7 (17.5g)을 -5℃로 냉각하고 테트라하이드로푸란 중의 1M t-부틸마그네슘 클로라이드 (204㎖)를 1/2시간 동안 가했다. 2시간 후, 1M 염산 (250㎖) 및 염수 (300㎖)를 가하고 혼합물을 에틸 아세테이트 (250㎖)로 추출하였다. 진공하에서 추출물을 1/2 부피로 농축한 다음 염수로 세척하고 건조 (MgSO₄)시켰다.

용매를 진공하에서 제거한 후, 디에틸 에테르 (60㎖)로 분쇄하여 백색 고체를 얻었다. 이를 에틸 아세테이트로부터 재결정시켜 표제 화합물(3.4g)을 얻었다.

질량 분석 스펙트럼: MH⁺(측정치) 303, MH⁺(계산치) 303

중간체 9

rel-(3R,3aR,6aS)-6-이소프로필-4-메탄술포닐-5-옥소-헥사하이드로-피롤로[3,2-b]피롤-1-카르복실산 벤질 에스테르

-74℃, 질소 분위기하에서 무수 테트라하이드로푸란 (950㎖) 중의 중간체 8 (15.01g)의 교반 용액에 테트라하이드로푸란 중의 1.0M LHMDS (69.5㎖)를 적가하였다. -74℃에서 10분간 교반한 후, 혼합물을 45분 동안 0℃로 데워지도록 방치하고 나서 20분간 실온에 두었다. 그 다음 -76℃로 냉각하고, 메탄술포닐 클로라이드 (9.61㎖)를 적가하여 처리하고 이 온도에서 1.5시간 동안 계속 교반하였다. 그 다음 -50℃로 데우고, 암모늄 클로라이드 포화용액 (480㎖)으로 반응 종결시킨 뒤, 실온까지 데워지도록 방치하였다. 혼합물을 물 (300㎖)과 에틸 아세테이트 (750㎖)간에 분배하고 물 층을 추가의 에틸 아세테이트 (750㎖)로 추출한 다음 유기 추출물을 염수 (450㎖)로 세척하고, 건조(Na₂SO₄)시킨 다음 진공하에서 농축하여 크림색 고체를 얻었다. 실리카 (Merck 9385) 상에서 에틸 아세테이트:시클로헥산 (1:3, 1:2, 1:1 그 다음 3:1)으로 용리하는 섬광 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 백색 결정성 고체 형태의 표제 화합물 (13.65g)을 얻었다. T.l.c. (디클로로메탄) Rf 0.22. 질량 분석 스펙트럼: MNH₄ ⁺(측정치) 398, MNH₄ ⁺(계산치) 398

중간체 10

rel-(3R,3aR,6aS)-3-이소프로필-1-메탄술포닐-헥사하이드로-피롤로[3,2-b]피롤-2-온

에틸 아세테이트 (900㎖) 중의 중간체 9 (13.63g) 현탁액을 탄소상의 20% 수산화팔라듐 (습기 있음) (3.16g)에 가하고 이로부터 얻은 흑색 현탁액을 90분간 실온에서 수소분위기 하에서 격렬하게 교반하였다. 그 다음 이 혼합물을 하보라이트 (Harborlite) J2를 통해 여과하고 진공하에서 농축하여 미세한 백색 분말 형태로 표제 화합물 (8.63g)을 얻었다. T.l.c. (메탄올:디클로로메탄 1:9) Rf 0.50. 질량 분석 스펙트럼: MH⁺(측정치) =247, MH⁺(계산치) =247.

중간체 11

rel-5-(6R-이소프로필-4-메탄술포닐-5-옥소-헥사하이드로-(3aS,6aR)-피롤로 [3,2-b]피롤-1-카르보닐)-푸란-2-카르브알데히드

아세토니트릴 (5㎖) 중의 중간체 10 (100mg) 교반 용액에 5-포밀-2-퓨로산 (74mg) 및 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 하이드로클로라이드 (156mg)를 가했다. 반응 혼합물을 3일간 교반하였다. 진공하에서 아세토니트릴을 제거하고 잔류물을 디클로로메탄 및 탄산수소나트륨 포화용액 간에 분배시켰다. 유기층을 염수로 세척하고, 건조(MgSO₄) 후 진공하에서 농축하였다. 잔류물을 섬광 컬럼 크로마토그래피 (Merck 9385 실리카; 용리제 디클로로메탄:아세토니트릴 9:1)로 정제하여 백색 고체 형태로 표제 화합물 (80mg)을 얻었다. 질량 분석 스펙트럼: MH⁺(측정치) 369, MH⁺(계산치) 369.

중간체 12

rel-(3R,3aR,6aS)-3-(6-이소프로필-4-메탄술포닐-5-옥소-헥사하이드로-피롤로[3,2-b]피롤-1-카르보닐)-푸란-2-카르브알데히드

아세토니트릴 (40㎖) 중의 중간체 10 (540mg) 교반 용액에 2-포밀-3-퓨로산 (400mg) 및 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 하이드로클로라이드 (841mg)를 가했다. 반응 혼합물을 16시간 동안 교반하였다. 진공하에서 아세토니트릴을 제거하고 잔류물을 디클로로메탄 및 탄산수소나트륨 포화용액 간에 분배시켰다. 물 층을 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기층을 합하여 염수로 세척하고, 건조(Na₂SO₄) 후 진공하에서 농축하였다. 잔류물을 섬광 컬럼 크로마토그래피 (Merck 9385 실리카; 용리제 디클로로메탄:아세토니트릴 9:1)로 정제하여 크림색 고체 형태로 표제 화합물 (626mg)을 얻었다. 질량 분석 스펙트럼: MH⁺(측정치) 369, MH⁺(계산치) 369.

중간체 13

rel-(3R,3aR,6aS)-5-(6-이소프로필-4-메탄술포닐-5-옥소-헥사하이드로-피롤로[3,2-b]피롤-1-카르보닐)-티오펜-2-카르브알데히드

아세토니트릴 (10㎖) 중의 중간체 10 (250mg) 교반 용액에 5-포밀티오펜-2-카르복실산 (206mg) 및 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 하이드로클로라이드 (389mg)를 가했다. 반응 혼합물을 3시간 동안 교반하였다. 진공하에서 아세토니트릴을 제거하고 잔류물을 디클로로메탄 및 탄산수소나트륨 포화용액 간에 분배시켰다. 물 층을 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기물을 염수로 세척하고, 건조(MgSO₄) 후 진공하에서 농축하였더니 거품이 남았다. 이 거품을 섬광 컬럼 크로마토그래피 (Merck 9385 실리카; 용리제 디클로로메탄:아세토니트릴 9:1)로 정제하여 크림색 고체 형태로 표제 화합물 (280mg)을 얻었다. 질량 분석 스펙트럼: MH⁺(측정치) 385, MH⁺(계산치) 385.

중간체 14

rel-(3R,3aR,6aS)-3-이소프로필-1-메탄술포닐-4-(1H-피롤-2-카르보닐)-헥사하이드로-피롤로[3,2-b]피롤-2-온

디메틸포름아미드 (3㎖) 중의 피롤-2-카르복실산 (60mg), 1-하이드록시벤조트리아졸 (81mg), 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 하이드로클로라이드 (115mg) 및 트리에틸아민 (101mg) 용액을 5분간 교반한 다음 중간체 10 (100mg)으로 처리하였다. 반응 혼합물을 6시간 동안 교반한 다음 8% 탄산수소나트륨 용액 (25㎖) 및 에틸 아세테이트 (50㎖)간에 분배시켰다. 유기층을 분리하여 물 (2×50㎖)로 세척하고 진공하에서 용매를 제거하여 고체를 얻었다. 디에틸 에테르 (25㎖) 중의 이 고체 현탁액을 10분간 교반한 다음 흡입 여과하였다. 잔류물을 건조시켜 백색 분말 형태로 표제 화합물 (123mg)을 얻었다. 융점 200-203℃. 질량 분석 스펙트럼 MH⁺(측정치) 340, MH⁺(계산치) 340.

중간체 15

rel-(3S,3aS,6aR)-3-이소프로필-1-메탄술포닐-4-(1-메틸-1-H-피롤-2-카르보닐)-헥사하이드로-피롤로[3,2-b]피롤-2-온

디메틸포름아미드 5ml에 용해된, 1-메틸피롤-2-카르복실산(150mg), 1-하이드록시벤조트리아졸(180mg), 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸 카르보디이미드 하이드로클로라이드(250mg) 및 트리에틸아민(240mg)의 용액을 15분간 교반한 후 중간체 10(246mg)으로 처리하였다. 상기 반응 혼합물을 18시간 교반한 후 2% 중탄산 나트륨 용액(135ml) 및 에틸 아세테이트(150ml) 사이에서 분배시켰다. 유기상을 분리하고, 물(2x120ml)로 세척하고, 건조시키고(Na₂SO₄) 진공에서 용매를 제거하여 반-고체를 얻었다. 상기 반-고체를 디에틸 에테르(20ml)내에서 현탁시키고 상기 현탁액을 10분간 교반하였다. 상기 에테르를 따라내고 추가의 에테르(10ml)로 교체하였다. 생성된 현탁액을 10분간 교반하였다. 에테르를 다시 따라내고 잔류물을 건조시켜 표제 화합물(227mg)을 옅은 갈색 고체로 얻었다. 융점 176-178℃. 질량 분석 MH⁺(측정치) 354, MH⁺(계산치) 354.

중간체 16

2-(2,2-디메틸-프로피오닐옥시메틸)-트리아졸-4-카르복실산

α-브로모피루브산 (1.85g), 1-(ter-부틸카르보닐옥시)티오아세트아미드 (1.75g) 및 활성화된 4 Å 분자체 (10g)의 에탄올(100 ml) 중의 혼합물을 24시간 동안 교반하였다. 용매를 진공에서 제거하고 디클로로메탄 (100ml)으로 교체하였다. 생성된 현탁액을 5분간 교반한 후 하보라이트(Harborlite) J2로 여과하였다. 여과액을 증발시켜 고체를 얻고, 상기 고체를 에틸 아세테이트 내에 용해시키고, 건조시키고(Na₂SO₄) 용매를 진공에서 제거하여 표제 화합물(1.83g)을 옅은 황색의 왁스형 고체로 얻었다. 융점 155-158℃. 질량 분석 MH⁺(측정치) 244, MH⁺(계산치) 244.

중간체 17

2-(하이드록시메틸-티아졸-4-카르복실산

에탄올 (90ml)과 물(30ml)에 용해된 중간체 16(1.78g)과 탄산칼륨(1.80g)의 용액을 교반하면서 환류온도에서 4.5시간 가열하고, 냉각하고, 30ml까지 농축하고, 2M 염산으로 산성화시키고 디클로로메탄(5x60ml)으로 추출한 후, 진공에서 농축시켜서 고체를 얻고 상기 고체를 공업용의 메틸화된 주정과 에틸 아세테이트(2x150ml)의 고온 (2:1) 혼합물로 추출하였다. 이들 추출액을 디클로로메탄 추출액과 혼합하고 용매를 진공에서 제거하였다. 잔류 검을 디에틸 에테르로 결정화하여 갈색 분말로 표제 화합물(834mg)을 얻었다. 융점 121-127℃. 질량 분석 스펙트럼:MH⁺(측정치) 160, MH⁺(계산치) 160.

중간체 18

rel-(3S,3aS,6aR)-4-(2-하이드록시메틸-티아졸-4-카르보닐)-3-이소프로필-1-메탄술포닐-헥사하이드로-피롤로[3,2-b]피롤-2-온

중간체 17(787mg), 중간체 10(1.00g), 트리에틸아민(655mg), 1-하이드록시벤조트리아졸(718mg) 및 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-데틸카르보디이미드 하이드로클로라이드(997mg)의 디메틸포름아미드 (5ml) 중의 용액을 17시간 동안 교반한 후 8% 중탄산 나트륨 용액(250ml) 및 에틸 아세테이트(250ml) 사이에서 분배시켰다. 수성상을 분리하고 에틸아세테이트(250ml)로 추출하였다. 수집된 유기물을 0.5M 염산(2x200ml) 및 물 (2x200ml)로 세척하고, Na₂SO₄로 건조시키고, 진공에서 용매를 제거하여 포움(foam)을 얻었다. 상기 포움을 디에틸 에테르(100ml) 내에서 5분간 교반시키며 현탁시켰다. 생성된 현탁액을 감압 여과하였다. 상기 잔류물을 건조시켜 표제 화합물(1.23g)을 갈색 분말로 얻었다. 융점 197-201℃. 질량 분석 스펙트럼:MH⁺(측정치) 388, MH⁺(계산치) 388.

중간체 19

2-디메틸아미노메틸-티아졸-4-카르복실산

α-브로모피루브산(370mg), 1-(디메틸아미노)티오아세트아미드 하이드로클로라이드(300mg) 및 중탄산나트륨(200mg)의 에탄올 (25ml) 중의 혼합물을 교반하면서 환류온도에서 1.5시간 가열하였다. 탄산칼륨(213mg)을 부가하고 환류를 0.75시간 유지하였다. 반응 혼합물을 냉각하고 용매를 진공에서 제거하였다. 잔류물을 에틸아세테이트(30ml) 내에서 0.5시간 동안 교반하였다. 용매를 따라내었다. 잔류 고체를 0.5M 염산(16ml) 및 에틸아세테이트(20ml) 사이에서 분배시켰다. 수성상을 분리하고 진공에서 농축시켜 검을 얻었다. 상기 검을 메탄올(20ml)로 처리하고 여과하였다. 여과액을 진공에서 농축시키고 잔류물을 건조시켜서 표제 화합물 (430mg)을 어두운 갈색 분말로 얻었다. 질량 분석 MH⁺(측정치) 187, MH⁺(계산치) 187.

중간체 20

5-포르밀-이소옥사졸-3-카르복실산

에틸-5-포르밀이소옥사졸-3-카르복실레이트 (25mg)의 1,4-디옥산(3ml) 및 2M 염산(1ml) 중의 용액을 교반하고 환류온도에서 5시간 동안 가열하고, 냉각한 뒤 용매를 진공에서 제거하였다. 잔류물을 디에틸 에테르 내에서 분쇄(tritulated)하였다. 용매를 제거하고 잔류물을 건조시켜 표제 화합물(18mg)을 오렌지색/갈색 고체로 얻었다. T.l.c (디클로로메탄:메탄올 9:1) Rf=0.32

중간체 21

rel-(3R,3aR,6aS)-3-(6-이소프로필-4-메탄술포닐-5-옥소-헥사하이드로-피롤로[3,2-b]피롤-1-카르보닐)-이소옥사졸-5-카르브알데히드

중간체 10(670mg)의 아세토니트릴(50ml) 중의 교반된 용액에 중간체 20(500mg) 및 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 하이드로클로라이드 (1.04g)를 부가하였다. 반응 혼합물을 4시간 동안 교반하였다. 아세토니트릴을 진공에서 제거하고 잔류물을 디클로로메탄 및 포화 중탄산나트륨 용액 사이에서 분배시켰다. 유기상을 분리하고 Varian SPE 본드 용출 실리카 카트리지를 통과시키고, 디클로로메탄, 클로로포름, 디에틸에테르, 에틸아세테이트, 아세토니트릴 및 메탄올로 차례로 용출시켰다. 필요한 생성물을 함유한 분획을 수집하고 증발시켜서 표제 화합물(660mg)을 백색 고체로 얻었다. T.l.c.(디클로로메탄:아세토니트릴 9:1) Rf=0.33

중간체 22

1-메틸-5-스티릴-1H-피라졸-3-카르복실산 에틸 에스테르

(E)-에틸-2,4-디옥소-6-페닐헥스-5-에노에이트(40g) 및 메틸히드라진 (9g)의 에탄올(250ml) 중의 용액을 환류온도에서 2시간 동안 가열하였다. 용매를 진공에서 제거하고 잔류물을 실리카 상의 섬광 컬럼 크로마토그래피에 의하여 디에틸 에테르 및 시클로헥산의 (1:1) 혼합물을 용출액으로 사용하여 정제하였다. 2 종의 신규 화합물 중 더 극성의 것을 함유하는 분획을 수집하고 용매를 증발시켜 표제 화합물(25.4g)을 황색 결정으로 얻었다. T.l.c(디에틸 에테르:시클로헥산 1:1) Rf=0.14

상기 반응에서 중간체 23도 단리하였다.

중간체 23

2-메틸-5-스티릴-2H-피라졸-3-카르복실산 에틸 에스테르

중간체 22의 크로마토그래피 정제로부터 얻어진 2 종의 신규 화합물 중 극성이 작은 것을 함유하는 분획을 수집하고 용매를 증발시켜 표제 화합물(11.4g)을 황색 오일로 얻었다. T.l.c(디에틸 에테르:시클로헥산 1:1) Rf=0.62

중간체 24

5-포르밀-1-메틸-1H-피라졸-3-카르복실산 에틸 에스테르

-78℃에서 2시간 동안 중간체 22(156mg)의 에틸 아세테이트(10ml) 중의 교반된 용액을 통하여 오존을 버블링시켰다. 이어서, 상기 용액을 통하여 질소를 버블링시키고, 트리페닐포스핀(500mg)을 부가하고, 용액을 실온까지 승온시킨 뒤, 진공에서 용매를 제거하였다. 생성물을 Varian SPE 본드 용출 실리카 카트리지를 통과시키고, 디클로로메탄, 클로로포름 및 디에틸에테르로 차례로 용출시켰다. 필요한 생성물을 함유한 분획을 수집하고 증발시켜서 표제 화합물(127mg)을 백색 결정으로 얻었다. T.l.c.(디메틸 에테르:시클로헥산 1:1) Rf=0.58

중간체 25

5-포르밀-1-메틸-1H-피라졸-3-카르복실산

중간체 24(1.02g)의 1,4-디옥산(10ml) 및 2M 염산(10ml) 중의 용액을 교반하면서 환류온도에서 24시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고 용매를 진공에서 제거하여 표제 화합물을 옅은 황색 고체(0.85g)로 얻었다. T.l.c.(디클로로메탄:메탄올 9:1) Rf=0.19(스트리킹;streaking).

중간체 26

rel-(3R,3aR,6aS)-5-(6-이소프로필-4-메탄술포닐-5-옥소-헥사하이드로-피롤로[3,2-b]피롤-1-카르보닐)-2-메틸-2H-피라졸-3-카르브알데히드

중간체 10(783mg)의 아세토니트릴(60ml) 중의 교반된 용액에 중간체 25(645mg) 및 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 하이드로클로라이드 (1.22g)을 부가하였다. 반응 혼합물을 밤새도록 교반하였다. 아세토니트릴을 진공에서 제거하고 잔류물을 디클로로메탄 및 포화 중탄산나트륨 용액 사이에서 분배시켰다. 유기상을 분리하고 Varian SPE 본드 용출 실리카 카트리지를 통과시키고, 디클로로메탄, 클로로포름, 디에틸에테르 및 에틸아세테이트로 차례로 용출시켰다. 필요한 생성물을 함유한 분획을 수집하고 증발시켜서 표제 화합물(315mg)을 백색 고체로 얻었다. T.l.c.(디클로로메탄:아세토니트릴 9:1) Rf=0.24

중간체 27

-78℃에서 3시간 동안 중간체 23(124mg)의 에틸 아세테이트(15ml) 중의 교반된 용액을 통하여 오존을 버블링시켰다. 이어서, 질소를 상기 용액을 통하여 버블링시키고, 트리페닐포스핀(500mg)을 부가하고, 용액을 실온까지 승온시키고 용매를 진공에서 제거하였다. 생성물을 Varian SPE 본드 용출 실리카 카트리지를 통과시키고, 디클로로메탄, 클로로포름 및 디에틸에테르로 차례로 용출시켰다. 필요한 생성물을 함유한 분획을 수집하고 증발시켜서 표제 화합물(62mg)을 백색 결정으로 얻었다. T.l.c (디에틸에테르:시클로헥산 1:1) Rf = 0.70

중간체 28

5-포르밀-2-메틸-2H-피라졸-3-카르복실산

중간체 27(1.0g)의 1,4-디옥산(10ml) 및 2M 염산(10ml) 중의 용액을 교반하면서 환유온도에서 밤새도록 가열하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고 용매를 진공에서 제거하여 표제 화합물을 옅은 황색 고체(0.8g)로 얻었다. T.l.c.(디클로로메탄:메탄올 9:1) Rf=0.54(스트리킹;streaking).

중간체 29

rel-(3R,3aR,6aS)-5-(6-이소프로필-4-메탄술포닐-5-옥소-헥사하이드로-피롤로[3,2-b]피롤-1-카르보닐)-1-메틸-1H-피라졸-3-카르브알데히드

중간체 10(812mg)의 아세토니트릴(45ml) 중의 교반된 용액에 중간체 28(660mg) 및 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 하이드로클로라이드 (1.26g)을 부가하였다. 반응 혼합물을 22시간 동안 교반하였다. 아세토니트릴을 진공에서 제거하고 잔류물을 디클로로메탄 및 포화 중탄산나트륨 용액 사이에서 분배시켰다. 유기상을 분리하고 Varian SPE 본드 용출 실리카 카트리지를 통과시키고, 디클로로메탄, 클로로포름, 디에틸에테르 및 에틸아세테이트로 차례로 용출시켰다. 필요한 생성물을 함유한 분획을 수집하고 증발시켜서 표제 화합물(955mg)을 백색 고체로 얻었다. T.l.c.(디클로로메탄:아세토니트릴 9:1) Rf=0.22

중간체 30

6-브로모메틸-니코틴산

메틸 2-(브로모메틸)피리딘-5-카르복실레이트 (3.8g) 및 비스(트리-n-부틸틴)옥시드(16.5mg)의 톨루엔(80ml) 중의 혼합물을 80℃에서 24시간 동안 가열하고 교반하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고 2M 염산(2x50ml)으로 추출하였다. 수성 추출물을 톨루엔 (40ml)로 세척하고 진공에서 농축하여 표제 화합물(3.0g)을 황색/갈색 고체로 얻었다. 질량 분석 스펙트럼: MH⁺(측정치) 216, 218, MH⁺(계산치) 216, 218.

중간체 31

rel-(3R,3aR,6aS)-4-(6-클로로메틸-피리딘-3-카르보닐)-3-이소프로필-1-메탄술포닐-헥사하이드로-피롤로[3,2-b]피롤-2-온

중간체 30(177mg) 및 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 하이드로클로라이드(236g)의 아세토니트릴(5ml) 중의 교반된 현탁액에 중간체 10(100mg)을 부가하였다. 반응 혼합물을 2시간 동안 교반하였다. 아세토니트릴을 진공에서 제거하고 잔류물을 디클로로메탄(40ml) 및 2M 탄산나트륨 용액(40ml) 사이에서 분배시켰다. 유기상을 분리하고, 2M 탄산나트륨 용액(20ml) 및 물(20ml)로 세척하고, 건조시키고(MgSO₄) 농축시켜 오일을 얻었다. 오일을 디클로로메탄:아세토니트릴(7:3)을 용출액으로 실리카 상의 섬광 컬럼 크로마토그래피를 사용하여 정제하여 표제 화합물(76mg)을 백색 포움으로로 얻었다. T.l.c.(디클로로메탄:아세토니트릴 7:3) Rf=0.45

중간체 32

5-브로모메틸-피라진-2-카르복실산 메틸 에스테르

메틸(5-메틸)피라진-2-카르복실레이트 (5.3g), N-브로모숙신이미드 (6.3g) 및 디벤조일퍼옥시드 (0.33g)의 사염화탄소(125ml) 중의 혼합물을 200W 텅스텐 램프를 사용하여 조사하면서 5시간 동안 환류온도에서 가열하며 교반하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고, 10% 소듐 설파이트 용액(2x20ml), 물(20ml) 및 포화 염수 (15ml)로 세척하고 건조시키고(MgSO₄) 농축시켜서 오일을 얻었다. 오일을 시클로헥산:에틸아세테이트(3:2)를 용출액으로 하는 실리카 상의 섬광 컬럼 크로마토그래피를 사용하여 정제하여 표제 화합물(3.8g)을 갈색 고체로 얻었다. T.l.c(시클로헥산:에틸아세테이트 3:2) Rf = 0.28

중간체 33

5-브로모메틸-피라진-2-카르복실산 하이드로클로라이드

중간체 32(3.48g) 및 수산화나트륨(6.00g)의 물(40ml) 중의 혼합물을 2시간 동안 교반하고 2M 염산으로 산성화하고 에틸 아세테이트(4x30ml)로 추출하였다. 추출물을 포화 염수(15ml)로 세척하고, 건조시키고(MgSO₄) 용매를 진공에서 제거하여 표제 화합물(2.58g)을 옅은 황색 고체로 얻었다. 질량 분석 스펙트럼:MH⁺(측정치) 217, 219, MH⁺(계산치) 217, 219

중간체 34

rel-(3R,3aR,6aS)-4-(5-클로로메틸-피라진-2-카르보닐)-3-이소프로필-1-메탄술포닐-헥사하이드로-피롤로[3,2-b]피롤-2-온

중간체 10(800mg) 및 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 하이드로클로라이드(934g)의 아세토니트릴(10ml) 중의 교반된 용액에 중간체 33(1.23g)을 부가하였다. 반응 혼합물을 18간 동안 교반하였다. 아세토니트릴을 진공에서 제거하고 잔류물을 디클로로메탄(20ml) 및 2M 탄산나트륨 용액(25ml) 사이에서 분배시켰다. 수성상을 분리하고 디클로로메탄(2x20ml)으로 추출하였다. 수집된 유기물을 물(15ml) 및 포화 염수(15ml)로 세척하고, 건조시키고(MgSO₄) 농축시켜서 오일을 얻었다. 오일을 디클로로메탄:아세토니트릴(7:3)을 용출액으로 하여 실리카상의 섬광 컬럼 크로마토그래피를 사용하여 정제하여 표제 화합물(562mg)을 백색 포움으로 얻었다. T.l.c.(디클로로메탄:아세토니트릴 7:3) Rf=0.42

중간체 35

2R-(2,2,2-트리플루오로-아세틸아미노)-숙신남산

교반 중인 D-아스파라긴(37.9g, 분쇄하여 110℃에서 48시간 동안 건조)의 메탄올(144ml, 3A 시이브에서 5시간 동안 탈수) 중의 현탁액에 질소 대기하에서 트리에틸아민(40.2ml)를 부가하고 이어서 메틸 트리플루오로아세테이트(36ml)를 부가하였다. 생성된 혼합물을 48시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 무수 메탄올 (145ml) 및 이어서 Dowex 50 수지의 H⁺형(115g, 56℃에서 24시간 동안 건조)을 부가하였다. 생성된 혼합물을 10분간 교반하고, 여과하고 용매를 진공에서 제거하여 표제 화합물을 함유하는 백색 고체의 조생성물을 얻었다. 상기 조생성물을 유사한 실험으로부터 얻어진 조생성물과 혼합하고 고온의 물로 재결정시켜서 표제 화합물을 백색 결정성 고체(106g)로 얻었다. 질량 분석 스펙트럼:MNH₄ ⁺(측정치) 246, MNH₄ ⁺(계산치) 246.

중간체 36

2R-(2,2,2-아세틸아미노)-숙신남산 메틸 에스테르

교반 중인 중간체 35(95.14g)의 메탄올(1150ml, 3A 시이브에서 탈수) 용액을 -70℃까지 냉각시켰다. 반응온도를 -60℃이하로 유지시키면서 아세틸 클로라이드 (162ml)를 서서히 부가하였다. 반응 혼합물을 -20℃까지 승온시키고 이 온도에서 48시간 동안 유지시켰다. 용매를 진공에서 제거하여 표제 화합물을 함유하는 무색 투명한 오일을 얻었다. 이것을 디에틸 에테르로 분쇄하고(tritulate) 생성된 백색 고체를 끓는 물로 재결정하여 표제 화합물을 백색 결정성 고체(42g)로 얻었다. 질량 분석 스펙트럼:MH⁺(측정치) 243, MH⁺(계산치) 243.

중간체 37

3-시아노-2R-(2,2,2-트리플루오로-아세틸아미노)-프로피온산 메틸 에스테르

중간체 36(3.0g)의 디클로로메탄(20ml) 중의 교반중인 현탁액에 피리딘 (4.92ml) 및 p-톨루엔 술포닐 클로라이드(4.92g)을 부가하였다. 디클로로 메탄(15ml)을 더 부가하고 갈색 용액을 실온에서 48시간 교반하였다. 반응 혼합물을 디클로로메탄(25ml)으로 희석하고, 1M H₃PO₄(74ml) 수용액으로 세척하고, 건조시키고(Na₂SO₄), 여과하고 용매를 진공에서 제거하여 표제 화합물을 함유하는 갈색 고체의 조생성물(3.57g)을 얻었다. 상기 조혼합물을 1:3 이어서 1:2½ 에틸아세테이트:시클로헥산으로 용출하는 섬광 크로마토그래피(SiO₂, Merk, 9385)로 정제하였다. 용출액을 진공에서 증발시켜서 표제 화합물을 백색 결정성 고체(1.62g)로 얻었다. T.L.C(1;1 에틸 아세테이트:시클로헥산) Rf 0.5 질량분석 MNH₄ ⁺(측정치) 242 MNH₄ ⁺(계산치) 242

중간체 38

2,2,2-트리플루오로-N-(2-옥소-피롤리딘-3R-일)-아세트아미드

중간체 37(200mg)의 에탄올(10ml) 중의 용액을 수소 기체 대기하에서 알루미나 상의 5% 로듐(1.00g)과 함께 3시간 동안 교반하였다. 상기 촉매를 여과하여 제거하고 여과액을 진공하에서 농축하여 표제 화합물을 함유하는 검상태의 조생성물을 얻었다. 상기 혼합물을 아세토니트릴로 용출하는 섬광 크로마토그래피(SiO₂, Merck, 9385)로 정제하였다. 용출액을 진공에서 증발시켜 표제 화합물을 백색 고체(40 mg)로 얻었다. T.L.C(아세토니트릴) Rf 0.63 질량 분석 MNH₄ ⁺(측정치) 214, MNH₄ ⁺(계산치) 214

중간체 39

2-옥소-3R-(2,2,2-트리플루오로-아세틸아미노)-피롤리딘-1-카르복실산 벤질 에스테르

-70℃까지 냉각시킨 교반중의 중간체 38(1.04g)의 테트라하이드로푸란 중의 용액에 n-부틸 리튬(헥산 중의 1.6M, 3.31ml)를 부가하였다. 5분 후에, 벤질클로로포르메이트(8.33μl)를 부가하고 반응 혼합물을 실온까지 승온시켰다. 2½ 시간 경과후, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트(100ml)로 희석하고 1M 염산(2x150ml)로 세척하였다. 수집된 유기 추출물을 건조시키고(MgSO₄), 여과하고 진공중에서 농축하여 오렌지색/백색 고체의 조생성물을 얻고 이를 디에틸 에테르로 분쇄하여 표제 화합물을 백색 고체(1.25g)로 얻었다. 질량 분석 스펙트럼:MNH₄ ⁺(측정치) 348, MNH₄ ⁺(계산치) 348. 키랄HPLC(Chiracel AD, 용출 시스템 에탄올:헵탄 15:85, 용출 속도 1ml/min). R 에난시오머의 보유 시간(retention time) = 10.08분(71.8%). S 에난시오머의 보유 시간 = 12.50분 (28.2%).

중간체 40

2-에톡시-3R-(2,2,2-트리플루오로-아세틸아미노)-피롤리딘-1-카르복실산 벤질 에스테르

중간체 39(100mg)을 무수 테트라하이드로푸란(1ml)에 용해시키고, -20℃까지 냉각시키고 리튬 보로히드리드(THF 중의 2.0M, 0.15ml)를 부가하였다. ½ 시간 경과후, 에탄올(1ml)를 부가하고 이어서 진한 H₂SO₄(33㎕)를 부가하고 생성된 교반중인 용액을 실온에서 3½시간 동안 방치하였다. 반응 혼합물을 포화 중탄산나트륨 수용액을 부가하여 pH 8-9로 조절하고 유기 용매를 진공에서 제거하였다. 생성된 잔류물을 에틸 아세테이트(20ml) 및 물(10ml) 사이에서 분배시키고 수성상을 부가적인 에틸 아세테이트(10ml)로 추출하였다. 수집된 유기층을 건조시키고(Na₂SO₄), 여과하고 진공에서 농축하여 표제 화합물을 투명한 오일(101mg)로 얻고 이를 부가적인 정제없이 사용하였다. 질량 분석 스펙트럼: MNH₄ ⁺(측정치) 378, MNH₄ ⁺(계산치) 378

중간체 40(제2의 제조방법)

중간체 39(214.8g)의 무수 THF(1200ml) 중의 용액을 교반하고 -30℃까지 냉각하였다. 리튬 보로하이드라이드(THF 중의 2.0M, 336ml)를 부가하였다(초기 온도를 -12℃까지 승온시킨 후, 온도를 부가 도중에 내내 -17℃ 이하로 유지). 온도를 -19℃ 이하로 유지시키면서 혼합물에 에탄올(760ml)을 부가하기 전에 혼합물을 -20℃에서 90분 동안 교반하였다. 진한 황산(75ml)의 에탄올(215ml) 중의 냉각된 혼합물을 내부 온도를 -18℃ 이하로 유지시키면서 혼합물에 서서히 부가하였다. 냉각 배드를 제거하고 반응을 90분동안 교반하였다(이때 내부 온도가 15℃로 상승). 중탄산 나트륨의 포화 용액(1600ml)을 혼합물에 35분에 걸쳐 조심스럽게 부가한 후 휘발성 액체를 진공에서 제거하였다. 잔류 수성 상을 에틸아세테이트(1000ml + 2x800ml)로 추출하고 수집된 추출물을 염수(800ml)로 세척하고, 밤새도록 건조시키고(Na₂SO₄) 용매를 진공중에서 제거하여 표제 화합물(211.6g)을 오렌지색 오일로 얻었다. T.l.c(4:1; CH₂Cl₂:Et₂O) Rf = 0.64 및 0.43

중간체 41

(2S,3R)-2-(렐-1S-에톡시카르보닐-2-메틸-프로필)-3-(2,2,2-트리플루오로아세틸아미노)-피롤리딘-1-카복실산 벤질 에스테르

90mg의 중간체 40, 0.22g의 (1-에톡시-3-메틸-부트-1-에닐옥시)-트리이소프로필-실란 (국제공개번호 WO/97/36903로부터 얻은 중간체 95) 및 1.1ml의 디클로로메탄을 5℃로 냉각하고 0.15ml의 보론 트리플루오라이드 디에테레이트를 첨가하였다. 55분후 15ml의 2M 수용성 소듐 비카보네이트로 반응을 종료시킨 후 10ml의 디클로로메탄으로 희석하였다. 수용성 층을 분리하고 유기용매 층을 10ml의 소듐 클로라이드 포화 수용액으로 세척하였다. 유기용매 추출액을 황산마그네슘으로 건조, 여과한 후 진공 농축하여 표제 화합물 106mg을 무색의 오일 형태로 얻어냈다.

질량 분석 스펙트럼:MH⁺445 (측정치), 445 (계산치).

중간체 41 (제2의 제조방법)

97.9g의 중간체 40, 233g의 (Z)-(1-에톡시-3-메틸-부트-1-에닐옥시)-트리이소프로필-실란 및 600ml의 디클로로메탄을 질소로 5℃로 냉각하고 15분 동안 200ml의 보론 트리플루오라이드 디에틸 에테레이트를 첨가하였다. 15분 후, 750ml의 2M 수용성 소듐 카보네이트를 첨가하고, 온도를 20℃ 미만으로 유지하였다. 반응 혼합물을 하이플로(Hyflo)를 통하여 여과하여 고체 물질을 200ml의 디클로로메탄으로 3회 세척하였다. 세척물을 상기 2상 혼합물에 첨가한 후, 수용성 층을 분리하고 400ml의 디클로로메탄으로 2회 추출하였다. 이로써 얻어진 추출물을 25ml의 염수로 2회 세척하고, 황산마그네슘으로 건조한고 진공 농축시켜 표제 화합물 154g을 얻어냈다.

TLC: SiO₂(에틸 아세테이트:시클로헥산 = 1:3), Rf = 0.49(β-아노머), 0.42(α-아노머).

질량 분석 스펙트럼:MH⁺445 (측정치), 445 (계산치).

중간체 42

(2S,3R)-3-아미노-2-(1-에톡시카르보닐-2-메틸-프로필)-피롤리딘-1-카르복시산 벤질 에스테르

97mg의 중간체 41, 300mg의 탄산칼륨, 2ml의 에탄올 및 2ml의 물을 환류하에 2시간 15분동안 가온하였다. 에탄올과 물을 진공 증발시키고, 잔류물을 10ml의 에틸 아세테이트와 10ml의 물에 분배시켰다. 2M 소듐 하이드록사이드 용액을 첨가하여 수용성 추출물의 pH를 9 내지 10이 되도록 하고, 20ml의 디에틸 에테르로 3회 추출하였다. 이로써 얻어진 유기용매성 추출물을 황산마그네슘으로 건조하고 진공 농축하여 상기 표제 화합물 56mg을 투명한 오일 형태로 얻어냈다.

중간체 42 (제2의 제조방법)

153g의 중간체 41, 183.3g의 탄산칼륨, 1000ml의 에탄올 및 1000ml의 물을 5시간 동안 환류시켰다. 유기용매 층을 분리하고 진공 농축시켰다. 잔류 수용성 층과 200ml의 염수를 500ml의 에테르로 2회, 다시 250ml로 1회 추출하였다. 이로써 얻어진 추출물을 500ml의 1M 염산으로 3회 추출하였다. 추출 결과 얻어진 산성 추출물에 150g의 고체 탄산수소나트륨으로 pH를 8이 되게 한 후 600ml의 디클로로메탄으로 1회, 300ml로 다시 3회 추출하였다. 얻어진 디클로로메탄 추출물을 황산마그네슘으로 건조하고 진공 농축하여 상기 표제 화합물 87.9g을 얻어냈다.

TLC : SiO₂(디클로로메탄:에탄올:암모니아 = 100:8:1), Rf = 0.55.

질량 분석 스펙트럼: MH⁺349 (측정치), 349 (계산치).

중간체 43

(3aR,6S,6aS)-6-이소프로필-5-옥소-헥사하이드로-피롤로[3,2-b]피롤-1-카르복시산 벤질 에스테르

50mg의 중간체 42를 1ml의 테트라하이드로푸란 및 1ml의 테트라메틸에틸렌디아민에 용해시킨 후 테트라하이드로푸란에 1M 농도로 용해되어 있는 t-부틸마그네슘 클로라이드 용액 0.4ml를 첨가하였다. 3시간 동안 교반한 후, 1ml의 포화 암모늄 클로라이드 용액으로 반응을 종료시켰다. 수용성 층을 분리하고 4ml의 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기용매 추출물을 진공 농축하였다. 잔류물을 10ml의 디클로로메탄과 2M 염산으로 분배시켰다. 수용성 상을 분리하고 5ml의 디클로로메탄으로 3회 추출하였다. 이로써 얻어진 유기용매 추출물을 황산마그네슘으로 건조하고, 여과한 후 진공 농축하여 표제 화합물을 함유하는 백색 고체 화합물을 얻어냈다. 용출액을 에틸 아세테이트와 시클로헥산(1:1)으로 하여 섬광 크로마토그래피(SiO₂, 머크, 9385)법으로 분리하여 표제 화합물 16mg을 백색 고체 형태로 얻어냈다.

TLC : (에틸 아세테이트:시클로헥산 = 2:1), Rf = 0.38

키랄 HPLC : (키라셀 AD 칼럼, 에탄올:헵탄 = 10:90, 유속 1ml/분).

RRS 락탐 유지 시간 9.92분 (73.6%).

SSR 락탐의 유지 시간 = 13.32분 (26.4%).

중간체 44

(3aS,6S,6aS)-6-이소프로필-4-메탄술포닐-5-옥소-헥사하이드로-피롤로[3,2-b]피롤-1-카르복시산 벤질 에스테르

30ml의 건조 테트라하이드로푸란내에 중간체 43이 0.46g이 용해되어 있는 용액(영하 70℃, 질소 가스)에 테트라하이드로푸란내에 리튬 헥사메틸디실라자이드가 1M 농도로 용해되어 있는 용액 2.0ml를 첨가하였다. 이 용액을 15분동안 0℃로 가온한 다음 다시 영하 70℃로 냉각시킨 후 0.30ml의 메탄 술포닐 클로라이드를 첨가하였다. 1.5시간 후, 30ml의 포화 수용성 암모늄 클로라이드를 첨가하고 이 혼합물을 5ml의 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 이로써 얻어진 추출물을 25ml의 브라인으로 2회 추출한 후 황산마그네슘으로 건조하고, 진공하에서 용매를 제거하였다. 용출액을 에틸 아세테이트와 시클로헥산(1:1)로 하여 섬광 크로마토그래피법으로 분리하여 표제 화합물 0.34g을 백색 고체 형태로 얻어냈다.

TLC : (에틸 아세테이트:시클로헥산 = 1:1), Rf = 0.4.

질량 분석 스펙트럼: MNH₄ ⁺398 (측정치), 398 (계산치).

중간체 45

(3S,3aS,6aS)-3-이소프로필-1-메탄술포닐-헥사하이드로-피롤로[3,2-b]피롤-2-온

0.31g의 중간체 44, 10%의 팔라듐 하이드록사이드이 들어있는 탄소 0.24g, 25ml의 1,4-디옥산 및 25ml의 에틸 아세테이트를 수소 존재하에 3시간 동안 혼합하였다. 하이플로를 통하여 여과시켜 촉매를 제거하고 여과물을 진공 농축하여 표제 화합물 0.20g을 옅은 황색 고체 형태로 얻어냈다.

TLC : SiO₂(클로로포름:메탄올 = 9:1), Rf = 0.36.

질량 분석 스펙트럼: MH⁺247 (측정치), 247 (계산치).

중간체 46

(3S,3aS,6aR)-4-(5-클로로메틸-피라진-2-카르보닐)-3-이소프로필-1-메탄술포닐-헥사하이드로-피롤로[3,2-b]피롤-2-온

1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카보디이미드 하이드로클로라이드 1.25g이 용해되어 있는 아세토니트릴 25ml에 900mg의 중간체 45를 혼합한 용액에 1.16g의 중간체 1을 첨가하였다. 반응 혼합물을 1시간 동안 교반하고 25ml의 아세토니트릴을 더 첨가하였다. 혼합물을 19시간 동안 교반한 후 아세토니트릴을 진공으로 제거하여 남게 된 잔류물을 30ml의 디클로로메탄과 30ml의 2M 소듐 카보네이트 용액에 분배시켰다. 수용성 층을 분리하고 30ml의 디클로로메탄으로 2회 추출하였다. 이로써 얻어진 유기용매 층을 황산마그네슘으로 건조하고, 여과한 후 농축하여 갈색 포움(foam)을 얻었다. 이 폼을 20% 아세토니크릴/디클로로메탄을 용출액으로 하는 섬광 컬럼 크로마토크래피(실리카, 머크, 9385)를 사용하여 분리하였다. 대상 분획을 증발시켜 진공 건조시켜 표제 화합물 1.095g을 백색 포움 형태로 얻었다.

TLC : (20% 아세토니트릴/디클로로메탄), Rf = 0.52.

질량 분석 스펙트럼:MH⁺401,403 (측정치), 401,403 (계산치).

중간체 47

5-[(t-부톡시카르보닐-시클로프로필-아미노)-메틸]-피라진-2-카르복시산

아세트산내에 2-메틸피라진-5-카르복시산 60g이 용해되어 있는 300ml의 혼합 용액에 브롬을 첨가하였다. 반응 혼합물을 1시간 동안 80℃로 가온하였다. 용매를 진공 증발시키고 잔류물을 250ml의 에틸 아세테이트와 250ml의 2M 염산으로 분배시켰다. 수용성 상을 250ml의 에틸 아세테이트로 5회 추출하고, 이로부터 얻어진 유기용매 상을 100ml의 2M 염산과 100ml의 포화 염수 용액으로 세척한 다음, 이를 여과하고 용매를 진공 증발시켜 갈색 고체를 얻어냈다. 이 고체를 900ml의 아세토니트릴에 넣어 섞은 후 60ml의 트리에틸아민 및 30ml의 시클로프로필아민을 첨가하였다. 실온에서 20시간 동안 교반한 후, 200ml의 시클로프로필아민을 첨가하고 이 혼합물을 다시 15분 동안 교반하였다. 휘발 물질들을 진공 증발시키고, 잔류물을 200ml의 에틸 아세테이트와 300ml의 2M 염산에 분배시켰다. 유기 상을 200ml의 2M 염산으로 4회 추출하고, 이로부터 얻어진 수용성 추출물을 50ml의 에틸 아세테이트로 세척한 후, 얼음이 담긴 실험 용기내에서 냉각시키고 120ml의 10M 소듐 클로로이드로 염기성화시켰다. 이 용액을 200ml의 에틸 아세테이트와 200ml의 디에틸 에테르로 3회 세척하고, 잔류하고 있는 유기성 휘발 물질들을 진공 제거하여 갈색의 수용액을 얻어냈다. 이 수용액에 500ml의 1,4-디옥산과 71g의 디-t-부틸디카보네이트를 첨가하고, 이 혼합물을 실온에서 20시간 동안 교반하였다. 여기에 다시 10g의 디-t-부틸디카보네이트를 첨가하고 24시간 더 교반하였다. 이 혼합물에 85g의 구연산을 첨가한 후 200ml의 에틸 아세테이트로 2회, 150ml로 3회, 100ml로 2회 추출하였다. 이로부터 얻어진 추출물을 황산마그네슘으로 건조, 여과한 후 용매를 진공 제거시켜 갈색 오일을 얻어냈다. 이 갈색 오일을 디클로로메탄/메탄올/아세트산 (100:8:1)을 용출액으로 하여 섬광 컬럼 크로마토그래피(실리카, 머크, 9385)를 사용하여 분리하였다. 대상 분획을 진공 증발 건조시켜 황갈색 고체를 얻어냈다. 이 고체를 세밀하게 나누어질 때까지 시클로헥산/디에틸 에테르(5:1) 내에서 격렬히 교반하였다. 고체를 여과, 진공 건조시켜 표제 화합물 16.65g을 오렌지/갈색 고체의 형태로 얻어냈다.

TLC : (디클로로메탄/메탄올/아세트산 = 10:8:1), Rf = 0.31.

질량 분석 스펙트럼: MH⁺294 (측정치), 294 (계산치).

중간체 48

시클로프로필-[5-(6S-이소프로필-4-메탄술포닐-5-옥소-헥사하이드로-(3aR,6aS)-피롤로[3,2-b]피롤-1-카르보닐)-피라진-2-일메틸]-카르밤산 t-부틸 에스테르

11.36g의 중간체 45, 13.53g의 중간체 47 및 19.3g의 O-(7-아자벤조트리아졸 -1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로니움 헥사플루오로포스페이트를 실온에서 260ml의 아세토니트릴내에서 교반시킨 후 16ml의 N,N-디이소프로필에틸아민을 첨가하였다. 2시간 동안 교반한 후, 용매를 진공 제거하고, 잔류물을 250ml의 디클로로메탄으로 희석시킨 다음 250ml의 1M 소듐 카보네이트 용액으로 세척하였다. 수용성 상을 150ml의 디클로로메탄으로 3회 추출하였다. 이로부터 얻어진 유기 물질을 50ml의 1M 소듐 카보네이트 용액으로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조한 후, 여과하고 용매를 진공 증발시켜 황갈색 고체를 얻어냈다. 이 고체를 50% 에틸 아세테이트/시클로헥산을 용출액으로 하여 섬광 컬럼 크로마토그래피(실리카, 머크, 9385)로 분리하고, 대상 분획을 진공 증발 건조시켜 표제 화합물 21.55g을 백색 폼의 형태로 얻어냈다.

질량 분석 스펙트럼: MH⁺522 (측정치), 522 (계산치) .

[α]_D ²⁰+69.5 (c = 0.8, MeCN).

중간체 49

2-피롤리딘-1-일메틸-옥사졸-4-카르복시산 에틸 에스테르

아세토니트릴내에 43.9g의 2-(브로모메틸)옥사졸-4-카르복시산 에틸 에스테르가 용해되어 있는 용액 300ml에 15.7ml의 피롤리딘을 첨가하였다. 10분 동안 더 교반한 후, 7.8ml의 피롤리딘을 더 첨가하였다. 30분 후, 용매를 진공 제거시켜 오렌지색 오일을 얻어냈다. 이 오일을 400ml의 1M 소듐 카보네이트과 500ml의 디클로로메탄에 분배시켜 상 분리하였다. 유기 상을 100ml의 물로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조하고, 여과한 다음 용매를 진공 제거시켜 표제 화합물 24.0g을 오렌지색 오일의 형태로 얻어냈다.

질량 분석 스펙트럼: MH⁺225 (측정치), 225 (계산치) .

중간체 50

2-피롤리딘-1-일메틸-옥사졸-4-카르복시산 메틸 에스테르

아세토니트릴 내에 25mg의 탄산칼륨과 27.5mg의 2-(브로모메틸)옥사졸-4-카르복시산 메틸 에스테르가 용해되어 있는 2.5ml의 용액에 14mg의 피롤리딘을 첨가하였다. 반응 혼합물을 6시간 동안 교반하였다. 용매를 진공 제거시켰다. 잔류물을 15ml의 에틸 아세테이트와 5ml의 물에 분배시켰다. 유기 상을 황산나트륨으로 건조시키고, 용매를 진공 제거하여 표제 화합물 23mg을 옅은 갈색 오일의 형태로 얻어냈다.

질량 분석 스펙트럼: MH⁺211 (측정치), 211 (계산치) .

하기 중간체 51 내지 55는 2-(브로모메틸)옥사졸-4-카르복시산 메틸 에스테르로부터 중간체 2에서와 같은 방법으로 제조하였다.

중간체 51

2-[(시클로프로필-메틸-아미노)-메틸]-옥사졸-4-카르복시산 메틸 에스테르 염산염

염산염의 형태로 분리 : 옅은 갈색 검.

질량 분석 스펙트럼: MH⁺211 (측정치), 211 (계산치) .

중간체 52

2-[(디시클로헥실아미로)-메틸]-옥사졸-4-카르복시산 메틸 에스테르

옅은 황색, 왁스성 고체.

질량 분석 스펙트럼: MH⁺321 (측정치), 321 (계산치) .

중간체 53

2-피페리딘-1-일메틸-옥사졸-4-카르복시산 메틸 에스테르

옅은 갈색, 왁스성 고체.

질량 분석 스펙트럼:MH⁺225 (측정치), 225 (계산치) .

중간체 54

2-(4-페닐-피페라진-1-일메틸)-옥사졸-4-카르복시산 메틸 에스테르

옅은 황색, 왁스성 고체

질량 분석 스펙트럼: MH⁺302 (측정치), 302 (계산치) .

중간체 55

2-디부틸아미노메틸-옥사졸-4-카르복시산 메틸 에스테르

점성, 옅은 황색 오일

질량 분석 스펙트럼: MH⁺269 (측정치), 269 (계산치) .

중간체 56

2-피롤리딘-1-일메틸-옥사졸-4-카르복시산/2-피롤리딘-1-일메틸-옥사졸-4-카르복시산 칼륨염

제1 제조방법:

150ml의 에탄올과 150ml의 물에 24.0g의 중간체 49가 용해되어 있는 용액에 14.8g의 탄산칼륨을 첨가하였다. 반응 혼합물을 4시간 동안 교반하면서 환류시켰다. 용매를 진공으로 제거하였다. 오렌지색/갈색 잔류물을 톨루엔으로 3회 공비시킨 다음 진공 건조시켰다. 이로부터 얻어진 고체를 100ml의 에테르로 격렬하게 교반하고 여과한 후 진공 건조시켜 표제 화합물과 중탄산칼륨의 혼합물 34.5g을 갈색 고체의 형태로 얻어냈다. 이에 대해서는 더 이상의 정제없이 사용하였다.

제2 제조방법:

1.5ml의 디옥산과 0.3ml의 1M 수산화나트륨내에 중간체 50이 22mg이 용해되어 있는 용액을 5시간 동안 교반하였다. 이 용액에 2M 염산을 적가하여 pH가 약 7이 되도록 중화하였다. 용매를 진공 제거하고 잔류 고체를 다시 진공 건조하여 표제 화합물과 염화나트륨의 혼합물 40mg을 옅은 황색 고체의 형태로 얻어냈다.

질량 분석 스펙트럼: MH⁺197 (측정치), 197 (계산치).

하기 중간체 57 내지 59는 각각 중간체 53 내지 55로부터 중간체 56의 제2 제조방법과 같은 방법으로 제조하였다.

중간체 57

2-피페리딘-1-일메틸-옥사졸-4-카르복시산

크림형 고체.

질량 분석 스펙트럼: MH⁺211 (측정치), 211 (계산치) .

중간체 58

2-(4-페닐-피페라진-1-일메틸)-옥사졸-4-카르복시산

백색 고체.

질량 분석 스펙트럼: MH⁺288 (측정치), 288 (계산치) .

중간체 59

2-디부틸아미노메틸-옥사졸-4-카르복시산

옅은 황색 반고체.

질량 분석 스펙트럼: MH⁺255 (측정치), 255 (계산치) .

디하이드로클로라이드 염은 화학명 뒤에 "(2:1)"로 표시한다.

〈실시예 1〉

rel-(3S,3aR,6aS)-3-이소프로필-1-메탄술포닐-4-(5-피롤리딘-1-일메틸-푸란-2-카르보닐)-헥사하이드로-피롤로[3,2-b]피롤-2-온 하이드로클로라이드

6ml의 디클로로메탄내에 80mg의 중간체 11과 17mg의 피롤리딘 혼합물을 2시간 동안 교반하였다. 여기에 69mg의 소듐 트리아세톡시보로하이드라이드를 첨가하고 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 8%의 중탄산나트륨과 물로 세척하였다. 유기 상을 바리안 에스피이(Varian SPE) 용출 실리카 카트리지(디클로로메탄으로 컬럼을 용출시켜 미리 컨디셔닝한 것임)에 통과시켜 디클로로메탄, 클로로포름, 디에틸 에테르, 디에틸 에테르와 에틸 아세테이트의 1:1 혼합물, 에틸 아세테이트, 아세토니트릴과 메탄올 순서로 용출시켰다. 목적물이 포함된 분획을 모아 증발시켜 검을 얻어냈다. 이 검을 디에틸 에테르내에 있는 1M의 염화수소로 처리하여 표제 화합물 80mg을 황색 고체 형태로 얻어냈다.

질량 분석 스펙트럼: MH⁺424 (측정치), 424 (계산치) .

TLC : (디클로로메탄:메탄올 = 9:1), Rf = 0.27.

중간체 11을 출발물질로 하여, 실시예 1과 같은 방법으로 하기 실시예 2 내지 4의 화합물을 제조하였다.

〈실시예 2〉

rel-(3R,3aR,6aS)-3-이소프로필-1-메탄술포닐-4-(5-몰포리닐-1-일메틸-푸란-2-카르보닐)-헥사하이드로-피롤로[3,2-b]피롤-2-온 하이드로클로라이드

크림형 고체.

질량 분석 스펙트럼: MH⁺440 (측정치), 440 (계산치) .

TLC : (디클로로메탄:메탄올 = 9:1), Rf = 0.60.

〈실시예 3〉

rel3R,3aR,6aS)-3-이소프로필-1-메탄술포닐-4-(5-(4-페닐-피페라진-1-일메틸)-푸란-2-카르보닐]-헥사하이드로-피롤로[3,2-b]피롤-2-온 하이드로클로라이드

적색 고체.

질량 분석 스펙트럼: MH⁺515 (측정치), 515 (계산치) .

TLC : (디클로로메탄:메탄올 = 9:1), Rf = 0.65.

〈실시예 4〉

rel-(3R,3aR,6aS)-3-이소프로필-1-메탄술포닐-4-[5-(4-메틸-피페라진-1-일메틸)-푸란-2-카르보닐]-헥사하이드로-피롤로[3,2-b]피롤-2-온 하이드로클로라이드

백색 고체. 질량 분석 스펙트럼: MH⁺(측정치)= 453 MH⁺(계산치)= 453

T.L.C.(디클로로메탄:메탄올 9:1): Rf = 0.16.

〈실시예 5〉

rel-(3R,3aR,6aS)-3-이소프로필-1-메탄술포닐-4-(2-모르폴린-4-일메틸-푸란-3-카르보닐]-헥사하이드로-피롤로[3,2-b]피롤-2-온 하이드로클로라이드

디클로로메탄(3.5ml)중의 중간체 12(50mg)와 모르폴린(13mg)의 혼합물을 1.5 시간동안 교반하였다. 소디움트리아세톡시보로하이드리드(43mg)을 첨가하고 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 디클로로메탄으로 희석하고 2M 염산으로 추출하였다. 수성 추출물을 8% 중탄산나트륨 수용액으로 염기성화하고 디클로로메탄으로 추출하였다. 디클로로메탄 추출물을 소금물(brine)로 세척하고, 건조하고(Na₂SO₄), 진공하에서 용매를 제거하여 고체를 얻고 이를 디에틸에테르하에서 1.0M 염산으로 처리하여 표제화합물을 크림색 고체로 얻었다(32mg). 질량 분석 스펙트럼: MH⁺(측정치)= 440 MH⁺(계산치)= 440 T.L.C.(디클로로메탄:에탄올:암모니아 100:8:1): Rf = 0.68.

중간체 12를 출발물질로 하여, 실시예 5와 유사한 방법으로 하기 실시예 6 내지 10의 화합물을 제조하였다.

〈실시예 6〉

rel-(3R,3aR,6aS)-4-(2-디메틸아미노메틸-푸란-3-카르보닐)-3-이소프로필-1-메탄술포닐-헥사하이드로-피롤로[3,2-b]피롤-2-온 하이드로클로라이드

크림색 고체. 질량 분석 스펙트럼: MH⁺(측정치)= 398 MH⁺(계산치)= 398

T.L.C.(디클로로메탄:에탄올:암모니아 100:8:1): Rf = 0.70.

〈실시예 7〉

rel-(3R,3aR,6aS)-3-이소프로필-1-메탄술포닐-4-(2-피페리딘-1-일메틸-푸란-3-카르보닐)-헥사하이드로-피롤로[3,2-b]피롤-2-온 하이드로클로라이드

베이지색 고체. 질량 분석 스펙트럼: MH⁺(측정치)= 438 MH⁺(계산치)= 438

T.L.C.(디클로로메탄:에탄올:암모니아 100:8:1): Rf = 0.68.

〈실시예 8〉

황색 고체. 질량 분석 스펙트럼: MH⁺(측정치)= 424 MH⁺(계산치)= 424

T.L.C.(디클로로메탄:에탄올:암모니아 100:8:1): Rf = 0.67.

〈실시예 9〉

rel-(3R,3aR,6aS)-3-이소프로필-1-메탄술포닐-4-[2-(4-페닐-피페리딘-1-일메틸)-푸란-3-카르보닐]-헥사하이드로-피롤로[3,2-b]피롤-2-온 하이드로클로라이드

황색 고체. 질량 분석 스펙트럼: MH⁺(측정치)= 515 MH⁺(계산치)= 515

T.L.C.(디클로로메탄:에탄올:암모니아 100:8:1): Rf = 0.86.

〈실시예 10〉

rel-(3R,3aR,6aS)-3-이소프로필-1-메탄술포닐-4-[2-(4-메틸-피페리딘-1-일메틸)-푸란-3-카르보닐]-헥사하이드로-피롤로[3,2-b]피롤-2-온 하이드로클로라이드

크림색 고체. 질량 분석 스펙트럼: MH⁺(측정치)= 453 MH⁺(계산치)= 453

T.L.C.(디클로로메탄:에탄올:암모니아 100:8:1): Rf = 0.50.

〈실시예 11〉

rel-(3R,3aR,6aS)-4-(5-디메틸아미노메틸-티오펜-2-카르보닐)-3-이소프로필-1-메탄술포닐-헥사하이드로-피롤로[3,2-b]피롤-2-온 하이드로클로라이드

디클로로메탄(6ml)중의 중간체 13(60mg), 디메틸암모늄클로라이드(36mg) 및 소디움트리아세톡시보로하이드리드(66mg)의 혼합물을 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 디클로로메탄으로 희석하고 2M 염산으로 추출하였다. 수성 추출물을 디클로로메탄으로 세척한 후 2M 탄산나트륨 수용액으로 염기성화하고 디클로로메탄으로 추출하였다. 이들 디클로로메탄 추출물을 소금물(brine)로 세척하고, 건조하고 (Na₂SO₄), 진공하에서 용매를 제거하여 검(gum)을 얻고 이를 디에틸에테르하에서 1.0M 염산으로 처리하여 표제화합물을 황색 고체로 얻었다(15mg).

크림색 고체. 질량 분석 스펙트럼: MH⁺(측정치)= 414 MH⁺(계산치)= 414

T.L.C.(디클로로메탄:에탄올:암모니아 100:8:1): Rf = 0.44.

중간체 13을 출발물질로 하여, 실시예 11과 유사한 방법으로 하기 실시예 12의 화합물을 제조하였다.

〈실시예 12〉

rel-(3R,3aR,6aS)-3-이소프로필-1-메탄술포닐-4-(5-피페리딘-1-일메틸-티오펜-2-카르보닐]-헥사하이드로-피롤로[3,2-b]피롤-2-온 하이드로클로라이드

황색 고체. 질량 분석 스펙트럼: MH⁺(측정치)= 454, MH⁺(계산치)= 454

T.L.C.(디클로로메탄:에탄올:암모니아 100:8:1): Rf = 0.52.

〈실시예 13〉

rel-(3S,3aS,6aR)-3-이소프로필-1-메탄술포닐-4-(5-모르폴린-4-일메틸-1H-피롤-2-카르보닐)-헥사하이드로-피롤로[3,2-b]피롤-2-온 하이드로클로라이드

에탄올(4ml) 및 빙초산(1.5ml)중의 중간체 14(80mg), 파라포름알데히드 (28mg) 및 모르폴린(40mg)의 혼합물을 교반하고 18시간동안 환류하에 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각하고 8% 중탄산나트륨 수용액(25ml)과 에틸아세테이트 (25ml) 사이에서 분배하였다. 수상을 에틸아세테이트(30ml)로 더 추출하였다. 합쳐진 유기상들을 건조하고(Na₂SO₄), 진공하에서 용매를 증발시켜 검(gum)을 얻었다. 이 검을 섬광 컬럼 크로마토그래피(머크사 9385 실리카, 용리액; 디클로로메탄:에탄올:암모니아 200:8:1)로 정제하여 백색 분말을 얻고(21mg), 이를 디에틸에테르하에서 1.0M 염산으로 처리하여 표제화합물을 백색 분말로 얻었다(22mg). 융점 184-188℃ 질량 분석 스펙트럼: MH⁺(측정치)= 439, MH⁺(계산치)=439

중간체 14을 출발물질로 하여, 실시예 13과 유사한 방법으로 하기 실시예 14 내지 20의 화합물을 제조하였다.

〈실시예 14〉

rel-(3S,3aS,6aR)-4-(5-디메틸아미노메틸-1H-피롤-2-카르보닐)-3-이소프로필-1-메탄술포닐-헥사하이드로-피롤로[3,2-b]피롤-2-온 하이드로클로라이드

백색 분말, 융점 233-236℃, 질량 분석 스펙트럼: MH⁺(측정치)= 397, MH⁺(계산치)= 397

T.L.C.(디클로로메탄:에탄올:암모니아 100:8:1): Rf = 0.45.

〈실시예 15〉

rel-(3S,3aS,6aR)-3-이소프로필-1-메탄술포닐-4-(5-피페리딘-1-일메틸-1H-피롤-2-카르보닐)-헥사하이드로-피롤로[3,2-b]피롤-2-온 하이드로클로라이드

백색 분말, 융점 160-164℃, 질량 분석 스펙트럼: MH⁺(측정치)= 437, MH⁺(계산치)= 437

〈실시예 16〉

rel-(3S,3aS,6aR)-3-이소프로필-1-메탄술포닐-4-(5-피롤리딘-1-일메틸-1H-피롤-2-카르보닐)-헥사하이드로-피롤로[3,2-b]피롤-2-온 하이드로클로라이드

백색 분말, 융점 175-178℃, 질량 분석 스펙트럼: MH⁺(측정치)= 423, MH⁺(계산치)= 423

〈실시예 17〉

rel-(3S,3aS,6aR)-3-이소프로필-1-메탄술포닐-4-[5-(4-페닐-피페라진-1-일메틸)-1H-피롤-2-카르보닐]-헥사하이드로-피롤로[3,2-b]피롤-2-온 하이드로클로라이드(1:2)

크림색 분말, 융점 156-160℃, 질량 분석 스펙트럼: MH⁺(측정치)= 514, MH⁺(계산치)= 514

〈실시예 18〉

rel-(3S,3aS,6aR)-3-이소프로필-1-메탄술포닐-4-[5-(4-메틸-피페라진-1-일메틸)-1H-피롤-2-카르보닐]-헥사하이드로-피롤로[3,2-b]피롤-2-온 하이드로클로라이드(1:2)

크림색 분말, 융점 177-181℃, 질량 분석 스펙트럼: MH⁺(측정치)= 452, MH⁺(계산치)= 452

〈실시예 19〉

rel-(3S,3aS,6aR)-4-(5-디부틸아미노메틸-1H-피롤-2-카르보닐)-3-이소프로필-1-메탄술포닐-헥사하이드로-피롤로[3,2-b]피롤-2-온 하이드로클로라이드

옅은 황색 분말, 융점 116-120℃, 질량 분석 스펙트럼: MH⁺(측정치)= 481, MH⁺(계산치)= 481

〈실시예 20〉

rel-(3S,3aS,6aR)-3-이소프로필-1-메탄술포닐-4-(5-메틸아미노메틸-1H-피롤-2-카르보닐)-헥사하이드로-피롤로[3,2-b]피롤-2-온 하이드로클로라이드

크림색 분말, 융점 210-215℃, 질량 분석 스펙트럼: MH⁺(측정치)= 383, MH⁺(계산치)= 383

〈실시예 21〉

rel-(3S,3aS,6aR)-3-이소프로필-1-메탄술포닐-4-(1-메틸-5-피페리딘-1-일메틸-1H-피롤-2-카르보닐)-헥사하이드로-피롤로[3,2-b]피롤-2-온 하이드로클로라이드

에탄올(3ml) 및 빙초산(1.5ml)중의 중간체 15(40mg), 파라포름알데히드 (15mg) 및 피페리딘(23mg)의 혼합물을 교반하고 22시간동안 환류하에 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각하고 8% 중탄산나트륨 수용액(30ml)과 에틸아세테이트 (20ml) 사이에서 분배하였다. 유기상을 건조하고(Na₂SO₄), 진공하에서 용매를 증발시켜 검(gum)을 얻었다. 이 검을 섬광 컬럼 크로마토그래피(머크사 9385 실리카, 용리액; 디클로로메탄:에탄올:암모니아 100:8:1)로 정제하여 백색 고체를 얻고(26mg), 이를 디에틸에테르하에서 1.0M 염산으로 처리하여 표제화합물을 백색 분말로 얻었다(28mg). 융점 149-153℃ 질량 분석 스펙트럼: MH⁺(측정치)= 451, MH⁺(계산치)=451

중간체 15을 출발물질로 하여, 실시예 21과 유사한 방법으로 하기 실시예 22 내지 25의 화합물을 제조하였다.

〈실시예 22〉

rel-(3S,3aS,6aR)-3-이소프로필-1-메탄술포닐-4-(1-메틸-5-모르폴린-4-일메틸-1H-피롤-2-카르보닐)-헥사하이드로-피롤로[3,2-b]피롤-2-온 하이드로클로라이드

엷은 황색분말, 융점 150-154℃ 질량 분석 스펙트럼: MH⁺(측정치)=453, MH⁺(계산치)=453

〈실시예 23〉

rel-(3S,3aS,6aR)-4-(5-디메틸아미노메틸-1-메틸-1H-피롤-2-카르보닐)-3-이소프로필-1-메탄술포닐-헥사하이드로-피롤로[3,2-b]피롤-2-온 하이드로클로라이드

백색 분말, 융점 137-141℃, 질량 분석 스펙트럼: MH⁺(측정치)= 411, MH⁺(계산치)= 411

〈실시예 24〉

rel-(3S,3aS,6aR)-3-이소프로필-1-메탄술포닐-4-(1-메틸-5-피롤리딘-1-일메틸-1H-피롤-2-카르보닐)-헥사하이드로-피롤로[3,2-b]피롤-2-온 하이드로클로라이드

황색분말, 융점 135-139℃ 질량 분석 스펙트럼: MH⁺(측정치)=437, MH⁺(계산치)=437

〈실시예 25〉

rel-(3S,3aS,6aR)-3-이소프로필-1-메탄술포닐-4-(1-메틸-5-메틸아미노메틸-1H-피롤-2-카르보닐)-헥사하이드로-피롤로[3,2-b]피롤-2-온 하이드로클로라이드

백색 분말, 융점 216-218℃ 질량 분석 스펙트럼: MH⁺(측정치)=397, MH⁺(계산치)=397

〈실시예 26〉

rel-(3S,3aS,6aR)-4-(4-디메틸아미노메틸-1H-피롤-2-카르보닐)-이소프로필-1-메탄술포닐-헥사하이드로-피롤로[3,2-b]피롤-2-온 하이드로클로라이드

에탄올(10ml)중의 중간체 14(80mg), 파라포름알데히드 (25mg), 디메틸암모니움 클로라이드(38mg) 및 활성화된 4 Å 분자체(200mg)의 혼합물을 교반하고 24 시간동안 환류하에 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각하고, 진공하에서 용매를 증발시켜 검(gum)을 얻었다. 이 검을 컬럼을 2개 사용하는 섬광 컬럼 크로마토그래피(머크사 9385 실리카, 용리액; 디클로로메탄:에탄올:암모니아 제1컬럼 80:8:1, 제2 컬럼 100:8:1)로 정제하여 백색 분말을 단리하고(16mg), 이를 디에틸에테르하에서 1.0M 염산으로 처리하여 표제화합물을 백색 분말로 얻었다(16mg).

융점 160-165℃ 질량 분석 스펙트럼: MH⁺(측정치)= 397, MH⁺(계산치)= 397

T.L.C.(디클로로메탄:에탄올:암모니아 100:8:1): Rf = 0.20.

〈실시예 27〉

rel-(3S,3aS,6aR)-3-이소프로필-1-메탄술포닐-4-(2-피롤리딘-1-일메틸-티아졸-4-카르보닐)-헥사하이드로-피롤로[3,2-b]피롤-2-온 하이드로클로라이드

디클로로메탄(42ml)중의 중간체 18(387mg) 및 트리에틸아민(202mg)의 용액을 교반하고 메탄술포닐클로라이드(172mg)로 처리하였다. 반응 혼합물을 1.5 시간동안 교반하였다. 7ml을 분취하여 디클로로메탄(2ml)중의 피롤리딘(30mg)의 용액에 교반하면서 가하였다. 상기 용액을 2 일간 교반하였다. 8% 중탄산나트륨 수용액(12ml)을 가하고 맹렬히 교반하였다. 수성상을 분리하고 디클로로메탄(15ml) 으로 추출하였다. 유기상 등을 합치고 건조하였다(Na₂SO₄). 진공하에서 용매를 증발시켜 반고체를 얻고, 이를 디에틸에테르(10ml)하에서 분쇄하여 고상 현탁액을 얻었다. 시클로헥산(10ml)을 상기 현탁액에 첨가하고 용매를 따라버렸다. 잔류 고체를 진공하에 건조하여 백색 고체를 얻고, 이를 디에틸에테르하에서 1.0M 염산으로 처리하여 표제화합물을 크림색 분말로 얻었다(51mg). 융점 130-134℃ 질량 분석 스펙트럼: MH⁺(측정치)= 441, MH⁺(계산치)=441

중간체 18을 출발물질로 하여, 실시예 27과 유사한 방법으로 하기 실시예 28 내지 35를 제조하였다.

〈실시예 28〉

rel-(3S,3aS,6aR)-3-이소프로필-1-메탄술포닐-4-(2-모르폴린-4-일메틸-티아졸-4-카르보닐)-헥사하이드로-피롤로[3,2-b]피롤-2-온 하이드로클로라이드

엷은 담황색 분말, 융점 138-143℃ 질량 분석 스펙트럼: MH⁺(측정치)=457, MH⁺(계산치)=457

〈실시예 29〉

rel-(3S,3aS,6aR)-3-이소프로필-1-메탄술포닐-4-(2-피페라진-1-일메틸-티아졸-4-카르보닐)-헥사하이드로-피롤로[3,2-b]피롤-2-온 하이드로클로라이드

크림색 분말, 융점 153-158℃ 질량 분석 스펙트럼: MH⁺(측정치)=455, MH⁺(계산치)=455

〈실시예 30〉

rel-(3S,3aS,6aR)-3-이소프로필-1-메탄술포닐-4-[2-(4-메틸-피페라진-1-일메틸)-티아졸-4-카르보닐]-헥사하이드로-피롤로[3,2-b]피롤-2-온하이드로클로라이드(1:2)

백색 분말, 융점 153-158℃ 질량 분석 스펙트럼: MH⁺(측정치)=470, MH⁺(계산치)=470

〈실시예 31〉

rel-(3S,3aS,6aR)-4-(2-시클로프로필아미노메틸-티아졸-4-카르보닐)-3-이소프로필-1-메탄술포닐-헥사하이드로-피롤로[3,2-b]피롤-2-온 하이드로클로라이드

엷은 회색 분말, 융점 160-163℃ 질량 분석 스펙트럼: MH⁺(측정치)=427, MH⁺(계산치)=427

〈실시예 32〉

rel-(3S,3aS,6aR)-4-{2-[(4-플루오로-벤질아미노)-메틸]-티아졸-4-카르보닐}-3-이소프로필-1-메탄술포닐-헥사하이드로-피롤로[3,2-b]피롤-2-온 하이드로클로라이드

엷은 황색 분말, 융점 141-145℃ 질량 분석 스펙트럼: MH⁺(측정치)=495, MH⁺(계산치)=495

〈실시예 33〉

rel-(3S,3aS,6aR)-3-이소프로필-1-메탄술포닐-4-[2-(4-페닐-피페라진-1-일메틸)-티아졸-4-카르보닐]-헥사하이드로-피롤로[3,2-b]피롤-2-온 하이드로클로라이드

크림색 분말, 융점 156-161℃ 질량 분석 스펙트럼:MH⁺(계산치) =532, MH⁺(계산치)=532

〈실시예 34〉

rel-(3S, 3aS, 6aR)-4-(2-디부틸아미노메틸-티아졸-4-카르보닐)-3-이소프로필-1-메탄술포닐-헥사하이드로-피롤로[3,2-b]피롤-2-온 염산염

담황색 분말, 융점 81-86℃

질량 분석 스펙트럼:MH⁺(측정치) = 499, MH⁺(계산치) = 499

〈실시예 35〉

rel-(3R, 3aR, 6aS)-3-이소프로필-4-{2-[(1-이소프로필-2-메틸-프로필아미노)-메틸]-티아졸-4-카르보닐}-1-메탄술포닐-헥사하이드로-피롤로[3,2-b]피롤-2-온 염산염

크림색 분말, 융점 192-195℃

질량분석 : MH⁺(측정치) = 485, MH⁺(계산치) = 485

〈실시예 36〉

rel-(3S, 3aS, 6aR)-4-(2-디메틸아미노메틸-티아졸-4-카르보닐)-3-이소프로필-1-메탄술포닐-헥사하이드로-피롤로[3,2-b]피롤-2-온 염산염

염화옥살릴(127 mg)을 디클로로메탄(10 ml) 중의 중간체 19(125 mg) 교반 현탁액에 첨가한 후 디메틸포름아미드(1 방울)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 1.0 시간동안 교반한 후 진공 농축하였다. 잔류물을 디클로로메탄(15 ml) 중에 현탁하고 교반하며 중간체 10(43 mg) 및 중탄산나트륨(175 mg)으로 처리하였다. 반응 혼합물을 16 시간동안 교반한 후 8% 중탄산나트륨 수용액(12 ml)을 첨가하였다. 수층을 분리하고 디클로로메탄(15 ml)으로 추출하였다. 혼합 유기 추출액을 건조(Na₂SO₄) 및 증발시켜 갈색 검을 생성하였다. 검을 실리카(Merck 9385) 상에서 디클로로메탄, 에탄올 및 암모니아 혼합물(160:8:1)을 용출제로 사용하여 크로마토그래피하여 갈색 검을 얻었으며 이를 에테르 중의 1.0 M 염화수소로 처리하여 표제 화합물(23 mg)을 크림색 고체로서 얻었다. 융점 122-127℃

질량분석 : MH⁺(측정치) = 415, MH⁺(계산치) = 415

〈실시예 37〉

rel-(3R, 3aR, 6aS)-3-이소프로필-1-메탄술포닐-4-(5-모르폴린-4-일메틸-이소옥사졸-3-카르보닐)-헥사하이드로-피롤로[3,2-b]피롤-2-온 염산염

디클로로메탄(5 ml) 중의 중간체 21(50 mg) 및 모르폴린(13 mg)의 혼합물을 1.5시간동안 교반하였다. 소듐 트리아세톡시보로하이드리드(43 mg)를 첨가하고 2.5시간동안 교반을 계속하였다. 반응 혼합물을 8% 중탄산나트륨 수용액으로 세척하였다. 유기층을 배리안 에스피이 결합 용출 실리카 카트리지(Varian SPE bond elution silica cartridge; 컬럼 부피의 디클로로메탄으로 용출하여 미리 컨디셔닝함)를 통해 통과시키며, 디클로로메탄, 클로로포름, 디에틸 에테르, 에틸 아세테이트, 아세토니트릴 및 메탄올로 차례대로 용출하였다. 필요 생성물을 함유하는 분획을 혼합하고 증발시켜 얻은 포말을 디에틸 에테르 중의 1.0 M 염화수소로 처리하여 표제 화합물을 백색 고체로서 얻었다(39 mg).

질량분석 : MH⁺(측정치) = 441, MH⁺(계산치) = 441

T. l. c. (디클로로메탄 : 메탄올 9:1): Rf = 0.65

중간체 21를 출발물질로 하여, 실시예 37과 유사한 방법으로 하기 실시예 38-44를 제조하였다.

〈실시예 38〉

rel-(3R, 3aR, 6aS)-4-(5-디메틸아미노메틸-이소옥사졸-3-카르보닐)-3-이소프로필-1-메탄술포닐-헥사하이드로-피롤로[3,2-b]피롤-2-온 염산염

백색 고체. 질량분석 : MH⁺(측정치) = 399, MH⁺(계산치) = 399

T. l. c. (디클로로메탄 : 메탄올 9:1): Rf = 0.58.

〈실시예 39〉

rel-(3R, 3aR, 6aS)-3-이소프로필-1-메탄술포닐-4-(5-피롤리딘-1-일메틸-이소옥사졸-3-카르보닐)-헥사하이드로-피롤로[3,2-b]피롤-2-온 염산염

크림색 고체. 질량분석 : MH⁺(측정치) = 425, MH⁺(계산치) = 425

T. l. c. (디클로로메탄 : 메탄올 9:1): Rf = 0.55.

〈실시예 40〉

rel-(3R, 3aR, 6aS)-3-이소프로필-1-메탄술포닐-4-(5-피페리딘-1-일메틸-이소옥사졸-3-카르보닐)-헥사하이드로-피롤로[3,2-b]피롤-2-온 염산염

백색 고체. 질량분석 : MH⁺(측정치) = 439, MH⁺(계산치) = 439

T. l. c. (디클로로메탄 : 에탄올 : 암모니아 100:8:1): Rf = 0.52.

〈실시예 41〉

rel-(3R, 3aR, 6aS)-3-이소프로필-1-메탄술포닐-4-[5-(4-메틸-피페라진-1-일메틸)-이소옥사졸-3-카르보닐]-헥사하이드로-피롤로[3,2-b]피롤-2-온 염산염

백색 고체. 질량분석 : MH⁺(측정치) = 454, MH⁺(계산치) = 454

T. l. c. (디클로로메탄 : 메탄올 9:1): Rf = 0.13.

〈실시예 42〉

rel-(3R, 3aR, 6aS)-4-{5-[(4-플루오로-벤질아미노)-메틸]-이소옥사졸-3-카르보닐}-3-이소프로필-1-메탄술포닐-헥사하이드로-피롤로[3,2-b]피롤-2-온 염산염

크림색 고체. 질량 분석 스펙트럼:MH⁺(측정치) = 479, MH⁺(계산치) = 479

T. l. c. (디클로로메탄 : 에탄올 : 암모니아 100:8:1): Rf = 0.59

〈실시예 43〉

rel-(3R, 3aR, 6aS)-3-이소프로필-1-메탄술포닐-4-[5-(4-페닐-피페라진-1-일메틸)-이소옥사졸-3-카르보닐]-헥사하이드로-피롤로[3,2-b]피롤-2-온 염산염

크림색 고체. 질량 분석 스펙트럼:MH⁺(측정치) = 516, MH⁺(계산치) = 516

T. l. c. (디클로로메탄 : 에탄올 : 암모니아 100:8:1): Rf = 0.62.

〈실시예 44〉

rel-(3R, 3aR, 6aS)-4-(5-디부틸아미노메틸-이소옥사졸-3-카르보닐)-3-이소프로필-1-메탄술포닐-헥사하이드로-피롤로[3,2-b]피롤-2-온 염산염

크림색 고체. 질량 분석 스펙트럼:MH⁺(측정치) = 483, MH⁺(계산치) = 483

T. l. c. (디클로로메탄 : 에탄올 : 암모니아 100:8:1): Rf = 0.75.

〈실시예 45〉

rel-(3R, 3aR, 6aS)-4-(5-디메틸아미노메틸-1-메틸-1H-피라졸-3-카르보닐)-3-이소프로필-1-메탄술포닐-헥사하이드로-피롤로[3,2-b]피롤-2-온 염산염

디클로로메탄(5 ml) 중의 중간체 26(50 mg) 및 염화디메틸암모늄(32 mg)의 혼합물을 2시간동안 교반하였다. 소듐 트리아세톡시보로하이드리드(55 mg)를 첨가하고 교반을 3시간동안 계속하였다. 반응 혼합물을 8% 중탄산나트륨 수용액으로 세척하였다. 유기층을 배리안 에스피이 카트리지(컬럼 부피의 디클로로메탄으로 용출시켜 미리 컨디셔닝함)를 통해 통과시키면서, 디클로로메탄, 클로로포름, 디에틸에테르, 에틸 아세테이트, 아세토니트릴 및 메탄올로 용출하였다. 원하는 생성물을 함유하는 분획을 혼합 및 증발시켜 담갈색 오일을 얻었으며 이를 디에틸 에테르 중의 1.0 M 염화수소로 처리하여 표제 화합물을 크림색 고체로서 생성하였다(28 mg).

질량 분석 스펙트럼:MH⁺(측정치) = 412 MH⁺(계산치) = 412

T. l. c. (디클로로메탄 : 에탄올 : 암모니아 100:8:1): Rf = 0.68.

중간체 26을 출발물질로 하여, 실시예 45와 유사한 방법으로 하기 실시예 46-49의 화합물을 제조하였다.

〈실시예 46〉

rel-(3R, 3aR, 6aS)-3-이소프로필-1-메탄술포닐-4-(1-메틸-5-피롤리딘-1-일메틸-1H-피라졸-3-카르보닐)-헥사하이드로-피롤로[3,2-b]피롤-2-온 염산염

크림색 고체. 질량 분석 스펙트럼:MH⁺(측정치) = 438, MH⁺(계산치) = 438

T. l. c. (디클로로메탄 : 에탄올 : 암모니아 100:8:1): Rf = 0.65.

〈실시예 47〉

rel-(3R, 3aR, 6aS)-3-이소프로필-1-메탄술포닐-4-(1-메틸-5-모르폴린-4-일메틸-1H-피라졸-3-카르보닐)-헥사하이드로-피롤로[3,2-b]피롤-2-온 염산염

크림색 고체. 질량 분석 스펙트럼:MH⁺(측정치) = 454, MH⁺(계산치) = 454

T. l. c. (디클로로메탄 : 에탄올 : 암모니아 100:8:1): Rf = 0.69.

〈실시예 48〉

rel-(3R, 3aR, 6aS)-3-이소프로필-1-메탄술포닐-4-(1-메틸-5-피페리딘-1-일메틸-1H-피라졸-3-카르보닐)-헥사하이드로-피롤로[3,2-b]피롤-2-온 염산염

크림색 고체. 질량 분석 스펙트럼:MH⁺(측정치) = 452, MH⁺(계산치) = 452

T. l. c. (디클로로메탄 : 에탄올 : 암모니아 100:8:1): Rf = 0.67.

〈실시예 49〉

rel-(3R, 3aR, 6aS)-3-이소프로필-1-메탄술포닐-4-[1-메틸-5-(4-메틸피페리딘-1-일메틸)-1H-피라졸-3-카르보닐]-헥사하이드로-피롤로[3,2-b]피롤-2-온 염산염

크림색 고체. 질량 분석 스펙트럼:MH⁺(측정치) = 466, MH⁺(계산치) = 466

T. l. c. (디클로로메탄 : 에탄올 : 암모니아 100:8:1): Rf = 0.78.

〈실시예 50〉

rel-(3R, 3aR, 6aS)-3-이소프로필-1-메탄술포닐-4-[2-메틸-5-(4-페닐피페라진-1-일메틸)-2H-피라졸-3-카르보닐]-헥사하이드로-피롤로[3,2-b]피롤-2-온 염산염

디클로로메탄(5 ml) 중의 중간체 29(50 mg) 및 페닐피페라진(28 mg)의 혼합물을 2시간동안 교반하였다. 소듐 트리아세톡시보로하이드리드(50 mg)를 첨가하고 교반을 밤새 계속하였다. 반응 혼합물을 8% 중탄산나트륨 수용액으로 세척하였다. 유기층을 배리안 에스피이 카트리지(컬럼 부피의 디클로로메탄으로 용출시켜 미리 컨디셔닝함)를 통해 통과시키면서, 디클로로메탄, 클로로포름, 디에틸에테르, 에틸 아세테이트, 아세토니트릴 및 메탄올로 차례로 용출하였다. 원하는 생성물을 함유하는 분획을 혼합 및 증발시켜 검을 얻었으며 이를 디에틸 에테르 중의 1.0 M 염화수소로 처리하여 표제 화합물을 암황색 고체로서 생성하였다(16 mg).

질량 분석 스펙트럼: MH⁺(측정치) = 529, MH⁺(계산치) = 529

T. l. c. (디클로로메탄 : 에탄올 : 암모니아 100:8:1): Rf = 0.77.

중간체 29를 출발물질로 하여, 실시예 50과 유사한 방법으로 하기 실시예 51-55의 화합물을 제조하였다.

〈실시예 51〉

rel-(3R, 3aR, 6aS)-4-(5-디메틸아미노메틸-2-메틸-2H-피라졸-3-카르보닐)-3-이소프로필-1-메탄술포닐-헥사하이드로-피롤로[3,2-b]피롤-2-온 염산염

황색 고체. 질량 분석 스펙트럼:MH⁺(측정치) = 412, MH⁺(계산치) = 412

T. l. c. (디클로로메탄 : 에탄올 : 암모니아 100:8:1): Rf = 0.66.

〈실시예 52〉

rel-(3R, 3aR, 6aS)-3-이소프로필-1-메탄술포닐-4-(2-메틸-5-피롤리딘-1-일메틸-2H-피라졸-3-카르보닐)-헥사하이드로-피롤로[3,2-b]피롤-2-온 염산염

황색 고체. 질량 분석 스펙트럼: MH⁺(측정치) = 438, MH⁺(계산치) = 438

T. l. c. (디클로로메탄 : 에탄올 : 암모니아 100:8:1): Rf = 0.63.

〈실시예 53〉

rel-(3R, 3aR, 6aS)-3-이소프로필-1-메탄술포닐-4-(2-메틸-5-모르폴린-4-일메틸-2H-피라졸-3-카르보닐)-헥사하이드로-피롤로[3,2-b]피롤-2-온 염산염

황색 고체. 질량 분석 스펙트럼:MH⁺(측정치) = 454, MH⁺(계산치) = 454

T. l. c. (디클로로메탄 : 에탄올 : 암모니아 100:8:1): Rf = 0.65.

〈실시예 54〉

rel-(3R, 3aR, 6aS)-3-이소프로필-1-메탄술포닐-4-(2-메틸-5-피페리딘-1-일

황색 고체. 질량 분석 스펙트럼:MH⁺(측정치) = 452, MH⁺(계산치) = 452

T. l. c. (디클로로메탄 : 에탄올 : 암모니아 100:8:1): Rf = 0.65.

〈실시예 55〉

rel-(3R, 3aR, 6aS)-3-이소프로필-1-메탄술포닐-4-[2-메틸-5-(4-메틸피페라진-1-일메틸)-2H-피라졸-3-카르보닐]-헥사하이드로-피롤로[3,2-b]피롤-2-온 염산염

황색 고체. 질량 분석 스펙트럼:MH⁺(측정치) = 467, MH⁺(계산치) = 467

T. l. c. (디클로로메탄 : 에탄올 : 암모니아 100:8:1): Rf = 0.29.

〈실시예 56〉

rel-(3R, 3aR, 6aS)-4-{6-[(디시클로헥실아미노)-메틸]-피리딘-3-카르보닐}-3-이소프로필-1-메탄술포닐-헥사하이드로-피롤로[3,2-b]피롤-2-온 염산염(1:2)

아세토니트릴(2 ml) 중의 중간체 31(90 mg), 디시클로헥실아민(104.6 ㎕), 요오드화나트륨(79 mg) 및 탄산칼륨(169 mg) 혼합물을 5일동안 교반하였다. 용매를 증발시키고 잔류물을 2 M 탄산나트륨 용액(2 ml) 및 디클로로메탄(3 ml) 사이에 나누었다. 층을 분리하였다. 유기층을 배리안 에스피이 카트리지(컬럼 부피의 디클로로메탄으로 용출시켜 미리 컨디셔닝함)를 통해 통과시키면서, 디클로로메탄, 클로로포름, 디에틸에테르, 에틸 아세테이트, 아세토니트릴 및 메탄올로 차례로 용출하였다. 원하는 생성물을 함유하는 분획을 혼합 및 증발시켜 무색 오일을 얻었으며 이를 디에틸 에테르 중의 1.0 M 염화수소로 처리하여 표제 화합물을 크림색 고체로서 생성하였다(60 mg).

질량 분석 스펙트럼:MH⁺(측정치) = 545, MH⁺(계산치) = 545

T. l. c. (에틸 아세테이트): Rf = 0.47.

중간체 31을 출발물질로 하여, 실시예 56과 유사한 방법으로 하기 실시예 57-64의 화합물을 제조하였다.

〈실시예 57〉

rel-(3R, 3aR, 6aS)-4-(6-디부틸아미노메틸-피리딘-3-카르보닐)-3-이소프로필-1-메탄술포닐-헥사하이드로-피롤로[3,2-b]피롤-2-온 염산염(1:2)

갈색 유리. 질량 분석 스펙트럼: MH⁺(측정치) = 493, MH⁺(계산치) = 493

T. l. c. (에틸 아세테이트): Rf = 0.49.

〈실시예 58〉

rel-(3R, 3aR, 6aS)-3-이소프로필-1-메탄술포닐-4-(6-모르폴린-4-일메틸-피리딘-3-카르보닐)-헥사하이드로-피롤로[3,2-b]피롤-2-온 염산염(1:2)

주황색 유리. 질량 분석 스펙트럼: MH⁺(측정치) = 451, MH⁺(계산치) = 451

T. l. c. (에틸 아세테이트): Rf = 0.38.

〈실시예 59〉

rel-(3R, 3aR, 6aS)-4-(6-시클로프로필아미노메틸-피리딘-3-카르보닐)-3-이소프로필-1-메탄술포닐-헥사하이드로-피롤로[3,2-b]피롤-2-온 염산염(1:2)

담갈색 고체. 질량 분석 스펙트럼: MH⁺(측정치) = 421, MH⁺(계산치) = 421

T. l. c. (에틸 아세테이트): Rf = 0.36.

〈실시예 60〉

rel-(3R, 3aR, 6aS)-3-이소프로필-1-메탄술포닐-4-(6-피페리딘-1-일메틸-피리딘-3-카르보닐)-헥사하이드로-피롤로[3,2-b]피롤-2-온 염산염(1:2)

녹색 고체. 질량 분석 스펙트럼: MH⁺(측정치) = 449, MH⁺(계산치) = 449

T. l. c. (에틸 아세테이트): Rf = 0.36.

〈실시예 61〉

rel-(3R, 3aR, 6aS)-3-이소프로필-1-메탄술포닐-4-[6-(4-메틸-피페라진-1-일메틸)-피리딘-3-카르보닐]-헥사하이드로-피롤로[3,2-b]피롤-2-온 염산염(1:2)

주황색 유리. 질량 분석 스펙트럼:MH⁺(측정치) = 464, MH⁺(계산치) = 464

T. l. c. (에틸 아세테이트): Rf = 0.05.

〈실시예 62〉

rel-(3R, 3aR, 6aS)-3-이소프로필-4-{6-[(1-이소프로필-2-메틸-프로필아미노)-메틸]-피리딘-3-카르보닐}-1-메탄술포닐-헥사하이드로-피롤로[3,2-b]피롤-2-온 염산염(1:2)

황색 고체. 질량 분석 스펙트럼: MH⁺(측정치) = 479, MH⁺(계산치) = 479

T. l. c. (에틸 아세테이트): Rf = 0.42.

〈실시예 63〉

rel-(3R, 3aR, 6aS)-4-(6-디메틸아미노메틸-피리딘-3-카르보닐)-3-이소프로필-1-메탄술포닐-헥사하이드로-피롤로[3,2-b]피롤-2-온 염산염(1:2)

담황색 유리. 질량 분석 스펙트럼: MH⁺(측정치) = 409, MH⁺(계산치) = 409

T. l. c. (에틸 아세테이트): Rf = 0.21.

〈실시예 64〉

rel-(3R, 3aR, 6aS)-4-{6-[(4-플루오로-벤질아미노)-메틸]-피리딘-3-카르보닐}-3-이소프로필-1-메탄술포닐-헥사하이드로-피롤로[3,2-b]피롤-2-온 염산염(1:2)

황/갈색 고체. 질량 분석 스펙트럼: MH⁺(측정치) = 489, MH⁺(계산치) = 489

T. l. c. (에틸 아세테이트): Rf = 0.41.

〈실시예 65〉

rel-(3R, 3aR, 6aS)-4-(5-시클로프로필아미노메틸-피라진-2-카르보닐)-3-이소프로필-1-메탄술포닐-헥사하이드로-피롤로[3,2-b]피롤-2-온 염산염(1:2)

디클로로메탄(1 ml) 중의 중간체 34(45 mg), 시클로프로필아민(23.3 ㎕) 및 요오드화나트륨(25 mg) 혼합물을 18시간동안 교반하였다. 시클로프로필아민(23.3 ㎕)을 더 첨가하고 추가로 24시간동안 교반하였다. 반응 혼합물을 2 M 탄산나트륨 용액(3 ml) 및 디클로로메탄(3 ml) 사이에 나누었다. 층을 분리하였다. 유기층을 배리안 에스피이 카트리지(컬럼 부피의 디클로로메탄으로 용출시켜 미리 컨디셔닝함)를 통해 통과시키면서, 디클로로메탄, 클로로포름, 디에틸 에테르, 에틸 아세테이트, 아세토니트릴 및 메탄올로 차례로 용출하였다. 원하는 생성물을 함유하는 분획을 혼합 및 증발시켜 담갈색 오일(17 mg)을 얻었으며 이를 디에틸 에테르 중의 1.0 M 염화수소로 처리하여 표제 화합물을 갈색 고체로서 생성하였다(20 mg).

질량 분석 스펙트럼: MH⁺(측정치) = 422, MH⁺(계산치) = 422

T. l. c. (에틸 아세테이트): Rf = 0.12.

중간체 34를 출발물질로 하여, 실시예 65와 유사한 방법으로 하기 실시예 66-75의 화합물을 제조하였다.

〈실시예 66〉

rel-(3R, 3aR, 6aS)-4-(5-디부틸아미노메틸-피라진-2-카르보닐)-3-이소프로필-1-메탄술포닐-헥사하이드로-피롤로[3,2-b]피롤-2-온 염산염(1:2)

담갈색 고체. 질량 분석 스펙트럼:MH⁺(측정치) = 494, MH⁺(계산치) = 494

T. l. c. (에틸 아세테이트): Rf = 0.63.

〈실시예 67〉

rel-(3R, 3aR, 6aS)-3-이소프로필-1-메탄술포닐-4-(5-모르폴린-4-일메틸-피라진-2-카르보닐)-헥사하이드로-피롤로[3,2-b]피롤-2-온 염산염(1:2)

크림색 고체. 질량 분석 스펙트럼: MH⁺(측정치) = 452, MH⁺(계산치) = 452

T. l. c. (에틸 아세테이트): Rf = 0.12.

〈실시예 68〉

rel-(3R, 3aR, 6aS)-4-{5-[(디시클로헥실아미노)-메틸]-피라진-2-카르보닐}-3-이소프로필-1-메탄술포닐-헥사하이드로-피롤로[3,2-b]피롤-2-온 염산염(1:2)

크림색 고체. 질량 분석 스펙트럼: MH⁺(측정치) = 546, MH⁺(계산치) = 546

T. l. c. (에틸 아세테이트): Rf = 0.65.

〈실시예 69〉

rel-(3R, 3aR, 6aS)-3-이소프로필-1-메탄술포닐-4-(5-피페리딘-1-일메틸-피라진-2-카르보닐)-헥사하이드로-피롤로[3,2-b]피롤-2-온 염산염(1:2)

크림색 고체. 질량 분석 스펙트럼: MH⁺(측정치) = 450, MH⁺(계산치) = 450

T. l. c. (에틸 아세테이트): Rf = 0.12.

〈실시예 70〉

rel-(3R,3aR,6aS)-3-이소프로필-1-메탄술포닐-4-[5-(4-메틸-피페라진-1-일메틸)-피라진-2-카르보닐]-헥사하이드로-피롤로[3,2-b]피롤-2-온 하이드로클로라이드 (1:2)

갈색 유리질 물질. 질량 분석 스펙트럼: MH⁺(측정치)=465, MH⁺(계산치) =465 T.l.c.(에틸 아세테이트) Rf=0.02.

〈실시예 71〉

rel-(3R,3aR,6aS)-3-이소프로필-4-{5-[(1-이소프로필-2-메틸-프로필아미노)-메틸]-피라진-2-카르보닐}-1-메탄술포닐-헥사하이드로-피롤로[3,2-b]피롤-2-온 하이드로클로라이드 (1:2)

크림색 고체. 질량 분석 스펙트럼: MH⁺(측정치)=480, MH⁺(계산치) =480 T.l.c.(에틸 아세테이트) Rf=0.45.

〈실시예 72〉

rel-(3R,3aR,6aS)-4-(5-디메틸아미노메틸-피라진-2-카르보닐)-3-이소프로필-1-메탄술포닐-헥사하이드로-피롤로[3,2-b]피롤-2-온 하이드로클로라이드 (1:2)

엷은 갈색 고체. 질량 분석 스펙트럼: MH⁺(측정치)=410, MH⁺(계산치) =410 T.l.c.(에틸 아세테이트) Rf=0.06.

〈실시예 73〉

rel-(3R,3aR,6aS)-3-이소프로필-1-메탄술포닐-4-[5-(4-페닐-피페라진-1-일메틸)-피라진-2-카르보닐]-헥사하이드로-피롤로[3,2-b]피롤-2-온 하이드로클로라이드 (1:2)

엷은 황색 유리질 물질. 질량 분석 스펙트럼: MH⁺(측정치)=527, MH⁺(계산치) =527 T.l.c.(에틸 아세테이트) Rf=0.27

〈실시예 74〉

rel-(3R,3aR,6aS)-3-이소프로필-1-메탄술포닐-4-(5-피롤리딘-1-일메틸-피라진-2-카르보닐)-헥사하이드로-피롤로[3,2-b]피롤-2-온 하이드로클로라이드 (1:2)

주황색/갈색 고체. 질량 분석 스펙트럼: MH⁺(측정치)=436, MH⁺(계산치) =436 T.l.c.(에틸 아세테이트) Rf=0.05

〈실시예 75〉

rel-(3R,3aR,6aS)-3-이소프로필-1-메탄술포닐-4-(5-메틸아미노메틸-피라진-2-카르보닐)-헥사하이드로-피롤로[3,2-b]피롤-2-온 하이드로클로라이드 (1:2)

엷은 갈색 고체. 질량 분석 스펙트럼: MH⁺(측정치)=396, MH⁺(계산치) =396 T.l.c.(에틸 아세테이트) Rf=0.02.

〈실시예 76〉

(3S,3aS,6aR)-4-(5-시클로프로필아미노메틸-피라진-2-카르보닐)-3-이소프로필-1-메탄술포닐-헥사하이드로-피롤로[3,2-b]피롤-2-온 하이드로클로라이드

1,4-디옥산(200ml) 중의 중간체 48(21.53g) 및 4.0M HCl의 용액을 실온에서 2시간동안 교반시켰다. 용매를 진공하에 제거하고 회백색 고체를 얻었다. 이 고체를 뜨거운 5% 물/2-프로판올(2.3l)로부터 재결정하여 표제의 (단일 에난시오머) 화합물(15.54g)을 백색 고체로 얻었다.

T.l.c. (실리카, 용리제 200:8:1 디클로로메탄:에탄올:0.880 암모니아) Rf=0.21.

질량 분석 스펙트럼: MH⁺(측정치) 422.19, MH⁺(계산치) 422.19

[α]_D ²⁰+51.3 (c=0.9, 1:1 H₂O/MeCN)

M.pt. 183-185℃

원편광의 2색성: λ_max250.2nm (△E -1.34M^-1cm^-1)

λ_max285.4nm (△E +0.99M^-1cm^-1), (MeCN/H₂O)

원소 분석: 측정치 C, 47.4; H, 6.4; N, 14.3; S, 6.5; Cl, 7.8; 물, 4.9% (C₁₉H₂₇ClN₅O₄S.HCl.1.3H₂O는 C, 47.4; H, 6.4; N, 14.6; S, 6.7; Cl, 7.4; 물, 4.9%를 필요로 함).

〈실시예 76 (제2의 제조방법)〉

아세토니트릴(25ml) 중의 중간체 46(1.056g), 시클로프로필아민(0.73ml) 및 요오드화칼륨(481mg)의 혼합물을 3시간동안 교반시켰다. 용매를 진공하에서 증발시키고 혼합물을 포화 탄산수소나트륨 용액(20ml) 및 디클로로메탄(20ml) 사이에 분배시켰다. 층들을 분리하였다. 수성층은 디클로로메탄(2X20ml)으로 더 추출하였다. 결합된 유기물들을 건조시켜(MgSO₄), 여과시키고, 용매를 진공하에 제거하여 오일을 얻었다. 이 오일을 섬광 칼럼 크로마토그래피(머크 9385 실리카)로 정제하고 200:8:1의 디클로로메탄:에탄올:0.880 암모니아로 용리하였다. 원하는 생성물을 포함하는 분획을 합하여 증발시킴으로써 백색 고체(924mg)를 얻고 이를 디클로로메탄(10ml) 중에 용해시켜 디에틸 에테르(10ml) 중의 1.0M 염화수소로 처리하여 표제의 (단일 에난시오머) 화합물을 백색 고체(1.00g)로 얻었다.

〈실시예 77〉

(3S,3aS,6aR)-3-이소프로필-1-메탄술포닐-4-(2-피롤리딘-1-일메틸-옥사졸-4-카르보닐)-헥사하이드로-피롤로[3,2-b]피롤-2-온 하이드로클로라이드

중간체 56(32.2g)을 아세토니트릴(350ml) 중의 1-하이드록시벤조트리아졸 (13.0g)의 교반시킨 용액에 신속히 첨가하였다. 이어서, 아세토니트릴(70ml) 중의 (3S,3aS,6aR)-3-이소프로필-1-메탄술포닐-헥사하이드로피롤로[3,2-b]피롤-2-온 (국제특허출원 WO97/36903의 중간체)(21.7g) 및 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 하이드로클로라이드(37.0g)을 첨가하고 반응 혼합물을 20시간동안 교반시켰다. 용매를 진공하에서 제거하고 잔류물을 디클로로메탄(900ml) 및 1.0M 탄산나트륨 용액(600ml) 사이에 분배시켰다. 수성층을 분리하여 디클로로메탄(150ml)으로 추출하였다. 결합된 유기물들을 염수(250ml)로 세척하고, 건조시켜(MgSO₄), 진공하에 농축시킴으로써 갈색 고체를 얻었다. 이 고체를 섬광 칼럼 크로마토그래피(머크 9385 실리카; 용리제 디클로로메탄:에탄올:암모니아 150:8:1 내지 135:8:1)로 정제하여 크림색 고체(29.3g)를 얻었다. 이 고체를 디클로로메탄 (150ml) 중에 용해시켜 에테르(75ml) 중의 1.0M 염화수소로 처리하였다. 용매를 진공하에 제거하여 얻은 고체를 아세톤으로 재결정하여 표제 화합물(26.3g)을 백색 고체로 얻었다.

융점 156-158℃

T.l.c. (실리카, 디클로로메탄:에탄올:암모니아 100:8:1; 이중 용리) Rf=0.66.

-¹H NMR (400 MHz; D-6 DMSO): d 8.78(s, 1H), 4.68(s, 2H), 4.13(ddd, J=11,11,7 Hz, 1H), 4.08(dd, J=11,10 Hz, 1H), 3.80(ddd, J=12,10.5,5.5 Hz, 1H), 3.60(m, 2H), 3.55(dd, J=12,10.5 Hz, 1H), 3.31(s, 3H), 3.20(m, 2H), 3.03(dd, J=12,2.5 Hz, 1H), 2.88(md, J=2.5 Hz, 1H), 2.34(m, 1H), 2.12(m, 1H), 1.96(m, 4H), 1.19(d, J=7 Hz, 3H), 0.98(d, J=7 Hz, 3H). 0.16 몰% 아세톤 함유.

적외선(KBr 확산 반사율) 3633, 3474, 3149, 3102, 2956, 2882, 2668, 2576, 2475, 1747, 1709, 1639, 1634, 1567, 1442, 1380, 1347, 1161, 1146, 967, 810, 547 cm^-1.

질량 분석 스펙트럼: MH⁺(측정치)=425.186372, MH⁺(계산치) =425.185867 (오차 1.2ppm).

연소 분석

측정치: C, 48.65; H, 6.39; N, 11.41; S, 6.19; Cl, 7.13%.

(C₁₉H₂₈ClN₅O₅S.HCl.0.75H₂O.0.2Me₂CO는 C, 48.43; H, 6.57; N, 11.53; S, 6.60; Cl, 7.29%를 필요로 함).

〈실시예 78〉

rel-(3S,3aS,6aR)-3-이소프로필-1-메탄술포닐-4-(2-피롤리딘-1-일메틸-옥사졸-4-카르보닐)-헥사하이드로-피롤로[3,2-b]피롤-2-온 하이드로클로라이드

디클로로메탄(4ml) 중의 중간체 56 (2차 제조: 40mg)의 교반시킨 현탁액을 옥살릴 클로라이드(63mg) 및 이어서 디메틸포름아미드(1 방울)로 처리하였다. 반응 혼합물을 1.5시간동안 교반시켰다. 용매를 진공하에 제거하고 톨루엔(10ml)으로 대체하였다. 생성된 현탁액을 10분동안 격렬하게 분쇄하였다. 톨루엔을 진공하에서 제거하고 잔류 을 디클로로메탄(5ml) 중에 현탁시켜 중간체 10(20mg) 및 탄산수소나트륨(35mg)으로 처리하였다. 반응 혼합물을 3.75시간동안 교반시킨 다음 디클로로메탄(2X10ml) 및 물(5ml) 사이에 분배시켰다. 결합된 유기물을 건조시켜(MgSO₄), 진공하에 농축시킴으로써 고체를 얻었다. 이 고체를 에테르(4ml) 중에 10분 동안 분쇄시켰다. 에테르를 따라 버렸다. 잔류물을 진공하에 건조시킴으로써 백색 분말을 얻었다. 분말을 디에틸에테르 중의 1.0M 염화수소로 처리하여 표제 화합물을 크림색 분말(17mg)로 얻었다.

융점 116-120℃

질량 분석 스펙트럼: MH⁺(측정치)=425, MH⁺(계산치) =425

하기 실시예 79-81은 각각 중간체 10 및 중간체들 57-59로부터 실시예 78과 유사한 방법으로 제조하였다.

〈실시예 79〉

rel-(3S,3aS,6aR)-3-이소프로필-1-메탄술포닐-4-(2-피페리딘-1-일메틸-옥사졸-4-카르보닐)-헥사하이드로-피롤로[3,2-b]피롤-2-온 하이드로클로라이드

백색 분말, 융점 140-143℃.

질량 분석 스펙트럼: MH⁺(측정치)=439, MH⁺(계산치) =439

〈실시예 80〉

rel-(3S,3aS,6aR)-3-이소프로필-1-메탄술포닐-4-[2-(4-페닐-피페라진-1-일메틸)-옥사졸-4-카르보닐]-헥사하이드로-피롤로[3,2-b]피롤-2-온 하이드로클로라이드

크림색 고체, 융점 156-160℃.

질량 분석 스펙트럼: MH⁺(측정치)=516, MH⁺(계산치) =516

〈실시예 81〉

rel-(3S,3aS,6aR)-4-(2-디부틸아미노메틸-옥사졸-4-카르보닐)-3-이소프로필-1-메탄술포닐-헥사하이드로-피롤로[3,2-b]피롤-2-온 하이드로클로라이드

백색 고체, 융점 122-126℃.

질량 분석 스펙트럼: MH⁺(측정치)=483, MH⁺(계산치) =483.

〈실시예 82〉

rel-(3S,3aS,6aR)-4-{2-[시클로프로필-메틸-아미노)-메틸]-옥사졸-4-카르보닐}-3-이소프로필-1-메탄술포닐-헥사하이드로-피롤로[3,2-b]피롤-2-온 하이드로클로라이드

디옥산(1.5ml) 중의 중간체 51(21mg) 및 1.0M 수산화나트륨(0.4ml)의 용액을 3.5시간동안 교반시켰다. 교반시키면서 염산(0.35ml)을 첨가하였다. 용매를 진공하에서 제거하였다. 잔류물을 디옥산(3ml) 중에 5분간 분쇄하였다. 용매를 진공하에서 제거한 다음 잔류물을 진공하에서 건조시켜 고체를 얻었다. 이 고체를 디클로로메탄(3ml) 중에 교반시킨 현탁액을 옥살릴 클로라이드(50mg) 및 이어서 디메틸포름아미드(1 방울)로 처리하였다. 반응 혼합물을 1.0시간동안 교반시켰다. 용매를 진공하에 제거하고 잔류물을 디클로로메탄 및 톨루엔(10ml)의 혼합물(1:1) 중에서 5분간 격렬하게 분쇄하였다. 용매를 진공하에서 제거하고 남은 검을 디클로로메탄(5ml) 중에 현탁시켜 중간체 10(18mg) 및 탄산수소나트륨(35mg)으로 처리하였다. 반응 혼합물을 0.75시간동안 교반시켜 실온에서 3일동안 둔 다음, 디클로로메탄(10ml)으로 희석하여 물(10ml)로 세척하였다. 유기층을 건조시켜(Na₂SO₄), 진공하에 농축시킴으로써 검을 얻었다. 검을 섬광 칼럼 크로마토그래피(머크 9385 실리카, 용리제 디클로로메탄:에탄올:암모니아 150:8:1)로 정제함으로써 백색 분말을 얻었다. 분말을 디에틸 에테르 중의 1.0M 염화수소로 처리하여 표제 화합물을 백색 분말(7mg)로 얻었다.

융점 116-119℃.

질량 분석 스펙트럼: MH⁺(측정치)=425, MH⁺(계산치) =425.

중간체 10 및 중간체 52를 출발물질로 하여, 실시예 82와 유사한 방법으로 하기 실시예 83을 제조하였다.

〈실시예 83〉

rel-(3S,3aS,6aR)-4-{2-[디시클로헥실아미노)-메틸]-옥사졸-4-카르보닐}-3-이소프로필-1-메탄술포닐-헥사하이드로-피롤로[3,2-b]피롤-2-온 하이드로클로라이드

백색 분말, 융점 130-133℃.

질량 분석 스펙트럼: MH⁺(측정치)=535. MH⁺(계산치) =535.

생물학적 데이터

1. 실시예 1-83의 화합물을 앞서 기술한 에라스타제 시험으로 시험관내에서 시험하였다. IC₅₀값은 하기 표에 제시하였다.

2. 실시예 1, 2, 11, 12, 13, 15, 16, 17, 27, 28, 29, 31, 33, 34, 35, 37-50, 56, 57, 59, 60, 62-69, 72, 73, 76, 78, 80 및 81의 화합물을 상기 기술한 햄스터 시험으로 10mg/kg 미만의 유효투여량으로 시험관내에서 시험하여 적어도 6시간 지속하는 지속 효과를 얻었다.

3. 실시예 1 내지 83의 화합물을 앞서 기술한 인간 전혈 에라스타제 억제 정량분석법으로 시험하였다. IC₅₀값은 하기 표에 제시하였다.

Claims

하기 일반식 (I)의 화합물, 그 염 및 그의 용매화물.

(I)

(상대적 입체화학을 표시하였음)

상기 식 중,

R¹은 C_1-6알킬이고,

R²는 C_2-4알킬 또는 C_2-4알케닐이며,

X는 CO 또는 SO₂이고,

Het는 O, N 및 S로부터 선택되는 1 내지 4개의 헤테로 원자를 가지며 임의로 치환된 5 내지 10원 단일환 또는 이환 방향족 고리이며,

n은 0 내지 4의 정수이고,

R³및 R⁴각각은 수소, C_1-8알킬, -(CH₂)_1-4CONR⁵R⁶ _,COC_1-4알킬 또는 (CH₂)_0-2Ph(여기서, Ph는 하나 이상의 C_1-4알킬 또는 할로겐기로 임의 치환된 페닐임)이거나, 또는

NR³R⁴는 함께 아제티디닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 아제피닐, 모르폴리닐, C_1-6알킬로 임의 N-치환된 피페라지닐, 페닐(할로겐 또는 C_1-4알킬로 임의 치환됨) 또는 벤질(할로겐 또는 C_1-4알킬이 벤젠 고리상에 임의 치환됨)이거나, 또는

NR³R⁴는 함께 탄소원자가 하나 이상의 C_1-4알킬, CONR⁵R⁶또는 COOR⁶기에 의해 치환되어 있는 상기 환식기들이며,

R⁵및 R⁶각각은 수소 또는 C_1-4알킬이다.
제1항에 있어서, Het가 O, N 및 S로부터 선택되는 1 내지 2개의 헤테로 원자를 가지는 5 내지 6원 단일환 방향족 고리인 일반식 (I)의 화합물.
제2항에 있어서, Het가 티아졸릴, 이소옥사졸릴, 피라졸릴 또는 피라지닐기인 일반식 (I)의 화합물.
제2항에 있어서, Het가 피리딘-3-일기인 일반식 (I)의 화합물.
제2항에 있어서, Het가 옥사졸릴기인 일반식 (I)의 화합물.
제1항, 제2항 또는 제5항에 있어서, 일반식 (I)의 화합물이 하기 일반식 (IA)의 화합물인 화합물.

(IA)

(상대적 입체화학을 표시하였음)
제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, R²가 이소프로필 또는 프로필인 일반식 (I)의 화합물.
제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, R²가 이소프로필인 일반식 (I)의 화합물.
제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, R¹가 메틸 또는 에틸인 일반식 (I)의 화합물.
제9항에 있어서, R¹가 메틸인 일반식 (I)의 화합물.
제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, X가 CO인 일반식 (I)의 화합물.
제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, n이 1 내지 3인 일반식 (I)의 화합물.
제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서,

R³및 R⁴는 각각 수소 또는 C_1-8알킬이거나, 또는

NR³R⁴는 C_1-6알킬로 임의 N-치환된 피페라지닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 또는 모르폴리닐이거나; 또는 페닐(할로겐 또는 C_1-4알킬로 임의 치환됨)

인 일반식(I)의 화합물.
제1항에 있어서,

rel-(3R,3aR,6aS)-3-이소프로필-1-메탄술포닐-4-(5-피롤리딘-1-일메틸-푸란-2-카르보닐)-헥사하이드로-피롤로[3,2-b]피롤-2-온;

rel-(3R,3aR,6aS)-3-이소프로필-l-메탄술포닐-4-(5-모르폴린-4-일메틸-푸란-2카르보닐)-헥사하이드로-피롤로[3,2-b]피롤-2-온;

rel-(3R,3aR,6aS)-3-이소프로필-1-메탄술포닐-4-[5-(4-페닐-피페라진-l-일메틸)-푸란-2-카르보닐]-헥사하이드로-피롤로[3,2-b]피롤-2-온;

rel-(3R,3aR,6aS)-3-이소프로필-1-메탄술포닐-4-[5-(4-메틸-피페라진-1-일메틸)-푸란-2-카르보닐]-헥사하이드로-피롤로[3,2-b]피롤-2-온;

rel-(3R,3aR,6aS)-3-이소프로필-l-메탄술포닐-4-(2-모르폴린-4-일메틸-푸란-3-카르보닐)-헥사하이드로-피롤로[3,2-b]피롤-2-온;

rel-(3R,3aR,6aS)-4-(2-디메틸아미노메틸-푸란-3-카르보닐)-3-이소프로필-l-메탄술포닐-헥사하이드로-피롤로[3,2-b]피롤-2-온;

rel-(3R,3aR,6aS)-3-이소프로필-1-메탄술포닐-4-(2-피페리딘-1-일메틸-푸란-3-카르보닐)-헥사하이드로-피롤로[3,2-b]피롤-2-온;

rel-(3R,3aR,6aS)-3-이소프로필-1-메탄술포닐-4-(2-피롤리딘-1-일메틸-푸란-3-카르보닐)-헥사하이드로-피롤로[3,2-b]피롤-2-온;

rel-(3R,3aR,6aS)-3-이소프로필-1-메탄술포닐-4-[2-(4-페닐-피페라진-1-일메틸)-푸란-3-카르보닐]-헥사하이드로-피롤로[3,2-b]피롤-2-온;

rel-(3R,3aR,6aS)-3-이소프로필-1-메탄술포닐-4-[2-(4-메틸-피페라진-1-일메틸)-푸란-3-카르보닐]-헥사하이드로-피롤로[3,2-b]피롤-2-온;

rel-(3R,3aR,6aS)-4-(5-디메틸아미노메틸-티오펜-2-카르보닐)-3-이소프로필-1-메탄술포닐-헥사하이드로-피롤로[3,2-b]피롤-2-온;

rel-(3R,3aR,6aS)-3-이소프로필-1-메탄술포닐-4-(5-피페리딘-1-일메틸-티오펜-2-카르보닐)-헥사하이드로-피롤로[3,2-b]피롤-2-온;

rel-(3S,3aS,6aR)-3-이소프로필-1-메탄술포닐-4-(5-모르폴린-4-일메틸-1H-피롤-2-카르보닐)-헥사하이드로-피롤로[3,2-b]피롤-2-온;

rel-(3S,3aS,6aR)-4-(5-Di메틸아미노메틸-1H-피롤-2-카르보닐)-3-이소프로필-1-메탄술포닐-헥사하이드로-피롤로[3,2-b]피롤-2-온;

rel-(3S,3aS,6aR)-3-이소프로필-1-메탄술포닐-4-(5-피페리딘-1-일메틸-1H-피롤-2-카르보닐)-헥사하이드로-피롤로[3,2-b]피롤-2-온;

rel-(3S,3aS,6aR)-3-이소프로필-1-메탄술포닐-4-(5-피롤리딘-1-일메틸-1H-피롤-2-카르보닐)-헥사하이드로-피롤로[3,2-b]피롤-2-온;

rel-(3S,3aS,6aR)-3-이소프로필-1-메탄술포닐-4-[5-(4-페닐-피페라진-1-일메틸)-lH-피롤-2-카르보닐]-헥사하이드로-피롤로[3,2-b]피롤-2-온;

rel-(3S,3aS,6aR)-3-이소프로필-1-메탄술포닐-4-[5-(4-메틸-피페라진-l-일메틸)-lH-피롤-2-카르보닐]-헥사하이드로-피롤로[3,2-b]피롤-2-온;

rel-(3S,3aS,6aR)-4-(5-디부틸아미노메틸-1H-피롤-2-카르보닐)-3-이소프로필-1-메탄술포닐-헥사하이드로-피롤로[3,2-b]피롤-2-온;

rel-(3S,3aS,6aR)-3-이소프로필-l-메탄술포닐-4-(5-메틸아미노메틸-1H-피롤-2-카르보닐)-헥사하이드로-피롤로[3,2-b]피롤-2-온;

rel-(3S,3aS,6aR)-3-이소프로필-1-메탄술포닐-4-(l-메틸-5-피페리딘-1-일메틸-1H-피롤-2-카르보닐)-헥사하이드로-피롤로[3,2-b]피롤-2-온;

rel-(3S,3aS,6aR)-3-이소프로필-1-메탄술포닐-4-(l-메틸-5-모르폴린-4-일메틸-1H-피롤-2-카르보닐)-헥사하이드로-피롤로[3,2-b]피롤-2-온;

rel-(3S,3aS,6aR)-4-(5-디메틸아미노메틸-1-메틸-1H-피롤-2-카르보닐)-3-이소프로필-1-메탄술포닐-헥사하이드로-피롤로[3,2-b]피롤-2-온;

rel-(3S,3aS,6aR)-3-이소프로필-1-메탄술포닐-4-(l-메틸-5-피롤리딘-1-일메틸-1H-피롤-2-카르보닐)-헥사하이드로-피롤로[3,2-b]피롤-2-온;

rel-(3S,3aS,6aR)-3-이소프로필-1-메탄술포닐-4-(l-메틸-5-메틸아미노메틸-1H-피롤-2-카르보닐)-헥사하이드로-피롤로[3,2-b]피롤-2-온;

rel-(3S,3aS,6aR)-4-(4-Di메틸아미노메틸-1H-피롤-2-카르보닐)-3-이소프로필-1-메탄술포닐-헥사하이드로-피롤로[3,2-b]피롤-2-온;

rel-(3S,3aS,6aR)-3-이소프로필-1-메탄술포닐-4-(2-피롤리딘-1-일메틸-티아졸-4-카르보닐)-헥사하이드로-피롤로[3,2-b]피롤-2-온;

rel-(3S,3aS,6aR)-3-이소프로필-1-메탄술포닐-4-(2-모르폴린-4-일메틸-티아졸-4-카르보닐)-헥사하이드로-피롤로[3,2-b]피롤-2-온;

rel-(3S, 3aS.,6aR)-3-이소프로필-1-메탄술포닐-4-(2-피페리딘-1-일메틸-

티아졸-4-카르보닐)-헥사하이드로-피롤로[3,2-b]피롤-2-온;

rel-(3S,3aS,6aR)-3-이소프로필-1-메탄술포닐-4-[2-(4-메틸-피페라진-1-일메틸)-티아졸-4-카르보닐]-헥사하이드로-피롤로[3,2-b]피롤-2-온;

rel-(3S,3aS,6aR)-4-(2-시클로프로필아미노메틸-티아졸-4-카르보닐)-3-이소프로필-1-메탄술포닐-헥사하이드로-피롤로[3,2-b]피롤-2-온;

rel-(3S,3aS,6aR)-4-{2-[(4-플루오로-벤질아미노)-메틸]-티아졸-4-카르보닐}-3-이소프로필-1-메탄술포닐-헥사하이드로-피롤로[3,2-b]피롤-2-온;

rel-(3S,3aS,6aR)-3-이소프로필-1-메탄술포닐-4-[2-(4-페닐-피페라진-1-일메틸)-티아졸-4-카르보닐)-헥사하이드로-피롤로[3,2-b]피롤-2-온;

rel-(3S,3aS,6aR)-4-(2-디부틸아미노메틸-티아졸-4-카르보닐)-3-이소프로필-1-메탄술포닐-헥사하이드로-피롤로[3,2-b]피롤-2-온;

rel-(3R,3aR,6aS)-3-이소프로필-4-{2-[(l-이소프로필-2-메틸-프로필아미노)-메틸]-티아졸-4-카르보닐l-1-메탄술포닐-헥사하이드로-피롤로[3,2-b]피롤-2-온;

rel-(3S,3aS,6aR)-4-(2-디메틸아미노메틸-티아졸-4-카르보닐)-3-이소프로필-1-메탄술포닐-헥사하이드로-피롤로[3,2-b]피롤-2-온;

rel-(3R,3aR,6aS)-3-이소프로필-1-메탄술포닐-4-(5-모르폴린-4-일메틸-이소옥사졸-3-카르보닐)-헥사하이드로-피롤로[3,2-b]피롤-2-온;

rel-(3R,3aR,6aS)-4-(5-Di메틸아미노메틸-이소옥사졸-3-카르보닐)-3-이소프로필-1 -메탄술포닐-헥사하이드로-피롤로[3,2-b]피롤-2-온;

rel-(3R,3aR,6aS)-3-이소프로필-1-메탄술포닐-4-(5-피롤리딘-1-일메틸-이소옥사졸-3-카르보닐)-헥사하이드로-피롤로[3,2-b]피롤-2-온;

rel-(3R,3aR,6aS)-3-이소프로필-1-메탄술포닐-4-(5-피페리딘-1-일메틸-이소옥사졸-3-카르보닐)-헥사하이드로-피롤로[3,2-b]피롤-2-온;

rel-(3R,3aR,6aS)-3-이소프로필-1-메탄술포닐-4-[5-(4-메틸-피페라진-1-일메틸)-이소옥사졸-3-카르보닐]-헥사하이드로-피롤로[3,2-b]피롤-2-온;

rel-(3R,3aR,6aS)-4-(5-[(4-플루오로-벤질아미노)-메틸]-이소옥사졸-3-카르보노-3-이소프로필-1-메탄술포닐-헥사하이드로-피롤로[3,2-b]피롤-2-온;

rel-(3R,3aR,6aS)-3-이소프로필-1-메탄술포닐-4-[5-(4-페닐-피페라진-1-일메틸)-이소옥사졸-3-카르보닐]-헥사하이드로-피롤로[3,2-b]피롤-2-온;

rel-(3R,3aR,6aS)-4-(5-디부틸아미노메틸-이소옥사졸-3-카르보닐)-3-이소프로필-l-메탄술포닐-헥사하이드로-피롤로[3,2-b]피롤-2-온;

rel-(3R,3aR,6aS)-4-(5-디메틸아미노메틸-1-메틸-1H-피라졸-3-카르보닐)-3-이소프로필-1-메탄술포닐-헥사하이드로-피롤로[3,2-b]피롤-2-온;

rel-(3R,3aR,6aS)-3-이소프로필-1-메탄술포닐-4-(l-메틸-5-피롤리딘-1-일메틸-1H-피라졸-3-카르보닐)-헥사하이드로-피롤로[3,2-b]피롤-2-온;

rel-(3R,3aR,6aS)-3-이소프로필-1-메탄술포닐-4-(l-메틸-5-모르폴린-4-일메틸-1H-피라졸-3-카르보닐)-헥사하이드로-피롤로[3,2-b]피롤-2-온;

rel-(3R,3aR,6aS)-3-이소프로필-1-메탄술포닐-4-(l-메틸-5-피페리딘-l-일메틸-1H-피라졸-3-카르보닐)-헥사하이드로-피롤로[3,2-b]피롤-2-온;

rel-(3R,3aR,6aS)-3-이소프로필-1-메탄술포닐-4-[1-메틸-5-(4-메틸-피페리딘-1-일메틸)-2H-피라졸-3-카르보닐]-헥사하이드로-피롤로[3,2-b]피롤-2-온;

rel-(3R,3aR,6aS)-3-이소프로필-1-메탄술포닐-4-[2-메틸-5-(4-페닐-피페라진-1-일메틸)-2H-피라졸-3-카르보닐]-헥사하이드로-피롤로[3,2-b]피롤-2-온;

rel-(3R,3aR,6aS)-4-(5-Di메틸아미노메틸-2-메틸-2H-피라졸-3-카르보닐)-3-이소프로필-1-메탄술포닐-헥사하이드로-피롤로[3,2-b]피롤-2-온;

rel-(3R,3aR,6aS)-3-이소프로필-1-메탄술포닐-4-(2-메틸-5-피롤리딘-1-일메틸-2H-피라졸-3-카르보닐)-헥사하이드로-피롤로[3,2-b]피롤-2-온;

rel-(3R,3aR,6aS)-3-이소프로필-1-메탄술포닐-4-(2-메틸-5-모르폴린-4-이메틸-2H-피라졸-3-카르보닐)-헥사하이드로-피롤로[3,2-b]피롤-2-온;

rel-(3R,3aR,6aS)-3-이소프로필-1-메탄술포닐-4-(2-메틸-5-피페리딘-l-일메틸-2H-피라졸-3-카르보닐)-헥사하이드로-피롤로[3,2-b]피롤-2-온;

rel-(3R,3aR,6aS)-3-이소프로필-l-메탄술포닐-4-[2-메틸-5-(4-메틸-피페라진-1-일메틸)-2H-피라졸-3-카르보닐]-헥사하이드로-피롤로[3,2-b]피롤-2-온;

rel-(3R,3aR,6aS)-4-{6-[(디시클로헥실아미노)-메틸]-피리딘-3-카르보닐}-3-이소프로필-1-메탄술포닐-헥사하이드로-피롤로[3,2-b]피롤-2-온;

rel-(3R,3aR,6aS)-4-(6-디부틸아미노메틸-피리딘-3-카르보닐)-3-이소프로필-l-메탄술포닐-헥사하이드로-피롤로[3,2-b]피롤-2-온;

rel-(3R,3aR,6aS)-3-이소프로필-1-메탄술포닐-4-(6-모르폴린-4-일메틸-피리딘-3-카르보닐)-헥사하이드로-피롤로[3,2-b]피롤-2-온;

rel-(3R,3aR,6aS)-4-(6-시클로프로필아미노메틸-피리딘-3-카르보닐)-3-이소프로필-1-메탄술포닐-헥사하이드로-피롤로[3,2-b]피롤-2-온;

rel-(3R,3aR,6aS)-3-이소프로필-1-메탄술포닐-4-(6-피페리딘-1-일메틸-피리딘-3-카르보닐)-헥사하이드로-피롤로[3,2-b]피롤-2-온;

rel-(3R,3aR,6aS)-3-이소프로필-1-메탄술포닐-4-[6-(4-메틸-피페라진-1-일메틸)-피리딘-3-카르보닐]-헥사하이드로-피롤로[3,2-b]피롤-2-온;

rel-(3R,3aR,6aS)-3-이소프로필-4-{6-[(l-이소프로필-2-메틸-프로필아미노)-메틸]-피리딘-3-카르보닐}-1-메탄술포닐-헥사하이드로-피롤로[3,2-b]피롤-2-온;

rel-(3R,3aR,6aS)-4-(6-디메틸아미노메틸-피리딘-3-카르보닐)-3-이소프로필-l-메탄술포닐-헥사하이드로-피롤로[3,2-b]피롤-2-온;

rel-(3R,3aR,6aS)-4-{6-[(4-플루오로-벤지[아미노)-메틸]-피리딘-3-카르보닐)-3-이소프로필-1 -메탄술포닐-헥사하이드로-피롤로[3,2-b]피롤-2-온;

rel-(3R,3aR,6aS)-4-(5-시클로프로필아미노메틸-피라진-2-카르보닐)-3-이소프로필-1-메탄술포닐-헥사하이드로-피롤로[3,2-b]피롤-2-온;

rel-(3R,3aR,6aS)-4-(5-디부틸아미노메틸-피라진-2-카르보닐)-3-이소프로필-l-메탄술포닐-헥사하이드로-피롤로[3,2-b]피롤-2-온;

rel-(3R,3aR,6aS)-3-이소프로필-1-메탄술포닐-4-(5-모르폴린-4-일메틸피라진-2-카르보닐)-헥사하이드로-피롤로[3,2-b]피롤-2-온;

rel-(3R,3aR,6aS)-4-{5-[(디시클로헥실아미노)-메틸]-피라진-2-카르보닐}-3-이소프로필-1-메탄술포닐-헥사하이드로-피롤로[3,2-b]피롤-2-온;

rel-(3R,3aR,6aS)-3-이소프로필-1-메탄술포닐-4-(5-피페리딘-1-일메틸피라진-2-카르보닐)-헥사하이드로-피롤로[3,2-b]피롤-2-온;

rel-(3R,3aR,6aS)-3-이소프로필-1-메탄술포닐-4-[5-(4-메틸-피페라진-1일메틸)-피라진-2-카르보닐)-헥사하이드로-피롤로[3,2-b]피롤-2-온;

rel-(3R,3aR,6aS)-3-이소프로필-4-{5-[(l-이소프로필-2-메틸-프로필아미노)-메틸]피라진-2-카르보닐)-l-메탄술포닐-헥사하이드로-피롤로[3,2-]피롤-2-온;

rel-(3R,3aR,6aS)-4-(5-디메틸아미노메틸-피라진-2-카르보닐)-3-이소프로필-l-메탄술포닐-헥사하이드로-피롤로[3,2-b]피롤-2-온;

rel-(3R,3aR,6aS)-3-이소프로필-1-메탄술포닐-4-[5-(4-페닐-피페라진-1-일메틸)-피라진-2-카르보닐]-헥사하이드로-피롤로[3,2-b]피롤-2-온;

rel-(3R,3aR,6aS)-3-이소프로필-l-메탄술포닐-4-(5-피롤리딘-1-일메틸피라진-2-카르보닐)-헥사하이드로-피롤로[3,2-b]피롤-2-온;

rel-(3R,3aR,6aS)-3-이소프로필-1-메탄술포닐-4-(5-메틸아미노메틸-피라진-2-카르보닐)-헥사하이드로-피롤로[3,2-b]피롤-2-온;

인 일반식 (I)의 화합물, 그 염 또는 그의 용매화물.
제1항에 있어서, (3S,3aS,6aR)-4-(5-시클로프로필아미노메틸-피라진-2-카르보닐)-3-이소프로필-1-메탄술포닐-헥사하이드로-피롤로[3,2-b]피롤-2-온인 일반식 (I)의 화합물, 그 염 또는 그의 용매화물.
제1항에 있어서,

rel-(3S,3aS,6aR)-3-이소프로필-1-메탄술포닐-4-(2-피롤리딘-1-일메틸-옥사졸-4-카르보닐)-헥사하이드로-피롤로[3,2-b]피롤-2-온;

rel-(3S,3aS,6aR)-3-이소프로필-1-메탄술포닐-4-(2-피페리딘-1-일메틸-옥사졸-4-카르보닐)-헥사하이드로-피롤로[3,2-b]피롤-2-온;

rel-(3S,3aS,6aR)-3-이소프로필-1-메탄술포닐-4-[2-(4-페닐-피페라진-1-일메틸)-옥사졸-4-카르보닐]-헥사하이드로-피롤로[3,2-b]피롤-2-온;

rel-(3S,3aS,6aR)-4-(2-디부틸아미노메틸-옥사졸-4-카르보닐)-3-이소프로필-1-메탄술포닐-헥사하이드로-피롤로[3,2-b]피롤-2-온;

rel-(3S,3aS,6aR)-4-(2-[(시클로프로필-메틸-아미노)-메틸]-옥사졸-4-카르보닐)-3-이소프로필-1-메탄술포닐-헥사하이드로-피롤로[3,2-b]피롤-2-온;

rel-(3S,3aS,6aR)-4-{2-[(디시클로헥실아미노)-메틸]-옥사졸-4-카르보닐}-3-이소프로필이소프로필술포닐-헥사하이드로-피롤로[3,2-b]피롤-2-온

인 일반식(I)의 화합물, 그 염 또는 그의 용매화물.
제1항에 있어서, (3S,3aS,6aR)-3-이소프로필-1-메탄술포닐-4-(2-피롤리딘-1-일메틸-옥사졸-4-카르보닐)-헥사하이드로-피롤로[3,2-b]피롤-2-온인 일반식 (I)의 화합물, 그 염 또는 그의 용매화물.
제1항에 있어서, (3S,3aS,6aR)-3-이소프로필-1-메탄술포닐-4-(2-피롤리딘-1-일메틸-옥사졸-4-카르보닐)-헥사하이드로-피롤로[3,2-b]피롤-2-온 하이드로클로라이드인 일반식 (I)의 화합물, 그 염 또는 그의 용매화물.
제1항 내지 제14항 및 제16항 중 어느 한 항에 있어서, 일반식 (I)에서 보여지는 바와 같은 절대 입체 화학을 갖는 일반식 (I)의 화합물의 순수 단일 에난시오머.
제1행 내지 제19항의 화합물 중 어느 한 항에 있어서 약제로 사용되는 일반식 (I)의 화합물.
제1행 내지 제19항의 화합물 중 어느 한 항에 따른 일반식 (I)의 화합물을 생리적으로 허용가능한 1종 이상의 희석제 또는 담체와 혼합하여 함유하는 제약 조성물.
만성 기관지염 또는 만성 장애 폐 질환 치료용 의약을 제조하기 위한 제1항 내지 제19항 중 어느 한 항에 따른 일반식 (I)의 화합물의 용도.
제1행 내지 제19항의 화합물 중 어느 한 항에 따른 일반식 (I)의 화합물 유효량을 대상이 되는 인간 또는 동물에 투여하는 것을 포함하는, 인간 또는 동물의 만성 천식 또는 만성 장애 폐 질환의 치료 방법.
제1행 내지 제19항의 화합물 중 어느 한 항에 따른 일반식 (I)의 화합물의 천식 치료용 의약 제조용 용도.
제1행 내지 제19항의 화합물 중 어느 한 항에 따른 일반식 (I)의 화합물 유효량을 대상이 되는 인간 또는 동물에 투여하는 것을 포함하는, 인간 또는 동물의 천식 치료 방법.
후술하는 단계를 포함하는 제1항의 일반식 (I)의 화합물의 제조 방법.

(i) 하기 일반식 (II)의 화합물

(II)

(상대적 입체화학을 표시하였음)

을 화합물 R⁴R³N(CH₂)_nHetCOOH 또는 그의 산 유도체 (산염화물, 활성 에스테르, 산 무수물 또는 혼합 무수물 등), 또는 화합물 R⁴R³N(CH₂)_nHetXY (여기서, Y는 염소 등의 할로겐과 같은 반응성기 또는 그의 보호된 유도체)로 축합시키거나, 또는,

(ii) 하기 일반식 (III)의 화합물

(III)

(상대적 입체화학을 표시하였음)

또는 그의 보호된 유도체를 화합물 YO₂SR¹(여기서, Y는 염소 등의 할로겐과 같은 반응성기임)로 술포닐화시키거나, 또는

(iii) 하기 일반식 (IV)의 화합물

(IV)

(상대적 입체화학을 표시하였음)

또는 그의 카르복실산 에스테르를 고리화하거나, 또는

(iv) 하기 일반식 (V)의 상응하는 화합물

(V)

(상기식에서 X는 황 또는 SO임)

(상대적 입체화학을 표시하였음)

을 산화시키거나, 또는

(v) 하기 일반식 (VI)의 상응하는 화합물

(VI)

(상기식에서, L은 이탈기임)

(상대적 입체화학을 표시하였음)

을 화합물 R⁴R³NH와 반응시키거나, 또는

(vi) 하기 일반식 (VII)의 상응하는 화합물

(VII)

(상대적 입체화학을 표시하였음)

을 화합물 R⁴R³NH와 반응시켜 얻은 생성물을 환원시켜 일반식 (I)의 화합물 (여기서, n은 1 내지 4인 정수임)을 제조하거나, 또는

(vii) 하기 일반식 (VIII)의 상응하는 화합물

(VIII)

(상대적 입체화학을 표시하였음)

을 산성 조건하에서 화합물 R⁴R³NH와 함께 포름알데히드 또는 파라포름알데히드와 반응시켜 일반식 (I)의 화합물 (여기서, n은 1임)을 제조하거나, 또는

(viii) 보호된 일반식 (I)의 화합물을 탈보호시키거나, 또는

(xi) 에난시오머 혼합물로부터 일반식 (I) 화합물의 한 에난시오머를 정제하고, 바람직하거나 필요하다면 생성된 일반식 (I)의 기본 화합물(free base compound)을 생리학적으로 허용가능한 염의 형태로 전환 또는 그 반대로 전환하거나 또는 하나의 염 형태를 다른 생리학적으로 허용가능한 염 형태로 전환시키는 단계.
하기 일반식 (III)의 화합물 또는 그의 보호 유도체.

(III)

(상대적 입체화학을 표시하였음)

상기 식 중, R², R³, R⁴, n, X 및 Het는 제1항에서 정의한 바와 같음.
하기 일반식 (IV)의 화합물 또는 그의 카르복실산 에스테르.

(IV)

(상대적 입체화학을 표시하였음)

상기 식 중, R¹, R², R³, R⁴, n, X 및 Het는 제1항에서 정의한 바와 같음.
하기 일반식 (V)의 화합물.

(V)

(상대적 입체화학을 표시하였음)

상기 식 중, R¹, R², R³, R⁴, n, X 및 Het는 제1항에서 정의한 바와 같으며, X_a는 황 또는 SO임.
하기 일반식 (VI)의 화합물.

(VI)

(상대적 입체화학을 표시하였음)

상기 식 중, R¹, R², n, X 및 Het는 제1항에서 정의한 바와 같으며, L은 이탈기임.
하기 일반식 (VII)의 화합물.

(VII)

(상대적 입체화학을 표시하였음)

상기 식 중, R¹, R², X 및 Het는 제1항에서 정의한 바와 같으며, n은 1 내지 4의 정수임.
하기 일반식 (VIII)의 화합물.

(VIII)

(상대적 입체화학을 표시하였음)

상기 식 중, R¹, R², X 및 Het는 제1항에서 정의한 바와 같음.