EA016614B1 - Соединения для лечения гепатита с - Google Patents

Abstract

Изобретение охватывает соединения формулы I, включая фармацевтически приемлемые соли, так же как композиции и способы использования указанных соединений. Соединения имеют активность против вируса гепатита C (HCV) и являются пригодными при лечении тех инфекций, которые связаны с HCV.

Description

Уровень техники

Вирус гепатита С (НСУ) является основным патогеном человека, инфицировавшим предположительно 170 млн человек по всему миру - грубо в пять раз больше, чем инфицированных вирусом иммунодефицита человека 1 типа. У значительного числа инфицированных НСУ индивидуумов развивается серьезное прогрессирующее заболевание печени, включая цирроз и печеночно-клеточный рак (Ьаиег, О.М.; Аа1кег. ВЛ. N. Еп§1. 1. Мей. 2001, 345, 41-52).

НСУ является положительно закрученным РНК вирусом. Основываясь на сравнении вычисленной последовательности аминокислот и значительном сходстве в 5'-нетранслируемой области, НСУ классифицируется как отдельный род в семействе ИауМийае. Все представители семейства Е1ау1ушйае имеют оболочечные вирионы, которые содержат положительно закрученный РНК геном, кодирующий все известные вирус-специфические белки с помощью трансляции единичной непрерывной открытой рамки считывания.

Существенная гетерогенность найдена в нуклеотидной и кодированной аминокислотной последовательности по всему геному НСУ. По крайней мере есть шесть основных генотипов и более чем 50 подтипов были описаны. Основные генотипы НСУ отличаются по распространенности в мире, и клиническое значение генетической гетерогенности НСУ остается неясным, несмотря на множество исследований возможного действия генотипов на патогенез и терапию.

Геном одноцепочечной РНК НСУ составляет приблизительно 9500 нуклеотидов в длину и имеет одну открытую рамку считывания (ОКЕ), кодирующую один большой полипротеин из примерно 3000 аминокислот. В инфицированных клетках этот полипротеин расщепляется по многим сайтам клеточными и вирусными протеазами до получения структурных и неструктурных (N8) белков. В случае НСУ генерированное поколение зрелых неструктурных белков (N82, N83, Ν84Α, Ν84Β, Ν85Α и Ν85Β) подвергается воздействию двух вирусных протеаз. Первая из них, как полагают, является металлопротеазой и расщепляет N82^83 связь; вторая является сериновой протеазой, содержащей на №конце N83 (также обозначаемая как N83 протеаза) и опосредует все последующие расщепления ниже по каскаду N83 как в цис-положении в сайте расщепления №3-Ы84А, так и в транс-положении для остальных сайтов Η84ΑΗ84Β, №4В-Ы85А, №5А-Л85В. Ж4А белок, как представляется, выполняет множество функций, действуя как кофактор для N83 протеазы и возможно способствует расположению в мембране N83 и других компонентов вирусной репликазы. Образование комплекса N83 белка и Н84А представляется необходимым для эффективного полибелкового процессинга, повышая протеолитическое расщепление во всех сайтах. Белок N83 также проявляет активность нуклеозидной трифосфатазы и РНК хеликазы. Н85В (также обозначаемая как НСУ полимераза) является РНК-зависимой РНК полимеразой, которая вовлечена в репликацию НСУ. НСУ Ж5В описан 81гис1ига1 Апа1у§к оГ 1йе Нера!йк С Уиик ВкА Ро1утегаке ίη Сотр1ех \νί11ι В1Ьопис1ео!1йе8 (ВгеккапеШ; 8. е! а1., 1оита1 оГ Уйо1оду 2002, 3482-3492; апй ЭеГгапсексо апй В1се, СБшск ίη Ь1уег Океане 2003, 7, 211-242.

В настоящее время самая эффективная НСУ терапия использует комбинацию α-интерферона и рибавирина, приводя к поддержанию эффективности у 40% пациентов (Роупагй, Т. е! а1., Ьапсе! 1998, 352, 1426-1432). Недавние клинические результаты демонстрируют, что управляемый α-интерферон превосходит неизменяемый α-интерферон как монотерапию (^еи/ет, 8. е! а1., N. Епд1. 1. Мей. 2000, 343, 16661672). Однако даже с экспериментальными терапевтическими режимами, вовлекающими комбинации управляемого α-интерферона и рибавирина, у существенной части пациентов нет продолжительного сокращения вирусного бремени. Таким образом, есть очевидная и важная потребность развития эффективной терапии для лечения НСУ инфекции.

Сущность изобретения

Одним из аспектов изобретения является соединение формулы I

где В¹ представляет собой СО₂В⁵ или СОNВ⁶В⁷; В² представляет собой

- 1 016614

> > >93

Я³ представляет собой водород, галоген, алкил, алкенил, гидрокси, бензилокси или алкокси;

Я⁴ представляет собой циклоалкил;

К⁵ представляет собой водород или алкил;

Я⁶ представляет собой водород, алкил, алкил8О2, алкенил8О2, циклоалкил8О2, (циклоалкил) алкил8О2, галогеналкил8О2, (Κ⁹)(Κ¹⁰)Ν8Ο2 или (Я^П)8О₂;

Я⁷ представляет собой водород или алкил;

Я⁸ представляет собой водород, алкил, циклоалкил, (циклоалкил)алкил, гидроксиалкил, алкоксиалкил, алкилкарбонил, циклоалкилкарбонил, галогеналкилкарбонил, алкоксикарбонил, алкил8О₂, циклоалкил8О₂, галогеналкил8О₂, аминокарбонил, (алкиламино)карбонил, (диалкиламино)карбонил, бензил, бензилоксикарбонил или пиридинил;

Я⁹ представляет собой водород или алкил;

Я¹⁰ представляет собой водород или алкил;

Я¹¹ представляет собой азетидинил, пирролидинил, пиперидинил, №(Я¹²)пиперазинил, морфолинил, тиоморфолинил, гомопиперидинил, гомоморфолинил, тетрагидрофуранил, тетрагидропиранил, (тетрагидрофуранил)алкил или (тетрагидропиранил)алкил и

Я¹² представляет собой водород или алкил; или его фармацевтически приемлемая соль.

Другим аспектом изобретения является соединение формулы I, где

Я¹ представляет собой СО₂Я⁵ или СΟNЯ⁶Я⁷;

Я² представляет собой

- 2 016614

> >

к®

’ » Л 5

Я³ представляет собой водород, галоген, алкил, алкенил, гидрокси, бензилокси или алкокси;

Я⁴ представляет собой циклоалкил;

Я⁵ представляет собой водород или алкил;

Я⁶ представляет собой водород, алкил, алкил8О2, алкенил8О2, циклоалкил8О2, (циклоалкил)алкил8О2, галогеналкил8О2, (Я⁹)(Я¹⁰)Ы8О2 или (Я¹¹) 8О₂;

Я⁷ представляет собой водород или алкил;

Я⁸ представляет собой водород, алкил, циклоалкил, (циклоалкил)алкил, алкилкарбонил, циклоалкилкарбонил, галогеналкилкарбонил, алкоксикарбонил, алкил8О₂, циклоалкил8О₂, галогеналкил8О₂, аминокарбонил, (алкиламино)карбонил, (диалкиламино)карбонил, бензил, бензилоксикарбонил или пи ридинил;

Я⁹ представляет собой водород или алкил;

Я¹⁰ представляет собой водород или алкил;

Я¹¹ представляет собой азетидинил, пирролидинил, пиперидинил, Ы-(Я¹²)пиперазинил, морфолинил, тиоморфолинил, гомопиперидинил, гомоморфолинил, тетрагидрофуранил, тетрагидропиранил, (тетрагидрофуранил)алкил или (тетрагидропиранил)алкил и

Я¹² представляет собой водород или алкил; или его фармацевтически приемлемая соль.

Другим аспектом изобретения является соединение формулы I, где

Я¹ представляет собой СО₂Я⁵ или СОЙЯ⁶Я⁷;

Я² представляет собой

Я³ представляет собой водород, галоген, алкил, алкенил, гидрокси, бензилокси или алкокси;

Я⁴ представляет собой циклоалкил;

Я⁵ представляет собой водород или алкил;

Я⁶ представляет собой водород, алкил, алкил8О2, циклоалкил8О2, галогеналкил8О2, (Я⁹)(Я¹⁰)Ы8О2 или (Я¹¹)8О₂;

Я⁷ представляет собой водород или алкил;

- 3 016614

К⁸ представляет собой водород, алкил, циклоалкил, (циклоалкил)алкил, алкилкарбонил, циклоалкилкарбонил, галогеналкилкарбонил, алкоксикарбонил, алкил8О₂, циклоалкил8О₂, галогеналкил8О₂, аминокарбонил, (алкиламино)карбонил, (диалкиламино)карбонил, бензил, бензилоксикарбонил или пиридинил;

К⁹ представляет собой водород или алкил;

К¹⁰ представляет собой водород или алкил;

К¹¹ представляет собой азетидинил, пирролидинил, пиперидинил, Ы-(К¹²)пиперазинил, морфолинил, тиоморфолинил, гомопиперидинил или гомоморфолинил и

К¹² представляет собой водород или алкил.

Другим аспектом изобретения является соединение формулы I, где

К¹ представляет собой СОНК⁶К⁷;

К⁶ представляет собой алкил8О2, циклоалкил8О2, галогеналкил8О2, (К⁹)2Ы8О₂ или (К¹⁰)8О₂ и

К⁷ представляет собой водород.

Другим аспектом изобретения является соединение формулы I, где К³ представляет собой водород.

Другим аспектом изобретения является соединение формулы I, где К³ представляет собой метокси.

Другим аспектом изобретения является соединение формулы I, где К⁴ представляет собой циклогексил.

Другим аспектом изобретения является соединение формулы I, где К⁶ представляет собой (К⁹)(К¹⁰)Ы8О2 или (К¹¹)8О2.

Другим аспектом изобретения является соединение формулы I в соответствии с следующей стереохимией.

Другим аспектом изобретения является соединение формулы I в соответствии с следующей стереохимией.

жет быть использовано независимо от значения любого другого переменного.

Если иным образом точно не определено, данные термины имеют следующие значения.

Термин алкил обозначает прямую или разветвленную алкильную группу, содержащую от 1 до 6 атомов углерода. Термин алкенил обозначает прямую или разветвленную алкильную группу, содержащую от 2 до 6 атомов углерода, содержащих, по крайней мере, двойную связь. Термин циклоалкил обозначает моноциклическую кольцевую систему, содержащую от 3 до 7 атомов углерода. Термины гидроксиалкил, алкокси и другие термины, содержащие замещенный алкильный остаток, включают прямые и разветвленные изомеры, содержащие от 1 до 6 атомов углерода алкильного остатка. Термины галогеналкил и галогеналкокси включают все галогенированные изомеры от моногалогензамещенного алкила до пергалогензамещенного алкила. Термин арил включает карбоциклические и гетероциклические ароматические заместители. Побочные и мультипобочные термины предназначены для пояснения среднему специалисту связанных зависимостей. Например, термин, такой как ((К)алкил), обозначает алкильный заместитель, дополнительно замещенный заместителем К.

Изобретение включает все фармацевтически приемлемые формы солей соединений. Фармацевтически приемлемыми солями являются те, в которых противоположные ионы не делают значительного вклада в физиологическую активность или токсичность соединений и, по существу, функционируют как фармакологические эквиваленты. Такие соли могут быть получены в соответствии с общими методиками органической химии, применяя коммерчески доступные реагенты. Некоторые анионные формы солей включают ацетат, ацистрат, безилат, бромид, хлорид, цитрат, фумарат, глюкоуронат, гидробромид, гидрохлорид, гидроиодид, иодид, лактат, малеат, мезилат, нитрат, памоат, фосфат, сукцинат, сульфат, тартрат, тозилат и хинофоат. Некоторые канионные формы солей включают аммоний, алюминий, бензатин, висмут, кальций, холин, диэтиламин, диэтаноламин, литий, магний, меглумин, 4-фенилциклогексиламин, пиперазин, калий, натрий, трометамин и цинк.

Некоторые из соединений по изобретению имеют асимметричные атомы углерода (см., например, соединения, представленные ниже). Изобретение включает все стереомерные формы, включая энантио- 4 016614 меры и диастереоизомеры, так же как смеси стереоизомеров, таких как рацематы. Некоторые стереоизомеры могут быть получены, используя способы, известные среднему специалисту.

Стереомерные смеси соединений и связанных промежуточных соединений могут быть разделены

Соединения могут быть получены с помощью способов, известных среднему специалисту, включая те, которые описаны ниже. Некоторые реагенты и промежуточные соединения известны среднему специалисту. Другие реагенты и промежуточные соединения могут быть получены с помощью способов, известных среднему специалисту, используя легко доступные продукты. Радикалы (например, нумерованные В заместители), используемые для описания синтеза соединений, предназначены только для демонстрации получения и не должны быть смешаны с переменными, используемыми в формуле изобретения или в других разделах описания. Сокращения, используемые на схемах, в целом следуют правилам, используемым в технологии.

Метил-2-бром-3-циклогексил-1Н-индол-6-карбоксилат может быть гидролизован до 2-бром-3циклогексил-1Н-индол-6-карбоновой кислоты (см. схему 1). Указанное соединение может быть конденсировано с различными сульфонилмочевинами, используя, например, 1,1'-карбонилдиимидазол в комбинации с 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундек-7-еном в безводном ТГФ. Полученные ацилсульфамиды могут быть подвергнуты известным реакциям связывания с разнообразными 2-формилбороновыми кислотами или сложными эфирами, используя, например, условия связывания по Сузуки, чтобы обеспечить циклические гемиаминальные промежуточные соединения описанного типа. Указанные соединения могут быть превращены в индолбензазепиновые производные путем обработки метил-2(диметоксифосфорил)акрилатом при воздействии карбоната цезия в ДМФА через консекутивные реакции Михаэля и Хорнер Эммонса.

Родственные конденсированные циклопропильные эфирные производные могут быть получены с помощью способов, известных в технологии, включая обработку индолбензазепиновых сложных эфиров иодидом триметилсульфоксиния в строго основных условиях в ΌΜ8Ο. Оставшийся эфирный алифатический остаток в полученных конденсированных циклопропанах может быть гидролизован и кислотные продукты могут быть конденсированы с различными алкил-мостиковыми диаминами. Например, тетрафторборат О-(1Н-бензотриазол-1-ил)-Х,Х,Х',Х'-тетраметилурония и диизопропилэтиламин в ΌΜ8Ο могут дать алкил-мостиковые диаминкарбоксамиды.

- 5 016614

Схема 1

Ν-защищенные диамины, например, где представляет собой защищенный диамин, могут также быть связаными с промежуточными индолбензазепиновыми кислотами, и с полученных диаминкарбоксамидов может быть снята защита, используя способы, известные среднему специалисту, и получены производные, используя различные методики синтеза, некоторые из иллюстративных примеров которых показаны ниже (см. схему 2).

- 6 016614

Схема 2

Промежуточное соединение, пригодное для синтеза некоторых соединений по изобретению, включает получение трет-бутилового эфира индолбензазепина и представлено на схеме 3.

Схема 3

Данная методика включает гидролиз индолметилового эфира в присутствии основания как катализатора с последующей реакцией или с тионилхлоридом и третичным бутоксидом калия, или алкилирова- 7 016614 ние с помощью карбоната серебра и третичных бутилбромидов. Полученное соединение может быть преобразовано, используя химические аналогии, которые были ранее описаны, чтобы обеспечить смешанный эфир индолбензазепинов, представленных выше.

Указанные промежуточные соединения являются пригодными в альтернативной методике, которая может быть применена для получения ацилсульфамида и ацилсульфонамидных алкил-мостиковых диаминов, как представлено на схеме 4. Циклопропаннирование промежуточного трет-бутилового эфира индолбензазепина и последующее отщепление трет-бутиловой эфирной группы может привести к получению кислоты, которая может быть связана с разнообразными сульфонамидами и сульфонилмочевинами. Последующий гидролиз дает соответствующую алифатическую кислоту, которая может быть связана с разнообразными алкил-мостиковыми диаминами. Например, тетрафторборат О-(1Н-бензотриазол-1ил)-^^№,№-тетраметилурония и диизопропилэтиламин в ΌΜ8Ο могут дать алкил-мостиковые диаминкарбоксамиды.

Схема 4

Реакции, представленные на схеме 4, могут быть осуществлены в альтернативном порядке, чтобы обеспечить аналогичные продукты. Схемы 4а и 4Ь демонстрируют две альтернативы. Кроме того, диамин с двумя вторичными аминами может быть применен в любых представленных местах на схемах, где приведено связывание с кислотой на кольце, содержащем семь членов, и свободный ΝΗ подвергают функционизации до завершения оставшихся стадий на схеме.

Схема 4а

- 8 016614

Схема 4Ь

Некоторые соединения по примерам существуют в виде стереомерных смесей. Изобретение охватывает все стереоизомеры соединений. Способы фракционирования стереоизомерных смесей хорошо известны среднему специалисту и включают, но без ограничения, препаративную хиральную хроматографию со сверхкритической подвижной фазой (ЗРС) и хиральную высокоэффективную жидкостную хроматографию (НРЬС). Пример использования указанного подхода представлен на схеме 5.

Схема 5

Дополнительный способ выполнения таких разделений включает получение смесей диастереоизомеров, которые могут быть разделены, используя различные способы, известные в технологии. Один из примеров указанного подхода показан ниже (схема 6).

- 9 016614

Схема 6

Некоторые диастереоизомерные амиды могут быть разделены, используя НРЬС с обращенной фазой. После гидролиза полученные оптически активные кислоты могут быть связаны с мостиковыми диаминовыми производными (схема 7). Например, тетрафторборат О-(1Н-бензотриазол-1-ил)-^^№,№тетраметилурония и диизопропилэтиламин в ΌΜ8Ο могут быть использованы для получения алкилмостиковых карбоксамидов. Другие обычные способы аминового связывания кислоты могут также быть использованы, чтобы получить оптически активные карбоксамиды.

Схема 7

Соединения продемонстрировали активность в отношении НСУ Ν85Β, что было определено в следующих НСУ К.бКр исследованиях.

Клонирование, экспрессия и очистка НСУЖ5В ВбВр.

кДНК, кодирующая Ν85Β белок НСУ, генотип 1Ь, клонирована в векторе экспрессии рЕТ21а. Белок экспрессирован с укорочением на 18 аминокислот с С-конца для повышения растворимости. Е. сой компетентная линия клеток ΒΕ21(ΌΕ3) используется для экспрессии белка. Культуры выращивают при 37°С в течение примерно 4 ч до того, как культуры достигают оптической плотности 2,0 при 600 нм. Культуры охлаждают до 20°С и индуцируют 1 мМ 1РТС. Свежий ампициллин добавляют до конечной концентрации 50 мкг/мл и клетки выращивают в течение ночи при 20°С.

Клеточный дебрис (3Ь) лизируют для очистки так, чтобы получить 15-24 мг очищенного Ν85Β. Литический буфер состоит из 20 мМ ТЙ8-НС1, рН 7,4, 500 мМ №С1, 0,5% тритон Х-100, 1 мМ ΌΤΤ, 1 мМ ΕΌΤΑ, 20% глицерин, 0,5 мг/мл лизоцима, 10 мМ МдС1₂, 15 мкг/мл дезоксирибонуклеазы I и таблетки ингибитора протеаз Сошр1с1с ТМ (Косйс). После добавления литического буфера замороженный клеточный дебрис ресуспендируют, используя гомогенизатор тканей. Для уменьшения вязкости образца, аликвоты лизата разрушают ультразвуком на льду, используя микронаконечник, прикрепленный к ультразвуковому аппарату Егапхоп. Разрушенный ультразвуком лизат центрифугируют при 100,000 д в течение 1 ч при 4°С и фильтруют через 0,2 мкм фильтр (Согшпд).

Белок очищают, используя два последовательных этапа хроматографии: гепарин сефароза ί.Ε-6Β. поли-и сефароза 4Β (Рйагтааа). Хроматографические буферы были идентичны литическому буферу, но не содержали лизоцима, дезоксирибонуклеазы I, МдС1₂ или ингибитор протеаз и концентрация №1С1 в

- 10 016614 буфере была откорректирована в соответствии с потребностью загрузки белка в колонку. Каждая колонка была элюирована с градиентом №1С1. который варьировал по длине от 5 до 50 объемов колонки в зависимости от типа колонки. После заключительного этапа хроматографии итоговая чистота фермента составляет более 90%. по данным δΌδ-ΡΛΟΕ анализа. Фермент аликвотируют и хранят при -80°С.

Стандартное исследование фермента НС'УЖ5В К.бВр.

Исследования НСУ МКр генотипа 1Ь проводят в конечном объеме 60 мкл в 96-луночных планшетах (Согшпд 3600). Буфер исследования состоит из 20 мМ Нерек. рН 7.5. 2.5 мМ КС1. 2.5 мМ МдС1₂. 1 мМ ΌΤΤ. 1.6 и ингибитора РНКазы (РготедаИ2515). 0.01 мг/мл В8А (81дта В6917) и 2% глицерина. Все соединения последовательно разводят (3-кратно) в ДМСО и разводят далее в воде так. что конечная концентрация ДМСО в исследовании составляет 2%. Фермент НСУ МКр генотипа 1Ь используют в конечной концентрации 28 нМ. Шаблон поли-А используют при 6 нМ и биотинилированный праймер олиго6Τ12 используют при конечной концентрации 180 нМ. Шаблон приобретают (Атегкйат 27-4110). Биотинилированный праймер изготовляет 81дта Сепокук. 3Н-ИТР используют при 0.6 мкКи (0.29 мкМ общей ИТР). Реакции запускают путем добавления фермента. инкубируют при 30°С в течение 60 мин и останавливают путем добавления 25 мкл 50 мМ ΕΌΤΑ. содержащей 8РА гранулы (4 мкг/мкл. Атегкйат ΚΡΝΟ 0007). Планшеты считывают с помощью Раскагб Шр С’оиЩ ΝΧΤ после инкубации при комнатной температуре более 1 ч.

Модифицированное исследование фермента НСУ^5В КбКр.

Модифицированное исследование фермента выполняют преимущественно. как это описано для стандартного исследования фермента за исключением следующего: биотинилированный олиго 6Τ12 праймер предварительно захватывается на покрытые стрептавидином 8РА гранулы путем смешивания праймера и гранул в буфере исследования и инкубирования при комнатной температуре в течение одного часа. Несвязанный праймер удаляют после центрифугирования. Связанные с праймером гранулы ресуспендируют в 20 мМ НЕРЕ8 буфере. рН 7.5 и используют в исследовании в конечной концентрации праймера 20 нМ и гранул 0.67 мкг/мкл. Порядок добавления реактивов в исследовании: фермент (1.75 нМ) добавляют к разбавленному соединению. после чего добавляют смесь шаблона (0.36 нМ). 3Н-ШР (0.6 мкКи. 0.29 мкМ) и связанные с праймером гранулы. чтобы запустить реакцию; приведенные концентрации являются конечными. Реакции проводят в течение 4 ч при 30°С.

Значения 1С₅₀ для соединений определяют. используя семь разных [I]. Значения 1С₅₀ подсчитывают исходя из ингибирования. используя формулу у = А+((В-А)/(1+((С/х)^ЛИ))).

Подготовка исследования ΕΚΕΤ.

Скрининговое НСУ ΕΚΕΤ исследование проводят в 96-луночных планшетах с клеточными культурами. Пептид ΕΒΕΤ (Апакрес. 1пс.) (Τηΐίηηί е1 а1.. Апа1. Вюсйет. 1996. 240. 60-67) содержит флуоресцентный донор Ε^ΑN8 рядом с одним концом пептида и акцептор ОАВСУБ рядом с другим концом. Флуоресценцию пептида гасят с помощью межмолекулярного резонансного переноса энергии (ΚΕΤ) между донором и акцептором. и по мере того. как N83 протеаза расщепляет пептид. продукты высвобождаются из ΚΕΤ гашения и флуоресценция донора становится заметной. Реактив исследования получают следующим образом: 5Χ литический реактив люциферазы клеточной культуры от Рготеда (#Ε153Α) разбавляют до 1Χ 6Н₂О. добавляют №1С1 до конечной концентрации 150 мМ. ΕΚΕΤ пептид разбавляют до конечной концентрации 20 мкМ из 2 мМ исходного раствора.

Для приготовления планшетов клетки с НСУ репликоном с или без репортерного гена люциферазы Кеш11а трипсинизируют и помещают в каждую лунку 96-луночного планшета с титрованными тестируемыми соединениями. добавленными в колонки с 3 по 12; колонки 1 и 2 содержат контрольное соединение (ингибитор НСУ протеазы). нижний ряд содержит клетки без соединения. Планшеты затем помещают в СО₂ инкубатор при 37°С.

Исследования.

После добавления тестируемых соединений. описанных выше (подготовка исследования ΕΚΕΤ). в различное время планшеты удаляют и раствор А1атаг синий (Пгек О1адпокДск. #00-100) добавляют в каждую лунку для измерения клеточной токсичности. После считывания в приборе СуЮПонг 4000 (ΤΕ Вюкук1етк). планшеты отмывают РВ8 и затем используют для ΕΚΕΤ исследования путем добавления 30 мкл реактива исследования ΕΚΕΤ пептида. описанного выше (подготовка исследования ΕΚΕΤ). в каждую лунку. Затем планшет помещают в прибор СуЮПонг 4000. который устанавливают на 340 возбуждение/490 эмиссия. автоматический режим на 20 циклов и планшет считывают в кинетическом режиме. Обычно отношение сигнал/шум при использовании анализа конечных точек после считывания составляет по меньшей мере три. Альтернативно. после считывания А1атаг синего. планшеты отмывают РВ8. затем используют для исследования люциферазы. применяя систему исследования люциферазы Рготеда Ииа1-С1о Ьисйегаке Аккау 8ук1ет или Рготеда Επάιι^η Ыуе Се11 8иЬк!га1е.

Анализ соединения проводят путем количественного определения значений относительного ингибирования НСУ репликона и относительной цитотоксичности. Для расчета уровней цитотоксичности среднее значение флуоресцентных сигналов А1атаг синего из контрольных лунок принимают за 100%

- 11 016614 нетоксичное. Отдельные сигналы в каждой из лунок с тестируемым соединением затем делят на средний контрольный сигнал и умножают на 100% для определения процента цитотоксичности. Для подсчета значений ингибирования НСУ репликона средний фоновый уровень получают из двух лунок, содержащих наибольшее количество контрольного ингибитора НСУ в конце периода исследования. Эти числа были схожими с теми, что получены в интактных клетках Ний-7. Фоновые числа затем вычитают из среднего сигнала, полученного в контрольных лунках, и это число используют как 100% активность. Конкретные сигналы в каждой из лунок с тестируемым соединением, затем делят на средние контрольные значения после вычитания фона и умножают на 100%, чтобы определить процент активности. Значения ЕС₅₀ для титрования ингибитора протеазы подсчитывают, как концентрацию, которая вызывает 50% снижение ЕКЕТ или люциферазной активности. Два числа, полученные для планшета с соединением, процент цитотоксичности и процент активности используют для определения соединений, представляющих интерес для дальнейшего анализа.

Репрезентативные данные для соединений приведены в табл. 1.

Таблица 1

Структура	1С;о	ЕС»
А/1 ТА ° « ΊΓχΜΖΗ	С	В
о н—' № ΐ /'и ГХф-СУЕ	в	в
оу 0 0 ГЛ	в	в
1 о о 0 Н Ъ—ζ \ /	в	в
	в	в
λίοΑ	в	в

- 12 016614

Структура I	Ао Е	С50
о -“А-о 1 кГу° О О [\ 1 ЦЩ-М	в	В
о о Гу 68 'ОУСУа	в	в
01141 н—' 0=4	в	в
СГфг м 0 0	в	в
ч м<^. о** ϊ °8Эзс^~^Э~о\	в	в
« ΪΓ Хо4.	с	в
Структура	1С50	ЕС»
АХ Ο·Λ <·° Н и>о-о	В	В
дд4.	в	в
	в	в
^•-> VI ч?сЛ °'8 νθ“θ^	в	в
Н . СП1га1
-¾ ΧηχΓΆ	в

- 13 016614

Структура	1С5О	ЕС5о
Θ <ί йЛО^^Э-\	в	в
н . Сг>|га1 У	в	А
г °ν°Α	в	В
н . С1ига1 У Г> ЛА%° о^^чХУ и ν	в	В
СЫгё1 ф	в	В
у СЬ|га1 /А ф Η,Ν^/ Ц / //γν^Α-ο О И Я [ 2г\-~./ \	в	В
Структура	1С5О	ес50
у СМга1	в	в
Уо^ 0<&	в	В
0	в	В
уУ~ $ п о о г\	в	в
X „00 %/' Л ‘ >—Л Л« ифсУл	в	в

- 14 016614

Структура	1С5О	ес50
л 0 0 ГЛ и ( \ ,	в	в
Хги
ΗιΝ ^н’^уГ^т-' \ °в ΑΧΑνΑ-0'.	в	в
О 0 гл ’й ιΟο-Ό-λ	в	в
о ов ΚΛΖχτ-у	в	в
0 ° гл ° ί 1χχ^_ο_<\	в	в
0
	в	в
Структура	1С;о	ес50
© V ? I—ν' \—X л'Ч □ £У>-Лл_	в	в
}- )«О °х°л° %ι |—N	в	в
СШга* „ „
	в	в
5 © °Ύ° ? °=С .—ν' /[ □ θ-νγ	в	в
л о о ><1 о%.л 11 ΐ \ <р хфЬл	в	в

- 15 016614

Структура	1С5О	ЕС50
	с	в
β Α Ογ-Ο-·\	с	в
ΟΙΉΜΙ >0 7 2 8 ’,8'а цсУО'у	в
5 <&	в	в
рАЖр	в	в
Структура	1С5О	ЕС 50
	0
.л °ν>° й /Я Ύ сфсь	в	В
л //Л/,	в	В
& °х°д °Υι и \ЛЛЛ~\	в	в
Ο^,Ν— νίΛ <4 О ч)Ж	в	в

- 16 016614

Структура	1С5О	ЕСя
л г \ 4 н ХХМЭл	в	В
н 4 ЧЛсиу 4	в	в
-V аУ. й υ>θν	в	в
'0-г V ϊ И - μ>ο·οζ	в	в
ά νϊ <ι ν' ’Π)Χ)ν	в	в
	Структура	1С50	±С$о
1 0	В	В
о^ЛУ“	в	в
л & % н	в	О
о N /° и Λ*τ',Η	в	в
9..¼ О О Г| ^Ν-Ε'11ΆΓναΑα 1 0 Н \ / °Х	в	в

- 17 016614

- 18 016614

Структура	Ю50	ЕС50
Υ» 1 о 0 /М ,ί 1 /» ΊιΥχ ζΡλ Η	в	в
Ύ/ У Ο.Ν °νθ Λ ί\_» 1 ΐΥΖνΥλ	в	в
У +'/ΧΛ <$ ν\-νν/=\ 1 Η ΜΥνΥ\	в	в
Υ У ο « ν ι Α_ 1 и νυΑΥλ	в	в
&	в
Структура	1С50	ЕСзо
£? Ο Η-*·7 ЙП\ТН>	в	В
οΘ Д’у/’	в	В
& %-ζ° 8 гЧ □Π 'υΥχΚο^	в	в
οΘ νΐ^Υί	в	в
0	в	в

- 19 016614

Структура	1С5о	ЕС50
0 π ίί	В	в
Λν1Λ /л_ Ά 8 сХэ-Ол	в	в
и5ГО	в	в
.„ΰΤΌ	в	в
γ€Γ0	в	в
(/0ЖН	в	с
	Структура	1Сч.	-С50
о ΘΧ1 γγχγΧ	в	с
/Ό О	в	с
е^бГО СГ^Дл	в	а
0^0	в	с
ф Χ4·ΜΥ	в	н
& °/1 л <\_ Стя ιΧ>-Ο-\	в	н

- 20 016614

- 21 016614

- 22 016614

- 23 016614

Структура	1СМ	ЕСзо
	в	в
	в	в
	в	в
ιΧφφ %г 1__________°-	в	в
Ρ*ά ο=£ 1 Ο 2	в	в
Структура	1С5О	ЕС$о
Α>=’° Ι^,Δ-χ '5 ΐΧΐΗΖΗ.	в	В
θγ•Αίί” Λ^μ'Ι— τкдУО-λ	в	в
иу ο £ Ο /\ а'^Ът-Ы	в	в
	в	в
	в	в
χα ^«Лзхн	в	в

- 24 016614

ГкДо ЕС$о

& Д/ϊ о™ °8 дС0~О-0	в	в
- СП1га1 у V 8 кДДСД°	в	в
°т- У 8ХХ^~СД.
“Τ' У Ο.Ν «Λ ϊ
_____________________ 1	в	в

А >0,5 мкМ; В 0,0024-0,5 мкМ; С <0,02 мкМ, но точное значение не определено; Ό >0,04 мкМ, но точное значение не определено; Е <0,07 мкМ, но точное значение не определено; С >0,5 мкМ до 5,0 мкМ; Н >1,0 мкМ, но точное значение не определено.

Фармацевтические композиции и способы лечения

Соединения демонстрируют активность в отношении НСУ Ν85Β и могут быть полезными в лечении НСУ и НСУ инфекции. Следовательно, другой аспект изобретения является композицией, содержащей соединение или его фармацевтически приемлемую соль и фармацевтически приемлемый носитель.

Другой аспект изобретения является композицией, которая дополнительно содержит соединение, обладающее анти-НСУ активностью.

Другой аспект изобретения является композицией, где соединение, обладающее анти-НСУ активностью, является интерфероном. В другом аспекте изобретения интерферон выбран из интерферона α2Β, пегилированного интерферона α, консенсусного интерферона, интерферона α2Α и лимфобластоидного интерферона τ.

Другой аспект изобретения является композицией, где соединение, обладающее анти-НСУ активностью, является циклоспорином. В другом аспекте изобретения циклоспорин является циклоспорином А.

Другой аспект изобретения является композицией, где соединение, обладающее анти-НСУ активностью, выбрано из группы, состоящей из интерлейкина 2, интерлейкина 6, интерлейкина 12, соединения, которое усиливает развитие ответа Т-хелперов 1 типа, интерферирующей РНК, антисмысловой РНК, имиквимода, рибавирина, ингибитора инозина 5'-монофосфат дегидрогеназы, амантадина и римантадина.

Другой аспект изобретения является композицией, где соединение, обладающее анти-НСУ активностью, эффективно ингибирует функцию мишени, выбранной из следующих: НСУ металлопротеаза, НСУ сериновая протеаза, НСУ полимераза, НСУ хеликаза, НСУ Ν84Β белок, вход НСУ, сборка НСУ, выход НСУ, НСУ Ν85Α белок, ПИРОН и нуклеозидный аналог, для лечения НСУ инфекции.

Другой аспект изобретения является композицией, содержащей соединение или его фармацевтически приемлемую соль, фармацевтически приемлемый носитель, интерферон и рибавирин.

Другой аспект изобретения является способом ингибирования функции НСУ репликона, включающий контактирование НСУ репликона с соединением или его фармацевтически приемлемой солью.

Другой аспект изобретения является способом ингибирования функции НСУ Ν85Β белка, включающий контактирование НСУ Ν85Β белка с соединением или его фармацевтически приемлемой солью.

Другой аспект изобретения является способом лечения НСУ инфекции у пациента, включающий

- 25 016614 введение этому пациенту терапевтически эффективного количества соединения или его фармацевтически приемлемой соли. В другом воплощении это соединение эффективно ингибирует функцию НСУ репликона. В другом воплощении это соединение эффективно ингибирует функцию НСУ Ν85Β белка.

Другой аспект изобретения является способом лечения НСУ инфекции у пациента, включающий введение этому пациенту терапевтически эффективного количества соединения или его фармацевтически приемлемой соли в сочетании (перед, после или одновременно) с другим соединением, обладающим анти-НСУ активностью.

Другой аспект изобретения является способом, в котором другое соединение, обладающее антиНСУ активностью, является интерфероном.

Другой аспект изобретения является способом, в котором интерферон выбран из интерферона α2Β, пегилированного интерферона α, консенсусного интерферона, интерферона α2Α и лимфобластоидного интерферона τ.

Другой аспект изобретения является способом, в котором другое соединение, обладающее антиНСУ активностью, является циклоспорином.

Другой аспект изобретения является способом, в котором циклоспорин является циклоспорином А.

Другой аспект изобретения является способом, в котором другое соединение, обладающее антиНСУ активностью, является выбранным из интерлейкина 2, интерлейкина 6, интерлейкина 12, соединения, которое усиливает развитие ответа Т-хелперов 1 типа, интерферирующей РНК, антисмысловой РНК, имиквимода, рибавирина, ингибитора инозина 5'-монофосфат дегидрогеназы, амантадина и римантадина.

Другой аспект изобретения является способом, в котором другое соединение, обладающее антиНСУ активностью, эффективно ингибирует функцию мишени, выбранной из следующих: НСУ металлопротеаза, НСУ сериновая протеаза, НСУ полимераза, НСУ хеликаза, НСУ Ν84Β белок, вход НСУ, сборка НСУ, выход НСУ, НСУ Ν85Α белок, 1МРОН и нуклеозидный аналог, для лечения НСУ инфекции.

Другой аспект изобретения является способом, в котором другое соединение, обладающее антиНСУ активностью эффективно ингибирует функцию мишени в жизненном цикле НСУ, другую нежели белок НСУ Ν85Β.

Терапевтически эффективный означает количество агента, требуемого для обеспечения убедительной пользы для пациента в понимании врачей, лечащих гепатит и НСУ инфекцию.

Пациент означает человека, инфицированного вирусом НСУ и подходящего для терапии в понимании врачей, лечащих гепатит и НСУ инфекцию.

Лечение, терапия, режим, НСУ инфекция и сходные термины используются в значениях, принятых врачами, которые лечат гепатит и НСУ инфекцию.

Соединения данного изобретения, как правило, вводятся в виде фармацевтических композиций, содержащих терапевтически эффективное количество соединения или его фармацевтически приемлемой соли и фармацевтически приемлемого носителя и могут содержать традиционные наполнители. Терапевтически эффективным является количество, которое необходимо для обеспечения существенной пользы для пациента. Фармацевтически приемлемыми носителями являются такие традиционно известные носители, обладающие приемлемыми профилями безопасности. Композиции охватывают все обычные твердые и жидкие формы, включая капсулы, таблетки, пастилки и порошки, так же как и жидкие суспензии, сиропы, эликсиры и растворы. Композиции получают, используя обычные методики приготовления и традиционные наполнители (такие как связывающие и смачивающие агенты) и носители (такие как вода и спирты) обычно применяются в композициях.

Твердые композиции, как правило, готовят в дозированных формах и композиции, содержащие от около 1 до 1000 мг активного ингредиента на дозу, являются предпочтительными. Некоторыми примерами доз являются 1, 10, 100, 250, 500 и 1000 мг. Обычно другие агенты будут представлены в единице дозирования в диапазоне, сходном с агентами того класса, который применяется клинически. Обычно это 0,25-1000 мг/единицу.

Жидкие композиции обычно представлены в дозированных лекарственных формах. Как правило, жидкая композиция будет в диапазоне дозированных лекарственных форм 1-100 мг/мл. Некоторыми примерами дозировок являются 1, 10, 25, 50 и 100 мг/мл. Как правило, другие агенты будут представлены в единице дозирования в диапазоне, сходном с агентами того класса, который применяется клинически. Обычно это составляет 1-100 мг/мл.

Это изобретение охватывает все традиционные способы введения; пероральный и парентеральный способы являются предпочтительными. Обычно режим дозирования будет сходным с другими агентами, применяемыми клинически. Как правило, суточная доза будет 1-100 мг/кг массы тела ежедневно. Обычно больше соединения требуется при пероральном приеме и меньше при парентеральном. Конкретный режим дозирования, тем не менее, будет определен лечащим врачом с использованием обоснованного медицинского суждения.

Это изобретение также охватывает способы, в которых соединение вводится в комбинированной терапии. Это означает, что соединение может быть использовано в сочетании, но отдельно от других

- 26 016614 агентов, применяемых в лечении гепатита и НСУ инфекции. В этих комбинированных способах соединение будет обычно вводиться в суточной дозе 1-100 мг/кг массы тела ежедневно в сочетании с другими агентами. Другие агенты обычно будут вводиться в количествах, используемых терапевтически. Конкретный режим дозирования, тем не менее, будет определен лечащим врачом с использованием обоснованного медицинского суждения.

Некоторые примеры соединений, подходящих для композиций и способов, перечислены в табл. 2.

Таблица 2

Торговое название	Тип ингибитора или мишени	Компания производитель
Оте^а ΙΡΝ	ΙΡΝ-ω	1п1агаа Тйегареийсз
ΒΙΤΝ-2061	ингибитор сериновой протеазы	ВоеЬппдег 1пде1Не1т Рйаппа КО, 1п§е1Ье1т, Оегтапу
8итте{ге1 Самметрел	Противовирусное средство	Εηάο РйагтасеийсаК Но1(йп£8 1пс., СЬаббз Рогс1, РА
КоРегоп А Роферон	1ЕЫ-а2а	Р. Нойтапп-Ьа Коске ЬТО, Вазе1, δννίΐζοτίαηά
Ревизуя Пегасис	Пегилированный ΙΕΝ- а2а	Р. Нойтапп-Ьа КосЬе ЬТО, Вазе1, 8М12.ег1апс1
Рееаяуз апб К1ЪаУ1пп Пегасис и Рибаверил	Пегилированный ΙΕΝа2а/рибавирин	Р. НоЙтпапп-Ьа Коске ЬТБ, Вазе1,8М1кег1ап<1
СеПСер! СелЦепт	НСУ 1ёО иммуносупрессант	Р. Нойтапп-Ьа Коске СТО, Вазе!, 8«1иег1апб
ХУеШегоп Велферон	лимфобластоидный ΙΓΝ-αηΙ	О1ахо8тй11КНпе р1с, ихЬпб§е, ик

- 27 016614

АНэиГегоп - α Альбуферол	альбумин ΙΡΝ- а2Ь	Нитап Сепоте 8с1епсез 1пс„ Коек νί Не, МЛ
Ι,ενονίΓΪη Левовирин	рибавирин	ΙΌΝ Ркагтасеийсак, Соз1а Меза, СА
ΙϋΝ-6556	ингибитор каспазы	ккт Ркагтасеийсак 1пс., 8ап П1еео. СА
ΙΡ-501	Антифибротическое средство	1пйех'ия Ркагтасеийсак 1пс., РехтЩоп, МА
Асйгптипе Актимун	ΙΝΡ-γ	1п(егМипе 1пс„ ВгкЬапе, СА
1пГег£еп А Интерферон А	ΙΡΝ альфакон-1	1п1егМипс Ркагтасеийсак 1пс., ВгкЬапе, С А
1818 14803	Антисмысловой препарат	1818 Ркагтасеийсак 1пс, Сагккай, СА/Е1ап Ркатасеийсак 1пс., Νο\ν Уогк, ΝΥ
ЛТК-ООЗ	К.йКр ингибитор	Зарап Токассо 1пс., Токуо, Ларап
Редазуз апй Сер1епе Пегасис и Цеплен	Пегилированный ΤΕΝа2а/иммуномодулятор	Махпп Ркагтасеийсак 1пс Зап Οίο£θ СА
Сер1епе Цеплен	иммуномодулятор	Махт Ркагтасеийсак 1пс., 8ап Ι)ίβμο, СА
С1Уас1г Цивацир	НСУ 1^6 иммуносупрессант	№Ы Вюркагтассийсак 1пс., Воса Яа(оп, РЬ
Ιηίτοη А апй 2айах1п Интрон А и Задаксин	1РЫ-а2Ь/а1 -тимозин	Ке^епеКх Вюркатйсеийсак 1пс., Вегкезйа, МО/8с1С1оие Ркагтасеийсак 1пс, 8ап Ма1ео, СА
Ьеуоуйт Левовирин	ΙΜΡΟΗ ингибитор	КгЬаркагт 1пс., Соз1а Меза, СА
Уйагшйте Вирамидин	пролекарство рибавирина	КЛЬаркагт 1пс., Созк Меза, СА
НерЛагуте Гептазим	рибозим	ИЬогуте Ркагтасеийсак [пс., ВоиМег. СО

- 28 016614

ΙηίΓοη А Интрон А	ΙΡΝ-α2Η	8сЬеппе-Р1ои§Ь Согрогайоп, Кеп11\у<>пЬ, Ν.Ι
ΡΕΟ-Ιηΐτοη РЕО-Интрон	Пегилированный ΙΡΝа2Ь	8сЬегт§-Р1ои§й Согрогайоп, ΚεηίΙ’ΛΌΓίΙι. N1
КеБеНоп Ребетрон	ΙΡΝ- а2Ъ/рибавирин	8сйег1пд-Р1оиуН Согрогайоп, КепйвдогЛ, ЬУ
КтЬаушп Рибавирин	рибавирин	8с11сНпд-Р]оид11 Согрогайоп, ΚηηίΗνοιΙΙι. Ν.Τ
РЕО-1пйоп / Κί Ьауйш	Пегилированный 1ΓΝа2Ь/рибавирин	8сЬсппи-Р1ои[г11 Согрогайоп, Кепй\уогЙ1, N1
Хабаат Задазим	иммуномодулятор	8с1С1опе Рйаппасеийеай 1пс., Зап Ма1ео, СА
КеЬ|£ Ребиф	ΙΓΝ-β 1а	Зегопо, (лепеха. Зххйгегктб
ΙΓΝ-β апб ΕΜΖ701	ΙΓΝ-β и ΕΜΖ701	Тгапыйоп ТйегареийсБ 1пс., Оп1апо, Сапайа
Ва1аЪиЕп (Т67) Батабулин	ингибитор β-тубулина	Ти1аг1к 1пс., 8оиЙ1 Зап Ггапсксо, СА
МептеросНЬ (ΎΧ-497) Меримеподив	ΙΜΡΌΗ ингибитор	Уебсх РЬагтасеийса18 1пс., СатЬнб^е, МА
Те1аргеутг (УХ-950,ЕУ-570310) Телапривир	ингибитор N53 сериновой протеазы	Уег1ех РЬагтасеийсай 1пс., СатЪпб^е, МА/ ЕН Ы11у апб Со. 1пс., 1пб1апароНз, ΓΝ
ОтшРегоп Омниферон	натуральный ΙΓΝ-α	Мгадеп 1пс., Р1ап(айоп, РЬ
ХТЕ-6865 (ХТЬ-002)	моноклональное антитело	ΧΊΈ Вюрйагтасеийсак Об., КеЬохо!, кгеа!
НСУ-796	Ингибитор Ν85Β репликазы	ХУуегй / У1горЬагта
ΝΜ-283	Ингибитор Ν85Β репликазы	14етх / ΝονοΠΕ
СЬ-59728	Ингибитор Ν85Β репликазы	Сепе ЬаЪа / Кохагй?
ОЬ-60667	Ингибитор Ν85Β	(Зепе ЬаЪз / Νονβιΐίδ

- 29 016614

	репликазы
2'СМеА	Ингибитор Ν85Β репликазы	ОНеаб
Ρ8Ι6130	Ингибитор Ν85Β репликазы	Коске
К.1626	Ингибитор Ν85Β репликазы	Коске
8СН 503034	ингибитор сериновой протеазы	ВсИеппе Р1ои§Ь
ΝΙΜ811	Ингибитор циклофиллина	Хоуанй
Зиуцз Сувус	Метиленовый синий	Βίοεηνίδίοη
МиЙКегоп Мултиферон	пролонгированный ΙΕΝ	У1га§еп/Уа1епЙ5
АсШоп (СРОЮЮ1) Актилон	ТЬК9 агонист	Со1еу
1п1сг£егоп-р	Интерферон-β-1 а	Зетопо
2а<1ах1п	иммуномодулятор	8с1с1опе
Соединения и соли пиразолопиримидина из ХУО-2005047288 26 Мау 2005	НСУ Ингибиторы	Αιτονν Тйегареийсв ЕМ.
2'С Ме1йу1 абепозше	Ингибитор Ν85Β репликазы	Метек
08-9132 (АСН-806)	НСУ Ингибитор	АсЫПюп / ОйеаН

Описание предпочтительных воплощений изобретения

Если иное точно не определено, аналитические ЬСМ8 данные на следующие промежуточные соединения и примеры осуществляют, используя следующие колонки и условия. Время остановки: градиент времени + 1 мин; начальная концентрация: 0% Β, если иное не отмечено; элюент Α: 5% ίΉ₃ί'.'Ν/95% Н₂О с 10 мМ ХН₄Оас (для колонки Α, Ό и Е); 10% МеОН/90% Н₂О с 0,1% ТЕА (для колонки Β и С); элюент Β: 95% ίΉ₃ί’Ν/5% Н₂О с 10 мМ Ν Юас (для колонки Α, Ό и Е); 90% МеОН/10% Н₂О с 0,1% ΤΕΑ (для колонки Β и С); колонка Α: Рйеиотеиех 10 мк 4.6x50 тт С18; колонка Β: Рйеиотеиех С18 10 мк 3.0x50 тт; колонка С: Рйеиотеиех 4.6x50 тт С18 10 мк; колонка Ό: Рйеиотеиех Ьша С18 5 мк 3.0x50 тт; колонка Е: Рйеиотеиех 5 мк 4.6x50 тт С18.

Как артефакт программного обеспечения некоторые химические структуры имеют некоторые отщепления атомов водорода.

Промежуточное соединение 1.

1Н-Индол-6-карбоновой кислоты, 2-бром-3-циклогексил-, метиловый эфир.

Свежеперекристаллизованный трибромид пиридиния (перекристаллизация из горячего ΑсΟН (5 мл на 1 г), промывают холодным ΑсΟН и сушат в высоком вакууме над КОН) добавляют порциями (в течение более 10 мин) к перемешиваемому раствору метил-3-циклогексил-1Н-индол-6-карбоксилат (60 г, 233 ммоль) (получен, используя методики, описанные в XVО 2004/065367) в смеси СНС1₃/ТГФ (1:1, 1.25 л) при температуре 2°С. Реакционный раствор перемешивают при температуре 0-5°С в течение 2,5 ч и промывают насыщенным водным раствором №1Н8О₃ (1 л), 1Ν НС1 (1 л) и рассолом (1 л). Органический слой сушат (Мд§О₄) и концентрируют. Полученное красного цвета масло разбавляют ЕьО и концентрируют. Полученное розового цвета твердое вещество растворяют в ЕьО (200 мл), обрабатывают гексаном (300 мл) и частично концентрируют. Твердые вещества собирают фильтрованием и промывают гексаном. Ма

- 30 016614 точный раствор концентрируют досуха и методику повторяют. Твердые вещества объединяют. чтобы получить на выходе 1Н-индол-6-карбоновой кислоты. 2-бром-3-циклогексил-. метиловый эфир (64 г. 190 ммоль. 82%) в виде твердого пушистого вещества розового цвета. которое используют без дополнительной очистки.

Ή ЯМР (300 МГц. СЭС1₃) δ 8.47 (широкий с. 1Н). 8.03 (д. 1=1.4 Гц. 1Н). 7.74 (дд. 1=1.4. 8.8 Гц. 1Н). 7.69 (д. 1=8.8 Гц. 1Н). 3.92 (с. 3Н). 2.82 (тт. 1=3.7. 11.7 Гц. 1Н). 1.98-1.72 (м. 7Н). 1.50-1.27 (м. 3Н).

¹³С ЯМР (75 МГц. СЭС1₃) δ 168.2. 135.6. 130.2. 123.1. 120.8. 120.3. 118.7. 112.8. 110.7. 52.1. 37.0. 32.2(2). 27.0(2). 26.1.

ЬСМ8: м/е 334 (М-Н)^-. время задержки 3.34 мин. колонка А. 4 мин градиент.

Промежуточное соединение 2.

1Н-Индол-6-карбоновой кислоты. 2-бром-3-циклогексил-.

Раствор метил-2-бром-3-циклогексил-1Н-индол-6-карбоксилата (20 г. 60 ммоль) и Ь1ОН (3.8 г. 160 ммоль) в смеси МеОН/ТГФ/Н₂О (1:1:1. 300 мл) нагревают при температуре 90°С в течение 2 ч. Реакционную смесь охлаждают на бане лед/Н₂О. нейтрализуют 1М раствором НС1 (~160 мл) разбавляют Н₂О (250 мл) и перемешивают в течение 1 ч при комнатной температуре. Осадки собирают фильтрованием. промывают Н₂О и сушат. чтобы получить на выходе 1Н-индол-6-карбоновой кислоты. 2-бром-3циклогексил- (количественно). который используют без дополнительной очистки.

Альтернативная методика. которая может быть использована. чтобы обеспечить 1Н-индол-6карбоновую кислоту. 2-бром-3-циклогексила- описана ниже.

Раствор метил-2-бром-3-циклогексил-1Н-индол-6-карбоксилата (117 г. 349 ммоль) и Ь1ОН-Н₂О (26.4 г. 629 ммоль) в смеси МеОН/ТГФ/Н₂О (1:1:1. 1.8 л) нагревают при температуре кипения с обратным холодильником в течение 3 ч. Реакционную смесь охлаждают на бане лед/Н₂О до ~2°С. нейтрализуют 1М раствором НС1 (~650 мл) (вводят с такой скоростью. чтобы температура не превышала 5°С). разбавляют Н2О (1 л) и перемешивают в течение нагревания до температуры окружающей среды. Осадки собирают фильтрованием. промывают Н2О и сушат. чтобы получить на выходе моно-ТГФ-сольват 1Н-индол6-карбоновой кислоты. 2-бром-3-циклогексила- (135.5 г. 345 ммоль. 99%) в виде твердого вещества желтого цвета. которое используют без дополнительной очистки.

Ή ЯМР (300 МГц. СЭС1₃) δ 11.01 (широкий с. 1Н). 8.77 (с. 1Н). 8.07 (д. 1=1.5 Гц. 1Н). 7.82 (дд. 1=1.5. 8.8 Гц. 1Н). 7.72 (д. 1=8.8 Гц. 1Н). 3.84-3.74 (м. 4Н). 2.89 (м. 1Н). 1.98-1.72 (м. 11Н). 1.50-1.24 (м. 3Н).

¹³С ЯМР (75 МГц. СЭС1₃) δ 172.7. 135.5. 130.7. 122.3. 120.9(2). 118.8. 113.3. 111.1. 67.9(2). 37.0. 32.2(2). 27.0(2). 26.1. 25.5(2).

ЬСМ8: м/е 320 (М-Н)^-. время задержки 2.21 мин. колонка А. 4 мин градиент.

Промежуточное соединение 3.

1Н-Индол-6-карбоксамид. 2-бром-3-циклогексил-№[(диметиламино)сульфонил]-.

1.1'-Карбонилдиимидазол (1.17 г. 7.2 ммоль) добавляют к перемешиваемому раствору 2-бром-3циклогексил-1Н-индол-6-карбоновой кислоты (2.03 г. 6.3 ммоль) в ТГФ (6 мл) при температуре 22°С. Немедленно происходит выделение СО2. и когда указанный процесс замедляется. раствор нагревают при температуре 50°С в течение 1 ч и затем охлаждают до температуры 22°С. Добавляют Ν.Νдиметилсульфамид (0.94 г. 7.56 ммоль) с последующим введением по каплям раствора ЭВБ (1.34 г. 8.8 ммоль) в ТГФ (4 мл). Перемешивание продолжают в течение 24 ч. Смесь распределяют между этилацетатом и разбавленным НС1. Этилацетатный слой промывают водой. а затем рассолом и сушат над №ь8О.-|. Экстракт концентрируют досуха.чтобы выдать указанный в заголовке продукт в виде рыхлой пены бледно-желтого цвета. (2.0 г. 74%. >90% чистота. оцененная из ЯМР).

Ή ЯМР (300 МГц. ЭМ8О-Э6) δ част. на млн 1.28-1.49 (м. 3Н). 1.59-2.04 (м. 7Н). 2.74-2.82 (м. 1Н). 2.88 (с. 6Н). 7.57 (дд. 1=8.42. 1.46 Гц. 1Н). 7.74 (д. 1=8.78 Гц. 1Н). 7.91 (с. 1Н). 11.71 (с. 1Н). 12.08 (с. 1Н).

Альтернативный способ получения 1Н-индол-6-карбоксамида. 2-бром-3-циклогексил-№ [(диметиламино)сульфонил]- описан ниже.

- 31 016614

В 4-горлую круглодонную колбу объемом 1 л, оборудованную механической мешалкой, термореле, вводом Ν₂ и холодильником, в атмосфере Ν₂ добавляют 2-бром-3-циклогексил-1Н-индол-6-карбоновую кислоту (102,0 г, 0,259 моль) и сухой ТГФ (300 мл). После перемешивания в течение 10 мин добавляют порциями СЭ1 (50,3 г, 0,31 моль). Реакционную смесь затем нагревают до температуры 50°С в течение 2 ч. После охлаждения до температуры 30°С добавляют одной порцией Ν,Ν-диметиламиносульфонамид (41,7 г, 0,336 моль) с последующим введением ΌΒυ (54,1 мл, 0,362 моль) по каплям в течение 1 ч. Реакционную смесь затем перемешивают при комнатной температуре в течение 20 ч. Растворитель удаляют в вакууме и остаток распределяют между ЕЮЛс и 1Ν НС1 (1:1,2 л). Органический слой отделяют и водный слой экстрагируют ЕЮЛс (500 мл). Объединенные органические слои промывают рассолом (1,5 л) и сушат над МдЗ0₄. Раствор фильтруют и концентрируют в вакууме, чтобы получить сырой продукт (111,0 г). Сырой продукт суспендируют в ЕЮЛс (400 мл) при температуре 60°С. К суспензии медленно добавляют гептан (2 л). Полученную суспензию перемешивают и охлаждают до температуры 0°С. Затем ее фильтруют. Фильтровальную лепешку промывают небольшим количеством гептана и сушат в условиях лабраторного вакуума в течение 2 дней. Продукт собирают в виде твердого вещества белого цвета (92,0 г, 83%).

Ή ЯМР (Ме0Э, 300 МГц) δ 7.89 (с, Н), 7.77 (д, 1=8.4 Гц, 1Н), 7.55 (дд, 1=8.4 и 1.8 Гц, 1Н), 3.01 (с, 6Н), 2.73-2.95 (м, 1Н), 1.81-2.05 (м, 8Н), 1.39-1.50 (м, 2Н); м/е 429 (М+Н)⁺.

Промежуточное соединение 4.

1Н-Индол-6-карбоксамид, 3 -циклогексил-Ы-[(диметиламино)сульфонил]-2-(2-формил-4-метоксифенил)-.

Смесь 2-бром-3-циклогексил-Ы-[(диметиламино)сульфонил]-1Н-индол-6-карбоксамида (4,28 г, 0,01 моль), 4-метокси-2-формилфенилбороновой кислоты (2,7 г, 0,015 моль), 2-дициклогексилфосфино-2',6'диметоксибифенила (41 мг, 0,0001 моль), ацетата палладия (11,2 мг) и хорошо измельченного карбоната калия (4,24 г, 0,02 моль) в толуоле (30 мл) перемешивают при нагревании при температуре кипения с обратным холодильником и в атмосфере водорода в течение 30 мин, после чего ЬС/МЗ анализ показывает завершение реакции. Реакционную смесь затем разбавляют этилацетатом и водой и затем подкисляют избытком разбавленного НС1. Этилацетатный слой затем собирают и промывают разбавленным НС1, водой и рассолом. Органический раствор затем сушат (сульфат магния), фильтруют и концентрируют, чтобы получить смолу. Смолу разбавляют гексаном (250 мл) и этилацетатом (25 мл) и полученную смесь перемешивают в течение 20 ч при температуре 22°С, в течение которых продукт преобразуется в гранулированное твердое вещество ярко-желтого цвета (4,8 г), которое используют непосредственно без дополнительной очистки.

Альтернативная методика получения 1Н-индол-6-карбоксамида, 3-циклогексил-Ы[(диметиламино)сульфонил]-2-(2-формил-4-метоксифенил)- представлена ниже.

К мутному раствору 2-бром-3-циклогексил-Ы-[(диметиламино)сульфонил]-индол-6-карбоксамид (54,0 г, 126 ммоль), 4-метокси-2-формилфенилбороновой кислоты (29,5 г, 164 ммоль) и ЫС1 (13,3 г, 315 ммоль) в смеси ЕЮН/толуол (1:1, 1 л) добавляют раствор №ьС0₃ (40,1 г, 379 ммоль) в воде (380 мл). Реакционную смесь перемешивают в течение 10 мин, затем добавляют Рб(РРй₃)₄ (11,3 г, 10,0 ммоль). Реакционный раствор продувают азотом и нагревают при температуре 70°С (внутреннее контролирование) в течение ночи и затем охлаждают до комнатной температуры. Реакционную смесь разбавляют ЕЮАс (1 л) и Е10Н (100 мл), промывают тщательно 1Ν водным раствором НС1 (1 л) и рассолом (500 мл), сушат (МдЗ0₄), фильтруют и концентрируют. Оставшиеся твердые вещества перемешивают с Еь0 (600 мл) в течение 1 ч и собирают фильтрованием, чтобы получить на выходе 1Н-индол-6-карбоксамид, 3циклогексил-Ы-[(диметиламино)сульфонил]-2-(2-формил-4-метоксифенил)- (52,8 г, 109 ммоль, 87%) в виде порошка желтого цвета, который используют без дополнительной очистки.

Ή ЯМР (300 МГц, 6..-ЭМЗ0) δ 11.66 (с, 1Н), 8.17 (с, 1Н), 7.75 (д, 1=8.4 Гц, 1Н), 7.74 (д, 1=8.4 Гц, 1Н), 7.59 (дд, 1=1.4, 8.4 Гц, 1Н), 7.23-7.16 (м, 2Н), 7.08 (дд, 1=2.6, 8.4 Гц, 1Н), 6.54 (д, 1=8.8 Гц, 1Н), 3.86 (с, 3Н), 3.22-3.08 (м, 1Н), 2.91 (с, 6Н), 2.00-1.74 (м, 7Н), 1.60-1.38 (м, 3Н).

¹³С ЯМР (75 МГц, СЭС1₃) δ 165.7, 158.8, 147.2, 139.1, 134.3, 132.0, 123.4, 122.0, 119.2, 118.2, 114.8, 112.3, 110.4, 109.8, 79.6, 45.9, 37.2(2), 34.7, 32.0(2), 25.9(2), 24.9.

ЬСМЗ: м/е 482 (М-Н)^-, время задержки 2,56 мин, колонка А, 4 мин градиент.

- 32 016614

Промежуточное соединение 5.

6Н-Изоиндол[2,1 -а]индол-3 -карбоксамид,

8-метокси-.

11-циклогексил-Ы-[(диметиламино)сульфонил]-6-этоксиВ 4-горлую круглодонную колбу объемом 5 л, оборудованную термореле, холодильником, Ν₂ вводом и механической мешалкой, загружают толуол (900 мл), Е1ОН (900 мл), 2-бром-3-циклогексил-Ы(Ы,М-диметилсульфамоил)-1Н-индол-6-карбоксамид (90 г, 0,21 моль), 2-формил-4-метоксифенилбороновую кислоту (49,2 г, 0,273 моль) и ЫС1 (22,1 г, 0,525 моль). Через полученный раствор пробулькивают Ν₂ в течение 15 мин, добавляют раствор Ыа₂СО₃ (66,8 г, 0,63 моль) в Н₂О (675 мл) и через реакционную смесь пробулькивают Ν₂ в течение еще (10 мин). Добавляют Ρά(ΡΡΓ₃)₄ (7,0 г, 6,3 ммоль) и реакционную смесь нагревают до температуры 70°С в течение 20 ч. После охлаждения до температуры 35°С медленно добавляют раствор 1Ν НС1 (1,5 л). Полученную смесь переносят в делительную воронку объемом 6 л и экстрагируют ЕЮЛс (2x1,5 л). Объединенные органические экстракты промывают рассолом (2 л), сушат над Мд§О₄, фильтруют и концентрируют в вакууме, чтобы получить твердое вещество желтого цвета, которое растирают в порошок с 20% ЕЮЛс в гексане (450 мл, от 50 до 0°С), чтобы получить 3циклогексил-И-(^№диметилсульфамоил)-2-(2-формил-4-метоксифенил)-1Н-индол-6-карбоксамид (65,9 г) в виде твердого вещества желтого цвета. НРЬС чистота, 98%.

Маточный раствор из растертого порошка концентрируют в вакууме. Остаток нагревают при температуре кипения с обратным холодильником с Е1ОН (50 мл) в течение 3 ч. Раствор затем охлаждают до температуры 0°С. Осадки фильтруют и промывают охлажденным ТВМЕ (5°С) (20 мл). Фильтровальную лепешку сушат при лабораторном вакууме, чтобы получить дополнительное количество указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества белого цвета (16,0 г). НРЬС чистота, 99%.

'|| ЯМР (СПС1₃, 300 МГц) δ 8.75 (с, 1Н), 7.96 (с, 1Н), 7.73 (д, 1=8.4 Гц, 1Н), 7.67 (д, 1=8.4 Гц, 1Н), 7.45 (дд, 1=8.4 и 1.4 Гц, 1Н), 7.09 (д, 1=2.2 Гц, 1Н), 6.98 (дд, 1=8.4 и 2.2 Гц, 1Н), 6.50 (с, 1Н), 3.86 (с, 3Н), 3.05 (с, 6Н), 2.92-3.13 (м, 3Н), 1.85-1.93 (м, 7Н), 1.40-1.42 (м, 3Н), 1.05 (т, 1=7.1 Гц, 3Н).

м/е 512 (М+Н)⁺.

Промежуточное соединение 6.

1Н-Индол-6-карбоксамид, 3-циклогексил-№[(диметиламино)сульфонил]-2-(2-формил-4-метоксифенил)-.

11-Циклогексил-Ы-(^№диметилсульфамоил)-6-этокси-8-метокси-6Н-изоиндол[2,1-а]индол-3карбоксамид растворяют в ТГФ (75 мл), к раствору добавляют 2Ν раствор НС1 (300 мл). Смесь энергично перемешивают в атмосфере Ν₂ при комнатной температуре в течение 16 ч. Полученную суспензию фильтруют и промывают охлажденным ТВМЕ (2x30 мл). Фильтровальную лепешку сушат в вакууме в течение ночи, чтобы получить указанное в заголовке соединение в виде твердого вещества желтого цвета. НРЬС чистота, 99%.

'|| ЯМР (1)\18О-с1, 300 МГц) δ 11.65 (с, 1Н), 8.16 (с, 1Н), 7.76 (д, 1=5.9 Гц, 1Н), 7.73 (д, 1=5.9 Гц, 1Н), 7.58 (дд, 1=8.5 и 1.5 Гц, 1Н), 7.17-7.20 (м, 2Н), 7.08 (дд, 1=8.5 и 1.4 Гц, 1Н), 6.55 (д, 1=8.6 Гц, 1Н), 3.86 (с, 3Н), 3.14-3.18 (м, 1Н), 2.9 (с, 6Н), 1.75-1.99 (м, 7Н), 1.48-1.60 (м, 3Н);

м/е 484 (М+Н)⁺.

Промежуточное соединение 7.

- 33 016614

7Н-Индол[2,1-а][2]бензазепин-6-карбоновой кислоты, 13-циклогексил-10-[[[(диметиламино)сульфонил] амино] карбонил]-3-метокси-, метиловый эфир.

Смесь из 3-циклогексил-Ы-(М,М-диметилсульфамоил)-2-(2-формил-4-метоксифенил)-1Н-индол-6карбоксамида (4,8 г, 0,01 моль), метил-2-(диметоксифосфорил)акрилата (9,7 г, 0,02 моль) и карбоната цезия (7,1 г, 0,02 моль) в ДМФА (28 мл) перемешивают в течение 20 ч при температуре масляной бани 55°С. Смесь выливают в воду со льдом и подкисляют разбавленным НС1, чтобы высадить сырой продукт. Твердое вещество собирают, сушат и подвергают флеш-хроматографии на 8ίΘ₂ (110 г), используя раствор этилацетата и хлористого метилена (1:10), содержащего 2% уксусную кислоту. Гомогенные фракции объединяют и упаривают, чтобы получить указанное в заголовке соединение в виде твердого вещества бледно-желтого цвета (3,9 г, 71% выход).

М8: 552 (М+Н⁺).

Альтернативная методика получения 7Н-индол[2,1-а][2]бензазепин-6-карбоновой кислоты, 13циклогексил-10-[[[(диметиламино)сульфонил]амино]карбонил]-3-метокси-, метилового эфира приведена ниже.

Раствор 11-циклогексил-Ы-[(диметиламино)сульфонил]-6-гидрокси-8-метокси-6Н-изоиндол[2,1а]индол-3-карбоксамида (циклический полуамнал) (63,0 г, 130 ммоль), метил-2-(диметоксифосфорил)акрилата (60 г, 261 ммоль), карбоната цезия (106 г, 326 ммоль) в ДМФА (400 мл) нагревают при температуре 60°С (температура бани) в течение 4,5 ч. Вводят дополнительное количество метил-2диметоксифосфорил)акрилата (15 г, 65 ммоль) и карбоната цезия (21,2 г, 65 ммоль) и затем реакционную смесь нагревают при температуре 60°С в течение ночи и охлаждают до комнатной температуры. Перемешиваемую реакционную смесь медленно разбавляют Н₂О (1 л), нейтрализуют 1Ν водным раствором НС1 (800 мл), перемешивают в течение 3 ч и затем осадки собирают фильтрованием. Твердые вещества растирают в порошок с ЕГО (800 мл) и сушат, чтобы получить на выходе метил-7Н-индол[2,1а][2]бензазепин-6-карбоновой кислоты, 13-циклогексил-10-[[[(диметиламино)сульфонил]амино]карбонил]-3-метокси-, метиловый эфир (70,2 г, 127 ммоль, 98%) в виде твердого вещества желтого цвета, которое используют без дополнительной очистки.

Ή ЯМР (300 МГц, СИС1₃) δ 8.67 (с, 1Н), 8.09 (с, 1Н), 7.86 (д, 1=8.4 Гц, 1Н), 7.80 (с, 1Н), 7.50 (д, 1=8.4 Гц, 1Н), 7.42 (д, 1=8.8 Гц, 1Н), 7.08 (дд, 1=2.6, 8.8 Гц, 1Н), 6.98 (д, 1=2.6 Гц, 1Н), 5.75-5.51 (м, 1Н), 4.29-4.01 (м, 1Н), 3.89 (с, 3Н), 3.82 (с, 3Н), 3.05 (с, 6Н), 2.87-2.73 (м, 1Н), 2.11-1.12 (м, 10Н).

ЬСМ8: м/е 550 (М-Н)^-, время задержки 3,21 мин, колонка А, 4 мин градиент.

Циклопроп[б]индол[2,1-а][2]бензазепин-1а(2Н)-карбоновой кислоты, 8-циклогексил-5-[[[(диметиламино)сульфонил]амино]карбонил]-1,12Ь-дигидро-11-метокси-, метиловый эфир, (+/-)-.

ИМ8О (5 мл) добавляют к смеси иодида триметилсульфоксиния (199 мг, 0,906 ммоль) и №1Н (38 мг, 60% дисперсия в масле, 0,953 ммоль) в круглодонной колбе. Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 0,5 ч. Затем добавляют 7Н-индол[2,1-а][2]бензазепин-6-карбоновой кислоты, 13-циклогексил[[[(диметиламино)сульфонил]амино]карбонил]-3-(метокси)-, метиловый эфир (125 мг, 0,227 ммоль) и полученную реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 3 ч, затем при температуре 50°С в течение еще 3 ч. Реакцию затем гасят водой и подкисляют 1Ν раствором НС1. Сырой продукт затем высаживают в виде твердого вещества светло-желтого цвета, которое собирают фильтрованием и сушат на воздухе (106 мг, 83% выход). 6 мг указанного продукта затем очищают с помощью препаративной НРЬС, чтобы получить указанное в заголовке соединение в виде твердого вещества светло-желтого цвета (1,8 мг).

М8 м/е 566 (МН⁺), время задержки: 3,850 мин.

Ή ЯМР (500 МГц, МеОИ) δ част. на млн 0.28 (м, 0.36Н), 1.19-2.20 (м, 11.64Н), 2.70-3.02 (м, 2Н), 3.03 (с, 2.16Н), 3.05 (с, 3.84Н), 3.49 (д, 1=15.26 Гц, 0.64Н), 3.54 (с, 1.92Н), 3.83 (с, 1.08Н), 3.91 (с, 3Н), 4.08 (д, 1=15.26 Гц, 0.36Н), 5.29 (д, 1=15.26 Гц, 0.36Н), 5.50 (д, 1=14.95 Гц, 0.64Н), 6.98-7.06 (м, 1Н), 7.16 (д, 1=2.44 Гц, 0.36Н), 7.23 (д, 1=2.44 Гц, 0.64Н), 7.30 (д, 1=8.55 Гц, 0.64Н), 7.34 (д, 1=8.55 Гц, 0.36Н), 7.56 (дд, 1=8.55, 1.53 Гц, 0.64Н), 7.63 (дд, 1=8.55, 1.53 Гц, 0.36Н), 7.88 (д, 1=8.55 Гц, 0.64Н), 7.91 (д, 1=8.55 Гц, 0.36Н), 8.12 (с, 0.36Н), 8.33 (д, 1=1.53 Гц, 0.64Н).

Альтернативная методика получения указанных в заголовке соединений приведена ниже.

В высушенную на пламени, 4-горлую круглодонную колбу объемом 1 л, оборудованную механической мешалкой, Ν₂ вводом и термометром, в атмосфере Ν₂ загружают гидрид натрия (95%) (3,09 г, 129,2

- 34 016614 ммоль) и сухой ДМФА (200 мл). При энергичном перемешивании добавляют порциями иодид триметилсульфоксиния (32.5 г. 147.3 ммоль). в течение которых температура повышается до 30°С. После перемешивания в течение 30 мин быстро добавляют раствор 7Н-индол[2.1-а][2]бензазепин-6-карбоновой кислоты. 13-циклогексил-10-[[(диметиламино)сульфонил]амино]карбонил]-3-(метокси)-. метилового эфира (33.8 г. 61.3 ммоль) в сухом ДМФА (70 мл). Реакционную смесь перемешивают при температуре ниже 30°С в течение 30 мин и затем выливают порциями в охлажденный льдом 1Ν раствор НС1 (130 мл) в Н₂О (2 л). Затем полученную суспензию механически перемешивают в течение 1 ч. осадки фильтруют и фильтровальную лепешку промывают Н₂О (100 мл). Фильтровальную лепешку распределяют между ΕΐОΑс и 0.5Ν НС1 (1:1.4 л). Органическую фазу отделяют. промывают Н₂О (1 л) и рассолом (1 л). сушат над Мд8О₄. фильтруют и концентрируют в вакууме. Остаток растворяют в ΕΐОΑс (150 мл) и раствор фильтруют через плотный слой из силикагеля (300 г в гексане) и промывают 50% ΕΐОΑс в гексане (5 л). Фильтрат концентрируют в вакууме. чтобы получить слегка твердое вещество желтого цвета. которое растирают в порошок с 10% ΕΐОΑс в ТВМЕ (220 мл) в интервале температур от 50 до 0°С. чтобы получить циклопроп[б]индол[2.1-а][2]бензазепин-1а(2Н)-карбоновой кислоты. 8-циклогексил-5-[[[(диметиламино)сульфонил]амино]карбонил]-1.12Ь-дигидро-11-метокси-. метиловый эфир. (+/-)- в виде твердого вещества белого цвета (26.1 г. 75% выход). НРЬС чистота. 100%.

Ή ЯМР (ЭМ8О-б₆. 300 МГц) δ 11.61 (с. 1Н). 8.47 (с. 0.5Н). 8.25 (с. 0.5Н). 7.81-7.88 (м. 1Н). 7.57-7.63 (м. 1Н). 7.23-7.29 (м. 2Н). 7.01-7.07 (м. 1Н). 5.43 (д. 1=15.0 Гц. 0.5Н). 5.22 (д. 1=15 Гц. 0.5Н). 4.04 (дд. 1=15.4 и 6.6 Гц. 0.5Н). 3.83 (с. 3Н). 3.75 (с. 1Н). 3.08-3.47 (м. 0.5Н). 3.29 (с. 3Н). 2.73-2.92 (м. 8Н). 1.111.99 (м. 10.5Н). 0.20 (м. 0.5Н);

м/е 566 (М+Н)⁺.

Циклопроп[б]индол[2.1-а][2]бензазепин-1а(2Н)-карбоновой кислоты. 8-циклогексил-5-[[[(диметиламино)сульфонил]амино]карбонил]-1.12Ь-дигидро-11-метокси-. метиловый эфир. (-)-.

Образец (+/-)циклопроп[б]индол[2.1-а][2]бензазепин-1а(2Н)-карбоновой кислоты. 8-циклогексил-5[[[(диметиламино)сульфонил]амино]карбонил]-1.12Ь-дигидро-11-метоксиметилового эфира растворяют в смеси ΕΐОН/СН₃СN 1/1+0.5% ^ΕΑ в концентрации 50 мг/мл. [Введение ^ΕΑ гарантирует. что соединение остается в растворе в течение процесса введения]. Указанный раствор затем вводят в ΤΙκιγ 8ЕС-350 препаративную 8ΕС при условиях. показанных ниже.

Препартивные условия в ΤΙκιγ 8ЕС-350: колонка: СЫга1се1 О1-Н 5x25 см; мобильная фаза: 25% МеОН/СНзСN (1/1) в СО₂; давление (бар): 100; скорость потока (мл/мин): 240; концентрация раствора (мг/мл): 50; вводимое количество (мл): 4.5-5; длительность цикла (мин/ввод): 6.5-7; температура (°С): 45; производительность (г/ ч): ~2; определяемая длина волны (нм): 254.

Из 371.4 г рацемического исходного продукта получают общее количество 177.3 г. требуемого элюируемого второго (-)изомера. содержащего ~1 Мек диэтиламина. Указанный продукт очищают. используя следующую методику. Смесь (24.7 г) растворяют в дихлорметане (800 мл). промывают последовательно 0.5Ν НС1 (1x400 мл. 1x240 мл). Н₂О (2x240 мл) и рассолом (2x240 мл). Органический слой затем сушат (безводный №1₂8О₄). фильтруют и упаривают. чтобы получить 22.33 г (циклопроп[б]индол[2.1-а] [2]бензазепин-1а(2Н)-карбоновой кислоты. 8-циклогексил-5-[[[(диметиламино)сульфонил]амино]карбонил]-1.12Ь-дигидро-11-метокси-. метилового эфира. (-)- в виде твердого вещества желтого цвета (92% извлечение).

НРЬС >99% (Κΐ 2.38 мин); 1.СА18 (Ε8+) 566.51 (М+Н. 100); [а]_с ²⁵С - 194.64° (с 1.03. МеОН).

Вычислено для СзоН₃₅^О₆8-0.33Н₂О: С. 63.04; Н. 6.29; N. 7.35; 8. 5.61; Н₂О. 1.04.

Получено: С. 63.07; Н. 6.01; N. 7.24; 8. 5.58; Н₂О. 1.03.

'ЯМР показывает отсутствие Εΐ₂ΝΉ. ΕΕ указанного продукта определяют равным >99%. используя следующие аналитическую НРЬС методику.

Аналитические условия определения ее с помощью ΤΙκιγ аналитической 8РС. Аналитическая колонка: СЫга1се1 О1 (.46x25 см. 10 мкл); ВΡΚ давление: 100 бар; температура: 35°С; скорость потока: 3.0 мл/мин; мобильная фаза: 15% МеОН/СН₃С№ (1/1) в СО₂; определяемая длина волны: 254 нм; время задержки (мин): 4. 6.5.

- 35 016614

Промежуточное соединение 10.

Циклопроп[б]индол[2,1-а][2]бензазепин-1а(2Н)-карбоновой кислоты, 8-циклогексил-5-[[[(диметиламино)сульфонил]амино]карбонил]-1,12Ь-дигидро-11-метокси-, (-)-.

К раствору (-)циклопроп[б]индол[2,1-а][2]бензазепин-1а(2Н)-карбоновой кислоты, 8-циклогексил5-[[[(диметиламино)сульфонил]амино]карбонил]-1,12Ь-дигидро-11-метокси-, метилового эфира (22,33 г, 39,5 ммоль) в МеОН (300 мл) медленно добавляют 1Ν раствор №1ОН (120 мл) в течение более 20 мин, пока температура реакционной смеси поддерживается <30°С. Смесь перемешивают при комнатной температуре в атмосфере Ν₂ в течение 18 ч. НРЬС показывает завершение реакции. В реакционный раствор добавляют 1Ν раствор НС1 (130 мл). После завершения добавления значение рН реакционной смеси составляет приблизительно 2. Из реакционной смеси упаривают метанол. К смеси добавляют воду (300 мл), которую затем экстрагируют СН₂С1₂ (1x600 мл, 1x200 мл). Объединенные экстракты промывают Н₂О (2x300 мл), рассолом (2x300 мл), сушат (№₂8О₄) и упаривают, что дает 20,82 г (96% выход) указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества желтого цвета. НРЬС условия колонки: Рйеиотеиоех 8упегд| Ро1аг-КР 4 ит 4,6x50 мм; УФ: 220 нм; градиент времени: 4 мин; скорость потока: 4 мл/мин, 75100% В; растворитель А: 10% МеОН/90% Н₂О с 0,2% Н₃РО₄, растворитель Β: 90% МеОН/10% Н₂О с 0,2% Н₃РО₄. НРЬС >99% (Κΐ 1,80 мин.). ЬС/М8 (Е8⁺) 552.25 (М+Н, 100);

[а]_с ²⁵С - 166.99° (с 1.00, МеОН). ОС анализ: СН₂С1₂ 4.94%.

Вычислено для С₂₉Н₃₃№О₆8-0,16 Н₂О-0.35 СН₂С1₂: С, 60.37; Н, 5.87; Ν, 7.20; 8, 5.49; Н₂О, 0.49; СН2С12, 5.02.

Получено: С, 59.95; Н, 5.89; Ν, 7.03; 8, 5.38; Н₂О, 0.47; СН₂С1₂, 4.94.

Промежуточное соединение 11.

Циклопроп[б]индол[2,1-а][2]бензазепин-1а(2Н)-карбоновой кислоты, 8-циклогексил-5-[[[(диметиламино)сульфонил]амино]карбонил] - 1,12Ь-дигидро-11-метокси-, (+/-)-.

К раствору (+/-)циклопроп[(1]индол[2,1-а][2]бензазепин-1а(2Н)-карбоновой кислоты, 8-циклогексил-5-[[[(диметиламино)сульфонил]амино]карбонил]-1,12Ь-дигидро-11-метокси-, метилового эфира (100 мг, 0,177 ммоль) в смеси ТГФ/метанол (2,0 мл/2,0 мл) добавляют 2Ν раствор №1ОН (1,0 мл). Реакционную смесь нагревают при температуре 90°С в условиях микроволнового облучения в течение 5 мин. Затем ее концентрируют, подкисляют 1Ν раствором НС1 и экстрагируют этилацетатом (2x20 мл). Органические слои объединяют, сушат (Мд8О₄), фильтруют и концентрируют. Остаток очищают с помощью препаративной НРЬС, чтобы получить требуемый продукт в виде твердого вещества светло-желтого цвета (59 мг, 60% выход).

М8 м/е 552 (МН⁺), время задержки: 3,850 мин.

Ή ЯМР (300 МГц, МеОИ) δ част. на млн 0.25 (м, 0.38Н), 1.14-2.22 (м, 11.62Н), 2.69-2.98 (м, 2Н), 3.02 (с, 2.28Н), 3.02 (с, 3.72Н), 3.41 (д, 1=15.00 Гц, 0.62Н), 3.88 (с, 3Н), 4.01 (д, 1=15.00 Гц, 0.38Н), 5.26 (д, 1=15.00 Гц, 0.38Н), 5.45 (д, 1=14.64 Гц, 0.62Н), 6.94-7.02 (м, 1Н), 7.13 (д, 1=2.56 Гц, 0.38Н), 7.21 (д, 1=2.20 Гц, 0.62Н), 7.26 (д, 1=8.42 Гц, 0.62Н), 7.30 (д, 1=8.78 Гц, 0.38Н), 7.53 (дд, 1=8.42, 1.46 Гц, 0.62Н), 7.61 (дд, 1=8.60, 1.65 Гц, 0.38Н), 7.85 (д, 1=8.42 Гц, 0.62Н), 7.89 (д, 1=8.42 Гц, 0.38Н), 8.10 (с, 0.38Н), 8.28 (д, 1=1.46 Гц, 0.62Н).

- 36 016614

Промежуточное соединение 12.

Циклопроп[б]индол[2,1-а][2]бензазепин-1а,5(2Н)-дикарбоксамид, 8-циклогексил-№-[(диметиламино)сульфонил]-1,12Ь-дигидро-№^а-[(2К,38)-3-гидрокси-4,7,7-триметилбицикло[2.2.1]гепт-2-ил]-11метокси-, (1аК)-[частичный]-.

ΤΒΤυ (437 мг, 1,36 ммоль) и ЭРЕА (0,95 мл, 5,436 ммоль) добавляют к раствору (+/-)циклопроп[б]индол[2,1-а][2]бензазепин-1а(2Н)-карбоновой кислоты, 8-циклогексил-5-[[[(диметиламино)сульфонил]амино]карбонил]-1,12Ь-дигидро-11-метокси- (500 мг, 0,906 ммоль) в ЭМ8О (20,0 мл). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 15 мин. Затем добавляют (28,3К)-3амино-1,7,7-триметилбицикло[2.2.1]гептан-2-ол (280 мг, 1,36 ммоль) и полученную реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь гасят водой и подкисляют 1Ν раствором НС1. Отделенное твердое вещество коричневого цвета собирают фильтрованием. Указанный продукт затем разделяют на фракции с помощью препаративной НРЬС при следующих условиях: колонка: \Уа1ег5 8ипЕге 19 ммх100 мм; растворитель А: 10% ί.Ή₃ί.’Ν-90% Н₂О-0,1% ТЕА; растворитель В: 90% СН₃С№10% Н₂О-0,1% ТЕА; программа: начало с 65% растворителя В, исходное время удержания в течение 5 мин, затем постепенное увеличение до 90% растворителя В в течение 30 мин со скоростью потока 25 мл/мин; загрузка: 50-60 мг/цикл.

Циклопроп[б]индол[2,1-а][2]бензазепин-1а,5(2Н)-дикарбоксамид, 8-циклогексил-№-[(диметиламино)сульфонил]-1,12Ь-дигидро-№^а-[(2К,38)-3-гидрокси-4,7,7-триметилбицикло[2.2.1]гепт-2-ил]-11метокси-, (1аК)-[частичный]- элюируют перед циклопроп[б]индол[2,1-а][2]бензазепин-1а,5(2Н)дикарбоксамидом, 8-циклогексил-№-[(диметиламино)сульфонил]-1,12Ь-дигидро-№^а-[(2К,38)-3 -гидрокси-4,7,7-триметилбицикло[2.2.1]гепт-2-ил]-11-метокси-, (1а8)-[частичный]- при НРЬС условиях, описанных выше. Продукт получают в виде твердого вещества светло-желтого цвета, 230 мг, 36% выход.

М8 м/е 703 (МН⁺), время задержки: 3,936 мин.

Ή ЯМР (500 МГц, \1еО1)) δ част. на млн 0.14-0.24 (м, 2.64Н), 0.51 (с, 2.46Н), 0.72-2.21 (м, 20.9Н), 2.49 (м, 0.18Н), 2.62 (м, 0.82Н), 2.85 (м, 0.18Н), 2.96 (м, 0.82Н), 3.03 (с, 6Н), 3.39 (м, 0.82Н), 3.49-3.58 (м, 1.64Н), 3.71-3.80 (м, 0.36Н), 3.90 (с, 3Н), 4.17 (д, 1=14.65 Гц, 0.18Н), 5.06 (д, 1=14.65 Гц, 0.18Н), 5.37 (д, 1=14.95 Гц, 0.82Н), 6.73 (д, 1=5.49 Гц, 0.82Н), 6.98-7.05 (м, 1Н), 7.08 (д, 1=4.58 Гц, 0.18Н), 7.10 (д, 1=2.44 Гц, 0.18Н), 7.21 (д, 1=2.44 Гц, 0.82Н), 7.31 (д, 1=8.55 Гц, 0.82Н), 7.34 (д, 1=8.55 Гц, 0.18Н), 7.59-7.64 (м, 1Н), 7.87-7.93 (м, 1Н), 7.99 (с, 0.18Н), 8.09 (д, 1=1.22 Гц, 0.82Н).

Промежуточное соединение 13.

Циклопроп[б]индол[2,1-а][2]бензазепин-1а,5(2Н)-дикарбоксамид, 8-циклогексил-№-[(диметиламино)сульфонил]-1,12Ь-дигидро-№^а-[(2К,38)-3-гидрокси-4,7,7-триметилбицикло[2.2.1]гепт-2-ил]-11метокси-, (1а8)-[частичный]-.

ΤΒΤυ (437 мг, 1,36 ммоль) и ЭРЕА (0,95 мл, 5,436 ммоль) добавляют к раствору (+/-)циклопроп[б]индол[2,1-а] [2]бензазепин-1а(2Н)-карбоновой кислоты, 8-циклогексил-5-[[[(диметиламино)сульфонил]амино]карбонил]-1.12Ь-дигидро-11-метокси- (500 мг, 0,906 ммоль) в ЭМ8О (20,0 мл). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 15 мин. Затем добавляют (28,3К)-3амино-1,7,7-триметилбицикло[2.2.1]гептан-2-ол (280 мг, 1,36 ммоль) и полученную реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь гасят водой и затем подкисляют 1Ν раствором НС1. Окрашенное в коричневый цвет твердое вещество отделяют, чтобы собирать фильтрованием. Указанный продукт затем разделяют на фракции с помощью препаративной НРЬС при следующих условиях: колонка: \Уа1ег5 8ипйге 19 ммх100 мм; растворитель А: 10% СН₃С№90% Н₂О0,1% ТЕА; растворитель В: 90% ί.Ή₃ί.’Ν-10% Н₂О-0,1% ТЕА; программа: начало с 65% растворителя В,

- 37 016614 исходное время удержания в течение 5 мин, затем постепенное увеличение до 90% растворителя В в течение 30 мин со скоростью потока 25 мл/мин; загрузка: 50-60 мг/цикл.

Циклопроп[4]индол[2,1-а][2]бензазепин-1а,5(2Н)-дикарбоксамид, 8-циклогексил-№-[(диметиламино)сульфонил]-1,12Ь-дигидро-№^а-[(2В,38)-3-гидрокси-4,7,7-триметилбицикло[2.2.1]гепт-2-ил]-11метокси-, (1а8)-[частичный]- элюируют после циклопроп[4]индол[2,1-а][2]бензазепин-1а,5(2Н)дикарбоксамида, 8-циклогексил-№-[(диметиламино)сульфонил]-1,12Ь-дигидро-№^а-[(2В,38)-3-гидрокси4,7,7-триметилбицикло[2.2.1]гепт-2-ил]-11-метокси-, (1аВ)-[частичный]- при НРЬС условиях, описанных выше. Продукт получают в виде твердого вещества светло-желтого цвета, 215 мг, 34% выход.

Μ8 м/е 703 (ΜΗ⁺), время задержки: 4,038 мин.

Ή ЯМР (500 МГц, ΜβΟΌ) δ част. на млн 0.20 (м, 0.38Η), 0.75 (с, 1.86Η), 0.76 (с, 1.86Η), 0.84 (с, 1.86Η), 0.85 (с, 1.14Η), 0.89-2.18 (м, 18.9Η), 2.52 (м, 0.38Η), 2.70 (м, 0.62Η), 2.85 (м, 0.38Η), 2.97 (м, 0.62Η). 3.03 (с, 2.28Η), 3.04 (с, 3.72Η), 3.33-3.39 (м, 0.62Η), 3.43-3.51 (м, 1.24Η), 3.73-3.77 (м, 0.38Η), 3.783.84 (м, 0.38Η), 3.90 (с, 1.86Η), 3.90 (с, 1.14Η), 4.14 (д, 1=14.65 Гц, 0.38Η), 5.11 (д, 1=14.65 Гц, 0.38Η), 5.44 (д, 1=15.26 Гц, 0.62Η), 6.68 (д, 1=4.88 Гц, 0.62Η), 6.96-7.03 (м, 1Η), 7.07 (д, 1=5.19 Гц, 0.38Η), 7.12 (д, 1=2.44 Гц, 0.38Η), 7.23 (д, 1=2.14 Гц, 0.62Η), 7.27 (д, 1=8.54 Гц, 0.62Η), 7.33 (д, 1=8.54 Гц, 0.38Η), 7.55 (дд, 1=8.39, 1.68 Гц, 0.62Η), 7.62 (дд, 1=8.55, 1.53 Гц, 0.38Η), 7.87 (д, 1=8.54 Гц, 0.62Η), 7.91 (д, 1=8.55 Гц, 0.38Η). 8.08 (д, 1=1.22 Гц, 0.38Η). 8.10 (д, 1=1.22 Гц, 0.62Η).

Промежуточное соединение 14.

Циклопроп[4]индол[2,1-а][2]бензазепин-1а(2Н)-карбоновой кислоты, 8-циклогексил-5-[[[(диметиламино)сульфонил]амино]карбонил]-1,12Ь-дигидро-11-метокси-, (-)-.

10Ν раствор Ν;·ιΟΗ (2,0 мл, 20 ммоль) и 4 мл воды добавляют к раствору циклопроп[4]индол[2,1а][2] бензазепин-1а,5(2Н)-дикарбоксамида, 8-циклогексил-№-[(диметиламино)сульфонил] -1,12Ь-дигидро№^а-[(2В,38)-3-гидрокси-4,7,7-триметилбицикло[2.2.1]гепт-2-ил]-11-метокси-, (1аВ)-[частичный]- (160 мг, 0,228 ммоль) в ТГФ/ΜеΟΗ (7 мл/7 мл). Реакционную смесь нагревают при температуре 120°С в условиях микроволнового облучения в течение 1 ч. Затем ее концентрируют, подкисляют концентрированным раствором НС1 и экстрагируют этилацетатом дважды (2x30 мл). Органические слои объединяют, сушат (Μ§δΟ₄), фильтруют и концентрируют в вакууме до получения масла оранжевого цвета. Сырой продукт затем очищают с помощью препаративной НРЬС колонки, чтобы получить продукт в виде твердого вещества светло-желтого цвета (80 мг, 64% выход). Среднее удельное вращение -130.85°; растворитель ΜβΟΗ; длина волны 589 нм; 50 см ячейка.

Μ8 м/ 552(ΜΗ⁺), время задержки: 3,760 мин.

Ή ЯМР (500 МГц, ΜβΟΌ) δ част. на млн 0.27 (м, 0.38Н), 1.14-2.22 (м, 11.62Н), 2.76 (м, 0.38Н), 2.802.92 (м, 1Н), 2.92-3.09 (м, 6.62Н), 3.45 (д, 1=14.95 Гц, 0.62Н), 3.90 (с, 1.86Н), 3.91 (с, 1.14Н), 4.04 (д, 1=15.26 Гц, 0.38Н), 5.28 (д, 1=15.26 Гц, 0.38Н), 5.47 (д, 1=15.26 Гц, 0.62Н). 6.95-7.05 (м, 1Н), 7.15 (д, 1=2.75 Гц, 0.38Н), 7.23 (д, 1=1.83 Гц, 0.62Н), 7.28 (д, 1=8.55 Гц, 0.62Н), 7.33 (д, 1=8.54 Гц, 0.38Н), 7.54 (дд, 1=8.39, 1.68 Гц, 0.62Н), 7.63 (дд, 1=8.55, 1.53 Гц, 0.38Н), 7.86 (д, 1=8.55 Гц, 0.62Н), 7.91 (д, 1=8.55 Гц, 0.38Н), 8.11 (д, 1=1.22 Гц, 0.62Н), 8.29 (д, 1=1.22 Гц, 0.38Н).

Промежуточное соединение 15.

Циклопроп[4]индол[2,1-а][2]бензазепин-1а(2Н)-карбоновой кислоты, 8-циклогексил-5-[[[(диметиламино)сульфонил]амино]карбонил]-1,12Ь-дигидро-11-метокси-, (+)-.

10Ν раствор Ν;·ιΟΗ (1,8 мл, 18 ммоль) и 4 мл воды добавляют к раствору циклопроп[4]индол[2,1а][2] бензазепин-1а,5(2Н)-дикарбоксамида, 8-циклогексил-№-[(диметиламино)сульфонил] -1,12Ь-дигидро№^а-[(2В,38)-3-гидрокси-4,7,7-триметилбицикло[2.2.1]гепт-2-ил]-11-метокси-, (1а8)-[частичный]- (130 мг, 0,185 ммоль) в ТГФ/ΜеΟΗ (7 мл/7 мл). Реакционную смесь нагревают при температуре 120°С в условиях

- 38 016614 микроволнового облучения в течение 1 ч. Ее концентрируют, подкисляют концентрированным раствором НС1 и экстрагируют этилацетатом дважды (2x30 мл). Органические слои объединяют, сушат (Мд§0₄), фильтруют и концентрируют в вакууме, чтобы получить масло оранжевого цвета. Сырой продукт затем очищают с помощью препаративной НРЬС колонки, чтобы получить продукт в виде твердого вещества светло-желтого цвета (68 мг, 67% выход). Среднее удельное вращение +174.73°; растворитель МеОН; длина волны 589 нм; 50 см ячейка.

М§ м/ 552 (МН⁺), время задержки: 3,773 мин.

¹Н ЯМР (500 МГц, МеОЭ) δ част. на млн 0.27 (м, 0.38Н), 1.14-2.22 (м, 11.62Н), 2.76 (м, 0.38Н), 2.802.92 (м, 1Н). 2.92-3.09 (м, 6.62Н), 3.45 (д, 1=14.95 Гц, 0.62Н), 3.90 (с, 1.86Н). 3.91 (с, 1.14Н), 4.04 (д, 1=15.26 Гц, 0.38Н), 5.28 (д, 1=15.26 Гц, 0.38Н), 5.47 (д, 1=15.26 Гц, 0.62Н), 6.95-7.05 (м, 1Н), 7.15 (д, 1=2.75 Гц, 0.38Н), 7.23 (д, 1=1.83 Гц, 0.62Н), 7.28 (д, 1=8.55 Гц, 0.62Н), 7.33 (д, 1=8.54 Гц, 0.38Н), 7.54 (дд, 1=8.39, 1.68 Гц, 0.62Н), 7.63 (дд, 1=8.55, 1.53 Гц, 0.38Н), 7.86 (д, 1=8.55 Гц, 0.62Н), 7.91 (д, 1=8.55 Гц, 0.38Н), 8.11 (д, 1=1.22 Гц, 0.62Н), 8.29 (д, 1=1.22 Гц, 0.38Н).

Промежуточное соединение 16.

1Н-Индол-6-карбоновой кислоты, 2-бром-3-циклогексил-, 1,1-диметилэтиловый эфир.

В механически перемешиваемый раствор 2-бром-3-циклогексил-1Н-индол-6-карбоновой кислоты (80 г, 0,24 м) в сухом хлористом метилене (1,2 л) и ТГФ (100 мл) добавляют активированные молекулярные сита (4А, 80 г) и карбонат серебра (275 г, 0,99 м). Реакционную смесь охлаждают до температуры 0°С и добавляют по каплям трет-бутилбромид (142 г, 1,04 м). Смесь перемешивают в течение ночи при комнатной температуре и контролируют с помощью ТСХ (смесь гексан-этилацетат 80:20, Кг (продукта) = 0,7). Если остается любое количество бромкислоты неизменной, то вводят дополнительно 10% карбоната серебра и перемешивание продолжают в течение еще 2-4 ч. По завершении реакционную смесь фильтруют через тонкий слой из целита. Фильтрат промывают дихлоридом метилена (500 мл). Объединенные фильтраты концентрируют в вакууме и сырой продукт, таким образом полученный, очищают с помощью хроматографии на силикагеле: (230-400 меш, элюируют градиентом этилацетата в петролейном эфире 02%). Гомогенные фракции объединяют и упаривают при пониженном давлении, чтобы получить 80 г (85%) указанного в заголовке соединения. НРЬС: 90,1% (время задержки 6,56 мин), колонка: С18 ΒΌ8, (50x4,6 мм), мобильная фаза:градиент 0,1% ТЕЛ в воде:ЛСХ (30— 100—>30), скорость потока 0,8 мл/мин.

ЬСМ§: 99,8% (время задержки 4,44 мин), колонка: Сеней, С18 50x4,6 мм; мобильная фаза:градиент 0,1% раствор муравьиной кислоты в воде:ЛСХ (70—95—70), скорость потока: 0,8 мл/мин; М-1 = 376,5;

Ή ЯМР (400 МГц) δ 1.37-1.40 (м, 3Н, цикл, гексил), 1.62 (с, 9Н, трет-Ви), 1.80-1.94 (две партии из м, 3Н, & 4Н соответственно, цикл, гексил часть), 2.81 (м, 1Н, СН из цикл, гексила-бензила), 7.707.75 (м, 2Н, индол-Н4 & 5), 8.04 (с, 1Н, индол-Н7), 8.52 (с, 1Н, индол-ΝΉ).

Промежуточное соединение 17.

1Н-Индол-6-карбоновой кислоты, 3-циклогексил-2-(2-формил-4-метоксифенил)-, 1,1-диметилэтиловый эфир.

трет-Бутил-2-бром-3-циклогексил-1Н-индол-6-карбоксилат (72 г, 0,19 м) растворяют в смеси 1:1 из толуола и этанола (720 мл) и дегазируют. Затем добавляют Ь1С1 (23,9 г, 0,51 м) и затем карбонат натрия (720 мл, 1,0М раствор дегазируют отдельно) и Рб-тетракис (13,1 г, 0,011 м). После перемешивания в течение 0,25 ч добавляют 2-формил-4-метоксифенилбороновую кислоту (41,1 г, 0,22 м) и полученную реакционную смесь нагревают до температуры 85°С в течение 4 ч. Затем реакцию контролируют с помощью ТСХ (смесь гексан-этилацетат 80:20, К_г (продукта) = 0,55). По завершении реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры и добавляют воду (1,0 л), а затем этилацетат (1,0 л). Органический слой промывают рассолом, сушат и концентрируют в вакууме, чтобы получить указанное в заголовке соединение в виде твердого вещества желтого цвета. Выход 75 г (74%).

НРЬС: 99,7% (время задержки 6,30 мин), колонка : С18 ΒΌ8 (4,6x50 мм), 8С-307, мобильная фаза: градиент 0,1% ТЕА в воде:ΑСN (30—100—30), скорость потока 0,8 мл/мин.

- 39 016614

ЬСМБ: 98,0% (время задержки 5,28 мин), колонка: Сепеб, С18 (50x4,6 мм), мобильная фаза: градиент 0,1% раствор муравьиной кислоты в воде:ΑСN (70—95—70), скорость потока: 0,8 мл/мин;

М-1= 432.2;

Ή ЯМР (ΌΜ8Θ -б₆) (400 МГц) δ 1.40-1.48 (м, 3Н, цикл, гексил), 1.57 (с, 9Н, трет-Ви), 1.84-1.90 (м, 7Н, цикл, гексила часть), 3.09 (м, 1Н, СН из цикл, гексила-бензила), 3.84 (с, 3Н, ОСН₃), 6.55 (д, 1=4 Гц, 1Н, арил Н2О, 7.06 (д, 1Н, арил Н₃О, 7.08 (с, 1Н, арил НО, 7.23 (д, 1Н, индол-Нк), 7.53 (д, 1=8 Гц, 1Н, индол-Н4), 7.70-7.75 (м, 2Н, NН+индол-Н7), 8.06 (с, 1Н, СНО).

Промежуточное соединение 18.

7Н-Индол[2,1-а][2]бензазепин-6,10-дикарбоновой кислоты, 13-циклогексил-, 10-(1,1-диметилэтил)6-метиловый эфир.

трет-Бутил-3-циклогексил-2-(2-формил-4-метоксифенил)-1Н-индол-6-карбоксилат (62,5 г, 0,144 м) растворяют в сухом ДМФА (1,2 л) и перемешивают механически. Затем добавляют карбонат цезия (84 г, 0,17 м) и метил-2-(диметоксифосфорил)акрилат (65-70% ОС чистота, 56,2 г, 0,18 м), полученную реакционную смесь нагревают до 65°С в течение 4 ч и реакцию контролируют с помощью ТСХ (смесь гексанэтилацетат 80:20, Р_г (продукта) = 0,7). По завершении смесь охлаждают до комнатной температуры, затем гасят водой (1,0 л). Высаженное твердое вещество желтого цвета собирают фильтрованием и сушат на воздухе. Указанный продукт затем суспендируют в метанол, фильтруют и сушат в вакууме, чтобы получить продукт в виде порошка желтого цвета (70 г, 90%).

НРЬС: 99,1% (время задержки 6,45 мин), колонка : С18 ΒΌ8 (4,6x50 мм), мобильная фаза:градиент 0,1% ТРА в воде:ΑСN (30— 100—>30), скорость потока 0,8 мл/мин.

ЬСМБ: 100% (время задержки 7,00 мин), колонка: Сепеб, С18 (50x4.6 мм), мобильная фаза:градиент 0,1% раствор муравьиной кислоты в воде:АСN (70—95—70), скорость потока: 0.8 мл/мин; М+1=502.2;

Ή ЯМР (СБС1₃) (400 МГц) δ 1.10-1.30 (м, 3Н, цикл, гексил), 1.64 (с, 9Н, трет-Ви), 1.77-2.07 (м, 7Н, цикл, гексила часть), 2.80 (м, 1Н, СН из цикл, гексила-бензила), 3.84 (с, 3Н, ОСН₃), 3.93 (с, 3Н, СООСН₃), 4.15 & 5.65 (два широких пика, 1Н каждый, аллильная СН₂), 6.95 (с, 1Н, арил Н₆О, 7.01 (д, 1Н, арил Н₂О, 7.53 (д, 1=8 Гц, 1Н, арил Н₃О, 7.70 (д, 1=4 Гц, 1Н, индол-Н5), 7.84 (с+д, 2Н, олефиновый Н+индол-Н4), 8.24 (с, 1Н, индол-Н7);

¹³С ЯМР (СБС1₃) (100.0 МГц) δ 166.92, 165.71, 158.96, 142.28, 136.47, 13.50, 134.61, 132.43, 132.01, 129.73, 124.78, 124.68, 120.33, 119.39, 119.04, 115.62, 115.05, 111.27, 80.27, 55.49, 52.50, 39.09, 36.81, 33.40,28.38,27.15,26.28.

Промежуточное соединение 19.

О О

2-Пропеновой кислоты, 2-(диметоксифосфинил)-, метиловый эфир.

В 4-гордую круглодонную колбу объемом 5 л, оборудованную механической мешалкой, холодильником, термореле и Ν2 вводом, загружают параформальдегид (40,5 г, 1,35 моль), МеОН (2 л) и пиперидин (2 мл). Реакционную смесь нагревают до температуры кипения с обратным холодильником в атмосфере Ν₂ в течение 3 ч. После охлаждения до температуры 50°С добавляют одной порцией 2(диметоксифосфорил)ацетат (150 г, 0,824 моль. Реакционную смесь продолжают нагревать при температуре кипения с обратным холодильником в течение 18 ч. После охлаждения до комнатной температуры реакционный раствор концентрируют в вакууме, чтобы получить прозрачное бесцветное масло. Указанное выше масло растворяют в сухом толуоле (1 л) в 4-горлой круглодонной колбе объемом 3 л, оборудованной термореле, Ν₂ вводом, магнитной мешалкой и ловушкой Дина-Старка. К раствору добавляют ТкОН-Н₂О (5,2 г). Реакционную смесь затем отгоняют азеотропно, чтобы удалить метанол в течение 18 ч. После охлаждения до комнатной температуры раствор концентрируют в вакууме, чтобы получить масло желтого цвета, которое подвергают вакуумной отгонки при 150-155°С/0,2 мм рт.ст., чтобы получить продукт в виде бесцветного масла (135,0 г). Чистота 90%, основанная на ¹Н ЯМР.

Ή ЯМР (СБС1₃, 300 МГц) δ 7.0 (дд, 1=42.4 и 1.5 Гц, 1Н), 6.73 (дд, 1=20.5 и 1.8 Гц, 1Н), 3.80 (с, 6Н),

- 40 016614

3.76 (с, 3Н).

Промежуточное соединение 20.

Циклопроп[б]индол[2,1-а][2]бензазепин-1а,5(2Н)-дикарбоновой кислоты, 8-циклогексил-1,12Ьдигидро-11-метокси-, 5-(1,1-диметилэтил)1а-метиловый эфир, (+/-).

Гидрид натрия (96 мг, 4 ммоль) добавляют к перемешиваемой суспензии хлорида триметилсульфоксиния (567 мг, 4,4 ммоль) в безводном ЭМ8О (10 мл) в атмосфере азота. Полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 30-45 мин и затем добавляют небольшими порциями чистый 7Н-индол[2,1-а][2]бензазепин-6,10-дикарбоновой кислоты, 13-циклогексил-3-метокси-, 10-(1,1диметилэтил)6-метиловый эфир (1,0, 2 ммоль). Суспензию разбавляют ЭМ8О (5 мл) и нагревают при температуре 50°С в течение 3-4 ч. Реакционной смеси дают возможность остыть до комнатной температуры и добавляют воду. Твердое вещество отделяют, собирают фильтрованием и промывают водой и затем сушат на воздухе в течение ночи, чтобы получить 1,15 г сырого продукта. Указанный продукт очищают с помощью флеш-хроматографии на колонке (силикагель, 3% МеОН в ЭСМ). чтобы обеспечить чистотое соединение, указанное в заголовке (0,96 г).

ЬС/М8: время задержки 3,816 мин; м/е 516 (МН⁺).

'Н ЯМР (400 МГц, СЭС1₃): продукт получают с выходом в виде взаимозаменяемых ротамеров, как подтверждено из ЯМР-спектров соединений.

Следующая методика представляет собой пример способа эффективного разложения рацемической циклопроп[б]индол[2,1-а][2]бензазепин-1а,5(2Н)-дикарбоновой кислоты, 8-циклогексил-1,12Ь-дигидро11-метокси-, 5-(1,1-диметилэтил)-1а-метилового эфира, (+/-). Образец циклопроп[б]индол[2,1а][2]бензазепин-1а,5(2Н)-дикарбоновой кислоты, 8-циклогексил-1,12Ь-дигидро-11-метокси-, 5-(1,1диметилэтил) 1а-метилового эфира, (+/-)- растворяют в смеси из изопропанола и ацетонитрила (8:2), чтобы получить конечную концентрацию 20 мг/мл. Указанную смесь вводят на препаративную хиральную 8ЕС хроматографическую систему, используя следующие условия: СЫга1се1 О1-Н колонка, 4,6x250 мм, 5ммкм; мобильная фаза: 8% МеОН в СО2; температура системы: 35°С; скорость потока: 2 мл/мин в течение 16 мин; УФ-контролирование @ 260 нм; введение: 5 мкл -20,0 мг/мл в IРΑ:ΑСN (8:2).

Промежуточное соединение 21.

Циклопроп[б]индол[2,1-а][2]бензазепин-1а,5(2Н)-дикарбоновой кислоты, 8-циклогексил-1,12Ьдигидро-11-метокси-, 1а-метиловый эфир, (+/-)-.

ΤΕΑ (5 мл) добавляют к раствору (+/-)-8-циклогексил-1,1а,2,12Ь-тетрагидро-11-метокси-1а(метоксикарбонил)циклопроп[б]индол[2,1-а][2]бензазепин-5-карбоновой кислоты, трет-бутилового эфира (515 мг, 1 ммоль) в безводном ЭСМ (10 мл). Полученный раствор перемешивают при комнатной температуре в течение приблизительно от 8 до 12 ч. Реакционную смесь затем упаривают досуха, чтобы получить указанное в заголовке соединение (0,47 г, 100%).

ЬС/М8: время задержки 2,245 мин; м/е 460 (МН⁺).

'Н ЯМР (400 МГц, СЭС1₃): исходя из ЯМР-спектров соединений продукт получают с выходом в виде смеси взаимозаменяемых ротамеров.

- 41 016614

Промежуточное соединение 22.

Циклопроп[б]индол[2,1-а][2]бензазепин-1а(2Н)-карбоновой кислоты, 8-циклогексил-1,12Ь-дигидро11-метокси-5-[[[(метиламино)сульфонил]амино]карбонил]-, метиловый эфир.

Раствор 8-циклогексил-1,1а,2,12Ь-тетрагидро-11-метокси-1-(метоксикарбонил)циклопроп[б]индол [2,1-а][2]бензазепин-5-карбоновой кислоты (140 мг, 0,31 ммоль) и СЭ1 (64 мг, 0,40 ммоль) в ТГФ (3 мл) перемешивают в течение 1 ч при температуре 60°С. Ν-метилсульфамид (68 мг, 0,62 ммоль) и ΌΒυ (71,6 мг, 0,47 ммоль) добавляют и полученную смесь перемешивают при 60°С в течение ночи. Реакционную смесь затем выливают в холодную воду, подкисляют разбавленной соляной кислотой и экстрагируют в этилацетате. Экстракты промывают последовательно разбавленной соляной кислотой (0, 1Ν) и рассолом и затем сушат (безводный сульфат натрия), фильтруют и упаривают, чтобы обеспечить указанное в заголовке соединение в виде твердого вещества коричневого цвета.

Ε8Ι-Μ8 м/е 552 (МН⁺). Указанный продукт используют без дополнительной очистки.

Промежуточное соединение 23.

Циклопроп[б]индол[2,1-а][2]бензазепин-1а(2Н)-карбоновой кислоты, 8-циклогексил-1,12Ь-дигидро11 -метокси-5 -[[[(метиламино)сульфонил] амино] карбонил]-.

Циклопроп[б]индол[2,1-а][2]бензазепин-1а(2Н)-карбоновой кислоты, 8-циклогексил-5-[[[(метиламино)сульфонил]амино]карбонил]-1,12Ь-дигидро-11-метокси-, метиловый эфир растворяют в смеси ТГФ, МеОН (2 мл, 2 мл). Затем добавляют 2.5М №1ОН (водный раствор) (1,2 мл, 3 ммоль) и полученную реакционную смесь встряхивают при температуре 22°С в течение 2 ч. Раствор затем нейтрализуют 1М раствором НС1 (водный раствор) (3 мл) и концентрируют, чтобы удалить органические растворители. Остаток суспендируют с Н₂О и твердые вещества собирают фильтрованием, промывают Н₂О и сушат, чтобы получить на выходе указанное в заголовке соединение (160 мг, 0,30 ммоль).

Ε8Ι-Μ8 м/е 538 (МН⁺). Указанный продукт используют без дополнительной очистки. Промежуточное соединение 24.

Циклопроп[б]индол[2,1-а][2]бензазепин-1а(2Н)-карбоновой кислоты, 8-циклогексил-5-[[[(бензиламино)сульфонил]амино]карбонил]-1,12Ь-дигидро-11-(метокси)-12-(метокси)-, метиловый эфир, (+/-)-.

Раствор (+/-)-8-циклогексил-1,1,2,12Ь-тетрагидро-11 -метокси-1-(метоксикарбонил)циклопроп[б] индол[2,1-а][2]бензазепин-5-карбоновой кислоты (200 мг, 0,44 ммоль) и СЭ1 (92 мг, 0,57 ммоль) в ТГФ (5 мл) перемешивают в течение 1 ч при температуре 60°С. Затем добавляют Ν-бензилсульфамид (164 мг, 0,88 ммоль) и ΌΒυ (100 мг, 0,66 ммоль) и полученную смесь перемешивают при температуре 60°С в течение ночи. Реакционную смесь затем выливают в холодную воду, подкисляют разбавленной соляной кислотой и экстрагируют в этилацетате. Органическую фазу промывают соляной кислотой (0,1Ν), рассолом и сушат (сульфат натрия) и упаривают в вакууме, чтобы обеспечить указанное в заголовке соединение в виде твердого вещества коричневого цвета.

Ε8Ι-Μ8 м/е 628 (МН⁺).

- 42 016614

Промежуточное соединение 25.

Циклопроп[б]индол[2,1-а][2]бешазепин-1а(2Н)-карбоновой кислоты, 8-циклогексил-1,12Ь-дигидро11 -метокси-5-[[[ [(фенилметил)амино] сульфонил] амино] карбонил]-, (+/-)-.

Указанное в заголовке соединение получают, используя методику, аналогичную методике, описанной для получения циклопроп[б]индол[2,1-а][2]бензазепин-1а(2Н)-карбоновой кислоты, 8-циклогексил5-[[[(метиламино)сульфонил]амино]карбонил]-1,12Ь-дигидро-11-метоксициклопроп[б]индол[2,1-а][2] бензазепин-1а(2Н)-карбоновой кислоты, исходя из (+/-)-8-циклогексил-1,1,2,12Ь-тетрагидро-11-метокси1-(метоксикарбонил)циклопроп[б]индол[2,1-а] [2]бензазепин-5-карбоновой кислоты.

Ε8Ι-Μ8 м/е 613 (МН⁺),

Ή ЯМР (500 Мгц, МеОЭ) δ част. на млн 1.22-2.20 (м, 13Н), 3.27-3.31 (м, 1Н), 3.47 (д, 1=14.95 Гц, 0.6Н), 3.92 (д, 1=2.44 Гц, 3Н), 4.04 (д, 0.4Н), 4.31 (д, 1=2.75 Гц, 2Н), 5.24 (д, 0.4Н), 5.48 (д, 0.6Н), 7.02 (д, 1Н), 7.17 (д, 1=2.75 Гц, 1Н), 7.19-7.35 (м, 5Н), 7.39 (т, 1=7.48 Гц, 2Н), 7.45-7.52 (м, 1Н), 7.80 (д, 1=1.53 Гц, 0.4Н), 7.85 (дд, 1=8.39, 6.87 Гц, 1Н), 8.22 (д,1=1.53 Гц, 0.6Н).

Промежуточное соединение 26.

Циклопроп[б]индол[2,1-а][2]бензазепин-1а(2Н)-карбоновой кислоты, 8-циклогексил-5-[[(циклопропилсульфонил)амино]карбонил]-1,12Ь-дигидро-11-метокси-, (+/-)-.

Смесь (+/-)-8-циклогексил-1,1,2,12Ь-тетрагидро-11-метокси-1а-(метоксикарбонил)циклопроп[б]индол [2,1-а][2]бензазепин-5-карбоновой кислоты (1 экв.) и карбонилдиимидазола (1.5 экв.) в безводном ТГФ нагревают при температуре 50°С в течение 30 мин и дают возможность остыть до комнатной температуры. Затем добавляют последовательно 1 экв. циклопропансульфонамида и 1,8-диазабицикло [5.4.0]ундек-7-ена (2 экв.). Полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. После обработки кислотным водным раствором выделенный сырой продукт очищают с помощью препаративной НРЬС. Промежуточный сложный эфир затем гидролизуют, используя 1Ν раствор №1ОН в смеси ТГФ-МеОН, чтобы получить указанное в заголовке соединение.

ЬС/М8: время задержки: 2,030 мин; м/е 549 (МН⁺).

'Н ЯМР (400 МГц, СЭС1₃): продукт получают с выходом в виде взаимозаменяемых ротамеров, как подтверждено из ЯМР-спектров соединений.

Для промежуточных соединений 26-37 используют экспериментальные методики, которые проводят, если иное не отмечено.

ЬСМ8 данные: время окончания: градиент времени + 1 мин; начальная концентрация: 0% В, если иное не отмечено; конечная концентрация: 100% В, если иное не отмечено; элюент А: 5% СН₃С№95% Н₂О с 10 мМ NН₄Οас (для колонки Α, Ό и Е); 10% МеОН/190% Н₂О с 0,1% ТГА (для колонки В и С); элюент В: 95% СН₃СМ15% Н₂О с 10 мМ N ГОас (для колонки Α, Ό и Ε); 90% МеОН/10% Н₂О с 0,1% ТГА (для колонки В и С); колонка А: РЬеиотеиех 10 мк 4,6x50 мм С18; колонка В: РЬеиотеиех С18 10 мк 3,0x50 мм; колонка С: РЬеиотеиех 4,6x50 мм С18 10 мк; колонка Ό: РЬеиотеиех Ьта С18 5 мк 3,0x50 мм; колонка Ε: РЬеиотеиех 5 мк 4,6x50 мм С18; препаративные НРЬС данные: условия для Н₂Ο/СН₃СN с 10 мМ ΝΉ/ОАс буфером; градиент: линейный в течение более 20 мин, если иное не отмечено; начальная концентрация: 15% В, если иное не отмечено; конечная концентрация: 100% В; элюент А: 5% СН₃СМ 95% Н₂О с 10 мМ А'НО.Ас; элюент В: 95% СН₃СМ15%Н₂О с 10 мМ А'НО.Ас; колонка: Зиийге Ргер С18 ОВЭ 5 мк 30x100 мм; условия для Н₂О/МеОН с 0,1% ТГА буфером; градиент: линейный в течение более 20 мин, если иное не отмечено; начальная концентрация: 30% В, если иное не отмечено; конечная концентрация: 100% В; элюент А: 10% МеОН/90% Н2О с 0,1% ТГА; элюент В: 90% МеОН/10% Н₂О с 0,1% ТГА; колонка: ркеиотеиех 21x100 мм С18 Н₂О.

- 43 016614

-Циклогексил-3-метокси-6-(метоксикарбонил)-7Н-индол[2,1 -а][2]бензазепин-10-карбоновая кислота.

Трифторуксусную кислоту (30 мл) добавляют по каплям к перемешиваемой суспензии 10-третбутил-6-метил-13-циклогексил-3-метокси-7Н-индол[2,1-а][2]бензазепин-6,10-дикарбоксилата (10 г, 20 ммоль) в дихлорэтане (30 мл) в атмосфере N2. Прозрачный темно-зеленого цвета раствор перемешивают при комнатной температуре в течение 2,5 ч, концентрируют досуха и перемешивают с Е!ОАс (100 мл) в течение ночи. Твердые вещества собирают фильтрованием, промывают Е!ОАс и Е!₂О, чтобы получить на выходе 13-циклогексил-3-метокси-6-(метоксикарбонил)-7Н-индол[2,1-а] [2]бензазепин-10-карбоновую кислоту (8,35 г, 18,8 ммоль, 94%) в виде твердого вещества желтого цвета, которое используют без дополнительной очистки.

Ή ЯМР (300 МГц, СОС1₃) δ 1.13-2.16 (м, 10Н), 2.74-2.88 (м, 1Н), 3.84 (с, 3Н), 3.89 (с, 3Н), 4.06-4.29 (м, 1Н), 5.54-5.76 (м, 1Н), 6.98 (д, 1=2.6 Гц, 1Н), 7.08 (дд, 1=8.4, 2.6 Гц, 1Н), 7.52 (д, 1=8.4 Гц, 1Н), 7.78 (дд, 1=8.8, 1.1 Гц, 1Н), 7.80 (с, 1Н), 7.86 (д, 1=8.8 Гц, 1Н), 8.34 (д, 1=1.1 Гц, 1Н).

ЬСМ8: м/е 446 (М+Н)⁺, время задержки 3,21 мин, колонка В, 4 мин градиент.

Промежуточное соединение 27.

Метил-13 -циклогексил-10-((циклопропилсульфонил)карбамоил)-3-метокси-7Н-индол[2,1 -а][2]бензазепин-6-карбоксилат.

1,1'-Карбонилдиимидазол (1,82 г, 11,2 ммоль) добавляют к суспензии 13-циклогексил-3-метокси-6(метоксикарбонил)-7Н-индол[2,1-а][2]бензазепин-10-карбоновой кислоты (3,85 г, 8,65 ммоль) в ТГФ (15 мл). Реакционную смесь нагревают при температуре 60°С в течение 1,5 ч, охлаждают до комнатной температуры, обрабатывают циклопропансульфонамидом (1,36 г, 11,2 ммоль), перемешивают 10 мин и затем обрабатывают дополнительно по каплям раствором ΌΒυ (2,0 мл, 13 ммоль) в ТГФ (3 мл). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи, разбавляют Е!ОАс (100 мл) и промывают Н₂О (~30 мл), Ш НС1 (водный раствор) (2x50 мл) и рассолом (~30 мл). Объединенные водные слои экстрагируют Е!ОАс (100 мл) и органический слой промывают Ш раствором НС1 (водный раствор) (~50 мл). Объединенные органические слои промывают рассолом (~30 мл), сушат (Мд8О₄), фильтруют и концентрируют. Остаток перемешивают с Е!₂О (~100 мл) в течение 2 ч и твердые вещества собирают фильтрованием, промывают Е!₂О и сушат, чтобы получить на выходе метил-13-циклогексил-10((циклопропилсульфонил)карбамоил)-3-метокси-7Н-индол[2,1-а][2]бензазепин-6-карбоксилат (4,24 г, 7,73 ммоль, 89%) в виде твердого вещества бледно-желтого цвета, которое используют без дополнительной очистки.

Ή ЯМР (300 МГц, СПС1_;) δ 1.08-2.13 (м, 14Н), 2.73-2.87 (м, 1Н), 3.13-3.24 (м, 1Н), 3.82 (с, 3Н), 3.89 (с, 3Н), 4.04-4.27 (м, 1Н), 5.50-5.71 (м, 1Н), 6.98 (д, 1=2.6 Гц, 1Н), 7.08 (дд, 1=8.8, 2.6 Гц, 1Н), 7.44 (дд, 1=8.4, 1.1 Гц, 1Н), 7.50 (д, 1=8.8 Гц, 1Н), 7.80 (с, 1Н), 7.86 (д, 1=8.4 Гц, 1Н), 8.11 (широкий с, 1Н), 8.78 (широкий с, 1Н).

ЬСМ8: м/е 549 (М+Н)⁺, время задержки 3,79 мин, колонка В, 4 мин градиент.

- 44 016614

Промежуточное соединение 28.

13-Циклогексил-10-((циклопропилсульфонил)карбамоил)-3-метокси-7Н-индол[2,1-а][2]бензазепин6-карбоновая кислота.

Метил-13-циклогексил-10-((циклопропилсульфонил)карбамоил)-3-метокси-7Н-индол[2,1-а][2]бензазепин-6-карбоксилат (1,0 г, 1,8 ммоль) растворяют в смеси МеОН//ТГФ (1:1, 24 мл) и обрабатывают 1М водным раствором ЫаОН (5 мл). Реакционную смесь перемешивают и нагревают при температуре 60°С в течение 1,5 ч и охлаждают до комнатной температуры. Прозрачный раствор нейтрализуют 1М водным раствором НС1 (5 мл) и концентрируют, чтобы удалить органические растворители. Полученные твердые вещества собирают фильтрованием, промывают Н₂О и сушат в вакууме, чтобы получить на выходе 13циклогексил-10-((циклопропилсульфонил)карбамоил)-3-метокси-7Н-индол[2,1-а][2]бензазепин-6-карбоновую кислоту (1,0 г, 1,7 ммоль, 94%) в виде твердого вещества ярко-желтого цвета (с 0,75 экв. ТГФ), которое используют без дополнительной очистки.

'11 ЯМР (300 МГц, СП₃ОП) δ 1.11-2.24 (м, 17Н, 3Н из ТГФ), 2.81-2.96 (м, 1Н), 3.17-3.28 (м, 1Н), 3.69-3.79 (м, 3Н, из ТГФ), 3.94 (с, 3Н), 4.07-4.33 (м, 1Н), 5.55-5.81 (м, 1Н), 7.14-7.24 (м, 2Н), 7.55-7.64 (м, 2Н), 7.88-7.94 (м, 2Н), 8.20 (широкий с, 1Н).

ЬСМ8: м/е 535 (М+Н)⁺, время задержки 3,73 мин, колонка В, 4 мин градиент.

Промежуточное соединение 29.

Метил-8-циклогексил-5-((циклопропилсульфонил)карбамоил)-11-метокси-1,12Ь-дигидроциклопропа[б]индол[2,1-а][2]бензазепин-1а(2Н)-карбоксилат.

К суспензии гидрида натрия (60% дисперсия в минеральном масле, 370 мг, 9,2 ммоль) в ЭМ5>О (8 мл), перемешиваемой в атмосфере Ν₂, добавляют иодид триметилсульфоксиния (2,03 г, 9,2 ммоль). Реакционную смесь перемешивают в течение 45 мин и затем добавляют метил-13-циклогексил-10((циклопропилсульфонил)карбамоил)-3-метокси-7Н-индол[2,1-а][2]бензазепин-6-карбоксилата (2,2 г, 4,0 ммоль) в ЭМ8О (5 мл) (колбу промывают ЭМ8О (2x3 мл)). Реакционную смесь перемешивают в течение 1 ч, выливают в 0,25Ν НС1 (100 мл) и экстрагируют ЕЮЛс (150 мл). Органический слой промывают рассолом (20 мл) и объединенные водные слои экстрагируют ЕЮЛс (100 мл). Объединенные органические слои промывают рассолом (~20 мл), сушат (Мд§О₄), фильтруют и концентрируют досуха. Остаток перемешивают со смесью ЕЮЛс/ЕьО (1:3, 50 мл) и твердые вещества удаляют фильтрованием. Маточный раствор концентрируют и сушат в высоком вакууме, чтобы получить на выходе метил-8-циклогексил-5((циклопропилсульфонил)карбамоил)-11-метокси-1,12Ь-дигидроциклопропа[б]индол[2,1-а][2]бензазепин-1а(2Н)-карбоксилат (1,92 г, 3,4 ммоль, 85%) в виде твердого вещества желтого цвета, которое используют без дополнительной очистки. Находится в виде ~2:1 смеси ротамеров или атропных изомеров.

'11 ЯМР (300 МГц, С12₃О12) δ 0.19-0.26 (м, 0.4Н), 0.78-2.19 (м, 15.6Н), 2.64-3.02 (м, 2Н), 3.16-3.28 (м, 1Н), 3.41 (д, 1=15.0 Гц, 0.6Н), 3.51 (с, 1.8Н), 3.80 (с, 1.2Н), 3.88 (с, 3Н), 4.00 (д, 1=15.0 Гц, 0.4Н), 5.22 (д, 1=15.0 Гц, 0.4Н), 5.42 (д, 1=15.0 Гц, 0.6Н), 6.93-7.01 (м, 1Н), 7.12 (д, 1=2.6 Гц, 0.4Н), 7.19 (д, 1=2.6 Гц, 0.6Н), 7.25 (д, 1=8.8 Гц, 0.6Н), 7.29 (д, 1=8.8 Гц, 0.4Н), 7.55 (дд, 1=8.8, 1.5 Гц, 0.6Н), 7.63 (дд, 1=8.8, 1.5 Гц, 0.4Н), 7.85 (д, 1=8.8 Гц, 0.6Н), 7.88 (д, 1=8.8 Гц, 0.4Н), 8.08 (д, 1=1.5 Гц, 0.4Н), 8.31 (д, 1=1.5 Гц, 0.6Н).

ЬСМ8: м/е 563 (М+Н)⁺, время задержки 3,75 мин, колонка В, 4 мин градиент.

- 45 016614

8-Циклогексил-5-((циклопропилсульфонил)карбамоил)-11-метокси-1,12Ь-дигидроциклопропа[й] индол[2,1 -а][2]бензазепин-1а(2Н)-карбоновая кислота.

Метил-8-циклогексил-5-((циклопропилсульфонил)карбамоил)-11-метокси-1,12Ь-дигидроциклопропа[й]индол[2,1-а][2]бензазепин-1а(2Н)-карбоксилат (1,92 г, 3,41 ммоль) растворяют в смеси МеОН/ТГФ (1:1, 40 мл) и обрабатывают 1М водным раствором №ОН (8 мл). Реакционную смесь перемешивают и нагревают при температуре 60°С в течение 2 ч и охлаждают до комнатной температуры. Прозрачный раствор нейтрализуют 1М водным раствором НС1 (8 мл) и концентрируют, чтобы удалить органические растворители. Полученные твердые вещества собирают фильтрованием, промывают Н2О и сушат в вакууме, чтобы получить на выходе 8-циклогексил-5-((циклопропилсульфонил)карбамоил)-11метокси-1,12Ь-дигидроциклопропа[й]индол[2,1-а][2]бензазепин-1а(2Н)-карбоновую кислоту (1,66 г, 3,03 ммоль, 89%) в виде порошка желтого цвета, который используют без дополнительной очистки. Находится в виде смеси 1:1 ротамеров или атропных изомеров.

'Н ЯМР (300 МГц, δ 0.32 (т, 1=6.2 Гц, 0.5Н), 0.71-2.12 (м, 15.5Н), 2.61-2.94 (м, 2Н), 3.16-3.27 (м, 1Н), 3.41 (д, 1=15.0 Гц, 0.5Н), 3.82 (с, 1.5Н), 3.86 (с, 1.5Н), 3.99 (д, 1=15.0 Гц, 0.5Н), 5.28 (д, 1=15.0 Гц, 0.5Н), 5.49 (д, 1=15.0 Гц, 0.5Н), 6.85 (дд, 1=8.4, 2.6 Гц, 0.5Н), 6.91 (дд, 1=8.4, 2.6 Гц, 0.5Н), 6.96 (д, 1=2.6 Гц, 0.5Н), 7.08 (д, 1=2.6 Гц, 0.5Н), 7.19 (д, 1=8.4 Гц, 0.5Н),7.24 (д, 1=8.4 Гц, 0.5Н), 7.61 (д, 1=8.4 Гц, 0.5Н), 7.67 (д, 1=8.4 Гц, 0.5Н), 7.83 (д, 1=8.4 Гц, 0.5Н), 7.85 (д, 1=8.4 Гц, 0.5Н), 8.06 (с, 0.5Н), 8.35 (с, 0.5Н), 9.3110.35 (м, 1Н).

ЬСМ8: м/е 547 (М- Н)^-, время задержки 2,06 мин, колонка А, 4 мин градиент.

Промежуточное соединение 31.

Метил-13 -циклогексил-10-((изопропилсульфонил)карбамоил)-3 -метокси-7Н-индол[2,1-а] [2]бензазепин-6-карбоксилат.

1,1'-Карбонилдиимидазол (262 мг, 1,62 ммоль) добавляют к суспензии 13-циклогексил-3-метокси-6(метоксикарбонил)-7Н-индол[2,1-а][2]бензазепин-10-карбоновой кислоты (603 мг, 1,36 ммоль) в ТГФ (3 мл). Реакционную смесь нагревают при температуре 60°С в течение 1,5 ч, охлаждают до комнатной температуры, обрабатывают пропан-2-сульфонамидом (200 мг, 1,62 ммоль), перемешивают 10 мин и затем обрабатывают дополнительно по каплям раствором ΌΒυ (0,27 мл, 1,8 ммоль) в ТГФ (0,75 мл). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи, разбавляют Е1ОАс (15 мл) и промывают Н₂О (~5 мл), 1Ν НС1 (водный раствор) (2х 10 мл) и рассолом (~5 мл). Объединенные водные слои экстрагируют ЕЮАс (15 мл) и органический слой промывают 1Ν раствором НС1 (водный раствор) (~10 мл). Объединенные органические слои промывают рассолом (~5 мл), сушат (Мд§О₄), фильтруют и концентрируют. Остаток перемешивают с Е1₂О (~15 мл) в течение 2 ч и твердые вещества собирают фильтрованием, промывают ЕьО и сушат, чтобы получить на выходе метил-13-циклогексил-10((изопропилсульфонил)карбамоил)-3-метокси-7Н-индол[2,1-а][2]бензазепин-6-карбоксилат (640 мг, 1,2 ммоль, 85%) в виде твердого вещества ярко-желтого цвета, которое используют без дополнительной очистки.

Ίΐ ЯМР (300 МГц, δ 1.12-2.13 (м, 10Н), 1.47 (д, 1=7.0 Гц, 6Н), 2.73-2.86 (м, 1Н), 3.82 (с, 3Н),

3.89 (с, 3Н), 4.06-4.26 (м, 1Н), 4.09 (§ер1е1, 1=7.0 Гц, 1Н), 5.51-5.71 (м, 1Н), 6.98 (д, 1=2.6 Гц, 1Н), 7.08 (дд, 1=8.4, 2.6 Гц, 1Н), 7.44 (дд, 1=8.4, 1.5 Гц, 1Н), 7.50 (д, 1=8.4 Гц, 1Н), 7.80 (с, 1Н), 7.87 (д, 1=8.4 Гц, 1Н), 8.10 (д, 1=1.5 Гц, 1Н), 8.57 (с, 1Н).

ЬСМ8: м/е 551 (М+Н), время задержки 3,87 мин, колонка Β, 4 мин градиент.

- 46 016614

Промежуточное соединение 32.

Метил-8-циклогексил-5-((изопропилсульфонил)карбамоил)-11 -метокси-1,12Ь-дигидроциклопропа [б]индол[2,1-а] [2]бензазепин-1а(2Н)-карбоксилат.

К суспензии гидрида натрия (60% дисперсия в минеральном масле, 97 мг, 2,4 ммоль) в ЭМЕЮ (2 мл) при перемешивании в атмосфере Ν₂ добавляют иодид триметилсульфоксиния (530 г, 2,4 ммоль). Реакционную смесь перемешивают в течение 45 мин и затем добавляют метил-13-циклогексил-10((изопропилсульфонил)карбамоил)-3-метокси-7Н-индол[2,1-а][2]бензазепин-6-карбоксилат (578 г, 1,05 ммоль) в ЭМЗ0 (1,5 мл) (колбу промывают ЭМЗ0 (2x0,75 мл)). Реакционную смесь перемешивают в течение 1 ч, выливают в 0,25Ν НС1 (25 мл) и экстрагируют ЕЮАс (40 мл). Органический слой промывают рассолом (10 мл) и объединенные водные слои экстрагируют ЕЮАс (25 мл). Объединенные органические слои промывают рассолом (~10 мл), сушат (Мд§0₄), фильтруют и концентрируют досуха. Остаток перемешивают со смесью ЕЮАс/Е1_;0 (1:4, 10 мл) и твердые вещества удаляют фильтрованием. Маточный раствор концентрируют и сушат в высоком вакууме, чтобы получить на выходе метил-8циклогексил-5-((изопропилсульфонил)карбамоил)-11-метокси-1,12Ь-дигидроциклопропа[б]индол[2,1-а] [2]бензазепин-1а(2Н)-карбоксилат (620 мг, 1,0 ммоль, количественно) в виде твердого вещества желтого цвета, которое используют без дополнительной очистки. Находится в виде ~2:1 смеси ротамеров или атропных изомеров.

Ή ЯМР (300 МГц, СЭСЕ,) δ 0.32-0.39 (м, 0.4Н), 0.77-2.09 (м, 17.6Н), 2.60-2.96 (м, 2Н), 3.41 (д, 1=15.0 Гц, 0.6Н), 3.53 (с, 1.8Н), 3.79 (с, 1.2Н), 3.87 (с, 3Н), 4.02-4.14 (м, 1.4Н), 5.14 (д, 1=15.0 Гц, 0.4Н), 5.39 (д, 1=15.0 Гц, 0.6Н), 6.89 (дд, 1=8.4, 2.6 Гц, 0.4Н), 6.91 (дд, 1=8.4, 2.6 Гц, 0.6Н), 7.00 (д, 1=2.6 Гц, 0.4Н), 7.11 (д, 1=2.6 Гц, 0.6Н), 7.23 (д, 1=8.4 Гц, 0.6Н), 7.25 (д, 1=8.4 Гц, 0.4Н), 7.38 (дд, 1=8.4, 1.5 Гц, 0.6Н), 7.43 (дд, 1=8.4, 1.5 Гц, 0.4Н), 7.83 (д, 1=8.4 Гц, 0.6Н), 7.86 (д, 1=8.4 Гц, 0.4Н), 7.96 (д, 1=1.5 Гц, 0.4Н), 8.20 (д, 1=1.5 Гц, 0.6Н), 8.39 (с, 0.4Н), 8.43 (с, 0.6Н).

ЬСМЗ: м/е 563 (М-Н)^-, время задержки 3,00 мин, колонка А, 4 мин градиент.

Промежуточное соединение 33.

8-Циклогексил-5-((изопропилсульфонил)карбамоил)-11-метокси-1,12Ь-дигидроциклопропа[б]индол [2,1-а] [2]бензагерше-1а(2Н)-карбоновая кислота.

Метил-8-циклогексил-5-((изопропилсульфонил)карбамоил)-11-метокси-1,12Ь-дигидроциклопропа [б]индол[2,1-а][2]бензазепин-1а(2Н)-карбоксилат (606 мг, 1,07 ммоль) растворяют в смеси Ме0Н/ГГФ (1:1, 14 мл) и обрабатывают 1М водным раствором №0Н (2,5 мл). Реакционную смесь перемешивают и нагревают при температуре 60°С в течение 2 ч и охлаждают до комнатной температуры. Прозрачный раствор нейтрализуют 1М водным раствором НС1 (2,5 мл) и концентрируют, чтобы удалить органические растворители. Остаток перемешивают с Н20 (10 мл) в течение ночи и полученные твердые вещества собирают фильтрованием, промывают Н₂0 и сушат в вакууме, чтобы получить на выходе 8-циклогексил5-((изопропилсульфонил)карбамоил)-11-метокси-1,12Ь-дигидроциклопропа[б]индол[2,1-а][2]бензазепин1(2Н)-карбоновую кислоту (530 мг, 0,96 ммоль, 90%) в виде твердого вещества ярко-желтого цвета, которое используют без дополнительной очистки. Находится в виде ~2:1 смеси ротамеров или атропных изомеров.

Ή ЯМР (300 МГц, С1ГС012) δ 0.23-0.30 (м, 0.4Н), 0.80-2.24 (м, 17.6Н), 2.70-3.11 (м, 2Н), 3.46 (д, 1=15.0 Гц, 0.6Н), 3.95 (с, 3Н), 3.93-4.10 (м, 1.4Н), 5.29 (д, 1=15.0 Гц, 0.4Н), 5.48 (д, 1=15.0 Гц, 0.6Н), 6.987.05 (м, 1Н), 7.16 (д, 1=2.6 Гц, 0.4Н), 7.23 (д, 1=2.6 Гц, 0.6Н), 7.29 (д, 1=8.8 Гц, 0.6Н), 7.33 (д, 1=8.8 Гц, 0.4Н), 7.56 (дд, 1=8.8, 1.5 Гц, 0.6Н), 7.64 (дд, 1=8.4, 1.5 Гц, 0.4Н), 7.87 (д, 1=8.8 Гц, 0.6Н), 7.92 (д, 1=8.4 Гц, 0.4Н), 8.13 (д, 1=1.5 Гц, 0.4Н), 8.31 (д, 1=1.5 Гц, 0.6Н).

ЬСМЗ: м/е 551 (М+Н)⁺, время задержки 3,74 мин, колонка Β, 4 мин градиент.

- 47 016614

Промежуточное соединение 34.

Метил-10-((аминосульфонил)карбамоил)-13-циклогексил-3-метокси-7Н-индол[2,1-а][2]бензазепин6-карбоксилат.

1,1'-Карбонилдиимидазол (1,23 г, 7,60 ммоль) добавляют к суспензии 13-циклогексил-3-метокси-6(метоксикарбонил)-7Н-индол[2,1-а][2]бензазепин-10-карбоновой кислоты (2,6 г, 5,8 ммоль) в ТГФ (11 мл). Реакционную смесь нагревают при температуре 60°С в течение 1,5 ч, охлаждают до комнатной температуры, обрабатывают сульфамидом (1,12 г, 11,7 ммоль), перемешивают 10 мин и затем обрабатывают дополнительно по каплям раствором ΌΒυ (1,8 мл, 11,7 ммоль) в ТГФ (3 мл). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 3 ч, разбавляют ЕЮАс (80 мл) и СН₂С1₂ (100 мл) и концентрируют досуха. Остаток разбавляют СН₂С1₂ (100 мл) и промывают 1Ν раствором НС1 (водный раствор) (2x100 мл). Объединенные водные слои экстрагируют СН₂С1₂ (100 мл) и объединенные органические слои промывают 1/2 насыщенным рассолом (~50 мл), сушат (Мд8О₄), фильтруют и концентрируют. Остаток перемешивают с ЕьО (~75 мл) в течение 1 ч и твердые вещества собирают фильтрованием, промывают ЕьО и сушат, чтобы получить на выходе метил-10-((аминосульфонил)карбамоил)-13циклогексил-3-метокси-7Н-индол[2,1-а][2]бензазепин-6-карбоксилат (2,8 г, 5,3 ммоль, 91%) в виде твердого вещества ярко-желтого цвета, которое используют без дополнительной очистки.

Ή ЯМР (300 МГц, СЭСЕ) δ 1.08-2.10 (м, 10Н), 2.71-2.84 (м, 1Н), 3.79 (с, 3Н), 3.89 (с, 3Н), 4.00-4.18 (м, 1Н), 5.50-5.64 (м, 1Н), 5.68 (с, 2Н), 6.97 (д, 1=2.6 Гц, 1Н), 7.07 (дд, 1=8.8, 2.6 Гц, 1Н), 7.46 (дд, 1=8.4, 1.5 Гц, 1Н), 7.49 (д, 1=8.8 Гц, 1Н), 7.78 (с, 1Н), 7.82 (д, 1=8.4 Гц, 1Н), 8.10 (широкий с, 1Н), 9.49 (с, 1Н).

ЬСМ8: м/е 524 (М+Н)⁺, время задержки 3,60 мин, колонка Β, 4 мин градиент.

Промежуточное соединение 35.

10-((Аминосульфонил)карбамоил)-13-циклогексил-3 -метокси-7Н-индол[2,1 -а][2]бензазепин-6карбоновая кислота.

Метил-10-((аминосульфонил)карбамоил)-13-циклогексил-3-метокси-7Н-индол[2,1-а][2]бензазепин6-карбоксилат (725 мг, 1,39 ммоль) растворяют в смеси МеОН/ТГФ (1:1, 16 мл) и обрабатывают 1М водным раствором №1ОН (3 мл). Реакционную смесь перемешивают и нагревают при температуре 60°С в течение 0,5 ч и охлаждают до комнатной температуры. Реакционный раствор разбавляют МеОН/Н2О (2:1, 15 мл), нейтрализуют 1М водным раствором НС1 (3 мл) и концентрируют, чтобы удалить органические растворители. Полученные твердые вещества собирают фильтрованием, промывают Н2О и сушат в вакууме, чтобы получить на выходе 10-((аминосульфонил)карбамоил)-13-циклогексил-3-метокси-7Ниндол[2,1-а][2]бензазепин-6-карбоновую кислоту (650 г, 1,3 ммоль, 92%) в виде твердого вещества яркожелтого цвета, которое используют без дополнительной очистки.

Ή ЯМР (300 МГц, СОС1_;) δ 1.16-2.22 (м, 10Н), 2.82-2.96 (м, 1Н), 3.94 (с, 3Н), 4.07-4.29 (м, 1Н), 5.575.80 (м, 1Н), 7.14-7.23 (м, 2Н), 7.55-7.63 (м, 2Н), 7.88-7.94 (м 2Н), 8.18 (с, 1Н).

ЬСМ8: м/е 510 (М+Н)⁺, время задержки 2,85 мин, колонка Β, 4 мин градиент.

Промежуточное соединение 36.

- 48 016614

Метил-5-((аминосульфонил)карбамоил)-8-циклогексил-11-метокси-1.12Ь-дигидроциклопропа[б] индол [2.1 -а][2] бензазепин-1 а(2Н)-карбоксилат.

К суспензии гидрида натрия (60% дисперсия в минеральном масле. 350 мг. 8.8 ммоль) в ЭМ8О (8 мл). перемешиваемой в атмосфере Ν₂. добавляют иодид триметилсульфоксиния (1.93 г. 8.8 ммоль) тремя порциями. Реакционную смесь перемешивают в течение 0.5 ч и затем добавляют метил-10((аминосульфонил)карбамоил)-13-циклогексил-3-метокси-7Н-индол[2.1 -а][2]бензазепин-6-карбоксилат (2.0 г. 3.8 ммоль) в ЭМ8О (8 мл) (колбу промывают ЭМ8О (2x2 мл)). Реакционную смесь вновь перемешивают в течение 1 ч. выливают в 0.25Ν НС1 (100 мл) и разбавляют СН₂С1₂ (100 мл). Раствор фильтруют. чтобы собрать твердые вещества. и органический слой маточного раствора отделяют и концентрируют досуха. Остаток растворяют в ΕΐОΑс (~150 мл) промывают Н₂О (~50 мл) и рассолом (~50 мл) сушат (Мд8О₄). фильтруют и концентрируют досуха. Остаток перемешивают со смесью ΕΐОΑс/Εΐ₂О (4:1. 50 мл) и твердые вещества собирают фильтрованием и промывают ΕΐОΑс. Указанные твердые вещества объединяют с первоначально собранными твердыми веществами. чтобы получить на выходе метил-5((аминосульфонил)карбамоил)-8-циклогексил-11-метокси-1.12Ь-дигидроциклопропа [б] индол [2.1 -а][2] бензазепин-1а(2Н)-карбоксилат (1.39 г. 2.6 ммоль. 68%) в виде твердого вещества рыжего цвета. которое используют без дополнительной очистки. Находится в виде смеси 1:1 ротамеров или атропных изомеров.

Ή ЯМР (300 МГц. ЭМ8О-б₆) δ 0.13-0.21 (м. 0.5Н). 1.06-2.12 (м. 11.5Н). 2.64-2.94 (м. 2Н). 3.46 (с. 1.5Н). 3.49 (д. 1=15.0 Гц. 0.5Н). 3.75 (с. 1.5Н). 3.85 (с. 3Н). 4.02 (д. 1=15.0 Гц. 0.5Н). 5.21 (д. 1=15.0 Гц. 0.5Н). 5.42 (д. 1=15.0 Гц. 0.5Н). 6.99-7.09 (м. 1Н). 7.17-7.31 (м. 1Н). 7.41 (с. 0.5Н). 7.43 (с. 0.5Н). 7.66-7.56 (м. 1Н). 7.82 (д. 1=8.4 Гц. 0.5Н). 7.87 (д. 1=8.8 Гц. 0.5Н). 8.25 (с. 0.5Н). 8.47 (с. 0.5Н). 11.62 (с. 0.5Н). 11.69 (с. 0.5Н).

ЬСМ8: м/е 538 (М+Н)⁺. время задержки 3.56 мин. колонка В. 4 мин градиент.

Промежуточное соединение 37.

5-(( Аминосульфонил)карбамоил)-8-циклогексил-11-метокси-1.12Ь-дигидроциклопропа[б] индол [2.1-а] [2]бензазепин-1а(2Н)-карбоновая кислота.

Метил-5-((аминосульфонил)карбамоил)-8-циклогексил-11-метокси-1.12Ь-дигидроциклопропа[б] индол[2.1-а][2]бензазепин-1а(2Н)-карбоксилат (1.1 мг. 2.0 ммоль) растворяют в смеси МеОН/ТГФ (1:1. 24 мл) и обрабатывают 1М водным раствором №ОН (5 мл). Реакционную смесь перемешивают. нагревают при температуре 60°С в течение 2 ч и охлаждают до комнатной температуры. Прозрачный раствор нейтрализуют 1М водным раствором НС1 (5 мл) и концентрируют. чтобы удалить органические растворители. Остаток перемешивают с Н₂О (10 мл) в течение 1 ч и полученные твердые вещества собирают фильтрованием. промывают Н₂О и сушат в вакууме. чтобы получить на выходе 5((аминосульфонил)карбамоил)-8-циклогексил-11-метокси-1.12Ь-дигидроциклопропа[б]индол[2.1 -а][2] бензазепин-1(2Н)-карбоновую кислоту (1.05 мг. 2.0 ммоль. 98%) в виде твердого вещества светложелтого цвета. которое используют без дополнительной очистки. Продукт присутствует в виде смеси 1:1 ротамеров или атропных изомеров.

Ή ЯМР (300 МГц. ЭМ8О-б₆) δ 0.08-0.17 (м. 0.5Н). 0.79-2.13 (м. 11.5Н). 2.65-2.94 (м. 2Н). 3.44 (д. 1=14.6 Гц. 0.5Н). 3.85 (с. 3Н). 3.96 (д. 1=14.6 Гц. 0.5Н). 5.20 (д. 1=14.6 Гц. 0.5Н). 5.40 (д. 1=14.6 Гц. 0.5Н). 6.98-7.08 (м. 1Н). 7.17-7.46 (м. 4Н). 7.58 (д. 1=8.1 Гц. 0.5Н). 7.62 (д. 1=8.1 Гц. 0.5Н). 7.81 (д. 1=8.8 Гц. 0.5Н). 7.87 (д. 1=8.8 Гц. 0.5Н). 8.25 (с. 0.5Н). 8.44 (с. 0.5Н). 11.48-13.19 (м. 2Н).

ЬСМ8: м/е 524 (М+Н)⁺. время задержки 3.51 мин. колонка В. 4 мин градиент.

Промежуточное соединение 38 анализируют с помощью следующего БС/М8 способа. Колонка: ΡНΕNОМΕNNΕX-^υNΑ 3.0x50 мм 810; мобильная фаза: (А) 10:90 метанол-вода; (В) 90:10 метанолвода; буфер: 0.1% ΊΤΆ; диапазон градиента: 0-100% В; градиент времени: 2 мин; скорость потока: 4 мл/мин; время анализа: 3 мин; регистрация: регистратор 1: УФ при 220 нм; регистратор 2: М8 (Ε8Ι+).

- 49 016614

Промежуточное соединение 38.

(+/-)-8-Циклогексил-№4-(4-метилпиперазин-1-илсульфонил)-1,1а,2,12Ь-тетрагидро-11 -метокси-1а(метоксикарбонил)циклопроп[б]индол[2,1-а][2]бензазепин-5-карбоксамид.

К перемешиваемому раствору кислоты (1,15 г, 2,5 ммоль) в ТГФ (5 мл) добавляют чистый ΟΌΙ (0,61 г, 3,75 ммоль) и полученную смесь нагревают при температуре 50°С в течение 30 мин. Затем добавляют реагент из амина и ΌΒυ и полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Реакцию гасят насыщенным ΝΉ₄Ο и затем экстрагируют ЕЮЛе (2x50 мл). Органический слой промывают водой и затем сушат (№ь8О₄). Сырой продукт очищают с помощью флеш-хроматографии на колонке (силикагель, 8-10% МеОН в ИСМ), чтобы получить продукт (1,03 г, 66%) в виде твердого вещества бежевого цвета.

ЬС/М8: время задержки: 2,913 мин; м/е 621 (МН⁺).

Продукт получают с выходом в виде взаимозаменяемых ротамеров с помощью ¹Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-Ό): δ част. на млн 0.31-0.41 (м, 1Н), 1.16-1.28 (м, 2Н), 1.29-1.48 (м, 2Н), 1.50-1.61 (м, 1Н), 1.63-1.84 (м, 3Н), 1.85-2.10 (м, 6Н), 2.28-2.39 (м, 3Н), 2.38-2.50 (м, 1Н), 2.51-2.61 (м, 4Н), 2.61-2.82 (м, 1Н), 2.82-2.96 (м, 1Н), 3.36-3.48 (м, 1Н), 3.50-3.62 (м, 3Н), 3.77-3.92 (м, 3Н), 5.10-5.44 (м, 1Н), 6.69 (с, 1Н), 6.86-7.04 (м, 1Н), 7.08-7.15 (м, 1Н), 7.21-7.28 (м, 1Н), 7.33-7.55 (м, 1Н), 7.77-7.88 (м, 1Н), 7.94-8.25 (м, 1Н).

Промежуточное соединение 39 и соединения по примерам 1-11 получают с помощью экспериментальных методик, если иное не отмечено.

НРЬС способ: способ А: начальный % Β=0; конечный % Β=100; градиент времени 3 мин; скорость потока 4 мл/мин; длина волны 220; растворитель А=10% МеОН - 90% Н₂О - 0,1% ТРА; растворитель В= 90% МеОН - 10% Н₂О - 0,1% ТРА; колонка: Репеотепех-Ьипа 3.0x50 мм 810; способ В: начальный % Β=0; нонечный % Β=100; градиент времени 3 мин; скорость потока 4 мл/мин; длина волны 220; растворитель А=5% ацетонитрил - 95% Н₂О - 10 Мм ацетат аммония; растворитель В=95% ацетонитрил - 5% Н₂О - 10 Мм ацетат аммония; колонка: Рбепотепех-Ьипа 3.0x50 мм 810. Соединения, для которых ЬС/М8 данные получают с помощью способа В, отмечены. За исключением отмеченного ЬС/М8 получают, используя способ А.

Промежуточное соединение 39.

(1В,58)-3-Метил-3,6-диазабицикло [3.1.1]гептан.

К раствору (1В,58)-трет-бутил 3,6-диазабицикло[3.1.1]гептан-6-карбоксилата (1,0 г, 5,04 ммоль) в МеОН (25 мл), добавляют параформальдегид (0,227 г, 7,57 ммоль) и хлорид цинка (1,03 г, 7,57 ммоль). Затем добавляют порциями цианоборгидрид натрия (0,475 г, 7,57 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Затем нерастворимое твердое вещество отфильтровывают и фильтрат концентрируют. Остаток рапределяют между 10% раствор NаНСОз и этилацетатом (2x50 мл). Органические слои объединяют, сушат (Мд§О₄) и концентрируют, чтобы получить бесцветное масло. Затем его растворяют в СН2С12 (10 мл) и добавляют ТРА (2,5 мл). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. ТРА и растворитель упаривают, чтобы получить твердое вещество белого цвета как конечный продукт в виде ди ТРА соли. (1,14 г, 66% выход).

М8 мл 113 (МН⁺).

Ή ЯМР (500 МГц, МеОИ) δ част. на млн 2.25 (д, 1=11.90 Гц, 1Н), 3.01-3.06 (м, 3Н), 3.08-3.18 (м, 1Н), 3.80 (д, 1=13.73 Гц, 2Н), 4.13 (д, 1=14.34 Гц, 2Н), 4.47 (д, 1=6.10 Гц, 2Н).

- 50 016614

Пример 1.

7Н-Индол [2,1-а][2] беназепин-10-карбоксамид, 13 -циклогексил-М-[(диметиламино)сульфонил]-3метокси-6-[[(1В,58)-3-метил-3,6-диазабицикло[3.1.1]гепт-6-ил]карбонил]-.

М8 м/е 632 (МН⁺), время задержки: 2,510 мин.

Ή ЯМР (500 МГц, МеОЭ) δ част. на млн 1.12-1.61 (м, 4Н), 1.65-2.22 (м, 7Н), 2.28-3.09 (м, 12Н), 3.51-3.88 (м, 3Н), 3.95 (с, 3Н), 4.20 (д, 1=13.42 Гц, 1Н), 4.63 (с, широкий, 2Н), 5.51 (д, 1=13.43 Гц, 1Н), 7.17-7.25 (м, 2Н), 7.43 (с, 1Н), 7.54-7.62 (м, 2Н), 7.93 (д, 1=8.24 Гц, 1Н), 8.18 (с, 1Н).

Пример 2.

Циклопроп[й]индол[2,1-а] [2]бензазепин-5-карбоксамид, 8-циклогексил-М-[(диметиламино)сульфонил]-1,1а,2,12Ь-тетрагидро-11-метокси-1а-[[(1В,58)-3-метил-3,6-диазабицикло[3.1.1]гепт-6-ил]карбонил]-.

М8 м/е 644 (МН⁺), время задержки: 2,057 мин (способ Β).

Ή ЯМР (500 МГц, МеОЭ) δ част. на млн 0.14 (м, 0.2Н), 1.12-2.19 (м, 14.8 м, Н), 2.39-3.08 (м, 12Н),

3.44-3.95 (м, 7.4Н), 4.15 (д, 1=14.65 Гц, 0.2Н), 4.57 (с, широкий, 0.4Н), 5.01 (д, 1=14.65 Гц, 0.2Н), 5.31 (с, широкий, 0.8Н), 6.98-7.04 (м, 1Н), 7.19 (с, 1Н), 7.30 (д, 1=8.55 Гц, 0.8Н), 7.33 (д, 1=8.55 Гц, 0.2Н), 7.59 (д, 1=8.24 Гц, 1Н), 7.88 (д, 1=8.55 Гц, 0.2Н), 7.93 (д, 1=8.54 Гц, 0.8Н), 8.08 (с, 0.2Н), 8.10 (с, 0.8Н).

Пример 3.

Циклопроп[й]индол[2,1-а][2]бензазепин-5-карбоксамид, №(аминосульфонил)-8-циклогексил1,1а,2,12Ь-тетрагидро-11-метокси-1а-[[(1В,58)-3-метил-3,6-диазабицикло[3.1.1]гепт-6-ил]карбонил]-.

М8 м/е 618 (МН⁺), время задержки: 2,292 мин.

Ή ЯМР (500 МГц, МеОЭ) δ част. на млн 0.18 (м, 0.17Н), 1.20-2.23 (м, 14.83Н), 2.55-3.99 (м, 13.49Н),

4.19 (д, 1=14.95 Гц, 0.17Н), 4.62 (с, широкий, 0.34Н), 5.05 (д, 1=14.65 Гц, 0.17Н), 5.35 (с, широкий, 0.83Н), 7.01-7.09 (м, 1Н), 7.21-7.27 (м, 1Н), 7.30-7.38 (м, 1Н), 7.60-7.69 (м, 1Н), 7.91 (д, 1=8.55 Гц, 0.17Н), 7.97 (д, 1=8.55 Гц, 0.83Н), 8.12 (с, 0.17Н), 8.15 (с, 0.83Н).

Пример 4.

Циклопроп[й]индол[2,1-а][2]бензазепин-5-карбоксамид, 8-циклогексил-1,1а,2,12Ь-тетрагидро-11метокси-1а-[[(1В,58)-3-метил-3,6-диазабицикло[3.1.1]гепт-6-ил]карбонил]-Ы-(метилсульфонил)-.

М8 м/е 617 (МН⁺), время задержки: 2,383 мин.

- 51 016614

Ή ЯМР (500 МГц. МеОЭ) δ част. на млн 0.18 (м, 0.19Н), 1.17-2.25 (м, 14.81Н), 2.54-4.04 (м, 16.43Н),

4.19 (д, 1=14.65 Гц, 0.19Н), 4.62 (с, широкий, 0.38Н), 5.06 (д, 1=14.34 Гц, 0.19Н), 5.35 (с, широкий, 0.81Н), 7.01-7.10 (м, 1Н), 7.22-7.25 (м, 1Н), 7.32-7.39 (м, 1Н), 7.60-7.68 (м, 1Н), 7.93 (д, 1=8.55 Гц, 0.19Н), 7.98 (д, 1=8.55 Гц, 0.81Н), 8.14 (с, 0.19Н), 8.17 (с, 0.81Н).

Пример 5.

Циклопроп[б]индол[2,1-а][2)бензазепин-5-карбоксамид, №(1-азетидинилсулъфонил)-8-циклогексил-1,1а,2,12Ь-тетрагидро-11-метокси-1а-[[(1В,58)-3-метил-3,6-диазабицикло[3.1.1]гепт-6-ил]карбонил]-.

М8 м/е 658 (МН⁺), время задержки: 2,467 мин.

Ή ЯМР (500 МГц, МеОЭ) δ част. на млн 0.20 (м, 0.18Н), 1.18-2.23 (м, 14.82Н), 2.24-2.37 (м, 2Н), 2.53-3.99 (м, 13.46Н), 4.16-4.30 (м, 4.18Н), 4.62 (с, широкий, 0.36Н), 5.07 (д, 1=14.65 Гц, 0.18Н), 5.36 (с, широкий, 0.82Н), 7.02-7.10 (м, 1Н), 7.22-7.25 (м, 1Н). 7.31-7.39 (м, 1Н), 7.66 (д, 1=8.24 Гц, 1Н), 7.94 (д, 1=8.55 Гц, 0.18Н), 7.99 (д, 1=8.55 Гц, 0.82Н), 8.15 (с, 0.18Н), 8.19 (с, 0.82Н).

Пример 6.

Циклопроп[б]индол[2,1-а] [2]бензазепин-5-карбоксамид, 8-циклогексил-Ы-(циклопропилсульфонил)1,1а,2,12Ь-те1рагидро-11-метокси-1а-[[(1Я,58)-3-метил-3,6-диазабицикло[3.1.1]гепт-6-ил]карбонил]-.

М8 м/е 643 (МН⁺), время задержки: 2,438 мин.

Ή ЯМР(500 МГц, МеОЭ) δ част. на млн 0.14-0.23 (м, 0.16Н), 1.11-2.25 (м, 18.84Н), 2.51-4.01 (м, 14.52Н), 4.19 (д, 1=14.95 Гц, 0.16Н), 4.62 (с, широкий, 0.32Н), 5.06 (д, 1=14.95 Гц, 0.16Н), 5.37 (с, широкий, 0.84Н), 7.00-7.11 (м, 1Н), 7.19-7.27 (м, 1Н), 7.32-7.41 (м, 1Н), 7.60-7.69 (м, 1Н), 7.94 (д, 1=8.55 Гц, 0.16Н), 7.99 (д, 1=8.55 Гц, 0.84Н), 8.13 (с, 0.16Н), 8.17 (с, 0.84Н).

Пример 7.

Циклопроп[б]индол[2,1-а][2]бензазепин-5-карбоксамид, 8-циклогексил-Ы-[(диметиламино)сульфонил]-1,1а,2,12Ь-те1рагидро-11-метокси-1а-[[(1Я,58)-3-метил-3,6-диазабицикло[3.1.1]гепт-6-ил]карбонил]-, (1аВ,12Ь8)-.

М8 м/е 644 (МН⁺), время задержки: 2,175 мин (способ Β).

Ή ЯМР (500 МГц. МеОЭ) δ част. на млн 0.14 (м, 0.2Н), 1.12-2.19 (м, 14.8Н), 2.39-3.08 (м, 12Н),

3.44-3.95 (м, 7.4Н), 4.15 (д, 1=14.65 Гц, 0.2Н), 4.57 (с, широкий, 0.4Н), 5.01 (д, 1=14.65 Гц, 0.2Н), 5.31 (с, широкий, 0.8Н), 6.98-7.04 (м, 1Н), 7.19 (с, 1Н), 7.30 (д, 1=8.55 Гц, 0.8Н), 7.33 (д, 1=8.55 Гц, 0.2Н), 7.59 (д, 1=8.24 Гц, 1Н), 7.88 (д, 1=8.55 Гц, 0.2Н), 7.93 (д, 1=8.54 Гц, 0.8Н), 8.08 (с, 0.2Н), 8.10 (с, 0.8Н).

- 52 016614

Пример 8.

Циклопроп[б]индол[2,1-а][2]бензазепин-5-карбоксамид, 8-циклогексил-№[(диметиламино)сульфонил]-1,1а,2,12Ь-тетрагидро-11-метокси-1а-[[(1К,58)-3-(фенилметил)-3,6-диазабицикло[3.1.1]гепт-6ил]карбонил]-.

К раствору циклопропб]индол[2,1-а][2]бензазепин-1(2Н)-карбоновой кислоты, 8-циклогексил-5[[[(диметиламино)сульфонил]амино]карбонил]-1,12Ь-дигидро-11-метокси- (300 мг, 0,544 ммоль) в ЭМЗО (10 мл) добавляют ТВТИ (262 мг, 0,816 ммоль) и Э1РЕА (0,47 мл, 2,72 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 15 мин. Затем добавляют (1К,58)-3-бензил-

3,6-диазабицикло[3.1.1]гептан (154 мг, 0,816 ммоль) и полученную реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Затем ее концентрируют и остаток очищают с помощью препаративной НРЬС колонки, чтобы получить твердое вещество светло-желтого цвета как конечный продукт (373 мг, 82% выход).

М§ м/е 722 (МН⁺), время задержки: 3,500 мин (способ В).

Ή ЯМР (500 МГц, МеОЭ) δ част. на млн 0.13 (м, 0.24Н), 1.14-2.25 (м, 14.76Н), 2.49-4.03 (м, 18.28Н), 4.13 (д, 1=14.65 Гц, 0.24Н), 4.45-4.66 (м, 0.48Н), 4.98 (д, 1=14.95 Гц, 0.24Н), 5.36 (с, широкий, 0.76Н), 7.03 (дд, 1=8.39, 2.59 Гц, 1Н), 7.16-7.64 (м, 8Н), 7.90 (д, 1=8.54 Гц, 0.24Н), 7.92 (д, 1=8.55 Гц, 0.76Н), 8.08 (с, 0.24Н), 8.19 (с, широкий, 0.76Н).

Пример 9.

Циклопроп[б]индол[2,1-а][2]бензазепин-5-карбоксамид, 8-циклогексил-1а-[(1К,58)-3,6-диазабицикло[3.1.1]гепт-6-илкарбонил]-№[(диметиламино)сульфонил]-1,1а,2,12Ь-тетрагидро-11-метокси-.

К раствору циклопроп[б]индол[2,1-а][2]бензазепин-5-карбоксамида, 8-циклогексил-№[(диметиламино)сульфонил]-1,1,2,12Ь-тетрагидро-11-метокси-1-[[(1К,58)-3-(фенилметил)-3,6-диазабицикло[3.1.1] гепт-6-ил]карбонил]- (60 мг, 0,072 ммоль) в этаноле (5 мл) добавляют Рб(ОН)₂ (60 мг) и 1Ν раствор НС1 (0,072 мл, 0,072 ммоль). Реакционную смесь встряхивают на гидрогенизаторе при давлении 30-40 пси в течение 6 ч. Катализатор отфильтровывают через целит и фильтрат концентрируют, чтобы получить твердое вещество желтоватого цвета в виде сырого продукта. Затем его очищают с помощью препаративной НРЬС колонки, чтобы получить твердое вещество светло-желтого цвета как конечный продукт в виде ТЕА соли (42 мг, 78% выход).

М§ м/е 632 (МН⁺), время задержки: 1,795 мин (способ В).

Ή ЯМР (500 МГц, МеОЭ) δ част. на млн 0.17 (м, 0.26Н), 1.15-2.25 (м, 14.74Н), 2.45-4.01 (м, 16.22Н),

4.20 (д, 1=14.34 Гц, 0.26Н), 4.57 (с, широкий, 0.52Н), 5.00-5.04 (м, 0.26Н), 5.23 (д, 1=14.95 Гц, 0.74Н), 7.017.09 (м, 1Н), 7.22 (с, 1Н), 7.33 (д, 1=8.55 Гц, 0.74Н), 7.36 (д, 1=8.54 Гц, 0.26Н), 7.63 (дд, 1=8.55, 1.53 Гц, 1Н), 7.89-7.98 (м, 1Н), 8.14 (с, 1Н).

- 53 016614

Пример 10.

о

Циклопроп[б]индол[2,1-а][2]бензазепин-5-карбоксамид, 1 а-[[(1К,5§)-3-ацетил-3,6-диазабицикло [3.1.1]гепт-6-ил]карбонил]-8-циклогексил-№[(диметиламино)сульфонил]-1,1а,2,12Ь-тетрагидро-11метокси-.

К раствору уксусной кислоты (0,002 мл, 0,040 ммоль) в ЭМ§О (1,0 мл) добавляют ТВТИ (16,1 мг, 0,050 ммоль) и ΌΙΡΕΑ (0,029 мл, 0,128 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 10 мин. Затем добавляют циклопроп[б]индол[2,1-а][2]бензазепин-5-карбоксамид, 8циклогексил-1а-[(1Е,5§)-3,6-диазабицикло[3.1.1]гепт-6-илкарбонил]-1а-[(диметиламино)сульфонил]1,1а,2,12Ь-тетрагидро-11-метокси- (25 мг, 0,0335 ммоль). Эту реакционную смесь затем перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Затем ее очищают с помощью препаративной НРЬС колонки. Фракции собирают и концентрируют, что дает твердое вещество светло-желтого цвета как конечный продукт (16,5 мг, 73% выход).

М§ м/е 674 (МН⁺), время задержки: 2,718 мин.

Ή ЯМР (500 МГц, МеОЭ) δ част. на млн 0.09 (м, 0.3Н), 0.49-2.28 (м, 17.7Н), 2.31-4.52 (м, 16.4Н), 4.66-5.43 (м, 1.6Н), 6.92-7.05 (м, 1Н), 7.06-7.21 (м, 1Н), 7.25-7.35 (м, 1Н), 7.45-7.69 (м, 1Н), 7.76-8.00 (м,

1Н), 8.02-8.16 (м, 1Н). Пример 11.

Циклопроп[б]индол[2,1-а][2]бензазепин-5-карбоксамид, 8-циклогексил-1а-[[(1К,5§)-3-[(диметиламино)карбонил]-3,6-диазабицикло[3.1.1]гепт-6-ил]карбонил]-№[(диметиламино)сульфонил]-1,1а,2,12Ьтетрагидро-11-метокси-.

К раствору циклопроп[индол[2,1-а][2]бензазепин-5-карбоксамида, 8-циклогексил-1а-[1К,5§]-3,6диазабицикло [3.1.1]гептилкарбонил]-№[(диметиламино)сульфонил]-1,1а,2,12Ь-тетрагидро-11 -метокси(50 мг, 0,067 ммоль) в СН₂С1₂ (3 мл) добавляют ΌΙΡΕΑ (0,052 мл, 0,3 ммоль) и диметилкарбамилхлорид (0,009 мл, 0,1 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Затем ее концентрируют и остаток очищают с помощью препаративной НРЬС колонки. Фракции собирают и концентрируют, чтобы получить твердое вещество желтого цвета как конечный продукт. (18,5 мг, 39% выход).

М§ м/е 703 (МН⁺), время задержки: 2,771 мин.

Ή ЯМР (500 МГц, МеОЭ) δ част. на млн 0.08 (м, 0.4Н), 0.53-2.22 (м, 14.6Н), 2.29-4.43 (м, 22.2Н), 4.55-5.46 (м, 1.8Н), 6.93-7.04 (м, 1Н), 7.16 (д, 1=2.44 Гц, 0.4Н), 7.19 (д, 1=2.45 Гц, 0.6Н), 7.25-7.34 (м, 1Н),

7.44-7.70 (м, 1Н), 7.76-7.99 (м, 1Н), 8.00-8.16 (м, 0.6Н), 8.42 (с, широкий, 0.4Н).

Соединения по примерам 12-16 получают, используя экспериментальные методики, которые описаны далее, если иное не отмечено. Все соединения, описанные ниже, анализируют с помощью следующего ЬС/М§ способа: начальный % В: 0; конечный % В: 100; градиент времени: 3 мин; время окончания: 4 мин; скорость потока: 4 мл/мин; длина волны: 220; растворитель А: 10% МеОН/90% Н₂О-10,1% трифторуксусная кислота; растворитель В: 10% Н₂О/190% МеОН-10,1% трифторуксусная кислота; колонка: ХЬпбде 4.6x50 мм §5.

- 54 016614

Пример 12.

(+/-)-8-Циклогсксил-№(№№диэтиламиносульфонил)-1.1а.2.12Ь-тстрагидро-11 -метокси-1а-(1-(3 метил-3,6-диазабицикло[3.1.1]гептан-6-ил))-8-карбонил)-циклопроп[б]индол[2,1-а][2]бензазепин-5карбоксамид.

К смеси соединения кислоты (0,050 г, 0,86 ммоль) и 3-метил-3,6-диазабицикло[3.1.1]гептан бис(2,2,2-трифторацетат) (44,0 мг, 0,129 ммоль) в СН₂С1₂ (1,5 мл) добавляют ТЕА (0,120 мл, 0,863 ммоль) и НВТи (49,0 мг, 0,129 ммоль) и перемешивают при комнатной температуре в течение 80 мин, разбавляют МеОН, растворитель удаляют. Остаток растворяют в метаноле и очищают с помощью препаративной НРЬС, чтобы получить ТЕА соль соединения 1 (0,0296 г, 45%).

ЬС-М8 время задержки: 3,150; МЗ м/е 674 (М+Н)].

'Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-Ό): δ част. на млн 1.12-1.57 (м, 7Н), 1.23 (т, 1=7.18 Гц, 6Н), 1.81 (с, 2Н), 1.87-2.17 (м, 5Н), 2.64-2.79 (м, 1Н), 2.83-3.02 (м, 2Н), 3.10-3.23 (м, 1=7.30, 4.78 Гц, 1Н), 3.32-5.34 (м, 7Н), 3.54 (ф 1=7.05 Гц, 4Н), 3.90 (с, 3Н), 4.36 (с, 1Н), 5.39-5.64 (м, 1Н), 6.97 (дд, 1=8.56, 2.77 Гц, 1Н), 7.12 (д, 1=2.52 Гц, 1Н), 7.22-7.32 (м, 1Н), 7.47 (д, 1=8.31 Гц, 1Н), 7.86-7.90 (м, 1Н), 8.11 (с, 1Н).

Пример 13.

(+/-)-8-Циклогексил-Н-(М-метил-Н-этиламиносульфонил)-1,1а,2,12Ь-тетрагидро-11-метокси-1а-( 1 (3-метил-3,6-диазабицикло[3.1.1]гептан-6-ил))-8-карбонил)-циклопроп[б]индол[2,1-а][2]бензазепин-5карбоксамид.

ТЕА соль продукта получают из кислоты (0,0294 г, 55%).

ЬС-М8 время задержки: 3,066; МЗ м/е 660 (М+Н).

'Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-б): δ част. на млн 1.20-1.26 (м, 3Н), 1.25-1.56 (м, 6Н), 1.81 (с, 3Н), 1.88-2.12 (м, 5Н), 2.63-2.78 (м, 1Н), 3.06 (с, 3Н), 3.10-3.22 (м, 1=7.18, 5.16 Гц, 1Н), 3.42-3.50 (м, 5Н), 3.553.76 (м, 1Н), 3.90 (с, 3Н), 3.93-4.40 (м, 5Н), 4.33-4.39 (м, 1Н), 5.38-5.53 (м, 1Н), 6.97 (дд, 1=8.69, 2.64 Гц, 1Н), 7.12 (д, 1=2.52 Гц, 1Н), 7.24-7.32 (м, 1Н), 7.49 (д, 1=8.31 Гц, 1Н), 7.85-7.90 (м, 1Н), 8.12 (с, 1Н).

Пример 14.

(+/-)-8-Циклогексил-М-(морфолиносульфонил)-1,1а,2,12Ь-тетрагидро-11 -метокси-1а-(1 -(3 -метил-

3,6-диазабицикло[3.1.1]гептан-6-ил))-8-карбонил)циклопроп[б]индол[2,1-а][2]бензазепин-5-карбоксамид.

Получают ТЕА соль продукта (0,0323 г, 48%).

ЬС-МЗ время задержки: 2,955; МЗ м/е (М+Н) 688.

'Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-б): δ част. на млн 1.18-1.56 (м, 6Н), 1.81 (т, 1=12.84 Гц, 3Н), 1.87-2.13 (м, 5Н), 2.62-2.78 (м, 1Н), 2.80-2.89 (м, 1=8.51, 4.66 Гц, 1Н), 2.90-3.01 (м, 1Н), 3.08-3.20 (м, 1Н), 3.40-3.55 (м, 6Н), 3.56-3.69 (м, 1Н), 3.71-4.31 (м, 4Н), 3.73-3.79 (м, 4Н), 3.89 (с, 3Н), 4.31-4.41 (м, 1Н), 5.35-5.56 (м, 1Н), 6.97 (дд, 1=8.69, 2.64 Гц, 1Н), 7.11 (д, 1=2.27 Гц, 1Н), 7.20-7.33 (м, 1Н), 7.46-7.56 (м, 1Н), 7.87 (д, 1=8.56 Гц, 1Н), 8.12 (с, 1Н).

- 55 016614

Пример 15.

(+/-)-8-Циклогексил-№(циклопропилсульфонил)-1,1а,2,12Ь-тетрагидро-11-метокси-1а-(1-(3-бензил-

3,6-диазабицикло[3.1.1]гептан-6-ил))-8-карбонил)циклопроп[б]индол[2,1-а][2]бензазепин-5-карбоксамид.

Получают ТЕЛ соль продукта (0,056 г, 71%).

ЬС-Μδ время задержки: 3,11; М8 м/е 719 (М+Н).

¹Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-б): δ част. на млн 1.02-9 1.60 (м, 1.69-2.17 (м, 2.48-3.03 (м, 3 3.06-3.34 (м, 3 3.46 (д, 1=13.35 Гц, 1 3.62-4.06 (м, 4 3.90 (с, 3 4.28-4.68 (м, 2 6.88-7.02 (м, 2 7.13 (д, 1=2.27 Гц, 2 7.237.30 (м, 1 7.35 (д, 1=5.04 Гц, 2 7.38-7.54 (м, 2 7.87 (д, 1=8.31 Гц, 1 8.32 (с, 1Н).

Пример 16.

(+/-) 8-Циклогексил-№(циклопропилсульфонил)-1,1а,2,12Ь-тетрагидро-11 -метокси-1а-(1 -(3,6диазабицикло [3.1.1]гептан-6-ил))-8-карбонил)циклопроп[б]индол[2,1-а][2]бензазепин-5-карбоксамид.

Смесь бензилового соединения (0,052 г, 0,072 ммоль) и Рб/С (вес./вес. 10%, 0,05 г) в МеОН (8 мл) дегазируют и перемешивают в атмосфере Н₂ из баллона в течение ночи. Твердое вещество отфильтровывают и растворитель удаляют, чтобы получить продукт в виде твердого вещества желтого цвета (0,042 г, 93%) в виде ТЕА соли.

ЬС-Μδ время задержки: 2,976; М8 м/е 629 (М+Н).

¹Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-б): δ част. на млн 0.99-2.13 (м, 18 2.38-2.51 (м, 1 2.71-3.76 (м, 7 3.88 (с, 3 4.09-4.26 (м, 1=1 1.08 Гц, 1 4.50 (д, 1=31.73 Гц, 1 4.90 (д, 1=14.86 Гц, 1 6.89-6.98 (м, 1 7.05 (д, 1=2.01 Гц, 1 7.21-7.31 (м, 1 7.69 (д, 1=7.81 Гц, 1 7.82-7.92 (м, 1=8.31 Гц, 1 8.24-8.33 (м, 1Н).

Соединение по примеру 17 анализируют с помощью следующего БС/М8 способа: колонка: РНЕNОΜΕNNΕX-^υNА 3.0x50 мм 810; мобильная фаза: (А) 10:90 метанол-вода; (Β) 90:10 метанол-вода; буфер: 0,1% ТЕА; диапазон градиента: 0-100% Β; градиент времени: 2 мин; скорость потока: 4 мл/мин; время анализа: 3 мин; регистрация: регистратор 1: УФ при 220 нм; регистратор 2: М8 (Ε8Ι+).

Пример 17.

(+/-)-8-Циклогексил-№4-(4-метилпиперазин-1-илсульфонил)-1,1а,2,12Ь-тетрагидро-11 -метокси-1 (3-метил-3,6-диазабицикло[3.1.1]гептан-6-карбонил)циклопроп[б]индол[2,1-а][2]бензазепин-5карбоксамид.

Исходный продукт гидролизуют 1Ν раствором №ОН в ТГФ-МеОН, чтобы получить соответствующую кислоту с количественным выходом. Кислоту связывают с амином, используя ΤΒΤυ и ΤΕΑ, чтобы получить амид, который очищают с помощью препаративной НРЬС с обращенной фазой и выделяют как бис-ТЕА соль в виде твердого вещества бежевого цвета.

БС/М8: время задержки: 1,562 мин; м/е 701 (МН⁺).

Продукт получают с выходом в виде взаимозаменяемых ротамеров с помощью ¹Н ЯМР (500 МГц, хлороформ-Ό): δ част. на млн 1.14-1.52 (м, 7Н), 1.70-2.11 (м, 9Н), 2.75-3.11 (м, 10Н), 3.11-3.23 (м, 1=7.17,

- 56 016614

4.73 Гц, 1Н), 3.38-3.74 (м, 7Н), 3.89 (с, 3Н), 4.09 (с, 3Н), 4.28-4.75 (м, 1Н), 6.88-7.05 (м, 1Н), 7.07-7.16 (м, 1Н), 7.20-7.32 (м, 1Н), 7.50-7.66 (м, 1Н), 7.75-7.93 (м, 1Н), 8.05-8.26 (м, 1Н).

Общие методики, представленные ниже, относятся к экспериментальным методикам, которым следуют, если иное не отмечено. Кислоту (0,055 ммоль, 1 экв.) растворяют в сухом ДМФА и с последующим добавлением НАТи (0,083 ммоль, 1,5 экв.) и Э1РЕА (0,083, 1,5 экв.). Раствор перемешивают в течение 2 мин и добавляют в предварительно взвешанный амин (0,083 ммоль, 1,5 экв.) при комнатной температуре. Смесь перемешивают в течение 14 ч и очищают с помощью препаративной НРЬС. Градиенты способов НРЬС: способ А: колонка: АдЛеп! 8Β ί.’Ν4.6x100 мм 3.5 ит; мобильная фаза: вода, 10 мМ ИН₄ОН, АСИ; способ Β: колонка: Рйепотепех Сетаи 4.6x100 мм 5 ит С18; мобильная фаза: вода, 10 мМ ИН₄ОН, АС№; способ С: колонка: Уа1ег5 х-Шбде С18 150x4.6 мм 5 мкм; мобильная фаза: вода, 10 мМ МН₄ОН, АСК; способ Ό: колонка: Уа1ег5 ХЬпбде 2.1x50 мм 5 ит С18; мобильная фаза: вода, 10 мМ КН₄ОН, АС№

Структура	НРЬС Вр. аад. [мин]	НРЬС Чистота [%]	М5 Представл енная масса	НРЬС Способ
	4.92	90.5	660.4	Способ А
¥	2.11	100	660.39	Способ ϋ
№	5.06	92.5	732.4	Способ А
	5.32	100	718.43	Способ А
	5.86	98.3	724.33	Способ В
«Лνβ'Λ·	7.79	99.4	732.33	Способ В
№	6.11	100	724.33	Способ В

- 57 016614

Структура	НРЬС Вр. зад. [мин]	НРЬС Чистота [%]	мк Представл синая масса	НРЬС Способ
	5.01	100	660.34	Способ В
	7.5	98.4	672.22	Способ С
λ	9.6	99.3	744.22	Способ С
> ©	7.6	90.3	672.28	Способ С
9 γι °Υ о'и о-О.	7.41	93.6	658.23	Способ С
	8.91	97	700.22	Способ С
	2.46	100	646.74	Способ ϋ

- 58 016614

Структура	НРЬС Вр. зад. [мин]	НРЬС Чистота [%]	М8 Пред ставя енная масса	НРЬС Способ
	3.31	97	718.6	Способ Ώ
Ήγ·	2.38	100	646.73	Способ Ό
	2.39	100	632.74	Способ ϋ
σ	1.94	96.4	631.8	Способ Ό
$ ~/=χ>·.	2.06	100	617.84	Способ ϋ
Ч 0	2.47	91.7	660.75	Способ Ό
θχ Х\хр2н	6.99	93	618.12	Способ ϋ

- 59 016614

Структура	НРЬС Вр. зад. [мин]	НРЬС Чистота [%]	М8 Представл енная масса	НРЬС Способ
’4άο л Ϊ	9.35	93.9	690.11	Способ ϋ
	7.16	100	618.12	Способ 0
У	7.01	100	604.13	Способ ϋ
С№а1	8.34	100	646.16	Способ ϋ
0> ^'г’ХЪл	2.05	96.3	631.39	Способ ϋ
уХ £>	2.53	100	703.42	Способ ϋ

- 60 016614

Структура	НРЬС Вр. зад. [мин]	НРЬС Чистота [%]	М8 Представл енная масса	НРЬС Способ
У л О <ч/ л ι	1.96	90.6	631.38	Способ О
0 ^0сс^Ь-х	1.93	97.3	617.36	Способ ϋ
0>	7.28	100	659.2	Способ ϋ
у? о0 Ύ’^ο^η	7.02	100	731.07	Способ О
Θ	2.06	93.3	657.37	Способ ϋ
0	2.17	93.2	643.35	Способ ϋ
Оу ^^ССУЪ'Х	2.08	100	642.78	Способ ϋ

- 61 016614

Структура	НРЬС Вр. зад. [мин]	НРЬС Чистота [%]	М8 Представл енная масса	НРЬС Способ
ГЗС ф	2.95	100	714.66	Способ ϋ
	2.17	100	642.77	Способ υ
	2.48	100	628.79	Способ О
	2.39	100	670.71	Способ ϋ
£	3.12	100.0	732.44	Способ ϋ
д	2.10	100.0	646.39	Способ Ώ
	2.71	98.5	688.44	Способ

В ΒΒΕ (круглодонную колбу) объемом 250 мл, оборудованную мешалкой, добавляют бромциклобутан (3,49 мл, 37,0 ммоль) и 70 мл диэтилового эфира. Колбу охлаждают до температуры -78°С (баня ацетон/сухой лед). К указанному раствору затем добавляют через шприц 2,0 экв. 1,7М раствора третбутиллития (43,6 мл, 74,1 ммоль). Смесь перемешивают в течение 60 мин, затем каннюлируют в колбу объемом 500 мл, содержащую сульфурилхлорид (6,00 мл, 74,1 ммоль) в 30 мл диэтилового эфира при температуре -78°С. Суспензию нагревают до комнатной температуры в течение ночи. Белого цвета смесь разбавляют 40 мл диэтилового эфира, фильтруют и откладывают. 3-Горлую ΒΒΕ объемом 500 мл, оборудованную мешалкой и сухим ТГФ (10 мл), охлаждают до температуры -65°С с помощью бани из сухого

- 62 016614 льда/изопропанола и медленно вводят в колбу газообразный аммиак. Затем закапывают через шприц предварительно синтезируемый циклобутансульфонилхлорид (5,2 г, 33,6 ммоль) (сырая смесь в ~200 мл эфир/ТГФ). Введение газообразного аммиака продолжают в течение еще 5 мин. Смесь оставляют при температуре -65°С в течение 4 ч, затем дают возможность медленно нагреться до комнатной температуры. Реакционную смесь фильтруют и промывают 100 мл ТГФ. Растворитель упаривают, чтобы получить 2,1 г требуемого сульфонамида (46% выход) в виде маслянистого твердого вещества бледно-желтого цвета.

Ή ЯМР (500 МГц, ОМ30-б₆): δ част. на млн 1.81-1.89 (м, 2Н), 2.16-2.22 (м, 2Н), 2.23-2.31 (м, 2Н), 3.66-3.74 (м, 1Н), 6.68 (с, 2Н).

Ή ЯМР (500 МГц, ОМ30-б₆): δ част. на млн 0.94 (м, 3Н), 1.20 (м, 3Н), 1.30-1.45 (м, 1Н), 1.90 (м, 1Н), 2.76 (м, 1Н), 6.59 (с, 2Н).

Ή ЯМР (500 МГц, ПМ§0-б₆): δ част. на млн 1.02 (д, 1=6.95 Гц, 6Н), 2.11 (м, 1Н), 2.86 (д, 1=6.22 Гц, 2Н), 6.71 (с, 2Н).

Ή ЯМР (500 МГц, ОМ30-б₆): δ част. на млн 1.51-1.66 (м, 4Н), 1.86 (м, 4Н), 3.37 (м, 1Н), 6.65 (с, 2Н).

Ή ЯМР (500 МГц, ОМ30-б₆): δ част. на млн 4.24 (м, 2Н), 7.46 (с, 2Н).

О

Ή ЯМР (500 МГц, ОМ30-б₆): δ част. на млн 2.70 (м, 2Н), 3.20 (м, 2Н), 7.01 (с, 2Н).

Ή ЯМР (500 МГц, ОМ30-б₆): δ част. на млн 1.07-1.17 (м, 1Н), 1.22-1.38 (м, 4Н), 1.62 (м, 1Н), 1.78 (м, 2Н), 2.05 (м, 2Н), 2.68-2.77 (м, 1Н), 6.57 (с, 2Н).

Ή ЯМР (300 МГц, ОМ30-б₆): δ част. на млн 1.22 (д, 1=6.59 Гц, 6Н), 3.00 (м, 1Н), 6.59 (с, 2Н).

Метил-10-((втор-бутилсульфонил)карбамоил)-13-циклогексил-3-метокси-7Н-индол[2,1-а][2]бензазепин-6-карбоксилат.

В круглодонную колбу (ΚΒΕ) объемом 100 мл добавляют карбоновую кислоту 1 (575 мг, 1,291 ммоль) и 1,1'-карбонилдиимидазол (460 мг, 2,84 ммоль) в ТГФ (15 мл), чтобы получить раствор желтого цвета. Смесь перемешивают при комнатной температуре в атмосфере азота в течение 1 ч, затем нагрева

- 63 016614 ют до температуры 70°С на масляной бане в течение 90 мин. Смесь охлаждают и добавляют вторбутилсульфонамид (921 мг. 6.71 ммоль) в 4 мл ТГФ вместе с чистым БВБ (0.389 мл. 2.58 ммоль). ΚВΕ помещают на масляную баню и нагревают в течение ночи при температуре 70°С. Реакционную смесь переносят в делительную воронку. разбавляют 100 мл БСМ. промывают x3 100 мл 0.5М раствором НС1. затем 100 мл Н₂О и наконец насыщенным №С1. Органическую смесь сушат над Мд8О₄. фильтруют и концентрируют. чтобы получить 713 мг требуемого ацилсульфонамида 2 в виде твердого вещества желтого цвета (96% выход). который помещают в вакуум на ночь. БС данные регистрируют на 81шпабхи БС10А8 жидкостном хроматографе. оборудованном Рйепотепех-Бипа 10 мк. С18. 4.6x30 мм колонкой. используя 8РБ-10АУ ИУ-У1к регистратор при определении длины волны 220 нМ. Применены условия элюирования: скорость потока 5 мл/мин. градиент от 100% растворитель А/0% растворитель В до 0% растворитель А/100% растворитель В. градиент времени 2 мин. время удержания 1 мин и время анализа 3 мин. где растворитель А 10% МеОН/90% Н₂О-10.1% трифторуксусная кислота и растворитель В 10% Н₂О/90% МеОН/0.1% трифторуксусная кислота. М8 данные определяют. используя Мюготакк Р1а£Гогт для БС в электроспрейном способе.

Ή ЯМР (500 МГц. СО₃ОП): δ част. на млн 0.84-0.92 (м. 3Н). 1.03 (т. 1=7.32 Гц. 3Н). 1.23 (м. 1Н). 1.28-1.44 (м. 7Н). 1.58 (м. 1Н). 1.72 (м. 2Н). 1.85 (м. 1Н). 1.95 - 2.07 (м. 3Н). 2.17 (м. 1Н). 2.78 (м. 1Н). 3.69 (м. 2Н). 3.83 - 3.91 (м. 3Н). 7.02 (с. 1Н). 7.11 (м. 1Н). 7.47 (д. 1=7.63 Гц. 1Н). 7.74 (м. 3Н). 8.25 (с. 1Н).

БС/М8: м/е 565.22. Κ_Γ 2.192 мин. 97.5% чистота.

Метил-5-((втор-бутилсульфонил)карбамоил)-8-циклогексил-11-метокси-1.12Ь-дигидроциклопропа [б]индол[2.1-а] [2]бензазепин-1а(2Н)-карбоксилат.

К 63.1 мг 95% Νη4 в 5 мл сухого ДМФА в ^Ε колбе объемом 100 мл добавляют 629 мг иодида триметилсульфоксиния при комнатной температуре. Смесь перемешивают при комнатной температуре в атмосфере водорода в течение 30 мин. Добавляют через шприц раствор промежуточного соединения 9 (в 7 мл ДМФА) и полученную реакционную смесь перемешивают в течение 15-20 мин. Реакционную смесь быстро охлаждают до температуры 0°С на бане со льдом. добавляют 1 мл 1М раствора НС1. а затем 60 мл воды со льдом. Гетерогенную смесь перемешивают в течение 30 мин. Смесь фильтруют и твердое вещество желтого цвета промывают водой со льдом. Твердое вещество помещают в 2% метанол/ОСМ и очищают. используя Вю1аде Нопхоп МРБС. применяя 40+М колонку с растворителем градиент от 2% метанол/ОСМ до 10% метанол/ОСМ. Получают 450 мг (62%>выход) соединения в виде твердого вещества желтого цвета после упаривания растворителя. БС данные регистрируют на 81шпабхи БС-10А8 жидкостном хроматографе. оборудованном Рйепотепех-Бипа 10 мк. С18. 4.6x30 мм колонкой. используя 8РБ10АУ ИУ-У1к регистратор при определении длины волны 220 нМ. Применены условия элюирования: скорость потока 5 мл/мин. градиент от 100% растворитель А/0% растворитель В до 0% растворитель А/ 100% растворитель В. градиент времени 2 мин. время удержания 1 мин и время анализа 3 мин. где растворитель А 10% МеОН/90% Н2О/0. 1% трифторуксусная кислота и растворитель В 10% Н2О/90% МеОН/0.1% трифторуксусная кислота. М8 данные определяют. используя Мюготакк Р1а1Гогт для БС в электроспрейном способе.

Ή ЯМР (300 МГц. СО₃ОП): δ част. на млн 0.19 (м. 0.35Н). 1.03-1.14 (м. 3Н). 1.19-1.34 (м. 2.65Н). 1.43 (м. 5Н). 1.55-1.66 (м. 2Н). 1.74 (м. 2Н). 1.89-1.94 (м. 2Н). 1.99-2.14 (м. 3Н). 2.64-2.95 (м. 2Н). 3.35 (д. 1=15.00 Гц. 0.65Н). 3.48 (м. 2Н). 3.67-3.81 (м. 2Н). 3.85 (с. 3Н). 3.90-3.98 (м. 0.35Н). 5.17 (м. 0.35Н). 5.36 (м. 0.65Н). 6.91-6.98 (м. 1Н). 7.09 (м. 0.35Н). 7.16 (м. 0.65Н). 7.19-7.27 (м. 1Н). 7.52-7.65 (м. 1Н). 7.83 (м. 1Н). 8.09 (с. 0.35Н). 8.29 (с. 0.65Н).

БС/М8: м/е 579.31. Κ_Γ 2.167 мин. 95.2% чистота.

Метил-8-циклогексил-5-((циклогексилсульфонил)карбамоил)-11-метокси-1.12Ь-дигидроциклопропа

- 64 016614 [индол[2,1-а][2]бензазепин-1а(2Н)-карбоксилат.

Ή ЯМР (300 МГц, СИзОИ): δ част. на млн 0.23 (м, 0.35Н), 1.14-1.53 (м, 10Н), 1.60-1.79 (м, 3Н), 1.91 (м, 3Н), 2.09 (м, 1.65Н), 2.18 (м, 3Н), 2.81-2.98 (м, 3Н), 3.41-3.46 (м, 0.65Н), 3.50 (м, 2Н), 3.71-3.79 (м, 2Н), 3.88 (с, 3Н), 3.99-4.04 (м, 0.35Н), 5.25 (м, 0.35Н), 5.45 (м, 0.65Н), 6.97-7.02 (м, 1Н), 7.13 (м, 0.35Н), 7.21 (м, 0.65Н), 7.26-7.32 (м, 1Н), 7.55-7.65 (м, 1Н), 7.85-7.92 (м, 1Н), 8.11 (с, 0.35Н), 8.32 (с, 0.65Н).

ЬС/М8: м/е 605.42, В_£ 2.223 мин, 99,2% чистота.

Метил-8-циклогексил-5-((циклопентилсульфонил)карбамоил)-11-метокси-1,12Ь-дигидроциклопропа[б]индол[2,1-а][2]бензазепин-1а(2Н)-карбоксилат.

Ή ЯМР (300 МГц, СИ₃ОП): δ част. на млн 0.23 (м, 0.35Н), 1.27 (м, 2.65Н), 1.39 (м, 2Н), 1.60-1.79 (м, 7Н), 1.91-2.19 (м, 8Н), 2.67-2.97 (м, 2Н), 3.47 (м, 0.65Н), 3.50 (м, 3Н), 3.78-3.87 (м, 3Н), 4.10 (м, 0.35Н), 4.29 (м, 1Н), 5.22 (м, 0.35Н), 5.43 (м, 0.65Н), 6.98-7.02 (м, 1Н), 7.14 (м, 0.35Н), 7.21 (м, 0.65Н), 7.26-7.32 (м, 1Н), 7.55-7.65 (м, 1Н), 7.85-7.91 (м, 1Н), 8.10 (с, 0.35Н), 8.32 (с, 0.65Н).

ЬС/М8: м/е 591.33, В_£ 2.200 мин, 100% чистота.

Метил-8-циклогексил-11-метокси-5-(((3,3,3-трифторпропил)сульфонил)карбамоил)-1,12Ьдигидроциклопропа[б]индол[2,1-а] [2]бензазепин-1а(2Н)-карбоксилат.

Ή ЯМР (300 МГц, СИ₃ОП): δ част. на млн 0.19 (м, 0.35Н), 1.25 (м, 1.65Н), 1.41 (м, 2Н), 1.65 (м, 1Н), 1.76 (м, 2Н), 1.94 (м, 2Н), 2.04 (м, 1Н), 2.61-2.84 (м, 6Н), 2.88-2.96 (м, 1Н), 3.35-3.40 (м, 0.65Н), 3.48 (м, 2Н), 3.80 (м, 2Н), 3.86 (м, 3Н), 3.89 - 3.98 (м, 0.35Н), 5.18 (м, 0.35Н), 5.38 (м, 0.65Н), 6.96-7.01 (м, 1Н), 7.13 (м, 0.35Н), 7.20 (м, 0.65Н), 7.24-7.30 (м, 1Н), 7.58-7.69 (м, 1Н), 7.84-7.90 (м, 1Н), 8.13 (с, 0.35Н), 8.34 (с, 0.65Н).

ЬС/М8: м/е 619.32, В_£ 2.188 мин, 99.5% чистота.

Метил-8-циклогексил-11-метокси-5-(((2,2,2-трифторэтил)сульфонил)карбамоил)-1,12Ь-дигидроциклопропа[б]индол[2,1-а][2]бензазепин-1а(2Н)-карбоксилат.

Ή ЯМР (300 МГц, СИ₃ОП): δ част. на млн 0.13 (м, 0.35Н), 1.18 (м, 1.65Н), 1.38 (м, 2Н), 1.57-1.62 (м, 2Н), 1.73 (м, 2Н), 1.87 (м, 2Н), 1.96-2.05 (м, 1Н), 2.60-2.90 (м, 1.35Н), 3.17-3.22 (м, 0.65Н), 3.45 (м, 2Н), 3.74 (м, 1Н), 3.84 (м, 2Н), 4.04-4.10 (м, 3Н), 4.38-4.53 (м, 2Н), 5.06 (м, 0.35Н), 5.18 (м, 0.65Н), 6.90-6.96 (м, 1Н), 7.06 (м, 0.35Н), 7.13 (м, 0.65Н), 7.16-7.22 (м, 1Н), 7.63 (м, 0.65Н), 7.70-7.80 (м, 1.35Н), 8.14 (с, 0.35Н), 8.33 (с, 0.65Н).

ЬС/М8: м/е 605.29, В_£ 2.178 мин, 96.5% чистота.

- 65 016614

Метил-8-циклогексил-5-((изобутилсульфонил)карбамоил)-11-метокси-1,12Ь-дигидроциклопропа [й]индол[2,1-а] [2]бензазепин-1а(2Н)-карбоксилат.

Ή ЯМР (300 МГц, СОзОО): δ част. на млн 0.17 (м, 0.35Н), 1.09 (м, 6Н), 1.22 (м, 1.65Н), 1.38 (м, 2Н), 1.49-1.60 (м, 1Н), 1.73 (м, 2Н), 1.87 (м, 2Н), 1.96-2.05 (м, 2Н), 2.15-2.39 (м, 1Н), 2.61-2.87 (м, 2Н), 2.96 (д, 1=6.22 Гц, 2Н), 3.19 (м, 2Н), 3.43 (м, 2Н), 3.70 (м, 2Н), 3.84 (м, 2Н), 5.06-5.11 (м, 1Н), 6.90-6.95 (м, 1Н), 7.05-7.11 (м, 1Н), 7.16-7.23 (м, 1Н), 7.67-782 (м, 2Н), 8.20 (с, 0.35Н), 8.39 (с, 0.65Н).

ЬС/М8: м/е 579.30, В_Г 2.190 мин, 96.2% чистота.

Общая методика преобразования сложных эфиров формулы I в соответсвующие амиды.

В круглодонную колбу объемом 100 мл добавляют Ш раствор гидроксида натрия (3 экв., 1,583 мл, 1,583 ммоль) и мостиковый сложный эфир 1 (1 экв., 0,528 ммоль) в метаноле (4,00 мл) и ТГФ (4,00 мл), чтобы получить раствор желтого цвета. Смесь перемешивают в течение 3 ч при комнатной температуре.

Затем добавляют 3 экв. Ш раствора НС1, продукт разбавляют этилацетатом, затем экстрагируют, промывают рассолом и сушат над Мд8О₄. Фильтрование и последующее выпаривание летучих веществ дает карбоновые кислоты 2 с минимальным количественным выходом. К 0,10 ммоль раствора карбоновой кислоты 2 в 1 мл безводного N,N-диметилформамида (ДМФА) в пробирке объемом 2 драхмы (драхма жидкая американская единица = 2,96 мл), оборудованной ТеГ1оп™ линейчатым колпачком с резьбой, добавляют 0,3 ммоль (3 экв.) тетрафторбората 2-(1Н-бензотриазол-1-ил)-1,1,3,3,-тетраметилурония (ТВТи) в 1,0 мл безводном ДМФА с последующим введением 0,2 ммоль (2 экв.) амина 1 в 1.0 мл безводного ДМФА и 0,4 ммоль чистого N,N диизопропилэтиламина. Реакционную смесь встряхивают на У\УВ Уойех-Сеше 2 миксере в течение ночи при комнатной температуре. Объем реакционной смеси затем уменьшают в 8ауап! 8реейуас испарителе и сырые продукты помещают в 1,2 мл метанола и очищают, используя 81шпайхи препаративную НРЬС, применяя буфер метанол/вода и 0,1% трифторуксусную кислоту с РЬепотепех Ьипа, С18, 30 ммх100 мм, 10 мкм колонка при градиенте 40-100% В и скорости потока 40 мл/мин в течение более 10 мин с 5-10 мин временем удержания, чтобы получить карбоксамиды 4 в виде аморфного твердого вещества желтого цвета (65-70% выход). Данные последующей ЬС/М8 очистки получают на 81итайхи аналитической ЬС/Мюготазз Р1аГГогт ЬС (Е81+) при 220 нм, используя следующий набор условий: колонка I (РЬепотепех 10 мкм С18, 4.6x30 мм), растворительная система I (градиент 0-100% В, где В = 90% НРЬС градиент метанола/0,1% трифторуксусная кислота/10% НРЬС градиент воды) в течение 2 мин с 1 мин временем удержания при скорости потока 5 мл/мин.

№(циклобутилсульфонил)-8-циклогексил-1а-(2,5-диазабицикло[2.2.2]окт-2-илкарбонил)-11метокси-1,1а,2,12Ь-тетрагидроциклопропа[й]индол[2,1-а][2]бензазепин-5-карбоксамид.

ЬС/М8: м/е 657.51, В_Г 1.783 мин, 96.5% чистота.

- 66 016614

8-Циклогексил-№(циклогексилсульфонил)-1а-(2,5-диазабицикло[2.2.2]окт-2-илкарбонил)-11метокси-1,1а,2,12Ь-тетрагидроциклопропа[б]индол[2,1-а][2]бензазепин-5-карбоксамид.

БС/М8: м/е 685.52, Я_£ 1.872 мин, 99.3% чистота.

8-Циклогексил-1а-(2,5-диазабицикло[2.2.2]окт-2-илкарбонил)-11-метокси-№((3,3,3-трифторпропил) сульфонил)-1,1а,2,12Ь-тетрагидроциклопропа[б]индол[2,1-а][2]бензазепин-5-карбоксамид.

БС/М8: м/е 699.49, Я_£ 1.793 мин, 98.0% чистота.

8-Циклогексил-1а-(2,5-диазабицикло[2.2.2]окт-2-илкарбонил)-11-метокси-№((2,2,2-трифторэтил) сульфонил)-1,1а,2,12Ь-тетрагидроциклопропа[б]индол[2,1-а][2]бензазепин-5-карбоксамид.

БС/М8: м/е 685.45, Я_£ 1.778 мин, 96.5% чистота.

8-Циклогексил-№(циклопентилсульфонил)-1а-(2,5-диазабицикло[2.2.2]окт-2-илкарбонил)-11метокси-1,1а,2,12Ь-тетрагидроциклопропа[б]индол[2,1-а][2]бензазепин-5-карбоксамид.

БС/М8: м/е 671.51, Я_£ 1.833 мин, 99.3% чистота.

8-Циклогексил-1а-(2,5-диазабицикло[2.2.2]окт-2-илкарбонил)-№(изобутилсульфонил)-11-метокси1,1а,2,12Ь-тетрагидроциклопропа[б]индол[2,1-а][2]бензазепин-5-карбоксамид.

БС/М8: м/е 659.52, Я_£ 1.808 мин, 98.1% чистота.

- 67 016614

№(втор-бутилсульфонил)-8-циклогексил-1а-(2,5-диазабицикло[2.2.2]окт-2-илкарбонил)-11метокси-1,1а,2,12Ь-тетрагидроциклопропа[б]индол[2,1-а][2]бензазепин-5-карбоксамид.

ЬС/МЗ: м/е 659.52, К_£ 1.805 мин, 98.2% чистота.

1-((3-Бензил-3,6-диазабицикло[3.1.1]гепт-6-ил)карбонил)-Ы-(циклобутилсульфонил)-8-циклогексил-11-метокси-1,1а,2,12Ь-тетрагидроциклопропа[б]индол[2,1-а][2]бензазепин-5-карбоксамид.

Ή ЯМР (300 МГц, С1)_;01)): δ част. на млн 0.16(м, 0.35Н), 1.27-1.37 (м, 2Н), 1.41 (м, 1Н 1.45 (м, 1.65Н), 1.62 (м, 1Н), 2.05 (м, 2Н), 2.06-2.15 (м, 7 Н) 2.39 (м, 2 Н 2.59-2.68 (м, 2Н), 2.81-2.90 (м, 1Н), 3.02 (м, 1Н), 3.19 (м, 1Н), 3.36-3 (м, 1Н), 3.47 (м, 1Н), 3.53 (м, 1Н), 3.62 (м, 1Н), 3.90-3.97 (м, 3Н), 4.15 4.33 (м, 1Н), 4.50 (м, 1Н), 4.59 (м, 1Н), 4.77 (м, 2Н), 5.39 (м, 2Н), 7.06 (1=8.55, 2.44 Гц, 1Н), 7.24 (д, 1=2.44 Гц, 1Н), 7.32-7.41 (м, 2Н), 7.45-7.52 3Н), 7.55-7.64 (м, 2Н), 7.92-8.00 (м, 1Н), 8.21 (м, 1Н).

ЬС/МЗ: м/е 733 К_£ 1.833 мин, 98.5% чистота.

1а-((3 -Бензил-3,6-диазабицикло [3.1.1]гепт-6-ил)карбонил)-8-циклогексил-11-метокси-Ы-((3,3,3трифторпропил)сульфонил)-1,1а,2,12Ь-тетрагидроциклопропа[б]индол[2,1-а][2]бензазепин-5карбоксамид.

Ή ЯМР (500 МГц, СО₃0П): δ част. на млн 0.16 (м, 0.35Н), 1.28-1.37 (м, 3Н), 1.41 (м, 1.65Н), 1.47 (м, 2Н), 1.70 (м, 1Н), 1.83 (м, 2Н), 1.98-2.14 (м, 5Н), 2.59 (м, 1Н), 2.78-2.86 (м, 4Н), 3.03 (м, 1Н), 3.16-3.24 (м, 1Н), 3.44-3.58 (м, 2Н), 3.85-3.96 (м, 6Н), 4.18 (м, 1Н), 4.47 (м, 1Н), 5.47 (м 7.07 (м, 1Н), 7.20-7.26 (м, 1Н), 7.32-7.39 (м, 2Н), 7.46 (м, 3Н), 7.59-7.67 (м, 2Н), 7.94-7.98 (м, 1Н), 8.15-8.29 (м, 1Н).

ЬС/МЗ: м/е 775.45, К_£ 1.888 мин, 95.7% чистота.

- 68 016614

1а-((3-Бензил-3,6-диазабицикло[3.1.1]гепт-6-ил)карбонил)-8-циклогексил-11-метокси-Ы-((2,2,2трифторэтил)сульфонил)-1,1а,2,12Ь-тетрагидроциклопропа[б]индол[2,1-а][2]бензазепин-5-карбоксамид.

'Н ЯМР (300 МГц, СОзОО): δ част. на млн 0.10 (м, 0.35Н), 1.28 (м, 2Н), 1.35 (м, 3Н), 1.51 (м, 0.65Н), 1.68-1.84 (м, 3Н), 1.87-2.10 (м, 5Н), 2.53 (м, 1Н), 2.71-2.86 (м, 1Н), 2.89-3.04 (м, 1Н), 3.43-3.58 (м, 3Н), 3.67-3.80 (м, 1Н), 3.87 (с, 3Н), 4.13 (м, 1Н), 4.32 (м, 1Н), 4.49-4.74 (м, 3Н), 4.90-5.04 (м, 1Н), 5.30 (м, 1Н), 7.00 (м, 1Н), 7.15-7.23 (м, 1Н), 7.25-7.33 (м, 2Н), 7.36-7.46 (м, 3Н), 7.48-7.61(м, 2Н), 7.89 (м, 1Н), 8.09-8.18 (м, 1Н).

БС/М8: м/е 761.47, В_£ 1.850 мин, 97.0% чистота.

1а-((3-Бензил-3,6-диазабицикло[3.1.1]гепт-6-ил)карбонил)-8-циклогексил-М-(циклогексилсульфонил)-11-метокси-1,1а,2,12Ь-тетрагидроциклопропа[б]индол[2,1-а][2]бензазепин-5-карбоксамид.

'Н ЯМР (500 МГц, СО₃ОП): δ част. на млн 0.14 (м, 0.35Н), 1.21-1.48 (м, 9.65Н), 1.63 (м, 3Н), 1.68 (м, 1Н), 1.80 (м, 3Н), 1.93 (м, 4Н), 1.98-2.08-2.17 (м, 5Н), 2.60-2.87 (м, 1Н), 2.99 (м, 1Н), 3.18 (м, 1Н), 3.44 (м, 1Н), 3.55 (м, 2Н), 3.68-3.77 (м, 2Н), 3.86-3.94 (м, 3Н), 4.16 (м, 1Н), 4.58 (м, 1Н), 5.36 (м, 1Н), 7.04 (дд, 1=8.55, 2.75 Гц, 1Н), 7.18-7.27 (м, 1Н), 7.30-7.38 (м, 2Н), 7.42-7.50 (м, 3Н), 7.53-7.60 (м, 2Н), 7.92 (м, 1Н), 8.12-8.22 (м, 1Н).

БС/М8: м/е 761.54, В_£ 1.922 мин, 98.6% чистота.

1а-((3-Бензил-3,6-диазабицикло[3.1.1]гепт-6-ил)карбонил)-8-циклогексил-М-(циклопентилсульфонил)-11-метокси-1,1а,2,12Ь-тетрагидроциклопропа[б]индол[2,1-а][2]бензазепин-5-карбоксамид.

'Н ЯМР (500 МГц, СО₃ОП): δ част. на млн 0.012 (м, 0.35), 1.33 (м, 2Н), 1.39 (м, 1.65Н), 1.45 (м, 3Н), 1.65 (м, 1Н), 1.79 (м, 3Н), 1.83 (м, 4Н), 1.91 (м, 2Н), 1.94-2.14 (м, 6Н), 2.58-2.89 (м, 2Н), 2.99 (м, 2Н), 3.16 (м, 1Н), 3.36 (м, 2Н), 3.40-3.56 (м, 2Н), 3.89 (м, 3Н), 4.30 (м, 1Н), 4.50 (м, 1Н), 5.38 (м, 1Н), 7.04 (дд, 1=8.39, 2.59 Гц, 1Н), 7.18-7.22 (м, 1Н), 7.32-7.37 (м, 2Н), 7.44 (м, 3Н), 7.57 (м, 2Н), 7.91-7.95 (м, 1Н), 8.10-

8.21 (м, 1Н).

БС/М8: м/е 747.50, В_£ 1.868 мин, 96.3% чистота.

1а-((3-Бензил-3,6-диазабицикло[3.1.1]гепт-6-ил)карбонил)-8-циклогексил-М-(изопропилсульфонил)11 -метокси-1,1а,2,12Ь-тетрагидроциклопропа[б] индол [2,1 -а][2] бензазепин-5-карбоксамид.

'Н ЯМР (300 МГц, СО₃ОП): δ част. на млн 0.12 (м, 0.35Н), 1.34 (м, 6.65Н), 1.43 (м, 6Н), 1.59 (м, 1Н), 1.79 (м, 3Н), 1.97 (м, 5Н), 2.56 - 2.85 (м, 1Н), 2.92 - 3.07 (м, 1Н), 3.45-3.60 (м, 3Н), 3.85 (м, 1Н), 3.88-4.00 (м, 6Н), 4.52 (м, 1Н), 5.32 (м, 1Н), 7.03 (дд, 1=8.78, 2.56 Гц, 1Н), 7.17-7.23 (м, 1Н), 7.29-7.36 (м, 2Н), 7.417.49 (м, 3Н), 7.51-7.65 (м, 2Н), 7.88-7.96 (м, 1Н), 8.08-8.19 (м, 1Н).

БС/М8: м/е 721.50, В_£ 1.828 мин, 97.0% чистота.

- 69 016614

1а-((3-Бензил-3,6-диазабицикло[3.1.1]гепт-6-ил)карбонил)-8-циклогексил-№(изобутилсульфонил)11-метокси-1,1а,2,12Ь-тетрагидроциклопропа[б]индол[2,1-а][2]бензазепин-5-карбоксамид.

Ή ЯМР (500 МГц, СОзОО): δ част. на млн 0.14 (м, 0.35Н), 1.13 (м, 6.65Н), 1.23 (м, 1Н), 1.26-1.35 (м, 2Н), 1.39 (м, 2Н), 1.42 (м, 2Н), 1.59 (м, 1Н), 1.81 (м, 2Н), 1.95 (м, 2Н), 2.02 (м, 1Н), 2.12 (м, 2Н), 2.27-2.36 (м, 2Н), 2.87 (м, 1Н), 3.01 (м, 1Н), 3.13-3.22 (м, 1Н), 3.39-3.44 (м, 2Н), 3.47-3.53 (м, 3Н), 3.88-3.95 (м, 4Н), 4.58 (м, 1Н), 5.36 (м, 1Н), 7.04 (дд, 1=8.55, 2.44 Гц, 1Н), 7.17-7.24 (м, 1Н), 7.30-7.38 (м, 2Н), 7.45 (м, 3Н), 7.55-7.64 (м, 2Н), 7.92-8.00 (м, 1Н), 8.10-8.21 (м, 1Н).

ЬС/М§: м/е 735.51, К_г 1.895 мин, 95.0% чистота.

1а-((3-Бензил-3,6-диазабицикло[3.1.1]гепт-6-ил)карбонил)-№(втор.-бутилсульфонил)-8циклогексил-11-метокси-1,1а,2,12Ь-тетрагидроциклопропа[б]индол[2,1-а][2]бензазепин-5-карбоксамид.

Ή ЯМР (300 МГц, СО₃ОП): δ част. на млн 0.13 (м, 0.35Н), 1.01-1.13 (м, 3.65Н), 1.21 (м, 3Н), 1.301.45 (м, 6Н), 1.50-1.80 (м, 6Н), 1.80-2.12 (м, 4Н), 2.57-2.86 (м, 2Н), 3.00 (м, 1Н), 3.55 (м, 3Н), 3.76 (м, 2Н),

3.84-3.94 (м, 3Н), 4.11 (м, 2Н), 4.56 (м, 1Н), 5.36 (м, 1Н), 7.03-7.09 (м, 1Н), 7.23 (м, 1Н), 7.27-7.40 (м, 3Н),

7.45-7.86 (м, 4Н), 7.92-8.00 (м, 1Н), 8.13-8.23 (м, 1Н).

ЬС/М§: м/е 735.60, 1.865 мин, 95.2% чистота.

1а-((3 -Бензил-7 -метил-3,7,9-триазабицикло [3.3.1]нон-9-ил)карбонил)-№(втор.-бутилсульфонил)-8циклогексил-11-метокси-1,1а,2,12Ь-тетрагидроциклопропа[б]индол[2,1-а][2]бензазепин-5-карбоксамид.

Ή ЯМР (300 МГц, СО₃ОП): δ част. на млн 0.20 (м, 0.20Н), 1.06-1.14 (м, 3Н), 1.20-1.36 (м, 2.80Н), 1.42 (м, 6Н), 1.72 (м, 4Н), 1.98-2.13 (м, 6Н), 2.62 (м, 2Н), 2.85 (м, 4Н), 3.15 (м, 1Н), 3.52 (м, 2Н), 3.63 (м, 2Н), 3.76 (м, 2Н), 3.87 (м, 4Н), 4.11 (м, 1Н), 4.38 (м, 1Н), 4.55 (м, 1Н), 5.06 (м, 1Н), 6.97-7.05 (м, 1Н), 7.117.17 (м, 1Н), 7.27-7.42 (м, 5Н), 7.59 (м, 2Н), 7.90 (м, 1Н), 8.01-8.09 (м, 1Н).

ЬС/М§: м/е 779.48, К_г 1.897 мин, 95.3% чистота.

- 70 016614

8-Циклогексил-Ы-(диметилсульфамоил)-1а-((3-изопропил-7-метил-3,7,9-триазабицикло[3.3.1]нон-9ил)карбонил)-11-метокси-1,1а,2,12Ь-тетрагидроциклопропа[б]индол[2,1-а][2]бензазепин-5-карбоксамид.

Ή ЯМР (300 МГц, СО₃ОП): δ част. на млн 0.19 (м, 0.35Н), 1.12 (м, 3.65Н), 1.20-1.35 (м, 4Н), 1.39 (м, 2Н), 1.45-1.58 (м, 2Н), 1.64 (м, 2Н), 1.78 (м, 3Н), 2.00 (м, 6Н), 2.61 (м, 3Н), 2.74 -2.90 (м, 2Н), 2.90-3.05 (м, 6Н), 3.48 (м, 1Н), 3.61 (м, 2Н), 3.84-3.91 (м, 4Н), 4.15 (м, 1Н), 4.45 (м, 1Н), 5.07 (м, 1Н), 7.01 (м, 1Н), 7.117.20 (м, 1Н), 7.26-7.35 (м, 1Н), 7.50-7.63 (м, 1Н), 7.88 (м, 1Н), 8.00-8.09 (м, 1Н).

ЙС/М8: м/е 717.52, К_£ 1.762 мин, 97.8% чистота.

8-Циклогексил-Ы-(диметилсульфамоил)-1а-((3,7-диметил-3,7,9-триазабицикло[3.3.1]нон-9ил)карбонил)-11-метокси-1,1а,2,12Ь-тетрагидроциклопропа[б]индол[2,1-а][2]бензазепин-5-карбоксамид. ' Н ЯМР (300 МГц, СО₃ОП): δ част. на млн 0.24 (м, 0.20Н), 1.24-1.38 (м, 2.80Н), 1.45 (м, 4Н), 1.56 (м, 1Н), 1.83 (м, 2Н), 2.04 (м, 4Н), 2.65 (м, 1Н), 2.82-2.91 (м, 1Н), 2.93-3.05 (м, 9Н), 3.17 (м, 3Н), 3.49 (м, 1Н), 3.64 (м, 2Н), 3.78 (м, 1Н), 3.86-3.95 (м, 4Н), 4.03 (м, 1Н), 4.18 (м, 1Н), 4.37 (м, 1Н), 4.51 (м, 1Н), 5.08 (д, 1=15.37 Гц, 1Н), 6.99-7.07 (м, 1Н), 7.13-7.22 (м, 1Н), 7.29-7.37 (м, 1Н), 7.51-7.63 (м, 1Н), 7.89 (м, 1Н), 7.99-8.10 (м, 1Н).

ЬС/М8: м/е 689.50, К_£ 1.813 мин, 98.3% чистота.

1а-((3-Ацетил-7-метил-3,7,9-триазабицикло[3.3.1]нон-9-ил)карбонил)-8-циклогексил-Ы(диметилсульфамоил)-11-метокси-1,1а,2,12Ь-тетрагидроциклопропа[б]индол[2,1-а] [2]бензазепин-5карбоксамид.

Ή ЯМР (300 МГц, СО₃ОП): δ част. на млн 0.51 (м, 0.20Н), 1.68 (м, 4.80Н), 1.98 (м, 2Н), 2.12 (м, 2Н), 2.41 (м, 7Н), 2.98 (м, 1Н), 3.19 (м, 2Н), 3.56-3.65 (м, 13Н), 3.94-4.10 (м, 2Н), 4.14-4.29 (м, 4Н), 4.95 (м, 2Н), 5.40 (м, 1Н), 7.35 (м, 1Н), 7.47-7.53 (м, 1Н), 7.60-7.67 (м, 1Н), 7.85 (м, 1Н), 8.16-8.25 (м, 1Н), 8.36 (с, 1Н).

ЬС/М8: м/е 717.47, К_£ 1.710 мин, 97.1% чистота.

- 71 016614

8-Циклогексил-№(диметилсульфамоил)-11 -метокси-1а-((3 -метил-3,7,9-триазабицикло [3.3.1]нон-9ил)карбонил)-1,1а,2,12Ь-тетрагидроциклопропа[б]индол[2,1-а][2]бензазепин-5-карбоксамид.

'|| ЯМР (300 МГц, СОзОО): δ част. на млн 0.20 (м, 0.20Н), 1.24-1.36 (м, 1.80Н), 1.45 (м, 2Н), 1.55 (м, 3Н), 1.64 (м, 1Н), 1.80 (м, 1Н), 1.86 (м, 2Н), 2.08 (м, 6Н), 2.36 (м, 1Н), 2.48 (м, 1Н), 2.62 (м, 2Н), 2.86 (м, 1Н), 3.00 (м, 3Н), 3.16 (м, 1Н), 3.45 (м, 2 Н) 3.66 (м, 4Н), 3.85 -3.96 (м, 3Н), 4.18 (м, 1Н), 4.34 (м, 1Н), 4.46 (м, 1Н), 5.05 (м, 1Н), 7.01 (м, 1Н), 7.13-7.20 (м, 1Н), 7.32 (м, 1Н), 7.52-7.61 (м, 1Н), 7.89 (м, 1Н), 8.00-8.07 (м, 1Н).

ЬС/М8: м/е 675.37, Я_£ 1.772 мин, 95.3% чистота.

1а-((3 -Бензил-7-метил-3,7,9-триазабицикло [3.3.1]нон-9-ил)карбонил)-8-циклогексил-№ (диметилсульфамоил)-11-метокси-1,1а,2,12Ь-тетрагидроциклопропа[б]индол[2,1-а] [2]бензазепин-5карбоксамид.

'Н ЯМР (300 МГц, СО₃ОП): δ част. на млн 0.20 (м, 0.20Н), 1.32 (м, 2.80Н), 1.43 (м, 4Н), 1.77 (м, 2Н), 2.01 (м, 5Н), 2.59-2.72 (м, 2Н), 2.78 (м, 1Н), 2.87 (м, 1Н), 2.90-3.05 (м, 8Н), 3.25 (м, 2Н), 3.59 (м, 4Н), 3.75 (м, 1Н), 3.84-3.93 (м, 3Н), 4.15 (м, 1Н), 4.38 (м, 1Н), 4.56 (м, 1Н), 5.08 (д, 1=15.00 Гц, 1Н), 6.97-7.04 (м, 1Н), 7.07-7.17 (м, 1Н), 7.28-7.42 (м, 6Н), 7.53-7.61 (м, 1Н), 7.85-7.92 (м, 1Н), 7.99-8.13 (м, 1Н).

БС/М8: м/е 765.45, Я_£ 1.840 мин, 99.7% чистота.

1а-((9-Ацетил-7-метил-3,7,9-триазабицикло[3.3.1]нон-3-ил)карбонил)-8-циклогексил-№ (диметилсульфамоил)-11-метокси-1,1а,2,12Ь-тетрагидроциклопропа[б]индол[2,1-а] [2]бензазепин-5карбоксамид.

'Н ЯМР (300 МГц, СО₃ОП): δ част. на млн 0.20 (м, 0.35Н), 1.01-1.30 (м, 0.65Н), 1.38 (м, 5Н), 1.79 (м, 3Н), 1.93-2.21 (м, 13Н), 2.62 (м, 1Н), 2.82 (м, 2Н), 2.99 (с, 6Н), 3.56 (м, 1Н), 3.90 (м, 3Н), 4.04-4.18 (м, 3Н), 4.53 (м, 1Н), 4.63 (м, 1Н), 4.99 (м, 1Н), 6.95-7.01 (м, 1Н), 7.19 (м, 1Н), 7.31 (м, 1Н), 7.50-7.60 (м, 1Н), 7.80 (м, 1Н), 7.88-8.07 (м, 1Н).

БС/М8: м/е 717.92, Я_£ 1.760 мин, 97.6% чистота.

- 72 016614

8-Циклогексил-(диметилсульфамоил)- 1а-((7,9-диметил-3,7,9-триазабицикло [3.3.1] нон-3ил)карбонил)-11-метокси-1,1а,2,12Ь-тетрагидроциклопропа[б]индол[2,1-а][2]бешазепин-5-карбоксамид.

Ή ЯМР (300 МГц, СОзОО): δ част. на млн 0.24 (м, 0.35Н), 1.24 (м, 0.65Н), 1.29-1.49 (м, 5Н), 1.62 (м, 1Н), 1.79 (м, 2Н), 1.98 (м, 4Н), 2.42 (м, 1Н), 2.53 (м, 1Н), 2.62 (м, 1Н), 2.75 (м, 1Н), 2.87 (м, 2Н), 2.93-3.07 (м, 8Н), 3.12-3.22 (м, 2Н), 3.42 (м, 2Н), 3.51-3.66 (м, 1Н), 3.88 (м, 3Н), 4.13 (м, 3Н), 4.27 (м, 1Н), 4.60 (м, 1Н), 5.00 (м, 1Н), 6.97-7.04 (м, 1Н), 7.14-7.20 (м, 1Н), 7.31 (м, 1Н), 7.49-7.61 (м, 1Н), 7.81-7.92 (м, 1.65Н), 8.06 (м, 0.35Н).

ЬС/М§: м/е 689.86, К_£ 1.785 мин, 96.2% чистота.

8-Циклогексил-1а-((7,9-дибензил-3,7,9-триазабицикло[3.3.1]нон-3-ил)карбонил)-№(диметилсульфамоил)-11-метокси-1,1а,2,12Ь-тетрагидроциклопропа[б]индол[2,1-а][2]бензазепин-5-карбоксамид.

Ή ЯМР (500 МГц, СО₃ОП): δ част. на млн 0.22 (м, 0.25Н), 0.90 (м, 1Н), 1.19-1.28 (м, 1.75Н), 1.381.46 (м, 3Н), 1.76 (м, 3Н), 1.95 (м, 2Н), 2.00 (м, 2Н), 2.07 (м, 2Н), 2.54 (м, 1Н), 2.86 (м, 1Н), 2.99 (м, 9Н),

3.16 (м, 1Н), 3.43 (м, 1Н), 3.47 (м, 3Н), 3.84-3.91 (м, 4Н), 4.01-4.09 (м, 2Н), 4.75 (м, 1Н), 4.99 (д, 1=15.26

Гц, 1Н), 6.94-7.02 (м, 1Н), 7.08-7.17 (м, 1Н), 7.27-7.56 (м, 11Н), 7.70 (м, 1Н), 7.86-8.07 (м, 2Н).

ЬС/М§: м/е 842.66, К_£ 2.010 мин, 98.0% чистота.

8-Циклогексил-№(диметилсульфамоил)-11-метокси-1а-((7-метил-3,7,9-триазабицикло[3.3.1]нон-3ил)карбонил)-1,1а,2,12Ь-тетрагидроциклопропа[б]индол[2,1-а][2]бензазепин-5-карбоксамид.

Ή ЯМР (500 МГц, СО₃ОП): δ част. на млн 0.23 (м, 0.30Н), 1.07-1.29 (м, 0.70Н), 1.36-1.45 (м, 5Н), 1.60 (м, 1Н), 1.73-1.82 (м, 2Н), 1.90-2.07 (м, 4Н), 2.17 (м, 1Н), 2.35 (м, 1Н), 2.54 -2.70 (м, 3Н), 2.86 (м, 1Н), 3.00 (м, 8Н), 3.20 (м, 2Н), 3.59 (м, 1Н), 3.71-3.80 (м, 1Н), 3.84-3.91 (м, 3Н), 4.14 м, 1Н), 4.43 (м, 1Н), 4.65 (м, 1Н), 4.98 (м, 1Н), 6.98-7.01 (м, 1Н), 7.15-7.20 (м, 1Н), 7.28-7.32 (м, 1Н), 7.50-7.60 (м, 1Н), 7.85-8.05 (м, 2Н).

- 73 016614

ЬС/М8: м/е 675.61, Я_£ 1.783 мин, 98.7% чистота.

Общая методика восстановительного алкилирования.

В пробирку объемом 2 драхма добавляют 0,05 ммоль пиперидинкарбоксамида в 600 мкл метанола и 60 мкл воды, вместе с 1,0 экв. 1Н-бензо[й][1,2,3]триазола, 2,0 экв. водного раствора формальдегида и 2,0 экв. чистого триэтиламина. Пробирку закрывают и встряхивают в течение ночи при комнатной температуре на орбитальном шейкере. Реакционную смесь затем разбавляют 2 мл метанола и медленно добавляют сухой боргидрид натрия (2 экв.). Когда выделение пузырьков газа прекратится, пробирку открывают и нагревают при температуре 65°С, встряхивая в сухом блоке в течение ~90 мин. После охлаждения до комнатной температуры, сырые продукты очищают, используя δΐιίιηηάζιι препаративную НРЬС, применяя буфер метанол/вода/0,1% ТЕА, где растворитель А 10% МеОН/90% Н₂О/0,1% трифторуксусная кислота и растворитель Β 10% Н₂О/90% МеОН/0,1% трифторуксусная кислота с Рйепотепех-Ьипа 10 мк С18 30x100 мм колонка при градиенте 30-100% В и скорости потока 40 мл/мин в течение боле 10 мин с 8-минутным временем удержания. Продукты упаривают досуха в течение ночи в 8ауап1 8реейуас, получая на выходе метилпиперидины в виде аморфного твердого вещества желтого цвета (63% средний выход).

Циклопроп[й]индол[2,1-а][2]бензазепин-5-карбоксамид, 8-циклогексил-1,1а,2,12Ь-тетрагидро-11метокси-1а-[(5-метил-2,5-диазабицикло[2.2.2]окт-2-ил)карбонил]-Ы-[(1-метилпропил)сульфонил]-.

'|| ЯМР (500 МГц, СОзОО): δ част. на млн 0.13 (м, 0.20Н), 0.98-1.14 (м, 3Н), 1.17-1.35 (м, 1.80Н), 1.35-1.59 (м, 7Н), 1.60-1.73 (м, 2Н), 1.72-1.85 (м, 2Н), 1.87-2.16 (м, 6Н), 2.20-2.45 (м, 1Н), 2.56 (м, 1Н),

2.73-2.92 (м, 3Н), 2.97-3.17 (м, 3Н), 3.27-3.35 (м, 1Н), 3.45-3.69 (м, 2Н), 3.69-3.81 (м, 2Н), 3.83-3.94 (м,

3Н), 3.93-4.20 (м, 1Н), 4.16-4.52 (м, 1Н), 4.92-5.26 (м, 1Н), 6.97-7.04 (м, 1Н), 7.18 (м, 1Н), 7.26-7.31 (м, 1Н), 7.47-7.61 (м, 1Н), 7.85-7.91 (м, 1Н), 7.93-8.17 (м, 1Н).

ЬС/М8: м/е 673.35, Я_£ 1.823 мин, 98.4% чистота.

Циклопроп[й]индол[2,1-а][2]бензазепин-5-карбоксамид, 8-циклогексил-1,1а,2,12Ь-тетрагидро-11метокси-1а-[(5-метил-2,5-диазабицикло[2.2.2]окт-2-ил)карбонил]-Ы-[(2-метилпропил)сульфонил]-.

'Н ЯМР(500 МГц, СО₃ОП): δ част. на млн 0.13 (м, 0.20Н), 1.14 (д, 1=6.71 Гц, 6Н), 1.24-1.32 (м, 1.80Н), 1.39-1.49 (м, 4Н), 1.50 (м, 1Н), 1.80 (м, 3Н), 1.93-2.08 (м, 5Н), 2.31 (м, 2Н), 2.52 (м, 1Н), 2.88 (м, 2Н), 2.97 (м, 2Н), 3.10 (м, 1Н), 3.33 (м, 1Н), 3.49 (м, 2Н), 3.67 (м, 3Н), 3.82-3.90 (м, 3Н), 4.03 (м, 1Н), 4.32 (м, 1Н), 5.05 (м, 1Н), 7.01 (м, 1Н), 7.21 (м, 1Н), 7.26-7.34 (м, 1Н), 7.55-7.64 (м, 1Н), 7.90 (м, 1Н), 7.93-8.02 (м, 1Н).

ЬС/М8: м/е 673.45, Я_£ 1.827 мин, 98.5% чистота.

- 74 016614

Циклопроп[б]индол[2,1-а][2]бензазепин-5-карбоксамид, 8-циклогексил-№(циклопентилсульфонил)-1,1а,2,12Ь-тетрагидро-11-метокси-1а-[(5-метил-2,5-диазабицикло[2.2.2]окт-2-ил)карбонил]-.

Ή ЯМР (500 МГц, СИ₃ОП): δ част. на млн 0.13 (м, 0.20Н), 1.17-1.32 (м, 2Н), 1.39-1.48 (м, 3.80Н), 1.65-1.75 (м, 3Н), 1.76-1.85 (м, 4Н), 1.90-2.17 (м, 9Н), 2.40 (м, 1Н), 2.57 (м, 2Н), 2.83-2.92 (м, 2Н), 2.92-3.01 (м, 3Н), 3.34 (м, 1Н), 3.62 (м, 3Н), 3.82-3.90 (м, 3Н), 4.02 (м, 1Н), 4.22-4.31 (м, 2Н), 5.02 (м, 1Н), 7.00 (м, 1Н), 7.17 (м, 1Н), 7.27-7.32 (м, 1Н), 7.52-7.61 (м, 1Н), 7.84-8.20 (м, 2Н).

ЬС/М8: м/е 685.47, В_£ 1.827 мин, 99.2% чистота.

Циклопроп[б]индол[2,1-а][2]бензазепин-5-карбоксамид, 8-циклогексил-1,1а,2,12Ь-тетрагидро-11метокси-1а-[(5-метил-2,5-диазабицикло[2.2.2]окт-2-ил)карбонил]-№[(2,2,2-трифторэтил)сульфонил]-.

Ή ЯМР (500 МГц, СИ₃ОП): δ част. на млн 0.15 (м, 0.20Н), 1.23-1.32 (м, 3Н), 1.39-1.49 (м, 3.80Н), 1.80 (м, 3Н), 1.94-2.30 (м, 4Н), 2.69 (м, 1Н), 2.84-2.93 (м, 2Н), 2.94-3.03 (м, 2Н), 3.14-3.91 (м 2Н), 3.34 (м, 1Н), 3.58 (м, 2Н), 3.70 (м, 2Н), 3.75 (м, 1Н), 3.85-3.91 (м, 3Н), 4.10 (м, 1Н), 4.36 (м, 1Н), 4.61-4.70 (м, 1Н), 5.08 (м, 1Н), 6.98-7.07 (м, 1Н), 7.15-7.24 (м, 1Н), 7.32 (м, 1Н), 7.47-7.64 (м, 1Н), 7.85-7.96 (м, 1Н), 8.02 (м, 1Н).

ЬС/М8: м/е 699.25, В_£ 1.813 мин, 98.3% чистота.

Циклопроп[б]индол[2,1-а][2]бензазепин-5-карбоксамид, 8-циклогексил-1,1а,2,12Ь-тетрагидро-11метокси-1а-[(5-метил-2,5-диазабицикло[2.2.2]окт-2-ил)карбонил]-№[(3,3,3-трифторпропил)сульфонил]-.

Ή ЯМР (500 МГц, СИ₃ОП): δ част. на млн 0.12 (м, 0.20Н), 1.06-1.33 (м, 2Н), 1.36-1.70 (м, 4.80Н), 1.78 (м, 2Н), 1.93-2.09 (м, 5Н), 2.30 (м, 1Н), 2.56 (м, 2Н), 2.7-3.19 (м, 7Н), 3.34 (м, 1Н), 3.59 (м, 3Н), 3.88 (м, 5Н), 4.02 (м, 1Н), 4.28 (м, 1Н), 5.04 (м, 1Н), 7.00-7.07 (м, 1Н), 7.17-7.22 (м, 1Н), 7.23-7.34 (м, 1Н), 7.547.64 (м, 1Н), 7.84-8.02 (м, 2Н).

ЬС/М8: м/е 713.30, В_£ 1.818 мин, 98.6% чистота.

- 75 016614

Циклопроп[б]индол[2.1-а][2]бензазепин-5-карбоксамид. 8-циклогексил-Ы-(циклогексилсульфонил)1.1а.2.12Ь-тетрагидро-11-метокси-1а-[(5-метил-2.5-диазабицикло[2.2.2]окт-2-ил)карбонил]-.

Ή ЯМР (500 МГц. СО₃ОП): δ част. на млн 0.19 (м. 0.20Н). 1.14-1.50 (м. 8.80Н). 1.66 (м. 3Н). 1.80 (м. 3Н). 1.96 (м. 3Н). 2.01-2.20 (м. 6Н). 2.40 (м. 1Н). 2.61 (м. 2Н). 2.89 (м. 2Н). 3.00 (м. 3Н). 3.37 (м. 1Н). 3.73 (м. 4Н). 3.91 (м. 3Н). 4.06 (м. 1Н). 4.32 (м. 1Н). 5.09 (м. 1Н). 7.02-7.08 (м. 1Н). 7.21-7.24 (м. 1Н). 7.33 (м. 1Н). 7.56-7.66 (м. 1Н). 7.88 8.02 (м. 2Н).

БС/М8: м/е 699.46. Κ_Γ 1.895 мин. 100% чистота.

Циклопроп[б]индол[2.1-а][2]бензазепин-5-карбоксамид. №(циклобутилсульфонил)-8-циклогексил1.1а.2.12Ь-тетрагидро-11-метокси-1а-[(5-метил-2.5-диазабицикло[2.2.2]окт-2-ил)карбонил]-.

Ή ЯМР (500 МГц. СО₃ОП): δ част. на млн 0.12 (м. 0.20Н). 1.21-1.31 (м. 3Н). 1.38-1.61 (м. 4.80Н). 1.99 (м. 3Н). 1.73-1.82 (м. 3Н). 1.90-2.09 (м. 4Н). 2.31-2.40 (м. 3Н). 2.54-2.63 (м. 3Н). 2.90 (м. 1Н). 2.93-3.17 (м. 4Н). 3.55 (м. 3Н). 3.89 (м. 3Н). 4.00 (м. 1Н). 4.29 (м. 1Н). 4.50 - 4.59 (м. 1Н). 5.05 (м. 1Н). 7.04 (м. 1Н). 7.20 (м. 1Н). 7.29-7.33 (м. 1Н). 7.54-7.61 (м. 1Н). 7.88-8.09 (м. 2Н).

БС/М8: м/е 671.34. Κ_Γ 1.886 мин. 100% чистота.

8-Циклогексил-Ы-(диметилсульфамоил)-11 -метокси-1а-(( 1.5.7-триметил-3.7-диазабицикло [3.3.1] нон-3-ил)карбонил)-1.1а.2.12Ь-тетрагидроциклопропа[б]индол[2.1-а][2]бензазепин-5-карбоксамид.

НАТО (36 мг. 0.094 ммоль) добавляют к перемешиваемому раствору исходной кислоты (40 мг. 0.073 ммоль) и 1.3.5-триметил-3.7-диазабицикло[3.3.1]нонану (25 мг. 0.15 ммоль) в ДМФА (0.5 мл) и ТОА (0.06 мл. 0.4 ммоль) и полученную реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 ч. Реакционную смесь разбавляют МеОН (~1 мл). фильтруют и очищают с помощью препаративной НРЬС (Х1егга Ргер М8 С18 5и 30x100 мм. элюент А: 5% ацетонитрил/вода с 10 мМ ацетата аммония. элюент В: 95% ацетонитрил/вода с 10 мМ ацетата аммония. скорость потока: 42 мл/мин. линейный градиент от 15% элюента В до 100% элюента В в течение более 15 мин). чтобы получить на выходе 8циклогексил-Ы-(диметилсульфамоил)-11-метокси-1-((1.5.7-триметил-3.7-диазабицикло [3.3.1] нон-3ил)карбонил)-1.1.2.12Ь-тетрагидроциклопропа[б]индол[2.1-а][2]бензазепин-5-карбоксамид (37.5 мг. 0.053 ммоль. 74% выход) в виде твердого вещества грязно-белого цвета. Соединения выделяют в виде смеси энантиомеров. Оно находится в виде смеси 1:1 ротамеров или атропных изомеров.

- 76 016614

Ή ЯМР (300 МГц, СПС1₃) δ 0.17-3.20 (м, 31Н), 3.02 (с, 6Н), 3.77-5.05 (м, 4Н), 3.87 (с, 3Н), 6.84-6.95 (м, 1Н), 6.99-7.11 (м, 1Н), 7.26 (д, 1=8.8 Гц, 1Н), 7.42-8.01 (м, 1.5Н), 7.85 (д, 1=8.4 Гц, 1Н), 8.04 (широкий с, 0.5Н).

ЬС-М8 время задержки: 3,45 мин; м/е 700 (МН^-). ЬС данные регистрируют на 81итабхи ЬС-10А8 жидкостном хроматографе, оборудованным РЬеиотеиех-Ьииа 10и С18 4.6x50 мм колонкой, используя 8РЭ-10АУ иУ-У18 регистратор при определении длины волны 220 нМ. Применены условия элюирования: скорость потока 5 мл/мин, градиент от 100% растворитель А/0% растворитель В до 0% растворитель А/100% растворитель В, градиент времени 4 мин, время удержания 1 мин и время анализа 5 мин, где растворитель А 5% ацетонитрил/95% Н₂О/10 мМ ацетата аммония и растворитель В 5% Н₂О/95% ацетонитрил/10 мМ ацетата аммония. М8 данные определяют, используя М1сгота88 Р1а)Гогт для ЬС в электроспрейном способе.

8-Циклогексил-11-метокси-№(метилсулъфонил)-1 а-((1,5,7 -триметил-3,7-диазабицикло [3.3.1] нон-3ил)карбонил)-1,1а,2,12Ь-тетрагидроциклопропа[б]индол[2,1-а][2]бензазепин-5-карбоксамид.

НАТи (38 мг, 0,10 ммоль) добавляют к перемешиваемому раствору исходной кислоты (40 мг, 0,077 ммоль) и 1,3,5-триметил-3,7-диазабицикло[3.3.1]нонан (26 мг, 0,15 ммоль) в ДМФА (0,5 мл) и ТЕА (0,06 мл, 0,4 ммоль) и полученную реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 3 ч. Реакционную смесь разбавляют МеОН (~1 мл), фильтруют и очищают с помощью препаративной НРЬС (Х1егга Ргер М8 С18 5и 30x100 мм, элюент А: 5% ацетонитрил/вода с 10 мМ ацетата аммония, элюент В: 95% ацетонитрил/вода с 10 мМ ацетата аммония, скорость потока: 42 мл/мин, линейный градиент от 15% элюента В до 100% элюента В в течение более 15 мин), чтобы получить на выходе 8циклогексил-11 -метокси-№(метилсульфонил)-1-((1,5,7-триметил-3,7-диазабицикло [3.3.1] нон-3-ил)карбонил)-1,1а,2,12Ь-тетрагидроциклопропа[б]индол[2,1-а][2]бензазепин-5-карбоксамид (40,2 мг, 0,060 ммоль, 78% выход) в виде твердого вещества белого цвета. Соединения выделяют в виде смеси энантиомеров.

Ή ЯМР (300 МГц, СПС1₃) δ част. на млн 0.07-3.15 (м, 24Н), 3.40 (с, 3Н), 3.46-4.12 (м, 3Н), 3.87 (с, 3Н), 4.34-5.05 (м, 3Н), 6.85-6.96 (м, 1Н), 6.99-7.12 (м, 1Н), 7.24-7.33 (м, 1Н), 7.49-7.65 (м, 1Н), 7.80-7.90 (м, 1Н), 7.92-8.08 (м, 1Н).

ЬС-М8 время задержки: 2,43 мин; м/е 671 (МН^-).

ЬС данные регистрируют на 81итабхи БС-10А8 жидкостном хроматографе, оборудованным Р1еиотеиех-Ьииа 10и С18 4.6x50 мм колонкой, используя 8РЭ-10АУ ЬУ-Ук регистратор при определении длины волны 220 нМ. Применены условия элюирования: скорость потока 5 мл/мин, градиент от 100% растворитель А/0% растворитель В до 0% растворитель А/100% растворитель В, градиент времени 4 мин, время удержания 1 мин и время анализа 5 мин, где растворитель А 5% ацетонитрил/95% Н₂О/10 мМ ацетата аммония и растворитель В 5% Н₂О/95% ацетонитрил/10 мМ ацетата аммония. М8 данные определяют, используя Мюготакк Р1а)Гогт для ЬС в электроспрейном способе.

(1аЯ,12Ь8)-5-(трет-Бутоксикарбонил)-8-циклогексил-11-метокси-1,12Ь-дигидроциклопропа[б]индол [2,1-а] [2]бензазепин-1а(2Н)-карбоновая кислота.

Гидроксид натрия (водный раствор 1М, 31 мл) добавляют к охлажденному раствору (0°С, баня со льдом), содержащего 5-трет-бутил-1а-этил(1аЯ,12Ь8)-8-циклогексил-11-метокси-1,12Ь-дигидроциклопропа[б]индол[2,1-а][2]бензазепин-1а,5(2Н)-дикарбоксилат (4,0 г, 7,76 ммоль), ТГФ (35 мл) и метанол (35 мл). Через 20 мин раствор удаляют из охлаждающей бани и поддерживают при температуре окружающей среды в течение 3 ч. Раствор охлаждают снова (0°С, баня со льдом) и значение рН уменьшают до точно ниже 4 путем медленного введения 1Ν НС1 (водный раствор, 33 мл). Смесь сразу экстрагируют этилацетатом (2x30 мл). Объединенные органические порции промывают рассолом (20 мл), сушат (сульфат магния), фильтруют и концентрируют, чтобы получить твердое вещество белого цвета, которое

- 77 016614 используют без дополнительной очистки на следующей стадии.

ЬСМ8: время задержки: 3,162 мин. ЬС данные регистрируют на 81итай/и ЬС-10А8 жидкостном хроматографе, оборудованном РЬепотепех-Ьипа 10и С18 4.6x50 мм колонкой, используя 8РЭ-10АУ иУУ18 регистратор при определении длины волны 220 нМ. Применены условия элюирования: скорость потока 4 мл/мин, градиент от 100% растворитель А/0% растворитель В до 0% растворитель А/100% растворитель В, градиент времени 4 мин, время удержания 1 мин и время анализа 5 мин, где растворитель А 5% СН₃С№95% Н₂О/10 мМ ацетата аммония и растворитель В 5% Н₂О/95% СН₃С№10 мМ ацетата аммония. М8 данные определяют, используя Мюготазз Р1а1Гогт для ЬС в электроспрейном способе, м/е 502(МН⁺).

трет-Бутил-(1аВ,12Ь8)-8-циклогексил-1а-(2,5-диазабицикло[2.2.2]окт-2-илкарбонил)-11-метокси1,1а,2,12Ь-тетрагидроциклопропа[й]индол[2,1-а][2]бензазепин-5-карбоксилат.

ТВТи (691 мг, 2,15 ммоль) добавляют одной порцией к охлажденному раствору (0°С, баня со льдом), содержащего (1аВ,12Ь8)-5-(трет-бутоксикарбонил)-8-циклогексил-11-метокси-1,12Ь-дигидроциклопропа[й]индол[2,1-а][2]бензазепин-1а(2Н)-карбоновую кислоту (900 мг, 1,79 ммоль), ЭТЕА (1,88 мл, 10,77 ммоль), 2,5-диазабицикло[2.2.2]октан (1:1) дигидрохлорид ((498 мг, 2,69 ммоль), (Н. Хе^тап, Л. Не!. С1ет. 449 (1974); Р.Е. ТЬотрзоп, Л. В. 2е1д1ег, Л.\У. МсСа11, Л. Мей. С1ет., 17, 481 (1974)) и дихлорметан (36 мл). Температуру раствора поддерживают в течение 1,5 ч и разбавляют дополнительным количеством дихлорметана (20 мл). Раствор промывают водой (3x20 мл), промывают рассолом (15 мл), сушат (сульфат магния), фильтруют и концентрируют, чтобы получить клейкий остаток белого цвета, который растирают в порошок с н-пентаном (2x20 мл), чтобы получить твердое вещество белого цвета, которое используют без дополнительной очистки на следующей стадии.

ЬСМ8: время задержки 3,841 мин, ЬС данные регистрируют на 81итай/и ЬС-10А8 жидкостном хроматографе, оборудованном РЬепотепех-Ьипа 10и С18 4.6x50 мм колонкой, используя 8РЭ-10АУ иУУ1з регистратор при определении длины волны 220 нМ. Применены условия элюирования: скорость потока 4 мл/мин, градиент от 100% растворитель А/0% растворитель В до 0% растворитель А/100% растворитель В, градиент времени 4 мин, время удержания 1 мин и время анализа 5 мин, где растворитель А 5% СН₃С№95% Н₂О/10 мМ ацетата аммония и растворитель В 5%>Н₂О/95%>СН₃С№10 мМ ацетата аммония. М8 данные определяют, используя Мюготазз Р1аЛ£огт для ЬС в электроспрейном способе, м/е 596 (МН⁺).

трет-Бутил(1аВ,12Ь8)-8-циклогексил-11-метокси-1а-((5-метил-2,5-диазабицикло[2.2.2]окт-2ил)карбонил)-1,1а,2,12Ь-тетрагидроциклопропа[й]индол[2,1-а][2]бензазепин-5-карбоксилат.

Суспензию, содержащую трет-бутил-(1аВ,12Ь8)-8-циклогексил-1а-(2,5-диазабицикло[2.2.2]окт-2илкарбонил)-11-метокси-1,1,2,12Ь-тетрагидроциклопропа[й]индол[2,1-а][2]бензазепин-5-карбоксилат (904 мг, 1.51 ммоль), формальдегид (37% в воде, 40 мл, 531 ммоль), 10% палладий на угле (323 мг, 0.303 ммоль Рй) и этанол (76 мл) перемешивают в атмосфере газообразного водорода из баллона в течение 26 ч. Смесь фильтруют через целит и фильтрат концентрируют досуха. Полученное твердое вещество растирают в порошок с н-пентаном (2x25 мл) и используют без дополнительной очистки.

ЬСМ8: время задержки 4,123 мин, ЬС данные регистрируют на 81итай/и ЬС-ЮА8 жидкостном хроматографе, оборудованным РЬепотепех-Ьипа 10и С18 4.6x50 мм колонкой, используя 8РЭ-10АУ иУУ1з регистратор при определении длины волны 220 нМ. Применены условия элюирования: скорость потока 4 мл/мин, градиент от 100% растворитель А/0% растворитель В до 0% растворитель А/100% растворитель В, градиент времени 4 мин, время удержания 1 мин и время анализа 5 мин, где растворитель А 5% СН₃С№95% Н₂О/10 мМ ацетата аммония и растворитель В 5% Н₂О/95% СН₃С№10 мМ ацетата аммония. М8 данные определяют, используя Мюготазз Р1аЛ£огт для ЬС в электроспрейном способе, м/е 610 (МН⁺).

- 78 016614

(1аВ,12Ь8)-8-Циклогексил-11-метокси-1а-((5-метил-2,5-диазабицикло[2.2.2]окт-2-ил)карбонил)1,1а,2,12Ь-тетрагидроциклопропа[4]индол[2,1-а] [2]бензазепин-5-карбоновая кислота.

ТЕЛ (11,6 мл, 1,164 ммоль) добавляют к раствору, содержащему трет-бутил-(1аВ,12Ь8)-8циклогексил-11-метокси-1а-((5-метил-2,5-диазабицикло[2.2.2]окт-2-ил)карбонил)-1,1а,2,12Ь-тетрагидроциклопропа[4]индол[2,1-а][2]бензазепин-5-карбоксилат (710 мг, 1,164 ммоль) и ^СΜ (11,6 мл). Раствор поддерживают при комнатной температуре в течение 3 ч и затем концентрируют досуха. Полученный остаток загружают со 1:1 смесью метанол/вода (20 мл) и значение рН поднимают до приблизительно 8 путем медленного введения водного раствора насыщенного бикарбоната натрия (10 мл). Раствор концентрируют, чтобы удалить метанол и экстрагируют дихлорметаном (6x10 мл). Объединенные органические порции промывают рассолом (20 мл), сушат (сульфат магния), фильтруют и концентрируют, чтобы получить твердое вещество желтого цвета, которое используют без дополнительной очистки. ЬС/Μδ показывает отдельные диастереоизомеры в основных условиях при временах задержки 2,047 мин и 2,178 мин, ЬС данные регистрируют на δΐιίιηηάζιι ЬС-10Л8 жидкостном хроматографе, оборудованном Рйепотепех-Ьипа 10и С18 4.6x50 мм колонкой, используя 8ΡΌ-10Αν υΥ-Υίδ регистратор при определении длины волны 220 нМ. Применены условия элюирования: скорость потока 4 мл/мин, градиент от 100% растворитель Α/0% растворитель В до 0% растворитель Α/100% растворитель В, градиент времени 4 мин, время удержания 1 мин и время анализа 5 мин, где растворитель Α 5% ί.Ή₃,ί.’Ν/95% Η₂Ο/10 мМ ацетата аммония и растворитель В 5% Η₂Ο/95% ί.Ή₃,ί.’Ν/10 мМ ацетата аммония. Μδ данные определяют, используя Μ^с^ота88 Р1а(Гогт для ЬС в электроспрейном способе; м/е 554 (ΜΗ⁺).

(1аВ,12Ь8)-8-Циклогексил-№(изопропилсульфонил)-11-метокси-1а-((5-метил-2,5-диазабицикло [2.2.2]окт-2-ил)карбонил)-1,1а,2,12Ь-тетрагидроциклопропа[4]индол[2,1-а][2]бензазепин-5-карбоксамид.

ЕЭС1 (208 мг, 1,084 ммоль) добавляют при комнатной температуре одной порцией к раствору, содержащему (1аВ, 12Ь8)-8-циклогексил-11-метокси-1а-((5-метил-2,5-диазабицикло[2.2.2]окт-2-ил)карбонил)-1,1,2,12Ь-тетрагидроциклопропа[4]индол[2,1-а][2]бензазепин-5-карбоновую кислоту (300 мг, 0,542 ммоль), ΌΜΑΡ (50 мг, 0,406 ммоль), 2-изопропилсульфонамид (100 мг, 0,813 ммоль) и дихлорметан (6 мл). Раствор поддерживают при комнатной температуре в течение 24 ч, разбавляют дополнительным количество дихлорметана (20 мл), промывают водным раствором насыщенного бикарбоната натрия (2x20 мл), промывают водой (20 мл), сушат (сульфат магния), фильтруют и концентрируют. Полученный остаток желтого цвета очищают с помощью препаративной НРЬС с обращенной фазой в основных условиях, используя РНепошепех. 1ипа, 10 тюгоп, 30x100 мм колонку. Это дает два отдельных диастереоизомера, каждый в виде твердого вещества белого цвета. ЬС/Μδ показывает отдельные диастереоизомеры в основных условиях при временах задержки 2,160 и 2,292 мин, ЬС данные регистрируют на δΗ^таάζи ЬС10Αδ жидкостном хроматографе, оборудованном Рйепотепех-Ьипа 10и С18 4.6x50 мм колонкой, используя δΡ^-10ΑV υν-νίδ регистратор при определении длины волны 220 нМ. Применены условия элюирования: скорость потока 4 мл/мин, градиент от 100% растворитель Α/10% растворитель В до 0% растворитель Α/100% растворитель В, градиент времени 4 мин, время удержания 1 мин и время анализа 5 мин, где растворитель Α 5% ί.Ή₃ί.’Ν/95% Η₂Ο/10 мМ ацетата аммония и растворитель В 5% Η₂Ο/95% ί.Ή₃ί.’Ν/10 мМ ацетата аммония. Μδ данные определяют, используя ΜίοΐΌΐη;·ΐ55 Р1а(Гогт для ЬС в электроспрейном способе, м/е 659 (ΜΗ⁺).

- 79 016614

(1аΚ,12Ь8)-8-Циклогексил-N-(диметилсульфамоил)-11-метокси-1а-((5-метил-2,5-диазабицикло [2.2.2]окт-2-ил)карбонил)-1,1а,2,12Ь-тетрагидроциклопропа[б]индол[2,1-а][2]бензазепин-5-карбоксамид.

Указанное в заголовке соединение получают из (1аК,12Ь8)-8-циклогексил-11-метокси-1а-((5-метил-

2,5-диазабицикло[2.2.2]окт-2-ил)карбонил)-1,1,2,12Ь-тетрагидроциклопропа[б]индол[2,1-а][2]бензазепин-5-карбоновой кислоты в условиях, аналогичных тем, которые описаны для получения (1аК,12Ь8)-8циклогексил-Ы-(изопропилсульфонил)-11-метокси-1а-((5 -метил-2,5 -диазабицикло [2.2.2] окт-2-ил)карбонил)-1,1а,2,12Ь-тетрагидроциклопропа[б]индол[2,1-а][2]бензазепин-5-карбоксамида. Полученный остаток желтого цвета очищают с помощью препаративной НРЬС с обращенной фазой в основных условиях, используя РЕепотепех-Ьипа, 10 тюгоп, 30x100 мм колонка. Получают два отдельных диастереоизомера, каждый в виде твердого вещества белого цвета. ЬС/М8 показывает отдельные диастереоизомеры в основных условиях при временах задержки 2,285 и 2,437 мин, ЬС данные регистрируют на 81шпабхи ЬС10А8 жидкостном хроматографе, оборудованном Рйепотепех-Ьипа 10и С18 4.6x50 мм колонкой, используя 8РЭ-10АУ иУ-У15 регистратор при определении длины волны 220 нМ. Применены условия элюирования: скорость потока 4 мл/мин, градиент от 100% растворитель А/0% растворитель Β до 0% растворитель А/100% растворитель Β, градиент времени 4 мин, время удержания 1 мин и время анализа 5 мин, где растворитель А 5% СНзСN/95% Н₂О/10 мМ ацетата аммония и растворитель Β 5% Н₂О/95% СН₃СК/10 мМ ацетата аммония. М8 данные определяют, используя Мюготакк Р1абогт для ЬС в электроспрейном способе; м/е 660 (МН⁺).

Соединения, описанные в следующих методиках, анализируют путем использования следующего ЬС/М8 способа. Условия анализа: колонка: РНΕNΟΜΕNNΕX-^υNА 3.0x50 мм 810; мобильная фаза: (А) 10:90 метанол-вода; (Β) 90:10 метанол-вода; буфер: 0,1% ТЕА; диапазон градиента: 0-100% В; градиент времени: 2 мин; скорость потока: 4 мл/мин; время анализа: 3 мин; регистрация: регистратор 1: УФ при 220 нм; регистратор 2: М8 (Е81⁺).

(+/-)-8-Циклогексил-N-(трет-бутилсульфонил)-1,1а,2,12Ь-тетрагидро-11-метокси-1а-(3 -метил-3,6диазабицикло [3.1.1] гептан-6-карбонил)циклопроп[б]индол[2,1-а][2]бензазепин-5-карбоксамид.

Продукт очищают с помощью препаративной НРЬС и выделяют как моно-ТЕА соль в виде твердого вещества бежевого цвета.

ЬС/М8: время задержки: 1,867 мин; м/е 659 (МН⁺).

Продукт получают с выходом в виде взаимозаменяемых ротамеров с помощью.

Ή ЯМР (400 МГц, хлороформ-Ό) δ част. на млн 1.09-1.69 (м, 16Н), 1.81 (с, 3Н), 2.01 (с, 5Н), 2.70 (с, 1Н), 2.95 (д, 1=3.53 Гц, 2Н), 3.17 (с, 1Н), 3.24-3.77 (м, 6Н), 3.87-3.98 (м, 3Н), 4.07 (с, 1Н), 4.38 (с, 1Н), 5.44 (с, 1Н), 6.98 (дд, 1=8.56, 2.52 Гц, 1Н), 7.12 (д, 1=2.52 Гц, 1Н), 7.19-7.37 (м, 1Н), 7.57 (д, 1=8.31 Гц, 1Н), 7.89 (д, 1=8.31 Гц, 1Н), 8.11 (с, 1Н).

(+/-)-8-Циклогексил-N-(2,2-дифторэтилсульфонил)-1,1а,2,12Ь-тетрагидро-11-метокси-1а-(3 -метил-

3,6-диазабицикло [3.1.1 ] гептан-6-карбонил)циклопроп[б]индол[2,1-а][2]бешазепин-5-карбоксамид.

- 80 016614

Продукт очищают с помощью препаративной НРЬС и выделяют как моно-ТЕА соль в виде твердого вещества бежевого цвета.

БС/М8: время задержки 1.837 мин; м/е 667 (МН).

Продукт получают с выходом в виде взаимозаменяемых ротамеров с помощью ¹Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-Ό) δ част. на млн 0.73-1.59 (м, 6Н), 1.59-2.11 (м, 14Н), 2.59-2.87 (м, 1Н), 2.87-3.22 (м, 2Н), 3.26-3.65 (м, 3Н), 3.78-3.94 (м, 3Н), 3.98-4.46 (м, 3Н), 5.29-5.55 (м, 1Н), 6.08-6.48 (м, 1Н), 6.89-7.06 (м, 1Н), 7.04-7.19 (м, 1=2.77 Гц, 1Н), 7.18-7.34 (м, 1Н), 7.60-7.77 (м, 1=9.82 Гц, 1Н), 7.84-7.98 (м, 1=8.56 Гц, 1Н), 8.01-8.12(м, 1Н).

(+/-)-8-Циклогексил-№(3-фторпропилсульфонил)-1,1а,2,12Ь-тетрагидро-11-метокси-1а-(3-метил-

3,6-диазабицикло[3.1.1]гептан-6-карбонил)циклопроп[б]индол[2,1-а][2]бензазепин-5-карбоксамид.

Продукт очищают с помощью препаративной НРЬС и выделяют как моно-ТЕА соль в виде твердого вещества бежевого цвета.

БС/М8: время задержки 1,811 мин; м/е 663 (МН⁺).

Продукт получают с выходом в виде взаимозаменяемых ротамеров с помощью ¹Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-Ό) δ част. на млн 0.71-0.97 (м, 1Н), 1.09-1.59 (м, 5Н), 1.68-2.11 (м, 1=74.28 Гц, 6Н), 2.16-2.49 (м, 2Н), 2.60-3.31 (м, 8Н), 3.35-3.56 (м, 4Н), 3.68-3.82 (м, 4Н), 3.84-3.95 (м, 3Н), 4.30-4.43 (м, 1Н), 4.464.56 (м, 1Н), 4.57-4.73 (м, 1Н), 5.31-5.57 (м, 1Н), 6.87-7.04 (м, 1=8.56, 2.52 Гц, 1Н), 7.04-7.19 (м, 1=2.27 Гц, 1Н), 7.18-7.34 (м, 1Н), 7.57-7.74 (м, 1=8.81 Гц, 1Н), 7.80-7.95 (м, 1=8.69, 8.69 Гц, 1Н), 8.04-8.19 (м, 1Н).

(+/-)-8-Циклогексил-№(неопентилсульфонил)-1,1а,2,12Ь-тетрагидро-11-метокси-1а-(3 -метил-3,6диазабицикло [3.1.1]гептан-6-карбонил)циклопроп[б]индол[2,1-а][2]бензазепин-5-карбоксамид.

Продукт очищают с помощью препаративной НРЬС и выделяют как моно-ТЕА соль в виде твердого вещества бежевого цвета.

БС/М8: время задержки 1,935 мин; м/е 673 (МН⁺).

Продукт получают с выходом в виде взаимозаменяемых ротамеров с помощью ¹Н ЯМР (500 МГц, хлороформ-Ό) δ част. на млн 0.26-1.01 (м, 2Н), 0.97-1.65 (м, 14Н), 1.65-2.31 (м, 7Н), 2.50-3.35 (м, 9Н), 3.31-3.71 (м, 4Н), 3.80-3.95 (м, 3Н), 3.93-4.45 (м, 1Н), 4.44-5.01 (м, 1Н), 5.31-5.58 (м, 1Н), 6.87-7.06 (м, 1Н), 7.01-7.20 (м, 1=2.14 Гц, 1Н), 7.16-7.34 (м, 1Н), 7.43-7.72 (м, 1=8.24 Гц, 1Н), 7.80-8.00 (м, 1=8.39, 8.39 Гц, 1Н), 8.01-8.20 (м, 1Н).

(+/-)-8-Циклогексил-№(циклопентилсульфонил)-1,1а,2,12Ь-тетрагидро-11 -метокси-1а-(3 -метил-3,6диазабицикло [3.1.1]гептан-6-карбонил)циклопроп[б]индол[2,1-а][2] бензазепин-5-карбоксамид.

Продукт очищают с помощью препаративной НРЬС и выделяют как моно-ТЕА соль в виде твердого вещества бежевого цвета.

БС/М8: время задержки 1,895 мин; м/е 671 (МН⁺).

Продукт получают с выходом в виде взаимозаменяемых ротамеров с помощью ¹Н ЯМР (500 МГц,

- 81 016614 хлороформ-Ό) δ част. на млн 0.32-0.96 (м, 1Н), 1.17-1.60 (м, 5Н), 1.62-2.33 (м, 8Н), 2.38-2.82 (м, 10Н), 2.77-3.27 (м, 5Н), 3.32-3.75 (м, 3Н), 3.82-3.98 (м, 3Н), 3.93-4.22 (м, 1Н), 4.25-4.45 (м, 2Н), 4.50-4.90 (м, 1Н), 5.28-5.58 (м, 1Н), 6.90-7.05 (м, 1Н), 7.04-7.18 (м, 1Н), 7.17-7.37 (м, 1Н), 7.39-7.69 (м, 1Н), 7.72-7.96 (м, 1Н), 8.05-8.32 (м, 1Н).

(+/-)-8-Циклогексил-Ы-(циклобутилсульфонил)-1,1а,2,12Ь-тетрагидро-11-метокси-1а-(3-метил-3,6диазабицикло [3.1.1]гептан-6-карбонил)циклопроп[б]индол[2,1-а][2]бензазепин-5-карбоксамид.

Продукт очищают с помощью препаративной НРЬС и выделяют как моно-ТРА соль в виде твердого вещества бежевого цвета.

ЬС/МЗ: время задержки 1,850 мин; м/е 657 (МН⁺).

Продукт получают с выходом в виде взаимозаменяемых ротамеров с помощью Ή ЯМР (500 МГц, хлороформ-Ό) δ част. на млн 1.07-1.67 (м, 6Н), 1.71-2.17 (м, 7Н), 2.27-2.53 (м, 3Н), 2.51-3.31 (м, 11Н), 3.31-3.78 (м, 4Н), 3.80-3.95 (м, 3Н), 3.95-4.25 (м, 1=53.41 Гц, 1Н), 4.26-4.48 (м, 1Н), 4.49-4.72 (м, 1Н), 5.335.63 (м, 1Н), 6.87-7.05 (м, 1Н), 7.05-7.19 (м, 1=2.44 Гц, 1Н), 7.18-7.36 (м, 1Н), 7.52-7.80 (м, 1Н), 7.81-7.96 (м, 1Н), 8.04-8.36 (м, 1Н).

(+/-)-8-Циклогексил-Ы-(изобутилсульфонил)-1,1а,2,12Ь-тетрагидро-11-метокси-1а-(3-метил-3,6диазабицикло [3.1.1]гептан-6-карбонил)циклопроп[б]индол[2,1-а][2]бензазепин-5-карбоксамид.

Продукт очищают с помощью препаративной НРЬС и выделяют как моно-ТРА соль в виде твердого вещества бежевого цвета.

ЬС/МЗ: время задержки 1,935 мин; м/е 659 (МН⁺).

Продукт получают с выходом в виде взаимозаменяемых ротамеров с помощью Ή ЯМР (500 МГц, хлороформ-Ό) δ част. на млн 0.29-0.93 (м, 1=272.84 Гц, 1Н), 1.07-1.19 (м, 1=6.71, 6.71 Гц, 4Н), 1.17-1.66 (м, 7Н), 1.70-2.21 (м, 7Н), 2.25-2.55 (м, 2Н), 2.58-3.25 (м, 4Н), 3.29-3.75 (м, 8Н), 3.81-3.96 (м, 3Н), 3.944.27 (м, 1Н), 4.28-4.47 (м, 1Н), 4.52-4.97 (м, 1Н), 5.31-5.59 (м, 1Н), 6.87-7.05 (м, 1Н), 7.04-7.18 (м, 1=1.83 Гц, 1Н), 7.18-7.34 (м, 1Н), 7.52-7.78 (м, 1Н), 7.81-7.97 (м, 1Н), 8.10-8.36 (м, 1Н).

(+/-)-8-Циклогексил-Ы-(этилсульфонил)-1,1а,2,12Ь-тетрагидро-11 -метокси-1а-(3 -метил-3,6диазабицикло [3.1.1] гептан-6-карбонил)циклопроп[б]индол[2,1-а][2]бензазепин-5-карбоксамид.

Продукт очищают с помощью препаративной НРЬС и выделяют как моно-ТРА соль в виде твердого вещества бежевого цвета.

ЬС/МЗ: время задержки 1,778 мин; м/е 631 (МН⁺).

Продукт получают с выходом в виде взаимозаменяемых ротамеров с помощью Ή ЯМР (400 МГц, хлороформ-Ό) δ част. на млн 0.30-0.97 (м, 1=222.34 Гц, 1Н), 1.09-1.64 (м, 8Н), 1.66-2.24 (м, 6Н), 2.54-3.21 (м, 4Н), 3.21-3.76 (м, 10Н), 3.81-3.95 (м, 3Н), 3.92-4.26 (м, 1Н), 4.28-4.50 (м, 1Н), 4.51-5.01 (м, 1=126.15 Гц, 1Н), 5.23-5.57 (м, 1Н), 6.90-7.02 (м, 1Н), 7.05-7.18 (м, 1=2.52 Гц, 1Н), 7.19-7.35 (м, 1Н), 7.57-7.71 (м, 1=8.31 Гц, 1Н), 7.80-7.99 (м, 1=7.81, 7.81 Гц, 1Н), 8.02-8.22 (м, 1Н).

- 82 016614

(+/-)-8-Циклогексил-№(морфолиносульфонил)-1,1а,2,12Ь-тетрагидро-11 -метокси-1а-(3 -метил-3,6диазабицикло [3.1.1] гептан-6-карбонил)циклопроп[б]индол[2,1-а][2]бензазепин-5-карбоксамид.

Продукт очищают с помощью препаративной НРЬС и выделяют как моно-ТРА соль в виде твердого вещества бежевого цвета.

ЬС/М8: время задержки 1.847 мин; м/е 688 (МН⁺).

Продукт получают с выходом в виде взаимозаменяемых ротамеров с помощью 'Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-Ό) δ част. на млн 0.32-1.06 (м, 1Н), 1.13-1.67 (м, 6Н), 1.67-2.13 (м, 6Н), 2.14-2.78 (м, 9Н), 2.803.27 (м, 3Н), 3.36-3.70 (м, 5Н), 3.69-3.84 (м, 1=4.28 Гц, 3Н), 3.84-3.93 (м, 3Н), 3.93-4.17 (м, 1Н), 4.25-4.49 (м, 1Н), 4.50-4.93 (м, 1=12.56 Гц, 1Н), 5.26-5.54 (м, 1Н), 6.90-7.05 (м, 1=8.44, 2.64 Гц, 1Н), 7.05-7.19 (м, 1=2.52 Гц, 1Н), 7.17-7.34 (м, 1Н), 7.50-7.65 (м, 1Н), 7.79-7.95 (м, 1Н), 8.02-8.15 (м, 1Н).

(+/-)-8-Циклогексил-№(пропилсульфонил)-1,1а,2,12Ь-тетрагидро-11 -метокси-1а-(3-метил-3,6диазабицикло [3.1.1] гептан-6-карбонил)циклопроп[б]индол[2,1-а][2]бензазепин-5-карбоксамид.

Продукт очищают с помощью препаративной НРЬС и выделяют как моно-ТРЛ соль в виде твердого вещества бежевого цвета.

ЬС/М8: время задержки 1,888 мин; м/е 645 (МН⁺).

Продукт получают с выходом в виде взаимозаменяемых ротамеров с помощью ¹Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-Ό) δ част. на млн 0.27-0.88 (м, 1Н), 0.97-1.15 (м, 1=7.64, 7.64, 7.64 Гц, 3Н), 1.14-1.62 (м, 4Н), 1.69-2.23 (м, 8Н), 2.53-3.22 (м, 5Н), 3.22-3.79 (м, 10Н), 3.81-3.94 (м, 3Н), 3.94-4.25 (м, 1Н), 4.26-4.51 (м, 1Н), 4.53-4.97 (м, 1Н), 5.25-5.54 (м, 1Н), 6.89-7.05 (м, 1Н), 7.06-7.18 (м, 1=2.27 Гц, 1Н), 7.19-7.33 (м, 1Н), 7.51-7.71 (м, 1=8.31 Гц, 1Н), 7.79-7.95 (м, 1Н), 8.05- 8.22 (м, 1Н).

(+/-)-8-Циклогексил-№(изопропилсульфонил)-1,1а,2,12Ь-тетрагидро-11-метокси-1а-(3 -метил-3,6диазабицикло [3.1.3] гептан-6-карбонил)циклопроп[б]индол[2,1-а][2]бензазепин-5-карбоксамид.

Продукт очищают с помощью препаративной НРЬС и выделяют как моно-ТРА соль в виде твердого вещества бежевого цвета.

ЬС/М8: время задержки: 1,871 мин; м/е 645 (МН).

Продукт получают с выходом в виде взаимозаменяемых ротамеров с помощью ¹Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-Ό) δ част. на млн 1.05-1.57 (м, 9Н), 1.69-2.08 (м, 1=19.51 Гц, 4Н), 2.08-2.42 (м, 9Н), 2.58-3.25 (м, 5Н), 3.35-3.75 (м, 4Н), 3.82-3.95 (м, 3Н), 3.95-4.18 (м, 2Н), 4.26-4.45 (м, 1Н), 5.26-5.52 (м, 1Н), 6.897.03 (м, 1=8.18, 2.90 Гц, 1Н), 7.04-7.17 (м, 1=2.27 Гц, 1Н), 7.21-7.34 (м, 1Н), 7.49-7.68 (м, 1=34.75 Гц, 1Н), 7.81-7.96 (м, 1=8.56 Гц, 1Н), 8.05-8.19 (м, 1Н).

- 83 016614

8-Циклогексил-И-(изопропилсульфонил)-1,1а,2,12Ь-тетрагидро-11 -метокси-1а-(3 -метил-3,6диазабицикло [3.1.1] гептан-6-карбонил)циклопроп[б]индол[2,1-а][2]бензазепин-5-карбоксамид.

Продукт очищают с помощью препаративной НРЬС и выделяют как моно-ТЕА соль в виде твердого вещества бежевого цвета.

ЬС/М8: время задержки: 1,855 мин; м/е 645 (МН⁺).

Продукт получают с выходом в виде взаимозаменяемых ротамеров с помощью Ή ЯМР (400 МГц, хлороформ-Ό) δ част. на млн 1.11-1.62 (м, 11Н), 1.68-2.16 (м, 1=74.53 Гц, 6Н), 2.42-2.82 (м, 7Н), 2.78-3.23 (м, 4Н), 3.38-3.68 (м, 4Н), 3.81-3.94 (м, 3Н), 3.95-4.16 (м, 1Н), 4.55-4.92 (м, 1=94.43 Гц, 1Н), 5.34-5.54 (м, 1Н), 6.87-7.04 (м, 1=8.81, 2.27 Гц, 1Н), 7.04-7.19 (м, 1=2.27 Гц, 1Н), 7.20-7.33 (м, 1Н), 7.50-7.67 (м, 1Н), 7.82-7.97 (м, 1=8.31 Гц, 1Н), 8.05-8.23 (м, 1Н).

(+/-)-8-Циклогексил-Н-(^№диметилсульфамоил)-1,1а,2,12Ь-тетрагидро-11-метокси-1а-(6-метил-

3,6-диазабицикло[3.1.1]гептан-3-карбонил)циклопроп[б]индол[2,1-а][2]бензазепин-5-карбоксамид.

Продукт очищают с помощью препаративной НРЬС и выделяют как моно-ТЕА соль в виде твердого вещества бежевого цвета.

ЬС/М8: время задержки: 1,545 мин; м/е 646 (МН⁺).

Продукт получают с выходом в виде взаимозаменяемых ротамеров с помощью Ή ЯМР (400 МГц, хлороформ-Ό) δ част. на млн 0.38-1.08 (м, 1Н), 1.09-1.64 (м, 5Н), 1.66-2.21 (м, 6Н), 2.40-2.68 (м, 1=50.86 Гц, 1Н), 2.75-3.04 (м, 11Н), 3.07-3.32 (м, 3Н), 3.47-3.84 (м, 2Н), 3.82-3.97 (м, 3Н), 3.98-4.37 (м, 2Н), 4.745.17 (м, 1Н), 5.22-5.70 (м, 2Н), 6.85-7.06 (м, 1Н), 7.04-7.19 (м, 1Н), 7.21-7.38 (м, 1Н), 7.47-7.85 (м, 1Н),

8-Циклогексил-Н-(^№диметилсульфамоил)-1,1а,2,12Ь-тетрагидро-11-метокси-1а-(3-этил-3,6диазабицикло [3.1.1]гептан-6-карбонил)циклопроп[б]индол[2,1-а][2]бензазепин-5-карбоксамид.

Продукт очищают с помощью препаративной НРЬС и выделяют как моно-ТЕА соль в виде твердого вещества бежевого цвета.

ЬС/М8: время задержки: 1,823 мин; м/е 660 (МН⁺).

Продукт получают с выходом в виде взаимозаменяемых ротамеров с помощью Ή ЯМР (400 МГц, хлороформ-Ό) δ част. на млн 0.74-1.04 (м, 1=19.89 Гц, 2Н), 1.09-1.60 (м, 6Н), 1.65-2.19 (м, 6Н), 2.61-3.22 (м, 14Н), 3.25-3.75 (м, 4Н), 3.82-3.95 (м, 3Н), 3.94-4.28 (м, 1Н), 4.27-4.46 (м, 1Н), 4.43-4.95 (м, 1Н), 5.335.60 (м, 1Н), 6.83-7.04 (м, 1Н), 7.05-7.18 (м, 1=2.52 Гц, 1Н), 7.18-7.35 (м, 1Н), 7.47-7.65 (м, 1Н), 7.81-7.96 (м, 1Н), 8.03-8.21 (м, 1Н).

- 84 016614

(+/-)-8-Циклогексил-М-(изопропилсульфонил)-1,1а,2,12Ь-тетрагидро-11-метокси-1а-(3 -этил-3,6диазабицикло [3.1.1]гептан-6-карбонил)циклопроп[б]индол[2,1-а][2]бензазепин-5-карбоксамид.

Продукт очищают с помощью препаративной НРЬС и выделяют как моно-ТЕА соль в виде твердого вещества бежевого цвета.

ЬС/МЗ: время задержки: 1,863 мин; м/е 659 (МН⁺).

Продукт получают с выходом в виде взаимозаменяемых ротамеров с помощью ¹Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-Ό) δ част. на млн 0.70-1.09 (м, 3Н), 1.10-1.63 (м, 11Н), 1.69-2.12 (м, 5Н), 2.57-3.05 (м, 1=4.28 Гц, 9Н), 3.04-3.24 (м, 1Н), 3.26-3.76 (м, 4Н), 3.80-3.95 (м, 3Н), 3.96-4.24 (м, 2Н), 4.27-4.48 (м, 1Н), 5.345.56 (м, 1Н), 6.87-7.04 (м, 1=8.56, 2.52 Гц, 1Н), 7.04-7.19 (м, 1=2.52 Гц, 1Н), 7.18-7.35 (м, 1Н), 7.54-7.71 (м, 1=8.56 Гц, 1Н), 7.81-7.94 (м, 1=9.06, 9.06 Гц, 1Н), 8.03-8.18 (м, 1Н).

8-Циклогексил-М-(изопропилсульфонил)-1,1,2,12Ь-тетрагидро-11-метокси-1-[(1З,4З)-5-изобутил2,5-диазабицикло [2.2.1 ]гептан-2-карбонил]циклопроп[б]индол[2,1-а][2]бензазепин-5-карбоксамид.

Стадия 1. К смеси соединения кислоты (50 мг, 0,091 ммоль) и (1З,4З)-2-изобутил-2,5диазабицикло [2.2.1] гептана, 2ТЕА (52 мг, 0,136 ммоль) в дихлорметане (1,5 мл) добавляют ТЕА (0,127 мл, 0,908 ммоль) и НВТи (48 мг, 0,127 ммоль). Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 ч. Разбавляют МеОН (1 мл), удаляют растворители, остаток растворяют в МеОН, фильтруют и очищают с помощью препаративной НРЬС и выделяют в виде ТЕА соли, чтобы получить продукты (0,0094 г, 26%) и (0,0099 г, 27%).

Первый пик: ЬС-МЗ время задержки: 3,138; МЗ м/е (М+Н) 687; получают с выходом в виде взаимозаменяемых ротамеров 'Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-Ό) δ част. на млн 0.93 (6Н, м), 1.35 (10Н, м), 1.74 (11Н, м), 2.45 (1Н, широкий, с), 2.80 (4Н, м), 3.14 (2Н, широкий, с), 3.64 (3Н, м), 3.90 (3Н, с), 3.98 (1Н, м), 4.15 (1Н, широкий, с), 5.20 (1Н, д, 1=15.11 Гц), 6.98 (1Н, дд, 1=8.44, 2.64 Гц), 7.11 (1Н, д, 1=2.01 Гц), 7.28 (1Н, м), 7.82 (1Н, широкий, с), 7.96 (1Н, д, 1=8.31 Гц), 8.53 (1Н, широкий, с).

Второй пик: ЬС-МЗ время задержки: 3,170; МЗ м/е (М+Н) 687; получают с выходом в виде взаимозаменяемых ротамеров с помощью ¹Н ЯМР.

8-Циклогексил-11-метокси-1а-(((1Я,5З)-7-метил-3-окса-7,9-диазабицикло[3.3.1]нон-9-ил)карбонил)М-((3,3,3-трифторпропил)сульфонил)-1,1а,2,12Ь-тетрагидроциклопропа[б]индол[2,1-а][2]бензазепин-5карбоксамид.

^!Н ЯМР (300 МГц, СО₃ОО): δ част. на млн 0.20 (м, 0.35Н), 1.21 (м, 1Н), 1.35 (м, 1.65Н), 1.45 (м, 2Н), 1.58 (м, 2Н), 1.79 (м, 2Н), 1.91-2.07 (м, 4Н), 2.62 (м, 1Н), 2.74-2.90 (м, 4Н), 2.90-3.06 (м, 3Н), 3.34 (м, 1Н), 3.62 (д, 1=15.37 Гц, 2Н), 3.72 (м, 1Н), 3.80-3.93 (м, 6Н), 4.00 (м, 2Н), 4.15 (д, 1=15.00 Гц, 1Н), 4.38 (м, 2Н), 4.90-5.09 (м, 1Н), 7.02 (м, 1Н), 7.12-7.20 (м, 1Н), 7.27-7.33 (м, 1Н), 7.53-7.63 (м, 1Н), 7.89 (м, 1Н), 8.04-8.11 (м, 1Н).

- 85 016614

ЬС/М§: м/е 729.42, К_£ 1.793 мин, 95,7% чистота.

Циклопроп[б]индол[2,1-а][2]бензазепин-5-карбоксамид, 8-циклогексил-Ы-[(диметиламино)сульфонил]-1,1а,2,12Ь-тетрагидро-11-метокси-1а-[[9-(фенилметил)-3-окса-7,9-диазабицикло[3.3.1]нон-7ил]карбонил]-.

Получают путем связывания между рацемической кислотой и гидрохлоридом 9-бензил-3-окса-7,9диазабицикло [3.3.1] нонана в соответствии с методикой, описанной выше. Очистка с помощью δΐιίιηηάζιιУР препаративной НРЬС с обращенной фазой, используя способ разделения: растворитель А=10% МеОН/90% Н₂О/0,1% ТРА, растворитель В=90% МеОН/10% Н₂О/0,1% ТРА, начальный % В 30, конечный % В 100, градиент времени 10 мин, скорость потока 30 мл/мин, колонка: Х!егга Ргер М§ С18 5и 30x50 мм, время собирания фракции: 8,31-8,91 мин (УФ-регистрация при 220 нм); ЬС/М§ проводят путем использования §1итаХи-УР оборудования с УФ-регистрацией при 220 нм и \Уа1егк Мюготакк. НРЬС способ: растворитель А=10% МеОН/90% Н2О/0,1% ТРА, растворитель В=90% МеОН/10% Н2О/0,1% ТРА, начальный % В 0, конечный % В 100, градиент времени 2 мин, скорость потока 5 мл/мин, колонка: Мегги М§ С18 §7 3.0x50 мм; (Ε§+) м/е (М+Н)⁺ = 752.91, НРЬС К! = 1,752 мин. НРЬС способ: растворитель А=5% МеСМ/95% Н₂О/10 мМ Ν^ΘΆς, растворитель В=95% МеСМ5% Н₂О/10 мМ Ν^ΘΆς, начальный % В 0, конечный % В 100, градиент времени 2 мин, скорость потока 5 мл/мин, колонка: Р1 епотепех Ьта С18 5ит 3.0x50 мм; (Ε§+) м/е (М+Н)⁺ = 752.48, НРЬС К! = 1,633 мин.

8-Циклогексил-11-метокси-1а-(((1К,5§)-7-метил-3-окса-7,9-диазабицикло[3.3.1]нон-9-ил)карбонил)№((2,2,2-трифторэтил)сульфонил)-1,1а,2,12Ь-тетрагидроциклопропа|б]индол[2,1-а][2]бензазепин-5карбоксамид.

Ή ЯМР (300 МГц, СО₃ОП): δ част. на млн 0.22 (м, 0.35Н), 1.19 (м, 1Н), 1.25-1.41 (м, 2Н), 1.44 (м,

2Н), 1.58 (м, 1.65Н), 1.79 (м, 2Н), 1.92-2.04 (м, 4Н), 2.63 (м, 2Н), 2.86 (м, 2Н), 2.90-3.04 (м, 2Н), 3.60 (м,

2Н), 3.66 (м, 1Н), 3.85-3.98 (м, 6Н), 4.16 (м, 1Н), 4.27-4.42 (м, 2Н), 4.67 (м, 2Н), 5.08 (д, 1=15.00 Гц, 1Н), 6.98-7.06 (м, 1Н), 7.13-7.21 (м, 1Н), 7.27-7.35 (м, 1Н), 7.53-7.64 (м, 1Н), 7.90 (м, 1Н), 8.04-8.13 (м, 1Н).

ЬС/М§: м/е 715.41, К_£ 1,783 мин, 98,0% чистота.

8-Циклогексил-Ы-(циклогексилсульфонил)-11-метокси-1а-(((1Я,5§)-7-метил-3-окса-7,9-диазабицикло [3.3.1]нон-9-ил)карбонил)-1,1а,2,12Ь-тетрагидроциклопропа[б]индол[2,1-а] [2]бензазепин-5карбоксамид.

- 86 016614

Ή ЯМР (300 МГц, СО₃ОП): δ част. на млн 0.24 (м, 0.35Н), 1.31-1.52 (м, 7.65Н), 1.59-1.74 (м, 4Н), 1.80 (м, 3Н), 1.95 (м, 4Н), 2.11 (м, 2Н), 2.21 (м, 2Н), 2.68 (м, 2Н), 2.89 (м, 2Н), 2.97 (м, 2Н), 3.64-3.79 (м, 4Н), 3.83-3.98 (м, 4Н), 4.10 (м, 3Н), 4.41 (м, 2Н), 5.12 (д, 1=15.37 Гц, 1Н), 7.05 (м,1Н), 7.16-7.25 (м, 1Н), 7.34 (м, 1Н), 7.56-7.69 (м, 1Н), 7.93 (м, 1Н), 8.04-8.19 (м, 1Н).

ЬС/М8: м/е 715.51, К_£ 1,840 мин, 97,1% чистота.

8-Циклогексил-Ы-(циклопентилсульфонил)-11 -метокси-1а-(((1Я,58)-7-метил-3 -окса-7,9-диазабицикло[3.3.1]нон-9-ил)карбонил)-1,1а,2,12Ь-тетрагидроциклопропа[б]индол[2,1-а][2]бензазепин-5карбоксамид.

Ή ЯМР (300 МГц, СО₃ОП): δ част. на млн 0.21 (м, 0.35Н), 1.15-1.26 (м, 1.65 Н) 1.32-1.37 (м, 1Н),

1.41 (м, 2Н), 1.58 (м, 1Н), 1.69-1.74 (м, 3Н), 1.76-1.86 (м, 4Н), 2.00-2.16 (м, 8Н), 2.63 (м, 1Н), 2.86-3.06 (м, 5Н), 3.63 (м, 3Н), 3.81-3.95 (м, 5Н), 4.01 (м, 1Н), 4.16 (м, 1Н), 4.23-4.38 (м, 3Н), 4.84-5.10 (м, 1Н), 6.95-7.06 (м, 1Н), 7.12-7.22(м, 1Н), 7.26-7.34 (м, 1Н), 7.52-7.62 (м, 1Н), 7.83-7.93 (м, 1Н), 8.01-8.09 (м, 1Н).

ЬС/М8: м/е 701.49, К_£ 1,778 мин, 97,0% чистота.

8-Циклогексил-Ы-(изопропилсульфонил)-11-метокси-1а-(((1Я,58)-7-метил-3 -окса-7,9-диазабицикло [3.3.1]нон-9-ил)карбонил)-1,1а,2,12Ь-тетрагидроциклопропа[б]индол[2,1-а] [2]бензазепин-5карбоксамид.

Ή ЯМР (300 МГц, СО₃ОП): δ част. на млн 0.19 (м, 0.35Н), 1.28 (м, 1.65Н), 1.31-1.38 (м, 1Н), 1.381.48 (м, 6Н), 1.57 (м, 2Н), 1.78 (м, 2Н), 1.91-2.09 (м, 4Н), 2.64 (м, 1Н), 2.81 (м, 1Н), 2.89-3.02 (м, 4Н), 3.64 (м, 4Н), 3.85-3.99 (м, 7Н), 4.01 (м, 2Н), 4.37 (м, 2Н), 4.85-5.08 (м, 1Н), 7.02-7.07 (м, 1Н), 7.17-7.22 (м, 1Н),

7.32-7.36 (м, 1Н), 7.57-7.64 (м, 1Н), 7.90-7.94 (м, 1Н), 8.05-8.10 (м, 1Н).

ЬС/М8: м/е 675.44, К_£ 1,743 мин, 97,2% чистота.

8-Циклогексил-Х-(изобутилсульфонил)-11-метокси-1а-(((1Я,58)-7-метил-3-окса-7,9-диазабицикло[3.3.1]нон-9-ил)карбонил)-1,1а,2,12Ь-тетрагидроциклопропа[б]индол[2,1-а][2]бензазепин-5карбоксамид.

Ή ЯМР (300 МГц, СО₃ОП): 0.19 (м, 0.35), 1.07 (тд, 1=7.50, 2.56 Гц, 3Н), 1.23-1.37 (м, 2.65Н), 1.371.49 (м, 5Н), 1.57-1.68 (м, 2Н), 1.70-1.82 (м, 3Н), 1.94-2.13 (м, 6Н), 2.61 (м, 2Н), 2.85 (м, 1Н), 2.89-3.03 (м, 3Н), 3.10-3.24 (м, 1Н), 3.61 (д, 1=15.37 Гц, 1Н), 3.67-3.82 (м, 3Н), 3.83-3.91 (м, 3Н), 3.96 (м, 1Н), 4.15 (м, 1Н), 4.37 (м, 2Н), 4.90-5.08 (м, 1Н), 6.97-7.04 (м, 1Н), 7.13 (д, 1=2.56 Гц, 0.35Н), 7.17 (д, 1=2.56 Гц, 0.65Н), 7.26-7.33 (м, 1Н), 7.53-7.60 (м, 1Н), 7.84-7.92 (м, 1Н), 8.02-8.07 (с, 1Н).

ЬС/М8: м/е 689.49, К_£ 1,788 мин, 97,0% чистота.

- 87 016614

№(втор-Бутилсульфонил)-8-циклогексил-11-метокси-1а-((7-метил-3-окса-7,9-диазабицикло [3.3.1]нон-9-ил)карбонил)-1,1а,2,12Ь-тетрагидроциклопропа[й]индол[2,1-а][2]бензазепин-5-карбоксамид.

'Н ЯМР (300 МГц, СО₃ОП): δ част. на млн 0.21 (м, 0.20Н), 1.09 (м, 3Н), 1.30 (м, 1.80Н), 1.44 (м, 7Н), 1.56-1.79 (м, 5Н), 1.72-2.12 (м, 5Н), 2.65 (м, 1Н), 2.97 (м, 5Н), 3.63 (д, 1=15.37 Гц, 1Н), 3.69-3.83 (м, 3Н), 3.84-3.97 (м, 4Н), 4.14 (м, 2Н), 4.39 (м, 2Н), 5.07 (м, 1Н), 6.98 -7.06 (м, 1Н), 7.14-7.21 (м, 1Н), 7.28-7.34 (м, 1Н), 7.53-7.63 (м, 1Н), 7.85-7.93 (м, 1Н), 8.02-8.11 (м, 1Н).

БС/М8: м/е 689.46, Я_£ 1,797 мин, 96,0% чистота.

8-Циклогексил-И-(диметилсульфамоил)-1а-((3-изопропил-7-метил-3,7,9-триазабицикло[3.3.1]нон-9ил)карбонил)-11-метокси-1,1а,2,12Ь-тетрагидроциклопропа[й]индол[2,1-а][2]бензазепин-5-карбоксамид.

'Н ЯМР (300 МГц, СО₃ОП): δ част. на млн 0.19 (м, 0.35Н), 1.12 (м, 3.65Н), 1.20-1.35 (м, 4Н), 1.39 (м, 2Н), 1.45-1.58 (м, 2Н), 1.64 (м, 2Н), 1.78 (м, 3Н), 2.00 (м, 6Н), 2.61 (м, 3Н), 2.74-2.90 (м, 2Н), 2.90-3.05 (м, 6Н), 3.48 (м, 1Н), 3.61 (м, 2Н), 3.84-3.91 (м, 4Н), 4.15 (м, 1Н), 4.45 (м, 1Н), 5.07 (м, 1Н), 7.01 (м, 1Н), 7.117.20 (м, 1Н), 7.26-7.35 (м, 1Н), 7.50-7.63 (м, 1Н), 7.88 (м, 1Н), 8.00-8.09 (м, 1Н).

БС/М8: м/е 717.52, 1С 1,762 мин, 97,8% чистота.

8-Циклогексил-И-(диметилсульфамоил)-1а-((3,7-диметил-3,7,9-триазабицикло[3.3.1]нон-9ил)карбонил)-11-метокси-1,1а,2,12Ь-тетрагидроциклопропа[й]индол[2,1-а][2]бензазепин-5-карбоксамид.

'Н ЯМР (300 МГц, СО₃ОП): δ част. на млн 0.24 (м, 0.20Н), 1.24-1.38 (м, 2.80Н), 1.45 (м, 4Н), 1.56 (м,

1Н), 1.83 (м, 2Н), 2.04 (м, 4Н), 2.65 (м, 1Н), 2.82-2.91 (м, 1Н), 2.93-3.05 (м, 9Н), 3.17 (м, 3Н), 3.49 (м, 1Н),

3.64 (м, 2Н), 3.78 (м, 1Н), 3.86-3.95 (м, 4Н), 4.03 (м, 1Н), 4.18 (м, 1Н), 4.37 (м, 1Н), 4.51 (м, 1Н), 5.08 (д,

1=15.37 Гц, 1Н), 6.99-7.07 (м, 1Н), 7.13-7.22 (м, 1Н), 7.29-7.37 (м, 1Н), 7.51-7.63 (м, 1Н), 7.89 (м, 1Н), 7.998.10 (м, 1Н).

БС/М8: м/е 689.50, Я_£ 1,813 мин, 98,3% чистота.

- 88 016614

1а-((3-Ацетил-7-метил-3,7,9-триазабицикло[3.3.1]нон-9-ил)карбонил)-8-циклогексил-№ (диметилсульфамоил)-11-метокси-1,1а,2,12Ь-тетрагидроциклопропа[б]индол[2,1-а] [2]бензазепин-5карбоксамид.

Ή ЯМР (300 МГц, СО₃ОП): δ част. на млн 0.51 (м, 0.20Н), 1.68 (м, 4.80Н), 1.98 (м, 2Н), 2.12 (м, 2Н),

2.41 (м, 7Н), 2.98 (м, 1Н), 3.19 (м, 2Н), 3.56-3.65 (м, 13Н), 3.94-4.10 (м, 2Н), 4.14-4.29 (м, 4Н), 4.95 (м, 2Н), 5.40 (м, 1Н), 7.35 (м, 1Н), 7.47-7.53 (м, 1Н), 7.60-7.67 (м, 1Н), 7.85 (м, 1Н), 8.16-8.25 (м, 1Н), 8.36 (с, 1Н).

ЬС/М§: м/е 717.47, К_г 1,710 мин, 97,1% чистота.

8-Циклогексил-№(диметилсульфамоил)-11 -метокси-1а-((3 -метил-3,7,9-триазабицикло [3.3.1]нон-9ил)карбонил)-1,1а,2,12Ь-тетрагидроциклопропа[б]индол[2,1-а][2]бензазепин-5-карбоксамид.

Ή ЯМР (300 МГц, СО₃ОП): δ част. на млн 0.20 (м, 0.20Н), 1.24-1.36 (м, 1.80Н), 1.45 (м, 2Н), 1.55 (м, 3Н), 1.64 (м, 1Н), 1.80 (м, 1Н), 1.86 (м, 2Н), 2.08 (м, 6Н), 2.36 (м, 1Н), 2.48 (м, 1Н), 2.62 (м, 2Н), 2.86 (м, 1Н), 3.00 (м, 3Н), 3.16 (м, 1Н), 3.45 (м, 2Н), 3.66 (м, 4Н), 3.85-3.96 (м, 3Н), 4.18 (м, 1Н), 4.34 (м, 1Н), 4.46 (м, 1Н), 5.05 (м, 1Н), 7.01 (м, 1Н), 7.13-7.20 (м, 1Н), 7.32 (м, 1Н), 7.52-7.61 (м, 1Н), 7.89 (м, 1Н), 8.00-8.07 (м, 1Н).

ЬС/М§: м/е 675.37, К_г 1,772 мин, 95,3% чистота.

8-Циклогексил-№(диметилсульфамоил)-11-метокси-1а-((7-метил-3-окса-7,9-диазабицикло[3.3.1] нон-9-ил)карбонил)-1,1а,2,12Ь-тетрагидроциклопропа[б]индол[2,1-а][2]бензазепин-5-карбоксамид.

Ή ЯМР (300 МГц, СО₃ОП): δ част. на млн 0.22 (м, 0.20Н), 1.30-1.38 (м, 1.80Н), 1.44 (м, 2Н), 1.56 (м,

2Н), 1.70 (м, 1Н), 1.80 (м, 2Н), 2.02 (м, 4Н), 2.66 (м, 1Н), 2.86 (м, 2Н), 2.92-3.07 (м, 9Н), 3.66 (м, 3Н), 3.813.94 (м, 4Н), 4.02 (м, 2Н), 4.17 (м, 1Н), 4.36 (м, 2Н), 5.10 (м, 1Н), 7.03 (м, 1Н), 7.13-7.22 (м, 1Н), 7.32 (м,

1Н), 7.56 (м, 1Н), 7.86-7.95 (м, 1Н), 8.01-8.11 (м, 1Н).

ЬС/М§: м/е 676.40, К_г 1,703 мин, 98,2% чистота.

- 89 016614

1а-((7-Ацетил-3-окса-7,9-диазабицикло[3.3.1]нон-9-ил)карбонил)-8-циклогексил-№(диметилсульфамоил)-11-метокси-1,1а,2,12Ь-тетрагидроциклопропа[б]индол[2,1-а][2]бензазепин-5-карбоксамид.

Ή ЯМР (500 МГц, СИ₃ОП): δ част. на млн 0.17 (м, 0.25Н), 1.12 (м, 0.75Н), 1.33 (м, 2Н), 1.51 (м, 3Н), 1.70 (м, 1Н), 1.80 (м, 2Н), 2.00-2.15 (м, 7Н), 2.55-2.65 (м, 1Н), 2.85 (м, 1Н), 2.94-3.02 (м, 6Н), 3.16 (м, 1Н), 3.34 (м, 1Н), 3.63 (м, 1Н), 3.75 (м, 1Н), 3.88 (м, 3Н), 4.12 (м, 3Н), 4.26 (м, 1Н), 4.78 (м, 1Н), 4.90 (м, 1Н), 5.06 (м, 1Н), 6.96-7.03 (м, 1Н), 7.11-7.20 (м, 1Н), 7.26-7.34 (м, 1Н), 7.51-7.57 (м, 1Н), 7.84-7.91 (м, 1Н), 8.04-8.12 (с, 1Н).

БС/М8: м/е 704.34, В_£ 1,938 мин, 98,1% чистота.

1а-((3 -Бензил-7 -метил-3,7,9-триазабицикло [3.3.1]нон-9-ил)карбонил)-8-циклогексил-№ (диметилсульфамоил)-11-метокси-1,1а,2,12Ь-тетрагидроциклопропа[б]индол[2,1-а][2]бензазепин-5карбоксамид.

Ή ЯМР (300 МГц, СИ₃ОП): δ част. на млн 0.20 (м, 0.20Н), 1.32 (м, 2.80Н), 1.43 (м, 4Н), 1.77(м, 2Н), 2.01 (м, 5Н), 2.59-2.72 (м, 2Н), 2.78 (м, 1Н), 2.87 (м, 1Н), 2.90-3.05 (м, 8Н), 3.25 (м, 2Н), 3.59 (м, 4Н), 3.75 (м, 1Н), 3.84-3.93 (м, 3Н), 4.15 (м, 1Н), 4.38 (м, 1Н), 4.56 (м, 1Н), 5.08 (д, 1=15.00 Гц, 1Н), 6.97-7.04 (м, 1Н), 7.07-7.17 (м, 1Н), 7.28-7.42 (м, 6Н), 7.53-7.61 (м, 1Н), 7.85-7.92 (м, 1Н), 7.99-8.13 (м, 1Н).

БС/М8: м/е 765.45, В_£ 1,840 мин, 99,7% чистота.

8-Циклогексил-№(диметилсульфамоил)-1а-((7-изопропил-3-окса-7,9-диазабицикло[3.3.1]нон-9ил)карбонил)-11-метокси-1,1а,2,12Ь-тетрагидроциклопропа[б]индол[2,1-а][2]бензазепин-5-карбоксамид.

Ή ЯМР (500 МГц, СИ₃ОП): δ част. на млн 0.24 (м, 0.25Н), 1.23 (м, 0.75Н), 1.36 (м, 2Н), 1.38 (м, 1Н),

1.49 (м, 6Н), 1.61 (м, 1Н), 1.70 (м, 1Н), 1.84 (м, 2Н), 1.96-2.14 (м, 4Н), 2.64-2.71 (м, 1Н), 2.89 (м, 1Н), 2.983.07 (м, 6Н), 3.20 (м, 1Н), 3.29 (м, 2Н), 3.37 (м, 1Н), 3.41 (м, 1Н), 3.50 (м, 1Н), 3.69 (м, 1Н), 3.92 (м, 4Н),

4.00 (м, 2Н), 4.18 (м, 1Н), 4.43 (м, 1Н), 5.14 (м, 1Н), 7.05 (м, 1Н), 7.16-7.24 (м, 1Н), 7.35 (м, 1Н), 7.55-7.64 (м, 1Н), 7.93(м, 1Н), 8.05-8.12 (м, 1Н).

БС/М8: м/е 704.40, В_£ 1,755 мин, 99,2% чистота.

- 90 016614

8-Циклогексил-Ы-(диметилсульфамоил)-11-метокси-1а-((9-метил-3-окса-7.9-диазабицикло[3.3.1] нон-7-ил)карбонил)-1.1а.2.12Ь-тетрагидроциклопропа[б]индол[2.1-а][2]бензазепин-5-карбоксамид.

Ή ЯМР (300 МГц. СО₃ОП): δ част. на млн 0.24 (м. 0.25Н). 1.32 (м. 1.75Н). 1.43 (м. 4Н). 1.78 (м. 3Н). 1.98 (м. 4Н). 2.55 (м. 1Н). 2.77-2.90 (м. 1Н). 3.00 (с. 6Н). 3.11-3.26 (м. 4Н). 3.55 (м. 3Н). 3.88 (м. 3Н). 4.13 (м. 4Н). 4.54 (м. 2Н). 5.00 (д. 1=15.00 Гц. 1Н). 7.00 (дд. 1=8.42. 2.56 Гц. 1Н). 7.16 (м. 1Н). 7.21-7.33 (м. 1Н). 7.49-7.60 (м. 1Н). 7.81-7.88 (м. 1Н). 7.91-8.06 (м. 1Н).

БС/М8: м/е 676.35. Κ_Γ 1.747 мин. 98.2% чистота.

8-Циклогексил-Ы-(диметилсульфамоил)-11 -метокси-1 -(3 -окса-7.9-диазабицикло [3.3.1]нон-7 илкарбонил)-1.1а.2.12Ь-тетрагидроциклопропа[б]индол[2.1-а] [2]бензазепин-5-карбоксамид.

Ή ЯМР (300 МГц. СО₃ОП): δ част. на млн 0.25 (м. 0.20Н). 1.08-1.32 (м. 1.80Н). 1.44 (м. 4Н). 1.78 (м. 3Н). 1.99 (м. 4Н). 2.57 (м. 1Н). 2.77 (м. 1Н). 2.90-3.02 (м. 7Н). 3.62 (м. 3Н). 3.85-3.94 (м. 3Н). 4.00-4.15 (м. 4Н). 4.57 (м. 2Н). 5.00 (д. 1=15.37 Гц. 1Н). 7.00 (дд. 1=8.60. 2.38 Гц. 1Н). 7.17 (д. 1=2.38 Гц. 1Н). 7.24-7.34 (м. 1Н). 7.50-7.61 (м. 1Н). 7.82 -8.06 (м. 2Н).

БС/М8: м/е 662.46. Κ_Γ 1.760 мин. 98.2% чистота.

1а-((3-Бензил-7-метил-3.7.9-триазабицикло[3.3.1]нон-9-ил)карбонил)-Ы-(втор-бутилсульфонил)-8циклогексил-11-метокси-1.1а.2.12Ь-тетрагидроциклопропа[б]индол[2.1-а][2]бензазепин-5-карбоксамид.

Ή ЯМР (300 МГц. СО₃ОП): δ част. на млн 0.20 (м. 0.20Н). 1.06-1.14 (м. 3Н). 1.20-1.36 (м. 2.80Н).

1.42 (м. 6Н). 1.72 (м. 4Н). 1.98-2.13 (м. 6Н). 2.62 (м. 2Н). 2.85 (м. 4Н). 3.15 (м. 1Н). 3.52 (м. 2Н). 3.63 (м. 2Н). 3.76 (м. 2Н). 3.87 (м. 4Н). 4.11 (м. 1Н). 4.38 (м. 1Н). 4.55 (м. 1Н). 5.06 (м. 1Н). 6.97-7.05 (м. 1Н). 7.117.17 (м. 1Н). 7.27-7.42 (м. 5Н). 7.59 (м. 2Н). 7.90 (м. 1Н). 8.01-8.09 (м. 1Н).

БС/М8: м/е 779.48. Κ_Γ 1.897 мин. 95.3% чистота.

- 91 016614

1а-((9-Ацетил-7-метил-3,7,9-триазабицикло[3.3.1]нон-3-ил)карбонил)-8-циклогексил-№ (диметилсульфамоил)-11-метокси-1,1а,2,12Ь-тетрагидроциклопропа[б]индол[2,1-а][2]бешазепин-5карбоксамид.

Ή ЯМР (300 МГц, СОзОО): δ част. на млн 0.20 (м, 0.35Н), 1.01-1.30 (м, 0.65Н), 1.38 (м, 5Н), 1.79 (м, 3Н), 1.93-2.21 (м, 13Н), 2.62 (м, 1Н), 2.82 (м, 2Н), 2.99 (с, 6Н), 3.56 (м, 1Н), 3.90 (м, 3Н), 4.04-4.18 (м, 3Н), 4.53 (м, 1Н), 4.63 (м, 1Н), 4.99 (м, 1Н), 6.95 - 7.01 (м, 1Н), 7.19 (м, 1Н), 7.31 (м, 1Н), 7.50-7.60 (м, 1Н), 7.80 (м, 1Н), 7.88-8.07 (м, 1Н).

БС/М8: м/е 717.92, Я_£ 1,760 мин, 97,6% чистота.

8-Циклогексил-№(диметилсульфамоил)-1а-((7,9-диметил-3,7,9-триазабицикло[3.3.1]нон-3ил)карбонил)-11-метокси-1,1а,2,12Ь-тетрагидроциклопропа[б]индол[2,1-а][2]бензазепин-5-карбоксамид.

Ή ЯМР (300 МГц, СО₃ОП): δ част. на млн 0.24 (м, 0.35Н), 1.24 (м, 0.65Н), 1.29-1.49 (м, 5Н), 1.62 (м, 1Н), 1.79 (м, 2Н), 1.98 (м, 4Н), 2.42 (м, 1Н), 2.53 (м, 1Н), 2.62 (м, 1Н), 2.75 (м, 1Н), 2.87 (м, 2Н), 2.93-3.07 (м, 8Н), 3.12-3.22 (м, 2Н), 3.42 (м, 2Н), 3.51-3.66 (м, 1Н), 3.88 (м, 3Н), 4.13 (м, 3Н), 4.27 (м, 1Н), 4.60 (м, 1Н), 5.00 (м, 1Н), 6.97-7.04 (м, 1Н), 7.14-7.20 (м, 1Н), 7.31 (м, 1Н), 7.49-7.61 (м, 1Н), 7.81-7.92 (м, 1.65Н), 8.06 (м, 0.35Н).

БС/М8: м/е 689.86, Я_£ 1,785 мин, 96,2% чистота.

8-Циклогексил-1а-((7,9-дибензил-3,7,9-триазабицикло[3.3.1]пои-3-ил)карбонил)-№(диметилсульфамоил)-11-метокси-1,1а,2,12Ь-тетрагидроциклопропа[б]индол[2,1-а][2]бензазепин-5-карбоксамид.

- 92 016614

Ή ЯМР (500 МГц, СО₃ОП): δ част. на млн 0.22 (м, 0.25Н), 0.90 (м, 1Н), 1.19-1.28 (м, 1.75Н), 1.381.46 (м, 3Н), 1.76 (м, 3Н), 1.95 (м, 2Н), 2.00 (м, 2Н), 2.07 (м, 2Н), 2.54 (м, 1Н), 2.86 (м, 1Н), 2.99 (м, 9Н), 3.16 (м, 1Н), 3.43 (м, 1Н), 3.47 (м, 3Н), 3.84-3.91 (м, 4Н), 4.01-4.09 (м, 2Н), 4.75 (м, 1Н), 4.99 (д, 1=15.26 Гц, 1Н), 6.94-7.02 (м, 1Н), 7.08-7.17 (м, 1Н), 7.27-7.56 (м, 11Н), 7.70 (м, 1Н), 7.86-8.07 (м, 2Н).

ЬС/М8: м/е 842.66, В_Г 2,010 мин, 98,0% чистота.

8-Циклогексил-И-(диметилсульфамоил)-11 -метокси-1а-((7-метил-3,7,9-триазабицикло [3.3.1]нон-3 ил)карбонил)-1,1а,2,12Ь-тетрагидроциклопропа[й]индол[2,1-а][2]бензазепин-5-карбоксамид.

Ή ЯМР (500 МГц, СО₃ОП): δ част. на млн 0.23 (м, 0.30Н), 1.07-1.29 (м, 0.70Н), 1.36-1.45 (м, 5Н),

1.60 (м, 1Н), 1.73-1.82 (м, 2Н), 1.90-2.07 (м, 4Н), 2.17 (м, 1Н), 2.35 (м, 1Н), 2.54-2.70 (м, 3Н), 2.86 (м, 1Н), 3.00 (м, 8Н), 3.20 (м, 2Н), 3.59 (м, 1Н), 3.71-3.80 (м, 1Н), 3.84-3.91 (м, 3Н), 4.14 м, 1Н), 4.43 (м, 1Н), 4.65 (м, 1Н), 4.98 (м, 1Н), 6.98-7.01 (м, 1Н), 7.15-7.20 (м, 1Н), 7.28-7.32 (м, 1Н), 7.50-7.60 (м, 1Н), 7.85-8.05 (м, 2Н).

ЬС/М8: м/е 675.61, В_Г 1,783 мин, 98,7% чистота.

Все последующие соединения, описанные в методиках, и примеры, которые следуют далее, анализируют, используя следующий ЬС/М8 способ, если иное не отмечено. Условия анализа: колонка: РНЕХОМЕХХЕХ-ГиХА 3.0x50 мм 810; мобильная фаза: (А) 10:90 метанол-вода; (В) 90:10 метанол-вода; буфер: 0,1% ТЕА; диапазон градиента: 0-100% В; градиент времени: 2 мин; скорость потока: 4 мл/мин; время анализа: 3 мин; регистрация: регистратор 1: УФ при 220 нм; регистратор 2: М8 (Е8!+).

8-Циклогексил-Х-((тетрагидрофуран-2-ил)метилсульфонил)-1,1а,2,12Ь-тетрагидро-11-метокси-1-(3 метил-3,6-диазабицикло[3.1.1]гептан-6-карбонил)циклопроп[й]индол[2,1-а][2]бензазепин-5-карбоксамид.

Продукт очищают с помощью препаративной НРЬС и выделяют в виде смеси диастереоизомеров как моно-ТЕА соль.

ЬС/М8: время задержки: 1,832 мин; м/е 687 (МН⁺).

Продукт получают с выходом в виде взаимозаменяемых ротамеров с помощью 'Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-Ό) δ част. на млн 1.07-1.58 (м, 6Н), 1.61-2.10 (м, 6Н), 2.11-2.51 (м, 8Н), 2.58-2.88 (м, 2Н), 2.893.04 (м, 2Н), 3.06-3.25 (м, 1Н), 3.38-3.82 (м, 7Н), 3.83-3.97 (м, 5Н), 4.31-4.52 (м, 1=25.94 Гц, 2Н), 5.34-5.57 (м, 1Н), 6.91-7.02 (м, 1=8.69, 2.64 Гц, 1Н), 7.05-7.18 (м, 1=2.52 Гц, 1Н), 7.21-7.35 (м, 1Н), 7.54-7.69 (м, 1Н), 7.79-7.98 (м, 1Н), 8.04-8.23 (м, 1Н).

(+/-)-8-Циклогексил-И-(тетрагидро-2Н-пиран-4-илсульфонил)-1,1а,2,12Ь-тетрагидро-11 -метокси-1 (3-метил-3,6-диазабицикло[3.1.1]гептан-6-карбонил)циклопроп[й]индол[2,1-а][2]бензазепин-5карбоксамид.

Продукт очищают с помощью препаративной НРЬС и выделяют как моно-ТЕА соль в виде твердо

- 93 016614 го вещества бежевого цвета.

ЬС/М8: время задержки: 1,810 мин; м/е 687 (МН⁺).

Продукт получают с выходом в виде взаимозаменяемых ротамеров с помощью ¹Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-Ό) δ част. на млн 1.08-1.63 (м, 7Н), 1.72-1.86 (м, 2Н), 1.88-2.15 (м, 7Н), 2.15-2.60 (м, 7Н), 2.603.19 (м, 4Н), 3.34-3.52 (м, 3Н), 3.52-3.68 (м, 1Н), 3.83-3.94 (м, 3Н), 3.97-4.20 (м, 4Н), 4.28-4.49 (м, 1Н), 5.33-5.56 (м, 1Н), 6.87-7.04 (м, 1=8.56, 2.77 Гц, 1Н), 7.05-7.17 (м, 1=2.52 Гц, 1Н), 7.24-7.35 (м, 1Н), 7.557.73 (м, 1=8.31 Гц, 1Н), 7.81-7.96 (м, 1=8.56 Гц, 1Н), 8.02-8.21 (м, 1Н).

(+/-)-8-Циклогексил-N-(циклопропилметилсульфонил)-1,1а,2,12Ь-тетрагидро-11 -метокси-1 -(3 метил-3,6-диазабицикло[3.1.1]гептан-6-карбонил)циклопроп[б]индол[2,1-а][2]бензазепин-5-карбоксамид.

Продукт очищают с помощью препаративной НРЬС и выделяют как моно-ТЕА соль в виде твердого вещества бежевого цвета.

ЬС/М8: время задержки: 1,848 мин; м/е 657 (МН⁺).

Продукт получают с выходом в виде взаимозаменяемых ротамеров с помощью ¹Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-Ό) δ част. на млн 0.29-0.48 (м, 2Н), 0.59-0.78 (м, 2Н), 1.10-1.61 (м, 6Н), 1.68-2.19 (м, 1=81.58 Гц, 6Н), 2.21-2.78 (м, 10Н), 2.79-3.28 (м, 2Н), 3.31-3.72 (м, 4Н), 3.78-3.97 (м, 3Н), 3.97-4.70 (м, 2Н), 5.335.59 (м, 1Н), 6.86-7.04 (м, 1=8.56, 2.52 Гц, 1Н), 7.05-7.18 (м, 1=2.27 Гц, 1Н), 7.18-7.37 (м, 1Н), 7.47-7.70 (м, 1Н), 7.79-8.01 (м, 1Н), 8.03-8.35 (м, 1Н).

9-Метил-9,10-диазатрицикло [4.2.1.1^2,5]декан.

К холодному (0°С) раствору 9-бензил-9,10-диазатрицикло[4.2.1.1^2,5]декана (I. Меб. Сйет. 2000, 43, 2115-2123) и ТЕА в ДМФА (1-2 мл) добавляют Ме1. Смеси дают возможность нагреться до комнатной температуры и перемешивают в течение 2-3 ч. Реакционную смесь упаривают досуха и распределяют между эфиром и насыщенным раствором NаНСΟз и эфирный слой отделяют, промывают рассолом и сушат (№ь8О.-|). Выпаривание эфира дает 9-бензил-10-метил-9,10-диазатрицикло[4.2.1.1^2,5]декан в виде масла светло-коричневого цвета. Перемешиваемую суспензию 9-бензил-10-метил-9,10-диазатрицикло [4.2.1.1^2,5]декана в ЕЮН, содержащую концентрированный раствор НС1 (0.5 мл) и 10% Рб-С, гидрируют при давлении водородаа из баллона в течение ночи. Суспензию фильтруют и в фильтрат добавляют сухой толуол (10-15 мл) и упаривают досуха, чтобы получить 9-метил-9,10-диазатрицикло[4.2.1.1^2,5]декан и выделить в виде бис-НС1-соли.

8-Циклогексил-N-(N,N-диметилсульфамоил)-1,1а,2,12Ь-тетрагидро-11-метокси-1а-(9-метил-9,10диазатрицикло [4.2.1.1^2,ί] декан-10-карбонил)циклопроп[б] индол[2,1 -а] [2] бензазепин-5-карбоксамид.

Чистый тетрафторборат 2-(1Н-энзотриазол-1-ил)-1,1,3,3-тетраметилурония (12,52 мг, 0,039 ммоль) добавляют к перемешиваемому раствору кислоты (17 мг, 0,03 ммоль), 9-метил-9,10диазатрицикло[4.2.1.1^2,5]декану (9 мг, 0,036 ммоль) и ТЕА (0,025 мл, 0,180 ммоль) в ОСМ (1 мл). Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи и затем упаривают досуха. Сырой продукт очищают с помощью препаративной НРЬС с обращенной фазой, чтобы получить продукт и выделяют его в виде моно-ТЕА соли: ЬС/М8: время задержки: 2,810 мин; м/е 686 (МН⁺).

Продукт получают с выходом в виде взаимозаменяемых ротамеров с помощью ¹Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-Ό) δ част. на млн 0.18-0.35 (м, 1=6.17, 6.17 Гц, 1Н), 1.10-1.28 (м, 2Н), 1.30-1.43 (м, 3Н), 1.43-

1.61 (м, 1=24.93 Гц, 1Н), 1.69-1.85 (м, 2Н), 1.83-2.08 (м, 4Н), 2.10-2.34 (м, 2Н), 2.37-2.55 (м, 2Н), 2.58-2.72 (м, 2Н), 2.73-2.94 (м, 3Н), 2.95-3.08 (м, 6Н), 3.37-3.61 (м, 3Н), 3.65-3.81 (М, 1=18.63 Гц, 2Н), 3.82-3.94 (м, 1=3.02 Гц, 3Н), 3.94-4.06 (м, 1=14.60 Гц, 1Н), 4.09-4.25 (м, 1=14.10 Гц, 1Н), 4.34-4.63 (м, 1Н), 4.73-4.88 (м,

- 94 016614

1Н), 5.15-5.27 (м, 1Н), 6.91-6.99 (м, 1Н), 6.97-7.14 (м, 1Н), 7.26-7.35 (м, 1Н), 7.46-7.55 (м, 1=9.32, 9.32 Гц, 1Н), 7.83-7.90 (м, 1=8.18, 8.18 Гц, 1Н), 7.90-8.00 (м, 1Н).

8-Циклогексил-Ы-(изопропилсульфонил)-1,1а,2,12Ь-тетрагидро-11-метокси-1а-(9-метил-9,10диазатрицикло [4.2.1.1^2,5]декан-10-карбонил)циклопроп[б] индол[2,1-а] [2]бензазепин-5-карбоксамид.

Чистый тетрафторборат 2-(1Н-бензотриазол-1-ил)-1,1,3,3-тетраметилурония (12,52 мг, 0,039 ммоль) добавляют к перемешиваемому раствору кислоты (17 мг, 0,03 ммоль), 9-метил-9,10диазатрицикло[4.2.1.1^2,5]декану (9 мг, 0,036 ммоль) и ТЕА (0.025 мл, 0,180 ммоль) в ОСМ (1 мл). Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи и затем упаривают досуха. Сырой продукт очищают с помощью препаративной НРЬС с обращенной фазой, чтобы получить продукт, и выделяют его в виде моно-ТРА соли: ЬС/МЗ: время задержки: 2,855 мин; м/е 685 (МН⁺).

Продукт получают с выходом в виде взаимозаменяемых ротамеров с помощью Ή ЯМР (400 МГц, хлороформ-Ό) δ част. на млн 0.16-0.36 (м, 1Н), 1.03-1.28 (м, 2Н), 1.29-1.57 (м, 8Н), 1.65-1.85 (м, 2Н), 1.842.06 (м, 4Н), 2.09-2.33 (м, 2Н), 2.36-2.54 (м, 1Н), 2.59-2.79 (м, 2Н), 2.80-2.89 (м, 2Н), 2.89-3.20 (м, 2Н), 3.41-3.63 (м, 3Н), 3.62-3.82 (м, 4Н), 3.83-3.93 (м, 1=3.78 Гц, 3Н), 3.96-4.09 (м, 2Н), 4.10-4.25 (м, 1=14.60 Гц, 1Н), 4.43-4.56 (м, 1Н), 4.71-4.85 (м, 1Н), 5.12-5.26 (м, 1Н), 6.91-6.98 (м, 1Н), 6.97-7.12 (м, 1Н), 7.27-7.34 (м, 1Н), 7.49-7.58 (м, 1=8.31 Гц, 1Н), 7.84-7.90 (м, 1=8.44, 6.17 Гц, 1Н), 7.90-7.99 (м, 1Н).

9-Метил-3,9 -диазабицикло [4.2.1] нонан.

9-Метил-3,9-диазабицикло[4.2.1]нонан (1. 0гд. С11еш.. 1960, 637). Добавляют по каплям концентрированный раствор Н₂З0₄ (6,25 мл, 0,117 моль) к перемешиваемому холодному (-5°С) раствору 8-метил-8азабицикло[3.2.1]октан-3-она (2,78 г, 0,02 моль) в СНС1₃ (25 мл) пока температура поддерживается ниже 15°С. После охлаждения до температуры 0-5°С добавляют небольшими порциями чистый азид натрия (2,60 г, 0,040 моль) пока температура тигеля поддерживается ниже 35°С. Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 ч и затем нагревают при температуре 50°С в течение 2 ч. Реакционную смесь выливают на лед и нейтрализуют №1С0₃ и затем подщелачивают 50% №10Н. Органический слой отделяют и водный слой повторно экстрагируют СНС1₃ (2x25 мл). Объединенные органические слои промывают водой (10 мл), рассолом и сушат (МдЗ0₄). Выпаривание СНС1₃ дает 9-метил-3,9диазабицикло[4.2.1]нонан-4-он в виде твердого вещества грязно-белого цвета (1,15 г, 37%).

Ή ЯМР (400 МГц, хлороформ-Ό) δ част. на млн 1.67-1.75 (м, 1Н), 1.77-1.85 (м, 1Н), 2.05-2.16 (м, 2Н), 2.42 (с, 3Н), 2.46 (ддд, 1=16.05, 6.23, 2.14 Гц, 1Н), 2.80-2.90 (м, 2Н), 3.17 (1, 1=6.42 Гц, 1Н), 3.24 (1, 1=6.30 Гц, 1Н), 3.60 (д, 1=14.60 Гц, 1Н), 5.90 (с, 1Н).

Чистый ЬАН (0,5 г, 13,17 ммоль) добавляют небольшими порциями к перемешиваемому раствору 9-метил-3,9-диазабицикло[4.2.1]нонан-4-она (1,0 г, 6,48 ммоль) в ТГФ (40 мл) и полученную смесь нагревают при температуре кипения с обратным холодильником в атмосфере водорода в течение 3-4 ч. Реакционную смесь охлаждают на бане со льдом и гасят путем консекутивного введения воды (0,5 мл), 15% №10Н (1,5 мл) и водой (0,5 мл) и затем перемешивают в течение 30 мин. Высаживыют алюминат натрия и отфильтровывают, после чего фильтрат сушат над МдЗ0₄, фильтруют и упаривают досуха, чтобы получить 9-метил-3,9-диазабицикло[4.2.1]нонан в виде масла светло-желтого цвета.

Ή ЯМР (400 МГц, хлороформ-Ό) δ част. на млн 1.08-1.67 (м, 4Н), 1.74-1.92 (м, 1Н), 2.01-2.31 (м,

2Н), 2.41-2.46 (м, 3Н), 2.66 (дд, 1=13.09, 2.01 Гц, 1Н), 2.77-3.00 (м, 2Н), 3.07-3.36 (м, 2Н), 3.50-4.06 (м,

1Н).

- 95 016614

8-Циклогексил-Н-(У№диметилсульфамоил)-1,1а,2,12Ь-тетрагидро-11-метокси-1а-(9-метил-3,9диазабицикло [4.2.1] нонан-3-карбонил)циклопроп [й]индол[2,1-а][2]бензазепин-5-карбоксамид.

Чистый тетрафторборат 2-(1Н-бензотриазол-1-ил)-1,1,3,3-тетраметилурония (22 мг, 0,069 ммоль) добавляют к перемешиваемому раствору кислоты (28 мг, 0,051 ммоль), 9-метил-3,9диазабицикло [4.2.1] нонану (15 мг, 0,102 ммоль) и ТЕА (0,021 мл, 0,152 ммоль) в ЭСМ (1 мл). Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 30-45 мин и затем упаривают досуха. Сырой продукт очищают с помощью препаративной НРЬС с обращенной фазой, чтобы получить продукт в виде смеси диастереоизомеров, и выделяют в виде моно-ТЕА соли: ЬС/М8: время задержки: 1,788 мин; м/е 674 (МН⁺).

Продукт получают с выходом в виде взаимозаменяемых ротамеров с помощью ¹Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-Ό) δ част. на млн 0.22-0.50 (м, 1Н), 1.13-1.46 (м, 1=54.89 Гц, 4Н), 1.46-1.61 (м, 1Н), 1.63-1.84 (м, 3Н), 1.85-2.22 (м, 5Н), 2.28-2.69 (м, 7Н), 2.69-2.98 (м, 4Н), 2.98-3.12 (м, 6Н), 3.43-3.56 (м, 1Н), 3.553.82 (м, 2Н), 3.84-3.91 (м, 1=4.28 Гц, 3Н), 3.92-4.08 (м, 2Н), 4.10-4.24 (м, 1Н), 4.64-5.10 (м, 1=132.95 Гц, 1Н), 6.87-7.00 (м, 1Н), 7.01-7.12 (м, 1Н), 7.27-7.35 (м, 1Н), 7.40-7.63 (м, 1Н), 7.82-7.93 (м, 2Н).

3-Метил-3,9 -диазабицикло [4.2.1] нонан.

3-Метил-3,9-диазабицикло[4.2.1]нонан, полученный путем следования методики, описанной в ссылке 1. Огд. Сйет., 1960, 637, концентрированную Н₂8О₄ (3,25 мл, 0,061 моль) добавляют по каплям к перемешиваемому холодному (-5°С) раствору 8-бензил-8-азабицикло[3.2.1]октан-3-она (2,153 г, 0,01 моль) в смеси СНС1₃ (15 мл) пока температура поддерживается ниже 15°С. После охлаждения до температуры 0-5°С добавляют небольшими порциями чистый азид натрия (1,30 г, 0,020 моль) пока температура тигеля поддерживается ниже 35°С. Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи и затем нагревают при температуре 50°С в течение 2 ч. Реакционную смесь выливают на лед и нейтрализуют №₂СО₃ и затем подщелачивают 50% №1ОН. Органический слой отделяют и водный слой повторно экстрагируют СНС1₃ (2x25 мл). Объединенные органические слои промывают водой (10 мл), рассолом и сушат (Мд§О₄). Выпаривание СНС1₃ дает 9-бензил-3,9-диазабицикло[4.2.1]нонан-4-он в виде полутвердого вещества бежевого цвета.

ЬС/М8: м/е 231 (МН⁺).

Чистый ЬАН (0,4 г, 10,54 ммоль) добавляют небольшими порциями к перемешиваемому раствору 9-бензил-3,9-диазабицикло[4.2.1]нонан-4-она (1,2 г, 5,21 ммоль) в ТГФ (40 мл) и полученную смесь перемешивают в атмосфере азота в течение ночи. Реакционную смесь охлаждают на бане со льдом и гасят путем консекутивного введения воды (0,4 мл), 15% №ОН (1,2 мл) и воды (0,4 мл) и затем перемешивают в течение 30 мин. Высаженный алюминат натрия отфильтровывают и фильтрат сушат над Мд§О₄, фильтруют и упаривают досуха, чтобы получить 9-бензил-3,9-диазабицикло[4.2.1]нонан в виде масла светло-желтого цвета.

ЬС/М8: м/е 217 (МН⁺).

Чистый иодометан (0,173 мл, 2,77 ммоль) добавляют по каплям к перемешиваемому раствору 9бензил-3,9-диазабицикло[4.2.1]нонана (0,4 г, 1,849 ммоль) и ТЕА (2,58 мл, 18,49 ммоль) в ТГФ (5 мл). Полученные суспензию перемешивают при комнатной температуре в течение 3 ч и разбавляют эфиром и затем фильтруют.

Фильтрат упаривают досуха, чтобы получить 9-бензил-3-метил-3,9-диазабицикло[4.2.1]нонан в виде масла светло-желтого цвета.

ЬС/М8: м/е 231 (МН⁺).

Чистый формиат аммония (2 г, 31,7 ммоль) добавляют к перемешиваемой суспензии 9-бензил-3метил-3,9-диазабицикло[4.2.1]нонана (250 мг, 1,085 ммоль) и 10% Рй-С (150 мг, 0,141 ммоль) в абсолютном этаноле (50 мл). Смесь нагревают до температуры кипения с обратным холодильником в течение 2-3 ч. Суспензию фильтруют и к фильтрату добавляют ТЕА (0,5 мл) и упаривают досуха, чтобы получить 3метил-3,9-диазабицикло[4.2.1]нонан и выделяют в виде бис-ТЕА соли.

ЬС/М8: м/е 141 (МН⁺).

- 96 016614

8-Циклогексил-Ы-(У№диметилсульфамоил)-1,1а,2,12Ь-тетрагидро-11-метокси-1а-(3-метил-3,9диазабицикло [4.2.1] нонан-9-карбонил) циклопроп |б| индол [2,1 -а][2] бензазешш-5 -карбоксамид.

Чистый тетрафторборат 2-(1Н-бензотриазол-1-ил)-1,1,3,3-тетраметилурония (22 мг, 0,069 ммоль) добавляют к перемешиваемому раствору кислоты (28 мг, 0,051 ммоль), 3-метил-3,9диазабицикло[4.2.1]нонану, 2ТГА (37,4 мг, 0,102 ммоль) и ТЕА (0,035 мл, 0,254 ммоль) в ИСМ (1 мл). Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 30-45 мин и затем упаривают досуха. Сырой продукт очищают с помощью препаративной НРЬС с обращенной фазой, чтобы получить продукт в виде смеси диастереоизомеров, и выделяют в виде моно-ТГА соли: ЬС/М8: время задержки: 1,830 мин; м/е 674 (МН⁺).

Продукт получают с выходом в виде взаимозаменяемых ротамеров с помощью 'Н ЯМР (500 МГц, хлороформ-Ό) δ част. на млн 0.09-0.66 (м, 1Н), 0.72-1.14 (м, 1Н), 1.13-1.47 (м, 5Н), 1.48-1.65 (м, 1Н), 1.651.83 (м, 3Н), 1.83-2.14 (м, 4Н), 2.14-2.40 (м, 2Н), 2.38-2.69 (м, 2Н), 2.70-2.87 (м, 3Н), 2.86-3.08 (м, 6Н), 3.09-3.42 (м, 2Н), 3.43-3.55 (м, 1Н), 3.56-3.73 (м, 1=16.48 Гц, 1Н), 3.74-3.98 (м, 4Н), 3.95-4.26 (м, 1Н), 4.22-

4.61 (м, 2Н), 4.61-4.87 (м, 1=35.10 Гц, 1Н), 4.95-5.21 (м, 1=64.39 Гц, 1Н), 6.86-7.01 (м, 1Н), 7.02-7.14 (м, 1Н), 7.25-7.34 (м, 1Н), 7.34-7.58 (м, 1Н), 7.78-8.00 (м, 2Н).

Следующие соединения анализируют с помощью описанного далее способа, если иное не отмечено. Условия анализа: колонка: РНЕНОМЕННЕХ-ЬиНА 3.0x50 мм 810; мобильная фаза: (А) 10:90 метанолвода; (В) 90:10 метанол-вода; буфер: 0,1% ТГА; диапазон градиента: 0-100% В; градиент времени: 2 мин; скорость потока: 4 умл/мин; время анализа: 3 мин; регистрация: регистратор 1: УФ при 220 нм; регистратор 2: М8 (Ε8Ι+).

Общая методика получения 3-алкил-3,9-диазабицикло[3.3.1]нонана.

Суспензию пиридин-2,6-дикарбоновой кислоты (6,68 г, 40,0 ммоль) и оксида платины(1У) (0,23 г, 1,013 ммоль) в уксусной кислоте (200 мл) гидрируют в шейкере Парра при давлении 50 пси водорода в течение 4-5 ч. Суспензию фильтруют и фильтрат подкисляют концентрированным НС1 (50 мл) до получения гидрохлорида пиперидин-2,6-дикарбоновой кислоты в виде твердого вещества белого цвета (5,9 г, 70%).

ЬСМ8: м/е 174 (МН⁺).

К холодному (0-5°С) раствору гидрохлорида пиперидин-2,6-дикарбоновой кислоты (1,05 г, 5,01 ммоль) в 1Ν растворе №1ОН (10,02 мл, 10,02 ммоль) добавляют бензилхлорформиат (1,430 мл, 10,02 ммоль) со скоростью, при которой температура реакционной системы остается ниже 5°С. Реакционной смеси дают возможность нагреться до комнатной температуры и перемешивают в течение ночи. Избыток бензилхлорформиата удаляют путем промывания реакционной смеси эфиром (2x10 мл). Водный слой охлаждают на бане со льдом и подкисляют 6Ν раствором НС1 (4 мл) и осадок белого цвета экстрагируют ЕЮАс (2x25 мл), сушат (Мд8О₄), упаривают, чтобы получить 1-(бензилоксикарбонил)пиперидин-2,6дикарбоновую кислоту в виде твердого вещества белого цвета (1,35 г, 88%).

ЬСМ8: м/е 264 (М-СО₂Н)⁺.

Чистый уксусный ангидрид (0,453 мл, 4,80 ммоль) добавляют к перемешиваемой суспензии 1(бензилоксикарбонил)пиперидин-2,6-дикарбоновой кислоты (1,23 г, 4,00 ммоль) в толуоле (20 мл) и полученную смесь нагревают до температуры кипения с обратным холодильником в течение 1 ч. Полученный прозрачный раствор упаривают досуха, чтобы получить соответствующий ангидрид в виде бесцветного вязкого масла (1,2 г, 100%). Добавляют ТГФ раствор метиламина (5,00 мл, 10.01 ммоль) и ТЕА (0,558 мл, 4,00 ммоль) к холодному (-20°С) раствору сырого ангидрида в ТГФ (4 мл) и полученной смеси дают возможность нагреться до комнатной температуры и перемешивают в течение 1-2 ч. Реакционную смесь разбавляют эфиром (25 мл) и добавляют 2Ν раствор НС1 (10 мл) и органический слой отделяют, промывают водой, рассолом и сушат (Мд8О₄). Выпаривание растворителей дает вязкое масло (1,13 г), которое растворяют в толуоле (10 мл) и обрабатывают уксусным ангидридом (0,453 мл, 4,80 ммоль). Смесь нагревают до температуры кипения с обратным холодильником в течение 2 ч и затем упаривают досуха, чтобы получить масло (1,32 г), которое очищают с помощью флеш-хроматографии на колонке (силикагель, 3% МеОН в ИСМ), чтобы получить бензил-3-метил-2,4-диоксо-3,9-диазабицикло [3.3.1] нонан-9-карбоксилат в виде бесцветного масла (0,805 г, 66,5%).

ЬС/М8: м/е 303 (МН⁺).

Перемешиваемую суспензию бензил-3-метил-2,4-диоксо-3,9-диазабицикло[3.3.1]нонан-9

- 97 016614 карбоксилата (742 мг, 2,454 ммоль) и 10% Рб-С (100 мг) в этилацетате (40 мл) гидрируют при давлении водорода из баллона в течение ночи. Суспензию фильтруют, чтобы удалить катализатор, и фильтрат упаривают досуха, чтобы получить 3-метил-3,9-диазабицикло[3.3.1]нонан-2,4-дион в виде твердого вещества белого цвета (377 мг).

М8: м/е 169 (МН⁺).

К перемешиваемой холодной (0-5°С) суспензии ЬАН (205 мг, 5,40 ммоль) в ТГФ (15 мл) добавляют раствор 3-метил-3,9-диазабицикло[3.3.1]нонан-2,4-диона (375 мг) в ТГФ (5 мл) и полученную смесь нагревают до температуры кипения с обратным холодильником в течение 1-2 ч. Реакционную смесь охлаждают на бане со льдом и гасят путем введения воды (0,2 мл), 15% №1ОН (0,6 мл) и воды (0,2 мл), полученную суспензию энергично перемешивают, фильтруют и сушат над №₂8О₄. Выпаривание растворителей дает масло светло-коричневого цвета, которое растворяют в эфире и обрабатывают 1Ν раствором НС1 в эфире, чтобы получить 3-метил-3,9-диазабицикло[3.3.1]нонан и выделяют в виде бис-НС1 соли.

М8: м/е 141 (МН⁺).

Ή ЯМР (500 МГц, СО₃ОО): δ част. на млн 1.34-1.59 (5Н, м), 2.02-2.32 (6Н, м), 2.57-2.97 (4Н, м).

Общая методика получения амидов из соответсвующей кислоты через амидное связывание, используя 3-метил-3,9-диазабицикло[3.3.1]нонан. Смесь кислоты (1 экв.), амина (1,2-1,5 экв.), ΤΒΤυ (1,3 экв.) и ТЕА (4 экв.) в ЭСМ перемешивают в течение 1-2 ч при комнатной температуре, чтобы получить амид, который очищают с помощью препаративной НРЬС с обращенной фазой и выделяют в виде ТЕА соли.

(+/-)-8-Циклогексил-И-(метилсульфонил)-1,1а,2,12Ь-тетрагидро-11 -метокси-1а-(3 -метил-3,9диазабицикло [3.3.1]нонан-9-карбонил)циклопроп[б]индол[2,1-а][2]бензазепин-5-карбоксамид.

Продукт очищают с помощью препаративной НРЬС и выделяют в виде твердого вещества бежевого цвета.

ЬС/М8: время задержки: 2,776 мин; м/е 645 (МН⁺).

Продукт получают с выходом в виде взаимозаменяемых ротамеров с помощью Ή ЯМР (400 МГц, хлороформ-Ό) δ част. на млн 0.17-0.49 (м, 1Н), 1.06-1.48 (м, 5Н), 1.48-2.16 (м, 1=80.83 Гц, 10Н), 2.19-2.45 (м, 1Н), 2.48-3.17 (м, 10Н), 3.32-3.53 (м, 3Н), 3.54-3.76 (м, 1=15.36 Гц, 2Н), 3.77-4.04 (м, 4Н), 4.54-4.77 (м, 1Н), 4.81-5.27 (м, 1=1 19.61 Гц, 1Н), 6.86-7.05 (м, 1Н), 7.03-7.16 (м, 1=2.52 Гц, 1Н), 7.19-7.34 (м, 1Н), 7.487.75 (м, 1Н), 7.80-8.16 (м, 2Н).

(+/-)-8-Циклогексил-И-(циклопропилсульфонил)-1,1а,2,12Ь-тетрагидро-11 -метокси-1а-(3 -метил-3,9диазабицикло [3.3.1]нонан-9-карбонил)циклопроп[б]индол[2,1-а][2]бензазепин-5-карбоксамид.

Продукт очищают с помощью препаративной НРЬС и выделяют в виде твердого вещества бежевого цвета.

ЬС/М8: время задержки: 2,846 мин; м/е 671 (МН⁺).

Продукт получают с выходом в виде взаимозаменяемых ротамеров с помощью Ή ЯМР (400 МГц, хлороформ-Ό) δ част. на млн 1.04-1.57 (м, 6Н), 1.60-1.86 (м, 1=44.57 Гц, 4Н), 1.85-2.29 (м, 18Н), 2.49-3.26 (м, 4Н), 3.52-3.74 (м, 1=14.60 Гц, 2Н), 3.80-3.99 (м, 4Н), 4.54-4.77 (м, 1Н), 4.97-5.31 (м, 1Н), 6.88-7.04 (м, 1Н), 7.06-7.18 (м, 1=2.77 Гц, 1Н), 7.18-7.35 (м, 2Н), 7.81-8.01 (м, 2Н).

- 98 016614

8-Циклогексил-№т,№диметилсульфамоил)-1,1а,2,12Ь-тетрагидро-11-метокси-1а-(3-метил-3,9диазабицикло [3.3.1]нонан-9-карбонил)циклопроп[б]индол[2,1-а][2]бензазепин-5-карбоксамид.

Продукт очищают с помощью препаративной НРЬС и выделяют в виде твердого вещества бежевого цвета.

ЬС/М8: время задержки: 2,890 мин; м/е 674 (МН⁺).

Продукт получают с выходом в виде взаимозаменяемых ротамеров с помощью ¹Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-Ό) δ част. на млн 1.01-1.59 (м, 7Н), 1.58-2.36 (м, 9Н), 2.37-3.30 (м, 15Н), 3.42-3.74 (м, 2Н), 3.77-3.93 (м, 1=3.02 Гц, 4Н), 3.93-4.22 (м, 1Н), 4.55-4.73 (м, 1Н), 4.71-5.20 (м, 1Н), 6.85-7.04 (м, 1Н), 7.027.17 (м, 1=2.27 Гц, 1Н), 7.16-7.34 (м, 1Н), 7.41-7.66 (м, 1Н),7.76-8.15 (м, 2Н).

(+/-)-8-Циклогексил-№(этилсульфонил)-1,1а,2,12Ь-тетрагидро-11 -метокси-1а-(3 -метил-3,9диазабицикло [3.3.1] нонан-9-карбонил)циклопроп[б] индол[2,1-а][2]бензазепин-5-карбоксамид.

Продукт очищают с помощью препаративной НРЬС и выделяют в виде твердого вещества бежевого цвета.

ЬС/М8: время задержки: 2,846 мин; м/е 659 (МН⁺).

Продукт получают с выходом в виде взаимозаменяемых ротамеров с помощью ¹Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-Ό) δ част. на млн 0.14-0.52 (м, 1Н), 1.10-1.49 (м, 7Н), 1.48-2.19 (м, 11Н), 2.18-2.39 (м, 1Н), 2.50-3.21 (м, 5Н), 3.28-3.75 (м, 7Н), 3.83-3.92 (м, 4Н), 3.92-4.34 (м, 2Н), 4.53-4.79 (м, 1Н), 4.86-5.24 (м, 1=82.59 Гц, 1Н), 6.91-7.02 (м, 1Н), 7.08-7.15 (м, 1=2.52 Гц, 1Н), 7.26-7.33 (м, 1Н), 7.48-7.73 (м, 1=76.80 Гц, 1Н), 7.87-7.96 (м, 1=8.56 Гц, 1Н), 7.96-8.17 (м, 1Н).

(+/-)-8-Циклогексил-№(морфолиносульфонил)-1,1а,2,12Ь-тетрагидро-11 -метокси-1а-(3 -метил-3,9диазабицикло[3.3.1]нонан-9-карбонил)циклопроп[б] индол[2,1-а][2]бензазепин-5-карбоксамид.

Продукт очищают с помощью препаративной НРЬС и выделяют в виде твердого вещества бежевого цвета.

ЬС/М8: время задержки: 2,828 мин; м/е 716 (МН⁺).

Продукт получают с выходом в виде взаимозаменяемых ротамеров с помощью ¹Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-Ό) δ част. на млн 0.14-0.57 (м, 1Н), 1.01-1.47 (м, 6Н), 1.47-1.88 (м, 6Н), 1.87-2.21 (м, 7Н), 2.243.13 (м, 11Н), 3.38-3.56 (м, 4Н), 3.57-3.69 (м, 1=15.11 Гц, 2Н), 3.84-3.94 (м, 4Н), 4.56-4.74 (м, 1Н), 4.76-5.25 (м, 1Н), 6.93-7.03 (м, 1Н), 7.07-7.15 (м, 1=2.52 Гц, 1Н), 7.29 (д, 1=8.56 Гц, 1Н), 7.49-7.71 (м, 1Н), 7.84-8.00 (м, 2Н).

- 99 016614

(+/-)-8-Циклогексил-№(пропилсульфонил)-1,1а,2,12Ь-тетрагидро-11-метокси-1а-(3-метил-3,9диазабицикло [3.3.1] нонан-9-карбонил)циклопроп[б] индол[2,1-а][2]бензазепин-5-карбоксамид.

Продукт очищают с помощью препаративной НРЬС и выделяют в виде твердого вещества бежевого цвета.

ЬС/М§: время задержки: 2,918 мин; м/е 673 (МН⁺).

Продукт получают с выходом в виде взаимозаменяемых ротамеров с помощью ¹Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-Ό) δ част. на млн 0.12-0.53 (м, 1Н), 0.76-1.14 (м, 4Н), 1.14-1.52 (м, 5Н), 1.49-2.16 (м, 12Н), 2.20-2.46 (м, 1Н), 2.48-3.05 (м, 4Н), 3.05-3.71 (м, 9Н), 3.82-4.01 (м, 4Н), 4.55-4.79 (м, 1Н), 4.82-5.22 (м, 1=86.12 Гц, 1Н), 6.91-7.02 (м, 1Н), 7.07-7.15 (м, 1=2.52 Гц, 1Н), 7.26-7.33 (м, 1Н), 7.56-7.76 (м, 1Н), 7.857.96 (м, 1=8.56 Гц, 1Н), 7.95-8.19 (м, 1Н).

(+/-)-8-Циклогексил-№(изопропилсульфонил)-1,1а,2,12Ь-тетрагидро-11-метокси-1а-(3 -метил-3,9диазабицикло [3.3.1] нонан-9-карбонил)циклопроп[б] индол[2,1-а][2]бензазепин-5-карбоксамид.

Продукт очищают с помощью препаративной НРЬС и выделяют в виде твердого вещества бежевого цвета.

ЬС/М§: время задержки: 3,120 мин; м/е 673 (МН⁺).

Продукт получают с выходом в виде взаимозаменяемых ротамеров с помощью ¹Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-Ό) δ част. на млн 0.14-0.53 (м, 1Н), 1.12-1.51 (м, 9Н), 1.50-2.19 (м, 12Н), 2.20-2.46 (м, 1Н), 2.48-3.27 (м, 8Н), 3.40-3.70 (м, 3Н), 3.81-3.95 (м, 4Н), 3.93-4.12 (м, 1=22.66 Гц, 1Н), 4.52-4.76 (м, 1Н), 4.795.24 (м, 1=105.76 Гц, 1Н), 6.91-7.03 (м, 1Н), 7.07-7.14 (м, 1=2.52 Гц, 1Н), 7.26-7.32 (м, 1=8.56 Гц, 1Н), 7.517.70 (м, 1Н), 7.85-8.00 (м, 1=8.56 Гц, 2Н).

(+/-)-8-Циклогексил-№Щ,№диметилсульфамоил)-1,1а,2,12Ь-тетрагидро-11-метокси-1а-(3-метил2,4-диоксо-3,9-диазабицикло[3.3.1]нонан-9-карбонил)циклопроп[б]индол[2,1-а][2]бензазепин-5карбоксамид.

Продукт очищают с помощью препаративной НРЬС и выделяют в виде твердого вещества бежевого цвета.

ЬС/М§: время задержки: 3,306 мин; м/е 702 (МН⁺).

Продукт получают с выходом в виде взаимозаменяемых ротамеров с помощью Ή ЯМР (500 МГц, хлороформ-Ό) δ част. на млн 0.29-0.77 (м, 1Н), 0.98-1.64 (м, 4Н), 1.64-2.23 (м, 9Н), 2.44-2.97 (м, 2Н), 2.983.16 (м, 9Н), 3.31-3.67 (м, 6Н), 3.79-3.96 (м, 4Н), 3.96-4.54 (м, 1Н), 5.03-5.52 (м, 1Н), 6.83-6.96 (м, 1Н), 6.97-7.14 (м, 1Н), 7.17-7.33 (м, 1Н), 7.44-7.71 (м, 1Н), 7.73-7.90 (м, 1Н), 7.90-8.30 (м, 1Н).

- 100 016614

(1аК,12ЬЗ)-5-(трет-Бутоксикарбонил)-8-циклогексил-11-метокси-1,12Ь-дигидроциклопропа[б]индол [2,1-а] [2]бензазепин-1а(2Н)-карбоновая кислота.

Гидроксид натрия (водный раствор 1М, 31 мл) добавляют к охлажденному раствору (0°С, баня со льдом), содержащего 5-трет-бутил-1а-этил-(1аК,12ЬЗ)-8-циклогексил-11-метокси-1,12Ь-дигидроциклопропа[б]индол[2,1-а][2]бензазепин-1а,5(2Н)-дикарбоксилат (4,0 г, 7,76 ммоль), ТГФ (35 мл) и метанол (35 мл). Через 20 мин раствор удаляют из охлаждающей бани и поддерживают при температуре окружающей среды в течение 3 ч. Раствор охлаждают снова (0°С, баня со льдом) и значение рН уменьшают до значения ниже 4 путем медленного введения 1Ν раствора НС1 (водный раствор, 33 мл).

Смесь сразу экстрагируют этилацетатом (2x30 мл). Объединенные органические порции промывают рассолом, (20 мл), сушат (сульфат магния), фильтруют и концентрируют, чтобы получить твердое вещество белого цвета, которое используют без дополнительной очистки на следующей стадии.

ЬСМЗ: время задержки: 3,162 мин. ЬС данные регистрируют на ЗЫтаб/и ЬС-10АЗ жидкостном хроматографе, оборудованном РНепошепех-Ьипа 10и С18 4.6x50 мм колонкой, используя ЗРЭ-10АУ υνУ18 регистратор при определении длины волны 220 нМ. Применены условия элюирования: скорость потока 4 мл/мин, градиент от 100% растворитель А/0% растворитель В до 0% растворитель А/100% растворитель В, градиент времени 4 мин, время удержания 1 мин и время анализа 5 мин, где растворитель А 5% СН₃С№95% Н₂О/10 мМ ацетата аммония и растворитель В 5% Н₂О/95% СН₃С№10 мМ ацетата аммония. МЗ данные определяют, используя Мюготакк Р1а1£огт для ЬС в электроспрейном способе, м/е 502 (МН⁺).

трет-Бутил-(1аК,12ЬЗ)-8-циклогексил-1а-(2,5-диазабицикло[2.2.2]окт-2-илкарбонил)-11-метокси1,1а,2,12Ь-тетрагидроциклопропа[б]индол[2,1-а] [2]бензазепин-5-карбоксилат.

ТВТи (691 мг, 2,15 ммоль) добавляют одной порцией к охлажденному раствору (0°С, баня со льдом), содержащего (1аК,12ЬЗ)-5-(трет-бутоксикарбонил)-8-циклогексил-11-метокси-1,12Ь-дигидроциклопропа[б]индол[2,1-а][2]бензазепин-1а(2Н)-карбоновую кислоту (900 мг, 1,79 ммоль), ΌΙΕΛ (1,88 мл, 10,77 ммоль), дигидрохлорид 2,5-диазабицикло[2.2.2]октана (1:1) ((498 мг, 2,69 ммоль) (Н. №утап, 1. Не!. СНет. 449 (1974); Р.Е. Тйотркои, 1. В. 2ещ1ег Т\У. МсСа11, 1. Меб. СНет., 17, 481 (1974)) и дихлорметан (36 мл). Температуру раствора поддерживают в течение 1,5 ч и разбавляют дополнительным количеством дихлорметана (20 мл). Раствор промывают водой (3x20 мл), рассолом (15 мл), сушат (сульфат магния), фильтруют и концентрируют, чтобы получить белого цвета клейкий остаток, который растирают в порошок с н-пентаном (2x20 мл), чтобы получить твердое вещество белого цвета, которое используют без дополнительной очистки на следующей стадии.

ЬСМЗ: время задержки 3,841 мин, ЬС данные регистрируют на ЗЫтаб/и ЬС-10АЗ жидкостном хроматографе, оборудованном РНепотепех-Еипа 10и С18 4.6x50 мм колонкой, используя ЗР^-10АV υννίκ регистратор при определении длины волны 220 нМ. Применены условия элюирования: скорость потока 4 мл/мин, градиент от 100% растворитель А/10% растворитель В до 0% растворитель А/100% растворитель В, градиент времени 4 мин, время удержания 1 мин и время анализа 5 мин, где растворитель А 5% СН₃С№95% Н₂О/10 мМ ацетата аммония и растворитель В 5% Н₂О/95% ί.Ή₃ί.’Ν/10 мМ ацетата аммония. МЗ данные определяют, используя Мюготакк Р1а!£огт для ЬС в электроспрейном способе, м/е 596 (МН⁺).

- 101 016614 трет-Бутил-(1аΚ.12Ь8)-8-циклогексил-11-метокси-1а-((5-(2-метоксиэтил)-2.5-диазабицикло[2.2.2] окт-2-ил)карбонил)-1.1а.2.12Ь-тетрагидроциклопропа[б]индол[2.1-а][2]бензазепин-5-карбоксилат.

Суспензию. содержащую трет-бутил-(1аΚ.12Ь8)-8-циклогексил-1а-(2.5-диазабицикло[2.2.2]окт-2илкарбонил)-11-метокси-1.1а.2.12Ь-тетрагидроциклопропа[б]индол[2.1-а][2]бензазепин-5-карбоксилат (400 мг. 0.671 ммоль). 1-бром-2-метоксиэтан (373 мг. 2.69 ммоль). карбонат калия (978 мг. 6.71 ммоль) и ТГФ (7.0 мл). перемешивают точно при температуре 70°С в течение 20 ч. Смесь фильтруют и фильтрат концентрируют досуха. Полученное твердое вещество растирают в порошок с н-пентаном (2x5 мл) и используют без дополнительной очистки.

ЬСМ8: время задержки 4.073 мин. ЬС данные регистрируют на 81итабхи БС-10А8 жидкостном хроматографе. оборудованном Рйепотепех-Ьипа 10и С18 4.6x50 мм колонка. используя 8РО-10АУ ИУУ1к регистратор при определении длины волны 220 нМ. Применены условия элюирования: скорость потока 4 мл/мин. градиент от 100% растворитель А/0% растворитель В до 0% растворитель А/100% растворитель В. градиент времени 4 мин. время удержания 1 мин и время анализа 5 мин. где растворитель А 5% СН₃СЖ95% Н₂О/10 мМ ацетата аммония и растворитель В 5% Н₂О/95% СН₃СЖ10 мМ ацетата аммония. М8 данные определяют. используя Мюготакк Р1аДогт для ЬС в электроспрейном способе. м/е 654 (МН⁺).

(1аΚ.12Ь8)-8-Циклогексил-11-метокси-1а-((5-метил-2.5-диазабицикло[2Л.2]окт-2-ил)карбонил)1.1а.2.12Ь-тетрагидроциклопропа[б]индол[2.1-а][2]бензазепин-5-карбоновая кислота.

ΤΕΑ (8.4 мл) добавляют к раствору. содержащему трет-бутил-(1аΚ.12Ь8)-8-циклогексил-11метокси-1а-((5-метил-2.5-диазабицикло[2.2.2]окт-2-ил)карбонил)-1.1а.2.12Ь-тетрагидроциклопропа[б] индол[2.1-а][2]бензазепин-5-карбоксилат (550 мг. 0.841 ммоль) и ЭСМ (8.4 мл). Раствор поддерживают при комнатной температуре в течение 3 ч и затем концентрируют досуха. Полученный остаток загружают смесью 1:1 метанол/вода (20 мл) и значение рН увеличивают до приблизительно 8 путем медленного введения водного раствора насыщенного бикарбоната натрия (10 мл). Раствор концентрируют. чтобы удалить метанол. и экстрагируют дихлорметаном (6x10 мл). Объединенные органические порции промывают рассолом (20 мл). сушат (сульфат магния). фильтруют и концентрируют. чтобы получить твердое вещество светло-желтого цвета. которое используют без дополнительной очистки.

БС/М8 показывает перекрытие пиков при времени задержки 2.385 мин. ЬС данные регистрируют на 81итабхи БС-10А8 жидкостном хроматографе. оборудованном Рйепотепех-Ьипа 10и С18 4.6x50 мм колонкой. используя 8РО-10АУ ИУ-У1к регистратор при определении длины волны 220 нМ. Применены условия элюирования: скорость потока 4 мл/мин. градиент от 100% растворитель А/10% растворитель В до 0% растворитель А/100% растворитель В. градиент времени 4 мин. время удержания 1 мин и время анализа 5 мин. где растворитель А 5% СН₃СЖ95% Н₂О/10 мМ ацетата аммония и растворитель В 5% Н₂О/95% СН_зСЖ10 мМ ацетата аммония. М8 данные определяют. используя Мюготакк Р1аЙогт для ЬС в электроспрейном способе; м/е 598 (МН⁺).

(1аΚ.12Ь8)-8-Циклогексил-N-(изопропилсульфонил)-11-метокси-1а-((5-(2-метоксиэтил)-2.5диазабицикло[2.2.2]окт-2-ил)карбонил)-1.1а.2.12Ь-тетрагидроциклопропа[б]индол[2.1-а][2]бензазепин-5карбоксамид.

ΕΌΟ (178 мг. 928 ммоль) добавляют при комнатной температуре одной порцией к раствору. содержащему (1аΚ.12Ь8)-8-циклогексил-11-метокси-1а-((5-(2-метоксиэтил)-2.5-диазабицикло[2.2.2]окт-2ил)карбонил)-1.1а.2.12Ь-тетрагидроциклопропа[б]индол[2.1-а][2]бензазепин-5-карбоновую кислоту (378 мг. 0.619 ммоль). ОМАР (38 мг. 0.309 ммоль). 2-изопропилсульфонамид (191 мг. 1.547 ммоль) и дихлорметан (7 мл). Раствор поддерживают при комнатной температуре в течение 24 ч. разбавляют дополнительным количеством дихлорметана (20 мл). промывают водным раствором насыщенного бикарбоната

- 102 016614 натрия (2x20 мл), промывают водой (20 мл), сушат (сульфат магния), фильтруют и концентрируют. Полученный светло-желтого цвета остаток очищают с помощью препаративной, №ЬС с обращенной фазой в основных условиях, используя РНепотепех, Нта, 10 тюгоп, 30x100 мм колонка. Диастереоизомеры не отделимы при указанных условиях. Получают продукт твердого вещества белого цвета.

ЬС/Μδ показывает отдельные диастереоизомеры в виде перекрытых пиков при временах задержки 2,288 и 2,372 мин. IX данные регистрируют на δЫтаάζи Εί.’-10Αδ жидкостном хроматографе, оборудованном РГепотепех-Ьипа 10и С18 4.6x50 мм колонкой, используя δΡ^-10ΑV υΥ-Υίδ регистратор при определении длины волны 220 нМ. Применены условия элюирования: скорость потока 4 мл/мин, градиент от 100% растворитель Α/0% растворитель В до 0% растворитель Α/100% растворитель В, градиент времени 4 мин, время удержания 1 мин и время анализа 5 мин, где растворитель Α 5% СΗзСN/95% Η₂Ο/10 мМ ацетата аммония и растворитель В 5% Η₂Ο/95% €Ή₃ΟΝ/1θ мМ ацетата аммония. Μδ данные определяют, используя ΜίοϊΌΐηηδδ Р1а1Гогт для ЬС в электроспрейном способе м/е 703 (ΜΗ⁺).

13-Циклогексил-10-(метоксикарбонил)-7Η-индол[2,1-а][2]бензазепин-6-карбоновая кислота.

Гидроксид тетрабутиламмония (9,1 мл, 40% раствор в воде) добавляют по каплям к охлажденному раствору (0°С, баня со льдом), содержащему диметил-13-циклогексил-7Η-индол[2,1-а][2]бензазепин6,10-дикарбоксилат (полученный, как описано в υδ 2007/0184024 А1, промежуточное соединение 9) и ТГФ (463 мл). Раствор поддерживают при продолжающимся охлаждении в течение 50 мин, затем концентрируют до объема приблизительно 50 мл. Полученный раствор разбавляют этилацетатом (250 мл), промывают водным раствором Ηί,Ί (0,5Ν, 3x150 мл), промывают рассолом (150 мл), сушат (сульфат магния), фильтруют и концентрируют, чтобы получить твердое вещество желтого цвета.

Γί,’Μδ: время задержки: 1,698 мин. ЬС данные регистрируют на δЫтаάζи Γί.’-10Αδ жидкостном хроматографе, оборудованном РГепотепех-Ьипа 10и С18 4.6x50 мм колонкой, используя δΡ^-10ΑV υννίδ регистратор при определении длины волны 220 нМ. Применены условия элюирования: скорость потока 4 мл/мин, градиент от 100% растворитель Α/0% растворитель В до 0% растворитель Α/100% растворитель В, градиент времени 4 мин, время удержания 1 мин и время анализа 5 мин, где растворитель Α 5% ί.Ή₃ί.’Ν/95% Η₂Ο/10 мМ ацетата аммония и растворитель В 5% Η₂Ο/95% ί.Ή₃ί.’Ν/10 мМ ацетата аммония. Μδ данные определяют, используя ΜίοϊΌΐηηδδ Р1а1Гогт для ЬС в электроспрейном способе: м/е 416 (ΜΗ⁺).

Ή ЯМР (300 МГц, ΌΜδΟ-ά₆) δ част. на млн 12.97 (с, 1Η), 8.17 (м, 1Η), 7.91 (м, 2Η), 7.63 (м, 5Η), 5.56 (с, 1Η), 4.51 (м, 1Η), 3.89 (м, 3Η), 2.80 (м, 1Η), 1.99 (м, 6Η), 1.30 (м, 4Η).

Получают из кислоты, указанной выше, через обычное связывание между кислотой и диамином с последующим восстановительным метилированием диамина. Может быть использовано связывание Νмонометилдиамина. Стандартное циклопропаннирование, эфирный гидролиз и связывание кислоты с подходящим сульфамидом или сульфонамидом как детализировано в методиках и на схемах обеспечивают конечные соединения изобретения. Оставшиеся стадии могут быть осуществлены в описанном порядке или эфирный гидролиз и связывание с сульфонамидом или сульфамидом могут быть осуществлены до циклопропанирования.

'Η ЯМР (500 МГц, СО^О): δ част. на млн 0.92-2.69 (последовательность мультиплетов, 19Η), 2.903.19 (последовательность мультиплетов, 3Η), 3.41-3.85 (последовательность мультиплетов, 3Η), 3.96-3.98 (м, 2Η), (м, 1Η), 4.37-4.45 (м, 1Η), 5.19-5.28 (м, 1Η), 6.98 (м, 0.7Η), 7.17 (м, 0.3Η), 6.98-7.07 (м, 1Η), 7.567.58 (м, 3Η), 7.64-7.65 (м, 1Η), 7.73-7.75 (м, 1Η), 7.92-7.94 (м, 1Η), 8.23 (м, 1Η).

Γί,’Μδ: время задержки 4,008 мин, ЬС данные регистрируют на δЫтаάζи Γί.’-10Αδ жидкостном хроматографе, оборудованном РГепотепех-Ьипа 10и С18 4.6x50 мм колонкой, используя δΡ^-10ΑV υννίδ регистратор при определении длины волны 220 нМ. Применены условия элюирования: скорость по

- 103 016614 тока 4 мл/мин, градиент от 100% растворитель Α/0% растворитель Β до 0% растворитель Α/100% растворитель Β, градиент времени 4 мин, время удержания 1 мин и время анализа 5 мин, где растворитель Α 5% ίΉ₃ί’Ν/95% Н₂О/10 мМ ацетата аммония и растворитель Β 5% Н₂О/95% ίΉ₃ί’Ν/10 мМ ацетата аммония. М8 данные определяют, используя М1сгота§8 Р1а1£огт для ЬС в электроспрейном способе, м/е 524 (МН⁺).

Следующие соединения получают, используя методики, аналогичные тем, которые описаны выше.

1а-((3 - Ацетил-7-метил-3,7,9-триазабицикло [3.3.1] нон-9-ил)карбонил)-8-Циклогексил-Ы(диметилсульфамоил)-11-метокси-1,1а,2,12Ь-тетрагидроциклопропа[б]индол[2,1-а][2]бензазепин-5карбоксамид, (1аК, 12Ь8)-.

Ή ЯМР (500 МГц, СО₃ОП): δ част. на млн 0.21 (м, 0.25Н), 1.19-1.33 (м, 1Н), 1.43 (м, 3Н), 1.70 (м, 1.75Н), 1.80 (м, 2Н), 1.95 (м, 2Н), 2.25 (м, 5Н), 2.64 (м, 1Н), 2.83 (м, 2Н), 3.01 (м, 9Н), 3.16 (м, 1Н), 3.39 (м, 1Н), 3.44 (м, 1Н), 3.74 (м, 3Н), 3.91 (м, 4Н), 4.19 (м, 0.25Н), 5.54 (м, 2Н), 5.00 (м, 1.75Н), 7.03 (м, 1Н), 7.18 (м, 1Н), 7.28 (д, 1=8.55, 0.75Н), 7.34 (д, 1=8.55, 0.25Н), 7.53 (м, 0.75Н), 7.60 (м, 0.25Н), 7.86 (д, 1=8.24, 0.75Н), 7.91 (д, 1=8.24, 0.25Н), 8.05 (м, 1Н).

ЬС/М8: м/е 717.43, К_£ 1,705 мин, 97,7% чистота.

ЬС данные регистрируют на 81ιίιη;·ιάζιι Εί’-10Α8 жидкостном хроматографе, оборудованном Рйепотепех-Ьипа 10 мк, С18, 4.6x30 мм колонкой, используя 8Р^-10ΑУ ЬУ-УЬ регистратор при определении длины волны 220 нМ. Применены условия элюирования: скорость потока 5 мл/мин, градиент от 100% растворитель Α/10% растворитель Β до 0% растворитель Α/100% растворитель Β, градиент времени 2 мин, время удержания 1 мин и время анализа 3 мин, где растворитель Α 10%> МеОН/90%> Н₂О/ 10,1% трифторуксусная кислота и растворитель Β 10% Н₂О/90% МеОН/10,1% трифторуксусная кислота. М8 данные определяют, используя М1сгота§8 Р1а1£огт для ЬС в электроспрейном способе.

1а-((3 - Ацетил-7-метил-3,7,9-триазабицикло [3.3.1] нон-9-ил)карбонил)-8-циклогексил-Ы(изобутилсулъфонил)-11-метокси-1,1а,2,12Ь-тетрагидроциклопропа[ά]индол[2,1-а][2]бензазепин-5карбоксамид.

Ή ЯМР (300 МГц, СО₃ОП): δ част. на млн 0.20 (м, 0.25Н), 1.14 (м, 6Н), 1.36 (м, 4Н), 1.64 (м, 1Н), 1.78 (м, 2.75Н), 1.99 (м, 4Н), 2.29 (м, 4Н), 2.63 (м, 2Н), 2.84 (м, 4Н), 2.97 (м, 3Н), 3.18 (м, 1Н), 3.47 (м, 2Н), 3.66 (м, 2Н), 3.88 (м, 4Н), 4.19 (м, 1Н), 4.50 (м, 2Н), 5.05 (м, 1Н), 7.01 (м, 1Н), 7.17 (м, 1Н), 7.29 (м, 1Н), 7.51 - 7.61 (м, 1Н), 7.88 (м, 1Н), 7.96-8.06 (м, 1Н).

ЬС/М8: м/е 730.30, К_£ 1,787 мин, 96,0% чистота.

ЬС данные регистрируют на 81ιίιη;·ιάζιι Ε<'.’-10Α8 жидкостном хроматографе, оборудованном Рйепотепех-Ьипа 10 мк, С18, 4.6x30 мм колонка,, используя δΕΌ-Η^Υ ЬУ-Уь регистратор при определении длины волны 220 нМ. Применены условия элюирования: скорость потока 5 мл/мин, градиент от 100% растворитель Α/0% растворитель Β до 0% растворитель Α/100% растворитель Β, градиент времени 2 мин, время удержания 1 мин и время анализа 3 мин, где растворитель Α 10% МеОН/90% Н2О/10,1% трифторуксусная кислота и растворитель Β 10% Н₂О/90% МеОН/0,1% трифторуксусная кислота. М8 данные определяют, используя М1сгота§8 Р1а1£огт для ЬС в электроспрейном способе.

- 104 016614

1а-((3-Ацетил-7-метил-3,7,9-триазабицикло[33.1]нон-9-ил)карбонил)-8-циклогексил-Ы(изопропилсульфонил)-11-метокси-1,1а,2,12Ь-тетрагидроциклопропа[б]индол[2,1-а][2]бензазепин-5карбоксамид.

Ή ЯМР (300 МГц, СО₃ОП): δ част. на млн 0.20 (м, 0.25Н), 0.98 (м, 2Н), 1.13 (м, 1Н), 1.24-1.49 (м, 9Н), 1.65 (м, 0.75Н), 1.83 (м, 2Н), 2.04 (м, 4Н), 2.50 (м, 4Н), 2.67 (м, 1Н), 2.83 (м, 1Н), 2.88 (м, 3Н), 3.01 (м, 3Н), 3.10 (м, 1Н), 3.17 (м, 2Н), 3.72 (м, 2Н), 3.92 (м, 3Н), 3.98 (м, 1Н), 4.50 (м, 1Н), 5.03 (м, 1Н), 7.06 (м, 1Н), 7.21 (м, 1Н), 7.35 (м, 1Н), 7.57-7.70 (м, 1Н), 7.92 (м, 1Н), 8.00-8.09 (м, 1Н).

ЬС/М§: м/е 716.23, К_Г 1,740 мин, 98,0% чистота.

ЬС данные регистрируют на §Ь^таάζи ЬС-10А§ жидкостном хроматографе, оборудованном Р1епотепех-Ьипа 10 мк, С18, 4.6x30 мм колонкой, используя 8РО-10АУ ИУ-У1К регистратор при определении длины волны 220 нМ. Применены условия элюирования: скорость потока 5 мл/мин, градиент от 100% растворитель А/10% растворитель В до 0% растворитель А/100% растворитель В, градиент времени 2 мин, время удержания 1 мин и время анализа 3 мин, где растворитель А 10% МеОН/90% Н₂О/0,1%> трифторуксусная кислота и растворитель В 10% Н₂О/90% МеОН/0,1% трифторуксусная кислота. М§ данные определяют, используя Мкготакк Р1а1Гогт для ЬС в электроспрейном способе.

Claims (14)

1. Соединение формулы I

К² представляет собой

- 105 016614 π⁵ или

Я³ представляет собой водород, галоген, С1-С₆алкил, С₂-С₆алкенил, гидрокси, бензилокси или С1С6алкокси;

Я⁴ представляет собой С₃-С₇циклоалкил;

Я⁵ представляет собой водород или С1-С₆алкил;

Я⁶ представляет собой водород, С1-С6алкил, С1-С6алкил8О2, С2-С6алкенил8О2, С3-С7циклоалкил8О2, (С3-С7циклоалкил)С1-С6алкил8О2, галогенС1-С6алкил8О2, (Я⁹)(Я¹⁰)№О2 или (Я^П)8О₂;

Я⁷ представляет собой водород или С1-С₆алкил;

Я⁸ представляет собой водород, С1-С₆алкил, С₃-С₇циклоалкил, (С₃-С₇циклоалкил)С1-С₆алкил, гидроксиС1-С₆алкил, С1-С₆алкоксиС1-С₆алкил, С_£-С₆алкилкарбонил, С₃-С₇циклоалкилкарбонил, галогенС1-С6алкилкарбонил, С1-С6алкоксикарбонил, С1-С6алкил8О2, С3-С7циклоалкил8О2, галогенС1С6алкил8О2, аминокарбонил, (С1-С6алкиламино)карбонил, (диС1-С6алкиламино)карбонил, бензил, бензилоксикарбонил или пиридинил;

Я⁹ представляет собой водород или С1-С6алкил;

Я¹⁰ представляет собой водород или С1-С6алкил;

Я¹¹ представляет собой азетидинил, пирролидинил, пиперидинил, №(Я¹²)пиперазинил, морфолинил, тиоморфолинил, гомопиперидинил, гомоморфолинил, тетрагидрофуранил, тетрагидропиранил, (тетрагидрофуранил)С1-С6алкил или (тетрагидропиранил)С1-С6алкил и

Я¹² представляет собой водород или С1-С6алкил;

или его фармацевтически приемлемая соль.

2. Соединение по п.1, где

Я¹ представляет собой СО₂Я⁵ или СОNЯ⁶Я⁷;

Я² представляет собой

- 106 016614 в⁵

В³ представляет собой водород, галоген, С1-С₆алкил, С₂-С₆алкенил, гидрокси, бензилокси или СС6алкокси;

В⁴ представляет собой С₃-С₇циклоалкил;

В⁵ представляет собой водород или С1-С₆алкил;

В⁶ представляет собой водород, С1-С6алкил, С1-С6алкил8О2, С2-С6алкенил8О2, С3-С7циклоалкил8О2, (С3-С7циклоалкил)С1-С6алкил8О2, галогенС1-С6алкил8О2, (В⁹)(В¹⁰)№О2 или (В^П)8О₂;

В⁷ представляет собой водород или С1-С₆алкил;

В⁸ представляет собой водород, С1-С₆алкил, С₃-С₇циклоалкил, (С₃-С₇циклоалкил)С1-С₆алкил, С₁С₆алкилкарбонил, С₃-С₇циклоалкилкарбонил, галогенС1-С₆алкилкарбонил, С_£-С₆алкоксикарбонил, С₁С6алкил8О2, С3-С7циклоалкил8О2, галогенС1-С6алкил8О2, аминокарбонил, (С1-С6алкиламино)карбонил, (диС₁-С₆алкиламино)карбонил, бензил, бензилоксикарбонил или пиридинил;

В⁹ представляет собой водород или С1-С6алкил;

В¹⁰ представляет собой водород или С1-С6алкил;

В¹¹ представляет собой азетидинил, пирролидинил, пиперидинил, №(В¹²)пиперазинил, морфолинил, тиоморфолинил, гомопиперидинил, гомоморфолинил, тетрагидрофуранил, тетрагидропиранил, (тетрагидрофуранил)С1-С₆алкил или (тетрагидропиранил)С1-С₆алкил и

В¹² представляет собой водород или С₁-С₆алкил;

или его фармацевтически приемлемая соль.

3. Соединение по п.1, где

В¹ представляет собой СО₂В⁵ или СОNВ⁶В⁷;

В² представляет собой

9 )

В³ представляет собой водород, галоген, С1-С₆алкил, С₂-С₆алкенил, гидрокси, бензилокси или СС6алкокси;

В⁴ представляет собой С3-С7циклоалкил;

В⁵ представляет собой водород или С1-С₆алкил;

В⁶ представляет собой водород, С1-С6алкил, С1-С6алкил8О2, С3-С7циклоалкил8О2, галогенС1С6алкил8О2, (В⁹)(В¹⁰)№О2 или (В)8О;;

В⁷ представляет собой водород или С1-С₆алкил;

- 107 016614

В⁸ представляет собой водород, С1-С6алкил, С3-С7циклоалкил, (С3-С7циклоалкил)С1-С6алкил, С1С6алкилкарбонил, С3-С7циклоалкилкарбонил, галогенС1-С6алкилкарбонил, С1-С6алкоксикарбонил, С1С6алкил8О2, С3-С7циклоалкил8О2, галогенС1-С6алкил8О2, аминокарбонил, (С1-С6алкиламино)карбонил, (диС₁-С₆алкиламино)карбонил, бензил, бензилоксикарбонил или пиридинил;

В⁹ представляет собой водород или С1-С6алкил;

В¹⁰ представляет собой водород или С1-С₆алкил;

В¹¹ представляет собой азетидинил, пирролидинил, пиперидинил, №(В¹²)пиперазинил, морфолинил, тиоморфолинил, гомопиперидинил или гомоморфолинил и

В¹² представляет собой водород или С1-С₆алкил;

или его фармацевтически приемлемая соль.

4. Соединение по п.1, где В¹ представляет собой СОХ^'В⁷ В⁶ представляет собой С1-С6алкил8О2, С3-С7циклоалкил8О2, галогенС1-С6алкил8О2, (В⁹)2Ы8О₂ или (В¹⁰)8О₂ и В⁷ представляет собой водород.

5. Соединение по п.1, где

В² представляет собой

В¹¹ представляет собой азетидинил, пирролидинил, пиперидинил, N-(В¹²)пиперазинил, морфолинил, тиоморфолинил, гомопиперидинил или гомоморфолинил.

6. Соединение по п.1, где В³ представляет собой водород.

7. Соединение по п.1, где В³ представляет собой метокси.

8. Соединение по п.1, где В⁴ представляет собой циклогексил.

9. Соединение по п.1, где В⁶ представляет собой (В⁹)(В¹⁰)N8О2 или (В^П)8О2.

10. Соединение по п.1, где В⁸ представляет собой С1-С₆алкил или С1-С₆алкоксиС1-С₆алкил.

11. Соединение по п.1, выбранное из группы, состоящей из

- 108 016614

- 109 016614

- 110 016614

- 111 016614

- 112 016614

- 113 016614 или его фармацевтически приемлемая соль.

12. Фармацевтическая композиция для лечения гепатита С, включающая соединение по п.1 или его фармацевтически приемлемую соль и фармацевтически приемлемый носитель.

13. Способ лечения гепатита С, включающий введение пациенту терапевтически эффективного количества соединения по п.1.

14. Способ по п.13, включающий введение по крайней мере одного дополнительного соединения,

- 114 016614 имеющего терапевтическое действие против НСУ инфекции, выбранное из группы, состоящей из интерферонов, циклоспоринов, интерлейкинов, ингибиторов НСУ металлопротеазы, ингибиторов НСУ сериновой протеазы, ингибиторов НСУ полимеразы, ингибиторов НСУ хеликазы, ингибиторов НСУ №4В белка, ингибиторов НСУ входа, ингибиторов НСУ сборки, ингибиторов НСУ выхода, ингибиторов НСУ №5Л белка, ингибиторов НСУ Ж5В белка и ингибиторов НСУ репликона.

Евразийская патентная организация, ЕАПВ

Россия, 109012, Москва, Малый Черкасский пер., 2