ES2343914T3 - Inhibidores de ns5b de hcv de indolobenzazepina condensada con ciclopropilo. - Google Patents
Inhibidores de ns5b de hcv de indolobenzazepina condensada con ciclopropilo. Download PDFInfo
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Abstract
Un compuesto de fórmula I **(Ver fórmula)** en la que: R1 es CO2R5 o CONR6R7; R2 es hidroxi, alcoxi, benciloxi, amino, alquilamino, dialquilamino, (aminoalquil)amino, (aminoalquil)(alquil)amino, di(aminoalquil)amino, ((alquilamino)alquil)amino, ((alquilamino)alquil)(alquil)amino, di((alquilamino)alquil)amino, ((dialquilamino)alquil)amino, ((dialquilamino)alquil)(alquil)amino, di((dialquilamino)alquil)amino, ((COR11)alquil)amino, ((COR11)alquil)(alquil)amino, alquilo, haloalquilo, aminoalquilo, (alquilamino)alquilo, (dialquilamino)alquilo, o (R12)alquilo; o R2 es azetidinilo, pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, homopiperidinilo, homopiperazinilo, u homomorfolinilo, y está sustituido con 0-3 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en hidroxi, amino, alquilamino, dialquilamino, alquilo, alcoxialquilo, aminoalquilo, (alquilamino)alquilo, (dialquilamino)alquilo, alquilSO2, y haloalquilSO2; o R2 es **(Ver fórmula)** o R2 es una diamina [4.3.0] o (3.3.0] bicíclica unida al resto SO2 a través de un nitrógeno, y está sustituido con 0-2 sustituyentes R8; R3 es hidrógeno, halógeno, alquilo, alquenilo, hidroxi, benciloxi, alcoxi o haloalcoxi; R4 es cicloalquilo; R5 es hidrógeno o alquilo; R6 es hidrógeno, alquilo, alquilSO2, cicloalquilSO2, haloalquilSO2, (R9)2NSO2, o (R10)SO2; R7 es hidrógeno o alquilo; R8 es hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, (cicloalquil)alquilo, alquilcarbonilo, cicloalquilcarbonilo, haloalquilcarbonilo, alcoxicarbonilo, alquilSO2, cicloalquilSO2, haloalquilSO2, aminocarbonilo, (alquilamino)carbonilo, (dialquilamino)carbonilo, bencilo, benciloxicarbonilo o piridinilo; R9 es hidrógeno, alquilo o cicloalquilo; y R10 es azetidinilo, pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, homopiperidinilo, homopiperazinilo, u homomorfolinilo, y está sustituido con 0-3 sustituyentes alquilo; R11 es azetidinilo, pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, N-alquilpiperazinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, homopiperidinilo, homopiperazinilo, N-alquilhomopiperazinilo u homomorfolinilo; y R12 es azetidinilo, pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, N-alquilpiperazinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, homopiperidinilo, homopiperazinilo, N-alquilhomopiperazinilo u homomorfolinilo; en la que alquilo significa un grupo alquilo lineal o ramificado compuesto de 1 a 6 átomos de carbono; alquenilo significa un grupo alquilo lineal o ramificado compuestos de 2 a 6 átomos de carbono con al menos un doble enlace; cicloalquilo significa un sistema de anillo monocíclico compuesto de 3 a 7 carbonos; hidroxialquilo, alcoxi y otros términos con un resto alquilo sustituido incluyen isómeros lineales y ramificados compuestos de 1 a 6 átomos de carbono para el resto alquilo; haloalquilo y haloalcoxi incluyen todos los isómeros halogenados desde alquilo monohalosustituido hasta alquilo perhalosustituido; o su sal farmacéuticamente aceptable.
Description
Inhibidores de NS5B de HCV de indolobenzazepina
condensada con ciclopropilo.
El virus de la hepatitis C (HCV) es un patógeno
humano importante, que infecta a unas 170 millones de personas
estimadas en todo el mundo, aproximadamente cinco veces el número de
infectados por el virus de la inmunodeficiencia humana de tipo 1.
Una parte sustancial de estos individuos infectados por HCV
desarrolla graves enfermedades hepáticas progresivas, incluyendo
cirrosis y carcinoma hepatocelular (Lauer, G.M., Walker, B.D.N.,
Engl. J. Med., 2001, 345, 41-52).
El HCV es un virus de ARN de hebra positiva.
Basándose en la comparación de la secuencia de aminoácidos deducida
y en la amplia similitud en la región 5' no traducida, el HCV se ha
clasificado como un género distinto en la familia Flaviviridae.
Todos los miembros de la familia Flaviviridae tienen viriones
encapsulados que contienen un genoma de ARN de hebra positiva que
codifica todas las proteínas específicas del virus conocidas
mediante la traducción de un único marco de lectura abierto
ininterrumpido.
Dentro de la secuencia de nucleótidos y de la
secuencia de aminoácidos codificada existe una considerable
heterogeneidad en todo los genomas del HCV. Se han caracterizado al
menos seis genotipos principales y se han descrito más de 50
subtipos. Los principales genotipos del HCV se diferencian en su
distribución a lo largo del mundo, y la importancia clínica de la
heterogeneidad genética del HCV sigue sin estar clara a pesar de
los numerosos estudios del posible efecto de los genotipos sobre la
patogenicidad y la terapia.
El genoma del HCV de ARN monocatenario tiene una
longitud de aproximadamente 9500 nucleótidos y tiene un único marco
de lectura abierto ("open reading frame", ORF) que codifica una
única poliproteína grande de aproximadamente 3000 aminoácidos. En
las células infectadas, las proteasas celulares y víricas rompen
esta poliproteína en múltiples sitios para producir proteínas
estructurales y no estructurales (NS). En el caso del HCV, la
generación de proteínas no estructurales maduras (NS2, NS3, NS4A,
NS4B, NS5A y NS5B) la realizan dos proteasas víricas. Se cree que
la primera es una metaloproteasa y efectúa la ruptura en la unión
NS2-NS3; la segunda es una serina proteasa
contenida dentro de la región N-terminal de NS3
(también denominada NS3 proteasa) y media en todas las rupturas
posteriores cadena debajo de NS3, en cis, en el sitio de ruptura
NS3-NS4A, y en trans, para el resto de los sitios
NS4A-NS4B, NS4B-NS5A,
NS5A-NS5B. La proteína NS4A parece tener múltiples
funciones, actuando como cofactor para la NS3 proteasa y puede que
asistiendo en la localización en la membrana de NS3 y otros
componentes víricos de replicasa. La formación de un complejo de la
proteína NS3 con NS4A parece necesaria para los acontecimientos de
procesamiento, potenciando la eficacia proteolítica en todos los
sitios. La proteína NS3 también muestra actividad nucleósido
trifosfatasa y ARN helicasa. La NS5B (también denominada HCV
polimerasa) es una ARN polimerasa dependiente de ARN que está
implicada en la replicación del HCV. La proteína NS5B de HCV se
describe en "Structural Analysis of the Hepatitis C Virus RNA
Polymerase in Complex with Ribonucleotides" (Bressanelli, S.
et al., Journal of Virology, 2002, 3482-3492;
y Defrancesco y Rice, Clinics in Liver Disease, 2003, 7,
211-242).
En la actualidad, la terapia del HCV más eficaz
emplea una combinación de interferón alfa y ribavirina, conduciendo
a una eficacia sostenida en 40% de los pacientes (Poynard, T. et
al., Lancet, 1998, 352, 1426-1432). Recientes
estudios clínicos demuestran que el interferón alfa pegilado es
mejor que el interferón alfa no modificado como monoterapia
(Zeuzem, S. et al., N. Engl. J. Med., 2000, 343,
1666-1672). Sin embargo, incluso en regímenes
terapéuticos experimentales que implican combinaciones de interferón
alfa pegilado y ribavirina, una parte sustancial de los pacientes
no presentan una reducción sostenida en la carga vírica. Por tanto,
es evidentemente necesario e importante desarrollar compuestos
terapéuticos eficaces para el tratamiento de la infección por
HCV.
El documento WO 2006/020082 describe compuestos
de indol que tienen actividad contra el virus de la hepatitis C y
que son útiles para tratar infecciones por HCV.
El documento WO 2005/080399 describe compuestos
heterotetracíclicos condensados que son inhibidores de la polimerasa
del virus de la hepatitis C y, por tanto, son útiles como agentes
terapéuticos o preventivos en el tratamiento de la hepatitis C.
El documento WO 2006/046030 se refiere a
compuestos de indol tetracíclicos que son inhibidores de la
polimerasa del virus de la hepatitis C y que, por tanto, son útiles
para tratar o prevenir infecciones por el virus de la hepatitis
C.
\newpage
Un aspecto de la invención es un compuesto de
fórmula I
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la
que:
R^{1} es CO_{2}R^{5} o
CONR^{6}R^{7};
R^{2} es hidroxi, alcoxi, benciloxi, amino,
alquilamino, dialquilamino, (aminoalquil)amino,
(aminoalquil)(alquil)amino,
di(aminoalquil)amino,
((alquilamino)alquil)amino,
((alquilamino)alquil)(alquil)amino,
di((alquilamino)alquil)amino,
((dialquilamino)alquil)amino,
((dialquilamino)alquil)(alquil)amino,
di((dialquilamino)alquil)amino,
((COR^{11})alquil)amino,
((COR^{11})alquil)(alquil)amino, alquilo,
haloalquilo, aminoalquilo, (alquilamino)alquilo,
(dialquilamino)alquilo, o (R^{12})alquilo;
o R^{2} es azetidinilo, pirrolidinilo,
piperidinilo, piperazinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo,
homopiperidinilo, homopiperazinilo, u homomorfolinilo, y está
sustituido con 0-3 sustituyentes seleccionados del
grupo que consiste en hidroxi, amino, alquilamino, dialquilamino,
alquilo, alcoxialquilo, aminoalquilo, (alquilamino)alquilo,
(dialquilamino)alquilo, alquilSO_{2}, y
haloalquilSO_{2};
o R^{2} es
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
o R^{2} es una diamina [4.3.0] o
(3.3.0] bicíclica unida al resto SO_{2} a través de un nitrógeno,
y está sustituido con 0-2 sustituyentes
R^{8};
R^{3} es hidrógeno, halógeno, alquilo,
alquenilo, hidroxi, benciloxi, alcoxi o haloalcoxi;
R^{4} es cicloalquilo;
R^{5} es hidrógeno o alquilo;
R^{6} es hidrógeno, alquilo, alquilSO_{2},
cicloalquilSO_{2}, haloalquilSO_{2},
(R^{9})_{2}NSO_{2}, o (R^{10})SO_{2};
R^{7} es hidrógeno o alquilo;
R^{8} es hidrógeno, alquilo, cicloalquilo,
(cicloalquil)alquilo, alquilcarbonilo, cicloalquilcarbonilo,
haloalquilcarbonilo, alcoxicarbonilo, alquilSO_{2},
cicloalquilSO_{2}, haloalquilSO_{2}, aminocarbonilo,
(alquilamino)carbonilo, (dialquilamino)carbonilo,
bencilo, benciloxicarbonilo o piridinilo;
R^{9} es hidrógeno, alquilo o cicloalquilo;
y
R^{10} es azetidinilo, pirrolidinilo,
piperidinilo, piperazinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo,
homopiperidinilo, homopiperazinilo, u homomorfolinilo, y está
sustituido con 0-3 sustituyentes alquilo;
R^{11} es azetidinilo, pirrolidinilo,
piperidinilo, piperazinilo, N-alquilpiperazinilo,
morfolinilo, tiomorfolinilo, homopiperidinilo, homopiperazinilo,
N-alquilhomopiperazinilo u homomorfolinilo; y
R^{12} es azetidinilo, pirrolidinilo,
piperidinilo, piperazinilo, N-alquilpiperazinilo,
morfolinilo, tiomorfolinilo, homopiperidinilo, homopiperazinilo,
N-alquilhomopiperazinilo u homomorfolinilo;
o su sal farmacéuticamente aceptable.
\vskip1.000000\baselineskip
Otro aspecto de la invención es un compuesto de
fórmula I, en la que R^{3} es hidrógeno.
Otro aspecto de la invención es un compuesto de
fórmula I, en la que R^{3} es metoxi.
Otro aspecto de la invención es un compuesto de
fórmula I, en la que R^{4} es ciclohexilo.
Otro aspecto de la invención es un compuesto de
fórmula I, en la que R^{6} es (R^{9})_{2}NSO_{2}, o
(R^{10})SO_{2}.
Otro aspecto es en el que R^{8} es hidrógeno,
alquilo, alquilSO_{2}, o bencilo.
Otro aspecto de la invención es un compuesto de
fórmula I según la siguiente estereoquímica:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Otro aspecto de la invención es un compuesto de
fórmula I según la siguiente estereoquímica:
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\vskip1.000000\baselineskip
Cualquier alcance de cualquier variable,
incluyendo R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{5}, R^{6},
R^{7}, R^{8}, R^{9}, R^{10}, R^{11}, o R^{12}, puede
utilizarse independientemente con el alcance de cualquier otro caso
de una variable.
A menos que se indique lo contrario, estos
términos tienen los siguientes significados. "Alquilo"
significa un grupo alquilo lineal o ramificado compuesto de 1 a 6
carbonos. "Alquenilo" significa un grupo alquilo lineal o
ramificado compuesto de 2 a 6 carbonos con al menos un doble enlace.
"Cicloalquilo" significa un sistema de anillo monocíclico
compuesto de 3 a 7 carbonos. "Hidroxialquilo", "alcoxi" y
otros términos con un resto alquilo sustituido incluyen isómeros
lineales y ramificados compuestos de 1 a 6 átomos de carbono para el
resto alquilo. "Haloalquilo" y "haloalcoxi" incluyen
todos los isómeros halogenados desde alquilo monohalosustituido
hasta alquilo perhalosustituido. "Arilo" incluye sustituyentes
aromáticos carbocíclicos y heterocíclicos. Los términos entre
paréntesis y entre múltiples paréntesis pretenden aclarar las
relaciones de enlaces para los expertos en la técnica. Por ejemplo,
un término como ((R)alquilo) significa un sustituyente
alquilo que además está sustituido con el sustituyente R.
La invención incluye todas las formas de sales
farmacéuticamente aceptables de los compuestos. Las sales
farmacéuticamente aceptables son aquellas en las que los
contraiones no contribuyen significativamente a la actividad
fisiológica o a la toxicidad de los compuestos y, como tales,
actúan como equivalentes farmacológicos. Estas sales pueden
prepararse según técnicas orgánicas habituales que emplean reactivos
disponibles en el mercado. Algunas formas de sales aniónicas
incluyen la sal acetato, acistrato, besilato, bromuro, camsilato,
cloruro, citrato, fumarato, glucuronato, hidrobromuro,
hidrocloruro, hidroyoduro, yoduro, lactato, maleato, mesilato,
nitrato, pamoato, fosfato, succinato, sulfato, tartrato, tosilato y
xinofoato. Algunas formas de sales catiónicas incluyen sales de
amonio, aluminio, benzatina, bismuto, calcio, colina, dietilamina,
dietanolamina, litio, magnesio, meglumina,
4-fenilciclohexilamina, piperazina, potasio, sodio,
trometamina y cinc.
Algunos de los compuestos de la invención poseen
átomos de carbono asimétricos (véase, por ejemplo, las estructuras
que aparecen a continuación). La invención incluye todas las formas
estereoisoméricas, incluyendo los enantiómeros y diastereómeros,
así como las mezclas de estereoisómeros, como los racematos. Algunos
estereoisómeros pueden prepararse utilizando procedimientos
conocidos en la técnica. Las mezclas estereoméricas de los
compuestos y los intermedios relacionados pueden separarse en los
isómeros individuales según procedimientos conocidos en la técnica.
El uso de cuñas o líneas paralelas en las representaciones de
estructuras moleculares en los siguientes esquemas y tablas sólo
pretende indicar la estereoquímica relativa, y no debe interpretarse
como que implica una asignación estereoquímica absoluta.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Los compuestos pueden prepararse según
procedimientos conocidos en la técnica, incluyendo los descritos a
continuación. Algunos reactivos e intermedios son conocidos en la
técnica. Otros reactivos e intermedios pueden prepararse mediante
procedimientos conocidos en la técnica utilizando materiales
disponibles. Las variables (por ejemplo, los sustituyentes "R"
numerados) utilizadas para describir la síntesis de los compuestos
sólo pretenden ilustrar cómo preparar los compuestos y no deben
confundirse con las variables utilizadas en las reivindicaciones ni
en otras secciones de la memoria.
Las abreviaturas utilizadas en los esquemas en
general siguen las convenciones utilizadas en la técnica.
Los compuestos pueden prepararse mediante
procedimientos conocidos en la técnica y descritos en la solicitud.
Algunos de los compuestos pueden sintetizarse mediante los
procedimientos ilustrados en el esquema 1.
\newpage
Esquema
1
\newpage
La condensación del ácido
1H-indol-6-carboxílico
con ciclohexanona bajo condiciones ácidas puede generar ácido
3-ciclohexenil-1H-indol-6-carboxílico.
Este éster de indol puede someterse a una reducción y esterificación
secuencial para proporcionar el
3-ciclohexanil-1H-indol-6-carboxilato
de metilo. El tratamiento del éster de indol resultante con
tribromuro de piridinio en una mezcla de THF y cloroformo puede
generar el
2-bromo-3-ciclohexanil-1H-indol-6-carboxilato
de metilo. Este intermedio puede acoplarse con una diversidad de
reactivos y compuestos. Por ejemplo, los ácidos
2-formilfenilborónicos, junto con la utilización de
catalizadores de paladio adecuados, pueden generar los intermedios
de aldehído aromáticos que se muestran. Estos aldehídos de arilo a
veces se observa que existen en equilibrio con los
hemiaminales de anillo cerrado
relacionados, como se muestra a
continuación.
\vskip1.000000\baselineskip
Estos intermedios pueden convertirse en
indolobenzazepinas sustituidas con sulfonilo o sulfonamida, como se
muestra en el esquema 1, entre otros procedimientos. La posterior
hidrólisis y conversión de los ácidos intermedios en los cloruros de
sulfonilo relacionados puede ser seguida por el acoplamiento a una
sulfonilurea utilizando, por ejemplo, BEMP como base, para generar
los derivados de sulfamida intermedios. Estos compuestos pueden
convertirse posteriormente en los ejemplos de ciclopropilo
condensados empleando procedimientos conocidos en la técnica, por
ejemplo un tratamiento con yoduro de trimetilsulfoxonio e hidruro de
sodio en DMSO.
El esquema 2 ilustra un procedimiento para
transformar ésteres en otros grupos funcionales.
\vskip1.000000\baselineskip
Esquema
2
\newpage
El esquema 3 ilustra otros métodos para preparar
algunos compuestos.
\vskip1.000000\baselineskip
Esquema
3
\newpage
Los compuestos muestran actividad contra NS5B de
HCV, según se determina en los siguientes ensayos de RdRp de
HCV.
Clonación, expresión y purificación de RdRp
de NS5B de HCV. El ADNc que codifica la proteína NS5B de HCV,
genotipo 1b, se clonó en el vector de expresión pET21a. La proteína
se expresó con un truncamiento C-terminal de 18
aminoácidos para potenciar la solubilidad. Se empleó la línea
celular competente de E. coli BL21 (DE3) para la expresión
de la proteína. Los cultivos se hicieron crecer a 37ºC durante
aproximadamente 4 horas hasta que los cultivos alcanzaron una
densidad óptica de 2,0 a 600 nm. Los cultivos se enfriaron hasta
20ºC y se indujeron con IPTG 1 mM. Se añadió ampicilina fresca a
una concentración final de 50 \mug/ml y las células se cultivaron
durante la noche a 20ºC.
Los sedimentos celulares (3 l) se lisaron para
la purificación para producir 15-24 mg de NS5B
purificada. El tampón de lisis consistió en
Tris-HCl 20 mM, pH 7,4, NaCl 500 mM, Triton
X-100 al 0,5%, DTT 1 mM, EDTA 1 mM, glicerol al
20%, lisozima 0,5 mg/ml, MgCl_{2} 10 mM, dexosirribonucleasa I 15
ug/ml, y comprimidos de inhibidor de proteasas Complete TM (Roche).
Después de la adición del tampón de lisis, los sedimentos celulares
congelados se resuspendieron utilizando un homogeneizador de
tejidos. Para reducir la viscosidad de la muestra se sonicaron
partes alícuotas del lisado en hielo utilizando una micropunta unida
a un sonicador Branson. Los lisados sonicados se centrifugaron a
100.000 x g durante 1 h a 4ºC y se filtraron a través de una unidad
de filtro de 0,2 \mum (Coming).
La proteína se purificó utilizando tres etapas
de cromatografía secuenciales: heparina Sepharose
CL-6B, poliU Sepharose 4B, e Hitrap SP Sepharose
(Pharmacia). Los tampones de cromatografía fueron idénticos al
tampón de lisis pero no contenían lisozima, desoxirribonucleasa I,
MgCl_{2} ni inhibidor de proteasas, y la concentración de NaCl
del tampón se ajustó según los requisitos para cargar la proteína en
la columna. Cada columna eluyó con un gradiente de NaCl que variaba
en longitud de 5-50 volúmenes de columna dependiendo
del tipo de columna. Después de la etapa de cromatografía final, la
pureza resultante de la enzima era >90%, basándose en un análisis
SDS-PAGE. La enzima se separó en partes alícuotas y
se conservó a -80ºC.
Ensayo enzimático convencional de RdRp de
NS5B de HCV. Los ensayos de RdRp de HCV de genotipo 1b se
realizaron en un volumen final de 60 \mul en placas de 96
pocillos (Costar 3912). El tampón de ensayo estaba compuesto de
Hepes 20 mM, pH 7,5, KCl 2,5 mM, MgCl_{2} 2,5 mM, DTT 1 mM,
inhibidor de ARNasa 1,6 U (Promega N2515), BSA al 0,1 mg/ml
(Promega R3961), y glicerol al 2%. Todos los compuestos se diluyeron
en serie (en 3 veces) en DMSO y se volvieron a diluir en agua de
forma que la concentración final de DMSO en el ensayo fue 2%. Se
empleó la enzima RdRp de HCV de genotipo 1b a una concentración
final de 28 nM. Se empleó un molde de poliA a 6 nM, y se empleó un
cebador oligo-dT12 biotinilado a una concentración
final de 180 nM. El molde se obtuvo en el mercado (Amersham
27-4110). El cebador biotinilado fue preparado por
Sigma Genosys. Se empleó 3H-UTP a 0,6 \muCi (UTP
total 0,29 \muM). Las reacciones se iniciaron mediante la adición
de la enzima, se incubaron a 30ºC durante 60 min, y se detuvieron
mediante la adición de 25 \mul de EDTA 50 mM que contenía esferas
SPA (4 \mug/ml, Amersham RPNQ 0007). Las placas se leyeron en un
contador Packard Top Count NXT después de una incubación de >1 h
a temperatura ambiente.
Ensayo enzimático modificado de RdRp de NS5B
de HCV. Se realizó un ensayo enzimático modificado
fundamentalmente como se describe en el ensayo enzimático
convencional excepto por lo siguiente. El cebador
oligo-dT12 biotinilado se precapturó sobre esferas
SPA revestidas de estreptavidina mezclando el cebador y las esferas
en tampón de ensayo e incubando a temperatura ambiente durante una
hora. El cebador sin unir se eliminó después de una centrifugación.
Las esferas unidas al cebador se resuspendieron en tampón Hepes 20
mM, pH 7,5, y se utilizaron en el ensayo a las concentraciones
finales de cebador 20 mM y esferas 0,67 \mug/\mul. Orden de la
adición en el ensayo: la enzima (14 nM) se añadió al compuesto
diluido, seguido de la adición de una mezcla de molde (0,2 nM),
3H-UTP (0,6 \muCi, 0,29 \muM), y las esferas
unidas al cebador, para iniciar la reacción; las concentraciones
indicadas son las finales. Se dejó que las reacciones se
desarrollasen durante 4 horas a 30ºC.
Se determinaron los valores de IC_{50} para
los compuestos utilizando siete [I] diferentes. Los valores de
IC_{50} se calcularon a partir de la inhibición utilizando la
fórmula y = A+((B-A)/(1+(C/x)^D))).
Preparación del ensayo FRET. Para
realizar el ensayo de selección HCV.FRET se emplearon placas de
cultivo celular de 96 pocillos. El péptido FRET (Anaspec, Inc.)
(Taliani et al., Anal. Biochem., 1996, 240,
60-67) contiene un donador de fluorescencia, EDANS,
cerca de un extremo del péptido, y un aceptor, DABCYL, cerca del
otro extremo. La fluorescencia del péptido es extinguida por la
transferencia de energía de resonancia intermolecular (RET) entre
el donador y el aceptor, pero como la NS3 proteasa rompe el péptido,
los productos se liberan de la extinción por RET y la fluorescencia
del donador se hace evidente. El reactivo de ensayo se preparó como
sigue: 5X células de reactivo de lisis de cultivos celulares de
luciferasa de Promega (nº E153A) diluido hasta 1X con dH_{2}O, se
añade NaCl hasta 150 mM final, y el péptido FRET se diluye hasta 20
uM final a partir de una disolución madre de 2 mM.
Para preparar las placas, células de replicón de
HCV, con o sin un gen indicador de luciferasa de Renilla, se
tripsinizaron y se colocaron en cada pocillo de una placa de 96
pocillos, añadiéndose los compuestos de ensayo valorados a las
columnas 3 a 1.2; las columnas 1 y 2 contenían un compuesto control
(inhibidor de proteasas de HCV), y la fila inferior contenía
células sin compuesto. Las placas entonces se colocaron en un
incubador de CO_{2} a 37ºC.
Ensayos. Después de la adición de los
compuestos de ensayo descritos anteriormente ("Preparación del
ensayo FRET") en diversos momentos la placa se retiró y se
añadió una disolución de azul Alamar (Trek Diagnostics, nº
00-100) por pocillo como una medida de la toxicidad
celular. Después de realizar una lectura en un instrumento
Cytoflour 4000 (PE Biosystems), las placas se enjuagaron con PBS y
después se utilizaron para el ensayo FRET mediante la adición de 30
ul del reactivo de ensayo del péptido FRET descrito anteriormente
("Preparación del ensayo FRET") por pocillo. La placa entonces
se colocó en el instrumento Cytoflour 4000 que se había ajustado a
340 de excitación/490 de emisión, al modo automático durante 20
ciclos, y a la lectura de las placas en modo cinético. De forma
típica, la señal frente al ruido utilizando un ensayo de criterio de
valoración después de las lecturas fue de al menos tres veces. Como
alternativa, después de la lectura del azul Alamar, las placas se
enjuagaron con PBS, se añadieron 50 ul de DMEM (con alto contenido
en glucosa) sin rojo fenol y después las placas se utilizaron para
el ensayo de luciferasa utilizando el sistema de ensayo de
luciferasa Dual-Glo de Promega.
El análisis del compuesto se determinó mediante
la cuantificación de la inhibición relativa del replicón de HCV y
de los valores de citotoxicidad relativos. Para calcular los valores
de citotoxicidad, se ajustó la media de las señales de
fluorescencia de azul Alamar de los pocillos control como 100% no
tóxico. Las señales individuales en cada pocillo de ensayo del
compuesto entonces se dividieron entre la media de la señal control
y se multiplicaron por 100% para determinar el porcentaje de
citotoxicidad. Para calcular los valores de inhibición del replicón
de HCV se obtuvo un valor medio de fondo a partir de los dos
pocillos que contenían la mayor cantidad del inhibidor de proteasas
de HCV al final del periodo de ensayo. Estos números fueron
similares a los obtenidos a partir de células
Huh-7
sin estimular.
sin estimular.
Los números del fondo entonces se restaron de la
señal media obtenida a partir de los pocillos control y este número
se utilizó como 100% de actividad. Las señales individuales en cada
pocillo de ensayo del compuesto entonces se dividieron entre la
media de los valores control después de restar el fondo y se
multiplicaron por 100% para determinar el porcentaje de actividad.
Se calcularon los valores de EC_{50} para una valoración del
inhibidor de proteasas como la concentración que provocó una
reducción del 50% en actividad luciferasa o FRET. Los dos números
generados para la placa del compuesto, el porcentaje de citoxicidad
y el porcentaje de actividad se emplearon para determinar los
compuestos de interés para su posterior análisis.
Los datos representativos para los compuestos se
indican en la tabla 1.
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(Tabla pasa a página
siguiente)
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Los compuestos muestran actividad contra NS5B de
HCV y pueden ser útiles para el tratamiento del HCV y de la
infección por HCV. Por tanto, otro aspecto de la invención es una
composición que comprende un compuesto, o su sal farmacéuticamente
aceptable, y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
Otro aspecto de la invención es una composición
que comprende además un compuesto que tiene actividad
anti-HCV.
Otro aspecto de la invención es una composición
en la que el compuesto que tiene actividad anti-HCV
es un interferón. Otro aspecto de la invención es en el que el
interferón se selecciona de interferón alfa-2B,
interferón alfa pegilado, interferón consenso, interferón
alfa-2A, e interferón tau linfoblastoide.
Otro aspecto de la invención es una composición
en la que el compuesto que tiene actividad anti-HCV
es una ciclosporina. Otro aspecto de la invención es cuando la
ciclosporina es la ciclosporina A.
Otro aspecto de la invención es una composición
en la que el compuesto que tiene actividad anti-HCV
se selecciona del grupo que consiste en interleuquina 2,
interleuquina 6, interleuquina 12, un compuesto que potencia el
desarrollo de una respuesta de células T auxiliares de tipo 1, ARN
interferente, ARN antisentido, imiquimod, ribavirina, un inhibidor
de inosina 5'-monofosfato deshidrogenasa,
amantadina, y rimantadina.
Otro aspecto de la invención es una composición
en la que el compuesto que tiene actividad anti-HCV
es eficaz para inhibir la función de una diana seleccionada de
metaloproteasa de HCV, serina proteasa de HCV, polimerasa de HCV,
helicasa de HCV, proteína NS4B de HCV, entrada de HCV, ensamblaje de
HCV, salida de HCV, proteína NS5A de HCV, IMPDH, y un análogo de
nucleósido para el tratamiento de una infección por HCV.
Otro aspecto de la invención es una composición
que comprende un compuesto, o su sal farmacéuticamente aceptable, un
vehículo farmacéuticamente aceptable, un interferón y
ribavirina.
Otro aspecto de la invención según se define en
las reivindicaciones 13-15 es un compuesto o una sal
farmacéuticamente aceptable para su uso en el tratamiento de una
infección por HCV en un paciente, que comprende administrar al
paciente una cantidad terapéuticamente eficaz. En otra realización,
el compuesto es eficaz para inhibir la función del replicón de HCV.
En otra realización, el compuesto es eficaz para inhibir la función
de la proteína NS5B de HCV.
"Terapéuticamente eficaz" significa la
cantidad de agente requerida para proporcionar un beneficio valioso
al paciente, según lo consideren los médicos en el campo de la
hepatitis y la infección por HCV.
"Paciente" significa una persona infectada
por el virus HCV y adecuada para la terapia, según lo consideren los
médicos en el campo de la hepatitis y la infección por HCV.
"Tratamiento", "terapia",
"régimen", "infección por HCV" y los términos y
expresiones relacionados se emplean según los consideran los médicos
en el campo de la hepatitis y la infección por HCV.
\newpage
Los compuestos de esta invención en general se
administran como composiciones farmacéuticas que comprenden una
cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto, o su sal
farmacéuticamente aceptable, y un vehículo farmacéuticamente
aceptable, y pueden contener excipientes convencionales. Una
cantidad terapéuticamente eficaz es la que se necesita para
proporcionar un beneficio valioso al paciente. Los vehículos
farmacéuticamente aceptables son los vehículos conocidos
habitualmente que tienen unos perfiles de seguridad aceptables. Las
composiciones incluyen todas las formas líquidas y sólidas
habituales, incluyendo cápsulas, comprimidos, pastillas y polvos,
así como suspensiones líquidas, jarabes, elixires y disoluciones.
Las composiciones se preparan utilizando técnicas de formulación
habituales y en general se emplean excipientes convencionales (como
agentes ligantes y humectantes) y vehículos (como agua y alcoholes)
para las composiciones.
Las composiciones sólidas normalmente se
formulan en unidades de dosificación y se prefieren las
composiciones que proporcionan de aproximadamente 1 a 1000 mg del
ingrediente activo por dosis. Algunos ejemplos de dosificaciones
son 1 mg, 10 mg, 100 mg, 250 mg, 500 mg y 1000 mg. En general, otros
agentes estarán presentes en un intervalo de unidades similar a los
agentes de esa clase utilizados de modo clínico. De forma típica,
esto es 0,25-1000 mg/unidad.
Las composiciones líquidas están normalmente en
intervalos de unidades de dosificación. En general, la composición
líquida estará en un intervalo de dosificación unitaria de
1-100 mg/ml. Algunos ejemplos de dosificación son 1
mg/ml, 10 mg/ml, 25 mg/ml, 50 mg/ml, y 100 mg/ml. En general, otros
agentes estarán presentes en un intervalo de unidades similar a los
agentes de esa clase utilizados de modo clínico. De forma típica,
esto es 1-100 mg/unidad.
La invención incluye todos los modos
convencionales de administración; se prefieren los procedimientos
orales y parenterales. En general, el régimen de dosificación será
similar al de los otros agentes utilizados de modo clínico. De
forma típica, la dosis diaria será de 1-100 mg/kg de
peso corporal diarios. En general, se requiere más compuesto por
vía oral y menos por vía parenteral. Sin embargo, el régimen de
dosificación específico será determinado por el médico utilizando un
criterio médico sólido.
La invención también incluye procedimientos en
los que el compuesto se administra en una terapia de combinación.
Es decir, el compuesto puede utilizarse junto (pero de manera
separada) con otros agentes útiles en el tratamiento de la
hepatitis y la infección por HCV. En estos procedimientos de
combinación, el compuesto en general se administrará en una dosis
diaria de 1-100 mg/kg de peso corporal diarios,
junto con otros agentes. Los otros agentes se administrarán en
general en las cantidad que se emplean de modo terapéutico. Sin
embargo, el régimen de dosificación específico será determinado por
el médico utilizando un criterio médico sólido.
Algunos ejemplos de compuestos adecuados para
los composiciones y los procedimientos se listan en la tabla 2.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
A menos que se indique lo contrario, los datos
de LCMS analíticos de los siguientes intermedios y ejemplos se
adquirieron utilizando las siguientes columnas y condiciones. Tiempo
de detención: tiempo de gradiente + 1 minuto; Concentración
inicial: B al 0% a menos que se indique lo contrario; Eluyente A:
CH_{3}CN al 5%/H_{2}O al 95% con NH_{4}OAc al 10 mM (para la
columna A); MeOH al 10%/H_{2}O al 90% con TFA al 0,1% (para la
columna B); Eluyente B: CH_{3}CN al 95%/H_{2}O al 5% con
NH_{4}OAc 10 mM (para la columna A); MeOH al 90%/H_{2}O al 10%
con TFA al 0,1% (para la columna B); Columna A: Waters Xbridge C18,
10 pm, 2,1 x 50 mm; Columna B: Phenomenex C18, 10 \mum, 3,0 x 50
mm.
Intermedio
1
Ácido
3-ciclohexenil-1H-indol-6-carboxílico.
Se añadió ciclohexanona (96 ml, 0,926 mol) a una disolución en
agitación de ácido
metilindol-6-carboxílico (50,0 g,
0,335 mmol) en metanol (920 ml) a 22ºC. Se añadió metóxido de sodio
metanólico (416 ml de 25% en p/p, 1,82 mol) en porciones a lo largo
de 10 minutos. La mezcla se agitó a reflujo durante 18 horas, se
enfrió hasta la temperatura ambiente, se concentró, se diluyó con
agua fría, y se acidificó con una disolución de HCl al 36%. El
precipitado resultante se recogió mediante filtración, se lavó con
agua fría, y se secó sobre pentóxido de fósforo (0,1 mm) para
proporcionar el compuesto del título como un sólido de color tostado
(80,9 g, rendimiento 97,5%).
\vskip1.000000\baselineskip
Intermedio
2
Ácido
3-ciclohexenil-1H-indol-6-carboxílico.
Se añadió el ácido
3-ciclohexenil-1H-indol-6-carboxílico
(38 g) a una botella Parr, seguido de metanol (100 ml) y THF (100
ml). La botella se enjuagó con argón y se añadió paladio al 10%
sobre carbono (1,2 g). El matraz entonces se sometió al vacío y
posteriormente se rellenó con H_{2} hasta una presión de 379,211
kPa, y la mezcla resultante se agitó durante 18 horas a temperatura
ambiente. Entonces se retiró el catalizador mediante filtración a
través de Celite. La concentración del filtrado produjo el producto
deseado como un sólido morado pálido (80,6 g, 79%).
ESI-MS m/z 244 (MH^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Intermedio
3
3-ciclohexil-1H-indol-6-carboxilato
de metilo. Se añadió cloruro de tionilo (1 ml) a una mezcla en
agitación del ácido
3-ciclohexenil-1H-indol-6-carboxílico
(30,4 g, 0,125 mol) en metanol (300 ml). La mezcla se agitó a
reflujo durante 18 horas, se trató con carbono decolorante y se
filtró. El filtrado se concentró hasta aproximadamente 150 ml, en
cuyo momento se produjo la cristalización. El filtrado se enfrió
hasta la temperatura ambiente y se filtró. El sólido se lavó con
metanol frío, seguido de éter dietílico para proporcionar el
producto deseado como un sólido morado pálido (22,2 g, rendimiento
69%). ESI-MS, m/z 258 (MH^{+}); RMN de
^{1}H (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 1,35 (m, 4H), 1,63 (s, 1H),
1,78 (m, 3H), 2,06 (d, J = 8,05 Hz, 2H), 3,90 (m, 1H), 7,08
(d, J = 1,R3 Hz, 1H), 7,62 (s, 1H), 7,65 (s, 1H), 7,74 (d,
J = 1,46 Hz, 1H), 7,77 (d, J = 1,46 Hz, 1H), 8,08 (s,
1H).
\newpage
Intermedio
4
2-bromo-3-ciclohexil-2-1H-indol-6-carboxilato
de metilo. Se añadió tribromuro de piridinio seco (12,0 g, 38
mmol) en una porción a una disolución agitada y enfriada (baño de
hielo/agua) de
3-ciclohexil-1H-indol-6-carboxilato
de metilo (7,71 g, 30 mmol) en una mezcla de THF (80 ml) y
cloroformo (80 ml). El matraz se retiró del baño de enfriamiento y
se continuó la agitación durante 2 horas a temperatura ambiente. La
mezcla se lavó secuencialmente con NaHSO_{3} 1 M (2 x 50 ml) y
HCl 1 N (50 ml). Después se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se
filtró y se concentró. El concentrado se trató con hexanos, y el
precipitado resultante se recogió mediante filtración para
proporcionar el producto deseado como un sólido blancuzco (5,8 g,
58%). RMN de ^{1}H (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 1,38 (m, 3H),
1,85 (m, 7H), 2,81 (m, 1H), 7,71 (m, 2H), 8,03 (s, 1H), 8,47 (s,
1H).
El licor madre de hexano se concentró y el
residuo se disolvió en hexano/acetato de etilo (5:1). La disolución
se hizo pasar a través de un lecho corto de gel de sílice con los
mismos disolventes. La concentración del eluato, seguido de la
adición de hexano (10 ml) produjo la precipitación de más producto
que se recogió mediante filtración para proporcionar 2,8 g (28%) del
producto deseado.
\vskip1.000000\baselineskip
Intermedio
5
11-ciclohexil-6-hidroxi-6H-isoindol[2,1-a]indol-3-carboxilato
de metilo. Una mezcla agitada de
2-bromo-3-ciclohexil-1H-indol-6-carboxilato
de metilo (10,1 g, 30 mmol), ácido
2-formilfenilborónico (5,4 g, 36 mmol), LiCl (3,8 g,
90 mmol) y Pd(PPh_{3})_{4} (1,6 g, 1,38 mmol) en
Na_{2}CO_{3} 1 M (40 ml) y EtOH-tolueno 1:1 (180
ml) se calentó bajo una atmósfera de nitrógeno a 85ºC durante 3
horas. La mezcla de reacción entonces se enfrió hasta la temperatura
ambiente y se extrajo con EtOAc (2 x 100 ml). Los extractos se
lavaron secuencialmente con agua y salmuera, después se secaron
(MgSO_{4}), se filtraron y se concentraron al vacío para producir
13,3 g del producto bruto. Este material se trituró con DCM y
hexanos para proporcionar el producto deseado puro (7,52 g, 70%).
LC-MS: m/e 360 (M-H); 344
(M-17)^{+}. RMN de ^{1}H (400 MHz,
CLOROFORMO-D) \delta ppm 1,33-1,60
(m, 4H), 1,77-2,01 (m, 6H), 2,80 (d, J =
11,83 Hz, 1H), 3,02-3,18 (m, 1H), 3,89 (s, 3H), 6,49
(d, J = 11,33 Hz, 1H), 7,34 (t, J = 7,55 Hz, 1H),
7,46 (t, J = 7,55 Hz, 1H), 7,62 (d, J = 7,30 Hz, 1H),
7,66-7,74 (m, 2H), 7,77 (d, J = 7,81 Hz, 1H),
8,21 (s, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Intermedio
6
Éster
13-ciclohexil-6-(etilsulfonil)metílico
del ácido
7H-indolo[2,1-a][2]benzazepin-10-carboxílico.
A una disolución de
3-ciclohexil-2-(2-formil-4-fenil)-1H-indol-6-carboxilato
de metilo (0,200 g, 0,553 mmol) en dioxano (2,00 ml) y BEMP (0,480
ml, 1,66 mmol) se le añadió etil vinil sulfona (0,266 g, 2,21 mmol).
La mezcla resultante se agitó en un tubo sellado en un microondas a
150ºC durante 15 min. La disolución resultante se concentró a
presión reducida. Una cromatografía en gel de sílice (EtOAc:hexanos
1:1) del concentrado produjo el compuesto del título (213 mg, 83%)
como un aceite amarillo. MS, m/z 464 (MH^{+}); RMN de ^{1}H (300
MHz, CDCl_{3}) \delta ppm 1,17-1,69 (m, 5H),
1,37 (t, 3H), 1,79 (m, 2H), 1,87-2,16 (m, 3H), 2,86
(m, 1H), 3,11 (q, 2H), 3,94 (s, 3H), 4,14 (m ancho, 1H), 5,72 (m
ancho, 1H), 7,38 (s, 1H), 7,46 (m, 2H), 7,53 (dd, J = 7,6,
8,4 Hz,1H), 7,61 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,74 (d, J = 8,4
Hz, 1H), 7,87 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 8,29 (s, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Intermedio
7
13-ciclohexil-N-[(dimetilamino)sulfonil]-6-(etilsulfonil)-7H-indolo[2,1-a][2]benzazepin-10-carboxamida.
A una disolución del éster
13-ciclohexil-6-(etilsulfonil)metílico
del ácido
7H-indolo[2,1-a][2]benzazepin-10-carboxílico
(80 mg, 0,17 mmol) en MeOH/THF 1:1 (2,0 ml) se le añadió NaOH 1 M
(2,0 ml). La mezcla resultante se agitó a 22ºC durante 16 h. Se
añadió HCl 1 M (15 ml) y la capa acuosa se extrajo con CHCl_{3} (2
x 15 ml). La fase orgánica se secó sobre Na_{2}SO_{4}, se
filtró y se concentró a presión reducida para producir un sólido
blanco. Este sólido se disolvió en CH_{2}Cl_{2} (1,5 ml) y se
añadió cloruro de oxalilo 2 M (1,5 ml) en CH_{2}Cl_{2}. Esta
disolución se agitó a 22ºC durante 2 h y se concentró a presión
reducida. El aceite amarillo resultante se redisolvió en
CH_{2}Cl_{2} (1,5 ml). Se añadió BEMP (94 mg, 0,34 mmol) y
dimetilsulfamida (107 mg, 0,86 mmol). La mezcla resultante se dejó
en agitación a 22ºC durante 6 h. Se añadió HCl 1 M (15 ml) y la
capa acuosa se extrajo con CHCl_{3} (2 x 30 ml). La fase orgánica
se concentró a presión reducida. Este aceite se purificó mediante
HPLC preparativa en fase inversa para producir el compuesto del
título (67 mg, 69%) como una pasta amarilla. MS, m/z 556 (MH^{+});
RMN de ^{1}H (300 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm
1,18-1,70 (m, 5H), 1,35 (t, 3H), 1,77 (m, 2H),
1,87-2,16 (m, 3H), 2,88 (m, 1H), 3,08 (s, 6H), 3,15
(q, 2H), 4,18 (m ancho, 1H), 5,67 (m ancho, 1H), 7,38 (s, 1H), 7,47
(m, 2H), 7,51 (dd, J = 7,6, 8,4 Hz, 1H), 7,61 (d, J =
7,6 Hz, 1H), 7,75 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,87 (d, J =
8,4 Hz, 1H), 8,31 (s, 1H), 8,54 (s ancho, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Intermedio
8
Ácido
13-ciclohexil-6-(etilsulfonil)-6,7-dihidro-5H-indolo[2,1-a][2]benzazepin-10-carboxílico.
A una mezcla del éster
13-ciclohexil-6-(etilsulfonil)metílico
del ácido
7H-indolo[2,1-a][2]benzazepin-10-carboxílico
(80 mg,
0,18 mmol) y Pd(OH)_{2} al 2% (30 mg) en MeOH (3,0 ml) se le aplicó a 1 atm de H_{2} utilizando un balón. La mezcla resultante se dejó en agitación a 22ºC durante 18 h, se filtró a través de Celite y se concentró a presión reducida. El sólido blanco resultante se disolvió en MeOH:THF 1:1 (4,0 ml) y se añadió NaOH 1 M (4,0 ml). La mezcla resultante se agitó a 22ºC durante 16 h. Se añadió HCl 1 M (15 ml) y la capa acuosa se extrajo con CHCl_{3} (2 x 15 ml). La fase orgánica se secó sobre Na_{2}SO_{4}, se filtró y se concentró a presión reducida para producir un sólido beige. Éste se purificó mediante HPLC preparativa en fase inversa para producir el compuesto del título (60 mg, 75%) como un sólido blanco. MS, m/z 452 (MH^{+}); dos rotómeros presentes en la RMN, RMN de ^{1}H (300 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm 1,09-1,51 (m, 6H), 1,62-1,76 (m, 3H), 1,86-2,08 (m, 4H), 2,82-3,13 (m, 4H), 3,19-3,39 (m, 1H), 3,54-3,67 (m, 0,6H), 3,72-4,12 (m, 1,4H), 4,70 (m, 0,4H), 5,11 (d, 16 Hz, 0,6H), 7,36-7,49 (m, 5H), 7,89 (m, 1H), 8,01 (m, 1H).
0,18 mmol) y Pd(OH)_{2} al 2% (30 mg) en MeOH (3,0 ml) se le aplicó a 1 atm de H_{2} utilizando un balón. La mezcla resultante se dejó en agitación a 22ºC durante 18 h, se filtró a través de Celite y se concentró a presión reducida. El sólido blanco resultante se disolvió en MeOH:THF 1:1 (4,0 ml) y se añadió NaOH 1 M (4,0 ml). La mezcla resultante se agitó a 22ºC durante 16 h. Se añadió HCl 1 M (15 ml) y la capa acuosa se extrajo con CHCl_{3} (2 x 15 ml). La fase orgánica se secó sobre Na_{2}SO_{4}, se filtró y se concentró a presión reducida para producir un sólido beige. Éste se purificó mediante HPLC preparativa en fase inversa para producir el compuesto del título (60 mg, 75%) como un sólido blanco. MS, m/z 452 (MH^{+}); dos rotómeros presentes en la RMN, RMN de ^{1}H (300 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm 1,09-1,51 (m, 6H), 1,62-1,76 (m, 3H), 1,86-2,08 (m, 4H), 2,82-3,13 (m, 4H), 3,19-3,39 (m, 1H), 3,54-3,67 (m, 0,6H), 3,72-4,12 (m, 1,4H), 4,70 (m, 0,4H), 5,11 (d, 16 Hz, 0,6H), 7,36-7,49 (m, 5H), 7,89 (m, 1H), 8,01 (m, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Intermedio
9
13-ciclohexil-N-[(dimetilamino)sulfonil]-6-(etilsulfonil)-6,7-dihidro-5H-indolo[2,1-a][2]benzazepin-10-carboxamida.
A una disolución del ácido
13-ciclohexil-6-(etilsulfonil)-6,7-dihidro-5H-indolo[2,1-a][2]benzazepin-10-carboxílico
(60 mg, 0,13 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (1,0 ml) se le añadió
cloruro de oxalilo 2 M (0,40 ml) en CH_{2}Cl_{2}. Esta
disolución se agitó a 22ºC durante 2 h y se concentró a presión
reducida. El aceite amarillo resultante se redisolvió en
CH_{2}Cl_{2} (1,0 ml); se añadió BEMP (0,15 ml, 0,53 ml) y
dimetilsulfamida (99 mg, 0,80 mmol). La mezcla resultante se dejó
en agitación a 22ºC durante 6 h. Se añadió HCl 1 M (15 ml) y la capa
acuosa se extrajo con CHCl_{3} (2 x 30 ml). La fase orgánica se
concentró a presión reducida. Este aceite se purificó mediante una
HPLC preparativa en fase inversa para producir el compuesto del
título (52 mg, 71%) como una pasta amarilla. MS, m/z 558
(MH^{+}); dos rotómeros presentes en la RMN, RMN de ^{1}H (300
MHz, CDCl_{3}) \delta ppm 1,10-1,51 (m, 6H),
1,62 (m, 1H), 1,75 (m, 2H), 1,86-2,08 (m, 4H),
2,84-3,15 (m, 4H), 3,03 (d, 6H),
3,19-3,39 (m, 1H), 3,54-3,67 (m,
0,6H), 3,72-3,98 (m, 1H), 4,10 (m, 0,4H), 4,70 (m,
0,4H), 5,11 (d, 16 Hz, 0,6H), 7,36-7,49 (m, 5H),
7,89 (m, 1H), 8,01 (m, 1H), 8,84 (m, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Intermedio
10
Éster
13-ciclohexil-6-(etenilsulfonil)-3-metoximetílico
del ácido
7H-indolo[2,1-a][2]benzazepin-10-carboxílico.
A una disolución de
3-ciclohexil-2-(2-formil-4-metoxifenil)-1H-indol-6-carboxilato
de metilo (0,600 g, 1,53 mmol) en dioxano (5,00 ml) y BEMP (0,890
ml, 3,10 ml) se le añadió divinilsulfona (0,615 ml, 6,13 mmol). La
mezcla resultante se agitó en un tubo sellado en un microondas a
160ºC durante 1 h. La disolución resultante se concentró a presión
reducida. Una cromatografía en gel de sílice (EtOAc:hexanos 1:1) del
concentrado produjo el compuesto del título (482 mg, 64%) como un
aceite marronáceo. MS, m/z 492 (MH^{+}), tiempo de retención 2,91
min, columna B, gradiente de 4 minutos, caudal 4 ml/min.
\vskip1.000000\baselineskip
Intermedio
11
\newpage
Éster
13-ciclohexil-6-[[2-(dimetilamino)etil]sulfonil]-3-metoximetílico
del ácido
7H-indolo[2,1-a][2]benzazepin-10-carboxílico.
A una disolución del éster
13-ciclohexil-6-(etenilsulfonil)-3-metoximetílico
del ácido
7H-indolo[2,1-a][2]benzazepin-10-carboxílico
(30 mg, 0,059 mmol) en metilamina 2 M en THF (0,59 ml) se le añadió
BEMP (0,034 ml, 0,12 mmol). La disolución resultante se agitó a
150ºC en un tubo sellado en un microondas durante 1 h. La mezcla
resultante se concentró a presión reducida para producir un aceite
marrón que se purificó mediante una HPLC preparativa en fase inversa
para producir el compuesto del título (22 mg, 69%) como una pasta
amarilla. MS, m/z 537 (MH^{+}), tiempo de retención 2,68 min,
columna B, gradiente de 4 minutos, caudal 4 ml/min.
\vskip1.000000\baselineskip
Intermedio
12
Éster
13-ciclohexil-6-[[2-(dimetilamino)etil]sulfonil]-6,7-dihidro-3-metoximetílico
del ácido
5H-indolo[2,1-a][2]benzazepin-10-carboxílico.
A una mezcla del éster
13-ciclohexil-6-[[2-(dimetilamino)etil]sulfonil]-3-metoximetílico
del ácido
7H-indolo[2,1-a][2]benzazepin-10-carboxílico
(22 mg, 0,041 mmol) y Pd(OH)_{2} al 20% (20 mg) en
iPrOH/acetato de etilo 1:1 (4,0 ml) se le aplicó 1 atm de H_{2}
utilizando un balón. La mezcla resultante se dejó en agitación a
22ºC durante 18 h, se filtró a través de Celite y se concentró a
presión reducida para producir el compuesto del título (22 mg, 100%)
como una pasta amarilla. MS, m/z 539 (MH^{+}); dos rotómeros
presentes en la RMN, RMN de ^{1}H (300 MHz, CDCl_{3}) \delta
ppm 1,10-1,51 (m, 3H), 1,62-1,76 (m,
3H), 1,88-2,08 (m, 4H), 2,45 (d, 6H),
2,76-3,18 (m, 6H), 3,19-3,40 (m,
1H), 3,53-3,67 (m, 0,6H), 3,72-4,11
(m, 1,4H), 3,88 (d, 3H), 3,94 (d, 3H), 4,72 (m, 0,4H), 5,10 (d, 16
Hz, 0,6H), 7,02-7,09 (m, 2H),
7,38-7,51 (m, 2H), 7,90 (m, 1H), 8,06 (m, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Intermedio
13
13-ciclohexil-6-[[2-(dimetilamino)etil]sulfonil]-N-[(dimetilamino)sulfonil]-6,7-dihidro-3-metoxi-5H-indolo[2,1-a][2]benzazepin-10-carboxamida.
A una disolución del éster
13-ciclohexil-6-[[2-(dimetilamino)etil]sulfonil]-6,7-dihidro-3-metoximetílico
del ácido
5H-indolo[2,1-a][2]benzazepin-10-carboxílico
(1,5 ml) se le añadió CDI (20 mg, 0,12 mmol) y la disolución
resultante se calentó a 60ºC durante 1 h. Se añadió dimetilsulfamida
(64 mg, 0,52 mmol) y DBU (0,016 ml, 0,10 ml). La mezcla resultante
se dejó en agitación a 60ºC durante 1 h y a 22ºC durante 16 h. Se
añadió HCl 1 M (15 ml) y la capa acuosa se extrajo con CHCl_{3}
(2 x 20 ml). La fase orgánica se concentró a presión reducida. Este
aceite se purificó mediante una HPLC preparativa en fase inversa
para producir el compuesto del título (17 mg, 67%) como un sólido
amarillo. MS, m/z 631 (MH^{+}); dos rotómeros presentes en la RMN,
RMN de ^{1}H (300 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm
1,12-1,51 (m, 3H), 1,62-1,74 (m,
3H), 1,87-2,06 (m, 4H), 2,45 (d, 6H),
2,76-3,16 (m, 6H), 3,02 (d, 6H),
3,19-3,39 (m, 1H), 3,53-3,67 (m,
0,6H), 3,72-4,12 (m, 1,4H), 3,85 (d, 3H), 4,70 (m,
0,4H), 5,11 (d, 16 Hz, 0,6H), 7,03-7,10 (m, 2H),
7,38-7,51 (m, 2H), 7,91 (m, 1H), 8,07 (m, 1H), 8,78
(s ancho, 1H).
Los siguientes compuestos se sintetizaron
mediante un procedimiento análogo al descrito anteriormente para la
13-ciclohexil-6-[[2-(dimetilamino)etil]sulfonil]-N-[(dimetilamino)sulfonil]-6,7-dihidro-3-metoxi-5H-indolo[2,1-a][2]
benzazepin-10-carboxamida.
benzazepin-10-carboxamida.
\newpage
Intermedio
14
\vskip1.000000\baselineskip
13-ciclohexil-N-[(dimetilamino)sulfonil]-6,7-dihidro-3-metoxi-6-[[2-(1-morfolinil)etil]sulfonil]-5H-indolo[2,1-a][2]benzazepin-10-carboxamida.
MS, m/z 673 (MH^{+}); dos rotómeros presentes en la RMN, RMN de
^{1}H (300 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm 1,12-1,51
(m, 3H), 1,64-1,74 (m, 3H),
1,88-2,05 (m, 4H), 2,61-3,18 (m,
10H), 3,03 (d, 6H), 3,19-3,40 (m, 3H),
3,54-3,68 (m, 2,6H), 3,72-4,12 (m,
1,4H), 3,87 (d, 3H), 4,70 (m, 0,4H), 5,12 (d, 16 Hz, 0,6H),
7,02-7,09 (m, 2H), 7,38-7,50 (m,
2H), 7,89 (m, 1H), 8,04 (m, 1H), 8,68 (d ancho, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Intermedio
15
\vskip1.000000\baselineskip
13-ciclohexil-N-[(dimetilamino)sulfonil]-6,7-dihidro-3-metoxi-6-[[2-(4-metil-1-piperazinil)etil]sulfonil]-5H-indolo[2,1-a][2]benzazepin-10-carboxamida.
MS, m/z 686 (MH^{+}); dos rotómeros presentes en la RMN, RMN de
^{1}H (300 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm 1,09-1,48
(m, 3H), 1,61-1,72 (m, 3H),
1,85-2,07 (m, 4H), 2,42 (d, 3H),
2,48-3,18 (m, 12H), 3,02 (d, 6H),
3,22-3,39 (m, 3H), 3,54-3,69 (m,
0,6H), 3,71-4,11 (m, 1,4H), 3,84 (d, 3H), 4,66 (m,
0,4H), 5,07 (d, 16 Hz, 0,6H), 7,03-7,11 (m, 2H),
7,38-7,49 (m, 2H), 7,91 (m, 1H), 8,05 (m, 1H), 8,59
(d ancho, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Intermedio
16
\vskip1.000000\baselineskip
4-(vinilsulfonil)morfolina. A una
disolución a 0ºC de
2,3,4,5,6-pentafluorofenil-1-etilensulfonato
(2,00 g, 7,29 mmol), disponible en el mercado en Bionet Research
Ltd.) en dioxano (15,0 ml) y BEMP (2,11 ml, 7,29 mmol) se la añadió
morfolina (0,636 ml, 7,29 mmol). Esto se agitó a 0ºC durante 1 h, a
22ºC durante 1 h y la mezcla resultante se filtró. El filtrado se
concentró a presión reducida para producir el producto bruto (1,28
g, 99%) como un aceite amarillo. MS, m/z 178 (MH^{+}).
\newpage
Intermedio
17
Éster
13-ciclohexil-3-metoxi-6-(4-morfolinilsulfonil)metílico
del ácido
7H-indolo[2,1-a][2]benzazepin-10-carboxílico.
A una disolución de
3-ciclohexil-2-(2-formil-4-metoxifenil)-1H-indol-6-carboxilato
de metilo (300 mg, 0,766 mmol) en dioxano (2,50 ml) y BEMP (0,443
ml, 1,53 mmol) se le añadió 4-(vinilsulfonil)morfolina (0,270
g, 1,53 mmol). La mezcla resultante se agitó en un tubo graduado en
un microondas a 160ºC durante 60 min y después se concentró a
presión reducida. Una cromatografía en gel de sílice (EtOAc:hexanos
1:1) del concentrado produjo el compuesto del título (211 mg, 50%)
como un aceite amarillo. MS, m/z 551 (MH^{+}); RMN de ^{1}H (300
MHz, CDCl_{3}) \delta ppm 1,16-1,62 (m, 4H),
1,79 (m, 1H), 1,90-2,11 (m, 5H), 2,81 (m, 3H), 3,06
(m, 2H), 3,24 (m, 2H), 3,42 (m, 2H), 3,86 (s, 3H), 3,92 (s, 3H),
4,30 (d ancho, 1H), 5,46 (d ancho, 1H), 7,01 (d, 1H), 7,12 (m, 1H),
7,38 (m, 1H), 7,50 (m, 1H), 7,65 (s, 1H), 7,89 (m, 1H), 8,10 (s,
1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Intermedio
18
\vskip1.000000\baselineskip
13-ciclohexil-N-[(dimetilamino)sulfonil]-3-metoxi-6-(4-morfolinilsulfonil)-7H-indolo[2,1-a][2]benzazepin-10-carboxamida.
A una disolución del éster
13-ciclohexil-3-metoxi-6-(4-morfolinilsulfonil)metílico
del ácido
7H-indolo[2,1-a][2]benzazepin-10-carboxílico
(60 mg, 0,11 mmol) en MeOH/THF 1:1 (2,0 ml) se le añadió NaOH 1 M
(2,0 ml). La mezcla resultante se agitó a 22ºC durante 16 h. Se
añadió HCl 1 M (15 ml) y la capa acuosa se extrajo con CHCl_{3} (2
x 15 ml). La fase orgánica se secó sobre Na_{2}SO_{4}, se
filtró y se concentró a presión reducida para producir un sólido
blanco. Este sólido se disolvió en CH_{2}Cl_{2} (1,0 ml) y se
añadió cloruro de oxalilo 2 M (1,0 ml) en CH_{2}Cl_{2}. Esta
disolución se agitó a 22ºC durante 2 h y se concentró a presión
reducida. El aceite amarillo resultante se redisolvió en
CH_{2}Cl_{2} (1,0 ml); se añadió BEMP (60 mg, 0,22 mmol) y
dimetilsulfamida (68 mg, 0,55 mmol). La mezcla resultante se dejó en
agitación a 22ºC durante 6 h. Se añadió HCl 1 M (15 ml) y la capa
acuosa se extrajo con CHCl_{3} (2 x 30 ml). La fase orgánica se
concentró a presión reducida. Este aceite se purificó mediante una
HPLC preparativa en fase inversa para producir el compuesto del
título (50 mg, 71%) como una pasta amarilla. MS, 643 m/z (MH^{+});
RMN de ^{1}H (300 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm
1,15-1,60 (m, 4H), 1,80 (m, 1H),
1,91-2,12 (m, 5H), 2,81 (m, 3H), 3,08 (s ancho, 8H),
3,22 (m, 2H), 3,41 (m, 2H), 3,92 (s, 3H), 4,4 (d ancho, 1H), 5,36
(d ancho, 1H), 7,02 (d, 1H), 7,15 (m, 1H), 7,40 (m, 1H), 7,51 (m,
1H), 7,68 (s, 1H), 7,90 (m, 1H), 8,11 (s, 1H), 8,58 (s, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Intermedio
19
\vskip1.000000\baselineskip
Ácido
13-ciclohexil-6,7-dihidro-3-metoxi-6-(4-morfolinilsulfonil)-5H-indolo[2,1-a][2]benzazepin-10-carboxílico.
A una mezcla del éster
13-ciclohexil-3-metoxi-6-(4-morfolinilsulfonil)metílico
del ácido
7H-indolo[2,1-a][2]benzazepin-10-carboxílico
(60 mg, 0,11 mmol) y Pd(OH)_{2} al 2% (30 mg) en
MeOH (2,0 ml) se le aplicó a 1 atm de H_{2} utilizando un balón.
La mezcla resultante se dejó en agitación a 22ºC durante 18 h, se
filtró a través de Celite y se concentró a presión reducida. El
sólido blanco resultante se disolvió en MeOH:THF 1:1 (4,0 ml) y se
añadió NaOH 1 M (4,0 ml). La mezcla resultante se agitó a 22ºC
durante 16 h. Se añadió HCl 1 M (15 ml) y la capa acuosa se extrajo
con CHCl_{3} (2 x 15 ml). La fase orgánica se secó sobre
Na_{2}SO_{4}, se filtró y se concentró a presión reducida para
producir un sólido beige. Éste se purificó mediante HPLC preparativa
en fase inversa para producir el compuesto del título (56 mg, 95%)
como un sólido blanco. MS, m/z 539 (MH^{+}); dos rotómeros
presentes en la RMN, RMN de ^{1}H (300 MHz, CDCl_{3}) \delta
ppm 1,26-1,49 (m, 3H), 1,65 (m, 1H), 1,80 (m, 2H),
1,88-2,11 (m, 4H), 2,87 (m, 1H),
2,99-3,16 (m, 3H), 3,36 (m, 2,6H), 3,42 (m, 1,4H),
3,58-3,81 (m, 4H), 3,92 (d, 3H), 3,96 (m, 0,65H),
4,07 (m, 0,35H), 4,72 (m, 0,35H), 4,97 (d, J = 15 Hz, 0,65H),
6,92-6,97 (m, 2H), 7,33 (m, 1H), 7,50 (m, 1H),
7,65-7,88 (m, 1H), 8,10 (m, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Intermedio
20
13-ciclohexil-N-[(dimetilamino)sulfonil]-6,7-dihidro-3-metoxi-6-(4-morfolinilsulfonil)-5H-indolo[2,1-a][2]ben-zazepin-10-carboxamida.
A una disolución del ácido
3-ciclohexil-6,7-dihidro-3-metoxi-6-(4-morfolinilsulfonil)-5H-indolo[2,1-a][2]benzazepin-10-carboxílico
(45 mg, 0,084 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (1,0 ml) se le añadió
cloruro de oxalilo 2 M (0,20 ml) en CH_{2}Cl_{2}. Esta
disolución se agitó a 22ºC durante 2 h y se concentró a presión
reducida. El aceite amarillo resultante se redisolvió en
CH_{2}Cl_{2} (1,0 ml); se añadió BEMP (0,10 ml, 0,33 ml) y
dimetilsulfamida (42 mg, 0,33 mmol). La mezcla resultante se dejó
en agitación a 22ºC durante 6 h. Se añadió HCl 1 M (15 ml) y la capa
acuosa se extrajo con CHCl_{3} (2 x 20 ml). La fase orgánica se
concentró a presión reducida. Este aceite se purificó mediante una
HPLC preparativa en fase inversa para producir el compuesto del
título (34 mg, 64%) como una pasta amarilla. MS, m/z 645
(MH^{+}); dos rotómeros presentes en la RMN, RMN de ^{1}H (300
MHz, CDCl_{3}) \delta ppm 1,26 (m, 1H),
1,32-1,49 (m, 2H), 1,64 (m, 1H), 1,78 (m, 2H),
1,88-2,10 (m, 4H), 2,89 (m, 1H),
2,97-3,15 (m, 9H), 3,36 (m, 2,6H), 3,45 (m, 1,4H),
3,66-3,81 (m, 4H), 3,92 (d, 3H), 3,96 (m, 0,65H),
4,07 (m, 0,35H), 4,72 (m, 0,35H), 4,97 (d, J = 15 Hz, 0,65H), 6,92
(m, 0,65H), 6,97 (m, 1,35H), 7,33-7,47 (m, 2H), 7,87
(m, 1H), 7,99 (m, 1H), 8,55 (s ancho, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Intermedio
21
Éster
13-ciclohexil-6-(4-morfolinilsulfonil)metílico
del ácido
7H-indolo[2,1-a][2]benzazepin-10-carboxílico.
A una disolución de
3-ciclohexil-2-(2-formil-4-fenil)-1H-indol-6-carboxilato
(300 mg, 0,830 mmol) en dioxano (2,50 ml) y BEMP (0,720 ml, 2,49
mmol) se le añadió 4-(vinilsulfonil)morfolina (0,588 g, 3,32
mmol). La mezcla resultante se agitó en un tubo sellado en un
microondas a 160ºC durante 15 min y después se concentró a presión
reducida. Una cromatografía en gel de sílice (EtOAc:hexanos 1:1) del
concentrado produjo el compuesto del título (151 mg, 35%) como un
aceite amarillo. MS, m/z 521 (MH^{+}); RMN de ^{1}H (300 MHz,
CDCl_{3}) \delta ppm 1,17-1,69 (m, 5H), 1,79
(m, 2H), 1,87-2,16 (m, 3H), 2,86 (m, 1H), 3,92 (s,
3H), 4,14 (m ancho, 1H), 5,72 (m ancho, 1H), 7,38 (s, 1H), 7,46 (m,
2H), 7,53 (dd, J = 7,6, 8,4 Hz, 1H), 7,61 (d, J = 7,6
Hz, 1H), 7,74 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,87 (d, J = 8,4
Hz, 1H), 8,29 (s, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Intermedio
22
13-ciclohexil-N-[(dimetilamino)sulfonil]-6-(4-morfolinilsulfonil)-7H-indolo[2,1-a][2]benzazepin-10-carboxa-mida.
A una disolución del éster
13-ciclohexil-6-(4-morfolinilsulfonil)metílico
del ácido
7H-indolo[2,1-a][2]benzazepin-10-carboxílico
(60 mg, 0,12 mmol) en MeOH/THF 1:1 (2,0 ml) se le añadió NaOH 1 M
(2,0 ml). La mezcla resultante se agitó a 22ºC durante 16 h. Se
añadió HCl 1 M (15 ml) y la capa acuosa se extrajo con CHCl_{3} (2
x 15 ml). La fase orgánica se secó sobre Na_{2}SO_{4}, se
filtró y se concentró a presión reducida para producir un sólido
blanco. Este sólido se disolvió en CH_{2}Cl_{2} (1,0 ml) y se
añadió cloruro de oxalilo 2 M (0,24 ml) en CH_{2}Cl_{2}. Esta
disolución se agitó a 22ºC durante 2 h y se concentró a presión
reducida. El aceite amarillo resultante se redisolvió en
CH_{2}Cl_{2} (1,0 ml). Se añadió BEMP (0,14, 0,47 mmol) y
dimetilsulfamida (59 mg, 0,47 mmol). La mezcla resultante se dejó en
agitación a 22ºC durante 6 h. Se añadió HCl 1 M (15 ml) y la capa
acuosa se extrajo con CHCl_{3} (2 x 30 ml). La fase orgánica se
concentró a presión reducida. Este aceite se purificó mediante HPLC
preparativa en fase inversa para producir el compuesto del título
(50 mg, 68%) como una pasta amarilla. MS, m/z 613,3 (MH^{+}); RMN
de ^{1}H (300 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm
1,18-1,70 (m, 5H), 1,77 (m, 2H),
1,87-2,16 (m, 3H), 2,88 (m, 1H), 3,08 (s, 6H), 3,93
(s, 3H), 4,18 (m ancho, 1H), 5,67 (m ancho, 1H), 7,38 (s, 1H), 7,47
(m, 2H), 7,51 (dd, J = 7,6, 8,4 Hz, 1H), 7,61 (d, J =
7,6 Hz, 1H), 7,75 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,87 (d, J =
8,4 Hz, 1H), 8,31 (s, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Intermedio
23
1-metil-4-(vinilsulfonil)piperazina.
A una disolución a 0ºC de
2,3,4,5,6-pentafluorofenil-1-etilensulfonato
(2,80 g, 10,2 mmol), disponible en el mercado en Bionet Research
Ltd.) en dioxano (20,0 ml) y BEMP (2,95 ml, 10,2 mmol) se la añadió
1-metilpiperazina (1,02 ml, 10,2 mmol). Esto se
agitó a 0ºC durante 1 h, a 22ºC durante 1 h y la mezcla resultante
se filtró. El filtrado se concentró a presión reducida para producir
el producto bruto (1,93 g, 99%) como un aceite amarillo. MS, m/z 191
(MH^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Intermedio
24
Éster
13-ciclohexil-3-metoxi-6-[(4-metil-1-piperazinil)sulfonil]metílico
del ácido
7H-indolo[2,1-a][2]benzazepin-10-carboxílico.
A una disolución de
3-ciclohexil-2-(2-formil-4-metoxifenil)-1H-indol-6-carboxilato
de metilo (1,00 g, 2,56 mmol) en dioxano (8,5 ml) y BEMP (2,22 ml,
7,68 mmol) se le añadió
1-metil-4-(vinilsulfonil)piperazina
(1,94 g, 10,2 mmol). La mezcla resultante se agitó en un tubo
sellado en un microondas a 160ºC durante 60 min y después se
concentró a presión reducida. Una cromatografía en gel de sílice
(EtOAc:hexanos 1:1) del concentrado produjo el compuesto del título
(480 mg, 34%) como un sólido amarillo. MS, m/z 551 (MH^{+}); RMN
de ^{1}H (300 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm
1,16-1,62 (m, 4H), 1,79 (m, 1H),
1,90-2,11 (m, 5H), 2,53 (s, 3H), 2,81 (m, 1H),
2,87-3,16 (m, 5H), 3,36 (m, 1H), 3,58 (m, 1H), 3,70
(m, 1H), 3,86 (s, 3H), 3,92 (s, 3H), 4,30 (d ancho, 1H), 5,46 (d
ancho, 1H), 7,01 (d, 1H), 7,12 (m, 1H), 7,52 (m, 2H), 7,71 (s, 1H),
7,90 (m, 1H), 8,10 (s, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Intermedio
25
\vskip1.000000\baselineskip
13-ciclohexil-N-[(dimetilamino)sulfonil]-3-metoxi-6-[(4-metil-1-piperazinil)sulfonil]-7H-indolo[2,1-a][2]benzazepin-10-carboxamida.
A una disolución del éster
13-ciclohexil-3-metoxi-6-[(4-metil-1-piperazinil)sulfonil]metílico
del ácido
7H-indolo[2,1-a][2]benzazepin-10-carboxílico
(60 mg, 0,11 mmol) en MeOH/THF 1:1 (2,0 ml) se le añadió NaOH 1 M
(2,0 ml). La mezcla resultante se agitó a 22ºC durante 16 h. Se
añadió HCl 1 M (15 ml) y la capa acuosa se extrajo con CHCl_{3} (2
x 15 ml). La fase orgánica se secó sobre Na_{2}SO_{4}, se
filtró y se concentró a presión reducida para producir un sólido
blanco. Este sólido se disolvió en CH_{2}Cl_{2} (1,0 ml) y se
añadió cloruro de oxalilo 2 M (1,0 ml) en CH_{2}Cl_{2}. Esta
disolución se agitó a 22ºC durante 2 h y se concentró a presión
reducida. El aceite amarillo resultante se redisolvió en
CH_{2}Cl_{2} (1,0 ml). Se añadió BEMP (60 mg, 0,22 mmol) y
dimetilsulfamida (68 mg, 0,55 mmol). La mezcla resultante se dejó en
agitación a 22ºC durante 6 h. Se añadió HCl 1 M (15 ml) y la capa
acuosa se extrajo con CHCl_{3} (2 x 30 ml). La fase orgánica se
concentró a presión reducida. Este aceite se purificó mediante HPLC
preparativa en fase inversa para producir el compuesto del título
(48 mg, 68%) como una pasta amarilla. MS, m/z 643 (MH^{+}); RMN de
^{1}H (300 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm
1,13-1,52 (m, 4H), 1,79 (m, 1H),
1,90-2,11 (m, 5H), 2,56 (s, 3H), 2,79 (m, 1H),
2,87-3,16 (m, 5H), 3,05 (s, 6H), 3,36 (m, 1H), 3,58
(m, 1H), 3,70 (m, 1H), 3,92 (s, 3H), 4,41 (d ancho, 1H), 5,28 (d
ancho, 1H), 7,01 (d, 1H), 7,12 (m, 1H), 7,52 (m, 2H), 7,65 (s, 1H),
7,89 (m, 1H), 8,10 (s, 1H), 9,60 (s, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Intermedio
26
\vskip1.000000\baselineskip
Éster
13-ciclohexil-3-metoxi-6-(fenilsulfonil)-1,1-dimetiletílico
del ácido
7H-indolo[2,1-a][2]benzazepin-10-carboxílico.
A una disolución de
3-ciclohexil-2-(2-formil-4-metoxifenil)-1H-indol-6-carboxilato
de t-butilo (4,40 g, 11,2 mmol) en dioxano (30,0
ml) y BEMP (4,88 ml, 16,9 mmol) se le añadió vinilsulfonato de
fenilo (4,14 g, 22,5 mmol). La mezcla resultante se agitó a 22ºC
durante 1 h y después a 110ºC en un tubo sellado en un microondas
15 min. La mezcla resultante se concentró a presión reducida. Una
cromatografía en gel de sílice (EtOAc:hexanos 1:1) del concentrado
produjo el compuesto del título (3,49 g, 52%) como un aceite
amarillo. MS, m/z 600 (MH^{+}), tiempo de retención 3,11 min,
columna B, gradiente de 4 minutos, caudal 4 ml/min.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
8-ciclohexil-N-[(dimetilamino)sulfonil]-1,1a,2,12b-tetrahidro-11-metoxi-1a-(4-morfolinilsulfonil)cicloprop[d]indolo[2,1-a][2]benzazepin-5-carboxamida.
A una disolución de yoduro de trimetilsulfoxonio (51 mg, 0,23 mmol)
en DMSO (1,0 ml) se le añadió NaH al 90% (6,2 mg, 0,23 mmol). Esta
mezcla se agitó a 22ºC durante 15 min, seguido de la adición de
13-ciclohexil-N-[(dimetilamino)sulfonil]-3-metoxi-6-(4-morfolinilsulfonil)-7H-indolo[2,1-a][2]benzazepin-10-carboxamida
(50 mg, 0,078 mmol) en DMSO (1,0 ml). La disolución resultante se
agitó a 60ºC durante 3 h. Se añadió HCl 1 M (15 ml) y la capa
acuosa se extrajo con CHCl_{3} (2 x 30 ml). La fase orgánica se
secó sobre Na_{2}SO_{4}, se filtró y se concentró a presión
reducida. Este aceite se purificó mediante una HPLC preparativa en
fase inversa para producir el compuesto del título (36 mg, 70%)
como una pasta amarilla. MS, m/z 657 (MH^{+}); dos rotómeros
presentes en la RMN, RMN de ^{1}H (300 MHz, CDCl_{3}) \delta
ppm 0,39 (t, 0,5H), 1,20-1,49 (m, 4,5H), 1,58 (m,
1H), 1,75-2,18 (m, 5H), 2,60 (m, 1H), 2,70 (m, 1H),
2,75-3,07 (m, 5H), 3,08 (d, 6H), 3,39 (m, 2H), 3,72
(d, 15 Hz, 0,5H), 3,82 (m, 2H), 3,90 (d, 3H), 4,19 (d, 15 Hz, 0,5H),
5,09 (d, 15 Hz, 0,5H), 5,43 (d, 15 Hz, 0,5H), 6,96 (m, 1H), 7,06
(d, 0,5H), 7,12, (d, 0,5H), 7,42 (m, 1H), 7,92 (m, 1H), 8,05 (d,
1H), 8,10 (d, 1H), 8,70 (d, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
8-ciclohexil-N-[(dimetilamino)sulfonil]-1,1a,2,12b-tetrahidro-11-metoxi-1a-[(4-metil-1-piperazinil)sulfonil]cicloprop[d]indolo[2,1-a[2]]benzazepin-5-carboxamida.
A una disolución de yoduro de trimetilsulfoxonio (57 mg, 0,26 mmol)
en DMSO (1,0 ml) se le añadió NaH al 90% (6,8 mg, 0,26 mmol). Esta
mezcla se agitó a 22ºC durante 15 min, seguido de la adición de
13-ciclohexil-N-[(dimetilamino)sulfonil]-3-metoxi-6-[(4-metil-1-piperazinil)sulfonil]-7H-indolo[2,1-a][2]benzazepin-10-carboxamida
(55 mg, 0,086 mmol) en DMSO (1,0 ml). La disolución resultante se
agitó a 60ºC durante 3 h. Se añadió HCl 1 M (15 ml) y la capa
acuosa se extrajo con CHCl_{3} (2 x 30 ml). La fase orgánica se
secó sobre Na_{2}SO_{4}, se filtró y se concentró a presión
reducida. Este aceite se purificó mediante una HPLC preparativa en
fase inversa para producir el compuesto del título (32 mg, 57%)
como un sólido amarillo. MS, m/z 657 (MH^{+}); dos rotómeros
presentes en la RMN, RMN de ^{1}H (300 MHz, CDCl_{3}) \delta
ppm 0,56 (t, 0,5H), 1,20-1,58 (m, 5,5H),
1,65-2,04 (m, 5H), 2,50 (s, 1,5H), 2,72 (m, 1H),
2,84-3,24 (m, 11,5H), 3,22 (m, 0,5H), 3,54 (m,
0,5H), 3,68 (d, 15 Hz, 0,5H), 3,68 (m, 0,5H),
3,81-3,94 (m, 2H), 3,90 (d, 3H), 4,03 (m, 2H), 4,17
(d, 15 Hz, 0,5H), 4,36 (m, 0,5H), 4,98 (d, 15 Hz, 0,5H), 5,47 (d,
15 Hz, 0,5H), 6,96 (m, 1H), 7,06 (d, 0,5H), 7,12, (d, 0,5H), 7,22
(m, 2H), 7,57 (m, 1H), 7,82 (m, 1H), 7,95 (d, 0,5H), 8,20 (d,
0,5H).
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(+/-)-8-ciclohexil-N-[(dimetilamino)sulfonil]-1a-(etilsulfonil)-1,1a,2,12b-tetrahidrocicloprop[d]indolo[2,1-a][2]benzazepin-5-carboxamida.
A una disolución de yoduro de trimetilsulfoxonio (47 mg, 0,22 mmol)
en DMSO (1,0 ml) se le añadió NaH al 90% (6,0 mg, 0,22 mmol). Esta
mezcla se agitó a 22ºC durante 15 min, seguido de la adición de
13-ciclohexil-N-[(dimetilamino)sulfonil]-6-(etilsulfonil)-7H-indolo[2,1-a][2]benzazepin-10-carboxamida
(40 mg, 0,072 mmol) en DMSO (1,0 ml). La disolución resultante se
agitó a 60ºC durante 3 h. Se añadió HCl 1 M (15 ml) y la capa
acuosa se extrajo con CHCl_{3} (2 x 30 ml). La fase orgánica se
secó sobre Na_{2}SO_{4}, se filtró y se concentró a presión
reducida. Este aceite se purificó mediante una HPLC preparativa en
fase inversa para producir el compuesto del título (27 mg, 67%)
como una pasta amarilla. MS, m/z 570 (MH^{+}); dos rotómeros
presentes en la RMN, RMN de ^{1}H (300 MHz, CDCl_{3}) \delta
ppm 0,42 (t, 0,4H), 0,73 (t, 1,8H), 1,10 (t, 1,2H),
1,20-1,62 (m, 4,6H), 1,71-2,22 (m,
7H), 2,68-3,1 (m, 2,2H), 3,11 (d, 6H), 3,18 (m,
0,6H), 3,68 (m, 1,2H), 3,8 (d, 15 Hz, 0,6H), 4,22 (d, 15 Hz, 0,4H),
5,13 (d, 15 Hz, 0,4H), 5,56 (d, 15 Hz, 0,6H),
7,25-7,62 (m, 4H), 7,71 (d, 0,6H),
7,87-8,05 (m, 1,4H), 8,10 (d, 1H),
8,91-9,10 (m, 1H).
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Éster
8-ciclohexil-1,1a,2,12b-tetrahidro-11-metoxi-1a-(fenoxisulfonil)-1,1-dimetiletílico
del ácido
cicloprop[d]indolo[2,1-a][2]benzazepin-5-carboxílico.
A una disolución de yoduro de trimetilsulfoxonio (236 mg, 1,07
mmol) en DMSO (3,0 ml) se le añadió NaH al 90% (28 mg, 1,07 mmol).
Esta mezcla se agitó a 22ºC durante 15 min, seguido de la adición
del éster
13-ciclohexil-3-metoxi-6-(fenoxisulfonil)-1,1-dimetilétilico
del ácido
7H-indolo[2,1-a][2]benzazepin-10-carboxílico
(320 mg, 0,534 mmol) en DMSO (2,0 ml). La disolución resultante se
agitó a 60ºC durante 3 h. Se añadió HCl 1 M (15 ml) y la capa acuosa
se extrajo con CHCl_{3} (2 x 30 ml). La fase orgánica se secó
sobre Na_{2}SO_{4}, se filtró y se concentró a presión reducida.
Este aceite se purificó mediante una cromatografía en gel de sílice
(EtOAc:hexanos 1:1) para producir el compuesto del título (276 mg,
84%) como una pasta amarilla. MS, m/z 614 (MH^{+}), tiempo de
retención 3,15 min, columna B, gradiente de 4 minutos, caudal 4
ml/min.
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Éster
8-ciclohexil-1,1a,2,12b-tetrahidro-11-metoxi-1a-sulfo-5-etílico
del ácido
cicloprop[d]indolo[2,1-a][2]benzazepin-5-carboxílico.
A una disolución del éster
8-ciclohexil-1,1a,2,12b-tetrahidro-11-metoxi-1a-(fenoxisulfonil)-1,1-dimetilétilico
del ácido
cicloprop[d]indolo[2,1-a][2]benzazepin-5-carboxílico
(150 mg, 0,244) en THF (2,5 ml) se le añadió hidróxido de
tetrabutilamonio 1 M (2,44 ml en MeOH). La mezcla resultante se
agitó a 60ºC durante 18 h. Se añadió HCl 1 M (15 ml) y la capa
acuosa se extrajo con CHCl_{3} (2 x 15 ml). La fase orgánica se
secó sobre Na_{2}SO_{4}, se filtró y se concentró a presión
reducida para producir un sólido blanco. Este sólido se disolvió en
MeOH (10 ml) y 0,04 ml de HCl concentrado. Esta disolución se agitó
a 80ºC durante 2 h y se concentró a presión reducida. El aceite
resultante se purificó mediante una HPLC preparativa en fase inversa
para producir el compuesto del título (100 mg, 83%) como una pasta
amarilla. MS, m/z 496 (MH^{+}); RMN de ^{1}H (300 MHz,
CDCl_{3}) \delta ppm 0,30 (t, 1H), 1,20-1,50 (m,
4H), 1,59 (m, 1H), 1,65-2,12 (m, 5H), 2,78 (m, 1H),
2,85 (m, 1H), 3,63 (m, 1H), 3,85 (s, 3H), 3,92 (s, 3H), 4,28 (d, J =
15 Hz, 1H), 5,29 (d, J = 15 Hz, 1H), 6,82 (m, 1H), 7,13 (d, J = 2,5
Hz, 1H), 7,21 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 7,69 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,80
(d, J = 7,8 Hz, 1H), 8,21 (s, 1H).
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Ácido
8-ciclohexil-1a-[(3-metil-3,8-diazabiciclo[3.2.1]oct-8-il)sulfonil]-1,1a,2,12b-tetrahidro-11-metoxicicloprop[d]indolo[2,1-a][2]benzazepin-5-carboxílico.
A una disolución del éster
8-ciclohexil-1,1a,2,12b-tetrahidro-11-metoxi-1a-sulfo-5-etílico
del ácido
cicloprop[d]indolo[2,1-a]benzazepin-5-carboxílico
(100 mg, 0,202 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (1,0 ml) se le añadió
cloruro de tionilo 2 M (1,0 ml). Esta disolución se agitó a 22ºC
durante 2 h y se concentró a presión reducida. El aceite amarillo
resultante se redisolvió en CH_{2}Cl_{2} (1,0 ml). Se añadió
TEA (0,170 mg, 1,21 mmol) y
3-metil-3,8-diazabiciclo[3.2.1]octano
(47 mg, 0,404 mol). La mezcla resultante se dejó en agitación a
22ºC durante 16 h. Se añadió HCl 1 M (15 ml) y la capa acuosa se
extrajo con CHCl_{3} (2 x 30 ml). La fase orgánica se concentró a
presión reducida. El sólido amarillo resultante se disolvió en
MeOH/THF 1:1 (2,0 ml) y se añadió NaOH 1 M (2,0 ml). La mezcla
resultante se agitó a 22ºC durante 16 h. Se añadió HCl 1 M (15 ml) y
la capa acuosa se extrajo con CH_{2}Cl_{2} (2 x 15 ml). La fase
orgánica se secó sobre Na_{2}SO_{4}, se filtró y se concentró a
presión reducida para producir un sólido amarillo. Este aceite se
purificó mediante una HPLC preparativa en fase inversa para
producir el compuesto del título (81 mg, 68%) como una pasta
amarilla. MS, m/z 590 (MH^{+}); RMN de ^{1}H (300 MHz,
CDCl_{3}) \delta ppm 0,43 (t, 0,5H), 1,20-1,60
(m, 5,5H), 1,65-2,04 (m, 7H),
2,12-2,42 (s, 3,5H), 2,82 (m, 1H),
2,93-3,10 (m, 3,5H), 3,20 (m, 0,5H), 3,50 (m, 0,5H),
3,62 (d, 15 Hz, 0,5H), 3,73 (m, 0,5H), 3,82 (d, J = 15 Hz, 0,5H),
3,83-3,94 (m, 2H), 3,92 (d, 3H), 4,11 (m, 1H), 4,21
(d, 15 Hz, 0,5H), 4,55 (m, 1H), 5,06 (d, 15 Hz, 0,5H), 5,57 (d, 15
Hz, 0,5H), 6,97 (m, 1H), 7,05 (d, 0,5H), 7,12 (d, 0,5H), 7,24 (m,
1H), 7,74 (m, 1H), 7,84 (m, 1H), 8,15 (s, 0,5H), 8,32 (s, 0,5H).
Los siguientes compuestos se sintetizaron
mediante un procedimiento análogo al descrito anteriormente para el
ácido
8-ciclohexil-1a-[(3-metil-3,8-diazabiciclo[3.2.1]oct-8-il)sulfonil]-1,1a,2,12b-tetrahidro-11-metoxicicloprop[d]indolo[2,1-a][2]benzazepin-5-carboxílico.
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Ácido
8-ciclohexil-1a-[[(1R,4R)-5-metil-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2-il]sulfonil]-1,1a,2,12b-tetrahidro-11-metoxicicloprop[d]indolo[2,1-a][2]benzazepin-5-carboxílico.
MS, m/z 576 (MH^{+}); RMN de ^{1}H (300 MHz, CDCl_{3})
\delta ppm 0,49 (t, 0,5H), 1,20-1,60 (m, 5,5H),
1,65-2,09 (m, 5H), 2,12-2,47 (s,
3,5H), 2,86 (m, 1H), 2,93-3,12 (m, 3,5H), 3,26 (m,
0,5H), 3,49 (m, 0,5H), 3,68 (d, 15 Hz, 0,5H), 3,78 (m, 0,5H), 3,86
(d, J = 15 Hz, 0,5H), 3,88-3,96 (m, 2H), 4,01 (d,
3H), 4,09 (m, 1H), 4,19 (d, 15 Hz, 0,5H), 4,57 (m, 1H), 5,12 (d, 15
Hz, 0,5H), 5,54 (d, 15 Hz, 0,5H), 6,95 (m, 1H), 7,04 (d, 0,5H), 7,11
(d, 0,5H), 7,23 (m, 1H), 7,74 (m, 1H), 7,82 (m, 1H), 8,14 (s, 0,5H),
8,34 (s, 0,5H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ácido
8-ciclohexil-1a-[[(3R,5S)-3,4,5-trimetil-1-piperazinil]sulfonil]-1,1a,2,12b-tetrahidro-11-metoxicicloprop[d]indolo[2,1-a][2]benzazepin-5-carboxílico.
MS, m/z 592 (MH^{+}). RMN de ^{1}H (300 MHz, CDCl_{3})
\delta ppm 0,43 (t, 0,5H), 1,10 (m, 3H), 1,20-1,61
(m, 8,5H), 1,72-2,18 (m, 5H), 2,52 (s, 1,5H), 2,69
(m, 1H), 2,78-3,10 (m, 5,5H), 3,39 (m, 1H), 3,55 (m,
1H), 3,66 (d, 15 Hz, 0,5H), 3,74-3,94 (m, 2H), 3,90
(d, 3H), 4,17 (d, 15 Hz, 0,5H), 4,98 (d, 15 Hz, 0,5H), 5,47 (d, 15
Hz, 0,5H), 6,96 (m, 1H), 7,06 (d, 0,5H), 7,14 (d, 0,5H), 7,24 (m,
1H), 7,75 (m, 1H), 7,85 (m, 1H), 8,15 (s, 0,5H), 8,30 (s, 0,5H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ácido
8-ciclohexil-1a-[[(2R,6S)-2,6-dimetil-4-morfolinil]sulfonil]-1,1a,2,12b-tetrahidro-11-metoxicicloprop[d]indolo[2,1-a][2]benzazepin-5-carboxílico.
MS, m/z 579 (MH^{+}); RMN de ^{1}H (300 MHz, CDCl_{3})
\delta ppm 0,48 (t, 0,5H), 1,13 (m, 3H), 1,20-1,61
(m, 8,5H), 1,70-2,14 (m, 5H), 2,72 (m, 1H),
2,82-3,14 (m, 4H), 3,45 (m, 1H), 3,59 (m, 1H), 3,68
(d, 15 Hz, 0,5H), 3,84-3,99 (m, 2H), 3,91 (d, 3H),
4,24 (d, 15 Hz, 0,5H), 4,97 (d, 15 Hz, 0,5H), 5,44 (d, 15 Hz, 0,5H),
6,98 (m, 1H), 7,06 (d, 0,5H), 7,14 (d, 0,5H), 7,26 (m, 1H), 7,75 (m,
1H), 7,84 (m, 1H), 8,16 (s, 0,5H), 8,28 (s, 0,5H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ácido
8-ciclohexil-1a-[[4-(metilsulfonil)-1-piperazinil]sulfonil]-1,1a,2,12b-tetrahidro-11-metoxicicloprop[d]in-dolo[2,1-a][2]benzazepin-5-carboxílico.
MS, m/z 628 (MH^{+}); RMN de ^{1}H (300 MHz, CDCl_{3})
\delta ppm 0,42 (t, 0,5H), 1,22-1,61 (m, 4,5H),
1,66 (m, 1H), 1,74-2,13 (m, 6H), 2,49 (s ancho,
1,5H), 2,74 (s ancho, 1,5H), 2,80-2,94 (m, 2H),
3,02-3,14 (m, 2H), 3,38-3,52 (m,
4H), 3,60 (m, 2H), 3,78(d, 15 Hz, 0,5H), 3,91 (d, 3H), 4,20
(d, 15 Hz, 0,5H), 5,04 (d, 15 Hz, 0,5H), 5,39 (d, 15 Hz, 0,5H), 6,96
(m, 1H), 7,04 (d, 0,5H), 7,12 (d, 0,5H), 7,22 (m, 1H), 7,73 (m, 1H),
7,81 (m, 1H), 8,12 (s, 0,5H), 8,29 (s, 0,5H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ácido
8-ciclohexil-1a-[(hexahidro-4-metil-1H-1,4-diazepin-1-il)sulfonil]-1,1a,2,12b-tetrahidro-11-metoxiciclo-prop[d]indolo[2,1-a][2]benzazepin-5-carboxílico.
MS, m/z 578 (MH^{+}); RMN de ^{1}H (300 MHz, CDCl_{3})
\delta ppm 0,44 (t, 0,5H), 1,16-1,58 (m, 5,5H),
1,66-2,11 (m, 5H), 2,24 (m, 1H),
2,60-3,21 (m, 9H), 3,32 (m, 2H), 3,44 (m, 1H), 3,54
(m, 1H), 3,72 (d, 15 Hz, 0,5H), 3,75-3,95 (m, 2H),
3,92 (d, 3H), 4,21 (d, 15 Hz, 0,5H), 4,97 (d, 15 Hz, 0,5H), 5,32 (d,
15 Hz, 0,5H), 6,95 (m, 1H), 7,05 (d, 0,5H), 7,09 (d, 0,5H), 7,26 (m,
1H), 7,75 (m, 1H), 7,86 (m, 1H), 8,18 (s, 0,5H), 8,34 (s, 0,5H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ácido
8-ciclohexil-1a-[(dimetilamino)sulfonil]-1,1a,2,12b-tetrahidro-11-metoxicicloprop[d]indolo[2,7-a][2]benzazepin-5-carboxílico.
MS, m/z 509 (MH^{+}); RMN de ^{1}H (300 MHz, CDCl_{3})
\delta ppm 0,42 (t, 0,5H), 1,19-1,51 (m, 4,5H),
1,60 (m, 1H), 1,65-2,11 (m, 5H), 2,05 (s, 3H),
2,72-2,91 (m, 3H), 3,03 (s, 3H), 3,74 (d, 15 Hz,
0,5H), 3,91 (d, 3H), 4,15 (d, 15 Hz, 0,5H), 5,04 (d, 15 Hz, 0,5H),
5,38 (d, 15 Hz, 0,5H), 6,96 (m, 1H), 7,04 (d, 0,5H), 7,12 (d,
0,5H), 7,21 (m, 1H), 7,72 (m, 1H), 7,83 (m, 1H), 8,16 (s, 0,5H),
8,28 (s, 0,5H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ácido
8-ciclohexil-1a-[[[2-(dimetilamino)etil]metilamino]sulfonil]-1,1a,2,12b-tetrahidro-11-metoxicicloprop[d]indolo[2,1-a][2]benzazepin-5-carboxílico.
MS, m/z 566 (MH^{+}); RMN de ^{1}H (300 MHz, CDCl_{3})
\delta ppm 0,44 (t, 0,5H), 1,21-1,60 (m, 5,5H),
1,65-2,11 (m, 5H), 2,46 (d, 6H), 2,76 (m, 1H),
2,84-3,25 (m, 7H), 3,54 (m, 2H), 3,67 (d, 15 Hz,
0,5H), 3,90 (d, 3H), 4,18 (d, 15 Hz, 0,5H), 4,95 (d, 15 Hz, 0,5H),
5,41 (d, 15 Hz, 0,5H), 6,96 (m, 1H), 7,05 (d, 0,5H), 7,12 (d, 0,5H),
7,24 (m, 1H), 7,74 (m, 1H), 7,84 (m, 1H), 8,15 (s, 0,5H), 8,32 (s,
0,5H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ácido
8-ciclohexil-1a-[[metil[2-(4-morfolinil)-2-oxoetil]amino]sulfonil]-1,1a,2,12b-tetrahidro-11-metoxiciclo-prop[d]indolo[2,1-a][2]benzazepin-5-carboxílico.
MS, m/z 622 (MH^{+}); RMN de ^{1}H (300 MHz, CDCl_{3})
\delta ppm 0,42 (t, 0,5H), 1,20-1,61 (m, 5,5H),
1,62-2,12 (m, 5H), 2,80 (m, 1H),
2,84-3,10 (m, 6H), 3,48 (m, 2H), 3,63 (m, 0,5H),
3,69-3,82 (m, 6,5H), 3,90 (d, 3H), 4,01 (m, 0,5H),
4,14 (d, 15 Hz, 0,5H), 4,80 (d, 15 Hz, 0,5H), 5,35 (d, 15 Hz, 0,5H),
6,95 (m, 1H), 7,02 (d, 0,5H), 7,14 (d, 0,5H), 7,24 (m, 1H), 7,74 (m,
1H), 7,86 (m, 1H), 8,14 (s, 0,5H), 8,29 (s, 0,5H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ácido
8-ciclohexil-1,1a,2,12b-tetrahidro-1a-[(4-hidroxi-1-piperidinil)sulfonil]-11-metoxicicloprop[d]indolo[2,1-a][2]benzazepin-5-carboxílico.
MS, m/z 565 (MH^{+}); RMN de ^{1}H (300 MHz, CDCl_{3})
\delta ppm 0,42 (t, 0,5H), 1,19-1,51 (m, 4,5H),
1,60-2,11 (m, 10H), 2,72-2,91 (m,
3H), 3,21-3,60 (m, 5H), 3,74 (d, 15 Hz, 0,5H), 3,91
(d, 3H), 4,20 (d, 15 Hz, 0,5H), 5,04 (d, 15 Hz, 0,5H), 5,42 (d, 15
Hz, 0,5H), 6,96 (m, 1H), 7,04 (d, 0,5H), 7,12 (d, 0,5H), 7,21 (m,
1H), 7,72 (m, 1H), 7,83 (m, 1H), 8,16 (s, 0,5H), 8,28 (s, 0,5H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ácido
8-ciclohexil-1,1a,2,12b-tetrahidro-1a-[(3-hidroxi-1-azetidinil)sulfonil]-11-metoxicicloprop[d]indolo[2,1-a][2]benzazepin-5-carboxílico.
MS, m/z 537 (MH^{+}); RMN de ^{1}H (300 MHz, CDCl_{3})
\delta ppm 0,33 (t, 0,5H), 1,19-1,51 (m, 4,5H),
1,60-2,11 (m, 6H), 2,72-2,91 (m,
2H), 3,01-3,39 (m, 5H), 3,74 (d, 15 Hz, 0,5H), 3,91
(d, 3H), 3,93 (m, 1H), 4,20 (d, 15 Hz, 0,5H), 5,04 (d, 15 Hz, 0,5H),
5,42 (d, 15 Hz, 0,5H), 6,96 (m, 1H), 7,04 (d, 0,5H), 7,12 (d, 0,5H),
7,21 (m, 1H), 7,72 (m, 1H), 7,83 (m, 1H), 8,03 (s, 0,5H), 8,22 (s,
0,5H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ácido
8-ciclohexil-1,1a,2,12b-tetrahidro-1a-[(3-hidroxi-3-metil-1-azetidinil)sulfonil]-11-metoxicicloprop[d]indolo[2,1-a][2]benzazepin-5-carboxílico.
MS, m/z 551 (MH^{+}); RMN de ^{1}H (300 MHz, CDCl_{3})
\delta ppm 0,11 (t, 0,5H), 1,19-1,51 (m, 7,5H),
1,60-2,13 (m, 6H), 2,74-2,89 (m,
2H), 3,01-3,30 (m, 4H), 3,50 (m, 1H), 3,74 (d, 15
Hz, 0,5H), 3,89 (d, 3H), 4,15 (d, 15 Hz, 0,5H), 5,12 (d, 15 Hz,
0,5H), 5,41 (d, 15 Hz, 0,5H), 6,96 (m, 1H), 7,04 (d, 0,5H), 7,12 (d,
0,5H), 7,21 (m, 1H), 7,72 (m, 1H), 7,83 (m, 1H), 8,25 (s, 0,5H),
8,28 (s, 0,5H).
\vskip1.000000\baselineskip
8-ciclohexil-N-[(dimetilamino)sulfonil]-1,1a,2,12b-tetrahidro-11-metoxi-1a-[(3-metil-3,8-diazabiciclo[3.2.1]oct-8-il)sulfonil]cicloprop[d]indolo[2,1-a][2]benzazepin-5-carboxamida.
A una disolución del ácido
8-ciclohexil-1a-[(3-metil-3,8-diazabiciclo[3.2.1]oct-8-il)sulfonil]-1,1a,2,12b-tetrahidro-11-metoxicicloprop[d]indolo[2,1-a][2]benzazepin-5-carboxílico
(42 mg, 0,071) en THF (1,5 ml) se le añadió CDI (58 mg, 0,355 mmol)
y la disolución resultante se calentó a 60ºC durante 1 h. Se añadió
dimetilsulfamida (108 mg, 0,710 mmol) y DBU (0,44 ml, 0,355 mmol).
La mezcla resultante se dejó en agitación a 60ºC durante 1 h y a
22ºC durante 16 h. Se añadió HCl 1 M (15 ml) y la capa acuosa se
extrajo con CHCl_{3} (2 x 30 ml). La fase orgánica se concentró a
presión reducida. Este aceite se purificó mediante una HPLC
preparativa en fase inversa para producir el compuesto del título
(34 mg, 69%) como una pasta amarilla. MS, m/z 696 (MH^{+}); dos
rotómeros presentes en la RMN, RMN de ^{1}H (300 MHz, CDCl_{3})
\delta ppm 0,40 (t, 0,5H), 1,20-1,60 (m, 5,5H),
1,65-2,04 (m, 7H), 2,12-2,42 (s,
3,5H), 2,81 (m, 1H), 2,93-3,10 (m, 9,5H), 3,19 (m,
0,5H), 3,50 (m, 0,5H), 3,64 (d, 15 Hz, 0,5H), 3,71 (m, 0,5H), 3,81
(d, J = 15 Hz, 0,5H), 3,83-3,94 (m, 2H), 3,90 (d,
3H), 4,11 (m, 1H), 4,22 (d, 15 Hz, 0,5H), 4,55 (m, 1H), 5,05 (d, 15
Hz, 0,5H), 5,57 (d, 15 Hz, 0,5H), 6,96 (m, 1H), 7,06 (d, 0,5H), 7,12
(d, 0,5H), 7,22 (m, 2H), 7,41 (m, 0,5H), 7,54 (m, 0,5H), 7,82 (m,
1H), 7,95 (d, 0,5H), 8,20 (d, 0,5H).
Los siguientes compuestos se sintetizaron
mediante un procedimiento análogo al descrito anteriormente para la
8-ciclohexil-N-[(dimetilamino)sulfonil]-1,1a,2,12b-tetrahidro-11-metoxi-1a-[(3-metil-3,8-diazabiciclo[3.2.1]oct-8-il)sulfonil]cicloprop[d]indolo[2,1-a][2]benzazepin-5-carboxamida.
\vskip1.000000\baselineskip
8-ciclohexil-N-[(dimetilamino)sulfonil]-1,1a,2,12b-tetrahidro-11-metoxi-1a-[[(1R,4R)-5-metil-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2-il]sulfonil]cicloprop[d]indolo[2,1-a][2]benzazepin-5-carboxamida.
MS, m/z 682 (MH^{+}); dos rotómeros presentes en la RMN, RMN de
^{1}H (300 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm 0,51 (t, 0,5H),
1,20-1,60 (m, 5,5H), 1,65-2,09 (m,
5H), 2,12-2,47 (s, 3,5H), 2,85 (m, 1H),
2,93-3,12 (m, 9,5H), 3,23 (m, 0,5H), 3,52 (m, 0,5H),
3,69 (d, 15 Hz, 0,5H), 3,74 (m, 0,5H), 3,82 (d, J = 15 Hz, 0,5H),
3,83-3,93 (m, 2H), 3,94 (d, 3H), 4,06 (m, 1H), 4,19
(d, 15 Hz, 0,5H), 4,57 (m, 1H), 5,11 (d, 15 Hz, 0,5H), 5,54 (d, 15
Hz, 0,5H), 6,98 (m, 1H), 7,06 (d, 0,5H), 7,15 (d, 0,5H), 7,25 (m,
2H), 7,41 (m, 0,5H), 7,56 (m, 0,5H), 7,79 (m, 1H), 7,96 (d, 0,5H),
8,21 (d, 0,5H).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
8-ciclohexil-N-[(dimetilamino)sulfonil]-1,1a,2,12b-tetrahidro-11-metoxi-1a-[[(3R,5S)-3,4,5-trimetil-1-piperazi-nil]sulfonil]cicloprop[d]indolo[2,1-a][2]benzazepin-5-carboxamida.
MS, m/z 698 (MH^{+}); dos rotómeros presentes en la RMN, RMN de
^{1}H (300 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm 0,39 (t, 0,5H), 1,10 (m,
3H), 1,20-1,58 (m, 8,5H), 1,72-2,18
(m, 5H), 2,50 (s, 1,5H), 2,69 (m, 1H), 2,79-3,09 (m,
11,5H), 3,39 (m, 1H), 3,52 (m, 1H), 3,67 (d, 15 Hz, 0,5H),
3,74-3,94 (m, 2H), 3,91 (d, 3H), 4,20 (d, 15 Hz,
0,5H), 4,99 (d, 15 Hz, 0,5H), 5,42 (d, 15 Hz, 0,5H), 6,96 (m, 1H),
7,06 (d, 0,5H), 7,14 (d, 0,5H), 7,22 (m, 2H), 7,57 (m, 1H), 7,82 (m,
1H), 7,95 (d, 0,5H), 8,20 (d, 0,5H).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
8-ciclohexil-N-[(dimetilamino)sulfonil]-1a-[[(2R,6S)-2,6-dimetil-4-morfolinil]sulfonil]-1,1a,2,2b-tetrahidro-11-metoxicicloprop[d]indolo[2,1-a][2]benzazepin-5-carboxamida.
MS, m/z 685 (MH^{+}); dos rotómeros presentes en la RMN, RMN de
^{1}H (300 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm 0,49 (t, 0,5H), 1,12 (m,
3H), 1,20-1,58 (m, 8,5H), 1,70-2,14
(m, 5H), 2,73 (m, 1H), 2,82-3,14 (m, 10H), 3,45 (m,
1H), 3,59 (m, 1H), 3,67 (d, 15 Hz, 0,5H), 3,84-3,99
(m, 2H), 3,92 (d, 3H), 4,22 (d, 15 Hz, 0,5H), 4,97 (d, 15 Hz, 0,5H),
5,42 (d, 15 Hz, 0,5H), 6,95 (m, 1H), 7,07 (d, 0,5H), 7,11 (d, 0,5H),
7,25 (m, 2H), 7,52 (m, 1H), 7,82 (m, 1H), 7,99 (d, 0,5H), 8,24 (d,
0,5H).
\vskip1.000000\baselineskip
8-ciclohexil-N-[(dimetilamino)sulfonil]-1,1a,2,12b-tetrahidro-11-metoxi-1a-[[4-(metilsulfonil)-1-piperazinil]sulfonil]cicloprop[d]indolo[2,1-a][2]benzazepin-5-carboxamida.
MS, m/z 734 (MH^{+}); dos rotómeros presentes en la RMN, RMN de
^{1}H (300 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm 0,43 (t, 0,5H),
1,22-1,61 (m, 4,5H), 1,65 (m, 1H),
1,75-2,13 (m, 6H), 2,52 (s ancho, 1,5H), 2,72 (s
ancho, 1,5H), 2,80-2,94 (m, 2H),
3,00-3,19 (m, 8H), 3,38-3,52 (m,
4H), 3,59 (m, 2H), 3,76 (d, 15Hz, 0,5H), 3,91 (d, 3H), 4,19 (d, 15
Hz, 0,5H), 5,03 (d, 15 Hz, 0,5H), 5,42 (d, 15 Hz, 0,5H), 6,96 (m,
1H), 7,06 (d, 0,5H), 7,12 (d, 0,5H), 7,22 (m, 1H), 7,39 (m, 0.5H),
7,48 (m, 0,5H), 7,92 (m, 1H), 8,07 (d, 1H), 8,70 (s ancho, 0,5H),
8,84 (s ancho, 0,5H).
\vskip1.000000\baselineskip
8-ciclohexil-N-[(dimetilamino)sulfonil]-1a-[(hexahidro-4-metil-1H-1,4-diazepin-1-il)sulfonil]-1,1a,2,12b-tetrahidro-11-metoxicicloprop[d]indolo[2,1-a][2]benzazepin-5-carboxamida.
MS, m/z 684 (MH^{+}); dos rotómeros presentes en la RMN, RMN de
^{1}H (300 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm 0,42 (t, 0,5H),
1,18-1,59 (m, 5,5H), 1,65-2,12 (m,
5H), 2,24 (m, 1H), 2,60-3,21 (m, 15H), 3,31 (m, 2H),
3,44 (m, 1H), 3,53 (m, 1H), 3,72 (d, 15 Hz, 0,5H),
3,75-3,94 (m, 2H), 3,90 (d, 3H), 4,21 (d, 15 Hz,
0,5H), 4,97 (d, 15 Hz, 0,5H), 5,32 (d, 15 Hz, 0,5H), 6,96 (m, 1H),
7,06 (d, 0,5H), 7,12 (d, 0,5H), 7,22 (m, 2H), 7,57 (m, 1H), 7,82 (m,
1H), 7,95 (d, 0,5H), 8,20 (d, 0,5H).
\vskip1.000000\baselineskip
8-ciclohexil-N,1a-bis[(dimetilamino)sulfonil]-1,1a,2,12b-tetrahidro-11-metoxicicloprop[d]indolo[2,1-a][2]ben-zazepin-5-carboxamida.
MS, m/z 615 (MH^{+}); dos rotómeros presentes en la RMN, RMN de
^{1}H (300 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm 0,39 (t, 0,5H),
1,20-1,50 (m, 4,5H), 1,59 (m, 1H),
1,65-2,09 (m, 5H), 2,02 (s, 3H),
2,72-2,90 (m, 3H), 3,03 (s, 3H), 3,08 (d, 6H), 3,73
(d, 15 Hz, 0,5H), 3,90 (d, 3H), 4,15 (d, 15 Hz, 0,5H), 5,04 (d, 15
Hz, 0,5H), 5,38 (d, 15 Hz, 0,5H), 6,96 (m, 1H), 7,06 (d, 0,5H), 7,13
(d, 0,5H), 7,32 (m, 2H), 7,43 (m, 1H), 7,90 (m, 1H), 8,00 (d, 0,5H),
8,53 (d, 0,5H).
\vskip1.000000\baselineskip
8-ciclohexil-1a-[[[2-(dimetilamino)etil]metilamino]sulfonil]-N-[(dimetilamino)sulfonil]-1,1a,2,12b-tetrahidro-11-metoxicicloprop[d]indolo[2,1-a][2]benzazepin-5-carboxamida.
MS, m/z 672 (MH^{+}); dos rotómeros presentes en la RMN, RMN de
^{1}H (300 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm 0,48 (t, 0,5H),
1,20-1,58 (m, 5,5H), 1,65-2,09 (m,
5H), 2,45 (d, 6H), 2,76 (m, 1H), 2,82-3,28 (m, 13H),
3,54 (m, 2H), 3,68 (d, 15 Hz, 0,5H), 3,90 (d, 3H), 4,17 (d, 15 Hz,
0,5H), 4,98 (d, 15 Hz, 0,5H), 5,47 (d, 15 Hz, 0,5H), 6,96 (m, 1H),
7,05 (d, 0,5H), 7,13 (d, 0,5H), 7,22 (m, 2H), 7,56 (m, 1H), 7,82 (m,
1H), 7,94 (d, 0,5H), 8,20 (d, 0,5H).
\vskip1.000000\baselineskip
8-ciclohexil-N-[(dimetilamino)sulfonil]-1,1a,2,12b-tetrahidro-11-metoxi-1a-[[metil[2-(4-morfolinil)-1-oxoetil]amino]sulfonil]cicloprop[d]indolo[2,1-a][2]benzazepin-5-carboxamida.
MS, m/z 728 (MH^{+}); dos rotómeros presentes en la RMN, RMN de
^{1}H (300 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm 0,41 (t, 0,5H),
1,20-1,61 (m, 5,5H), 1,62-2,11 (m,
5H), 2,79 (m, 1H), 2,84-3,10 (m, 12H), 3,46 (m, 2H),
3,60 (m, 0,5H), 3,69-3,81 (m, 6,5H), 3,90 (d, 3H),
3,98 (m, 0,5H), 4,14 (d, 15 Hz, 0,5H), 4,82 (d, 15 Hz, 0,5H), 5,33
(d, 15 Hz, 0,5H), 6,96 (m, 1H), 7,12 (d, 1H), 7,26 (m, 0,5H), 7,31
(m, 1H), 7,48 (m, 0,5H), 7,79 (m, 2H), 8,96 (s, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
8-ciclohexil-N-(ciclopropilsulfonil)-1,1a,2,12b-tetrahidro-11-metoxi-1a-[(3-metil-3,6-diazabiciclo[3.1.1]hept-6il)sulfonil]cicloprop[d]indolo[2,1-a][2]benzazepin-5-carboxamida.
LCMS: m/e 679 (M+H), tiempo de retención 2,33 min, columna A,
gradiente de 4 minutos, caudal 4 ml/min.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
8-ciclohexil-1,1a,2,12b-tetrahidro-11-metoxi-1a-[(3-metil-3,6-diazabiciclo[3.1.1]hept-6-il)sulfonil]-N-(4-morfolinilsulfonil)cicloprop[d]indolo[2,1-a][2]benzazepin-5-carboxamida.
LCMS: m/e 724 (M+H), tiempo de retención 2,32 min, columna A,
gradiente de 4 minutos, caudal 4 ml/min.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
1a-(1-azetidinilsulfonil)-8-ciclohexil-1,1a,2,12b-tetrahidro-11-metoxi-N-(4-morfolinilsulfonil)cicloprop[d]indolo[2,1-a][2]benzazepin-5-carboxamida.
LCMS: m/e 669 (M+H), tiempo de retención 2,84 min, columna A,
gradiente de 4 minutos, caudal 4 ml/min.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
8-ciclohexil-1,1a,2,12b-tetrahidro-11-metoxi-1a-[(3-metil-3,6-diazabiciclo[3.1.1]hept-6-il)sulfonil]-N-[(1-metiletil)sulfonil]cicloprop[d]indolo[2,1-a][2]benzazepin-5-carboxamida.
LCMS: m/e 681 (M+H), tiempo de retención 2,41 min, columna A,
gradiente de 4 minutos, caudal 4 ml/min.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
8-ciclohexil-1,1a,2,12b-tetrahidro-1a-[(3-hidroxi-3-metil-8-azabiciclo[3.2.1]oct-8-il)sulfonil]-11-metoxi-N-[(1-metiletil)sulfonil]cicloprop[d]indolo[2,1-a][2]benzazepin-5-carboxamida.
LCMS: m/e 710 (M+H), tiempo de retención 2,76 min, columna A,
gradiente de 4 minutos, caudal 4 ml/min.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
8-ciclohexil-1,1a,2,12b-tetrahidro-1a-[(3-hidroxi-3-metil-8-azabiciclo[3.2.1]oct-8-il)sulfonil]-11-metoxi-N-(4-morfolinilsulfonil)cicloprop[d]indolo[2,1-a][2]benzazepin-5-carboxamida.
LCMS: m/e 753 (M+H), tiempo de retención 2,73 min, columna A,
gradiente de 4 minutos, caudal 4 ml/min.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
8-ciclohexil-N-[(dimetilamino)sulfonil]-1,1a,2,12b-tetrahidro-1a-[(3-hidroxi-3-metil-8-azabiciclo[3.2.1]oct-8-il)sulfonil]-11-metoxicicloprop[d]indolo[2,1-a][2]benzazepin-5-carboxamida.
LCMS: m/e 711 (M+H), tiempo de retención 3,10 min, columna A,
gradiente de 4 minutos, caudal 4 ml/min.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
8-ciclohexil-1a-(1,4-diazabiciclo[3.2.2.]non-4-ilsulfonil)-1,1a,2,12b-tetrahidro-11-metoxi-N-[(1-metiletil)sulfo-nil]cicloprop[d]indolo[2,1-a][2]benzazepin-5-carboxamida.
LCMS: m/e 695 (M+H), tiempo de retención 2,55 min, columna A,
gradiente de 4 minutos, caudal 4 ml/min.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
8-ciclohexil-1a-(1,4-diazabiciclo[3.2.2]non-4-ilsulfonil)-N-[(dimetilamino)sulfonil]-1,1a,2,12b-tetrahidro-11-metoxicicloprop[d]indolo[2,1-a][2]benzazepin-5-carboxamida.
LCMS: m/e 696 (M+H), tiempo de retención 2,58 min, columna A,
gradiente de 4 minutos, caudal 4 ml/min.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
8-ciclohexil-1a-[(5-etil-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2-il)sulfonil]-1,1a,2,12b-tetrahidro-11-metoxi-N-[(1-metil-etil)sulfonil]cicloprop[d]indolo[2,1-a][2]benzazepin-5-carboxamida.
LCMS: m/e 695 (M+H), tiempo de retención 2,48 min, columna A,
gradiente de 4 minutos, caudal 4 ml/min.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
8-ciclohexil-1a-[(5-etil-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2-il)sulfonil]-1,1a,2,12b-tetrahidro-11-metoxi-N-(4-morfoli-nilsulfonil)cicloprop[d]indolo[2,1-a][2]benzazepin-5-carboxamida.
LCMS: m/e 738 (M+H), tiempo de retención 2,46 min, columna A,
gradiente de 4 minutos, caudal 4 ml/min.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
8-ciclohexil-N-[(dimetilamino)sulfonil]-1a-[(5-etil-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2-il)sulfonil]-1,1a,2,12b-tetrahi-dro-11-metoxicicloprop[d]indolo[2,1-a][2]benzazepin-5-carboxamida.
LCMS: m/e 696 (M+H), tiempo de retención 2,41 min, columna A,
gradiente de 4 minutos, caudal 4 ml/min.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
8-ciclohexil-1,1a,2,12b-tetrahidro-11-metoxi-1a-[[(2S)-2-(metoximetil)-4-morfolinil]sulfonil]-N-[(1-metiletil)sulfonil]cicloprop[d]indolo[2,1-a][2]benzazepin-5-carboxamida.
LCMS: m/e 700 (M+H), tiempo de retención 2,67 min, columna A,
gradiente de 4 minutos, caudal 4 ml/min.
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8-ciclohexil-1,1a,2,12b-tetrahidro-11-metoxi-1a-[[(2S)-2-(metoximetil)-4-morfolinil]sulfonil]-N-(4-morfolinilsulfonil)cicloprop[d]indolo[2,1-a][2]benzazepin-5-carboxamida.
LCMS: m/e 743 (M+H), tiempo de retención 2,69 min, columna A,
gradiente de 4 minutos, caudal 4 ml/min.
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\vskip1.000000\baselineskip
8-ciclohexil-N-[(dimetilamino)sulfonil]-1,1a,2,12b-tetrahidro-11-metoxi-1a-[[(2S)-2-(metoximetil)-4-morfolinil]sulfonil]cicloprop[d]indolo[2,1-a][2]benzazepin-5-carboxamida.
LCMS: m/e 701 (M+H), tiempo de retención 3,02 min, columna A,
gradiente de 4 minutos, caudal 4 ml/min.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
8-ciclohexil-1a-[(hexahidropirrolo[1,2-a]pirazin-2(1H)-il)sulfonil]-1,1a,2,12b-tetrahidro-11-metoxi-N-[(1-metil-etil)sulfonil]cicloprop[d]indolo[2,1-a][2]benzazepin-5-carboxamida.
LCMS: m/e 695 (M+H), tiempo de retención 2,72 min, columna A,
gradiente de 4 minutos, caudal 4 ml/min.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
8-ciclohexil-1a-[(hexahidropirrolo[1,2-a]pirazin-2(1H)-il)sulfonil]-1,1a,2,12b-tetrahidro-11-metoxi-N-(4-morfolinilsulfonil)cicloprop[d]indolo[2,1-a][2]benzazepin-5-carboxamida.
LCMS: m/e 738 (M+H), tiempo de retención 2,61 min, columna A,
gradiente de 4 minutos, caudal 4 ml/min.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
8-ciclohexil-N-[(dimetilamino)sulfonil]-1a-[(hexahidropirrolo[1,2-a]pirazin-2(1H)-il)sulfonil]-1,1a,2,12b-tetra-hidro-11-metoxicicloprop[d]indolo[2,1-a][2]benzazepin-5-carboxamida.
LCMS: m/e 696 (M+H), tiempo de retención 2,92 min, columna A,
gradiente de 4 minutos, caudal 4 ml/min.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
8-ciclohexil-1,1a,2,12b-tetrahidro-11-metoxi-N-[(1-metiletil)sulfonil]-1a-[[(4aS,7aS)-octahidro-6-(fenilmetil)-1H-pirrolo[3,4-b]piridin-1-ilcicloprop[d]indolo[2,1-a][2]benzazepin-5-carboxamida.
LCMS: m/e 785 (M+H), tiempo de retención 3,02 min, columna A,
gradiente de 4 minutos, caudal 4 ml/min.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
8-ciclohexil-1,1a,2,12b-tetrahidro-11-metoxi-N-(4-morfolinilsulfonil)-1a-[[(4aS,7aS)-octahidro-6-(fenilmetil)-1H-pirrolo[3,4-b]piridin-il]cicloprop[d]indolo[2,1-a][2]benzazepin-5-carboxamida.
LCMS: m/e 828 (M+H), tiempo de retención 2,93 min, columna A,
gradiente de 4 minutos, caudal 4 ml/min.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
8-ciclohexil-1a-[[(3aR,6aS)-hexahidro-5-(fenilmetil)pirrolo[3,4-c]pirrol-2(1H)-il]sulfonil-1,1a,2,12b-tetrahidro-11-metoxi-N-(4-morfolinilsulfonil)cicloprop[d]indolo[2,1-a][2]benzazepin-5-carboxamida.
LCMS: m/e 814 (M+H), tiempo de retención 3,08 min, columna A,
gradiente de 4 minutos, caudal 4 ml/min.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
8-ciclohexil-1a-[[(3R)-3-(dimetilamino)-1-pirrolidinil]sulfonil]-1,1a,2,12b-tetrahidro-11-metoxi-N-[(1-metiletil)sulfonil]cicloprop[d]indolo[2,1-a][2]benzazepin-5-carboxamida.
LCMS: m/e 683 (M+H), tiempo de retención 2,32 min, columna A,
gradiente de 4 minutos, caudal 4 ml/min.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
8-ciclohexil-1a-[[(3R)-3-(dimetilamino)-1-pirrolidinil]sulfonil]-1-1a,2,12b-tetrahidro-11-metoxi-N-(4-morfolinilsulfonil)cicloprop[d]indolo[2,1-a][2]benzazepin-5-carboxamida.
LCMS: m/e 726 (M+H), tiempo de retención 3,34 min, columna A,
gradiente de 4 minutos, caudal 4 ml/min.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
8-ciclohexil-1a-[[(3R)-3-(dimetilamino)-1-pirrolidinil]sulfonil]-N-[(dimetilamino)sulfonil]-1,1a,2,12b-tetrahidro-11-metoxicicloprop[d]indolo[2,1-a][2]benzazepin-5-carboxamida.
LCMS: m/e 684 (M+H), tiempo de retención 2,48 min, columna A,
gradiente de 4 minutos, caudal 4 ml/min.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
1a-(1-azetidinilsulfonil)-8-ciclohexil-1,1a,2,12b-tetrahidro-11-metoxi-N-[(1-metiletil)sulfonil]cicloprop[d]indolo[2,1-a][2]benzazepin-5-carboxamida.
LCMS: m/e 626 (M+H), tiempo de retención 2,80 min, columna A,
gradiente de 4 minutos, caudal 4 ml/min.
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\vskip1.000000\baselineskip
8-ciclohexil-1,1a,2,12b-tetrahidro-11-metoxi-N-[(1-metiletil)sulfonil]-1a-(1-pirrolidinilsulfonil)cicloprop[d]indolo[2,1-a][2]benzazepin-5-carboxamida.
LCMS: m/e 640 (M+H), tiempo de retención 2,86 min, columna A,
gradiente de 4 minutos, caudal 4 ml/min.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
1a-(7-azabiciclo[2.2.1]hept-7-ilsulfonil)-8-ciclohexil-1,1a,2,12b-tetrahidro-11-metoxi-N-[(1-metiletil)sulfonil]cicloprop[d]indolo[2,1-a][2]benzazepin-5-carboxamida.
LCMS: m/e 666 (M+H), tiempo de retención 3,09 min, columna A,
gradiente de 4 minutos, caudal 4 ml/min.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
8-ciclohexil-1a-(1,4-diazabiciclo[3.2.2]non-4-ilsulfonil)-1,1a,2,12b-tetrahidro-11-metoxi-N-(4-morfolinilsulfonil)cicloprop[d]indolo[2,1-a][2]benzazepin-5-carboxamida.
LCMS: m/e 738 (M+H), tiempo de retención 2,45 min, columna A,
gradiente de 4 minutos, caudal 4 ml/min.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
8-ciclohexil-1,1a,2,12b-tetrahidro-11-metoxi-N-(4-morfolinilsulfonil)-1a-(1-pirrolidinilsulfonil)cicloprop[d]indolo[2,1-a][2]benzazepin-5-carboxamida.
LCMS: m/e 683 (M+H), tiempo de retención 2,85 min, columna A,
gradiente de 4 minutos, caudal 4 ml/min.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
8-ciclohexil-N-[(dimetilamino)sulfonil]-1,1a,2,12b-tetrahidro-11-metoxi-1a-(1-pirrolidinilsulfonil)cicloprop[d]indolo[2,1-a][2]benzazepin-5-carboxamida.
LCMS: m/e 641 (M+H), tiempo de retención 3,19 min, columna A,
gradiente de 4 minutos, caudal 4 ml/min.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
1a-(7-azabiciclo[2.2.1]hept-7-ilsulfonil)-8-ciclohexil-1,1a,2,12b-tetrahidro-11-metoxi-N-(4-morfolinilsulfonil)cicloprop[d]indolo[2,1-a][2]benzazepin-5-carboxamida.
LCMS: m/e 709 (M+H), tiempo de retención 3,04 min, columna A,
gradiente de 4 minutos, caudal 4 ml/min.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
8-ciclohexil-N-[(etilmetilamino)sulfonil]-1,1a,2,12b-tetrahidro-11-metoxi-1a-[(3,4,5-trimetil-1-piperazinil)sulfonil]cicloprop[d]indolo[2,1-a][2]benzazepin-5-carboxamida.
LCMS: m/e 712 (M+H), tiempo de retención 3,11 min, columna A,
gradiente de 4 minutos, caudal 4 ml/min.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
N-(1-azetidinilsulfonil)-8-ciclohexil-1,1a,2,12b-tetrahidro-11-metoxi-1a-[(3,4,5-trimetil-1-piperazinil)sulfonil]cicloprop[d]indolo[2,1-a][2]benzazepin-5-carboxamida.
LCMS: m/e 710 (M+H), tiempo de retención 2,50 min, columna A,
gradiente de 4 minutos, caudal 4 ml/min.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
8-ciclohexil-1,1a,2,12b-tetrahidro-11-metoxi-N-(1-pirrolidinilsulfonil)-1a-[(3,4,5-trimetil-1-piperazinil)sulfonil]cicloprop[d]indolo[2,1-a][2]benzazepin-5-carboxamida.
LCMS: m/e 724 (M+H), tiempo de retención 3,13 min, columna A,
gradiente de 4 minutos, caudal 4 ml/min.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
8-ciclohexil-1,1a,2,12b-tetrahidro-11-metoxi-N-(4-morfolinilsulfonil)-1a-[(3,4,5-trimetil-1-piperazinil)sulfonil]cicloprop[d]indolo[2,1-a][2]benzazepin-5-carboxamida.
LCMS: m/e 740 (M+H), tiempo de retención 2,53 min, columna A,
gradiente de 4 minutos, caudal 4 ml/min.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
8-ciclohexil-1,1a,2,12b-tetrahidro-11-metoxi-N-[(4-metil-1-piperazinil)sulfonil]-1a-[(3,4,5-trimetil-1-piperazinil)sulfonil]cicloprop[d]indolo[2,1-a][2]benzazepin-5-carboxamida.
LCMS: m/e 753 (M+H), tiempo de retención 2,14 min, columna A,
gradiente de 4 minutos, caudal 4 ml/min.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
8-ciclohexil-1,1a,2,12b-tetrahidro-11-metoxi-N-(1-pirrolidinilsulfonil)-1a-[(3,4,5-trimetil-1-piperazinil)sulfonil]cicloprop[d]indolo[2,1-a][2]benzazepin-5-carboxamida.
LCMS: m/e 669 (M+H), tiempo de retención 2,53 min, columna A,
gradiente de 4 minutos, caudal 4 ml/min.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
8-ciclohexil-N-(etilsulfonil)-1,1a,2,12b-tetrahidro-11-metoxi-1a-[(3,4,5-trimetil-1-piperazinil)sulfonil]cicloprop[d]indolo[2,1-a][2]benzazepin-5-carboxamida.
LCMS: m/e 683 (M+H), tiempo de retención 2,68 min, columna A,
gradiente de 4 minutos, caudal 4 ml/min.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
8-ciclohexil-1,1a,2,12b-tetrahidro-11-metoxi-N-[(1-metiletil)sulfonil]-1a-[(3,4,5-trimetil-1-piperazinil)sulfonil]cicloprop[d]indolo[2,1-a][2]benzazepin-5-carboxamida.
LCMS: m/e 697 (M+H), tiempo de retención 2,82 min, columna A,
gradiente de 4 minutos, caudal 4 ml/min.
Claims (15)
1. Un compuesto de fórmula I
en la
que:
R^{1} es CO_{2}R^{5} o
CONR^{6}R^{7};
R^{2} es hidroxi, alcoxi, benciloxi, amino,
alquilamino, dialquilamino, (aminoalquil)amino,
(aminoalquil)(alquil)amino,
di(aminoalquil)amino,
((alquilamino)alquil)amino,
((alquilamino)alquil)(alquil)amino,
di((alquilamino)alquil)amino,
((dialquilamino)alquil)amino,
((dialquilamino)alquil)(alquil)amino,
di((dialquilamino)alquil)amino,
((COR^{11})alquil)amino,
((COR^{11})alquil)(alquil)amino, alquilo,
haloalquilo, aminoalquilo, (alquilamino)alquilo,
(dialquilamino)alquilo, o (R^{12})alquilo;
o R^{2} es azetidinilo, pirrolidinilo,
piperidinilo, piperazinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo,
homopiperidinilo, homopiperazinilo, u homomorfolinilo, y está
sustituido con 0-3 sustituyentes seleccionados del
grupo que consiste en hidroxi, amino, alquilamino, dialquilamino,
alquilo, alcoxialquilo, aminoalquilo, (alquilamino)alquilo,
(dialquilamino)alquilo, alquilSO_{2}, y
haloalquilSO_{2};
o R^{2} es
o R^{2} es una diamina [4.3.0] o
(3.3.0] bicíclica unida al resto SO_{2} a través de un nitrógeno,
y está sustituido con 0-2 sustituyentes
R^{8};
R^{3} es hidrógeno, halógeno, alquilo,
alquenilo, hidroxi, benciloxi, alcoxi o haloalcoxi;
R^{4} es cicloalquilo;
R^{5} es hidrógeno o alquilo;
R^{6} es hidrógeno, alquilo, alquilSO_{2},
cicloalquilSO_{2}, haloalquilSO_{2},
(R^{9})_{2}NSO_{2}, o (R^{10})SO_{2};
R^{7} es hidrógeno o alquilo;
R^{8} es hidrógeno, alquilo, cicloalquilo,
(cicloalquil)alquilo, alquilcarbonilo, cicloalquilcarbonilo,
haloalquilcarbonilo, alcoxicarbonilo, alquilSO_{2},
cicloalquilSO_{2}, haloalquilSO_{2}, aminocarbonilo,
(alquilamino)carbonilo, (dialquilamino)carbonilo,
bencilo, benciloxicarbonilo o piridinilo;
R^{9} es hidrógeno, alquilo o cicloalquilo;
y
R^{10} es azetidinilo, pirrolidinilo,
piperidinilo, piperazinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo,
homopiperidinilo, homopiperazinilo, u homomorfolinilo, y está
sustituido con 0-3 sustituyentes alquilo;
R^{11} es azetidinilo, pirrolidinilo,
piperidinilo, piperazinilo, N-alquilpiperazinilo,
morfolinilo, tiomorfolinilo, homopiperidinilo, homopiperazinilo,
N-alquilhomopiperazinilo u homomorfolinilo; y
R^{12} es azetidinilo, pirrolidinilo,
piperidinilo, piperazinilo, N-alquilpiperazinilo,
morfolinilo, tiomorfolinilo, homopiperidinilo, homopiperazinilo,
N-alquilhomopiperazinilo u homomorfolinilo;
en la que alquilo significa un grupo alquilo
lineal o ramificado compuesto de 1 a 6 átomos de carbono; alquenilo
significa un grupo alquilo lineal o ramificado compuestos de 2 a 6
átomos de carbono con al menos un doble enlace; cicloalquilo
significa un sistema de anillo monocíclico compuesto de 3 a 7
carbonos; hidroxialquilo, alcoxi y otros términos con un resto
alquilo sustituido incluyen isómeros lineales y ramificados
compuestos de 1 a 6 átomos de carbono para el resto alquilo;
haloalquilo y haloalcoxi incluyen todos los isómeros halogenados
desde alquilo monohalosustituido hasta alquilo
perhalosustituido;
o su sal farmacéuticamente aceptable.
\vskip1.000000\baselineskip
2. Un compuesto de la reivindicación 1, en el
que R^{1} es CONR^{6}R^{7}; R^{6} es alquilSO_{2},
cicloalquilSO_{2}, haloalquilSO_{2},
(R^{9})_{2}NSO_{2}, o (R^{10})SO_{2}; y
R^{7} es hidrógeno.
3. Un compuesto de la reivindicación 1, en el
que R^{3} es hidrógeno.
4. Un compuesto de la reivindicación 1, en el
que R^{3} es metoxi.
5. Un compuesto de la reivindicación 1, en el
que R^{4} es ciclohexilo.
6. Un compuesto de la reivindicación 1, en el
que R^{6} es alquilSO_{2}, (R^{9})_{2}NSO_{2}, o
(R^{10})SO_{2}.
7. Un compuesto de la reivindicación 1, en el
que R^{8} es hidrógeno, alquilo, alquilSO_{2}, o bencilo.
8. Un compuesto de la reivindicación 1, según la
siguiente estereoquímica.
9. Un compuesto de la reivindicación 1, según la
siguiente estereoquímica.
10. Un compuesto de la reivindicación 1,
seleccionado del grupo que comprende
o su sal farmacéuticamente
aceptable.
\vskip1.000000\baselineskip
11. Una composición que comprende un compuesto
de la reivindicación 1, o su sal farmacéuticamente aceptable, y un
vehículo farmacéuticamente aceptable.
12. La composición de la reivindicación 11, que
comprende además al menos otro compuesto que tenga beneficios
terapéuticos para el HCV, en la que el compuesto se selecciona del
grupo que consiste en interferones, ciclosporinas, interleuquinas,
inhibidores de metaloproteasa de HCV, inhibidores de serina proteasa
de HCV, inhibidores de polimerasa de HCV, inhibidores de helicasa de
HCV, inhibidores de la proteína NS4B de HCV, inhibidores de la
entrada de HCV, inhibidores del ensamblaje de HCV, inhibidores de la
salida de HCV, inhibidores de la proteína NS5A de HCV, inhibidores
de la proteína NS5B de HCV, e inhibidores del replicón de HCV.
13. El uso de un compuesto de una cualquiera de
las reivindicaciones 1 a 10, para preparar una composición
farmacéutica para tratar una infección de hepatitis C.
14. El uso de la reivindicación 13, que
comprende además el uso de al menos otro compuesto que tenga
beneficios terapéuticos para el HCV, en el que el compuesto se
selecciona del grupo que consiste en interferones, ciclosporinas,
interleuquinas, inhibidores de metaloproteasa de HCV, inhibidores de
serina proteasa de HCV, inhibidores de polimerasa de HCV,
inhibidores de helicasa de HCV, inhibidores de la proteína NS4B de
HCV, inhibidores de la entrada de HCV, inhibidores del ensamblaje de
HCV, inhibidores de la salida de HCV, inhibidores de la proteína
NS5A de HCV, inhibidores de la proteína NS5B de HCV, e inhibidores
del replicón de HCV.
15. Un compuesto de una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 10, para su uso en el tratamiento de una
infección de hepatitis C, que comprende opcionalmente el uso de al
menos otro compuesto que tenga beneficios terapéuticos para el HCV,
en el que el compuesto se selecciona del grupo que consiste en
interferones, ciclosporinas, interleuquinas, inhibidores de
metaloproteasa de HCV, inhibidores de serina proteasa de HCV,
inhibidores de polimerasa de HCV, inhibidores de helicasa de HCV,
inhibidores de la proteína NS4B de HCV, inhibidores de la entrada de
HCV, inhibidores del ensamblaje de HCV, inhibidores de la salida de
HCV, inhibidores de la proteína NS5A de HCV, inhibidores de la
proteína NS5B de HCV, e inhibidores del replicón de HCV.
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