JP5205370B2 - シクロプロピル縮合インドロベンゾアゼピンｈｃｖｎｓ５ｂ阻害剤 - Google Patents
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関連出願の相互参照
本出願は、米国仮出願第60/808,331号（2006年5月25日出願）の利益を主張する。
本出願は、米国仮出願第60/808,331号（2006年5月25日出願）の利益を主張する。
C型肝炎ウイルス（HCV）は重大なヒトでの病原体であり、全世界で170,000,000人が感染していると見積もられており、ヒト免疫不全ウイルス１型の感染者数のざっと5倍である。これらのHCV感染者の相当な割合は、肝硬変および肝癌を含む重篤な進行性肝臓疾患へと進行する（Lauer, G. M.; Walker, B. D. N. Engl. J. Med. 2001, 345, 41-52）。
HCVはプラス鎖RNAウイルスである。推定アミノ酸配列および5’-非翻訳領域における広範囲な類似性の比較に基づき、HCVはフラビウイルス科における分離した属として分類されている。フラビウイルス科のすべてのウイルスは、単一の、中断されていない、翻訳領域の翻訳を介して、すべて公知のウイルスに特異的なタンパク質をコードするプラス鎖RNAゲノムを含む、エンベロープに覆われたビリオンを持つ。
考慮すべき不均一性が、HCVゲノム全体でヌクレオチドおよびコード化アミノ酸配列内で見つかっている。少なくとも６つの主要な遺伝子型が特徴付けられており、50以上のサブタイプが記述されている。HCVの主要な遺伝子型はそれらの分布が世界中で異なり、HCVの遺伝子の不均一性の臨床上の意義は、病原における遺伝子型の可能な効果および治療の非常に多くの研究にもかかわらず、わかりにくいままである。
一本鎖のHCV RNAゲノムは、長さが約9500ヌクレオチドであり、約3000アミノ酸の単一の長鎖ポリタンパク質をコードする単一の読み取り枠（ORF）を有する。感染細胞において、このポリタンパク質は、細胞のおよびウイルスのプロテアーゼによって、多数の部位で切断され、構造的なおよび非構造的な（NS）タンパク質が生じる。HCVの場合、成熟した非構造的なタンパク質（NS2、NS3、NS4A、NS4B、NS5A、およびNS5B）の生成は、２つのウイルスのプロテアーゼによってもたらされる。第１のプロテアーゼはメタロプロテアーゼであると見られており、NS2-NS3接合部で切断し；第２のプロテアーゼはNS3のN末端領域内に含まれるセリンプロテアーゼであり（NS3プロテアーゼとしてまた言及される）、すべての後に続くNS3の下流の切断を、シス（NS3-NS4A切断部位）、およびトランス（残るNS4A-NS4B、NS4B-NS5A、NS5A-NS5B部位）の両方において媒介する。NS4Aタンパク質は、多様な機能を供給するために現れ、NS3プロテアーゼの補因子として作用し、おそらくNS3および他のウイルスのレプリカーゼ構成成分の膜局在化に補助を行う。NS4AとNS3タンパク質の複合体の形成は、プロセシングイベントに必要と思われ、すべての部位においてタンパク質分解の効率を高める。NS3タンパク質はまた、ヌクレオシドトリホスファターゼおよびRNAヘリカーゼ活性を示す。NS5B（HCVポリメラーゼとしてまた言及される）は、HCVの複製に関与するRNA依存性RNAポリメラーゼである。HCV NS5Bタンパク質は、「Structural Analysis of the Hepatitis C Virus RNA Polymerase in Complex with Ribonucleotides」(Bressanelli; S. et al., Journal of Virology 2002, 3482-3492; およびDefrancesco and Rice, Clinics in Liver Disease 2003, 7, 211-242に記載される。
現在、最も効果的なHCV療法ではα型インターフェロンとリバビリンとの併用が用いられ、40％の患者で持続的な効果がもたらされている（Poynard, T. et al. Lancet 1998, 352, 1426-1432）。最近の臨床結果では、ペグ化α型インターフェロンが 、単剤療法としての未修飾のα型インターフェロンよりも優れることを示している（Zeuzem, S. et al. N. Engl. J. Med. 2000, 343, 1666-1672）。しかしながら、ペグ化α型インターフェロンとリバビリンの併用を含む実験的な治療レジメンをもってでさえ、患者のかなりの割合で、ウイルス量の持続的な減少を有さない。このように、HCV感染の治療のための効果的な治療剤の開発には、明確で重要な必要性がある。
本発明の説明
１つの本発明の態様は式Ｉ：
［式中:
R1はCO2R5またはCONR6R7であり;
R2はヒドロキシ、アルコキシ、ベンジルオキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、(アミノアルキル)アミノ、(アミノアルキル)(アルキル)アミノ、ジ(アミノアルキル)アミノ、((アルキルアミノ)アルキル)アミノ、((アルキルアミノ)アルキル)(アルキル)アミノ、ジ((アルキルアミノ)アルキル)アミノ、((ジアルキルアミノ)アルキル)アミノ、((ジアルキルアミノ)アルキル)(アルキル)アミノ、ジ((ジアルキルアミノ)アルキル)アミノ、((COR11)アルキル)アミノ、((COR11)アルキル)(アルキル)アミノ、アルキル、ハロアルキル、アミノアルキル、(アルキルアミノ)アルキル、(ジアルキルアミノ)アルキル、または(R12)アルキルであるか;
またはR2はアゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ホモピペリジニル、ホモピペラジニル、またはホモモルホリニルであり、かつヒドロキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルキル、アルコキシアルキル、アミノアルキル、(アルキルアミノ)アルキル、(ジアルキルアミノ)アルキル、アルキルSO2、およびハロアルキルSO2からなる群から選択される0〜3個の置換基で置換されるか;
またはR2は
であるか；
またはR2は１つの窒素を介して該SO2部分に結合する[4.3.0]または[3.3.0]二環式ジアミンであり、かつ0〜2個のR8置換基で置換され;
R3は水素、ハロ、アルキル、アルケニル、ヒドロキシ、ベンジルオキシ、アルコキシ、またはハロアルコキシであり;
R4はシクロアルキルであり;
R5は水素またはアルキルであり;
R6は水素、アルキル、アルキルSO2、シクロアルキルSO2、ハロアルキルSO2、(R9)2NSO2、または(R10)SO2であり;
R7は水素またはアルキルであり;
R8は水素、アルキル、シクロアルキル、(シクロアルキル)アルキル、アルキルカルボニル、シクロアルキルカルボニル、ハロアルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、アルキルSO2、シクロアルキルSO2、ハロアルキルSO2、アミノカルボニル、(アルキルアミノ)カルボニル、(ジアルキルアミノ)カルボニル、ベンジル、ベンジルオキシカルボニル、またはピリジニルであり;
R9は水素、アルキル、またはシクロアルキルであり; および
R10はアゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ホモピペリジニル、ホモピペラジニル、またはホモモルホリニルであり、かつ0〜3個のアルキル置換基で置換され;
R11はアゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、N-アルキルピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ホモピペリジニル、ホモピペラジニル、N-アルキルホモピペラジニル、またはホモモルホリニルであり; および
R12はアゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、N-アルキルピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ホモピペリジニル、ホモピペラジニル、N-アルキルホモピペラジニル、またはホモモルホリニルである］
の化合物またはその医薬的に許容される塩である。
１つの本発明の態様は式Ｉ：
R1はCO2R5またはCONR6R7であり;
R2はヒドロキシ、アルコキシ、ベンジルオキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、(アミノアルキル)アミノ、(アミノアルキル)(アルキル)アミノ、ジ(アミノアルキル)アミノ、((アルキルアミノ)アルキル)アミノ、((アルキルアミノ)アルキル)(アルキル)アミノ、ジ((アルキルアミノ)アルキル)アミノ、((ジアルキルアミノ)アルキル)アミノ、((ジアルキルアミノ)アルキル)(アルキル)アミノ、ジ((ジアルキルアミノ)アルキル)アミノ、((COR11)アルキル)アミノ、((COR11)アルキル)(アルキル)アミノ、アルキル、ハロアルキル、アミノアルキル、(アルキルアミノ)アルキル、(ジアルキルアミノ)アルキル、または(R12)アルキルであるか;
またはR2はアゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ホモピペリジニル、ホモピペラジニル、またはホモモルホリニルであり、かつヒドロキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルキル、アルコキシアルキル、アミノアルキル、(アルキルアミノ)アルキル、(ジアルキルアミノ)アルキル、アルキルSO2、およびハロアルキルSO2からなる群から選択される0〜3個の置換基で置換されるか;
またはR2は
またはR2は１つの窒素を介して該SO2部分に結合する[4.3.0]または[3.3.0]二環式ジアミンであり、かつ0〜2個のR8置換基で置換され;
R3は水素、ハロ、アルキル、アルケニル、ヒドロキシ、ベンジルオキシ、アルコキシ、またはハロアルコキシであり;
R4はシクロアルキルであり;
R5は水素またはアルキルであり;
R6は水素、アルキル、アルキルSO2、シクロアルキルSO2、ハロアルキルSO2、(R9)2NSO2、または(R10)SO2であり;
R7は水素またはアルキルであり;
R8は水素、アルキル、シクロアルキル、(シクロアルキル)アルキル、アルキルカルボニル、シクロアルキルカルボニル、ハロアルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、アルキルSO2、シクロアルキルSO2、ハロアルキルSO2、アミノカルボニル、(アルキルアミノ)カルボニル、(ジアルキルアミノ)カルボニル、ベンジル、ベンジルオキシカルボニル、またはピリジニルであり;
R9は水素、アルキル、またはシクロアルキルであり; および
R10はアゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ホモピペリジニル、ホモピペラジニル、またはホモモルホリニルであり、かつ0〜3個のアルキル置換基で置換され;
R11はアゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、N-アルキルピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ホモピペリジニル、ホモピペラジニル、N-アルキルホモピペラジニル、またはホモモルホリニルであり; および
R12はアゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、N-アルキルピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ホモピペリジニル、ホモピペラジニル、N-アルキルホモピペラジニル、またはホモモルホリニルである］
の化合物またはその医薬的に許容される塩である。
本発明の別の態様はR1がCONR6R7であり; R6がアルキルSO2、シクロアルキルSO2、ハロアルキルSO2、(R9)2NSO2、または(R10)SO2であり; およびR7が水素である式Ｉの化合物である。
本発明の別の態様はR3が水素である、式Ｉの化合物である。
本発明の別の態様はR3がメトキシである、式Ｉの化合物である。
本発明の別の態様はR4がシクロヘキシルである、式Ｉの化合物である。
本発明の別の態様はR6が(R9)2NSO2または(R10)SO2である、式Ｉの化合物である。
本発明の別の態様はR6が(ジメチルアミノ)SO2である、式Ｉの化合物である。
本発明の別の態様はR6がアルキルSO2である、式Ｉの化合物である。
本発明の別の態様はR6がイソプロピルSO2である、式Ｉの化合物である。
別の態様はR8が水素、アルキル、アルキルSO2、またはベンジルである。
本発明の別の態様は下記の立体化学：
を有する、式Ｉの化合物である。
本発明の別の態様は下記の立体化学：
を有する、式Ｉの化合物である。
いずれの可変基の範囲も、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、またはR12を含めて、他の可変基の例の範囲と独立して用いることができる。
他に断りがない限り、これらの用語は以下の意味を有する。「アルキル」は1〜6個の炭素から成る直鎖または分岐鎖アルキル基を意味する。「アルケニル」は2〜6個の炭素から成り、少なくとも１つの二重結合を持つ、直鎖または分岐鎖アルキル基を意味する。「シクロアルキル」は3〜7個の炭素から成る単環系を意味する。「ヒドロキシアルキル」、「アルコキシ」および他の置換アルキル部分を持つ用語には、該アルキル部分について1〜6個の炭素原子から成る直鎖および分岐鎖の異性体が含まれる。「ハロアルキル」および「ハロアルコキシ」には、モノハロ置換アルキルからペルハロ置換アルキルまでの全てのハロゲン化異性体が含まれる。「アリール」には炭素環およびヘテロ環の芳香族置換基が含まれる。括弧および多重括弧に括られた用語は、当該技術分野の当業者に結合関係を明確にすることを意図する。例えば、((R)アルキル)のような用語は置換基Rでさらに置換されたアルキル置換基を意味する。
本発明は該化合物の全ての医薬的に許容される塩の形態を含む。医薬的に許容される塩は、対イオンが該化合物の生理学的活性または生理学的毒性に有意に寄与せず、薬理的に同等な機能である塩である。これらの塩は、市販の試薬を用いて通常の有機の技術に従って作ることができる。アニオン性塩の形態には、酢酸塩、アシストル酸塩（acistrate）、ベシル酸塩、臭化物塩、カムシル酸塩、塩化物塩、クエン酸塩、フマル酸塩、グルコウロン酸、臭化水素酸塩、塩酸塩、ヨウ化水素酸塩、ヨウ化物塩、乳酸塩、マレイン酸塩、メシル酸塩、硝酸塩、パモ酸塩、リン酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、トシル酸塩、およびキシノホ酸塩（xinofoate）が挙げられる。カチオン性塩の形態には、アンモニウム、アルミニウム、ベンザチン、ビスマス、カルシウム、コリン、ジエチルアミン、ジエタノールアミン、リチウム、マグネシウム、メグルミン、4-フェニルシクロヘキシルアミン、ピペラジン、カリウム、ナトリウム、トロメタミン、および亜鉛が挙げられる。
本発明の化合物のいくつかは不斉炭素原子を有する(例えば下記の構造を参照)。本発明には全ての立体異性体が含まれ、エナンチオマーおよびジアステレオマー、ならびに立体異性体の混合（例えばラセミ体）を含む。いくつかの立体異性体を当該技術分野で既知の方法を用いて調製することができる。該化合物および関連する中間体の立体異性の混合物は、当該技術分野において周知の方法に従って個々の異性体に分離することができる。下記のスキームおよび表の分子構造の描写における楔または破線の使用は、相対立体化学を示すことのみを意図し、絶対立体化学配置を意味するとして解釈すべきでない.
合成法
該化合物は、下記の方法を含む当該技術分野において既知の方法によって調製しうる。いくつかの試薬および中間体は当該技術分野において既知である。他の試薬および中間体は、当該技術分野において既知の方法によって、入手可能な物質を用いて調製することができる。該化合物の合成を記載するために用いられる可変基(例えば番号付けされた「R」置換基)は、該化合物の調製方法を説明することのみを意図し、特許請求の範囲または明細書の他のセクションで使用される可変基と混同されない。
該化合物は、下記の方法を含む当該技術分野において既知の方法によって調製しうる。いくつかの試薬および中間体は当該技術分野において既知である。他の試薬および中間体は、当該技術分野において既知の方法によって、入手可能な物質を用いて調製することができる。該化合物の合成を記載するために用いられる可変基(例えば番号付けされた「R」置換基)は、該化合物の調製方法を説明することのみを意図し、特許請求の範囲または明細書の他のセクションで使用される可変基と混同されない。
スキーム内で使用される略語は当該技術分野で使用される慣習に従う。
該化合物を当該技術分野において既知の方法および本出願に記載される方法によって調製することができる。該化合物のいくつかはスキーム 1に説明される方法によって合成することができる。
塩基性条件下での1H-インドール-6-カルボン酸とシクロヘキサノンとの縮合により、3-シクロヘキセニル-1H-インドール-6-カルボン酸が生じる。このインドールエステルを順次的に還元およびエステル化して、メチル 3-シクロヘキサニル-1H-インドール-6-カルボキシラートが得られる。生じたインドールエステルをピリジニウムトリブロミドとTHFおよびクロロホルムの混合液中で反応させて、メチル 2-ブロモ-3-シクロヘキサニル-1H-インドール-6-カルボキシラートが得られる。この中間体は様々な試薬および化合物と結合させることができる。例えば、2-ホルミル-フェニルボロン酸は適当なパラジウム触媒を用いて表示の芳香族アルデヒド中間体を得ることができる。これらのアリールアルデヒドは時々以下のように該関連する閉環ヘミアミナールとの平衡で存在することが認められる。
これらの中間体を、他の方法のうち、スキーム 1に示されるように、スルホニルまたはスルホンアミド置換インドロベンゾアゼピンに変換することができる。その後の加水分解および該中間体酸の該関連する塩化スルホニルへの変換、続いて例えば塩基としてBEMPを用いた、スルホニル尿素とのカップリングにより、該中間体スルファミド誘導体を得ることができる。これらの化合物をその後に、当該技術分野で既知の方法を用いて（例えばトリメチルスルホキソニウム ヨージドおよび水素化ナトリウムとのDMSO中での反応）、該縮合シクロプロピルの例に変換することができる。
スキーム 2はエステルを他の官能基に変換する方法を説明する。
スキーム 3は該化合物の他の調製方法のいくつかを説明する。
生物学的方法
該化合物は下記のHCV RdRpアッセイで測定されたとおりHCV NS5Bに対する活性を示した。
該化合物は下記のHCV RdRpアッセイで測定されたとおりHCV NS5Bに対する活性を示した。
HCV NS5B RdRpのクローニング、発現、および精製
HCVのNS5Bタンパク質をコード化するcDNA、遺伝子型1bは、pET21a発現ベクターにクローン化された。該タンパク質を、溶解性を高めるために18アミノ酸C末端切断で発現した。大腸菌コンピテント細胞株BL21（DE3）を、該タンパク質の発現に用いた。培養物が600nmで2.0の光学密度に達するまで、培養物を37℃で〜4時間培養した。該培養物を20℃に冷却し、1mM IPTGで誘導した。新たなアンピシリンを50μg／mlの最終濃度まで加え、細胞を終夜20℃で培養した。
HCVのNS5Bタンパク質をコード化するcDNA、遺伝子型1bは、pET21a発現ベクターにクローン化された。該タンパク質を、溶解性を高めるために18アミノ酸C末端切断で発現した。大腸菌コンピテント細胞株BL21（DE3）を、該タンパク質の発現に用いた。培養物が600nmで2.0の光学密度に達するまで、培養物を37℃で〜4時間培養した。該培養物を20℃に冷却し、1mM IPTGで誘導した。新たなアンピシリンを50μg／mlの最終濃度まで加え、細胞を終夜20℃で培養した。
細胞ペレット（3L）を精製のために溶解し、精製したNS5Bを得た（15〜24mg）。該溶解バッファーは、20mM トリス-HCl、pH 7.4、500 mM NaCl、0.5％ トリトン X-100、1mM DTT、1mM EDTA、20％グリセロール、0.5 mg／ml リゾチーム、10 mM MgCl2、15μg／mlデオキシリボヌクレアーゼＩ、およびコンプリートTM プロテアーゼ阻害剤錠（ロッシュ社）からなる。溶解バッファーの添加後、凍結した細胞ペレットを組織ホモジナイザーを用いて再懸濁した。サンプルの粘度を落とすために、可溶化液のアリコートをブランソン ソニケーターに付いたマイクロチップを用いて、氷の上で超音波処理した。該超音波処理した可溶化液を4℃で１時間100,000×gで遠心分離し、0.2μmフィルターユニット（コーニング）で濾過した。
該タンパク質を、３つの連続するクロマトグラフィ工程：ヘパリン セファロースCL-6B、ポリU セファロース4B、およびハイトラップ(Hitrap)SPセファロース（ファルマシア社）を用いて精製した。クロマトグラフィバッファーは溶解バッファーに一致するが、リゾチーム、デオキシリボヌクレアーゼＩ、MgCl2またはプロテアーゼ阻害剤を含まず、バッファーのNaCl濃度は、カラム上に該タンパク質を負荷するのに必要に応じて調節した。各カラムは、カラムのタイプにより5-50カラム量からの長さで変化するNaClグラジエントで溶離した。最終クロマトグラフィ工程後、生じた酵素の純度は、SDS-PAGE分析に基づき＞90％である。該酵素を等分し、-80℃で保存した。
標準的HCV NS5B RdRp酵素アッセイ
HCV RdRp 遺伝子型１bアッセイを、96ウェルプレート（Costar 3912）中60μLの最終量で走査した。該アッセイバッファーは、20mM Hepes、pH 7.5、2.5mM KCl、2.5mM MgCl2、1mM DTT、1.6 U RNAse阻害剤（Promega N2515)、0.1 mg/ml BSA(Promega R3961)、および2％グリセロールから構成される。すべての化合物はDMSO中に連続的に希釈し（3倍）、アッセイ中のDMSOの最終濃度が2％になるように、更に水に希釈した。HCV RdRp遺伝子型1b酵素を、28nMの最終濃度で使用した。ポリAテンプレートを6nMで使用し、ビオチン標識されたオリゴ−dT12プライマーを180nMの最終濃度で用いた。テンプレートは市販品から入手した（Amersham 27-4110）。ビオチン標識されたプライマーはシグマゲノシス(Sigma Genosys)によって製造された。3H-UTPを0.6μCi（0.29μM、全UTP）で使用した。反応を酵素の添加により開始し、30℃で60分間インキュベートし、SPAビーズ（4μg／μl、Amersham RPNQ 0007）を含む50mM EDTA（25μL）を加えて停止した。プレートは、室温での１時間以上のインキュベート後、パッカード トップ カウント(Packard Top Count)NXTで読み取った。
HCV RdRp 遺伝子型１bアッセイを、96ウェルプレート（Costar 3912）中60μLの最終量で走査した。該アッセイバッファーは、20mM Hepes、pH 7.5、2.5mM KCl、2.5mM MgCl2、1mM DTT、1.6 U RNAse阻害剤（Promega N2515)、0.1 mg/ml BSA(Promega R3961)、および2％グリセロールから構成される。すべての化合物はDMSO中に連続的に希釈し（3倍）、アッセイ中のDMSOの最終濃度が2％になるように、更に水に希釈した。HCV RdRp遺伝子型1b酵素を、28nMの最終濃度で使用した。ポリAテンプレートを6nMで使用し、ビオチン標識されたオリゴ−dT12プライマーを180nMの最終濃度で用いた。テンプレートは市販品から入手した（Amersham 27-4110）。ビオチン標識されたプライマーはシグマゲノシス(Sigma Genosys)によって製造された。3H-UTPを0.6μCi（0.29μM、全UTP）で使用した。反応を酵素の添加により開始し、30℃で60分間インキュベートし、SPAビーズ（4μg／μl、Amersham RPNQ 0007）を含む50mM EDTA（25μL）を加えて停止した。プレートは、室温での１時間以上のインキュベート後、パッカード トップ カウント(Packard Top Count)NXTで読み取った。
改良HCV NS5B RdRp酵素アッセイ
改良酵素アッセイは本質的には、以下の点以外は標準的な酵素アッセイとして記載されているように実施した：プライマーとビーズをアッセイバッファー中混ぜて、室温で１時間インキュベートして、ビオチン標識されたオリゴdT12プライマーを、ストレプトアビジンで覆われたSPAビーズ上であらかじめ捕獲した。未結合のプライマーは、遠心分離後除去した。プライマー結合ビーズを20mM Hepesバッファー（pH 7.5）中に再懸濁し、20nMプライマーおよび0.67μg／μlビーズの最終濃度でのアッセイに用いた。アッセイにおける添加の順序：酵素（14nM）を希釈した化合物加え、続いてテンプレート（0.2nM）、3H-UTP（0.6μCi、0.29μM）、およびプライマー結合ビーズの混合物を添加して、反応を開始した（示した濃度は最終である）。反応は4時間30℃で続けた。
改良酵素アッセイは本質的には、以下の点以外は標準的な酵素アッセイとして記載されているように実施した：プライマーとビーズをアッセイバッファー中混ぜて、室温で１時間インキュベートして、ビオチン標識されたオリゴdT12プライマーを、ストレプトアビジンで覆われたSPAビーズ上であらかじめ捕獲した。未結合のプライマーは、遠心分離後除去した。プライマー結合ビーズを20mM Hepesバッファー（pH 7.5）中に再懸濁し、20nMプライマーおよび0.67μg／μlビーズの最終濃度でのアッセイに用いた。アッセイにおける添加の順序：酵素（14nM）を希釈した化合物加え、続いてテンプレート（0.2nM）、3H-UTP（0.6μCi、0.29μM）、およびプライマー結合ビーズの混合物を添加して、反応を開始した（示した濃度は最終である）。反応は4時間30℃で続けた。
化合物のIC50値は、７つの異なる[I]を用いて決定した。IC50値は、式：y＝A＋((B-A)／(1＋((C／x)＾D)))を用いて、阻害から計算した。
FRETアッセイプレパレーション
HCV FRETスクリーニングアッセイを行うために、96ウェル細胞培養プレートを用いた。FRETペプチド（アナスペック社）(Taliani et al., Anal. Biochem. 1996, 240, 60-67)は、ペプチドの一方の末端付近に蛍光ドナー、EDANS、もう一方の末端付近にアクセプター、DABCYLを含む。該ペプチドの蛍光発光をドナーとアクセプターとの間の分子間共鳴エネルギー転移(RET)でクエンチするが、NS3プロテアーゼが該ペプチドを切断するため、生成物はRETクエンチングから免れ、ドナーの蛍光は明らかとなる。アッセイ試薬は以下のようにして調製された。プロメガ（＃E153A）から入手した5×の細胞ルシフェラーゼ細胞培養溶解試薬をdH2Oで１×まで希釈し、NaClを加えて最終濃度150mMにし、FRETペプチドを2mM原液から20μM最終濃度に希釈した。
HCV FRETスクリーニングアッセイを行うために、96ウェル細胞培養プレートを用いた。FRETペプチド（アナスペック社）(Taliani et al., Anal. Biochem. 1996, 240, 60-67)は、ペプチドの一方の末端付近に蛍光ドナー、EDANS、もう一方の末端付近にアクセプター、DABCYLを含む。該ペプチドの蛍光発光をドナーとアクセプターとの間の分子間共鳴エネルギー転移(RET)でクエンチするが、NS3プロテアーゼが該ペプチドを切断するため、生成物はRETクエンチングから免れ、ドナーの蛍光は明らかとなる。アッセイ試薬は以下のようにして調製された。プロメガ（＃E153A）から入手した5×の細胞ルシフェラーゼ細胞培養溶解試薬をdH2Oで１×まで希釈し、NaClを加えて最終濃度150mMにし、FRETペプチドを2mM原液から20μM最終濃度に希釈した。
プレートを調製するため、ウミシイタケルシフェラーゼレポーター遺伝子を含めた、または含んでいないHCVレプリコン細胞をトリプシン処理し、列3〜12に加えられた滴定された試験化合物と共に96ウェルプレートの各ウェルにのせた［列１および２は対照化合物（HCVプロテアーゼ阻害剤）を含み、一番下の列は化合物を含まない細胞を含む］。該プレートを次いで37℃のCO2インキュベーター中に置いた。
アッセイ
上述の試験化合物（FRETアッセイプレパレーション）の添加に続いて、様々な回数でプレートを取り除き、アラマーブルー(Alamar Blue) 溶液（Trek Diagnostics、＃00-100）を、細胞毒性の測定のようにウェル毎に加えた。サイトフロアー(Cytoflour)4000装置（PEバイオシステムズ）に読み込んだ後、次いでプレートをPBSですすぎ、ついで上記のFRETペプチドアッセイ試薬（FRETアッセイプレパレーション）をウェルあたり30μl添加して、FRETアッセイに用いた。該プレートを次いでサイトフロアー(Cytoflour) 4000装置中に置き、340 励起／490 発光、20サイクルで自動モードおよびキネティックモードでのプレート読み取りにセットした。典型的には、読み取り後のエンドポイント分析を用いてのノイズへのシグナルは、少なくとも３倍であった。あるいは、アラマーブルー(Alamar Blue)読み取り後、プレートをPBSですすぎ、フェノールレッドを含まないDMEM（高グルコース）50μｌを加え、プレートを次いで、プロメガ(Promega) デュアル−グロ(Dual−Glo)ルシフェラーゼアッセイシステムを用いて、ルシフェラーゼアッセイに用いた。
上述の試験化合物（FRETアッセイプレパレーション）の添加に続いて、様々な回数でプレートを取り除き、アラマーブルー(Alamar Blue) 溶液（Trek Diagnostics、＃00-100）を、細胞毒性の測定のようにウェル毎に加えた。サイトフロアー(Cytoflour)4000装置（PEバイオシステムズ）に読み込んだ後、次いでプレートをPBSですすぎ、ついで上記のFRETペプチドアッセイ試薬（FRETアッセイプレパレーション）をウェルあたり30μl添加して、FRETアッセイに用いた。該プレートを次いでサイトフロアー(Cytoflour) 4000装置中に置き、340 励起／490 発光、20サイクルで自動モードおよびキネティックモードでのプレート読み取りにセットした。典型的には、読み取り後のエンドポイント分析を用いてのノイズへのシグナルは、少なくとも３倍であった。あるいは、アラマーブルー(Alamar Blue)読み取り後、プレートをPBSですすぎ、フェノールレッドを含まないDMEM（高グルコース）50μｌを加え、プレートを次いで、プロメガ(Promega) デュアル−グロ(Dual−Glo)ルシフェラーゼアッセイシステムを用いて、ルシフェラーゼアッセイに用いた。
化合物分析は、相対HCVレプリコン阻害値および相対細胞毒性値の定量で決定した。細胞毒性値を計算するために、対照ウェルからの平均アラマーブルー(Alamar Blue)蛍光シグナルを100％無毒として設定した。各化合物試験ウェルにおける個々のシグナルを次いで平均対照シグナルで割り、100％で掛けて、パーセント細胞毒性を決定した。HCVレプリコン阻害値を計算するために、平均バックグランド値を、アッセイ期間の終わりにHCVプロテアーゼ阻害剤の最高量を含む２つのウェルから得た。これらの数値はナイーブ Huh-7細胞から得たものと類似した。
バックグランドの数値を次いで、対照ウェルから得られた平均シグナルから差し引き、この数値を100％活性として用いた。各化合物試験ウェルの個々のシグナルを次いで、バックグランド差し引き後の平均した対照値で割り、100％で掛けて、パーセント活性を決定した。プロテアーゼ阻害剤滴定に対するEC50値は、FRETまたはルシフェラーゼ活性における50％減少を引き起こす濃度として計算された。化合物プレートに対して得られる２つの数値、すなわちパーセント細胞毒性およびパーセント活性は、更なる分析に対して興味がある化合物を決定するのに用いられた。
化合物の代表的なデータは表１に報告される。
A ＞1μM; B 0.02μM - 1μM; C ＞10μM; D 1μM - 10μM; E 1.0μM - 0.07μM; F ＜0.02μM; G＞0.37μM. IC50値を該プレインキュベーションプロトコールを用いて測定した。EC50値を該FRETアッセイを用いて測定した。
医薬組成物および治療方法
該化合物はHCV NS5Bに対する活性を示し、HCVおよびHCV感染の治療に有用であり得る。従って、別の本発明の態様は、化合物またはその医薬的に許容される塩、および医薬的に許容される担体を含む組成物である。
該化合物はHCV NS5Bに対する活性を示し、HCVおよびHCV感染の治療に有用であり得る。従って、別の本発明の態様は、化合物またはその医薬的に許容される塩、および医薬的に許容される担体を含む組成物である。
本発明の別の態様は抗HCV活性を有する化合物を更に含む組成物である。
本発明の別の態様は抗HCV活性を有する該化合物がインターフェロンである組成物である。本発明の別の態様は該インターフェロンがインターフェロンα2B、ペグ化インターフェロンα、コンセンサスインターフェロン、インターフェロンα2A、およびリンパ芽球様インターフェロンτから選択される。
本発明の別の態様は抗HCV活性を有する該化合物がシクロスポリンである組成物である。本発明の別の態様は該シクロスポリンがシクロスポリンAである。
本発明の別の態様は抗HCV活性を有する該化合物がインターロイキン2、インターロイキン6、インターロイキン12、１型ヘルパーT細胞応答の進行を高める化合物、干渉RNA、アンチセンスRNA、イミキモド、リバビリン、イノシン5’-モノリン酸デヒドロゲナーゼ阻害剤、アマンタジン、およびリマンタジンからなる群から選択される組成物である。
本発明の別の態様は抗HCV活性を有する該化合物がHCVメタロプロテアーゼ、HCVセリンプロテアーゼ、HCVポリメラーゼ、HCVヘリカーゼ、HCV NS4B タンパク質、HCV侵入、HCV組み立て、HCV放出、HCV NS5A タンパク質、IMPDH、およびHCV感染治療用ヌクレオシドアナログから選択される標的の機能を阻害するのに効果がある組成物である。
本発明の別の態様は化合物またはその医薬的に許容される塩、医薬的に許容される担体、インターフェロンおよびリバビリンを含む組成物である。
本発明の別の態様はHCVレプリコンを化合物またはその医薬的に許容される塩と接触させることを特徴とする、HCVレプリコンの機能を阻害する方法である。
本発明の別の態様はHCV NS5Bタンパク質を化合物またはその医薬的に許容される塩と接触させることを特徴とする、HCV NS5Bタンパク質の機能を阻害する方法である。
本発明の別の態様は化合物またはその医薬的に許容される塩の治療有効量を患者に投与することを特徴とする、患者のHCV感染を治療する方法である。別の実施態様において 該化合物がHCVレプリコンの機能を阻害するのに効果がある。別の実施態様において 該化合物がHCV NS5Bタンパク質の機能を阻害するのに効果がある。
本発明の別の態様は患者に化合物またはその医薬的に許容される塩の治療有効量を抗HCV活性を有する別の化合物と併せて(前に、後に、または同時に)投与することを特徴とする、患者のHCV感染を治療する方法である。
本発明の別の態様は該他の抗HCV活性を有する化合物がインターフェロンである該方法である。
本発明の別の態様は該インターフェロンがインターフェロンα2B、ペグ化インターフェロンα、コンセンサスインターフェロン、インターフェロンα2A、およびリンパ芽球様 インターフェロンτから選択される該方法である。
本発明の別の態様は該他の抗HCV活性を有する化合物がシクロスポリンである該方法である。
本発明の別の態様は該シクロスポリンがシクロスポリンAである該方法である。
本発明の別の態様は該他の抗HCV活性を有する化合物がインターロイキン2、インターロイキン6、インターロイキン12、１型ヘルパーT細胞応答の進行を高める化合物、干渉RNA、アンチセンスRNA、イミキモド、リバビリン、イノシン5’-モノリン酸デヒドロゲナーゼ阻害剤、アマンタジン、およびリマンタジンから選択される該方法である。
本発明の別の態様は該他の抗HCV活性を有する化合物がHCVメタロプロテアーゼ、HCVセリンプロテアーゼ、HCVポリメラーゼ、HCVヘリカーゼ、HCV NS4Bタンパク質、HCV侵入、HCV組み立て、HCV放出、HCV NS5Aタンパク質、IMPDH、およびHCV感染治療用ヌクレオシドアナログからなる群から選択される標的の機能を阻害する効果がある該方法である。
本発明の別の態様は該他の抗HCV活性を有する化合物が該HCV NS5Bタンパク質以外の該HCV生活環における標的の機能を阻害する効果がある該方法である。
「治療上有効な」は肝炎およびHCV感染の分野における実行者によって理解されるように有意な患者利益を提供するために必要とされる薬剤の量を意味する。
「患者」は肝炎およびHCV感染の分野における実行者によって理解されるように該HCVウイルスに感染しおよび治療に適するヒトを意味する。
「治療」、「治療」、「レジメン」、「HCV感染」、および関連する用語は、肝炎およびHCV感染の分野における実行者によって理解されるように使用される。
本発明の化合物は通常、化合物またはその医薬的に許容される塩の治療有効量および医薬的に許容される担体からなる医薬組成物として投与され、また通常の賦形剤を含み得る。治療有効量は有意な患者利益を提供するために必要とされるそれである。医薬的に許容される担体は許容される安全性プロファイルを有する従来から知られる担体である。組成物は全ての通常の固形製剤および液体製剤を包含し、カプセル剤、錠剤、ロゼンジ、および散剤、ならびに液体懸濁液剤、シロップ剤、エリキシル剤、および溶液剤を含む。組成物は通常の製剤化技術を用いて調製され、通常の賦形剤(例えば結合剤および湿潤剤)およびビヒクル(例えば水およびアルコール)が組成物のために一般に使用される。
固形組成物は通常投与単位に製剤化され、投与あたりの該活性成分が約1〜1000mgを与える組成物が好ましい。投与量の例には1mg、10mg、100mg、250mg、500mg、および1000mgがある。一般に、他の薬剤は臨床的に使用されるそのクラスの薬剤と同様の単位用量範囲に含まれるであろう。典型的には、これは0.25〜1000mg／単位である。
液体組成物は通常投与単位範囲である。一般に、該液体組成物は単位投与範囲1〜100mg／mLであろう。投与量の例には1mg／mL、10mg／mL、25mg／mL、50mg／mL、および100mg／mLがある。一般に、他の薬剤は臨床的に使用されるそのクラスの薬剤と同様の単位用量範囲に含まれるであろう。典型的には、これは1〜100mg／mLである。
本発明は全ての通常の投与方法を包含し; 経口および非経口方法が好ましい。一般に、該投与レジメンは臨床的に使用される他の薬剤と同様であろう。典型的には、該1日量は１日あたり1〜100mg／kg 体重であろう。一般に、より多くの化合物が経口では必要であり、非経口ではより少ない。しかしながら、具体的な投与レジメンは適切な医学的判断を用いて医師によって決定されるであろう。
本発明はまた該化合物を併用療法において投与する方法を包含する。すなわち、該化合物は肝炎およびHCV感染を治療するのに有用な他の薬剤と併せて（しかし別個に）使用されることができる。これらの併用方法において、該化合物は通常1〜100mg／kg 体重 １日の1日量で、他の薬剤と併せて投与されるであろう。該他の薬剤は通常、治療上使用される量で投与される。しかしながら該具体的な投与レジメンは適切な医学的判断を用いて医師によって決定されるであろう。
組成物に適する化合物および方法の例は表2に示される。
（具体的な実施例の説明）
他に特別の定めのない限り、以下の中間体および実施例における分析に基づくLCMSデータは、以下のカラムと条件を用いて得られた。停止時間: グラジエント時間＋1分; 開始濃度: 特に断りのない限り0％ B; 溶離液 A: 10mM NH4OAc含有5％CH3CN/95％H2O(カラムA); 0.1％ TFA含有10％MeOH/90％ H2O(カラムB); 溶離液B: 10mM NH4OAc含有95％CH3CN/5％H2O(カラムA); 0.1％TFA含有90％MeOH/10％ H2O(カラムB); カラムA: Waters Xbridge C18 10μm 2.1 x 50 mm; カラムB: Phenomenex C18 10μm 3.0 x 50 mm。
他に特別の定めのない限り、以下の中間体および実施例における分析に基づくLCMSデータは、以下のカラムと条件を用いて得られた。停止時間: グラジエント時間＋1分; 開始濃度: 特に断りのない限り0％ B; 溶離液 A: 10mM NH4OAc含有5％CH3CN/95％H2O(カラムA); 0.1％ TFA含有10％MeOH/90％ H2O(カラムB); 溶離液B: 10mM NH4OAc含有95％CH3CN/5％H2O(カラムA); 0.1％TFA含有90％MeOH/10％ H2O(カラムB); カラムA: Waters Xbridge C18 10μm 2.1 x 50 mm; カラムB: Phenomenex C18 10μm 3.0 x 50 mm。
中間体 1
3-シクロヘキセニル-1H-インドール-6-カルボン酸。シクロヘキサノン(96 mL、0.926 mol)をインドール-6-カルボン酸メチル(50.0 g、0.335 mol)／メタノール(920 mL)の撹拌溶液に、22℃で添加した。ナトリウム・メトキシドのメタノール溶液(25重量％で416 mL、1.82 mol)を、10分かけて少しずつ添加した。該混合物を還流で18時間撹拌し、室温に冷却して濃縮し、冷水で希釈後、36％HCl溶液で酸性にした。得られた沈殿物を濾過により回収して冷水で洗浄し、五酸化リン(0.1 mm)により乾燥させて表題の化合物を黄褐色の固体として得た(80.9 g、97.5％収率)。
中間体 2
3-シクロヘキシル-1H-インドール-6-カルボン酸。3-シクロヘキセニル-1H-インドール-6-カルボン酸(38 g)をパールボトル（Parr bottle）に加え、続いてメタノール(100 mL)およびTHF(100 mL)を加えた。該ボトルをアルゴンでフラッシュし、10％パラジウム炭素 (1.2 g)を添加した。次いで、該フラスコを真空にし、続いて55psiの圧力になるまでH2で再び満たして、得られた混合物を室温で18時間振った。その後、セライトを通して濾過することで、触媒を除去した。濾過物の凝縮により、目的の生成物を薄紫色の固体として得た(30.6 g、79％)。ESI-MS m/z 244(MH+)。
中間体 3
3-シクロヘキシル-1H-インドール-6-カルボン酸メチル。塩化チオニル(1 mL)を、撹拌した3-シクロヘキシル-1H-インドール-6-カルボン酸(30.4 g、0.125 mol)／メタノール(300 mL)混合物に添加した。該混合物を還流で18時間撹拌し、脱色炭で処理後、濾過した。該濾過物を、結晶化が生じるポイントである約150mLまで濃縮した。該濾過物は室温まで冷却し、濾過した。該固形物を、冷メタノール、続いてジメチルエーテルで洗浄し、目的の生成物を薄紫色の固体として得た(22.2 g、収率69％)。ESI-MS m/z 258(MH+); 1H NMR(300MHz, CDCl3) δ1.35 (m, 4H)、1.63 (s, 1H)、1.78 (m, 3H)、2.06 (d, J=8.05 Hz, 2H、3.90 (m, 1H)、7.08 (d, J=1.83 Hz, 1H)、7.62 (s, 1H)、7.65 (s, 1H)、7.74 (d, J=1.46 Hz, 1H)、7.77 (d, J=1.46 Hz, 1H)、8.08 (s, 1H)。
中間体 4
2-ブロモ-3-シクロヘキシル-2-1H-インドール-6-カルボン酸メチル。乾燥ピリジニウム三臭化物(12.0 g、38 mmol)を、撹拌および冷却（氷/水浴）した3-シクロヘキシル-1H-インドール-6-カルボン酸メチル(7.71 g、30 mmol)／THF(80 mL)およびクロロホルム(80 mL)の混合溶液に一度に添加した。該フラスコを冷却浴から取り出し、室温で2時間撹拌し続けた。続いて、該混合物を1M NaHSO3(2 x 50 mL)および1N HCl(50 mL)で洗浄した。次いで、無水硫酸ナトリウムにより乾燥させ、濾過して濃縮した。該濃縮物をヘキサンで処理し、得られた沈殿物を濾過により回収して、目的の生成物をオフホワイトの固体として得た(5.8g、58％)。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ1.38 (m, 3H)、1.85 (m, 7H)、2.81 (m, 1H)、7.71 (m, 2H)、8.03 (s, 1H)、8.47 (s, 1H)。
該ヘキサン母液を濃縮し、残留物をヘキサン/酢酸エチル(5:1)に溶解した。該溶液を、同一の溶媒によりシリカゲルパッドに通した。溶離液の濃縮に続いてヘキサン(10 mL)の添加を行うことにより更に生成物の沈殿が生じ、それを濾過により回収して2.8g(28％)の目的の生成物を得た。
中間体 5
11-シクロヘキシル-6-ヒドロキシ-6H-イソインドール[2,1-a]インドール-3-カルボン酸メチル。撹拌した2-ブロモ-3-シクロヘキシル-1H-インドール-6-カルボン酸メチル(10.1 g、30 mmol)、2-ホルミルフェニルボロン酸(5.4 g、36 mmol)、LiCl(3.8 g (90 mmol)およびPd(PPh3)4 (1.6 g、1.38 mmol)／1M Na2CO3(40 mL)および1:1 EtOH-トルエン(180 mL)混合物を、窒素存在下において85℃で3時間、熱した。次いで、該反応混合物を室温まで冷却し、EtOAc(2X 100 mL)で抽出した。該抽出物を、連続して水および食塩水で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、濾過して減圧下で濃縮し、13.3 gの粗生成物を得た。この物質をDCMおよびヘキサンでトリチュレートして、純粋な目的の生成物を得た(7.52 g、70％)。LC-MS:m/e 360 (M-H);344 (M-17)+。1H NMR(400 MHz、クロロホルム-D) δppm 1.33 - 1.60 (m, 4 H) 1.77 - 2.01 (m, 6 H) 2.80 (d, J=11.83 Hz, 1 H) 3.02 - 3.18 (m, 1 H) 3.89 (s, 3 H) 6.49 (d, J=11.33 Hz, 1 H) 7.34 (t, J=7.55 Hz, 1 H) 7.46 (t, J=7.55 Hz, 1 H) 7.62 (d, J=7.30 Hz, 1 H) 7.66 - 7.74 (m, 2 H) 7.77 (d, J=7.81 Hz, 1 H) 8.21 (s, 1 H)。
中間体 6
7H-インドロ[2,1-a][2]ベンゾアゼピン-10-カルボン酸, 13-シクロヘキシル-6-(エチルスルホニル)-, メチルエステル。3-シクロヘキシル-2-(2-ホルミル-4-フェニル)-1H-インドール-6-カルボン酸メチル(0.200 g、0.553 mmol)／ジオキサン(2.00 mL)およびBEMP(0.480 mL、1.66 mmol)溶液に、エチルビニルスルホン(0.266 g、2.21 mmol)を添加した。得られた混合物を、マイクロ波において150℃で15分間、密封チューブで撹拌した。得られた溶液を減圧下で濃縮した。濃縮物のシリカゲルクロマトグラフィー(1:1 EtOAc:ヘキサン)により、表題の化合物を黄色油状物として得た(213 mg、83％)。MS m/z 464 (MH+)。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δppm 1.17-1.69 (m, 5H)、 1.37 (t, 3H)、1.79 (m, 2H)、1.87-2.16 (m, 3H)、2.86 (m, 1 H)、3.11 (q, 2H)、3.94 (s, 3H)、4.14 (broad m, 1 H)、5.72 (broad m, 1 H)、7.38 (s, 1 H)、7.46 (m, 2 H)、7.53 (dd, J=7.6, 8.4 Hz ,1 H)、7.61 (d, J=7.6 Hz, 1 H)、7.74 (d, J=8.4 Hz, 1 H)、7.87 (d, J=8.4 Hz, 1 H)、8.29 (s, 1 H)。
中間体 7
7H-インドロ[2,1-a][2]ベンゾアゼピン-10-カルボキサミド, 13-シクロヘキシル-N-[(ジメチルアミノ)スルホニル]-6-(エチルスルホニル)-。7H-インドロ[2,1-a][2]ベンゾアゼピン-10-カルボン酸, 13-シクロヘキシル-6-(エチルスルホニル)-, メチルエステル(80 mg、0.17 mmol)／1:1 MeOH/THF(2.0 mL)溶液に、1M NaOH(2.0 mL)を添加した。得られた混合物を22℃で16時間撹拌した。1M HCl(15 mL)を添加し、該水層をCHCl3(2 x 15 mL)で抽出した。該有機相を、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して白色固形物を得た。該固形物をCH2Cl2(1.5 mL)に溶解し、2M塩化オキサリル(1.5 mL)／CH2Cl2を添加した。該溶液を22℃で2時間撹拌し、減圧下で濃縮した。得られた黄色油状物をCH2Cl2(1.5 mL)に再溶解し;BEMP(94 mg、0.34 mmol)およびジメチルスルファミド(107 mg、0.86 mmol)を添加した。得られた混合物を22℃で6時間撹拌した。1M HCl(15 mL)を添加し、該水層をCHCl3(2 x 30 mL)で抽出した。該有機相を減圧下で濃縮した。この油状物を逆相プレパラティブHPLCにより精製して表題の化合物を黄色ペーストとして得た(67 mg、69％)。MS m/z 556 (MH+)。1H NMR(300 MHz, CDCl3) δppm 1.18-1.70 (m, 5H)、1.35 (t, 3H)、1.77 (m, 2H)、1.87-2.16 (m, 3H)、2.88 (m, 1 H)、3.08 (s, 6H)、3.15 (q, 2H)、4.18 (broad m, 1 H)、5.67 (broad m, 1 H)、7.38 (s, 1 H)、7.47 (m, 2 H)、7.51 (dd, J=7.6, 8.4 Hz ,1 H)、7.61 (d, J=7.6 Hz, 1 H)、7.75 (d, J=8.4 Hz, 1 H)、7.87 (d, J=8.4 Hz, 1 H)、8.31 (s, 1 H)、8.54 (broad s, 1H)。
中間体 8
5H-インドロ[2,1-a][2]ベンゾアゼピン-10-カルボン酸, 13-シクロヘキシル-6-(エチルスルホニル)-6,7-ジヒドロ-。7H-インドロ[2,1-a][2]ベンゾアゼピン-10-カルボン酸, 13-シクロヘキシル-6-(エチルスルホニル)-, メチルエステル(80 mg、0.18 mmol)および20％ Pd(OH)2 (30 mg)／MeOH(3.0 mL)の混合物に、バルーンを用いて1気圧のH2で処理した。得られた混合物を、22℃で18時間撹拌し、セライトを通して濾過し、減圧下で濃縮した。得られた白色固形物を1:1 MeOH/THF(4.0 mL)に溶解し、1M NaOH(4.0 mL)を添加した。得られた混合物を22℃で16時間撹拌した。1M HCl(15 mL)を添加し、該水層をCHCl3(2 x 15 mL)で抽出した。該有機相をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、ベージュ色固形物を得た。これを逆相プレパラティブHPLCにより精製して、表題の化合物を白色固体として得た(60 mg、75％)。MS m/z 452 (MH+)。２つの回転異性体の存在がNMRにより示される。1H NMR(300 MHz, CDCl3) δppm 1.09-1.51 (m, 6H)、1.62-1.76 (m, 3H)、1.86-2.08 (m, 4H)、2.82-3.13 (m, 4H)、3.19-3.39 (m, 1H)、3.54-3.67 (m, 0.6H)、3.72-4.12 (m, 1.4H)、4.70 (m, 0.4H)、5.11 (d, 16 Hz, 0.6H)、7.36-7.49 (m, 5H)、7.89 (m, 1H)、8.01 (m, 1H)。
中間体 9
5H-インドロ[2,1-a][2]ベンゾアゼピン-10-カルボキサミド, 13-シクロヘキシル-N-[(ジメチルアミノ)スルホニル]-6-(エチルスルホニル)-6,7-ジヒドロ-。5H-インドロ[2,1-a][2]ベンゾアゼピン-10-カルボン酸, 13-シクロヘキシル-6-(エチルスルホニル)-6,7-ジヒドロ-(60 mg、0.13 mmol)／CH2Cl2(1.0 mL)溶液に、2M塩化オキサリル(0.40 mL)／CH2Cl2を添加した。該溶液を、22℃で2時間撹拌し、減圧下で濃縮した。得られた黄色油状物をCH2Cl2 (1.0 mL)に再溶解し;BEMP(0.15 mL、0.53 mmol)およびジメチルスルファミド(99 mg、0.80 mmol)を添加した。得られた混合物を、22℃で6時間撹拌した。1M HCl(15 mL)を添加し、該水層をCHCl3(2 x 30 mL)で抽出した。該有機相を減圧下で濃縮した。該油状物を、逆相プレパラティブHPLCにより精製して、表題の化合物(52 mg、71％)を黄色ペーストとして得た。MS m/z 558 (MH+)。２つの回転異性体の存在がNMRにより示される。1H NMR(300 MHz, CDCl3) δppm 1.10-1.51 (m, 6H)、1.62 (m, 1H)、1.75 (m, 2H)、1.86-2.08 (m, 4H)、2.84-3.15 (m, 4H)、3.03 (d, 6H)、3.19-3.39 (m, 1H)、3.54-3.67 (m, 0.6H)、3.72-3.98 (m, 1H)、4.10 (m, 0.4H)、4.70 (m, 0.4H)、5.11 (d, 16 Hz, 0.6H)、7.36-7.49 (m, 5H)、7.89 (m, 1H)、8.01 (m, 1H)、8.84 (m, 1H)。
中間体 10
7H-インドロ[2,1-a][2]ベンゾアゼピン-10-カルボン酸, 13-シクロヘキシル-6-(エテニルスルホニル)-3-メトキシ-, メチルエステル。3-シクロヘキシル-2-(2-ホルミル-4-メトキシフェニル)-1H-インドール-6-カルボン酸メチル(0.600 g、1.53 mmol)／ジオキサン(5.00 mL)およびBEMP(0.890 mL、3.10 mmol)溶液に、ジビニルスルホン(0.615 mL、 6.13 mmol)を添加した。得られた混合物を、マイクロ波において160℃で1時間、密封チューブ中で撹拌した。得られた溶液を減圧下で濃縮した。濃縮物のシリカゲルクロマトグラフィー(1:1 EtOAc:ヘキサン)により、表題の化合物(482 mg、64％)を茶色がかった油状物として得た。MS m/z 492 (MH+)、保持時間 2.91 分、カラムB、4 分グラジエント、流速 4 mL/分。
中間体 11
7H-インドロ[2,1-a][2]ベンゾアゼピン-10-カルボン酸, 13-シクロヘキシル-6-[[2-(ジメチルアミノ)エチル]スルホニル]-3-メトキシ-, メチルエステル。7H-インドロ[2,1-a][2]ベンゾアゼピン-10-カルボン酸, 13-シクロヘキシル-6-(エテニルスルホニル)-3-メトキシ-, メチルエステル(30 mg、0.059 mmol)／2M メチルアミン／THF(0.59 mL)溶液に、BEMP(0.034 mL、0.12 mmol)を添加した。得られた溶液を、マイクロ波において150℃で1時間、密封チューブ中で撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮して茶色油状物を得、それを逆相プレパラティブHPLCにより精製して表題の化合物(22 mg、69％)を黄色ペーストとして得た。MS m/z 537 (MH+)、保持時間 2.68 min、カラムB、4 分グラジエント、流速 4 mL/分。
中間体 12
5H-インドロ[2,1-a][2]ベンゾアゼピン-10-カルボン酸, 13-シクロヘキシル-6-[[2-(ジメチルアミノ)エチル]スルホニル]-6,7-ジヒドロ-3-メトキシ-, メチルエステル。7H-インドロ[2,1-a][2]ベンゾアゼピン-10-カルボン酸, 13-シクロヘキシル-6-[[2-(ジメチルアミノ)エチル]スルホニル]-3-メトキシ-, メチルエステル(22 mg、0.041 mmol)および20％ Pd(OH)2(20 mg)／1:1 iPrOH/酢酸エチル(4.0 mL)の混合物に、バルーンを用いて1気圧のH2で処理した。得られた混合物を22℃で18時間撹拌し、セライトと通して濾過し、減圧下で濃縮して表題の化合物(22 mg、100％)を黄色ペーストとして得た。MS m/z 539 (MH+)。２つの回転異性体の存在がNMRにより示される。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δppm 1.10-1.51 (m, 3H)、1.62-1.76 (m, 3H)、1.88-2.08 (m, 4H)、2.45 (d, 6H)、2.76-3.18 (m, 6H)、3.19-3.40 (m, 1H)、3.53-3.67 (m, 0.6H)、3.72-4.11 (m, 1.4H)、3.88 (d, 3H)、3.94 (d, 3H)、4.72 (m, 0.4H)、5.10 (d, 16 Hz, 0.6H)、7.02-709 (m, 2H)、7.38-7.51 (m, 2H)、7.90 (m, 1H)、8.06 (m, 1H)。
中間体 13
5H-インドロ[2,1-a][2]ベンゾアゼピン-10-カルボキサミド, 13-シクロヘキシル-6-[[2-(ジメチルアミノ)エチル]スルホニル]-N-[(ジメチルアミノ)スルホニル]-6,7-ジヒドロ-3-メトキシ-。5H-インドロ[2,1-a][2]ベンゾアゼピン-10-カルボン酸, 13-シクロヘキシル-6-[[2-(ジメチルアミノ)エチル]スルホニル]-6,7-ジヒドロ-3-メトキシ-, メチルエステル(22 mg、0.041 mmol)／THF(1.5 mL)溶液に、CDI(20 mg、0.12 mmol)を添加して、得られた溶液を60℃で1時間熱した。ジメチルスルファミド(64 mg、0.52 mmol)およびDBU(0.016 mL、0.10 mmol)を添加した。得られた混合物を60℃で1時間、そして22℃で16時間撹拌した。1M HCl(15 mL)を添加して、該水層をCHCl3(2 x 20 mL)で抽出した。該有機相を減圧下で濃縮した。該油状物を逆相プレパラティブHPLCで精製して表題の化合物(17 mg、 67％)を黄色固体として得た。MS m/z 631 (MH+)。２つの回転異性体の存在がNMRにより示される。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δppm 1.12-1.51 (m, 3H)、1.62-1.74 (m, 3H)、1.87-2.06 (m, 4H)、2.45 (d, 6H)、2.76-3.16 (m, 6H)、3.02 (d, 6H)、3.19-3.39 (m, 1H)、3.53-3.67 (m, 0.6H)、3.72-4.12 (m, 1.4H)、3.85 (d, 3H)、4.70 (m, 0.4H)、5.11 (d, 16 Hz, 0.6H)、7.03-7.10 (m, 2H)、7.38-7.51 (m, 2H)、7.91 (m, 1H)、8.07 (m, 1H)、 8.78 (broad s, 1H)。
以下の化合物は、5H-インドロ[2,1-a][2]ベンゾアゼピン-10-カルボキサミド, 13-シクロヘキシル-6-[[2-(ジメチルアミノ)エチル]スルホニル]-N-[(ジメチルアミノ)スルホニル]-6,7-ジヒドロ-3-メトキシ-に関する上の記載と類似した方法で合成された。
中間体 14
5H-インドロ[2,1-a][2]ベンゾアゼピン-10-カルボキサミド, 13-シクロヘキシル-N-[(ジメチルアミノ)スルホニル]-6,7-ジヒドロ-3-メトキシ-6-[[2-(1-モルホリニル)エチル]スルホニル]-。MS m/z 673 (MH+)。２つの回転異性体の存在がNMRにより示される。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δppm 1.12-1.51 (m, 3H)、1.64-1.74 (m, 3H)、1.88-2.05 (m, 4H)、2.61-3.18 (m, 10H)、3.03 (d, 6H)、3.19-3.40 (m, 3H)、3.54-3.68 (m, 2.6H)、3.72-4.12 (m, 1.4H)、3.87 (d, 3H)、4.70 (m, 0.4H)、5.12 (d, 16 Hz, 0.6H)、7.02-7.09 (m, 2H)、7.38-7.50 (m, 2H)、7.89 (m, 1H)、8.04 (m, 1H)、8.68 (broad d, 1H)。
中間体 15
5H-インドロ[2,1-a][2]ベンゾアゼピン-10-カルボキサミド, 13-シクロヘキシル-N-[(ジメチルアミノ)スルホニル]-6,7-ジヒドロ-3-メトキシ-6-[[2-(4-メチル-1-ピペラジニル)エチル]スルホニル]-。 MS m/z 686 (MH+)。２つの回転異性体の存在がNMRにより示される。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δppm 1.09-1.48 (m, 3H)、1.61-1.72 (m, 3H)、1.85-2.07 (m, 4H)、2.42 (d, 3H)、2.48-3.18 (m, 12H)、3.02 (d, 6H)、3.22-3.39 (m, 3H)、3.54-3.69 (m, 0.6H)、3.71-4.11 (m, 1.4H)、3.84 (d, 3H)、4.66 (m, 0.4H)、5.07 (d, 16 Hz, 0.6H)、7.03-7.11 (m, 2H)、 7.38-7.49 (m, 2H)、7.91 (m, 1H)、8.05 (m, 1H)、8.59 (broad d, 1H)。
中間体 16
4-(ビニルスルホニル)モルホリン。0℃の2,3,4,5,6-ペンタフルオロフェニル-1-エチレンスルホネート (2.00 g、7.29 mmol、Bionet Research Ltdより市販)／ジオキサン(15.0 mL)およびBEMP(2.11 mL、7.29 mmol)溶液に、モルホリン(0.636 mL、7.29 mmol)を添加した。これを、0℃で1時間;22℃で1時間撹拌し、得られた混合物を濾過した。該濾過物を減圧下で濃縮して粗生成物(1.28 g、99％)を黄色油状物として得た。MS m/z 178 (MH+)。
中間体 17
7H-インドロ[2,1-a][2]ベンゾアゼピン-10-カルボン酸, 13-シクロヘキシル-3-メトキシ-6-(4-モルホリニルスルホニル)-, メチルエステル。3-シクロヘキシル-2-(2-ホルミル-4-メトキシフェニル)-1H-インドール-6-カルボン酸メチル(300 mg、0.766 mmol)／ジオキサン(2.50 mL)およびBEMP(0.443 mL、1.53 mmol)溶液に、4-(ビニルスルホニル)モルホリン(0.270 g、1.53 mmol)を添加した。得られた混合物を、マイクロ波にて160℃で60分、密封チューブ中で撹拌し、次いで、減圧下で濃縮した。該濃縮物のシリカゲルクロマトグラフィー(1:1 EtOAc:ヘキサン)により、表題の化合物(211 mg、50％)を黄色油状物として得た。MS 551 m/z (MH+)。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δppm 1.16-1.62 (m, 4H)、1.79 (m, 1H)、1.90-2.11 (m, 5H)、2.81 (m, 3H)、3.06 (m, 2H)、3.24 (m, 2H)、3.42 (m, 2H)、3.86 (s, 3H)、3.92 (s, 3H)、4.30 (broad d, 1H)、5.46 (broad d, 1H)、7.01 (d, 1H)、7.12 (m, 1H)、 7.38 (m, 1H)、7.50 (m, 1H)、7.65 (s, 1H)、7.89 (m, 1H)、8.10 (s, 1H)。
中間体 18
7H-インドロ[2,1-a][2]ベンゾアゼピン-10-カルボキサミド, 13-シクロヘキシル-N-[(ジメチルアミノ)スルホニル]-3-メトキシ-6-(4-モルホリニルスルホニル)-。7H-インドロ[2,1-a][2]ベンゾアゼピン-10-カルボン酸, 13-シクロヘキシル-3-メトキシ-6-(4-モルホリニルスルホニル)-, メチルエステル(60 mg、0.11 mmol)／1:1 MeOH/THF(2.0 mL)溶液に、1M NaOH(2.0 mL)を添加した。得られた混合物を22℃で16時間撹拌した。1M HCl(15 mL)を添加し、該水層をCHCl3(2 x 15 mL)で抽出した。該有機相をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して白色固体を得た。該固形物をCH2Cl2(1.0 mL)に溶解し、2M塩化オキサリル(1.0 mL)／CH2Cl2を添加した。該溶液を22℃で2時間撹拌して、減圧下で濃縮した。得られた黄色油状物を、CH2Cl2(1.0 mL)に再溶解し;BEMP(60 mg、0.22 mmol)およびジメチルスルファミド(68 mg、0.55 mmol)を添加した。得られた混合物を22℃で6時間撹拌した。1M HCl(15 mL)を添加し、該水層をCHCl3(2 x 30 mL)で抽出した。該有機相を減圧下で濃縮した。該油状物を逆相プレパラティブHPLCにより精製して表題の化合物(50 mg、71％)を黄色ペーストとして得た。MS 643 m/z (MH+)。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δppm 1.15-1.60 (m, 4H)、1.80 (m, 1H)、1.91-2.12 (m, 5H)、2.81 (m, 3H)、3.08 (broad s, 8H)、3.22 (m, 2H)、 3.41 (m, 2H)、3.92 (s, 3H)、4.4 (broad d, 1H)、5.36 (broad d, 1H)、7.02 (d, 1H)、7.15 (m, 1H)、7.40 (m, 1H)、7.51 (m, 1H)、7.68 (s, 1H)、7.90 (m, 1H)、8.11 (s, 1H)、8.58 (s, 1H)。
中間体 19
5H-インドロ[2,1-a][2]ベンゾアゼピン-10-カルボン酸, 13-シクロヘキシル-6,7-ジヒドロ-3-メトキシ-6-(4-モルホリニルスルホニル)-。7H-インドロ[2,1-a][2]ベンゾアゼピン-10-カルボン酸, 13-シクロヘキシル-3-メトキシ-6-(4-モルホリニルスルホニル)-, メチルエステル(60 mg、0.11 mmol)および20％ Pd(OH)2(30 mg)／MeOH(2.0 mL)の混合物に、バルーンを用いて1気圧のH2を加えた。得られた混合物を22℃で18時間撹拌し、セライトを通して濾過し、減圧下で濃縮した。得られた白色固形物を、1:1 MeOH/THF(4.0 mL)に溶解し、1M NaOH(4.0 mL)を添加した。得られた混合物を22℃で16時間撹拌した。1M HCl(15 mL)を添加して該水層をCHCl3(2 x 15 mL)で抽出した。該有機相をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮してベージュ色固形物を得た。これを逆相プレパラティブHPLCにより精製して表題の化合物 (56 mg、95％)白色固体として得た。MS m/z 539 (MH+)。２つの回転異性体の存在がNMRにより示される。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δppm 1.26-1.49 (m, 3H)、1.65 (m, 1H)、1.80 (m, 2H)、1.88-2.11 (m, 4H)、2.87 (m, 1H)、2.99-3.16 (m, 3H)、3.36 (m, 2.6H)、3.42 (m, 1.4H)、3.58-3.81 (m, 4H)、3.92 (d, 3H)、3.96 (m, 0.65H)、4.07 (m, 0.35H)、4.72 (m, 0.35H)、4.97 (d, J = 15 Hz, 0.65H)、6.92-6.97 (m, 2H)、7.33 (m, 1H)、7.50 (m, 1H)、7.65-7.88 (m, 1H)、8.10 (m, 1H)。
中間体 20
5H-インドロ[2、1-a][2]ベンゾアゼピン-10-カルボキサミド, 13-シクロヘキシル-N-[(ジメチルアミノ)スルホニル]-6,7-ジヒドロ-3-メトキシ-6-(4-モルホリニルスルホニル)-。5H-インドロ[2,1-a][2]ベンゾアゼピン-10-カルボン酸, 13-シクロヘキシル-6,7-ジヒドロ-3-メトキシ-6-(4-モルホリニルスルホニル)- (45 mg、0.084 mmol)／CH2Cl2(1.0 mL)溶液に、2M塩化オキサリル(0.20 mL)／CH2Cl2を添加した。該溶液を22℃で2時間撹拌し、減圧下で濃縮した。得られた黄色油状物をCH2Cl2(1.0 mL)に再溶解し;BEMP(0.10 mL、0.33 mmol)およびジメチルスルファミド(42 mg、0.33 mmol)を添加した。得られた混合物を22℃で6時間撹拌した。1M HCl(15 mL)を添加し、該水層をCHCl3(2 x 20 mL)で抽出した。該有機相を減圧下で濃縮した。該油状物を逆相プレパラティブHPLCにより精製して表題の化合物(34 mg、64％)を黄色ペーストとして得た。MS m/z 645 (MH+)。２つの回転異性体の存在がNMRにより示される。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δppm 1.26 (m, 1H)、1.32-1.49 (m, 2H)、1.64 (m, 1H)、1.78 (m, 2H)、1.88-2.10 (m, 4H)、2.89 (m, 1H)、2.97-3.15 (m, 9H)、3.36 (m, 2.6H)、3.45 (m, 1.4H)、3.66-3.81 (m, 4H)、3.92 (d, 3H)、3.96 (m, 0.65H)、4.07 (m, 0.35H)、4.72 (m, 0.35H)、4.97 (d, J = 15 Hz, 0.65H)、6.92 (m, 0.65H)、6.97 (m, 1.35H)、7.33-7.47 (m, 2H)、7.87 (m, 1H)、7.99 (m, 1H)、8.55 (broad s, 1H)。
中間体 21
7H-インドロ[2,1-a][2]ベンゾアゼピン-10-カルボン酸, 13-シクロヘキシル-6-(4-モルホリニルスルホニル)-, メチルエステル。3-シクロヘキシル-2-(2-ホルミル-4-フェニル)-1H-インドール-6-カルボキシレート(300 mg、0.830 mmol)／ジオキサン(2.50 mL)およびBEMP(0.720 mL、2.49 mmol)溶液に、4-(ビニルスルホニル)モルホリン(0.588 g、3.32 mmol)を添加した。得られた混合物を、マイクロ波にて150℃で15分間、密封チューブ中で撹拌し、次いで、減圧下で濃縮した。該濃縮物のシリカゲルクロマトグラフィー (1:1 EtOAc:ヘキサン)により表題の化合物(151 mg、35％)を黄色油状物として得た。MS m/z 521 (MH+)。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δppm 1.17-1.69 (m, 5H)、1.79 (m, 2H)、1.87-2.16 (m, 3H)、2.86 (m, 1 H)、3.92 (s, 3H)、4.14 (broad m, 1 H)、5.72 (broad m, 1 H)、7.38 (s, 1 H)、7.46 (m, 2 H)、7.53 (dd, J=7.6, 8.4 Hz ,1 H)、7.61 (d, J=7.6 Hz, 1 H)、7.74 (d, J=8.4 Hz, 1 H)、7.87 (d, J=8.4 Hz, 1 H)、8.29 (s, 1 H)。
中間体 22
7H-インドロ[2,1-a][2]ベンゾアゼピン-10-カルボキサミド, 13-シクロヘキシル-N-[(ジメチルアミノ)スルホニル]-6-(4-モルホリニルスルホニル)-。7H-インドロ[2,1-a][2]ベンゾアゼピン-10-カルボン酸, 13-シクロヘキシル-6-(4-モルホリニルスルホニル)-, メチルエステル(60 mg, 0.12 mmol)／1:1 MeOH/THF(2.0 mL)溶液に、1M NaOH(2.0 mL)を添加した。得られた混合物を22℃で16時間撹拌した。1M HCl (15 mL)を添加して、該水層をCHCl3(2 x 15 mL)で抽出した。該有機相をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して白色固形物を得た。該固形物をCH2Cl2(1.0 mL)に溶解し、2M塩化オキサリル(0.24 mL)／CH2Cl2を添加した。該溶液を22℃で2時間撹拌し、減圧下で濃縮した。得られた黄色油状物をCH2Cl2(1.0 mL)に再溶解し;BEMP(0.14、0.47 mmol)およびジメチルスルファミド(59 mg、0.47 mmol)を添加した。得られた混合物を22℃で6時間撹拌した。1M HCl(15 mL)を添加し、該水層をCHCl3(2 x 30 mL)で抽出した。該有機相を減圧下で濃縮した。該油状物を逆相プレパラティブHPLCにより精製して表題の化合物(50 mg、68％)を黄色ペーストとして得た。MS m/z 613 (MH+)。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δppm 1.18-1.70 (m, 5H)、1.77 (m, 2H)、1.87-2.16 (m, 3H)、2.88 (m, 1 H)、3.08 (s, 6H)、3.93 (s, 3H)、4.18 (broad m, 1 H)、5.67 (broad m, 1 H)、7.38 (s, 1 H)、7.47 (m, 2 H)、7.51 (dd, J=7.6, 8.4 Hz ,1 H)、7.61 (d, J=7.6 Hz, 1 H)、7.75 (d, J=8.4 Hz, 1 H)、7.87 (d, J=8.4 Hz, 1 H)、8.31 (s, 1 H)。
中間体 23
1-メチル-4-(ビニルスルホニル)ピペラジン。0℃の2,3,4,5,6-ペンタフルオロフェニル-1-エチレンスルホン酸(2.80 g、10.2 mmol、Bionet Research Ltdより市販)／ジオキサン(20.0 mL)およびBEMP(2.95 mL、10.2 mmol)溶液に、1-メチルピペラジン(1.02 g、10.2 mmol)を添加した。これを0℃で1時間;22℃で1時間撹拌し、得られた混合物を濾過した。該濾過物を減圧下で濃縮して、粗生成物(1.93 g、99％)を黄色油状物として得た。MS m/z 191 (MH+)。
中間体 24
7H-インドロ[2,1-a][2]ベンゾアゼピン-10-カルボン酸, 13-シクロヘキシル-3-メトキシ-6[(4-メチル-1-ピペラジニル)スルホニル]-, メチルエステル。3-シクロヘキシル-2-(2-ホルミル-4-メトキシフェニル)-1H-インドール-6-カルボン酸メチル(1.00 g、2.56 mmol)／ジオキサン(8.5 mL)およびBEMP (2.22 mL、7.68 mmol)溶液に、1-メチル-4-(ビニルスルホニル)ピペラジン(1.94 g、10.2 mmol)を添加した。得られた混合物を、マイクロ波にて160℃で60分間、密封チューブ中で撹拌し、次いで、減圧下で濃縮した。該濃縮物のシリカゲルクロマトグラフィー(1:1 EtOAc:ヘキサン)により表題の化合物(480 mg、34％) 黄色固体として得た。MS m/z 551 (MH+)。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δppm 1.16-1.62 (m, 4H)、1.79 (m, 1H)、1.90-2.11 (m, 5H)、2.53 (s, 3H)、2.81 (m, 1H)、2.87-3.16 (m, 5H)、3.36 (m, 1H)、3.58 (m, 1H)、3.70 (m, 1H)、3.86 (s, 3H)、3.92 (s, 3H)、4.30 (broad d, 1H)、5.46 (broad d, 1H)、7.01 (d, 1H)、7.12 (m, 1H)、7.52 (m, 2H)、7.71 (s, 1H)、7.90 (m, 1H)、8.10 (s, 1H)。
中間体 25
7H-インドロ[2,1-a][2]ベンゾアゼピン-10-カルボキサミド, 13-シクロヘキシル-N-[(ジメチルアミノ)スルホニル]-3-メトキシ-6-[(4-メチル-1-ピペラジニル)スルホニル]-。7H-インドロ[2,1-a][2]ベンゾアゼピン-10-カルボン酸, 13-シクロヘキシル-3-メトキシ-6-[(4-メチル-1-ピペラジニル)スルホニル]-, メチルエステル(60 mg、0.11 mmol)／1:1 MeOH/THF(2.0 mL)溶液に、1M NaOH(2.0 mL)を添加した。得られた混合物を22℃で16時間撹拌した。1M HCl(15 mL)を添加し、該水層をCHCl3(2 x 15 mL)で抽出した。該有機相をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して白色固体を得た。該固形物をCH2Cl2 (1.0 mL)に溶解して、2M塩化オキサリル(1.0 mL)／CH2Cl2を添加した。該溶液を22℃で2時間撹拌し、減圧下で濃縮した。得られた黄色油状物をCH2Cl2 (1.0 mL)に再溶解し;BEMP(60 mg、0.22 mmol)およびジメチルスルファミド(68 mg、0.55 mmol)を添加した。得られた混合物を22℃で6時間撹拌した。1M HCl(15 mL)を添加し、該水層をCHCl3(2 x 30 mL)で抽出した。該有機相を減圧下で濃縮した。該油状物を逆相プレパラティブHPLCにより精製して表題の化合物 (48 mg、 68％)を黄色ペーストとして得た。MS m/z 643 (MH+)。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δppm 1.13-1.52 (m, 4H)、1.79 (m, 1H)、1.90-2.11 (m, 5H)、2.56 (s, 3H)、2.79 (m, 1H)、2.87-3.16 (m, 5H)、3.05 (s, 6H)、3.36 (m, 1H)、3.58 (m, 1H)、3.70 (m, 1H)、3.92 (s, 3H)、4.41 (broad d, 1H)、5.28 (broad d, 1H)、7.01 (d, 1H)、7.12 (m, 1H)、7.52 (m, 2H)、7.65 (s, 1H)、7.89 (m, 1H)、8.10 (s, 1H)、9.60 (s, 1H)。
中間体 26
7H-インドロ[2,1-a][2]ベンゾアゼピン-10-カルボン酸, 13-シクロヘキシル-3-メトキシ-6-(フェノキシスルホニル)-, 1,1-ジメチルエチル エステル。3-シクロヘキシル-2-(2-ホルミル-4-メトキシフェニル)-1H-インドール-6-カルボン酸 t-ブチル(4.40 g、11.2 mmol)／ジオキサン(30.0 mL)およびBEMP(4.88 mL、16.9 mmol)溶液に、フェニルビニルスルホン酸(4.14 g、22.5 mmol)を添加した。得られた混合物を22℃で1時間撹拌し、次いで、マイクロ波にて110℃で15分間、密封チューブ中で撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。該濃縮物のシリカゲルクロマトグラフィー(1:1 EtOAc:ヘキサン)により表題の化合物(3.49 g、52％)を黄色油状物として得た。MS m/z 600 (MH+)、保持時間 3.11分、カラムB、4分グラジエント、流速 4 mL/分。
実施例 1
シクロプロプ[d]インドロ[2,1-a][2]ベンゾアゼピン-5-カルボキサミド, 8-シクロヘキシル-N-[(ジメチルアミノ)スルホニル]-1,1a,2,12b-テトラヒドロ-11-メトキシ-1a-(4-モルホリニルスルホニル)-。ヨウ化トリメチルスルホキソニウム(51 mg、0.23 mmol)／DMSO (1.0 mL)溶液に、90％ NaH(6.2 mg、0.23 mmol)を添加した。この混合物を、22℃で15分間撹拌し、続いて7H-インドロ[2,1-a][2]ベンゾアゼピン-10-カルボキサミド, 13-シクロヘキシル-N-[(ジメチルアミノ)スルホニル]-3-メトキシ-6-(4-モルホリニルスルホニル)- (50 mg、0.078 mmol)／DMSO (1.0 mL)を添加した。得られた溶液を60℃で3時間撹拌し;1M HCl(15 mL)を添加し、該水層をCHCl3 (2 x 30 mL)で抽出した。該有機相をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。この油状物を逆相プレパラティブHPLCにより精製して表題の化合物を黄色ペーストとして得た(36 mg、70％)。MS m/z 657 (MH+)。２つの回転異性体の存在がNMRにより示される。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δppm 0.39 (t, 0.5H)、 1.20-1.49 (m, 4.5H)、1.58 (m, 1H)、1.75-2.18 (m, 5H)、2.60 (m, 1H)、2.70 (m, 1H)、2.75-3.07 (m, 5H)、3.08 (d, 6H)、3.39 (m, 2H)、3.72 (d, 15 Hz, 0.5H)、3.82 (m, 2H)、3.90 (d, 3H)、4.19 (d, 15 Hz, 0.5H)、5.09 (d, 15 Hz, 0.5H)、5.43 (d, 15 Hz, 0.5H)、6.96 (m, 1H)、7.06 (d, 0.5H)、7.12 (d, 0.5H)、7.42 (m, 1H)、7.92 (m, 1H)、8.05 (d, 1H)、8.10 (d, 1H)、8.70 (d, 1H)。
実施例 2
シクロプロプ[d]インドロ[2,1-a][2]ベンゾアゼピン-5-カルボキサミド, 8-シクロヘキシル-N-[(ジメチルアミノ)スルホニル]-1,1a,2,12b-テトラヒドロ-11-メトキシ-1a-[(4-メチルl-1-ピペラジニル)スルホニル]-。ヨウ化トリメチルスルホキソニウム (57 mg、0.26 mmol)／DMSO (1.0 mL)溶液に、90％ NaH(6.8 mg、0.26 mmol)を添加した。この混合物を22℃で15分間撹拌し、続いて7H-インドロ[2,1-a][2]ベンゾアゼピン-10-カルボキサミド, 13-シクロヘキシル-N-[(ジメチルアミノ)スルホニル]-3-メトキシ-6-[(4-メチル-1-ピペラジニル)スルホニル]- (55 mg、0.086 mmol)／DMSO (1.0 mL)を添加した。得られた溶液を60℃で3時間撹拌し;1M HCl(15 mL)を添加して、該水層をCHCl3 (2 x 30 mL)で抽出した。該有機相をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。この油状物を逆相プレパラティブHPLCにより精製して表題の化合物を黄色固体として得た(32 mg、57％)。MS m/z 657 (MH+)。２つの回転異性体の存在がNMRにより示される。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δppm 0.56 (t, 0.5H)、1.20-1.58 (m, 5.5H)、1.65-2.04 (m, 5H)、2.50 (s, 1.5H)、2.72 (m, 1H)、2.84-3.24 (m, 11.5H)、3.22 (m, 0.5H)、3.54 (m, 0.5H)、3.68 (d, 15 Hz, 0.5H)、3.68 (m, 0.5H)、3.81-3.94 (m, 2H)、3.90 (d, 3H), 4.03 (m, 2H)、4.17 (d, 15 Hz, 0.5H)、4.36 (m, 0.5H)、4.98 (d, 15 Hz, 0.5H)、5.47 (d, 15 Hz, 0.5H)、6.96 (m, 1H)、7.06 (d, 0.5H)、7.12, (d, 0.5H)、7.22 (m, 2H)、7.57 (m, 1H)、7.82 (m, 1H)、7.95 (d, 0.5H)、8.20 (d, 0.5H)。
実施例 3
(+/-) シクロプロプ[d]インドロ[2,1-a][2]ベンゾアゼピン-5-カルボキサミド, 8-シクロヘキシル-N-[(ジメチルアミノ)スルホニル]-1a-(エチルスルホニル)-1,1a,2,12b-テトラヒドロ-。ヨウ化トリメチルスルホキソニウム (47 mg、0.22 mmol)／DMSO (1.0 mL)溶液に、90％ NaH (6.0 mg、0.22 mmol)を添加した。この混合物を22℃で15分間撹拌し、続いて、7H-インドロ[2,1-a][2]ベンゾアゼピン-10-カルボキサミド, 13-シクロヘキシル-N-[(ジメチルアミノ)スルホニル]-6-(エチルスルホニル)- (40 mg、0.072 mmol)／DMSO (1.0 mL)を添加した。得られた溶液を60℃で3時間撹拌し;1M HCl (15 mL)を添加して、該水層をCHCl3 (2 x 30 mL)で抽出した。該有機相をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。この油状物を逆相プレパラティブHPLCにより精製して表題の化合物を黄色ペーストとして得た(27 mg、67％)。MS m/z 570 (MH+)。２つの回転異性体の存在がNMRにより示される。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δppm 0.42 (t, 0.4H), 0.73 (t, 1.8H), 1.10 (t, 1.2H), 1.20-1.62 (m, 4.6H)、1.71-2.22 (m, 7H)、2.68-3.1 (m, 2.2H)、3.11 (d, 6H)、3.18 (m, 0.6H)、3.68 (m, 1.2H)、3.8 (d, 15 Hz, 0.6H)、4.22 (d, 15 Hz, 0.4H)、5.13 (d, 15 Hz, 0.4H)、5.56 (d, 15 Hz, 0.6H)、7.25-7.62 (m, 4H)、7.71 (d, 0.6H)、7.87-8.05 (m, 1.4H)、8.10 (d, 1H)、8.91-9.10 (m, 1H)。
実施例 4
シクロプロプ[d]インドロ[2,1-a][2]ベンゾアゼピン-5-カルボン酸, 8-シクロヘキシル-1,1a,2,12b-テトラヒドロ-11-メトキシ-1a-(フェノキシスルホニル)-, 1,1-ジメチルエチル エステル。ヨウ化トリメチルスルホキソニウム (236 mg、1.07 mmol)／DMSO (3.0 mL)溶液に、90％ NaH (28 mg、1.07 mmol)を添加した。この混合物を22℃で15分間撹拌し、続いて、7H-インドロ[2,1-a][2]ベンゾアゼピン-10-カルボン酸, 13-シクロヘキシル-3-メトキシ-6-(フェノキシスルホニル)-, 1,1-ジメチルエチル エステル (320 mg、0.534 mmol)／DMSO (2.0 mL)を添加した。得られた溶液を60℃で3時間撹拌し;1M HCl (15 mL)を添加して、該水層をCHCl3 (2 x 30 mL)で抽出した。該有機相をでNa2SO4乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。この油状物をシリカゲルクロマトグラフィー(1:1 EtOAc:ヘキサン)により精製して、表題の化合物を黄色ペーストとして得た(276 mg、84％)。MS m/z 614 (MH+)、保持時間 3.15分、カラムB、4分グラジエント、流速 4 mL/分。
実施例 5
シクロプロプ[d]インドロ[2,1-a][2]ベンゾアゼピン-5-カルボン酸, 8-シクロヘキシル-1,1a,2,12b-テトラヒドロ-11-メトキシ-1a-スルホ-, 5-メチルエステル。シクロプロプ[d]インドロ[2,1-a][2]ベンゾアゼピン-5-カルボン酸, 8-シクロヘキシル-1,1a,2,12b-テトラヒドロ-11-メトキシ-1a-(フェノキシスルホニル)-, 1,1-ジメチルエチル エステル (150 mg、0.244 mmol)／THF (2.5 mL)溶液に、1M 水酸化テトラブチルアンモニウム (2.44 mL／MeOH)を添加した。得られた混合物を60℃で18時間撹拌した。1M HCl (15 mL)を添加し、該水層をCHCl3 (2 x 15 mL)で抽出した。該有機相をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して白色固形物を得た。この固形物を、MeOH (10 mL)および0.04 mL濃HClに溶解させた。この溶液を80℃で2時間撹拌し、減圧下で濃縮した。得られた油状物を逆相プレパラティブHPLCにより精製して、表題の化合物を黄色ペーストとして得た(100 mg、83％)。MS m/z 496 (MH+)。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δppm 0.30 (t, 1H)、1.20-1.50 (m, 4H)、1.59 (m, 1H)、1.65-2.12 (m, 5H)、2.78 (m, 1H)、2.85 (m, 1H)、3.63 (m, 1H)、3.85 (s, 3H)、3.92 (s, 3H)、4.28 (d, J = 15 Hz, 1H)、5.29 (d, J = 15 Hz, 1H)、6.82, (m, 1H)、7.13 (d, J = 2.5 Hz, 1H)、7.21 (d, J = 7.5 Hz, 1H)、7.69 (d, J = 7.8 Hz, 1H)、7.80 (d, J = 7.8 Hz, 1H)、8.21 (s, 1H)。
実施例 6
シクロプロプ[d]インドロ[2,1-a][2]ベンゾアゼピン-5-カルボン酸, 8-シクロヘキシル-1a-[(3-メチル-3,8-ジアザビシクロ[3.2.1]オクト-8-イル)スルホニル]-1,1a,2,12b-テトラヒドロ-11-メトキシ-。シクロプロプ[d]インドロ[2,1-a][2]ベンゾアゼピン-5-カルボン酸, 8-シクロヘキシル-1,1a,2,12b-テトラヒドロ-11-メトキシ-1a-スルホ-, 5-メチルエステル (100 mg、0.202 mmol)／CH2Cl2 (1.0 mL)溶液に、2M 塩化チオニル (1.0 mL)を添加した。この溶液を22℃で2時間撹拌し、減圧下で濃縮した。得られた黄色油状物をCH2Cl2 (1.0 mL)に再溶解させた;TEA(0.170 mg、1.21 mmol)および3-メチル-3,8-ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン(47 mg、0.404 mmol)を添加した。得られた混合物を22℃で16時間撹拌した。1M HCl (15 mL)を添加して、該水層をCHCl3 (2 x 30 mL)で抽出した。該有機相を減圧下で濃縮した。得られた黄色固形物を1:1 MeOH/THF (2.0 mL)に溶解し、1M NaOH (2.0 mL)を添加した。得られた混合物を22℃で16時間撹拌した。1M HCl (15 mL)を添加して、該水層をCHCl3 (2 x 15 mL)で抽出した。該有機相をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、黄色固形物を得た。この油状物を逆相プレパラティブHPLCにより精製して、表題の化合物を黄色ペーストとして得た(81 mg、68％)。MS m/z 590 (MH+)。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δppm 0.43 (t, 0.5H)、1.20-1.60 (m, 5.5H)、1.65-2.04 (m, 7H)、2.12-2.42 (s, 3.5H)、2.82 (m, 1H)、2.93-3.10 (m, 3.5H)、3.20 (m, 0.5H)、3.50 (m, 0.5H)、3.62 (d, 15 Hz, 0.5H)、3.73 (m, 0.5H)、3.82 (d, J = 15 Hz, 0.5H)、3.83-3.94 (m, 2H)、3.92 (d, 3H)、4.11 (m, 1H)、4.21 (d, 15 Hz, 0.5H)、4.55 (m, 1H)、5.06 (d, 15 Hz, 0.5H)、5.57 (d, 15 Hz, 0.5H)、6.97 (m, 1H)、7.05 (d, 0.5H)、7.12 (d, 0.5H)、7.24 (m, 1H)、7.74 (m, 1H)、7.84 (m, 1H)、8.15 (s, 0.5H)、8.32 (s, 0.5H)。
以下の化合物を、シクロプロプ[d]インドロ[2,1-a][2]ベンゾアゼピン-5-カルボン酸, 8-シクロヘキシル-1a-[(3-メチル-3,8-ジアザビシクロ[3.2.1]オクト-8-イル)スルホニル]-1,1a,2,12b-テトラヒドロ-11-メトキシ-についての上記に類似した方法により合成した。
実施例 7
シクロプロプ[d]インドロ[2,1-a][2]ベンゾアゼピン-5-カルボン酸, 8-シクロヘキシル-1a-[[(1R,4R)-5-メチル-2,5-ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプト-2-イル]スルホニル]-1,1a,2,12b-テトラヒドロ-11-メトキシ-。MS m/z 576 (MH+)。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δppm 0.49 (t, 0.5H)、1.20-1.60 (m, 5.5H)、1.65-2.09 (m, 5H)、2.12-2.47 (s, 3.5H)、2.86 (m, 1H)、2.93-3.12 (m, 3.5H)、3.26 (m, 0.5H)、3.49 (m, 0.5H)、3.68 (d, 15 Hz, 0.5H)、3.78 (m, 0.5H)、3.86 (d, J = 15 Hz, 0.5H)、3.88-3.96 (m, 2H)、4.01 (d, 3H)、4.09 (m, 1H)、4.19 (d, 15 Hz, 0.5H)、4.57 (m, 1H)、5.12 (d, 15 Hz, 0.5H)、5.54 (d, 15 Hz, 0.5H)、6.95 (m, 1H)、7.04 (d, 0.5H)、7.11 (d, 0.5H)、7.23 (m, 1H)、7.74 (m, 1H)、7.82 (m, 1H)、8.14 (s, 0.5H)、8.34 (s, 0.5H)。
実施例 8
シクロプロプ[d]インドロ[2,1-a][2]ベンゾアゼピン-5-カルボン酸, 8-シクロヘキシル-1a[[(3R,5S)-3,4,5-トリメチル-1-ピペラジニル]スルホニル]-1,1a,2,12b-テトラヒドロ-11-メトキシ-。MS m/z 592 (MH+)。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δppm 0.43 (t, 0.5H)、1.10 (m, 3H)、1.20-1.61 (m, 8.5H)、1.72-2.18 (m, 5H)、2.52 (s, 1.5H)、2.69 (m, 1H)、2.78-3.10 (m, 5.5H)、3.39 (m, 1H)、3.55 (m, 1H)、3.66 (d, 15 Hz, 0.5H)、3.74-3.94 (m, 2H)、3.90 (d, 3H)、4.17 (d, 15 Hz, 0.5H)、4.98 (d, 15 Hz, 0.5H)、5.47 (d, 15 Hz, 0.5H)、6.96 (m, 1H)、7.06 (d, 0.5H)、7.14 (d, 0.5H)、7.24 (m, 1H)、7.75 (m, 1H)、7.85 (m, 1H)、8.15 (s, 0.5H)、8.30 (s, 0.5H)。
実施例 9
シクロプロプ[d]インドロ[2,1-a][2]ベンゾアゼピン-5-カルボン酸, 8-シクロヘキシル-1a-[[(2R,6S)-2,6-ジメチル-4-モルホリニル]スルホニル]-1,1a,2,12b-テトラヒドロ-11-メトキシ-。MS m/z 579 (MH+)。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δppm 0.48 (t, 0.5H)、1.13 (m, 3H)、1.20-1.61 (m, 8.5H)、1.70-2.14 (m, 5H)、2.72 (m, 1H)、2.82-3.14 (m, 4H)、3.45 (m, 1H)、3.59 (m, 1H)、3.68 (d, 15 Hz, 0.5H)、3.84-3.99 (m, 2H)、3.91 (d, 3H)、4.24 (d, 15 Hz, 0.5H)、4.97 (d, 15 Hz, 0.5H)、5.44 (d, 15 Hz, 0.5H)、6.98 (m, 1H)、7.06 (d, 0.5H)、7.14 (d, 0.5H)、7.26 (m, 1H)、7.75 (m, 1H)、7.84 (m, 1H)、8.16 (s, 0.5H)、8.28 (s, 0.5H)。
実施例 10
シクロプロプ[d]インドロ[2,1-a][2]ベンゾアゼピン-5-カルボン酸, 8-シクロヘキシル-1a-[[4-(メチルスルホニル)-1-ピペラジニル]スルホニル]-1,1a,2,12b-テトラヒドロ-11-メトキシ-。MS m/z 628 (MH+)。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δppm 0.42 (t, 0.5H)、1.22-1.61 (m, 4.5H)、1.66 (m, 1H)、1.74-2.13 (m, 6H)、2.49 (broad s, 1.5H)、2.74 (broad s, 1.5H)、2.80-2.94 (m, 2H)、3.02-3.14 (m, 2H)、3.38-3.52 (m, 4H)、3.60 (m, 2H)、3.78(d, 15 Hz, 0.5H)、3.91 (d, 3H)、4.20 (d, 15 Hz, 0.5H)、5.04 (d, 15 Hz, 0.5H)、5.39 (d, 15 Hz, 0.5H)、6.96 (m, 1H)、7.04 (d, 0.5H)、7.12 (d, 0.5H)、7.22 (m, 1H)、7.73 (m, 1H)、7.81 (m, 1H)、8.12 (s, 0.5H)、8.29 (s, 0.5H)。
実施例 11
シクロプロプ[d]インドロ[2,1-a][2]ベンゾアゼピン-5-カルボン酸, 8-シクロヘキシル-1a-[(ヘキサヒドロ-4-メチル-1H-1,4-ジアゼピン-1-イル)スルホニル]-1,1a,2,12b-テトラヒドロ-11-メトキシ-。MS m/z 578 (MH+)。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δppm 0.44 (t, 0.5H)、1.16-1.58 (m, 5.5H)、1.66-2.11 (m, 5H)、2.24 (m, 1H)、2.60-3.21 (m, 9H)、3.32 (m, 2H)、3.44 (m, 1H)、3.54 (m, 1H)、3.72 (d, 15 Hz, 0.5H)、3.75-3.95 (m, 2H)、3.92 (d, 3H)、4.21 (d, 15 Hz, 0.5H)、4.97 (d, 15 Hz, 0.5H)、5.32 (d, 15 Hz, 0.5H)、6.95 (m, 1H)、7.05 (d, 0.5H)、7.09 (d, 0.5H)、7.26 (m, 1H)、7.75 (m, 1H)、7.86 (m, 1H)、8.18 (s, 0.5H)、8.34 (s, 0.5H)。
実施例 12
シクロプロプ[d]インドロ[2,1-a][2]ベンゾアゼピン-5-カルボン酸, 8-シクロヘキシル-1a-[(ジメチルアミノ)スルホニル]-1,1a,2,12b-テトラヒドロ-11-メトキシ-。MS m/z 509 (MH+)。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δppm 0.42 (t, 0.5H)、1.19-1.51 (m, 4.5H)、1.60 (m, 1H)、1.65-2.11 (m, 5H)、2.05 (s, 3H)、2.72-2.91 (m, 3H)、3.03 (s, 3H)、3.74 (d, 15 Hz, 0.5H)、3.91 (d, 3H)、4.15 (d, 15 Hz, 0.5H)、5.04 (d, 15 Hz, 0.5H)、5.38 (d, 15 Hz, 0.5H)、6.96 (m, 1H)、7.04 (d, 0.5H)、7.12 (d, 0.5H)、7.21 (m, 1H)、7.72 (m, 1H)、7.83 (m, 1H)、8.16 (s, 0.5H)、8.28 (s, 0.5H)。
実施例 13
シクロプロプ[d]インドロ[2,1-a][2]ベンゾアゼピン-5-カルボン酸, 8-シクロヘキシル-1a-[[[2-(ジメチルアミノ)エチル]メチルアミノ]スルホニル]-1,1a,2,12b-テトラヒドロ-11-メトキシ-。MS m/z 566 (MH+)。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δppm 0.44 (t, 0.5H)、1.21-1.60 (m, 5.5H)、1.65-2.11 (m, 5H)、2.46 (d, 6H)、2.76 (m, 1H)、2.84-3.25 (m, 7H)、3.54 (m, 2H)、3.67 (d, 15 Hz, 0.5H)、3.90 (d, 3H)、4.18 (d, 15 Hz, 0.5H)、4.95 (d, 15 Hz, 0.5H)、5.41 (d, 15 Hz, 0.5H)、6.96 (m, 1H)、7.05 (d, 0.5H)、7.12 (d, 0.5H)、7.24 (m, 1H)、7.74 (m, 1H)、7.84 (m, 1H)、8.15 (s, 0.5H)、8.32 (s, 0.5H)。
実施例 14
シクロプロプ[d]インドロ[2,1-a][2]ベンゾアゼピン-5-カルボン酸, 8-シクロヘキシル-1a-[[メチル[2-(4-モルホリニル)-2-オキソエチル]アミノ]スルホニル]-1,1a,2,12b-テトラヒドロ-11-メトキシ-。MS m/z 622 (MH+)。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δppm 0.42 (t, 0.5H)、1.20-1.61 (m, 5.5H)、1.62-2.12 (m, 5H)、2.80 (m, 1H)、2.84-3.10 (m, 6H)、3.48 (m, 2H)、3.63 (m, 0.5H)、3.69-3.82 (m, 6.5H)、3.90 (d, 3H)、4.01 (m, 0.5H)、4.14 (d, 15 Hz, 0.5H)、4.80 (d, 15 Hz, 0.5H)、5.35 (d, 15 Hz, 0.5H)、6.95 (m, 1H)、7.02 (d, 0.5H)、7.14 (d, 0.5H)、7.24 (m, 1H)、7.74 (m, 1H)、7.86 (m, 1H)、8.14 (s, 0.5H)、8.29 (s, 0.5H)。
実施例 15
シクロプロプ[d]インドロ[2,1-a][2]ベンゾアゼピン-5-カルボン酸, 8-シクロヘキシル-1,1a,2,12b-テトラヒドロ-1a-[(4-ヒドロキシ-1-ピペリジニル)スルホニル]-11-メトキシ-。MS m/z 565 (MH+)。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δppm 0.42 (t, 0.5H)、1.19-1.51 (m, 4.5H)、1.60-2.11 (m, 10H)、2.72-2.91 (m, 3H)、3.21-3.60 (m, 5H)、3.74 (d, 15 Hz, 0.5H)、3.91 (d, 3H)、4.20 (d, 15 Hz, 0.5H)、5.04 (d, 15 Hz, 0.5H)、5.42 (d, 15 Hz, 0.5H)、6.96 (m, 1H)、7.04 (d, 0.5H)、7.12 (d, 0.5H)、7.21 (m, 1H)、7.72 (m, 1H)、7.83 (m, 1H)、8.16 (s, 0.5H)、8.28 (s, 0.5H)。
実施例 16
シクロプロプ[d]インドロ[2,1-a][2]ベンゾアゼピン-5-カルボン酸, 8-シクロヘキシル-1,1a,2,12b-テトラヒドロ-1a-[(3-ヒドロキシ-1-アゼチジニル)スルホニル]-11-メトキシ-。MS m/z 537 (MH+)。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δppm 0.33 (t, 0.5H)、1.19-1.51 (m, 4.5H)、1.60-2.11 (m, 6H)、2.72-2.91 (m, 2H)、3.01-3.39 (m, 5H)、3.74 (d, 15 Hz, 0.5H)、3.91 (d, 3H)、3.93 (m, 1H)、4.20 (d, 15 Hz, 0.5H)、5.04 (d, 15 Hz, 0.5H)、5.42 (d, 15 Hz, 0.5H)、6.96 (m, 1H)、7.04 (d, 0.5H)、7.12 (d, 0.5H)、7.21 (m, 1H)、7.72 (m, 1H)、7.83 (m, 1H)、8.03 (s, 0.5H)、8.22 (s, 0.5H)。
実施例 17
シクロプロプ[d]インドロ[2,1-a][2]ベンゾアゼピン-5-カルボン酸, 8-シクロヘキシル-1,1a,2,12b-テトラヒドロ-1a-[(3-ヒドロキシ-3-メチル-1-アゼチジニル)スルホニル]-11-メトキシ-。MS m/z 551 (MH+)。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δppm 0.11 (t, 0.5H)、1.19-1.51 (m, 7.5H)、1.60-2.13 (m, 6H)、2.74-2.89 (m, 2H)、3.01-3.30 (m, 4H)、3.50 (m, 1H)、3.74 (d, 15 Hz, 0.5H)、3.89 (d, 3H)、4.15 (d, 15 Hz, 0.5H)、5.12 (d, 15 Hz, 0.5H)、5.41 (d, 15 Hz, 0.5H)、6.96 (m, 1H)、7.04 (d, 0.5H)、7.12 (d, 0.5H)、7.21 (m, 1H)、7.72 (m, 1H)、7.83 (m, 1H)、8.25 (s, 0.5H)、8.28 (s, 0.5H)。
実施例 18
シクロプロプ[d]インドロ[2,1-a][2]ベンゾアゼピン-5-カルボキサミド, 8-シクロヘキシル-N-[(ジメチルアミノ)スルホニル]-1,1a,2,12b-テトラヒドロ-11-メトキシ-1a-[(3-メチル-3,8-ジアザビシクロ[3.2.1]オクト-8-イル)スルホニル]-。シクロプロプ[d]インドロ[2,1-a][2]ベンゾアゼピン-5-カルボン酸, 8-シクロヘキシル-1a-[(3-メチル-3,8-ジアザビシクロ[3.2.1]オクト-8-イル)スルホニル]-1,1a,2,12b-テトラヒドロ-11-メトキシ- (42 mg、0.071 mmol)／THF(1.5 mL)溶液に、CDI (58 mg、0.355 mmol)を添加し、得られた溶液を60℃で1時間熱した。ジメチルスルファミド (108 mg、0.710 mmol)およびDBU (0.44 mL、0.355 mmol)を添加した。得られた混合物を60℃で1時間、および22℃で16時間撹拌した。1M HCl (15 mL)を添加し、該水層をCHCl3 (2 x 30 mL)で抽出した。該有機相を減圧下で濃縮した。この油状物を逆相プレパラティブHPLCにより精製して、表題の化合物を黄色ペーストとして得た(34 mg、69％)。MS m/z 696 (MH+)。２つの回転異性体の存在がNMRにより示される。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δppm 0.40 (t, 0.5H)、1.20-1.60 (m, 5.5H)、1.65-2.04 (m, 7H)、2.12-2.42 (s, 3.5H)、2.81 (m, 1H)、2.93-3.10 (m, 9.5H)、3.19 (m, 0.5H)、3.50 (m, 0.5H)、3.64 (d, 15 Hz, 0.5H)、3.71 (m, 0.5H)、3.81 (d, J = 15 Hz, 0.5H)、3.83-3.94 (m, 2H)、3.90 (d, 3H)、4.11 (m, 1H)、4.22 (d, 15 Hz, 0.5H)、4.55 (m, 1H)、5.05 (d, 15 Hz, 0.5H)、5.57 (d, 15 Hz, 0.5H)、6.96 (m, 1H)、7.06 (d, 0.5H)、7.12 (d, 0.5H)、7.22 (m, 2H)、7.41 (m, 0.5H)、7.54 (m, 0.5H)、7.82 (m, 1H)、7.95 (d, 0.5H)、8.20 (d, 0.5H)。
以下の化合物は、シクロプロプ[d]インドロ[2,1-a][2]ベンゾアゼピン-5-カルボキサミド, 8-シクロヘキシル-N-[(ジメチルアミノ)スルホニル]-1,1a,2,12b-テトラヒドロ-11-メトキシ-1a-[(3-メチル-3,8-ジアザビシクロ[3.2.1]オクト-8-イル)スルホニル]- についての上記に類似した方法により合成した。
実施例 19
シクロプロプ[d]インドロ[2,1-a][2]ベンゾアゼピン-5-カルボキサミド, 8-シクロヘキシル-N-[(ジメチルアミノ)スルホニル]-1,1a,2,12b-テトラヒドロ-11-メトキシ-1a-[[(1R,4R)-5-メチル-2,5-ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプト-2-イル]スルホニル]-。MS m/z 682 (MH+)。２つの回転異性体の存在がNMRにより示される。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δppm 0.51 (t, 0.5H)、1.20-1.60 (m, 5.5H)、1.65-2.09 (m, 5H)、2.12-2.47 (s, 3.5H)、2.85 (m, 1H)、2.93-3.12 (m, 9.5H)、3.23 (m, 0.5H)、3.52 (m, 0.5H)、3.69 (d, 15 Hz, 0.5H)、3.74 (m, 0.5H)、3.82 (d, J = 15 Hz, 0.5H)、3.83-3.93 (m, 2H)、3.94 (d, 3H)、4.06 (m, 1H)、4.19 (d, 15 Hz, 0.5H)、4.57 (m, 1H)、5.11 (d, 15 Hz, 0.5H)、5.54 (d, 15 Hz, 0.5H)、6.98 (m, 1H)、7.06 (d, 0.5H)、7.15 (d, 0.5H)、7.25 (m, 2H)、7.41 (m, 0.5H)、7.56 (m, 0.5H)、7.79 (m, 1H)、7.96 (d, 0.5H)、8.21 (d, 0.5H)。
実施例 20
シクロプロプ[d]インドロ[2,1-a][2]ベンゾアゼピン-5-カルボキサミド, 8-シクロヘキシル-N-[(ジメチルアミノ)スルホニル]-1,1a,2,12b-テトラヒドロ-11-メトキシ-1a-[[(3R,5S)-3,4,5-トリメチル-1-ピペラジニル]スルホニル]-。MS m/z 698 (MH+)。２つの回転異性体の存在がNMRにより示される。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δppm 0.39 (t, 0.5H)、1.10 (m, 3H)、1.20-1.58 (m, 8.5H)、1.72-2.18 (m, 5H)、2.50 (s, 1.5H)、2.69 (m, 1H)、2.79-3.09 (m, 11.5H)、3.39 (m, 1H)、3.52 (m, 1H)、3.67 (d, 15 Hz, 0.5H)、3.74-3.94 (m, 2H)、3.91 (d, 3H)、4.20 (d, 15 Hz, 0.5H)、4.99 (d, 15 Hz, 0.5H)、5.42 (d, 15 Hz, 0.5H)、6.96 (m, 1H)、7.06 (d, 0.5H)、7.14 (d, 0.5H)、7.22 (m, 2H)、7.57 (m, 1H)、7.82 (m, 1H)、7.95 (d, 0.5H)、8.20 (d, 0.5H)。
実施例 21
シクロプロプ[d]インドロ[2,1-a][2]ベンゾアゼピン-5-カルボキサミド, 8-シクロヘキシル-N-[(ジメチルアミノ)スルホニル]-1a-[[(2R,6S)-2,6-ジメチル-4-モルホリニル]スルホニル]-1,1a,2,12b-テトラヒドロ-11-メトキシ-。MS m/z 685 (MH+)。２つの回転異性体の存在がNMRにより示される。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δppm 0.49 (t, 0.5H)、1.12 (m, 3H)、1.20-1.58 (m, 8.5H)、1.70-2.14 (m, 5H)、2.73 (m, 1H)、2.82-3.14 (m, 10H)、3.45 (m, 1H)、3.59 (m, 1H)、3.67 (d, 15 Hz, 0.5H)、3.84-3.99 (m, 2H)、3.92 (d, 3H)、4.22 (d, 15 Hz, 0.5H)、4.97 (d, 15 Hz、0.5H)、5.42 (d, 15 Hz, 0.5H)、6.95 (m, 1H)、7.07 (d, 0.5H)、7.11 (d, 0.5H)、7.25 (m, 2H)、7.52 (m, 1H)、7.82 (m, 1H)、7.99 (d, 0.5H)、8.24 (d, 0.5H)。
実施例 22
シクロプロプ[d]インドロ[2,1-a][2]ベンゾアゼピン-5-カルボキサミド, 8-シクロヘキシル-N-[(ジメチルアミノ)スルホニル]-1,1a,2,12b-テトラヒドロ-11-メトキシ-1a-[[4-(メチルスルホニル)-1-ピペラジニル]スルホニル]-。MS m/z 734 (MH+)。２つの回転異性体の存在がNMRにより示される。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δppm 0.43 (t, 0.5H)、1.22-1.61 (m, 4.5H)、1.65 (m, 1H)、1.75-2.13 (m, 6H)、2.52 (broad s, 1.5H)、2.72 (broad s, 1.5H)、2.80-2.94 (m, 2H)、3.00-3.19 (m, 8H)、3.38-3.52 (m, 4H)、3.59 (m, 2H)、3.76(d, 15 Hz, 0.5H)、3.91 (d, 3H)、4.19 (d, 15 Hz, 0.5H)、5.03 (d, 15 Hz, 0.5H)、5.42 (d, 15 Hz, 0.5H)、6.96 (m, 1H)、7.06 (d, 0.5H)、7.12 (d, 0.5H)、7.22 (m, 1H)、7.39 (m, 0.5H)、7.48 (m, 0.5H)、7.92 (m, 1H)、8.07 (d, 1H)、8.70 (broad s, 0.5H)、8.84 (broad s, 0.5H)。
実施例 23
シクロプロプ[d]インドロ[2,1-a][2]ベンゾアゼピン-5-カルボキサミド, 8-シクロヘキシル-N-[(ジメチルアミノ)スルホニル]-1a-[(ヘキサヒドロ-4-メチル-1H-1,4-ジアゼピン-1-イル)スルホニル]-1,1a,2,12b-テトラヒドロ-11-メトキシ-。MS m/z 684 (MH+)。２つの回転異性体の存在がNMRにより示される。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δppm 0.42 (t, 0.5H)、1.18-1.59 (m, 5.5H)、1.65-2.12 (m, 5H)、2.24 (m, 1H)、2.60-3.21 (m, 15H)、3.31 (m, 2H)、3.44 (m, 1H)、3.53 (m, 1H)、3.72 (d, 15 Hz, 0.5H)、3.75-3.94 (m, 2H)、3.90 (d, 3H)、4.21 (d, 15 Hz, 0.5H)、4.97 (d, 15 Hz, 0.5H)、5.32 (d, 15 Hz, 0.5H)、6.96 (m, 1H)、7.06 (d, 0.5H)、7.12 (d, 0.5H)、7.22 (m, 2H)、7.57 (m, 1H)、7.82 (m, 1H)、7.95 (d, 0.5H)、8.20 (d, 0.5H)。
実施例 24
シクロプロプ[d]インドロ[2,1-a][2]ベンゾアゼピン-5-カルボキサミド, 8-シクロヘキシル-N,1a-ビス[(ジメチルアミノ)スルホニル]-1,1a,2,12b-テトラヒドロ-11-メトキシ-。MS m/z 615 (MH+)。２つの回転異性体の存在がNMRにより示される。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δppm 0.39 (t, 0.5H)、1.20-1.50 (m, 4.5H)、1.59 (m, 1H)、1.65-2.09 (m, 5H)、2.02 (s, 3H)、2.72-2.90 (m, 3H)、3.03 (s, 3H)、3.08 (d, 6H)、3.73 (d, 15 Hz, 0.5H)、3.90 (d, 3H)、4.15 (d, 15 Hz, 0.5H)、5.04 (d, 15 Hz, 0.5H)、5.38 (d, 15 Hz, 0.5H)、6.96 (m, 1H)、7.06 (d, 0.5H)、7.13 (d, 0.5H)、7.32 (m, 2H)、7.43 (m, 1H)、7.90 (m, 1H)、8.00 (d, 0.5H)、8.53 (d, 0.5H)。
実施例 25
シクロプロプ[d]インドロ[2,1-a][2]ベンゾアゼピン-5-カルボキサミド, 8-シクロヘキシル-1a-[[[2-(ジメチルアミノ)エチル]メチルアミノ]スルホニル]-N-[(ジメチルアミノ)スルホニル]-1,1a,2,12b-テトラヒドロ-11-メトキシ-。MS m/z 672 (MH+)。２つの回転異性体の存在がNMRにより示される。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δppm 0.48 (t, 0.5H)、1.20-1.58 (m, 5.5H)、1.65-2.09 (m, 5H)、2.45 (d, 6H)、2.76 (m, 1H)、2.82-3.28 (m, 13H)、3.54 (m, 2H)、3.68 (d, 15 Hz, 0.5H)、3.90 (d, 3H)、4.17 (d, 15 Hz, 0.5H)、4.98 (d, 15 Hz, 0.5H)、5.47 (d, 15 Hz, 0.5H)、6.96 (m, 1H)、7.05 (d, 0.5H)、7.13 (d, 0.5H)、7.22 (m, 2H)、7.56 (m, 1H)、7.82 (m, 1H)、7.94 (d, 0.5H)、8.20 (d, 0.5H)。
実施例 26
シクロプロプ[d]インドロ[2,1-a][2]ベンゾアゼピン-5-カルボキサミド, 8-シクロヘキシル-N-[(ジメチルアミノ)スルホニル]-1,1a,2,12b-テトラヒドロ-11-メトキシ-1a-[[methyl[2-(4-モルホリニル)-2-オキソエチル]アミノ]スルホニル]-。MS m/z 728 (MH+)。２つの回転異性体の存在がNMRにより示される。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δppm 0.41 (t, 0.5H)、1.20-1.61 (m, 5.5H)、1.62-2.11 (m, 5H)、2.79 (m, 1H)、2.84-3.10 (m, 12H)、3.46 (m, 2H)、3.60 (m, 0.5H)、3.69-3.81 (m, 6.5H)、3.90 (d, 3H)、3.98 (m, 0.5H)、4.14 (d, 15 Hz, 0.5H)、4.82 (d, 15 Hz, 0.5H)、5.33 (d, 15 Hz, 0.5H)、6.96 (m, 1H)、7.12 (d, 1H)、7.26 (m, 0.5H)、7.31 (m, 1H)、7.48 (m, 0.5H)、7.79 (m, 2H)、8.96 (s, 1H)。
実施例 27
シクロプロプ[d]インドロ[2,1-a][2]ベンゾアゼピン-5-カルボキサミド, 8-シクロヘキシル-N-(シクロプロピルスルホニル)-1,1a,2,12b-テトラヒドロ-11-メトキシ-1a-[(3-メチル-3,6-ジアザビシクロ[3.1.1]ヘプト-6-イル)スルホニル]-。LCMS: m/e 679 (M+H)、保持時間 2.33分、カラムA、4分グラジエント、流速 4 mL/分。
実施例 28
シクロプロプ[d]インドロ[2,1-a][2]ベンゾアゼピン-5-カルボキサミド, 8-シクロヘキシル-1,1a,2,12b-テトラヒドロ-11-メトキシ-1a-[(3-メチル-3,6-ジアザビシクロ[3.1.1]ヘプト-6-イル)スルホニル]-N-(4-モルホリニルスルホニル)-。LCMS: m/e 724 (M+H)、保持時間 2.32分、カラムA、4分グラジエント、流速 4 mL/分。
実施例 29
シクロプロプ[d]インドロ[2,1-a][2]ベンゾアゼピン-5-カルボキサミド, 1a-(1-アゼチジニルスルホニル)-8-シクロヘキシル-1,1a,2,12b-テトラヒドロ-11-メトキシ-N-(4-モルホリニルスルホニル)-。LCMS: m/e 669 (M+H)、保持時間 2.84分、カラムA、4分グラジエント、流速 4 mL/分。
実施例 30
シクロプロプ[d]インドロ[2,1-a][2]ベンゾアゼピン-5-カルボキサミド, 8-シクロヘキシル-1,1a,2,12b-テトラヒドロ-11-メトキシ-1a-[(3-メチル-3,6-ジアザビシクロ[3.1.1]ヘプト-6-イル)スルホニル]-N-[(1-メチルエチル)スルホニル]-。LCMS: m/e 681 (M+H)、保持時間 2.41分、カラムA、4分グラジエント、流速 4 mL/分。
実施例 31
シクロプロプ[d]インドロ[2,1-a][2]ベンゾアゼピン-5-カルボキサミド, 8-シクロヘキシル-1,1a,2,12b-テトラヒドロ-1a-[(3-ヒドロキシ-3-メチル-8-アザビシクロ[3.2.1]オクト-8-イル)スルホニル]-11-メトキシ-N-[(1-メチルエチル)スルホニル]-。LCMS: m/e 710 (M+H)、保持時間 2.76分、カラムA、4分グラジエント、流速 4 mL/分。
実施例 32
シクロプロプ[d]インドロ[2,1-a][2]ベンゾアゼピン-5-カルボキサミド, 8-シクロヘキシル-1,1a,2,12b-テトラヒドロ-1a-[(3-ヒドロキシ-3-メチル-8-アザビシクロ[3.2.1]オクト-8-イル)スルホニル]-11-メトキシ-N-(4-モルホリニルスルホニル)-。LCMS: m/e 753 (M+H)、保持時間 2.73分、カラムA、4分グラジエント、流速 4 mL/分。
実施例 33
シクロプロプ[d]インドロ[2,1-a][2]ベンゾアゼピン-5-カルボキサミド, 8-シクロヘキシル-N-[(ジメチルアミノ)スルホニル]-1,1a,2,12b-テトラヒドロ-1a-[(3-ヒドロキシ-3-メチル-8-アザビシクロ[3.2.1]オクト-8-イル)スルホニル]-11-メトキシ-。LCMS: m/e 711 (M+H)、保持時間 3.10分、カラムA、4 分グラジエント、流速 4 mL/分。
実施例 34
シクロプロプ[d]インドロ[2,1-a][2]ベンゾアゼピン-5-カルボキサミド, 8-シクロヘキシル-1a-(1,4-ジアザビシクロ[3.2.2]ノナ-4-イルスルホニル)-1,1a,2,12b-テトラヒドロ-11-メトキシ-N-[(1-メチルエチル)スルホニル]-。LCMS: m/e 695 (M+H)、保持時間 2.55分、カラムA、4 分グラジエント、流速 4 mL/分。
実施例 35
シクロプロプ[d]インドロ[2,1-a][2]ベンゾアゼピン-5-カルボキサミド, 8-シクロヘキシル-1a-(1,4-ジアザビシクロ[3.2.2]ノナ-4-イルスルホニル)-N-[(ジメチルアミノ)スルホニル]-1,1a,2,12b-テトラヒドロ-11-メトキシ-。LCMS: m/e 696 (M+H)、保持時間 2.58分、カラムA、4分グラジエント、流速 4 mL/分。
実施例 36
シクロプロプ[d]インドロ[2,1-a][2]ベンゾアゼピン-5-カルボキサミド, 8-シクロヘキシル-1a-[(5-エチル-2,5-ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプト-2-イル)スルホニル]-1,1a,2,12b-テトラヒドロ-11-メトキシ-N-[(1-メチルエチル)スルホニル]-。LCMS: m/e 695 (M+H)、保持時間 2.48分、カラムA、4分グラジエント、流速 4 mL/分。
実施例 37
シクロプロプ[d]インドロ[2,1-a][2]ベンゾアゼピン-5-カルボキサミド, 8-シクロヘキシル-1a-[(5-エチル-2,5-ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプト-2-イル)スルホニル]-1,1a,2,12b-テトラヒドロ-11-メトキシ-N-(4-モルホリニルスルホニル)-。LCMS: m/e 738 (M+H)、保持時間 2.46分、カラムA、4分グラジエント、流速 4 mL/分。
実施例 38
シクロプロプ[d]インドロ[2,1-a][2]ベンゾアゼピン-5-カルボキサミド, 8-シクロヘキシル-N-[(ジメチルアミノ)スルホニル]-1a-[(5-エチル-2,5-ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプト-2-イル)スルホニル]-1,1a,2,12b-テトラヒドロ-11-メトキシ-。LCMS: m/e 696 (M+H)、保持時間 2.41分、カラムA、4分グラジエント、流速 4 mL/分。
実施例 39
シクロプロプ[d]インドロ[2,1-a][2]ベンゾアゼピン-5-カルボキサミド, 8-シクロヘキシル-1,1a,2,12b-テトラヒドロ-11-メトキシ-1a-[[(2S)-2-(メトキシメチル)-4-モルホリニル]スルホニル]-N-[(1-メチルエチル)スルホニル]-。LCMS: m/e 700 (M+H)、保持時間 2.67分、カラムA、4分グラジエント、流速 4 mL/分。
実施例 40
シクロプロプ[d]インドロ[2,1-a][2]ベンゾアゼピン-5-カルボキサミド, 8-シクロヘキシル-1,1a,2,12b-テトラヒドロ-11-メトキシ-1a-[[(2S)-2-(メトキシメチル)-4-モルホリニル]スルホニル]-N-(4-モルホリニルスルホニル)-。LCMS: m/e 743 (M+H)、保持時間 2.69分、カラムA、4分グラジエント、流速 4 mL/分。
実施例 41
シクロプロプ[d]インドロ[2,1-a][2]ベンゾアゼピン-5-カルボキサミド, 8-シクロヘキシル-N-[(ジメチルアミノ)スルホニル]-1,1a,2,12b-テトラヒドロ-11-メトキシ-1a-[[(2S)-2-(メトキシメチル)-4-モルホリニル]スルホニル]-。LCMS: m/e 701 (M+H)、保持時間 3.02分、カラムA、4分グラジエント、流速 4 mL/分。
実施例 42
シクロプロプ[d]インドロ[2,1-a][2]ベンゾアゼピン-5-カルボキサミド, 8-シクロヘキシル-1a-[(ヘキサヒドロピロロ[1,2-a]ピラジン-2(1H)-イル)スルホニル]-1,1a,2,12b-テトラヒドロ-11-メトキシ-N-[(1-メチルエチル)スルホニル]-。LCMS: m/e 695 (M+H)、保持時間 2.72分、カラムA、4分グラジエント、流速 4 mL/分。
実施例 43
シクロプロプ[d]インドロ[2,1-a][2]ベンゾアゼピン-5-カルボキサミド, 8-シクロヘキシル-1a-[(ヘキサヒドロピロロ[1,2-a]ピラジン-2(1H)-イル)スルホニル]-1,1a,2,12b-テトラヒドロ-11-メトキシ-N-(4-モルホリニルスルホニル)-。LCMS: m/e 738 (M+H)、保持時間 2.61分、カラムA、4分グラジエント、流速 4 mL/分。
実施例 44
シクロプロプ[d]インドロ[2,1-a][2]ベンゾアゼピン-5-カルボキサミド, 8-シクロヘキシル-N-[(ジメチルアミノ)スルホニル]-1a-[(ヘキサヒドロピロロ[1,2-a]ピラジン-2(1H)-イルl)スルホニル]-1,1a,2,12b-テトラヒドロ-11-メトキシ-。LCMS: m/e 696 (M+H)、保持時間 2.92分、カラムA、4分グラジエント、流速 4 mL/分。
実施例 45
シクロプロプ[d]インドロ[2,1-a][2]ベンゾアゼピン-5-カルボキサミド, 8-シクロヘキシル-1,1a,2,12b-テトラヒドロ-11-メトキシ-N-[(1-メチルエチル)スルホニル]-1a-[[(4aS,7aS)-オクタヒドロ-6-(フェニルメチル)-1H-ピロロ[3,4-b]ピリジン-1-イル。LCMS: m/e 785 (M+H)、保持時間 3.02分、カラムA、4分グラジエント、流速 4 mL/分。
実施例 46
シクロプロプ[d]インドロ[2,1-a][2]ベンゾアゼピン-5-カルボキサミド, 8-シクロヘキシル-1,1a,2,12b-テトラヒドロ-11-メトキシ-N-(4-モルホリニルスルホニル)-1a-[[(4aS,7aS)-オクタヒドロ-6-(フェニルメチル)-1H-ピロロ[3,4-b]ピリジン-1-イル]。LCMS: m/e 828 (M+H)、保持時間 2.93分、カラムA、4分グラジエント、流速 4 mL/分。
実施例 47
シクロプロプ[d]インドロ[2,1-a][2]ベンゾアゼピン-5-カルボキサミド, 8-シクロヘキシル-1a-[[(3aR,6aS)-ヘキサヒドロ-5-(フェニルメチル)ピロロ[3,4-c]ピロール-2(1H)-イル]スルホニル]-1,1a,2,12b-テトラヒドロ-11-メトキシ-N-(4-モルホリニルスルホニル)-。LCMS: m/e 814 (M+H)、保持時間 3.08分、カラムA、4分グラジエント、流速 4 mL/分。
実施例 48
シクロプロプ[d]インドロ[2,1-a][2]ベンゾアゼピン-5-カルボキサミド, 8-シクロヘキシル-1a-[[(3R)-3-(ジメチルアミノ)-1-ピロリジニル]スルホニル]-1,1a,2,12b-テトラヒドロ-11-メトキシ-N-[(1-メチルエチル)スルホニル]-。LCMS: m/e 683 (M+H)、保持時間 2.32分、カラムA、4分グラジエント、流速 4 mL/分。
実施例 49
シクロプロプ[d]インドロ[2,1-a][2]ベンゾアゼピン-5-カルボキサミド, 8-シクロヘキシル-1a-[[(3R)-3-(ジメチルアミノ)-1-ピロリジニル]スルホニル]-1,1a,2,12b-テトラヒドロ-11-メトキシ-N-(4-モルホリニルスルホニル)-。LCMS: m/e 726 (M+H)、保持時間 3.34分、カラムA、4分グラジエント、流速 4 mL/分。
実施例 50
シクロプロプ[d]インドロ[2,1-a][2]ベンゾアゼピン-5-カルボキサミド, 8-シクロヘキシル-1a-[[(3R)-3-(ジメチルアミノ)-1-ピロリジニル]スルホニル]-N-[(ジメチルアミノ)スルホニル]-1,1a,2,12b-テトラヒドロ-11-メトキシ-。LCMS: m/e 684 (M+H)、保持時間 2.48分、カラムA、4分グラジエント、流速 4 mL/分。
実施例 51
シクロプロプ[d]インドロ[2,1-a][2]ベンゾアゼピン-5-カルボキサミド, 1a-(1-アゼチジニルスルホニル)-8-シクロヘキシル-1,1a,2,12b-テトラヒドロ-11-メトキシ-N-[(1-メチルエチル)スルホニル]-。LCMS: m/e 626 (M+H)、保持時間 2.80分、カラムA、4分グラジエント、流速 4 mL/分。
実施例 52
シクロプロプ[d]インドロ[2,1-a][2]ベンゾアゼピン-5-カルボキサミド, 8-シクロヘキシル-1,1a,2,12b-テトラヒドロ-11-メトキシ-N-[(1-メチルエチル)スルホニル]-1a-(1-ピロリジニルスルホニル)-。LCMS: m/e 640 (M+H)、保持時間 2.86分、カラムA、4分グラジエント、流速 4 mL/分。
実施例 53
シクロプロプ[d]インドロ[2,1-a][2]ベンゾアゼピン-5-カルボキサミド, 1a-(7-アザビシクロ[2.2.1]ヘプト-7-イルスルホニル)-8-シクロヘキシル-1,1a,2,12b-テトラヒドロ-11-メトキシ-N-[(1-メチルエチル)スルホニル]-。LCMS: m/e 666 (M+H)、保持時間 3.09分、カラムA、4分グラジエント、流速 4 mL/分。
実施例 54
シクロプロプ[d]インドロ[2,1-a][2]ベンゾアゼピン-5-カルボキサミド, 8-シクロヘキシル-1a-(1,4-ジアザビシクロ[3.2.2]ノナ-4-イルスルホニル)-1,1a,2,12b-テトラヒドロ-11-メトキシ-N-(4-モルホリニルスルホニル)-。LCMS: m/e 738 (M+H)、保持時間 2.45分、カラムA、4分グラジエント、流速 4 mL/分。
実施例 55
シクロプロプ[d]インドロ[2,1-a][2]ベンゾアゼピン-5-カルボキサミド, 8-シクロヘキシル-1,1a,2,12b-テトラヒドロ-11-メトキシ-N-(4-モルホリニルスルホニル)-1a-(1-ピロリジニルスルホニル)-。LCMS: m/e 683 (M+H)、保持時間 2.85分、カラムA、4分グラジエント、流速 4 mL/分。
実施例 56
シクロプロプ[d]インドロ[2,1-a][2]ベンゾアゼピン-5-カルボキサミド, 8-シクロヘキシル-N-[(ジメチルアミノ)スルホニル]-1,1a,2,12b-テトラヒドロ-11-メトキシ-1a-(1-ピロリジニルスルホニル)-。LCMS: m/e 641 (M+H)、保持時間 3.19分、カラムA、4分グラジエント、流速 4 mL/分。
実施例 57
シクロプロプ[d]インドロ[2,1-a][2]ベンゾアゼピン-5-カルボキサミド, 1a-(7-アザビシクロ[2.2.1]ヘプト-7-イルスルホニル)-8-シクロヘキシル-1,1a,2,12b-テトラヒドロ-11-メトキシ-N-(4-モルホリニルスルホニル)-。LCMS: m/e 709 (M+H)、保持時間 3.04分、カラムA、4分グラジエント、流速 4 mL/分。
実施例 58
シクロプロプ[d]インドロ[2,1-a][2]ベンゾアゼピン-5-カルボキサミド, 8-シクロヘキシル-N-[(エチルメチルアミノ)スルホニル]-1,1a,2,12b-テトラヒドロ-11-メトキシ-1a-[(3,4,5-トリメチル-1-ピペラジニル)スルホニル]-。LCMS: m/e 712 (M+H)、保持時間 3.11分、カラムA、4分グラジエント、流速 4 mL/分。
実施例 59
シクロプロプ[d]インドロ[2,1-a][2]ベンゾアゼピン-5-カルボキサミド, N-(1-アゼチジニルスルホニル)-8-シクロヘキシル-1,1a,2,12b-テトラヒドロ-11-メトキシ-1a-[(3,4,5-トリメチル-1-ピペラジニル)スルホニル]-。LCMS: m/e 710 (M+H)、保持時間 2.50分、カラムA、4分グラジエント、流速 4 mL/分。
実施例 60
シクロプロプ[d]インドロ[2,1-a][2]ベンゾアゼピン-5-カルボキサミド, 8-シクロヘキシル-1,1a,2,12b-テトラヒドロ-11-メトキシ-N-(1-ピロリジニルスルホニル)-1a-[(3,4,5-トリメチル-1-ピペラジニル)スルホニル]-。LCMS: m/e 724 (M+H)、保持時間 3.13分、カラムA、4分グラジエント、流速 4 mL/分。
実施例 61
シクロプロプ[d]インドロ[2,1-a][2]ベンゾアゼピン-5-カルボキサミド, 8-シクロヘキシル-1,1a,2,12b-テトラヒドロ-11-メトキシ-N-(4-モルホリニルスルホニル)-1a-[(3,4,5-トリメチル-1-ピペラジニル)スルホニル]-。LCMS: m/e 740 (M+H)、保持時間 2.53分、カラムA、4分グラジエント、流速 4 mL/分。
実施例 62
シクロプロプ[d]インドロ[2,1-a][2]ベンゾアゼピン-5-カルボキサミド, 8-シクロヘキシル-1,1a,2,12b-テトラヒドロ-11-メトキシ-N-[(4-メチル-1-ピペラジニル)スルホニル]-1a-[(3,4,5-トリメチル-1-ピペラジニル)スルホニル]-。LCMS: m/e 753 (M+H)、保持時間 2.14分、カラムA、4分グラジエント、流速 4 mL/分。
実施例 63
シクロプロプ[d]インドロ[2,1-a][2]ベンゾアゼピン-5-カルボキサミド, 8-シクロヘキシル-1,1a,2,12b-テトラヒドロ-11-メトキシ-N-(メチルスルホニル)-1a-[(3,4,5-トリメチル-1-ピペラジニル)スルホニル]-。LCMS: m/e 669 (M+H)、保持時間 2.53分、カラムA、4分グラジエント、流速 4 mL/分。
実施例 64
シクロプロプ[d]インドロ[2,1-a][2]ベンゾアゼピン-5-カルボキサミド, 8-シクロヘキシル-N-(エチルスルホニル)-1,1a,2,12b-テトラヒドロ-11-メトキシ-1a-[(3,4,5-トリメチル-1-ピペラジニル)スルホニル]-。LCMS: m/e 683 (M+H)、保持時間 2.68分、カラムA、4分グラジエント、流速 4 mL/分。
実施例 65
シクロプロプ[d]インドロ[2,1-a][2]ベンゾアゼピン-5-カルボキサミド, 8-シクロヘキシル-1,1a,2,12b-テトラヒドロ-11-メトキシ-N-[(1-メチルエチル)スルホニル]-1a-[(3,4,5-トリメチル-1-ピペラジニル)スルホニル]-。LCMS: m/e 697 (M+H)、保持時間 2.82分、カラムA、4分グラジエント、流速 4 mL/分。
Claims (13)
- 式Ｉ：
Ｒ１はＣＯ２Ｒ５またはＣＯＮＲ６Ｒ７であり；
Ｒ２はヒドロキシ、アルコキシ、ベンジルオキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、（アミノアルキル）アミノ、（アミノアルキル）（アルキル）アミノ、ジ（アミノアルキル）アミノ、（（アルキルアミノ）アルキル）アミノ、（（アルキルアミノ）アルキル）（アルキル）アミノ、ジ（（アルキルアミノ）アルキル）アミノ、（（ジアルキルアミノ）アルキル）アミノ、（（ジアルキルアミノ）アルキル）（アルキル）アミノ、ジ（（ジアルキルアミノ）アルキル）アミノ、（（ＣＯＲ１１）アルキル）アミノ、（（ＣＯＲ１１）アルキル）（アルキル）アミノ、アルキル、ハロアルキル、アミノアルキル、（アルキルアミノ）アルキル、（ジアルキルアミノ）アルキル、または（Ｒ１２）アルキルであるか；
またはＲ２はアゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ホモピペリジニル、ホモピペラジニル、またはホモモルホリニルであり、かつヒドロキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルキル、アルコキシアルキル、アミノアルキル、（アルキルアミノ）アルキル、（ジアルキルアミノ）アルキル、アルキルＳＯ２、およびハロアルキルＳＯ２からなる群から選択される０〜３個の置換基で置換されるか；
またはＲ２は
またはＲ２は１つの窒素を介して該ＳＯ２部分に結合する［４．３．０］または［３．３．０］二環式ジアミンであり、かつ０〜２個のＲ８置換基で置換され；
Ｒ３は水素、ハロ、アルキル、アルケニル、ヒドロキシ、ベンジルオキシ、アルコキシ、またはハロアルコキシであり；
Ｒ４はシクロアルキルであり；
Ｒ５は水素またはアルキルであり；
Ｒ６は水素、アルキル、アルキルＳＯ２、シクロアルキルＳＯ２、ハロアルキルＳＯ２、（Ｒ９）２ＮＳＯ２、または（Ｒ１０）ＳＯ２であり；
Ｒ７は水素またはアルキルであり；
Ｒ８は水素、アルキル、シクロアルキル、（シクロアルキル）アルキル、アルキルカルボニル、シクロアルキルカルボニル、ハロアルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、アルキルＳＯ２、シクロアルキルＳＯ２、ハロアルキルＳＯ２、アミノカルボニル、（アルキルアミノ）カルボニル、（ジアルキルアミノ）カルボニル、ベンジル、ベンジルオキシカルボニル、またはピリジニルであり；
Ｒ９は水素、アルキル、またはシクロアルキルであり；および
Ｒ１０はアゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ホモピペリジニル、ホモピペラジニル、またはホモモルホリニルであり、かつ０〜３個のアルキル置換基で置換され；
Ｒ１１はアゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、Ｎ−アルキルピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ホモピペリジニル、ホモピペラジニル、Ｎ−アルキルホモピペラジニル、またはホモモルホリニルであり；および
Ｒ１２はアゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、Ｎ−アルキルピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ホモピペリジニル、ホモピペラジニル、Ｎ−アルキルホモピペラジニル、またはホモモルホリニルである］
の化合物またはその医薬的に許容される塩。 - Ｒ１がＣＯＮＲ６Ｒ７であり；Ｒ６がアルキルＳＯ２、シクロアルキルＳＯ２、ハロアルキルＳＯ２、（Ｒ９）２ＮＳＯ２、または（Ｒ１０）ＳＯ２であり；およびＲ７が水素である、請求項１に記載の化合物。
- Ｒ３が水素である、請求項１に記載の化合物。
- Ｒ３がメトキシである、請求項１に記載の化合物。
- Ｒ４がシクロヘキシルである、請求項１に記載の化合物。
- Ｒ６がアルキルＳＯ２、（Ｒ９）２ＮＳＯ２または（Ｒ１０）ＳＯ２である、請求項１に記載の化合物。
- Ｒ８が水素、アルキル、アルキルＳＯ２、またはベンジルである、請求項１に記載の化合物。
- 下記の立体化学：
- 下記の立体化学：
-
- 請求項１に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩、および医薬的に許容される担体を含む組成物。
- ＨＣＶに対して治療的有用性を有する別の化合物の少なくとも１つをさらに含み、該化合物はインターフェロン、シクロスポリン、インターロイキン、ＨＣＶメタロプロテアーゼ阻害剤、ＨＣＶセリンプロテアーゼ阻害剤、ＨＣＶポリメラーゼ阻害剤、ＨＣＶヘリカーゼ阻害剤、ＨＣＶ ＮＳ４Ｂタンパク質阻害剤、ＨＣＶ侵入阻害剤、ＨＣＶ組み立て阻害剤、ＨＣＶ放出阻害剤、ＨＣＶ ＮＳ５Ａタンパク質阻害剤、ＨＣＶ ＮＳ５Ｂタンパク質阻害剤、およびＨＣＶレプリコン阻害剤からなる群から選択される、請求項１１に記載の組成物。
- 請求項１に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩、および医薬的に許容される担体を含む、Ｃ型肝炎感染を治療するための組成物。
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