JP2010521483A

JP2010521483A - シクロプロピル縮合インドロベンゾアゼピンｈｃｖインヒビター

Info

Publication number: JP2010521483A
Application number: JP2009553765A
Authority: JP
Inventors: カプ−サン・ヨン; ジョン・エイ・ベンダー; ロバート・ジー・ジェントルズ; ヤン・ジョン; ミン・ディン; トゥ・ヨン; ピヤセナ・ヘワワサム; イン・ハン; ジョン・エフ・カドウ
Original assignee: Bristol Myers Squibb Co
Current assignee: Bristol Myers Squibb Co
Priority date: 2007-03-14
Filing date: 2008-03-13
Publication date: 2010-06-24
Also published as: WO2008112851A1; EP2118110A1; US20080226592A1; ES2390191T3; CN101790533A; EP2118110B1; US7538102B2; CN101790533B

Abstract

本発明は、式I：

の化合物、医薬的に許容されるその塩、該化合物を用いる組成物、および方法を提供する。該化合物は、C型肝炎ウイルス(HCV)に対する活性を有し、HCVに感染したものの治療において有用である。

Description

関連出願

本出願は、2007年3月14日に出願された米国仮特許出願第60/894889号、および2007年11月21日に出願された第60/989522号の利益を主張する。

本発明は、C型肝炎ウイルス(HCV)に対する活性を有し、HCVに感染したものの治療において有用である化合物、医薬的に許容されるその塩、組成物、およびこれらの化合物を用いた治療方法に関する。

（発明の背景）
C型肝炎ウイルス(HCV)は主要なヒト病原体であり、世界中で推定1億7千万人が感染しており、これはヒト免疫不全ウイルス１型による感染数のおよそ５倍である。これらHCV感染者のかなりの割合が、肝硬変および肝細胞癌を含む重篤な進行性肝疾患を発症する(非特許文献１)。

HCVはプラス鎖RNAウイルスである。５'-非翻訳領域における推定アミノ酸配列と広範な類似性の比較に基づいて、HCVはフラビウイルス科の独立した属として分類されている。フラビウイルス科の全てのメンバーは、単一の連続したオープンリーディングフレームの翻訳を介して全ての公知のウイルス-特異的タンパク質をコードするプラス鎖RNAゲノムを含有するエンベロープに包まれたビリオンを有する。

HCVゲノム全体にわたって、ヌクレオチドおよびコードされたアミノ酸配列内に、かなりの多様性が見いだされる。少なくとも６つの主要な遺伝子型がキャラクタライズされており、50を超えるサブタイプが記載されている。HCVの主要な遺伝子型は世界的な分布において異なっており、病原および治療法における遺伝子型の影響の可能性についての多くの研究にもかかわらず、HCVの遺伝的多様性の臨床的意義は依然として捉えにくい。

一本鎖HCV RNAゲノムは約9500ヌクレオチド長であり、約3000のアミノ酸である単一の大きなポリタンパク質をコードする単一のオープンリーディングフレーム(ORF)を有する。感染細胞において、このポリタンパク質は、細胞プロテアーゼおよびウイルスプロテアーゼにより複数の部位で切断され、構造タンパク質および非構造(NS)タンパク質を生じる。HCVの場合、成熟非構造タンパク質(NS2、NS3、NS4A、NS4B、NS5A、およびNS5B)の生成は、２つのウイルスプロテアーゼによりもたらされる。１つめのものはメタロプロテアーゼであり、NS2-NS3接合部を切断すると考えられており;２つめは、NS3(NS3プロテアーゼとも言う)のN-末端領域内に含まれるセリンプロテアーゼであり、NS3の下流、すなわちNS3-NS4A切断部位においてシスで、残りのNS4A-NS4B、NS4B-NS5A、NS5A-NS5B部位についてトランスでの両方における以降の切断の全てを仲介する。NS4Aタンパク質は、複数の機能を果たすと思われ、NS3プロテアーゼの補助因子として作用し、NS3および他のウイルスレプリカーゼ成分の膜局在をおそらく補助している。NS3タンパク質とNS4Aとの複合体形成は、イベントの進行、全ての部位におけるタンパク質分解効率の増強に必要であると思われる。NS3タンパク質はまた、ヌクレオシドトリホスファターゼおよびRNAヘリカーゼ活性を示す。NS5B(HCVポリメラーゼとも言う)は、HCVの複製に関与するRNA依存性RNAポリメラーゼである。HCV NS5Bタンパク質は、「Structural Analysis of the Hepatitis C Virus RNA Polymerase in Complex with Ribonucleotides」(非特許文献２）;および非特許文献３に記載されている。

現在、最も有効なHCVの治療法は、α-インターフェロンとリバビリンの組み合わせを用いて、40％の患者において持続的効果をもたらしている(非特許文献４)。最近の臨床結果は、ペグ化α-インターフェロンが単独療法としては未修飾α-インターフェロンよりも優れていることを示す(非特許文献５)。しかしながら、ペグ化α-インターフェロンとリバビリンの組み合わせを含む実験的な治療レジメンでも、かなりの割合の患者において、ウイルス量の持続的な減少が認められない。従って、HCV感染症の有効な治療法の開発が明確にかつ非常に必要とされている。

Lauer, G. M.; Walker, B. D. N. Engl. J. Med. 2001, 345, 41-52 Bressanelli; S. et al., Journal of Virology 2002, 3482-3492 Defrancesco and Rice, Clinics in Liver Disease 2003, 7, 211-242 Poynard, T. et al. Lancet 1998, 352, 1426-1432 Zeuzem, S. et al. N. Engl. J. Med. 2000, 343, 1666-1672

本発明は、C型肝炎ウイルス(HCV)に対する活性を有し、HCVに感染したものの治療において有用である化合物、医薬的に許容されるその塩、組成物、および該化合物を用いる方法を提供することを目的とする。

（発明の説明）
本発明は、式Iの化合物、医薬的に許容されるその塩、組成物、およびこれらの化合物を用いた治療方法を包含する。

本発明の一態様は、式I：

［式中、
R¹はCO₂R⁵またはCONR⁶R⁷であり;
R²はシクロアルコキシまたは架橋[2.1.1]、[2.2.1]、[2.2.2]、[3.1.1]、もしくは[3.2.1]ビシクロアルコキシであり、ここでシクロアルキルまたは架橋ビシクロアルキル部分は0〜3個のアルキル置換基で置換されているか;
R²はN(R⁸)(R⁹)であるか;
R²はピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、N-アルキルピペラジニル、N-(BOC)ピペラジニル、N-ベンジルメチルピペラジニル、ホモモルホリニル、ホモピペリジニル、モルホリニル、またはチオモルホリニルであり、アルケニル、R¹¹、(R¹¹)アルキル、(R¹¹CO)アルキル、ピラジニル、ピリミジニル、およびフェニルから選択される1個の置換基で置換されており、ここでフェニルは0〜2個のハロ、アルキル、ハロアルキル、シアノ、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロアルコキシ、CONH₂、CONH(アルキル)、またはCON(アルキル)₂置換基で置換されているか;
R²はホモピペラジニルまたはジアゼパノンであり、ハロ、ヒドロキシ、アルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、N-(アルキル)ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピリジニル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリミジニルオキシ、0〜2個のハロ、アルキル、もしくはアルコキシ置換基で置換されたフェニル、ベンジル、(ピリジニル)メチル、ベンジルオキシカルボニル、アルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、(R¹¹)アルキル、および(R¹¹CO)アルキルからなる群から選択される0〜2個の置換基で置換されているか;あるいは、
R²は、

であり；
R³は、水素、ハロ、アルキル、アルケニル、ヒドロキシ、ベンジルオキシ、またはアルコキシであり;
R⁴は、C_5-7シクロアルキルであり;
R⁵は、水素またはアルキルであり;
R⁶は、水素、アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、またはSO₂R¹⁰であり;
R⁷は、水素、アルキル、またはシクロアルキルであるか; あるいは、
NR⁶R⁷は、一緒になって、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、N-(アルキル)ピペラジニル、ホモモルホリニル、ホモピペリジニル、モルホリニル、またはチオモルホリニルであり;
R⁸は、4-ピペリジニル、4-(N-アルキル)ピペリジニル、3-(N-アルキル)ピロリジニル、(R¹¹)アルキル、(R¹¹CO)アルキル、(アミノ)シクロアルキル、(アルキルアミノ)シクロアルキル、または(ジアルキルアミノ)シクロアルキルであり;
R⁹は、水素、アルキル、シクロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、またはジアルキルアミノアルキルであり;
R¹⁰は、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、フェニル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ベンジルアミノ、または(ベンジル)(アルキル)アミノであるか;あるいは、
R¹⁰は、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ホモモルホリニル、ホモピペリジニル、モルホリニル、またはチオモルホリニルであり、ハロおよびアルキルから選択される0〜2個の置換基で置換されており;そして、
R¹¹は、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ホモモルホリニル、ホモピペリジニル、モルホリニル、またはチオモルホリニルであり、ハロおよびアルキルから選択される0〜2個の置換基で置換されている］
の化合物、または医薬的に許容されるその塩である。

本発明の別の態様は、
R¹が、CO₂R⁵またはCONR⁶R⁷であり;
R²が、シクロアルコキシまたは架橋[2.1.1]、[2.2.1]、[2.2.2]、[3.1.1]、もしくは[3.2.1]ビシクロアルコキシであり、ここでシクロアルキルまたは架橋ビシクロアルキル部分は0〜3個のアルキル置換基で置換されているか;
R²が、N(R⁸)(R⁹)であるか;
R²が、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ホモモルホリニル、ホモピペリジニル、モルホリニル、またはチオモルホリニルであり、R¹¹、(R¹¹)アルキル、(R¹¹CO)アルキル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリミジニルオキシ、およびフェニルから選択される1個の置換基で置換されており、ここでフェニルは0〜2個のハロ、アルキルもしくはアルコキシ置換基で置換されているか;
R²が、ホモピペラジニルまたはジアゼパノンであり、ハロ、ヒドロキシ、アルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、N-(アルキル)ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピリジニル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリミジニルオキシ、0〜2個のハロ、アルキルもしくはアルコキシ置換基で置換されたフェニル、ベンジル、(ピリジニル)メチル、ベンジルオキシカルボニル、アルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、(R¹¹)アルキル、および(R¹¹CO)アルキルからなる群から選択される0〜2個の置換基で置換されているか;あるいは、
R²が、

であり;
R³が、水素、ハロ、アルキル、アルケニル、ヒドロキシ、ベンジルオキシ、またはアルコキシであり;
R⁴が、C_5-7シクロアルキルであり;
R⁵が、水素またはアルキルであり;
R⁶が、水素、アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、またはSO₂R¹⁰であり;
R⁷が、水素、アルキル、またはシクロアルキルであるか; あるいは、
NR⁶R⁷が、一緒になって、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、N-(アルキル)ピペラジニル、ホモモルホリニル、ホモピペリジニル、モルホリニル、またはチオモルホリニルであり;
R⁸が、4-ピペリジニル、4-(N-アルキル)ピペリジニル、(R¹¹)アルキル、(R¹¹CO)アルキル、(アミノ)シクロアルキル、(アルキルアミノ)シクロアルキル、または(ジアルキルアミノ)シクロアルキルであり;
R⁹が水素、アルキル、シクロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、またはジアルキルアミノアルキルであり;
R¹⁰が、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、フェニル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ベンジルアミノ、または(ベンジル)(アルキル)アミノであるか; あるいは、
R¹⁰が、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ホモモルホリニル、ホモピペリジニル、モルホリニル、またはチオモルホリニルであり、ハロおよびアルキルから選択される0〜2個の置換基で置換されており;そして、
R¹¹が、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ホモモルホリニル、ホモピペリジニル、モルホリニル、またはチオモルホリニルであり、ハロおよびアルキルから選択される0〜2個の置換基で置換されている、
式Iの化合物または医薬的に許容されるその塩である。

本発明の別の態様は、R¹がカルボキシである式Iの化合物である。

本発明の別の態様は、R¹がCONR⁶R⁷であり、R⁶がSO₂R¹⁰であり、R⁷が水素である、式Iの化合物である。

本発明の別の態様は、R²がNR⁸R⁹である式Iの化合物である。

本発明の別の態様は、R²がピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、N-アルキルピペラジニル、N-(BOC)ピペラジニル、N-ベンジルメチルピペラジニル、ホモモルホリニル、ホモピペリジニル、モルホリニル、またはチオモルホリニルであり、アルケニル、R¹¹、(R¹¹)アルキル、(R¹¹CO)アルキル、ピラジニル、ピリミジニル、およびフェニルから選択される1個の置換基で置換されており、ここでフェニルが0〜2個のハロ、アルキルもしくはアルコキシ置換基で置換されている、式Iの化合物である。

本発明の別の態様は、R³が水素である式Iの化合物である。

本発明の別の態様は、R³がハロ、アルキル、またはアルコキシである式Iの化合物である。

本発明の別の態様は、R⁴がシクロヘキシルである式Iの化合物である。

本発明の別の態様は、R¹⁰がジアルキルアミノである式Iの化合物である。

本発明の別の態様は、R¹⁰がピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ホモモルホリニル、ホモピペリジニル、モルホリニル、またはチオモルホリニルであり、ハロおよびアルキルから選択される0〜2個の置換基で置換されている、式Iの化合物である。

R¹、R²、R³、R⁴、R⁵、R⁶、R⁷、R⁸、R⁹、R¹⁰、およびR¹¹を含むいずれの変数のいずれの範囲は、いずれの他の変数の範囲と独立して用いることができる。

他に特別の定めがない限り、これらの用語は以下の意味を有する。「アルキル」は、1〜6個の炭素から成る直鎖または分枝鎖アルキル基を意味する。「アルケニル」は、少なくとも１つの二重結合を有する2〜6個の炭素から成る直鎖または分枝鎖アルキル基を意味する。「シクロアルキル」は、3〜7個の炭素から成る単環系を意味する。「ヒドロキシアルキル」、「アルコキシ」および置換アルキル部分を有する他の用語には、アルキル部分について1〜6個の炭素原子から成る直鎖および分枝鎖異性体が含まれる。「ハロアルキル」および「ハロアルコキシ」には、モノハロ置換アルキルからペルハロ置換アルキルまでの全てのハロゲン化異性体が含まれる。「アリール」には、炭素環式およびヘテロ環式の芳香族置換基が含まれる。括弧（Parenthetic）および複数の括弧（multiparenthetic）でくくられた用語は、当業者に対して結合関係を明確にすることを目的としている。例えば、((R)アルキル)のような用語は、置換基Rでさらに置換されたアルキル置換基を意味する。

本発明には、該化合物の医薬的に許容される塩形態の全てが含まれる。医薬的に許容される塩とは、その対イオンが、化合物の生理学的活性または毒性および薬理学的な同等物としての機能にほとんど寄与しないものである。これらの塩は、市販の試薬を用いた一般的な有機化学技術に従って製造することができる。いくつかのアニオン塩形態としては、酢酸塩、アシストレート（acistrate）、ベシル酸塩、臭化物塩、塩化物塩、クエン酸塩、フマル酸塩、グルクロン酸塩（glucouronate）、臭化水素酸塩、塩酸塩、ヨウ化水素酸塩、ヨウ化物塩、乳酸塩、マレイン酸塩、メシル酸塩、硝酸塩、パモ酸塩、リン酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、トシレート、およびキノホエート（xinofoate）が挙げられる。いくつかのカチオン塩形態としては、アンモニウム塩、アルミニウム塩、ベンザチン塩、ビスマス塩、カルシウム塩、コリン塩、ジエチルアミン塩、ジエタノールアミン塩、リチウム塩、マグネシウム塩、メグルミン塩、4-フェニルシクロヘキシルアミン塩、ピペラジン塩、カリウム塩、ナトリウム塩、トロメタミン塩、および亜鉛塩が挙げられる。

いくつかの本発明の化合物は、不斉炭素原子(例えば、以下の化合物を参照)を有している。本発明には、エナンチオマーおよびジアステレオマー並びに立体異性体の混合（例えばラセミ体）を含む、全ての立体異性体が含まれる。いくつかの立体異性体は、当分野で公知の方法を用いて製造することができる。該化合物の立体異性体の混合物および関連する中間体は、当分野で公知の方法に従って、個々の異性体に分離することができる。以下のスキームおよび表中の分子構造の描写における楔またはハッシュ（hash）の使用は、相対的な立体化学を示すことのみを意図しており、絶対的な立体化学配置を暗示するものとして解釈すべきでない。

（合成方法）
式Iの化合物は、以下に記載の方法を含む当分野において公知の方法により製造され得る。いくつかの試薬および中間体が当分野において公知である。他の試薬および中間体は、容易に入手可能な物質を用いて、当分野で公知の方法により製造することができる。式Iの化合物の合成を説明するために用いられる変数(例えば、番号付けされた「R」置換基)は、製造方法を説明することのみを意図しており、特許請求の範囲または本明細書の他の項において用いられる変数と混同されない。

スキーム内で用いられる略語は通常、当分野で用いられる慣習に従う。いくつかの例は以下のとおりである: THFはテトラヒドロフランを意味し; DMFはN,N-ジメチルホルムアミドを意味し; RCMは閉環メタセシスを意味し; Bocはtert-ブトキシカルボニルを意味し; TFAはトリフルオロ酢酸を意味し; DMAはN,N-ジメチルアセトアミドを意味し; PPh₃はトリフェニルホスフィンを意味し; OAcはアセテートを意味し; Meはメチルを意味し; COD(またはcod)は1,5-シクロオクタジエンを意味し; dtbpyは4,4'-ジ-tert-ブチル-2,2'-ビピリジンを意味し; dbaはジベンジリデンアセトンを意味し; Xantphosは4,5-ビス(ジフェニルホスフィノ)-9,9-ジメチルキサンチンを意味し; aqは水性または水溶液（aqueous）を意味し; EtOHはエタノールを意味し; MeOHはメタノールを意味し; TBTUは2-(1H-ベンゾトリアゾール-1-イル)-1,1,3,3-テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレートを意味し; DMSOはジメチルスルホキシドを意味し; HATUはO-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェートを意味し; EEDQは2-エトキシ-1-エトキシカルボニル-1,2-ジヒドロキノリンを意味し; WSCは1-[3-(ジメチルアミノ)プロピル]-3-エチルカルボジイミド塩酸塩を意味し; DMAPは4-ジメチルアミノピリジンを意味し; n-Buはn-ブチルを意味し; BEMPは2-tert-ブチルイミノ-2-ジエチルアミノ-1,3-ジメチルペルヒドロ-1,3,2-ジアザホスホリン, 重合体結合（polymer-bound）を意味し; DIPEAはジイソプロピルエチルアミンを意味し; およびTEAはトリエチルアミンを意味する。

式Iの化合物の合成に有用な、ジエステル中間体は、スキーム1に表す一般的な方法を用いて製造することができる。

1H-インドール-6-カルボン酸とシクロヘキサノンとの縮合により、3-シクロヘキセニル-1H-インドール-6-カルボン酸を生成することができる。このインドールエステルを順次還元およびエステル化して、3-シクロへキサニル（cyclohexanyl）-1H-インドール-6-カルボン酸メチルを得ることができる。

別法として、3-シクロへキサニル-1H-インドール-6-カルボン酸メチルは、例えばジアゾメタン／エーテルを用いた1H-インドール-6-カルボン酸の最初のエステル化、その後の連続的なシクロヘキサノンとの縮合、続く還元を含む２工程の方法で製造することができる。

得られたインドールエステルを、THFおよびクロロホルムの混合液中においてピリジニウムトリブロミドで処理することにより、2-ブロモ-3-シクロへキサニル-1H-インドール-6-カルボン酸メチルを生成させることができる。様々なカップリング、例えば適当なパラジウム触媒を用いた2-ホルミル-フェニルボロン酸とのカップリングにおいてこの中間体を用い、示した芳香族アルデヒド中間体を得ることができる。この類の化合物のNMR分析は、該アリールアルデヒドがときどき、関連する閉環ヘミアミナールと以下のように平衡状態で存在することが認められることを示した。

次いで、例えば連続的なマイケル反応およびホーナー・エモンズ反応を介して、炭酸セシウム／DMFの影響下における2-(ジメトキシホスホリル)アクリル酸メチルでの処理により、これらの中間体をインドロベンゾアゼピンジエステル中間体に変換することができる。

例えばスキーム2に示すとおり、得られたジエステル中間体はシクロプロピル誘導体に変換され得る。

融合シクロプロピルジエステル誘導体は、DMSO中における強塩基性条件下でのトリメチルスルホキソニウムヨージドを用いるインドロベンゾアゼピンジエステル中間体の処理を含む、当分野で公知の方法により得ることができる。これらの化合物中の脂肪族エステル部分を、テトラ-n-ブチルアンモニウムヒドロキシド／メタノールを用いて選択的に加水分解し、続いて、得られたモノ酸を豊富な選択幅の一級および二級アミンと縮合することにより、上記スキームに表されるカルボキサミドを得ることができる。これらの中間体をさらなる加水分解反応で処理して、8-シクロヘキシル-シクロプロパ[d]インドロ[2,1-a][2]ベンゾアゼピン-5-カルボン酸を得られ得る。さらに、適当なスルホニルウレアとのさらなるカップリング反応においてこれらの化合物を中間体として供し、アシルスルホニルウレア化合物を得ることができる。

別法において、インドロ[2,1-a][2]ベンゾアゼピン-10-カルボキシレート中間体を、まず塩基触媒選択的加水分解反応で処理することにより、混合酸エステル類の化合物を得ることができる(スキーム3参照)。続いて、アミンとのカップリングによりカルボキサミドを得ることができる。これらの中間体を、例えば塩基性条件下においてトリメチルスルホキソニウムヨージドで処理することにより、シクロプロパン化して、シクロプロピル縮合環誘導体を得ることができる。その後、残りのエステル部分を加水分解して式Iのカルボン酸化合物を得ることができる。これらの化合物は、それらの対応するアシルスルホニルウレア誘導体に変換され得る。

さらなる例の製造に用いることが可能なさらなる方法をスキーム4に示す。

2-ブロモ-3-シクロヘキシル-1H-インドール-6-カルボン酸、(スキーム1)は、例えば無水THF中で1,8-ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ-7-エンと合わせて1,1'-カルボニルジイミダゾールを用いて、様々なスルホニルウレアと縮合させることができる。得られたアシルスルファミドを、公知のカップリング反応、例えばスズキカップリング条件を用いた多様な2-ホルミルボロン酸またはエステルとのカップリング反応を行って、示したタイプの環状ヘミアミナール中間体を得ることができる。続いて、これらの化合物を前述の一連の反応を用いてインドロベンゾアゼピン誘導体に変換することができる。関連する融合シクロプロピルエステル誘導体は、DMSO中において強塩基性条件下でのトリメチルスルホキソニウムヨージドによるインドロベンゾアゼピンエステルの処理を含む当分野で公知の方法により、生成することができる。得られた融合シクロプロパン中の残りの脂肪族エステル部分を加水分解することができ、該生成物の酸を、例えば、DMSO中のO-(1H-ベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N, N',N'-テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレートおよびジイソプロピルエチルアミンを用いて、多様なアミンと縮合し、シクロプロピルカルボキサミドの例を得ることができる。

スキーム5に示すように、いくつかのさらなる化合物の合成に有用な中間体は、(+/-) 8-シクロヘキシル-1,1a,2,12b-テトラヒドロ-11-メトキシ-1a-(メトキシカルボニル)-シクロプロパ[d]インドロ[2,1-a][2]ベンゾアゼピン-5-カルボン酸, tert-ブチルエステルの製造に関与する。

この方法は、示されたインドールメチルエステルの塩基触媒加水分解に続いて、塩化チオニルおよびカリウムtert-ブトキシドによる反応、または炭酸銀および臭化tert-ブチルによるアルキル化を含む。得られた化合物を、前述と同様の化学を用いて変換し、スキーム5に示した混合エステルのインドロベンゾアゼピンを得ることができる。

得られた(+/-) 8-シクロヘキシル-1,1a,2,12b-テトラヒドロ-11-メトキシ-1a-(メトキシカルボニル)-シクロプロパ[d]インドロ[2,1-a][2]ベンゾアゼピン-5-カルボン酸, tert-ブチルエステルは別法において有用であり、スキーム6に示すようにアシルスルファミドおよびアシルスルホンアミド化合物の製造に用いることができる。

中間体t-ブチルエステルインドロベンゾアゼピンのシクロプロパン化およびそれに続くt-ブチルエステル基の開裂により、多様なスルホンアミドおよびスルホニルウレアにカップリングできる関連するインドール酸を得ることができる。続いて、残ったエステル部分の加水分解により、関連架橋酸を得て、それを、例えばDMSO中でのO-(1H-ベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N, N',N'-テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレートおよびジイソプロピルエチルアミンを用いて、多様なアミンとカップリングさせることにより、さらなるカルボキサミドの例を得ることができる。

論じた化合物のいくつかは立体異性体の混合物として存在する。本発明は、該化合物の全ての立体異性体を包含する。立体異性体の混合物の単離および分離方法は当分野において周知である。一方法を以下に示し、これはスキーム7に示すとおりジアステレオマーのアミドの合成に関与する。ジアステレオマーのエステルもまた製造することができる。

いくつかのジアステレオマーのアミドは逆相HPLCを用いて分離し、光学活性カルボキサミドを得ることができる。その後、これらの化合物を加水分解し、得られた光学活性な酸を多様なアミンにカップリングさせて（例えばDMSO中でのO-(1H-ベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N, N',N'-テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレートおよびジイソプロピルエチルアミンを用いて）、スキーム8に示すとおり光学活性例のさらなる例を得ることができる。

他の標準的な酸アミンカップリング方法を用いて、光学活性カルボキサミドを得ることもできる。

縮合ベンゾアゼピンヘテロ環化合物のアリール部分の官能性における改変は、スキーム1に示すように、様々なボロン酸をインドールブロミド中間体とのカップリングパートナーとして用いることにより、達成することができる。別法として、これらの中間体のアリール部分における適切に保護された反応性官能基を脱保護し、その後、続けて当分野で公知の方法を用いて誘導体化することができる（そのいくつかの例をスキーム9に示している）。

さらなる変法において、上記スキームに示される中間体フェノールを、多様なカップリング反応を用いたさらなるアリールの官能化の例の製造に用いることができるトリフレート誘導体に変換することができ、そのいくつかをスキーム10に概説する。

前述のように、スキーム10に示される例の場合、該生成物エステルを加水分解し、続いて多様なスルホニルウレアとカップリングすることで、さらなるアシルスルファミドの例を得ることができる。

生物学的方法
該化合物は、以下のHCV RdRpアッセイにおいて決定されるように、HCV NS5Bに対する活性を示した。

HCV NS5B RdRpクローニング、発現、および精製
HCVのNS5Bタンパク質、遺伝子型1bをコードするcDNAをpET21a発現ベクターにクローニングした。該タンパク質を18個のアミノ酸のC-末端切断で発現させ、溶解性を増強した。該大腸菌コンピテント細胞株BL21(DE3)を、該タンパク質の発現に用いた。培養物が600 nmで吸光度2.0になるまで、37℃で〜4時間培養した。該培養物を20℃に冷却し、1 mM IPTGで誘導した。新鮮なアンピシリンを最終濃度50 μg/mlに添加し、該細胞を終夜20℃で増殖させた。

細胞ペレット(3L)を溶解して精製し、15〜24 mgの精製NS5Bを得た。該溶解バッファーは、20 mM トリス-HCl、pH 7.4、500 mM NaCl、0.5％トリトンX-100、1 mM DTT、1mM EDTA、20％グリセロール、0.5 mg/ml リゾチーム、10 mM MgCl₂、15 μg/ml デオキシリボヌクレアーゼI、およびComplete TM protease inhibitor tablets(ROCHe)から成る。該溶解バッファーの添加後、凍結させた細胞ペレットを、組織ホモジナイザーを用いて再懸濁した。サンプルの粘稠性を減少させるために、溶解物のアリコートを、Branson超音波処理器に接続したマイクロチップを用いて氷上で超音波処理した。超音波処理した溶解物を4℃で1時間、100,000 x gで遠心し、0.2 μm フィルターユニット(Corning)を通して濾過した。

該タンパク質を、２つの連続したクロマトグラフィー工程: Heparin sepharose CL-6BおよびpolyU sepharose 4B(Pharmacia)を用いて精製した。該クロマトグラフィーバッファーは溶解バッファーと同じであるが、リゾチーム、デオキシリボヌクレアーゼI、MgCl₂またはプロテアーゼインヒビターを含まず、バッファーのNaCl濃度はカラムへのタンパク質の充填要件に従って調節した。カラムの種類に応じて5〜50のカラム容積の様々な長さの各カラムを、NaCl勾配で溶出した。最終クロマトグラフィー工程の後、得られた酵素の純度はSDS-PAGE分析に基づき＞90％であった。該酵素をアリコートにして-80℃で保存した。

標準的HCV NS5B RdRp酵素アッセイ
HCV RdRp 遺伝子型1bアッセイを、96ウェルプレート(Corning 3600)において、最終量60 mlで行った。該アッセイバッファーは、20 mM Hepes、pH 7.5、2.5 mM KCl、2.5 mM MgCl₂、1 mM DTT、1.6 U RNAseインヒビター(Promega N2515)、0.01 mg/ml BSA(Sigma B6917)、および2％グリセロールから成る。全ての化合物をDMSO中に連続的に希釈(3倍)し、アッセイにおけるDMSOの最終濃度が2％であるように、水にさらに希釈した。HCV RdRp 遺伝子型1b酵素は最終濃度28 nMで用いた。ポリA鋳型は6 nMで用い、ビオチン標識オリゴ-dT12プライマーは180 nM最終濃度で用いた。鋳型は商業的に入手した(Amersham 27-4110)。ビオチン標識プライマーはSigma Genosysにより調製された。3H-UTPは0.6 mCi(0.29 mM 総UTP)で用いた。酵素の添加により反応を開始し、30℃で60分間インキュベートし、SPAビーズ(4 mg/ml, Amersham RPNQ 0007)を含有する50 mM EDTAを25 ml添加することにより停止させた。室温で＞1時間インキュベートした後、プレートをPackard Top Count NXTで測定した。

修飾HCV NS5B RdRp酵素アッセイ
修飾酵素アッセイを、以下の点を除いて、原則的に標準的な酵素アッセイの記載の通り実施した:ビオチン標識オリゴdT12プライマーを、アッセイバッファー中でプライマーとビーズを混合し、室温で1時間インキュベートすることにより、ストレプトアビジンでコーティングしたSPAビーズ上に予め結合させた。未結合のプライマーを遠心して除去した。該プライマー-結合ビーズを20 mM Hepesバッファー、pH 7.5に再懸濁し、最終濃度20 nMのプライマーおよび0.67 mg/mlのビーズでアッセイに用いた。アッセイにおける添加順序:酵素(1.75 nM)を希釈した化合物に添加し、続いて、鋳型の混合物(0.36 nM)、3H-UTP(0.6 mCi, 0.29 mM)、およびプライマー結合ビーズを添加して反応を開始し;濃縮して最終物を得た。反応は、30℃で4時間行った。

化合物のIC₅₀値を、７つの異なる[I]を用いて決定した。IC₅₀値を、式 y = A+((B-A)/(1+((C/x)^D)))を用いて、阻害から算出した。

FRETアッセイの準備
HCV FRETスクリーニングアッセイを、96-ウェル細胞培養プレートにおいて実施した。該FRETペプチド(Anaspec, Inc.) (Taliani et al., Anal. BiOCHem. 1996, 240, 60-67) は、ペプチドの一方の端付近に蛍光ドナー、EDANSを有し、もう一方の端付近にアクセプター、DABCYLを有する。ペプチドの蛍光発光はドナーおよびアクセプター間の分子間共鳴エネルギー移動(RET)によりクエンチされるが、NS3プロテアーゼがペプチドを開裂すると、該生成物がRETクエンチから解除され、ドナーの蛍光発光が明らかになる。該アッセイ試薬は以下のとおり調製した: 5X細胞ルシフェラーゼ細胞培養溶解試薬（cell Luciferase cell culture lysis reagent）（Promega製）(#E153A) をdH₂Oで1Xに希釈し、NaClを150 mM 最終に添加し、該FRETペプチドを2 mM 原液から20 μM 最終に希釈した。

プレートの調製のため、ウミシイタケルシフェラーゼレポーター遺伝子（Renilla luciferase reporter gene）の有無にかかわらず、HCVレプリコン細胞をトリプシン処理し、96-ウェルプレートの各ウェルに入れ、列3から12に滴定した試験化合物を添加し; 列1および2はコントロール化合物(HCVプロテアーゼインヒビター)を含み、一番下の列はDMSOのみの細胞を含む。次いで、該プレートを、37℃のCO₂インキュベーターに設置した。

アッセイ
上記(FRETアッセイの準備)の試験化合物の添加後、様々な時点で、該プレートを取り出し、アラマーブルー溶液（Alamar blue solution）(Trek Diagnostics, #00-100)を添加して細胞毒性を測定した。Cytoflour 4000装置(PE Biosystems)における測定後、プレートをPBSですすぎ、次いで、30 μlの上記(FRETアッセイの準備)のFRETペプチドアッセイ試薬をウェルごとに添加することにより、FRETアッセイに用いた。その後、該プレートを、340励起/490発光、最大20サイクルの自動モードにセットされたCytoflour 4000装置に設置し、キネティックモード（kinetic mode）で測定した。通常、測定後のエンドポイント分析によるシグナル対ノイズは、少なくとも3倍であった。別法として、アラマーブルー測定後に、プレートをPBSですすいだ後、Promega Dual-Glo Luciferase Assay SystemまたはPromega EnduRen Live Cell Substrate assayを用いたルシフェラーゼアッセイに用いた。

化合物分析は、相対的HCVレプリコン阻害および相対的細胞毒性値の定量化により実施した。細胞毒性値（cytoxicity value）の算出のため、コントロールウェルからの平均アラマーブルー蛍光シグナルを100％無毒とした。次いで、化合物試験ウェルのそれぞれにおける個々のシグナルを平均コントロールシグナルで割り、100％をかけて細胞毒性率を決定した。HCVレプリコン阻害値の算出のため、平均バックグラウンド値を、アッセイの最終時点で最高量のHCVコントロールインヒビターを含有する２つのウェルから得た。これらの数値は、未処理Huh-7細胞から得られたものと類似していた。次いで、コントロールウェルから得た平均シグナルから該バックグラウンド値を引き、この値を100％活性として用いた。その後、各化合物試験ウェルにおける個々のシグナルを、バックグラウンド値を引いた後の平均コントロール値で割り、100％をかけて活性率を決定した。EC₅₀値は、FRETまたはルシフェラーゼ活性の50％低下を引き起こす濃度として算出した。化合物プレートにおいて得られた２つの値、細胞毒性（cytoxicity）率および活性率を用いてさらなる分析に関心が持たれる化合物を決定した。

化合物の代表的なデータを表１に報告する。

医薬組成物および治療方法
式Iの化合物は、HCV NS5Bに対する活性を示し、HCVおよびHCV感染症の治療に有用であり得る。それ故に、本発明の別の態様は、式Iの化合物、または医薬的に許容されるその塩、および医薬的に許容される担体を含む組成物である。

本発明の別の態様は、抗HCV活性を有する化合物をさらに含有する組成物である。

本発明の別の態様は、抗HCV活性を有する化合物がインターフェロンである組成物である。本発明の別の態様は、該インターフェロンがインターフェロンα2B、ペグ化インターフェロンα、コンセンサスインターフェロン、インターフェロンα2A、もしくはリンパ芽球様インターフェロンタウから選択される。

本発明の別の態様は、抗HCV活性を有する化合物がシクロスポリンである組成物である。本発明の別の態様は、該シクロスポリンがシクロスポリンAである。

本発明の別の態様は、抗HCV活性を有する化合物が、インターロイキン2、インターロイキン6、インターロイキン12、1型ヘルパーＴ細胞応答の発生を増強する化合物、干渉RNA、アンチセンスRNA、イミキモド（Imiqimod）、リバビリン、イノシン5'-一リン酸脱水素酵素インヒビター、アマンタジン、およびリマンタジンからなる群から選択される組成物である。

本発明の別の態様は、抗HCV活性を有する化合物が、HCV感染症の治療のために、HCVメタロプロテアーゼ、HCVセリンプロテアーゼ、HCVポリメラーゼ、HCVヘリカーゼ、HCV NS4Bタンパク質、HCVエントリー、HCVアセンブリ、HCVイグレス、HCV NS5Aタンパク質、IMPDH、およびヌクレオシドアナログから選択される標的の機能を阻害するのに有効である、組成物である。

本発明の別の態様は、式Iの化合物、または医薬的に許容されるその塩、医薬的に許容される担体、インターフェロンおよびリバビリンを含有する組成物である。

本発明の別の態様は、HCVレプリコンに式Iの化合物または医薬的に許容されるその塩を接触させることを含む、HCVレプリコンの機能を阻害する方法である。

本発明の別の態様は、HCV NS5Bタンパク質に式Iの化合物または医薬的に許容されるその塩を接触させることを含む、HCV NS5Bタンパク質の機能を阻害する方法である。

本発明の別の態様は、患者に治療上有効な量の式Iの化合物または医薬的に許容されるその塩を投与することを含む、患者におけるHCV感染症の治療方法である。本発明の別の態様において、該化合物はHCVレプリコンの機能を阻害するのに有効である。本発明の別の態様において、該化合物はHCV NS5Bタンパク質の機能を阻害するのに有効である。

本発明の別の態様は、患者に治療上有効な量の式Iの化合物、または医薬的に許容されるその塩を、抗HCV活性を有する別の化合物とともに（前、後、同時に）投与することを含む、患者におけるHCV感染症の治療方法である。

本発明の別の態様は、抗HCV活性を有する他の化合物がインターフェロンである、該方法である。

本発明の別の態様は、該インターフェロンがインターフェロンα2B、ペグ化インターフェロンα、コンセンサスインターフェロン、インターフェロンα2A、およびリンパ芽球様インターフェロンタウから選択される、該方法である。

本発明の別の態様は、抗HCV活性を有する他の化合物がシクロスポリンである、該方法である。

本発明の別の態様は、該シクロスポリンがシクロスポリンAである、該方法である。

本発明の別の態様は、抗HCV活性を有する他の化合物がインターロイキン2、インターロイキン6、インターロイキン12、1型ヘルパーＴ細胞応答の発生を増強する化合物、干渉RNA、アンチセンスRNA、イミキモド、リバビリン、イノシン5'-一リン酸脱水素酵素インヒビター、アマンタジン、およびリマンタジンから選択される、該方法である。

本発明の別の態様は、HCV感染症の治療のために、抗HCV活性を有する他の化合物が、HCVメタロプロテアーゼ、HCVセリンプロテアーゼ、HCVポリメラーゼ、HCVヘリカーゼ、HCV NS4Bタンパク質、HCVエントリー、HCVアセンブリ、HCVイグレス、HCV NS5Aタンパク質、IMPDH、およびヌクレオシドアナログからなる群から選択される標的の機能を阻害するのに有効である、該方法である。

本発明の別の態様は、抗HCV活性を有する他の化合物がHCV NS5Bタンパク質以外のHCVの生活環における標的の機能を阻害するのに有効である、該方法である。

「治療上有効な」とは、肝炎およびHCV感染症の分野の医師には明らかであるように、有意義な患者利益をもたらすのに必要な薬剤の量を意味する。

「患者」とは、肝炎およびHCV感染症の分野の医師には明らかであるように、HCVウイルスに感染しており、療法に適した患者を意味する。

「治療」、「療法」、「レジメン」、「HCV感染症」、および関連する用語が、肝炎およびHCV感染症の分野の医師には明らかであるように用いられる。

本発明の化合物は、通常、治療上有効な量の式Iの化合物またはその医薬的に許容される塩および医薬的に許容される担体から成る医薬組成物として提供され、通常の賦形剤を有し得る。治療上有効な量は、有意義な患者利益をもたらすのに必要とされるものである。医薬的に許容される担体は、許容される安全性プロファイルを有する従来既知の担体である。組成物は、カプセル剤、錠剤、トローチ剤（losenge）、および散剤ならびに液体懸濁剤、シロップ剤、エリキシル剤（elixer）、および液剤を含む、全ての一般的な固形および液状形態を包含する。組成物は一般的な製剤技術を用いて製造され、通常の賦形剤(例えば結合剤および湿潤剤)およびベヒクル(例えば水およびアルコール)が組成物に一般的に用いられる。

固体組成物は通常、用量当たり約1〜1000 mgの活性成分を提供するように、用量単位および組成物中に製剤化することが好ましい。投与量のいくつかの例としては、1 mg、10 mg、100 mg、250 mg、500 mg、および1000 mgである。通常、他の薬剤は、臨床的に用いられる種類の薬剤と同様の単位範囲で存在するであろう。典型的には、これは0.25〜1000 mg/単位である。

液体組成物は通常、用量単位内である。通常、液体組成物は1〜100 mg/mLの単位用量内であろう。投与量のいくつかの例としては、1 mg/mL、10 mg/mL、25 mg/mL、50 mg/mL、および100 mg/mLである。通常、他の薬剤は、臨床的に用いられる種類の薬剤と同様の単位範囲で存在するであろう。典型的には、これは1〜100 mg/mLである。

本発明は全ての一般的な投与様式を包含し; 経口および非経口方法が好ましい。通常、投与レジメンは臨床的に用いられる他の薬剤と同様であろう。典型的には、１日用量は、体重1kg当たり1〜100 mg/日であろう。通常、より多くの化合物が経口で必要とされ、非経口ではあまり必要とされない。しかしながら、具体的な投与レジメンは正確な医学的判断を用いて医師により決定されるであろう。

本発明はまた、該化合物を併用療法で投与する方法も包含する。すなわち、化合物を、肝炎およびHCV感染症の治療において有用な他の薬剤と同時だが別個に用いることができる。これらの併用方法において、式Iの化合物は通常、体重1kg当たり1〜100 mg/日の１日用量で、他の薬剤と同時に投与され得る。他の薬剤は通常、治療に用いられる量で投与される。しかしながら、具体的な投与レジメンは正確な医学的判断を用いて医師により決定されるであろう。

組成物および方法に適した化合物のいくつかの例を表３に記載する。

（具体的実施態様の説明）
前述のスキームで説明した式Iの化合物は、通常、プレパラティブC-18カラムを用いた逆相クロマトグラフィーにより0.1％トリフルオロ酢酸(TFA)を含有するメタノール-水のグラジエントを用いて、および島津高速液体プレパラティブクロマトグラフィーシステムにより12分グラジエントの流速40 mL/分でXTERRA 30 x 100 mm S5 カラムを用いて、精製することができる。Emrys Optimizer パーソナルマイクロ波反応器をマイクロ波介在反応に用いた。分子量および純度は通常、0.1％TFA含有メタノール/H₂Oグラジエント[2分で0-100％、3分のラン時間]の流速4 mL/分で、Phenomenex-Luna 3.0 x 50mm S 10 逆相カラムを用いた島津LCMSにより測定した。NMRスペクトルは通常、Bruker 500または300 MHz装置のいずれかで得た。分取用（preparative）ケイ酸プレートは、1000ミクロン層のシリカゲルGFを有する20 x20 cmであった。

中間体 1

3-シクロヘキセニル-1H-インドール-6-カルボン酸
シクロヘキサノン(96 mL, 0.926 mol)を、撹拌したインドール-6-カルボン酸メチル(50.0 g, 0.335 mol)／メタノール(920 mL)溶液に、22℃で添加した。メタノール性ナトリウムメトキシド(25％ w/wで416 mL, 1.82 mol)を10分にわたって少しずつ添加した。該混合液を還流で18時間撹拌して、室温に冷却し、濃縮し、冷水で希釈して、36％HCl溶液で酸性化した。得られた沈殿物を濾過により集め、冷水で洗浄し、五酸化リン(0.1 mm)で乾燥させて表題の化合物を黄褐色の固形物として得た(80.9 g, 97.5％収率)。

中間体 2

3-シクロヘキシル-1H-インドール-6-カルボン酸
3-シクロヘキセニル-1H-インドール-6-カルボン酸(38 g)をパールボトルに添加し、続いてメタノール(100 mL)およびTHF(100 mL)を添加した。該ボトルをアルゴンでフラッシュし、10％パラジウム炭素(1.2 g)を添加した。次いで、該フラスコを脱気した後、55 psiの圧までH₂で再充填し、得られた混合液を18時間室温で振盪させた。その後、セライトを通して濾過により触媒を除去した。濾液を濃縮して、目的の生成物を淡い紫色の固形物として得た(30.6 g, 79％)。 ESI-MS m/z 244 (MH⁺).

中間体 3

3-シクロヘキシル-1H-インドール-6-カルボン酸メチル
塩化チオニル(1 mL)を、撹拌した3-シクロヘキシル-1H-インドール-6-カルボン酸 (30.4 g, 0.125 mol)／メタノール(300 mL)混合液に添加した。該混合液を還流で18時間撹拌し、脱色炭で処理し、濾過した。該濾液を約150 mLまで濃縮すると結晶化が生じた。該濾液を室温に冷却して濾過した。該固形物を冷メタノールで洗浄し、続いてジエチルエーテルで洗浄して、目的の生成物を淡い紫色の固形物として得た(22.2 g, 69％収率). ESI-MS m/z 258 (MH⁺); ¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 1.35 (m, 4H), 1.63 (s, 1H), 1.78 (m, 3H), 2.06 (d, J=8.05 Hz, 2H, 3.90 (m, 1H), 7.08 (d, J=1.83 Hz, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.65 (s, 1H),7.74 (d, J=1.46 Hz, 1H), 7.77 (d, J=1.46 Hz, 1H), 8.08 (s, 1H).

中間体 4

1H-インドール-6-カルボン酸メチル
ジアゾメタン(620 mL)のエーテル溶液を、冷却(-15℃)および撹拌した6-インドールカルボン酸(45 g, 0.27 mol)／ジエチルエーテル(250 mL)懸濁液にゆっくりと添加した。添加後、該反応混合液を-15℃でさらに1時間撹拌し、その後、酢酸(50 mL)をゆっくりと添加して該反応液をクエンチした。次いで、得られた混合液を減圧下で濃縮し、該残渣を、シリカでのフラッシュクロマトグラフィー(60-120)を用い、溶出剤としてDCMを用いて精製した。

中間体 5

3-シクロヘキシル-1H-インドール-6-カルボン酸メチル
シクロヘキサノン(42.46 mL, 0.40 mol)を、撹拌したインドール-6-カルボン酸メチル(47.8 g, 0.27 m)／乾燥ジクロロメタン(500 mL)溶液に一回で添加した。次いで、該反応混合液を10℃に冷却し、トリフルオロ酢酸(63.13 mL, 0.8 m)を滴下し、続いてトリエチルシラン(174.5 mL, 1.09 m)を滴下した。添加後、該温度を室温に昇温させ、その後さらに12時間撹拌した。次いで、ジクロロメタン(200 mL)を添加し、該反応混合液を10％炭酸水素ナトリウム溶液および食塩水で連続的に洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過および減圧下で濃縮した。得られた残渣を、溶出剤として酢酸エチル(9.5:0.5)混合液を用いたシリカ（60-120）でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。均質な画分を合わせてエバポレートし、60 gの目的の生成物を得た(85％)。この物質での分析データは、上記の別の経路により製造したサンプルで観察されたものと一致した。

中間体 6

2-ブロモ-3-シクロヘキシル-2-1H-インドール-6-カルボン酸メチル
乾燥ピリジニウムトリブロミド(12.0 g, 38 mmol)を、撹拌および冷却した(氷/水浴)、THF(80 mL)およびクロロホルム(80 mL)混合液中の3-シクロヘキシル-1H-インドール-6-カルボン酸メチル(7.71 g, 30 mmol)の溶液に、一度に添加した。該フラスコを冷却浴から取り外し、室温で2時間撹拌を続けた。該混合液を1M NaHSO₃(2 x 50 mL)および1N HCl(50 mL)で連続的に洗浄した。次いで、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。該濃縮物をヘキサンで処理し、得られた沈殿物を濾過により集め、目的の生成物をオフホワイト色の固形物(5.8 g, 58％)として得た。¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 1.38 (m, 3H), 1.85 (m, 7H), 2.81 (m, 1H), 7.71 (m, 2H), 8.03 (s, 1H), 8.47 (s, 1H).

該ヘキサン母液を濃縮して、該残渣をヘキサン/酢酸エチル(5:1)に再溶解した。該溶液を、同じ溶媒のシリカゲルのパッドに通した。溶出液の濃縮に続いてヘキサン(10 mL)の添加により、さらなる生成物の沈殿を得て、それを濾過により集め、2.8 g(28％)の目的の生成物を得た。

中間体 7

11-シクロヘキシル-6-ヒドロキシ-6H-イソインドロ[2,1-a]インドール-3-カルボン酸メチル
撹拌した1M Na₂CO₃(40 mL)および1:1 EtOH-トルエン(180 mL)中の2-ブロモ-3-シクロヘキシル-1H-インドール-6-カルボン酸メチル(10.1 g, 30 mmol)、2-ホルミルフェニルボロン酸(5.4 g, 36 mmol)、LiCl(3.8 g, (90 mmol)およびPd(PPh₃)₄(1.6 g, 1.38 mmol)の混合液を窒素下において85℃で3時間加熱した。次いで、該反応混合液を室温に冷却し、EtOAc(2X 100 mL)で抽出した。該抽出物を、水および食塩水で連続して洗浄し、乾燥させて(MgSO₄)、濾過し、減圧濃縮して13.3 gの粗生成物を得た。この物質をDCMおよびヘキサンでトリチュレートし、純粋な目的の生成物(7.52 g, 70％)を得た。LC-MS: m/e 360 (M-H); 344 (M-17)⁺。¹H NMR (400 MHz, クロロホルム-D) δ ppm 1.33 - 1.60 (m, 4 H) 1.77 - 2.01 (m, 6 H) 2.80 (d, J=11.83 Hz, 1 H) 3.02 - 3.18 (m, 1 H) 3.89 (s, 3 H) 6.49 (d, J=11.33 Hz, 1 H) 7.34 (t, J=7.55 Hz, 1 H) 7.46 (t, J=7.55 Hz, 1 H) 7.62 (d, J=7.30 Hz, 1 H) 7.66 - 7.74 (m, 2 H) 7.77 (d, J=7.81 Hz, 1 H) 8.21 (s, 1 H).

中間体 8

13-シクロヘキシル-6-(メトキシカルボニル)-7H-インドロ[2,1-a][2]ベンゾアゼピン-10-カルボン酸メチル
撹拌した、無水DMF(40 mL)中の11-シクロヘキシル-6-ヒドロキシ-6H-イソインドロ[2,1-a]インドール-3-カルボン酸メチル(3.61 g, 10mmol)、Cs₂CO₃(3.91 g, 12 mmol)および2-ホスホノ酢酸トリメチル(2.86g, 14 mmol)の懸濁液を、窒素下において60℃で3時間加熱した。得られた黄色の懸濁液を室温に冷却し、激しく撹拌しながら水を添加した。黄色の沈殿物が生じ、それを濾過により集めた。該濾過物を水で洗浄した後、終夜風乾させて表題の化合物を黄色の粉末として得た(4.124g, 96％)。LC/MS: m/e 430 (MH⁺); ¹H NMR (400 MHz, クロロホルム-D) δ ppm 1.30 - 1.46 (m, J=14.86 Hz, 2 H) 1.55 (s, 2 H) 1.77 (s, 2 H) 1.85 - 2.18 (m, 4 H) 2.76 - 2.89 (m, 1 H) 3.84 (s, 3 H) 3.95 (s, 3 H) 4.19 (s, 1 H) 5.68 (s, 1 H) 7.38 - 7.63 (m, 4 H) 7.74 (dd, J=8.44, 1.39 Hz, 1 H) 7.81 - 7.98 (m, 2 H) 8.29 (d, J=1.01 Hz, 1 H).

中間体 9

13-シクロヘキシル-6-(カルボキシ)-5H-インドロ[2,1-a][2]ベンゾアゼピン-10-カルボン酸メチル
13-シクロヘキシル-6-(メトキシカルボニル)-7H-インドロ[2,1-a][2]ベンゾアゼピン-10-カルボン酸メチル(308mg, 0.72mmol)をN,N-ジメチルホルムアミド(5 mL)に溶解し、LiOH(173mg, 7.2mmol)で処理した。該混合液を50℃で4時間加熱し、その後、該溶媒を減圧で除去した。該残渣をH₂O(5 mL)に溶解し、得られた混合液を、10％HCL水溶液の添加により酸性化した。沈殿物が生じ、それを濾過により集め、風乾させて表題の化合物を明黄色の固形物として得た(290mg, 97％)。ESI-MS m/z [M+1]=415.

中間体 10

13-シクロヘキシル-6-(モルホリニルカルボニル)-5H-インドロ[2,1-a][2]ベンゾアゼピン-10-カルボン酸メチル
TBTU(145mg, 0.45 mmol)を、撹拌したDMF(2mL)中の13-シクロヘキシル-6-(カルボキシ)-5H-インドロ[2,1-a][2]ベンゾアゼピン-10-カルボン酸メチル(125mg, 0.30 mmol)、モルホリン(26 μL, 0.30 mmol)、およびN,N-ジイソプロピルエチルアミン(200 μL, 1.15 mmol)の溶液に添加した。該混合液を22℃で20分間撹拌した。次いで、得られた溶液を島津逆相プレパラティブHPLCに注入した。生成物を含む画分をSpeed Vac（登録商標）で濃縮し、13-シクロヘキシル-6-(モルホリニルカルボニル)-5H-インドロ[2,1-a][2]ベンゾアゼピン-10-カルボン酸メチルが、黄色の固形物として残った(64mg, 44％)。ESI-MS m/z 487 (MH⁺); ¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ 1.21 (m, 1 H), 1.34-1.55 (m, 3 H), 1.77 (m, 2 H), 1.91 (m, 1 H), 2.06 (m, 3 H), 2.83 (m, 1 H), 2.97-3.85 (m, 8 H), 3.97 (s, 3 H), 4.45 (m, 1 H), 5.07 (m, 1 H), 6.89 (s, 1 H), 7.41 (d, 1 H), 7.49 (m, 2 H), 7.57 (m, 1 H), 7.75 (m, 1 H), 7.89 (d, J=8.55 Hz, 1 H), 8.15 (s, 1 H).

中間体 11

2-ブロモ-3-シクロヘキシル-2-1H-インドール-6-カルボン酸
THF/MeOH(30 mL/30 mL)中の2-ブロモ-3-シクロヘキシル-2-1H-インドール-6-カルボン酸メチル(8.0g, 23.79 mmol)溶液に、NaOHの10 N溶液(23.8 mL, 238 mmoL)を添加した。該反応混合液を40℃で6時間撹拌した後、室温で終夜撹拌した。次いで、濃縮し、濃HCl溶液でpH〜4に酸性化した。茶色がかった固形物を粗生成物として集めた(7.6 g, 99％収率)。 MS m/ 322(MH⁺), 保持時間: 3.696分.

中間体 12

2-ブロモ-3-シクロヘキシル-N-[(ジメチルアミノ)スルホニル]-1H-インドール-6-カルボキサミド
1,1'-カルボニルジイミダゾール(1.17 g, 7.2 mmol)を、撹拌した2-ブロモ-3-シクロヘキシル-1H-インドール-6-カルボン酸(2.03 g, 6.3 mmol)／THF(6 mL)溶液に、22℃で添加した。瞬間的にCO₂が発生し、それが緩やかになったところで該溶液を50℃で1時間加熱し、次いで22℃に冷却した。N,N-ジメチルスルファミド(0.94 g, 7.56 mmol)を添加した後、DBU(1.34 g, 8.8 mmol)／THF(4 mL)溶液を滴下した。24時間撹拌し続けた。該混合液を酢酸エチルおよび希HCl間に分配した。該酢酸エチル層を水で洗浄した後、食塩水で洗浄し、Na₂SO₄で乾燥させた。該抽出物を乾固するまで濃縮し、表題の生成物を淡黄色の脆い泡状物質として得た(2.0 g, 74％, ＞90％純度, NMRによる推定)。 ¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 1.28 - 1.49 (m, 3 H) 1.59 - 2.04 (m, 7 H) 2.74 - 2.82 (m, 1 H) 2.88 (s, 6 H) 7.57 (dd, J=8.42, 1.46 Hz, 1 H) 7.74 (d, J=8.78 Hz, 1 H) 7.91 (s, 1 H) 11.71 (s, 1 H) 12.08 (s, 1 H).

中間体 13

3-シクロヘキシル-N-(N,N-ジメチルスルファモイル)-2-(2-ホルミル-4-メトキシフェニル)-1H-インドール-6-カルボキサミド
トルエン(30 mL)中の2-ブロモ-3-シクロヘキシル- N-[(ジメチルアミノ)スルホニル]-1H-インドール-6-カルボキサミド(4.28g, 0.01 mol)、ボロン酸(2.7g, 0.015 mol)、2-ジシクロヘキシルホスフィノ-2',6'-ジメトキシ-ビフェニル(41 mg, 0.0001 mol)、酢酸パラジウム(11.2 mg)、および微粉末炭酸カリウム(4.24g, 0.02 mol)の混合液を還流下および窒素下において30分間撹拌したところで、LC/MS分析により反応の完了が示された。該反応混合液を酢酸エチルおよび水で希釈した後、過剰量の希HClで酸性化した。次いで、該酢酸エチル層を集めて希HCl、水および食塩水で洗浄した。その後、該有機溶液を乾燥させ(硫酸マグネシウム)、濾過し、濃縮してゴム状物質を得た。該ゴム状物質をヘキサン(250 ml)および酢酸エチル(25 mL)で希釈し、該混合液を22℃で20時間撹拌し、その間に該生成物が明黄色の粒状固形物に転換し(4.8 g)、それをさらなる精製を行わずにそのまま用いた。

中間体 14

6-カルボメトキシ-13-シクロヘキシル-N-[(ジメチルアミノ)スルホニル]-5H-インドロ[2,1-a] [2] ベンゾアゼピン-10-カルボキサミド
DMF(28mL)中の3-シクロヘキシル-N-(N,N-ジメチルスルファモイル)-2-(2-ホルミル-4-メトキシフェニル)-1H-インドール-6-カルボキサミド(4.8g, 0.01 mol)、および炭酸セシウム(7.1g, 0.02 mol)および2-ホスホノ酢酸トリメチル(2.86 g, 0.014 mol)の混合液を、55℃の油浴温度で20時間撹拌した。該混合液を氷水に注ぎ入れ、希HClで酸性化して粗生成物を沈殿させた。該固形物を集めて乾燥させ、2％酢酸を含有する酢酸エチルおよび塩化メチレン(1:10)溶液を用いたSiO₂(110g)でのフラッシュクロマトグラフィー処理をした。均質な画分を合わせてエバポレートし、表題の化合物を淡黄色の固形物として得た(3.9g, 71％収率)。MS: 552 (M=H+).

中間体 15

13-シクロヘキシル-3-メトキシ-6-(メトキシカルボニル)-7H-インドロ[2,1-a][2]ベンゾアゼピン-10-カルボン酸
トリフルオロ酢酸(30 mL)を、撹拌中の13-シクロヘキシル-3-メトキシ-7H-インドロ[2,1-a][2]ベンゾアゼピン-6,10-ジカルボン酸10-tert-ブチル 6-メチル(10 g, 20 mmol)／ジクロロエタン(30 mL)のスラリーに、N₂下において滴下した。該澄明な深緑色の溶液を室温で2.5時間撹拌し、乾固するまで濃縮して、EtOAc(100 mL)中で終夜撹拌した。該固形物を濾過により集め、EtOAcおよびEt₂Oで洗浄し、13-シクロヘキシル-3-メトキシ-6-(メトキシカルボニル)-7H-インドロ[2,1-a][2]ベンゾアゼピン-10-カルボン酸(8.35 g, 18.8 mmol, 94％)を黄色の固形物として得て、それをさらなる精製は行わずに用いた。 ¹HNMR (300 MHz, CDCl₃) δ 1.13 - 2.16 (m, 10H), 2.74 - 2.88 (m, 1H), 3.84 (s, 3H), 3.89 (s, 3H), 4.06 - 4.29 (m, 1H), 5.54 - 5.76 (m, 1H), 6.98 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.08 (dd, J = 8.4, 2.6 Hz, 1H), 7.52 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.78 (dd, J = 8.8, 1.1 Hz, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.86 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.34 (d, J = 1.1Hz, 1H). LCMS: m/e 446 (M+H)⁺, 保持時間 3.21分, カラムB, 4分グラジエント.

中間体 16

13-シクロヘキシル-10-((シクロプロピルスルホニル)カルバモイル)-3-メトキシ-7H-インドロ[2,1-a][2]ベンゾアゼピン-6-カルボン酸メチル
1,1'-カルボニルジイミダゾール(1.82 g, 11.2 mmol)を、13-シクロヘキシル-3-メトキシ-6-(メトキシカルボニル)-7H-インドロ[2,1-a][2]ベンゾアゼピン-10-カルボン酸(3.85 g, 8.65 mmol)／THF(15 mL)のスラリーに添加した。該反応混合液を60℃で1.5時間加熱し、室温に冷却し、シクロプロパンスルホンアミド(1.36 g, 11.2 mmol)で処理し、10分撹拌した後、DBU(2.0 mL, 13 mmol)／THF(3 mL)溶液を滴下した。該反応混合液を室温で終夜撹拌し、EtOAc(100 mL)で希釈し、H₂O(〜30 mL)、1N HCl(水溶液)(2 x 50 mL)および食塩水(〜30 mL)で洗浄した。水層を合わせてEtOAc(100 mL)で抽出し、有機層を1N HCl(水溶液)(〜50 mL)で洗浄した。有機層を合わせて食塩水(〜30 mL)で洗浄し、乾燥させ(MgSO₄)、濾過および濃縮した。該残渣をEt₂O(〜100 mL)中で2時間撹拌し、該固形物を濾過により集め、Et₂Oですすぎ、乾燥させて13-シクロヘキシル-10-((シクロプロピルスルホニル)カルバモイル)-3-メトキシ-7H-インドロ[2,1-a][2]ベンゾアゼピン-6-カルボン酸メチル(4.24 g, 7.73 mmol, 89％)を淡黄色の固形物として得て、それをさらなる精製は行わずに用いた。 ¹HNMR (300 MHz, CDCl₃) δ 1.08 - 2.13 (m, 14H), 2.73 - 2.87 (m, 1H), 3.13 - 3.24 (m, 1H), 3.82 (s, 3H), 3.89 (s, 3H), 4.04 - 4.27 (m, 1H), 5.50 - 5.71 (m, 1H), 6.98 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.08 (dd, J = 8.8, 2.6 Hz, 1H), 7.44 (dd, J = 8.4, 1.1 Hz, 1H), 7.50 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.86 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.11 (ブロードのs, 1H), 8.78 (ブロードのs, 1H). LCMS: m/e 549 (M+H)⁺, 保持時間 3.79分, カラムB, 4分グラジエント.

中間体 17

13-シクロヘキシル-10-((シクロプロピルスルホニル)カルバモイル)-3-メトキシ-7H-インドロ[2,1-a][2]ベンゾアゼピン-6-カルボン酸
13-シクロヘキシル-10-((シクロプロピルスルホニル)カルバモイル)-3-メトキシ-7H-インドロ[2,1-a][2]ベンゾアゼピン-6-カルボン酸メチル(1.0 g, 1.8 mmol)をMeOH//THF(1:1, 24 mL)に溶解し、1M NaOH水溶液(5 mL)で処理した。該反応混合液を撹拌し、60℃で1.5時間撹拌および加熱し、室温に冷却した。該澄明な溶液を1M HCl水溶液(5 mL)で中和し、濃縮して有機溶媒を除去した。得られた固形物を濾過により集め、H₂Oで洗浄し、減圧下で乾燥させて13-シクロヘキシル-10-((シクロプロピルスルホニル)カルバモイル)-3-メトキシ-7H-インドロ[2,1-a][2]ベンゾアゼピン-6-カルボン酸(1.0 g, 1.7 mmol, 94％)を明黄色の固形物として得て(0.75当量のTHFとともに)、それをさらなる精製は行わずに用いた。 ¹HNMR (300 MHz, CD₃OD) δ 1.11 - 2.24 (m, 17H, 3H, THFから), 2.81 - 2.96 (m, 1H), 3.17 - 3.28 (m, 1H), 3.69 - 3.79 (m, 3H, THFから), 3.94 (s, 3H), 4.07 - 4.33 (m, 1H), 5.55 - 5.81 (m, 1H), 7.14 - 7.24 (m, 2H), 7.55 - 7.64 (m, 2H), 7.88 - 7.94 (m, 2H), 8.20 (ブロードのs, 1H). LCMS: m/e 535 (M+H)⁺, 保持時間 3.73分, カラムB, 4分グラジエント.

中間体 18

13-シクロヘキシル-10-((イソプロピルスルホニル)カルバモイル)-3-メトキシ-7H-インドロ[2,1-a][2]ベンゾアゼピン-6-カルボン酸メチル
1,1'-カルボニルジイミダゾール(262 mg, 1.62 mmol)を、13-シクロヘキシル-3-メトキシ-6-(メトキシカルボニル)-7H-インドロ[2,1-a][2]ベンゾアゼピン-10-カルボン酸(603 mg, 1.36 mmol)／THF(3 mL)のスラリーに添加した。該反応混合液を60℃で1.5時間加熱し、室温に冷却し、プロパン-2-スルホンアミド(200 mg, 1.62 mmol)で処理し、10分撹拌した後、DBU(0.27 mL, 1.8 mmol)／THF(0.75 mL)溶液で滴下処理した。該反応混合液を室温で終夜撹拌し、EtOAc(15 mL)で希釈して、H₂O(〜5 mL)、1N HCl(水溶液)(2 x 10 mL)および食塩水(〜5 mL)で洗浄した。水層を合わせてEtOAc(15 mL)で抽出し、有機層を1N HCl(水溶液)(〜10 mL)で洗浄した。有機層を合わせて食塩水(〜5 mL)で洗浄し、乾燥させ(MgSO₄)、濾過および濃縮した。該残渣をEt₂O(〜15 mL)中で2時間撹拌し、該固形物を濾過により集めてEt₂Oですすぎ、乾燥させて13-シクロヘキシル-10-((イソプロピルスルホニル)カルバモイル)-3-メトキシ-7H-インドロ[2,1-a][2]ベンゾアゼピン-6-カルボン酸メチル(640 mg, 1.2 mmol, 85％)を明黄色の固形物として得て、それをさらなる精製は行わずに用いた。 ¹HNMR (300 MHz, CDCl₃) δ 1.12 - 2.13 (m, 10H), 1.47 (d, J = 7.0 Hz, 6H), 2.73 - 2.86 (m, 1H), 3.82 (s, 3H), 3.89 (s, 3H), 4.06 - 4.26 (m, 1H), 4.09 (７重線, J = 7.0 Hz, 1H), 5.51 - 5.71 (m, 1H), 6.98 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.08 (dd, J = 8.4, 2.6 Hz, 1H), 7.44 (dd, J = 8.4, 1.5 Hz, 1H), 7.50 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.87 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.10 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 8.57 (s, 1H). LCMS: m/e 551 (M+H)⁺, 保持時間 3.87分, カラムB, 4分グラジエント.

中間体 19

10-((アミノスルホニル)カルバモイル)-13-シクロヘキシル-3-メトキシ-7H-インドロ[2,1-a][2]ベンゾアゼピン-6-カルボン酸メチル
1,1'-カルボニルジイミダゾール(1.23 g, 7.60 mmol)を、13-シクロヘキシル-3-メトキシ-6-(メトキシカルボニル)-7H-インドロ[2,1-a][2]ベンゾアゼピン-10-カルボン酸(2.6 g, 5.8 mmol)／THF(11 mL)のスラリーに添加した。該反応混合液を60℃で1.5時間加熱し、室温に冷却してスルファミド(1.12 g, 11.7 mmol)で処理し、10分撹拌した後、DBU(1.8 mL, 11.7 mmol)／THF(3 mL)溶液で滴下処理した。該反応混合液を室温で3時間撹拌し、EtOAc(80 mL)およびCH₂Cl₂(100 mL)で希釈して、乾固するまで濃縮した。該残渣をCH₂Cl₂(100 mL)で希釈し、1N HCl(水溶液)(2 x 100 mL)で洗浄した。水層を合わせてCH₂Cl₂(100 mL)で抽出し、有機層を合わせて1/2飽和食塩水(〜50 mL)で洗浄し、乾燥させ(MgSO₄)、濾過および濃縮した。該残渣をEt₂O(〜75 mL)中で1時間撹拌し、該固形物を濾過により集め、Et₂Oですすぎ、乾燥させて10-((アミノスルホニル)カルバモイル)-13-シクロヘキシル-3-メトキシ-7H-インドロ[2,1-a][2]ベンゾアゼピン-6-カルボン酸メチル(2.8 g, 5.3 mmol, 91％)を明黄色の固形物として得て、それをさらなる精製は行わずに用いた。 ¹HNMR (300 MHz, CDCl₃) δ 1.08 - 2.10 (m, 10H), 2.71 - 2.84 (m, 1H), 3.79 (s, 3H), 3.89 (s, 3H), 4.00 - 4.18 (m, 1H), 5.50 - 5.64 (m, 1H), 5.68 (s, 2H), 6.97 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.07 (dd, J = 8.8, 2.6 Hz, 1H), 7.46 (dd, J = 8.4, 1.5 Hz, 1H), 7.49 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.82 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.10 (ブロードのs, 1H), 9.49 (s, 1H). LCMS: m/e 524 (M+H)⁺, 保持時間 3.60分, カラムB, 4分グラジエント.

中間体 20

10-((アミノスルホニル)カルバモイル)-13-シクロヘキシル-3-メトキシ-7H-インドロ[2,1-a][2]ベンゾアゼピン-6-カルボン酸
10-((アミノスルホニル)カルバモイル)-13-シクロヘキシル-3-メトキシ-7H-インドロ[2,1-a][2]ベンゾアゼピン-6-カルボン酸メチル(725 mg, 1.39 mmol)をMeOH//THF(1:1, 16 mL)に溶解し、1M NaOH水溶液(3 mL)で処理した。該反応混合液を撹拌し、60℃で0.5時間加熱し、室温に冷却した。該反応溶液をMeOH/H₂O(2:1, 15 mL)で希釈し、1M HCl水溶液(3 mL)で中和し、濃縮して有機溶媒を除去した。得られた固形物を濾過により集め、H₂Oで洗浄し、減圧下で乾燥させて10-((アミノスルホニル)カルバモイル)-13-シクロヘキシル-3-メトキシ-7H-インドロ[2,1-a][2]ベンゾアゼピン-6-カルボン酸(650 g, 1.3 mmol, 92％)を明黄色の固形物として得て、それをさらなる精製は行わずに用いた。 ¹HNMR (300 MHz, CDCl₃) δ 1.16 - 2.22 (m, 10H), 2.82 - 2.96 (m, 1H), 3.94 (s, 3H), 4.07 - 4.29 (m, 1H), 5.57 - 5.80 (m, 1H), 7.14 - 7.23 (m, 2H), 7.55 - 7.63 (m, 2H), 7.88 - 7.94 (m 2H), 8.18 (s, 1H). LCMS: m/e 510 (M+H)⁺, 保持時間 2.85分, カラムB, 4分グラジエント.

中間体 21

N,7-ジメチル-7-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-アミン
ベンジル-(7-メチル-7-アザ-ビシクロ[2.2.1]ヘプタ-2-イル)-アミン(500 mg, 2.31 mmol)／MeOH(10 mL)の溶液に、20％Pd炭素含有Pd(OH)₂(125 mg)および12N HCl溶液(0.58 mL, 6.93 mmol)を添加した。該反応混合液を水素化装置（hydrogenator）下において50 psiで終夜振盪させた。セライトを通して触媒を濾過し、メタノールで洗浄した。該濾液を濃縮して減圧下で乾燥させ、茶色がかった固形物を二塩酸塩として得た(430 mg, 87％収率)。HPLCメソッド: メソッドA: 開始％B= 0; 最終％B= 100; グラジエント時間= 3分; 流速= 4 ml/分; 波長= 220; 溶媒A= 10％MeOH-90％H₂O-0.1％TFA; 溶媒B= 90％MeOH-10％H₂O-0.1％TFA; カラム= Phenomenex-Luna 3.0 x 50 mm S10. MS m/z 141(MH⁺);¹H NMR (500 MHz, MeOD) δ ppm ジアステレオマーの混合物として存在。

実施例1

8-シクロヘキシル-N-((ジメチルアミノ)スルホニル)-11-メトキシ-1a-((2-(1-ピロリジニルメチル)-1-ピロリジニル)カルボニル)-1,1a,2,12b-テトラヒドロシクロプロパ[d]インドロ[2,1-a][2]ベンゾアゼピン-5-カルボキサミド
DMF(1.5 mL)中の8-シクロヘキシル-5-(((ジメチルアミノ)スルホニル)カルバモイル)-11-メトキシ-1,12b-ジヒドロシクロプロパ[d]インドロ[2,1-a][2]ベンゾアゼピン-1a(2H)-カルボン酸(80 mg, 0.15 mmol)、1,3'-メチレンジピロリジン(45 mg, 0.29 mmol)およびトリエチルアミン(0.15 mL)の撹拌溶液に、HATU(83 mg, 0.22 mmol)を添加した。該反応混合液を室温で2時間撹拌し、MeOH(4.5 mL)で希釈し、プレパラティブHPLC(10mM NH₄OAcバッファー含有H₂O/CH₃CN)により精製して、8-シクロヘキシル-N-((ジメチルアミノ)スルホニル)-11-メトキシ-1a-((2-(1-ピロリジニルメチル)-1-ピロリジニル)カルボニル)-1,1a,2,12b-テトラヒドロシクロプロパ[d]インドロ[2,1-a][2]ベンゾアゼピン-5-カルボキサミド(75 mg, 0.11 mmol, 75％)を白色の固形物として得た。ジアステレオマーの混合物。¹HNMR (300 MHz, CD₃OD) δ 0.68 - 2.49 (m, 21H), 2.59 -2.84 (m, 2H), 2.88 - 3.22 (m, 10H), 3.36 - 3.80 (m, 4H), 3.86 - 3.91 (m, 3H), 3.93 - 4.08 (m, 1H), 5.06 - 5.16 (m, 1H), 6.94 - 7.04 (m, 1H), 7.12 - 7.21 (m, 1H), 7.24 - 7.33 (m, 1H), 7.68 - 7.89 (m, 2H), 8.05 - 8.14 (m, 1H). LCMS: m/e 688 (M+H)⁺, 保持時間 2.58分, カラムA, 4分グラジエント.

実施例2

8-シクロヘキシル-N⁵-((ジメチルアミノ)スルホニル)-11-メトキシ-N^1a-メチル-N^1a-(2-(1-ピロリジニル)エチル)-1,12b-ジヒドロシクロプロパ[d]インドロ[2,1-a][2]ベンゾアゼピン-1a,5(2H)-ジカルボキサミド
DMF(1.5 mL)中の8-シクロヘキシル-5-(((ジメチルアミノ)スルホニル)カルバモイル)-11-メトキシ-1,12b-ジヒドロシクロプロパ[d]インドロ[2,1-a][2]ベンゾアゼピン-1a(2H)-カルボン酸(80 mg, 0.15 mmol)、N-メチル-2-(ピロリジン-1-イル)エタンアミン(37 mg, 0.29 mmol)およびトリエチルアミン(0.15 mL)の撹拌溶液に、HATU(83 mg, 0.22 mmol)を添加した。該反応混合液を室温で2時間撹拌し、MeOH(4.5 mL)で希釈し、プレパラティブHPLC(10mM NH₄OAcバッファー含有H₂O/CH₃CN)により精製して8-シクロヘキシル-N⁵-((ジメチルアミノ)スルホニル)-11-メトキシ-N^1a-メチル-N^1a-(2-(1-ピロリジニル)エチル)-1,12b-ジヒドロシクロプロパ[d]インドロ[2,1-a][2]ベンゾアゼピン-1a,5(2H)-ジカルボキサミド(60 mg, 0.091 mmol, 63％)を白色の固形物として得た。回転異性体またはアトロプ異性体の2:3混合物として存在。 ¹HNMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 0.98 - 2.11 (m, 16H), 2.76 (s, 3.6H), 2.79 (s, 2.4H), 2.66 - 3.59 (m, 13H), 3.51 - 3.59 (m, 0.4H), 3.85 (s, 1.8H), 3.85 (s, 1.2H), 4.02 - 4.11 (m, 0.6H), 4.78 - 4.88 (m, 0.4H), 5.00 - 5.09 (m, 0.6H), 6.98 - 7.07 (m, 1H), 7.12 (d, J = 2.6 Hz, 0.6H), 7.21 (d, J = 2.6 Hz, 0.4H), 7.27 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.64 - 7.83 (m, 2H), 8.04 (s, 0.6H), 8.23 (s, 0.4H). LCMS: m/e 660 (M-H)^-, 保持時間 2.49分, カラムA, 4分グラジエント.

実施例3

8-シクロヘキシル-N⁵-((ジメチルアミノ)スルホニル)-11-メトキシ-N^1a-メチル-N^1a-((1-メチル-2-ピロリジニル)メチル)-1,12b-ジヒドロシクロプロパ[d]インドロ[2,1-a][2]ベンゾアゼピン-1a,5(2H)-ジカルボキサミド
DMF(1.5 mL)中の8-シクロヘキシル-5-(((ジメチルアミノ)スルホニル)カルバモイル)-11-メトキシ-1,12b-ジヒドロシクロプロパ[d]インドロ[2,1-a][2]ベンゾアゼピン-1a(2H)-カルボン酸(80 mg, 0.15 mmol)、N-メチル-1-(1-メチルピロリジン-2-イル)メタンアミン1.45シュウ酸塩(75 mg, 0.29 mmol)およびトリエチルアミン(0.15 mL)の撹拌スラリーに、HATU(83 mg, 0.22 mmol)を添加した。該反応混合液を室温で2時間撹拌し、さらなるHATU(300 mg, 0.79 mmol)およびN-メチル-1-(1-メチルピロリジン-2-イル)メタンアミン1.45シュウ酸塩(80 mg, 0.31 mmol)を添加した。室温で4時間撹拌した後、該反応混合液をH₂O(10 mL)で希釈し、沈殿物を濾過により集めた。該固形物をMeOH/DMF(4:1, 5 mL)に溶解し、濾過してプレパラティブHPLC(10mM NH₄OAcバッファー含有H₂O/CH₃CN)により精製し、8-シクロヘキシル-N⁵-((ジメチルアミノ)スルホニル)-11-メトキシ-N^1a-メチル-N^1a-((1-メチル-2-ピロリジニル)メチル)-1,12b-ジヒドロシクロプロパ[d]インドロ[2,1-a][2]ベンゾアゼピン-1a,5(2H)-ジカルボキサミド(66 mg, 0.10 mmol, 69％)を白色の固形物として得た。ジアステレオマーの混合物。 ¹HNMR (300 MHz, CD₃OD) δ 1.15 - 2.42 (m, 18H), 2.61 - 3.75 (m, 18H), 3.89 (s, 3H), 5.07 - 5.18 (m, 1H), 6.95 - 7.03 (m, 1H), 7.14 - 7.19 (m, 1H), 7.24 - 7.33 (m, 1H), 7.66 - 7.77 (m, 1H), 7.78 - 7.86 (m, 1H), 8.05 - 8.15 (m, 1H). LCMS: m/e 660 (M-H)^-, 保持時間 2.42分, カラムA, 4分グラジエント.

実施例4

8-シクロヘキシル-N⁵-((ジメチルアミノ)スルホニル)-11-メトキシ-N^1a-メチル-N^1a-((1-メチル-2-ピペリジニル)メチル)-1,12b-ジヒドロシクロプロパ[d]インドロ[2,1-a][2]ベンゾアゼピン-1a,5(2H)-ジカルボキサミド
DMF(1.5 mL)中の8-シクロヘキシル-5-(((ジメチルアミノ)スルホニル)カルバモイル)-11-メトキシ-1,12b-ジヒドロシクロプロパ[d]インドロ[2,1-a][2]ベンゾアゼピン-1a(2H)-カルボン酸(80 mg, 0.15 mmol)、N-メチル-1-(1-メチルピペリジン-2-イル)メタンアミン1.5シュウ酸塩(80 mg, 0.29 mmol)およびトリエチルアミン(0.15 mL)の撹拌スラリーに、HATU(83 mg, 0.22 mmol)を添加した。該反応混合液を室温で2時間撹拌し、さらなるHATU(300 mg, 0.79 mmol)およびN-メチル-1-(1-メチルピロリジン-2-イル)メタンアミン1.45シュウ酸塩(80 mg, 0.29 mmol)を添加した。室温で4時間撹拌した後、該反応混合液をH₂O(10 mL)で希釈し、該沈殿物を濾過により集めた。該固形物をMeOH/DMF(1:1, 4 mL)に溶解し、濾過して、プレパラティブHPLC(10mM NH₄OAcバッファー含有H₂O/CH₃CN)により精製し、8-シクロヘキシル-N⁵-((ジメチルアミノ)スルホニル)-11-メトキシ-N^1a-メチル-N^1a-((1-メチル-2-ピペリジニル)メチル)-1,12b-ジヒドロシクロプロパ[d]インドロ[2,1-a][2]ベンゾアゼピン-1a,5(2H)-ジカルボキサミド(74 mg, 0.11 mmol, 76％)を白色の固形物として得た。ジアステレオマーの複合混合物。 ¹HNMR (300 MHz, CD₃OD) δ 0.99 - 2.20 (m, 18H), 2.52 - 3.07 (m, 16H), 3.18 - 3.70 (m, 4H), 3.89 (s, 3H), 4.07 - 4.15 (m, 0.2H), 5.09 - 5.27 (m, 0.8H), 6.94 - 7.04 (m, 1H), 7.14 - 7.20 (m, 1H), 7.24 - 7.32 (m, 1H), 7.66 - 7.75 (m, 1H), 7.78 - 7.87 (m, 1H), 8.04 - 8.17 (m, 1H). LCMS: m/e 676 (M-H)^-, 保持時間 2.48分, カラムA, 4分グラジエント.

実施例5

8-シクロヘキシル-N^1a-((1R,2R)-2-(ジメチルアミノ)シクロヘキシル)-N⁵-((ジメチルアミノ)スルホニル)-11-メトキシ-N^1a-メチル-1,12b-ジヒドロシクロプロパ[d]インドロ[2,1-a][2]ベンゾアゼピン-1a,5(2H)-ジカルボキサミド
DMF(1.5 mL)中の8-シクロヘキシル-5-(((ジメチルアミノ)スルホニル)カルバモイル)-11-メトキシ-1,12b-ジヒドロシクロプロパ[d]インドロ[2,1-a][2]ベンゾアゼピン-1a(2H)-カルボン酸(80 mg, 0.15 mmol)、(1R,2R)-N¹,N¹,N²-トリメチルシクロヘキサン-1,2-ジアミン(56 mg, 0.29 mmol)およびトリエチルアミン(0.15 mL)の撹拌溶液に、HATU(83 mg, 0.22 mmol)を添加した。該反応混合液を室温で終夜撹拌し、MeOH(1.5 mL)で希釈し、プレパラティブHPLC(10mM NH₄OAcバッファー含有H₂O/CH₃CN)により精製して8-シクロヘキシル-N^1a-((1R,2R)-2-(ジメチルアミノ)シクロヘキシル)-N⁵-((ジメチルアミノ)スルホニル)-11-メトキシ-N^1a-メチル-1,12b-ジヒドロシクロプロパ[d]インドロ[2,1-a][2]ベンゾアゼピン-1a,5(2H)-ジカルボキサミド(39 mg, 0.057 mmol, 39％)を白色の固形物として得た。ジアステレオマーの〜4:6混合物として存在。 ¹HNMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 0.04 - 0.11 (m, 0.4H), 0.91 - 2.32 (m, 19.6H), 2.41 - 3.05 (m, 13H), 3.57 (d, J = 15.0 Hz, 0.6H), 3.84 (s, 1.8H), 3.85 (s, 1.2H), 3.95 - 4.05 (m, 1.6H), 4.08 (d, J = 15.0 Hz, 0.4H), 4.23 - 4.37 (m, 0.4H), 4.66 (d, J = 15.0 Hz, 0.4H), 5.06 (d, J = 15.4 Hz, 0.6H), 7.02 (dd, J = 8.4, 2.6 Hz, 0.4H), 7.04 (dd, J = 8.8, 2.6 Hz, 0.6H), 7.14 (d, J = 2.6 Hz, 0.6H), 7.21 - 7.29 (m, 1.4H), 7.59 (d, J = 8.4 Hz, 0.6H), 7.68 (d, J = 8.4 Hz, 0.4H), 7.77 (d, J = 8.4 Hz, 0.4H), 7.78 (d, J = 8.4 Hz, 0.6H), 8.08 (s, 0.4H), 8.11 (s, 0.6H). LCMS: m/e 688 (M-H)^-, 保持時間 2.37分, カラムA, 4分グラジエント.

実施例6

13-シクロヘキシル-N-(シクロプロピルスルホニル)-3-メトキシ-6-((4-(3-(4-モルホリニル)プロピル)-1,4-ジアゼパン-1-イル)カルボニル)-7H-インドロ[2,1-a][2]ベンゾアゼピン-10-カルボキサミド
DMF(0.5 ml)およびTEA(50 μl, 0.359 mmol)中の13-シクロヘキシル-10-((シクロプロピルスルホニル)カルバモイル)-3-メトキシ-7H-インドロ[2,1-a][2]ベンゾアゼピン-6-カルボン酸(33 mg, 0.062 mmol)および4-(3-(1,4-ジアゼパン-1-イル)プロピル)モルホリン(36 mg, 0.158 mmol)の撹拌溶液に、HATU(35 mg, 0.092 mmol)を添加した。該反応混合液を窒素下において室温で4時間撹拌した。該クルードな反応混合液をMeOH(〜1 mL)で希釈し、濾過してプレパラティブHPLC(10 mM NH₄OAc含有H₂O/CH₃CN)により精製し、13-シクロヘキシル-N-(シクロプロピルスルホニル)-3-メトキシ-6-((4-(3-(4-モルホリニル)プロピル)-1,4-ジアゼパン-1-イル)カルボニル)-7H-インドロ[2,1-a][2]ベンゾアゼピン-10-カルボキサミド(35.1 mg, 0.045 mmol, 72.6％収率)を黄色の固形物として得た。 ¹HNMR (300 MHz, CD₃OD) δ 0.91 - 2.34 (m, 20H), 2.49 - 3.49 (m, 15H), 3.81 - 3.96 (m, 7H), 4.03 - 4.23 (m, 1H), 4.30 - 4.48 (m, 1H), 5.05 - 5.23 (m, 1H), 6.90 (s, 1H) 7.04 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.13 (dd, J = 8.4, 2.6 Hz, 1H), 7.53 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.42 - 7.88 (m, 2H), 8.24 (s, 1H). LCMS: m/e 744 (M+H)⁺, 保持時間 2.88分, カラムB, 4分グラジエント.

実施例7

8-シクロヘキシル-N-(イソプロピルスルホニル)-11-メトキシ-1a-((4-(3-(4-モルホリニル)プロピル)-1,4-ジアゼパン-1-イル)カルボニル)-1,1a,2,12b-テトラヒドロシクロプロパ[d]インドロ[2,1-a][2]ベンゾアゼピン-5-カルボキサミド
DMF(0.5 ml)およびTEA(50 μl, 0.359 mmol)中の8-シクロヘキシル-5-((イソプロピルスルホニル)カルバモイル)-11-メトキシ-1,12b-ジヒドロシクロプロパ[d]インドロ[2,1-a][2]ベンゾアゼピン-1a(2H)-カルボン酸(39.0 mg, 0.071 mmol)および4-(3-(1,4-ジアゼパン-1-イル)プロピル)モルホリン(34.0 mg, 0.150 mmol)の撹拌溶液に、HATU(35 mg, 0.092 mmol)を添加した。該反応混合液を窒素下において室温で4時間撹拌した。LCMSにより該反応を完了した。該クルードな反応混合液をMeOH(〜1 mL)で希釈し、濾過してプレパラティブHPLC(10 mM NH₄OAc含有H₂O/CH₃CN)により精製し、8-シクロヘキシル-N-(イソプロピルスルホニル)-11-メトキシ-1a-((4-(3-(4-モルホリニル)プロピル)-1,4-ジアゼパン-1-イル)カルボニル)-1,1a,2,12b-テトラヒドロシクロプロパ[d]インドロ[2,1-a][2]ベンゾアゼピン-5-カルボキサミド(42.8 mg, 0.056 mmol, 80％収率)を白色の固形物として得た。回転異性体および/またはアトロプ異性体の複合混合物として存在。 ¹HNMR (300 MHz, CD₃OD) δ 0.15 - 0.25 (m, 0.3H), 1.17 - 2.23 (m, 23.7), 2.37 - 3.20 (m, 15H), 3.49 - 4.15 (m, 10.3H), 5.20 (d, J = 15.0 Hz, 0.7 H), 6.94 - 7.04 (m, 1H), 7.13 - 7.20 (m, 1H), 7.24 - 7.34 (m, 1H), 7.70 - 7.87 (m, 1H), 8.14 - 8.24 (m, 1H). LCMS: m/e 760 (M+H)⁺, 保持時間 2.88分, カラムB, 4分グラジエント.

実施例8

8-シクロヘキシル-N⁵-((ジメチルアミノ)スルホニル)-11-メトキシ-N^1a-メチル-N^1a-(1-メチル-3-ピロリジニル)-1,12b-ジヒドロシクロプロパ[d]インドロ[2,1-a][2]ベンゾアゼピン-1a,5(2H)-ジカルボキサミド
DMF(2 mL)およびTEA(0.1 mL)中の8-シクロヘキシル-5-(((ジメチルアミノ)スルホニル)カルバモイル)-11-メトキシ-1,12b-ジヒドロシクロプロパ[d]インドロ[2,1-a][2]ベンゾアゼピン-1a(2H)-カルボン酸(120 mg, 0.22 mmol)およびN,1-ジメチルピロリジン-3-アミン(33 mg, 0.29 mmol)の溶液に、HATU(108 mg, 0.28 mmol)を添加した。該反応液を室温で16時間撹拌し、MeOHで希釈してプレパラティブHPLC(0.1％ TFAバッファー含有H₂O/MeOH)により精製し、8-シクロヘキシル-N⁵-((ジメチルアミノ)スルホニル)-11-メトキシ-N^1a-メチル-N^1a-(1-メチル-3-ピロリジニル)-1,12b-ジヒドロシクロプロパ[d]インドロ[2,1-a][2]ベンゾアゼピン-1a,5(2H)-ジカルボキサミド(99 mg, 0.15 mmol, 70％)を黄色の固形物として得た。ジアステレオマーの1:6混合物として存在。 ¹H NMR (300 MHz, MeOD) δ ppm 8.09 - 8.13 (m, 0.15H), 7.85 - 8.00 (m, 1.85H), 7.54 -7.64 (m, 1H), 7.29 -7.37 (m, 1H), 7.15 - 7.22 (m, 1H), 6.96 - 7.07 (m, 1H), 5.11 (dd, J=15.4, 3.3 Hz, 0.85H), 4.79 - 4.90 (m, 0.15H), 3.92 (s, 0.45H), 3.91 (s, 2.55H), 3.04 (s, 6H), 2.48 - 4.25 (m, 14H), 1.06 - 2.46 (m, 13.85H), 0.15 - 0.25 (m, 0.15H). LCMS: m/e 648 (M+H)⁺, カラムA, グラジエント時間: 2分, 保持時間 1.21分.

実施例9

8-シクロヘキシル-N⁵-((ジメチルアミノ)スルホニル)-11-メトキシ-N^1a-メチル-N^1a-(1-メチル-4-ピペリジニル)-1,12b-ジヒドロシクロプロパ[d]インドロ[2,1-a][2]ベンゾアゼピン-1a,5(2H)-ジカルボキサミド
DMF(1 mL)およびTEA(0.05 mL)中の8-シクロヘキシル-5-(((ジメチルアミノ)スルホニル)カルバモイル)-11-メトキシ-1,12b-ジヒドロシクロプロパ[d]インドロ[2,1-a][2]ベンゾアゼピン-1a(2H)-カルボン酸(50 mg, 0.091 mmol)およびN,1-ジメチルピペリジン-4-アミン(15 mg, 0.12 mmol)の溶液に、HATU(45 mg, 0.12 mmol)を添加した。該反応液を室温で2時間撹拌し、MeOHで希釈してプレパラティブHPLC(0.1％ TFAバッファー含有H₂O/MeOH)により精製し、8-シクロヘキシル-N⁵-((ジメチルアミノ)スルホニル)-11-メトキシ-N^1a-メチル-N^1a-(1-メチル-4-ピペリジニル)-1,12b-ジヒドロシクロプロパ[d]インドロ[2,1-a][2]ベンゾアゼピン-1a,5(2H)-ジカルボキサミド(51 mg, 0.077 mmol, 85％)を黄色の固形物として得た。回転異性体またはアトロプ異性体の1:6混合物として存在。 ¹H NMR (300 MHz, MeOD) δ ppm 8.05 - 8.09 (m, 0.15H), 7.84 - 7.95 (m, 1.85H), 7.62 (dd, J=8.4, 1.5 Hz, 0.15H), 7.56 (dd, J=8.4, 1.5 Hz, 0.85H), 7.34 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.20 (d, J=2.6 Hz, 1H), 7.04 (dd, J=8.4, 2.6 Hz, 1H), 5.08 (d, J=15.4 Hz, 0.85H), 4.76 - 4.87 (m, 0.15H), 4.01 - 4.22 (m, 1H), 3.92 (s, 0.45H), 3.90 (s, 2.55H), 3.64 (d, J=15.4 Hz, 0.85H), 3.37 -3.82 (m, 2.15H), 3.03 (s, 6H), 2.83 (s, 3H), 2.47 - 3.28 (m, 7H), 1.03 - 2.30 (m, 15.85H), 0.16 - 0.27 (m, 0.15H). LCMS: m/e 662 (M+H)⁺, カラムA, グラジエント時間: 2分, 保持時間 1.19分.

実施例10

8-シクロヘキシル-N^1a-(2-(ジメチルアミノ)-1-フェニルエチル)-N⁵-((ジメチルアミノ)スルホニル)-11-メトキシ-N^1a-メチル-1,12b-ジヒドロシクロプロパ[d]インドロ[2,1-a][2]ベンゾアゼピン-1a,5(2H)-ジカルボキサミド
DMF(1 mL)およびTEA(0.06 mL)中の8-シクロヘキシル-5-(((ジメチルアミノ)スルホニル)カルバモイル)-11-メトキシ-1,12b-ジヒドロシクロプロパ[d]インドロ[2,1-a][2]ベンゾアゼピン-1a(2H)-カルボン酸(60 mg, 0.11 mmol)およびN¹,N¹,N²-トリメチル-N²-フェニルエタン-1,2-ジアミン(25 mg, 0.14 mmol)の溶液に、HATU(54 mg, 0.14 mmol)を添加した。該反応液を室温で2時間撹拌し、MeOHで希釈してプレパラティブHPLC(0.1％ TFA バッファー含有H₂O/MeOH)により精製し、8-シクロヘキシル-N^1a-(2-(ジメチルアミノ)-1-フェニルエチル)-N⁵-((ジメチルアミノ)スルホニル)-11-メトキシ-N^1a-メチル-1,12b-ジヒドロシクロプロパ[d]インドロ[2,1-a][2]ベンゾアゼピン-1a,5(2H)-ジカルボキサミド(69 mg, 0.097 mmol, 88％)を黄色の固形物として得た。ジアステレオマーの複合混合物として存在。 ¹H NMR (300 MHz, MeOD) δ ppm 8.13 (ブロードのs, 0.06H), 8.04 (ブロードのs, 0.2H), 7.87 - 7.97 (m, 1.54H), 7.82 (d, J=8.8 Hz, 0.2H), 7.39 - 7.65 (m, 4H), 7.19 - 7.38 (m, 3H), 7.18 (d, J=2.2, 0.8H), 7.10 (d, J=2.2 Hz, 0.2H), 4.72 - 6.29 (m, 2H), 3.86 - 3.91 (m, 3H), 3.74 - 4.23 (m, 1H), 3.51 - 3.69 (m, 1.5H), 3.21 - 3.32 (m, 0.5H), 2.92 - 3.13 (m, 9H), 2.37 - 2.90 (m, 8H), 1.06 - 2.23 (m, 11.8H), 0.15 - 0.26 (m, 0.2H). LCMS: m/e 712 (M+H)⁺, カラムA, グラジエント時間: 4分, 保持時間 2.38分.

実施例11

8-シクロヘキシル-N^1a-シクロプロピル-N^1a-((1R,2R)-2-(ジメチルアミノ)シクロヘキシル)-N⁵-((ジメチルアミノ)スルホニル)-11-メトキシ-1,12b-ジヒドロシクロプロパ[d]インドロ[2,1-a][2]ベンゾアゼピン-1a,5(2H)-ジカルボキサミド
DMF(1 mL)およびTEA(0.06 mL)中の8-シクロヘキシル-5-(((ジメチルアミノ)スルホニル)カルバモイル)-11-メトキシ-1,12b-ジヒドロシクロプロパ[d]インドロ[2,1-a][2]ベンゾアゼピン-1a(2H)-カルボン酸(60 mg, 0.11 mmol)および(1R,2R)-N¹-シクロプロピル-N²,N²-ジメチルシクロヘキサン-1,2-ジアミン(26 mg, 0.14 mmol)の溶液に、HATU(54 mg, 0.14 mmol)を添加した。該反応液を室温で1時間撹拌し、MeOHで希釈してプレパラティブHPLC(0.1％ TFAバッファー含有H₂O/MeOH)により精製し、8-シクロヘキシル-N^1a-シクロプロピル-N^1a-((1R,2R)-2-(ジメチルアミノ)シクロヘキシル)-N⁵-((ジメチルアミノ)スルホニル)-11-メトキシ-1,12b-ジヒドロシクロプロパ[d]インドロ[2,1-a][2]ベンゾアゼピン-1a,5(2H)-ジカルボキサミド(40 mg, 0.056 mmol, 51％)を黄色の固形物として得た。ジアステレオマーの1:3混合物として存在。 ¹H NMR (300 MHz, MeOD) δ ppm 8.09 (s, 0.75H), 8.01 (s, 0.25H), 7.89 (d, J=8.8 Hz, 0.75H), 7.87 - 7.94 (m, 0.25H), 7.60 (dd, J=8.4, 1.5 Hz, 1H), 7.34 (d, J=8.8 Hz, 0.25H), 7.26 (d, J=8.4 Hz, 0.75H), 7.19 (d, J=2.6 Hz, 0.75H), 7.17 (d, J=2.6 Hz, 0.25H), 7.01 (dd, J=8.8, 2.6 Hz, 0.75H), 6.97 - 7.06 (m, 0.25H), 5.54 (d, J=15.7 Hz, 0.75H), 4.92 - 5.00 (m, 0.25H), 4.29 - 4.40 (m, 0.25H),3.92 (s, 0.75H), 3.91 (s, 2.25H), 3.81 - 4.10 (m, 1H), 3.61 (d, J=15.7 Hz, 0.75H), 3.04 - 3.52 (m, 2H), 3.03 (s, 6H), 2.62 - 3.01 (m, 8H), 0.68 - 2.30 (m, 23.75H), 0.13 - 0.21 (m, 0.25H). LCMS: m/e 716 (M+H)⁺, カラムA, グラジエント時間: 4分, 保持時間 2.56分.

実施例12

8-シクロヘキシル-N^1a-((1R,2R)-2-(ジメチルアミノ)シクロペンチル)-N⁵-((ジメチルアミノ)スルホニル)-11-メトキシ-1,12b-ジヒドロシクロプロパ[d]インドロ[2,1-a][2]ベンゾアゼピン-1a,5(2H)-ジカルボキサミド
DMF(1 mL)およびTEA(0.06 mL)中の8-シクロヘキシル-5-(((ジメチルアミノ)スルホニル)カルバモイル)-11-メトキシ-1,12b-ジヒドロシクロプロパ[d]インドロ[2,1-a][2]ベンゾアゼピン-1a(2H)-カルボン酸(60 mg, 0.11 mmol)および(1R,2R)-N¹,N¹-ジメチルシクロペンタン-1,2-ジアミン(18 mg, 0.14 mmol)の溶液に、HATU(54 mg, 0.14 mmol)を添加した。該反応液を室温で1時間撹拌し、MeOHで希釈してプレパラティブHPLC(0.1％ TFA バッファー含有H₂O/MeOH)により精製し、8-シクロヘキシル-N^1a-((1R,2R)-2-(ジメチルアミノ)シクロペンチル)-N⁵-((ジメチルアミノ)スルホニル)-11-メトキシ-1,12b-ジヒドロシクロプロパ[d]インドロ[2,1-a][2]ベンゾアゼピン-1a,5(2H)-ジカルボキサミド(33 mg, 0.050 mmol, 45％)を黄色の固形物として得た。ジアステレオマーの複合混合物。 ¹H NMR (300 MHz, MeOD) δ ppm 8.26 (ブロードのs, 0.15H), 8.22 (ブロードのs, 0.6H), 8.08 (ブロードのs, 0.15H), 7.75 - 8.01 (m, 1.1H), 7.52 - 7.66 (m, 1H), 6.98 - 7.37 (m, 3H), 4.87 - 5.85 (m, 1H), 4.07 - 4.53 (m, 1H), 3.91 (s, 3H), 3.46 - 3.77 (m, 1H), 3.03 3.05 (m, 6H), 2.77 - 3.29 (m, 4H), 1.18 - 2.68 (m, 22.85H), 0.16 - 0.24 (m, 0.15H). LCMS: m/e 662 (M+H)⁺, カラムA, グラジエント時間: 4分, 保持時間 2.17分.

実施例13

8-シクロヘキシル-N⁵-((ジメチルアミノ)スルホニル)-11-メトキシ-N^1a-メチル-N^1a-((1-(1-ピペリジニル)シクロヘキシル)メチル)-1,12b-ジヒドロシクロプロパ[d]インドロ[2,1-a][2]ベンゾアゼピン-1a,5(2H)-ジカルボキサミド
DMF(1 mL)およびTEA(0.06 mL)中の8-シクロヘキシル-5-(((ジメチルアミノ)スルホニル)カルバモイル)-11-メトキシ-1,12b-ジヒドロシクロプロパ[d]インドロ[2,1-a][2]ベンゾアゼピン-1a(2H)-カルボン酸(60 mg, 0.11 mmol)およびN-メチル-1-(1-(ピペリジン-1-イル)シクロヘキシル)メタンアミン(30 mg, 0.14 mmol)の溶液に、HATU(54 mg, 0.14 mmol)を添加した。該反応液を室温で1時間撹拌し、MeOHで希釈してプレパラティブHPLC(0.1％TFAバッファー含有H₂O/MeOH)により精製し、8-シクロヘキシル-N⁵-((ジメチルアミノ)スルホニル)-11-メトキシ-N^1a-メチル-N^1a-((1-(1-ピペリジニル)シクロヘキシル)メチル)-1,12b-ジヒドロシクロプロパ[d]インドロ[2,1-a][2]ベンゾアゼピン-1a,5(2H)-ジカルボキサミド(72 mg, 0.097 mmol, 88％)を黄色の固形物として得た。回転異性体またはアトロプ異性体の1:9混合物として存在。 ¹H NMR (300 MHz, MeOD) δ ppm 8.08 (s, 1H), 7.91 - 7.99 (m, 1H), 7.62 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.33 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.21 (s, 1H), 7.06 (d, J=8.8 Hz, 1H), 5.20 (d, J=15.4 Hz, 1H), 3.89 - 3.94 (m, 3H), 3.29 - 3.96 (m, 5H), 3.04 (s, 6H), 2.50 - 3.02 (m, 5H), 1.14 - 2.23 (m, 29.1H), 0.23 - 0.89 (m, 0.9H). LCMS: m/e 744 (M+H)⁺, カラムA, グラジエント時間: 4分, 保持時間 2.63分.

実施例14

(+/-)-8-シクロヘキシル-N-(シクロプロピルスルホニル)-1,1a,2,12b-テトラヒドロ-11-メトキシ-1a-((S)-1-(2-(ピロリジン-1-イルメチル)ピロリジン-1-イル))-8-カルボニル)-シクロプロパ[d]インドロ[2,1-a][2]ベンゾアゼピン-5-カルボキサミド
TFA塩を製造した(0.0556 g, 64％)。LC-MS保持時間: 3.38; MS m/z 710 (M+H).

実施例15

(+/-) 8-シクロヘキシル-N-(シクロプロピルスルホニル)-1,1a,2,12b-テトラヒドロ-11-メトキシ-1a-( 1 1-(4-(ピリジン-3-イルメチル)-1,4-ジアゼパン-1-イル))-8-カルボニル)-シクロプロパ[d]インドロ[2,1-a][2]ベンゾアゼピン-5-カルボキサミド
TFA塩を製造した(0.0612 g, 71％)。LC-MS保持時間: 2.97; MS m/z 722 (M+H). ¹H NMR (400 MHz, ppm 0.13 - 0.42 (m, 1 H), 1.04 - 1.54 (m, 9 H), 1.68 - 2.22 (m, 9 H), 2.63 (s, 2 H), 2.81 - 3.39 (m, 5 H), 3.63 (d, J=15.11 Hz, 1 H), 3.90 (s, 3 H), 3.91 - 4.16 (m, 3 H), 5.12 - 5.36 (m, 1 H), 6.98 (dd, J=8.56, 2.27 Hz, 1 H), 7.09 - 7.15 (m, 1 H), 7.29 (d, J=8.56 Hz, 1 H), 7.74 - 7.99 (m, 3 H), 8.21 (s, 1 H), 8.53 (s, 1 H), 8.81 (d, J=5.04 Hz, 1 H), 9.09 (s, 1 H).

実施例16

(+/-)-8-シクロヘキシル-N-(シクロプロピルスルホニル)-1,1a,2,12b-テトラヒドロ-11-メトキシ-1a-(1-(4-メチル-2-フェニルピペラジン-1-イル)-8-カルボニル)-シクロプロパ[d]インドロ[2,1-a][2]ベンゾアゼピン-5-カルボキサミド
TFA塩を製造した(0.0374 g, 43％)。LC-MS保持時間: 3.15; MS m/z 707 (M+H).

実施例17

(+/-) 8-シクロヘキシル-N-(シクロプロピルスルホニル)-1,1a,2,12b-テトラヒドロ-11-メトキシ-1a-((2S,6R)-2,6-ジメチルモルホリノ)-8-カルボニル)-シクロプロパ[d]インドロ[2,1-a][2]ベンゾアゼピン-5-カルボキサミド
TFA塩を製造した(0.0532 g, 75％)。LC-MS保持時間: 3.44; MS m/z 646 (M+H).

実施例18

8-シクロヘキシル-5-(((ジメチルアミノ)スルホニル)カルバモイル)-11-メトキシ-1,12b-ジヒドロシクロプロパ[d]インドロ[2,1-a][2]ベンゾアゼピン-1a(2H)-カルボン酸(1R,2S,5R)-2-イソプロピル-5-メチルシクロヘキシル
分析HPLCメソッド: 溶媒A = 10％MeOH-90％H₂O-0.1％TFA, 溶媒B = 90％MeOH-10％H₂O-0.1％TFA, 開始％B = 0, 最終％B = 100, グラジエント時間 = 2分, 流速= 5 ml/分, カラム: Xterra MS C18 S7 3.0 x 50mm; LC/MS: (ES⁺) m/z (M+H)⁺ = 690.52, HPLC保持時間= 2.243分. 分析HPLCメソッド: 溶媒A = 5％MeCN-95％H₂O-10 mM NH₄OAc, 溶媒B = 95％MeCN-5％H₂O-10 mM NH₄OAc, 開始％B = 0, 最終％B = 100, グラジエント時間 = 2分, 流速= 5 ml/分, カラム: Phenomenex Lina C18 5um 3.0 x 50mm; LC/MS: (ES⁺) m/z (M+H)⁺ = 690.42, HPLC 保持時間= 2.108分.

実施例19

シクロプロパ[d]インドロ[2,1-a][2]ベンゾアゼピン-1a,5(2H)-ジカルボキサミド, 8-シクロヘキシル-N⁵-[(ジメチルアミノ)スルホニル]-1,12b-ジヒドロ-11-メトキシ-N^1a-メチル-N^1a-(7-メチル-7-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタ-2-イル)-
DMSO(2.0 mL)中のシクロプロパ[d]インドロ[2,1-a][2]ベンゾアゼピン-1a(2H)-カルボン酸, 8-シクロヘキシル-5-[[[(ジメチルアミノ)スルホニル]アミノ]カルボニル]-1,12b-ジヒドロ-11-メトキシ-(55 mg, 0.1 mmol)溶液に、TBTU(48 mg, 0.15 mmol)およびDIPEA(0.105 mL, 0.6 mmol)を添加した。該反応混合液を室温で15分間撹拌した。次いで、N,7-ジメチル-7-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-アミン二塩酸塩(32 mg, 0.15 mmol)を添加し、該反応混合液を室温で終夜撹拌した。その後、濃縮して、該残渣をプレパラティブHPLCカラムにより精製し、最終TFA塩として淡黄色の固形物を得た(55 mg, 70％収率)。HPLCメソッド: メソッドA: 開始％B= 0; 最終％B= 100; グラジエント時間= 3分; 流速= 4 ml/分; 波長= 220; 溶媒A= 10％MeOH-90％H₂O-0.1％TFA; 溶媒B= 90％MeOH-10％H₂O-0.1％TFA; カラム= Phenomenex-Luna 3.0 x 50 mm S10. MS m/z 674(MH⁺), 保持時間: 2.558分. (メソッドA). ¹H NMR (500 MHz, MeOD) δ ppm ジアステレオマー混合物として存在。

以下の一般的な方法は、実施例2および3の製造で用いた実験方法に関連する。分析HPLCおよびLC/MSは、220 nmでのUV検出を有する島津-VP装置およびWaters Micromassを用いて実施した。

実施例20

8-シクロヘキシル-N⁵-(ジメチルスルファモイル)-11-メトキシ-N^1a-(8-メチル-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタ-3-イル)-1,12b-ジヒドロシクロプロパ[d]インドロ[2,1-a][2]ベンゾアゼピン-1a,5(2H)-ジカルボキサミド
8-シクロヘキシル-N⁵-(ジメチルスルファモイル)-11-メトキシ-N^1a-(8-メチル-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタ-3-イル)-1,12b-ジヒドロシクロプロパ[d]インドロ[2,1-a][2]ベンゾアゼピン-1a,5(2H)-ジカルボキサミドを、室温、窒素下において、DMF中のN,N,N',N'-テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート(TBTU)およびN,N-ジイソプロピルエチルアミンを用いて、該酸、8-シクロヘキシル-5-(((ジメチルアミノ)スルホニル)カルバモイル)-11-メトキシ-1,12b-ジヒドロシクロプロパ[d]インドロ[2,1-a][2]ベンゾアゼピン-1a(2H)-カルボン酸を8-メチル-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-アミン二塩酸塩にカップリングさせることにより、トリフルオロ酢酸塩として製造した。分析HPLCメソッド: 溶媒A = 10％MeOH-90％H₂O-0.1％TFA, 溶媒B = 90％MeOH-10％H₂O-0.1％TFA, 開始％B = 0, 最終％B = 100, グラジエント時間 = 2分, 流速= 5 ml/分, カラム: Xterra MS C18 S7 3.0 x 50mm; LC/MS: (ES⁺) m/z (M+H)⁺ = 674.66, HPLC 保持時間= 1.712分. 分析HPLCメソッド: 溶媒A = 5％MeCN-95％H₂O-10 mM NH₄OAc, 溶媒B = 95％MeCN-5％H₂O-10 mM NH₄OAc, 開始％B = 0, 最終％B = 100, グラジエント時間 = 2分, 流速= 5 ml/分, カラム: Phenomenex Lina C18 5um 3.0 x 50mm; LC/MS: (ES⁺) m/z (M+H)⁺ = 674.42, HPLC 保持時間= 1.277分.

実施例21

N^1a-((3R)-1-アザビシクロ[2.2.2]オクタ-3-イル)-8-シクロヘキシル-N⁵-((ジメチルアミノ)スルホニル)-11-メトキシ-1,12b-ジヒドロシクロプロパ[d]インドロ[2,1-a][2]ベンゾアゼピン-1a,5(2H)-ジカルボキサミド
該生成物をトリフルオロ酢酸塩として製造した。分析HPLCメソッド: 溶媒A = 10％MeOH-90％H₂O-0.1％TFA, 溶媒B = 90％MeOH-10％H₂O-0.1％TFA, 開始％B = 0, 最終％B = 100, グラジエント時間 = 2分, 流速= 5 ml/分, カラム: Xterra MS C18 S7 3.0 x 50mm; LC/MS: (ES⁺) m/z (M+H)⁺ = 660.62, HPLC 保持時間= 1.663分. 分析HPLCメソッド: 溶媒A = 5％MeCN-95％H₂O-10 mM NH₄OAc, 溶媒B = 95％MeCN-5％H₂O-10 mM NH₄OAc, 開始％B = 0, 最終％B = 100, グラジエント時間 = 2分, 流速= 5 ml/分, カラム: Phenomenex Lina C18 5um 3.0 x 50mm; LC/MS: (ES⁺) m/z (M+H)⁺ = 660.35, HPLC 保持時間= 1.253分.

記載のない限り、以下の一般的方法が以下の実験方法に関連する。該酸(0.055 mmol, 1当量)を乾燥DMFに溶解し、続いてHATU(0.083 mmol, 1.5当量)およびDIPEA(0.083. 1.5当量)を添加した。該溶液を2分間撹拌し、予め秤量したアミン(0.083 mmol, 1.5当量)に室温で添加した。該混合液を14時間撹拌し、プレパラティブHPLCにより精製した。HPLCグラジエントメソッド: メソッドA: カラム: Agilent SB CN4.6x100mm 3.5 um; 移動相: 水, 10 mM NH₄OH, ACN; メソッドB: カラム: Phenomenex Gemini 4.6x100mm 5 um C18; 移動相: 水, 10 mM NH₄OH, ACN; メソッドC: カラム: Waters x-Bidge C18 150x4.6mm 5ミクロン; 移動相: 水, 10 mM NH₄OH, ACN; メソッドD: カラム: Waters Xbridge 2.1x50mm 5 um C18; 移動相: 水, 10 mM NH₄OH, ACN.

撹拌子を備えた250mLのRBFに、ブロモシクロブタン(3.49 mL, 37.0 mmol)および70mLのジエチルエーテルを添加した。該フラスコを-78℃(アセトン/乾燥氷浴)に冷却した。次いでこの溶液に、シリンジを介してtert-ブチルリチウム(43.6 mL, 74.1 mmol)の1.7M溶液を2.0当量添加した。該混合液を60分間撹拌した後、塩化スルフリル(6.00 mL, 74.1 mmol)／30mL ジエチルエーテルが入っている500mLフラスコに、-78℃で、カニューレで注入した。該懸濁液を、室温に終夜昇温させた。該白色の混合液を40mLのジエチルエーテルで希釈し、濾過して保管した。撹拌子および乾燥THF(10 mL)を備えた三ッ口の500mLのRBFを、ドライアイス/イソプロパノール浴を用いて-65℃に冷却し、気体のアンモニアをゆっくりとフラスコ内にスパージした。次いで、予め合成したシクロブタンスルホニルクロリド(5.2g, 33.6 mmol)を、シリンジを介して滴下した(〜200mLのエーテル/THF中の粗混合液)。アンモニアガスのスパージをさらに5分間続けた。該混合液を-65℃で4時間維持した後、ゆっくりと室温に昇温させた。該反応混合液を濾過し、100mLのTHFで洗浄した。該溶媒をエバポレートして、2.1gの目的のスルホンアミド(46％収率)を淡黄色の油状固形物として得た。 ¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆): δ ppm 1.81 - 1.89 (m, 2 H), 2.16 - 2.22 (m, 2 H), 2.23 - 2.31 (m, 2 H), 3.66 - 3.74 (m, 1 H), 6.68 (s, 2 H).

¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆): δ ppm 0.94 (m, 3 H), 1.20 (m, 3 H), 1.30 - 1.45 (m, 1 H), 1.90 (m, 1 H), 2.76 (m, 1H), 6.59 (s, 2 H).

¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆): δ ppm 1.02 (d, J = 6.95 Hz, 6 H), 2.11 (m, 1 H), 2.86 (d, J = 6.22 Hz, 2 H), 6.71 (s, 2 H).

¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆): δ ppm 1.51 - 1.66 (m, 4 H), 1.86 (m, 4 H), 3.37 (m, 1 H), 6.65 (s, 2 H).

¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆): δ ppm 4.24 (m, 2 H), 7.46 (s, 2 H).

¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆): δ ppm 2.70 (m, 2H), 3.20 (m, 2 H), 7.01 (s, 2 H).

¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆): δ ppm 1.07 - 1.17 (m, 1H), 1.22 - 1.38 (m, 4H), 1.62 (m, 1H), 1.78 (m, 2H), 2.05 (m, 2H), 2.68 - 2.77 (m, 1 H), 6.57 (s, 2 H).

¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆): δ ppm 1.22 (d, J=6.59 Hz, 6 H), 3.00 (m, 1 H), 6.59 (s, 2 H).

10-((sec-ブチルスルホニル)カルバモイル)-13-シクロヘキシル-3-メトキシ-7H-インドロ[2,1-a][2]ベンゾアゼピン-6-カルボン酸メチル
100 mLの丸底フラスコ(RBF)に、THF(15 mL)中のカルボン酸1(575 mg, 1.291 mmol)および1,1'-カルボニルジイミダゾール(460 mg, 2.84 mmol)を加え、黄色の溶液を得た。該混合液を窒素下において室温で1時間撹拌した後、油浴で90分間70℃に加熱した。該混合液を冷却し、sec-ブチルスルホンアミド(921 mg, 6.71 mmol)／4 mL THFを、ニートのDBU(0.389 mL, 2.58 mmol)と共に添加した。該RBFを油浴に戻し、70℃で終夜加熱した。該反応混合液を分液漏斗に移し入れ、100mLのDCMで希釈し、100 mLの0.5 M HClで3回洗浄し、次いで100 mLのH₂O、そして最後に飽和NaClで洗浄した。該有機混合液をMgSO₄で乾燥させ、濾過および濃縮して713mgの目的のアシルスルホンアミド2を黄色の固形物として得て(96％収率)、それを減圧下で一晩置いた。LCデータは、Phenomenex-Luna 10μ, C18, 4.6x30mmカラムを備えた島津LC-10AS液体クロマトグラフにおいて、SPD-10AV UV-Vis検出器を用いて、検出器波長220nMで記録した。該溶出条件は、流速 5 ml/分、100％溶媒A/0％溶媒Bから0％溶媒A/100％溶媒Bのグラジエント、グラジエント時間 2分、ホールド時間 1分、および分析時間 3分（ここで、溶媒Aは10％MeOH/90％H₂O/0.1％トリフルオロ酢酸であり、溶媒Bは10％H₂O/90％MeOH/0.1％トリフルオロ酢酸である）を用いた。MSデータは、エレクトロスプレーモードにおいて、LC用Micromass Platformを用いて決定した。¹H NMR (500 MHz, CD₃OD): δ ppm 0.84 - 0.92 (m, 3 H), 1.03 (t, J =7.32 Hz, 3 H), 1.23 (m, 1 H), 1.28 - 1.44 (m, 7 H), 1.58 (m, 1 H), 1.72 (m, 2 H), 1.85 (m, 1 H), 1.95 - 2.07 (m, 3 H), 2.17 (m, 1 H), 2.78 (m, 1 H), 3.69 (m, 2 H), 3.83 - 3.91 (m, 3 H), 7.02 (s, 1 H), 7.11 (m, 1 H), 7.47 (d, J = 7.63 Hz, 1 H), 7.74 (m, 3 H), 8.25 (s, 1 H). LC/MS: m/z 565.22, 保持時間（Rf）2.192分, 97.5％純度.

5-((sec-ブチルスルホニル)カルバモイル)-8-シクロヘキシル-11-メトキシ-1,12b-ジヒドロシクロプロパ[d]インドロ[2,1-a][2]ベンゾアゼピン-1a(2H)-カルボン酸メチル
100 mL RBF中の63.1 mgの95％ NaH／5 mLの乾燥DMFに、629 mgのトリメチルスルホキソニウムヨージドを室温で添加した。該混合液を窒素下において室温で30分間撹拌した。中間体9(7 mLのDMF中)の溶液を、シリンジを介して添加し、該反応液を15〜20分間撹拌した。該反応混合液を、氷浴ですばやく0℃に冷却した。1 mLの1 M HClを添加し、続いて60 mLの氷水を添加した。不均一の混合液を30分間撹拌した。該混合液を濾過して、黄色の固形物を氷水で洗浄した。該固形物を2％メタノール/DCMに溶解し、2％メタノール/DCMから10％メタノール/DCMの溶媒グラジエントで、40+Mカラムを用いて、Biotage Horizon MPLCにより精製した。溶媒のエバポレート後に、450mg(62％収率)の化合物を黄色の固形物として得た。LCデータは、Phenomenex-Luna 10μ, C18, 4.6x30mmカラムを備えた島津LC-10AS液体クロマトグラフにおいて、SPD-10AV UV-Vis検出器を用いて、検出器波長220nMで記録した。該溶出条件は、流速 5 ml/分、100％溶媒A/0％溶媒Bから0％溶媒A/100％溶媒Bのグラジエント、グラジエント時間 2分、ホールド時間 1分、および分析時間 3分（ここで、溶媒Aは10％MeOH/90％H₂O/0.1％トリフルオロ酢酸であり、溶媒Bは10％H₂O/90％MeOH/0.1％トリフルオロ酢酸である）を用いた。MSデータは、エレクトロスプレーモードにおいて、LC用Micromass Platformを用いて決定した。¹H NMR (300 MHz, CD₃OD): δ ppm 0.19 (m, 0.35 H), 1.03 - 1.14 (m, 3 H), 1.19 - 1.34 (m, 2.65 H), 1.43 (m, 5 H), 1.55 - 1.66 (m, 2 H), 1.74 (m, 2 H), 1.89 - 1.94 (m, 2 H), 1.99 - 2.14 (m, 3 H), 2.64 - 2.95 (m, 2 H), 3.35 (d, J=15.00 Hz, 0.65 H), 3.48 (m, 2 H), 3.67 - 3.81 (m, 2 H), 3.85 (s, 3 H), 3.90 - 3.98 (m, 0.35 H), 5.17 (m, 0.35 H), 5.36 (m, 0.65 H), 6.91 - 6.98 (m, 1 H), 7.09 (m, 0.35 H), 7.16 (m, 0.65 H), 7.19 - 7.27 (m, 1 H), 7.52 - 7.65 (m, 1 H), 7.83 (m, 1 H), 8.09 (s, 0.35 H), 8.29 (s, 0.65 H). LC/MS: m/z 579.31, 保持時間（Rf）2.167分, 95.2％純度.

8-シクロヘキシル-5-((シクロヘキシルスルホニル)カルバモイル)-11-メトキシ-1,12b-ジヒドロシクロプロパ[d]インドロ[2,1-a][2]ベンゾアゼピン-1a(2H)-カルボン酸メチル
¹H NMR (300 MHz, CD₃OD): δ ppm 0.23 (m, 0.35 H), 1.14 - 1.53 (m, 10 H), 1.60 - 1.79 (m, 3 H), 1.91 (m, 3 H), 2.09 (m, 1.65 H), 2.18 (m, 3 H), 2.81 - 2.98 (m, 3 H), 3.41 - 3.46 (m, 0.65 H), 3.50 (m, 2 H), 3.71 - 3.79 (m, 2 H), 3.88 (s, 3 H), 3.99 - 4.04 (m, 0.35 H), 5.25 (m, 0.35 H), 5.45 (m, 0.65 H), 6.97 - 7.02 (m, 1 H), 7.13 (m, 0.35 H), 7.21 (m, 0.65 H), 7.26 - 7.32 (m, 1 H), 7.55 - 7.65 (m, 1 H), 7.85 - 7.92 (m, 1 H), 8.11 (s, 0.35 H), 8.32 (s, 0.65 H). LC/MS: m/z 605.42, 保持時間（Rf）2.223分, 99.2％純度.

8-シクロヘキシル-5-((シクロペンチルスルホニル)カルバモイル)-11-メトキシ-1,12b-ジヒドロシクロプロパ[d]インドロ[2,1-a][2]ベンゾアゼピン-1a(2H)-カルボン酸メチル
¹H NMR (300 MHz, CD₃OD): δ ppm 0.23 (m, 0.35 H), 1.27 (m, 2.65 H), 1.39 (m, 2 H), 1.60 - 1.79 (m, 7 H), 1.91 - 2.19 (m, 8 H), 2.67 - 2.97 (m, 2 H), 3.47 (m, 0.65 H), 3.50 (m, 3 H), 3.78 - 3.87 (m, 3 H), 4.10 (m, 0.35 H), 4.29 (m, 1 H), 5.22 (m, 0.35 H), 5.43 (m, 0.65 H), 6.98 - 7.02 (m, 1 H), 7.14 (m, 0.35 H), 7.21 (m, 0.65 H), 7.26 - 7.32 (m, 1 H), 7.55 - 7.65 (m, 1 H), 7.85 - 7.91 (m, 1 H), 8.10 (s, 0.35 H), 8.32 (s, 0.65 H). LC/MS: m/z 591.33, 保持時間（Rf）2.200分, 100％純度.

8-シクロヘキシル-11-メトキシ-5-(((3,3,3-トリフルオロプロピル)スルホニル)カルバモイル)-1,12b-ジヒドロシクロプロパ[d]インドロ[2,1-a][2]ベンゾアゼピン-1a(2H)-カルボン酸メチル
¹H NMR (300 MHz, CD₃OD): δ ppm 0.19 (m, 0.35 H), 1.25 (m, 1.65 H), 1.41 (m, 2 H), 1.65 (m, 1 H), 1.76 (m, 2 H), 1.94 (m, 2 H), 2.04 (m, 1 H), 2.61 - 2.84 (m, 6 H), 2.88 - 2.96 (m, 1 H), 3.35 - 3.40 (m, 0.65 H), 3.48 (m, 2 H), 3.80 (m, 2 H), 3.86 (m, 3 H), 3.89 - 3.98 (m, 0.35 H), 5.18 (m, 0.35 H), 5.38 (m, 0.65 H), 6.96 - 7.01 (m, 1 H), 7.13 (m, 0.35 H), 7.20 (m, 0.65 H), 7.24 - 7.30 (m, 1 H), 7.58 - 7.69 (m, 1 H), 7.84 - 7.90 (m, 1 H), 8.13 (s, 0.35 H), 8.34 (s, 0.65 H). LC/MS: m/z 619.32, 保持時間（Rf）2.188分, 99.5％純度.

8-シクロヘキシル-11-メトキシ-5-(((2,2,2-トリフルオロエチル)スルホニル)カルバモイル)-1,12b-ジヒドロシクロプロパ[d]インドロ[2,1-a][2]ベンゾアゼピン-1a(2H)-カルボン酸メチル
¹H NMR (300 MHz, CD₃OD): δ ppm 0.13 (m, 0.35 H), 1.18 (m, 1.65 H), 1.38 (m, 2 H), 1.57 - 1.62 (m, 2 H), 1.73 (m, 2 H), 1.87 (m, 2 H), 1.96 - 2.05 (m, 1 H), 2.60 - 2.90 (m, 1.35 H), 3.17 - 3.22 (m, 0.65 H), 3.45 (m, 2 H), 3.74 (m, 1 H), 3.84 (m, 2 H), 4.04 - 4.10 (m, 3 H), 4.38 - 4.53 (m, 2 H), 5.06 (m, 0.35 H), 5.18 (m, 0.65 H), 6.90 - 6.96 (m, 1 H), 7.06 (m, 0.35 H), 7.13 (m, 0.65 H), 7.16 - 7.22 (m, 1 H), 7.63 (m, 0.65 H), 7.70 - 7.80 (m, 1.35 H), 8.14 (s, 0.35 H), 8.33 (s, 0.65 H). LC/MS: m/z 605.29, 保持時間（Rf）2.178分, 96.5％純度.

8-シクロヘキシル-5-((イソブチルスルホニル)カルバモイル)-11-メトキシ-1,12b-ジヒドロシクロプロパ[d]インドロ[2,1-a][2]ベンゾアゼピン-1a(2H)-カルボン酸メチル
¹H NMR (300 MHz, CD₃OD): δ ppm 0.17 (m, 0.35 H), 1.09 (m, 6 H), 1.22 (m, 1.65 H), 1.38 (m, 2 H), 1.49 - 1.60 (m, 1 H), 1.73 (m, 2 H), 1.87 (m, 2 H), 1.96 - 2.05 (m, 2 H), 2.15 - 2.39 (m, 1 H), 2.61 - 2.87 (m, 2 H), 2.96 (d, J = 6.22 Hz, 2 H), 3.19 (m, 2 H), 3.43 (m, 2 H), 3.70 (m, 2 H), 3.84 (m, 2 H), 5.06 - 5.11 (m, 1 H), 6.90 - 6.95 (m, 1 H), 7.05 - 7.11 (m, 1 H), 7.16 - 7.23 (m, 1 H), 7.67 - 782 (m, 2 H), 8.20 (s, 0.35 H), 8.39 (s, 0.65 H). LC/MS: m/z 579.30, 保持時間（Rf）2.190分, 96.2％純度.

式Iのエステルを対応するアミドに変換する一般的な方法
100 mLの丸底フラスコに、メタノール(4.00 ml)およびTHF(4.00 ml)中の1 N 水酸化ナトリウム(3当量, 1.583 ml, 1.583 mmol)および架橋エステル1(1当量, 0.528 mmol)を添加し、黄色の溶液を得た。該混合液を室温で3時間撹拌した。次いで、3当量の1 N HClを添加し、該生成物を酢酸エチルで希釈した後、抽出し、食塩水で洗浄し、MgSO₄で乾燥させた。濾過した後、揮発物をエバポレートし、該カルボン酸2をほぼ定量的収率（in near quantitative yield）で得た。テフロン（登録商標）処理（lined）スクリューキャップを備えた2ドラムのバイアルにおける、1 mLの無水N,N-ジメチルホルムアミド(DMF)中のカルボン酸2の0.10 mmol溶液に、1.0 mLの無水DMF中の0.3 mmol(3当量)の2-(1H-ベンゾトリアゾール-1-イル)-1,1,3,3,-テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート(TBTU)を添加し、続いて1.0 mLの無水DMF中の0.2 mmol(2当量)のアミン3および0.4 mmolのニートのN,N-ジイソプロピルエチルアミンを添加した。該反応液を、VWR Vortex-Genie 2 Mixerにおいて室温で終夜振盪させた。次いで、反応液量をSavant Speedvacにおいて減らし、該粗生成物を1.2 mLのメタノールに溶解させて、Phenomenex Luna, C18, 30 mm x 100 mm, 10 μmカラムを有する島津プレパラティブHPLCにより、メタノール/水および0.1％トリフルオロ酢酸バッファー用いて、流速40 mL/分で10分にわたる40-100％Bのグラジエントおよび、5-10分のホールドで精製し、カルボキサミド4を黄色のアルファモスの固形物として得た(65％-70％収率)。精製後のLC/MSデータは島津分析LC /Micromass Platform LC (ESI+)において、220nmで、以下の一連の条件を用いて得た: カラムI (Phenomenex 10μm C18, 4.6 x 30mm)、溶媒系I(0-100％Bのグラジエント、ここでB＝90％HPLCグレードメタノール/0.1％トリフルオロ酢酸/10％HPLCグレード水である。)、2分および1分のホールド、流速5 mL/分。

(+/-)-8-シクロヘキシル-N-(イソプロピルスルホニル)-1,1a,2,12b-テトラヒドロ-11-メトキシ-1a-(4-アリルピペラジン-1- カルボニル)シクロプロパ[d]インドロ[2,1-a][2]ベンゾアゼピン-5-カルボキサミド
該生成物をプレパラティブHPLCにより精製してTFA塩として単離した。LC-MS保持時間: 3.128分; MS m/z (M+H) 659。該生成物は、¹H NMR (400 MHz, メタノール-d₄) δ ppm 1.45 (11 H, m), 1.67 (1 H, m), 1.83 (2 H, m), 2.06 (4 H, m), 2.64 (1 H, dd, J=8.81, 5.79 Hz), 2.90-4.05 (10 H, m), 2.99 (1 H, m), 3.67 (1 H, d, J=15.61 Hz), 3.89 (3 H, s), 3.97 (1 H, m), 5.13 (1 H, d, J=15.36 Hz), 5.66 (3 H, m), 7.04 (1 H, dd, J=8.69, 2.64 Hz), 7.19 (1 H, d, J=2.52 Hz), 7.34 (1 H, d, J=8.56 Hz), 7.60 (1 H, d, J=8.56 Hz), 7.93 (1 H, d, J=8.56 Hz), 8.05 (1 H, s)により、相互変換回転異性体として存在することが認められた。

(+/-)-8-シクロヘキシル-N-(イソプロピルスルホニル)-1,1a,2,12b-テトラヒドロ-11-メトキシ-1a-[(+)-4-メチル-2-フェニルピルピペラジン（phenylpylpiperazin）-1-カルボニル]シクロプロパ[d]インドロ[2,1-a][2]ベンゾアゼピン-5-カルボキサミド
該生成物を(+)-1-メチル-3-フェニルピペラジンを用いて製造した。該生成物をプレパラティブHPLCにより精製し、TFA塩として単離した。LC-MS保持時間: 3.210; MS m/z (M+H) 709。該生成物は、¹H NMRにより相互変換回転異性体として存在することが認められた。

(+/-)-8-シクロヘキシル-N-(イソプロピルスルホニル)-1,1a,2,12b-テトラヒドロ-11-メトキシ-1a-[(-)-4-メチル-2-フェニルピルピペラジン-1- カルボニル]シクロプロパ[d]インドロ[2,1-a][2]ベンゾアゼピン-5-カルボキサミド
該生成物を(-)-1-メチル-3-フェニルピペラジンを用いて製造した。該生成物をプレパラティブHPLCにより精製し、TFA塩として単離した。LC-MS保持時間: 3.201; MS m/z (M+H) 709。該生成物は相互変換回転異性体として存在することが認められた。

(+/-)-8-シクロヘキシル-N-(イソプロピルスルホニル)-1,1a,2,12b-テトラヒドロ-11-メトキシ-1a-[4-(2-オキソ-2-(ピロリジン-1-イル)エチル)ピペラジン-1-カルボニル]シクロプロパ[d]インドロ[2,1-a][2]ベンゾアゼピン-5-カルボキサミド
該生成物をプレパラティブHPLCにより精製し、TFA塩として単離した。LC-MS保持時間: 3.145分; MS m/z (M+H) 730。該生成物は¹H NMR (400 MHz, メタノール-d₄) δ ppm 1.41 (11 H, m), 1.69 (1 H, m), 1.81 (2 H, ブロードのs.), 2.04 (8 H, m), 2.62 (1 H, dd, J=9.07, 6.04 Hz), 2.98 (1 H, d, J=3.27 Hz), 3.48 (8 H, m), 3.66 (1 H, d, J=15.36 Hz), 3.89 (3 H, s), 3.95 (1 H, m), 4.21 (3 H, m), 5.14 (1 H, d, J=15.36 Hz), 7.03 (4 H, dd, J=8.31, 2.52 Hz), 7.19 (1 H, d, J=2.77 Hz), 7.33 (1 H, d, J=8.56 Hz), 7.59 (1 H, dd, J=8.31, 1.51 Hz), 7.92 (1 H, d, J=8.56 Hz), 8.08 (1 H, s)により、相互変換回転異性体として存在することが認められた。

(+/-)-8-シクロヘキシル-N-(メチルスルホニル)-1,1a,2,12b-テトラヒドロ-11-メトキシ-1a-[(2R)-4-ベンジル-2-メチルピペラジン-1-カルボニル]シクロプロパ[d]インドロ[2,1-a][2]ベンゾアゼピン-5-カルボキサミド
該生成物をプレパラティブHPLCにより精製し、TFA塩として単離した。LC-MS保持時間: 3.053分; MS m/z 695 (M+H)。

(+/-)-8-シクロヘキシル-N-(メチルスルホニル)-1,1a,2,12b-テトラヒドロ-11-メトキシ-1a-[(R)-4-(tert-ブトキシカルボニル)-2-フェニルピペラジン-1-カルボニル]シクロプロパ[d]インドロ[2,1-a][2]ベンゾアゼピン-5-カルボキサミド
該生成物をプレパラティブHPLCにより精製した。LC-MS保持時間: 3.610分; MS m/z (M+H-Boc) 667。

(+/-)-8-シクロヘキシル-N-(N,N-ジメチルスルファモイル)-1,1a,2,12b-テトラヒドロ-11-メトキシ-1a-[(+)-4-メチル-2-フェニルピペラジン-1-カルボニル]シクロプロパ[d]インドロ[2,1-a][2]ベンゾアゼピン-5-カルボキサミド
該生成物をプレパラティブHPLCにより精製し、TFA塩として単離した。LC-MS保持時間3.183分; MS m/z (M+H) 710。

(+/-)-8-シクロヘキシル-N-(N,N-ジメチルスルファモイル)-1,1a,2,12b-テトラヒドロ-11-メトキシ-1a-[(-)-4-メチル-2-フェニルピペラジン-1-カルボニル]シクロプロパ[d]インドロ[2,1-a][2]ベンゾアゼピン-5-カルボキサミド
該生成物を精製し、TFA塩として単離した。LC-MS保持時間 3.156分; MS m/z (M+H) 710。

以下の化合物は、記載のない限り、以下のLCMSメソッドにより分析した: LCMSメソッド1: 開始％B: 0, 最終％B: 100; グラジエント時間: 3分; 停止時間: 4分; 流速: 4 ml/分; 波長: 220; 溶媒A: 10％MeOH/90％H₂O/0.1％トリフルオロ酢酸; 溶媒B: 10％H₂O/90％MeOH/0.1％トリフルオロ酢酸; カラム: XBridge 4.6 x 50 mm S5。LCMSメソッド2: 開始％B: 0, 最終％B: 100; グラジエント時間: 3分; 停止時間: 5分; 流速: 4 ml/分; 波長: 220; 溶媒A: 10％MeOH/90％H₂O/0.1％トリフルオロ酢酸; 溶媒B: 10％H₂O/90％MeOH/0.1％トリフルオロ酢酸; カラム: XBridge 4.6 x 50 mm S5。

テトラヒドロ-2H-ピラン-4-スルホンアミド
DMF(15 mL)中の4-クロロテトラヒドロ-2H-ピラン(1 g, 8.29 mmol)およびエタンチオ酸カリウム(0.947 g, 8.29 mmol)の混合液を80℃で24時間撹拌した。該反応混合液を冷却し、ヘキサンおよび冷1N NaOH間で分配した。該有機層を食塩水で洗浄し、乾燥させ(MgSO₄)、溶媒を除去してS-テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルエタンチオエートを薄茶色の油状物として得た。¹H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 1.68 (2 H, m), 1.90 (2 H, m), 2.32 (3 H, s), 3.55 (2 H, m), 3.68 (1 H, m), 3.91 (2 H, dt, J=11.83, 3.90 Hz). DCM(3 mL)および水(3mL)中のS-テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルエタンチオエートの溶液中に、-10℃で、緑がかった色が持続するまで塩素ガスを〜5分間ゆっくりとバブルした。該混合液を室温で0.5時間撹拌し、5分間空気でブローし、エーテル(5 mL)で希釈した。該混合液を、濃縮水酸化アンモニウム(5mL, 128 mmol)に0℃で10分かけて添加した。該混合液を1時間撹拌し、乾固するまでエバポレートした。該残渣をEtOAcに溶解し、2"シリカゲルパッドを通して濾過し、EtOAc/ヘキサン(80％から100％)で溶出して、テトラヒドロ-2H-ピラン-4-スルホンアミドを茶色の固形物として得た(113 mg)。 ¹H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 1.88 (2 H, m), 2.08 (2 H, ddd, J=12.72, 3.65, 1.76 Hz), 3.15 (1 H, tt, J=12.06, 3.81 Hz), 3.40 (2 H, td, J=11.96, 2.27 Hz), 4.11 (2 H, dd, J=11.33, 4.28 Hz), 4.48 (2 H, ブロードのs.).

イソキサゾリジン-2-スルホンアミド
クロロスルホニルイソシアネート(0.437 mL, 5.02 mmol)／CH₂Cl₂(10 mL)の冷(0℃)溶液に、tert-BuOH(0.480 mL, 5.02 mmol)を添加し、該混合液を0℃で1時間撹拌した。次いで、イソキサゾリジンのHCl塩(0.5 g, 4.56 mmol)およびTEA(1.399 mL, 10.04 mmol)を連続して添加し、該混合液を終夜撹拌した。反応液（Rxn）をEtOAcで希釈し、氷冷1N HCl、食塩水で洗浄した後、乾燥させた(MgSO₄)。単離した粗生成物をBiotage 25Mカラムにより精製し、イソキサゾリジン-2-イルスルホニルカルバミン酸tert-ブチルをベージュ色の固形物として得た(0.82 g, 71％)。¹H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 1.50 (9 H, s), 2.38 (2 H, ５重線, J=7.37 Hz), 3.81 (2 H, m), 4.19 (2 H, t, J=7.30 Hz). イソキサゾリジン-2-イルスルホニルカルバミン酸tert-ブチル(0.82 g, 3.25 mmol)／DCM(2 mL)の冷(0-5℃)溶液に、TFA(2 mL, 35.1 mmol)を添加し、該反応混合液を室温で2時間撹拌し、溶媒を除去してイソキサゾリジン-2-スルホンアミドを得た(0.229 g, 46％)。¹H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 2.40 (2 H, ５重線, J=7.32 Hz), 3.65 (2 H, m), 4.20 (2 H, t, J=7.32 Hz), 4.83 (2 H, brs).

1-メチルピペリジン-4-スルホンアミド
マグネシウム(0.426 g, 17.51 mmol)／THF(50 mL)の懸濁液に、1,2-ジブロモエタン(0.058 mL, 0.674 mmol)を添加し、10分間撹拌した後、4-クロロ-1-メチルピペリジン(1.8 g, 13.47 mmol)／THF(4 mL)を添加し、該混合液を窒素下において終夜還流した。(1-メチルピペリジン-4-イル)マグネシウムクロリドの冷溶液を塩化スルフリル(1.3 mL, 16 mmol)／THF(10 mL)の冷(-78℃)溶液にカニューレで注入した。該混合液を0℃で1.5時間撹拌し、-78℃に冷却してアンモニアガスを10分間バブルし、-78℃で10分間撹拌して、室温に昇温させ、NH₃のバルーン圧下において2時間維持した。100 mLのエーテルで希釈し、該固形物を濾過で取り除き、該濾液を濃縮して茶色の固形物を得た。THF中の茶色の固形物をK₂CO₃とともに1時間撹拌し、濾過および濃縮して1-メチルピペリジン-4-スルホンアミドをベージュ色の固形物として得た。¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 1.59 (2 H, m), 1.84 (2 H, m), 1.93 (2 H, m), 2.15 (3 H, s), 2.71 (1 H, ddd, J=12.13, 8.32, 3.66 Hz), 2.84 (2 H, m), 6.69 (2 H, brs).

以下の表は、上述と同様の化学を用いて製造し、以下の方法を用いてキャラクタライズした化合物を示す。精製メソッド: Dionex LC; Chromeleon 6.70 sp1 LCソフトウェア; 分析用HP 1100 quarternary pump; 製造用に50 mL/分ヘッドを備えたVarian prostar binaryポンプ; Dionex UVD340U UV分光器; Sedex 75 ELS 検出器; Thermo-Finnigen MSQ Surveyor Plus質量分析器. LC条件: カラム: Phenomenex Gemini 21.2x250mm 5um C18; 移動相; A = 水; B = ACN; 調整剤 = A中の0.1％TFA. 最終分析メソッド: MassLynx 4.0 SP4 LC-MSソフトウェア; CTC-Leap HTS-PAL autosampler; Agilent 1100 binaryポンプ; Agilent 1100 photodiode array; Polymer Lab 2100 ELS検出器(Evap.温度= 45℃, Neb.温度= 35℃); ESCi質量分析器を有するWaters ZQ. LC条件: カラム: Suppelco Ascentis C18 4.6x50mm 2.7ミクロン; 移動相: A = 水, 10 mM NH₄OAc; B = CAN.

Claims

式I：

［式中、
R¹はCO₂R⁵またはCONR⁶R⁷であり;
R²はシクロアルコキシまたは架橋[2.1.1]、[2.2.1]、[2.2.2]、[3.1.1]、もしくは[3.2.1]ビシクロアルコキシであり、ここでシクロアルキルまたは架橋ビシクロアルキル部分は0〜3個のアルキル置換基で置換されているか;
R²はN(R⁸)(R⁹)であるか;
R²はピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、N-アルキルピペラジニル、N-(BOC)ピペラジニル、N-ベンジルメチルピペラジニル、ホモモルホリニル、ホモピペリジニル、モルホリニル、またはチオモルホリニルであり、アルケニル、R¹¹、(R¹¹)アルキル、(R¹¹CO)アルキル、ピラジニル、ピリミジニル、およびフェニルから選択される1個の置換基で置換されており、ここでフェニルは0〜2個のハロ、アルキル、ハロアルキル、シアノ、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロアルコキシ、CONH₂、CONH(アルキル)、またはCON(アルキル)₂置換基で置換されているか;
R²はホモピペラジニルまたはジアゼパノンであり、ハロ、ヒドロキシ、アルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、N-(アルキル)ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピリジニル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリミジニルオキシ、0〜2個のハロ、アルキル、もしくはアルコキシ置換基で置換されたフェニル、ベンジル、(ピリジニル)メチル、ベンジルオキシカルボニル、アルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、(R¹¹)アルキル、および(R¹¹CO)アルキルからなる群から選択される0〜2個の置換基で置換されているか;あるいは、
R²は、

であり;
R³は、水素、ハロ、アルキル、アルケニル、ヒドロキシ、ベンジルオキシ、またはアルコキシであり;
R⁴は、C_5-7シクロアルキルであり;
R⁵は、水素またはアルキルであり;
R⁶は、水素、アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、またはSO₂R¹⁰であり;
R⁷は、水素、アルキル、またはシクロアルキルであるか; あるいは、
NR⁶R⁷は、一緒になってピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、N-(アルキル)ピペラジニル、ホモモルホリニル、ホモピペリジニル、モルホリニル、またはチオモルホリニルであり;
R⁸は、4-ピペリジニル、4-(N-アルキル)ピペリジニル、3-(N-アルキル)ピロリジニル、(R¹¹)アルキル、(R¹¹CO)アルキル、(アミノ)シクロアルキル、(アルキルアミノ)シクロアルキル、または(ジアルキルアミノ)シクロアルキルであり;
R⁹は、水素、アルキル、シクロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、またはジアルキルアミノアルキルであり;
R¹⁰は、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、フェニル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ベンジルアミノ、または(ベンジル)(アルキル)アミノであるか; あるいは、
R¹⁰は、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ホモモルホリニル、ホモピペリジニル、モルホリニル、またはチオモルホリニルであり、ハロおよびアルキルから選択される0〜2個の置換基で置換されており;そして、
R¹¹は、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ホモモルホリニル、ホモピペリジニル、モルホリニル、またはチオモルホリニルであり、ハロおよびアルキルから選択される0〜2個の置換基で置換されている］
の化合物または医薬的に許容されるその塩。
R¹が、CO₂R⁵またはCONR⁶R⁷であり;
R²が、シクロアルコキシまたは架橋[2.1.1]、[2.2.1]、[2.2.2]、[3.1.1]、もしくは[3.2.1]ビシクロアルコキシであり、ここでシクロアルキルまたは架橋ビシクロアルキル部分は0〜3個のアルキル置換基で置換されているか;
R²が、N(R⁸)(R⁹)であるか;
R²が、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ホモモルホリニル、ホモピペリジニル、モルホリニル、またはチオモルホリニルであり、R¹¹、(R¹¹)アルキル、(R¹¹CO)アルキル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリミジニルオキシ、およびフェニルから選択される1個の置換基で置換されており、ここでフェニルは0〜2個のハロ、アルキルもしくはアルコキシ置換基で置換されているか;
R²が、ホモピペラジニルまたはジアゼパノンであり、ハロ、ヒドロキシ、アルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、N-(アルキル)ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピリジニル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリミジニルオキシ、0〜2個のハロ、アルキルもしくはアルコキシ置換基で置換されたフェニル、ベンジル、(ピリジニル)メチル、ベンジルオキシカルボニル、アルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、(R¹¹)アルキル、および(R¹¹CO)アルキルからなる群から選択される0〜2個の置換基で置換されているか;あるいは、
R²が、

であり;
R³が、水素、ハロ、アルキル、アルケニル、ヒドロキシ、ベンジルオキシ、またはアルコキシであり;
R⁴が、C_5-7シクロアルキルであり;
R⁵が、水素またはアルキルであり;
R⁶が、水素、アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、またはSO₂R¹⁰であり;
R⁷が、水素、アルキル、またはシクロアルキルであるか; あるいは、
NR⁶R⁷が一緒になって、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、N-(アルキル)ピペラジニル、ホモモルホリニル、ホモピペリジニル、モルホリニル、またはチオモルホリニルであり;
R⁸が、4-ピペリジニル、4-(N-アルキル)ピペリジニル、(R¹¹)アルキル、(R¹¹CO)アルキル、(アミノ)シクロアルキル、(アルキルアミノ)シクロアルキル、または(ジアルキルアミノ)シクロアルキルであり;
R⁹が水素、アルキル、シクロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、またはジアルキルアミノアルキルであり;
R¹⁰が、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、フェニル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ベンジルアミノ、または(ベンジル)(アルキル)アミノであるか; あるいは、
R¹⁰が、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ホモモルホリニル、ホモピペリジニル、モルホリニル、またはチオモルホリニルであり、ハロおよびアルキルから選択される0〜2個の置換基で置換されており;そして、
R¹¹が、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ホモモルホリニル、ホモピペリジニル、モルホリニル、またはチオモルホリニルであり、ハロおよびアルキルから選択される0〜2個の置換基で置換されている、
請求項１に記載の化合物または医薬的に許容されるその塩。
Rがカルボキシである、請求項１に記載の化合物。
R¹がCONR⁶R⁷であり、R⁶がSO₂R¹⁰であり、R⁷が水素である、請求項１に記載の化合物。
R²がNR⁸R⁹である、請求項１に記載の化合物。
R²がピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、N-アルキルピペラジニル、N-(BOC)ピペラジニル、N-ベンジルメチルピペラジニル、ホモモルホリニル、ホモピペリジニル、モルホリニル、またはチオモルホリニルであり、アルケニル、R¹¹、(R¹¹)アルキル、(R¹¹CO)アルキル、ピラジニル、ピリミジニル、およびフェニルから選択される1個の置換基で置換されており、ここでフェニルが0〜2個のハロ、アルキルもしくはアルコキシ置換基で置換されている、請求項１に記載の化合物。
R³が水素である、請求項１に記載の化合物。
R³がハロ、アルキル、またはアルコキシである、請求項１に記載の化合物。
R⁴がシクロヘキシルである、請求項１に記載の化合物。
式：

からなる群から選択される化合物、または医薬的に許容されるその塩。
式：

からなる群から選択される請求項１に記載の化合物、または医薬的に許容されるその塩。
請求項１に記載の化合物、または医薬的に許容されるその塩、および医薬的に許容される担体を含む組成物。
インターフェロン、シクロスポリン、インターロイキン、HCVメタロプロテアーゼインヒビター、HCVセリンプロテアーゼインヒビター、HCVポリメラーゼインヒビター、HCVヘリカーゼインヒビター、HCV NS4Bタンパク質インヒビター、HCVエントリーインヒビター、HCVアセンブリインヒビター、HCVイグレスインヒビター、HCV NS5Aタンパク質インヒビター、HCV NS5Bタンパク質インヒビター、およびHCVレプリコンインヒビターからなる群から選択される、HCVに対する治療的有用性を有する少なくとも１つのさらなる化合物をさらに含む請求項１２に記載の組成物。
治療上有効な量の請求項１に記載の化合物を患者に投与することを含む、C型肝炎感染症の治療方法。
インターフェロン、シクロスポリン、インターロイキン、HCVメタロプロテアーゼインヒビター、HCVセリンプロテアーゼインヒビター、HCVポリメラーゼインヒビター、HCVヘリカーゼインヒビター、HCV NS4Bタンパク質インヒビター、HCVエントリーインヒビター、HCVアセンブリインヒビター、HCVイグレスインヒビター、HCV NS5Aタンパク質インヒビター、HCV NS5Bタンパク質インヒビター、およびHCVレプリコンインヒビターからなる群から選択される、HCVに対する治療的有用性を有する少なくとも１つのさらなる化合物を投与することをさらに含む、請求項１４に記載の方法。