JP2011503229A - シクロプロピル縮合インドロベンズアゼピンｈｃｖｎｓ５ｂ阻害剤 - Google Patents
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Abstract
本発明は、式Ｉの化合物並びに該化合物の組成物および使用方法を包含する。該化合物はＣ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）に対して活性を有し、またＨＣＶに感染した患者を治療するのにも有用である。
Description
Ｃ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）は、主要なヒト病原体であり、世界中で推定１億７千万人に感染しており、ヒト免疫不全ウイルス１型に感染している数のおよそ５倍である。これらのＨＣＶ感染者のかなりの割合は、肝硬変および肝細胞癌を包含する重篤な進行性肝疾患を発症する（Lauer, G. M.; Walker, B. D. N. Engl. J. Med. 2001, 345, 41-52）。
ＨＣＶはプラス鎖ＲＮＡウイルスである。推定アミノ酸配列の比較および５’−非翻訳領域における広範囲な類似性に基づき、ＨＣＶは、フラビウイルス科ファミリーにおける別個の属として分類されてきた。フラビウイルス科ファミリーのすべてのメンバーは、単一の中断されていないオープンリーディングフレームの翻訳を介してすべての知られているウイルス特異的タンパク質をコードするプラス鎖ＲＮＡゲノムを含有する、エンベロープを持ったビリオンを有する。
かなりの異質性が、ＨＣＶゲノムの至る所でヌクレオチドおよびコードされたアミノ酸配列内に見い出される。少なくとも６つの主要な遺伝子型が特徴付けられており、５０を超えるサブタイプについて記載されてきた。ＨＣＶの主要な遺伝子型は、世界中でそれらの分布の点で異なり、ＨＣＶの遺伝的異質性の臨床的な意義は、病原性および治療法に対する遺伝子型の可能な影響に関する多くの研究にもかかわらず、捕らえどころのないままである。
一本鎖ＨＣＶ ＲＮＡゲノムは、長さが約９５００ヌクレオチドであり、約３０００アミノ酸の単一の大きなポリタンパク質をコードする単一のオープンリーディングフレーム（ＯＲＦ）を有する。感染細胞において、このポリタンパク質は、細胞およびウイルスのプロテアーゼにより複数の部位において切断され、構造タンパク質および非構造（ＮＳ）タンパク質を生じる。ＨＣＶの場合、成熟した非構造タンパク質（ＮＳ２、ＮＳ３、ＮＳ４Ａ、ＮＳ４Ｂ、ＮＳ５Ａ、およびＮＳ５Ｂ）の生成は、２つのウイルスプロテアーゼにより行われる。第１のプロテアーゼは、メタロプロテアーゼであると考えられており、ＮＳ２−ＮＳ３接合部において切断し；第２のプロテアーゼは、ＮＳ３のＮ末端領域内に含有されるセリンプロテアーゼ（ＮＳ３プロテアーゼとも呼ばれる）であり、ＮＳ３−ＮＳ４Ａ切断部位においてはシス、残りのＮＳ４Ａ−ＮＳ４Ｂ、ＮＳ４Ｂ−ＮＳ５Ａ、ＮＳ５Ａ−ＮＳ５Ｂ部位についてはトランスの両方で、ＮＳ３の下流に続く切断のすべてを媒介する。ＮＳ４Ａタンパク質は、複数の機能を果たし、ＮＳ３プロテアーゼの補因子として作用し、おそらくＮＳ３および他のウイルスレプリカーゼ構成成分の膜への局在を助けるように見える。ＮＳ３タンパク質のＮＳ４Ａとの複合体形成は、プロセシング事象に必要と思われ、すべての部位においてタンパク質分解効率を高める。ＮＳ３タンパク質は、ヌクレオシドトリホスファターゼおよびＲＮＡヘリカーゼ活性も示す。ＮＳ５Ｂ（ＨＣＶポリメラーゼとも呼ばれる）は、ＨＣＶの複製に関与するＲＮＡ依存性ＲＮＡポリメラーゼである。ＨＣＶ ＮＳ５Ｂタンパク質は、「Structural Analysis of the Hepatitis C Virus RNA Polymerase in Complex with Ribonucleotides」(Bressanelli; S. et al., Journal of Virology 2002, 3482-3492；および Defrancesco and Rice, Clinics in Liver Disease 2003, 7, 211-242）に記載されている。
現在、最も有効なＨＣＶ療法は、αインターフェロンとリバビリンの組合せを用い、患者の４０％において持続的な有効性をもたらす（Poynard, T. et al. Lancet 1998, 352, 1426-1432）。最近の臨床結果は、ペグ化αインターフェロンが、単独療法として非修飾αインターフェロンよりも優れていることを示している（Zeuzem, S. et al. N. Engl. J. Med. 2000, 343, 1666-1672）。しかしながら、ペグ化αインターフェロンとリバビリンの組合せが関わる実験的治療レジメンをもってしても、患者のかなりの割合は、ウイルス量の持続的な減少を有することはない。したがって、ＨＣＶ感染を治療するための有効な治療剤を開発する明確かつ重要な必要性が存在する。
本発明のある態様は、式Ｉ：
［式中、
Ｒ１は、ＣＯ２Ｒ５またはＣＯＮＲ６Ｒ７であり；
Ｒ２は、
であり；
Ｒ３は、水素、ハロ、アルキル、アルケニル、ヒドロキシ、ベンジルオキシ、アルコキシ、またはハロアルコキシであり；
Ｒ４は、シクロアルキルであり；
Ｒ５は、水素またはアルキルであり；
Ｒ６は、水素、アルキル、アルキルＳＯ２、シクロアルキルＳＯ２、ハロアルキルＳＯ２、（Ｒ９）２ＮＳＯ２、または（Ｒ１０）ＳＯ２であり；
Ｒ７は、水素またはアルキルであり；
Ｒ８は、水素、アルキル、シクロアルキル、（シクロアルキル）アルキル、アルキルカルボニル、シクロアルキルカルボニル、ハロアルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、アルキルＳＯ２、シクロアルキルＳＯ２、ハロアルキルＳＯ２、アミノカルボニル、（アルキルアミノ）カルボニル、（ジアルキルアミノ）カルボニル、ベンジル、ベンジルオキシカルボニル、またはピリジニルであり；
Ｒ９は、水素、アルキル、またはシクロアルキルであり；並びに
Ｒ１０は、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ホモピペリジニル、またはホモモルホリニルであって、０〜３のアルキル置換基で置換される。］
の化合物またはそれの医薬的に許容される塩である。
Ｒ１は、ＣＯ２Ｒ５またはＣＯＮＲ６Ｒ７であり；
Ｒ２は、
Ｒ３は、水素、ハロ、アルキル、アルケニル、ヒドロキシ、ベンジルオキシ、アルコキシ、またはハロアルコキシであり；
Ｒ４は、シクロアルキルであり；
Ｒ５は、水素またはアルキルであり；
Ｒ６は、水素、アルキル、アルキルＳＯ２、シクロアルキルＳＯ２、ハロアルキルＳＯ２、（Ｒ９）２ＮＳＯ２、または（Ｒ１０）ＳＯ２であり；
Ｒ７は、水素またはアルキルであり；
Ｒ８は、水素、アルキル、シクロアルキル、（シクロアルキル）アルキル、アルキルカルボニル、シクロアルキルカルボニル、ハロアルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、アルキルＳＯ２、シクロアルキルＳＯ２、ハロアルキルＳＯ２、アミノカルボニル、（アルキルアミノ）カルボニル、（ジアルキルアミノ）カルボニル、ベンジル、ベンジルオキシカルボニル、またはピリジニルであり；
Ｒ９は、水素、アルキル、またはシクロアルキルであり；並びに
Ｒ１０は、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ホモピペリジニル、またはホモモルホリニルであって、０〜３のアルキル置換基で置換される。］
の化合物またはそれの医薬的に許容される塩である。
本発明における別の態様では、式Ｉ：
［式中、
Ｒ１が、ＣＯ２Ｒ５またはＣＯＮＲ６Ｒ７であり；
Ｒ２が、
であり；
Ｒ３が、水素、ハロ、アルキル、アルケニル、ヒドロキシ、ベンジルオキシ、またはアルコキシであり；
Ｒ４が、シクロアルキルであり；
Ｒ５が、水素またはアルキルであり；
Ｒ６が、水素、アルキル、アルキルＳＯ２、シクロアルキルＳＯ２、ハロアルキルＳＯ２、（Ｒ９）２ＮＳＯ２、または（Ｒ１０）ＳＯ２であり；
Ｒ７が、水素またはアルキルであり；
Ｒ８が、水素、アルキル、シクロアルキル、（シクロアルキル）アルキル、アルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、ベンジル、ベンジルオキシカルボニル、またはピリジニルであり；
Ｒ９が、水素またはアルキルであり；並びに
Ｒ１０が、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、Ｎ−（アルキル）ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ホモピペリジニル、またはホモモルホリニルである。］
の化合物またはそれの医薬的に許容される塩である。
［式中、
Ｒ１が、ＣＯ２Ｒ５またはＣＯＮＲ６Ｒ７であり；
Ｒ２が、
Ｒ３が、水素、ハロ、アルキル、アルケニル、ヒドロキシ、ベンジルオキシ、またはアルコキシであり；
Ｒ４が、シクロアルキルであり；
Ｒ５が、水素またはアルキルであり；
Ｒ６が、水素、アルキル、アルキルＳＯ２、シクロアルキルＳＯ２、ハロアルキルＳＯ２、（Ｒ９）２ＮＳＯ２、または（Ｒ１０）ＳＯ２であり；
Ｒ７が、水素またはアルキルであり；
Ｒ８が、水素、アルキル、シクロアルキル、（シクロアルキル）アルキル、アルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、ベンジル、ベンジルオキシカルボニル、またはピリジニルであり；
Ｒ９が、水素またはアルキルであり；並びに
Ｒ１０が、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、Ｎ−（アルキル）ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ホモピペリジニル、またはホモモルホリニルである。］
の化合物またはそれの医薬的に許容される塩である。
本発明における別の態様では、Ｒ１がＣＯＮＲ６Ｒ７であり；Ｒ６がアルキルＳＯ２、シクロアルキルＳＯ２、ハロアルキルＳＯ２、（Ｒ９）２ＮＳＯ２、または（Ｒ１０）ＳＯ２であり；並びにＲ７が水素である、式Ｉの化合物である。
本発明における別の態様では、Ｒ３が水素である、式Ｉの化合物である。
本発明における別の態様では、Ｒ３がメトキシである、式Ｉの化合物である。
本発明における別の態様では、Ｒ４がシクロヘキシルである、式Ｉの化合物である。
本発明における別の態様では、Ｒ６が（Ｒ９）２ＮＳＯ２または（Ｒ１０）ＳＯ２である、式Ｉの化合物である。
本発明における別の態様では、Ｒ６が（ジメチルアミノ）ＳＯ２である、式Ｉの化合物である。
本発明における別の態様では、Ｒ６がアルキルＳＯ２である、式Ｉの化合物である。
本発明における別の態様では、Ｒ６がイソプロピルＳＯ２である、式Ｉの化合物である。
本発明における別の態様では、以下の立体化学である、式Ｉの化合物である。
本発明における別の態様では、以下の立体化学である、式Ｉの化合物である。
任意の記号（Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、またはＲ１０を含む）のいかなる範囲も、記号の他のいずれの場合の範囲と、独立して用いることができる。
特に断りがなければ、これらの用語は以下の意味を有する。「アルキル」は、１〜６の炭素からなる、直鎖または分枝鎖のアルキル基を意味する。「アルケニル」は、少なくとも１つの二重結合を有し、２〜６の炭素からなる、直鎖または分枝鎖のアルキル基を意味する。「シクロアルキル」は、３〜７の炭素からなる単環式系を意味する。「ヒドロキシアルキル」、「アルコキシ」および置換アルキル部位を有する他の用語には、アルキル部位に関して１〜６の炭素原子からなる、直鎖および分枝鎖の異性体が含まれる。「ハロアルキル」および「ハロアルコキシ」には、モノハロ置換アルキルからペルハロ置換アルキルまでの、全てのハロゲン化異性体が含まれる。「アリール」には、炭素環およびヘテロ環芳香族置換基が含まれる。括弧でくくった用語および複数の括弧でくくった用語は、当業者に結合関係を明確にする意図のためである。例えば（（Ｒ）アルキル）の用語は、アルキル置換基がさらにＲの置換基で置換されていることを意味する。
本発明には、本化合物のあらゆる医薬的に許容される塩の形態が含まれる。医薬的に許容される塩は、対イオンが本化合物の生理学的活性または毒性に対して著しく寄与せず、そのような機能が医薬的に同等である塩である。これらの塩は、市販品として入手可能な試薬を用いて、一般的な有機化学技術によって作ることができる。いくつかの陰イオン塩の形態には、酢酸塩、アシストラート、ベシル酸塩、臭化物塩、カンシル酸塩、塩化物塩、クエン酸塩、フマル酸塩、グロコウロネート（glucouronate）、臭化水素酸塩、塩酸塩、ヨウ化水素酸塩、ヨウ化物塩、乳酸塩、マレイン酸塩、メシレート、硝酸塩、パモ酸塩、リン酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、トシレート、およびキシナホ酸塩が含まれる。いくつかの陽イオン塩の形態には、アンモニウム塩、アルミニウム塩、ベンザチン塩、ビスマス塩、カルシウム塩、コリン塩、ジエチルアミン塩、ジエタノールアミン塩、リチウム塩、マグネシウム塩、メグルミン塩、４−フェニルシクロヘキシルアミン塩、ピペラジン塩、カリウム塩、ナトリウム塩、トロメタミン塩、および亜鉛塩が含まれる。
本発明の化合物のいくつかは、不斉炭素原子を有する（例えば、下記の構造式を参照）。本発明には、あらゆる立体異性体が含まれ、それにはエナンチオマーおよびジアステレオマー並びにラセミ体のような立体異性体の混合物が含まれる。いくかの立体異性体は、当技術分野で公知の方法を用いて作ることができる。本化合物および関連中間体の立体異性体混合物は、一般に当技術分野で公知の方法によって、個々の異性体に分離することができる。以下のスキームおよび表における、分子構造の描写中の楔（wedges）またはナンバー記号（hashes）の使用は、類似の立体化学を指し示すためのものであって、絶対的な立体化学構造を決定するためのものであると理解されるべきではない。
（合成方法）
本化合物は当技術分野で公知の方法によって作ってもよくて、それには以下に記載されている方法が含まれる。いくつかの試薬および中間体は当技術分野で公知である。その他の試薬および中間体は、容易に入手可能な物質を用いて、当技術分野で公知の方法によって作ることができる。化合物の合成を記載するために用いられる記号（例えば、数字が付された「Ｒ」置換基）は、製法の例示だけを目的としているのであって、特許請求の範囲または本明細書のその他の箇所で用いられる記号と混同されるものではない。スキームの中で用いられる略語は、概して当技術分野の慣習に従う。
本化合物は当技術分野で公知の方法によって作ってもよくて、それには以下に記載されている方法が含まれる。いくつかの試薬および中間体は当技術分野で公知である。その他の試薬および中間体は、容易に入手可能な物質を用いて、当技術分野で公知の方法によって作ることができる。化合物の合成を記載するために用いられる記号（例えば、数字が付された「Ｒ」置換基）は、製法の例示だけを目的としているのであって、特許請求の範囲または本明細書のその他の箇所で用いられる記号と混同されるものではない。スキームの中で用いられる略語は、概して当技術分野の慣習に従う。
２−ブロモ−３−シクロヘキシル−１Ｈ−インドール−６−カルボン酸メチルを加水分解して、２−ブロモ−３−シクロヘキシル−１Ｈ−インドール−６−カルボン酸にすることができる（スキーム１を参照）。この化合物は様々なスルホニルウレアと縮合することができ、それには例えば、１，１’−カルボニルジイミダゾールを１，８−ジアザビシクロ［５.４.０］ウンデカ-７-エンの無水ＴＨＦ溶液と組み合わせで用いることができる。生じたアシルスルファミドは、多様な２−ホルミルボロン酸またはエステルで周知のカップリング反応にさらすことができ、例えば、Ｓｕｚｕｋｉカップリング条件を用いて、図示されている種類の環状ヘミアミナール中間体を得ることができる。これらの化合物は、継続的なＭｉｃｈａｅｌおよびＨｏｒｎｅｒ Ｅｍｍｏｎｓ反応を通して、炭酸セシウムのＤＭＦ溶液の影響下、２−（ジメトキシホスホリル）アクリル酸メチルの処理で、インドロベンズアゼピン誘導体に変換することができる。
関連縮合シクロプロピルエステル誘導体は当技術分野で公知の方法によって生成することができ、それにはＤＭＳＯ溶液中、強塩基性条件下で、インドロベンズアゼピンエステルをトリメチルスルホキソニウムヨウ化物と処理することが含まれる。生じた縮合シクロプロパン中の残った脂肪族エステル部分を加水分解することができ、生成した酸は様々なアルキル−架橋ピペラジンと縮合できる。例えば、Ｏ−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボラートおよびジイソプロピルエチルアミンのＤＭＳＯ溶液によって、アルキル架橋ピペラジンカルボキサミドを得ることができる。
Ｎ−保護されたピペラジンも中間体インドロベンズアゼピン酸とカップリングすることができ、生じたピペラジンカルボキサミドは当技術分野で公知の方法を用いて脱保護することができ、様々な合成手順を用いて誘導体化することができ、そのいくつかの例を以下で示すように図示している（スキーム２を参照）。
本発明の化合物のいくつかを合成するのに役立つ中間体には、スキーム３で示すように、ｔｅｒｔ−ブチルエステルインドロベンズアゼピンの製造が含まれる。
この方法論には、示されるようなインドールメチルエステルの塩基触媒加水分解が含まれ、続いて、その反応は、塩化チオニルまたはカリウム第三級ブトキシドのいずれかと反応するか、あるいは炭酸銀および第三ブチルブロマイドでのアルキル化が起こる。生じた化合物を、上で示す混合エステルインドロベンズアゼピンを得るために前述したのと類似する化学構造を用いて、変換することができる。、
これらの中間体は、スキーム４で示すように、アシルスルファミドおよびアシルスルホンアミドアルキル−架橋ピペラジンの製造のために用いることができる、別の手順において有用である。中間体ｔ−ブチルエステルインドロベンズアゼピンのシクロプロパン化、および引き続くｔ−ブチルエステル基の開裂によって、多様なスルホンアミドおよびスルホニルウレアとカップリングする酸を生成することができる。引き続く加水分解によって関連脂肪酸を得ることができ、それは多様なアルキル−架橋ピペラジンとカップリングすることができる。例えば、Ｏ−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボラートおよびジイソプロピルエチルアミンのＤＭＳＯ溶液は、アルキル架橋ピペラジンカルボキサミドを与えることができる。
いくつかの例では、立体異性体混合物として存在する。本発明は、化合物立体異性体の全てを包含する。立体異性体混合物を分割する方法は当技術分野で広く公知であり、それは以下に限定されないが、プレパラティブキラル超臨界流体クロマトグラフィー（ＳＦＣ）およびキラル高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）が含まれる。この手法を用いた例をスキーム５に示す。
そのような分離を達成するための別の方法には、当技術分野で公知の様々な方法を用いて分離することができるジアステレオマー混合物の製法が含まれる。この手法の１つの例を以下に示す（スキーム６）。
逆相ＨＰＬＣを用いて、いくつかのジアステレオマー性アミドを分離することができる。加水分解後、生じた光学活性酸を架橋ピペラジン誘導体とカップルすることができる（スキーム６）。例えば、Ｏ−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボラートおよびジイソプロピルエチルアミンのＤＭＳＯ溶液を用いて、アルキル架橋ピペラジンカルボキサミドを得ることができる。他の標準的な酸アミンカップリング方法も用いることができ、光学活性カルボキサミドを得ることができた。
スキーム７〜９には、中間体および化合物を作るための他の方法を例示する。
（生物学的方法）
化合物は、下記のＨＣＶ ＲｄＲｐアッセイにおいて決定されるように、ＨＣＶ ＮＳ５Ｂに対する活性を示した。
化合物は、下記のＨＣＶ ＲｄＲｐアッセイにおいて決定されるように、ＨＣＶ ＮＳ５Ｂに対する活性を示した。
ＨＣＶ ＮＳ５Ｂ ＲｄＲｐのクローニング、発現、および精製
ＨＣＶ、遺伝子型１ｂのＮＳ５Ｂタンパク質をコードするｃＤＮＡを、ｐＥＴ２１ａ発現ベクター中にクローニングした。タンパク質を、溶解性を高めるための１８アミノ酸Ｃ末端切断を伴って発現させた。イー・コリコンピテント細胞系ＢＬ２１（ＤＥ３）を、タンパク質の発現のために使用した。培養物を、培養物が、６００ｎｍにおいて２．０の光学密度に達するまで、約４時間にわたって３７℃にて培養した。培養物を、２０℃まで冷却し、１ｍＭ ＩＰＴＧで誘導した。新鮮なアンピシリンを、５０μｇ／ｍｌの最終濃度まで添加し、細胞を、２０℃にて一夜にわたって培養した。
ＨＣＶ、遺伝子型１ｂのＮＳ５Ｂタンパク質をコードするｃＤＮＡを、ｐＥＴ２１ａ発現ベクター中にクローニングした。タンパク質を、溶解性を高めるための１８アミノ酸Ｃ末端切断を伴って発現させた。イー・コリコンピテント細胞系ＢＬ２１（ＤＥ３）を、タンパク質の発現のために使用した。培養物を、培養物が、６００ｎｍにおいて２．０の光学密度に達するまで、約４時間にわたって３７℃にて培養した。培養物を、２０℃まで冷却し、１ｍＭ ＩＰＴＧで誘導した。新鮮なアンピシリンを、５０μｇ／ｍｌの最終濃度まで添加し、細胞を、２０℃にて一夜にわたって培養した。
細胞ペレット（３Ｌ）を、精製のために溶解すると、精製ＮＳ５Ｂ １５〜２４ｍｇが得られた。溶解バッファーは、２０ｍＭ Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ、ｐＨ７．４、５００ｍＭ ＮａＣｌ、０．５％ トリトンＸ−１００、１ｍＭ ＤＴＴ、１ｍＭ ＥＤＴＡ、２０％グリセロール、０．５ｍｇ／ｍｌリゾチーム、１０ｍＭ ＭｇＣｌ２、１５ｕｇ／ｍｌデオキシリボヌクレアーゼＩ、およびＣｏｍｐｌｅｔｅ ＴＭプロテアーゼ阻害剤錠剤（Ｒｏｃｈｅ）からなっていた。溶解バッファーの添加後、凍結細胞ペレットを、組織ホモジナイザーを使用して再懸濁した。サンプルの粘性を減じるため、溶解物のアリコートを、Ｂｒａｎｓｏｎソニケーターに接続されているマイクロチップを使用して氷の上で超音波処理した。超音波処理した溶解物を、４℃にて１時間にわたって１００，０００×ｇで遠心分離し、０．２μｍフィルターユニット（Ｃｏｒｎｉｎｇ）に通して濾過した。
タンパク質を、２つの連続するクロマトグラフィー工程：ＨｅｐａｒｉｎセファロースＣＬ−６ＢおよびポリＵセファロース４Ｂ（Ｐｈａｒｍａｃｉａ）を使用して精製した。クロマトグラフィーバッファーは、溶解バッファーと同一としたが、リゾチーム、デオキシリボヌクレアーゼＩ、ＭｇＣｌ２およびプロテアーゼ阻害剤を含有せず、バッファーのＮａＣｌ濃度を、カラム上にタンパク質を充填するための要件に従って調整した。各カラムを、カラムタイプに応じて５〜５０カラム容量の長さの異なるＮａＣｌグラジエントで溶出した。最終クロマトグラフィー工程後、得られる酵素の純度は、ＳＤＳ−ＰＡＧＥ分析に基づいて＞９０％である。酵素を等分し、−８０℃にて保存した。
標準的ＨＣＶ ＮＳ５Ｂ ＲｄＲｐ酵素アッセイ
ＨＣＶ ＲｄＲｐ遺伝子型１ｂアッセイを、９６ウェルプレート（Ｃｏｒｎｉｎｇ ３６００）中で６０μＬの最終容量で実行した。アッセイバッファーは、２０ｍＭ Ｈｅｐｅｓ、ｐＨ７．５、２．５ｍＭ ＫＣｌ、２.５ｍＭ ＭｇＣｌ２、１ｍＭ ＤＴＴ、１．６Ｕ ＲＮＡｓｅ阻害剤（Ｐｒｏｍｅｇａ Ｎ２５１５）、０．０１ ｍｇ／ｍｌ ＢＳＡ（Ｓｉｇｍａ Ｂ６９１７）、および２％グリセロールからなる。すべての化合物を、ＤＭＳＯ中で連続的に希釈し（３倍）、アッセイにおけるＤＭＳＯの最終濃度が２％になるように、水でさらに希釈した。ＨＣＶ ＲｄＲｐ遺伝子型１ｂ酵素は、２８ｎＭの最終濃度で使用した。ポリＡテンプレートは、６ｎＭで使用し、ビオチン化オリゴ−ｄＴ１２プライマーは、１８０ｎＭの最終濃度で使用した。テンプレートは、市販で入手した（Ａｍｅｒｓｈａｍ ２７−４１１０）。ビオチン化プライマーは、Ｓｉｇｍａ Ｇｅｎｏｓｙｓにより調製された。３Ｈ−ＵＴＰは、０．６μＣｉ（０．２９μＭ全ＵＴＰ）で使用した。反応を、酵素の添加により開始させ、６０分にわたって３０℃にてインキュベートし、ＳＰＡビーズ（４μｇ／μｌ、Ａｍｅｒｓｈａｍ ＲＰＮＱ ０００７）を含有する５０ｍＭ ＥＤＴＡ２５μｌを添加することにより停止させた。プレートを、室温における１時間を超えるインキュベーションの後で、Ｐａｃｋａｒｄ Ｔｏｐ Ｃｏｕｎｔ ＮＸＴで読み取った。
ＨＣＶ ＲｄＲｐ遺伝子型１ｂアッセイを、９６ウェルプレート（Ｃｏｒｎｉｎｇ ３６００）中で６０μＬの最終容量で実行した。アッセイバッファーは、２０ｍＭ Ｈｅｐｅｓ、ｐＨ７．５、２．５ｍＭ ＫＣｌ、２.５ｍＭ ＭｇＣｌ２、１ｍＭ ＤＴＴ、１．６Ｕ ＲＮＡｓｅ阻害剤（Ｐｒｏｍｅｇａ Ｎ２５１５）、０．０１ ｍｇ／ｍｌ ＢＳＡ（Ｓｉｇｍａ Ｂ６９１７）、および２％グリセロールからなる。すべての化合物を、ＤＭＳＯ中で連続的に希釈し（３倍）、アッセイにおけるＤＭＳＯの最終濃度が２％になるように、水でさらに希釈した。ＨＣＶ ＲｄＲｐ遺伝子型１ｂ酵素は、２８ｎＭの最終濃度で使用した。ポリＡテンプレートは、６ｎＭで使用し、ビオチン化オリゴ−ｄＴ１２プライマーは、１８０ｎＭの最終濃度で使用した。テンプレートは、市販で入手した（Ａｍｅｒｓｈａｍ ２７−４１１０）。ビオチン化プライマーは、Ｓｉｇｍａ Ｇｅｎｏｓｙｓにより調製された。３Ｈ−ＵＴＰは、０．６μＣｉ（０．２９μＭ全ＵＴＰ）で使用した。反応を、酵素の添加により開始させ、６０分にわたって３０℃にてインキュベートし、ＳＰＡビーズ（４μｇ／μｌ、Ａｍｅｒｓｈａｍ ＲＰＮＱ ０００７）を含有する５０ｍＭ ＥＤＴＡ２５μｌを添加することにより停止させた。プレートを、室温における１時間を超えるインキュベーションの後で、Ｐａｃｋａｒｄ Ｔｏｐ Ｃｏｕｎｔ ＮＸＴで読み取った。
改良ＨＣＶ ＮＳ５Ｂ ＲｄＲｐ酵素アッセイ
改良酵素アッセイは、下記のことを除いて、本質的には標準的酵素アッセイについて記載されているように行った。ビオチン化オリゴｄＴ１２プライマーを、アッセイバッファー中でプライマーとビーズを混ぜ、１時間にわたって室温にてインキュベートすることにより、ストレプトアビジン被覆ＳＰＡビーズ上に予備捕捉した。非結合プライマーを遠心分離後に除去した。プライマー結合ビーズを、２０ｍＭ Ｈｅｐｅｓバッファー、ｐＨ７．５中に再懸濁し、２０ｎＭプライマーおよび０．６７μｇ／μｌビーズの最終濃度におけるアッセイで使用した。アッセイにおける添加の順序：酵素（１.７５ｎＭ）を、希釈した化合物に添加し、続いて、テンプレート（０.３６ｎＭ）、３Ｈ−ＵＴＰ（０．６μＣｉ、０．２９μＭ）、およびプライマー結合ビーズの混合物を添加し、反応を開始させた；示した濃度は最終である。反応を、３０℃にて４時間にわたって進行させた。
改良酵素アッセイは、下記のことを除いて、本質的には標準的酵素アッセイについて記載されているように行った。ビオチン化オリゴｄＴ１２プライマーを、アッセイバッファー中でプライマーとビーズを混ぜ、１時間にわたって室温にてインキュベートすることにより、ストレプトアビジン被覆ＳＰＡビーズ上に予備捕捉した。非結合プライマーを遠心分離後に除去した。プライマー結合ビーズを、２０ｍＭ Ｈｅｐｅｓバッファー、ｐＨ７．５中に再懸濁し、２０ｎＭプライマーおよび０．６７μｇ／μｌビーズの最終濃度におけるアッセイで使用した。アッセイにおける添加の順序：酵素（１.７５ｎＭ）を、希釈した化合物に添加し、続いて、テンプレート（０.３６ｎＭ）、３Ｈ−ＵＴＰ（０．６μＣｉ、０．２９μＭ）、およびプライマー結合ビーズの混合物を添加し、反応を開始させた；示した濃度は最終である。反応を、３０℃にて４時間にわたって進行させた。
化合物のＩＣ５０値は、７つの異なる［Ｉ］を使用して決定した。ＩＣ５０値は、式ｙ＝Ａ＋（（Ｂ−Ａ）／（１＋（（Ｃ／ｘ）＾Ｄ）））を使用して阻害から計算した。
ＦＲＥＴアッセイ調製
ＨＣＶ ＦＲＥＴスクリーニングアッセイを、９６ウェル細胞培養プレートにおいて行なった。ＦＲＥＴペプチド（Ａｎａｓｐｅｃ，Ｉｎｃ．）（Taliani et al., Anal. Biochem. 1996, 240, 60-67）は、ペプチドの片端付近に蛍光ドナー、ＥＤＡＮＳを、もう一方の端付近にアクセプター、ＤＡＢＣＹＬを含有する。ペプチドの蛍光は、ドナーとアクセプターの間の分子間共鳴エネルギー転移（ＲＥＴ）によりクエンチされるが、ＮＳ３プロテアーゼがペプチドを切断するため、生成物は、ＲＥＴクエンチングを免れ、ドナーの蛍光が明らかになる。アッセイ試薬は下記の通り作った：Ｐｒｏｍｅｇａ製の５×細胞Ｌｕｃｉｆｅｒａｓｅ細胞培養溶解試薬（＃Ｅ１５３Ａ）を、ｄＨ２Ｏで１倍まで希釈し、ＮａＣｌを１５０ｍＭ最終まで添加し、ＦＲＥＴペプチドを、２ｍＭストックから２０μＭ最終まで希釈した。
ＨＣＶ ＦＲＥＴスクリーニングアッセイを、９６ウェル細胞培養プレートにおいて行なった。ＦＲＥＴペプチド（Ａｎａｓｐｅｃ，Ｉｎｃ．）（Taliani et al., Anal. Biochem. 1996, 240, 60-67）は、ペプチドの片端付近に蛍光ドナー、ＥＤＡＮＳを、もう一方の端付近にアクセプター、ＤＡＢＣＹＬを含有する。ペプチドの蛍光は、ドナーとアクセプターの間の分子間共鳴エネルギー転移（ＲＥＴ）によりクエンチされるが、ＮＳ３プロテアーゼがペプチドを切断するため、生成物は、ＲＥＴクエンチングを免れ、ドナーの蛍光が明らかになる。アッセイ試薬は下記の通り作った：Ｐｒｏｍｅｇａ製の５×細胞Ｌｕｃｉｆｅｒａｓｅ細胞培養溶解試薬（＃Ｅ１５３Ａ）を、ｄＨ２Ｏで１倍まで希釈し、ＮａＣｌを１５０ｍＭ最終まで添加し、ＦＲＥＴペプチドを、２ｍＭストックから２０μＭ最終まで希釈した。
プレートを調製するため、ＨＣＶレプリコン細胞を、Ｒｅｎｉｌｌａルシフェラーゼレポーター遺伝子の有無に関わらずトリプシン処理し、カラム３〜１２の添加された用量設定された試験化合物と一緒に９６ウェルプレートのウェルに入れた；カラム１および２は、対照化合物（ＨＣＶ制御阻害剤）を含有し、下の列は、ＤＭＳのみの細胞を含有した。次いで、プレートを、３７℃にてＣＯ2インキュベーターに入れた。
アッセイ
上記に記載されている試験化合物（ＦＲＥＴアッセイ調製）の添加の後に、様々な時点でプレートを取り除き、Ａｌａｍａｒブルー溶液（Ｔｒｅｋ Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃｓ、＃００−１００）を、細胞毒性を測定するために添加した。Ｃｙｔｏｆｌｏｕｒ４０００機器（ＰＥ Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ）中で読み取った後に、プレートをＰＢＳですすぎ、次いで、１ウェル当たり上記に記載されているＦＲＥＴペプチドアッセイ試薬（ＦＲＥＴアッセイ調製）３０ｕｌを添加することによりＦＲＥＴアッセイのために使用した。次いで、プレートを、３４０励起／４９０発光、２０サイクルまでの自動モードに設定されたＣｙｔｏｆｌｏｕｒ４０００機器に入れ、プレートを、キネティックモードで読み取った。典型的には、読み取り後のエンドポイント分析を使用するシグナル対ノイズは、少なくとも３倍であった。代替方法として、Ａｌａｍａｒブルー読み取り後、プレートをＰＢＳですすぎ、次いで、Ｐｒｏｍｅｇａ Ｄｕａｌ−Ｇｌｏ Ｌｕｃｉｆｅｒａｓｅ Ａｓｓａｙ Ｓｙｓｔｅｍを使用するルシフェラーゼアッセイ、またはＰｒｏｍｅｇａ ＥｎｄｕＲｅｎ Ｌｉｖｅ Ｃｅｌｌ Ｓｕｂｓｔｒａｔｅアッセイのために使用した。
上記に記載されている試験化合物（ＦＲＥＴアッセイ調製）の添加の後に、様々な時点でプレートを取り除き、Ａｌａｍａｒブルー溶液（Ｔｒｅｋ Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃｓ、＃００−１００）を、細胞毒性を測定するために添加した。Ｃｙｔｏｆｌｏｕｒ４０００機器（ＰＥ Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ）中で読み取った後に、プレートをＰＢＳですすぎ、次いで、１ウェル当たり上記に記載されているＦＲＥＴペプチドアッセイ試薬（ＦＲＥＴアッセイ調製）３０ｕｌを添加することによりＦＲＥＴアッセイのために使用した。次いで、プレートを、３４０励起／４９０発光、２０サイクルまでの自動モードに設定されたＣｙｔｏｆｌｏｕｒ４０００機器に入れ、プレートを、キネティックモードで読み取った。典型的には、読み取り後のエンドポイント分析を使用するシグナル対ノイズは、少なくとも３倍であった。代替方法として、Ａｌａｍａｒブルー読み取り後、プレートをＰＢＳですすぎ、次いで、Ｐｒｏｍｅｇａ Ｄｕａｌ−Ｇｌｏ Ｌｕｃｉｆｅｒａｓｅ Ａｓｓａｙ Ｓｙｓｔｅｍを使用するルシフェラーゼアッセイ、またはＰｒｏｍｅｇａ ＥｎｄｕＲｅｎ Ｌｉｖｅ Ｃｅｌｌ Ｓｕｂｓｔｒａｔｅアッセイのために使用した。
化合物分析は、相対的ＨＣＶレプリコン阻害および相対的細胞毒性値の定量化により行なった。細胞毒性値を計算するため、対照ウェルからの平均Ａｌａｍａｒ Ｂｌｕｅ蛍光シグナルを、１００％無毒性として設定した。次いで、化合物試験ウェルの各々における個々のシグナルを、平均対照シグナルで除し、１００％を乗じ、パーセント細胞毒性を決定した。ＨＣＶレプリコン阻害値を計算するため、平均バックグラウンド値を、アッセイ期間の終わりにＨＣＶ制御阻害剤の最高量を含有する２つのウェルから得た。これらの数は、ナイーブなＨｕｈ−７細胞から得られる数に類似していた。次いで、バックグラウンド数を、対照ウェルから得られる平均シグナルから差し引き、この数を、１００％活性として使用した。次いで、化合物試験ウェルの各々における個々のシグナルを、バックグラウンド減算後の平均対照値で除し、１００％を乗じ、パーセント活性を決定した。ＥＣ５０値は、ＦＲＥＴまたはルシフェラーゼ活性の５０％低下を引き起こす濃度として計算した。化合物プレートについて得られる２つの数、パーセント細胞毒性およびパーセント活性を使用し、さらなる分析にとって興味のある化合物を決定した。
化合物の代表的なデータは、表１に記載されている。
（医薬組成物および治療方法）
化合物は、ＨＣＶ ＮＳ５Ｂに対して活性を示し、ＨＣＶおよびＨＣＶ感染を治療するのに有用であることがある。したがって、本発明の別の態様は、化合物、またはその医薬的に許容される塩、および医薬的に許容される担体を含む組成物である。
化合物は、ＨＣＶ ＮＳ５Ｂに対して活性を示し、ＨＣＶおよびＨＣＶ感染を治療するのに有用であることがある。したがって、本発明の別の態様は、化合物、またはその医薬的に許容される塩、および医薬的に許容される担体を含む組成物である。
本発明の別の態様は、抗ＨＣＶ活性を有する化合物をさらに含む組成物である。
本発明の別の態様は、抗ＨＣＶ活性を有する化合物が、インターフェロンである組成物である。本発明の別の態様は、インターフェロンが、インターフェロンα２Ｂ、ペグ化インターフェロンα、コンセンサスインターフェロン、インターフェロンα２Ａ、およびリンパ芽球インターフェロンτから選択される場合である。
本発明の別の態様は、抗ＨＣＶ活性を有する化合物が、シクロスポリンである組成物である。本発明の別の態様は、シクロスポリンが、シクロスポリンＡである場合である。
本発明の別の態様は、抗ＨＣＶ活性を有する化合物が、インターロイキン２、インターロイキン６、インターロイキン１２、１型ヘルパーＴ細胞応答の発生を高める化合物、干渉ＲＮＡ、アンチセンスＲＮＡ、Ｉｍｉｑｉｍｏｄ、リバビリン、イノシン５’−一リン酸デヒドロゲナーゼ阻害剤、アマンタジン、およびリマンタジンからなる群から選択される組成物である。
本発明の別の態様は、抗ＨＣＶ活性を有する化合物が、ＨＣＶメタロプロテアーゼ、ＨＣＶセリンプロテアーゼ、ＨＣＶポリメラーゼ、ＨＣＶヘリカーゼ、ＨＣＶ ＮＳ４Ｂタンパク質、ＨＣＶ侵入、ＨＣＶ集合、ＨＣＶ放出、ＨＣＶ ＮＳ５Ａタンパク質、ＩＭＰＤＨ、およびＨＣＶ感染を治療するためのヌクレオシド類似体から選択される標的の機能を阻害するのに有効である組成物である。
本発明の別の態様は、化合物、またはその医薬的に許容される塩、医薬的に許容される担体、インターフェロンおよびリバビリンを含む組成物である。
本発明の別の態様は、ＨＣＶレプリコンの機能を阻害する方法であって、ＨＣＶレプリコンを、化合物またはその医薬的に許容される塩と接触させることを含む方法である。
本発明の別の態様は、ＨＣＶ ＮＳ５Ｂタンパク質の機能を阻害する方法であって、ＨＣＶ ＮＳ５Ｂタンパク質を、化合物またはその医薬的に許容される塩と接触させることを含む方法である。
本発明の別の態様は、患者においてＨＣＶ感染を治療する方法であって、患者に、治療上有効な量の化合物またはその医薬的に許容される塩を投与することを含む方法である。別の実施形態において、化合物は、ＨＣＶレプリコンの機能を阻害するのに有効である。別の実施形態において、化合物は、ＨＣＶ ＮＳ５Ｂタンパク質の機能を阻害するのに有効である。
本発明の別の態様は、患者においてＨＣＶ感染を治療する方法であって、患者に、抗ＨＣＶ活性を有する別の化合物と併せて（前に、後に、または同時に）、治療上有効な量の化合物、またはその医薬的に許容される塩を投与することを含む方法である。
本発明の別の態様は、抗ＨＣＶ活性を有する他の化合物が、インターフェロンである方法である。
本発明の別の態様は、インターフェロンが、インターフェロンα２Ｂ、ペグ化インターフェロンα、コンセンサスインターフェロン、インターフェロンα２Ａ、およびリンパ芽球インターフェロンτから選択される方法である。
本発明の別の態様は、抗ＨＣＶ活性を有する他の化合物が、シクロスポリンである方法である。
本発明の別の態様は、シクロスポリンが、シクロスポリンＡである方法である。
本発明の別の態様は、抗ＨＣＶ活性を有する他の化合物が、インターロイキン２、インターロイキン６、インターロイキン１２、１型ヘルパーＴ細胞応答の発生を高める化合物、干渉ＲＮＡ、アンチセンスＲＮＡ、Ｉｍｉｑｉｍｏｄ、リバビリン、イノシン５’−一リン酸デヒドロゲナーゼ阻害剤、アマンタジン、およびリマンタジンから選択される方法である。
本発明の別の態様は、抗ＨＣＶ活性を有する他の化合物が、ＨＣＶメタロプロテアーゼ、ＨＣＶセリンプロテアーゼ、ＨＣＶポリメラーゼ、ＨＣＶヘリカーゼ、ＨＣＶ ＮＳ４Ｂタンパク質、ＨＣＶ侵入、ＨＣＶ集合、ＨＣＶ放出、ＨＣＶ ＮＳ５Ａタンパク質、ＩＭＰＤＨ、およびＨＣＶ感染を治療するためのヌクレオシド類似体からなる群より選択される標的の機能を阻害するのに有効である方法である。
本発明の別の態様は、抗ＨＣＶ活性を有する他の化合物が、ＨＣＶ ＮＳ５Ｂタンパク質以外のＨＣＶライフサイクルにおける標的の機能を阻害するのに有効である方法である。
「治療上有効な」とは、肝炎およびＨＣＶ感染の分野における当業者により理解されているような意味のある患者利益を提供するのに必要とされる薬剤の量を意味する。
「患者」とは、ＨＣＶウイルスに感染し、肝炎およびＨＣＶ感染の分野における当業者により理解されているような療法に適している人を意味する。
「治療」、「療法」、「レジメン」、「ＨＣＶ感染」および関連用語は、肝炎およびＨＣＶ感染の分野における当業者により理解されているように使用される。
本発明の化合物は、一般的に、治療上有効な量の化合物またはその医薬的に許容される塩および医薬的に許容される担体からなる医薬組成物として与えられ、従来の賦形剤を含有することができる。治療上有効な量は、意味のある患者利益を提供するのに必要とされる量である。医薬的に許容される担体は、許容できる安全性プロファイルを有する従来の知られている担体である。組成物は、カプセル剤、錠剤、ロゼンジ剤、および散剤ならびに液体懸濁剤、シロップ剤、エリキシル剤、および液剤を包含するすべての一般的な固体および液体形態を包含する。組成物は、一般的な製剤技法を使用して製造され、従来の賦形剤（結合剤および湿潤剤など）およびビヒクル（水およびアルコールなど）は、組成物のために一般的に使用される。
固体組成物は、通常、用量単位で製剤化され、投与量当たり活性成分約１〜１０００ｍｇを提供する組成物が好ましい。用量の一部の例は、１ｍｇ、１０ｍｇ、１００ｍｇ、２５０ｍｇ、５００ｍｇ、および１０００ｍｇである。一般的に、他の薬剤は、臨床的に使用されるクラスの薬剤と同様な単位範囲で存在するであろう。典型的には、これは、０．２５〜１０００ｍｇ／単位である。
液体組成物は通常、用量単位範囲にある。一般的に、液体組成物は、１〜１００ｍｇ／ｍＬの単位用量範囲にあるであろう。用量の一部の例は、１ｍｇ／ｍＬ、１０ｍｇ／ｍＬ、２５ｍｇ／ｍＬ、５０ｍｇ／ｍＬ、および１００ｍｇ／ｍＬである。一般的に、他の薬剤は、臨床的に使用されるクラスの薬剤と同様な単位範囲で存在するであろう。典型的には、これは、１〜１００ｍｇ／ｍＬである。
本発明は、すべての従来型投与様式を包含し；経口的および非経口的方法が好ましい。一般的に、投与レジメンは、臨床的に使用される他の薬剤と同様であろう。典型的には、１日投与量は、１日につき体重１ｋｇ当たり１〜１００ｍｇであろう。一般的に、より多くの化合物が経口的には必要とされ、非経口的にはそれより少ない。しかしながら、具体的な投与レジメは、健全な医学的判断を使用して医師により決定されるであろう。
本発明は、化合物が、組合せ療法で与えられる方法も包含する。すなわち、化合物は、肝炎およびＨＣＶ感染を治療するのに有用な他の薬剤と併せて、しかし、それらと別々に使用することができる。これらの組合せ方法において、化合物は、一般的に、他の薬剤と併せて、１日につき体重１ｋｇ当たり１〜１００ｍｇの１日投与量で与えられるであろう。他の薬剤は、一般的に、治療的に使用される量で与えられるであろう。しかしながら、具体的な投与レジメは、健全な医学的判断を使用して医師により決定されるであろう。
組成物および方法に適している化合物の一部の例を表２に列挙する。
特に断りがなければ、以下の中間体および実施例に関する分析的ＬＣＭＳデータは、下記のカラムおよび条件によって得られた。
停止時間：グラジエント時間＋１分；
初期濃度：特に断りがなければ、０％Ｂ；
溶離液Ａ：５％ＣＨ３ＣＮ／９５％Ｈ２Ｏと１０ｍＭのＮＨ４ＯＡｃ（カラムＡ、ＤおよびＥ）；１０％ＭｅＯＨ／９０％Ｈ２Ｏと０.１％ＴＦＡ（カラムＢおよびＣ）；
溶離液Ｂ：９５％ＣＨ３ＣＮ／５％Ｈ２Ｏと１０ｍＭのＮＨ４ＯＡｃ（カラムＡ、ＤおよびＥ）；９０％ＭｅＯＨ／１０％Ｈ２Ｏと０.１％ＴＦＡ（カラムＢおよびＣ）；
カラムＡ：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ １０μ ４.６×５０ｍｍ Ｃ１８；
カラムＢ：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｃ１８ １０μ ３.０×５０ｍｍ；
カラムＣ：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ ４.６×５０ｍｍ Ｃ１８ １０μ；
カラムＤ：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｉｎａ Ｃ１８ ５μ ３.０×５０ｍｍ；
カラムＥ：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ ５μ ４.６×５０ｍｍ Ｃ１８。
停止時間：グラジエント時間＋１分；
初期濃度：特に断りがなければ、０％Ｂ；
溶離液Ａ：５％ＣＨ３ＣＮ／９５％Ｈ２Ｏと１０ｍＭのＮＨ４ＯＡｃ（カラムＡ、ＤおよびＥ）；１０％ＭｅＯＨ／９０％Ｈ２Ｏと０.１％ＴＦＡ（カラムＢおよびＣ）；
溶離液Ｂ：９５％ＣＨ３ＣＮ／５％Ｈ２Ｏと１０ｍＭのＮＨ４ＯＡｃ（カラムＡ、ＤおよびＥ）；９０％ＭｅＯＨ／１０％Ｈ２Ｏと０.１％ＴＦＡ（カラムＢおよびＣ）；
カラムＡ：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ １０μ ４.６×５０ｍｍ Ｃ１８；
カラムＢ：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｃ１８ １０μ ３.０×５０ｍｍ；
カラムＣ：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ ４.６×５０ｍｍ Ｃ１８ １０μ；
カラムＤ：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｉｎａ Ｃ１８ ５μ ３.０×５０ｍｍ；
カラムＥ：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ ５μ ４.６×５０ｍｍ Ｃ１８。
グラフィックソフトウェアの技術上の原因により、いくつかの構造では水素原子が欠けている。
中間体１
１Ｈ−インドール−６−カルボン酸、２−ブロモ−３−シクロヘキシル−、メチルエステル
再結晶化したばかりの三臭化ピリジニウム［熱ＡｃＯＨ（１ｇあたり５ｍＬ）から再結晶化し、冷ＡｃＯＨですすぎ、高減圧下、ＫＯＨで乾燥］を、１０分にわたり何回かに分けて、３−シクロヘキシル−１Ｈ−インドール−６−カルボン酸メチル（６０ｇ、２３３ｍｍｏｌ）（国際公開第２００４／０６５３６７号に記載されている手順を用いて製造）のＣＨＣｌ３／ＴＨＦ（１：１、１.２５Ｌ）攪拌溶液中に２℃で加えた。反応溶液を０〜５℃で２.５時間攪拌し、飽和ＮａＨＳＯ３水（１Ｌ）、ＨＣｌ（１Ｎ、１Ｌ）および食塩水（１Ｌ）で洗浄した。有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濃縮した。生じた赤色の油状物をＥｔ２Ｏで希釈し、濃縮した。生じた淡紅色の固形物をＥｔ２Ｏ（２００ｍＬ）中に溶解し、ヘキサン（３００ｍＬ）で処理し、部分的に濃縮した。固形物を濾過により回収し、ヘキサンですすいだ。母液を乾固するまで濃縮し、その手順を繰り返した。固形物を合わせて、１Ｈ−インドール−６−カルボン酸、２−ブロモ−３−シクロヘキシル−、メチルエステル（６４ｇ、１９０ｍｍｏｌ、８２％）をふわふわした淡紅色の固形物として得た。さらなる精製もせずにそれを用いた。1HNMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.47 (br s, 1H), 8.03 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 7.74 (dd, J = 1.4, 8.8 Hz, 1H), 7.69 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 3.92 (s, 3H), 2.82 (tt, J = 3.7, 11.7 Hz, 1H), 1.98 - 1.72 (m, 7H), 1.50 - 1.27 (m, 3H). 13CNMR (75 MHz, CDCl3) δ 168.2, 135.6, 130.2, 123.1, 120.8, 120.3, 118.7, 112.8, 110.7, 52.1, 37.0, 32.2(2), 27.0(2), 26.1. LCMS:m/e 334 (M-H)-、保持時間３.３４分、カラムＡ、４分グラジエント。
再結晶化したばかりの三臭化ピリジニウム［熱ＡｃＯＨ（１ｇあたり５ｍＬ）から再結晶化し、冷ＡｃＯＨですすぎ、高減圧下、ＫＯＨで乾燥］を、１０分にわたり何回かに分けて、３−シクロヘキシル−１Ｈ−インドール−６−カルボン酸メチル（６０ｇ、２３３ｍｍｏｌ）（国際公開第２００４／０６５３６７号に記載されている手順を用いて製造）のＣＨＣｌ３／ＴＨＦ（１：１、１.２５Ｌ）攪拌溶液中に２℃で加えた。反応溶液を０〜５℃で２.５時間攪拌し、飽和ＮａＨＳＯ３水（１Ｌ）、ＨＣｌ（１Ｎ、１Ｌ）および食塩水（１Ｌ）で洗浄した。有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濃縮した。生じた赤色の油状物をＥｔ２Ｏで希釈し、濃縮した。生じた淡紅色の固形物をＥｔ２Ｏ（２００ｍＬ）中に溶解し、ヘキサン（３００ｍＬ）で処理し、部分的に濃縮した。固形物を濾過により回収し、ヘキサンですすいだ。母液を乾固するまで濃縮し、その手順を繰り返した。固形物を合わせて、１Ｈ−インドール−６−カルボン酸、２−ブロモ−３−シクロヘキシル−、メチルエステル（６４ｇ、１９０ｍｍｏｌ、８２％）をふわふわした淡紅色の固形物として得た。さらなる精製もせずにそれを用いた。1HNMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.47 (br s, 1H), 8.03 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 7.74 (dd, J = 1.4, 8.8 Hz, 1H), 7.69 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 3.92 (s, 3H), 2.82 (tt, J = 3.7, 11.7 Hz, 1H), 1.98 - 1.72 (m, 7H), 1.50 - 1.27 (m, 3H). 13CNMR (75 MHz, CDCl3) δ 168.2, 135.6, 130.2, 123.1, 120.8, 120.3, 118.7, 112.8, 110.7, 52.1, 37.0, 32.2(2), 27.0(2), 26.1. LCMS:m/e 334 (M-H)-、保持時間３.３４分、カラムＡ、４分グラジエント。
中間体２
１Ｈ−インドール−６−カルボン酸、２−ブロモ−３−シクロヘキシル−
２−ブロモ−３−シクロヘキシル−１Ｈ−インドール−６−カルボン酸メチル（２０ｇ、６０ｍｍｏｌ）およびＬｉＯＨ（３.８ｇ、１６０ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ／ＴＨＦ／Ｈ２Ｏ（１：１：１、３００ｍＬ）溶液を９０℃で２時間加熱した。反応混合物を氷／Ｈ２Ｏ浴中で冷却し、ＨＣｌ（１Ｍ、〜１６０ｍＬ）で中性化し、Ｈ２Ｏ（２５０ｍＬ）で希釈し、室温で１時間攪拌した。沈殿物を濾過により回収し、Ｈ２Ｏですすぎ、乾燥し、１Ｈ−インドール−６−カルボン酸、２−ブロモ−３−シクロヘキシル−（定量）を得た。さらなる精製をせずにそれを用いた。
２−ブロモ−３−シクロヘキシル−１Ｈ−インドール−６−カルボン酸メチル（２０ｇ、６０ｍｍｏｌ）およびＬｉＯＨ（３.８ｇ、１６０ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ／ＴＨＦ／Ｈ２Ｏ（１：１：１、３００ｍＬ）溶液を９０℃で２時間加熱した。反応混合物を氷／Ｈ２Ｏ浴中で冷却し、ＨＣｌ（１Ｍ、〜１６０ｍＬ）で中性化し、Ｈ２Ｏ（２５０ｍＬ）で希釈し、室温で１時間攪拌した。沈殿物を濾過により回収し、Ｈ２Ｏですすぎ、乾燥し、１Ｈ−インドール−６−カルボン酸、２−ブロモ−３−シクロヘキシル−（定量）を得た。さらなる精製をせずにそれを用いた。
１Ｈ−インドール−６−カルボン酸、２−ブロモ−３−シクロヘキシル−を提供するための別の手順を以下で記載する。
２−ブロモ−３−シクロヘキシル−１Ｈ−インドール−６−カルボン酸メチル（１１７ｇ、３４９ｍｍｏｌ）およびＬｉＯＨ.Ｈ２Ｏ（２６.４ｇ、６２９ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ／ＴＨＦ／Ｈ２Ｏ（１：１：１、１.８Ｌ）溶液を還流で３時間加熱した。反応混合物を氷／Ｈ２Ｏ浴中、〜２℃に冷却し、ＨＣｌ（１Ｍ、〜６５０ｍＬ）（温度が５℃を超えない程度に加えた）で中性化し、Ｈ２Ｏ（１Ｌ）で希釈し、周囲温度まで加温する間、攪拌した。沈殿物を濾過により回収し、Ｈ２Ｏですすぎ、乾燥し、１Ｈ−インドール−６−カルボン酸、２−ブロモ−３−シクロヘキシル−のモノＴＨＦ溶媒和物を黄色の固形物として得た（１３５.５ｇ、３４５ｍｍｏｌ、９９％）。さらなる精製もせずにそれを用いた。1HNMR (300 MHz, CDCl3) δ 11.01 (br s, 1H), 8.77 (s, 1H), 8.07 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.82 (dd, J = 1.5, 8.8 Hz, 1H), 7.72 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 3.84 - 3.74 (m, 4H), 2.89 (m, 1H), 1.98 - 1.72 (m, 11H), 1.50 - 1.24 (m, 3H). 13CNMR (75 MHz, CDCl3) δ 172.7, 135.5, 130.7, 122.3, 120.9(2), 118.8, 113.3, 111.1, 67.9(2), 37.0, 32.2(2), 27.0(2), 26.1, 25.5(2). LCMS:m/e 320 (M-H)-、保持時間２.２１分、カラムＡ、４分グラジエント。
中間体３
１Ｈ−インドール−６−カルボキサミド、２−ブロモ−３−シクロヘキシル−Ｎ−［（ジメチルアミノ）スルホニル］−
１，１’−カルボニルジイミダゾール（１.１７ｇ、７.２ｍｍｏｌ）を、２−ブロモ−３−シクロヘキシル−１Ｈ−インドール−６−カルボン酸（２.０３ｇ、６.３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（６ｍＬ）攪拌溶液に２２℃で加えた。即座にＣＯ２が蒸発し、それがゆっくりになってから、溶液を５０℃で１時間加熱し、次いで２２℃に冷却した。Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファミド（０.９４ｇ、７.５６ｍｍｏｌ）を加え、続いてＤＢＵ（１.３４ｇ，８.８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４ｍＬ）溶液を滴下して加えた。攪拌を２４時間継続した。混合物を、酢酸エチルおよび希ＨＣｌで分液処理した。酢酸エチル層を水で、続いて食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。その抽出物を乾固するまで濃縮し、表題生成物を淡黄色のもろい泡沫物として得た（２.０ｇ、７４％、＞９０％の純度はＮＭＲにより評価）。1H NMR (300 MHz, DMSO-D6) δ ppm 1.28 - 1.49 (m, 3 H) 1.59 - 2.04 (m, 7 H) 2.74 - 2.82 (m, 1 H) 2.88 (s, 6 H) 7.57 (dd, J=8.42, 1.46 Hz, 1 H) 7.74 (d, J=8.78 Hz, 1 H) 7.91 (s, 1 H) 11.71 (s, 1 H) 12.08 (s, 1 H).
１，１’−カルボニルジイミダゾール（１.１７ｇ、７.２ｍｍｏｌ）を、２−ブロモ−３−シクロヘキシル−１Ｈ−インドール−６−カルボン酸（２.０３ｇ、６.３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（６ｍＬ）攪拌溶液に２２℃で加えた。即座にＣＯ２が蒸発し、それがゆっくりになってから、溶液を５０℃で１時間加熱し、次いで２２℃に冷却した。Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファミド（０.９４ｇ、７.５６ｍｍｏｌ）を加え、続いてＤＢＵ（１.３４ｇ，８.８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４ｍＬ）溶液を滴下して加えた。攪拌を２４時間継続した。混合物を、酢酸エチルおよび希ＨＣｌで分液処理した。酢酸エチル層を水で、続いて食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。その抽出物を乾固するまで濃縮し、表題生成物を淡黄色のもろい泡沫物として得た（２.０ｇ、７４％、＞９０％の純度はＮＭＲにより評価）。1H NMR (300 MHz, DMSO-D6) δ ppm 1.28 - 1.49 (m, 3 H) 1.59 - 2.04 (m, 7 H) 2.74 - 2.82 (m, 1 H) 2.88 (s, 6 H) 7.57 (dd, J=8.42, 1.46 Hz, 1 H) 7.74 (d, J=8.78 Hz, 1 H) 7.91 (s, 1 H) 11.71 (s, 1 H) 12.08 (s, 1 H).
１Ｈ−インドール−６−カルボキサミド、２−ブロモ−３−シクロヘキシル−Ｎ−［（ジメチルアミノ）スルホニル］−を製造するための別の方法を以下に記載する。
機械的攪拌機、温度コントローラー、Ｎ２注入口、および冷却器を備えた四首丸底フラスコ（１Ｌ）に、Ｎ２下で、２−ブロモ−３−シクロヘキシル−１Ｈ−インドール−６−カルボン酸（１０２.０ｇ、０.２５９ｍｏｌ）および乾燥ＴＨＦ（３００ｍＬ）を加えた。１０分間攪拌した後、ＣＤＩ（５０.３ｇ、０.３１ｍｏｌ）を少量ずつ加えた。次いで、反応混合物を５０℃で２時間加熱した。３０℃に冷却後、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノスルホンアミド（４１.７ｇ、０.３３６ｍｏｌ）を１回で加え、続いて、ＤＢＵ（５４.１ｍＬ、０.３６２ｍｏｌ）を１時間にわたり滴下して加えた。次いで、反応混合物を室温で２０時間攪拌した。溶媒を減圧下で除去し、残渣を、ＥｔＯＡｃおよび１ＮのＨＣｌ（１：１、２Ｌ）で分液処理した。有機層を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（５００ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせて、食塩水（１.５Ｌ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥した。溶液を濾過し、減圧下で濃縮し、粗生成物を得た（１１１.０ｇ）。粗生成物をＥｔＯＡｃ（４００ｍＬ）中、６０℃で懸濁した。懸濁液にヘプタン（２Ｌ）をゆっくり加えた。生じた懸濁液を攪拌し、０℃に冷却した。次いでそれを濾過した。濾過ケーキを少量のヘプタンですすぎ、家庭用真空装置で２日間乾燥した。生成物を白色の固形物として回収した（９２.０ｇ、８３％）。1H NMR (MeOD, 300 MHz) δ 7.89 (s, H), 7.77 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.55 (dd, J = 8.4 and 1.8 Hz, 1H), 3.01 (s, 6H), 2.73-2.95 (m, 1H), 1.81-2.05 (m, 8H), 1.39-1.50 (m, 2H); m/z 429 (M +H)+.
中間体４
１Ｈ−インドール−６−カルボキサミド、３−シクロヘキシル−Ｎ−［（ジメチルアミノ）スルホニル］−２−（２−ホルミル−４−メトキシフェニル）−
２−ブロモ−３−シクロヘキシル−Ｎ−［（ジメチルアミノ）スルホニル］−１Ｈ−インドール−６−カルボキサミド（４.２８ｇ、０.０１ｍｏｌ）、４−メトキシ−２−ホルミルフェニルボロン酸（２.７ｇ、０.０１５ｍｏｌ）、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，６’−ジメトキシ−ビフェニル（４１ｍｇ、０.０００１ｍｏｌ）、酢酸パラジウム（１１.２ｍｇ）、および細挽きの炭酸カリウム（４.２４ｇ、０.０２ｍｏｌ）を混合したトルエン溶液（３０ｍＬ）を、還流・窒素下で３０分攪拌したところ、ＬＣ／ＭＳ分析は反応が完了したことを示した。次いで、反応混合物を酢酸エチルおよび水で希釈し、過剰の希ＨＣｌで酸性化した。次いで、酢酸エチル層を回収し、希ＨＣｌ、水および食塩水で洗浄した。次いで、有機溶液を乾燥し（硫酸マグネシウム）、濾過し、濃縮し、ガムを得た。ガムをヘキサン（２５０ｍｌ）および酢酸エチル（２５ｍＬ）で希釈し、その混合物を２２℃で２０時間攪拌したところ、生成物が明るい黄色の顆粒状固形物に変換した（４.８ｇ）。さらなる精製もせずに、そのままそれを用いた。
２−ブロモ−３−シクロヘキシル−Ｎ−［（ジメチルアミノ）スルホニル］−１Ｈ−インドール−６−カルボキサミド（４.２８ｇ、０.０１ｍｏｌ）、４−メトキシ−２−ホルミルフェニルボロン酸（２.７ｇ、０.０１５ｍｏｌ）、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，６’−ジメトキシ−ビフェニル（４１ｍｇ、０.０００１ｍｏｌ）、酢酸パラジウム（１１.２ｍｇ）、および細挽きの炭酸カリウム（４.２４ｇ、０.０２ｍｏｌ）を混合したトルエン溶液（３０ｍＬ）を、還流・窒素下で３０分攪拌したところ、ＬＣ／ＭＳ分析は反応が完了したことを示した。次いで、反応混合物を酢酸エチルおよび水で希釈し、過剰の希ＨＣｌで酸性化した。次いで、酢酸エチル層を回収し、希ＨＣｌ、水および食塩水で洗浄した。次いで、有機溶液を乾燥し（硫酸マグネシウム）、濾過し、濃縮し、ガムを得た。ガムをヘキサン（２５０ｍｌ）および酢酸エチル（２５ｍＬ）で希釈し、その混合物を２２℃で２０時間攪拌したところ、生成物が明るい黄色の顆粒状固形物に変換した（４.８ｇ）。さらなる精製もせずに、そのままそれを用いた。
１Ｈ−インドール−６−カルボキサミド、３−シクロヘキシル−Ｎ−［（ジメチルアミノ）スルホニル］−２−（２−ホルミル−４−メトキシフェニル）−を製造するための別の手順を以下で提供する。
２−ブロモ−３−シクロヘキシル−Ｎ−［（ジメチルアミノ）スルホニル］−インドール−６−カルボキサミド（５４.０ｇ、１２６ｍｍｏｌ）、４−メトキシ−２−ホルミルフェニルボロン酸（２９.５ｇ、１６４ｍｍｏｌ）およびＬｉＣｌ（１３.３ｇ、３１５ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ／トルエン（１：１、１Ｌ）スラリー溶液に、Ｎａ２ＣＯ３（４０.１ｇ、３７９ｍｍｏｌ）の水溶液（３８０ｍＬ）を加えた。反応混合物を１０分攪拌し、次いでＰｄ（ＰＰｈ３）４（１１.３ｇ、１０.０ｍｍｏｌ）を加えた。反応溶液を窒素でフラッシュし、７０℃で（内部モニタリング）終夜加熱し、次いで室温まで冷却した。反応液をＥｔＯＡｃ（１Ｌ）およびＥｔＯＨ（１００ｍＬ）で希釈し、ＨＣｌ水（１Ｎ、１Ｌ）および食塩水（５００ｍＬ）で慎重に洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮した。残渣の固形物をＥｔ２Ｏ（６００ｍＬ）と一緒に１時間攪拌し、濾過により回収し、１Ｈ−インドール−６−カルボキサミド、３−シクロヘキシル−Ｎ−［（ジメチルアミノ）スルホニル］−２−（２−ホルミル−４−メトキシフェニル）−を黄色の粉末として得た（５２.８ｇ、１０９ｍｍｏｌ、８７％）。さらなる精製をせずにそれを用いた。1HNMR (300 MHz, d6-DMSO) δ 11.66 (s, 1H), 8.17 (s, 1H), 7.75 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.74 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.59 (dd, J = 1.4, 8.4 Hz, 1H), 7.23 - 7.16 (m, 2H), 7.08 (dd, J = 2.6, 8.4 Hz, 1H), 6.54 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 3.86 (s, 3H), 3.22 - 3.08 (m, 1H), 2.91 (s, 6H), 2.00 - 1.74 (m, 7H), 1.60 - 1.38 (m, 3H). 13CNMR (75 MHz, CDCl3) δ 165.7, 158.8, 147.2, 139.1, 134.3, 132.0, 123.4, 122.0, 119.2, 118.2, 114.8, 112.3, 110.4, 109.8, 79.6, 45.9, 37.2(2), 34.7, 32.0(2), 25.9(2), 24.9. LCMS:m/e 482 (M-H)-、保持時間２.５６分、カラムＡ、４分グラジエント。
中間体５
６Ｈ−イソインドロ［２，１−ａ］インドール−３−カルボキサミド、１１−シクロヘキシル−Ｎ−［（ジメチルアミノ）スルホニル］−６−エトキシ−８−メトキシ−
温度コントローラー、冷却器、Ｎ２注入口および機械的攪拌機を備えた四首丸底フラスコ（５Ｌ）に、トルエン（９００ｍＬ）、ＥｔＯＨ（９００ｍＬ）、２−ブロモ−３−シクロヘキシル−Ｎ−（Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル）−１Ｈ−インドール−６−カルボキサミド（９０ｇ、０.２１ｍｏｌ）、２−ホルミル−４−メトキシフェニルボロン酸（４９.２ｇ、０.２７３ｍｏｌ）およびＬｉＣｌ（２２.１ｇ、０.５２５ｍｏｌ）を満たした。生じた溶液をＮ２で１５分間バブルした。Ｎａ２ＣＯ３（６６.８ｇ、０.６３ｍｏｌ）のＨ２Ｏ（６７５ｍＬ）溶液を加え、反応混合物をＮ２でさらに１０分バブルした。Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（７.０ｇ、６.３ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を７０℃で２０時間加熱した。３５℃に冷却後、ＨＣｌ溶液（１Ｎ、１.５Ｌ）をゆっくり加えた。生じた混合物を分液漏斗（６Ｌ）に移し、ＥｔＯＡｃ（２×１.５Ｌ）で抽出した。有機抽出物を合わせて、食塩水（２Ｌ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮し、黄色の固形物を得た。それを、２０％ＥｔＯＡｃのヘキサン溶液（４５０ｍＬ、５０℃〜０℃）でトリチュレートし、３−シクロヘキシル−Ｎ−（Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル）−２−（２−ホルミル−４−メトキシフェニル）−１Ｈ−インドール−６−カルボキサミドを黄色の固形物として得た（６５.９ｇ）。ＨＰＬＣ純度、９８％。
温度コントローラー、冷却器、Ｎ２注入口および機械的攪拌機を備えた四首丸底フラスコ（５Ｌ）に、トルエン（９００ｍＬ）、ＥｔＯＨ（９００ｍＬ）、２−ブロモ−３−シクロヘキシル−Ｎ−（Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル）−１Ｈ−インドール−６−カルボキサミド（９０ｇ、０.２１ｍｏｌ）、２−ホルミル−４−メトキシフェニルボロン酸（４９.２ｇ、０.２７３ｍｏｌ）およびＬｉＣｌ（２２.１ｇ、０.５２５ｍｏｌ）を満たした。生じた溶液をＮ２で１５分間バブルした。Ｎａ２ＣＯ３（６６.８ｇ、０.６３ｍｏｌ）のＨ２Ｏ（６７５ｍＬ）溶液を加え、反応混合物をＮ２でさらに１０分バブルした。Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（７.０ｇ、６.３ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を７０℃で２０時間加熱した。３５℃に冷却後、ＨＣｌ溶液（１Ｎ、１.５Ｌ）をゆっくり加えた。生じた混合物を分液漏斗（６Ｌ）に移し、ＥｔＯＡｃ（２×１.５Ｌ）で抽出した。有機抽出物を合わせて、食塩水（２Ｌ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮し、黄色の固形物を得た。それを、２０％ＥｔＯＡｃのヘキサン溶液（４５０ｍＬ、５０℃〜０℃）でトリチュレートし、３−シクロヘキシル−Ｎ−（Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル）−２−（２−ホルミル−４−メトキシフェニル）−１Ｈ−インドール−６−カルボキサミドを黄色の固形物として得た（６５.９ｇ）。ＨＰＬＣ純度、９８％。
トリチュレート物からの母液を減圧下で濃縮した。残渣を、ＥｔＯＨ（５０ｍＬ）と３時間還流させた。次いで溶液を０℃に冷却した。沈殿物を濾過し、冷却したＴＢＭＥ（５℃）（２０ｍＬ）で洗浄した。濾過ケーキを家庭用真空装置で乾燥し、さらなる量の表題化合物を白色の固形物として得た（１６.０ｇ）。ＨＰＬＣ純度、９９％。
1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 8.75 (s, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.73 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.67 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.45 (dd, J = 8.4 および 1.4 Hz, 1H), 7.09 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 6.98 (dd, J = 8.4 および 2.2 Hz, 1H), 6.50 (s, 1H), 3.86 (s, 3H), 3.05 (s, 6H), 2.92-3.13 (m, 3H), 1.85-1.93 (m, 7 H), 1.40-1.42 (m, 3H), 1.05 (t, J = 7.1 Hz, 3H). m/z 512 (M + H)+.
1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 8.75 (s, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.73 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.67 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.45 (dd, J = 8.4 および 1.4 Hz, 1H), 7.09 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 6.98 (dd, J = 8.4 および 2.2 Hz, 1H), 6.50 (s, 1H), 3.86 (s, 3H), 3.05 (s, 6H), 2.92-3.13 (m, 3H), 1.85-1.93 (m, 7 H), 1.40-1.42 (m, 3H), 1.05 (t, J = 7.1 Hz, 3H). m/z 512 (M + H)+.
中間体６
１Ｈ−インドール−６−カルボキサミド、３−シクロヘキシル−Ｎ−［（ジメチルアミノ）スルホニル］−２−（２−ホルミル−４−メトキシフェニル）−
１１−シクロヘキシル−Ｎ−（Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル）−６−エトキシ−８−メトキシ−６Ｈ−イソインドロ［２，１−ａ］インドール−３−カルボキサミドを、ＴＨＦ（７５ｍＬ）中に溶解した。その溶液に、ＨＣｌ（２Ｎ、３００ｍＬ）溶液を加えた。混合液を、Ｎ２下の室温で１６時間、激しく攪拌した。生じた懸濁液を濾過し、冷却したＴＢＭＥ（２×３０ｍＬ）で洗浄した。濾過ケーキを減圧下で終夜乾燥し、表題化合物を黄色の固形物として得た。ＨＰＬＣ純度、９９％。1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 11.65 (s, 1H), 8.16 (s, 1H), 7.76 (d, J = 5.9 Hz, 1H), 7.73 (d, J = 5.9 Hz, 1H), 7.58 (dd, J = 8.5 and 1.5 Hz, 1H), 7.17-7.20 (m, 2H), 7.08 (dd, J = 8.5 and 1.4 Hz, 1H), 6.55 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 3.86 (s, 3H), 3.14-3.18 (m, 1H), 2.91 (s, 6H), 1.75-1.99 (m, 7H), 1.48-1.60 (m, 3H); m/z 484 (M + H)+.
１１−シクロヘキシル−Ｎ−（Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル）−６−エトキシ−８−メトキシ−６Ｈ−イソインドロ［２，１−ａ］インドール−３−カルボキサミドを、ＴＨＦ（７５ｍＬ）中に溶解した。その溶液に、ＨＣｌ（２Ｎ、３００ｍＬ）溶液を加えた。混合液を、Ｎ２下の室温で１６時間、激しく攪拌した。生じた懸濁液を濾過し、冷却したＴＢＭＥ（２×３０ｍＬ）で洗浄した。濾過ケーキを減圧下で終夜乾燥し、表題化合物を黄色の固形物として得た。ＨＰＬＣ純度、９９％。1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 11.65 (s, 1H), 8.16 (s, 1H), 7.76 (d, J = 5.9 Hz, 1H), 7.73 (d, J = 5.9 Hz, 1H), 7.58 (dd, J = 8.5 and 1.5 Hz, 1H), 7.17-7.20 (m, 2H), 7.08 (dd, J = 8.5 and 1.4 Hz, 1H), 6.55 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 3.86 (s, 3H), 3.14-3.18 (m, 1H), 2.91 (s, 6H), 1.75-1.99 (m, 7H), 1.48-1.60 (m, 3H); m/z 484 (M + H)+.
中間体７
７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−６−カルボン酸、１３−シクロヘキシル−１０−［［［（ジメチルアミノ）スルホニル］アミノ］カルボニル］−３−メトキシ−、メチルエステル
３−シクロヘキシル−Ｎ−（Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル）−２−（２−ホルミル−４−メトキシフェニル）−１Ｈ−インドール−６−カルボキサミド（４.８ｇ、０.０１ｍｏｌ）、２−（ジメトキシホスホリル）アクリル酸メチル（９.７ｇ、０.０２ｍｏｌ）および炭酸セシウム（７.１ｇ、０.０２ｍｏｌ）を混合したＤＭＦ溶液（２８ｍＬ）を、油浴温度の５５℃で２０時間攪拌した。混合物を氷水に注ぎ、希ＨＣｌで酸性化して、粗生成物を沈殿させた。固形物を回収し、乾燥し、酢酸エチルおよび塩化メチレン（１：１０）溶液（２％酢酸を含む）を用いてＳｉＯ２（１１０ｇ）でフラッシュクロマトグラフした。同種のフラクションを合わせて、蒸発させ、表題化合物を淡黄色の固形物として得た（３.９ｇ、収率７１％）。MS: 552 (M=H+).
３−シクロヘキシル−Ｎ−（Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル）−２−（２−ホルミル−４−メトキシフェニル）−１Ｈ−インドール−６−カルボキサミド（４.８ｇ、０.０１ｍｏｌ）、２−（ジメトキシホスホリル）アクリル酸メチル（９.７ｇ、０.０２ｍｏｌ）および炭酸セシウム（７.１ｇ、０.０２ｍｏｌ）を混合したＤＭＦ溶液（２８ｍＬ）を、油浴温度の５５℃で２０時間攪拌した。混合物を氷水に注ぎ、希ＨＣｌで酸性化して、粗生成物を沈殿させた。固形物を回収し、乾燥し、酢酸エチルおよび塩化メチレン（１：１０）溶液（２％酢酸を含む）を用いてＳｉＯ２（１１０ｇ）でフラッシュクロマトグラフした。同種のフラクションを合わせて、蒸発させ、表題化合物を淡黄色の固形物として得た（３.９ｇ、収率７１％）。MS: 552 (M=H+).
７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−６−カルボン酸、１３−シクロヘキシル−１０−［［［（ジメチルアミノ）スルホニル］アミノ］カルボニル］−３−メトキシ−、メチルエステルを製造する別の手順を以下で提供する。
１１−シクロヘキシル−Ｎ−［（ジメチルアミノ）スルホニル］−６−ヒドロキシ−８−メトキシ−６Ｈ−イソインドロ［２，１−ａ］インドール−３−カルボキサミド（環状ヘミアミナール）（６３.０ｇ、１３０ｍｍｏｌ）、２−（ジメトキシホスホリル）アクリル酸メチル（６０ｇ、２６１ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（１０６ｇ、３２６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（４００ｍＬ）溶液を、６０℃（浴温度）で４.５時間加熱した。さらに、２−（ジメトキシホスホリル）アクリル酸メチル（１５ｇ、６５ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（２１.２ｇ、６５ｍｍｏｌ）を加え、反応液を６０℃で終夜加熱し、次いで室温まで冷却した。その攪拌した反応混合液をＨ２Ｏ（１Ｌ）で希釈し、ゆっくりＨＣｌ水（１Ｎ、８００ｍＬ）で中性化し、３時間攪拌し、次いで沈殿物を濾過により回収した。固形物をＥｔ２Ｏ（８００ｍＬ）でトリチュレートし、乾燥し、メチル７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−６−カルボン酸、１３−シクロヘキシル−１０−［［［（ジメチルアミノ）スルホニル］アミノ］カルボニル］−３−メトキシ−、メチルエステルを黄色の固形物として得た（７０.２ｇ、１２７ｍｍｏｌ、９８％）。さらなる精製をせずにそれを用いた。1HNMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.67 (s, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.86 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.50 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.08 (dd, J = 2.6, 8.8 Hz, 1H), 6.98 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 5.75 - 5.51 (m, 1H), 4.29 - 4.01 (m, 1H), 3.89 (s, 3H), 3.82 (s, 3H), 3.05 (s, 6H), 2.87 - 2.73 (m, 1H), 2.11 - 1.12 (m, 10H). LCMS:m/e 550 (M-H)-、保持時間３.２１分、カラムＡ、４分グラジエント。
中間体８
シクロプロパ［ｄ］インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−１ａ（２Ｈ）−カルボン酸、８−シクロヘキシル−５−［［［（ジメチルアミノ）スルホニル］アミノ］カルボニル］−１，１２ｂ−ジヒドロ−１１−メトキシ−、メチルエステル、（＋／−）−
丸底フラスコ中で、ＤＭＳＯ（５ｍＬ）を、トリメチルスルホキソニウムヨウ化物（１９９ｍｇ、０.９０６ｍｍｏｌ）およびＮａＨ（６０％油分散中に３８ｍｇ、０.９５３ｍｍｏｌ）の混合物に加えた。反応混合物を室温で０.５時間攪拌した。７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−６−カルボン酸、１３−シクロヘキシル−１０−［［［（ジメチルアミノ）スルホニル］アミノ］カルボニル］−３−（メトキシ）−、メチルエステル（１２５ｍｇ、０.２２７ｍｍｏｌ）を次いで加え、反応混合物を室温で３時間攪拌し、次いで５０℃でさらに３時間攪拌した。次いで、反応液を水でクエンチし、ＨＣｌ（１Ｎ）溶液で酸性化した。次いで、粗生成物を淡黄色の固形物として沈殿させ、それを濾過により回収し、空気乾燥した（１０６ｍｇ、収率８３％）。次いで、６ｍｇのこの物質をＰｒｅｐＨＰＬＣにより精製し、表題化合物を淡黄色の固形物として得た（１.８ｍｇ）。MS m/z 566(MH+)、保持時間：３.８５０分。1H NMR (500 MHz, MeOD) δ ppm 0.28 (m, 0.36 H) 1.19 - 2.20 (m, 11.64 H) 2.70 - 3.02 (m, 2 H) 3.03 (s, 2.16 H) 3.05 (s, 3.84 H) 3.49 (d, J=15.26 Hz, 0.64 H) 3.54 (s, 1.92 H) 3.83 (s, 1.08 H) 3.91 (s, 3 H) 4.08 (d, J=15.26 Hz, 0.36 H) 5.29 (d, J=15.26 Hz, 0.36 H) 5.50 (d, J=14.95 Hz, 0.64 H) 6.98 - 7.06 (m, 1 H) 7.16 (d, J=2.44 Hz, 0.36 H) 7.23 (d, J=2.44 Hz, 0.64 H) 7.30 (d, J=8.55 Hz, 0.64 H) 7.34 (d, J=8.55 Hz, 0.36 H) 7.56 (dd, J=8.55, 1.53 Hz, 0.64 H) 7.63 (dd, J=8.55, 1.53 Hz, 0.36 H) 7.88 (d, J=8.55 Hz, 0.64 H) 7.91 (d, J=8.55 Hz, 0.36 H) 8.12 (s, 0.36 H) 8.33 (d, J=1.53 Hz, 0.64 H).
丸底フラスコ中で、ＤＭＳＯ（５ｍＬ）を、トリメチルスルホキソニウムヨウ化物（１９９ｍｇ、０.９０６ｍｍｏｌ）およびＮａＨ（６０％油分散中に３８ｍｇ、０.９５３ｍｍｏｌ）の混合物に加えた。反応混合物を室温で０.５時間攪拌した。７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−６−カルボン酸、１３−シクロヘキシル−１０−［［［（ジメチルアミノ）スルホニル］アミノ］カルボニル］−３−（メトキシ）−、メチルエステル（１２５ｍｇ、０.２２７ｍｍｏｌ）を次いで加え、反応混合物を室温で３時間攪拌し、次いで５０℃でさらに３時間攪拌した。次いで、反応液を水でクエンチし、ＨＣｌ（１Ｎ）溶液で酸性化した。次いで、粗生成物を淡黄色の固形物として沈殿させ、それを濾過により回収し、空気乾燥した（１０６ｍｇ、収率８３％）。次いで、６ｍｇのこの物質をＰｒｅｐＨＰＬＣにより精製し、表題化合物を淡黄色の固形物として得た（１.８ｍｇ）。MS m/z 566(MH+)、保持時間：３.８５０分。1H NMR (500 MHz, MeOD) δ ppm 0.28 (m, 0.36 H) 1.19 - 2.20 (m, 11.64 H) 2.70 - 3.02 (m, 2 H) 3.03 (s, 2.16 H) 3.05 (s, 3.84 H) 3.49 (d, J=15.26 Hz, 0.64 H) 3.54 (s, 1.92 H) 3.83 (s, 1.08 H) 3.91 (s, 3 H) 4.08 (d, J=15.26 Hz, 0.36 H) 5.29 (d, J=15.26 Hz, 0.36 H) 5.50 (d, J=14.95 Hz, 0.64 H) 6.98 - 7.06 (m, 1 H) 7.16 (d, J=2.44 Hz, 0.36 H) 7.23 (d, J=2.44 Hz, 0.64 H) 7.30 (d, J=8.55 Hz, 0.64 H) 7.34 (d, J=8.55 Hz, 0.36 H) 7.56 (dd, J=8.55, 1.53 Hz, 0.64 H) 7.63 (dd, J=8.55, 1.53 Hz, 0.36 H) 7.88 (d, J=8.55 Hz, 0.64 H) 7.91 (d, J=8.55 Hz, 0.36 H) 8.12 (s, 0.36 H) 8.33 (d, J=1.53 Hz, 0.64 H).
表題化合物を製造する別の手順を以下で提供する。
機械的攪拌機、Ｎ２注入口および温度計を備えており、かつ加熱し乾燥した４首丸底フラスコ（１Ｌ）に、Ｎ２下で、水素化ナトリウム（９５％）（３.０９ｇ、１２９.２ｍｍｏｌ）および乾燥ＤＭＦ（２００ｍＬ）を満たした。勢いよく攪拌しながら、トリメチルスルホキソニウムヨウ化物（３２.５ｇ、１４７.３ｍｍｏｌ）を少量ずつ加え、その間、温度は３０℃に上昇した。攪拌して３０分間後、７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−６−カルボン酸、１３−シクロヘキシル−１０−［［［（ジメチルアミノ）スルホニル］アミノ］カルボニル］−３−（メトキシ）−、メチルエステル（３３.８ｇ、６１.３ｍｍｏｌ）の乾燥ＤＭＦ溶液（７０ｍＬ）をすばやく加えた。反応混合物を３０℃以下で３０分間攪拌し、次いで氷冷ＨＣｌ（１Ｎ、１３０ｍＬ）のＨ２Ｏ溶液（２Ｌ）に少量ずつ注いだ。生じた懸濁液を機械的に１時間攪拌した後、沈殿物を濾過し、濾過ケーキをＨ２Ｏ（１００ｍＬ）で洗浄した。濾過ケーキを、ＥｔＯＡｃおよびＨＣｌ（０.５Ｎ、１：１、４Ｌ）で分液処理した。有機相を分離し、Ｈ２Ｏ（１Ｌ）および食塩水（１Ｌ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）中に溶解し、その溶液をシリカゲルパッド（３００ｇのヘキサン溶液中）に通じて濾過し、５０％ＥｔＯＡｃのヘキサン溶液中（５Ｌ）ですすいだ。濾液を減圧下で濃縮し、わずかに黄色い固形物を得て、それを５０℃〜０℃、１０％ＥｔＯＡｃのＴＢＭＥ溶液（２２０ｍＬ）でトリチュレートし、シクロプロパ［ｄ］インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−１ａ（２Ｈ）−カルボン酸、８−シクロヘキシル−５−［［［（ジメチルアミノ）スルホニル］アミノ］カルボニル］−１，１２ｂ−ジヒドロ−１１−メトキシ−、メチルエステル、（＋／−）−を白色の固形物として得た（２６.１ｇ、収率７５％）。ＨＰＬＣ純度、１００％。1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 11.61 (s, 1H), 8.47 (s, 0.5H), 8.25 (s, 0.5H), 7.81-7.88 (m, 1H), 7.57-7.63 (m, 1H), 7.23-7.29 (m, 2H), 7.01-7.07 (m, 1H), 5.43 (d, J = 15.0 Hz, 0.5H), 5.22 (d, J = 15 Hz, 0.5H), 4.04 (dd, J = 15.4 および 6.6 Hz, 0.5H), 3.83 (s, 3H), 3.75 (s, 1H), 3.08-3.47 (m, 0.5H), 3.29 (s, 3H), 2.73-2.92 (m, 8H), 1.11-1.99 (m, 10.5H), 0.20 (m, 0.5H); m/z 566 (M + H)+.
中間体９
シクロプロパ［ｄ］インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−１ａ（２Ｈ）−カルボン酸、８−シクロヘキシル−５−［［［（ジメチルアミノ）スルホニル］アミノ］カルボニル］−１，１２ｂ−ジヒドロ−１１−メトキシ−、メチルエステル、（−）−
（＋／−）シクロプロパ［ｄ］インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−１ａ（２Ｈ）−カルボン酸、８−シクロヘキシル−５−［［［（ジメチルアミノ）スルホニル］アミノ］カルボニル］−１，１２ｂ−ジヒドロ−１１−メトキシ−メチルエステルの試料を、ＥｔＯＨ／ＣＨ３ＣＮ（１／１）＋０.５％ＤＥＡ（５０ｍｇ／ｍｌの濃度）中に溶解した。ＤＥＡ添加によって保証されるのは、注入過程の間、化合物が溶液中にとどまっていることである。次いで、以下に示す条件下で、この溶液をＴｈａｒＳＦＣ−３５０プレパラティブＳＦＣに注入した。
（＋／−）シクロプロパ［ｄ］インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−１ａ（２Ｈ）−カルボン酸、８−シクロヘキシル−５−［［［（ジメチルアミノ）スルホニル］アミノ］カルボニル］−１，１２ｂ−ジヒドロ−１１−メトキシ−メチルエステルの試料を、ＥｔＯＨ／ＣＨ３ＣＮ（１／１）＋０.５％ＤＥＡ（５０ｍｇ／ｍｌの濃度）中に溶解した。ＤＥＡ添加によって保証されるのは、注入過程の間、化合物が溶液中にとどまっていることである。次いで、以下に示す条件下で、この溶液をＴｈａｒＳＦＣ−３５０プレパラティブＳＦＣに注入した。
Ｔｈａｒ ＳＦＣ−３５０のプレパラティブ条件：
カラム：Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ ＯＪ−Ｈ ５×２５ｃｍ；
移動相：２５％ＭｅＯＨ／ＣＨ３ＣＮ（１／１）のＣＯ２中；
気圧（バール）：１００；
流速（ｍｌ／分）：２４０；
溶液濃度（ｍｇ／ｍｌ）：５０；
注入量（ｍｌ）：４.５〜５；
サイクル時間（分／注入）：６.５〜７；
温度（℃）：４５；
スループット（ｇ／時間）：〜２；
検出器波長（ｎｍ）：２５４。
カラム：Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ ＯＪ−Ｈ ５×２５ｃｍ；
移動相：２５％ＭｅＯＨ／ＣＨ３ＣＮ（１／１）のＣＯ２中；
気圧（バール）：１００；
流速（ｍｌ／分）：２４０；
溶液濃度（ｍｇ／ｍｌ）：５０；
注入量（ｍｌ）：４.５〜５；
サイクル時間（分／注入）：６.５〜７；
温度（℃）：４５；
スループット（ｇ／時間）：〜２；
検出器波長（ｎｍ）：２５４。
ラセミ体の出発物質（３７１.４ｇ）から、目的の第２溶離（−）異性体を得た（総量で１７７.３ｇ）。それは〜１ミリ当量のジエチルアミンを含んでいた。この物質を以下の手順を用いて精製した。ジクロロメタン（８００ｍＬ）中に溶解した混合物（２４.７ｇ）を、０.５ＮのＨＣｌ（１×４００ｍＬ、１×２４０ｍＬ）、Ｈ２Ｏ（２×２４０ｍＬ）、および食塩水（２×２４０ｍＬ）で連続的に洗浄した。次いで、有機層を乾燥し（無水Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、蒸発させ、２２.３３ｇの（シクロプロパ［ｄ］インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−１ａ（２Ｈ）−カルボン酸、８−シクロヘキシル−５−［［［（ジメチルアミノ）スルホニル］アミノ］カルボニル］−１，１２ｂ−ジヒドロ−１１−メトキシ−、メチルエステル、（−）−を黄色の固形物として得た（回収率９２％）。ＨＰＬＣ１＞９９％（Ｒｔ２.３８分）；LC/MS (ES+) 566.51 (M+H, 100)；［α］D 25 C - 194.64 o (c 1.03, MeOH). 分析：Ｃ３０Ｈ３５Ｎ３Ｏ６Ｓの計算値；０.３３Ｈ２Ｏ：Ｃ、６３.０４；Ｈ、６.２９；Ｎ、７.３５；Ｓ、５.６１；Ｈ２Ｏ、１.０４。実験値：Ｃ、６３.０７；Ｈ、６.０１；Ｎ、７.２４；Ｓ、５.５８；Ｈ２Ｏ、１.０３。ＮＭＲはＥｔ２ＮＨが存在しないことを示した。この物質のＥＥは＞９９％であることが、以下の分析的ＨＰＬＣ手順によってわかった。
Ｔｈａｒ ａｎａｌｙｔｉｃａｌ ＳＦＣによる、ｅｅ決定に関する分析的条件。
分析的カラム：Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ ＯＪ（.４６×２５ｃｍ、１０μｌ）；
ＢＰＲ気圧：１００バール；
温度：３５℃；
流速：３.０ｍｌ／分；
移動相：１５％ＭｅＯＨ／ＣＨ３ＣＮ（１／１）のＣＯ２中；
検出器波長：２５４ｎｍ；
保持時間（分）：４、６.５。
分析的カラム：Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ ＯＪ（.４６×２５ｃｍ、１０μｌ）；
ＢＰＲ気圧：１００バール；
温度：３５℃；
流速：３.０ｍｌ／分；
移動相：１５％ＭｅＯＨ／ＣＨ３ＣＮ（１／１）のＣＯ２中；
検出器波長：２５４ｎｍ；
保持時間（分）：４、６.５。
中間体１０
シクロプロパ［ｄ］インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−１ａ（２Ｈ）−カルボン酸、８−シクロヘキシル−５−［［［（ジメチルアミノ）スルホニル］アミノ］カルボニル］−１，１２ｂ−ジヒドロ−１１−メトキシ−、（−）−
（−）シクロプロパ［ｄ］インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−１ａ（２Ｈ）−カルボン酸、８−シクロヘキシル−５−［［［（ジメチルアミノ）スルホニル］アミノ］カルボニル］−１，１２ｂ−ジヒドロ−１１−メトキシ−、メチルエステル（２２.３３ｇ、３９.５ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ溶液（３００ｍＬ）に、１ＮのＮａＯＨ（１２０ｍＬ）をゆっくり２０分かけて加え、その間、反応温度＜３０℃に維持した。混合物を室温、Ｎ２下で１８時間攪拌した。ＨＰＬＣは反応が完了したのを示した。反応溶液にＨＣｌ（１Ｎ、１３０ｍＬ）を加えた。添加の完了後、反応混合物は約ｐＨ２だった。反応混合物中のメタノールを蒸発させた。混合物に水（３００ｍＬ）を加え、次いでＣＨ２Ｃｌ２（１×６００ｍＬ、１×２００ｍＬ）で抽出した。抽出物を合わせて、Ｈ２Ｏ（２×３００ｍＬ）および食塩水（２×３００ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、蒸発させ、表題化合物を黄色の固形物として得た（２０.８２ｇ、収率９６％）。ＨＰＬＣ条件は、カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｏｅｘ Ｓｙｎｅｒｇｉ Ｐｏｌａｒ−ＲＰ ４ μｍ ４.６×５０ｍｍ；
ＵＶ：２２０ｎｍ；
グラジエント時間：４分；
流速：４ ｍＬ／分、７５〜１００％Ｂ；
溶媒Ａ：１０％ＭｅＯＨ／９０％Ｈ２Ｏと一緒に０.２％Ｈ３ＰＯ４、
溶媒Ｂ：９０％ＭｅＯＨ／１０％Ｈ２Ｏと一緒に０.２％ Ｈ３ＰＯ４。
ＨＰＬＣ＞９９％（Ｒｔ １.８０ 分）。LC/MS (ES+) 552.25 (M+H, 100); [α]D 25 C - 166.99 ° (c 1.00, MeOH). ＧＣ分析：ＣＨ２Ｃｌ２ ４.９４％； C29H33N3O6S・0.16H2O・0.35CH2Cl2の分析：計算値は: C, 60.37; H, 5.87; N, 7.20; S, 5.49; H2O, 0.49; CH2Cl2, 5.02. 実験値： C, 59.95; H, 5.89; N, 7.03; S, 5.38; H2O, 0.47; CH2Cl2, 4.94.
（−）シクロプロパ［ｄ］インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−１ａ（２Ｈ）−カルボン酸、８−シクロヘキシル−５−［［［（ジメチルアミノ）スルホニル］アミノ］カルボニル］−１，１２ｂ−ジヒドロ−１１−メトキシ−、メチルエステル（２２.３３ｇ、３９.５ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ溶液（３００ｍＬ）に、１ＮのＮａＯＨ（１２０ｍＬ）をゆっくり２０分かけて加え、その間、反応温度＜３０℃に維持した。混合物を室温、Ｎ２下で１８時間攪拌した。ＨＰＬＣは反応が完了したのを示した。反応溶液にＨＣｌ（１Ｎ、１３０ｍＬ）を加えた。添加の完了後、反応混合物は約ｐＨ２だった。反応混合物中のメタノールを蒸発させた。混合物に水（３００ｍＬ）を加え、次いでＣＨ２Ｃｌ２（１×６００ｍＬ、１×２００ｍＬ）で抽出した。抽出物を合わせて、Ｈ２Ｏ（２×３００ｍＬ）および食塩水（２×３００ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、蒸発させ、表題化合物を黄色の固形物として得た（２０.８２ｇ、収率９６％）。ＨＰＬＣ条件は、カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｏｅｘ Ｓｙｎｅｒｇｉ Ｐｏｌａｒ−ＲＰ ４ μｍ ４.６×５０ｍｍ；
ＵＶ：２２０ｎｍ；
グラジエント時間：４分；
流速：４ ｍＬ／分、７５〜１００％Ｂ；
溶媒Ａ：１０％ＭｅＯＨ／９０％Ｈ２Ｏと一緒に０.２％Ｈ３ＰＯ４、
溶媒Ｂ：９０％ＭｅＯＨ／１０％Ｈ２Ｏと一緒に０.２％ Ｈ３ＰＯ４。
ＨＰＬＣ＞９９％（Ｒｔ １.８０ 分）。LC/MS (ES+) 552.25 (M+H, 100); [α]D 25 C - 166.99 ° (c 1.00, MeOH). ＧＣ分析：ＣＨ２Ｃｌ２ ４.９４％； C29H33N3O6S・0.16H2O・0.35CH2Cl2の分析：計算値は: C, 60.37; H, 5.87; N, 7.20; S, 5.49; H2O, 0.49; CH2Cl2, 5.02. 実験値： C, 59.95; H, 5.89; N, 7.03; S, 5.38; H2O, 0.47; CH2Cl2, 4.94.
中間体１１
シクロプロパ［ｄ］インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−１ａ（２Ｈ）−カルボン酸、８−シクロヘキシル−５−［［［（ジメチルアミノ）スルホニル］アミノ］カルボニル］−１，１２ｂ−ジヒドロ−１１−メトキシ−、（＋／−）−
（＋／−）シクロプロパ［ｄ］インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−１ａ（２Ｈ）−カルボン酸、８−シクロヘキシル−５−［［［（ジメチルアミノ）スルホニル］アミノ］カルボニル］−１，１２ｂ−ジヒドロ−１１−メトキシ−、メチルエステル（１００ｍｇ、０.１７７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ／メタノール混合溶液（２.０ｍＬ／２.０ｍＬ）に、２ＮのＮａＯＨ溶液（１.０ｍＬ）を加えた。反応混合物を、９０℃のマイクロ波条件下で５分間加熱した。次いでそれを濃縮し、ＨＣｌ（１Ｎ）溶液で酸性化し、酢酸エチル（２×２０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせて、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮した。残渣をプレパラティブＨＰＬＣで精製し、目的生成物を淡黄色の固形物として得た（５９ｍｇ、収率６０％）。ＭＳ ｍ／ｚ ５５２（ＭＨ＋）、 保持時間： ３.８５０分。1H NMR (300 MHz, MeOD) δ ppm 0.25 (m, 0.38 H) 1.14 - 2.22 (m, 11.62 H) 2.69 - 2.98 (m, 2 H) 3.02 (s, 2.28 H) 3.02 (s, 3.72 H) 3.41 (d, J=15.00 Hz, 0.62 H) 3.88 (s, 3 H) 4.01 (d, J=15.00 Hz, 0.38 H) 5.26 (d, J=15.00 Hz, 0.38 H) 5.45 (d, J=14.64 Hz, 0.62 H) 6.94 - 7.02 (m, 1 H) 7.13 (d, J=2.56 Hz, 0.38 H) 7.21 (d, J=2.20 Hz, 0.62 H) 7.26 (d, J=8.42 Hz, 0.62 H) 7.30 (d, J=8.78 Hz, 0.38 H) 7.53 (dd, J=8.42, 1.46 Hz, 0.62 H) 7.61 (dd, J=8.60, 1.65 Hz, 0.38 H) 7.85 (d, J=8.42 Hz, 0.62 H) 7.89 (d, J=8.42 Hz, 0.38 H) 8.10 (s, 0.38 H) 8.28 (d, J=1.46 Hz, 0.62 H).
（＋／−）シクロプロパ［ｄ］インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−１ａ（２Ｈ）−カルボン酸、８−シクロヘキシル−５−［［［（ジメチルアミノ）スルホニル］アミノ］カルボニル］−１，１２ｂ−ジヒドロ−１１−メトキシ−、メチルエステル（１００ｍｇ、０.１７７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ／メタノール混合溶液（２.０ｍＬ／２.０ｍＬ）に、２ＮのＮａＯＨ溶液（１.０ｍＬ）を加えた。反応混合物を、９０℃のマイクロ波条件下で５分間加熱した。次いでそれを濃縮し、ＨＣｌ（１Ｎ）溶液で酸性化し、酢酸エチル（２×２０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせて、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮した。残渣をプレパラティブＨＰＬＣで精製し、目的生成物を淡黄色の固形物として得た（５９ｍｇ、収率６０％）。ＭＳ ｍ／ｚ ５５２（ＭＨ＋）、 保持時間： ３.８５０分。1H NMR (300 MHz, MeOD) δ ppm 0.25 (m, 0.38 H) 1.14 - 2.22 (m, 11.62 H) 2.69 - 2.98 (m, 2 H) 3.02 (s, 2.28 H) 3.02 (s, 3.72 H) 3.41 (d, J=15.00 Hz, 0.62 H) 3.88 (s, 3 H) 4.01 (d, J=15.00 Hz, 0.38 H) 5.26 (d, J=15.00 Hz, 0.38 H) 5.45 (d, J=14.64 Hz, 0.62 H) 6.94 - 7.02 (m, 1 H) 7.13 (d, J=2.56 Hz, 0.38 H) 7.21 (d, J=2.20 Hz, 0.62 H) 7.26 (d, J=8.42 Hz, 0.62 H) 7.30 (d, J=8.78 Hz, 0.38 H) 7.53 (dd, J=8.42, 1.46 Hz, 0.62 H) 7.61 (dd, J=8.60, 1.65 Hz, 0.38 H) 7.85 (d, J=8.42 Hz, 0.62 H) 7.89 (d, J=8.42 Hz, 0.38 H) 8.10 (s, 0.38 H) 8.28 (d, J=1.46 Hz, 0.62 H).
中間体１２
シクロプロパ［ｄ］インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−１ａ，５（２Ｈ）−ジカルボキサミド、８−シクロヘキシル−Ｎ５−［（ジメチルアミノ）スルホニル］−１，１２ｂ−ジヒドロ−Ｎ１ａ−［（２Ｒ，３Ｓ）−３−ヒドロキシ−４，７，７−トリメチルビシクロ［２.２.１］ヘプタ−２−イル］−１１−メトキシ−、（１ａＲ）−［部分構造（partial）］−
ＴＢＴＵ（４３７ｍｇ、１.３６ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０.９５ｍＬ、５.４３６ｍｍｏｌ）を、（＋／−）シクロプロパ［ｄ］インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−１ａ（２Ｈ）−カルボン酸、８−シクロヘキシル−５−［［［（ジメチルアミノ）スルホニル］アミノ］カルボニル］−１，１２ｂ−ジヒドロ−１１−メトキシ−（５００ｍｇ、０.９０６ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ溶液（２０.０ｍＬ）に加えた。反応混合物を室温で１５分間攪拌し、次いで（２Ｓ，３Ｒ）−３−アミノ−１，７，７−トリメチルビシクロ［２.２.１］ヘプタン−２−オール（２８０ｍｇ、１.３６ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で終夜攪拌した。反応混合物を水でクエンチし、ＨＣｌ（１Ｎ）溶液で酸性化した。茶色の固形物分離し、それを濾過により回収した。次いで、この物質を以下の条件下、プレパラティブＨＰＬＣにより断片化した。
カラム：Ｗａｔｅｒｓ Ｓｕｎｆｉｒｅ １９ｍｍ×１００ｍｍ；
溶媒Ａ：１０％ＣＨ３ＣＮ−９０％Ｈ２Ｏ−０.１％ＴＦＡ；
溶媒Ｂ：９０％ＣＨ３ＣＮ−１０％Ｈ２Ｏ−０.１％ＴＦＡ；
プログラム：開始は６５％溶媒Ｂ、最初の保持時間は５分間、次いで３０分内に流速２５ｍＬ／分で徐々に増加して９０％溶媒Ｂ。負荷：５０〜６０ｍｇ／ラン。
ＴＢＴＵ（４３７ｍｇ、１.３６ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０.９５ｍＬ、５.４３６ｍｍｏｌ）を、（＋／−）シクロプロパ［ｄ］インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−１ａ（２Ｈ）−カルボン酸、８−シクロヘキシル−５−［［［（ジメチルアミノ）スルホニル］アミノ］カルボニル］−１，１２ｂ−ジヒドロ−１１−メトキシ−（５００ｍｇ、０.９０６ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ溶液（２０.０ｍＬ）に加えた。反応混合物を室温で１５分間攪拌し、次いで（２Ｓ，３Ｒ）−３−アミノ−１，７，７−トリメチルビシクロ［２.２.１］ヘプタン−２−オール（２８０ｍｇ、１.３６ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で終夜攪拌した。反応混合物を水でクエンチし、ＨＣｌ（１Ｎ）溶液で酸性化した。茶色の固形物分離し、それを濾過により回収した。次いで、この物質を以下の条件下、プレパラティブＨＰＬＣにより断片化した。
カラム：Ｗａｔｅｒｓ Ｓｕｎｆｉｒｅ １９ｍｍ×１００ｍｍ；
溶媒Ａ：１０％ＣＨ３ＣＮ−９０％Ｈ２Ｏ−０.１％ＴＦＡ；
溶媒Ｂ：９０％ＣＨ３ＣＮ−１０％Ｈ２Ｏ−０.１％ＴＦＡ；
プログラム：開始は６５％溶媒Ｂ、最初の保持時間は５分間、次いで３０分内に流速２５ｍＬ／分で徐々に増加して９０％溶媒Ｂ。負荷：５０〜６０ｍｇ／ラン。
シクロプロパ［ｄ］インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−１ａ，５（２Ｈ）−ジカルボキサミド、８−シクロヘキシル−Ｎ５−［（ジメチルアミノ）スルホニル］−１，１２ｂ−ジヒドロ−Ｎ１ａ−［（２Ｒ，３Ｓ）−３−ヒドロキシ−４，７，７−トリメチルビシクロ［２.２.１］ヘプタ−２−イル］−１１−メトキシ−、（１ａＲ）−［部分構造］−は、シクロプロパ［ｄ］インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−１ａ，５（２Ｈ）−ジカルボキサミド、８−シクロヘキシル−Ｎ５−［（ジメチルアミノ）スルホニル］−１，１２ｂ−ジヒドロ−Ｎ１ａ−［（２Ｒ，３Ｓ）−３−ヒドロキシ−４，７，７−トリメチルビシクロ［２.２.１］ヘプタ−２−イル］−１１−メトキシ−、（１ａＳ）−［部分構造］−の前に、上記のＨＰＬＣ条件下で溶離する。生成物を淡黄色の固形物として得た（２３０ｍｇ、収率３６％）。ＭＳ ｍ／７０３（ＭＨ＋）、保持時間：３.９３６分。1H NMR (500 MHz, MeOD) δ ppm 0.14 - 0.24 (m, 2.64 H) 0.51 (s, 2.46 H) 0.72 - 2.21 (m, 20.9 H) 2.49 (m, 0.18 H) 2.62 (m, 0.82 H) 2.85 (m, 0.18 H) 2.96 (m, 0.82 H) 3.03 (s, 6 H) 3.39 (m, 0.82 H) 3.49 - 3.58 (m, 1.64 H) 3.71 - 3.80 (m, 0.36 H) 3.90 (s, 3 H) 4.17 (d, J=14.65 Hz, 0.18 H) 5.06 (d, J=14.65 Hz, 0.18 H) 5.37 (d, J=14.95 Hz, 0.82 H) 6.73 (d, J=5.49 Hz, 0.82 H) 6.98 - 7.05 (m, 1 H) 7.08 (d, J=4.58 Hz, 0.18 H) 7.10 (d, J=2.44 Hz, 0.18 H) 7.21 (d, J=2.44 Hz, 0.82 H) 7.31 (d, J=8.55 Hz, 0.82 H) 7.34 (d, J=8.55 Hz, 0.18 H) 7.59 - 7.64 (m, 1 H) 7.87 - 7.93 (m, 1 H) 7.99 (s, 0.18 H) 8.09 (d, J=1.22 Hz, 0.82 H).
中間体１３
シクロプロパ［ｄ］インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−１ａ，５（２Ｈ）−ジカルボキサミド、８−シクロヘキシル−Ｎ５−［（ジメチルアミノ）スルホニル］−１，１２ｂ−ジヒドロ−Ｎ１ａ−［（２Ｒ，３Ｓ）−３−ヒドロキシ−４，７，７−トリメチルビシクロ［２.２.１］ヘプタ−２−イル］−１１−メトキシ−、（１ａＳ）−［部分構造］−
ＴＢＴＵ（４３７ｍｇ、１.３６ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０.９５ｍＬ、５.４３６ｍｍｏｌ）を、（＋／−）シクロプロパ［ｄ］インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−１ａ（２Ｈ）−カルボン酸、８−シクロヘキシル−５−［［［（ジメチルアミノ）スルホニル］アミノ］カルボニル］−１，１２ｂ−ジヒドロ−１１−メトキシ−（５００ｍｇ、０.９０６ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ溶液（２０.０ｍＬ）に加えた。反応混合物を室温で１５分間攪拌した。次いで、（２Ｓ，３Ｒ）−３−アミノ−１，７，７−トリメチルビシクロ［２.２.１］ヘプタン−２−オール（２８０ｍｇ、１.３６ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で終夜攪拌した。反応混合物を水でクエンチし、次いでＨＣｌ（１Ｎ）溶液で酸性化した。茶色の固形物を分離し、それを濾過により回収した。次いで、この物質を以下の条件下でプレパラティブＨＰＬＣにより断片化した。
カラム：Ｗａｔｅｒｓ Ｓｕｎｆｉｒｅ １９ｍｍ×１００ｍｍ；
溶媒Ａ：１０％ＣＨ３ＣＮ−９０％Ｈ２Ｏ−０.１％ＴＦＡ；
溶媒Ｂ：９０％ＣＨ３ＣＮ−１０％Ｈ２Ｏ−０.１％ＴＦＡ；
プログラム：開始は６５％溶媒Ｂ、最初の保持時間は５分間、次いで３０分に、流速２５ｍＬ／分で徐々に増して９０％溶媒Ｂ。負荷：５０−６０ｍｇ／ラン。
ＴＢＴＵ（４３７ｍｇ、１.３６ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０.９５ｍＬ、５.４３６ｍｍｏｌ）を、（＋／−）シクロプロパ［ｄ］インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−１ａ（２Ｈ）−カルボン酸、８−シクロヘキシル−５−［［［（ジメチルアミノ）スルホニル］アミノ］カルボニル］−１，１２ｂ−ジヒドロ−１１−メトキシ−（５００ｍｇ、０.９０６ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ溶液（２０.０ｍＬ）に加えた。反応混合物を室温で１５分間攪拌した。次いで、（２Ｓ，３Ｒ）−３−アミノ−１，７，７−トリメチルビシクロ［２.２.１］ヘプタン−２−オール（２８０ｍｇ、１.３６ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で終夜攪拌した。反応混合物を水でクエンチし、次いでＨＣｌ（１Ｎ）溶液で酸性化した。茶色の固形物を分離し、それを濾過により回収した。次いで、この物質を以下の条件下でプレパラティブＨＰＬＣにより断片化した。
カラム：Ｗａｔｅｒｓ Ｓｕｎｆｉｒｅ １９ｍｍ×１００ｍｍ；
溶媒Ａ：１０％ＣＨ３ＣＮ−９０％Ｈ２Ｏ−０.１％ＴＦＡ；
溶媒Ｂ：９０％ＣＨ３ＣＮ−１０％Ｈ２Ｏ−０.１％ＴＦＡ；
プログラム：開始は６５％溶媒Ｂ、最初の保持時間は５分間、次いで３０分に、流速２５ｍＬ／分で徐々に増して９０％溶媒Ｂ。負荷：５０−６０ｍｇ／ラン。
シクロプロパ［ｄ］インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−１ａ，５（２Ｈ）−ジカルボキサミド、８−シクロヘキシル−Ｎ５−［（ジメチルアミノ）スルホニル］−１，１２ｂ−ジヒドロ−Ｎ１ａ−［（２Ｒ，３Ｓ）−３−ヒドロキシ−４，７，７−トリメチルビシクロ［２.２.１］ヘプタ−２−イル］−１１−メトキシ−、（１ａＳ）−［部分構造］−は、上記のＨＰＬＣ条件下で、シクロプロパ［ｄ］インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−１ａ，５（２Ｈ）−ジカルボキサミド、８−シクロヘキシル−Ｎ５−［（ジメチルアミノ）スルホニル］−１，１２ｂ−ジヒドロ−Ｎ１ａ−［（２Ｒ，３Ｓ）−３−ヒドロキシ−４，７，７−トリメチルビシクロ［２.２.１］ヘプタ−２−イル］−１１−メトキシ−、（１ａＲ）−［部分構造］−の後に溶離する。生成物を淡黄色の固形物として得た（２１５ｍｇ、収率３４％）。ＭＳ ｍ／７０３（ＭＨ＋）、保持時間：４.０３８分。1H NMR (500 MHz, MeOD) δ ppm 0.20 (m, 0.38 H) 0.75 (s, 1.86 H) 0.76 (s, 1.86 H) 0.84 (s, 1.86 H) 0.85 (s, 1.14 H) 0.89 - 2.18 (m, 18.9 H) 2.52 (m, 0.38 H) 2.70 (m, 0.62 H) 2.85 (m, 0.38 H) 2.97 (m, 0.62 H) 3.03 (s, 2.28 H) 3.04 (s, 3.72 H) 3.33 - 3.39 (m, 0.62 H) 3.43 - 3.51 (m, 1.24 H) 3.73 - 3.77 (m, 0.38 H) 3.78 - 3.84 (m, 0.38 H) 3.90 (s, 1.86 H) 3.90 (s, 1.14 H) 4.14 (d, J=14.65 Hz, 0.38 H) 5.11 (d, J=14.65 Hz, 0.38 H) 5.44 (d, J=15.26 Hz, 0.62 H) 6.68 (d, J=4.88 Hz, 0.62 H) 6.96 - 7.03 (m, 1 H) 7.07 (d, J=5.19 Hz, 0.38 H) 7.12 (d, J=2.44 Hz, 0.38 H) 7.23 (d, J=2.14 Hz, 0.62 H) 7.27 (d, J=8.54 Hz, 0.62 H) 7.33 (d, J=8.54 Hz, 0.38 H) 7.55 (dd, J=8.39, 1.68 Hz, 0.62 H) 7.62 (dd, J=8.55, 1.53 Hz, 0.38 H) 7.87 (d, J=8.54 Hz, 0.62 H) 7.91 (d, J=8.55 Hz, 0.38 H) 8.08 (d, J=1.22 Hz, 0.38 H) 8.10 (d, J=1.22 Hz, 0.62 H).
中間体１４
シクロプロパ［ｄ］インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−１ａ（２Ｈ）−カルボン酸、８−シクロヘキシル−５−［［［（ジメチルアミノ）スルホニル］アミノ］カルボニル］−１，１２ｂ−ジヒドロ−１１−メトキシ−、（−）−
１０ＮのＮａＯＨ（２.０ｍＬ、２０ｍｍｏｌ）溶液および水（４ｍＬ）を、シクロプロパ［ｄ］インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−１ａ，５（２Ｈ）−ジカルボキサミド、８−シクロヘキシル−Ｎ５−［（ジメチルアミノ）スルホニル］−１，１２ｂ−ジヒドロ−Ｎ１ａ−［（２Ｒ，３Ｓ）−３−ヒドロキシ−４，７，７−トリメチルビシクロ［２.２.１］ヘプタ−２−イル］−１１−メトキシ−、（１ａＲ）−［部分構造］−（１６０ｍｇ、０.２２８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ／ＭｅＯＨ溶液（７ｍＬ／７ｍＬ）に加えた。反応混合物を、１２０℃のマイクロ波条件下で１時間加熱した。次いで、それを濃縮し、濃ＨＣｌ溶液で酸性化し、酢酸エチルで２回（２×３０ｍＬ）抽出した。有機層を合わせて、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮し、橙色の油状物を得た。次いで、粗生成物をＰｒｅｐ．ＨＰＬＣカラムで精製し、淡黄色の固形物として生成物を得た（８０ｍｇ、収率６４％）。平均比旋光度−１３０.８５°；溶媒ＭｅＯＨ；波長５８９ｎｍ；５０ｃｍセル。ＭＳ ｍ／５５２（ＭＨ＋）、保持時間：３.７６０分。1H NMR (500 MHz, MeOD) δ ppm 0.27 (m, 0.38 H) 1.14 - 2.22 (m, 11.62 H) 2.76 (m, 0.38 H) 2.80 - 2.92 (m, 1 H) 2.92 - 3.09 (m, 6.62 H) 3.45 (d, J=14.95 Hz, 0.62 H) 3.90 (s, 1.86 H) 3.91 (s, 1.14 H) 4.04 (d, J=15.26 Hz, 0.38 H) 5.28 (d, J=15.26 Hz, 0.38 H) 5.47 (d, J=15.26 Hz, 0.62 H) 6.95 - 7.05 (m, 1 H) 7.15 (d, J=2.75 Hz, 0.38 H) 7.23 (d, J=1.83 Hz, 0.62 H) 7.28 (d, J=8.55 Hz, 0.62 H) 7.33 (d, J=8.54 Hz, 0.38 H) 7.54 (dd, J=8.39, 1.68 Hz, 0.62 H) 7.63 (dd, J=8.55, 1.53 Hz, 0.38 H) 7.86 (d, J=8.55 Hz, 0.62 H) 7.91 (d, J=8.55 Hz, 0.38 H) 8.11 (d, J=1.22 Hz, 0.62 H) 8.29 (d, J=1.22 Hz, 0.38 H).
１０ＮのＮａＯＨ（２.０ｍＬ、２０ｍｍｏｌ）溶液および水（４ｍＬ）を、シクロプロパ［ｄ］インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−１ａ，５（２Ｈ）−ジカルボキサミド、８−シクロヘキシル−Ｎ５−［（ジメチルアミノ）スルホニル］−１，１２ｂ−ジヒドロ−Ｎ１ａ−［（２Ｒ，３Ｓ）−３−ヒドロキシ−４，７，７−トリメチルビシクロ［２.２.１］ヘプタ−２−イル］−１１−メトキシ−、（１ａＲ）−［部分構造］−（１６０ｍｇ、０.２２８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ／ＭｅＯＨ溶液（７ｍＬ／７ｍＬ）に加えた。反応混合物を、１２０℃のマイクロ波条件下で１時間加熱した。次いで、それを濃縮し、濃ＨＣｌ溶液で酸性化し、酢酸エチルで２回（２×３０ｍＬ）抽出した。有機層を合わせて、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮し、橙色の油状物を得た。次いで、粗生成物をＰｒｅｐ．ＨＰＬＣカラムで精製し、淡黄色の固形物として生成物を得た（８０ｍｇ、収率６４％）。平均比旋光度−１３０.８５°；溶媒ＭｅＯＨ；波長５８９ｎｍ；５０ｃｍセル。ＭＳ ｍ／５５２（ＭＨ＋）、保持時間：３.７６０分。1H NMR (500 MHz, MeOD) δ ppm 0.27 (m, 0.38 H) 1.14 - 2.22 (m, 11.62 H) 2.76 (m, 0.38 H) 2.80 - 2.92 (m, 1 H) 2.92 - 3.09 (m, 6.62 H) 3.45 (d, J=14.95 Hz, 0.62 H) 3.90 (s, 1.86 H) 3.91 (s, 1.14 H) 4.04 (d, J=15.26 Hz, 0.38 H) 5.28 (d, J=15.26 Hz, 0.38 H) 5.47 (d, J=15.26 Hz, 0.62 H) 6.95 - 7.05 (m, 1 H) 7.15 (d, J=2.75 Hz, 0.38 H) 7.23 (d, J=1.83 Hz, 0.62 H) 7.28 (d, J=8.55 Hz, 0.62 H) 7.33 (d, J=8.54 Hz, 0.38 H) 7.54 (dd, J=8.39, 1.68 Hz, 0.62 H) 7.63 (dd, J=8.55, 1.53 Hz, 0.38 H) 7.86 (d, J=8.55 Hz, 0.62 H) 7.91 (d, J=8.55 Hz, 0.38 H) 8.11 (d, J=1.22 Hz, 0.62 H) 8.29 (d, J=1.22 Hz, 0.38 H).
中間体１５
シクロプロパ［ｄ］インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−１ａ（２Ｈ）−カルボン酸、８−シクロヘキシル−５−［［［（ジメチルアミノ）スルホニル］アミノ］カルボニル］−１，１２ｂ−ジヒドロ−１１−メトキシ−、（+）−
１０ＮのＮａＯＨ（１.８ｍＬ、１８ｍｍｏｌ）溶液および水（４ｍＬ）を、シクロプロパ［ｄ］インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−１ａ，５（２Ｈ）−ジカルボキサミド、８−シクロヘキシル−Ｎ５−［（ジメチルアミノ）スルホニル］−１，１２ｂ−ジヒドロ−Ｎ１ａ−［（２Ｒ，３Ｓ）−３−ヒドロキシ−４，７，７−トリメチルビシクロ［２.２.１］ヘプタ−２−イル］−１１−メトキシ−、（１ａＳ）−［部分構造］−（１３０ｍｇ、０.１８５ｍｍｏｌ）のｂＴＨＦ／ＭｅＯＨ溶液（７ｍＬ／７ｍＬ）に加えた。反応混合物を、１２０℃のマイクロ波条件下で１時間加熱した。それを濃縮し、濃ＨＣｌ溶液で酸性化し、酢酸エチルで２回（２×３０ｍＬ）抽出した。有機層を合わせて、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮し、橙色の油状物を得た。次いで、粗生成物をＰｒｅｐ．ＨＰＬＣカラムで精製し、生成物を淡黄色の固形物として得た（６８ｍｇ、収率６７％）。平均比旋光度＋１７４.７３°；溶媒ＭｅＯＨ；波長５８９ｎｍ；５０ｃｍセルＭＳ ｍ／５５２（ＭＨ＋）、保持時間：３.７７３分。1H NMR (500 MHz, MeOD) δ ppm 0.27 (m, 0.38 H) 1.14 - 2.22 (m, 11.62 H) 2.76 (m, 0.38 H) 2.80 - 2.92 (m, 1 H) 2.92 - 3.09 (m, 6.62 H) 3.45 (d, J=14.95 Hz, 0.62 H) 3.90 (s, 1.86 H) 3.91 (s, 1.14 H) 4.04 (d, J=15.26 Hz, 0.38 H) 5.28 (d, J=15.26 Hz, 0.38 H) 5.47 (d, J=15.26 Hz, 0.62 H) 6.95 - 7.05 (m, 1 H) 7.15 (d, J=2.75 Hz, 0.38 H) 7.23 (d, J=1.83 Hz, 0.62 H) 7.28 (d, J=8.55 Hz, 0.62 H) 7.33 (d, J=8.54 Hz, 0.38 H) 7.54 (dd, J=8.39, 1.68 Hz, 0.62 H) 7.63 (dd, J=8.55, 1.53 Hz, 0.38 H) 7.86 (d, J=8.55 Hz, 0.62 H) 7.91 (d, J=8.55 Hz, 0.38 H) 8.11 (d, J=1.22 Hz, 0.62 H) 8.29 (d, J=1.22 Hz, 0.38 H).
１０ＮのＮａＯＨ（１.８ｍＬ、１８ｍｍｏｌ）溶液および水（４ｍＬ）を、シクロプロパ［ｄ］インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−１ａ，５（２Ｈ）−ジカルボキサミド、８−シクロヘキシル−Ｎ５−［（ジメチルアミノ）スルホニル］−１，１２ｂ−ジヒドロ−Ｎ１ａ−［（２Ｒ，３Ｓ）−３−ヒドロキシ−４，７，７−トリメチルビシクロ［２.２.１］ヘプタ−２−イル］−１１−メトキシ−、（１ａＳ）−［部分構造］−（１３０ｍｇ、０.１８５ｍｍｏｌ）のｂＴＨＦ／ＭｅＯＨ溶液（７ｍＬ／７ｍＬ）に加えた。反応混合物を、１２０℃のマイクロ波条件下で１時間加熱した。それを濃縮し、濃ＨＣｌ溶液で酸性化し、酢酸エチルで２回（２×３０ｍＬ）抽出した。有機層を合わせて、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮し、橙色の油状物を得た。次いで、粗生成物をＰｒｅｐ．ＨＰＬＣカラムで精製し、生成物を淡黄色の固形物として得た（６８ｍｇ、収率６７％）。平均比旋光度＋１７４.７３°；溶媒ＭｅＯＨ；波長５８９ｎｍ；５０ｃｍセルＭＳ ｍ／５５２（ＭＨ＋）、保持時間：３.７７３分。1H NMR (500 MHz, MeOD) δ ppm 0.27 (m, 0.38 H) 1.14 - 2.22 (m, 11.62 H) 2.76 (m, 0.38 H) 2.80 - 2.92 (m, 1 H) 2.92 - 3.09 (m, 6.62 H) 3.45 (d, J=14.95 Hz, 0.62 H) 3.90 (s, 1.86 H) 3.91 (s, 1.14 H) 4.04 (d, J=15.26 Hz, 0.38 H) 5.28 (d, J=15.26 Hz, 0.38 H) 5.47 (d, J=15.26 Hz, 0.62 H) 6.95 - 7.05 (m, 1 H) 7.15 (d, J=2.75 Hz, 0.38 H) 7.23 (d, J=1.83 Hz, 0.62 H) 7.28 (d, J=8.55 Hz, 0.62 H) 7.33 (d, J=8.54 Hz, 0.38 H) 7.54 (dd, J=8.39, 1.68 Hz, 0.62 H) 7.63 (dd, J=8.55, 1.53 Hz, 0.38 H) 7.86 (d, J=8.55 Hz, 0.62 H) 7.91 (d, J=8.55 Hz, 0.38 H) 8.11 (d, J=1.22 Hz, 0.62 H) 8.29 (d, J=1.22 Hz, 0.38 H).
中間体１６
１Ｈ−インドール−６−カルボン酸、２−ブロモ−３−シクロヘキシル−、１，１−ジメチルエチルエステル
機械的に攪拌した２−ブロモ−３−シクロヘキシル−１Ｈ−インドール−６−カルボン酸（８０ｇ、０.２４ｍ）の乾燥二塩化メチレン（１.２Ｌ）溶液およびＴＨＦ（１００ｍＬ）に、活性化モレキュラ・シーブス（４A、８０ｇ）および炭酸銀（２７５ｇ、０.９９ｍ）を加えた。反応混合物を０℃に冷却し、ｔ−ブチルブロミド（１４２ｇ、１.０４ｍ）を滴下して加えた。混合物を室温で終夜攪拌し、ＴＬＣ［ヘキサン−酢酸エチル８０：２０、Ｒｆ（生成物）＝０.７］でモニターした。ブロモ酸が少しでも変換されずに残っている場合、１０％炭酸銀をさらに加え、攪拌をさらに２〜４時間続けた。完了後、反応混合物をセライトの薄いベッドに通じて濾過した。濾液を二塩化メチレン（５００ｍＬ）で洗浄した。濾液を合わせて、減圧下で濃縮し、そして粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（２３０〜４００メッシュ、酢酸エチルの０〜２％ｐｅｔエーテル中グラジエントで溶離）で精製して得た。同種のフラクションを合わせて、減圧下で蒸発させ、表題化合物を得た（８０ｇ、８５％）。ＨＰＬＣ：９０.１％（ＲＴ＝６.５６分）、カラム：Ｃ１８ ＢＤＳ、（５０×４.６ｍｍ）、移動相：０.１％ＴＦＡ水のグラジエント：ＡＣＮ（３０→１００→３０）、流速：０.８ｍＬ／分；
ＬＣＭＳ：９９.８％（ＲＴ＝４.４４分）、カラム：Ｇｅｎｅｉｓ、 Ｃ１８ ５０×４.６ｍｍ、移動相：０.１％ギ酸水のグラジエント：ＡＣＮ（７０→９５→７０）、流速：０.８ｍＬ／分；Ｍ−１＝３７６.５；
1H NMR CDCl3 (400 MHz) δ 1.37 - 1.40 (m, 3H, cyc.ヘキシル), 1.62 (s, 9H, t-Bu), 1.80 - 1.94 (各々２セットの m, 3H, & 4H, cyc.ヘキシル 部分), 2.81 (m, 1H, CH cyc.ヘキシル − ベンジル性）, 7.70 - 7.75 (m, 2H, インドール−H4&5), 8.04 (s, 1H, インドール-H7), 8.52 (s, 1H, インドール-NH).
機械的に攪拌した２−ブロモ−３−シクロヘキシル−１Ｈ−インドール−６−カルボン酸（８０ｇ、０.２４ｍ）の乾燥二塩化メチレン（１.２Ｌ）溶液およびＴＨＦ（１００ｍＬ）に、活性化モレキュラ・シーブス（４A、８０ｇ）および炭酸銀（２７５ｇ、０.９９ｍ）を加えた。反応混合物を０℃に冷却し、ｔ−ブチルブロミド（１４２ｇ、１.０４ｍ）を滴下して加えた。混合物を室温で終夜攪拌し、ＴＬＣ［ヘキサン−酢酸エチル８０：２０、Ｒｆ（生成物）＝０.７］でモニターした。ブロモ酸が少しでも変換されずに残っている場合、１０％炭酸銀をさらに加え、攪拌をさらに２〜４時間続けた。完了後、反応混合物をセライトの薄いベッドに通じて濾過した。濾液を二塩化メチレン（５００ｍＬ）で洗浄した。濾液を合わせて、減圧下で濃縮し、そして粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（２３０〜４００メッシュ、酢酸エチルの０〜２％ｐｅｔエーテル中グラジエントで溶離）で精製して得た。同種のフラクションを合わせて、減圧下で蒸発させ、表題化合物を得た（８０ｇ、８５％）。ＨＰＬＣ：９０.１％（ＲＴ＝６.５６分）、カラム：Ｃ１８ ＢＤＳ、（５０×４.６ｍｍ）、移動相：０.１％ＴＦＡ水のグラジエント：ＡＣＮ（３０→１００→３０）、流速：０.８ｍＬ／分；
ＬＣＭＳ：９９.８％（ＲＴ＝４.４４分）、カラム：Ｇｅｎｅｉｓ、 Ｃ１８ ５０×４.６ｍｍ、移動相：０.１％ギ酸水のグラジエント：ＡＣＮ（７０→９５→７０）、流速：０.８ｍＬ／分；Ｍ−１＝３７６.５；
1H NMR CDCl3 (400 MHz) δ 1.37 - 1.40 (m, 3H, cyc.ヘキシル), 1.62 (s, 9H, t-Bu), 1.80 - 1.94 (各々２セットの m, 3H, & 4H, cyc.ヘキシル 部分), 2.81 (m, 1H, CH cyc.ヘキシル − ベンジル性）, 7.70 - 7.75 (m, 2H, インドール−H4&5), 8.04 (s, 1H, インドール-H7), 8.52 (s, 1H, インドール-NH).
中間体１７
１Ｈ−インドール−６−カルボン酸、３−シクロヘキシル−２−（２−ホルミル−４−メトキシフェニル）−、１，１−ジメチルエチルエステル
ｔｅｒｔ−ブチル２−ブロモ−３−シクロヘキシル−１Ｈ−インドール−６−カルボキシレート（７２ｇ、０.１９ｍ）を、１：１で混合したトルエンおよびエタノール（７２０ｍＬ）中に溶解し、脱気した。次いで、ＬｉＣｌ（２３.９ｇ、０.５１ｍ）を加え、続いて、炭酸ナトリウム（７２０ｍＬ、１.０Ｍ溶液で別々に脱気）およびPd−テトラキス（１３.１ｇ、０.０１１ｍ）を加えた。０.２５時間攪拌した後、２−ホルミル−４−メトキシフェニルボロン酸（４１.１ｇ、０.２２ｍ）を加え、反応混合物を８５℃で４時間加熱した。次いで、反応液をＴＬＣでモニターした［ヘキサン−酢酸エチル８０：２０、Ｒｆ（生成物）＝０.５５］。完了後、反応混合物を室温まで冷却し、水（１.０Ｌ）を加え、続いて、酢酸エチル（１.０Ｌ）を加えた。有機層を食塩水で洗浄し、乾燥し、減圧下で濃縮し、表題化合物を黄色の固形物として得た（７５ｇ、収率７４％）。ＨＰＬＣ：９９.７％（ＲＴ＝６.３０分）、カラム：Ｃ１８ＢＤＳ（４.６×５０ｍｍ）、ＳＣ−３０７、移動相：０.１％ＴＦＡ水のグラジエント：ＡＣＮ（３０→１００→３０）、流速：０.８ｍＬ／分；
ＬＣＭＳ：９８.０％（ＲＴ＝５.２８分）、カラム：Ｇｅｎｅｉｓ、Ｃ１８（５０×４.６ｍｍ）、移動相：０.１％ギ酸水のグラジエント：ＡＣＮ（７０→９５→７０）、流速：０.８ｍＬ／分；
Ｍ−１＝４３２.２；
1H NMR (DMSO -d6) (400 MHz) δ 1.40 - 1.48 (m, 3H, cyc.ヘキシル), 1.57 (s, 9H, t-Bu), 1.84 - 1.90 (m, 7H, cyc.ヘキシル部分), 3.09 (m, 1H, CH cyc.ヘキシル − ベンジル性), 3.84 (s, 3H, OCH3), 6.55 (d, J = 4 Hz, 1H, アリール H2'), 7.06 (d, 1H, アリール H3'), 7.08 (s, 1H, アリール H6'), 7.23 (d, 1H, インドール-H5), 7.53 (d, J = 8 Hz, 1H, インドール-H4), 7.70 - 7.75 (m, 2H, NH + インドール-H7), 8.06 (s, 1H, CHO).
ｔｅｒｔ−ブチル２−ブロモ−３−シクロヘキシル−１Ｈ−インドール−６−カルボキシレート（７２ｇ、０.１９ｍ）を、１：１で混合したトルエンおよびエタノール（７２０ｍＬ）中に溶解し、脱気した。次いで、ＬｉＣｌ（２３.９ｇ、０.５１ｍ）を加え、続いて、炭酸ナトリウム（７２０ｍＬ、１.０Ｍ溶液で別々に脱気）およびPd−テトラキス（１３.１ｇ、０.０１１ｍ）を加えた。０.２５時間攪拌した後、２−ホルミル−４−メトキシフェニルボロン酸（４１.１ｇ、０.２２ｍ）を加え、反応混合物を８５℃で４時間加熱した。次いで、反応液をＴＬＣでモニターした［ヘキサン−酢酸エチル８０：２０、Ｒｆ（生成物）＝０.５５］。完了後、反応混合物を室温まで冷却し、水（１.０Ｌ）を加え、続いて、酢酸エチル（１.０Ｌ）を加えた。有機層を食塩水で洗浄し、乾燥し、減圧下で濃縮し、表題化合物を黄色の固形物として得た（７５ｇ、収率７４％）。ＨＰＬＣ：９９.７％（ＲＴ＝６.３０分）、カラム：Ｃ１８ＢＤＳ（４.６×５０ｍｍ）、ＳＣ−３０７、移動相：０.１％ＴＦＡ水のグラジエント：ＡＣＮ（３０→１００→３０）、流速：０.８ｍＬ／分；
ＬＣＭＳ：９８.０％（ＲＴ＝５.２８分）、カラム：Ｇｅｎｅｉｓ、Ｃ１８（５０×４.６ｍｍ）、移動相：０.１％ギ酸水のグラジエント：ＡＣＮ（７０→９５→７０）、流速：０.８ｍＬ／分；
Ｍ−１＝４３２.２；
1H NMR (DMSO -d6) (400 MHz) δ 1.40 - 1.48 (m, 3H, cyc.ヘキシル), 1.57 (s, 9H, t-Bu), 1.84 - 1.90 (m, 7H, cyc.ヘキシル部分), 3.09 (m, 1H, CH cyc.ヘキシル − ベンジル性), 3.84 (s, 3H, OCH3), 6.55 (d, J = 4 Hz, 1H, アリール H2'), 7.06 (d, 1H, アリール H3'), 7.08 (s, 1H, アリール H6'), 7.23 (d, 1H, インドール-H5), 7.53 (d, J = 8 Hz, 1H, インドール-H4), 7.70 - 7.75 (m, 2H, NH + インドール-H7), 8.06 (s, 1H, CHO).
中間体１８
７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−６，１０−ジカルボン酸、１３−シクロヘキシル−、１０−（１，１−ジメチルエチル）６−メチルエステル
ｔｅｒｔ−ブチル３−シクロヘキシル−２−（２−ホルミル−４−メトキシフェニル）−１Ｈ−インドール−６−カルボン酸（６２.５ｇ、０.１４４ｍ）を乾燥ＤＭＦ（１.２Ｌ）中に溶解し、機械で攪拌した。次いで、炭酸セシウム（８４ｇ、０.１７ｍ）および２−（ジメトキシホスホリル）アクリル酸メチル（６５〜７０％ ＧＣ 純粋、５６.２ｇ、０.１８ｍ）を加え、反応混合物を６５℃で４時間加熱し、反応液をＴＬＣでモニターした［ヘキサン−酢酸エチル８０：２０、Ｒｆ（生成物）＝０.７］。完了後、混合物を室温まで冷却し、次いで水（１.０Ｌ）でクエンチした。黄色の固形物が沈殿し、それを濾過により回収し、空気乾燥した。次いで、この物質をメタノール中でスラリーし、濾過し、減圧下で乾燥し、生成物を黄色の粉末として得た（７０ｇ、９０％）。ＨＰＬＣ：９９.１％（ＲＴ＝６.４５分）、
カラム：Ｃ１８ ＢＤＳ（４.６×５０ｍｍ）、
移動相：０.１％ＴＦＡ水のグラジエント：ＡＣＮ（３０→１００→３０）、
流速：０.８ｍＬ／分；
ＬＣＭＳ：１００％（ＲＴ＝７.００分）、
カラム：Ｇｅｎｅｉｓ、Ｃ１８ （５０×４.６ｍｍ）、
移動相：０.１％ギ酸水のグラジエント：ＡＣＮ（７０→９５→７０）、
流速：０.８ｍＬ／分；
Ｍ＋１＝５０２.２；
1H NMR (CDCl3) (400 MHz) δ 1.10 - 1.30 (m, 3H, cyc.ヘキシル), 1.64 (s, 9H, t-Bu), 1.77 - 2.07 (m, 7H, cyc.ヘキシル部分), 2.80 (m, 1H, CH cyc.ヘキシル - ベンジル性）, 3.84 (s, 3H, OCH3), 3.93 (s, 3H, COOCH3), 4.15 & 5.65 (2つのbr.ピーク,各々 1H , アリル性 CH2), 6.95 (s, 1H, アリール H6'), 7.01 (d, 1H, アリール H2'), 7.53 (d, J = 8 Hz, 1H, アリール H3'), 7.70 (d, J = 4 Hz, 1H, インドール-H5), 7.84 (s + d, 2H, オレフィン性 H + インドール-H4), 8.24 (s, 1H, インドール - H7);
13C NMR (CDCl3) (100.0 MHz) δ 166.92, 165.71, 158.96, 142.28, 136.47, 13.50, 134.61, 132.43, 132.01, 129.73, 124.78, 124.68, 120.33, 119.39, 119.04, 115.62, 115.05, 111.27, 80.27, 55.49, 52.50, 39.09, 36.81, 33.40, 28.38, 27.15, 26.28.
ｔｅｒｔ−ブチル３−シクロヘキシル−２−（２−ホルミル−４−メトキシフェニル）−１Ｈ−インドール−６−カルボン酸（６２.５ｇ、０.１４４ｍ）を乾燥ＤＭＦ（１.２Ｌ）中に溶解し、機械で攪拌した。次いで、炭酸セシウム（８４ｇ、０.１７ｍ）および２−（ジメトキシホスホリル）アクリル酸メチル（６５〜７０％ ＧＣ 純粋、５６.２ｇ、０.１８ｍ）を加え、反応混合物を６５℃で４時間加熱し、反応液をＴＬＣでモニターした［ヘキサン−酢酸エチル８０：２０、Ｒｆ（生成物）＝０.７］。完了後、混合物を室温まで冷却し、次いで水（１.０Ｌ）でクエンチした。黄色の固形物が沈殿し、それを濾過により回収し、空気乾燥した。次いで、この物質をメタノール中でスラリーし、濾過し、減圧下で乾燥し、生成物を黄色の粉末として得た（７０ｇ、９０％）。ＨＰＬＣ：９９.１％（ＲＴ＝６.４５分）、
カラム：Ｃ１８ ＢＤＳ（４.６×５０ｍｍ）、
移動相：０.１％ＴＦＡ水のグラジエント：ＡＣＮ（３０→１００→３０）、
流速：０.８ｍＬ／分；
ＬＣＭＳ：１００％（ＲＴ＝７.００分）、
カラム：Ｇｅｎｅｉｓ、Ｃ１８ （５０×４.６ｍｍ）、
移動相：０.１％ギ酸水のグラジエント：ＡＣＮ（７０→９５→７０）、
流速：０.８ｍＬ／分；
Ｍ＋１＝５０２.２；
1H NMR (CDCl3) (400 MHz) δ 1.10 - 1.30 (m, 3H, cyc.ヘキシル), 1.64 (s, 9H, t-Bu), 1.77 - 2.07 (m, 7H, cyc.ヘキシル部分), 2.80 (m, 1H, CH cyc.ヘキシル - ベンジル性）, 3.84 (s, 3H, OCH3), 3.93 (s, 3H, COOCH3), 4.15 & 5.65 (2つのbr.ピーク,各々 1H , アリル性 CH2), 6.95 (s, 1H, アリール H6'), 7.01 (d, 1H, アリール H2'), 7.53 (d, J = 8 Hz, 1H, アリール H3'), 7.70 (d, J = 4 Hz, 1H, インドール-H5), 7.84 (s + d, 2H, オレフィン性 H + インドール-H4), 8.24 (s, 1H, インドール - H7);
13C NMR (CDCl3) (100.0 MHz) δ 166.92, 165.71, 158.96, 142.28, 136.47, 13.50, 134.61, 132.43, 132.01, 129.73, 124.78, 124.68, 120.33, 119.39, 119.04, 115.62, 115.05, 111.27, 80.27, 55.49, 52.50, 39.09, 36.81, 33.40, 28.38, 27.15, 26.28.
中間体１９
２−プロペン酸、２−（ジメトキシホスフィニル）−、メチルエステル
機械的攪拌機、冷却器、温度コントローラー、およびＮ２注入口を備えた、四首丸底フラスコ（５Ｌ）に、パラホルムアルデヒド（４０.５ｇ、１.３５ｍｏｌ）、ＭｅＯＨ（２Ｌ）およびピペリジン（２ｍＬ）を満たした。反応混合物をＮ２下で３時間、加熱還流した。５０℃に冷却後、２−（ジメトキシホスホリル）アセテート（１５０ｇ、０.８２４ｍｏｌ）を１回で加えた。引き続き、反応混合物１８時間還流した。室温まで冷却後、反応溶液を減圧下で濃縮し、清澄な無色の油状物を得た。上記の油状物を、温度コントローラー、Ｎ２注入口、撹拌機およびＤｅａｎ−Ｓｔａｒｋ装置を備えた、四首丸底フラスコ（３Ｌ）の中で、乾燥トルエン（１Ｌ）中に溶解した。その溶液に、ＴｓＯＨ．Ｈ２Ｏ（５.２ｇ）を加えた。次いで、反応混合物を還流で１８時間共沸し、メタノールを除去した。室温まで冷却後、溶液を減圧下で濃縮し、黄色の油状物を得て、それを減圧下で蒸留し（１５０〜１５５℃で／０.２ｍｍＨｇ）、無色の油状物を生成物として得た（１３５.０ｇ、）。純度は９０％で以下の１Ｈ ＮＭＲに基づく。1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 7.0 (dd, J = 42.4 および 1.5 Hz, 1H), 6.73 (dd, J = 20.5 and 1.8 Hz, 1H), 3.80 (s, 6H), 3.76 (s, 3H).
機械的攪拌機、冷却器、温度コントローラー、およびＮ２注入口を備えた、四首丸底フラスコ（５Ｌ）に、パラホルムアルデヒド（４０.５ｇ、１.３５ｍｏｌ）、ＭｅＯＨ（２Ｌ）およびピペリジン（２ｍＬ）を満たした。反応混合物をＮ２下で３時間、加熱還流した。５０℃に冷却後、２−（ジメトキシホスホリル）アセテート（１５０ｇ、０.８２４ｍｏｌ）を１回で加えた。引き続き、反応混合物１８時間還流した。室温まで冷却後、反応溶液を減圧下で濃縮し、清澄な無色の油状物を得た。上記の油状物を、温度コントローラー、Ｎ２注入口、撹拌機およびＤｅａｎ−Ｓｔａｒｋ装置を備えた、四首丸底フラスコ（３Ｌ）の中で、乾燥トルエン（１Ｌ）中に溶解した。その溶液に、ＴｓＯＨ．Ｈ２Ｏ（５.２ｇ）を加えた。次いで、反応混合物を還流で１８時間共沸し、メタノールを除去した。室温まで冷却後、溶液を減圧下で濃縮し、黄色の油状物を得て、それを減圧下で蒸留し（１５０〜１５５℃で／０.２ｍｍＨｇ）、無色の油状物を生成物として得た（１３５.０ｇ、）。純度は９０％で以下の１Ｈ ＮＭＲに基づく。1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 7.0 (dd, J = 42.4 および 1.5 Hz, 1H), 6.73 (dd, J = 20.5 and 1.8 Hz, 1H), 3.80 (s, 6H), 3.76 (s, 3H).
中間体２０
シクロプロパ［ｄ］インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−１ａ，５（２Ｈ）−ジカルボン酸、８−シクロヘキシル−１，１２ｂ−ジヒドロ−１１−メトキシ−、５−（１，１−ジメチルエチル）１ａ−メチルエステル、（＋／−）
水素化ナトリウム（９６ｍｇ、４ｍｍｏｌ）を、攪拌した塩化トリメチルスルホキソニウム（５６７ｍｇ、４.４ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＳＯ（１０ｍＬ）懸濁液に、窒素下で加えた。生じた混合物を室温で３０〜４５分間攪拌し、次いで無溶媒の７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−６，１０−ジカルボン酸、１３−シクロヘキシル−３−メトキシ−、１０−（１，１−ジメチルエチル）６−メチルエステル（１.０、２ｍｍｏｌ）を少量ずつ加えた。懸濁液をＤＭＳＯ（５ｍＬ）で希釈し、５０℃で３〜４時間加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、水を加えた。固形物を分離し、それを濾過により回収し、水で洗浄し、次いで終夜、空気乾燥し、粗生成物を得た（１.１５ｇ）。この物質をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、３％ＭｅＯＨのＤＣＭ溶液）で精製し、純粋な表題化合物を得た（０.９６ｇ）。ＬＣ／ＭＳ：保持時間３.８１６分；ｍ／ｅ５１６（ＭＨ＋）。1H NMR (400 MHz, CDCl3)：生成物は相互変換する回転異性体として観察され、そのことは化合物のＮＭＲスペクトルからわかる。
水素化ナトリウム（９６ｍｇ、４ｍｍｏｌ）を、攪拌した塩化トリメチルスルホキソニウム（５６７ｍｇ、４.４ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＳＯ（１０ｍＬ）懸濁液に、窒素下で加えた。生じた混合物を室温で３０〜４５分間攪拌し、次いで無溶媒の７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−６，１０−ジカルボン酸、１３−シクロヘキシル−３−メトキシ−、１０−（１，１−ジメチルエチル）６−メチルエステル（１.０、２ｍｍｏｌ）を少量ずつ加えた。懸濁液をＤＭＳＯ（５ｍＬ）で希釈し、５０℃で３〜４時間加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、水を加えた。固形物を分離し、それを濾過により回収し、水で洗浄し、次いで終夜、空気乾燥し、粗生成物を得た（１.１５ｇ）。この物質をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、３％ＭｅＯＨのＤＣＭ溶液）で精製し、純粋な表題化合物を得た（０.９６ｇ）。ＬＣ／ＭＳ：保持時間３.８１６分；ｍ／ｅ５１６（ＭＨ＋）。1H NMR (400 MHz, CDCl3)：生成物は相互変換する回転異性体として観察され、そのことは化合物のＮＭＲスペクトルからわかる。
以下の手順は、ラセミ体のシクロプロパ［ｄ］インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−１ａ，５（２Ｈ）−ジカルボン酸、８−シクロヘキシル−１，１２ｂ−ジヒドロ−１１−メトキシ−、５−（１，１−ジメチルエチル）１a−メチルエステル、（＋／−）を効果的に溶解する方法の一例である。シクロプロパ［ｄ］インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−１ａ，５（２Ｈ）−ジカルボン酸、８−シクロヘキシル−１，１２ｂ−ジヒドロ−１１−メトキシ−、５−（１，１−ジメチルエチル）１a−メチルエステル、（＋／−）−の試料を、イソプロパノールおよびアセトニトリル（８：２）の混合物中に溶解し、最終濃度を２０ｍｇ／ｍＬとした。この混合物をプレパラティブ・キラルＳＦＣクロマトグラフィー・システムに注入し、それには以下の条件を用いた：
Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ ＯＪ−Ｈカラム、４.６×２５０ｍｍ、５μｍ；
移動相：８％ＭｅＯＨのＣＯ２溶液；
温度：３５℃；
流速：２ｍＬ／分で１６分間；
ＵＶモニターは２６０ｎｍ；
注入量：５μＬ［〜２０.０ｍｇ／ｍＬのＩＰＡ：ＡＣＮ（８：２）］。
Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ ＯＪ−Ｈカラム、４.６×２５０ｍｍ、５μｍ；
移動相：８％ＭｅＯＨのＣＯ２溶液；
温度：３５℃；
流速：２ｍＬ／分で１６分間；
ＵＶモニターは２６０ｎｍ；
注入量：５μＬ［〜２０.０ｍｇ／ｍＬのＩＰＡ：ＡＣＮ（８：２）］。
中間体２１
シクロプロパ［ｄ］インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−１ａ，５（２Ｈ）−ジカルボン酸、８−シクロヘキシル−１，１２ｂ−ジヒドロ−１１−メトキシ−、１a−メチルエステル、（＋／−）−
ＴＦＡ（５ｍＬ）を、（＋／−）８−シクロヘキシル−１，１ａ，２，１２ｂ−テトラヒドロ−１１−メトキシ−１ａ−（メトキシカルボニル）−シクロプロパ［ｄ］インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−５−カルボン酸、ｔｅｒｔ−ブチルエステル（５１５ｍｇ、１ｍｍｏｌ）の無水ＤＣＭ溶液（１０ｍＬ）に加えた。生じた溶液を室温で約８〜１２時間攪拌した。次いで、反応液を乾固するまで蒸発させ、表題化合物を得た（０.４７ｇ、１００％）。ＬＣ／ＭＳ：保持時間２.２４５分；ｍ／ｅ４６０（ＭＨ＋）。1H NMR (400 MHz, CDCl3)：化合物ＮＭＲスペクトルでは、生成物は相互変換する回転異性体の混合体として観察された。
ＴＦＡ（５ｍＬ）を、（＋／−）８−シクロヘキシル−１，１ａ，２，１２ｂ−テトラヒドロ−１１−メトキシ−１ａ−（メトキシカルボニル）−シクロプロパ［ｄ］インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−５−カルボン酸、ｔｅｒｔ−ブチルエステル（５１５ｍｇ、１ｍｍｏｌ）の無水ＤＣＭ溶液（１０ｍＬ）に加えた。生じた溶液を室温で約８〜１２時間攪拌した。次いで、反応液を乾固するまで蒸発させ、表題化合物を得た（０.４７ｇ、１００％）。ＬＣ／ＭＳ：保持時間２.２４５分；ｍ／ｅ４６０（ＭＨ＋）。1H NMR (400 MHz, CDCl3)：化合物ＮＭＲスペクトルでは、生成物は相互変換する回転異性体の混合体として観察された。
中間体２２
シクロプロパ［ｄ］インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−１ａ（２Ｈ）−カルボン酸、８−シクロヘキシル−１，１２ｂ−ジヒドロ−１１−メトキシ−５−［［［（メチルアミノ）スルホニル］アミノ］カルボニル］−、メチルエステル
８−シクロヘキシル−１，１ａ，２，１２ｂ−テトラヒドロ−１１−メトキシ−１ａ−（メトキシカルボニル）−シクロプロパ［ｄ］インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−５−カルボン酸（１４０ｍｇ、０.３１ｍｍｏｌ）およびＣＤＩ（６４ｍｇ、０.４０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（３ｍＬ）を、６０℃で１時間攪拌した。Ｎ−メチルスルファミド（６８ｍｇ、０.６２ｍｍｏｌ）およびＤＢＵ（７１.６ｍｇ、０.４７ｍｍｏｌ）を加え、混合物を６０℃で終夜攪拌した。反応液を冷水中に注ぎ、希塩酸で酸性化し、酢酸エチル中で抽出した。抽出物を希塩酸（０.１Ｎ）および食塩水で連続して洗浄し、次いで乾燥し（無水硫酸ナトリウム）、濾過し、蒸発させ、表題化合物を茶色の固形物として得た。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｅ ５５２（ＭＨ＋）。この物質をさらなる精製もせずに用いた。
８−シクロヘキシル−１，１ａ，２，１２ｂ−テトラヒドロ−１１−メトキシ−１ａ−（メトキシカルボニル）−シクロプロパ［ｄ］インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−５−カルボン酸（１４０ｍｇ、０.３１ｍｍｏｌ）およびＣＤＩ（６４ｍｇ、０.４０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（３ｍＬ）を、６０℃で１時間攪拌した。Ｎ−メチルスルファミド（６８ｍｇ、０.６２ｍｍｏｌ）およびＤＢＵ（７１.６ｍｇ、０.４７ｍｍｏｌ）を加え、混合物を６０℃で終夜攪拌した。反応液を冷水中に注ぎ、希塩酸で酸性化し、酢酸エチル中で抽出した。抽出物を希塩酸（０.１Ｎ）および食塩水で連続して洗浄し、次いで乾燥し（無水硫酸ナトリウム）、濾過し、蒸発させ、表題化合物を茶色の固形物として得た。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｅ ５５２（ＭＨ＋）。この物質をさらなる精製もせずに用いた。
中間体２３
シクロプロパ［ｄ］インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−１ａ（２Ｈ）−カルボン酸、８−シクロヘキシル−１，１２ｂ−ジヒドロ−１１−メトキシ−５−［［［（メチルアミノ）スルホニル］アミノ］カルボニル］−
シクロプロパ［ｄ］インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−１ａ（２Ｈ）−カルボン酸、８−シクロヘキシル−５−［［［（メチルアミノ）スルホニル］アミノ］カルボニル］−１，１２ｂ−ジヒドロ−１１−メトキシ−、メチルエステルをＴＨＦ、ＭｅＯＨ混合液（２ｍＬ、２ｍＬ）中に溶解した。次いで、２.５ＭのＮａＯＨ水（１.２ｍＬ、３ｍｍｏｌ）を加え、反応液を２２℃で２時間振盪した。次いで、その溶液を１ＭのＨＣｌ水（３ｍＬ）で中性化し、濃縮して、有機溶媒を除去した。残渣をＨ２Ｏでスラリーし、固形物を濾過により回収し、Ｈ２Ｏで洗浄し、乾燥し、表題化合物を得た（１６０ｍｇ、０.３０ｍｍｏｌ）。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｅ ５３８（ＭＨ＋）。この物質をさらなる精製もせずに用いた。
シクロプロパ［ｄ］インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−１ａ（２Ｈ）−カルボン酸、８−シクロヘキシル−５−［［［（メチルアミノ）スルホニル］アミノ］カルボニル］−１，１２ｂ−ジヒドロ−１１−メトキシ−、メチルエステルをＴＨＦ、ＭｅＯＨ混合液（２ｍＬ、２ｍＬ）中に溶解した。次いで、２.５ＭのＮａＯＨ水（１.２ｍＬ、３ｍｍｏｌ）を加え、反応液を２２℃で２時間振盪した。次いで、その溶液を１ＭのＨＣｌ水（３ｍＬ）で中性化し、濃縮して、有機溶媒を除去した。残渣をＨ２Ｏでスラリーし、固形物を濾過により回収し、Ｈ２Ｏで洗浄し、乾燥し、表題化合物を得た（１６０ｍｇ、０.３０ｍｍｏｌ）。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｅ ５３８（ＭＨ＋）。この物質をさらなる精製もせずに用いた。
中間体２４
シクロプロパ［ｄ］インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−１ａ（２Ｈ）−カルボン酸、８−シクロヘキシル−５−［［［（ベンジルアミノ）スルホニル］アミノ］カルボニル］−１，１２ｂ−ジヒドロ−１１−（メトキシ）−１２−（メトキシ）−、メチルエステル、（＋／−）−
（＋／−）８−シクロヘキシル−１，１ａ，２，１２ｂ−テトラヒドロ−１１−メトキシ−１ａ−（メトキシカルボニル）−シクロプロパ［ｄ］インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−５−カルボン酸（２００ｍｇ、０.４４ｍｍｏｌ）およびＣＤＩ（９２ｍｇ、０.５７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（５ｍＬ）を、６０℃で１時間攪拌した。次いで、Ｎ−ベンジルスルファミド（１６４ｍｇ、０.８８ｍｍｏｌ）およびＤＢＵ（１００ｍｇ、０.６６ｍｍｏｌ）を加え、生じた混合物を６０℃で終夜攪拌した。反応液を冷水中に注ぎ、希塩酸で酸性化し、酢酸エチル中で抽出した。有機相を塩酸（０.１Ｎ）および食塩水で洗浄し、乾燥し（硫酸ナトリウム）、減圧下で蒸発させ、表題化合物を茶色の固形物として得た。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｅ ６２８（ＭＨ＋）。
（＋／−）８−シクロヘキシル−１，１ａ，２，１２ｂ−テトラヒドロ−１１−メトキシ−１ａ−（メトキシカルボニル）−シクロプロパ［ｄ］インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−５−カルボン酸（２００ｍｇ、０.４４ｍｍｏｌ）およびＣＤＩ（９２ｍｇ、０.５７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（５ｍＬ）を、６０℃で１時間攪拌した。次いで、Ｎ−ベンジルスルファミド（１６４ｍｇ、０.８８ｍｍｏｌ）およびＤＢＵ（１００ｍｇ、０.６６ｍｍｏｌ）を加え、生じた混合物を６０℃で終夜攪拌した。反応液を冷水中に注ぎ、希塩酸で酸性化し、酢酸エチル中で抽出した。有機相を塩酸（０.１Ｎ）および食塩水で洗浄し、乾燥し（硫酸ナトリウム）、減圧下で蒸発させ、表題化合物を茶色の固形物として得た。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｅ ６２８（ＭＨ＋）。
中間体２５
シクロプロパ［ｄ］インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−１ａ（２Ｈ）−カルボン酸、８−シクロヘキシル−１，１２ｂ−ジヒドロ−１１−メトキシ−５−［［［［（フェニルメチル）アミノ］スルホニル］アミノ］カルボニル］−、（＋／−）−
表題化合物を、（＋／−）８−シクロヘキシル−１，１ａ，２，１２ｂ−テトラヒドロ−１１−メトキシ−１ａ−（メトキシカルボニル）−シクロプロパ［ｄ］インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−５−カルボン酸から出発して、シクロプロパ［ｄ］インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−１ａ（２Ｈ）−カルボン酸、８−シクロヘキシル−５−［［［（メチルアミノ）スルホニル］アミノ］カルボニル］−１，１２ｂ−ジヒドロ−１１−メトキシ−シクロプロパ［ｄ］インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−１ａ（２Ｈ）−カルボン酸で記載したのと同様の手順を用いて製造した。ESI-MS m/e 613 (MH+), 1H NMR (500 MHz, MeOD) δ ppm 1.22 - 2.20 (m, 13 H) 3.27 - 3.31 (m, 1 H) 3.47 (d, J=14.95 Hz, 0.6 H) 3.92 (d, J=2.44 Hz, 3 H) 4.04 (d, 0.4 H) 4.31 (d, J=2.75 Hz, 2 H) 5.24 (d, 0.4 H) 5.48 (d, 0.6 H) 7.02 (d, 1 H) 7.17 (d, J=2.75 Hz, 1 H) 7.19 - 7.35 (m, 5 H) 7.39 (t, J=7.48 Hz, 2 H) 7.45 - 7.52 (m, 1 H) 7.80 (d, J=1.53 Hz, 0.4 H) 7.85 (dd, J=8.39, 6.87 Hz, 1 H) 8.22 (d, J=1.53 Hz, 0.6 H).
表題化合物を、（＋／−）８−シクロヘキシル−１，１ａ，２，１２ｂ−テトラヒドロ−１１−メトキシ−１ａ−（メトキシカルボニル）−シクロプロパ［ｄ］インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−５−カルボン酸から出発して、シクロプロパ［ｄ］インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−１ａ（２Ｈ）−カルボン酸、８−シクロヘキシル−５−［［［（メチルアミノ）スルホニル］アミノ］カルボニル］−１，１２ｂ−ジヒドロ−１１−メトキシ−シクロプロパ［ｄ］インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−１ａ（２Ｈ）−カルボン酸で記載したのと同様の手順を用いて製造した。ESI-MS m/e 613 (MH+), 1H NMR (500 MHz, MeOD) δ ppm 1.22 - 2.20 (m, 13 H) 3.27 - 3.31 (m, 1 H) 3.47 (d, J=14.95 Hz, 0.6 H) 3.92 (d, J=2.44 Hz, 3 H) 4.04 (d, 0.4 H) 4.31 (d, J=2.75 Hz, 2 H) 5.24 (d, 0.4 H) 5.48 (d, 0.6 H) 7.02 (d, 1 H) 7.17 (d, J=2.75 Hz, 1 H) 7.19 - 7.35 (m, 5 H) 7.39 (t, J=7.48 Hz, 2 H) 7.45 - 7.52 (m, 1 H) 7.80 (d, J=1.53 Hz, 0.4 H) 7.85 (dd, J=8.39, 6.87 Hz, 1 H) 8.22 (d, J=1.53 Hz, 0.6 H).
中間体２６
シクロプロパ［ｄ］インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−１ａ（２Ｈ）−カルボン酸、８−シクロヘキシル−５−［［（シクロプロピルスルホニル）アミノ］カルボニル］−１，１２ｂ−ジヒドロ−１１−メトキシ−、（＋／−）−
（＋／−）８−シクロヘキシル−１，１ａ，２，１２ｂ−テトラヒドロ−１１−メトキシ−１ａ−（メトキシカルボニル）−シクロプロパ［ｄ］インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−５−カルボン酸（１当量）、およびカルボニルジイミダゾール（１.５当量）を混合した無水ＴＨＦ溶液を、５０℃で３０分間加熱し、室温まで冷却した。次いで、シクロプロパンスルホンアミド（１当量）および１，８−ジアザビシクロ［５.４.０］ウンデカ-７-エン（２当量）を連続して加えた。生じた混合物を室温で終夜攪拌した。酸性水ワークアップをした後、粗生成物をｐｒｅｐＨＰＬＣで精製して得た。次いで、ＮａＯＨ（１Ｎ）のＴＨＦ−ＭｅＯＨ溶液を用いて、中間体エステルを加水分解し、表題化合物を得た。ＬＣ／ＭＳ：保持時間：２.０３０分；ｍ／ｅ５４９（ＭＨ＋）。1H NMR (400 MHz, CDCl3)：生成物は相互変換する回転異性体として観察され、そのことは化合物のＮＭＲスペクトルからわかる。
（＋／−）８−シクロヘキシル−１，１ａ，２，１２ｂ−テトラヒドロ−１１−メトキシ−１ａ−（メトキシカルボニル）−シクロプロパ［ｄ］インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−５−カルボン酸（１当量）、およびカルボニルジイミダゾール（１.５当量）を混合した無水ＴＨＦ溶液を、５０℃で３０分間加熱し、室温まで冷却した。次いで、シクロプロパンスルホンアミド（１当量）および１，８−ジアザビシクロ［５.４.０］ウンデカ-７-エン（２当量）を連続して加えた。生じた混合物を室温で終夜攪拌した。酸性水ワークアップをした後、粗生成物をｐｒｅｐＨＰＬＣで精製して得た。次いで、ＮａＯＨ（１Ｎ）のＴＨＦ−ＭｅＯＨ溶液を用いて、中間体エステルを加水分解し、表題化合物を得た。ＬＣ／ＭＳ：保持時間：２.０３０分；ｍ／ｅ５４９（ＭＨ＋）。1H NMR (400 MHz, CDCl3)：生成物は相互変換する回転異性体として観察され、そのことは化合物のＮＭＲスペクトルからわかる。
中間体２７
３，８−ジアザビシクロ［３.２.１］オクタン、３−メチル−８−（フェニルメチル）−
シス−１−ベンジル−２，５−ビス（クロロメチル）ピロリジン塩酸塩（３７.５ｇ、０.１３ｍｏｌ）（国際公開第ＷＯ２００２／３２９０２号に記載されたのと同様に製造）を、機械的攪拌機、還流冷却器、および温度計を備えた３首丸底フラスコ（５Ｌ）の中、ＣＨ３ＣＮ（９００ｍＬ）中で懸濁した。攪拌した懸濁液を５０℃に加温し、ＮａＨＣＯ３（９７ｇ、１.１ｍｏｌ）を加え、懸濁液を７０℃に加温した。ＮａＩ（５０ｇ、０.３３ｍｏｌ）を加え、７０℃で５分間攪拌し、そして冷却器の上に滴下漏斗を装着した。滴下漏斗に４０％ＭｅＮＨ２水（４８ｍＬ、０.５５ｍｏｌ）のＣＨ３ＣＮ溶液（８５０ｍＬ）を加え、この溶液を滴下して加えた（滴下の速度は１０〜１５ｍｌ／分を維持した）。７５分後に添加が完了し（その時点で反応液は室温まで冷却）、固形物を濾過し、溶媒を〜８００ｍＬまで濃縮した。反応液をＥｔＯＡｃ（８００ｍＬ）中に注ぎ、１ＮのＮａＯＨ（２×１００ｍＬ）で洗浄した。水相をＥｔＯＡｃで再抽出し（２×１００ｍＬ）、有機相を合わせて、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮した。生じた残渣をシリカゲル（６２０ｇ）に導入し、２.８％ＭｅＯＨ／０.４％濃ＮＨ４ＯＨのＣＨＣｌ３溶液（総量で６Ｌ）で溶離した。純粋なフラクションを回収した（２Ｌ〜４Ｌ）。濃縮して８.７６ｇの表題化合物を茶色の油状物として得た（収率３２％）。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 1.79 - 1.87 (m, 2 H) 1.92 - 1.99 (m, 2 H) 2.23 (s, 3 H) 2.27 - 2.37 (m, 2 H) 2.54 - 2.63 (m, 2 H) 3.10 (s, 2 H) 3.52 (s, 2 H) 7.20 - 7.26 (m, 1 H) 7.30 (t, J=7.30 Hz, 2 H) 7.36 - 7.42 (m, 2 H). ＬＣ方法：溶媒Ａ＝１０％ＭｅＯＨ／９０％Ｈ２Ｏ／０.１％ＴＦＡ、溶媒Ｂ＝９０％ＭｅＯＨ／１０％Ｈ２Ｏ／０.１％ＴＦＡ、初期％Ｂ＝０％、最終％Ｂ＝１００、流速＝４ｍｌ／分、グラジエント時間＝２分、ラン時間＝３分、カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ−Ｌｕｎａ １０ μ Ｃ１８ ５０ｍｍ×３.０ｍｍ、Ｒｔ＝０.２３分；ＭＳ：（ＥＳ＋）ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋＝２１７．３。さらなる６.１ｇの混合フラクションをカラムから得た（＞８０％純粋、１Ｈ ＮＭＲ積分による）。
シス−１−ベンジル−２，５−ビス（クロロメチル）ピロリジン塩酸塩（３７.５ｇ、０.１３ｍｏｌ）（国際公開第ＷＯ２００２／３２９０２号に記載されたのと同様に製造）を、機械的攪拌機、還流冷却器、および温度計を備えた３首丸底フラスコ（５Ｌ）の中、ＣＨ３ＣＮ（９００ｍＬ）中で懸濁した。攪拌した懸濁液を５０℃に加温し、ＮａＨＣＯ３（９７ｇ、１.１ｍｏｌ）を加え、懸濁液を７０℃に加温した。ＮａＩ（５０ｇ、０.３３ｍｏｌ）を加え、７０℃で５分間攪拌し、そして冷却器の上に滴下漏斗を装着した。滴下漏斗に４０％ＭｅＮＨ２水（４８ｍＬ、０.５５ｍｏｌ）のＣＨ３ＣＮ溶液（８５０ｍＬ）を加え、この溶液を滴下して加えた（滴下の速度は１０〜１５ｍｌ／分を維持した）。７５分後に添加が完了し（その時点で反応液は室温まで冷却）、固形物を濾過し、溶媒を〜８００ｍＬまで濃縮した。反応液をＥｔＯＡｃ（８００ｍＬ）中に注ぎ、１ＮのＮａＯＨ（２×１００ｍＬ）で洗浄した。水相をＥｔＯＡｃで再抽出し（２×１００ｍＬ）、有機相を合わせて、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮した。生じた残渣をシリカゲル（６２０ｇ）に導入し、２.８％ＭｅＯＨ／０.４％濃ＮＨ４ＯＨのＣＨＣｌ３溶液（総量で６Ｌ）で溶離した。純粋なフラクションを回収した（２Ｌ〜４Ｌ）。濃縮して８.７６ｇの表題化合物を茶色の油状物として得た（収率３２％）。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 1.79 - 1.87 (m, 2 H) 1.92 - 1.99 (m, 2 H) 2.23 (s, 3 H) 2.27 - 2.37 (m, 2 H) 2.54 - 2.63 (m, 2 H) 3.10 (s, 2 H) 3.52 (s, 2 H) 7.20 - 7.26 (m, 1 H) 7.30 (t, J=7.30 Hz, 2 H) 7.36 - 7.42 (m, 2 H). ＬＣ方法：溶媒Ａ＝１０％ＭｅＯＨ／９０％Ｈ２Ｏ／０.１％ＴＦＡ、溶媒Ｂ＝９０％ＭｅＯＨ／１０％Ｈ２Ｏ／０.１％ＴＦＡ、初期％Ｂ＝０％、最終％Ｂ＝１００、流速＝４ｍｌ／分、グラジエント時間＝２分、ラン時間＝３分、カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ−Ｌｕｎａ １０ μ Ｃ１８ ５０ｍｍ×３.０ｍｍ、Ｒｔ＝０.２３分；ＭＳ：（ＥＳ＋）ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋＝２１７．３。さらなる６.１ｇの混合フラクションをカラムから得た（＞８０％純粋、１Ｈ ＮＭＲ積分による）。
中間体２８
３，８−ジアザビシクロ［３.２.１］オクタン、３−メチル−、二塩酸塩
Ｎ−メチル−Ｎ−ベンジルビシクロジアミン、（１４.２２ｇ、６５.７ｍＭｏｌ）を６５０ｍｌのメタノール中に溶解し、１７ｍｌの塩酸水（１２Ｍ）を加えた。溶液を窒素下で２Ｌのパール（Parr）ボトル中に入れ、炭素上の２０％パラジウム水酸化物（３.６６ｇ）を反応液に加えた。混合物を６０ｐｓｉｇの水素で１７時間、パール・シェイカーに入れた。反応液が完了したことを、ＴＬＣ分析［シリカゲルプレートで溶離し、２Ｍアンモニア（１０容量部）のメタノール溶液中であって、クロロホルム（９０容量部）が溶解］により判断した。反応液をセライトのプラグに通じて濾過し、次いでそれを水およびメタノールで連続してすすいだ。濾液を合わせて、減圧下で濃縮し、メタノールおよびベンゼンを加えて、均一な溶液を得た。塩酸（２.０Ｍ）のジエチルエーテル溶液（７５ｍＬ）を次いで加えた。揮発物を生成溶液から減圧下で除去した。メタノール／ベンゼン混合物を用いて、生成溶液からの水の共沸を繰り返して、淡黄色の固形物を徐々に得た。固形生成物である３−メチル−３，８−ジアザビシクロ［３.２.１］オクタンを減圧下で終夜乾燥して、吸湿性の固形物を得た（１１.９８ｇ、９１％）。生成物をフラスコから除去し、その吸湿性に起因して、窒素下のグローブ・バッグ（glove bag）中でボトルに入れた。1H NMR (500 MHz, DMSO-D6) δ ppm 1.96 - 2.14 (m, 2 H) 2.34 (d, J=8.24 Hz, 2 H) 2.66 (s, 3 H) 3.46 (d, J=11.90 Hz, 2 H) 3.58 (s, 3 H, H2Oを含む) 4.17 (s, 2 H) 9.92 (s, 1 H) 10.21 (s, 1 H) 11.39 (s, 1H); 13C NMR (126 MHz, DMSO-D6) δ ppm 24.04 (s, 1 C) 43.49 (s, 1 C) 52.50 (s, 1 C) 54.47 (s, 1 C).
Ｎ−メチル−Ｎ−ベンジルビシクロジアミン、（１４.２２ｇ、６５.７ｍＭｏｌ）を６５０ｍｌのメタノール中に溶解し、１７ｍｌの塩酸水（１２Ｍ）を加えた。溶液を窒素下で２Ｌのパール（Parr）ボトル中に入れ、炭素上の２０％パラジウム水酸化物（３.６６ｇ）を反応液に加えた。混合物を６０ｐｓｉｇの水素で１７時間、パール・シェイカーに入れた。反応液が完了したことを、ＴＬＣ分析［シリカゲルプレートで溶離し、２Ｍアンモニア（１０容量部）のメタノール溶液中であって、クロロホルム（９０容量部）が溶解］により判断した。反応液をセライトのプラグに通じて濾過し、次いでそれを水およびメタノールで連続してすすいだ。濾液を合わせて、減圧下で濃縮し、メタノールおよびベンゼンを加えて、均一な溶液を得た。塩酸（２.０Ｍ）のジエチルエーテル溶液（７５ｍＬ）を次いで加えた。揮発物を生成溶液から減圧下で除去した。メタノール／ベンゼン混合物を用いて、生成溶液からの水の共沸を繰り返して、淡黄色の固形物を徐々に得た。固形生成物である３−メチル−３，８−ジアザビシクロ［３.２.１］オクタンを減圧下で終夜乾燥して、吸湿性の固形物を得た（１１.９８ｇ、９１％）。生成物をフラスコから除去し、その吸湿性に起因して、窒素下のグローブ・バッグ（glove bag）中でボトルに入れた。1H NMR (500 MHz, DMSO-D6) δ ppm 1.96 - 2.14 (m, 2 H) 2.34 (d, J=8.24 Hz, 2 H) 2.66 (s, 3 H) 3.46 (d, J=11.90 Hz, 2 H) 3.58 (s, 3 H, H2Oを含む) 4.17 (s, 2 H) 9.92 (s, 1 H) 10.21 (s, 1 H) 11.39 (s, 1H); 13C NMR (126 MHz, DMSO-D6) δ ppm 24.04 (s, 1 C) 43.49 (s, 1 C) 52.50 (s, 1 C) 54.47 (s, 1 C).
中間体２９および３０
３，８−ジアザビシクロ［３.２.１］オクタン−３−カルボン酸、フェニルメチルエステルおよび３−（フェニルメチル）−３，８−ジアザビシクロ［３.２.１］オクタン
トリエチルアミン（１.４４ｍＬ、１０.３６３ｍｍｏｌ）を、８−Ｂｏｃ−３，８−ジアザ−ビシクロ［３.２.１］オクタン（２.０ｇ、９.４２１ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２溶液（２０ｍＬ）に加え、クロロギ酸ベンジル（１.４６ｍＬ、１０.３６３ｍｍｏｌ）を０℃で滴下して加え、反応混合物を０℃で０.５時間攪拌し、次いで室温まで加温し、攪拌を３日間続けた。次いで、反応混合物を水でクエンチし、ＨＣｌ（１Ｎ）溶液で酸性化した。有機層を分離し、食塩水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濃縮し、粗生成物として無色の濃い油状物を得た。この物質７０ｍｇを次いで１，２−ジクロロエタン（２ｍＬ）中に溶解し、ＴＦＡ（０.５ｍＬ）を加えた。反応混合物を室温で２時間攪拌した。溶媒およびＴＦＡを次いで蒸発させ、２つの表題化合物の混合物を無色の濃い油状物として得た。
トリエチルアミン（１.４４ｍＬ、１０.３６３ｍｍｏｌ）を、８−Ｂｏｃ−３，８−ジアザ−ビシクロ［３.２.１］オクタン（２.０ｇ、９.４２１ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２溶液（２０ｍＬ）に加え、クロロギ酸ベンジル（１.４６ｍＬ、１０.３６３ｍｍｏｌ）を０℃で滴下して加え、反応混合物を０℃で０.５時間攪拌し、次いで室温まで加温し、攪拌を３日間続けた。次いで、反応混合物を水でクエンチし、ＨＣｌ（１Ｎ）溶液で酸性化した。有機層を分離し、食塩水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濃縮し、粗生成物として無色の濃い油状物を得た。この物質７０ｍｇを次いで１，２−ジクロロエタン（２ｍＬ）中に溶解し、ＴＦＡ（０.５ｍＬ）を加えた。反応混合物を室温で２時間攪拌した。溶媒およびＴＦＡを次いで蒸発させ、２つの表題化合物の混合物を無色の濃い油状物として得た。
中間体３１
スルホンアミドを作るための一般的な手順
酸（１当量）およびカルボニルジイミダゾール（１.５当量）の混合物の無水ＴＨＦ溶液を、５０℃で３０分間加熱し、室温まで冷却した。次いで、スルファミド（Ｒ＝ＮＲ２）またはスルホンアミド（Ｒ＝アルキルまたはアリール）のいずれかを１当量、およびＤＢＵの２当量を連続して加えた。生じた混合物を室温で終夜攪拌した。酸性水でワークアップした後、単離した粗生成物をｐｒｅｐ.ＨＰＬＣで精製して、表題の中間体を得た。
酸（１当量）およびカルボニルジイミダゾール（１.５当量）の混合物の無水ＴＨＦ溶液を、５０℃で３０分間加熱し、室温まで冷却した。次いで、スルファミド（Ｒ＝ＮＲ２）またはスルホンアミド（Ｒ＝アルキルまたはアリール）のいずれかを１当量、およびＤＢＵの２当量を連続して加えた。生じた混合物を室温で終夜攪拌した。酸性水でワークアップした後、単離した粗生成物をｐｒｅｐ.ＨＰＬＣで精製して、表題の中間体を得た。
中間体３２
酸を作るための一般的な手順
ＮａＯＨ（１Ｎ）のＴＨＦ−ＭｅＯＨ溶液を用いて、メチルエステルを加水分解した。
ＮａＯＨ（１Ｎ）のＴＨＦ−ＭｅＯＨ溶液を用いて、メチルエステルを加水分解した。
中間体３３
無溶媒のＣＤＩ（０.０４９ｇ、０.３０２ｍｍｏｌ）を攪拌した、酸（０.０９２ｇ、０.２００ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（１ｍｌ）に加え、混合物を５０℃で３０分間加熱し、次いで室温まで冷却した。次いで、Ｎ−シクロプロピル−Ｎ−メチルスルファミド（０.０４５１ｇ、０.３００ｍｍｏｌ）およびＤＢＵ（０.０６０ｍｌ、０.４００ｍｍｏｌ）を連続して加えた。混合物を１〜２時間、超音波処理し、次いで室温で終夜攪拌した。反応液をＭｅＯＨ（０.５ｍｌ）でクエンチし、次いでＨＣｌ（１Ｎ）で酸性化し、ＥｔＯＡｃ（２×２５ｍＬ）で抽出し、水および食塩水で洗浄し、乾燥した（Ｎａ２ＳＯ４）。粗生成物（０.１２３ｇ）をシリカゲル・フラッシュ・クロマトグラフィー（５％ＭｅＯＨのＤＣＭ溶液中）で精製し、目的の生成物をオフ・ホワイトの固形物として得た（０.１０１ｇ、８５％）。
中間体３４
ＮａＯＨ（１Ｎ、２ｍＬ、２.０００ｍｍｏｌ）を窒素下で、攪拌した、メチルエステル（０.０９８ｇ、０.１６６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ−ＭｅＯＨ溶液に加えた。混合物を室温で２時間攪拌し、次いでＨＣｌ（１Ｎ、３ｍｌ）で酸性化し、ＥｔＯＡｃ（２×２５ｍｌ）で抽出し、水および食塩水で洗浄し、乾燥した（ＭｇＳＯ４）。溶媒を蒸発させ、酸をオフ・ホワイトの固形物として得た（０.０９４２ｇ、９８％）。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｅ５７８（ＭＨ＋）。ＬＣ／ＭＳ方法：出発％Ｂ：０、最終％Ｂ：１００；グラジエント時間：３分；停止時間：４分；流速：４ｍｌ／分；波長：２２０；溶媒Ａ：１０％ＭｅＯＨ／９０％Ｈ２Ｏ／０.１％トリフルオロ酢酸；溶媒Ｂ：１０％Ｈ２Ｏ／９０％ＭｅＯＨ／０.１％トリフルオロ酢酸；カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ４.６×５０ｍｍ Ｓ５。
中間体３５
ｔ−ブタノール（１.３５ｍＬ、１４ｍｍｏｌ）を、ＣＳＩ（１.２４ｍＬ、１４ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２溶液（１０ｍＬ）に０℃で滴下して加えた。生成溶液を０℃で２時間攪拌した。Ｎ−メチルプロパン−２−アミン（１.５７ｍｌ、１４.１３ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（２.１６７ｍｌ、１５.５４ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（３ｍｌ）溶液を滴下して加えた。生成した反応混合液を室温で２時間攪拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、冷ＨＣｌ（１Ｎ）および食塩水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、溶媒を除去し、残渣をＢｉｏｔａｇｅ ４０Ｍカラム［ＥｔＯＡｃ−ＭｅＯＨ（９０−１０）／ヘキサン５％〜１００％］により精製し、生成物を無色のゲルとして得た（２.３ｇ、６５％）。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 1.19 (d, J=6.55 Hz, 6 H) 1.49 (s, 9 H) 2.90 (s, 3 H) 4.05 - 4.26 (m, 1 H) 7.02 (br. s., 1 H).
中間体３６
ｔｅｒｔ−ブチルＮ−イソプロピル−Ｎ−メチルスルファモイルカルバメート（２.３ｇ、９.１２ｍｍｏｌ）に、冷ＨＣｌ（６ｍＬ、２４.００ｍｍｏｌ）を加え、室温で２時間攪拌し、溶媒を除去し、生成物を淡褐色の固形物として得た（１.３８ｇ、９９％）。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 1.16 (d, J=6.80 Hz, 5 H) 2.72 (s, 3 H) 4.16 (dt, J=13.53, 6.70 Hz, 1 H) 4.43 (br. s., 1 H).
中間体３７
ＣＤＩおよびＤＢＵを用いて、生成物（０.２６１ｇ、８１％）を酸（０.２５ｇ、０.５４ｍｍｏｌ）およびアミンから作った。ＬＣ−ＭＳ保持時間：３.６３５分；ＭＳｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）５９４。ＨＮＭＲは、化合物が回転異性体として存在することを示した（〜４／３）。ＬＣ／ＭＳ方法：出発％Ｂ：０、最終％Ｂ：１００；グラジエント時間：３分；停止時間：４分；流速：４ｍｌ／分；波長：２２０；溶媒Ａ：１０％ＭｅＯＨ／９０％Ｈ２Ｏ／０.１％トリフルオロ酢酸；溶媒Ｂ：１０％Ｈ２Ｏ／９０％ＭｅＯＨ／０.１％トリフルオロ酢酸；カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ ４.６×５０ｍｍ Ｓ５。
中間体３８
ＮａＯＨのＴＨＦ／ＭｅＯＨ溶液を用いて、酸（０.２２ｇ、８７％）をエステル（０.２５８ｇ、０.４３５ｍｍｏｌ）から作った。その酸を淡黄色の固形物として単離した。ＬＣ−ＭＳ保持時間：３.６０８分；ＭＳ ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）５８０。ＬＣ／ＭＳ方法：出発％Ｂ：０、最終％Ｂ：１００；グラジエント時間：３分；停止時間：４分；流速：４ｍｌ／分；波長：２２０；溶媒Ａ：１０％ＭｅＯＨ／９０％Ｈ２Ｏ／０.１％トリフルオロ酢酸；溶媒Ｂ：１０％Ｈ２Ｏ／９０％ＭｅＯＨ／０.１％トリフルオロ酢酸；カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ ４.６×５０ｍｍ Ｓ５。１Ｈ ＮＭＲは回転異性体として存在した（〜１／２）。主要な異性体： 1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 0.41 (t, J=6.30 Hz, 1 H) 1.08 - 2.15 (m, 17 H) 2.63 - 2.80 (m, 1 H) 2.84 - 2.96 (m, 1 H) 3.04 (s, 3 H) 3.84 (s, 3 H) 4.03 (d, J=14.86 Hz, 1 H) 4.22 - 4.41 (m, 1 H) 5.35 (d, J=15.11 Hz, 1 H) 6.86 (dd, J=8.44, 2.39 Hz, 1 H) 6.98 (d, J=2.27 Hz, 1 H) 7.20 (d, J=8.56 Hz, 1 H) 7.67 (d, J=8.31 Hz, 1 H) 7.81 - 7.89 (m, 1 H) 8.10 (s, 1 H).
酸誘導体（１当量）を、対応するアミン（１.２当量）、トリエチルアミン（２〜３当量）およびＴＢＴＵ（１.３当量）と、無水ＤＭＦ中で合わせて、室温で１〜２時間攪拌し、アミドカップリングを完了させた。単離した粗生成物を、ｐｒｅｐ.ＨＰＬＣで精製し、目的のアミドを得た。
実施例１
シクロプロパ［ｄ］インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−５−カルボキサミド、８−シクロヘキシル−Ｎ−［（ジメチルアミノ）スルホニル］−１，１ａ，２，１２ｂ−テトラヒドロ−１１−メトキシ−１ａ−［（３−メチル−３，８−ジアザビシクロ［３.２.１］オクタ−８−イル）カルボニル］−、（＋／−）−
ＴＢＴＵ（４３.７ｍｇ、０.１３６ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０.０９５ｍＬ、０.５４４ｍｍｏｌ）を、（＋／−）シクロプロパ［ｄ］インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−１ａ（２Ｈ）−カルボン酸、８−シクロヘキシル−５−［［［（ジメチルアミノ）スルホニル］アミノ］カルボニル］−１，１２ｂ−ジヒドロ−１１−メトキシ−（５０ｍｇ、０.０９０６ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ溶液中（２.０ｍＬ）に加えた。反応混合物を室温で１５分間攪拌した。次いで、３−メチル−３，８−ジアザ−ビシクロ［３.２.１］オクタン二塩酸塩（J & W PharmLab, LLC Morrisville, PA 19067-3620）（２７.１ｍｇ、０.１３６ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で３時間攪拌した。それを次いで濃縮し、その残渣をプレパラティブ逆相ＨＰＬＣにより精製し、最終生成物として黄色の固形物を得た（３２ｍｇ、収率４６％）。ＭＳ ｍ／ｚ６６０（ＭＨ＋）、保持時間：２.４４５分。1H NMR (300 MHz, MeOD) δ ppm 0.20 (m, 0.23 H) 1.11 - 2.25 (m, 15.77 H) 2.58 (m, 0.23 H) 2.69 (m, 0.77 H) 2.75 - 3.11 (m, 10 H) 3.28 - 3.75 (m, 5 H) 3.91 (s, 2.31 H) 3.92 (s, 0.69 H) 4.15 - 4.37 (m, 1 H) 4.68 (m ,br, 1 H) 4.94 - 5.00 (m, 0.23 H) 5.16 (d, J=15.00 Hz, 0.77 H) 7.00 - 7.09 (m, 1 H) 7.18 (d, J=2.56 Hz, 0.23 H) 7.21 (d, J=2.56 Hz, 0.77 H) 7.33 (d, J=8.41 Hz, 0.77 H) 7.35 (d, J=8.42 Hz, 0.23 H) 7.57 (dd, J=8.42, 1.46 Hz, 0.77 H) 7.62 (dd, J=8.78, 1.46 Hz, 0.23 H) 7.91 (d, J=8.42 Hz, 0.77 H) 7.93 (d, J=8.42 Hz, 0.23 H) 8.00 (s, 0.77 H) 8.07 (s, 0.23 H).
ＴＢＴＵ（４３.７ｍｇ、０.１３６ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０.０９５ｍＬ、０.５４４ｍｍｏｌ）を、（＋／−）シクロプロパ［ｄ］インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−１ａ（２Ｈ）−カルボン酸、８−シクロヘキシル−５−［［［（ジメチルアミノ）スルホニル］アミノ］カルボニル］−１，１２ｂ−ジヒドロ−１１−メトキシ−（５０ｍｇ、０.０９０６ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ溶液中（２.０ｍＬ）に加えた。反応混合物を室温で１５分間攪拌した。次いで、３−メチル−３，８−ジアザ−ビシクロ［３.２.１］オクタン二塩酸塩（J & W PharmLab, LLC Morrisville, PA 19067-3620）（２７.１ｍｇ、０.１３６ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で３時間攪拌した。それを次いで濃縮し、その残渣をプレパラティブ逆相ＨＰＬＣにより精製し、最終生成物として黄色の固形物を得た（３２ｍｇ、収率４６％）。ＭＳ ｍ／ｚ６６０（ＭＨ＋）、保持時間：２.４４５分。1H NMR (300 MHz, MeOD) δ ppm 0.20 (m, 0.23 H) 1.11 - 2.25 (m, 15.77 H) 2.58 (m, 0.23 H) 2.69 (m, 0.77 H) 2.75 - 3.11 (m, 10 H) 3.28 - 3.75 (m, 5 H) 3.91 (s, 2.31 H) 3.92 (s, 0.69 H) 4.15 - 4.37 (m, 1 H) 4.68 (m ,br, 1 H) 4.94 - 5.00 (m, 0.23 H) 5.16 (d, J=15.00 Hz, 0.77 H) 7.00 - 7.09 (m, 1 H) 7.18 (d, J=2.56 Hz, 0.23 H) 7.21 (d, J=2.56 Hz, 0.77 H) 7.33 (d, J=8.41 Hz, 0.77 H) 7.35 (d, J=8.42 Hz, 0.23 H) 7.57 (dd, J=8.42, 1.46 Hz, 0.77 H) 7.62 (dd, J=8.78, 1.46 Hz, 0.23 H) 7.91 (d, J=8.42 Hz, 0.77 H) 7.93 (d, J=8.42 Hz, 0.23 H) 8.00 (s, 0.77 H) 8.07 (s, 0.23 H).
実施例２
３，８−ジアザビシクロ［３.２.１］オクタン−８−カルボン酸、３−［［８−シクロヘキシル−５−［［［（ジメチルアミノ）スルホニル］アミノ］カルボニル］−１，１２ｂ−ジヒドロ−１１−メトキシシクロプロパ［ｄ］インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−１ａ（２Ｈ）−イル］カルボニル］−、１，１−ジメチルエチルエステル、（＋／−）−
ＴＢＴＵ（１３１ｍｇ、０.４０８ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０.２３７ｍＬ、１.３６ｍｍｏｌ）を、（＋／−）シクロプロパ［ｄ］インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−１ａ（２Ｈ）−カルボン酸、８−シクロヘキシル−５−［［［（ジメチルアミノ）スルホニル］アミノ］カルボニル］−１，１２ｂ−ジヒドロ−１１−メトキシ−（１５０ｍｇ、０.２７２ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ溶液（４.０ｍＬ）に加えた。次いで、反応混合物を室温で１５分間攪拌し、８−Ｂｏｃ−３，８−ジアザ−ビシクロ［３.２.１］オクタン（８６.７ｍｇ、０.４０８ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で終夜攪拌した。次いでそれを濃縮し、その残渣をプレパラティブ逆相ＨＰＬＣにより精製し、表題生成物を淡黄色の固形物として得た（１１０ｍｇ、収率５４％）。ＭＳ ｍ／ｚ ７４６（ＭＨ＋）、保持時間：３.０４０分。1H NMR (300 MHz, MeOD) δ ppm 0.17 (m, 0.25 H) 1.08 (m, 0.25 H) 1.17 - 2.28 (m, 24.5 H) 2.38 - 3.12 (m, 8 H) 3.43 - 4.43 (m, 10 H) 4.76 - 4.85 (m, 0.25 H) 4.96 - 5.19 (m, 0.75 H) 7.02 (dd, J=8.60, 2.38 Hz, 1 H) 7.17 (d, J=2.19 Hz, 0.25 H) 7.20 (d, J=2.20 Hz, 0.75 H) 7.26 - 7.39 (m, 1 H) 7.49 - 7.70 (m, 1 H) 7.80 - 8.00 (m, 1.75 H) 8.12 (s, 0.25 H).
ＴＢＴＵ（１３１ｍｇ、０.４０８ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０.２３７ｍＬ、１.３６ｍｍｏｌ）を、（＋／−）シクロプロパ［ｄ］インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−１ａ（２Ｈ）−カルボン酸、８−シクロヘキシル−５−［［［（ジメチルアミノ）スルホニル］アミノ］カルボニル］−１，１２ｂ−ジヒドロ−１１−メトキシ−（１５０ｍｇ、０.２７２ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ溶液（４.０ｍＬ）に加えた。次いで、反応混合物を室温で１５分間攪拌し、８−Ｂｏｃ−３，８−ジアザ−ビシクロ［３.２.１］オクタン（８６.７ｍｇ、０.４０８ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で終夜攪拌した。次いでそれを濃縮し、その残渣をプレパラティブ逆相ＨＰＬＣにより精製し、表題生成物を淡黄色の固形物として得た（１１０ｍｇ、収率５４％）。ＭＳ ｍ／ｚ ７４６（ＭＨ＋）、保持時間：３.０４０分。1H NMR (300 MHz, MeOD) δ ppm 0.17 (m, 0.25 H) 1.08 (m, 0.25 H) 1.17 - 2.28 (m, 24.5 H) 2.38 - 3.12 (m, 8 H) 3.43 - 4.43 (m, 10 H) 4.76 - 4.85 (m, 0.25 H) 4.96 - 5.19 (m, 0.75 H) 7.02 (dd, J=8.60, 2.38 Hz, 1 H) 7.17 (d, J=2.19 Hz, 0.25 H) 7.20 (d, J=2.20 Hz, 0.75 H) 7.26 - 7.39 (m, 1 H) 7.49 - 7.70 (m, 1 H) 7.80 - 8.00 (m, 1.75 H) 8.12 (s, 0.25 H).
実施例３
シクロプロパ［ｄ］インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−５−カルボキサミド、８−シクロヘキシル−１ａ−（３，８−ジアザビシクロ［３.２.１］オクタ−３−イルカルボニル）−Ｎ−［（ジメチルアミノ）スルホニル］−１，１ａ，２，１２ｂ−テトラヒドロ−１１−メトキシ−、（＋／−）−
ＴＦＡ（２ｍＬ）を、（＋／−）３，８−ジアザビシクロ［３.２.１］オクタン−８−カルボン酸、３−［［８−シクロヘキシル−５−［［［（ジメチルアミノ）スルホニル］アミノ］カルボニル］−１，１２ｂ−ジヒドロ−１１−メトキシシクロプロパ［ｄ］インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−１ａ（２Ｈ）−イル］カルボニル］−、１，１−ジメチルエチルエステル（９８ｍｇ、０.１３１ｍｍｏｌ）の１，２−ジクロロエタン溶液（３ｍＬ）に加えた。反応混合物を室温で２時間攪拌した。次いでそれを濃縮し、目的生成物を茶色の固形物として得た（１００ｍｇ、収率１００％）。ＭＳ ｍ／６４６（ＭＨ＋）、保持時間：２.４７８分。1H NMR (500 MHz, MeOD) δ ppm 0.24 (m, 0.28 H) 1.14 (m, 0.28 H) 1.19 - 2.23 (m, 15.22 H) 2.57 (m, 0.28 H) 2.69 (m, 0.72 H) 2.81 - 3.09 (m, 8 H) 3.30 - 3.40 (m, 1 H) 3.67 (d, J=15.87 Hz, 0.72 H) 3.91 (s, 2.16 H) 3.93 (s, 0.84 H) 3.90 - 4.27 (m, 4.28 H) 4.88 - 4.91 (m, 0.28 H) 5.11 (d, J=15.56 Hz, 0.72 H) 7.00 - 7.09 (m, 1 H) 7.19 (d, J=2.75 Hz, 0.28 H) 7.21 (d, J=2.14 Hz, 0.72 H) 7.34 (d, J=8.54 Hz, 0.72 H) 7.37 (d, J=8.55 Hz, 0.28 H) 7.59 (dd, J=8.55, 1.53 Hz, 0.72 H) 7.63 (dd, J=8.39, 1.37 Hz, 0.28 H) 7.92 (d, J=8.55 Hz, 0.72 H) 7.94 - 7.99 (m, 1 H) 8.10 (s, 0.281 H).
ＴＦＡ（２ｍＬ）を、（＋／−）３，８−ジアザビシクロ［３.２.１］オクタン−８−カルボン酸、３−［［８−シクロヘキシル−５−［［［（ジメチルアミノ）スルホニル］アミノ］カルボニル］−１，１２ｂ−ジヒドロ−１１−メトキシシクロプロパ［ｄ］インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−１ａ（２Ｈ）−イル］カルボニル］−、１，１−ジメチルエチルエステル（９８ｍｇ、０.１３１ｍｍｏｌ）の１，２−ジクロロエタン溶液（３ｍＬ）に加えた。反応混合物を室温で２時間攪拌した。次いでそれを濃縮し、目的生成物を茶色の固形物として得た（１００ｍｇ、収率１００％）。ＭＳ ｍ／６４６（ＭＨ＋）、保持時間：２.４７８分。1H NMR (500 MHz, MeOD) δ ppm 0.24 (m, 0.28 H) 1.14 (m, 0.28 H) 1.19 - 2.23 (m, 15.22 H) 2.57 (m, 0.28 H) 2.69 (m, 0.72 H) 2.81 - 3.09 (m, 8 H) 3.30 - 3.40 (m, 1 H) 3.67 (d, J=15.87 Hz, 0.72 H) 3.91 (s, 2.16 H) 3.93 (s, 0.84 H) 3.90 - 4.27 (m, 4.28 H) 4.88 - 4.91 (m, 0.28 H) 5.11 (d, J=15.56 Hz, 0.72 H) 7.00 - 7.09 (m, 1 H) 7.19 (d, J=2.75 Hz, 0.28 H) 7.21 (d, J=2.14 Hz, 0.72 H) 7.34 (d, J=8.54 Hz, 0.72 H) 7.37 (d, J=8.55 Hz, 0.28 H) 7.59 (dd, J=8.55, 1.53 Hz, 0.72 H) 7.63 (dd, J=8.39, 1.37 Hz, 0.28 H) 7.92 (d, J=8.55 Hz, 0.72 H) 7.94 - 7.99 (m, 1 H) 8.10 (s, 0.281 H).
実施例４
シクロプロパ［ｄ］インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−５−カルボキサミド、８−シクロヘキシル−Ｎ−［（ジメチルアミノ）スルホニル］−１，１ａ，２，１２ｂ−テトラヒドロ−１１−メトキシ−１ａ−［（８−メチル−３，８−ジアザビシクロ［３.２.１］オクタ−３−イル）カルボニル］−、（＋／−）−
（＋／−）シクロプロパ［ｄ］インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−５−カルボキサミド、８−シクロヘキシル−１ａ−（３，８−ジアザビシクロ［３.２.１］オクタ−３−イルカルボニル）−Ｎ−［（ジメチルアミノ）スルホニル］−１，１ａ，２，１２ｂ−テトラヒドロ−１１−メトキシ−（５４ｍｇ、０.０７１ｍｍｏｌ）のメタノール溶液（３ｍＬ）に、パラホルムアルデヒド（６.４ｍｇ、０.２１３ｍｍｏｌ）、ＺｎＣｌ２（２９ｍｇ、０.２１３ｍｍｏｌ）およびＮａ（ＣＮ）ＢＨ３（１３.４ｍｇ、０.２１３ｍｍｏｌ）を加えた。生じた混合物を６０℃で２時間加熱し、次いで室温まで冷却した。存在する固形物を濾過により除去し、濾液を減圧下で濃縮し、残渣をプレパラティブ逆相ＨＰＬＣで精製し、表題化合物を淡黄色の固形物として得た（３７ｍｇ、収率６７％）。ＭＳ ｍ／６６０（ＭＨ＋）、保持時間：２.４９５分。1H NMR (500 MHz, MeOD) δ ppm 0.21 (m, 0.3 H) 1.13 (m, 0.3 H) 1.18 - 2.22 (m, 15.4 H) 2.58 (m, 0.3 H) 2.68 (m, 0.7 H) 2.76 - 3.11 (m, 11 H) 3.32 - 3.37 (m, 1 H) 3.63 (d, J=15.56 Hz, 0.7 H) 3.82 - 4.32 (m, 7.3 H) 4.88 - 4.92 (m, 0.3 H) 5.08 (d, J=15.56 Hz, 0.7 H) 7.00 - 7.08 (m, 1 H) 7.18 (d, J=2.14 Hz, 0.3 H) 7.21 (d, J=2.14 Hz, 0.7 H) 7.32 (d, J=8.55 Hz, 0.7 H) 7.35 (d, J=8.55 Hz, 0.3H) 7.57 (d, J=7.93 Hz, 0.7 H) 7.62 (dd, J=8.39, 1.37 Hz, 0.3 H) 7.91 (d, J=8.55 Hz, 0.7 H) 7.93 - 7.99 (m, 1 H) 8.09 (s, 0.3 H).
（＋／−）シクロプロパ［ｄ］インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−５−カルボキサミド、８−シクロヘキシル−１ａ−（３，８−ジアザビシクロ［３.２.１］オクタ−３−イルカルボニル）−Ｎ−［（ジメチルアミノ）スルホニル］−１，１ａ，２，１２ｂ−テトラヒドロ−１１−メトキシ−（５４ｍｇ、０.０７１ｍｍｏｌ）のメタノール溶液（３ｍＬ）に、パラホルムアルデヒド（６.４ｍｇ、０.２１３ｍｍｏｌ）、ＺｎＣｌ２（２９ｍｇ、０.２１３ｍｍｏｌ）およびＮａ（ＣＮ）ＢＨ３（１３.４ｍｇ、０.２１３ｍｍｏｌ）を加えた。生じた混合物を６０℃で２時間加熱し、次いで室温まで冷却した。存在する固形物を濾過により除去し、濾液を減圧下で濃縮し、残渣をプレパラティブ逆相ＨＰＬＣで精製し、表題化合物を淡黄色の固形物として得た（３７ｍｇ、収率６７％）。ＭＳ ｍ／６６０（ＭＨ＋）、保持時間：２.４９５分。1H NMR (500 MHz, MeOD) δ ppm 0.21 (m, 0.3 H) 1.13 (m, 0.3 H) 1.18 - 2.22 (m, 15.4 H) 2.58 (m, 0.3 H) 2.68 (m, 0.7 H) 2.76 - 3.11 (m, 11 H) 3.32 - 3.37 (m, 1 H) 3.63 (d, J=15.56 Hz, 0.7 H) 3.82 - 4.32 (m, 7.3 H) 4.88 - 4.92 (m, 0.3 H) 5.08 (d, J=15.56 Hz, 0.7 H) 7.00 - 7.08 (m, 1 H) 7.18 (d, J=2.14 Hz, 0.3 H) 7.21 (d, J=2.14 Hz, 0.7 H) 7.32 (d, J=8.55 Hz, 0.7 H) 7.35 (d, J=8.55 Hz, 0.3H) 7.57 (d, J=7.93 Hz, 0.7 H) 7.62 (dd, J=8.39, 1.37 Hz, 0.3 H) 7.91 (d, J=8.55 Hz, 0.7 H) 7.93 - 7.99 (m, 1 H) 8.09 (s, 0.3 H).
実施例５
シクロプロパ［ｄ］インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−５−カルボキサミド、８−シクロヘキシル−Ｎ−［（ジメチルアミノ）スルホニル］−１，１ａ，２，１２ｂ−テトラヒドロ−１１−メトキシ−１ａ−［［８−（１−メチルエチル）−３，８−ジアザビシクロ［３.２.１］オクタ−３−イル］カルボニル］−、（＋／−）−
（＋／−）シクロプロパ［ｄ］インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−５−カルボキサミド、８−シクロヘキシル−１ａ−（３，８−ジアザビシクロ［３.２.１］オクタ−３−イルカルボニル）−Ｎ−［（ジメチルアミノ）スルホニル］−１，１ａ，２，１２ｂ−テトラヒドロ−１１−メトキシ−（４０ｍｇ、０.０７１ｍｍｏｌ）のメタノール溶液（３ｍＬ）に、アセトン（１ｍＬ）、ＺｎＣｌ２（２９ｍｇ、０.２１３ｍｍｏｌ）およびＮａ（ＣＮ）ＢＨ３（１３.４ｍｇ、０.２１３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を６０℃で終夜加熱し、次いで室温まで冷却した。存在する固形物を濾過により除去し、濾液を減圧下で濃縮し、残渣をプレパラティブ逆相ＨＰＬＣで精製し、表題化合物を淡黄色の固形物として得た（２９ｍｇ、収率６９％）。ＭＳ ｍ／６８８（ＭＨ＋）、保持時間：２.４７７分。1H NMR (300 MHz, MeOD) δ ppm 0.20 (m, 0.23 H) 1.12 (m, 0.23 H) 1.18 - 2.41 (m, 21.54 H) 2.51 - 3.18 (m, 10 H) 3.64 (d, J=15.37 Hz, 0.77 H) 3.79 - 4.51 (m, 8.23 H) 4.81 - 4.88 (m, 0.23 H) 5.07 (d, J=14.27 Hz, 0.77 H) 6.99 - 7.08 (m, 1 H) 7.17 - 7.23 (m, 1 H) 7.28 - 7.36 (m, 1 H) 7.57 (dd, J=8.42, 1.10 Hz, 0.77 H) 7.61 (dd, J=8.42, 1.47 Hz, 0.23 H) 7.83 - 8.00 (m, 1.77 H) 8.09 (s, 0.23 H).
（＋／−）シクロプロパ［ｄ］インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−５−カルボキサミド、８−シクロヘキシル−１ａ−（３，８−ジアザビシクロ［３.２.１］オクタ−３−イルカルボニル）−Ｎ−［（ジメチルアミノ）スルホニル］−１，１ａ，２，１２ｂ−テトラヒドロ−１１−メトキシ−（４０ｍｇ、０.０７１ｍｍｏｌ）のメタノール溶液（３ｍＬ）に、アセトン（１ｍＬ）、ＺｎＣｌ２（２９ｍｇ、０.２１３ｍｍｏｌ）およびＮａ（ＣＮ）ＢＨ３（１３.４ｍｇ、０.２１３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を６０℃で終夜加熱し、次いで室温まで冷却した。存在する固形物を濾過により除去し、濾液を減圧下で濃縮し、残渣をプレパラティブ逆相ＨＰＬＣで精製し、表題化合物を淡黄色の固形物として得た（２９ｍｇ、収率６９％）。ＭＳ ｍ／６８８（ＭＨ＋）、保持時間：２.４７７分。1H NMR (300 MHz, MeOD) δ ppm 0.20 (m, 0.23 H) 1.12 (m, 0.23 H) 1.18 - 2.41 (m, 21.54 H) 2.51 - 3.18 (m, 10 H) 3.64 (d, J=15.37 Hz, 0.77 H) 3.79 - 4.51 (m, 8.23 H) 4.81 - 4.88 (m, 0.23 H) 5.07 (d, J=14.27 Hz, 0.77 H) 6.99 - 7.08 (m, 1 H) 7.17 - 7.23 (m, 1 H) 7.28 - 7.36 (m, 1 H) 7.57 (dd, J=8.42, 1.10 Hz, 0.77 H) 7.61 (dd, J=8.42, 1.47 Hz, 0.23 H) 7.83 - 8.00 (m, 1.77 H) 8.09 (s, 0.23 H).
実施例６
シクロプロパ［ｄ］インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−５−カルボキサミド、８−シクロヘキシル−Ｎ−［（ジメチルアミノ）スルホニル］−１，１ａ，２，１２ｂ−テトラヒドロ−１１−メトキシ−１ａ−［（３−メチル−３，８−ジアザビシクロ［３.２.１］オクタ−８−イル）カルボニル］−、（１ａＲ，１２ｂＳ）−
（−）シクロプロパ［ｄ］インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−１ａ（２Ｈ）−カルボン酸、８−シクロヘキシル−５−［［［（ジメチルアミノ）スルホニル］アミノ］カルボニル］−１，１２ｂ−ジヒドロ−１１−メトキシ−（２０４ｍｇ、０.３７ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ溶液（８.０ｍＬ）に、ＴＢＴＵ（１７８ｍｇ、０.５５５ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０.３９ｍＬ、２.２２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１５分間攪拌した。次いで、３−メチル−３，８−ジアザ−ビシクロ［３.２.１］オクタン二塩酸塩（１１１ｍｇ、０.５５５ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で２時間攪拌した。次いでそれを濃縮し、その残渣をプレパラティブ逆相ＨＰＬＣにより精製し、黄色の固形物を最終ＴＦＡ塩として得た（２６５ｍｇ、収率９２％）。平均比旋光度：−５３.５６°溶媒、ＭｅＯＨ；波長５８９ｎｍ；５０ｃｍセル。ＭＳ ｍ／ｚ６６０（ＭＨ＋）、保持時間：３.０３５分。1H NMR (300 MHz, MeOD) δ ppm 0.20 (m, 0.23 H) 1.11 - 2.25 (m, 15.77 H) 2.58 (m, 0.23 H) 2.69 (m, 0.77 H) 2.75 - 3.11 (m, 10 H) 3.28 - 3.75 (m, 5 H) 3.91 (s, 2.31 H) 3.92 (s, 0.69 H) 4.15 - 4.37 (m, 1 H) 4.68 (m ,br, 1 H) 4.94 - 5.00 (m, 0.23 H) 5.16 (d, J=15.00 Hz, 0.77 H) 7.00 - 7.09 (m, 1 H) 7.18 (d, J=2.56 Hz, 0.23 H) 7.21 (d, J=2.56 Hz, 0.77 H) 7.33 (d, J=8.41 Hz, 0.77 H) 7.35 (d, J=8.42 Hz, 0.23 H) 7.57 (dd, J=8.42, 1.46 Hz, 0.77 H) 7.62 (dd, J=8.78, 1.46 Hz, 0.23 H) 7.91 (d, J=8.42 Hz, 0.77 H) 7.93 (d, J=8.42 Hz, 0.23 H) 8.00 (s, 0.77 H) 8.07 (s, 0.23 H).
（−）シクロプロパ［ｄ］インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−１ａ（２Ｈ）−カルボン酸、８−シクロヘキシル−５−［［［（ジメチルアミノ）スルホニル］アミノ］カルボニル］−１，１２ｂ−ジヒドロ−１１−メトキシ−（２０４ｍｇ、０.３７ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ溶液（８.０ｍＬ）に、ＴＢＴＵ（１７８ｍｇ、０.５５５ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０.３９ｍＬ、２.２２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１５分間攪拌した。次いで、３−メチル−３，８−ジアザ−ビシクロ［３.２.１］オクタン二塩酸塩（１１１ｍｇ、０.５５５ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で２時間攪拌した。次いでそれを濃縮し、その残渣をプレパラティブ逆相ＨＰＬＣにより精製し、黄色の固形物を最終ＴＦＡ塩として得た（２６５ｍｇ、収率９２％）。平均比旋光度：−５３.５６°溶媒、ＭｅＯＨ；波長５８９ｎｍ；５０ｃｍセル。ＭＳ ｍ／ｚ６６０（ＭＨ＋）、保持時間：３.０３５分。1H NMR (300 MHz, MeOD) δ ppm 0.20 (m, 0.23 H) 1.11 - 2.25 (m, 15.77 H) 2.58 (m, 0.23 H) 2.69 (m, 0.77 H) 2.75 - 3.11 (m, 10 H) 3.28 - 3.75 (m, 5 H) 3.91 (s, 2.31 H) 3.92 (s, 0.69 H) 4.15 - 4.37 (m, 1 H) 4.68 (m ,br, 1 H) 4.94 - 5.00 (m, 0.23 H) 5.16 (d, J=15.00 Hz, 0.77 H) 7.00 - 7.09 (m, 1 H) 7.18 (d, J=2.56 Hz, 0.23 H) 7.21 (d, J=2.56 Hz, 0.77 H) 7.33 (d, J=8.41 Hz, 0.77 H) 7.35 (d, J=8.42 Hz, 0.23 H) 7.57 (dd, J=8.42, 1.46 Hz, 0.77 H) 7.62 (dd, J=8.78, 1.46 Hz, 0.23 H) 7.91 (d, J=8.42 Hz, 0.77 H) 7.93 (d, J=8.42 Hz, 0.23 H) 8.00 (s, 0.77 H) 8.07 (s, 0.23 H).
シクロプロパ［ｄ］インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−５−カルボキサミド、８−シクロヘキシル−Ｎ−［（ジメチルアミノ）スルホニル］−１，１ａ，２，１２ｂ−テトラヒドロ−１１−メトキシ−１ａ−［（３−メチル−３，８−ジアザビシクロ［３.２.１］オクタ−８−イル）カルボニル］−、（１ａＲ，１２ｂＳ）−ｒｅｌ−（−）−を合成する別の手順を以下で提供する。（−）シクロプロパ［ｄ］インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−１ａ（２Ｈ）−カルボン酸、８−シクロヘキシル−５−［［［（ジメチルアミノ）スルホニル］アミノ］カルボニル］−１，１２ｂ−ジヒドロ−１１−メトキシ−（２５.２ｇ、４５.６８ｍｍｏｌ）および３−メチル−３，８−ジアザビシクロ−［３.２.１］オクタン二塩酸塩（１０.０ｇ、５０.２２ｍｍｏｌ）を混合した無水ＭｅＣＮ（３００ｍＬ）中に、Ｎ２下でＤＩＰＥＡ（２３.６２ｇ、１８２.７２ｍｍｏｌ）を加えた。１５分後、ＴＢＴＵ（１６.１２ｇ、５０.２２ｍｍｏｌ）を加えた。反応溶液をＮ２下で３０分間攪拌した。ＨＰＬＣは出発物質の消失を示した。溶液中の溶媒を蒸発させ、泡沫物を得た。これをＥｔＯＡｃ（２.５Ｌ）中に溶解し、Ｈ２Ｏ（１.５Ｌ）、Ｈ２Ｏ／食塩水（８：２）（１.５Ｌ）、および食塩水（１.５Ｌ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、蒸発させ、粗生成物を得た（２８.８ｇ）。この固形物を５つの別々の反応液から得た物質（４５.４ｇ）でプールして、全体で７４.２ｇの粗生成物を得た。これをシリカゲルのパッド（Ｅ.メルク ２３０−４００メッシュ、１ｋｇ）に通過させ、ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２（２.５：９７.５）で溶離した。蒸発後、泡沫物を得て、それをＥｔＯＡｃおよびヘキサンで処理して、固形物に変えた。５０℃の減圧下で７時間乾燥した後、ＧＣ分析をしたところ、ＥｔＯＡｃおよびヘキサンが各々１.４％存在することを示した。６１〜６４℃でさらに乾燥させた後も、ＧＣ分析は未だに、１.０％のヘキサンおよび１.４％のＥｔＯＡｃを示した。生成物をＥｔ２Ｏ中に溶解し、ゆっくり減圧下で３回蒸発させ、６０℃の減圧下で３時間乾燥して、６８.３ｇを得た。これをＨ２Ｏ（９００ｍＬ）で洗浄し、６８℃の減圧下で７時間再び乾燥させて、実施例６の化合物を得た（６７.１ｇ、収率７７％）。ＧＣ分析は、それが０.９７％のＥｔ２Ｏを有することを示した。ＨＰＬＣ条件カラム：Ｃａｄｅｎｚａ ＣＤ−Ｃ１８ ３×２５０ｍｍ；ＵＶ：２５７および２２０ｎｍ；２５℃；流速：０.５ｍＬ／分；グラジエント時間：３８分、０〜８０％Ｂ（０〜３５分）および８０％Ｂ（３５〜３８分）；溶媒Ａ：２５ｎＭ ＣＨ３ＣＯＯＮＨ４ ｐＨ４.７ 水中、溶媒Ｂ：ＭｅＣＮ。ＨＰＬＣ純度９９.７％（Ｒｔ ２６.５４分）；キラルＨＰＬＣ条件カラム：Ｒｅｇｉｓ （Ｓ，Ｓ） Ｗｈｅｌｋ−Ｏ１ ２５０×４.６ｍｍ；ＵＶ ２５８ｎｍ；３５℃；流速２.０ｍＬ／分；移動相 ＣＯ２／ＭｅＯＨ；グラジエント時間 ２０分、３０％ＭｅＯＨ（０〜１分）、３０〜４８％ＭｅＯＨ（１〜１９分）、４８％ＭｅＯＨ（１９〜２０分）。キラルＨＰＬＣ純度＞９９.８％（Ｒｔ １６.６０分 ）；ＬＣ／ＭＳ（ＥＳ＋）６６０.３６（Ｍ＋Ｈ、１００）；Ｈ ＲＭＳ：計算値６６０.３２２０、実験値６６０.３１９７；［α］Ｄ ２５Ｃ−７９.６６°（ｃ １.０６、ＭｅＯＨ）；Ｃ３６Ｈ４５Ｎ５Ｏ５Ｓ・０.６Ｈ２Ｏ・０.０９Ｅｔ２Ｏの分析：計算値：Ｃ、６４.５３；Ｈ、７.００；Ｎ、１０.３５；Ｓ、４.７４； Ｈ２Ｏ、１.５１；Ｅｔ２Ｏ、０.９７。実験値：Ｃ、６４.５０；Ｈ、７.１２；Ｎ、１０.４１；Ｓ、５.１４；Ｈ２Ｏ、１.５２；Ｅｔ２Ｏ、０.９７。シクロプロパ［ｄ］インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−５−カルボキサミド、８−シクロヘキシル−Ｎ−［（ジメチルアミノ）スルホニル］−１，１ａ，２，１２ｂ−テトラヒドロ−１１−メトキシ−１ａ−［（３−メチル−３，８−ジアザビシクロ［３.２.１］オクタ−８−イル）カルボニル］−、（１ａＲ，１２ｂＳ）−ｒｅｌ−（−）−の完全な立体化学は上記に描かれており、（Ｒ）−カンファースルホン酸塩について得たｘ線結晶構造から決定した。
また、以下の塩も製造した：塩酸塩、リン酸塩、酢酸塩、硫酸塩、カンシル酸塩、ナトリウム塩、カルシウム塩、およびマグネシウム塩。塩酸塩は以下の特性を有した。ＤＳＣ：小さく、幅広い２５℃〜７５℃の吸熱、および２５３℃〜２５８℃の範囲の温度でピークを有する、潜在的な融解／分解吸熱；ＴＧＡ：２５℃〜７５℃の範囲で初期の重量減少（０.００３％〜１.５％の範囲で）、および約２００℃で開始する分解重量減少。
実施例７
シクロプロパ［ｄ］インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−５−カルボキサミド、８−シクロヘキシル−Ｎ−（シクロプロピルスルホニル）−１，１ａ，２，１２ｂ−テトラヒドロ−１１−メトキシ−１ａ−［（３−メチル−３，８−ジアザビシクロ［３.２.１］オクタ−８−イル）カルボニル］−、（＋／−）−
（＋／−） ８−シクロヘキシル−５−（シクロプロピルスルホニルカルバモイル）−１，１ａ，２，１２ｂ−テトラヒドロ−１１−メトキシ−シクロプロパ［ｄ］インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−１ａ−カルボン酸（１当量）を、３−メチル−３，８−ジアザビシクロ［３.２.１］オクタン（１.２当量）、トリエチルアミン（３当量）およびＴＢＴＵ（１.３当量）と無水ＤＭＦ中で合わせ、室温で約２時間攪拌し、反応が完了したことをＬＣＭＳ分析により確認した。次いで生成物をプレパラティブ逆相ＨＰＬＣで単離して、目的の表題化合物のモノＴＦＡ塩をベージュ色の固形物として得た。ＬＣ／ＭＳ：保持時間：２.９８６分；ｍ／ｅ６５７（ＭＨ＋）。化合物は相互変換する回転異性体として存在することが以下により観察された。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-D): δ ppm 0.22 - 0.36 (m, 1 H) H), 1.09 - 1.20 (m, J=8.06 Hz, 3 H), 1.18 - 1.30 (m, 2 H) 1.29 - 1.48 (m, 5 H), 1.48 - 1.67 (m, 1 H), 1.68 - 1.86 (m, 3 H), 1.87 - 2.09 (m, 5 H), 2.11 - 2.40 (m, 1 H), 2.42 - 2.67 (m, 1 H), 2.67 - 2.88 (m, J=4.78 Hz, 1 H), 2.86 - 3.02 (m, 2 H), 3.02 - 3.28 (m, 2 H), 3.42 - 3.55 (m, 1 H), 3.55 - 3.77 (m, 2 H), 3.83 - 3.92 (m, 3 H), 3.93 - 4.15 (m, 1 H), 4.28 - 4.58 (m, 1 H), 4.61 - 4.99 (m, J=106.26 Hz, 1 H), 5.04 - 5.26 (m, 1 H), 6.90 - 7.03 (m, 1 H), 7.07 - 7.15 (m, J=2.52 Hz, 1 H), 7.27 - 7.36 (m, 1 H), 7.42 - 7.68 (m, 1 H), 7.82 - 7.96 (m, J=8.56 Hz, 1 H), 8.01 - 8.18 (m, 1 H).
（＋／−） ８−シクロヘキシル−５−（シクロプロピルスルホニルカルバモイル）−１，１ａ，２，１２ｂ−テトラヒドロ−１１−メトキシ−シクロプロパ［ｄ］インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−１ａ−カルボン酸（１当量）を、３−メチル−３，８−ジアザビシクロ［３.２.１］オクタン（１.２当量）、トリエチルアミン（３当量）およびＴＢＴＵ（１.３当量）と無水ＤＭＦ中で合わせ、室温で約２時間攪拌し、反応が完了したことをＬＣＭＳ分析により確認した。次いで生成物をプレパラティブ逆相ＨＰＬＣで単離して、目的の表題化合物のモノＴＦＡ塩をベージュ色の固形物として得た。ＬＣ／ＭＳ：保持時間：２.９８６分；ｍ／ｅ６５７（ＭＨ＋）。化合物は相互変換する回転異性体として存在することが以下により観察された。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-D): δ ppm 0.22 - 0.36 (m, 1 H) H), 1.09 - 1.20 (m, J=8.06 Hz, 3 H), 1.18 - 1.30 (m, 2 H) 1.29 - 1.48 (m, 5 H), 1.48 - 1.67 (m, 1 H), 1.68 - 1.86 (m, 3 H), 1.87 - 2.09 (m, 5 H), 2.11 - 2.40 (m, 1 H), 2.42 - 2.67 (m, 1 H), 2.67 - 2.88 (m, J=4.78 Hz, 1 H), 2.86 - 3.02 (m, 2 H), 3.02 - 3.28 (m, 2 H), 3.42 - 3.55 (m, 1 H), 3.55 - 3.77 (m, 2 H), 3.83 - 3.92 (m, 3 H), 3.93 - 4.15 (m, 1 H), 4.28 - 4.58 (m, 1 H), 4.61 - 4.99 (m, J=106.26 Hz, 1 H), 5.04 - 5.26 (m, 1 H), 6.90 - 7.03 (m, 1 H), 7.07 - 7.15 (m, J=2.52 Hz, 1 H), 7.27 - 7.36 (m, 1 H), 7.42 - 7.68 (m, 1 H), 7.82 - 7.96 (m, J=8.56 Hz, 1 H), 8.01 - 8.18 (m, 1 H).
実施例８
シクロプロパ［ｄ］インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−５−カルボキサミド、８−シクロヘキシル−Ｎ−［（ジメチルアミノ）スルホニル］−１，１ａ，２，１２ｂ−テトラヒドロ−１１−メトキシ−１ａ−［［３−（フェニルメチル）−３，８−ジアザビシクロ［３.２.１］オクタ−８−イル］カルボニル］−、（＋／−）−
シクロプロパ［ｄ］インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−１ａ（２Ｈ）−カルボン酸、８−シクロヘキシル−５−［［［（ジメチルアミノ）スルホニル］アミノ］カルボニル］−１，１２ｂ−ジヒドロ−１１−メトキシ−（４０ｍｇ、０.０７２５ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ溶液（１.０ｍＬ）に、ＴＢＴＵ（３５ｍｇ、０.１０９ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０.０７６ｍＬ、０.４３５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１５分間攪拌した。次いで、上述した、ベンジル３，８−ジアザビシクロ［３.２.１］オクタン−３−カルボキシレートの製造からの混合物を加え、反応液を室温で終夜攪拌した。次いでそれを濃縮し、その残渣をプレパラティブ逆相ＨＰＬＣにより精製し、生成物を淡黄色の固形物として得た（１２.５ｍｇ、収率２０％）。ＭＳ ｍ／ｚ ７３６（ＭＨ＋）、保持時間：２.６３１分。1H NMR (500 MHz, MeOD) δ ppm 0.20 (m, 0.16 H) 1.11 - 2.25 (m, 15.84 H) 2.57 (m, 0.16 H) 2.70 (m, 0.84 H) 2.85 (m, 0.16 H) 2.80 - 3.60 (m, 11.84 H) 3.65 (d, J=15.26 Hz, 0.84 H) 3.92 (s, 3 H) 4.22 (d, J=14.95 Hz, 0.16 H) 4.33 - 4.76 (m, 3 H) 4.96 (m, 0.16 H) 5.08 - 5.33 (m, 0.84 H) 6.97 - 7.10 (m, 1 H) 7.17 (d, J=2.44 Hz, 0.16 H) 7.22 (d, J=2.44 Hz, 0.84 H) 7.28 - 7.42 (m, 1 H) 7.43 - 7.74 (m, 6 H) 7.87 - 7.96 (m, 1 H) 7.99 - 8.19 (m, 1 H).
シクロプロパ［ｄ］インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−１ａ（２Ｈ）−カルボン酸、８−シクロヘキシル−５−［［［（ジメチルアミノ）スルホニル］アミノ］カルボニル］−１，１２ｂ−ジヒドロ−１１−メトキシ−（４０ｍｇ、０.０７２５ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ溶液（１.０ｍＬ）に、ＴＢＴＵ（３５ｍｇ、０.１０９ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０.０７６ｍＬ、０.４３５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１５分間攪拌した。次いで、上述した、ベンジル３，８−ジアザビシクロ［３.２.１］オクタン−３−カルボキシレートの製造からの混合物を加え、反応液を室温で終夜攪拌した。次いでそれを濃縮し、その残渣をプレパラティブ逆相ＨＰＬＣにより精製し、生成物を淡黄色の固形物として得た（１２.５ｍｇ、収率２０％）。ＭＳ ｍ／ｚ ７３６（ＭＨ＋）、保持時間：２.６３１分。1H NMR (500 MHz, MeOD) δ ppm 0.20 (m, 0.16 H) 1.11 - 2.25 (m, 15.84 H) 2.57 (m, 0.16 H) 2.70 (m, 0.84 H) 2.85 (m, 0.16 H) 2.80 - 3.60 (m, 11.84 H) 3.65 (d, J=15.26 Hz, 0.84 H) 3.92 (s, 3 H) 4.22 (d, J=14.95 Hz, 0.16 H) 4.33 - 4.76 (m, 3 H) 4.96 (m, 0.16 H) 5.08 - 5.33 (m, 0.84 H) 6.97 - 7.10 (m, 1 H) 7.17 (d, J=2.44 Hz, 0.16 H) 7.22 (d, J=2.44 Hz, 0.84 H) 7.28 - 7.42 (m, 1 H) 7.43 - 7.74 (m, 6 H) 7.87 - 7.96 (m, 1 H) 7.99 - 8.19 (m, 1 H).
実施例９
３，８−ジアザビシクロ［３.２.１］オクタン−３−カルボン酸、８−［［８−シクロヘキシル−５−［［［（ジメチルアミノ）スルホニル］アミノ］カルボニル］−１，１２ｂ−ジヒドロ−１１−メトキシシクロプロパ［ｄ］インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−１ａ（２Ｈ）−イル］カルボニル］−、フェニルメチルエステル、（＋／−）−
シクロプロパ［ｄ］インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−１ａ（２Ｈ）−カルボン酸、８−シクロヘキシル−５−［［［（ジメチルアミノ）スルホニル］アミノ］カルボニル］−１，１２ｂ−ジヒドロ−１１−メトキシ−（４０ｍｇ、０.０７２５ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ溶液（１.０ｍＬ）に、ＴＢＴＵ（３５ｍｇ、０.１０９ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０.０７６ｍＬ、０.４３５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１５分間攪拌した。次いで、ベンジル３，８−ジアザビシクロ［３.２.１］オクタン−３−カルボキシレートの製造からの混合物を加え、反応液を室温で終夜攪拌した。次いで、生じた混合物を減圧下で濃縮し、残渣をプレパラティブ逆相ＨＰＬＣにより精製し、生成物を淡黄色の固形物として得た（４２ｍｇ、収率７４％）。ＭＳ ｍ／ｚ ７８０（ＭＨ＋）、保持時間：３.０７０分。1H NMR (500 MHz, MeOD) δ ppm 0.14 (m, 0.22 H) 1.06 - 2.20 (m, 15.78 H) 2.51 (m, 0.22 H) 2.58 - 3.23 (m, 9.78 H) 3.54 - 4.07 (m, 6.78 H) 4.16 (d, J=14.65 Hz, 0.22 H) 4.31 - 4.59 (m, br, 1 H) 4.96 (m, 0.22 H) 5.02 - 5.23 (m, 2.78 H) 6.94 - 7.07 (m, 1 H) 7.16 (d, J=2.44 Hz, 0.22 H) 7.21 (s, 0.78 H) 7.26 - 7.45 (m, 6 H) 7.50 - 7.65 (m, 1 H) 7.82 - 8.04 (m, 1.78 H) 8.10 (s, 0.22 H).
シクロプロパ［ｄ］インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−１ａ（２Ｈ）−カルボン酸、８−シクロヘキシル−５−［［［（ジメチルアミノ）スルホニル］アミノ］カルボニル］−１，１２ｂ−ジヒドロ−１１−メトキシ−（４０ｍｇ、０.０７２５ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ溶液（１.０ｍＬ）に、ＴＢＴＵ（３５ｍｇ、０.１０９ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０.０７６ｍＬ、０.４３５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１５分間攪拌した。次いで、ベンジル３，８−ジアザビシクロ［３.２.１］オクタン−３−カルボキシレートの製造からの混合物を加え、反応液を室温で終夜攪拌した。次いで、生じた混合物を減圧下で濃縮し、残渣をプレパラティブ逆相ＨＰＬＣにより精製し、生成物を淡黄色の固形物として得た（４２ｍｇ、収率７４％）。ＭＳ ｍ／ｚ ７８０（ＭＨ＋）、保持時間：３.０７０分。1H NMR (500 MHz, MeOD) δ ppm 0.14 (m, 0.22 H) 1.06 - 2.20 (m, 15.78 H) 2.51 (m, 0.22 H) 2.58 - 3.23 (m, 9.78 H) 3.54 - 4.07 (m, 6.78 H) 4.16 (d, J=14.65 Hz, 0.22 H) 4.31 - 4.59 (m, br, 1 H) 4.96 (m, 0.22 H) 5.02 - 5.23 (m, 2.78 H) 6.94 - 7.07 (m, 1 H) 7.16 (d, J=2.44 Hz, 0.22 H) 7.21 (s, 0.78 H) 7.26 - 7.45 (m, 6 H) 7.50 - 7.65 (m, 1 H) 7.82 - 8.04 (m, 1.78 H) 8.10 (s, 0.22 H).
実施例１０
シクロプロパ［ｄ］インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−５−カルボキサミド、８−シクロヘキシル−１ａ−（３，８−ジアザビシクロ［３.２.１］オクタ−８−イルカルボニル）−Ｎ−［（ジメチルアミノ）スルホニル］−１，１ａ，２，１２ｂ−テトラヒドロ−１１−メトキシ−、（＋／−）−
３，８−ジアザビシクロ［３.２.１］オクタン−３−カルボン酸、８−［［８−シクロヘキシル−５−［［［（ジメチルアミノ）スルホニル］アミノ］カルボニル］−１，１２ｂ−ジヒドロ−１１−メトキシシクロプロパ［ｄ］インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−１ａ（２Ｈ）−イル］カルボニル］−、フェニルメチルエステル（３６０ｍｇ、０.４６２ｍｍｏｌ）のメタノール／酢酸エチル溶液（２０ｍＬ／２０ｍＬ）に、炭素上の１０％Ｐｄ（４０ｍｇ）を加えた。反応混合物を水素雰囲気（１ａｔｍ）下で、終夜攪拌した。次いで、混合物をセライトに通じて濾過し、濾液をメタノールおよび酢酸エチルで洗浄した。濾液を合わせて、濃縮し、生成物を黄色の固形物として得た（２７５ｍｇ、収率９２％）。ＭＳ ｍ／ｚ ６４６（ＭＨ＋）、保持時間：２.９８３分。1H NMR (500 MHz, MeOD) δ ppm 0.20 (m, 0.2 H) 1.12 - 2.29 (m, 15.8 H) 2.52 - 2.86 (m, 1.2 H) 2.99 (m, 0.8 H) 3.02 (s, 4.8 H) 3.03 (s, 1.2 H) 3.09 - 3.49 (m, 5 H) 3.68 (d, J=15.26 Hz, 0.8 H) 3.91 (s, 2.4 H) 3.92 (s, 0.6 H) 4.03-4.26 (m, 0.4 H) 4.62 - 4.85 (m, 1 H) 5.17 (d, J=13.71 Hz, 0.8 H) 6.99 - 7.11 (m, 1 H) 7.19 (s, 0.2 H) 7.23 (s, 0.8 H) 7.32 - 7.40 (m, 1 H) 7.59 (d, J=8.24 Hz, 0.8 H) 7.63 (d, J=8.24 Hz, 0.2 H) 7.89 - 7.96 (m, 1 H) 7.98 (s, 0.8 H) 8.09 (s, 0.2 H).
３，８−ジアザビシクロ［３.２.１］オクタン−３−カルボン酸、８−［［８−シクロヘキシル−５−［［［（ジメチルアミノ）スルホニル］アミノ］カルボニル］−１，１２ｂ−ジヒドロ−１１−メトキシシクロプロパ［ｄ］インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−１ａ（２Ｈ）−イル］カルボニル］−、フェニルメチルエステル（３６０ｍｇ、０.４６２ｍｍｏｌ）のメタノール／酢酸エチル溶液（２０ｍＬ／２０ｍＬ）に、炭素上の１０％Ｐｄ（４０ｍｇ）を加えた。反応混合物を水素雰囲気（１ａｔｍ）下で、終夜攪拌した。次いで、混合物をセライトに通じて濾過し、濾液をメタノールおよび酢酸エチルで洗浄した。濾液を合わせて、濃縮し、生成物を黄色の固形物として得た（２７５ｍｇ、収率９２％）。ＭＳ ｍ／ｚ ６４６（ＭＨ＋）、保持時間：２.９８３分。1H NMR (500 MHz, MeOD) δ ppm 0.20 (m, 0.2 H) 1.12 - 2.29 (m, 15.8 H) 2.52 - 2.86 (m, 1.2 H) 2.99 (m, 0.8 H) 3.02 (s, 4.8 H) 3.03 (s, 1.2 H) 3.09 - 3.49 (m, 5 H) 3.68 (d, J=15.26 Hz, 0.8 H) 3.91 (s, 2.4 H) 3.92 (s, 0.6 H) 4.03-4.26 (m, 0.4 H) 4.62 - 4.85 (m, 1 H) 5.17 (d, J=13.71 Hz, 0.8 H) 6.99 - 7.11 (m, 1 H) 7.19 (s, 0.2 H) 7.23 (s, 0.8 H) 7.32 - 7.40 (m, 1 H) 7.59 (d, J=8.24 Hz, 0.8 H) 7.63 (d, J=8.24 Hz, 0.2 H) 7.89 - 7.96 (m, 1 H) 7.98 (s, 0.8 H) 8.09 (s, 0.2 H).
実施例１１
シクロプロパ［ｄ］インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−５−カルボキサミド、８−シクロヘキシル−Ｎ−［（ジメチルアミノ）スルホニル］−１ａ−［（３−エチル−３，８−ジアザビシクロ［３.２.１］オクタ−８−イル）カルボニル］−１，１ａ，２，１２ｂ−テトラヒドロ−１１−メトキシ−、（＋／−）−
（＋／−）シクロプロパ［ｄ］インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−５−カルボキサミド、８−シクロヘキシル−Ｎ−［（ジメチルアミノ）スルホニル］−１，１ａ，２，１２ｂ−テトラヒドロ−１１−メトキシ−１ａ−（３，８−ジアザビシクロ［３.２.１］オクタ−８−イル）カルボニル］−（３０ｍｇ、０.０４６５ｍｍｏｌ）のメタノール溶液（２ｍＬ）に、アセトアルデヒド（０.０１３ｍｇ、０.２３２ｍｍｏｌ）、ＺｎＣｌ２（１９ｍｇ、０.１４ｍｍｏｌ）およびＮａ（ＣＮ）ＢＨ３（８.８ｍｇ、０.１４ｍｍｏｌ）を加えた。生じた混合物を室温で終夜攪拌し、その間に沈殿物が形成した。この固形物を濾過により除去し、濾液を減圧下で濃縮した。次いで、残渣をプレパラティブ逆相ＨＰＬＣで精製し、表題化合物をＴＦＡ塩の淡黄色の固形物として得た（３５ｍｇ、収率９６％）。ＭＳ ｍ／ｚ６７４（ＭＨ＋）、保持時間：３.０１３分。1H NMR (500 MHz, MeOD) δ ppm 0.22 (m, 0.16 H) 1.09 - 2.29 (m, 18.84 H) 2.59 (m, 0.16 H) 2.70 (m, 0.84 H) 2.86 (m, 0.16 H) 2.97 - 3.03 (m, 5.88 H) 3.03 (s, 0.96 H) 3.11 - 3.81 (m, 7 H) 3.92 (s, 2.52 H) 3.93 (s, 0.48 H) 4.22 (d, J=14.95 Hz, 0.16 H) 4.39 (s, br, 0.84 H) 4.60 - 4.85 (m, 1.16 H) 5.20 (d, J=14.64 Hz, 0.84 H) 7.01 - 7.09 (m, 1 H) 7.20 (d, J=2.75 Hz, 0.16 H) 7.22 (d, J=2.44 Hz, 0.84 H) 7.33 - 7.38 (m, 1 H) 7.59 (dd, J=8.39, 1.37 Hz, 0.84 H) 7.63 (dd, J=8.55, 1.53 Hz, 0.16 H) 7.90 - 7.96 (m, 1 H) 8.02 (s, 0.84 H) 8.09 (s, 0.16 H).
（＋／−）シクロプロパ［ｄ］インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−５−カルボキサミド、８−シクロヘキシル−Ｎ−［（ジメチルアミノ）スルホニル］−１，１ａ，２，１２ｂ−テトラヒドロ−１１−メトキシ−１ａ−（３，８−ジアザビシクロ［３.２.１］オクタ−８−イル）カルボニル］−（３０ｍｇ、０.０４６５ｍｍｏｌ）のメタノール溶液（２ｍＬ）に、アセトアルデヒド（０.０１３ｍｇ、０.２３２ｍｍｏｌ）、ＺｎＣｌ２（１９ｍｇ、０.１４ｍｍｏｌ）およびＮａ（ＣＮ）ＢＨ３（８.８ｍｇ、０.１４ｍｍｏｌ）を加えた。生じた混合物を室温で終夜攪拌し、その間に沈殿物が形成した。この固形物を濾過により除去し、濾液を減圧下で濃縮した。次いで、残渣をプレパラティブ逆相ＨＰＬＣで精製し、表題化合物をＴＦＡ塩の淡黄色の固形物として得た（３５ｍｇ、収率９６％）。ＭＳ ｍ／ｚ６７４（ＭＨ＋）、保持時間：３.０１３分。1H NMR (500 MHz, MeOD) δ ppm 0.22 (m, 0.16 H) 1.09 - 2.29 (m, 18.84 H) 2.59 (m, 0.16 H) 2.70 (m, 0.84 H) 2.86 (m, 0.16 H) 2.97 - 3.03 (m, 5.88 H) 3.03 (s, 0.96 H) 3.11 - 3.81 (m, 7 H) 3.92 (s, 2.52 H) 3.93 (s, 0.48 H) 4.22 (d, J=14.95 Hz, 0.16 H) 4.39 (s, br, 0.84 H) 4.60 - 4.85 (m, 1.16 H) 5.20 (d, J=14.64 Hz, 0.84 H) 7.01 - 7.09 (m, 1 H) 7.20 (d, J=2.75 Hz, 0.16 H) 7.22 (d, J=2.44 Hz, 0.84 H) 7.33 - 7.38 (m, 1 H) 7.59 (dd, J=8.39, 1.37 Hz, 0.84 H) 7.63 (dd, J=8.55, 1.53 Hz, 0.16 H) 7.90 - 7.96 (m, 1 H) 8.02 (s, 0.84 H) 8.09 (s, 0.16 H).
実施例１２
シクロプロパ［ｄ］インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−５−カルボキサミド、８−シクロヘキシル−Ｎ−［（ジメチルアミノ）スルホニル］−１，１ａ，２，１２ｂ−テトラヒドロ−１１−メトキシ−１ａ−［［３−（１−メチルエチル）−３，８−ジアザビシクロ［３.２.１］オクタ−８−イル］カルボニル］−、（＋／−）−
（＋／−）シクロプロパ［ｄ］インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−５−カルボキサミド、８−シクロヘキシル−Ｎ−［（ジメチルアミノ）スルホニル］−１，１ａ，２，１２ｂ−テトラヒドロ−１１−メトキシ−１ａ−（３，８−ジアザビシクロ［３.２.１］オクタ−８−イル）カルボニル］−（３０ｍｇ、０.０４６５ｍｍｏｌ）のメタノール溶液（２ｍＬ）に、アセトン（０.０１０ｍｇ、０.１４ｍｍｏｌ）およびＺｎＣｌ２（１９ｍｇ、０.１４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を５０℃で１時間加熱した。次いで、Ｎａ（ＣＮ）ＢＨ３（８.８ｍｇ、０.１４ｍｍｏｌ）を加え、反応液を５０℃で終夜維持したところ、その間に沈殿物が形成した。この物質を濾過により除去し、次いで濾液を減圧下で濃縮した。次いで、生じた残渣をプレパラティブＨＰＬＣカラムにより精製し、表題化合物のＴＦＡ塩を淡黄色の固形物として得た（３５ｍｇ、収率９４％）。ＭＳ ｍ／ｚ６８８（ＭＨ＋）、保持時間：３.０１１分。1H NMR (500 MHz, MeOD) δ ppm 0.21 (m, 0.19 H) 1.11 - 2.24 (m, 21.81 H) 2.58 (m, 0.19 H) 2.72 (m, 0.81 H) 2.85 (m, 0.19 H) 2.93 - 3.03 (m, 5.67 H) 3.03 (s, 1.14 H) 3.14 - 3.73 (m, 6 H) 3.91 (s, 2.43 H) 3.93 (s, 0.57 H) 4.22 (d, J=14.95 Hz, 0.19 H) 4.39 (s, br, 0.81 H) 4.58 - 4.80 (m, br, 1 H) 4.84 (m, 0.19 H) 5.19 (d, J=15.26 Hz, 0.81 H) 6.99 - 7.09 (m, 1 H) 7.20 (d, J=2.44 Hz, 0.19 H) 7.23 (d, J=2.44 Hz, 0.81 H) 7.31 - 7.39 (m, 1 H) 7.58 (d, J=8.55 Hz, 0.81 H) 7.63 (d, J=8.55 Hz, 0.19 H) 7.93 (d, J=8.24 Hz, 1 H) 8.01 (s, 0.81 H) 8.11 (s, 0.19 H).
（＋／−）シクロプロパ［ｄ］インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−５−カルボキサミド、８−シクロヘキシル−Ｎ−［（ジメチルアミノ）スルホニル］−１，１ａ，２，１２ｂ−テトラヒドロ−１１−メトキシ−１ａ−（３，８−ジアザビシクロ［３.２.１］オクタ−８−イル）カルボニル］−（３０ｍｇ、０.０４６５ｍｍｏｌ）のメタノール溶液（２ｍＬ）に、アセトン（０.０１０ｍｇ、０.１４ｍｍｏｌ）およびＺｎＣｌ２（１９ｍｇ、０.１４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を５０℃で１時間加熱した。次いで、Ｎａ（ＣＮ）ＢＨ３（８.８ｍｇ、０.１４ｍｍｏｌ）を加え、反応液を５０℃で終夜維持したところ、その間に沈殿物が形成した。この物質を濾過により除去し、次いで濾液を減圧下で濃縮した。次いで、生じた残渣をプレパラティブＨＰＬＣカラムにより精製し、表題化合物のＴＦＡ塩を淡黄色の固形物として得た（３５ｍｇ、収率９４％）。ＭＳ ｍ／ｚ６８８（ＭＨ＋）、保持時間：３.０１１分。1H NMR (500 MHz, MeOD) δ ppm 0.21 (m, 0.19 H) 1.11 - 2.24 (m, 21.81 H) 2.58 (m, 0.19 H) 2.72 (m, 0.81 H) 2.85 (m, 0.19 H) 2.93 - 3.03 (m, 5.67 H) 3.03 (s, 1.14 H) 3.14 - 3.73 (m, 6 H) 3.91 (s, 2.43 H) 3.93 (s, 0.57 H) 4.22 (d, J=14.95 Hz, 0.19 H) 4.39 (s, br, 0.81 H) 4.58 - 4.80 (m, br, 1 H) 4.84 (m, 0.19 H) 5.19 (d, J=15.26 Hz, 0.81 H) 6.99 - 7.09 (m, 1 H) 7.20 (d, J=2.44 Hz, 0.19 H) 7.23 (d, J=2.44 Hz, 0.81 H) 7.31 - 7.39 (m, 1 H) 7.58 (d, J=8.55 Hz, 0.81 H) 7.63 (d, J=8.55 Hz, 0.19 H) 7.93 (d, J=8.24 Hz, 1 H) 8.01 (s, 0.81 H) 8.11 (s, 0.19 H).
実施例１３
シクロプロパ［ｄ］インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−５−カルボキサミド、８−シクロヘキシル−１ａ−［［３−（シクロプロピルメチル）−３，８−ジアザビシクロ［３.２.１］オクタ−８−イル］カルボニル］−Ｎ−［（ジメチルアミノ）スルホニル］−１，１ａ，２，１２ｂ−テトラヒドロ−１１−メトキシ−、（＋／−）−
（＋／−）シクロプロパ［ｄ］インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−５−カルボキサミド、８−シクロヘキシル−Ｎ−［（ジメチルアミノ）スルホニル］−１，１ａ，２，１２ｂ−テトラヒドロ−１１−メトキシ−１ａ−（３，８−ジアザビシクロ［３.２.１］オクタ−８−イル）カルボニル］−（２０ｍｇ、０.０３１ｍｍｏｌ）のメタノール溶液（２ｍＬ）に、シクロプロパンカルボキシアルデヒド（０.００７ｍｇ、０.０９３ｍｍｏｌ）、ＺｎＣｌ２（１２.７ｍｇ、０.０９３ｍｍｏｌ）およびＮａ（ＣＮ）ＢＨ３（５.８ｍｇ、０.０９３ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で２時間攪拌し、その後、不溶性の固形物を濾過により除去した。濾液を減圧下で濃縮し、生じた残渣をプレパラティブ逆相ＨＰＬＣで精製し、表題化合物のＴＦＡ塩を淡黄色の固形物として得た（１０ｍｇ、収率４０％）。ＭＳ ｍ／ｚ７００（ＭＨ＋）、保持時間：３.０３３分。1H NMR (500 MHz, MeOD) δ ppm 0.21 (m, 0.18 H) 0.47 (s, br, 2 H) 0.69 - 0.85 (m, 2 H) 0.93 - 2.29 (m, 16.82 H) 2.58 (m, 0.18 H) 2.71 (m, 0.82 H) 2.86 (m, 0.18 H) 2.94 - 3.80 (m, 13.82 H) 3.91 (s, 2.46 H) 3.93 (s, 0.54 H) 4.23 (d, J=14.95 Hz, 0.18 H) 4.41 (s, br, 0.82 H) 4.61 - 4.79 (m, 1 H) 4.98 (m, 0.18 H) 5.19 (d, J=14.35 Hz, 0.82 H) 7.01 - 7.09 (m, 1 H) 7.19 (d, J=2.75 Hz, 0.18 H) 7.22 (d, J=2.44 Hz, 0.82 H) 7.32 - 7.39 (m, 1 H) 7.58 (d, J=8.24 Hz, 0.82 H) 7.63 (d, J=8.24 Hz, 0.18 H) 7.90 - 7.96 (m, 1 H) 8.02 (s, 0.82 H) 8.09 (s, 0.18 H).
（＋／−）シクロプロパ［ｄ］インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−５−カルボキサミド、８−シクロヘキシル−Ｎ−［（ジメチルアミノ）スルホニル］−１，１ａ，２，１２ｂ−テトラヒドロ−１１−メトキシ−１ａ−（３，８−ジアザビシクロ［３.２.１］オクタ−８−イル）カルボニル］−（２０ｍｇ、０.０３１ｍｍｏｌ）のメタノール溶液（２ｍＬ）に、シクロプロパンカルボキシアルデヒド（０.００７ｍｇ、０.０９３ｍｍｏｌ）、ＺｎＣｌ２（１２.７ｍｇ、０.０９３ｍｍｏｌ）およびＮａ（ＣＮ）ＢＨ３（５.８ｍｇ、０.０９３ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で２時間攪拌し、その後、不溶性の固形物を濾過により除去した。濾液を減圧下で濃縮し、生じた残渣をプレパラティブ逆相ＨＰＬＣで精製し、表題化合物のＴＦＡ塩を淡黄色の固形物として得た（１０ｍｇ、収率４０％）。ＭＳ ｍ／ｚ７００（ＭＨ＋）、保持時間：３.０３３分。1H NMR (500 MHz, MeOD) δ ppm 0.21 (m, 0.18 H) 0.47 (s, br, 2 H) 0.69 - 0.85 (m, 2 H) 0.93 - 2.29 (m, 16.82 H) 2.58 (m, 0.18 H) 2.71 (m, 0.82 H) 2.86 (m, 0.18 H) 2.94 - 3.80 (m, 13.82 H) 3.91 (s, 2.46 H) 3.93 (s, 0.54 H) 4.23 (d, J=14.95 Hz, 0.18 H) 4.41 (s, br, 0.82 H) 4.61 - 4.79 (m, 1 H) 4.98 (m, 0.18 H) 5.19 (d, J=14.35 Hz, 0.82 H) 7.01 - 7.09 (m, 1 H) 7.19 (d, J=2.75 Hz, 0.18 H) 7.22 (d, J=2.44 Hz, 0.82 H) 7.32 - 7.39 (m, 1 H) 7.58 (d, J=8.24 Hz, 0.82 H) 7.63 (d, J=8.24 Hz, 0.18 H) 7.90 - 7.96 (m, 1 H) 8.02 (s, 0.82 H) 8.09 (s, 0.18 H).
実施例１４
シクロプロパ［ｄ］インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−５−カルボキサミド、１ａ−［（３−アセチル−３，８−ジアザビシクロ［３.２.１］オクタ−８−イル）カルボニル］−８−シクロヘキシル−Ｎ−［（ジメチルアミノ）スルホニル］−１，１ａ，２，１２ｂ−テトラヒドロ−１１−メトキシ−、（＋／−）−
ＴＢＴＵ（１５ｍｇ、０.０４６５ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０.０２７ｍＬ、０.１５５ｍｍｏｌ）を酢酸（３ｍｇ、０.０４６５ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（１.０ｍＬ）溶液中に加え、混合物を室温で１５分間攪拌し、次いで（＋／−）シクロプロパ［ｄ］インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−５−カルボキサミド、８−シクロヘキシル−Ｎ−［（ジメチルアミノ）スルホニル］−１，１ａ，２，１２ｂ−テトラヒドロ−１１−メトキシ−１ａ−（３，８−ジアザビシクロ［３.２.１］オクタ−８−イル）カルボニル］−（２０ｍｇ、０.０３１ｍｍｏｌ）を加え、反応液を室温で終夜攪拌した。次いで、それを濃縮し、残渣をプレパラティブＨＰＬＣカラムで精製し、表題化合物を淡黄色の固形物として得た（７ｍｇ、収率３３％）。ＭＳ ｍ／ｚ６８８（ＭＨ＋）、保持時間：３.２７８分。1H NMR (500 MHz, MeOD) δ ppm 0.18 (m, 0.2 H) 1.07 - 2.27 (m, 18.8 H) 2.55 (m, 0.2 H) 2.72 (m, 0.8 H) 2.86 (m, 0.2 H) 2.95 - 3.08 (m, 6.8 H) 3.15 - 3.78 (m, 5 H) 3.91 (s, 2.4 H) 3.93 (s, 0.6 H) 4.05 - 4.29 (m, 1 H) 4.40 - 4.59 (m, 1 H) 4.93 (m, 0.2 H) 5.16 (m, 0.8 H) 6.99 - 7.10 (m, 1 H) 7.19 (m, 0.2 H) 7.23 (d, J=2.14 Hz, 0.8 H) 7.30 - 7.41 (m, 1 H) 7.59 (d, J=8.85 Hz, 0.8 H) 7.64 (d, J=8.24 Hz, 0.2 H) 7.86 - 8.06 (m, 1.8 H) 8.13 (s, 0.2 H).
ＴＢＴＵ（１５ｍｇ、０.０４６５ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０.０２７ｍＬ、０.１５５ｍｍｏｌ）を酢酸（３ｍｇ、０.０４６５ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（１.０ｍＬ）溶液中に加え、混合物を室温で１５分間攪拌し、次いで（＋／−）シクロプロパ［ｄ］インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−５−カルボキサミド、８−シクロヘキシル−Ｎ−［（ジメチルアミノ）スルホニル］−１，１ａ，２，１２ｂ−テトラヒドロ−１１−メトキシ−１ａ−（３，８−ジアザビシクロ［３.２.１］オクタ−８−イル）カルボニル］−（２０ｍｇ、０.０３１ｍｍｏｌ）を加え、反応液を室温で終夜攪拌した。次いで、それを濃縮し、残渣をプレパラティブＨＰＬＣカラムで精製し、表題化合物を淡黄色の固形物として得た（７ｍｇ、収率３３％）。ＭＳ ｍ／ｚ６８８（ＭＨ＋）、保持時間：３.２７８分。1H NMR (500 MHz, MeOD) δ ppm 0.18 (m, 0.2 H) 1.07 - 2.27 (m, 18.8 H) 2.55 (m, 0.2 H) 2.72 (m, 0.8 H) 2.86 (m, 0.2 H) 2.95 - 3.08 (m, 6.8 H) 3.15 - 3.78 (m, 5 H) 3.91 (s, 2.4 H) 3.93 (s, 0.6 H) 4.05 - 4.29 (m, 1 H) 4.40 - 4.59 (m, 1 H) 4.93 (m, 0.2 H) 5.16 (m, 0.8 H) 6.99 - 7.10 (m, 1 H) 7.19 (m, 0.2 H) 7.23 (d, J=2.14 Hz, 0.8 H) 7.30 - 7.41 (m, 1 H) 7.59 (d, J=8.85 Hz, 0.8 H) 7.64 (d, J=8.24 Hz, 0.2 H) 7.86 - 8.06 (m, 1.8 H) 8.13 (s, 0.2 H).
実施例１５
シクロプロパ［ｄ］インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−５−カルボキサミド、８−シクロヘキシル−Ｎ−［（ジメチルアミノ）スルホニル］−１，１ａ，２，１２ｂ−テトラヒドロ−１１−メトキシ−１ａ−［［３−（２−ピリジニル）−３，８−ジアザビシクロ［３.２.１］オクタ−８−イル］カルボニル］−、（＋／−）−
マイクロ波反応菅の中で、（＋／−）シクロプロパ［ｄ］インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−５−カルボキサミド、８−シクロヘキシル−Ｎ−［（ジメチルアミノ）スルホニル］−１，１ａ，２，１２ｂ−テトラヒドロ−１１−メトキシ−１ａ−（３，８−ジアザビシクロ［３.２.１］オクタ−８−イル）カルボニル］−（２０ｍｇ、０.０３１ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（０.６ｍｇ、２ｍｏｌ％）、１，３−ビス（ジフェニルホスフィノ）プロパン（０.５ｍｇ、４ｍｏｌ％）、ナトリウムt−ブトキシド（８.９ｍｇ、０.０９３ｍｍｏｌ）および２−ブロモピリジン（０.００６ｍＬ、０.０６２ｍｍｏｌ）を窒素下で加えた。次いで、その反応菅を密封し、ジオキサン（１ｍＬ）を加え、反応混合物を７０℃の油浴中で終夜加熱した。次いで、反応液を濾過し、濃縮し、残渣をプレパラティブＨＰＬＣカラムで精製し、表題化合物のＴＦＡ塩をオフ・ホワイトの固形物として得た（２.２ｍｇ、収率７.５％）。ＭＳ ｍ／ｚ７２３（ＭＨ＋）、保持時間：３.０４８分。1H NMR (500 MHz, MeOD) δ ppm 0.25 (m, 0.2 H) 1.11 - 2.23 (m, 15.8 H) 2.60 (m, 0.2 H) 2.76 (m, 0.8 H) 2.79 - 3.10 (m, 7 H) 3.13 - 4.00 (m, 8 H) 4.27 (d, J=15.26 Hz, 0.2 H) 4.46 (s, br, 0.8 H) 4.63 - 4.81 (m, 1 H) 4.99 (m, 0.2 H) 5.26 (d, J=15.26 Hz, 0.8 H) 7.02 - 7.16 (m, 2 H) 7.20 - 7.27 (m, 1 H) 7.32 - 7.68 (m, 3 H) 7.77 (d, J=7.93 Hz, 0.2 H) 7.85 - 8.18 (m, 3.8 H).
マイクロ波反応菅の中で、（＋／−）シクロプロパ［ｄ］インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−５−カルボキサミド、８−シクロヘキシル−Ｎ−［（ジメチルアミノ）スルホニル］−１，１ａ，２，１２ｂ−テトラヒドロ−１１−メトキシ−１ａ−（３，８−ジアザビシクロ［３.２.１］オクタ−８−イル）カルボニル］−（２０ｍｇ、０.０３１ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（０.６ｍｇ、２ｍｏｌ％）、１，３−ビス（ジフェニルホスフィノ）プロパン（０.５ｍｇ、４ｍｏｌ％）、ナトリウムt−ブトキシド（８.９ｍｇ、０.０９３ｍｍｏｌ）および２−ブロモピリジン（０.００６ｍＬ、０.０６２ｍｍｏｌ）を窒素下で加えた。次いで、その反応菅を密封し、ジオキサン（１ｍＬ）を加え、反応混合物を７０℃の油浴中で終夜加熱した。次いで、反応液を濾過し、濃縮し、残渣をプレパラティブＨＰＬＣカラムで精製し、表題化合物のＴＦＡ塩をオフ・ホワイトの固形物として得た（２.２ｍｇ、収率７.５％）。ＭＳ ｍ／ｚ７２３（ＭＨ＋）、保持時間：３.０４８分。1H NMR (500 MHz, MeOD) δ ppm 0.25 (m, 0.2 H) 1.11 - 2.23 (m, 15.8 H) 2.60 (m, 0.2 H) 2.76 (m, 0.8 H) 2.79 - 3.10 (m, 7 H) 3.13 - 4.00 (m, 8 H) 4.27 (d, J=15.26 Hz, 0.2 H) 4.46 (s, br, 0.8 H) 4.63 - 4.81 (m, 1 H) 4.99 (m, 0.2 H) 5.26 (d, J=15.26 Hz, 0.8 H) 7.02 - 7.16 (m, 2 H) 7.20 - 7.27 (m, 1 H) 7.32 - 7.68 (m, 3 H) 7.77 (d, J=7.93 Hz, 0.2 H) 7.85 - 8.18 (m, 3.8 H).
実施例１６
シクロプロパ［ｄ］インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−５−カルボキサミド、８−シクロヘキシル−Ｎ−［（ジメチルアミノ）スルホニル］−１，１ａ，２，１２ｂ−テトラヒドロ−１ａ−［（３−メチル−３，８−ジアザビシクロ［３.２.１］オクタ−８−イル）カルボニル］−１１−（フェニルメトキシ）−、（＋／−）−
（＋／−） シクロプロパ［ｄ］インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−１ａ（２Ｈ）−カルボン酸、 ８−シクロヘキシル−５−［［［（ジメチルアミノ）スルホニル］アミノ］カルボニル］−１，１２ｂ−ジヒドロ−１１−（フェニルメトキシ）−、 （４９６ｍｇ、 ０.７９ｍＭｏｌ）をＤＭＦ（７ｍｌ）中に溶解し、ＴＢＴＵ（３９２ｍｇ、１.２２ｍＭｏｌ）を加え、反応液を室温で窒素下、１時間攪拌し、その後、ＤＭＡP（５２５ｍｇ、４.２９ｍＭｏｌ）を加え、続いて３−メチル−３，８−ジアザ−ビシクロ［３.２.１］オクタン二塩酸塩（１９６ｍｇ、０.９８ｍＭｏｌ）を加えた。反応液を室温で窒素雰囲気下、１７時間攪拌し、次いで１００ｍｌの水を注いだ。水性混合物を酢酸エチルで抽出した。有機抽出物を水で２回洗浄し、次いで食塩水および硫酸マグネシウムで乾燥した。揮発物を減圧下で除去して、６１５ｍｇの粗生成物を得て、それを１.５ｇのシリカゲルに吸着させ、１８ｇのシリカゲルでクロマトグラフした（３％メタノールのジクロロメタン溶液で溶離）。純粋なフラクションを合わせ、揮発物を減圧下で除去し、ほとんど無色の無定形固形物を得た（２１６ｍｇ、３７％）。1H NMR (500 MHz, クロロホルム-D) δ ppm 0.27 (t, J=5.80 Hz, 0.4 H) 1.14 - 1.30 (m, 2.9H) 1.30 - 1.48 (m, 3.7 H) 1.57 (d, J=15.26 Hz, 2.3 H) 1.63 - 1.87 (m, 11.2 H) 1.85 - 2.20 (m, 8.4 H) 2.30 (s, 1.3 H) 2.39 (s, 0.9 H) 2.69 (s, 1.2 H) 2.79 (s, 1.2 H) 2.85 - 3.01 (m, 1.9 H) 3.01 - 3.11 (m, 6.0 H) 3.25 - 3.51 (m, 1.8 H) 3.59 (d, J=15.26 Hz, 1.2 H) 4.14 (d, J=14.95 Hz, 0.4 H) 4.40 (s, 0.9 H) 4.75 (d, J=13.73 Hz, 0.4 H) 5.07 - 5.21 (m, 2.8 H) 6.92 - 7.11 (m, 1.5 H) 7.21 (d, J=2.75 Hz, 1.0 H) 7.27 - 7.49 (m, 7.0 H) 7.53 (d, J=7.93 Hz, 0.6 H) 7.87 (dd, J=8.55, 4.88 Hz, 1.0 H) 7.91 - 8.03 (m, 0.9 H) 8.83 (s, 0.2 H) 9.67 (s, 0.3 H).
（＋／−） シクロプロパ［ｄ］インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−１ａ（２Ｈ）−カルボン酸、 ８−シクロヘキシル−５−［［［（ジメチルアミノ）スルホニル］アミノ］カルボニル］−１，１２ｂ−ジヒドロ−１１−（フェニルメトキシ）−、 （４９６ｍｇ、 ０.７９ｍＭｏｌ）をＤＭＦ（７ｍｌ）中に溶解し、ＴＢＴＵ（３９２ｍｇ、１.２２ｍＭｏｌ）を加え、反応液を室温で窒素下、１時間攪拌し、その後、ＤＭＡP（５２５ｍｇ、４.２９ｍＭｏｌ）を加え、続いて３−メチル−３，８−ジアザ−ビシクロ［３.２.１］オクタン二塩酸塩（１９６ｍｇ、０.９８ｍＭｏｌ）を加えた。反応液を室温で窒素雰囲気下、１７時間攪拌し、次いで１００ｍｌの水を注いだ。水性混合物を酢酸エチルで抽出した。有機抽出物を水で２回洗浄し、次いで食塩水および硫酸マグネシウムで乾燥した。揮発物を減圧下で除去して、６１５ｍｇの粗生成物を得て、それを１.５ｇのシリカゲルに吸着させ、１８ｇのシリカゲルでクロマトグラフした（３％メタノールのジクロロメタン溶液で溶離）。純粋なフラクションを合わせ、揮発物を減圧下で除去し、ほとんど無色の無定形固形物を得た（２１６ｍｇ、３７％）。1H NMR (500 MHz, クロロホルム-D) δ ppm 0.27 (t, J=5.80 Hz, 0.4 H) 1.14 - 1.30 (m, 2.9H) 1.30 - 1.48 (m, 3.7 H) 1.57 (d, J=15.26 Hz, 2.3 H) 1.63 - 1.87 (m, 11.2 H) 1.85 - 2.20 (m, 8.4 H) 2.30 (s, 1.3 H) 2.39 (s, 0.9 H) 2.69 (s, 1.2 H) 2.79 (s, 1.2 H) 2.85 - 3.01 (m, 1.9 H) 3.01 - 3.11 (m, 6.0 H) 3.25 - 3.51 (m, 1.8 H) 3.59 (d, J=15.26 Hz, 1.2 H) 4.14 (d, J=14.95 Hz, 0.4 H) 4.40 (s, 0.9 H) 4.75 (d, J=13.73 Hz, 0.4 H) 5.07 - 5.21 (m, 2.8 H) 6.92 - 7.11 (m, 1.5 H) 7.21 (d, J=2.75 Hz, 1.0 H) 7.27 - 7.49 (m, 7.0 H) 7.53 (d, J=7.93 Hz, 0.6 H) 7.87 (dd, J=8.55, 4.88 Hz, 1.0 H) 7.91 - 8.03 (m, 0.9 H) 8.83 (s, 0.2 H) 9.67 (s, 0.3 H).
実施例１７
シクロプロパ［ｄ］インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−５−カルボキサミド、８−シクロヘキシル−Ｎ−［（ジメチルアミノ）スルホニル］−１，１ａ，２，１２ｂ−テトラヒドロ−１１−ヒドロキシ−１ａ−［（３−メチル−３，８−ジアザビシクロ［３.２.１］オクタ−８−イル）カルボニル］−、（＋／−）−
（＋／−） シクロプロパ［ｄ］インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−５−カルボキサミド、 ８−シクロヘキシル−Ｎ−［（ジメチルアミノ）スルホニル］−１，１ａ，２，１２ｂ−テトラヒドロ−１ａ−［（３−メチル−３，８−ジアザビシクロ［３.２.１］オクタ−８−イル）カルボニル］−１１−（フェニルメトキシ）−（１８９ｍｇ、 ０.２６ｍＭｏｌ） を、 熱を用いて、メタノール（５ｍｌ）およびインヒビターフリーＴＨＦ（２ｍｌ）の混合物中に溶解した。冷却後、いくらかの物質が沈殿した。１Ｎの塩酸水（０.３ｍｌ、０.３ｍＭｏｌ）を加え、溶解を促進させた。反応液を窒素雰囲気下に置き、その後、炭素上の２０％パラジウム水酸化物（４６ｍｇ）を加えた。反応を、水素のある大気圧下（バルーン）、室温で６.７５時間行なった。反応液をセライトのプラグに通じて濾過した。濾液の揮発物を減圧下で除去して、生成物を淡黄色の固形物として得た（１６１ｍｇ、９２％）。1H NMR (500 MHz, DMSO-D6) δ ppm 0.01 (t, J=5.34 Hz, 0.3 H) 0.39 (s, 0.3 H) 1.08 - 1.60 (m, 6.6 H) 1.62 - 1.83 (m, 2.9 H) 1.82 - 2.20 (m, 6.3H) 2.58 - 2.84 (m, 4.9 H) 2.84 - 2.96 (m, 6.9 H) 3.07 - 3.19 (m, 1.0 H) 3.20 - 3.29 (m, 1.6 H) 3.34 (s, 10.0H, H2O) 3.42 (s, 0.9 H) 3.58 (d, J=14.65 Hz, 0.8 H) 4.13 (d, J=14.95 Hz, 0.4 H) 4.31 - 4.62 (m, 0.8 H) 4.91 (d, J=14.95 Hz, 0.3 H) 4.98 - 5.21 (m, 0.7 H) 6.85 (t, J=8.55 Hz, 1.1 H) 6.99 (s, 1.0 H) 7.09 - 7.25 (m,1.0 H) 7.62 (d, J=20.14 Hz, 1.0 H) 7.72 - 7.91 (m, 1.0 H) 7.92 - 8.29 (m, 0.9 H) 9.92 (s, 1.0 H) 10.16 (d, J=56.15 Hz, 0.8 H) 11.63 (d, J=10.68 Hz, 0.9 H).
（＋／−） シクロプロパ［ｄ］インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−５−カルボキサミド、 ８−シクロヘキシル−Ｎ−［（ジメチルアミノ）スルホニル］−１，１ａ，２，１２ｂ−テトラヒドロ−１ａ−［（３−メチル−３，８−ジアザビシクロ［３.２.１］オクタ−８−イル）カルボニル］−１１−（フェニルメトキシ）−（１８９ｍｇ、 ０.２６ｍＭｏｌ） を、 熱を用いて、メタノール（５ｍｌ）およびインヒビターフリーＴＨＦ（２ｍｌ）の混合物中に溶解した。冷却後、いくらかの物質が沈殿した。１Ｎの塩酸水（０.３ｍｌ、０.３ｍＭｏｌ）を加え、溶解を促進させた。反応液を窒素雰囲気下に置き、その後、炭素上の２０％パラジウム水酸化物（４６ｍｇ）を加えた。反応を、水素のある大気圧下（バルーン）、室温で６.７５時間行なった。反応液をセライトのプラグに通じて濾過した。濾液の揮発物を減圧下で除去して、生成物を淡黄色の固形物として得た（１６１ｍｇ、９２％）。1H NMR (500 MHz, DMSO-D6) δ ppm 0.01 (t, J=5.34 Hz, 0.3 H) 0.39 (s, 0.3 H) 1.08 - 1.60 (m, 6.6 H) 1.62 - 1.83 (m, 2.9 H) 1.82 - 2.20 (m, 6.3H) 2.58 - 2.84 (m, 4.9 H) 2.84 - 2.96 (m, 6.9 H) 3.07 - 3.19 (m, 1.0 H) 3.20 - 3.29 (m, 1.6 H) 3.34 (s, 10.0H, H2O) 3.42 (s, 0.9 H) 3.58 (d, J=14.65 Hz, 0.8 H) 4.13 (d, J=14.95 Hz, 0.4 H) 4.31 - 4.62 (m, 0.8 H) 4.91 (d, J=14.95 Hz, 0.3 H) 4.98 - 5.21 (m, 0.7 H) 6.85 (t, J=8.55 Hz, 1.1 H) 6.99 (s, 1.0 H) 7.09 - 7.25 (m,1.0 H) 7.62 (d, J=20.14 Hz, 1.0 H) 7.72 - 7.91 (m, 1.0 H) 7.92 - 8.29 (m, 0.9 H) 9.92 (s, 1.0 H) 10.16 (d, J=56.15 Hz, 0.8 H) 11.63 (d, J=10.68 Hz, 0.9 H).
実施例１８
シクロプロパ［ｄ］インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−５−カルボキサミド、８−シクロヘキシル−１，１ａ，２，１２ｂ−テトラヒドロ−１１−メトキシ−Ｎ−［（メチルアミノ）スルホニル］−１ａ−［（３−メチル−３，８−ジアザビシクロ［３.２.１］オクタ−８−イル）カルボニル］−、（−）−
シクロプロパ［ｄ］インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−１ａ（２Ｈ）−カルボン酸、８−シクロヘキシル−５−［［［（メチルアミノ）スルホニル］アミノ］カルボニル］−１，１２ｂ−ジヒドロ−１１−メトキシ−（１５８ｍｇ、０.２９ｍｍｏｌ）、３−メチル−３，８−ジアザ−ビシクロ［３.２.１］オクタン二塩酸塩（５９ｍｇ、０.２９ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（０.１５ｍＬ）、およびＴＢＴＵ（１１２ｍｇ、０.３５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液（１.５ｍＬ）を、１時間２２℃で攪拌し、ｐｒｅｐＨＰＬＣにより精製し、表題化合物を淡黄色の固形物として得た（１５０ｍｇ、８０.１％）。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｅ ６４６（ＭＨ＋）。1H NMR (500 MHz, MeOD) δ ppm 0.93 - 2.08 (m, 16 H) 2.49 - 2.53 (m, 1 H) 2.55 (s, 3 H) 2.60 - 2.93 (m, 4 H) 3.15 (s, 3 H) 3.24 (m, 2 H) 3.73 (s, 3 H) 3.88 - 4.18 (m, 1 H) 4.41 - 4.56 (m, 1 H) 4.86 - 5.03 (m, 1 H) 6.86 (d, J=8.24 Hz, 1 H) 6.97 - 7.06 (m, 1 H) 7.09 - 7.20 (m, 1 H) 7.37 - 7.49 (m, 1 H) 7.73 (d, J=8.24 Hz, 1 H) 7.77 - 7.94 (m, 1 H).
シクロプロパ［ｄ］インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−１ａ（２Ｈ）−カルボン酸、８−シクロヘキシル−５−［［［（メチルアミノ）スルホニル］アミノ］カルボニル］−１，１２ｂ−ジヒドロ−１１−メトキシ−（１５８ｍｇ、０.２９ｍｍｏｌ）、３−メチル−３，８−ジアザ−ビシクロ［３.２.１］オクタン二塩酸塩（５９ｍｇ、０.２９ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（０.１５ｍＬ）、およびＴＢＴＵ（１１２ｍｇ、０.３５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液（１.５ｍＬ）を、１時間２２℃で攪拌し、ｐｒｅｐＨＰＬＣにより精製し、表題化合物を淡黄色の固形物として得た（１５０ｍｇ、８０.１％）。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｅ ６４６（ＭＨ＋）。1H NMR (500 MHz, MeOD) δ ppm 0.93 - 2.08 (m, 16 H) 2.49 - 2.53 (m, 1 H) 2.55 (s, 3 H) 2.60 - 2.93 (m, 4 H) 3.15 (s, 3 H) 3.24 (m, 2 H) 3.73 (s, 3 H) 3.88 - 4.18 (m, 1 H) 4.41 - 4.56 (m, 1 H) 4.86 - 5.03 (m, 1 H) 6.86 (d, J=8.24 Hz, 1 H) 6.97 - 7.06 (m, 1 H) 7.09 - 7.20 (m, 1 H) 7.37 - 7.49 (m, 1 H) 7.73 (d, J=8.24 Hz, 1 H) 7.77 - 7.94 (m, 1 H).
実施例１９
シクロプロパ［ｄ］インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−５−カルボキサミド、８−シクロヘキシル−１，１ａ，２，１２ｂ−テトラヒドロ−１１−メトキシ−１ａ−［（３−メチル−３，８−ジアザビシクロ［３.２.１］オクタ−８−イル）カルボニル］−Ｎ−［［（フェニルメチル）アミノ］スルホニル］−、（＋／−）−
（＋／−）８−シクロヘキシル−Ｎ−（（ベンジルアミノ）スルホニル）−１ａ−（（３−メチル−３，８−ジアザビシクロ［３.２.１］オクタ−８−イル）カルボニル）−１１−（メチルオキシ）−１，１ａ，２，１２ｂ−テトラヒドロシクロプロパ［ｄ］インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−５−カルボキサミドを、（−）８−シクロヘキシル−Ｎ−（（メチルアミノ）スルホニル）−１ａ−（（３−メチル−３，８−ジアザビシクロ［３.２.１］オクタ−８−イル）カルボニル）−１１−（メチルオキシ）−１，１ａ，２，１２ｂ−テトラヒドロシクロプロパ［ｄ］インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−５−カルボキサミドの合成で記載したのと同様の方法によって、ただし、出発物質には（＋／−）シクロプロパ［ｄ］インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−１ａ（２Ｈ）−カルボン酸、８−シクロヘキシル−５−［［［（ベンジルアミノ）スルホニル］アミノ］カルボニル］−１，１２ｂ−ジヒドロ−１１−（メトキシ）−１２−（メトキシ）−、メチルエステルを用いて製造した。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｅ ７２２（ＭＨ＋）。1H NMR (500 MHz, MeOD) δ ppm 1.14 - 2.20 (m, 16 H) 2.56 - 3.08 (m, 7 H) 3.39 - 3.72 (m, 3 H) 3.89 - 3.96 (m, 3 H) 4.21 - 4.37 (m, 3 H) 4.60 - 4.74 (m, 1 H) 5.11 - 5.22 (m, 1 H) 7.06 (dd, J=8.55, 2.44 Hz, 1 H) 7.17 - 7.24 (m, 2 H) 7.28 (t, J=7.63 Hz, 2 H) 7.33 - 7.43 (m, 3 H) 7.45 - 7.56 (m, 1 H) 7.86 - 8.00 (m, 2 H).
（＋／−）８−シクロヘキシル−Ｎ−（（ベンジルアミノ）スルホニル）−１ａ−（（３−メチル−３，８−ジアザビシクロ［３.２.１］オクタ−８−イル）カルボニル）−１１−（メチルオキシ）−１，１ａ，２，１２ｂ−テトラヒドロシクロプロパ［ｄ］インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−５−カルボキサミドを、（−）８−シクロヘキシル−Ｎ−（（メチルアミノ）スルホニル）−１ａ−（（３−メチル−３，８−ジアザビシクロ［３.２.１］オクタ−８−イル）カルボニル）−１１−（メチルオキシ）−１，１ａ，２，１２ｂ−テトラヒドロシクロプロパ［ｄ］インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−５−カルボキサミドの合成で記載したのと同様の方法によって、ただし、出発物質には（＋／−）シクロプロパ［ｄ］インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−１ａ（２Ｈ）−カルボン酸、８−シクロヘキシル−５−［［［（ベンジルアミノ）スルホニル］アミノ］カルボニル］−１，１２ｂ−ジヒドロ−１１−（メトキシ）−１２−（メトキシ）−、メチルエステルを用いて製造した。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｅ ７２２（ＭＨ＋）。1H NMR (500 MHz, MeOD) δ ppm 1.14 - 2.20 (m, 16 H) 2.56 - 3.08 (m, 7 H) 3.39 - 3.72 (m, 3 H) 3.89 - 3.96 (m, 3 H) 4.21 - 4.37 (m, 3 H) 4.60 - 4.74 (m, 1 H) 5.11 - 5.22 (m, 1 H) 7.06 (dd, J=8.55, 2.44 Hz, 1 H) 7.17 - 7.24 (m, 2 H) 7.28 (t, J=7.63 Hz, 2 H) 7.33 - 7.43 (m, 3 H) 7.45 - 7.56 (m, 1 H) 7.86 - 8.00 (m, 2 H).
実施例２０
シクロプロパ［ｄ］インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−５−カルボキサミド、Ｎ−（アミノスルホニル）−８−シクロヘキシル−１，１ａ，２，１２ｂ−テトラヒドロ−１１−メトキシ−１ａ−［（３−メチル−３，８−ジアザビシクロ［３.２.１］オクタ−８−イル）カルボニル］−、（＋／−）−
１０％パラジウム炭素（４０ｍｇ、０.０３８ｍｍｏｌ）を、（＋／−）８−シクロヘキシル−Ｎ−（（ベンジルアミノ）スルホニル）−１ａ−（（３−メチル−３，８−ジアザビシクロ［３.２.１］オクタ−８−イル）カルボニル）−１１−（メチルオキシ）−１，１ａ，２，１２ｂ−テトラヒドロシクロプロパ［ｄ］インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−５−カルボキサミド（＋／−）（２０ｍｇ、０.０２８ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ溶液（１０ｍＬ）に加え、反応混合物を連続的に減圧下にさらし、次いで窒素で３回フラッシュし、水素雰囲気下（１ａｔｍ）に置いた。反応混合物を室温で２日間攪拌し、その後、セライトパッドに通じて濾過し、濃縮した。残渣をプレパラティブＨＰＬＣ（アセトニトリル／Ｈ２ＯをＴＦＡ緩衝液と一緒）により精製し、表題化合物を白色の膜状物として得た。ESI-MS m/e 632 (MH+), 1H NMR (500 MHz, MeOD) δ ppm 1.13 - 2.23 (m, 16 H) 2.48 - 3.11 (m, 9 H) 3.54 - 3.75 (m, 1 H) 3.86 - 3.97 (m, 3 H) 4.15 - 4.37 (m, 1 H) 4.62 (s, 1 H) 5.19 (s, 1 H) 7.05 (s, 1 H) 7.16 - 7.24 (m, 1 H) 7.31 - 7.39 (m, 1 H) 7.55 - 7.67 (m, 1 H) 7.88 - 7.97 (m, 1 H) 7.99 - 8.12 (m, 1 H).
１０％パラジウム炭素（４０ｍｇ、０.０３８ｍｍｏｌ）を、（＋／−）８−シクロヘキシル−Ｎ−（（ベンジルアミノ）スルホニル）−１ａ−（（３−メチル−３，８−ジアザビシクロ［３.２.１］オクタ−８−イル）カルボニル）−１１−（メチルオキシ）−１，１ａ，２，１２ｂ−テトラヒドロシクロプロパ［ｄ］インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−５−カルボキサミド（＋／−）（２０ｍｇ、０.０２８ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ溶液（１０ｍＬ）に加え、反応混合物を連続的に減圧下にさらし、次いで窒素で３回フラッシュし、水素雰囲気下（１ａｔｍ）に置いた。反応混合物を室温で２日間攪拌し、その後、セライトパッドに通じて濾過し、濃縮した。残渣をプレパラティブＨＰＬＣ（アセトニトリル／Ｈ２ＯをＴＦＡ緩衝液と一緒）により精製し、表題化合物を白色の膜状物として得た。ESI-MS m/e 632 (MH+), 1H NMR (500 MHz, MeOD) δ ppm 1.13 - 2.23 (m, 16 H) 2.48 - 3.11 (m, 9 H) 3.54 - 3.75 (m, 1 H) 3.86 - 3.97 (m, 3 H) 4.15 - 4.37 (m, 1 H) 4.62 (s, 1 H) 5.19 (s, 1 H) 7.05 (s, 1 H) 7.16 - 7.24 (m, 1 H) 7.31 - 7.39 (m, 1 H) 7.55 - 7.67 (m, 1 H) 7.88 - 7.97 (m, 1 H) 7.99 - 8.12 (m, 1 H).
実施例２０〜３１を、以下のＬＣ／ＭＳ方法によって分析した。分析条件：カラム：ＰＨＥＮＯＭＥＮＮＥＸ−ＬＵＮＡ ３.０×５０ｍｍ Ｓ１０；移動相：（Ａ）１０：９０ メタノール−水；（Ｂ）９０：１０ メタノール−水；緩衝液：０.１％ＴＦＡ；グラジエント範囲：０〜１００％Ｂ；グラジエント時間：２分；流速：４ ｍＬ／分；分析時間：３分；検出：検出器１：ＵＶ ２２０ｎｍ；検出器２：ＭＳ（ＥＳＩ＋）。
実施例２１
（＋／−）−８−シクロヘキシル−５−（モルホリノスルホニルカルバモイル）−１，１ａ，２，１２ｂ−テトラヒドロ−１１−メトキシ−シクロプロパ［ｄ］インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−１ａ−カルボン酸
生成物をｐｒｅｐＨＰＬＣにより精製し、ベージュ色の固形物として得た。ＬＣ／ＭＳ：保持時間：１.９６８分；ｍ／ｅ ４６０（ＭＨ＋）。1H NMR (400 MHz, CDCl3)：化合物は相互変換する回転異性体として存在することが観察された。
生成物をｐｒｅｐＨＰＬＣにより精製し、ベージュ色の固形物として得た。ＬＣ／ＭＳ：保持時間：１.９６８分；ｍ／ｅ ４６０（ＭＨ＋）。1H NMR (400 MHz, CDCl3)：化合物は相互変換する回転異性体として存在することが観察された。
実施例２２
（＋／−）−８−シクロヘキシル−５−（４−メチルピペラジン−１−イルスルホニルカルバモイル）−１，１ａ，２，１２ｂ−テトラヒドロ−１１−メトキシ−シクロプロパ［ｄ］インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−１ａ−カルボン酸
生成物をｐｒｅｐ ＨＰＬＣにより精製し、ベージュ色の固形物としてモノＴＦＡ塩の形で得た。ＬＣ／ＭＳ：保持時間：１.６８７分；ｍ／ｅ６０７（ＭＨ＋）。1H NMR (400 MHz, CDCl3)：化合物は相互変換する回転異性体として存在することが観察された。
生成物をｐｒｅｐ ＨＰＬＣにより精製し、ベージュ色の固形物としてモノＴＦＡ塩の形で得た。ＬＣ／ＭＳ：保持時間：１.６８７分；ｍ／ｅ６０７（ＭＨ＋）。1H NMR (400 MHz, CDCl3)：化合物は相互変換する回転異性体として存在することが観察された。
実施例２３
（＋／−）−８−シクロヘキシル−Ｎ−４−（モルホリノスルホニル）−１，１ａ，２，１２ｂ−テトラヒドロ−１１−メトキシ−１ａ−（３−メチル−３，８−ジアザビシクロ［３.２.１］オクタン−８−カルボニル）シクロプロパ［ｄ］インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−５−カルボキサミド
生成物をｐｒｅｐ ＨＰＬＣにより精製し、ＴＦＡ塩として得た。ＬＣ／ＭＳ：保持時間：１.７７０分；ｍ／ｅ７０２（ＭＨ＋）。化合物は相互変換する回転異性体として存在することが以下により観察された。1H NMR (500 MHz, クロロホルム-D): δ ppm 1.14 - 1.59 (m, 7 H), 1.69 - 1.88 (m, 3 H), 1.87 - 2.15 (m, 6 H,), 2.49 - 2.66 (m, 1 H), 2.80 - 3.02 (m, 3 H), 3.05 - 3.32 (m, 1 H), 3.41 - 3.55 (m, 5 H), 3.58 - 3.68 (m, J=15.56 Hz, 1 H), 3.70 - 3.81 (m, 4 H), 3.83 - 3.93 (m, 3 H), 3.94 - 4.14 (m, 1 H), 4.43 - 4.71 (m, 3 H), 4.75 - 4.87 (m, 1 H), 5.18 (s, 1 H), 6.90 - 7.02 (m, 1 H), 7.07 - 7.15 (m, J=2.75 Hz, 1 H), 7.27 - 7.36 (m, J=9.16, 9.16 Hz, 1 H), 7.37 - 7.60 (m, 1 H), 7.83 - 7.95 (m, J=8.39, 8.39 Hz, 1 H), 8.03 (s, 1 H), 9.47 (s, 1 H).
生成物をｐｒｅｐ ＨＰＬＣにより精製し、ＴＦＡ塩として得た。ＬＣ／ＭＳ：保持時間：１.７７０分；ｍ／ｅ７０２（ＭＨ＋）。化合物は相互変換する回転異性体として存在することが以下により観察された。1H NMR (500 MHz, クロロホルム-D): δ ppm 1.14 - 1.59 (m, 7 H), 1.69 - 1.88 (m, 3 H), 1.87 - 2.15 (m, 6 H,), 2.49 - 2.66 (m, 1 H), 2.80 - 3.02 (m, 3 H), 3.05 - 3.32 (m, 1 H), 3.41 - 3.55 (m, 5 H), 3.58 - 3.68 (m, J=15.56 Hz, 1 H), 3.70 - 3.81 (m, 4 H), 3.83 - 3.93 (m, 3 H), 3.94 - 4.14 (m, 1 H), 4.43 - 4.71 (m, 3 H), 4.75 - 4.87 (m, 1 H), 5.18 (s, 1 H), 6.90 - 7.02 (m, 1 H), 7.07 - 7.15 (m, J=2.75 Hz, 1 H), 7.27 - 7.36 (m, J=9.16, 9.16 Hz, 1 H), 7.37 - 7.60 (m, 1 H), 7.83 - 7.95 (m, J=8.39, 8.39 Hz, 1 H), 8.03 (s, 1 H), 9.47 (s, 1 H).
実施例２４
（＋／−）−８−シクロヘキシル−Ｎ−（ピロリジン−１−イルスルホニル）−１，１ａ，２，１２ｂ−テトラヒドロ−１１−メトキシ−１ａ−（３−メチル−３，８−ジアザビシクロ［３.２.１］オクタン−８−カルボニル）−シクロプロパ［ｄ］インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−５−カルボキサミド
生成物をｐｒｅｐ ＨＰＬＣにより精製し、ＴＦＡ塩として得た。ＬＣ／ＭＳ：保持時間：２.８７３分；ｍ／ｅ ６８６（ＭＨ＋）。化合物は相互変換する回転異性体として存在することが以下により観察された。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-D): δ ppm 1.12 - 1.30 (m, 3 H), 1.29 - 1.45 (m, 3 H), 1.45 - 1.60 (m, 2 H), 1.71 - 1.86 (m, 3 H), 1.86 - 1.98 (m, J=6.17, 6.17 Hz, 6 H), 1.97 - 2.12 (m, J=23.42 Hz, 3 H), 2.12 - 2.32 (m, 1 H), 2.56 - 2.72 (m, 1 H), 2.80 - 2.88 (m, J=4.78 Hz, 1 H), 2.88 - 3.02 (m, 2 H), 3.07 - 3.23 (m, 1 H), 3.45 - 3.52 (m, 1 H), 3.51 - 3.60 (m, 4 H), 3.60 - 3.74 (m, 2 H), 3.85 - 3.93 (m, 3 H), 4.02 - 4.18 (m, 1 H), 4.50 - 4.64 (m, 1 H), 4.78 - 4.92 (m, 1 H), 5.10 - 5.26 (m, 1 H), 6.90 - 7.02 (m, 1 H), 7.07 - 7.16 (m, J=2.52 Hz, 1 H), 7.26 - 7.34 (m, J=9.19, 9.19 Hz, 1 H), 7.48 - 7.64 (m, 1 H), 7.82 - 7.97 (m, J=9.19, 9.19 Hz, 1 H), 8.08 - 8.27 (m, 1 H), 9.52 (s, 1 H).
生成物をｐｒｅｐ ＨＰＬＣにより精製し、ＴＦＡ塩として得た。ＬＣ／ＭＳ：保持時間：２.８７３分；ｍ／ｅ ６８６（ＭＨ＋）。化合物は相互変換する回転異性体として存在することが以下により観察された。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-D): δ ppm 1.12 - 1.30 (m, 3 H), 1.29 - 1.45 (m, 3 H), 1.45 - 1.60 (m, 2 H), 1.71 - 1.86 (m, 3 H), 1.86 - 1.98 (m, J=6.17, 6.17 Hz, 6 H), 1.97 - 2.12 (m, J=23.42 Hz, 3 H), 2.12 - 2.32 (m, 1 H), 2.56 - 2.72 (m, 1 H), 2.80 - 2.88 (m, J=4.78 Hz, 1 H), 2.88 - 3.02 (m, 2 H), 3.07 - 3.23 (m, 1 H), 3.45 - 3.52 (m, 1 H), 3.51 - 3.60 (m, 4 H), 3.60 - 3.74 (m, 2 H), 3.85 - 3.93 (m, 3 H), 4.02 - 4.18 (m, 1 H), 4.50 - 4.64 (m, 1 H), 4.78 - 4.92 (m, 1 H), 5.10 - 5.26 (m, 1 H), 6.90 - 7.02 (m, 1 H), 7.07 - 7.16 (m, J=2.52 Hz, 1 H), 7.26 - 7.34 (m, J=9.19, 9.19 Hz, 1 H), 7.48 - 7.64 (m, 1 H), 7.82 - 7.97 (m, J=9.19, 9.19 Hz, 1 H), 8.08 - 8.27 (m, 1 H), 9.52 (s, 1 H).
実施例２５
（＋／−）−８−シクロヘキシル−Ｎ−（ピペリジン−１−イルスルホニル）−１，１ａ，２，１２ｂ−テトラヒドロ−１１−メトキシ−１ａ−（３−メチル−３，８−ジアザビシクロ［３.２.１］オクタン−８−カルボニル）シクロプロパ［ｄ］インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−５−カルボキサミド
生成物をｐｒｅｐ ＨＰＬＣにより精製し、ＴＦＡ塩として得た。ＬＣ／ＭＳ：保持時間：１.８８２分；ｍ／ｅ ７００（ＭＨ＋）。化合物は相互変換する回転異性体として存在することが以下により観察された。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-D): δ ppm 1.17 - 1.30 (m, 2 H), 1.30 - 1.46 (m, J=14.23, 6.92 Hz, 4 H), 1.47 - 1.61 (m, J=11.33 Hz, 4 H), 1.61 - 1.72 (m, J=4.03 Hz, 4 H), 1.71 - 1.86 (m, 3 H), 1.86 - 2.11 (m, J=10.32 Hz, 6 H), 2.21 - 2.38 (m, 1 H), 2.51 - 2.68 (m, 1 H), 2.77 - 3.02 (m, 3 H), 3.33 - 3.47 (m, 4 H), 3.47 - 3.52 (m, 1 H), 3.58 - 3.73 (m, 2 H), 3.86 - 3.93 (m, 3 H), 3.93 - 4.13 (m, 1 H), 4.57 - 4.77 (m, 2 H), 5.06 - 5.23 (m, 1 H), 6.91 - 7.02 (m, 1 H), 7.06 - 7.16 (m, J=2.52 Hz, 1 H), 7.26 - 7.33 (m, 1 H), 7.37 - 7.56 (m, 1 H), 7.82 - 7.94 (m, 1 H), 7.98 - 8.12 (m, 1 H), 9.03 (s, 1 H).
生成物をｐｒｅｐ ＨＰＬＣにより精製し、ＴＦＡ塩として得た。ＬＣ／ＭＳ：保持時間：１.８８２分；ｍ／ｅ ７００（ＭＨ＋）。化合物は相互変換する回転異性体として存在することが以下により観察された。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-D): δ ppm 1.17 - 1.30 (m, 2 H), 1.30 - 1.46 (m, J=14.23, 6.92 Hz, 4 H), 1.47 - 1.61 (m, J=11.33 Hz, 4 H), 1.61 - 1.72 (m, J=4.03 Hz, 4 H), 1.71 - 1.86 (m, 3 H), 1.86 - 2.11 (m, J=10.32 Hz, 6 H), 2.21 - 2.38 (m, 1 H), 2.51 - 2.68 (m, 1 H), 2.77 - 3.02 (m, 3 H), 3.33 - 3.47 (m, 4 H), 3.47 - 3.52 (m, 1 H), 3.58 - 3.73 (m, 2 H), 3.86 - 3.93 (m, 3 H), 3.93 - 4.13 (m, 1 H), 4.57 - 4.77 (m, 2 H), 5.06 - 5.23 (m, 1 H), 6.91 - 7.02 (m, 1 H), 7.06 - 7.16 (m, J=2.52 Hz, 1 H), 7.26 - 7.33 (m, 1 H), 7.37 - 7.56 (m, 1 H), 7.82 - 7.94 (m, 1 H), 7.98 - 8.12 (m, 1 H), 9.03 (s, 1 H).
実施例２６
（＋／−）−８−シクロヘキシル−Ｎ−（（２Ｓ，６Ｒ）−２，６−ジメチルモルホリノスルホニル）−１，１ａ，２，１２ｂ−テトラヒドロ−１１−メトキシ−１ａ−（３−メチル−３，８−ジアザビシクロ［３.２.１］オクタン−８−カルボニル）シクロプロパ［ｄ］インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−５−カルボキサミド
生成物をｐｒｅｐ ＨＰＬＣにより精製し、ＴＦＡ塩として得た。ＬＣ／ＭＳ：保持時間：２.９１１分；ｍ／ｅ７３０（ＭＨ＋）。化合物は相互変換する回転異性体として存在することが以下により観察された。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-D): δ ppm 1.13 - 1.23 (m, 5 H), 1.22 - 1.31 (m, J=5.29 Hz, 1 H), 1.31 - 1.47 (m, J=7.30, 7.30 Hz, 3 H), 1.47 - 1.62 (m, 1 H), 1.74 - 1.91 (m, J=20.90 Hz, 1 H), 1.91 - 2.10 (m, 2 H), 2.70 - 2.92 (m, 4 H), 3.02 - 3.12 (m, 1 H), 3.18 - 3.39 (m, 6 H), 3.44 - 3.52 (m, 3 H), 3.58 - 3.79 (m, 8 H), 3.90 (s, 3 H), 3.92 - 4.01 (m, 1 H), 4.00 - 4.11 (m, 1 H), 4.30 - 4.47 (m, 1 H), 4.80 - 4.93 (m, 1 H), 5.09 - 5.23 (m, 1 H), 6.92 - 7.02 (m, 2 H), 7.08 - 7.14 (m, J=2.52 Hz, 1 H), 7.29 (d, J=8.31 Hz, 1 H), 7.85 - 7.93 (m, 1 H), 7.94 - 8.02 (m, 1 H), 8.85 (s, 1 H).
生成物をｐｒｅｐ ＨＰＬＣにより精製し、ＴＦＡ塩として得た。ＬＣ／ＭＳ：保持時間：２.９１１分；ｍ／ｅ７３０（ＭＨ＋）。化合物は相互変換する回転異性体として存在することが以下により観察された。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-D): δ ppm 1.13 - 1.23 (m, 5 H), 1.22 - 1.31 (m, J=5.29 Hz, 1 H), 1.31 - 1.47 (m, J=7.30, 7.30 Hz, 3 H), 1.47 - 1.62 (m, 1 H), 1.74 - 1.91 (m, J=20.90 Hz, 1 H), 1.91 - 2.10 (m, 2 H), 2.70 - 2.92 (m, 4 H), 3.02 - 3.12 (m, 1 H), 3.18 - 3.39 (m, 6 H), 3.44 - 3.52 (m, 3 H), 3.58 - 3.79 (m, 8 H), 3.90 (s, 3 H), 3.92 - 4.01 (m, 1 H), 4.00 - 4.11 (m, 1 H), 4.30 - 4.47 (m, 1 H), 4.80 - 4.93 (m, 1 H), 5.09 - 5.23 (m, 1 H), 6.92 - 7.02 (m, 2 H), 7.08 - 7.14 (m, J=2.52 Hz, 1 H), 7.29 (d, J=8.31 Hz, 1 H), 7.85 - 7.93 (m, 1 H), 7.94 - 8.02 (m, 1 H), 8.85 (s, 1 H).
実施例２７
（＋／−）−８−シクロヘキシル−Ｎ−４−（４−メチルピペラジン−１−イルスルホニル）−１，１ａ，２，１２ｂ−テトラヒドロ−１１−メトキシ−１ａ−（３−メチル−３，８−ジアザビシクロ［３.２.１］オクタン−８−カルボニル）シクロプロパ［ｄ］インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−５−カルボキサミド
生成物をｐｒｅｐ ＨＰＬＣにより精製し、ビス−ＴＦＡ塩として得た。ＬＣ／ＭＳ：保持時間：１.５６３分；ｍ／ｅ ７１５（ＭＨ＋）。化合物は相互変換する回転異性体として存在することが以下により観察された。1H NMR (500 MHz, クロロホルム-D): δ ppm 0.23 - 0.33 (m, 1 H), 1.14 - 1.30 (m, 2 H), 1.28 - 1.46 (m, 3 H), 1.45 - 1.61 (m, 1 H), 1.63 - 1.86 (m, 3 H), 1.85 - 2.09 (m, 5 H), 2.50 - 2.66 (m, 1 H), 2.77 - 2.90 (m, 4 H), 2.88 - 3.17 (m, 4 H), 3.44 - 3.54 (m, 2 H), 3.52 - 3.75 (m, 5 H), 3.84 - 3.94 (m, 3 H), 3.95 - 4.19 (m, 4 H), 4.31 - 4.52 (m, 1 H), 4.55 - 4.70 (m, 1 H), 4.73 - 4.87 (m, 1 H), 5.00 - 5.23 (m, 1 H), 6.89 - 7.05 (m, 2 H), 7.05 - 7.15 (m, 1 H), 7.25 - 7.32 (m, 1 H), 7.45 - 7.64 (m, 1 H), 7.78 - 7.91 (m, 1 H), 7.95 - 8.13 (m, 1 H).
生成物をｐｒｅｐ ＨＰＬＣにより精製し、ビス−ＴＦＡ塩として得た。ＬＣ／ＭＳ：保持時間：１.５６３分；ｍ／ｅ ７１５（ＭＨ＋）。化合物は相互変換する回転異性体として存在することが以下により観察された。1H NMR (500 MHz, クロロホルム-D): δ ppm 0.23 - 0.33 (m, 1 H), 1.14 - 1.30 (m, 2 H), 1.28 - 1.46 (m, 3 H), 1.45 - 1.61 (m, 1 H), 1.63 - 1.86 (m, 3 H), 1.85 - 2.09 (m, 5 H), 2.50 - 2.66 (m, 1 H), 2.77 - 2.90 (m, 4 H), 2.88 - 3.17 (m, 4 H), 3.44 - 3.54 (m, 2 H), 3.52 - 3.75 (m, 5 H), 3.84 - 3.94 (m, 3 H), 3.95 - 4.19 (m, 4 H), 4.31 - 4.52 (m, 1 H), 4.55 - 4.70 (m, 1 H), 4.73 - 4.87 (m, 1 H), 5.00 - 5.23 (m, 1 H), 6.89 - 7.05 (m, 2 H), 7.05 - 7.15 (m, 1 H), 7.25 - 7.32 (m, 1 H), 7.45 - 7.64 (m, 1 H), 7.78 - 7.91 (m, 1 H), 7.95 - 8.13 (m, 1 H).
実施例２８
（＋／−）−８−シクロヘキシル−Ｎ−（イソプロピルスルホニル）−１，１ａ，２，１２ｂ−テトラヒドロ−１１−メトキシ−１ａ−（３−メチル−３，８−ジアザビシクロ［３.２.１］オクタン−８−カルボニル）シクロプロパ［ｄ］インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−５−カルボキサミド
生成物をｐｒｅｐ ＨＰＬＣにより精製し、ベージュ色の固形物としてモノＴＦＡ塩の形で得た。ＬＣ／ＭＳ：保持時間：１.８１８分；ｍ／ｅ ６５９（ＭＨ＋）。表題化合物は相互変換する回転異性体として存在することが以下により観察された。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-D): δ ppm 1.11 - 1.29 (m, 2 H), 1.28 - 1.66 (m, 8 H), 1.67 - 1.87 (m, 3 H), 1.86 - 2.11 (m, 5 H), 2.12 - 2.42 (m, 2 H), 2.43 - 2.72 (m, 2 H), 2.72 - 3.04 (m, 4 H), 3.05 - 3.30 (m, J=7.55, 4.28 Hz, 2 H), 3.31 - 3.57 (m, 2 H), 3.57 - 3.78 (m, J=18.63 Hz, 2 H), 3.85 - 3.93 (m, 3 H), 3.96 - 4.15 (m, 2 H), 4.37 - 4.76 (m, J=71.51 Hz, 1 H), 5.04 - 5.25 (m, 1 H), 6.86 - 7.02 (m, 1 H), 7.07 - 7.16 (m, J=2.52 Hz, 1 H), 7.26 - 7.36 (m, J=8.31, 8.31 Hz, 1 H), 7.44 - 7.69 (m, 1 H), 7.90 (d, J=8.56 Hz, 1 H), 8.00 - 8.29 (m, J=48.09 Hz, 1 H), 9.33 (s, 1 H).
生成物をｐｒｅｐ ＨＰＬＣにより精製し、ベージュ色の固形物としてモノＴＦＡ塩の形で得た。ＬＣ／ＭＳ：保持時間：１.８１８分；ｍ／ｅ ６５９（ＭＨ＋）。表題化合物は相互変換する回転異性体として存在することが以下により観察された。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-D): δ ppm 1.11 - 1.29 (m, 2 H), 1.28 - 1.66 (m, 8 H), 1.67 - 1.87 (m, 3 H), 1.86 - 2.11 (m, 5 H), 2.12 - 2.42 (m, 2 H), 2.43 - 2.72 (m, 2 H), 2.72 - 3.04 (m, 4 H), 3.05 - 3.30 (m, J=7.55, 4.28 Hz, 2 H), 3.31 - 3.57 (m, 2 H), 3.57 - 3.78 (m, J=18.63 Hz, 2 H), 3.85 - 3.93 (m, 3 H), 3.96 - 4.15 (m, 2 H), 4.37 - 4.76 (m, J=71.51 Hz, 1 H), 5.04 - 5.25 (m, 1 H), 6.86 - 7.02 (m, 1 H), 7.07 - 7.16 (m, J=2.52 Hz, 1 H), 7.26 - 7.36 (m, J=8.31, 8.31 Hz, 1 H), 7.44 - 7.69 (m, 1 H), 7.90 (d, J=8.56 Hz, 1 H), 8.00 - 8.29 (m, J=48.09 Hz, 1 H), 9.33 (s, 1 H).
実施例２９
（＋／−）−８−シクロヘキシル−Ｎ−（Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル）−１，１ａ，２，１２ｂ−テトラヒドロ−１１−ジフルオロメトキシ−１ａ−（３−メチル−３，８−ジアザビシクロ［３.２.１］オクタン−８−カルボニル）−シクロプロパ［ｄ］インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−５−カルボキサミド
対応するフェノール性誘導体のジフルオロメチル化（ＣｌＣＨＦ２、１ＮのＮａＯＨ、アセトン−イソプロパノール、室温）により生成物を製造し、ｐｒｅｐ ＨＰＬＣにより精製し、ベージュ色の固形物としてモノＴＦＡ塩の形で単離した。ＬＣ／ＭＳ：保持時間：１.７９８分；ｍ／ｅ ６９６（ＭＨ＋）。表題化合物は相互変換する回転異性体として存在することが以下により観察された。1H NMR (500 MHz, クロロホルム-D): δ ppm 0.25 - 0.81 (m, 3 H), 0.81 - 1.33 (m, 6 H), 1.29 - 1.64 (m, 4 H), 1.78 (s, 2 H), 1.85 - 2.17 (m, J=4.58 Hz, 4 H), 2.36 - 2.59 (m, 2 H), 2.79 (t, J=11.90 Hz, 2 H), 2.84 - 2.93 (m, 1 H), 2.97 - 3.10 (m, 5 H), 3.08 - 3.23 (m, 1 H), 3.45 (s, 1 H), 4.40 (s, 1 H), 5.07 (s, 1 H), 6.44 - 6.66 (m, 1 H), 6.73 - 6.86 (m, J=14.34 Hz, 1 H), 7.17 (d, J=1.83 Hz, 1 H), 7.28 (dd, J=8.55, 2.44 Hz, 1 H), 7.42 - 7.60 (m, 2 H), 7.92 (d, J=8.55 Hz, 1 H), 8.09 (s, 1 H), 8.91 (s, 1 H).
対応するフェノール性誘導体のジフルオロメチル化（ＣｌＣＨＦ２、１ＮのＮａＯＨ、アセトン−イソプロパノール、室温）により生成物を製造し、ｐｒｅｐ ＨＰＬＣにより精製し、ベージュ色の固形物としてモノＴＦＡ塩の形で単離した。ＬＣ／ＭＳ：保持時間：１.７９８分；ｍ／ｅ ６９６（ＭＨ＋）。表題化合物は相互変換する回転異性体として存在することが以下により観察された。1H NMR (500 MHz, クロロホルム-D): δ ppm 0.25 - 0.81 (m, 3 H), 0.81 - 1.33 (m, 6 H), 1.29 - 1.64 (m, 4 H), 1.78 (s, 2 H), 1.85 - 2.17 (m, J=4.58 Hz, 4 H), 2.36 - 2.59 (m, 2 H), 2.79 (t, J=11.90 Hz, 2 H), 2.84 - 2.93 (m, 1 H), 2.97 - 3.10 (m, 5 H), 3.08 - 3.23 (m, 1 H), 3.45 (s, 1 H), 4.40 (s, 1 H), 5.07 (s, 1 H), 6.44 - 6.66 (m, 1 H), 6.73 - 6.86 (m, J=14.34 Hz, 1 H), 7.17 (d, J=1.83 Hz, 1 H), 7.28 (dd, J=8.55, 2.44 Hz, 1 H), 7.42 - 7.60 (m, 2 H), 7.92 (d, J=8.55 Hz, 1 H), 8.09 (s, 1 H), 8.91 (s, 1 H).
実施例３０
（＋／−）−８−シクロヘキシル−Ｎ−（Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル）−１，１ａ，２，１２ｂ−テトラヒドロ−１１−メトキシ−１ａ メチル−３，８−ジアザビシクロ［３.２.１］オクタン−８−カルボニル）シクロプロパ［ｄ］インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−Ｎ−メチル−５−カルボキサミド
生成物を、Ｍｉｔｓｏｎｏｂｕ条件（Ｐｈ３Ｐ、ＤＥＡＤ、ＭｅＯＨ−ＴＨＦ、０〜２３℃）下で、（＋／−）−８−シクロヘキシル−Ｎ−（Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル）−１，１ａ，２，１２ｂ−テトラヒドロ−１１−メトキシ−１ａ−（３−メチル−３，８−ジアザビシクロ［３.２.１］オクタン−８−カルボニル）シクロプロパ［ｄ］インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−５−カルボキサミドのＮ−メチル化により製造し、ｐｒｅｐＨＰＬＣにより精製し、ベージュ色の固形物としてモノＴＦＡ塩の形で単離した。ＬＣ／ＭＳ：保持時間：１.８２８分；ｍ／ｅ ６７４（ＭＨ＋）。表題化合物は相互変換する回転異性体として存在することが以下により観察された。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-D): δ ppm 1.12 - 1.62 (m, 6 H), 1.65 - 2.32 (m, 8 H), 2.46 (d, J=5.29 Hz, 2 H), 2.69 - 2.91 (m, 3 H), 2.90 - 2.99 (m, 7 H), 2.96 - 3.19 (m, 2 H), 3.25 - 3.34 (m, 3 H), 3.33 - 3.43 (m, 1 H), 3.49 (s, 1 H), 3.63 (d, J=15.36 Hz, 1 H), 3.67 - 3.84 (m, J=1.51 Hz, 1 H), 3.89 (s, 3 H), 3.93 - 4.20 (m, 1 H), 4.44 - 4.67 (m, 1 H), 5.09 - 5.27 (m, 1 H), 6.92 - 7.02 (m, J=8.69, 2.64 Hz, 1 H), 7.06 - 7.14 (m, J=2.52 Hz, 1 H), 7.26 - 7.33 (m, 2 H), 7.64 (s, 1 H), 7.89 (d, J=8.31 Hz, 1 H).
生成物を、Ｍｉｔｓｏｎｏｂｕ条件（Ｐｈ３Ｐ、ＤＥＡＤ、ＭｅＯＨ−ＴＨＦ、０〜２３℃）下で、（＋／−）−８−シクロヘキシル−Ｎ−（Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル）−１，１ａ，２，１２ｂ−テトラヒドロ−１１−メトキシ−１ａ−（３−メチル−３，８−ジアザビシクロ［３.２.１］オクタン−８−カルボニル）シクロプロパ［ｄ］インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−５−カルボキサミドのＮ−メチル化により製造し、ｐｒｅｐＨＰＬＣにより精製し、ベージュ色の固形物としてモノＴＦＡ塩の形で単離した。ＬＣ／ＭＳ：保持時間：１.８２８分；ｍ／ｅ ６７４（ＭＨ＋）。表題化合物は相互変換する回転異性体として存在することが以下により観察された。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-D): δ ppm 1.12 - 1.62 (m, 6 H), 1.65 - 2.32 (m, 8 H), 2.46 (d, J=5.29 Hz, 2 H), 2.69 - 2.91 (m, 3 H), 2.90 - 2.99 (m, 7 H), 2.96 - 3.19 (m, 2 H), 3.25 - 3.34 (m, 3 H), 3.33 - 3.43 (m, 1 H), 3.49 (s, 1 H), 3.63 (d, J=15.36 Hz, 1 H), 3.67 - 3.84 (m, J=1.51 Hz, 1 H), 3.89 (s, 3 H), 3.93 - 4.20 (m, 1 H), 4.44 - 4.67 (m, 1 H), 5.09 - 5.27 (m, 1 H), 6.92 - 7.02 (m, J=8.69, 2.64 Hz, 1 H), 7.06 - 7.14 (m, J=2.52 Hz, 1 H), 7.26 - 7.33 (m, 2 H), 7.64 (s, 1 H), 7.89 (d, J=8.31 Hz, 1 H).
実施例３１
（＋／−）−８−シクロヘキシル−Ｎ−（Ｎ−シクロプロピルスルファモイル）−１，１ａ，２，１２ｂ−テトラヒドロ−１１−メトキシ−１ａ−（３−メチル−３，８−ジアザビシクロ［３.２.１］オクタン−８−カルボニル）シクロプロパ［ｄ］インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−Ｎ−メチル−５−カルボキサミド
生成物をｐｒｅｐＨＰＬＣにより精製し、ベージュ色の固形物としてモノＴＦＡ塩の形で得た。ＬＣ／ＭＳ：保持時間：２.７５１分；ｍ／ｅ ６７２（ＭＨ＋）。表題化合物は相互変換する回転異性体として存在することが以下により観察された。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-D): δ ppm 0.55 - 0.96 (m, 3 H), 1.05 - 1.59 (m, 6 H), 1.60 - 2.19 (m, 8 H), 2.22 - 2.45 (m, 2 H), 2.44 - 2.81 (m, 6 H), 2.81 - 3.09 (m, 4 H), 3.36 - 3.52 (m, J=25.68 Hz, 1 H), 3.59 - 3.80 (m, 2 H), 3.82 - 3.94 (m, 3 H), 3.97 - 4.19 (m, 1 H), 5.14 - 5.29 (m, 1 H), 5.99 (s, 1 H), 6.90 - 7.02 (m, J=8.44, 2.90 Hz, 1 H), 7.06 - 7.14 (m, J=2.52 Hz, 1 H), 7.26 - 7.35 (m, 1 H), 7.53 - 7.71 (m, 1 H), 7.93 (d, J=8.56 Hz, 1 H), 8.23 (s, 1 H), 9.95 (s, 1 H).
生成物をｐｒｅｐＨＰＬＣにより精製し、ベージュ色の固形物としてモノＴＦＡ塩の形で得た。ＬＣ／ＭＳ：保持時間：２.７５１分；ｍ／ｅ ６７２（ＭＨ＋）。表題化合物は相互変換する回転異性体として存在することが以下により観察された。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-D): δ ppm 0.55 - 0.96 (m, 3 H), 1.05 - 1.59 (m, 6 H), 1.60 - 2.19 (m, 8 H), 2.22 - 2.45 (m, 2 H), 2.44 - 2.81 (m, 6 H), 2.81 - 3.09 (m, 4 H), 3.36 - 3.52 (m, J=25.68 Hz, 1 H), 3.59 - 3.80 (m, 2 H), 3.82 - 3.94 (m, 3 H), 3.97 - 4.19 (m, 1 H), 5.14 - 5.29 (m, 1 H), 5.99 (s, 1 H), 6.90 - 7.02 (m, J=8.44, 2.90 Hz, 1 H), 7.06 - 7.14 (m, J=2.52 Hz, 1 H), 7.26 - 7.35 (m, 1 H), 7.53 - 7.71 (m, 1 H), 7.93 (d, J=8.56 Hz, 1 H), 8.23 (s, 1 H), 9.95 (s, 1 H).
実施例３２〜３６を以下のＬＣ／ＭＳ方法により分析した。出発％Ｂ：０；最終％Ｂ：１００；グラジエント時間：３分；停止時間：４分；流速：４ｍｌ／分；波長：２２０；溶媒Ａ：１０％ＭｅＯＨ／９０％Ｈ２Ｏ／０.１％トリフルオロ酢酸；溶媒Ｂ：１０％Ｈ２Ｏ／９０％ＭｅＯＨ／０.１％トリフルオロ酢酸；カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ ４.６×５０ｍｍ Ｓ５。
実施例３２
（＋／−）−８−シクロヘキシル−Ｎ−（メチルスルホニル）−１，１ａ，２，１２ｂ−テトラヒドロ−１１−メトキシ−１ａ−（３−メチル−３，８−ジアザビシクロ［３.２.１］オクタン−８−カルボニル）シクロプロパ［ｄ］インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−５−カルボキサミド
インドールカルボン酸−シクロプロピルエステル（１.３ｇ、２.８３ｍｍｏｌ）およびＣＤＩ（０.６４ｇ、３.９７ｍｍｏｌ）の混合ＴＨＦ溶液（２０ｍＬ）を、５０℃で０.５時間加熱し、冷却し、メチルスルホンアミド（０.４ｇ、４.２ｍｍｏｌ）およびＤＢＵ（０.２６４ｍＬ、１.７７ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を２０時間攪拌し、ＥｔＯＡｃで希釈し、１Ｎの冷ＨＣｌ（２×）および食塩水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、溶媒を除去し、フラッシュ（Ｂｉｏｔａｇｅ ４０Ｍ）により精製し、化合物１〜２を淡黄色の固形物として得た（１.２８ｇ、８５％）。ＬＣ−ＭＳ保持時間：３.５１；ＭＳ ｍ／ｚ ５３７（Ｍ＋Ｈ）。スルホンアミドは相互変換する回転異性体として存在することが観察された。主要な異性体：1H NMR (400 MHz, クロロホルム-D) δ ppm 1.11 - 2.17 (m, 12 H), 2.84 - 2.98 (m, 2 H), 3.43 (d, J=14.86 Hz, 1 H), 3.49 (s, 3 H), 3.55 (s, 3 H), 3.89 (s, 3 H), 5.40 (d, J=15.11 Hz, 1 H), 6.91 - 6.96 (m, 1 H), 7.13 (d, J=2.52 Hz, 1 H), 7.22 - 7.27 (m, 1 H), 7.39 (dd, J=8.31, 1.51 Hz, 1 H), 7.85 (d, J=8.81 Hz, 1 H), 8.23 (d, J=1.26 Hz, 1 H), 8.75 (s, 1 H).
インドールカルボン酸−シクロプロピルエステル（１.３ｇ、２.８３ｍｍｏｌ）およびＣＤＩ（０.６４ｇ、３.９７ｍｍｏｌ）の混合ＴＨＦ溶液（２０ｍＬ）を、５０℃で０.５時間加熱し、冷却し、メチルスルホンアミド（０.４ｇ、４.２ｍｍｏｌ）およびＤＢＵ（０.２６４ｍＬ、１.７７ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を２０時間攪拌し、ＥｔＯＡｃで希釈し、１Ｎの冷ＨＣｌ（２×）および食塩水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、溶媒を除去し、フラッシュ（Ｂｉｏｔａｇｅ ４０Ｍ）により精製し、化合物１〜２を淡黄色の固形物として得た（１.２８ｇ、８５％）。ＬＣ−ＭＳ保持時間：３.５１；ＭＳ ｍ／ｚ ５３７（Ｍ＋Ｈ）。スルホンアミドは相互変換する回転異性体として存在することが観察された。主要な異性体：1H NMR (400 MHz, クロロホルム-D) δ ppm 1.11 - 2.17 (m, 12 H), 2.84 - 2.98 (m, 2 H), 3.43 (d, J=14.86 Hz, 1 H), 3.49 (s, 3 H), 3.55 (s, 3 H), 3.89 (s, 3 H), 5.40 (d, J=15.11 Hz, 1 H), 6.91 - 6.96 (m, 1 H), 7.13 (d, J=2.52 Hz, 1 H), 7.22 - 7.27 (m, 1 H), 7.39 (dd, J=8.31, 1.51 Hz, 1 H), 7.85 (d, J=8.81 Hz, 1 H), 8.23 (d, J=1.26 Hz, 1 H), 8.75 (s, 1 H).
スルホンアミド−エステル（１.２８ｇ、２.４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）およびＭｅＯＨ（５ｍＬ）溶液中に、ＮａＯＨ（１Ｎ、１２ｍＬ、１２ｍｍｏｌ）を加えた。室温で３時間攪拌した後、混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、冷ＨＣｌ（１Ｎ）および食塩水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、溶媒を減圧下で除去し、酸をベージュ色の固形物として得た（１.２０ｇ、９６％）。ＬＣ−ＭＳ保持時間：３.４６；ＭＳ ｍ／ｚ ５２３（Ｍ＋Ｈ）。化合物１〜２は相互変換する回転異性体として存在することが観察された。（〜１／１）。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-D).
酸（０.０６０ｇ、０.１１ｍｍｏｌ）および３−メチル−３，８−ジアザビシクロ［３.２.１］オクタンビス塩酸塩（０.０３４ｇ、０.１７ｍｍｏｌ）を混合したＤＭＣ（１.５ｍＬ）溶液中に、Ｅｔ３Ｎ（０.０９６ｍＬ、０.６９ｍｍｏｌ）およびＨＢＴＵ（０.０６５ｇ、０.１７ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で０.５時間攪拌し、ＭｅＯＨで希釈し、溶媒を除去した。残渣をメタノール中に溶解し、濾過し、ｐｒｅｐ−ＨＰＬＣで精製し、生成物をＴＦＡ塩として得た（０.０３７８ｇ、８２％）。ＬＣ−ＭＳ 保持時間：２.９６；ＭＳ ｍ／ｚ ６３１（Ｍ＋Ｈ）。生成物は相互変換する回転異性体として存在することが観察された。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-D) δ ppm 1.04 - 1.61 (m, 8 H), 1.68 - 2.38 (m, 10 H), 2.48 - 3.03 (m, 6 H), 3.09 - 3.20 (m, 1 H) 3.30, - 3.78 (m, 2 H), 3.41 (s, 3 H), 3.88 (s, 3 H), 4.05 (d, J=14.10 Hz, 1 H), 5.06 - 5.28 (m, 1 H), 6.97 (dd, J=8.81, 2.27 Hz, 1 H), 7.11 (d, J=2.27 Hz, 1 H), 7.24 - 7.34 (m, 1 H), 7.54 - 7.73 (m, 1 H), 7.82 - 7.94 (m, J=7.18, 5.41 Hz, 1 H), 8.17 (s, 1 H).
実施例３３
（＋／−）−８−シクロヘキシル−Ｎ−（エチルスルホニル）−１，１ａ，２，１２ｂ−テトラヒドロ−１１−メトキシ−１ａ−（３−メチル−３，８−ジアザビシクロ［３.２.１］オクタン−８−カルボニル）シクロプロパ［ｄ］インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−５−カルボキサミド
上述したのと同様の方法によって、生成物を製造した：スルホンアミド（０.４７ｇ、４４％）；ＬＣ−ＭＳ保持時間：３.５４；ＭＳ ｍ／ｚ５５１（Ｍ＋Ｈ）；酸（０.４３ｇ、９４％）；ＬＣ−ＭＳ保持時間：３.４９；ＭＳ ｍ／ｚ５３７（Ｍ＋Ｈ）。生成物のＴＦＡ塩を製造した（０.０３７８ｇ、７１％）。ＬＣ−ＭＳ保持時間：３.０２８ＭＳ ｍ／ｚ ６４５（Ｍ＋Ｈ）。生成物は相互変換する回転異性体として存在することが観察された。主要な異性体：1H NMR (500 MHz, ppm 1.12 - 2.37 (m, 19 H), 2.51 - 2.66 (m, 1 H), 2.69 - 3.03 (m, 4 H), 3.08 - 3.22 (m, 1 H), 3.21 - 3.83 (m, 8 H), 3.90 (s, 3 H), 5.11 - 5.28 (m, 1 H), 6.87 - 6.95 (m, 1 H), 6.97 - 7.00 (m, 1 H), 7.12 (d, J=2.14 Hz, 1 H), 7.30 (d, J=8.85 Hz, 1 H), 7.88 - 7.96 (m, 1 H), 8.08 (s, 1 H).
上述したのと同様の方法によって、生成物を製造した：スルホンアミド（０.４７ｇ、４４％）；ＬＣ−ＭＳ保持時間：３.５４；ＭＳ ｍ／ｚ５５１（Ｍ＋Ｈ）；酸（０.４３ｇ、９４％）；ＬＣ−ＭＳ保持時間：３.４９；ＭＳ ｍ／ｚ５３７（Ｍ＋Ｈ）。生成物のＴＦＡ塩を製造した（０.０３７８ｇ、７１％）。ＬＣ−ＭＳ保持時間：３.０２８ＭＳ ｍ／ｚ ６４５（Ｍ＋Ｈ）。生成物は相互変換する回転異性体として存在することが観察された。主要な異性体：1H NMR (500 MHz, ppm 1.12 - 2.37 (m, 19 H), 2.51 - 2.66 (m, 1 H), 2.69 - 3.03 (m, 4 H), 3.08 - 3.22 (m, 1 H), 3.21 - 3.83 (m, 8 H), 3.90 (s, 3 H), 5.11 - 5.28 (m, 1 H), 6.87 - 6.95 (m, 1 H), 6.97 - 7.00 (m, 1 H), 7.12 (d, J=2.14 Hz, 1 H), 7.30 (d, J=8.85 Hz, 1 H), 7.88 - 7.96 (m, 1 H), 8.08 (s, 1 H).
実施例３４
（＋／−）−８−シクロヘキシル−Ｎ−（アゼチジン−１−イルスルホニル）−１，１ａ，２，１２ｂ−テトラヒドロ−１１−メトキシ−１ａ−（３−メチル−３，８−ジアザビシクロ［３.２.１］オクタン−８−カルボニル）−シクロプロパ［ｄ］インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−５−カルボキサミド
上述したのと同様の方法によって、生成物を製造した：スルホンアミド（０.９６ｇ、５９％）；ＬＣ−ＭＳ保持時間：３.５８；ＭＳ ｍ／ｚ ５７８（Ｍ＋Ｈ）。化合物は相互変換する回転異性体として存在することが観察された（３／４）。主要な異性体：1H NMR (400 MHz, クロロホルム-D) δ ppm 1.16 - 1.59 (m, 4 H), 1.72 (dd, J=9.44, 4.15 Hz, 3 H), 1.88 - 2.12 (m, 4 H), 2.24 - 2.36 (m, 2 H), 2.75 - 2.97 (m, 2 H), 3.44 (d, J=14.86 Hz, 1 H), 3.56 (s, 3 H), 3.89 (s, 3 H), 4.09 (d, 1 H), 4.24 - 4.37 (m, 4 H), 5.41 (d, J=14.86 Hz, 1 H), 6.92 - 6.96 (m, 1 H), 7.13 (d, J=2.01 Hz, 1 H), 7.24 - 7.30 (m, 1 H), 7.39 (dd, J=8.31, 1.51 Hz, 1 H), 7.84 - 7.88 (m, 1 H), 8.24 (d, J=1.51 Hz, 1 H)；酸（０.９３ｇ、１００％）；ＬＣ−ＭＳ保持時間：３.５１；ＭＳ ｍ／ｚ５６４（Ｍ＋Ｈ）。化合物は相互変換する回転異性体として存在することが観察された（〜３／４）。主要な異性体：1H NMR (400 MHz, ppm 0.34 - 0.42 (m, 1 H), 1.15 - 2.10 (m, 11 H), 2.22 - 2.38 (m, 2 H), 2.65 - 2.78 (m, 1 H), 2.84 - 2.94 (m, J=3.02 Hz, 1 H), 3.84 (s, 3 H), 4.03 (d, J=15.11 Hz, 1 H), 4.21 - 4.43 (m, 4 H), 5.34 (d, J=14.86 Hz, 1 H), 6.87 (dd, J=8.56, 2.77 Hz, 1 H), 6.98 (d, J=2.52 Hz, 1 H), 7.21 (d, J=8.31 Hz, 1 H), 7.69 - 7.75 (m, 1 H), 7.86 - 7.90 (m, 1 H), 8.13 (s, 1 H). 生成物のＴＦＡ塩を製造した：ＬＣ−ＭＳ保持時間：３.５１；ＭＳ ｍ／ｚ ６７２（Ｍ＋Ｈ）。表題化合物は相互変換する回転異性体として存在することが観察された。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-D): 1H NMR (400 MHz, ppm 1.02 - 1.63 (m, 8 H), 1.72 - 2.36 (m, 10 H), 2.47 - 3.23 (m, 6 H), 3.45 (d, J=29.46 Hz, 2 H), 3.59 - 3.75 (m, 2 H), 3.89 (s, 3 H), 4.12 - 4.38 (m, 4 H), 4.38 - 4.98 (m, 2 H), 5.12 - 5.30 (m, 1 H), 6.90 - 7.03 (m, 2 H), 7.12 (d, J=2.52 Hz, 1 H), 7.27 - 7.35 (m, J=9.06, 9.06 Hz, 1 H), 7.59 - 7.75 (m, 1 H), 7.84 - 7.96 (m, 1 H).
上述したのと同様の方法によって、生成物を製造した：スルホンアミド（０.９６ｇ、５９％）；ＬＣ−ＭＳ保持時間：３.５８；ＭＳ ｍ／ｚ ５７８（Ｍ＋Ｈ）。化合物は相互変換する回転異性体として存在することが観察された（３／４）。主要な異性体：1H NMR (400 MHz, クロロホルム-D) δ ppm 1.16 - 1.59 (m, 4 H), 1.72 (dd, J=9.44, 4.15 Hz, 3 H), 1.88 - 2.12 (m, 4 H), 2.24 - 2.36 (m, 2 H), 2.75 - 2.97 (m, 2 H), 3.44 (d, J=14.86 Hz, 1 H), 3.56 (s, 3 H), 3.89 (s, 3 H), 4.09 (d, 1 H), 4.24 - 4.37 (m, 4 H), 5.41 (d, J=14.86 Hz, 1 H), 6.92 - 6.96 (m, 1 H), 7.13 (d, J=2.01 Hz, 1 H), 7.24 - 7.30 (m, 1 H), 7.39 (dd, J=8.31, 1.51 Hz, 1 H), 7.84 - 7.88 (m, 1 H), 8.24 (d, J=1.51 Hz, 1 H)；酸（０.９３ｇ、１００％）；ＬＣ−ＭＳ保持時間：３.５１；ＭＳ ｍ／ｚ５６４（Ｍ＋Ｈ）。化合物は相互変換する回転異性体として存在することが観察された（〜３／４）。主要な異性体：1H NMR (400 MHz, ppm 0.34 - 0.42 (m, 1 H), 1.15 - 2.10 (m, 11 H), 2.22 - 2.38 (m, 2 H), 2.65 - 2.78 (m, 1 H), 2.84 - 2.94 (m, J=3.02 Hz, 1 H), 3.84 (s, 3 H), 4.03 (d, J=15.11 Hz, 1 H), 4.21 - 4.43 (m, 4 H), 5.34 (d, J=14.86 Hz, 1 H), 6.87 (dd, J=8.56, 2.77 Hz, 1 H), 6.98 (d, J=2.52 Hz, 1 H), 7.21 (d, J=8.31 Hz, 1 H), 7.69 - 7.75 (m, 1 H), 7.86 - 7.90 (m, 1 H), 8.13 (s, 1 H). 生成物のＴＦＡ塩を製造した：ＬＣ−ＭＳ保持時間：３.５１；ＭＳ ｍ／ｚ ６７２（Ｍ＋Ｈ）。表題化合物は相互変換する回転異性体として存在することが観察された。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-D): 1H NMR (400 MHz, ppm 1.02 - 1.63 (m, 8 H), 1.72 - 2.36 (m, 10 H), 2.47 - 3.23 (m, 6 H), 3.45 (d, J=29.46 Hz, 2 H), 3.59 - 3.75 (m, 2 H), 3.89 (s, 3 H), 4.12 - 4.38 (m, 4 H), 4.38 - 4.98 (m, 2 H), 5.12 - 5.30 (m, 1 H), 6.90 - 7.03 (m, 2 H), 7.12 (d, J=2.52 Hz, 1 H), 7.27 - 7.35 (m, J=9.06, 9.06 Hz, 1 H), 7.59 - 7.75 (m, 1 H), 7.84 - 7.96 (m, 1 H).
実施例３５
（＋／−）−８−シクロヘキシル−Ｎ−（Ｎ−エチル−Ｎ−メチルアミノスルホニル）−１，１ａ，２，１２ｂ−テトラヒドロ−１１−メトキシ−１ａ−（３−メチル−３，８−ジアザビシクロ［３.２.１］オクタン−８−カルボニル）−シクロプロパ［ｄ］インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−５−カルボキサミド
上記の方法と同様に酸から製造した。スルホンアミド（０.１０９ｇ、６７％）。ＬＣ−ＭＳ保持時間：３.６０；ＭＳ ｍ／ｚ ５８０（Ｍ＋Ｈ）。化合物は相互変換する回転異性体として存在することが観察された（〜５／４）。主要な異性体：1H NMR (400 MHz, ppm 1.16 - 2.09 (m, 14 H), 2.73 - 2.93 (m, 2 H), 3.07 (s, 3 H), 3.31 - 3.52 (m, 3 H), 3.76 (s, 3 H), 3.88 (s, 3 H), 4.05 - 4.10 (m, 1 H), 5.40 (d, J=15.11 Hz, 1 H), 6.88 - 6.93 (m, 1 H), 7.13 (d, J=2.27 Hz, 1 H), 7.22 - 7.29 (m, 1 H), 7.33 - 7.42 (m, 1 H), 7.82 - 7.86 (m, 1 H), 8.19 (d, J=1.51 Hz, 1 H). 酸（０.１０８ｇ、１００％）。ＬＣ−ＭＳ保持時間：３.５５；ＭＳ ｍ／ｚ ５６６（Ｍ＋Ｈ）。生成物のＴＦＡ塩を製造した（０.０４３７ｇ、５４％）。ＬＣ−ＭＳ保持時間：３.１０；ＭＳ ｍ／ｚ ６７４（Ｍ＋Ｈ）。1H NMR (500 MHz, ppm 1.14 - 1.62 (m, 6 H), 1.22 (t, J=7.17 Hz, 3 H), 1.69 - 2.21 (m, 10 H), 2.25 - 3.31 (m, 11 H), 3.02 (s, 3 H), 3.43 (q, J=7.02 Hz, 2 H), 3.55 - 3.80 (m, 1 H), 3.89 (s, 3 H), 5.08 - 5.29 (m, 1 H), 6.93 - 7.00 (m, 1 H), 7.11 (d, J=2.44 Hz, 1 H), 7.28 - 7.31 (m, 1 H), 7.39 - 7.56 (m, 1 H), 7.85 - 7.91 (m, 1 H), 8.04 (s, 1 H).
上記の方法と同様に酸から製造した。スルホンアミド（０.１０９ｇ、６７％）。ＬＣ−ＭＳ保持時間：３.６０；ＭＳ ｍ／ｚ ５８０（Ｍ＋Ｈ）。化合物は相互変換する回転異性体として存在することが観察された（〜５／４）。主要な異性体：1H NMR (400 MHz, ppm 1.16 - 2.09 (m, 14 H), 2.73 - 2.93 (m, 2 H), 3.07 (s, 3 H), 3.31 - 3.52 (m, 3 H), 3.76 (s, 3 H), 3.88 (s, 3 H), 4.05 - 4.10 (m, 1 H), 5.40 (d, J=15.11 Hz, 1 H), 6.88 - 6.93 (m, 1 H), 7.13 (d, J=2.27 Hz, 1 H), 7.22 - 7.29 (m, 1 H), 7.33 - 7.42 (m, 1 H), 7.82 - 7.86 (m, 1 H), 8.19 (d, J=1.51 Hz, 1 H). 酸（０.１０８ｇ、１００％）。ＬＣ−ＭＳ保持時間：３.５５；ＭＳ ｍ／ｚ ５６６（Ｍ＋Ｈ）。生成物のＴＦＡ塩を製造した（０.０４３７ｇ、５４％）。ＬＣ−ＭＳ保持時間：３.１０；ＭＳ ｍ／ｚ ６７４（Ｍ＋Ｈ）。1H NMR (500 MHz, ppm 1.14 - 1.62 (m, 6 H), 1.22 (t, J=7.17 Hz, 3 H), 1.69 - 2.21 (m, 10 H), 2.25 - 3.31 (m, 11 H), 3.02 (s, 3 H), 3.43 (q, J=7.02 Hz, 2 H), 3.55 - 3.80 (m, 1 H), 3.89 (s, 3 H), 5.08 - 5.29 (m, 1 H), 6.93 - 7.00 (m, 1 H), 7.11 (d, J=2.44 Hz, 1 H), 7.28 - 7.31 (m, 1 H), 7.39 - 7.56 (m, 1 H), 7.85 - 7.91 (m, 1 H), 8.04 (s, 1 H).
実施例３６
（＋／−）−８−シクロヘキシル−Ｎ−（Ｎ−エチル−Ｎ−メチルアミノスルホニル）−１，１ａ，２，１２ｂ−テトラヒドロ−１１−メトキシ−１ａ−（３−メチル−３，８−ジアザビシクロ［３.２.１］オクタン−８−カルボニル）−シクロプロパ［ｄ］インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−５−カルボキサミド
上記の方法と同様に酸から製造した。スルホンアミド（０.１２７ｇ、６７％）；ＬＣ−ＭＳ保持時間：３.６４；ＭＳ ｍ／ｚ５９４（Ｍ＋Ｈ）。化合物は相互変換する回転異性体として存在することが観察された。：1H NMR (400 MHz, ppm 1.11 - 2.13 (m, 18 H), 2.64 (dd, J=10.07, 6.80 Hz, 1 H), 2.84 - 2.96 (m, 1 H), 3.34 - 3.67 (m, 4 H), 3.75 (s, 3 H), 3.88 (s, 3 H), 4.03 - 4.10 (m, 1 H), 5.40 (d, J=15.36 Hz, 1 H), 6.90 - 6.95 (m, 1 H), 7.13 (d, J=2.01 Hz, 1 H), 7.21 - 7.29 (m, 1 H), 7.33 - 7.39 (m, 1 H), 7.83 (d, J=8.06 Hz, 1 H), 8.20 (d, J=1.26 Hz, 1 H). 酸：（０.１２６ｇ、１００％）。ＬＣ−ＭＳ保持時間：３.５７；ＭＳ ｍ／ｚ ５８０（Ｍ＋Ｈ）。生成物のＴＦＡ塩を製造した（０.４３１ｇ、５２％）。ＬＣ−ＭＳ保持時間：３.１８；ＭＳ ｍ／ｚ ６８８（Ｍ＋Ｈ）。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-D) d ppm 1.13 - 1.55 (m, 6 H), 1.21 (t, J=7.18 Hz, 6 H), 2.31 - 3.55 (m, 11 H), 2.41 - 3.29 (m, 10 H), 3.49 (q, J=7.05 Hz, 4 H), 3.59 - 3.67 (m, 1 H), 3.89 (s, 3 H), 5.02 - 5.29 (m, 1 H), 6.97 (dd, J=8.81, 2.27 Hz, 1 H), 7.10 (d, J=2.52 Hz, 1 H), 7.28 (d, J=8.56 Hz, 1 H), 7.36 - 7.49 (m, 1 H), 7.83 - 7.91 (m, 1 H), 7.95 - 8.06 (m, 1 H).
上記の方法と同様に酸から製造した。スルホンアミド（０.１２７ｇ、６７％）；ＬＣ−ＭＳ保持時間：３.６４；ＭＳ ｍ／ｚ５９４（Ｍ＋Ｈ）。化合物は相互変換する回転異性体として存在することが観察された。：1H NMR (400 MHz, ppm 1.11 - 2.13 (m, 18 H), 2.64 (dd, J=10.07, 6.80 Hz, 1 H), 2.84 - 2.96 (m, 1 H), 3.34 - 3.67 (m, 4 H), 3.75 (s, 3 H), 3.88 (s, 3 H), 4.03 - 4.10 (m, 1 H), 5.40 (d, J=15.36 Hz, 1 H), 6.90 - 6.95 (m, 1 H), 7.13 (d, J=2.01 Hz, 1 H), 7.21 - 7.29 (m, 1 H), 7.33 - 7.39 (m, 1 H), 7.83 (d, J=8.06 Hz, 1 H), 8.20 (d, J=1.26 Hz, 1 H). 酸：（０.１２６ｇ、１００％）。ＬＣ−ＭＳ保持時間：３.５７；ＭＳ ｍ／ｚ ５８０（Ｍ＋Ｈ）。生成物のＴＦＡ塩を製造した（０.４３１ｇ、５２％）。ＬＣ−ＭＳ保持時間：３.１８；ＭＳ ｍ／ｚ ６８８（Ｍ＋Ｈ）。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-D) d ppm 1.13 - 1.55 (m, 6 H), 1.21 (t, J=7.18 Hz, 6 H), 2.31 - 3.55 (m, 11 H), 2.41 - 3.29 (m, 10 H), 3.49 (q, J=7.05 Hz, 4 H), 3.59 - 3.67 (m, 1 H), 3.89 (s, 3 H), 5.02 - 5.29 (m, 1 H), 6.97 (dd, J=8.81, 2.27 Hz, 1 H), 7.10 (d, J=2.52 Hz, 1 H), 7.28 (d, J=8.56 Hz, 1 H), 7.36 - 7.49 (m, 1 H), 7.83 - 7.91 (m, 1 H), 7.95 - 8.06 (m, 1 H).
実施例３７
無溶媒の２−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボラート（０.０５３５ｇ、０.１６７ｍｍｏｌ）を、化合物１〜４（０.０７７４ｇ、０.１２８ｍｍｏｌ）、３−メチル−３，８−ジアザビシクロ［３.２.１］オクタン、２ＨＣｌ（０.０２６.４ｇ、０.１２８ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（０.０７１ｍｌ、０.５１２ｍｍｏｌ）を攪拌して混合したＤＣＭ（２ｍｌ）中に、窒素下で加えた。混合物を室温で１時間攪拌し、ＭｅＯＨ（０.５ｍｌ）でクエンチし、次いで乾固するまで蒸発させ、逆相ＨＰＬＣで精製し、モノＴＦＡ塩の形で単離し、生成物をベージュ色の固形物として得た（０.０６１３ｇ、６０％）。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｅ ６８６（ＭＨ＋）。ＬＣ／ＭＳ方法：出発％Ｂ：０、最終％Ｂ：１００；グラジエント時間：３分；停止時間：４分；流速：４ｍｌ／分；波長：２２０；溶媒Ａ：１０％ＭｅＯＨ／９０％Ｈ２Ｏ／０.１％トリフルオロ酢酸；溶媒Ｂ：１０％Ｈ２Ｏ／９０％ＭｅＯＨ／０.１％トリフルオロ酢酸；カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ ４.６×５０ｍｍ Ｓ５。
実施例３８
アミドのＴＦＡ塩（０.０４６５ｇ５６％）を酸（０.０６０ｇ、０.１０４ｍｍｏｌ）およびアミンから、ＨＢＴＵおよびＴＥＡの塩化メチレン溶液を用いて作った。ＬＣ−ＭＳ保持時間：３.１４６分；ＭＳ ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）６８８。ＬＣ／ＭＳ方法：出発％Ｂ：０、最終％Ｂ：１００；グラジエント時間：３分；停止時間：４分；流速：４ｍｌ／分；波長：２２０；溶媒Ａ：１０％ＭｅＯＨ／９０％Ｈ２Ｏ／０.１％トリフルオロ酢酸；溶媒Ｂ：１０％Ｈ２Ｏ／９０％ＭｅＯＨ／０.１％トリフルオロ酢酸；カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ ４.６×５０ｍｍ Ｓ５。１Ｈ ＮＭＲには回転異性体として存在し、主要な形は以下：1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 1.14 - 1.18 (m, 6 H) 1.19 - 2.12 (m, 16 H) 2.19 - 3.77 (m, 9 H) 2.95 (s, 3 H) 3.89 (s, 3 H) 3.95 - 5.02 (m, 4 H) 5.03 - 5.24 (m, 1 H) 6.97 (dd, J=8.81, 2.77 Hz, 1 H) 7.11 (d, J=2.52 Hz, 1 H) 7.28 (d, J=8.56 Hz, 1 H) 7.40 - 7.64 (m, 1 H) 7.88 (d, J=8.31 Hz, 1 H) 8.07 (br. s., 1 H).
（付加的な化合物）
以下の経路を用いて、付加的な化合物を製造することができる。
以下の経路を用いて、付加的な化合物を製造することができる。
１００ｍＬの丸底フラスコ（ＲＢＦ）に、カルボン酸１（５７５ｍｇ、１.２９１ｍｍｏｌ）および１，１’−カルボニルジイミダゾール（４６０ｍｇ、２.８４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（１５ｍＬ）を加え、黄色の溶液を得た。混合物を室温の窒素下で１時間攪拌し、次いで７０℃の油浴中で９０分間加熱した。混合物を冷却し、ｓｅｃ−ブチルスルホンアミド（９２１ｍｇ、６.７１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（４ｍＬ）を、無溶媒のＤＢＵ（０.３８９ｍＬ、２.５８ｍｍｏｌ）と一緒に加えた。ＲＢＦを油浴に戻し、終夜７０℃で加熱した。反応混合物を分液漏斗に移し、１００ｍＬのＤＣＭで希釈し、１００ｍＬ、０.５ＭのＨＣｌで洗浄し（３×）、次いで１００ｍＬのＨ２Ｏで洗浄し、最終的にＮａＣｌで飽和した。有機混合物をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮し、目的のアシルスルホンアミド２を黄色の固形物として得て（７１３ｍｇ、収率９６％）、それを減圧下で終夜置いた。ＬＣデータの記録は、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ−Ｌｕｎａ １０μ、Ｃ１８、４.６×３０ｍｍカラムを備えたＳｈｉｍａｄｚｕ ＬＣ−１０ＡＳ液体クロマトグラフで、ＳＰＤ−１０ＡＶ ＵＶ−Ｖｉｓ検出器（２２０ｎＭの波長で検出）を用いて行った。用いた溶離条件は、流速が５ｍｌ／分、グラジエントが１００％溶媒Ａ／０％溶媒Ｂ〜０％溶媒Ａ／１００％溶媒Ｂ、グラジエント時間が２分、保持時間が１分、および分析時間が３分であり、溶媒Ａは１０％ＭｅＯＨ／９０％Ｈ２Ｏ／０.１％トリフルオロ酢酸、また溶媒Ｂは１０％Ｈ２Ｏ／９０％ＭｅＯＨ／０.１％トリフルオロ酢酸。ＭＳデータは、エレクトロスプレー法で、ＬＣのためのＭｉｃｒｏｍａｓｓ Ｐｌａｔｆｏｒｍを用いて測定した。1H NMR (500 MHz, CD3OD): δ ppm 0.84 - 0.92 (m, 3 H), 1.03 (t, J =7.32 Hz, 3 H), 1.23 (m, 1 H), 1.28 - 1.44 (m, 7 H), 1.58 (m, 1 H), 1.72 (m, 2 H), 1.85 (m, 1 H), 1.95 - 2.07 (m, 3 H), 2.17 (m, 1 H), 2.78 (m, 1 H), 3.69 (m, 2 H), 3.83 - 3.91 (m, 3 H), 7.02 (s, 1 H), 7.11 (m, 1 H), 7.47 (d, J = 7.63 Hz, 1 H), 7.74 (m, 3 H), 8.25 (s, 1H). ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ ５６５.２２、Ｒｆ２.１９２分、純度９７.５％。
１００ｍＬＲＢＦ中、９５％ＮａＨ（６３.１ｍｇ）の乾燥ＤＭＦ溶液（５ｍＬ）に、トリメチルスルホキソニウムヨウ化物（６２９ｍｇ）を室温で加えた。混合物を室温、窒素下で３０分間攪拌した。中間体９（７ｍＬのＤＭＦ溶液中）の溶液をシリンジで加え、反応液を１５〜２０分間攪拌した。反応混合物を氷浴ですばやく０℃に冷却し、ＨＣｌ（１Ｍ、１ｍＬ）を加え、続いて氷水（６０ｍＬ）を加えた。不均一な混合物を３０分間攪拌した。混合物を濾過し、黄色の固形物を氷水で洗浄した。固形物を２％メタノール／ＤＣＭ中に取り込み、２％メタノール／ＤＣＭから１０％メタノール／ＤＣＭの溶媒グラジエントで、４０＋Ｍカラムを用いるＢｉｏｔａｇｅ Ｈｏｒｉｚｏｎ ＭＰＬＣで精製した。溶媒を蒸発させた後、化合物を黄色の固形物として得た（４５０ｍｇｓ、収率６２％）。ＬＣデータの記録は、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ−Ｌｕｎａ １０μ、Ｃ１８、４.６×３０ｍｍカラムを備えたＳｈｉｍａｄｚｕ ＬＣ−１０ＡＳ液体クロマトグラフで、ＳＰＤ−１０ＡＶ ＵＶ−Ｖｉｓ検出器（２２０ｎＭの波長で検出）を用いて行った。用いた溶離条件は、流速が５ｍｌ／分、グラジエントが１００％溶媒Ａ／０％溶媒Ｂ〜０％溶媒Ａ／１００％溶媒Ｂ、グラジエント時間が２分、保持時間が１分、および分析時間が３分であって、溶媒Ａを１０％ＭｅＯＨ／９０％Ｈ２Ｏ／０.１％トリフルオロ酢酸、また溶媒Ｂは１０％Ｈ２Ｏ／９０％ＭｅＯＨ／０.１％トリフルオロ酢酸。ＭＳデータは、エレクトロスプレー法で、ＬＣのためのＭｉｃｒｏｍａｓｓ Ｐｌａｔｆｏｒｍを用いて測定した。1H NMR (300 MHz, CD3OD): δ ppm 0.19 (m, 0.35 H), 1.03 - 1.14 (m, 3 H), 1.19 - 1.34 (m, 2.65 H), 1.43 (m, 5 H), 1.55 - 1.66 (m, 2 H), 1.74 (m, 2 H), 1.89 - 1.94 (m, 2 H), 1.99 - 2.14 (m, 3 H), 2.64 - 2.95 (m, 2 H), 3.35 (d, J=15.00 Hz, 0.65 H), 3.48 (m, 2 H), 3.67 - 3.81 (m, 2 H), 3.85 (s, 3 H), 3.90 - 3.98 (m, 0.35 H), 5.17 (m, 0.35 H), 5.36 (m, 0.65 H), 6.91 - 6.98 (m, 1 H), 7.09 (m, 0.35 H), 7.16 (m, 0.65 H), 7.19 - 7.27 (m, 1 H), 7.52 - 7.65 (m, 1 H), 7.83 (m, 1 H), 8.09 (s, 0.35 H), 8.29 (s, 0.65 H). ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ ５７９.３１、Ｒｆ ２.１６７分、純度９５.２％。
1H NMR (300 MHz, CD3OD): δ ppm 0.23 (m, 0.35 H), 1.14 - 1.53 (m, 10 H), 1.60 - 1.79 (m, 3 H), 1.91 (m, 3 H), 2.09 (m, 1.65 H), 2.18 (m, 3 H), 2.81 - 2.98 (m, 3 H), 3.41 - 3.46 (m, 0.65 H), 3.50 (m, 2 H), 3.71 - 3.79 (m, 2 H), 3.88 (s, 3 H), 3.99 - 4.04 (m, 0.35 H), 5.25 (m, 0.35 H), 5.45 (m, 0.65 H), 6.97 - 7.02 (m, 1 H), 7.13 (m, 0.35 H), 7.21 (m, 0.65 H), 7.26 - 7.32 (m, 1 H), 7.55 - 7.65 (m, 1 H), 7.85 - 7.92 (m, 1 H), 8.11 (s, 0.35 H), 8.32 (s, 0.65 H). ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ ６０５.４２、Ｒｆ ２.２２３分、純度９９.２％。
1H NMR (300 MHz, CD3OD): δ ppm 0.23 (m, 0.35 H), 1.27 (m, 2.65 H), 1.39 (m, 2 H), 1.60 - 1.79 (m, 7 H), 1.91 - 2.19 (m, 8 H), 2.67 - 2.97 (m, 2 H), 3.47 (m, 0.65 H), 3.50 (m, 3 H), 3.78 - 3.87 (m, 3 H), 4.10 (m, 0.35 H), 4.29 (m, 1 H), 5.22 (m, 0.35 H), 5.43 (m, 0.65 H), 6.98 - 7.02 (m, 1 H), 7.14 (m, 0.35 H), 7.21 (m, 0.65 H), 7.26 - 7.32 (m, 1 H), 7.55 - 7.65 (m, 1 H), 7.85 - 7.91 (m, 1 H), 8.10 (s, 0.35 H), 8.32 (s, 0.65 H). ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ ５９１.３３、Ｒｆ２.２００分、純度１００％。
1H NMR (300 MHz, CD3OD): δ ppm 0.19 (m, 0.35 H), 1.25 (m, 1.65 H), 1.41 (m, 2 H), 1.65 (m, 1 H), 1.76 (m, 2 H), 1.94 (m, 2 H), 2.04 (m, 1 H), 2.61 - 2.84 (m, 6 H), 2.88 - 2.96 (m, 1 H), 3.35 - 3.40 (m, 0.65 H), 3.48 (m, 2 H), 3.80 (m, 2 H), 3.86 (m, 3 H), 3.89 - 3.98 (m, 0.35 H), 5.18 (m, 0.35 H), 5.38 (m, 0.65 H), 6.96 - 7.01 (m, 1 H), 7.13 (m, 0.35 H), 7.20 (m, 0.65 H), 7.24 - 7.30 (m, 1 H), 7.58 - 7.69 (m, 1 H), 7.84 - 7.90 (m, 1 H), 8.13 (s, 0.35 H), 8.34 (s, 0.65 H). ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ ６１９.３２、Ｒｆ２.１８８分、純度９９.５％。
1H NMR (300 MHz, CD3OD): δ ppm 0.13 (m, 0.35 H), 1.18 (m, 1.65 H), 1.38 (m, 2 H), 1.57 - 1.62 (m, 2 H), 1.73 (m, 2 H), 1.87 (m, 2 H), 1.96 - 2.05 (m, 1 H), 2.60 - 2.90 (m, 1.35 H), 3.17 - 3.22 (m, 0.65 H), 3.45 (m, 2 H), 3.74 (m, 1 H), 3.84 (m, 2 H), 4.04 - 4.10 (m, 3 H), 4.38 - 4.53 (m, 2 H), 5.06 (m, 0.35 H), 5.18 (m, 0.65 H), 6.90 - 6.96 (m, 1 H), 7.06 (m, 0.35 H), 7.13 (m, 0.65 H), 7.16 - 7.22 (m, 1 H), 7.63 (m, 0.65 H), 7.70 - 7.80 (m, 1.35 H), 8.14 (s, 0.35 H), 8.33 (s, 0.65 H). ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ ６０５.２９、Ｒｆ２.１７８分、純度９６.５％。
1H NMR (300 MHz, CD3OD): δ ppm 0.17 (m, 0.35 H), 1.09 (m, 6 H), 1.22 (m, 1.65 H), 1.38 (m, 2 H), 1.49 - 1.60 (m, 1 H), 1.73 (m, 2 H), 1.87 (m, 2 H), 1.96 - 2.05 (m, 2 H), 2.15 - 2.39 (m, 1 H), 2.61 - 2.87 (m, 2 H), 2.96 (d, J = 6.22 Hz, 2 H), 3.19 (m, 2 H), 3.43 (m, 2 H), 3.70 (m, 2 H), 3.84 (m, 2 H), 5.06 - 5.11 (m, 1 H), 6.90 - 6.95 (m, 1 H), 7.05 - 7.11 (m, 1 H), 7.16 - 7.23 (m, 1 H), 7.67 - 782 (m, 2 H), 8.20 (s, 0.35 H), 8.39 (s, 0.65 H). ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ ５７９.３０、Ｒｆ２.１９０分、純度９６.２％。
式Ｉのエステルから対応するアミドへの変換に関する一般的な手順
１００ｍＬ丸底フラスコ中に、１Ｎの水酸化ナトリウム（３当量、１.５８３ｍｌ、１.５８３ｍｍｏｌ）および架橋エステル１（１当量、０.５２８ｍｍｏｌ）のメタノール（４.００ｍｌ）溶液およびＴＨＦ（４.００ｍｌ）溶液をを加え、黄色の溶液を得た。混合物を室温で３時間攪拌した。次いで、ＨＣｌ（１Ｎ、３当量）を加え、生成物を酢酸エチルで希釈し、次いで抽出し、食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥した。濾過し、続く揮発物の蒸発によって、カルボン酸２をほぼ一定量で得た。Ｔｅｆｌｏｎ（登録商標）加工された（lined）ねじぶたを備えた、２ドラムバイアル中で、カルボン酸２（０.１０ｍｍｏｌ）の無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）（１ｍＬ）溶液に、０.３ｍｍｏｌ（３当量）の２−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３，−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボラート（ＴＢＴＵ）の無水ＤＭＦ溶液（１.０ｍＬ）を加え、続いて、０.２ｍｍｏｌ（２当量）のアミン３の無水ＤＭＦ溶液（１.０ｍＬ）、および０.４ｍｍｏｌの無溶媒Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンを加えた。反応液を、ＶＷＲＶｏｒｔｅｘ−Ｇｅｎｉｅ ２ Ｍｉｘｅｒで終夜、室温で振盪した。次いで、Ｓａｖａｎｔ Ｓｐｅｅｄｖａｃ中で反応量を減少させ、粗生成物をメタノール（１.２ｍＬ）中に取り込み、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ、Ｃ１８、３０ｍｍ×１００ｍｍ、１０μｍカラム４０〜１００％Ｂのグラジエントおよび流速が４０ｍＬ／分で、１０分かけて行ない（５〜１０分保持）、メタノール／水および０.１％トリフルオロ酢酸緩衝液を用いて、島津プレパラティブＨＰＬＣにより精製し、カルボキサミド４を黄色の無定形固形物として得た（６５％〜収率７０％）。精製前のＬＣ／ＭＳデータを、島津分析ＬＣ／Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ Ｐｌａｔｆｏｒｍ ＬＣ（ＥＳＩ＋）で、２２０ｎｍで、以下の条件を用いて得た：カラムＩ（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ １０μｍ Ｃ１８、４.６×３０ｍｍ）、溶媒系Ｉ（グラジエントが０〜１００％Ｂであって、Ｂ＝９０％ＨＰＬＣグレードメタノール／０.１％トリフルオロ酢酸／１０％ＨＰＬＣグレード水）、２分であって、１分保持、流速が５ｍＬ／分。
１００ｍＬ丸底フラスコ中に、１Ｎの水酸化ナトリウム（３当量、１.５８３ｍｌ、１.５８３ｍｍｏｌ）および架橋エステル１（１当量、０.５２８ｍｍｏｌ）のメタノール（４.００ｍｌ）溶液およびＴＨＦ（４.００ｍｌ）溶液をを加え、黄色の溶液を得た。混合物を室温で３時間攪拌した。次いで、ＨＣｌ（１Ｎ、３当量）を加え、生成物を酢酸エチルで希釈し、次いで抽出し、食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥した。濾過し、続く揮発物の蒸発によって、カルボン酸２をほぼ一定量で得た。Ｔｅｆｌｏｎ（登録商標）加工された（lined）ねじぶたを備えた、２ドラムバイアル中で、カルボン酸２（０.１０ｍｍｏｌ）の無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）（１ｍＬ）溶液に、０.３ｍｍｏｌ（３当量）の２−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３，−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボラート（ＴＢＴＵ）の無水ＤＭＦ溶液（１.０ｍＬ）を加え、続いて、０.２ｍｍｏｌ（２当量）のアミン３の無水ＤＭＦ溶液（１.０ｍＬ）、および０.４ｍｍｏｌの無溶媒Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンを加えた。反応液を、ＶＷＲＶｏｒｔｅｘ−Ｇｅｎｉｅ ２ Ｍｉｘｅｒで終夜、室温で振盪した。次いで、Ｓａｖａｎｔ Ｓｐｅｅｄｖａｃ中で反応量を減少させ、粗生成物をメタノール（１.２ｍＬ）中に取り込み、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ、Ｃ１８、３０ｍｍ×１００ｍｍ、１０μｍカラム４０〜１００％Ｂのグラジエントおよび流速が４０ｍＬ／分で、１０分かけて行ない（５〜１０分保持）、メタノール／水および０.１％トリフルオロ酢酸緩衝液を用いて、島津プレパラティブＨＰＬＣにより精製し、カルボキサミド４を黄色の無定形固形物として得た（６５％〜収率７０％）。精製前のＬＣ／ＭＳデータを、島津分析ＬＣ／Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ Ｐｌａｔｆｏｒｍ ＬＣ（ＥＳＩ＋）で、２２０ｎｍで、以下の条件を用いて得た：カラムＩ（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ １０μｍ Ｃ１８、４.６×３０ｍｍ）、溶媒系Ｉ（グラジエントが０〜１００％Ｂであって、Ｂ＝９０％ＨＰＬＣグレードメタノール／０.１％トリフルオロ酢酸／１０％ＨＰＬＣグレード水）、２分であって、１分保持、流速が５ｍＬ／分。
1H NMR (300 MHz, CD3OD): δ ppm 0.16 (m, 0.20 H), 1.22 - 1.37 (m, 2.80 H), 1.45 (m, 3 H), 1.62 (m, 1 H), 1.78 (m, 3 H), 1.92 - 2.21 (m, 5 H), 2.52 - 2.69 (m, 1 H), 2.81 (m, 3 H), 2.94 (m, 2 H), 3.16 (m, 1 H), 3.39 (m, 2 H), 3.51 - 3.65 (m, 2 H), 3.85 - 3.92 (m, 3 H), 4.15 - 4.37 (m, 1 H), 4.66 (m, 3 H), 5.10 (m, 1 H), 6.97 - 7.05 (m, 1 H), 7.15 (d, J=1.83 Hz, 0.20 H), 7.19 (d, J=1.83 Hz, 0.80 H), 7.30 (d, J=8.42 Hz, 1 H), 7.53 - 7.63 (m, 1 H), 7.89 (d, J=8.42 Hz, 1 H), 7.99 - 8.08 (m, 1 H). ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ ６９９.３５、Ｒｆ１.８１０分、純度９８.０％。
1H NMR (300 MHz, CD3OD): δ ppm 0.14 (m, 0.20 H), 1.19 - 1.33 (m, 2.80 H), 1.42 (m, 3 H) 1.60 (m, 1 H), 1.76 (m, 3 H), 2.00 (m, 5 H), 2.54 (m, 1 H), 2.65 (m, 1 H), 2.72 - 2.86 (m, 5 H), 2.87 - 3.01 (m, 2 H), 3.30 - 3.44 (m, 2 H), 3.49 - 3.63 (m, 2 H), 3.78 - 3.89 (m, 5 H), 4.17 - 4.29 (m, 1 H), 4.64 (m, 1 H), 5.07 (m, 1 H), 6.96 - 7.03 (m, 1 H), 7.13 (d, J=2.56 Hz, 0.20 H), 7.17 (d, J=2.56 Hz, 0.80 H), 7.28 (d, J=8.42 Hz, 1 H), 7.54 (d, J=8.42 Hz, 0.80 H), 7.59 (d, J=8.42 Hz, 0.20 H), 7.83 - 7.90 (m, 1 H), 7.97 (s, 0.80 H), 8.07 (s, 0.20 H). ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ ７１３.３６、Ｒｆ１.８２２分、純度９８.７％。
1H NMR (300 MHz, CD3OD): δ ppm 0.17 (m, 0.20 H), 1.08 (t, J=7.50 Hz, 3 H), 1.19 - 1.34 (m, 1.80 H), 1.38 - 1.53 (m, 6 H), 1.70 (m, 5 H), 2.08 (m, 5 H), 2.40 (m, 1 H), 2.67 (m, 1 H), 2.82 (m, 3 H), 2.94 (m, 3 H), 3.27 (m, 1 H), 3.32 - 3.46 (m, 2 H), 3.49 - 3.65 (m, 2 H), 3.74 (m, 1 H), 3.84 - 3.92 (m, 3 H), 4.21 (m, 1 H), 4.65 (m, 1 H), 5.10 (m, 1 H), 6.97 - 7.05 (m, 1 H), 7.14 - 7.20 (m, 1 H), 7.30 (m, 1 H), 7.55 (m, 1 H), 7.87 - 7.92 (m, 1 H), 7.97 - 8.05 (m, 1 H). ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ ６７３.３２、Ｒｆ１.８２０分、純度９８.２％。
キラルエチルエステルから製造した（１ａＲ、１２ｂＳ）−Ｎ−（ｓｅｃ−ブチルスルホニル）−８−シクロヘキシル−１１−メトキシ−１ａ−（（３−メチル−３，８−ジアザビシクロ［３.２.１］オクタ−８−イル）カルボニル）−１，１ａ，２，１２ｂ−テトラヒドロシクロプロパ［ｄ］インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−５−カルボキサミドのＳＦＣキラル分離から異性体Ａおよび異性体Ｂを得た。ＳＦＣ分離条件：カラム：ＣｈｉｒａｌＰａｋ ＡＤ−Ｈ、３０×２５０ｍｍ、５μｍ；移動相：２５％イソプロピルアルコール／７５％ＣＯ２；気圧：１００ｂａｒ；温度：３５℃；流速：７０ｍＬ／分；ＵＶ：２６０ｎｍ；注入：２ｍＬ（〜５ｍｇ／ｍＬの９：１＝ＩＰＡ：ＡＣＮ溶液中）；回収：異性体Ａ（ピーク１）３５.０〜４１.５分；異性体Ｂ（ピーク２）４３.５〜５２.５分。（異性体Ａ）ＵＶ検出を２５４ｎｍおよび２５６ｎｍでして、Ｓｈｉｍａｄｚｕ−ＶＰ装置を用いて分析ＨＰＬＣを行なった。分析ＨＰＬＣ方法：溶媒Ａ＝５％ＭｅＣＮ ９５％ Ｈ２Ｏ ０.１％ＴＦＡ、溶媒Ｂ＝９５％ＭｅＣＮ ５％Ｈ２Ｏ ０.１％ＴＦＡ、初期％Ｂ＝１０、最終％Ｂ＝１００、グラジエント時間＝１０分、流速＝１ｍｌ／分、カラム：Ｗａｔｅｒｓ Ｓｕｎｆｉｒｅ Ｃ−１８、４.６×１５０ｍｍ、３.５μＭ、Ｒｔ＝７.８６分。ＬＣ／ＭＳは、島津−ＶＰ装置（２２０ｎｍのＵＶ検出で）およびＷａｔｅｒｓ Ｍｉｃｒｏｍａｓｓを用いて行なった。ＨＰＬＣ方法：溶媒Ａ＝１０％ＭｅＯＨ ９０％Ｈ２Ｏ ０.１％ＴＦＡ、溶媒Ｂ＝９０％ＭｅＯＨ １０％Ｈ２Ｏ ０.１％ＴＦＡ、初期％Ｂ＝０、最終％Ｂ＝１００、グラジエント時間＝２分、流速＝５ｍｌ／分、カラム：Ｘｔｅｒｒａ ＭＳ Ｃ１８ Ｓ７ ３.０×５０ｍｍ；（ＥＳ＋）ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋＝６７３.５６、ＨＰＬＣ Ｒｔ＝１.６３７分。ＨＰＬＣ方法：溶媒Ａ＝５％ ＭｅＣＮ９５％Ｈ２Ｏ １０ｍＭ ＮＨ４ＯＡｃ、溶媒Ｂ＝９５％ ＭｅＣＮ５％Ｈ２Ｏ １０ｍＭ ＮＨ４ＯＡｃ、初期％Ｂ＝０、最終％Ｂ＝１００、グラジエント時間＝２分、流速＝５ｍｌ／分、カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｉｎａ Ｃ１８ ５μｍ ３.０×５０ｍｍ；（ＥＳ＋） ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋＝６７３.５４、ＨＰＬＣ Ｒｔ＝１.２５５分。旋光度：７４.７５°、（３.２１ｍｇ／ｍｌ ＭｅＯＨ、５８９ｎｍ、５０ｍｍセル）。
（異性体Ｂ）分析ＨＰＬＣは、２５４ｎｍおよび２５６ｎｍのＵＶ検出で島津ＶＰ装置を用いることにより行なった。分析ＨＰＬＣ方法：溶媒Ａ＝５％ＭｅＣＮ ９５％Ｈ２Ｏ ０.１％ＴＦＡ、溶媒Ｂ＝９５％ＭｅＣＮ ５％Ｈ２Ｏ ０.１％ＴＦＡ、初期％Ｂ＝１０、最終％Ｂ＝１００、グラジエント時間＝１０分、流速＝１ｍｌ／分、カラム：Ｗａｔｅｒｓ Ｓｕｎｆｉｒｅ Ｃ−１８、４.６×１５０ｍｍ、３.５μＭ、Ｒｔ＝８.３５分。ＬＣ／ＭＳは、島津−ＶＰ装置（２２０ｎｍのＵＶ検出で）およびＷａｔｅｒｓ Ｍｉｃｒｏｍａｓｓを用いて行なった。ＨＰＬＣ方法：溶媒Ａ＝１０％ＭｅＯＨ ９０％Ｈ２Ｏ ０.１％ＴＦＡ、溶媒Ｂ＝９０％ＭｅＯＨ １０％Ｈ２Ｏ ０.１％ＴＦＡ、初期％Ｂ＝０、最終％Ｂ＝１００、グラジエント時間＝２分、流速＝５ｍｌ／分、カラム：Ｘｔｅｒｒａ ＭＳ Ｃ１８ Ｓ７ ３.０×５０ｍｍ；（ＥＳ＋）ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋＝６７３.５３、ＨＰＬＣ Ｒｔ＝１.６５０分。ＨＰＬＣ方法：溶媒Ａ＝５％ＭｅＣＮ ９５％Ｈ２Ｏ １０ｍＭ ＮＨ４ＯＡｃ、溶媒Ｂ＝９５％ＭｅＣＮ ５％Ｈ２Ｏ １０ｍＭ ＮＨ４ＯＡｃ、初期％Ｂ＝０、最終％Ｂ＝１００、グラジエント時間＝２分、流速＝５ｍｌ／分、カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｉｎａ Ｃ１８ ５μｍ ３.０×５０ｍｍ；（ＥＳ＋）ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋＝６７３.５４、ＨＰＬＣ Ｒｔ＝１.２６３分。旋光度：７５.３６°、（３.２９ｍｇ／ｍｌ ＭｅＯＨ、５８９ｎｍ、５０ｍｍセル）。
ＨＡＴＵ（６８０ｍｇ、１.８ｍｍｏｌ）を、１０−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−１３−シクロヘキシル−３−メトキシ−７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−６−カルボン酸（６７０ｍｇ、１.３７ｍｍｏｌ）および３−メチル−３，８−ジアザビシクロ［３.２.１］オクタンジＨＣｌ塩（５６０ｍｇ、２.８１ｍｍｏｌ）の、攪拌したＤＭＦ（６ｍＬ）およびＴＥＡ（１.２ｍＬ、８.２ｍｍｏｌ）溶液に加え、反応液を３０分間（ＬＣＭＳが完了）攪拌した。反応混合物を水（〜３５ｍＬ）（沈殿物が形成）で希釈し、攪拌した。沈殿物を濾過により回収し、水でフラッシュし、５５℃の高減圧下で乾燥して、ｔｅｒｔ−ブチル１３−シクロヘキシル−３−メトキシ−６−（（３−メチル−３，８−ジアザビシクロ［３.２.１］オクタ−８−イル）カルボニル）−７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−１０−カルボキシレートを淡黄色の固形物として得た（７７５ｍｇ、１.３０ｍｍｏｌ、収率９５％）。その物質を、さらなる精製もせずに用いた。1HNMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 1.14 - 3.95 (m, 24H), 1.59 (s, 9H), 3.86 (s, 3H), 4.21 - 5.26 (m, 2H), 6.82 (s, 1H), 6.88 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.01 (dd, J = 8.8, 2.6 Hz, 1H), 7.47 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.66 (dd, J = 8.4, 1.1 Hz, 1H), 7.80 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.02 (br s, 1H). ＬＣ−ＭＳ保持時間：３.７２分；ｍ／ｚ ５９６（ＭＨ＋）。ＬＣデータの記録は、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ−Ｌｕｎａ １０μ Ｃ１８ ３.０×５０ｍｍカラムを備えたＳｈｉｍａｄｚｕ ＬＣ−１０ＡＳ液体クロマトグラフで、ＳＰＤ−１０ＡＶ ＵＶ−Ｖｉｓ検出器（２２０ｎＭの波長で検出）を用いて行った。用いた溶離条件は、流速が５ｍＬ／分、グラジエントが１００％溶媒Ａ／０％溶媒Ｂ〜０％溶媒Ａ／１００％溶媒Ｂ、グラジエント時間が４分、保持時間が１分、および分析時間が５分であり、ここで溶媒Ａは１０％ＭｅＯＨ／９０％Ｈ２Ｏ／０.１％トリフルオロ酢酸、また溶媒Ｂは１０％Ｈ２Ｏ／９０％ＭｅＯＨ／０.１％トリフルオロ酢酸。ＭＳデータは、エレクトロスプレー法で、ＬＣのＭｉｃｒｏｍａｓｓ Ｐｌａｔｆｏｒｍを用いて得た。
ｔｅｒｔ−ブチル１３−シクロヘキシル−３−メトキシ−６−（（３−メチル−３，８−ジアザビシクロ［３.２.１］オクタ−８−イル）カルボニル）−７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−１０−カルボキシレート（３００ｍｇ、０.５０４ｍｍｏｌ）をＤＣＥ（５ｍＬ）中に溶解し、次いでＴＦＡ（７００μｌ、９.０９ｍｍｏｌ）を加え（反応液は緑色に変わった）、反応液を室温で１時間（〜７０％変換をＬＣＭＳが示した）攪拌した。さらなるＴＦＡ（７００μｌ、９.０９ｍｍｏｌ）を加え、反応液を１時間（完了したことをＬＣＭＳげ示した）攪拌した。反応混合物をロータリーエバポレーターで濃縮し、ジエチルエーテルで希釈し、再び濃縮し（２回）、１３−シクロヘキシル−３−メトキシ−６−（（３−メチル−３，８−ジアザビシクロ［３.２.１］オクタ−８−イル）カルボニル）−７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−１０−カルボン酸トリフルオロアセテート（３６２ｍｇ、０.５５ｍｍｏｌ、定量）を濃い黄色の固形物として得た。さらなる精製をせずに用いた。1HNMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.06 - 2.13 (m, 21H), 2.68 - 2.86 (m, 1H), 3.36- 3.50 (m, 2H), 3.90 (s, 3H), 4.11 - 5.35 (m, 2H), 7.14 (s, 1H), 7.18 - 7.28 (m, 2H), 7.53 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.61 (dd, J = 8.4, 1.1 Hz, 1H), 7.87 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.21 (br s, 1H), 9.55 (br s, 1H). ＬＣ−ＭＳ 保持時間：３.７２分；ｍ／ｚ ５９６（ＭＨ＋）。ＬＣ−ＭＳ 保持時間：２.５０分；５３８ ｍ／ｚ （ＭＨ−）。ＬＣデータ の記録は、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ−Ｌｕｎａ １０μ Ｃ１８ ４.６x５０ｍｍカラムを備えたＳｈｉｍａｄｚｕ ＬＣ−１０ＡＳ液体クロマトグラフで、ＳＰＤ−１０ＡＶ ＵＶ−Ｖｉｓ検出器（２２０ｎＭの波長で検出）を用いて行った。用いた溶離条件は、流速が５ｍＬ／分、グラジエントが１００％溶媒Ａ／０％溶媒Ｂ〜０％溶媒Ａ／１００％溶媒Ｂ、グラジエント時間が４分、保持時間が１分、および分析時間が５分であり、ここで溶媒Ａは５％アセトニトリル／９５％Ｈ２Ｏ／１０ｍＭ酢酸アンモニウム、溶媒Ｂは５％Ｈ２Ｏ／９５％アセトニトリル／１０ｍＭ酢酸アンモニウム。ＭＳデータは、エレクトロスプレー法で、ＬＣのＭｉｃｒｏｍａｓｓ Ｐｌａｔｆｏｒｍを用いて得た。
トリメチルスルホキソニウムヨウ化物（３７５ｍｇ、１.６９ｍｍｏｌ）を３回に分けて、攪拌したスラリーである、６０％ＮａＨ分散（６８ｍｇ、１.７ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ溶液（１.５ｍＬ）に加えた（泡沫化が生じた）。反応混合物を２０分攪拌し、次いでｔｅｒｔ−ブチル１３−シクロヘキシル−３−メトキシ−６−（（３−メチル−３，８−ジアザビシクロ［３.２.１］オクタ−８−イル）カルボニル）−７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−１０−カルボキシレート（４３８ｍｇ、０.７３５ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（２.５ｍＬ）溶液を加え、反応液を１時間攪拌した（ＬＣＭＳは目的生成物の存在を示さなかった）。反応混合物を９０℃で３時間加熱し（ＬＣＭＳにより完了）、室温まで冷却し、０.２５ＭのＨＣｌ水（２０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２×２０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせて、食塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮し、７２００９−０５７を橙色の油状物として得た。その油状物をさらなる精製もせずに、８−シクロヘキシル−１１−メトキシ−１ａ−（（３−メチル−３，８−ジアザビシクロ［３.２.１］オクタ−８−イル）カルボニル）−１，１ａ，２，１２ｂ−テトラヒドロシクロプロパ［ｄ］インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−５−カルボン酸トリフルオロアセテートの製造の出発物質に用いた。化合物をエナンチオマーの混合物として単離した。ＬＣ−ＭＳ保持時間：３.６８分；ｍ／ｚ６１０（ＭＨ＋）。ＬＣデータの記録は、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ−Ｌｕｎａ １０μ Ｃ１８ ３.０×５０ｍｍカラムを備えたＳｈｉｍａｄｚｕ ＬＣ−１０ＡＳ液体クロマトグラフで、ＳＰＤ−１０ＡＶ ＵＶ−Ｖｉｓ検出器（２２０ｎＭの波長で検出）を用いて行った。用いた溶離条件は、流速が５ｍＬ／分、グラジエントが１００％溶媒Ａ／０％溶媒Ｂ〜０％溶媒Ａ／１００％溶媒Ｂ、グラジエント時間が４分、保持時間が１分、および分析時間が５分であり、ここで溶媒Ａは１０％ＭｅＯＨ／９０％Ｈ２Ｏ／０.１％トリフルオロ酢酸、また溶媒Ｂは１０％Ｈ２Ｏ／９０％ＭｅＯＨ／０.１％トリフルオロ酢酸。ＭＳデータは、エレクトロスプレー法で、ＬＣのＭｉｃｒｏｍａｓｓ Ｐｌａｔｆｏｒｍを用いて得た。
出発物質（４４８ｍｇ、０.７３５ｍｍｏｌ）をＤＣＥ（６ｍＬ）中に溶解し、次いでＴＦＡ（１.５ｍＬ、１９ｍｍｏｌ）を加え（反応液は暗赤色に変わった）、反応液を室温で２時間攪拌した（ＬＣＭＳにより完了）。反応液をロータリーエバポレーターで濃縮し、ジエチルエーテルで２回希釈し、再び濃縮して、橙色の油状物とした。残渣をジエチルエーテルでスラリーし、固形物（３６０ｍｇ、黄色の固形物）を濾過により回収し、ヘキサンですすいだ。さらなる固形物（５２ｍｇ、黄色の固形物）を濾液から回収し、ヘキサンですすいだ。固形物を合わせて、８−シクロヘキシル−１１−メトキシ−１ａ−（（３−メチル−３，８−ジアザビシクロ［３.２.１］オクタ−８−イル）カルボニル）−１，１ａ，２，１２ｂ−テトラヒドロシクロプロパ［ｄ］インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−５−カルボン酸トリフルオロアセテートを得た（４１２ｍｇ、０.６２ｍｍｏｌ、８４％）。化合物をエナンチオマー混合物として単離し、１：５の回転異性体またはアトロプ異性体の混合物として存在した。主要な異性体に関して：1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 0.81 - 1.01 (m, 2H), 1.13 - 2.65 (m, 18H), 2.62 (s, 3H) 2.69 - 3.70 (m, 2H), 3.60 (d, J = 15.4 Hz, 1H), 3.87 (s, 3H), 4.36 - 5.30 (m, 3H), 6.95 (dd, J = 8.8, 2.2 Hz, 1H), 7.09 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.28 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.75 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.86 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.08 (s, 1H). ＬＣ−ＭＳ保持時間：３.２４分；５５４ ｍ／ｚ（ＭＨ＋）。ＬＣデータの記録は、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ−Ｌｕｎａ １０μ Ｃ１８ ３.０×５０ｍｍカラムを備えたＳｈｉｍａｄｚｕ ＬＣ−１０ＡＳ液体クロマトグラフで、ＳＰＤ−１０ＡＶ ＵＶ−Ｖｉｓ検出器（２２０ｎＭの波長で検出）を用いて行った。用いた溶離条件は、流速が５ｍＬ／分、グラジエントが１００％溶媒Ａ／０％溶媒Ｂ〜０％溶媒Ａ／１００％溶媒Ｂ、グラジエント時間が４分、保持時間が１分、および分析時間が５分であり、ここで溶媒Ａは１０％ＭｅＯＨ／９０％Ｈ２Ｏ／０.１％トリフルオロ酢酸、また溶媒Ｂは１０％Ｈ２Ｏ／９０％ＭｅＯＨ／０.１％トリフルオロ酢酸。ＭＳデータは、エレクトロスプレー法で、ＬＣのＭｉｃｒｏｍａｓｓ Ｐｌａｔｆｏｒｍを用いて得た。
ＣＤＩ（２１.３ｍｇ、０.１３１ｍｍｏｌ）を、攪拌した８−シクロヘキシル−１１−メトキシ−１ａ−（（３−メチル−３，８−ジアザビシクロ［３.２.１］オクタ−８−イル）カルボニル）−１，１ａ，２，１２ｂ−テトラヒドロシクロプロパ［ｄ］インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−５−カルボン酸トリフルオロアセテート（５６ｍｇ、０.１０ｍｍｏｌ））のＴＨＦ（０.５ｍＬ）溶液に加え、反応混合物を６０℃で１.５時間加熱した。反応液を室温まで冷却し、プロパン−１−スルホンアミド（１６ｍｇ、０.１３ｍｍｏｌ）、次いでＤＢＵ（０.０２５ｍＬ、０.１５ｍｍｏｌ、２０％ＴＨＦ溶液として）を加えた。反応液を室温で１時間攪拌し、さらにＤＢＵ（〜０.０２５ｍＬ）を加え、反応液を室温で２時間攪拌し、６０℃で１時間加熱し、室温で攪拌した。さらにＤＢＵ（０.０２５ｍＬ）およびプロパン−１−スルホンアミド（１６.２０ｍｇ、０.１３１ｍｍｏｌ）を反応混合物に加え、室温で３日間攪拌を続けた。反応液をＥｔＯＡｃ（２ｍＬ）で希釈し、ＨＣｌ（１Ｍ、２ｍＬ）で洗浄した。窒素ストリームで有機層を乾固するまで濃縮し、ＭｅＯＨ（１.５ｍＬ）中に溶解し、濾過し、プレパラティブＨＰＬＣ（ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏと１０ｍＭのＮＨ４ＯＡｃ）で精製し、８−シクロヘキシル−１１−メトキシ−１ａ−（（３−メチル−３，８−ジアザビシクロ［３.２.１］オクタ−８−イル）カルボニル）−Ｎ−（プロピルスルホニル）−１，１ａ，２，１２ｂ−テトラヒドロシクロプロパ［ｄ］インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−５−カルボキサミドを黄色の固形物として得た（９.０ｍｇ、０.０１４ｍｍｏｌ、収率１４％）。化合物をエナンチオマー混合物として単離し、１：２の回転異性体またはアトロプ異性体の混合物として存在した。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm -0.37 - -0.20 (m, 0.33H), 0.24 - 0.29 (m, 0.33H), 0.89 - 3.03 (m, 31.33H), 3.54 - 3.64 (m, 2H), 3.89 (s, 2H), 3.90 (s, 1H), 4.04 - 4.67 (m, 1H), 4.74 (d, J = 14.7 Hz, 0.33H), 5.19 (d, J = 15.0 Hz, 0.67H), 6.93 (dd, J = 8.6, 2.4 Hz, 0.33H), 6.96 (dd, J = 8.6, 2.4 Hz, 0.67H), 7.00 (d, J = 2.4 Hz, 0.33H), 7.12 (d, J = 2.4 Hz, 0.67H), 7.29 (d, J = 8.6 Hz, 0.67H), 7.30 (d, J = 8.6 Hz, 0.33H), 7.55 (d, J = 8.2 Hz, 0.33H), 7.64 (br d, J = 8.2 Hz, 0.67H), 7.87 (d, J = 8.2 Hz, 0.67H), 7.88 (d, J = 8.2 Hz, 0.33H), 7.98 (s, 1H). ＬＣ−ＭＳ保持時間：３.１３分；６５９ｍ／ｚ（ＭＨ＋）。ＬＣデータの記録は、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ−Ｌｕｎａ １０μ Ｃ１８ ３.０×５０ｍｍカラムを備えたＳｈｉｍａｄｚｕ ＬＣ−１０ＡＳ液体クロマトグラフで、ＳＰＤ−１０ＡＶ ＵＶ−Ｖｉｓ検出器（２２０ｎＭの波長で検出）を用いて行った。用いた溶離条件は、流速が５ｍＬ／分、グラジエントが１００％溶媒Ａ／０％溶媒Ｂ〜０％溶媒Ａ／１００％溶媒Ｂ、グラジエント時間が４分、保持時間が１分、および分析時間が５分であり、ここで溶媒Ａは１０％ＭｅＯＨ／９０％Ｈ２Ｏ／０.１％トリフルオロ酢酸、また溶媒Ｂは１０％Ｈ２Ｏ／９０％ＭｅＯＨ／０.１％トリフルオロ酢酸。ＭＳデータは、エレクトロスプレー法で、ＬＣのＭｉｃｒｏｍａｓｓ Ｐｌａｔｆｏｒｍを用いて得た。
テトラブチルアンモニウムヒドロキシド（９.１ｍＬ、４０％水溶液）を、ジメチル１３−シクロヘキシル−７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−６，１０−ジカルボキシレートおよびＴＨＦ（４６３ｍＬ）を含む冷却溶液（０℃、氷浴）に滴下して加えた。溶液を５０分間冷却し続けて維持し、次いで約５０ｍＬの容量まで濃縮した。生じた溶液を酢酸エチル（２５０ｍＬ）で希釈し、ＨＣｌ水（０.５Ｎ、３×１５０ｍＬ）で洗浄し、食塩水（１５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（硫酸マグネシウム）、濾過し、濃縮し、黄色の固形物を得た。ＬＣＭＳ：保持時間：１.６９８分。ＬＣデータの記録は、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ−Ｌｕｎａ １０μ Ｃ１８ ４.６×５０ｍｍカラムを備えたＳｈｉｍａｄｚｕＬＣ−１０ＡＳ液体クロマトグラフで、ＳＰＤ−１０ＡＶＵＶ−Ｖｉｓ検出器（２２０ｎＭの波長で検出）を用いて行った。用いた溶離条件は、流速が４ｍＬ／分、グラジエントが１００％溶媒Ａ／０％溶媒Ｂ〜０％溶媒Ａ／１００％溶媒Ｂ、グラジエント時間が４分、保持時間が１分、および分析時間が５分であり、ここで溶媒Ａは５％ＣＨ３ＣＮ／９５％Ｈ２Ｏ／１０ｍＭ酢酸アンモニウム、溶媒Ｂは５％Ｈ２Ｏ／９５％ＣＨ３ＣＮ／１０ｍＭ酢酸アンモニウム。ＭＳデータをエレクトロスプレー法で、ＬＣのＭｉｃｒｏｍａｓｓ Ｐｌａｔｆｏｒｍを用いて決定した：ｍ／ｚ４１６（ＭＨ＋）。1H NMR (300 MHz, DMSO-D6) δ ppm: 12.97 (s, 1 H), 8.17 (m, 1 H), 7.91(m, 2 H), 7.63 (m, 5 H), 5.56 (s, 1 H), 4.51(m, 1 H), 3.89 (m, 3 H), 2.80 (m, 1 H), 1.99 (m, 6 H), 1.30 (m, 4 H).
ＴＢＴＵ（１１５ｍｇ、０.３６１ｍｍｏｌ）を１３−シクロヘキシル−１０−（メトキシカルボニル）−７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−６−カルボン酸（１００ｍｇ、０.２４１ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（０.１７ｍＬ、０.９６４ｍｍｏｌ）、３−メチル−３，８−ジアザ−ビシクロ［３.２.１］オクタン二塩酸塩（１１５ｍｇ、０.２８９ｍｍｏｌ）、およびＤＭＦ（２.４ｍＬ）を含む溶液に、室温、１回で加えた。溶液を１８時間維持し、濃縮した。生じた残渣をジクロロメタン（３０ｍＬ）で満たし、水（４×１５ｍＬ）で洗浄し、食塩水（１５ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（硫酸マグネシウム）、濾過し、濃縮し、黄色の固形物を得た。それをさらなる精製もせずに、次の工程で用いた。ＬＣＭＳ：保持時間：２.２７２分。ＬＣデータの記録は、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ−Ｌｕｎａ １０μ Ｃ１８ ４.６×５０ｍｍカラムを備えたＳｈｉｍａｄｚｕ ＬＣ−１０ＡＳ液体クロマトグラフで、ＳＰＤ−１０ＡＶ ＵＶ−Ｖｉｓ検出器（２２０ｎＭの波長で検出）を用いて行った。用いた溶離条件は、流速が４ｍＬ／分、グラジエントが１００％溶媒Ａ／０％溶媒Ｂ〜０％溶媒Ａ／１００％溶媒Ｂ、グラジエント時間が４分、保持時間が１分、および分析時間が５分であり、ここで溶媒Ａは５％ＣＨ３ＣＮ／９５％Ｈ２Ｏ／１０ｍＭ酢酸アンモニウム、溶媒Ｂは５％Ｈ２Ｏ／９５％ＣＨ３ＣＮ／１０ｍＭ酢酸アンモニウム。ＭＳデータをエレクトロスプレー法で、ＬＣのＭｉｃｒｏｍａｓｓ Ｐｌａｔｆｏｒｍを用いて決定した：ｍ／ｚ ５２４（ＭＨ＋）。粗製 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm: 8.19 (s, 1 H), 7.92 (d, J=8.4 Hz, 1 H), 7.77 (dd, J=8.78 Hz, J=1.46 Hz, 1H), 7.61 (m, 1 H), 7.49 (m, 3 H), 6.96 (s, 1 H), 5.2 (s, 1 H), 4.41 (s, 1 H), 2.81 (m, 4 H), 2.51 (s, 1 H), 1.95 (m, 15 H), 1.29 (m, 11 H), 0.76 (m, 2 H).
水素化ナトリウム（６０％分散、５７３ｍｇ、１４.３ｍｍｏｌ）を、攪拌した、トリメチルスルホキソニウムヨウ化物（３.１５ｇ、１４.３ｍｍｏｌ）を含む無水ＤＭＳＯ（６.９ｍＬ）懸濁液に窒素下、室温で加えた。生じた混合物を室温で１時間攪拌した。次いで、メチル １３−シクロヘキシル−６−（（３−メチル−３，８−ジアザビシクロ［３.２.１］オクタ−８−イル）カルボニル）−７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−１０−カルボキシレート（１.５ｇ、２.８６ｍｍｏｌ）を少量ずつ加えた。懸濁液をＤＭＳＯ（２ｍＬ）で希釈し、次いで９０℃で１.５時間攪拌しながら加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、水（１ｍＬ）を加えた。混合物を水（４０ｍＬ）に注ぎ、酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせて、食塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（硫酸マグネシウム）、濾過し、濃縮し、黄色の固形物を得た。さらなる精製をせずにそれを用いた。ＬＣＭＳ：保持時間：２.２３８分。ＬＣデータの記録は、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ−Ｌｕｎａ １０μ Ｃ１８ ４.６×５０ｍｍカラムを備えたＳｈｉｍａｄｚｕ ＬＣ−１０ＡＳ液体クロマトグラフで、ＳＰＤ−１０ＡＶ ＵＶ−Ｖｉｓ検出器（２２０ｎＭの波長で検出）を用いて行った。用いた溶離条件は、流速が４ｍＬ／分、グラジエントが１００％溶媒Ａ／０％溶媒Ｂ〜０％溶媒Ａ／１００％溶媒Ｂ、グラジエント時間が４分、保持時間が１分、および分析時間が５分であり、ここで溶媒Ａは５％ＣＨ３ＣＮ／９５％Ｈ２Ｏ／１０ｍＭ酢酸アンモニウム、溶媒Ｂは５％Ｈ２Ｏ／９５％ＣＨ３ＣＮ／１０ｍＭ酢酸アンモニウム。ＭＳデータをエレクトロスプレー法で、ＬＣのＭｉｃｒｏｍａｓｓ Ｐｌａｔｆｏｒｍを用いて決定した：ｍ／ｚ５３８（ＭＨ＋）。
三臭化ホウ素（１.０ＭのＣＨ２Ｃｌ２溶液中、９.６ｍＬ）を、メチル８−シクロヘキシル−１ａ−（（３−メチル−３，８−ジアザビシクロ［３.２.１］オクタ−８−イル）カルボニル）−１，１ａ，２，１２ｂ−テトラヒドロシクロプロパ［ｄ］インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−５−カルボキシレートおよびジクロロメタン（１７ｍＬ）を含む、冷却した溶液（−２０℃、乾燥氷／アセトン）に滴下して加えた。混合物を１０分間連続して冷却しながら攪拌し、冷却を止め、周囲温度で１.５時間攪拌した。溶液を再び冷却し（０℃、氷浴）、水（２ｍＬ）でクエンチした。生じた混合物を酢酸エチル（５０ｍＬ）で希釈し、続いて、飽和炭酸水素ナトリウム水（５０ｍＬ）をゆっくり添加し、３０分間攪拌した。生じた二相性の混合物を分液処理して、有機層を水（３×１０ｍＬ）で洗浄し、食塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（硫酸マグネシウム）、濾過し、濃縮し、黄色の固形物を得た。ＬＣＭＳ：保持時間：２.１８７分。ＬＣデータの記録は、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ−Ｌｕｎａ １０μ Ｃ１８ ４.６×５０ｍｍカラムを備えたＳｈｉｍａｄｚｕ ＬＣ−１０ＡＳ液体クロマトグラフで、ＳＰＤ−１０ＡＶ ＵＶ−Ｖｉｓ検出器（２２０ｎＭの波長で検出）を用いて行った。用いた溶離条件は、流速が４ｍＬ／分、グラジエントが１００％溶媒Ａ／０％溶媒Ｂ〜０％溶媒Ａ／１００％溶媒Ｂ、グラジエント時間が４分、保持時間が１分、および分析時間が５分であり、ここで溶媒Ａは５％ＣＨ３ＣＮ／９５％Ｈ２Ｏ／１０ｍＭ酢酸アンモニウム、溶媒Ｂは５％Ｈ２Ｏ／９５％ＣＨ３ＣＮ／１０ｍＭ酢酸アンモニウム。ＭＳデータをエレクトロスプレー法で、ＬＣのＭｉｃｒｏｍａｓｓ Ｐｌａｔｆｏｒｍを用いて決定した：ｍ／ｚ５２４（ＭＨ＋）。
ＥＤＣＩ（２７５ｍｇ、１.４３ｍｍｏｌ）を、８−シクロヘキシル−１ａ−（（３−メチル−３，８−ジアザビシクロ［３.２.１］オクタ−８−イル）カルボニル）−１，１ａ，２，１２ｂ−テトラヒドロシクロプロパ［ｄ］インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−５−カルボン酸（５００ｍｇ、０.９５５ｍｍｏｌ）、ＤＭＡP（５８ｍｇ、０.４７７ｍｍｏｌ）、２−イソプロピルスルホンアミド（１７６ｍｇ、１.４３ｍｍｏｌ）およびジクロロメタン（９.５ｍＬ）を含む溶液に、室温、１回で加えた。溶液を室温で２４時間維持し、さらなるジクロロメタン（５０ｍＬ）で希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水（２×２０ｍＬ）で洗浄し、水（２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（硫酸マグネシウム）、濾過し、濃縮した。生じた橙色の残渣をプレパラティブ逆相ＨＰＬＣにより精製し、黄色の固形物をＴＦＡ塩として得た。ＬＣＭＳ：保持時間：２.３８０分。ＬＣデータの記録は、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ−Ｌｕｎａ １０μ Ｃ１８ ４.６×５０ｍｍカラムを備えたＳｈｉｍａｄｚｕ ＬＣ−１０ＡＳ液体クロマトグラフで、ＳＰＤ−１０ＡＶ ＵＶ−Ｖｉｓ検出器（２２０ｎＭの波長で検出）を用いて行った。用いた溶離条件は、流速が４ｍＬ／分、グラジエントが１００％溶媒Ａ／０％溶媒Ｂ〜０％溶媒Ａ／１００％溶媒Ｂ、グラジエント時間が４分、保持時間が１分、および分析時間が５分であり、ここで溶媒Ａは５％ＣＨ３ＣＮ／９５％Ｈ２Ｏ／１０ｍＭ酢酸アンモニウム、溶媒Ｂは５％Ｈ２Ｏ／９５％ＣＨ３ＣＮ／１０ｍＭ酢酸アンモニウム。ＭＳデータをエレクトロスプレー法で、ＬＣのＭｉｃｒｏｍａｓｓ Ｐｌａｔｆｏｒｍを用いて決定した：ｍ／ｚ６２９（ＭＨ＋）。エナンチオマーを以下により分離した。キラルＨＰＬＣで、ＣｈｉｒａｌＰａｋ ＡＳ−Ｈ、５ミクロン、４.６×２５０ｍｍカラム（１２％ＭｅＯＨ／８８％ＣＯ２移動相）。保持時間：１２.６０分および１９.０５分。NMR (300 MHz, MeOD) δ ppm: 8.01 (m, 2H), 7.65(m, 2H), 7.47 (m, 3H), 5.09 (m, 1H), 4.70 (s, 1H), 4.26 (m, 1H), 3.97 (m, 1H). 3.70 (m, 1H), 3.56 (m, 0.5H), 3.44 (t, 2H), 3.30 (m 0.5H), 3.20-2.55 (多重項の系列のオーバーラップ, 6H), 2.53-1.7 (多重項の系列のオーバーラップ, 11H), 1.6-0 (多重項の系列のオーバーラップ, 12H).
無溶媒のＣＤＩ（４９ｍｇ、０.３０２ｍｍｏｌ）を、攪拌したモノ酸（９２ｍｇ、０.２００ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ溶液（１ｍｌ）に加え、混合物を５０℃で３０分間加熱し、次いで室温まで冷却した。次いで、Ｎ−シクロプロピル−Ｎ−メチルスルファミド（４５.１ｍｇ、０.３００ｍｍｏｌ）およびＤＢＵ（０.０６０ｍｌ、０.４００ｍｍｏｌ）を継続的に加えた。混合物を１〜２時間超音波処理し、次いで終夜室温で攪拌した。反応液をＭｅＯＨ（０.５ｍｌ）でクエンチし、次いでＨＣｌ（１Ｎ）で酸性化し、ＥｔＯＡｃ（２×２５ｍＬ）で抽出した。水および食塩水で洗浄し、乾燥した（Ｎａ２ＳＯ４）。粗生成物（１２３ｍｇ）をシリカゲル・フラッシュ・クロマトグラフィー（５％ＭｅＯＨのＤＣＭ溶液）で精製し、アミド−エステルをオフ・ホワイトの固形物として得た（１０１ｍｇ）。１ＮのＮａＯＨ（２ｍＬ、２.０００ｍｍｏｌ）を、攪拌したアミドエステル（９８ｍｇ、０.１６６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ−ＭｅＯＨ溶液に窒素下で加えた。混合物を室温で２時間攪拌し、次いで１ＮのＨＣｌ（３ｍｌ）で酸性化し、ＥｔＯＡｃ（２×２５ｍｌ）で抽出した。水および食塩水で洗浄し、乾燥した（ＭｇＳＯ４）。溶媒を蒸発し、アミド−酸をオフ・ホワイトの固形物として得た（９４ｍｇ）。無溶媒の２−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボラート（５３.５ｍｇ、０.１６７ｍｍｏｌ）を、アミド−酸（７４ｍｇ、０.１２８ｍｍｏｌ）、３−メチル−３，８−ジアザビシクロ［３.２.１］オクタン、２ＨＣｌ（２６.４ｍｇ、０.１２８ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（０.０７１ｍｌ、０.５１２ｍｍｏｌ）の混合攪拌したＤＣＭ（２ｍｌ）溶液に、窒素下で加えた。混合物を室温で１時間攪拌し、ＭｅＯＨ（０.５ｍｌ）でクエンチし、次いで乾固するまで蒸発させ、逆相ＨＰＬＣで精製し、ジアミドを得て、モノＴＦＡ塩の形でベージュ色の固形物として単離した（６１.３ｍｇ）。ＬＣ／ＭＳ：保持時間：１.８５７分；ｍ／ｅ６８６（ＭＨ＋）。生成物は、相互変換する回転異性体として存在することが以下により観察された。1H NMR (500 MHz, クロロホルム-D) δ ppm 0.72 - 0.84 (m, J=1.83 Hz, 2 H), 0.85 - 0.96 (m, J=2.44 Hz, 2 H), 1.19 - 1.31 (m, 1 H), 1.33 - 1.48 (m, 2 H), 1.50 - 1.62 (m, 1 H), 1.69 - 1.89 (m, 8 H), 1.92 - 2.23 (m, 10 H), 2.56 - 2.69 (m, 2 H), 2.77 - 2.90 (m, 1 H), 2.90 - 3.02 (m, 1 H), 3.04 - 3.14 (m, 4 H), 3.11 - 3.54 (m, 1 H), 3.60 - 3.71 (m, J=15.26 Hz, 1 H), 3.82 - 3.96 (m, 3 H), 5.06 - 5.22 (m, 1 H), 6.92 - 7.01 (m, J=8.55, 2.44 Hz, 1 H), 7.07 - 7.14 (m, J=2.14 Hz, 1 H), 7.27 - 7.33 (m, J=8.55 Hz, 1 H), 7.40 - 7.49 (m, 1 H), 7.86 - 7.94 (m, J=8.24 Hz, 1 H), 7.98 - 8.06 (m, 1 H).
無溶媒のＣＤＩ（２４.６０ｍｇ、０.１５２ｍｍｏｌ）を攪拌した、酸−アミド（５６ｍｇ、０.１０１ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ溶液（１ｍｌ）に加え、混合物を５０℃で３０分間加熱し、室温まで冷却し、次いで、２，２−ジフルオロエタンスルホンアミド（２９.４ｍｇ、０.２０２ｍｍｏｌ）およびＤＢＵ（０.０４６ｍｌ、０.３０３ｍｍｏｌ）を継続的に加え、混合物を２〜３時間超音波処理した。Ｒｘｎをメタノール（１ｍｌ）でクエンチし、数滴のＴＦＡで酸性化し、逆相ｐｒｅｐＨＰＬＣで精製し、生成物を得て、モノＴＦＡ塩でベージュ色の固形物として単離した。ＬＣ／ＭＳ：保持時間：２.８６１分；ｍ／ｅ６８１（ＭＨ＋）。生成物は、相互変換する回転異性体として存在することが以下により観察された。1H NMR (500 MHz, クロロホルム-D) δ ppm 1.12 - 1.31 (m, J=4.27 Hz, 3 H), 1.32 - 1.55 (m, 4 H), 1.63 - 1.87 (m, 3 H), 1.87 - 2.11 (m, 5 H), 2.14 - 2.34 (m, 1 H), 2.34 - 2.90 (m, 8 H), 2.91 - 3.06 (m, 2 H), 3.35 - 3.54 (m, 1 H), 3.56 - 3.70 (m, J=14.95 Hz, 1 H), 3.83 - 3.95 (m, 3 H), 3.93 - 4.14 (m, 1 H), 4.14 - 4.34 (m, 1 H), 4.36 - 4.64 (m, 1 H), 5.11 - 5.30 (m, 1 H), 6.11 - 6.41 (m, 1 H), 6.94 - 7.02 (m, J=8.39, 2.59 Hz, 1 H), 7.08 - 7.15 (m, J=2.44 Hz, 1 H), 7.27 - 7.33 (m, 1 H), 7.56 - 7.72 (m, 1 H), 7.89 - 7.97 (m, J=8.55 Hz, 1 H), 7.99 - 8.08 (m, 1 H).
無溶媒のＣＤＩ（２４.６０ｍｇ、０.１５２ｍｍｏｌ）を攪拌した、酸−アミド（５６ｍｇ、０.１０１ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ溶液（１ｍｌ）に加え、混合物を、５０℃で３０分間加熱し、室温まで冷却した。次いで、３−フルオロプロパン−１−スルホンアミド（２８.６ｍｇ、０.２０２ｍｍｏｌ）およびＤＢＵ（０.０４６ｍｌ、０.３０３ｍｍｏｌ）を継続的に加え、混合物を２〜３時間超音波処理した。Ｒｘｎをメタノール（１ｍｌ）でクエンチし、数滴のＴＦＡで酸性化し、逆相ｐｒｅｐＨＰＬＣで精製して、生成物を得て、ベージュ色の固形物としてモノＴＦＡ塩の形で単離した。ＬＣ／ＭＳ：保持時間：２.８３５分；ｍ／ｅ６７７（ＭＨ＋）。生成物は、相互変換する回転異性体として存在することが以下により観察された。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-D) δ ppm 0.13 - 0.37 (m, 1 H), 1.08 - 1.31 (m, 2 H), 1.31 - 1.61 (m, 4 H), 1.70 - 1.86 (m, 2 H), 1.86 - 2.11 (m, 6 H), 2.13 - 2.36 (m, 3 H), 2.38 - 2.68 (m, 1 H), 2.69 - 3.01 (m, 3 H), 3.03 - 3.34 (m, J=68.99 Hz, 1 H), 3.35 - 3.84 (m, 7 H), 3.84 - 3.95 (m, 3 H), 3.95 - 4.12 (m, 1 H), 4.44 - 4.57 (m, J=5.20, 5.20, 5.20 Hz, 2 H), 4.58 - 4.72 (m, J=5.29, 5.29 Hz, 2 H), 5.03 - 5.30 (m, 1 H), 6.91 - 7.02 (m, 1 H), 7.08 - 7.15 (m, J=2.27 Hz, 1 H), 7.27 - 7.35 (m, 1 H), 7.52 - 7.69 (m, J=31.98 Hz, 1 H), 7.85 - 7.97 (m, J=7.93, 7.93 Hz, 1 H), 8.04 - 8.13 (m, 1 H).
酸−アミド（３４１ｍｇ、０.６２ｍｍｏｌ）および３−メチル−３，８−ジアザビシクロ［３.２.１］オクタン、２ＨＣｌ（１４８ｍｇ、０.７４３ｍｍｏｌ）を混合したジクロロメタン溶液（５ｍｌ）中に、ＴＥＡ（０.２５９ｍｌ、１.８５８ｍｍｏｌ）およびＨＢＴＵ（２８２ｍｇ、０.７４３ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で終夜攪拌した。ＥｔＯＡｃ（１５０ｍｌ）で希釈し、０.３ＭのＮａＨＣＯ３水溶液（２×１０ｍＬ）、食塩水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、溶媒を除去し、Ｂｉｏｔａｇｅ２５Ｍカラム（ＭｅＯＨ／ＤＣＭ：０〜２５％）で精製した。回収物を１００ｍＬのＥｔＯＡｃ中に溶解し、ＨＣｌ水（３×２０ｍｌ、０.１Ｍ）、０.３ＭのＮａＨＣＯ３溶液、および食塩水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、溶媒を除去し、生成物を黄色の固形物として得た（０.２８０ｇ、６８％）。ＬＣ−ＭＳ保持時間：３.１０５；ＭＳ ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）６５９。生成物は、相互変換する回転異性体として存在することが以下により観察された。1H NMR (400 MHz, MeOD) δ ppm 1.37 (10 H, m), 2.37 (15 H, m), 3.76 (8 H, m), 3.88 (3 H, m), 4.36 (2 H, m), 5.06 (1 H, m), 6.97 (1 H, m), 7.17 (1 H, d, J=1.76 Hz), 7.27 (1 H, m), 7.55 (1 H, d, J=8.56 Hz), 7.85 (1 H, m), 7.98 (1 H, br. s.).
工程１：ＣｈｉｒａｌＣｅｌ ＯＪ−Ｈ カラム（１５％ＥｔＯＨ／８５％ＣＯ２）を用いて、ラセミ体を分離し、光学的に純粋なエナンチオマーを得た。工程２：エナンチオマーを加水分解し、対応する酸を得た：ＬＣ−ＭＳ保持時間：３.４２６；ＭＳ ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）５２３。工程３：アミド誘導体をｐｒｅｐＨＰＬＣにより精製し、ＴＦＡ塩として単離した。ＬＣ−ＭＳ保持時間：２.９１３；ＭＳ ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）６３１。生成物は、相互変換する回転異性体として存在することが観察された。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 1.36 (6 H, m), 1.7-3.2 (16 H, m), 3.48 (2 H, m), 3.43 (3 H, s), 3.67 (2 H, m), 3.91 (3 H, m), 4.59 (2 H, m), 5.24 (1 H, m), 6.96 (1 H, m), 7.12 (1 H, d, J=2.52 Hz), 7.27 (1 H, m), 7.62 (1 H, m), 7.90 (1 H, m), 8.22 (1 H, br. s.).
出発物質をＰｒｅｐＨＰＬＣにより精製し、ＴＦＡ塩として単離した。ＬＣ−ＭＳ保持時間：３.２６３分；ＭＳ ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）６８７。生成物は、相互変換する回転異性体として存在することが観察された。1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 1.21 (9 H, s), 1.41 (5 H, m), 1.99 (11 H, m), 2.40-4.50 (14 H, m), 3.89 (3 H, s), 5.17 (1 H, m), 6.97 (1 H, m), 7.11 (1 H, d, J=2.44 Hz), 7.30 (1 H, m), 7.51 (1 H, br. s.), 7.89 (1 H, d, J=7.93 Hz), 8.07 (1 H, m).
生成物をＰｒｅｐＨＰＬＣにより精製し、ＴＦＡ塩として単離した。ＬＣ−ＭＳ保持時間：３.１３８分；ＭＳ ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）６７１。生成物は、相互変換する回転異性体として存在することが観察された。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 1.37 (7 H, m), 2.01 (10 H, m), 2.63 (14 H, m), 3.46 (1 H, d), 3.62 (1 H, d, J=15.11 Hz), 3.89 (3 H, s), 4.59 (2 H, m), 5.18 (1 H, m), 6.97 (1 H, m), 7.11 (1 H, d, J=2.52 Hz), 7.29 (1 H, m), 7.62 (1 H, m), 7.89 (1 H, m), 8.05 (1 H, s).
生成物をＰｒｅｐＨＰＬＣにより精製し、ＴＦＡ塩として単離した。ＬＣ−ＭＳ保持時間：３.１９０分；ＭＳ ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）６８５。
生成物をＰｒｅｐＨＰＬＣにより精製し、ＴＦＡ塩として単離した。ＬＣ−ＭＳ保持時間：３.２６１分；ＭＳ ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）６９９。生成物は、相互変換する回転異性体として存在することが観察された。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 1.61 (22 H, m), 2.86 (12 H, m), 3.48 (1 H, m), 3.63 (1 H, d, J=15.11 Hz), 3.74 (1 H, m), 3.89 (3 H, s), 4.56 (2 H, m), 5.24 (1 H, m), 6.98 (1 H, m), 7.11 (1 H, d, J=2.27 Hz), 7.30 (1 H, m), 7.60 (1 H, m), 7.90 (1 H, m), 8.08 (1 H, br. s.).
生成物をＰｒｅｐＨＰＬＣにより精製し、ＴＦＡ塩として単離した。ＬＣ−ＭＳ保持時間：３.２１０分；ＭＳ ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）６７３。生成物は、相互変換する回転異性体として存在することが観察された。1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 1.14 (6 H, m), 1.32 (3 H, m), 1.46 (4 H, m), 1.62 (1 H, m), 1.80 (3 H, m), 2.07 (8 H, m), 2.33 (2 H, m), 2.68 (1 H, m), 2.95 (5 H, m), 3.33 (3 H, m), 3.49 (2 H, m), 3.66 (1 H, d, J=15.26 Hz), 3.89 (3 H, s), 4.21 (1 H, m), 4.65 (1 H, m), 5.15 (0 H, d, J=14.95 Hz), 7.02 (1 H, dd, J=8.55, 2.44 Hz), 7.18 (0 H, d, J=1.83 Hz), 7.32 (1 H, d, J=8.55 Hz), 7.58 (0 H, m), 7.91 (1 H, m), 7.99 (0 H, br. s.).
生成物をＰｒｅｐＨＰＬＣにより精製し、さらにｐｒｅｐＴＬＣにより精製した。ＬＣ−ＭＳ保持時間：３.２２６分；ＭＳ ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）６８５。
生成物をＰｒｅｐＨＰＬＣにより精製し、ＴＦＡ塩として単離した。ＬＣ−ＭＳ保持時間：３.２４５分；ＭＳ ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）６７３。生成物は、相互変換する回転異性体として存在することが観察された。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 0.94 (3 H, t, J=7.30 Hz), 1.24 (2 H, m), 1.46 (6 H, m), 1.90 (14 H, m), 2.72 (4 H, m), 3.02 (2 H, m), 3.41 (1 H, m), 3.62 (3 H, m), 3.88 (3 H, s), 4.39 (2 H, m), 5.18 (1 H, m), 6.98 (1 H, m), 7.11 (1 H, d, J=2.52 Hz), 7.30 (1 H, m), 7.62 (1 H, m), 7.90 (1 H, m), 8.05 (1 H, s).
生成物をＰｒｅｐＨＰＬＣにより精製し、ＴＦＡ塩として単離した。ＬＣ−ＭＳ保持時間：３.２０３分；ＭＳ ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）６８５。生成物は、相互変換する回転異性体として存在することが観察された。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 1.34 (5 H, m), 2.05 (8 H, m), 3.02 (12 H, m), 3.59 (1 H, d, J=15.11 Hz), 3.89 (3 H, s), 4.51 (2 H, m), 5.16 (1 H, m), 6.98 (1 H, m), 7.11 (1 H, d, J=2.27 Hz), 7.29 (1 H, d, J=8.56 Hz), 7.58 (1 H, m), 7.86 (1 H, m), 8.05 (1 H, br. s.).
生成物をＰｒｅｐＨＰＬＣにより精製し、ＴＦＡ塩として単離した。ＬＣ−ＭＳ保持時間：３.２５０分；ＭＳ ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）６８７。生成物は、相互変換する回転異性体として存在することが観察された。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 1.39 (37 H, m), 2.84 (2 H, m), 3.28 (0 H, br. s.), 3.59 (0 H, m), 3.73 (0 H, m), 3.89 (3 H, m), 4.23 (2 H, m), 5.18 (0 H, br. s.), 6.99 (1 H, m), 7.11 (1 H, br. s.), 7.25 (1 H, m), 7.69 (0 H, br. s.), 7.86 (2 H, br. s.).
工程１：ＣｈｉｒａｌＰａｋ ＡＳ−Ｈ、３０×２５０ｍｍ、５μｍカラム（１５％ＥｔＯＨ／８５％ＣＯ２）を用いて、ラセミ出発物質を光学的に純粋なエナンチオマーに分離し、（−）−エナンチオマー（第１ピーク）および（＋）−エナンチオマー（第２ピーク）を得た。工程２：一つの異性体（０.３９７ｇ、０.７０６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４ｍｌ）およびＭｅＯＨ（４ｍｌ）溶液中に、１ＮのＮａＯＨ（２ｍｌ、２.０００ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で、２時間攪拌した。ＥｔＯＡｃで希釈し、冷ＨＣｌ（１Ｎ）および食塩水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、溶媒を減圧下で除去し、酸−アミド化合物を黄色の固形物として得た（０.３８７ｇ、１００％）。ＬＣ−ＭＳ保持時間：３.４７３分；ＭＳ ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）５４９。工程３：ジアミドを精製し、ＴＦＡ塩として単離した。ＬＣ−ＭＳ保持時間：２.９９１分；ＭＳ ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）６５７。
工程１：ジエステル化合物（０.６３ｇ、１.１８９ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１ｍＬ）懸濁液に、ＴＦＡ（１ｍＬ、１２.９８ｍｍｏｌ）を加え、室温で２.５時間攪拌し、溶媒を減圧下で除去し、モノ酸化合物を濃い茶色の固形物として得た。ＬＣ−ＭＳ保持時間：３.６８６；ＭＳ ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）４７４。工程２：バイアル中、モノ酸化合物（１００ｍｇ、０.２１１ｍｍｏｌ）、シクロブタンスルホンアミド（５７.１ｍｇ、０.４２２ｍｍｏｌ）、ＤＭＡP（１０３ｍｇ、０.８４５ｍｍｏｌ）、および１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（６０.７ｍｇ、０.３１７ｍｍｏｌ）の混合物に、ＤＣＭ（１ｍｌ）を加えた。混合物を室温で終夜攪拌し、Ｂｉｏｔａｇｅ ２５Ｓカラム（ＭｅＯＨ／ＤＣＭ：０〜２５％）で精製し、アミド−エステル化合物を黄色の固形物として得た（０.０８６ｇ、６８％）。ＬＣ−ＭＳ保持時間：３.５２８；ＭＳ ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）５９１。工程３：この化合物（８６ｍｇ、０.１４６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２ｍｌ）およびＭｅＯＨ（１ｍｌ）溶液中に、１ＮのＮａＯＨ（１ｍｌ、１.０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で２時間攪拌し、ＥｔＯＡｃで希釈し、冷ＨＣｌ（１Ｎ）および食塩水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、溶媒を減圧下で除去し、モノ酸を茶色の固形物として得た。ＬＣ−ＭＳ保持時間：３.４６３；ＭＳ ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）５６３。工程４：ジアミドをｐｒｅｐＨＰＬＣにより精製し、ＴＦＡ塩として単離した。ＬＣ−ＭＳ保持時間：３.１２８；ＭＳ ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）６７１。
工程１：酸−エステル化合物（０.２５ｇ、０.５４４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（４ｍｌ）に、ＣＤＩ（０.１３２ｇ、０.８１６ｍｍｏｌ）を加え、５０℃で０.５時間加熱した。冷却して、Ｎ−イソプロピル−Ｎ−メチルスルファミド（０.０８３ｇ、０.５４４ｍｍｏｌ）およびＤＢＵ（０.１２３ｍｌ、０.８１６ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で終夜攪拌した。さらなる量のＮ−イソプロピル−Ｎ−メチルスルファミド（０.０５０ｇ、０.３２６ｍｍｏｌ）およびＤＢＵ（０.１２３ｍｌ、０.８１６ｍｍｏｌ）を加えた。混合物をさらに１日攪拌し、ＭｅＯＨを数滴加え、ＥｔＯＡｃで希釈し、冷ＨＣｌ（１Ｎ）、食塩水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、Ｂｉｏｔａｇｅ ２５Ｍカラム［ＥｔＯＡｃ−ＭｅＯＨ（９０−１０）／ヘキサン：５％〜１００％］で精製し、モノアミドを無色の固形物として得た（０.２６１ｇ、８１％）。ＬＣ−ＭＳ保持時間：３.６３５分；ＭＳ ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）５９４。Ｈ ＮＭＲで回転異性体が存在するのを観察した。工程２：モノアミド化合物（０.２５８ｇ、０.４３５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４ｍｌ）およびＭｅＯＨ（２ｍｌ）溶液に、ＮａＯＨ（２ｍｌ、２.０００ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で２時間攪拌し、ＥｔＯＡｃで希釈し、冷ＨＣｌ（１Ｎ）、食塩水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、溶媒を除去して、アミド−酸を得た（０.２２ｇ、８７％）。ＬＣ−ＭＳ保持時間：３.６０８分；ＭＳ ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）５８０。アミド−酸は、相互変換する回転異性体として存在することが観察された。H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 0.41 (t, J=6.30 Hz, 1 H) 1.08 - 2.15 (m, 17 H) 2.63 - 2.80 (m, 1 H) 2.84 - 2.96 (m, 1 H) 3.04 (s, 3 H) 3.84 (s, 3 H) 4.03 (d, J=14.86 Hz, 1 H) 4.22 - 4.41 (m, 1 H) 5.35 (d, J=15.11 Hz, 1 H) 6.86 (dd, J=8.44, 2.39 Hz, 1 H) 6.98 (d, J=2.27 Hz, 1 H) 7.20 (d, J=8.56 Hz, 1 H) 7.67 (d, J=8.31 Hz, 1 H) 7.81 - 7.89 (m, 1 H) 8.10 (s, 1 H). 工程３：ジアミドを精製し、ＴＦＡ塩として単離した。ＬＣ−ＭＳ保持時間：３.１４６分；ＭＳ ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）６８８。ジアミドは相互変換する回転異性体として存在することが観察された。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 1.14 - 1.18 (m, 6 H) 1.19 - 2.12 (m, 16 H) 2.19 - 3.77 (m, 9 H) 2.95 (s, 3 H) 3.89 (s, 3 H) 3.95 - 5.02 (m, 4 H) 5.03 - 5.24 (m, 1 H) 6.97 (dd, J=8.81, 2.77 Hz, 1 H) 7.11 (d, J=2.52 Hz, 1 H) 7.28 (d, J=8.56 Hz, 1 H) 7.40 - 7.64 (m, 1 H) 7.88 (d, J=8.31 Hz, 1 H) 8.07 (br. s., 1 H).
工程１：アミド−エステル化合物（０.２７６ｇ、０.４８９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４ｍｌ）およびＭｅＯＨ（２ｍｌ）溶液に、１ＮのＮａＯＨ（１.９５５ｍｌ、１.９５５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で４時間攪拌し、ＥｔＯＡｃで希釈し、冷ＨＣｌ（１Ｎ）、食塩水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、溶媒を減圧下で除去し、アミド−酸を黄色の固形物として得た（０.２６９ｇ、１００％）。ＬＣ−ＭＳ保持時間：３.４８０分；ＭＳ ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）５５１。この化合物は、相互変換する回転異性体として存在することが観察された。1H NMR (400 MHz, MeOD) δ ppm 1.33 (10 H, m), 1.71 (3 H, m), 2.01 (6 H, m), 2.80 (2 H, m), 3.40 (1 H, d, J=15.11 Hz), 3.86 (3 H, s), 3.97 (1 H, m), 5.42 (1 H, d, J=14.60 Hz), 6.96 (1 H, m), 7.18 (1 H, s), 7.26 (1 H, m), 7.52 (1 H, d, J=8.31 Hz), 7.85 (1 H, m), 8.27 (1 H, s). 工程２：ジアミドを精製し、ＴＦＡ塩として単離した。ＬＣ−ＭＳ保持時間：３.１４６分；ＭＳ ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）６８８。ジアミドは、相互変換する回転異性体として存在することが観察された。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 1.31 (13 H, m), 2.14 (17 H, m), 2.79 (1 H, m), 2.95 (1 H, s), 3.58 (1 H, d, J=15.11 Hz), 3.89 (3 H, m), 4.04 (1 H, s), 4.41 (1 H, s), 5.17 (1 H, m), 6.95 (1 H, m), 7.11 (1 H, s), 7.29 (1 H, m), 7.72 (1 H, s), 7.91 (2 H, m).
Claims (7)
- 以下：
- 以下：
- 以下：
- 請求項１の化合物またはそれの医薬的に許容される塩、および医薬的に許容される担体を含む組成物。
- ＨＣＶに治療上有効な他の化合物の少なくとも１つをさらに含む請求項４の組成物であって、該化合物がインターフェロン、サイクロスポリン、インターロイキン、ＨＣＶメタロプロテアーゼ阻害剤、ＨＣＶセリンプロテアーゼ阻害剤、ＨＣＶポリメラーゼ阻害剤、ＨＣＶヘリカーゼ阻害剤、ＨＣＶ ＮＳ４Ｂタンパク質阻害剤、ＨＣＶ侵入阻害剤、ＨＣＶ集合阻害剤、ＨＣＶ放出阻害剤、ＨＣＶ ＮＳ５Ａタンパク質阻害剤、ＨＣＶ ＮＳ５Ｂタンパク質阻害剤、およびＨＣＶレプリコン阻害剤からなる群より選択される、請求項４の組成物。
- 請求項１の化合物の治療上有効な量を患者に投与することを特徴とする、Ｃ型肝炎感染症の治療方法。
- ＨＣＶに治療上有効な他の化合物の少なくとも１つをさらに含んで投与することを特徴とする請求項６の治療方法であって、該化合物がインターフェロン、サイクロスポリン、インターロイキン、ＨＣＶメタロプロテアーゼ阻害剤、ＨＣＶセリンプロテアーゼ阻害剤、ＨＣＶポリメラーゼ阻害剤、ＨＣＶヘリカーゼ阻害剤、ＨＣＶ ＮＳ４Ｂタンパク質阻害剤、ＨＣＶ侵入阻害剤、ＨＣＶ集合阻害剤、ＨＣＶ放出阻害剤、ＨＣＶ ＮＳ５Ａタンパク質阻害剤、ＨＣＶ ＮＳ５Ｂタンパク質阻害剤、およびＨＣＶレプリコン阻害剤からなる群より選択される、請求項６の治療方法。
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