JP2011504179A

JP2011504179A - Ｃ型肝炎治療のための化合物

Info

Publication number: JP2011504179A
Application number: JP2010535034A
Authority: JP
Inventors: ピヤセナ・ヘワワサム; トゥ・ヨン; ジョン・エイ・ベンダー; ヤン・チョン
Original assignee: Bristol Myers Squibb Co
Current assignee: Bristol Myers Squibb Co
Priority date: 2007-11-21
Filing date: 2008-11-19
Publication date: 2011-02-03
Anticipated expiration: 2028-11-19
Also published as: SI2209784T1; CN101918406B; EP2209784B1; EP2209784A1; PT2209784E; WO2009067481A1; CN101918406A; US20120115847A1; ES2390732T3; US20090130057A1; DK2209784T3; PL2209784T3; EP2518073A1; EP2518073B1; JP5306366B2; HRP20120707T1; US8129367B2

Abstract

本発明は、式Ｉの化合物並びに該化合物の組成物および使用方法を包含する。該化合物はＣ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）に対して活性を有し、またＨＣＶに感染した患者を治療するのにも有用である。

Description

本出願は、２００７年１１月２１日に出願された米国仮出願第６０／９８９，５２４号の利益を主張する。

Ｃ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）は、主要なヒト病原体であり、世界中で推定１億７千万人に感染しており、ヒト免疫不全ウイルス１型に感染している数のおよそ５倍である。これらのＨＣＶ感染者のかなりの割合は、肝硬変および肝細胞癌を包含する重篤な進行性肝疾患を発症する（Lauer, G. M.; Walker, B. D. N. Engl. J. Med. 2001, 345, 41-52）。

ＨＣＶはプラス鎖ＲＮＡウイルスである。推定アミノ酸配列の比較および５’−非翻訳領域における広範囲な類似性に基づき、ＨＣＶは、フラビウイルス科ファミリーにおける別個の属として分類されてきた。フラビウイルス科ファミリーのすべてのメンバーは、単一の中断されていないオープンリーディングフレームの翻訳を介してすべての知られているウイルス特異的タンパク質をコードするプラス鎖ＲＮＡゲノムを含有する、エンベロープを持ったビリオンを有する。

かなりの異質性が、ＨＣＶゲノムの至る所でヌクレオチドおよびコードされたアミノ酸配列内に見い出される。少なくとも６つの主要な遺伝子型が特徴付けられており、５０を超えるサブタイプについて記載されてきた。ＨＣＶの主要な遺伝子型は、世界中でそれらの分布の点で異なり、ＨＣＶの遺伝的異質性の臨床的な意義は、病原性および治療法に対する遺伝子型の可能な影響に関する多くの研究にもかかわらず、捕らえどころのないままである。

一本鎖ＨＣＶＲＮＡゲノムは、長さが約９５００ヌクレオチドであり、約３０００アミノ酸の単一の大きなポリタンパク質をコードする単一のオープンリーディングフレーム（ＯＲＦ）を有する。感染細胞において、このポリタンパク質は、細胞およびウイルスのプロテアーゼにより複数の部位において切断され、構造タンパク質および非構造（ＮＳ）タンパク質を生じる。ＨＣＶの場合、成熟した非構造タンパク質（ＮＳ２、ＮＳ３、ＮＳ４Ａ、ＮＳ４Ｂ、ＮＳ５Ａ、およびＮＳ５Ｂ）の生成は、２つのウイルスプロテアーゼにより行われる。第１のプロテアーゼは、メタロプロテアーゼであると考えられており、ＮＳ２−ＮＳ３接合部において切断し；第２のプロテアーゼは、ＮＳ３のＮ末端領域内に含有されるセリンプロテアーゼ（ＮＳ３プロテアーゼとも呼ばれる）であり、ＮＳ３−ＮＳ４Ａ切断部位においてはシス、残りのＮＳ４Ａ−ＮＳ４Ｂ、ＮＳ４Ｂ−ＮＳ５Ａ、ＮＳ５Ａ−ＮＳ５Ｂ部位についてはトランスの両方で、ＮＳ３の下流に続く切断のすべてを媒介する。ＮＳ４Ａタンパク質は、複数の機能を果たし、ＮＳ３プロテアーゼの補因子として作用し、おそらくＮＳ３および他のウイルスレプリカーゼ構成成分の膜への局在を助けるように見える。ＮＳ３タンパク質のＮＳ４Ａとの複合体形成は、プロセシング事象に必要と思われ、すべての部位においてタンパク質分解効率を高める。ＮＳ３タンパク質は、ヌクレオシドトリホスファターゼおよびＲＮＡヘリカーゼ活性も示す。ＮＳ５Ｂ（ＨＣＶポリメラーゼとも呼ばれる）は、ＨＣＶの複製に関与するＲＮＡ依存性ＲＮＡポリメラーゼである。ＨＣＶＮＳ５Ｂタンパク質は、「Structural Analysis of the Hepatitis C Virus RNA Polymerase in Complex with Ribonucleotides」(Bressanelli; S. et al., Journal of Virology 2002, 3482-3492；および Defrancesco and Rice, Clinics in Liver Disease 2003, 7, 211-242）に記載されている。

現在、最も有効なＨＣＶ療法は、αインターフェロンとリバビリンの組合せを用い、患者の４０％において持続的な有効性をもたらす（Poynard, T. et al. Lancet 1998, 352, 1426-1432）。最近の臨床結果は、ペグ化αインターフェロンが、単独療法として非修飾αインターフェロンよりも優れていることを示している（Zeuzem, S. et al. N. Engl. J. Med. 2000, 343, 1666-1672）。しかしながら、ペグ化αインターフェロンとリバビリンの組合せが関わる実験的治療レジメンをもってしても、患者のかなりの割合は、ウイルス量の持続的な減少を有することはない。したがって、ＨＣＶ感染を治療するための有効な治療剤を開発する明確かつ重要な必要性が存在する。

本発明の１つの態様は、式Ｉ：

［式中、
Ｒ^１は、ＣＯＮＲ^５Ｒ^６であり；
Ｒ^２は、

であり；
Ｒ^３は、水素、ハロ、アルキル、アルケニル、ヒドロキシ、ベンジルオキシ、アルコキシ、またはハロアルコキシであり；
Ｒ^４は、シクロアルキルであり；
Ｒ^５は、アルケニルＳＯ_２、アルキニルＳＯ_２、アルコキシアルキルＳＯ_２、（シクロアルキル）アルキルＳＯ_２、（アルキル）シクロアルキルＳＯ_２、（（シクロアルキル）アルキル）シクロアルキルＳＯ_２、（ベンジル）シクロアルキルＳＯ_２、（アルケニル）シクロアルキルＳＯ_２、（アルキニル）シクロアルキルＳＯ_２、（トリアルキルシリル）シクロアルキルＳＯ_２、（ＣＯ_２Ｒ^７）シクロアルキルＳＯ_２、（ＰｈＣＯ）シクロアルキルＳＯ_２、（ＰｈＮ（Ｒ^７）ＣＯ）シクロアルキルＳＯ_２、テトラヒドロフラニルＳＯ_２、テトラヒドロピラニルＳＯ_２、（テトラヒドロフラニル）アルキルＳＯ_２、（テトラヒドロピラニル）アルキルＳＯ_２、イソキサゾリジニルＳＯ_２、ＡＲ^１ＳＯ_２、（ＡＲ^１）アルキルＳＯ_２、ＡＲ^２ＳＯ_２、または（ＣＯＮ（Ｒ^７）（Ｒ^７））アルキルであり；
Ｒ^６は、水素またはアルキルであり；
Ｒ^７は、水素またはアルキルであり；
Ｒ^８は、水素、アルキル、シクロアルキル、（シクロアルキル）アルキル、アルキルカルボニル、シクロアルキルカルボニル、ハロアルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、アルキルＳＯ_２、シクロアルキルＳＯ_２、ハロアルキルＳＯ_２、アミノカルボニル、（アルキルアミノ）カルボニル、（ジアルキルアミノ）カルボニル、ベンジル、ベンジルオキシカルボニル、またはピリジニルであり；
ＡＲ^１は、フェニル、ピリジニル、ピリミジニル、キノリニル、またはイソキノリニルであって、それはハロ、アルキル、アルコキシ、およびシアノから選択される０〜３の置換基で置換され；並びに
ＡＲ^２は、フラニル、チエニル、ピロリル、イソキサゾリル、イソチアゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、またはテトラゾリルであって、それは、ハロ、アルキル、アルコキシ、およびシアノから選択される０〜３の置換基で置換される］
の化合物またはそれの医薬的に許容される塩である。

本発明における別の態様では、Ｒ^３が水素である、式Ｉの化合物である。

本発明における別の態様では、Ｒ^３がメトキシである、式Ｉの化合物である。

本発明における別の態様では、Ｒ^４がシクロヘキシルである、式Ｉの化合物である。

本発明における別の態様では、ＡＲ^１がフェニル、ピリジニル、キノリニル、またはイソキノリニルであって、それがハロ、アルキル、アルコキシ、およびシアノから選択される０〜３の置換基で置換される、式Ｉの化合物である。

本発明における別の態様では、以下の立体化学である、式Ｉの化合物である。

任意の記号（Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^７、Ｒ^８、Ａｒ^１、およびＡｒ^２を含む）のいかなる範囲も、記号の他のいずれの場合の範囲と、独立して用いることができる。

特に断りがなければ、これらの用語は以下の意味を有する。「アルキル」は、１〜６の炭素からなる、直鎖または分枝鎖のアルキル基を意味する。「アルケニル」は、少なくとも１つの二重結合を有し、２〜６の炭素からなる、直鎖または分枝鎖のアルキル基を意味する。「アルキニル」は、少なくとも１つの三重結合を有し、２〜６の炭素からなる、直鎖または分枝鎖のアルキル基を意味する。「シクロアルキル」は、３〜７の炭素からなる単環式系を意味する。「ヒドロキシアルキル」、「アルコキシ」および置換アルキル部位を有する他の用語には、アルキル部位に関して１〜６の炭素原子からなる、直鎖および分枝鎖の異性体が含まれる。「ハロアルキル」および「ハロアルコキシ」には、モノハロ置換アルキルからペルハロ置換アルキルまでの、全てのハロゲン化異性体が含まれる。「アリール」には、炭素環およびヘテロ環芳香族置換基が含まれる。括弧でくくった用語および複数の括弧でくくった用語は、当業者に結合関係を明確にする意図のためである。例えば（（Ｒ）アルキル）の用語は、アルキル置換基がさらにＲの置換基で置換されていることを意味する。

本発明には、本化合物のあらゆる医薬的に許容される塩の形態が含まれる。医薬的に許容される塩は、対イオンが本化合物の生理学的活性または毒性に対して著しく寄与せず、そのような機能が医薬的に同等である塩である。これらの塩は、市販品として入手可能な試薬を用いて、一般的な有機化学技術によって作ることができる。いくつかの陰イオン塩の形態には、酢酸塩、アシストラート、ベシル酸塩、臭化物塩、塩化物塩、クエン酸塩、フマル酸塩、グロコウロネート（glucouronate）、臭化水素酸塩、塩酸塩、ヨウ化水素酸塩、ヨウ化物塩、乳酸塩、マレイン酸塩、メシレート、硝酸塩、パモ酸塩、リン酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、トシレート、およびキシナホ酸塩が含まれる。いくつかの陽イオン塩の形態には、アンモニウム塩、アルミニウム塩、ベンザチン塩、ビスマス塩、カルシウム塩、コリン塩、ジエチルアミン塩、ジエタノールアミン塩、リチウム塩、マグネシウム塩、メグルミン塩、４−フェニルシクロヘキシルアミン塩、ピペラジン塩、カリウム塩、ナトリウム塩、トロメタミン塩、および亜鉛塩が含まれる。

本発明の化合物のいくつかは、不斉炭素原子を有する（例えば、下記の化合物を参照）。本発明には、あらゆる立体異性体が含まれ、それにはエナンチオマーおよびジアステレオマー並びにラセミ体のような立体異性体の混合物が含まれる。いくかの立体異性体は、当技術分野で公知の方法を用いて作ることができる。本化合物および関連中間体の立体異性体混合物は、一般に当技術分野で公知の方法によって、個々の異性体に分離することができる。以下のスキームおよび表における、分子構造の描写中の楔（wedges）またはナンバー記号（hashes）の使用は、類似の立体化学を指し示すためのものであって、絶対的な立体化学構造を決定するためのものであると理解されるべきではない。

（合成方法）
本化合物は当技術分野で公知の方法によって作ってもよくて、それには以下に記載されている方法が含まれる。いくつかの試薬および中間体は当技術分野で公知である。その他の試薬および中間体は、容易に入手可能な物質を用いて、当技術分野で公知の方法によって作ることができる。化合物の合成を記載するために用いられる記号（例えば、数字が付された「Ｒ」置換基）は、製法の例示だけを目的としているのであって、特許請求の範囲または本明細書のその他の箇所で用いられる記号と混同されるものではない。スキームの中で用いられる略語は、概して当技術分野の慣習に従う。

２−ブロモ−３−シクロヘキシル−１Ｈ−インドール−６−カルボン酸メチルを加水分解して、２−ブロモ−３−シクロヘキシル−１Ｈ−インドール−６−カルボン酸にすることができる（スキーム１を参照）。この化合物は様々なスルホニルウレアと縮合することができ、それには例えば、１，１’−カルボニルジイミダゾールを１，８−ジアザビシクロ［５.４.０］ウンデカ-７-エンの無水ＴＨＦ溶液と組み合わせで用いることができる。生じたアシルスルファミドは、多様な２−ホルミルボロン酸またはエステルで周知のカップリング反応にさらすことができ、例えば、Ｓｕｚｕｋｉカップリング条件を用いて、図示されている種類の環状ヘミアミナール中間体を得ることができる。これらの化合物は、継続的なＭｉｃｈａｅｌおよびＨｏｒｎｅｒＥｍｍｏｎｓ反応を通して、炭酸セシウムのＤＭＦ溶液の影響下、２−（ジメトキシホスホリル）アクリル酸メチルの処理で、インドロベンズアゼピン誘導体に変換することができる。

関連縮合シクロプロピルエステル誘導体は当技術分野で公知の方法によって生成することができ、それにはＤＭＳＯ溶液中、強塩基性条件下で、インドロベンズアゼピンエステルをトリメチルスルホキソニウムヨウ化物と処理することが含まれる。生じた縮合シクロプロパン中の残った脂肪族エステル部分を加水分解することができ、生成した酸は様々なアルキル縮合ジアミンと縮合できる。例えば、Ｏ−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボラートおよびジイソプロピルエチルアミンのＤＭＳＯ溶液によって、アルキル縮合ジアミンカルボキサミドを得ることができる。

Ｎ−保護されたジアミンも中間体インドロベンズアゼピン酸とカップリングすることができ、生じたジアミンカルボキサミドは当技術分野で公知の方法を用いて脱保護することができ、様々な合成手順を用いて誘導体化することができ、そのいくつかの例を以下で示すように図示している（スキーム２を参照）。

本発明の化合物のいくつかを合成するのに役立つ中間体には、スキーム３で示すように、ｔｅｒｔ−ブチルエステルインドロベンズアゼピンの製造が含まれる。

この方法論には、示されるようなインドールメチルエステルの塩基触媒加水分解が含まれ、続いて、その反応は、塩化チオニルまたはカリウム第三級ブトキシドのいずれかと反応するか、あるいは炭酸銀および第三ブチルブロマイドでのアルキル化が起こる。生じた化合物を、上で示す混合エステルインドロベンズアゼピンを得るために前述したのと類似する化学構造を用いて、変換することができる。、

これらの中間体は、スキーム４で示すように、アシルスルファミドおよびアシルスルホンアミドアルキル縮合ジアミンの製造のために用いることができる、別の手順において有用である。中間体ｔ−ブチルエステルインドロベンズアゼピンのシクロプロパン化、および引き続くｔ−ブチルエステル基の開裂によって、多様なスルホンアミドおよびスルホニルウレアとカップリングする酸を生成することができる。引き続く加水分解によって関連脂肪酸を得ることができ、それは多様なアルキル縮合ジアミンとカップリングすることができる。例えば、Ｏ−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボラートおよびジイソプロピルエチルアミンのＤＭＳＯ溶液は、アルキル縮合ジアミン縮合ジアミンカルボキサミドを与えることができる。

いくつかの例では、立体異性体混合物として存在する。本発明は、化合物の立体異性体の全てを包含する。立体異性体混合物を分割する方法は当技術分野で広く公知であり、それは以下に限定されないが、プレパラティブキラル超臨界流体クロマトグラフィー（ＳＦＣ）およびキラル高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）が含まれる。この手法を用いた例をスキーム５に示す。

そのような分離を達成するための別の方法には、当技術分野で公知の様々な方法を用いて分離することができるジアステレオマー混合物の製法が含まれる。この手法の１つの例を以下に示す（スキーム６）。

逆相ＨＰＬＣを用いて、いくつかのジアステレオマー性アミドを分離することができる。加水分解後、生じた光学活性酸を縮合アミン誘導体とカップルすることができる（スキーム６）。例えば、Ｏ−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボラートおよびジイソプロピルエチルアミンのＤＭＳＯ溶液を用いて、アルキル縮合カルボキサミドを得ることができる。他の標準的な酸アミンカップリング方法も用いることができ、光学活性カルボキサミドを得ることができた。

（生物学的方法）
化合物は、下記のＨＣＶＲｄＲｐアッセイにおいて決定されるように、ＨＣＶＮＳ５Ｂに対する活性を示した。

ＨＣＶＮＳ５ＢＲｄＲｐのクローニング、発現、および精製
ＨＣＶ、遺伝子型１ｂのＮＳ５Ｂタンパク質をコードするｃＤＮＡを、ｐＥＴ２１ａ発現ベクター中にクローニングした。タンパク質を、溶解性を高めるための１８アミノ酸Ｃ末端切断を伴って発現させた。イー・コリコンピテント細胞系ＢＬ２１（ＤＥ３）を、タンパク質の発現のために使用した。培養物を、培養物が、６００ｎｍにおいて２．０の光学密度に達するまで、約４時間にわたって３７℃にて培養した。培養物を、２０℃まで冷却し、１ｍＭＩＰＴＧで誘導した。新鮮なアンピシリンを、５０μｇ／ｍｌの最終濃度まで添加し、細胞を、２０℃にて一夜にわたって培養した。

細胞ペレット（３Ｌ）を、精製のために溶解すると、精製ＮＳ５Ｂ１５〜２４ｍｇが得られた。溶解バッファーは、２０ｍＭＴｒｉｓ−ＨＣｌ、ｐＨ７．４、５００ｍＭＮａＣｌ、０．５％トリトンＸ−１００、１ｍＭＤＴＴ、１ｍＭＥＤＴＡ、２０％グリセロール、０．５ｍｇ／ｍｌリゾチーム、１０ｍＭＭｇＣｌ_２、１５ｕｇ／ｍｌデオキシリボヌクレアーゼＩ、およびＣｏｍｐｌｅｔｅＴＭプロテアーゼ阻害剤錠剤（Ｒｏｃｈｅ）からなっていた。溶解バッファーの添加後、凍結細胞ペレットを、組織ホモジナイザーを使用して再懸濁した。サンプルの粘性を減じるため、溶解物のアリコートを、Ｂｒａｎｓｏｎソニケーターに接続されているマイクロチップを使用して氷の上で超音波処理した。超音波処理した溶解物を、４℃にて１時間にわたって１００，０００×ｇで遠心分離し、０．２μｍフィルターユニット（Ｃｏｒｎｉｎｇ）に通して濾過した。

タンパク質を、２つの連続するクロマトグラフィー工程：ＨｅｐａｒｉｎセファロースＣＬ−６ＢおよびポリＵセファロース４Ｂ（Ｐｈａｒｍａｃｉａ）を使用して精製した。クロマトグラフィーバッファーは、溶解バッファーと同一としたが、リゾチーム、デオキシリボヌクレアーゼＩ、ＭｇＣｌ_２およびプロテアーゼ阻害剤を含有せず、バッファーのＮａＣｌ濃度を、カラム上にタンパク質を充填するための要件に従って調整した。各カラムを、カラムタイプに応じて５〜５０カラム容量の長さの異なるＮａＣｌグラジエントで溶出した。最終クロマトグラフィー工程後、得られる酵素の純度は、ＳＤＳ−ＰＡＧＥ分析に基づいて＞９０％である。酵素を等分し、−８０℃にて保存した。

標準的ＨＣＶＮＳ５ＢＲｄＲｐ酵素アッセイ
ＨＣＶＲｄＲｐ遺伝子型１ｂアッセイを、９６ウェルプレート（Ｃｏｒｎｉｎｇ３６００）中で６０μＬの最終容量で実行した。アッセイバッファーは、２０ｍＭＨｅｐｅｓ、ｐＨ７．５、２．５ｍＭＫＣｌ、２.５ｍＭＭｇＣｌ_２、１ｍＭＤＴＴ、１．６ＵＲＮＡｓｅ阻害剤（ＰｒｏｍｅｇａＮ２５１５）、０．０１ｍｇ／ｍｌＢＳＡ（ＳｉｇｍａＢ６９１７）、および２％グリセロールからなる。すべての化合物を、ＤＭＳＯ中で連続的に希釈し（３倍）、アッセイにおけるＤＭＳＯの最終濃度が２％になるように、水でさらに希釈した。ＨＣＶＲｄＲｐ遺伝子型１ｂ酵素は、２８ｎＭの最終濃度で使用した。ポリＡテンプレートは、６ｎＭで使用し、ビオチン化オリゴ−ｄＴ１２プライマーは、１８０ｎＭの最終濃度で使用した。テンプレートは、市販で入手した（Ａｍｅｒｓｈａｍ２７−４１１０）。ビオチン化プライマーは、ＳｉｇｍａＧｅｎｏｓｙｓにより調製された。３Ｈ−ＵＴＰは、０．６μＣｉ（０．２９μＭ全ＵＴＰ）で使用した。反応を、酵素の添加により開始させ、６０分にわたって３０℃にてインキュベートし、ＳＰＡビーズ（４μｇ／μｌ、ＡｍｅｒｓｈａｍＲＰＮＱ０００７）を含有する５０ｍＭＥＤＴＡ２５μｌを添加することにより停止させた。プレートを、室温における１時間を超えるインキュベーションの後で、ＰａｃｋａｒｄＴｏｐＣｏｕｎｔＮＸＴで読み取った。

改良ＨＣＶＮＳ５ＢＲｄＲｐ酵素アッセイ
改良酵素アッセイは、下記のことを除いて、本質的には標準的酵素アッセイについて記載されているように行った。ビオチン化オリゴｄＴ１２プライマーを、アッセイバッファー中でプライマーとビーズを混ぜ、１時間にわたって室温にてインキュベートすることにより、ストレプトアビジン被覆ＳＰＡビーズ上に予備捕捉した。非結合プライマーを遠心分離後に除去した。プライマー結合ビーズを、２０ｍＭＨｅｐｅｓバッファー、ｐＨ７．５中に再懸濁し、２０ｎＭプライマーおよび０．６７μｇ／μｌビーズの最終濃度におけるアッセイで使用した。アッセイにおける添加の順序：酵素（１.７５ｎＭ）を、希釈した化合物に添加し、続いて、テンプレート（０.３６ｎＭ）、３Ｈ−ＵＴＰ（０．６μＣｉ、０．２９μＭ）、およびプライマー結合ビーズの混合物を添加し、反応を開始させた；示した濃度は最終である。反応を、３０℃にて４時間にわたって進行させた。

化合物のＩＣ_５０値は、７つの異なる［Ｉ］を使用して決定した。ＩＣ_５０値は、式ｙ＝Ａ＋（（Ｂ−Ａ）／（１＋（（Ｃ／ｘ）＾Ｄ）））を使用して阻害から計算した。

ＦＲＥＴアッセイ調製
ＨＣＶＦＲＥＴスクリーニングアッセイを、９６ウェル細胞培養プレートにおいて行なった。ＦＲＥＴペプチド（Ａｎａｓｐｅｃ，Ｉｎｃ．）（Taliani et al., Anal. Biochem. 1996, 240, 60-67）は、ペプチドの片端付近に蛍光ドナー、ＥＤＡＮＳを、もう一方の端付近にアクセプター、ＤＡＢＣＹＬを含有する。ペプチドの蛍光は、ドナーとアクセプターの間の分子間共鳴エネルギー転移（ＲＥＴ）によりクエンチされるが、ＮＳ３プロテアーゼがペプチドを切断するため、生成物は、ＲＥＴクエンチングを免れ、ドナーの蛍光が明らかになる。アッセイ試薬は下記の通り作った：Ｐｒｏｍｅｇａ製の５×細胞Ｌｕｃｉｆｅｒａｓｅ細胞培養溶解試薬（＃Ｅ１５３Ａ）を、ｄＨ_２Ｏで１倍まで希釈し、ＮａＣｌを１５０ｍＭ最終まで添加し、ＦＲＥＴペプチドを、２ｍＭストックから２０μＭ最終まで希釈した。

プレートを調製するため、ＨＣＶレプリコン細胞を、Ｒｅｎｉｌｌａルシフェラーゼレポーター遺伝子の有無に関わらずトリプシン処理し、カラム３〜１２の添加された用量設定された試験化合物と一緒に９６ウェルプレートのウェルに入れた；カラム１および２は、対照化合物（ＨＣＶ制御阻害剤）を含有し、下の列は、ＤＭＳのみの細胞を含有した。次いで、プレートを、３７℃にてＣＯ₂インキュベーターに入れた。

アッセイ
上記に記載されている試験化合物（ＦＲＥＴアッセイ調製）の添加の後に、様々な時点でプレートを取り除き、Ａｌａｍａｒブルー溶液（ＴｒｅｋＤｉａｇｎｏｓｔｉｃｓ、＃００−１００）を、細胞毒性を測定するために添加した。Ｃｙｔｏｆｌｏｕｒ４０００機器（ＰＥＢｉｏｓｙｓｔｅｍｓ）中で読み取った後に、プレートをＰＢＳですすぎ、次いで、１ウェル当たり上記に記載されているＦＲＥＴペプチドアッセイ試薬（ＦＲＥＴアッセイ調製）３０ｕｌを添加することによりＦＲＥＴアッセイのために使用した。次いで、プレートを、３４０励起／４９０発光、２０サイクルまでの自動モードに設定されたＣｙｔｏｆｌｏｕｒ４０００機器に入れ、プレートを、キネティックモードで読み取った。典型的には、読み取り後のエンドポイント分析を使用するシグナル対ノイズは、少なくとも３倍であった。代替方法として、Ａｌａｍａｒブルー読み取り後、プレートをＰＢＳですすぎ、次いで、ＰｒｏｍｅｇａＤｕａｌ−ＧｌｏＬｕｃｉｆｅｒａｓｅＡｓｓａｙＳｙｓｔｅｍを使用するルシフェラーゼアッセイ、またはＰｒｏｍｅｇａＥｎｄｕＲｅｎＬｉｖｅＣｅｌｌＳｕｂｓｔｒａｔｅアッセイのために使用した。

化合物分析は、相対的ＨＣＶレプリコン阻害および相対的細胞毒性値の定量化により行なった。細胞毒性値を計算するため、対照ウェルからの平均ＡｌａｍａｒＢｌｕｅ蛍光シグナルを、１００％無毒性として設定した。次いで、化合物試験ウェルの各々における個々のシグナルを、平均対照シグナルで除し、１００％を乗じ、パーセント細胞毒性を決定した。ＨＣＶレプリコン阻害値を計算するため、平均バックグラウンド値を、アッセイ期間の終わりにＨＣＶ制御阻害剤の最高量を含有する２つのウェルから得た。これらの数は、ナイーブなＨｕｈ−７細胞から得られる数に類似していた。次いで、バックグラウンド数を、対照ウェルから得られる平均シグナルから差し引き、この数を、１００％活性として使用した。次いで、化合物試験ウェルの各々における個々のシグナルを、バックグラウンド減算後の平均対照値で除し、１００％を乗じ、パーセント活性を決定した。ＥＣ_５０値は、ＦＲＥＴまたはルシフェラーゼ活性の５０％低下を引き起こす濃度として計算した。化合物プレートについて得られる２つの数、パーセント細胞毒性およびパーセント活性を使用し、さらなる分析にとって興味のある化合物を決定した。

化合物の代表的なデータは、表１に記載されている。

（医薬組成物および治療方法）
化合物は、ＨＣＶＮＳ５Ｂに対して活性を示し、ＨＣＶおよびＨＣＶ感染を治療するのに有用であることがある。したがって、本発明の別の態様は、化合物、またはその医薬的に許容される塩、および医薬的に許容される担体を含む組成物である。

本発明の別の態様は、抗ＨＣＶ活性を有する化合物をさらに含む組成物である。

本発明の別の態様は、抗ＨＣＶ活性を有する化合物が、インターフェロンである組成物である。本発明の別の態様は、インターフェロンが、インターフェロンα２Ｂ、ペグ化インターフェロンα、コンセンサスインターフェロン、インターフェロンα２Ａ、およびリンパ芽球インターフェロンτから選択される場合である。

本発明の別の態様は、抗ＨＣＶ活性を有する化合物が、シクロスポリンである組成物である。本発明の別の態様は、シクロスポリンが、シクロスポリンＡである場合である。

本発明の別の態様は、抗ＨＣＶ活性を有する化合物が、インターロイキン２、インターロイキン６、インターロイキン１２、１型ヘルパーＴ細胞応答の発生を高める化合物、干渉ＲＮＡ、アンチセンスＲＮＡ、Ｉｍｉｑｉｍｏｄ、リバビリン、イノシン５’−一リン酸デヒドロゲナーゼ阻害剤、アマンタジン、およびリマンタジンからなる群から選択される組成物である。

本発明の別の態様は、抗ＨＣＶ活性を有する化合物が、ＨＣＶメタロプロテアーゼ、ＨＣＶセリンプロテアーゼ、ＨＣＶポリメラーゼ、ＨＣＶヘリカーゼ、ＨＣＶＮＳ４Ｂタンパク質、ＨＣＶ侵入、ＨＣＶ集合、ＨＣＶ放出、ＨＣＶＮＳ５Ａタンパク質、ＩＭＰＤＨ、およびＨＣＶ感染を治療するためのヌクレオシド類似体から選択される標的の機能を阻害するのに有効である組成物である。

本発明の別の態様は、化合物、またはその医薬的に許容される塩、医薬的に許容される担体、インターフェロンおよびリバビリンを含む組成物である。

本発明の別の態様は、ＨＣＶレプリコンの機能を阻害する方法であって、ＨＣＶレプリコンを、化合物またはその医薬的に許容される塩と接触させることを含む方法である。

本発明の別の態様は、ＨＣＶＮＳ５Ｂタンパク質の機能を阻害する方法であって、ＨＣＶＮＳ５Ｂタンパク質を、化合物またはその医薬的に許容される塩と接触させることを含む方法である。

本発明の別の態様は、患者においてＨＣＶ感染を治療する方法であって、患者に、治療上有効な量の化合物またはその医薬的に許容される塩を投与することを含む方法である。別の実施形態において、化合物は、ＨＣＶレプリコンの機能を阻害するのに有効である。別の実施形態において、化合物は、ＨＣＶＮＳ５Ｂタンパク質の機能を阻害するのに有効である。

本発明の別の態様は、患者においてＨＣＶ感染を治療する方法であって、患者に、抗ＨＣＶ活性を有する別の化合物と併せて（前に、後に、または同時に）、治療上有効な量の化合物、またはその医薬的に許容される塩を投与することを含む方法である。

本発明の別の態様は、抗ＨＣＶ活性を有する他の化合物が、インターフェロンである方法である。

本発明の別の態様は、インターフェロンが、インターフェロンα２Ｂ、ペグ化インターフェロンα、コンセンサスインターフェロン、インターフェロンα２Ａ、およびリンパ芽球インターフェロンτから選択される方法である。

本発明の別の態様は、抗ＨＣＶ活性を有する他の化合物が、シクロスポリンである方法である。

本発明の別の態様は、シクロスポリンが、シクロスポリンＡである方法である。

本発明の別の態様は、抗ＨＣＶ活性を有する他の化合物が、インターロイキン２、インターロイキン６、インターロイキン１２、１型ヘルパーＴ細胞応答の発生を高める化合物、干渉ＲＮＡ、アンチセンスＲＮＡ、Ｉｍｉｑｉｍｏｄ、リバビリン、イノシン５’−一リン酸デヒドロゲナーゼ阻害剤、アマンタジン、およびリマンタジンから選択される方法である。

本発明の別の態様は、抗ＨＣＶ活性を有する他の化合物が、ＨＣＶメタロプロテアーゼ、ＨＣＶセリンプロテアーゼ、ＨＣＶポリメラーゼ、ＨＣＶヘリカーゼ、ＨＣＶＮＳ４Ｂタンパク質、ＨＣＶ侵入、ＨＣＶ集合、ＨＣＶ放出、ＨＣＶＮＳ５Ａタンパク質、ＩＭＰＤＨ、およびＨＣＶ感染を治療するためのヌクレオシド類似体からなる群より選択される標的の機能を阻害するのに有効である方法である。

本発明の別の態様は、抗ＨＣＶ活性を有する他の化合物が、ＨＣＶＮＳ５Ｂタンパク質以外のＨＣＶライフサイクルにおける標的の機能を阻害するのに有効である方法である。

「治療上有効な」とは、肝炎およびＨＣＶ感染の分野における当業者により理解されているような意味のある患者利益を提供するのに必要とされる薬剤の量を意味する。

「患者」とは、ＨＣＶウイルスに感染し、肝炎およびＨＣＶ感染の分野における当業者により理解されているような療法に適している人を意味する。

「治療」、「療法」、「レジメン」、「ＨＣＶ感染」および関連用語は、肝炎およびＨＣＶ感染の分野における当業者により理解されているように使用される。

本発明の化合物は、一般的に、治療上有効な量の化合物またはその医薬的に許容される塩および医薬的に許容される担体からなる医薬組成物として与えられ、従来の賦形剤を含有することができる。治療上有効な量は、意味のある患者利益を提供するのに必要とされる量である。医薬的に許容される担体は、許容できる安全性プロファイルを有する従来の知られている担体である。組成物は、カプセル剤、錠剤、ロゼンジ剤、および散剤ならびに液体懸濁剤、シロップ剤、エリキシル剤、および液剤を包含するすべての一般的な固体および液体形態を包含する。組成物は、一般的な製剤技法を使用して製造され、従来の賦形剤（結合剤および湿潤剤など）およびビヒクル（水およびアルコールなど）は、組成物のために一般的に使用される。

固体組成物は、通常、用量単位で製剤化され、投与量当たり活性成分約１〜１０００ｍｇを提供する組成物が好ましい。用量の一部の例は、１ｍｇ、１０ｍｇ、１００ｍｇ、２５０ｍｇ、５００ｍｇ、および１０００ｍｇである。一般的に、他の薬剤は、臨床的に使用されるクラスの薬剤と同様な単位範囲で存在するであろう。典型的には、これは、０．２５〜１０００ｍｇ／単位である。

液体組成物は通常、用量単位範囲にある。一般的に、液体組成物は、１〜１００ｍｇ／ｍＬの単位用量範囲にあるであろう。用量の一部の例は、１ｍｇ／ｍＬ、１０ｍｇ／ｍＬ、２５ｍｇ／ｍＬ、５０ｍｇ／ｍＬ、および１００ｍｇ／ｍＬである。一般的に、他の薬剤は、臨床的に使用されるクラスの薬剤と同様な単位範囲で存在するであろう。典型的には、これは、１〜１００ｍｇ／ｍＬである。

本発明は、すべての従来型投与様式を包含し；経口的および非経口的方法が好ましい。一般的に、投与レジメンは、臨床的に使用される他の薬剤と同様であろう。典型的には、１日投与量は、１日につき体重１ｋｇ当たり１〜１００ｍｇであろう。一般的に、より多くの化合物が経口的には必要とされ、非経口的にはそれより少ない。しかしながら、具体的な投与レジメは、健全な医学的判断を使用して医師により決定されるであろう。

本発明は、化合物が、組合せ療法で与えられる方法も包含する。すなわち、化合物は、肝炎およびＨＣＶ感染を治療するのに有用な他の薬剤と併せて、しかし、それらと別々に使用することができる。これらの組合せ方法において、化合物は、一般的に、他の薬剤と併せて、１日につき体重１ｋｇ当たり１〜１００ｍｇの１日投与量で与えられるであろう。他の薬剤は、一般的に、治療的に使用される量で与えられるであろう。しかしながら、具体的な投与レジメは、健全な医学的判断を使用して医師により決定されるであろう。

組成物および方法に適している化合物の一部の例を表２に列挙する。

特に断りがなければ、以下の中間体および実施例に関する分析的ＬＣＭＳデータは、下記のカラムおよび条件によって得られた。
停止時間：グラジエント時間＋１分；
初期濃度：特に断りがなければ、０％Ｂ；
溶離液Ａ：５％ＣＨ_３ＣＮ／９５％Ｈ_２Ｏと１０ｍＭのＮＨ_４ＯＡｃ（カラムＡ、ＤおよびＥ）；１０％ＭｅＯＨ／９０％Ｈ_２Ｏと０.１％ＴＦＡ（カラムＢおよびＣ）；
溶離液Ｂ：９５％ＣＨ_３ＣＮ／５％Ｈ_２Ｏと１０ｍＭのＮＨ_４ＯＡｃ（カラムＡ、ＤおよびＥ）；９０％ＭｅＯＨ／１０％Ｈ_２Ｏと０.１％ＴＦＡ（カラムＢおよびＣ）；
カラムＡ：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ１０μ ４.６×５０ｍｍＣ１８；
カラムＢ：ＰｈｅｎｏｍｅｎｅｘＣ１８１０μ ３.０×５０ｍｍ；
カラムＣ：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ４.６×５０ｍｍＣ１８１０μ；
カラムＤ：ＰｈｅｎｏｍｅｎｅｘＬｉｎａＣ１８５μ ３.０×５０ｍｍ；
カラムＥ：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ５μ ４.６×５０ｍｍＣ１８。

グラフィックソフトウェアの技術上の原因により、いくつかの構造では水素原子が欠けている。

中間体１

１Ｈ−インドール−６−カルボン酸、２−ブロモ−３−シクロヘキシル−、メチルエステル
再結晶化したばかりの三臭化ピリジニウム［熱ＡｃＯＨ（１ｇあたり５ｍＬ）から再結晶化し、冷ＡｃＯＨですすぎ、高減圧下、ＫＯＨで乾燥］を、１０分にわたり何回かに分けて、３−シクロヘキシル−１Ｈ−インドール−６−カルボン酸メチル（６０ｇ、２３３ｍｍｏｌ）（国際公開第２００４／０６５３６７号に記載されている手順を用いて製造）のＣＨＣｌ_３／ＴＨＦ（１：１、１.２５Ｌ）攪拌溶液中に２℃で加えた。反応溶液を０〜５℃で２.５時間攪拌し、飽和ＮａＨＳＯ_３水（１Ｌ）、ＨＣｌ（１Ｎ、１Ｌ）および食塩水（１Ｌ）で洗浄した。有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、濃縮した。生じた赤色の油状物をＥｔ_２Ｏで希釈し、濃縮した。生じた淡紅色の固形物をＥｔ_２Ｏ（２００ｍＬ）中に溶解し、ヘキサン（３００ｍＬ）で処理し、部分的に濃縮した。固形物を濾過により回収し、ヘキサンですすいだ。母液を乾固するまで濃縮し、その手順を繰り返した。固形物を合わせて、１Ｈ−インドール−６−カルボン酸、２−ブロモ−３−シクロヘキシル−、メチルエステル（６４ｇ、１９０ｍｍｏｌ、８２％）をふわふわした淡紅色の固形物として得た。さらなる精製もせずにそれを用いた。1HNMR (300 MHz, CDCl₃) δ 8.47 (br s, 1H), 8.03 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 7.74 (dd, J = 1.4, 8.8 Hz, 1H), 7.69 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 3.92 (s, 3H), 2.82 (tt, J = 3.7, 11.7 Hz, 1H), 1.98 - 1.72 (m, 7H), 1.50 - 1.27 (m, 3H). 13CNMR (75 MHz, CDCl₃) δ 168.2, 135.6, 130.2, 123.1, 120.8, 120.3, 118.7, 112.8, 110.7, 52.1, 37.0, 32.2(2), 27.0(2), 26.1. LCMS:m/e 334 (M-H)^-、保持時間３.３４分、カラムＡ、４分グラジエント。

中間体２

１Ｈ−インドール−６−カルボン酸、２−ブロモ−３−シクロヘキシル−
２−ブロモ−３−シクロヘキシル−１Ｈ−インドール−６−カルボン酸メチル（２０ｇ、６０ｍｍｏｌ）およびＬｉＯＨ（３.８ｇ、１６０ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ／ＴＨＦ／Ｈ_２Ｏ（１：１：１、３００ｍＬ）溶液を９０℃で２時間加熱した。反応混合物を氷／Ｈ_２Ｏ浴中で冷却し、ＨＣｌ（１Ｍ、〜１６０ｍＬ）で中性化し、Ｈ_２Ｏ（２５０ｍＬ）で希釈し、室温で１時間攪拌した。沈殿物を濾過により回収し、Ｈ_２Ｏですすぎ、乾燥し、１Ｈ−インドール−６−カルボン酸、２−ブロモ−３−シクロヘキシル−（定量）を得た。さらなる精製をせずにそれを用いた。

１Ｈ−インドール−６−カルボン酸、２−ブロモ−３−シクロヘキシル−を提供するための別の手順を以下で記載する。

２−ブロモ−３−シクロヘキシル−１Ｈ−インドール−６−カルボン酸メチル（１１７ｇ、３４９ｍｍｏｌ）およびＬｉＯＨ.Ｈ_２Ｏ（２６.４ｇ、６２９ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ／ＴＨＦ／Ｈ_２Ｏ（１：１：１、１.８Ｌ）溶液を還流で３時間加熱した。反応混合物を氷／Ｈ_２Ｏ浴中、〜２℃に冷却し、ＨＣｌ（１Ｍ、〜６５０ｍＬ）（温度が５℃を超えない程度に加えた）で中性化し、Ｈ_２Ｏ（１Ｌ）で希釈し、周囲温度まで加温する間、攪拌した。沈殿物を濾過により回収し、Ｈ_２Ｏですすぎ、乾燥し、１Ｈ−インドール−６−カルボン酸、２−ブロモ−３−シクロヘキシル−のモノＴＨＦ溶媒和物を黄色の固形物として得た（１３５.５ｇ、３４５ｍｍｏｌ、９９％）。さらなる精製もせずにそれを用いた。1HNMR (300 MHz, CDCl₃) δ 11.01 (br s, 1H), 8.77 (s, 1H), 8.07 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.82 (dd, J = 1.5, 8.8 Hz, 1H), 7.72 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 3.84 - 3.74 (m, 4H), 2.89 (m, 1H), 1.98 - 1.72 (m, 11H), 1.50 - 1.24 (m, 3H). 13CNMR (75 MHz, CDCl₃) δ 172.7, 135.5, 130.7, 122.3, 120.9(2), 118.8, 113.3, 111.1, 67.9(2), 37.0, 32.2(2), 27.0(2), 26.1, 25.5(2). LCMS:m/e 320 (M-H)^-、保持時間２.２１分、カラムＡ、４分グラジエント。

中間体３

１Ｈ−インドール−６−カルボキサミド、２−ブロモ−３−シクロヘキシル−Ｎ−［（ジメチルアミノ）スルホニル］−
１，１’−カルボニルジイミダゾール（１.１７ｇ、７.２ｍｍｏｌ）を、２−ブロモ−３−シクロヘキシル−１Ｈ−インドール−６−カルボン酸（２.０３ｇ、６.３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（６ｍＬ）攪拌溶液に２２℃で加えた。即座にＣＯ_２が蒸発し、それがゆっくりになってから、溶液を５０℃で１時間加熱し、次いで２２℃に冷却した。Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファミド（０.９４ｇ、７.５６ｍｍｏｌ）を加え、続いてＤＢＵ（１.３４ｇ，８.８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４ｍＬ）溶液を滴下して加えた。攪拌を２４時間継続した。混合物を、酢酸エチルおよび希ＨＣｌで分液処理した。酢酸エチル層を水で、続いて食塩水で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥した。その抽出物を乾固するまで濃縮し、表題生成物を淡黄色のもろい泡沫物として得た（２.０ｇ、７４％、＞９０％の純度はＮＭＲにより評価）。¹H NMR (300 MHz, DMSO-D6) δ ppm 1.28 - 1.49 (m, 3 H) 1.59 - 2.04 (m, 7 H) 2.74 - 2.82 (m, 1 H) 2.88 (s, 6 H) 7.57 (dd, J=8.42, 1.46 Hz, 1 H) 7.74 (d, J=8.78 Hz, 1 H) 7.91 (s, 1 H) 11.71 (s, 1 H) 12.08 (s, 1 H).

１Ｈ−インドール−６−カルボキサミド、２−ブロモ−３−シクロヘキシル−Ｎ−［（ジメチルアミノ）スルホニル］−を製造するための別の方法を以下に記載する。

機械的攪拌機、温度コントローラー、Ｎ_２注入口、および冷却器を備えた四首丸底フラスコ（１Ｌ）に、Ｎ_２下で、２−ブロモ−３−シクロヘキシル−１Ｈ−インドール−６−カルボン酸（１０２.０ｇ、０.２５９ｍｏｌ）および乾燥ＴＨＦ（３００ｍＬ）を加えた。１０分間攪拌した後、ＣＤＩ（５０.３ｇ、０.３１ｍｏｌ）を少量ずつ加えた。次いで、反応混合物を５０℃で２時間加熱した。３０℃に冷却後、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノスルホンアミド（４１.７ｇ、０.３３６ｍｏｌ）を１回で加え、続いて、ＤＢＵ（５４.１ｍＬ、０.３６２ｍｏｌ）を１時間にわたり滴下して加えた。次いで、反応混合物を室温で２０時間攪拌した。溶媒を減圧下で除去し、残渣を、ＥｔＯＡｃおよび１ＮのＨＣｌ（１：１、２Ｌ）で分液処理した。有機層を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（５００ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせて、食塩水（１.５Ｌ）で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥した。溶液を濾過し、減圧下で濃縮し、粗生成物を得た（１１１.０ｇ）。粗生成物をＥｔＯＡｃ（４００ｍＬ）中、６０℃で懸濁した。懸濁液にヘプタン（２Ｌ）をゆっくり加えた。生じた懸濁液を攪拌し、０℃に冷却した。次いでそれを濾過した。濾過ケーキを少量のヘプタンですすぎ、家庭用真空装置で２日間乾燥した。生成物を白色の固形物として回収した（９２.０ｇ、８３％）。¹H NMR (MeOD, 300 MHz) δ 7.89 (s, H), 7.77 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.55 (dd, J = 8.4 and 1.8 Hz, 1H), 3.01 (s, 6H), 2.73-2.95 (m, 1H), 1.81-2.05 (m, 8H), 1.39-1.50 (m, 2H); m/z 429 (M +H)+.

中間体４

１Ｈ−インドール−６−カルボキサミド、３−シクロヘキシル−Ｎ−［（ジメチルアミノ）スルホニル］−２−（２−ホルミル−４−メトキシフェニル）−
２−ブロモ−３−シクロヘキシル−Ｎ−［（ジメチルアミノ）スルホニル］−１Ｈ−インドール−６−カルボキサミド（４.２８ｇ、０.０１ｍｏｌ）、４−メトキシ−２−ホルミルフェニルボロン酸（２.７ｇ、０.０１５ｍｏｌ）、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，６’−ジメトキシ−ビフェニル（４１ｍｇ、０.０００１ｍｏｌ）、酢酸パラジウム（１１.２ｍｇ）、および細挽きの炭酸カリウム（４.２４ｇ、０.０２ｍｏｌ）を混合したトルエン溶液（３０ｍＬ）を、還流・窒素下で３０分攪拌したところ、ＬＣ／ＭＳ分析は反応が完了したことを示した。次いで、反応混合物を酢酸エチルおよび水で希釈し、過剰の希ＨＣｌで酸性化した。次いで、酢酸エチル層を回収し、希ＨＣｌ、水および食塩水で洗浄した。次いで、有機溶液を乾燥し（硫酸マグネシウム）、濾過し、濃縮し、ガムを得た。ガムをヘキサン（２５０ｍｌ）および酢酸エチル（２５ｍＬ）で希釈し、その混合物を２２℃で２０時間攪拌したところ、生成物が明るい黄色の顆粒状固形物に変換した（４.８ｇ）。さらなる精製もせずに、そのままそれを用いた。

１Ｈ−インドール−６−カルボキサミド、３−シクロヘキシル−Ｎ−［（ジメチルアミノ）スルホニル］−２−（２−ホルミル−４−メトキシフェニル）−を製造するための別の手順を以下で提供する。

２−ブロモ−３−シクロヘキシル−Ｎ−［（ジメチルアミノ）スルホニル］−インドール−６−カルボキサミド（５４.０ｇ、１２６ｍｍｏｌ）、４−メトキシ−２−ホルミルフェニルボロン酸（２９.５ｇ、１６４ｍｍｏｌ）およびＬｉＣｌ（１３.３ｇ、３１５ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ／トルエン（１：１、１Ｌ）スラリー溶液に、Ｎａ_２ＣＯ_３（４０.１ｇ、３７９ｍｍｏｌ）の水溶液（３８０ｍＬ）を加えた。反応混合物を１０分攪拌し、次いでＰｄ（ＰＰｈ_３）_４（１１.３ｇ、１０.０ｍｍｏｌ）を加えた。反応溶液を窒素でフラッシュし、７０℃で（内部モニタリング）終夜加熱し、次いで室温まで冷却した。反応液をＥｔＯＡｃ（１Ｌ）およびＥｔＯＨ（１００ｍＬ）で希釈し、ＨＣｌ水（１Ｎ、１Ｌ）および食塩水（５００ｍＬ）で慎重に洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、濃縮した。残渣の固形物をＥｔ_２Ｏ（６００ｍＬ）と一緒に１時間攪拌し、濾過により回収し、１Ｈ−インドール−６−カルボキサミド、３−シクロヘキシル−Ｎ−［（ジメチルアミノ）スルホニル］−２−（２−ホルミル−４−メトキシフェニル）−を黄色の粉末として得た（５２.８ｇ、１０９ｍｍｏｌ、８７％）。さらなる精製をせずにそれを用いた。1HNMR (300 MHz, d6-DMSO) δ 11.66 (s, 1H), 8.17 (s, 1H), 7.75 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.74 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.59 (dd, J = 1.4, 8.4 Hz, 1H), 7.23 - 7.16 (m, 2H), 7.08 (dd, J = 2.6, 8.4 Hz, 1H), 6.54 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 3.86 (s, 3H), 3.22 - 3.08 (m, 1H), 2.91 (s, 6H), 2.00 - 1.74 (m, 7H), 1.60 - 1.38 (m, 3H). 13CNMR (75 MHz, CDCl₃) δ 165.7, 158.8, 147.2, 139.1, 134.3, 132.0, 123.4, 122.0, 119.2, 118.2, 114.8, 112.3, 110.4, 109.8, 79.6, 45.9, 37.2(2), 34.7, 32.0(2), 25.9(2), 24.9. LCMS:m/e 482 (M-H)^-、保持時間２.５６分、カラムＡ、４分グラジエント。

中間体５

６Ｈ−イソインドロ［２，１−ａ］インドール−３−カルボキサミド、１１−シクロヘキシル−Ｎ−［（ジメチルアミノ）スルホニル］−６−エトキシ−８−メトキシ−
温度コントローラー、冷却器、Ｎ_２注入口および機械的攪拌機を備えた四首丸底フラスコ（５Ｌ）に、トルエン（９００ｍＬ）、ＥｔＯＨ（９００ｍＬ）、２−ブロモ−３−シクロヘキシル−Ｎ−（Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル）−１Ｈ−インドール−６−カルボキサミド（９０ｇ、０.２１ｍｏｌ）、２−ホルミル−４−メトキシフェニルボロン酸（４９.２ｇ、０.２７３ｍｏｌ）およびＬｉＣｌ（２２.１ｇ、０.５２５ｍｏｌ）を満たした。生じた溶液をＮ_２で１５分間バブルした。Ｎａ_２ＣＯ_３（６６.８ｇ、０.６３ｍｏｌ）のＨ_２Ｏ（６７５ｍＬ）溶液を加え、反応混合物をＮ_２でさらに１０分バブルした。Ｐｄ（ＰＰｈ_３）_４（７.０ｇ、６.３ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を７０℃で２０時間加熱した。３５℃に冷却後、ＨＣｌ溶液（１Ｎ、１.５Ｌ）をゆっくり加えた。生じた混合物を分液漏斗（６Ｌ）に移し、ＥｔＯＡｃ（２×１.５Ｌ）で抽出した。有機抽出物を合わせて、食塩水（２Ｌ）で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮し、黄色の固形物を得た。それを、２０％ＥｔＯＡｃのヘキサン溶液（４５０ｍＬ、５０℃〜０℃）でトリチュレートし、３−シクロヘキシル−Ｎ−（Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル）−２−（２−ホルミル−４−メトキシフェニル）−１Ｈ−インドール−６−カルボキサミドを黄色の固形物として得た（６５.９ｇ）。ＨＰＬＣ純度、９８％。

トリチュレート物からの母液を減圧下で濃縮した。残渣を、ＥｔＯＨ（５０ｍＬ）と３時間還流させた。次いで溶液を０℃に冷却した。沈殿物を濾過し、冷却したＴＢＭＥ（５℃）（２０ｍＬ）で洗浄した。濾過ケーキを家庭用真空装置で乾燥し、さらなる量の表題化合物を白色の固形物として得た（１６.０ｇ）。ＨＰＬＣ純度、９９％。¹H NMR (CDCl₃, 300 MHz) δ 8.75 (s, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.73 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.67 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.45 (dd, J = 8.4 および 1.4 Hz, 1H), 7.09 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 6.98 (dd, J = 8.4 および 2.2 Hz, 1H), 6.50 (s, 1H), 3.86 (s, 3H), 3.05 (s, 6H), 2.92-3.13 (m, 3H), 1.85-1.93 (m, 7 H), 1.40-1.42 (m, 3H), 1.05 (t, J = 7.1 Hz, 3H). m/z 512 (M + H)+.

中間体６

１Ｈ−インドール−６−カルボキサミド、３−シクロヘキシル−Ｎ−［（ジメチルアミノ）スルホニル］−２−（２−ホルミル−４−メトキシフェニル）−
１１−シクロヘキシル−Ｎ−（Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル）−６−エトキシ−８−メトキシ−６Ｈ−イソインドロ［２，１−ａ］インドール−３−カルボキサミドを、ＴＨＦ（７５ｍＬ）中に溶解した。その溶液に、ＨＣｌ（２Ｎ、３００ｍＬ）溶液を加えた。混合液を、Ｎ_２下の室温で１６時間、激しく攪拌した。生じた懸濁液を濾過し、冷却したＴＢＭＥ（２×３０ｍＬ）で洗浄した。濾過ケーキを減圧下で終夜乾燥し、表題化合物を黄色の固形物として得た。ＨＰＬＣ純度、９９％。¹H NMR (DMSO-d₆, 300 MHz) δ 11.65 (s, 1H), 8.16 (s, 1H), 7.76 (d, J = 5.9 Hz, 1H), 7.73 (d, J = 5.9 Hz, 1H), 7.58 (dd, J = 8.5 and 1.5 Hz, 1H), 7.17-7.20 (m, 2H), 7.08 (dd, J = 8.5 and 1.4 Hz, 1H), 6.55 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 3.86 (s, 3H), 3.14-3.18 (m, 1H), 2.91 (s, 6H), 1.75-1.99 (m, 7H), 1.48-1.60 (m, 3H); m/z 484 (M + H)+.

中間体７

７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−６−カルボン酸、１３−シクロヘキシル−１０−［［［（ジメチルアミノ）スルホニル］アミノ］カルボニル］−３−メトキシ−、メチルエステル
３−シクロヘキシル−Ｎ−（Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル）−２−（２−ホルミル−４−メトキシフェニル）−１Ｈ−インドール−６−カルボキサミド（４.８ｇ、０.０１ｍｏｌ）、２−（ジメトキシホスホリル）アクリル酸メチル（９.７ｇ、０.０２ｍｏｌ）および炭酸セシウム（７.１ｇ、０.０２ｍｏｌ）を混合したＤＭＦ溶液（２８ｍＬ）を、油浴温度の５５℃で２０時間攪拌した。混合物を氷水に注ぎ、希ＨＣｌで酸性化して、粗生成物を沈殿させた。固形物を回収し、乾燥し、酢酸エチルおよび塩化メチレン（１：１０）溶液（２％酢酸を含む）を用いてＳｉＯ_２（１１０ｇ）でフラッシュクロマトグラフした。同種のフラクションを合わせて、蒸発させ、表題化合物を淡黄色の固形物として得た（３.９ｇ、収率７１％）。MS: 552 (M=H+).

７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−６−カルボン酸、１３−シクロヘキシル−１０−［［［（ジメチルアミノ）スルホニル］アミノ］カルボニル］−３−メトキシ−、メチルエステルを製造する別の手順を以下で提供する。

１１−シクロヘキシル−Ｎ−［（ジメチルアミノ）スルホニル］−６−ヒドロキシ−８−メトキシ−６Ｈ−イソインドロ［２，１−ａ］インドール−３−カルボキサミド（環状ヘミアミナール）（６３.０ｇ、１３０ｍｍｏｌ）、２−（ジメトキシホスホリル）アクリル酸メチル（６０ｇ、２６１ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（１０６ｇ、３２６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（４００ｍＬ）溶液を、６０℃（浴温度）で４.５時間加熱した。さらに、２−（ジメトキシホスホリル）アクリル酸メチル（１５ｇ、６５ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（２１.２ｇ、６５ｍｍｏｌ）を加え、反応液を６０℃で終夜加熱し、次いで室温まで冷却した。その攪拌した反応混合液をＨ_２Ｏ（１Ｌ）で希釈し、ゆっくりＨＣｌ水（１Ｎ、８００ｍＬ）で中性化し、３時間攪拌し、次いで沈殿物を濾過により回収した。固形物をＥｔ_２Ｏ（８００ｍＬ）でトリチュレートし、乾燥し、メチル７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−６−カルボン酸、１３−シクロヘキシル−１０−［［［（ジメチルアミノ）スルホニル］アミノ］カルボニル］−３−メトキシ−、メチルエステルを黄色の固形物として得た（７０.２ｇ、１２７ｍｍｏｌ、９８％）。さらなる精製をせずにそれを用いた。1HNMR (300 MHz, CDCl₃) δ 8.67 (s, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.86 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.50 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.08 (dd, J = 2.6, 8.8 Hz, 1H), 6.98 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 5.75 - 5.51 (m, 1H), 4.29 - 4.01 (m, 1H), 3.89 (s, 3H), 3.82 (s, 3H), 3.05 (s, 6H), 2.87 - 2.73 (m, 1H), 2.11 - 1.12 (m, 10H). LCMS:m/e 550 (M-H)^-、保持時間３.２１分、カラムＡ、４分グラジエント。

中間体８

シクロプロパ［ｄ］インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−１ａ（２Ｈ）−カルボン酸、８−シクロヘキシル−５−［［［（ジメチルアミノ）スルホニル］アミノ］カルボニル］−１，１２ｂ−ジヒドロ−１１−メトキシ−、メチルエステル、（＋／−）−
丸底フラスコ中で、ＤＭＳＯ（５ｍＬ）を、トリメチルスルホキソニウムヨウ化物（１９９ｍｇ、０.９０６ｍｍｏｌ）およびＮａＨ（６０％油分散中に３８ｍｇ、０.９５３ｍｍｏｌ）の混合物に加えた。反応混合物を室温で０.５時間攪拌した。７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−６−カルボン酸、１３−シクロヘキシル−１０−［［［（ジメチルアミノ）スルホニル］アミノ］カルボニル］−３−（メトキシ）−、メチルエステル（１２５ｍｇ、０.２２７ｍｍｏｌ）を次いで加え、反応混合物を室温で３時間攪拌し、次いで５０℃でさらに３時間攪拌した。次いで、反応液を水でクエンチし、ＨＣｌ（１Ｎ）溶液で酸性化した。次いで、粗生成物を淡黄色の固形物として沈殿させ、それを濾過により回収し、空気乾燥した（１０６ｍｇ、収率８３％）。次いで、６ｍｇのこの物質をＰｒｅｐＨＰＬＣにより精製し、表題化合物を淡黄色の固形物として得た（１.８ｍｇ）。MS m/z 566(MH+)、保持時間：３.８５０分。¹H NMR (500 MHz, MeOD) δ ppm 0.28 (m, 0.36 H) 1.19 - 2.20 (m, 11.64 H) 2.70 - 3.02 (m, 2 H) 3.03 (s, 2.16 H) 3.05 (s, 3.84 H) 3.49 (d, J=15.26 Hz, 0.64 H) 3.54 (s, 1.92 H) 3.83 (s, 1.08 H) 3.91 (s, 3 H) 4.08 (d, J=15.26 Hz, 0.36 H) 5.29 (d, J=15.26 Hz, 0.36 H) 5.50 (d, J=14.95 Hz, 0.64 H) 6.98 - 7.06 (m, 1 H) 7.16 (d, J=2.44 Hz, 0.36 H) 7.23 (d, J=2.44 Hz, 0.64 H) 7.30 (d, J=8.55 Hz, 0.64 H) 7.34 (d, J=8.55 Hz, 0.36 H) 7.56 (dd, J=8.55, 1.53 Hz, 0.64 H) 7.63 (dd, J=8.55, 1.53 Hz, 0.36 H) 7.88 (d, J=8.55 Hz, 0.64 H) 7.91 (d, J=8.55 Hz, 0.36 H) 8.12 (s, 0.36 H) 8.33 (d, J=1.53 Hz, 0.64 H).

表題化合物を製造する別の手順を以下で提供する。

機械的攪拌機、Ｎ_２注入口および温度計を備えており、かつ加熱し乾燥した４首丸底フラスコ（１Ｌ）に、Ｎ_２下で、水素化ナトリウム（９５％）（３.０９ｇ、１２９.２ｍｍｏｌ）および乾燥ＤＭＦ（２００ｍＬ）を満たした。勢いよく攪拌しながら、トリメチルスルホキソニウムヨウ化物（３２.５ｇ、１４７.３ｍｍｏｌ）を少量ずつ加え、その間、温度は３０℃に上昇した。攪拌して３０分間後、７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−６−カルボン酸、１３−シクロヘキシル−１０−［［［（ジメチルアミノ）スルホニル］アミノ］カルボニル］−３−（メトキシ）−、メチルエステル（３３.８ｇ、６１.３ｍｍｏｌ）の乾燥ＤＭＦ溶液（７０ｍＬ）をすばやく加えた。反応混合物を３０℃以下で３０分間攪拌し、次いで氷冷ＨＣｌ（１Ｎ、１３０ｍＬ）のＨ_２Ｏ溶液（２Ｌ）に少量ずつ注いだ。生じた懸濁液を機械的に１時間攪拌した後、沈殿物を濾過し、濾過ケーキをＨ_２Ｏ（１００ｍＬ）で洗浄した。濾過ケーキを、ＥｔＯＡｃおよびＨＣｌ（０.５Ｎ、１：１、４Ｌ）で分液処理した。有機相を分離し、Ｈ_２Ｏ（１Ｌ）および食塩水（１Ｌ）で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）中に溶解し、その溶液をシリカゲルパッド（３００ｇのヘキサン溶液中）に通じて濾過し、５０％ＥｔＯＡｃのヘキサン溶液中（５Ｌ）ですすいだ。濾液を減圧下で濃縮し、わずかに黄色い固形物を得て、それを５０℃〜０℃、１０％ＥｔＯＡｃのＴＢＭＥ溶液（２２０ｍＬ）でトリチュレートし、シクロプロパ［ｄ］インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−１ａ（２Ｈ）−カルボン酸、８−シクロヘキシル−５−［［［（ジメチルアミノ）スルホニル］アミノ］カルボニル］−１，１２ｂ−ジヒドロ−１１−メトキシ−、メチルエステル、（＋／−）−を白色の固形物として得た（２６.１ｇ、収率７５％）。ＨＰＬＣ純度、１００％。¹H NMR (DMSO-d₆, 300 MHz) δ 11.61 (s, 1H), 8.47 (s, 0.5H), 8.25 (s, 0.5H), 7.81-7.88 (m, 1H), 7.57-7.63 (m, 1H), 7.23-7.29 (m, 2H), 7.01-7.07 (m, 1H), 5.43 (d, J = 15.0 Hz, 0.5H), 5.22 (d, J = 15 Hz, 0.5H), 4.04 (dd, J = 15.4 および 6.6 Hz, 0.5H), 3.83 (s, 3H), 3.75 (s, 1H), 3.08-3.47 (m, 0.5H), 3.29 (s, 3H), 2.73-2.92 (m, 8H), 1.11-1.99 (m, 10.5H), 0.20 (m, 0.5H); m/z 566 (M + H)+.

中間体９

シクロプロパ［ｄ］インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−１ａ（２Ｈ）−カルボン酸、８−シクロヘキシル−５−［［［（ジメチルアミノ）スルホニル］アミノ］カルボニル］−１，１２ｂ−ジヒドロ−１１−メトキシ−、メチルエステル、（−）−
（＋／−）シクロプロパ［ｄ］インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−１ａ（２Ｈ）−カルボン酸、８−シクロヘキシル−５−［［［（ジメチルアミノ）スルホニル］アミノ］カルボニル］−１，１２ｂ−ジヒドロ−１１−メトキシ−メチルエステルの試料を、ＥｔＯＨ／ＣＨ_３ＣＮ（１／１）＋０.５％ＤＥＡ（５０ｍｇ／ｍｌの濃度）中に溶解した。ＤＥＡ添加によって保証されるのは、注入過程の間、化合物が溶液中にとどまっていることである。次いで、以下に示す条件下で、この溶液をＴｈａｒＳＦＣ−３５０プレパラティブＳＦＣに注入した。

ＴｈａｒＳＦＣ−３５０のプレパラティブ条件：
カラム：ＣｈｉｒａｌｃｅｌＯＪ−Ｈ５×２５ｃｍ；
移動相：２５％ＭｅＯＨ／ＣＨ_３ＣＮ（１／１）のＣＯ_２中；
気圧（バール）：１００；
流速（ｍｌ／分）：２４０；
溶液濃度（ｍｇ／ｍｌ）：５０；
注入量（ｍｌ）：４.５〜５；
サイクル時間（分／注入）：６.５〜７；
温度（℃）：４５；
スループット（ｇ／時間）：〜２；
検出器波長（ｎｍ）：２５４。

ラセミ体の出発物質（３７１.４ｇ）から、目的の第２溶離（−）異性体を得た（総量で１７７.３ｇ）。それは〜１ミリ当量のジエチルアミンを含んでいた。この物質を以下の手順を用いて精製した。ジクロロメタン（８００ｍＬ）中に溶解した混合物（２４.７ｇ）を、０.５ＮのＨＣｌ（１×４００ｍＬ、１×２４０ｍＬ）、Ｈ_２Ｏ（２×２４０ｍＬ）、および食塩水（２×２４０ｍＬ）で連続的に洗浄した。次いで、有機層を乾燥し（無水Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、蒸発させ、２２.３３ｇの（シクロプロパ［ｄ］インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−１ａ（２Ｈ）−カルボン酸、８−シクロヘキシル−５−［［［（ジメチルアミノ）スルホニル］アミノ］カルボニル］−１，１２ｂ−ジヒドロ−１１−メトキシ−、メチルエステル、（−）−を黄色の固形物として得た（回収率９２％）。ＨＰＬＣ^１＞９９％（Ｒｔ２.３８分）；LC/MS (ES+) 566.51 (M+H, 100)；［α］_D ²⁵ ^C - 194.64 ^o (c 1.03, MeOH). 分析：Ｃ_３０Ｈ_３５Ｎ_３Ｏ_６Ｓ・０.３３Ｈ_２Ｏの計算値；Ｃ、６３.０４；Ｈ、６.２９；Ｎ、７.３５；Ｓ、５.６１；Ｈ_２Ｏ、１.０４。実験値：Ｃ、６３.０７；Ｈ、６.０１；Ｎ、７.２４；Ｓ、５.５８；Ｈ_２Ｏ、１.０３。ＮＭＲはＥｔ_２ＮＨが存在しないことを示した。この物質のＥＥは＞９９％であることが、以下の分析的ＨＰＬＣ手順によってわかった。

ＴｈａｒａｎａｌｙｔｉｃａｌＳＦＣによる、ｅｅ決定に関する分析的条件。
分析的カラム：ＣｈｉｒａｌｃｅｌＯＪ（.４６×２５ｃｍ、１０μｌ）；
ＢＰＲ気圧：１００バール；
温度：３５℃；
流速：３.０ｍｌ／分；
移動相：１５％ＭｅＯＨ／ＣＨ_３ＣＮ（１／１）のＣＯ_２中；
検出器波長：２５４ｎｍ；
保持時間（分）：４、６.５。

中間体１０

シクロプロパ［ｄ］インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−１ａ（２Ｈ）−カルボン酸、８−シクロヘキシル−５−［［［（ジメチルアミノ）スルホニル］アミノ］カルボニル］−１，１２ｂ−ジヒドロ−１１−メトキシ−、（−）−
（−）シクロプロパ［ｄ］インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−１ａ（２Ｈ）−カルボン酸、８−シクロヘキシル−５−［［［（ジメチルアミノ）スルホニル］アミノ］カルボニル］−１，１２ｂ−ジヒドロ−１１−メトキシ−、メチルエステル（２２.３３ｇ、３９.５ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ溶液（３００ｍＬ）に、１ＮのＮａＯＨ（１２０ｍＬ）をゆっくり２０分かけて加え、その間、反応温度＜３０℃に維持した。混合物を室温、Ｎ_２下で１８時間攪拌した。ＨＰＬＣは反応が完了したのを示した。反応溶液にＨＣｌ（１Ｎ、１３０ｍＬ）を加えた。添加の完了後、反応混合物は約ｐＨ２だった。反応混合物中のメタノールを蒸発させた。混合物に水（３００ｍＬ）を加え、次いでＣＨ_２Ｃｌ_２（１×６００ｍＬ、１×２００ｍＬ）で抽出した。抽出物を合わせて、Ｈ_２Ｏ（２×３００ｍＬ）および食塩水（２×３００ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、蒸発させ、表題化合物を黄色の固形物として得た（２０.８２ｇ、収率９６％）。ＨＰＬＣ条件は、カラム：ＰｈｅｎｏｍｅｎｏｅｘＳｙｎｅｒｇｉＰｏｌａｒ−ＲＰ４ μｍ４.６×５０ｍｍ；
ＵＶ：２２０ｎｍ；
グラジエント時間：４分；
流速：４ｍＬ／分、７５〜１００％Ｂ；
溶媒Ａ：１０％ＭｅＯＨ／９０％Ｈ_２Ｏと一緒に０.２％Ｈ_３ＰＯ_４、
溶媒Ｂ：９０％ＭｅＯＨ／１０％Ｈ_２Ｏと一緒に０.２％Ｈ_３ＰＯ_４。
ＨＰＬＣ＞９９％（Ｒｔ１.８０分）。LC/MS (ES+) 552.25 (M+H, 100); [α]_D ²⁵ ^C - 166.99 ° (c 1.00, MeOH). ＧＣ分析：ＣＨ_２Ｃｌ_２４.９４％； C₂₉H₃₃N₃O₆S・0.16H₂O・0.35CH₂Cl₂の分析：計算値は: C, 60.37; H, 5.87; N, 7.20; S, 5.49; H₂O, 0.49; CH₂Cl₂, 5.02. 実験値： C, 59.95; H, 5.89; N, 7.03; S, 5.38; H₂O, 0.47; CH₂Cl₂, 4.94.

中間体１１

シクロプロパ［ｄ］インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−１ａ（２Ｈ）−カルボン酸、８−シクロヘキシル−５−［［［（ジメチルアミノ）スルホニル］アミノ］カルボニル］−１，１２ｂ−ジヒドロ−１１−メトキシ−、（＋／−）−
（＋／−）シクロプロパ［ｄ］インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−１ａ（２Ｈ）−カルボン酸、８−シクロヘキシル−５−［［［（ジメチルアミノ）スルホニル］アミノ］カルボニル］−１，１２ｂ−ジヒドロ−１１−メトキシ−、メチルエステル（１００ｍｇ、０.１７７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ／メタノール混合溶液（２.０ｍＬ／２.０ｍＬ）に、２ＮのＮａＯＨ溶液（１.０ｍＬ）を加えた。反応混合物を、９０℃のマイクロ波条件下で５分間加熱した。次いでそれを濃縮し、ＨＣｌ（１Ｎ）溶液で酸性化し、酢酸エチル（２×２０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせて、乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、濃縮した。残渣をプレパラティブＨＰＬＣで精製し、目的生成物を淡黄色の固形物として得た（５９ｍｇ、収率６０％）。ＭＳｍ／ｚ５５２（ＭＨ＋）、保持時間：３.８５０分。¹H NMR (300 MHz, MeOD) δ ppm 0.25 (m, 0.38 H) 1.14 - 2.22 (m, 11.62 H) 2.69 - 2.98 (m, 2 H) 3.02 (s, 2.28 H) 3.02 (s, 3.72 H) 3.41 (d, J=15.00 Hz, 0.62 H) 3.88 (s, 3 H) 4.01 (d, J=15.00 Hz, 0.38 H) 5.26 (d, J=15.00 Hz, 0.38 H) 5.45 (d, J=14.64 Hz, 0.62 H) 6.94 - 7.02 (m, 1 H) 7.13 (d, J=2.56 Hz, 0.38 H) 7.21 (d, J=2.20 Hz, 0.62 H) 7.26 (d, J=8.42 Hz, 0.62 H) 7.30 (d, J=8.78 Hz, 0.38 H) 7.53 (dd, J=8.42, 1.46 Hz, 0.62 H) 7.61 (dd, J=8.60, 1.65 Hz, 0.38 H) 7.85 (d, J=8.42 Hz, 0.62 H) 7.89 (d, J=8.42 Hz, 0.38 H) 8.10 (s, 0.38 H) 8.28 (d, J=1.46 Hz, 0.62 H).

中間体１２

シクロプロパ［ｄ］インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−１ａ，５（２Ｈ）−ジカルボキサミド、８−シクロヘキシル−Ｎ^５−［（ジメチルアミノ）スルホニル］−１，１２ｂ−ジヒドロ−Ｎ^１ａ−［（２Ｒ，３Ｓ）−３−ヒドロキシ−４，７，７−トリメチルビシクロ［２.２.１］ヘプタ−２−イル］−１１−メトキシ−、（１ａＲ）−［部分構造（partial）］−
ＴＢＴＵ（４３７ｍｇ、１.３６ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０.９５ｍＬ、５.４３６ｍｍｏｌ）を、（＋／−）シクロプロパ［ｄ］インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−１ａ（２Ｈ）−カルボン酸、８−シクロヘキシル−５−［［［（ジメチルアミノ）スルホニル］アミノ］カルボニル］−１，１２ｂ−ジヒドロ−１１−メトキシ−（５００ｍｇ、０.９０６ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ溶液（２０.０ｍＬ）に加えた。反応混合物を室温で１５分間攪拌し、次いで（２Ｓ，３Ｒ）−３−アミノ−１，７，７−トリメチルビシクロ［２.２.１］ヘプタン−２−オール（２８０ｍｇ、１.３６ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で終夜攪拌した。反応混合物を水でクエンチし、ＨＣｌ（１Ｎ）溶液で酸性化した。茶色の固形物分離し、それを濾過により回収した。次いで、この物質を以下の条件下、プレパラティブＨＰＬＣにより断片化した。
カラム：ＷａｔｅｒｓＳｕｎｆｉｒｅ１９ｍｍ×１００ｍｍ；
溶媒Ａ：１０％ＣＨ_３ＣＮ−９０％Ｈ_２Ｏ−０.１％ＴＦＡ；
溶媒Ｂ：９０％ＣＨ_３ＣＮ−１０％Ｈ_２Ｏ−０.１％ＴＦＡ；
プログラム：開始は６５％溶媒Ｂ、最初の保持時間は５分間、次いで３０分内に流速２５ｍＬ／分で徐々に増加して９０％溶媒Ｂ。負荷：５０〜６０ｍｇ／ラン。

シクロプロパ［ｄ］インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−１ａ，５（２Ｈ）−ジカルボキサミド、８−シクロヘキシル−Ｎ^５−［（ジメチルアミノ）スルホニル］−１，１２ｂ−ジヒドロ−Ｎ^１ａ−［（２Ｒ，３Ｓ）−３−ヒドロキシ−４，７，７−トリメチルビシクロ［２.２.１］ヘプタ−２−イル］−１１−メトキシ−、（１ａＲ）−［部分構造］−は、シクロプロパ［ｄ］インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−１ａ，５（２Ｈ）−ジカルボキサミド、８−シクロヘキシル−Ｎ^５−［（ジメチルアミノ）スルホニル］−１，１２ｂ−ジヒドロ−Ｎ^１ａ−［（２Ｒ，３Ｓ）−３−ヒドロキシ−４，７，７−トリメチルビシクロ［２.２.１］ヘプタ−２−イル］−１１−メトキシ−、（１ａＳ）−［部分構造］−の前に、上記のＨＰＬＣ条件下で溶離する。生成物を淡黄色の固形物として得た（２３０ｍｇ、収率３６％）。ＭＳｍ／７０３（ＭＨ＋）、保持時間：３.９３６分。¹H NMR (500 MHz, MeOD) δ ppm 0.14 - 0.24 (m, 2.64 H) 0.51 (s, 2.46 H) 0.72 - 2.21 (m, 20.9 H) 2.49 (m, 0.18 H) 2.62 (m, 0.82 H) 2.85 (m, 0.18 H) 2.96 (m, 0.82 H) 3.03 (s, 6 H) 3.39 (m, 0.82 H) 3.49 - 3.58 (m, 1.64 H) 3.71 - 3.80 (m, 0.36 H) 3.90 (s, 3 H) 4.17 (d, J=14.65 Hz, 0.18 H) 5.06 (d, J=14.65 Hz, 0.18 H) 5.37 (d, J=14.95 Hz, 0.82 H) 6.73 (d, J=5.49 Hz, 0.82 H) 6.98 - 7.05 (m, 1 H) 7.08 (d, J=4.58 Hz, 0.18 H) 7.10 (d, J=2.44 Hz, 0.18 H) 7.21 (d, J=2.44 Hz, 0.82 H) 7.31 (d, J=8.55 Hz, 0.82 H) 7.34 (d, J=8.55 Hz, 0.18 H) 7.59 - 7.64 (m, 1 H) 7.87 - 7.93 (m, 1 H) 7.99 (s, 0.18 H) 8.09 (d, J=1.22 Hz, 0.82 H).

中間体１３

シクロプロパ［ｄ］インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−１ａ，５（２Ｈ）−ジカルボキサミド、８−シクロヘキシル−Ｎ^５−［（ジメチルアミノ）スルホニル］−１，１２ｂ−ジヒドロ−Ｎ^１ａ−［（２Ｒ，３Ｓ）−３−ヒドロキシ−４，７，７−トリメチルビシクロ［２.２.１］ヘプタ−２−イル］−１１−メトキシ−、（１ａＳ）−［部分構造］−
ＴＢＴＵ（４３７ｍｇ、１.３６ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０.９５ｍＬ、５.４３６ｍｍｏｌ）を、（＋／−）シクロプロパ［ｄ］インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−１ａ（２Ｈ）−カルボン酸、８−シクロヘキシル−５−［［［（ジメチルアミノ）スルホニル］アミノ］カルボニル］−１，１２ｂ−ジヒドロ−１１−メトキシ−（５００ｍｇ、０.９０６ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ溶液（２０.０ｍＬ）に加えた。反応混合物を室温で１５分間攪拌した。次いで、（２Ｓ，３Ｒ）−３−アミノ−１，７，７−トリメチルビシクロ［２.２.１］ヘプタン−２−オール（２８０ｍｇ、１.３６ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で終夜攪拌した。反応混合物を水でクエンチし、次いでＨＣｌ（１Ｎ）溶液で酸性化した。茶色の固形物を分離し、それを濾過により回収した。次いで、この物質を以下の条件下でプレパラティブＨＰＬＣにより断片化した。
カラム：ＷａｔｅｒｓＳｕｎｆｉｒｅ１９ｍｍ×１００ｍｍ；
溶媒Ａ：１０％ＣＨ_３ＣＮ−９０％Ｈ_２Ｏ−０.１％ＴＦＡ；
溶媒Ｂ：９０％ＣＨ_３ＣＮ−１０％Ｈ_２Ｏ−０.１％ＴＦＡ；
プログラム：開始は６５％溶媒Ｂ、最初の保持時間は５分間、次いで３０分に、流速２５ｍＬ／分で徐々に増して９０％溶媒Ｂ。負荷：５０−６０ｍｇ／ラン。

シクロプロパ［ｄ］インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−１ａ，５（２Ｈ）−ジカルボキサミド、８−シクロヘキシル−Ｎ^５−［（ジメチルアミノ）スルホニル］−１，１２ｂ−ジヒドロ−Ｎ^１ａ−［（２Ｒ，３Ｓ）−３−ヒドロキシ−４，７，７−トリメチルビシクロ［２.２.１］ヘプタ−２−イル］−１１−メトキシ−、（１ａＳ）−［部分構造］−は、上記のＨＰＬＣ条件下で、シクロプロパ［ｄ］インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−１ａ，５（２Ｈ）−ジカルボキサミド、８−シクロヘキシル−Ｎ^５−［（ジメチルアミノ）スルホニル］−１，１２ｂ−ジヒドロ−Ｎ^１ａ−［（２Ｒ，３Ｓ）−３−ヒドロキシ−４，７，７−トリメチルビシクロ［２.２.１］ヘプタ−２−イル］−１１−メトキシ−、（１ａＲ）−［部分構造］−の後に溶離する。生成物を淡黄色の固形物として得た（２１５ｍｇ、収率３４％）。ＭＳｍ／７０３（ＭＨ＋）、保持時間：４.０３８分。¹H NMR (500 MHz, MeOD) δ ppm 0.20 (m, 0.38 H) 0.75 (s, 1.86 H) 0.76 (s, 1.86 H) 0.84 (s, 1.86 H) 0.85 (s, 1.14 H) 0.89 - 2.18 (m, 18.9 H) 2.52 (m, 0.38 H) 2.70 (m, 0.62 H) 2.85 (m, 0.38 H) 2.97 (m, 0.62 H) 3.03 (s, 2.28 H) 3.04 (s, 3.72 H) 3.33 - 3.39 (m, 0.62 H) 3.43 - 3.51 (m, 1.24 H) 3.73 - 3.77 (m, 0.38 H) 3.78 - 3.84 (m, 0.38 H) 3.90 (s, 1.86 H) 3.90 (s, 1.14 H) 4.14 (d, J=14.65 Hz, 0.38 H) 5.11 (d, J=14.65 Hz, 0.38 H) 5.44 (d, J=15.26 Hz, 0.62 H) 6.68 (d, J=4.88 Hz, 0.62 H) 6.96 - 7.03 (m, 1 H) 7.07 (d, J=5.19 Hz, 0.38 H) 7.12 (d, J=2.44 Hz, 0.38 H) 7.23 (d, J=2.14 Hz, 0.62 H) 7.27 (d, J=8.54 Hz, 0.62 H) 7.33 (d, J=8.54 Hz, 0.38 H) 7.55 (dd, J=8.39, 1.68 Hz, 0.62 H) 7.62 (dd, J=8.55, 1.53 Hz, 0.38 H) 7.87 (d, J=8.54 Hz, 0.62 H) 7.91 (d, J=8.55 Hz, 0.38 H) 8.08 (d, J=1.22 Hz, 0.38 H) 8.10 (d, J=1.22 Hz, 0.62 H).

中間体１４

シクロプロパ［ｄ］インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−１ａ（２Ｈ）−カルボン酸、８−シクロヘキシル−５−［［［（ジメチルアミノ）スルホニル］アミノ］カルボニル］−１，１２ｂ−ジヒドロ−１１−メトキシ−、（−）−
１０ＮのＮａＯＨ（２.０ｍＬ、２０ｍｍｏｌ）溶液および水（４ｍＬ）を、シクロプロパ［ｄ］インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−１ａ，５（２Ｈ）−ジカルボキサミド、８−シクロヘキシル−Ｎ^５−［（ジメチルアミノ）スルホニル］−１，１２ｂ−ジヒドロ−Ｎ^１ａ−［（２Ｒ，３Ｓ）−３−ヒドロキシ−４，７，７−トリメチルビシクロ［２.２.１］ヘプタ−２−イル］−１１−メトキシ−、（１ａＲ）−［部分構造］−（１６０ｍｇ、０.２２８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ／ＭｅＯＨ溶液（７ｍＬ／７ｍＬ）に加えた。反応混合物を、１２０℃のマイクロ波条件下で１時間加熱した。次いで、それを濃縮し、濃ＨＣｌ溶液で酸性化し、酢酸エチルで２回（２×３０ｍＬ）抽出した。有機層を合わせて、乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、減圧下で濃縮し、橙色の油状物を得た。次いで、粗生成物をＰｒｅｐ．ＨＰＬＣカラムで精製し、淡黄色の固形物として生成物を得た（８０ｍｇ、収率６４％）。平均比旋光度−１３０.８５°；溶媒ＭｅＯＨ；波長５８９ｎｍ；５０ｃｍセル。ＭＳｍ／５５２（ＭＨ＋）、保持時間：３.７６０分。¹H NMR (500 MHz, MeOD) δ ppm 0.27 (m, 0.38 H) 1.14 - 2.22 (m, 11.62 H) 2.76 (m, 0.38 H) 2.80 - 2.92 (m, 1 H) 2.92 - 3.09 (m, 6.62 H) 3.45 (d, J=14.95 Hz, 0.62 H) 3.90 (s, 1.86 H) 3.91 (s, 1.14 H) 4.04 (d, J=15.26 Hz, 0.38 H) 5.28 (d, J=15.26 Hz, 0.38 H) 5.47 (d, J=15.26 Hz, 0.62 H) 6.95 - 7.05 (m, 1 H) 7.15 (d, J=2.75 Hz, 0.38 H) 7.23 (d, J=1.83 Hz, 0.62 H) 7.28 (d, J=8.55 Hz, 0.62 H) 7.33 (d, J=8.54 Hz, 0.38 H) 7.54 (dd, J=8.39, 1.68 Hz, 0.62 H) 7.63 (dd, J=8.55, 1.53 Hz, 0.38 H) 7.86 (d, J=8.55 Hz, 0.62 H) 7.91 (d, J=8.55 Hz, 0.38 H) 8.11 (d, J=1.22 Hz, 0.62 H) 8.29 (d, J=1.22 Hz, 0.38 H).

中間体１５

シクロプロパ［ｄ］インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−１ａ（２Ｈ）−カルボン酸、８−シクロヘキシル−５−［［［（ジメチルアミノ）スルホニル］アミノ］カルボニル］−１，１２ｂ−ジヒドロ−１１−メトキシ−、（+）−
１０ＮのＮａＯＨ（１.８ｍＬ、１８ｍｍｏｌ）溶液および水（４ｍＬ）を、シクロプロパ［ｄ］インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−１ａ，５（２Ｈ）−ジカルボキサミド、８−シクロヘキシル−Ｎ^５−［（ジメチルアミノ）スルホニル］−１，１２ｂ−ジヒドロ−Ｎ^１ａ−［（２Ｒ，３Ｓ）−３−ヒドロキシ−４，７，７−トリメチルビシクロ［２.２.１］ヘプタ−２−イル］−１１−メトキシ−、（１ａＳ）−［部分構造］−（１３０ｍｇ、０.１８５ｍｍｏｌ）のｂＴＨＦ／ＭｅＯＨ溶液（７ｍＬ／７ｍＬ）に加えた。反応混合物を、１２０℃のマイクロ波条件下で１時間加熱した。それを濃縮し、濃ＨＣｌ溶液で酸性化し、酢酸エチルで２回（２×３０ｍＬ）抽出した。有機層を合わせて、乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、減圧下で濃縮し、橙色の油状物を得た。次いで、粗生成物をＰｒｅｐ．ＨＰＬＣカラムで精製し、生成物を淡黄色の固形物として得た（６８ｍｇ、収率６７％）。平均比旋光度＋１７４.７３°；溶媒ＭｅＯＨ；波長５８９ｎｍ；５０ｃｍセルＭＳｍ／５５２（ＭＨ＋）、保持時間：３.７７３分。¹H NMR (500 MHz, MeOD) δ ppm 0.27 (m, 0.38 H) 1.14 - 2.22 (m, 11.62 H) 2.76 (m, 0.38 H) 2.80 - 2.92 (m, 1 H) 2.92 - 3.09 (m, 6.62 H) 3.45 (d, J=14.95 Hz, 0.62 H) 3.90 (s, 1.86 H) 3.91 (s, 1.14 H) 4.04 (d, J=15.26 Hz, 0.38 H) 5.28 (d, J=15.26 Hz, 0.38 H) 5.47 (d, J=15.26 Hz, 0.62 H) 6.95 - 7.05 (m, 1 H) 7.15 (d, J=2.75 Hz, 0.38 H) 7.23 (d, J=1.83 Hz, 0.62 H) 7.28 (d, J=8.55 Hz, 0.62 H) 7.33 (d, J=8.54 Hz, 0.38 H) 7.54 (dd, J=8.39, 1.68 Hz, 0.62 H) 7.63 (dd, J=8.55, 1.53 Hz, 0.38 H) 7.86 (d, J=8.55 Hz, 0.62 H) 7.91 (d, J=8.55 Hz, 0.38 H) 8.11 (d, J=1.22 Hz, 0.62 H) 8.29 (d, J=1.22 Hz, 0.38 H).

中間体１６

１Ｈ−インドール−６−カルボン酸、２−ブロモ−３−シクロヘキシル−、１，１−ジメチルエチルエステル
機械的に攪拌した２−ブロモ−３−シクロヘキシル−１Ｈ−インドール−６−カルボン酸（８０ｇ、０.２４ｍ）の乾燥二塩化メチレン（１.２Ｌ）溶液およびＴＨＦ（１００ｍＬ）に、活性化モレキュラ・シーブス（４A、８０ｇ）および炭酸銀（２７５ｇ、０.９９ｍ）を加えた。反応混合物を０℃に冷却し、ｔ−ブチルブロミド（１４２ｇ、１.０４ｍ）を滴下して加えた。混合物を室温で終夜攪拌し、ＴＬＣ［ヘキサン−酢酸エチル８０：２０、Ｒｆ（生成物）＝０.７］でモニターした。ブロモ酸が少しでも変換されずに残っている場合、１０％炭酸銀をさらに加え、攪拌をさらに２〜４時間続けた。完了後、反応混合物をセライトの薄いベッドに通じて濾過した。濾液を二塩化メチレン（５００ｍＬ）で洗浄した。濾液を合わせて、減圧下で濃縮し、そして粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（２３０〜４００メッシュ、酢酸エチルの０〜２％ｐｅｔエーテル中グラジエントで溶離）で精製して得た。同種のフラクションを合わせて、減圧下で蒸発させ、表題化合物を得た（８０ｇ、８５％）。ＨＰＬＣ：９０.１％（ＲＴ＝６.５６分）、カラム：Ｃ１８ＢＤＳ、（５０×４.６ｍｍ）、移動相：０.１％ＴＦＡ水のグラジエント：ＡＣＮ（３０→１００→３０）、流速：０.８ｍＬ／分；
ＬＣＭＳ：９９.８％（ＲＴ＝４.４４分）、カラム：Ｇｅｎｅｉｓ、Ｃ１８５０×４.６ｍｍ、移動相：０.１％ギ酸水のグラジエント：ＡＣＮ（７０→９５→７０）、流速：０.８ｍＬ／分；Ｍ−１＝３７６.５；
¹H NMR CDCl₃ (400 MHz) δ 1.37 - 1.40 (m, 3H, cyc.ヘキシル), 1.62 (s, 9H, t-Bu), 1.80 - 1.94 (各々２セットの m, 3H, & 4H, cyc.ヘキシル部分), 2.81 (m, 1H, CH cyc.ヘキシル − ベンジル性）, 7.70 - 7.75 (m, 2H, インドール−H4&5), 8.04 (s, 1H, インドール-H7), 8.52 (s, 1H, インドール-NH).

中間体１７

１Ｈ−インドール−６−カルボン酸、３−シクロヘキシル−２−（２−ホルミル−４−メトキシフェニル）−、１，１−ジメチルエチルエステル
ｔｅｒｔ−ブチル２−ブロモ−３−シクロヘキシル−１Ｈ−インドール−６−カルボキシレート（７２ｇ、０.１９ｍ）を、１：１で混合したトルエンおよびエタノール（７２０ｍＬ）中に溶解し、脱気した。次いで、ＬｉＣｌ（２３.９ｇ、０.５１ｍ）を加え、続いて、炭酸ナトリウム（７２０ｍＬ、１.０Ｍ溶液で別々に脱気）およびPd−テトラキス（１３.１ｇ、０.０１１ｍ）を加えた。０.２５時間攪拌した後、２−ホルミル−４−メトキシフェニルボロン酸（４１.１ｇ、０.２２ｍ）を加え、反応混合物を８５℃で４時間加熱した。次いで、反応液をＴＬＣでモニターした［ヘキサン−酢酸エチル８０：２０、Ｒｆ（生成物）＝０.５５］。完了後、反応混合物を室温まで冷却し、水（１.０Ｌ）を加え、続いて、酢酸エチル（１.０Ｌ）を加えた。有機層を食塩水で洗浄し、乾燥し、減圧下で濃縮し、表題化合物を黄色の固形物として得た（７５ｇ、収率７４％）。ＨＰＬＣ：９９.７％（ＲＴ＝６.３０分）、カラム：Ｃ１８ＢＤＳ（４.６×５０ｍｍ）、ＳＣ−３０７、移動相：０.１％ＴＦＡ水のグラジエント：ＡＣＮ（３０→１００→３０）、流速：０.８ｍＬ／分；
ＬＣＭＳ：９８.０％（ＲＴ＝５.２８分）、カラム：Ｇｅｎｅｉｓ、Ｃ１８（５０×４.６ｍｍ）、移動相：０.１％ギ酸水のグラジエント：ＡＣＮ（７０→９５→７０）、流速：０.８ｍＬ／分；
Ｍ−１＝４３２.２；
¹H NMR (DMSO -d6) (400 MHz) δ 1.40 - 1.48 (m, 3H, cyc.ヘキシル), 1.57 (s, 9H, t-Bu), 1.84 - 1.90 (m, 7H, cyc.ヘキシル部分), 3.09 (m, 1H, CH cyc.ヘキシル − ベンジル性), 3.84 (s, 3H, OCH₃), 6.55 (d, J = 4 Hz, 1H, アリール H_2'), 7.06 (d, 1H, アリール H_3'), 7.08 (s, 1H, アリール H_6'), 7.23 (d, 1H, インドール-H₅), 7.53 (d, J = 8 Hz, 1H, インドール-H₄), 7.70 - 7.75 (m, 2H, NH + インドール-H₇), 8.06 (s, 1H, CHO).

中間体１８

７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−６，１０−ジカルボン酸、１３−シクロヘキシル−、１０−（１，１−ジメチルエチル）６−メチルエステル
ｔｅｒｔ−ブチル３−シクロヘキシル−２−（２−ホルミル−４−メトキシフェニル）−１Ｈ−インドール−６−カルボン酸（６２.５ｇ、０.１４４ｍ）を乾燥ＤＭＦ（１.２Ｌ）中に溶解し、機械で攪拌した。次いで、炭酸セシウム（８４ｇ、０.１７ｍ）および２−（ジメトキシホスホリル）アクリル酸メチル（６５〜７０％ＧＣ純粋、５６.２ｇ、０.１８ｍ）を加え、反応混合物を６５℃で４時間加熱し、反応液をＴＬＣでモニターした［ヘキサン−酢酸エチル８０：２０、Ｒｆ（生成物）＝０.７］。完了後、混合物を室温まで冷却し、次いで水（１.０Ｌ）でクエンチした。黄色の固形物が沈殿し、それを濾過により回収し、空気乾燥した。次いで、この物質をメタノール中でスラリーし、濾過し、減圧下で乾燥し、生成物を黄色の粉末として得た（７０ｇ、９０％）。ＨＰＬＣ：９９.１％（ＲＴ＝６.４５分）、
カラム：Ｃ１８ＢＤＳ（４.６×５０ｍｍ）、
移動相：０.１％ＴＦＡ水のグラジエント：ＡＣＮ（３０→１００→３０）、
流速：０.８ｍＬ／分；
ＬＣＭＳ：１００％（ＲＴ＝７.００分）、
カラム：Ｇｅｎｅｉｓ、Ｃ１８（５０×４.６ｍｍ）、
移動相：０.１％ギ酸水のグラジエント：ＡＣＮ（７０→９５→７０）、
流速：０.８ｍＬ／分；
Ｍ＋１＝５０２.２；
¹H NMR (CDCl₃) (400 MHz) δ 1.10 - 1.30 (m, 3H, cyc.ヘキシル), 1.64 (s, 9H, t-Bu), 1.77 - 2.07 (m, 7H, cyc.ヘキシル部分), 2.80 (m, 1H, CH cyc.ヘキシル - ベンジル性）, 3.84 (s, 3H, OCH₃), 3.93 (s, 3H, COOCH₃), 4.15 & 5.65 (2つのbr.ピーク,各々 1H , アリル性 CH₂), 6.95 (s, 1H, アリール H_6'), 7.01 (d, 1H, アリール H_2'), 7.53 (d, J = 8 Hz, 1H, アリール H_3'), 7.70 (d, J = 4 Hz, 1H, インドール-H₅), 7.84 (s + d, 2H, オレフィン性 H + インドール-H₄), 8.24 (s, 1H, インドール - H₇);
13C NMR (CDCl₃) (100.0 MHz) δ 166.92, 165.71, 158.96, 142.28, 136.47, 13.50, 134.61, 132.43, 132.01, 129.73, 124.78, 124.68, 120.33, 119.39, 119.04, 115.62, 115.05, 111.27, 80.27, 55.49, 52.50, 39.09, 36.81, 33.40, 28.38, 27.15, 26.28.

中間体１９

２−プロペン酸、２−（ジメトキシホスフィニル）−、メチルエステル
機械的攪拌機、冷却器、温度コントローラー、およびＮ_２注入口を備えた、四首丸底フラスコ（５Ｌ）に、パラホルムアルデヒド（４０.５ｇ、１.３５ｍｏｌ）、ＭｅＯＨ（２Ｌ）およびピペリジン（２ｍＬ）を満たした。反応混合物をＮ_２下で３時間、加熱還流した。５０℃に冷却後、２−（ジメトキシホスホリル）アセテート（１５０ｇ、０.８２４ｍｏｌ）を１回で加えた。引き続き、反応混合物１８時間還流した。室温まで冷却後、反応溶液を減圧下で濃縮し、清澄な無色の油状物を得た。上記の油状物を、温度コントローラー、Ｎ_２注入口、撹拌機およびＤｅａｎ−Ｓｔａｒｋ装置を備えた、四首丸底フラスコ（３Ｌ）の中で、乾燥トルエン（１Ｌ）中に溶解した。その溶液に、ＴｓＯＨ．Ｈ_２Ｏ（５.２ｇ）を加えた。次いで、反応混合物を還流で１８時間共沸し、メタノールを除去した。室温まで冷却後、溶液を減圧下で濃縮し、黄色の油状物を得て、それを減圧下で蒸留し（１５０〜１５５℃で／０.２ｍｍＨｇ）、無色の油状物を生成物として得た（１３５.０ｇ、）。純度は９０％で以下の１ＨＮＭＲに基づく。¹H NMR (CDCl₃, 300 MHz) δ 7.0 (dd, J = 42.4 および 1.5 Hz, 1H), 6.73 (dd, J = 20.5 and 1.8 Hz, 1H), 3.80 (s, 6H), 3.76 (s, 3H).

中間体２０

シクロプロパ［ｄ］インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−１ａ，５（２Ｈ）−ジカルボン酸、８−シクロヘキシル−１，１２ｂ−ジヒドロ−１１−メトキシ−、５−（１，１−ジメチルエチル）１ａ−メチルエステル、（＋／−）
水素化ナトリウム（９６ｍｇ、４ｍｍｏｌ）を、攪拌した塩化トリメチルスルホキソニウム（５６７ｍｇ、４.４ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＳＯ（１０ｍＬ）懸濁液に、窒素下で加えた。生じた混合物を室温で３０〜４５分間攪拌し、次いで無溶媒の７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−６，１０−ジカルボン酸、１３−シクロヘキシル−３−メトキシ−、１０−（１，１−ジメチルエチル）６−メチルエステル（１.０、２ｍｍｏｌ）を少量ずつ加えた。懸濁液をＤＭＳＯ（５ｍＬ）で希釈し、５０℃で３〜４時間加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、水を加えた。固形物を分離し、それを濾過により回収し、水で洗浄し、次いで終夜、空気乾燥し、粗生成物を得た（１.１５ｇ）。この物質をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、３％ＭｅＯＨのＤＣＭ溶液）で精製し、純粋な表題化合物を得た（０.９６ｇ）。ＬＣ／ＭＳ：保持時間３.８１６分；ｍ／ｅ５１６（ＭＨ＋）。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃)：生成物は相互変換する回転異性体として観察され、そのことは化合物のＮＭＲスペクトルからわかる。

以下の手順は、ラセミ体のシクロプロパ［ｄ］インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−１ａ，５（２Ｈ）−ジカルボン酸、８−シクロヘキシル−１，１２ｂ−ジヒドロ−１１−メトキシ−、５−（１，１−ジメチルエチル）１a−メチルエステル、（＋／−）を効果的に溶解する方法の一例である。シクロプロパ［ｄ］インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−１ａ，５（２Ｈ）−ジカルボン酸、８−シクロヘキシル−１，１２ｂ−ジヒドロ−１１−メトキシ−、５−（１，１−ジメチルエチル）１a−メチルエステル、（＋／−）−の試料を、イソプロパノールおよびアセトニトリル（８：２）の混合物中に溶解し、最終濃度を２０ｍｇ／ｍＬとした。この混合物をプレパラティブ・キラルＳＦＣクロマトグラフィー・システムに注入し、それには以下の条件を用いた：
ＣｈｉｒａｌｃｅｌＯＪ−Ｈカラム、４.６×２５０ｍｍ、５μｍ；
移動相：８％ＭｅＯＨのＣＯ_２溶液；
温度：３５℃；
流速：２ｍＬ／分で１６分間；
ＵＶモニターは２６０ｎｍ；
注入量：５μＬ［〜２０.０ｍｇ／ｍＬのＩＰＡ：ＡＣＮ（８：２）］。

中間体２１

シクロプロパ［ｄ］インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−１ａ，５（２Ｈ）−ジカルボン酸、８−シクロヘキシル−１，１２ｂ−ジヒドロ−１１−メトキシ−、１a−メチルエステル、（＋／−）−
ＴＦＡ（５ｍＬ）を、（＋／−）８−シクロヘキシル−１，１ａ，２，１２ｂ−テトラヒドロ−１１−メトキシ−１ａ−（メトキシカルボニル）−シクロプロパ［ｄ］インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−５−カルボン酸、ｔｅｒｔ−ブチルエステル（５１５ｍｇ、１ｍｍｏｌ）の無水ＤＣＭ溶液（１０ｍＬ）に加えた。生じた溶液を室温で約８〜１２時間攪拌した。次いで、反応液を乾固するまで蒸発させ、表題化合物を得た（０.４７ｇ、１００％）。ＬＣ／ＭＳ：保持時間２.２４５分；ｍ／ｅ４６０（ＭＨ＋）。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃)：化合物ＮＭＲスペクトルでは、生成物は相互変換する回転異性体の混合体として観察された。

中間体２２

シクロプロパ［ｄ］インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−１ａ（２Ｈ）−カルボン酸、８−シクロヘキシル−１，１２ｂ−ジヒドロ−１１−メトキシ−５−［［［（メチルアミノ）スルホニル］アミノ］カルボニル］−、メチルエステル
８−シクロヘキシル−１，１ａ，２，１２ｂ−テトラヒドロ−１１−メトキシ−１ａ−（メトキシカルボニル）−シクロプロパ［ｄ］インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−５−カルボン酸（１４０ｍｇ、０.３１ｍｍｏｌ）およびＣＤＩ（６４ｍｇ、０.４０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（３ｍＬ）を、６０℃で１時間攪拌した。Ｎ−メチルスルファミド（６８ｍｇ、０.６２ｍｍｏｌ）およびＤＢＵ（７１.６ｍｇ、０.４７ｍｍｏｌ）を加え、混合物を６０℃で終夜攪拌した。反応液を冷水中に注ぎ、希塩酸で酸性化し、酢酸エチル中で抽出した。抽出物を希塩酸（０.１Ｎ）および食塩水で連続して洗浄し、次いで乾燥し（無水硫酸ナトリウム）、濾過し、蒸発させ、表題化合物を茶色の固形物として得た。ＥＳＩ−ＭＳｍ／ｅ５５２（ＭＨ＋）。この物質をさらなる精製もせずに用いた。

中間体２３

シクロプロパ［ｄ］インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−１ａ（２Ｈ）−カルボン酸、８−シクロヘキシル−１，１２ｂ−ジヒドロ−１１−メトキシ−５−［［［（メチルアミノ）スルホニル］アミノ］カルボニル］−
シクロプロパ［ｄ］インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−１ａ（２Ｈ）−カルボン酸、８−シクロヘキシル−５−［［［（メチルアミノ）スルホニル］アミノ］カルボニル］−１，１２ｂ−ジヒドロ−１１−メトキシ−、メチルエステルをＴＨＦ、ＭｅＯＨ混合液（２ｍＬ、２ｍＬ）中に溶解した。次いで、２.５ＭのＮａＯＨ水（１.２ｍＬ、３ｍｍｏｌ）を加え、反応液を２２℃で２時間振盪した。次いで、その溶液を１ＭのＨＣｌ水（３ｍＬ）で中性化し、濃縮して、有機溶媒を除去した。残渣をＨ_２Ｏでスラリーし、固形物を濾過により回収し、Ｈ_２Ｏで洗浄し、乾燥し、表題化合物を得た（１６０ｍｇ、０.３０ｍｍｏｌ）。ＥＳＩ−ＭＳｍ／ｅ５３８（ＭＨ＋）。この物質をさらなる精製もせずに用いた。

中間体２４

シクロプロパ［ｄ］インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−１ａ（２Ｈ）−カルボン酸、８−シクロヘキシル−５−［［［（ベンジルアミノ）スルホニル］アミノ］カルボニル］−１，１２ｂ−ジヒドロ−１１−（メトキシ）−１２−（メトキシ）−、メチルエステル、（＋／−）−
（＋／−）８−シクロヘキシル−１，１ａ，２，１２ｂ−テトラヒドロ−１１−メトキシ−１ａ−（メトキシカルボニル）−シクロプロパ［ｄ］インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−５−カルボン酸（２００ｍｇ、０.４４ｍｍｏｌ）およびＣＤＩ（９２ｍｇ、０.５７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（５ｍＬ）を、６０℃で１時間攪拌した。次いで、Ｎ−ベンジルスルファミド（１６４ｍｇ、０.８８ｍｍｏｌ）およびＤＢＵ（１００ｍｇ、０.６６ｍｍｏｌ）を加え、生じた混合物を６０℃で終夜攪拌した。反応液を冷水中に注ぎ、希塩酸で酸性化し、酢酸エチル中で抽出した。有機相を塩酸（０.１Ｎ）および食塩水で洗浄し、乾燥し（硫酸ナトリウム）、減圧下で蒸発させ、表題化合物を茶色の固形物として得た。ＥＳＩ−ＭＳｍ／ｅ６２８（ＭＨ＋）。

中間体２５

シクロプロパ［ｄ］インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−１ａ（２Ｈ）−カルボン酸、８−シクロヘキシル−１，１２ｂ−ジヒドロ−１１−メトキシ−５−［［［［（フェニルメチル）アミノ］スルホニル］アミノ］カルボニル］−、（＋／−）−
表題化合物を、（＋／−）８−シクロヘキシル−１，１ａ，２，１２ｂ−テトラヒドロ−１１−メトキシ−１ａ−（メトキシカルボニル）−シクロプロパ［ｄ］インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−５−カルボン酸から出発して、シクロプロパ［ｄ］インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−１ａ（２Ｈ）−カルボン酸、８−シクロヘキシル−５−［［［（メチルアミノ）スルホニル］アミノ］カルボニル］−１，１２ｂ−ジヒドロ−１１−メトキシ−シクロプロパ［ｄ］インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−１ａ（２Ｈ）−カルボン酸で記載したのと同様の手順を用いて製造した。ESI-MS m/e 613 (MH+), ¹H NMR (500 MHz, MeOD) δ ppm 1.22 - 2.20 (m, 13 H) 3.27 - 3.31 (m, 1 H) 3.47 (d, J=14.95 Hz, 0.6 H) 3.92 (d, J=2.44 Hz, 3 H) 4.04 (d, 0.4 H) 4.31 (d, J=2.75 Hz, 2 H) 5.24 (d, 0.4 H) 5.48 (d, 0.6 H) 7.02 (d, 1 H) 7.17 (d, J=2.75 Hz, 1 H) 7.19 - 7.35 (m, 5 H) 7.39 (t, J=7.48 Hz, 2 H) 7.45 - 7.52 (m, 1 H) 7.80 (d, J=1.53 Hz, 0.4 H) 7.85 (dd, J=8.39, 6.87 Hz, 1 H) 8.22 (d, J=1.53 Hz, 0.6 H).

中間体２６

シクロプロパ［ｄ］インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−１ａ（２Ｈ）−カルボン酸、８−シクロヘキシル−５−［［（シクロプロピルスルホニル）アミノ］カルボニル］−１，１２ｂ−ジヒドロ−１１−メトキシ−、（＋／−）−
（＋／−）８−シクロヘキシル−１，１ａ，２，１２ｂ−テトラヒドロ−１１−メトキシ−１ａ−（メトキシカルボニル）−シクロプロパ［ｄ］インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−５−カルボン酸（１当量）、およびカルボニルジイミダゾール（１.５当量）を混合した無水ＴＨＦ溶液を、５０℃で３０分間加熱し、室温まで冷却した。次いで、シクロプロパンスルホンアミド（１当量）および１，８−ジアザビシクロ［５.４.０］ウンデカ-７-エン（２当量）を連続して加えた。生じた混合物を室温で終夜攪拌した。酸性水ワークアップをした後、粗生成物をｐｒｅｐＨＰＬＣで精製して得た。次いで、ＮａＯＨ（１Ｎ）のＴＨＦ−ＭｅＯＨ溶液を用いて、中間体エステルを加水分解し、表題化合物を得た。ＬＣ／ＭＳ：保持時間：２.０３０分；ｍ／ｅ５４９（ＭＨ＋）。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃)：生成物は相互変換する回転異性体として観察され、そのことは化合物のＮＭＲスペクトルからわかる。

特に断りがなければ、中間体２７〜３８の実験手順には以下を用いた。ＬＣＭＳデータ：停止時間：グラジエント時間＋１分；初期濃度：０％Ｂ（特に断りがなければ）；終了濃度：１００％Ｂ（特に断りがなければ）；溶離液Ａ：５％ＣＨ_３ＣＮ／９５％Ｈ_２Ｏと一緒に１０ｍＭのＮＨ_４ＯＡｃ（カラムＡ、ＤおよびＥ）；１０％ＭｅＯＨ／９０％Ｈ_２Ｏと一緒に０.１％ＴＦＡ（カラムＢおよびＣ）；溶離液Ｂ：９５％ＣＨ_３ＣＮ／５％Ｈ_２Ｏと一緒に１０ｍＭのＮＨ_４ＯＡｃ（カラムＡ、ＤおよびＥ）；９０％ＭｅＯＨ／１０％Ｈ_２Ｏと一緒に０.１％ＴＦＡ（カラムＢおよびＣ）；カラムＡ：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ１０μ ４.６×５０ｍｍＣ１８；カラムＢ：ＰｈｅｎｏｍｅｎｅｘＣ１８１０μ ３.０×５０ｍｍ；カラムＣ：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ４.６×５０ｍｍＣ１８１０μ；カラムＤ：ＰｈｅｎｏｍｅｎｅｘＬｉｎａＣ１８５μ ３.０×５０ｍｍ；カラムＥ：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ５μ ４.６×５０ｍｍＣ１８；プレパラティブＨＰＬＣデータ：Ｈ_２Ｏ／ＣＨ_３ＣＮと一緒の１０ｍＭのＮＨ_４ＯＡｃ緩衝液の条件；グラジエント：２０分にわたって直線的（特に断りがなければ）；初期濃度：１５％Ｂ（特に断りがなければ）；終了濃度：１００％Ｂ；溶離液Ａ：５％ＣＨ_３ＣＮ／９５％Ｈ_２Ｏと一緒に１０ｍＭのＮＨ_４ＯＡｃ；溶離液Ｂ：９５％ＣＨ_３ＣＮ／５％Ｈ_２Ｏと一緒に１０ｍＭのＮＨ_４ＯＡｃ；カラム：ＳｕｎｆｉｒｅＰｒｅｐＣ１８ＯＢＤ５μ ３０×１００ｍｍ；Ｈ_２Ｏ／ＭｅＯＨと一緒に０.１％ＴＦＡ緩衝液の条件；グラジエント：２０分にわたって直線的（特に断りがなければ）；初期濃度：３０％Ｂ（特に断りがなければ）；終了濃度：１００％Ｂ；溶離液Ａ：１０％ＭｅＯＨ／９０％Ｈ_２Ｏと一緒に０.１％ＴＦＡ；溶離液Ｂ：９０％ＭｅＯＨ／１０％Ｈ_２Ｏと一緒に０.１％ＴＦＡ；カラム：ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ２１×１００ｍｍＣ１８Ｈ_２Ｏ。

中間体２７

シクロプロパ［ｄ］インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−１ａ（２Ｈ）−カルボン酸、８−シクロヘキシル−５−［［（シクロプロピルスルホニル）アミノ］カルボニル］−１，１２ｂ−ジヒドロ−１１−メトキシ−、（＋／−）−
（＋／−）８−シクロヘキシル−１，１ａ，２，１２ｂ−テトラヒドロ−１１−メトキシ−１ａ−（メトキシカルボニル）−シクロプロパ［ｄ］インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−５−カルボン酸（１当量）、およびカルボニルジイミダゾール（１.５当量）を混合した無水ＴＨＦ溶液を、５０℃で３０分間加熱し、室温まで冷却した。次いで、シクロプロパンスルホンアミド（１当量）および１，８−ジアザビシクロ［５.４.０］ウンデカ-７-エン（２当量）を連続して加えた。生じた混合物を室温で終夜攪拌した。水性酸ワークアップ後、粗生成物を単離し、ｐｒｅｐＨＰＬＣにより精製した。次いで、ＮａＯＨ（１Ｎ）のＴＨＦ−ＭｅＯＨ溶液を用いて中間体エステルを加水分解し、表題化合物を得た。ＬＣ／ＭＳ：保持時間：２.０３０分；ｍ／ｅ５４９（ＭＨ＋）。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃)：生成物は相互変換する回転異性体として観察され、そのことは化合物のＮＭＲスペクトルからわかる。

中間体２８

１３−シクロヘキシル−３−メトキシ−６−（メトキシカルボニル）−７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−１０−カルボン酸
トリフルオロ酢酸（３０ｍＬ）を、攪拌したスラリーである、１０−ｔｅｒｔ−ブチル６−メチル１３−シクロヘキシル−３−メトキシ−７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−６，１０−ジカルボキシレート（１０ｇ、２０ｍｍｏｌ）のジクロロエタン溶液（３０ｍＬ）に、Ｎ_２下、滴下して加えた。清澄な深緑色溶液を室温で２.５時間攪拌し、乾固するまで濃縮し、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で終夜攪拌した。固形物を濾過により回収し、ＥｔＯＡｃおよびＥｔ_２Ｏで洗浄し、１３−シクロヘキシル−３−メトキシ−６−（メトキシカルボニル）−７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−１０−カルボン酸（８.３５ｇ、１８.８ｍｍｏｌ、９４％）を黄色の固形物として得た。さらなる精製をせずにそれを用いた。¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 1.13 - 2.16 (m, 10H), 2.74 - 2.88 (m, 1H), 3.84 (s, 3H), 3.89 (s, 3H), 4.06 - 4.29 (m, 1H), 5.54 - 5.76 (m, 1H), 6.98 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.08 (dd, J = 8.4, 2.6 Hz, 1H), 7.52 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.78 (dd, J = 8.8, 1.1 Hz, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.86 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.34 (d, J = 1.1Hz, 1H). ＬＣＭＳ：ｍ／ｅ４４６（Ｍ＋Ｈ）+、保持時間３.２１分、カラムＢ、４分グラジエント。

中間体２９

１３−シクロヘキシル−１０−（（シクロプロピルスルホニル）カルバモイル）−３−メトキシ−７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−６−カルボン酸メチル
１，１’−カルボニルジイミダゾール（１.８２ｇ、１１.２ｍｍｏｌ）を１３−シクロヘキシル−３−メトキシ−６−（メトキシカルボニル）−７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−１０−カルボン酸（３.８５ｇ、８.６５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１５ｍＬ）スラリー溶液に加えた。反応混合物を６０℃で１.５時間加熱し、室温まで冷却し、シクロプロパンスルホンアミド（１.３６ｇ、１１.２ｍｍｏｌ）で処理し、１０分間攪拌し、次いでＤＢＵ（２.０ｍＬ、１３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３ｍＬ）溶液を滴下して加える処理をした。反応混合物を室温で終夜攪拌し、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈し、Ｈ_２Ｏ（〜３０ｍＬ）、１ＮのＨＣｌ（水）（２×５０ｍＬ）および食塩水（〜３０ｍＬ）で洗浄した。水層を合わせて、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で抽出し、有機層を１ＮのＨＣｌ水（〜５０ｍＬ）で洗浄した。有機層を合わせて、食塩水（〜３０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、濃縮した。残渣をＥｔ_２Ｏ（〜１００ｍＬ）と２時間攪拌し、固形物を濾過により回収し、Ｅｔ_２Ｏですすぎ、乾燥し、メチル１３−シクロヘキシル−１０−（（シクロプロピルスルホニル）カルバモイル）−３−メトキシ−７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−６−カルボキシレートを淡黄色の固形物として得た（４.２４ｇ、７.７３ｍｍｏｌ、８９％）。さらなる精製をせずにそれを用いた。¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 1.08 - 2.13 (m, 14H), 2.73 - 2.87 (m, 1H), 3.13 - 3.24 (m, 1H), 3.82 (s, 3H), 3.89 (s, 3H), 4.04 - 4.27 (m, 1H), 5.50 - 5.71 (m, 1H), 6.98 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.08 (dd, J = 8.8, 2.6 Hz, 1H), 7.44 (dd, J = 8.4, 1.1 Hz, 1H), 7.50 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.86 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.11 (br s, 1H), 8.78 (br s, 1H). ＬＣＭＳ：ｍ／ｅ５４９（Ｍ＋Ｈ）+、保持時間３.７９分、カラムＢ、４分グラジエント。

中間体３０

１３−シクロヘキシル−１０−（（シクロプロピルスルホニル）カルバモイル）−３−メトキシ−７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−６−カルボン酸
メチル１３−シクロヘキシル−１０−（（シクロプロピルスルホニル）カルバモイル）−３−メトキシ−７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−６−カルボキシレート（１.０ｇ、１.８ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ／ＴＨＦ（１：１、２４ｍＬ）中に溶解し、１ＭのＮａＯＨ水（５ｍＬ）で処理した。反応混合物を攪拌し、６０℃で１.５時間加熱し、室温まで冷却した。清澄な溶液を１ＭのＨＣｌ水（５ｍＬ）で中性化し、濃縮し、有機溶媒を除去した。生じた固形物を濾過により回収し、Ｈ_２Ｏで洗浄し、減圧下で乾燥し、１３−シクロヘキシル−１０−（（シクロプロピルスルホニル）カルバモイル）−３−メトキシ−７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−６−カルボン酸（１.０ｇ、１.７ｍｍｏｌ、９４％）を明るい黄色の固形物として得た（０.７５当量のＴＨＦと一緒に）。さらなる精製をせずにそれを用いた。¹H NMR (300 MHz, CD₃OD) δ 1.11 - 2.24 (m, 17H, 3H from THF), 2.81 - 2.96 (m, 1H), 3.17 - 3.28 (m, 1H), 3.69 - 3.79 (m, 3H, from THF), 3.94 (s, 3H), 4.07 - 4.33 (m, 1H), 5.55 - 5.81 (m, 1H), 7.14 - 7.24 (m, 2H), 7.55 - 7.64 (m, 2H), 7.88 - 7.94 (m, 2H), 8.20 (br s, 1H). ＬＣＭＳ：ｍ／ｅ５３５（Ｍ＋Ｈ）+、保持時間３.７３分、カラムＢ、４分グラジエント。

中間体３１

メチル８−シクロヘキシル−５−（（シクロプロピルスルホニル）カルバモイル）−１１−メトキシ−１，１２ｂ−ジヒドロシクロプロパ［ｄ］インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−１ａ（２Ｈ）−カルボキシルレート
Ｎ_２下で攪拌しながら、スラリーした、水素化ナトリウム（６０％分散の鉱油中、３７０ｍｇ、９.２ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ溶液（８ｍＬ）にトリメチルスルホキソニウムヨウ化物（２.０３ｇ、９.２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を４５分間攪拌し、次いでメチル１３−シクロヘキシル−１０−（（シクロプロピルスルホニル）カルバモイル）−３−メトキシ−７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−６−カルボキシレート（２.２ｇ、４.０ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ溶液（５ｍＬ）を加えた［フラスコをＤＭＳＯですすいだ（２×３ｍＬ）］。反応混合物を１時間攪拌し、０.２５ＮのＨＣｌ（１００ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）で抽出した。有機層を食塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、水層を合わせて、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせて、食塩水（〜２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、乾固するまで濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃ／Ｅｔ_２Ｏ（１：３、５０ｍＬ）で攪拌し、固形物を濾過により除去した。母液を濃縮し、高減圧下で乾燥し、メチル８−シクロヘキシル−５−（（シクロプロピルスルホニル）カルバモイル）−１１−メトキシ−１，１２ｂ−ジヒドロシクロプロパ［ｄ］インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−１ａ（２Ｈ）−カルボキシレートを黄色の固形物として得た（１.９２ｇ、３.４ｍｍｏｌ、８５％）。さらなる精製をせずにそれを用いた。それは、〜２：１で、回転異性体またはアトロプ異性体の混合物と存在した。¹H NMR (300 MHz, CD₃OD) δ 0.19 - 0.26 (m, 0.4H), 0.78 - 2.19 (m, 15.6H), 2.64 - 3.02 (m, 2H), 3.16 - 3.28 (m, 1H), 3.41 (d, J = 15.0 Hz, 0.6H), 3.51 (s, 1.8H), 3.80 (s, 1.2H), 3.88 (s, 3H), 4.00 (d, J = 15.0 Hz, 0.4H), 5.22 (d, J = 15.0 Hz, 0.4H), 5.42 (d, J = 15.0 Hz, 0.6H), 6.93 - 7.01 (m, 1H), 7.12 (d, J = 2.6 Hz, 0.4H), 7.19 (d, J = 2.6 Hz, 0.6H), 7.25 (d, J = 8.8 Hz, 0.6H), 7.29 (d, J = 8.8 Hz, 0.4H), 7.55 (dd, J = 8.8, 1.5 Hz, 0.6H), 7.63 (dd, J = 8.8, 1.5 Hz, 0.4H), 7.85 (d, J = 8.8 Hz, 0.6H), 7.88 (d, J = 8.8 Hz, 0.4H), 8.08 (d, J = 1.5 Hz, 0.4H), 8.31 (d, J = 1.5 Hz, 0.6H). ＬＣＭＳ：ｍ／ｅ５６３（Ｍ＋Ｈ）+、保持時間３.７５分、カラムＢ、４分グラジエント。

中間体３２

８−シクロヘキシル−５−（（シクロプロピルスルホニル）カルバモイル）−１１−メトキシ−１，１２ｂ−ジヒドロシクロプロパ［ｄ］インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−１ａ（２Ｈ）−カルボン酸
メチル８−シクロヘキシル−５−（（シクロプロピルスルホニル）カルバモイル）−１１−メトキシ−１，１２ｂ−ジヒドロシクロプロパ［ｄ］インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−１ａ（２Ｈ）−カルボキシレート（１.９２ｇ、３.４１ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ／ＴＨＦ（１：１、４０ｍＬ）中に溶解し、１ＭのＮａＯＨ水（８ｍＬ）で処理した。反応混合物を攪拌し、６０℃で２時間加熱し、室温まで冷却した。清澄な溶液を１ＭのＨＣｌ水（８ｍＬ）で中性化し、濃縮し、有機溶媒を除去した。生じた固形物を濾過により回収し、Ｈ_２Ｏで洗浄し、減圧下で乾燥し、８−シクロヘキシル−５−（（シクロプロピルスルホニル）カルバモイル）−１１−メトキシ−１，１２ｂ−ジヒドロシクロプロパ［ｄ］インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−１ａ（２Ｈ）−カルボン酸を黄色の粉末として得た（１.６６ｇ、３.０３ｍｍｏｌ、８９％）。さらなる精製をせずにそれを用いた。それは、１：１で、回転異性体またはアトロプ異性体の混合物と存在した。¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 0.32 (t, J = 6.2 Hz, 0.5H), 0.71 - 2.12 (m, 15.5H), 2.61 - 2.94 (m, 2H), 3.16 - 3.27 (m, 1H), 3.41 (d, J = 15.0 Hz, 0.5H), 3.82 (s, 1.5H), 3.86 (s, 1.5H), 3.99 (d, J = 15.0 Hz, 0.5H), 5.28 (d, J = 15.0 Hz, 0.5H), 5.49 (d, J = 15.0 Hz, 0.5H), 6.85 (dd, J = 8.4, 2.6 Hz, 0.5H), 6.91 (dd, J = 8.4, 2.6 Hz, 0.5H), 6.96 (d, J = 2.6 Hz, 0.5H), 7.08 (d, J = 2.6 Hz, 0.5H), 7.19 (d, J = 8.4 Hz, 0.5H), 7.24 (d, J = 8.4 Hz, 0.5H), 7.61 (d, J = 8.4 Hz, 0.5H), 7.67 (d, J = 8.4 Hz, 0.5H), 7.83 (d, J = 8.4 Hz, 0.5H), 7.85 (d, J = 8.4 Hz, 0.5H), 8.06 (s, 0.5H), 8.35 (s, 0.5H), 9.31 - 10.35 (m, 1H). ＬＣＭＳ：ｍ／ｅ５４７（Ｍ−Ｈ）⁻、保持時間２.０６分、カラムＡ、４分グラジエント。

中間体３３

１３−シクロヘキシル−１０−（（イソプロピルスルホニル）カルバモイル）−３−メトキシ−７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−６−カルボン酸メチル
１，１’−カルボニルジイミダゾール（２６２ｍｇ、１.６２ｍｍｏｌ）を、１３−シクロヘキシル−３−メトキシ−６−（メトキシカルボニル）−７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−１０−カルボン酸（６０３ｍｇ、１.３６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３ｍＬ）スラリー溶液に加えた。反応混合物を６０℃で１.５時間加熱し、室温まで冷却し、プロパン−２−スルホンアミド（２００ｍｇ、１.６２ｍｍｏｌ）で処理し、１０分間攪拌し、次いでＤＢＵ（０.２７ｍＬ、１.８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（０.７５ｍＬ）溶液の処理で滴下して加えた。反応混合物を室温で終夜攪拌し、ＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ）で希釈し、Ｈ_２Ｏ（〜５ｍＬ）、１ＮのＨＣｌ水（２×１０ｍＬ）および食塩水（〜５ｍＬ）で洗浄した。水層を合わせて、ＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ）で抽出し、有機層を１ＮのＨＣｌ水（〜１０ｍＬ）で洗浄した。有機層を合わせて、食塩水（〜５ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、濃縮した。残渣をＥｔ_２Ｏ（〜１５ｍＬ）と２時間攪拌し、固形物を濾過により回収し、Ｅｔ_２Ｏですすぎ、乾燥し、メチル１３−シクロヘキシル−１０−（（イソプロピルスルホニル）カルバモイル）−３−メトキシ−７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−６−カルボキシレートを明るい黄色の固形物として得た（６４０ｍｇ、１.２ｍｍｏｌ、８５％）。さらなる精製をせずにそれを用いた。 ¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 1.12 - 2.13 (m, 10H), 1.47 (d, J = 7.0 Hz, 6H), 2.73 - 2.86 (m, 1H), 3.82 (s, 3H), 3.89 (s, 3H), 4.06 - 4.26 (m, 1H), 4.09 (septet, J = 7.0 Hz, 1H), 5.51 - 5.71 (m, 1H), 6.98 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.08 (dd, J = 8.4, 2.6 Hz, 1H), 7.44 (dd, J = 8.4, 1.5 Hz, 1H), 7.50 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.87 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.10 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 8.57 (s, 1H). ＬＣＭＳ：ｍ／ｅ５５１（Ｍ＋Ｈ）+、保持時間３.８７分、カラムＢ、４分グラジエント。

中間体３４

８−シクロヘキシル−５−（（イソプロピルスルホニル）カルバモイル）−１１−メトキシ−１，１２ｂ−ジヒドロシクロプロパ［ｄ］インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−１ａ（２Ｈ）−カルボン酸メチル
水素化ナトリウム（６０％分散した鉱油中、９７ｍｇ、２.４ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（２ｍＬ）スラリー溶液に、Ｎ_２下で攪拌しながら、トリメチルスルホキソニウムヨウ化物（５３０ｇ、２.４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を４５分間攪拌し、次いでメチル１３−シクロヘキシル−１０−（（イソプロピルスルホニル）カルバモイル）−３−メトキシ−７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−６−カルボキシレート（５７８ｇ、１.０５ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ溶液（１.５ｍＬ）を加えた［フラスコをＤＭＳＯですすいだ（２×０.７５ｍＬ）］。反応混合物を１時間攪拌し、０.２５ＮのＨＣｌ（２５ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ）で抽出した。有機層を食塩水（１０ｍｌ）で洗浄し、水層を合わせて、ＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせて、食塩水（〜１０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、乾固するまで濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃ／Ｅｔ_２Ｏ（１：４、１０ｍＬ）で攪拌し、固形物を濾過により除去した。母液を濃縮し、高減圧下で乾燥し、メチル８−シクロヘキシル−５−（（イソプロピルスルホニル）カルバモイル）−１１−メトキシ−１，１２ｂ−ジヒドロシクロプロパ［ｄ］インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−１ａ（２Ｈ）−カルボキシレートを黄色の固形物として得た（６２０ｍｇ、１.０ｍｍｏｌ、定量）。さらなる精製をせずにそれを用いた。それは、〜２：１で、回転異性体またはアトロプ異性体の混合物と存在した。¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 0.32 - 0.39 (m, 0.4H), 0.77 - 2.09 (m, 17.6H), 2.60 - 2.96 (m, 2H), 3.41 (d, J = 15.0 Hz, 0.6H), 3.53 (s, 1.8H), 3.79 (s, 1.2H), 3.87 (s, 3H), 4.02 - 4.14 (m, 1.4H), 5.14 (d, J = 15.0 Hz, 0.4H), 5.39 (d, J = 15.0 Hz, 0.6H), 6.89 (dd, J = 8.4, 2.6 Hz, 0.4H), 6.91 (dd, J = 8.4, 2.6 Hz, 0.6H), 7.00 (d, J = 2.6 Hz, 0.4H), 7.11 (d, J = 2.6 Hz, 0.6H), 7.23 (d, J = 8.4 Hz, 0.6H), 7.25 (d, J = 8.4 Hz, 0.4H), 7.38 (dd, J = 8.4, 1.5 Hz, 0.6H), 7.43 (dd, J = 8.4, 1.5 Hz, 0.4H), 7.83 (d, J = 8.4 Hz, 0.6H), 7.86 (d, J = 8.4 Hz, 0.4H), 7.96 (d, J = 1.5 Hz, 0.4H), 8.20 (d, J = 1.5 Hz, 0.6H), 8.39 (s, 0.4H), 8.43 (s, 0.6H). ＬＣＭＳ：ｍ／ｅ５６３（Ｍ−Ｈ）⁻、保持時間３.００分、カラムＡ、４分グラジエント。

中間体３５

８−シクロヘキシル−５−（（イソプロピルスルホニル）カルバモイル）−１１−メトキシ−１，１２ｂ−ジヒドロシクロプロパ［ｄ］インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−１ａ（２Ｈ）−カルボン酸
メチル８−シクロヘキシル−５−（（イソプロピルスルホニル）カルバモイル）−１１−メトキシ−１，１２ｂ−ジヒドロシクロプロパ［ｄ］インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−１ａ（２Ｈ）−カルボキシレート（６０６ｍｇ、１.０７ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ／ＴＨＦ（１：１、１４ｍＬ）中に溶解し、１ＭのＮａＯＨ水（２.５ｍＬ）で処理した。反応混合物を攪拌し、６０℃で２時間加熱し、室温まで冷却した。清澄な溶液を１ＭのＨＣｌ水（２.５ｍＬ）で中性化し、濃縮し、有機溶媒を除去した。残渣をＨ_２Ｏ（１０ｍＬ）で終夜攪拌し、生じた固形物を濾過により回収し、Ｈ_２Ｏで洗浄し、減圧下で乾燥し、８−シクロヘキシル−５−（（イソプロピルスルホニル）カルバモイル）−１１−メトキシ−１，１２ｂ−ジヒドロシクロプロパ［ｄ］インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−１ａ（２Ｈ）−カルボン酸を明るい黄色の固形物として得た（５３０ｍｇ、０.９６ｍｍｏｌ、９０％）。さらなる精製をせずにそれを用いた。それは、〜２：１で、回転異性体またはアトロプ異性体の混合物と存在した。¹H NMR (300 MHz, CD₃OD) δ 0.23 - 0.30 (m, 0.4H), 0.80 - 2.24 (m, 17.6H), 2.70 - 3.11 (m, 2H), 3.46 (d, J = 15.0 Hz, 0.6H), 3.95 (s, 3H), 3.93 - 4.10 (m, 1.4H), 5.29 (d, J = 15.0 Hz, 0.4H), 5.48 (d, J = 15.0 Hz, 0.6H), 6.98 - 7.05 (m, 1H), 7.16 (d, J = 2.6 Hz, 0.4H), 7.23 (d, J = 2.6 Hz, 0.6H), 7.29 (d, J = 8.8 Hz, 0.6H), 7.33 (d, J = 8.8 Hz, 0.4H), 7.56 (dd, J = 8.8, 1.5 Hz, 0.6H), 7.64 (dd, J = 8.4, 1.5 Hz, 0.4H), 7.87 (d, J = 8.8 Hz, 0.6H), 7.92 (d, J = 8.4 Hz, 0.4H), 8.13 (d, J = 1.5 Hz, 0.4H), 8.31 (d, J = 1.5 Hz, 0.6H). ＬＣＭＳ：ｍ／ｅ５５１（Ｍ＋Ｈ）+、保持時間３.７４分、カラムＢ、４分グラジエント。

中間体３６

１０−（（アミノスルホニル）カルバモイル）−１３−シクロヘキシル−３−メトキシ−７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−６−カルボン酸メチル
１，１’−カルボニルジイミダゾール（１.２３ｇ、７.６０ｍｍｏｌ）を、１３−シクロヘキシル−３−メトキシ−６−（メトキシカルボニル）−７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−１０−カルボン酸（２.６ｇ、５.８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１１ｍＬ）スラリー溶液に加えた。反応混合物を６０℃で１.５時間加熱し、室温まで冷却し、スルファミド（１.１２ｇ、１１.７ｍｍｏｌ）で処理し、１０分間攪拌し、次いでＤＢＵ（１.８ｍＬ、１１.７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３ｍＬ）溶液を滴下して加える処理をした。反応混合物を室温で３時間攪拌し、ＥｔＯＡｃ（８０ｍＬ）およびＣＨ_２Ｃｌ_２（１００ｍＬ）で希釈し、乾固するまで濃縮した。残渣をＣＨ_２Ｃｌ_２（１００ｍＬ）で希釈し、１ＮのＨＣｌ水（２×１００ｍＬ）で洗浄した。水層を合わせて、ＣＨ_２Ｃｌ_２（１００ｍＬ）で抽出し、有機層を合わせて、半分飽和した食塩水（〜５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、濃縮した。残渣をＥｔ_２Ｏ（〜７５ｍＬ）と１時間攪拌し、固形物を濾過により回収し、Ｅｔ_２Ｏですすぎ、乾燥し、メチル１０−（（アミノスルホニル）カルバモイル）−１３−シクロヘキシル−３−メトキシ−７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−６−カルボキシレートを明るい黄色の固形物として得た（２.８ｇ、５.３ｍｍｏｌ、９１％）。さらなる精製をせずにそれを用いた。¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 1.08 - 2.10 (m, 10H), 2.71 - 2.84 (m, 1H), 3.79 (s, 3H), 3.89 (s, 3H), 4.00 - 4.18 (m, 1H), 5.50 - 5.64 (m, 1H), 5.68 (s, 2H), 6.97 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.07 (dd, J = 8.8, 2.6 Hz, 1H), 7.46 (dd, J = 8.4, 1.5 Hz, 1H), 7.49 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.82 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.10 (br s, 1H), 9.49 (s, 1H). ＬＣＭＳ：ｍ／ｅ５２４（Ｍ＋Ｈ）+、保持時間３.６０分、カラムＢ、４分グラジエント。

中間体３７

１０−（（アミノスルホニル）カルバモイル）−１３−シクロヘキシル−３−メトキシ−７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−６−カルボン酸
メチル１０−（（アミノスルホニル）カルバモイル）−１３−シクロヘキシル−３−メトキシ−７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−６−カルボキシレート（７２５ｍｇ、１.３９ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ／ＴＨＦ（１：１、１６ｍＬ）中に溶解し、１ＭのＮａＯＨ水（３ｍＬ）で処理した。反応混合物を攪拌し、６０℃で０.５時間加熱し、室温まで冷却した。反応溶液をＭｅＯＨ／Ｈ_２Ｏ（２：１,１５ｍＬ）で希釈し、１ＭのＨＣｌ水（３ｍＬ）で中性化し、濃縮し、有機溶媒を除去した。生じた固形物を濾過により回収し、Ｈ_２Ｏで洗浄し、減圧下で乾燥し、１０−（（アミノスルホニル）カルバモイル）−１３−シクロヘキシル−３−メトキシ−７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−６−カルボン酸を明るい黄色の固形物として得た（６５０ｇ、１.３ｍｍｏｌ、９２％）。さらなる精製をせずにそれを用いた。¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 1.16 - 2.22 (m, 10H), 2.82 - 2.96 (m, 1H), 3.94 (s, 3H), 4.07 - 4.29 (m, 1H), 5.57 - 5.80 (m, 1H), 7.14 - 7.23 (m, 2H), 7.55 - 7.63 (m, 2H), 7.88 - 7.94 (m 2H), 8.18 (s, 1H). ＬＣＭＳ：ｍ／ｅ５１０（Ｍ＋Ｈ）+、保持時間２.８５分、カラムＢ、４分グラジエント。

中間体３８

メチル５−（（アミノスルホニル）カルバモイル）−８−シクロヘキシル−１１−メトキシ−１，１２ｂ−ジヒドロシクロプロパ［ｄ］インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−１ａ（２Ｈ）−カルボキシレート
水素化ナトリウム（６０％分散した鉱油中、３５０ｍｇ、８.８ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（８ｍＬ）スラリー溶液に、Ｎ_２下で攪拌しながら、トリメチルスルホキソニウムヨウ化物（１.９３ｇ、８.８ｍｍｏｌ）を３回で加えた。反応混合物を０.５時間攪拌し、次いでメチル１０−（（アミノスルホニル）カルバモイル）−１３−シクロヘキシル−３−メトキシ−７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−６−カルボキシレート（２.０ｇ、３.８ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（８ｍＬ）溶液を加えた［フラスコですすぎＤＭＳＯ（２×２ｍＬ）］。反応混合物を１時間攪拌し、０.２５ＮのＨＣｌ（１００ｍＬ）に注ぎ、ＣＨ_２Ｃｌ_２（１００ｍＬ）で希釈した。溶液を濾過して、固形物を回収し、母液の有機層を分離し、乾固するまで濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃ（〜１５０ｍＬ）中に溶解し、Ｈ_２Ｏ（〜５０ｍＬ）、食塩水（〜５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、乾固するまで濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃ／Ｅｔ_２Ｏ（４：１、５０ｍＬ）で攪拌し、固形物を濾過により回収し、ＥｔＯＡｃで洗浄した。これらの固形物を最初に回収した固形物と合わせて、メチル５−（（アミノスルホニル）カルバモイル）−８−シクロヘキシル−１１−メトキシ−１，１２ｂ−ジヒドロシクロプロパ［ｄ］インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−１ａ（２Ｈ）−カルボキシレートを黄褐色の固形物として得た（１.３９ｇ、２.６ｍｍｏｌ、６８％）。さらなる精製をせずにそれを用いた。それは、１：１で、回転異性体またはアトロプ異性体の混合物と存在した。¹H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 0.13 - 0.21 (m, 0.5H), 1.06 - 2.12 (m, 11.5H), 2.64 - 2.94 (m, 2H), 3.46 (s, 1.5H), 3.49 (d, J = 15.0 Hz, 0.5H), 3.75 (s, 1.5H), 3.85 (s, 3H), 4.02 (d, J = 15.0 Hz, 0.5H), 5.21 (d, J = 15.0 Hz, 0.5H), 5.42 (d, J = 15.0 Hz, 0.5H), 6.99 - 7.09 (m, 1H), 7.17 - 7.31 (m, 1H), 7.41 (s, 0.5H), 7.43 (s, 0.5H), 7.66 - 7.56 (m, 1H), 7.82 (d, J = 8.4 Hz, 0.5H), 7.87 (d, J = 8.8 Hz, 0.5H), 8.25 (s, 0.5H), 8.47 (s, 0.5H), 11.62 (s, 0.5H), 11.69 (s, 0.5H). ＬＣＭＳ：ｍ／ｅ５３８（Ｍ＋Ｈ）+、保持時間３.５６分、カラムＢ、４分グラジエント。

中間体３９

５−（（アミノスルホニル）カルバモイル）−８−シクロヘキシル−１１−メトキシ−１，１２ｂ−ジヒドロシクロプロパ［ｄ］インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−１ａ（２Ｈ）−カルボン酸
メチル５−（（アミノスルホニル）カルバモイル）−８−シクロヘキシル−１１−メトキシ−１，１２ｂ−ジヒドロシクロプロパ［ｄ］インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−１ａ（２Ｈ）−カルボキシレート（１.１ｍｇ、２.０ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ／ＴＨＦ（１：１、２４ｍＬ）中に溶解し、１ＭのＮａＯＨ水（５ｍＬ）で処理した。反応混合物を攪拌し、６０℃で２時間加熱し、室温まで冷却した。清澄な溶液を１ＭのＨＣｌ水（５ｍＬ）で中性化し、濃縮し、有機溶媒を除去した。残渣をＨ_２Ｏ（１０ｍＬ）と１時間攪拌し、生じた固形物を濾過により回収し、Ｈ_２Ｏで洗浄し、減圧下で乾燥し、５−（（アミノスルホニル）カルバモイル）−８−シクロヘキシル−１１−メトキシ−１，１２ｂ−ジヒドロシクロプロパ［ｄ］インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−１ａ（２Ｈ）−カルボン酸を淡黄色の固形物として得た（１.０５ｍｇ、２.０ｍｍｏｌ、９８％）。さらなる精製をせずにそれを用いた。それは、１：１で、回転異性体またはアトロプ異性体の混合物と存在した。¹H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 0.08 - 0.17 (m, 0.5H), 0.79 - 2.13 (m, 11.5H), 2.65 - 2.94 (m, 2H), 3.44 (d, J = 14.6 Hz, 0.5H), 3.85 (s, 3H), 3.96 (d, J = 14.6 Hz, 0.5H), 5.20 (d, J = 14.6 Hz, 0.5H), 5.40 (d, J = 14.6 Hz, 0.5H), 6.98 - 7.08 (m, 1H), 7.17 - 7.46 (m, 4H), 7.58 (d, J = 8.1 Hz, 0.5H), 7.62 (d, J = 8.1 Hz, 0.5H), 7.81 (d, J = 8.8 Hz, 0.5H), 7.87 (d, J = 8.8 Hz, 0.5H), 8.25 (s, 0.5H), 8.44 (s, 0.5H), 11.48 - 13.19 (m, 2H). ＬＣＭＳ：ｍ／ｅ５２４（Ｍ＋Ｈ）+、保持時間３.５１分、カラムＢ、４分グラジエント。

中間体４０〜４４は、特に断りがなければ、以下の実験手順を用いる。

中間体４０

乾燥ＮａＨ（９６ｍｇ、４ｍｍｏｌ）を、攪拌したトリメチルスルホキソニウムクロリド（５６７ｍｇ、４.４ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＳＯ（１０ｍＬ）懸濁液に、窒素下で加えた。生じた混合物を室温で３０〜４５分間攪拌し、次いで無溶媒のオレフィン（１.０、２ｍｍｏｌ）を少量ずつ加えた。懸濁液をＤＭＳＯ（５ｍＬ）で希釈し、５０℃で３〜４時間加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、水を加えた。沈殿した固形物を濾過し、水で洗浄し、次いで終夜空気乾燥し、１.１５ｇの粗生成物を得て、それをフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、３％ＭｅＯＨのＤＣＭ溶液中）で精製し、純粋な目的シクロプロピル化合物をオフ・ホワイトの固形物として得た（０.９６ｇ）。ＬＣ／ＭＳ：保持時間３.８１６分；ｍ／ｅ５１６（ＭＨ＋）。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃)：生成物は、相互変換する回転異性体として存在することが観察された。

中間体４１

ｔｅｒｔ−ブチルエステル（５１５ｍｇ、１ｍｍｏｌ）およびＴＦＡ（５ｍＬ）の無水ＤＣＭ（１０ｍＬ）溶液を室温で攪拌し、加水分解を完了させた（８〜１２時間）。過剰のＴＦＡおよびＤＣＭを乾固するまで蒸発させ、目的の酸を淡いベージュ色の固形物として得た（０.４７ｇ、１００％）。ＬＣ／ＭＳ：保持時間２.２４５分；ｍ／ｅ４６０（ＭＨ＋）。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃)：生成物は、相互変換する回転異性体として存在することが観察された。

中間体４２

一般的な手順。酸（１当量）およびカルボニルジイミダゾール（１.５当量）を混合した無水ＴＨＦを、５０℃で３０分間加熱し、室温まで冷却した。次いで、１当量のスルファミド（Ｒ＝ＮＲ^２）またはスルホンアミド（Ｒ＝アルキルもしくはアリール）のいずれか、およびＤＢＵ（２当量）を連続して加えた。生じた混合物を室温で終夜攪拌した。水性酸ワークアップ後、粗生成物を単離し、ｐｒｅｐＨＰＬＣで精製し、生成物を得た。

中間体４３

ＮａＯＨ（１Ｎ）のＴＨＦ−ＭｅＯＨ溶液を用いて、メチルエステル部分を加水分解し、対応する酸を得た。

中間体４４

無水ＤＭＦ溶液中で、酸誘導体（１当量）を対応するアミン（ＲＲＮＨ、１.２当量）、トリエチルアミン（２〜３当量）およびＴＢＴＵ（１.３当量）と合わせて、室温で１〜２時間攪拌し、アミドカップリングを完了させた。単離した粗生成物をｐｒｅｐＨＰＬＣで精製し、目的のアミドを得た。

以下に記載されている中間体４５〜４９は、以下のＬＣ／ＭＳ方法によって分析した：分析条件：カラム：ＰＨＥＮＯＭＥＮＮＥＸ−ＬＵＮＡ３.０×５０ｍｍＳ１０；移動相：（Ａ）１０：９０＝メタノール−水；（Ｂ）９０：１０＝メタノール−水；緩衝液：０.１％ＴＦＡ；グラジエント範囲：０〜１００％Ｂ；グラジエント時間：２分；流速：４ｍＬ／分；分析時間：３分；検出：検出器１：２２０ｎｍでＵＶ；検出器２：ＭＳ（ＥＳＩ+）／。

中間体４５

（＋／−）−８−シクロヘキシル−１，１ａ，２，１２ｂ−テトラヒドロ−１１−メトキシ−１ａ−（メトキシカルボニル）−シクロプロパ［ｄ］インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−５−カルボン酸、ｔｅｒｔ−ブチルエステル
ＬＣ／ＭＳ：保持時間３.８１６分；ｍ／ｅ５１６（ＭＨ＋）。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃)：生成物は、相互変換する回転異性体として存在することが観察された。

中間体４６

（＋／−）−８−シクロヘキシル−１，１ａ，２，１２ｂ−テトラヒドロ−１１−メトキシ−１ａ−（メトキシカルボニル）−シクロプロパ［ｄ］インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−５−カルボン酸
保持時間２.２４５分；ｍ／ｅ４６０（ＭＨ＋）。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃). 生成物は、相互変換する回転異性体として存在することが観察された。

中間体４７

（＋／−）−８−シクロヘキシル−５−（モルホリノスルホニルカルバモイル）−１，１ａ，２，１２ｂ−テトラヒドロ−１１−メトキシ−シクロプロパ［ｄ］インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−１ａ−カルボン酸
生成物をｐｒｅｐＨＰＬＣにより精製し、ベージュ色の固形物として得た。ＬＣ／ＭＳ：保持時間：１.９６８分；ｍ／ｅ４６０（ＭＨ＋）。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃). 生成物は、相互変換する回転異性体として存在することが観察された。

中間体４８

（＋／−）−８−シクロヘキシル−５−（４−メチルピペラジン−１−イルスルホニルカルバモイル）−１，１ａ，２，１２ｂ−テトラヒドロ−１１−メトキシ−シクロプロパ［ｄ］インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−１ａ−カルボン酸
生成物をｐｒｅｐＨＰＬＣにより精製し、ベージュ色の固形物としてモノＴＦＡ塩の形で得た。ＬＣ／ＭＳ：保持時間：１.６８７分；ｍ／ｅ６０７（ＭＨ＋）。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃). 生成物は、相互変換する回転異性体として存在することが観察された。

中間体４９

（＋／−）−８−シクロヘキシル−５−（シクロプロピルスルホニルカルバモイル）−１，１ａ，２，１２ｂ−テトラヒドロ−１１−メトキシ−シクロプロパ［ｄ］インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−１ａ−カルボン酸
ＬＣ／ＭＳ：保持時間：２.０３０分；ｍ／ｅ５４９（ＭＨ＋）。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃)：生成物は、相互変換する回転異性体として存在することが観察された。

中間体５０〜６０を以下のＬＣ／ＭＳ方法によって分析した：出発％Ｂ：０；最終％Ｂ：１００；グラジエント時間：３分；停止時間：４分；流速：４ｍｌ／分；波長：２２０；溶媒Ａ：１０％ＭｅＯＨ／９０％Ｈ_２Ｏ／０.１％トリフルオロ酢酸；溶媒Ｂ：１０％Ｈ_２Ｏ／９０％ＭｅＯＨ／０.１％トリフルオロ酢酸；カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ４.６×５０ｍｍＳ５。

中間体５０

酸（１.３ｇ、２.８３ｍｍｏｌ）およびＣＤＩ（０.６４ｇ、３.９７ｍｍｏｌ）を混合したＴＨＦ溶液（２０ｍＬ）を、５０℃で０.５時間加熱し、冷却し、メチルスルホンアミド（０.４ｇ、４.２ｍｍｏｌ）およびＤＢＵ（０.２６４ｍＬ、１.７７ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を２０時間攪拌し、ＥｔＯＡｃで希釈し、１Ｎの冷ＨＣｌ（２×）、食塩水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、溶媒を除去し、フラッシュ（Ｂｉｏｔａｇｅ４０Ｍ）により精製し、化合物１〜２を淡黄色の固形物として得た（１.２８ｇ、８５％）。ＬＣ−ＭＳ保持時間：３.５１；ＭＳｍ／ｚ５３７（Ｍ＋Ｈ）。化合物１〜２は相互変換する回転異性体として存在することが観察された。主要な異性体：p ¹H NMR (400 MHz, クロロホルム-D) δ ppm 1.11 - 2.17 (m, 12 H), 2.84 - 2.98 (m, 2 H), 3.43 (d, J=14.86 Hz, 1 H), 3.49 (s, 3 H), 3.55 (s, 3 H), 3.89 (s, 3 H), 5.40 (d, J=15.11 Hz, 1 H), 6.91 - 6.96 (m, 1 H), 7.13 (d, J=2.52 Hz, 1 H), 7.22 - 7.27 (m, 1 H), 7.39 (dd, J=8.31, 1.51 Hz, 1 H), 7.85 (d, J=8.81 Hz, 1 H), 8.23 (d, J=1.26 Hz, 1 H), 8.75 (s, 1 H).

中間体５１

エステル（１.２８ｇ、２.４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）およびＭｅＯＨ（５ｍＬ）溶液中に、ＮａＯＨ（１Ｎ、１２ｍＬ、１２ｍｍｏｌ）を加えた。室温で３時間攪拌した後、混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、冷ＨＣｌ（１Ｎ）および食塩水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、溶媒を減圧下で除去し、酸をベージュ色の固形物として得た（１.２０ｇ、９６％）。ＬＣ−ＭＳ保持時間：３.４６；ＭＳｍ／ｚ５２３（Ｍ＋Ｈ）。酸は相互変換する回転異性体として存在することが観察された（〜１／１）。¹H NMR (400 MHz, クロロホルム-D).

中間体５２

アミンカップリングのための通常の一般的な手順：酸（０.０６０ｇ、０.１１ｍｍｏｌ）およびジアミンビス塩酸塩を含む第２級／第３級アミン（０.０３４ｇ、０.１７ｍｍｏｌ）を混合したＤＭＣ溶液（１.５ｍＬ）に、Ｅｔ_３Ｎ（０.０９６ｍＬ、０.６９ｍｍｏｌ）およびＨＢＴＵ（０.０６５ｇ、０.１７ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で０.５時間攪拌し、ＭｅＯＨで希釈し、溶媒を除去した。残渣をメタノール中に溶解し、濾過し、ｐｒｅｐ−ＨＰＬＣで精製し、アミド１のＴＦＡ塩を得て（０.０３７８ｇ、８２％）、そのＴＦＡ塩はＬＣ−ＭＳおよび１ＨＮＭＲによって解析した。

中間体５３

生成物を酸から製造した（０.４７ｇ、４４％）。ＬＣ−ＭＳ保持時間：３.５４；ＭＳｍ／ｚ５５１（Ｍ＋Ｈ）。

中間体５４

生成物を製造した（０.４３ｇ、９４％）。ＬＣ−ＭＳ保持時間：３.４９；ＭＳｍ／ｚ５３７（Ｍ＋Ｈ）。

中間体５５

生成物を酸から製造した（０.９６ｇ、５９％）。ＬＣ−ＭＳ保持時間：３.５８；ＭＳｍ／ｚ５７８（Ｍ＋Ｈ）。化合物は相互変換する回転異性体として存在することが観察された（３／４）。主要な異性体：¹H NMR (400 MHz, クロロホルム-D) δ ppm 1.16 - 1.59 (m, 4 H), 1.72 (dd, J=9.44, 4.15 Hz, 3 H), 1.88 - 2.12 (m, 4 H), 2.24 - 2.36 (m, 2 H), 2.75 - 2.97 (m, 2 H), 3.44 (d, J=14.86 Hz, 1 H), 3.56 (s, 3 H), 3.89 (s, 3 H), 4.09 (d, 1 H), 4.24 - 4.37 (m, 4 H), 5.41 (d, J=14.86 Hz, 1 H), 6.92 - 6.96 (m, 1 H), 7.13 (d, J=2.01 Hz, 1 H), 7.24 - 7.30 (m, 1 H), 7.39 (dd, J=8.31, 1.51 Hz, 1 H), 7.84 - 7.88 (m, 1 H), 8.24 (d, J=1.51 Hz, 1 H).

中間体５６

生成物を製造した（０.９３ｇ、１００％）。ＬＣ−ＭＳ保持時間：３.５１；ＭＳｍ／ｚ５６４（Ｍ＋Ｈ）。化合物は相互変換する回転異性体として存在することが観察された（〜３／４）。主要な異性体：¹H NMR (400 MHz) ppm 0.34 - 0.42 (m, 1 H), 1.15 - 2.10 (m, 11 H), 2.22 - 2.38 (m, 2 H), 2.65 - 2.78 (m, 1 H), 2.84 - 2.94 (m, J=3.02 Hz, 1 H), 3.84 (s, 3 H), 4.03 (d, J=15.11 Hz, 1 H), 4.21 - 4.43 (m, 4 H), 5.34 (d, J=14.86 Hz, 1 H), 6.87 (dd, J=8.56, 2.77 Hz, 1 H), 6.98 (d, J=2.52 Hz, 1 H), 7.21 (d, J=8.31 Hz, 1 H), 7.69 - 7.75 (m, 1 H), 7.86 - 7.90 (m, 1 H), 8.13 (s, 1 H).

中間体５７

生成物を酸から製造した（０.１０９ｇ、６７％）。ＬＣ−ＭＳ保持時間：３.６０；ＭＳｍ／ｚ５８０（Ｍ＋Ｈ）。化合物は相互変換する回転異性体として存在することが観察された（〜５／４）。主要な異性体：¹H NMR (400 MHz) ppm 1.16 - 2.09 (m, 14 H), 2.73 - 2.93 (m, 2 H), 3.07 (s, 3 H), 3.31 - 3.52 (m, 3 H), 3.76 (s, 3 H), 3.88 (s, 3 H), 4.05 - 4.10 (m, 1 H), 5.40 (d, J=15.11 Hz, 1 H), 6.88 - 6.93 (m, 1 H), 7.13 (d, J=2.27 Hz, 1 H), 7.22 - 7.29 (m, 1 H), 7.33 - 7.42 (m, 1 H), 7.82 - 7.86 (m, 1 H), 8.19 (d, J=1.51 Hz, 1 H).

中間体５８

生成物を製造した（０.１０８ｇ、１００％）。ＬＣ−ＭＳ保持時間：３.５５；ＭＳｍ／ｚ５６６（Ｍ＋Ｈ）。

中間体５９

生成物を酸から製造した（０.１２７ｇ、６７％）。ＬＣ−ＭＳ保持時間：３.６４；ＭＳｍ／ｚ５９４（Ｍ＋Ｈ）。化合物は相互変換する回転異性体として存在することが観察された。¹H NMR (400 MHz) ppm 1.11 - 2.13 (m, 18 H), 2.64 (dd, J=10.07, 6.80 Hz, 1 H), 2.84 - 2.96 (m, 1 H), 3.34 - 3.67 (m, 4 H), 3.75 (s, 3 H), 3.88 (s, 3 H), 4.03 - 4.10 (m, 1 H), 5.40 (d, J=15.36 Hz, 1 H), 6.90 - 6.95 (m, 1 H), 7.13 (d, J=2.01 Hz, 1 H), 7.21 - 7.29 (m, 1 H), 7.33 - 7.39 (m, 1 H), 7.83 (d, J=8.06 Hz, 1 H), 8.20 (d, J=1.26 Hz, 1 H).

中間体６０

生成物を製造した（０.１２６ｇ、１００％）。ＬＣ−ＭＳ保持時間：３.５７；ＭＳｍ／ｚ５８０（Ｍ＋Ｈ）。

８−シクロヘキシル−１１−メトキシ−Ｎ−（（１−メチルシクロプロピル）スルホニル）−１ａ−（（３−メチル−３，８−ジアザビシクロ［３.２.１］オクタ−８−イル）カルボニル）−１，１ａ，２，１２ｂ−テトラヒドロシクロプロパ［ｄ］インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−５−カルボキサミド
ＣＤＩ（２６.４ｍｇ、０.１６３ｍｍｏｌ）を攪拌した、８−シクロヘキシル−１１−メトキシ−１ａ−（（３−メチル−３，８−ジアザビシクロ［３.２.１］オクタ−８−イル）カルボニル）−１，１ａ，２，１２ｂ−テトラヒドロシクロプロパ［ｄ］インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−５−カルボン酸ＴＦＡ（６０ｍｇ、０.０９２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（１ｍＬ）に加え、反応液を６０℃で１時間攪拌し、室温まで冷却した。次いで、１−メチルシクロプロパン−１−スルホンアミド（２２ｍｇ、０.１６ｍｍｏｌ）およびＤＢＵ（０.０３ｍＬ、０.２ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で攪拌し、反応混合物をＭｅＯＨで希釈し、プレパラティブＨＰＬＣ（Ｈ_２Ｏ／ＣＨ_３ＣＮと１０ｍＭのＮＨ_４ＯＡｃ緩衝液）で精製して、８−シクロヘキシル−１１−メトキシ−Ｎ−（（１−メチルシクロプロピル）スルホニル）−１ａ−（（３−メチル−３，８−ジアザビシクロ［３.２.１］オクタ−８−イル）カルボニル）−１，１ａ，２，１２ｂ−テトラヒドロシクロプロパ［ｄ］インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−５−カルボキサミドをオフ・ホワイトの固形物として得た（１５.８ｍｇ、０.０２４ｍｍｏｌ、収率２６％）。化合物をエナンチオマー混合物として単離したところ、１：３の回転異性体またはアトロプ異性体の混合物と存在した。¹H NMR (300 MHz, CD₃OD) δ ppm 8.15 (s, 0.25H), 8.03 (s, 0.75H), 7.90 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.72 - 7.59 (m, 1H), 7.38 - 7.30 (m, 1H), 7.22 (s, 0.75H), 7.16 (s, 0.25H), 7.07 - 6.97 (m, 1H), 5.17 (d, J = 15.0 Hz, 0.75H), 4.23 - 4.13 (m, 0.25H), 3.91 (s, 3H), 3.66 (d, J = 15.0 Hz, 1H), 3.33 - 3.20 (m, 2H), 3.12 - 0.87 (m, 31.75H), 0.26 - 0.08 (m, 0.25H). ＬＣＭＳ：ｍ／ｅ＝６７１（Ｍ＋Ｈ）+、保持時間＝２.３３分［カラム＝（３）ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ１０μ Ｃ１８４.６×３０ｍｍ、溶媒Ａ＝５％ＣＨ_３ＣＮ−９５％Ｈ_２Ｏ−１０ｍｍ酢酸アンモニウム、溶媒Ｂ＝９５％ＣＨ_３ＣＮ−５％Ｈ_２Ｏ−１０ｍＭ酢酸アンモニウム、出発％Ｂ＝０、最終％Ｂ＝１００、グラジエント時間＝４分、保持時間＝１分、流速＝４ｍＬ／分］。

８−シクロヘキシル−Ｎ−（イソプロペニルスルホニル）−１１−メトキシ−１ａ−（（３−メチル−３，８−ジアザビシクロ［３.２.１］オクタ−８−イル）カルボニル）−１，１ａ，２，１２ｂ−テトラヒドロシクロプロパ［ｄ］インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−５−カルボキサミド
ＣＤＩ（２６.４ｍｇ、０.１６３ｍｍｏｌ）を攪拌した、８−シクロヘキシル−１１−メトキシ−１ａ−（（３−メチル−３，８−ジアザビシクロ［３.２.１］オクタ−８−イル）カルボニル）−１，１ａ，２，１２ｂ−テトラヒドロシクロプロパ［ｄ］インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−５−カルボン酸ＴＦＡ（６０ｍｇ、０.０９２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（１ｍＬ）に加え、反応液を６０℃で１時間攪拌し、室温まで冷却した。次いで、プロパ−１−エン−２−スルホンアミド（２０ｍｇ、０.１６ｍｍｏｌ）およびＤＢＵ（０.０３ｍＬ、０.２ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で攪拌した。反応混合物をＭｅＯＨで希釈し、プレパラティブＨＰＬＣ（Ｈ_２Ｏ／ＣＨ_３ＣＮと１０ｍＭのＮＨ_４ＯＡｃ緩衝液）で精製し、８−シクロヘキシル−Ｎ−（イソプロペニルスルホニル）−１１−メトキシ−１ａ−（（３−メチル−３，８−ジアザビシクロ［３.２.１］オクタ−８−イル）カルボニル）−１，１ａ，２，１２ｂ−テトラヒドロシクロプロパ［ｄ］インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−５−カルボキサミドを白色の固形物として得た（１６.０ｍｇ、０.０２４ｍｍｏｌ、収率２６％）。化合物をエナンチオマー混合物として単離したところ、１：３の回転異性体またはアトロプ異性体の混合物と存在した。¹H NMR (300 MHz, CD₃OD) δ ppm 8.20 (s, 0.25H), 8.07 (s, 0.75H), 7.84 - 7.70 (m, 2H), 7.35 - 7.27 (m, 1H), 7.23 - 7.18 (m, 0.75H), 7.17 - 7.13 (m, 0.25H), 7.05 - 6.95 (m, 1H), 6.00 (s, 1H), 5.54 (s, 1H), 5.24 - 4.81 (m, 1H), 4.54 - 3.30 (m, 1H), 3.91 (s, 0.75H) 3.90 (s, 2.25H), 3.09 - 0.98 (m, 29.75H), 0.28 - 0.18 (m, 0.25H). ＬＣＭＳ：ｍ／ｅ＝６５７（Ｍ＋Ｈ）+、保持時間＝２.０５分［カラム＝（３）ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ１０μ Ｃ１８４.６×３０ｍｍ、溶媒Ａ＝５％ＣＨ_３ＣＮ−９５％Ｈ_２０−１０ｍｍ酢酸アンモニウム、溶媒Ｂ＝９５％ＣＨ_３ＣＮ−５％Ｈ_２Ｏ−１０ｍＭ酢酸アンモニウム、出発％Ｂ＝０、最終％Ｂ＝１００、グラジエント時間＝４分、保持時間＝１分、流速＝４ｍＬ／分］。

ｔｅｒｔ−ブチル１３−シクロヘキシル−３−メトキシ−６−（（３−メチル−３，８−ジアザビシクロ［３.２.１］オクタ−８−イル）カルボニル）−７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−１０−カルボキシレート
ＨＡＴＵ（６８０ｍｇ、１.８ｍｍｏｌ）を、１０−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−１３−シクロヘキシル−３−メトキシ−７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−６−カルボン酸（６７０ｍｇ、１.３７ｍｍｏｌ）および３−メチル−３，８−ジアザビシクロ［３.２.１］オクタンジＨＣｌ塩（５６０ｍｇ、２.８１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（６ｍＬ）攪拌溶液中並びにＴＥＡ（１.２ｍＬ、８.２ｍｍｏｌ）中に加え、反応液を３０分間攪拌した（ＬＣＭＳにより完了）。反応混合物を水（〜３５ｍＬ）（沈殿形成）で希釈し、攪拌した。沈殿物を濾過により回収し、水でフラッシュし、高減圧下、５５℃で乾燥し、ｔｅｒｔ−ブチル１３−シクロヘキシル−３−メトキシ−６−（（３−メチル−３，８−ジアザビシクロ［３.２.１］オクタ−８−イル）カルボニル）−７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−１０−カルボキシレートを淡黄色の固形物として得た（７７５ｍｇ、１.３０ｍｍｏｌ、収率９５％）。その物質をさらなる精製もせずに用いた。¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ ppm 1.14 - 3.95 (m, 24H), 1.59 (s, 9H), 3.86 (s, 3H), 4.21 - 5.26 (m, 2H), 6.82 (s, 1H), 6.88 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.01 (dd, J = 8.8, 2.6 Hz, 1H), 7.47 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.66 (dd, J = 8.4, 1.1 Hz, 1H), 7.80 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.02 (br s, 1H). ＬＣ−ＭＳ保持時間：３.７２分；ｍ／ｚ５９６（ＭＨ＋）。ＬＣデータの記録は、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ−Ｌｕｎａ１０μ Ｃ１８３.０×５０ｍｍカラムを備えたＳｈｉｍａｄｚｕＬＣ−１０ＡＳ液体クロマトグラフで、ＳＰＤ−１０ＡＶＵＶ−Ｖｉｓ検出器（２２０ｎＭの波長で検出）を用いて行った。用いた溶離条件は、流速が５ｍＬ／分、グラジエントが１００％溶媒Ａ／０％溶媒Ｂ〜０％溶媒Ａ／１００％溶媒Ｂ、グラジエント時間が４分、保持時間が１分、および分析時間が５分であり、ここで溶媒Ａは１０％ＭｅＯＨ／９０％Ｈ_２Ｏ／０.１％トリフルオロ酢酸、また溶媒Ｂは１０％Ｈ_２Ｏ／９０％ＭｅＯＨ／０.１％トリフルオロ酢酸。ＭＳデータは、エレクトロスプレー法で、ＬＣのＭｉｃｒｏｍａｓｓＰｌａｔｆｏｒｍを用いて得た。

ｇ.ｔｅｒｔ−ブチル１３−シクロヘキシル−３−メトキシ−６−（（３−メチル−３，８−ジアザビシクロ［３.２.１］オクタ−８−イル）カルボニル）−７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−１０−カルボキシレート（３００ｍｇ、０.５０４ｍｍｏｌ）をＤＣＥ（５ｍＬ）中に溶解し、次いでＴＦＡ（７００μｌ、９.０９ｍｍｏｌ）を加え（反応液は緑色に変わった）、反応液を室温で１時間攪拌した（ＬＣＭＳによると〜７０％変換）。さらにＴＦＡ（７００μｌ、９.０９ｍｍｏｌ）を加え、反応液を１時間攪拌した（ＬＣＭＳによると完了）。反応混合物をロータリーエバポレーターで濃縮し、ジエチルエーテルで希釈し、再び濃縮し（２回）、１３−シクロヘキシル−３−メトキシ−６−（（３−メチル−３，８−ジアザビシクロ［３.２.１］オクタ−８−イル）カルボニル）−７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−１０−カルボン酸トリフルオロアセテート（３６２ｍｇ、０.５５ｍｍｏｌ、定量）を黄色の固形物として得た。それを、さらなる精製をせずに用いた。¹H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.06 - 2.13 (m, 21H), 2.68 - 2.86 (m, 1H), 3.36- 3.50 (m, 2H), 3.90 (s, 3H), 4.11 - 5.35 (m, 2H), 7.14 (s, 1H), 7.18 - 7.28 (m, 2H), 7.53 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.61 (dd, J = 8.4, 1.1 Hz, 1H), 7.87 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.21 (br s, 1H), 9.55 (br s, 1H). ＬＣ−ＭＳ保持時間：３.７２分；ｍ／ｚ５９６（ＭＨ＋）。ＬＣ−ＭＳ：保持時間：２.５０分；５３８ｍ／ｚＭＨ−）。ＬＣデータの記録は、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ−Ｌｕｎａ１０μ Ｃ１８４.６×５０ｍｍカラムを備えたＳｈｉｍａｄｚｕＬＣ−１０ＡＳ液体クロマトグラフで、ＳＰＤ−１０ＡＶＵＶ−Ｖｉｓ検出器（２２０ｎＭの波長で検出）を用いて行った。用いた溶離条件は、流速が５ｍＬ／分、グラジエントが１００％溶媒Ａ／０％溶媒Ｂ〜０％溶媒Ａ／１００％溶媒Ｂ、グラジエント時間が４分、保持時間が１分、および分析時間が５分であり、ここで溶媒Ａは５％アセトニトリル／９５％Ｈ_２Ｏ／１０ｍＭ酢酸アンモニウム、溶媒Ｂは５％Ｈ_２Ｏ／９５％アセトニトリル／１０ｍＭ酢酸アンモニウム。ＭＳデータは、エレクトロスプレー法で、ＬＣのためのＭｉｃｒｏｍａｓｓＰｌａｔｆｏｒｍを用いて測定した。

１３−シクロヘキシル−Ｎ−（（１−（シクロプロピルメチル）シクロプロピル）スルホニル）−３−メトキシ−６−（（３−メチル−３，８−ジアザビシクロ［３.２.１］オクタ−８−イル）カルボニル）−７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−１０−カルボキサミド
ＣＤＩ（２７ｍｇ、０.１７ｍｍｏｌ）を、１３−シクロヘキシル−３−メトキシ−６−（（３−メチル−３，８−ジアザビシクロ［３.２.１］オクタ−８−イル）カルボニル）−７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−１０−カルボン酸トリフルオロアセテート（７０ｍｇ、０.１３０ｍｍｏｌ））のＴＨＦ（０.５ｍＬ）攪拌溶液に加え、反応混合物を６０℃で１.５時間加熱した。反応液を室温まで冷却し、次いで１−（シクロプロピルメチル）シクロプロパン−１−スルホンアミド（２９.６ｍｇ、０.１６９ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を５分間攪拌し、次いでＤＢＵ（０.０２９ｍＬ、０.１９５ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を室温で１時間攪拌し、さらなるＤＢＵ（０.０２９ｍＬ、０.１９５ｍｍｏｌ）を加え、室温で攪拌した（ＬＣＭＳによる〜７５％変換）。反応液をＥｔＯＡｃ（〜２ｍＬ）で希釈し、１ＭのＨＣｌ水で洗浄した（２×２ｍＬ）。有機層を窒素流の下で濃縮し、ＭｅＯＨ（〜３ｍＬ）中に溶解し、プレパラティブＨＰＬＣ［カラム：ＸｔｅｒｒａＰｒｅｐＭＳＣ１８５μ３０×１００ｍｍ、溶離液Ａ：５％アセトニトリル／水（１０ｍＭの酢酸アンモニウムと一緒）、溶離液Ｂ：９５％アセトニトリル／水（１０ｍＭの酢酸アンモニウムと一緒）、流速：４２ｍＬ／分、直線グラジエントは、１５％溶離液Ｂから１００％溶離液Ｂまでで、２０分間］で精製し、１３−シクロヘキシル−Ｎ−（（１−（シクロプロピルメチル）シクロプロピル）スルホニル）−３−メトキシ−６−（（３−メチル−３，８−ジアザビシクロ［３.２.１］オクタ−８−イル）カルボニル）−７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−１０−カルボキサミドを黄色の固形物として得た（３２ｍｇ、０.０４６ｍｍｏｌ、収率３５％）。¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ ppm 0.02 - 0.09 (m, 2H), 0.38 - 0.47 (m, 2H), 0.61 - 0.74 (m, 1H), 1.14 - 2.95 (m, 31H), 3.89 (s, 3H), 4.20 - 4.42 (m, 1H), 5.11 - 5.32 (m, 1H), 6.82 (s, 1H), 6.86 - 6.90 (m, 2H), 7.05 (dd, J = 8.8, 2.6 Hz, 1H), 7.49 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.49 - 7.54 (m, 1H), 7.86 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.10 (br s, 1H).
ＬＣ−ＭＳ保持時間：３.４６分；ｍ／ｚ６９７（ＭＨ＋）。ＬＣデータの記録は、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ−Ｌｕｎａ１０μ Ｃ１８３.０×５０ｍｍカラムを備えたＳｈｉｍａｄｚｕＬＣ−１０ＡＳ液体クロマトグラフで、ＳＰＤ−１０ＡＶＵＶ−Ｖｉｓ検出器（２２０ｎＭの波長で検出）を用いて行った。用いた溶離条件は、流速が５ｍＬ／分、グラジエントが１００％溶媒Ａ／０％溶媒Ｂ〜０％溶媒Ａ／１００％溶媒Ｂ、グラジエント時間が４分、保持時間が１分、および分析時間が５分であり、ここで溶媒Ａは１０％ＭｅＯＨ／９０％Ｈ_２Ｏ／０.１％トリフルオロ酢酸、また溶媒Ｂは１０％Ｈ_２Ｏ／９０％ＭｅＯＨ／０.１％トリフルオロ酢酸。ＭＳデータは、エレクトロスプレー法で、ＬＣのためのＭｉｃｒｏｍａｓｓＰｌａｔｆｏｒｍを用いて測定した。

ｔｅｒｔ−ブチル８−シクロヘキシル−１１−メトキシ−１ａ−（（３−メチル−３，８−ジアザビシクロ［３.２.１］オクタ−８−イル）カルボニル）−１，１ａ，２，１２ｂ−テトラヒドロシクロプロパ［ｄ］インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−５−カルボキシレート
トリメチルスルホキソニウムヨウ化物（３７５ｍｇ、１.６９ｍｍｏｌ）を攪拌した、６０％ＮａＨ分散（６８ｍｇ、１.７ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（１.５ｍＬ）スラリー溶液に３回で加えた（泡立ちが生じた）。反応混合物を２０分間攪拌し、次いでｔｅｒｔ−ブチル１３−シクロヘキシル−３−メトキシ−６−（（３−メチル−３，８−ジアザビシクロ［３.２.１］オクタ−８−イル）カルボニル）−７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−１０−カルボキシレート（４３８ｍｇ、０.７３５ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（２.５ｍＬ）溶液を加え、反応液を１時間攪拌した（ＬＣＭＳによると、目的生成物は存在しなかった）。反応混合物を９０℃で３時間加熱し（ＬＣＭＳによると完了）、室温まで冷却し、０.２５ＭのＨＣｌ水（２０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２×２０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせて、食塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、濃縮し、７２００９−０５７を橙色の油状物として得た。油状物をさらに精製せずに、８−シクロヘキシル−１１−メトキシ−１ａ−（（３−メチル−３，８−ジアザビシクロ［３.２.１］オクタ−８−イル）カルボニル）−１，１ａ，２，１２ｂ−テトラヒドロシクロプロパ［ｄ］インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−５−カルボン酸トリフルオロアセテートの製造における出発物質として用いた。化合物をエナンチオマー混合物として単離した。ＬＣ−ＭＳ保持時間：３.６８分；ｍ／ｚ６１０（ＭＨ＋）。ＬＣデータの記録は、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ−Ｌｕｎａ１０μ Ｃ１８３.０×５０ｍｍカラムを備えたＳｈｉｍａｄｚｕＬＣ−１０ＡＳ液体クロマトグラフで、ＳＰＤ−１０ＡＶＵＶ−Ｖｉｓ検出器（２２０ｎＭの波長で検出）を用いて行った。用いた溶離条件は、流速が５ｍＬ／分、グラジエントが１００％溶媒Ａ／０％溶媒Ｂ〜０％溶媒Ａ／１００％溶媒Ｂ、グラジエント時間が４分、保持時間が１分、および分析時間が５分であり、ここで溶媒Ａは１０％ＭｅＯＨ／９０％Ｈ_２Ｏ／０.１％トリフルオロ酢酸、また溶媒Ｂは１０％Ｈ_２Ｏ／９０％ＭｅＯＨ／０.１％トリフルオロ酢酸。ＭＳデータは、エレクトロスプレー法で、ＬＣのＭｉｃｒｏｍａｓｓＰｌａｔｆｏｒｍを用いて得た。

８−シクロヘキシル−１１−メトキシ−１ａ−（（３−メチル−３，８−ジアザビシクロ［３.２.１］オクタ−８−イル）カルボニル）−１，１ａ，２，１２ｂ−テトラヒドロシクロプロパ［ｄ］インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−５−カルボン酸トリフルオロアセテート
酸（４４８ｍｇ、０.７３５ｍｍｏｌ）をＤＣＥ（６ｍＬ）中に溶解し、次いでＴＦＡ（１.５ｍＬ、１９ｍｍｏｌ）を加え（反応液は濃い赤色になった）、反応液を室温で２時間攪拌した（ＬＣＭＳによると完了）。反応液をロータリーエバポレーターで濃縮し、ジエチルエーテルで２回希釈し、再び濃縮して、橙色の油状物を得た。残渣をジエチルエーテルでスラリーし、固形物（３６０ｍｇ、黄色の固形物）を濾過により回収し、ヘキサンですすいだ。濾液からさらなる固形物（５２ｍｇ、黄色の固形物）を回収し、ヘキサンですすいだ。固形物を合わせて、８−シクロヘキシル−１１−メトキシ−１ａ−（（３−メチル−３，８−ジアザビシクロ［３.２.１］オクタ−８−イル）カルボニル）−１，１ａ，２，１２ｂ−テトラヒドロシクロプロパ［ｄ］インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−５−カルボン酸トリフルオロアセテートを得た（４１２ｍｇ、０.６２ｍｍｏｌ、８４％）。化合物をエナンチオマー混合物として単離したところ、１：５の回転異性体またはアトロプ異性体の混合物と存在した。主要な異性体に関して：¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ ppm 0.81 - 1.01 (m, 2H), 1.13 - 2.65 (m, 18H), 2.62 (s, 3H) 2.69 - 3.70 (m, 2H), 3.60 (d, J = 15.4 Hz, 1H), 3.87 (s, 3H), 4.36 - 5.30 (m, 3H), 6.95 (dd, J = 8.8, 2.2 Hz, 1H), 7.09 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.28 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.75 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.86 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.08 (s, 1H). ＬＣ−ＭＳ保持時間：３.２４分；５５４ｍ／ｚ（ＭＨ＋）。ＬＣデータの記録は、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ−Ｌｕｎａ１０μ Ｃ１８３.０×５０ｍｍカラムを備えたＳｈｉｍａｄｚｕＬＣ−１０ＡＳ液体クロマトグラフで、ＳＰＤ−１０ＡＶＵＶ−Ｖｉｓ検出器（２２０ｎＭの波長で検出）を用いて行った。用いた溶離条件は、流速が５ｍＬ／分、グラジエントが１００％溶媒Ａ／０％溶媒Ｂ〜０％溶媒Ａ／１００％溶媒Ｂ、グラジエント時間が４分、保持時間が１分、および分析時間が５分であり、ここで溶媒Ａは１０％ＭｅＯＨ／９０％Ｈ_２Ｏ／０.１％トリフルオロ酢酸、また溶媒Ｂは１０％Ｈ_２Ｏ／９０％ＭｅＯＨ／０.１％トリフルオロ酢酸。ＭＳデータは、エレクトロスプレー法で、ＬＣのためのＭｉｃｒｏｍａｓｓＰｌａｔｆｏｒｍを用いて測定した。

８−シクロヘキシル−Ｎ−（（１−エチルシクロプロピル）スルホニル）−１１−メトキシ−１ａ−（（３−メチル−３，８−ジアザビシクロ［３.２.１］オクタ−８−イル）カルボニル）−１，１ａ，２，１２ｂ−テトラヒドロシクロプロパ［ｄ］インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−５−カルボキサミド
ＣＤＩ（２１ｍｇ、０.１３ｍｍｏｌ）を８−シクロヘキシル−１１−メトキシ−１ａ−（（３−メチル−３，８−ジアザビシクロ［３.２.１］オクタ−８−イル）カルボニル）−１，１ａ，２，１２ｂ−テトラヒドロシクロプロパ［ｄ］インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−５−カルボン酸トリフルオロアセテート（５６ｍｇ、０.１０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（０.５ｍＬ）攪拌溶液に加え、反応混合物を６０℃で１.５時間加熱した。反応液を室温まで冷却し、１−エチルシクロプロパン−１−スルホンアミド（２０ｍｇ、０.１３ｍｍｏｌ）、次いでＤＢＵ（０.０２５ｍＬ、０.１５ｍｍｏｌで２０％ＴＨＦ溶液中）を加えた。反応液を室温で１時間攪拌し、さらにＤＢＵ（〜０.０２５ｍＬ）を加え、攪拌を２時間続けた。反応液を６０℃で１時間加熱し、次いで室温で攪拌した（〜２５％変換）。そしてさらにＤＢＵ（０.０２５ｍＬ）および１−エチルシクロプロパン−１−スルホンアミド（２０ｍｇ、０.１３ｍｍｏｌ）を加え、反応液を室温で３日間攪拌した。反応溶液をＥｔＯＡｃ（２ｍＬ）で希釈し、ＨＣｌ（１Ｍ、２ｍＬ）で洗浄した。有機層を窒素流で乾固するまで濃縮し、ＭｅＯＨ（１.５ｍＬ）中に溶解し、濾過し、プレパラティブＨＰＬＣ（ＣＨ_３ＣＮ／Ｈ_２Ｏと一緒に１０ｍＭのＮＨ_４ＯＡｃ）で精製して、８−シクロヘキシル−Ｎ−（（１−エチルシクロプロピル）スルホニル）−１１−メトキシ−１ａ−（（３−メチル−３，８−ジアザビシクロ［３.２.１］オクタ−８−イル）カルボニル）−１，１ａ，２，１２ｂ−テトラヒドロシクロプロパ［ｄ］インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−５−カルボキサミドを黄色の固形物として得た（５.３ｍｇ、７.７μｍｏｌ、収率８％）。化合物をエナンチオマー混合物として単離したところ、１：２の回転異性体またはアトロプ異性体の混合物と存在した。¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ ppm -0.27 - -0.12 (m, 0.33H), 0.27 - 0.32 (m, 0.33H), 0.94 - 2.84 (m, 32.33H), 2.91 - 3.00 (m, 1H), 3.29 - 3.50 (m, 1H), 3.59 (d, J = 15.3 Hz, 1H), 3.89 (s, 2H), 3.90 (s, 1H), 4.14 (d, J = 14.7 Hz, 0.33H), 4.35 - 4.51 (m, 0.67H), 4.76 (d, J = 14.7 Hz, 0.33H), 5.18 (d, J = 14.7 Hz, 0.67H), 6.92 (dd, J = 8.2, 2.6 Hz, 0.33H), 6.96 (dd, J = 8.6, 2.6 Hz, 0.67H), 7.01 (d, J = 2.6 Hz, 0.33H), 7.12 (d, J = 2.6 Hz, 0.67H), 7.29 (d, J = 8.6 Hz, 0.67H), 7.29 (d, J = 8.2 Hz, 0.33H), 7.49 (d, J = 8.2 Hz, 0.33H), 7.54 - 7.61 (m, 0.67H), 7.87 (d, J = 8.6 Hz, 0.67H), 7.88 (d, J = 8.2 Hz, 0.33H), 7.98 (s, 1H). ＬＣ−ＭＳ保持時間：３.２３分；６８５ｍ／ｚ（ＭＨ＋）。ＬＣデータの記録は、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ−Ｌｕｎａ１０μ Ｃ１８３.０×５０ｍｍカラムを備えたＳｈｉｍａｄｚｕＬＣ−１０ＡＳ液体クロマトグラフで、ＳＰＤ−１０ＡＶＵＶ−Ｖｉｓ検出器（２２０ｎＭの波長で検出）を用いて行った。用いた溶離条件は、流速が５ｍＬ／分、グラジエントが１００％溶媒Ａ／０％溶媒Ｂ〜０％溶媒Ａ／１００％溶媒Ｂ、グラジエント時間が４分、保持時間が１分、および分析時間が５分であり、ここで溶媒Ａは１０％ＭｅＯＨ／９０％Ｈ_２Ｏ／０.１％トリフルオロ酢酸、また溶媒Ｂは１０％Ｈ_２Ｏ／９０％ＭｅＯＨ／０.１％トリフルオロ酢酸。ＭＳデータは、エレクトロスプレー法で、ＬＣのＭｉｃｒｏｍａｓｓＰｌａｔｆｏｒｍを用いて得た。

８−シクロヘキシル−Ｎ−（（１−（シクロプロピルメチル）シクロプロピル）スルホニル）−１１−メトキシ−１ａ−（（３−メチル−３，８−ジアザビシクロ［３.２.１］オクタ−８−イル）カルボニル）−１，１ａ，２，１２ｂ−テトラヒドロシクロプロパ［ｄ］インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−５−カルボキサミド
ＣＤＩ（２４ｍｇ、０.１５ｍｍｏｌ）を、８−シクロヘキシル−１１−メトキシ−１ａ−（（３−メチル−３，８−ジアザビシクロ［３.２.１］オクタ−８−イル）カルボニル）−１，１ａ，２，１２ｂ−テトラヒドロシクロプロパ［ｄ］インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−５−カルボン酸トリフルオロアセテート（６４ｍｇ、０.１２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（０.５ｍＬ）攪拌溶液に加え、反応混合物を６０℃で１.５時間加熱した。反応液を室温まで冷却し、１−（シクロプロピルメチル）シクロプロパン−１−スルホンアミド（３３ｍｇ、０.１９ｍｍｏｌ）、次いでＤＢＵ（０.０９ｍＬ、０.６ｍｍｏｌ）を加え、反応液を室温で攪拌した（ＬＣＭＳによると〜５０％変換）。反応混合物を１ＭのＨＣｌ水でクエンチし、濃縮し、ＭｅＯＨ（１.５ｍＬ）中に溶解し、濾過し、プレパラティブＨＰＬＣ（ＣＨ_３ＣＮ／Ｈ_２Ｏと一緒に１０ｍＭのＮＨ_４ＯＡｃ）で精製し、８−シクロヘキシル−Ｎ−（（１−（シクロプロピルメチル）シクロプロピル）スルホニル）−１１−メトキシ−１ａ−（（３−メチル−３，８−ジアザビシクロ［３.２.１］オクタ−８−イル）カルボニル）−１，１ａ，２，１２ｂ−テトラヒドロシクロプロパ［ｄ］インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−５−カルボキサミドを淡黄色の固形物として得た（１４.２ｍｇ、０.０２０ｍｍｏｌ、収率１７％）。化合物をエナンチオマー混合物として単離したところ、１：３の回転異性体またはアトロプ異性体の混合物と存在した。¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ ppm -0.33 - -0.14 (m, 0.25H), 0.01 - 0.11 (m, 2H), 0.20 - 0.29 (m, 0.25H), 0.38 - 0.47 (m, 2H), 0.61 - 3.44 (m, 32.5H), 3.56 (d, J = 14.6 Hz, 0.75H), 3.87 (s, 2.25H), 3.88 (s, 0.75H), 4.10 (d, J = 14.3 Hz, 0.25H), 4.24 - 4.54 (m, 1H), 4.73 (d, J = 14.3 Hz, 0.25H), 5.16 (d, J = 14.6 Hz, 0.75H), 6.87 - 6.97 (m, 1H), 6.99 (d, J = 2.6 Hz, 0.25H), 7.10 (d, J = 2.2 Hz, 0.75H), 7.27 (d, J = 8.8 Hz, 0.75H), 7.28 (d, J = 8.4 Hz, 0.25H), 7.48 (dd, J = 8.8, 1.1 Hz, 0.25H), 7.59 (br d, J = 8.4 Hz, 0.75H), 7.85 (d, J = 8.4 Hz, 0.75H), 7.85 (d, J = 8.8 Hz, 0.25H), 7.95 (s, 0.75H), 7.97 (s, 0.25H). ＬＣ−ＭＳ保持時間：３.０４分；ｍ／ｚ３０９（ＭＨ−）。ＬＣデータの記録は、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ−Ｌｕｎａ１０μ Ｃ１８４.６×５０ｍｍカラムを備えたＳｈｉｍａｄｚｕＬＣ−１０ＡＳ液体クロマトグラフで、ＳＰＤ−１０ＡＶＵＶ−Ｖｉｓ検出器（２２０ｎＭの波長で検出）を用いて行った。用いた溶離条件は、流速が５ｍＬ／分、グラジエントが１００％溶媒Ａ／０％溶媒Ｂ〜０％溶媒Ａ／１００％溶媒Ｂ、グラジエント時間が４分、保持時間が１分、および分析時間が５分であり、ここで溶媒Ａは５％アセトニトリル／９５％Ｈ_２Ｏ／１０ｍＭ酢酸アンモニウム、溶媒Ｂは５％Ｈ_２Ｏ／９５％アセトニトリル／１０ｍＭ酢酸アンモニウム。ＭＳデータは、エレクトロスプレー法で、ＬＣのＭｉｃｒｏｍａｓｓＰｌａｔｆｏｒｍを用いて得た。

１３−シクロヘキシル−Ｎ−（（１−エチルシクロプロピル）スルホニル）−３−メトキシ−６−（（３−メチル−３，８−ジアザビシクロ［３.２.１］オクタ−８−イル）カルボニル）−７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−１０−カルボキサミド
ＣＤＩ（８０ｍｇ、０.４９ｍｍｏｌ）を、ｔｅｒｔ−ブチル１３−シクロヘキシル−３−メトキシ−６−（（３−メチル−３，８−ジアザビシクロ［３.２.１］オクタ−８−イル）カルボニル）−７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−１０−カルボキシレートＴＦＡ（２００ｍｇ、０.３０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（１.５ｍＬ）に加え、反応混合物を６０℃で２時間加熱した。反応液を室温まで冷却し、次いで１／３（〜０.５５ｍＬ）の反応溶液を、攪拌した、１−エチルシクロプロパン−１−スルホンアミド（４０ｍｇ、０.２７ｍｍｏｌ）のＤＢＵ（０.２０ｍＬ、１.３ｍｍｏｌ）およびＴＨＦ（０.２０ｍＬ）溶液に加えた。反応液を室温で攪拌し（〜７５％変換）、濃縮して油状物を得て、１ＮのＨＣｌ（〜１ｍＬ）（沈殿形成）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２×１ｍＬ）およびＤＣＭ（２×１ｍＬ）で抽出した。有機物を合わせて、乾固するまで濃縮し、ＭｅＯＨ（１.５ｍＬ）中に溶解し、プレパラティブＨＰＬＣ（ＣＨ_３ＣＮ／Ｈ_２Ｏと一緒に１０ｍＭのＮＨ_４ＯＡｃ）で精製し、１３−シクロヘキシル−Ｎ−（（１−エチルシクロプロピル）スルホニル）−３−メトキシ−６−（（３−メチル−３，８−ジアザビシクロ［３.２.１］オクタ−８−イル）カルボニル）−７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−１０−カルボキサミドを黄色の固形物として得た（３０.９ｍｇ、０.０４６ｍｍｏｌ、収率４５％）。¹H NMR (300 MHz, CD₃OD) δ ppm 0.97 - 2.35 (m, 29H), 2.56 - 2.73 (m, 1H), 2.80 -2.94 (m, 1H), 3.38 - 3.58 (m, 1H), 3.94 (s, 3H), 4.29 - 4.64 (m, 2H), 5.14 - 5.31 (m, 1H), 7.05 (s, 1H), 7.09 - 7.20 (m, 2H), 7.57 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.65 (dd, J = 8.4, 1.5 Hz, 1H), 7.92 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.16 (br s, 1H). ＬＣ−ＭＳ保持時間：２.９１分；ｍ／ｚ６６９（ＭＨ−）。ＬＣデータの記録は、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ−Ｌｕｎａ１０μ Ｃ１８４.６×５０ｍｍカラムを備えたＳｈｉｍａｄｚｕＬＣ−１０ＡＳ液体クロマトグラフで、ＳＰＤ−１０ＡＶＵＶ−Ｖｉｓ検出器（２２０ｎＭの波長で検出）を用いて行った。用いた溶離条件は、流速が５ｍＬ／分、グラジエントが１００％溶媒Ａ／０％溶媒Ｂ〜０％溶媒Ａ／１００％溶媒Ｂ、グラジエント時間が４分、保持時間が１分、および分析時間が５分であり、ここで溶媒Ａは５％アセトニトリル／９５％Ｈ_２Ｏ／１０ｍＭ酢酸アンモニウム、溶媒Ｂは５％Ｈ_２Ｏ／９５％アセトニトリル／１０ｍＭ酢酸アンモニウム。ＭＳデータは、エレクトロスプレー法で、ＬＣのＭｉｃｒｏｍａｓｓＰｌａｔｆｏｒｍを用いて得た。

１３−シクロヘキシル−Ｎ−（イソプロピルスルホニル）−３−メトキシ−６−（（３−メチル−３，８−ジアザビシクロ［３.２.１］オクタ−８−イル）カルボニル）−７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−１０−カルボキサミド
ＣＤＩ（８０ｍｇ、０.４９ｍｍｏｌ）を、ｔｅｒｔ−ブチル１３−シクロヘキシル−３−メトキシ−６−（（３−メチル−３，８−ジアザビシクロ［３.２.１］オクタ−８−イル）カルボニル）−７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−１０−カルボキシレートＴＦＡ（２００ｍｇ、０.３０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（１.５ｍＬ）に加え、反応混合物を６０℃で２時間加熱した。反応液を室温まで冷却し、次いで１／３（〜０.５５ｍＬ）の反応溶液を、攪拌した、プロパン−２−スルホンアミド（４０ｍｇ、０.３３ｍｍｏｌ）のＤＢＵ（０.２０ｍＬ、１.３ｍｍｏｌ）およびＴＨＦ（０.２０ｍＬ）溶液に加えた。反応液を室温で攪拌し（ＬＣＭＳによると完了）、濃縮し、油状物を得て、１ＮのＨＣｌ（〜１ｍＬ）でクエンチし（沈殿形成）、ＥｔＯＡｃ（２×１ｍＬ）で抽出した。有機物を合わせて、乾固するまで濃縮し、ＭｅＯＨ（１.５ｍＬ）中に溶解し、プレパラティブＨＰＬＣ（ＣＨ_３ＣＮ／Ｈ_２Ｏと一緒に１０ｍＭのＮＨ_４ＯＡｃ）で精製し、１３−シクロヘキシル−Ｎ−（イソプロピルスルホニル）−３−メトキシ−６−（（３−メチル−３，８−ジアザビシクロ［３.２.１］オクタ−８−イル）カルボニル）−７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−１０−カルボキサミドを黄色の固形物として得た（２８.５ｍｇ、０.０４４ｍｍｏｌ、収率４３％）。¹H NMR (300 MHz, CD₃OD) δ ppm 1.13 - 2.77 (m, 28H), 2.80 - 2.93 (m, 1H), 3.93 (s, 3H), 3.90 - 4.02 (m, 1H), 4.27 - 4.65 (m, 2H), 5.11 - 5.31 (m, 1H), 7.04 (s, 1H), 7.11 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.16 (dd, J = 8.4, 2.6 Hz, 1H), 7.56 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.67 (dd, J = 8.4, 1.5 Hz, 1H), 7.88 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.18 (br s, 1H). ＬＣ−ＭＳ保持時間：２.５５分；ｍ／ｚ６４３（ＭＨ−）。ＬＣデータの記録は、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ−Ｌｕｎａ１０μ Ｃ１８４.６×５０ｍｍカラムを備えたＳｈｉｍａｄｚｕＬＣ−１０ＡＳ液体クロマトグラフで、ＳＰＤ−１０ＡＶＵＶ−Ｖｉｓ検出器（２２０ｎＭの波長で検出）を用いて行った。用いた溶離条件は、流速が５ｍＬ／分、グラジエントが１００％溶媒Ａ／０％溶媒Ｂ〜０％溶媒Ａ／１００％溶媒Ｂ、グラジエント時間が４分、保持時間が１分、および分析時間が５分であり、ここで溶媒Ａは５％アセトニトリル／９５％Ｈ_２Ｏ／１０ｍＭ酢酸アンモニウム、溶媒Ｂは５％Ｈ_２Ｏ／９５％アセトニトリル／１０ｍＭ酢酸アンモニウム。ＭＳデータは、エレクトロスプレー法で、ＬＣのＭｉｃｒｏｍａｓｓＰｌａｔｆｏｒｍを用いて得た。

１３−シクロヘキシル−３−メトキシ−６−（（３−メチル−３，８−ジアザビシクロ［３.２.１］オクタ−８−イル）カルボニル）−Ｎ−（（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）スルホニル）−７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−１０−カルボキサミド
ｔｅｒｔ−ブチル１３−シクロヘキシル−３−メトキシ−６−（（３−メチル−３，８−ジアザビシクロ［３.２.１］オクタ−８−イル）カルボニル）−７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−１０−カルボキシレートＴＦＡ（２００ｍｇ、０.３０ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１.５ｍＬ）中に溶解し、窒素下で攪拌した。ＣＤＩ（８０ｍｇ、０.４９ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を６０℃で２時間加熱した。反応液を室温まで冷却し、次いで１／３（〜０.５５ｍＬ）の反応溶液を、１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−スルホンアミド（６０.０ｍｇ、０.３７ｍｍｏｌ）のＤＢＵ（０.２０ｍＬ、１.３ｍｍｏｌ）およびＴＨＦ（０.２０ｍＬ）攪拌溶液に加えた。反応液を室温で攪拌し（ＬＣＭＳによると〜７５％変換）、濃縮し、油状物を得て、１ＮのＨＣｌ（〜１ｍＬ）でクエンチし（沈殿形成）、ＥｔＯＡｃ（２×１ｍＬ）およびＤＣＭ（２×１ｍＬ）で抽出した。有機物を合わせて、濃縮し、ＭｅＯＨ（１.５ｍＬ）中に溶解し、プレパラティブＨＰＬＣ（ＣＨ_３ＣＮ／Ｈ_２Ｏと一緒に１０ｍＭのＮＨ_４ＯＡｃ）で精製し、１３−シクロヘキシル−３−メトキシ−６−（（３−メチル−３，８−ジアザビシクロ［３.２.１］オクタ−８−イル）カルボニル）−Ｎ−（（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）スルホニル）−７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−１０−カルボキサミドを黄色の固形物として得た（１５.６ｍｇ、０.０２３ｍｍｏｌ、収率２２％）。¹H NMR (300 MHz, CD₃OD) δ ppm 1.08 - 2.77 (m, 22H), 2.78 - 2.92 (m, 1H), 3.81 (s, 1H), 3.93 (s, 3H), 4.26 - 4.65 (m, 2H), 5.08 - 5.31 (m, 1H), 7.01 (s, 1H), 7.10 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.15 (dd, J = 8.4, 2.6 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.65 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.67 (s,1H), 7.81 (s, 1H), 7.83 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.17 (s, 1H). ＬＣ−ＭＳ保持時間：２.１５分；ｍ／ｚ６８１（ＭＨ−）。ＬＣデータの記録は、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ−Ｌｕｎａ１０μ Ｃ１８４.６×５０ｍｍカラムを備えたＳｈｉｍａｄｚｕＬＣ−１０ＡＳ液体クロマトグラフで、ＳＰＤ−１０ＡＶＵＶ−Ｖｉｓ検出器（２２０ｎＭの波長で検出）を用いて行った。用いた溶離条件は、流速が５ｍＬ／分、グラジエントが１００％溶媒Ａ／０％溶媒Ｂ〜０％溶媒Ａ／１００％溶媒Ｂ、グラジエント時間が４分、保持時間が１分、および分析時間が５分であり、ここで溶媒Ａは５％アセトニトリル／９５％Ｈ_２Ｏ／１０ｍＭ酢酸アンモニウム、溶媒Ｂは５％Ｈ_２Ｏ／９５％アセトニトリル／１０ｍＭ酢酸アンモニウム。ＭＳデータは、エレクトロスプレー法で、ＬＣのＭｉｃｒｏｍａｓｓＰｌａｔｆｏｒｍを用いて得た。

８−シクロヘキシル−Ｎ−（（３，５−ジメチル−４−イソキサゾリル）スルホニル）−１１−メトキシ−１ａ−（（３−メチル−３，８−ジアザビシクロ［３.２.１］オクタ−８−イル）カルボニル）−１，１ａ，２，１２ｂ−テトラヒドロシクロプロパ［ｄ］インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−５−カルボキサミド
８−シクロヘキシル−１１−メトキシ−１ａ−（（３−メチル−３，８−ジアザビシクロ［３.２.１］オクタ−８−イル）カルボニル）−１，１ａ，２，１２ｂ−テトラヒドロシクロプロパ［ｄ］インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−５−カルボン酸ＴＦＡ（４００ｍｇ、０.６１ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（４ｍＬ）中に溶解し、窒素下で攪拌した。ＣＤＩ（１６０ｍｇ、０.９８ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を６０℃で２時間加熱した。反応液を室温まで冷却し、次いで１／８（〜０.５０ｍＬ）の反応溶液を、３，５−ジメチルイソキサゾール−４−スルホンアミド（３０ｍｇ、０.１７ｍｍｏｌ）のＤＢＵ（１００μＬ、０.６６ｍｍｏｌ）およびＴＨＦ（０.１００ｍＬ）攪拌溶液に加えた。反応液を室温で２日間攪拌し（ＬＣＭＳによると完了）、１ＭのＨＣｌ水（０.７５ｍＬ）でクエンチし（わずかな発熱）、ＭｅＯＨで希釈し、濃縮した。残渣をＭｅＯＨ中に溶解し、プレパラティブＨＰＬＣ（ＣＨ_３ＣＮ／Ｈ_２Ｏと一緒に１０ｍＭのＮＨ_４ＯＡｃ）を用いて１つのインジェクションで精製し、８−シクロヘキシル−Ｎ−（（３，５−ジメチル−４−イソキサゾリル）スルホニル）−１１−メトキシ−１ａ−（（３−メチル−３，８−ジアザビシクロ［３.２.１］オクタ−８−イル）カルボニル）−１，１ａ，２，１２ｂ−テトラヒドロシクロプロパ［ｄ］インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−５−カルボキサミドを黄色の固形物として得た（３３.７ｍｇ、０.０４７ｍｍｏｌ、収率６３％）。化合物をエナンチオマー混合物として単離したところ、１：４の回転異性体またはアトロプ異性体の混合物と存在した。¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ ppm 0.10 - 0.17 (m, 0.2H), 0.71 - 0.92 (m, 0.8H), 1.00 - 2.14 (m, 17H), 2.25 - 2.39 (m, 2H), 2.45 (s, 2.4H), 2.46 (s, 0.6H), 2.78 (s, 3H), 2.85 - 3.47 (m, 6H), 3.54 (d, J = 15.4 Hz, 1H), 3.87 (s, 2.4H), 3.88 (s, 0.6H), 4.04 (d, J = 15.0 Hz, 0.2H), 4.29 - 4.56 (m, 0.8H), 4.69 (d, J = 15.0 Hz, 0.2H), 5.08 - 5.24 (m, 0.8H), 6.91 (dd, J = 8.8, 2.6 Hz, 0.2H), 6.94 (dd, J = 8.8, 2.6 Hz, 0.8H), 7.04 (d, J = 2.6 Hz, 0.8H), 7.21 - 7.26 (m, 0.2H), 7.26 (d, J = 8.8 Hz, 0.8H), 7.29 (d, J = 8.8 Hz, 0.2H), 7.50 (dd, J = 8.4, 1.5 Hz, 0.2H), 7.80 (dd, J = 8.4, 1.1 Hz, 0.8H), 7.81 (d, J = 8.4 Hz, 0.8H), 7.82 (d, J = 8.4 Hz, 0.2H), 7.89 (br s, 0.8H), 7.93 (br s, 0.2H). ＬＣ−ＭＳ保持時間：２.２２分；ｍ／ｚ７１０（ＭＨ−）。ＬＣデータの記録は、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ−Ｌｕｎａ１０μ Ｃ１８４.６×５０ｍｍカラムを備えたＳｈｉｍａｄｚｕＬＣ−１０ＡＳ液体クロマトグラフで、ＳＰＤ−１０ＡＶＵＶ−Ｖｉｓ検出器（２２０ｎＭの波長で検出）を用いて行った。用いた溶離条件は、流速が５ｍＬ／分、グラジエントが１００％溶媒Ａ／０％溶媒Ｂ〜０％溶媒Ａ／１００％溶媒Ｂ、グラジエント時間が４分、保持時間が１分、および分析時間が５分であり、ここで溶媒Ａは５％アセトニトリル／９５％Ｈ_２Ｏ／１０ｍＭ酢酸アンモニウム、溶媒Ｂは５％Ｈ_２Ｏ／９５％アセトニトリル／１０ｍＭ酢酸アンモニウム。ＭＳデータは、エレクトロスプレー法で、ＬＣのＭｉｃｒｏｍａｓｓＰｌａｔｆｏｒｍを用いて得た。

８−シクロヘキシル−１１−メトキシ−１ａ−（（３−メチル−３，８−ジアザビシクロ［３.２.１］オクタ−８−イル）カルボニル）−Ｎ−（（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）スルホニル）−１，１ａ，２，１２ｂ−テトラヒドロシクロプロパ［ｄ］インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−５−カルボキサミド
８−シクロヘキシル−１１−メトキシ−１ａ−（（３−メチル−３，８−ジアザビシクロ［３.２.１］オクタ−８−イル）カルボニル）−１，１ａ，２，１２ｂ−テトラヒドロシクロプロパ［ｄ］インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−５−カルボン酸、ＴＦＡ（４００ｍｇ、０.６１ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（４ｍＬ）中に溶解し、窒素下で攪拌した。ＣＤＩ（１６０ｍｇ、０.９８ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を６０℃で２時間加熱した。反応液を室温まで冷却し、次いで１／８（〜０.５０ｍＬ）の反応溶液を、１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−スルホンアミド（３０ｍｇ、０.１９ｍｍｏｌ）のＤＢＵ（１００μＬ、０.６６ｍｍｏｌ）およびＴＨＦ（０.１００ｍＬ）攪拌溶液に加えた。反応液を室温で２日間攪拌し（ＬＣＭＳによると〜６０％変換）、１ＭのＨＣｌ水（０.７５ｍＬ）でクエンチし（わずかに発熱）、ＭｅＯＨで希釈し、濃縮した。残渣をＭｅＯＨ（１.５ｍＬ）中に溶解し、濾過し、プレパラティブＨＰＬＣ（ＣＨ_３ＣＮ／Ｈ_２Ｏと一緒に１０ｍＭのＮＨ_４ＯＡｃ）を用いて１つのインジェクションで精製し、８−シクロヘキシル−１１−メトキシ−１ａ−（（３−メチル−３，８−ジアザビシクロ［３.２.１］オクタ−８−イル）カルボニル）−Ｎ−（（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）スルホニル）−１，１ａ，２，１２ｂ−テトラヒドロシクロプロパ［ｄ］インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−５−カルボキサミドを黄色の固形物として得た（２１.８ｍｇ、０.０３１ｍｍｏｌ、収率４２％）。化合物をエナンチオマー混合物として単離したところ、１：２の回転異性体またはアトロプ異性体の混合物と存在した。¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ ppm -0.39 - -0.56 (m, 0.33H), 0.12 - 0.21 (m, 0.33H), 0.74 - 3.68 (m, 25.33H), 3.65 (s, 3H), 3.85 (s, 2H), 3.86 (s, 1H), 4.02 (d, J = 14.6 Hz, 0.33H), 4.18 - 4.59 (m, 0.67H), 4.72 (d, J = 14.6 Hz, 0.33H), 5.11 (d, J = 14.6 Hz, 0.67H), 5.96 - 6.21 (m, 1H), 6.87 (dd, J = 8.8, 2.6 Hz, 0.33H), 6.91 (dd, J = 8.8, 2.6 Hz, 0.67H), 6.95 (d, J = 2.6 Hz, 0.33H), 7.06 (d, J = 2.6 Hz, 0.67H), 7.19 - 7.27 (m, 1H), 7.41 (s, 1H), 7.56 (d, J = 8.8 Hz, 0.33H), 7.61 (d, J = 8.8 Hz, 0.67H), 7.68 - 7.78 (m, 2H), 7.96 (br s, 0.67H), 7.99 (br s, 0.33H). ＬＣ−ＭＳ保持時間：２.０９分；ｍ／ｚ６９５（ＭＨ−）。ＬＣデータの記録は、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ−Ｌｕｎａ１０μ Ｃ１８４.６×５０ｍｍカラムを備えたＳｈｉｍａｄｚｕＬＣ−１０ＡＳ液体クロマトグラフで、ＳＰＤ−１０ＡＶＵＶ−Ｖｉｓ検出器（２２０ｎＭの波長で検出）を用いて行った。用いた溶離条件は、流速が５ｍＬ／分、グラジエントが１００％溶媒Ａ／０％溶媒Ｂ〜０％溶媒Ａ／１００％溶媒Ｂ、グラジエント時間が４分、保持時間が１分、および分析時間が５分であり、ここで溶媒Ａは５％アセトニトリル／９５％Ｈ_２Ｏ／１０ｍＭ酢酸アンモニウム、溶媒Ｂは５％Ｈ_２Ｏ／９５％アセトニトリル／１０ｍＭ酢酸アンモニウム。ＭＳデータは、エレクトロスプレー法で、ＬＣのためのＭｉｃｒｏｍａｓｓＰｌａｔｆｏｒｍを用いて測定した。

８−シクロヘキシル−１１−メトキシ−１ａ−（（３−メチル−３，８−ジアザビシクロ［３.２.１］オクタ−８−イル）カルボニル）−Ｎ−（（５−メチル−２−ピリジニル）スルホニル）−１，１ａ，２，１２ｂ−テトラヒドロシクロプロパ［ｄ］インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−５−カルボキサミド
８−シクロヘキシル−１１−メトキシ−１ａ−（（３−メチル−３，８−ジアザビシクロ［３.２.１］オクタ−８−イル）カルボニル）−１，１ａ，２，１２ｂ−テトラヒドロシクロプロパ［ｄ］インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−５−カルボン酸ＴＦＡ（４００ｍｇ、０.６１ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（４ｍＬ）中に溶解し、窒素下で攪拌した。ＣＤＩ（１６０ｍｇ、０.９８ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を６０℃で２時間加熱した。反応液を室温まで冷却し、次いで１／８（〜０.５０ｍＬ）の反応溶液を、５−メチルピリジン−２−スルホンアミド（３０ｍｇ、０.１７ｍｍｏｌ）のＤＢＵ（１００μＬ、０.６６ｍｍｏｌ）およびＴＨＦ（０.１００ｍＬ）攪拌溶液に加えた。反応液を３時間攪拌し（ＬＣＭＳによると完了）、１ＭのＨＣｌ水（０.７５ｍＬ）でクエンチし（わずかに発熱）、窒素流の下で２日間にわたって濃縮した。残渣をＭｅＯＨ（〜１ｍＬ）中に溶解し、プレパラティブＨＰＬＣ（ＣＨ_３ＣＮ／Ｈ_２Ｏと一緒に１０ｍＭのＮＨ_４ＯＡｃ）を用いて１つのインジェクションで精製し、８−シクロヘキシル−１１−メトキシ−１ａ−（（３−メチル−３，８−ジアザビシクロ［３.２.１］オクタ−８−イル）カルボニル）−Ｎ−（（５−メチル−２−ピリジニル）スルホニル）−１，１ａ，２，１２ｂ−テトラヒドロシクロプロパ［ｄ］インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−５−カルボキサミドを黄色の固形物として得た（３５.９ｍｇ、０.０５１ｍｍｏｌ、収率６８％）。化合物をエナンチオマー混合物として単離したところ、１：２の回転異性体またはアトロプ異性体の混合物と存在した。¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ ppm 0.19 - 0.27 (m, 0.33H), 0.95 - 3.11 (m, 24.67H), 2.45 (s, 3H), 3.59 (d, J = 14.6 Hz, 1H), 3.90 (s, 2H), 3.91 (s, 1H), 4.02 (d, J = 14.6 Hz, 0.33H), 4.15 (d, J = 14.6 Hz, 0.33H), 4.64 - 4.26 (m, 1.67H), 5.12 (d, J = 14.6 Hz, 0.67H), 6.95 - 7.03 (m, 1H) 7.15 (d, J = 2.6 Hz, 0.33H), 7.19 (d, J = 2.6 Hz, 0.67H), 7.30 (d, J = 8.4 Hz, 0.67H), 7.31 (d, J = 8.8 Hz, 0.33H), 7.66 - 7.84 (m, 3H), 8.03 - 8.10 (m, 1.67H), 8.22 (s, 0.33H), 8.44 (s, 1H). ＬＣ−ＭＳ保持時間：２.１９分；ｍ／ｚ７０６（ＭＨ−）。ＬＣデータの記録は、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ−Ｌｕｎａ１０μ Ｃ１８４.６×５０ｍｍカラムを備えたＳｈｉｍａｄｚｕＬＣ−１０ＡＳ液体クロマトグラフで、ＳＰＤ−１０ＡＶＵＶ−Ｖｉｓ検出器（２２０ｎＭの波長で検出）を用いて行った。用いた溶離条件は、流速が５ｍＬ／分、グラジエントが１００％溶媒Ａ／０％溶媒Ｂ〜０％溶媒Ａ／１００％溶媒Ｂ、グラジエント時間が４分、保持時間が１分、および分析時間が５分であり、ここで溶媒Ａは５％アセトニトリル／９５％Ｈ_２Ｏ／１０ｍＭ酢酸アンモニウム、溶媒Ｂは５％Ｈ_２Ｏ／９５％アセトニトリル／１０ｍＭ酢酸アンモニウム。ＭＳデータは、エレクトロスプレー法で、ＬＣのためのＭｉｃｒｏｍａｓｓＰｌａｔｆｏｒｍを用いて測定した。

８−シクロヘキシル−１１−メトキシ−１ａ−（（３−メチル−３，８−ジアザビシクロ［３.２.１］オクタ−８−イル）カルボニル）−Ｎ−（フェニルスルホニル）−１，１ａ，２，１２ｂ−テトラヒドロシクロプロパ［ｄ］インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−５−カルボキサミド
８−シクロヘキシル−１１−メトキシ−１ａ−（（３−メチル−３，８−ジアザビシクロ［３.２.１］オクタ−８−イル）カルボニル）−１，１ａ，２，１２ｂ−テトラヒドロシクロプロパ［ｄ］インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−５−カルボン酸ＴＦＡ（４００ｍｇ、０.６１ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（４ｍＬ）中に溶解し、窒素下で攪拌した。ＣＤＩ（１６０ｍｇ、０.９８ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を６０℃で２時間加熱した。反応液を室温まで冷却し、次いで１／８（〜０.５０ｍＬ）の反応溶液を、ベンゼンスルホンアミド（３０ｍｇ、０.１９ｍｍｏｌ）のＤＢＵ（１００μＬ、０.６６ｍｍｏｌ）およびＴＨＦ（０.１００ｍＬ）攪拌溶液に加えた。反応液を室温で２日間攪拌し（ＬＣＭＳによると完了）、１ＭのＨＣｌ水（０.７５ｍＬ）でクエンチし（わずかに発熱）、ＭｅＯＨで希釈し、乾固するまで濃縮した。残渣をＭｅＯＨ（１.５ｍＬ）中に溶解し、プレパラティブＨＰＬＣ（ＣＨ_３ＣＮ／Ｈ_２Ｏと一緒に１０ｍＭのＮＨ_４ＯＡｃ）を用いて１つのインジェクションで精製し、８−シクロヘキシル−１１−メトキシ−１ａ−（（３−メチル−３，８−ジアザビシクロ［３.２.１］オクタ−８−イル）カルボニル）−Ｎ−（フェニルスルホニル）−１，１ａ，２，１２ｂ−テトラヒドロシクロプロパ［ｄ］インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−５−カルボキサミドを淡黄色の固形物として得た（２７.６ｍｇ、０.０４０ｍｍｏｌ、収率５３％）。化合物をエナンチオマー混合物として単離したところ、１：３の回転異性体またはアトロプ異性体の混合物と存在した。¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ ppm 0.14 - 0.22 (m, 0.25H), 0.93 - 2.97 (m, 24.75H), 3.39 - 3.38 (m, 1.25H), 3.55 (d, J = 15.0Hz, 0.75H), 3.87 (s, 3H), 3.99 - 4.11 (m, 0.25H), 4.20 - 4.11 (m, 1H), 5.13 (d, J = 15.0 Hz, 0.75H), 6.87 - 6.98 (m, 1.25H), 7.09 (d, J = 2.2 Hz, 0.75H), 7.23 - 7.29 (m, 1H), 7.44 - 7.63 (m, 4H), 7.80 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.90 (s,1H), 8.11 - 8.19 (m, 2H). ＬＣ−ＭＳ保持時間：２.３２分；ｍ／ｚ６９１（ＭＨ−）。ＬＣデータの記録は、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ−Ｌｕｎａ１０μ Ｃ１８４.６×５０ｍｍカラムを備えたＳｈｉｍａｄｚｕＬＣ−１０ＡＳ液体クロマトグラフで、ＳＰＤ−１０ＡＶＵＶ−Ｖｉｓ検出器（２２０ｎＭの波長で検出）を用いて行った。用いた溶離条件は、流速が５ｍＬ／分、グラジエントが１００％溶媒Ａ／０％溶媒Ｂ〜０％溶媒Ａ／１００％溶媒Ｂ、グラジエント時間が４分、保持時間が１分、および分析時間が５分であり、ここで溶媒Ａは５％アセトニトリル／９５％Ｈ_２Ｏ／１０ｍＭ酢酸アンモニウム、溶媒Ｂは５％Ｈ_２Ｏ／９５％アセトニトリル／１０ｍＭ酢酸アンモニウム。ＭＳデータは、エレクトロスプレー法で、ＬＣのためのＭｉｃｒｏｍａｓｓＰｌａｔｆｏｒｍを用いて測定した。

Ｎ−（（４−クロロ−３−ピリジニル）スルホニル）−８−シクロヘキシル−１１−メトキシ−１ａ−（（３−メチル−３，８−ジアザビシクロ［３.２.１］オクタ−８−イル）カルボニル）−１，１ａ，２，１２ｂ−テトラヒドロシクロプロパ［ｄ］インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−５−カルボキサミド
８−シクロヘキシル−１１−メトキシ−１ａ−（（３−メチル−３，８−ジアザビシクロ［３.２.１］オクタ−８−イル）カルボニル）−１，１ａ，２，１２ｂ−テトラヒドロシクロプロパ［ｄ］インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−５−カルボン酸ＴＦＡ（４００ｍｇ、０.６１ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（４ｍＬ）中に溶解し、窒素下で攪拌した。ＣＤＩ（１６０ｍｇ、０.９８ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を６０℃で２時間加熱した。反応液を室温まで冷却し、次いで１／８（〜０.５０ｍＬ）の反応溶液を、４−クロロピリジン−３−スルホンアミド（４０ｍｇ、０.２１ｍｍｏｌ）のＤＢＵ（１００μＬ、０.６６ｍｍｏｌ）およびＴＨＦ（０.１００ｍＬ）攪拌溶液に加えた。反応液を３時間攪拌し（ＬＣＭＳによると完了）、１ＭのＨＣｌ水（０.７５ｍＬ）でクエンチし（わずかに発熱）、窒素流の下で２日間かけて濃縮した。残渣をＭｅＯＨ（〜１ｍＬ）中に溶解し、プレパラティブＨＰＬＣ（ＣＨ_３ＣＮ／Ｈ_２Ｏと一緒に１０ｍＭのＮＨ_４ＯＡｃ）で精製し、Ｎ−（（４−クロロ−３−ピリジニル）スルホニル）−８−シクロヘキシル−１１−メトキシ−１ａ−（（３−メチル−３，８−ジアザビシクロ［３.２.１］オクタ−８−イル）カルボニル）−１，１ａ，２，１２ｂ−テトラヒドロシクロプロパ［ｄ］インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−５−カルボキサミドを明るい黄色の固形物として得た（２８.６ｍｇ、０.０３９ｍｍｏｌ、収率５２％）。化合物をエナンチオマー混合物として単離したところ、アトロプ異性体または回転異性体の混合物として存在した。部分的に：¹H NMR (300 MHz, CD₃OD) δ 3.86 (s, 3H), 6.93 (d, J = 8.8, 2.2 Hz, 1H), 7.08 (br s, 1H), 7.20 - 7.28 (m, 1H), 7.35 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.59 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.76(d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.98 (s,1H), 8.58 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 9.87 (s, 1H). ＬＣ−ＭＳ保持時間：２.１８分；ｍ／ｚ７２６（ＭＨ−）。ＬＣデータの記録は、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ−Ｌｕｎａ１０μ Ｃ１８４.６×５０ｍｍカラムを備えたＳｈｉｍａｄｚｕＬＣ−１０ＡＳ液体クロマトグラフで、ＳＰＤ−１０ＡＶＵＶ−Ｖｉｓ検出器（２２０ｎＭの波長で検出）を用いて行った。用いた溶離条件は、流速が５ｍＬ／分、グラジエントが１００％溶媒Ａ／０％溶媒Ｂ〜０％溶媒Ａ／１００％溶媒Ｂ、グラジエント時間が４分、保持時間が１分、および分析時間が５分であり、ここで溶媒Ａは５％アセトニトリル／９５％Ｈ_２Ｏ／１０ｍＭ酢酸アンモニウム、溶媒Ｂは５％Ｈ_２Ｏ／９５％アセトニトリル／１０ｍＭ酢酸アンモニウム。ＭＳデータは、エレクトロスプレー法で、ＬＣのＭｉｃｒｏｍａｓｓＰｌａｔｆｏｒｍを用いて得た。

８−シクロヘキシル−１１−メトキシ−Ｎ−（（２−メトキシ−４−メチルフェニル）スルホニル）−１ａ−（（３−メチル−３，８−ジアザビシクロ［３.２.１］オクタ−８−イル）カルボニル）−１，１ａ，２，１２ｂ−テトラヒドロシクロプロパ［ｄ］インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−５−カルボキサミド
８−シクロヘキシル−１１−メトキシ−１ａ−（（３−メチル−３，８−ジアザビシクロ［３.２.１］オクタ−８−イル）カルボニル）−１，１ａ，２，１２ｂ−テトラヒドロシクロプロパ［ｄ］インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−５−カルボン酸ＴＦＡ（１００ｍｇ、０.１５ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１ｍＬ）中に溶解し、窒素下で攪拌した。ＣＤＩ（４０ｍｇ、０.２５ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を６０℃で２時間加熱した。反応液を室温まで冷却し、次いで１／２（〜０.５０ｍＬ）の反応溶液を、２−メトキシ−４−メチルベンゼンスルホンアミド（３５ｍｇ、０.１７ｍｍｏｌ）のＤＢＵ（１００μＬ、０.６６ｍｍｏｌ）およびＴＨＦ（０.１００ｍＬ）攪拌溶液に加えた。反応液を室温で１日間攪拌し（ＬＣＭＳによると完了）、１ＭのＨＣｌ水（０.７５ｍＬ）でクエンチし（わずかに発熱）、ＭｅＯＨで希釈し、濃縮した。残渣をＭｅＯＨ（１.３ｍＬ）およびＤＭＦ（０.２ｍＬ）で希釈し、プレパラティブＨＰＬＣ（Ｈ_２Ｏ／ＣＨ_３ＣＮ、１０ｍＭＮＨ_４ＯＡｃ）を用いて１つのインジェクションで精製し、８−シクロヘキシル−１１−メトキシ−Ｎ−（（２−メトキシ−４−メチルフェニル）スルホニル）−１ａ−（（３−メチル−３，８−ジアザビシクロ［３.２.１］オクタ−８−イル）カルボニル）−１，１ａ，２，１２ｂ−テトラヒドロシクロプロパ［ｄ］インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−５−カルボキサミドをオフ・ホワイトの固形物として得た（１４.６ｍｇ、０.０２０ｍｍｏｌ、収率２７％）。化合物をエナンチオマー混合物として単離したところ、１：４の回転異性体またはアトロプ異性体の混合物と存在した。¹H NMR (300 MHz, CD₃OD) δ ppm 0.14 - 0.20 (m, 0.2H), 0.89 - 3.12 (m, 22.8H), 3.88 (s, 2H), 2.44 (s, 3H), 3.37 (s, 3H), 3.64 (d, J = 15.0 Hz, 0.8H), 3.87 - 3.94 (m, 6H), 4.17 (d, J = 15.4 Hz, 0.2H), 4.25 - 4.35 (m, 0.8H), 4.51 - 4.56 (m, 0.2H), 4.87 - 4.97 (m, 0.2H), 5.13 (d, J = 15.4 Hz, 0.8H), 6.93 - 7.06 (m, 3H), 7.14 - 7.18 (m, 0.2H), 7.19 - 7.23 (m, 0.8H), 7.29 - 7.37 (m, 1H), 7.53 - 7.61 (m, 1H), 7.83 - 7.99 (m, 2.8H), 8.10 (s, 0.2H). ＬＣ−ＭＳ保持時間：２.９０分；ｍ／ｚ７３５（ＭＨ−）。ＬＣデータの記録は、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ−Ｌｕｎａ１０μ Ｃ１８４.６×５０ｍｍカラムを備えたＳｈｉｍａｄｚｕＬＣ−１０ＡＳ液体クロマトグラフで、ＳＰＤ−１０ＡＶＵＶ−Ｖｉｓ検出器（２２０ｎＭの波長で検出）を用いて行った。用いた溶離条件は、流速が５ｍＬ／分、グラジエントが１００％溶媒Ａ／０％溶媒Ｂ〜０％溶媒Ａ／１００％溶媒Ｂ、グラジエント時間が４分、保持時間が１分、および分析時間が５分であり、ここで溶媒Ａは５％アセトニトリル／９５％Ｈ_２Ｏ／１０ｍＭ酢酸アンモニウム、溶媒Ｂは５％Ｈ_２Ｏ／９５％アセトニトリル／１０ｍＭ酢酸アンモニウム。ＭＳデータは、エレクトロスプレー法で、ＬＣのＭｉｃｒｏｍａｓｓＰｌａｔｆｏｒｍを用いて得た。

４−ｔｅｒｔ−ブチルチアゾール−２−スルホンアミド
次亜塩素酸ナトリウム（１５ｍＬ、２８ｍｍｏｌ）（試薬グレード）［氷（〜１５ｇ）で内部を冷却］を、勢いよく攪拌した、４−ｔｅｒｔ−ブチルチアゾール−２−チオール（８００ｍｇ、４.６２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ溶液（２５ｍＬ）および１ＭのＨＣｌ水溶液（２５ｍＬ、２５ｍｍｏｌ）（氷浴で冷却）に滴下して加えた。反応液を５℃で１０分間攪拌し、層を分離した。フラスコ中に、乾燥氷およびアセトン浴で有機層を冷却し、５分かけてアンモニアを溶液中にバブリングした。冷浴を除去し、反応液を室温に戻した。粗反応液を濃縮し、ＭｅＯＨ中に溶解し、濾過して固形物を除去した。溶液を濃縮して、４−ｔｅｒｔ−ブチルチアゾール−２−スルホンアミドをろう様固形物として得た。さらなる精製をせずにそれを用いた。ＬＣ−ＭＳ保持時間：１.８５分；ｍ／ｚ２１９（ＭＨ−）。ＬＣデータの記録は、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ−Ｌｕｎａ１０μ Ｃ１８４.６×５０ｍｍカラムを備えたＳｈｉｍａｄｚｕＬＣ−１０ＡＳ液体クロマトグラフで、ＳＰＤ−１０ＡＶＵＶ−Ｖｉｓ検出器（２２０ｎＭの波長で検出）を用いて行った。用いた溶離条件は、流速が５ｍＬ／分、グラジエントが１００％溶媒Ａ／０％溶媒Ｂ〜０％溶媒Ａ／１００％溶媒Ｂ、グラジエント時間が４分、保持時間が１分、および分析時間が５分であり、ここで溶媒Ａは５％アセトニトリル／９５％Ｈ_２Ｏ／１０ｍＭ酢酸アンモニウム、溶媒Ｂは５％Ｈ_２Ｏ／９５％アセトニトリル／１０ｍＭ酢酸アンモニウム。ＭＳデータは、エレクトロスプレー法で、ＬＣのＭｉｃｒｏｍａｓｓＰｌａｔｆｏｒｍを用いて得た。

Ｎ−（（４−ｔｅｒｔ−ブチル−１，３−チアゾール−２−イル）スルホニル）−８−シクロヘキシル−１１−メトキシ−１ａ−（（３−メチル−３，８−ジアザビシクロ［３.２.１］オクタ−８−イル）カルボニル）−１，１ａ，２，１２ｂ−テトラヒドロシクロプロパ［ｄ］インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−５−カルボキサミド
８−シクロヘキシル−１１−メトキシ−１ａ−（（３−メチル−３，８−ジアザビシクロ［３.２.１］オクタ−８−イル）カルボニル）−１，１ａ，２，１２ｂ−テトラヒドロシクロプロパ［ｄ］インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−５−カルボン酸ＴＦＡ（１００ｍｇ、０.１５ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１ｍＬ）中に溶解し、窒素下で攪拌した。ＣＤＩ（４０ｍｇ、０.２５ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を６０℃で２時間加熱した。反応液を室温まで冷却し、次いで１／２（〜０.５０ｍＬ）の反応溶液を、４−ｔｅｒｔ−ブチルチアゾール−２−スルホンアミド（３５ｍｇ、０.１６ｍｍｏｌ）のＤＢＵ（１００μＬ、０.６６ｍｍｏｌ）およびＴＨＦ（０.１００ｍＬ）攪拌溶液に加えた。反応液を室温で１日間攪拌し（ＬＣＭＳによると完了）、１ＭのＨＣｌ水（０.７５ｍＬ）でクエンチし（わずかに発熱）、ＭｅＯＨで希釈し、濃縮した。残渣をＭｅＯＨ（１.３ｍＬ）およびＤＭＦ（０.２ｍＬ）で希釈し、プレパラティブＨＰＬＣ（Ｈ_２Ｏ／ＣＨ_３ＣＮ、１０ｍＭのＮＨ_４ＯＡｃ）を用いて１つのインジェクションで精製し、Ｎ−（（４−ｔｅｒｔ−ブチル−１，３−チアゾール−２−イル）スルホニル）−８−シクロヘキシル−１１−メトキシ−１ａ−（（３−メチル−３，８−ジアザビシクロ［３.２.１］オクタ−８−イル）カルボニル）−１，１ａ，２，１２ｂ−テトラヒドロシクロプロパ［ｄ］インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−５−カルボキサミドをオフ・ホワイトの固形物として得た（９.０ｍｇ、０.０１２ｍｍｏｌ、収率１５％）。ＬＣ−ＭＳ保持時間：２.５９分；ｍ／ｚ７５４（ＭＨ−）。ＬＣデータの記録は、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ−Ｌｕｎａ１０μ Ｃ１８４.６×５０ｍｍカラムを備えたＳｈｉｍａｄｚｕＬＣ−１０ＡＳ液体クロマトグラフで、ＳＰＤ−１０ＡＶＵＶ−Ｖｉｓ検出器（２２０ｎＭの波長で検出）を用いて行った。用いた溶離条件は、流速が５ｍＬ／分、グラジエントが１００％溶媒Ａ／０％溶媒Ｂ〜０％溶媒Ａ／１００％溶媒Ｂ、グラジエント時間が４分、保持時間が１分、および分析時間が５分であり、ここで溶媒Ａは５％アセトニトリル／９５％Ｈ_２Ｏ／１０ｍＭ酢酸アンモニウム、溶媒Ｂは５％Ｈ_２Ｏ／９５％アセトニトリル／１０ｍＭ酢酸アンモニウム。ＭＳデータは、エレクトロスプレー法で、ＬＣのＭｉｃｒｏｍａｓｓＰｌａｔｆｏｒｍを用いて得た。

キノリン−８−スルホンアミド
キノリン−８−スルホニルクロリド（１.０ｇ、４.３９ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（２０ｍＬ）中でスラリーし、−６０℃で冷却した。次いで、アンモニア（〜５ｇ、２９４ｍｍｏｌ）を反応液中に５分にわたってバブルした（体積の増加は、〜５ｍＬ）。反応液を攪拌し、終夜、室温にした。残渣を水（５０ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で分液処理し、有機層を食塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、ヘキサン（〜５０ｍＬ）で希釈した。溶液を２０分間攪拌し、固形物を濾過により回収し、キノリン−８−スルホンアミドを淡黄色の固形物として得た（４３２ｍｇ、２.０７ｍｍｏｌ、収率４７％）。¹H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.25 (s, 2H), 7.73 (dd, J = 8.3, 4.3 Hz, 1H), 7.76 (dd, J = 8.6, 7.3 Hz, 1H), 8.28 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 8.31 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 8.56 (br d, J = 8.6 Hz, 1H), 9.08 (dd, J = 4.3, 0.9 Hz, 1H). ＬＣ−ＭＳ保持時間：１.２７分；ｍ／ｚ２０９（ＭＨ＋）。ＬＣデータの記録は、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ−Ｌｕｎａ１０μ Ｃ１８４.６×５０ｍｍカラムを備えたＳｈｉｍａｄｚｕＬＣ−１０ＡＳ液体クロマトグラフで、ＳＰＤ−１０ＡＶＵＶ−Ｖｉｓ検出器（２２０ｎＭの波長で検出）を用いて行った。用いた溶離条件は、流速が５ｍＬ／分、グラジエントが１００％溶媒Ａ／０％溶媒Ｂ〜０％溶媒Ａ／１００％溶媒Ｂ、グラジエント時間が４分、保持時間が１分、および分析時間が５分であり、ここで溶媒Ａは５％アセトニトリル／９５％Ｈ_２Ｏ／１０ｍＭ酢酸アンモニウム、溶媒Ｂは５％Ｈ_２Ｏ／９５％アセトニトリル／１０ｍＭ酢酸アンモニウム。ＭＳデータは、エレクトロスプレー法で、ＬＣのＭｉｃｒｏｍａｓｓＰｌａｔｆｏｒｍを用いて得た。

８−シクロヘキシル−１１−メトキシ−１ａ−（（３−メチル−３，８−ジアザビシクロ［３.２.１］オクタ−８−イル）カルボニル）−Ｎ−（８−キノリニルスルホニル）−１，１ａ，２，１２ｂ−テトラヒドロシクロプロパ［ｄ］インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−５−カルボキサミド
８−シクロヘキシル−１１−メトキシ−１ａ−（（３−メチル−３，８−ジアザビシクロ［３.２.１］オクタ−８−イル）カルボニル）−１，１ａ，２，１２ｂ−テトラヒドロシクロプロパ［ｄ］インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−５−カルボン酸ＴＦＡ（１０４ｍｇ、０.１６ｍｍｏｌ）およびＣＤＩ（４０ｍｇ、０.２５ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１.０ｍＬ）中に溶解し、窒素下で攪拌し、次いで６０℃で２時間加熱した。反応液を室温まで冷却し、次いで１／２（〜０.５０ｍＬ）の反応溶液を、攪拌した、キノリン−８−スルホンアミド（４０ｍｇ、０.１９ｍｍｏｌ）のＤＢＵ（０.１０ｍＬ）およびＴＨＦ（０.１０ｍＬ）溶液に加えた。反応液を室温で１日間攪拌し、１ＭのＨＣｌ水（０.７ｍＬ）でクエンチし、ＭｅＯＨおよびＤＭＳＯ（０.２ｍＬ）で希釈し、濃縮した。粗油状物をＭｅＯＨ（１ｍＬ）で希釈し、濾過し、プレパラティブＨＰＬＣ（Ｈ_２Ｏ／ＣＨ_３ＣＮ、１０ｍＭＮＨ_４ＯＡｃ）によって１インジェクションで精製し、８−シクロヘキシル−１１−メトキシ−１ａ−（（３−メチル−３，８−ジアザビシクロ［３.２.１］オクタ−８−イル）カルボニル）−Ｎ−（８−キノリニルスルホニル）−１，１ａ，２，１２ｂ−テトラヒドロシクロプロパ［ｄ］インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−５−カルボキサミドを黄色の固形物として得た（１１.２ｍｇ、０.０１５ｍｍｏｌ、収率２０％）。化合物をエナンチオマー混合物として単離したところ、１：２の回転異性体またはアトロプ異性体の混合物と存在した。¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ ppm 0.19 - 0.27 (m, 0.33H), 0.67 - 3.61 (m, 26.67H), 3.88 (s, 2H), 3.89 (s, 1H), 4.00 - 4.32 (m, 1H), 4.62 - 4.72 (m, 0.33H), 5.02 - 5.16 (m, 0.67H), 6.90 (dd, J = 8.5, 2.4 Hz, 0.33H), 6.94 (dd, J = 8.6, 2.5 Hz, 0.67H), 7.00 (br s, 0.33H), 7.10 (br, s, 0.67H), 7.19 - 7.27 (m, 1H), 7.39 - 7.55 (m, 2H), 7.66 - 7.83 (m, 2H), 7.90 (s, 1H), 8.01 - 8.11 (m, 1H), 8.15 - 8.27 (m, 1H), 8.71 - 8.77 (m, 1H), 8.93 - 9.09 (m,1H). ＬＣ−ＭＳ保持時間：２.５７分；ｍ／ｚ７４２（ＭＨ−）。ＬＣデータの記録は、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ−Ｌｕｎａ１０μ Ｃ１８４.６×５０ｍｍカラムを備えたＳｈｉｍａｄｚｕＬＣ−１０ＡＳ液体クロマトグラフで、ＳＰＤ−１０ＡＶＵＶ−Ｖｉｓ検出器（２２０ｎＭの波長で検出）を用いて行った。用いた溶離条件は、流速が５ｍＬ／分、グラジエントが１００％溶媒Ａ／０％溶媒Ｂ〜０％溶媒Ａ／１００％溶媒Ｂ、グラジエント時間が４分、保持時間が１分、および分析時間が５分であり、ここで溶媒Ａは５％アセトニトリル／９５％Ｈ_２Ｏ／１０ｍＭ酢酸アンモニウム、溶媒Ｂは５％Ｈ_２Ｏ／９５％アセトニトリル／１０ｍＭ酢酸アンモニウム。ＭＳデータは、エレクトロスプレー法で、ＬＣのＭｉｃｒｏｍａｓｓＰｌａｔｆｏｒｍを用いて得た。

８−シクロヘキシル−１１−メトキシ−１ａ−（（３−メチル−３，８−ジアザビシクロ［３.２.１］オクタ−８−イル）カルボニル）−Ｎ−（（２−ピリジニルメチル）スルホニル）−１，１ａ，２，１２ｂ−テトラヒドロシクロプロパ［ｄ］インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−５−カルボキサミド
８−シクロヘキシル−１１−メトキシ−１ａ−（（３−メチル−３，８−ジアザビシクロ［３.２.１］オクタ−８−イル）カルボニル）−１，１ａ，２，１２ｂ−テトラヒドロシクロプロパ［ｄ］インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−５−カルボン酸トリフルオロアセテート（４０ｍｇ、０.０６０ｍｍｏｌ）、ピリジン−２−イルメタンスルホンアミド（２５ｍｇ、０.１５ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（７ｍｇ、０.０６０ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（０.５ｍＬ）中にスラリーし、次いでＥＤＣ（２０ｍｇ、０.１０ｍｍｏｌ）を加えた。バイアルを窒素でフラッシュし、密封し、反応液を室温で攪拌した（ＬＣＭＳによると完了）。反応混合物をＭｅＯＨで希釈し、プレパラティブＨＰＬＣ（ＣＨ_３ＣＮ／Ｈ_２Ｏｗ／１０ｍＭのＮＨ_４ＯＡｃ）を１つのインジェクションでで精製し、８−シクロヘキシル−１１−メトキシ−１ａ−（（３−メチル−３，８−ジアザビシクロ［３.２.１］オクタ−８−イル）カルボニル）−Ｎ−（（２−ピリジニルメチル）スルホニル）−１，１ａ，２，１２ｂ−テトラヒドロシクロプロパ［ｄ］インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−５−カルボキサミドを黄色の固形物として得た（１５.８ｍｇ、０.０２２ｍｍｏｌ、収率３７％）。化合物をエナンチオマー混合物として単離したところ、〜１：１の回転異性体またはアトロプ異性体の混合物として存在した。¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ ppm 0.19 - 0.26 (m, 0.5H), 0.34 - 3.66 (m, 26.5H), 3.88 (s, 3H), 3.98 - 4.58 (m, 1.5H), 4.72 (d, J = 14.3 Hz, 0.5H), 4.87 - 4.99 (m, 1.5H), 5.09 (d, J = 14.6 Hz, 0.5H), 6.86 - 7.01 (m, 1.5H), 7.06 - 7.13 (m, 1H), 7.16 - 7.30 (m, 1.5H), 7.46 - 7.52 (m, 1H), 7.59 - 7.75 (m, 2H), 7.78 - 8.13 (m, 2H), 8.53 (d, J = 5.1 Hz, 1H). ＬＣ−ＭＳ保持時間：２.１９分；ｍ／ｚ７０６（ＭＨ−）。ＬＣデータの記録は、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ−Ｌｕｎａ１０μ Ｃ１８４.６×５０ｍｍカラムを備えたＳｈｉｍａｄｚｕＬＣ−１０ＡＳ液体クロマトグラフで、ＳＰＤ−１０ＡＶＵＶ−Ｖｉｓ検出器（２２０ｎＭの波長で検出）を用いて行った。用いた溶離条件は、流速が５ｍＬ／分、グラジエントが１００％溶媒Ａ／０％溶媒Ｂ〜０％溶媒Ａ／１００％溶媒Ｂ、グラジエント時間が４分、保持時間が１分、および分析時間が５分であり、ここで溶媒Ａは５％アセトニトリル／９５％Ｈ_２Ｏ／１０ｍＭ酢酸アンモニウム、溶媒Ｂは５％Ｈ_２Ｏ／９５％アセトニトリル／１０ｍＭ酢酸アンモニウム。ＭＳデータは、エレクトロスプレー法で、ＬＣのＭｉｃｒｏｍａｓｓＰｌａｔｆｏｒｍを用いて得た。

２，４−ジメチルチアゾール−５−スルホンアミド
液体アンモニアをＣＯ_２／アセトン冷却管によって滴下して、２，４−ジメチルチアゾール−５−スルホニルクロリド（２６０ｍｇ、１.２２８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（３ｍＬ）に−７８℃で加え、体積を約２倍にした（〜１０分）。反応液を−７８℃で１時間攪拌し、次いでゆっくり室温まで加温した。反応液を乾固するまで濃縮し、残渣をＣＨ_２Ｃｌ_２で希釈した。スラリーを濾過して、固形物を除去し、溶液を濃縮し、２，４−ジメチルチアゾール−５−スルホンアミドを淡黄色の固形物として得た（２３０ｍｇ、１.２ｍｍｏｌ、収率９７％）。ＬＣ−ＭＳ保持時間：０.４３分；ｍ／ｚ１９１（ＭＨ−）。ＬＣデータの記録は、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ−Ｌｕｎａ１０μ Ｃ１８３.０×５０ｍｍカラムを備えたＳｈｉｍａｄｚｕＬＣ−１０ＡＳ液体クロマトグラフで、ＳＰＤ−１０ＡＶＵＶ−Ｖｉｓ検出器（２２０ｎＭの波長で検出）を用いて行った。用いた溶離条件は、流速が５ｍｌ／分、グラジエントが１００％溶媒Ａ／０％溶媒Ｂ〜０％溶媒Ａ／１００％溶媒Ｂ、グラジエント時間が３分、保持時間が１分、および分析時間が４分であり、ここで溶媒Ａは５％アセトニトリル／９５％Ｈ_２Ｏ／１０ｍＭ酢酸アンモニウム、溶媒Ｂは５％Ｈ_２Ｏ／９５％アセトニトリル／１０ｍＭ酢酸アンモニウム。ＭＳデータは、エレクトロスプレー法で、ＬＣのＭｉｃｒｏｍａｓｓＰｌａｔｆｏｒｍを用いて得た。

８−シクロヘキシル−Ｎ−（（２，４−ジメチル−１，３−チアゾール−５−イル）スルホニル）−１１−メトキシ−１ａ−（（３−メチル−３，８−ジアザビシクロ［３.２.１］オクタ−８−イル）カルボニル）−１，１ａ，２，１２ｂ−テトラヒドロシクロプロパ［ｄ］インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−５−カルボキサミド
８−シクロヘキシル−１１−メトキシ−１ａ−（（３−メチル−３，８−ジアザビシクロ［３.２.１］オクタ−８−イル）カルボニル）−１，１ａ，２，１２ｂ−テトラヒドロシクロプロパ［ｄ］インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−５−カルボン酸（４０ｍｇ、０.０７２ｍｍｏｌ）、２，４−ジメチルチアゾール−５−スルホンアミド（２６ｍｇ、０.１４ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（１０ｍｇ、０.０８２ｍｍｏｌ）をＣＨ_２Ｃｌ_２（０.５ｍＬ）中にスラリーし、次いでＥＤＣ（２０ｍｇ、０.１０ｍｍｏｌ）で処理した。反応液を室温で攪拌した。反応液を窒素流で濃縮し、ＭｅＯＨ中に溶解し、濾過し、ＰｒｅｐＨＰＬＣ（ＣＨ_３ＣＮ／Ｈ_２Ｏ、ｗ／１０ｍＭのＮＨ_４ＯＡｃ、１５〜１００％、２０分）で精製し、８−シクロヘキシル−Ｎ−（（２，４−ジメチル−１，３−チアゾール−５−イル）スルホニル）−１１−メトキシ−１ａ−（（３−メチル−３，８−ジアザビシクロ［３.２.１］オクタ−８−イル）カルボニル）−１，１ａ，２，１２ｂ−テトラヒドロシクロプロパ［ｄ］インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−５−カルボキサミドを黄色の固形物として得た（２５.４ｍｇ、０.０３５ｍｍｏｌ、収率４８％）。ＬＣ−ＭＳ保持時間３.１４分；ｍ／ｚ７２８（ＭＨ＋）。ＬＣデータの記録は、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ−Ｌｕｎａ１０μ Ｃ１８３.０×５０ｍｍカラムを備えたＳｈｉｍａｄｚｕＬＣ−１０ＡＳ液体クロマトグラフで、ＳＰＤ−１０ＡＶＵＶ−Ｖｉｓ検出器（２２０ｎＭの波長で検出）を用いて行った。用いた溶離条件は、流速が５ｍｌ／分、グラジエントが１００％溶媒Ａ／０％溶媒Ｂ〜０％溶媒Ａ／１００％溶媒Ｂ、グラジエント時間が４分、保持時間が１分、および分析時間が５分であり、ここで溶媒Ａは１０％ＭｅＯＨ／９０％Ｈ_２Ｏ／０.１％トリフルオロ酢酸、また溶媒Ｂは１０％Ｈ_２Ｏ／９０％ＭｅＯＨ／０.１％トリフルオロ酢酸。ＭＳデータは、エレクトロスプレー法で、ＬＣのＭｉｃｒｏｍａｓｓＰｌａｔｆｏｒｍを用いて得た。

１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−スルホンアミド
液体アンモニアをＣＯ_２／アセトン冷却菅によって滴下して、１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−スルホニルクロリド（５００ｍｇ、２.９８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（５ｍＬ）を−７８℃で加え、体積をほぼ２倍にした（〜１５分）。反応液を−７８℃で１時間攪拌し、次いで加温して室温に戻した。反応液を乾固するまで濃縮し、残渣をＤＣＭで希釈した。スラリーを濾過して、固形物を除去し、溶液を濃縮して、１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−スルホンアミドをオフ・ホワイトの固形物として得た（２４０ｍｇ、１.６２０ｍｍｏｌ、収率５４.３％）。¹H NMR (300 MHz, CD₃OD) δ ppm 8.60 (br s, 1H). ＬＣ−ＭＳ保持時間０.１９分；ｍ／ｚ１４７（ＭＨ−）。ＬＣデータの記録は、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ−Ｌｕｎａ１０μ Ｃ１８３.０×５０ｍｍカラムを備えたＳｈｉｍａｄｚｕＬＣ−１０ＡＳ液体クロマトグラフで、ＳＰＤ−１０ＡＶＵＶ−Ｖｉｓ検出器（２２０ｎＭの波長で検出）を用いて行った。用いた溶離条件は、流速が５ｍｌ／分、グラジエントが１００％溶媒Ａ／０％溶媒Ｂ〜０％溶媒Ａ／１００％溶媒Ｂ、グラジエント時間が３分、保持時間が１分、および分析時間が４分であり、ここで溶媒Ａは５％アセトニトリル／９５％Ｈ_２Ｏ／１０ｍＭ酢酸アンモニウム、溶媒Ｂは５％Ｈ_２Ｏ／９５％アセトニトリル／１０ｍＭ酢酸アンモニウム。ＭＳデータは、エレクトロスプレー法で、ＬＣのＭｉｃｒｏｍａｓｓＰｌａｔｆｏｒｍを用いて得た。

８−シクロヘキシル−１１−メトキシ−１ａ−（（３−メチル−３，８−ジアザビシクロ［３.２.１］オクタ−８−イル）カルボニル）−Ｎ−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イルスルホニル）−１，１ａ，２，１２ｂ−テトラヒドロシクロプロパ［ｄ］インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−５−カルボキサミド
８−シクロヘキシル−１１−メトキシ−１ａ−（（３−メチル−３，８−ジアザビシクロ［３.２.１］オクタ−８−イル）カルボニル）−１，１ａ，２，１２ｂ−テトラヒドロシクロプロパ［ｄ］インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−５−カルボン酸（３９ｍｇ、０.０７０ｍｍｏｌ）、１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−スルホンアミド（２５ｍｇ、０.１７ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（１０ｍｇ、０.０８２ｍｍｏｌ）をＣＨ_２Ｃｌ_２（０.５ｍＬ）中にスラリーし、次いでＥＤＣ（２０ｍｇ、０.１０４ｍｍｏｌ）で処理した。反応液を室温で攪拌した。反応液を窒素流で濃縮し、ＭｅＯＨ中に溶解し、濾過し、ＰｒｅｐＨＰＬＣ（ＣＨ_３ＣＮ／Ｈ_２Ｏ、ｗ／１０ｍＭのＮＨ_４ＯＡｃ、１５〜１００％、２０分）で精製し、８−シクロヘキシル−１１−メトキシ−１ａ−（（３−メチル−３，８−ジアザビシクロ［３.２.１］オクタ−８−イル）カルボニル）−Ｎ−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イルスルホニル）−１，１ａ，２，１２ｂ−テトラヒドロシクロプロパ［ｄ］インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−５−カルボキサミドを黄色の固形物として得た（５.４ｍｇ、６.３μｍｏｌ、収率９％）。ＬＣ−ＭＳ保持時間２.８８分；ｍ／ｚ６８４（ＭＨ＋）。ＬＣデータの記録は、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ−Ｌｕｎａ１０μ Ｃ１８３.０×５０ｍｍカラムを備えたＳｈｉｍａｄｚｕＬＣ−１０ＡＳ液体クロマトグラフで、ＳＰＤ−１０ＡＶＵＶ−Ｖｉｓ検出器（２２０ｎＭの波長で検出）を用いて行った。用いた溶離条件は、流速が５ｍｌ／分、グラジエントが１００％溶媒Ａ／０％溶媒Ｂ〜０％溶媒Ａ／１００％溶媒Ｂ、グラジエント時間が４分、保持時間が１分、および分析時間が５分であり、ここで溶媒Ａは１０％ＭｅＯＨ／９０％Ｈ_２Ｏ／０.１％トリフルオロ酢酸、また溶媒Ｂは１０％Ｈ_２Ｏ／９０％ＭｅＯＨ／０.１％トリフルオロ酢酸。ＭＳデータは、エレクトロスプレー法で、ＬＣのＭｉｃｒｏｍａｓｓＰｌａｔｆｏｒｍを用いて得た。

エテンスルホンアミド
ＴＥＡ（７.６７ｍＬ、５５.０ｍｍｏｌ）のＥｔ_２Ｏ溶液（５０ｍｌ）を、２−クロロエタンスルホニルクロリド（５.２２ｍＬ、５０ｍｍｏｌ）のＥｔ_２Ｏ溶液（１００ｍｌ）に−２４℃（ＣＣｌ_４−乾燥氷浴）で加え、混合物を攪拌し、２時間にわたって室温まで加温した。反応混合物を濾過して、白色の沈殿物を除去し、濾液を濃縮した（〜２０ｍＬの体積）。ＮＨ_３を、エテンスルホニルクロリド（１.２６６ｇ、１０.００ｍｍｏｌ）のＥｔ_２Ｏ（２０ｍＬ）溶液中に１０分間バブルし、白い沈殿物を濾過により除去した。濾液を濃縮し、エテンスルホンアミドを無色のゲルとして得た（１８０ｍｇ、１.６８０ｍｍｏｌ、収率１６.８０％）。さらなる精製をせずにそれを用いた。¹H NMR (300 MHz, CD₃OD) d ppm 6.80 (dd, J = 16.5, 9.9 Hz, 1H), 6.16 (d, J = 16.5 Hz, 1H), 5.87 (dd, J = 9.9 Hz, 1H). ＬＣ−ＭＳ保持時間０.１７分；ｍ／ｚ１０８（ＭＨ＋）。ＬＣデータの記録は、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ−Ｌｕｎａ１０μ Ｃ１８４.６×５０ｍｍカラムを備えたＳｈｉｍａｄｚｕＬＣ−１０ＡＳ液体クロマトグラフで、ＳＰＤ−１０ＡＶＵＶ−Ｖｉｓ検出器（２２０ｎＭの波長で検出）を用いて行った。用いた溶離条件は、流速が５ｍｌ／分、グラジエントが１００％溶媒Ａ／０％溶媒Ｂ〜０％溶媒Ａ／１００％溶媒Ｂ、グラジエント時間が２分、保持時間が１分、および分析時間が５分であり、ここで溶媒Ａは１０％ＭｅＯＨ／９０％Ｈ_２Ｏ／０.１％トリフルオロ酢酸、また溶媒Ｂは１０％Ｈ_２Ｏ／９０％ＭｅＯＨ／０.１％トリフルオロ酢酸。ＭＳデータは、エレクトロスプレー法で、ＬＣのＭｉｃｒｏｍａｓｓＰｌａｔｆｏｒｍを用いて得た。

８−シクロヘキシル−１１−メトキシ−１ａ−（（３−メチル−３，８−ジアザビシクロ［３.２.１］オクタ−８−イル）カルボニル）−Ｎ−（ビニルスルホニル）−１，１ａ，２，１２ｂ−テトラヒドロシクロプロパ［ｄ］インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−５−カルボキサミド
エテンスルホンアミド（１４.５ｍｇ、０.１３５ｍｍｏｌ）およびＤＢＵ（０.０３ｍｌ、０.２ｍｍｏｌ）を、８−シクロヘキシル−１１−メトキシ−１ａ−（（３−メチル−３，８−ジアザビシクロ［３.２.１］オクタ−８−イル）カルボニル）−１，１ａ，２，１２ｂ−テトラヒドロシクロプロパ［ｄ］インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−５−カルボン酸（５０ｍｇ、０.０９０ｍｍｏｌ）およびＣＤＩ（２２ｍｇ、０.１４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１ｍＬ）攪拌溶液に加えた。反応混合物を６０℃で１時間攪拌し、次いで室温で１６時間攪拌した。反応液をＭｅＯＨで希釈し、濾過し、ｐｒｅｐＨＰＬＣ（Ｈ_２Ｏ−ＭｅＯＨと一緒に０.１％ＴＦＡ緩衝液）で精製して、生成物の８−シクロヘキシル−１１−メトキシ−１ａ−（（３−メチル−３，８−ジアザビシクロ［３.２.１］オクタ−８−イル）カルボニル）−Ｎ−（ビニルスルホニル）−１，１ａ，２，１２ｂ−テトラヒドロシクロプロパ［ｄ］インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−５−カルボキサミドをオフ・ホワイトの固形物として得た（３５.２ｍｇ、０.０５５ｍｍｏｌ、収率６１％）。化合物をエナンチオマー混合物として単離したところ、１：４の回転異性体またはアトロプ異性体の混合物と存在した。¹H NMR (300 MHz, CD₃OD) d ppm 8.07 (s, 0.2H), 8.00 (s, 0.8H), 7.93 (d, J = 8.4 Hz, 0.2H), 7.92 (d, J = 8.4 Hz, 0.8H), 7.61 (d, J = 8.4 Hz, 0.2H), 7.57 (d, J = 8.4 Hz, 0.8H), 7.35 (d, J = 8.8 Hz, 0.2H), 7.34 (d, J = 8.4 Hz, 0.8H), 7.25 - 7.00 (m 3H), 6.49 (d, J = 16.8 Hz, 1H), 6.23 (d, J = 9.9 Hz, 1H), 5.16 (d, J = 15.4 Hz, 0.8H), 4.96 (d, J = 15.0 Hz, 0.2H), 4.74 - 4.63 (m, 1H), 4.37 - 4.26 (m, 0.8H), 4.21 (d, J = 15.0 Hz, 0.2H), 4.01 - 3.86 (m, 3H), 3.73 - 1.15 (m, 25.8H), 0.24 - 0.16 (m, 0.2H). ＬＣ−ＭＳ保持時間１.７２分；ｍ／ｚ６４１（ＭＨ−）。ＬＣデータの記録は、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ−Ｌｕｎａ１０μ Ｃ１８４.６×５０ｍｍカラムを備えたＳｈｉｍａｄｚｕＬＣ−１０ＡＳ液体クロマトグラフで、ＳＰＤ−１０ＡＶＵＶ−Ｖｉｓ検出器（２２０ｎＭの波長で検出）を用いて行った。用いた溶離条件は、流速が５ｍｌ／分、グラジエントが１００％溶媒Ａ／０％溶媒Ｂ〜０％溶媒Ａ／１００％溶媒Ｂ、グラジエント時間が３分、保持時間が１分、および分析時間が４分であり、ここで溶媒Ａは５％アセトニトリル／９５％Ｈ_２Ｏ／１０ｍＭ酢酸アンモニウム、溶媒Ｂは５％Ｈ_２Ｏ／９５％アセトニトリル／１０ｍＭ酢酸アンモニウム。ＭＳデータは、エレクトロスプレー法で、ＬＣのＭｉｃｒｏｍａｓｓＰｌａｔｆｏｒｍを用いて得た。

２−メチルプロパ−１−エン−１−スルホンアミド
ｔ−ブチルリチウム（１３ｍＬ、２２.００ｍｍｏｌ）を、１−ブロモ−２−メチルプロパ−１−エン（２.０ｍＬ、２０ｍｍｏｌ）のＥｔ_２Ｏ（１００ｍＬ）攪拌溶液に−７０℃で加えた。反応混合物を−７０℃のＮ_２下で１時間攪拌し、次いで、スルフリルジクロリド（３.２ｍＬ、４０ｍｍｏｌ）のＥｔ_２Ｏ（１００ｍＬ）攪拌溶液に０℃で滴下して加えた（白い沈殿物が形成）。反応混合物をゆっくり室温まで加温し、Ｎ_２下で１６時間にわたり攪拌した。反応混合物を濾過し、濾液（未だ濁っている）を濃縮した。残渣をＴＨＦ（１００ｍＬ）中に溶解し、清澄な黄色の溶液が形成した。コールドフィンガー（−７０℃）を備えた３首フラスコ（２５０ｍｌ）中で、ＮＨ_３を、この攪拌した２−メチルプロパ−１−エン−１−スルホニルクロリド（３.０９ｇ、２０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（１００ｍＬ）中に、１０分にわたってバブルした（白い沈殿物が形成し、ＮＨ_３の逆流を観察した）。１時間後、コールドフィンガーを除去し、反応液を室温で１６時間攪拌した。反応混合物を濾過して、白い沈殿物を除去し、ＥｔＯＡｃでフラッシュし、減圧下で濃縮し、２−メチルプロパ−１−エン−１−スルホンアミドを清澄な黄色の油状物として得た（２.５９ｇ、１９.２ｍｍｏｌ、収率９６％）。ＬＣ−ＭＳ保持時間０.４１分；ｍ／ｚ１３６（ＭＨ＋）。ＬＣデータの記録は、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ−Ｌｕｎａ１０μ Ｃ１８４.６×５０ｍｍカラムを備えたＳｈｉｍａｄｚｕＬＣ−１０ＡＳ液体クロマトグラフで、ＳＰＤ−１０ＡＶＵＶ−Ｖｉｓ検出器（２２０ｎＭの波長で検出）を用いて行った。用いた溶離条件は、流速が５ｍｌ／分、グラジエントが１００％溶媒Ａ／０％溶媒Ｂ〜０％溶媒Ａ／１００％溶媒Ｂ、グラジエント時間が２分、保持時間が１分、および分析時間が５分であり、ここで溶媒Ａは１０％ＭｅＯＨ／９０％Ｈ_２Ｏ／０.１％トリフルオロ酢酸、また溶媒Ｂは１０％Ｈ_２Ｏ／９０％ＭｅＯＨ／０.１％トリフルオロ酢酸。ＭＳデータは、エレクトロスプレー法で、ＬＣのＭｉｃｒｏｍａｓｓＰｌａｔｆｏｒｍを用いて得た。

８−シクロヘキシル−１１−メトキシ−１ａ−（（３−メチル−３，８−ジアザビシクロ［３.２.１］オクタ−８−イル）カルボニル）−Ｎ−（（２−メチル−１−プロペン−１−イル）スルホニル）−１，１ａ，２，１２ｂ−テトラヒドロシクロプロパ［ｄ］インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−５−カルボキサミド
２−メチルプロパ−１−エン−１−スルホンアミド（１８.３ｍｇ、０.１３５ｍｍｏｌ）およびＤＢＵ（０.０３ｍｌ、０.２ｍｍｏｌ）を、８−シクロヘキシル−１１−メトキシ−１ａ−（（３−メチル−３，８−ジアザビシクロ［３.２.１］オクタ−８−イル）カルボニル）−１，１ａ，２，１２ｂ−テトラヒドロシクロプロパ［ｄ］インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−５−カルボン酸（５０ｍｇ、０.０９０ｍｍｏｌ）およびＣＤＩ（２２ｍｇ、０.１４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１ｍＬ）攪拌溶液に加えた。反応混合物を室温で１６時間攪拌した。反応液をＭｅＯＨで希釈し、濾過し、ｐｒｅｐＨＰＬＣ（Ｈ_２Ｏ−ＭｅＯＨと一緒に０.１％ＴＦＡ緩衝液）で精製し、８−シクロヘキシル−１１−メトキシ−１ａ−（（３−メチル−３，８−ジアザビシクロ［３.２.１］オクタ−８−イル）カルボニル）−Ｎ−（（２−メチル−１−プロペン−１−イル）スルホニル）−１，１ａ，２，１２ｂ−テトラヒドロシクロプロパ［ｄ］インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−５−カルボキサミドを白色の固形物として得た（１３.８ｍｇ、０.０２０ｍｍｏｌ、収率２２％）。化合物をエナンチオマー混合物として単離したところ、１：４の回転異性体またはアトロプ異性体の混合物と存在した。¹H NMR (300 MHz, CD₃OD) d ppm 8.07 (s, 0.2H), 8.00 (s, 0.8H), 7.92 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.65 - 7.54 (m, 1H), 7.39 - 7.31 (m, 1H), 7.24 - 7.17 (m, 1H), 7.09 - 7.01 (m, 1H), 6.47 (s, 1H), 5.18 (d, J = 15.4 Hz, 0.8H), 5.01 - 4.63 (m, 1.2H), 4.34 - 4.18 (m, 1H), 3.91(s, 3H), 3.73 - 1.16 (m, 25.8H), 2.25 (s, 3H), 2.02 (s, 3H), 0.24 - 0.18 (m, 0.2H). ＬＣ−ＭＳ保持時間３.３７分；ｍ／ｚ６７１（ＭＨ＋）。ＬＣデータの記録は、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ−Ｌｕｎａ１０μ Ｃ１８４.６×５０ｍｍカラムを備えたＳｈｉｍａｄｚｕＬＣ−１０ＡＳ液体クロマトグラフで、ＳＰＤ−１０ＡＶＵＶ−Ｖｉｓ検出器（２２０ｎＭの波長で検出）を用いて行った。用いた溶離条件は、流速が５ｍｌ／分、グラジエントが１００％溶媒Ａ／０％溶媒Ｂ〜０％溶媒Ａ／１００％溶媒Ｂ、グラジエント時間が４分、保持時間が１分、および分析時間が５分であり、ここで溶媒Ａは１０％ＭｅＯＨ／９０％Ｈ_２Ｏ／０.１％トリフルオロ酢酸、また溶媒Ｂは１０％Ｈ_２Ｏ／９０％ＭｅＯＨ／０.１％トリフルオロ酢酸。ＭＳデータは、エレクトロスプレー法で、ＬＣのＭｉｃｒｏｍａｓｓＰｌａｔｆｏｒｍを用いて得た。

ピリミジン−２−スルホンアミド
次亜塩素酸ナトリウム（３０.９ｍＬ、６０.０ｍｍｏｌ）をすばやく攪拌しながら滴下して、２−メルカプトピリミジン（１１２２ｍｇ、１０ｍｍｏｌ）のＣＨ_２Ｃｌ_２（６０ｍＬ）溶液および１ＮのＨＣｌ（５５.０ｍＬ、５５.０ｍｍｏｌ）溶液に０℃で加えた。添加の完了後、混合物を０℃で１５分間攪拌し、次いで相を分離した。有機層をコールドフィンガー（−７０℃）が備えられた３首フラスコ（２５０ｍＬ）に移し、次いで氷浴中で冷却した。ＮＨ_３を反応混合物に通じて１５分間バブルし、次いで反応液をゆっくり室温まで加温し、１６時間攪拌した。生じた白い沈殿物を濾過により分離し、濾液を減圧下で濃縮し、ピリミジン−２−スルホンアミドを淡黄色の固形物として得た（３５０ｍｇ、１.９８ｍｍｏｌ、収率２０％）。さらなる生成物を、その沈殿物から得ることができた。¹H NMR (300 MHz, アセトン-d6) d ppm 9.00 (d, J = 4.9 Hz, 2H), 7.73 (t, J = 4.9 Hz, 1H), 6.77 (br s, 2H). ＬＣ−ＭＳ保持時間０.１７分；ｍ／ｚ１６０（ＭＨ＋）。ＬＣデータの記録は、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ−Ｌｕｎａ１０μ Ｃ１８４.６×５０ｍｍカラムを備えたＳｈｉｍａｄｚｕＬＣ−１０ＡＳ液体クロマトグラフで、ＳＰＤ−１０ＡＶＵＶ−Ｖｉｓ検出器（２２０ｎＭの波長で検出）を用いて行った。用いた溶離条件は、流速が５ｍｌ／分、グラジエントが１００％溶媒Ａ／０％溶媒Ｂ〜０％溶媒Ａ／１００％溶媒Ｂ、グラジエント時間が２分、保持時間が１分、および分析時間が３分であり、ここで溶媒Ａは１０％ＭｅＯＨ／９０％Ｈ_２Ｏ／０.１％トリフルオロ酢酸、また溶媒Ｂは１０％Ｈ_２Ｏ／９０％ＭｅＯＨ／０.１％トリフルオロ酢酸。ＭＳデータは、エレクトロスプレー法で、ＬＣのＭｉｃｒｏｍａｓｓＰｌａｔｆｏｒｍを用いて得た。

８−シクロヘキシル−１１−メトキシ−１ａ−（（３−メチル−３，８−ジアザビシクロ［３.２.１］オクタ−８−イル）カルボニル）−Ｎ−（２−ピリミジニルスルホニル）−１，１ａ，２，１２ｂ−テトラヒドロシクロプロパ［ｄ］インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−５−カルボキサミド
ＥＤＣ（２６.０ｍｇ、０.１３５ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（１１ｍｇ、０.０９０ｍｍｏｌ）を、８−シクロヘキシル−１１−メトキシ−１ａ−（（３−メチル−３，８−ジアザビシクロ［３.２.１］オクタ−８−イル）カルボニル）−１，１ａ，２，１２ｂ−テトラヒドロシクロプロパ［ｄ］インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−５−カルボン酸（５０ｍｇ、０.０９０ｍｍｏｌ）およびピリミジン−２−スルホンアミド（２１.６ｍｇ、０.１３５ｍｍｏｌ）のＣＨ_２Ｃｌ_２（１.５ｍＬ）攪拌溶液に加え、反応混合物を室温で１６時間攪拌した。反応液をＭｅＯＨで希釈し、濾過し、ｐｒｅｐＨＰＬＣ（Ｈ_２Ｏ−ＣＨ_３ＣＮと一緒に１０ｍＭのＮＨ_４ＯＡｃ緩衝液）で精製し、８−シクロヘキシル−１１−メトキシ−１ａ−（（３−メチル−３，８−ジアザビシクロ［３.２.１］オクタ−８−イル）カルボニル）−Ｎ−（２−ピリミジニルスルホニル）−１，１ａ，２，１２ｂ−テトラヒドロシクロプロパ［ｄ］インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−５−カルボキサミドを淡黄色の固形物として得た（２９.７ｍｇ、０.０４１ｍｍｏｌ、収率４５.０％）。ＬＣ−ＭＳ保持時間１.７１分；ｍ／ｚ６９３（ＭＨ−）。ＬＣデータの記録は、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ−Ｌｕｎａ１０μ Ｃ１８４.６×５０ｍｍカラムを備えたＳｈｉｍａｄｚｕＬＣ−１０ＡＳ液体クロマトグラフで、ＳＰＤ−１０ＡＶＵＶ−Ｖｉｓ検出器（２２０ｎＭの波長で検出）を用いて行った。用いた溶離条件は、流速が５ｍｌ／分、グラジエントが１００％溶媒Ａ／０％溶媒Ｂ〜０％溶媒Ａ／１００％溶媒Ｂ、グラジエント時間が３分、保持時間が１分、および分析時間が４分であり、ここで溶媒Ａは５％アセトニトリル／９５％Ｈ_２Ｏ／１０ｍＭ酢酸アンモニウム、溶媒Ｂは５％Ｈ_２Ｏ／９５％アセトニトリル／１０ｍＭ酢酸アンモニウム。ＭＳデータは、エレクトロスプレー法で、ＬＣのＭｉｃｒｏｍａｓｓＰｌａｔｆｏｒｍを用いて得た。

４，６−ジメチルピリミジン−２−スルホンアミド
次亜塩素酸ナトリウム（３０.９ｍＬ、６０.０ｍｍｏｌ）をすばやく攪拌しながら、４，６−ジメチルピリミジン−２−チオール（１.４０ｇ、１０.００ｍｍｏｌ）およびＣａＣｌ_２（１４ｇ）のＣＨ_２Ｃｌ_２（６０ｍＬ）溶液および１ＮのＨＣｌ（５５.０ｍＬ、５５.０ｍｍｏｌ）溶液に、−２３℃で滴下して加えた。添加の完了後、混合物を−２３℃で１５分間攪拌し、相を分離した。有機層を、コールドフィンガー（−７０℃）を備えた３首フラスコ（２５０ｍＬ）に移し、次いで−２３℃で冷却した。ＮＨ_３を反応混合物に通じて１５分間バブルし、次いで反応液をゆっくり加温し、室温まで１６時間攪拌した。生じた白い沈殿物を濾過により分離し、濾液を減圧下で濃縮し、４，６−ジメチルピリミジン−２−スルホンアミド（１.００３ｇ、５.３６ｍｍｏｌ、収率５３.６％）を白い固形物として得た。¹H NMR (300 MHz, アセトン-d6) d ppm 7.43 (s, 1H), 6.63 (br s, 2H), 2.53 (s, 6H). ＬＣ−ＭＳ保持時間０.３９分；ｍ／ｚ１８８（ＭＨ＋）。ＬＣデータの記録は、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ−Ｌｕｎａ１０μ Ｃ１８４.６×５０ｍｍカラムを備えたＳｈｉｍａｄｚｕＬＣ−１０ＡＳ液体クロマトグラフで、ＳＰＤ−１０ＡＶＵＶ−Ｖｉｓ検出器（２２０ｎＭの波長で検出）を用いて行った。用いた溶離条件は、流速が５ｍｌ／分、グラジエントが１００％溶媒Ａ／０％溶媒Ｂ〜０％溶媒Ａ／１００％溶媒Ｂ、グラジエント時間が２分、保持時間が１分、および分析時間が３分であり、ここで溶媒Ａは１０％ＭｅＯＨ／９０％Ｈ_２Ｏ／０.１％トリフルオロ酢酸、また溶媒Ｂは１０％Ｈ_２Ｏ／９０％ＭｅＯＨ／０.１％トリフルオロ酢酸。ＭＳデータは、エレクトロスプレー法で、ＬＣのＭｉｃｒｏｍａｓｓＰｌａｔｆｏｒｍを用いて得た。

８−シクロヘキシル−Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−ピリミジニル）スルホニル）−１１−メトキシ−１ａ−（（３−メチル−３，８−ジアザビシクロ［３.２.１］オクタ−８−イル）カルボニル）−１，１ａ，２，１２ｂ−テトラヒドロシクロプロパ［ｄ］インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−５−カルボキサミド
ＥＤＣ（２６.０ｍｇ、０.１３５ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（１１ｍｇ、０.０９０ｍｍｏｌ）を、８−シクロヘキシル−１１−メトキシ−１ａ−（（３−メチル−３，８−ジアザビシクロ［３.２.１］オクタ−８−イル）カルボニル）−１，１ａ，２，１２ｂ−テトラヒドロシクロプロパ［ｄ］インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−５−カルボン酸（５０ｍｇ、０.０９０ｍｍｏｌ）および４，６−ジメチルピリミジン−２−スルホンアミド（２５.４ｍｇ、０.１３５ｍｍｏｌ）のＣＨ_２Ｃｌ_２（１.５ｍＬ）攪拌溶液に加え、反応混合物を室温で１６時間攪拌した。反応液をＭｅＯＨで希釈し、ｐｒｅｐＨＰＬＣ（Ｈ_２Ｏ−ＣＨ_３ＣＮと一緒に１０ｍＭのＮＨ_４ＯＡｃ緩衝液）で精製し、８−シクロヘキシル−Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−ピリミジニル）スルホニル）−１１−メトキシ−１ａ−（（３−メチル−３，８−ジアザビシクロ［３.２.１］オクタ−８−イル）カルボニル）−１，１ａ，２，１２ｂ−テトラヒドロシクロプロパ［ｄ］インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−５−カルボキサミドを淡黄色の固形物として得た（２４.３ｍｇ、０.０３２ｍｍｏｌ、収率３５.０％）。ＬＣ−ＭＳ保持時間１.２５分；ｍ／ｚ７２１（ＭＨ−）。ＬＣデータの記録は、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ−Ｌｕｎａ１０μ Ｃ１８４.６×５０ｍｍカラムを備えたＳｈｉｍａｄｚｕＬＣ−１０ＡＳ液体クロマトグラフで、ＳＰＤ−１０ＡＶＵＶ−Ｖｉｓ検出器（２２０ｎＭの波長で検出）を用いて行った。用いた溶離条件は、流速が５ｍｌ／分、グラジエントが１００％溶媒Ａ／０％溶媒Ｂ〜０％溶媒Ａ／１００％溶媒Ｂ、グラジエント時間が２分、保持時間が１分、および分析時間が３分であり、ここで溶媒Ａは５％アセトニトリル／９５％Ｈ_２Ｏ／１０ｍＭ酢酸アンモニウム、溶媒Ｂは５％Ｈ_２Ｏ／９５％アセトニトリル／１０ｍＭ酢酸アンモニウム。ＭＳデータは、エレクトロスプレー法で、ＬＣのＭｉｃｒｏｍａｓｓＰｌａｔｆｏｒｍを用いて得た。

以下の手順の化合物は、特に断りがなければ、以下のＬＣ／ＭＳ方法によって分析した：分析条件：カラム：ＰＨＥＮＯＭＥＮＮＥＸ−ＬＵＮＡ３.０×５０ｍｍＳ１０；移動相：（Ａ）１０：９０＝メタノール−水；（Ｂ）９０：１０＝メタノール−水；緩衝液：０.１％ＴＦＡ；グラジエント範囲：０〜１００％Ｂ；グラジエント時間：２分；流速：４ｍＬ／分；分析時間：３分；検出：検出器１：２２０ｎｍでＵＶ；検出器２：ＭＳ（ＥＳＩ+）。

アシルスルホンアミド誘導体の製造に関する一般的な手順
酸（１当量）およびカルボニルジイミダゾール（１.５当量）を混合した無水ＴＨＦ溶液を、５０℃で３０分間加熱し、室温まで冷却した。次いで、１当量のスルホンアミド（Ｒ＝アルキルまたはアリール）およびＤＢＵ（２当量）を連続して加えた。生じた混合物を室温で終夜攪拌した。水性酸ワークアップ後、粗生成物を単離し、ｐｒｅｐＨＰＬＣで精製し、アシルスルホンアミド誘導体を得た。

（＋／−）−８−シクロヘキシル−Ｎ−（１−ベンジルシクロプロパン−１−スルホニル）−１，１ａ，２，１２ｂ−テトラヒドロ−１１−メトキシ−１ａ−（３−メチル−３，８−ジアザビシクロ［３.２.１］オクタン−８−カルボニル）シクロプロパ［ｄ］インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−５−カルボキサミド
生成物をＰｒｅｐＨＰＬＣにより精製し、ＴＦＡ塩として単離した。ＬＣ−ＭＳ保持時間：３.３６５分；ＭＳｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）７４７。生成物は、相互変換する回転異性体として存在することが観察された。¹H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 1.57 (25 H, m), 2.74 (4 H, m), 3.36 (3 H, m), 3.64 (1 H, d, J=15.11 Hz), 3.88 (3 H, m), 4.41 (1 H, br. s.), 5.16 (1 H, m), 6.97 (1 H, m), 7.11 (1 H, m), 7.20 (6 H, m), 7.30 (1 H, m), 7.83 (2 H, m).

（＋／−）−８−シクロヘキシル−Ｎ−（１−（ペンタ−２−インイル）シクロプロパン−１−スルホニル）−１，１ａ，２，１２ｂ−テトラヒドロ−１１−メトキシ−１ａ−（３−メチル−３，８−ジアザビシクロ［３.２.１］オクタン−８−カルボニル）シクロプロパ［ｄ］インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−５−カルボキサミド
生成物をＰｒｅｐＨＰＬＣにより精製し、ＴＦＡ塩として単離した。ＬＣ−ＭＳ保持時間：３.３３４分；ＭＳｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）７２３。生成物は、相互変換する回転異性体として存在することが観察された。 ¹H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 3.62 (1 H, d), 3.89 (3 H, s), 4.46 (1 H, m), 5.16 (1 H, m), 6.98 (1 H, dd, J=8.56, 2.52 Hz), 7.11 (1 H, d, J=2.52 Hz), 7.30 (1 H, d, J=8.81 Hz), 7.55 (1 H, m), 7.88 (1 H, d, J=8.31 Hz), 8.03 (1 H, s).

（＋／−）−８−シクロヘキシル−Ｎ−（１−（トリメチルシリル）シクロプロパン−１−スルホニル）−１，１ａ，２，１２ｂ−テトラヒドロ−１１−メトキシ−１ａ−（３−メチル−３，８−ジアザビシクロ［３.２.１］オクタン−８−カルボニル）シクロプロパ［ｄ］インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−５−カルボキサミド
生成物をＰｒｅｐＨＰＬＣにより精製し、ＴＦＡ塩として単離した。ＬＣ−ＭＳ保持時間：３.３８３分；ＭＳｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）７２９。生成物は、相互変換する回転異性体として存在することが観察された。 ¹H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 0.15 (9 H, s), 1.09 (2 H, m), 1.41 (7 H, m), 1.80 (5 H, m), 2.01 (7 H, m), 2.49 (5 H, m), 2.96 (2 H, m), 3.61 (2 H, d, J=15.11 Hz), 3.89 (3 H, s), 4.48 (2 H, m), 5.16 (1 H, m), 6.98 (1 H, dd, J=8.44, 2.64 Hz), 7.11 (1 H, d, J=2.52 Hz), 7.28 (1 H, d, J=8.81 Hz), 7.49 (1 H, m), 7.90 (1 H, d, J=8.31 Hz), 7.99 (1 H, s).

（＋／−）−８−シクロヘキシル−Ｎ−（１−ベンゾイルシクロプロパン−１−スルホニル）−１，１ａ，２，１２ｂ−テトラヒドロ−１１−メトキシ−１ａ−（３−メチル−３，８−ジアザビシクロ［３.２.１］オクタン−８−カルボニル）シクロプロパ［ｄ］インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−５−カルボキサミド
生成物をＰｒｅｐＨＰＬＣにより精製し、ＴＦＡ塩として単離した。ＬＣ−ＭＳ保持時間：３.２５６分；ＭＳｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）７６１。

（＋／−）−８−シクロヘキシル−Ｎ−（２−シアノベンゼンスルホニル）−１，１ａ，２，１２ｂ−テトラヒドロ−１１−メトキシ−１ａ−（３−メチル−３，８−ジアザビシクロ［３.２.１］オクタン−８−カルボニル）シクロプロパ［ｄ］インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−５−カルボキサミド
生成物をＰｒｅｐＨＰＬＣにより精製し、ＴＦＡ塩として単離した。ＬＣ−ＭＳ保持時間：３.３２０分；ＭＳｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）７３３。

（＋／−）−８−シクロヘキシル−Ｎ−（シクロブチルメタンスルホニル）−１，１ａ，２，１２ｂ−テトラヒドロ−１１−メトキシ−１ａ−（３−メチル−３，８−ジアザビシクロ［３.２.１］オクタン−８−カルボニル）シクロプロパ［ｄ］インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−５−カルボキサミド
生成物をＰｒｅｐＨＰＬＣにより精製し、ＴＦＡ塩として単離した。ＬＣ−ＭＳ保持時間：３.２６３分；ＭＳｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）６８５。生成物は、相互変換する回転異性体として存在することが観察された。¹H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 1.36 (5 H, m), 1.99 (20 H, m), 2.80 (5 H, m), 3.64 (5 H, m), 3.90 (3 H, s), 4.40 (2 H, m), 5.23 (1 H, m), 6.97 (1 H, m), 7.12 (1 H, d, J=2.52 Hz), 7.27 (1 H, m), 7.51 (1 H, m), 7.90 (1 H, m), 8.04 (1 H, m).

（＋／−）−８−シクロヘキシル−Ｎ−（シクロプロピルメタンスルホニル）−１，１ａ，２，１２ｂ−テトラヒドロ−１１−メトキシ−１ａ−（３−メチル−３，８−ジアザビシクロ［３.２.１］オクタン−８−カルボニル）シクロプロパ［ｄ］インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−５−カルボキサミド
生成物をＰｒｅｐＨＰＬＣにより精製し、ＴＦＡ塩として単離した。ＬＣ−ＭＳ保持時間：３.１７０分；ＭＳｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）６７１。化合物２２ｍは、相互変換する回転異性体として存在することが観察された。¹H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 0.39 (2 H, m), 0.67 (2 H, m), 1.32 (6 H, m), 1.65-3.22 (18 H, m), 3.56 (5 H, m), 3.89 (3 H, s), 4.34 (2 H, m), 5.20 (1 H, m), 6.98 (1 H, m), 7.11 (1 H, d, J=2.27 Hz), 7.30 (1 H, m), 7.66 (1 H, m), 7.90 (1 H, m), 8.10 (1 H, m).

（＋／−）−８−シクロヘキシル−Ｎ−（２−メトキシエタンスルホニル）−１，１ａ，２，１２ｂ−テトラヒドロ−１１−メトキシ−１ａ−（３−メチル−３，８−ジアザビシクロ［３.２.１］オクタン−８−カルボニル）シクロプロパ［ｄ］インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−５−カルボキサミド
生成物をＰｒｅｐＨＰＬＣにより精製し、ＴＦＡ塩として単離した。ＬＣ−ＭＳ保持時間：３.０７０分；ＭＳｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）６７５。化合物は、相互変換する回転異性体として存在することが観察された。 ¹H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 1.58 (16 H, m), 2.56 (2 H, br. s.), 2.95 (3 H, br. s.), 3.30 (3 H, s), 3.59 (3 H, m), 3.85 (8 H, m), 4.43 (2 H, m), 5.18 (2 H, br. s.), 6.97 (1 H, m), 7.11 (1 H, d, J=2.52 Hz), 7.30 (1 H, m), 7.53 (1 H, m), 7.91 (1 H, m), 8.03 (1 H, br. s.).

（＋／−）−８−シクロヘキシル−Ｎ−（フェニルカルバモイル）シクロプロピルスルホニル）−１，１ａ，２，１２ｂ−テトラヒドロ−１１−メトキシ−１ａ−（３−メチル−３，８−ジアザビシクロ［３.２.１］オクタン−８−カルボニル）シクロプロパ［ｄ］インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−５−カルボキサミド
生成物をＰｒｅｐＨＰＬＣにより精製し、ＴＦＡ塩として単離した。ＬＣ−ＭＳ保持時間：３.３０３分；ＭＳｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）７７６。

（＋／−）−８−シクロヘキシル−Ｎ−（１−アリルシクロプロパン−１−スルホニル）−１，１ａ，２，１２ｂ−テトラヒドロ−１１−メトキシ−１ａ−（３−メチル−３，８−ジアザビシクロ［３.２.１］オクタン−８−カルボニル）シクロプロパ［ｄ］インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−５−カルボキサミド
生成物をＰｒｅｐＨＰＬＣにより精製し、ＴＦＡ塩として単離した。ＬＣ−ＭＳ保持時間：３.２３５分；ＭＳｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）６９７。生成物は、相互変換する回転異性体として存在することが観察された。 ¹H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 1.26 (6 H, m), 1.98 (17 H, m), 2.70 (6 H, m), 3.10 (3 H, m), 3.63 (1 H, d, J=15.11 Hz), 3.89 (3 H, s), 4.36 (2 H, m), 5.11 (2 H, m), 5.73 (1 H, m), 6.99 (1 H, m), 7.11 (1 H, d, J=2.27 Hz), 7.29 (1 H, d, J=8.56 Hz), 7.53 (1 H, m), 7.89 (1 H, m), 8.01 (1 H, s).

（＋／−）−８−シクロヘキシル−Ｎ−（フェニルメタンスルホニル）−１，１ａ，２，１２ｂ−テトラヒドロ−１１−メトキシ−１ａ−（３−メチル−３，８−ジアザビシクロ［３.２.１］オクタン−８−カルボニル）シクロプロパ［ｄ］インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−５−カルボキサミド
生成物をＰｒｅｐＨＰＬＣにより精製し、ＴＦＡ塩として単離した。ＬＣＭＳ方法１（７２００７−００１）：ＬＣ−ＭＳ保持時間：３.２５３分；ＭＳｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）７０７。生成物は、相互変換する回転異性体として存在することが観察された。 ¹H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 1.35 (6 H, m), 1.96 (8 H, m), 2.76 (12 H, m), 3.32 (1 H, br. s.), 3.60 (1 H, d, J=15.11 Hz), 3.90 (3 H, s), 4.21 (1 H, m), 4.79 (1 H, m), 4.88 (1 H, m), 5.10 (0 H, m), 6.97 (1 H, dd, J=8.56, 2.52 Hz), 7.10 (1 H, d, J=2.52 Hz), 7.32 (7 H, m), 7.66 (1 H, d, J=8.06 Hz), 7.92 (1 H, d, J=8.56 Hz).

（＋／−）−８−シクロヘキシル−Ｎ−（（３，５−ジクロロフェニル）メタンスルホニル）−１，１ａ，２，１２ｂ−テトラヒドロ−１１−メトキシ−１ａ−（３−メチル−３，８−ジアザビシクロ［３.２.１］オクタン−８−カルボニル）シクロプロパ［ｄ］インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−５−カルボキサミド
生成物をＰｒｅｐＨＰＬＣにより精製し、ＴＦＡ塩として単離した。ＬＣ−ＭＳ保持時間：３.４０５分；ＭＳｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）７７５。

（＋／−）−８−シクロヘキシル−Ｎ−（（３−クロロフェニル）メタンスルホニル）−１，１ａ，２，１２ｂ−テトラヒドロ−１１−メトキシ−１ａ−（３−メチル−３，８−ジアザビシクロ［３.２.１］オクタン−８−カルボニル）シクロプロパ［ｄ］インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−５−カルボキサミド
生成物をＰｒｅｐＨＰＬＣにより精製し、ＴＦＡ塩として単離した。ＬＣ−ＭＳ保持時間：３.３３０１分；ＭＳｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）７４１。

（＋／−）−８−シクロヘキシル−Ｎ−（（メトキシカルボニル）シクロプロピルスルホニル）−１，１ａ，２，１２ｂ−テトラヒドロ−１１−メトキシ−１ａ−（３−メチル−３，８−ジアザビシクロ［３.２.１］オクタン−８−カルボニル）シクロプロパ［ｄ］インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−５−カルボキサミド
生成物をＰｒｅｐＨＰＬＣにより精製し、ＴＦＡ塩として単離した。ＬＣ−ＭＳ保持時間：３.０９０分；ＭＳｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）７１５。

８−シクロヘキシル−Ｎ−（２−メトキシエタンスルホニル）−１，１ａ，２，１２ｂ−テトラヒドロ−１１−メトキシ−１ａ−（３−メチル−３，８−ジアザビシクロ［３.２.１］オクタン−８−カルボニル）シクロプロパ［ｄ］インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−５−カルボキサミド
工程１：ｔ−ブチルエステル−エチルエステル（０.４ｇ、０.７７６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（８ｍｌ）に、１ＮのＮａＯＨ（３.１０ｍｌ、３.１０ｍｍｏｌ）およびＭｅＯＨ（〜５ｍｌ）（２：２０ＰＭ）を加えた。白い混合物を室温で２時間攪拌し、ＥｔＯＡｃで希釈し、食塩水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、溶媒を減圧下で除去し、エステル−酸を白色の固形物として得た（０.３８ｇ、１００％）。ＬＣ−ＭＳ保持時間：３.９１３分；ＭＳｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）５０２。工程２：エステル−酸（０.３８ｇ、０.７５８ｍｍｏｌ）および３−メチル−３，８−ジアザビシクロ［３.２.１］オクタン（０.１８１ｇ、０.９０９ｍｍｏｌ）を混合したＤＣＭ溶液（３ｍｌ）に、ＴＥＡ（０.５ｍｌ、３.５９ｍｍｏｌ）およびＨＢＴＵ（０.３４５ｇ、０.９０９ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で２時間攪拌し、ＥｔＯＡｃで希釈し、１ＮのＮａＯＨ、および食塩水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、Ｂｉｏｔａｇｅ２５Ｍカラムで精製し、エステル−アミドを白色の泡沫状固形物として得た（０.３９８ｇ、８６％）。ＬＣ−ＭＳ保持時間：３.４９３分；ＭＳｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）６１０。工程３：エステル−アミド（０.３９８ｇ、０.６５３ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（２ｍＬ）中に溶解し、氷冷した浴の中でＴＦＡ（２ｍＬ、２６.０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１.５時間室温で攪拌し、溶媒を除去し、酸−アミドを茶色の固形物として得た（０.３６ｇ、１００％）。ＬＣ−ＭＳ保持時間：３.１８６；ＭＳｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）５５４。工程４：アミド−アミドを精製して、ＴＦＡ塩として単離した。ＬＣ−ＭＳ保持時間：３.０７８分；ＭＳｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）６７５。またそれは、相互変換する回転異性体として存在することが観察された。 ¹H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 1.28 (7 H, m), 2.15 (22 H, m), 3.28 (3 H, s), 3.47 (1 H, m), 3.86 (3 H, m), 4.06 (2 H, br. s.), 5.24 (1 H, m), 6.96 (1 H, m), 7.11 (1 H, d, J=2.52 Hz), 7.29 (1 H, m), 7.60 (1 H, br. s.), 7.90 (1 H, m), 8.10 (1 H, m).

以下の手順に関する全てのサンプルは、以下に記載されているＬＣＭＳ方法１によって分析した。

ＬＣＭＳ方法１：出発％Ｂ：０、最終％Ｂ：１００；グラジエント時間：３分；停止時間：４分；流速：４ｍｌ／分；波長：２２０；溶媒Ａ：１０％ＭｅＯＨ／９０％Ｈ_２Ｏ／０.１％トリフルオロ酢酸；溶媒Ｂ：１０％Ｈ_２Ｏ／９０％ＭｅＯＨ／０.１％トリフルオロ酢酸；カラム：Ｘｂｒｉｄｇｅ４.６×５０ｍｍＳ５。

（＋／−）−８−シクロヘキシル−Ｎ−［（２−フルオロフェニル）メタンスルホニル］−１，１ａ，２，１２ｂ−テトラヒドロ−１１−メトキシ−１ａ−（３−メチル−３，８−ジアザビシクロ［３.２.１］オクタン−８−カルボニル）シクロプロパ［ｄ］インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−５−カルボキサミド（ＹＴ４）

工程１：アシルスルホンアミドＹＴ２の製造
化合物ＹＴ１（６０ｍｇ、０.１０５ｍｍｏｌ）、（２−フルオロフェニル）メタンスルホンアミド（３９.６ｍｇ、０.２０９ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（５５ｍｇ、０.４５０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ溶液（１ｍｌ）に、ＥＤＣＩ（４０ｍｇ、０.２０９ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で３日間攪拌した。反応混合物をｐｒｅｐＨＰＬＣで精製し、Ｂｉｏｔａｇｅ１２Ｍ（ＭｅＯＨ／ＤＣＭ、０〜１０％）で再び精製し、化合物ＹＴ２を無色のガラス状物として得た（６６ｍｇ、１００％）。ＬＣ−ＭＳ保持時間：３.５５分；ＭＳｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）６３１。

工程２：メチルエステルＹＴ２から酸ＹＴ３への加水分解
化合物ＹＴ２（６６ｍｇ、０.１０２ｍｍｏｌ）の、ＴＨＦ（３ｍｌ）およびＭｅＯＨ（１ｍｌ）溶液に、ＮａＯＨ（１ｍｌ、１.０００ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で２時間攪拌し、次いでＥｔＯＡｃで希釈し、冷ＨＣｌ（１Ｎ）、食塩水で洗浄し、乾燥した（ＭｇＳＯ_４）。溶媒を減圧下で蒸発し、ＹＴ３を黄色の固形物として得た（６３ｍｇ；１００％）。ＬＣ−ＭＳ保持時間：３.５０１分；ＭＳｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）６１７。

工程３：アミドカップリング
化合物ＹＴ３（６３ｍｇ、０.１０２ｍｍｏｌ）および３−メチル−３，８−ジアザビシクロ［３.２.１］オクタン、２ＨＣｌ（２０.３４ｍｇ、０.１０２ｍｍｏｌ）を混合したＤＣＭ溶液（１.５ｍｌ）中に、ＴＥＡ（０.０５ｍｌ、０.３５９ｍｍｏｌ）およびＨＢＴＵ（５４.２ｍｇ、０.１４３ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で２時間攪拌した。反応液をＭｅＯＨ（１ｍｌ）でクエンチし、乾固するまで蒸発させ、残渣をＭｅＯＨ中に溶解し、濾過し、Ｐｒｅｐ−ＨＰＬＣで精製し、ＹＴ４をベージュ色の固形物としてモノＴＦＡ塩の形で得た（３０.８ｍｇ；３５.９％）。¹H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 7.88 - 7.97 (1 H, m), 7.63 (1 H, br. s.), 7.34 - 7.45 (1 H, m), 7.20 - 7.32 (4 H, m), 7.05 - 7.18 (2 H, m), 6.96 (1 H, dd, J=8.94, 2.64 Hz), 5.14 (1 H, d, J=16.12 Hz), 4.95 - 5.04 (1 H, m), 4.83 - 4.90 (1 H, m), 3.88 (3 H, s), 3.67 - 4.62 (2 H, m), 3.63 (1 H, d, J=14.86 Hz), 3.30 - 3.42 (1 H, m), 2.13 - 3.08 (10 H, m), 1.62 - 2.16 (8 H, m), 0.95 - 1.52 (6 H, m). ＬＣ−ＭＳ保持時間：３.１７１分；ＭＳｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）７２５。

（＋／−）−８−シクロヘキシル−Ｎ−［１−（メトキシカルボニル）シクロプロパンスルホニル］−１，１ａ，２，１２ｂ−テトラヒドロ−１１−メトキシ−１ａ−（３−メチル−３，８−ジアザビシクロ［３.２.１］オクタン−８−カルボニル）シクロプロパ［ｄ］インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−５−カルボキサミド（ＹＴ６）
化合物ＹＴ５（２４０ｍｇ、０.３５９ｍｍｏｌ）およびＣＤＩ（１４６ｍｇ、０.８９９ｍｍｏｌ）に、ＴＨＦ（１ｍｌ）を加えた。混合物を５０℃で０.５時間攪拌し、冷却した。メチル１−スルファモイルシクロプロパンカルボキシレート（１６０ｍｇ、０.８９３ｍｍｏｌ）およびＤＢＵ（０.２１７ｍｌ、１.４３８ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を３日間攪拌し、ＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮａＨ_２ＰＯ_４、および食塩水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、Ｂｉｏｔａｇｅ２５Ｓカラム（ＭｅＯＨ／ＤＣＭ：０〜２５％）で精製し、ＹＴ６を白色の固形物として得た（１６０ｍｇ、２７％）。ＬＣ−ＭＳ保持時間：３.１７１分；ＭＳｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）７２５。

Claims

式Ｉ：

［式中、
Ｒ^１は、ＣＯＮＲ^５Ｒ^６であり；
Ｒ^２は、

であり；
Ｒ^３は、水素、ハロ、アルキル、アルケニル、ヒドロキシ、ベンジルオキシ、アルコキシ、またはハロアルコキシであり；
Ｒ^４は、シクロアルキルであり；
Ｒ^５は、アルケニルＳＯ_２、アルキニルＳＯ_２、アルコキシアルキルＳＯ_２、（シクロアルキル）アルキルＳＯ_２、（アルキル）シクロアルキルＳＯ_２、（（シクロアルキル）アルキル）シクロアルキルＳＯ_２、（ベンジル）シクロアルキルＳＯ_２、（アルケニル）シクロアルキルＳＯ_２、（アルキニル）シクロアルキルＳＯ_２、（トリアルキルシリル）シクロアルキルＳＯ_２、（ＣＯ_２Ｒ^７）シクロアルキルＳＯ_２、（ＰｈＣＯ）シクロアルキルＳＯ_２、（ＰｈＮ（Ｒ^７）ＣＯ）シクロアルキルＳＯ_２、テトラヒドロフラニルＳＯ_２、テトラヒドロピラニルＳＯ_２、（テトラヒドロフラニル）アルキルＳＯ_２、（テトラヒドロピラニル）アルキルＳＯ_２、イソキサゾリジニルＳＯ_２、ＡＲ^１ＳＯ_２、（ＡＲ^１）アルキルＳＯ_２、ＡＲ^２ＳＯ_２、または（ＣＯＮ（Ｒ^７）（Ｒ^７））アルキルであり；
Ｒ^６は、水素またはアルキルであり；
Ｒ^７は、水素またはアルキルであり；
Ｒ^８は、水素、アルキル、シクロアルキル、（シクロアルキル）アルキル、アルキルカルボニル、シクロアルキルカルボニル、ハロアルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、アルキルＳＯ_２、シクロアルキルＳＯ_２、ハロアルキルＳＯ_２、アミノカルボニル、（アルキルアミノ）カルボニル、（ジアルキルアミノ）カルボニル、ベンジル、ベンジルオキシカルボニル、またはピリジニルであり；
ＡＲ^１は、フェニル、ピリジニル、ピリミジニル、キノリニル、またはイソキノリニルであって、それはハロ、アルキル、アルコキシ、およびシアノから選択される０〜３の置換基で置換され；並びに
ＡＲ^２は、フラニル、チエニル、ピロリル、イソキサゾリル、イソチアゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、またはテトラゾリルであって、それはハロ、アルキル、アルコキシ、およびシアノから選択される０〜３の置換基で置換される］
の化合物またはそれの医薬的に許容される塩。
Ｒ^３が、水素またはメトキシである、請求項１の化合物。
Ｒ^４が、シクロヘキシルである、請求項１の化合物。
Ｒ^５が、ビニルＳＯ_２、２−プロペニルＳＯ_２、（２−メチルプロペン−１−イル）ＳＯ_２、（ペンチニル）ＳＯ_２、（メトキシエチル）ＳＯ_２、（エチル）シクロプロピルＳＯ_２、（メチル）シクロプロピルＳＯ_２、（（シクロプロピル）メチル）シクロプロピルＳＯ_２、（プロペニル）シクロプロピルＳＯ_２、（トリメチルシリル）シクロプロピルＳＯ_２、（ＣＯ_２Ｍｅ）シクロプロピルＳＯ_２、（ＰｈＣＯ）シクロプロピルＳＯ_２、（ＰｈＣＯ）シクロプロピルＳＯ_２、（ＰｈＮ（Ｈ）ＣＯ）シクロプロピルＳＯ_２、テトラヒドロフラニルＳＯ_２、テトラヒドロピラニルＳＯ_２、（テトラヒドロフラニル）メチルＳＯ_２、（イソキサゾリジニル）ＳＯ_２、（フェニル）ＳＯ_２、（シアノフェニル）ＳＯ_２、（（メトキシ）（メチル）フェニル）ＳＯ_２、（メチルピリジニル）ＳＯ_２、（クロロピリジニル）ＳＯ_２、（ピリミジニル）ＳＯ_２、（ジメチルピリミジニル）ＳＯ_２、（キノリニル）ＳＯ_２、（ベンジル）ＳＯ_２、（クロロフェニル）メチルＳＯ_２、（フルオロフェニル）メチルＳＯ_２、（ジクロロフェニル）メチルＳＯ_２、（ピリジニル）メチルＳＯ_２、（フラニル）ＳＯ_２、（チエニル）ＳＯ_２、（ジメチルイソキサゾリル）ＳＯ_２、（メチルイミダゾリル）ＳＯ_２、（ｔ−ブチルチアゾリル）ＳＯ_２、（ジメチルチアゾリル）ＳＯ_２、（トリアゾリル）ＳＯ_２、または（ＣＯＮ（メチル）（メチル））（ジメチル）メチルであり、並びにＲ^６が水素である、請求項１の化合物。
Ｒ^８が、水素またはアルキルである、請求項１の化合物。
ＡＲ^１が、フェニル、ピリジニル、ピリミジニル、キノリニル、またはイソキノリニルであって、それがハロ、アルキル、アルコキシ、およびシアノから選択される０〜３の置換基で置換される、請求項１の化合物。
以下：
シクロプロパ［ｄ］インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−５−カルボキサミド、８−シクロヘキシル−Ｎ−［（ジメチルアミノ）スルホニル］−１，１ａ，２，１２ｂ−テトラヒドロ−１ａ−（ヒドロキシメチル）−１１−メトキシ−；
４−モルホリンカルボン酸、［８−シクロヘキシル−５−［［［（ジメチルアミノ）スルホニル］アミノ］カルボニル］−１，１２ｂ−ジヒドロ−１１−メトキシシクロプロパ［ｄ］インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−１ａ（２Ｈ）−イル］メチルエステル；
シクロプロパ［ｄ］インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−５−カルボキサミド、１a−［（アセチルエチルアミノ）メチル］−８−シクロヘキシル−Ｎ−［（ジメチルアミノ）スルホニル］−１，１ａ，２，１２ｂ−テトラヒドロ−１１−メトキシ−；
シクロプロパ［ｄ］インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−５−カルボキサミド、８−シクロヘキシル−Ｎ−［（ジメチルアミノ）スルホニル］−１，１ａ，２，１２ｂ−テトラヒドロ−１１−メトキシ−１ａ−（４−モルホリニルメチル）−；
シクロプロパ［ｄ］インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−５−カルボキサミド、８−シクロヘキシル−Ｎ−［（ジメチルアミノ）スルホニル］−１，１ａ，２，１２ｂ−テトラヒドロ−１１−メトキシ−１ａ−［２−（３−メチル−３，８−ジアザビシクロ［３.２.１］オクタ−８−イル）−２−オキソエチル］−；
シクロプロパ［ｄ］インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−５−カルボキサミド、８−シクロヘキシル−Ｎ−［（ジメチルアミノ）スルホニル］−１ａ−［２−［（２Ｒ，６Ｒ）−２，６−ジメチル−４−モルホリニル］−２−オキソエチル］−１，１ａ，２，１２ｂ−テトラヒドロ−１１−メトキシ−；
シクロプロパ［ｄ］インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−５−カルボキサミド、８−シクロヘキシル−Ｎ−［（ジメチルアミノ）スルホニル］−１，１ａ，２，１２ｂ−テトラヒドロ−１１−メトキシ−１ａ−［２−（４−モルホリニル）−２−オキソエチル］−；
シクロプロパ［ｄ］インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−１ａ（２Ｈ）−酢酸、８−シクロヘキシル−５−［［［（ジメチルアミノ）スルホニル］アミノ］カルボニル］−１，１２ｂ−ジヒドロ−１１−メトキシ−、メチルエステル；
シクロプロパ［ｄ］インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−１ａ（２Ｈ）−酢酸、８−シクロヘキシル−５−［［［（ジメチルアミノ）スルホニル］アミノ］カルボニル］−１，１２ｂ−ジヒドロ−１１−メトキシ−；
シクロプロパ［ｄ］インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−１ａ（２Ｈ）−酢酸、５−カルボキシ−８−シクロヘキシル−１，１２ｂ−ジヒドロ−１１−メトキシ−、α−メチルエステル；
シクロプロパ［ｄ］インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−５−カルボキサミド、８−シクロヘキシル−Ｎ−［［（２−フルオロフェニル）メチル］スルホニル］−１，１ａ，２，１２ｂ−テトラヒドロ−１１−メトキシ−１ａ−［（３−メチル−３，８−ジアザビシクロ［３.２.１］オクタ−８−イル）カルボニル］−；
シクロプロパンカルボン酸、１−［［［［８−シクロヘキシル−１，１ａ，２，１２ｂ−テトラヒドロ−１１−メトキシ−１ａ−［（３−メチル−３，８−ジアザビシクロ［３.２.１］オクタ−８−イル）カルボニル］シクロプロパ［ｄ］インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−５−イル］カルボニル］アミノ］スルホニル］−、メチルエステル；
シクロプロパ［ｄ］インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−５−カルボキサミド、８−シクロヘキシル−Ｎ−［（４，６−ジメチル−２−ピリミジニル）スルホニル］−１，１ａ，２，１２ｂ−テトラヒドロ−１１−メトキシ−１ａ−［（３−メチル−３，８−ジアザビシクロ［３.２.１］オクタ−８−イル）カルボニル］−；
シクロプロパ［ｄ］インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−５−カルボキサミド、８−シクロヘキシル−１，１ａ，２，１２ｂ−テトラヒドロ−１１−メトキシ−１ａ−［（３−メチル−３，８−ジアザビシクロ［３.２.１］オクタ−８−イル）カルボニル］−Ｎ−（２−ピリミジニルスルホニル）−；
シクロプロパ［ｄ］インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−５−カルボキサミド、８−シクロヘキシル−１，１ａ，２，１２ｂ−テトラヒドロ−１１−メトキシ−１ａ−［（３−メチル−３，８−ジアザビシクロ［３.２.１］オクタ−８−イル）カルボニル］−Ｎ−［（２−メチル−１−プロペニル）スルホニル］−；
シクロプロパ［ｄ］インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−５−カルボキサミド、８−シクロヘキシル−Ｎ−（エテニルスルホニル）−１，１ａ，２，１２ｂ−テトラヒドロ−１１−メトキシ−１ａ−［（３−メチル−３，８−ジアザビシクロ［３.２.１］オクタ−８−イル）カルボニル］−；
シクロプロパ［ｄ］インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−５−カルボキサミド、８−シクロヘキシル−１，１ａ，２，１２ｂ−テトラヒドロ−１１−メトキシ−１ａ−［（３−メチル−３，８−ジアザビシクロ［３.２.１］オクタ−８−イル）カルボニル］−Ｎ−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イルスルホニル）−；並びに
シクロプロパ［ｄ］インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−５−カルボキサミド、８−シクロヘキシル−Ｎ−［（２，４−ジメチル−５−チアゾリル）スルホニル］−１，１ａ，２，１２ｂ−テトラヒドロ−１１−メトキシ−１ａ−［（３−メチル−３，８−ジアザビシクロ［３.２.１］オクタ−８−イル）カルボニル］−
からなる群より選択される請求項１の化合物またはそれの医薬的に許容される塩。
請求項１の化合物またはそれの医薬的に許容される塩、および医薬的に許容される担体を含む組成物。
ＨＣＶに治療上有効な他の化合物の少なくとも１つをさらに含む請求項８の組成物であって、該化合物がインターフェロン、サイクロスポリン、インターロイキン、ＨＣＶメタロプロテアーゼ阻害剤、ＨＣＶセリンプロテアーゼ阻害剤、ＨＣＶポリメラーゼ阻害剤、ＨＣＶヘリカーゼ阻害剤、ＨＣＶＮＳ４Ｂタンパク質阻害剤、ＨＣＶ侵入阻害剤、ＨＣＶ集合阻害剤、ＨＣＶ放出阻害剤、ＨＣＶＮＳ５Ａタンパク質阻害剤、ＨＣＶＮＳ５Ｂタンパク質阻害剤、およびＨＣＶレプリコン阻害剤からなる群より選択される、請求項８の組成物。
請求項１の化合物の治療上有効な量を患者に投与することを特徴とする、Ｃ型肝炎感染症の治療方法。
ＨＣＶに治療上有効な他の化合物の少なくとも１つをさらに含んで投与することを特徴とする請求項１０の治療方法であって、該化合物がインターフェロン、サイクロスポリン、インターロイキン、ＨＣＶメタロプロテアーゼ阻害剤、ＨＣＶセリンプロテアーゼ阻害剤、ＨＣＶポリメラーゼ阻害剤、ＨＣＶヘリカーゼ阻害剤、ＨＣＶＮＳ４Ｂタンパク質阻害剤、ＨＣＶ侵入阻害剤、ＨＣＶ集合阻害剤、ＨＣＶ放出阻害剤、ＨＣＶＮＳ５Ａタンパク質阻害剤、ＨＣＶＮＳ５Ｂタンパク質阻害剤、およびＨＣＶレプリコン阻害剤からなる群より選択される、請求項１０の治療方法。