JP5209647B2 - Ｃ型肝炎の治療のための化合物 - Google Patents

Description

関連出願

本出願は、2007年3月14日に出願された米国仮特許出願第60/894884号、および2007年11月21日に出願された第60/989470号の利益を主張する。

本発明は、C型肝炎ウイルス(HCV)に対する活性を有し、HCVに感染したものの治療に有用である化合物ならびに該化合物を用いる組成物および方法を包含する。

（発明の背景）
C型肝炎ウイルス(HCV) は主要なヒト病原体であり、世界中で推定1億7千万人が感染しており、これはヒト免疫不全ウイルス１型による感染数のおよそ５倍である。これらHCV感染者のかなりの割合が、肝硬変および肝細胞癌を含む重篤な進行性肝疾患を発症する(非特許文献１)。

HCVはプラス鎖RNAウイルスである。５'-非翻訳領域における推定アミノ酸配列と広範な類似性の比較に基づいて、HCVはフラビウイルス科の独立した属として分類されている。フラビウイルス科の全てのメンバーは、単一の連続したオープンリーディングフレームの翻訳を介して全ての公知のウイルス-特異的タンパク質をコードするプラス鎖RNAゲノムを含有するエンベロープに包まれたビリオンを有する。

HCVゲノム全体にわたって、ヌクレオチドおよびコードされたアミノ酸配列内に、かなりの多様性が見いだされる。少なくとも６つの主要な遺伝子型がキャラクタライズされており、50を超えるサブタイプが記載されている。HCVの主要な遺伝子型は世界的な分布において異なっており、病原および治療法における遺伝子型の影響の可能性についての多くの研究にもかかわらず、HCVの遺伝的多様性の臨床的意義は依然として捉えにくい。

一本鎖HCV RNAゲノムは約9500ヌクレオチド長であり、約3000のアミノ酸である単一の大きなポリタンパク質をコードする単一のオープンリーディングフレーム(ORF)を有する。感染細胞において、このポリタンパク質は、細胞プロテアーゼおよびウイルスプロテアーゼにより複数の部位で切断され、構造タンパク質および非構造(NS)タンパク質を生じる。HCVの場合、成熟非構造タンパク質(NS2、NS3、NS4A、NS4B、NS5A、およびNS5B)の生成は、２つのウイルスプロテアーゼによりもたらされる。１つめのものはメタロプロテアーゼであり、NS2-NS3接合部を切断すると考えられており;２つめは、NS3(NS3プロテアーゼとも言う)のN-末端領域内に含まれるセリンプロテアーゼであり、NS3の下流、すなわちNS3-NS4A切断部位においてシスで、残りのNS4A-NS4B、NS4B-NS5A、NS5A-NS5B部位についてトランスでの両方における以降の切断の全てを仲介する。NS4Aタンパク質は、複数の機能を果たすと思われ、NS3プロテアーゼの補助因子として作用し、NS3および他のウイルスレプリカーゼ成分の膜局在をおそらく補助している。NS3タンパク質とNS4Aとの複合体形成は、イベントの進行、全ての部位におけるタンパク質分解効率の増強に必要であると思われる。NS3タンパク質はまた、ヌクレオシドトリホスファターゼおよびRNAヘリカーゼ活性を示す。NS5B(HCVポリメラーゼとも言う)は、HCVの複製に関与するRNA依存性RNAポリメラーゼである。HCV NS5Bタンパク質は、「Structural Analysis of the Hepatitis C Virus RNA Polymerase in Complex with Ribonucleotides」(非特許文献２）;および非特許文献３に記載されている。

現在、最も有効なHCVの治療法は、α-インターフェロンとリバビリンの組み合わせを用いて、40％の患者において持続的効果をもたらしている(非特許文献４)。最近の臨床結果は、ペグ化α-インターフェロンが単独療法としては未修飾α-インターフェロンよりも優れていることを示す(非特許文献５)。しかしながら、ペグ化α-インターフェロンとリバビリンの組み合わせを含む実験的な治療レジメンでも、かなりの割合の患者において、ウイルス量の持続的な減少が認められない。従って、HCV感染症の有効な治療法の開発が明確にかつ非常に必要とされている。

Lauer, G. M.; Walker, B. D. N. Engl. J. Med. 2001, 345, 41-52 Bressanelli; S. et al., Journal of Virology 2002, 3482-3492 Defrancesco and Rice, Clinics in Liver Disease 2003, 7, 211-242 Poynard, T. et al. Lancet 1998, 352, 1426-1432 Zeuzem, S. et al. N. Engl. J. Med. 2000, 343, 1666-1672

本発明は、C型肝炎ウイルス(HCV)に対する活性を有し、HCVに感染したものの治療に有用である化合物、または医薬的に許容されるその塩、ならびに該化合物を用いる組成物および方法を提供することを目的とする。

（発明の説明）
本発明の一態様は、式I：

［式中、
R¹は、CO₂R⁵またはCONR⁶R⁷であり;
R²は、１つの窒素を介してカルボニルに結合した[4.4.0]、[4.3.0]または[3.3.0]二環式ジアミンであり、0-2個のR⁸置換基で置換されており;
R³は、水素、ハロ、アルキル、アルケニル、ヒドロキシ、ベンジルオキシ、またはアルコキシであり;
R⁴はシクロアルキルであり;
R⁵は水素またはアルキルであり;
R⁶は水素、アルキル、アルキルSO₂、シクロアルキルSO₂、ハロアルキルSO₂、(R⁹)(R¹⁰)NSO₂、または(R¹¹)SO₂であり;
R⁷は、水素またはアルキルであり;
R⁸は、水素、アルキル、シクロアルキル、(シクロアルキル)アルキル、アルキルカルボニル、(シクロアルキル)カルボニル、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、(アルキルアミノ)カルボニル、(ジアルキルアミノ)カルボニル、(R¹²)カルボニル、ベンジル、またはベンジルオキシカルボニルであり;
R⁹は、水素またはアルキルであり;
R¹⁰は、水素またはアルキルであり;
R¹¹は、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、N-(アルキル)ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ホモピペリジニル、またはホモモルホリニルであり;および、
R¹²は、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、N-(アルキル)ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ホモピペリジニル、またはホモモルホリニルである］
の化合物、または医薬的に許容されるその塩である。

本発明の別の態様は、
R¹が、CO₂R⁵またはCONR⁶R⁷であり;
R²が、１つの窒素を介してカルボニルに結合した[4.3.0]または[3.3.0]二環式ジアミンであり、0-2個のR⁸置換基で置換されており;
R³が、水素、ハロ、アルキル、アルケニル、ヒドロキシ、ベンジルオキシ、またはアルコキシであり;
R⁴が、シクロアルキルであり;
R⁵が、水素またはアルキルであり;
R⁶が、水素、アルキル、アルキルSO₂、シクロアルキルSO₂、ハロアルキルSO₂、(R⁹)(R¹⁰)NSO₂、または(R¹¹)SO₂であり;
R⁷が、水素またはアルキルであり;
R⁸が、水素、アルキル、シクロアルキル、(シクロアルキル)アルキル、アルキルカルボニル、(シクロアルキル)カルボニル、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、(アルキルアミノ)カルボニル、(ジアルキルアミノ)カルボニル、(R¹²)カルボニル、ベンジル、またはベンジルオキシカルボニルであり;
R⁹が、水素またはアルキルであり;
R¹⁰が、水素またはアルキルであり;
R¹¹が、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、N-(アルキル)ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ホモピペリジニル、またはホモモルホリニルであり;および、
R¹²が、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、N-(アルキル)ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ホモピペリジニル、またはホモモルホリニルである、
式Iの化合物である

本発明の別の態様は、R¹がCONR⁶R⁷であり;R⁶がアルキルSO₂、シクロアルキルSO₂、ハロアルキルSO₂、(R⁹)(R¹⁰)NSO₂、または(R¹¹)SO₂であり;および、R⁷が水素である、式Iの化合物である。

本発明の別の態様は、R³が水素である、式Iの化合物である。

本発明の別の態様は、R³がメトキシである、式Iの化合物である。

本発明の別の態様は、R⁴がシクロヘキシルである、式Iの化合物である。

本発明の別の態様は、R⁶が(R⁹)(R¹⁰)NSO₂または(R¹¹)SO₂である、式Iの化合物である。

本発明の別の態様は、以下の立体化学：

による、式Iの化合物である。

本発明の別の態様は、以下の立体化学：

による、式Iの化合物である。

R¹、R²、R³、R⁴、R⁵、R⁶、R⁷、R⁸、R⁹、R¹⁰、R¹¹、およびR¹²を含むいずれの変数のいずれの範囲は、いずれの他の変数の範囲と独立して用いることができる。

他に特別の定めがない限り、これらの用語は以下の意味を有する。「アルキル」は、1〜6個の炭素から成る直鎖または分枝鎖アルキル基を意味する。「アルケニル」は、少なくとも１つの二重結合を有する2〜6個の炭素から成る直鎖または分枝鎖アルキル基を意味する。「シクロアルキル」は、3〜7個の炭素から成る単環系を意味する。「ヒドロキシアルキル」、「アルコキシ」および置換アルキル部分を有する他の用語には、アルキル部分について1〜6個の炭素原子から成る直鎖および分枝鎖異性体が含まれる。 「ハロアルキル」および「ハロアルコキシ」には、モノハロ置換アルキルからペルハロ置換アルキルまでの全てのハロゲン化異性体が含まれる。「アリール」には、炭素環式およびヘテロ環式の芳香族置換基が含まれる。括弧（Parenthetic）および複数の括弧（multiparenthetic）でくくられた用語は、当業者に対して結合関係を明確にすることを目的としている。例えば、((R)アルキル)のような用語は、置換基Rでさらに置換されたアルキル置換基を意味する。

[4.4.0]、[4.3.0]または[3.3.0]二環式ジアミンは、以下に示す環式のうちの１つを有し、ここで、該環系の２つの炭素原子は窒素で置換されている。

本発明には、該化合物の医薬的に許容される塩形態の全てが含まれる。医薬的に許容される塩とは、その対イオンが、化合物の生理学的活性または毒性および薬理学的な同等物としての機能にほとんど寄与しないものである。これらの塩は、市販の試薬を用いた一般的な有機化学技術に従って製造することができる。いくつかのアニオン塩形態としては、酢酸塩、アシストレート（acistrate）、ベシル酸塩、臭化物塩、塩化物塩、クエン酸塩、フマル酸塩、グルクロン酸塩（glucouronate）、臭化水素酸塩、塩酸塩、ヨウ化水素酸塩、ヨウ化物塩、乳酸塩、マレイン酸塩、メシル酸塩、硝酸塩、パモ酸塩、リン酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、トシレート、およびキノホエート（xinofoate）が挙げられる。いくつかのカチオン塩形態としては、アンモニウム塩、アルミニウム塩、ベンザチン塩、ビスマス塩、カルシウム塩、コリン塩、ジエチルアミン塩、ジエタノールアミン塩、リチウム塩、マグネシウム塩、メグルミン塩、4-フェニルシクロヘキシルアミン塩、ピペラジン塩、カリウム塩、ナトリウム塩、トロメタミン塩、および亜鉛塩が挙げられる。

いくつかの本発明の化合物は、不斉炭素原子(例えば、以下の化合物を参照)を有している。本発明には、エナンチオマーおよびジアステレオマー並びに立体異性体の混合（例えばラセミ体）を含む、全ての立体異性体が含まれる。いくつかの立体異性体は、当分野で公知の方法を用いて製造することができる。該化合物の立体異性体の混合物および関連する中間体は、当分野で公知の方法に従って、個々の異性体に分離することができる。以下のスキームおよび表中の分子構造の描写における楔またはハッシュ（hash）の使用は、相対的な立体化学を示すことのみを意図しており、絶対的な立体化学配置を暗示するものとして解釈すべきでない。

（合成方法）
該化合物は、以下に記載の方法を含む当分野において公知の方法により製造され得る。いくつかの試薬および中間体が当分野において公知である。他の試薬および中間体は、容易に入手可能な物質を用いて、当分野で公知の方法により製造することができる。化合物の合成を説明するために用いられる変数(例えば、番号付けされた「R」置換基)は、製造方法を説明することのみを意図しており、特許請求の範囲または本明細書の他の項において用いられる変数と混同されない。スキーム内で用いられる略語は通常、当分野で用いられる慣習に従う。

2-ブロモ-3-シクロヘキシル-1H-インドール-6-カルボン酸メチルを2-ブロモ-3-シクロヘキシル-1H-インドール-6-カルボン酸に加水分解することができる(スキーム1参照)。この化合物は、例えば、無水THF中において1,8-ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ-7-エンと組み合わせて1,1'-カルボニルジイミダゾールを用いることにより、様々なスルホニル尿素と縮合することができる。得られたアシルスルファミドを、多様な2-ホルミルボロン酸またはエステルと公知のカップリング反応、例えばスズキカップリング条件を用いて処理して、示したタイプの環状ヘミアミナール中間体を得ることができる。これらの化合物は、炭酸セシウム／DMFの影響下において、連続したマイケル反応およびホーナー・エモンズ反応を介して、2-(ジメトキシホスホリル)アクリル酸メチルで処理することにより、インドロベンゾアゼピン誘導体に変換することができる。

関連する縮合シクロプロピルエステル誘導体を、DMSO中で強塩基性条件下におけるトリメチルスルホキソニウムヨージドによるインドロベンゾアゼピンエステルの処理を含む、当分野で公知の方法により得ることができる。得られた縮合シクロプロパン中の残存脂肪族エステル部分は加水分解することができ、生成した酸化合物を様々なアルキル縮合ジアミンと縮合することができる。例えば、DMSO中におけるO-(1H-ベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N, N',N'-テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレートおよびジイソプロピルエチルアミンによりアルキル縮合ジアミンカルボキサミドを得ることができる。

N-保護ジアミンを中間体インドロベンゾアゼピン酸にカップリングさせることもでき、得られたジアミンカルボキサミドを、当分野で公知の方法を用いて脱保護し、様々な合成方法を用いて誘導体化することができる（そのいくつかの説明例を以下に示す(スキーム2参照)）。

いくつかの本発明の化合物の合成に有用な中間体は、スキーム3に示すtert-ブチルエステルインドロベンゾアゼピンの製造に関与する。

この方法は、示されたインドールメチルエステルの塩基触媒加水分解に続いて、塩化チオニルおよびカリウムtert-ブトキシドによる反応、または炭酸銀および臭化tert-ブチルでのアルキル化を含む。得られた化合物を、前述と同様の化学を用いて変換し、上に示した混合エステルのインドロベンゾアゼピンを得ることができる。

これらの中間体は、スキーム4に示すような、アシルスルファミドおよびアシルスルホンアミドアルキル縮合ジアミンの製造に用いることができる別の方法において有用である。中間体t-ブチルエステル インドロベンゾアゼピンのシクロプロパン化およびそれに続くt-ブチルエステル基の開裂により、多様なスルホンアミドおよびスルホニル尿素にカップリングできる酸を得ることができる。続く加水分解により、関連脂肪酸を得て、それを多様なアルキル架橋ジアミンとカップリングさせることができる。例えば、DMSO中のO-(1H-ベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N, N',N'-テトラメチルウロニウム テトラフルオロボレートおよびジイソプロピルエチルアミンにより、該アルキル縮合ジアミンカルボキサミドを得ることができる。

いくつかの実施例は立体異性体の混合物として存在する。本発明は、該化合物の全ての立体異性体を包含する。立体異性体の混合物の分画方法は当分野において周知であり、限定はされないが; プレパラティブキラル超臨界流体クロマトグラフィー(SFC)およびキラル高速液体クロマトグラフィー(HPLC)が含まれる。この方法を用いた例をスキーム5に示す。

そのような分離を達成するさらなる方法はジアステレオマーの混合物の製造に関与し、当分野で公知の様々な方法を用いて分離することができる。この方法の一例を以下に示す(スキーム6)。

いくつかのジアステレオマーのアミドは逆相HPLCを用いて分離することができる。加水分解（hydroysis）後、得られた光学活性な酸を融合したジアミン誘導体とカップリングすることができる(スキーム6)。例えば、DMSO中のO-(1H-ベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N, N',N'-テトラメチルウロニウム テトラフルオロボレートおよびジイソプロピルエチルアミンを用いて、アルキル融合カルボキサミドを得ることができる。他の標準的な酸アミンカップリング方法を用いて光学活性カルボキサミドを得ることもできる。

生物学的方法
該化合物は、以下のHCV RdRpアッセイにおいて決定されるように、HCV NS5Bに対する活性を示した。
HCV NS5B RdRpクローニング、発現、および精製
HCVのNS5Bタンパク質、遺伝子型1bをコードするcDNAをpET21a発現ベクターにクローニングした。該タンパク質を18個のアミノ酸のC-末端切断で発現させ、溶解性を増強した。該大腸菌コンピテント細胞株BL21(DE3)を、該タンパク質の発現に用いた。培養物が600 nmで吸光度2.0になるまで、37℃で〜4時間培養した。該培養物を20℃に冷却し、1 mM IPTGで誘導した。新鮮なアンピシリンを最終濃度50 μg/mlに添加し、該細胞を終夜20℃で増殖させた。

細胞ペレット(3L)を溶解して精製し、15〜24 mgの精製NS5Bを得た。該溶解バッファーは、20 mM トリス-HCl、pH 7.4、500 mM NaCl、0.5％ トリトンX-100、1 mM DTT、1mM EDTA、20％グリセロール、0.5 mg/ml リゾチーム、10 mM MgCl₂、15 μg/ml デオキシリボヌクレアーゼI、およびComplete TM protease inhibitor tablets(Roche)から成る。該溶解バッファーの添加後、凍結させた細胞ペレットを、組織ホモジナイザーを用いて再懸濁した。サンプルの粘稠性を減少させるために、溶解物のアリコートを、超音波処理器に接続したマイクロチップを用いて氷上で超音波処理した。超音波処理した溶解物を4℃で1時間、100,000 x gで遠心し、0.2 μm フィルターユニット(Corning)を通して濾過した。

該タンパク質を、２つの連続したクロマトグラフィー工程: Heparin sepharose CL-6BおよびpolyU sepharose 4B(Pharmacia)を用いて精製した。該クロマトグラフィーバッファーは溶解バッファーと同じであるが、リゾチーム、デオキシリボヌクレアーゼI、MgCl₂またはプロテアーゼインヒビターを含まず、バッファーのNaCl濃度はカラムへのタンパク質の充填要件に従って調節した。カラムの種類に応じて5〜50のカラム容積の様々な長さの各カラムを、NaCl勾配で溶出した。最終クロマトグラフィー工程の後、得られた酵素の純度はSDS-PAGE分析に基づき＞90％であった。該酵素をアリコートにして-80℃で保存した。

標準的HCV NS5B RdRp酵素アッセイ
HCV RdRp 遺伝子型1bアッセイを、96ウェルプレート(Corning 3600)において、最終量60 mlで行った。該アッセイバッファーは、20 mM Hepes、pH 7.5、2.5 mM KCl、2.5 mM MgCl₂、1 mM DTT、1.6 U RNAseインヒビター(Promega N2515)、0.01 mg/ml BSA(Sigma B6917)、および2％グリセロールから成る。全ての化合物をDMSO中に連続的に希釈(3倍)し、アッセイにおけるDMSOの最終濃度が2％であるように、水にさらに希釈した。HCV RdRp 遺伝子型1b酵素は最終濃度28 nMで用いた。ポリA鋳型は6 nMで用い、ビオチン標識オリゴ-dT12プライマーは180 nM最終濃度で用いた。鋳型は商業的に入手した(Amersham 27-4110)。ビオチン標識プライマーはSigma Genosysにより調製された。3H-UTPは0.6 mCi(0.29 mM 総UTP)で用いた。酵素の添加により反応を開始し、30℃で60分間インキュベートし、SPAビーズ(4 mg/ml, Amersham RPNQ 0007)を含有する50 mM EDTAを25 ml添加することにより停止させた。室温で＞1時間インキュベートした後、プレートをPackard Top Count NXTで測定した。

修飾HCV NS5B RdRp酵素アッセイ
修飾酵素アッセイを、以下の点を除いて、原則的に標準的な酵素アッセイの記載の通り実施した:ビオチン標識オリゴdT12プライマーを、アッセイバッファー中でプライマーとビーズを混合し、室温で1時間インキュベートすることにより、ストレプトアビジンでコーティングしたSPAビーズ上に予め結合させた。未結合のプライマーを遠心して除去した。該プライマー-結合ビーズを20 mM Hepesバッファー、pH 7.5に再懸濁し、最終濃度20 nMのプライマーおよび0.67 mg/mlのビーズでアッセイに用いた。アッセイにおける添加順序:酵素(1.75 nM)を希釈した化合物に添加し、続いて、鋳型の混合物(0.36 nM)、3H-UTP(0.6 mCi, 0.29 mM)、およびプライマー結合ビーズを添加して反応を開始し;濃縮して最終物を得た。反応は、30℃で4時間行った。

化合物のIC₅₀値を、７つの異なる[I]を用いて決定した。IC₅₀値を、式 y = A+((B-A)/(1+((C/x)^D)))を用いて、阻害から算出した。

FRETアッセイの準備
HCV FRETスクリーニングアッセイを、96-ウェル細胞培養プレートにおいて実施した。該FRETペプチド(Anaspec, Inc.) (Taliani et al., Anal. Biochem. 1996, 240, 60-67) は、ペプチドの一方の端付近に蛍光ドナー、EDANSを有し、もう一方の端付近にアクセプター、DABCYLを有する。ペプチドの蛍光発光はドナーおよびアクセプター間の分子間共鳴エネルギー移動(RET)によりクエンチされるが、NS3プロテアーゼがペプチドを開裂すると、該生成物がRETクエンチから解除され、ドナーの蛍光発光が明らかになる。該アッセイ試薬は以下のとおり調製した: 5X細胞ルシフェラーゼ細胞培養溶解試薬（cell Luciferase cell culture lysis reagent）（Promega製）(#E153A) をdH₂Oで1Xに希釈し、NaClを150 mM 最終に添加し、該FRETペプチドを2 mM 原液から20 μM 最終に希釈した。

プレートの調製のため、ウミシイタケルシフェラーゼレポーター遺伝子（Renilla luciferase reporter gene）の有無にかかわらず、HCVレプリコン細胞をトリプシン処理し、96-ウェルプレートの各ウェルに入れ、列3から12に滴定した試験化合物を添加し; 列1および2はコントロール化合物(HCVプロテアーゼインヒビター)を含み、一番下の列はDMSOのみの細胞を含む。次いで、該プレートを、37℃のCO₂インキュベーターに設置した。

アッセイ
上記(FRETアッセイの準備)の試験化合物の添加後、様々な時点で、該プレートを取り出し、アラマーブルー溶液（Alamar blue solution）(Trek Diagnostics, #00-100)を添加して細胞毒性を測定した。Cytoflour 4000装置(PE Biosystems)における測定後、プレートをPBSですすぎ、次いで、30 μlの上記(FRETアッセイの準備)のFRETペプチドアッセイ試薬をウェルごとに添加することにより、FRETアッセイに用いた。その後、該プレートを、340励起/490発光、最大20サイクルの自動モードにセットされたCytoflour 4000装置に設置し、キネティックモード（kinetic mode）で測定した。通常、測定後のエンドポイント分析によるシグナル対ノイズは、少なくとも3倍であった。別法として、アラマーブルー測定後に、プレートをPBSですすいだ後、Promega Dual-Glo Luciferase Assay SystemまたはPromega EnduRen Live Cell Substrate assayを用いたルシフェラーゼアッセイに用いた。

化合物分析は、相対的HCVレプリコン阻害および相対的細胞毒性値の定量化により実施した。細胞毒性値（cytoxicity value）の算出のため、コントロールウェルからの平均アラマーブルー蛍光シグナルを100％無毒とした。次いで、化合物試験ウェルのそれぞれにおける個々のシグナルを平均コントロールシグナルで割り、100％をかけて細胞毒性率を決定した。HCVレプリコン阻害値の算出のため、平均バックグラウンド値を、アッセイの最終時点で最高量のHCVコントロールインヒビターを含有する２つのウェルから得た。これらの数値は、未処理Huh-7細胞から得られたものと類似していた。次いで、コントロールウェルから得た平均シグナルから該バックグラウンド値を引き、この値を100％活性として用いた。その後、各化合物試験ウェルにおける個々のシグナルを、バックグラウンド値を引いた後の平均コントロール値で割り、100％をかけて活性率を決定した。EC₅₀値は、FRETまたはルシフェラーゼ活性の50％低下を引き起こす濃度として算出した。化合物プレートにおいて得られた２つの値、細胞毒性（cytoxicity）率および活性率を用いてさらなる分析に関心が持たれる化合物を決定した。

化合物の代表的なデータを表１に報告する。

A＞0.5 μM; B 0.00458 μM〜0.5 μM; C＜0.02 μMだが、厳密な値は決定しなかった; D＞0.04 μMだが、厳密な値は決定しなかった; E＜0.07 μMだが、厳密な値は決定しなかった; F＞1.0 μMだが、厳密な値は決定しなかった。

医薬組成物および治療方法
該化合物は、HCV NS5Bに対する活性を示し、HCVおよびHCV感染症の治療に有用であり得る。それ故に、本発明の別の態様は、化合物、または医薬的に許容されるその塩、および医薬的に許容される担体を含む組成物である。

本発明の別の態様は、抗HCV活性を有する化合物をさらに含有する組成物である。

本発明の別の態様は、抗HCV活性を有する化合物がインターフェロンである組成物である。本発明の別の態様は、該インターフェロンがインターフェロンα2B、ペグ化インターフェロンα、コンセンサスインターフェロン、インターフェロンα2A、もしくはリンパ芽球様インターフェロンタウから選択される。

本発明の別の態様は、抗HCV活性を有する化合物がシクロスポリンである組成物である。本発明の別の態様は、該シクロスポリンがシクロスポリンAである。

本発明の別の態様は、抗HCV活性を有する化合物が、インターロイキン2、インターロイキン6、インターロイキン12、1型ヘルパーＴ細胞応答の発生を増強する化合物、干渉RNA、アンチセンスRNA、イミキモド（Imiqimod）、リバビリン、イノシン5'-一リン酸脱水素酵素インヒビター、アマンタジン、およびリマンタジンからなる群から選択される組成物である。

本発明の別の態様は、抗HCV活性を有する化合物が、HCV感染症の治療のために、HCVメタロプロテアーゼ、HCVセリンプロテアーゼ、HCVポリメラーゼ、HCVヘリカーゼ、HCV NS4Bタンパク質、HCVエントリー、HCVアセンブリ、HCVイグレス、HCV NS5Aタンパク質、IMPDH、およびヌクレオシドアナログから選択される標的の機能を阻害するのに有効である、組成物である。

本発明の別の態様は、化合物、または医薬的に許容されるその塩、医薬的に許容される担体、インターフェロンおよびリバビリンを含有する組成物である。

本発明の別の態様は、HCVレプリコンに化合物または医薬的に許容されるその塩を接触させることを含む、HCVレプリコンの機能を阻害する方法である。

本発明の別の態様は、HCV NS5Bタンパク質に化合物または医薬的に許容されるその塩を接触させることを含む、HCV NS5Bタンパク質の機能を阻害する方法である。

本発明の別の態様は、患者に治療上有効な量の化合物または医薬的に許容されるその塩を投与することを含む、患者におけるHCV感染症の治療方法である。本発明の別の態様において、該化合物はHCVレプリコンの機能を阻害するのに有効である。本発明の別の態様において、該化合物はHCV NS5Bタンパク質の機能を阻害するのに有効である。

本発明の別の態様は、患者に治療上有効な量の化合物、または医薬的に許容されるその塩を、抗HCV活性を有する別の化合物とともに（前、後、同時に）投与することを含む、患者におけるHCV感染症の治療方法である。

本発明の別の態様は、抗HCV活性を有する他の化合物がインターフェロンである、該方法である。

本発明の別の態様は、該インターフェロンがインターフェロンα2B、ペグ化インターフェロンα、コンセンサスインターフェロン、インターフェロンα2A、およびリンパ芽球様インターフェロンタウから選択される、該方法である。

本発明の別の態様は、抗HCV活性を有する他の化合物がシクロスポリンである、該方法である。

本発明の別の態様は、該シクロスポリンがシクロスポリンAである、該方法である。

本発明の別の態様は、抗HCV活性を有する他の化合物がインターロイキン2、インターロイキン6、インターロイキン12、1型ヘルパーＴ細胞応答の発生を増強する化合物、干渉RNA、アンチセンスRNA、イミキモド、リバビリン、イノシン5'-一リン酸脱水素酵素インヒビター、アマンタジン、およびリマンタジンから選択される、該方法である。

本発明の別の態様は、HCV感染症の治療のために、抗HCV活性を有する他の化合物が、HCVメタロプロテアーゼ、HCVセリンプロテアーゼ、HCVポリメラーゼ、HCVヘリカーゼ、HCV NS4Bタンパク質、HCVエントリー、HCVアセンブリ、HCVイグレス、HCV NS5Aタンパク質、IMPDH、およびヌクレオシドアナログからなる群から選択される標的の機能を阻害するのに有効である、該方法である。

本発明の別の態様は、抗HCV活性を有する他の化合物がHCV NS5Bタンパク質以外のHCVの生活環における標的の機能を阻害するのに有効である、該方法である。

「治療上有効な」とは、肝炎およびHCV感染症の分野の医師には明らかであるように、有意義な患者利益をもたらすのに必要な薬剤の量を意味する。

「患者」とは、肝炎およびHCV感染症の分野の医師には明らかであるように、HCVウイルスに感染しており、療法に適した患者を意味する。

「治療」、「療法」、「レジメン」、「HCV感染症」、および関連する用語が、肝炎およびHCV感染症の分野の医師には明らかであるように用いられる。

本発明の化合物は、通常、治療上有効な量の化合物またはその医薬的に許容される塩および医薬的に許容される担体から成る医薬組成物として提供され、通常の賦形剤を有し得る。治療上有効な量は、有意義な患者利益をもたらすのに必要とされるものである。医薬的に許容される担体は、許容される安全性プロファイルを有する従来既知の担体である。組成物は、カプセル剤、錠剤、トローチ剤（losenge）、および散剤ならびに液体懸濁剤、シロップ剤、エリキシル剤（elixer）、および液剤を含む、全ての一般的な固形および液状形態を包含する。組成物は一般的な製剤技術を用いて製造され、通常の賦形剤(例えば結合剤および湿潤剤)およびベヒクル(例えば水およびアルコール)が組成物に一般的に用いられる。

固体組成物は通常、用量当たり約1〜1000 mgの活性成分を提供するように、用量単位および組成物中に製剤化することが好ましい。投与量のいくつかの例としては、1 mg、10 mg、100 mg、250 mg、500 mg、および1000 mgである。通常、他の薬剤は、臨床的に用いられる種類の薬剤と同様の単位範囲で存在するであろう。典型的には、これは0.25〜1000 mg/単位である。

液体組成物は通常、用量単位内である。通常、液体組成物は1〜100 mg/mLの単位用量内であろう。投与量のいくつかの例としては、1 mg/mL、10 mg/mL、25 mg/mL、50 mg/mL、および100 mg/mLである。通常、他の薬剤は、臨床的に用いられる種類の薬剤と同様の単位範囲で存在するであろう。典型的には、これは1〜100 mg/mLである。

本発明は全ての一般的な投与様式を包含し; 経口および非経口方法が好ましい。通常、投与レジメンは臨床的に用いられる他の薬剤と同様であろう。典型的には、１日用量は、体重1kg当たり1〜100 mg/日であろう。通常、より多くの化合物が経口で必要とされ、非経口ではあまり必要とされない。しかしながら、具体的な投与レジメンは正確な医学的判断を用いて医師により決定されるであろう。

本発明はまた、該化合物を併用療法で投与する方法も包含する。すなわち、化合物を、肝炎およびHCV感染症の治療において有用な他の薬剤と同時だが別個に用いることができる。これらの併用方法において、該化合物は通常、体重1kg当たり1〜100 mg/日の１日用量で、他の薬剤と同時に投与され得る。他の薬剤は通常、治療に用いられる量で投与される。しかしながら、具体的な投与レジメンは正確な医学的判断を用いて医師により決定されるであろう。

組成物および方法に適した化合物のいくつかの例を表２に記載する。

（具体的実施態様の説明）
他に断りのない限り、以下の中間体および実施例の分析LCMSデータは、以下のカラムおよび条件を用いて得た。停止時間: グラジエント時間＋1分; 開始濃度: 他に記載のない限り、0％B; 溶出A: 10 mM NH₄OAc含有5％ CH₃CN/95％ H₂O(カラムA、DおよびEについて); 0.1％ TFA含有10％ MeOH/90％ H₂O(カラムBおよびCについて); 溶出B: 10 mM NH₄OAc含有95％ CH₃CN/5％ H₂O(カラムA、DおよびEについて); 0.1％ TFA含有90％ MeOH/10％ H₂O(カラムBおよびCについて); カラムA: Phenomenex 10μ 4.6 x 50 mm C18; カラムB: Phenomenex C18 10μ 3.0 x 50 mm; カラムC: Phenomenex 4.6 x 50 mm C18 10μ；カラムD: Phenomenex Lina C18 5μ 3.0 x 50 mm; カラムE: Phenomenex 5μ 4.6 x 50 mm C18.

用いたソフトウェアの結果として、ある化学構造はある水素原子が省略されている。

中間体 1

1H-インドール-6-カルボン酸, 2-ブロモ-3-シクロヘキシル-, メチルエステル
直前に再結晶させたピリジニウムトリブロミド(温AcOH(1 gにつき5 mL)から再結晶させ、冷AcOHですすぎ、高真空下でKOHにより乾燥させた)を、CHCl₃/THF(1:1, 1.25 L)中の3-シクロヘキシル-1H-インドール-6-カルボン酸メチル(60 g, 233 mmol)(WO2004/065367に記載の方法を用いて製造)溶液に、撹拌しながら2℃で少しずつ（10分かけて）添加した。 該反応液を0〜5℃で2.5時間撹拌し、飽和NaHSO₃水溶液(1 L)、1 N HCl(1 L)および食塩水(1 L)で洗浄した。該有機層を乾燥させて(MgSO₄)濃縮した。得られた赤色油状物をEt₂O で希釈し、濃縮した。得られたピンク色の固形物をEt₂O(200 mL)に溶解してヘキサン(300 mL)で処理し、ある程度濃縮した。該固形物を濾過により集めてヘキサンですすいだ。該母液を乾固するまで濃縮し、その手順を繰り返した。該固形物を合わせて1H-インドール-6-カルボン酸, 2-ブロモ-3-シクロヘキシル-, メチルエステル(64 g, 190 mmol, 82％)を綿毛状のピンク色の固形物として得て、それをさらなる精製は行わずに用いた。¹HNMR (300 MHz, CDCl₃) δ 8.47 (ブロードのs, 1H), 8.03 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 7.74 (dd, J = 1.4, 8.8 Hz, 1H), 7.69 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 3.92 (s, 3H), 2.82 (tt, J = 3.7, 11.7 Hz, 1H), 1.98 - 1.72 (m, 7H), 1.50 - 1.27 (m, 3H). ¹³CNMR (75 MHz, CDCl₃) δ 168.2, 135.6, 130.2, 123.1, 120.8, 120.3, 118.7, 112.8, 110.7, 52.1, 37.0, 32.2(2), 27.0(2), 26.1. LCMS: m/e 334 (M-H)^-, 保持時間 3.34分, カラムA, 4分グラジエント.

中間体 2

1H-インドール-6-カルボン酸, 2-ブロモ-3-シクロヘキシル-
MeOH/THF/H₂O(1:1:1, 300 mL)中の2 -ブロモ-3-シクロヘキシル-1H-インドール-6-カルボン酸メチル(20 g, 60 mmol)およびLiOH(3.8 g, 160 mmol)の溶液を90℃で2時間加熱した。該反応混合液を氷/H₂O浴で冷却し、1M HCl(〜160 mL)で中和してH₂O(250 mL)で希釈し、室温で1時間撹拌した。該沈殿物を濾過により集めてH₂Oですすぎ、乾燥させて1H-インドール-6-カルボン酸, 2-ブロモ-3-シクロヘキシル-(定量的)を得て、それをさらなる精製は行わずに用いた。

1H-インドール-6-カルボン酸, 2-ブロモ-3-シクロヘキシル-を得ることができる別法を以下に記載する。
MeOH/THF/H₂O(1:1:1, 1.8 L)中の2-ブロモ-3-シクロヘキシル-1H-インドール-6-カルボン酸メチル(117 g, 349 mmol)およびLiOH.H₂O(26.4 g, 629 mmol)の溶液を、3時間加熱還流した。該反応混合液を氷/H₂O浴で〜2℃まで冷却し、1M HCl(〜650 mL)で中和し(温度が5℃を超えない速度で添加した)、H₂O(1 L)で希釈して周囲温度に温めながら撹拌した。該沈殿物を濾過により集めてH₂Oですすぎ、乾燥させ、1H-インドール-6-カルボン酸, 2-ブロモ-3-シクロヘキシル-のモノTHF溶媒和物(135.5 g, 345 mmol, 99％)を黄色固形物として得て、それをさらなる精製は行わずに用いた。¹HNMR (300 MHz, CDCl₃) δ 11.01 (ブロードのs, 1H), 8.77 (s, 1H), 8.07 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.82 (dd, J = 1.5, 8.8 Hz, 1H), 7.72 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 3.84 - 3.74 (m, 4H), 2.89 (m, 1H), 1.98 - 1.72 (m, 11H), 1.50 - 1.24 (m, 3H). ¹³CNMR (75 MHz, CDCl₃) δ 172.7, 135.5, 130.7, 122.3, 120.9(2), 118.8, 113.3, 111.1, 67.9(2), 37.0, 32.2(2), 27.0(2), 26.1, 25.5(2). LCMS: m/e 320 (M-H)^-, 保持時間 2.21分, カラムA, 4分グラジエント.

中間体 3

1H-インドール-6-カルボキサミド, 2-ブロモ-3-シクロヘキシル-N-[(ジメチルアミノ)スルホニル]-
1,1'-カルボニルジイミダゾール(1.17 g, 7.2 mmol)を、撹拌した2-ブロモ-3-シクロヘキシル-1H-インドール-6-カルボン酸(2.03 g, 6.3 mmol)／THF(6 mL)溶液に22℃で添加した。CO₂の発生は瞬間的であり、それが弱まったら、該溶液を50℃で1時間加熱し、次いで22℃に冷却した。N,N-ジメチルスルファミド(0.94 g, 7.56 mmol)を添加し、続いてDBU(1.34 g ,8.8 mmol)／THF(4 mL)溶液を滴下した。24時間撹拌し続けた。該混合液を酢酸エチルおよび希HClに分配した。該酢酸エチル層を水で洗浄した後、食塩水で洗浄し、 Na₂SO₄で乾燥させた。該抽出物を乾固するまで濃縮し、表題の生成物を淡黄色のもろい泡状物質として得た(2.0 g、74％、＞90％純度、NMRからの推定)。¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 1.28 - 1.49 (m, 3 H) 1.59 - 2.04 (m, 7 H) 2.74 - 2.82 (m, 1 H) 2.88 (s, 6 H) 7.57 (dd, J=8.42, 1.46 Hz, 1 H) 7.74 (d, J=8.78 Hz, 1 H) 7.91 (s, 1 H) 11.71 (s, 1 H) 12.08 (s, 1 H).

1H-インドール-6-カルボキサミド, 2-ブロモ-3-シクロヘキシル-N-[(ジメチルアミノ)スルホニル]-の製造についての別法を以下に記載する。
メカニカルスターラー、温度調節器、N₂注入口、および冷却器を備えた1 Lの４ツ口丸底フラスコに、N₂下で、2-ブロモ-3-シクロヘキシル-1H-インドール-6-カルボン酸(102.0 g, 0.259 mol)および乾燥THF(300 mL)を添加した。10分間撹拌後、CDI(50.3 g, 0.31 mol)を少しずつ添加した。次いで、該反応混合液を50℃に2時間加熱した。30℃に冷却した後、N,N-ジメチルアミノスルホンアミド(41.7 g, 0.336 mol)を一度に添加し、その後、DBU(54.1 mL, 0.362 mol)を1時間かけて滴下した。次いで、該反応混合液を室温で20時間撹拌した。該溶媒を減圧除去し、該残渣をEtOAcおよび1 N HCl(1 : 1, 2 L)間に分配した。該有機層を分離し、該水層をEtOAc(500 mL)で抽出した。有機層を合わせて食塩水(1.5 L)で洗浄し、MgSO₄で乾燥させた。該溶液を濾過して減圧濃縮し、粗生成物を得た(111.0 g)。該粗生成物をEtOAc(400 mL)に60℃で懸濁した。該懸濁液にヘプタン(2 L)をゆっくりと添加した。得られた懸濁液を撹拌し、0℃に冷却した。次いで濾過した。該濾過ケーキを少量のヘプタンですすぎ、一般的な減圧装置で2日間風乾させた。該生成物を白色固形物として収集した(92.0 g, 83％)。¹H NMR (MeOD, 300 MHz) δ 7.89 (s, H), 7.77 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.55 (dd, J = 8.4および1.8 Hz, 1H), 3.01 (s, 6H), 2.73-2.95 (m, 1H), 1.81-2.05 (m, 8H), 1.39-1.50 (m, 2H); m/z 429 (M +H)+.

中間体 4

1H-インドール-6-カルボキサミド, 3-シクロヘキシル-N-[(ジメチルアミノ)スルホニル]-2-(2-ホルミル-4-メトキシフェニル)-
トルエン(30 mL)中の2-ブロモ-3-シクロヘキシル- N-[(ジメチルアミノ)スルホニル]-1H-インドール-6-カルボキサミド(4.28g, 0.01 mol)、4-メトキシ-2-ホルミルフェニルボロン酸(2.7g, 0.015 mol)、2-ジクロロヘキシルホスフィノ-2',6'-ジメトキシ-ビフェニル(41 mg, 0.0001 mol)、酢酸パラジウム(11.2 mg)、および粉末炭酸カリウム(4.24g, 0.02 mol)の混合液を、還流下および窒素下において30分間撹拌し、その後LC/MS分析により該反応の完了が示された。次いで、該反応混合液を酢酸エチルおよび水で希釈した後、過剰量の希HClで酸性化した。その後、該酢酸エチル層を集めて、希HCl、水および食塩水で洗浄した。続いて、該有機溶液を乾燥させ(硫酸マグネシウム)、濾過し、濃縮してゴム状物質を得た。該ゴム状物質をヘキサン(250 ml)および酢酸エチル(25 mL)で希釈し、該混合液を22℃で20時間撹拌し、その間に該生成物は明黄色の粒状固形物(4.8 g)に変換し、それをさらなる精製は行わずにそのまま用いた。

1H-インドール-6-カルボキサミド, 3-シクロヘキシル-N-[(ジメチルアミノ)スルホニル]-2-(2-ホルミル-4-メトキシフェニル)-の製造についての別法を以下に提供する。
EtOH/トルエン(1:1, 1 L)中の2-ブロモ-3-シクロヘキシル-N-[(ジメチルアミノ)スルホニル]-インドール-6-カルボキサミド(54.0 g, 126 mmol)、4-メトキシ-2-ホルミルフェニルボロン酸(29.5 g, 164 mmol)およびLiCl(13.3 g, 315 mmol)のスラリー溶液に、Na₂CO₃(40.1 g, 379 mmol)／水(380 mL)溶液を添加した。該反応混合液を10分間撹拌し、次いでPd(PPh₃)₄(11.3 g, 10.0 mmol)を添加した。該反応液を窒素でフラッシュし、70℃(内部モニタリング)で終夜加熱した後、室温に冷却した。該反応液をEtOAc(1 L)およびEtOH(100 mL)で希釈し、1N HCl水溶液(1 L)および食塩水(500 mL)で入念に洗浄し、乾燥させ(MgSO₄)、濾過して濃縮した。該残留固形物をEt₂O(600 mL)とともに1時間撹拌し、濾過により集め、1H-インドール-6-カルボキサミド, 3-シクロヘキシル-N-[(ジメチルアミノ)スルホニル]-2-(2-ホルミル-4-メトキシフェニル)-(52.8g, 109 mmol, 87％)を黄色粉末として得て、それをさらなる精製は行わずに用いた。¹HNMR (300 MHz, d6-DMSO) δ 11.66 (s, 1H), 8.17 (s, 1H), 7.75 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.74 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.59 (dd, J = 1.4, 8.4 Hz, 1H), 7.23 - 7.16 (m, 2H), 7.08 (dd, J = 2.6, 8.4 Hz, 1H), 6.54 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 3.86 (s, 3H), 3.22 - 3.08 (m, 1H), 2.91 (s, 6H), 2.00 - 1.74 (m, 7H), 1.60 - 1.38 (m, 3H). ¹³CNMR (75 MHz, CDCl₃) δ 165.7, 158.8, 147.2, 139.1, 134.3, 132.0, 123.4, 122.0, 119.2, 118.2, 114.8, 112.3, 110.4, 109.8, 79.6, 45.9, 37.2(2), 34.7, 32.0(2), 25.9(2), 24.9. LCMS: m/e 482 (M-H)^-, 保持時間 2.56 分, カラムA, 4分グラジエント.

中間体 5

6H-イソインドロ[2,1-a]インドール-3-カルボキサミド, 11-シクロヘキシル-N-[(ジメチルアミノ)スルホニル]-6-エトキシ-8-メトキシ-
温度調節器、冷却器、N₂注入口およびメカニカルスターラーを備えた5 Lの４ツ口丸底フラスコに、トルエン(900 mL)、EtOH(900 mL)、2-ブロモ-3-シクロヘキシル-N-(N,N-ジメチルスルファモイル)-1H-インドール-6-カルボキサミド(90 g, 0.21 mol)、2-ホルミル-4-メトキシフェニルボロン酸(49.2 g, 0.273 mol)およびLiCl(22.1 g, 0.525 mol)を充填した。得られた溶液を、N₂で15分間バブルした。A solution of Na₂CO₃ (66.8 g, 0.63 mol)／H₂O(675 mL)溶液を添加し、該反応混合液をN₂でさらに(10分)バブルした。Pd(PPh₃)₄(7.0 g, 6.3 mmol)を添加し、該反応混合液を70℃に20時間加熱した。35℃に冷却後、1 N HCl溶液(1.5 L)をゆっくりと添加した。得られた混合液を6 Lの分液漏斗に移し入れ、EtOAc(2 X 1.5 L)で抽出した。有機抽出物を合わせて、食塩水(2 L)で洗浄し、MgSO₄で乾燥させ、濾過して減圧濃縮し、黄色固形物を得て、それを20％ EtOAc／ヘキサン(450 mL, 50℃〜0℃)でトリチュレートして3-シクロヘキシル-N-(N,N-ジメチルスルファモイル)-2-(2-ホルミル-4-メトキシフェニル)-1H-インドール-6-カルボキサミド(65.9 g)を黄色固形物として得た。HPLC純度、98％。

トリチュレーションからの母液を減圧濃縮した。該残渣をEtOH(50 mL)で3時間還流した。次いで、該溶液を0℃に冷却した。該沈殿物を濾過して、冷却したTBME (5℃)(20 mL)で洗浄した。該濾過ケーキを一般的な吸引装置で風乾させて、さらなる量の表題の化合物を白色固形物(16.0 g)として得た。HPLC純度、99％。 ¹H NMR (CDCl₃, 300 MHz) δ 8.75 (s, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.73 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.67 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.45 (dd, J = 8.4および1.4 Hz, 1H), 7.09 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 6.98 (dd, J = 8.4および2.2 Hz, 1H), 6.50 (s, 1H), 3.86 (s, 3H), 3.05 (s, 6H), 2.92-3.13 (m, 3H), 1.85-1.93 (m, 7 H), 1.40-1.42 (m, 3H), 1.05 (t, J = 7.1 Hz, 3H). m/z 512 (M + H)⁺.

中間体 6

1H-インドール-6-カルボキサミド, 3-シクロヘキシル-N-[(ジメチルアミノ)スルホニル]-2-(2-ホルミル-4-メトキシフェニル)-
11-シクロヘキシル-N-(N,N-ジメチルスルファモイル)-6-エトキシ-8-メトキシ-6H-イソインドロ[2,1-a]インドール-3-カルボキサミドをTHF(75 mL)に溶解させた。該溶液に2 N HCl溶液(300 mL)を添加した。該混合液を、N₂下において室温で16時間、激しく撹拌した。得られた懸濁液を濾過して、冷却したTBME(2 X 30 mL)で洗浄し、該濾過ケーキを終夜減圧風乾させて、表題の化合物を黄色固形物として得た。HPLC純度、99％。 ¹H NMR (DMSO-d₆, 300 MHz) δ 11.65 (s, 1H), 8.16 (s, 1H), 7.76 (d, J = 5.9 Hz, 1H), 7.73 (d, J = 5.9 Hz, 1H), 7.58 (dd, J = 8.5および1.5 Hz, 1H), 7.17-7.20 (m, 2H), 7.08 (dd, J = 8.5および1.4 Hz, 1H), 6.55 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 3.86 (s, 3H), 3.14-3.18 (m, 1H), 2.91 (s, 6H), 1.75-1.99 (m, 7H), 1.48-1.60 (m, 3H); m/z 484 (M + H)⁺.

中間体 7

7H-インドロ[2,1-a][2]ベンゾアゼピン-6-カルボン酸, 13-シクロヘキシル-10-[[[(ジメチルアミノ)スルホニル]アミノ]カルボニル]-3-メトキシ-, メチルエステル
DMF(28mL)中の3-シクロヘキシル-N-(N,N-ジメチルスルファモイル)-2-(2-ホルミル-4-メトキシフェニル)-1H-インドール-6-カルボキサミド(4.8g, 0.01 mol)、2-(ジメトキシホスホリル)アクリル酸メチル(9.7 g, 0.02 mol)および炭酸セシウム(7.1g, 0.02 mol)の混合液を、油浴温度55℃で20時間撹拌した。該混合液を氷水に注ぎ入れ、希HClで酸性化して粗生成物を沈殿させた。該固形物を集め、乾燥させて、2％酢酸を含有する酢酸エチルと塩化メチレン(1:10)の溶液を用いて、SiO₂(110g)でのフラッシュクロマトグラフィーで処理した。同質の画分を合わせてエバポレートし、表題の化合物を淡黄色固形物として得た(3.9g, 71％収率)。MS: 552 (M=H+).

7H-インドロ[2,1-a][2]ベンゾアゼピン-6-カルボン酸, 13-シクロヘキシル-10-[[[(ジメチルアミノ)スルホニル]アミノ]カルボニル]-3-メトキシ-, メチルエステルの製造についての別法を以下に提供する。
DMF(400 mL)中の11-シクロヘキシル-N-[(ジメチルアミノ)スルホニル]-6-ヒドロキシ-8-メトキシ-6H-イソインドロ[2,1-a]インドール-3-カルボキサミド(環状ヘミアミナール)(63.0 g, 130 mmol)、2-(ジメトキシホスホリル)アクリル酸メチル(60 g, 261 mmol)、炭酸セシウム(106 g, 326 mmol)の溶液を60℃(浴温度)で4.5時間加熱した。さらなる2-(ジメトキシホスホリル)アクリル酸メチル(15 g, 65 mmol)および炭酸セシウム(21.2 g, 65 mmol)を添加し、該反応液を60℃で終夜加熱した後、室温に冷却した。撹拌しながら反応混合液をH₂O(1 L)で希釈し、1N HCl水溶液(800 mL)でゆっくりと中和し、3時間撹拌した後、該沈殿物を濾過により集めた。該固形物をEt₂O(800 mL)でトリチュレートし、乾燥させて7H-インドロ[2,1-a][2]ベンゾアゼピン-6-カルボン酸メチル, 13-シクロヘキシル-10-[[[(ジメチルアミノ)スルホニル]アミノ]カルボニル]-3-メトキシ-, メチルエステル(70.2 g, 127 mmol, 98％)を黄色固形物として得て、それをさらなる精製は行わずに用いた。 ¹HNMR (300 MHz, CDCl₃) δ 8.67 (s, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.86 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.50 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.08 (dd, J = 2.6, 8.8 Hz, 1H), 6.98 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 5.75 - 5.51 (m, 1H), 4.29 - 4.01 (m, 1H), 3.89 (s, 3H), 3.82 (s, 3H), 3.05 (s, 6H), 2.87 - 2.73 (m, 1H), 2.11 - 1.12 (m, 10H). LCMS: m/e 550 (M-H)^-, 保持時間 3.21分, カラムA, 4分グラジエント.

中間体 8

シクロプロパ[d]インドロ[2,1-a][2]ベンゾアゼピン-1a(2H)-カルボン酸, 8-シクロヘキシル-5-[[[(ジメチルアミノ)スルホニル]アミノ]カルボニル]-1,12b-ジヒドロ-11-メトキシ-, メチルエステル, (+/-)-
丸底フラスコにおいて、DMSO(5 mL)をトリメチルスルホキソニウムヨージド(199 mg, 0.906 mmol)およびNaH(38 mg／60％油分散, 0.953 mmol)の混合物に添加した。該反応混合液を室温で0.5時間撹拌した。次いで、7H-インドロ[2,1-a][2]ベンゾアゼピン-6-カルボン酸, 13-シクロヘキシル-10-[[[(ジメチルアミノ)スルホニル]アミノ]カルボニル]-3-(メトキシ)-, メチルエステル(125 mg, 0.227 mmol)を添加し、該反応混合液を室温で3時間撹拌した後、50℃でさらに3時間撹拌した。その後、該反応液を水でクエンチし、1N HCl溶液で酸性化した。次いで、該粗生成物を淡黄色の固形物として沈殿させ、それを濾過により集めて風乾させた(106 mg, 83％収率)。その後、この物質6 mgをプレパラティブHPLCにより精製して、表題の化合物を淡黄色の固形物として得た(1.8 mg)。MS m/z 566(MH⁺), 保持時間: 3.850分.¹H NMR (500 MHz, MeOD) δ ppm 0.28 (m, 0.36 H) 1.19 - 2.20 (m, 11.64 H) 2.70 - 3.02 (m, 2 H) 3.03 (s, 2.16 H) 3.05 (s, 3.84 H) 3.49 (d, J=15.26 Hz, 0.64 H) 3.54 (s, 1.92 H) 3.83 (s, 1.08 H) 3.91 (s, 3 H) 4.08 (d, J=15.26 Hz, 0.36 H) 5.29 (d, J=15.26 Hz, 0.36 H) 5.50 (d, J=14.95 Hz, 0.64 H) 6.98 - 7.06 (m, 1 H) 7.16 (d, J=2.44 Hz, 0.36 H) 7.23 (d, J=2.44 Hz, 0.64 H) 7.30 (d, J=8.55 Hz, 0.64 H) 7.34 (d, J=8.55 Hz, 0.36 H) 7.56 (dd, J=8.55, 1.53 Hz, 0.64 H) 7.63 (dd, J=8.55, 1.53 Hz, 0.36 H) 7.88 (d, J=8.55 Hz, 0.64 H) 7.91 (d, J=8.55 Hz, 0.36 H) 8.12 (s, 0.36 H) 8.33 (d, J=1.53 Hz, 0.64 H).

表題の化合物の製造についての別法を以下に提供する。
メカニカルスターラー、N₂注入口および温度計を備えた、フレーム乾燥させた４ツ口の1 Lの丸底フラスコに、N₂下で、水素化ナトリウム(95％)(3.09 g, 129.2 mmol)および乾燥DMF(200 mL)を充填した。激しく撹拌しながら、トリメチルスルホキソニウムヨージド (32.5 g, 147.3 mmol)を少しずつ添加し、その間に温度が30℃に上昇した。30分間撹拌した後、7H-インドロ[2,1-a][2]ベンゾアゼピン-6-カルボン酸, 13-シクロヘキシル-10-[[[(ジメチルアミノ)スルホニル]アミノ]カルボニル]-3-(メトキシ)-, メチルエステル(33.8 g, 61.3 mmol)／乾燥DMF(70 mL)溶液を素早く添加した。該反応混合液を30℃未満で30分間撹拌し、次いで、1 N HCl(130 mL)／H₂O(2 L)の氷冷溶液に少しずつ注ぎ入れた。得られた懸濁液を1時間メカニカルスターラーで撹拌した後、該沈殿物を濾過して、該濾過ケーキをH₂O(100 mL)で洗浄した。該濾過ケーキをEtOAcおよび0.5 N HCl(1:1, 4 L)間に分配した。該有機相を分離し、H₂O(1 L)および食塩水(1 L)で洗浄し、MgSO₄で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。該残渣をEtOAc(150 mL)に溶解させ、該溶液をシリカゲルパッド(300 g／ヘキサン)で濾過し、50％EtOAc／ヘキサン(5 L)ですすいだ。該濾過物を減圧濃縮し、黄色がかった固形物を得て、それを10％EtOAc／TBME(220 mL)により50℃〜0℃でトリチュレートして、シクロプロパ[d]インドロ[2,1-a][2]ベンゾアゼピン-1a(2H)-カルボン酸, 8-シクロヘキシル-5-[[[(ジメチルアミノ)スルホニル]アミノ]カルボニル]-1,12b-ジヒドロ-11-メトキシ-, メチルエステル, (+/-)-を白色固形物として得た(26.1 g, 75％収率)。HPLC純度、100％。 ¹H NMR (DMSO-d₆, 300 MHz) δ 11.61 (s, 1H), 8.47 (s, 0.5H), 8.25 (s, 0.5H), 7.81-7.88 (m, 1H), 7.57-7.63 (m, 1H), 7.23-7.29 (m, 2H), 7.01-7.07 (m, 1H), 5.43 (d, J = 15.0 Hz, 0.5H), 5.22 (d, J = 15 Hz, 0.5H), 4.04 (dd, J = 15.4および6.6 Hz, 0.5H), 3.83 (s, 3H), 3.75 (s, 1H), 3.08-3.47 (m, 0.5H), 3.29 (s, 3H), 2.73-2.92 (m, 8H), 1.11-1.99 (m, 10.5H), 0.20 (m, 0.5H); m/z 566 (M + H)⁺.

中間体 9

シクロプロパ[d]インドロ[2,1-a][2]ベンゾアゼピン-1a(2H)-カルボン酸, 8-シクロヘキシル-5-[[[(ジメチルアミノ)スルホニル]アミノ]カルボニル]-1,12b-ジヒドロ-11-メトキシ-, メチルエステル, (-)-
(+/-) シクロプロパ[d]インドロ[2,1-a][2]ベンゾアゼピン-1a(2H)-カルボン酸, 8-シクロヘキシル-5-[[[(ジメチルアミノ)スルホニル]アミノ]カルボニル]-1,12b-ジヒドロ-11-メトキシ- メチルエステルのサンプルを、50 mg/mlの濃度でEtOH/CH₃CN 1/1 + 0.5％ DEAに溶解させた。[DEAの添加により、注入工程の間、該化合物が溶液中にとどまることを確実とする]。次いで、以下に示す条件下において、この溶液をThar SFC-350プレパラティブSFCに注入した。

Thar SFC-350におけるプレパラティブ条件: カラム: Chiralcel OJ-H 5x25 cm; 移動相: CO₂中において25％ MeOH/CH₃CN(1/1); 圧力(bar): 100; 流速(ml/分): 240; 溶液濃度(mg/ml): 50; 注入量(ml): 4.5-5; サイクル時間(分/注入): 6.5-7; 温度(℃): 45; 処理量(g/時間): 〜2; 検出器波長(nm): 254.

371.4 gのラセミ体出発物質から、〜1 Meqのジエチルアミンを含む、総量177.3gの所望の第２溶出(-)異性体を得た。この物質を以下の方法を用いて精製した。ジクロロメタン(800 mL)に溶解した該混合物(24.7 g)を; 0.5 N HCl(1 x 400 mL, 1 x 240 mL)、H₂O(2 x 240 mL)、および食塩水(2 x 240 mL)で連続して洗浄した。次いで、該有機層を乾燥させて(無水Na₂SO₄)、濾過し、エバポレートして22.33 gのシクロプロパ[d]インドロ[2,1-a][2]ベンゾアゼピン-1a(2H)-カルボン酸, 8-シクロヘキシル-5-[[[(ジメチルアミノ)スルホニル]アミノ]カルボニル]-1,12b-ジヒドロ-11-メトキシ-, メチルエステル, (-)-を黄色の固形物として得た(92％回収率)。 HPLC¹ ＞ 99％ (保持時間2.38分); LC/MS (ES⁺) 566.51 (M+H, 100); [α]_D ^{25 C} - 194.64^o (c 1.03, MeOH). C₃₀H₃₅N₃O₆S 0.33H₂Oとして計算；計算値: C, 63.04; H, 6.29; N, 7.35; S, 5.61; H₂O, 1.04. 実測値: C, 63.07; H, 6.01; N, 7.24; S, 5.58; H₂O, 1.03. NMRはEt₂NHの欠如を示す。以下の分析HPLC方法を用いて、この物質のEEは＞99％であると決定された。

Thar分析SFCにおけるee測定の分析条件
分析カラム: Chiralcel OJ (.46x25cm, 10μl); BPR圧力: 100バール; 温度: 35℃; 流速: 3.0 ml/分; 移動相: CO₂中において15％MeOH/CH₃CN(1/1); 検出器波長: 254 nm; 保持時間(分): 4, 6.5.

中間体 10

シクロプロパ[d]インドロ[2,1-a][2]ベンゾアゼピン-1a(2H)-カルボン酸, 8-シクロヘキシル-5-[[[(ジメチルアミノ)スルホニル]アミノ]カルボニル]-1,12b-ジヒドロ-11-メトキシ-, (-)-
(-) シクロプロパ[d]インドロ[2,1-a][2]ベンゾアゼピン-1a(2H)-カルボン酸, 8-シクロヘキシル-5-[[[(ジメチルアミノ)スルホニル]アミノ]カルボニル]-1,12b-ジヒドロ-11-メトキシ-, メチルエステル(22.33 g, 39.5 mmol)／MeOH(300 mL)溶液に、反応液の温度を＜30℃に維持しながら、1 N NaOH(120 mL)をゆっくりと20分かけて添加した。該混合液を、N₂下において、室温で18時間撹拌した。HPLCにより、反応が完了したことが示された。該反応溶液に1 N HCl(130 mL)を添加した。添加の完了後、該反応混合液のpHは約2であった。該反応混合液中のメタノールをエバポレートした。該混合液に水(300 mL)を添加し、次いでCH₂Cl₂(1 x 600 mL, 1 x 200 mL)で抽出した。該抽出物を合わせてH₂O(2 x 300 mL)、食塩水(2 x 300 mL)で洗浄し、乾燥させ(Na₂SO₄)、エバポレートして20.82 g(96％収率)の表題の化合物を黄色の固形物として得た。HPLC条件 カラム: Phenomenoex Synergi Polar-RP 4 μm 4.6 x 50 mm; UV: 220 nm; グラジエント時間: 4分; 流速: 4 mL/分, 75 - 100％ B; 溶媒A: 0.2％H₃PO₄含有10％MeOH/90％H₂O, 溶媒B: 0.2％H₃PO₄含有90％MeOH/10％H₂O HPLC＞99％(保持時間1.80分) LC/MS (ES⁺) 552.25 (M+H, 100); [α]_D ^{25 C} - 166.99^o (c 1.00, MeOH). GC分析: CH₂Cl₂ 4.94％; C₂₉H₃₃N₃O₆S 0.16H₂O 0.35CH₂Cl₂として計算；計算値: C, 60.37; H, 5.87; N, 7.20; S, 5.49; H₂O, 0.49; CH₂Cl₂, 5.02. 実測値: C, 59.95; H, 5.89; N, 7.03; S, 5.38; H₂O, 0.47; CH₂Cl₂, 4.94.

中間体 11

シクロプロパ[d]インドロ[2,1-a][2]ベンゾアゼピン-1a(2H)-カルボン酸, 8-シクロヘキシル-5-[[[(ジメチルアミノ)スルホニル]アミノ]カルボニル]-1,12b-ジヒドロ-11-メトキシ-, (+/-)-
THF/メタノール混合液(2.0 mL/2.0 mL)中の(+/-) シクロプロパ[d]インドロ[2,1-a][2]ベンゾアゼピン-1a(2H)-カルボン酸, 8-シクロヘキシル-5-[[[(ジメチルアミノ)スルホニル]アミノ]カルボニル]-1,12b-ジヒドロ-11-メトキシ-, メチルエステル(100 mg, 0.177 mmol)の溶液に、2N NaOH溶液(1.0 mL)を添加した。該反応混合液を、マイクロ波照射条件下において90℃で5分間加熱した。次いで、それを濃縮し、1N HCl溶液で酸性化して酢酸エチル(2X20 mL)で抽出した。該有機層を合わせて乾燥させ(MgSO₄)、濾過して濃縮した。該残渣をプレパラティブHPLCにより精製して、目的の生成物を淡黄色固形物として得た(59 mg, 60％収率)。MS m/z 552(MH⁺), 保持時間: 3.850分.¹H NMR (300 MHz, MeOD) δ ppm 0.25 (m, 0.38 H) 1.14 - 2.22 (m, 11.62 H) 2.69 - 2.98 (m, 2 H) 3.02 (s, 2.28 H) 3.02 (s, 3.72 H) 3.41 (d, J=15.00 Hz, 0.62 H) 3.88 (s, 3 H) 4.01 (d, J=15.00 Hz, 0.38 H) 5.26 (d, J=15.00 Hz, 0.38 H) 5.45 (d, J=14.64 Hz, 0.62 H) 6.94 - 7.02 (m, 1 H) 7.13 (d, J=2.56 Hz, 0.38 H) 7.21 (d, J=2.20 Hz, 0.62 H) 7.26 (d, J=8.42 Hz, 0.62 H) 7.30 (d, J=8.78 Hz, 0.38 H) 7.53 (dd, J=8.42, 1.46 Hz, 0.62 H) 7.61 (dd, J=8.60, 1.65 Hz, 0.38 H) 7.85 (d, J=8.42 Hz, 0.62 H) 7.89 (d, J=8.42 Hz, 0.38 H) 8.10 (s, 0.38 H) 8.28 (d, J=1.46 Hz, 0.62 H).

中間体 12

シクロプロパ[d]インドロ[2,1-a][2]ベンゾアゼピン-1a,5(2H)-ジカルボキサミド, 8-シクロヘキシル-N⁵-[(ジメチルアミノ)スルホニル]-1,12b-ジヒドロ-N^1a-[(2R,3S)-3-ヒドロキシ-4,7,7-トリメチルビシクロ[2.2.1]ヘプタ-2-イル]-11-メトキシ-, (1aR)-[部分（partial）]-
TBTU(437 mg, 1.36 mmol)およびDIPEA(0.95 mL, 5.436 mmol)を、(+/-) シクロプロパ[d]インドロ[2,1-a][2]ベンゾアゼピン-1a(2H)-カルボン酸, 8-シクロヘキシル-5-[[[(ジメチルアミノ)スルホニル]アミノ]カルボニル]-1,12b-ジヒドロ-11-メトキシ-(500 mg, 0.906 mmol)／DMSO(20.0 mL)溶液に添加した。該反応混合液を室温で15分間撹拌した。次いで、(2S,3R)-3-アミノ-1,7,7-トリメチルビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-オール(280 mg, 1.36mmol)を添加し、該反応混合液を室温で終夜撹拌した。該反応混合液を水でクエンチし、1N HCl溶液で酸性化した。茶色の固形物を分離し、それを濾過により集めた。その後、この物質を以下の条件下においてプレパラティブHPLCにより分画した。 カラム: Waters Sunfire 19mm x 100mm; 溶媒A: 10％CH₃CN-90％H₂O-0.1％TFA; 溶媒B: 90％CH₃CN-10％H₂O-0.1％TFA; プログラム: 65％溶媒Bで開始、5分間の初期ホールド時間、次いで流速25 mL/分の30分で90％溶媒Bに徐々に増加. ロード: 50-60 mg/ラン.

上記のHPLC条件下において、シクロプロパ[d]インドロ[2,1-a][2]ベンゾアゼピン-1a,5(2H)-ジカルボキサミド, 8-シクロヘキシル-N⁵-[(ジメチルアミノ)スルホニル]-1,12b-ジヒドロ-N^1a-[(2R,3S)-3-ヒドロキシ-4,7,7-トリメチルビシクロ[2.2.1]ヘプタ-2-イル]-11-メトキシ-, (1aR)- [部分]-の溶出後、シクロプロパ[d]インドロ[2,1-a][2]ベンゾアゼピン-1a,5(2H)-ジカルボキサミド, 8-シクロヘキシル-N⁵-[(ジメチルアミノ)スルホニル]-1,12b-ジヒドロ-N^1a-[(2R,3S)-3-ヒドロキシ-4,7,7-トリメチルビシクロ[2.2.1]ヘプタ-2-イル]-11-メトキシ-, (1aS)- [部分]-が溶出する。淡黄色の固形物（230 mg, 36％収率)として生成物を得た。 MS m/ 703(MH⁺), 保持時間: 3.936 分. ¹H NMR (500 MHz, MeOD) δ ppm 0.14 - 0.24 (m, 2.64 H) 0.51 (s, 2.46 H) 0.72 - 2.21 (m, 20.9 H) 2.49 (m, 0.18 H) 2.62 (m, 0.82 H) 2.85 (m, 0.18 H) 2.96 (m, 0.82 H) 3.03 (s, 6 H) 3.39 (m, 0.82 H) 3.49 - 3.58 (m, 1.64 H) 3.71 - 3.80 (m, 0.36 H) 3.90 (s, 3 H) 4.17 (d, J=14.65 Hz, 0.18 H) 5.06 (d, J=14.65 Hz, 0.18 H) 5.37 (d, J=14.95 Hz, 0.82 H) 6.73 (d, J=5.49 Hz, 0.82 H) 6.98 - 7.05 (m, 1 H) 7.08 (d, J=4.58 Hz, 0.18 H) 7.10 (d, J=2.44 Hz, 0.18 H) 7.21 (d, J=2.44 Hz, 0.82 H) 7.31 (d, J=8.55 Hz, 0.82 H) 7.34 (d, J=8.55 Hz, 0.18 H) 7.59 - 7.64 (m, 1 H) 7.87 - 7.93 (m, 1 H) 7.99 (s, 0.18 H) 8.09 (d, J=1.22 Hz, 0.82 H).

中間体 13

シクロプロパ[d]インドロ[2,1-a][2]ベンゾアゼピン-1a,5(2H)-ジカルボキサミド, 8-シクロヘキシル-N⁵-[(ジメチルアミノ)スルホニル]-1,12b-ジヒドロ-N^1a-[(2R,3S)-3-ヒドロキシ-4,7,7-トリメチルビシクロ[2.2.1]ヘプタ-2-イル]-11-メトキシ-, (1aS)- [部分]-. TBTU(437 mg, 1.36 mmol)およびDIPEA(0.95 mL, 5.436 mmol)を、(+/-) シクロプロパ[d]インドロ[2,1-a][2]ベンゾアゼピン-1a(2H)-カルボン酸, 8-シクロヘキシル-5-[[[(ジメチルアミノ)スルホニル]アミノ]カルボニル]-1,12b-ジヒドロ-11-メトキシ-(500 mg, 0.906 mmol)／DMSO(20.0 mL)溶液に添加した。該反応混合液を室温で15分間撹拌した。次いで、(2S,3R)-3-アミノ-1,7,7-トリメチルビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-オール(280 mg, 1.36mmol)を添加し、該反応混合液を室温で終夜撹拌した。該反応混合液を水でクエンチした後、1N HCl溶液で酸性化した。茶色の固形物を分離し、それを濾過により集めた。その後、この物質を、以下の条件下においてプレパラティブHPLCにより分画した。 カラム: Waters Sunfire 19mm x 100mm; 溶媒A: 10％CH₃CN-90％H₂O-0.1％TFA; 溶媒B: 90％CH₃CN-10％H₂O-0.1％TFA; プログラム: 65％溶媒Bで開始、5分間の初期ホールド時間、次いで流速25 mL/分の30分で徐々に90％溶媒Bに増加. ロード: 50-60 mg/ラン.

上記のHPLC条件下において、シクロプロパ[d]インドロ[2,1-a][2]ベンゾアゼピン-1a,5(2H)-ジカルボキサミド, 8-シクロヘキシル-N⁵-[(ジメチルアミノ)スルホニル]-1,12b-ジヒドロ-N^1a-[(2R,3S)-3-ヒドロキシ-4,7,7-トリメチルビシクロ[2.2.1]ヘプタ-2-イル]-11-メトキシ-, (1aS)- [部分]-の溶出後、シクロプロパ[d]インドロ[2,1-a][2]ベンゾアゼピン-1a,5(2H)-ジカルボキサミド, 8-シクロヘキシル-N⁵-[(ジメチルアミノ)スルホニル]-1,12b-ジヒドロ-N^1a-[(2R,3S)-3-ヒドロキシ-4,7,7-トリメチルビシクロ[2.2.1]ヘプタ-2-イル]-11-メトキシ-, (1aR)- [部分]-が溶出する。淡黄色の固形物（215 mg, 34％収率)として生成物を得た。 MS m/ 703(MH⁺), 保持時間: 4.038分. ¹H NMR (500 MHz, MeOD) δ ppm 0.20 (m, 0.38 H) 0.75 (s, 1.86 H) 0.76 (s, 1.86 H) 0.84 (s, 1.86 H) 0.85 (s, 1.14 H) 0.89 - 2.18 (m, 18.9 H) 2.52 (m, 0.38 H) 2.70 (m, 0.62 H) 2.85 (m, 0.38 H) 2.97 (m, 0.62 H) 3.03 (s, 2.28 H) 3.04 (s, 3.72 H) 3.33 - 3.39 (m, 0.62 H) 3.43 - 3.51 (m, 1.24 H) 3.73 - 3.77 (m, 0.38 H) 3.78 - 3.84 (m, 0.38 H) 3.90 (s, 1.86 H) 3.90 (s, 1.14 H) 4.14 (d, J=14.65 Hz, 0.38 H) 5.11 (d, J=14.65 Hz, 0.38 H) 5.44 (d, J=15.26 Hz, 0.62 H) 6.68 (d, J=4.88 Hz, 0.62 H) 6.96 - 7.03 (m, 1 H) 7.07 (d, J=5.19 Hz, 0.38 H) 7.12 (d, J=2.44 Hz, 0.38 H) 7.23 (d, J=2.14 Hz, 0.62 H) 7.27 (d, J=8.54 Hz, 0.62 H) 7.33 (d, J=8.54 Hz, 0.38 H) 7.55 (dd, J=8.39, 1.68 Hz, 0.62 H) 7.62 (dd, J=8.55, 1.53 Hz, 0.38 H) 7.87 (d, J=8.54 Hz, 0.62 H) 7.91 (d, J=8.55 Hz, 0.38 H) 8.08 (d, J=1.22 Hz, 0.38 H) 8.10 (d, J=1.22 Hz, 0.62 H).

中間体 14

シクロプロパ[d]インドロ[2,1-a][2]ベンゾアゼピン-1a(2H)-カルボン酸, 8-シクロヘキシル-5-[[[(ジメチルアミノ)スルホニル]アミノ]カルボニル]-1,12b-ジヒドロ-11-メトキシ-, (-)-
10 N NaOH(2.0 mL, 20 mmol)溶液および4 mLの水を、THF/MeOH(7 mL/7 mL)中のシクロプロパ[d]インドロ[2,1-a][2]ベンゾアゼピン-1a,5(2H)-ジカルボキサミド, 8-シクロヘキシル-N⁵-[(ジメチルアミノ)スルホニル]-1,12b-ジヒドロ-N^1a-[(2R,3S)-3-ヒドロキシ-4,7,7-トリメチルビシクロ[2.2.1]ヘプタ-2-イル]-11-メトキシ-, (1aR)- [部分]-(160 mg, 0.228 mmol)の溶液に添加した。該反応混合液をマイクロ波照射条件下において120℃で1時間加熱した。次いでそれを濃縮し、濃HCｌ溶液で酸性化し、酢酸エチルで2回(2X 30 mL)抽出した。該有機層を合わせて、乾燥させ(MgSO₄)、濾過し、減圧濃縮してオレンジ色の油状物を得た。その後、該粗生成物をプレパラティブHPLCカラムにより精製し、淡黄色の固形物として生成物を得た(80 mg, 64％収率)。平均比旋光度-130.85^o; 溶媒MeOH; 波長589 nm; 50 cmセル. MS m/ 552(MH⁺), 保持時間: 3.760分. ¹H NMR (500 MHz, MeOD) δ ppm 0.27 (m, 0.38 H) 1.14 - 2.22 (m, 11.62 H) 2.76 (m, 0.38 H) 2.80 - 2.92 (m, 1 H) 2.92 - 3.09 (m, 6.62 H) 3.45 (d, J=14.95 Hz, 0.62 H) 3.90 (s, 1.86 H) 3.91 (s, 1.14 H) 4.04 (d, J=15.26 Hz, 0.38 H) 5.28 (d, J=15.26 Hz, 0.38 H) 5.47 (d, J=15.26 Hz, 0.62 H) 6.95 - 7.05 (m, 1 H) 7.15 (d, J=2.75 Hz, 0.38 H) 7.23 (d, J=1.83 Hz, 0.62 H) 7.28 (d, J=8.55 Hz, 0.62 H) 7.33 (d, J=8.54 Hz, 0.38 H) 7.54 (dd, J=8.39, 1.68 Hz, 0.62 H) 7.63 (dd, J=8.55, 1.53 Hz, 0.38 H) 7.86 (d, J=8.55 Hz, 0.62 H) 7.91 (d, J=8.55 Hz, 0.38 H) 8.11 (d, J=1.22 Hz, 0.62 H) 8.29 (d, J=1.22 Hz, 0.38 H).

中間体 15

シクロプロパ[d]インドロ[2,1-a][2]ベンゾアゼピン-1a(2H)-カルボン酸, 8-シクロヘキシル-5-[[[(ジメチルアミノ)スルホニル]アミノ]カルボニル]-1,12b-ジヒドロ-11-メトキシ-, (+)-
10 N NaOH(1.8 mL, 18 mmol)溶液および4 mLの水を、THF/MeOH(7 mL/7 mL)中のシクロプロパ[d]インドロ[2,1-a][2]ベンゾアゼピン-1a,5(2H)-ジカルボキサミド, 8-シクロヘキシル-N⁵-[(ジメチルアミノ)スルホニル]-1,12b-ジヒドロ-N^1a-[(2R,3S)-3-ヒドロキシ-4,7,7-トリメチルビシクロ[2.2.1]ヘプタ-2-イル]-11-メトキシ-, (1aS)- [部分]- (130 mg, 0.185 mmol)溶液に添加した。該反応混合液を、マイクロ波照射条件下において120℃で1時間加熱した。それを濃縮し、濃HCｌ溶液で酸性化し、酢酸エチルで2回(2X 30 mL)抽出した。該有機層を合わせて、乾燥させ(MgSO₄)、濾過し、減圧濃縮してオレンジ色の油状物を得た。次いで、該粗生成物をプレパラティブHPLCカラムにより精製して、淡黄色の固形物として生成物を得た(68 mg, 67％収率)。平均比旋光度 + 174.73^o; 溶媒MeOH; 波長589 nm; 50 cmセル MS m/ 552(MH⁺), 保持時間: 3.773分. ¹H NMR (500 MHz, MeOD) δ ppm 0.27 (m, 0.38 H) 1.14 - 2.22 (m, 11.62 H) 2.76 (m, 0.38 H) 2.80 - 2.92 (m, 1 H) 2.92 - 3.09 (m, 6.62 H) 3.45 (d, J=14.95 Hz, 0.62 H) 3.90 (s, 1.86 H) 3.91 (s, 1.14 H) 4.04 (d, J=15.26 Hz, 0.38 H) 5.28 (d, J=15.26 Hz, 0.38 H) 5.47 (d, J=15.26 Hz, 0.62 H) 6.95 - 7.05 (m, 1 H) 7.15 (d, J=2.75 Hz, 0.38 H) 7.23 (d, J=1.83 Hz, 0.62 H) 7.28 (d, J=8.55 Hz, 0.62 H) 7.33 (d, J=8.54 Hz, 0.38 H) 7.54 (dd, J=8.39, 1.68 Hz, 0.62 H) 7.63 (dd, J=8.55, 1.53 Hz, 0.38 H) 7.86 (d, J=8.55 Hz, 0.62 H) 7.91 (d, J=8.55 Hz, 0.38 H) 8.11 (d, J=1.22 Hz, 0.62 H) 8.29 (d, J=1.22 Hz, 0.38 H).

中間体 16

1H-インドール-6-カルボン酸, 2-ブロモ-3-シクロヘキシル-, 1,1-ジメチルエチルエステル
メカニカルスターラーで撹拌した乾燥二塩化メチレン(1.2 L)およびTHF(100 mL)中の2-ブロモ-3-シクロヘキシル-1H-インドール-6-カルボン酸(80 g, 0.24 m)溶液に、活性化したモレキュラーシーブ(4A, 80 g)および炭酸銀(275 g, 0.99 m)を添加した。該反応混合液を0℃に冷却し、臭化t-ブチル(142 g, 1.04 m)を滴下した。該混合液を室温で終夜撹拌し、TLCによりモニターした(ヘキサン-酢酸エチル 80:20, R_f(生成物) = 0.7)。いずれかのブロモ酸が未変換のままであった場合、さらに10％の炭酸銀を添加し、さらに2〜4時間撹拌を続けた。完了後、該反応混合液をセライトの薄層を通して濾過した。該濾過物を二塩化メチレン(500 mL)で洗浄した。濾過物を合わせて減圧濃縮し、そうして得られた粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した: (230〜400メッシュ, 酢酸エチル／石油エーテル 0〜2％のグラジエントで溶出)。均質な画分を合わせて減圧下でエバポレートし、80 g(85％)の表題の化合物を得た。 HPLC : 90.1％ (保持時間= 6.56分), カラム : C18 BDS, (50X4.6mm), 移動相 : 0.1％ TFA／水のグラジエント : ACN (30 → 100 → 30), 流速0.8 mL/分. LCMS : 99.8％ (保持時間= 4.44分), カラム: Geneis, C18 50X4.6 mm 移動相 : 0.1％ギ酸／水のグラジエント : ACN (70 → 95 → 70), 流速: 0.8 mL/分; M - 1 = 376.5; ¹H NMR CDCl₃) (400 MHz) δ 1.37 - 1.40 (m, 3H, シクロヘキシル), 1.62 (s, 9H, t-Bu), 1.80 - 1.94 (２セットのm, 各々、シクロヘキシル部分の3H, & 4H), 2.81 (m, 1H,シクロヘキシル-ベンジリックのCH), 7.70 - 7.75 (m, 2H, インドール-H_4&5), 8.04 (s, 1H, インドール-H₇), 8.52 (s, 1H, インドール-NH).

中間体 17

1H-インドール-6-カルボン酸, 3-シクロヘキシル-2-(2-ホルミル-4-メトキシフェニル)-, 1,1-ジメチルエチルエステル
2-ブロモ-3-シクロヘキシル-1H-インドール-6-カルボン酸tert-ブチル(72 g, 0.19 m)をトルエンおよびエタノールの1:1混合液(720 mL)に溶解し、脱気した。次いで、LiCl(23.9 g, 0.51 m)を添加した後、 炭酸ナトリウム(720 mL, 別個に脱気した1.0 M溶液)およびPd-テトラキス(13.1 g, 0.011 m)を添加した。0.25時間撹拌した後、2-ホルミル-4-メトキシフェニルボロン酸(41.1 g, 0.22 m)を添加し、該反応混合液を85℃に4時間加熱した。次いで、該反応液をTLCによりモニターした(ヘキサン-酢酸エチル 80:20, R_f(生成物) = 0.55)。完了後、該反応混合液を室温に冷却し、水(1.0 L)の添加に続いて酢酸エチル(1.0 L)を添加した。該有機層を食塩水で洗浄し、乾燥させて減圧濃縮し、表題の化合物を黄色固形物として得た。収量 75 g(74％)。 HPLC : 99.7％ (保持時間= 6.30分), カラム : C18 BDS (4.6 X 50 mm), SC-307, 移動相 : 0.1％TFA／水のグラジエント: ACN (30 → 100 → 30), 流速0.8 mL/分. LCMS : 98.0％ (保持時間= 5.28分), カラム : Geneis, C18 (50X4.6 mm), 移動相 : 0.1％ギ酸／水のグラジエント : ACN (70 → 95 → 70), 流速: 0.8 mL/分; M - 1 = 432.2; ¹H NMR (DMSO-d₆) (400 MHz) δ 1.40 - 1.48 (m, 3H, シクロヘキシル), 1.57 (s, 9H, t-Bu), 1.84 - 1.90 (m, 7H, シクロヘキシル部分), 3.09 (m, 1H, シクロヘキシル-ベンジリックのCH), 3.84 (s, 3H, OCH₃), 6.55 (d, J = 4 Hz, 1H, アリール H_2'), 7.06 (d, 1H, アリール H_3'), 7.08 (s, 1H, アリール H_6'), 7.23 (d, 1H, インドール-H₅), 7.53 (d, J = 8 Hz, 1H, インドール-H₄), 7.70 - 7.75 (m, 2H, NH + インドール-H₇), 8.06 (s, 1H, CHO).

中間体 18

7H-インドロ[2,1-a][2]ベンゾアゼピン-6,10-ジカルボン酸, 13-シクロヘキシル-, 10-(1,1-ジメチルエチル) 6-メチルエステル
3-シクロヘキシル-2-(2-ホルミル-4-メトキシフェニル)-1H-インドール-6-カルボン酸tert-ブチル(62.5 g, 0.144 m)を乾燥DMF(1.2 L)に溶解し、メカニカルスターラーで撹拌した。次いで、炭酸セシウム(84 g, 0.17 m)および2-(ジメトキシホスホリル)アクリル酸メチル(65〜70％ GC純度, 56.2 g, 0.18 m)を添加し、該反応混合液を65℃に4時間加熱し、該反応液をTLCによりモニターした(ヘキサン-酢酸エチル 80:20, R_f(生成物) = 0.7)。完了後、該混合液を室温に冷却した後、水(1.0 L)でクエンチした。黄色の固形物が沈殿し、それを濾過により集め、風乾させた。この物質をメタノール中にスラリーにし、濾過し、減圧下で乾燥させて、黄色粉末として生成物を得た(70 g, 90％)。 HPLC : 99.1％ (保持時間= 6.45分), カラム : C18 BDS (4.6 X 50 mm), 移動相 : 0.1％ TFA／水のグラジエント : ACN (30 → 100 → 30), 流速0.8 mL/分. LCMS : 100％(保持時間= 7.00分), カラム: Geneis, C18 (50X4.6 mm), 移動相 : 0.1％ギ酸／水のグラジエント: ACN(70 → 95 → 70), 流速: 0.8 mL/分; M + 1 = 502.2; ¹H NMR (CDCl₃) (400 MHz) δ 1.10 - 1.30 (m, 3H, シクロヘキシル), 1.64 (s, 9H, t-Bu), 1.77 - 2.07 (m, 7H, シクロヘキシル部分), 2.80 (m, 1H, シクロヘキシル-ベンジリックのCH), 3.84 (s, 3H, OCH₃), 3.93 (s, 3H, COOCH₃), 4.15 & 5.65 (２つのブロードピーク, 1H 各々, アリルのCH₂), 6.95 (s, 1H, アリール H_6'), 7.01 (d, 1H, アリール H_2'), 7.53 (d, J = 8 Hz, 1H, アリール H_3'), 7.70 (d, J = 4 Hz, 1H, インドール-H₅), 7.84 (s + d, 2H, オレフィンのH + インドール-H₄), 8.24 (s, 1H, インドール-H₇); ¹³C NMR (CDCl₃) (100.0 MHz) δ 166.92, 165.71, 158.96, 142.28, 136.47, 13.50, 134.61, 132.43, 132.01, 129.73, 124.78, 124.68, 120.33, 119.39, 119.04, 115.62, 115.05, 111.27, 80.27, 55.49, 52.50, 39.09, 36.81, 33.40, 28.38, 27.15, 26.28.

中間体 19

2-プロペン酸, 2-(ジメトキシホスフィニル)-, メチルエステル
メカニカルスターラー、冷却器、温度調節器およびN₂注入口を備えた5 Lの４ツ口丸底フラスコに、パラホルムアルデヒド(40.5 g, 1.35 mol)、MeOH(2 L)およびピペリジン(2 mL)を充填した。該反応混合液を、N₂下で3時間加熱還流した。50℃に冷却した後、2-(ジメトキシホスホリル)アセテート(150 g, 0.824 mol)を一度に添加した。該反応混合液を18時間還流し続けた。室温に冷却した後、該反応溶液を減圧濃縮して澄明な無色の油状物を得た。上記油状物を、温度調節器、N₂注入口、磁気攪拌機およびディーン・スターク装置を備えた3 Lの４ツ口丸底フラスコ中で乾燥トルエン(1 L)に溶解させた。該溶液にTsOH.H₂O(5.2 g)を添加した。次いで、該反応混合液を18時間共沸的に還流し、メタノールを除去した。室温に冷却した後、該溶液を減圧濃縮して黄色の油状物を得て、それを150〜155℃/0.2 mmHgで減圧蒸留して、無色の油状物として生成物を得た(135.0 g)。¹H NMRに基づく純度、90％。 ¹H NMR (CDCl₃, 300 MHz) δ 7.0 (dd, J = 42.4および1.5 Hz, 1H), 6.73 (dd, J = 20.5および1.8 Hz, 1H), 3.80 (s, 6H), 3.76 (s, 3H).

中間体 20

シクロプロパ[d]インドロ[2,1-a][2]ベンゾアゼピン-1a,5(2H)-ジカルボン酸, 8-シクロヘキシル-1,12b-ジヒドロ-11-メトキシ-, 5-(1,1-ジメチルエチル) 1a-メチルエステル, (+/-)
水素化ナトリウム(96 mg, 4 mmol)を、撹拌したトリメチルスルホキソニウムクロリド(567 mg, 4.4 mmol)／無水DMSO(10 mL)懸濁液に窒素下で添加した。得られた混合液を室温で30〜45分撹拌した後、ニートの7H-インドロ[2,1-a][2]ベンゾアゼピン-6,10-ジカルボン酸, 13-シクロヘキシル-3-メトキシ-, 10-(1,1-ジメチルエチル) 6-メチルエステル(1.0, 2 mmol)を少しずつ添加した。該懸濁液をDMSO(5 mL)で希釈して50℃で3〜4時間加熱した。該反応混合液を室温に冷却し、水を添加した。固形物を分離し、それを濾過により集めて水で洗浄した後、終夜風乾させて1.15 gの粗生成物を得た。この物質をフラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル, 3％ MeOH／DCM)により精製し、純粋な表題の化合物(0.96 g)を得た: LC/MS: 保持時間 3.816分; m/e 516 (MH⁺). ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): 該生成物は、該化合物のNMRスペクトルから裏付けられるとおり、相互変換回転異性体（inter-converting rotamer）として存在することが観察された。

以下の手順は、ラセミ体のシクロプロパ[d]インドロ[2,1-a][2]ベンゾアゼピン-1a,5(2H)-ジカルボン酸, 8-シクロヘキシル-1,12b-ジヒドロ-11-メトキシ-, 5-(1,1-ジメチルエチル) 1a-メチルエステル, (+/-)の分割方法の例である。シクロプロパ[d]インドロ[2,1-a][2]ベンゾアゼピン-1a,5(2H)-ジカルボン酸, 8-シクロヘキシル-1,12b-ジヒドロ-11-メトキシ-, 5-(1,1-ジメチルエチル) 1a-メチルエステル, (+/-)-のサンプルをイソプロパノールおよびアセトニトリル(8:2)の混合液に溶解して最終濃度20mg/mLとした。この混合液を、以下の条件を用いたプレパラティブキラルSFCクロマトグラフィーシステムに注入した: Chiralcel OJ-H カラム, 4.6 x 250mm, 5μm; 移動相: CO₂中の8％ MeOH; 温度: 35℃; 流速: 2 mL/分で16分間; 260nmでUV測定; 注入: IPA:ACN(8:2)中に〜20.0mg/mLの5μL。

中間体 21

シクロプロパ[d]インドロ[2,1-a][2]ベンゾアゼピン-1a,5(2H)-ジカルボン酸, 8-シクロヘキシル-1,12b-ジヒドロ-11-メトキシ-, 1a-メチルエステル, (+/-)-
TFA(5 mL)を、(+/-) 8-シクロヘキシル-1,1a,2,12b-テトラヒドロ-11-メトキシ-1a-(メトキシカルボニル)-シクロプロパ[d]インドロ[2,1-a][2]ベンゾアゼピン-5-カルボン酸, tert-ブチルエステル(515 mg, 1 mmol)／無水DCM(10 mL)溶液に添加した。得られた溶液を室温で約8〜12時間撹拌した。次いで、該反応液を乾固するまでエバポレートして表題の化合物を得た(0.47g, 100％)。 LC/MS: 保持時間 2.245分; m/e 460 (MH⁺). ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): 化合物のNMRスペクトルから、該生成物は相互変換回転異性体の混合として存在することが観察された。

中間体 22

シクロプロパ[d]インドロ[2,1-a][2]ベンゾアゼピン-1a(2H)-カルボン酸, 8-シクロヘキシル-1,12b-ジヒドロ-11-メトキシ-5-[[[(メチルアミノ)スルホニル]アミノ]カルボニル]-, メチルエステル
THF(3 mL)中の8-シクロヘキシル-1,1a,2,12b-テトラヒドロ-11-メトキシ-1a-(メトキシカルボニル)-シクロプロパ[d]インドロ[2,1-a][2]ベンゾアゼピン-5-カルボン酸(140 mg, 0.31 mmol)およびCDI(64 mg, 0.40 mmol)の溶液を、60℃で1時間撹拌した。N-メチルスルファミド(68 mg, 0.62 mmol)およびDBU(71.6 mg, 0.47 mmol)を添加し、該混合液を60℃で終夜撹拌した。次いで、該反応液を冷水に注ぎ入れ、希塩酸で酸性化し、酢酸エチルに抽出した。該抽出物を、希塩酸(0.1 N)、および食塩水で連続して洗浄した後、乾燥させて(無水硫酸ナトリウム)、濾過し、エバポレートして表題の化合物を茶色の固形物として得た。 ESI-MS m/e 552 (MH⁺). この物質をさらなる精製は行わずに用いた。

中間体 23

シクロプロパ[d]インドロ[2,1-a][2]ベンゾアゼピン-1a(2H)-カルボン酸, 8-シクロヘキシル-1,12b-ジヒドロ-11-メトキシ-5-[[[(メチルアミノ)スルホニル]アミノ]カルボニル]-
シクロプロパ[d]インドロ[2,1-a][2]ベンゾアゼピン-1a(2H)-カルボン酸, 8-シクロヘキシル-5-[[[(メチルアミノ)スルホニル]アミノ]カルボニル]-1,12b-ジヒドロ-11-メトキシ-, メチルエステルを、THF、MeOH混合液(2 mL,2 mL)に溶解した。次いで、2.5 M NaOH(水溶液)(1.2 mL, 3 mmol)を添加し、該反応液を22℃で2時間振盪させた。その後、該溶液を1M HCl(水溶液)(3 mL)で中和し、濃縮して有機溶媒を除去した。該残渣をH₂Oでスラリーにして、該固形物を濾過により集め、H₂Oで洗浄し、乾燥させて表題の化合物を得た(160 mg, 0.30 mmol)。 ESI-MS m/e 538 (MH⁺). この物質をさらなる精製は行わずに用いた。

中間体 24

シクロプロパ[d]インドロ[2,1-a][2]ベンゾアゼピン-1a(2H)-カルボン酸, 8-シクロヘキシル-5-[[[(ベンジルアミノ)スルホニル]アミノ]カルボニル]-1,12b-ジヒドロ-11-(メトキシ)-12-(メトキシ)-, メチルエステル, (+/-)-
THF(5 mL)中の(+/-) 8-シクロヘキシル-1,1a,2,12b-テトラヒドロ-11-メトキシ-1a-(メトキシカルボニル)-シクロプロパ[d]インドロ[2,1-a][2]ベンゾアゼピン-5-カルボン酸 (200 mg, 0.44 mmol)およびCDI(92 mg, 0.57 mmol)の溶液を、60℃で1時間撹拌した。次いで、N-ベンジルスルファミド(164 mg, 0.88 mmol)およびDBU(100 mg, 0.66 mmol)を添加し、得られた混合液を60℃で終夜撹拌した。その後、該反応液を冷水に注ぎ入れ、希塩酸で酸性化し、酢酸エチルに抽出した。該有機相を塩酸(0.1 N)、食塩水で洗浄し、乾燥させ(硫酸ナトリウム)、減圧でエバポレートして表題の化合物を茶色の固形物として得た。 ESI-MS m/e 628 (MH⁺).

中間体 25

シクロプロパ[d]インドロ[2,1-a][2]ベンゾアゼピン-1a(2H)-カルボン酸, 8-シクロヘキシル-1,12b-ジヒドロ-11-メトキシ-5-[[[[(フェニルメチル)amino]スルホニル]アミノ]カルボニル]-, (+/-)-
表題の化合物を、シクロプロパ[d]インドロ[2,1-a][2]ベンゾアゼピン-1a(2H)-カルボン酸, 8-シクロヘキシル-5-[[[(メチルアミノ)スルホニル]アミノ]カルボニル]-1,12b-ジヒドロ-11-メトキシ-シクロプロパ[d]インドロ[2,1-a][2]ベンゾアゼピン-1a(2H)-カルボン酸についての記載と同様の方法を用いて、(+/-) 8-シクロヘキシル-1,1a,2,12b-テトラヒドロ-11-メトキシ-1a-(メトキシカルボニル)-シクロプロパ[d]インドロ[2,1-a][2]ベンゾアゼピン-5-カルボン酸から開始して製造した。ESI-MS m/e 613 (MH⁺), ¹H NMR (500 MHz, MeOD) δ ppm 1.22 - 2.20 (m, 13 H) 3.27 - 3.31 (m, 1 H) 3.47 (d, J=14.95 Hz, 0.6 H) 3.92 (d, J=2.44 Hz, 3 H) 4.04 (d, 0.4 H) 4.31 (d, J=2.75 Hz, 2 H) 5.24 (d, 0.4 H) 5.48 (d, 0.6 H) 7.02 (d, 1 H) 7.17 (d, J=2.75 Hz, 1 H) 7.19 - 7.35 (m, 5 H) 7.39 (t, J=7.48 Hz, 2 H) 7.45 - 7.52 (m, 1 H) 7.80 (d, J=1.53 Hz, 0.4 H) 7.85 (dd, J=8.39, 6.87 Hz, 1 H) 8.22 (d, J=1.53 Hz, 0.6 H).

中間体 26

シクロプロパ[d]インドロ[2,1-a][2]ベンゾアゼピン-1a(2H)-カルボン酸, 8-シクロヘキシル-5-[[(シクロプロピルスルホニル)アミノ]カルボニル]-1,12b-ジヒドロ-11-メトキシ-, (+/-)-
無水THF中の(+/-) 8-シクロヘキシル-1,1a,2,12b-テトラヒドロ-11-メトキシ-1a-(メトキシカルボニル)-シクロプロパ[d]インドロ[2,1-a][2]ベンゾアゼピン-5-カルボン酸 (1当量)、およびカルボニルジイミダゾール(1.5当量)の混合液を、50℃で30分間加熱し、室温に冷却した。次いで、1当量のシクロプロパンスルホンアミドおよび1,8-ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ-7-エン(2当量)を連続して添加した。得られた混合液を室温で終夜撹拌した。酸性水溶液のワークアップ後、単離した粗生成物をプレパラティブHPLCにより精製した。その後、該中間体エステルを1N NaOH／THF-MeOHを用いて加水分解し、表題の化合物を得た。 LC/MS: 保持時間: 2.030分; m/e 549 (MH⁺). ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): 該生成物は、化合物のNMRスペクトルから裏付けられるとおり、相互変換回転異性体として存在することが観察された。

他に記載のない限り、中間体27〜38は以下の実験方法を用いる。LCMSデータ: 停止時間: グラジエント時間＋1分; 開始濃度: 他に記載のない限り、0％B; 終了濃度: 他に記載のない限り、100％B; 溶出A: 10mM NH₄OAc含有5％CH₃CN/95％H₂O(カラムA、DおよびEについて); 0.1％TFA含有10％MeOH/90％H₂O(カラムBおよびCについて); 溶出B: 10mM NH₄OAc含有95％CH₃CN/5％H₂O(カラムA、DおよびEについて); 0.1％TFA含有90％MeOH/10％H₂O(カラムBおよびCについて); カラムA: Phenomenex 10μ 4.6 x 50 mm C18; カラムB: Phenomenex C18 10μ 3.0 x 50 mm; カラムC: Phenomenex 4.6 x 50 mm C18 10μ; カラムD: Phenomenex Lina C18 5μ 3.0 x 50 mm; カラムE: Phenomenex 5μ 4.6 x 50 mm C18; プレパラティブHPLCデータ: 10mM NH₄OAc含有H₂O/CH₃CNバッファーについての条件; グラジエント: 他に記載のない限り、20分にわたる直線; 開始濃度: 他に記載のない限り、15％B; 終了濃度: 100％B; 溶出A: 10mM NH₄OAc含有5％CH₃CN/95％H₂O; 溶出B: 10mM NH₄OAc含有95％CH₃CN/5％H₂O; カラム: Sunfire Prep C₁₈ OBD 5μ 30 x 100 mm; 0.1％TFA含有H₂O/MeOHバッファーについての条件; 他に記載のない限り、グラジエント; 開始濃度: 他に記載のない限り、30％B; 終了濃度: 100％B; 溶出A: 0.1％TFA含有10％MeOH/90％H₂O; 溶出B: 0.1％TFA含有90％MeOH/10％H₂O; カラム: phenomenex 21 x 100 mm C18 H₂O.

中間体 27

シクロプロパ[d]インドロ[2,1-a][2]ベンゾアゼピン-1a(2H)-カルボン酸, 8-シクロヘキシル-5-[[(シクロプロピルスルホニル)アミノ]カルボニル]-1,12b-ジヒドロ-11-メトキシ-, (+/-)-
無水THF中の(+/-) 8-シクロヘキシル-1,1a,2,12b-テトラヒドロ-11-メトキシ-1a-(メトキシカルボニル)-シクロプロパ[d]インドロ[2,1-a][2]ベンゾアゼピン-5-カルボン酸 (1当量)、およびカルボニルジイミダゾール(1.5当量)の混合液を、50℃で30分間加熱し、室温に冷却した。次いで、1当量のシクロプロパンスルホンアミドおよび1,8-ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ-7-エン(2当量)を連続して添加した。得られた混合液を室温で終夜撹拌した。酸性水溶液のワークアップ後、単離した粗生成物をプレパラティブHPLCにより精製した。その後、該中間体エステルを、1N NaOH／THF-MeOHを用いて加水分解し、表題の化合物を得た。LC/MS: 保持時間: 2.030分; m/e 549 (MH⁺). ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): 該生成物は、化合物のNMRスペクトルから裏付けられるとおり、相互変換回転異性体として存在することが観察された。

中間体 28

13-シクロヘキシル-3-メトキシ-6-(メトキシカルボニル)-7H-インドロ[2,1-a][2]ベンゾアゼピン-10-カルボン酸
トリフルオロ酢酸(30 mL)を、13-シクロヘキシル-3-メトキシ-7H-インドロ[2,1-a][2]ベンゾアゼピン-6,10-ジカルボン酸 10-tert-ブチル 6-メチル(10 g, 20 mmol)／ジクロロエタン(30 mL)の撹拌スラリーに、N₂下において滴下した。澄明で深緑色の該溶液を室温で2.5時間撹拌し、乾固するまで濃縮して、EtOAc(100 mL)と終夜撹拌した。該固形物を濾過により集め、EtOAcおよびEt₂Oで洗浄し、13-シクロヘキシル-3-メトキシ-6-(メトキシカルボニル)-7H-インドロ[2,1-a][2]ベンゾアゼピン-10-カルボン酸(8.35 g, 18.8 mmol, 94％)を黄色の固形物として得て、それをさらなる精製は行わずに用いた。¹HNMR (300 MHz, CDCl₃) δ 1.13 - 2.16 (m, 10H), 2.74 - 2.88 (m, 1H), 3.84 (s, 3H), 3.89 (s, 3H), 4.06 - 4.29 (m, 1H), 5.54 - 5.76 (m, 1H), 6.98 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.08 (dd, J = 8.4, 2.6 Hz, 1H), 7.52 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.78 (dd, J = 8.8, 1.1 Hz, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.86 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.34 (d, J = 1.1Hz, 1H). LCMS: m/e 446 (M+H)⁺, 保持時間 3.21分, カラムB, 4分グラジエント.

中間体 29

13-シクロヘキシル-10-((シクロプロピルスルホニル)カルバモイル)-3-メトキシ-7H-インドロ[2,1-a][2]ベンゾアゼピン-6-カルボン酸メチル
1,1'-カルボニルジイミダゾール(1.82 g, 11.2 mmol)を、13-シクロヘキシル-3-メトキシ-6-(メトキシカルボニル)-7H-インドロ[2,1-a][2]ベンゾアゼピン-10-カルボン酸 (3.85 g, 8.65 mmol)／THF(15 mL)のスラリーに添加した。該反応混合液を60℃で1.5時間加熱し、室温に冷却し、シクロプロパンスルホンアミド(1.36 g, 11.2 mmol)で処理し、10分撹拌した後、DBU(2.0 mL, 13 mmol)／THF(3 mL)溶液の滴下により処理した。該反応混合液を室温で終夜撹拌し、EtOAc(100 mL)で希釈して、H₂O(〜30 mL)、1N HCl(水溶液)(2 x 50 mL)および食塩水(〜30 mL)で洗浄した。水層を合わせてEtOAc(100 mL)で抽出し、有機層を1N HCl(水溶液)(〜50 mL)で洗浄した。有機層を合わせて食塩水(〜30 mL)で洗浄し、乾燥させ(MgSO₄)、濾過して濃縮した。該残渣をEt₂O(〜100 mL)とともに2時間撹拌し、該固形物を濾過により集めて、Et₂Oですすぎ、乾燥させて、13-シクロヘキシル-10-((シクロプロピルスルホニル)カルバモイル)-3-メトキシ-7H-インドロ[2,1-a][2]ベンゾアゼピン-6-カルボン酸メチル(4.24 g, 7.73 mmol, 89％)を淡黄色の固形物として得て、それをさらなる精製は行わずに用いた。 ¹HNMR (300 MHz, CDCl₃) δ 1.08 - 2.13 (m, 14H), 2.73 - 2.87 (m, 1H), 3.13 - 3.24 (m, 1H), 3.82 (s, 3H), 3.89 (s, 3H), 4.04 - 4.27 (m, 1H), 5.50 - 5.71 (m, 1H), 6.98 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.08 (dd, J = 8.8, 2.6 Hz, 1H), 7.44 (dd, J = 8.4, 1.1 Hz, 1H), 7.50 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.86 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.11 (ブロードのs, 1H), 8.78 (ブロードのs, 1H). LCMS: m/e 549 (M+H)⁺, 保持時間 3.79分, カラムB, 4分グラジエント.

中間体 30

13-シクロヘキシル-10-((シクロプロピルスルホニル)カルバモイル)-3-メトキシ-7H-インドロ[2,1-a][2]ベンゾアゼピン-6-カルボン酸
13-シクロヘキシル-10-((シクロプロピルスルホニル)カルバモイル)-3-メトキシ-7H-インドロ[2,1-a][2]ベンゾアゼピン-6-カルボン酸メチル(1.0 g, 1.8 mmol)をMeOH//THF(1:1, 24 mL)に溶解し、1M NaOH水溶液(5 mL)で処理した。該反応混合液を撹拌して60℃で1.5時間加熱し、室温に冷却した。該澄明な溶液を1M HCl水溶液(5 mL)で中和し、濃縮して有機溶媒を除去した。得られた固形物を濾過により集めて、H₂Oで洗浄し、減圧下で乾燥させて13-シクロヘキシル-10-((シクロプロピルスルホニル)カルバモイル)-3-メトキシ-7H-インドロ[2,1-a][2]ベンゾアゼピン-6-カルボン酸(1.0 g, 1.7 mmol, 94％)を明黄色の固形物として得た(0.75当量のTHFとともに)。それをさらなる精製は行わずに用いた。¹HNMR (300 MHz, CD₃OD) δ 1.11 - 2.24 (m, THFからの17H, 3H), 2.81 - 2.96 (m, 1H), 3.17 - 3.28 (m, 1H), 3.69 - 3.79 (m, THFからの3H), 3.94 (s, 3H), 4.07 - 4.33 (m, 1H), 5.55 - 5.81 (m, 1H), 7.14 - 7.24 (m, 2H), 7.55 - 7.64 (m, 2H), 7.88 - 7.94 (m, 2H), 8.20 (ブロードのs, 1H). LCMS: m/e 535 (M+H)⁺, 保持時間 3.73分, カラムB, 4分グラジエント.

中間体 31

8-シクロヘキシル-5-((シクロプロピルスルホニル)カルバモイル)-11-メトキシ-1,12b-ジヒドロシクロプロパ[d]インドロ[2,1-a][2]ベンゾアゼピン-1a(2H)-カルボン酸メチル
水素化ナトリウム(60％分散／鉱物油, 370 mg, 9.2 mmol)／DMSO(8 mL)のスラリーに、 N₂下で撹拌しながら、トリメチルスルホキソニウムヨージド(2.03 g, 9.2 mmol)を添加した。該反応混合液を45分間撹拌した後、13-シクロヘキシル-10-((シクロプロピルスルホニル)カルバモイル)-3-メトキシ-7H-インドロ[2,1-a][2]ベンゾアゼピン-6-カルボン酸メチル(2.2 g, 4.0 mmol)／DMSO(5 mL)を添加した(フラスコをDMSO(2 x 3 mL)ですすいだ)。該反応混合液を1時間撹拌し、0.25N HCl(100 mL)に注ぎ入れ、EtOAc(150 mL)で抽出した。有機層を合わせて食塩水(20 mL)で洗浄し、水層を合わせてEtOAc(100 mL)で抽出した。有機層を合わせて食塩水(〜20 mL)で洗浄し、乾燥させ(MgSO₄)、濾過して乾固するまで濃縮した。該残渣をEtOAc/Et₂O(1:3, 50 mL)とともに撹拌し、該固形物を濾過により除去した。該母液を濃縮し、高真空下で乾燥させて、8-シクロヘキシル-5-((シクロプロピルスルホニル)カルバモイル)-11-メトキシ-1,12b-ジヒドロシクロプロパ[d]インドロ[2,1-a][2]ベンゾアゼピン-1a(2H)-カルボン酸メチル(1.92 g, 3.4 mmol, 85％)を黄色の固形物として得て、それをさらなる精製は行わずに用いた。回転異性体またはアトロプ異性体の〜2:1混合物として存在。 ¹HNMR (300 MHz, CD₃OD) δ 0.19 - 0.26 (m, 0.4H), 0.78 - 2.19 (m, 15.6H), 2.64 - 3.02 (m, 2H), 3.16 - 3.28 (m, 1H), 3.41 (d, J = 15.0 Hz, 0.6H), 3.51 (s, 1.8H), 3.80 (s, 1.2H), 3.88 (s, 3H), 4.00 (d, J = 15.0 Hz, 0.4H), 5.22 (d, J = 15.0 Hz, 0.4H), 5.42 (d, J = 15.0 Hz, 0.6H), 6.93 - 7.01 (m, 1H), 7.12 (d, J = 2.6 Hz, 0.4H), 7.19 (d, J = 2.6 Hz, 0.6H), 7.25 (d, J = 8.8 Hz, 0.6H), 7.29 (d, J = 8.8 Hz, 0.4H), 7.55 (dd, J = 8.8, 1.5 Hz, 0.6H), 7.63 (dd, J = 8.8, 1.5 Hz, 0.4H), 7.85 (d, J = 8.8 Hz, 0.6H), 7.88 (d, J = 8.8 Hz, 0.4H), 8.08 (d, J = 1.5 Hz, 0.4H), 8.31 (d, J = 1.5 Hz, 0.6H). LCMS: m/e 563 (M+H)⁺, 保持時間 3.75分, カラムB, 4分グラジエント.

中間体 32

8-シクロヘキシル-5-((シクロプロピルスルホニル)カルバモイル)-11-メトキシ-1,12b-ジヒドロシクロプロパ[d]インドロ[2,1-a][2]ベンゾアゼピン-1a(2H)-カルボン酸
8-シクロヘキシル-5-((シクロプロピルスルホニル)カルバモイル)-11-メトキシ-1,12b-ジヒドロシクロプロパ[d]インドロ[2,1-a][2]ベンゾアゼピン-1a(2H)-カルボン酸メチル(1.92 g, 3.41 mmol)をMeOH//THF(1:1, 40 mL)に溶解し、1M NaOH水溶液(8 mL)で処理した。該反応混合液を60℃で2時間撹拌および加熱し、室温に冷却した。該澄明な溶液を1M HCl水溶液(8 mL)で中和し、濃縮して有機溶媒を除去した。得られた固形物を濾過により集め、H₂Oで洗浄し、減圧下で乾燥させて、8-シクロヘキシル-5-((シクロプロピルスルホニル)カルバモイル)-11-メトキシ-1,12b-ジヒドロシクロプロパ[d]インドロ[2,1-a][2]ベンゾアゼピン-1a(2H)-カルボン酸(1.66 g, 3.03 mmol, 89％)を黄色の粉末として得て、それをさらなる精製は行わずに用いた。回転異性体またはアトロプ異性体の1:1混合物として存在。¹HNMR (300 MHz, CDCl₃) δ 0.32 (t, J = 6.2 Hz, 0.5H), 0.71 - 2.12 (m, 15.5H), 2.61 - 2.94 (m, 2H), 3.16 - 3.27 (m, 1H), 3.41 (d, J = 15.0 Hz, 0.5H), 3.82 (s, 1.5H), 3.86 (s, 1.5H), 3.99 (d, J = 15.0 Hz, 0.5H), 5.28 (d, J = 15.0 Hz, 0.5H), 5.49 (d, J = 15.0 Hz, 0.5H), 6.85 (dd, J = 8.4, 2.6 Hz, 0.5H), 6.91 (dd, J = 8.4, 2.6 Hz, 0.5H), 6.96 (d, J = 2.6 Hz, 0.5H), 7.08 (d, J = 2.6 Hz, 0.5H), 7.19 (d, J = 8.4 Hz, 0.5H), 7.24 (d, J = 8.4 Hz, 0.5H), 7.61 (d, J = 8.4 Hz, 0.5H), 7.67 (d, J = 8.4 Hz, 0.5H), 7.83 (d, J = 8.4 Hz, 0.5H), 7.85 (d, J = 8.4 Hz, 0.5H), 8.06 (s, 0.5H), 8.35 (s, 0.5H), 9.31 - 10.35 (m, 1H). LCMS: m/e 547 (M-H)^-, 保持時間 2.06分, カラムA, 4分グラジエント.

中間体 33

13-シクロヘキシル-10-((イソプロピルスルホニル)カルバモイル)-3-メトキシ-7H-インドロ[2,1-a][2]ベンゾアゼピン-6-カルボン酸メチル
1,1'-カルボニルジイミダゾール(262 mg, 1.62 mmol)を、13-シクロヘキシル-3-メトキシ-6-(メトキシカルボニル)-7H-インドロ[2,1-a][2]ベンゾアゼピン-10-カルボン酸(603 mg, 1.36 mmol)／THF(3 mL)のスラリーに添加した。該反応混合液を60℃で1.5時間加熱し、室温に冷却し、プロパン-2-スルホンアミド(200 mg, 1.62 mmol)で処理し、10分撹拌した後、DBU(0.27 mL, 1.8 mmol)／THF(0.75 mL)溶液の滴下により処理した。該反応混合液を室温で終夜撹拌し、EtOAc(15 mL)で希釈して、H₂O(〜5 mL)、1N HCl(水溶液)(2 x 10 mL)および食塩水(〜5 mL)で洗浄した。水層を合わせてEtOAc(15 mL)で抽出し、有機層を1N HCl(水溶液)(〜10 mL)で洗浄した。有機層を合わせて食塩水(〜5 mL)で洗浄し、乾燥させ(MgSO₄)、濾過して濃縮した。該残渣をEt₂O(〜15 mL)とともに2時間撹拌し、該固形物を濾過により集め、Et₂Oですすぎ、乾燥させて13-シクロヘキシル-10-((イソプロピルスルホニル)カルバモイル)-3-メトキシ-7H-インドロ[2,1-a][2]ベンゾアゼピン-6-カルボン酸メチル(640 mg, 1.2 mmol, 85％)を明黄色の固形物として得て、それをさらなる精製は行わずに用いた。 ¹HNMR (300 MHz, CDCl₃) δ 1.12 - 2.13 (m, 10H), 1.47 (d, J = 7.0 Hz, 6H), 2.73 - 2.86 (m, 1H), 3.82 (s, 3H), 3.89 (s, 3H), 4.06 - 4.26 (m, 1H), 4.09 (septet, J = 7.0 Hz, 1H), 5.51 - 5.71 (m, 1H), 6.98 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.08 (dd, J = 8.4, 2.6 Hz, 1H), 7.44 (dd, J = 8.4, 1.5 Hz, 1H), 7.50 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.87 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.10 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 8.57 (s, 1H). LCMS: m/e 551 (M+H)⁺, 保持時間 3.87分, カラムB, 4分グラジエント.

中間体 34

8-シクロヘキシル-5-((イソプロピルスルホニル)カルバモイル)-11-メトキシ-1,12b-ジヒドロシクロプロパ[d]インドロ[2,1-a][2]ベンゾアゼピン-1a(2H)-カルボン酸メチル
水素化ナトリウム(60％分散／鉱物油, 97 mg, 2.4 mmol)／DMSO(2 mL)のスラリーに、N₂下において撹拌しながら、トリメチルスルホキソニウムヨージド(530 g, 2.4 mmol)を添加した。該反応混合液を45分間撹拌し、次いで、13-シクロヘキシル-10-((イソプロピルスルホニル)カルバモイル)-3-メトキシ-7H-インドロ[2,1-a][2]ベンゾアゼピン-6-カルボン酸メチル(578 g, 1.05 mmol)／DMSO(1.5 mL)を添加した(フラスコをDMSO(2 x 0.75 mL)ですすいだ)。該反応混合液を1時間撹拌し、0.25N HCl(25 mL)に注ぎ入れ、EtOAc(40 mL)で抽出した。有機層を食塩水(10 ml)で洗浄し、水層を合わせてEtOAc(25 mL)で抽出した。有機層を合わせて食塩水(〜10 mL)で洗浄し、乾燥させ(MgSO₄)、濾過し、乾固するまで濃縮した。該残渣をEtOAc/Et₂O(1:4, 10 mL)とともに撹拌し、該固形物を濾過により除去した。該母液を濃縮して高真空下で乾燥させ、8-シクロヘキシル-5-((イソプロピルスルホニル)カルバモイル)-11-メトキシ-1,12b-ジヒドロシクロプロパ[d]インドロ[2,1-a][2]ベンゾアゼピン-1a(2H)-カルボン酸メチル(620 mg, 1.0 mmol, 定量的)を黄色の固形物として得て、それをさらなる精製は行わずに用いた。回転異性体またはアトロプ異性体の〜2:1 混合物として存在。¹HNMR (300 MHz, CDCl₃) δ 0.32 - 0.39 (m, 0.4H), 0.77 - 2.09 (m, 17.6H), 2.60 - 2.96 (m, 2H), 3.41 (d, J = 15.0 Hz, 0.6H), 3.53 (s, 1.8H), 3.79 (s, 1.2H), 3.87 (s, 3H), 4.02 - 4.14 (m, 1.4H), 5.14 (d, J = 15.0 Hz, 0.4H), 5.39 (d, J = 15.0 Hz, 0.6H), 6.89 (dd, J = 8.4, 2.6 Hz, 0.4H), 6.91 (dd, J = 8.4, 2.6 Hz, 0.6H), 7.00 (d, J = 2.6 Hz, 0.4H), 7.11 (d, J = 2.6 Hz, 0.6H), 7.23 (d, J = 8.4 Hz, 0.6H), 7.25 (d, J = 8.4 Hz, 0.4H), 7.38 (dd, J = 8.4, 1.5 Hz, 0.6H), 7.43 (dd, J = 8.4, 1.5 Hz, 0.4H), 7.83 (d, J = 8.4 Hz, 0.6H), 7.86 (d, J = 8.4 Hz, 0.4H), 7.96 (d, J = 1.5 Hz, 0.4H), 8.20 (d, J = 1.5 Hz, 0.6H), 8.39 (s, 0.4H), 8.43 (s, 0.6H). LCMS: m/e 563 (M-H)^-, 保持時間 3.00分, カラムA, 4分グラジエント.

中間体 35

8-シクロヘキシル-5-((イソプロピルスルホニル)カルバモイル)-11-メトキシ-1,12b-ジヒドロシクロプロパ[d]インドロ[2,1-a][2]ベンゾアゼピン-1a(2H)-カルボン酸
8-シクロヘキシル-5-((イソプロピルスルホニル)カルバモイル)-11-メトキシ-1,12b-ジヒドロシクロプロパ[d]インドロ[2,1-a][2]ベンゾアゼピン-1a(2H)-カルボン酸メチル(606 mg, 1.07 mmol)をMeOH//THF(1:1, 14 mL)に溶解し、1M NaOH水溶液(2.5 mL)で処理した。該反応混合液を60℃で2時間撹拌および加熱し、室温に冷却した。該澄明な溶液を1M HCl水溶液(2.5 mL)で中和し、濃縮して有機溶媒を除去した。該残渣をH₂O(10 mL)とともに終夜撹拌し、得られた固形物を濾過により集め、H₂Oで洗浄し、減圧下で乾燥させて8-シクロヘキシル-5-((イソプロピルスルホニル)カルバモイル)-11-メトキシ-1,12b-ジヒドロシクロプロパ[d]インドロ[2,1-a][2]ベンゾアゼピン-1a(2H)-カルボン酸(530 mg, 0.96 mmol, 90％)を明黄色の固形物として得て、それをさらなる精製は行わずに用いた。回転異性体またはアトロプ異性体の〜2:1 混合物として存在。 ¹HNMR (300 MHz, CD₃OD) δ 0.23 - 0.30 (m, 0.4H), 0.80 - 2.24 (m, 17.6H), 2.70 - 3.11 (m, 2H), 3.46 (d, J = 15.0 Hz, 0.6H), 3.95 (s, 3H), 3.93 - 4.10 (m, 1.4H), 5.29 (d, J = 15.0 Hz, 0.4H), 5.48 (d, J = 15.0 Hz, 0.6H), 6.98 - 7.05 (m, 1H), 7.16 (d, J = 2.6 Hz, 0.4H), 7.23 (d, J = 2.6 Hz, 0.6H), 7.29 (d, J = 8.8 Hz, 0.6H), 7.33 (d, J = 8.8 Hz, 0.4H), 7.56 (dd, J = 8.8, 1.5 Hz, 0.6H), 7.64 (dd, J = 8.4, 1.5 Hz, 0.4H), 7.87 (d, J = 8.8 Hz, 0.6H), 7.92 (d, J = 8.4 Hz, 0.4H), 8.13 (d, J = 1.5 Hz, 0.4H), 8.31 (d, J = 1.5 Hz, 0.6H). LCMS: m/e 551 (M+H)⁺, 保持時間 3.74分, カラムB, 4分グラジエント.

中間体 36

10-((アミノスルホニル)カルバモイル)-13-シクロヘキシル-3-メトキシ-7H-インドロ[2,1-a][2]ベンゾアゼピン-6-カルボン酸メチル
1,1'-カルボニルジイミダゾール(1.23 g, 7.60 mmol)を、13-シクロヘキシル-3-メトキシ-6-(メトキシカルボニル)-7H-インドロ[2,1-a][2]ベンゾアゼピン-10-カルボン酸(2.6 g, 5.8 mmol)／THF(11 mL)のスラリーに添加した。該反応混合液を60℃で1.5時間加熱し、室温に冷却し、スルファミド(1.12 g, 11.7 mmol)で処理し、10分撹拌した後、DBU(1.8 mL, 11.7 mmol)／THF(3 mL)溶液の滴下により処理した。該反応混合液を室温で3時間撹拌し、EtOAc(80 mL)およびCH₂Cl₂(100 mL)で希釈して乾固するまで濃縮した。該残渣をCH₂Cl₂(100 mL)で希釈し、1N HCl(水溶液)(2 x 100 mL)で洗浄した。水層を合わせてCH₂Cl₂(100 mL)で抽出し、有機層を合わせて1/2飽和食塩水(〜50 mL)で洗浄し、乾燥させ(MgSO₄)、濾過して濃縮した。該残渣をEt₂O(〜75 mL)とともに1時間撹拌し、該固形物を濾過により集め、Et₂Oですすぎ、乾燥させて10-((アミノスルホニル)カルバモイル)-13-シクロヘキシル-3-メトキシ-7H-インドロ[2,1-a][2]ベンゾアゼピン-6-カルボン酸メチル(2.8 g, 5.3 mmol, 91％)を明黄色の固形物として得て、それをさらなる精製は行わずに用いた。 ¹HNMR (300 MHz, CDCl₃) δ 1.08 - 2.10 (m, 10H), 2.71 - 2.84 (m, 1H), 3.79 (s, 3H), 3.89 (s, 3H), 4.00 - 4.18 (m, 1H), 5.50 - 5.64 (m, 1H), 5.68 (s, 2H), 6.97 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.07 (dd, J = 8.8, 2.6 Hz, 1H), 7.46 (dd, J = 8.4, 1.5 Hz, 1H), 7.49 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.82 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.10 (ブロードのs, 1H), 9.49 (s, 1H). LCMS: m/e 524 (M+H)⁺, 保持時間 3.60分, カラムB, 4分グラジエント.

中間体 37

10-((アミノスルホニル)カルバモイル)-13-シクロヘキシル-3-メトキシ-7H-インドロ[2,1-a][2]ベンゾアゼピン-6-カルボン酸
10-((アミノスルホニル)カルバモイル)-13-シクロヘキシル-3-メトキシ-7H-インドロ[2,1-a][2]ベンゾアゼピン-6-カルボン酸メチル(725 mg, 1.39 mmol)をMeOH//THF(1:1, 16 mL)に溶解し、1M NaOH水溶液(3 mL)で処理した。該反応混合液を60℃で0.5時間撹拌および加熱し、室温に冷却した。該反応溶液をMeOH/H₂O(2:1, 15 mL)で希釈し、1M HCl水溶液(3 mL)で中和し、濃縮して有機溶媒を除去した。得られた固形物を濾過により集め、H₂Oで洗浄し、減圧下で乾燥させて10-((アミノスルホニル)カルバモイル)-13-シクロヘキシル-3-メトキシ-7H-インドロ[2,1-a][2]ベンゾアゼピン-6-カルボン酸(650 g, 1.3 mmol, 92％)を明黄色の固形物として得て、それをさらなる精製は行わずに用いた。 ¹HNMR (300 MHz, CDCl₃) δ 1.16 - 2.22 (m, 10H), 2.82 - 2.96 (m, 1H), 3.94 (s, 3H), 4.07 - 4.29 (m, 1H), 5.57 - 5.80 (m, 1H), 7.14 - 7.23 (m, 2H), 7.55 - 7.63 (m, 2H), 7.88 - 7.94 (m 2H), 8.18 (s, 1H). LCMS: m/e 510 (M+H)⁺, 保持時間 2.85分, カラムB, 4分グラジエント.

中間体 38

5-((アミノスルホニル)カルバモイル)-8-シクロヘキシル-11-メトキシ-1,12b-ジヒドロシクロプロパ[d]インドロ[2,1-a][2]ベンゾアゼピン-1a(2H)-カルボン酸メチル
水素化ナトリウム(60％分散／鉱物油, 350 mg, 8.8 mmol)／DMSO(8 mL)のスラリーに、N₂下において撹拌しながら、トリメチルスルホキソニウムヨージド(1.93 g, 8.8 mmol)を３回に分けて添加した。該反応混合液を0.5時間撹拌した後、10-((アミノスルホニル)カルバモイル)-13-シクロヘキシル-3-メトキシ-7H-インドロ[2,1-a][2]ベンゾアゼピン-6-カルボン酸メチル(2.0 g, 3.8 mmol)／DMSO(8 mL)を添加した(フラスコをDMSO(2 x 2 mL)ですすいだ)。該反応混合液を1時間撹拌し、0.25N HCl(100 mL)に注ぎ入れ、CH₂Cl₂(100 mL)で希釈した。該溶液を濾過して固形物を集め、該母液の有機層を分離して乾固するまで濃縮した。該残渣をEtOAc(〜150 mL)に溶解し、H₂O(〜50 mL)および食塩水(〜50 mL)で洗浄し、乾燥させ(MgSO₄)、濾過して乾固するまで濃縮した。該残渣をEtOAc/Et₂O(4:1, 50 mL)とともに撹拌し、該固形物を濾過により集め、EtOAcで洗浄した。これらの固形物を最初に集めた固形物と合わせ、5-((アミノスルホニル)カルバモイル)-8-シクロヘキシル-11-メトキシ-1,12b-ジヒドロシクロプロパ[d]インドロ[2,1-a][2]ベンゾアゼピン-1a(2H)-カルボン酸メチル(1.39 g, 2.6 mmol, 68％)を黄褐色の固形物として得て、それをさらなる精製は行わずに用いた。回転異性体またはアトロプ異性体の1:1 混合物として存在。 ¹HNMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 0.13 - 0.21 (m, 0.5H), 1.06 - 2.12 (m, 11.5H), 2.64 - 2.94 (m, 2H), 3.46 (s, 1.5H), 3.49 (d, J = 15.0 Hz, 0.5H), 3.75 (s, 1.5H), 3.85 (s, 3H), 4.02 (d, J = 15.0 Hz, 0.5H), 5.21 (d, J = 15.0 Hz, 0.5H), 5.42 (d, J = 15.0 Hz, 0.5H), 6.99 - 7.09 (m, 1H), 7.17 - 7.31 (m, 1H), 7.41 (s, 0.5H), 7.43 (s, 0.5H), 7.66 - 7.56 (m, 1H), 7.82 (d, J = 8.4 Hz, 0.5H), 7.87 (d, J = 8.8 Hz, 0.5H), 8.25 (s, 0.5H), 8.47 (s, 0.5H), 11.62 (s, 0.5H), 11.69 (s, 0.5H). LCMS: m/e 538 (M+H)⁺, 保持時間 3.56分, カラムB, 4分グラジエント.

中間体 39

5-((アミノスルホニル)カルバモイル)-8-シクロヘキシル-11-メトキシ-1,12b-ジヒドロシクロプロパ[d]インドロ[2,1-a][2]ベンゾアゼピン-1a(2H)-カルボン酸
5-((アミノスルホニル)カルバモイル)-8-シクロヘキシル-11-メトキシ-1,12b-ジヒドロシクロプロパ[d]インドロ[2,1-a][2]ベンゾアゼピン-1a(2H)-カルボン酸メチル(1.1 mg, 2.0 mmol)をMeOH//THF(1:1, 24 mL)に溶解し、1M NaOH水溶液(5 mL)で処理した。該反応混合液を60℃で2時間撹拌および加熱し、室温に冷却した。該澄明な溶液を1M HCl水溶液(5 mL)で中和し、濃縮して有機溶媒を除去した。該残渣をH₂O(10 mL)とともに1時間撹拌し、得られた固形物を濾過により集め、H₂Oで洗浄し、減圧下で乾燥させて5-((アミノスルホニル)カルバモイル)-8-シクロヘキシル-11-メトキシ-1,12b-ジヒドロシクロプロパ[d]インドロ[2,1-a][2]ベンゾアゼピン-1a(2H)-カルボン酸(1.05 mg, 2.0 mmol, 98％)を淡黄色の固形物として得て、それをさらなる精製は行わずに用いた。回転異性体またはアトロプ異性体の1:1 混合物として存在。 ¹HNMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 0.08 - 0.17 (m, 0.5H), 0.79 - 2.13 (m, 11.5H), 2.65 - 2.94 (m, 2H), 3.44 (d, J = 14.6 Hz, 0.5H), 3.85 (s, 3H), 3.96 (d, J = 14.6 Hz, 0.5H), 5.20 (d, J = 14.6 Hz, 0.5H), 5.40 (d, J = 14.6 Hz, 0.5H), 6.98 - 7.08 (m, 1H), 7.17 - 7.46 (m, 4H), 7.58 (d, J = 8.1 Hz, 0.5H), 7.62 (d, J = 8.1 Hz, 0.5H), 7.81 (d, J = 8.8 Hz, 0.5H), 7.87 (d, J = 8.8 Hz, 0.5H), 8.25 (s, 0.5H), 8.44 (s, 0.5H), 11.48 - 13.19 (m, 2H). LCMS: m/e 524 (M+H)⁺, 保持時間 3.51分, カラムB, 4分グラジエント.

中間体40-44は、記載のない限り、以下の実験方法を用いる。

中間体 40

乾燥NaH(96 mg, 4 mmol)を、撹拌したトリメチルスルホキソニウムクロリド(567 mg, 4.4 mmol)／無水DMSO(10 mL)の懸濁液に、窒素下で添加した。得られた混合液を室温で30〜45分撹拌した後、ニートのオレフィン(1.0, 2 mmol)を少しずつ添加した。該懸濁液をDMSO(5 mL)で希釈して50℃で3〜4時間加熱した。反応混合液を室温まで冷却し、水を加えた。沈殿した固形物を濾過し、水で洗浄した後、終夜風乾させて1.15 gの粗生成物を得て、それをフラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル, 3％MeOH／DCM)により精製し、純粋な目的のシクロプロピル化合物(0.96 g)を、オフホワイト色の固形物として得た: LC/MS: 保持時間 3.816分; m/e 516 (MH⁺). ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): 該生成物は相互変換回転異性体として存在することが認められた。

中間体 41

無水DCM(10 mL)中のtert-ブチルエステル(515 mg, 1 mmol)およびTFA(5 mL)を、室温で、加水分解が完了するまで(8〜12時間)撹拌した。過剰量のTFAおよびDCMを乾固するまでエバポレートして、目的の酸(0.47g, 100％)を淡いベージュ色の固形物として得た。LC/MS: 保持時間 2.245分; m/e 460 (MH⁺). ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃):該生成物は相互変換回転異性体として存在することが認められた。

中間体 42

一般的方法
無水THF中の酸(1当量)およびカルボニルジイミダゾール(1.5当量)の混合液を50℃で30分間加熱し、室温に冷却した。次いで、1当量のスルファミド(R = NR₂)かスルホンアミド(R = アルキルたはアリール)のいずれかおよびDBU(2当量)を連続して添加した。得られた混合液を室温で終夜撹拌した。酸性水溶液のワークアップ後、単離した粗生成物をプレパラティブHPLCにより精製して、該生成物を得た。

中間体 43

メチルエステル部分を1N NaOH／THF-MeOHを用いて加水分解し、対応する酸を得た。

中間体 44

酸誘導体(1当量)を対応するアミン(RRNH, 1.2当量)、トリエチルアミン(2-3当量)およびTBTU(1.3当量)と無水DMF中で合わせ、室温で1〜2時間、アミドカップリングが完了するまで撹拌した。単離した粗生成物をプレパラティブHPLCにより精製し、目的のアミドを得た。

以下に記載の中間体45-49は、以下のLC/MSメソッドにより分析した: 分析条件: カラム: PHENOMENNEX-LUNA 3.0 x 50mm S10; 移動相: (A) 10:90 メタノール-水; (B) 90:10 メタノール-水; バッファー: 0.1％TFA; グラジエント範囲: 0-100％B; グラジエント時間: 2分; 流速: 4 mL/分; 分析時間: 3分; 検出: 検出器1: 220 nmでのUV; 検出器2: MS (ESI+)/

中間体 45

(+/-)-8-シクロヘキシル-1,1a,2,12b-テトラヒドロ-11-メトキシ-1a-(メトキシカルボニル) -シクロプロパ[d]インドロ[2,1-a][2]ベンゾアゼピン-5-カルボン酸, tert-ブチルエステル
LC/MS: 保持時間 3.816分; m/e 516 (MH⁺). ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): 該生成物は相互変換回転異性体として存在することが認められた。

中間体 46

(+/-)-8-シクロヘキシル-1,1a,2,12b-テトラヒドロ-11-メトキシ-1a-(メトキシカルボニル) -シクロプロパ[d]インドロ[2,1-a][2]ベンゾアゼピン-5-カルボン酸
保持時間 2.245分; m/e 460 (MH⁺). ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃). 該生成物は相互変換回転異性体として存在することが認められた。

中間体 47

(+/-)-8-シクロヘキシル-5-(モルホリノスルホニルカルバモイル)-1,1a,2,12b-テトラヒドロ-11-メトキシ-シクロプロパ[d]インドロ[2,1-a][2]ベンゾアゼピン-1a-カルボン酸
該生成物をプレパラティブHPLCにより精製し、ベージュ色の固形物として単離した。LC/MS: 保持時間: 1.968分; m/e 460 (MH⁺). ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃). 該生成物は相互変換回転異性体として存在することが認められた。

中間体 48

(+/-)-8-シクロヘキシル-5-(4-メチルピペラジン-1-イルスルホニルカルバモイル)-1,1a,2,12b-テトラヒドロ-11-メトキシ-シクロプロパ[d]インドロ[2,1-a][2]ベンゾアゼピン-1a-カルボン酸
該生成物をプレパラティブHPLCにより精製し、モノTFA塩形態でベージュ色の固形物として単離した。LC/MS: 保持時間: 1.687分; m/e 607 (MH⁺). ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃). 該生成物は相互変換回転異性体として存在することが認められた。

中間体 49

(+/-)-8-シクロヘキシル-5-(シクロプロピルスルホニルカルバモイル) -1,1a,2,12b-テトラヒドロ-11-メトキシ-シクロプロパ[d]インドロ[2,1-a][2]ベンゾアゼピン-1a-カルボン酸
LC/MS: 保持時間: 2.030分; m/e 549 (MH⁺). ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): 該生成物は相互変換回転異性体として存在することが認められた。

中間体50〜60は、以下のLC/MSメソッドにより分析した: 開始％B: 0; 最終％B: 100; グラジエント時間: 3分; 停止時間: 4分; 流速: 4 ml/分; 波長: 220; 溶媒A: 10％MeOH/90％H₂O/0.1％トリフルオロ酢酸; 溶媒B: 10％H₂O/90％MeOH/0.1％トリフルオロ酢酸; カラム: XBridge 4.6 x 50 mm S5.

中間体 50

THF(20 mL)中の酸(1.3 g, 2.83 mmol)およびCDI(0.64 g, 3.97 mmol)の混合液を50℃で0.5時間加熱し、冷却してメチルスルホンアミド(0.4 g, 4.2 mmol)およびDBU(0.264 mL, 1.77 mmol)を添加した。該混合液を20時間撹拌してEtOAcで希釈し、冷1N HCl(2x)、食塩水で洗浄し、乾燥させ(MgSO₄)、溶媒を除去してフラッシュ(Biotage 40 M)により精製し、化合物1-2(1.28 g, 85％)を淡黄色の固形物として得た。LC-MS 保持時間: 3.51; MS m/z 537 (M+H). 化合物1-2は相互変換回転異性体として存在することが認められた。主要な異性体: ¹H NMR (400 MHz, クロロホルム-D) δ ppm 1.11 - 2.17 (m, 12 H), 2.84 - 2.98 (m, 2 H), 3.43 (d, J=14.86 Hz, 1 H), 3.49 (s, 3 H), 3.55 (s, 3 H), 3.89 (s, 3 H), 5.40 (d, J=15.11 Hz, 1 H), 6.91 - 6.96 (m, 1 H), 7.13 (d, J=2.52 Hz, 1 H), 7.22 - 7.27 (m, 1 H), 7.39 (dd, J=8.31, 1.51 Hz, 1 H), 7.85 (d, J=8.81 Hz, 1 H), 8.23 (d, J=1.26 Hz, 1 H), 8.75 (s, 1 H).

中間体 51

THF(5 mL)およびMeOH(5 mL)中のエステル(1.28 g, 2.4 mmol)溶液に、NaOH(1N, 12 mL, 12 mmol)を添加した。室温で3時間撹拌した後、該混合液をEtOAcで希釈し、冷1N HCl、食塩水で洗浄し、乾燥させ(MgSO₄)、減圧で溶媒を除去して、該酸をベージュ色の固形物として得た(1.20 g, 96％)。LC-MS 保持時間: 3.46; MS m/z 523 (M+H). 該酸は相互変換回転異性体として存在することが認められた(〜1/1) ¹H NMR (400 MHz, クロロホルム-D)。

中間体 52

アミンカップリングの代表的な一般的方法: DMC(1.5 mL)中の酸(0.060g, 0.11 mmol)およびジアミンビス塩酸塩を含む第二級/第三級アミン(0.034g, 0.17 mmol)の混合液に、Et₃N(0.096 mL, 0.69 mmol)およびHBTU(0.065g, 0.17 mmol)を添加した。該混合液を室温で0.5時間撹拌し、MeOHで希釈し、溶媒を除去した。該残渣をメタノールに溶解し、濾過し、プレパラティブHPLCにより精製してTFA塩としてアミド1のTFA塩(0.0378g, 82％)を得て、LC-MSおよび¹H NMRによりキャラクタライズした。

中間体 53

該生成物を酸(0.47g, 44％)から製造した。 LC-MS 保持時間: 3.54; MS m/z 551 (M+H).

中間体 54

該生成物を製造した(0.43 g, 94％)。 LC-MS 保持時間: 3.49; MS m/z 537 (M+H).

中間体 55

該生成物を酸から製造した(0.96g, 59％)。LC-MS 保持時間: 3.58; MS m/z 578 (M+H). 化合物は、相互変換回転異性体として存在することが認められた(3/4)。主要な異性体: ¹H NMR (400 MHz, クロロホルム-D) δ ppm 1.16 - 1.59 (m, 4 H), 1.72 (dd, J=9.44, 4.15 Hz, 3 H), 1.88 - 2.12 (m, 4 H), 2.24 - 2.36 (m, 2 H), 2.75 - 2.97 (m, 2 H), 3.44 (d, J=14.86 Hz, 1 H), 3.56 (s, 3 H), 3.89 (s, 3 H), 4.09 (d, 1 H), 4.24 - 4.37 (m, 4 H), 5.41 (d, J=14.86 Hz, 1 H), 6.92 - 6.96 (m, 1 H), 7.13 (d, J=2.01 Hz, 1 H), 7.24 - 7.30 (m, 1 H), 7.39 (dd, J=8.31, 1.51 Hz, 1 H), 7.84 - 7.88 (m, 1 H), 8.24 (d, J=1.51 Hz, 1 H).

中間体 56

該生成物を製造した(0.93 g, 100％)。LC-MS 保持時間: 3.51; MS m/z 564 (M+H). 化合物は、相互変換回転異性体として存在することが認められた(〜3/4)。主要な異性体: ¹H NMR (400 MHz) ppm 0.34 - 0.42 (m, 1 H), 1.15 - 2.10 (m, 11 H), 2.22 - 2.38 (m, 2 H), 2.65 - 2.78 (m, 1 H), 2.84 - 2.94 (m, J=3.02 Hz, 1 H), 3.84 (s, 3 H), 4.03 (d, J=15.11 Hz, 1 H), 4.21 - 4.43 (m, 4 H), 5.34 (d, J=14.86 Hz, 1 H), 6.87 (dd, J=8.56, 2.77 Hz, 1 H), 6.98 (d, J=2.52 Hz, 1 H), 7.21 (d, J=8.31 Hz, 1 H), 7.69 - 7.75 (m, 1 H), 7.86 - 7.90 (m, 1 H), 8.13 (s, 1 H).

中間体 57

該生成物を酸から製造した(0.109 g, 67％)。LC-MS 保持時間: 3.60; MS m/z 580 (M+H). 化合物は相互変換回転異性体として存在することが認められた(〜5/4)。主要な異性体: ¹H NMR (400 MHz) ppm 1.16 - 2.09 (m, 14 H), 2.73 - 2.93 (m, 2 H), 3.07 (s, 3 H), 3.31 - 3.52 (m, 3 H), 3.76 (s, 3 H), 3.88 (s, 3 H), 4.05 - 4.10 (m, 1 H), 5.40 (d, J=15.11 Hz, 1 H), 6.88 - 6.93 (m, 1 H), 7.13 (d, J=2.27 Hz, 1 H), 7.22 - 7.29 (m, 1 H), 7.33 - 7.42 (m, 1 H), 7.82 - 7.86 (m, 1 H), 8.19 (d, J=1.51 Hz, 1 H)

中間体 58

該生成物を製造した(0.108 g, 100％)。LC-MS 保持時間: 3.55; MS m/z 566 (M+H).

中間体 59

該生成物を酸から製造した(0.127 g, 67％)。 LC-MS 保持時間: 3.64; MS m/z 594 (M+H). 化合物は相互変換回転異性体として存在することが認められた: ¹H NMR (400 MHz) ppm 1.11 - 2.13 (m, 18 H), 2.64 (dd, J=10.07, 6.80 Hz, 1 H), 2.84 - 2.96 (m, 1 H), 3.34 - 3.67 (m, 4 H), 3.75 (s, 3 H), 3.88 (s, 3 H), 4.03 - 4.10 (m, 1 H), 5.40 (d, J=15.36 Hz, 1 H), 6.90 - 6.95 (m, 1 H), 7.13 (d, J=2.01 Hz, 1 H), 7.21 - 7.29 (m, 1 H), 7.33 - 7.39 (m, 1 H), 7.83 (d, J=8.06 Hz, 1 H), 8.20 (d, J=1.26 Hz, 1 H)。

中間体 60

該生成物を製造した(0.126 g, 100％)。LC-MS 保持時間: 3.57; MS m/z 580 (M+H).

実施例1

N-(アミノスルホニル)-1a-((5-ベンジルヘキサヒドロピロロ[3,4-c]ピロール-2(1H)-イル)カルボニル)-8-シクロヘキシル-11-メトキシ-1,1a,2,12b-テトラヒドロシクロプロパ[d]インドロ[2,1-a][2]ベンゾアゼピン-5-カルボキサミド
撹拌した、DMF(4 mL)中の5-((アミノスルホニル)カルバモイル)-8-シクロヘキシル-11-メトキシ-1,12b-ジヒドロシクロプロパ[d]インドロ[2,1-a][2]ベンゾアゼピン-1a(2H)-カルボン酸(200 mg, 0.38 mmol)、2-ベンジルオクタヒドロピロロ[3,4-c]ピロール(100 mg, 0.50 mmol)の溶液に、HATU(190 mg, 0.5 mmol)およびトリエチルアミン(0.21 mL)を添加した。該反応混合液を室温で1時間撹拌し、H₂O(15 mL)および1M HCl(水溶液)(1.6 mL)で希釈し、該沈殿物を濾過により回収した。該固形物をMeOH/DMFに溶解し、濾過してプレパラティブHPLC(10mM NH₄OAcバッファー含有H₂O/CH₃CN)により精製し、N-(アミノスルホニル)-1a-((5-ベンジルヘキサヒドロピロロ[3,4-c]ピロール-2(1H)-イル)カルボニル)-8-シクロヘキシル-11-メトキシ-1,1a,2,12b-テトラヒドロシクロプロパ[d]インドロ[2,1-a][2]ベンゾアゼピン-5-カルボキサミド(196 mg, 0.28 mmol, 72％)を白色の固形物として得た。回転異性体またはアトロプ異性体の〜1:3 混合物として存在。¹HNMR (300 MHz, CD₃OD) δ 0.12 - 0.21 (m, 0.25H), 1.03 - 2.21 (m, 13.75H), 2.41 - 3.15 (m, 9H), 3.25 - 3.31 (m, 1H), 3.61 (d, J = 15.0 Hz, 0.75H), 3.55 - 3.72 (m, 2H), 3.88 (s, 0.75H), 3.90 (s, 2.25H), 4.12 (d, J = 15.0 Hz, 0.25H), 4.79 (d, J = 15.0 Hz, 0.25H), 5.13 (d, J = 15.0 Hz, 0.75H), 6.98 (dd, J = 8.4, 2.6 Hz, 0.25H), 7.02 (dd, J = 8.8, 2.6 Hz, 0.75H), 7.20 (d, J = 2.6 Hz, 0.75H), 7.30 (d, J = 8.4 Hz, 0.25H), 7.32 (d, J = 8.8 Hz, 0.75H), 7.34 - 7.44 (m, 5.25H), 7.63 (d, J = 8.4 Hz, 0.75H), 7.65 (d, J = 8.4 Hz, 0.25H), 7.86 (d, J = 8.4 Hz, 0.75H), 7.87 (d, J = 8.4 Hz, 0.25H), 7.99 (s, 0.75H), 8.11 (s, 0.25H). LCMS: m/e 708 (M+H)⁺, 保持時間 2.97分, カラムB, 4分グラジエント.

実施例2

N-(アミノスルホニル)-8-シクロヘキシル-1a-(ヘキサヒドロピロロ[3,4-c]ピロール-2(1H)-イルカルボニル)-11-メトキシ-1,1a,2,12b-テトラヒドロシクロプロパ[d]インドロ[2,1-a][2]ベンゾアゼピン-5-カルボキサミド
10％ Pd/C(130 mg, 0.12 mmol)を、N-(アミノスルホニル)-1a-((5-ベンジルヘキサヒドロピロロ[3,4-c]ピロール-2(1H)-イル)カルボニル)-8-シクロヘキシル-11-メトキシ-1,1a,2,12b-テトラヒドロシクロプロパ[d]インドロ[2,1-a][2]ベンゾアゼピン-5-カルボキサミド(175 mg, 0.25 mmol)／MeOH/CH₂Cl₂(4:1, 50 mL)溶液に添加した。該反応溶液を、窒素(3X)、次いで水素(3X)で減圧フラッシュし、パール・シェーカー（Parr shaker）で50 psiの水素下において7時間、振盪させた。該溶液を、セライトを通して濾過し、濃縮してN-(アミノスルホニル)-8-シクロヘキシル-1a-(ヘキサヒドロピロロ[3,4-c]ピロール-2(1H)-イルカルボニル)-11-メトキシ-1,1a,2,12b-テトラヒドロシクロプロパ[d]インドロ[2,1-a][2]ベンゾアゼピン-5-カルボキサミド(125 mg, 0.20 mmol, 80％)を白色の固形物として得て、それをさらなる精製は行わずに用いた。回転異性体またはアトロプ異性体の〜2:3 混合物として存在。 ¹HNMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ -0.02 - 0.05 (m, 0.4H), 0.79 - 2.29 (m, 9.6H), 2.45 - 3.77 (m, 12H), 3.85 (s, 1.8H), 3.87 (s, 1.8H), 3.98 - 4.18 (m, 3H), 4.91 (d, J = 15.0 Hz, 0.4H), 5.18 (d, J = 15.0 Hz, 0.6H), 7.02 (dd, J = 8.4, 2.6 Hz, 0.4H), 7.05 (dd, J = 8.8, 2.6 Hz, 0.6H), 7.13 (d, J = 2.6 Hz, 0.6H), 7.23 (d, J = 2.6 Hz, 0.4H), 7.28 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.60 - 7.70 (m, 1H), 7.79 - 7.89 (m, 1H) 8.16 (s, 0.6H), 8.33 (s, 0.4H). LCMS: m/e 616 (M-H)^-, 保持時間 2.06分, カラムA, 4分グラジエント.

実施例3

1a-(((4aS,7aS)-6-ベンジルオクタヒドロ-1H-ピロロ[3,4-b]ピリジン-1-イル)カルボニル)-8-シクロヘキシル-N-(シクロプロピルスルホニル)-11-メトキシ-1,1a,2,12b-テトラヒドロシクロプロパ[d]インドロ[2,1-a][2]ベンゾアゼピン-5-カルボキサミド
撹拌した、DMF(0.5 mL)の8-シクロヘキシル-5-((シクロプロピルスルホニル)カルバモイル)-11-メトキシ-1,12b-ジヒドロシクロプロパ[d]インドロ[2,1-a][2]ベンゾアゼピン-1a(2H)-カルボン酸(32 mg, 0.061 mmol)、(4aS,7aS)-6-エチルオクタヒドロ-1H-ピロロ[3,4-b]ピリジン(30 mg, 0.10 mmol)およびトリエチルアミン(0.05 mL)の溶液に、HATU(30 mg, 0.08 mmol)を添加した。該反応混合液を室温で2時間撹拌し、MeOH(1 mL)で希釈し、濾過し、プレパラティブHPLC(10mM NH₄OAcバッファー含有H₂O/CH₃CN)により精製して1a-(((4aS,7aS)-6-ベンジルオクタヒドロ-1H-ピロロ[3,4-b]ピリジン-1-イル)カルボニル)-8-シクロヘキシル-N-(シクロプロピルスルホニル)-11-メトキシ-1,1a,2,12b-テトラヒドロシクロプロパ[d]インドロ[2,1-a][2]ベンゾアゼピン-5-カルボキサミド(29 mg, 0.04 mmol, 64％)を淡黄色の固形物として得た。ジアステレオマーの複合混合物。¹HNMR (300 MHz, CD₃OD) δ 0.93 - 2.69 (m, 23H), 2.88 - 3.05 (m, 2H), 3.07 - 3.25 (m, 2H), 3.29 - 3.68 (m, 3H), 3.87 - 3.92 (m, 3H), 4.09 - 4.53 (m, 3H), 4.69 - 4.84 (m, 1H), 5.03 - 5.15 (m, 1H), 7.15 - 7.20 (m, 1H), 7.27 - 7.36 (m, 1H), 7.38 - 7.53 (m, 5H), 7.65 - 7.90 (m, 2H), 8.03 - 8.16 (m, 1H). LCMS: m/e 747 (M+H)⁺, 保持時間 3.25分, カラムB, 4分グラジエント.

実施例4

rac-N-(アミノスルホニル)-1a-(((4aR,7aR)-6-ベンジルオクタヒドロ-1H-ピロロ[3,4-b]ピリジン-1-イル)カルボニル)-8-シクロヘキシル-11-メトキシ-1,1a,2,12b-テトラヒドロシクロプロパ[d]インドロ[2,1-a][2]ベンゾアゼピン-5-カルボキサミド
撹拌した、DMF(0.5 mL)中の5-((アミノスルホニル)カルバモイル)-8-シクロヘキシル-11-メトキシ-1,12b-ジヒドロシクロプロパ[d]インドロ[2,1-a][2]ベンゾアゼピン-1a(2H)-カルボン酸(32 mg, 0.058 mmol)、(4aS,7aS)-6-エチルオクタヒドロ-1H-ピロロ[3,4-b]ピリジン(30 mg, 0.10 mmol)およびトリエチルアミン(0.05 mL)の溶液に、HATU(30 mg, 0.08 mmol)を添加した。該反応混合液を室温で2時間撹拌し、MeOH(1 mL)で希釈し、濾過してプレパラティブHPLC(10mM NH₄OAcバッファー含有H₂O/CH₃CN)により精製してrac-N-(アミノスルホニル)-1a-(((4aR,7aR)-6-ベンジルオクタヒドロ-1H-ピロロ[3,4-b]ピリジン-1-イル)カルボニル)-8-シクロヘキシル-11-メトキシ-1,1a,2,12b-テトラヒドロシクロプロパ[d]インドロ[2,1-a][2]ベンゾアゼピン-5-カルボキサミド(20 mg, 0.03 mmol, 48％)を淡黄色の固形物として得た。ジアステレオマーの複合混合物。¹HNMR (300 MHz, CD₃OD) δ 1.16 - 3.69 (m, 25H), 3.86 - 3.94 (m, 3H), 4.05 - 5.09 (m, 5H), 6.97 - 7.07 (m, 1H), 7.13 - 7.21 (m, 1H), 7.26 - 7.36 (m, 5H), 7.62 - 7.73 (m, 1H), 7.77 - 7.90 (m, 1H), 7.97 - 8.10 (m, 1H). LCMS: m/e 722 (M+H)⁺, 保持時間 3.06分, カラムB, 4分グラジエント.

実施例5

N-(アミノスルホニル)-8-シクロヘキシル-1a-((5-(シクロプロピルカルボニル)ヘキサヒドロピロロ[3,4-c]ピロール-2(1H)-イル)カルボニル)-11-メトキシ-1,1a,2,12b-テトラヒドロシクロプロパ[d]インドロ[2,1-a][2]ベンゾアゼピン-5-カルボキサミド
撹拌した、DMF(0.5 mL)中のN-(アミノスルホニル)-8-シクロヘキシル-1a-(ヘキサヒドロピロロ[3,4-c]ピロール-2(1H)-イルカルボニル)-11-メトキシ-1,1a,2,12b-テトラヒドロシクロプロパ[d]インドロ[2,1-a][2]ベンゾアゼピン-5-カルボキサミド(28 mg, 0.045 mmol)、シクロプロパンカルボン酸(30 mg, 0.34 mmol)およびトリエチルアミン(0.05 mL)の溶液に、HATU(30 mg, 0.08 mmol)を添加した。該反応混合液を室温で1時間撹拌し、MeOH(1 mL)で希釈して濾過し、プレパラティブHPLC(10mM NH₄OAcバッファー含有H₂O/CH₃CN)により精製してN-(アミノスルホニル)-8-シクロヘキシル-1a-((5-(シクロプロピルカルボニル)ヘキサヒドロピロロ[3,4-c]ピロール-2(1H)-イル)カルボニル)-11-メトキシ-1,1a,2,12b-テトラヒドロシクロプロパ[d]インドロ[2,1-a][2]ベンゾアゼピン-5-カルボキサミド(20 mg, 0.03 mmol, 65％)を白色の固形物として得た。回転異性体および/またはアトロプ異性体の複合混合物として存在。¹HNMR (300 MHz, CD₃OD) δ 0.13 - 0.22 (m, 0.15H), 0.75 - 2.28 (m, 15.85H), 2.50 - 3.86 (m, 13.85H), 3.88 - 3.94 (m, 3H), 4.17 - 4.26 (m, 0.15H), 4.83 - 4.92 (m, 0.15H), 5.10 - 5.23 (m, 0.85H), 6.97 - 7.07 (m, 1H), 7.18 - 7.24 (m, 1H), 7.34 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.52 - 7.68 (m, 1H), 7.85 - 7.94 (m, 1H) 7.95 - 8.03 (m, 0.85H), 8.12 - 8.19 (m, 0.15H). LCMS: m/e 684 (M-H)^-, 保持時間 2.30分, カラムA, 4分グラジエント.

実施例6

N-(アミノスルホニル)-8-シクロヘキシル-1a-((5-(ジメチルカルバモイル)ヘキサヒドロピロロ[3,4-c]ピロール-2(1H)-イル)カルボニル)-11-メトキシ-1,1a,2,12b-テトラヒドロシクロプロパ[d]インドロ[2,1-a][2]ベンゾアゼピン-5-カルボキサミド
撹拌した、CH₂Cl₂(1 mL)中のN-(アミノスルホニル)-8-シクロヘキシル-1a-(ヘキサヒドロピロロ[3,4-c]ピロール-2(1H)-イルカルボニル)-11-メトキシ-1,1a,2,12b-テトラヒドロシクロプロパ[d]インドロ[2,1-a][2]ベンゾアゼピン-5-カルボキサミド(29 mg, 0.047 mmol)およびジメチルカルバモイルクロリド(100 mg, 0.80 mmol)の溶液に、トリエチルアミン(0.1 mL)を添加した。該反応混合液を室温で1時間撹拌し、乾固するまで濃縮した。該残渣をMeOH(1.5 mL)に溶解し、濾過してプレパラティブHPLC(10mM NH₄OAcバッファー含有H₂O/CH₃CN)により精製し、N-(アミノスルホニル)-8-シクロヘキシル-1a-((5-(ジメチルカルバモイル)ヘキサヒドロピロロ[3,4-c]ピロール-2(1H)-イル)カルボニル)-11-メトキシ-1,1a,2,12b-テトラヒドロシクロプロパ[d]インドロ[2,1-a][2]ベンゾアゼピン-5-カルボキサミド(24 mg, 0.03 mmol, 74％)を白色の固形物として得た。回転異性体および/またはアトロプ異性体の複合混合物として存在。¹HNMR (300 MHz, CD₃OD) δ 0.16 - 0.23 (m, 0.2H), 1.06 - 3.82 (m, 30.6H), 3.87 - 3.93 (m, 3H), 4.20 (d, J = 15.0 Hz, 0.2H), 4.82 - 4.90 (m, 0.2H), 5.07 - 5.20 (m, 0.8H), 6.95 - 7.06 (m, 1H), 7.16 - 7.26 (m, 1H), 7.29 - 7.36 (m, 1H), 7.58 - 7.70 (m, 1H), 7.84 - 7.93 (m, 1H) 7.95 - 8.06 (m, 0.8H), 8.17 (s, 0.2H). LCMS: m/e 687 (M-H)^-, 保持時間 2.26分, カラムA, 4分グラジエント.

実施例7

8-シクロヘキシル-N-((ジメチルアミノ)スルホニル)-11-メトキシ-1a-(オクタヒドロ-6H-ピロロ[3,4-b]ピリジン-6-イルカルボニル)-1,1a,2,12b-テトラヒドロシクロプロパ[d]インドロ[2,1-a][2]ベンゾアゼピン-5-カルボキサミド
DMF(3 mL)およびTEA(0.2 mL)中の8-シクロヘキシル-5-(((ジメチルアミノ)スルホニル)カルバモイル)-11-メトキシ-1,12b-ジヒドロシクロプロパ[d]インドロ[2,1-a][2]ベンゾアゼピン-1a(2H)-カルボン酸(180 mg, 0.33 mmol)およびオクタヒドロ-1H-ピロロ[3,4-b]ピリジン-1-カルボン酸tert-ブチル(90 mg, 0.40 mmol)の溶液に、固体のHATU(162 mg, 0.43 mmol)を添加した。該反応液を室温で4時間撹拌した後、HCl水溶液(1.0N, 1.4 mL)およびH₂O(5 mL)で撹拌しながら希釈した。該オフホワイト色の沈殿物を濾過により集め、H₂Oで洗浄し、乾燥させてクルードな中間体を黄色の固形物として得た。該クルードな中間体(300 mg)を、CH₂Cl₂(3 mL)とTFA(1 mL)中に溶解し、該反応混合液を室温で2時間撹拌した。揮発性の有機溶媒を減圧下でエバポレートし、該黄色の残渣をプレパラティブHPLC(0.1％TFAバッファー含有H₂O/MeOH)により精製して8-シクロヘキシル-N-((ジメチルアミノ)スルホニル)-11-メトキシ-1a-(オクタヒドロ-6H-ピロロ[3,4-b]ピリジン-6-イルカルボニル)-1,1a,2,12b-テトラヒドロシクロプロパ[d]インドロ[2,1-a][2]ベンゾアゼピン-5-カルボキサミド(205 mg, 0.31 mmol, 94％)を明黄色の固形物として得た。回転異性体またはアトロプ異性体の1:2 混合物として存在。¹H NMR (300 MHz, MeOD) δ ppm 8.04 - 8.28 (m, 0.33H), 7.82 - 8.02 (m, 1.67H), 7.51 - 7.66 (m, 1H), 7.28 - 7.40 (m, 1H), 7.20 (s, 1H), 6.95 - 7.09 (m, 1H), 5.06 - 5.24 (m, 0.67H), 4.87 - 5.02 (m, 0.33H), 3.91 (s, 3H), 3.02 (s, 6H), 2.45 - 4.40 (m, 11H), 1.05 - 2.40 (m, 16.67H), 0.06 - 0.32 (m, 0.33H). LCMS: m/e 660 (M+H)⁺, カラムC, グラジエント時間: 2分, 保持時間 1.91分.

実施例8

8-シクロヘキシル-N-((ジメチルアミノ)スルホニル)-11-メトキシ-1a-((1-mエチルオクタヒドロ-6H-ピロロ[3,4-b]ピリジン-6-イル)カルボニル)-1,1a,2,12b-テトラヒドロシクロプロパ[d]インドロ[2,1-a][2]ベンゾアゼピン-5-カルボキサミド
8-シクロヘキシル-N-((ジメチルアミノ)スルホニル)-11-メトキシ-1a-(オクタヒドロ-6H-ピロロ[3,4-b]ピリジン-6-イルカルボニル)-1,1a,2,12b-テトラヒドロシクロプロパ[d]インドロ[2,1-a][2]ベンゾアゼピン-5-カルボキサミド (50 mg, 0.076 mmol)／MeOH(1 mL)溶液に、ホルムアルデヒド(H₂O中37％, 0.03 mL)を添加し、続いてシアノトリヒドロホウ酸ナトリウム(24 mg, 0.38 mmol)を添加した。該反応混合液を室温で2時間撹拌し、DMFおよびMeOHで希釈してプレパラティブHPLC(0.1％TFAバッファー含有H₂O/MeOH)により精製し、8-シクロヘキシル-N-((ジメチルアミノ)スルホニル)-11-メトキシ-1a-((1-メチルオクタヒドロ-6H-ピロロ[3,4-b]ピリジン-6-イル)カルボニル)-1,1a,2,12b-テトラヒドロシクロプロパ[d]インドロ[2,1-a][2]ベンゾアゼピン-5-カルボキサミド(43 mg, 0.064 mmol, 84％)を明黄色の固形物として得た。¹H NMR (300 MHz, MeOD) δ ppm 8.05 - 8.30 (m, 0.25H), 7.83 - 8.04 (m, 1.75H), 7.53 - 7.66 (m, 1H), 7.29 - 7.39 (m, J = 8.42 Hz, 1H), 7.20 (s, 1H), 6.96 - 7.09 (m, 1H), 5.04 - 5.27 (m, 0.75H), 4.86 - 5.03 (m, 0.25H), 3.91 (s, 3H), 3.03 (s, 6H), 2.47 - 4.32 (m, 13H), 0.96 - 2.43 (m, 16.75H), 0.03 - 0.31 (m, 0.25H). LCMS: m/e 674 (M+H)⁺, カラムC, グラジエント時間: 2分, 保持時間 1.89分.

実施例9

8-シクロヘキシル-N-((ジメチルアミノ)スルホニル)-11-メトキシ-1a-((1-(メチルカルバモイル)オクタヒドロ-6H-ピロロ[3,4-b]ピリジン-6-イル)カルボニル)-1,1a,2,12b-テトラヒドロシクロプロパ[d]インドロ[2,1-a][2]ベンゾアゼピン-5-カルボキサミド
8-シクロヘキシル-N-((ジメチルアミノ)スルホニル)-11-メトキシ-1a-(オクタヒドロ-6H-ピロロ[3,4-b]ピリジン-6-イルカルボニル)-1,1a,2,12b-テトラヒドロシクロプロパ[d]インドロ[2,1-a][2]ベンゾアゼピン-5-カルボキサミド(50 mg, 0.076 mmol)／CH₂Cl₂(1 mL)溶液に、イソシアネートメタン(13 mg, 0.23 mmol)を添加した。該反応混合液を室温で16時間撹拌して乾固するまで濃縮した。該残渣をDMFおよびMeOHに溶解し、プレパラティブHPLC(0.1％TFAバッファー含有H₂O/MeOH)により精製して8-シクロヘキシル-N-((ジメチルアミノ)スルホニル)-11-メトキシ-1a-((1-(メチルカルバモイル)オクタヒドロ-6H-ピロロ[3,4-b]ピリジン-6-イル)カルボニル)-1,1a,2,12b-テトラヒドロシクロプロパ[d]インドロ[2,1-a][2]ベンゾアゼピン-5-カルボキサミド(20 mg, 0.028 mmol, 37％)を黄色の固形物として得た。¹H NMR (300 MHz, MeOD) δ ppm 8.11 - 8.16 (m, 0.2H), 7.85 - 8.00 (m, 1.8H), 7.53 - 7.66 (m, J=8.4, 1.5 Hz, 1H), 7.27 - 7.38 (m, 1H), 7.18 - 7.24 (m, J=2.6 Hz, 1H), 7.06 - 6.96 (m, J=8.4, 2.6 Hz, 1H), 5.20 (d, J=15.0 Hz, 0.8H), 4.75 - 4.92 (m, 0.2H), 4.34 - 4.53 (m, 0.8H), 4.17 (d, J=15.0 Hz, 0.2H), 3.91 (s, 3H), 3.02 (s, 6H), 2.79 - 3.86 (m, 8H), 2.77 (s, 1H), 2.68 (s, 2H), 2.35 - 2.50 (m, 0.5H), 0.98 - 2.33 (m, 16.5H), 0.54 - 0.67 (m, 0.5H), -0.64 - -0.47 (m, 0.5H). LCMS: m/e 717 (M+H)⁺, カラムC, グラジエント時間: 2分, 保持時間 2.15分.

実施例10

1a-((1-アセチルオクタヒドロ-6H-ピロロ[3,4-b]ピリジン-6-イル)カルボニル)-8-シクロヘキシル-N-((ジメチルアミノ)スルホニル)-11-メトキシ-1,1a,2,12b-テトラヒドロシクロプロパ[d]インドロ[2,1-a][2]ベンゾアゼピン-5-カルボキサミド
DMF(1 mL)およびTEA(0.13 mL)中の8-シクロヘキシル-N-((ジメチルアミノ)スルホニル)-11-メトキシ-1a-(オクタヒドロ-6H-ピロロ[3,4-b]ピリジン-6-イルカルボニル)-1,1a,2,12b-テトラヒドロシクロプロパ[d]インドロ[2,1-a][2]ベンゾアゼピン-5-カルボキサミド(40 mg, 0.061 mmol)および氷酢酸(37 mg, 0.62 mmol)の溶液に、HATU(116 mg, 0.31 mmol)を添加した。該反応混合液を室温で16時間撹拌し、DMFおよびMeOHで希釈してプレパラティブHPLC(0.1％TFAバッファー含有H₂O/MeOH)により精製し、２セットの生成物を得た: 黄色の固形物としてラセミ体対A(第１溶出生成物), 1a-((1-アセチルオクタヒドロ-6H-ピロロ[3,4-b]ピリジン-6-イル)カルボニル)-8-シクロヘキシル-N-((ジメチルアミノ)スルホニル)-11-メトキシ-1,1a,2,12b-テトラヒドロシクロプロパ[d]インドロ[2,1-a][2]ベンゾアゼピン-5-カルボキサミド(13 mg, 0.018 mmol, 30％) ¹H NMR (300 MHz, MeOD) δ ppm 7.86 - 8.15 (m, 2H), 7.55 - 7.72 (m, J=8.4, 1.5 Hz, 1H), 7.29 - 7.38 (m, J=8.4, 1H), 7.17 - 7.26 (m, 1H), 6.98 - 7.08 (m, J=8.4 Hz, 1H), 5.09 - 5.22 (m, J=15.4 Hz, 1H), 4.65 - 4.79 (m, 0.6H), 4.22 - 4.36 (m, 0.4H), 3.91 (s, 3H), 3.03 (s, 6H), 2.80 - 4.17 (m, 8H), 1.96 (s, 1.2H), 1.95 (s, 1.8H), 0.95 - 2.27 (m, 17.4H), -0.24 - -0.04 (m, 0.6H). LCMS: m/e 702 (M+H)⁺, カラムC, グラジエント時間: 2分, 保持時間 2.08分. 黄色の固形物としてラセミ体対B (第２溶出生成物), 1a-((1-アセチルオクタヒドロ-6H-ピロロ[3,4-b]ピリジン-6-イル)カルボニル)-8-シクロヘキシル-N-((ジメチルアミノ)スルホニル)-11-メトキシ-1,1a,2,12b-テトラヒドロシクロプロパ[d]インドロ[2,1-a][2]ベンゾアゼピン-5-カルボキサミド(16 mg, 0.023 mmol, 38％). LCMS: m/e 702 (M+H)⁺, カラムC, グラジエント時間: 2分, 保持時間 2.14分。

実施例11

rac-8-シクロヘキシル-N-((ジメチルアミノ)スルホニル)-1a-((3aR,6aS)-ヘキサヒドロピロロ[3,4-c]ピロール-2(1H)-イルカルボニル)-11-メトキシ-1,1a,2,12b-テトラヒドロシクロプロパ[d]インドロ[2,1-a][2]ベンゾアゼピン-5-カルボキサミド
DMF(3 mL)およびTEA(0.2 mL)中の8-シクロヘキシル-5-(((ジメチルアミノ)スルホニル)カルバモイル)-11-メトキシ-1,12b-ジヒドロシクロプロパ[d]インドロ[2,1-a][2]ベンゾアゼピン-1a(2H)-カルボン酸(180 mg, 0.33 mmol)および2-ベンジルオクタヒドロピロロ[3,4-c]ピロール(80 mg, 0.40 mmol)の溶液に、固体のHATU(162 mg, 0.43 mmol)を添加した。該反応混合液を室温で4時間撹拌した後、HCl水溶液(1.0N, 1.4 mL)およびH₂O(5 mL)を撹拌しながら添加した。得られたオフホワイト色の沈殿物を濾過により集め、H₂Oで洗浄し、乾燥させてクルードな中間体を黄色の固形物として得た。このクルードな中間体(296 mg)をMeOH/EtOAc/95％EtOHに溶解し、この溶液に10％Pd-C(触媒量)を添加した。該混合液を、H₂(50 psi)下において室温で1日、激しく振盪させた後、セライトを通して濾過した。該濾過物を濃縮し、プレパラティブHPLC(0.1％TFAバッファー含有H₂O/MeOH)により精製してrac-8-シクロヘキシル-N-((ジメチルアミノ)スルホニル)-1a-((3aR,6aS)-ヘキサヒドロピロロ[3,4-c]ピロール-2(1H)-イルカルボニル)-11-メトキシ-1,1a,2,12b-テトラヒドロシクロプロパ[d]インドロ[2,1-a][2]ベンゾアゼピン-5-カルボキサミド(163 mg, 0.25 mmol, 77％)を明黄色の固形物として得た。回転異性体またはアトロプ異性体の2:7 混合物として存在。¹H NMR (300 MHz, MeOD) δ ppm 8.12 (ブロードのs, 0.22H), 7.99 (ブロードのs, 0.78H), 7.93 (d, J=8.4 Hz, 0.78H), 7.91 (d, J=8.4 Hz, 0.22H), 7.62 (dd, J=8.4, 1.5 Hz, 0.22H), 7.60 (dd, J=8.4, 1.5 Hz, 0.78H), 7.33 (d, J=8.4 Hz, 0.78H), 7.32 (d, J=8.4 Hz, 0.22H), 7.17 - 7.22 (m, 1H), 7.03 (dd, J=8.4, 2.6 Hz, 0.78H), 7.00 (dd, J=8.4, 2.6 Hz, 0.22H), 5.15 (d, J=15.4 Hz, 0.78H), 4.84 -4.90 (m, 0.22H), 4.20 (d, J=15.4 Hz, 0.22H), 3.92 (s, 0.66H) 3.90 (s, 2.34H), 3.62 (d, J=15.4 Hz, 0.78H), 3.03 (s, 6H), 2.51 - 4.03 (m, 12H), 1.06 - 2.21 (m, 11.78H), 0.13 - 0.19 (m, 0.22H). LCMS: m/e 646 (M+H)⁺, カラムC, グラジエント時間: 2分, 保持時間 1.88分.

実施例12

8-シクロヘキシル-N-((ジメチルアミノ)スルホニル)-11-メトキシ-1a-((5-メチルヘキサヒドロピロロ[3,4-c]ピロール-2(1H)-イル)カルボニル)-1,1a,2,12b-テトラヒドロシクロプロパ[d]インドロ[2,1-a][2]ベンゾアゼピン-5-カルボキサミド
MeOH(1 mL)およびホルムアルデヒド(H₂O中37％, 0.03 mL)中のrac-8-シクロヘキシル-N-((ジメチルアミノ)スルホニル)-1a-((3aR,6aS)-ヘキサヒドロピロロ[3,4-c]ピロール-2(1H)-イルカルボニル)-11-メトキシ-1,1a,2,12b-テトラヒドロシクロプロパ[d]インドロ[2,1-a][2]ベンゾアゼピン-5-カルボキサミド(40 mg, 0.062 mmol)溶液に、シアノトリヒドロホウ酸ナトリウム(24 mg, 0.38 mmol)を添加した。該反応混合液を室温で2時間撹拌し、DMFおよびMeOHで希釈し、プレパラティブHPLC(0.1％TFAバッファー含有H₂O/MeOH)により精製して8-シクロヘキシル-N-((ジメチルアミノ)スルホニル)-11-メトキシ-1a-((5-メチルヘキサヒドロピロロ[3,4-c]ピロール-2(1H)-イル)カルボニル)-1,1a,2,12b-テトラヒドロシクロプロパ[d]インドロ[2,1-a][2]ベンゾアゼピン-5-カルボキサミド(34 mg, 0.052 mmol, 83％)を明黄色の固形物として得た。回転異性体またはアトロプ異性体の1:4 混合物として存在。¹H NMR (300 MHz, MeOD) δ ppm 7.85 - 8.20 (m, 2H), 7.61 (ブロードのd, J=8.4 Hz, 1H), 7.27 - 7.38 (m, 1H), 7.13 - 7.23 (m, 1H), 6.95 - 7.08 (m, 1H), 5.18 (d, J=15.0 Hz, 0.8H), 4.93 (d, J=15.0 Hz, 0.2H), 4.21 (d, J=15.4 Hz, 0.2H), 3.92 (s, 0.6H), 3.91 (s, 2.4H), 3.66 (d, J=15.4 Hz, 0.8H), 3.04 (s, 1.2H), 3.03 (s, 4.8H), 2.46 - 4.20 (m, 15H), 1.04 - 2.25 (m, 11.8H), 0.15 - 0.25 (m, 0.2H). LCMS: m/e 660 (M+H)⁺, カラムC, グラジエント時間: 2分, 保持時間 1.86分.

実施例13

8-シクロヘキシル-N-((ジメチルアミノ)スルホニル)-11-メトキシ-1a-((5-(1-ピロリジニルカルボニル)ヘキサヒドロピロロ[3,4-c]ピロール-2(1H)-イル)カルボニル)-1,1a,2,12b-テトラヒドロシクロプロパ[d]インドロ[2,1-a][2]ベンゾアゼピン-5-カルボキサミド
rac-8-シクロヘキシル-N-((ジメチルアミノ)スルホニル)-1a-((3aR,6aS)-ヘキサヒドロピロロ[3,4-c]ピロール-2(1H)-イルカルボニル)-11-メトキシ-1,1a,2,12b-テトラヒドロシクロプロパ[d]インドロ[2,1-a][2]ベンゾアゼピン-5-カルボキサミド(40 mg, 0.062 mmol)／THF(1 mL)溶液に、ピロリジン-1-カルボニルクロリド(0.02 mL)を滴下し、続いてTEA(0.04 mL)を添加した。該反応液を室温で16時間撹拌して、DMFおよびMeOHで希釈し、プレパラティブHPLC(0.1％TFAバッファー含有H₂O/MeOH)により精製して8-シクロヘキシル-N-((ジメチルアミノ)スルホニル)-11-メトキシ-1a-((5-(1-ピロリジニルカルボニル)ヘキサヒドロピロロ[3,4-c]ピロール-2(1H)-イル)カルボニル)-1,1a,2,12b-テトラヒドロシクロプロパ[d]インドロ[2,1-a][2]ベンゾアゼピン-5-カルボキサミド(31 mg, 0.042 mmol, 67％)を黄色の固形物として得た。回転異性体またはアトロプ異性体の1:4 混合物として存在。¹H NMR (300 MHz, MeOD) δ ppm 8.14 (s, 0.2H), 7.84 - 8.03 (m, 1.8H), 7.51 - 7.65 (m, 1H), 7.33 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.20 (d, J=2.6 Hz, 0.8H), 7.19 (d, J=2.6 Hz, 0.2H), 7.03 (dd, J=8.8, 2.6 Hz, 0.8H), 6.99 (dd, J=8.8, 2.6 Hz, 0.2H), 5.13 (d, J=15.4 Hz, 0.8H), 4.80 - 4.91 (m, 0.2H), 4.22 (d, J=15.0 Hz, 0.2H), 4.00 (s, 1.6H), 3.91 (s, 0.6H), 3.90 (s, 2.4H), 3.02 (s, 1.2H), 3.01 (s, 4.8H), 1.70 - 3.83 (m, 25.2H), 1.08 - 1.64 (m, 5.8H), 0.10 - 0.18 (m, 0.2H). LCMS: m/e 743 (M+H)⁺, カラムC, グラジエント時間: 2分, 保持時間 2.19分.

実施例14

rac-8-シクロヘキシル-N-((ジメチルアミノ)スルホニル)-11-メトキシ-1a-((4aR,7aR)-オクタヒドロ-1H-ピロロ[3,4-b]ピリジン-1-イルカルボニル)-1,1a,2,12b-テトラヒドロシクロプロパ[d]インドロ[2,1-a][2]ベンゾアゼピン-5-カルボキサミド
DMF(3 mL)およびTEA(0.2 mL)中の8-シクロヘキシル-5-(((ジメチルアミノ)スルホニル)カルバモイル)-11-メトキシ-1,12b-ジヒドロシクロプロパ[d]インドロ[2,1-a][2]ベンゾアゼピン-1a(2H)-カルボン酸(180 mg, 0.33 mmol)およびrac-(4aS,7aS)-6-ベンジルオクタヒドロ-1H-ピロロ[3,4-b]ピリジン二塩酸塩(114 mg, 0.40 mmol)の溶液に、HATU(162 mg, 0.43 mmol)を添加した。該反応液を室温で2時間撹拌した後、HCl水溶液(1.0N, 1.3 mL)およびH₂O(5 mL)を撹拌しながら添加した。該沈殿物を濾過により集め、H₂Oで洗浄し、乾燥させてクルードな中間体をオレンジ色の固形物として得た。このクルードな中間体(270 mg)をMeOH/EtOAc/95％EtOHに溶解し、この溶液に10％Pd-C(触媒量)を添加した。該混合液を、H₂(50 psi)下において室温で16時間、激しく振盪させた後、セライトを通して濾過した。該濾過物を濃縮し、該残渣をプレパラティブHPLC(0.1％TFAバッファー含有H₂O/MeOH)により精製して、rac-8-シクロヘキシル-N-((ジメチルアミノ)スルホニル)-11-メトキシ-1a-((4aR,7aR)-オクタヒドロ-1H-ピロロ[3,4-b]ピリジン-1-イルカルボニル)-1,1a,2,12b-テトラヒドロシクロプロパ[d]インドロ[2,1-a][2]ベンゾアゼピン-5-カルボキサミド (142 mg, 0.22 mmol, 66％)を明黄色の固形物として得た。回転異性体またはアトロプ異性体の1:4 混合物として存在。¹H NMR (300 MHz, MeOD) δ ppm 7.85 - 8.12 (m, 2H), 7.52 - 7.65 (m, 1H), 7.30 - 7.38 (m, 1H), 7.16 - 7.23 (m, 1H), 6.99 - 7.08 (m, 1H), 3.92 (s, 0.6H), 3.89 - 3.92 (m, 2.4H), 3.04 (s, 2H), 3.03 (s, 4H), 2.40 - 5.18 (m, 12H), 0.98 -2.25 (m, 15.8H), 0.15 - 0.27 (m, 0.2H). LCMS: m/e 660 (M+H)⁺, カラムC, グラジエント時間: 2分, 保持時間 1.92分.

実施例15

rac-8-シクロヘキシル-N-((ジメチルアミノ)スルホニル)-11-メトキシ-1a-(((4aR,7aR)-6-メチルオクタヒドロ-1H-ピロロ[3,4-b]ピリジン-1-イル)カルボニル)-1,1a,2,12b-テトラヒドロシクロプロパ[d]インドロ[2,1-a][2]ベンゾアゼピン-5-カルボキサミド
MeOH(1 mL)中のrac-8-シクロヘキシル-N-((ジメチルアミノ)スルホニル)-11-メトキシ-1a-((4aR,7aR)-オクタヒドロ-1H-ピロロ[3,4-b]ピリジン-1-イルカルボニル)-1,1a,2,12b-テトラヒドロシクロプロパ[d]インドロ[2,1-a][2]ベンゾアゼピン-5-カルボキサミド(40 mg, 0.061 mmol)およびホルムアルデヒド(H₂O中37％, 0.03 mL)の溶液に、シアノトリヒドロホウ酸ナトリウム(24 mg, 0.38 mmol)を添加した。該反応液を室温で2時間撹拌し、DMFおよびMeOHで希釈し、プレパラティブHPLC(0.1％TFAバッファー含有H₂O/MeOH)により精製してrac-8-シクロヘキシル-N-((ジメチルアミノ)スルホニル)-11-メトキシ-1a-(((4aR,7aR)-6-mエチルオクタヒドロ-1H-ピロロ[3,4-b]ピリジン-1-イル)カルボニル)-1,1a,2,12b-テトラヒドロシクロプロパ[d]インドロ[2,1-a][2]ベンゾアゼピン-5-カルボキサミド(36 mg, 0.053 mmol, 88％)を明黄色の固形物として得た。回転異性体またはアトロプ異性体の1:9 混合物として存在。¹H NMR (300 MHz, MeOD) δ ppm 7.84 - 8.12 (m, 2H), 7.51 - 7.65 (m, 1H), 7.29 - 7.40 (m, 1H), 7.16 - 7.23 (m, 1H), 6.99 - 7.09 (m, 1H), 3.89 - 3.93 (m, 3H), 3.02 - 3.06 (m, 6H), 2.23 - 5.33 (m, 15H), 1.01 - 2.22 (m, 15.9H), 0.15 - 0.26 (m, 0.1H). LCMS: m/e 674 (M+H)⁺, カラムC, グラジエント時間: 2分, 保持時間 1.92分.

実施例16

13-シクロヘキシル-N-((ジメチルアミノ)スルホニル)-3-メトキシ-6-((4aS,7aS)-オクタヒドロ-1H-ピロロ[3,4-b]ピリジン-1-イルカルボニル)-7H-インドロ[2,1-a][2]ベンゾアゼピン-10-カルボキサミド
DMF(3 mL)およびTEA(0.2 mL)中の13-シクロヘキシル-10-(((ジメチルアミノ)スルホニル)カルバモイル)-3-メトキシ-7H-インドロ[2,1-a][2]ベンゾアゼピン-6-カルボン酸(178 mg, 0.33 mmol)および(4aS,7aS)-6-ベンジルオクタヒドロ-1H-ピロロ[3,4-b]ピリジン二塩酸塩(114 mg, 0.40 mmol)の溶液に、HATU(162 mg, 0.43 mmol)を添加した。該反応液を室温で2時間撹拌した後、HCl水溶液(1.0N, 1.3 mL)およびH₂O(5 mL)を撹拌しながら添加した。得られた沈殿物を濾過により集め、H₂Oで洗浄し、乾燥させてクルードな中間体をオレンジ色の固形物として得た。このクルードな中間体(260 mg)をMeOH/EtOAc/95％EtOHに溶解し、この溶液に、10％Pd-C(触媒量)を添加した。この混合液をH₂(50 psi)下において室温で16時間激しく振盪させた後、セライトを通して濾過した。該濾過物を濃縮して、該残渣をプレパラティブHPLC(0.1％TFAバッファー含有H₂O/MeOH)により精製し、13-シクロヘキシル-N-((ジメチルアミノ)スルホニル)-3-メトキシ-6-((4aS,7aS)-オクタヒドロ-1H-ピロロ[3,4-b]ピリジン-1-イルカルボニル)-7H-インドロ[2,1-a][2]ベンゾアゼピン-10-カルボキサミド(129 mg, 0.20 mmol, 61％)を黄色の固形物として得た。¹H NMR (300 MHz, MeOD) δ ppm 8.11 (s, 1H), 7.93 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.59 (dd, J=8.4, 1.5 Hz, 1H), 7.58 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.18 (dd, J=8.8, 2.6 Hz, 1H), 7.03 - 7.11 (m, 1H), 6.91 - 7.00 (m, 1H), 4.99 - 5.22 (m, 1H), 4.24 - 4.54 (m, 1H), 3.93 (s, 3H), 3.03 (s, 6H), 2.75 - 4.02 (m, 8H), 1.12 - 2.47 (m, 16H). LCMS: m/e 646 (M+H)⁺, カラムC, グラジエント時間: 2分, 保持時間 1.93分.

実施例17

(+/-) 8-シクロヘキシル-N-(シクロプロピルスルホニル)-1,1a,2,12b-テトラヒドロ-11-メトキシ-1a-( 1-(ヘキサヒドロピロロ[1,2-a]ピラジン(pyrazin)-2(1H)-イル))-8-カルボニル)-シクロプロパ[d]インドロ[2,1-a][2]ベンゾアゼピン-5-カルボキサミド
該生成物のTFA塩を、酸7-1(0.062g, 0.11 mmol)から同様の方法で、1-1(0.063 g, 73％)に記載のものと同様の方法で製造した。LC-MS 保持時間: 3.05; MS m/z 657 (M+H)。該生成物を以下のLC/MSメソッドで分析した: 開始％B: 0; 最終％B: 100; グラジエント時間: 3分; 停止時間: 4分; 流速: 4 ml/分; 波長: 220; 溶媒A: 10％MeOH/90％H₂O/0.1％トリフルオロ酢酸; 溶媒B: 10％H₂O/90％MeOH/0.1％トリフルオロ酢酸; カラム: XBridge 4.6 x 50 mm S5.

記載のない限り、以下の一般的方法が以下の実験方法に適切である。該酸(0.055 mmol, 1当量)を乾燥DMFに溶解し、続いてHATU(0.083 mmol, 1.5当量)およびDIPEA(0.083. 1.5当量)を添加した。該溶液を2分間撹拌し、予め秤量したアミン(0.083 mmol, 1.5当量)に室温で添加した。該混合液を14時間撹拌してプレパラティブHPLCにより精製した。HPLCグラジエントメソッド: メソッドA: カラム: Agilent SB CN4.6x100mm 3.5 μm; 移動相: 水, 10 mM NH₄OH, ACN; メソッドB: カラム: Phenomenex Gemini 4.6x100mm 5 μm C18; 移動相: 水, 10 mM NH₄OH, ACN; メソッドC: カラム: Waters x-Bidge C18 150x4.6mm 5ミクロン; 移動相: 水, 10 mM NH₄OH, ACN; メソッドD: カラム: Waters Xbridge 2.1x50mm 5 μm C18; 移動相: 水, 10 mM NH₄OH, ACN.

5-((8-シクロヘキシル-5-((シクロプロピルスルホニル)カルバモイル)-11-メトキシ-1,12b-ジヒドロシクロプロパ[d]インドロ[2,1-a][2]ベンゾアゼピン-1a(2H)-イル)カルボニル)ヘキサヒドロピロロ[3,4-c]ピロール-2(1H)-カルボン酸tert-ブチル
HATU(270 mg, 0.71 mmol)を、撹拌中のDMF(5 mL)およびTEA(0.3 mL)中の8-シクロヘキシル-5-((シクロプロピルスルホニル)カルバモイル)-11-メトキシ-1,12b-ジヒドロシクロプロパ[d]インドロ[2,1-a][2]ベンゾアゼピン-1a(2H)-カルボン酸(300 mg, 0.55 mmol)およびヘキサヒドロピロロ[3,4-c]ピロール-2(1H)-カルボン酸tert-ブチル(140 mg, 0.66 mmol)の溶液に添加し、該反応液を室温で1時間撹拌した。H₂O(10 mL)を該反応混合液に添加し、得られた白色の沈殿物を濾過により集め、水ですすいで乾燥させてクルードな黄色の固形物を得た(476 mg)。MeOHに溶解したこのクルードな物質の澄明な溶液に、H₂Oを滴下し、得られた白色の固形物を濾過により集め、1:1 MeOH/H₂Oですすぎ、乾燥させて5-((8-シクロヘキシル-5-((シクロプロピルスルホニル)カルバモイル)-11-メトキシ-1,12b-ジヒドロシクロプロパ[d]インドロ[2,1-a][2]ベンゾアゼピン-1a(2H)-イル)カルボニル)ヘキサヒドロピロロ[3,4-c]ピロール-2(1H)-カルボン酸tert-ブチル(212 mg, 0.29 mmol, 52％)を白色の固形物として得た。該化合物はエナンチオマーの混合物として単離され、回転異性体またはアトロプ異性体の1:4 混合物として存在する。¹H NMR (300 MHz, CD₃OD) ppm δ 8.15 - 8.08 (m, 0.2H), 8.00 - 7.82 (m, 1.8H), 7.69 - 7.51 (m, 1H), 7.33 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.23 - 7.16 (m, 1H), 7.07 - 6.97 (m, 1H), 5.11 (d, J = 15.4 Hz, 0.8H), 4.25 - 4.14 (m, 0.2H), 3.92 (s, 0.6H), 3.90 (s, 2.4H), 3.81 - 0.73 (m, 38.8H), 0.17 - 0.06 (m, 0.2H). LCMS : m/e = 743 (M+H)⁺, 保持時間 = 2.24分, (カラム= (2)phenomenex 4.6x50mmC18 10um, 溶媒A = 10％MeOH-90％H₂0-0.1％TFA, 溶媒B = 90％MeOH-10％H₂O-0.1％TFA 開始％B = 0, 最終％B = 100, グラジエント時間 = 2分, ホールド時間 = 1分, 流速= 5 mL/分).

6-((8-シクロヘキシル-5-((シクロプロピルスルホニル)カルバモイル)-11-メトキシ-1,12b-ジヒドロシクロプロパ[d]インドロ[2,1-a][2]ベンゾアゼピン-1a(2H)-イル)カルボニル)オクタヒドロ-1H-ピロロ[3,4-b]ピリジン-1-カルボン酸tert-ブチル
HATU(180 mg, 0.47 mmol)を、撹拌中のDMF(4 mL)およびTEA(0.2 mL)中の8-シクロヘキシル-5-((シクロプロピルスルホニル)カルバモイル)-11-メトキシ-1,12b-ジヒドロシクロプロパ[d]インドロ[2,1-a][2]ベンゾアゼピン-1a(2H)-カルボン酸(200 mg, 0.36 mmol)およびオクタヒドロ-1H-ピロロ[3,4-b]ピリジン-1-カルボン酸tert-ブチル(100 mg, 0.44 mmol)の溶液に添加し、該反応液を室温で1時間撹拌した。H₂O(10 mL)を該混合液に添加して、得られた白色の沈殿物を濾過により集め、水ですすぎ、乾燥させてクルードな黄色の固形物を得た(285 mg)。次いで、このクルードを1:1 MeOH/H₂Oでトリチュレートし、乾燥させて6-((8-シクロヘキシル-5-((シクロプロピルスルホニル)カルバモイル)-11-メトキシ-1,12b-ジヒドロシクロプロパ[d]インドロ[2,1-a][2]ベンゾアゼピン-1a(2H)-イル)カルボニル)オクタヒドロ-1H-ピロロ[3,4-b]ピリジン-1-カルボン酸tert-ブチル(257 mg, 0.34 mmol, 95％)を白色の固形物として得た。該化合物を４つの立体異性体の混合物として単離した。¹H NMR (300 MHz, CD₃OD) δ ppm 8.16 - 7.84 (m, 2H), 7.70 - 7.52 (m, 1H), 7.36 - 7.25 (m, 1H), 7.25 - 7.14 (m, 1H), 7.06 - 6.93 (m, 1H), 5.28 - 5.04 (m, 0.8H), 4.56 - 4.25 (m, 1H), 4.09 - 3.94 (m, 0.2H), 3.91 (s, 3H), 3.83 - 2.70 (m, 7H), 2.43 - 0.54 (m, 32.8H), -0.17 - -0.37 (m, 0.2H). LCMS: m/e = 757 (M+H)⁺, 保持時間 = 2.28分(カラム= (2)phenomenex 4.6x50mm C18 10um, 溶媒A = 10％MeOH-90％H₂0-0.1％TFA, 溶媒B = 90％MeOH-10％H₂O-0.1％TFA, 開始％B = 0, 最終％B = 100, グラジエント時間 = 2分, ホールド時間 = 1分, 流速= 5 mL/分).

8-シクロヘキシル-N-(シクロプロピルスルホニル)-11-メトキシ-1a-(オクタヒドロ-6H-ピロロ[3,4-b]ピリジン-6-イルカルボニル)-1,1a,2,12b-テトラヒドロシクロプロパ[d]インドロ[2,1-a][2]ベンゾアゼピン-5-カルボキサミド
TFA(1.0 mL, 13 mmol)を、撹拌中の6-((8-シクロヘキシル-5-((シクロプロピルスルホニル)カルバモイル)-11-メトキシ-1,12b-ジヒドロシクロプロパ[d]インドロ[2,1-a][2]ベンゾアゼピン-1a(2H)-イル)カルボニル)オクタヒドロ-1H-ピロロ[3,4-b]ピリジン-1-カルボン酸tert-ブチル87(231 mg, 0.305 mmol)／CH₂Cl₂(3 mL)溶液に添加し、該反応液を室温で2時間撹拌した。該反応混合液を減圧下で濃縮して、該残渣をEt₂Oでトリチュレートしてクルードな8-シクロヘキシル-N-(シクロプロピルスルホニル)-11-メトキシ-1a-(オクタヒドロ-6H-ピロロ[3,4-b]ピリジン-6-イルカルボニル)-1,1a,2,12b-テトラヒドロシクロプロパ[d]インドロ[2,1-a][2]ベンゾアゼピン-5-カルボキサミド xTFA(257 mg)を黄色の固形物として得て、それをさらなる精製は行わずに用いた。この粗生成物の一部(16 mg, 6.2％)をプレパラティブHPLC(0.1％TFAバッファー含有H₂O/MeOH)により精製して、生成物8-シクロヘキシル-N-(シクロプロピルスルホニル)-11-メトキシ-1a-(オクタヒドロ-6H-ピロロ[3,4-b]ピリジン-6-イルカルボニル)-1,1a,2,12b-テトラヒドロシクロプロパ[d]インドロ[2,1-a][2]ベンゾアゼピン-5-カルボキサミド(11.7 mg, 0.018 mmol, 95％)を白色の固形物として得た。該化合物を４つ立体異性体の混合物として単離した。¹H NMR (300 MHz, CD₃OD) δ ppm 8.24 (s, 0.1H), 8.12 (s, 0.2H), 8.04 - 7.86 (m, 1.7H), 7.68 - 7.53 (m, 1H), 7.40 - 7.29 (m, 1H), 7.21 (s, 1H), 7.10 - 6.96 (m, 1H), 5.23 - 4.82 (m, 1H), 4.44 - 2.46 (m, 12H), 3.92, 3.91 (s, s, 3H), 2.43 - 1.03 (m, 20.7H), 0.85 - 0.67 (m, 0.1H), 0.33 - 0.11 (m, 0.2H). LCMS: m/e = 657 (M+H)⁺, 保持時間 = 3.38分(カラム= (2)phenomenex 4.6x50mm C18 10um, 溶媒A = 10％MeOH-90％H₂0-0.1％TFA, 溶媒B = 90％MeOH-10％H₂O-0.1％TFA, 開始％B = 0, 最終％B = 100, グラジエント時間 = 4分, ホールド時間 = 1分, 流速= 4 mL/分).

8-シクロヘキシル-N-(シクロプロピルスルホニル)-1a-(ヘキサヒドロピロロ[3,4-c]ピロール-2(1H)-イルカルボニル)-11-メトキシ-1,1a,2,12b-テトラヒドロシクロプロパ[d]インドロ[2,1-a][2]ベンゾアゼピン-5-カルボキサミド
TFA(1.0 mL, 13 mmol)を、撹拌中の5-((8-シクロヘキシル-5-((シクロプロピルスルホニル)カルバモイル)-11-メトキシ-1,12b-ジヒドロシクロプロパ[d]インドロ[2,1-a][2]ベンゾアゼピン-1a(2H)-イル)カルボニル)ヘキサヒドロピロロ[3,4-c]ピロール-2(1H)-カルボン酸tert-ブチル(203 mg, 0.273 mmol)／CH₂Cl₂(3 mL)溶液に添加し、該混合液を室温で2時間撹拌した。該反応混合液を濃縮して、該残渣をEt₂Oでトリチュレートし、クルードな8-シクロヘキシル-N-(シクロプロピルスルホニル)-1a-(ヘキサヒドロピロロ[3,4-c]ピロール-2(1H)-イルカルボニル)-11-メトキシ-1,1a,2,12b-テトラヒドロシクロプロパ[d]インドロ[2,1-a][2]ベンゾアゼピン-5-カルボキサミド xTFA(240 mg, 0.373 mmol)を黄色の固形物として得て、それをさらなる精製は行わずに用いた。該クルードな物質の一部(26 mg, 11％)をプレパラティブHPLC(0.1％TFAバッファー含有H₂O-MeOH)により精製して8-シクロヘキシル-N-(シクロプロピルスルホニル)-1a-(ヘキサヒドロピロロ[3,4-c]ピロール-2(1H)-イルカルボニル)-11-メトキシ-1,1a,2,12b-テトラヒドロシクロプロパ[d]インドロ[2,1-a][2]ベンゾアゼピン-5-カルボキサミド(13.9 mg, 0.022 mmol, 74％)を白色の固形物として得た。該化合物はエナンチオマーの混合物として単離され、回転異性体またはアトロプ異性体の1:4 混合物として存在する。¹H NMR (300 MHz, CD₃OD) δ ppm 8.16 - 8.11 (m, 0.2H), 8.01 (ブロードのs, 0.8H), 7.96 - 7.87 ( m, 1H), 7.65 - 7.55 (m, 1H), 7.37 - 7.28 (m, 1H), 7.22 - 7.16 (m, 1H), 7.07 - 6.97 (m, 1H), 5.16 (d, J = 15.4 Hz, 0.8H), 4.25 - 4.16 (m, 0.2H), 4.01 - 2.47 (m, 14H), 3.92 (s, 0.6H), 3.91 (s, 2.4H), 2.23 - 1.06 (m, 16.8H), 0.22 - 0.10 (m, 0.2H). LCMS: m/e = 643 (M+H)⁺, 保持時間 = 3.30分(カラム= (2)phenomenex 4.6x50mmC18 10um, 溶媒A = 10％MeOH-90％H₂0-0.1％TFA, 溶媒B = 90％MeOH-10％H₂O-0.1％TFA, 開始％B = 0, 最終％B = 100, グラジエント時間 = 4分, ホールド時間 = 1分, 流速= 4 mL/分).

8-シクロヘキシル-N-(シクロプロピルスルホニル)-11-メトキシ-1a-((1-mエチルオクタヒドロ-6H-ピロロ[3,4-b]ピリジン-6-イル)カルボニル)-1,1a,2,12b-テトラヒドロシクロプロパ[d]インドロ[2,1-a][2]ベンゾアゼピン-5-カルボキサミド
シアノ水素化ホウ素ナトリウム(19.13 mg, 0.304 mmol)を、撹拌中のMeOH(1 mL)中の8-シクロヘキシル-N-(シクロプロピルスルホニル)-11-メトキシ-1a-(オクタヒドロ-6H-ピロロ[3,4-b]ピリジン-6-イルカルボニル)-1,1a,2,12b-テトラヒドロシクロプロパ[d]インドロ[2,1-a][2]ベンゾアゼピン-5-カルボキサミド(40 mg, 0.061 mmol)およびホルムアルデヒド(0.025 mL, 0.30 mmol)溶液に添加し、該反応液を室温で2時間撹拌した。該反応混合液をMeOHおよびDMFで希釈し、プレパラティブHPLC(0.1％TFAバッファー含有H₂O-MeOH)により精製して、生成物8-シクロヘキシル-N-(シクロプロピルスルホニル)-11-メトキシ-1a-((1-mエチルオクタヒドロ-6H-ピロロ[3,4-b]ピリジン-6-イル)カルボニル)-1,1a,2,12b-テトラヒドロシクロプロパ[d]インドロ[2,1-a][2]ベンゾアゼピン-5-カルボキサミド(21.8 mg, 0.032 mmol, 53％収率)をオフホワイト色の固形物として得た。該化合物は４つの立体異性体の混合物として単離した。¹H NMR (300 MHz, CD₃OD) δ ppm 8.29 - 8.04 (m, 0.3H), 8.04 - 7.85 (m, 1.7H), 7.66 - 7.54 (m, 1H), 7.38 - 7.27 (m, 1H), 7.20 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.08 - 6.97 (m, 1H), 5.23 -5.07 (m, 0.7H), 4.99 - 4.83 (m, 0.3H), 4.45 - 2.46 (m, 15H), 3.91 (s, 3H), 2.25 - 0.98 (m, 19.7H), 0.31 - 0.05 (m, 0.3H). LCMS: m/e = 671 (M+H)⁺, 保持時間 = 3.37分(カラム= (2)phenomenex 4.6x50mm C18 10um, 溶媒A = 10％MeOH-90％H₂0-0.1％TFA, 溶媒B = 90％MeOH-10％H₂O-0.1％TFA, 開始％B = 0, 最終％B = 100，グラジエント時間 = 4分, ホールド時間 = 1分, 流速= 4 mL/分).

8-シクロヘキシル-N-(シクロプロピルスルホニル)-11-メトキシ-1a-((5-メチルヘキサヒドロピロロ[3,4-c]ピロール-2(1H)-イル)カルボニル)-1,1a,2,12b-テトラヒドロシクロプロパ[d]インドロ[2,1-a][2]ベンゾアゼピン-5-カルボキサミド
シアノ水素化ホウ素ナトリウム(20 mg, 0.31 mmol)を、撹拌中のMeOH(1 mL)中の8-シクロヘキシル-N-(シクロプロピルスルホニル)-1a-(ヘキサヒドロピロロ[3,4-c]ピロール-2(1H)-イルカルボニル)-11-メトキシ-1,1a,2,12b-テトラヒドロシクロプロパ[d]インドロ[2,1-a][2]ベンゾアゼピン-5-カルボキサミド(40 mg, 0.062 mmol)およびホルムアルデヒド(0.023 mL, 0.31 mmol)の溶液に添加し、該反応混合液を室温で2時間撹拌した。該反応液をMeOHおよびDMFで希釈し、プレパラティブHPLC(0.1％TFAバッファー含有H₂O-MeOH)により精製して8-シクロヘキシル-N-(シクロプロピルスルホニル)-11-メトキシ-1a-((5-メチルヘキサヒドロピロロ[3,4-c]ピロール-2(1H)-イル)カルボニル)-1,1a,2,12b-テトラヒドロシクロプロパ[d]インドロ[2,1-a][2]ベンゾアゼピン-5-カルボキサミド(23.9 mg, 0.036 mmol, 59％収率)をオフホワイト色の固形物として得た。該化合物はエナンチオマーの混合物として単離され、回転異性体またはアトロプ異性体の1:4 混合物として存在する。¹H NMR (300 MHz, CD₃OD) δ ppm 8.09 - 8.22 (m, 0.2H), 8.01 (s, 0.8H), 7.87 - 7.99 (m, 1H), 7.62 (d, J = 8.78 Hz, 1H), 7.37 - 7.28 (m, 1H), 7.23 - 7.17 (m, 1H), 7.07 - 6.96 ( m, 1H), 5.15 (d, J = 15.37 Hz, 0.8H), 4.97 - 4.82 (m, 0.2H), 4.24 - 2.44 (m, 17H), 3.92, 3.90 (s, s, 3H), 2.21 - 1.01 (m, 15.8H), 0.23 - 0.12 (m, 0.2H). LCMS : m/e = 657 (M+H)⁺, 保持時間 = 3.31分(カラム= (2)phenomenex 4.6x50mm C18 10um, 溶媒A = 10％MeOH-90％H₂0-0.1％TFA, 溶媒B = 90％MeOH-10％H₂O-0.1％TFA, 開始％B = 0, 最終％B = 100, グラジエント時間 = 4分, ホールド時間 = 1分, 流速= 4 mL/分).

1a-((5-アセチルヘキサヒドロピロロ[3,4-c]ピロール-2(1H)-イル)カルボニル)-8-シクロヘキシル-N-(ジメチルスルファモイル)-11-メトキシ-1,1a,2,12b-テトラヒドロシクロプロパ[d]インドロ[2,1-a][2]ベンゾアゼピン-5-カルボキサミド
HATU(46 mg, 0.12 mmol)を、撹拌中のDMF(1 mL)およびTEA(0.05 mL, 0.4 mmol)中のrac-8-シクロヘキシル-N-((ジメチルアミノ)スルホニル)-1a-((3aR,6aS)-ヘキサヒドロピロロ[3,4-c]ピロール-2(1H)-イルカルボニル)-11-メトキシ-1,1a,2,12b-テトラヒドロシクロプロパ[d]インドロ[2,1-a][2]ベンゾアゼピン-5-カルボキサミド(60 mg, 0.093 mmol)および酢酸(7 μl, 0.1 mmol)溶液に添加し、該反応液を室温で2時間撹拌した。該反応混合液をMeOHで希釈し、プレパラティブHPLC(0.1％TFAバッファー含有H₂O-MeOH)により精製して1a-((5-アセチルヘキサヒドロピロロ[3,4-c]ピロール-2(1H)-イル)カルボニル)-8-シクロヘキシル-N-(ジメチルスルファモイル)-11-メトキシ-1,1a,2,12b-テトラヒドロシクロプロパ[d]インドロ[2,1-a][2]ベンゾアゼピン-5-カルボキサミド(45 mg, 0.065 mmol, 70％収率)を白色の固形物として得た。該化合物はエナンチオマーの混合物として単離され、回転異性体またはアトロプ異性体の〜1:6 混合物として存在する。¹H NMR (300 MHz, CD₃OD) δ ppm 8.10 (s, 0.15H), 8.00 - 7.84 (m, 1.85H), 7.63 - 7.53 (m, 1H), 7.31 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.23 - 7.15 (m, 1H), 7.05 - 6.95 (m, 1H), 5.19 - 5.04 (m, 0.85H), 4.92 - 4.74 (m, 0.15H), 4.29 - 2.46 (m, 12H), 3.91 (s, 0.45H) 3.90 (s, 2.55H), 3.01 (s, 6H), 2.24 - 1.06 (m, 15.85H), 0.18 - -0.05 (m, 0.15H). LCMS: m/e = 688 (M+H)⁺, 保持時間 = 2.05分(カラム= (2)phenomenex 4.6x50mm C18 10um, 溶媒A = 10％MeOH-90％H₂0-0.1％TFA, 溶媒B = 90％MeOH-10％H₂O-0.1％TFA, 開始％B = 0, 最終％B = 100, グラジエント時間 = 2分, ホールド時間 = 1分, 流速= 5 mL/分).

1a-((5-アセチルヘキサヒドロピロロ[3,4-c]ピロール-2(1H)-イル)カルボニル)-8-シクロヘキシル-N-(シクロプロピルスルホニル)-11-メトキシ-1,1a,2,12b-テトラヒドロシクロプロパ[d]インドロ[2,1-a][2]ベンゾアゼピン-5-カルボキサミド
HATU(54mg, 0.14 mmol)を、撹拌中のDMF(1 mL)およびTEA(0.06 mL, 0.4 mmol)中の8-シクロヘキシル-N-(シクロプロピルスルホニル)-1a-(ヘキサヒドロピロロ[3,4-c]ピロール-2(1H)-イルカルボニル)-11-メトキシ-1,1a,2,12b-テトラヒドロシクロプロパ[d]インドロ[2,1-a][2]ベンゾアゼピン-5-カルボキサミド(70 mg, 0.11 mmol)および酢酸(8.0 μl, 0.14 mmol)の溶液に添加し、該反応液を室温で2時間撹拌した。該反応混合液をMeOHで希釈してプレパラティブHPLC(0.1％TFAバッファー含有H₂O-MeOH)により精製し、生成物1a-((5-アセチルヘキサヒドロピロロ[3,4-c]ピロール-2(1H)-イル)カルボニル)-8-シクロヘキシル-N-(シクロプロピルスルホニル)-11-メトキシ-1,1a,2,12b-テトラヒドロシクロプロパ[d]インドロ[2,1-a][2]ベンゾアゼピン-5-カルボキサミド(49.5 mg, 0.072 mmol, 66％収率)を白色の固形物として得た。該化合物はエナンチオマーの混合物として単離され、回転異性体またはアトロプ異性体の1:6 混合物として存在する。¹H NMR (300 MHz, CD₃OD) δ ppm 8.11 (s, 0.15H), 7.96 (s, 0.85H), 7.94 - 7.84 (m, 1H), 7.64 - 7.54 (m, 1H), 7.35 - 7.21 (m, 1H), 7.23 - 7.17 (m, 1H), 7.07 - 6.96 (m, 1H), 5.11 (dd, J = 15.0, 5.9 Hz, 0.85H), 4.90 - 4.75 (m, 0.15H), 4.25 - 2.42 (m, 12H), 3.91 (s, 0.45H), 3.90 (s, 2.55H), 2.27 - 1.06 (m, 20.85H), 0.18 - 0.07 (m, 0.15H). LCMS: m/e = 685 (M+H)⁺, 保持時間 = 2.05分(カラム= (2)phenomenex 4.6x50mm C18 10um, 溶媒A = 10％MeOH-90％H₂0-0.1％TFA, 溶媒B = 90％MeOH-10％H₂O-0.1％TFA, 開始％B = 0, 最終％B = 100, グラジエント時間 = 2分, ホールド時間 = 1分, 流速= 5 mL/分).

1a-((1-アセチルオクタヒドロ-6H-ピロロ[3,4-b]ピリジン-6-イル)カルボニル)-8-シクロヘキシル-N-(シクロプロピルスルホニル)-11-メトキシ-1,1a,2,12b-テトラヒドロシクロプロパ[d]インドロ[2,1-a][2]ベンゾアゼピン-5-カルボキサミド
HATU(53 mg, 0.14 mmol)を、撹拌中のDMF(1 mL)およびTEA(0.06 mL, 0.4 mmol)中の8-シクロヘキシル-N-(シクロプロピルスルホニル)-11-メトキシ-1a-(オクタヒドロ-6H-ピロロ[3,4-b]ピリジン-6-イルカルボニル)-1,1a,2,12b-テトラヒドロシクロプロパ[d]インドロ[2,1-a][2]ベンゾアゼピン-5-カルボキサミド(70 mg, 0.11 mmol)および酢酸(8 μl, 0.14 mmol)溶液に添加し、該反応液を室温で2時間撹拌した。該反応混合液をMeOHで希釈し、プレパラティブHPLC(0.1％TFAバッファー含有H₂O-MeOH)により精製して、1a-((1-アセチルオクタヒドロ-6H-ピロロ[3,4-b]ピリジン-6-イル)カルボニル)-8-シクロヘキシル-N-(シクロプロピルスルホニル)-11-メトキシ-1,1a,2,12b-テトラヒドロシクロプロパ[d]インドロ[2,1-a][2]ベンゾアゼピン-5-カルボキサミドの第１溶出ラセミジアステレオマー(17.5 mg, 0.025 mmol, 24％収率)を淡黄色の固形物として、第２溶出ラセミジアステレオマー(24.5 mg, 0.035 mmol, 33％収率)を淡黄色の固形物として得た。第２溶出ラセミジアステレオマー: 回転異性体またはアトロプ異性体の〜1:5 混合物として存在。¹H NMR (300 MHz, CD₃OD) δ ppm 8.10 (s, 0.84H), 8.05 - 7.83 (m, 1.16H), 7.73 -7.51 (m, 1H), 7.37 - 7.27 (m, 1H), 7.25 - 7.15 (m, 1H), 7.07 - 3.95 (m, 1H), 5.22 - 5.01 (m, 1H), 4.82 - 4.61 (m, 0.84H), 4.37 - 3.97 (m, 1.16H), 3.92 (s, 0.48H), 3.91 (s, 2.52H), 3.84 - 2.77 (m, 7H), 2.30 - 0.93 (m, 25.16H), 0.25 - -0.26 (m, 0.84H). LCMS: m/e = 699 (M+H)⁺, 保持時間 = 3.72分(カラム: phenomenex 4.6x50mm C18 10um, 溶媒A = 10％MeOH-90％H₂0-0.1％TFA, 溶媒B = 90％MeOH-10％H₂O-0.1％TFA, 波長 = 220, 流速= 4 mL/分, グラジエント時間 = 4分, 開始％B = 0, 最終％B = 100, 停止時間 = 5分). 第２溶出ラセミジアステレオマー: 回転異性体またはアトロプ異性体の〜1:5 混合物として存在。¹H NMR (300 MHz, CD₃OD) δ ppm 8.15 - 8.09 (m, 0.15H), 8.02 - 7.85 (m, 1.85H), 7.67 - 7.53 (m, 1H), 7.37 - 7.26 (m, 1H), 7.24 - 7.16 (m, 1H), 7.07 - 6.95 (m, 1H), 5.19 (d, J = 15.00 Hz, 0.85H), 4.79 - 3.97 (m, 1.15H), 3.91 (s, 3H), 3.86 - 2.52 (m, 9H), 2.46 - -0.67 (m, 25H). LCMS: m/e = 699 (M+H)⁺ , 保持時間 = 3.85分(カラム: phenomenex 4.6x50mm C18 10um, 溶媒A = 10％MeOH-90％H₂0-0.1％TFA, 溶媒B = 90％MeOH-10％H₂O-0.1％TFA, 波長 = 220, 流速= 4 mL/分, グラジエント時間 = 4分, 開始％B = 0, 最終％B = 100, 停止時間 = 5分).

(1aR,12bS)-1a-((1-アセチルオクタヒドロ-6H-ピロロ[3,4-b]ピリジン-6-イル)カルボニル)-8-シクロヘキシル-N-((ジメチルアミノ)スルホニル)-11-メトキシ-1,1a,2,12b-テトラヒドロシクロプロパ[d]インドロ[2,1-a][2]ベンゾアゼピン-5-カルボキサミド
HATU(143 mg, 0.377 mmol)を、撹拌中のDMF(3 mL)およびTEA(0.16 mL, 1.2 mmol)中の(1aR,12bS)-8-シクロヘキシル-N-((ジメチルアミノ)スルホニル)-11-メトキシ-1a-(オクタヒドロ-6H-ピロロ[3,4-b]ピリジン-6-イルカルボニル)-1,1a,2,12b-テトラヒドロシクロプロパ[d]インドロ[2,1-a][2]ベンゾアゼピン-5-カルボキサミド(160 mg, 0.290 mmol)およびオクタヒドロ-1H-ピロロ[3,4-b]ピリジン-1-カルボン酸tert-ブチル(85 mg, 0.377 mmol)溶液に添加し、該反応液を室温で3時間撹拌した。該反応混合液をH₂O(5 mL)およびHCl水溶液(1.0N, 1.2 mL)で希釈し、EtOAc(15 mL)で抽出した。該有機層をHCl水溶液(8 mL)および食塩水(10 mL)で洗浄し、乾燥させ(MgSO₄)、濃縮して黄色の固形物を得た(299 mg)。TFA(1 mL, 12.98 mmol)を、該固形物(220 mg, 74％)／CH₂Cl₂(3 mL)溶液に添加し、該混合液を室温で0.5時間撹拌した。該反応液を減圧下で濃縮して、該残渣をEtOAcに溶解した。 該溶液をNaHCO₃水溶液で処理し、得られた白色の沈殿物を濾過により集め、EtOAc、H₂OおよびCH₂Cl₂ですすぎ、乾燥させてオフホワイト色の固形物を得た(172 mg)。HATU (143 mg, 0.376 mmol)を、撹拌中のDMF(5 mL)およびTEA(0.2 mL, 1.4 mmol)中の該オフホワイト色の固形物(172 mg, 100％)および酢酸(0.03 mL, 0.5 mmol)の懸濁液に添加し、該反応液を室温で2時間撹拌した。該反応混合液をMeOHで希釈し、プレパラティブHPLC(0.1％TFAバッファー含有H₂O-MeOH)により精製して、(1aR,12bS)-1a-((1-アセチルオクタヒドロ-6H-ピロロ[3,4-b]ピリジン-6-イル)カルボニル)-8-シクロヘキシル-N-((ジメチルアミノ)スルホニル)-11-メトキシ-1,1a,2,12b-テトラヒドロシクロプロパ[d]インドロ[2,1-a][2]ベンゾアゼピン-5-カルボキサミドの第１溶出ジアステレオマー(84 mg, 0.120 mmol, 46％収率)を淡黄色の固形物として、第２溶出ジアステレオマーを(84 mg, 0.120 mmol, 46％収率)淡黄色の固形物として得た。各化合物は単一エナンチオマーとして単離された。第１溶出ジアステレオマー(単一エナンチオマー): 回転異性体またはアトロプ異性体の〜1:6 混合物として存在。¹H NMR (300 MHz, CD₃OD) δ ppm 8.10 (s, 0.85H), 8.02 - 7.84 (m, 1.15H), 7.70 - 7.51 (m, 1H), 7.37 - 7.27 (m, 1H), 7.25 - 7.14 (m, 1H), 7.06 - 6.94 (m, 1H), 5.21 - 5.00 (m, 1H), 4.84 - 4.62 (m, 1H), 4.47 - 2.74 (m, 8H), 3.92 (s, 0.45H), 3.90 (s, 2.55H), 3.02 (s, 6H), 2.30 - 0.92 (m, 20.15H), 0.22 - -0.24 (m, 0.85H). LCMS: m/e = 702 (M+H)⁺ 保持時間 = 3.69分(カラム= (2)phenomenex 4.6x50mm C18 10um, 溶媒A = 10％MeOH-90％H₂0-0.1％TFA, 溶媒B = 90％MeOH-10％H₂O-0.1％TFA, 開始％B = 0, 最終％B = 100, グラジエント時間 = 4分, ホールド時間 = 1分, 流速= 4 mL/分). 第２溶出ジアステレオマー(単一エナンチオマー): ¹H NMR (300 MHz, CD₃OD) δ ppm 8.16 - 7.86 (m, 2H), 7.67 - 7.54 (m, 1H), 7.38 - 7.28 (m, 1H), 7.24 - 7.18 (m, 1H), 7.08 - 6.95 (m, 1H), 5.22 (d, J = 15.0 Hz, 1H), 5.00 - 4.68 (m, 1H), 4.56 - 2.58 (m, 8H), 3.91 (s, 3H), 3.03 (s, 6H), 2.39 - -0.70 (m, 21H). LCMS: m/e = 702 (M+H)⁺ 保持時間 = 3.81分(カラム= (2)phenomenex 4.6x50mm C18 10um 溶媒A = 10％MeOH-90％H₂0-0.1％TFA, 溶媒B = 90％MeOH-10％H₂O-0.1％TFA, 開始％B = 0, 最終％B = 100, グラジエント時間 = 4分, ホールド時間 = 1分, 流速= 4 mL/分.

1a-(((4aS,7aS)-6-アセチルオクタヒドロ-1H-ピロロ[3,4-b]ピリジン-1-イル)カルボニル)-8-シクロヘキシル-N-(ジメチルスルファモイル)-11-メトキシ-1,1a,2,12b-テトラヒドロシクロプロパ[d]インドロ[2,1-a][2]ベンゾアゼピン-5-カルボキサミド
HATU(37.5 mg, 0.099 mmol)を、撹拌中のDMF(1 mL)およびTEA(0.05 mL, 0.4 mmol)中のrac-8-シクロヘキシル-N-((ジメチルアミノ)スルホニル)-11-メトキシ-1a-((4aR,7aR)-オクタヒドロ-1H-ピロロ[3,4-b]ピリジン-1-イルカルボニル)-1,1a,2,12b-テトラヒドロシクロプロパ[d]インドロ[2,1-a][2]ベンゾアゼピン-5-カルボキサミド(50 mg, 0.076 mmol)および酢酸(0.01 mL, 0.2 mmol)の溶液に添加し、該反応液を室温で1時間撹拌した。該反応混合液をMeOHで希釈し、プレパラティブHPLC(0.1％TFAバッファー含有H₂O-MeOH)により精製して、生成物1a-(((4aS,7aS)-6-アセチルオクタヒドロ-1H-ピロロ[3,4-b]ピリジン-1-イル)カルボニル)-8-シクロヘキシル-N-(ジメチルスルファモイル)-11-メトキシ-1,1a,2,12b-テトラヒドロシクロプロパ[d]インドロ[2,1-a][2]ベンゾアゼピン-5-カルボキサミド(35 mg, 0.050 mmol, 66％収率)を淡黄色の固形物として得た。該化合物はジアステレオマーの混合物として単離され、回転異性体またはアトロプ異性体の1:3 混合物として存在する。¹H NMR (300 MHz, CD₃OD) δ ppm 8.11 - 8.05 (m, 0.25H), 8.03 - 7.84 (m, 1.75H), 7.66 - 7.52 (m, 1H), 7.36 - 7.27 (m, 1H), 7.22 - 7.13 (m, 1H), 7.06 - 6.96 (m, 1H), 5.14 - 4.61 (m, 2H), 4.20 - 2.45 (m, 16H), 3.91 (s, 0.75H), 3.90 (s, 2.25H), 2.25 - 0.98 (m, 18.75H), 0.27 - 0.13 (m, 0.25H). LCMS: m/e = 702 (M+H)⁺, 保持時間 = 3.88分(カラム= (2)phenomenex 4.6x50mm C18 10um 溶媒A = 10％MeOH-90％H₂0-0.1％TFA, 溶媒B = 90％MeOH-10％H₂O-0.1％TFA, 開始％B = 0, 最終％B = 100, グラジエント時間 = 4分, ホールド時間 = 1分, 流速= 4 mL/分).

8-シクロヘキシル-N-(ジメチルスルファモイル)-11-メトキシ-1a-(オクタヒドロ-2H-ピリド[1,2-a]ピラジン-2-イルカルボニル)-1,1a,2,12b-テトラヒドロシクロプロパ[d]インドロ[2,1-a][2]ベンゾアゼピン-5-カルボキサミド
HATU(36 mg, 0.094 mmol)を、撹拌中のDMF(0.5 mL)およびTEA(0.06 mL, 0.4 mmol)中の酸(40 mg, 0.073 mmol)およびオクタヒドロ-1H-ピリド[1,2-a]ピラジン(20 mg, 0.15 mmol)溶液に添加し、該反応液を室温で1時間撹拌した。該反応混合液をMeOH(〜1 mL)で希釈し、濾過し、プレパラティブHPLC(Xterra Prep MS C18 5u 30 x 100 mm, 溶出A: 10 mM酢酸アンモニウム含有5％アセトニトリル/水, 溶出B: 10 mM酢酸アンモニウム含有95％アセトニトリル/水, 流速: 42 mL/分, 15分にわたる15％溶出Bから100％溶出Bの直線グラジエント)により精製して8-シクロヘキシル-N-(ジメチルスルファモイル)-11-メトキシ-1a-(オクタヒドロ-2H-ピリド[1,2-a]ピラジン-2-イルカルボニル)-1,1a,2,12b-テトラヒドロシクロプロパ[d]インドロ[2,1-a][2]ベンゾアゼピン-5-カルボキサミド(38.5 mg, 0.057 mmol, 79％収率)をオフホワイト色の固形物として得た。該化合物は４つの立体異性体の混合物として単離された。部分的な(芳香族プロトン) ¹HNMR (300 MHz, CDCl₃) δ 6.86 - 7.10 (m, 2H), 7.26 (d, J = 8.8 Hz, 0.6H), 7.27 (d, J = 8.8 Hz, 0.4H), 7.43 - 7.64 (m, 1H), 7.83 (d, J = 8.8 Hz, 0.4H), 7.84 (d, J = 8.4 Hz, 0.6H), 7.96 (ブロードのs, 0.4H), 7.99 (ブロードのs, 0.6H). LC-MS 保持時間: 2.97分; m/z 672 (MH-). LCデータは、Phenomenex-Luna 10μ C18 4.6x50mmカラムを備えた島津LC-10AS液体クロマトグラフにおいて、SPD-10AV UV-Vis検出器を用い、検出器波長220nMで記録した。該溶出条件は、流速 5 mL/分、100％溶媒A/0％溶媒Bから0％溶媒A/100％溶媒Bのグラジエント、グラジエント時間 4分、ホールド時間 1分、および分析時間 5分（ここで、溶媒Aは5％アセトニトリル/95％H₂O/10 mM酢酸アンモニウムであり、溶媒Bは5％H₂O/95％アセトニトリル/10 mM酢酸アンモニウムである）を用いた。MSデータは、エレクトロスプレーモードにおいてLC用Micromass Platformを用いて決定した。

8-シクロヘキシル-11-メトキシ-N-(メチルスルホニル)-1a-(オクタヒドロ-2H-ピリド[1,2-a]ピラジン-2-イルカルボニル)-1,1a,2,12b-テトラヒドロシクロプロパ[d]インドロ[2,1-a][2]ベンゾアゼピン-5-カルボキサミド
HATU(38 mg, 0.10 mmol)を、撹拌中のDMF(0.5 mL)およびTEA(0.06 mL, 0.4 mmol)中の酸(40 mg, 0.077 mmol)およびオクタヒドロ-1H-ピリド[1,2-a]ピラジン(21 mg, 0.15 mmol)の溶液に添加し、該反応液を室温で3時間撹拌した。該反応混合液をMeOH(〜1 mL)で希釈し、濾過してプレパラティブHPLC(Xterra Prep MS C18 5u 30 x 100 mm, 溶出A: 10 mM酢酸アンモニウム含有5％アセトニトリル/水, 溶出B: 10 mM酢酸アンモニウム含有95％アセトニトリル/水, 流速: 42 mL/分, 15分にわたる15％溶出Bから100％溶出Bの直線グラジエント)により精製して、8-シクロヘキシル-11-メトキシ-N-(メチルスルホニル)-1a-(オクタヒドロ-2H-ピリド[1,2-a]ピラジン-2-イルカルボニル)-1,1a,2,12b-テトラヒドロシクロプロパ[d]インドロ[2,1-a][2]ベンゾアゼピン-5-カルボキサミド(36.2 mg, 0.056 mmol, 73％収率)を白色の固形物として得た。該化合物は４つの立体異性体の混合物として単離された。回転異性体またはアトロプ異性体の〜1:3 混合物および、ジアステレオマーの〜1:1 混合物として存在する。部分的¹HNMR (300 MHz, CDCl₃) δ 3.36 (s, 3H), 3.84 (s, 0.75H), 3.84 (s, 2.25H), 6.81 - 7.09 (m, 2H), 7.15 - 7.29 (m, 1H), 7.46 - 7.78 (m, 1.2H), 7.83 (d, J = 8.4 Hz, 0.38H), 7.84 (d, J = 8.4 Hz, 0.38H), 7.97 (ブロードのs , 0.75H), 8.01 (ブロードのs, 0.25H). LC-MS 保持時間: 2.22分; m/z 643 (MH-). LCデータは、Phenomenex-Luna 10μ C18 4.6x50mmカラムを備えた島津LC-10AS液体クロマトグラフにおいて、SPD-10AV UV-Vis検出器を用い、検出器波長220nMで記録した。該溶出条件は、流速 5 mL/分、100％溶媒A/0％溶媒Bから0％溶媒A/100％溶媒Bのグラジエント、グラジエント時間 4分、ホールド時間 1分、および分析時間 5分（ここで、溶媒Aは5％アセトニトリル/95％H₂O/10 mM酢酸アンモニウムであり、溶媒Bは5％H₂O/95％アセトニトリル/10 mM酢酸アンモニウムである）を用いた。MSデータは、エレクトロスプレーモードにおいてLC用Micromass Platformを用いて決定した。

以下の実施例の全ての化合物は、記載のない限り、以下のLCMSメソッドにより分析した: LCMSメソッド1: 開始％B: 0, 最終％B: 100; グラジエント時間: 3分; 停止時間: 4分; 流速: 4 ml/分; 波長: 220; 溶媒A: 10％MeOH/90％H₂O/0.1％トリフルオロ酢酸; 溶媒B: 10％H₂O/90％MeOH/0.1％トリフルオロ酢酸; カラム: XBridge 4.6 x 50 mm S5; LCMSメソッド2: LC-MS 保持時間: 4.163; MS m/z 516 (M+H). 開始％B: 0, 最終％B: 100; グラジエント時間: 3分; 停止時間: 5分; 流速: 4 ml/分; 波長: 220; 溶媒A: 10％MeOH/90％H₂O/0.1％トリフルオロ酢酸; 溶媒B: 10％H₂O/90％MeOH/0.1％トリフルオロ酢酸; カラム: XBridge 4.6 x 50 mm S5.

(+/-)-8-シクロヘキシル-N-メチルスルホニル-1,1a,2,12b-テトラヒドロ-11-メトキシ-1a-((S)-オクタヒドロピロロ[1,2-a]ピラジン-1-カルボニル)シクロプロパ[d]インドロ[2,1-a][2]ベンゾアゼピン-5-カルボキサミド
該生成物をプレパラティブHPLCにより精製し、TFA塩として単離した。LC-MS 保持時間:2.961 ; MS m/z (M+H) 631.

(+/-)-8-シクロヘキシル-N-メチルスルホニル-1,1a,2,12b-テトラヒドロ-11-メトキシ-1a-((R)-オクタヒドロピロロ[1,2-a]ピラジン-1-カルボニル)シクロプロパ[d]インドロ[2,1-a][2]ベンゾアゼピン-5-カルボキサミド
該生成物は酸および(R)-オクタヒドロピロロ[1,2-a]ピラジンから製造し、プレパラティブHPLCにより精製し、TFA塩として単離した。LC-MS 保持時間:2.958 ; MS m/z (M+H) 631.

(+/-)-8-シクロヘキシル-N-(シクロプロピルスルホニル)-1,1a,2,12b-テトラヒドロ-11-メトキシ-1a-((S)-オクタヒドロピロロ[1,2-a]ピラジン-1-カルボニル)シクロプロパ[d]インドロ[2,1-a][2]ベンゾアゼピン-5-カルボキサミド
該生成物を酸および(S)-オクタヒドロピロロ[1,2-a]ピラジンから製造し、プレパラティブHPLCにより精製し、TFA塩として単離した。LC-MS 保持時間: 3.028; MS m/z (M+H) 657.

(+/-)-8-シクロヘキシル-N-(シクロプロピルスルホニル)-1,1a,2,12b-テトラヒドロ-11-メトキシ-1a-((R)-オクタヒドロピロロ[1,2-a]ピラジン-1-カルボニル)シクロプロパ[d]インドロ[2,1-a][2]ベンゾアゼピン-5-カルボキサミド
該生成物を酸および(R)-オクタヒドロピロロ[1,2-a]ピラジンから製造し、プレパラティブHPLCにより精製して、TFA塩として単離した。LC-MS 保持時間: 3.035分; MS m/z (M+H) 657.

(+/-)-8-シクロヘキシル-N-(アゼチジン-1-イルスルホニル)-1,1a,2,12b-テトラヒドロ-11-メトキシ-1a-[(R)-オクタヒドロピロロ[1,2-a]ピラジン-1-カルボニル]シクロプロパ[d]インドロ[2,1-a][2]ベンゾアゼピン-5-カルボキサミド
該生成物を酸および(R)-オクタヒドロピロロ[1,2-a]ピラジンから製造し、プレパラティブHPLCにより精製してTFA塩として単離した。LC-MS 保持時間: 3.048分; MS m/z (M+H) 672. 該生成物は、¹H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 1.13 - 1.64 (m, 7 H) 1.68 - 1.87 (m, 3 H) 1.88 - 2.14 (m, 6 H) 2.28 (d, J=7.30 Hz, 3 H) 2.43 - 2.76 (m, 8 H) 2.84 - 3.03 (m, 1 H) 3.10 - 3.32 (m, 1 H) 3.44 - 3.79 (m, 2 H) 3.89 (s, 3 H) 4.27 (dd, J=14.48, 7.18 Hz, 5 H) 5.02 - 5.21 (m, 0 H) 6.91 - 7.00 (m, 1 H) 7.04 - 7.14 (m, 1 H) 7.26 - 7.32 (m, 1 H) 7.90 (d, J=8.81 Hz, 2 H)により相互変換回転異性体として存在することが認められた。

(+/-)-8-シクロヘキシル-N-(アゼチジン-1-イルスルホニル)-1,1a,2,12b-テトラヒドロ-11-メトキシ-1a-[(S)-オクタヒドロピロロ[1,2-a]ピラジン-1-カルボニル]シクロプロパ[d]インドロ[2,1-a][2]ベンゾアゼピン-5-カルボキサミド
該生成物を酸および(S)-オクタヒドロピロロ[1,2-a]ピラジンから製造し、プレパラティブHPLCにより精製してTFA塩として単離した。LC-MS 保持時間 3.110分; MS m/z (M+H) 672. 該生成物は、¹H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 1.12 - 1.60 (m, 7 H) 1.67 - 1.86 (m, 3 H) 1.87 - 2.13 (m, 5 H) 2.18 - 2.36 (m, 3 H) 2.55 - 2.70 (m, 1 H) 2.84 - 2.99 (m, 2 H) 3.08 - 3.32 (m, 1 H) 3.56 - 3.75 (m, 2 H) 3.89 (s, 3 H) 3.92 - 4.39 (m, 9 H) 4.67 - 4.81 (m, 1 H) 5.01 - 5.26 (m, 1 H) 6.89 - 7.02 (m, 1 H) 7.03 - 7.14 (m, 1 H) 7.28 - 7.37 (m, 1 H) 7.40 - 7.76 (m, 1 H) 7.81 - 8.04 (m, 2 H)により、相互変換回転異性体として存在することが認められた。

(+/-)-8-シクロヘキシル-N--(モルホリノスルホニル)-1,1a,2,12b-テトラヒドロ-11-メトキシ-1a-((S)-オクタヒドロピロロ[1,2-a]ピラジン-1-カルボニル)シクロプロパ[d]インドロ[2,1-a][2]ベンゾアゼピン-5-カルボキサミド
該生成物を酸および(S)-オクタヒドロピロロ[1,2-a]ピラジンから製造し、プレパラティブHPLCにより精製してTFA塩として単離した。LC-MS 保持時間: 3.056分; MS m/z (M+H) 702.

(+/-)-8-シクロヘキシル-N-(モルホリノスルホニル)-1,1a,2,12b-テトラヒドロ-11-メトキシ-1a-[(R)-オクタヒドロピロロ[1,2-a]ピラジン-1-カルボニル]シクロプロパ[d]インドロ[2,1-a][2]ベンゾアゼピン-5-カルボキサミド
該生成物を酸および(R)-オクタヒドロピロロ[1,2-a]ピラジンから製造し、プレパラティブHPLCにより精製してTFA塩として単離した。LCMSメソッド1: LC-MS 保持時間: 3.048; MS m/z (M+H) 702.

8-シクロヘキシル-N-(N,N-ジメチルスルファモイル)-1,1a,2,12b-テトラヒドロ-11-メトキシ-1a-[(S)-オクタヒドロピロロ[1,2-a]ピラジン-1-カルボニル]シクロプロパ[d]インドロ[2,1-a][2]ベンゾアゼピン-5-カルボキサミド
該生成物を酸および(S)-オクタヒドロピロロ[1,2-a]ピラジンから製造し、プレパラティブHPLCにより精製してTFA塩として単離した。LC-MS 保持時間 3.051分; MS m/z (M+H) 660. 該生成物は、¹H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 1.15 - 1.62 (m, 7 H) 1.62 - 1.88 (m, 3 H) 1.86 - 2.33 (m, 8 H) 2.45 - 2.81 (m, 2 H) 2.82 - 2.99 (m, 2 H) 3.02 (s, 6 H) 3.07 - 3.79 (m, 4 H) 3.89 (s, 3 H) 4.01 - 4.93 (m, 2 H) 5.13 (d, J=15.11 Hz, 0 H) 6.96 (dd, J=8.56, 2.52 Hz, 1 H) 7.03 - 7.13 (m, 1 H) 7.26 - 7.32 (m, 1 H) 7.69 (ブロードのs., 1 H) 7.81 - 8.01 (m, 2 H)により、相互変換回転異性体として存在することが認められた。

8-シクロヘキシル-N-(N,N-ジメチルスルファモイル)-1,1a,2,12b-テトラヒドロ-11-メトキシ-1a-[(R)-オクタヒドロピロロ[1,2-a]ピラジン-1-カルボニル]シクロプロパ[d]インドロ[2,1-a][2]ベンゾアゼピン-5-カルボキサミド
該生成物を酸および(R)-オクタヒドロピロロ[1,2-a]ピラジンから製造し、プレパラティブHPLCにより精製してTFA塩として単離した。LC-MS 保持時間: 3.015分; MS m/z (M+H) 660. 該生成物は、¹H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 0.97 - 1.65 (m, 7 H) 1.68 - 1.84 (m, 3 H) 1.86 - 2.34 (m, 8 H) 2.36 - 2.99 (m, 6 H) 3.04 (s, 6 H) 3.18 (dd, 1 H) 3.38 - 3.58 (m, 1 H) 3.69 (d, J=15.11 Hz, 1 H) 3.89 (s, 3 H) 4.00 - 4.19 (m, 0 H) 4.63 - 4.90 (m, 1 H) 5.01 - 5.25 (m, 1 H) 6.97 (dd, J=8.69, 2.64 Hz, 1 H) 7.10 (d, J=2.52 Hz, 1 H) 7.29 (d, J=8.56 Hz, 1 H) 7.57 (ブロードのs., 1 H) 7.90 (dd, J=18.51, 8.44 Hz, 2 H)により、相互変換回転異性体として存在することが認められた。

Claims (15)

1. 式I：
   

   

   I
   ［式中、
   R¹は、CO₂R⁵またはCONR⁶R⁷であり;
   R²は、１つの窒素を介してカルボニルに結合した[4.4.0]、[4.3.0]または[3.3.0]二環式ジアミンであり、そしてそれらは、0-2個のR⁸置換基で置換されており;
   R³は、水素、ハロ、アルキル、アルケニル、ヒドロキシ、ベンジルオキシ、またはアルコキシであり;
   R⁴はシクロアルキルであり;
   R⁵は水素またはアルキルであり;
   R⁶は水素、アルキル、アルキルSO₂、シクロアルキルSO₂、ハロアルキルSO₂、(R⁹)(R¹⁰)NSO₂、または(R¹¹)SO₂であり;
   R⁷は、水素またはアルキルであり;
   R⁸は、水素、アルキル、シクロアルキル、(シクロアルキル)アルキル、アルキルカルボニル、(シクロアルキル)カルボニル、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、(アルキルアミノ)カルボニル、(ジアルキルアミノ)カルボニル、(R¹²)カルボニル、ベンジル、またはベンジルオキシカルボニルであり;
   R⁹は、水素またはアルキルであり;
   R¹⁰は、水素またはアルキルであり;
   R¹¹は、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、N-(アルキル)ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ホモピペリジニル、またはホモモルホリニルであり;および、
   R¹²は、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、N-(アルキル)ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ホモピペリジニル、またはホモモルホリニルである］
   の化合物、または医薬的に許容されるその塩。
2. R¹がCONR⁶R⁷であり;R⁶がアルキルSO₂、シクロアルキルSO₂、ハロアルキルSO₂、(R⁹)(R¹⁰)NSO₂、または(R¹¹)SO₂であり;および、R⁷が水素である、請求項１に記載の化合物。
3. R²が、１つの窒素を介してカルボニルに結合した[4.3.0]または[3.3.0]二環式ジアミンであり、そしてそれらは、0-2個のR⁸置換基で置換されている、請求項１に記載の化合物。
4. R³が水素である、請求項１に記載の化合物。
5. R³がメトキシである、請求項１に記載の化合物。
6. R⁴がシクロヘキシルである、請求項１に記載の化合物。
7. R⁶が(R⁹)(R¹⁰)NSO₂または(R¹¹)SO₂である、請求項１に記載の化合物。
8. 立体化学：
   

   

   である、請求項１に記載の化合物。
9. 立体化学：
   

   

   である、請求項１に記載の化合物。
10. 式：
    

    

    

    
    

    

    

    

    

    

    からなる群から選択される請求項１に記載の化合物、または医薬的に許容されるその塩。
11. 治療上有効な量の請求項１に記載の化合物、または医薬的に許容されるその塩、および医薬的に許容される担体を含む、C型肝炎感染症の治療のための医薬組成物。
12. HCVに対する治療的有用性を有する少なくとも１つのさらなる化合物をさらに含む請求項１１に記載の医薬組成物であって、該化合物がインターフェロン、シクロスポリン、インターロイキン、HCVメタロプロテアーゼインヒビター、HCVセリンプロテアーゼインヒビター、HCVポリメラーゼインヒビター、HCVヘリカーゼインヒビター、HCV NS4Bタンパク質インヒビター、HCVエントリーインヒビター、HCVアセンブリインヒビター、HCVイグレスインヒビター、HCV NS5Aタンパク質インヒビター、HCV NS5Bタンパク質インヒビター、およびHCVレプリコンインヒビターからなる群から選択される、該医薬組成物。
13. 治療上有効な量の請求項１に記載の化合物、または医薬的に許容されるその塩、およびHCVに対する治療的有用性を有する少なくとも１つのさらなる化合物を組み合わせて含む、C型肝炎感染症の治療のための剤。
14. 請求項１に記載の化合物、または医薬的に許容されるその塩より、前、後、またはそれと同時に、該さらなる化合物を投与することを特徴とする、請求項１３に記載の剤。
15. 該さらなる化合物が、インターフェロン、シクロスポリン、インターロイキン、HCVメタロプロテアーゼインヒビター、HCVセリンプロテアーゼインヒビター、HCVポリメラーゼインヒビター、HCVヘリカーゼインヒビター、HCV NS4Bタンパク質インヒビター、HCVエントリーインヒビター、HCVアセンブリインヒビター、HCVイグレスインヒビター、HCV NS5Aタンパク質インヒビター、HCV NS5Bタンパク質インヒビター、およびHCVレプリコンインヒビターからなる群から選択される、請求項１３または１４に記載の剤。