KR20140131359A - 트라이사이클릭 화합물 및 이의 사용 방법 - Google Patents

트라이사이클릭 화합물 및 이의 사용 방법 Download PDF

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조젯 카스타네도
지안웬 펑
크리스티안 에이.지.엔. 몬탈베티
스티븐 스타벤
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에프. 호프만-라 로슈 아게
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Abstract

본 발명은 신규한 하기 화학식 I의 화합물에 관한 것이다:
Figure pct00998

상기 식에서, A1, A2, A3, A4, A5, A6, R2, R4, R5, R6, R7, R8 및 첨자 m 및 n은 각각 본원에 기술된 의미를 갖는다. 화학식 I의 화합물 및 이의 약학 조성물은 NF-kB 신호의 목적하지 않은 활성화 또는 과활성화가 관찰되는 질환 또는 장애의 치료에 유용하다.

Description

트라이사이클릭 화합물 및 이의 사용 방법{TRICYCLIC COMPOUNDS AND METHODS OF USE THEREFOR}
본 발명은, 포유 동물의 치료 및/또는 예방에 유용한 유기 화합물, 특히 암 및 염증성 질환 및 장애를 치료하는데 유용한 NF-kB-유도 키나아제(NIK)의 억제제에 관한 것이다.
NF-kB 유도 키나아제(NIK)는 MAPK 키나아제 14(MAP3K14)로서도 공지되어 있고, 세린/트레오닌 키나아제이고, MAPK 패밀리의 일원이다. 이는 원래 TNF 수용체(TNFR) 연관된 인자 2(TRAF2)의 결합 파트너로서 2개의 하이브리드 스크린에 동정되었다(문헌[Malinin, NL, et al, Nature, 1997, 385:540-4]). NIK의 과발현은 NF-kB의 활성화를 유도하고, NIK 결함 키나아제 활성의 우세한 음성 형태는 TNF 및 IL-1 치료와 반응하는 NF-kB 활성화를 억제할 수 있다. 따라서, NIK는 NF-kB 신호 경로의 중요한 요소로서 동정되었다. 과학적 연구는, 암세포에서 NF-kB 신호 경로를 차단하면 이러한 세포가 증식을 멈추고/멈추거나, 죽고/죽거나 다른 항암 치료의 작용에 보다 민감해지게 할 수 있음을 보여주었다. 추가로, 연구는 NF-kB가 염증과 관련된 많은 유전자의 발현을 조절하고, NF-kB 신호가 많은 염증성 질환, 예컨대 루푸스(전신성 홍반 낭창), 류마티스 관절염, 염증성 장질환, 관절염, 패혈증, 위염, 천식에 만성적으로 활성임을 보여주었다. 따라서, NIK를 억제하여 NF-kB 신호 경로의 목적하지 않은 활성화 또는 과활성화를 억제하고/하거나, 약화시키고/시키거나 감소시킬 수 있는 유기 화합물은 이러한 NF-kB 신호의 목적하지 않은 활성화 또는 과활성화가 관찰되는 질환 및 장애를 치료하기 위한 치료적 이익을 가질 수 있다.
본 발명은 하기 화학식 I의 화합물에 관한 것이다:
Figure pct00001
상기 식에서,
A1, A2, A3 및 A4는 하기로 이루어진 군으로부터 선택되고:
A1, A2, A3는 각각 N이고, A4는 C임;
A1 및 A2는 각각 N이고, A3는 C(RA3)이고, A4는 C임;
A1은 C이고, A2는 N이고, A3는 N(RN3)이고, A4는 C임;
A1은 C이고, A2는 N(RN2)이고, A3은 N이고, A4는 C이고, 이때 RN2는 수소, C1 -3 알킬, C1 -3 할로알킬, C1 -3 알킬-C(=O)- 또는 C1 -3 할로알킬-C(=O)-임;
A1은 C이고, A2 및 A3 중 하나는 N이고 나머지 하나는 S이고, A4는 C임;
A1은 C이고, A2는 S이고, A3는 C(RA3)이고, A4는 C임;
A1은 C이고, A2는 N이고, A3 및 A4는 N임;
A1은 C이고, A2는 N이고, A3는 C(RA3)이고, A4는 N임;
A1은 C이고, A2는 C(RC2)이고, A3는 S이고, A4는 C이고, 이때 RC2는 수소, 할로겐, C1 -3 알킬, C1 -3 할로알킬, C1 -3 알킬-C(=O)- 또는 C1 -3 할로알킬-C(=O)-임;
A1은 C이고, A2 및 A3 및 A4는 각각 N임;
A5 및 A6는 각각 독립적으로 C 또는 N이고;
X는 O 또는 C(R1)2이고;
m은 0 내지 4의 정수이고;
R1, R2 및 RA3 및 RN3는, 각각의 경우, 각각 독립적으로 수소, -F, -Cl, -Br, -I, -(X1)0-1-CN, -(X1)0-1-NO2, -(X1)0-1-SF5, -(X1)0-1-OH, -(X1)0-1-NH2, -(X1)0-1-N(H)(R1a), -(X1)0-1-N(R1b)(R1a), -(X1)0-1-CF3, C1 -6 알킬, C1 -6 할로알킬, C1 -6 헤테로알킬, C1 -6 알콕시, C1 -6 알킬티오, -(X1)0-1-C1 -6 알킬, -(X1)0-1-C3 -10 사이클로알킬, -(X1)0-1-C2 -9 헤테로사이클로알킬, -(X1)0-1-5-10원 헤테로아릴, -(X1)0-1-6-10원 아릴, -C(=O)(X1)1-C3-10 사이클로알킬, -C(=O)(X1)1-C2 -9 헤테로사이클로알킬, =O, -(X1)0-1-C(=Y1)N(H)(R1a), -(X1)0-1-C(=Y1)NH2, -(X1)0-1-C(=Y1)N(R1a)(R1b), -(X1)0-1-C(=Y1)OR1a, -(X1)0-1-C(=Y1)OH, -(X1)0-1-N(H)C(=Y1)(R1a), -(X1)0-1-N(R1b)C(=Y1)(R1a), -(X1)0-1-N(R1b)C(=Y1)(H), -(X1)0-1-N(H)C(=Y1)OR1a, -(X1)0-1-N(R1b)C(=Y1)OR1a, -(X1)0-1-S(O)1-2R1a, -(X1)0-1-N(H)S(O)1-2R1a, -(X1)0-1-N(R1b)S(O)1-2R1a, -(X1)0-1-S(O)0-1N(H)(R1a), -(X1)0-1-S(O)0-1N(R1b)(R1a), -(X1)0-1-S(O)0-1NH2, -(X1)0-1-S(=O)(=NR1b)R1a, -(X1)0-1-C(=Y1)R1a, -(X1)0-1-C(=Y1)H, -(X1)0-1-C(=NOH)R1a, -(X1)0-1-C(=NOR1b)R1a, -(X1)0-1-NHC(=Y1)N(H)(R1a), -(X1)0-1-NHC(=Y1)NH2, -(X1)0-1-NHC(=Y1)N(R1b)(R1a), -(X1)0-1-N(R1a)C(=Y1)N(H)(R1a), -(X1)0-1-N(R1a)C(=Y1)N(R1a)(R1a), -(X1)0-1-N(R1a)C(=Y1)NH2, -(X1)0-1-OC(=Y1)R1a, -(X1)0-1-OC(=Y1)H, -(X1)0-1-OC(=Y1)OR1a, -(X1)0-1-OP(=Y1)(OR1a)(OR1b), -(X1)-SC(=Y1)OR1a 및 -(X1)-SC(=Y1)N(R1a)(R1b)로부터 선택되고, 이때 X1은 C1 -4 알킬렌, C1 -4 할로알킬렌, C1 -4 헤테로알킬렌, C2 -4 알켄일렌, C2 -4 알킨일렌, C1 -4 알킬렌옥시, C3 -7 사이클로알킬렌 및 C2 -6 헤테로사이클로알킬렌, 페닐렌, 5-6원 헤테로아릴렌으로 이루어진 군으로부터 선택되고, R1a 및 R1b는 각각 독립적으로 C1 -6 알킬, C1 -6 할로알킬, C1 -6 헤테로알킬, C3 -7 사이클로알킬, C3 -7 사이클로알킬-C1 -4 알킬, C2 -6 헤테로사이클로알킬, C2 -6 헤테로사이클로알킬-C1 -4 알킬, 5 내지 6원 헤테로아릴, 5 내지 6원 헤테로아릴-C1 -4 알킬, C6 아릴, C6 아릴-C1 -4 알킬 및 벤질로 이루어진 군으로부터 선택되고, 또는 R1a 및 R1b는 동일한 질소 원자에 부착되는 경우, 임의적으로 합쳐져 N, O 및 S로부터 선택된 0 내지 2개의 추가의 헤테로원자를 포함하는 3 내지 7원 헤테로사이클릭 고리를 형성하고; Y1는 O, NR1d 또는 S이고, R1d는 수소 또는 C1 -6 알킬이고; 이때, R1, R2 및 RA3 및 RN3 치환체 중 임의의 것은, 각각의 경우, 각각 독립적으로 -F, -Cl, -Br, -I, -CN, -NO2, -SF5, -OH, -NH2, -N(C1 -6 알킬)2, -NH(C1 -6 알킬), -CF3, =O, C1 -6 알킬, C1 -6 할로알킬, C1 -6 하이드록시알킬, C1-6 헤테로알킬, C1 -6 알콕시, C1 -6 알킬티오, C3 -7 사이클로알킬, C2 -6 헤테로사이클로알킬, -C(=O)N(H)(C1 -6 (할로)알킬), -C(=O)N(C1-6 (할로)알킬)2, -C(=O)NH2, -C(=O)OC1-6 (할로)알킬, -C(=O)OH, -N(H)C(=O)(C1 -6 (할로)알킬), -N(C1 -6 (할로)알킬)C(=O)(C1 -6 (할로)알킬), -N(H)C(=O)OC1 -6 (할로)알킬, -N(C1 -6 (할로)알킬)C(=O)OC1-6 (할로)알킬, -S(O)1-2C1 -6 (할로)알킬, -N(H)S(O)1-2C1 -6 (할로)알킬, -N(C1 -6 (할로)알킬)S(O)1-2C1 -6 (할로)알킬, -S(O)0-1N(H)(C1 -6 (할로)알킬), -S(O)0-1N(C1 -6 (할로)알킬)2, -S(O)0-1NH2, -C(=O)C1-6 (할로)알킬, -C(=O) C3 -7 사이클로알킬, -C(=NOH)C1-6 (할로)알킬, -C(=NOC1 -6 알킬)C1-6 (할로)알킬, -NHC(=O)N(H)(C1 -6 (할로)알킬), -NHC(=O)N(C1-6 (할로)알킬)2, -NHC(=O)NH2, -N(C1 -6 (할로)알킬)C(=O)N(H)(C1 -6 (할로)알킬), -N(C1 -6 (할로)알킬)C(=O)NH2, -OC(=O)C1-6 (할로)알킬, -OC(=O)OC1-6 (할로)알킬, -OP(=O)(OC1 -6 (할로)알킬)2, -SC(=O)OC1-6 (할로)알킬 및 -SC(=O)N(C1-6 (할로)알킬)2로 이루어진 군으로부터 선택된 0 내지 4개의 R1 /2 치환체로 추가로 치환되고, 이때 B 고리에서 동일하거나 상이한 고리 꼭지점에 부착된 임의의 두 R2 치환체, 또는 B 고리에서 상이한 고리 꼭지점에 부착된 R1 및 R2 치환체가 임의적으로 합쳐져서 N, O 및 S로부터 선택된 1 내지 2개의 헤테로원자를 포함하는 3 내지 6-원 카보사이클릭 또는 헤테로사이클릭 고리를 형성하고, 이때 상기 3 내지 6-원 카보사이클릭 또는 헤테로사이클릭 고리는 1 내지 2개의 R1 /2 치환체로 임의적으로 치환되고;
R4 및 R6는 각각 독립적으로, 질소 원자에 부착되는 경우 부재하거나, 수소, C1-3 알킬, C1 -3 할로알킬, C1 -3 알킬-C(=O)- 또는 C1 -3 할로알킬-C(=O)-, C1 -3 알콕시, C1 -3 알킬아미노, C1 -3 다이알킬아미노, C1 -3 알킬티오, NH2, OH, F, Cl, Br, I, CN 및 NO2로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R5는 수소, C1 -3 알킬, C1 -3 할로알킬, C1 -3 알킬-C(=O)- 또는 C1 -3 할로알킬-C(=O)-, C1 -3 알콕시, C1 -3 알킬아미노, C1 -3 다이알킬아미노, C1 -3 알킬티오, NH2, OH, F, Cl, Br, I, CN 및 NO2로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R7은 각각의 경우, 수소, C1 -6 알킬, C1 -6 할로알킬, C3 -10 사이클로알킬, C2 -9 헤테로사이클로알킬, 6-10원 아릴, 5-10원 헤테로아릴, -C(=O)R7a, -C(=O)H, -C(=O)OR7a 또는 -C(=O)NR7aR7b로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고, 이때 R7a 및 R7b는 각각의 경우, 독립적으로 수소, C1 -6 알킬, C2 -6 알켄일, C2 -6 알킨일, C1 -6 헤테로알킬, C3 -10 사이클로알킬, C2-9 헤테로사이클로알킬, -(C1 -6 알킬렌)-(C3 -10 사이클로알킬), -(C1 -6 알킬렌)-(C2 -9 헤테로사이클로알킬), -(C1 -6 알킬렌)-(6-원 아릴) 및 -(C1 -6 알킬렌)-(5-6원 헤테로아릴)로 이루어진 군으로부터 선택되고, 이때 R7a 및 R7b는, 동일한 질소 원자에 부착되는 경우, 임의적으로 합쳐져 N, O 및 S로부터 선택된 0 내지 2개의 추가의 헤테로원자를 추가로 포함하는 C2 -9 헤테로사이클로알킬을 형성하고;
R8은 각각의 경우, 독립적으로 수소, C1 -6 알킬, C1 -6 할로알킬 또는 -CH2-OH로 이루어진 군으로부터 선택되고; 또는 달리 R7 및 R8는 합쳐져서 C3 -10 사이클로알킬, C2 -9 헤테로사이클로알킬을 형성하고, 이때 C3 -10 사이클로알킬 및 C2 -9 헤테로사이클로알킬에 임의적으로 6원 아릴, 5-6원 헤테로아릴 고리 또는 3 내지 6원 헤테로사이클로알킬 고리가 융합되고; 이때 상기 R7 치환체가, 단독으로 또는 R8와 함께, 임의적으로 F, Cl, Br, I, -OH, -NH2, -SH, -CF3, -OCF3, -SF5, -OCH3, C1 -6 알킬, CD3, C1 -6 할로알킬, C1 -6 헤테로알킬, C1 -6 알콕시, C1 -6 알킬티오, C3 -5 사이클로알킬 및 C2 -5 헤테로사이클로알킬, =O, -(X7)0-1-CN, -(X7)0-1-NO2, -(X7)0-1-N3, -(X7)0-1-OH, -(X7)0-1-H, -(X7)0-1-ORR7, -(X7)0-1-N(H)RR7, -(X7)0-1-N(H)2, -(X7)0-1-N(RR7)2, -(X7)0-1-SRR7, -(X7)0-1-SH, -(X7)0-1-C(O)RR7, -(X7)0-1-C(O)H, -(X7)0-1-S(O)2RR7, -(X7)0-1-S(O)RR7, -(X7)0-1-N(H)S(O)2RR7, -(X7)0-1-N(RR7)S(O)2RR7, -(X7)0-1-OC(O)RR7, -(X7)0-1-N(H)C(O)ORR7, -(X7)0-1-N(RR7)C(O)ORR7, -(X7)0-1-C(=O)ORR7, -(X7)0-1-C(=O)OH, -(X7)0-1-C(=O)N(H)RR7, -(X7)0-1-C(=O)N(RR7)RR7, -(X7)0-1-N(H)C(=O)RR7, -(X7)0-1-N(RR7)C(=O)RR7, -(X7)0-1-N(H)C(=O)ORR7 및 -(X7)0-1-N(RR7)C(=O)ORR7로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 5개의 RR7 /8 치환체로 치환되고, 이때 X7은 C1 -6 알킬렌, C2 -6 알켄일렌, C2 -6 알킨일렌, C1-6 헤테로알킬렌, C3 -7 사이클로알킬렌 및 C2 -6 헤테로사이클로알킬렌으로 이루어진 군으로부터 선택되고, RR7은 각각의 경우, 독립적으로 C1 -6 알킬, C1 -6 할로알킬, C1 -6 헤테로알킬, C2 -6 알켄일, C2 -6 알킨일, C3 -7 사이클로알킬 및 C2 -6 헤테로사이클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
첨자 n은 0 내지 1의 정수이다.
하나의 실시양태에서, 및 전술되거나 후속의 임의의 실시양태 내에서, 본 발명은 하기 화학식 I의 화합물을 제공한다:
Figure pct00002
상기 식에서,
A1, A2, A3 및 A4는 하기로 이루어진 군으로부터 선택된다:
A1, A2, A3은 각각 N이고, A4는 C임;
A1 및 A2는 각각 N이고, A3는 C(RA3)이고, A4는 C임;
A1은 C이고, A2는 N이고, A3는 N(RN3)이고, A4는 C임;
A1은 C이고, A2는 N(RN2)이고, A3은 N이고, A4는 C이고, 이때 RN2는 수소, C1 -3 알킬, C1 -3 할로알킬, C1 -3 알킬-C(=O)- 또는 C1 -3 할로알킬-C(=O)-임;
A1은 C이고, A2 및 A3 중 하나는 N이고 나머지 하나는 S이고, A4는 C임;
A1은 C이고, A2는 S이고, A3는 C(RA3)이고, A4는 C임;
A1은 C이고, A2는 N이고, A3 및 A4는 N임;
A1은 C이고, A2는 N이고, A3는 C(RA3)이고, A4는 N임;
A1은 C이고, A2는 C(RC2)이고, A3는 S이고, A4는 C이고, 이때 RC2는 수소, 할로겐, C1 -3 알킬, C1 -3 할로알킬, C1 -3 알킬-C(=O)- 또는 C1 -3 할로알킬-C(=O)-임;
A1은 C이고, A2 및 A3 및 A4는 각각 N임;
A5 및 A6는 각각 독립적으로 C 또는 N이고;
X는 O 또는 C(R1)2이고;
첨자 m은 0 내지 4의 정수이고;
R1, R2 및 RA3 및 RN3는, 각각의 경우, 각각 독립적으로 수소, -F, -Cl, -Br, -I, -(X1)0-1-CN, -(X1)0-1-NO2, -(X1)0-1-SF5, -(X1)0-1-OH, -(X1)0-1-NH2, -(X1)0-1-N(H)(R1a), -(X1)0-1-N(R1b)(R1a), -(X1)0-1-CF3, C1 -6 알킬, C1 -6 할로알킬, C1 -6 헤테로알킬, C1 -6 알콕시, C1 -6 알킬티오, -(X1)0-1-C1 -6 알킬, -(X1)0-1-C3 -10 사이클로알킬, -(X1)0-1-C2 -9 헤테로사이클로알킬, -(X1)0-1-5-10원 헤테로아릴, -(X1)0-1-6-10원 아릴, -C(=O)(X1)1-C3-10 사이클로알킬, -C(=O)(X1)1-C2 -9 헤테로사이클로알킬, =O, -(X1)0-1-C(=Y1)N(H)(R1a), -(X1)0-1-C(=Y1)NH2, -(X1)0-1-C(=Y1)N(R1a)(R1b), -(X1)0-1-C(=Y1)OR1a, -(X1)0-1-C(=Y1)OH, -(X1)0-1-N(H)C(=Y1)(R1a), -(X1)0-1-N(R1b)C(=Y1)(R1a), -(X1)0-1-N(R1b)C(=Y1)(H), -(X1)0-1-N(H)C(=Y1)OR1a, -(X1)0-1-N(R1b)C(=Y1)OR1a, -(X1)0-1-S(O)1-2R1a, -(X1)0-1-N(H)S(O)1-2R1a, -(X1)0-1-N(R1b)S(O)1-2R1a, -(X1)0-1-S(O)0-1N(H)(R1a), -(X1)0-1-S(O)0-1N(R1b)(R1a), -(X1)0-1-S(O)0-1NH2, -(X1)0-1-S(=O)(=NR1b)R1a, -(X1)0-1-C(=Y1)R1a, -(X1)0-1-C(=Y1)H, -(X1)0-1-C(=NOH)R1a, -(X1)0-1-C(=NOR1b)R1a, -(X1)0-1-NHC(=Y1)N(H)(R1a), -(X1)0-1-NHC(=Y1)NH2, -(X1)0-1-NHC(=Y1)N(R1b)(R1a), -(X1)0-1-N(R1a)C(=Y1)N(H)(R1a), -(X1)0-1-N(R1a)C(=Y1)N(R1a)(R1a), -(X1)0-1-N(R1a)C(=Y1)NH2, -(X1)0-1-OC(=Y1)R1a, -(X1)0-1-OC(=Y1)H, -(X1)0-1-OC(=Y1)OR1a, -(X1)0-1-OP(=Y1)(OR1a)(OR1b), -(X1)-SC(=Y1)OR1a 및 -(X1)-SC(=Y1)N(R1a)(R1b)로부터 선택되고, 이때 X1은 C1 -4 알킬렌, C1 -4 할로알킬렌, C1 -4 헤테로알킬렌, C2 -4 알켄일렌, C2 -4 알킨일렌, C1 -4 알킬렌옥시, C3 -7 사이클로알킬렌 및 C2 -6 헤테로사이클로알킬렌, 페닐렌, 5-6원 헤테로아릴렌으로 이루어진 군으로부터 선택되고, R1a 및 R1b는 각각 독립적으로 C1 -6 알킬, C1-6 할로알킬, C1 -6 헤테로알킬, C3 -7 사이클로알킬, C3 -7 사이클로알킬-C1 -4 알킬, C2 -6 헤테로사이클로알킬, C2 -6 헤테로사이클로알킬-C1 -4 알킬, 5-6원 헤테로아릴, 5-6원 헤테로아릴-C1 -4 알킬, C6 아릴, C6 아릴-C1 -4 알킬 및 벤질로 이루어진 군으로부터 선택되고, 또는 R1a 및 R1b는 동일한 질소 원자에 부착되는 경우, 임의적으로 합쳐져 N, O 및 S로부터 선택된 0 내지 2개의 추가의 헤테로원자를 포함하는 3 내지 7원 헤테로사이클릭 고리를 형성하고; Y1는 O, NR1d 또는 S이고, R1d는 수소 또는 C1 -6 알킬이고; 이때, R1, R2 및 RA3 및 RN3 치환체 중 임의의 것은, 각각의 경우, 각각 독립적으로 -F, -Cl, -Br, -I, -CN, -NO2, -SF5, -OH, -NH2, -N(C1 -6 알킬)2, -NH(C1 -6 알킬), -CF3, =O, C1 -6 알킬, C1 -6 할로알킬, C1 -6 하이드록시알킬, C1 -6 헤테로알킬, C1 -6 알콕시, C1 -6 알킬티오, C3 -7 사이클로알킬, C2 -6 헤테로사이클로알킬, -C(=O)N(H)(C1 -6 (할로)알킬), -C(=O)N(C1-6 (할로)알킬)2, -C(=O)NH2, -C(=O)OC1-6 (할로)알킬, -C(=O)OH, -N(H)C(=O)(C1 -6 (할로)알킬), -N(C1 -6 (할로)알킬)C(=O)(C1 -6 (할로)알킬), -N(H)C(=O)OC1-6 (할로)알킬, -N(C1 -6 (할로)알킬)C(=O)OC1 -6 (할로)알킬, -S(O)1-2C1 -6 (할로)알킬, -N(H)S(O)1-2C1 -6 (할로)알킬, -N(C1 -6 (할로)알킬)S(O)1-2C1 -6 (할로)알킬, -S(O)0-1N(H)(C1-6 (할로)알킬), -S(O)0-1N(C1 -6 (할로)알킬)2, -S(O)0-1NH2, -C(=O)C1-6 (할로)알킬, -C(=O) C3 -7 사이클로알킬, -C(=NOH)C1-6 (할로)알킬, -C(=NOC1 -6 알킬)C1-6 (할로)알킬, -NHC(=O)N(H)(C1 -6 (할로)알킬), -NHC(=O)N(C1-6 (할로)알킬)2, -NHC(=O)NH2, -N(C1 -6 (할로)알킬)C(=O)N(H)(C1 -6 (할로)알킬), -N(C1 -6 (할로)알킬)C(=O)NH2, -OC(=O)C1-6 (할로)알킬, -OC(=O)OC1-6 (할로)알킬, -OP(=O)(OC1-6 (할로)알킬)2, -SC(=O)OC1-6 (할로)알킬 및 -SC(=O)N(C1-6 (할로)알킬)2로 이루어진 군으로부터 선택된 0 내지 4개의 R1 /2 치환체로 추가로 치환되고, 이때 B 고리에서 동일하거나 상이한 고리 꼭지점에 부착된 임의의 두 R2 치환체, 또는 B 고리에서 상이한 고리 꼭지점에 부착된 R1 및 R2 치환체가 임의적으로 합쳐져서 N, O 및 S로부터 선택된 1 내지 2개의 헤테로원자를 포함하는 3 내지 6-원 카보사이클릭 또는 헤테로사이클릭 고리를 형성하고, 이때 상기 3 내지 6-원 카보사이클릭 또는 헤테로사이클릭 고리는 1 내지 2개의 R1 /2 치환체로 임의적으로 치환되고;
R4 및 R6는 각각 독립적으로, 질소 원자에 부착되는 경우 부재하거나, 수소, C1-3 알킬, C1 -3 할로알킬, C1 -3 알킬-C(=O)- 또는 C1 -3 할로알킬-C(=O)-, C1 -3 알콕시, C1 -3 알킬아미노, C1 -3 다이알킬아미노, C1 -3 알킬티오, NH2, OH, F, Cl, Br, I, CN 및 NO2로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R7은 각각의 경우, 수소, C1 -6 알킬, C1 -6 할로알킬, C3 -10 사이클로알킬, C2 -9 헤테로사이클로알킬, 6-10원 아릴, 5-10원 헤테로아릴, -C(=O)R7a, -C(=O)H, -C(=O)OR7a 또는 -C(=O)NR7aR7b로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고, 이때 R7a 및 R7b는 각각의 경우, 독립적으로 수소, C1 -6 알킬, C2 -6 알켄일, C2 -6 알킨일, C1 -6 헤테로알킬, C3-10 사이클로알킬, C2 -9 헤테로사이클로알킬, -(C1 -6 알킬렌)-(C3 -10 사이클로알킬), -(C1-6 알킬렌)-(C2 -9 헤테로사이클로알킬), -(C1 -6 알킬렌)-(6-원 아릴) 및 -(C1 -6 알킬렌)-(5-6원 헤테로아릴)로 이루어진 군으로부터 선택되고, 이때 R7a 및 R7b는, 동일한 질소 원자에 부착되는 경우, 임의적으로 합쳐져 N, O 및 S로부터 선택된 0 내지 2개의 추가의 헤테로원자를 추가로 포함하는 C2 -9 헤테로사이클로알킬을 형성하고;
R8은 각각의 경우, 독립적으로 수소, C1 -6 알킬, C1 -6 할로알킬 또는 -CH2-OH로 이루어진 군으로부터 선택되고; 또는 달리 R7 및 R8는 합쳐져서 C3 -10 사이클로알킬, C2-9 헤테로사이클로알킬을 형성하고, 이때 C3 -10 사이클로알킬 및 C2 -9 헤테로사이클로알킬에 임의적으로 6원 아릴, 5-6원 헤테로아릴 고리 또는 3 내지 6원 헤테로사이클로알킬 고리가 융합되고; 이때 상기 R7 치환체가, 단독으로 또는 R8와 함께, 임의적으로 F, Cl, Br, I, -OH, -NH2, -SH, -CF3, -OCF3, -SF5, -OCH3, C1 -6 알킬, CD3, C1 -6 할로알킬, C1 -6 헤테로알킬, C1 -6 알콕시, C1 -6 알킬티오, C3 -5 사이클로알킬 및 C2 -5 헤테로사이클로알킬, =O, -(X7)0-1-CN, -(X7)0-1-NO2, -(X7)0-1-N3, -(X7)0-1-OH, -(X7)0-1-H, -(X7)0-1-ORR7, -(X7)0-1-N(H)RR7, -(X7)0-1-N(H)2, -(X7)0-1-N(RR7)2, -(X7)0-1-SRR7, -(X7)0-1-SH, -(X7)0-1-C(O)RR7, -(X7)0-1-C(O)H, -(X7)0-1-S(O)2RR7, -(X7)0-1-S(O)RR7, -(X7)0-1-N(H)S(O)2RR7, -(X7)0-1-N(RR7)S(O)2RR7, -(X7)0-1-OC(O)RR7, -(X7)0-1-N(H)C(O)ORR7, -(X7)0-1-N(RR7)C(O)ORR7, -(X7)0-1-C(=O)ORR7, -(X7)0-1-C(=O)OH, -(X7)0-1-C(=O)N(H)RR7, -(X7)0-1-C(=O)N(RR7)RR7, -(X7)0-1-N(H)C(=O)RR7, -(X7)0-1-N(RR7)C(=O)RR7, -(X7)0-1-N(H)C(=O)ORR7 및 -(X7)0-1-N(RR7)C(=O)ORR7로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 5개의 RR7 /8 치환체로 치환되고, 이때 X7은 C1 -6 알킬렌, C2-6 알켄일렌, C2 -6 알킨일렌, C1 -6 헤테로알킬렌, C3 -7 사이클로알킬렌 및 C2 -6 헤테로사이클로알킬렌으로 이루어진 군으로부터 선택되고, RR7은 각각의 경우, 독립적으로 C1-6 알킬, C1 -6 할로알킬, C1 -6 헤테로알킬, C2 -6 알켄일, C2 -6 알킨일, C3 -7 사이클로알킬 및 C2 -6 헤테로사이클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
첨자 n은 0 내지 1의 정수이다.
하나의 실시양태에서, 및 전술되거나 후속의 임의의 실시양태 내에서, 본 발명은 하기 화학식 I-A 또는 I-B의 화합물을 제공한다:
Figure pct00003
하나의 실시양태에서, 및 전술되거나 후속의 임의의 실시양태 내에서, 상기 화합물은 하기로 이루어진 군으로부터 선택되는 화학식을 갖는다:
Figure pct00004

Figure pct00005
Figure pct00006
Figure pct00007
하나의 실시양태에서, 및 전술되거나 후속의 임의의 실시양태 내에서, 상기 화합물은 하기로 이루어진 군으로부터 선택되는 화학식을 갖는다:
Figure pct00008
Figure pct00009
Figure pct00010
하나의 실시양태에서, 및 이전 또는 후속의 임의의 실시양태 내에서, 화학식 I 또는 이의 부 화학식의 화합물에서, A1 및 A2는 각각 N이고, A3는 C(RA3)이고, A4는 C이고; m은 0 내지 4이고; 첫번째 R2의 경우, R2는 임의적으로 치환되고, 수소, -F, -Cl, -Br, -I, -(X1)0-1-CN, -(X1)0-1-NO2, -(X1)0-1-SF5, -(X1)0-1-OH, -(X1)0-1-NH2, -(X1)0-1-N(H)(R1a), -(X1)0-1-N(R1b)(R1a), -(X1)0-1-CF3, C1 -6 알킬, C1 -6 할로알킬, C1 -6 헤테로알킬, C1 -6 알콕시, C1 -6 알킬티오, -(X1)0-1-C3 -10 사이클로알킬, -(X1)0-1-C2 -9 헤테로사이클로알킬, -(X1)0-1-5-10원 헤테로아릴, -(X1)0-1-6-10원 아릴, -(X1)0-1-C(=Y1)N(H)(R1a), -(X1)0-1-C(=Y1)NH2, -(X1)0-1-C(=Y1)N(R1a)(R1b), -(X1)0-1-C(=Y1)OR1a, -(X1)0-1-C(=Y1)OH, -(X1)0-1-N(H)C(=Y1)(R1a), -(X1)0-1-N(R1b)C(=Y1)(R1a), -(X1)0-1-N(R1b)C(=Y1)(H), -(X1)0-1-N(H)C(=Y1)OR1a, -(X1)0-1-N(R1b)C(=Y1)OR1a, -(X1)0-1-S(O)1-2R1a, -(X1)0-1-N(H)S(O)1-2R1a, -(X1)0-1-N(R1b)S(O)1-2R1a, -(X1)0-1-S(O)0-1N(H)(R1a), -(X1)0-1-S(O)0-1N(R1b)(R1a), -(X1)0-1-S(O)0-1NH2, -(X1)0-1-S(=O)(=NR1b)R1a, -(X1)0-1-C(=Y1)R1a, -(X1)0-1-C(=Y1)H, -(X1)0-1-C(=NOH)R1a, -(X1)0-1-C(=NOR1b)R1a, -(X1)0-1-NHC(=Y1)N(H)(R1a), -(X1)0-1-NHC(=Y1)NH2, -(X1)0-1-NHC(=Y1)N(R1b)(R1a), -(X1)0-1-N(R1a)C(=Y1)N(H)(R1a), -(X1)0-1-N(R1a)C(=Y1)N(R1a)(R1a), -(X1)0-1-N(R1a)C(=Y1)NH2, -(X1)0-1-OC(=Y1)R1a, -(X1)0-1-OC(=Y1)H, -(X1)0-1-OC(=Y1)OR1a, -(X1)0-1-OP(=Y1)(OR1a)(OR1b), -(X1)-SC(=Y1)OR1a 및 -(X1)-SC(=Y1)N(R1a)(R1b)로 이루어진 군으로부터 선택되고; 추가의 R2의 경우, R2는 임의적으로 치환되고, 수소, -F, -Cl, -Br, -I, -CN, -NO2, -SF5, -OH, -NH2, -N(H)(R1a), -N(R1b)(R1a), -CF3, C1 -6 알킬, C1 -6 할로알킬, C1 -6 헤테로알킬, C1 -6 알콕시 및 C1 -6 알킬티오로 이루어진 군으로부터 선택된다.
하나의 실시양태에서, 및 이전 또는 후속의 임의의 실시양태 내에서, 화학식 I 또는 이의 부 화학식의 화합물에서, m은 1 내지 4이다.
하나의 실시양태에서, 및 이전 또는 후속의 임의의 실시양태 내에서, 화학식 I 또는 이의 부 화학식의 화합물에서는, A1 및 A2가 각각 N이고, A3가 C(RA3)이고, A4가 C이고, 이때 RA3는 임의적으로 치환되고, 수소, -F, -Cl, -Br, -I, -(X1)0-1-CN, -(X1)0-1-NO2, -(X1)0-1-SF5, -(X1)0-1-OH, -(X1)0-1-NH2, -(X1)0-1-N(H)(R1a), -(X1)0-1-N(R1b)(R1a), -(X1)0-1-CF3, C1 -6 알킬, C1 -6 할로알킬, C1 -6 헤테로알킬, C1 -6 알콕시, C1 -6 알킬티오, -(X1)0-1-C3 -10 사이클로알킬, -(X1)0-1-C2 -9 헤테로사이클로알킬, -(X1)0-1-5-10원 헤테로아릴, -(X1)0-1-6-10원 아릴, -(X1)0-1-C(=Y1)N(H)(R1a), -(X1)0-1-C(=Y1)NH2, -(X1)0-1-C(=Y1)N(R1a)(R1b), -(X1)0-1-C(=Y1)OR1a, -(X1)0-1-C(=Y1)OH, -(X1)0-1-N(H)C(=Y1)(R1a), -(X1)0-1-N(R1b)C(=Y1)(R1a), -(X1)0-1-N(R1b)C(=Y1)(H), -(X1)0-1-N(H)C(=Y1)OR1a, -(X1)0-1-N(R1b)C(=Y1)OR1a, -(X1)0-1-S(O)1-2R1a, -(X1)0-1-N(H)S(O)1-2R1a, -(X1)0-1-N(R1b)S(O)1-2R1a, -(X1)0-1-S(O)0-1N(H)(R1a), -(X1)0-1-S(O)0-1N(R1b)(R1a), -(X1)0-1-S(O)0-1NH2, -(X1)0-1-S(=O)(=NR1b)R1a, -(X1)0-1-C(=Y1)R1a, -(X1)0-1-C(=Y1)H, -(X1)0-1-C(=NOH)R1a, -(X1)0-1-C(=NOR1b)R1a, -(X1)0-1-NHC(=Y1)N(H)(R1a), -(X1)0-1-NHC(=Y1)NH2, -(X1)0-1-NHC(=Y1)N(R1b)(R1a), -(X1)0-1-N(R1a)C(=Y1)N(H)(R1a), -(X1)0-1-N(R1a)C(=Y1)N(R1a)(R1a), -(X1)0-1-N(R1a)C(=Y1)NH2, -(X1)0-1-OC(=Y1)R1a, -(X1)0-1-OC(=Y1)H, -(X1)0-1-OC(=Y1)OR1a, -(X1)0-1-OP(=Y1)(OR1a)(OR1b), -(X1)-SC(=Y1)OR1a 및 -(X1)-SC(=Y1)N(R1a)(R1b)로 이루어진 군으로부터 선택되고; R2가 임의적으로 치환되고, 수소, -F, -Cl, -Br, -I, -CN, -NO2, -SF5, -OH, -NH2, -N(H)(R1a), -N(R1b)(R1a), -CF3, C1 -6 알킬, C1 -6 할로알킬, C1 -6 헤테로알킬, C1 -6 알콕시 및 C1 -6 알킬티오로 이루어진 군으로부터 선택되고; m이 0 내지 4이다.
하나의 실시양태에서, 및 이전 또는 후속의 임의의 실시양태 내에서, 화학식 I 또는 이의 부 화학식의 화합물에서는, m이 0 내지 2이고, RA3가 수소가 아니다.
하나의 실시양태에서, 및 이전 또는 후속의 임의의 실시양태 내에서, 화학식 I 또는 이의 부 화학식에서는, A1 및 A2가 각각 N이고, A3가 C(RA3)이고, A4가 C이고; m이 0 내지 4이다. R2가 임의적으로 치환되고, 수소, -F, -Cl, -Br, -I, -(X1)0-1-CN, -(X1)0-1-NO2, -(X1)0-1-SF5, -(X1)0-1-OH, -(X1)0-1-NH2, -(X1)0-1-N(H)(R1a), -(X1)0-1-N(R1b)(R1a), -(X1)0-1-CF3, C1 -6 알킬, C1 -6 할로알킬, C1 -6 헤테로알킬, C1 -6 알콕시, C1 -6 알킬티오, -(X1)0-1-C3-10 사이클로알킬, -(X1)0-1-C2 -9 헤테로사이클로알킬, -(X1)0-1-5-10원 헤테로아릴, -(X1)0-1-6-10원 아릴, -(X1)0-1-C(=Y1)N(H)(R1a), -(X1)0-1-C(=Y1)NH2, -(X1)0-1-C(=Y1)N(R1a)(R1b), -(X1)0-1-C(=Y1)OR1a, -(X1)0-1-C(=Y1)OH, -(X1)0-1-N(H)C(=Y1)(R1a), -(X1)0-1-N(R1b)C(=Y1)(R1a), -(X1)0-1-N(R1b)C(=Y1)(H), -(X1)0-1-N(H)C(=Y1)OR1a, -(X1)0-1-N(R1b)C(=Y1)OR1a, -(X1)0-1-S(O)1-2R1a, -(X1)0-1-N(H)S(O)1-2R1a, -(X1)0-1-N(R1b)S(O)1-2R1a, -(X1)0-1-S(O)0-1N(H)(R1a), -(X1)0-1-S(O)0-1N(R1b)(R1a), -(X1)0-1-S(O)0-1NH2, -(X1)0-1-S(=O)(=NR1b)R1a, -(X1)0-1-C(=Y1)R1a, -(X1)0-1-C(=Y1)H, -(X1)0-1-C(=NOH)R1a, -(X1)0-1-C(=NOR1b)R1a, -(X1)0-1-NHC(=Y1)N(H)(R1a), -(X1)0-1-NHC(=Y1)NH2, -(X1)0-1-NHC(=Y1)N(R1b)(R1a), -(X1)0-1-N(R1a)C(=Y1)N(H)(R1a), -(X1)0-1-N(R1a)C(=Y1)N(R1a)(R1a), -(X1)0-1-N(R1a)C(=Y1)NH2, -(X1)0-1-OC(=Y1)R1a, -(X1)0-1-OC(=Y1)H, -(X1)0-1-OC(=Y1)OR1a, -(X1)0-1-OP(=Y1)(OR1a)(OR1b), -(X1)-SC(=Y1)OR1a 및 -(X1)-SC(=Y1)N(R1a)(R1b)로 이루어진 군으로부터 선택되고; RA3가 임의적으로 치환되고, 수소, -F, -Cl, -Br, -I, -CN, -NO2, -SF5, -OH, -NH2, -N(H)(R1a), -N(R1b)(R1a), -CF3, C1 -6 알킬, C1 -6 할로알킬, C1 -6 헤테로알킬, C1 -6 알콕시 및 C1 -6 알킬티오로 이루어진 군으로부터 선택된다.
하나의 실시양태에서, 및 이전 또는 후속의 임의의 실시양태 내에서, 화학식 I 또는 이의 부 화학식에서는, m이 1 내지 2이다.
하나의 실시양태에서, 및 이전 또는 후속의 임의의 실시양태 내에서, 화학식 I 또는 이의 부 화학식에서는, A1 및 A4가 각각 C이고, A2가 NRN2이고, A3가 N이고, 이때 m은 0 내지 4이고, 첫번째 R2의 경우, R2는 임의적으로 치환되고, -F, -Cl, -Br, -I, -(X1)0-1-CN, -(X1)0-1-NO2, -(X1)0-1-SF5, -(X1)0-1-OH, -(X1)0-1-NH2, -(X1)0-1-N(H)(R1a), -(X1)0-1-N(R1b)(R1a), -(X1)0-1-CF3, C1 -6 알킬, C1 -6 할로알킬, C1 -6 헤테로알킬, C1 -6 알콕시, C1 -6 알킬티오, -(X1)0-1-C3 -10 사이클로알킬, -(X1)0-1-C2 -9 헤테로사이클로알킬, -(X1)0-1-5-10원 헤테로아릴, -(X1)0-1-6-10원 아릴, -(X1)0-1-C(=Y1)N(H)(R1a), -(X1)0-1-C(=Y1)NH2, -(X1)0-1-C(=Y1)N(R1a)(R1b), -(X1)0-1-C(=Y1)OR1a, -(X1)0-1-C(=Y1)OH, -(X1)0-1-N(H)C(=Y1)(R1a), -(X1)0-1-N(R1b)C(=Y1)(R1a), -(X1)0-1-N(R1b)C(=Y1)(H), -(X1)0-1-N(H)C(=Y1)OR1a, -(X1)0-1-N(R1b)C(=Y1)OR1a, -(X1)0-1-S(O)1-2R1a, -(X1)0-1-N(H)S(O)1-2R1a, -(X1)0-1-N(R1b)S(O)1-2R1a, -(X1)0-1-S(O)0-1N(H)(R1a), -(X1)0-1-S(O)0-1N(R1b)(R1a), -(X1)0-1-S(O)0-1NH2, -(X1)0-1-S(=O)(=NR1b)R1a, -(X1)0-1-C(=Y1)R1a, -(X1)0-1-C(=Y1)H, -(X1)0-1-C(=NOH)R1a, -(X1)0-1-C(=NOR1b)R1a, -(X1)0-1-NHC(=Y1)N(H)(R1a), -(X1)0-1-NHC(=Y1)NH2, -(X1)0-1-NHC(=Y1)N(R1b)(R1a), -(X1)0-1-N(R1a)C(=Y1)N(H)(R1a), -(X1)0-1-N(R1a)C(=Y1)N(R1a)(R1a), -(X1)0-1-N(R1a)C(=Y1)NH2, -(X1)0-1-OC(=Y1)R1a, -(X1)0-1-OC(=Y1)H, -(X1)0-1-OC(=Y1)OR1a, -(X1)0-1-OP(=Y1)(OR1a)(OR1b), -(X1)-SC(=Y1)OR1a 및 -(X1)-SC(=Y1)N(R1a)(R1b)로 이루어진 군으로부터 선택되고; 추가의 R2의 경우, R2는 임의적으로 치환되고, 수소, -F, -Cl, -Br, -I, -CN, -NO2, -SF5, -OH, -NH2, -N(H)(R1a), -N(R1b)(R1a), -CF3, C1 -6 알킬, C1 -6 할로알킬, C1 -6 헤테로알킬, C1 -6 알콕시 및 C1 -6 알킬티오로 이루어진 군으로부터 선택된다.
하나의 실시양태에서, 및 이전 또는 후속의 임의의 실시양태 내에서, 화학식 I 또는 이의 부 화학식에서는, m이 1 내지 4이다.
하나의 실시양태에서, 및 이전 또는 후속의 임의의 실시양태 내에서, 화학식 I 또는 이의 부 화학식에서는, A1 및 A4가 각각 C이고, A2가 N이고, A3가 N(RN3)이고; 이때 RN3는 임의적으로 치환되고, 수소, -(X1)0-1-CN, -(X1)0-1-NO2, -(X1)0-1-SF5, -(X1)0-1-OH, -(X1)0-1-NH2, -(X1)0-1-N(H)(R1a), -(X1)0-1-N(R1b)(R1a), -(X1)0-1-CF3, C1 -6 알킬, C1 -6 할로알킬, C1 -6 헤테로알킬, C1 -6 알콕시, C1 -6 알킬티오, -(X1)0-1-C3 -10 사이클로알킬, -(X1)0-1-C2 -9 헤테로사이클로알킬, -(X1)0-1-5-10원 헤테로아릴, -(X1)0-1-6-10원 아릴, -(X1)0-1-C(=Y1)N(H)(R1a), -(X1)0-1-C(=Y1)NH2, -(X1)0-1-C(=Y1)N(R1a)(R1b), -(X1)0-1-C(=Y1)OR1a, -(X1)0-1-C(=Y1)OH, -(X1)0-1-N(H)C(=Y1)(R1a), -(X1)0-1-N(R1b)C(=Y1)(R1a), -(X1)0-1-N(R1b)C(=Y1)(H), -(X1)0-1-N(H)C(=Y1)OR1a, -(X1)0-1-N(R1b)C(=Y1)OR1a, -(X1)0-1-S(O)1-2R1a, -(X1)0-1-N(H)S(O)1-2R1a, -(X1)0-1-N(R1b)S(O)1-2R1a, -(X1)0-1-S(O)0-1N(H)(R1a), -(X1)0-1-S(O)0-1N(R1b)(R1a), -(X1)0-1-S(O)0-1NH2, -(X1)0-1-S(=O)(=NR1b)R1a, -(X1)0-1-C(=Y1)R1a, -(X1)0-1-C(=Y1)H, -(X1)0-1-C(=NOH)R1a, -(X1)0-1-C(=NOR1b)R1a, -(X1)0-1-NHC(=Y1)N(H)(R1a), -(X1)0-1-NHC(=Y1)NH2, -(X1)0-1-NHC(=Y1)N(R1b)(R1a), -(X1)0-1-N(R1a)C(=Y1)N(H)(R1a), -(X1)0-1-N(R1a)C(=Y1)N(R1a)(R1a), -(X1)0-1-N(R1a)C(=Y1)NH2, -(X1)0-1-OC(=Y1)R1a, -(X1)0-1-OC(=Y1)H, -(X1)0-1-OC(=Y1)OR1a, -(X1)0-1-OP(=Y1)(OR1a)(OR1b), -(X1)-SC(=Y1)OR1a 및 -(X1)-SC(=Y1)N(R1a)(R1b)로 이루어진 군으로부터 선택된다. R2가 임의적으로 치환되고, 수소, -F, -Cl, -Br, -I, -CN, -NO2, -SF5, -OH, -NH2, -N(H)(R1a), -N(R1b)(R1a), -CF3, C1 -6 알킬, C1 -6 할로알킬, C1 -6 헤테로알킬, C1 -6 알콕시 및 C1 -6 알킬티오로 이루어진 군으로부터 선택되고; m이 0 내지 4이다.
하나의 실시양태에서, 및 이전 또는 후속의 임의의 실시양태 내에서, 화학식 I 또는 이의 부 화학식에서는, m이 0 내지 2이고, RN3가 수소가 아니다.
하나의 실시양태에서, 및 이전 또는 후속의 임의의 실시양태 내에서, 화학식 I 또는 이의 부 화학식에서는, A1 및 A4가 각각 C이고, A2가 N이고, A3가 N(RN3)이고; 이때 m이 0 내지 4이고; R2가 임의적으로 치환되고, -F, -Cl, -Br, -I, -(X1)0-1-CN, -(X1)0-1-NO2, -(X1)0-1-SF5, -(X1)0-1-OH, -(X1)0-1-NH2, -(X1)0-1-N(H)(R1a), -(X1)0-1-N(R1b)(R1a), -(X1)0-1-CF3, C1 -6 알킬, C1 -6 할로알킬, C1-6 헤테로알킬, C1 -6 알콕시, C1 -6 알킬티오, -(X1)0-1-C3 -10 사이클로알킬, -(X1)0-1-C2 -9 헤테로사이클로알킬, -(X1)0-1-5-10원 헤테로아릴, -(X1)0-1-6-10원 아릴, -(X1)0-1-C(=Y1)N(H)(R1a), -(X1)0-1-C(=Y1)NH2, -(X1)0-1-C(=Y1)N(R1a)(R1b), -(X1)0-1-C(=Y1)OR1a, -(X1)0-1-C(=Y1)OH, -(X1)0-1-N(H)C(=Y1)(R1a), -(X1)0-1-N(R1b)C(=Y1)(R1a), -(X1)0-1-N(R1b)C(=Y1)(H), -(X1)0-1-N(H)C(=Y1)OR1a, -(X1)0-1-N(R1b)C(=Y1)OR1a, -(X1)0-1-S(O)1-2R1a, -(X1)0-1-N(H)S(O)1-2R1a, -(X1)0-1-N(R1b)S(O)1-2R1a, -(X1)0-1-S(O)0-1N(H)(R1a), -(X1)0-1-S(O)0-1N(R1b)(R1a), -(X1)0-1-S(O)0-1NH2, -(X1)0-1-S(=O)(=NR1b)R1a, -(X1)0-1-C(=Y1)R1a, -(X1)0-1-C(=Y1)H, -(X1)0-1-C(=NOH)R1a, -(X1)0-1-C(=NOR1b)R1a, -(X1)0-1-NHC(=Y1)N(H)(R1a), -(X1)0-1-NHC(=Y1)NH2, -(X1)0-1-NHC(=Y1)N(R1b)(R1a), -(X1)0-1-N(R1a)C(=Y1)N(H)(R1a), -(X1)0-1-N(R1a)C(=Y1)N(R1a)(R1a), -(X1)0-1-N(R1a)C(=Y1)NH2, -(X1)0-1-OC(=Y1)R1a, -(X1)0-1-OC(=Y1)H, -(X1)0-1-OC(=Y1)OR1a, -(X1)0-1-OP(=Y1)(OR1a)(OR1b), -(X1)-SC(=Y1)OR1a 및 -(X1)-SC(=Y1)N(R1a)(R1b)로 이루어진 군으로부터 선택된다. RN3가 임의적으로 치환되고, 수소, -F, -Cl, -Br, -I, -CN, -NO2, -SF5, -OH, -NH2, -N(H)(R1a), -N(R1b)(R1a), -CF3, C1 -6 알킬, C1 -6 할로알킬, C1 -6 헤테로알킬, C1 -6 알콕시, C1 -6 알킬티오로 이루오진 군으로부터 선택된다.
하나의 실시양태에서, 및 이전 또는 후속의 임의의 실시양태 내에서, 화학식 I 또는 이의 부 화학식에서는, m이 1 내지 2이다.
하나의 실시양태에서, 및 이전 또는 후속의 임의의 실시양태 내에서, 화학식 I 또는 이의 부 화학식에서는, A1 및 A4가 각각 C이고, A2 및 A3 중 하나가 N이고 다른 하나가 S이고, 이때 m이 0 내지 4이고, 첫번째 R2의 경우, R2가 임의적으로 치환되고, -F, -Cl, -Br, -I, -(X1)0-1-CN, -(X1)0-1-NO2, -(X1)0-1-SF5, -(X1)0-1-OH, -(X1)0-1-NH2, -(X1)0-1-N(H)(R1a), -(X1)0-1-N(R1b)(R1a), -(X1)0-1-CF3, C1 -6 알킬, C1 -6 할로알킬, C1 -6 헤테로알킬, C1 -6 알콕시, C1 -6 알킬티오, -(X1)0-1-C3 -10 사이클로알킬, -(X1)0-1-C2 -9 헤테로사이클로알킬, -(X1)0-1-5-10원 헤테로아릴, -(X1)0-1-6-10원 아릴, -(X1)0-1-C(=Y1)N(H)(R1a), -(X1)0-1-C(=Y1)NH2, -(X1)0-1-C(=Y1)N(R1a)(R1b), -(X1)0-1-C(=Y1)OR1a, -(X1)0-1-C(=Y1)OH, -(X1)0-1-N(H)C(=Y1)(R1a), -(X1)0-1-N(R1b)C(=Y1)(R1a), -(X1)0-1-N(R1b)C(=Y1)(H), -(X1)0-1-N(H)C(=Y1)OR1a, -(X1)0-1-N(R1b)C(=Y1)OR1a, -(X1)0-1-S(O)1-2R1a, -(X1)0-1-N(H)S(O)1-2R1a, -(X1)0-1-N(R1b)S(O)1-2R1a, -(X1)0-1-S(O)0-1N(H)(R1a), -(X1)0-1-S(O)0-1N(R1b)(R1a), -(X1)0-1-S(O)0-1NH2, -(X1)0-1-S(=O)(=NR1b)R1a, -(X1)0-1-C(=Y1)R1a, -(X1)0-1-C(=Y1)H, -(X1)0-1-C(=NOH)R1a, -(X1)0-1-C(=NOR1b)R1a, -(X1)0-1-NHC(=Y1)N(H)(R1a), -(X1)0-1-NHC(=Y1)NH2, -(X1)0-1-NHC(=Y1)N(R1b)(R1a), -(X1)0-1-N(R1a)C(=Y1)N(H)(R1a), -(X1)0-1-N(R1a)C(=Y1)N(R1a)(R1a), -(X1)0-1-N(R1a)C(=Y1)NH2, -(X1)0-1-OC(=Y1)R1a, -(X1)0-1-OC(=Y1)H, -(X1)0-1-OC(=Y1)OR1a, -(X1)0-1-OP(=Y1)(OR1a)(OR1b), -(X1)-SC(=Y1)OR1a 및 -(X1)-SC(=Y1)N(R1a)(R1b)로 이루어진 군으로부터 선택되고; 추가의 R2의 경우, R2는 임의적으로 치환되고, 수소, -F, -Cl, -Br, -I, -CN, -NO2, -SF5, -OH, -NH2, -N(H)(R1a), -N(R1b)(R1a), -CF3, C1 -6 알킬, C1 -6 할로알킬, C1 -6 헤테로알킬, C1 -6 알콕시, C1 -6 알킬티오로 이루어진 군으로부터 선택되고, 임의적으로 치환된다.
하나의 실시양태에서, 및 이전 또는 후속의 임의의 실시양태 내에서, 화학식 I 또는 이의 부 화학식에서는, m이 1 내지 4이다.
하나의 실시양태에서, 및 이전 또는 후속의 임의의 실시양태 내에서, 화학식 I 또는 이의 부 화학식에서는, A1 및 A2가 각각 N이고, A3가 C(RA3)이고, A4가 N이고; 이때 RA3가 임의적으로 치환되고, 수소, -(X1)0-1-CN, -(X1)0-1-NO2, -(X1)0-1-SF5, -(X1)0-1-OH, -(X1)0-1-NH2, -(X1)0-1-N(H)(R1a), -(X1)0-1-N(R1b)(R1a), -(X1)0-1-CF3, C1 -6 알킬, C1 -6 할로알킬, C1 -6 헤테로알킬, C1 -6 알콕시, C1 -6 알킬티오, -(X1)0-1-C1 -6 알킬, -(X1)0-1-C3 -10 사이클로알킬, -(X1)0-1-C2 -9 헤테로사이클로알킬, -(X1)0-1-5-10원 헤테로아릴, -(X1)0-1-6-10원 아릴, -(X1)0-1-C(=Y1)N(H)(R1a), -(X1)0-1-C(=Y1)NH2, -(X1)0-1-C(=Y1)N(R1a)(R1b), -(X1)0-1-C(=Y1)OR1a, -(X1)0-1-C(=Y1)OH, -(X1)0-1-N(H)C(=Y1)(R1a), -(X1)0-1-N(R1b)C(=Y1)(R1a), -(X1)0-1-N(R1b)C(=Y1)(H), -(X1)0-1-N(H)C(=Y1)OR1a, -(X1)0-1-N(R1b)C(=Y1)OR1a, -(X1)0-1-S(O)1-2R1a, -(X1)0-1-N(H)S(O)1-2R1a, -(X1)0-1-N(R1b)S(O)1-2R1a, -(X1)0-1-S(O)0-1N(H)(R1a), -(X1)0-1-S(O)0-1N(R1b)(R1a), -(X1)0-1-S(O)0-1NH2, -(X1)0-1-S(=O)(=NR1b)R1a, -(X1)0-1-C(=Y1)R1a, -(X1)0-1-C(=Y1)H, -(X1)0-1-C(=NOH)R1a, -(X1)0-1-C(=NOR1b)R1a, -(X1)0-1-NHC(=Y1)N(H)(R1a), -(X1)0-1-NHC(=Y1)NH2, -(X1)0-1-NHC(=Y1)N(R1b)(R1a), -(X1)0-1-N(R1a)C(=Y1)N(H)(R1a), -(X1)0-1-N(R1a)C(=Y1)N(R1a)(R1a), -(X1)0-1-N(R1a)C(=Y1)NH2, -(X1)0-1-OC(=Y1)R1a, -(X1)0-1-OC(=Y1)H, -(X1)0-1-OC(=Y1)OR1a, -(X1)0-1-OP(=Y1)(OR1a)(OR1b), -(X1)-SC(=Y1)OR1a 및 -(X1)-SC(=Y1)N(R1a)(R1b)로 이루어진 군으로부터 선택되고; R2가 임의적으로 치환되고, 수소, -F, -Cl, -Br, -I, -CN, -NO2, -SF5, -OH, -NH2, -N(H)(R1a), -N(R1b)(R1a), -CF3, C1 -6 알킬, C1 -6 할로알킬, C1 -6 헤테로알킬, C1 -6 알콕시 및 C1 -6 알킬티오로 이루어진 군으로부터 선택되고; m이 0 내지 4이다.
하나의 실시양태에서, 및 이전 또는 후속의 임의의 실시양태 내에서, 화학식 I 또는 이의 부 화학식에서는, m이 0 내지 2이고, RN3가 수소가 아니다.
하나의 실시양태에서, 및 이전 또는 후속의 임의의 실시양태 내에서, 화학식 I 또는 이의 부 화학식에서는, A1 및 A2가 각각 N이고, A3가 C(RA3)이고, A4가 N이고; 이때 m은 0 내지 4이고; R2가 임의적으로 치환되고, -F, -Cl, -Br, -I, -(X1)0-1-CN, -(X1)0-1-NO2, -(X1)0-1-SF5, -(X1)0-1-OH, -(X1)0-1-NH2, -(X1)0-1-N(H)(R1a), -(X1)0-1-N(R1b)(R1a), -(X1)0-1-CF3, C1 -6 알킬, C1 -6 할로알킬, C1-6 헤테로알킬, C1 -6 알콕시, C1 -6 알킬티오, -(X1)0-1-C3 -10 사이클로알킬, -(X1)0-1-C2 -9 헤테로사이클로알킬, -(X1)0-1-5-10원 헤테로아릴, -(X1)0-1-6-10원 아릴, -(X1)0-1-C(=Y1)N(H)(R1a), -(X1)0-1-C(=Y1)NH2, -(X1)0-1-C(=Y1)N(R1a)(R1b), -(X1)0-1-C(=Y1)OR1a, -(X1)0-1-C(=Y1)OH, -(X1)0-1-N(H)C(=Y1)(R1a), -(X1)0-1-N(R1b)C(=Y1)(R1a), -(X1)0-1-N(R1b)C(=Y1)(H), -(X1)0-1-N(H)C(=Y1)OR1a, -(X1)0-1-N(R1b)C(=Y1)OR1a, -(X1)0-1-S(O)1-2R1a, -(X1)0-1-N(H)S(O)1-2R1a, -(X1)0-1-N(R1b)S(O)1-2R1a, -(X1)0-1-S(O)0-1N(H)(R1a), -(X1)0-1-S(O)0-1N(R1b)(R1a), -(X1)0-1-S(O)0-1NH2, -(X1)0-1-S(=O)(=NR1b)R1a, -(X1)0-1-C(=Y1)R1a, -(X1)0-1-C(=Y1)H, -(X1)0-1-C(=NOH)R1a, -(X1)0-1-C(=NOR1b)R1a, -(X1)0-1-NHC(=Y1)N(H)(R1a), -(X1)0-1-NHC(=Y1)NH2, -(X1)0-1-NHC(=Y1)N(R1b)(R1a), -(X1)0-1-N(R1a)C(=Y1)N(H)(R1a), -(X1)0-1-N(R1a)C(=Y1)N(R1a)(R1a), -(X1)0-1-N(R1a)C(=Y1)NH2, -(X1)0-1-OC(=Y1)R1a, -(X1)0-1-OC(=Y1)H, -(X1)0-1-OC(=Y1)OR1a, -(X1)0-1-OP(=Y1)(OR1a)(OR1b), -(X1)-SC(=Y1)OR1a 및 -(X1)-SC(=Y1)N(R1a)(R1b)로 이루어진 군으로부터 선택된다. RN3가 임의적으로 치환되고, 수소, -F, -Cl, -Br, -I, -CN, -NO2, -SF5, -OH, -NH2, -N(H)(R1a), -N(R1b)(R1a), -CF3, C1 -6 알킬, C1 -6 할로알킬, C1 -6 헤테로알킬, C1 -6 알콕시, C1-6 알킬티오로 이루어진 군으로부터 선택된다.
하나의 실시양태에서, 및 이전 또는 후속의 임의의 실시양태 내에서, 화학식 I 또는 이의 부 화학식에서는, m이 1 내지 2이다.
하나의 실시양태에서, 및 이전 또는 후속의 임의의 실시양태 내에서, 화학식 I 또는 이의 부 화학식에서는, A1, A4가 각각 C이고, A2가 S이고, A3가 C(RA3)이고; 이때 RA3가 임의적으로 치환되고, 수소, -(X1)0-1-CN, -(X1)0-1-NO2, -(X1)0-1-SF5, -(X1)0-1-OH, -(X1)0-1-NH2, -(X1)0-1-N(H)(R1a), -(X1)0-1-N(R1b)(R1a), -(X1)0-1-CF3, C1 -6 알킬, C1 -6 할로알킬, C1 -6 헤테로알킬, C1 -6 알콕시, C1 -6 알킬티오, -(X1)0-1-C3 -10 사이클로알킬, -(X1)0-1-C2 -9 헤테로사이클로알킬, -(X1)0-1-5-10원 헤테로아릴, -(X1)0-1-6-10원 아릴, -(X1)0-1-C(=Y1)N(H)(R1a), -(X1)0-1-C(=Y1)NH2, -(X1)0-1-C(=Y1)N(R1a)(R1b), -(X1)0-1-C(=Y1)OR1a, -(X1)0-1-C(=Y1)OH, -(X1)0-1-N(H)C(=Y1)(R1a), -(X1)0-1-N(R1b)C(=Y1)(R1a), -(X1)0-1-N(R1b)C(=Y1)(H), -(X1)0-1-N(H)C(=Y1)OR1a, -(X1)0-1-N(R1b)C(=Y1)OR1a, -(X1)0-1-S(O)1-2R1a, -(X1)0-1-N(H)S(O)1-2R1a, -(X1)0-1-N(R1b)S(O)1-2R1a, -(X1)0-1-S(O)0-1N(H)(R1a), -(X1)0-1-S(O)0-1N(R1b)(R1a), -(X1)0-1-S(O)0-1NH2, -(X1)0-1-S(=O)(=NR1b)R1a, -(X1)0-1-C(=Y1)R1a, -(X1)0-1-C(=Y1)H, -(X1)0-1-C(=NOH)R1a, -(X1)0-1-C(=NOR1b)R1a, -(X1)0-1-NHC(=Y1)N(H)(R1a), -(X1)0-1-NHC(=Y1)NH2, -(X1)0-1-NHC(=Y1)N(R1b)(R1a), -(X1)0-1-N(R1a)C(=Y1)N(H)(R1a), -(X1)0-1-N(R1a)C(=Y1)N(R1a)(R1a), -(X1)0-1-N(R1a)C(=Y1)NH2, -(X1)0-1-OC(=Y1)R1a, -(X1)0-1-OC(=Y1)H, -(X1)0-1-OC(=Y1)OR1a, -(X1)0-1-OP(=Y1)(OR1a)(OR1b), -(X1)-SC(=Y1)OR1a 및 -(X1)-SC(=Y1)N(R1a)(R1b)로 이루어진 군으로부터 선택되고; R2가 임의적으로 치환되고, 수소, -F, -Cl, -Br, -I, -CN, -NO2, -SF5, -OH, -NH2, -N(H)(R1a), -N(R1b)(R1a), -CF3, C1 -6 알킬, C1 -6 할로알킬, C1 -6 헤테로알킬, C1 -6 알콕시 및 C1 -6 알킬티오로 이루어진 군으로부터 선택되고; m이 0 내지 4이다.
하나의 실시양태에서, 및 이전 또는 후속의 임의의 실시양태 내에서, 화학식 I 또는 이의 부 화학식에서는, m이 0 내지 2이고, RN3가 수소가 아니다.
하나의 실시양태에서, 및 이전 또는 후속의 임의의 실시양태 내에서, 화학식 I 또는 이의 부 화학식에서는, A1, A4가 각각 C이고, A2가 S이고, A3가 C(RA3)이고; 이때 m은 0 내지 4이고; R2가 임의적으로 치환되고, -F, -Cl, -Br, -I, -(X1)0-1-CN, -(X1)0-1-NO2, -(X1)0-1-SF5, -(X1)0-1-OH, -(X1)0-1-NH2, -(X1)0-1-N(H)(R1a), -(X1)0-1-N(R1b)(R1a), -(X1)0-1-CF3, C1 -6 알킬, C1 -6 할로알킬, C1-6 헤테로알킬, C1 -6 알콕시, C1 -6 알킬티오, -(X1)0-1-C1 -6 알킬, -(X1)0-1-C3 -10 사이클로알킬, -(X1)0-1-C2-9 헤테로사이클로알킬, -(X1)0-1-5-10원 헤테로아릴, -(X1)0-1-6-10원 아릴, -(X1)0-1-C(=Y1)N(H)(R1a), -(X1)0-1-C(=Y1)NH2, -(X1)0-1-C(=Y1)N(R1a)(R1b), -(X1)0-1-C(=Y1)OR1a, -(X1)0-1-C(=Y1)OH, -(X1)0-1-N(H)C(=Y1)(R1a), -(X1)0-1-N(R1b)C(=Y1)(R1a), -(X1)0-1-N(R1b)C(=Y1)(H), -(X1)0-1-N(H)C(=Y1)OR1a, -(X1)0-1-N(R1b)C(=Y1)OR1a, -(X1)0-1-S(O)1-2R1a, -(X1)0-1-N(H)S(O)1-2R1a, -(X1)0-1-N(R1b)S(O)1-2R1a, -(X1)0-1-S(O)0-1N(H)(R1a), -(X1)0-1-S(O)0-1N(R1b)(R1a), -(X1)0-1-S(O)0-1NH2, -(X1)0-1-S(=O)(=NR1b)R1a, -(X1)0-1-C(=Y1)R1a, -(X1)0-1-C(=Y1)H, -(X1)0-1-C(=NOH)R1a, -(X1)0-1-C(=NOR1b)R1a, -(X1)0-1-NHC(=Y1)N(H)(R1a), -(X1)0-1-NHC(=Y1)NH2, -(X1)0-1-NHC(=Y1)N(R1b)(R1a), -(X1)0-1-N(R1a)C(=Y1)N(H)(R1a), -(X1)0-1-N(R1a)C(=Y1)N(R1a)(R1a), -(X1)0-1-N(R1a)C(=Y1)NH2, -(X1)0-1-OC(=Y1)R1a, -(X1)0-1-OC(=Y1)H, -(X1)0-1-OC(=Y1)OR1a, -(X1)0-1-OP(=Y1)(OR1a)(OR1b), -(X1)-SC(=Y1)OR1a 및 -(X1)-SC(=Y1)N(R1a)(R1b)로 이루어진 군으로부터 선택된다. RN3가 임의적으로 치환되고, 수소, -F, -Cl, -Br, -I, -CN, -NO2, -SF5, -OH, -NH2, -N(H)(R1a), -N(R1b)(R1a), -CF3, C1 -6 알킬, C1 -6 할로알킬, C1 -6 헤테로알킬, C1 -6 알콕시, C1 -6 알킬티오로 이루어진 군으로부터 선택된다.
하나의 실시양태에서, 및 이전 또는 후속의 임의의 실시양태 내에서, 화학식 I 또는 이의 부 화학식에서는, m이 1 내지 2이다.
하나의 실시양태에서, 및 이전 또는 후속의 임의의 실시양태 내에서, 화학식 I 또는 이의 부 화학식에서는, A1이 C이고, A2 및 A4가 각각 N이고, A3가 C(RA3)이고; RA3가 임의적으로 치환되고, 수소, -(X1)0-1-CN, -(X1)0-1-NO2, -(X1)0-1-SF5, -(X1)0-1-OH, -(X1)0-1-NH2, -(X1)0-1-N(H)(R1a), -(X1)0-1-N(R1b)(R1a), -(X1)0-1-CF3, C1 -6 알킬, C1 -6 할로알킬, C1 -6 헤테로알킬, C1 -6 알콕시, C1 -6 알킬티오, -(X1)0-1-C1 -6 알킬, -(X1)0-1-C3 -10 사이클로알킬, -(X1)0-1-C2 -9 헤테로사이클로알킬, -(X1)0-1-5-10원 헤테로아릴, -(X1)0-1-6-10원 아릴, -(X1)0-1-C(=Y1)N(H)(R1a), -(X1)0-1-C(=Y1)NH2, -(X1)0-1-C(=Y1)N(R1a)(R1b), -(X1)0-1-C(=Y1)OR1a, -(X1)0-1-C(=Y1)OH, -(X1)0-1-N(H)C(=Y1)(R1a), -(X1)0-1-N(R1b)C(=Y1)(R1a), -(X1)0-1-N(R1b)C(=Y1)(H), -(X1)0-1-N(H)C(=Y1)OR1a, -(X1)0-1-N(R1b)C(=Y1)OR1a, -(X1)0-1-S(O)1-2R1a, -(X1)0-1-N(H)S(O)1-2R1a, -(X1)0-1-N(R1b)S(O)1-2R1a, -(X1)0-1-S(O)0-1N(H)(R1a), -(X1)0-1-S(O)0-1N(R1b)(R1a), -(X1)0-1-S(O)0-1NH2, -(X1)0-1-S(=O)(=NR1b)R1a, -(X1)0-1-C(=Y1)R1a, -(X1)0-1-C(=Y1)H, -(X1)0-1-C(=NOH)R1a, -(X1)0-1-C(=NOR1b)R1a, -(X1)0-1-NHC(=Y1)N(H)(R1a), -(X1)0-1-NHC(=Y1)NH2, -(X1)0-1-NHC(=Y1)N(R1b)(R1a), -(X1)0-1-N(R1a)C(=Y1)N(H)(R1a), -(X1)0-1-N(R1a)C(=Y1)N(R1a)(R1a), -(X1)0-1-N(R1a)C(=Y1)NH2, -(X1)0-1-OC(=Y1)R1a, -(X1)0-1-OC(=Y1)H, -(X1)0-1-OC(=Y1)OR1a, -(X1)0-1-OP(=Y1)(OR1a)(OR1b), -(X1)-SC(=Y1)OR1a 및 -(X1)-SC(=Y1)N(R1a)(R1b)로 이루어진 군으로부터 선택된다. R2가 임의적으로 치환되고, 수소, -F, -Cl, -Br, -I, -CN, -NO2, -SF5, -OH, -NH2, -N(H)(R1a), -N(R1b)(R1a), -CF3, C1 -6 알킬, C1 -6 할로알킬, C1 -6 헤테로알킬, C1 -6 알콕시 및 C1 -6 알킬티오로 이루어진 군으로부터 선택되고; m이 0 내지 4이다.
하나의 실시양태에서, 및 이전 또는 후속의 임의의 실시양태 내에서, 화학식 I 또는 이의 부 화학식에서는, m이 0 내지 2이고, RN3가 수소가 아니다.
하나의 실시양태에서, 및 이전 또는 후속의 임의의 실시양태 내에서, 화학식 I 또는 이의 부 화학식에서는, A1이 C이고, A2 및 A4가 각각 N이고, A3가 C(RA3)이고, 이때 m이 0 내지 4이고; R2가 임의적으로 치환되고, -F, -Cl, -Br, -I, -(X1)0-1-CN, -(X1)0-1-NO2, -(X1)0-1-SF5, -(X1)0-1-OH, -(X1)0-1-NH2, -(X1)0-1-N(H)(R1a), -(X1)0-1-N(R1b)(R1a), -(X1)0-1-CF3, C1 -6 알킬, C1 -6 할로알킬, C1-6 헤테로알킬, C1 -6 알콕시, C1 -6 알킬티오, -(X1)0-1-C3 -10 사이클로알킬, -(X1)0-1-C2 -9 헤테로사이클로알킬, -(X1)0-1-5-10원 헤테로아릴, -(X1)0-1-6-10원 아릴, -(X1)0-1-C(=Y1)N(H)(R1a), -(X1)0-1-C(=Y1)NH2, -(X1)0-1-C(=Y1)N(R1a)(R1b), -(X1)0-1-C(=Y1)OR1a, -(X1)0-1-C(=Y1)OH, -(X1)0-1-N(H)C(=Y1)(R1a), -(X1)0-1-N(R1b)C(=Y1)(R1a), -(X1)0-1-N(R1b)C(=Y1)(H), -(X1)0-1-N(H)C(=Y1)OR1a, -(X1)0-1-N(R1b)C(=Y1)OR1a, -(X1)0-1-S(O)1-2R1a, -(X1)0-1-N(H)S(O)1-2R1a, -(X1)0-1-N(R1b)S(O)1-2R1a, -(X1)0-1-S(O)0-1N(H)(R1a), -(X1)0-1-S(O)0-1N(R1b)(R1a), -(X1)0-1-S(O)0-1NH2, -(X1)0-1-S(=O)(=NR1b)R1a, -(X1)0-1-C(=Y1)R1a, -(X1)0-1-C(=Y1)H, -(X1)0-1-C(=NOH)R1a, -(X1)0-1-C(=NOR1b)R1a, -(X1)0-1-NHC(=Y1)N(H)(R1a), -(X1)0-1-NHC(=Y1)NH2, -(X1)0-1-NHC(=Y1)N(R1b)(R1a), -(X1)0-1-N(R1a)C(=Y1)N(H)(R1a), -(X1)0-1-N(R1a)C(=Y1)N(R1a)(R1a), -(X1)0-1-N(R1a)C(=Y1)NH2, -(X1)0-1-OC(=Y1)R1a, -(X1)0-1-OC(=Y1)H, -(X1)0-1-OC(=Y1)OR1a, -(X1)0-1-OP(=Y1)(OR1a)(OR1b), -(X1)-SC(=Y1)OR1a 및 -(X1)-SC(=Y1)N(R1a)(R1b)로 이루어진 군으로부터 선택된다. RN3가 임의적으로 치환되고, 수소, -F, -Cl, -Br, -I, -CN, -NO2, -SF5, -OH, -NH2, -N(H)(R1a), -N(R1b)(R1a), -CF3, C1 -6 알킬, C1 -6 할로알킬, C1 -6 헤테로알킬, C1 -6 알콕시, C1-6 알킬티오로 이루어진 군으로부터 선택된다.
하나의 실시양태에서, 및 이전 또는 후속의 임의의 실시양태 내에서, 화학식 I 또는 이의 부 화학식에서는, m이 1 내지 2이다.
하나의 실시양태에서, 및 이전 또는 후속의 임의의 실시양태 내에서, 화학식 I 또는 이의 부 화학식에서는, A1이 C이고, A2, A3 및 A4가 각각 N이고, m이 0 내지 4이고, 첫번째 R2의 경우, R2가 임의적으로 치환되고, -F, -Cl, -Br, -I, -(X1)0-1-CN, -(X1)0-1-NO2, -(X1)0-1-SF5, -(X1)0-1-OH, -(X1)0-1-NH2, -(X1)0-1-N(H)(R1a), -(X1)0-1-N(R1b)(R1a), -(X1)0-1-CF3, C1 -6 알킬, C1 -6 할로알킬, C1 -6 헤테로알킬, C1 -6 알콕시, C1 -6 알킬티오, -(X1)0-1-C3 -10 사이클로알킬, -(X1)0-1-C2-9 헤테로사이클로알킬, -(X1)0-1-5-10원 헤테로아릴, -(X1)0-1-6-10원 아릴, -(X1)0-1-C(=Y1)N(H)(R1a), -(X1)0-1-C(=Y1)NH2, -(X1)0-1-C(=Y1)N(R1a)(R1b), -(X1)0-1-C(=Y1)OR1a, -(X1)0-1-C(=Y1)OH, -(X1)0-1-N(H)C(=Y1)(R1a), -(X1)0-1-N(R1b)C(=Y1)(R1a), -(X1)0-1-N(R1b)C(=Y1)(H), -(X1)0-1-N(H)C(=Y1)OR1a, -(X1)0-1-N(R1b)C(=Y1)OR1a, -(X1)0-1-S(O)1-2R1a, -(X1)0-1-N(H)S(O)1-2R1a, -(X1)0-1-N(R1b)S(O)1-2R1a, -(X1)0-1-S(O)0-1N(H)(R1a), -(X1)0-1-S(O)0-1N(R1b)(R1a), -(X1)0-1-S(O)0-1NH2, -(X1)0-1-S(=O)(=NR1b)R1a, -(X1)0-1-C(=Y1)R1a, -(X1)0-1-C(=Y1)H, -(X1)0-1-C(=NOH)R1a, -(X1)0-1-C(=NOR1b)R1a, -(X1)0-1-NHC(=Y1)N(H)(R1a), -(X1)0-1-NHC(=Y1)NH2, -(X1)0-1-NHC(=Y1)N(R1b)(R1a), -(X1)0-1-N(R1a)C(=Y1)N(H)(R1a), -(X1)0-1-N(R1a)C(=Y1)N(R1a)(R1a), -(X1)0-1-N(R1a)C(=Y1)NH2, -(X1)0-1-OC(=Y1)R1a, -(X1)0-1-OC(=Y1)H, -(X1)0-1-OC(=Y1)OR1a, -(X1)0-1-OP(=Y1)(OR1a)(OR1b), -(X1)-SC(=Y1)OR1a 및 -(X1)-SC(=Y1)N(R1a)(R1b)로 이루어진 군으로부터 선택되고; 추가의 R2의 경우, R2가 임의적으로 치환되고, 수소, -F, -Cl, -Br, -I, -CN, -NO2, -SF5, -OH, -NH2, -N(H)(R1a), -N(R1b)(R1a), -CF3, C1 -6 알킬, C1 -6 할로알킬, C1 -6 헤테로알킬, C1 -6 알콕시, C1 -6 알킬티오로 이루어진 군으로부터 선택되고, 임의적으로 치환된다.
하나의 실시양태에서, 및 이전 또는 후속의 임의의 실시양태 내에서, 화학식 I 또는 이의 부 화학식에서는, A1 및 A4가 각각 C이고, A2가 CRA2이고, A3가 S이고, 이때 m이 0 내지 4이고, 첫번째 R2의 경우, R2가 임의적으로 치환되고, -F, -Cl, -Br, -I, -(X1)0-1-CN, -(X1)0-1-NO2, -(X1)0-1-SF5, -(X1)0-1-OH, -(X1)0-1-NH2, -(X1)0-1-N(H)(R1a), -(X1)0-1-N(R1b)(R1a), -(X1)0-1-CF3, C1 -6 알킬, C1 -6 할로알킬, C1 -6 헤테로알킬, C1 -6 알콕시, C1 -6 알킬티오, -(X1)0-1-C3 -10 사이클로알킬, -(X1)0-1-C2 -9 헤테로사이클로알킬, -(X1)0-1-5-10원 헤테로아릴, -(X1)0-1-6-10원 아릴, -(X1)0-1-C(=Y1)N(H)(R1a), -(X1)0-1-C(=Y1)NH2, -(X1)0-1-C(=Y1)N(R1a)(R1b), -(X1)0-1-C(=Y1)OR1a, -(X1)0-1-C(=Y1)OH, -(X1)0-1-N(H)C(=Y1)(R1a), -(X1)0-1-N(R1b)C(=Y1)(R1a), -(X1)0-1-N(R1b)C(=Y1)(H), -(X1)0-1-N(H)C(=Y1)OR1a, -(X1)0-1-N(R1b)C(=Y1)OR1a, -(X1)0-1-S(O)1-2R1a, -(X1)0-1-N(H)S(O)1-2R1a, -(X1)0-1-N(R1b)S(O)1-2R1a, -(X1)0-1-S(O)0-1N(H)(R1a), -(X1)0-1-S(O)0-1N(R1b)(R1a), -(X1)0-1-S(O)0-1NH2, -(X1)0-1-S(=O)(=NR1b)R1a, -(X1)0-1-C(=Y1)R1a, -(X1)0-1-C(=Y1)H, -(X1)0-1-C(=NOH)R1a, -(X1)0-1-C(=NOR1b)R1a, -(X1)0-1-NHC(=Y1)N(H)(R1a), -(X1)0-1-NHC(=Y1)NH2, -(X1)0-1-NHC(=Y1)N(R1b)(R1a), -(X1)0-1-N(R1a)C(=Y1)N(H)(R1a), -(X1)0-1-N(R1a)C(=Y1)N(R1a)(R1a), -(X1)0-1-N(R1a)C(=Y1)NH2, -(X1)0-1-OC(=Y1)R1a, -(X1)0-1-OC(=Y1)H, -(X1)0-1-OC(=Y1)OR1a, -(X1)0-1-OP(=Y1)(OR1a)(OR1b), -(X1)-SC(=Y1)OR1a 및 -(X1)-SC(=Y1)N(R1a)(R1b)로 이루어진 군으로부터 선택되고; 추가의 R2의 경우, R2가 임의적으로 치환되고, 수소, -F, -Cl, -Br, -I, -CN, -NO2, -SF5, -OH, -NH2, -N(H)(R1a), -N(R1b)(R1a), -CF3, C1 -6 알킬, C1 -6 할로알킬, C1 -6 헤테로알킬, C1 -6 알콕시, C1 -6 알킬티오로 이루어진 군으로부터 선택되고, 임의적으로 치환된다.
하나의 실시양태에서, 및 이전 또는 후속의 임의의 실시양태 내에서, 화학식 I 또는 이의 부 화학식에서는, m이 1 내지 4이다.
하나의 실시양태에서, 및 이전 또는 후속의 임의의 실시양태 내에서, 화학식 I 또는 이의 부 화학식에서는, Y1이 O이다.
하나의 실시양태에서, 및 이전 또는 후속의 임의의 실시양태 내에서, 화학식 I 또는 이의 부 화학식에서는, R7이 각각의 경우, 임의적으로 치환되고, 수소, C1 -6 알킬, C1 -6 할로알킬, 3-10원 헤테로사이클로알킬, 5-10원 헤테로아릴 또는 -C(=O)NR7aR7b로 이루어진 군으로부터 선택되고, R8이 각각의 경우, 수소 C1 -6 알킬, C1-6 할로알킬 또는 -CH2-OH로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된다.
하나의 실시양태에서, 및 이전 또는 후속의 임의의 실시양태 내에서, 화학식 I 또는 이의 부 화학식에서는, R7이 임의적으로 치환되고, 퓨란, 옥사졸, 이속사졸, 옥사다이아졸, 피롤, 피라졸, 이미다졸, 트라이아졸, 테트라졸, 티아졸, 티아다이아졸, 티오펜, 피리딘, 피리미딘, 피리다진, 피라진, 인돌, 인다졸, 인돌, 1H-피롤로[2,3-b]피리딘, 1H-피롤로[2,3-c]피리딘, 1H-피롤로[3,2-c]피리딘, 1H-피롤로[3,2-b]피리딘, 5H-피롤로[3,2-d]피리미딘, 7H-피롤로[2,3-d]피리미딘, 5H-피롤로[2,3-b]피라진, 벤즈이미다졸, 벤조퓨란 및 벤조티오펜으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
하나의 실시양태에서, 및 이전 또는 후속의 임의의 실시양태 내에서, 화학식 I 또는 이의 부 화학식에서는, R7이 임의적으로 치환되고, 퓨란, 옥사졸, 이속사졸, 옥사다이아졸, 피롤, 피라졸, 이미다졸, 트라이아졸, 테트라졸, 티아졸, 티오펜, 피리딘, 피리미딘, 피리다진, 피라진, 인돌, 인다졸, 인돌, 1H-피롤로[2,3-b]피리딘, 1H-피롤로[2,3-c]피리딘, 1H-피롤로[3,2-c]피리딘, 1H-피롤로[3,2-b]피리딘, 5H-피롤로[3,2-d]피리미딘, 7H-피롤로[2,3-d]피리미딘, 5H-피롤로[2,3-b]피라진, 벤즈이미다졸, 벤조퓨란 및 벤조티오펜으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
하나의 실시양태에서, 및 이전 또는 후속의 임의의 실시양태 내에서, 화학식 I 또는 이의 부 화학식에서는, R7이 임의적으로 치환되고, 옥사졸, 이속사졸, 1,2,4-옥사다이아졸, 1,2,5-옥사다이아졸, 티아졸, 티아졸, 1,3,4-티아다이아졸, 이미다졸, 피라졸, 트라이아졸, 피리미딘, 피리다진, 피라진, 피리딘, 2H-1,2,3-트라이아졸, 1H-1,2,4-트라이아졸로 이루어진 군으로부터 선택된다.
하나의 실시양태에서, 및 이전 또는 후속의 임의의 실시양태 내에서, 화학식 I 또는 이의 부 화학식에서는, R7이 임의적으로 치환되고, 옥사졸, 이속사졸, 1,2,4-옥사다이아졸, 1,2,5-옥사다이아졸, 티아졸, 티아졸, 이미다졸, 피라졸, 트라이아졸, 피리미딘, 피리다진, 피라진, 피리딘, 2H-1,2,3-트라이아졸, 1H-1,2,4-트라이아졸로 이루어진 군으로부터 선택된다.
하나의 실시양태에서, 및 이전 또는 후속의 임의의 실시양태 내에서, 화학식 I 또는 이의 부 화학식에서는, R7이　F, Cl, Br, -OH, C1 -6 알킬, C1 -6 할로알킬, -(X7)0-1-CN, -(X7)0-1-OH, -(X7)0-1-H 및 -(X7)0-1-ORa로 이루어진 1 내지 5개의 치환체로 임의적으로 치환된다.
하나의 실시양태에서, 및 이전 또는 후속의 임의의 실시양태 내에서, 화학식 I 또는 이의 부 화학식에서는, R7이 하기로 이루어진 군으로부터 선택된다:
Figure pct00011
Figure pct00012
하나의 실시양태에서, 및 이전 또는 후속의 임의의 실시양태 내에서, 화학식 I 또는 이의 부 화학식에서는, R7이 메틸, 에틸 하이드록시메틸, 플루오로메틸, 다이플루오로메틸, 트라이플루오로메틸, 메톡시메틸, 시아노메틸, 사이클로프로필, 3-하이드록시사이클로부트-1-일 사이클로프로필메틸, 이소프로필 및 1-하이드록시에트-1-일로 이루어진 군으로부터 선택된다.
하나의 실시양태에서, 및 이전 또는 후속의 임의의 실시양태 내에서, 화학식 I 또는 이의 부 화학식에서는, R7 및 R8이, 각각이 부착된 탄소 원자와 결합되어 임의적으로 치환된 C3 -10 사이클로알킬 또는 C2 -9 헤테로사이클로알킬을 형성하고, 이때, 상기 C3 -10 사이클로알킬 및 C2 -9 헤테로사이클로알킬에 임의적으로 6원 아릴 또는 5-6원 헤테로아릴 고리가 융합된다.
하나의 실시양태에서, 및 이전 또는 후속의 임의의 실시양태 내에서, 화학식 I 또는 이의 부 화학식에서는, R7 및 R8이, 각각이 부착된 탄소 원자와 결합되어 임의적으로 치환된 사이클로프로판, 사이클로부탄, 사이클로펜탄, 옥세탄, 피페리딘, 피롤리딘, 피롤리딘온, 발레로락탐, 카프로락탐, 테트라하이드로퓨란, 테트라하이드로피란, 6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[b]피리딘, 바이사이클로[2.2.1]헵탄, 8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄 및 6-옥사바이사이클로[3.2.1]헥산을 형성한다.
하나의 실시양태에서, 및 이전 또는 후속의 임의의 실시양태 내에서, 화학식 I 또는 이의 부 화학식에서는, R7 및 R8이, 각각이 부착된 화학식 I 내 탄소 원자(이후 "*C"로 나타냄)와 결합되어 하기로 이루어진 군으로부터 선택되는 고리를 형성한다:
Figure pct00013
하나의 실시양태에서, 및 이전 또는 후속의 임의의 실시양태 내에서, 화학식 I 또는 이의 부 화학식에서는, n이 0이다.
하나의 실시양태에서, 및 이전 또는 후속의 임의의 실시양태 내에서, 화학식 I 또는 이의 부 화학식에서는, R4, R5 및 R6가, 존재하는 경우, 각각 독립적으로 수소, 메틸, 트라이플루오로메틸, 메톡시, OH, F, Cl, Br, I, CN 및 NO2로 이루어진 군으로부터 선택된다.
하나의 실시양태에서, 및 이전 또는 후속의 임의의 실시양태 내에서, 화학식 I 또는 이의 부 화학식에서는, R4, R5 및 R6가 각각 독립적으로 수소, F, Cl, CN 및 NO2로 이루어진 군으로부터 선택된다.
하나의 실시양태에서, 및 이전 또는 후속의 임의의 실시양태 내에서, 화학식 I 또는 이의 부 화학식에서는, R4, R5 및 R7이 각각 독립적으로 수소, 메틸, 트라이플루오로메틸, 메톡시, OH, F, Cl, Br, I, CN 및 NO2로 이루어진 군으로부터 선택된다.
하나의 실시양태에서, 및 이전 또는 후속의 임의의 실시양태 내에서, 화학식 I 또는 이의 부 화학식에서는, m이 0이고, RA3 및 RN3가, 존재하는 경우, 수소이다.
하나의 실시양태에서, 및 이전 또는 후속의 임의의 실시양태 내에서, 화학식 I 또는 이의 부 화학식에서는, RA3 및 RN3가, 존재하는 경우, -F, -Cl, -Br, -I, -(X1)0-1-CN, -(X1)0-1-SF5, -(X1)0-1-OH, -(X1)0-1-NH2, -(X1)0-1-N(H)(R1a), -(X1)0-1-N(R1b)(R1a), -(X1)0-1-CF3, C1 -6 알킬, C1 -6 할로알킬, C1 -6 헤테로알킬, C1 -6 알콕시, C1 -6 알킬티오, -(X1)0-1-C1 -6 알킬, -(X1)0-1-C1 -6 알킬 , -(X1)0-1-C3-10 사이클로알킬, -(X1)0-1-C2 -9 헤테로사이클로알킬, -(X1)0-1-5-10원 헤테로아릴, -(X1)0-1-6-10원 아릴, -(X1)0-1-C(=Y1)N(H)(R1a), -(X1)0-1-C(=Y1)NH2, -(X1)0-1-C(=Y1)N(R1a)(R1b), -(X1)0-1-C(=Y1)OR1a 및 -(X1)0-1-C(=Y1)OH로 이루어진 군으로부터 선택된다.
하나의 실시양태에서, 및 이전 또는 후속의 임의의 실시양태 내에서, 화학식 I 또는 이의 부 화학식에서는, RA3 및 RN3이, 존재하는 경우, -F, -Cl, -Br, -I, -(X1)0-1-CN, -(X1)0-1-SF5, -(X1)0-1-OH, -(X1)0-1-NH2, -(X1)0-1-N(H)(R1a), -(X1)0-1-N(R1b)(R1a), -(X1)0-1-CF3, C1 -6 알킬, C1 -6 할로알킬, C1 -6 헤테로알킬, C1 -6 알콕시, C1 -6 알킬티오, -(X1)0-1-C1 -6 알킬, -(X1)0-1-C3 -10 사이클로알킬, -(X1)0-1-C2 -9 헤테로사이클로알킬, -(X1)0-1-5-10원 헤테로아릴, -(X1)0-1-6-10원 아릴, -(X1)0-1-C(=Y1)N(H)(R1a), -(X1)0-1-C(=Y1)NH2, -(X1)0-1-C(=Y1)N(R1a)(R1b), -(X1)0-1-C(=Y1)OR1a 및 -(X1)0-1-C(=Y1)OH 로 이루어진 군으로부터 선택되고; R2가 임의적으로 치환되고, 수소, -F, -Cl, -Br, -I, -(X1)0-1-CN, -(X1)0-1-OH, -(X1)0-1-NH2, -(X1)0-1-N(H)(R1a), -(X1)0-1-N(R1b)(R1a), -(X1)0-1-CF3, C1 -6 알킬, C1 -6 할로알킬, C1 -6 헤테로알킬, C1 -6 알콕시 및 C1 -6 알킬티오로 이루어진 군으로부터 선택되고; 또는 대신에, B 고리에서 동일하거나 상이한 고리 꼭지점에 부착되는 임의의 2개의 R2 치환체, 또는 B 고리에서 상이한 고리 꼭지점에 부착되는 R1 및 R2 치환체가 임의적으로 합쳐져서 N, O 및 S로부터 선택되는 1 내지 2개의 헤테로원자를 포함하는 3 내지 6원 카보사이클릭 또는 헤테로사이클릭 고리를 형성하고, 이때 상기 3 내지 7원 카보사이클릭 또는 헤테로사이클릭 고리가 임의적으로 치환된다.
하나의 실시양태에서, 및 이전 또는 후속의 임의의 실시양태 내에서, 화학식 I 또는 이의 부 화학식에서는, m이 0이고, RA3 및 RN3가, 존재하는 경우, -F, -Cl, -Br, -I, -(X1)0-1-CN, -(X1)0-1-SF5, -(X1)0-1-OH, -(X1)0-1-NH2, -(X1)0-1-N(H)(R1a), -(X1)0-1-N(R1b)(R1a), -(X1)0-1-CF3, C1-6 알킬, C1 -6 할로알킬, C1 -6 헤테로알킬, C1 -6 알콕시, C1 -6 알킬티오, -(X1)0-1-C3 -10 사이클로알킬, -(X1)0-1-C2 -9 헤테로사이클로알킬, -(X1)0-1-5-10원 헤테로아릴, -(X1)0-1-6-10원 아릴, -(X1)0-1-C(=Y1)N(H)(R1a), -(X1)0-1-C(=Y1)NH2, -(X1)0-1-C(=Y1)N(R1a)(R1b), -(X1)0-1-C(=Y1)OR1a 및 -(X1)0-1-C(=Y1)OH로 이루어진 군으로부터 선택된다.
하나의 실시양태에서, 및 이전 또는 후속의 임의의 실시양태 내에서, 화학식 I 또는 이의 부 화학식에서는, RA3 및 RN3가, 존재하는 경우, 수소, -F, -Cl, -Br, -I, -(X1)0-1-CN, -(X1)0-1-NO2, -(X1)0-1-SF5, -(X1)0-1-OH, -(X1)0-1-NH2, -(X1)0-1-N(H)(R1a), -(X1)0-1-N(R1b)(R1a), -(X1)0-1-CF3, C1 -6 알킬, C1 -6 할로알킬, C1 -6 헤테로알킬, C1 -6 알콕시, C1 -6 알킬티오로 이루어진 군으로부터 선택되고; m이 1 내지 2이고; R2가 각각의 경우, -F, -Cl, -Br, -I, -(X1)0-1-CN, -(X1)0-1-OH, -(X1)0-1-NH2, -(X1)0-1-N(H)(R1a), -(X1)0-1-N(R1b)(R1a), -(X1)0-1-CF3, C1 -6 알킬, C1 -6 할로알킬, C1-6 헤테로알킬, C1 -6 알콕시, C1 -6 알킬티오, -(X1)0-1-C3 -10 사이클로알킬, -(X1)0-1-C2 -9 헤테로사이클로알킬, -(X1)0-1-5-10원 헤테로아릴, -(X1)0-1-6-10원 아릴, -(X1)0-1-C(=Y1)N(H)(R1a), -(X1)0-1-C(=Y1)NH2, -(X1)0-1-C(=Y1)N(R1a)(R1b), -(X1)0-1-C(=Y1)OR1a 및 -(X1)0-1-C(=Y1)OH로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된다.
하나의 실시양태에서, 및 이전 또는 후속의 임의의 실시양태 내에서, 화학식 I 또는 이의 부 화학식에서는, RA3 및 RN3가, 존재하는 경우, 수소이고, m이 1 내지 2이고, R2가 각각의 경우, -F, -Cl, -Br, -I, -(X1)0-1-CN, -(X1)0-1-SF5, -(X1)0-1-OH, -(X1)0-1-NH2, -(X1)0-1-N(H)(R1a), -(X1)0-1-N(R1b)(R1a), -(X1)0-1-CF3, C1 -6 알킬, C1 -6 할로알킬, C1 -6 헤테로알킬, C1 -6 알콕시, C1 -6 알킬티오, -(X1)0-1-C3 -10 사이클로알킬, -(X1)0-1-C2 -9 헤테로사이클로알킬, -(X1)0-1-5-10원 헤테로아릴, -(X1)0-1-6-10원 아릴, -(X1)0-1-C(=Y1)N(H)(R1a), -(X1)0-1-C(=Y1)NH2, -(X1)0-1-C(=Y1)N(R1a)(R1b), -(X1)0-1-C(=Y1)OR1a 및 -(X1)0-1-C(=Y1)OH로부터 독립적으로 선택된다.
하나의 실시양태에서, 및 이전 또는 후속의 임의의 실시양태 내에서, 화학식 I 또는 이의 부 화학식에서는, R2(첫번째로)가, -F, -Cl, -Br, -I, -(X1)0-1-CN, -(X1)0-1-SF5, -(X1)0-1-OH, -(X1)0-1-NH2, -(X1)0-1-N(H)(R1a), -(X1)0-1-N(R1b)(R1a), -(X1)0-1-CF3, C1 -6 알킬, C1 -6 할로알킬, C1-6 헤테로알킬, C1 -6 알콕시, C1 -6 알킬티오, -(X1)0-1-C3 -10 사이클로알킬, -(X1)0-1-C2 -9 헤테로사이클로알킬, -(X1)0-1-5-10원 헤테로아릴, -(X1)0-1-6-10원 아릴, -(X1)0-1-C(=Y1)N(H)(R1a), -(X1)0-1-C(=Y1)NH2, -(X1)0-1-C(=Y1)N(R1a)(R1b), -(X1)0-1-C(=Y1)OR1a 및 -(X1)0-1-C(=Y1)OH로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된다.
하나의 실시양태에서, 및 이전 또는 후속의 임의의 실시양태 내에서, 화학식 I 또는 이의 부 화학식에서는, X1이 부재하거나, 또는 X1이 C1 -4 알킬렌, C1 -4 알킬렌옥시, C2 -4 알켄일렌, C2 -4 알킨일렌, C1 -4 할로알킬렌 및 5-6원 헤테로아릴렌이고, 이때 X1이 1 내지 2 개의 R1 /2 기로부터 임의적으로 치환된다.
하나의 실시양태에서, 및 이전 또는 후속의 임의의 실시양태 내에서, 화학식 I 또는 이의 부 화학식에서는, X1이 부재하거나 또는 X1이 메틸렌, 에틸렌, 프로필렌, 메틸렌옥시이다.
하나의 실시양태에서, 및 이전 또는 후속의 임의의 실시양태 내에서, 화학식 I 또는 이의 부 화학식에서는, X1이 부재하거나, X1이 임의적으로 치환되고, 피롤, 피라졸, 트라이아졸, 이미다졸, 테트라졸, 옥사졸, 옥사다이아졸, 티아졸 및 티아다이아졸로 이루어진 군으로부터 선택된다.
하나의 실시양태에서, 및 이전 또는 후속의 임의의 실시양태 내에서, 화학식 I 또는 이의 부 화학식에서는, Y1이 O이다.
하나의 실시양태에서, 및 이전 또는 후속의 임의의 실시양태 내에서, 화학식 I, I-A, I-A1-I-A10 또는 II-A1-II-A10의 화합물에서, B 고리에서 동일하거나 상이한 고리 꼭지점에 부착된 임의의 두 R2 치환체가 합쳐져서 3 내지 6원 카보사이클릭 또는 헤테로사이클릭 고리를 형성하고, 1 내지 2개의 R1 /2 치환체로 치환된다.
하나의 실시양태에서, 및 이전 또는 후속의 임의의 실시양태 내에서, 화학식 I 또는 이의 부 화학식에서는, R1 및 R2(첫번째), 및 RA3 및 RN3(각각 존재하는 경우)가, 독립적으로 하기로 이루어진 군으로부터 선택된다:
Figure pct00014
Figure pct00015
Figure pct00016
하나의 실시양태에서, 및 이전 또는 후속의 임의의 실시양태 내에서, 화학식 I 또는 이의 부 화학식에서는, 상기 본 발명의 화합물은 하기 표 1에 기술된 군으로부터 선택된다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물(또는 입체이성질체, 기하 이성질체, 호변체, 용매화물, 대사물질, 동위원소, 약학적으로 허용가능한 염, 또는 이의 전구체)의 합성에 유용한 화합물 중간체를 제공한다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물(또는 입체이성질체, 기하 이성질체, 호변체, 용매화물, 대사물질, 동위원소, 약학적으로 허용가능한 염, 또는 이의 전구체) 및 치료 활성 담체를 포함하는 약학 조성물을 제공한다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물의 예를 들어, 암, 염증성 질환, 자가면역 질환 등의 질환 및 장애의 치료 방법(및/또는 용도)를 제공한다.
다른 양태에서, 본 발명은 암, 염증성 질환, 자가면역 질환 등의 치료용 약제의 제조를 위한 화학식 I의 화합물을 제공한다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 암, 염증성 질환, 자가면역 질환 등을 비롯한 질환 및 장애의 치료를 위한 화학식 I의 화합물을 제공한다.
본 발명은 화학식 I의 화합물, 화학식 I의 화합물을 포함하는 약학 조성물 및 NF-kB 신호 전달의 목적하지 않은 활성화 또는 과활성화와 관련된 질환 및 장애, 예컨대 특정 암 및 염증성 질환 및 장애를 치료하기 위한 이러한 화합물과 조성물의 사용 방법을 제공한다.
정의
본원에 사용된 용어 "알킬"은 그 자체로 또는 또 다른 치환기의 부분으로서, 달리 지칭되지 않는 한, 지정된 탄소 원자 수(즉, C1 -8은 1 내지 8개의 탄소를 의미한다)를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 탄화수소 라디칼을 의미한다. 알킬기의 예는, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소-프로필, n-부틸, t-부틸, 이소-부틸, sec-부틸, n-펜틸, n-헥실, n-헵틸, n-옥틸 등을 포함한다. 용어 "알켄일"은 하나 이상의 이중 결합을 갖는 불포화 알킬 라디칼을 지칭한다. 유사하게, 용어 "알킨일"은 하나 이상의 삼중 결합을 갖는 불포화 알킬 라디칼을 지칭한다. 이러한 불포화 알킬기의 예는, 비닐, 2-프로펜일, 크로틸, 2-이소펜텐일, 2-(부타다이엔일), 2,4-펜타다이엔일, 3-(1,4-펜타다이엔일), 에틴일, 1- 및 3-프로핀일, 3-부틴일 및 고차 동족체 및 이성질체를 포함한다. 용어 "사이클로알킬," "카보사이클릭," 또는 "카보사이클"은 총 3 내지 10개의 고리 원자를 갖는 탄화수소 고리시스템을 나타내며, 예컨대 3 내지 10원 사이클로알킬은 3 내지 10개의 고리 원자를 갖는 사이클로알킬이거나, C3 -10 사이클로알킬은 3 내지 10개의 탄소 고리 원자를 갖는 사이클로알킬이며, 3 내지 5원 사이클로알킬은 완전히 포화되거나 고리 정점들 사이에 하나 이하의 이중 결합을 갖는 탄화수소 고리를 갖고, 6원 사이클로알킬은 완전히 포화되거나 고리 정점들 사이에 두개 이하의 이중 결합을 갖는다. 모노사이클릭 또는 폴리사이클릭 고리는 하나 이상의 옥소 기로 임의적으로 치환될 수 있다. 용어 "사이클로알킬," "카보사이클릭," 또는 "카보사이클"은 또한 폴리사이클릭 고리 시스템(이때, 분자의 나머지에 부착된 고리 라디칼은 상기 기재된 바와 같이 포화되거나 부분적으로 불포화된 고리임)을 포함하고, 이러한 폴리사이클릭 고리 시스템은 또한, 폴리사이클릭 고리 시스템 내에 본원에 정의된 바와 같은 융합된 아릴 고리 및 융합된 헤테로아릴 고리를 포함할 수도 있다. 본원에 사용된 "사이클로알킬", "카보사이클릭" 또는 "카보사이클"은 또한 바이사이클릭, 폴리사이클릭 및 스피로사이클릭 탄화수소 고리 시스템, 예컨대 바이사이클로[2.2.1]헵탄, 피난, 바이사이클로[2.2.2]옥탄, 아다만탄, 노보렌, 스피로사이클릭 C5 -12 알칸 등을 지칭한다. 본원에 사용된 용어 "알켄일", "알킨일" "사이클로알킬", "카보사이클" 및 "카보사이클릭"은 단일 및 다중할로겐화된 변형체를 포함하고, 예를 들어 =O로 임의적으로 치환될 수 있다. 용어 "사이클로알킬렌"은, 단독으로 또는 또 다른 치환체의 한 부분으로, 사이클로알킬, 카보사이클릭 또는 카보사이클 기로부터 유도된 2가 라디칼을 의미한다.
용어 "헤테로알킬"은 그 자체로 또는 또 다른 용어와 조합될 때, 달리 지칭되지 않는 한, 특정한 수의 탄소 원자 및 O, N, Si 및 S로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자로 이루어진 안정한 직쇄 또는 분지쇄 탄화수소 라디칼을 지칭하며, 이때 질소 및 황 원자는 임의적으로 산화될 수 있고, 질소 헤테로원자는 임의적으로 4중화될 수 있다. 헤테로원자 O, N 및 S는 헤테로알킬기의 임의의 내부 부분에서 위치될 수 있다. 헤테로원자 Si는 헤테로알킬기의 임의의 위치에 위치될 수 있으며, 알킬기가 상기 분자의 나머지에 부착되는 위치를 포함한다. "헤테로알킬"은 3 이하의 불포화도를 함유할 수 있으며, 단일- 및 다중-할로겐화된 변수 또는 이의 조합을 포함한다. 예는 -CH2-CH2-O-CH3, -CH2-CH2-O-CF3, -CH2-CH2-NH-CH3, -CH2-CH2-N(CH3)-CH3, -CH2-S-CH2-CH3, -S(O)-CH3, -CH2-CH2-S(O)2-CH3, -CH=CH-O-CH3, -Si(CH3)3, -CH2-CH=N-OCH3 및 -CH=CH=N(CH3)-CH3을 포함한다. 2개 이하의 헤테로원자는 연속적일 수 있으며, 예컨대 -CH2-NH-OCH3 및 -CH2-O-Si(CH3)3이다. 본원에서 사용된 용어 "하이드록시알킬"은 하나 이상의 하이드록실 기로 치환된 알킬 기를 포함한다.
용어 "헤테로사이클로알킬", "헤테로사이클릭, " 또는 "헤테로사이클"은, N, O, 및 S로부터 선택된 1 내지 5개의 헤테로원자를 함유한, 총 3 내지 10개의 고리 원자를 갖는 포화 또는 부분 불포화 고리 시스템 라디칼(예컨대, 3-10원 헤테로사이클로알킬은 3 내지 10개의 고리 원자를 갖는 헤테로사이클로알킬 라이칼이고, C2 -9 헤테로사이클로알킬은 3 내지 10개의 고리 원자(2 내지 9 개의 고리원자는 탄소임)를 갖는 헤테로사이클로알킬이다)을 나타내고, 이때 질소 및 황 원자는 임의적으로 산화되고, 고리 원자로서의 질소 원자는 임의적으로 4급화된다. 용어 "헤테로사이클로알킬", "헤테로사이클릭" 및 "헤테로사이클"은 또한 폴리사이클릭 고리 시스템(이때, 분자의 나머지에 부착되는 고리 라디칼은, 상기 정의된 바와 같이 N, O, 및 S로부터 선택되는 1 내지 5개의 헤테로원자를 포함하는 포화되거나 부분 불포화된 고리임)을 포함하고, 이러한 폴리사이클릭 고리 시스템은 또한, 폴리사이클릭 고리 시스템에 본원에 정의된 바와 같은 융합된 아릴 고리 및 융합된 헤테로아릴 고리를 포함할 수 있다. 달리 기술하지 않는 한, "헤테로사이클로알킬", "헤테로사이클릭" 또는 "헤테로사이클" 고리는 모노사이클릭, 바이사이클릭, 스피로사이클릭 또는 폴리사이클릭 고리 시스템이다. "헤테로사이클로알킬", "헤테로사이클릭" 또는 "헤테로사이클" 고리의 비제한적 예는 피롤리딘, 피페리딘, N-메틸피페리딘, 이미다졸리딘, 피라졸리딘, 부티로락탐, 발레로락탐, 이미다졸리딘온, 하이단토인, 다이옥솔란, 프탈리미드, 피페리딘, 피리미딘-2,4(1H,3H)-다이온, 1,4-다이옥산, 모폴린, 티오모폴린, 티오모폴린-S-옥사이드, 티오모폴린-S,S-옥사이드, 피페라진, 피란, 피리돈, 3-피롤린, 티오피란, 피론, 테트라하이드로퓨란, 테트라하이드로티오펜, 퀴누클리딘, 트로판, 2-아자스피로[3.3]헵탄, (1R,5S)-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄, (1s,4s)-2-아자바이사이클로[2.2.2]옥탄, (1R,4R)-2-옥사-5-아자바이사이클로[2.2.2]옥탄 등을 포함한다. "헤테로사이클로알킬", "헤테로사이클릭" 또는 "헤테로사이클" 기는 하나 이상의 고리 탄소 또는 헤테로원자를 통해 분자의 나머지에 부착될 수 있다. "헤테로사이클로알킬", "헤테로사이클릭" 또는 "헤테로사이클"은 이의 모노- 및 폴리-할로겐화된 변형체를 포함할 수 있고, 예를 들어 =O로 임의적으로 치환될 수 있다. 용어 "헤테로사이클로알킬렌"은, 단독으로 또는 다른 치환체의 부분으로서, 헤테로사이클로알킬, 헤테로사이클릭 또는 헤테로사이클 기로부터 유도된 2가 라디칼을 의미한다.
용어 "알킬렌"은, 그 자체로 또는 또 다른 치환체의 부분으로서, -CH2CH2CH2CH2-으로 예시된 바와 같은 알칸으로부터 유도된 2가 라디칼을 의미한다. 전형적으로, 알킬(또는 알킬렌)기는 1 내지 24개의 탄소 원자를 갖고, 본 발명에서는 10 이하의 탄소 원자를 갖는 기가 바람직하다.
용어 "알켄일렌" 및 "알킨일렌"은 각각 이중 또는 삼중 결합을 갖는 "알킬렌"의 불포화 형태를 지칭한다. 또한, "알킬렌", "알켄일렌" 및 "알킨일렌"은 단일 및 다중-할로겐화된 것을 포함함을 의미한다.
용어 "헤테로알킬렌"은, 그 자체로 또는 또 다른 치환체의 부분으로서, -CH2-CH2-S-CH2CH2- 및 -CH2-S-CH2-CH2-NH-CH2-, -O-CH2-CH=CH-, -CH2-CH=C(H)CH2-O-CH2- 및 -S-CH2-C=C-으로 예시되는, 헤테로알킬로부터 유도된 2가 라디칼(포화 또는 불포화 또는 다중불포화됨)를 지칭한다. 또한, 헤테로알킬렌기의 경우, 헤테로원자는 쇄 말단의 한쪽 또는 양쪽을 점유(예컨대, 알킬렌옥시, 알킬렌다이옥시, 알킬렌아미노, 알킬렌다이아미노 등)할 수 있다. 또한, 용어 "헤테로알킬렌"은 단일 및 다중-할로겐화된 변형체를 포함한다.
용어 "알콕시", "알킬아미노" 및 "알킬티오"(또는 티오알콕시)는 통상적인 의미로 사용되고, 각각 산소 원자, 아미노기 또는 황 원자를 통해 분자의 나머지에 부착된 알킬기를 지칭하고, 단일- 및 다중-할로겐화된 것을 추가로 포함한다. 또한, 다이알킬아미노기의 경우, 알킬 부분은 동일하거나 상이할 수 있다.
용어 "할로" 또는 "할로겐"은 그 자체로 또는 또 다른 치환체의 일부로서, 달리 지칭되지 않는 한, 불소, 염소, 브롬 또는 요오드 원자를 의미한다. 용어 "(할로)알킬"은 "알킬" 및 "할로알킬" 치환체 둘 다를 포함하는 것을 의미한다. 추가적으로, "할로알킬"과 같은 용어는 모노할로알킬 및 폴리할로알킬을 포함함을 의미한다. 예컨대, 용어 "C1 -4 할로알킬"은 트라이플루오로메틸, 2,2,2-트라이플루오로에틸, 4-클로로부틸, 3-브로모프로필, 다이플루오로메틸 등을 포함함을 의미한다. 본원에 사용된 용어 "(할로)알킬"은 임의적으로 할로겐화된 알킬을 포함한다. 따라서 용어 "(할로)알킬"은 알킬 및 할로알킬(예컨대, 모노할로알킬 및 폴리할로알킬) 둘 모두를 포함한다.
용어 "아릴"은 달리 지칭되지 않는 한, 다중불포화(전형적으로 방향족) 탄화수소 고리를 의미하며, 이는 단일 고리, 또는 함께 융합되고 상기 아릴 고리 원자 수를 갖는 다중 고리(3개 이하의 고리)일 수 있다. 용어 "헤테로아릴"은 N, O 및 S로부터 선택된 1 내지 5개의 헤테로원자를 함유한 아릴 고리를 지칭하며, 이때 질소 및 황 원자는 임의적으로 산화되고, 질소 원자는 임의적으로 4급화된다. 헤테로아릴기는 헤테로원자를 통해 분자의 나머지에 부착될 수 있다. 아릴기의 비제한적 예는 페닐, 나프틸 및 바이페닐을 포함하며, 헤테로아릴기의 비제한적 예는, 피리딜, 피리다진일, 피라진일, 피리미딘일, 트라이아진일, 퀴놀린일, 퀴녹살린일, 퀴나졸린일, 신놀린일, 프탈라진일, 벤조트라이아진일, 푸린일, 벤즈이미다졸일, 벤조피라졸일, 벤조트라이아졸일, 벤즈이속사졸일, 이소벤조푸릴, 이소인돌일, 인돌리진일, 벤조트라이아진일, 티에노피리딘일, 티에노피리미딘일, 피라졸로피리미딘일, 이미다조피리딘, 벤조티아졸일, 벤조푸란일, 벤조티엔일, 인돌일, 퀴놀일, 이소퀴놀린일, 이소티아졸일, 피라졸일, 인다졸일, 프테리딘일, 이미다졸일, 트라이아졸일, 테트라졸일, 옥사졸일, 이속사졸일, 티아다이아졸일, 피롤일, 티아졸일, 푸릴, 티엔일 등을 포함한다. 상기 지칭된 아릴 및 헤테로아릴 고리계 각각에 대한 임의의 치환체는 하기 추가 기재된 허용가능한 치환체의 군으로부터 선택될 수 있다.
일부 실시양태에서, 상기 용어(예컨대, "알킬", "아릴" 및 "헤테로아릴")는 지칭된 라디칼의 치환된 및 비치환된 형태 모두를 포함한다. 라디칼의 각각의 유형에 대한 바람직한 치환체가 하기에 제공된다.
알킬 라디칼에 대한 치환체(종종 알킬렌, 알켄일, 알킨일, 헤테로알킬, 사이클로알킬 및 헤테로사이클로알킬로서 지칭되는 군 포함)는, 비제한적으로, -할로겐, -OR', -NR'R", -SR', -SiR'R"R'", -OC(O)R', -C(O)R', -CO2R', -CONR'R", -OC(O)NR'R", -NR"C(O)R', -NR'"C(O)NR'R", -NR"C(O)2R', -NHC(NH2)=NH, -NR'C(NH2)=NH, -NHC(NH2)=NR', -NR'"C(NR'R")=N-CN, -NR'"C(NR'R")=NOR', -NHC(NH2)=NR', -S(O)R', -S(O)2R', -S(O)2NR'R", -NR'S(O)2R", -NR'"S(O)2NR'R", -CN, -NO2, -(CH2)1-4-OR', -(CH2)1-4-NR'R", -(CH2)1-4-SR', -(CH2)1-4-SiR'R"R'", -(CH2)1-4-OC(O)R', -(CH2)1-4-C(O)R', -(CH2)1-4-CO2R', -(CH2)1-4CONR'R"를 0 내지 (2m'+1)개(이때, m'는 이러한 라디칼 내의 탄소 원자의 총 수이다) 포함하는 다양한 기일 수 있다. R', R" 및 R'"는 각각 독립적으로, 예컨대 수소, 비치환된 C1 -6 알킬, 비치환된 헤테로알킬, 비치환된 아릴, 1 내지 3개의 할로겐으로 치환된 아릴, 비치환된 C1 -6 알킬, C1 -6 알콕시 또는 C1 -6 티오알콕시기 또는 비치환된 아릴-C1-4 알킬기, 비치환된 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴 등을 포함한 기를 지칭한다. R' 및 R"는 동일한 질소 원자에 부착되는 경우, 이들은 질소 원자와 조합되어 3-, 4-, 5-, 6- 또는 7원 고리를 형성할 수 있다. 예컨대, -NR'R"는 1-피롤리딘일 및 4-모폴린일을 포함함을 의미한다. 알킬, 및 헤테로알킬, 알킬렌 라디칼에 대한 다른 치환체는, 예컨대 =O, =NR', =N-OR', =N-CN, =NH를 포함하며, 이때 R'는 상기 기재된 바와 같은 치환체를 포함한다.
유사하게, 아릴 및 헤테로아릴기에 대한 치환체는 다양하고, 일반적으로 비제한적으로, -할로겐, -OR', -OC(O)R', -NR'R", -SR', -R', -CN, -NO2, -CO2R', -CONR'R", -C(O)R', -OC(O)NR'R", -NR"C(O)R', -NR"C(O)2R', -NR'C(O)NR"R'", -NHC(NH2)=NH, -NR'C(NH2)=NH, -NHC(NH2)=NR', -S(O)R', -S(O)2R', -S(O)2NR'R", -NR'S(O)2R", -N3, 퍼플루오로-C1 -4 알콕시 및 퍼플루오로-C1 -4 알킬, -(CH2)1-4-OR', -(CH2)1-4-NR'R", -(CH2)1-4-SR', -(CH2)1-4-SiR'R"R'", -(CH2)1-4-OC(O)R', -(CH2)1-4-C(O)R', -(CH2)1-4-CO2R', -(CH2)1-4CONR'R"를 비롯한 기로부터 선택되고, 이때 치환기 수의 범위는 0 내지 방향족 고리계 상의 개방된 전자가의 총 수이고; R', R" 및 R'"는 수소, C1 -6 알킬, C3 -6 사이클로알킬, C2 -6 알켄일, C2 -6 알킨일, 비치환된 아릴 및 헤테로아릴, (비치환된 아릴)-C1 -4 알킬 및 비치환된 아릴옥시-C1 -4 알킬로부터 독립적으로 선택된다. 다른 적합한 치환체는 1 내지 4개의 탄소 원자의 알킬렌 테터에 의해 고리 원자에 부착된 상기 아릴 치환체 각각을 포함한다. 아릴 또는 헤테로아릴기에 대한 치환체가 알킬렌 연결자(예컨대, -(CH2)1-4-NR'R")를 함유한 경우, 알킬렌 연결자는 할로 변형체를 또한 포함한다. 예컨대, 치환체의 일부로 사용되는 경우, 연결자 "-(CH2)1-4-"는 다이플루오로메틸렌, 1,2-다이플루오로에틸렌 등을 포함함을 의미한다.
본원에 사용된 용어 "헤테로원자"는 산소(O), 질소(N), 황(S) 및 규소(Si)를 포함함을 의미한다.
본원에 사용된 용어 "키랄"은 거울상 파트너의 비중첩 특성을 갖는 분자를 지칭하며, 용어 "비키랄"은 거울상 파트너 상에서 중첩가능한 분자를 지칭한다.
본원에 사용된 용어 "입체 이성질체"는, 동일한 화학 구조를 가지나 공간에서의 원자 또는 기의 배열이 다른 화합물을 지칭한다.
본원에 사용된 화학 구조에서 결합을 교차하는 물결선 "
Figure pct00017
"은, 화학 구조에서 분자의 나머지 또는 분자 분획의 나머지에 물결선 결합이 연결되는 원자의 부착 지점을 지칭한다.
본원에 사용된, 괄호 안의 기(예컨대, Xd) 다음에 첨자로 정수 범위가 표시된 것(예컨대, (Xd)0-2)은 정수 범위로 지정된 바와 같은 출현 횟수를 가질 수 있는 것을 의미한다. 예컨대, (Xd)0-1은 기 Xd가 부재하거나 1회 나타날 수 있음을 의미한다.
"부분입체 이성질체"는 2개 이상의 키랄 중심을 갖고, 분자가 서로 거울상이 아닌 입체 이성질체를 지칭한다. 부분입체 이성질체는 상이한 물리적 특성, 예컨대 융점, 비점, 스펙트럼 특성 및 반응성을 갖는다. 부분입체 이성질체의 혼합물은 전기영동 및 크로마토그래피와 같은 고분리능 분석 절차 하에서 분리할 수 있다.
"거울상 이성질체"는 화합물의 2개의 입체 이성질체를 지칭하며, 이는 서로 중첩가능하지 않은 거울상이다.
본원에 사용된 입체 화학적 정의 및 관례는 일반적으로 문헌[S. P. Parker, Ed., McGraw-Hill Dictionary of Chemical Terms(1984) McGraw-Hill Book Company, New York]; 및 [Eliel, E. and Wilen, S., "Stereochemistry of Organic Compounds", John Wiley & Sons, Inc., New York, 1994]를 따른다. 본 발명의 화합물은 비대칭 또는 키랄 중심을 함유할 수 있으므로, 상이한 입체 이성질체 형태로 존재한다. 비제한적으로, 부분입체 이성질체, 거울상 이성질체 및 아트로프 이성질체뿐만 아니라 라세미 혼합물과 같은 혼합물을 포함하는 본 발명의 화합물의 모든 입체 이성질체 형태는 본 발명의 부분을 이루는 것으로 의도된다. 많은 유기 화합물은 광학적 활성 형태로 존재한다(즉, 편광면을 회전시키는 능력이 있다). 광학적 활성 화합물을 기재하는 경우, 접두사 D 및 L 또는 R 및 S가 사용되어 키랄 중심에 대한 분자의 절대 배열을 지칭한다. 접두사 d 및 l 또는 (+) 및 (-)가 사용되어 이 화합물에 대한 편광면의 회전 신호를 지정하거나, (-) 또는 1은 화합물이 좌선성임을 의미한다. 접두사 (+) 또는 d를 갖는 화합물은 우선성이다. 주어진 화학 구조에서, 이러한 입체 이성질체는 서로 거울상인 것을 제외하고는 동일하다. 또한, 특정 입체 이성질체는 거울상 이성질체로서 지칭될 수 있으며, 이러한 이성질체 혼합물은 종종 거울상 이성질체 혼합물로 불린다. 거울상 이성질체의 50:50 혼합물은 라세미 혼합물 또는 라세메이트로 지칭되고, 이는 화학 반응 또는 과정에서 입체 선택성 또는 입체 특이성을 갖지 않는 곳에서 일어날 수 있다. 용어 "라세미 혼합물" 및 "라세메이트"는 광학 활성이 없는 2개의 거울상 이성질체 종의 등몰 혼합물을 지칭한다.
본원에 사용된 용어 "호변 이성질체" 또는 "호변 이성질체 형태"는 낮은 에너지 장벽을 통해 호환가능한 상이한 에너지의 구조 이성질체를 지칭한다. 예컨대, 양성자 호변 이성질체(또한, 양성자성 호변 이성질체로서 공지됨)는 양성자의 이동을 통한 상호 전환, 예컨대 케토-엔올 및 이민-엔아민 이성질화를 포함한다. 원자가 호변 이성질체는 일부 결합 전자의 재이동에 의한 상호 전환을 포함한다.
본원에 사용된 용어 "용매화물"은 하나 이상의 용매 분자 및 본 발명의 화합물의 응집체 또는 착체를 지칭한다. 용매화물을 형성하는 용매의 예는 비제한적으로, 물, 이소프로판올, 에탄올, 메탄올, DMSO, 에틸 아세테이트, 아세트산 및 에탄올아민을 포함한다. 용어 "수화물"은 용매 분자가 물인 착체를 지칭한다.
본원에 사용된 용어 "보호기"는 화합물 상의 특정한 작용기를 차단 또는 보호하기 위해 일반적으로 사용되는 치환체를 지칭한다. 예컨대, "아미노-보호기"는 화합물 내의 아미노 작용기를 차단 또는 보호하는 아미노기에 부착된 치환체이다. 적합한 아미노-보호기는 아세틸, 트라이플루오로아세틸, t-부톡시카본일(BOC), 벤질옥시카본일(CBZ) 및 9-플루오렌일메틸렌옥시카본일(Fmoc)을 포함한다. 유사하게, "하이드록시-보호기"는 하이드록시 작용기를 차단하거나 보호하는 하이드록시기의 치환체를 지칭한다. 적합한 보호기는 아세틸 및 실릴을 포함한다. "카복시-보호기"는 카복시 보호기를 차단하거나 보호하는 카복시기의 치환체를 지칭한다. 일반적인 카복시-보호기는 페닐설폰일에틸, 시아노에틸, 2-(트라이메틸실릴)에틸, 2-(트라이메틸실릴)에톡시메틸, 2-(p-톨루엔설폰일)에틸, 2-(p-니트로페닐설펜일)에틸, 2-(다이페닐포스피노)-에틸, 니트로에틸 등을 포함한다. 보호기의 일반적 기재 및 이의 용도에 대한 것은, 문헌[P.G.M. Wuts and T.W. Greene, Greene's Protective Groups in Organic Synthesis 4th edition, Wiley-Interscience, New York, 2006]을 참조한다.
본원에 사용된 용어 "포유 동물"은 비제한적으로, 인간, 쥐, 래트, 기니 피그, 원숭이, 개, 고양이, 말, 암소, 돼지 및 양을 포함한다.
본원에 사용된 용어 "약학적으로 허용가능한 염"은 상대적으로 비독성인 산 또는 염기로 제조된 활성 화합물의 염을 의미하며, 이는 본원에 기재된 화합물을 기반으로 하는 특정 치환체에 좌우된다. 본 발명의 화합물이 상대적으로 산성인 작용기를 함유하는 경우, 중성 상태의 이러한 화합물과 충분한 양의 목적하는 염기를 순수 또는 적합한 불활성 용매에서 접촉시켜 염기 부가염을 수득할 수 있다. 약학적으로 허용가능한 무기 염기로부터 유도된 염의 예는, 알루미늄염, 암모늄염, 칼슘염, 구리염, 제 2 철염, 제 1 철염, 리튬, 마그네슘, 망간염, 2가 망간염, 칼륨염, 나트륨염, 아연염 등을 포함한다. 약학적으로 허용가능한 유기 염기로부터 유도된 염은 1급, 2급 및 3급 아민, 치환된 아민, 사이클릭 아민, 자연 발생 아민, 예컨대 아르기닌, 베타인, 카페인, 콜린, N,N'-다이벤질에틸렌다이아민, 다이에틸아민, 2-다이에틸아미노에탄올, 2-다이메틸아미노에탄올, 에탄올아민, 에틸렌다이아민, N-에틸모폴린, N-에틸피페리딘, 글루카민, 글루코사민, 히스티딘, 하이드라바민, 이소프로필아민, 라이신, 메틸글루카민, 모폴린, 피페라진, 피페리딘, 폴리아민 수지, 프로카인, 푸린, 테오브로민, 트라이에틸아민, 트라이메틸아민, 트라이프로필아민, 트로메타민 등의 염을 포함한다. 본 발명의 화합물이 상대적으로 염기성인 작용기를 함유하는 경우, 중성 형태의 이러한 화합물과 충분한 양의 목적하는 산을 순수 또는 적합한 불활성 용매에서 접촉시켜 산 부가염을 수득할 수 있다. 약학적으로 허용가능한 산 부가염의 예는, 염산, 브롬화수소산, 질산, 탄산, 일수소 탄산, 인산, 일수소 인산, 이수소 인산, 황산, 일수소 황산, 요오드화 수소산 또는 아인산 등과 같은 무기산으로부터 유도된 염뿐만 아니라, 아세트산, 프로피온산, 이소부티르산, 말론산, 벤조산, 숙신산, 수베르산, 푸마르산, 만델산, 프탈산, 벤젠설폰산, p-톨일설폰산, 시트르산, 타르타르산, 메탄설폰산 등과 같은 상대적으로 비독성인 유기산으로부터 유도된 염을 포함한다. 또한, 아미노산의 염, 예컨대 알기네이트 등과 글루쿠론산 또는 갈락투노산 등과 같은 유기산의 염을 포함한다(예컨대, 문헌[Berge, S. M., et al., "Pharmaceutical Salts", Journal of Pharmaceutical Science, 1977, 66, 1-19] 참조). 본 발명의 특정 화합물은 화합물이 염기 또는 산 부가염으로 전환되는 염기와 산 작용기 모두를 함유한다.
통상적인 방법에 의해 상기 염을 염기 또는 산과 접촉시키고, 모 화합물을 단리시켜 상기 화합물의 중성 형태를 재생성할 수 있다. 화합물의 모 형태는 특정 물리적 특성, 예컨대 극성 용매에서의 용해도에서만 다양한 염 형태와 상이하고, 본 발명의 목적에 대한 화합물의 모 형태와 염은 동등이다.
염 형태 이외에, 본 발명은 전구체 형태의 화합물을 제공한다. 본원에 사용된 용어 "전구체"는 본 발명의 화합물을 제공하기 위해 생리학적 조건 하에 화학 변화를 용이하게 일으키는 화합물을 지칭한다. 다르게는, 전구체를 생체 외 환경에서 화학적 또는 생화학적 방법에 의해 본 발명의 화합물로 전환시킬 수 있다. 예컨대, 적합한 효소 또는 화학적 시약을 포함한 피부 접착성 패치 저장물에서 전구체를 본 발명의 화합물로 천천히 전환시킬 수 있다.
본 발명의 전구체는 아미노산 잔류물 또는 2개 이상(예컨대, 2, 3 또는 4개)의 아미노산 잔류물의 폴리펩타이드 쇄가 본 발명의 화합물의 유리 아미노, 하이드록시 또는 카르복실산기에 결합한 아마이드 또는 에스터를 통해 공유 결합적으로 연결되는 화합물을 포함한다. 아미노산 잔류물은 비제한적으로, 3개의 문자 부호로 일반적으로 지정된 20개의 자연 발생적 아미노산을 포함하거나 포스포세린, 포스포트레오닌, 포스포티로신, 4-하이드록시프롤린, 하이드록시라이신, 데모신, 이소데모신, 감마-카복시글루타메이트, 마뇨산, 옥타하이드로인돌-2-카르복실산, 스타틴, 1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-3-카르복실산, 페니실라민, 오르니틴, 3-메틸히스티딘, 노르발린, 베타-알라닌, 감마-아미노부티르산, 시트룰린, 호모시스테인, 호모세린, 메틸-알라닌, 파라-벤조일페닐알라닌, 페닐글리신, 프로파길글리신, 사르코신, 메티오닌 설폰 및 3급-부틸글리신을 포함한다.
또한, 추가 유형의 전구체를 포괄한다. 예컨대, 본 발명의 화합물의 유리 카복실기는 아마이드 또는 알킬 에스터로서 유도체화될 수 있다. 또 다른 예로서, 유리 하이드록시기를 포함한 본 발명의 화합물은 문헌[Fleisher, D. et al.,(1996) Improved oral drug delivery: solubility limitations overcome by the use of prodrugs Advanced Drug Delivery Reviews, 19:115]에 요약된 바와 같이, 하이드록시기를 비제한적으로, 포스페이트 에스터, 헤미숙신에이트, 다이메틸아미노아세테이트 또는 포스포릴옥시메틸옥시카본일기와 같은 기로 전환시켜 전구체로서 유도체화될 수 있다. 또한, 하이드록시 및 아미노기의 카바메이트 전구체도 포함되며, 또한 하이드록시기의 카본에이트 전구체, 설폰에이트 에스터 및 설폰에이트 에스터도 포함된다. (아실옥시)메틸 및 (아실옥시)에틸 에터와 같은 하이드록시기의 유도체화 또한 포함되며, 이때 아실기는, 비제한적으로, 에터, 아민 및 카르복실산 작용기를 포함하는 기로 임의적으로 치환된 알킬 에스터일 수 있거나, 아실기는 본원에 기재된 바와 같은 아미노산 에스터이다. 이러한 유형의 전구체는 문헌[J. Med. Chem., (1996), 39:10]에 기재되어 있다. 보다 구체적인 예는 알콜기의 수소 원자를 예컨대 (C1 -6)알칸오일옥시메틸, 1-((C1 -6)알칸오일옥시)에틸, 1-메틸-1-((C1 -6)알칸오일옥시)에틸, (C1 -6)알콕시카본일옥시메틸, N-(C1 -6)알콕시카본일아미노메틸, 숙신오일, (C1-6)알칸오일, 알파-아미노(C1-4)알칸오일, 아릴아실 및 알파-아미노아실 또는 알파-아미노아실-알파-아미노아실과 같은 기로 치환하는 것을 포함하며, 각각의 알파-아미노아실기는 천연 L-아미노산, P(O)(OH)2, -P(O)(O(C1 -6)알킬)2 또는 글리코실(탄수화물의 헤미아세탈 형태의 하이드록실기를 제거하여 생성된 라디칼)로부터 독립적으로 선택된다.
전구체 유도체의 추가 예에 대해서는, 예컨대, a) 문헌[Design of Prodrugs, edited by H. Bundgaard,(Elsevier, 1985) and Methods in Enzymology, Vol. 42, p. 309-396, edited by K. Widder, et al.(Academic Press, 1985)]; b) 문헌[A Textbook of Drug Design and Development, edited by Krogsgaard-Larsen and H. Bundgaard, Chapter 5 "Design and Application of Prodrugs", by H. Bundgaard p. 113-191(1991)]; c) 문헌[H. Bundgaard, Advanced Drug Delivery Reviews, 8:1-38(1992)]; d) 문헌[H. Bundgaard, et al., Journal of Pharmaceutical Sciences, 77:285(1988)]; 및 e) 문헌[N. Kakeya, et al., Chem. Pharm. Bull., 32:692(1984)]을 참조하며, 이들 각각은 참고로서 본원에 구체적으로 인용된다.
추가로, 본 발명은 본 발명의 화합물의 대사산물을 제공한다. 본원에 사용된 "대사산물"은 특정 화합물 또는 이의 염이 체내에서 대사를 통해 생성된 생성물을 지칭한다. 이러한 생성물은, 예컨대 투여된 화합물의 산화, 환원, 가수분해, 아마이드화, 탈아마이드화, 에스터화, 탈에스터화, 효소 분해 등으로부터 생성될 수 있다.
대사산물 생성물은 전형적으로, 본 발명의 화합물의 방사성 표지된(예컨대, 14C 또는 3H) 동위원소를 제조하고, 이를 추적가능한 용량(예컨대, 약 0.5 mg/kg 초과)으로 동물, 예컨대 레트, 쥐, 기니 피그, 원숭이 또는 인간에게 비경구적으로 투여하고, 대사가 발생할 충분한 시간이 지나고(전형적으로, 약 30초 내지 30시간), 소변, 혈액 또는 다른 생물학적 샘플로부터 전환 생성물을 단리시켜 동정된다. 이러한 생성물은 표지되었기 때문에(다른 물질들은 대사산물에서 생존한 에피토프를 결합하는 능력을 가진 항체를 사용하여 단리됨), 이러한 생성물은 용이하게 단리된다. 대사산물 구조는 통상적 방법, 예컨대 MS, LC/MS 또는 NMR 분석으로 측정된다. 일반적으로, 대사산물의 분석은 당업자에게 널리 공지된 통상적 약물 대사 연구와 같은 동일한 방식으로 수행된다. 생체 내에서 달리 발견되지 않는 한, 대사산물 생성물은 본 발명의 화합물의 치료 용량에 대한 진단 분석에 유용하다.
본 발명의 특정 화합물은 비용매화된 형태뿐만 아니라 수화된 형태를 포함하는 용매화된 형태로 존재할 수 있다. 일반적으로, 용매화된 형태는 비용매화된 형태와 동등이고, 본 발명의 범주 내에 포함된다. 본 발명의 특정 화합물은 다중 결정질 또는 비정질 형태로 존재할 수 있다. 일반적으로, 모든 물리적 형태는 본 발명에 의해 고려된 용도와 동등하고, 본 발명의 범주 내에 든다.
본 발명의 특정 화합물은 비대칭 탄소 원자(광학 중심) 또는 이중 결합을 포함하고, 라세메이트, 부분입체 이성질체, 기하 이성질체, 구조 이성질체 및 개별 이성질체(예컨대, 개별 거울상 이성질체)는 모두 본 발명의 범주 내에 든다.
또한, 본 발명의 화합물은 이러한 화합물을 구성하는 하나 이상의 원자에서 원자적 동위 원소의 비자연적 비율을 함유할 수 있다. 예컨대, 또한, 본 발명은 하나 이상의 원자가 자연에서 보통 발견되는 원자의 지배적인 원자량 또는 질량수와는 상이한 원자량 또는 질량수를 갖는 원자로 대체된 사실을 제외하고는, 본원에 언급된 것과 동일한 본 발명의 동위 원소적으로 표지된 변형체를 포함한다. 임의의 특정 원자 또는 원소의 모든 동위 원소 및 이의 용도가 본 발명의 화합물의 범주 내에 있는 것으로 고려된다. 본 발명의 화합물에 혼입될 수 있는 예시적 동위 원소는 수소, 탄소, 질소, 산소, 인, 황, 불소, 염소 및 요오드의 동위 원소, 예컨대 2H("D"), 3H, 11C, 13C, 14C, 13N, 15N, 15O, 17O, 18O, 32P, 33P, 35S, 18F, 36Cl, 123I 및 125I를 포함한다. 본 발명의 특정 동위 원소적으로 표지된 화합물(예컨대, 3H 또는 14C로 표지된 화합물)은 화합물 및/또는 기질 조직 분배 분석에 유용하다. 삼중 수소화된(3H) 및 탄소-14(14C) 동위 원소는 제조의 용이성 및 검출능에 유용하다. 더 무거운 동위 원소, 예컨대 이중 수소(즉, 2H)로 추가로 치환시키는 것은 보다 큰 대사 안정성(예컨대, 증가된 생체 내에 반감기 또는 감소된 용량 요건)의 특정 치료 이점을 수득하므로 일부 경우 바람직할 수 있다. 양전자 방출 동위 원소, 예컨대 15O, 13N, 11C 및 18F는 기질 수용체 점유를 조사하기 위한 양전자 방출 단층 촬영법(PET) 연구에 유용하다. 본 발명의 동위원소적으로 표지된 화합물은 일반적으로, 비동위원소적으로 표지된 시약을 동위원소적으로 표지된 시약으로 대체하여 하기 기재된 반응식 및/또는 실시예에 개지된 절차와 유사하게 제조될 수 있다.
용어 "치료하다" 및 "치료"는 치료적 처치 및/또는 예방 처치 또는 예방 조치 둘다를 지칭하며, 목적하지 않은 생리학적 변화 또는 장애, 예컨대 암의 발달 또는 전이를 예방하거나 늦추는(감소) 것이 목적이다. 본 발명의 목적을 위해, 유익한 또는 목적하는 임상 결과는 비제한적으로, 증상의 완화, 질환 또는 장애의 범위 감소, 질환 또는 장애의 안정화(즉, 악화되지 않음) 상태, 질환 진행 정도의 지연 또는 늦춤, 질환 상태 또는 장애의 개선 또는 완화 및 검출가능한 또는 비검출가능한 차도(부분적 또는 총체적으로)를 포함한다. 또한, "치료"는 치료받지 못한 경우 예상되는 생존율과 비교할 때 연장된 생존율을 의미할 수 있다. 치료가 필요한 개체는 질환 또는 장애를 이미 보유한 개체뿐만 아니라 질환 또는 장애가 의심되는 개체 또는 예방되어야 할 질환 또는 장애를 가진 개체를 포함한다.
어구 "치료 효과량"은 (i) 특정 질환, 증상 또는 장애를 치료 또는 예방, (ii) 특정 질환, 증상 또는 장애의 하나 이상의 증상을 약화, 개선 또는 제거, 또는 (iii) 본원에 기재된 특정 질환, 증상 또는 장애의 하나 이상의 증상의 발생을 예방 또는 지연하는 본 발명의 화합물의 양을 의미한다. 암 치료에서, 효능은, 예컨대 시간 대 질환 진행 경과(TTP)를 평가하고/하거나 반응 속도(RR)를 측정하여 측정될 수 있다. 면역 질환의 경우, 치료 효과량은 알레르기성 장애, 자가면역 및/또는 염증성 질환(예컨대, 건선 또는 염증성 장질환)의 증상, 또는 급성 염증성 반응(예컨대, 천식) 증상을 감소하거나 완화하는 데 충분한 양이다. 일부 실시양태에서, 치료 효과량은 B-세포의 활성 또는 수를 상당히 감소시키는 데 충분한, 본원에 기재된 화학적 물질의 양이다.
용어 "생체학적이용가능성"은 환자에게 투여되는 주어진 양의 약물의 조직적 이용가능성(즉, 혈액/혈장 수준)을 지칭한다. 생체학적이용가능성은 투여된 용량 형태로부터 일반적 순환에 도달하는 약물의 시간(속도) 및 총량(정도) 모두를 측정함을 나타내는 절대적 용어이다.
본원에 사용된 "염증성 질환 또는 장애"는 과도하거나 제어되지 않은 염증성 반응이 과도한 염증성 증상, 숙주 조직 손상 또는 조직 기능의 손실을 유도하는 임의의 질환, 장애 또는 증후군을 지칭할 수 있다.
본원에 사용된 "염증"은 해로운 물질 및 손상된 조직 모두를 파괴, 희석 또는 분할(격리)하는 역할을 하는, 조직의 손상 또는 붕괴로 인해 유발된 국지화된 보호성 반응을 지칭한다. 염증은 백혈구 및/또는 호중구 주화성(chemotaxis)의 유입과 특히 연관된다. 염증은, 병원성 유기체 및 바이러스 감염 및 비감염 수단, 예컨대 트라우마 또는 재관류와 동반하는 심근 경색증 또는 뇌졸중, 외부 항원에 대한 면역 반응 및 자가면역 반응으로부터 생길 수 있다.
용어 "암"은, 제어되지 않은 세포 성장 및/또는 증식을 전형적으로 특징으로 하는, 포유 동물에서의 생리학적 증상을 지칭한다. "종양"은 하나 이상의 암세포를 포함한다. 암의 예는 비제한적으로, 암종, 림프종, 아세포종, 육종 및 백혈병 또는 림프 악성종양을 포함한다.
본원에 사용된 "자가면역 질환"은, 조직 손상이, 자신의 체내 구성성분에 호르몬 또는 세포-매개된 반응과 연관된 임의의 질병 군을 지칭한다.
화합물
본 발명의 하나의 양태는 신규한 화합물을 제공한다. 이러한 화합물의 제1 양태(실시양태 1; "E1"로 축약)에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물을 제공한다.
E1: 화학식 I의 화합물:
Figure pct00018
상기 식에서,
A1, A2, A3 및 A4는 하기로 이루어진 군으로부터 선택되고:
A1, A2, A3는 각각 N이고, A4는 C임;
A1 및 A2는 각각 N이고, A3는 C(RA3)이고, A4는 C임;
A1은 C이고, A2는 N이고, A3는 N(RN3)이고, A4는 C임;
A1은 C이고, A2는 N(RN2)이고, A3은 N이고, A4는 C이고, 이때 RN2는 수소, C1 -3 알킬, C1 -3 할로알킬, C1 -3 알킬-C(=O)- 또는 C1 -3 할로알킬-C(=O)-임;
A1은 C이고, A2 및 A3 중 하나는 N이고 나머지 하나는 S이고, A4는 C임;
A1은 C이고, A2는 S이고, A3는 C(RA3)이고, A4는 C임;
A1은 C이고, A2는 N이고, A3 및 A4는 N임;
A1은 C이고, A2는 N이고, A3는 C(RA3)이고, A4는 N임;
A1은 C이고, A2는 C(RC2)이고, A3는 S이고, A4는 C이고, 이때 RC2는 수소, 할로겐, C1 -3 알킬, C1 -3 할로알킬, C1 -3 알킬-C(=O)- 또는 C1 -3 할로알킬-C(=O)-임;
A1은 C이고, A2 및 A3 및 A4는 각각 N임;
A5 및 A6는 각각 독립적으로 C 또는 N이고;
X는 O 또는 C(R1)2이고;
m은 0 내지 4의 정수이고;
R1, R2 및 RA3 및 RN3는, 각각의 경우, 각각 독립적으로 수소, -F, -Cl, -Br, -I, -(X1)0-1-CN, -(X1)0-1-NO2, -(X1)0-1-SF5, -(X1)0-1-OH, -(X1)0-1-NH2, -(X1)0-1-N(H)(R1a), -(X1)0-1-N(R1b)(R1a), -(X1)0-1-CF3, C1 -6 알킬, C1 -6 할로알킬, C1 -6 헤테로알킬, C1 -6 알콕시, C1 -6 알킬티오, -(X1)0-1-C1 -6 알킬, -(X1)0-1-C3 -10 사이클로알킬, -(X1)0-1-C2 -9 헤테로사이클로알킬, -(X1)0-1-5-10원 헤테로아릴, -(X1)0-1-6-10원 아릴, -C(=O)(X1)1-C3-10 사이클로알킬, -C(=O)(X1)1-C2 -9 헤테로사이클로알킬, =O, -(X1)0-1-C(=Y1)N(H)(R1a), -(X1)0-1-C(=Y1)NH2, -(X1)0-1-C(=Y1)N(R1a)(R1b), -(X1)0-1-C(=Y1)OR1a, -(X1)0-1-C(=Y1)OH, -(X1)0-1-N(H)C(=Y1)(R1a), -(X1)0-1-N(R1b)C(=Y1)(R1a), -(X1)0-1-N(R1b)C(=Y1)(H), -(X1)0-1-N(H)C(=Y1)OR1a, -(X1)0-1-N(R1b)C(=Y1)OR1a, -(X1)0-1-S(O)1-2R1a, -(X1)0-1-N(H)S(O)1-2R1a, -(X1)0-1-N(R1b)S(O)1-2R1a, -(X1)0-1-S(O)0-1N(H)(R1a), -(X1)0-1-S(O)0-1N(R1b)(R1a), -(X1)0-1-S(O)0-1NH2, -(X1)0-1-S(=O)(=NR1b)R1a, -(X1)0-1-C(=Y1)R1a, -(X1)0-1-C(=Y1)H, -(X1)0-1-C(=NOH)R1a, -(X1)0-1-C(=NOR1b)R1a, -(X1)0-1-NHC(=Y1)N(H)(R1a), -(X1)0-1-NHC(=Y1)NH2, -(X1)0-1-NHC(=Y1)N(R1b)(R1a), -(X1)0-1-N(R1a)C(=Y1)N(H)(R1a), -(X1)0-1-N(R1a)C(=Y1)N(R1a)(R1a), -(X1)0-1-N(R1a)C(=Y1)NH2, -(X1)0-1-OC(=Y1)R1a, -(X1)0-1-OC(=Y1)H, -(X1)0-1-OC(=Y1)OR1a, -(X1)0-1-OP(=Y1)(OR1a)(OR1b), -(X1)-SC(=Y1)OR1a 및 -(X1)-SC(=Y1)N(R1a)(R1b)로부터 선택되고, 이때 X1은 C1 -4 알킬렌, C1 -4 할로알킬렌, C1 -4 헤테로알킬렌, C2 -4 알켄일렌, C2 -4 알킨일렌, C1 -4 알킬렌옥시, C3 -7 사이클로알킬렌 및 C2 -6 헤테로사이클로알킬렌, 페닐렌, 5-6원 헤테로아릴렌으로 이루어진 군으로부터 선택되고, R1a 및 R1b는 각각 독립적으로 C1 -6 알킬, C1-6 할로알킬, C1 -6 헤테로알킬, C3 -7 사이클로알킬, C3 -7 사이클로알킬-C1 -4 알킬, C2 -6 헤테로사이클로알킬, C2 -6 헤테로사이클로알킬-C1 -4 알킬, 5-6원 헤테로아릴, 5-6원 헤테로아릴-C1 -4 알킬, C6 아릴, C6 아릴-C1 -4 알킬 및 벤질로 이루어진 군으로부터 선택되고, 또는 R1a 및 R1b는 동일한 질소 원자에 부착되는 경우, 임의적으로 합쳐져 N, O 및 S로부터 선택된 0 내지 2개의 추가의 헤테로원자를 포함하는 3 내지 7원 헤테로사이클릭 고리를 형성하고; Y1는 O, NR1d 또는 S이고, R1d는 수소 또는 C1 -6 알킬이고; 이때, R1, R2 및 RA3 및 RN3 치환체 중 임의의 것은, 각각의 경우, 각각 독립적으로 -F, -Cl, -Br, -I, -CN, -NO2, -SF5, -OH, -NH2, -N(C1 -6 알킬)2, -NH(C1 -6 알킬), -CF3, =O, C1 -6 알킬, C1 -6 할로알킬, C1 -6 하이드록시알킬, C1 -6 헤테로알킬, C1 -6 알콕시, C1 -6 알킬티오, C3 -7 사이클로알킬, C2 -6 헤테로사이클로알킬, -C(=O)N(H)(C1 -6 (할로)알킬), -C(=O)N(C1-6 (할로)알킬)2, -C(=O)NH2, -C(=O)OC1-6 (할로)알킬, -C(=O)OH, -N(H)C(=O)(C1 -6 (할로)알킬), -N(C1 -6 (할로)알킬)C(=O)(C1 -6 (할로)알킬), -N(H)C(=O)OC1-6 (할로)알킬, -N(C1 -6 (할로)알킬)C(=O)OC1 -6 (할로)알킬, -S(O)1-2C1 -6 (할로)알킬, -N(H)S(O)1-2C1 -6 (할로)알킬, -N(C1 -6 (할로)알킬)S(O)1-2C1 -6 (할로)알킬, -S(O)0-1N(H)(C1-6 (할로)알킬), -S(O)0-1N(C1 -6 (할로)알킬)2, -S(O)0-1NH2, -C(=O)C1-6 (할로)알킬, -C(=O) C3 -7 사이클로알킬, -C(=NOH)C1-6 (할로)알킬, -C(=NOC1 -6 알킬)C1-6 (할로)알킬, -NHC(=O)N(H)(C1 -6 (할로)알킬), -NHC(=O)N(C1-6 (할로)알킬)2, -NHC(=O)NH2, -N(C1 -6 (할로)알킬)C(=O)N(H)(C1 -6 (할로)알킬), -N(C1 -6 (할로)알킬)C(=O)NH2, -OC(=O)C1-6 (할로)알킬, -OC(=O)OC1-6 (할로)알킬, -OP(=O)(OC1 -6 (할로)알킬)2, -SC(=O)OC1-6 (할로)알킬 및 -SC(=O)N(C1-6 (할로)알킬)2로 이루어진 군으로부터 선택된 0 내지 4개의 R1 /2 치환체로 추가로 치환되고, 이때 B 고리에서 동일하거나 상이한 고리 꼭지점에 부착된 임의의 두 R2 치환체, 또는 B 고리에서 상이한 고리 꼭지점에 부착된 R1 및 R2 치환체가 임의적으로 합쳐져서, N, O 및 S로부터 선택된 1 내지 2개의 헤테로원자를 포함하는 3 내지 6-원 카보사이클릭 또는 헤테로사이클릭 고리를 형성하고, 이때 상기 3 내지 6-원 카보사이클릭 또는 헤테로사이클릭 고리는 1 내지 2개의 R1 /2 치환체로 임의적으로 치환되고;
R4 및 R6는 각각 독립적으로, 질소 원자에 부착되는 경우 부재하거나, 수소, C1-3 알킬, C1 -3 할로알킬, C1 -3 알킬-C(=O)- 또는 C1 -3 할로알킬-C(=O)-, C1 -3 알콕시, C1 -3 알킬아미노, C1 -3 다이알킬아미노, C1 -3 알킬티오, NH2, OH, F, Cl, Br, I, CN 및 NO2로 이루어진 군으로부터 선택되고; R5는 수소, C1 -3 알킬, C1 -3 할로알킬, C1 -3 알킬-C(=O)- 또는 C1 -3 할로알킬-C(=O)-, C1 -3 알콕시, C1 -3 알킬아미노, C1 -3 다이알킬아미노, C1 -3 알킬티오, NH2, OH, F, Cl, Br, I, CN 및 NO2로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R7은 각각의 경우, 수소, C1 -6 알킬, C1 -6 할로알킬, C3 -10 사이클로알킬, C2 -9 헤테로사이클로알킬, 6-10원 아릴, 5-10원 헤테로아릴, -C(=O)R7a, -C(=O)H, -C(=O)OR7a 또는 -C(=O)NR7aR7b로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고, 이때 R7a 및 R7b는 각각의 경우, 독립적으로 수소, C1 -6 알킬, C2 -6 알켄일, C2 -6 알킨일, C1 -6 헤테로알킬, C3-10 사이클로알킬, C2 -9 헤테로사이클로알킬, -(C1 -6 알킬렌)-(C3 -10 사이클로알킬), -(C1-6 알킬렌)-(C2 -9 헤테로사이클로알킬), -(C1 -6 알킬렌)-(6-원 아릴) 및 -(C1 -6 알킬렌)-(5-6원 헤테로아릴)로 이루어진 군으로부터 선택되고, 이때 R7a 및 R7b는, 동일한 질소 원자에 부착되는 경우, 임의적으로 합쳐져 N, O 및 S로부터 선택된 0 내지 2개의 추가의 헤테로원자를 추가로 포함하는 C2 -9 헤테로사이클로알킬을 형성하고;
R8은 각각의 경우, 독립적으로 수소, C1 -6 알킬, C1 -6 할로알킬 또는 -CH2-OH로 이루어진 군으로부터 선택되고; 또는 달리 R7 및 R8는 합쳐져서 C3 -10 사이클로알킬, C2 -9 헤테로사이클로알킬을 형성하고, 이때 C3 -10 사이클로알킬 및 C2 -9 헤테로사이클로알킬에 임의적으로 6원 아릴, 5-6원 헤테로아릴 고리 또는 3 내지 6원 헤테로사이클로알킬 고리가 융합되고; 이때 상기 R7 치환체가, 단독으로 또는 R8와 함께, 임의적으로 F, Cl, Br, I, -OH, -NH2, -SH, -CF3, -OCF3, -SF5, -OCH3, C1 -6 알킬, CD3, C1 -6 할로알킬, C1 -6 헤테로알킬, C1 -6 알콕시, C1 -6 알킬티오, C3 -5 사이클로알킬 및 C2 -5 헤테로사이클로알킬, =O, -(X7)0-1-CN, -(X7)0-1-NO2, -(X7)0-1-N3, -(X7)0-1-OH, -(X7)0-1-H, -(X7)0-1-ORR7, -(X7)0-1-N(H)RR7, -(X7)0-1-N(H)2, -(X7)0-1-N(RR7)2, -(X7)0-1-SRR7, -(X7)0-1-SH, -(X7)0-1-C(O)RR7, -(X7)0-1-C(O)H, -(X7)0-1-S(O)2RR7, -(X7)0-1-S(O)RR7, -(X7)0-1-N(H)S(O)2RR7, -(X7)0-1-N(RR7)S(O)2RR7, -(X7)0-1-OC(O)RR7, -(X7)0-1-N(H)C(O)ORR7, -(X7)0-1-N(RR7)C(O)ORR7, -(X7)0-1-C(=O)ORR7, -(X7)0-1-C(=O)OH, -(X7)0-1-C(=O)N(H)RR7, -(X7)0-1-C(=O)N(RR7)RR7, -(X7)0-1-N(H)C(=O)RR7, -(X7)0-1-N(RR7)C(=O)RR7, -(X7)0-1-N(H)C(=O)ORR7 및 -(X7)0-1-N(RR7)C(=O)ORR7로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 5개의 RR7 /8 치환체로 치환되고, 이때 X7은 C1 -6 알킬렌, C2 -6 알켄일렌, C2 -6 알킨일렌, C1-6 헤테로알킬렌, C3 -7 사이클로알킬렌 및 C2 -6 헤테로사이클로알킬렌으로 이루어진 군으로부터 선택되고, RR7은 각각의 경우, 독립적으로 C1 -6 알킬, C1 -6 할로알킬, C1 -6 헤테로알킬, C2 -6 알켄일, C2 -6 알킨일, C3 -7 사이클로알킬 및 C2 -6 헤테로사이클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
첨자 n은 0 내지 1의 정수이다.
E2: 화학식 E1의 화합물로서, 이때 하기 화학식 I에서,
Figure pct00019
A1, A2, A3 및 A4는 하기로 이루어진 군으로부터 선택되고:
A1, A2, A3는 각각 N이고, A4는 C임;
A1 및 A2는 각각 N이고, A3는 C(RA3)이고, A4는 C임;
A1은 C이고, A2는 N이고, A3는 N(RN3)이고, A4는 C임;
A1은 C이고, A2는 N(RN2)이고, A3은 N이고, A4는 C이고, 이때 RN2는 수소, C1 -3 알킬, C1 -3 할로알킬, C1 -3 알킬-C(=O)- 또는 C1 -3 할로알킬-C(=O)-임;
A1은 C이고, A2 및 A3 중 하나는 N이고 나머지 하나는 S이고, A4는 C임;
A1은 C이고, A2는 S이고, A3는 C(RA3)이고, A4는 C임;
A1은 C이고, A2는 N이고, A3 및 A4는 N임;
A1은 C이고, A2는 N이고, A3는 C(RA3)이고, A4는 N임;
A1은 C이고, A2는 C(RC2)이고, A3는 S이고, A4는 C이고, 이때 RC2는 수소, 할로겐, C1 -3 알킬, C1 -3 할로알킬, C1 -3 알킬-C(=O)- 또는 C1 -3 할로알킬-C(=O)-임;
A1은 C이고, A2 및 A3 및 A4는 각각 N임;
A5 및 A6는 각각 독립적으로 C 또는 N이고;
X는 O 또는 C(R1)2이고;
첨자 m은 0 내지 4의 정수이고;
R1, R2, 및 RA3 및 RN3는, 각각의 경우, 각각 수소, -F, -Cl, -Br, -I, -(X1)0-1-CN, -(X1)0-1-NO2, -(X1)0-1-SF5, -(X1)0-1-OH, -(X1)0-1-NH2, -(X1)0-1-N(H)(R1a), -(X1)0-1-N(R1b)(R1a), -(X1)0-1-CF3, C1 -6 알킬, C1 -6 할로알킬, C1-6 헤테로알킬, C1 -6 알콕시, C1 -6 알킬티오, -(X1)0-1-C3 -10 사이클로알킬, -(X1)0-1-C2 -9 헤테로사이클로알킬, -(X1)0-1-5-10원 헤테로아릴, -(X1)0-1-6-10원 아릴, =O, -(X1)0-1-C(=Y1)N(H)(R1a), -(X1)0-1-C(=Y1)NH2, -(X1)0-1-C(=Y1)N(R1a)(R1b), -(X1)0-1-C(=Y1)OR1a, -(X1)0-1-C(=Y1)OH, -(X1)0-1-N(H)C(=Y1)(R1a), -(X1)0-1-N(R1b)C(=Y1)(R1a), -(X1)0-1-N(R1b)C(=Y1)(H), -(X1)0-1-N(H)C(=Y1)OR1a, -(X1)0-1-N(R1b)C(=Y1)OR1a, -(X1)0-1-S(O)1-2R1a, -(X1)0-1-N(H)S(O)1-2R1a, -(X1)0-1-N(R1b)S(O)1-2R1a, -(X1)0-1-S(O)0-1N(H)(R1a), -(X1)0-1-S(O)0-1N(R1b)(R1a), -(X1)0-1-S(O)0-1NH2, -(X1)0-1-S(=O)(=NR1b)R1a, -(X1)0-1-C(=Y1)R1a, -(X1)0-1-C(=Y1)H, -(X1)0-1-C(=NOH)R1a, -(X1)0-1-C(=NOR1b)R1a, -(X1)0-1-NHC(=Y1)N(H)(R1a), -(X1)0-1-NHC(=Y1)NH2, -(X1)0-1-NHC(=Y1)N(R1b)(R1a), -(X1)0-1-N(R1a)C(=Y1)N(H)(R1a), -(X1)0-1-N(R1a)C(=Y1)N(R1a)(R1a), -(X1)0-1-N(R1a)C(=Y1)NH2, -(X1)0-1-OC(=Y1)R1a, -(X1)0-1-OC(=Y1)H, -(X1)0-1-OC(=Y1)OR1a, -(X1)0-1-OP(=Y1)(OR1a)(OR1b), -(X1)-SC(=Y1)OR1a 및 -(X1)-SC(=Y1)N(R1a)(R1b)로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고, 이때 X1이 C1 -4 알킬렌, C1-4 할로알킬렌, C1 -4 헤테로알킬렌, C2 -4 알켄일렌, C2 -4 알킨일렌, C3 -7 사이클로알킬렌 및 C2 -6 헤테로사이클로알킬렌, 페닐렌, 5-6원 헤테로아릴렌으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고, R1a 및 R1b가 각각 C1 -6 알킬, C1 -6 할로알킬, C1 -6 헤테로알킬, C3 -7 사이클로알킬, C3 -7 사이클로알킬-C1 -4 알킬, C2 -6 헤테로사이클로알킬, C2 -6 헤테로사이클로알킬-C1 -4 알킬, 5-6원 헤테로아릴, 5-6원 헤테로아릴-C1 -4 알킬, C6 아릴, C6 아릴-C1 -4 알킬 및 벤질로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되거나, 또는 R1a 및 R1b가 동일한 질소 원자에 부착되는 경우, 임의적으로 합쳐져 N, O 및 S로부터 선택된 0 내지 2개의 추가의 헤테로원자를 포함하는 3 내지 7원 헤테로사이클릭 고리를 형성하고; Y1이 O, NR1d 또는 S이고, 이때 R1d가 수소 또는 C1-6 알킬이고; 이때, R1, R2 및 RA3 및 RN3 치환체 중 임의의 것은, 각각의 경우, 각각 독립적으로 -F, -Cl, -Br, -I, -CN, -NO2, -SF5, -OH, -NH2, -N(C1 -6 알킬)2, -NH(C1 -6 알킬), -CF3, =O, C1 -6 알킬, C1 -6 할로알킬, C1 -6 하이드록시알킬, C1 -6 헤테로알킬, C1-6 알콕시, C1 -6 알킬티오, C3 -7 사이클로알킬, C2 -6 헤테로사이클로알킬, -C(=O)N(H)(C1-6 (할로)알킬), -C(=O)N(C1-6 (할로)알킬)2, -C(=O)NH2, -C(=O)OC1-6 (할로)알킬, -C(=O)OH, -N(H)C(=O)(C1 -6 (할로)알킬), -N(C1 -6 (할로)알킬)C(=O)(C1 -6 (할로)알킬), -N(H)C(=O)OC1 -6 (할로)알킬, -N(C1 -6 (할로)알킬)C(=O)OC1 -6 (할로)알킬, -S(O)1-2C1-6 (할로)알킬, -N(H)S(O)1-2C1 -6 (할로)알킬, -N(C1 -6 (할로)알킬)S(O)1-2C1 -6 (할로)알킬, -S(O)0-1N(H)(C1 -6 (할로)알킬), -S(O)0-1N(C1 -6 (할로)알킬)2, -S(O)0-1NH2, -C(=O)C1-6 (할로)알킬, -C(=O) C3 -7 사이클로알킬, -C(=NOH)C1-6 (할로)알킬, -C(=NOC1-6 알킬)C1-6 (할로)알킬, -NHC(=O)N(H)(C1 -6 (할로)알킬), -NHC(=O)N(C1-6 (할로)알킬)2, -NHC(=O)NH2, -N(C1 -6 (할로)알킬)C(=O)N(H)(C1 -6 (할로)알킬), -N(C1 -6 (할로)알킬)C(=O)NH2, -OC(=O)C1-6 (할로)알킬, -OC(=O)OC1-6 (할로)알킬, -OP(=O)(OC1 -6 (할로)알킬)2, -SC(=O)OC1-6 (할로)알킬 및 -SC(=O)N(C1-6 (할로)알킬)2로 이루어진 군으로부터 선택된 0 내지 4개의 R1 /2 치환체로 추가로 치환되고, 이때 B 고리에서 동일하거나 상이한 고리 꼭지점에 부착된 임의의 두 R2 치환체, 또는 B 고리에서 상이한 고리 꼭지점에 부착된 R1 및 R2 치환체가 임의적으로 합쳐져서 N, O 및 S로부터 선택된 1 내지 2개의 헤테로원자를 포함하는 3 내지 6-원 카보사이클릭 또는 헤테로사이클릭 고리를 형성하고, 이때 상기 3 내지 6-원 카보사이클릭 또는 헤테로사이클릭 고리는 1 내지 2개의 R1 /2 치환체로 임의적으로 치환되고;
R4 및 R6은 각각 독립적으로, 질소 원자에 부착되는 경우 부재하거나, 수소, C1-3 알킬, C1 -3 할로알킬, C1 -3 알킬-C(=O)- 또는 C1 -3 할로알킬-C(=O)-, C1 -3 알콕시, C1 -3 알킬아미노, C1 -3 다이알킬아미노, C1 -3 알킬티오, NH2, OH, F, Cl, Br, I, CN 및 NO2로 이루어진 군으로부터 선택된다. R5가 수소, C1 -3 알킬, C1 -3 할로알킬, C1 -3 알킬-C(=O)- 또는 C1 -3 할로알킬-C(=O)-, C1 -3 알콕시, C1 -3 알킬아미노, C1 -3 다이알킬아미노, C1 -3 알킬티오, NH2, OH, F, Cl, Br, I, CN 및 NO2로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R7은 각각의 경우, 수소, C1 -6 알킬, C1 -6 할로알킬, C3 -10 사이클로알킬, C2 -9 헤테로사이클로알킬, 6-10원 아릴, 5-10원 헤테로아릴, -C(=O)R7a, -C(=O)H, -C(=O)OR7a 또는 -C(=O)NR7aR7b로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고, 이때 R7a 및 R7b는 각각의 경우, 독립적으로 수소, C1 -6 알킬, C2 -6 알켄일, C2 -6 알킨일, C1 -6 헤테로알킬, C3 -10 사이클로알킬, C2 -9 헤테로사이클로알킬, -(C1 -6 알킬렌)-(C3 -10 사이클로알킬), -(C1 -6 알킬렌)-(C2 -9 헤테로사이클로알킬), -(C1 -6 알킬렌)-(6-원 아릴) 및 -(C1 -6 알킬렌)-(5-6원 헤테로아릴)로 이루어진 군으로부터 선택되고, 이때 R7a 및 R7b는, 동일한 질소 원자에 부착되는 경우, 임의적으로 합쳐져 N, O 및 S로부터 선택된 0 내지 2개의 추가의 헤테로원자를 추가로 포함하는 C2 -9 헤테로사이클로알킬을 형성하고;
R8은 각각의 경우, 독립적으로 수소, C1 -6 알킬, C1 -6 할로알킬 또는 -CH2-OH로 이루어진 군으로부터 선택되고; 또는 달리 R7 및 R8는 합쳐져서 C3 -10 사이클로알킬, C2-9 헤테로사이클로알킬을 형성하고, 이때 C3 -10 사이클로알킬 및 C2 -9 헤테로사이클로알킬에 임의적으로 6원 아릴, 5-6원 헤테로아릴 고리 또는 3 내지 6원 헤테로사이클로알킬 고리가 융합되고; 이때 상기 R7 치환체가, 단독으로 또는 R8와 함께, 임의적으로 F, Cl, Br, I, -OH, -NH2, -SH, -CF3, -OCF3, -SF5, -OCH3, C1 -6 알킬, CD3, C1-6 할로알킬, C1 -6 헤테로알킬, C1 -6 알콕시, C1 -6 알킬티오, C3 -5 사이클로알킬 및 C2-5 헤테로사이클로알킬, =O, -(X7)0-1-CN, -(X7)0-1-NO2, -(X7)0-1-N3, -(X7)0-1-OH, -(X7)0-1-H, -(X7)0-1-ORR7, -(X7)0-1-N(H)RR7, -(X7)0-1-N(H)2, -(X7)0-1-N(RR7)2, -(X7)0-1-SRR7, -(X7)0-1-SH, -(X7)0-1-C(O)RR7, -(X7)0-1-C(O)H, -(X7)0-1-S(O)2RR7, -(X7)0-1-S(O)RR7, -(X7)0-1-N(H)S(O)2RR7, -(X7)0-1-N(RR7)S(O)2RR7, -(X7)0-1-OC(O)RR7, -(X7)0-1-N(H)C(O)ORR7, -(X7)0-1-N(RR7)C(O)ORR7, -(X7)0-1-C(=O)ORR7, -(X7)0-1-C(=O)OH, -(X7)0-1-C(=O)N(H)RR7, -(X7)0-1-C(=O)N(RR7)RR7, -(X7)0-1-N(H)C(=O)RR7, -(X7)0-1-N(RR7)C(=O)RR7, -(X7)0-1-N(H)C(=O)ORR7 및 -(X7)0-1-N(RR7)C(=O)ORR7로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 5개의 RR7 /8 치환체로 치환되고, 이때 X7은 C1 -6 알킬렌, C2-6 알켄일렌, C2 -6 알킨일렌, C1 -6 헤테로알킬렌, C3 -7 사이클로알킬렌 및 C2 -6 헤테로사이클로알킬렌으로 이루어진 군으로부터 선택되고, RR7은 각각의 경우, 독립적으로 C1 -6 알킬, C1 -6 할로알킬, C1 -6 헤테로알킬, C2 -6 알켄일, C2 -6 알킨일, C3 -7 사이클로알킬 및 C2 -6 헤테로사이클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
첨자 n은 0 내지 1의 정수이다.
E3: E1 또는 E2 중 임의의 화합물로서, 이때 상기 화합물은 하기 화학식 I-A 또는 I-B의 화합물이다:
Figure pct00020
E4: E1, E2 또는 E3 중 임의의 하나의 화합물로서, 이때 상기 화합물은 하기 화합물로 이루어진 군으로부터 선택된 화학식이다:
Figure pct00021
Figure pct00022
Figure pct00023
E5: E1, E2, E3 또는 E4 중 임의의 하나의 화합물로서, 이때 상기 화합물은 하기 화합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 화학식이다:
Figure pct00024
Figure pct00025
Figure pct00026
E6: E1, E2, 또는 E3 중 임의의 하나의 화합물로서, 이때 화학식 I 또는 이의 부 화학식의 화합물에서, A1, A2 및 A3가 각각 N이고, A4가 C이고, 이때 m이 0 내지 4이고, 첫번째 R2의 경우, R2가 임의적으로 치환되고, -F, -Cl, -Br, -I, -(X1)0-1-CN, -(X1)0-1-NO2, -(X1)0-1-SF5, -(X1)0-1-OH, -(X1)0-1-NH2, -(X1)0-1-N(H)(R1a), -(X1)0-1-N(R1b)(R1a), -(X1)0-1-CF3, C1 -6 알킬, C1 -6 할로알킬, C1-6 헤테로알킬, C1 -6 알콕시, C1 -6 알킬티오, -(X1)0-1-C3 -10 사이클로알킬, -(X1)0-1-C2 -9 헤테로사이클로알킬, -(X1)0-1-5-10원 헤테로아릴, -(X1)0-1-6-10원 아릴, -(X1)0-1-C(=Y1)N(H)(R1a), -(X1)0-1-C(=Y1)NH2, -(X1)0-1-C(=Y1)N(R1a)(R1b), -(X1)0-1-C(=Y1)OR1a, -(X1)0-1-C(=Y1)OH, -(X1)0-1-N(H)C(=Y1)(R1a), -(X1)0-1-N(R1b)C(=Y1)(R1a), -(X1)0-1-N(R1b)C(=Y1)(H), -(X1)0-1-N(H)C(=Y1)OR1a, -(X1)0-1-N(R1b)C(=Y1)OR1a, -(X1)0-1-S(O)1-2R1a, -(X1)0-1-N(H)S(O)1-2R1a, -(X1)0-1-N(R1b)S(O)1-2R1a, -(X1)0-1-S(O)0-1N(H)(R1a), -(X1)0-1-S(O)0-1N(R1b)(R1a), -(X1)0-1-S(O)0-1NH2, -(X1)0-1-S(=O)(=NR1b)R1a, -(X1)0-1-C(=Y1)R1a, -(X1)0-1-C(=Y1)H, -(X1)0-1-C(=NOH)R1a, -(X1)0-1-C(=NOR1b)R1a, -(X1)0-1-NHC(=Y1)N(H)(R1a), -(X1)0-1-NHC(=Y1)NH2, -(X1)0-1-NHC(=Y1)N(R1b)(R1a), -(X1)0-1-N(R1a)C(=Y1)N(H)(R1a), -(X1)0-1-N(R1a)C(=Y1)N(R1a)(R1a), -(X1)0-1-N(R1a)C(=Y1)NH2, -(X1)0-1-OC(=Y1)R1a, -(X1)0-1-OC(=Y1)H, -(X1)0-1-OC(=Y1)OR1a, -(X1)0-1-OP(=Y1)(OR1a)(OR1b), -(X1)-SC(=Y1)OR1a 및 -(X1)-SC(=Y1)N(R1a)(R1b)로 이루어진 군으로부터 선택되고; 추가의 R2의 경우, R2가 임의적으로 치환되고, 수소, -F, -Cl, -Br, -I, -CN, -NO2, -SF5, -OH, -NH2, -N(H)(R1a), -N(R1b)(R1a), -CF3, C1 -6 알킬, C1 -6 할로알킬, C1 -6 헤테로알킬, C1 -6 알콕시, C1 -6 알킬티오로 이루어진 군으로부터 선택되고, 임의적으로 치환된다.
E7: E6의 화합물로서, 이때 화학식 I 또는 이의 부 화학식의 화합물에서, m이 1 내지 4이다.
E8: E1, E2, 또는 E3 중 임의의 하나의 화합물로서, 이때 화학식 I 또는 이의 부 화학식의 화합물에서는, A1 및 A2가 각각 N이고, A3가 C(RA3)이고, A4가 C이고, 이때 RA3가 임의적으로 치환되고, 수소, -F, -Cl, -Br, -I, -(X1)0-1-CN, -(X1)0-1-NO2, -(X1)0-1-SF5, -(X1)0-1-OH, -(X1)0-1-NH2, -(X1)0-1-N(H)(R1a), -(X1)0-1-N(R1b)(R1a), -(X1)0-1-CF3, C1 -6 알킬, C1 -6 할로알킬, C1 -6 헤테로알킬, C1 -6 알콕시, C1 -6 알킬티오, -(X1)0-1-C3 -10 사이클로알킬, -(X1)0-1-C2 -9 헤테로사이클로알킬, -(X1)0-1-5-10원 헤테로아릴, -(X1)0-1-6-10원 아릴, -(X1)0-1-C(=Y1)N(H)(R1a), -(X1)0-1-C(=Y1)NH2, -(X1)0-1-C(=Y1)N(R1a)(R1b), -(X1)0-1-C(=Y1)OR1a, -(X1)0-1-C(=Y1)OH, -(X1)0-1-N(H)C(=Y1)(R1a), -(X1)0-1-N(R1b)C(=Y1)(R1a), -(X1)0-1-N(R1b)C(=Y1)(H), -(X1)0-1-N(H)C(=Y1)OR1a, -(X1)0-1-N(R1b)C(=Y1)OR1a, -(X1)0-1-S(O)1-2R1a, -(X1)0-1-N(H)S(O)1-2R1a, -(X1)0-1-N(R1b)S(O)1-2R1a, -(X1)0-1-S(O)0-1N(H)(R1a), -(X1)0-1-S(O)0-1N(R1b)(R1a), -(X1)0-1-S(O)0-1NH2, -(X1)0-1-S(=O)(=NR1b)R1a, -(X1)0-1-C(=Y1)R1a, -(X1)0-1-C(=Y1)H, -(X1)0-1-C(=NOH)R1a, -(X1)0-1-C(=NOR1b)R1a, -(X1)0-1-NHC(=Y1)N(H)(R1a), -(X1)0-1-NHC(=Y1)NH2, -(X1)0-1-NHC(=Y1)N(R1b)(R1a), -(X1)0-1-N(R1a)C(=Y1)N(H)(R1a), -(X1)0-1-N(R1a)C(=Y1)N(R1a)(R1a), -(X1)0-1-N(R1a)C(=Y1)NH2, -(X1)0-1-OC(=Y1)R1a, -(X1)0-1-OC(=Y1)H, -(X1)0-1-OC(=Y1)OR1a, -(X1)0-1-OP(=Y1)(OR1a)(OR1b), -(X1)-SC(=Y1)OR1a 및 -(X1)-SC(=Y1)N(R1a)(R1b)로 이루어진 군으로부터 선택되고; R2가 임의적으로 치환되고, 수소, -F, -Cl, -Br, -I, -CN, -NO2, -SF5, -OH, -NH2, -N(H)(R1a), -N(R1b)(R1a), -CF3, C1 -6 알킬, C1 -6 할로알킬, C1 -6 헤테로알킬, C1 -6 알콕시 및 C1 -6 알킬티오로 이루어진 군으로부터 선택되고; m이 0 내지 4이다.
E9: E8의 화합물로서, 이때 화학식 I 또는 이의 부 화학식의 화합물에서, m이 0 내지 2이고, RA3가 수소가 아니다.
E10: E1, E2, 또는 E3 중 임의의 하나의 화합물로서, 이때 화학식 I 또는 이의 부 화학식의 화합물에서, A1 및 A2가 각각 N이고, A3가 C(RA3)이고, A4가 C이고, m이 0 내지 4이다. R2가 임의적으로 치환되고, 수소, -F, -Cl, -Br, -I, -(X1)0-1-CN, -(X1)0-1-NO2, -(X1)0-1-SF5, -(X1)0-1-OH, -(X1)0-1-NH2, -(X1)0-1-N(H)(R1a), -(X1)0-1-N(R1b)(R1a), -(X1)0-1-CF3, C1 -6 알킬, C1 -6 할로알킬, C1-6 헤테로알킬, C1 -6 알콕시, C1 -6 알킬티오, -(X1)0-1-C3 -10 사이클로알킬, -(X1)0-1-C2 -9 헤테로사이클로알킬, -(X1)0-1-5-10원 헤테로아릴, -(X1)0-1-6-10원 아릴, -(X1)0-1-C(=Y1)N(H)(R1a), -(X1)0-1-C(=Y1)NH2, -(X1)0-1-C(=Y1)N(R1a)(R1b), -(X1)0-1-C(=Y1)OR1a, -(X1)0-1-C(=Y1)OH, -(X1)0-1-N(H)C(=Y1)(R1a), -(X1)0-1-N(R1b)C(=Y1)(R1a), -(X1)0-1-N(R1b)C(=Y1)(H), -(X1)0-1-N(H)C(=Y1)OR1a, -(X1)0-1-N(R1b)C(=Y1)OR1a, -(X1)0-1-S(O)1-2R1a, -(X1)0-1-N(H)S(O)1-2R1a, -(X1)0-1-N(R1b)S(O)1-2R1a, -(X1)0-1-S(O)0-1N(H)(R1a), -(X1)0-1-S(O)0-1N(R1b)(R1a), -(X1)0-1-S(O)0-1NH2, -(X1)0-1-S(=O)(=NR1b)R1a, -(X1)0-1-C(=Y1)R1a, -(X1)0-1-C(=Y1)H, -(X1)0-1-C(=NOH)R1a, -(X1)0-1-C(=NOR1b)R1a, -(X1)0-1-NHC(=Y1)N(H)(R1a), -(X1)0-1-NHC(=Y1)NH2, -(X1)0-1-NHC(=Y1)N(R1b)(R1a), -(X1)0-1-N(R1a)C(=Y1)N(H)(R1a), -(X1)0-1-N(R1a)C(=Y1)N(R1a)(R1a), -(X1)0-1-N(R1a)C(=Y1)NH2, -(X1)0-1-OC(=Y1)R1a, -(X1)0-1-OC(=Y1)H, -(X1)0-1-OC(=Y1)OR1a, -(X1)0-1-OP(=Y1)(OR1a)(OR1b), -(X1)-SC(=Y1)OR1a 및 -(X1)-SC(=Y1)N(R1a)(R1b)로 이루어진 군으로부터 선택되고; RA3가 임의적으로 치환되고, 수소, -F, -Cl, -Br, -I, -CN, -NO2, -SF5, -OH, -NH2, -N(H)(R1a), -N(R1b)(R1a), -CF3, C1 -6 알킬, C1 -6 할로알킬, C1 -6 헤테로알킬, C1 -6 알콕시 및 C1 -6 알킬티오로 이루어진 군으로부터 선택된다.
E11: E10의 화합물로서, 이때 화학식 I 또는 이의 부 화학식의 화합물에서, m이 1 내지 2이다.
E12: E1, E2, 또는 E3 중 임의의 하나의 화합물로서, 이때 화학식 I 또는 이의 부 화학식의 화합물에서, A1 및 A4가 각각 C이고, A2가 NRN2이고, A3가 N이고, 이때 m이 0 내지 4이고, 첫번째 R2의 경우, R2가 임의적으로 치환되고, -F, -Cl, -Br, -I, -(X1)0-1-CN, -(X1)0-1-NO2, -(X1)0-1-SF5, -(X1)0-1-OH, -(X1)0-1-NH2, -(X1)0-1-N(H)(R1a), -(X1)0-1-N(R1b)(R1a), -(X1)0-1-CF3, C1 -6 알킬, C1 -6 할로알킬, C1 -6 헤테로알킬, C1 -6 알콕시, C1 -6 알킬티오, -(X1)0-1-C3 -10 사이클로알킬, -(X1)0-1-C2-9 헤테로사이클로알킬, -(X1)0-1-5-10원 헤테로아릴, -(X1)0-1-6-10원 아릴, -(X1)0-1-C(=Y1)N(H)(R1a), -(X1)0-1-C(=Y1)NH2, -(X1)0-1-C(=Y1)N(R1a)(R1b), -(X1)0-1-C(=Y1)OR1a, -(X1)0-1-C(=Y1)OH, -(X1)0-1-N(H)C(=Y1)(R1a), -(X1)0-1-N(R1b)C(=Y1)(R1a), -(X1)0-1-N(R1b)C(=Y1)(H), -(X1)0-1-N(H)C(=Y1)OR1a, -(X1)0-1-N(R1b)C(=Y1)OR1a, -(X1)0-1-S(O)1-2R1a, -(X1)0-1-N(H)S(O)1-2R1a, -(X1)0-1-N(R1b)S(O)1-2R1a, -(X1)0-1-S(O)0-1N(H)(R1a), -(X1)0-1-S(O)0-1N(R1b)(R1a), -(X1)0-1-S(O)0-1NH2, -(X1)0-1-S(=O)(=NR1b)R1a, -(X1)0-1-C(=Y1)R1a, -(X1)0-1-C(=Y1)H, -(X1)0-1-C(=NOH)R1a, -(X1)0-1-C(=NOR1b)R1a, -(X1)0-1-NHC(=Y1)N(H)(R1a), -(X1)0-1-NHC(=Y1)NH2, -(X1)0-1-NHC(=Y1)N(R1b)(R1a), -(X1)0-1-N(R1a)C(=Y1)N(H)(R1a), -(X1)0-1-N(R1a)C(=Y1)N(R1a)(R1a), -(X1)0-1-N(R1a)C(=Y1)NH2, -(X1)0-1-OC(=Y1)R1a, -(X1)0-1-OC(=Y1)H, -(X1)0-1-OC(=Y1)OR1a, -(X1)0-1-OP(=Y1)(OR1a)(OR1b), -(X1)-SC(=Y1)OR1a 및 -(X1)-SC(=Y1)N(R1a)(R1b)로 이루어진 군으로부터 선택되고; 추가의 R2의 경우, R2가 임의적으로 치환되고, 수소, -F, -Cl, -Br, -I, -CN, -NO2, -SF5, -OH, -NH2, -N(H)(R1a), -N(R1b)(R1a), -CF3, C1 -6 알킬, C1 -6 할로알킬, C1 -6 헤테로알킬, C1 -6 알콕시, C1 -6 알킬티오로부터 선택된다.
E13: E10의 화합물로서, 이때 화학식 I 또는 이의 부 화학식의 화합물에서, m이 1 내지 4이다.
E14: E1, E2, 또는 E3 중 임의의 화합물에서, 화학식 I 또는 이의 부 화학식의 화합물에서, A1 및 A4가 각각 C이고, A2가 N이고, A3가 N(RN3)이고; 이때 RN3가 임의적으로 치환되고, 수소, -(X1)0-1-CN, -(X1)0-1-NO2, -(X1)0-1-SF5, -(X1)0-1-OH, -(X1)0-1-NH2, -(X1)0-1-N(H)(R1a), -(X1)0-1-N(R1b)(R1a), -(X1)0-1-CF3, C1 -6 알킬, C1 -6 할로알킬, C1 -6 헤테로알킬, C1 -6 알콕시, C1 -6 알킬티오, -(X1)0-1-C3 -10 사이클로알킬, -(X1)0-1-C2 -9 헤테로사이클로알킬, -(X1)0-1-5-10원 헤테로아릴, -(X1)0-1-6-10원 아릴, -(X1)0-1-C(=Y1)N(H)(R1a), -(X1)0-1-C(=Y1)NH2, -(X1)0-1-C(=Y1)N(R1a)(R1b), -(X1)0-1-C(=Y1)OR1a, -(X1)0-1-C(=Y1)OH, -(X1)0-1-N(H)C(=Y1)(R1a), -(X1)0-1-N(R1b)C(=Y1)(R1a), -(X1)0-1-N(R1b)C(=Y1)(H), -(X1)0-1-N(H)C(=Y1)OR1a, -(X1)0-1-N(R1b)C(=Y1)OR1a, -(X1)0-1-S(O)1-2R1a, -(X1)0-1-N(H)S(O)1-2R1a, -(X1)0-1-N(R1b)S(O)1-2R1a, -(X1)0-1-S(O)0-1N(H)(R1a), -(X1)0-1-S(O)0-1N(R1b)(R1a), -(X1)0-1-S(O)0-1NH2, -(X1)0-1-S(=O)(=NR1b)R1a, -(X1)0-1-C(=Y1)R1a, -(X1)0-1-C(=Y1)H, -(X1)0-1-C(=NOH)R1a, -(X1)0-1-C(=NOR1b)R1a, -(X1)0-1-NHC(=Y1)N(H)(R1a), -(X1)0-1-NHC(=Y1)NH2, -(X1)0-1-NHC(=Y1)N(R1b)(R1a), -(X1)0-1-N(R1a)C(=Y1)N(H)(R1a), -(X1)0-1-N(R1a)C(=Y1)N(R1a)(R1a), -(X1)0-1-N(R1a)C(=Y1)NH2, -(X1)0-1-OC(=Y1)R1a, -(X1)0-1-OC(=Y1)H, -(X1)0-1-OC(=Y1)OR1a, -(X1)0-1-OP(=Y1)(OR1a)(OR1b), -(X1)-SC(=Y1)OR1a 및 -(X1)-SC(=Y1)N(R1a)(R1b)로 이루어진 군으로부터 선택된다. R2가 임의적으로 치환되고, 수소, -F, -Cl, -Br, -I, -CN, -NO2, -SF5, -OH, -NH2, -N(H)(R1a), -N(R1b)(R1a), -CF3, C1 -6 알킬, C1 -6 할로알킬, C1 -6 헤테로알킬, C1 -6 알콕시 및 C1 -6 알킬티오로부터 선택되고; m이 0 내지 4이다.
E15: E14의 화합물로서, 이때 화학식 I 또는 이의 부 화학식의 화합물에서, m이 0 내지 2이고, RN3가 수소가 아니다.
E16: E1, E2, 또는 E3 중 임의의 하나의 화합물로서, 화학식 I 또는 이의 부 화학식의 화합물에서, A1 및 A4가 각각 C이고, A2가 N이고, A3가 N(RN3)이고; 이때, m이 0 내지 4이고; R2가 임의적으로 치환되고, -F, -Cl, -Br, -I, -(X1)0-1-CN, -(X1)0-1-NO2, -(X1)0-1-SF5, -(X1)0-1-OH, -(X1)0-1-NH2, -(X1)0-1-N(H)(R1a), -(X1)0-1-N(R1b)(R1a), -(X1)0-1-CF3, C1 -6 알킬, C1 -6 할로알킬, C1 -6 헤테로알킬, C1 -6 알콕시, C1 -6 알킬티오, -(X1)0-1-C3 -10 사이클로알킬, -(X1)0-1-C2 -9 헤테로사이클로알킬, -(X1)0-1-5-10원 헤테로아릴, -(X1)0-1-6-10원 아릴, -(X1)0-1-C(=Y1)N(H)(R1a), -(X1)0-1-C(=Y1)NH2, -(X1)0-1-C(=Y1)N(R1a)(R1b), -(X1)0-1-C(=Y1)OR1a, -(X1)0-1-C(=Y1)OH, -(X1)0-1-N(H)C(=Y1)(R1a), -(X1)0-1-N(R1b)C(=Y1)(R1a), -(X1)0-1-N(R1b)C(=Y1)(H), -(X1)0-1-N(H)C(=Y1)OR1a, -(X1)0-1-N(R1b)C(=Y1)OR1a, -(X1)0-1-S(O)1-2R1a, -(X1)0-1-N(H)S(O)1-2R1a, -(X1)0-1-N(R1b)S(O)1-2R1a, -(X1)0-1-S(O)0-1N(H)(R1a), -(X1)0-1-S(O)0-1N(R1b)(R1a), -(X1)0-1-S(O)0-1NH2, -(X1)0-1-S(=O)(=NR1b)R1a, -(X1)0-1-C(=Y1)R1a, -(X1)0-1-C(=Y1)H, -(X1)0-1-C(=NOH)R1a, -(X1)0-1-C(=NOR1b)R1a, -(X1)0-1-NHC(=Y1)N(H)(R1a), -(X1)0-1-NHC(=Y1)NH2, -(X1)0-1-NHC(=Y1)N(R1b)(R1a), -(X1)0-1-N(R1a)C(=Y1)N(H)(R1a), -(X1)0-1-N(R1a)C(=Y1)N(R1a)(R1a), -(X1)0-1-N(R1a)C(=Y1)NH2, -(X1)0-1-OC(=Y1)R1a, -(X1)0-1-OC(=Y1)H, -(X1)0-1-OC(=Y1)OR1a, -(X1)0-1-OP(=Y1)(OR1a)(OR1b), -(X1)-SC(=Y1)OR1a 및 -(X1)-SC(=Y1)N(R1a)(R1b)로 이루어진 군으로부터 선택된다. RN3가 임의적으로 치환되고, 수소, -F, -Cl, -Br, -I, -CN, -NO2, -SF5, -OH, -NH2, -N(H)(R1a), -N(R1b)(R1a), -CF3, C1 -6 알킬, C1 -6 할로알킬, C1 -6 헤테로알킬, C1 -6 알콕시, C1-6 알킬티오로 이루어진 군으로부터 선택된다.
E17: E16의 화합물로서, 이때 화학식 I 또는 이의 부 화학식의 화합물에서, m이 1 내지 2이다.
E18: E1, E2, 또는 E3 중 임의의 하나의 화합물로서, 이때 화학식 I 또는 이의 부 화학식의 화합물에서, A1 및 A4가 각각 C이고, A2 및 A3 중 하나가 N이고 나머지 하나는 S이고, 이때 m이 0 내지 4이고, 첫번째 R2의 경우, R2가 임의적으로 치환되고, -F, -Cl, -Br, -I, -(X1)0-1-CN, -(X1)0-1-NO2, -(X1)0-1-SF5, -(X1)0-1-OH, -(X1)0-1-NH2, -(X1)0-1-N(H)(R1a), -(X1)0-1-N(R1b)(R1a), -(X1)0-1-CF3, C1 -6 알킬, C1 -6 할로알킬, C1 -6 헤테로알킬, C1 -6 알콕시, C1 -6 알킬티오, -(X1)0-1-C3-10 사이클로알킬, -(X1)0-1-C2 -9 헤테로사이클로알킬, -(X1)0-1-5-10원 헤테로아릴, -(X1)0-1-6-10원 아릴, -(X1)0-1-C(=Y1)N(H)(R1a), -(X1)0-1-C(=Y1)NH2, -(X1)0-1-C(=Y1)N(R1a)(R1b), -(X1)0-1-C(=Y1)OR1a, -(X1)0-1-C(=Y1)OH, -(X1)0-1-N(H)C(=Y1)(R1a), -(X1)0-1-N(R1b)C(=Y1)(R1a), -(X1)0-1-N(R1b)C(=Y1)(H), -(X1)0-1-N(H)C(=Y1)OR1a, -(X1)0-1-N(R1b)C(=Y1)OR1a, -(X1)0-1-S(O)1-2R1a, -(X1)0-1-N(H)S(O)1-2R1a, -(X1)0-1-N(R1b)S(O)1-2R1a, -(X1)0-1-S(O)0-1N(H)(R1a), -(X1)0-1-S(O)0-1N(R1b)(R1a), -(X1)0-1-S(O)0-1NH2, -(X1)0-1-S(=O)(=NR1b)R1a, -(X1)0-1-C(=Y1)R1a, -(X1)0-1-C(=Y1)H, -(X1)0-1-C(=NOH)R1a, -(X1)0-1-C(=NOR1b)R1a, -(X1)0-1-NHC(=Y1)N(H)(R1a), -(X1)0-1-NHC(=Y1)NH2, -(X1)0-1-NHC(=Y1)N(R1b)(R1a), -(X1)0-1-N(R1a)C(=Y1)N(H)(R1a), -(X1)0-1-N(R1a)C(=Y1)N(R1a)(R1a), -(X1)0-1-N(R1a)C(=Y1)NH2, -(X1)0-1-OC(=Y1)R1a, -(X1)0-1-OC(=Y1)H, -(X1)0-1-OC(=Y1)OR1a, -(X1)0-1-OP(=Y1)(OR1a)(OR1b), -(X1)-SC(=Y1)OR1a 및 -(X1)-SC(=Y1)N(R1a)(R1b)로 이루어진 군으로부터 선택되고; 추가의 R2의 경우, R2가 임의적으로 치환되고, 수소, -F, -Cl, -Br, -I, -CN, -NO2, -SF5, -OH, -NH2, -N(H)(R1a), -N(R1b)(R1a), -CF3, C1 -6 알킬, C1 -6 할로알킬, C1 -6 헤테로알킬, C1 -6 알콕시, C1 -6 알킬티오로 이루어진 군으로부터 선택되고, 임의적으로 치환된다.
E19: E18의 화합물로서, 이때 화학식 I 또는 이의 부 화학식의 화합물에서, m이 1 내지 4이다.
E20: E1, E2, 또는 E3의 화합물로서, 이때 화학식 I 또는 이의 부 화학식의 화합물에서, A1 및 A2가 각각 N이고, A3가 C(RA3)이고, A4가 N이고; 이때 RA3가 임의적으로 치환되고, 수소, -(X1)0-1-CN, -(X1)0-1-NO2, -(X1)0-1-SF5, -(X1)0-1-OH, -(X1)0-1-NH2, -(X1)0-1-N(H)(R1a), -(X1)0-1-N(R1b)(R1a), -(X1)0-1-CF3, C1 -6 알킬, C1 -6 할로알킬, C1 -6 헤테로알킬, C1 -6 알콕시, C1 -6 알킬티오, -(X1)0-1-C1 -6 알킬, -(X1)0-1-C3 -10 사이클로알킬, -(X1)0-1-C2 -9 헤테로사이클로알킬, -(X1)0-1-5-10원 헤테로아릴, -(X1)0-1-6-10원 아릴, -(X1)0-1-C(=Y1)N(H)(R1a), -(X1)0-1-C(=Y1)NH2, -(X1)0-1-C(=Y1)N(R1a)(R1b), -(X1)0-1-C(=Y1)OR1a, -(X1)0-1-C(=Y1)OH, -(X1)0-1-N(H)C(=Y1)(R1a), -(X1)0-1-N(R1b)C(=Y1)(R1a), -(X1)0-1-N(R1b)C(=Y1)(H), -(X1)0-1-N(H)C(=Y1)OR1a, -(X1)0-1-N(R1b)C(=Y1)OR1a, -(X1)0-1-S(O)1-2R1a, -(X1)0-1-N(H)S(O)1-2R1a, -(X1)0-1-N(R1b)S(O)1-2R1a, -(X1)0-1-S(O)0-1N(H)(R1a), -(X1)0-1-S(O)0-1N(R1b)(R1a), -(X1)0-1-S(O)0-1NH2, -(X1)0-1-S(=O)(=NR1b)R1a, -(X1)0-1-C(=Y1)R1a, -(X1)0-1-C(=Y1)H, -(X1)0-1-C(=NOH)R1a, -(X1)0-1-C(=NOR1b)R1a, -(X1)0-1-NHC(=Y1)N(H)(R1a), -(X1)0-1-NHC(=Y1)NH2, -(X1)0-1-NHC(=Y1)N(R1b)(R1a), -(X1)0-1-N(R1a)C(=Y1)N(H)(R1a), -(X1)0-1-N(R1a)C(=Y1)N(R1a)(R1a), -(X1)0-1-N(R1a)C(=Y1)NH2, -(X1)0-1-OC(=Y1)R1a, -(X1)0-1-OC(=Y1)H, -(X1)0-1-OC(=Y1)OR1a, -(X1)0-1-OP(=Y1)(OR1a)(OR1b), -(X1)-SC(=Y1)OR1a 및 -(X1)-SC(=Y1)N(R1a)(R1b)로 이루어진 군으로부터 선택되고, R2가 임의적으로 치환되고, 수소, -F, -Cl, -Br, -I, -CN, -NO2, -SF5, -OH, -NH2, -N(H)(R1a), -N(R1b)(R1a), -CF3, C1 -6 알킬, C1 -6 할로알킬, C1 -6 헤테로알킬, C1 -6 알콕시 및 C1 -6 알킬티오로 이루어진 군으로부터 선택되고; m이 0 내지 4이다.
E21: E20의 화합물로서, 이때 화학식 I 또는 이의 부 화학식의 화합물에서, m이 0 내지 2이고, RN3이 수소가 아니다.
E22: E1, E2, 또는 E3 중 임의의 하나의 화합물로서, 이때 화학식 I 또는 이의 부 화학식의 화합물에서, A1 및 A2가 각각 N이고, A3가 C(RA3)이고, A4가 N이고; 이때 m은 0 내지 4이고; R2는 임의적으로 치환되고, -F, -Cl, -Br, -I, -(X1)0-1-CN, -(X1)0-1-NO2, -(X1)0-1-SF5, -(X1)0-1-OH, -(X1)0-1-NH2, -(X1)0-1-N(H)(R1a), -(X1)0-1-N(R1b)(R1a), -(X1)0-1-CF3, C1 -6 알킬, C1 -6 할로알킬, C1-6 헤테로알킬, C1 -6 알콕시, C1 -6 알킬티오, -(X1)0-1-C3 -10 사이클로알킬, -(X1)0-1-C2 -9 헤테로사이클로알킬, -(X1)0-1-5-10원 헤테로아릴, -(X1)0-1-6-10원 아릴, -(X1)0-1-C(=Y1)N(H)(R1a), -(X1)0-1-C(=Y1)NH2, -(X1)0-1-C(=Y1)N(R1a)(R1b), -(X1)0-1-C(=Y1)OR1a, -(X1)0-1-C(=Y1)OH, -(X1)0-1-N(H)C(=Y1)(R1a), -(X1)0-1-N(R1b)C(=Y1)(R1a), -(X1)0-1-N(R1b)C(=Y1)(H), -(X1)0-1-N(H)C(=Y1)OR1a, -(X1)0-1-N(R1b)C(=Y1)OR1a, -(X1)0-1-S(O)1-2R1a, -(X1)0-1-N(H)S(O)1-2R1a, -(X1)0-1-N(R1b)S(O)1-2R1a, -(X1)0-1-S(O)0-1N(H)(R1a), -(X1)0-1-S(O)0-1N(R1b)(R1a), -(X1)0-1-S(O)0-1NH2, -(X1)0-1-S(=O)(=NR1b)R1a, -(X1)0-1-C(=Y1)R1a, -(X1)0-1-C(=Y1)H, -(X1)0-1-C(=NOH)R1a, -(X1)0-1-C(=NOR1b)R1a, -(X1)0-1-NHC(=Y1)N(H)(R1a), -(X1)0-1-NHC(=Y1)NH2, -(X1)0-1-NHC(=Y1)N(R1b)(R1a), -(X1)0-1-N(R1a)C(=Y1)N(H)(R1a), -(X1)0-1-N(R1a)C(=Y1)N(R1a)(R1a), -(X1)0-1-N(R1a)C(=Y1)NH2, -(X1)0-1-OC(=Y1)R1a, -(X1)0-1-OC(=Y1)H, -(X1)0-1-OC(=Y1)OR1a, -(X1)0-1-OP(=Y1)(OR1a)(OR1b), -(X1)-SC(=Y1)OR1a 및 -(X1)-SC(=Y1)N(R1a)(R1b)로 이루어진 군으로부터 선택된다. RN3가 임의적으로 치환되고, 수소, -F, -Cl, -Br, -I, -CN, -NO2, -SF5, -OH, -NH2, -N(H)(R1a), -N(R1b)(R1a), -CF3, C1 -6 알킬, C1 -6 할로알킬, C1 -6 헤테로알킬, C1 -6 알콕시, C1-6 알킬티오로 이루어진 군으로부터 선택된다.
E23: E22의 화합물로서, 이때 화학식 I 또는 이의 부 화학식의 화합물에서, m이 1 내지 2이다.
E24: E1, E2, 또는 E3 중 임의의 하나의 화합물로서, 이때 화학식 I 또는 이의 부 화학식의 화합물에서, A1, A4가 각각 C이고, A2가 S이고, A3가 C(RA3)이고; 이때 RA3가 임의적으로 치환되고, 수소, -(X1)0-1-CN, -(X1)0-1-NO2, -(X1)0-1-SF5, -(X1)0-1-OH, -(X1)0-1-NH2, -(X1)0-1-N(H)(R1a), -(X1)0-1-N(R1b)(R1a), -(X1)0-1-CF3, C1 -6 알킬, C1 -6 할로알킬, C1 -6 헤테로알킬, C1 -6 알콕시, C1 -6 알킬티오, -(X1)0-1-C1 -6 알킬, -(X1)0-1-C3 -10 사이클로알킬, -(X1)0-1-C2 -9 헤테로사이클로알킬, -(X1)0-1-5-10원 헤테로아릴, -(X1)0-1-6-10원 아릴, -(X1)0-1-C(=Y1)N(H)(R1a), -(X1)0-1-C(=Y1)NH2, -(X1)0-1-C(=Y1)N(R1a)(R1b), -(X1)0-1-C(=Y1)OR1a, -(X1)0-1-C(=Y1)OH, -(X1)0-1-N(H)C(=Y1)(R1a), -(X1)0-1-N(R1b)C(=Y1)(R1a), -(X1)0-1-N(R1b)C(=Y1)(H), -(X1)0-1-N(H)C(=Y1)OR1a, -(X1)0-1-N(R1b)C(=Y1)OR1a, -(X1)0-1-S(O)1-2R1a, -(X1)0-1-N(H)S(O)1-2R1a, -(X1)0-1-N(R1b)S(O)1-2R1a, -(X1)0-1-S(O)0-1N(H)(R1a), -(X1)0-1-S(O)0-1N(R1b)(R1a), -(X1)0-1-S(O)0-1NH2, -(X1)0-1-S(=O)(=NR1b)R1a, -(X1)0-1-C(=Y1)R1a, -(X1)0-1-C(=Y1)H, -(X1)0-1-C(=NOH)R1a, -(X1)0-1-C(=NOR1b)R1a, -(X1)0-1-NHC(=Y1)N(H)(R1a), -(X1)0-1-NHC(=Y1)NH2, -(X1)0-1-NHC(=Y1)N(R1b)(R1a), -(X1)0-1-N(R1a)C(=Y1)N(H)(R1a), -(X1)0-1-N(R1a)C(=Y1)N(R1a)(R1a), -(X1)0-1-N(R1a)C(=Y1)NH2, -(X1)0-1-OC(=Y1)R1a, -(X1)0-1-OC(=Y1)H, -(X1)0-1-OC(=Y1)OR1a, -(X1)0-1-OP(=Y1)(OR1a)(OR1b), -(X1)-SC(=Y1)OR1a 및 -(X1)-SC(=Y1)N(R1a)(R1b)로 이루어진 군으로부터 선택되고; R2가 임의적으로 치환되고, 수소, -F, -Cl, -Br, -I, -CN, -NO2, -SF5, -OH, -NH2, -N(H)(R1a), -N(R1b)(R1a), -CF3, C1 -6 알킬, C1 -6 할로알킬, C1 -6 헤테로알킬, C1 -6 알콕시 및 C1 -6 알킬티오로 이루어진 군으로부터 선택되고; m이　0 내지 4이다.
E25: E24의 화합물로서, 이때 화학식 I 또는 이의 부 화학식의 화합물에서, m이 0 내지 2이고, RN3이 수소가 아니다.
E26: E1, E2, 또는 E3 중 임의의 하나의 화합물로서, 이때 화학식 I 또는 이의 부화학식의 화합물에서, A1, A4가 각각 C이고, A2가 S이고, A3가 C(RA3)이고; 이때 m이 0 내지 4이고; R2가 임의적으로 치환되고, -F, -Cl, -Br, -I, -(X1)0-1-CN, -(X1)0-1-NO2, -(X1)0-1-SF5, -(X1)0-1-OH, -(X1)0-1-NH2, -(X1)0-1-N(H)(R1a), -(X1)0-1-N(R1b)(R1a), -(X1)0-1-CF3, C1 -6 알킬, C1 -6 할로알킬, C1 -6 헤테로알킬, C1 -6 알콕시, C1 -6 알킬티오, -(X1)0-1-C3 -10 사이클로알킬, -(X1)0-1-C2 -9 헤테로사이클로알킬, -(X1)0-1-5-10원 헤테로아릴, -(X1)0-1-6-10원 아릴, -(X1)0-1-C(=Y1)N(H)(R1a), -(X1)0-1-C(=Y1)NH2, -(X1)0-1-C(=Y1)N(R1a)(R1b), -(X1)0-1-C(=Y1)OR1a, -(X1)0-1-C(=Y1)OH, -(X1)0-1-N(H)C(=Y1)(R1a), -(X1)0-1-N(R1b)C(=Y1)(R1a), -(X1)0-1-N(R1b)C(=Y1)(H), -(X1)0-1-N(H)C(=Y1)OR1a, -(X1)0-1-N(R1b)C(=Y1)OR1a, -(X1)0-1-S(O)1-2R1a, -(X1)0-1-N(H)S(O)1-2R1a, -(X1)0-1-N(R1b)S(O)1-2R1a, -(X1)0-1-S(O)0-1N(H)(R1a), -(X1)0-1-S(O)0-1N(R1b)(R1a), -(X1)0-1-S(O)0-1NH2, -(X1)0-1-S(=O)(=NR1b)R1a, -(X1)0-1-C(=Y1)R1a, -(X1)0-1-C(=Y1)H, -(X1)0-1-C(=NOH)R1a, -(X1)0-1-C(=NOR1b)R1a, -(X1)0-1-NHC(=Y1)N(H)(R1a), -(X1)0-1-NHC(=Y1)NH2, -(X1)0-1-NHC(=Y1)N(R1b)(R1a), -(X1)0-1-N(R1a)C(=Y1)N(H)(R1a), -(X1)0-1-N(R1a)C(=Y1)N(R1a)(R1a), -(X1)0-1-N(R1a)C(=Y1)NH2, -(X1)0-1-OC(=Y1)R1a, -(X1)0-1-OC(=Y1)H, -(X1)0-1-OC(=Y1)OR1a, -(X1)0-1-OP(=Y1)(OR1a)(OR1b), -(X1)-SC(=Y1)OR1a 및 -(X1)-SC(=Y1)N(R1a)(R1b)로 이루어진 군으로부터 선택된다. RN3가 임의적으로 치환되고, 수소, -F, -Cl, -Br, -I, -CN, -NO2, -SF5, -OH, -NH2, -N(H)(R1a), -N(R1b)(R1a), -CF3, C1 -6 알킬, C1 -6 할로알킬, C1 -6 헤테로알킬, C1 -6 알콕시, C1-6 알킬티오로 이루어진 군으로부터 선택된다.
E27: E22의 화합물로서, 이때 화학식 I 또는 이의 부 화학식의 화합물에서, m이 1 내지 2이다.
E28: E1, E2, 또는 E3 중 임의의 하나의 화합물로서, 이때 화학식 I 또는 이의 부 화학식의 화합물에서, A1이 C이고, A2 및 A4가 각각 N이고, A3가 C(RA3)이고; 이때 RA3가 임의적으로 치환되고, 수소, -(X1)0-1-CN, -(X1)0-1-NO2, -(X1)0-1-SF5, -(X1)0-1-OH, -(X1)0-1-NH2, -(X1)0-1-N(H)(R1a), -(X1)0-1-N(R1b)(R1a), -(X1)0-1-CF3, C1 -6 알킬, C1 -6 할로알킬, C1-6 헤테로알킬, C1 -6 알콕시, C1 -6 알킬티오, -(X1)0-1-C1 -6 알킬, -(X1)0-1-C3 -10 사이클로알킬, -(X1)0-1-C2 -9 헤테로사이클로알킬, -(X1)0-1-5-10원 헤테로아릴, -(X1)0-1-6-10원 아릴, -(X1)0-1-C(=Y1)N(H)(R1a), -(X1)0-1-C(=Y1)NH2, -(X1)0-1-C(=Y1)N(R1a)(R1b), -(X1)0-1-C(=Y1)OR1a, -(X1)0-1-C(=Y1)OH, -(X1)0-1-N(H)C(=Y1)(R1a), -(X1)0-1-N(R1b)C(=Y1)(R1a), -(X1)0-1-N(R1b)C(=Y1)(H), -(X1)0-1-N(H)C(=Y1)OR1a, -(X1)0-1-N(R1b)C(=Y1)OR1a, -(X1)0-1-S(O)1-2R1a, -(X1)0-1-N(H)S(O)1-2R1a, -(X1)0-1-N(R1b)S(O)1-2R1a, -(X1)0-1-S(O)0-1N(H)(R1a), -(X1)0-1-S(O)0-1N(R1b)(R1a), -(X1)0-1-S(O)0-1NH2, -(X1)0-1-S(=O)(=NR1b)R1a, -(X1)0-1-C(=Y1)R1a, -(X1)0-1-C(=Y1)H, -(X1)0-1-C(=NOH)R1a, -(X1)0-1-C(=NOR1b)R1a, -(X1)0-1-NHC(=Y1)N(H)(R1a), -(X1)0-1-NHC(=Y1)NH2, -(X1)0-1-NHC(=Y1)N(R1b)(R1a), -(X1)0-1-N(R1a)C(=Y1)N(H)(R1a), -(X1)0-1-N(R1a)C(=Y1)N(R1a)(R1a), -(X1)0-1-N(R1a)C(=Y1)NH2, -(X1)0-1-OC(=Y1)R1a, -(X1)0-1-OC(=Y1)H, -(X1)0-1-OC(=Y1)OR1a, -(X1)0-1-OP(=Y1)(OR1a)(OR1b), -(X1)-SC(=Y1)OR1a 및 -(X1)-SC(=Y1)N(R1a)(R1b)로 이루어진 군으로부터 선택된다. R2가 임의적으로 치환되고, 수소, -F, -Cl, -Br, -I, -CN, -NO2, -SF5, -OH, -NH2, -N(H)(R1a), -N(R1b)(R1a), -CF3, C1 -6 알킬, C1 -6 할로알킬, C1 -6 헤테로알킬, C1 -6 알콕시 및 C1 -6 알킬티오로 이루어진 군으로부터 선택되고; m이 0 내지 4이다.
E29: E28의 화합물로서, 이때 화학식 I 또는 이의 부 화학식의 화합물에서, m이 0 내지 2이고, RN3이 수소가 아니다.
E30: E1, E2, 또는 E3 중 임의의 하나의 화합물로서, 이때 화학식 I 또는 이의 부 화학식의 화합물에서, A1이 C이고, A2 및 A4가 각각 N이고, A3가 C(RA3)이고, m이 0 내지 4이고; R2가 임의적으로 치환되고, -F, -Cl, -Br, -I, -(X1)0-1-CN, -(X1)0-1-NO2, -(X1)0-1-SF5, -(X1)0-1-OH, -(X1)0-1-NH2, -(X1)0-1-N(H)(R1a), -(X1)0-1-N(R1b)(R1a), -(X1)0-1-CF3, C1 -6 알킬, C1 -6 할로알킬, C1 -6 헤테로알킬, C1 -6 알콕시, C1 -6 알킬티오, -(X1)0-1-C3 -10 사이클로알킬, -(X1)0-1-C2 -9 헤테로사이클로알킬, -(X1)0-1-5-10원 헤테로아릴, -(X1)0-1-6-10원 아릴, -(X1)0-1-C(=Y1)N(H)(R1a), -(X1)0-1-C(=Y1)NH2, -(X1)0-1-C(=Y1)N(R1a)(R1b), -(X1)0-1-C(=Y1)OR1a, -(X1)0-1-C(=Y1)OH, -(X1)0-1-N(H)C(=Y1)(R1a), -(X1)0-1-N(R1b)C(=Y1)(R1a), -(X1)0-1-N(R1b)C(=Y1)(H), -(X1)0-1-N(H)C(=Y1)OR1a, -(X1)0-1-N(R1b)C(=Y1)OR1a, -(X1)0-1-S(O)1-2R1a, -(X1)0-1-N(H)S(O)1-2R1a, -(X1)0-1-N(R1b)S(O)1-2R1a, -(X1)0-1-S(O)0-1N(H)(R1a), -(X1)0-1-S(O)0-1N(R1b)(R1a), -(X1)0-1-S(O)0-1NH2, -(X1)0-1-S(=O)(=NR1b)R1a, -(X1)0-1-C(=Y1)R1a, -(X1)0-1-C(=Y1)H, -(X1)0-1-C(=NOH)R1a, -(X1)0-1-C(=NOR1b)R1a, -(X1)0-1-NHC(=Y1)N(H)(R1a), -(X1)0-1-NHC(=Y1)NH2, -(X1)0-1-NHC(=Y1)N(R1b)(R1a), -(X1)0-1-N(R1a)C(=Y1)N(H)(R1a), -(X1)0-1-N(R1a)C(=Y1)N(R1a)(R1a), -(X1)0-1-N(R1a)C(=Y1)NH2, -(X1)0-1-OC(=Y1)R1a, -(X1)0-1-OC(=Y1)H, -(X1)0-1-OC(=Y1)OR1a, -(X1)0-1-OP(=Y1)(OR1a)(OR1b), -(X1)-SC(=Y1)OR1a 및 -(X1)-SC(=Y1)N(R1a)(R1b)로 이루어진 군으로부터 선택된다. RN3가 임의적으로 치환되고, 수소, -F, -Cl, -Br, -I, -CN, -NO2, -SF5, -OH, -NH2, -N(H)(R1a), -N(R1b)(R1a), -CF3, C1 -6 알킬, C1 -6 할로알킬, C1 -6 헤테로알킬, C1 -6 알콕시, C1-6 알킬티오로 이루어진 군으로부터 선택된다.
E31: E30의 화합물로서, 이때 화학식 I 또는 이의 부 화학식의 화합물에서, m이 1 내지 2이다.
E32: E1, E2, 또는 E3 중 임의의 하나의 화합물로서, 이때 화학식 I 또는 이의 부 화학식의 화합물에서, A1이 C이고, A2, A3 및 A4가 각각 N이고, 이때 m이 0 내지 4이고, 첫번째 R2의 경우, R2가 임의적으로 치환되고, -F, -Cl, -Br, -I, -(X1)0-1-CN, -(X1)0-1-NO2, -(X1)0-1-SF5, -(X1)0-1-OH, -(X1)0-1-NH2, -(X1)0-1-N(H)(R1a), -(X1)0-1-N(R1b)(R1a), -(X1)0-1-CF3, C1 -6 알킬, C1 -6 할로알킬, C1-6 헤테로알킬, C1 -6 알콕시, C1 -6 알킬티오, -(X1)0-1-C3 -10 사이클로알킬, -(X1)0-1-C2 -9 헤테로사이클로알킬, -(X1)0-1-5-10원 헤테로아릴, -(X1)0-1-6-10원 아릴, -(X1)0-1-C(=Y1)N(H)(R1a), -(X1)0-1-C(=Y1)NH2, -(X1)0-1-C(=Y1)N(R1a)(R1b), -(X1)0-1-C(=Y1)OR1a, -(X1)0-1-C(=Y1)OH, -(X1)0-1-N(H)C(=Y1)(R1a), -(X1)0-1-N(R1b)C(=Y1)(R1a), -(X1)0-1-N(R1b)C(=Y1)(H), -(X1)0-1-N(H)C(=Y1)OR1a, -(X1)0-1-N(R1b)C(=Y1)OR1a, -(X1)0-1-S(O)1-2R1a, -(X1)0-1-N(H)S(O)1-2R1a, -(X1)0-1-N(R1b)S(O)1-2R1a, -(X1)0-1-S(O)0-1N(H)(R1a), -(X1)0-1-S(O)0-1N(R1b)(R1a), -(X1)0-1-S(O)0-1NH2, -(X1)0-1-S(=O)(=NR1b)R1a, -(X1)0-1-C(=Y1)R1a, -(X1)0-1-C(=Y1)H, -(X1)0-1-C(=NOH)R1a, -(X1)0-1-C(=NOR1b)R1a, -(X1)0-1-NHC(=Y1)N(H)(R1a), -(X1)0-1-NHC(=Y1)NH2, -(X1)0-1-NHC(=Y1)N(R1b)(R1a), -(X1)0-1-N(R1a)C(=Y1)N(H)(R1a), -(X1)0-1-N(R1a)C(=Y1)N(R1a)(R1a), -(X1)0-1-N(R1a)C(=Y1)NH2, -(X1)0-1-OC(=Y1)R1a, -(X1)0-1-OC(=Y1)H, -(X1)0-1-OC(=Y1)OR1a, -(X1)0-1-OP(=Y1)(OR1a)(OR1b), -(X1)-SC(=Y1)OR1a 및 -(X1)-SC(=Y1)N(R1a)(R1b)로 이루어진 군으로부터 선택되고; 추가의 R2의 경우, R2가 임의적으로 치환되고, 수소, -F, -Cl, -Br, -I, -CN, -NO2, -SF5, -OH, -NH2, -N(H)(R1a), -N(R1b)(R1a), -CF3, C1 -6 알킬, C1 -6 할로알킬, C1 -6 헤테로알킬, C1 -6 알콕시, C1 -6 알킬티오로 이루어진 군으로부터 선택되고, 임의적으로 치환된다.
E33: E1, E2, 또는 E3 중 임의의 하나의 화합물로서, 이때 화학식 I 또는 이의 부 화학식의 화합물에서, A1 및 A4가 각각 C이고, A2가 CRA2이고, A3가 S이고, 이때 m이 0 내지 4이고, 첫번째 R2의 경우, R2가 임의적으로 치환되고, -F, -Cl, -Br, -I, -(X1)0-1-CN, -(X1)0-1-NO2, -(X1)0-1-SF5, -(X1)0-1-OH, -(X1)0-1-NH2, -(X1)0-1-N(H)(R1a), -(X1)0-1-N(R1b)(R1a), -(X1)0-1-CF3, C1 -6 알킬, C1 -6 할로알킬, C1 -6 헤테로알킬, C1 -6 알콕시, C1 -6 알킬티오, -(X1)0-1-C3 -10 사이클로알킬, -(X1)0-1-C2-9 헤테로사이클로알킬, -(X1)0-1-5-10원 헤테로아릴, -(X1)0-1-6-10원 아릴, -(X1)0-1-C(=Y1)N(H)(R1a), -(X1)0-1-C(=Y1)NH2, -(X1)0-1-C(=Y1)N(R1a)(R1b), -(X1)0-1-C(=Y1)OR1a, -(X1)0-1-C(=Y1)OH, -(X1)0-1-N(H)C(=Y1)(R1a), -(X1)0-1-N(R1b)C(=Y1)(R1a), -(X1)0-1-N(R1b)C(=Y1)(H), -(X1)0-1-N(H)C(=Y1)OR1a, -(X1)0-1-N(R1b)C(=Y1)OR1a, -(X1)0-1-S(O)1-2R1a, -(X1)0-1-N(H)S(O)1-2R1a, -(X1)0-1-N(R1b)S(O)1-2R1a, -(X1)0-1-S(O)0-1N(H)(R1a), -(X1)0-1-S(O)0-1N(R1b)(R1a), -(X1)0-1-S(O)0-1NH2, -(X1)0-1-S(=O)(=NR1b)R1a, -(X1)0-1-C(=Y1)R1a, -(X1)0-1-C(=Y1)H, -(X1)0-1-C(=NOH)R1a, -(X1)0-1-C(=NOR1b)R1a, -(X1)0-1-NHC(=Y1)N(H)(R1a), -(X1)0-1-NHC(=Y1)NH2, -(X1)0-1-NHC(=Y1)N(R1b)(R1a), -(X1)0-1-N(R1a)C(=Y1)N(H)(R1a), -(X1)0-1-N(R1a)C(=Y1)N(R1a)(R1a), -(X1)0-1-N(R1a)C(=Y1)NH2, -(X1)0-1-OC(=Y1)R1a, -(X1)0-1-OC(=Y1)H, -(X1)0-1-OC(=Y1)OR1a, -(X1)0-1-OP(=Y1)(OR1a)(OR1b), -(X1)-SC(=Y1)OR1a 및 -(X1)-SC(=Y1)N(R1a)(R1b)로 이루어진 군으로부터 선택되고; 추가의 R2의 경우, R2가 임의적으로 치환되고, 수소, -F, -Cl, -Br, -I, -CN, -NO2, -SF5, -OH, -NH2, -N(H)(R1a), -N(R1b)(R1a), -CF3, C1 -6 알킬, C1 -6 할로알킬, C1 -6 헤테로알킬, C1 -6 알콕시, C1 -6 알킬티오로 이루어진 군으로부터 선택되고, 임의적으로 치환된다.
E34: E33의 화합물로서, 이때 화학식 I 또는 이의 부 화학식의 화합물에서, m이 1 내지 4이다.
E35: E1 내지 E30, E52 또는 E54 내지 E57 중 임의의 하나의 화합물로서, 이때 화학식 I 또는 이의 부 화학식의 화합물에서, Y1이 O이다.
E36: E1 내지 E35 중 임의의 하나의 화합물로서, 이때 화학식 I 또는 이의 부 화학식의 화합물에서, R7이 각각의 경우, 임의적으로 치환되고, 수소, C1 -6 알킬, C1 -6 할로알킬, 3 내지 10원 헤테로사이클로알킬, 5 내지 10원 헤테로아릴 또는 -C(=O)NR7aR7b로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고, R8이 각각의 경우, 수소 C1-6 알킬, C1 -6 할로알킬 또는 -CH2-OH로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된다.
E37: E1 내지 E36 중 임의의 하나의 화합물로서, 이때 화학식 I 또는 이의 부 화학식의 화합물에서, R7이 임의적으로 치환되고, 퓨란, 옥사졸, 이속사졸, 옥사다이아졸, 피롤, 피라졸, 이미다졸, 트라이아졸, 테트라졸, 티아졸, 티아다이아졸, 티오펜, 피리딘, 피리미딘, 피리다진, 피라진, 인돌, 인다졸, 인돌, 1H-피롤로[2,3-b]피리딘, 1H-피롤로[2,3-c]피리딘, 1H-피롤로[3,2-c]피리딘, 1H-피롤로[3,2-b]피리딘, 5H-피롤로[3,2-d]피리미딘, 7H-피롤로[2,3-d]피리미딘, 5H-피롤로[2,3-b]피라진, 벤즈이미다졸, 벤조퓨란 및 벤조티오펜으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
E38: E1 내지 E37 중 임의의 하나의 화합물로서, 이때 화학식 I 또는 이의 부 화학식의 화합물에서, R7이 임의적으로 치환되고, 퓨란, 옥사졸, 이속사졸, 옥사다이아졸, 피롤, 피라졸, 이미다졸, 트라이아졸, 테트라졸, 티아졸, 티오펜, 피리딘, 피리미딘, 피리다진, 피라진, 인돌, 인다졸, 인돌, 1H-피롤로[2,3-b]피리딘, 1H-피롤로[2,3-c]피리딘, 1H-피롤로[3,2-c]피리딘, 1H-피롤로[3,2-b]피리딘, 5H-피롤로[3,2-d]피리미딘, 7H-피롤로[2,3-d]피리미딘, 5H-피롤로[2,3-b]피라진, 벤즈이미다졸, 벤조퓨란 및 벤조티오펜으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
E39: E1 내지 E38 중 임의의 하나의 화합물로서, 이때 화학식 I 또는 이의 부 화학식의 화합물에서, R7이 임의적으로 치환되고, 옥사졸, 이속사졸, 1,2,4-옥사다이아졸, 1,2,5-옥사다이아졸, 티아졸, 티아졸, 1,3,4-티아다이아졸, 이미다졸, 피라졸, 트라이아졸, 피리미딘, 피리다진, 피라진, 피리딘, 2H-1,2,3-트라이아졸, 1H-1,2,4-트라이아졸로 이루어진 군으로부터 선택된다.
E40: E1 내지 E36 또는 E38 중 임의의 하나의 화합물로서, 이때 화학식 I 또는 이의 부 화학식의 화합물에서, R7이 임의적으로 치환되고, 옥사졸, 이속사졸, 1,2,4-옥사다이아졸, 1,2,5-옥사다이아졸, 티아졸, 티아졸, 이미다졸, 피라졸, 트라이아졸, 피리미딘, 피리다진, 피라진, 피리딘, 2H-1,2,3-트라이아졸, 1H-1,2,4-트라이아졸로 이루어진 군으로부터 선택된다.
E41: E36 내지 E40 중 임의의 하나의 화합물로서, 이때 화학식 I 또는 이의 부 화학식의 화합물에서, R7이 F, Cl, Br, -OH, C1 -6 알킬, C1 -6 할로알킬, -(X7)0-1-CN, -(X7)0-1-OH, -(X7)0-1-H 및 -(X7)0-1-ORa로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 5개의 치환체로 임의적으로 치환된다.
E42: E36 내지 E41 중 임의의 하나의 화합물로서, 화학식 I 또는 이의 부 화학식의 화합물에서, R7이 하기로 이루어진 군으로부터 선택된다:
Figure pct00027
Figure pct00028
E43: E1 내지 E3 또는 E36 중 임의의 하나의 화합물로서, 이때 화학식 I 또는 이의 부 화학식의 화합물에서, R7이 메틸, 에틸 하이드록시메틸, 플루오로메틸, 다이플루오로메틸, 트라이플루오로메틸, 메톡시메틸, 시아노메틸, 사이클로프로필, 3-하이드록시사이클로부트-1-일 사이클로프로필메틸, 이소프로필 및 1-하이드록시에트-1-일로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된다.
E44: E1 내지 E43 중 임의의 하나의 화합물로서, 화학식 I 또는 이의 부 화학식의 화합물에서, R7 및 R8이, 각각이 부착된 탄소 원자와 결합되어 임의적으로 치환된 C3 -10 사이클로알킬 또는 C2 -9 헤테로사이클로알킬을 형성하고, 이때, 상기 C3 -10 사이클로알킬 및 C2 -9 헤테로사이클로알킬에 임의적으로 6원 아릴 또는 5-6원 헤테로아릴 고리가 융합된다.
E45: E44의 화합물로서, 이때 화학식 I 또는 이의 부 화학식의 화합물에서, R7 및 R8이, 각각이 부착된 탄소 원자와 결합되어 임의적으로 치환된 사이클로프로판, 사이클로부탄, 사이클로펜탄, 옥세탄, 피페리딘, 피롤리딘, 피롤리딘온, 발레로락탐, 카프로락탐, 테트라하이드로퓨란, 테트라하이드로피란, 6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[b]피리딘, 바이사이클로[2.2.1]헵탄, 8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄 및 6-옥사바이사이클로[3.2.1]헥산을 형성한다.
E46: E44 또는 E45의 임의의 화합물로서, 이때 화학식 I 또는 이의 부 화학식의 화합물에서, R7 및 R8이, 각각이 부착된 화학식 I 내 탄소 원자(이후 "*C"로 나타냄)와 결합되어 하기로 이루어진 군으로부터 선택되는 고리를 형성한다:
Figure pct00029
E47: E1 내지 E2, E4 내지 E46 중 임의의 하나의 화합물로서, 화학식 I 또는 이의 부 화학식의 화합물에서, n이 0이다.
E48: E1 내지 E47 중 임의의 하나의 화합물로서, 이때 화학식 I 또는 이의 부 화학식의 화합물에서, R4, R5 및 R6이, 존재하는 경우, 각각 독립적으로 수소, 메틸, 트라이플루오로메틸, 메톡시, OH, F, Cl, Br, I, CN 및 NO2로 이루어진 군으로부터 선택된다.
E49: E48의 화합물로서, 이때 화학식 I 또는 이의 부 화학식의 화합물에서, R4, R5 및 R6이 수소, F, Cl, CN 및 NO2로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된다.
E50: E1 내지 E49 중 임의의 하나의 화합물로서, 이때 화학식 I 또는 이의 부 화학식의 화합물에서, R4, R5 및 R7이 각각 독립적으로 수소, 메틸, 트라이플루오로메틸, 메톡시, OH, F, Cl, Br, I, CN 및 NO2로 이루어진 군으로부터 선택된다.
E51: E1 내지 E5 또는 E36 내지 E50 중 임의의 하나의 화합물로서, 이때 화학식 I 또는 이의 부 화학식의 화합물에서, m이 0이고, RA3 및 RN3이, 존재하는 경우, 수소이다.
E52: E1 내지 E51 중 임의의 하나의 화합물로서, 이때 화학식 I 또는 이의 부 화학식의 화합물에서, RA3 및 RN3가, 존재하는 경우, -F, -Cl, -Br, -I, -(X1)0-1-CN, -(X1)0-1-SF5, -(X1)0-1-OH, -(X1)0-1-NH2, -(X1)0-1-N(H)(R1a), -(X1)0-1-N(R1b)(R1a), -(X1)0-1-CF3, C1 -6 알킬, C1 -6 할로알킬, C1 -6 헤테로알킬, C1 -6 알콕시, C1 -6 알킬티오, -(X1)0-1-C1 -6 알킬, -(X1)0-1-C3 -10 사이클로알킬, -(X1)0-1-C2-9 헤테로사이클로알킬, -(X1)0-1-5-10원 헤테로아릴, -(X1)0-1-6-10원 아릴, -(X1)0-1-C(=Y1)N(H)(R1a), -(X1)0-1-C(=Y1)NH2, -(X1)0-1-C(=Y1)N(R1a)(R1b), -(X1)0-1-C(=Y1)OR1a 및 -(X1)0-1-C(=Y1)OH로 이루어진 군으로부터 선택된다.
E53: E1 내지 E5 또는 E36 내지 E50 중 임의의 하나의 화합물로서, 화학식 I 또는 이의 부 화학식의 화합물에서, RA3 및 RN3가, 존재하는 경우, -F, -Cl, -Br, -I, -(X1)0-1-CN, -(X1)0-1-SF5, -(X1)0-1-OH, -(X1)0-1-NH2, -(X1)0-1-N(H)(R1a), -(X1)0-1-N(R1b)(R1a), -(X1)0-1-CF3, C1 -6 알킬, C1 -6 할로알킬, C1 -6 헤테로알킬, C1 -6 알콕시, C1 -6 알킬티오, -(X1)0-1-C1 -6 알킬, -(X1)0-1-C3 -10 사이클로알킬, -(X1)0-1-C2 -9 헤테로사이클로알킬, -(X1)0-1-5-10원 헤테로아릴, -(X1)0-1-6-10원 아릴, -(X1)0-1-C(=Y1)N(H)(R1a), -(X1)0-1-C(=Y1)NH2, -(X1)0-1-C(=Y1)N(R1a)(R1b), -(X1)0-1-C(=Y1)OR1a 및 -(X1)0-1-C(=Y1)OH로 이루어진 군으로부터 선택되고; R2가 임의적으로 치환되고, 수소, -F, -Cl, -Br, -I, -(X1)0-1-CN, -(X1)0-1-OH, -(X1)0-1-NH2, -(X1)0-1-N(H)(R1a), -(X1)0-1-N(R1b)(R1a), -(X1)0-1-CF3, C1 -6 알킬, C1 -6 할로알킬, C1 -6 헤테로알킬, C1 -6 알콕시 및 C1 -6 알킬티오로 이루어진 군으로부터 선택되거나; 또는 달리, B 고리에서 동일하거나 상이한 고리 꼭지점에 부착된 임의의 두 R2 치환체, 또는 B 고리에서 상이한 고리 꼭지점에 부착된 R1 및 R2 치환체가 임의적으로 합쳐져서 N, O 및 S로부터 선택된 1 내지 2개의 헤테로원자를 포함하는 3 내지 6-원 카보사이클릭 또는 헤테로사이클릭 고리를 형성하고, 이때 상기 3 내지 6-원 카보사이클릭 또는 헤테로사이클릭 고리는 1 내지 2개의 R1 /2 치환체로 임의적으로 치환된다.
E54: E1 내지 E7, E8 내지 E9, E15 내지 E15, E20 내지 E21, E24 내지 E25, E28 내지 E29 또는 E35 중 임의의 하나의 화합물로서, 이때 화학식 I 또는 이의 부 화학식의 화합물에서, m이 0이고, RA3 및 RN3가, 존재하는 경우, -F, -Cl, -Br, -I, -(X1)0-1-CN, -(X1)0-1-SF5, -(X1)0-1-OH, -(X1)0-1-NH2, -(X1)0-1-N(H)(R1a), -(X1)0-1-N(R1b)(R1a), -(X1)0-1-CF3, C1 -6 알킬, C1 -6 할로알킬, C1 -6 헤테로알킬, C1 -6 알콕시, C1 -6 알킬티오, -(X1)0-1-C3 -10 사이클로알킬, -(X1)0-1-C2 -9 헤테로사이클로알킬, -(X1)0-1-5-10원 헤테로아릴, -(X1)0-1-6-10원 아릴, -(X1)0-1-C(=Y1)N(H)(R1a), -(X1)0-1-C(=Y1)NH2, -(X1)0-1-C(=Y1)N(R1a)(R1b), -(X1)0-1-C(=Y1)OR1a 및 -(X1)0-1-C(=Y1)OH로 이루어진 군으로부터 선택된다.
E55: E1 내지 E5 또는 E36 내지 E50 중 임의의 하나의 화합물로서, 이때 화학식 I 또는 이의 부 화학식의 화합물에서, RA3 및 RN3가, 존재하는 경우, 수소, -F, -Cl, -Br, -I, -(X1)0-1-CN, -(X1)0-1-NO2, -(X1)0-1-SF5, -(X1)0-1-OH, -(X1)0-1-NH2, -(X1)0-1-N(H)(R1a), -(X1)0-1-N(R1b)(R1a), -(X1)0-1-CF3, C1 -6 알킬, C1 -6 할로알킬, C1 -6 헤테로알킬, C1 -6 알콕시, C1 -6 알킬티오로 이루어진 군으로부터 선택되고; m이 1 내지 2이고; R2가 각각의 경우, -F, -Cl, -Br, -I, -(X1)0-1-CN, -(X1)0-1-OH, -(X1)0-1-NH2, -(X1)0-1-N(H)(R1a), -(X1)0-1-N(R1b)(R1a), -(X1)0-1-CF3, C1 -6 알킬, C1 -6 할로알킬, C1 -6 헤테로알킬, C1 -6 알콕시, C1 -6 알킬티오, -(X1)0-1-C3 -10 사이클로알킬, -(X1)0-1-C2-9 헤테로사이클로알킬, -(X1)0-1-5-10원 헤테로아릴, -(X1)0-1-6-10원 아릴, -(X1)0-1-C(=Y1)N(H)(R1a), -(X1)0-1-C(=Y1)NH2, -(X1)0-1-C(=Y1)N(R1a)(R1b), -(X1)0-1-C(=Y1)OR1a 및 -(X1)0-1-C(=Y1)OH로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된다.
E56: E1 내지 E5, E6 내지 E7, E10 내지 E11, E12 내지 E13, E16 내지 E17, E18 내지 E19, E22 내지 E23, E26 내지 E27 또는 E30 내지 E35 중 임의의 하나의 화합물로서, 이때 화학식 I 또는 이의 부 화학식의 화합물에서, RA3 및 RN3가, 존재하는 경우, 수소이고, m이 1 내지 2이고, R2가 각각의 경우, -F, -Cl, -Br, -I, -(X1)0-1-CN, -(X1)0-1-SF5, -(X1)0-1-OH, -(X1)0-1-NH2, -(X1)0-1-N(H)(R1a), -(X1)0-1-N(R1b)(R1a), -(X1)0-1-CF3, C1 -6 알킬, C1 -6 할로알킬, C1 -6 헤테로알킬, C1 -6 알콕시, C1 -6 알킬티오, -(X1)0-1-C3 -10 사이클로알킬, -(X1)0-1-C2 -9 헤테로사이클로알킬, -(X1)0-1-5-10원 헤테로아릴, -(X1)0-1-6-10원 아릴, -(X1)0-1-C(=Y1)N(H)(R1a), -(X1)0-1-C(=Y1)NH2, -(X1)0-1-C(=Y1)N(R1a)(R1b), -(X1)0-1-C(=Y1)OR1a 및 -(X1)0-1-C(=Y1)OH로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된다.
E57: E56의 화합물로서, 이때 화학식 I 또는 이의 부 화학식의 화합물에서, R2(첫번째로)가 -F, -Cl, -Br, -I, -(X1)0-1-CN, -(X1)0-1-SF5, -(X1)0-1-OH, -(X1)0-1-NH2, -(X1)0-1-N(H)(R1a), -(X1)0-1-N(R1b)(R1a), -(X1)0-1-CF3, C1 -6 알킬, C1 -6 할로알킬, C1 -6 헤테로알킬, C1 -6 알콕시, C1 -6 알킬티오, -(X1)0-1-C3 -10 사이클로알킬, -(X1)0-1-C2 -9 헤테로사이클로알킬, -(X1)0-1-5-10원 헤테로아릴, -(X1)0-1-6-10원 아릴, -(X1)0-1-C(=Y1)N(H)(R1a), -(X1)0-1-C(=Y1)NH2, -(X1)0-1-C(=Y1)N(R1a)(R1b), -(X1)0-1-C(=Y1)OR1a 및 -(X1)0-1-C(=Y1)OH로 이루어진 군으로부터 선택된다.
E58: E1 내지 E57 중 임의의 하나의 화합물로서, 이때 화학식 I 또는 이의 부 화학식의 화합물에서, X1이 부재하거나 또는 X1이 C1 -4 알킬렌, C1 -4 알킬렌옥시, C2 -4 알켄일렌, C2 -4 알킨일렌, C1 -4 할로알킬렌 및 5-6원 헤테로아릴렌이고, 이때 X1이 1 내지 2개의 R1 /2 기로 임의적으로 치환된다.
E59: E58의 화합물로서, 이때 화학식 I 또는 이의 부 화학식의 화합물에서, X1이 부재하거나 또는 X1이 메틸렌, 에틸렌, 프로필렌, 메틸렌옥시이다.
E60: E58의 화합물로서, 이때 화학식 I 또는 이의 부 화학식의 화합물에서, X1이 부재하거나 또는 X1이 임의적으로 치환되고, 피롤, 피라졸, 트라이아졸, 이미다졸, 테트라졸, 옥사졸, 옥사다이아졸, 티아졸 및 티아다이아졸로 이루어진 군으로부터 선택된다.
E61: E52 내지 E59 중 임의의 하나의 화합물로서, 이때 화학식 I 또는 이의 부 화학식의 화합물에서, Y1이 O이다.
E62: E1 내지 E5 중 임의의 하나의 화합물로서, 이때 화학식 I, I-A, I-A1-I-A10 또는 II-A1-II-A10의 화합물에서, B 고리에서 동일하거나 상이한 고리 꼭지점에 부착된 임의의 두 R2 치환체가 합쳐져서 3 내지 6원 카보사이클릭 또는 헤테로사이클릭 고리를 형성하고, 1 내지 2개의 R1 /2 치환체로 치환된다.
E63: E1 내지 E62 중 임의의 하나의 화합물로서, 이때 화학식 I 또는 이의 부 화학식의 화합물에서, R1 및 R2(첫번째), 및 RA3 및 RN3(각각 존재하는 경우)가 하기로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된다:
Figure pct00030
Figure pct00031
Figure pct00032
E64: E1의 화합물로서, 이때 상기 본 발명의 화합물은 하기 표1에 기술된 군으로부터 독립적으로 선택된다:
표 1
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또 다른 실시양태에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물의 합성에 유용한 중간체 화합물을 제공한다.
화합물의 합성
예시적 목적을 위해, 반응식 1 내지 19는 본 발명의 주요 중합체 및 화합물을 제조하기 위한 일반적 방법을 제공한다. 특정의 개개 반응 단계의 보다 자세한 설명을 위해서는 하기 실시예 부분을 참조한다. 당해 분야 숙련자는 다른 합성 경로를 이용해서 본 발명의 화합물을 합성할 수 있다는 것을 이해할 것이다. 특정 출발 물질과 시약이 하기 반응식에 기술되고 논의되고 있지만, 다른 출발 물질과 시약으로 용이하게 대체하여 다양한 유도체 및/또는 반응 조건을 제공할 수도 있다. 또한, 하기 기재된 방법으로 제조된 다수의 화합물은 당해 분야 숙련자에게 널리 공지된 통상의 화학을 이용하여 본 개시내용에 비추어 추가로 변형시킬 수도 있다.
출발 물질은 일반적으로 알드리치 케미칼(Aldrich Chemicals)(위스콘신주 밀워키 소재)과 같은 상업적 출처로부터 입수 가능하거나, 또는 당해 분야 숙련자에게 널리 공지된 방법을 사용하여 용이하게 제조된다(문헌[Louis F. Fieser and Mary Fieser, Reagents for Organic Synthesis , v. 1-23, Wiley, N.Y. (1967-2006 ed.)] 또는 [Beilstein's Handbuch der organishcen chemie, 4, Aufl. Ed. Springer-Verlag, Berlin](바일스타인 온라인 데이타베이스를 통해 입수가능한 추록 포함) 참조). 화학식 I의 화합물 제조 시, 중간체의 원위(remote) 작용기(예컨대, 1급 또는 2급 아민)를 보호할 필요가 있을 수 있다. 이러한 보호의 필요는 원위 작용기의 성질 및 제조 방법의 조건에 따라 달라질 것이다. 적합한 아미노-보호기는 아세틸, 트라이플루오로아세틸, t-부톡시카본일(BOC), 벤질옥시카본일(CBz) 및 9-플루오렌일메틸렌옥시카본일(Fmoc)을 포함한다. 이러한 보호의 필요는 당해 분야 숙련자에 의해 용이하게 결정된다. 보호기 및 이의 용도에 대한 일반적인 설명은 문헌[T.W. Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, New York, 1991]을 참조한다.
본 발명의 중간체 및 화합물은 하기 기재된 반응식에 따라 합성될 수 있으며, 이때 R, R' 및 R"은 일반적으로 각각의 경우에 독립적으로 (달리 특정 치환체가 반응식에 명시되지 않는 한) 비간섭 치환체를 나타내고; 기호 A는 각각의 경우에 독립적으로 질소 또는 탄소 원자를 나타내고; 기호 X, X', X" 및 X1은 (달리 특정 할로겐이 반응식에 명시되지 않는 한) 임의의 할로겐을 나타내고; 첨자 n은 0 내지 6의 정수를 나타낸다.
[반응식 1]
Figure pct00177
반응식 1은, 임의적으로 치환되는 에틸 4-브로모부타노에이트 화합물에 의해 페놀계 화합물 S1-i을 O-알킬화하여 임의적으로 치환되는 에틸 4-페녹시부타노에이트 중간체 S1-ii를 제공하고, 이어서 카복실산 S1-iii으로 비누화시킨 다음, 산성 조건 하에서 분자내 고리화 반응시켜, 중간체 S1-iv를 제조하는 일반적인 방법을 보여준다.
[반응식 2]
Figure pct00178
Figure pct00179
반응식 2는 중간체 S2-iv 제조의 일반적인 방법을 보여준다. 중간체 S2-i를 인 옥시트라이클로라이드 및 다이메틸폼아마이드(DMF)로 포밀화시켜 클로로 알데하이드 중간체 S2-ii를 제공한다. 탄산 칼륨 및 DMF 중의 임의적으로 치환되는 머캅토 아세테이트 에스터(HSCH2CO2R, 여기서 R은 알킬 또는 아릴임)에 의해 S2-ii를 고리화시켜 에스터 중간체 S2-iii을 제공한다. THF 및 물 중에서 리튬 하이드록사이드에 의해 S2-iii의 에스터 기를 비누화시켜 상응하는 산(도시되지 않음)을 제공하고, 이를 환류 하에 티오닐 클로라이드로 처리하고, 이어서 촉매량의 DMAP(4,4-다이메틸아미노피리딘)를 가진 암모니아 공급원, 트라이에틸아민 및 다이클로로메탄으로 처리하여 아마이드 중간체 S2-iv를 제공한다. 다르게는, 산을 옥살일 클로라이드 및 촉매량의 DMF로 처리하여 산 클로라이드를 생성하고, 이어서 아세토니트릴 중의 암모니아 공급원 및 탄산 칼륨과 반응시켜 S2-iv와 같은 아마이드를 제공한다. X가 브로모 또는 다른 할로겐인 경우, S2-iv, 또는 다른 중간체 예컨대 S2-i, S2-ii 또는 S2-iii(여기서, X는 브로마이드임)의 브로마이드는 소노가시라 커플링에 의해 대체되어 알킨일(-C≡CR)을 제공하거나 또는 하기 실시예 3에 상세히 기재된 임의의 다른 방법에 의해 대체될 수 있다.
[반응식 3]
Figure pct00180
반응식 3은 벤즈옥세핀 티아졸 S3-v의 일반적인 제조 방법을 보여준다. 케토 벤즈옥세핀 S3-iii을 브롬화시켜 2-브로모 케토 벤즈옥세핀 중간체 S3-iv를 형성한다. 티오아마이드(여기서, 티오아마이드 시약 중의 R은 보호된 카복시 또는 아미도 기임)로 고리화시켜 S3-v를 형성한다(문헌[Rueeger et al (2004) Bioorganic & Med. Chem. Letters 14:2451-2457]; US 2005/0277630; WO 2001/064675; US 6222040; US 6225330; 및 US 5314889 참조). X가 브로모 또는 다른 할로겐인 경우, S3-iv, 또는 다른 중간체 예컨대 S3-i, S3-ii, S3-iii 또는 S3-iv(여기서, X는 브로마이드임)의 브로마이드는 소노가시라 커플링(문헌[Chinchilla, R.; Najera, C. (2007), "The Sonogashira Reaction: A Booming Methodology in Synthetic Organic Chemistry", Chem. Rev. 107: 874-922])에 의해 대체되어 알킨일(-C≡CR)을 제공하거나, 또는 하기 실시예 3에 상세히 기재된 임의의 다른 방법에 의해 대체할 수 있다.
[반응식 4]
Figure pct00181
반응식 4의 단계 a 내지 f에 대한 시약 및 조건은 다음과 같다: 단계 a) 글리옥살, 암모니아, 메탄올, 실온; 단계 b) I. 다이브로모에탄, Cs2CO3, K2CO3 DMF 100℃; II. NIS(N-요오도석신이미드), DMF, 80℃; III. EtMgBr, THF 및 NH4Cl(aq); 단계 c) (X1=H) EtMgBr, CO2, THF; 단계 e) (COCl)2, ACN(아세토니트릴) 및 NH4OH; 단계 d) (X1=F) PdCl2(PPh3)2, HMDS, CO, DMF 50℃; 및 단계 f) (X1=H) NIS, DMF, 80℃; (X1=F) NIS, DMSO, 80℃.
반응식 4는 이미다졸 3환형 중간체 S4-vi의 일반적인 제조 방법을 보여준다. 하이드록시알데하이드 S4-i를 글리옥살 및 암모니아와 축합시켜 이미다졸 화합물 S4-ii를 형성한다. 임의적으로 치환되는 다이브로모에탄으로 S4-ii를 고리화한 다음 N-요오도석신이미드로 요오드화하여 요오도-이미다졸 3환형 S4-iii을 생성한다. 특정 요오도-이미다졸 3환형 S4-iii의 경우, 에틸 마그네슘 브로마이드에 의해 금속교환반응시킨 다음 CO2와 반응시켜 카복실산 중간체 S4-iv를 생성하고, 이를 옥살일 클로라이드 및 암모니아 하이드록사이드와 반응시켜 1급 아마이드 S4-v를 형성한다. S4-v를 N-요오도석신이미드로 요오도화시켜 요오도 중간체 S4-vi를 수득한다. 특정의 다른 요오도-이미다졸 3환형 S4-iii의 경우, 팔라듐 매개된 카보닐화에 이어서 HMDS(헥사메틸다이실라잔)으로 포획시켜 직접적으로 1급 아마이드 S4-v를 제공한다. 1급 아마이드 S4-v의 요오드화는 중간체 S4-vi를 제공한다. 1급 아마이드 S4-v 또는 요오도 중간체 S4-vi는 실시예 7 및 실시예 8에서 본원에 개시된 방법에 의해 5원 헤테로아릴 고리에서 추가로 개질될 수 있다. S4-v, 또는 다른 중간체 예컨대 S4-i, S4-ii, S4-iii 또는 S4-iv의 브로마이드는 소노가시라 커플링에 의해 대체되어 알킨일(-C≡CR)을 제공하거나 또는 하기 실시예 3에 상세히 기재된 임의의 다른 방법에 의해 대체될 수 있다.
[반응식 5]
Figure pct00182
반응식 5의 단계 a 내지 g에 대한 시약 및 조건은 다음과 같다: 단계 a) 탄산 칼륨, DMF; 단계 b) FeCl3·6H2O, 철 분말; 단계 c) 6N HCl, NaNO2; 단계 d) 2-클로로-3-옥소부티르산 에틸 에스터, NaOAc; 단계 e) TEA, 톨루엔, 120℃; 단계 f) LiOH, THF/H2O; 단계 g) NH4Cl, HATU, DMF/THF.
반응식 5에 개시된 상기 반응 조건에 따라, 오르토-할로 니트로방향족 S5-i를 알킨일 알코올 S5-ii로 SNAr 치환한 다음 니트로 환원시키고, 다이아조화시키고, 2-클로로-3-옥소부티르산 에스터와 반응시켜 클로로하이드라존 S5-iv를 제공한다. 트라이에틸 아민의 존재 하에 가열하여 3환형 중간체를 제공하고(예컨대, 문헌[Zecchi et al Heterocycles, 1976, 13, 1339] 참조), 이를 2단계 합성에 의해 1급 아마이드 S5-v로 전환할 수 있다. S5-v의 브로마이드는 소노가시라 커플링에 의해 대체되어 알킨일(-C≡CR)을 제공하거나 또는 하기 실시예 3에 상세히 기재된 임의의 다른 방법에 의해 대체될 수 있다.
[반응식 6]
Figure pct00183
반응식 6의 단계 a 내지 g에 대한 시약 및 조건은 다음과 같다: 단계 a) CH2N2(또는 TMSCHN2), BF3·Et2O, Et2O; 단계 b) CuBr2, EtOAc, 환류; 단계 c) DMSO, 100℃; 단계 d) 에틸글리옥살레이트, NH4OAc, THF/MeOH; 단계 e) R'이 알킬인 경우, 알킬-할라이드, CsCO3 DMF/THF, R'이 아릴인 경우, 아릴-할라이드; 단계 f) LiOH, THF/H2O; 단계 g) NH4Cl, HATU, DMF/THF.
반응식 6에 개시된 상기 반응 조건에 따라, 다이아조메탄 매개된 티페뉴-데마노프(Tiffeneau-Demjanov)형 확장 반응은 중간체 S6-ii를 제공한다(문헌[Fattori, D. et al. Tetrahedron, 1993, 49, 1649] 참조). S6-ii를 알파 브롬화 및 콘블럼(Kornblμm) 산화 하에 처리하여 다이온 중간체 S6-iii을 제공한다. S6-iii을 에틸글록실레이트 및 암모늄 아세테이트로 처리하여 2-카복시 이미다졸 3환형 S6-iv을 형성하고, 이를 또한 이미다졸 고리의 질소 원자 상에서 아릴화하거나(예컨대, 문헌[Buchwald et al J. Am. Chem. Soc. 2012, 134, 700] 참조) 또는 이러한 질소 원자를 알킬화(R')하고 더욱더 변환시켜, 크로마토그래피로 분리될 수 있는 1급 아마이드 S6-v1 및 S6-v2의 위치이성질체를 제공할 수 있다. S6-v1 및 S6-v2의 브로마이드는 소노가시라 커플링에 의해 대체되어 알킨일(-C≡CR)을 제공하거나 또는 하기 실시예 3에 상세히 기재된 임의의 다른 방법에 의해 대체될 수 있다.
[반응식 7]
Figure pct00184
반응식 7의 단계 a 내지 e에 대한 시약 및 조건은 다음과 같다: 단계 a) POCl3, DMF; 단계 b) 메틸티오아세테이트, K2CO3, DMF; 단계 c) LiOH, THF/H2O; 단계 d) NH4Cl, HATU, DMF/THF; 단계 e) NIS, DMF.
반응식 7에 개시된 상기 반응 조건에 따라, 화합물 S7-i를 개질된 빌스마이어(Vilsmeier) 포밀화 하에 처리하고 메틸티오아세테이트와 반응시켜 3환형 중간체 S7-ii를 제공한다(WO/2009/123971, US 7,928,248 참조). 이 화합물은 1급 아마이드 S7-iii으로 변환될 수 있다. 티오펜 중간체의 요오드화는 NIS로 달성되어 요오도 중간체 S7-iv를 형성할 수 있다. 1급 아마이드 화합물 S7-iii 또는 요오도 중간체 S7-iv는 실시예 7 및 실시예 8에 개시된 방법에 의해 5원 헤테로아릴 고리에서 추가로 개질될 수 있다. 또한, S7-iii 또는 임의의 다른 중간체 예컨대 S7-ii 및 S7-i의 브로마이드는 소노가시라 커플링에 의해 대체되어 알킨일(-C≡CR)을 제공하거나 또는 하기 실시예 3에 상세히 기재된 임의의 다른 방법에 의해 대체될 수 있다.
[반응식 8]
Figure pct00185
반응식 8의 단계 a 내지 d에 대한 시약 및 조건은 다음과 같다: 단계 a) CuBr2, EtOAc, 환류; 단계 b) 메틸티오옥사메이트, TEA/DMF; 단계 c) LiOH, THF/H2O; 및 단계 d) NH4Cl, HATU, DMF/THF.
반응식 8에 개시된 상기 반응 조건에 따라, 케톤 S8-i를 알파 브롬화시킨 후에 에틸티오옥사메이트와 반응시켜 트라이아졸 3환형 중간체 S8-ii를 제공하고(WO/2009/123971, US 7,928,248 참조), 이를 또한 1급 아마이드 S8-iii으로 전환시킬 수 있다. S8-iii의 브로마이드는 소노가시라 커플링에 의해 대체되어 알킨일(-C≡CR)을 제공하거나 또는 하기 실시예 3에 상세히 기재된 임의의 다른 방법에 의해 대체될 수 있다.
[반응식 9]
Figure pct00186
반응식 9의 단계 a 내지 g에 대한 시약 및 조건은 다음과 같다: 단계 a) 탄산 칼륨, DMF; 단계 b) FeCl3-6H2O, 철 분말 또는 SnCl2, 6N HCl; 단계 c) 6N HCl, NaNO2; 단계 d) 2-클로로-3-옥소부티르산 에틸 에스터, NaOAc; 단계 e) TEA, 톨루엔, 120℃; 단계 f) LiOH, THF/H2O; 및 단계 g) NH4Cl, HATU, DMF/THF.
반응식 9에 개시된 상기 반응 조건에 따라, 오르토-할로 니트로방향족 S9-i을 알킨일 알코올 S9-ii에 의해 친핵성 방향족(SNAr) 치환시킨 후에, 니트로 환원시키고, 다이아조화시키고, 2-클로로-3-옥소부티르산 에틸 에스터와 반응시켜 클로로하이드라존 S9-iv를 제공한다. S9-iv의 분자내 3+2 고리화를 염기성 조건 하에 촉진하여 3환형 중간체 에스터 화합물을 생성하고(문헌[Padwa, A. et al J. Org. Chem. 1978, 43, 1664] 참조), 이를 비누화한 다음, 1급 아마이드 중간체 S9-v로 전환시킬 수 있다. S9-v 또는 임의의 이전 중간체 S9-i, S9-ii, S9-iii 또는 S9-iv의 브로마이드는 소노가시라 커플링에 의해 대체되어 알킨일(-C≡CR)을 제공하거나 또는 하기 실시예 3에 상세히 기재된 임의의 다른 방법에 의해 대체될 수 있다.
[반응식 10]
Figure pct00187
반응식 10의 단계 a 내지 f에 대한 시약 및 조건은 다음과 같다: 단계 a) 수소화 나트륨, 이어서 S10-ii, THF/DMF; 단계 b) PPTS, MeOH, 개별적인 위치이성질체 생성물; 단계 c) DIAD, PPh3, THF; 단계 d) Pd(OAc)2, PivOH , DMF, 또는 CuI, 염기 DMF; 단계 e) LiOH, THF/H2O; 단계 f) NH4Cl, HATU, DMF/THF.
상기 개시된 반응 조건에 따라, S10-i를 보호된 할로에탄올 S10-ii에 의해 알킬화시켜 중간체 S10-iii을 제공한다(이때, 알코올 보호기가 제거되어 탈보호된 화합물 S10-iii을 제공할 수 있다). 미츠노부(Mitsunobu)형 에터화에 이어서 팔라듐 촉진된 분자내 아릴화(문헌[Gevorgyan et al Org. Lett. 2007, 9, 2333] 참조) 또는 구리(문헌[Miura et al Org. Lett. 2009, 11, 3702] 참조)는 3환형 중간체를 생성하고, 이를 추가로 변형시켜 1급 아마이드 중간체 S10-vi를 제공할 수 있다. S10-vi 또는 이전 중간체 예컨대 S10-v의 브로마이드는 소노가시라 커플링에 의해 대체되어 알킨일(-C≡CR)을 제공하거나 또는 하기 실시예 3에 상세히 기재된 임의의 다른 방법에 의해 대체될 수 있다.
[반응식 11]
Figure pct00188
반응식 11의 단계 a 내지 e에 대한 시약 및 조건은 다음과 같다: 단계 a) (X1=H, R"=Me인 경우) 단계 I. Et3SiH, TFA, 단계 II. NaOH, H2O/MeOH, 단계 III. PPA, 120℃ 및 (X1=F, R"=H인 경우) 단계 I. Et3SiH, TFA, 단계 II. PPA, 90℃; 단계 b) (X1=H인 경우) 단계 I. NH2OH-HCl, KOH, MeOH, THF, 단계 II. SOCl2, 1,4-다이옥산, 환류, 단계 III. PCl5, DIPEA, 톨루엔 85℃, 단계 IV. H2NCH2CH(OMe)2, tBuOH 85℃, 단계 V. 10% 수성 HCl 100℃ 및 (X1=F인 경우) 단계 I. H2OH-HCl, Na2CO3, MeOH, THF, 단계 II. SOCl2, 1,4-다이옥산, 환류, 단계 III. PCl5, 톨루엔 25℃, 단계 IV. H2NCH2CH(OMe)2, nBuOH 100℃; 단계 V. 3N 수성 HCl 실온; 단계 c) 단계 I. NIS, DMF, 90℃, 단계 II. EtMgBr 이어서 NH4Cl(aq); 단계 d) (X1=H, R'=OMe인 경우) Pd(dppf)Cl2, CO, MeOH/TEA 50℃ 및 (X1=H, R'=NH2) PdCl2(PPh3)2, HMDS, CO, DMF 60℃, 및 (X1=F, R'=OMe인 경우) Pd(dppf)Cl2, CO, MeOH/TEA 50℃ 이어서 단계 I. NaOH/MeOH/H2O 및 단계 II. HBTU, DIPEA, THF, NH4OH(X1=F, R'= NH2인 경우); 단계 e) NIS, DMF 85℃.
반응식 11에 개시된 반응 조건에 따라, 화합물 S11-i의 분자내 고리화는 가교 2환형 화합물 S11-ii를 생성할 수 있다. 화합물 S11-ii를 베트만(Beckman)형 재배열시킨 다음 생성 아마이드 생성물을 알파-아미노아세탈에 의해 축합시켜 이미다졸 중간체 Sx-iii으로 전환할 수 있다. 이러한 이미다졸 중간체 S11-iii을 요오드화시키고, 생성 요오드화 생성물 S11-iv를 팔라듐 매개된 카보닐화 공정 하에 처리하여 아마이드 또는 에스터 생성물 S11-v로 전환할 수 있다. 이와 같은 아마이드 또는 에스터 화합물은 추가로 요오드화 시약으로 처리하여 할로겐화시킴으로써 요오도-중간체 S11-vi를 제공할 수 있다. 1급 아마이드 중간체 S11-v 또는 요오도 중간체 S11-vi를 또한 실시예 7 및 실시예 8에 개시된 방법에 의해 5원 헤테로아릴 고리에서 개질할 수 있다. S11-v 또는 다른 중간체 예컨대 S11-i, S11-ii, S11-iii, S11-iv 또는 S11-vi의 브로마이드는 소노가시라 커플링에 의해 대체되어 알킨일(-C≡CR)을 제공하거나 또는 하기 실시예 3에 상세히 기재된 임의의 다른 방법에 의해 대체될 수 있다.
[반응식 12]
Figure pct00189
반응식 12의 단계 a 내지 d에 대한 시약 및 조건은 다음과 같다: 단계 a) LHMDS, 이어서 iPrMgCl-LiCl 이후 사이클로부탄온; 단계 b) TFA, TES-H; 단계 c) HATU, DIPEA, 2-아미노-2-이미노아세트아마이드, DMF 이어서 하이드라진, AcOH; 단계 d) PPh3, DIAD, THF.
반응식 12에 개시된 반응 조건에 따라, S12-i를 탈양성자 하에 처리하고, 금속 할로겐 교환 조건 하에 처리한 이후에 적절하게 보호된 하이드록시사이클로알칸온 S12-ii을 가해 부가 생성물 S12-iii을 제공한다. S12-iii을, 벤질 알코올의 TES-H에 의한 TFA 매개된 환원 하에 처리한 다음 2-아미노-2-이미노아세트아마이드에 의해 2단계 1용기 트라이아졸 합성하여(문헌[Staben et al J. Org. Chem. 2011, 76, 1177]) 트라이아졸 중간체 S12-iv를 제공한다. 비-비호된 알코올 S12-iv를 미츠노부형 반응 하에 처리하여 환형 화합물 S12-v(R'=NH2)를 제공한다. S12-v의 브로마이드는 소노가시라 커플링에 의해 대체되어 알킨일(-C≡CR)을 제공하거나 또는 하기 실시예 3에 상세히 기재된 임의의 다른 방법에 의해 대체될 수 있다.
[반응식 13]
Figure pct00190
반응식 13의 단계 a 내지 d에 대한 시약 및 조건은 다음과 같다: 단계 a) iPrMgCl-LiCl 이어서 사이클로부탄온; 단계 b) TFA, TES-H; 단계 c) NaNO2, HCl 이어서 2-클로로-3-옥소부티르산 에틸 에스터, NaOAc; 단계 d) TEA, 톨루엔, 120℃.
반응식 13에 개시된 반응 조건에 따라, S13-i 화합물을 금속 할로겐 교환 조건 하에 처리한 다음 시아노사이클로알칸온을 가해 부가 생성물 S13-iii을 생성한다. 부가 생성물 S13-iii을 TFA 매개된 조건 하에 처리하여 벤질 알코올 기를 환원원시키고 TES-H로 처리하여 니트로 기를 환원시킨 후에 생성 환원 생성물을 다이아조화시키고, 이어서 2-클로로-3-옥소부티르산 에틸과 반응시켜 클로로하이드라존 중간체를 제공하고, 이를 트라이에틸 아민의 존재 하에 가열하여 3환형 중간체 S13-iv를 제공한다(문헌[Zecchi et al Heterocycles, 1976, 13, 1339] 참조). S13-iv의 브로마이드는 소노가시라 커플링에 의해 대체되어 알킨일(-C≡CR)을 제공하거나 또는 하기 실시예 3에 상세히 기재된 임의의 다른 방법에 의해 대체될 수 있다.
[반응식 14]
Figure pct00191
반응식 14의 단계 a 내지 g에 대한 시약 및 조건은 다음과 같다: 단계 a) CH2N2(또는 TMSCHN2), BF3·Et2O; 단계 b) CuBr2, EtOAc 환류; 단계 c) DMSO, 가열; 단계 d) 에틸글리옥살레이트, NH4OAc, THF/MeOH; 단계 e) R'=알킬인 경우,알킬-할라이드, CsCO3 DMF/THF, R'=아릴인 경우, 아릴-할라이드; 단계 f) LiOH, THF/H2O; 단계 g) NH4Cl, HATU, DMF/THF.
반응식 14에 개시된 반응 조건에 따라, 화합물 S14-i의 다이아조메탄 매개된 티페뉴-데마노프 형 고리 확장은 준간체를 제공하고(문헌[Fattori, D. et al. Tetrahedron, 1993, 49, 1649] 참조), 이를 또한 알파 브롬화 및 콘블럼 산화 조건 하에 처리하여 다이온 S14-ii를 제공할 수 있다. 다이온 S14-ii를 에틸글록실레이트 및 암모늄 아세테이트로 처리하여 2-카복시 이미다졸 S14-iii의 형성을 촉진한다. 이미다졸 S14-iii의 질소 원자의 작용화는 이미다졸 질소 원자에 R' 기가 결합하도록 아릴(아릴화의 경우 문헌[Buchwald et al J. Am. Chem. Soc. 2012, 134, 700] 참조) 또는 알킬 등 많은 작용기에 의한 알킬화를 통해 달성할 수 있다. S14-iii의 에스터 작용기를 상응하는 1급 아마이드로 전환시켜, 코로마토그래피로 분리할 수 있는 S14-iv1 및 S14-iv2를 제공할 수 있다. S14-iv1 및 S14-iv2의 브로마이드는 소노가시라 커플링에 의해 대체되어 알킨일(-C≡CR)을 제공하거나 또는 하기 실시예 3에 상세히 기재된 임의의 다른 방법에 의해 대체될 수 있다.
[반응식 15]
Figure pct00192
반응식 15의 단계 a 내지 e에 대한 시약 및 조건은 다음과 같다: 단계 a) CH2N2(또는 TMSCHN2), BF3·Et2O; 단계 b) CuBr2, EtOAc, 환류; 단계 c) 에틸티오옥사메이트, TEA, 가열; 단계 d) LiOH, THF/H2O; 단계 e) NH4Cl, HATU, DMF/THF.
반응식 15에 개시된 반응 조건에 따라, 다이아조메탄 매개된 티페뉴-데마노프형 고리 확장은, 크로마토그래피로 분리할 수 있는 S15-ii1 및 S15-ii2의 혼합물을 제공한다(문헌[Fattori, D. et al . Tetrahedron , 1993, 49, 1649] 참조). S15-ii1 및 S15-ii2를 알파 브롬화 조건 하에 처리하고, 생성 브로마이드 생성물을 에틸티오록사메이트와 반응시켜 3환형 중간체를 제공하고(WO/2009/123971, US 7,928,248 참조), 이를 2단계 합성을 통해 그 상응하는 3환형 1급 아마이드로 전환시켜 S15-iii1 및 S15-iii2를 제공한다. S15-iii1 및 S15-iii2의 브로마이드는 소노가시라 커플링에 의해 대체되어 알킨일(-C≡CR)을 제공하거나 또는 하기 실시예 3에 상세히 기재된 임의의 다른 방법에 의해 대체될 수 있다.
[반응식 16]
Figure pct00193
반응식 16의 단계 a 내지 e에 대한 시약 및 조건은 다음과 같다: 단계 a) POCl3, DMF; 단계 b) 메틸티오아세테이트, K2CO3, DMF; 단계 c) LiOH, THF/H2O; 단계 d) NH4Cl, HATU, DMF/THF; 단계 e) NIS, DMF.
반응식 16에 개시된 반응 조건에 따라, 케톤 S16-i를 개질된 빌스마이어 포밀화 조건 하에 처리한 다음 메틸티오아세테이트와 반응시켜 티오펜 3환형 중간체를 제공한다(WO/2009/123971, US 7,928,248 참조). 이러한 티오펜 3환형 중간체 S16-ii는 2단계 합성을 통해 1급 아마이드로 전환될 수 있다. 티오펜의 요오드화는 NIS에 의해 달성되어 중간체 S16-iii을 제공하고, 이를 또한 예를 들어 실시예 7 및 실시예 8에 기재된 절차에 따라 요오드 원자에 부착되어 있는 탄소 원자에 대해 작용화시킬 수 있다. 중간체 예컨대 S16-iii(요오도 기의 추가 작용화 후) 또는 다른 중간체 예컨대 S16-ii의 브로마이드는 소노가시라 커플링에 의해 대체되어 알킨일(-C≡CR)을 제공하거나 또는 하기 실시예 3에 상세히 기재된 임의의 다른 방법에 의해 대체될 수 있다.
[반응식 17]
Figure pct00194
반응식 17의 단계 a 내지 d에 대한 시약 및 조건은 다음과 같다: 단계 a) 트라이메틸실릴다이아조메탄, BF3·Et2O; 단계 b) CuBr2, EtOAc; 단계 c) 에틸티오옥사메이트, DMF; 단계 d) LiOH, THF/H2O, 이어서 NH4Cl, HATU, DMF/THF.
반응식 17에 개시된 반응 조건에 따라, 트라이메틸실릴다이아조메탄 및 BF3·Et2O를 이용한 고리 확장은 케톤 S17-ii를 제공한다. 알파 브롬화 및 한쉬(Hansch) 티아졸 합성은 에스터 S17-iii을 제공한다. 비누화 및 아마이드화는 1급 아마이드 중간체 S17-iv를 제공한다. S17-iv의 브로마이드는 소노가시라 커플링에 의해 대체되어 알킨일(-C≡CR)을 제공할 수 있다.
[반응식 18]
Figure pct00195
반응식 18의 단계 a 내지 g에 대한 시약 및 조건은 다음과 같다: 단계 a) Et3SiH, 트라이플루오로아세트산; 단계 b) SOCl2 이어서 다이아조메탄; 단계 c) 촉매 PhCO2Ag, 다이옥산/물; 단계 d) 폴리인산, >100℃; 단계 e) POCl3, DMF; 단계 f) 메틸티오아세테이트, K2CO3, DMF; 단계 g) LiOH, THF/H2O, 이어서 NH4Cl, HATU, DMF/THF.
반응식 18에 개시된 반응 조건에 따라, 벤질 알코올을 환원시킨 후에 아른트-아이슈테르트(Arndt-Eistert) 동족체화 및 프리델-크래프트(Friedel-Craft) 고리화에 의해 케톤 S18-ii를 제공한다. 개질된 빌스마이어 포밀화 및 메틸티오아세테이트와의 반응으로 에스터 중간체 S18-iii를 제공한다(예컨대, WO/2009/123971, US 7,928,248). 비누화 및 아마이드화에 의해 1급 아마이드 중간체 S18-iv를 제공한다. S18-iv의 브로마이드는 소노가시라 커플링에 의해 대체되어 알킨일(-C≡CR)을 제공할 수 있다.
[반응식 19]
Figure pct00196
반응식 19의 단계 a 내지 h에 대한 시약 및 조건은 다음과 같다: 단계 a) Et3SiH, 트라이플루오로아세트산; 단계 b) LiAlH4, THF; 단계 c) 피리디늄 클로로크로메이트, CH2Cl2; 단계 d) 다이메틸 (1-다이아조-2-옥소프로필)포스포네이트, K2CO3, MeOH; 단계 e) 6N HCl, NaNO2; 단계 f) 2-클로로-3-옥소부티르산 에틸 에스터, NaOAc; 단계 g) TEA, 톨루엔, 120℃; 단계 h) LiOH, THF/H2O 이어서 NH4Cl, HATU, DMF/THF.
반응식 19에 개시된 반응 조건에 따라, 니트로 및 벤질 알코올을 동시에 환원시키고 카복실산을 알킨으로 전환시켜 아닐린 S19-ii를 제공한다. 다이아조화 및 2-클로로-3-옥소부티르산 에틸 에스터와 반응에 의해 클로로하이드라존 S19-iii을 제공한다. 분자내 3+2 고리화를 염기성 조건 하에 촉진시켜 3환형 중간체 화합물을 생성한다(예컨대, 문헌[Padwa, A. et al J. Org . Chem . 1978, 43, 1664] 참조). 비누화 및 아마이드화는 1급 아마이드 중간체 S19-v를 제공한다. S19-v의 브로마이드는 소노가시라 커플링에 의해 대체되어 알킨일(-C≡CR)을 제공할 수 있다.
추가적인 합성 세부사항 및 합성 절차는 하기 실시예 부분에 기재된다.
약학 조성물 및 투여
상기 제공된 하나 이상의 화합물(또는 이의 입체 이성질체, 기하 이성질체, 호변 이성질체, 용매화물, 대사산물, 동위 원소, 약학적으로 허용가능한 염 또는 전구 약물) 이외에, 또한, 본 발명은 화학식 I의 화합물 및 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 담체, 희석제 또는 부형제를 포함한 조성물 및 약제를 제공한다. 본 발명의 조성물이 사용되어 포유 동물(예컨대, 인간 환자)에서의 NF-kB 신호 활성을 억제, 예컨대 NIK 활성을 억제할 수 있다.
본원에 사용된 용어 "조성물"은 특정한 양의 특정 성분을 포함한 생성물뿐만 아니라, 직접 또는 간접적으로 특정한 양의 특정 성분의 조합으로부터 만들어진 임의의 생성물을 포함하는 생성물도 포괄하도록 의도된다. "약학적으로 허용가능한"인 경우, 담체, 희석제 또는 부형제는 제형의 다른 성분과 호환가능해야 하고, 환자에게 유해하지 않아야 한다는 것을 의미한다.
하나의 실시양태에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물(또는 이의 입체 이성질체, 기하 이성질체, 호변 이성질체, 용매화물, 대사산물, 동위 원소, 약학적으로 허용가능한 염 또는 전구 약물) 및 약학적으로 허용가능한 담체, 희석제 또는 부형제를 포함하는 약학 조성물(또는 약제)을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, 본 발명은 본 발명의 화합물을 포함하는 조성물(또는 약제)의 제조 방법을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물 및 화학식 I의 화합물을 포함한 조성물을 치료가 필요한 포유 동물(예컨대, 인간 환자)에 투여하는 방법을 제공한다.
조성물은 우수한 의료 행위와 동일한 방식으로 배합되고, 복용되고, 투여된다. 본 문맥에서 고려할 인자는 치료될 특정 장애, 치료될 특정 포유 동물, 개별 환자의 임상적 조건, 장애의 원인, 제제 전달의 부위, 투여 방법, 투여 스케쥴링 및 의사에게 공지된 다른 인자를 포함한다. 투여될 화합물의 효과량은 이러한 고려할 점에 좌우되고, 목적하지 않는 질환 또는 장애, 예컨대 신경퇴화, 아밀로이드증, 신경섬유 매듭의 형성 또는 목적하지 않은 세포 성장(예컨대, 암세포 성장)을 예방 또는 치료하는 데 요구되는 바와 같은, NIK 활성을 억제하는 데에 필요한 최소량이다. 예컨대, 이러한 양은 정상 세포 또는 전체로서 포유 동물에 독성인 양의 미만일 수 있다.
하나의 예에서, 복용량 당 비경구적으로 투여되는 본 발명의 화합물의 치료 효과량은 일일당 환자 중량의 약 0.01 내지 100 mg/kg, 다르게는 약 0.1 내지 20 mg/kg의 범위일 수 있으며, 사용되는 화합물의 전형적인 초기 범위는 0.3 내지 15 mg/kg/일이다. 특정 실시양태에서, 하루 복용량은 단일 하루 복용량으로 주어지거나, 하루에 2 내지 6회로 나뉘는 복용량 또는 연속 서방형 형태이다. 70 kg의 성인인 경우, 총 하루 복용량은 일반적으로 약 7 내지 약 1,400 mg이다. 이 복용 섭생을 조절하여 최적의 치료 반응을 제공할 수 있다. 화합물은 하루 당 1 내지 4회의 섭생, 바람직하게는 하루 당 1 또는 2회로 투여될 수 있다.
본 발명은 화합물은 임의의 통상적 투여 형태, 예컨대 정제, 분말, 캡슐, 용액, 분산액, 현탁액, 시럽, 스프레이, 좌약, 겔, 에멀젼, 패치 등으로 투여될 수 있다. 이러한 조성물은 약학적 제제, 예컨대 희석제, 담체, pH 개질제, 감미제, 벌크화제 및 다른 활성제와 같은 통상적인 성분을 함유할 수 있다.
본 발명의 화합물은 구강, 국부(협측 및 설하 포함), 직장, 질, 피부, 비경구, 피하, 복강 내, 폐 내, 피 내, 척추강 내 및 경막 외 및 비강 내, 및 국소 치료를 원하는 경우, 병소 내 투여를 포함하는 임의의 적합한 수단에 의해 투여될 수 있다. 비경구적 투입은 근육 내, 정맥 내, 동맥 내, 복강 내 또는 피하 투여를 포함한다.
화학식 I의 화합물을 포함하는 조성물은 약학 조성물로서 표준 약학 규례에 따라 보통 배합된다. 전형적인 제형은 본 발명의 화합물을 희석제, 담체 또는 부형제와 혼합하여 제조된다. 적합한 희석제, 담체 및 부형제는 당업자에게 널리 공지되어 있고, 예컨대 문헌[Ansel, Howard C., et al., Ansel's Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems. Philadelphia: Lippincott, Williams & Wilkins, 2004]; [Gennaro, Alfonso R., et al. Remington: The Science and Practice of Pharmacy. Philadelphia: Lippincott, Williams & Wilkins, 2000]; 및 [Rowe, Raymond C. Handbook of Pharmaceutical Excipients. Chicago, Pharmaceutical Press, 2005]에 자세하게 기재되어 있다. 또한, 제형은 하나 이상의 완충 용액, 안정화제, 계면 활성제, 습윤제, 윤활제, 에멀젼화제, 현탁제, 보존제, 항산화제, 가리움제, 활주제, 가공 보조제, 착색제, 감미제, 향료, 향미제, 희석제 및 약물의 우아한 외형(즉, 본 발명의 화합물 또는 이의 약학 조성물) 또는 약학 생성물(즉, 약제)의 제조에 도움을 제공하기 위한 다른 공지된 첨가제를 포함할 수 있다.
적합한 담체, 희석제 및 부형제는 당업자에게 공지되어 있고, 탄수화물, 왁스, 수용성 및/또는 팽윤성 중합체, 친수성 또는 소수성 물질, 젤라틴, 오일, 용매, 물 등과 같은 물질을 포함한다. 사용되는 특정 담체, 희석제 또는 부형제는 본 발명의 화합물이 적용되는 수단 및 목적에 따라 달라질 것이다. 용매는 일반적으로 포유 동물에게 투여하기에 안전한 것으로 당업자에게 인식된 용매(GRAS)를 기초로 하여 선택한다. 일반적으로, 안전한 용매는 물과 같은 비독성 수성 용매, 및 물에 용해성 또는 혼화성인 다른 비독성 용매이다. 적합한 수성 용매는 물, 에탄올, 프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜(예컨대, PEG 400, PEG 300) 등, 및 이들의 혼합물을 포함한다. 또한, 제형은 완충 용액, 안정화제, 계면활성제, 습윤제, 윤활제, 유화제, 현탁제, 보존제, 항산화제, 불투명화제, 활택제, 가공보조제, 착색제, 감미제, 향미제, 방향제 및 기타 약물(즉, 본 발명의 화합물 또는 이의 약학 조성물)의 우아한 외양을 제공하거나 약학적 산물(즉, 약제)의 제조를 돕는 기타 공지된 첨가제를 하나 이상 포함할 수 있다.
허용가능한 희석제, 담체, 부형제 및 안정화제는 사용된 용량 및 농도에서 수용자에게 비독성이고, 완충 용액, 예컨대 포스페이트, 시트레이트 및 다른 유기산; 아스코르브산 및 메티오닌을 포함한 항산화제; 보존제(예컨대, 옥타데실다이메틸벤질 염화 암모늄; 헥사메토늄 클로라이드; 벤잘코늄 클로라이드, 벤즈에토늄 클로라이드; 페놀, 부틸 또는 벤질 알콜; 알킬 파라벤, 예컨대 메틸 또는 프로필 파라벤; 카테콜; 레소르시놀; 사이클로헥산올; 3-펜탄올; 및 m-크레솔); 저분자량(약 10 미만의 잔류물) 폴리펩타이드; 단백질, 예컨대 혈청 알부민, 젤라틴 또는 면역 글로불린; 친수성 중합체, 예컨대 폴리비닐피롤리돈; 아미노산, 예컨대 글리신, 글루타민, 아스파라긴, 히스티딘, 아르기닌 또는 라이신; 글루코스, 만노스 또는 덱스트린을 포함한 단당류, 이당류 및 다른 탄수화물; 킬레이팅제, 예컨대 EDTA; 설탕, 예컨대 수크로스, 만니톨, 트레할로스 또는 소르비톨; 염-형성 반대 이온, 예컨대 나트륨; 금속 착체(예컨대, Zn-단백질 착체); 및/또는 비이온성 계면 활성제, 예컨대 트윈(TWEEN™), 플루로닉스(PLURONICS™) 또는 폴리에틸렌 글리콜(PEG)을 포함한다. 또한, 콜로이드성 약물 전달 시스템(예컨대, 리포좀, 알부민 마이크로스피어, 마이크로에멀젼, 나노-입자 및 나노캡슐) 또는 매크로에멀젼에서 코아세르베이션 기술 또는 계면 중합, 예컨대 하이드록시메틸셀룰로스 또는 젤라틴-마이크로캡슐 및 폴리-(메틸메타크릴레이트) 마이크로캡슐 각각에 의해 제조된 마이크로캡슐에 본 발명의 활성 약학 성분(예컨대, 화학식 I의 화합물)을 가둘 수 있다. 이러한 기술은 문헌[Remington: The Science and Practice of Pharmacy: Remington the Science and Practice of Pharmacy(2005) 21st Edition, Lippincott Williams & Wilkins, Philidelphia, PA]에 개시된다.
본 발명의 서방형 제제(예컨대, 화학식 I의 화합물)가 제조될 수 있다. 서방형 제제의 적합한 예는, 화학식 I의 화합물을 함유한 고체 소수성 중합체의 반투과성 매트릭스를 포함하며, 이 매트릭스는 성형 물품, 예컨대 필름 또는 마이크로캡슐의 형태이다. 서방형 매트릭스의 예는, 폴리에스터, 하이드로겔(예컨대, 폴리(2-하이드록시에틸-메타크릴레이트) 또는 폴리(비닐 알콜)), 폴리락타이드(미국 특허 제3,773,919호), L-글루탐산 및 감마-에틸-L-글루타메이트의 공중합체, 비분해성 에틸렌-비닐 아세테이트, 분해성 젖산-글리콜산 공중합체, 예컨대 루프론 디폿(LUPRON DEPOT™)(젖산-글리콜산 공중합체 및 류프롤라이드 아세테이트로 이루어진 주사가능한 마이크로스피어) 및 폴리-D-(-)-3-하이드록시부티르산을 포함한다.
제형은 본원에 상술된 투여 경로와 적합한 제형을 포함한다. 제형은 편리하게 단위 투여 형태로 나타내어질 수 있으며, 약학 분야에 널리 공지된 임의의 방법으로 제조될 수 있다. 기술 및 제형은 일반적으로, 문헌[Remington: The Science and Practice of Pharmacy: Remington the Science and Practice of Pharmacy(2005) 21st Edition, Lippincott Williams & Wilkins, Philidelphia, PA]에서 알려져 있다. 이러한 방법은 활성 성분과 하나 이상의 부가 성분을 구성하는 담체와 연합하는 단계를 포함한다.
일반적으로, 제형은 활성 성분과 액체 담체, 희석제 또는 부형제 또는 미분된 고체 담체, 희석제 또는 부형제 또는 모두와 균일하고 상세하게 연합하고, 필요한 경우 생성물을 성형하여 제조된다. 전형적인 제형은 본 발명의 화합물과 담체, 희석제 또는 부형제를 혼합하여 제조된다. 상기 제형은 통상적인 용해 및 혼합 절차를 이용하여 제조될 수 있다. 예컨대, 벌크 약물 물질(즉, 본 발명의 화합물 또는 화합물의 안정화된 형태(예컨대, 사이클로덱스트린 유도체 또는 다른 공지된 착화제와의 착체))을 상기한 하나 이상의 부형제의 존재 하에 적합한 용매에 용해시킨다. 본 발명의 화합물을 전형적으로 약학적 투여 형태로 배합하여 약물의 용이한 조절가능한 복용을 제공하고, 환자에게 처방된 섭생을 준수할 수 있다.
하나의 예에서, 화학식 I의 화합물이 주위 온도에서 적합한 pH에서 및 목적하는 정도의 순도에서 생리학적으로 허용가능한 담체, 즉 생약 투여 형태로 사용된 복용량 및 농도에서 수용자에게 비독성인 담체와 혼합하여 배합될 수 있다. 상기 제형의 pH는 특정 용도 및 화합물의 농도에 주로 좌우되나, 바람직하게는 약 3 내지 약 8의 범위이다. 하나의 예에서, 화학식 I의 화합물은 pH 5에서 아세테이트 완충 용액에서 배합된다. 또 다른 실시양태에서, 화학식 I의 화합물은 멸균성이다. 화합물은, 예컨대 고체 또는 비정질 조성물, 동결 건조된 제형 또는 수성 용액으로서 저장될 수 있다.
경구 투여에 적합한 본 발명의 화합물의 제형(예컨대, 화학식 I의 화합물)은 본 발명의 화합물의 미리 결정된 양을 각각 함유하는 개별 단위, 예컨대 알약, 캡슐, 샤쉐 또는 정제로서 제조될 수 있다.
압축 정제는 임의적으로 결합체, 윤활제, 불활성 희석제, 보존제, 계면활성제 또는 분산제와 혼합한, 분말 또는 과립과 같은 자유 유동 형태의 활성 성분을 적합한 기계로 압축하여 제조할 수 있다. 성형 정제는 분말화된 활성 성분을 불활성 액체 희석제로 습윤화시킨 혼합물을 적합한 기계에서 성형하여 제조할 수 있다. 정제는 임의적으로 코팅하거나 스코어링할 수 있고, 임의적으로 활성 성분의 저속 방출 또는 조절 방출을 제공하도록 조제한다.
정제, 트로키, 로젠지, 수성 또는 오일 현탁액, 분산성 분말 또는 과립, 에멀젼, 경질 또는 연질 캡슐, 예컨대 젤라틴 캡슐, 시럽 또는 엘릭서는 경구용으로 제조할 수 있다. 경구용으로 의도된 본 발명의 화합물의 제형(예컨대, 화학식 I의 화합물)은 약학 조성물의 제조에 대해 당 분야에 공지된 임의의 방법에 따라 제조할 수 있고, 이러한 조성물은 감미제, 방향제, 착색제 및 보존제를 비롯한 하나 이상의 제제를 함유하여 맛좋은 제제를 제공할 수 있다. 활성 성분을 함유하는 정제는 이 정제의 제조에 적합한 비독성 약학적으로 허용가능한 부형제와 혼합된 것이 적당하다. 이러한 부형제로는, 예컨대 불활성 희석제, 예컨대 탄산 칼슘 또는 탄산 나트륨, 락토오스, 인산 칼슘 또는 인산 나트륨; 과립화 및 붕해제, 예컨대 옥수수 전분 또는 알긴산; 결합제, 예컨대 전분, 젤라틴 또는 아카시아; 및 윤활제, 예컨대 마그네슘 스테아레이트, 스테아르산 또는 활석일 수 있다. 정제는 비코팅되거나 또는 마이크로캡슐화를 비롯한 공지된 기술로 코팅하여 위장관에서의 붕해 및 흡수를 지연시키고 장기간에 걸쳐 지속적인 작용을 제공할 수 있다. 예컨대, 글리세릴 모노스테아레이트 또는 글리세릴 다이스테아레이트와 같은 시간 지연 물질을 단독으로 또는 왁스와 함께 사용할 수 있다.
경구 투여 형태에 적합한 예는 약 1 mg, 5 mg, 10 mg, 25 mg, 30 mg, 50 mg, 80 mg, 100 mg, 150 mg, 250 mg, 300 mg 및 500 mg의 본 발명의 화합물과 약 90 내지 30 mg의 무수 락토스, 약 5 내지 40 mg의 나트륨 크로스카멜로스, 약 5 내지 30 mg의 폴리비닐피롤리돈(PVP) K30 및 약 1 내지 10 mg의 마그네슘 스테아레이트를 함유하는 정제이다. 첫째로, 분말화된 성분을 함께 혼합한 후, PVP의 용액과 혼합한다. 생성된 조성물을 건조시키고, 과립화시키고, 마그네슘 스테아레이트와 혼합하고, 통상적인 장비를 사용하여 정제 형태로 압착시킬 수 있다. 에어로졸 제형의 예를 화합물, 예컨대 5 내지 400 mg의 본 발명의 화합물을 적합한 완충 용액, 예컨대 포스페이트 완충 용액에 용해시키고, 필요한 경우 긴장제, 예컨대 염, 예를 들면 염화 나트륨을 첨가하여 제조할 수 있다. 상기 용액을, 예컨대 0.2 마이크론 필터를 사용해 여과하여 불순물 및 오염물을 제거할 수 있다.
눈 또는 다른 외부 조직, 예컨대 입 및 피부의 치료를 위해, 제형은 활성 성분(들)을 예컨대 0.075 내지 20% w/w의 양으로 함유하는 국소 연고 또는 크림으로 적용되는 것이 바람직하다. 연고로 조제되는 경우, 활성 성분은 파라핀계 또는 수혼화성 연고 베이스와 함께 이용될 수 있다. 다르게는, 활성 성분은 수중유 크림 베이스와 함께 크림으로 조제될 수도 있다.
필요한 경우, 크림 베이스의 수성 상은 다가 알콜, 즉 하이드록실 기가 2개 이상인 알콜, 예컨대 프로필렌 글리콜, 부탄 1,3-다이올, 만니톨, 소르비톨, 글리세롤 및 폴리에틸렌 글리콜(PEG 400 포함) 및 이의 혼합물을 포함할 수 있다. 국소 제형은 피부 또는 다른 환부를 통해 활성 성분의 흡수 또는 침투를 증강시키는 화합물을 적당하게 포함할 수 있다. 이러한 피부 침투 증강제의 예는 다이메틸 설폭사이드 및 관련 유사체를 포함한다.
본 발명의 에멀젼의 오일 상은 공지된 성분으로부터 공지의 방식으로 구성될 수 있다. 상이 유화제를 단지 포함할 수 있는 경우, 지방 또는 오일 또는 지방 및 오일과 함께 하나 이상의 유화제를 함유한 혼합물을 포함하는 것이 바람직하다. 친수성 유화제는 안정화제로 작용하는 친지성 유화제와 함께 포함되는 것이 바람직하다. 또한, 오일 및 지방을 모두 포함하는 것이 바람직하다. 종합하면, 유화제는 안정화제와 함께 또는 안정화제 없이 소위 유화 왁스를 구성하고, 오일 및 지방과 함께 왁스는 크림 제형의 오일 분산 상을 형성하는 소위 유화 연고 베이스를 구성한다. 본 발명의 제형에 사용하기에 적합한 유화제 및 에멀젼 안정화제는 트윈® 60, 스팬(Span®) 80, 세토스테아릴 알콜, 벤질 알콜, 미리스틸 알콜, 글리세릴 모노-스테아레이트 및 나트륨 라우릴 설페이트를 포함한다.
본 발명의 화합물(예컨대, 화학식 I의 화합물)의 수성 현탁액은 수성 현탁액의 제조에 적합한 부형제와 혼합된 활성 물질을 함유한다. 이러한 부형제는 현탁제, 예컨대 나트륨 카복시메틸셀룰로스, 크로스카멜로스, 포비돈, 메틸셀룰로스, 하이드록시프로필 메틸셀룰로스, 나트륨 알긴에이트, 폴리비닐피롤리돈, 검 트라가칸트 및 검 아카시아 및 분산제 또는 습윤화제, 예컨대 천연 포스파타이드(예컨대, 레시틴), 지방산과 알킬렌 옥사이드의 축합 산물(예컨대, 폴리옥시에틸렌 스테아레이트), 장쇄 지방족 알콜과 에틸렌 옥사이드의 축합 산물(예컨대, 헵타데카에틸렌옥시세탄올), 지방산과 헥시톨 무수물 유래의 부분 에스터와 에틸렌 옥사이드의 축합 산물(예컨대, 폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노올레이트)을 포함한다. 또한, 수성 현탁액은 하나 이상의 보존제, 예컨대 에틸 또는 n-프로필 p-하이드록시벤조에이트, 하나 이상의 착색제, 하나 이상의 방향제 및 하나 이상의 감미제, 예컨대 수크로스 또는 사카린을 함유할 수 있다.
본 발명의 화합물(예컨대, 화학식 I의 화합물)의 제형은 멸균 주사성 제제, 예컨대 멸균 주사성 수성 또는 유성 현탁액 형태일 수 있다. 이 현탁액은 상기 언급된 적합한 분산제 또는 습윤화제 및 현탁화제를 이용하여 공지된 기술에 따라 제조할 수 있다. 또한, 멸균 주사성 제제는 비독성의 비경구 허용가능한 비히클 또는 용매 중의 멸균 주사성 용액 또는 현탁액, 예컨대 1,3-부탄다이올 중의 용액이거나, 또는 동결건조 분말로 제조될 수 있다. 이용될 수 있는 허용가능한 비히클 및 용매 중에는 물, 링거액 및 등장성 염화나트륨 용액이 사용될 수 있다. 또한, 멸균 고정 오일은 통상적으로 용매 또는 현탁 매질로 이용될 수 있다. 이 목적을 위해, 임의의 상표의 고정 오일이 이용될 수 있고, 그 예로는 합성 모노글리세라이드 또는 다이글리세라이드를 포함한다. 또한, 지방산, 예컨대 올레산이 마찬가지로 주사제의 제조에 이용될 수 있다.
단일 투약 형태를 생산하기 위해 담체 물질과 조합될 수 있는 활성 성분의 양은 치료받는 숙주 및 특정 투여 방식에 따라 달라질 것이다. 예컨대, 인간에게 경구 투여하려는 시간-방출 제형은 약 1 내지 1000 mg의 활성 물질을, 총 조성물의 약 5 내지 약 95%(중량:중량)로 변할 수 있는 적당하고 편리한 양의 담체 물질과 함께 함유할 수 있다. 이 약학 조성물은 투여 시 쉽게 측정가능한 양을 제공하도록 제조할 수 있다. 예컨대, 정맥 내 주입용으로 의도된 수용액은 용액 1 ml당 활성 성분 약 3 내지 500 ㎍을 함유하여 약 30 ml/hr 속도의 적합한 용량이 주입될 수 있다.
비경구 투여에 적합한 제형은 항산화제, 완충 용액, 세균발육정지제 및 제형을 의도한 수용체의 혈액과 등장성으로 만드는 용질을 함유할 수 있는 수성 및 비수성 멸균 주사 용액; 및 현탁제 및 증점제를 함유할 수 있는 수성 및 비수성 멸균 현탁액을 포함한다.
또한, 눈에 국소 투여하기에 적합한 제형은 적합한 담체, 특히 활성 성분의 수성 용매에 활성 성분이 용해 또는 현탁된 점안제를 포함한다. 이러한 제형에서 활성 성분은 약 0.5 내지 20% w/w, 약 0.5 내지 10% w/w, 예컨대 약 1.5% w/w의 농도로 존재하는 것이 바람직하다.
입에 국소 투여하기에 적합한 제형은 방향성 베이스, 보통 수크로스 및 아카시아 또는 트라가칸트에 활성 성분을 함유하는 로젠지; 젤라틴 및 글리세린 또는 수크로스 및 아카시아와 같은 불활성 베이스 중에 활성 성분을 함유하는 파스틸; 및 적합한 액체 담체에 활성 성분을 함유하는 구강세정제를 포함한다.
직장 투여용 제형은, 예컨대 코코아 버터 또는 살리실레이트를 함유하는 적합한 베이스와 함께 좌약으로 제공될 수 있다.
폐내 또는 비측 투여에 적합한 제형은 입자 크기가 예컨대 0.1 내지 500 μm 범위(0.5, 1, 30 μm, 35 μm 등과 같은 μm 증분으로 0.1 내지 500 μm 범위의 입자 크기를 포함함)이고, 비강을 통한 급속 흡입 또는 폐포낭에 도달하도록 구강을 통한 흡입에 의해 투여된다. 적합한 제형은 활성 성분의 수성 또는 오일 용액을 포함한다. 에어로졸 또는 무수 분말 투여에 적합한 제형은 통상의 방법에 따라 제조할 수 있고, 하기 기재된 장애를 치료 또는 예방하는데 지금까지 사용된 화합물과 같은 다른 치료제와 함께 전달될 수 있다.
질 투여에 적합한 제형은 활성 성분 외에 당업자에게 적합한 것으로 공지된 담체를 함유하는 페사리, 탐폰, 크림, 젤, 페이스트, 포말 또는 스프레이 제형으로 제공될 수 있다.
이 제형은 단위 용량 또는 다회 용량 용기, 예컨대 밀봉 앰플 및 바이알에 포장될 수 있고, 사용 직전에 주사를 위해 멸균 액체 담체, 예컨대 물의 첨가만을 필요로 하는 동결건조 상태로 보관될 수 있다. 임시 주사 용액 및 현탁액은 전술된 종류의 멸균 분말, 과립 및 정제로 제조된다. 바람직한 단위 투약 제형은 상기 언급된 활성 성분의 1일 용량 또는 단위 1일 분할 용량이나 이의 적합한 분획을 함유하는 제형이다.
증상 및 치료 방법
화학식 I의 화합물은 NIK의 활성을 억제한다. 따라서, 본 발명의 또 다른 양태에서, 본 발명의 화합물(예컨대, 화학식 I의 화합물 또는 이의 입체 이성질체, 기하 이성질체, 호변 이성질체, 용매화물, 대사산물, 동위 원소, 약학적으로 허용가능한 염 또는 전구 약물)이 포유 동물, 예컨대 인간 환자에의 질환 및 장애를 치료하기 위해 사용될 수 있으며, 환자에게 NIK의 억제가 치료 효과적이다. 예컨대, 본 발명의 화합물은 포유 동물(예컨대, 인간 환자)에서 과활성 또는 목적하지 않는 NF-kB 신호, 예컨대 NIK의 과활성과 연관된 질환 또는 장애를 치료하는 데 유용하다. 하나의 실시양태에서, 본 발명의 화합물(예컨대, 화학식 I의 화합물 또는 이의 입체 이성질체, 기하 이성질체, 호변 이성질체, 용매화물, 대사산물, 동위 원소, 약학적으로 허용가능한 염 또는 전구 약물)은, 예컨대 시험관 내 분석 설정에서 상기 화학식 I의 화합물을 NIK와 접촉시켜 NIK의 활성을 억제하는 데 사용된다. 예컨대, 화학식 I의 화합물이 시험관 내 분석 설정에서 대조 화합물로서 사용될 수 있다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명의 화합물(예컨대, 화학식 I의 화합물 또는 이의 입체 이성질체, 기하 이성질체, 호변 이성질체, 용매화물, 대사산물, 동위 원소, 약학적으로 허용가능한 염 또는 전구 약물)이 사용되어, 예컨대 세포 증식 분석에서 세포를 화학식 I의 화합물에 도입하여 NF-kB의 목적하지 않는 신호를 억제한다. 또 다른 실시양태에서, 본 발명은 포유 동물(예컨대, 인간 환자)에서 과활성 또는 목적하지 않는 NF-kB 신호(예컨대, 암, 염증성 질환 등)와 연관된 질환 또는 장애의 치료 방법을 제공하며, 상기 방법은 치료가 필요한 포유 동물(예컨대, 인간 환자)에게 본 발명의 화합물(예컨대, 화학식 I의 화합물 또는 이의 입체 이성질체, 기하 이성질체, 호변 이성질체, 용매화물, 대사산물, 동위 원소, 약학적으로 허용가능한 염 또는 전구 약물)을 치료 효과량 투여하는 것을 포함한다.
본 발명의 방법에 따라 치료가능한 질환 및 장애는 암, 염증성 질환 자가면역 질환 및 수술 후 유도된 증식(예컨대, 관절염, 이식편 거부 반응, 염증성 장질환, 혈관 성형술 후 유도된 세포 증식 등)을 포함한다. 하나의 실시양태에서, 포유 동물(예컨대, 인간 환자)을 본 발명의 화합물(예컨대, 화학식 I의 화합물 또는 이의 입체 이성질체, 기하 이성질체, 호변 이성질체, 용매화물, 대사산물, 동위 원소, 약학적으로 허용가능한 염 또는 전구 약물) 및 약학적으로 허용가능한 담체, 보조제 또는 비히클로 처리하며, 이때 본 발명의 화합물(예컨대, 화학식 I의 화합물 또는 이의 입체 이성질체, 기하 이성질체, 호변 이성질체, 용매화물, 대사산물, 동위 원소, 약학적으로 허용가능한 염 또는 전구 약물)은 NF-kB 신호를 억제하는, 예컨대 비제한적으로, NIK를 억제하는 양으로 존재한다.
하나의 실시양태에서, 본 발명의 화합물(예컨대, 화학식 I의 화합물 또는 이의 입체 이성질체, 기하 이성질체, 호변 이성질체, 용매화물, 대사산물, 동위 원소, 약학적으로 허용가능한 염 또는 전구 약물)을 하기 카테고리의 암을 포함하는 세포 증식성 장애의 치료에 사용할 수 있다: (1) 심장: 육종(혈관 육종, 섬유 육종, 횡문근육종, 지방 육종), 점액종, 횡문 근종, 섬유종, 지방종 및 테라토마; (2) 폐: 기관지암(편평상피 세포, 미분화된 소세포, 미분화된 대세포, 선암), 치조(기관지) 암종, 기관지 선종, 육종, 림프종, 과오종, 중피종, 비소세포폐암, 소세포폐암; (3) 위장: 식도암(편평상피 세포 암종, 선암, 평활근육종, 림프종), 위암(암종, 림프종, 평활근육종), 췌장암(관 선암, 인슐린종, 글루카곤종, 가스트린종, 유암종, 비포마(vipoma)), 소장암(선암, 림프종, 유암종, 카포시 육종, 자궁 근종, 혈관종, 지방종, 신경섬유종, 섬유종), 대장암(선암, 관상 선종, 융모 선종, 과오종, 자궁 근종); (4) 요생식로: 신장암(선암, 윌름스 종양[신아 세포종], 림프종, 백혈병), 방광암 및 요도암(편평상피 세포 암종, 이행상피 암종, 선암), 전립선암(선암, 육종), 고환암(정상피종, 테라토마, 태생성 암종, 기형 암종, 융모 암종, 육종, 간세포 암종, 섬유종, 섬유 선종, 유선종성 종양, 지방종); (5) 간: 간암(간암종), 담관암종, 간 모세포종, 혈관 육종, 간 선종, 혈관종; (6) 뼈: 골육종, 섬유 육종, 악성 섬유조직구종, 연골 육종, 유잉 육종, 악성 림프종(망상 세포 육종), 다발 골수종, 악성 거대 세포 종양 척색종, 골연골종(골연골 외골증), 양성 척삭종, 연골모세포종, 연골점액 양섬유종, 유골종 및 거대 세포 종양; (7) 신경계: 두개골암(골종, 혈관종, 육아종, 황색종, 변형성 골염), 뇌척수막(뇌수막종, 뇌수막 육종, 신경 교종증), 뇌암(성상 세포종, 수모 세포종, 신경 교종, 상의 세포종, 배아세포종[송과체종], 다형성 교아종, 핍지 교종, 신경 초종, 망막모 세포종, 선천적 종양), 척수 신경섬유종, 뇌수막종, 신경 교종, 육종); (8) 부인과: 자궁암(자궁 내막 암종), 자궁 경부암(자궁 경부 암종, 예비 암종 자궁 경부 이형상피증), 난소암(난소 암종[혈청 낭종암, 점소양 낭종암, 비분류된 암종], 과립막-난포막 세포 암종, 세르톨리-레이디그(Sertoli-Leydig) 세포 암종, 미분화 배세포종, 악성 테라토마), 음문(편평상피 세포 암종, 상피 내 암종, 선암, 섬유 육종, 흑색종), 질(투명 세포 암종, 편평상피 세포 암종, 포도송이 육종(태생성 횡문근육종), 나팔관(암종); (9) 혈액: 혈액암(골수성 백혈병[급성 및 만성], 급성 림프구성 백혈병, 만성 림프구성 백혈병, 골수 증식성 질환, 다발 골수종, 골수 이형성 증후군), 호지킨 질환, 비호지킨 림프종[악성 림프종]; (10) 피부: 발전적 흑색종, 악성 흑색종, 기저 세포 암종, 편평상피 세포 암종, 카포시 육종, 모반, 지방종, 혈관종, 피부섬유종, 켈로이드, 건선; (11) 부신: 신경아 세포종; (12) 유방: 전이성 유방암; 유방 선암; (13) 결장암; (14) 구강암; (15) 모발 세포 백혈병; (16) 두경부암; (17) 및 난치 전이성 질환; 카포시 육종; 바나얀-조나나(Bannayan-Zonana) 증후군; 및 코우덴 질환 또는 레르미테-두클로스(Lhermitte-Duclos) 질환 등을 포함한 다른 종류의 암.
본 발명의 하나의 실시양태에서, 화학식 I의 화합물(또는 이의 입체 이성질체, 기하 이성질체, 호변 이성질체, 용매화물, 대사산물, 약학적으로 허용가능한 염 또는 전구 약물)에 의해 치료될 수 있는 암은 폐암(기관지 암종(비소세포폐암); 위장관-직장암, 대장직장 및 결장암; 요생식로-신장암(유두 모양의 신장 세포 암종); 및 두피암 및 경부 편평상피 세포 암종으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
하나의 실시양태에서, 화학식 I의 화합물(또는 이의 입체 이성질체, 기하 이성질체, 호변 이성질체, 용매화물, 대사산물, 약학적으로 허용가능한 염 또는 전구 약물)이 두경부 편평상피 세포 암종, 조직구 림프종, 폐 선암, 소세포 폐암, 비소세포폐암, 췌장암, 유두 모양의 신장 세포 암종, 폐암, 위암, 결장암, 백혈병, 림프종, 다발 골수종, 교모 세포종 및 유방 암종으로 이루어진 군으로부터 선택된 암 치료에 사용될 수 있다.
하나의 실시양태에서, 화학식 I의 화합물(또는 이의 입체 이성질체, 기하 이성질체, 호변 이성질체, 용매화물, 대사산물, 약학적으로 허용가능한 염 또는 전구 약물)이 조직구 림프종, 폐 선암, 소세포 폐암, 췌장암, 폐암, 위암, 결장암, 백혈병, 림프종, 다발 골수종, 교모 세포종 및 유방 암종으로 이루어진 군으로부터 선택된 암 치료에 사용될 수 있다.
하나의 실시양태에서, 화학식 I의 화합물(또는 이의 입체 이성질체, 기하 이성질체, 호변 이성질체, 용매화물, 대사산물, 약학적으로 허용가능한 염 또는 전구 약물)이 조직구 림프종, 폐 선암, 소세포 폐암, 췌장암, 폐암 위암, 결장암, 백혈병, 림프종, 다발 골수종, 교모 세포종 및 유방 암종으로 이루어진 군으로부터 선택된 암 치료에 사용될 수 있다.
하나의 실시양태에서, 화학식 I의 화합물(또는 이의 입체 이성질체, 기하 이성질체, 호변 이성질체, 용매화물, 대사산물, 약학적으로 허용가능한 염 또는 전구 약물)이 림프종, 백혈병 및 다발 골수종으로 이루어진 군으로부터 선택된 암 치료에 사용될 수 있다.
하나의 실시양태에서, 본 발명은 림프종, 백혈병 또는 다발 골수종을 치료하기 위한 화학식 I의 화합물(또는 이의 입체 이성질체, 기하 이성질체, 호변 이성질체, 용매화물, 대사산물, 동위 원소, 약학적으로 허용가능한 염 또는 전구 약물)의 용도를 제공한다.
하나의 실시양태에서, 본 발명은 림프종, 백혈병 또는 다발 골수종을 치료하기 위한 화학식 I의 화합물(또는 이의 입체 이성질체, 기하 이성질체, 호변 이성질체, 용매화물, 대사산물, 동위 원소, 약학적으로 허용가능한 염 또는 전구 약물)을 포함하는 약제의 제조에 대하여 제공한다.
하나의 실시양태에서, 본 발명은 림프종, 백혈병 또는 다발 골수종을 치료하기 위한 방법을 제공하며, 이 방법은 화학식 I의 화합물(또는 이의 입체 이성질체, 기하 이성질체, 호변 이성질체, 용매화물, 대사산물, 동위 원소, 약학적으로 허용가능한 염 또는 전구 약물)을 효과량 투여하는 것을 포함한다.
하나의 실시양태에서, 본 발명의 화합물(예컨대, 화학식 I의 화합물 또는 이의 입체 이성질체, 기하 이성질체, 호변 이성질체, 용매화물, 대사산물, 동위 원소, 약학적으로 허용가능한 염 또는 전구 약물)은 염증성 질환 및 비제한적으로, 루푸스(예컨대, 전신성 홍반성 루푸스), COPD, 비염, 다발성 경화증, IBD, 관절염, 위염, 류마티스 관절염, 피부염, 자궁 내막증, 이식 거부반응, 심근 경색, 알츠하이머병, 제 2 형 당뇨병, 염증성 장질환, 패혈증 및 동맥 경화를 포함하는 증상의 치료에 유용하다.
하나의 실시양태에서, 본 발명은 염증성 증상을 치료하기 위한 화학식 I의 화합물(또는 이의 입체 이성질체, 기하 이성질체, 호변 이성질체, 용매화물, 대사산물, 동위 원소, 약학적으로 허용가능한 염 또는 전구 약물)의 용도를 제공한다.
하나의 실시양태에서, 본 발명은 염증성 증상 치료용 약제의 제조를 위한 화학식 I의 화합물(또는 이의 입체 이성질체, 기하 이성질체, 호변 이성질체, 용매화물, 대사산물, 동위 원소, 약학적으로 허용가능한 염 또는 전구 약물)의 용도를 제공한다.
하나의 실시양태에서, 본 발명은 염증성 증상을 치료하기 위한 화학식 I의 화합물(또는 이의 입체 이성질체, 기하 이성질체, 호변 이성질체, 용매화물, 대사산물, 동위 원소, 약학적으로 허용가능한 염 또는 전구 약물)을 제공한다.
하나의 실시양태에서, 본 발명은 염증성 증상의 치료 방법을 제공하여, 이 방법은 화학식 I의 화합물(또는 이의 입체 이성질체, 기하 이성질체, 호변 이성질체, 용매화물, 대사산물, 동위 원소, 약학적으로 허용가능한 염 또는 전구 약물)을 효과량 투여하는 것을 포함한다.
하나의 실시양태에서, 본 발명은 루푸스(예컨대, 전신성 홍반성 루푸스), COPD, 비염, 다발성 경화증, IBD, 관절염, 류마티스 관절염, 피부염, 자궁 내막증 및 이식 거부반응으로 이루어진 군으로부터 선택된 염증성 증상의 치료 방법을 제공하며, 이 방법은 화학식 I의 화합물(또는 이의 입체 이성질체, 기하 이성질체, 호변 이성질체, 용매화물, 대사산물, 동위 원소, 약학적으로 허용가능한 염 또는 전구 약물을 효과량 투여하는 것을 포함한다.
병용 요법
화학식 I의 화합물(또는 이의 입체 이성질체, 기하 이성질체, 호변 이성질체, 용매화물, 대사산물, 약학적으로 허용가능한 염 또는 전구 약물)을 단독으로 또는 치료를 위한 다른 치료제와 병용하여 사용할 수 있다. 하나의 실시양태에서, 본 발명의 화합물을 단독으로 또는 화학 치료제와 병용하여 사용할 수 있다. 하나의 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 단독으로 또는 항염증제와 병용하여 사용할 수 있다. 본 발명의 화합물은 하나 이상의 추가 약물, 예컨대 상이한 작용 메커니즘에 의해 작동하는, 항염증 화합물 또는 항암 화합물과 병용하여 사용할 수 있다. 약학적 병용 제형의 제 2 화합물 또는 복용량 섭생은 바람직하게는 본 발명의 화합물에 상호 보완적 활성을 가지므로, 이들은 서로 불리하게 영향을 미치지 않는다. 이러한 분자는 의도된 목적에 효과적인 양으로 조합하여 적합하게 존재한다. 화합물은 통합된 약학 조성물과 함께 또는 분리되어 투여될 수 있으며, 분리해서 투여되는 경우, 동시에 또는 임의의 순서로 순차적으로 투여할 수 있다. 이러한 순차적인 투여는 시간 내에서 가깝거나 시간 내에서 멀 수 있다.
특정 실시양태에서, 화학식 I의 화합물 또는 이의 하위 화학식이 약학적 병용 제형, 또는 병용 치료법으로서 항염증성 또는 항암 특성을 갖거나 염증, 면역반응 장애 또는 과증식성 장애(예컨대, 암)를 치료하는 데 유용한 제 2 치료 화합물을 포함한 복용량 섭생과 조합된다. 제 2 치료제는 NSAID(비스테로이드성 항염증성 약물) 또는 다른 항염제일 수 있다. 제 2 치료제는 화학 치료제일 수 있다. 하나의 실시양태에서, 본 발명의 약학 조성물은 화학식 I의 화합물 또는 이의 입체 이성질체, 기하 이성질체, 호변 이성질체, 용매화물, 대사산물 또는 약학적으로 허용가능한 염 또는 전구 약물을 치료제, 예컨대 NSAID와 병용하여 포함한다.
병용 요법은 "상승작용" 및 "상승 효과"(즉, 화합물을 별도로 사용하여 수득되는 효과의 합보다 활성 성분을 함께 사용할 때 더 큰 효과)를 달성할 수 있다. 상승 효과는 활성 성분이 (1) 공동조제되고 병용의 단위 투약 제형으로 동시에 투여 또는 전달될 때; (2) 별도의 제형으로 교대로 또는 병행해서 전달될 때; 또는 (3) 일부 다른 섭생으로 달성될 수 있다. 교대 요법으로 전달될 때, 상승 효과는 화합물이, 예컨대 다른 주사기로 다른 주입에 의해 연속해서 투여 또는 전달될 때 달성될 수 있다. 일반적으로, 교대 요법 동안, 각 활성 성분의 효과적인 투여량은 연속, 즉 계대로 투여되는 반면, 병용 요법에서는 2종 이상의 활성 성분의 효과적인 투여량이 함께 투여된다.
상기 임의의 병용투여 제제의 적합한 투여량은 현재 사용되는 양이고, 새로 동정된 제제 및 다른 화학 치료제 또는 치료의 복합 작용(상승작용)으로 인해 저하될 수 있다.
실시예
본 발명은 하기 실시예를 참고로 하여 보다 완전하게 이해될 것이다. 그러나, 이들은 본 발명의 범주를 제한하는 것으로 간주되지 않아야 할 것이다. 이러한 실시예는 본 발명의 범주를 제한하는 것으로 의도되지 않지만, 화합물, 조성물 및 본 발명의 방법을 제조하고 사용하기 위해 당업자에게 지침을 제공한다. 본 발명의 특정 실시양태에 기재된 바와 같이, 당업자는 다양한 변화 및 개질이 본 발명의 의도와 범주에 벗어남 없이 실행될 수 있음을 인식할 것이다.
실시예에 기재된 화학 반응을 용이하게 조절하여 본 발명의 많은 다른 본 발명의 화합물을 제조할 수 있고, 본 발명의 화합물을 제조하기 위한 대안적 방법은 본 발명의 범위 내에 있는 것으로 간주된다. 예를 들어, 본 발명에 따른 비예시적 화합물의 합성은 당업자에게 명백한 개질에 의해, 예컨대 반응성 작용기를 적절하게 보호하고/하거나, 기재된 것 이외에 당 분야에 공지된 다른 적합한 시약을 사용하고/하거나 반응 조건을 통상적으로 변형함으로써 성공적으로 수행될 수 있다. 다르게는, 본원에 개시되거나, 당 분야에 공지된 다른 반응물이 본 발명의 다른 화합물을 제조하는데 적용될 수 있는 것으로 간주될 것이다.
일반적인 반응 조건의 설명
상업적으로 이용가능한 시약은 알드리치 케미칼 캄파니(Aldrich Chemical Company), 랭캐스터(Lancaster), TCI 또는 메이브릿지(Maybridge)와 같은 공급처로부터 구매하고, 달리 지칭되지 않는 한, 추가 정제 없이 사용되었다. 2-메틸부트-3-인-2-올, 1-에틴일사이클로펜탄-1-올 및 3-메톡시-3-메틸부트-1-인은 용이하게 이용가능하고, 상업적 원료로부터 구매하였다. 반응은 일반적으로, 질소 또는 아르곤의 양성 압력 하에 또는 건조 튜브(달리 지칭되지 않음)로 무수 용매에서 수행하고, 반응 플라스크를 전형적으로 기질 및 시약을 주사기로 도입하기 위해 고무 마개로 장착시켰다. 유리 제품은 오븐 건조시키고/시키거나 열 건조시켰다. 컬럼 크로마토그래피를 실리카 겔 컬럼을 갖는 바이오타지 시스템(이솔레라 포(Isolera Four)) 상에서 수행하거나, 다르게는 컬럼 크로마토그래피를 이솔루트® 실리카 겔 카트리지(바이오타지)를 사용하여 수행하였다. 1H NMR 스펙트럼을 250 MHz에서 작동하는 브루커(Bruker) DPX 기기 또는 500 MHz에서 작동하는 브루커 DRX 기기 상에서 기록하였다. 1H NMR 스펙트럼을 표준 시료(7.25 ppm)로서 클로로포름을 사용하여 중수소 치환된 CDCl3, d6-DMSO 또는 CH3OD(ppm으로 보고됨)에서 수득하였다. 피크 다중성이 보고되는 경우, 하기 약어들이 사용된다: s(단일선), d(이중선), t(삼중선), m(다중선), br(넓음), dd(이중선의 이중선), dt(삼중선의 이중선). 주어진 경우, 커플링 상수는 헤르츠(Hz)로 보고된다. 가능한 경우, 반응 혼합물에서의 생성물 형성은 LC-MS에 의해 다음의 LC-MS 파라미터들 중 하나를 모니터링하였다.
Figure pct00197
역상 HPLC 정제 방법은 물 중의 0 내지 100% 아세토니트릴 어디에서나 사용되고, 0.1% 포름산, 0.1% TFA 또는 0.2% 수산화 암모늄을 함유할 수 있고, 하기 컬럼 중 하나를 사용하였다:
a) 워터스 선파이어 OBD C18 5 μm, 30 x 150 mm 컬럼;
b) 페노메넥스 제미니 악시아 C18 5 μm, 30 x 100 mm 컬럼;
c) 워터스 엑스브릿지 프렙 C18 5 μm, 19 x 100 mm; 또는
시약을 기술하는 데 사용되는 약어 및 두문자에 대한 정의는 유기 화학 저널:http://pubs.acs.org/paragonplus/submission/joceah/joceah_authguide.pdfChemical에 규정된 일반 지침을 따르거나, 또는 다르게는 본원에 기재되는 바와 같이 하기 정의를 따른다: NIS = N-요오도석신이미드, NBS = N-브로모석신이미드, EA = 에틸아세테이트, ES(I) = 전기분무(이온화), APCI = 대기압 화학적 이온화, ACN = 아세토니트릴; DCM = 다이클로로메탄, EtOAc = 에틸 아세테이트, DMF = Ν,Ν-다이메틸폼아마이드, TEA = 트라이에틸아민; THF = 테트라히드로푸란, NMP = N-메틸피 롤리딘온, TMEDA = N,N,N',N'-테트라메틸에틸렌다이아민, LDA = 리튬 다이아이소프로필아마이드, TMP = 2,2,6,6-테트라메틸피페리딘, LiHMDS = 리튬 헥사메틸다이실라자이드, NaHMDS = 나트륨 헥사메틸다이실라자이드, DMSO = 다이메틸설폭사이드, DIPEA = 다이아이소프로필에틸아민, Py = 피리딘, ACN = MeCN = 아세토니트릴, TES-H = 트라이에틸실란;　TFA = 트라이플루오로아세트산;　HATU = 2-(1H-7-아자벤조 트라이아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸　유로늄 헥사플루오로포스페이트 메탄아미늄,　DIAD = 다이아이소프로필아조다이카복실레이트;　TBAF = 테트라부틸암모늄 플루오라이드.　
화학적 구조는 공급업체에서 지정한 바에 따라 명명하였다: IUPAC 규칙; [J Chem for Excel, Version 5.3.8.14, ChemAxon Ltd.] 또는 [Autonom 2000 Name, MDL Inc.]. 화합물은 서로 다른 규칙에 따라 하나 이상의 이름을 가질 수 있음을 당업자라면 이해할 수 있다.
실시예 1
프로파길 알코올 시약의 합성을 위한 일반적인 경로
절차 A: 케톤에 대한 에틴일마그네슘 브로마이드
Figure pct00198
0℃에서 브로모(에틴일)마그네슘의 용액(THF 용액 중의 0.5 몰/L 1.3 당량)을 THF 중의 일반 케톤 용액(1 mL/mmol)을 적가했다.　 반응 혼합물을 실온으로 가온하고 1시간 동안 교반한 후, 농축 건조시켜 조질 알킨을 수득하고, 이를 플래시 컬럼 크로마토그래피로 정제하거나 정제 없이 후속 소노가시라 반응에 사용하였다.
절차 B: 케톤에 대한 리튬 실릴아세틸라이드의 첨가 및 탈보호
Figure pct00199
테트라하이드로퓨란(10 mL/mmol) 중의 실릴아세틸린(1 당량)의 용액을 78℃에서 n-BuLi(1 당량)으로 처리하였다. 용액을 0.5시간 동안 교반하였다. 이어서, 케톤을 가하고, 용액을 실온으로 가온시키고, 교반시키면서 전환을 LCMS로 모니터링하였다. 반응 혼합물을 암모늄 클로라이드로 켄칭하고, 유기 용매로 추출하였다. 유기물을 수집하고, 나트륨 설페이트로 건조시키고, 농축시켜, 전형적으로 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.
테트라하이드로퓨란(10 mL/mmol) 중의 상기 실릴알킨 생성물 용액을 테트라부틸-암모늄 플루오라이드(0.94 g, 3.6 mmol)에 가했다. 용액을 실온에서 밤새 교반하고, 농축시키고, 잔사를 크로마토그래피로 정제하거나 정제 없이 후속 작업에 사용하였다.
절차 C: 4-(트라이메틸실릴)부트-3-인-온에 대한 아릴 유기금속성 화합물의 첨가
Figure pct00200
테트라하이드로퓨란(10 mL/mmol) 중의 아릴 할라이드(Ar-Br, 1.00 당량)의 용액을 -78℃에서 교반하면서 n-BuLi(1.20 당량)을 적가하여 처리했다. 완전한 금속 할로겐 교환이 LCMS에 의해 분명해질 때까지, 생성 용액을 -78℃에서 교반하였다. 이 용액에 3-트라이알킬실릴-2,3-인-1-온(1.10 당량)을 적가하면서 -78℃에서 교반하였다. 생성 용액을 0℃로 서서히 가온하고, 교반하면서 완전한 전환을 TLC 또는 LCMS로 모니터링하였다. 반응물을 10 mL의 포화 수성 암모늄 클로라이드를 가해 켄칭하였다. 위와 같이 후처리하여 조질 실릴 보호된 프로파길 알코올을 제공했다. 염화시켜(전술한 바와 같은 TBAF, KF) 알킨의 탈보호를 달성하거나, 또는 조질 실릴 보호된 프로파길 알코올을 메탄올(5 mL/mmol)에 용해시키고, 고체 K2CO3(과잉량)로 처리했다. 혼합물을 실온에서 교반하면서 전환을 모니터링하였다. K2CO3를 여과시키고, 혼합물을 농축시키고, 크로마토그래피로 정제하거나 또는 정제 없이 후속 작업에 사용하였다.
실시예 2
헤테로사이클릭 카복실산으로부터 아마이드 합성
Figure pct00201
방향족 또는 비-방향족헤테로사이클릭 산(1 당량) 및 HATU(1.2 당량)를 칭량하고, 바이알에 옮긴 후, 여기에 DMF 및 DIPEA(3 내지 5 당량)를 연속으로 가했다. 짧은 기간 후에 아민(HNR3R4)을 유리 염기 또는 HCl 염으로서 반응 혼합물에 가하고, 반응물을 실온에서 교반하거나, 50℃에서 2 내지 18시간 동안 교반하였다. 반응 전환을 LCMS로 모니터링하였다. 완료시, 반응물을 냉각시키고, 조 생성물에 물을 가해 마쇄하고, 여과에 의해 수집하거나 포화 암모늄 클로라이드 및 DCM으로 추출하였다. 마쇄하거나 크로마토그래피로 정제하여 상기 아마이드를 제공하였다.
실시예 3
아릴-할라이드(ArX)의 말단 알킨 교차 커플링에 대한 일반적인 절차:
Figure pct00202
절차 E: 아릴 할라이드를 칭량하고, 밀봉된 튜브로 옮기고, 아세토니트릴(3mL/mmol) 및 트라이에틸아민(3mL/mmol)을 가했다. 용액을 질소로 탈기시키고, 요오드화 구리(I)(0.05 당량) 및 비스(트라이페닐포스핀)팔라듐(II)클로라이드(0.1 당량)를 가했다. 이어서, DMF(3mL/mmol)를 가한 후, 알킨(2 내지 3 당량)을 적가했다. 반응 혼합물을 3 내지 18시간 동안 80℃에서 가열하고, LCMS에 의해 출발 물질의 소모를 모니터링하였다. 완료시, 반응물을 냉각시키고, 조 생성물에 물을 가해 마쇄하고, 여과에 의해 수집하거나 포화 암모늄 클로라이드 및 DCM으로 추출하고, 유기층을 건조시키고, 여과하고, 농축 건조시켰다. 조 생성물을 역상 HPLC 정제용으로 제공했다.
절차 F: 아릴 할라이드(이때, X = 브로마이드)(1 당량), 요오드화 구리(I)(0.06 당량), 트라이-t-부틸포스포늄 테트라플루오로보레이트(0.2 당량) 및 다이클로로비스(페닐 시아나이드)팔라듐(0.1 당량)을 칭량하고 마이크로파 용기에 옮겼다. DMSO(3 mL/mmol)를 가하고, 이어서 반응 혼합물을 탈기하고, 여기에 다이이소프로필아민(3당량) 중의 알킨(3 당량) 용액을 적가했다. 반응 혼합물을 밀봉하고, 80℃로 가열하고, LCMS에 의해 출발 물질의 소모를 모니터링하였다. 후처리는 상기 절차 E와 같다.
절차 G: 아릴 할라이드(이때, X = 브로마이드)를 칭량하고, 밀봉된 튜브로 옮기고, DMSO 또는 DMF(3 mL/mmol) 및 트라이에틸아민(3 mL/mmol)에 가했다. 용액을 질소로 탈기하고, 비스(트라이페닐포스핀)팔라듐(II)클로라이드(0.2당량) 및 알킨(2 내지 3당량)을 가했다("구리-부재(free)" 조건). 반응 혼합물을 2 내지 18시간 동안 80℃에서 가열하고, LCMS에 의해 출발 물질의 소모를 모니터링하였다. 후처리는 상기 절차 E와 같다.
절차 H: 아릴 할라이드(이때, X = 브로마이드)를 칭량하고, 밀봉된 튜브로 옮기고, DMSO, 아세토니트릴 또는 DMF(3 mL/mmol)에 가하고, K2CO3(2 당량)를 가했다. 용액을 질소로 탈기하고, CuI(0.10 당량), Pd(OAc)2(0.2당량), 다이페닐포스피노프로판(dppp) 및 상기 알킨(1 내지 3당량)을 가했다. 반응 혼합물을 2 내지 18시간 동안 80℃로 가열하고, LCMS에 의해 출발 물질의 소모를 모니터링하였다. 후처리는 상기 절차 E와 같다.
실시예 4
보론산 또는 보론산 에스터와 요오드화 아릴의 스즈키(Suzuki) 커플링.
Figure pct00203
요오드화 아릴, 테트라키스(트라이페닐포스핀)팔라듐 또는 팔라듐(II) 비스(트라이페닐포스핀) 다이클로라이드(0.05당량) 및 보론산 또는 피나콜 에스터(1.2당량)를 칭량하고, 마이크로파 용기 또는 밀봉된 튜브로 옮겼다. 아세토니트릴(3mL/mmol) 및 탄산 나트륨의 1M 수용액(3당량)을 가했다. 용기를 밀봉하고, 3 내지 18시간 동안 100℃로 가열했다. 완료시, 반응물을 냉각시키고, 조 생성물에 물을 가해 마쇄하고, 여과에 의해 수집하거나 포화 암모늄 클로라이드 및 DCM으로 추출했다. 조 생성물이 중간체인 경우, 대부분의 경우에 이를 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하거나, 또는 다르게는 최종 제품인 경우에 역상 HPLC 정제를 위해 제공했다.
실시예 5
요오드화 아릴과 칼륨 트라이플루오로보레이트 염의 스즈키 커플링
Figure pct00204
트라이플루오로보레이트 염(1.5 당량), 탄산 세슘(3 당량), 팔라듐(II) 아세테이트(0.06 당량), 부틸다이-1-아다만틸 포스핀("카타슘(cataCXium®) A")(0.12 당량) 및 일반적인 요오다이드(1 당량)를 함유하는 마이크로파 용기 또는 밀봉된 튜브에, THF/H2O(20mL/mmmol)의 10:1 혼합물을 가했다. 반응물을 밀봉하고, 질소 대기 하에 70℃에서 24시간 동안 가열하였다. 반응을 LCMS에 의해 모니터링하고, 필요에 따라 리간드 및 촉매로 재충전시켜 반응을 완료시켰다. 냉각 후, 반응 혼합물을 포화 암모늄 클로라이드 및 DCM으로 추출했다. 유기층을 황산 마그네슘으로 건조시키고, 여과하고, 진공 농축시켰다. 조 물질을 역상 HPLC로 정제하여 중간체를 수득하였다.
실시예 6
요오드화 아릴의 카본일계 메탄올
Figure pct00205
TEA(3mL/mmol), DMF(3mL/mmol) 및 MeOH(3mL/mmol) 중의 요오드화 아릴의 질소-퍼징된 용액에 팔라듐(II)아세테이트(0.03당량) 및 잔포스(Xantphos)(0.06당량)를 가했다. 반응 혼합물을 몇 분 동안 일산화탄소 가스로 플러싱하고, 부착된 CO 벌룬으로 밀봉하고, 3시간 동안 60℃로 가열했다. 완료시, 반응물을 실온으로 냉각시키고, 조 생성물에 물을 가해 마쇄하고, 여과에 의해 수집하였다. 조질 중간체를 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.
실시예 7
아릴알데하이드의 환원성 아민화
Figure pct00206
DMF(6mL/mmol) 중의 10% 아세트산 중의 아릴 알데하이드(1 당량)을 함유하는 바이알에, 분자체(1 중량 당량), 아민(HNR1R2, 4 당량) 및 나트륨 시아노보로하이드라이드(1.2 당량)를 가했다. 반응물을 45℃에서 가열하거나 실온에서 교반하였다. 완료시, 반응물을 DCM 및 포화 암모늄 클로라이드로 추출하였다. 유기층 황산 마그네슘으로 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 조 생성물을 제공하고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.
실시예 8
이미다졸-4-카복실 에스터의 직접적인 리튬화 및 친전자체 포획
Figure pct00207
-78℃에서 THF 중의 아릴 에스터 용액에 리튬 다이이소프로필아마이드(2당량)를 20분에 걸쳐 적가했다. 반응물을 -78℃에서 1시간 동안 교반한 후 친전자체(예컨대, 메틸 요오다이드 또는 에틸 포메이트)를 가했다. 반응 혼합물을 -78℃에서 교반한 다음 0℃로 가온하고, 포화 암모늄 클로라이드 용액으로 켄칭했다. 켄칭된 반응물을 즉시 DCM으로 추출했다. 유기층을 황산 마그네슘으로 건조시키고, 여과하고, 진공 농축시켰다. 조 물질을 역상 HPLC로 정제하거나 물을 가해 마쇄하고 여과에 의해 수집했다.
실시예 9
이미다졸-4-카복실 에스터의 직접적인 마그네슘화 및 친전자체 포획
Figure pct00208
이미다졸-4-카복실 에스터(1 당량)를 THF(3 mL/mmol)에 용해시키고, 용액을 0℃로 냉각시켰다. TMPMgCl/LiCl(톨루엔/THF 중의 1M, 1.6 당량)의 용액을 바이알의 측면 아래로 서서히 가했다. 혼합물을 30분 동안 교반하였다. 30분 후, 친전자체를 가하고(1.0 내지 10 당량), 반응물을 계속 교반하고, LCMS에 의해 전환을 모니터링하였다. 반응물을 포화 NH4Cl로 켄칭하고, 메틸렌 클로라이드로 3회 추출하였다. 유기층을 합치고, Na2SO4 또는 MgSO4로 건조시키고, 농축시켰다. 조질을 크로마토그래피로 정제하거나 정제 없이 후속 작업에 사용하였다.
실시예 10
HMDS에 의한 카본일계 아마이드화
Figure pct00209
DMF(170당량) 중의 일반적인 요오드화 아릴(Ar-I)의 질소-탈기된 용액에, 팔라듐(II)비스(트라이페닐포스핀) 다이클로라이드(0.05당량) 및 헥사메틸다이실라잔(6당량)을 가했다. 반응 혼합물을 몇 분 동안 일산화탄소 가스로 플러싱한 다음, 부착된 CO 벌룬으로 밀봉하고, 18시간 동안 70℃로 가열했다. 완료시, 반응물을 실온으로 냉각시키고, 조질을 물 첨가를 통해 마쇄하고, 여과에 의해 수집하였다. 조질 중간체를 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.
실시예 11
중간체 화합물의 합성: 9-브로모-4,5-다이하이드로-6-옥사-1,3a-다이아자-벤조[e]아줄렌-2-카복실산 아마이드; 9-브로모-8-플루오로-4,5-다이하이드로-6-옥사-1,3a-다이아자-벤조[e]아줄렌-2-카복실산 아마이드; 9-브로모-3-요오도-4,5-다이하이드로-6-옥사-1,3a-다이아자-벤조[e]아줄렌-2-카복실산 아마이드 및 9-브로모-8-플루오로-3-요오도-4,5-다이하이드로-6-옥사-1,3a-다이아자-벤조[e]아줄렌-2-카복실산 아마이드
Figure pct00210
4- 플루오로 -2- 하이드록시벤즈알데하이드: 질소의 불활성 대기 하에 퍼징되고 유지된 20-L 4구 환저 플라스크에 CH3CN(5 L) 중의 3-플루오로페놀(400 g, 3.57 mol, 1.00 당량)의 용액을 넣은 다음, 0℃에서 여러 배치(batch)로 MgCl2(1018 g, 3.00 당량)를 가했다. 여기에 TEA(1443 g, 14.26 mol, 4.00 당량)를 적가하면서 0 내지 5℃에서 교반한 다음, 파라폼알데하이드(640 g, 6.00 당량)를 가했다. 생성 용액을 80℃에서 3시간 동안 교반하고, 20℃로 냉각시키고, 5 L 의 2N HCl를 가해 켄칭하고, 3x3 L의 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 합치고, 무수 나트륨 설페이트로 건조하고, 진공 농축시켜 545 g(조질)의 4-플루오로-2-하이드록시벤즈알데하이드를 황색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00211
5- 브로모 -4- 플루오로 -2- 하이드록시벤즈알데하이드: 질소 대기 하에 퍼징되고 유지된 20-L 4구 환저 플라스크에 AcOH(5 L) 중의 4-플루오로-2-하이드록시벤즈알데하이드(545 g, 3.89 mol, 1.00 당량)의 용액을 넣은 다음, Br2(623 g, 3.90 mol, 1.00 당량)를 적가하면서 0 내지 5℃에서 교반하였다. 생성 용액을 실온에서 밤새 교반하고, 3 L의 포화 수성 Na2SO3을 가해 켄칭하고, 6 L의 얼음/물로 희석시켰다. 고체를 여과에 의해 수집하고, 2x1.5 L의 물로 세척하고, 건조시켜 145 g(조질)의 5-브로모-4-플루오로-2-하이드록시벤즈알데하이드를 황색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00212
4- 브로모 -2-(1H- 이미다졸 -2-일)페놀: 50-L의 통에 메탄올(30L) 중의 5-브로모-2-하이드록시벤즈알데하이드(1500 g, 7.46 mol, 1.00 당량)의 용액, 옥사알데하이드(3.42 L, 4.00 당량) 및 암모니아(7.8L, 20 당량)를 넣었다. 생성 용액을 실온에서 밤새 교반하고 진공 농축시켰다. 고체를 여과에 의해 수집하여 1350 g(조질)의 4-브로모-2-(1H-이미다졸-2-일)페놀을 회색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00213
4- 브로모 -5- 플루오로 -2-(1H- 이미다졸 -2-일)페놀: 질소 대기 하에 퍼징되고 유지된 3-L 4구 환저 플라스크에 메탄올(1.5 L) 중의 5-브로모-4-플루오로-2-하이드록시벤즈알데하이드(145 g, 662.08 mmol, 1.00 당량)의 용액 및 글리옥살(373.4 g, 4.00 당량, 40%)을 넣은 다음, 암모늄 하이드록사이드(720 g, 16.50 당량)를 적가하면서 0 내지 5℃에서 교반하였다. 생성 용액을 실온에서 밤새 교반하고 진공 농축시켰다. 고체를 여과에 의해 수집하고, 2x250 mL의 물로 세척하고, 건조시켜 170 g(조질)의 4-브로모-5-플루오로-2-(1H-이미다졸-2-일)페놀을 갈색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00214
9- 브로모 -4,5- 다이하이드로 -6-옥사-1,3a- 다이아자 - 벤조[e]아줄렌: 질소 대기 하에 퍼징되고 유지된 20L 4구 환저 플라스크에 N,N-다이메틸폼아마이드(8.5 L) 중의 4-브로모-2-(1H-이미다졸-2-일)페놀(835 g, 3.49 mol, 1.00 당량)의 용액, 1,2-다이브로모에탄(2366 g, 12.59 mol, 3.60 당량), 탄산 칼륨(1930 g, 4.00 당량) 및 Cs2CO3(1160 g, 1.00 당량)을 넣었다. 생성 용액을 100℃에서 밤새 교반하고, 20 L의 물/얼음을 가해 켄칭하고, 4x10 L의 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합친 유기층을 4x5 L의 염수로 세척하고, 무수 나트륨 설페이트로 건조시키고, 진공 농축시켰다. 조 생성물을 EA:PE(1:2)로부터 재결정화하여 350 g(38%)의 9-브로모-4,5-다이하이드로-6-옥사-1,3a-다이아자-벤조[e]아줄렌을 수득하였다.
Figure pct00215
9- 브로모 -8- 플루오로 -4,5- 다이하이드로 -6-옥사-1,3a- 다이아자 - 벤조[e]아줄렌: 질소 대기 하에 퍼징되고 유지된 20-L 4구 환저 플라스크에 N,N-다이메틸폼아마이드(7.5 L) 중의 4-브로모-5-플루오로-2-(1H-이미다졸-2-일)페놀(755 g, 2.94 mol, 1.00 당량)의 용액 및 Cs2CO3(3350 g, 10.28 mol, 3.50 당량)을 넣은 다음, 1,2-다이브로모에탄(2208 g, 11.75 mol, 4.00 당량)을 가했다. 생성 용액을 밤새 80℃에서 교반했다. 여기에 1,2-다이브로모에탄(200 g)을 가했다. 생성 용액을 5.5시간 동안 80℃에서 교반하였다. 이 반응을 2회 반복했다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 20 L의 얼음/물로 희석시켰다. 고체를 여과에 의해 수집하고, 2x4 L의 물로 세척하고 건조시켜 1870 g(조질)의 9-브로모-8-플루오로-4,5-다이하이드로-6-옥사-1,3a-다이아자-벤조[e]아줄렌을 회색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00216
9- 브로모 -2,3- 다이요오도 -4,5- 다이하이드로 -6-옥사-1,3a- 다이아자 -벤 조[e]아줄렌: 질소 대기 하에 퍼징되고 유지된 20 L 4구 환저 플라스크에 N,N-다이메틸폼아마이드(10.5 L) 중의 9-브로모-4,5-다이하이드로-6-옥사-1,3a-다이아자-벤조[e]아줄렌(1050 g, 3.96 mol, 1.00 당량)의 용액 및 NIS(2416 g, 2.70 당량)을 넣었다. 생성 용액을 밤새 80℃에서 교반하고, 20 L의 물/얼음을 가해 켄칭하고, NaHSO3을 가해 탈색시켰다. 고체를 여과에 의해 수집하고, 5x1000 mL의 물 및 3x500 mL의 EA로 세척하고, 진공 오븐에서 건조시켜 1800 g(88%)의 9-브로모-2,3-다이요오도-4,5-다이하이드로-6-옥사-1,3a-다이아자-벤조[e]아줄렌을 황색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00217
9- 브로모 -8- 플루오로 -2,3- 다이요오도 -4,5- 다이하이드로 -6-옥사-1,3a-다이아자- 벤조[e]아줄렌: 질소 대기 하에 퍼징되고 유지된 20-L 4구 환저 플라스크에 N,N-다이메틸폼아마이드(9.5 L) 중의 9-브로모-8-플루오로-4,5-다이하이드로-6-옥사-1,3a-다이아자-벤조[e]아줄렌(915 g, 3.23 mol, 1.00 당량)의 용액 및 NIS(1600 g, 7.11 mol, 2.20 당량)를 넣었다. 생성 용액을 밤새 90℃에서 교반하고, 실온으로 냉각시키고, 15 L의 포화 수성 Na2CO3으로 희석하였다. 생성 용액에 1.7 L의 포화 수성 Na2SO3을 가했다. 혼합물을 30분 동안 교반하였다. 고체를 여과에 의해 수집하고, 2x4 L의 물로 세척하고 건조시켜 1338 g(조질)의 9-브로모-8-플루오로-2,3-다이요오도-4,5-다이하이드로-6-옥사-1,3a-다이아자-벤조[e]아줄렌을 수득하였다.
Figure pct00218
9- 브로모 -2- 요오도 -4,5- 다이하이드로 -6-옥사-1,3a- 다이아자 - 벤조[e]아줄렌: 질소 대기 하에 퍼징되고 유지된 20 L 4구 환저 플라스크에 테트라하이드로퓨란(9 L) 중의 9-브로모-2,3-다이요오도-4,5-다이하이드로-6-옥사-1,3a-다이아자-벤조[e]아줄렌(900 g, 1.74 mol, 1.00 당량)의 용액을 넣은 다음, EtMgBr(755 mL, 1.30 당량)을 적가하면서 -30℃에서 60분에 걸쳐 교반하였다. 생성 용액을 -30 내지 15℃에서 10분 동안 교반하고, 1500 mL의 포화 수성 NH4Cl을 가해 켄칭하고, 3x3000 mL의 테트라하이드로퓨란으로 추출하였다. 합친 유기층을 2x2000 mL의 염수로 세척하고, 무수 나트륨 설페이트로 건조시키고, 진공 농축시켜 450 g(66%)의 9-브로모-2-요오도-4,5-다이하이드로-6-옥사-1,3a-다이아자-벤조[e]아줄렌을 황색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00219
9- 브로모 -8- 플루오로 -2- 요오도 -4,5- 다이하이드로 -6-옥사-1,3a- 다이아자 - 벤조[e]아줄렌: 질소 대기 하에 퍼징되고 유지된 20 L 4구 환저 플라스크에 테트라하이드로퓨란(7 L) 중의 9-브로모-8-플루오로-2,3-다이요오도-4,5-다이하이드로-6-옥사-1,3a-다이아자-벤조[e]아줄렌(886 g, 1.66 mol, 1.00 당량)의 용액을 넣은 다음, 에틸마그네슘 브로마이드(1987 mL, 1.20 당량, 1 M)를 적가하면서 -40℃에서 교반하였다. 생성 용액을 30분 동안 실온에서 교반하였다. 이 반응을 2회 반복하였다. 이어서, 반응물을 10 L의 포화 수성 NH4Cl을 가해 켄칭하고, 24 L의 테트라하이드로퓨란으로 희석시켰다. 생성 용액을 분리하고, 수성 층을 4x3 L의 테트라하이드로퓨란으로 추출하였다. 유기층을 합치고, 진공 농축시켰다. 고체를 여과에 의해 수집하고, 1x2 L의 EA로 세척하고 건조시켜 2100 g(조질)의 9-브로모-8-플루오로-2-요오도-4,5-다이하이드로-6-옥사-1,3a-다이아자-벤조[e]아줄렌을 갈색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00220
9- 브로모 -4,5- 다이하이드로 -6-옥사-1,3a- 다이아자 - 벤조[e]아줄렌 -2-카 복실 산: 질소 대기 하에 퍼징되고 유지된 20L 4구 환저 플라스크에 테트라하이드로퓨란(13 L) 중의 9-브로모-2-요오도-4,5-다이하이드로-6-옥사-1,3a-다이아자-벤조[e]아줄렌(700 g, 1.79 mol, 1.00 당량)의 용액을 넣은 다음, EtMgBr(1400 mL)을 적가하면서 60분 동안 -30℃에서 교반하였다. 여기에 과잉의 CO2(기체)를 -78℃에서 3시간 동안 도입하였다. 생성 용액을 자연스럽게 실온으로 가온하였다. 용액의 pH 값을 수소 클로라이드(2 mol/L)에 의해 3으로 조정하였다. 침전물을 여과에 의해 수집하고, 2x100 mL의 EA로 세척하고 진공 오븐에서 건조시켜 410 g(74%)의 9-브로모-4,5-다이하이드로-6-옥사-1,3a-다이아자-벤조[e]아줄렌-2-카복실산을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00221
9- 브로모 -4,5- 다이하이드로 -6-옥사-1,3a- 다이아자 - 벤조[e]아줄렌 -2-카본일 클로라이드: 질소 대기 하에 퍼징되고 유지된 10000-mL 4구 환저 플라스크에 ACN(4500 mL) 중의 9-브로모-4,5-다이하이드로-6-옥사-1,3a-다이아자-벤조[e]아줄렌-2-카복실산(450 g, 1.46 mol, 1.00 당량)의 용액을 넣은 다음, (COCl)2(450 mL)을 적가하면서 45분 동안 0℃에서 교반하였다. 여기에 N,N-다이메틸폼아마이드(5 mL)를 가했다. 생성 용액을 실온에서 7시간 동안 교반하고, 2000 mL의 DCM으로 희석하고, 진공 농축시켜 450 g(94%)의 9-브로모-4,5-다이하이드로-6-옥사-1,3a-다이아자-벤조[e]아줄렌-2-카본일 클로라이드를 회색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00222
9- 브로모 -4,5- 다이하이드로 -6-옥사-1,3a- 다이아자 - 벤조[e]아줄렌 -2- 카복실산아마이드: 질소 대기 하에 퍼징되고 유지된 20L 4구 환저 플라스크에 테트라하이드로퓨란(4.5 L) 중의 9-브로모-4,5-다이하이드로-6-옥사-1,3a-다이아자-벤조[e]아줄렌-2-카본일 클로라이드(460 g, 1.40 mol, 1.00 당량)의 용액을 넣은 다음, 암모니아(0℃)(9 L)를 한 번에 가했다. 생성 용액을 0 내지 8℃에서 5시간 동안 교반하였다. 반응의 진행을 LCMS로 모니터링하였다. 침전물을 여과에 의해 수집하고, 5x500 mL의 물 및 3x500 mL의 EA로 세척하고, 진공 오븐에서 건조시켜 300 g(69%)의 9-브로모-4,5-다이하이드로-6-옥사-1,3a-다이아자-벤조[e]아줄렌-2-카복실산 아마이드를 회백색 고체로서 수득하였다. LC-MS: 308 [M+H]+ 1H-NMR(300MHz, DMSO, ppm): δ 4.48(4H, s), 6.99~7.02(1H, d), 7.16(1H, s), 7.43~7.47(1H, m), 7.59(1H, s), 7.80(1H, s), 8.62~8.63(1H, d).
Figure pct00223
9- 브로모 -8- 플루오로 -4,5- 다이하이드로 -6-옥사-1,3a- 다이아자 - 벤조[e]아줄렌 -2- 카복실산 아마이드: 질소의 불활성 대기 하에 퍼징되고 유지된 5000-mL 압력 탱크 반응기(10 atm)에 9-브로모-8-플루오로-2-요오도-4,5-다이하이드로-6-옥사-1,3a-다이아자-벤조[e]아줄렌(204 g, 498.79 mmol, 1.00 당량), HMDS(403.5 g, 2.50 mol, 5.00 당량), Pd(PPh3)Cl2(11 g, 25.02 mmol, 0.05 당량) 및 N,N-다이메틸폼아마이드(3 L)를 넣었다. 여기에 CO(10 atm)를 도입하였다. 생성 용액을 밤새 80℃에서 교반하고, 5 L의 물의 물을 가해 켄칭하였다. 고체를 여과에 의해 수집하였다. 조 생성물을 800 mL의 EA로부터 재결정화하였다. 혼합물을 50℃에서 3시간 동안 교반하였다. 고체를 여과에 의해 수집하고, 3x100 mL의 EA로 세척하고 건조시켜 48.5 g(30%)의 9-브로모-8-플루오로-4,5-다이하이드로-6-옥사-1,3a-다이아자-벤조[e]아줄렌-2-카복실산 아마이드를 황색 고체로서 수득하였다. LC-MS: 326 [M+H]+; 1H-NMR(DMSO, 300 MHz, ppm): 8.75(d, J=8.4Hz, 1H), 7.79(s, 1H), 7.61(s, 1H), 7.16-7.11(m, 2H), 4.49-4.50(m, 4H).
Figure pct00224
9- 브로모 -3- 요오도 -4,5- 다이하이드로 -6-옥사-1,3a- 다이아자 - 벤조[e]아줄렌 -2- 카복실산 아마이드: 질소 대기 하에 퍼징되고 유지된 3000-mL 4구 환저 플라스크에 N,N-다이메틸폼아마이드(2000 mL) 중의 9-브로모-4,5-다이하이드로-6-옥사-1,3a-다이아자-벤조[e]아줄렌-2-카복실산 아마이드(150 g, 486.81 mmol, 1.00 당량)의 용액 및 NIS(296 g, 2.10 당량)를 넣었다. 생성 용액을 밤새 80℃에서 교반하고, 25℃로 냉각시키고, 4 L의 물/얼음을 가해 켄칭하고, 500 g의 NaHSO3을 가해 탈색시켰다. 고체를 여과에 의해 수집하였다. 조 생성물을 메탄올로부터 재결정화하여 정제하고, 진공 오븐에서 건조시켜 158 g(75%)의 9-브로모-3-요오도-4,5-다이하이드로-6-옥사-1,3a-다이아자-벤조[e]아줄렌-2-카복실산 아마이드를 핑크색 고체로서 수득하였다. LC-MS: 434 [M+H]+; 1H NMR(DMSO, 300MHz, ppm): 4.36~4.38(2H, m), 4.50~4.53(2H, m), 6.99~7.02(1H, d), 7.20(1H, s), 7.44~7.48(1H, dd), 7.73(1H, s), 8.66~8.67(1H, d).
Figure pct00225
9- 브로모 -8- 플루오로 -3- 요오도 -4,5- 다이하이드로 -6-옥사-1,3a- 다이아자 - 벤조[e]아줄렌 -2- 카복실산 아마이드: 질소 대기 하에 퍼징되고 유지된 3000-mL 4구 환저 플라스크에 DMSO(1500 mL) 중의 9-브로모-8-플루오로-4,5-다이하이드로-6-옥사-1,3a-다이아자-벤조[e]아줄렌-2-카복실산 아마이드(150 g, 459.95 mmol, 1.00 당량)의 용액 및 NIS(206.1 g, 916.08 mmol, 2.00 당량)를 넣었다. 생성 용액을 밤새 80℃에서 교반하고, 실온으로 냉각시키고, 6 L의 물을 가해 켄칭하고, 600 mL의 포화 수성 Na2SO3 및 600 mL 포화 수성 Na2CO3로 희석시켰다. 고체를 여과에 의해 수집하고, 5x300 mL의 물로 세척하였다. 조 생성물을 플래시-분취용-HPLC로 정제하여 98 g(47%)의 9-브로모-8-플루오로-3-요오도-4,5-다이하이드로-6-옥사-1,3a-다이아자-벤조[e]아줄렌-2-카복실산 아마이드를 연갈색 고체로서 수득하였다. LC-MS: 452 [M+H]+ : 1H-NMR(DMSO, 300 MHz, ppm): 8.80(d, J=8.1 Hz, 1H), 7.76(s, 1H), 7.20(s, 1H), 7.14(d, J=9.6 Hz, 1H), 4.57-4.54(m, 2H), 4.39-4.36(m, 2H).
실시예 12
9-브로모-8-플루오로-4,5-다이하이드로-6-옥사-3-티아-1-아자-벤조[e]아줄렌-2-카복실산 아마이드의 합성
Figure pct00226
에틸 4-(4- 브로모 -3- 플루오로페녹시 ) 부타노에이트: 아르곤의 불활성 대기 하에 퍼징되고 유지된 2000-mL 4구 환저 플라스크에 4-브로모-3-플루오로페놀(50 g, 261.78 mmol, 1.00 당량), 아세톤(500 mL), NaI(2.8 g, 0.07 당량), 탄산 칼륨(54.2 g, 392.16 mmol, 1.50 당량) 및 에틸 4-브로모부타노에이트(61.3 g, 314.27 mmol, 1.20 당량)를 넣었다. 생성 용액을 56℃에서 밤새 교반하였다. 고체를 여과시키고 여액을 진공 농축시켰다. 잔사를 1000 mL의 EA에 용해시키고, 생성 혼합물을 2x100 mL의 나트륨 하이드록사이드(1 N) 및 3x100 mL의 물로 세척하였다. 합친 유기층을 무수 나트륨 설페이트로 건조시키고 진공 농축시켜 80.6 g(조질)의 에틸 4-(4-브로모-3-플루오로페녹시)부타노에이트를 연황색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00227
4-(4- 브로모 -3- 플루오로페녹시 )부탄산: 아르곤의 불활성 대기 하에 퍼징되고 유지된 2000-mL 4구 환저 플라스크에 에틸 4-(4-브로모-3-플루오로페녹시)부타노에이트(80.6 g, 264.14 mmol, 1.00 당량), LiOH(12.7 g, 530.27 mmol, 2.00 당량), 테트라하이드로퓨란(250 mL) 및 물(240 mL)을 넣었다. 생성 용액을 50℃에서 밤새 교반하고, 물/얼음 욕에 의해 0℃로 냉각시키고, 염산(2 N)을 사용하여 pH 3 내지 4로 조정하고, 3x100 mL의 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합친 유기층을 무수 나트륨 설페이트로 건조시키고, 진공 농축시켰다. 잔사를 30 mL의 EA로 마쇄하여 50 g(68%)의 4-(4-브로모-3-플루오로페녹시)부탄산을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00228
7- 브로모 -8- 플루오로 -3,4- 다이하이드로 -2H- 벤조[b]옥세핀 -5-온: 아르곤의 불활성 대기 하에 퍼징되고 유지된 250-mL 3구 환저 플라스크에 DCM(60 mL) 중의 4-(4-브로모-3-플루오로페녹시)부탄산(30 g, 108.27 mmol, 1.00 당량)의 용액을 0℃에서 넣은 후, 티오닐 클로라이드(14.3 g, 120.17 mmol, 1.10 당량)를 5℃에서 적가했다. 생성 용액을 55℃에서 1.5시간 동안 가열하고, 80℃에서 밤새 교반하였다. 생성 용액을 냉각시키고, 진공 농축시키고, 다이클로로메탄(150 mL)에 용해시켜 용액 A를 제공하였다. 아르곤의 불활성 대기 하에 퍼징되고 유지된 또 다른 500-mL 3구 환저 플라스크에 다이클로로메탄(300 mL) 중의 AlCl3(21.8 g, 1.50 당량)의 용액을 넣은 후, 용액 A를 0℃에서 1시간 동안 적가했다. 생성 용액을 실온에서 3시간 동안 교반하고, 350 mL의 HCl(10%)을 가해 켄칭하고, 3x50 mL의 다이클로로메탄으로 추출하였다. 합친 유기층을 무수 나트륨 설페이트로 건조시키고 진공 농축시켜 24.6 g(88%)의 7-브로모-8-플루오로-3,4-다이하이드로-2H-벤조[b]옥세핀-5-온을 연황색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00229
4,7- 다이브로모 -8- 플루오로 -3,4- 다이하이드로 -2H- 벤조[b]옥세핀 -5-온: 아르곤의 불활성 대기 하에 퍼징되고 유지된 20-L 4구 환저 플라스크에 7-브로모-8-플루오로-3,4-다이하이드로-2H-벤조[b]옥세핀-5-온(1168 g, 4.51 mol, 1.00 당량) 및 다이클로로메탄(8 L)을 넣은 후, Br2(724.3 g, 4.53 mol, 1.00 당량)를 적가하면서 -20℃에서 90분 동안 교반하였다. 생성 용액을 -20℃에서 30분, 실온에서 3시간 교반하였다. 이어서, 반응물에 6000 mL의 포화 수성 Na2SO3을 0℃에서 가해 켄칭하고, 4x2 L의 다이클로로메탄으로 추출하였다. 합친 유기층을 2x3000 mL의 염수로 세척하고, 무수 나트륨 설페이트로 건조시키고, 진공 농축시켜 1170 g(77%)의 4,7-다이브로모-8-플루오로-2,3,4,5-테트라하이드로-1-벤즈옥세핀-5-온을 황색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00230
9- 브로모 -8- 플루오로 -4,5- 다이하이드로 -6-옥사-3- 티아 -1- 아자 - 벤조[e]아줄렌 -2- 카복실산 에틸 에스터: 질소 대기 하에 퍼징되고 유지된 20 L 4구 환저 플라스크에 4,7-다이브로모-8-플루오로-3,4-다이하이드로-2H-벤조[b]옥세핀-5-온(1400 g, 4.14 mol, 1.00 당량), NMP(0 mg) 및 에틸 카바모티오일포메이트(554 g, 4.16 mol, 1.00 당량)을 넣었다. 생성 용액을 80℃에서 3시간 동안 교반하고, 25℃로 냉각시키고, 6 L의 에탄올로 희석시켰다. 고체를 여과에 의해 수집하고, 3x1 L의 에탄올로 세척하고 건조시켜 390 g(25%)의 9-브로모-8-플루오로-4,5-다이하이드로-6-옥사-3-티아-1-아자-벤조[e]아줄렌-2-카복실산 에틸 에스터를 수득하였다.
Figure pct00231
9- 브로모 -8- 플루오로 -4,5- 다이하이드로 -6-옥사-3- 티아 -1- 아자 - 벤조[e]아줄렌 -2- 카복실산: 아르곤의 불활성 대기 하에 퍼징되고 유지된 10-L 4구 환저 플라스크에 에틸 9-브로모-8-플루오로-4,5-다이하이드로-6-옥사-3-티아-1-아자-벤조[e]아줄렌-2-카복실산 에틸 에스터(350 g, 940.33 mmol, 1.00 당량), 테트라하이드로퓨란(1.3 L), 물(2.6 L) 및 LiOH(62 g, 2.59 mol, 2.73 당량)을 넣었다. 생성 용액을 실온에서 3시간 동안 교반하고, 10℃ 미만으로 냉각시키고, 염산을 사용하여 pH=2 내지 3으로 조정하였다. 침전물을 여과에 의해 수집하고, 4x1 L의 물로 세척하고 건조시켜 260 g(80%)의 9-브로모-8-플루오로-4,5-다이하이드로-6-옥사-3-티아-1-아자-벤조[e]아줄렌-2-카복실산을 갈색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00232
9- 브로모 -8- 플루오로 -4,5- 다이하이드로 -6-옥사-3- 티아 -1- 아자 - 벤조[e]아줄렌 -2- 카복실산 메틸 에스터: 2000-mL 4구 환저 플라스크에 메탄올(1 L)을 넣은 다음, 수소 클로라이드(기체) 및 9-브로모-8-플루오로-4,5-다이하이드로-6-옥사-3-티아-1-아자-벤조[e]아줄렌-2-카복실산(130 g, 377.74 mmol, 1.00 당량)을 가했다. 생성 용액을 70℃에서 가열 환류시켰다. 고체를 여과에 의해 수집하고, 4x200 mL의 메탄올 및 3x200 mL의 EA로 세척하고, 건조시켜 74.8 g(55%)의 메틸 9-브로모-8-플루오로-4,5-다이하이드로-6-옥사-3-티아-1-아자-벤조[e]아줄렌-2-카복실산 메틸 에스터를 수득하였다. LC-MS: 358 [M+H]+ 1H-NMR(300 HMz, CD3CoCD3, ppm) 3.51-3.54(m, 2H), 3.99(s, 3H), 4.47-4.50(m, 2H), 6.98-7.01(d, 1H), 8.70-8.73(d, 1H).
Figure pct00233
9- 브로모 -8- 플루오로 -4,5- 다이하이드로 -6-옥사-3- 티아 -1- 아자 - 벤조[e]아줄렌 -2- 카복실산 아마이드: 아르곤의 불활성 대기 하에 퍼징되고 유지된 3-L 4구 환저 플라스크에 9-브로모-8-플루오로-4,5-다이하이드로-6-옥사-3-티아-1-아자-벤조[e]아줄렌-2-카복실산(130 g, 377.74 mmol, 1.00 당량), NH4Cl(81.95 g, 1.53 mol, 4.08 당량), 테트라하이드로퓨란(1 L), DIEA(97.782 g, 756.59 mmol, 2.00 당량) 및 HATU(158.08 g, 415.75 mmol, 1.10 당량)를 넣었다. 생성 용액을 실온에서 밤새 교반하고, 2.5 L의 얼음/물로 희석시켰다. 고체를 여과에 의해 수집하고, 4x1 L의 물로 세척하고 건조시켜 84.2 g(65%)의 9-브로모-8-플루오로-4,5-다이하이드로-6-옥사-3-티아-1-아자-벤조[e]아줄렌-2-카복실산 아마이드를 갈색 고체로서 수득하였다. LC-MS: 343 [M+H]+ 1H NMR(300 MHz, DMSO, ppm) 3.33-3.43(m, 2H), 4.36-4.39(m, 2H), 7.02-7.14(d, 1H), 7.88(s, 1H), 8.52(s, 1H), 8.88-8.90(d, 1H). 19F-NMR(300 MHz, DMSO, ppm) 107.91(s, 1F).
Figure pct00234
9- 브로모 -4,5- 다이하이드로 -6-옥사-3- 티아 -1- 아자 - 벤조[e]아줄렌 -2-카 복실 산 아마이드: 이 물질은 WO2011/036284에 기재된 프로토콜에 따라 제조하였다.
실시예 13
중간체 9-브로모-2,5-다이아자테트라사이클로[11.1.1.0[2,6].0[7,12]]펜타데카-3,5,7,9,11-펜타엔-4-카복스아마이드; 9-브로모-10-플루오로-2,5-다이아자테트라사이클로[11.1.1.0[2,6].0[7,12]]펜타데카-3,5,7,9,11-펜타엔-4-카복스아마이드 및 10-플루오로-9-브로모-3-요오도-2,5-다이아자테트라사이클로[11.1.1.02,6.07,12]펜타데카- 3,5,7(12),8,10-펜타엔-4-카복스아마이드의 합성
Figure pct00235
3급-부틸 3- 옥소사이클로부탄 -1- 카복실레이트: 2000-mL 4구 환저 플라스크에 다이클로로메탄(400 mL) 중의 3-옥소사이클로부탄-1-카복실산(114 g, 999.13 mmol, 1.00 당량)의 용액, 2-메틸프로판-2-올(102 g, 1.38 mol, 1.37 당량), N,N-다이메틸피리딘-4-아민(67.2 g, 550.06 mmol, 0.55 당량)을 넣은 다음, 다이클로로메탄(300 mL) 중의 N-(N-사이클로헥실카복실미도일)사이클로헥산아민(226.6 g, 1.10 mol, 1.10 당량)의 용액을 적가하면서 실온에서 25분 동안 교반하였다. 생성 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. 고체를 여과시키고, 여액을 2x500 mL의 HCl(1 M) 및 1x500 mL의 포화 수성 NaHCO3로 세척하고 진공 농축시켰다. 잔사를 500 mL의 헥산으로 희석시켰다. 혼합물을 50 g의 활성 탄소로 탈색시키고 3분 동안 교반하였다. 고체를 여과시키고, 여액을 진공 농축시켜 102 g(60%)의 3급-부틸 3-옥소사이클로부탄-1-카복실레이트를 연황색 액체로서 수득하였다.
Figure pct00236
메틸 3-(4- 브로모페닐 )-3- 하이드록시사이클로부탄 -1- 카복실레이트: 질소 대기 하에 퍼징되고 유지된 20 L 4구 환저 플라스크에 테트라하이드로퓨란(12 L), 1,4-다이브로모벤젠(2020 g, 8.56 mol, 1.03 당량)을 넣은 다음, n-BuLi(3566 mL, 1.03 당량, 2.4 M)을 적가하면서 -78℃에서 교반하였다. 혼합물을 -78℃에서 1시간 동안 교반하였다. 질소 대기 하에 퍼징되고 유지된 또 다른 20-L 4구 환저 플라스크에 테트라하이드로퓨란(4 L) 중의 메틸 3-옥소사이클로부탄-1-카복실레이트(1064 g, 8.30 mol, 1.00 당량)의 용액을 넣었다. 생성 용액을 제 1 플라스크에 적가하면서 -78℃에서 교반하였다. 생성 용액을 밤새 25℃에서 교반하였다. 이 반응을 2번 더 반복했다. 이어서, 반응물을 15 L의 포화 수성 NH4Cl을 가해 켄칭하고, 진공 농축시키고, 15 L의 H2O로 희석하고, 2x5 L의 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 합치고, 1x8 L의 염수로 세척하고, 무수 나트륨 설페이트로 건조시키고, 진공 농축시켜 6500 g(92%)의 메틸 3-(4-브로모페닐)-3-하이드록시사이클로부탄-1-카복실레이트를 암적색 오일로서 수득하였다.
Figure pct00237
3급-부틸 3-(4- 브로모 -3- 플루오로페닐 )-3- 하이드록시사이클로부탄 -1-카 복실레이 트: 질소 대기 하에 퍼징되고 유지된 2000-mL 4구 환저 플라스크에 테트라하이드로퓨란(600 mL) 중의 1-브로모-2-플루오로-4-요오드벤젠(58 g, 192.76 mmol, 1.00 당량)의 용액을 넣은 다음, i-PrMgCl(96.3 mL, 1.00 당량)을 적가하면서 0℃에서 30분 동안 교반하였다. 혼합물을 0℃에서 3시간 동안 교반하였다. 여기에 3급-부틸 3-옥소사이클로부탄-1-카복실레이트(32.7 g, 192.12 mmol, 1.00 당량)을 적가하면서 -78℃에서 10분 동안 교반하였다. 혼합물을 -78℃에서 1시간 동안 교반하고 밤새 실온에서 교반하였다. 이어서, 반응물에 200 mL의 포화 수성 NH4Cl을 0℃에서 가해 켄칭하고, 3x500 mL의 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 합치고, 무수 나트륨 설페이트로 건조시키고, 진공 농축시켜 62 g(조질)의 3급-부틸 3-(4-브로모-3-플루오로페닐)-3-하이드록시사이클로부탄-1-카복실레이트를 황색 오일로서 수득하였다.
Figure pct00238
3-(4- 브로모 -3- 플루오로페닐 )-3- 하이드록시사이클로부탄 -1- 카복실산: 1000-mL 환저 플라스크에 메탄올/NaOH(40%)(300/300 mL) 중의 3급-부틸 3-(4-브로모-3-플루오로페닐)-3-하이드록시사이클로부탄-1-카복실레이트(62 g, 179.60 mmol, 1.00 당량)의 용액을 넣었다. 생성 용액을 실온에서 3시간 동안 교반하고, 진공 농축시키고, 3x200 mL의 에틸 아세테이트로 추출하였다. 수성 층의 pH 값을 수소 클로라이드(2 mol/L)를 사용하여 4로 조정하였다. 생성 용액을 3x300 mL의 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 합치고, 1x500 mL의 물 및 1x500 mL의 염수로 세척하고, 무수 나트륨 설페이트로 건조시키고, 진공 농축시켜 50 g(96%)의 3-(4-브로모-3-플루오로페닐)-3-하이드록시사이클로부탄-1-카복실산을 황색 액체로서 수득하였다.
Figure pct00239
메틸 3-(4- 브로모페닐 ) 사이클로부탄 -1- 카복실레이트: 20-L 4구 환저 플라스크에 트라이플루오로아세트산(12 L), 메틸 3-(4-브로모페닐)-3-하이드록시사이클로부탄-1-카복실레이트(2330 g, 8.17 mol, 1.00 당량)를 넣은 다음, Et3SiH(3556 g, 30.58 mol, 5.00 당량)을 적가하면서 10 내지 25℃에서 교반하였다. 생성 용액을 실온에서 0.5시간 동안 교반하고, 진공 농축시키고, 8 L의 H2O로 희석하고, 1x8 L의 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 합치고, 1x3 L의 포화 수성 나트륨 바이카보네이트 및 1x2 L의 염수로 세척하고, 무수 나트륨 설페이트로 건조시키고, 진공 농축시켜 2175 g(조질)의 메틸 3-(4-브로모페닐)사이클로부탄-1-카복실레이트를 주황색 오일로서 수득하였다.
Figure pct00240
3-(4- 브로모 -3- 플루오로페닐 ) 사이클로부탄 -1- 카복실산: 1000-mL 환저 플라스크에 트라이플루오로아세트산(500 mL) 중의 3-(4-브로모-3-플루오로페닐)-3-하이드록시사이클로부탄-1-카복실산(50 g, 172.95 mmol, 1.00 당량)의 용액 및 트라이에틸실란(40.1 g, 344.87 mmol, 2.00 당량)을 넣었다. 생성 용액을 실온에서 4시간 동안 교반하고 진공 농축시켰다. 생성 용액을 200 mL의 EA로 희석하고, 2x200 mL의 포화 수성 나트륨 카보네이트로 세척하였다. 수성 층을 합치고, 3x500 mL의 EA로 추출하였다. 수성 층의 pH 값을 수소 클로라이드(1 mol/L)를 사용하여 4로 조정하였다. 생성 용액을 3x500 mL의 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 합치고, 1x1000 mL의 물 및 1x1000 mL의 염수로 세척하고, 무수 나트륨 설페이트로 건조시키고, 진공 농축시켜 35 g(조질)의 3-(4-브로모-3-플루오로페닐)사이클로부탄-1-카복실산을 황색 액체로서 수득하였다.
Figure pct00241
3-(4- 브로모페닐 ) 사이클로부탄 -1- 카복실산 : 20-L 4구 환저 플라스크에 메탄올(5 L), 메틸 3-(4-브로모페닐)사이클로부탄-1-카복실레이트(2175 g, 8.08 mol, 1.00 당량)을 넣은 다음, 물(5 L) 중의 나트륨 하이드록사이드(1623 g, 40.58 mol, 5.02 당량, 5 M)의 용액을 가했다. 생성 용액을 80℃에서 3시간 동안 교반하고, 30℃로 냉각시키고, 진공 농축시켰다. 생성 용액을 10 L의 H2O 및 8 L의 DCM으로 희석하고, 이어서 2x2 L의 다이클로로메탄으로 추출하였다. 합친 수성 층의 pH 값을 수소 클로라이드(6 mol/L)를 사용하여 5 내지 6으로 조정하였다. 생성 용액을 3x4 L의 다이클로로메탄으로 추출하였다. 유기층을 합치고, 무수 나트륨 설페이트로 건조시키고, 진공 농축시켰다. 잔사를 1.5 L의 헥산 및 300 mL의 EA로 마쇄하였다. 고체를 여과에 의해 수집하였다. 여액을 진공 농축시키고 이전 고체와 조합시켜 1312 g(조질)의 3-(4-브로모페닐)사이클로부탄-1-카복실산을 암적색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00242
5- 브로모트라이사이클로[7.1.1.0 [2,7] ]운데카 -2,4,6- 트라이엔 -8-온: 20-L 4구 환저 플라스크에 PPA(13000 g)를 넣은 다음, 3-(4-브로모페닐)사이클로부탄-1-카복실산(1400 g, 5.49 mol, 1.00 당량)을 여러 배치로 적가하면서 90℃에서 교반하였다. 생성 용액을 120℃에서 3시간 동안 교반하고, 90℃로 냉각시키고, 30 L의 물/얼음을 가해 켄칭하였다. 고체를 여과에 의해 수집하고, 이어서 10 L의 EA에 용해시켰다. 용액의 pH 값을 포화 수성 나트륨 바이카보네이트를 사용하여 7로 조정하였다. 유기층을 무수 나트륨 설페이트로 건조시키고, 500 g의 활성 탄소와 함께 2시간 동안 교반하고, 진공 농축시켜 920 g(71%)의 5-브로모트라이사이클로[7.1.1.0[2,7]]운데카-2,4,6-트라이엔-8-온을 갈색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00243
6- 브로모 -7- 플루오로 -2,3- 다이하이드로 -1H-1,3- 메탄오 -나프탈렌-4-온: 500-mL 환저 플라스크에 PPA(300 g) 중의 3-(4-브로모-3-플루오로페닐)사이클로부탄-1-카복실산(55.5 g, 203.22 mmol, 1.00 당량)의 용액을 넣었다. 생성 용액을 90℃에서 8시간 동안 교반하고, 실온으로 냉각시키고, 1000 mL의 물/얼음을 가해 켄칭하고, 3x500 mL의 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 합치고, 1x1000 mL의 물, 1x1000 mL의 포화 수성 나트륨 카보네이트 및 1x1000 mL의 염수로 세척하고, 무수 나트륨 설페이트로 건조시키고, 진공 농축시켰다. 잔사를 에틸 아세테이트:페트롤륨 에터(1:20)로 용리되는 실리카 겔 컬럼 상에서 정제하여 27.1 g(52%)의 6-브로모-7-플루오로-2,3-다이하이드로-1H-1,3-메탄오-나프탈렌-4-온을 백색 고체로서 수득하였다. LC-MS: 255 [M+H]+; 1H-NMR(300MHz, CDCl3, ppm) 2.31-2.37(2H, m), 2.92-3.02(2H, m); 3.20-3.29(1H, m); 3.30-3.34(1H); 7.01-7.04(1H, d, J=8.1Hz); 8.16-8.19(1H, m).
Figure pct00244
6- 브로모 -2,3- 다이하이드로 -1H-1,3- 메탄오 -나프탈렌-4-온 옥심: 20-L 4구 환저 플라스크에 6-브로모-7-플루오로-2,3-다이하이드로-1H-1,3-메탄오-나프탈렌-4-온(920 g, 3.88 mol, 1.00 당량), 메탄올(7.5 L), 테트라하이드로퓨란(2.5 L), NH2OH.HCl(538.2 g, 2.00 당량) 및 KOH(655.2 g, 3.00 당량, 50%)를 넣었다. 생성 용액을 80℃에서 2.5시간 동안 교반하고, 25℃로 냉각시켰다. 고체를 여과시키고, 3x1 L의 DCM으로 세척하였다. 여액을 진공 농축시키고, 잔사를 5 L의 H2O 및 8 L의 EA로 희석하였다. 용액의 pH 값을 HCl(3 M)을 사용하여 7로 조정하였다. 유기층을 1x2 L의 염수로 세척하고, 무수 나트륨 설페이트로 건조시키고, 진공 농축시켜 980 g(조질)의 6-브로모-2,3-다이하이드로-1H-1,3-메탄오-나프탈렌-4-온 옥심을 암적색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00245
6- 브로모 -7- 플루오로 -2,3- 다이하이드로 -1H-1,3- 메탄오 -나프탈렌-4-온 옥심: 100-mL 3구 환저 플라스크에 에탄올/H2O(20/20 mL) 중의 6-브로모-7-플루오로-2,3-다이하이드로-1H-1,3-메탄오-나프탈렌-4-온(4.5 g, 17.64 mmol, 1.00 당량)의 용액, 나트륨 카보네이트(3.8 g, 35.85 mmol, 2.00 당량) 및 NH2OH.HCl(2.4 g, 2.00 당량)을 넣었다. 생성 용액을 밤새 85℃에서 교반하고, 냉각시키고, 진공 농축시켰다. 고체를 여과에 의해 수집하고, 2x50 mL의 물로 세척하고 건조시켜 3.5 g(73%)의 6-브로모-7-플루오로-2,3-다이하이드로-1H-1,3-메탄오-나프탈렌-4-온을 옥심 백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00246
5- 브로모 -9- 아자 - 트라이사이클로[8.1.1.0 [2,7] ]도데카 -2,4,6- 트라이엔 -8-온: 20-L 4구 환저 플라스크에 6-브로모-2,3-다이하이드로-1H-1,3-메탄오-나프탈렌-4-온 옥심(790 g, 3.13 mol, 1.00 당량), 1,4-다이옥산(7.5 L)을 넣은 다음, 1,4-다이옥산(7.5 L) 중의 티오닐 클로라이드(12000 g, 32.00 당량)의 용액을 적가하면서 25℃에서 교반하였다. 생성 용액을 65℃에서 6시간 교반하였다. 이 반응을 2번 더 반복했다. 생성 혼합물을 진공 농축시키고, 10 L의 DCM으로 희석하고, 이어서 8 L의 물을 가해 켄칭하였다. 생성 용액을 2x10 L의 다이클로로메탄으로 추출하고, 유기층을 합쳤다. 용액의 pH 값을 나트륨 바이카보네이트(포화)를 사용하여 7로 조정하였다. 유기층을 무수 나트륨 설페이트로 건조시키고 진공 농축시켰다. 잔사를 4 L의 EA로 희석하고, 0.5시간 동안 환류 하에 교반하였다. 고체를 여과에 의해 수집하고, 2x500 mL의 EA로 세척하였다. 여액을 진공 농축시켰다. 잔사를 PE:EA(5:1-3:1)로 용리되는 실리카 겔 컬럼 상에 적용하였다. 이 고체를 이전 고체와 조합하여 1749 g(74%)의 5-브로모-9-아자-트라이사이클로[8.1.1.0[2,7]]도데카-2,4,6-트라이엔-8-온을 회백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00247
5- 브로모 -4- 플루오로 -9- 아자트라이사이클로[8.1.1.0 [2,7] ]도데카 -2,4,6-트라이엔-8-온: 100-mL 환저 플라스크에 1,4-다이옥산(30 mL) 중의 6-브로모-7-플루오로-2,3-다이하이드로-1H-1,3-메탄오-나프탈렌-4-온 옥심(3.5 g, 12.96 mmol, 1.00 당량)의 용액 및 티오닐 클로라이드(24.7 g, 207.56 mmol, 16.00 당량)를 넣었다. 생성 용액을 6시간 동안 가열 환류시키고, 냉각시키고, 진공 농축시키고, 50 mL의 물/얼음을 가해 켄칭하였다. 고체를 여과에 의해 수집하고, 2x50 mL의 포화 수성 NaHCO3 및 2x50 mL의 물로 세척하여 3.1 g(89%)의 5-브로모-4-플루오로-9-아자트라이사이클로[8.1.1.0[2,7]]도데카-2,4,6-트라이엔-8-온을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00248
5- 브로모 -8- 클로로 -9- 아자트라이사이클로[8.1.1.0 [2,7] ]도데카 -2,4,6,8-테트라엔: 5000-mL 3구 환저 플라스크에 5-브로모-9-아자트라이사이클로[8.1.1.0[2,7]]도데카-2,4,6-트라이엔-8-온(223 g, 884.55 mmol, 1.00 당량), PhCH3(3500 mL), PCl5(560 g, 2.69 mol, 3.00 당량) 및 DIPEA(275 g, 3.00 당량)를 넣었다. 생성 용액을 85℃에서 5시간 동안 교반하고, 300 g의 DIPEA을 가해 켄칭하였다. 고체를 여과시키고, 여액을 진공 농축시켜 260 g(조질)의 5-브로모-8-클로로-9-아자트라이사이클로[8.1.1.0[2,7]]도데카-2,4,6,8-테트라엔을 흑색 오일로서 수득하였다.
Figure pct00249
5- 브로모 -8- 클로로 -4- 플루오로 -9- 아자트라이사이클로[8.1.1.0 [2,7] ]도데카 -2,4,6,8- 테트라엔: 20000-mL 4구 환저 플라스크에 톨루엔(10000 mL) 중의 5-브로모-4-플루오로-9-아자트라이사이클로[8.1.1.0[2,7]]도데카-2,4,6-트라이엔-8-온(800 g, 2.96 mol, 1.00 당량)의 용액을 넣은 다음, PCl5(1540 g, 7.40 mol, 2.50 당량)을 여러 배치에 걸쳐 25℃에서 1시간 동안 가했다. 생성 용액을 5시간 동안 가열 환류시키고, 실온으로 냉각시키고, 5000 mL의 에터로 희석하였다. 고체를 여과에 의해 수집하고, 10000 mL의 에터에 용해시켰다. 생성 혼합물을 5000 mL의 암모니아(10%)로 세척하고, 무수 나트륨 설페이트로 건조시키고, 진공 농축시켜 700 g(82%)의 5-브로모-8-클로로-4-플루오로-9-아자트라이사이클로[8.1.1.0[2,7]]도데카-2,4,6,8-테트라엔을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00250
5- 브로모 -N-(2,2- 다이메톡시에틸 )-9- 아자트라이사이클로[8.1.1.0 [2,7] ]도데카 -2,4,6,8- 테트라엔 -8-아민: 10-L 4구 환저 플라스크에 5-브로모-8-클로로-9-아자트라이사이클로[8.1.1.0[2,7]]도데카-2,4,6,8-테트라엔(260 g, 960.99 mmol, 1.00 당량), 2-메틸프로판-2-올(6000 mL) 및 2,2-다이메톡시에탄-1-아민(600 g, 5.71 mol, 6.00 당량)을 넣었다. 생성 용액을 85℃에서 5시간 교반하고, 실온으로 냉각시키고, 진공 농축시켰다. 잔사를 2x500 mL 물로 세척하고, 3x500 mL의 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 합치고, 진공 농축시켜 340 g(조질)의 5-브로모-N-(2,2-다이메톡시에틸)-9-아자트라이사이클로[8.1.1.0[2,7]]도데카-2,4,6,8-테트라엔-8-아민을 흑색 오일로서 수득하였다.
Figure pct00251
5- 브로모 -N-(2,2- 다이메톡시에틸 )-4- 플루오로 -9- 아자트라이사이클로[8.1.1.0 [2,7] ]도데카 -2,4,6,8- 테트라엔 -8-아민: 100-mL 3구 환저 플라스크에 n-BuOH(50 mL) 중의 5-브로모-8-클로로-4-플루오로-9-아자트라이사이클로[8.1.1.0[2,7]]도데카-2,4,6,8-테트라엔(3.75 g, 13.00 mmol, 1.00 당량)의 용액 및 2,2-다이메톡시에탄-1-아민(1.5 g, 14.27 mmol, 1.10 당량)을 넣었다. 생성 용액을 100℃에서 1.5시간 교반하고, 50 mL의 물로 희석하고, 1x50 mL의 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 합치고 진공 농축시켜 5.0 g(조질)의 5-브로모-N-(2,2-다이메톡시에틸)-4-플루오로-9-아자트라이사이클로[8.1.1.0[2,7]]도데카-2,4,6,8-테트라엔-8-아민을 황색 오일로서 수득하였다.
Figure pct00252
9- 브로모 -2,5-다이아자테트라사이클로[11.1.1.0 [2,6] .0 [7,12] ]펜타데카-3,5,7,9,11-펜타엔: 1000-mL 환저 플라스크에 5-브로모-N-(2,2-다이메톡시에틸)-9-아자트라이사이클로[8.1.1.0[2,7]]도데카-2,4,6,8-테트라엔-8-아민(33.4 g, 98.46 mmol, 1.00 당량), 테트라하이드로퓨란(340 mL) 및 수소 클로라이드(340 mL, 10%)를 넣었다. 생성 용액을 2시간 가열 환류시키고, 진공 농축시키고, 2x150 mL의 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합친 수성 층의 pH 값을 나트륨 하이드록사이드(2 mol/L)를 사용하여 8 내지 9로 조정하였다. 생성 용액을 3x300 mL의 다이클로로메탄으로 추출하였다. 유기층을 합치고, 2x150 mL의 물 및 1x150 mL의 염수로 세척하고, 무수 나트륨 설페이트로 건조시키고, 진공 농축시켰다. 조 생성물을 활성 탄소의 첨가에 의해 탈색시키고, 30분간 교반하였다. 고체를 여과시키고, 여액을 진공 농축시켜 15 g(55%)의 9-브로모-2,5-다이아자테트라사이클로[11.1.1.0[2,6].0[7,12]]펜타데카-3,5,7,9,11-펜타엔을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00253
9- 브로모 -10- 플루오로 -2,5-다이아자테트라사이클로[11.1.1.0 [2,6] .0 [7,12] ]펜타데카-3,5,7,9,11-펜타엔: 3000-mL 4구 환저 플라스크에 수소 클로라이드(3M)(1500 mL) 중의 5-브로모-N-(2,2-다이메톡시에틸)-4-플루오로-9-아자트라이사이클로[8.1.1.0[2,7]]도데카-2,4,6,8-테트라엔-8-아민(350 g, 979.79 mmol, 1.00 당량)의 용액을 넣었다. 생성 용액을 90℃에서 90분간 교반하고, 1x1000 mL의 에틸 아세테이트로 추출하였다. 수성 층의 pH 값을 나트륨 하이드록사이드(3 mol/L)를 사용하여 10으로 조정하였다. 생성 용액을 3x500 mL의 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 합치고, 진공 농축시켰다. 잔사를 에틸 아세테이트:페트롤륨 에터(1:2)로 용리되는 실리카 겔 컬럼 상에 적용하여 150 g(52%)의 9-브로모-10-플루오로-2,5-다이아자테트라사이클로[11.1.1.0[2,6].0[7,12]]펜타데카-3,5,7,9,11-펜타엔을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00254
9- 브로모 -3,4- 다이요오도 -2,5-다이아자테트라사이클로[11.1.1.0 [2,6] .0 [7,12] ]펜타데카-3,5,7,9,11-펜타엔: 질소 대기 하에 퍼징되고 유지된 2-L 4구 환저 플라스크에 9-브로모-2,5-다이아자테트라사이클로[11.1.1.0[2,6].0[7,12]]펜타데카-3,5,7,9,11-펜타엔(43 g, 156.28 mmol, 1.00 당량), N,N-다이메틸폼아마이드(800 mL) 및 NIS(105.5 g, 468.93 mmol, 3.00 당량)를 넣었다. 생성 용액을 90℃에서 3시간 동안 교반하였다. 이 반응을 2번 더 반복했다. 반응 혼합물을 25℃로 냉각시키고, 1 L의 NaOH(1 M)를 가해 켄칭하고, 1x300 mL의 포화 Na2SO3으로 세척하였다. 고체를 여과에 의해 수집하고 건조시켜 262 g(조질)의 9-브로모-3,4-다이요오도-2,5-다이아자테트라사이클로[11.1.1.0[2,6].0[7,12]]펜타데카-3,5,7,9,11-펜타엔을 핑크색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00255
9- 브로모 -10- 플루오로 -3,4- 다이요오도 -2,5-다이아자테트라사이클로[ 11.1.1.0 [2,6] .0 [7,12] ]펜타데카 -3,5,7,9,11-펜타엔: 5000-mL 4구 환저 플라스크에 N,N-다이메틸폼아마이드(2000 mL) 중의 9-브로모-10-플루오로-2,5-다이아자테트라사이클로[11.1.1.0[2,6].0[7,12]]펜타데카-3,5,7,9,11-펜타엔(150 g, 511.71 mmol, 1.00 당량)의 용액 및 NIS(288 g, 1.28 mol, 2.50 당량)를 넣었다. 생성 용액을 90℃에서 6시간 교반하고, 4000 mL의 H2O로 희석하였다. 고체를 여과에 의해 수집하고, 1x1000 mL의 포화 수성 Na2CO3, 1x1000 mL의 포화 수성 Na2SO3 및 2x1000 mL의 물로 세척하고, 건조시켜 252 g(90%)의 9-브로모-10-플루오로-3,4-다이요오도-2,5-다이아자테트라사이클로[11.1.1.0[2,6].0[7,12]]펜타데카-3,5,7,9,11-펜타엔을 회색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00256
9- 브로모 -4- 요오도 -2,5-다이아자테트라사이클로[11.1.1.0 [2,6] .0 [7,12] ]펜 타데 카-3,5,7,9,11-펜타엔: 질소 대기 하에 퍼징되고 유지된 3-L 4구 환저 플라스크에 테트라하이드로퓨란(1200 mL), 9-브로모-3,4-다이요오도-2,5-다이아자테트라사이클로[11.1.1.0[2,6].0[7,12]]펜타데카-3,5,7,9,11-펜타엔(119.3 g, 226.40 mmol, 1.00 당량)을 넣은 다음, EtMgBr(90.7 mL, 1.20 당량)을 적가하면서 -40℃에서 교반하였다. 생성 용액을 -40℃에서 1시간 교반하였다. 이 반응을 2번 더 반복했다. 이어서, 반응물에 500 mL의 5% 수소 클로라이드를 가해 켄칭하고 3x500 mL의 다이클로로메탄으로 추출하였다. 유기층을 합치고, 무수 나트륨 설페이트로 건조시키고, 진공 농축시켜 259 g(97%)의 9-브로모-4-요오도-2,5-다이아자테트라사이클로[11.1.1.0[2,6].0[7,12]]펜타데카-3,5,7,9,11-펜타엔을 갈색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00257
9- 브로모 -10- 플루오로 -4- 요오도 -2,5-다이아자테트라사이클로[11.1.1.0 [2,6] .0 [7,12] ]펜타데카-3,5,7,9,11-펜타엔: 질소 대기 하에 퍼징되고 유지된 3000-mL 4구 환저 플라스크에 테트라하이드로퓨란(2000 mL) 중의 9-브로모-10-플루오로-3,4-다이요오도-2,5-다이아자테트라사이클로[11.1.1.0[2,6].0[7,12]]펜타데카-3,5,7,9,11-펜타엔(252 g, 462.45 mmol, 1.00 당량)의 용액을 넣은 다음, EtMgBr(163 mL, 1.05 당량, 3 M)을 적가하면서 -40℃에서 30분간 교반하였다. 생성 용액을 -40℃에서 30분간 교반하고, 200 mL의 NH4Cl(포화)을 가해 켄칭하고, 2x1000 mL의 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 합치고, 1x1000 mL의 물 및 1x1000 mL의 염수로 세척하고, 무수 나트륨 설페이트로 건조시키고, 진공 농축시켜 173 g(89%)의 9-브로모-10-플루오로-4-요오도-2,5-다이아자테트라사이클로[11.1.1.0[2,6].0[7,12]]펜타데카-3,5,7,9,11-펜타엔을 적색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00258
메틸 9- 브로모 -2,5-다이아자테트라사이클로[11.1.1.0 [2,6] .0 [7,12] ]펜타데카-3,5,7,9,11-펜타엔-4- 카복실레이트: 5-L 압력 탱크 반응기(20 atm)에 메탄올(2.5 L), 9-브로모-4-요오도-2,5-다이아자테트라사이클로[11.1.1.0[2,6].0[7,12]]펜타데카-3,5,7,9,11-펜타엔(180 g, 448.83 mmol, 1.00 당량), 트라이에틸아민(136.4 g, 1.35 mol, 3.00 당량) 및 Pd(dppf)Cl2(18 g, 24.60 mmol, 0.10 당량)을 넣었다. 여기에 CO(충분량)를 도입하였다. 생성 용액을 밤새 50℃에서 교반하였다. 여기에 Pd(dppf)Cl2(7 g)를 가했다. 혼합물을 50℃에서 5시간 교반하고, 25℃로 냉각시키고, 진공 농축시켰다. 생성 용액을 1 L의 H2O로 희석하고, 2x2 L의 다이클로로메탄으로 추출하였다. 유기층을 합치고, 무수 나트륨 설페이트로 건조시키고, 진공 농축시켰다. 잔사를 다이클로로메탄:메탄올(50:1)로 용리되는 실리카 겔 컬럼 상에 적용하여 90 g(60%)의 메틸 9-브로모-2,5-다이아자테트라사이클로[11.1.1.0[2,6].0[7,12]]펜타데카-3,5,7,9,11-펜타엔-4-카복실레이트를 회색 고체로서 수득하였다. LC-MS: [M+1]+ 333 1H-NMR(DMSO,300MHz, ppm): 8.63(s, 1H), 8.14(s, 1H), 7.44-7.45(dd, 1H), 7.25-7.28(dd, 1H), 4.93-4.99(m, 1H), 3.79(s, 3H), 3.68-3.74(m, 1H), 3.05-3.105(m, 2H), 1.66-1.70(m, 2H).
Figure pct00259
메틸 9- 브로모 -10- 플루오로 -2,5-다이아자테트라사이클로[ 11.1.1.0 [2,6] .0 [7,12] ]펜타데카 -3,5,7,9,11-펜타엔-4- 카복실레이트: 2000-mL 압력 탱크 반응기(10 atm)에 메탄올(1200 mL) 중의 9-브로모-10-플루오로-4-요오도-2,5-다이아자테트라사이클로[11.1.1.0[2,6].0[7,12]]펜타데카-3,5,7,9,11-펜타엔(150 g, 357.97 mmol, 1.00 당량)의 용액, 트라이에틸아민(108.5 g, 1.07 mol, 3.00 당량)을 넣은 다음, Pd(dppf)Cl2(13.1 g, 17.90 mmol, 0.05 당량)를 가했다. 여기에 CO(충분량)를 도입하였다. 생성 용액을 50℃에서 5시간 교반하고 진공 농축시켰다. 고체를 여과에 의해 수집하고, 1x500 mL의 물로 세척하였다. 필터 케이크를 1000 mL의 수소 클로라이드(6 M)에 용해시키고, 5x500 mL의 EA로 추출하였다. 나트륨 하이드록사이드(3 mol/L)를 이용하여 수성 층의 pH 값을 10으로 조정하였다. 생성 용액을 로 추출하였다 3x1000 mL의 다이클로로메탄으로 희석시켰다. 유기층을 합치고, 1x1000 mL의 물 및 1x1000 mL의 염수로 세척하고, 무수 나트륨 설페이트로 건조시키고, 진공 농축시켜 76.2 g(61%)의 메틸 9-브로모-10-플루오로-2,5-다이아자테트라사이클로[11.1.1.0[2,6].0[7,12]]펜타데카-3,5,7,9,11-펜타엔-4-카복실레이트 백색 고체로서 수득하였다. LC-MS: 351 [M+H] + 1H-NMR(DMSO, 300 MHz, ppm) δ 1.68-1.73(2H, m), 3.06-3.15(2H, m), 3.68-3.75(1H, m), 3.79(3H, s), 4.93-4.98(1H, m), 7.39-7.42(1H, d, J=9.6Hz), 8.13(1H, s), 8.69-8.71(1H, d, J=7.5Hz).
Figure pct00260
9- 브로모 -10- 플루오로 -2,5-다이아자테트라사이클로[11.1.1.0 [2,6] .0 [7,12] ]펜타데카-3,5,7,9,11-펜타엔-4- 카복실산: 5000-mL 4구 환저 플라스크에 메탄올/NaOH(40%)(1000 mL) 중의 메틸 9-브로모-10-플루오로-2,5-다이아자테트라사이클로[11.1.1.0[2,6].0[7,12]]펜타데카-3,5,7,9,11-펜타엔-4-카복실레이트(110 g, 313.24 mmol, 1.00 당량)의 용액을 넣었다. 생성 용액을 1.5시간 동안 가열 환류시키고, 진공 농축시켰다. 수소 클로라이드(2 mol/L)를 사용하여 pH를 4로 조정했다. 침전물을 여과에 의해 수집하고, 1x1000 mL의 물로 세척하고, 건조시켜 91 g(86%)의 9-브로모-10-플루오로-2,5-다이아자테트라사이클로[11.1.1.0[2,6].0[7,12]]펜타데카-3,5,7,9,11-펜타엔-4-카복실산을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00261
9- 브로모 -10- 플루오로 -2,5-다이아자테트라사이클로[11.1.1.0 [2,6] .0 [7,12] ]펜타데카-3,5,7,9,11-펜타엔-4- 카복스아마이드: 5000-mL 4구 환저 플라스크에 N,N-다이메틸폼아마이드(2500 mL) 중의 9-브로모-10-플루오로-2,5-다이아자테트라사이클로[11.1.1.0[2,6].0[7,12]]펜타데카-3,5,7,9,11-펜타엔-4-카복실산(280 g, 830.51 mmol, 1.00 당량)의 용액, HBTU(315 g, 830.61 mmol, 1.00 당량) 및 DIEA(139 g, 1.08 mol, 1.30 당량)를 넣었다. 생성 용액을 실온에서 1.5시간 교반하였다. 이어서, 아민 하이드레이트(300 mL)를 가했다. 생성 용액을 실온에서 0.5시간 동안 교반하고, 2000 mL의 H2O로 희석했다. 고체를 여과에 의해 수집하고, 3x1000 mL의 물로 세척하고, 건조시켜 150.6 g(54%)의 9-브로모-10-플루오로-2,5-다이아자테트라사이클로[11.1.1.0[2,6].0[7,12]]펜타데카-3,5,7,9,11-펜타엔-4-카복스아마이드를 백색 고체로서 수득하였다. LC-MS: [M+H]+ 336 1H-NMR(DMSO, 300 MHz, ppm) δ 1.66-1.70(2H, m), 3.08-3.12(2H, m), 3.70-3.71(1H, m), 4.88-4.94(1H, m), 7.14(1H, s), 7.36-7.39(1H, m), 7.60(1H, s), 7.83(1H, s), 8.84-8.86(1H, m).
Figure pct00262
9- 브로모 -2,5-다이아자테트라사이클로[11.1.1.0 [2,6] .0 [7,12] ]펜타데카-3,5,7,9,11-펜타엔-4- 카복스아마이드 : 질소 대기 하에 퍼징되고 유지된 2-L 4구 환저 플라스크에 9-브로모-4-요오도-2,5-다이아자테트라사이클로[11.1.1.0[2,6].0[7,12]]펜타데카-3,5,7,9,11-펜타엔(65 g, 162.08 mmol, 1.00 당량), N,N-다이메틸폼아마이드(1.2 L), HMDS(208 g, 1.29 mol, 8.00 당량) 및 Pd(PPh3)2Cl(9.1 g, 0.08 당량)를 넣었다. 여기에 CO(2 atm)를 도입했다. 생성 용액을 60℃에서 2시간 교반하였다. 이 반응을 3번 더 반복했다. 반응 혼합물을 40℃로 냉각시키고, 1500 mL의 물을 가해 켄칭하였다. 고체를 여과에 의해 수집하고, 3x500 mL의 물로 세척했다. 고체를 2 L의 EA로 희석하고, 실온에서 1시간 교반했다. 고체를 여과에 의해 수집하였다. 필터 케이크를 2 L의 EA로 희석하고, 50℃에서 1시간 교반했다. 고체를 여과에 의해 수집하고, 건조시켜 172 g(83%)의 9-브로모-2,5-다이아자테트라사이클로[11.1.1.0[2,6].0[7,12]]펜타데카-3,5,7,9,11-펜타엔-4-카복스아마이드를 갈색 고체로서 수득하였다. LC-MS: 318 [M+1]+ 1H-NMR(DMSO, 300MHz, ppm): δ 8.75(s, 1H), 7.85(s, 1H), 7.58(s, 1H), 7.44-4.44(dd, 1H), 7.23-7.25(dd, 1H), 7.14(s, 1H), 4.89-4.95(m, 1H), 3.67-3.73(m, 1H), 3.04-3.12(m, 2H), 1.64-1.68(m, 2H).
Figure pct00263
10- 플루오로 -9- 브로모 -3- 요오도 -2,5-다이아자테트라사이클로[11.1.1.02,6.07,12]펜타데카- 3,5,7(12),8,10-펜타엔-4- 카복스아마이드:
9-브로모-10-플루오로-2,5-다이아자테트라사이클로[11.1.1.0[2,6].0[7,12]]펜타데카-3,5,7,9,11-펜타엔-4-카복스아마이드(20.00 g, 59.5 mmol) 및 N-요오드석신이미드(2.00 당량, 27.60 g, 119 mmol)를 DMF(300 mL, 5 mL/mmol)에 용해시키고, 70℃에서 밤새 교반하였다. 24시간 후, 용액을 진공에서 농축시키고, 물로 희석하고, 이어서 1시간 동안 마쇄하고 여과시켰다. 고체를 에틸 아세테이트에 재용해시키고, 1시간 동안 마쇄하고 여과시켜 23.93 g(87% 수율)의 표제 화합물을 연주황색 고체로서 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, DMSO) δ 8.92(d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.74(br s, 1H), 7.37(d, J = 9.5 Hz, 1H), 7.16(br s, 1H), 5.12(td, J = 6.7, 4.1 Hz, 1H), 3.68(td, J = 7.6, 4.1 Hz, 1H), 3.25 - 3.11(m, 2H), 1.78 - 1.64(m, 2H).
9- 브로모 -4-옥소-4,5- 다이하이드로 -6-옥사-3- 티아 -1- 아자 - 벤조[e]아줄렌 -2- 카복실산 메틸 에스터:
Figure pct00264
MeOH(280 mL) 중의 9-브로모-4,5-다이하이드로-6-옥사-3-티아-1-아자-벤조[e]아줄렌-2-카복실산(20.0 g, 61.3 mmol)의 교반된 혼합물에, H2SO4(45.1 g, 450 mmol)를 실온에서 적가했다. 이어서, 혼합물을 가열 환류시키고(85℃), 혼합물을 여과하고, 고체를 포화 수성 NaHCO3 용액으로 세척하고, 진공 건조시켜 9-브로모-4,5-다이하이드로-6-옥사-3-티아-1-아자-벤조[e]아줄렌-2-카복실산 메틸 에스터(12 g, 57%)를 황색 고체로서 수득하고, 이를 임의의 추가 정제 없이 다음 단계에서 바로 사용하였다. LC-MS: 341.8(M+2).
CCl4 (100mL) 중의 9-브로모-4,5-다이하이드로-6-옥사-3-티아-1-아자-벤조[e]아줄렌-2-카복실산 메틸 에스터(5 g, 14.70 mmol)의 교반된 혼합물에 AIBN(0.24 g, 1.46 mmol) 및 NBS(2.88 g, 16.18 mmol)를 가했다. 혼합물을 밤새 가열 환류시켰다. 이어서, 혼합물을 EtOAc와 H2O 사이에 분배하였다. 수성 층을 EtOAc(2 X 100 mL)로 추출하였다. 합친 유기층을 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 진공 농축시키고,플래시 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 4,9-다이브로모-4,5-다이하이드로-6-옥사-3-티아-1-아자-벤조[e]아줄렌-2-카복실산 메틸 에스터(5.8 g, 94%)를 연황색 고체로서 수득하였다. ; LC-MS: 422.3(M+3). 1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 8.40(d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.53(dd, J 1 = 8.6 Hz, J 2 = 2.44 Hz, 1H), 7.10(d, J = 8.64 Hz, 1H), 6.34(d, J = 1.8 Hz, 1H), 4.57(m, 2H), 3.93(s, 3H)
CCl4(500mL) 중의 9-브로모-4,5-다이하이드로-6-옥사-3-티아-1-아자-벤조[e]아줄렌-2-카복실산 메틸 에스터(9.6 g 28.22 mmol)의 교반된 혼합물에 AIBN(3.70 g, 22.53 mmol) 및 NBS(25.0 g, 140.4 mmol)를 가했다. 혼합물을 밤새 가열 환류시켰다. 이어서, 혼합물을 EtOAc와 H2O 사이에 분배하였다. 수성 층을 EtOAc(2 X 300 mL)로 추출하였다. 합친 유기층을 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 진공 농축시키고, 플래시 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 4,4,9-트라이브로모-4,5-다이하이드로-6-옥사-3-티아-1-아자-벤조[e]아줄렌-2-카복실산 메틸 에스터(9 g, 64%)를 연황색 고체로서 수득하였다. LC-MS: 500.3(M+2). 1H NMR(400 MHz, CDCl3): δ 8.59(d, J = 2.48 Hz, 1H), 7.45(dd, J 1 = 8.6 Hz, J 2 = 2.48 Hz, 1H), 7.01(d, J = 8.64 Hz, 1H) , 4.72(s, 2H) , 4.05(s, 3H).
아세톤(250 mL) 및 물(250 mL) 중의 4,4,9-트라이브로모-4,5-다이하이드로-6-옥사-3-티아-1-아자-벤조[e]아줄렌-2-카복실산 메틸 에스터(9.0 g, 18.07 mmol)의 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 EtOAc와 H2O 사이에 분배하였다. 수성 층을 EtOAc(2 X 200 mL)로 추출하였다. 합친 유기층을 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 농축시켜 조 생성물을 수득하고, 이를 EtOAc 및 헥산(EtOAc/헥산 =1/5)으로 마쇄하였다. 여과 후, 고체를 진공에서 건조시켜 화합물 9-브로모-4-옥소-4,5-다이하이드로-6-옥사-3-티아-1-아자-벤조[e]아줄렌-2-카복실산 메틸 에스터(5.5 g, 86%)를 연황색 고체로서 수득하였다.
실시예 14
(±)-에틸 3-에틴일-3-하이드록시사이클로부탄-1-카복실레이트의 합성
Figure pct00265
이 화합물은 절차 A에 기재된 것과 유사한 절차에 따라 제조하였다. 질소 대기 하에 퍼징되고 유지된 100-mL 3구 환저 플라스크에, 브로모(에틴일)마그네슘(THF 중의 0.5M, 50 mL, 1.20 당량)을 넣었다. 이어서, 테트라하이드로퓨란(3 mL) 중의 에틸 3-옥소사이클로부탄-1-카복실레이트(3.0 g, 21.10 mmol, 1.00 당량)의 용액을 적가하면서 -70℃에서 15분간 교반했다. 생성 용액을 -70℃에서 30분간 교반했다. 이어서, 반응물을 10 mL의 포화 수성 암모늄 클로라이드를 가해 켄칭하였다. 생성 용액을 3x20 mL의 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기층을 합치고, 무수 나트륨 설페이트로 건조시키고, 진공 농축시켰다. 잔사를 에틸 아세테이트/페트롤륨 에터(1:10)를 갖는 실리카 겔 컬럼에 적용하였다. 이는 2.6 g(66%)의 에틸 3-에틴일-3-하이드록시사이클로부탄-1-카복실레이트를 연황색 오일(단일 미결정 부분입체이성질체)로서 수득시켰다.
실시예 15
3-에틴일-3-하이드록시-피롤리딘-1-카복실산 3급-부틸 에스터의 합성
Figure pct00266
이 화합물은 절차 A에 기재된 것과 유사한 절차에 따라 제조하였다. 테트라하이드로퓨란(40 mL) 중의 3-옥소-피롤리딘-1-카복실산 3급-부틸 에스터(3.0 g，16.2 mmol)의 용액에 에틴일 마그네슘 브로마이드(70 mL, 35 mmol)를 -78℃에서 적가했다. 이어서, 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 포화 NH4Cl로 켄칭하고, 다이클로로메탄으로 추출하고, 무수 나트륨 설페이트로 건조시켜 3-에틴일-3-하이드록시-피롤리딘-1-카복실산 3급-부틸 에스터(1.5 g, 44%)를 수득하였다.
실시예 16
(±)-2-메틸부트-3-인-1,2-다이올의 합성
Figure pct00267
이 화합물은 절차 A에 기재된 것과 유사한 절차에 따라 제조하였다. 질소 대기 하에 퍼징되고 유지된 100-mL 3구 환저 플라스크에, 브로모(에틴일)마그네슘(54 mL, 1.20 당량)을 넣었다. 이어서, 1-[(3급-부틸다이페닐실릴)옥시]프로판-2-온(7.0 g, 69.89 mmol, 1.00 당량, 312%)을 적가하면서 0℃에서 교반하였다. 생성 용액을 실온에서 12시간 교반하였다. 이어서, 반응물에 10 mL의 포화 수성 암모늄 클로라이드를 가해 켄칭하였다. 생성 용액을 20 mL의 물로 희석시켰다. 생성 용액을 3x50 mL의 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기층을 합치고, 무수 나트륨 설페이트로 건조시키고, 진공 농축시켰다. 잔사를 에틸 아세테이트/페트롤륨 에터(1:1)를 갖는 실리카 겔 컬럼에 적용하였다. 이는 0.24 g(3%)의 2-메틸부트-3-인-1,2-다이올을 황색 오일로서 수득하였다.
실시예 17
(±)-1-플루오로-2-메틸부트-3-인-2-올의 합성
Figure pct00268
이 화합물은 절차 A에 기재된 것과 유사한 절차에 따라 제조하였다. 질소 대기 하에 퍼징되고 유지된 50-mL 3구 환저 플라스크에, 브로모(에틴일)마그네슘(THF 중의 0.5M, 16 mL, 1.20 당량)의 용액을 넣었다. 이어서, 1-플루오로프로판-2-온(500 mg, 6.24 mmol, 1.00 당량)을 적가하면서 0℃에서 교반하였다. 생성 용액을 1시간 동안 0℃에서 교반하였다. 이어서, 반응물을 20 mL의 포화 수성 NH4Cl을 가해 켄칭하였다. 생성 용액을 3x30 mL의 에터로 추출하고, 유기층을 합치고, 무수 나트륨 설페이트로 건조시키고, 진공 농축시켰다. 이는 0.7 g(55%)의 1-플루오로-2-메틸부트-3-인-2-올을 연황색 오일로서 수득하였다.
실시예 18
(±)-1,1,1-트라이플루오로-2-메틸부트-3-인-2-올의 합성
Figure pct00269
이 화합물은 절차 A에 기재된 것과 유사한 절차에 따라 제조하였다. 질소 대기 하에 퍼징되고 유지된 250-mL 3구 환저 플라스크에, 1,1,1-트라이플루오로프로판-2-온(5.6 g, 49.98 mmol, 1.00 당량)을 브로모(에틴일)마그네슘(THF 중의 0.5M, 150 mL, 1.50 당량)의 용액에 가하고 0℃에서 교반하였다. 생성 용액을 15분 동안 0℃에서 교반하였다. 이어서, 용액을 실온으로 가온시키고, 4시간 교반하였다. 이어서, 반응물을 10 mL의 포화 수성 NH4Cl을 가해 켄칭하였다. 생성 용액을 2x100 mL의 에터로 추출하고, 유기층을 합치고, 무수 나트륨 설페이트로 건조시키고, 진공 농축시켰다. 이는 5.0 g(36%)의 1,1,1-트라이플루오로-2-메틸부트-3-인-2-올을 무색 오일로서 수득하였다.
실시예 19
(±)-2-(1-메틸-1H-이미다졸-2-일)부트-3-인-2-올의 합성
Figure pct00270
질소 대기 하에 퍼징되고 유지된 250-mL 3구 환저 플라스크에, 브로모(에틴일)마그네슘(THF 중의 0.5M, 77 mL, 1.20 당량)을 넣었다. 이어서, 테트라하이드로퓨란(15 mL) 중의 1-(1-메틸-1H-이미다졸-2-일)에탄-1-온(4.0 g, 32.22 mmol, 1.00 당량)의 용액을 적가하면서 0℃에서 20분간 교반하였다. 생성 용액을 0℃에서 20분간 교반하였다. 생성 용액을 추가 5시간 더 실온에서 교반하면서 반응시켰다. 이어서, 반응물을 50 mL의 포화 수성 NH4Cl을 가해 켄칭하였다. 생성 용액을 3x100 mL의 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기층을 합치고, 무수 나트륨 설페이트로 건조시키고, 진공 농축시켰다. 잔사를 에틸 아세테이트/헥산(1/3)을 갖는 실리카 겔 컬럼에 적용하여 2.8 g(58%)의 2-(1-메틸-1H-이미다졸-2-일)부트-3-인-2-올을 회백색 고체로서 수득하였다. 1H-NMR(300MHz, CDCl3, ppm) δ 7.065(d, 1H), 6.842(d, 1H), 3.935(d, 3H), 3.092(s, 3H), 1.950(s, 3H).
실시예 20
(±)-2-(1H-1,2,4-트라이아졸-3-일)부트-3-인-2-올의 합성
Figure pct00271
이 화합물은 절차 A에 기재된 것과 유사한 절차에 따라 제조하였다. 질소 대기 하에 퍼징되고 유지된 100-mL 3구 환저 플라스크에, 에틴일마그네슘 브로마이드(45 mL, 2.50 당량)를 넣었다. 이어서, THF(2 mL) 중의 1-(1H-1,2,4-트라이아졸-3-일)에탄-1-온(1000 mg, 9.00 mmol, 1.00 당량)의 용액을 적가하면서 0℃에서 교반하였다. 생성 용액을 0℃에서 10분간 교반하였다. 생성 용액을 실온에서 6시간 더 교반하면서 반응시켰다. 이어서, 반응물을 10 mL의 포화 수성 NH4Cl을 가해 켄칭하였다. 생성 용액을 2x50 mL의 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기층을 합치고, 무수 나트륨 설페이트로 건조시켰다. 잔사를 페트롤륨 에터:에틸 아세테이트(1:1)를 갖는 실리카 겔 컬럼에 적용하였다. 이는 0.4 g(32%)의 2-(1H-1,2,4-트라이아졸-3-일)부트-3-인-2-올을 백색 고체로서 수득하였다.
실시예 21
(±)-2-(피리딘-2-일)부트-3-인-2-올의 합성
Figure pct00272
이 화합물은 절차 A에 기재된 것과 유사한 절차에 따라 제조하였다. 질소 대기 하에 퍼징되고 유지된 500-mL 3구 환저 플라스크에, 테트라하이드로퓨란(20 mL) 중의 1-(피리딘-2-일)에탄-1-온(6.0 g, 49.53 mmol, 1.00 당량)의 용액을 넣었다. 이어서, 브로모(에틴일)마그네슘(THF 중의 0.5 M, 250 mL, 2.50 당량)을 적가하면서 0℃에서 교반하였다. 생성 용액을 0℃에서 30분간 교반하였다. 생성 용액을 실온에서 18시간 더 교반하면서 반응시켰다. 이어서, 반응물을 50 mL의 포화 수성 NH4Cl을 가해 켄칭하였다. 생성 용액을 100 mL의 물로 희석시켰다. 생성 용액을 3x200 mL의 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기층을 합치고, 무수 나트륨 설페이트로 건조시키고, 진공 농축시켰다. 잔사를 에틸 아세테이트/헥산(1/10)을 갖는 실리카 겔 컬럼에 적용하였다. 이는 0.8 g(11%)의 2-(피리딘-2-일)부트-3-인-2-올을 회백색 고체로서 수득하였다. H-NMR (300MHz, CDCl3, ppm) δ: 8.534(d,1H), 7.800-7.744(t,1H), 7.620(d,1H), 7.295-7.263(m,1H), 5.481-5.300(br s,1H), 2.546(s,1H), 1.797(s,3H).
실시예 22
(±)-1-(아제티딘-1-일)-2-하이드록시-2-메틸부트-3-인-1-온의 합성
Figure pct00273
이 화합물은 절차 A에 기재된 것과 유사한 절차에 따라 제조하였다. 질소 대기 하에 퍼징되고 유지된 100-mL 환저 플라스크에, 브로모(에틴일)마그네슘(THF 중의 0.5M, 38 mL, 1.20 당량)의 용액을 넣었다. 이어서, 테트라하이드로퓨란(10 mL) 중의 1-(아제티딘-1-일)프로판-1,2-다이온(2 g, 15.73 mmol, 1.00 당량)의 용액을 적가하면서 0℃에서 교반하였다. 생성 용액을 실온으로 가온하고, 이 온도에서 3시간 교반하였다. 반응 혼합물을 물/얼음 욕으로 냉각시켰다. 이어서, 150 mL의 포화 수성 NH4Cl을 가해 켄칭하였다. 3x100 mL의 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기층을 합치고, 무수 나트륨 설페이트로 건조시키고, 진공 농축시켰다. 잔사를 에틸 아세테이트/페트롤륨 에터(1:3)를 갖는 실리카 겔 컬럼에 적용하였다. 이는 1 g(38%)의 1-(아제티딘-1-일)-2-하이드록시-2-메틸부트-3-인-1-온을 갈색 오일로서 수득하였다.
실시예 23
(±)-2-하이드록시-N,N,2-트라이메틸부트-3-인아마이드의 합성
Figure pct00274
이 화합물은 절차 A에 기재된 것과 유사한 절차에 따라 제조하였다. 질소 대기 하에 퍼징되고 유지된 100-mL 3구 환저 플라스크에, 브로모(에틴일)마그네슘(THF 중의 0.5 M, 41.7 mL, 1.20 당량)을 넣었다. 이어서, 테트라하이드로퓨란(10 mL) 중의 N,N-다이메틸-2-옥소프로판아마이드(2 mg, 0.02 mmol, 1.00 당량)의 용액을 적가하면서 0℃에서 교반하였다. 생성 용액을 실온으로 가온하고 120분간 교반하였다. 반응 혼합물을 물/얼음 욕으로 냉각시켰다. 이어서, 반응물을 100 mL의 포화 수성 NH4Cl을 가해 켄칭하였다. 생성 용액을 3x100 mL의 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기층을 합치고, 무수 나트륨 설페이트로 건조시키고, 여과시키고, 진공 농축시켰다. 잔사를 에틸 아세테이트/페트롤륨 에터(1/5)를 갖는 실리카 겔 컬럼에 적용하였다. 이는 1 g(37%)의 2-하이드록시-N,N,2-트라이메틸부트-3-인마이드를 황색 오일로서 수득하였다.
1H-NMR:(300MHz, CDCl3, ppm) δ 5.235(s,1H), 3.306(s, 3H), 3.074(s, 3H), 2.639(s, 1H), 1.674(s, 3H).
실시예 24
(±)-2-(1-메틸사이클로프로필)부트-3-인-2-올의 합성
Figure pct00275
이 화합물은 절차 A에 기재된 것과 유사한 절차에 따라 제조하였다. 100-mL 3구 환저 플라스크에, 테트라하이드로퓨란(5 mL) 중의 1-(1-메틸사이클로프로필)에탄-1-온(2 g, 20.38 mmol, 1.00 당량)의 용액을 테트라하이드로퓨란(5 mL) 중의 브로모(에틴일)마그네슘(THF 중의 0.5 M, 53 mL, 1.30 당량)의 용액에 가했다. 생성 용액을 0℃에서 얼음/염 욕에서 교반하였다. 이어서, 반응물을 50 mL의 포화 수성 NH4Cl을 가해 켄칭하였다. 생성 용액을 3x150 mL의 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기층을 합쳤다. 생성 혼합물을 3x150 mL의 염수로 세척하였다. 혼합물을 무수 나트륨 설페이트로 건조시키고, 진공 농축시켰다. 이는 120 mg(5%)의 2-(1-메틸사이클로프로필)부트-3-인-2-올을 무색 오일로서 수득하였다.
실시예 25
(±)-3-에틴일-3-하이드록시사이클로부틸 벤조에이트의 합성
Figure pct00276
이 화합물은 절차 A에 기재된 것과 유사한 절차에 따라 제조하였다. 25-mL 3구 환저 플라스크에, 테트라하이드로퓨란(10 mL) 중의 3-옥소사이클로부틸 벤조에이트(380 mg, 2.0 mmol, 1.00 당량)의 용액을 넣었다. 에틴일마그네슘 브로마이드(테트라하이드로퓨란 중의 0.5 M, 6 mL)를 적가하고, 이어서 생성 용액을 -76℃에서 30분간 교반하였다. 혼합물을 공기 중에서 실온으로 가온시, 포화 수성 암모늄 클로라이드(5 mL)를 가해 켄칭하고, 유기층을 염수(10 mL)로 세척하고, 건조시키고, 진공 농축시켰다. 잔사를 에틸 아세테이트/페트롤륨 에터(1:6)를 갖는 실리카 겔 컬럼에 적용하였다. 이는 300 mg(69%)의 3-에틴일-3-하이드록시사이클로부틸 벤조에이트를 백색 고체로서 수득하였다. 1H-NMR: (300MHz, CDCl3, ppm) δ 8.100-8.000(m, 1H), 7.610-7.500(t, 1H), 7.499-7.380(m, 2H), 5.160-5.040(m, 1H), 3.150-3.010(m, 2H), 2.610-2.470(m, 3H).
실시예 26
(±)-2-(3-메틸피리딘-2-일)부트-3-인-2-올의 합성
Figure pct00277
이 화합물은 절차 A에 기재된 것과 유사한 절차에 따라 제조하였다. 100-mL 3구 환저 플라스크에서, 1-(3-메틸피리딘-2-일)에탄-1-온(3.2 g, 23.68 mmol, 1.00 당량)을 불활성 질소 대기 하에 6 mL의 THF에 용해시켰다. 이어서, 에틴일마그네슘 브로마이드(THF 중의 2M, 61 mL, 1.30 당량)를 0℃에서 용액에 적가하였다. 생성 용액을 10분간 교반하고, 이어서 실온으로 가온시키고, 추가 2시간 더 교반하였다. 이어서, 반응물을 20 mL의 포화 수성 NH4Cl을 가해 켄칭하고, 생성 용액을 2x25 mL의 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 합치고, 무수 나트륨 설페이트로 건조시키고, 진공 농축시켜 잔사를 얻고, 이를 에틸 아세테이트/페트롤륨 에터(1:5)를 갖는 실리카 겔 컬럼에 적용하여 3.5 g(88%)의 2-(3-메틸피리딘-2-일)부트-3-인-2-올을 연황색 고체로서 수득하였다.
실시예 27
3급-부틸 3-에틴일-3-하이드록시-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-8- 카복실레이트의 합성
Figure pct00278
이 화합물은 절차 A에 기재된 것과 유사한 절차에 따라 제조하였다. 테트라하이드로퓨란(20 mL) 중의 3-옥소-8-아자-바이사이클로[3.2.1]옥탄-8-카복실산 3급-부틸 에스터(2.25 g, 10 mmol)의 용액을 -0℃에서 에틴일 마그네슘 브로마이드(60 mL, 30 mmol)에 적가했다. 이어서, 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 포화 NH4Cl로 켄칭하고, 다이클로로메탄으로 추출하고, 무수 나트륨 설페이트로 건조시켜 3-에틴일-3-하이드록시-8-아자-바이사이클로[3.2.1]옥탄-8-카복실산 3급-부틸 에스터(0.8 g, 32%)를 수득하였다. 1HNMR:(DMSO-d6, 400 MHz) δ 5.43(s, 1H), 3.98(s, 2H), 3.24(s, 1H), 2.08 - 1.91(m, 8H), 1.37(s, 9H).
실시예 28
3-에틴일-3-하이드록시-피롤리딘-1-카복실산 3급-부틸 에스터의 합성
Figure pct00279
이 화합물은 절차 A에 기재된 것과 유사한 절차에 따라 제조하였다. 테트라하이드로퓨란(40 mL) 중의 3-옥소-피롤리딘-1-카복실산 3급-부틸 에스터(3.0 g，16.2 mmol)의 용액을 에틴일 마그네슘 브로마이드(70 mL, 35 mmol)에 -78℃에서 적가했다. 이어서, 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 포화 NH4Cl로 켄칭하고, 다이클로로메탄으로 추출하고, 무수 나트륨 설페이트로 건조시켜 3-에틴일-3-하이드록시-피롤리딘-1-카복실산 3급-부틸 에스터(1.5 g, 44%)를 수득하였다.
실시예 29
3급-부틸 3-에틴일-3-하이드록시-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-8- 카복실레이트의 합성
Figure pct00280
이 화합물은 절차 A에 기재된 것과 유사한 절차에 따라 제조하였다. 테트라하이드로퓨란(20 mL) 중의 3-옥소-8-아자-바이사이클로[3.2.1]옥탄-8-카복실산 3급-부틸 에스터(2.25 g, 10 mmol)의 용액에 에틴일 마그네슘 브로마이드(60 mL, 30 mmol)를 -0℃에서 적가했다. 이어서, 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 포화 NH4Cl로 켄칭하고, 다이클로로메탄으로 추출하고, 무수 나트륨 설페이트로 건조시켜 3-에틴일-3-하이드록시-8-아자-바이사이클로[3.2.1]옥탄-8-카복실산 3급-부틸 에스터(0.8 g, 32%)를 수득하였다. 1HNMR:(DMSO-d6, 400 MHz) δ 5.43(s, 1H), 3.98(s, 2H), 3.24(s, 1H), 2.08 - 1.91(m, 8H), 1.37(s, 9H).
실시예 30
7-에틴일-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[b]피리딘-7-올의 합성
Figure pct00281
이 화합물은 절차 B에 기재된 것과 유사한 절차에 따라 제조하였다. 헥산(3.91 ml) 및 THF(3 ml) 중의 2.5 M n-부틸리튬의 용액에 -78℃에서 에틴일(트라이메틸)실란(1.28 ml, 9.01 mmol)을 적가했다. 반응물을 -78℃에서 10분간 교반한 후, THF(7 ml) 중의 5,6-다이하이드로-7H-사이클로펜타[b]피리딘-7-온(1 g, 7.51 mmol)의 용액을 가했다. 반응 혼합물을 교반하고, 3시간 동안 실온으로 가온시켰다. 이어서, 혼합물을 물로 희석하고, 휘발성 물질을 제거하였다. 생성물을 CHCl3:IPA(2:1 비율, 2 x 25 ml)로 추출하였다. 유기 상을 물(20 mL) 및 염수(20 mL)로 세척하고; 건조시키고(Na2SO4), 용매를 진공에서 제거하였다. 컬럼 크로마토그래피(25g 이솔루트(Isolute) 컬럼, 100% DCM 내지 DCM 중의 5% MeOH)로 정제한 다음, 제 2 컬럼 크로마토그래피(30% EtOAc-헵탄)로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다: 1H NMR(500 MHz, CDCl3) δ 2.49(1 H, ddd, J=13.44, 8.24, 6.07 Hz), 2.63 - 2.76(2 H, m), 2.90 - 3.02(1 H, m), 3.03 - 3.13(1 H, m), 3.42(1 H, s), 7.22(1 H, dd, J=7.57, 4.89 Hz), 7.62(1 H, d, J=7.57 Hz), 8.51(1 H, d, J=4.73 Hz); LC-MS: 459.95(M+H)+.
실시예 31
플루오로-2-메틸-4-트라이에틸실릴-부트-3-인-2-올의 합성
Figure pct00282
이 화합물은 절차 B에 기재된 것과 유사한 절차에 따라 제조하였다. -78℃에서 THF 중의 트라이에틸(에틴일)실란(1.05 eq, 5.4mL)의 교반된 용액을 n-BuLi(헥산 중의 2.5 mol/L, 1.1 당량)을 적가하면서 처리하였다. 반응물을 15분간 교반한 후, 1-플루오로프로판-2-온(2.1 mL)을 가한 다음, 추가 1시간 더 -78℃에서 교반하고, 이를 실온까지 서서히 가온하였다. 반응물을 포화 암모늄 클로라이드 용액으로 켄칭하고, 이어서 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 황산 마그네슘으로 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 투명 오일을 제공하였다. 이 조질 중간체를 ELSD 옵션(25분간 0 내지 100% 헵탄:에틸 아세테이트)을 갖는 ISCO로 정제하여 1-플루오로-2-메틸-4-트라이에틸실릴-부트-3-인-2-올을 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, MeOD) δ 4.81(s, 1H), 4.36 - 4.27(m, 1H), 4.24 - 4.14(m, 1H), 1.45(d, J = 1.8 Hz, 3H), 1.06 - 0.97(m, 9H), 0.65 - 0.55(m, 6H).
실시예 32
3-에틴일-1-메틸피롤리딘-3-올의 합성
Figure pct00283
이 화합물은 절차 B에 기재된 것과 유사한 절차에 따라 제조하였다. 테트라하이드로퓨란(10 mL) 중의 에틴일-트라이이소프로필-실란(1.1 g，6 mmol)의 용액에 n-BuLi(2.4 mL, 6 mmol)을 -78℃에서 적가했다. 용액을 0.5시간 동안 교반하였다. 이어서, 1-메틸-피롤리딘- 3-온(0.5 g, 5 mmol)을 가했다. 용액을 실온으로 가온시키고 3시간 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 50 mL EtOAc에 가하고, 물로 3회 세척하였다. 용매를 진공 하에 제거하여 1-메틸-3-[(트라이이소프로필실란일)-에틴일]- 피롤리딘-3-올(0.55 g, 39%)을 수득하였다. 1H NMR(DMSO-d6, 400 MHz): δ 5.53(s, 1H), 2.74 - 2.63(m, 2H), 2.46 - 2.44(m, 1H), 2.23(s, 3H), 2.13 - 1.96(m, 2H), 1.07 - 0.97(m, 21H). 테트라하이드로퓨란(10 mL) 중의 1-메틸-3-[(트라이이소프로필실란일)-에틴일]-피롤리딘-3-올(1.0 g, 3.6 mmol)의 용액을 테트라부틸-암모늄 플루오라이드(0.94 g, 3.6 mmol)로 처리했다. 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 컬럼 (용리액: CH2Cl2:MeOH=10:1)으로 정제하여 3-에틴일-1-메틸-피롤리딘-3-올(0.26 g, 58%)을 수득하였다. 1H NMR(DMSO-d6, 400 MHz): δ 5.55(s, 1H), 3.31(s, 1H), 2.74 - 2.56(m, 3H), 2.49 - 2.46(m, 1H), 2.22(s, 3H), 2.11 - 1.91(m, 2H).
실시예 33
(±)-2-(4-메틸피리딘-2-일)부트-3-인-2-올의 합성
Figure pct00284
이 화합물은 절차 C에 기재된 것과 유사한 절차에 따라 제조하였다. 질소 대기 하에 퍼징되고 유지된 250-mL 3구 환저 플라스크에, 테트라하이드로퓨란(110 mL) 중의 2-브로모-4-메틸피리딘(8.5 g, 49.41 mmol, 1.00 당량)의 용액을 넣었다. 이어서, n-BuLi(22 mL, 1.20 당량)을 적가하면서 -78℃에서 교반하였다. 생성 용액을 -78℃에서 30분간 교반하였다. 여기에 4-(트라이메틸실릴)부트-3-인-2-온(7.6 g, 54.19 mmol, 1.10 당량)을 적가하면서 -78℃에서 교반하였다. 생성 용액을 서서히 0℃로 가온시키고, 이 온도에서 10분간 교반하였다. 이어서, 반응물을 10 mL의 포화 수성 암모늄 클로라이드를 가해 켄칭하였다. 생성 용액을 2x40 mL의 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기층을 합치고, 나트륨 설페이트로 건조시키고, 진공 농축시켰다. 잔사를 페트롤륨 에터:에틸 아세테이트(5:1)를 갖는 실리카 겔 컬럼에 적용하였다. 이는 6.5 g(56%)의 2-(4-메틸피리딘-2-일)-4-(트라이메틸실릴)부트-3-인-2-올을 무색 오일로서 제공하였다. 250-mL 환저 플라스크에, 메탄올(50 mL) 중의 2-(4-메틸피리딘-2-일)-4-(트라이메틸실릴)부트-3-인-2-올(6.5 g, 27.85 mmol, 1.00 당량) 및 칼륨 플루오라이드 다이하이드레이트(6.6 g, 2.50 당량)의 현탁액을 넣었다. 생성 용액을 50℃에서 4시간 교반하였다. 생성 혼합물을 진공 농축시켰다. 생성 용액을 100 mL의 에틸 아세테이트로 희석하였다. 생성 혼합물을 2x50 mL의 염수로 세척하였다. 혼합물을 무수 나트륨 설페이트로 건조시키고, 진공 농축시켰다. 잔사를 에틸 아세테이트/페트롤륨 에터(1:5)를 갖는 실리카 겔 컬럼에 적용하였다. 이는 3.5 g(78%)의 2-(4-메틸피리딘-2-일)부트-3-인-2-올을 핑크색 고체로서 수득하였다.
실시예 34
(±)-2-(5-클로로피리딘-2-일)부트-3-인-2-올의 합성
Figure pct00285
이 화합물은 절차 C에 기재된 것과 유사한 절차에 따라 제조하였다. 100-mL 3구 환저 플라스크에, s-BuLi(헥산 중의 1.3M,10 mL)을 -76℃에서 에틸 에터(20 mL) 중의 2-브로모-5-클로로피리딘(1.92 g, 9.98 mmol, 1.00 당량)의 용액에 가하고, 이 온도에서 1시간 교반하고, 4-(트라이메틸실릴)부트-3-인-2-온(1.54 g, 10.98 mmol, 1.10 당량)을 가했다. 생성 용액을 -76℃에서 2시간 교반하였다. 이어서, 반응물을 10 mL의 암모늄 클로라이드(포화 수용액)을 가해 켄칭하였다. 생성 용액을 3x20 mL의 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기층을 합쳤다. 생성 혼합물을 1x20 mL의 염수로 세척하였다. 고체를 감압 하에 오븐에서 건조하였다. 이는 2.5 g(조질)의 1-(5-클로로피리딘-2-일)-3-(트라이메틸실릴)프로프-2-인-1-온을 갈색 오일로서 제공하였다. 50-mL 환저 플라스크에, 탄산 칼륨(2.8 g, 20.29 mmol, 2.06 당량)을 메탄올(25 mL) 중의 2-(5-클로로피리딘-2-일)-4-(트라이메틸실릴)부트-3-인-2-올(2.5 g, 9.85 mmol, 1.00 당량)의 용액에 회분식으로 가했다. 생성 용액을 2시간 실온에서 교반하였다. TLC는 반응이 완료되었음을 나타내었고, 용매를 진공 농축시켰다. 잔사를 20 mL의 물로 희석하였다. 생성 용액을 3x20 mL의 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기층을 합쳤다. 생성 혼합물을 1x20 mL의 염수로 세척하였다. 고체를 여과시켰다. 혼합물을 무수 나트륨 설페이트로 건조시키고, 진공 농축시키고, 잔사를 에틸 아세테이트/페트롤륨 에터(1:10)를 갖는 실리카 겔 컬럼에 적용하였다. 이는 800 mg(45%)의 2-(5-클로로피리딘-2-일)부트-3-인-2-올을 갈색 오일로서 수득하였다.
실시예 35
(±)-2-(5-플루오로피리딘-2-일)부트-3-인-2-올의 합성
Figure pct00286
이 화합물은 절차 C에 기재된 것과 유사한 절차에 따라 제조하였다. 100-mL 3구 환저 플라스크에, s-BuLi(헥산 중의 1.3M 10 mL)를 -76℃에서 에틸 에터(20 mL) 중의 2-브로모-5-플루오로피리딘(1.76 g, 10.00 mmol, 1.00 당량)의 용액에 적가했다. 생성 용액을 1시간 교반하고, 이어서 4-(트라이메틸실릴)부트-3-인-2-온(1.54 g, 10.98 mmol, 1.10 당량)을 가했다. 생성 용액을 -76℃에서 2시간 교반했다. 이어서, 반응물을 10 mL의 NH4Cl(포화 수용액)을 가해 켄칭하였다. 생성 용액을 3x20 mL의 에틸 아세테이트로 추출하고 유기층을 합쳤다. 생성 혼합물을 1x20 mL의 염수로 세척하였다. 혼합물을 무수 나트륨 설페이트로 건조시키고, 진공 농축시켰다. 이는 2.2 g(조질)의 2-(5-플루오로피리딘-2-일)-4-(트라이메틸실릴)부트-3-인-2-올을 갈색 오일로서 제공하였다. 50-mL 환저 플라스크에, 탄산 칼륨(2.8 g, 20.29 mmol, 2.19 당량)을 메탄올(25 mL) 중의 2-(5-플루오로피리딘-2-일)-4-(트라이메틸실릴)부트-3-인-2-올(2.2 g, 9.27 mmol, 1.00 당량)의 용액에 회분식으로 가했다. 생성 용액을 2시간 실온에서 교반했다. TLC 및 LCMS 에 의해 반응이 완료되었음을 나타내었을 때, 용매를 진공 농축시켰다. 잔사를 20 mL의 물로 희석하였다. 생성 용액을 3x20 mL의 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기층을 합쳤다. 생성 혼합물을 1x20 mL의 염수로 세척하였다. 고체를 여과시켰다. 생성 용액을 무수 나트륨 설페이트로 건조시키고, 진공 농축시키고, 잔사를 에틸 아세테이트/페트롤륨 에터(1:10)를 갖는 실리카 겔 컬럼에 적용하였다. 이는 700 mg(46%)의 2-(5-플루오로피리딘-2-일)부트-3-인-2-올을 연갈색 고체로서 수득하였다.
실시예 36
(±)-2-(1-메틸-1H-이미다졸-4-일)부트-3-인-2-올의 합성
Figure pct00287
이 화합물은 절차 C에 기재된 것과 유사한 절차에 따라 제조하였다. 50-mL 3구 환저 플라스크에, 이소프로필마그네슘 브로마이드(테트라하이드로퓨란 중의 1M, 6 mL)를 0℃에서 다이클로로메탄(20 mL) 중의 4-요오도-1-메틸-1H-이미다졸(1.04 g, 5.00 mmol, 1.00 당량)의 용액을 적가했다. 0℃에서 30분간 교반한 후, 4-(트라이메틸실릴)부트-3-인-2-온(840 mg, 5.99 mmol, 1.20 당량)을 0℃에서 생성 용액에 가했다. 생성 용액을 실온으로 가온하고, 24시간 교반하였다. 이어서, 반응물을 10 mL의 포화 수성 암모늄 클로라이드를 가해 켄칭하였다. 생성 용액을 3x10 mL의 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기층을 합쳤다. 생성 혼합물을 1x10 mL의 염수로 세척하였다. 혼합물을 무수 나트륨 설페이트로 건조시키고, 진공 농축시켰다. 잔사를 다이클로로메탄/메탄올(20:1)을 갖는 실리카 겔 컬럼에 적용하였다. 이는 890 mg(80%)의 2-(1-메틸-1H-이미다졸-4-일)-4-(트라이메틸실릴)부트-3-인-2-올을 갈색 고체로서 수득하였다.
15-mL 슐렝크(Schlenk) 튜브에, 메탄올(10 mL) 중의 칼륨 플루오라이드 다이하이드레이트(940 mg, 10.00 mmol, 2.50 당량) 및 2-(1-메틸-1H-이미다졸-4-일)-4-(트라이메틸실릴)부트-3-인-2-올(888 mg, 3.99 mmol, 1.00 당량)의 현탁액을 넣었다. 생성 용액을 2시간 동안 50℃에서 교반하였다. 이어서, 용매 대부분을 진공 농축시키고, 생성 혼합물을 30 mL의 에틸 아세테이트로 희석하였다. 생성 혼합물을 2x10 mL의 물 및 1x10 mL의 염수로 세척하였다. 혼합물을 무수 나트륨 설페이트로 건조시키고, 여과시키고, 진공 농축시켰다. 이는 255 mg(43%)의 2-(1-메틸-1H-이미다졸-4-일)부트-3-인-2-올을 회색 고체로서 수득하였다.
실시예 37
(±)-2-(1H-피라졸-4-일)부트-3-인-2-올의 합성
Figure pct00288
이 화합물은 절차 C에 기재된 것과 유사한 절차에 따라 제조하였다. 질소 대기 하에 퍼징되고 유지된 250-mL 3구 환저 플라스크에, 테트라하이드로퓨란(40 mL) 중의 4-브로모-1H-피라졸(3 g, 20.41 mmol, 1.00 당량)의 용액을 넣었다. 이어서, n-BuLi(19.5 mL, 2.40 당량)을 적가하면서 -78℃에서 교반하였다. 이어서, 서서히 실온으로 가온하고, 이 온도에서 1.5시간 교반하였다. -70℃로 냉각시키고, 여기에 테트라하이드로퓨란(40 mL) 중의 4-(트라이메틸실릴)부트-3-인-2-온(2.9 g, 20.68 mmol, 1.00 당량)의 용액을 교반하면서 적가했다. 첨가 후, 생성 용액을 실온으로 가온하고, 추가 3.5시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응물을 20 mL의 포화 수성 암모늄 클로라이드를 가해 켄칭하였다. 생성 용액을 150 mL의 물로 희석하였다. 생성 용액을 2x150 mL의 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기층을 합치고, 무수 나트륨 설페이트로 건조시키고, 진공 농축시켰다. 잔사를 에틸 아세테이트/헥산을 갖는 실리카 겔 컬럼에 적용하였다. 이는 1.2 g(28%)의 2-(1H-피라졸-4-일)-4-(트라이메틸실릴)부트-3-인-2-올을 황색 고체로서 수득하였다.
20-mL 밀봉된 튜브에, 메탄올(10 mL) 중의 2-(1H-피라졸-4-일)-4-(트라이메틸실릴)부트-3-인-2-올(1.4 g, 6.72 mmol, 1.00 당량) 및 칼륨 플루오라이드 다이하이드레이트(2.0 g)의 현탁액을 50℃에서 1.5시간 교반했다. 생성 혼합물을 진공 농축시켰다. 생성 용액을 20 mL의 물로 희석하였다. 생성 용액을 3x20 mL의 테트라하이드로퓨란/에틸 아세테이트(2/1)로 추출하고, 유기층을 합치고, 무수 나트륨 설페이트로 건조시키고, 진공 농축시켰다. 이는 1 g(98%)의 2-(1H-피라졸-4-일)부트-3-인-2-올을 고체로서 수득하였다.
실시예 38
9-[4-(3급-부틸-다이메틸-실란일옥시)-3-하이드록시-3-메틸-부트-1-인일]-4,5-다이하이드로-6-옥사-1,3a-다이아자-벤조[e]아줄렌-2-카복실산 아마이드의 합성
Figure pct00289
이 화합물은 절차 H에 기재된 것과 유사한 절차에 따라 제조하였다. DMF(2 mL×3) 중의 브로마이드(100 mg×3, 1.0 mmol), 프로파길 알코올(140 mg×3, 2.0 mmol)의 혼합물에 K2CO3(90 mg×3, 2.0 mmol), Pd(OAc)2(10 mg×3), dppp(20 mg×3)을 실온에서 가했다. 이어서, 혼합물을 N2로 버블링시키고, 마이크로파 하에 40분간 120℃에서 가열하였다. LC-MS는 원하는 MS의 50%를 나타내었다. 이어서, 여과시키고, 농축시키고, 잔사를 다음 단계에서 바로 사용하였다.
실시예 39
9-(3,4-다이하이드록시-3-메틸-부트-1-인일)-4,5-다이하이드로-6-옥사-1,3a-다이아자-벤조[e]아줄렌-2-카복실산 아마이드의 합성
Figure pct00290
THF(20 mL) 중의 화합물 9-[4-(3급-부틸-다이메틸-실란일옥시)-3-하이드록시-3-메틸-부트-1-인일]-4,5-다이하이드로-6-옥사-1,3a-다이아자-벤조[e]아줄렌-2-카복실산 아마이드(300 mg, 0.66 mmol)의 용액에 TBAF(340 mg, 1.3 mmol)를 0℃에서 약 1시간 동안 가했다. 물로 세척하고 EtOAc로 추출한 후, 조 생성물을 Pre-HPLC로 정제하여 표제 화합물(100.0 mg, 수율 46.5%)을 수득하였다. LCMS= 328.1 [M+H]+; 1H NMR(DMSO-d 6 , 400 MHz) δ 8.50(d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.84(s, 1H), 7.64(s, 1H), 7.34(d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.26(s, 1H), 7.04(d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.50(s, 4H), 3.45 - 3.37(q, J = 10.4 Hz, 2H), 1.39(s, 3H).
실시예 40
3급-부틸 3-((2-카바모일-5,6-다이하이드로벤조[f]이미다조[1,2-d][1,4]옥사제핀- 10-일)에틴일)-3-하이드록시피롤리딘-1-카복실레이트의 합성
Figure pct00291
이 화합물은 절차 H에 기재된 것과 유사한 절차에 따라 제조하였다. N,N-다이메틸-폼아마이드(3 mL) 중의 9-브로모-4,5-다이하이드로-6-옥사-1,3a-다이아자- 벤조[e]아줄렌-2-카복실산 아마이드(100 mg, 0.32 mmol)의 용액에 1,3-비스(다이페닐포스피노)-프로판(26 mg, 0.064 mmol), Pd(OAc)2(7.2 mg,0.032 mmol), K2CO3(110 mg, 0.8 mmol), 3-에틴일-3-하이드록시-피롤리딘-1-카복실산 3급-부틸 에스터(136 mg, 0.64 mmol) 및 CuI(12 mg, 0.064 mmol)를 가했다. 이어서, 용액을 N2로 5분간 버블링하고 1시간 동안 120℃에서 질소 하에 마이크로파로 가열하였다. 반응 혼합물을 여과시키고, 여액을 컬럼으로 정제하여 조질 표제 화합물(40 mg, 28%)을 수득하였다. LCMS = 383.0 [M-56]+.
실시예 41
10-((3-하이드록시피롤리딘-3-일)에틴일)-5,6-다이하이드로벤조[f]이미다조[1,2-d][1, 4]옥사제핀-2-카복스아마이드의 합성
Figure pct00292
메탄올(20 ml) 중의 3-(2-카바모일-4,5-다이하이드로-6-옥사-1,3a-다이아자-벤조[e]아줄렌-9-일에틴일)-3-하이드록시-피롤리딘-1-카복실산 3급-부틸 에스터(40 mg, 0.1 mmol)의 용액에 HCl/EA(20 ml)을 가했다. 용액을 3시간 동안 실온에서 교반했다. 반응 혼합물을 컬럼으로 정제하여 표제 화합물(3.5 mg, 10%)을 수득하였다. 1HNMR(메탄올-d4, 400 MHz): δ 8.62(d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.78(s, 1H), 7.41(dd, J = 2.0, 8.8 Hz, 1H), 7.08(d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.52(s, 4H), 3.54 - 3.40(m, 4H), 2.43(t, J = 5.4 Hz, 2H). LCMS: 339.1 [M+H]+.
실시예 42
9-(3-하이드록시-1-메틸-피롤리딘-3-일에틴일)-4,5-다이하이드로-6-옥사-1,3a-다이아자-벤조[e]아줄렌-2-카복실산 아마이드의 합성
Figure pct00293
이 화합물은 절차 E에 기재된 것과 유사한 절차에 따라 제조하였다. 아세토니트릴(3 mL) 및 트라이에틸아민(3 mL) 중의 9-브로모-4,5-다이하이드로-6-옥사-1,3a-다이아자-벤조[e]아줄렌-2-카복실산 아마이드(200 mg, 0.64 mmol)의 용액에 Pd(PPh3)2Cl2(44 mg, 0.06 mmol), 3-에틴일-1-메틸-피롤리딘-3-올(160 mg, 1.3 mmol) 및 CuI(12 mg, 0.06 mmol)를 가했다. 이어서, 용액을 5분 동안 N2 버블링시키고, 1시간 동안 100℃에서 질소 하에 마이크로파로 가열하였다. 반응 혼합물을 여과시키고, 여액을 컬럼으로 정제하여 조 생성물을 제공하였다. 조 생성물을 분취용 HPLC로 정제하여 표제 화합물(22.3 mg, 10%)을 수득하였다. 1H NMR(DMSO-d6, 400 MHz): δ 8.52(d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.18(s, 1H), 7.79(s, 1H), 7.56(s, 1H), 7.32(d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.15(s, 1H), 7.03(d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.48(s, 4H), 2.95(m, 1H), 2.77(m, 2H), 2.67(m, 1H), 2.31(s, 3H), 2.28(m, 1H), 2.08(m, 1H). LCMS = 353.1 [M+H]+.
실시예 44
3급-부틸 3-((2-카바모일-5,6-다이하이드로벤조[f]이미다조[1,2-d][1,4] 옥사제핀-10-일)에틴일)-3-하이드록시-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-8-카복실레이트의 합성
Figure pct00294
이 화합물은 절차 E에 기재된 것과 유사한 절차에 따라 제조하였다. 아세토니트릴(6 mL) 및 트라이에틸아민(3 mL) 중의 9-브로모-4,5-다이하이드로-6-옥사-1,3a-다이아자- 벤조[e]아줄렌-2-카복실산 아마이드(300 mg, 1.0 mmol)의 용액에 Pd(PPh3)2Cl2(70 mg, 0.1 mmol), 3-에틴일-3-하이드록시-8-아자-바이사이클로[3.2.1]옥탄-8-카복실산 3급-부틸 에스터(0.5 g, 2 mmol) 및 CuI(19 mg, 0.1 mmol)를 가했다. 이어서, 용액을 5분 동안 N2로 버블링시키고, 2시간 동안 120℃에서 질소 하에 마이크로파로 가열하였다. 반응 혼합물을 여과시키고, 여액을 컬럼(EtOAc/헥산 2:1)으로 정제하여 조 생성물(0.5 g, 99%)을 수득하였다. LCMS = 479.2 [M+H]+.
실시예 45
10-(((1R,5S)-3-하이드록시-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄 -3-일)에틴일)-5,6- 다이하이드로벤조[f]이미다조[1,2-d][1,4]옥사제핀-2-카복스아마이드의 합성
Figure pct00295
메탄올(20 mL) 중의 3-(2-카바모일-4,5-다이하이드로-6-옥사-1,3a-다이아자-벤조[e]아줄렌-9-일에틴일)-3-하이드록시-8-아자-바이사이클로[3.2.1]옥탄-8-카복실산 3급-부틸 에스터(0.5 g,1.1 mmol)의 용액에 HCl/EtOAc(4 M, 20 mL)를 0℃에서 가했다. 용액을 3시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 여과시키고, EtOAc로 세척하여 원하는 생성물을 HCl 염(400 mg, 96%)으로서 수득하였다. 1HNMR:(DMSO-d6, 400 MHz): δ 9.44(s, 1H), 9.10(s, 1H), 8.52(s, 1H), 8.02(s, 1H), 7.46(s, 1H), 7.38(d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.08(d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.55(s, 4H), 3.96(s, 2H), 2.45 - 2.17(m, 6H), 1.91 - 1.88(m, 2H). LCMS [M+H]+ = 379.0.
실시예 46
9-(3-하이드록시-8-메틸-8-아자-바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일에틴일)-4,5-다이하이드로-6-옥사-1,3a-다이아자-벤조[e]아줄렌-2-카복실산 아마이드의 합성
Figure pct00296
메탄올(20 ml) 중의 10-(((1R,5S)-3-하이드록시-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-일)에틴일)-5,6-다이하이드로벤조 [f]이미다조[1,2-d][1,4]옥사제핀-2-카복스아마이드(0.15 g, 0.4 mmol)의 용액에 (HCHO)n(144 mg, 4.8 mmol) 및 NaBH(OAc)3(260 mg, 1.2 mmol)을 가했다. 용액을 1시간 동안 실온에서 교반했다. 반응 혼합물을 물로 켄칭하고, 분취용 HPLC로 정제하여 9-(3-하이드록시-8-메틸-8-아자-바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일에틴일)-4,5-다이하이드로-6-옥사-1,3a-다이아자-벤조[e]아줄렌-2-카복실산 아마이드(13.5 mg, 8.5%)를 수득하였다. 1HNMR(메탄올-d4, 400 MHz): δ 8.30(m, 1H), 8.10(s, 1H), 7.56(d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.19(d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.67(s, 4H), 3.94(s, 2H), 2.81(s, 3H), 2.65 - 2.20(m, 8H). LCMS [M+H]+ = 393.0.
실시예 47
10-(4-(3급-부틸다이메틸실릴옥시)-3-메틸-3-(5-메틸-4H-1,2,4- 트라이아졸-3-일)부트-1-인일)-5,6-다이하이드로벤조[f]이미다조[1,2-d][1,4]옥사제핀-2-카복스아마이드의 합성
Figure pct00297
이 화합물은 절차 E에 기재된 것과 유사한 절차에 따라 제조하였다. 아릴 브로마이드(200 mg, 0.64 mmol), 9(568 mg, 1.92 mmol), Pd(PPh3)2Cl2(87.2 mg, 0.065 mmol), CuI(47.2 mg, 0.065 mmol)를 튜브에서 조합하고, MeCN:H2O(2:1, 10 mL)를 가하고, 혼합물을 100℃에서 2시간 교반하였다. 혼합물을 농축시키고, 실리카 상의 크로마토그래피로 정제하여 원하는 생성물(120 mg, 37.1%)을 수득하였다.
LCMS(방법 0-60AB, ESI): RT = 1.459 min / 2 min, M+H+ = 507.2.
실시예 48
9-[4-하이드록시-3-메틸-3-(5-메틸-4H-[1,2,4]트라이아졸-3-일)-부트-1-인일]-4,5-다이하이드로-6-옥사-1,3a-다이아자-벤조[e]아줄렌-2-카복실산 아마이드의 합성
Figure pct00298
9-[4-(3급-부틸-다이메틸-실란일옥시)-3-메틸-3-(5-메틸-4H-[1,2,4]트라이아졸-3-일)-부트-1-인일]-4,5-다이하이드로-6-옥사-1,3a-다이아자-벤조[e]아줄렌-2-카복실산 아마이드(120 mg, 0.2 mmol)를 THF(10 mL)에 용해시키고, TBAF(62.9 mg, 0.24 mmol)를 가했다. 혼합물을 실온에서 14시간 교반하였다. 혼합물을 HPLC 분리(0.1% HCOOH)를 통해 정제하여 표제 화합물(17.6 mg, 23.0%)을 수득하였다. 1H-NMR(DMSO-d 6 , 400 MHz): δ 13.4(s, 1H), 8.45(s, 1H), 7.77(s, 1H), 7.51(s, 1H), 7.29(s, 1H), 7.11(s, 1H, ), 6.98(d, J = 8.4 Hz, 1H), 5.05(s, 1H), 4.45(s, 4H), 3.77(s, 2H), 2.29(s, 3H), 1.21(s, 3H). LCMS: [M+H]+ = 393.0.
실시예 49
(±)-8-플루오로-9-[3-하이드록시-3-(5-메틸-[1,2,4]옥사다이아졸-3-일)-부트-1-인일]-4,5-다이하이드로-6-옥사-1,3a-다이아자-벤조[e]아줄렌-2-카복실산 아마이드의 합성
Figure pct00299
이 화합물은 절차 G에 기재된 것과 유사한 절차에 따라 제조하였다. 질소 대기 하에 퍼징되고 유지된 10-mL 밀봉된 튜브에, DMSO(1 mL) 및 트라이에틸아민(1 mL) 중의 2-(5-메틸-1,2,4-옥사다이아졸-3-일)부트-3-인-2-올(150 mg, 0.99 mmol, 3.50 당량), 9-브로모-4,5-다이하이드로-6-옥사-1,3a-다이아자-벤조[e]아줄렌-2-카복실산 아마이드(91.92 mg, 0.28 mmol, 1.00 당량) 및 Pd(PPh3)2Cl2(98.97 mg, 0.14 mmol, 0.50 당량)의 현탁액을 넣었다. 생성 용액을 오일 욕에서 12시간 동안 90℃에서 교반하였다. 생성 혼합물을 10 mL의 H2O로 희석하고, 3x50 mL의 다이클로로메탄으로 추출하고, 유기층을 합치고, 무수 나트륨 설페이트로 건조시켰다. 농축시키고, 잔사를 다이클로로메탄/메탄올(10:1)을 갖는 실리카 겔 컬럼에 적용하였다. 이는 5.3 mg(5%)의 8-플루오로-9-[3-하이드록시-3-(5-메틸-[1,2,4]옥사다이아졸-3-일)-부트-1-인일]-4,5-다이하이드로-6-옥사-1,3a-다이아자-벤조[e]아줄렌-2-카복실산 아마이드를 갈색 고체로서 수득하였다. LC-MS: 398 [M+H]+, 1H-NMR(300MHz, DMSO-d6, ppm) δ 8.571(d, 1H), 7.776 (s, 1H), 7.562 (br s, 1H), 7.117(br s, 1H), 7.026(d, 1H), 6.775(s, 1H), 4.560-4.410(m, 4H), 2.612(s, 3H), 1.841(s, 3H).
실시예 50
(±)-8-플루오로-9-[3-하이드록시-3-(3-메틸-피리딘-2-일)-부트-1-인일]-4,5-다이하이드로-6-옥사-1,3a-다이아자-벤조[e]아줄렌-2-카복실산 아마이드의 합성
Figure pct00300
이 화합물은 절차 G에 기재된 것과 유사한 절차에 따라 제조하였다. 질소 대기 하에 퍼징되고 유지된 10-mL 밀봉된 튜브에, DMSO(1 mL) 및 트라이에틸아민(1 mL) 중의 9-브로모-4,5-다이하이드로-6-옥사-1,3a-다이아자-벤조[e]아줄렌-2-카복실산 아마이드(170 mg, 0.52 mmol, 1.00 당량), 2-(3-메틸피리딘-2-일)부트-3-인-2-올(269 mg, 1.67 mmol, 3.50 당량) 및 Pd(PPh3)Cl2(141 mg, 0.40 당량)의 현탁액에 넣고, 반응 혼합물을 70℃에서 2시간 동안 마이크로파로 조사하였다. 이어서, 생성 용액을 50 mL의 다이클로로메탄으로 희석하고, 2x20 mL의 물로 세척하고, 무수 나트륨 설페이트로 건조시키고, 진공 농축시켜 잔사를 얻고, 이를 다이클로로메탄/메탄올(10:1)을 갖는 실리카 겔 컬럼으로 정제하여 15.0 mg(7%)의 8-플루오로-9-[3-하이드록시-3-(3-메틸-피리딘-2-일)-부트-1-인일]-4,5-다이하이드로-6-옥사-1,3a-다이아자-벤조[e]아줄렌-2-카복실산 아마이드를 연황색 고체로서 수득하였다. LC-MS: 407[M+H]+, 1H-NMR(300MHz, DMSO-d6, ppm) δ 9.000(d, 1H), 8.648(br s, 1H), 7.789(br s, 1H), 7.210(s, 2H), 7.021(d,1H), 6.670(d, 1H), 6.745(d, 1H), 5.677(s,1H), 5.481(t, 1H), 4.472(s, 4H), 1.988(s, 3H), 1.414(s, 3H).
실시예 51
(±)-8-플루오로-9-[3-하이드록시-3-(1H-피라졸-4-일)-부트-1-인일]-4,5-다이하이드로-6-옥사-1,3a-다이아자-벤조[e]아줄렌-2-카복실산 아마이드의 합성
Figure pct00301
이 화합물은 절차 G에 기재된 것과 유사한 절차에 따라 제조하였다. 질소 대기 하에 퍼징되고 유지된 10-mL 밀봉된 바이알에, DMSO(1.5 mL) 및 트라이에틸아민(1.5 mL) 중의 9-브로모-4,5-다이하이드로-6-옥사-1,3a-다이아자-벤조[e]아줄렌-2-카복실산 아마이드(200 mg, 0.61 mmol, 1.00 당량), 2-(1H-피라졸-4-일)부트-3-인-2-올(300 mg, 2.20 mmol, 3.50 당량) 및 Pd(PPh3)Cl2(200 mg, 0.50 당량)의 현탁액을 넣었다. 최종 반응 혼합물을 90℃에서 2시간 동안 마이크로파로 조사하였다. 생성 용액을 20 mL의 물로 희석하였다. 생성 용액을 3x30 mL의 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기층을 합치고, 무수 나트륨 설페이트로 건조시키고, 진공 농축시켰다. 잔사를 DCM:MeOH(10:1)을 갖는 실리카 겔 컬럼에 적용하였다. 이는 46.3 mg(19%)의 8-플루오로-9-[3-하이드록시-3-(1H-피라졸-4-일)-부트-1-인일]-4,5-다이하이드로-6-옥사-1,3a-다이아자-벤조[e]아줄렌-2-카복실산 아마이드를 회백색 고체로서 수득하였다. LC-MS: 382[M+H]+; 1H-NMR(400 MHz, DMSO-d6, ppm) δ 12.660(br s, 1H), 8.581(d, 1H), 7.779(s, 1H), 7.586(s, 3H), 7.128(s, 1H), 7.021(d, 1H), 5.955(s, 1H), 4.531-4.410(m, 4H), 1.764(s, 3H).
실시예 52
3-((2-카바모일-9-플루오로-5,6-다이하이드로벤조[f]이미다조[1,2-d][1,4]옥사제핀-10-일)에틴일)-3-하이드록시사이클로부틸 벤조에이트의 합성
Figure pct00302
이 화합물은 절차 G에 기재된 것과 유사한 절차에 따라 제조하였다. 5-mL 밀봉된 튜브에, 트라이에틸아민(1 mL) 및 DMSO(1 mL) 중의 9-브로모-4,5-다이하이드로-6-옥사-1,3a-다이아자-벤조[e]아줄렌-2-카복실산 아마이드(163 mg, 0.50 mmol, 1.00 당량), 3-에틴일-3-하이드록시사이클로부틸 벤조에이트(216 mg, 1.00 mmol, 2.00 당량) 및 Pd(PPh3)2Cl2(70 mg, 0.10 mmol, 0.20 당량)의 현탁액을 N2로 탈기시켰다. 이어서, 반응 혼합물을 100℃에서 30분 동안 마이크로파로 조사하였다. 실온으로 냉각한 후, 생성 용액을 40 mL의 에틸 아세테이트로 희석하였다. 생성 혼합물을 2x10 mL의 물 및 1x10 mL의 염수로 세척하였다. 혼합물을 무수 나트륨 설페이트로 건조시키고, 여과시키고, 진공 농축시켜 190 mg의 조질 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 53
9-(1,3-다이하이드록시-사이클로부틸에틴일)-8-플루오로-4,5-다이하이드로-6-옥사-1,3a-다이아자-벤조[e]아줄렌-2-카복실산 아마이드의 합성
Figure pct00303
25-mL 환저 플라스크에, 메탄올(0.5 mL) 및 물(1 mL) 중의 9-(1-하이드록시-3-벤조일옥시-사이클로부틸에틴일)-8-플루오로-4,5-다이하이드로-6-옥사-1,3a-다이아자-벤조[e]아줄렌-2-카복실산 아마이드(190 mg, ~0.4 mmol), 리튬올(96 mg, 4.01 mmol)의 현탁액을 실온에서 밤새 교반하였다. 생성 용액을 20 mL의 다이클로로메탄 및 10 mL 물로 희석시켰다. 유기층을 10 mL의 염수로 세척하였다. 혼합물을 무수 나트륨 설페이트로 건조시키고, 진공 농축시켰다. 잔사를 다이클로로메탄/메탄올(1:10)을 갖는 실리카 겔 컬럼에 적용하였다. 이는 7 mg의 9-(1,3-다이하이드록시-사이클로부틸에틴일)-8-플루오로-4,5-다이하이드로-6-옥사-1,3a-다이아자-벤조[e]아줄렌-2-카복실산 아마이드를 연황색 고체로서 수득하였다(단일 미결정 부분입체이성질체). LC-MS(ES,m/z):358[M+H]+; 1H-NMR (400MHz, DMSO-d6, ppm) δ: 8.570(d, 1H), 7.783(s, 1H), 7.591(br s, 1H), 7.139(br s, 1H), 7.015(d, 1H), 5.982(s, 1H), 5.200(d, 1H), 4.520-4.496(m, 4H), 4.000-3.949(m, 1H), 2.760-2.716(m, 2H), 2.164-2.115(m, 2H).
실시예 54
(±)-8-플루오로-9-[3-하이드록시-3-(1-메틸-사이클로프로필)-부트-1-인일]-4,5-다이하이드로-6-옥사-1,3a-다이아자-벤조[e]아줄렌-2-카복실산 아마이드의 합성
Figure pct00304
이 화합물은 절차 G에 기재된 것과 유사한 절차에 따라 제조하였다. 10-mL 밀봉된 튜브에, DMSO(1 mL) 및 트라이에틸아민(1 mL) 중의 2-(1-메틸사이클로프로필)부트-3-인-2-올(120 mg, 0.97 mmol, 3.50 당량), 9-브로모-4,5-다이하이드로-6-옥사-1,3a-다이아자-벤조[e]아줄렌-2-카복실산 아마이드(90 mg, 0.28 mmol, 1.00 당량) 및 Pd(PPh3)2Cl2(19.5 mg, 0.03 mmol, 0.1 당량)의 용액을 넣었다. 생성 용액을 90℃에서 2시간 동안 마이크로파로 조사하였다. 이어서, 생성 혼합물을 에틸 아세테이트(50 mL)로 희석시키고, 2x5 mL의 염수로 세척하였다. 유기층을 무수 나트륨 설페이트로 건조시키고, 진공 농축시켰다. 이는 7.8 mg(8%)의 8-플루오로-9-[3-하이드록시-3-(1-메틸-사이클로프로필)-부트-1-인일]-4,5-다이하이드로-6-옥사-1,3a-다이아자-벤조[e]아줄렌-2-카복실산 아마이드를 백색 고체로서 수득하였다. LC-MS:(ES, m/z): 370[M+H]+ ; 1H-NMR: (300MHz, DMSO-d6, ppm) δ 8.525(d, 1H), 7.782(s, 1H), 7.556(s, 1H), 7.155 (d, 1H), 7.099(d, 1H), 5.323(s, 1H), 4.500-4.400(m, 4H), 1.477(s, 3H), 1.169(s, 3H), 0.780(t, 2H), 0.222(t, 2H).
실시예 55
8-플루오로-9-(3-하이드록시-3-메틸-부트-1-인일)-4,5-다이하이드로-6-옥사-1,3a-다이아자-벤조[e]아줄렌-2-카복실산 아마이드의 합성
Figure pct00305
이 화합물은 절차 G에 기재된 것과 유사한 절차에 따라 제조하였다. 질소 대기 하에 퍼징되고 유지된 8-mL 바이알에, DMSO(1 mL) 및 트라이에틸아민(1 mL) 중의 2-메틸부트-3-인-2-올(300 mg, 3.57 mmol, 1.00 당량), 9-브로모-4,5-다이하이드로-6-옥사-1,3a-다이아자-벤조[e]아줄렌-2-카복실산 아마이드(270 mg, 0.83 mmol, 3.50 당량) 및 Pd(PPh3)2Cl2(70 mg, 0.10 mmol, 0.10 당량)의 현탁액을 넣었다. 생성 용액을 70℃에서 12시간 동안 교반하였다. 생성 용액을 20 mL의 H2O로 희석하였다. 생성 용액을 3x50 mL의 다이클로로메탄으로 추출하고, 유기층을 합치고, 무수 나트륨 설페이트로 건조시키고, 진공 농축시켰다. 잔사를 다이클로로메탄/메탄올(10:1)를 갖는 실리카 겔 컬럼에 적용하였다. 이는 0.173 g(14%)의 8-플루오로-9-(3-하이드록시-3-메틸-부트-1-인일)-4,5-다이하이드로-6-옥사-1,3a-다이아자-벤조[e]아줄렌-2-카복실산 아마이드를 연갈색 고체로서 수득하였다. LC-MS: (ES, m/z): 330[M+H]+; 1H-NMR:(400MHz, DMSO-d6, ppm) δ 8.553(d, 1H), 7.782(s, 1H), 7.567(br s, 1H), 7.136(br s, 1H), 7.006(d, 1H), 5.534(s, 1H), 4.516-4.400(m, 4H), 1.891(s, 6H).
실시예 56
메틸 4-(2-카바모일-9-플루오로-5,6-다이하이드로벤조[f]이미다조[1,2-d][1,4]옥사제핀-10-일)-2-하이드록시-2-메틸부트-3-이노에이트
Figure pct00306
이 화합물은 절차 G에 기재된 것과 유사한 절차에 따라 제조하였다. 8-mL 바이알에, DMSO(0.5 mL) 및 트라이에틸아민(0.5 mL) 중의 9-브로모-4,5-다이하이드로-6-옥사-1,3a-다이아자-벤조[e]아줄렌-2-카복실산 아마이드(200 mg, 0.61 mmol, 1.00 당량), 메틸 2-하이드록시-2-메틸부트-3-이노에이트(236 mg, 1.84 mmol, 3.00 당량), Pd(PPh3)2Cl2(43 mg, 0.06 mmol, 0.10 당량)의 현탁액을 넣었다. 최종 반응 혼합물을 90℃에서 2시간 동안 마이크로파로 조사하였다. 생성 용액을 20 mL의 에틸 아세테이트로 희석시켰다. 생성 혼합물을 2x10 mL의 염수로 세척하였다. 혼합물을 무수 나트륨 설페이트로 건조시키고, 진공 농축시켰다. 이는 300 mg(조질)의 표제 화합물 갈색 고체로서 수득하였다.
실시예 57
(±)-9-[4-(3-시아노-아제티딘-1-일)-3-하이드록시-3-메틸-4-옥소-부트-1-인일]-8-플루오로-4,5-다이하이드로-6-옥사-1,3a-다이아자-벤조[e]아줄렌-2-카복실산 아마이드의 합성
Figure pct00307
10-mL 밀봉된 튜브에, 메탄올(5 mL) 중의 메틸 4-[4-카바모일-12-플루오로-9-옥사-3,6-다이아자트라이사이클로[8.4.0.0[2,6]]테트라데카-1(10),2,4,11,13-펜타엔-13-일]-2-하이드록시-2-메틸부트-3-이노에이트(150 mg, 0.40 mmol, 1.00 당량), 아제티딘-3-카보니트릴 하이드로클로라이드(237 mg, 2.00 mmol, 5.00 당량), 트라이에틸아민(203 mg, 2.01 mmol, 5.00 당량)의 용액을 넣었다. 생성 용액을 오일 욕에서 40℃에서 12시간 교반하였다. 생성 혼합물을 진공 농축시켰다. 잔사를 다이클로로메탄/메탄올(30:1)을 갖는 실리카 겔 컬럼에 적용하였다. 이는 8.8 mg(5%)의 9-[4-(3-시아노-아제티딘-1-일)-3-하이드록시-3-메틸-4-옥소-부트-1-인일]-8-플루오로-4,5-다이하이드로-6-옥사-1,3a-다이아자-벤조[e]아줄렌-2-카복실산 아마이드를 회백색 고체로서 수득하였다. LC-MS:(ES, m/z): 424 [M+H]+ 1H-NMR: (300MHz, DMSO-d6, ppm): δ 8.594(d, 1H), 7.785(s, 1H), 7.562(d, 1H), 7.145(s, 1H), 7.062(d, 1H), 6.438(d, 1H), 4.748(t, 1H), 4.600-4.410(m, 5H), 4.300-4.190(m, 1H), 4.180-4.000(m, 1H), 3.900-3.710(m, 1H), 1.610(s, 3H).
실시예 58
(±)-8-플루오로-9-(3-하이드록시-3-메틸카바모일-부트-1-인일)-4,5-다이하이드로-6-옥사-1,3a-다이아자-벤조[e]아줄렌-2-카복실산 아마이드의 합성
Figure pct00308
20-mL 밀봉된 튜브에, 메틸 4-[4-카바모일-12-플루오로-9-옥사-3,6-다이아자트라이사이클로[8.4.0.0 [2,6]]테트라데카-1(14),2,4,10,12-펜타엔-13-일]-2-하이드록시-2-메틸부트-3-이노에이트(120 mg, 0.32 mmol, 1.00 당량)를 메탄아민(에탄올 중의 30%w/w, 5 mL)의 용액에 가했다. 생성 용액을 실온에서 8시간 교반했다. 생성 혼합물을 진공 농축시켰다. 잔사를 에틸 아세테이트/페트롤륨 에터(1:5)를 갖는 실리카 겔 컬럼에 적용하였다. 이는 35 mg(29%)의 8-플루오로-9-(3-하이드록시-3-메틸카바모일-부트-1-인일)-4,5-다이하이드로-6-옥사-1,3a-다이아자-벤조[e]아줄렌-2-카복실산 아마이드를 황색 고체로서 수득하였다. LC-MS:(ES, m/z): 373[M+H]+; 1H-NMR:(300 MHz, DMSO-d6, ppm): δ 8.548(d, 1H), 8.000-7.800(m, 1H), 7.773(s, 1H), 7.564(br s, 1H), 7.108(br s, 1H), 7.012(d, 1H), 6.551(s, 1H), 4.551-4.481(m, 4H), 2.624(d, 3H), 1.603(s, 3H).
실시예 59
(±)-9-(3-사이클로프로필카바모일-3-하이드록시-부트-1-인일)-8-플루오로-4,5-다이하이드로-6-옥사-1,3a-다이아자-벤조[e]아줄렌-2-카복실산 아마이드의 합성
Figure pct00309
8-mL 바이알에, 메탄올(2 mL) 중의 메틸 4-[4-카바모일-12-플루오로-9-옥사-3,6-다이아자트라이사이클로[8.4.0.0[2,6]]테트라데카-1(14),2,4,10,12-펜타엔-13-일]-2-하이드록시-2-메틸부트-3-이노에이트(120 mg, 0.32 mmol, 1.00 당량) 및 사이클로프로판아민(1.83 g, 32.05 mmol, 99.72 당량)의 용액을 넣었다. 생성 용액을 오일 욕에서 40℃에서 12시간 교반하고 진공 농축시켰다. 잔사를 다이클로로메탄/메탄올(30:1)을 갖는 실리카 겔 컬럼에 적용하였다. 이는 23 mg(18%)의 9-(3-사이클로프로필카바모일-3-하이드록시-부트-1-인일)-8-플루오로-4,5-다이하이드로-6-옥사-1,3a-다이아자-벤조[e]아줄렌-2-카복실산 아마이드를 황색 고체로서 수득하였다. LC-MS: (ES, m/z): 399 [M+H]+; 1H-NMR: (300MHz, DMSO-d6, ppm): δ 8.558(d, 1H), 7.892(d, 1H), 7.782(s, 1H), 7.575(br s, 1H), 7.126(br s, 1H), 7.023(d, 1H), 6.510(s, 1H), 4.600-4.400(m, 4H), 2.800-2.600(m, 1H), 1.600(s, 3H), 0.633-0565(m, 4H).
실시예 60
8-플루오로-9-(4-플루오로-3-플루오로메틸-3-하이드록시-부트-1-인일)-4,5-다이하이드로-6-옥사-3-티아-1-아자-벤조[e]아줄렌-2-카복실산 아마이드의 합성
표제 화합물을 절차 G에 기재된 것과 유사한 절차에 따라 제조하였다. 질소 대기 하에 퍼징되고 유지된 10-mL 밀봉된 튜브에, DMSO(0.7 mL) 및 트라이에틸아민(0.7 mL) 중의 9-브로모-8-플루오로-4,5-다이하이드로-6-옥사-3-티아-1-아자-벤조[e]아줄렌-2-카복실산 아마이드(200 mg, 0.58 mmol, 1.00 당량), 1-플루오로-2-(플루오로메틸)부트-3-인-2-올(280 mg, 1.75 mmol, 3.00 당량) 및 Pd(PPh3)Cl2(82 mg, 0.20 당량)의 현탁액을 넣었다. 최종 반응 혼합물을 70℃에서 1시간 동안 마이크로파로 조사하였다. 생성 용액을 15 mL의 물로 희석시켰다. 생성 용액을 3x15 mL의 다이클로로메탄으로 추출하고, 유기층을 합치고, 무수 나트륨 설페이트로 건조시키고, 진공 농축시켰다. 잔사를 DCM:MeOH(10:1)을 갖는 실리카 겔 컬럼에 적용하였다. 이는 72.9 mg(32%)의 8-플루오로-9-(4-플루오로-3-플루오로메틸-3-하이드록시-부트-1-인일)-4,5-다이하이드로-6-옥사-3-티아-1-아자-벤조[e]아줄렌-2-카복실산 아마이드를 회백색 고체로서 수득하였다. LC-MS:(ES, m/z): 383[M+H]+; 1H-NMR:(400MHz, CD3OD, ppm) δ 8.735(d, 1H), 6.875(d, 1H), 4.559(d, 4H), 4.400(t, 2H), 3.450(t, 2H).
실시예 61
(±)-8-플루오로-9-(4-플루오로-3-하이드록시-3-메틸-부트-1-인일)-4,5-다이하이드로-6-옥사-3-티아-1-아자-벤조[e]아줄렌-2-카복실산 아마이드의 합성
Figure pct00311
표제 화합물을 절차 G에 기재된 것과 유사한 절차에 따라 제조하였다. 질소 대기 하에 퍼징되고 유지된 10-mL 밀봉된 튜브에, DMSO(0.5 mL) 및 트라이에틸아민(0.5 mL) 중의 13-브로모-12-플루오로-9-옥사-5-티아-3-아자트라이사이클로[8.4.0.0 [2,6]]테트라데카-1(14),2(6),3,10,12-펜타엔-4-카복스아마이드(200 mg, 0.58 mmol, 1.00 당량), 1-플루오로-2-메틸부트-3-인-2-올(360 mg, 1.76 mmol, 3.00 당량) 및 Pd(PPh3)Cl2(82 mg, 0.20 당량)의 현탁액을 넣었다. 최종 반응 혼합물을 마이크로파로 조사하였다 1시간 동안 70℃에서. 생성 용액을 10 mL의 물로 희석시켰다. 생성 용액을 로 추출하였다 3x15 mL의 다이클로로메탄으로 추출하고, 유기층을 합치고, 무수 나트륨 설페이트로 건조시키고, 진공 농축시켰다. 잔사를 DCM:MeOH(10:1)를 이용하여 실리카 겔 컬럼에 적용하였다. 이는 0.06 g(28%)의 8-플루오로-9-(4-플루오로-3-하이드록시-3-메틸-부트-1-인일)-4,5-다이하이드로-6-옥사-3-티아-1-아자-벤조[e]아줄렌-2-카복실산 아마이드를 수득하였다. LC-MS:(ES, m/z): 365[M+H]+; 1H-NMR:(400MHz, CD3OD, ppm) δ 8.708(d, 1H), 6.857(d, 1H), 4.427(t, 2H), 4.410(d, 2H), 3.442(t, 2H), 1.601(s, 3H).
실시예 62
(±)-9-(3-다이메틸카바모일-3-하이드록시-부트-1-인일)-8-플루오로-4,5-다이하이드로-6-옥사-1,3a-다이아자-벤조[e]아줄렌-2-카복실산 아마이드의 합성
Figure pct00312
표제 화합물을 절차 G에 기재된 것과 유사한 절차에 따라 제조하였다. 질소 대기 하에 퍼징되고 유지된 10-mL 밀봉된 튜브에, DMSO/Et3N(0.5/0.5 mL) 중의 9-브로모-4,5-다이하이드로-6-옥사-1,3a-다이아자-벤조[e]아줄렌-2-카복실산 아마이드(150 mg, 0.46 mmol, 1.00 당량), 2-하이드록시-N,N,2-트라이메틸부트-3-인아마이드(194 mg, 1.37 mmol, 3.00 당량) 및 Pd(PPh3)2Cl2(32 mg, 0.05 mmol, 0.10 당량)의 현탁액을 넣었다. 최종 반응 혼합물을 2시간 동안 90℃에서 마이크로파로 조사하였다. 생성 용액을 30 mL의 물로 희석시켰다. 생성 용액을 3x100 mL의 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기층을 합치고, 무수 나트륨 설페이트로 건조시키고, 진공 농축시켰다. 잔사를 에틸 아세테이트/페트롤륨 에터(1/1)를 갖는 실리카 겔 컬럼에 적용하였다. 이는 24.2 mg(13%)의 9-(3-다이메틸카바모일-3-하이드록시-부트-1-인일)-8-플루오로-4,5-다이하이드로-6-옥사-1,3a-다이아자-벤조[e]아줄렌-2-카복실산 아마이드를 갈색 고체로서 수득하였다. LC-MS: (ES, m/z): 387[M+H]+; 1H-NMR: (300MHz, DMSO-d6, ppm) δ 8.569(d, 1H), 7.786(s, 1H), 7.589(br s, 1H), 7.138(br s, 1H), 7.038(d, 1H), 6.235(s, 1H), 4.580-4.450(m, 4H), 3.340(s, 3H), 2.901(s, 3H), 1.661(s, 3H).
실시예 63
(±)-9-(3-카바모일-3-하이드록시-부트-1-인일)-8-플루오로-4,5-다이하이드로-6-옥사-1,3a-다이아자-벤조[e]아줄렌-2-카복실산 아마이드의 합성
Figure pct00313
100-mL 환저 플라스크에, NH3/MeOH(30w/w%, 40 mL) 중의 메틸 4-[4-카바모일-12-플루오로-9-옥사-3,6-다이아자트라이사이클로[8.4.0.0[2,6]]테트라데카-1(14),2,4,10,12-펜타엔-13-일]-2-하이드록시-2-메틸부트-3-이노에이트(300 mg, 0.80 mmol, 1.00 당량)의 용액을 넣었다. 생성 용액을 25℃에서 12시간 교반하였다. 생성 혼합물을 진공 농축시켰다. 생성 혼합물을 3x10 mL의 메탄올 및 2x5 mL의 CH3CN으로 세척하였다. 미량의 용매를 감압 하에 제거하였다. 이는 43 mg(15%)의 9-(3-카바모일-3-하이드록시-부트-1-인일)-8-플루오로-4,5-다이하이드로-6-옥사-1,3a-다이아자-벤조[e]아줄렌-2-카복실산 아마이드를 갈색 고체로서 수득하였다. LC-MS: (ES, m/z): 359[M+H]+; 1H-NMR: (400MHz, DMSO-d6, ppm): δ 8.579(d, 1H), 7.786(s, 1H), 7.589(br s, 1H), 7.378(br s, 2H), 7.128(br s, 1H), 7.029(d, 1H), 6.423(s, 1H), 4.600-4.410(m, 4H), 1.612(s, 3H).
실시예 64
(±)-9-(4-아제티딘-1-일-3-하이드록시-3-메틸-4-옥소-부트-1-인일)-8-플루오로-4,5-다이하이드로-6-옥사-1,3a-다이아자-벤조[e]아줄렌-2-카복실산 아마이드의 합성
Figure pct00314
표제 화합물을 절차 G에 기재된 것과 유사한 절차에 따라 제조하였다. 질소 대기 하에 퍼징되고 유지된 10-mL 밀봉된 튜브에, DMSO/Et3N(0.5/0.5 mL) 중의 1-(아제티딘-1-일)-2-하이드록시-2-메틸부트-3-인-1-온(211 mg, 1.38 mmol, 3.00 당량), 9-브로모-4,5-다이하이드로-6-옥사-1,3a-다이아자-벤조[e]아줄렌-2-카복실산 아마이드(150 mg, 0.46 mmol, 1.00 당량) 및 Pd(PPh3)2Cl2(32 mg, 0.05 mmol, 0.10 당량)의 용액을 넣었다. 최종 반응 혼합물을 2시간 동안 100℃에서 마이크로파로 조사하였다. 생성 용액을 20 mL의 H2O로 희석하였다. 생성 용액을 3x100 mL의 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기층을 합치고, 무수 나트륨 설페이트로 건조시키고, 여과시키고, 진공 농축시켰다. 잔사를 페트롤륨 에터/에틸 아세테이트(1/1)를 갖는 실리카 겔 컬럼에 적용하였다. 이는 40 mg(22%)의 9-(4-아제티딘-1-일-3-하이드록시-3-메틸-4-옥소-부트-1-인일)-8-플루오로-4,5-다이하이드로-6-옥사-1,3a-다이아자-벤조[e]아줄렌-2-카복실산 아마이드를 황색 고체로서 수득하였다. LC-MS:(ES, m/z): 399[M+H]+ 1H-NMR:(300MHz, DMSO-d6, ppm):δ 8.576(d, 1H), 7.784(s, 1H) 7.590(br s, 1H), 7.134(br s, 1H), 7.036(d, 1H), 6.138(s, 1H), 4.523-4.446(m, 6H), 3.932(t, 2H), 2.282-2.182(m, 2H), 1.589(s, 3H).
실시예 65
(±)-8-플루오로-9-[3-하이드록시-3-(4-메틸-피리딘-2-일)-부트-1-인일]-4,5-다이하이드로-6-옥사-1,3a-다이아자-벤조[e]아줄렌-2-카복실산 아마이드의 합성
Figure pct00315
표제 화합물을 절차 G에 기재된 것과 유사한 절차에 따라 제조하였다. 질소 대기 하에 퍼징되고 유지된 10-mL 밀봉된 튜브에, DMSO/TEA(1/1 mL) 중의 9-브로모-4,5-다이하이드로-6-옥사-1,3a-다이아자-벤조[e]아줄렌-2-카복실산 아마이드(300 mg, 0.92 mmol, 1.00 당량), 2-(4-메틸피리딘-2-일)부트-3-인-2-올(520 mg, 3.23 mmol, 3.50 당량) 및 Pd(PPh3)2Cl2(130 mg, 0.19 mmol, 0.20 당량)의 현탁액을 넣었다. 최종 반응 혼합물을 2시간 동안 90℃에서 마이크로파로 조사하였다. 생성 용액을 20 mL의 물로 희석하였다. 생성 용액을 4x50 mL의 다이클로로메탄으로 추출하고, 유기층을 합치고, 무수 나트륨 설페이트로 건조시키고, 진공 농축시켰다. 잔사를 하기 조건을 갖는 분취용 HPLC로 정제하였다(1#-Pre-HPLC-016(물)): 컬럼, 엑스브리지 프렙(Xbridge Prep) C18, 5μm, 19*50mm; 이동상, 물, 0.5%NH4HCO3 및 CH3CN(35% CH3CN 17분에서 최대 55%); 검출기, uv 254/220nm. 이는 39 mg(10%)의 8-플루오로-9-[3-하이드록시-3-(4-메틸-피리딘-2-일)-부트-1-인일]-4,5-다이하이드로-6-옥사-1,3a-다이아자-벤조[e]아줄렌-2-카복실산 아마이드를 갈색 고체로서 수득하였다. LC-MS: (ES, m/z): 407[M+H]+; 1H-NMR: (400MHz, DMSO-d6, ppm) δ 8.539(d, 1H), 8.419(d, 1H), 7.780(s, 1H), 7.596(s, 1H), 7.576(br s, 1H), 7.164(d, 1H), 7.127(br s, 1H), 7.010(d, 1H), 6.378(s, 1H), 4.530-4.450(m, 4H), 2.370(s, 3H), 1.809(s, 3H).
실시예 66
(±)-8-플루오로-9-(3-하이드록시-3-피리딘-2-일-부트-1-인일)-4,5-다이하이드로-6-옥사-1,3a-다이아자-벤조[e]아줄렌-2-카복실산 아마이드의 합성
Figure pct00316
표제 화합물을 절차 G에 기재된 것과 유사한 절차에 따라 제조하였다. 5-mL 밀봉된 튜브에, 트라이에틸아민(2 mL) 및 DMSO(2 mL) 중의 9-브로모-4,5-다이하이드로-6-옥사-1,3a-다이아자-벤조[e]아줄렌-2-카복실산 아마이드(220 mg, 0.67 mmol, 1.00 당량), 2-(피리딘-2-일)부트-3-인-2-올(294 mg, 2.00 mmol, 2.96 당량) 및 Pd(PPh3)2Cl2(49 mg)의 헌탁액을 넣었다. 최종 반응 혼합물을 N2로 탈기시키고, 이어서 밀봉하고, 2시간 동안 70℃에서 마이크로파로 조사하였다. 실온으로 냉각한 후, 생성 혼합물을 EtOAc(20 mL)로 희석시키고, 이어서 물(10x2 mL) 및 염수(10 mL)로 세척하고, 무수 나트륨 설페이트로 건조시키고, 여과시키고, 진공 농축시켰다. 잔사를 FC(실리카, 에틸 아세테이트:페트롤륨 에터 2:1)로 추가 정제하여 80 mg(30%)의 8-플루오로-9-(3-하이드록시-3-피리딘-2-일-부트-1-인일)-4,5-다이하이드로-6-옥사-1,3a-다이아자-벤조[e]아줄렌-2-카복실산 아마이드를 회색 고체로서 수득하였다. LC-MS: (ES, m/z): 393[M+H]+ H-NMR: (300MHz, DMSO-d6, ppm) δ: 8.568-8.520(m, 2H), 7.883-7.826(m, 1H), 7.768-7.744(m, 2H), 7.556(br s, 1H), 7.347-7.303(m, 1H), 7.103(br s, 1H), 6.997(d, 1H), 6.404(s, 1H), 4.522-4.464(m, 4H), 1.816(s, 3H).
실시예 67
(±)-8-플루오로-9-[3-하이드록시-3-(1H-[1,2,4]트라이아졸-3-일)-부트-1-인일]-4,5-다이하이드로-6-옥사-1,3a-다이아자-벤조[e]아줄렌-2-카복실산 아마이드의 합성
Figure pct00317
표제 화합물을 절차 G에 기재된 것과 유사한 절차에 따라 제조하였다. 질소 대기 하에 퍼징되고 유지된 10-mL 압력 탱크 반응기에, DMSO(1 mL) 및 트라이에틸아민(1 mL) 중의 9-브로모-4,5-다이하이드로-6-옥사-1,3a-다이아자-벤조[e]아줄렌-2-카복실산 아마이드(170 mg, 0.52 mmol, 1.00 당량), 2-(1H-1,2,4-트라이아졸-3-일)부트-3-인-2-올(250 mg, 1.82 mmol, 3.50 당량) 및 Pd(PPh3)Cl2(146 mg, 0.50 당량)의 현탁액을 넣었다. 최종 반응 혼합물을 2시간 동안 90℃에서 마이크로파로 조사하였다. 실온으로 냉각시키고, 40 mL의 에틸 아세테이트로 희석시키고, 10 mL의 염수로 세척하고, 무수 나트륨 설페이트로 건조시키고, 여과시키고, 진공 농축시켰다. 잔사(200mg)를 다음과 같은 조건으로 분취용 HPLC로 정제하였다(1#-Pre-HPLC-006(물)): 컬럼, 1#-PrepC-010(엑스브리지 C18 19*100 1860029780147138183113 09), n; 이동상, 물, 50mmol NH4HCO3 및 CH3CN(5% CH3CN 10분에 최대 40%, 1.5분에 최대 100%, 2분에 5%로); 검출기, UV 220/254nm. 40 mg의 생성물을 수득하였다. 이는 40 mg(19.8%)의 8-플루오로-9-[3-하이드록시-3-(1H-[1,2,4]트라이아졸-3-일)-부트-1-인일]-4,5-다이하이드로-6-옥사-1,3a-다이아자-벤조[e]아줄렌-2-카복실산 아마이드를 회백색 고체로서 수득하였다. LC-MS: (ES, m/z): 383[M+H]+; 1H-NMR:(400MHz, DMSO-d6, ppm) δ 8.547(d, 1H), 8.488(br s, 1H), 7.892(br s, 1H), 7.761(s, 1H), 7.004(d, 1H), 4.560-4.410(m, 4H), 1.853(s, 3H).
실시예 68
(±)-8-플루오로-9-[3-하이드록시-3-(1-메틸-1H-이미다졸-2-일)-부트-1-인일]-4,5-다이하이드로-6-옥사-1,3a-다이아자-벤조[e]아줄렌-2-카복실산 아마이드의 합성
Figure pct00318
표제 화합물을 절차 G에 기재된 것과 유사한 절차에 따라 제조하였다. 5-mL 밀봉된 튜브에, 트라이에틸아민(1 mL) 및 DMSO(1 mL) 중의 2-(1-메틸-1H-이미다졸-2-일)부트-3-인-2-올(150 mg, 1.00 mmol, 2.96 당량), 9-브로모-4,5-다이하이드로-6-옥사-1,3a-다이아자-벤조[e]아줄렌-2-카복실산 아마이드(110 mg, 0.34 mmol, 1.00 당량) 및 Pd(PPh3)2Cl2(21 mg, 0.03 mmol, 0.09 당량)의 현탁액을 넣었다. 최종 반응 혼합물을 N2로 탈기시키고, 이어서 2시간 동안 70℃에서 마이크로파로 조사하였다. 실온으로 냉각한 후, 생성 혼합물을 에틸 아세테이트(20 mL)로 희석하고, 이어서 물(10x2 mL) 및 염수(10 mL)로 세척하고, 무수 나트륨 설페이트로 건조시키고, 여과시키고, 진공 농축시켰다. 잔사를 FC(실리카, 에틸 아세테이트:페트롤륨 에터 2:1)로 추가 정제하여 22 mg(16%)의 8-플루오로-9-[3-하이드록시-3-(1-메틸-1H-이미다졸-2-일)-부트-1-인일]-4,5-다이하이드로-6-옥사-1,3a-다이아자-벤조[e]아줄렌-2-카복실산 아마이드를 백색 고체로서 수득하였다. LC-MS: (ES, m/z): 396[M+H]+ 1H-NMR: (400MHz, DMSO-d6, ppm) δ 8.560(d, 1H), 7.781(s, 1H), 7.578(br s, 1H), 7.160(s, 1H), 7.130(br s, 1H), 7.030(d, 1H), 6.788(s, 1H), 6.359(s, 1H), 4.534-4.494(m, 4H), 3.892(s, 3H), 1.971(s, 3H).
실시예 69
(±)-8-플루오로-9-(4,4,4-트라이플루오로-3-하이드록시-3-메틸-부트-1-인일)-4,5-다이하이드로-6-옥사-1,3a-다이아자-벤조[e]아줄렌-2-카복실산 아마이드의 합성
Figure pct00319
표제 화합물을 절차 G에 기재된 것과 유사한 절차에 따라 제조하였다. 질소 대기 하에 퍼징되고 유지된 10-mL 압력 탱크 반응기에, DMSO(1 mL) 및 트라이에틸아민(1 mL) 중의 9-브로모-4,5-다이하이드로-6-옥사-1,3a-다이아자-벤조[e]아줄렌-2-카복실산 아마이드(170 mg, 0.52 mmol, 1.00 당량), 1,1,1-트라이플루오로-2-메틸부트-3-인-2-올(509 mg, 1.84 mmol, 3.50 당량) 및 Pd(PPh3)Cl2(183 mg, 0.50 당량)의 현탁액을 넣었다. 최종 반응 혼합물을 2시간 동안 70℃에서 마이크로파로 조사하였다. 생성 용액을 150 mL의 다이클로로메탄으로 희석시켰다. 생성 혼합물을 2x30 mL의 물로 세척하였다. 나트륨 설페이트로 건조시키고, 진공 농축시켰다. 조 생성물(200mg)을 다음과 같은 조건으로 분취용 HPLC로 정제하였다(1#-Pre-HPLC-006(물)): 컬럼, 1#-PrepC-014(아틀란티스(Atlantis) T3 19*150 186003698 012139334114 02), N; 이동상, 물, 50mmol NH4HCO3 및 CH3CN(20% CH3CN 13분에서 최대 50%, 1.5분에서 50% 유지, 1.5분에서 최대 95%, 2분에서 20%로); 검출기, UV 220/254nm. 80mg의 생성물을 수득하였다. 이는 80 mg(40%)의 8-플루오로-9-(4,4,4-트라이플루오로-3-하이드록시-3-메틸-부트-1-인일)-4,5-다이하이드로-6-옥사-1,3a-다이아자-벤조[e]아줄렌-2-카복실산 아마이드를 백색 고체로서 수득하였다. LC-MS: (ES, m/z): 384[M+H]+; 1H-NMR: (300MHz, DMSO-d6, ppm) δ 8.614(d,1H), 7.790(s, 1H), 7.569(br s, 1H), 7.194(s, 1H), 7.140(br s, 1H), 7.059(d, 1H), 4.550-4.430(m, 4H), 1.651(s, 3H).
실시예 70
(±)-8-플루오로-9-(4-플루오로-3-하이드록시-3-메틸-부트-1-인일)-4,5-다이하이드로-6-옥사-1,3a-다이아자-벤조[e]아줄렌-2-카복실산 아마이드의 합성
Figure pct00320
표제 화합물을 절차 G에 기재된 것과 유사한 절차에 따라 제조하였다. 질소 대기 하에 퍼징되고 유지된 10-mL 밀봉된 튜브에, 9-브로모-4,5-다이하이드로-6-옥사-1,3a-다이아자-벤조[e]아줄렌-2-카복실산 아마이드(200 mg, 0.61 mmol, 1.00 당량), 1-플루오로-2-메틸부트-3-인-2-올(400 mg, 3.92 mmol, 3.50 당량), Pd(PPh3)Cl2(86 mg, 0.20 당량), DMSO(1 mL) 및 트라이에틸아민(1 mL)을 넣었다. 최종 반응 혼합물을 2시간 동안 70℃에서 마이크로파로 조사하였다. 생성 용액을 10 mL의 H2O로 희석하였다. 고체를 여과에 의해 수집하고, 에틸 아세테이트(20 mL)로 세척하였다. 이는 70 mg(33%)의 8-플루오로-9-(4-플루오로-3-하이드록시-3-메틸-부트-1-인일)-4,5-다이하이드로-6-옥사-1,3a-다이아자-벤조[e]아줄렌-2-카복실산 아마이드를 회백색 고체로서 수득하였다. LC-MS: (ES, m/z): 348[M+H]+; 1H-NMR:(400MHz, DMSO-d6, ppm) δ 8.579(d, 1H), 7.788(s, 1H), 7.564(s, 1H), 7.147(s, 1H), 7.043(d, 1H), 6.000(s, 1H), 4.526-4.420(m, 4H), 4.363(d, 2H), 1.488(s, 3H).
실시예 71
(±)-9-(3,4-다이하이드록시-3-메틸-부트-1-인일)-8-플루오로-4,5-다이하이드로-6-옥사-1,3a-다이아자-벤조[e]아줄렌-2-카복실산 아마이드의 합성
Figure pct00321
표제 화합물을 절차 G에 기재된 것과 유사한 절차에 따라 제조하였다. 질소 대기 하에 퍼징되고 유지된 8-mL 밀봉된 튜브에, DMSO/Et3N(1.0 mL, 1:1) 중의 9-브로모-4,5-다이하이드로-6-옥사-1,3a-다이아자-벤조[e]아줄렌-2-카복실산 아마이드(200 mg, 0.61 mmol, 1.00 당량), 2-메틸부트-3-인-1,2-다이올(395 mg, 1.84 mmol, 3.00 당량) 및 Pd(PPh3)2Cl2(43 mg, 0.06 mmol, 0.10 당량)의 현탁액을 넣었다. 최종 반응 혼합물을 1시간 동안 90℃에서 마이크로파로 조사하였다. 생성 용액을 40 mL의 에틸 아세테이트로 희석시켰다. 생성 혼합물을 2x20 mL의 염수로 세척하였다. 혼합물을 무수 나트륨 설페이트로 건조시키고, 진공 농축시켰다. 잔사를 3x10 mL의 메탄올 및 2x5 mL의 아세토니트릴로 세척하고, 진공 건조시켰다. 이는 30.8 mg(15%)의 9-(3,4-다이하이드록시-3-메틸-부트-1-인일)-8-플루오로-4,5-다이하이드로-6-옥사-1,3a-다이아자-벤조[e]아줄렌-2-카복실산 아마이드를 황색 고체로서 수득하였다. LC-MS:(ES, m/z): 346 [M+H]+; 1H-NMR: (400MHz, DMSO-d6, ppm) δ 8.607(d, 1H), 7.785(s, 1H), 7.541(br s, 1H), 7.139(br s, 1H), 7.005(d, 1H), 4.518-4.483(m, 4H), 3.444-3.330(m, 2H), 1.419(s, 3H).
실시예 72
(±)-8-플루오로-9-(3-하이드록시-테트라하이드로-퓨란-3-일에틴일)-4,5-다이하이드로-6-옥사-1,3a-다이아자-벤조[e]아줄렌-2-카복실산 아마이드의 합성
Figure pct00322
표제 화합물을 절차 G에 기재된 것과 유사한 절차에 따라 제조하였다. 질소 대기 하에 퍼징되고 유지된 10-mL 압력 탱크 반응기에, DMSO(1 mL) 및 트라이에틸아민(1 mL) 중의 9-브로모-4,5-다이하이드로-6-옥사-1,3a-다이아자-벤조[e]아줄렌-2-카복실산 아마이드(200 mg, 0.61 mmol, 1.00 당량), 3-에틴일옥솔란-3-올(241 mg, 2.15 mmol, 3.50 당량) 및 Pd(PPh3)Cl2(43 mg, 0.06 mmol, 0.10 당량)의 현탁액을 넣었다. 최종 반응 혼합물을 2시간 동안 70℃에서 마이크로파로 조사하였다. 조 생성물(200mg)을 다음과 같은 조건으로 분취용 HPLC로 정제하였다(1#-Pre-HPLC-006(물)): 컬럼, 1#-PrepC-014(아틀란티스 T3 19*150 186003698 012139334114 02), N; 이동상, 물, 50mmol NH4HCO3 및 CH3CN(10% CH3CN 8분에서 최대 40%, 1.5분에서 40% 유지, 1분에서 최대 95%, 2분에서 10%로); 검출기, UV 254/220nm. 41mg 생성물을 수득하였다. 이는 41 mg(19%)의 8-플루오로-9-(3-하이드록시-테트라하이드로-퓨란-3-일에틴일)-4,5-다이하이드로-6-옥사-1,3a-다이아자-벤조[e]아줄렌-2-카복실산 아마이드를 연갈색 고체로서 수득하였다. LC-MS: (ES, m/z): 358[M+H]+; 1H-NMR: (400MHz, DMSO-d6, ppm) δ 8.574(d, 1H), 7.765(s, 1H), 7.548(br s, 1H), 7.121(br s, 1H), 7.008(d, 1H), 5.916(s, 1H), 4.518-4.465(m, 4H), 3.902(t, 2H), 3.819(s, 2H), 2.236(m, 2H).
실시예 73
에틸 3-(2-[4-카바모일-12-플루오로-9-옥사-3,6-다이아자트라이사이클로[8.4.0.0[2,6]]테트라데카-1(14),2,4,10,12-펜타엔-13-일]에틴일)-3-하이드록시사이클로부탄-1-카복실레이트
Figure pct00323
표제 화합물을 절차 G에 기재된 것과 유사한 절차에 따라 제조하였다. 질소 대기 하에 퍼징되고 유지된 8-mL 밀봉된 튜브에, DMSO(1 mL) 및 트라이에틸아민(1 mL) 중의 9-브로모-4,5-다이하이드로-6-옥사-1,3a-다이아자-벤조[e]아줄렌-2-카복실산 아마이드(300 mg, 0.92 mmol, 1.00 당량), 에틸 3-에틴일-3-하이드록시사이클로부탄-1-카복실레이트(600 mg, 3.57 mmol, 3.50 당량) 및 Pd(PPh3)Cl2(120 mg, 0.17 mmol, 0.20 당량)의 현탁액을 넣었다. 생성 용액을 70℃에서 12시간 교반하였다. 생성 용액을 20 mL의 물로 희석하였다. 고체를 여과에 의해 수집하였다. 이는 0.2 g(53%)의 에틸 3-(2-[4-카바모일-12-플루오로-9-옥사-3,6-다이아자트라이사이클로[8.4.0.0[2,6]]테트라데카-1(14),2,4,10,12-펜타엔-13-일]에틴일)-3-하이드록시사이클로부탄-1-카복실레이트를 백색 고체로서 수득하였다.
실시예 74
8-플루오로-9-(1-하이드록시-3-하이드록시메틸-사이클로부틸에틴일)-4,5-다이하이드로-6-옥사-1,3a-다이아자-벤조[e]아줄렌-2-카복실산 아마이드의 합성
Figure pct00324
8-mL 밀봉된 튜브에, 테트라하이드로퓨란(5 mL) 중의 에틸 3-(2-[4-카바모일-12-플루오로-9-옥사-3,6-다이아자트라이사이클로[8.4.0.0[2,6]]테트라데카-1(14),2,4,10,12-펜타엔-13-일]에틴일)-3-하이드록시사이클로부탄-1-카복실레이트(140 mg, 0.34 mmol, 1.00 당량)의 용액을 넣었다. 이어서, DIBAL-H(THF 중의 1.0M, 7 mL, 2.00 당량)을 적가하면서 -70℃에서 교반하였다. 생성 용액을 4시간 동안 -70℃에서 교반하였다. 이어서, 반응물을 2 mL의 10% 나트륨 칼륨 타르트레이트를 가해 켄칭하였다. 고체를 여과시켰다. 혼합물을 40 mL의 에틸 아세테이트로 희석시키고, 20 mL의 염수로 세척하고, 나트륨 설페이트로 건조시켰다. 여과시키고, 농축시키고, 잔사를 다음과 같은 조건으로 분취용 HPLC로 정제하였다(1#-Pre-HPLC-016(물)): 컬럼, 엑스브리지 프렙 C18, 5μm, 19*150mm; 이동상, 물, 0.03%NH4CO3 및 CH3CN(10% CH3CN 13분에서 최대 29%); 검출기, uv 254/220nm. 이는 25 mg(20%)의 8-플루오로-9-(1-하이드록시-3-하이드록시메틸-사이클로부틸에틴일)-4,5-다이하이드로-6-옥사-1,3a-다이아자-벤조[e]아줄렌-2-카복실산 아마이드를 백색 고체로서 수득하였다. (단일 미결정 부분입체이성질체). LC-MS: (ES, m/z):372[M+H]+ 1H-NMR:(400MHz, DMSO-d6, ppm) δ 8.602(d, 1H), 7.785(s, 1H), 7.596(s, 1H), 7.142(s, 1H), 7.033(d, 1H), 5.907(s, 1H), 4.559-4.410(m, 4H), 3.422(t, 2H), 2.449(t, 2H), 2.238-2.100(m,1H), 2.029(t, 2H).
실시예 75
(±)-8-플루오로-9-[3-하이드록시-3-(1-메틸-1H-이미다졸-4-일)-부트-1-인일]-4,5-다이하이드로-6-옥사-1,3a-다이아자-벤조[e]아줄렌-2-카복실산 아마이드의 합성
Figure pct00325
표제 화합물을 절차 G에 기재된 것과 유사한 절차에 따라 제조하였다. 5-mL 밀봉된 튜브에, 질소 대기 하에서 TEA(1 mL) 및 DMSO(1 mL) 중의 2-(1-메틸-1H-이미다졸-4-일)부트-3-인-2-올(150 mg, 1.00 mmol, 2.99 당량), 9-브로모-4,5-다이하이드로-6-옥사-1,3a-다이아자-벤조[e]아줄렌-2-카복실산 아마이드(109 mg, 0.33 mmol, 1.00 당량) 및 Pd(PPh3)2Cl2(70 mg, 0.10 mmol, 0.30 당량)의 현탁액을 넣었다. 최종 반응 혼합물을 2시간 동안 90℃에서 마이크로파로 조사하였다. 생성 용액을 50 mL의 에틸 아세테이트로 희석시켰다. 생성 혼합물을 2x10 mL의 물 및 1x10 mL의 염수로 세척하였다. 생성 혼합물을 진공 농축시켰다. 조 생성물을 다음과 같은 조건으로 분취용 HPLC로 정제하였다(1#-Pre-HPLC-001(SHIMADZU)): 컬럼, 선파이어 프렙(SunFire Prep) C18, 19*150mm 5μm; 이동상, 물, 0.03%NH3H2O 및 CH3CN(5.0% CH3CN 11분에서 최대 42.0%, 2분에서 최대 95.0%, 1분에서 5.0%로); 검출기, uv 254/220nm. 이는 15 mg(11%)의 8-플루오로-9-[3-하이드록시-3-(1-메틸-1H-이미다졸-4-일)-부트-1-인일]-4,5-다이하이드로-6-옥사-1,3a-다이아자-벤조[e]아줄렌-2-카복실산 아마이드 백색 고체로서 수득하였다. LC-MS: (ES, m/z): 396[M+H]+; 1H-NMR: (400 MHz, DMSO-d6, ppm): δ: 8.576(s, 1H), 7.786(s, 1H), 7.635(br s, 1H), 7.585(br s, 1H), 7.149(br s, 1H), 7.039(d, 1H), 6.956(d, 1H), 6.269(d, 1H), 4.560-4.410(m, 4H), 3.857(s, 3H), 1.905(s, 3H).
실시예 76
(±)-8-플루오로-9-[3-(5-플루오로-피리딘-2-일)-3-하이드록시-부트-1-인일]-4,5-다이하이드로-6-옥사-1,3a-다이아자-벤조[e]아줄렌-2-카복실산 아마이드의 합성
Figure pct00326
표제 화합물을 절차 G에 기재된 것과 유사한 절차에 따라 제조하였다. 5-mL 밀봉된 튜브에, 트라이에틸아민(1 mL) 및 DMSO(1 mL) 중의 2-(5-플루오로피리딘-2-일)부트-3-인-2-올(248 mg, 1.50 mmol, 3.00 당량), 9-브로모-4,5-다이하이드로-6-옥사-1,3a-다이아자-벤조[e]아줄렌-2-카복실산 아마이드(163 mg, 0.50 mmol, 1.00 당량) 및 Pd(PPh3)2Cl2(35 mg, 0.05 mmol, 0.10 당량)의 용액을 넣었다. 최종 반응 혼합물을 1시간 동안 90℃에서 마이크로파로 조사하였다. 생성 용액을 50 mL의 에틸 아세테이트로 희석시켰다. 생성 혼합물을 2x15 mL의 물 및 1x15 mL의 염수로 세척하였다. 혼합물을 무수 나트륨 설페이트로 건조시키고, 진공 농축시켰다. 조 생성물을 다음과 같은 조건으로 분취용 HPLC로 정제하였다(1#-Pre-HPLC-006(물)): 컬럼, 선파이어 프렙 C18, 19*150mm 5μm; 이동상, 물, 50mmolNH4HCO3 및 CH3CN(20.0% CH3CN 10분에서 최대 54.0%, 2분에서 최대 95.0%, 1분에서 20.0%로); 검출기, uv 254/220nm. 이는 55 mg(27%)의 8-플루오로-9-[3-(5-플루오로-피리딘-2-일)-3-하이드록시-부트-1-인일]-4,5-다이하이드로-6-옥사-1,3a-다이아자-벤조[e]아줄렌-2-카복실산 아마이드를 회색 고체로서 수득하였다. LC-MS: (ES, m/z): 411[M+H]+; 1H-NMR: (300 MHz, DMSO-d6, ppm): δ: 8.555(s, 1H), 8.546(d, 1H), 7.844-7.748(m, 3H), 7.739(br s, 1H), 7.125(br s, 1H), 7.018(d, 1H), 6.523(s, 1H), 4.528-4.471(m, 1H), 1.819(s, 1H).
실시예 77
(±)-9-[3-(5-클로로-피리딘-2-일)-3-하이드록시-부트-1-인일]-8-플루오로-4,5-다이하이드로-6-옥사-1,3a-다이아자-벤조[e]아줄렌-2-카복실산 아마이드의 합성
Figure pct00327
표제 화합물을 절차 G에 기재된 것과 유사한 절차에 따라 제조하였다. 5-mL 밀봉된 튜브에, DMSO(1 mL) 및 트라이에틸아민(1 mL) 중의 2-(5-클로로피리딘-2-일)부트-3-인-2-올(273 mg, 1.50 mmol, 3.01 당량), 9-브로모-4,5-다이하이드로-6-옥사-1,3a-다이아자-벤조[e]아줄렌-2-카복실산 아마이드(163 mg, 0.50 mmol, 1.00 당량), Pd(PPh3)2Cl2(35 mg, 0.05 mmol, 0.10 당량)의 용액을 넣었다. 최종 반응 혼합물을 1시간 동안 90℃에서 마이크로파로 조사하였다. 반응 혼합물을 공기 중에서 실온으로 냉각시켰다. 생성 용액을 50 mL의 에틸 아세테이트로 희석시켰다. 생성 혼합물을 2x15 mL의 물 및 1x15 mL의 염수로 세척하였다. 혼합물을 무수 나트륨 설페이트로 건조시키고, 여과시키고, 진공 농축시켰다. 조 생성물을(200 mg) 다음과 같은 조건으로 분취용 HPLC로 정제하였다(1#-Pre-HPLC-016(물)): 컬럼, 엑스브리지 프렙 C18, 5μm, 19*50mm; 이동상, 물, 0.03%NH3H2O 및 CH3CN(39.0% CH3CN 11분에서 최대 69.0%, 2분에서 95.0% 유지, 1분에서 39.0% 유지); 검출기, uv 254/220nm. 이는 60 mg(28%)의 9-[3-(5-클로로-피리딘-2-일)-3-하이드록시-부트-1-인일]-8-플루오로-4,5-다이하이드로-6-옥사-1,3a-다이아자-벤조[e]아줄렌-2-카복실산 아마이드 회색 고체로서 수득하였다. LC-MS: (ES, m/z): 427[M+H]+; 1H-NMR: (300 MHz, DMSO-d6, ppm): δ: 8.626(d, 1H), 8.541(d, 1H), 8.005(AB, 1H), 7.977(AB, 1H), 7.973(s, 1H), 7.561(br s, 1H), 7.128(br s, 1H), 7.056(d, 1H), 6.572(s, 1H), 4.529-4.471(m, 1H), 1.815(s, 1H).
실시예 78
8-플루오로-9-(4-플루오로-3-플루오로메틸-3-하이드록시-부트-1-인일)-4,5-다이하이드로-6-옥사-1,3a-다이아자-벤조[e]아줄렌-2-카복실산 아마이드의 합성
Figure pct00328
표제 화합물을 절차 G에 기재된 것과 유사한 절차에 따라 제조하였다. 질소 대기 하에 퍼징되고 유지된 10-mL 밀봉된 튜브에, DMSO(0.7 mL) 및 트라이에틸아민(0.7 mL) 중의 9-브로모-4,5-다이하이드로-6-옥사-1,3a-다이아자-벤조[e]아줄렌-2-카복실산 아마이드(200 mg, 0.61 mmol, 1.00 당량), 1-플루오로-2-(플루오로메틸)부트-3-인-2-올(300 mg, 2.50 mmol, 3.00 당량) 및 Pd(PPh3)Cl2(0.86 g, 0.20 당량)의 현탁액을 넣었다. 최종 반응 혼합물을 1시간 동안 70℃에서 마이크로파로 조사하였다. 생성 용액을 10 mL의 물로 희석시켰다. 고체를 여과에 의해 수집하였다. 조 생성물을 3:1 비의 메탄올:물로부터 재결정화하였다. 이는 42 mg(18%)의 8-플루오로-9-(4-플루오로-3-플루오로메틸-3-하이드록시-부트-1-인일)-4,5-다이하이드로-6-옥사-1,3a-다이아자-벤조[e]아줄렌-2-카복실산 아마이드를 회백색 고체로서 수득하였다. LC-MS(ES, m/z): 366[M+H]+; 1H-NMR(300MHz, DMSO-d6, ppm) δ 8.600(d, 1H), 7.787 .s, 1H), 7.541(br s, 1H), 7.143(br s, 1H), 7.047(d, 1H), 6.546(s, 1H), 4.527(m, 4H) , 4.508(d, 4H).
실시예 79
(±)-8-플루오로-9-(3-하이드록시-4-메톡시-3-메틸-부트-1-인일)-4,5-다이하이드로-6-옥사-1,3a-다이아자-벤조[e]아줄렌-2-카복실산 아마이드의 합성
Figure pct00329
표제 화합물을 절차 G에 기재된 것과 유사한 절차에 따라 제조하였다. 질소 대기 하에 퍼징되고 유지된 20-mL 밀봉된 튜브에, DMSO(1 mL) 및 트라이에틸아민(1 mL) 중의 1-메톡시-2-메틸부트-3-인-2-올(300 mg, 2.63 mmol, 3.00 당량), 9-브로모-4,5-다이하이드로-6-옥사-1,3a-다이아자-벤조[e]아줄렌-2-카복실산 아마이드(285.6 mg, 0.88 mmol, 1.00 당량) 및 Pd(PPh3)2Cl2(184.5 mg, 0.26 mmol, 0.30 당량)의 현탁액을 넣고, 오일 욕에서 70℃에서 12시간 교반하였다. 생성 용액을 10 mL의 물로 희석시켰다. 이어서, 여과시키고, 필터 케이크를 10 mL의 아세토니트릴 및 10 mL 헥산으로 세척하여 59.1 mg(19%)의 8-플루오로-9-(3-하이드록시-4-메톡시-3-메틸-부트-1-인일)-4,5-다이하이드로-6-옥사-1,3a-다이아자-벤조[e]아줄렌-2-카복실산 아마이드를 회색 고체로서 수득하였다. LC-MS0: (ES, m/z): 360[M+H]+; 1H-NMR (300MHz, CD3OD, ppm) δ: 8.613(d, 1H), 7.735(s, 1H), 7.461(br s, 1H), 6.856(d, 1H), 4.600-4.410(m, 4H), 3.521(s, 2H), 3.494(s, 3H), 1.554(s, 3H).
실시예 80
9-[(S)-3-하이드록시-3-(5-메틸-이속사졸-3-일)-부트-1-인일]-4,5-다이하이드로-6-옥사-1,3a-다이아자-벤조[e]아줄렌-2-카복실산 아마이드의 합성
Figure pct00330
9-[(S)-3-하이드록시-3-(5-메틸-이속사졸-3-일)-부트-1-인일]-4,5-다이하이드로-6-옥사-1,3a-다이아자-벤조[e]아줄렌-2-카복실산 아마이드의 합성
표제 화합물을 절차 G에 기재된 것과 유사한 절차에 따라 제조하였다. 질소 대기 하에 퍼징되고 유지된 8-mL 밀봉된 튜브에, DMSO(2 mL) 및 트라이에틸아민(2 mL) 중의 2-(5-메틸이속사졸-3-일)부트-3-인-2-올(515 mg, 3.41 mmol, 3.50 당량), 13-브로모-9-옥사-3,6-다이아자트라이사이클로[8.4.0.02,6]테트라데카-1(14),2,4,10,12-펜타엔-4-카복스아마이드(300 mg, 0.97 mmol, 1 당량) 및 Pd(PPh3)2Cl2(205 mg, 0.29 mmol, 0.3 당량)을 넣었다. 최종 반응 혼합물을 2시간 동안 70℃에서 마이크로파로 조사하였다. 생성 혼합물을 1x100 mL의 물 및 2x100 mL의 CH3CN으로 세척하였다. 고체를 여과에 의해 수집하였다. 잔사를 다음과 같은 조건으로 키랄-분취용 HPLC로 추가 정제하였다(2#-길손(Gilson) Gx 281(HPLC-09): 컬럼, 키랄팩(Chiralpak) IA2*25cm, 5μm 키랄-P(IA)004IA00CJ-MB003; 상 A:MTBE　　상 B:EtOH(0.2%DEA)-HPLC(60분 동안 10.0% EtOH, 이어서 0%로); 검출기, uv 254/220nm. 이는 34.2 mg(9%)의 9-[(S)-3-하이드록시-3-(5-메틸-이속사졸-3-일)-부트-1-인일]-4,5-다이하이드로-6-옥사-1,3a-다이아자-벤조[e]아줄렌-2-카복실산 아마이드를 회백색 고체로서 수득하였다. LC-MS(ES, m/z): 379[M+H]+; 1H-NMR(400MHz, DMSO-d6, ppm): δ 8.536(s, 1H), 7.802(s, 1H), 7.558(br s, 1H), 7.340-7.300(m, 1H), 7.143(br s, 1H), 7.040(d, 1H), 6.504(s, 1H), 6.360(s, 1H), 4.492(s, 4H), 2.365(s, 3H), 1.920(s, 3H).
실시예 81
(±)-9-(3,4-다이하이드록시-3-메틸-부트-1-인일)-8-플루오로-4,5-다이하이드로-6-옥사-3-티아-1-아자-벤조[e]아줄렌-2-카복실산 아마이드의 합성
Figure pct00331
표제 화합물을 절차 G에 기재된 것과 유사한 절차에 따라 제조하였다. 질소 대기 하에 퍼징되고 유지된 8-mL 밀봉된 튜브에, DMSO(1 mL) 및 트라이에틸아민(1 mL) 중의 9-브로모-8-플루오로-4,5-다이하이드로-6-옥사-3-티아-1-아자-벤조[e]아줄렌-2-카복실산 아마이드(200 mg, 0.58 mmol, 1.00 당량), 2-메틸부트-3-인-1,2-다이올(200 mg, 2.00 mmol, 3.50 당량) 및 Pd(PPh3)2Cl2(40 mg, 0.06 mmol, 0.10 당량)의 현탁액을 넣었다. 최종 반응 혼합물을 1시간 동안 70℃에서 마이크로파로 조사하였다. 생성 용액을 20 mL의 물로 희석하였다. 고체를 여과에 의해 수집하고, 아세토니트릴(10 mL)로 세척하였다. 이는 30 mg(14%)의 9-(3,4-다이하이드록시-3-메틸-부트-1-인일)-8-플루오로-4,5-다이하이드로-6-옥사-3-티아-1-아자-벤조[e]아줄렌-2-카복실산 아마이드를 연갈색 고체로서 수득하였다. LC-MS (ES, m/z): 363[M+H]+; 1H-NMR (300MHz, DMSO-d6, ppm) δ 8.64(d,1H), 8.438(br s,1H), 7.873(br s,1H), 6.997(d,1H), 5.397(s,1H), 4.971(t,1H), 4.383(t, 2H), 3.510-3.380(m, 4H), 1.426(s,3H).
실시예 82
(±)-8-플루오로-9-(3-하이드록시-3-피리딘-2-일-부트-1-인일)-4,5-다이하이드로-6-옥사-3-티아-1-아자-벤조[e]아줄렌-2-카복실산 아마이드의 합성
Figure pct00332
표제 화합물을 절차 G에 기재된 것과 유사한 절차에 따라 제조하였다. 질소 대기 하에 퍼징되고 유지된 8-mL 밀봉된 튜브에, DMSO(0.5 mL) 및 트라이에틸아민(0.5 mL) 중의 9-브로모-8-플루오로-4,5-다이하이드로-6-옥사-3-티아-1-아자-벤조[e]아줄렌-2-카복실산 아마이드(200 mg, 0.58 mmol, 1.00 당량), 2-(피리딘-2-일)부트-3-인-2-올(300 mg, 2.04 mmol, 3.50 당량) 및 Pd(PPh3)2Cl2(200 mg, 0.28 mmol, 0.50 당량)의 현탁액을 넣었다. 최종 반응 혼합물을 3시간 동안 70℃에서 마이크로파로 조사하였다. 생성 용액을 50 mL의 에틸 아세테이트로 희석시켰다. 생성 혼합물을 3x25 mL의 물로 세척하였다. 혼합물을 나트륨 설페이트로 건조시키고, 진공 농축시켰다. 잔사를 다음과 같은 조건으로 분취용 HPLC로 정제하였다(1#-Pre-HPLC-016(물)): 컬럼, 엑셀렉트 프렙(XSelect Prep) C18; 이동상, 물, 0.05%NH3H2O 및 CH3CN(23% CH3CN 10분에서 최대 63%, 3분 유지); 검출기, uv 254/220nm. 이는 18 mg(7%)의 8-플루오로-9-(3-하이드록시-3-피리딘-2-일-부트-1-인일)-4,5-다이하이드로-6-옥사-3-티아-1-아자-벤조[e]아줄렌-2-카복실산 아마이드를 연황색 고체로서 수득하였다. LC-MS (ES, m/z): 410[M+H]+; 1H-NMR (400MHz, DMSO-d6, ppm) δ 8.657(d, 1H), 8.574(d, 1H), 8.482(s, 1H), 7.884(m, 2H), 7.792(d, 1H), 7.352(m,1H), 7.020(d, 1H), 6.383(s, 1H), 4.386(t, 2H), 3.408(t, 2H), 1.841(s, 3H).
실시예 83
8-플루오로-9-(3-하이드록시-3-메틸-부트-1-인일)-4,5-다이하이드로-6-옥사-3-티아-1-아자-벤조[e]아줄렌-2-카복실산 아마이드의 합성
Figure pct00333
표제 화합물을 절차 G에 기재된 것과 유사한 절차에 따라 제조하였다. 질소 대기 하에 퍼징되고 유지된 8-mL 밀봉된 튜브에, DMSO(1 mL) 및 트라이에틸아민(1 mL) 중의 9-브로모-8-플루오로-4,5-다이하이드로-6-옥사-3-티아-1-아자-벤조[e]아줄렌-2-카복실산 아마이드(300 mg, 0.87 mmol, 1.00 당량), 2-메틸부트-3-인-2-올(260 mg, 3.09 mmol, 3.50 당량) 및 Pd(PPh3)2Cl2(60 mg, 0.09 mmol, 0.10 당량)의 현탁액을 넣었다. 최종 반응 혼합물을 1시간 동안 70℃에서 마이크로파로 조사하였다. 생성 용액을 20 mL의 물로 희석하였다. 고체를 여과에 의해 수집하고, 20 mL의 에틸 아세테이트로 세척하였다. 이는 0.24 g(79%)의 8-플루오로-9-(3-하이드록시-3-메틸-부트-1-인일)-4,5-다이하이드로-6-옥사-3-티아-1-아자-벤조[e]아줄렌-2-카복실산 아마이드를 회백색 고체로서 수득하였다. LC-MS (ES, m/z): 347[M+H]+; 1H-NMR: (300MHz, DMSO-d6, ppm) δ 8.652(d, 1H), 8.460(s, 1H), 7.860(s, 1H), 7.007(d, 1H), 5.497(s, 1H), 4.391(t, 2H), 3.414(t, 2H), 1.491(s, 6H).
실시예 84
8-플루오로-9-[(R)-3-하이드록시-3-(5-메틸-[1,2,4]옥사다이아졸-3-일)-부트-1-인일]-4,5-다이하이드로-6-옥사-3-티아-1-아자-벤조[e]아줄렌-2-카복실산 아마이드의 합성
Figure pct00334
표제 화합물을 절차 G에 기재된 것과 유사한 절차에 따라 제조하였다. 질소 대기 하에 퍼징되고 유지된 8-mL 바이알에, DMSO(1.5 mL) 및 트라이에틸아민(1.5 mL) 중의 (2R)-2-(5-메틸-1,2,4-옥사다이아졸-3-e)부트-3-인-2-올(304 mg, 2.00 mmol, 4.00 당량), 9-브로모-8-플루오로-4,5-다이하이드로-6-옥사-3-티아-1-아자-벤조[e]아줄렌-2-카복실산 아마이드(171 mg, 0.50 mmol, 1.00 당량) 및 Pd(PPh3)2Cl2(140.4 mg, 0.20 mmol, 0.40 당량)의 현탁액을 넣었다. 최종 반응 혼합물을 2시간 동안 90℃에서 마이크로파로 조사하였다. 생성 용액을 25 mL의 물로 희석시켰다. 생성 용액을 3x50 mL의 다이클로로메탄으로 추출하고, 유기층을 합쳤다. 생성 혼합물을 2x20 mL의 염수로 세척하였다. 혼합물을 무수 나트륨 설페이트로 건조시키고, 진공 농축시켰다. 잔사를 다음과 같은 조건으로 분취용 HPLC로 정제하였다(1#-Pre-HPLC-016(물)): 컬럼, 엑스브리지 프렙 C18, 5μm, 19*150mm; 이동상, 물, 0.5%NH4HCO3 및 CH3CN(8% CH3CN 12분에서 최대 56%); 검출기, uv 254/220nm. 이는 11.5 mg(6%)의 8-플루오로-9-[(R)-3-하이드록시-3-(5-메틸-[1,2,4]옥사다이아졸-3-일)-부트-1-인일]-4,5-다이하이드로-6-옥사-3-티아-1-아자-벤조[e]아줄렌-2-카복실산 아마이드를 회백색 고체로서 수득하였다. LC-MS (ES, m/z): 398[M-17]+; 1H-NMR (400MHz, DMSO-d6, ppm): δ 8.683(d, 1H), 8.484(br s, 1H), 7.875(br s, 1H), 7.037(d, 1H), 6.765(s, 1H), 4.399(t, 2H), 3.400(t, 2H), 2.624(s, 3H), 1.868(s, 3H).
실시예 85
9-[(R)-3-하이드록시-3-(5-메틸-이속사졸-3-일)-부트-1-인일]-3-모폴린-4-일메틸-4,5-다이하이드로-6-옥사-1,3a-다이아자-벤조[e]아줄렌-2-카복실산 아마이드의 합성
Figure pct00335
절차 F에 따라, 10-브로모-3-(모폴린메틸)-5,6-다이하이드로벤조[f]이미다조[1,2-d][1,4]옥사제핀-2-카복스아마이드를 (2R)-2-(5-메틸이속사졸-3-일)부트-3-인-2-올과 반응시키고 SFC로 정제한 후 표제 화합물을 무색 고체로서 수득하였다. LC MS: 478.2 [M+H]+; 1H NMR(400 MHz, DMSO) δ 8.52(d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.57(s, 1H), 7.33(dd, J = 8.5, 2.0 Hz, 1H), 7.09(s, 1H), 7.03(d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.50(s, 1H), 6.46(s, 1H), 6.35(s, 1H), 4.50(br m, 4H), 3.97(br s, 2H), 3.52(br m, 4H), 2.40(s, 3H), 2.39(m, 2H), 1.80(s, 3H).
실시예 86
8-플루오로-9-[(R)-3-하이드록시-3-(5-메틸-이속사졸-3-일)-부트-1-인일]-4,5-다이하이드로-6-옥사-3-티아-1-아자-벤조[e]아줄렌-2-카복실산 아마이드의 합성
Figure pct00336
절차 F에 따라, 9-브로모-8-플루오로-4,5-다이하이드로-6-옥사-3-티아-1-아자-벤조[e]아줄렌-2-카복실산 아마이드를 (2R)-2-(5-메틸이속사졸-3-일)부트-3-인-2-올과 반응시키고 역상 HPLC로 정제한 후 표제 화합물을 무색 고체로서 수득하였다. LCMS: 396.1 [M+H]+; 1H NMR(400 MHz, DMSO) δ 8.66(d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.45(s, 1H), 7.84(s, 1H), 7.02(d, J = 10.4 Hz, 1H), 6.52(s, 1H), 6.35(s, 1H), 4.39(t, J = 4.8 Hz, 2H), 3.39(m, 3H), 2.41(s, 3H), 1.83(s, 3H).
실시예 87
9-[(R)-3-하이드록시-3-(5-메틸-이속사졸-3-일)-부트-1-인일]-8-메틸-4,5-다이하이드로-6-옥사-1,3a-다이아자-벤조[e]아줄렌-2-카복실산 아마이드의 합성
Figure pct00337
절차 F에 따라, 10-브로모-9-메틸-5,6-다이하이드로벤조[f]이미다조[1,2-d][1,4]옥사제핀-2-카복스아마이드를 (2R)-2-(5-메틸이속사졸-3-일)부트-3-인-2-올과 반응시키고 역상 HPLC로 정제한 후 표제 화합물을 무색 고체로서 수득하였다. LCMS: 393.1 [M+H]+; 1H NMR(400 MHz, DMSO) δ 8.46(s, 1H), 7.76(s, 1H), 7.49(s, 1H), 7.08(s, 1H), 7.03(s, 1H), 6.95(s, 1H), 6.45(s, 1H), 6.35(s, 1H), 4.46(s, 4H), 2.41(s, 3H), 2.34(s, 3H), 1.81(s, 3H).
실시예 88
9-플루오로-10-[(3R)-3-하이드록시-3-(5-메틸이속사졸-3-일)부트-1-인-1-일]-3-(트라이플루오로메틸)-5,6-다이하이드로이미다조[1,2-d][1,4]벤즈옥사제핀-2-카복스아마이드의 합성
Figure pct00338
표제 화합물을 절차 E에 따라 유사하게 제조하였다. 무수 DMF(0.5 mL) 및 아세토니트릴(0.7 mL)의 혼합물 중의 10-브로모-9-플루오로-3-(트라이플루오로메틸)-5,6-다이하이드로이미다조[1,2-d][1,4]벤즈옥사제핀-2-카복스아마이드(73 mg, 0.12 mmol)의 용액에 (2R)-2-(5-메틸이속사졸-3-일)부트-3-인-2-올(168 mg, 1.10 mmol), 요오드화 구리(I)(4 mg, 0.02 mmol) 및 트라이에틸아민(700 mg, 6.92 mmol)을 도입하였다. 용액을 5분 동안 질소로 버블링시킴으로써 탈산소시키고, 이어서 비스(트라이페닐포스핀)팔라듐(II) 클로라이드를 가하고, 추가 5분 더 버블링시켰다. 반응 혼합물을 질소 대기 하에 48시간 동안 90℃로 가온하고, 이어서 실온에서 추가 24시간 더 방치하였다. 반응 혼합물을 진공에서 증발시킨 후, 잔사를 에틸 아세테이트(20 mL)에 재용해시키고, 포화 수성 나트륨 바이카보네이트 용액(15 mL)으로 세척하였다. 유기 추출물을 나트륨 설페이트로 건조시키고, 여과시키고, 진공에서 증발시켰다. 실리카 겔 플래시 컬럼 크로마토그래피(헵탄/에틸 아세테이트 구배)로 정제하여 황갈색 고체를 제공하고, 이를 아세토니트릴(0.3 mL)에 현탁시키고, 30초간 초음파 처리하고, 고체를 흡인 여과에 의해 단리하였다. 필터 상에서 건조하여 표제 화합물을 회백색 고체로서 수득하였다: 1H NMR(500 MHz, DMSO) δ 1.81(3 H, s), 2.41(3 H, s), 4.50 - 4.55(2 H, m), 4.58 - 4.63(2 H, m), 6.35(1 H, d, J=0.63 Hz), 6.60(1 H, s), 7.10(1 H, d, J=10.40 Hz), 7.53(1 H, br. s.), 7.99(1 H, s), 8.63(1 H, d, J=8.20 Hz); 19F NMR(235 MHz, DMSO) δ -54.3, -108.0; LC-MS: m/z 465.05(M+H)+.
실시예 89
10-[(7-하이드록시-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[b]피리딘-7-일)에틴일]-5,6-다이하이드로이미다조[1,2-d][1,4]벤즈옥사제핀-2-카복스아마이드의 합성
Figure pct00339
10-브로모-5,6-다이하이드로이미다조[1,2-d][1,4]벤즈옥사제핀-2-카복스아마이드를 7-에틴일-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[b]피리딘-7-올과 반응시킴으로써 표제 화합물을 절차 E에 따라 유사하게 제조하였다. 1H NMR(500 MHz, DMSO) δ 2.30 - 2.43(1 H, m), 2.54 - 2.61(1 H, m), 2.83 - 2.95(1 H, m), 2.96 - 3.07(1 H, m), 4.49(4 H, s), 6.21(1 H, br. s.), 7.03(1 H, d, J=8.51 Hz), 7.14(1 H, br. s.), 7.24 - 7.36(2 H, m), 7.57(1 H, br. s.), 7.73(1 H, d, J=7.41 Hz), 7.80(1 H, s), 8.46(1 H, d, J=4.26 Hz), 8.53(1 H, d, J=2.05 Hz); LC-MS: m/z = 387.10(M+H)+.
실시예 90
9-플루오로-10-(3-하이드록시-3-메틸부트-1-인일)-3-(3-메틸-1-(2,2,2-트라이플루오로에틸)-1H-1,2,4-트라이아졸-5-일)-5,6-다이하이드로벤조[f]이미다조[1,2-d][1,4]옥사제핀-2-카복스아마이드의 합성
Figure pct00340
표제 화합물을 절차 E에 따라 유사하게 제조하였다. 다이이소프로필아민(1.1 mL, 2.6 mL/mmol) 및 DMF(0.53 mL, 1.3 mL/mmol) 중의 10-브로모-9-플루오로-3-[5-메틸-2-(2,2,2-트라이플루오로에틸)-1,2,4-트라이아졸-3-일]-5,6-다이하이드로이미다조[1,2-d][1,4]벤즈옥사제핀-2-카복스아마이드(200 mg, 0.41 mmol), PdCl2(PPh3)2(0.05 당량, 14.5 mg, 0.02 mmol) 및 요오드화 구리(I)(0.05 당량, 4.0 mg, 0.02 mmol)의 용액에 2-메틸-3-부틴-2-올(2.0 당량, 0.08 mL, 0.82 mmol)을 가했다. 반응물을 30분 동안 85℃로 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 메틸렌 클로라이드로 희석하고, 셀라이트를 통해 여과하였다. 조질을 역상 HPLC로 정제하여 73 mg(36.3% 수율)의 거품 같은 백색 고체를 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, DMSO) δ 8.66(d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.99(br s, 1H), 7.48(br s, 1H), 7.05(d, J = 10.5 Hz, 1H), 5.53(s, 1H), 5.12 - 4.96(m, 2H), 4.56 - 4.47(m, 2H), 4.30 - 3.98(m, 2H), 2.37(s, 3H), 1.50(s, 6H). M + H = 493.2.
실시예 91
9-플루오로-10-(3-하이드록시-3-메틸부트-1-인일)-3-(1-메틸-3-(피리딘-4-일)-1H-1,2,4-트라이아졸-5-일)-5,6-다이하이드로벤조[f]이미다조[1,2-d][1,4]옥사제핀-2-카복스아마이드의 합성
Figure pct00341
표제 화합물을 절차 E에 따라 유사하게 제조하였다. 10-브로모-9-플루오로-3-(1-메틸-3-(피리딘-4-일)-1H-1,2,4-트라이아졸-5-일)-5,6-다이하이드로벤조[f]이미다조[1,2-d][1,4]옥사제핀-2-카복스아마이드를 2-메틸-3-부틴-2-올과 반응시켜 35.3% 수율의 표제 생성물을 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, DMSO) δ 8.73 - 8.67(m, 3H), 7.99(br s, 1H), 7.97 - 7.93(m, 2H), 7.47(br s, 1H), 7.06(d, J = 10.5 Hz, 1H), 5.53(s, 1H), 4.58 - 4.52(m, 2H), 4.38 - 4.28(m, 2H), 3.83(s, 3H), 1.51(s, 6H). M + H = 488.2
실시예 92
3-(3-사이클로프로필-1H-1,2,4-트라이아졸-5-일)-9-플루오로-10-(3-하이드록시-3-메틸부트-1-인일)-5,6-다이하이드로벤조[f]이미다조[1,2-d][1,4]옥사제핀-2-카복스아마이드의 합성
Figure pct00342
표제 화합물을 절차 E에 따라 유사하게 제조하였다. 10-브로모-3-(3-사이클로프로필-1H-1,2,4-트라이아졸-5-일)-9-플루오로-5,6-다이하이드로벤조[f]이미다조[1,2-d][1,4]옥사제핀-2-카복스아마이드를 2-메틸-3-부틴-1-올과 반응시켜 35.3% 수율의 표제 생성물을 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, DMSO) δ 14.85(br s, 1H), 8.65(d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.43(br s, 1H), 7.75(br s, 1H), 7.03(d, J = 10.5 Hz, 1H), 5.52(s, 1H), 4.98 - 4.82(m, 2H), 4.62 - 4.54(m, 2H), 2.15 - 2.00(m, 1H), 1.50(s, 7H), 1.02 - 0.95(m, 2H), 0.95 - 0.83(m, 2H). M + H = 437.1.
실시예 93
10-플루오로-9-[(3R)-3-하이드록시-3-(5-메틸-1,2-옥사졸-3-일)부트-1-인-1-일]-2,5-다이아자테트라사이클로[11.1.1.02,6.07,12]펜타데카-3,5,7(12),8,10-펜타엔-4-카복스아마이드의 합성
Figure pct00343
표제 화합물을 절차 E에 따라 유사하게 제조하였다. 9-브로모-4,5-다이하이드로-6-옥사-1,3a-다이아자-벤조[e]아줄렌-2-카복실산 아마이드를 (2R)-2-(5-메틸이속사졸-3-일)부트-3-인-2-올과 반응시켜 92.4 mg(76.4% 수율)의 표제 화합물을 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, DMSO) δ 8.67(d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.82(s, 1H), 7.55(br s, 1H), 7.30(d, J = 10.2 Hz, 1H), 7.09(br s, 1H), 6.59(s, 1H), 6.36(s, 1H), 4.95 - 4.88(m, 1H), 3.76 - 3.69(m, 1H), 3.17 - 2.99(m, 2H), 2.42(s, 3H), 1.82(s, 3H), 1.72 - 1.65(m, 3H). M + H = 407.1.
실시예 94
10-플루오로-9-(3-하이드록시-3-메틸부트-1-인-1-일)-2,5-다이아자테트라사이클로[11.1.1.02,6.07,12]펜타데카-3,5,7(12),8,10-펜타엔-4-카복스아마이드의 합성
Figure pct00344
표제 화합물을 절차 E에 따라 유사하게 제조하였다. 9-브로모-4,5-다이하이드로-6-옥사-1,3a-다이아자-벤조[e]아줄렌-2-카복실산 아마이드를 2-메틸-3-부틴-1-올과 반응시켜 70.9 mg(70.2% 수율)의 표제 화합물을 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, DMSO) δ 8.65(d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.82(s, 1H), 7.53(br s, 1H), 7.27(d, J = 10.3 Hz, 1H), 7.10(br s, 1H), 5.55(s, 1H), 4.94 - 4.88(m, 1H), 3.75 - 3.67(m, 1H), 3.14 - 3.03(m, 2H), 1.68(d, J = 12.2 Hz, 2H), 1.50(s, 6H). M + H = 340.1.
실시예 95
10-플루오로-9-[(3R)-3-하이드록시-3-(5-메틸-1,2,4-옥사다이아졸-3-일)부트-1-인-1-일]-2,5-다이아자테트라사이클로[11.1.1.02,6.07,12]펜타데카-3,5,7(12),8,10-펜타엔-4-카복스아마이드의 합성
Figure pct00345
표제 화합물을 절차 E에 따라 유사하게 제조하였다. 9-브로모-4,5-다이하이드로-6-옥사-1,3a-다이아자-벤조[e]아줄렌-2-카복실산 아마이드를 (2R)-2-(5-메틸이속사졸-3-일)부트-3-인-2-올과 반응시켜 26.1 mg(21.5% 수율)의 생성물을 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, DMSO) δ 8.68(d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.82(s, 1H), 7.54(br s, 1H), 7.31(d, J = 10.3 Hz, 1H), 7.09(br s, 1H), 6.80(s, 1H), 4.95 - 4.88(m, 1H), 3.76 - 3.69(m, 1H), 3.15 - 3.03(m, 2H), 2.62(s, 3H), 1.86(s, 3H), 1.73 - 1.64(m, 2H). M + H = 408.1.
실시예 96
9-플루오로-3-(하이드록시(3-(트라이플루오로메틸)페닐)메틸)-10-(3-하이드록시-3-메틸부트-1-인일)-5,6-다이하이드로벤조[f]이미다조[1,2-d][1,4]옥사제핀-2-카복스아마이드의 합성
Figure pct00346
표제 화합물을 절차 E에 따라 유사하게 제조하였다. 10-브로모-9-플루오로-3-(하이드록시(3-(트라이플루오로메틸)페닐)메틸)-5,6-다이하이드로벤조[f]이미다조[1,2-d][1,4]옥사제핀-2-카복스아마이드를 2-메틸-3-부틴-1-올과 반응시켜 36.9 mg(56.4% 수율)의 생성물을 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, DMSO) δ 8.56(d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.91(br s, 1H), 7.76(br s, 1H), 7.66 - 7.54(m, 3H), 7.45(be s, 1H), 7.12(d, J = 5.4 Hz, 1H), 6.99 - 6.91(m, 2H), 5.50(s, 1H), 4.61 - 4.47(m, 1H), 4.45 - 4.34(m, 2H), 4.07 - 3.92(m, 1H), 1.49(s, 6H). M + H = 504.1.
실시예 97
10-브로모-9-플루오로-3-(3-메틸-1-(2,2,2-트라이플루오로에틸)-1H-1,2,4-트라이아졸-5-일)-5,6-다이하이드로벤조[f]이미다조[1,2-d][1,4]옥사제핀-2-카복스아마이드의 합성
Figure pct00347
표제 화합물은 카본일계 트라이아졸 합성 절차(본원에서는 문헌[Staben, S. T.; Blaquiere, N Angew. Chem. Int. Ed. 2010, 49, p. 325]에 기재된 바와 같이 절차 I이라 함)에 따라 제조하였다. DMF(3.3 mL, 0.2M) 중의 10-브로모-9-플루오로-3-요오도-5,6-다이하이드로이미다조[1,2-d][1,4]벤즈옥사제핀-2-카복스아마이드(300 mg, 0.66 mmol) 및 아세트아미딘 하이드로클로라이드(1.50 당량, 99.1 mg, 0.99 mmol)의 용액에 트라이에틸아민(0.66 mL, 1.0 mL/mmol)을 가했다. 용액을 질소 가스로 퍼징하였다. 팔라듐(II) 아세테이트(0.05 당량, 7.4 mg) 및 잔포스(0.05 당량, 19.8 mg)를 가하고, 플라스크를 일산화탄소 벌룬으로 퍼징하였다. 반응물을 2시간 동안 80℃로 가열하였다. CO 벌룬을 제거하고, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시켰다. 2,2,2-트라이플루오로에틸하이드라진(H2O 중의 70%, 3.0 당량, 0.25 mL) 및 아세트산(2.6 mL, 4 mL/mmol)을 가하고, 혼합물을 1시간 동안80℃로 가열하였다. 반응물을 실온으로 냉각시키고, 메틸렌 클로라이드로 희석시키고, 셀라이트를 통해 여과하였다. 1N NaOH를 가하고, 용액을 메틸렌 클로라이드 3x로 추출하였다. 유기층을 합치고, Na2SO4로 건조시키고, 농축시켰다. 조질 잔사를 플래시 컬럼 크로마토그래피(헥산 중의 10 내지 100% 에틸 아세테이트)로 정제하여 황색 오일(282 mg)을 수득하였다.
실시예 98
10-브로모-9-플루오로-3-(1-메틸-3-(피리딘-4-일)-1H-1,2,4-트라이아졸-5-일)-5,6-다이하이드로벤조[f]이미다조[1,2-d][1,4]옥사제핀-2-카복스아마이드의 합성
Figure pct00348
표제 화합물을 절차 I에 따라 유사하게 제조하였다. 피리딘-4-카복스이미드아마이드 하이드로클로라이드를 10-브로모-9-플루오로-3-요오도-5,6-다이하이드로이미다조[1,2-d][1,4]벤즈옥사제핀-2-카복스아마이드 및 메틸 하이드라진과 반응시켜, 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 99
10-브로모-3-(3-사이클로프로필-1H-1,2,4-트라이아졸-5-일)-9-플루오로-5,6-다이하이드로벤조[f]이미다조[1,2-d][1,4]옥사제핀-2-카복스아마이드의 합성
Figure pct00349
표제 화합물을 절차 I에 따라 유사하게 제조하였다. 이어서, 사이클로프로필카복스아미딘 하이드로클로라이드를 10-브로모-9-플루오로-3-요오도-5,6-다이하이드로이미다조[1,2-d][1,4]벤즈옥사제핀-2-카복스아마이드 및 하이드라진 모노하이드레이트와 반응시켜, 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 100
10-브로모-9-플루오로-3-(트라이플루오로메틸)-5,6-다이하이드로이미다조[1,2-d][1,4]벤즈옥사제핀-2-카복스아마이드의 합성
Figure pct00350
무수 DMF(1.0 mL) 중의 10-브로모-9-플루오로-3-요오도-5,6-다이하이드로이미다조[1,2-d][1,4]벤즈옥사제핀-2-카복스아마이드(113 mg, 0.25 mmol)의 용액에 트라이플루오로메틸(1,10-페난트롤린)구리(117 mg, 0.37 mmol)를 도입하였다. 반응 혼합물을 질소 대기 하에 20시간 동안 50℃로 가온했다. 실온에서 36시간 방치시킨 후, 반응 혼합물을 진공 농축시키고, 잔사를 다이클로로메탄(2 mL)에 슬러리화하였다. 슬러리를 진공 하에 여과하고, 필터 케이크를 다이클로로메탄(2 mL)으로 세척하였다. 진공 중에 합친 여액을 증발시켜 조질 표제 화합물을 황녹색 고체로서 수득하였다: 1H NMR(500 MHz, CDCl3) δ 4.49 - 4.57(4 H, m), 5.55(1 H, br. s), 6.87(1 H, d, J = 9.2 Hz), 7.17(1 H, br. s), 8.69(1 H, d, J = 7.9 Hz); 19F NMR(235 MHz, CDCl3) δ -55.1, -102.6; LC-MS: m/z + 393.85/+395.70(M+H)+,(순도 = 68%)로서 수득하였다. 이 중간체는 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.
실시예 101
메틸 10-브로모-9-플루오로-3-(하이드록시(3-(트라이플루오로메틸)페닐)메틸)-5,6-다이하이드로벤조[f]이미다조[1,2-d][1,4]옥사제핀-2-카복실레이트의 합성
Figure pct00351
표제 화합물은 실시예 9에 기재된 절차에 따라 유사하게 제조하였다. 메틸 10-브로모-9-플루오로-5,6-다이하이드로이미다조[1,2-d][1,4]벤즈옥사제핀-2-카복실레이트(150 mg, 0.44 mmol)를 THF(1.3 mL, 3 mL/mmol)에 용해시키고, 용액을 0℃로 냉각했다. TMPMgCl/LiCl(톨루엔/THF 중의 1M, 1.6 당량, 0.704 mL, 0.70 mmol)의 용액을 바이알의 측면 아래로 서서히 가했다. 혼합물을 30분 동안 교반시켰다. 30분 후, 3-(트라이플루오로메틸)벤즈알데하이드(1.0 당량, 0.06 mL, 0.44 mmol)를 가하고, 반응을 30분 동안 계속 교반하였다. 반응물을 포화 NH4Cl로 켄칭하고, 메틸렌 클로라이드로 3회 추출하였다. 유기층을 합치고, Na2SO4로 건조시키고 농축시켰다. 조질을 플래시 크로마토그래피로 정제하여 73 mg(32.2% 수율)의 백색 고체를 수득하였다.
실시예 102
10-브로모-9-플루오로-3-(하이드록시(3-(트라이플루오로메틸)페닐)메틸)-5,6-다이하이드로벤조[f]이미다조[1,2-d][1,4]옥사제핀-2-카복실산의 합성
Figure pct00352
메틸 10-브로모-9-플루오로-3-[하이드록시-[3-(트라이플루오로메틸)페닐]메틸]-5,6-다이하이드로이미다조[1,2-d][1,4]벤즈옥사제핀-2-카복실레이트(73 mg, 0.142 mmol)를 THF(0.35 mL) 및 물(0.20 mL)에 용해시켰다. 리튬 하이드록사이드(4.0 당량, 13.85 mg, 0.567 mmol)를 가하고, 반응물을 1시간 동안 45℃로 가열했다. 용액을 2N HCl을 사용하여 pH = 1로 산성화시켰다. 용액을 메틸렌 클로라이드로 3회 추출하였다. 유기층을 합치고, 나트륨 설페이트로 건조시키고, 농축시켜 조 생성물을 수득하고, 이를 추가 정제 없이 후속 단계에서 사용하였다.
실시예 103
10-브로모-9-플루오로-3-(하이드록시(3-(트라이플루오로메틸)페닐)메틸)-5,6-다이하이드로벤조[f]이미다조[1,2-d][1,4]옥사제핀-2-카복스아마이드의 합성
Figure pct00353
표제 화합물은 실시예 2에 기재된 절차에 따라 유사하게 제조하였다. 10-브로모-9-플루오로-3-(하이드록시(3-(트라이플루오로메틸)페닐)메틸)-5,6-다이하이드로벤조[f]이미다조[1,2-d][1,4]옥사제핀-2-카복실산을 암모늄 클로라이드와 반응시켜 표제 화합물을 제공하고, 이를 정제 없이 후속 단계에서 사용하였다.
실시예 104
9-(3-하이드록시-3-메틸-부트-1-인일)-4-모폴린-4-일-4,5-다이하이드로-6-옥사-3-티아-1-아자-벤조[e]아줄렌-2-카복실산 아마이드의 합성
Figure pct00354
THF(6 mL) 중의 4,9-다이브로모-4,5-다이하이드로-6-옥사-3-티아-1-아자-벤조[e]아줄렌-2-카복실산 메틸 에스터(400 mg, 0.954 mmol)의 용액에 모폴린(416 mg, 4.775 mmol)을 가했다. 반응 혼합물을 5시간 동안 60℃에서 교반하였다. 이어서, 혼합물을 실온으로 냉각시키고, EtOAc와 H2O 사이에 분배하고, 수성 층을 EtOAc(2 X 20 mL)로 추출하였다. 합친 유기층을 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 진공 농축시켜 조 생성물을 황색 오일로서 수득하였다. 유성 생성물을 n-헥산(6 mL) 중에서 실온에서 0.5시간 동안 교반하고, 이어서 여과시켜 화합물 9-브로모-4-모폴린-4-일-4,5-다이하이드로-6-옥사-3-티아-1-아자-벤조[e]아줄렌-2-카복실산 메틸 에스터(300 mg, 75%)를 연황색 고체로서 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 8.39(d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.48(dd, J 1 = 8.6 Hz, J 2 = 2.6 Hz, 1H), 7.13(d, J 1 = 8.64 Hz, 1H) , 4.55(dd, J 1 = 12.08 Hz, J 2 = 3.32 Hz, 1H) , 4.40(dd, J 1 = 6.6 Hz, J 2 = 3. 2 Hz, 1H), 4.31(m, 1H); 3.94(s, 3H) 3.56(m, 4H); 2.68(m, 4H) ; LC-MS(ESI & APCI): 427.2(M+2).
TEA(5 mL) 및 DMF(1mL) 중의 9-브로모-4-모폴린-4-일-4,5-다이하이드로-6-옥사-3-티아-1-아자-벤조[e]아줄렌-2-카복실산 메틸 에스터(270 mg, 0.635 mmol)의 교반된 혼합물에 Pd(OAc)2(14.22 mg), PPh3(49.9 mg 0.190 mmol), CuI(24.1 mg, 0.127 mmol), 2-메틸부트-3-인-2-올(266.6 mg, 3.174 mmol)을 가했다. 반응 혼합물을 N2로 탈기시키고, 6시간 동안 80℃로 가열했다. 이어서, 혼합물을 실온으로 냉각시키고, EtOAc를 가했다. 혼합물을 셀라이트를 통해 여과시키고, 여액을 포화 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 진공 농축시키고, 플래시 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔, 헥산 중의 10% 내지 20% EtOAc)로 정제하여 9-(3-하이드록시-3-메틸-부트-1-인일)-4-모폴린-4-일-4,5-다이하이드로-6-옥사-3-티아-1-아자-벤조[e]아줄렌-2-카복실산 메틸 에스터(180 mg, 66%)를 연황색 고체로서 수득하였다. LC-MS(ESI & APCI): 429.0(M+1).
메탄올-암모니아(5 mL) 중의 9-(3-하이드록시-3-메틸-부트-1-인일)-4-모폴린-4-일-4,5-다이하이드로-6-옥사-3-티아-1-아자-벤조[e]아줄렌-2-카복실산 메틸 에스터(130 mg, 0.30 mmol)의 용액을 실온에서 0.5시간 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 농축시켜 조질 화합물을 제공하고, 이를 EtOAc로 마쇄하여 화합물 9-(3-하이드록시-3-메틸-부트-1-인일)-4-모폴린-4-일-4,5-다이하이드로-6-옥사-3-티아-1-아자-벤조[e]아줄렌-2-카복실산 아마이드(80 mg, 64%)를 연황색 고체로서 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 8.51(d, J = 1.88 Hz, 1H), 8.41(s, 1H), 7.86(s, 1H), 7.27(dd, J 1 = 8.4 Hz, J 2 = 1.92 Hz, 1H), 7.02(d, J = 8.32 Hz, 1H), 5.43(s, 1H), 4.40(m, 3H), 3.54(m, 4H), 2.65(m, 4H), 1.46(s, 6H); LC-MS(ESI & APCI): 414.6(M+1).
실시예 105
4-다이메틸아미노-9-(3-하이드록시-3-메틸-부트-1-인일)-4,5-다이하이드로-6-옥사-3-티아-1-아자-벤조[e]아줄렌-2-카복실산 아마이드의 합성
Figure pct00355
THF(6 mL) 중의 4,9-다이브로모-4,5-다이하이드로-6-옥사-3-티아-1-아자-벤조[e]아줄렌-2-카복실산 메틸 에스터(200 mg, 0.477 mmol)의 용액에 다이메틸아민 하이드로클로라이드(77.8 mg, 0.954 mmol), DIPEA(308 mg, 2.38 mmol)를 가했다. 반응 혼합물을 오토클레이브에서 60℃에서 밤새 교반하였다. 이어서, 혼합물을 실온으로 냉각시키고, EtOAc와 H2O 사이에 분배하고, 수성 층을 EtOAc(2 X 20 mL)로 추출하였다. 합친 유기층을 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 진공 농축시키고, 플래시 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔, 헥산 중의 EtOAc 10% 내지 20%)로 정제하여 9-브로모-4-다이메틸아미노-4,5-다이하이드로-6-옥사-3-티아-1-아자-벤조[e]아줄렌-2-카복실산 메틸 에스터(120 mg, 65%)를 제공하였다.
TEA(5 mL) 및 DMF(1mL) 중의 9-브로모-4-다이메틸아미노-4,5-다이하이드로-6-옥사-3-티아-1-아자-벤조[e]아줄렌-2-카복실산 메틸 에스터(120 mg, 0.31 mmol)의 교반된 혼합물에 Pd(OAc)2(7.0 mg, 0.03 mmol), PPh3(24.6 mg, 0.09 mmol), CuI(11.9 mg, 0.06 mmol), 2-메틸부트-3-인-2-올(131.5 mg, 1.56 mmol)을 가했다. 반응 혼합물을 N2로 탈기시키고, 오토클레이브에서 80℃에서 밤새 가열하였다. 이어서, 혼합물을 실온으로 냉각시키고, EtOAc를 가했다. 혼합물을 셀라이트를 통해 여과시키고, 여액을 포화 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 진공 농축시키고, 플래시 컬럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 헥산 중의 EtOAc 10% 내지 20%)로 정제하여 4-다이메틸아미노-9-(3-하이드록시-3-메틸-부트-1-인일)-4,5-다이하이드로-6-옥사-3-티아-1-아자-벤조[e]아줄렌-2-카복실산 메틸 에스터(50 mg, 41%)를 연황색 고체로서 수득하였다. LC-MS(ESI & APCI): 387.5(M+1).
메탄올-암모니아(5 mL) 중의 4-다이메틸아미노-9-(3-하이드록시-3-메틸-부트-1-인일)-4,5-다이하이드로-6-옥사-3-티아-1-아자-벤조[e]아줄렌-2-카복실산 메틸 에스터(50 mg, 0.130 mmol)의 용액을 실온에서 0.5시간 교반하였다. 이어서, 혼합물을 여과시켜 화합물 4-다이메틸아미노-9-(3-하이드록시-3-메틸-부트-1-인일)-4,5-다이하이드로-6-옥사-3-티아-1-아자-벤조[e]아줄렌-2-카복실산 아마이드(42 mg, 87%)을 백색 고체로서 수득하였다. LC-MS(ESI & APCI): 372.4(M+1). 1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 8.54(d, J = 1.9 Hz, 1H), 8.43(s, 1H), 7.88(s, 1H), 7.30(dd, J 1 = 8.4 Hz, J 2 = 1.9 Hz, 1H), 7.05(d, J = 8.3 Hz, 1H) , 5.46(s, 1H), 4.40(m, 3H), 2.36(s, 6H), 1.49(s, 6H).
실시예 106
4-사이클로부틸아미노-9-(3-하이드록시-3-메틸-부트-1-인일)-4,5-다이하이드로-6-옥사-3-티아-1-아자-벤조[e]아줄렌-2-카복실산 아마이드의 합성
Figure pct00356
DMF(9 mL) 중의 4,9-다이브로모-4,5-다이하이드로-6-옥사-3-티아-1-아자-벤조[e]아줄렌-2-카복실산 메틸 에스터(400 mg, 0.95 mmol)의 용액에 사이클로부탄아민(81.5 mg, 1.15 mmol), DIPEA(370 mg, 2.86 mmol)를 가했다. 반응 혼합물을 오토클레이브에서 90℃에서 교반하였다. 이어서, 혼합물을 실온으로 냉각시키고 및 EtOAc와 H2O 사이에 분배하고, 수성 층을 EtOAc(2 X 20 mL)로 추출하였다. 합친 유기층을 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 진공 농축시키고, 플래시 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔, 헥산 중의 EtOAc 10% 내지 20%)로 정제하여 9-브로모-4-사이클로부틸아미노-4,5-다이하이드로-6-옥사-3-티아-1-아자-벤조[e]아줄렌-2-카복실산 메틸 에스터(110 mg, 28%)를 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 8.44(d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.47(dd, J 1 = 8.6 Hz, J 2 = 2.5 Hz, 1H), 7.05(d, J = 8.6 Hz, 1H), 4.42(m, 2H), 3.96(m, 1H), 3.14(m, 1H), 2.15(m, 1H), 1.74(m, 2H), 1.55(m, 2H).
TEA(5 mL) 및 DMF(1mL) 중의 9-브로모-4-사이클로부틸아미노-4,5-다이하이드로-6-옥사-3-티아-1-아자-벤조[e]아줄렌-2-카복실산 메틸 에스터(110 mg, 0.27 mmol)의 교반된 혼합물에 Pd(OAc)2(6.0 mg, 0.027 mmol), PPh3(21.1 mg, 0.081 mmol), CuI(10.2 mg, 0.054 mmol) 및 2-메틸부트-3-인-2-올(113 mg, 1.34 mmol)을 가했다. 반응 혼합물을 N2로 탈기시키고, 오토클레이브에서 80℃에서 가열하였다. 이어서, 혼합물을 실온으로 냉각시키고, EtOAc를 가했다. 혼합물을 셀라이트를 통해 여과시키고, 여액을 포화 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 진공 농축시키고, 플래시 컬럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 헥산 중의 EtOAc 10% 내지 20%)로 정제하여 4-사이클로부틸아미노-9-(3-하이드록시-3-메틸-부트-1-인일)-4,5-다이하이드로-6-옥사-3-티아-1-아자-벤조[e]아줄렌-2-카복실산 메틸 에스터(80 mg, 72%)를 연황색 고체로서 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 8.39(d, J = 2.1Hz, 1H), 7.29(d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.06(d, J = 8.4 Hz, 1H), 5.51(s, 1H), 4.44(m, 1H), 4.3(m, 1H), 3.95(m, 1H), 3.22(m, 1H), 2.14(m, 2H), 1.7(m, 2H), 1.52(m, 2H), 1.48(s, 6H); LC-MS(ESI & APCI): 413.7(M+1).
메탄올-암모니아(5 mL) 중의 4-사이클로부틸아미노-9-(3-하이드록시-3-메틸-부트-1-인일)-4,5-다이하이드로-6-옥사-3-티아-1-아자-벤조[e]아줄렌-2-카복실산 메틸 에스터(80 mg, 0.19 mmol)의 용액을 실온에서 0.5시간 교반하였다. 이어서, 혼합물을 여과시켜 4-사이클로부틸아미노-9-(3-하이드록시-3-메틸-부트-1-인일)-4,5-다이하이드로-6-옥사-3-티아-1-아자-벤조[e]아줄렌-2-카복실산 아마이드(42 mg, 54%)를 백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 8.57(d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.42(s, 1H), 7.85(s, 1H), 7.28(d, J = 8.36 Hz, 1H), 7.03(d, J = 8.32 Hz, 1H), 5.45(s, 1H), 4.36(m, 1H) ,4.28(m, 1H), 3.97(m, 1H), 3.01(m, 2H), 2.13(m, 2H), 1.76(m, 2H), 1.70(m, 2H), 1.48(s, 6H); LC-MS(ESI & APCI): 398.3(M+1).
실시예 107
4-아세틸아미노-9-(3-하이드록시-3-메틸-부트-1-인일)-4,5-다이하이드로-6-옥사-3-티아-1-아자-벤조[e]아줄렌-2-카복실산 아마이드의 합성
Figure pct00357
MeOH(20 mL) 중의 4,9-다이브로모-4,5-다이하이드로-6-옥사-3-티아-1-아자-벤조[e]아줄렌-2-카복실산 메틸 에스터(400 mg, 0.95 mmol)의 교반된 혼합물에 물(2 mL) 중의 NaN3(93.1 mg, 1.43 mmol)의 용액을 실온에서 적가했다. 혼합물을 60℃로 가열했다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 이어서 20 mL의 물을 가했다. 혼합물을 0.5시간 교반하고, 이어서 여과시켜 4-아지도-9-브로모-4,5-다이하이드로-6-옥사-3-티아-1-아자-벤조[e]아줄렌-2-카복실산 메틸 에스터(400 mg, 28%)를 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 8.50(d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.56(dd, J 1 = 8.7 Hz, J 2 = 2.6 Hz, 1H), 7.16(d, J = 8.6 Hz, 1H), 5.35(m, 1H), 4.75(m, 1H), 4.33(m, 1H), 3.98(s, 3H).
THF/물(15 mL/ 3 mL) 중의 4-아지도-9-브로모-4,5-다이하이드로-6-옥사-3-티아-1-아자-벤조[e]아줄렌-2-카복실산 메틸 에스터(280 mg, 0.735 mmol)의 용액에 PPh3(192.5 mg, 0.735 mmol)를 가했다. 반응 혼합물을 65℃에서 밤새 가열했다. 혼합물을 -5℃로 냉각시키고, TEA(222 mg, 2.200 mmol)를 가한 다음 아세틸 클로라이드(86.5 mg, 1.101 mmol)를 가했다. 이어서, 혼합물을 실온에서 1시간 교반하였다. 혼합물을 EtOAc와 H2O 사이에 분배하고, 수성 층을 EtOAc(2 X 20 mL)로 추출하였다. 합친 유기층을 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 조 생성물을 수득하고, 이를 EtOAc 및 헥산(1:1)으로 마쇄하고, 이어서 여과시켜 4-아세틸아미노-9-브로모-4,5-다이하이드로-6-옥사-3-티아-1-아자-벤조[e]아줄렌-2-카복실산 메틸 에스터(160 mg, 51%)를 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 8.80(d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.48(s, 1H), 7.53(dd, J 1 = 8.7 Hz, J 2 = 2.6 MHz, 1H), 7.13(d, J = 8.6 Hz, 2H), 5.51(m, 1H), 4.41(m, 1H), 4.23(m, 1H), 3.96(s, 3H), 1.90(s, 3H); LC-MS(ESI & APCI): 399.1(M+2).
TEA(5 mL) 및 DMF(1mL) 중의 4-아세틸아미노-9-브로모-4,5-다이하이드로-6-옥사-3-티아-1-아자-벤조[e]아줄렌-2-카복실산 메틸 에스터(180 mg, 0.453 mmol)의 교반된 혼합물에 Pd(OAc)2(20.3 mg, 0.091 mmol), PPh3(35.6 mg, 0.136 mmol), CuI(17.26 mg,0.091 mmol) 및 2-메틸부트-3-인-2-올(190.6 mg, 2.266 mmol)을 가했다. 반응 혼합물을 N2로 탈기시키고, 80℃에서 2시간 동안 마이크로파 반응기에서 가열했다. 이어서, 혼합물을 실온으로 냉각시키고, EtOAc를 가했다. 혼합물을 셀라이트를 통해 여과시키고, 여액을 포화 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 진공 농축시키고, 플래시 컬럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 헥산 중의 EtOAc 10% 내지 20%)로 정제하여 4-아세틸아미노-9-(3-하이드록시-3-메틸-부트-1-인일)-4,5-다이하이드로-6-옥사-3-티아-1-아자-벤조[e]아줄렌-2-카복실산 메틸 에스터(81 mg, 45%)를 연황색 고체로서 수득하였다. LC-MS(ESI & APCI): 399.1(M-1).
메탄올-암모니아(5 mL) 중의 4-아세틸아미노-9-(3-하이드록시-3-메틸-부트-1-인일)-4,5-다이하이드로-6-옥사-3-티아-1-아자-벤조[e]아줄렌-2-카복실산 메틸 에스터(81 mg, 0.202 mmol)의 용액을 실온에서 0.5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시켜 조 생성물을 수득하고, 이를 EtOAc 및 헥산(1:1)으로 마쇄하고, 이어서 여과시켜 화합물 4-아세틸아미노-9-(3-하이드록시-3-메틸-부트-1-인일)-4,5-다이하이드로-6-옥사-3-티아-1-아자-벤조[e]아줄렌-2-카복실산 아마이드(36 mg, 47%)을 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 8.74(d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.6(d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.49(s, 1H), 7.92(s, 1H), 7.34(dd, J 1 = 8.3 Hz, J 2 = 2.2 Hz, 1H), 7.10(d, J = 8.4 Hz, 2H), 5.53(m, 1H), 5.45(s, 1H), 4.37(m, 1H), 4.18(m, 1H), 1.89(s, 3H), 1.49(s, 6H); LC-MS(ESI & APCI): 386.5(M+1).
실시예 108
4,4-다이플루오로-9-(3-하이드록시-3-메틸-부트-1-인일)-4,5-다이하이드로-6-옥사-3-티아-1-아자-벤조[e]아줄렌-2-카복실산 아마이드의 합성
Figure pct00358
DCM 중의 9-브로모-4-옥소-4,5-다이하이드로-6-옥사-3-티아-1-아자-벤조[e]아줄렌-2-카복실산 메틸 에스터(500 mg, 1.41 mmol)의 용액에 0℃에서 DAST(454 mg, 2.82 mmol)를 적가했다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 포화 수성 NaHCO3 용액으로 켄칭하고, DCM(20 mL X 2)으로 추출하였다. 합친 유기층을 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 농축시키고, 플래시 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔, 헥산 중의 EtOAc 0 내지 20%)로 정제하여 9-브로모-4,4-다이플루오로-4,5-다이하이드로-6-옥사-3-티아-1-아자-벤조[e]아줄렌-2-카복실산 메틸 에스터를 황색 고체(166.5 mg, 31%)로서 제공하였다. LC-MS(ESI & APCI): 376.1(M+1).
Et3N(20 mL) 중의 9-브로모-4,4-다이플루오로-4,5-다이하이드로-6-옥사-3-티아-1-아자-벤조[e]아줄렌-2-카복실산 메틸 에스터 황색 고체(166.5 mg, 0.443 mmol), 2-메틸-3-부틴-2-올(298 mg, 3.544 mmol), Pd(OAc)2(10 mg, 0.0443 mmol), CuI(17 mg, 0.0886 mmol) 및 PPh3(35 mg, 0.1329 mmol)의 혼합물을 N2로 탈기시키고, 혼합물을 80℃에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 농축시키고, 플래시 컬럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 헥산 중의 EtOAc 0 내지 40%)로 정제하여 4,4-다이플루오로-9-(3-하이드록시-3-메틸-부트-1-인일)-4,5-다이하이드로-6-옥사-3-티아-1-아자-벤조[e]아줄렌-2-카복실산 메틸 에스터를 황색 고체(86 mg, 51%)로서 수득하였다. LC-MS(ESI & APCI): 380.4(M+1).
실온에서 THF(5 mL) 중의 4,4-다이플루오로-9-(3-하이드록시-3-메틸-부트-1-인일)-4,5-다이하이드로-6-옥사-3-티아-1-아자-벤조[e]아줄렌-2-카복실산 메틸 에스터(86 mg, 0.227 mmol)의 용액에 NH3/CH3OH(5 mL)를 가했다. 혼합물을 실온에서 3시간 교반하고, 이어서 농축시켜 잔사를 제공하고, 이를 플래시 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔, 헥산 중의 EtOAc 0 내지 50%)로 정제하여 4,4-다이플루오로-9-(3-하이드록시-3-메틸-부트-1-인일)-4,5-다이하이드로-6-옥사-3-티아-1-아자-벤조[e]아줄렌-2-카복실산 아마이드를 회백색 고체로서 수득하였다(25 mg, 30%)로서 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 8.76(s, 1H), 8.60(d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.18(s, 1H), 7.46(dd, J 1 = 8.4 Hz, J 2 = 2.2 Hz, 1H), 7.22(d, J = 8.4 Hz, 1H), 5.49(s, 1H), 4.75(t, J = 10.7 Hz, 2H), 1.49(s, 6H); LC-MS(ESI & APCI): 365.4(M+1).
실시예 109
9-(3-하이드록시-3-메틸-부트-1-인일)-4-옥소-4,5-다이하이드로-6-옥사-3-티아-1-아자-벤조[e]아줄렌-2-카복실산 아마이드 및 4-하이드록시-9-(3-하이드록시-3-메틸-부트-1-인일)-4,5-다이하이드로-6-옥사-3-티아-1-아자-벤조[e]아줄렌-2-카복실산 아마이드의 합성
Figure pct00359
Et3N(10 mL) 중의 9-브로모-4-옥소-4,5-다이하이드로-6-옥사-3-티아-1-아자-벤조[e]아줄렌-2-카복실산 메틸 에스터(200 mg, 0.565 mmol), 2-메틸-3-부틴-2-올(237 mg, 2.825 mmol), Pd(OAc)2(13 mg, 0.0565 mmol), CuI(21 mg, 0.113 mmol) 및 PPh3(45 mg, 0.17 mmol)의 혼합물을 N2로 탈기시키고, 혼합물을 80℃에서 밤새 교반하였다. 반응물을 실온으로 냉각시키고, 농축시키고, 플래시 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔, 헥산 중의 EtOAc 0 내지 30%)로 정제하여 9-(3-하이드록시-3-메틸-부트-1-인일)-4-옥소-4,5-다이하이드로-6-옥사-3-티아-1-아자-벤조[e]아줄렌-2-카복실산 메틸 에스터를 회백색 고체로서 수득하였다(81 mg, 40%)로서 수득하였다. LC-MS(ESI & APCI): 358.2(M+1).
실온에서 THF(4 mL) 중의 9-(3-하이드록시-3-메틸-부트-1-인일)-4-옥소-4,5-다이하이드로-6-옥사-3-티아-1-아자-벤조[e]아줄렌-2-카복실산 메틸 에스터(81 mg, 0.23 mmol)의 용액에 NH3/CH3OH(4 mL)를 가했다. 혼합물을 실온에서 3시간 교반하고, 이어서 농축시켜 9-(3-하이드록시-3-메틸-부트-1-인일)-4-옥소-4,5-다이하이드로-6-옥사-3-티아-1-아자-벤조[e]아줄렌-2-카복실산 아마이드를 황색 오일로서 수득하고, 이를 임의의 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다(조질, 80 mg). 1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 8.70(s, 1H), 8.43(d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.18(s, 1H), 7.50(dd, J 1 = 8.4 Hz, J 2 = 2.2 Hz, 1H), 7.26(d, J = 8.4 Hz, 1H), 5.48(s, 1H), 4.87(s, 2H), 1.47(s, 6H); LC-MS(ESI & APCI): 343.2(M+1).
0℃에서 MeOH(5 mL) 중의 9-(3-하이드록시-3-메틸-부트-1-인일)-4-옥소-4,5-다이하이드로-6-옥사-3-티아-1-아자-벤조[e]아줄렌-2-카복실산 아마이드(80 mg, 0.23 mmol)의 용액에 NaBH4(9 mg, 0.23 mmol)를 가했다. 혼합물을 실온으로 가온하고, 2시간 교반하고, 이어서 물(2 mL)을 가했다. 혼합물을 EtOAc(10 mL X 3)로 추출하고, 합친 유기층을 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 농축시키고, 플래시 컬럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 헥산 중의 EtOAc 0 내지 50%)로 정제하여 4-하이드록시-9-(3-하이드록시-3-메틸-부트-1-인일)-4,5-다이하이드로-6-옥사-3-티아-1-아자-벤조[e]아줄렌-2-카복실산 아마이드를 백색 고체(29 mg, 36%)로서 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 8.57(d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.48(s, 1H), 7.91(s, 1H), 7.31(dd, J 1 = 8.3 Hz, J 2 = 2.2 Hz, 1H), 7.07(d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.38(d, J = 7.2 Hz, 1H), 5.45(s, 1H), 5.09-5.14(m, 1H), 4.08-4.35(m, 2H), 1.49(s, 6H); LC-MS(ESI & APCI): 345.3(M+1).
실시예 110
4-하이드록시-9-(3-하이드록시-3-메틸-부트-1-인일)-4-메틸-4,5-다이하이드로-6-옥사-3-티아-1-아자-벤조[e]아줄렌-2-카복실산 아마이드의 합성
Figure pct00360
-70℃에서 THF(20 mL) 중의 9-브로모-4-옥소-4,5-다이하이드로-6-옥사-3-티아-1-아자-벤조[e]아줄렌-2-카복실산 메틸 에스터(500 mg, 1.41 mmol)의 교반된 용액에 MeMgBr(THF 중의 1.8 M, 1.57 mL, 2.82 mmol)를 적가했다. 반응물을 -70℃에서 3시간 교반하고, 이어서 1시간 동안 -30℃로 가온하였다. 반응 혼합물을 -30℃에서 포화 수성 NH4Cl 용액으로 켄칭하고, EtOAc(20 mL X 2)로 추출하였다. 합친 유기층을 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 농축시키고, 플래시 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔, 헥산 중의 EtOAc 0 내지 30%)로 정제하여 9-브로모-4-하이드록시-4-메틸-4,5-다이하이드로-6-옥사-3-티아-1-아자-벤조[e]아줄렌-2-카복실산 메틸 에스터를 황색 고체(387 mg, 74%)로서 수득하였다. LC-MS(ESI & APCI): 372.2(M+2).
Et3N(15 mL) 중의 9-브로모-4-하이드록시-4-메틸-4,5-다이하이드로-6-옥사-3-티아-1-아자-벤조[e]아줄렌-2-카복실산 메틸 에스터(387 mg, 1.04 mmol), 2-메틸-3-부틴-2-올(699 mg, 8.32 mmol), Pd(OAc)2(23 mg, 0.104 mmol), CuI(39 mg, 0.208 mmol) 및 PPh3(82 mg, 0.312 mmol)의 혼합물을 N2로 탈기시키고, 혼합물을 80℃에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 농축시키고, 플래시 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔, 헥산 중의 EtOAc 0 내지 50%)로 정제하여 4-하이드록시-9-(3-하이드록시-3-메틸-부트-1-인일)-4-메틸-4,5-다이하이드로-6-옥사-3-티아-1-아자-벤조[e]아줄렌-2-카복실산 메틸 에스터를 황색 고체(312 mg, 80%)로서 수득하였다. LC-MS(ESI & APCI): 374.3(M+1).
실온에서 THF(8 mL) 중의 4-하이드록시-9-(3-하이드록시-3-메틸-부트-1-인일)-4-메틸-4,5-다이하이드로-6-옥사-3-티아-1-아자-벤조[e]아줄렌-2-카복실산 메틸 에스터(312 mg, 0.84 mmol)의 용액에 NH3/CH3OH(8 mL)를 가했다. 혼합물을 실온에서 3시간 교반하고, 이어서 농축시켜 잔사를 제공하고, 이를 플래시 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔, 헥산 중의 EtOAc 0 내지 50%)로 정제하여 4-하이드록시-9-(3-하이드록시-3-메틸-부트-1-인일)-4-메틸-4,5-다이하이드로-6-옥사-3-티아-1-아자-벤조[e]아줄렌-2-카복실산 아마이드를 회백색 고체(212 mg, 71%)로서 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 8.57(d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.47(s, 1H), 7.90(s, 1H), 7.31(dd, J 1 = 8.3 Hz, J 2 = 2.1 Hz, 1H), 7.07(d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.26(s, 1H), 5.46(s, 1H), 4.21(d, J = 11.7 Hz, 1H), 4.01(d, J = 11.8 Hz, 1H), 1.57(s, 3H), 1.49(s, 6H); LC-MS(ESI & APCI): 359.2(M+1).
실시예 110.1
4-카바모일메틸-9-(3-하이드록시-3-메틸-부트-1-인일)-4,5-다이하이드로-6-옥사-3-티아-1-아자-벤조[e]아줄렌-2-카복실산 아마이드의 합성
Figure pct00361
THF(7 mL) 중의 9-브로모-4-옥소-4,5-다이하이드로-6-옥사-3-티아-1-아자-벤조[e]아줄렌-2-카복실산 메틸 에스터(100 mg, 0.28 mmol)의 교반된 용액에 메톡시카본일메틸(트라이페닐)포스포늄 브로마이드(120 mg, 0.28 mmol), NaH(6.8 mg, 0.28 mmol)를 가했다. 반응 혼합물을 70℃에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, EtOAc와 H2O 사이에 분배하였다. 수성 층을 EtOAc(2 X 10 mL)로 추출하였다. 합친 유기층을 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 진공 농축시키고, 플래시 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 9-브로모-4-[1-메톡시카본일-m에트-(E)-일리덴]-4,5-다이하이드로-6-옥사-3-티아-1-아자-벤조[e]아줄렌-2-카복실산 메틸 에스터(50 mg, 43%)를 연황색 고체로서 수득하였다. LC-MS(ESI & APCI): 412.3(M+2).
EtOAc(15 mL) 중의 9-브로모-4-[1-메톡시카본일-m에트-(E)-일리덴]-4,5-다이하이드로-6-옥사-3-티아-1-아자-벤조[e]아줄렌-2-카복실산 메틸 에스터(70 mg, 0.17 mmol)의 교반된 용액에, 10% Pd/C(1% H2O)(30 mg)를 가했다. 반응 혼합물을 H2로 탈기시켰다. 혼합물을 50℃에서 H2의 50 Psi 하에 밤새 교반하였다. 이어서, 혼합물을을 셀라이트를 통해 여과하고, 여액을 진공 농축시키고, 플래시 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 9-브로모-4-메톡시카본일메틸-4,5-다이하이드로-6-옥사-3-티아-1-아자-벤조[e]아줄렌-2-카복실산 메틸 에스터(60 mg, 85%)를 연황색 고체로서 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, CDCl3): δ 8.75(d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.38(dd, J 1 = 8.6 Hz, J 2 = 2.5 Hz, 1H), 6.98(d, J=8.6 Hz, 1H), 4.62(dd, J 1 = 12.2 Hz, J 2 = 3.7 Hz, 1H), 4.07(m, 1H), 4.04(s, 3H), 3.98(m, 1H), 2.79(s, 3H), 2.88(m, 1H);LC-MS(ESI & APCI): 414.4(M+2).
TEA(5 mL) 및 DMF(1 mL) 중의 9-브로모-4-메톡시카본일메틸-4,5-다이하이드로-6-옥사-3-티아-1-아자-벤조[e]아줄렌-2-카복실산 메틸 에스터(90 mg, 0.22 mmol)의 교반된 혼합물에 Pd(PPh3)Cl2(15 mg, 0.021 mmol), PPh3(17.2 mg, 0.065 mmol), CuI(8.3 mg, 0.043 mmol) 및 2-메틸부트-3-인-2-올(92 mg, 1.09 mmol)을 가했다. 반응 혼합물을 N2로 탈기시키고, 마이크로파 반응기에서 1.5시간 동안 80℃로 가열했다. 이어서, 혼합물을 실온으로 냉각시키고, EtOAc를 가했다. 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하였다. 여액을 포화 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 진공 농축시키고, 플래시 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔, 헥산 중의 EtOAc 10% 내지 20%)로 정제하여 9-(3-하이드록시-3-메틸-부트-1-인일)-4-메톡시카본일메틸-4,5-다이하이드로-6-옥사-3-티아-1-아자-벤조[e]아줄렌-2-카복실산 메틸 에스터(70 mg, 77%)를 연황색 고체로서 수득하였다. LC-MS(ESI & APCI): 416.7(M+1).
메탄올-암모니아(40 mL) 중의 9-(3-하이드록시-3-메틸-부트-1-인일)-4-메톡시카본일메틸-4,5-다이하이드로-6-옥사-3-티아-1-아자-벤조[e]아줄렌-2-카복실산 메틸 에스터(60 mg, 0.144 mmol)의 용액을 50℃에서 오토클레이브에서 밤새 교반하였다. 이어서, 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 여과시키고, 농축시켜 조질 화합물을 제공하고, 이를 EtOAc로 마쇄하여 4-카바모일메틸-9-(3-하이드록시-3-메틸-부트-1-인일)-4,5-다이하이드로-6-옥사-3-티아-1-아자-벤조[e]아줄렌-2-카복실산 아마이드(30 mg, 50%)를 연황색 고체로서 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 8.63(d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.46(s, 1H,), 7.88(s, 1H), 7.29(s, 1H), 7.27(dd, J 1 = 10.8 Hz, J 2 = 2.2 Hz, 1H), 7.05(d, J = 8.36 Hz, 2H), 5.46(s, 1H), 4.49(m, 1H), 4.09(m, 1H) ,3.87(m, 1H), 2.60(m, 1H), 1.48(s, 6H); LC-MS(ESI & APCI): 386.4(M+1).
실시예 111
[2-카바모일-9-(3-하이드록시-3-메틸-부트-1-인일)-4,5-다이하이드로-6-옥사-3-티아-1-아자-벤조[e]아줄렌-4-일]-아세트산 및 4-다이메틸카바모일메틸-9-(3-하이드록시-3-메틸-부트-1-인일)-4,5-다이하이드로-6-옥사-3-티아-1-아자-벤조[e]아줄렌-2-카복실산 아마이드의 합성
Figure pct00362
메탄올-암모니아(40 mL) 중의 9-(3-하이드록시-3-메틸-부트-1-인일)-4-메톡시카본일메틸-4,5-다이하이드로-6-옥사-3-티아-1-아자-벤조[e]아줄렌-2-카복실산 메틸 에스터(70 mg, 0.117 mmol)의 용액을 실온에서 2시간 교반하였다. 이어서, 혼합물을 농축시켜 조질 화합물을 제공하고, 이를 플래시 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔, 헥산 중의 EtOAc 10% 내지 20%)로 정제하여 [2-카바모일-9-(3-하이드록시-3-메틸-부트-1-인일)-4,5-다이하이드로-6-옥사-3-티아-1-아자-벤조[e]아줄렌-4-일]-아세트산 메틸 에스터를 황색 오일로서 수득하였다. LC-MS(ESI & APCI): 401.4(M+1).
MeOH(5 mL) 중의 [2-카바모일-9-(3-하이드록시-3-메틸-부트-1-인일)-4,5-다이하이드로-6-옥사-3-티아-1-아자-벤조[e]아줄렌-4-일]-아세트산 메틸 에스터의 용액에 4 mol/L LiOH(0.2 mL)의 수용액을 가하고, 반응 혼합물을 실온에서 2시간 교반하였다. 이어서, 혼합물을 EtOAc와 H2O 사이에 분배하고, 수성 층을 EtOAc(2 X 20 mL)로 추출하였다. 합친 유기층을 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 진공 농축시키고, EtOAc 및 헥산(1:1)으로 마쇄하여 [2-카바모일-9-(3-하이드록시-3-메틸-부트-1-인일)-4,5-다이하이드로-6-옥사-3-티아-1-아자-벤조[e]아줄렌-4-일]-아세트산(20 mg)을 연황색 고체로서 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 12.66(br, 1H), 8.61(d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.46(s, 1H), 7.88(s, 1H), 7.28(dd, J 1 = 8.36 Hz, J 2 = 2.2 Hz, 1H), 7.04(d, J = 8.4 Hz, 1H), 5.45(s, 1H), 4.5(m, 1H), 4.16(m, 1H ), 2.72(m, 1H ), 2.62(m, 1H ), 1.48(s, 6H); LC-MS(ESI & APCI): 387.6(M+1).
DCM(20 mL) 중의 [2-카바모일-9-(3-하이드록시-3-메틸-부트-1-인일)-4,5-다이하이드로-6-옥사-3-티아-1-아자-벤조[e]아줄렌-4-일]-아세트산(60 mg, 0.155 mmol)의 혼합물에 다이메틸아민 하이드로클로라이드(31.7 mg, 0.388 mmol), HOBt(31.5 mg, 0.233 mmol), EDCI(44.7 mg, 0.233 mmol) 및 DIPEA(60.3 mg, 0.466 mmol)를 가했다. 혼합물을 오토클레이브에서 60℃에서 밤새 교반하였다. 이어서, 혼합물을 실온으로 냉각시키고, EtOAc와 H2O 사이에 분배하고, 수성 층을 EtOAc(2 X 20 mL)로 추출하였다. 합친 유기층을 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 진공 농축시켰다. 잔사를 EtOAc 및 헥산(1:1)으로 마쇄하여 4-다이메틸카바모일메틸-9-(3-하이드록시-3-메틸-부트-1-인일)-4,5-다이하이드로-6-옥사-3-티아-1-아자-벤조[e]아줄렌-2-카복실산 아마이드(30 mg, 46%)를 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 8.61(d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.42(s, 1H), 7.85(s, 1H), 7.27(d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.04(d, J = 8.3 Hz, 1H), 5.45(s, 1H), 4.5(m, 1H), 4.10(m, 1H), 3.93(m, 1H), 2.90(d, J = 16 Hz, 6H), 2.82(m, 1H), 2.69(m, 1H), 1.47(s, 6H); LC-MS(ESI & APCI): 414.5(M+1).
실시예 112
(±) 10-(4-플루오로-3-하이드록시-3-메틸-부트-1-인일)-3-(모폴린메틸)-5,6-다이하이드로이미다조[1,2-d][1,4]벤즈옥사제핀-2-카복스아마이드 및 (±) 10-(3-하이드록시-4-메톡시-3-메틸-부트-1-인일)-3-(모폴린메틸)-5,6-다이하이드로이미다조[1,2-d][1,4]벤즈옥사제핀-2-카복스아마이드의 합성
Figure pct00363
메탄올(1mL) 중에서 플루오로-2-메틸-4-트라이에틸실릴-부트-3-인-2-올(80 mg) 및 탄산 칼륨(3 당량)을 실온에서 24시간 교반한 후, 카보네이트를 여과하고, 생성 메탄올을 건조시켜 점성 오일을 형성하였다. 이 중간체 1-플루오로-2-메틸-부트-3-인-2-올을 (절차 E에 기재된 절차에 따라) 10-브로모-3-(모폴린메틸)-5,6-다이하이드로이미다조[1,2-d][1,4]벤즈옥사제핀-2-카복스아마이드(30 mg)와 반응시켜 1.9 mg의 (±) 10-(4-플루오로-3-하이드록시-3-메틸-부트-1-인일)-3-(모폴린메틸)-5,6-다이하이드로이미다조[1,2-d][1,4]벤즈옥사제핀-2-카복스아마이드 [MS(Q1) 429(M)+] 및 6.4 mg의 (±) 10-(3-하이드록시-4-메톡시-3-메틸-부트-1-인일)-3-(모폴린메틸)-5,6-다이하이드로이미다조[1,2-d][1,4]벤즈옥사제핀-2-카복스아마이드를 수득하였다. [MS(Q1) 441(M)+]. 1H NMR(400 MHz, DMSO) δ 8.49(d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.56(s, 1H), 7.29(dd, J = 8.5, 2.2 Hz, 1H), 7.10(s, 1H), 7.02(d, J = 8.5 Hz, 1H), 5.53(s, 1H), 4.54 - 4.42(m, 5H), 3.98(s, 2H), 3.57 - 3.48(m, 6H), 3.37(s, 4H), 2.41 - 2.37(m, 4H), 1.43(s, 4H)].
실시예 113
(±) 10-(4-플루오로-3-하이드록시-3-메틸-부트-1-인일)-N3-메틸-5,6-다이하이드로이미다조[1,2-d][1,4]벤즈옥사제핀-2,3-다이카복스아마이드 및 (±) 10-(3-하이드록시-4-메톡시-3-메틸-부트-1-인일)-N3-메틸-5,6-다이하이드로이미다조[1,2-d][1,4]벤즈옥사제핀-2,3-다이카복스아마이드의 합성
Figure pct00364
메탄올(1mL) 중에서 플루오로-2-메틸-4-트라이에틸실릴-부트-3-인-2-올(125 mg) 및 탄산 칼륨(3 당량)을 실온에서 24시간 교반한 후, 카보네이트를 여과하고, 생성 메탄올을 건조시켜 점성 오일을 형성하였다. 이 중간체 1-플루오로-2-메틸-부트-3-인-2-올을 (절차 G에 기재된 절차에 따라) 10-브로모-N3-메틸-5,6-다이하이드로이미다조[1,2-d][1,4]벤즈옥사제핀-2,3-다이카복스아마이드(66 mg)와 반응시켜 12.7 mg의 (±) 10-(4-플루오로-3-하이드록시-3-메틸-부트-1-인일)-N3-메틸-5,6-다이하이드로이미다조[1,2-d][1,4]벤즈옥사제핀-2,3-다이카복스아마이드를 수득하고[MS(Q1) 387.1(M)+. 1H NMR(400 MHz, DMSO) δ 11.06(q, J = 4.6 Hz, 1H), 8.56(d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.32(s, 1H), 7.89(s, 1H), 7.39(dd, J = 8.5, 2.1 Hz, 1H), 7.06(d, J = 8.5 Hz, 1H), 5.89(s, 1H), 5.02 - 4.94(m, 2H), 4.54 - 4.47(m, 2H), 4.43 - 4.36(m, 1H), 4.31 - 4.25(m, 1H), 2.81(d, J = 4.5 Hz, 3H), 1.48(d, J = 1.6 Hz, 3H)], 7.1 mg의 (±) 10-(3-하이드록시-4-메톡시-3-메틸-부트-1-인일)-N3-메틸-5,6-다이하이드로이미다조[1,2-d][1,4]벤즈옥사제핀-2,3-다이카복스아마이드를 수득하였다[MS(Q1) 399(M)+. 1H NMR(400 MHz, DMSO) δ 11.06(q, J = 4.5 Hz, 1H), 8.52(d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.32(s, 1H), 7.88(s, 1H), 7.36(dd, J = 8.5, 2.1 Hz, 1H), 7.05(d, J = 8.5 Hz, 1H), 5.53(s, 1H), 4.99 - 4.94(m, 2H), 4.53 - 4.47(m, 2H), 3.37(s, 3H), 2.81(d, J = 4.5 Hz, 3H), 1.43(s, 3H), 1.30(d, J = 11.5 Hz, 2H)].
실시예 114
(±) 9-플루오로-10-(4-플루오로-3-하이드록시-3-메틸-부트-1-인일)-N3-메틸-5,6-다이하이드로이미다조[1,2-d][1,4]벤즈옥사제핀-2,3-다이카복스아마이드 및 (±) 9-플루오로-10-(3-하이드록시-4-메톡시-3-메틸-부트-1-인일)-N3-메틸-5,6-다이하이드로이미다조[1,2-d][1,4]벤즈옥사제핀-2,3-다이카복스아마이드의 합성
Figure pct00365
메탄올(1mL) 중에서 플루오로-2-메틸-4-트라이에틸실릴-부트-3-인-2-올(0.25 g) 및 탄산 칼륨(3 당량)을 실온에서 24시간 교반한 후, 카보네이트 여과하고, 생성 메탄올을 건조시켜 점성 오일을 생성하였다. 이 중간체 1-플루오로-2-메틸-부트-3-인-2-올을 절차 E에 기재된 것과 유사하게 10-브로모-9-플루오로-N3-메틸-5,6-다이하이드로이미다조[1,2-d][1,4]벤즈옥사제핀-2,3-다이카복스아마이드(0.12 g)와 반응시켜 역상 정제에 따라 2.8 mg의 (±) 9-플루오로-10-(4-플루오로-3-하이드록시-3-메틸-부트-1-인일)-N3-메틸-5,6-다이하이드로이미다조[1,2-d][1,4]벤즈옥사제핀-2,3-다이카복스아마이드 [MS(Q1) 405(M)+] 및 3.2 mg의 (±) 9-플루오로-10-(3-하이드록시-4-메톡시-3-메틸-부트-1-인일)-N3-메틸-5,6-다이하이드로이미다조[1,2-d][1,4]벤즈옥사제핀-2,3-다이카복스아마이드[MS(Q1) 417(M)+]을 수득하였다.
실시예 115
(±) 10-(3,4-다이하이드록시-3-메틸-부트-1-인일)-9-플루오로-N3-메틸-5,6-다이하이드로이미다조[1,2-d][1,4]벤즈옥사제핀-2,3-다이카복스아마이드의 합성
Figure pct00366
절차 E에 기재된 것과 유사하게 역상 정제시켜 10-브로모-9-플루오로-N3-메틸-5,6-다이하이드로이미다조[1,2-d][1,4]벤즈옥사제핀-2,3-다이카복스아마이드(0.08 g)를 2-메틸부트-3-인-1,2-다이올과 반응시켜 2.7 mg의 (±) 10-(3,4-다이하이드록시-3-메틸-부트-1-인일)-9-플루오로-N3-메틸-5,6-다이하이드로이미다조[1,2-d][1,4]벤즈옥사제핀-2,3-다이카복스아마이드를 수득하였다. MS(Q1) 403(M)+.
실시예 116
(±) 10-(3,4-다이하이드록시-3-메틸-부트-1-인일)-N3-메틸-5,6-다이하이드로이미다조[1,2-d][1,4]벤즈옥사제핀-2,3-다이카복스아마이드의 합성
Figure pct00367
일반 절차 E에 기재된 것과 유사하게 10-브로모-N3-메틸-5,6-다이하이드로이미다조[1,2-d][1,4]벤즈옥사제핀-2,3-다이카복스아마이드(0.08 g)를 2-메틸부트-3-인-1,2-다이올과 반응시켜 역상 정제에 따라 6.8 mg의 (±) 10-(3,4-다이하이드록시-3-메틸-부트-1-인일)-N3-메틸-5,6-다이하이드로이미다조[1,2-d][1,4]벤즈옥사제핀-2,3-다이카복스아마이드를 수득하였다. MS(Q1) 385(M)+. 1H NMR(400 MHz, DMSO) δ 11.06(q, J = 3.9 Hz, 1H), 8.52(d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.30(s, 1H), 7.89(s, 1H), 7.38(dd, J = 8.5, 2.1 Hz, 1H), 7.04(d, J = 8.5 Hz, 1H), 5.32(s, 1H), 4.98 - 4.92(m, 3H), 4.56 - 4.45(m, 2H), 3.48 - 3.36(m, 2H), 2.81(d, J = 4.5 Hz, 3H), 1.40(s, 3H).
실시예 117
9-브로모-10-플루오로-2,5- 다이아자테트라사이클로[11.1.1.02,6.07,12]펜타데카-3,5,7,9,11-펜타엔-4-카복스아마이드 및 9-브로모-10-플루오로-3-N-메틸-2,5-다이아자테트라사이클로[11.1.1.02,6.07,12]펜타데카-3,5,7,9,11-펜타엔-3,4-다이카복스아마이드의 합성
Figure pct00368
메틸 9-브로모-10-플루오로-2,5- 다이아자테트라사이클로[11.1.1.0{2,6}.0{7,12}]펜타데카- 3,5,7,9,11-펜타엔-4-카복실레이트(1.5 g)를 실시예 8 또는 실시예 9에 기재된 것과 유사하게 메틸 이소시아네이트와 반응시켜 9-브로모-10-플루오로-2,5- 다이아자테트라사이클로[11.1.1.0{2,6}.0{7,12}]펜타데카-3,5,7,9,11-펜타엔-4-카복실산 및 9-브로모-10-플루오로-3-(메틸카바모일)-2,5-다이아자테트라사이클로[11.1.1.0{2,6}.0{7,12}]펜타데카-3,5,7,9,11-펜타엔-4-카복실산의 (0.86 g)의 조질 혼합물을 제공하였다. 이 혼합물을 실시예 2에 기재된 것과 유사하게 암모늄 클로라이드와 반응시켜 9-브로모-10-플루오로-2,5-다이아자테트라사이클로[11.1.1.0{2,6}.0{7,12}]펜타데카-3,5,7,9,11-펜타엔-4-카복스아마이드 및 9-브로모-10-플루오로-3-N-메틸-2,5-다이아자테트라사이클로[11.1.1.0{2,6}.0{7,12}]펜타데카-3,5,7,9,11-펜타엔-3,4-다이카복스아마이드의 혼합물을 0.48 g 제공하였다.
실시예 118
(±) 9-(3,4-다이하이드록시-3-메틸부트-1-인-1-일)-10-플루오로-3-N-메틸-2,5- 다이아자테트라사이클로[11.1.1.02,6.07,12]펜타데카-3,5,7,9,11-펜타엔-3,4-다이카복스아마이드 및 (±) 9-(3,4-다이하이드록시-3-메틸부트-1-인-1-일)-10-플루오로-2,5 다이아자테트라사이클로[11.1.1.02,6.07,12]펜타데카- 3,5,7,9,11-펜타엔-4-카복스아마이드의 합성
Figure pct00369
9-브로모-10-플루오로-2,5-다이아자테트라사이클로[11.1.1.0{2,6}.0{7,12}]펜타데카-3,5,7,9,11-펜타엔-4-카복스아마이드 및 9-브로모-10-플루오로-3-N-메틸-2,5- 다이아자테트라사이클로[11.1.1.0{2,6}.0{7,12}]펜타데카-3,5,7,9,11-펜타엔-3,4-다이카복스아마이드(125 mg)의 혼합물을 절차 E에 기재된 것과 유사하게 2-메틸부트-3-인-1,2-다이올과 반응시키고 역상 HPLC로 정제하여 25.2 mg의 (±) 9-(3,4-다이하이드록시-3-메틸부트-1-인-1-일)-10-플루오로-3-N-메틸-2,5-다이아자테트라사이클로[11.1.1.0{2,6}.0{7,12}]펜타데카-3,5,7,9,11-펜타엔-3,4-다이카복스아마이드를 수득하고 [MS(Q1) 413(M)+. 1H NMR(400 MHz, DMSO) δ 10.56(q, J = 4.6 Hz, 1H), 8.83(d, J = 7.5 Hz, 1H), 8.24(s, 1H), 7.75(s, 1H), 7.29(d, J = 10.0 Hz, 1H), 6.16 - 6.02(m, 1H), 5.43(s, 1H), 4.99(t, J = 6.1 Hz, 1H), 3.74 - 3.60(m, 1H), 3.54 - 3.37(m, 2H), 3.20 - 3.02(m, 2H), 2.78(d, J = 4.5 Hz, 3H), 1.76 - 1.62(m, 2H), 1.44(s, 3H)] 및 14.3 mg의 (±) 9-(3,4-다이하이드록시-3-메틸부트-1-인-1-일)-10-플루오로-2,5 다이아자테트라사이클로[11.1.1.0{2,6}.0{7,12}]펜타데카-3,5,7,9,11-펜타엔-4-카복스아마이드를 제공하였다 [MS(Q1) 356(M)+. 1H NMR(400 MHz, DMSO) δ 8.65(d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.82(s, 1H), 7.51(s, 1H), 7.27(d, J = 10.2 Hz, 1H), 7.09(s, 1H), 5.45(s, 1H), 5.01(s, 1H), 4.91(q, J = 10.6, 1H), 3.75 - 3.67(m, 1H), 3.44(q, J = 10.6 Hz, 2H), 3.14 - 3.03(m, 2H), 1.68(d, J = 12.2 Hz, 2H), 1.43(s, 3H).]
실시예 119
10-플루오로-9-[(3R)-3-하이드록시-3-(5-메틸-1,2-옥사졸-3-일)부트-1-인-1-일]-3-N-메틸-2,5-다이아자테트라사이클로[11.1.1.02,6.07,12]펜타데카-3,5,7,9,11-펜타엔-3,4-다이카복스아마이드의 합성
Figure pct00370
9-브로모-10-플루오로-3-N-메틸-2,5-다이아자테트라사이클로[11.1.1.0{2,6}.0{7,12}]펜타데카-3,5,7,9,11-펜타엔-3,4-다이카복스아마이드(125 mg)를 절차 E에 기재된 것과 유사하게 (2R)-2-(5-메틸이속사졸-3-일)부트-3-인-2-올과 반응시켜 19.5 mg의 10-플루오로-9-[(3R)-3-하이드록시-3-(5-메틸-1,2-옥사졸-3-일)부트-1-인-1-일]-3-N-메틸-2,5-다이아자테트라사이클로[11.1.1.0{2,6}.0{7,12}]펜타데카-3,5,7,9,11-펜타엔-3,4-다이카복스아마이드를 역상 HPLC 정제에 의해 수득하였다. MS(Q1) 464(M)+. 1H NMR(400 MHz, DMSO) δ 10.59(q, J = 4.6 Hz, 1H), 8.85(d, J = 7.5 Hz, 1H), 8.28(s, 1H), 7.74(s, 1H), 7.32(d, J = 10.1 Hz, 1H), 6.58(s, 1H), 6.36(s, 1H), 6.19 - 6.03(m, 1H), 3.73 - 3.61(m, 1H), 3.18 - 3.05(m, 2H), 2.78(d, J = 4.5 Hz, 3H), 2.41(s, 4H), 1.68(d, J = 12.0 Hz, 3H).
실시예 120
10-플루오로-9-[(3R)-3-하이드록시-3-(5-메틸-1,2,4-옥사다이아졸-3-일)부트-1-인-1-일]-3-N-메틸-2,5-다이아자테트라사이클로[11.1.1.0{2,6}.0{7,12}]펜타데카-3,5,7,9,11-펜타엔-3,4-다이카복스아마이드의 합성
Figure pct00371
9-브로모-10-플루오로-3-N-메틸-2,5-다이아자테트라사이클로[11.1.1.0{2,6}.0{7,12}]펜타데카-3,5,7,9,11-펜타엔-3,4-다이카복스아마이드(125 mg)를 절차 G에 기재된 것과 유사하게 (2R)-2-(5-메틸-1,2,4-옥사다이아졸-3-일)부트-3-인-2-올과 반응시켜 14.5 mg의 10-플루오로-9-[(3R)-3-하이드록시-3-(5-메틸-1,2,4-옥사다이아졸-3-일)부트-1-인-1-일]-3-N-메틸-2,5-다이아자테트라사이클로[11.1.1.0{2,6}.0{7,12}]펜타데카-3,5,7,9,11-펜타엔-3,4-다이카복스아마이드를 역상 HPLC 정제에 의해 수득하였다. MS(Q1) 465(M)+. 1H NMR(400 MHz, DMSO) δ 10.58(q, J = 4.1 Hz, 1H), 8.86(d, J = 7.5 Hz, 1H), 8.28(s, 1H), 7.74(s, 1H), 7.33(d, J = 10.0 Hz, 1H), 6.79(s, 1H), 6.13 - 6.05(m, 1H), 3.74 - 3.63(m, 1H), 3.18 - 3.05(m, 2H), 2.78(d, J = 4.6 Hz, 2H), 2.62(s, 3H), 1.87(s, 3H), 1.68(d, J = 12.3 Hz, 2H).
실시예 121
9-[2-(1-하이드록시사이클로펜틸)에틴일]-2,5-다이아자테트라사이클로[11.1.1.02,6.07,12]펜타데카- 3,5,7,9,11-펜타엔-4-카복스아마이드의 합성
Figure pct00372
9-브로모-2,5-다이아자테트라사이클로[11.1.1.0{2,6}.0{7,12}]펜타데카-3,5,7(12),8,10-펜타엔-4-카복스아마이드(30 mg)를 절차 E에 기재된 것과 유사하게 1-에틴일사이클로펜탄올과 반응시켜 8.9 mg의 9-[2-(1-하이드록시사이클로펜틸)에틴일]-2,5- 다이아자테트라사이클로[11.1.1.0{2,6}.0{7,12}]펜타데카-3,5,7,9,11-펜타엔-4-카복스아마이드를 역상 HPLC 정제에 의해 수득하였다. MS(Q1) 348(M)+. 1H NMR(400 MHz, DMSO) δ 8.61(d, J = 11.1 Hz, 1H), 7.82(s, 1H), 7.52(s, 1H), 7.26(s, 2H), 7.09(s, 1H), 5.33(s, 1H), 4.92(q, J = 4.5 Hz, 1H), 3.75 - 3.66(m, 1H), 3.12 - 3.03(m, 2H), 1.96 - 1.88(m, 4H), 1.81 - 1.62(m, 7H).
실시예 121.1
10-플루오로-9-[(3R)-3-하이드록시-3-(5-메틸-1,2-옥사졸-3-일)부트-1-인-1-일]-3-N-메틸-2,5-다이아자테트라사이클로[11.1.1.02,6.07,12]펜타데카-3,5,7,9,11-펜타엔-3,4-다이카복스아마이드의 합성
Figure pct00373
9-브로모-2,5-다이아자테트라사이클로[11.1.1.0{2,6}.0{7,12}]펜타데카-3,5,7(12),8,10-펜타엔-4-카복스아마이드(0.3 g)를 절차 G에 기재된 것과 유사하게 (2R)-2-(5-메틸이속사졸-3-일)부트-3-인-2-올과 반응시켜 224 mg의 10-플루오로-9-[(3R)-3-하이드록시-3-(5-메틸-1,2-옥사졸-3-일)부트-1-인-1-일]-3-N-메틸-2,5-다이아자테트라사이클로[11.1.1.0{2,6}.0{7,12}]펜타데카-3,5,7,9,11-펜타엔-3,4-다이카복스아마이드를 역상 HPLC 정제에 의해 수득하였다. MS(Q1) 389(M)+. 1H NMR(400 MHz, DMSO) δ 8.64(s, 1H), 7.83(s, 1H), 7.52(s, 1H), 7.29(s, 2H), 7.09(s, 1H), 6.51(s, 1H), 6.36(s, 1H), 4.97 - 4.85(m, 1H), 3.78 - 3.67(m, 1H), 3.15 - 3.01(m, 2H), 2.41(s, 3H), 1.81(s, 3H), 1.66(d, J = 11.9 Hz, 2H).
실시예 121.2
9-[(3R)-3-하이드록시-3-(5-메틸-1,2,4-옥사다이아졸-3-일)부트-1-인-1-일]-2,5-다이아자테트라사이클로[11.1.1.0{2,6}.0{7,12}]펜타데카-3,5,7(12),8,10-펜타엔-4-카복스아마이드의 합성
Figure pct00374
9-브로모-2,5-다이아자테트라사이클로[11.1.1.0{2,6}.0{7,12}]펜타데카-3,5,7(12),8,10-펜타엔-4-카복스아마이드(0.15 g)를 절차 G에 기재된 것과 유사하게 (2R)-2-(5-메틸-1,2,4-옥사다이아졸-3-일)부트-3-인-2-올과 반응시켜 24.2 mg의 9-[(3R)-3-하이드록시-3-(5-메틸-1,2,4-옥사다이아졸-3-일)부트-1-인-1-일]-2,5-다이아자테트라사이클로[11.1.1.0{2,6}.0{7,12}]펜타데카-3,5,7(12),8,10-펜타엔-4-카복스아마이드를 역상 HPLC 정제에 의해 수득하였다. MS(Q1) 390.1(M)+. 1H NMR(400 MHz, DMSO) δ 8.65(s, 1H), 7.84(s, 1H), 7.52(s, 1H), 7.30(s, 2H), 7.09(s, 1H), 6.72(s, 1H), 4.98 - 4.88(m, 1H), 3.78 - 3.68(m, 1H), 3.15 - 3.02(m, 2H), 2.62(s, 3H), 1.85(s, 3H), 1.66(d, J = 11.9 Hz, 2H).
실시예 121.3
메틸 9-브로모-10-플루오로-3-포름일-2,5-다이아자테트라사이클로[11.1.1.0{2,6}.0{7,12}]펜타데카-3,5,7(12),8,10-펜타엔-4-카복실레이트
Figure pct00375
메틸 9-브로모-10-플루오로-2,5-다이아자테트라사이클로[11.1.1.0{2,6}.0{7,12}]펜타데카-3,5,7,9,11-펜타엔-4-카복실레이트(4 g)를 실시예 8 또는 실시예 9에 기재된 것과 유사하게 에틸 포메이트와 반응시켜 (2.3 g)의 메틸 9-브로모-10-플루오로-3-포름일-2,5-다이아자테트라사이클로[11.1.1.0{2,6}.0{7,12}]펜타데카-3,5,7(12),8,10-펜타엔-4-카복실레이트를 물로부터 마쇄하여 수득하였다.
실시예 121.4
9-브로모-10-플루오로-3-포름일-2,5-다이아자테트라사이클로[11.1.1.0{2,6}.0{7,12}]펜타데카-3,5,7(12),8,10-펜타엔-4-카복실산
Figure pct00376
메틸 9-브로모-10-플루오로-3-포름일-2,5-다이아자테트라사이클로[11.1.1.0{2,6}.0{7,12}]펜타데카-3,5,7(12),8,10-펜타엔-4-카복실레이트(125 mg)를 H2O/MeOH 중의 LiOH로 비누화하여 90 mg의 9-브로모-10-플루오로-3-포름일-2,5-다이아자테트라사이클로[11.1.1.0{2,6}.0{7,12}]펜타데카-3,5,7(12),8,10-펜타엔-4-카복실산을 수득하였다.
실시예 121.5
9-브로모-10-플루오로-3-포름일-2,5-다이아자테트라사이클로[11.1.1.0{2,6}.0{7,12}]펜타데카-3,5,7(12),8,10-펜타엔-4-카복스아마이드의 합성
Figure pct00377
9-브로모-10-플루오로-3-포름일-2,5-다이아자테트라사이클로[11.1.1.0{2,6}.0{7,12}]펜타데카-3,5,7(12),8,10-펜타엔-4-카복실산(0.09g)을 실시예 2에 기재된 것과 유사하게 암모늄 클로라이드와 반응시켜 60 mg의 9-브로모-10-플루오로-3-포름일-2,5-다이아자테트라사이클로[11.1.1.0{2,6}.0{7,12}]펜타데카-3,5,7(12),8,10-펜타엔-4-카복스아마이드를 수득하였다.
실시예 121.6
9-브로모-10-플루오로-3-(모폴린-4-일메틸)-2,5-다이아자테트라사이클로[11.1.1.0{2,6}.0{7,12}]펜타데카-3,5,7(12),8,10-펜타엔-4-카복스아마이드의 합성
Figure pct00378
9-브로모-10-플루오로-3-포름일-2,5-다이아자테트라사이클로[11.1.1.0{2,6}.0{7,12}]펜타데카-3,5,7(12),8,10-펜타엔-4-카복스아마이드(0.06 g)를 실시예 7에 기재된 것과 유사하게 모폴린과 반응시켜 72 mg의 조질 9-브로모-10-플루오로-3-(모폴린-4-일메틸)-2,5-다이아자테트라사이클로[11.1.1.0{2,6}.0{7,12}]펜타데카-3,5,7(12),8,10-펜타엔-4-카복스아마이드를 수득하였다.
실시예 121.7
10-플루오로-9-(3-하이드록시-3-메틸부트-1-인-1-일)-3-(모폴린-4-일메틸)-2,5-다이아자테트라사이클로[11.1.1.02,6.07,12]펜타데카-3,5,7(12),8,10-펜타엔-4-카복스아마이드의 합성
Figure pct00379
9-브로모-10-플루오로-3-(모폴린-4-일메틸)-2,5-다이아자테트라사이클로[11.1.1.0{2,6}.0{7,12}]펜타데카-3,5,7(12),8,10-펜타엔-4-카복스아마이드(72 mg)를 절차 G에 기재된 것과 유사하게 2-메틸-3-부틴-올과 반응시켜 2.8 mg의 10-플루오로-9-(3-하이드록시-3-메틸부트-1-인-1-일)-3-(모폴린-4-일메틸)-2,5-다이아자테트라사이클로[11.1.1.0{2,6}.0{7,12}]펜타데카-3,5,7(12),8,10-펜타엔-4-카복스아마이드를 역상 HPLC 정제에 의해 수득하였다. MS(Q1) 441.2(M)+.
실시예 121.8
(±) 10-플루오로-9-(4-플루오로-3-하이드록시-3-메틸부트-1-인-1-일)-2,5-다이아자테트라사이클로[11.1.1.02,6.07,12]펜타데카-3,5,7(12),8,10-펜타엔-4-카복스아마이드의 합성
Figure pct00380
9-브로모-10-플루오로-2,5-다이아자테트라사이클로[11.1.1.0{2,6}.0{7,12}]펜타데카-3,5,7,9,11-펜타엔-4-카복스아마이드(0.1 g), 팔라듐 아세테이트(0.05 당량), 나트륨 아세테이트(4 당량) 및 테트라부틸암모늄 클로라이드(1 당량)를 함유하는 바이알에 DMF(15 mL/mmol) 및 1-플루오로-2-메틸-4-트라이에틸실릴-부트-3-인-2-올(2 당량)을 적가했다. 반응물을 밀봉하고, 바이오티지 마이크로파에서 15분 동안 100℃로 가열하였다. 반응 혼합물을 DCM 및 포화 암모늄 클로라이드로 추출하였다. 유기층을 황산 마그네슘으로 건조시키고, 여과시키고, 농축 건조시키고, 역상 HPLC로 정제하여 (±) 10-플루오로-9-(4-플루오로-3-하이드록시-3-메틸부트-1-인-1-일)-2,5-다이아자테트라사이클로[11.1.1.0{2,6}.0{7,12}]펜타데카-3,5,7(12),8,10-펜타엔-4-카복스아마이드를 수득하였다. MS(Q1) 358(M)+. 1H NMR(400 MHz, DMSO) δ 8.67(d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.82(s, 1H), 7.53(s, 1H), 7.30(d, J = 10.2 Hz, 1H), 7.10(s, 1H), 6.01(s, 1H), 4.91(q, J = 10.6, 6.2 Hz, 1H), 4.48 - 4.37(m, 1H), 4.37 - 4.27(m, 1H), 3.78 - 3.64(m, 1H), 3.15 - 2.99(m, 2H), 1.68(d, J = 12.2 Hz, 2H), 1.50(s, 3H).
실시예 121.9
10-[(3R)-3-하이드록시-3-(5-메틸이속사졸-3-일)부트-1-인일]-5,6-다이하이드로이미다조[1,2-d][1,4]벤즈옥사제핀-2-카복스아마이드의 합성
Figure pct00381
10-브로모-5,6-다이하이드로이미다조[1,2-d][1,4]벤즈옥사제핀-2-카복스아마이드(50 mg)를 절차 G에 기재된 것과 유사하게 (2R)-2-(5-메틸이속사졸-3-일)부트-3-인-2-올와 반응시켜 5.7 mg의 10-[(3R)-3-하이드록시-3-(5-메틸이속사졸-3-일)부트-1-인일]-5,6-다이하이드로이미다조[1,2-d][1,4]벤즈옥사제핀-2-카복스아마이드를 역상 HPLC 정제에 의해 수득하였다. MS(Q1) 379(M)+. 1H NMR(400 MHz, DMSO) δ 8.53(d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.79(s, 1H), 7.53(s, 1H), 7.33(dd, J = 8.5, 2.2 Hz, 1H), 7.12(s, 1H), 7.03(d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.50(d, J = 18.3 Hz, 1H), 6.35(s, 1H), 4.49(s, 4H), 2.39(d, J = 11.3 Hz, 3H), 1.80(s, 3H).
실시예 122
(±) 9-플루오로-10-(3-하이드록시-3-피라진-2-일-부트-1-인일)-5,6-다이하이드로이미다조[1,2-d][1,4]벤즈옥사제핀-2-카복스아마이드의 합성
Figure pct00382
피라진-2-일에탄온(0.2 g)을 절차 A에 기재된 것과 유사하게 처리하여 조질 2-피라진-2-일부트-3-인-2-올을 형성하고, 이를 절차 E에 기재된 것과 유사하게 10-브로모-9-플루오로-5,6-다이하이드로이미다조[1,2-d][1,4]벤즈옥사제핀-2-카복스아마이드(0.1 g)와 반응시켜 23 mg의 (±) 9-플루오로-10-(3-하이드록시-3-피라진-2-일-부트-1-인일)-5,6-다이하이드로이미다조[1,2-d][1,4]벤즈옥사제핀-2-카복스아마이드를 역상 HPLC 정제에 의해 수득하였다. MS(Q1) 394(M)+. 1H NMR(400 MHz, DMSO) δ 9.01(s, 1H), 8.67 - 8.61(m, 2H), 8.56(d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.77(s, 1H), 7.56(s, 1H), 7.11(s, 1H), 7.01(d, J = 10.6 Hz, 1H), 6.71(s, 1H), 4.50(d, J = 10.5 Hz, 4H), 1.86(s, 3H).
실시예 123
(±) 9-플루오로-10-(3-하이드록시-3-피리미딘-2-일-부트-1-인일)-5,6-다이하이드로이미다조[1,2-d][1,4]벤즈옥사제핀-2-카복스아마이드의 합성
Figure pct00383
피리미딘-2-일에탄온(0.2 g)을 절차 A에 기재된 것과 유사하게 처리하여 조질 2-피리미딘-2-일부트-3-인-2-올을 형성하고, 이를 절차 E에 기재된 것과 유사하게 10-브로모-9-플루오로-5,6-다이하이드로이미다조[1,2-d][1,4]벤즈옥사제핀-2-카복스아마이드(0.1 g)와 반응시켜 7 mg의 (±) 9-플루오로-10-(3-하이드록시-3-피리미딘-2-일-부트-1-인일)-5,6-다이하이드로이미다조[1,2-d][1,4]벤즈옥사제핀-2-카복스아마이드를 역상 HPLC 정제에 의해 수득하였다. MS(Q1) 394(M)+. 1H NMR(400 MHz, DMSO) δ 8.89(d, J = 4.8 Hz, 2H), 8.54(d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.77(s, 1H), 7.56(s, 1H), 7.50(t, J = 4.9 Hz, 1H), 7.11(s, 1H), 7.00(d, J = 10.6 Hz, 1H), 4.50(d, J = 9.6 Hz, 4H), 1.88(s, 3H).
실시예 124
9-플루오로-10-[(3R)-3-하이드록시-3-피리미딘-5-일-부트-1-인일]-5,6-다이하이드로이미다조[1,2-d][1,4]벤즈옥사제핀-2-카복스아마이드 및 9-플루오로-10-[(3S)-3-하이드록시-3-피리미딘-5-일-부트-1-인일]-5,6-다이하이드로이미다조[1,2-d][1,4]벤즈옥사제핀-2-카복스아마이드의 합성
Figure pct00384
피리미딘-5-일에탄온(0.2 g)을 절차 A에 기재된 것과 유사하게 처리하여 조질 2-피리미딘-5-일부트-3-인-2-올을 형성하고, 이를 절차 E에 기재된 것과 유사하게 10-브로모-9-플루오로-5,6-다이하이드로이미다조[1,2-d][1,4]벤즈옥사제핀-2-카복스아마이드(0.1 g)와 반응시켰다. 거울상이성질체를 키랄 SFC로 분리하여 9.3 mg의 9-플루오로-10-[(3R)-3-하이드록시-3-피리미딘-5-일-부트-1-인일]-5,6-다이하이드로이미다조[1,2-d][1,4]벤즈옥사제핀-2-카복스아마이드 및 9.6 mg의 9-플루오로-10-[(3S)-3-하이드록시-3-피리미딘-5-일-부트-1-인일]-5,6-다이하이드로이미다조[1,2-d][1,4]벤즈옥사제핀-2-카복스아마이드를 수득하였다. MS(Q1) 394(M)+. 1H NMR(400 MHz, DMSO) δ 9.17(s, 1H), 9.03(s, 2H), 8.63(d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.78(s, 1H), 7.56(s, 1H), 7.13(s, 1H), 7.05(d, J = 10.6 Hz, 1H), 6.62(brs, 1H), 4.51(dd, J = 17.0, 5.1 Hz, 4H), 1.84(s, 3H).
실시예 125
(±) 9-플루오로-10-[3-(2-플루오로페닐)-3-하이드록시-부트-1-인일]-5,6-다이하이드로이미다조[1,2-d][1,4]벤즈옥사제핀-2-카복스아마이드의 합성
Figure pct00385
1-(2-플루오로페닐)에탄온(0.2 g)을 절차 A에 기재된 것과 유사하게 처리하여 조질 2-(2-플루오로페닐)부트-3-인-2-올을 형성하고, 이를 절차 E에 기재된 것과 유사하게 10-브로모-9-플루오로-5,6-다이하이드로이미다조[1,2-d][1,4]벤즈옥사제핀-2-카복스아마이드(0.1 g)와 반응시켜 11 mg의 (±) 9-플루오로-10-[3-(2-플루오로페닐)-3-하이드록시-부트-1-인일]-5,6-다이하이드로이미다조[1,2-d][1,4]벤즈옥사제핀-2-카복스아마이드를 역상 HPLC 정제에 의해 수득하였다. MS(Q1) 410(M)+. 1H NMR(400 MHz, DMSO) δ 8.55(d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.78(s, 1H), 7.72(dd, J = 12.9, 6.4 Hz, 1H), 7.54(s, 1H), 7.37(dd, J = 13.0, 5.7 Hz, 1H), 7.26 - 7.16(m, 2H), 7.11(s, 1H), 7.01(d, J = 10.5 Hz, 1H), 6.47(s, 1H), 4.50(dd, J = 15.1, 5.3 Hz, 4H), 1.82(s, 3H).
실시예 126
9-플루오로-10-((1-하이드록시사이클로부틸)에틴일)-5,6-다이하이드로벤조[f]이미다조[1,2-d][1,4]옥사제핀-2-카복스아마이드의 합성
Figure pct00386
사이클로부탄온(0.2 g)을 절차 A에 기재된 것과 유사하게 처리하여 조질 1-에틴일사이클로부탄올을 형성하고, 이를 절차 E에 기재된 것과 유사하게 10-브로모-9-플루오로-5,6-다이하이드로이미다조[1,2-d][1,4]벤즈옥사제핀-2-카복스아마이드(0.1 g)와 반응시켜 33.8 mg의 9-플루오로-10-((1-하이드록시사이클로부틸)에틴일)-5,6-다이하이드로벤조[f]이미다조[1,2-d][1,4]옥사제핀-2-카복스아마이드를 메탄올로 마쇄하고 활성 차콜 처리 후에 수득하였다. 모액을 농축시키고, 역상 HPLC로 정제하여 추가 8.9 mg의 생성물을 수득하였다. MS(Q1) 342(M)+. 1H NMR(400 MHz, DMSO) δ 8.59(d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.78(s, 1H), 7.57(s, 1H), 7.12(s, 1H), 7.01(d, J = 10.6 Hz, 1H), 5.94(s, 1H), 4.50(dd, J = 14.9, 5.3 Hz, 4H), 2.44 - 2.36(m, 2H), 2.23(m, 3H), 1.89 - 1.70(m, 2H).
실시예 127
(±) 9-플루오로-10-[3-하이드록시-3-(2-메틸-3-피리딜)부트-1-인일]-5,6-다이하이드로이미다조[1,2-d][1,4]벤즈옥사제핀-2-카복스아마이드의 합성
Figure pct00387
1-(2-메틸-3-피리딜)에탄온(0.2 g)을 절차 A에 기재된 것과 유사하게 처리하여 조질 2-(2-메틸-3-피리딜)부트-3-인-2-올을 형성하고, 이를 절차 E에 기재된 것과 유사하게 10-브로모-9-플루오로-5,6-다이하이드로이미다조[1,2-d][1,4]벤즈옥사제핀-2-카복스아마이드(0.1 g)와 반응시켜 3.1 mg의 (±) 9-플루오로-10-[3-하이드록시-3-(2-메틸-3-피리딜)부트-1-인일]-5,6-다이하이드로이미다조[1,2-d][1,4]벤즈옥사제핀-2-카복스아마이드를 역상 HPLC 정제에 의해 수득하였다. MS(Q1) 407(M)+.
실시예 128
3-벤질-9-플루오로-10-(3-하이드록시-3-메틸-부트-1-인일)-5,6-다이하이드로이미다조[1,2-d][1,4]벤즈옥사제핀-2-카복스아마이드의 합성
Figure pct00388
10-브로모-9-플루오로-3-요오도-5,6-다이하이드로이미다조[1,2-d][1,4]벤즈옥사제핀-2-카복스아마이드(70 mg)를 실시예 5에 기재된 것과 유사하게 칼륨 벤질트라이플루오로보레이트와 반응시키고, 역상 HPLC로 정제하여 3-벤질-10-브로모-9-플루오로-5,6-다이하이드로이미다조[1,2-d][1,4]벤즈옥사제핀-2-카복스아마이드를 수득하였다. 이 중간체를 절차 E에 기재된 것과 유사하게 2-메틸-3-부틴-올과 반응시켜 4.9 mg의 3-벤질-9-플루오로-10-(3-하이드록시-3-메틸-부트-1-인일)-5,6-다이하이드로이미다조[1,2-d][1,4]벤즈옥사제핀-2-카복스아마이드를 역상 HPLC 정제에 의해 수득하였다. MS(Q1) 420(M)+. 1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 8.56(d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.28(d, J = 7.1 Hz, 1H), 7.22 - 7.15(m, 3H), 6.69(d, J = 9.9 Hz, 1H), 5.46(s, 1H), 4.59(s, 2H), 4.31(dd, J = 5.2, 3.1 Hz, 2H), 4.04(dd, J = 5.1, 3.1 Hz, 2H), 1.65(s, 6H).
실시예 129
9-플루오로-3-[(2-플루오로페닐)메틸]-10-(3-하이드록시-3-메틸-부트-1-인일)-5,6-다이하이드로이미다조[1,2-d][1,4]벤즈옥사제핀-2-카복스아마이드의 합성
Figure pct00389
10-브로모-9-플루오로-3-요오도-5,6-다이하이드로이미다조[1,2-d][1,4]벤즈옥사제핀-2-카복스아마이드(70 mg)를 실시예 4에 기재된 것과 유사하게 2-(2-플루오로벤질)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란과 반응시키고 역상 HPLC로 정제하여 35 mg의 10-브로모-9-플루오로-3-[(2-플루오로페닐)메틸]-5,6-다이하이드로이미다조[1,2-d][1,4]벤즈옥사제핀-2-카복스아마이드를 제공하였다. 이 중간체를 절차 E에 기재된 것과 유사하게 2-메틸-3-부틴-올과 반응시켜 14.9 mg의 9-플루오로-3-[(2-플루오로페닐)메틸]-10-(3-하이드록시-3-메틸-부트-1-인일)-5,6-다이하이드로이미다조[1,2-d][1,4]벤즈옥사제핀-2-카복스아마이드를 역상 HPLC 정제에 의해 수득하였다. MS(Q1) 438(M)+. 1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 8.55(d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.23 - 7.15(m, 2H), 7.08 - 7.00(m, 2H), 6.74(dd, J = 29.1, 9.5 Hz, 1H), 5.40(s, 1H), 4.59(s, 2H), 4.37(dd, J = 5.0, 3.1 Hz, 2H), 4.09(dd, J = 5.1, 3.1 Hz, 2H), 1.65(s, 6H).
실시예 130
3-시아노-9-플루오로-10-(3-하이드록시-3-메틸-부트-1-인일)-5,6-다이하이드로이미다조[1,2-d][1,4]벤즈옥사제핀-2-카복스아마이드의 합성
Figure pct00390
칼륨 시아나이드(0.8 당량) 및 요오드화 구리(I)(0.2당량)를 DMF(3ml/mmol) 중의 10-브로모-9-플루오로-3-요오도-5,6-다이하이드로이미다조[1,2-d][1,4]벤즈옥사제핀-2-카복스아마이드(0.05 g)의 용액에 가했다. 반응물을 밤새 150℃에서 가열하고, 여과시키고, 역상 HPLC로 정제하여 10-브로모-3-시아노-9-플루오로-5,6-다이하이드로이미다조[1,2-d][1,4]벤즈옥사제핀-2-카복스아마이드를 제공하였다. 이 중간체를 절차 E에 기재된 것과 유사하게 2-메틸-3-부틴-올과 반응시켜 12 mg의 3-시아노-9-플루오로-10-(3-하이드록시-3-메틸-부트-1-인일)-5,6-다이하이드로이미다조[1,2-d][1,4]벤즈옥사제핀-2-카복스아마이드를 역상 HPLC 정제에 의해 수득하였다. MS(Q1) 355(M)+. 1H NMR(400 MHz, DMSO) δ 8.69 - 8.56(m, 1H), 8.04(s, 1H), 7.64(s, 1H), 7.14 - 7.00(m, 1H), 5.51(d, J = 10.2 Hz, 1H), 4.63 - 4.57(m, 2H), 4.56 - 4.49(m, 2H), 1.49(s, 6H).
실시예 131
(±) 9-플루오로-10-[3-하이드록시-3-[5-(하이드록시메틸)이속사졸-3-일]부트-1-인일]-5,6-다이하이드로이미다조[1,2-d][1,4]벤즈옥사제핀-2-카복스아마이드의 합성
Figure pct00391
아세톤(60 mL) 중의 2-프로프-2-인옥시테트라하이드로피란(3 mL) 및 질산 철(1당량)의 혼합물을 55℃에서 15시간 교반하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고, 셀라이트를 통해 여과하고, 농축시키고, ISCO 플래시 컬럼 크로마토그래피(25분 동안 0 내지 90% 에틸 아세테이트:헵탄)로 정제하여 2.16 g의 1-[5-(하이드록시메틸)이속사졸-3-일]에탄온을 황색 오일로서 수득하였다. 1-[5-(하이드록시메틸)이속사졸-3-일]에탄온(0.3 g)을 절차 A에 기재된 것과 유사하게 처리하여 조질 2-[5-(하이드록시메틸)이속사졸-3-일]부트-3-인-2-올을 형성하고, 이를 절차 E에 기재된 것과 유사하게 10-브로모-9-플루오로-5,6-다이하이드로이미다조[1,2-d][1,4]벤즈옥사제핀-2-카복스아마이드(0.15 g)와 반응시켜 20.7 mg의 (±) 9-플루오로-10-[3-하이드록시-3-[5-(하이드록시메틸)이속사졸-3-일]부트-1-인일]-5,6-다이하이드로이미다조[1,2-d][1,4]벤즈옥사제핀-2-카복스아마이드를 역상 HPLC 정제에 의해 수득하였다. MS(Q1) 413(M)+. 1H NMR(400 MHz, DMSO) δ 8.57(d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.77(d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.54(s, 1H), 7.10(s, 1H), 7.02(d, J = 10.6 Hz, 1H), 6.61(s, 1H), 6.50(d, J = 12.9 Hz, 1H), 5.63(t, J = 6.1 Hz, 1H), 4.56(d, J = 6.0 Hz, 2H), 4.55 - 4.45(m, 4H), 1.83(s, 3H).
실시예 132
9-플루오로-3-[(2-플루오로페닐)메틸]-10-(3-하이드록시-3-메틸-부트-1-인일)-5,6-다이하이드로이미다조[1,2-d][1,4]벤즈옥사제핀-2-카복스아마이드의 합성
Figure pct00392
10-브로모-9-플루오로-3-요오도-5,6-다이하이드로이미다조[1,2-d][1,4]벤즈옥사제핀-2-카복스아마이드(0.2 g)를 실시예 5에 기재된 것과 유사하게 칼륨 메틸트라이플루오로보레이트와 반응시켜 20 mg의 10-브로모-9-플루오로-3-메틸-5,6-다이하이드로이미다조[1,2-d][1,4]벤즈옥사제핀-2-카복스아마이드를 역상 HPLC 정제 이후에 제공하였다. 이 중간체를 절차 E에 기재된 것과 유사하게 2-메틸-3-부틴-올과 반응시켜 17.4 mg의 9-플루오로-3-[(2-플루오로페닐)메틸]-10-(3-하이드록시-3-메틸-부트-1-인일)-5,6-다이하이드로이미다조[1,2-d][1,4]벤즈옥사제핀-2-카복스아마이드를 역상 HPLC 정제에 의해 수득하였다. MS(Q1) 344(M)+. 1H NMR(400 MHz, DMSO) δ 8.55(dd, J = 8.5, 3.5 Hz, 1H), 7.48(s, 1H), 6.98(d, J = 10.5 Hz, 2H), 5.49(s, 1H), 4.63 - 4.36(m, 2H), 4.35 - 4.24(m, 2H), 1.49(s, 6H).
실시예 133
9-플루오로-10-(3-하이드록시-3-메틸-부트-1-인일)-3-(1H-피라졸-3-일)-5,6-다이하이드로이미다조[1,2-d][1,4]벤즈옥사제핀-2-카복스아마이드의 합성
Figure pct00393
10-브로모-9-플루오로-3-요오도-5,6-다이하이드로이미다조[1,2-d][1,4]벤즈옥사제핀-2-카복스아마이드(0.2 g)를 실시예 4에 기재된 것과 유사하게 3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸과 반응시키고, 물로부터 마쇄한 다음 메탄올로 마쇄하여 107 mg의 10-브로모-9-플루오로-3-(1H-피라졸-3-일)-5,6-다이하이드로이미다조[1,2-d][1,4]벤즈옥사제핀-2-카복스아마이드를 제공하였다. 이 중간체를 절차 E에 기재된 것과 유사하게 2-메틸-3-부틴-올과 반응시켜 3.3 mg의 9-플루오로-10-(3-하이드록시-3-메틸-부트-1-인일)-3-(1H-피라졸-3-일)-5,6-다이하이드로이미다조[1,2-d][1,4]벤즈옥사제핀-2-카복스아마이드를 역상 HPLC 정제에 의해 수득하였다. MS(Q1) 396(M)+.
실시예 134
3-사이클로프로필-9-플루오로-10-(3-하이드록시-3-메틸-부트-1-인일)-5,6-다이하이드로이미다조[1,2-d][1,4]벤즈옥사제핀-2-카복스아마이드의 합성
Figure pct00394
10-브로모-9-플루오로-3-요오도-5,6-다이하이드로이미다조[1,2-d][1,4]벤즈옥사제핀-2-카복스아마이드(0.2 g)를 실시예 5에 기재된 것과 유사하게 칼륨 사이클로프로필트라이플루오로보레이트와 반응시켜 48 mg의 10-브로모-3-사이클로프로필-9-플루오로-5,6-다이하이드로이미다조[1,2-d][1,4]벤즈옥사제핀-2-카복스아마이드를 역상 HPLC 정제 이후에 제공하였다. 이 중간체를 절차 E에 기재된 것과 유사하게 2-메틸-3-부틴-올과 반응시켜 26.3 mg의 3-사이클로프로필-9-플루오로-10-(3-하이드록시-3-메틸-부트-1-인일)-5,6-다이하이드로이미다조[1,2-d][1,4]벤즈옥사제핀-2-카복스아마이드를 역상 HPLC 정제에 의해 수득하였다. MS(Q1) 370(M)+. 1H NMR(400 MHz, DMSO) δ 8.54(d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.45(s, 1H), 6.97(d, J = 10.5 Hz, 1H), 6.94(s, 1H), 5.50(s, 1H), 4.47(dd, J = 54.2, 27.1 Hz, 4H), 1.85 - 1.69(m, 1H), 1.48(s, 6H), 1.02 - 0.93(m, 2H), 0.82(d, J = 5.0 Hz, 2H).
실시예 135
8-플루오로-9-[2-(1-하이드록시사이클로펜틸)에틴일]-4,5-다이하이드로-[1]벤즈옥세피노[5,4-d]티아졸-2-카복스아마이드의 합성
Figure pct00395
9-브로모-8-플루오로-4,5-다이하이드로-[1]벤즈옥세피노[5,4-d]티아졸-2-카복스아마이드(0.25 g)를 절차 E에 기재된 것과 유사하게 1-에틴일사이클로펜탄올과 반응시켜 157 mg의 8-플루오로-9-[2-(1-하이드록시사이클로펜틸)에틴일]-4,5-다이하이드로-[1]벤즈옥세피노[5,4-d]티아졸-2-카복스아마이드를 역상 HPLC 정제에 의해 수득하였다. MS(Q1) 338(M)+. 1H NMR(400 MHz, DMSO) δ 8.65(d, J = 8.6 Hz, 1H), 8.45(s, 1H), 7.84(s, 1H), 7.03(t, J = 25.1 Hz, 1H), 5.29(d, J = 38.1 Hz, 1H), 4.38(t, J = 4.8 Hz, 2H), 3.40(t, J = 4.8 Hz, 2H), 2.02 - 1.86(m, 4H), 1.85 - 1.57(m, 5H).
실시예 136
9-플루오로-10-(3-하이드록시-3-메틸-부트-1-인일)-N3-메틸-5,6-다이하이드로이미다조[1,2-d][1,4]벤즈옥사제핀-2,3-다이카복스아마이드의 합성
Figure pct00396
10-브로모-9-플루오로-3-요오도-5,6-다이하이드로이미다조[1,2-d][1,4]벤즈옥사제핀-2-카복스아마이드(2g)를 실시예 6에 기재된 것과 유사하게 처리하여 1.22 g의 메틸 10-브로모-2-카바모일-9-플루오로-5,6-다이하이드로이미다조[1,2-d][1,4]벤즈옥사제핀-3-카복실레이트를 수득하였다. 75 mg의 메틸 10-브로모-2-카바모일-9-플루오로-5,6-다이하이드로이미다조[1,2-d][1,4]벤즈옥사제핀-3-카복실레이트를 물/THF 중의 LiOH로 처리하여 59 mg의 10-브로모-2-카바모일-9-플루오로-5,6-다이하이드로이미다조[1,2-d][1,4]벤즈옥사제핀-3-카복실산을 제공하였다. 이 중간체를 실시예 2에 기재된 것과 유사하게 N-메틸아민 하이드로클로라이드와 반응시켜 조질 10-브로모-9-플루오로-N3-메틸-5,6-다이하이드로이미다조[1,2-d][1,4]벤즈옥사제핀-2,3-다이카복스아마이드를 생성하고, 이어서 이를 절차 E에 기재된 것과 유사하게 2-메틸-3-부틴-올과 반응시켜 8.6 mg의 9-플루오로-10-(3-하이드록시-3-메틸-부트-1-인일)-N3-메틸-5,6-다이하이드로이미다조[1,2-d][1,4]벤즈옥사제핀-2,3-다이카복스아마이드를 역상 HPLC 정제에 의해 수득하였다. MS(Q1) 387(M)+. 1H NMR(400 MHz, DMSO) δ 11.09(q, J = 4.6 Hz, 1H), 8.61(d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.38(s, 1H), 7.88(s, 1H), 7.02(d, J = 10.6 Hz, 1H), 5.50(s, 1H), 5.05 - 4.94(m, 2H), 4.58 - 4.47(m, 2H), 2.80(d, J = 4.6 Hz, 3H), 1.49(s, 6H).
실시예 137
9-플루오로-3-(하이드록시메틸)-10-(3-하이드록시-3-메틸-부트-1-인일)-5,6-다이하이드로이미다조[1,2-d][1,4]벤즈옥사제핀-2-카복스아마이드의 합성
Figure pct00397
메틸 10-브로모-2-카바모일-9-플루오로-5,6-다이하이드로이미다조[1,2-d][1,4]벤즈옥사제핀-3-카복실레이트(0.3g)에 리튬 보로하이드라이드(THF 중의 2mol/L, 1.2 당량)를 가하고, 반응물을 1시간 동안 교반하였다. 반응물을 물로 켄칭하고, DCM으로 추출하였다. 유기층을 황산 마그네슘으로 건조시키고, 여과하고, 진공 농축시켰다. 10-브로모-9-플루오로-3-(하이드록시메틸)-5,6-다이하이드로이미다조[1,2-d][1,4]벤즈옥사제핀-2-카복스아마이드(0.15 g)를 절차 E에 기재된 것과 유사하게 2-메틸-3-부틴-올과 반응시켜 17.1 mg의 9-플루오로-3-(하이드록시메틸)-10-(3-하이드록시-3-메틸-부트-1-인일)-5,6-다이하이드로이미다조[1,2-d][1,4]벤즈옥사제핀-2-카복스아마이드를 역상 HPLC 정제에 의해 수득하였다. MS(Q1) 360(M)+. 1H NMR(400 MHz, DMSO) δ 8.57(d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.65(s, 1H), 7.19(s, 1H), 7.00(d, J = 10.5 Hz, 1H), 5.49(s, 1H), 5.38(t, J = 5.3 Hz, 1H), 4.90(d, J = 5.3 Hz, 2H), 4.57 - 4.40(m, 4H), 1.49(s, 6H).
실시예 138
9-플루오로-10-(3-하이드록시-3-메틸-부트-1-인일)-N3,N3-다이메틸-5,6-다이하이드로이미다조[1,2-d][1,4]벤즈옥사제핀-2,3-다이카복스아마이드의 합성
Figure pct00398
10-브로모-2-카바모일-9-플루오로-5,6-다이하이드로이미다조[1,2-d][1,4]벤즈옥사제핀-3-카복실산(60 mg)을 실시예 2에 기재된 것과 유사하게 다이메틸아민 하이드로클로라이드과 반응시켜 조질 10-브로모-9-플루오로-N3,N3-다이메틸-5,6-다이하이드로이미다조[1,2-d][1,4]벤즈옥사제핀-2,3-다이카복스아마이드를 생성하고, 이를 이어서 절차 E에 기재된 것과 유사하게 2-메틸-3-부틴-올과 반응시켜 41.3 mg의 9-플루오로-10-(3-하이드록시-3-메틸-부트-1-인일)-N3,N3-다이메틸-5,6-다이하이드로이미다조[1,2-d][1,4]벤즈옥사제핀-2,3-다이카복스아마이드를 역상 HPLC 정제에 의해 수득하였다. MS(Q1) 401(M)+. 1H NMR(400 MHz, DMSO) δ 8.58(d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.68(s, 1H), 7.24(s, 1H), 7.02(d, J = 10.5 Hz, 1H), 6.58(s, 1H), 5.51(s, 1H), 4.61 - 4.48(m, 2H), 4.39 - 4.12(m, 2H), 3.01(s, 3H), 2.88(s, 3H), 1.49(s, 6H).
실시예 139
9-플루오로-10-(3-하이드록시-3-메틸-부트-1-인일)-3-(1H-피라졸-4-일)-5,6-다이하이드로이미다조[1,2-d][1,4]벤즈옥사제핀-2-카복스아마이드의 합성
Figure pct00399
10-브로모-9-플루오로-3-요오도-5,6-다이하이드로이미다조[1,2-d][1,4]벤즈옥사제핀-2-카복스아마이드(0.14 g)를 실시예 4에 기재된 것과 유사하게 1-Boc-4-피라졸보론산 피나콜 에스터와 반응시키고, 물로부터 마쇄한 다음 메탄올로 마쇄하여 100 mg의 10-브로모-9-플루오로-3-(1H-피라졸-4-일)-5,6-다이하이드로이미다조[1,2-d][1,4]벤즈옥사제핀-2-카복스아마이드를 제공하였다. 이 중간체를 절차 E에 기재된 것과 유사하게 2-메틸-3-부틴-올과 반응시켜 47.5 mg의 9-플루오로-10-(3-하이드록시-3-메틸-부트-1-인일)-3-(1H-피라졸-4-일)-5,6-다이하이드로이미다조[1,2-d][1,4]벤즈옥사제핀-2-카복스아마이드를 역상 HPLC 정제에 의해 수득하였다. MS(Q1) 396(M)+. 1H NMR(400 MHz, DMSO) δ 13.10(s, 1H), 8.62(s, 1H), 8.10(s, 1H), 7.81(s, 1H), 7.57(s, 1H), 7.01(s, 1H), 6.99(s, 1H), 5.50(s, 1H), 4.54 - 4.41(m, 2H), 4.38 - 4.20(m, 2H), 2.07(s, 1H), 1.51(s, 6H).
실시예 140
9-플루오로-10-(3-하이드록시-3-메틸-부트-1-인일)-3-[1-(2-하이드록시-2-메틸-프로필)피라졸-4-일]-5,6-다이하이드로이미다조[1,2-d][1,4]벤즈옥사제핀-2-카복스아마이드의 합성
Figure pct00400
10-브로모-9-플루오로-3-요오도-5,6-다이하이드로이미다조[1,2-d][1,4]벤즈옥사제핀-2-카복스아마이드(0.1 g)를 실시예 5에 기재된 것과 유사하게 2-메틸-1-[4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)피라졸-1-일]프로판-2-올과 반응시키고, 물에 이어 메탄올로 마쇄하여 100 mg의 10-브로모-9-플루오로-3-[1-(2-하이드록시-2-메틸-프로필)피라졸-4-일]-5,6-다이하이드로이미다조[1,2-d][1,4]벤즈옥사제핀-2-카복스아마이드를 제공하였다. 이 중간체를 절차 E에 기재된 것과 유사하게 2-메틸-3-부틴-올과 반응시켜 18.1 mg의 9-플루오로-10-(3-하이드록시-3-메틸-부트-1-인일)-3-[1-(2-하이드록시-2-메틸-프로필)피라졸-4-일]-5,6-다이하이드로이미다조[1,2-d][1,4]벤즈옥사제핀-2-카복스아마이드를 역상 HPLC 정제에 의해 수득하였다. MS(Q1) 468(M)+. 1H NMR(400 MHz, DMSO) δ 8.62(d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.08(s, 1H), 7.75(s, 1H), 7.57(s, 1H), 7.08 - 6.91(m, 2H), 5.50(s, 1H), 4.68(s, 1H), 4.54 - 4.45(m, 2H), 4.41 - 4.29(m, 2H), 4.07(s, 2H), 1.50(s, 6H), 1.10(s, 6H).
실시예 141
3-사이클로프로필-9-플루오로-10-[(3R)-3-하이드록시-3-(5-메틸이속사졸-3-일)부트-1-인일]-5,6-다이하이드로이미다조[1,2-d][1,4]벤즈옥사제핀-2-카복스아마이드의 합성
Figure pct00401
10-브로모-3-사이클로프로필-9-플루오로-5,6-다이하이드로이미다조[1,2-d][1,4]벤즈옥사제핀-2-카복스아마이드(62 mg)를 절차 E에 기재된 것과 유사하게 (2R)-2-(5-메틸이속사졸-3-일)부트-3-인-2-올과 반응시켜 39.2 mg의 3-사이클로프로필-9-플루오로-10-[(3R)-3-하이드록시-3-(5-메틸이속사졸-3-일)부트-1-인일]-5,6-다이하이드로이미다조[1,2-d][1,4]벤즈옥사제핀-2-카복스아마이드를 역상 HPLC 정제에 의해 수득하였다. MS(Q1) 437(M)+. 1H NMR(400 MHz, DMSO) δ 8.53(d, J = 18.5 Hz, 1H), 7.44(s, 1H), 6.99(d, J = 10.5 Hz, 1H), 6.92(s, 1H), 6.51(s, 1H), 6.34(s, 1H), 4.64 - 4.37(m, 4H), 2.40(s, 3H), 1.81(s, 2H), 1.79 - 1.71(m, 1H), 1.03 - 0.93(m, 2H), 0.86 - 0.77(m, 2H).
실시예 142
2-카바모일-9-플루오로-10-(3-하이드록시-3-메틸-부트-1-인일)-5,6-다이하이드로이미다조[1,2-d][1,4]벤즈옥사제핀-3-카복실산.
Figure pct00402
메틸 10-브로모-2-카바모일-9-플루오로-5,6-다이하이드로이미다조[1,2-d][1,4]벤즈옥사제핀-3-카복실레이트(2 g)를 절차 E에 기재된 것과 유사하게 2-메틸-3-부틴-올과 반응시키고 물로부터 마쇄하여 2 g의 메틸 2-카바모일-9-플루오로-10-(3-하이드록시-3-메틸-부트-1-인일)-5,6-다이하이드로이미다조[1,2-d][1,4]벤즈옥사제핀-3-카복실레이트를 수득하였다. MS(Q1) 388(M)+. 메틸 2-카바모일-9-플루오로-10-(3-하이드록시-3-메틸-부트-1-인일)-5,6-다이하이드로이미다조[1,2-d][1,4]벤즈옥사제핀-3-카복실레이트(1.5 g)를 물/THF 중의 LiOH로 비누화하여 정량적 수율의 2-카바모일-9-플루오로-10-(3-하이드록시-3-메틸-부트-1-인일)-5,6-다이하이드로이미다조[1,2-d][1,4]벤즈옥사제핀-3-카복실산을 수득하였다. MS(Q1) 383(M)+.
실시예 143
9-플루오로-3-(하이드록시메틸)-10-(3-하이드록시-3-메틸-부트-1-인일)-5,6-다이하이드로이미다조[1,2-d][1,4]벤즈옥사제핀-2-카복스아마이드의 합성
Figure pct00403
2-카바모일-9-플루오로-10-(3-하이드록시-3-메틸-부트-1-인일)-5,6-다이하이드로이미다조[1,2-d][1,4]벤즈옥사제핀-3-카복실산(0.09 g)을 실시예 2에 기재된 것과 유사하게 2-아미노-2-메틸프로피오니트릴과 반응시키고 역상 HPLC로 정제하여 20.8 mg의 9-플루오로-3-(하이드록시메틸)-10-(3-하이드록시-3-메틸-부트-1-인일)-5,6-다이하이드로이미다조[1,2-d][1,4]벤즈옥사제핀-2-카복스아마이드를 수득하였다. MS(Q1) 440(M)+. 1H NMR(400 MHz, DMSO) δ 12.25(s, 1H), 8.65(d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.58(s, 1H), 8.07(s, 1H), 7.03(d, J = 10.5 Hz, 1H), 5.50(s, 1H), 5.10 - 4.93(m, 2H), 4.64 - 4.46(m, 2H), 1.70(s, 6H), 1.49(s, 6H).
실시예 144
9-플루오로-3-(하이드록시메틸)-10-(3-하이드록시-3-메틸-부트-1-인일)-5,6-다이하이드로이미다조[1,2-d][1,4]벤즈옥사제핀-2-카복스아마이드의 합성
Figure pct00404
2-카바모일-9-플루오로-10-(3-하이드록시-3-메틸-부트-1-인일)-5,6-다이하이드로이미다조[1,2-d][1,4]벤즈옥사제핀-3-카복실산(0.09 g)을 실시예 2에 기재된 것과 유사하게 3-옥세탄아민, 3-메틸과 반응시켜 17.9 mg의 9-플루오로-3-(하이드록시메틸)-10-(3-하이드록시-3-메틸-부트-1-인일)-5,6-다이하이드로이미다조[1,2-d][1,4]벤즈옥사제핀-2-카복스아마이드를 역상 HPLC 정제에 의해 수득하였다. MS(Q1) 443(M)+.
1H NMR(400 MHz, DMSO) δ 11.84(s, 1H), 8.62(d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.44(s, 1H), 7.93(s, 1H), 7.02(d, J = 10.5 Hz, 1H), 5.49(s, 1H), 5.07 - 4.92(m, 2H), 4.69(d, J = 6.1 Hz, 2H), 4.66 - 4.49(m, 2H), 4.42(d, J = 6.1 Hz, 2H), 1.63(s, 3H), 1.49(s, 6H).
실시예 145
9-플루오로-3-(하이드록시메틸)-10-(3-하이드록시-3-메틸-부트-1-인일)-5,6-다이하이드로이미다조[1,2-d][1,4]벤즈옥사제핀-2-카복스아마이드의 합성
Figure pct00405
2-카바모일-9-플루오로-10-(3-하이드록시-3-메틸-부트-1-인일)-5,6-다이하이드로이미다조[1,2-d][1,4]벤즈옥사제핀-3-카복실산(0.05 g)을 실시예 2에 기재된 것과 유사하게 3-옥세탄아민과 반응시켜 3 mg의 9-플루오로-3-(하이드록시메틸)-10-(3-하이드록시-3-메틸-부트-1-인일)-5,6-다이하이드로이미다조[1,2-d][1,4]벤즈옥사제핀-2-카복스아마이드를 역상 HPLC 정제에 의해 수득하였다. MS(Q1) 429(M)+.
실시예 146
N3-(2-다이메틸아미노에틸)-9-플루오로-10-(3-하이드록시-3-메틸-부트-1-인일)-5,6-다이하이드로이미다조[1,2-d][1,4]벤즈옥사제핀-2,3-다이카복스아마이드의 합성
Figure pct00406
2-카바모일-9-플루오로-10-(3-하이드록시-3-메틸-부트-1-인일)-5,6-다이하이드로이미다조[1,2-d][1,4]벤즈옥사제핀-3-카복실산(0.05 g)을 실시예 2에 기재된 것과 유사하게 N,N-다이메틸에틸렌다이아민과 반응시켜 19.1 mg의 N3-(2-다이메틸아미노에틸)-9-플루오로-10-(3-하이드록시-3-메틸-부트-1-인일)-5,6-다이하이드로이미다조[1,2-d][1,4]벤즈옥사제핀-2,3-다이카복스아마이드를 역상 HPLC 정제에 의해 수득하였다. MS(Q1) 444(M)+. 1H NMR(400 MHz, DMSO) δ 11.21(t, J = 5.3 Hz, 1H), 8.61(d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.37(s, 1H), 7.87(s, 1H), 7.02(d, J = 10.5 Hz, 1H), 5.47(s, 1H), 5.04 - 4.87(m, 2H), 4.65 - 4.46(m, 2H), 3.45(dd, J = 11.9, 6.1 Hz, 2H), 2.77 - 2.61(m, 2H), 2.38(s, 5H), 1.49(s, 6H).
실시예 147
9-플루오로-10-(3-하이드록시-3-메틸-부트-1-인일)-N3-(2-피롤리딘-1-일에틸)-5,6-다이하이드로이미다조[1,2-d][1,4]벤즈옥사제핀-2,3-다이카복스아마이드의 합성
Figure pct00407
2-카바모일-9-플루오로-10-(3-하이드록시-3-메틸-부트-1-인일)-5,6-다이하이드로이미다조[1,2-d][1,4]벤즈옥사제핀-3-카복실산(0.05 g)을 실시예 2에 기재된 것과 유사하게 1-피롤리딘에틸아민과 반응시켜 21.1 mg의 9-플루오로-10-(3-하이드록시-3-메틸-부트-1-인일)-N3-(2-피롤리딘-1-일에틸)-5,6-다이하이드로이미다조[1,2-d][1,4]벤즈옥사제핀-2,3-다이카복스아마이드를 역상 HPLC 정제에 의해 수득하였다. MS(Q1) 470(M)+. 1H NMR(400 MHz, DMSO) δ 11.20(t, J = 5.5 Hz, 1H), 8.61(d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.42(s, 1H), 7.90(s, 1H), 7.03(d, J = 10.5 Hz, 1H), 5.47(s, 1H), 5.02 - 4.84(m, 2H), 4.64 - 4.43(m, 2H), 3.65 - 3.49(m, 2H), 3.16 - 2.81(m, 6H), 1.95 - 1.79(m, 4H), 1.49(s, 6H).
실시예 148
9-플루오로-10-(3-하이드록시-3-메틸-부트-1-인일)-N3-(2-모폴린에틸)-5,6-다이하이드로이미다조[1,2-d][1,4]벤즈옥사제핀-2,3-다이카복스아마이드의 합성
Figure pct00408
2-카바모일-9-플루오로-10-(3-하이드록시-3-메틸-부트-1-인일)-5,6-다이하이드로이미다조[1,2-d][1,4]벤즈옥사제핀-3-카복실산(0.05 g)을 실시예 2에 기재된 것과 유사하게 4-(2-아미노에틸)모폴린과 반응시켜 13.3 mg의 9-플루오로-10-(3-하이드록시-3-메틸-부트-1-인일)-N3-(2-모폴린에틸)-5,6-다이하이드로이미다조[1,2-d][1,4]벤즈옥사제핀-2,3-다이카복스아마이드를 역상 HPLC 정제에 의해 수득하였다. MS(Q1) 486(M)+. 1H NMR(400 MHz, DMSO) δ 11.06(s, 1H), 8.61(d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.32(s, 1H), 7.86(s, 1H), 7.02(d, J = 10.5 Hz, 1H), 5.47(s, 1H), 5.08 - 4.77(m, 2H), 4.61 - 4.48(m, 2H), 3.70 - 3.51(m, 3H), 3.51 - 3.35(m, 1H), 2.49 - 2.30(m, 3H), 1.49(s, 6H).
실시예 149
9-플루오로-10-(3-하이드록시-3-메틸-부트-1-인일)-N3-[2-(4-메틸피페라진-1-일)에틸]-5,6-다이하이드로이미다조[1,2-d][1,4]벤즈옥사제핀-2,3-다이카복스아마이드의 합성
Figure pct00409
2-카바모일-9-플루오로-10-(3-하이드록시-3-메틸-부트-1-인일)-5,6-다이하이드로이미다조[1,2-d][1,4]벤즈옥사제핀-3-카복실산(0.05 g)을 실시예 2에 기재된 것과 유사하게 3-옥세탄아민과 반응시켜 16 mg의 9-플루오로-10-(3-하이드록시-3-메틸-부트-1-인일)-N3-[2-(4-메틸피페라진-1-일)에틸]-5,6-다이하이드로이미다조[1,2-d][1,4]벤즈옥사제핀-2,3-다이카복스아마이드를 역상 HPLC 정제에 의해 수득하였다. MS(Q1) 499(M)+. 1H NMR(400 MHz, DMSO) δ 11.24 - 11.05(m, 1H), 8.60(d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.29(d, J = 37.2 Hz, 1H), 7.83(s, 1H), 7.02(d, J = 10.5 Hz, 1H), 5.48(d, J = 8.8 Hz, 1H), 5.06 - 4.90(m, 2H), 4.52(dd, J = 16.4, 12.2 Hz, 2H), 3.39(dd, J = 12.2, 6.5 Hz, 3H), 2.54(s, 3H), 2.33(s, 3H), 1.49(s, 6H).
실시예 150
9-플루오로-10-(3-하이드록시-3-메틸-부트-1-인일)-N3-(1-메틸-4-피페리딜)-5,6-다이하이드로이미다조[1,2-d][1,4]벤즈옥사제핀-2,3-다이카복스아마이드의 합성
Figure pct00410
2-카바모일-9-플루오로-10-(3-하이드록시-3-메틸-부트-1-인일)-5,6-다이하이드로이미다조[1,2-d][1,4]벤즈옥사제핀-3-카복실산(0.05 g)을 실시예 2에 기재된 것과 유사하게 4-아미노-1-메틸피페리딘과 반응시켜 17.8 mg의 9-플루오로-10-(3-하이드록시-3-메틸-부트-1-인일)-N3-(1-메틸-4-피페리딜)-5,6-다이하이드로이미다조[1,2-d][1,4]벤즈옥사제핀-2,3-다이카복스아마이드를 역상 HPLC 정제에 의해 수득하였다. MS(Q1) 470(M)+. 1H NMR(400 MHz, DMSO) δ 11.37(d, J = 7.0 Hz, 1H), 8.60(d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.39(s, 1H), 7.88(s, 1H), 7.02(d, J = 10.6 Hz, 1H), 6.45(s, 1H), 5.47(s, 1H), 5.07 - 4.93(m, 2H), 4.63 - 4.46(m, 2H), 2.98 - 2.81(m, 2H), 2.48 - 2.39(m, 1H), 2.36(s, 3H), 1.98 - 1.87(m, 2H), 1.65 - 1.52(m, 2H), 1.49(s, 6H).
실시예 151
(±) 9-플루오로-10-(3-하이드록시-3-메틸-부트-1-인일)-N3-[(1-메틸피롤리딘-2-일)메틸]-5,6-다이하이드로이미다조[1,2-d][1,4]벤즈옥사제핀-2,3-다이카복스아마이드의 합성
Figure pct00411
2-카바모일-9-플루오로-10-(3-하이드록시-3-메틸-부트-1-인일)-5,6-다이하이드로이미다조[1,2-d][1,4]벤즈옥사제핀-3-카복실산(0.05 g)을 실시예 2에 기재된 것과 유사하게 (1-메틸피롤리딘-2-일)메틸아민과 반응시켜 7.6 mg의 (±) 9-플루오로-10-(3-하이드록시-3-메틸-부트-1-인일)-N3-[(1-메틸피롤리딘-2-일)메틸]-5,6-다이하이드로이미다조[1,2-d][1,4]벤즈옥사제핀-2,3-다이카복스아마이드를 역상 HPLC 정제에 의해 수득하였다. MS(Q1) 470(M)+. 1H NMR(400 MHz, DMSO) δ 8.58(d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.74(s, 1H), 7.27(s, 1H), 7.01(d, J = 10.4, 4.6 Hz, 1H), 4.67 - 4.44(m, 2H), 4.44 - 4.14(m, 2H), 2.96(s, 2H), 2.36(s, 1H), 2.02 - 1.86(m, 2H), 1.83(s, 1H), 1.78 - 1.62(m, 1H), 1.49(s, 6H).
실시예 152
(±) 9-플루오로-10-(3-하이드록시-3-메틸-부트-1-인일)-N3-[(1-메틸피롤리딘-3-일)메틸]-5,6-다이하이드로이미다조[1,2-d][1,4]벤즈옥사제핀-2,3-다이카복스아마이드의 합성
Figure pct00412
2-카바모일-9-플루오로-10-(3-하이드록시-3-메틸-부트-1-인일)-5,6-다이하이드로이미다조[1,2-d][1,4]벤즈옥사제핀-3-카복실산(0.05 g)을 실시예 2에 기재된 것과 유사하게 c-(1-메틸-피롤리딘-3-일)-메틸아민과 반응시켜 15.7 mg의 (±) 9-플루오로-10-(3-하이드록시-3-메틸-부트-1-인일)-N3-[(1-메틸피롤리딘-3-일)메틸]- 5,6-다이하이드로이미다조[1,2-d][1,4]벤즈옥사제핀-2,3-다이카복스아마이드를 역상 HPLC 정제에 의해 수득하였다. MS(Q1) 470(M)+. 1H NMR(400 MHz, DMSO) δ 11.37(d, J = 7.0 Hz, 1H), 8.60(d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.39(s, 1H), 7.88(s, 1H), 7.02(d, J = 10.6 Hz, 1H), 5.47(s, 1H), 5.04 - 4.91(m, 2H), 4.66 - 4.47(m, 2H), 2.89(s, 1H), 2.47 - 2.31(m, 5H), 2.00 - 1.86(m, 2H), 1.66 - 1.51(m, 2H), 1.49(s, 6H).
실시예 153
9-플루오로-10-(3-하이드록시-3-메틸-부트-1-인일)-N3-(2-메톡시-2-메틸-프로필)-5,6-다이하이드로이미다조[1,2-d][1,4]벤즈옥사제핀-2,3-다이카복스아마이드의 합성
Figure pct00413
2-카바모일-9-플루오로-10-(3-하이드록시-3-메틸-부트-1-인일)-5,6-다이하이드로이미다조[1,2-d][1,4]벤즈옥사제핀-3-카복실산(0.05 g)을 실시예 2에 기재된 것과 유사하게 (2-메톡시-2-메틸프로필)아민과 반응시켜 14.8 mg의 9-플루오로-10-(3-하이드록시-3-메틸-부트-1-인일)-N3-(2-메톡시-2-메틸-프로필)-5,6-다이하이드로이미다조[1,2-d][1,4]벤즈옥사제핀-2,3-다이카복스아마이드를 역상 HPLC 정제에 의해 수득하였다. MS(Q1) 459(M)+. 1H NMR(400 MHz, DMSO) δ 11.24(t, 1H), 8.60(d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.35(s, 1H), 7.87(s, 1H), 7.02(d, J = 10.6 Hz, 1H), 5.48(s, 1H), 5.10 - 4.90(m, 2H), 4.63 - 4.45(m, 2H), 3.34(d, J = 5.6 Hz, 2H), 3.14(s, 3H), 1.49(s, 7H), 1.15(s, 6H).
실시예 154
9-플루오로-10-(3-하이드록시-3-메틸-부트-1-인일)-N3-[[1-(메톡시메틸)사이클로프로필]메틸]-5,6-다이하이드로이미다조[1,2-d][1,4]벤즈옥사제핀-2,3-다이카복스아마이드의 합성
Figure pct00414
2-카바모일-9-플루오로-10-(3-하이드록시-3-메틸-부트-1-인일)-5,6-다이하이드로이미다조[1,2-d][1,4]벤즈옥사제핀-3-카복실산(0.05 g)을 실시예 2에 기재된 것과 유사하게 1-[1-(메톡시메틸)사이클로프로필]메탄아민 모노하이드로클로라이드와 반응시켜 11 mg의 9-플루오로-10-(3-하이드록시-3-메틸-부트-1-인일)-N3-[[1-(메톡시메틸)사이클로프로필]메틸]-5,6-다이하이드로이미다조[1,2-d][1,4]벤즈옥사제핀-2,3-다이카복스아마이드를 역상 HPLC 정제에 의해 수득하였다. MS(Q1) 471(M)+. 1H NMR(400 MHz, DMSO) δ 11.34(t, J = 5.3 Hz, 1H), 8.60(d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.38(s, 1H), 7.90(s, 1H), 7.01(d, J = 10.6 Hz, 1H), 5.48(s, 1H), 5.09 - 4.88(m, 2H), 4.67 - 4.44(m, 2H), 3.25(s, 4H), 1.49(s, 5H), 0.63 - 0.30(m, 4H).
실시예 155
N3-(시아노메틸)-9-플루오로-10-(3-하이드록시-3-메틸-부트-1-인일)-5,6-다이하이드로이미다조[1,2-d][1,4]벤즈옥사제핀-2,3-다이카복스아마이드의 합성
Figure pct00415
2-카바모일-9-플루오로-10-(3-하이드록시-3-메틸-부트-1-인일)-5,6-다이하이드로이미다조[1,2-d][1,4]벤즈옥사제핀-3-카복실산(0.05 g)을 실시예 2에 기재된 것과 유사하게 아미노아세토니트릴 하이드로클로라이드와 반응시켜 9 mg의 N3-(시아노메틸)-9-플루오로-10-(3-하이드록시-3-메틸-부트-1-인일)-5,6-다이하이드로이미다조[1,2-d][1,4]벤즈옥사제핀-2,3-다이카복스아마이드를 역상 HPLC 정제에 의해 수득하였다. MS(Q1) 412(M)+. 1H NMR(400 MHz, DMSO) δ 12.03(t, J = 5.3 Hz, 1H), 8.65(d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.53(s, 1H), 8.04(s, 1H), 7.03(d, J = 10.5 Hz, 1H), 5.47(s, 1H), 5.07 - 4.90(m, 2H), 4.66 - 4.53(m, 2H), 4.39(d, J = 5.3 Hz, 2H), 1.50(s, 6H).
실시예 156
(±) 9-플루오로-10-(3-하이드록시-3-메틸-부트-1-인일)-N3-(테트라하이드로퓨란-3-일메틸)-5,6-다이하이드로이미다조[1,2-d][1,4]벤즈옥사제핀-2,3-다이카복스아마이드의 합성
Figure pct00416
2-카바모일-9-플루오로-10-(3-하이드록시-3-메틸-부트-1-인일)-5,6-다이하이드로이미다조[1,2-d][1,4]벤즈옥사제핀-3-카복실산(0.05 g)을 실시예 2에 기재된 것과 유사하게 (테트라하이드로퓨란-3-일)메탄아민과 반응시켜 6.2 mg의 (±) 9-플루오로-10-(3-하이드록시-3-메틸-부트-1-인일)-N3-(테트라하이드로퓨란-3-일메틸)-5,6-다이하이드로이미다조[1,2-d][1,4]벤즈옥사제핀-2,3-다이카복스아마이드를 역상 HPLC 정제에 의해 수득하였다. MS(Q1) 457(M)+. 1H NMR(400 MHz, DMSO) δ 11.33(t, J = 5.4 Hz, 1H), 8.61(d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.38(s, 1H), 7.89(s, 1H), 7.01(d, J = 10.6 Hz, 1H), 5.47(s, 1H), 5.06 - 4.94(m, 2H), 4.60 - 4.44(m, 2H), 3.81 - 3.71(m, 2H), 3.63(dd, J = 15.2, 7.7 Hz, 1H), 3.44(dd, J = 8.6, 5.9 Hz, 1H), 2.48 - 2.37(m, 1H), 2.04 - 1.92(m, 1H), 1.68 - 1.54(m, 1H), 1.49(s, 6H).
실시예 157
9-플루오로-10-(3-하이드록시-3-메틸-부트-1-인일)-N3-(테트라하이드로피란-4-일메틸)-5,6-다이하이드로이미다조[1,2-d][1,4]벤즈옥사제핀-2,3-다이카복스아마이드의 합성
Figure pct00417
2-카바모일-9-플루오로-10-(3-하이드록시-3-메틸-부트-1-인일)-5,6-다이하이드로이미다조[1,2-d][1,4]벤즈옥사제핀-3-카복실산(0.05 g)을 실시예 2에 기재된 것과 유사하게 1-테트라하이드로-2H-피란-4-일메탄아민과 반응시켜 6 mg의 9-플루오로-10-(3-하이드록시-3-메틸-부트-1-인일)-N3-(테트라하이드로피란-4-일메틸)-5,6-다이하이드로이미다조[1,2-d][1,4]벤즈옥사제핀-2,3-다이카복스아마이드를 역상 HPLC 정제에 의해 수득하였다. MS(Q1) 471(M)+. 1H NMR(400 MHz, DMSO) δ 11.30(t, J = 5.4 Hz, 1H), 8.60(d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.38(s, 1H), 7.89(s, 1H), 7.01(d, J = 10.6 Hz, 1H), 5.47(s, 1H), 5.05 - 4.97(m, 2H), 4.59 - 4.51(m, 2H), 3.91 - 3.74(m, 3H), 3.19(t, J = 6.0 Hz, 2H), 1.82 - 1.67(m, 1H), 1.67 - 1.58(m, 2H), 1.49(s, 6H), 1.32 - 1.18(m, 3H).
실시예 158
9-플루오로-10-(3-하이드록시-3-메틸-부트-1-인일)-N3-(1-메틸아제티딘-3-일)-5,6-다이하이드로이미다조[1,2-d][1,4]벤즈옥사제핀-2,3-다이카복스아마이드의 합성
Figure pct00418
2-카바모일-9-플루오로-10-(3-하이드록시-3-메틸-부트-1-인일)-5,6-다이하이드로이미다조[1,2-d][1,4]벤즈옥사제핀-3-카복실산(0.06 g)을 실시예 2에 기재된 것과 유사하게 1-메틸아제티딘-3-아민 하이드로클로라이드와 반응시켜 13.4 mg의 9-플루오로-10-(3-하이드록시-3-메틸-부트-1-인일)-N3-(1-메틸아제티딘-3-일)-5,6-다이하이드로이미다조[1,2-d][1,4]벤즈옥사제핀-2,3-다이카복스아마이드를 역상 HPLC 정제에 의해 수득하였다. MS(Q1) 442(M)+. 1H NMR(400 MHz, DMSO) δ 11.76(d, J = 6.7 Hz, 1H), 8.61(d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.41(s, 1H), 7.90(s, 1H), 7.01(d, J = 10.5 Hz, 1H), 5.48(s, 1H), 5.01 - 4.93(m, 2H), 4.55 - 4.49(m, 2H), 4.37(dd, J = 13.4, 6.7 Hz, 1H), 3.58(t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.84(t, J = 7.1 Hz, 2H), 2.24(s, 3H), 1.49(s, 6H).
실시예 159
(±) 9-플루오로-10-(3-하이드록시-3-메틸-부트-1-인일)-N3-(1-메틸피롤리딘-3-일)-5,6-다이하이드로이미다조[1,2-d][1,4]벤즈옥사제핀-2,3-다이카복스아마이드의 합성
Figure pct00419
2-카바모일-9-플루오로-10-(3-하이드록시-3-메틸-부트-1-인일)-5,6-다이하이드로이미다조[1,2-d][1,4]벤즈옥사제핀-3-카복실산(0.06 g)을 실시예 2에 기재된 것과 유사하게 1-메틸피롤리딘-3-아민과 반응시켜 15.9 mg의 (±) 9-플루오로-10-(3-하이드록시-3-메틸-부트-1-인일)-N3-(1-메틸피롤리딘-3-일)-5,6-다이하이드로이미다조[1,2-d][1,4]벤즈옥사제핀-2,3-다이카복스아마이드를 역상 HPLC 정제에 의해 수득하였다. MS(Q1) 456(M)+. 1H NMR(400 MHz, DMSO) δ 11.49(d, J = 6.5 Hz, 1H), 8.59(d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.35(s, 1H), 7.84(s, 1H), 7.01(d, J = 10.6 Hz, 1H), 5.48(s, 1H), 5.07 - 4.91(m, 2H), 4.62 - 4.45(m, 2H), 4.42 - 4.24(m, 1H), 2.75 - 2.67(m, 1H), 2.64 - 2.55(m, 1H), 2.43 - 2.34(m, 2H), 2.24 - 2.14(m, 1H), 1.68 - 1.56(m, 1H), 1.50(s, 6H).
실시예 160
(±) 9-플루오로-10-(3-하이드록시-3-메틸-부트-1-인일)-N3-(1-메틸-3-피페리딜)-5,6-다이하이드로이미다조[1,2-d][1,4]벤즈옥사제핀-2,3-다이카복스아마이드의 합성
Figure pct00420
2-카바모일-9-플루오로-10-(3-하이드록시-3-메틸-부트-1-인일)-5,6-다이하이드로이미다조[1,2-d][1,4]벤즈옥사제핀-3-카복실산(0.06 g)을 실시예 2에 기재된 것과 유사하게 1-메틸피페리딘-3-아민 다이하이드로클로라이드와 반응시켜 22.3 mg의 (±) 9-플루오로-10-(3-하이드록시-3-메틸-부트-1-인일)-N3-(1-메틸-3-피페리딜)-5,6-다이하이드로이미다조[1,2-d][1,4]벤즈옥사제핀-2,3-다이카복스아마이드를 역상 HPLC 정제에 의해 수득하였다. MS(Q1) 470(M)+. 1H NMR(400 MHz, DMSO) δ 11.28(d, J = 7.4 Hz, 1H), 8.59(d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.34(s, 1H), 7.83(s, 1H), 7.01(d, J = 10.6 Hz, 1H), 5.48(s, 1H), 5.08 - 4.88(m, 2H), 4.63 - 4.46(m, 2H), 3.99 - 3.83(m, 1H), 2.74 - 2.64(m, 1H), 2.48 - 2.42(m, 1H), 2.06(t, J = 8.0 Hz, 1H), 1.97(t, J = 10.6 Hz, 1H), 1.75(n, J = 13.8 Hz, 2H), 1.59 - 1.51(m, 1H), 1.49(s, 6H), 1.36 - 1.19(m, 1H).
실시예 161
(±) 9-플루오로-10-(3-하이드록시-3-메틸-부트-1-인일)-N3-퀴뉴클리딘-3-일-5,6-다이하이드로이미다조[1,2-d][1,4]벤즈옥사제핀-2,3-다이카복스아마이드의 합성
Figure pct00421
2-카바모일-9-플루오로-10-(3-하이드록시-3-메틸-부트-1-인일)-5,6-다이하이드로이미다조[1,2-d][1,4]벤즈옥사제핀-3-카복실산(0.06 g)을 실시예 2에 기재된 것과 유사하게 1,3-다이아자바이사이클로[2.2.2]옥탄 다이하이드로클로라이드와 반응시켜 20.5 mg의 (±) 9-플루오로-10-(3-하이드록시-3-메틸-부트-1-인일)-N3-퀴뉴클리딘-3-일-5,6-다이하이드로이미다조[1,2-d][1,4]벤즈옥사제핀-2,3-다이카복스아마이드를 역상 HPLC 정제에 의해 수득하였다. MS(Q1) 482(M)+. 1H NMR(400 MHz, DMSO) δ 11.62(d, J = 6.7 Hz, 1H), 8.60(d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.41(s, 1H), 7.93(s, 1H), 7.01(d, J = 10.5 Hz, 1H), 5.48(s, 1H), 5.03 - 4.99(m, 2H), 4.56 - 4.51(m, 2H), 2.89 - 2.59(m, 5H), 1.88 - 1.79(m, 2H), 1.68 - 1.52(m, 3H), 1.49(s, 6H), 1.44 - 1.30(m, 1H).
실시예 162
(±) 9-플루오로-10-(3-하이드록시-3-메틸-부트-1-인일)-N3-테트라하이드로퓨란-3-일-5,6-다이하이드로이미다조[1,2-d][1,4]벤즈옥사제핀-2,3-다이카복스아마이드의 합성
Figure pct00422
10-브로모-2-카바모일-9-플루오로-5,6-다이하이드로이미다조[1,2-d][1,4]벤즈옥사제핀-3-카복실산(55 mg)을 실시예 2에 기재된 것과 유사하게 테트라하이드로-퓨란-3-일아민과 반응시켜 조질 10-브로모-9-플루오로-N3-테트라하이드로퓨란-3-일-5,6-다이하이드로이미다조[1,2-d][1,4]벤즈옥사제핀-2,3-다이카복스아마이드를 생성하고, 이를 이어서 절차 E에 기재된 것과 유사하게 2-메틸-3-부틴-올과 반응시켜 26.1 mg의 (±) 9-플루오로-10-(3-하이드록시-3-메틸-부트-1-인일)-N3-테트라하이드로퓨란-3-일-5,6-다이하이드로이미다조[1,2-d][1,4]벤즈옥사제핀-2,3-다이카복스아마이드를 역상 HPLC 정제에 의해 수득하였다. MS(Q1) 443(M)+. 1H NMR(400 MHz, DMSO) δ 11.60(d, J = 6.1 Hz, 1H), 8.60(d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.39(s, 1H), 7.88(s, 1H), 7.02(d, J = 10.5 Hz, 1H), 5.48(s, 1H), 5.06 - 4.92(m, 2H), 4.60 - 4.48(m, 2H), 4.47 - 4.33(m, 1H), 3.89 - 3.80(m, 2H), 3.79 - 3.71(m, 1H), 3.57(dd, J = 9.0, 3.4 Hz, 1H), 2.25 - 2.14(m, 1H), 1.87 - 1.76(m, 1H), 1.49(s, 6H).
실시예 163
9-플루오로-10-(3-하이드록시-3-메틸-부트-1-인일)-N3-테트라하이드로피란-4-일-5,6-다이하이드로이미다조[1,2-d][1,4]벤즈옥사제핀-2,3-다이카복스아마이드의 합성
Figure pct00423
10-브로모-2-카바모일-9-플루오로-5,6-다이하이드로이미다조[1,2-d][1,4]벤즈옥사제핀-3-카복실산(55 mg)을 실시예 2에 기재된 것과 유사하게 4-아미노테트라하이드로피란과 반응시켜 조질 10-브로모-9-플루오로-N3-테트라하이드로피란-4-일-5,6-다이하이드로이미다조[1,2-d][1,4]벤즈옥사제핀-2,3-다이카복스아마이드를 제공하고, 이를 이어서 절차 E에 기재된 것과 유사하게 2-메틸-3-부틴-올과 반응시켜 12.5 mg의 9-플루오로-10-(3-하이드록시-3-메틸-부트-1-인일)-N3-테트라하이드로피란-4-일-5,6-다이하이드로이미다조[1,2-d][1,4]벤즈옥사제핀-2,3-다이카복스아마이드를 역상 HPLC 정제에 의해 수득하였다. MS(Q1) 457(M)+. 1H NMR(400 MHz, DMSO) δ 11.42(d, J = 11.5 Hz, 1H), 8.60(d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.38(s, 1H), 7.88(s, 1H), 7.01(d, J = 10.6 Hz, 1H), 5.47(s, 1H), 5.08 - 4.94(m, 2H), 4.60 - 4.49(m, 2H), 4.10 - 3.92(m, 1H), 3.91 - 3.79(m, 2H), 3.54 - 3.43(m, 2H), 1.93 - 1.80(m, 2H), 1.49(s, 6H), 1.48 - 1.42(m, 1H).
실시예 164
9-플루오로-10-(3-하이드록시-3-메틸-부트-1-인일)-N3-(옥세탄-3-일메틸)-5,6-다이하이드로이미다조[1,2-d][1,4]벤즈옥사제핀-2,3-다이카복스아마이드의 합성
Figure pct00424
10-브로모-2-카바모일-9-플루오로-5,6-다이하이드로이미다조[1,2-d][1,4]벤즈옥사제핀-3-카복실산(55 mg)을 실시예 2에 기재된 것과 유사하게 옥세탄-3-일메탄아민과 반응시켜 조질 10-브로모-9-플루오로-N3-(옥세탄-3-일메틸)-5,6-다이하이드로이미다조[1,2-d][1,4]벤즈옥사제핀-2,3-다이카복스아마이드를 제공하고, 이를 이어서 절차 E에 기재된 것과 유사하게 2-메틸-3-부틴-올과 반응시켜 13 mg의 9-플루오로-10-(3-하이드록시-3-메틸-부트-1-인일)-N3-(옥세탄-3-일메틸)-5,6-다이하이드로이미다조[1,2-d][1,4]벤즈옥사제핀-2,3-다이카복스아마이드를 역상 HPLC 정제에 의해 수득하였다. MS(Q1) 443(M)+. 1H NMR(400 MHz, DMSO) δ 11.37(t, 1H), 8.61(d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.39(s, 1H), 7.89(s, 1H), 7.01(d, J = 10.5 Hz, 1H), 5.48(s, 1H), 5.05 - 4.93(m, 2H), 4.68 - 4.61(m, 2H), 4.58 - 4.50(m, 2H), 4.35(t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.56(t, J = 6.1 Hz, 2H), 3.21 - 3.13(m, 1H), 1.49(s, 6H).
실시예 165
9-플루오로-10-[(3R)-3-하이드록시-3-(5-메틸이속사졸-3-일)부트-1-인일]-N3-메틸-5,6-다이하이드로이미다조[1,2-d][1,4]벤즈옥사제핀-2,3-다이카복스아마이드의 합성
Figure pct00425
10-브로모-9-플루오로-N3-메틸-5,6-다이하이드로이미다조[1,2-d][1,4]벤즈옥사제핀-2,3-다이카복스아마이드(0.1 g)를 절차 E에 기재된 것과 유사하게 (2R)-2-(5-메틸이속사졸-3-일)부트-3-인-2-올과 반응시켜 32.6 mg의 9-플루오로-10-[(3R)-3-하이드록시-3-(5-메틸이속사졸-3-일)부트-1-인일]-N3-메틸-5,6-다이하이드로이미다조[1,2-d][1,4]벤즈옥사제핀-2,3-다이카복스아마이드를 역상 HPLC 정제에 의해 수득하였다. MS(Q1) 454(M)+. 1H NMR(400 MHz, DMSO) δ 11.08(q, J = 4.2 Hz, 1H), 8.64(d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.39(s, 1H), 7.88(s, 1H), 7.05(d, J = 10.5 Hz, 1H), 6.56(s, 1H), 6.35(s, 1H), 5.04 - 4.95(m, 2H), 4.59 - 4.51(m, 2H), 2.80(d, J = 4.5 Hz, 3H), 2.41(s, 3H), 1.82(s, 3H).
실시예 166
9-플루오로-10-[(3R)-3-하이드록시-3-(5-메틸-1,2,4-옥사다이아졸-3-일)부트-1-인일]-N3-메틸-5,6-다이하이드로이미다조[1,2-d][1,4]벤즈옥사제핀-2,3-다이카복스아마이드의 합성
Figure pct00426
10-브로모-9-플루오로-N3-메틸-5,6-다이하이드로이미다조[1,2-d][1,4]벤즈옥사제핀-2,3-다이카복스아마이드(0.08 g)를 절차 E에 기재된 것과 유사하게 (2R)-2-(5-메틸-1,2,4-옥사다이아졸-3-일)부트-3-인-2-올과 반응시켜 8.6 mg의 9-플루오로-10-[(3R)-3-하이드록시-3-(5-메틸-1,2,4-옥사다이아졸-3-일)부트-1-인일]-N3-메틸-5,6-다이하이드로이미다조[1,2-d][1,4]벤즈옥사제핀-2,3-다이카복스아마이드를 역상 HPLC 정제에 의해 수득하였다. MS(Q1) 455(M)+. 1H NMR(400 MHz, DMSO) δ 11.09(q, J = 4.4 Hz, 1H), 8.65(d, J = 8.3 Hz, 1H), 8.38(s, 1H), 7.86(s, 1H), 7.06(d, J = 10.5 Hz, 1H), 6.76(s, 1H), 6.59(s, 1H), 5.08 - 4.94(m, 2H), 4.63 - 4.41(m, 2H), 2.80(d, J = 4.5 Hz, 3H), 2.62(s, 3H), 1.86(s, 3H).
실시예 167
10-[(3R)-3-하이드록시-3-(5-메틸이속사졸-3-일)부트-1-인일]-N3-메틸-5,6-다이하이드로이미다조[1,2-d][1,4]벤즈옥사제핀-2,3-다이카복스아마이드의 합성
Figure pct00427
10-브로모-3-요오도-5,6-다이하이드로이미다조[1,2-d][1,4]벤즈옥사제핀-2-카복스아마이드(5 g)를 실시예 6에 기재된 것과 유사하게 처리하여 4.2 g의 메틸 10-브로모-2-카바모일-5,6-다이하이드로이미다조[1,2-d][1,4]벤즈옥사제핀-3-카복실레이트를 제공하였다. 메틸 10-브로모-2-카바모일-5,6-다이하이드로이미다조[1,2-d][1,4]벤즈옥사제핀-3-카복실레이트(0.52 g)를 물/THF 중의 리튬 하이드록사이드로 처리하여 0.44 g의 10-브로모-2-카바모일-5,6-다이하이드로이미다조[1,2-d][1,4]벤즈옥사제핀-3-카복실산을 제공하였다. 10-브로모-2-카바모일-5,6-다이하이드로이미다조[1,2-d][1,4]벤즈옥사제핀-3-카복실산(0.44 g)을 실시예 2에 기재된 것과 유사하게 메틸아민 하이드로클로라이드와 반응시키고 물로부터 마쇄하여 314 mg의 10-브로모-N3-메틸-5,6-다이하이드로이미다조[1,2-d][1,4]벤즈옥사제핀-2,3-다이카복스아마이드를 제공하였다. 10-브로모-9-플루오로-N3-메틸-5,6-다이하이드로이미다조[1,2-d][1,4]벤즈옥사제핀-2,3-다이카복스아마이드(0.1 g)를 이어서 절차 G에 기재된 것과 유사하게 (2R)-2-(5-메틸이속사졸-3-일)부트-3-인-2-올과 반응시켜 43.9 mg의 10-[(3R)-3-하이드록시-3-(5-메틸이속사졸-3-일)부트-1-인일]-N3-메틸-5,6-다이하이드로이미다조[1,2-d][1,4]벤즈옥사제핀-2,3-다이카복스아마이드를 역상 HPLC 정제에 의해 수득하였다. MS(Q1) 436(M)+. 1H NMR(400 MHz, DMSO) δ 11.06(q, J = 4.3 Hz, 1H), 8.55(d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.33(s, 1H), 7.88(s, 1H), 7.40(dd, J = 8.5, 2.0 Hz, 1H), 7.06(d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.47(s, 1H), 6.36(s, 1H), 5.04 - 4.91(m, 2H), 4.57 - 4.44(m, 2H), 2.81(d, J = 4.5 Hz, 3H), 2.41(s, 3H), 1.81(s, 3H).
실시예 168
10-[(3R)-3-하이드록시-3-(5-메틸-1,2,4-옥사다이아졸-3-일)부트-1-인일]-N3-메틸-5,6-다이하이드로이미다조[1,2-d][1,4]벤즈옥사제핀-2,3-다이카복스아마이드의 합성
Figure pct00428
10-브로모-9-플루오로-N3-메틸-5,6-다이하이드로이미다조[1,2-d][1,4]벤즈옥사제핀-2,3-다이카복스아마이드(0.05 g)를 절차 F에 기재된 것과 유사하게 (2R)-2-(5-메틸-1,2,4-옥사다이아졸-3-일)부트-3-인-2-올과 반응시켜 8.4 mg의 10-[(3R)-3-하이드록시-3-(5-메틸-1,2,4-옥사다이아졸-3-일)부트-1-인일]-N3-메틸-5,6-다이하이드로이미다조[1,2-d][1,4]벤즈옥사제핀-2,3-다이카복스아마이드를 역상 HPLC 정제에 의해 수득하였다. MS(Q1) 437(M)+. 1H NMR(400 MHz, DMSO) δ 11.05(q, J = 4.1 Hz, 1H), 8.56(d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.33(s, 1H), 7.88(s, 1H), 7.40(dd, J = 8.5, 2.1 Hz, 1H), 7.07(d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.68(s, 1H), 5.02 - 4.93(m, 2H), 4.58 - 4.45(m, 2H), 2.81(d, J = 4.5 Hz, 3H), 2.61(s, 3H), 1.84(s, 3H).
실시예 169
10-(3-하이드록시-3-메틸-부트-1-인일)-3-(1-메틸피라졸-4-일)-5,6-다이하이드로이미다조[1,2-d][1,4]벤즈옥사제핀-2-카복스아마이드의 합성
Figure pct00429
10-브로모-3-요오도-5,6-다이하이드로이미다조[1,2-d][1,4]벤즈옥사제핀-2-카복스아마이드(0.1 g)를 실시예 4에 기재된 것과 유사하게 1-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)피라졸과 반응시키고, 물로부터 마쇄하여 90 mg의 10-브로모-3-(1-메틸피라졸-4-일)-5,6-다이하이드로이미다조[1,2-d][1,4]벤즈옥사제핀-2-카복스아마이드를 제공하였다. 이 중간체를 절차 E에 기재된 것과 유사하게 2-메틸-3-부틴-올과 반응시켜 13.2 mg의 10-(3-하이드록시-3-메틸-부트-1-인일)-3-(1-메틸피라졸-4-일)-5,6-다이하이드로이미다조[1,2-d][1,4]벤즈옥사제핀-2-카복스아마이드를 역상 HPLC 정제에 의해 수득하였다. MS(Q1) 392(M)+. 1H NMR(400 MHz, DMSO) δ 8.56(d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.07(s, 1H), 7.74(s, 1H), 7.54(s, 1H), 7.29(dd, J = 8.5, 2.1 Hz, 1H), 7.05 - 7.00(m, 2H), 5.43(s, 1H), 4.46 - 4.40(m, 2H), 4.31(d, J = 4.0 Hz, 2H), 3.90(s, 3H), 1.48(s, 6H).
실시예 170
10-(3-하이드록시-3-메틸-부트-1-인일)-3-(1-메틸피라졸-4-일)-5,6-다이하이드로이미다조[1,2-d][1,4]벤즈옥사제핀-2-카복스아마이드 및 3,10-비스(3-하이드록시-3-메틸-부트-1-인일)-5,6-다이하이드로이미다조[1,2-d][1,4]벤즈옥사제핀-2-카복스아마이드의 합성
Figure pct00430
10-브로모-3-요오도-5,6-다이하이드로이미다조[1,2-d][1,4]벤즈옥사제핀-2-카복스아마이드(0.1 g)를 실시예 4에 기재된 것과 유사하게 3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸과 반응시키고, 물로부터 마쇄하여 86 mg의 출발 물질과 10-브로모-3-(1H-피라졸-3-일)-5,6-다이하이드로이미다조[1,2-d][1,4]벤즈옥사제핀-2-카복스아마이드의 혼합물을 제공하였다. 이 혼합물을 절차 E에 기재된 것과 유사하게 2-메틸-3-부틴-올과 반응시키고 역상 HPLC로 정제하여 5 mg의 10-(3-하이드록시-3-메틸-부트-1-인일)-3-(1-메틸피라졸-4-일)-5,6-다이하이드로이미다조[1,2-d][1,4]벤즈옥사제핀-2-카복스아마이드 [MS(Q1) 378(M)+] 및 28.6 mg의 3,10-비스(3-하이드록시-3-메틸-부트-1-인일)-5,6-다이하이드로이미다조[1,2-d][1,4]벤즈옥사제핀-2-카복스아마이드 [MS(Q1) 394(M)+]를 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, DMSO) δ 8.52(d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.52(s, 1H), 7.32(dd, J = 8.4, 2.1 Hz, 1H), 7.20(s, 1H), 7.03(d, J = 8.5 Hz, 1H), 5.59(s, 1H), 5.44(s, 1H), 4.57 - 4.49(m, 2H), 4.44 - 4.37(m, 2H), 1.49(d, J = 10.9 Hz, 12H)].
실시예 171
10-(3-하이드록시-3-메틸-부트-1-인일)-3-(1H-피라졸-4-일)-5,6-다이하이드로이미다조[1,2-d][1,4]벤즈옥사제핀-2-카복스아마이드의 합성
Figure pct00431
10-브로모-3-요오도-5,6-다이하이드로이미다조[1,2-d][1,4]벤즈옥사제핀-2-카복스아마이드(0.1 g)를 실시예 4에 기재된 것과 유사하게 3급-부틸 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)피라졸-1-카복실레이트와 반응시키고, 물로부터 마쇄하여 86 mg의 10-브로모-3-(1H-피라졸-4-일)-5,6-다이하이드로이미다조[1,2-d][1,4]벤즈옥사제핀-2-카복스아마이드를 제공하였다. 이 중간체를 절차 E에 기재된 것과 유사하게 2-메틸-3-부틴-올과 반응시켜 5.5 mg의 10-(3-하이드록시-3-메틸-부트-1-인일)-3-(1H-피라졸-4-일)-5,6-다이하이드로이미다조[1,2-d][1,4]벤즈옥사제핀-2-카복스아마이드를 역상 HPLC 정제에 의해 수득하였다. MS(Q1) 378(M)+. 1H NMR(400 MHz, DMSO) δ 13.10(s, 1H), 8.57(d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.11(s, 1H), 7.81(s, 1H), 7.54(s, 1H), 7.29(dd, J = 8.4, 2.1 Hz, 1H), 7.10 - 6.95(m, 2H), 5.43(s, 1H), 4.49 - 4.40(m, 2H), 4.35 - 4.25(m, 2H), 1.49(s, 6H).
실시예 172
N3-(시아노메틸)-9-플루오로-10-[(3R)-3-하이드록시-3-(5-메틸이속사졸-3-일)부트-1-인일]-5,6-다이하이드로이미다조[1,2-d][1,4]벤즈옥사제핀-2,3-다이카복스아마이드의 합성
Figure pct00432
10-브로모-2-카바모일-9-플루오로-5,6-다이하이드로이미다조[1,2-d][1,4]벤즈옥사제핀-3-카복실산(85 mg)을 실시예 2에 기재된 것과 유사하게 아미노아세토니트릴 하이드로클로라이드와 반응시켜 75 mg의 조질 10-브로모-N3-(시아노메틸)-9-플루오로-5,6-다이하이드로이미다조[1,2-d][1,4]벤즈옥사제핀-2,3-다이카복스아마이드를 제공하고, 이를 이어서 절차 E에 기재된 것과 유사하게 (2R)-2-(5-메틸이속사졸-3-일)부트-3-인-2-올과 반응시켜 26.1 mg의 N3-(시아노메틸)-9-플루오로-10-[(3R)-3-하이드록시-3-(5-메틸이속사졸-3-일)부트-1-인일]-5,6-다이하이드로이미다조[1,2-d][1,4]벤즈옥사제핀-2,3-다이카복스아마이드를 역상 HPLC 정제에 의해 수득하였다. MS(Q1) 479(M)+. 1H NMR(400 MHz, DMSO) δ 12.05(t, J = 5.3 Hz, 1H), 8.68(d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.57(s, 1H), 8.06(s, 1H), 7.06(d, J = 10.5 Hz, 1H), 6.55(s, 1H), 6.35(s, 1H), 5.05 - 4.95(m, 2H), 4.61 - 4.54(m, 2H), 4.40(d, J = 5.3 Hz, 2H), 2.41(s, 3H), 1.82(s, 3H).
실시예 173
9-[2-(1-하이드록시사이클로펜틸)에틴일]-4,5-다이하이드로-[1]벤즈옥세피노[5,4-d]티아졸-2-카복스아마이드의 합성
Figure pct00433
9-브로모-4,5-다이하이드로-[1]벤즈옥세피노[5,4-d]티아졸-2-카복스아마이드(0.15g)를 절차 E에 기재된 것과 유사하게 1-에틴일사이클로펜탄올과 반응시켜 46.2 mg의 9-[2-(1-하이드록시사이클로펜틸)에틴일]-4,5-다이하이드로-[1]벤즈옥세피노[5,4-d]티아졸-2-카복스아마이드를 역상 HPLC 정제에 의해 수득하였다. MS(Q1) 355(M)+. 1H NMR(400 MHz, DMSO) δ 8.58(d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.40(s, 1H), 7.84(s, 1H), 7.27(dd, J = 8.3, 2.1 Hz, 1H), 7.01(t, J = 7.6 Hz, 1H), 5.26(s, 1H), 4.34(t, J = 4.9 Hz, 2H), 3.41(t, J = 4.9 Hz, 2H), 2.00 - 1.82(m, 4H), 1.82 - 1.59(m, 5H).
실시예 174
9-(3-하이드록시-3-메틸-부트-1-인일)-4,5-다이하이드로-[1]벤즈옥세피노[5,4-d]티아졸-2-카복스아마이드의 합성
Figure pct00434
9-브로모-4,5-다이하이드로-[1]벤즈옥세피노[5,4-d]티아졸-2-카복스아마이드(0.15g)를 절차 E에 기재된 것과 유사하게 다이메틸 에틴일 카빈올과 반응시켜 56.9 mg의 9-(3-하이드록시-3-메틸-부트-1-인일)-4,5-다이하이드로-[1]벤즈옥세피노[5,4-d]티아졸-2-카복스아마이드를 역상 HPLC 정제에 의해 수득하였다. MS(Q1) 329(M)+. 1H NMR(400 MHz, DMSO) δ 8.57(d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.39(s, 1H), 7.84(s, 1H), 7.27(dd, J = 8.3, 2.1 Hz, 1H), 7.01(d, J = 8.3 Hz, 1H), 5.40(s, 1H), 4.34(t, J = 4.9 Hz, 2H), 3.41(t, J = 4.9 Hz, 2H), 1.49(s, 6H).
실시예 175
10-(3-하이드록시-3-메틸-부트-1-인일)-5,6-다이하이드로이미다조[1,2-d][1,4]벤즈옥사제핀-2-카복스아마이드의 합성
Figure pct00435
10-브로모-5,6-다이하이드로이미다조[1,2-d][1,4]벤즈옥사제핀-2-카복스아마이드(0.1g)를 절차 E에 기재된 것과 유사하게 다이메틸 에틴일 카빈올과 반응시켜 52.2 mg의 10-(3-하이드록시-3-메틸-부트-1-인일)-5,6-다이하이드로이미다조[1,2-d][1,4]벤즈옥사제핀-2-카복스아마이드를 역상 HPLC 정제에 의해 수득하였다. MS(Q1) 338(M)+. 1H NMR(400 MHz, DMSO) δ 8.50(d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.79(s, 1H), 7.51(s, 1H), 7.29(dd, J = 8.5, 2.2 Hz, 1H), 7.11(s, 1H), 7.01(d, J = 8.5 Hz, 1H), 5.42(s, 1H), 4.48(s, 4H), 1.48(s, 7H).
실시예 176
10-[2-(1-하이드록시사이클로펜틸)에틴일]-5,6-다이하이드로이미다조[1,2-d][1,4]벤즈옥사제핀-2- 카복스아마이드의 합성
Figure pct00436
10-브로모-5,6-다이하이드로이미다조[1,2-d][1,4]벤즈옥사제핀-2-카복스아마이드(0.1g)를 절차 E에 기재된 것과 유사하게 1-에틴일사이클로펜탄올과 반응시켜 22.4 mg의 10-[2-(1-하이드록시사이클로펜틸)에틴일]-5,6-다이하이드로이미다조[1,2-d][1,4]벤즈옥사제핀-2-카복스아마이드를 역상 HPLC 정제에 의해 수득하였다. MS(Q1) 338(M)+. 1H NMR(400 MHz, DMSO) δ 8.50(d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.84 - 7.71(m, 1H), 7.54(d, J = 23.6 Hz, 1H), 7.29(dd, J = 8.5, 2.1 Hz, 1H), 7.10(s, 1H), 7.01(d, J = 8.5 Hz, 1H), 5.28(s, 1H), 4.49(d, J = 12.6 Hz, 4H), 1.94 - 1.84(m, 4H), 1.82 - 1.62(m, 5H).
실시예 177
9-플루오로-10-[(3R)-3-하이드록시-3-(5-메틸이속사졸-3-일)부트-1-인일]-5,6-다이하이드로이미다조[1,2-d][1,4]벤즈옥사제핀-2-카복스아마이드의 합성
Figure pct00437
10-브로모-5,6-다이하이드로이미다조[1,2-d][1,4]벤즈옥사제핀-2-카복스아마이드(0.1g)를 절차 E에 기재된 것과 유사하게 (2R)-2-(5-메틸이속사졸-3-일)부트-3-인-2-올과 반응시켜 66.5 mg의 9-플루오로-10-[(3R)-3-하이드록시-3-(5-메틸이속사졸-3-일)부트-1-인일]-5,6-다이하이드로이미다조[1,2-d][1,4]벤즈옥사제핀-2-카복스아마이드를 역상 HPLC 정제에 의해 수득하였다. MS(Q1) 397(M)+. 1H NMR(400 MHz, DMSO) δ 8.57(d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.78(s, 1H), 7.56(s, 1H), 7.12(s, 1H), 7.02(d, J = 10.6 Hz, 1H), 6.53(d, J = 23.4 Hz, 1H), 6.34(d, J = 7.8 Hz, 1H), 4.57 - 4.45(m, 4H), 2.39(s, 4H), 1.81(s, 3H).
실시예 178
9-[(3R)-3-하이드록시-3-(5-메틸이속사졸-3-일)부트-1-인일]-4,5-다이하이드로-[1]벤즈옥세피노[5,4-d]티아졸-2-카복스아마이드의 합성
Figure pct00438
메틸 9-브로모-4,5-다이하이드로-[1]벤즈옥세피노[5,4-d]티아졸-2-카복실레이트(0.2g)를 절차 F에 기재된 것과 유사하게 (2R)-2-(5-메틸이속사졸-3-일)부트-3-인-2-올과 반응시키되, ZnBr를 CuI로 치환하고 용매로서 다이옥산을 사용하여 70 mg의 메틸 9-[(3R)-3-하이드록시-3-(5-메틸이속사졸-3-일)부트-1-인일]-4,5-다이하이드로-[1]벤즈옥세피노[5,4-d]티아졸-2-카복실레이트를 역상 HPLC 정제에 의해 수득하였다. MS(Q1) 411.2(M)+. 메틸 9-[(3R)-3-하이드록시-3-(5-메틸이속사졸-3-일)부트-1-인일]-4,5-다이하이드로-[1]벤즈옥세피노[5,4-d]티아졸-2-카복실레이트(70mg)를 실시예 2에 기재된 것과 유사하게 THF/물 중의 LiOH로 비누화시켜 39.7 mg의 9-[(3R)-3-하이드록시-3-(5-메틸이속사졸-3-일)부트-1-인일]-4,5-다이하이드로-[1]벤즈옥세피노[5,4-d]티아졸-2-카복스아마이드를 역상 HPLC 정제에 의해 수득하였다. MS(Q1) 396(M)+. 1H NMR(400 MHz, DMSO) δ 8.60(d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.42(s, 1H), 7.85(s, 1H), 7.31(dd, J = 8.3, 2.2 Hz, 1H), 7.04(d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.46(s, 1H), 6.36(s, 1H), 4.35(t, J = 4.9 Hz, 2H), 3.41(t, J = 4.9 Hz, 2H), 2.41(s, 3H), 1.81(s, 3H).
실시예 179
헤테로사이클 작용화에 대한 일반 절차
일반 절차 J: 트라이플루오로메틸화에 대한 일반 절차:
Figure pct00439
무수 N,N-다이메틸폼아마이드중의 요오드화 아릴(5 mL/mmol, 48.4 mmol)의 용액에 트라이플루오로메틸(1,10-페난트롤린)구리(1.5 당량, 1.136 mmol)를 도입했다. 반응 혼합물을 48시간 동안 50℃로 가온하고, 농축 건조시켰다. 생성 조질 고체를 다이클로로메탄에 넣고, 여러번 세정하였다. 합친 유기 추출물을 여과에 의해 수집하고, 농축시켜 고무질 고체를 수득하고, 이를 이어서 물에 넣고, 초음파 처리하고, 여과시키고, 수집하고, 진공 건조시켜 거품 같은 연녹색 고체를 수득하였다. 고체를 추가 정제 없이 후속 반응에 사용하였다.
일반 절차 K: CH 할로겐화에 대한 일반 절차:
Figure pct00440
샌포드(Sanford) 조건(문헌[Organic Letters, 2006, Vol.8, No. 12, pg 2523-26])을 최소 수정해서 사용하였다. 무수 아세토니트릴 중의 이미다졸(6mL/mmol, 1720 mmol)에 팔라듐(II) 아세테이트(5 mol%) 및 N-요오드석신이미드(1.5 당량)을 가했다. 반응물을 12시간 동안 환류 응축기 하에 100℃로 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 조 생성물을 물을 가해 마쇄하였다. 고체를 여과에 의해 수집하고, 물로 3회 세정하고, 이어서 에터로 3회 세정하여 황색 고체를 수득하고, 이를 밤새 진공 건조시켰다. 고체를 추가 정제 없이 후속 반응에 사용하였다.
실시예 180
카복실레이트 유도체 변환에 대한 일반 절차.
일반 절차 L: 나트륨 메톡사이드/폼아마이드에 의한 에스터에서 아마이드로의 변환:
Figure pct00441
N,N-다이메틸폼아마이드 중의 헤테로사이클릭 에스터의 용액에 폼아마이드(10 당량)를 가하고, 이어서 나트륨 메톡사이드(3 당량)를 적가했다. 혼합물을 실온에서 교반하거나 40℃로 가열하고, 완료를 LC-MS로 모니터링하였다. 조질 반응 혼합물을 포화 암모늄 클로라이드를 가해 마쇄하거나 또는 생성물이 마쇄되지 않은 경우에 다이클로로메탄으로 추출하였다. 이것이 중간체인 경우, 조 물질을 후속 반응에 직접 사용하였다.
일반 절차 M: 다이옥산 중의 암모늄 하이드록사이드에 의한 아마이드 변환:
Figure pct00442
다이옥산 중의 헤테로사이클릭 에스터(10mL/mmol)의 용액에 암모늄 물 중의 하이드록사이드(25중량%)(50당량, 14 mmol)를 가했다. 반응 혼합물을 40℃에서 교반하고, 완료를 LC-MS로 모니터링하였다. 조질 반응 혼합물을 농축 건조시키고, 역상 HPLC로 정제하여 생성물을 수득하였다.
일반 절차 N: 비누화:
Figure pct00443
1:1 테트라하이드로퓨란/물 중의 헤테로환형 에스터의 용액에 리튬 하이드록사이드 모노하이드레이트(3-10 당량)를 가했다. 반응물을 실온에서 교반하거나 또는 50℃로 가열하고, 완료를 LC-MS로 모니터링하였다. 이어서, 테트라하이드로퓨란을 증발시키고, 수성 조질 반응 혼합물의 pH를 3으로 조정하고, 생성물을 분쇄시켜 단리하거나, 또는 생성물이 분쇄되지 않는 경우에 수성 층을 다이클로로메탄 또는 에틸 아세테이트로 추출하였다. 이것이 중간체인 경우, 조 물질을 다음 반응에 직접 사용하였다.
일반 절차 O: 케톤/알데하이드 환원:
Figure pct00444
메탄올 중의 헤테로환형 케톤/알데하이드의 용액에 나트륨 보로하이드라이드(1 내지 3 당량)을 가했다. 버블링이 가라앉을 때까지 반응물을 0℃ 또는 실온에서 교반하고, 완료를 LC-MS로 모니터링하였다. 반응 혼합물을 다이클로로메탄 및 포화 암모늄 클로라이드로 추출하고, 유기층을 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 조질 헤테로환형 알코올 중간체를 수득하고, 이를 다음 반응에 직접 사용하였다.
실시예 181: 할로겐화에 대한 일반 절차
일반 절차 P: 플루오르화:
Figure pct00445
다이클로로메탄 또는 다이클로로에탄 중의 알코올, 알데하이드 또는 케톤의 용액에 4 당량의 다이에틸아미노설퍼 트라이플루오라이드(DAST) 또는 비스(2-메톡시에틸)아미노설퍼 트라이플루오라이드(데옥소-플루오르(Deoxo-Fluor))를 가했다. 반응물을 실온에서 교반하거나 또는 45℃로 가열하고, 완료를 LC-MS로 모니터링하였다. 반응 혼합물을 농축 건조시키고, 조질 중간체를 물을 가해 마쇄하고, 이를 추가 정제 없이 다음 반응에 사용하였다.
실시예 182
10-브로모-9-플루오로-5,6-다이하이드로벤조[f]이미다조[1,2-d][1,4]옥사제핀-2-카복스아마이드의 다른 합성
Figure pct00446
실시예 10에 기재된 것과 유사하게, N,N-다이메틸폼아마이드(240 mL) 중의 10-브로모-9-플루오로-2-요오도-5,6-다이하이드로벤조[f]이미다조[1,2-d][1,4]옥사제핀(16.0 g, 39.12 mmol, 1.00 당량)(US2012/245144A1), HMDS(19.3 g, 119.88 mmol, 3.06 당량) 및 Pd(dppf)Cl2CH2Cl2(1.6 g, 1.95 mmol, 0.05 당량)의 현탁액을 일산화탄소 대기(1atm) 하에 70℃에서 2시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각한 후, 반응물을 메탄올(5 mL)을 가해 켄칭하고, 에틸 아세테이트(1L)로 희석하고, 물(200x4 mL) 및 염수(200 mL)로 세척하고, 나트륨 설페이트로 건조시키고, 진공 농축시켰다. 잔사를 FC(실리카 및 에틸 아세테이트/페트로에터 2:1)에 의해 추가로 정제하여 7.0 g(55%)의 표제 화합물을 회색 고체로서 수득하였다.
실시예 183
(±)-메틸 4-(2-카바모일-9-플루오로-5,6-다이하이드로벤조[f]이미다조[1,2-d][1,4]옥사제핀-10-일)-2-하이드록시-2- 메틸부트-3-이노에이트
Figure pct00447
절차 G에 기재된 것과 유사하게, 10-브로모-9-플루오로-5,6-다이하이드로벤조[f]이미다조[1,2-d][1,4]옥사제핀-2-카복스아마이드를 메틸 2-하이드록시-2-메틸부트-3-이노에이트와 반응시켜, 표제 화합물을 갈색 오일로서 수득하였다. M+1 = 374
실시예 184
(±)-10-(4-(다이메틸아미노)-3-하이드록시-3-메틸-4-옥소부트-1-인-1-일)-9-플루오로-5,6-다이하이드로벤조[f]이미다조[1,2-d][1,4]옥사제핀-2-카복스아마이드의 합성
Figure pct00448
절차 G에 기재된 것과 유사하게, 10-브로모-9-플루오로-5,6-다이하이드로벤조[f]이미다조[1,2-d][1,4]옥사제핀-2-카복스아마이드를 2-하이드록시-N,N,2-트라이메틸부트-3-인아마이드와 반응시켜 24.2 mg의 표제 화합물(13%)을 수득하였다.
M+1 = 387; 1H NMR(300MHz, DMSO-d6) δ: 8.57(d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.79(s, 1H), 7.59(br s, 1H), 7.14(br s, 1H), 7.04(d, J = 10.8 Hz, 1H), 6.24(s, 1H), 4.58-4.45(m, 4H), 3.34(s, 3H), 2.90(s, 3H), 1.66(s, 3H)
실시예 185
(±)-10-(4-아미노-3-하이드록시-3-메틸-4-옥소부트-1-인-1-일)-9-플루오로-5,6-다이하이드로벤조[f]이미다조[1,2-d][1,4]옥사제핀-2-카복스아마이드의 합성
Figure pct00449
일반 절차 M과 유사하게, 암모니아(40 mL)로 포화된 메탄올 중의 메틸 2-하이드록시-2-메틸부트-3-이노에이트 및 10-브로모-9-플루오로-5,6-다이하이드로벤조[f]이미다조[1,2-d][1,4]옥사제핀-2-카복스아마이드의 반응에 의해 제조된 메틸 4-(2-카바모일-9-플루오로-5,6-다이하이드로벤조[f]이미다조[1,2-d][1,4]옥사제핀-10-일)-2-하이드록시-2-메틸부트-3-이노에이트(300 mg, 0.80 mmol, 1.00 당량)의 용액을 25℃에서 12시간 교반하였다. 생성 혼합물을 진공 농축시켰다. 잔사를 3x10 mL의 메탄올 및 2x5 mL의 CH3CN로 세척하였다. 고체를 감압 하에 오븐에서 건조하였다. 이는 43 mg(15%)의 표제 화합물 갈색 고체로서 수득하였다.
M+1 = 359, 1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ 8.58(d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.79(s, 1H), 7.59(br s, 1H), 7.38(br s, 2H), 7.13(br s, 1H), 7.028(d, J = 10.4 Hz, 1H), 6.42(s, 1H), 4.54-4.45(m, 4H), 1.61(s, 3H).
실시예 186
(±)-10-(4-(아제티딘-1-일)-3-하이드록시-3-메틸-4-옥소부트-1-인-1-일)-9-플루오로-5,6-다이하이드로벤조[f]이미다조[1,2-d][1,4]옥사제핀-2-카복스아마이드의 합성
Figure pct00450
절차 G에 기재된 것과 유사하게, 10-브로모-9-플루오로-5,6-다이하이드로벤조[f]이미다조[1,2-d][1,4]옥사제핀-2-카복스아마이드를 1-(아제티딘-1-일)-2-하이드록시-2-메틸부트-3-인-1-온과 반응시켜, 표제 화합물을 황색 고체(40 mg, 22%)로서 수득하였다.
M+1 = 399, 1H NMR(300MHz, DMSO-d6) δ 8.57(d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.78(s, 1H) 7.59(br s, 1H), 7.13(br s, 1H), 7.03(d, J = 10.5 Hz, 1H), 6.14(s, 1H), 4.52-4.44(m, 6H), 3.95-3.90(m, 2H), 2.28-2.18(m, 2H), 1.59(s, 3H).
실시예 187
(±)-8-플루오로-9-((3-하이드록시-1-메틸-2-옥소피롤리딘-3-일)에틴일)-4,5-다이하이드로벤조[2,3]옥세피노[4,5-d]티아졸-2-카복스아마이드의 합성
Figure pct00451
절차 G에 기재된 것과 유사하게, 9-브로모-8-플루오로-4,5-다이하이드로벤조[2,3]옥세피노[4,5-d]티아졸-2-카복스아마이드를 3-에틴일-3-하이드록시-1-메틸피롤리딘-2-온(WO2009/158011A1)과 반응시켜, 표제 화합물(34.8 mg, 30%)을 수득하였다.
M+1 = 402, 1H NMR(300 MHz, CD3OD- d4) 8.70(d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.80(d, J = 10.2 Hz, 1H), 4.38(t, J = 4.8 Hz, 2H), 3.51-3.37(m, 4H), 2.95(s, 3H), 2.63-2.57(m, 1H), 2.45-2.33(m, 1H).
실시예 188
(±)-9-((3-하이드록시-1-메틸-2-옥소피롤리딘-3-일)에틴일)-4,5-다이하이드로벤조[2,3]옥세피노[4,5-d]티아졸-2-카복스아마이드의 합성.
Figure pct00452
일반 절차 G에 기술된 바와 유사하게, 9-브로모-4,5-다이하이드로벤조[2,3]옥세피노[4,5-d]티아졸-2-카복스아마이드를 3-에틴일-3-하이드록시-1-메틸피롤리딘-2-온 (WO2009/158011A1)과 반응시켜, 표제 화합물을 갈색 고체(56.1 mg, 48%)로서 수득하였다.
M+1= 406; 1H NMR(300 MHz, CD3OD- d4) δ 8.65(s, 1H), 7.31-7.27(m, 1H), 6.97(d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.35(t, J = 4.8 Hz, 2H), 3.51-3.38(m, 4H), 2.93(s, 3H), 2.63-2.51(m, 1H), 2.32-2.22(m, 1H).
실시예 189
(±)-8-플루오로-9-((3-하이드록시-1-메틸-2-옥소피페리딘-3-일)에틴일)-4,5-다이하이드로벤조[2,3]옥세피노[4,5-d]티아졸-2-카복스아마이드의 합성.
Figure pct00453
일반 절차 G에 기술된 바와 유사하게, 9-브로모-8-플루오로-4,5-다이하이드로벤조[2,3]옥세피노[4,5-d]티아졸-2-카복스아마이드를 3-에틴일-3-하이드록시-1-메틸피페리딘-2-온 (US2012/214762A1)과 반응시켜, 표제 화합물을 백색 고체(20 mg, 16%)로서 수득하였다.
M+1 = 416; 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 8.65 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.49 (s, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.02 (d, J = 10.4 Hz, 1H), 6.09 (s, 1H), 4.39 (t, J = 4.8 Hz, 2H), 3.46-3.41 (m, 4H), 2.87 (s, 3H), 2.21-2.18 (m, 1H), 2.07-1.91 (m, 3H).
실시예 190
(±)-9-((3-하이드록시-1-메틸-2-옥소피페리딘-3-일)에틴일)-4,5-다이하이드로벤조[2,3]옥세피노[4,5-d]티아졸-2-카복스아마이드의 합성.
Figure pct00454
일반 절차 G에 기술된 바와 유사하게, 9-브로모-4,5-다이하이드로벤조[2,3]옥세피노[4,5-d]티아졸-2-카복스아마이드를 3-에틴일-3-하이드록시-1-메틸피페리딘-2-온과 반응시켜, 표제 화합물을 백색 고체(10 mg, 8%)로서 수득하였다.
M+1= 398; 1H-NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.69 (s, 1H), 7.35-7.32 (m, 1H), 7.02 (d, J = 8.4Hz, 1H), 4.39 (t, J = 4.8Hz, 2H), 3.55-3.44 (m, 4H), 3.01 (s, 3H), 2.37-2.03 (m, 4H).
실시예 191
(±)-9-플루오로-10-((3-하이드록시-1-메틸-2-옥소피롤리딘-3-일)에틴일)-5,6-다이하이드로벤조[f]이미다조[1,2-d][1,4]옥사제핀-2-카복스아마이드의 합성.
Figure pct00455
일반 절차 G에 기술된 바와 유사하게, 10-브로모-9-플루오로-5,6-다이하이드로벤조[f]이미다조[1,2-d][1,4]옥사제핀-2-카복스아마이드를 3-에틴일-3-하이드록시-1-메틸피롤리딘-2-온 (WO2009/158011A1)과 반응시켜, 표제 화합물을 갈색 고체(37 mg, 31%)로서 수득하였다.
M+1 = 385; 1H NMR(300 MHz, CD3OD) δ 8.64(d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.72(s, 1H), 6.85(d, J = 10.2 Hz, 1H), 4.55-4.49(m, 4H), 3.57-3.46(m, 2H), 2.93(s, 3H), 2.63-2.59(m, 1H), 2.37-2.27(m, 1H).
실시예 192
(±)-10-((3-하이드록시-1-메틸-2-옥소피롤리딘-3-일)에틴일)-5,6- 다이하이드로벤조[f]이미다조[1,2-d][1,4]옥사제핀-2-카복스아마이드의 합성.
Figure pct00456
일반 절차 G에 기술된 바와 유사하게, 10-브로모-5,6-다이하이드로벤조[f]이미다조[1,2-d][1,4]옥사제핀-2-카복스아마이드와 3-에틴일-3-하이드록시-1-메틸피롤리딘-2-온 (WO2009/158011A1)을 반응시켜, 표제 화합물을 밝은 황색 고체(17 mg, 7%)로서 수득하였다.
M+1 = 367; 1H NMR(300 MHz, CD3OD) δ 8.57 (d, J = 2.1Hz,1H), 7.70 (s, 1H), 7.36-7.32 (m, 1H), 3.99 (d, J = 8.4Hz, 1H), 4.47 (s, 4H), 3.51-3.40 (m, 2H), 2.90 (s, 3H), 2.59-2.51 (m, 1H), 2.32-2.22 (m, 1H).
실시예 193
(±)-9-플루오로-10-((3-하이드록시-1-메틸-2-옥소피페리딘-3-일)에틴일)-5,6- 다이하이드로벤조[f]이미다조[1,2-d][1,4]옥사제핀-2-카복스아마이드의 합성.
Figure pct00457
일반 절차 G에 기술된 바와 유사하게, 10-브로모-9-플루오로-5,6-다이하이드로벤조[f]이미다조[1,2-d][1,4]옥사제핀-2-카복스아마이드를 3-에틴일-3-하이드록시-1-메틸피페리딘-2-온 (US2012/214762A1)과 반응시켜, 표제 화합물을 백색 고체(20 mg, 16%)로서 수득하였다.
M+1 = 399; 1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.56 (d, J = 8.4Hz, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.13 (s, 1H), 7.03 (d, J = 10.8Hz, 1H), 6.16 (s, 1H), 4.54-4.50 (m, 4H), 3.36-3.32 (m, 2H), 2.87 (s, 3H), 2.19-2.17 (m, 1H), 2.01-1.93 (m, 3H).
실시예 194
(±)-10-((3-하이드록시-1-메틸-2-옥소피페리딘-3-일)에틴일)-5,6-다이하이드로벤조[f]이미다조[1,2-d][1,4]옥사제핀-2-카복스아마이드의 합성.
Figure pct00458
일반 절차 G에 기술된 바와 유사하게, 10-브로모-5,6-다이하이드로벤조[f]이미다조[1,2-d][1,4]옥사제핀-2-카복스아마이드를 3-에틴일-3-하이드록시-1-메틸피페리딘-2-온 (US2012/214762A1)과 반응시켜, 표제 화합물을 백색 고체(20 mg, 17%)로서 수득하였다.
M+1 = 381; 1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.52 (d, J = 2Hz, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.33-7.31 (m, 1H), 7.14 (s, 1H), 7.04 (d, J = 8.4Hz, 1H), 6.08 (s, 1H), 4.49 (s, 4H), 3.35-3.33 (m, 2H), 2.86 (s, 3H), 2.19-2.16 (m, 1H), 2.00-1.94 (m, 3H).
실시예 195
메틸 2-클로로-6,7-다이하이드로이미다조[1,2-d]피리도[3,2-b][1,4]옥사제핀-9-카복실레이트의 합성.
메틸 2-클로로-6,7-다이하이드로이미다조[1,2-d]피리도[3,2-b][1,4]옥사제핀-9 카복실레이트의 합성 반응식
Figure pct00459
DIAD (24 g, 113.74 mmol, 2.00 당량)를 N,N-다이메틸포름아마이드 (550 mL) 중의 6-클로로-2-요오드피리딘-3-올 (15 g, 58.72 mmol, 1.00 당량), 2-(1H-이미다졸-2-일)에탄-1-올 (13.1 g, 116.83 mmol, 2.00 당량), 및 PPh3 (31 g, 118.19 mmol, 2.00 당량)의 교반된 용액에 0℃에서 적가하였다. 생성 용액을 밤새 실온에서 교반시키고, 진공 하에 농축시켰다. 잔사를 다이클로로메탄/메탄올 (100:1-2:1)을 이용하는 실리카겔 컬럼 상에 부하하였다. 13.6 g (66%)의 6-클로로-3-[2-(1H-이미다졸-2-일)에톡시]-2-요오드피리딘을 황색 고체로서 수득하였다. N,N-다이메틸포름아마이드 (150 mL) 중의 상기 중간체(10.2 g, 29.18 mmol, 1.00 당량), L-프롤린(0.67 g, 0.20 당량), 칼륨 카보네이트(6 g, 43.41 mmol, 1.50 당량), 및 구리(I) 아이도다이드(553 mg, 2.90 mmol, 0.10 당량)의 혼합물을　24 시간 동안 50℃에서 교반시켰다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물로 희석시키고, 에틸 아세테이트로 추출하고, 무수 나트륨 설페이트상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 잔사를, 에틸 아세테이트/페트롤늄 에터 (1/10-1/1)를 이용하는 실리카겔 컬럼 상에 부하하였다. 3.9 g (60%)의 2-클로로-6,7-다이하이드로이미다조[1,2-d]피리도[3,2-b][1,4]옥사제핀을 백색 고체로서 수득하였다. NIS (1.218 g, 5.41 mmol, 10.00 당량)를 실온에서 N,N-다이메틸포름아마이드 (30 mL) 중의 상기 중간체(120 mg, 0.54 mmol, 1.00 당량)의 교반된 용액에 나누어 첨가하였다. 12 시간 동안 80℃에서 교반시킨 후, 생성 용액을 에틸 아세테이트로 희석시키고, 5%의 Na2S2O3 및 염수로 세척하고, 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 잔사를 에틸 아세테이트/페트롤늄 에터 (1/2)를 이용하는 실리카겔 컬럼 상에 부하하였다. 210 mg의 (조질) 2-클로로-9,10-다이요오드-6,7-다이하이드로이미다조[1,2-d]피리도[3,2-b][1,4]옥사제핀을 갈색 고체로서 수득하였다. 에틸마그네슘 브로마이드 (1 M, 8 mL, 1.00 당량)를 테트라하이드로퓨란 (100 mL) 중의 상기 중간체(3.8 g, 8.03 mmol, 1.00 당량)의 교반된 용액에 -5℃에서 적가하였다. 생성 용액을 15 분 동안 -5℃에서 교반시키고,　물로 켄칭하고, 에틸 아세테이트로 추출하고, 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔사를 에틸 아세테이트/페트롤늄 에터(1/10-1/4)를 이용하는 실리카겔 컬럼 상에 부하하였다. 2 g (72%)의 2-클로로-9-요오드-6,7-다이하이드로이미다조[1,2-d]피리도[3,2-b][1,4]옥사제핀을 백색 고체로서 수득하였다. 퍼지되고 CO(g)의 불활성 기체로 유지된 20-mL 밀봉된 튜브 내에, 메탄올 (4 mL) 중의 상기 중간체 (600 mg, 1.73 mmol, 1.00 당량), TEA (696 mg, 6.88 mmol, 4.00 당량), Pd(dppf)Cl2 (138 mg, 0.19 mmol, 0.10 당량)의 용액을 넣었다. 생성 용액을 6 시간 동안 30℃에서 교반시키고, 20 mL의 H2O로 희석시키고, 3x50 mL의 에틸 아세테이트로 추출하고, 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 잔사를 에틸 아세테이트/페트롤늄 에터 (5:1)를 이용하는 실리카겔 컬럼 상에 부하하였다. 450 mg (93%)의 표제 화합물을 황색 고체로서 수득하였다. M+1 = 280.
실시예 196
2-(3-하이드록시-3-메틸부트-1-인-1-일)-6,7-다이하이드로이미다조[1,2-d]피리도[3,2-b][1,4]옥사제핀-9-카복스아마이드의 합성.
Figure pct00460
20-mL 밀폐된 튜브 내에 2-(3-하이드록시-3-메틸부트-1-인-1-일)-6,7-다이하이드로이미다조[1,2-d]피리도[3,2-b][1,4]옥사제핀-9-카복실레이트 (100 mg, 0.31 mmol, 1.00 당량, 일반 절차 G에 기술된 바와 유사하게, 메틸 2-클로로-6,7-다이하이드로이미다조[1,2-d]피리도[3,2-b][1,4]옥사제핀-9-카복실레이트와 2-메틸부트-3-인-올과의 반응에 의해 제조됨)의 용액을 넣었다. 일반 절차 M에 기술된 바와 유사하게, 조질 혼합물을 1,4-다이옥산 (4 mL) 중의 NH3 .H2O (2 mL, 37%)와 반응시켰다. 생성 용액을 100℃에서 밤새 교반시키고, 10 mL의 H2O로 희석시키고, 3x50 mL의 에틸 아세테이트로 추출하고, 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 하기 조건(콤비플래쉬(CombiFlash)-1)을 이용하여 조질 생성물을 플래시-분취용-HPLC로 정제하였다: 컬럼, 실리카겔; 이동 상, DCM/MeOH (100:1-10:1); 검출기, UV 254 nm. 42.3 mg (44%)의 표제 화합물을 밝은 황색 고체로서 수득하였다.
M+1 = 313; 1H NMR (300MHz, CD3OD) δ 8.61 (s, 1H), 7.58 (d, J = 8.1Hz, 1H), 7.42 (d, J = 8.4Hz, 1H), 4.53 (t, J = 10.2Hz, 2H), 3.42 (t, J = 10.5Hz, 2H), 1.60 (s, 6H).
실시예 197
(R)-2-(3-하이드록시-3-(5-메틸이속사졸-3-일)부트-1-인-1-일)-6,7-다이하이드로이미다조[1,2-d]피리도[3,2-b][1,4]옥사제핀-9-카복스아마이드의 합성.
Figure pct00461
일반 절차 G에 기술된 바와 유사하되, PdCl2(PPh3)2를 Pd (PPh3)4로 대체하여 2-클로로-6,7-다이하이드로이미다조[1,2-d]피리도[3,2-b][1,4]옥사제핀-9-카복스아마이드를 (R)-2-(5-메틸이속사졸-3-일)부트-3-인-2-올 (US2012/214762A1)과 반응시켜, 표제 화합물을 백색 고체 (36 mg, 21%)로서 수득하였다.
M+1= 380; 1H NMR(400 MHz, CD3OD) δ 8.63 (s, 1H), 7.66 (d, J = 9.2Hz, 1H), 7.52 (d, J = 12.4Hz, 1H), 6.34 (s, 1H), 4.54 (t, J = 10.4Hz, 2H), 3.43 (t, J = 10.4Hz, 2H), 2.46 (s, 3H), 1.91 (s, 3H).
실시예 198
(±)-9-플루오로-10-(3-하이드록시-3-(4-메틸피리딘-2-일)부트-1-인-1-일)-5,6-다이하이드로벤조[f]이미다조[1,2-d][1,4]옥사제핀-2-카복스아마이드의 합성.
Figure pct00462
일반 절차 G에 기술된 바와 유사하게, 10-브로모-9-플루오로-5,6-다이하이드로벤조[f]이미다조[1,2-d][1,4]옥사제핀-2-카복스아마이드를 2-(4-메틸피리딘-2-일)부트-3-인-2-올 (WO2009/158011A1)과 반응시켜, 표제 화합물을 백색 고체 (39 mg, 10%)로서 수득하였다.
M+1 = 407; 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 8.539 (d, 1H), 8.419 (d, 1H), 7.780 (s, 1H), 7.596 (s, 1H), 7.576 (br s, 1H), 7.164 (d, 1H), 7.127 (br s, 1H), 7.010 (d, 1H), 6.378 (s, 1H), 4.530-4.450 (m, 4H), 2.370 (s, 3H), 1.809 (s, 3H)
실시예 199
9-플루오로-10-(3-하이드록시-3-(3-메틸피리딘-2-일)부트-1-인-1-일)-5,6-다이하이드로벤조[f]이미다조[1,2-d][1,4]옥사제핀-2-카복스아마이드의 합성.
Figure pct00463
일반 절차 G에 기술된 바와 유사하게, 10-브로모-9-플루오로-5,6-다이하이드로벤조[f]이미다조[1,2-d][1,4]옥사제핀-2-카복스아마이드를 2-(3-메틸피리딘-2-일)부트-3-인-2-올과 반응시켜, 표제 화합물을 황색 고체(15.0 mg , 7%)로서 수득하였다.
M+1 = 407; 1H-NMR (300MHz, DMSO-d6) δ 9.00 (d, 1H), 8.65 (br s, 1H), 7.79 (br s, 1H), 7.21 (s, 2H), 7.02 (d,1H), 6.67 (d, 1H), 6.75 (d, 1H), 5.68 (s,1H), 5.48 (t, 1H), 4.47 (s, 4H), 1.99 (s, 3H), 1.41 (s, 3H).
실시예 200
(±)-9-플루오로-10-(3-하이드록시-3-(피리딘-2-일)부트-1-인-1-일)-5,6-다이하이드로벤조[f]이미다조[1,2-d][1,4]옥사제핀-2-카복스아마이드의 합성.
Figure pct00464
일반 절차 G에 기술된 바와 유사하게, 10-브로모-9-플루오로-5,6-다이하이드로벤조[f]이미다조[1,2-d][1,4]옥사제핀-2-카복스아마이드를 2-(피리딘-2-일)부트-3-인-2-올과 반응시켜, 표제 화합물 (80 mg, 30%)을 제공하였다.
M+1 = 393; 1H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ 8.57-8.52 (m, 2H), 7.88-7.83 (m, 1H), 7.77-7.74 (m, 2H), 7.56 (br s, 1H), 7.35-7.30 (m, 1H), 7.10 (br s, 1H), 7.00 (d, 1H), 6.40 (s, 1H), 4.52-4.46 (m, 4H), 1.816 (s, 3H).
실시예 201
(±)-9-플루오로-10-(3-하이드록시-3-(5-메틸-1,2,4-옥사다이아졸-3-일)부트-1-인-1-일)-5,6-다이하이드로벤조[f]이미다조[1,2-d][1,4]옥사제핀-2-카복스아마이드의 합성.
Figure pct00465
일반 절차 G에 기술된 바와 유사하게, 10-브로모-9-플루오로-5,6-다이하이드로벤조[f]이미다조[1,2-d][1,4]옥사제핀-2-카복스아마이드를 2-(5-메틸-1,2,4-옥사다이아졸-3-일)부트-3-인-2-올과 반응시켜, 표제 화합물을 갈색 고체 (5.3 mg, 5%;)로서 수득하였다.
M+1 = 398; 1H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ 8.57(d, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.56(s, 1H), 7.12 (s, 1H), 7.03 (d, 1H), 6.78 (s, 1H), 4.50 ( d, 4H), 2.61 (s, 3H), 1.84(s, 3H).
실시예 202
(±)-9-플루오로-10-(3-하이드록시-3-(1H-1,2,4-트라이아졸-3-일)부트-1-인-1-일)-5,6-다이하이드로벤조[f]이미다조[1,2-d][1,4]옥사제핀-2-카복스아마이드의 합성.
Figure pct00466
일반 절차 G에 기술된 바와 유사하게, 10-브로모-9-플루오로-5,6-다이하이드로벤조[f]이미다조[1,2-d][1,4]옥사제핀-2-카복스아마이드를 2-(1H-1,2,4-트라이아졸-3-일)부트-3-인-2-올과 반응시켜, 표제 화합물을 황백색 고체 (40 mg, 20%)로서 수득하였다.
M+1 = 383; 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 8.56 (d, 1H), 8.49 (s, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.02 (d, 1H), 4.50 (s, 2H), 4.47 (s, 2H), 1.85 (s, 3H).
실시예 203
(±)-9-플루오로-10-(3-하이드록시-3-(1-메틸-1H-이미다졸-2-일)부트-1-인-1-일)-5,6-다이하이드로벤조[f]이미다조[1,2-d][1,4]옥사제핀-2-카복스아마이드의 합성.
Figure pct00467
일반 절차 G에 기술된 바와 유사하게, 10-브로모-9-플루오로-5,6-다이하이드로벤조[f]이미다조[1,2-d][1,4]옥사제핀-2-카복스아마이드를 2-(1-메틸-1H-이미다졸-2-일)부트-3-인-2-올과 반응시켜, 표제 화합물을 황백색 고체 (22 mg, 16%)로서 수득하였다.
M+1 = 396; 1H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ 8.56 (d, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.58 (br s, 1H), 7.16 (s, 1H), 7.13 (br s, 1H), 7.03 (d, 1H), 6.79 (s, 1H), 6.36 (s, 1H), 4.53-4.49 (m, 4H), 3.89 (s, 3H), 1.971 (s, 3H).
실시예 204
(±)-9-플루오로-10-(3-하이드록시-3-(1H-이미다졸-2-일)부트-1-인-1-일)-5,6-다이하이드로벤조[f]이미다조[1,2-d][1,4]옥사제핀-2-카복스아마이드의 합성.
Figure pct00468
다이클로로메탄 (4.5 mL) 중의 9-플루오로-10-(3-하이드록시-3-(1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-이미다졸-2-일)부트-1-인-1-일)-5,6-다이하이드로벤조[f]이미다조[1,2-d][1,4]옥사제핀-2-카복스아마이드 (200 mg, 0.39 mmol, 1.00 당량) 및 TFA (1.5 mL)의 용액을 5 시간 동안 실온에서 교반시켰다. 생성 용액을 50 mL의 다이클로로메탄으로 희석시켰다. 용액의 pH 값이 포화 칼륨 카보네이트를 이용하여 9로 조절하였다. 수득된 혼합물을 물로 세척하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 진공 하에서 농축시켰다. 잔사를 DCM/MeOH (10/1)를 이용하는 실리카 겔 컬럼 상에 가하여 표제 화합물을 황백색 고체로서 수득하였다.
M+1 = 382; 1H NMR (400MHz, CD3OD) δ 8.68 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.02 (s, 2H), 6.86 (d, J = 10.4 Hz, 1H), 4.53 (m, 4H), 1.95 (s, 3H).
실시예 204.1
(±)-9-플루오로-10-(3-하이드록시-3-(2-메틸-1H-이미다졸-4-일)부트-1-인-1-일)-5,6-다이하이드로벤조[f]이미다조[1,2-d][1,4]옥사제핀-2-카복스아마이드의 합성.
Figure pct00469
일반 절차 G에 기술된 바와 유사하게, 10-브로모-9-플루오로-5,6-다이하이드로벤조[f]이미다조[1,2-d][1,4]옥사제핀-2-카복스아마이드를 2-(2-메틸-1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-이미다졸-4-일)부트-3-인-2-올과 반응시켜, 표제 화합물을 수득한 후, SEM 보호 기 (n-Bu4NF, THF)를 제거하였다. 백색 고체 (9 mg, 6%).
M+1 = 396; 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 8.56 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.12 (s, 1H), 7.01 (d, J = 10.4 Hz, 1H), 5.84 (br s, 1H), 4.50~4.52 (m, 4H), 2.26 (s, 3H), 1.75 (s, 3H).
실시예 205
(±)-9-플루오로-10-(3-하이드록시-3-(1H-피라졸-4-일)부트-1-인-1-일)-5,6-다이하이드로벤조[f]이미다조[1,2-d][1,4]옥사제핀-2-카복스아마이드의 합성.
Figure pct00470
일반 절차 G에 기술된 바와 유사하게, 10-브로모-9-플루오로-5,6-다이하이드로벤조[f]이미다조[1,2-d][1,4]옥사제핀-2-카복스아마이드를 2-(1H-피라졸-4-일)부트-3-인-2-올과 반응시켜, 표제 화합물을 황백색 고체 (46.3 mg, 19%)로서 수득하였다.
M+1 = 382; 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6 ) δ 12.66 (br s, 1H), 8.58 (d, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.59 (s, 3H), 7.13 (s, 1H), 7.02 (d, 1H), 5.96 (s, 1H), 4.53-4.41 (m, 4H), 1.764 (s, 3H).
실시예 206
(±)-9-플루오로-10-(4,4,4-트라이플루오로-3-하이드록시-3-메틸부트-1-인-1-일)-5,6-다이하이드로벤조[f]이미다조[1,2-d][1,4]옥사제핀-2-카복스아마이드의 합성.
Figure pct00471
일반 절차 G에 기술된 바와 유사하게, 10-브로모-9-플루오로-5,6-다이하이드로벤조[f]이미다조[1,2-d][1,4]옥사제핀-2-카복스아마이드를 1,1,1-트라이플루오로-2-메틸부트-3-인-2-올 (US2005/250741 A1)과 반응시켜, 표제 화합물을 백색 고체 (80 mg, 40%)로서 수득하였다.
M+1 = 384; 1H NMR (300MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.63 (d,1H), 7.79 (s, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.19 (s, 1H), 7.14 (s, 1H), 7.08 (d, 1H), 4.53 (m, 4H), 1.65(s, 3H).
실시예 207
(±)-9-플루오로-10-(4-플루오로-3-하이드록시-3-메틸부트-1-인-1-일)-5,6-다이하이드로벤조[f]이미다조[1,2-d][1,4]옥사제핀-2-카복스아마이드의 합성.
Figure pct00472
일반 절차 G에 기술된 바와 유사하게, 10-브로모-9-플루오로-5,6-다이하이드로벤조[f]이미다조[1,2-d][1,4]옥사제핀-2-카복스아마이드를 1-플루오로-2-메틸부트-3-인-2-올과 반응시켜, 표제 화합물을 황백색 고체 (70 mg, 33%)로서 수득하였다.
M+1= 348; 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.59(d, 1H), 7.79(s, 1H), 7.56(s, 1H), 7.15 (s, 1H), 7.04 (d, 1H), 6.00 (s, 1H), 4.53 (d, 4H), 4.42 (s, 1H), 4.30 (s, 1H), 1.49 (s, 3H).
실시예 208
(±)-10-(3,4-다이하이드록시-3-메틸부트-1-인-1-일)-9-플루오로-5,6-다이하이드로벤조[f]이미다조[1,2-d][1,4]옥사제핀-2-카복스아마이드의 합성.
Figure pct00473
일반 절차 G에 기술된 바와 유사하게, 10-브로모-9-플루오로-5,6-다이하이드로벤조[f]이미다조[1,2-d][1,4]옥사제핀-2-카복스아마이드를 2-메틸부트-3-인-1,2-다이올과 반응시켜, 표제 화합물을 황백색 고체 (30.8 mg, 15%)로서 수득하였다.
M+1 = 346; 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.61 (d,1H), 7.79 (s,1H), 7.54(br s,1H), 7.14 (br s,1H), 7.01 (d,1H), 4.52-4.48 (m,4H), 3.44-3.33 (m,2H), 1.419 (s,3H).
실시예 209
(±)-9-플루오로-10-((3-하이드록시테트라하이드로퓨란-3-일)에틴일)-5,6-다이하이드로벤조[f]이미다조[1,2-d][1,4]옥사제핀-2-카복스아마이드의 합성.
Figure pct00474
일반 절차 G에 기술된 바와 유사하게, 10-브로모-9-플루오로-5,6-다이하이드로벤조[f]이미다조[1,2-d][1,4]옥사제핀-2-카복스아마이드를 3-에틴일옥솔란-3-올 (US2010/144757 A1, 2010)과 반응시켜, 표제 화합물을 밝은 갈색 고체 (41 mg, 19%)로서 수득하였다.
M+1 = 358; 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.59 (d, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.12 (s, 1H), 7.02 (d, 1H), 5.92 (d, 1H), 4.50 (s, 2H), 4.47 (s, 2H), 3.90 (t, 2H), 3.82 (s, 2H), 2.24 (m, 2H).
실시예 210
10-((1,3-다이하이드록시사이클로부틸)에틴일)-9-플루오로-5,6-다이하이드로벤조[f]이미다조[1,2-d][1,4]옥사제핀-2-카복스아마이드의 합성
Figure pct00475
메탄올 (0.5 mL) 및 물(1 mL) 중의 3-((2-카바모일-9-플루오로-5,6-다이하이드로벤조[f]이미다조[1,2-d][1,4]옥사제핀-10-일)에틴일)-3-하이드록시사이클로부틸 벤조에이트(190 mg, 조질 생성물), 리튬 하이드록사이드 (96 mg, 4.01 mmol)의 현탁액을 실온에서 밤새 교반시켰다. 생성 용액을 20 mL의 다이클로로메탄 및 10 mL 물로 희석시켰다. 유기 층을 10 mL의 염수로 세척하였다. 유기 상을 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고 진공 하에서 농축시켰다. 잔사를 다이클로로메탄/메탄올 (1:10)을 이용하는 실리카 겔 컬럼 상에 가하였다. 7 mg의 표제 화합물을 연황색 고체로서 수득하였다. 상기 화합물을 지정되지 않은 단일 부분입체 이성질체로서 단리시켰다.
M+1 = 358; 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.57 (d, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.59 (br s, 1H), 7.14 (br s, 1H), 7.02 (d, 1H), 5.98 (s, 1H), 5.20 (d, 1H), 4.52-4.50 (m, 2H), 4.00-3.95 (m, 1H), 2.76-2.72 (m, 2H), 2.16-2.12 (m, 2H).
실시예 211
9-플루오로-10-((1-하이드록시-3-(하이드록시메틸)사이클로부틸)에틴일)-5,6-다이하이드로벤조[f]이미다조[1,2-d][1,4]옥사제핀-2-카복스아마이드의 합성.
Figure pct00476
DIBAL (7 mL, 2.00 당량)을 테트라하이드로퓨란 (5 mL) 중의 에틸 3-((2-카바모일-9-플루오로-5,6-다이하이드로벤조[f]이미다조[1,2-d][1,4]옥사제핀-10-일)에틴일)-3-하이드록시사이클로부탄카복실레이트 (140 mg, 0.34 mmol, 1.00 당량)의 용액에 질소 하에서 -70 ℃에서 첨가하였다. -70℃에서 4 시간 후, 반응을 2 mL의 10% 나트륨 칼륨 타르트레이트로 켄칭하였다. 고체를 여과해내고, 여액을 나트륨 설페이트 상에서 건조시켰다. 잔사를 DCM/MeOH (10/1)를 이용하는 실리카 겔 컬럼 상에 가하여 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다. 상기 화합물을 지정되지 않은 단일 부분입체 이성질체로서 단리시켰다.
M+1 = 372; 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6) δ 8.60(d, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.60(s, 1H), 7.14(s, 1H), 7.03 (d, 1H), 5.91(s, 1H), 4.56 (m, 4H), 3.42 (t, 2H), 2.45 (t, 2H), 2.24 (m,1H), 2.03 (t, 2H).
실시예 211.1
9-플루오로-10-((3-하이드록시옥세탄-3-일)에틴일)-5,6-다이하이드로벤조[f]이미다조[1,2-d][1,4]옥사제핀-2-카복스아마이드의 합성.
Figure pct00477
일반 절차 G에 기술된 바와 유사하게, 10-브로모-9-플루오로-5,6-다이하이드로벤조[f]이미다조[1,2-d][1,4]옥사제핀-2-카복스아마이드를 3-에틴일옥세탄-3-올과 반응시켜, 표제 화합물을 밝은 갈색 고체 (140 mg, 83%)로서 수득하였다.
M+1 = 344; 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.65 (d, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.13 (s, 1H), 7.06 (d, 1H), 6.69 (s, 1H), 4.78 (d, 2H), 4.63 (d, 2H), 4.54 (br s, 4H).
실시예 212
(±)-9-플루오로-10-(3-하이드록시-3-(1-메틸사이클로프로필)부트-1-인-1-일)-5,6-다이하이드로벤조[f]이미다조[1,2-d][1,4]옥사제핀-2-카복스아마이드의 합성.
Figure pct00478
일반 절차 G에 기술된 바와 유사하게, 10-브로모-9-플루오로-5,6-다이하이드로벤조[f]이미다조[1,2-d][1,4]옥사제핀-2-카복스아마이드를 2-(1-메틸사이클로프로필)부트-3-인-2-올과 반응시켜, 표제 화합물을 밝은 갈색 고체 (7.8 mg, 8%)로서 수득하였다.
M+1= 370; 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.53 (d, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.16 (d, 1H), 7.10 (d, 1H), 5.32(s, 1H), 4.50 (m, 4H), 1.48 (s, 3H), 1.17 (s, 3H), 0.78 (s, 4H), 0.22 (s, 4H).
실시예 213
9-플루오로-10-(3-하이드록시-3-메틸부트-1-인-1-일)-5,6-다이하이드로벤조[f]이미다조[1,2-d][1,4]옥사제핀-2-카복스아마이드의 합성.
Figure pct00479
일반 절차 G에 기술된 바와 유사하게, 10-브로모-9-플루오로-5,6-다이하이드로벤조[f]이미다조[1,2-d][1,4]옥사제핀-2-카복스아마이드를 2-메틸부트-3-인-2-올과 반응시켜, 표제 화합물을 갈색 고체 (140 mg, 83%)로서 수득하였다.
M+1= 330; 1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.56(d, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.14 (s, 1H), 7.02 (d, 1H), 5.53 (s, 1H), 4.52 (d, 4H), 1.89 (s, 6H).
실시예 214
(±)-9-플루오로-10-(3-하이드록시-3-(1H-이미다졸-4-일)부트-1-인-1-일)-5,6-다이하이드로벤조[f]이미다조[1,2-d][1,4]옥사제핀-2-카복스아마이드의 합성.
Figure pct00480
일반 절차 G에 기술된 바와 유사하게, 10-브로모-9-플루오로-5,6-다이하이드로벤조[f]이미다조[1,2-d][1,4]옥사제핀-2-카복스아마이드를 2-(1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-이미다졸-4-일)부트-3-인-2-올과 반응시키고, 이후 SEM 보호 기 (nBu4F, THF)를 제거하여 표제 화합물을 황백색 고체(1.5 mg, 3%)로서 수득하였다.
M+1= 382; 1H NMR(300 MHz, CD3OD) δ 8.69 (t, 1H), 7.98 (s,1H), 7.75 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 7.28 (s,1H),6.86 (d, J = 4.8 Hz 1H), 4.52 (s, 4H), 1.92 (s, 3H).
실시예 215
(±)-9-플루오로-10-(3-하이드록시-3-(1-메틸-1H-이미다졸-4-일)부트-1-인-1-일)-5,6-다이하이드로벤조[f]이미다조[1,2-d][1,4]옥사제핀-2-카복스아마이드의 합성.
Figure pct00481
일반 절차 G에 기술된 바와 유사하게, 10-브로모-9-플루오로-5,6-다이하이드로벤조[f]이미다조[1,2-d][1,4]옥사제핀-2-카복스아마이드를 2-(1-메틸-1H-이미다졸-4-일)부트-3-인-2-올과 반응시켜, 표제 화합물을 무색의 고체(15 mg, 11%)를 수득하였다.
M+1 = 396; 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 8.58 (s, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.66 (br s, 1H), 7.59 (br s, 1H), 7.149 (br s, 1H), 7.039 (d, 1H), 6.956 (d, 1H), 6.269 (d, 1H), 4.560-4.410 (m, 4H), 3.86 (s, 3H), 1.905 (s, 3H).
실시예 216
(±)-9-플루오로-10-(3-하이드록시-3-(3-메틸-1H-1,2,4-트라이아졸-5-일)부트-1-인-1-일)-5,6-다이하이드로벤조[f]이미다조[1,2-d][1,4]옥사제핀-2-카복스아마이드의 합성.
Figure pct00482
일반 절차 G에 기술된 바와 유사하게, 10-브로모-9-플루오로-5,6-다이하이드로벤조[f]이미다조[1,2-d][1,4]옥사제핀-2-카복스아마이드를 2-(5-메틸-1H-1,2,4-트라이아졸-3-일)부트-3-인-2-올과 반응시켜, 표제 화합물을 무색의 고체 (7 mg, 5%)로서 수득하였다.
M+1 = 397; 1H NMR(400 MHz, CD3OD) δ 8.67 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.72 (s, 1H), 6.85 (d, J = 10.4 Hz, 1H), 4.58-4.45 (m, 4H), 2.43 (s, 3H), 1.94 (s, 3H).
실시예 217
(±)-10-(3-(1,2-다이메틸-1H-이미다졸-4-일)-3-하이드록시부트-1-인-1-일)-9-플루오로-5,6-다이하이드로벤조[f]이미다조[1,2-d][1,4]옥사제핀-2-카복스아마이드의 합성.
Figure pct00483
일반 절차 G에 기술된 바와 유사하게, 10-브로모-9-플루오로-5,6-다이하이드로벤조[f]이미다조[1,2-d][1,4]옥사제핀-2-카복스아마이드를 2-(1,2-다이메틸-1H-이미다졸-4-일)부트-3-인-2-올과 반응시켜 표제 화합물을 무색의 고체 (5 mg, 4%)로서 수득하였다.
M+1 = 410; 1H NMR(400 MHz, CD3OD) δ 8.66 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.05 (s, 1H), 7.05 (d, J = 10.4 Hz, 1H), 4.58-4.49 (m, 4H), 3.62 (s, 3H), 2.68 (s, 3H), 1.86 (s, 3H).
실시예 218
(±)-9-플루오로-10-(3-하이드록시-3-(피리다진-3-일)부트-1-인-1-일)-5,6-다이하이드로벤조[f]이미다조[1,2-d][1,4]옥사제핀-2-카복스아마이드의 합성.
Figure pct00484
일반 절차 G에 기술된 바와 유사하게, 10-브로모-9-플루오로-5,6-다이하이드로벤조[f]이미다조[1,2-d][1,4]옥사제핀-2-카복스아마이드를 2-(피리다진-3-일)부트-3-인-2-올과 반응시켜, 표제 화합물을 갈색 고체 (26 mg, 9%)로서 수득하였다.
M+1 = 394; 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 9.21(d, J =1.6Hz, 1H), 8.57(d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.01(d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.99(d, J = 1.6 Hz, 2H), 7.58(s, 1H), 7.18(s, 1H), 7.02(d, J = 10.4 Hz, 1H), 4.51 (dd, J = 10.4Hz, 4H), 1.94(s, 3H).
실시예 219
(±)-9-플루오로-10-(3-(5-플루오로피리딘-2-일)-3-하이드록시부트-1-인-1-일)-5,6-다이하이드로벤조[f]이미다조[1,2-d][1,4]옥사제핀-2-카복스아마이드의 합성.
Figure pct00485
일반 절차 G에 기술된 바와 유사하게, 10-브로모-9-플루오로-5,6-다이하이드로벤조[f]이미다조[1,2-d][1,4]옥사제핀-2-카복스아마이드를 2-(5-플루오로피리딘-2-일)부트-3-인-2-올 (US2012/214762A1)과 반응시켜, 표제 화합물을 회색 고체(55 mg, 27%)로서 수득하였다.
M+1 = 411; 1H NMR(300 MHz, DMSO-d6) δ 8.56 (s, 1H), 8.55 (d, 1H), 7.84-7.75 (m, 3H), 7.74 (br s, 1H), 7.13 (br s, 1H), 7.02 (d, 1H), 6.52 (s, 1H), 4.53-4.47 (m, 1H), 1.82 (s, 1H).
실시예 220
(±)-10-(3-(5-클로로피리딘-2-일)-3-하이드록시부트-1-인-1-일)-9-플루오로-5,6-다이하이드로벤조[f]이미다조[1,2-d][1,4]옥사제핀-2-카복스아마이드의 합성
Figure pct00486
일반 절차 G에 기술된 바와 유사하게, 10-브로모-9-플루오로-5,6-다이하이드로벤조[f]이미다조[1,2-d][1,4]옥사제핀-2-카복스아마이드를 2-(5-클로로피리딘-2-일)부트-3-인-2-올과 반응시켜, 표제 화합물을 회색 고체 (60 mg, 28%)로서 수득하였다.
M+1 = 427; 1H NMR(300 MHz, DMSO-d6) δ 8.63 (d, 1H), 8.54 (d, 1H), 8.01 (AB, 1H), 7.977 (AB, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.56 (br s, 1H), 7.13 (br s, 1H), 7.06 (d, 1H), 6.57 (s, 1H), 4.53-4.47 (m, 1H), 1.82 (s, 1H).
실시예 221
(±)-9-플루오로-10-(3-(5-플루오로피리미딘-2-일)-3-하이드록시부트-1-인-1-일)-5,6-다이하이드로벤조[f]이미다조[1,2-d][1,4]옥사제핀-2-카복스아마이드의 합성
Figure pct00487
일반 절차 G에 기술된 바와 유사하게, 10-브로모-9-플루오로-5,6-다이하이드로벤조[f]이미다조[1,2-d][1,4]옥사제핀-2-카복스아마이드를 2-(5-플루오로피리미딘-2-일)부트-3-인-2-올과 반응시켜 표제 화합물을 갈색 고체 (3.5 mg, 1%)로서 수득하였다.
M+1 = 412; 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 8.91 (s, 2H), 8.51 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.76 (s, 1H), 6.99 (d, J = 10.4 Hz, 1H), 4.50-4.40 (m, 4H), 1.87 (s, 3H).
실시예 222
(±)-9-플루오로-10-(3-하이드록시-3-(피리미딘-4-일)부트-1-인-1-일)-5,6-다이하이드로벤조[f]이미다조[1,2-d][1,4]옥사제핀-2-카복스아마이드의 합성
Figure pct00488
일반 절차 G에 기술된 바와 유사하게, 10-브로모-9-플루오로-5,6-다이하이드로벤조[f]이미다조[1,2-d][1,4]옥사제핀-2-카복스아마이드를 2-(피리미딘-4-일)부트-3-인-2-올과 반응시켜, 표제 화합물을 갈색 고체 (60 mg, 33%)로서 수득하였다.
M+1 = 394; 1H NMR(300 MHz, DMSO-d6) δ 9.20 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 8.87 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 8.55 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.83-7.80 (m, 2H), 7.77 (s, 1H), 7.56 (br s, 1H), 7.12 (br s, 3H), 7.01 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 6.72 (s, 1H), 4.52~4.47 (m, 4H), 1.81 (s, 3H).
실시예 223
9-플루오로-10-(4-플루오로-3-(플루오로메틸)-3-하이드록시부트-1-인-1-일)-5,6-다이하이드로벤조[f]이미다조[1,2-d][1,4]옥사제핀-2-카복스아마이드의 합성.
Figure pct00489
일반 절차 G에 기술된 바와 유사하게, 10-브로모-9-플루오로-5,6-다이하이드로벤조[f]이미다조[1,2-d][1,4]옥사제핀-2-카복스아마이드를 1-플루오로-2-(플루오로메틸)부트-3-인-2-올과 반응시켜, 표제 화합물을 갈색 고체 (42 mg, 18%)로서 수득하였다.
M+1 = 366; 1H NMR(300 MHz, DMSO-d6) δ8.60 (d, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.54 (br s, 1H), 7.14 (br s, 1H), 7.05 (d, 1H), 6.55 (s, 1H), 4.53 (m, 4H) , 4.51 (d, 4H).
실시예 224
(±)-9-플루오로-10-(3-(4-플루오로피리딘-2-일)-3-하이드록시부트-1-인-1-일)-5,6-다이하이드로벤조[f]이미다조[1,2-d][1,4]옥사제핀-2-카복스아마이드의 합성.
Figure pct00490
일반 절차 G에 기술된 바와 유사하게, 10-브로모-9-플루오로-5,6-다이하이드로벤조[f]이미다조[1,2-d][1,4]옥사제핀-2-카복스아마이드를 2-(4-플루오로피리딘-2-일)부트-3-인-2-올과 반응시켜, 표제 화합물을 갈색 고체 (16 mg, 12%)로서 수득하였다.
M+1 = 411; 1H NMR(300 MHz, CDCl3) δ 8.64-8.55 (m, 1H), 8.53 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.56-7.51 (m, 2H), 7.30-7.25 (m, 1H), 7.12 (s, 1H), 7.01 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 6.61 (s, 1H), 4.52-4.48 (m, 1H), 1.82 (s, 3H).
실시예 225
(±)-9-플루오로-10-(3-(3-플루오로피리딘-2-일)-3-하이드록시부트-1-인-1-일)-5,6-다이하이드로벤조[f]이미다조[1,2-d][1,4]옥사제핀-2-카복스아마이드의 합성.
Figure pct00491
일반 절차 G에 기술된 바와 유사하게, 10-브로모-9-플루오로-5,6-다이하이드로벤조[f]이미다조[1,2-d][1,4]옥사제핀-2-카복스아마이드를 2-(3-플루오로피리딘-2-일)부트-3-인-2-올과 반응시켜, 표제 화합물을 황백색 고체 (27 mg, 18%)로서 수득하였다.
M+1 = 411; 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 8.54 (d, J = 8.8Hz, 1H), 8.41 (d, J = 4.8Hz, 1H), 7.78 (t, J = 10.8Hz, 2H), 7.53 (m, J=4.4Hz, 2H), 7.12 (s, 1H), 7.00(d, J = 10.4Hz, 1H), 6.30 (s, 1H) 4.50 (d, J=9.6 Hz, 4H), 1.90 (s, 3H).
실시예 226
9-플루오로-10-(4-하이드록시-3,3-다이메틸부트-1-인-1-일)-5,6-다이하이드로벤조[f]이미다조[1,2-d][1,4]옥사제핀-2-카복스아마이드의 합성.
Figure pct00492
일반 절차 G에 기술된 바와 유사하게, 10-브로모-9-플루오로-5,6-다이하이드로벤조[f]이미다조[1,2-d][1,4]옥사제핀-2-카복스아마이드를 3급-부틸[(2,2-다이메틸부트-3-인-1-일)옥시]다이메틸실란과 반응시켜 3급-부틸다이메틸실릴 에터로 탈보호한 후(HF로 처리함) 표제 화합물을 황백색 고체 (72 mg, 60%)로서 수득하였다.
M+1 = 344; 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 8.49 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.14 (s, 1H), 7.96 (d, J = 10.5 Hz, 1H), 5.05-5.01 (m, 1H), 4.49-4.48 (m, 4H), 3.37 (d, J = 5.4 Hz, 2H), 1.22 (s, 6H).
실시예 227
(±)-9-플루오로-10-(3-하이드록시-3-(티아졸-2-일)부트-1-인-1-일)-5,6-다이하이드로벤조[f]이미다조[1,2-d][1,4]옥사제핀-2-카복스아마이드의 합성.
Figure pct00493
일반 절차 G에 기술된 바와 유사하게, 10-브로모-9-플루오로-5,6-다이하이드로벤조[f]이미다조[1,2-d][1,4]옥사제핀-2-카복스아마이드를 2-(1,3-티아졸-2-일)부트-3-인-2-올 (WO2009/158011A1)과 반응시켜, 표제 화합물을 갈색 고체 (41 mg, 30%)로서 수득하였다.
M+1 = 399; 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 8.57 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.79 (t, J = 3.2 Hz, 1H), 7.70 (t, J =3.2 Hz, 1H), 7.58 (br s, 1H), 7.12 (br s, 1H), 7.11 (s, 1H), 7.03 (d, J = 10.4 Hz, 1H), 4.55-4.45 (m, 4H), 1.90 (d, 3H).
실시예 228
(±)-10-(3-(5-시아노이속사졸-3-일)-3-하이드록시부트-1-인-1-일)-9-플루오로-5,6-다이하이드로벤조[f]이미다조[1,2-d][1,4]옥사제핀-2-카복스아마이드의 합성.
Figure pct00494
N,N-다이메틸포름아마이드 (3 mL) 중의 9-플루오로-10-(3-(5-포름일이속사졸-3-일)-3-하이드록시부트-1-인-1-일)-5,6-다이하이드로벤조[f]이미다조[1,2-d][1,4]옥사제핀-2-카복스아마이드 (90 mg, 0.22 mmol, 1.00 당량), 하이드록실아민 하이드로클로라이드 (15 mg, 0.22 mmol, 1.00 당량)의 용액을 140℃에서 1 시간 동안 가열하였다. 여기에 트라이에틸아민 (90 mg, 0.89 mmol, 4.00 당량)을 0℃에서 첨가하였다. 0℃에서 교반시키며 이 혼합물에 TEAA (70 mg, 1.50 당량)를 적가하였다. 생성 용액을 12 시간 동안 120℃에서 교반시켰다. 반응 용액을 DCM으로 희석시키고, 물로 세척하였다. 조질 생성물을 하기 조건 (1#-프렙-HPLC-005(워터스(Waters)))을 이용하여 분취용-HPLC로 정제하였다: 컬럼, 엑스브릿지 쉴드 RP18 OBD 컬럼, 5μm, 19*150mm; 이동 상, 10mmol NH4HCO3 및 CH3CN를 함유한 물(10 분 동안 15% CH3CN에서 70%까지, 1 분 동안 95%까지, 1 분 동안 95%로 유지, 2 분 동안 15%로 감소); 검출기, UV 254/220nm. 이로부터 표제 화합물 (5.4 mg, 6%)을 수득하였다.
M+1 = 408; 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6) δ 8.60 (d, J = 8.4 Hz , 1H), 7.78 (s, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.05 (t, 3H),4.52 (d, J = 12.4 Hz ,4H), 1.89 (s, 3H).
실시예 229
(±)-9-플루오로-10-(3-하이드록시-3-(5-비닐이속사졸-3-일)부트-1-인-1-일)-5,6-다이하이드로벤조[f]이미다조[1,2-d][1,4]옥사제핀-2-카복스아마이드의 합성.
Figure pct00495
톨루엔 (0.5M) 중의 KHMDS (0.9 mL, 3.20 당량)의 용액을 테트라하이드로퓨란 (3 mL) 중의 Ph3PCH3I (180 mg, 3.02 당량)의 교반된 용액에 0℃에서 적가하고, 수득된 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반시켰다. 여기에 테트라하이드로퓨란 (0.2 mL) 중의 9-플루오로-10-(3-(5-포름일이속사졸-3-일)-3-하이드록시부트-1-인-1-일)-5,6-다이하이드로벤조[f]이미다조[1,2-d][1,4]옥사제핀-2-카복스아마이드 (60 mg, 0.15 mmol, 1.00 당량)의 용액을 0℃에서 적가하였다. 생성 용액을 3 시간 동안 실온에서 교반시켰다. 조질 생성물을 하기 조건 (1#-프렙-HPLC-006(워터스))을 이용하여 분취용-HPLC로 정제하여 표제 화합물 (10%)을 연황색 고체로서 수득하였다: 컬럼, 선파이어(Sunfire) 분취용(프렙) C18 OBD 컬럼, 5μm, 19*150mm; 이동 상, 10mmol NH4HCO3 및 CH3CN를 함유한 물(10 분 동안 25% CH3CN에서 40%까지, 2 분 동안 95%까지, 2 분 동안 25%로 감소); 검출기, UV 254/220nm.
M+1 = 409; 1H NMR (300MHz, CD3OD) δ 8.54 (d, J = 8.1 Hz ,2H), 7.62 (s, 1H), 6.78-6.49 (m, 2H), 6.49 (s, 1H), 5.95 (d, J = 16.8 Hz, 1H), 5.52 (d, J = 10.5 Hz ,1H), 4.44-4.39(m, 4H), 1.82(s, 3H).
실시예 229.1
(±)-10-(3-(5-에틴일이속사졸-3-일)-3-하이드록시부트-1-인-1-일)-9-플루오로-5,6-다이하이드로벤조[f]이미다조[1,2-d][1,4]옥사제핀-2-카복스아마이드의 합성.
Figure pct00496
메탄올 (0.2 mL) 중의 다이메틸 [1-(메틸리딘이미노)-2-옥소프로필]포스폰에이트 (27.9 mg, 0.15 mmol, 1.00 당량)를 메탄올 (1.5 mL) 중의 9-플루오로-10-(3-(5-포름일이속사졸-3-일)-3-하이드록시부트-1-인-1-일)-5,6-다이하이드로벤조[f]이미다조[1,2-d][1,4]옥사제핀-2-카복스아마이드 (60 mg, 0.15 mmol, 1.00 당량) 및 칼륨 카보네이트 (39 mg, 0.28 mmol, 2.00 당량)의 교반된 혼합물에 실온에서 적가하였다. 수득된 혼합물을 12시간 동안 실온에서 교반시키고, 고체를 여과하여 없앴다. 조질 생성물 (50 mg)을 하기 조건 (1#-프렙-HPLC-006(워터스))을 이용하여 분취용-HPLC로 정제하여 12.7 mg의 표제 화합물 (21%)을 무색의 고체로서 수득하였다: 컬럼, 선파이어 분취용(프렙) C18 OBD 컬럼, 5μm, 19*150mm,; 이동 상, 10mmol NH4HCO3 및 CH3CN를 함유한 물(15 분 동안 22% CH3CN에서 43%까지, 2 분 동안 95%까지, 2 분 동안 22%로 감소); 검출기, UV 254/220nm.
M+1 = 407; 1H NMR (400MHz, DMSO) δ 8.59 (d, J = 8.4 Hz ,1H), 7.79 (s,1H), 7.58 (s,1H), 7.147 (s,1H),7.03-7.07 (m,2H), 6.79 (s, 1H), 5.26 (s, 1H),4.49-4.55 (m,4H),1.851 (s, 3H).
실시예 230
(±)-9-플루오로-10-(3-(5-포름일이속사졸-3-일)-3-하이드록시부트-1-인-1-일)-5,6-다이하이드로벤조[f]이미다조[1,2-d][1,4]옥사제핀-2-카복스아마이드의 합성.
Figure pct00497
일반 절차 G에 기술된 바와 유사하게, 10-브로모-9-플루오로-5,6-다이하이드로벤조[f]이미다조[1,2-d][1,4]옥사제핀-2-카복스아마이드를 3-(2-하이드록시부트-3-인-2-일)-1,2-옥사졸-5-카브알데하이드와 반응시켜, 표제 화합물을 연황색 고체 (14 mg, 10%)로서 수득하였다.
M+1 = 411; 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 8.65 (d, J = 8.4 Hz ,1H), 7.74 (s,1H), 6.88 (d, J = 8.0 Hz ,1H), 4.51-4.53 (m,4H), 1.937 (s, 3H).
실시예 231
(±)-10-(3-(5-(시아노메틸)이속사졸-3-일)-3-하이드록시부트-1-인-1-일)-9-플루오로-5,6-다이하이드로벤조[f]이미다조[1,2-d][1,4]옥사제핀-2-카복스아마이드의 합성.
Figure pct00498
일반 절차 G에 기술된 바와 유사하게, 10-브로모-9-플루오로-5,6-다이하이드로벤조[f]이미다조[1,2-d][1,4]옥사제핀-2-카복스아마이드를 2-[3-(2-하이드록시부트-3-인-2-일)-1,2-옥사졸-5-일]과 반응시켜, 표제 화합물을 연황색 고체 (59 mg, 30%)로서 수득하였다.
M+1 = 408; 1H NMR(300 MHz, DMSO-d6) δ 8.58 (d, J = 8.4 Hz , 1H), 7.78 (s, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.14 (s, 1H), 7.04 (d, J = 10.5 Hz ,1H), 6.73 (s, 1H), 6.64 (s, 1H),4.52-4.46 (m, 6H), 1.84 (s, 3H).
실시예 232
(R)-N3-(3급-부틸)-10-(3-하이드록시-3-(5-메틸이속사졸-3-일)부트-1-인-1-일)-5,6-다이하이드로벤조[f]이미다조[1,2-d][1,4]옥사제핀-2,3-다이카복스아마이드의 합성.
Figure pct00499
실시예 10에 기술된 방법(카본일화 아미드화 반응)과 유사하게, 10-브로모-3-요오도-5,6-다이하이드로벤조[f]이미다조[1,2-d][1,4]옥사제핀-2-카복스아마이드 (500 mg, 1.15 mmol, 1.00 당량), DMSO (5 mL), TEA (348 mg, 3.44 mmol, 3.00 당량), Pd(dppf)Cl2 (84 mg, 0.11 mmol, 0.10 당량) 및 2-메틸프로판-2-아민 (168 mg, 2.30 mmol, 2.00 당량)을 40℃에서 CO 기체 하에서 밤새 교반시켰다. 이어서 100 mL의 얼음/물을 첨가하여 반응을 켄칭하였다. 고체를 수집하여 520 mg (조질)의 10-브로모-N3-(3급-부틸)-5,6-다이하이드로벤조[f]이미다조[1,2-d][1,4]옥사제핀-2,3-다이카복스아마이드를 연황색 고체로서 수득하였다. 일반 절차 G에 기술된 바와 유사하게, 상기 조질 고체를 (2R)-2-(5-메틸-1,2-옥사졸-3-일)부트-3-인-2-올과 반응시켜, 표제 화합물을 황백색 고체 (58.7 mg, 25%)로서 수득하였다.
M+1 = 482; 1H NMR (300MHz, CDCl3) δ 10.94( s, 1H), 8.45(d, J=2.1Hz, 1H), 7.78(d, J=3Hz, 1H),7.39-7.43(m, 1H), 7.00(d, J=8.4Hz, 1H), 6.18(s, 1H),5.68(d, J=2.1Hz, 1H), 5.13-5.16(m, 2H), 4.50-4.53(m, 2H), 2.46(s, 3H), 1.97(s, 3H),1.48(s, 9H).
실시예 233
(R)-10-(3-하이드록시-3-(5-메틸이속사졸-3-일)부트-1-인-1-일)-N3-(옥세탄-3-일메틸)-5,6-다이하이드로벤조[f]이미다조[1,2-d][1,4]옥사제핀-2,3-다이카복스아마이드의 합성.
Figure pct00500
일반 절차 G에 기술된 바와 유사하게, 10-브로모-N3-(옥세탄-3-일메틸)-5,6-다이하이드로벤조[f]이미다조[1,2-d][1,4]옥사제핀-2,3-다이카복스아마이드 (3급-부틸 아민을 3-메틸아미노옥세탄으로 대체하여, (R)-N3-(3급-부틸)-10-(3-하이드록시-3-(5-메틸이속사졸-3-일)부트-1-인-1-일)-5,6-다이하이드로벤조[f]이미다조[1,2-d][1,4]옥사제핀-2,3-다이카복스아마이드의 합성에 기술된 바와 같이 제조함)을 (2R)-2-(5-메틸-1,2-옥사졸-3-일)부트-3-인-2-올과 반응시켜, 표제 화합물을 황백색 고체 (6.7 mg, 2%)로서 수득하였다.
M+1 = 392; 1H NMR (300MHz, CDOD3) δ 8.59(d, J=1.8Hz, 1H), 7.42-7.46 (m, 1H), 7.05(d, J=8.7Hz, 1H), 6.32(s, 1H), 5.00-5.02(m, 2H), 4.82-99(m, 2H), 4.51-4.55(m, 4H), 3.67-3.69(m, 2H),3.22-3.29 (m, 1H), 2.42(s, 3H), 1.89(s, 3H).
실시예 234
(±)-10-(4-(3,3-다이플루오로아제티딘-1-일)-3-하이드록시-3-메틸-4-옥소부트-1-인-1-일)-9-플루오로-5,6-다이하이드로벤조[f]이미다조[1,2-d][1,4]옥사제핀-2-카복스아마이드의 합성
Figure pct00501
일반 절차 G에 기술된 바와 유사하게, 10-브로모-9-플루오로-5,6-다이하이드로벤조[f]이미다조[1,2-d][1,4]옥사제핀-2-카복스아마이드를 1-(3,3-다이플루오로아제티딘-1-일)-2-하이드록시-2-메틸부트-3-인-1-온과 반응시켜 표제 화합물을 황백색 고체 (14 mg, 5%)로서 수득하였다.
M+1 = 435; 1H NMR(400 MHz, CD3OD) δ 8.64 ( d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.74 ( s, 1H), 6.88 ( d, J = 10.4 Hz, 1H), 4.93 ( t, 2H), 4.53 (d, J = 7.2 Hz, 4H), 4.43 ( t, 2H), 1.75 ( s, 3H).
실시예 235
10-(4-(3-시아노아제티딘-1-일)-3-하이드록시-3-메틸-4-옥소부트-1-인-1-일)-9-플루오로-5,6-다이하이드로벤조[f]이미다조[1,2-d][1,4]옥사제핀-2-카복스아마이드의 합성.
Figure pct00502
메탄올 (5 mL) 중의 용액 메틸 4-(2-카바모일-9-플루오로-5,6-다이하이드로벤조[f]이미다조[1,2-d][1,4]옥사제핀-10-일)-2-하이드록시-2-메틸부트-3-이노에이트(150 mg, 0.40 mmol, 1.00 당량), 아제티딘-3-카보나이트릴 하이드로클로라이드 (237 mg, 2.00 mmol, 5.00 당량), 트라이에틸아민 (203 mg, 2.01 mmol, 5.00 당량)을 12 시간 동안 40℃에서 교반시켰다. 수득된 혼합물을 진공 하에 농축시키고, 잔사를 다이클로로메탄/메탄올 (30:1)로 용리하는 실리카 겔 컬럼 상에 가하여 8.8 mg (5%)의 표제 화합물을 황백색 고체로서 수득하였다.
M+1 = 424; 1H NMR (300MHz, DMSO-d6)δ8.59 (d, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.56 (d, 1H), 7.15 (s, 1H), 7.06 (d, 1H), 6.49 (d, 1H), 4.75 (t, 1H), 4.60-4.41 (m, 5H), 4.30-4.19 (m, 1H), 4.18-4.00 (m, 1H), 3.90-3.71 (m, 1H), 1.610 (s, 3H).
실시예 236
(±)-9-플루오로-10-(3-하이드록시-4-메톡시-3-메틸부트-1-인-1-일)-5,6-다이하이드로벤조[f]이미다조[1,2-d][1,4]옥사제핀-2-카복스아마이드의 합성.
Figure pct00503
일반 절차 G에 기술된 바와 유사하게, 10-브로모-9-플루오로-5,6-다이하이드로벤조[f]이미다조[1,2-d][1,4]옥사제핀-2-카복스아마이드를 1-메톡시-2-메틸부트-3-인-2-올과 반응시켜 표제 화합물을 회색 고체 (59 mg, 19%)로서 수득하였다.
M+1 = 360; 1H NMR(300 MHz, CD3OD) δ 8.61 (d, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.46 (s, 2H), 6.86 (d, 1H), 4.52 ( d, 4H), 3.52-3.32 (m, 5H), 1.55(s, 3H).
실시예 237
(±)-9-플루오로-10-(3-하이드록시-3-메틸-4-(메틸아미노)-4-옥소부트-1-인-1-일)-5,6-다이하이드로벤조[f]이미다조[1,2-d][1,4]옥사제핀-2-카복스아마이드의 합성.
Figure pct00504
메틸 4-(2-카바모일-9-플루오로-5,6-다이하이드로벤조[f]이미다조[1,2-d][1,4]옥사제핀-10-일)-2-하이드록시-2-메틸부트-3-이노에이트(120 mg, 0.32 mmol, 1.00 당량) 및 메틸아민(에탄올 중의 30%w/w, 5 mL)의 용액을 8 시간 동안 실온에서 교반시켰다. 수득된 혼합물을 농축시키고, 잔사를 에틸 아세테이트/페트롤늄 에터 (1:5)를 이용하는 실리카 겔 컬럼 상에 가하여 35 mg (29%)의 표제 화합물을 황색 고체로서 수득하였다.
M+1 = 373; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.55 (d, 1H), 8.00-7.80 (m, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.56 (br s, 1H), 7.11 (br s, 1H), 7.01 (d, 1H), 6.55(s, 1H), 4.55-4.48 (m, 4H), 2.62 (d, 3H), 1.60 (s, 3H).
실시예 238
(±)-10-(4-시아노-3-하이드록시-3-메틸부트-1-인-1-일)-9-플루오로-5,6-다이하이드로벤조[f]이미다조[1,2-d][1,4]옥사제핀-2-카복스아마이드의 합성.
Figure pct00505
일반 절차 G에 기술된 바와 유사하게, 10-브로모-9-플루오로-5,6-다이하이드로벤조[f]이미다조[1,2-d][1,4]옥사제핀-2-카복스아마이드를 3-하이드록시-3-메틸펜트-4-인나이트릴과 반응시켜, 표제 화합물을 갈색 고체 (70 mg, 30%)로서 수득하였다.
M+1 = 355; 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 8.58 (d,1H), 7.79 (s,1H), 7.52 (s,1H), 7.16 (s,1H), 7.04 (d,1H), 6.32 (s,1H), 4.52 (d,4H), 3.02 (s,2H), 1.60 (s,3H).
실시예 239
(±)-10-(4-(사이클로프로필아미노)-3-하이드록시-3-메틸-4-옥소부트-1-인-1-일)-9-플루오로-5,6-다이하이드로벤조[f]이미다조[1,2-d][1,4]옥사제핀-2-카복스아마이드의 합성.
Figure pct00506
메탄올 (2 mL) 중의 메틸 4-(2-카바모일-9-플루오로-5,6-다이하이드로벤조[f]이미다조[1,2-d][1,4]옥사제핀-10-일)-2-하이드록시-2-메틸부트-3-이노에이트(120 mg, 0.32 mmol, 1.00 당량) 및 사이클로프로판아민 (1.83 g, 32.05 mmol, 99.72 당량)의 용액을 12 시간 동안 40 ℃에서 교반시켰다. 수득된 혼합물을 진공 하에 농축시키고, 잔사를 다이클로로메탄/메탄올 (30:1)로 용리하는 실리카 겔 컬럼 상에 가하여 표제 화합물 23 mg (18%)을 황색 고체로서 수득하였다.
M+1 = 399; 1H NMR (300MHz, DMSO-d 6 )δ 8.56 (d, 1H), 7.89 (d, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.58 (br s, 1H), 7.13 (br s, 1H), 7.02 (d, 1H), 6.51 (s, 1H), 4.60-4.40 (m, 4H), 2.80-2.60 (m, 1H), 1.60 (s, 3H), 0.63-057 (m, 4H).
실시예 240
(±)-10-(4-((2,2-다이플루오로에틸)아미노)-3-하이드록시-3-메틸-4-옥소부트-1-인-1-일)-9-플루오로-5,6-다이하이드로벤조[f]이미다조[1,2-d][1,4]옥사제핀-2-카복스아마이드의 합성.
Figure pct00507
일반 절차 G에 기술된 바와 유사하게, 10-브로모-9-플루오로-5,6-다이하이드로벤조[f]이미다조[1,2-d][1,4]옥사제핀-2-카복스아마이드를 N-(2,2-다이플루오로에틸)-2-하이드록시-2-메틸부트-3-인아마이드와 반응시켜, 표제 화합물을 황백색 고체 (60 mg, 31%)로서 수득하였다.
M+1 = 423; 1H NMR(300 MHz, CD3OD) δ 8.59 (d, J = 8.1Hz, 1H), 7.68 (s, 1H), 6.81 (d, J = 10.2Hz, 1H), 6.10-5.73 ( m, 1H), 4.47 ( t, 4H), 3.67-3.54 ( m, 2H), 1.70 ( s, 3H).
실시예 241
(R)-9-플루오로-10-(4-플루오로-3-하이드록시-3-(5-메틸-1,2,4-옥사다이아졸-3-일)부트-1-인-1-일)-5,6-다이하이드로벤조[f]이미다조[1,2-d][1,4]옥사제핀-2-카복스아마이드 및 (S)-9-플루오로-10-(4-플루오로-3-하이드록시-3-(5-메틸-1,2,4-옥사다이아졸-3-일)부트-1-인-1-일)-5,6-다이하이드로벤조[f]이미다조[1,2-d][1,4]옥사제핀-2-카복스아마이드의 합성.
Figure pct00508
일반 절차 G에 기술된 바와 유사하게, 10-브로모-9-플루오로-5,6-다이하이드로벤조[f]이미다조[1,2-d][1,4]옥사제핀-2-카복스아마이드를 라세믹 1-플루오로-2-(5-메틸-1,2,4-옥사다이아졸-3-일)부트-3-인-2-올과 반응시켜 표제 화합물의 혼합물을 제공하였다. 광학이성질체를 하기 조건(2#-길슨(Gilson) Gx 281(HPLC-09))을 이용하여 키랄-분취용-HPLC로 분리하여 17.7 mg (5%)의 화합물 1과 16.0 mg (4%)의 화합물 2를 수득하였다: 컬럼, 키랄팩 IC, 2*25cm, 5μm; 이동 상, Hex(0.1%TEA) 및 에탄올(0.2%TEA) (28 분 동안 50.0% 에탄올(0.2%TEA)로 유지); 검출기, uv 220/254nm. 두 개의 광학이성질체의 입체화학 구조를 임의로 지정하였다.
화합물 1: 키랄 HPLC 체류 시간 11.600 min.; 황백색 고체; LC-MS 416[M+H]+; 1H NMR (300MHz, CD3OD) δ 8.64 (d, J = 8.1 Hz , 1H), 7.69 (s, 1H), 6.84 (d, J = 10.5 Hz, 1H), 4.69 (s, 1H),4.56-4.46 (m, 5H), 2.62 (s, 3H);
화합물 2: 키랄 HPLC 체류 시간 15.728 min.; 황백색 고체; LC-MS 416[M+H]+; 1H NMR (300MHz, CD3OD) δ 8.64 (d, J = 8.1 Hz , 1H), 7.69 (s, 1H), 6.84 (d, J = 10.5 Hz, 1H), 4.69 (s, 1H),4.561-4.461 (m, 5H), 2.616 (s, 3H).
실시예 242
(S)-10-(3-하이드록시-3-(5-메틸이속사졸-3-일)부트-1-인-1-일)-5,6-다이하이드로벤조[f]이미다조[1,2-d][1,4]옥사제핀-2-카복스아마이드의 합성.
Figure pct00509
일반 절차 G에 기술된 바와 유사하게, 10-브로모-5,6-다이하이드로벤조[f]이미다조[1,2-d][1,4]옥사제핀-2-카복스아마이드를 (2S)-2-(5-메틸-1,2-옥사졸-3-일)부트-3-인-2-올과 반응시켜, 표제 화합물을 황백색 고체 (34 mg, 9%)로서 수득하였다.
M+H = 379; 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 8.54 (s, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.56 (br s, 1H), 7.34-7.30 (m, 1H), 7.14 (br s, 1H), 7.04 (d, 1H), 6.50 (s, 1H), 6.36 (s, 1H), 4.49 (s, 4H), 2.37 (s, 3H), 1.92 (s, 3H).
실시예 243
(R)-10-(3-하이드록시-3-(5-메틸이속사졸-3-일)부트-1-인-1-일)-5,6-다이하이드로벤조[f]이미다조[1,2-d][1,4]옥사제핀-2-카복스아마이드의 합성.
Figure pct00510
일반 절차 G에 기술된 바와 유사하게, 10-브로모-5,6-다이하이드로벤조[f]이미다조[1,2-d][1,4]옥사제핀-2-카복스아마이드를 (2R)-2-(5-메틸-1,2-옥사졸-3-일)부트-3-인-2-올과 반응시켜, 표제 화합물을 황백색 고체 (35 mg, 28%)로서 수득하였다.
M+1 = 379; 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 8.54 (s, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.56 (br s, 1H), 7.34-7.30 (m, 1H), 7.14 (br s, 1H), 7.04 (d, 1H), 6.50 (s, 1H), 6.36 (s, 1H), 4.49 (s, 4H), 2.37 (s, 3H), 1.92 (s, 3H).
실시예 244
10-(4-하이드록시-3,3-다이메틸부트-1-인-1-일)-5,6-다이하이드로벤조[f]이미다조[1,2-d][1,4]옥사제핀-2-카복스아마이드의 합성.
Figure pct00511
일반 절차 G에 기술된 바와 유사하게, 10-브로모-5,6-다이하이드로벤조[f]이미다조[1,2-d][1,4]옥사제핀-2-카복스아마이드를 3급-부틸[(2,2-다이메틸부트-3-인-1-일)옥시]다이메틸실란과 반응시켜, 표제 화합물을 3급-부틸다이메틸실릴 에터 (HF/MeCN)로 탈보호시켜 황백색 고체 (35 mg, 28%)로서 수득하였다.
M+1 = 326; 1H NMR (300MHz, DMSO-d 6) δ 8.49 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.27 (dd, J 1 = 8.4 Hz, J 2 = 2.1 Hz, 1H), 7.15 (s, 1H), 6.98 (d, J = 8.4 Hz,1H), 4.99 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 4.47 (s, 4H), 3.36 (d, J = 5.7 Hz, 2H), 1.21 (s, 6H).
실시예 245
(±)-10-(3-하이드록시-3-(5-메틸-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)부트-1-인-1-일)-5,6-다이하이드로벤조[f]이미다조[1,2-d][1,4]옥사제핀-2-카복스아마이드의 합성.
Figure pct00512
일반 절차 G에 기술된 바와 유사하게, 10-브로모-5,6-다이하이드로벤조[f]이미다조[1,2-d][1,4]옥사제핀-2-카복스아마이드를 2-(5-메틸-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)부트-3-인-2-올과 반응시켜, 표제 화합물을 황백색 고체 (14 mg, 10%)로서 수득하였다.
M+1 = 380; 1H NMR(300 MHz, DMSO-d6) δ 8.57 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.37 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.15 (s, 1H), 7.05 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.49 (s, 4H) , 2.55 (s, 3H) ,1.90 (s, 3H).
실시예 246
10-(3-하이드록시-3-(1,3,4-옥사다이아졸-2-일)부트-1-인-1-일)-5,6-다이하이드로벤조[f]이미다조[1,2-d][1,4]옥사제핀-2-카복스아마이드의 합성.
Figure pct00513
일반 절차 G에 기술된 바와 유사하게, 10-브로모-5,6-다이하이드로벤조[f]이미다조[1,2-d][1,4]옥사제핀-2-카복스아마이드를 2-(1,3,4-옥사다이아졸-2-일)부트-3-인-2-올과 반응시켜, 표제 화합물을 황백색 고체 (3.1 mg, 3%)로서 수득하였다.
M+1 = 366; 1H NMR(300 MHz, DMSO-d6) δ 9.29 (s, 1H), 8.57 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.8 (s, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.35 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.07 (s, 1H), 7.06 (s, 1H), 7.03 (s, 1H), 4.49 (s, 4H), 1.94 (s, 3H).
실시예 247
10-(3-하이드록시-3-(1,3,4-티아다이아졸-2-일)부트-1-인-1-일)-5,6-다이하이드로벤조[f]이미다조[1,2-d][1,4]옥사제핀-2-카복스아마이드의 합성.
Figure pct00514
일반 절차 G에 기술된 바와 유사하게, 10-브로모-5,6-다이하이드로벤조[f]이미다조[1,2-d][1,4]옥사제핀-2-카복스아마이드를 2-(1,3,4-티아다이아졸-2-일)부트-3-인-2-올과 반응시켜, 표제 화합물을 황백색 고체 (1.7 mg, 2%)로서 수득하였다.
M+1 = 382; 1H NMR (300MHz, DMSO-d 6,) δ 9.58 (s, 1H), 8.54 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.36 (s, 1H), 7.33 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.05 (s, 1H), 7.02 (s, 1H), 4.49 (s, 4H) , 1.97 (s, 3H).
실시예 248
(R)-10-(3-하이드록시-3-(1,2,4-티아다이아졸-5-일)부트-1-인-1-일)-5,6-다이하이드로벤조[f]이미다조[1,2-d][1,4]옥사제핀-2-카복스아마이드 및 (S)-10-(3-하이드록시-3-(1,2,4-티아다이아졸-5-일)부트-1-인-1-일)-5,6-다이하이드로벤조[f]이미다조[1,2-d][1,4]옥사제핀-2-카복스아마이드의 합성.
Figure pct00515
일반 절차 G에 기술된 바와 유사하게, 10-브로모-5,6-다이하이드로벤조[f]이미다조[1,2-d][1,4]옥사제핀-2-카복스아마이드를 2-(1,2,4-티아다이아졸-5-일)부트-3-인-2-올과 반응시켜, 표제 화합물의 라세믹 혼합물을 제공하였다. 2개의 광학이성질체를 하기 조건 (프렙-HPLC-032)을 이용하여 키랄-분취용-HPLC로 분리하여 화합물 1을 53.8 mg (34%)로, 이어서 화합물 2를 57.6 mg (37%)으로 수득하였다: 컬럼, 키랄팩 IC(SFC), 2*25cm, 5μm; 이동 상, 다이클로로메탄 및 IPA (26 분 동안 7.0% IPA로 유지); 검출기, uv 220/254nm. 이러한 화합물의 입체화학 구조를 임의로 지정하였다.
화합물 1: 백색 고체; 키랄팩 IC, 25 ℃, 254 nm, 93:7 DCM : IPA, 1.0 mL/min; tR = 12.4 min; LC-MS 382[M+H]+; 1H NMR (400MHz, CD3OD) δ 8.73 (s, 1H), 8.61 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.38 (dd, J = 2.0, 8.4 Hz, 1H), 7.05 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 4.51 (s, 4H), 1.99 (s, 3H).
화합물 2: 백색 고체; 키랄팩 IC, 25 ℃, 254 nm, 93:7 DCM : IPA, 1.0 mL/min; tR = 20.7 min.; LC-MS 382[M+H]+; 1H NMR (400MHz, CD3OD) δ 8.73 (s, 1H), 8.61 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.38 (dd, J = 2.0, 8.4 Hz, 1H), 7.05 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 4.51 (s, 4H), 1.99 (s, 3H).
실시예 249
(±)-9-(3,4-다이하이드록시-3-메틸부트-1-인-1-일)-8-플루오로-4,5-다이하이드로벤조[2,3]옥세피노[4,5-d]티아졸-2-카복스아마이드의 합성.
Figure pct00516
일반 절차 G에 기술된 바와 유사하게, 9-브로모-8-플루오로-4,5-다이하이드로벤조[2,3]옥세피노[4,5-d]티아졸-2-카복스아마이드를 2-메틸부트-3-인-1,2-다이올 (US2010/144757 A1)과 반응시켜, 표제 화합물을 갈색 고체 (30 mg, 14%)로서 수득하였다.
M+1 = 363; 1H NMR (300MHz, CD3OD) δ 1H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ 8.66 (d, 1H), 8.44 (s, 1H), 7.873(s, 1H), 7.01 (s, 1H), 5.40 (s, 1H), 4.99(t, 1H), 4.40t, 2H), 3.47 (m, 4H), 1.43 (s, 3H).
실시예 250
(±)-8-플루오로-9-(3-하이드록시-3-(1-메틸-1H-이미다졸-4-일)부트-1-인-1-일)-4,5-다이하이드로벤조[2,3]옥세피노[4,5-d]티아졸-2-카복스아마이드의 합성.
Figure pct00517
일반 절차 G에 기술된 바와 유사하게, 9-브로모-8-플루오로-4,5-다이하이드로벤조[2,3]옥세피노[4,5-d]티아졸-2-카복스아마이드를 2-(1-메틸-1H-이미다졸-4-일)부트-3-인-2-올 (WO2009/158011A1)과 반응시켜, 표제 화합물을 무색의 고체 (19 mg, 9%)로서 수득하였다.
M+1 = 413; 1HNMR (300MHz, DMSO-d6) δ 8.67 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 8.48 (br s, 1H), 7.86 (br s, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.02 (d, J = 10.5 Hz, 1H), 6.92 (s, 1H), 6.21 (s, 1H), 4.42-4.30 (m, 2H), 3.84 (s, 3H), 3.40-3.30 (m, 2H), 1.23 (s, 3H).
실시예 251
(±)-8-플루오로-9-(3-하이드록시-3-(피리딘-2-일)부트-1-인-1-일)-4,5-다이하이드로벤조[2,3]옥세피노[4,5-d]티아졸-2-카복스아마이드의 합성.
Figure pct00518
일반 절차 G에 기술된 바와 유사하게, 9-브로모-8-플루오로-4,5-다이하이드로벤조[2,3]옥세피노[4,5-d]티아졸-2-카복스아마이드를 2-(피리딘-2-일)부트-3-인-2-올과 반응시켜, 표제 화합물을 백색 고체 (18 mg, 7%)로서 수득하였다.
M+1 = 410; 1HNMR (400MHz, DMSO-d 6) δ 8.66 (d, 1H), 8.57 (d, 1H), 8.48 (s, 1H), 7.88 (m, 2H), 7.79 (d, 1H), 7.35 (m,1H), 7.02 (d, 1H), 6.38 (s, 1H), 4.40(t, 2H), 3.42(t, 2H), 1.84 (s, 3H).
실시예 252
8-플루오로-9-(3-하이드록시-3-메틸부트-1-인-1-일)-4,5-다이하이드로벤조[2,3]옥세피노[4,5-d]티아졸-2-카복스아마이드의 합성.
Figure pct00519
일반 절차 G에 기술된 바와 유사하게, 9-브로모-8-플루오로-4,5-다이하이드로벤조[2,3]옥세피노[4,5-d]티아졸-2-카복스아마이드와 2-메틸부트-3-인-2-올을 반응시켜 황백색 고체 (249 mg, 79%)를 수득하였다.
M+1 = 347; 1HNMR (300MHz, DMSO-d 6) δ8.65 (d, 1H), 8.46 (s, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.01 (d, 1H), 5.50 (s, 1H), 4.39 (t, 2H), 3.41 (t, 2H), 1.49 (s, 6H).
실시예 253
(±)-8-플루오로-9-(3-하이드록시-3-(1H-1,2,4-트라이아졸-5-일)부트-1-인-1-일)-4,5-다이하이드로벤조[2,3]옥세피노[4,5-d]티아졸-2-카복스아마이드의 합성.
Figure pct00520
일반 절차 G에 기술된 바와 유사하게, 9-브로모-8-플루오로-4,5-다이하이드로벤조[2,3]옥세피노[4,5-d]티아졸-2-카복스아마이드를 2-(1-[[2-(트라이메틸실릴)에톡시]메틸]-1H-1,2,4-트라이아졸-3-일)부트-3-인-2-올과 반응시켜 8-플루오로-9-(3-하이드록시-3-(1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-1,2,4-트라이아졸-5-일)부트-1-인-1-일)-4,5-다이하이드로벤조[2,3]옥세피노[4,5-d]티아졸-2-카복스아마이드를 제공하였다. CH3CN (4 mL) 중의 상기 조질 8-플루오로-9-(3-하이드록시-3-(1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-1,2,4-트라이아졸-5-일)부트-1-인-1-일)-4,5-다이하이드로벤조[2,3]옥세피노[4,5-d]티아졸-2-카복스아마이드 (150 mg, 0.28 mmol, 1.00 당량) 및 플루오르화 수소산(2 mL)의 용액을 3 시간 동안 실온에서 교반시켰다. 포화 NaHCO3 (10 mL)로 용액의 pH 값을 10으로 조정하였다. 생성 용액을 다이클로로메탄으로 추출하고, 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 진공 하에서 농축시켰다. 조질 생성물 (50 mg)을 하기 조건(1#프렙-HPLC-006(워터스))을 이용하여 분취용-HPLC로 정제하였다: 컬럼, 선파이어 분취용(프렙) C18 19*150mm 5μm; 이동 상, 0.5% CF3COOH 및 CH3CN를 함유한 물(l2 분 동안 10% CH3CN에서 45%까지, 3 분 동안 100%까지, 2 분 동안 10%로 감소); 검출기, UV 220/254nm. 10 mg의 생성물을 수득하였다. 이를 강한 음이온 교환 수지(클리너트(cleanert) SAX-SPE)로 처리하였다. 이로부터 7.2 mg (6%)의 표제 화합물을 황백색 고체로서 수득하였다.
M+1 = 400; 1H NMR (300MHz, CD3OD) δ 8.76 (d, J = 8.4 Hz ,1H), 8.29 (s,1H), 6.85 (d, J = 10.2 Hz, 1H), 4.42 (t, J = 4.8 Hz, 2H), 3.43(t, J = 5.1 Hz, 2H), 1.98 (s, 3H).
실시예 254
(R)-8-플루오로-9-(3-하이드록시-3-(5-메틸-1,2,4-옥사다이아졸-3-일)부트-1-인-1-일)-4,5-다이하이드로벤조[6,7]옥세피노[4,5-d]티아졸-2-카복스아마이드의 합성.
Figure pct00521
일반 절차 G에 기술된 바와 유사하게, 9-브로모-8-플루오로-4,5-다이하이드로벤조[2,3]옥세피노[4,5-d]티아졸-2-카복스아마이드를 (2R)-2-(5-메틸-1,2,4-옥사다이아졸-3-e)부트-3-인-2-올과 반응시켜, 표제 화합물을 황백색 고체 (12 mg, 6%)로서 수득하였다.
M+1 = 398; 1HNMR (400MHz, DMSO-d 6) 8.68 (d, 1H), 8.48 (br s, 1H), 7.88 (br s, 1H), 7.04 (d, 1H), 6.77(s, 1H), 4.40 (t, 2H), 3.40 (t, 2H), 2.62 (s, 3H), 1.87 (s, 3H).
실시예 255
8-플루오로-9-(4-플루오로-3-(플루오로메틸)-3-하이드록시부트-1-인-1-일)-4,5-다이하이드로벤조[2,3]옥세피노[4,5-d]티아졸-2-카복스아마이드의 합성.
Figure pct00522
일반 절차 G에 기술된 바와 유사하게, 9-브로모-8-플루오로-4,5-다이하이드로벤조[2,3]옥세피노[4,5-d]티아졸-2-카복스아마이드를 1-플루오로-2-(플루오로메틸)부트-3-인-2-올과 반응시켜, 표제 화합물을 황백색 고체 (73 mg, 32%)로서 수득하였다.
M+1 = 383; 1HNMR (400MHz, CD3OD) δ 8.735 (d, 1H), 6.875 (d, 1H), 4.559 (d, 4H), 4.400 (t, 2H), 3.450 (t, 2H).
실시예 256
(±)-8-플루오로-9-(4-플루오로-3-하이드록시-3-메틸부트-1-인-1-일)-4,5-다이하이드로벤조[2,3]옥세피노[4,5-d]티아졸-2-카복스아마이드의 합성.
Figure pct00523
일반 절차 G에 기술된 바와 유사하게, 9-브로모-8-플루오로-4,5-다이하이드로벤조[2,3]옥세피노[4,5-d]티아졸-2-카복스아마이드를 1-플루오로-2-메틸부트-3-인-2-올과 반응시켜, 표제 화합물을 황백색 고체 (6 mg, 28%)로서 수득하였다.
M+1 = 365; 1HNMR (400MHz, CD3OD) δ 8.71 (d, 1H), 6.86 (d, 1H), 4.43(t, 2H), 4.41 (d, 2H), 3.44 (t, 2H), 1.60 (s, 3H).
실시예 257
(R)-4-(다이메틸아미노)-8-플루오로-9-(3-하이드록시-3-메틸부트-1-인-1-일)-4,5-다이하이드로벤조[2,3]옥세피노[4,5-d]티아졸-2-카복스아마이드 및 (S)-4-(다이메틸아미노)-8-플루오로-9-(3-하이드록시-3-메틸부트-1-인-1-일)-4,5-다이하이드로벤조[2,3]옥세피노[4,5-d]티아졸-2-카복스아마이드의 합성.
Figure pct00524
일반 절차 G에 기술된 바와 유사하게, 라세믹 9-브로모-4-(다이메틸아미노)-8-플루오로-4,5-다이하이드로벤조[2,3]옥세피노[4,5-d]티아졸-2-카복스아마이드를 2-메틸부트-3-인-2-올과 반응시켜 표제 화합물의 라세믹 혼합물을 제공하였다. 상기 혼합물(100 mg)을 하기 조건(2#-길슨 Gx 281(HPLC-09))을 이용하여 키랄-분취용-HPLC로 분리시켰다: 컬럼, 베누실(Venusil) 키랄 OD-H, 21.1*25cm, 5μm; 이동 상, Hex(0.2%TEA) 및 에탄올(0.2%TEA) (30 분 동안 10.0% 에탄올(0.2%TEA)로 유지); 검출기, UV 220/254nm. 이로부터 21.8 mg (11%)의 화합물 1 및 24.8 mg (12%)의 화합물 2를 수득하였다. 두 이성질체의 입체화학 구조를 임의로 지정하였다.
화합물 1: 키랄 HPLC 체류 시간 22.982 min.; 황백색 고체; M+1 = 390; 1HNMR (400MHz, CD3OD) δ 8.65 (d, J = 8.7 Hz ,1H), 6.86 (d, J = 10.2 Hz, 1H), 4.45-4.53 (m,2H), 4.30-4.33 (m,1H), 2.44 (s, 6H), 1.59 (s, 6H).
화합물 2: 키랄 HPLC 체류 시간 29.276 min.; 황백색 고체; M+1 = 390; 1HNMR (400MHz, CD3OD) δ 8.61 (d, J = 8.1 Hz ,1H), 6.82 (d, J = 9.9 Hz, 1H), 4.43-4.45 (m,2H), 4.26-4.28 (m,1H), 2.41 (s, 6H), 1.56 (s, 6H).
실시예 258
(S)-4-(다이메틸아미노)-8-플루오로-9-((R)-3-하이드록시-3-(5-메틸이속사졸-3-일)부트-1-인-1-일)-4,5-다이하이드로벤조[2,3]옥세피노[4,5-d]티아졸-2-카복스아마이드 및 (R)-4-(다이메틸아미노)-8-플루오로-9-((R)-3-하이드록시-3-(5-메틸이속사졸-3-일)부트-1-인-1-일)-4,5-다이하이드로벤조[2,3]옥세피노[4,5-d]티아졸-2-카복스아마이드의 합성.
Figure pct00525
일반 절차 G에 기술된 바와 유사하게, 라세믹 9-브로모-4-(다이메틸아미노)-8-플루오로-4,5-다이하이드로벤조[2,3]옥세피노[4,5-d]티아졸-2-카복스아마이드를 (2R)-2-(5-메틸-1,2-옥사졸-3-일)부트-3-인-2-올과 반응시켜 표제 화합물의 혼합물을 제공하였다. 혼합물(100 mg)을 하기 조건(2#-길슨 Gx 281(HPLC-09))을 이용하여 키랄-분취용-HPLC로 분리시켰다: 컬럼, 키랄팩 AD-H, 2*25cm; 이동 상, Hex(0.2%TEA) 및 에탄올(0.2%TEA) (40 분 동안 40.0% 에탄올(0.2%TEA)로 유지); 검출기, UV 220/254nm. 이로부터 33.5 mg (19%)의 화합물 1 및 18.2 mg (10%)의 화합물 2를 수득하였다. 두 이성질체에 대한 4-다이메틸아미노 입체중심에서의 입체화학 구조를 임의로 지정하였다.
화합물 1: 키랄 HPLC 체류 시간 21.482 min.; 황백색 고체; LC-MS (ES, m/z) 479[M+Na]+; 1HNMR (400MHz, CD3OD) δ 8.72 (d, J = 8.4 Hz ,1H), 6.88 (d, J = 10.2 Hz, 1H), 6.32 (s,1H), 4.42-4.54 (m,2H), 4.30-4.33 (m,1H),2.25 (s, 9H), 1.90 (s, 3H);
화합물 2: 키랄 HPLC 체류 시간 25.976 min.; 황백색 고체; LC-MS (ES, m/z) 479[M+Na]+; 1HNMR (400MHz, CD3OD) δ 8.65 (d, J = 8.4 Hz ,1H), 6.81 (d, J = 10.2 Hz, 1H), 6.26 (s,1H), 4.40-4.43 (m,2H), 4.23-4.26 (m,1H),2.38 (s, 9H), 1.83 (s, 3H).
실시예 259
(R)-4-(다이메틸아미노)-8-플루오로-9-((R)-3-하이드록시-3-(5-메틸-1,2,4-옥사다이아졸-3-일)부트-1-인-1-일)-4,5-다이하이드로벤조[2,3]옥세피노[4,5-d]티아졸-2-카복스아마이드 및 (S)-4-(다이메틸아미노)-8-플루오로-9-((R)-3-하이드록시-3-(5-메틸-1,2,4-옥사다이아졸-3-일)부트-1-인-1-일)-4,5-다이하이드로벤조[2,3]옥세피노[4,5-d]티아졸-2-카복스아마이드의 합성
Figure pct00526
일반 절차 G에 기술된 바와 유사하게, 라세믹 9-브로모-4-(다이메틸아미노)-8-플루오로-4,5-다이하이드로벤조[2,3]옥세피노[4,5-d]티아졸-2-카복스아마이드를 (2R)-2-(5-메틸-1,2,4-옥사다이아졸-3-일)부트-3-인-2-올과 반응시켜 표제 화합물의 혼합물(80 mg)을 하기 조건(2#-길슨 Gx 281(HPLC-09))을 이용하여 키랄-분취용-HPLC로 분리하였다: 컬럼, 베누실 키랄 OD-H, 21.1*25cm, 5μm; 이동 상, Hex(0.2%TEA) 및 IPA (27 분 동안 5.0% IPA로 유지); 검출기, UV 220/254nm. 이로부터 11.9 mg (7%)의 화합물 1과 8.1 mg (4%)의 화합물 2를 수득하였다. 4-다이메틸아미노 입체중심에서의 입체화학 구조를 임의로 지정하였다.
화합물 1: 키랄 HPLC 체류 시간 28.497 min.; 황백색 고체; LC-MS (ES, m/z) 458[M+H]+; 1HNMR (400MHz, CD3OD) δ 8.76 (d, J = 8.4 Hz ,1H), 6.92 (d, J = 9.9 Hz, 1H), 4.50-4.54 (m,2H), 4.35-4.37 (m,1H),2.67 (s, 3H), 2.48 (s, 6H) 1.98 (s, 3H);
화합물 2: 키랄 HPLC 체류 시간 34.736 min.; 황백색 고체; LC-MS (ES, m/z) 480[M+Na]+; 1HNMR (400MHz, CD3OD) δv8.69 (d, J = 8.4 Hz ,1H), 6.85 (d, J = 9.9 Hz, 1H), 4.39-4.51(m,2H), 4.27-4.30 (m,1H),2.60 (s, 3H), 2.41 (s, 6H) 1.91 (s, 3H).
실시예 260
4-(다이메틸아미노)-8-플루오로-9-(3-하이드록시-3-(피리딘-2-일)부트-1-인-1-일)-4,5-다이하이드로벤조[2,3]옥세피노[4,5-d]티아졸-2-카복스아마이드의 합성
Figure pct00527
일반 절차 G에 기술된 바와 유사하게, 라세믹 9-브로모-4-(다이메틸아미노)-8-플루오로-4,5-다이하이드로벤조[2,3]옥세피노[4,5-d]티아졸-2-카복스아마이드를 라세믹 2-(피리딘-2-일)부트-3-인-2-올과 반응시켜 표제 화합물의 이성질체 혼합물을 제공하였다. 혼합물(80 mg)을 하기 조건(2#-길슨 Gx 281(HPLC-09))을 이용하여 키랄-분취용-HPLC로 분리하여 3.7 mg (2%)의 화합물 1, 이어서 10.2 mg (4%)의 화합물 2 및 18.6 mg (8%)의 화합물 3을 수득하였다: 컬럼, 키랄팩 AD-H SFC, 5*25cm, 5μm; 이동 상, Hex(0.2%TEA) 및 에탄올(0.2%TEA) (30 분 동안 30.0% 에탄올(0.2%TEA)로 유지); 검출기, UV 220/254nm. 상기 화합물들의 입체화학 구조를 지정하지 않았다.
화합물 1: 키랄 HPLC 체류 시간 10.630; LC-MS 453[M+H]+；1H NMR (400MHz, CD3OD) δ 8.73 (d, J = 8 Hz ,1H), 8.57 (d, J = 4.8 Hz, 1H),7.90-7.93(m, 2H), 7.36-7.40 (m ,1H), 6.89 (d, J = 10.0 Hz, 1H),4.44-4.57 (m, 2H), 4.32-4.38 (m, 1H), 2.46 (s, 6H),1.91 (s,3H);
화합물 2: (단일 입체중심에 대한 라세믹 혼합물): 키랄 HPLC 체류 시간 12.480 및 13.467 min. (2개의 피크); LC-MS 453[M+H]+；1H NMR (300MHz, CD3OD) δ 8.72 (d, J = 8.1 Hz ,1H), 8.56 (d, J = 5.1 Hz, 1H),7.88-7.90(m, 2H), 7.35-7.39 (m ,1H), 6.83 (d, J = 9.9 Hz, 1H),4.46-4.54 (m, 2H), 4.30-4.33 (m, 1H), 2.44 (s, 6H),1.93 (s,3H);
화합물 3: 키랄 HPLC 체류 시간 17.827; LC-MS 453[M+H]+；1H NMR (300MHz, CD3OD) δ 8.68 (d, J = 8.4 Hz ,1H), 8.51 (d, J = 5.1 Hz, 1H),7.83-7.89(m, 2H), 7.31-7.35 (m,1H), 6.83 (d, J = 9.9 Hz, 1H),4.38-4.50 (m, 2H), 4.26-4.29 (m, 1H), 2.41 (s, 6H),1.86 (s,3H).
실시예 261
9-클로로-10-(2-하이드록시-4-(5-메틸이속사졸-3-일)부트-3-인-2-일)-5,6-다이하이드로벤조[f]이미다조[1,2-d][1,4]옥사제핀-2-카복스아마이드의 합성
Figure pct00528
일반 절차 G에 기술된 바와 유사하게, 10-브로모-9-클로로-5,6-다이하이드로벤조[f]이미다조[1,2-d][1,4]옥사제핀-2-카복스아마이드를 2-(5-메틸-1,2,4-옥사다이아졸-3-일)부트-3-인-2-올과 반응시켜, 표제 화합물을 황백색 고체 (10 mg, 8%)로서 수득하였다.
M+1 = 414; 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 8.51 (s, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.44 (s, 1H), 4.52 (d, J = 5.2Hz, 4H), 2.68 (s, 3H), 1.83 (s, 3H).
실시예 262
(±)-9-클로로-10-(3-하이드록시-3-(5-메틸이속사졸-3-일)부트-1-인-1-일)-5,6-다이하이드로벤조[f]이미다조[1,2-d][1,4]옥사제핀-2-카복스아마이드의 합성
Figure pct00529
일반 절차 G에 기술된 바와 유사하게, 10-브로모-9-클로로-5,6-다이하이드로벤조[f]이미다조[1,2-d][1,4]옥사제핀-2-카복스아마이드를 라세믹 2-(5-메틸-1,2-옥사졸-3-일)부트-3-인-2-올과 반응시켜, 표제 화합물을 황색 고체로서 수득하였다 (40 mg, 32%).
M+1 = 413; 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 8.52 (d, J = 2.8Hz, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.45 (d, J = 2.8Hz, 1H), 7.18 (s, 1H), 6.53 (s, 1H), 6.37 (s, 1H), 4.54 (d, J=7.2 Hz, 4H), 2.42 (s, 3H), 1.80 (s, 3H).
실시예 263
9-클로로-10-(3-하이드록시-3-메틸부트-1-인-1-일)-5,6-다이하이드로벤조[f]이미다조[1,2-d][1,4]옥사제핀-2-카복스아마이드의 합성
Figure pct00530
일반 절차 G에 기술된 바와 유사하게, 10-브로모-9-클로로-5,6-다이하이드로벤조[f]이미다조[1,2-d][1,4]옥사제핀-2-카복스아마이드를 2-메틸부트-3-인-2-올을 반응시켜, 표제 화합물을 회색 고체 (40 mg, 32%)로서 수득하였다.
M+1 = 346[M+H]+; 1H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ 8.47 (d, J = 2.7Hz, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.57 (d, J = 12Hz, 1H), 7.38 (d, J=2.7Hz, 1H), 7.158 (s, 1H), 5.49(s, 1H), 4.52 (d, J=3.6 Hz, 4H), 1.46 (s, 6H).
실시예 264
10-(3-하이드록시-3-메틸부트-1-인-1-일)-3-(피롤리딘-1-일메틸)-5,6-다이하이드로벤조[f]이미다조[1,2-d][1,4]옥사제핀-2-카복스아마이드의 합성
Figure pct00531
10-(3-하이드록시-3-메틸부트-1-인-1-일)-3-(피롤리딘-1-일메틸)-5,6-다이하이드로벤조[f]이미다조[1,2-d][1,4]옥사제핀-2-카복스아마이드의 합성에 대한 반응식:
Figure pct00532
아세트산 (4 mL) 중의 10-브로모-2-요오도-5,6-다이하이드로벤조[f]이미다조[1,2-d][1,4]옥사제핀 (300 mg, 0.77 mmol, 1.00 당량), HCHO/H2O (312 mg, 4.00 당량), 피롤리딘 (332 mg, 4.67 mmol, 6.00 당량)을 55℃에서 밤새 교반시켰다. 생성 용액을 다이클로로메탄으로 희석시키고, 포화 수성 NaHCO3 용액으로 세척하고, 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고 진공 하에서 농축시켰다. 잔사를 다이클로로메탄/MeOH (10/1)을 이용하는 실리카 겔 컬럼 상에 가하였다. 이로부터 200 mg의 10-브로모-2-요오도-3-(피롤리딘-1-일메틸)-5,6-다이하이드로벤조[f]이미다조[1,2-d][1,4]옥사제핀을 황색 오일로서 제공하고, 이를 추가의 정제 또는 특징화 없이 사용하였다. 실시예 10에 기술된 방법(카본일화 아미드화 반응)과 유사하게, N,N-다이메틸포름아마이드 (2 mL) 중의 상기 중간체(200 mg, 0.42 mmol, 1.00 당량), HMDS (135 mg, 0.84 mmol, 2.00 당량), Pd(dppf)Cl2 (34 mg, 0.05 mmol, 0.10 당량)의 용액을 70℃에서 밤새 CO (g)의 분위기 하에서 교반시켰다. 생성 용액을 다이클로로메탄으로 희석시키고, 염수로 세척하고, 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 진공 하에서 농축시켰다. 잔사를 다이클로로메탄/메탄올 (1:10)을 이용하는 실리카 겔 컬럼 상에 가하였다. 이로부터 80 mg (48%)의 10-브로모-3-(피롤리딘-1-일메틸)-5,6-다이하이드로벤조[f]이미다조[1,2-d][1,4]옥사제핀-2-카복스아마이드를 황색 고체로서 수득하였다. 일반 절차 G에 기술된 바와 유사하게, 10-브로모-3-(피롤리딘-1-일메틸)-5,6-다이하이드로벤조[f]이미다조[1,2-d][1,4]옥사제핀-2-카복스아마이드를 2-메틸부트-3-인-2-올과 반응시켜, 표제 화합물을 황색 고체로서 수득하였다 (14 mg, 18%).
M+1 = 395; 1H NMR (400MHz, CD3OD) δ 8.55 (s, 1H), 7.33 (q, J = 2.4Hz, 1H), 7.02 (d, J = 8.4Hz, 1H), 4.53 (q, J = 6.4Hz, 4H), 4.19 (s, 2H), 2.69 (s, 4H),1.83 (s, 4H),1.59 (s, 6H).
실시예 265
3-((다이메틸아미노)메틸)-10-(3-하이드록시-3-메틸부트-1-인-1-일)-5,6-다이하이드로벤조[f]이미다조[1,2-d][1,4]옥사제핀-2-카복스아마이드의 합성
Figure pct00533
일반 절차 G에 기술된 바와 유사하게, 10-브로모-3-((다이메틸아미노)메틸)-5,6-다이하이드로벤조[f]이미다조[1,2-d][1,4]옥사제핀-2-카복스아마이드 (10-브로모-3-(피롤리딘-1-일메틸)-5,6-다이하이드로벤조[f]이미다조[1,2-d][1,4]옥사제핀-2-카복스아마이드의 합성에 기술된 방법과 유사하되, 피롤리딘을 다이메틸아민으로 대체하여 제조함)를 2-메틸부트-3-인-2-올과 반응시켜, 표제 화합물을 회색 고체 (41 mg, 34%)를 수득하였다.
M+1 = 369; 1H NMR (400MHz, CD3OD) δ 8.55 (s, 1H), 7.33 (d, J =8.4Hz, 1H), 7.02 (d, J =8.4Hz, 1H), 4.51(s, 4H), 3.97 (s, 2H), 2.31 (s, 6H), 1.59 (s, 6H).
실시예 266
10-(3-하이드록시-3-메틸부트-1-인-1-일)-3-((옥세탄-3-일아미노)메틸)-5,6-다이하이드로벤조[f]이미다조[1,2-d][1,4]옥사제핀-2-카복스아마이드의 합성.
Figure pct00534
일반 절차 G에 기술된 바와 유사하게, 10-브로모-3-((옥세탄-3-일아미노)메틸)-5,6-다이하이드로벤조[f]이미다조[1,2-d][1,4]옥사제핀-2-카복스아마이드 (10-브로모-3-(피롤리딘-1-일메틸)-5,6-다이하이드로벤조[f]이미다조[1,2-d][1,4]옥사제핀-2-카복스아마이드의 합성에 기술된 바와 유사하되, 피롤리딘을 3-아미노옥세탄으로 대체하여 제조됨)를 2-메틸부트-3-인-2-올과 반응시켜, 표제 화합물을 갈색 고체 (17 mg, 17%)로서 수득하였다.
M+1 = 397; 1H NMR (400MHz, CD3OD) δ 8.52 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.61 (s , 1H), 7.29 (d, J = 6.3 Hz, 1H), 7.18 (s, 1H), 7.02 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 5.46 (s, 1H), 4.57-4.45 (m, 6H), 4.23 (t, J = 5.7 Hz ,2H), 4.08 (s, 2H), 3.89 (s, 1H), 1.48(s, 6H).
실시예 267
10-(3-하이드록시-3-메틸부트-1-인-1-일)-3-((이소프로필아미노)메틸)-5,6-다이하이드로벤조[f]이미다조[1,2-d][1,4]옥사제핀-2-카복스아마이드의 합성.
Figure pct00535
일반 절차 G에 기술된 바와 유사하게, 10-브로모-3-((이소프로필아미노)메틸)-5,6-다이하이드로벤조[f]이미다조[1,2-d][1,4]옥사제핀-2-카복스아마이드 (10-브로모-3-(피롤리딘-1-일메틸)-5,6-다이하이드로벤조[f]이미다조[1,2-d][1,4]옥사제핀-2-카복스아마이드의 합성에 기술된 바와 유사하되, 피롤리딘을 이소프로필아민으로 대체하여 제조됨)를 2-메틸부트-3-인-2-올과 반응시켜, 표제 화합물을 갈색 고체 (16 mg, 39%)로서 수득하였다.
M+1 = 383; 1H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ 8.52 (s, 1H), 7.9 (br s, 1H), 7.7-7.4 (br s, 1H), 7.33-7.30 (m, 1H), 7.03 (d, J =8.4Hz, 1H), 5.43 (s, 1H), 4.48 (t, J = 4.8Hz, 4H), 4.30 (s, 2H), 1.470(s, 6H).
실시예 268
(R)-10-(3-하이드록시-3-메틸부트-1-인-1-일)-3-((3-하이드록시피롤리딘-1-일)메틸)-5,6-다이하이드로벤조[f]이미다조[1,2-d][1,4]옥사제핀-2-카복스아마이드의 합성.
Figure pct00536
일반 절차 G에 기술된 바와 유사하게, (R)-10-브로모-3-((3-하이드록시피롤리딘-1-일)메틸)-5,6-다이하이드로벤조[f]이미다조[1,2-d][1,4]옥사제핀-2-카복스아마이드 (10-브로모-3-(피롤리딘-1-일메틸)-5,6-다이하이드로벤조[f]이미다조[1,2-d][1,4]옥사제핀-2-카복스아마이드의 합성에 기술된 바와 유사하되, 피롤리딘을 (R)-3-하이드록시피롤리딘으로 대체하여 제조됨)을 2-메틸부트-3-인-2-올과 반응시켜, 표제 화합물을 백색 고체 (11 mg, 14%)로서 수득하였다.
M+1 = 411; 1H NMR (400MHz, CD3OD) δ 8.54 (s, 1H), 7.33 (q, J =2.0Hz, 1H), 7.02 (d, J =8.8Hz, 1H), 4.60-4.51(m, 4H), 4.34 (s, 1H), 4.17 (s, 2H), 2.87 (d, J =6.4Hz, 1H), 2.80-2.77 (m, 1H), 2.68-2.62(m, 1H), 2.55 (s, 1H), 2.21-2.15 (m, 1H), 1.75-1.71 (m, 1H), 1.59 (s, 6H).
실시예 269
10-(3-하이드록시-3-메틸부트-1-인-1-일)-3-(((2-메톡시에틸)(메틸)아미노)메틸)-5,6-다이하이드로벤조[f]이미다조[1,2-d][1,4]옥사제핀-2-카복스아마이드의 합성.
Figure pct00537
일반 절차 G에 기술된 바와 유사하게, 10-브로모-3-(((2-메톡시에틸)(메틸)아미노)메틸)-5,6-다이하이드로벤조[f]이미다조[1,2-d][1,4]옥사제핀-2-카복스아마이드 (10-브로모-3-(피롤리딘-1-일메틸)-5,6-다이하이드로벤조[f]이미다조[1,2-d][1,4]옥사제핀-2-카복스아마이드의 합성에 기술된 바와 유사하되, 피롤리딘을 2-메톡시-N-메틸에탄아민으로 대체하여 제조됨)을 2-메틸부트-3-인-2-올과 반응시켜, 표제 화합물을 무색의 고체 (20 mg, 20%)로서 수득하였다.
M+1 = 413; 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 8.53 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.30 (dd, J = 1.8, 5.4 Hz, 1H), 6.99 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 4.51-4.43 (m, 4H), 3.98 (s, 2H), 3.43 (t, J = 5.4 Hz, 2H), 3.23 (s, 3H), 2.57 (t, J = 5.4 Hz, 3H), 2.22 (s, 3H), 1.53 (s, 6H).
실시예 270
10-(3-하이드록시-3-메틸부트-1-인-1-일)-3-(((2-메톡시에틸)아미노)메틸)-5,6-다이하이드로벤조[f]이미다조[1,2-d][1,4]옥사제핀-2-카복스아마이드의 합성.
Figure pct00538
일반 절차 G에 기술된 바와 유사하게, 10-브로모-3-(((2-메톡시에틸)아미노)메틸)-5,6-다이하이드로벤조[f]이미다조[1,2-d][1,4]옥사제핀-2-카복스아마이드 (10-브로모-3-(피롤리딘-1-일메틸)-5,6-다이하이드로벤조[f]이미다조[1,2-d][1,4]옥사제핀-2-카복스아마이드의 합성에 기술된 바와 유사하되, 피롤리딘을 2-메톡시에탄아민으로 대체하여 제조됨)을 2-메틸부트-3-인-2-올과 반응시켜, 표제 화합물을 무색의 고체 (25 mg, 20%)로서 수득하였다.
M+1 = 399; 1H NMR (300MHz, CD3OD) δ 8.55 (s, 1H), 7.33 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.02 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.54-4.46 (m, 4H),4.16 (s, 2H), 3.52 (t, J = 5.1Hz ,2H), 3.53(s, 3H), 2.83(t, J = 5.4 Hz, 2H), 1.58(s, 6H).
실시예 271
3-((4-아세틸피페라진-1-일)메틸)-10-(3-하이드록시-3-메틸부트-1-인-1-일)-5,6-다이하이드로벤조[f]이미다조[1,2-d][1,4]옥사제핀-2-카복스아마이드의 합성.
Figure pct00539
일반 절차 G에 기술된 바와 유사하게, 3-((4-아세틸피페라진-1-일)메틸)-10-브로모-5,6-다이하이드로벤조[f]이미다조[1,2-d][1,4]옥사제핀-2-카복스아마이드 (10-브로모-3-(피롤리딘-1-일메틸)-5,6-다이하이드로벤조[f]이미다조[1,2-d][1,4]옥사제핀-2-카복스아마이드의 합성에 기술된 바와 유사하되, 피롤리딘을 1-(피페라진-1-일)에탄온으로 대체하여 제조됨)을 2-메틸부트-3-인-2-올과 반응시켜, 표제 화합물을 무색의 고체 (34 mg, 42%)로서 수득하였다.
M+1 = 452; 1H NMR (300MHz, CD3OD) δ 8.53 (d, J = 4.5 Hz ,1H), 7.31-7.34 (m,1H), 7.01 (d, J = 8.7 Hz ,1H), 4.53 (s, 4H),4.06 (s,2H), 3.53 (d, J = 18.3 Hz , 4H), 2.52(s, 4H),2.08(s,3H),1.53 (s, 3H).
실시예 272
10-(3-하이드록시-3-메틸부트-1-인-1-일)-3-((4-메틸피페라진-1-일)메틸)-5,6-다이하이드로벤조[f]이미다조[1,2-d][1,4]옥사제핀-2-카복스아마이드의 합성.
Figure pct00540
일반 절차 G에 기술된 바와 유사하게, 10-브로모-3-((4-메틸피페라진-1-일)메틸)-5,6-다이하이드로벤조[f]이미다조[1,2-d][1,4]옥사제핀-2-카복스아마이드 (10-브로모-3-(피롤리딘-1-일메틸)-5,6-다이하이드로벤조[f]이미다조[1,2-d][1,4]옥사제핀-2-카복스아마이드의 합성에 기술된 바와 유사하되, 피롤리딘을 N-메틸피페라진으로 대체하여 제조됨)을 2-메틸부트-3-인-2-올과 반응시켜, 표제 화합물을 무색의 고체 (12 mg, 23%)로서 수득하였다.
M+1 = 424; 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.56 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.33 (dd, J = 8.0 Hz, 2.4 Hz, 1H), 6.99 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.35 (s, 1H), 4.50 (s, 4H), 4.11 (s, 2H), 2.73-2.57 (m, 6H), 2.44 (s, 2H),1.68 (s, 6H).
실시예 273
10-(3-하이드록시-3-메틸부트-1-인-1-일)-3-((2-메틸-1H-이미다졸-1-일)메틸)-5,6-다이하이드로벤조[f]이미다조[1,2-d][1,4]옥사제핀-2-카복스아마이드의 합성.
Figure pct00541
10-(3-하이드록시-3-메틸부트-1-인-1-일)-3-((2-메틸-1H-이미다졸-1-일)메틸)-5,6-다이하이드로벤조[f]이미다조[1,2-d][1,4]옥사제핀-2-카복스아마이드의 합성에 대한 반응식:
Figure pct00542
테트라하이드로퓨란 (2 mL) 중의 다이-3급-부틸 아조다이카복실레이트 (470 mg, 1.79 mmol, 1.50 당량)를 테트라하이드로퓨란 (3 mL) 중의 (10-브로모-2-요오도-5,6-다이하이드로벤조[f]이미다조[1,2-d][1,4]옥사제핀-3-일)메탄올 (500 mg, 1.19 mmol, 1.00 당량)), 2-메틸-1H-이미다졸 (200 mg, 2.44 mmol, 2.00 당량), 및 트라이페닐포스핀 (400 mg, 1.74 mmol, 1.50 당량)의 교반된 용액에 0℃에서 질소 하에 적가하였다. 생성 용액을 3시간 동안 실온에서 교반시키고, 진공 하에 농축시켰다. 잔사를 다이클로로메탄/메탄올 (10:1)을 이용하는 실리카 겔 컬럼 상에 가하였다. 이로부터 260 mg (45%)의 10-브로모-2-요오도-3-((2-메틸-1H-이미다졸-1-일)메틸)-5,6-다이하이드로벤조[f]이미다조[1,2-d][1,4]옥사제핀을 무색의 고체로서 수득하였다. 상기 중간체를 실시예 10에 기술된 방법(카본일화 아미드화 반응)과 유사하게, 10-브로모-3-((2-메틸-1H-이미다졸-1-일)메틸)-5,6-다이하이드로벤조[f]이미다조[1,2-d][1,4]옥사제핀-2-카복스아마이드로 전환시켰다. 일반 절차 G에 기술된 바와 유사하게, 10-브로모-3-((2-메틸-1H-이미다졸-1-일)메틸)-5,6-다이하이드로벤조[f]이미다조[1,2-d][1,4]옥사제핀-2-카복스아마이드를 2-메틸부트-3-인-2-올과 반응시켜, 표제 화합물을 무색의 고체 (2 mg, 2%)로서 수득하였다.
M+1 = 406+; 1H NMR (300MHz, CD3OD) δ 8.60 (s, 1H), 7.35 (d, J = 6.3 Hz, 1H), 7.01 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.91(s, 1H), 6.85 (s, 1H),5.72 (s, 2H), 4.47-4.44 (m,2H), 4.21-4.19(m, 2H), 2.46(s, 3H), 1.59(s, 6H).
실시예 274
3-((1H-피라졸-1-일)메틸)-10-(3-하이드록시-3-메틸부트-1-인-1-일)-5,6- 다이하이드로벤조[f]이미다조[1,2-d][1,4]옥사제핀-2-카복스아마이드의 합성.
Figure pct00543
일반 절차 G에 기술된 바와 유사하게, 3-((1H-피라졸-1-일)메틸)-10-브로모-5,6-다이하이드로벤조[f]이미다조[1,2-d][1,4]옥사제핀-2-카복스아마이드 (10-브로모-3-((2-메틸-1H-이미다졸-1-일)메틸)-5,6-다이하이드로벤조[f]이미다조[1,2-d][1,4]옥사제핀-2-카복스아마이드의 합성에 기술된 바와 유사하되, 2-메틸이미다졸을 피라졸로 대체하여 제조됨)를 2-메틸부트-3-인-2-올과 반응시켜, 표제 화합물을 무색의 고체 (14 mg, 14%)로서 수득하였다.
M+1 = 392; 1H NMR (300MHz, CD3OD) δ 8.53(s, 1H), 7.74(d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.47(s, 1H), 7.35-7.30(m, 1H), 7.00(d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.28(s, 1H), 5.87(s, 2H), 4.50-4.47(m, 4H), 1.57(s, 6H).
실시예 275
10-(3-하이드록시-3-메틸부트-1-인-1-일)-3-((2-옥소피롤리딘-1-일)메틸)-5,6-다이하이드로벤조[f]이미다조[1,2-d][1,4]옥사제핀-2-카복스아마이드의 합성.
Figure pct00544
일반 절차 G에 기술된 바와 유사하게, 10-브로모-3-((2-옥소피롤리딘-1-일)메틸)-5,6-다이하이드로벤조[f]이미다조[1,2-d][1,4]옥사제핀-2-카복스아마이드 (10-브로모-3-((2-메틸-1H-이미다졸-1-일)메틸)-5,6-다이하이드로벤조[f]이미다조[1,2-d][1,4]옥사제핀-2-카복스아마이드의 합성에 기술된 바와 유사하되, 2-메틸이미다졸을 2-피롤리딘온으로 대체하여 제조됨)을 2-메틸부트-3-인-2-올과 반응시켜, 표제 화합물을 무색의 고체 (64 mg, 63%)로서 수득하였다.
M+1 = 409; 1H NMR (400MHz, CD3OD) δ 8.54 (d, J = 2.4 Hz,1H), 7.35 (dd, J = 8.4, 2.0 Hz, 1H), 7.02 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 5.03 (s, 1H), 4.50 (t, J = 4 Hz, 2H),3.51 (t, J = 4 Hz ,2H), 2.43 (t, J=8.0Hz, 2H), 2.05-1.99 (m, 2H), 1.20 (t, J=7.2 Hz, 6H).
실시예 276
3-(시아노메틸)-10-(3-하이드록시-3-메틸부트-1-인-1-일)-5,6-다이하이드로벤조[f]이미다조[1,2-d][1,4]옥사제핀-2-카복스아마이드의 합성.
Figure pct00545
3-(시아노메틸)-10-(3-하이드록시-3-메틸부트-1-인-1-일)-5,6-다이하이드로벤조[f]이미다조[1,2-d][1,4]옥사제핀-2-카복스아마이드의 합성에 대한 반응식:
Figure pct00546
실시예 6에 기술된 바와 유사하게 (카본일화 가메탄올분해), 메탄올 (40 mL)/DMF (20 mL) 중의 (10-브로모-2-요오도-5,6-다이하이드로벤조[f]이미다조[1,2-d][1,4]옥사제핀-3-일)메탄올 (1.5 g, 3.56 mmol, 1.00 당량), 트라이에틸아민 (1.44 g, 14.23 mmol, 4.00 당량) 및 Pd(dppf)Cl2 CH2Cl2 (300 mg, 0.37 mmol, 0.10 당량)의 현탁액을 14 시간 동안 50 ℃에서 일산화탄소 기체(1 atm) 하에서 교반시켰다. 대부분의 메탄올을 진공 하에 제거하고, 잔사를 60 mL의 물로 희석시켰다. 고체를 수집하여 1.6 g (조질)의 메틸 10-브로모-3-(하이드록시메틸)-5,6-다이하이드로벤조[f]이미다조[1,2-d][1,4]옥사제핀-2-카복실레이트를 황백색 고체로서 제공하였다. M+1 = 353/355. 티오닐 클로라이드(12 mL)를 다이클로로메탄 (20 mL) 중의 상기 중간체(400 mg, 1.13 mmol, 1.00 당량)의 용액에 0 ℃에서 첨가하였다. 생성 용액을 30 분 동안 실온에서 교반시켰다. 수득된 혼합물을 농축시켜 450 mg (조질)의 메틸 10-브로모-3-(클로로메틸)-5,6-다이하이드로벤조[f]이미다조[1,2-d][1,4]옥사제핀-2-카복실레이트를 황색 고체로서 수득하였다; M+1 =371/373. 다이클로로메탄 (20 mL)/물 (10 mL) 중의 나트륨 시안화물 (296 mg, 6.04 mmol, 5.00 당량), 상기 중간체(450 mg, 1.21 mmol, 1.00 당량), 테트라부틸암모늄클로라이드 (50 mg, 0.16 mmol, 0.13 당량)의 혼합물을 14 시간 동안 실온에서 교반시켰다. 생성 용액을 60 mL의 다이클로로메탄으로 희석시키고, 염수로 세척하고, 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 진공 하에서 농축시켰다. 잔사를 에틸 아세테이트/페트롤늄 에터 (1:2)로 용리하는 실리카 겔 컬럼 상에서 정제하여 270 mg (62%)의 메틸 10-브로모-3-(시아노메틸)-5,6-다이하이드로벤조[f]이미다조[1,2-d][1,4]옥사제핀-2-카복실레이트를 수득하였다; M+1 = 362/364. 일반 절차 E에 기술된 바와 유사하게, Pd(PPh3)4 및 피페리딘을 사용하는 것을 제외하고, 메틸 10-브로모-3-(시아노메틸)-5,6-다이하이드로벤조[f]이미다조[1,2-d][1,4]옥사제핀-2-카복실레이트를 2-메틸부트-3-인-2-올과 반응시켜 메틸 3-(시아노메틸)-10-(3-하이드록시-3-메틸부트-1-인-1-일)-5,6-다이하이드로벤조[f]이미다조[1,2-d][1,4]옥사제핀-2-카복실레이트를 황색 고체로서 수득하였다 (40 mg, 30%); M+1 = 366. 메탄올 (암모니아로 포화됨, 40 mL) 중의 상기 화합물 (40 mg, 0.11 mmol, 1.00 당량)의 용액을 6 일 동안 실온에서 교반시켰다. 수득된 혼합물 진공 하에 농축시키고, 잔사를 하기 조건(프렙-HPLC-005)을 이용하여 분취용-HPLC로 정제하여; 무색의 고체 (1.3 mg, 3%)를 수득하였다: 컬럼, 선파이어 분취용(프렙) C18 OBD 컬럼, 5 μm, 19*150 mm; 이동 상, 10mmol NH4HCO3 및 MeCN를 함유한 물(15 분 동안 20.0% MeCN에서 50.0%까지, 2 분 동안 95.0%까지, 2 분 동안 20.0%로 감소); 검출기, UV 254/220 nm.
M+1 = 351; 1H NMR (300 MHz, CD3OD) 8.46 (d, J =2.1 Hz, 1H), 7.24 (d, J = 2.1, 8.7 Hz, 1H), 6.93 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 4.54-4.45(m, 2H), 4.37-4.34(m, 2H), 1.47(s, 6H).
실시예 277
3-((2-클로로페녹시)메틸)-10-(3-하이드록시-3-메틸부트-1-인-1-일)-5,6-다이하이드로벤조[f]이미다조[1,2-d][1,4]옥사제핀-2-카복스아마이드의 합성.
Figure pct00547
3-(시아노메틸)-10-(3-하이드록시-3-메틸부트-1-인-1-일)-5,6-다이하이드로벤조[f]이미다조[1,2-d][1,4]옥사제핀-2-카복스아마이드의 합성에 기술된 바와 유사하게, 10-브로모-3-(클로로메틸)-5,6-다이하이드로벤조[f]이미다조[1,2-d][1,4]옥사제핀-2-카복실레이트로부터 출발하여, 나트륨 시안화물을 2-클로로페놀로 대체하여, 표제 화합물을 황백색 고체 (7 mg, 6%)로서 수득하였다.
M+1 = 452; 1H NMR (300MHz, CD3OD) δ 8.55(d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.42-7.22(m, 4H), 7.02(d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.94(t, J = 6.6 Hz, 1H), 5.78(s, 2H), 4.61-4.58(m, 2H), 4.54-5.51(m, 2H), 1.57(s, 6H).
실시예 278
3-((2-플루오로페녹시)메틸)-10-(3-하이드록시-3-메틸부트-1-인-1-일)-5,6-다이하이드로벤조[f]이미다조[1,2-d][1,4]옥사제핀-2-카복스아마이드의 합성.
Figure pct00548
일반 절차 G에 기술된 바와 유사하게, 10-브로모-3-((2-플루오로페녹시)메틸)-5,6-다이하이드로벤조[f]이미다조[1,2-d][1,4]옥사제핀-2-카복스아마이드 (10-브로모-3-((2-메틸-1H-이미다졸-1-일)메틸)-5,6-다이하이드로벤조[f]이미다조[1,2-d][1,4]옥사제핀-2-카복스아마이드의 합성에 기술된 바와 유사하되, 2-메틸이미다졸을 2-플루오로페놀로 대체하여 제조됨)를 2-메틸부트-3-인-2-올과 반응시켜, 표제 화합물을 황백색 고체 (7 mg, 6%)로서 수득하였다.
M+1 = 436; 1H NMR (300MHz, CD3OD) δ 8.55(d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.40-7.28(m, 2H), 7.11-6.90(m, 4H), 5.79(s, 2H), 4.58-4.54(m, 4H), 1.57(s, 6H).
실시예 279
10-(3-하이드록시-3-메틸부트-1-인-1-일)-3-((피리딘-2-일옥시)메틸)-5,6-다이하이드로벤조[f]이미다조[1,2-d][1,4]옥사제핀-2-카복스아마이드의 합성.
Figure pct00549
일반 절차 G에 기술된 바와 유사하게, 10-브로모-3-((피리딘-2-일옥시)메틸)-5,6-다이하이드로벤조[f]이미다조[1,2-d][1,4]옥사제핀-2-카복스아마이드 (10-브로모-3-((2-메틸-1H-이미다졸-1-일)메틸)-5,6-다이하이드로벤조[f]이미다조[1,2-d][1,4]옥사제핀-2-카복스아마이드의 합성에 기술된 바와 유사하되, 2-메틸이미다졸을 2-피리돈으로 대체하여 제조됨)를 2-메틸부트-3-인-2-올과 반응시켜, 표제 화합물을 황백색 고체 (5 mg, 5%)로서 수득하였다.
M+1 = 419; 1H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ 8.50 (d, J =2.4Hz, 1H), 7.91 (d, J =6.9Hz, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.55-7.29 (m, 3H), 7.01(d, J =8.4Hz, 1H), 6.41(d, J =8.4Hz, 1H), 6.23 (t, J =6.3Hz, 1H), 5.47 (d, J =10.8Hz, 3H), 4.49 (d, J =3.0Hz, 1H), 1.57(s, 6H).
실시예 280
3-((1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)-10-(3-하이드록시-3-메틸부트-1-인-1-일)-5,6-다이하이드로벤조[f]이미다조[1,2-d][1,4]옥사제핀-2-카복스아마이드의 합성.
Figure pct00550
일반 절차 G에 기술된 바와 유사하게, 3-((1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)-10-브로모-5,6-다이하이드로벤조[f]이미다조[1,2-d][1,4]옥사제핀-2-카복스아마이드 (10-브로모-3-((2-메틸-1H-이미다졸-1-일)메틸)-5,6-다이하이드로벤조[f]이미다조[1,2-d][1,4]옥사제핀-2-카복스아마이드의 합성에 기술된 바와 유사하되, 2-메틸이미다졸을 벤즈이미다졸로 대체하여 제조됨)를 2-메틸부트-3-인-2-올과 반응시켜, 표제 화합물을 황백색 고체 (28 mg, 35%)로서 수득하였다.
M+1 = 442; 1H NMR (300MHz, CD3OD) δ 8.58(d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.28(s, 1H), 7.70-7.65(m, 2H), 7.33-7.26(m, 3H), 6.96(d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.07(s, 2H), 4.40(t, J = 3.9 Hz, 2H), 4.23(t, J = 3.9 Hz, 2H), 1.57(s, 6H).
실시예 281
10-(3-하이드록시-3-메틸부트-1-인-1-일)-3-((2-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)-5,6-다이하이드로벤조[f]이미다조[1,2-d][1,4]옥사제핀-2-카복스아마이드의 합성.
Figure pct00551
일반 절차 G에 기술된 바와 유사하게, 10-브로모-3-((2-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)-5,6-다이하이드로벤조[f]이미다조[1,2-d][1,4]옥사제핀-2-카복스아마이드 (10-브로모-3-((2-메틸-1H-이미다졸-1-일)메틸)-5,6-다이하이드로벤조[f]이미다조[1,2-d][1,4]옥사제핀-2-카복스아마이드의 합성에서 기술된 바와 유사하되, 2-메틸이미다졸을 2-메틸벤즈이미다졸로 대체하여 제조됨)를 2-메틸부트-3-인-2-올과 반응시켜, 표제 화합물을 무색의 고체 (26 mg, 24%)로서 수득하였다.
M+1 = 456; 1H NMR (300MHz, CD3OD) δ 8.59 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.59-7.56 (m,1H), 7.40-7.21 (m, 4H),6.94(d, J = 8.4 Hz,1H), 6.10 (s, 2H),4.28-4.26 (m, 2H), 3.95-3.94 (m,2H), 2.62(s,3H), 1.57(s,6H).
실시예 282
3-((1H-인다졸-1-일)메틸)-10-(3-하이드록시-3-메틸부트-1-인-1-일)-5,6-다이하이드로벤조[f]이미다조[1,2-d][1,4]옥사제핀-2-카복스아마이드의 합성.
Figure pct00552
일반 절차 G에 기술된 바와 유사하게, 3-((1H-인다졸-1-일)메틸)-10-브로모-5,6-다이하이드로벤조[f]이미다조[1,2-d][1,4]옥사제핀-2-카복스아마이드 (10-브로모-3-((2-메틸-1H-이미다졸-1-일)메틸)-5,6-다이하이드로벤조[f]이미다조[1,2-d][1,4]옥사제핀-2-카복스아마이드의 합성에 기술된 바와 유사하되, 2-메틸이미다졸을 인다졸로 대체하여 제조됨)를 2-메틸부트-3-인-2-올과 반응시켜, 표제 화합물을 무색의 고체 (11 mg, 19%)로서 수득하였다.
M+1 = 442; 1H NMR (300MHz, CD3OD) δ 8.55 (s, 1H), 8.33 (s,1H), 7.66 (d, J = 8.4 Hz, 2H),7.58(d, J = 8.7 Hz,2H), 7.34-7.24 (m, 2H),7.08-6.98 (m, 2H), 6.17 (s,2H), 4.59-4.49(m,4H), 1.57(s,6H).
실시예 283 3-((6-시아노-1H-인다졸-1-일)메틸)-10-(3-하이드록시-3-메틸부트-1-인-1-일)-5,6-다이하이드로벤조[f]이미다조[1,2-d][1,4]옥사제핀-2-카복스아마이드 및 3-((6-시아노-2H-인다졸-2-일)메틸)-10-(3-하이드록시-3-메틸부트-1-인-1-일)-5,6-다이하이드로벤조[f]이미다조[1,2-d][1,4]옥사제핀-2-카복스아마이드의 합성.
Figure pct00553
일반 절차 G에 기술된 바와 유사하게, 10-브로모-3-((6-시아노-1H-인다졸-1-일)메틸)-5,6-다이하이드로벤조[f]이미다조[1,2-d][1,4]옥사제핀-2-카복스아마이드 및 10-브로모-3-((6-시아노-2H-인다졸-2-일)메틸)-5,6-다이하이드로벤조[f]이미다조[1,2-d][1,4]옥사제핀-2-카복스아마이드 (10-브로모-3-((2-메틸-1H-이미다졸-1-일)메틸)-5,6-다이하이드로벤조[f]이미다조[1,2-d][1,4]옥사제핀-2-카복스아마이드의 합성에 기술된 바와 유사하되, 2-메틸이미다졸을 6-시아노인다졸로 대체하여 제조됨)의 혼합물을 2-메틸부트-3-인-2-올과 반응시켜 2개의 화합물 (인다졸 1- 및 2-알킬화)을 수득하였다. 2개의 이성질체의 위치-화학 구조는 결정되지 않았다.
화합물 1: 백색 고체 (13.7 mg, 27%); LC-MS (ES, m/z) 467[M+H]+; 1H NMR (300MHz, CD3OD) δ 8.50 (d, J = 2.1 Hz,1H), 8.25 (s, 1H), 8.19 (s, 1H),8.13(s, 1H), 8.10(s, 1H), 7.64 (d, J = 7.2 Hz, 1H),7.32 (d, J = 6.3 Hz, 1H), 7.00 (d, J = 8.7 Hz,1H), 6.25(s, 2H), 4.67-4.65(m,2H), 4.59(s, 1H),4.50-4.48(m,2H), 1.56(s,6H);
화합물 2: 백색 고체 (17.9 mg, 35%); LC-MS (ES, m/z) 511[M+HCOOH-1]+; 1H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ8.71 (s, 1H), 8.52 (s, 1H), 8.43 (s, 1H),7.83(s, 1H), 7.75(d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.48 (s, 1H),7.45 (s, 1H), 7.41 (s, 1H),7.33-7.30 (m, 1H), 7.02 (d, J = 8.4 Hz,1H), 6.19(s, 2H), 5.45(s,1H), 4.56(d, J = 7.8 Hz,1H),1.47(s,6H);
실시예 284
3-((1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-1-일)메틸)-10-(3-하이드록시-3-메틸부트-1-인-1-일)-5,6-다이하이드로벤조[f]이미다조[1,2-d][1,4]옥사제핀-2-카복스아마이드의 합성.
Figure pct00554
일반 절차 G에 기술된 바와 유사하게, 3-((1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-1-일)메틸)-10-브로모-5,6-다이하이드로벤조[f]이미다조[1,2-d][1,4]옥사제핀-2-카복스아마이드 (10-브로모-3-((2-메틸-1H-이미다졸-1-일)메틸)-5,6-다이하이드로벤조[f]이미다조[1,2-d][1,4]옥사제핀-2-카복스아마이드의 합성에 기술된 바와 유사하되, 2-메틸이미다졸을 6-아자인다졸로 대체하여 제조됨)를 2-메틸부트-3-인-2-올과 반응시켜, 표제 화합물을 무색의 고체 (21 mg, 40%)로서 수득하였다.
M+1 = 443; 1H NMR (300MHz, CD3OD) δ 8.61 (d, J = 3.3 Hz,1H), 8.58 (s, J = 2.1 Hz ,1H), 8.24 (d, J = 6.6 Hz ,2H),8.08 (s, 1H), 7.34-7.25 (m, 2H), 6.99 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.255 (s,2H), 4.43-4.41 (m,2H),4.35-4.32 (m,2H), 1.58 (s,6H).
실시예 285
(R)-10-(3-하이드록시-3-(5-메틸이속사졸-3-일)부트-1-인-1-일)-3-((2-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)-5,6-다이하이드로벤조[f]이미다조[1,2-d][1,4]옥사제핀-2-카복스아마이드의 합성.
Figure pct00555
(R)-10-(3-하이드록시-3-(5-메틸이속사졸-3-일)부트-1-인-1-일)-3-((2-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)-5,6-다이하이드로벤조[f]이미다조[1,2-d][1,4]옥사제핀-2-카복스아마이드의 합성에 대한 반응식:
Figure pct00556
N,N-다이메틸포름아마이드 (2 mL) 중의 10-브로모-3-(클로로메틸)-2-요오도-5,6-다이하이드로벤조[f]이미다조[1,2-d][1,4]옥사제핀 (200 mg, 0.46 mmol, 1.00 당량), 2-메틸-1H-1,3-벤조다이아졸(304 mg, 2.30 mmol, 5.00 당량), Cs2CO3 (450 mg, 1.38 mmol, 3.00 당량)의 혼합물을 밤새 실온에서 교반시켰다. 반응 혼합물을 물로 희석시키고, 에틸 아세테이트로 추출하고, 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 진공 하에서 농축시켰다. 잔사를 다이클로로메탄/메탄올 (10:1)로 용리하는 실리카 겔 컬럼 상에 가하였다. 이로부터 140 mg (57%)의 10-브로모-2-요오도-3-((2-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)-5,6-다이하이드로벤조[f]이미다조[1,2-d][1,4]옥사제핀을 무색의 고체로서 수득하였다. 실시예 10(카본일화 아미드화 반응)과 유사하게, 퍼지시키고 CO(g)의 비활성 기체로 유지된 20-mL 밀폐된 튜브에, 10-브로모-2-요오도-3-((2-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)-5,6-다이하이드로벤조[f]이미다조[1,2-d][1,4]옥사제핀 (140 mg, 0.26 mmol, 1.00 당량), HMDS (105 mg, 0.65 mmol, 2.50 당량), Pd(dppf)Cl2 (21 mg, 0.10 당량), 및 N,N-다이메틸포름아마이드 (2 mL)의 용액을 넣었다. 생성 용액을 70℃로 4시간 동안 가열하고, 물로 희석시켰다. 이어서 생성 용액을 에틸 아세테이트로 추출하고, 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 진공 하에서 농축시켰다. 잔사를 다이클로로메탄/메탄올 (10:1)을 이용하는 실리카 겔 컬럼 상에 가하였다. 이로부터 90 mg (76%)의 10-브로모-3-((2-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)-5,6-다이하이드로벤조[f]이미다조[1,2-d][1,4]옥사제핀-2-카복스아마이드를 황색 고체로서 수득하였다. DMSO 중에서 Pd(PPh3)4를 사용하는 것을 제외하고 일반 절차 E에 기술된 바와 유사하게, 10-브로모-3-((2-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)-5,6-다이하이드로벤조[f]이미다조[1,2-d][1,4]옥사제핀-2-카복스아마이드를 (R)-2-(5-메틸이속사졸-3-일)부트-3-인-2-올과 반응시켜, 표제 화합물을 황색 고체로서 수득하였다 (29 mg, 31%).
M+1 = 523; 1H NMR (400MHz, CD3OD) δ 8.66(d, J = 2.0Hz, 1H), 7.59 (q, J = 2.4Hz, 1H), 7.43-7.31 (m, 2H), 7.26-7.20 (m, 2H), 6.97(d, J = 8.4Hz, 1H), 6.32 (s, 1H), 6.11 (s, 1H), 4.30 (t, J = 8Hz, 2H), 3.96 (t, J = 8Hz, 2H), 2.63 (s, 3H), 1.90 (s, 3H).
실시예 286
(R)-10-((3-하이드록시-1-메틸-2-옥소피롤리딘-3-일)에틴일)-3-((2-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)-5,6-다이하이드로벤조[f]이미다조[1,2-d][1,4]옥사제핀-2-카복스아마이드의 합성.
Figure pct00557
DMSO 중의 Pd(PPh3)4를 이용하는 것을 제외하고 일반 절차 E에 기술된 바와 유사하게, 10-브로모-3-((2-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)-5,6-다이하이드로벤조[f]이미다조[1,2-d][1,4]옥사제핀-2-카복스아마이드를 (R)-3-에틴일-3-하이드록시-1-메틸피롤리딘-2-온과 반응시켜, 표제 화합물을 황색 고체로서 수득하였다 (21 mg, 19%).
M+1 = 511; 1H NMR (400MHz, CD3OD) δ 8.68 (d, J = 2.0Hz, 1H), 7.60-7.58 (m, 1H), 7.41-7.36 (m, 2H), 7.26-7.22 (m, 2H), 6.97 (d, J = 8.4Hz, 1H), 6.11 (s, 2H), 4.96-4.29 (m, 2H), 3.97-3.94 (m, 2H), 3.51-3.47 (m, 2H), 2.95 (s, 3H), 2.63 (s, 3H), 2.62-2.57 (m, 1H), 2.36-2.31 (m, 1H), 1.31 (s, 1H).
실시예 287
(R)-3-((2-클로로페녹시)메틸)-10-(3-하이드록시-3-(5-메틸이속사졸-3-일)부트-1-인-1-일)-5,6-다이하이드로벤조[f]이미다조[1,2-d][1,4]옥사제핀-2-카복스아마이드의 합성.
Figure pct00558
DMSO 중의 Pd(PPh3)4를 사용하는 것을 제외하고 일반 절차 E에서와 유사하게, 10-브로모-3-((2-클로로페녹시)메틸)-5,6-다이하이드로벤조[f]이미다조[1,2-d][1,4]옥사제핀-2-카복스아마이드 (10-브로모-3-((2-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)-5,6-다이하이드로벤조[f]이미다조[1,2-d][1,4]옥사제핀-2-카복스아마이드와 유사하되, 2-메틸벤즈이미다졸을 2-클로로페놀로 대체하여 제조됨)를 (R)-2-(5-메틸이속사졸-3-일)부트-3-인-2-올과 반응시켜, 표제 화합물을 무색의 고체 (39 mg, 28%)로서 수득하였다.
M+1 = 519; 1H NMR (300MHz, CD3OD) δ 8.62 (d, J = 2.1Hz, 1H), 7.43-7.35 (m, 3H), 7.29-7.23 (m, 1H), 7.04 (d, J = 8.7Hz, 2H), 6.98-6.92 (m, 1H), 6.32 (s, 1H), 5.79 (s, 2H), 4.62-4.53 (m, 4H), 2.45 (s, 3H), 1.89 (s, 3H).
실시예 288
(R)-3-((2-클로로페녹시)메틸)-10-((3-하이드록시-1-메틸-2-옥소피롤리딘-3-일)에틴일)-5,6-다이하이드로벤조[f]이미다조[1,2-d][1,4]옥사제핀-2-카복스아마이드의 합성.
Figure pct00559
일반 절차 E에 기술된 바와 유사하게, DMSO 중의 Pd(PPh3)4를 사용하는 것을 제외하고, 10-브로모-3-((2-클로로페녹시)메틸)-5,6-다이하이드로벤조[f]이미다조[1,2-d][1,4]옥사제핀-2-카복스아마이드를 (R)-3-에틴일-3-하이드록시-1-메틸피롤리딘-2-온과 반응시켜, 표제 화합물을 무색의 고체 (12 mg, 23%)로서 수득하였다.
M+1 = 507; 1H NMR (300MHz, CD3OD) δ 8.63 (s, 1H), 7.48-7.35 (m, 3H), 7.26 (t, J = 15.9Hz 1H), 7.05 (d, J = 8.7Hz, 1H), 6.95 (t, J = 15Hz, 1H), 5.79 (s, 2H), 4.58 (d, J = 12.6Hz, 4H), 3.55-3.47 (m, 2H), 2.94 (s, 3H), 2.61-2.57 (m, 1H), 2.36-2.27 (m, 1H).
실시예 289
(R)-3-(시아노메틸)-10-((3-하이드록시-1-메틸-2-옥소피롤리딘-3-일)에틴일)-5,6-다이하이드로벤조[f]이미다조[1,2-d][1,4]옥사제핀-2-카복스아마이드의 합성.
Figure pct00560
일반 절차 G에 기술된 바와 유사하게, (R)-메틸 3-(시아노메틸)-10-((3-하이드록시-1-메틸-2-옥소피롤리딘-3-일)에틴일)-5,6-다이하이드로벤조[f]이미다조[1,2-d][1,4]옥사제핀-2-카복실레이트를 (R)-3-에틴일-3-하이드록시-1-메틸피롤리딘-2-온과 반응시키고, 메틸 에스터를 암모니아로 처리한 후 표제 화합물을 제공하였다.
M+1 = 406; 1H NMR (300 MHz, CD3OD) 8.53 (s, 1H), 7.29(dd, J = 2.1, 8.4Hz, 1H), 6.94(d, J = 8.7Hz, 1H), 4.76-4.45(m, 2H), 4.43-4.34(m, 2H), 3.40-3.31(m, 2H), 2.83(s, 3H), 2.52-2.44(m, 1H), 2.25-2.16(m, 1H).
실시예 290
(S)-3-((3-시아노피롤리딘-1-일)메틸)-10-(3-하이드록시-3-메틸부트-1-인-1-일)-5,6-다이하이드로벤조[f]이미다조[1,2-d][1,4]옥사제핀-2-카복스아마이드 및 (R)-3-((3-시아노피롤리딘-1-일)메틸)-10-(3-하이드록시-3-메틸부트-1-인-1-일)-5,6-다이하이드로벤조[f]이미다조[1,2-d][1,4]옥사제핀-2-카복스아마이드의 합성.
Figure pct00561
MSO 중의 Pd(PPh3)4를 사용하는 것을 제외하고 일반 절차 E에서 기술된 바와 유사하게, 10-브로모-3-((3-시아노피롤리딘-1-일)메틸)-5,6-다이하이드로벤조[f]이미다조[1,2-d][1,4]옥사제핀-2-카복스아마이드 (10-브로모-3-((2-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)-5,6-다이하이드로벤조[f]이미다조[1,2-d][1,4]옥사제핀-2-카복스아마이드와 유사하되 2-메틸벤즈이미다졸을 라세믹 3-시아노피롤리딘으로 대체하여 제조됨)를 2-메틸부트-3-인-2-올과 반응시켜 표제 화합물의 혼합물을 제공하였다. 라세믹 혼합물(25 mg)을 하기 조건(프렙-HPLC-004)을 이용하여 키랄-분취용-HPLC로 분리하였다: 컬럼, 페노메넥스 룩스(Lux) 5u 셀룰로오스-4, 2.12*25,5μm; 이동 상, Hex 및 에탄올 (37 분 동안 18.0% 에탄올로 유지); 검출기, uv 254/220 nm. 이는 9.7 mg (40%)의 화합물 1 및 7.8 mg (32%)의 화합물 2를 제공하였다. 2개의 이성질체의 입체화학 구조를 임의로 지정하였다.
화합물 1: 무색의; tR 22.3 min (룩스 셀룰로오스-4, 25 ℃, UV-254nm Hex(0.1%TEA):EtOH=80:20, 1.0ml/min); LC-MS 420[M+H]+; 1H NMR (400MHz, CD3OD) δ 8.54 (s, 1H), 7.34 (dd , J = 0.8, 7.2 Hz 1H), 7.03 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.61-4.52 (m, 4H), 4.21 (dd, J = 13.6, 18.8 Hz 2H), 3.19-3.02 (m, 1H), 2.90-2.84 (m, 2H), 2.66-2.60(m, 1H), 2.24-2.10 (m, 1H),1.89-2.00(m, 1H), 1.49(s, 6H).
화합물 2: 무색의 고체; tR 26.4 min (룩스 셀룰로오스-4, 25 ℃, UV-254nm Hex(0.1%TEA):EtOH=80:20, 1.0ml/min); LC-MS 420[M+H]+; 1H NMR (400MHz, CD3OD) δ 8.54 (s, 1H), 7.34 (d , J = 8.8 Hz 1H), 7.03 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.61-4.52 (m, 4H), 4.21 (dd, J = 13.6, 19.2 Hz , 2H), 3.21-3.15 (m, 1H), 2.90-2.84 (m, 2H), 2.66-2.60 (m, 1H), 2.35-2.10 (m, 1H),2.09-2.05 (m, 1H), 1.49(s, 6H).
실시예 291
10-(3-하이드록시-3-메틸부트-1-인-1-일)-3-((3-옥소피롤리딘-1-일)메틸)-5,6-다이하이드로벤조[f]이미다조[1,2-d][1,4]옥사제핀-2-카복스아마이드의 합성
Figure pct00562
일반 절차 G에 기술된 바와 유사하게, 10-브로모-3-((3-옥소피롤리딘-1-일)메틸)-5,6-다이하이드로벤조[f]이미다조[1,2-d][1,4]옥사제핀-2-카복스아마이드를 2-메틸부트-3-인-2-올과 반응시켜, 표제 화합물을 황색 고체로서 수득하였다 (34.0 mg, 31%).
M+1 = 409; 1H-NMR (300MHz, CD3OD) δ 8.55 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.33 (dd , J = 2.1, 8.4 Hz 1H), 7.01 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.55-4.49 (m, 4H), 4.26 (s, 2H), 3.04-3.00 (m, 4H), 2.38(t, J = 6.9 Hz, 1H), 1.58(s, 6H).
실시예 292
(R)-3-((3-플루오로피롤리딘-1-일)메틸)-10-(3-하이드록시-3-메틸부트-1-인-1-일)-5,6-다이하이드로벤조[f]이미다조[1,2-d][1,4]옥사제핀-2-카복스아마이드 및 (S)-3-((3-플루오로피롤리딘-1-일)메틸)-10-(3-하이드록시-3-메틸부트-1-인-1-일)-5,6-다이하이드로벤조[f]이미다조[1,2-d][1,4]옥사제핀-2-카복스아마이드의 합성.
Figure pct00563
일반 절차 G에 기술된 바와 유사하게, 10-브로모-3-((3-플루오로피롤리딘-1-일)메틸)-5,6-다이하이드로벤조[f]이미다조[1,2-d][1,4]옥사제핀-2-카복스아마이드를 2-메틸부트-3-인-2-올과 반응시켜 표제 화합물의 혼합물을 제공하였다. 라세믹 혼합물을 하기 조건(2#-길슨 Gx 281(HPLC-04))을 이용하여 키랄-분취용-HPLC로 분리하였다:컬럼, 페노메넥스 룩스 5u 셀룰로오스-4, 2.12*25, 5μm; 이동 상, Hex 및 에탄올 (21 분 동안 30.0% 에탄올로 유지); 검출기, uv 254/220nm. 이로부터 42.5 mg (41%)의 화합물 1 및 33.4 mg (33%)의 화합물 2를 수득하였다. 2개의 이성질체의 입체화학 구조를 임의로 지정하였다.
화합물 1: 키랄 HPLC 체류 시간 7.550 min.; 연황색 고체; LC-MS 413[M+H]+; 1H NMR (300MHz, CD3OD) δ 8.53 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.33 (d , J = 8.4 Hz 1H), 7.01 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 5.13 (d, J = 25.2 Hz, 1H), 4.55-4.50 (m, 4H), 4.18 (s, 2H), 2.98-2.67 (m, 3H), 2.54-2.47(m, 1H), 2.24-1.78(m, 2H), 1.57(s, 6H).
화합물 2: 키랄 HPLC 체류 시간 9.165 min.; 연황색 고체; LC-MS 413[M+H]+; 1H NMR (300MHz, CD3OD) δ 8.53 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.33 (d , J = 8.4 Hz 1H), 7.01 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 5.13 (d, J = 25.2 Hz, 1H), 4.55-4.50 (m, 4H), 4.18 (s, 2H), 2.98-2.67 (m, 3H), 2.54-2.47(m, 1H), 2.24-1.78(m, 2H), 1.57(s, 6H).
실시예 293
(R)-10-(3-하이드록시-3-(5-메틸이속사졸-3-일)부트-1-인-1-일)-N3-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-5,6-다이하이드로벤조[f]이미다조[1,2-d][1,4]옥사제핀-2,3-다이카복스아마이드의 합성.
Figure pct00564
실시예 10에 기술된 방법(카본일화 아미드화 반응)과 유사하게, 10-브로모-3-요오도-5,6-다이하이드로벤조[f]이미다조[1,2-d][1,4]옥사제핀-2-카복스아마이드 (200 mg, 0.46 mmol, 1.00 당량), 4-아미노테트라하이드로피란 하이드로클로라이드 (126 mg, 0.92 mmol, 2.00 당량), Pd(dppf)Cl2 (34 mg, 0.05 mmol, 0.10 당량),TEA (202 mg, 2.00 mmol, 4.00 당량), 및 DMSO (5 mL)의 혼합물을 40℃에서 CO(g) 기체의 분위기 하에서 밤새 교반시켰다. 반응을 물로 켄칭하고, 고체를 수집하였다. 이로부터 250 mg (조질)의 10-브로모-N3-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-5,6-다이하이드로벤조[f]이미다조[1,2-d][1,4]옥사제핀-2,3-다이카복스아마이드를 갈색 고체로서 수득하였다. 일반 절차 F에 기술된 바와 유사하게, 10-브로모-N3-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-5,6-다이하이드로벤조[f]이미다조[1,2-d][1,4]옥사제핀-2,3-다이카복스아마이드를 (2R)-2-(5-메틸-1,2-옥사졸-3-일)부트-3-인-2-올과 반응시켜, 표제 화합물을 황백색 고체 (38.6 mg, 6.6%)로서 수득하였다.
M+1 = 506; 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 8.60(d, J=1.8Hz, 1H), 7.42-7.46 (m, 1H), 7.05(d, J=8.4Hz, 1H), 6.32 (s, 1H), 5.01-5.03(m, 2H), 4.52-4.55 (m, 2H), 3.96-4.08 (m, 3H), 3.54-3.61(m, 2H), 2.46 (s, 3H), 1.96-2.00(m, 2H), 1.89(s, 3H), 1.59-1.7(m, 2H).
실시예 294
(R)-N3-(3-플루오로벤질)-10-(3-하이드록시-3-(5-메틸이속사졸-3-일)부트-1-인-1-일)-5,6-다이하이드로벤조[f]이미다조[1,2-d][1,4]옥사제핀-2,3-다이카복스아마이드의 합성.
Figure pct00565
(R)-10-(3-하이드록시-3-(5-메틸이속사졸-3-일)부트-1-인-1-일)-N3-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-5,6-다이하이드로벤조[f]이미다조[1,2-d][1,4]옥사제핀-2,3-다이카복스아마이드에 대해 기술된 바와 유사하되, 옥산-4-아민 하이드로클로라이드를 3-플루오로벤질아민으로 대체하여, 표제화합물을 제조하였다. 황백색 고체 (45.4 mg, 5%).
M+1 = 530; 1H NMR (300MHz, CDCl3) δ 11.72-11.76(m, 1H), 8.44-(s, 1H), 7.75(d, J=3.6Hz, 1H), 7.33-7.41(m, 1H), 7.28-7.31(m, 1H), 7.10-7.16 (m, 2H), 6.92-7.07 (m, 2H), 6.16(s, 1H), 5.72(d, J=2.7Hz, 1H), 5.15(d, J=8.4Hz, 2H), 4.58(d, J=5.7MHz, 2H), 4.47-4.49(m, 2H), 3.17(s, 1H), 2.44(s, 3H), 1.96(s, 3H).
실시예 295
(R)-N3-(3급-부틸)-10-(3-하이드록시-3-(5-메틸이속사졸-3-일)부트-1-인-1-일)-5,6-다이하이드로벤조[f]이미다조[1,2-d][1,4]옥사제핀-2,3-다이카복스아마이드의 합성.
Figure pct00566
(R)-10-(3-하이드록시-3-(5-메틸이속사졸-3-일)부트-1-인-1-일)-N3-(트라하이드로-2H-피란-4-일)-5,6-다이하이드로벤조[f]이미다조[1,2-d][1,4]옥사제핀-2,3-다이카복스아마이드에 대해 기술된 바와 유사하되, 옥산-4-아민 하이드로클로라이드를 3급-부틸아민 하이드로클로라이드로 대체하여, 표제 화합물을 제조하였다. 황백색 고체 (58.7 mg, 25%).
M+1 = 482; 1H NMR (300MHz, CDCl3) δ 10.94( s, 1H), 8.45-8.46(d, J=2.1Hz, 1H), 7.78-7.79(d, J=3Hz, 1H),7.39-7.43 (m, 1H), 6.99-7.02 (d, J=8.4Hz, 1H), 6.18(s, 1H),5.68-5.69(d, J=2.1Hz, 1H), 5.13-5.16(m, 2H), 4.50-4.53(m, 2H), 2.46(s, 3H), 1.97(s, 3H),1.48(s, 9H).
실시예 296
(R)-10-(3-하이드록시-3-(5-메틸이속사졸-3-일)부트-1-인-1-일)-N3-(옥세탄-3-일메틸)-5,6-다이하이드로벤조[f]이미다조[1,2-d][1,4]옥사제핀-2,3-다이카복스아마이드의 합성.
Figure pct00567
(R)-10-(3-하이드록시-3-(5-메틸이속사졸-3-일)부트-1-인-1-일)-N3-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-5,6-다이하이드로벤조[f]이미다조[1,2-d][1,4]옥사제핀-2,3-다이카복스아마이드에 대해 기술된 바와 유사하되, 옥산-4-아민 하이드로클로라이드를 3-메틸아미노옥세탄 하이드로클로라이드로 대체하여, 표제 화합물을 제조하였다. 황백색 고체 (6.7 mg, 2%).
M+1 = 392; 1H NMR (300MHz, CD3OD) δ 8.59(d, J=1.8Hz, 1H),7.42-46 (m, 1H), 7.05(d, J=8.7Hz, 1H), 6.32 (s, 1H), 5.00-5.02(m, 2H), 4.82-99(m, 2H), 4.51-4.55 (m, 4H), 3.67-3.69 (m, 2H), 3.22-3.29 (m, 1H), 2.42(s, 3H), 1.89 (s, 3H).
실시예 297
(R)-10-(3-하이드록시-3-(5-메틸이속사졸-3-일)부트-1-인-1-일)-N3-(피리딘-3-일메틸)-5,6-다이하이드로벤조[f]이미다조[1,2-d][1,4]옥사제핀-2,3-다이카복스아마이드의 합성.
Figure pct00568
(R)-10-(3-하이드록시-3-(5-메틸이속사졸-3-일)부트-1-인-1-일)-N3-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-5,6-다이하이드로벤조[f]이미다조[1,2-d][1,4]옥사제핀-2,3-다이카복스아마이드에 대해 기술된 바와 유사하되, 옥산-4-아민 하이드로클로라이드를 3-(메틸아미노)피리딘으로 대체하여, 표제 화합물을 제조하였다. 황백색 고체 (26.4 mg, 9%).
M+1 = 513; 1H NMR (300MHz, CDCl3) δ 8.68 (s, 1H) , 8.55(d, J=4.2Hz, 1H), 8.47(s, 1H),7.90 (d, J=7.5Hz, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.32-7.42(m, 2H), 7.00(d, J=8.4Hz, 1H), 6.17 (s, 1H), 5.71(s, 1H), 5.12-5.15(m, 2H), 4.65(d, J=5.4Hz, 2H), 4.49-4.51(m, 2H), 2.45(s, 3H), 1.96(s, 3H).
실시예 298
(R)-10-(3-하이드록시-3-(5-메틸이속사졸-3-일)부트-1-인-1-일)-N3-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸)-5,6-다이하이드로벤조[f]이미다조[1,2-d][1,4]옥사제핀-2,3-다이카복스아마이드의 합성.
Figure pct00569
(R)-10-(3-하이드록시-3-(5-메틸이속사졸-3-일)부트-1-인-1-일)-N3-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-5,6-다이하이드로벤조[f]이미다조[1,2-d][1,4]옥사제핀-2,3-다이카복스아마이드에 대해 기술된 바와 유사하되, 4-아미노테트라하이드로피란을 4-(메틸아미노)테트라하이드로피란으로 대체하여, 표제 화합물을 제조하였다. 황백색 고체 (19.4 mg, 7%).
M+1 = 520; 1H NMR (300MHz, CD3OD) δ 8.59(d, J=1.8 Hz, 1H), 7.43-7.46 (m, 1H), 7.07(d, J=8.4 Hz, 1H), 6.32 (s, 1H), 5.01-5.03(m, 2H), 4.52-4.62 (m, 2H), 3.95-4.00 (m, 2H), 3.32-3.36 (m, 2H), 3.09-3.29 (m, 2H), 2.46(s, 3H), 1.89 (s, 4H), 1.75(d, J=12.9 Hz, 2H), 1.31-1.1.45(m, 2H).
실시예 299
(R)-N3-(4,4-다이플루오로사이클로헥실)-10-(3-하이드록시-3-(5-메틸이속사졸-3-일)부트-1-인-1-일)-5,6-다이하이드로벤조[f]이미다조[1,2-d][1,4]옥사제핀-2,3-다이카복스아마이드의 합성.
Figure pct00570
(R)-10-(3-하이드록시-3-(5-메틸이속사졸-3-일)부트-1-인-1-일)-N3-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-5,6-다이하이드로벤조[f]이미다조[1,2-d][1,4]옥사제핀-2,3-다이카복스아마이드에 대해 기술된 바와 유사하되, 4-아미노테트라하이드로피란을 4-아미노-1,1-다이플루오로사이클로헥산 하이드로클로라이드로 대체하여, 표제 화합물을 제조하였다. 황백색 고체 (40.2 mg, 12%).
M+23 = 562.1 (M+Na); 1H NMR (300MHz, CD3OD) δ 11.39 (d, J=6.3 Hz, 1H), 8.45(s, 1H), 7.77(s, 1H), 7.41 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.01(d, J=8.4 Hz, 1H) , 6.17 (s, 1H), 5.69(s, 1H), 5.15 (s, 2H), 4.51 (s, 2H),4.07(s, 1H), 2.46(s, 3H), 2.10-2.17(m, 2H),1.89-2.07(m, 7H), 1.80-1.86(m, 2H).
실시예 300
10-((R)-3-하이드록시-3-(5-메틸이속사졸-3-일)부트-1-인-1-일)-N3-((S)-테트라하이드로퓨란-3-일)-5,6-다이하이드로벤조[f]이미다조[1,2-d][1,4]옥사제핀-2,3-다이카복스아마이드의 합성.
Figure pct00571
(R)-10-(3-하이드록시-3-(5-메틸이속사졸-3-일)부트-1-인-1-일)-N3-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-5,6-다이하이드로벤조[f]이미다조[1,2-d][1,4]옥사제핀-2,3-다이카복스아마이드에 대해 기술된 바와 유사하되, 4-아미노테트라하이드로피란을 (S)-3-아미노테트라하이드로퓨란으로 대체하여, 표제 화합물을 제조하였다. 황백색 고체 (11.7 mg, 3%).
M+1 = 492; 1H NMR (300MHz, CD3OD) δ 8.65(s, 1H), 7.43-7.46 (m, 1H), 7.06(d, J=8.7 Hz, 1H), 6.32 (s, 1H), 5.00-5.03(m, 2H), 4.52-4.90 (m, 3H), 3.75-4.02 (m, 4H), 2.46 (s, 3H), 2.25-2.35(m, 1H), 1.95-2.05(m, 1H), 1.89(s, 3H).
실시예 301
10-((R)-3-하이드록시-3-(5-메틸이속사졸-3-일)부트-1-인-1-일)-N3-((R)-테트라하이드로퓨란-3-일)-5,6-다이하이드로벤조[f]이미다조[1,2-d][1,4]옥사제핀-2,3-다이카복스아마이드의 합성.
Figure pct00572
(R)-10-(3-하이드록시-3-(5-메틸이속사졸-3-일)부트-1-인-1-일)-N3-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-5,6-다이하이드로벤조[f]이미다조[1,2-d][1,4]옥사제핀-2,3-다이카복스아마이드에 대해 기술된 바와 유사하되, 4-아미노테트라하이드로피란을 (R)-3-아미노테트라하이드로퓨란으로 대체하여, 표제 화합물을 제조하였다. 황백색 고체 (48.3 mg, 13%).
M+1 = 492; 1H NMR (300MHz, CD3OD) δ 8.60 (d, J=1.2 Hz, 1H), 7.43-7.46 (m, 1H), 7.06 (d, J=6.3 Hz, 1H), 6.33 (s, 1H), 5.01-5.03 (m, 2H), 4.52-4.90 (m, 3H), 3.75-4.03 (m, 4H), 2.46 (s, 3H), 2.26-2.36 (m, 1H), 2.00 -2.02(m, 1H), 1.99 (s, 3H).
실시예 302
10-((R)-3-하이드록시-3-(5-메틸이속사졸-3-일)부트-1-인-1-일)-N3-(((R)-테트라하이드로퓨란-3-일)메틸)-5,6-다이하이드로벤조[f]이미다조[1,2-d][1,4]옥사제핀-2,3-다이카복스아마이드 및 10-((R)-3-하이드록시-3-(5-메틸이속사졸-3-일)부트-1-인-1-일)-N3-(((S)-테트라하이드로퓨란-3-일)메틸)-5,6-다이하이드로벤조[f]이미다조[1,2-d][1,4]옥사제핀-2,3-다이카복스아마이드의 합성.
Figure pct00573
(R)-10-(3-하이드록시-3-(5-메틸이속사졸-3-일)부트-1-인-1-일)-N3-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-5,6-다이하이드로벤조[f]이미다조[1,2-d][1,4]옥사제핀-2,3-다이카복스아마이드에 대해 기술된 바와 유사하되, 4-아미노테트라하이드로피란을 라세믹 3-메틸아미노테트라하이드로퓨란으로 대체하여, 표제 화합물을 제조하였다. 부분입체이성질체 혼합물을 하기 조건(프렙-HPLC-009)을 이용하여 키랄 분취용-HPLC로 분리하였다: 컬럼, 키랄팩 IC, 0.46*25 cm, 5 μm; 이동 상, DCM : IPA=90:10; 검출기, uv 254/220 nm. 이로부터 38.7 mg (14%)의 화합물 1 및 37.2 mg (13%)의 화합물 2를 수득하였다. 각각의 이성질체의 테트라하이드로퓨란 입체 중심에서의 입체화학 구조는 결정하지 않았다.
화합물 1: 황백색 고체; tR= 8.696 min (룩스 셀룰로오스-4, 25 ℃, UV-254nm DCM:IPA=90:10, 1.0 ml/min; LC-MS (ES, m/z) 506.25 [M+H]+; 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 8.60 (d, J=1.5Hz, 1H), 7.43-7.45 (m, 1H), 7.06 (d, J=6.3 Hz, 1H), 6.33 (s, 1H), 5.00-5.02 (m, 2H), 4.52-4.54 (m, 2H), 3.90-3.93 (m, 2H), 3.74-3.88 (m, 1H), 3.58-3.62 (m, 1H), 3.29-3.46 (m, 2H), 2.55-2.62 (m, 1H), 2.46 (s, 3H), 2.11-2.18 (m, 1H), 1.89 (s, 3H), 1.69-1.78 (m, 1H).
화합물 2: 황백색 고체; tR=11.955 min (키랄팩 IA-3, 25 ℃, UV-254nm Hex:EtOH=75:25, 1.0 ml/min); LC-MS (ES, m/z) 506.25 [M+H]+; 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 8.60(d, J=1.5Hz, 1H), 7.43-7.45 (m, 1H), 7.06 (d, J=6.3 Hz, 1H), 6.33 (s, 1H), 5.00-5.02 (m, 2H), 4.52-4.54 (m, 2H), 3.90-3.93 (m, 2H), 3.74-3.88 (m, 1H), 3.58-3.62 (m, 1H), 3.29-3.46 (m, 2H), 2.55-2.62 (m, 1H), 2.46 (s, 3H), 2.11-2.18 (m, 1H), 1.89 (s, 3H), 1.69-1.78 (m, 1H).
실시예 303
(R)-10-(3-하이드록시-3-(5-메틸이속사졸-3-일)부트-1-인-1-일)-N3-(2-메틸-1-모폴린프로판-2-일)-5,6-다이하이드로벤조[f]이미다조[1,2-d][1,4]옥사제핀-2,3-다이카복스아마이드의 합성.
Figure pct00574
(R)-10-(3-하이드록시-3-(5-메틸이속사졸-3-일)부트-1-인-1-일)-N3-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-5,6-다이하이드로벤조[f]이미다조[1,2-d][1,4]옥사제핀-2,3-다이카복스아마이드에 대해 기술된 바와 유사하되, 4-아미노테트라하이드로피란을 2-메틸-1-모폴린프로판-2-아민으로 대체하여, 표제 화합물을 제조하였다. 황백색 고체(20 mg, 12%).
M+1 = 503; 1H NMR (300MHz, CD3OD) δ 11.82 (s, 1H), 9.34 (d, J=1.8Hz, 1H), 9.13 (s, 1H), 8.68 (s, 1H), 8.19-8.23 (m, 1H), 7.86 (d, J=8.4Hz, 1H), 7.31 (s, 1H), 7.17 (s, 1H), 5.72 (d, J=5.1Hz, 2H), 5.32 (d, J=5.1Hz, 2H), 4.32-4.35 (m, 4H), 3.42 (s, 2H), 3.28-3.31 (m, 4H), 3.22 (s, 3H), 2.61 (s, 3H), 2.15 (s, 6H).
실시예 303.1
10-브로모-6-(하이드록시메틸)-5,6-다이하이드로벤조[f]이미다조[1,2-d][1,4]옥사제핀-2-카복스아마이드의 합성:
Figure pct00575
10-브로모-6-(하이드록시메틸)-5,6-다이하이드로벤조[f]이미다조[1,2-d][1,4]옥사제핀-2-카복스아마이드를 제조하는 합성 반응식은 하기와 같다:
Figure pct00576
메탄올 (500 mL) 중의 5-브로모-2-플루오로벤즈알데하이드 (100 g, 492.59 mmol, 1.00 당량)의 교반된 용액에 0℃에서 NH4OH (580 g, 34.12 mol, 20.00 당량) 및 C2H2O2 (288 g, 4.97 mol, 4.00 당량)를 연이어 배취식으로 첨가하였다. 생성 용액을 실온에서 밤새 교반시키고, 진공 하에서 농축시켰다. 잔사를 DCM과 혼합시키고, 염수로 세척하고, 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 진공 하에서 농축시켰다. 잔사를 에틸 아세테이트/페트롤늄 에터 (1:4)를 이용하는 실리카 겔 컬럼 상에 가하였다. 이로부터 50 g의 2-(5-브로모-2-플루오로페닐)-1H-이미다졸을 황색 고체로서 수득하였다.
나트륨 하이드라이드 (1.33 g, 55.42 mmol, 1.10 당량)를 배취식으로 N,N-다이메틸포름아마이드 (148 g, 2.02 mol, 40.00 당량) 중의 2-(5-브로모-2-플루오로페닐)-1H-이미다졸 (12.2 g, 50.61 mmol, 1.00 당량)의 교반된 용액에 0℃에서 첨가하였다. t-부틸다이메틸(옥시란-2-일메톡시)실란 (11.4 g, 60.53 mmol, 1.20 당량)을 0℃에서 상기 용액에 적가하였다. 수득된 혼합물을 95℃로 6 시간 동안 가열하고, 90℃로 2 일 동안 가열하였다. 이어서 반응을 수성 NH4Cl로 켄칭하고, 에틸 아세테이트로 추출하고, 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고 진공 하에서 농축시켰다. 잔사를 에틸 아세테이트/페트롤늄 에터 (1:3)를 이용하는 실리카 겔 컬럼 상에 가하였다. 이로부터 6.8 g (33%)의 10-브로모-6-(((3급-부틸다이메틸실릴)옥시)메틸)-5,6-다이하이드로벤조[f]이미다조[1,2-d][1,4]옥사제핀을 황색 고체로서 수득하였다.
메틸 2-클로로-6,7-다이하이드로이미다조[1,2-d]피리도[3,2-b][1,4]옥사제핀-9 카복실레이트의 합성에 대해 개략된 동일한 절차를 이용하여, 10-브로모-6-(((3급-부틸다이메틸실릴)옥시)메틸)-5,6-다이하이드로벤조[f]이미다조[1,2-d][1,4]옥사제핀-2-카복스아마이드를 10-브로모-6-(((3급-부틸다이메틸실릴)옥시)메틸)-5,6-다이하이드로벤조[f]이미다조[1,2-d][1,4]옥사제핀으로부터 제조하였다. TBAF (1.7 g, 6.50 mmol, 2.00 당량)를 몇 개의 배취로, 실온에서 테트라하이드로퓨란 (7 mL) 중의 상기 중간체(1.6 g, 3.54 mmol, 1.00 당량)의 교반된 용액에 첨가하였다. 1시간 후, 생성 용액을 에틸 아세테이트로 희석시키고, 물 및 염수로 세척하고, 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고 진공 하에서 농축시켰다. 10-브로모-6-(하이드록시메틸)-5,6-다이하이드로벤조[f]이미다조[1,2-d][1,4]옥사제핀-2-카복스아마이드를 회색 고체로서 수득하였다.
실시예 304
(R)-10-(3-하이드록시-3-메틸부트-1-인-1-일)-6-(하이드록시메틸)-5,6-다이하이드로벤조[f]이미다조[1,2-d][1,4]옥사제핀-2-카복스아마이드 및 (S)-10-(3-하이드록시-3-메틸부트-1-인-1-일)-6-(하이드록시메틸)-5,6-다이하이드로벤조[f]이미다조[1,2-d][1,4]옥사제핀-2-카복스아마이드의 합성.
Figure pct00577
일반 절차 G에 기술된 바와 유사하게, 라세믹 10-브로모-6-(하이드록시메틸)-5,6-다이하이드로벤조[f]이미다조[1,2-d][1,4]옥사제핀-2-카복스아마이드를 2-메틸부트-3-인-2-올과 반응시켜 표제 화합물의 혼합물을 제공하였다. 상기 라세미체를 키랄 분취용-HPLC로 분리하였다. 각각의 이성질체의 절대 입체화학 구조는 결정하지 않았다.
화합물 1: 키랄 HPLC 체류 시간 13.264 min.; 황백색 고체 (17.6 mg, 9%); M+1 = 342; 1H NMR (300MHz, DMSO-d6)δ 8.41 (d, J = 2.1Hz, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.31 (q, J = 6.6Hz, 1H), 7.14(s, 1H), 7.04(d, J = 8.7Hz, 1H), 4.63(d, J = 12.9Hz, 1H), 4.30-4.21(m, 2H), 3.78- 3.72(dd, 1H), 3.67-3.62 (dd, 1H), 1.47(s, 6H).
화합물 2: 키랄 HPLC 체류 시간 19.880 min.; 황백색 고체 (16 mg, 9%); M+1 = 342; 1H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ (8.41(d, J = 2.1Hz, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.31 (q, J = 6.3Hz, 1H), 7.14(s, 1H), 7.04(d, J = 8.4Hz, 1H), 5.46(s, 1H), 5.22(t, J = 5.7Hz, 1H), 4.62(d, J = 13.2Hz, 1H), 4.30-4.21(m, 2H), 3.77- 3.63 (m, 2H), 1.48(s, 6H).
실시예 305
(±)-10-(3-하이드록시-3-(5-메틸이속사졸-3-일)부트-1-인-1-일)-6-(하이드록시메틸)-5,6-다이하이드로벤조[f]이미다조[1,2-d][1,4]옥사제핀-2-카복스아마이드의 합성.
Figure pct00578
일반 절차 G에 기술된 바와 유사하게, 라세믹 10-브로모-6-(하이드록시메틸)-5,6-다이하이드로벤조[f]이미다조[1,2-d][1,4]옥사제핀-2-카복스아마이드를 라세믹 2-(5-메틸-1,2-옥사졸-3-일)부트-3-인-2-올과 반응시켜, 표제 화합물을 황색 고체로서 수득하였다 (부분입체이성질체의 혼합물, 98 mg, 40%).
M+1 = 409; 1H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ 8.44(d, J = 2.4Hz, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.36 (d, J = 2.1Hz, 1H), 7.14 (s, 1H), 7.06 (d, J = 0.6Hz, 1H), 6.50 (s, 1H), 6.36(s, 1H), 5.22(t, J = 0.6Hz , 1H), 4.63 (d, J = 13.5Hz, 1H), 4.34-4.22(m, 2H), 3.79-3.61(m, 2H), 2.41 (s, 3H), 1.80(s, 3H).
실시예 306
((S)-10-((1-하이드록시사이클로펜틸)에틴일)-6-(하이드록시메틸)-5,6-다이하이드로벤조[f]이미다조[1,2-d][1,4]옥사제핀-2-카복스아마이드 및 (R)-10-((1-하이드록시사이클로펜틸)에틴일)-6-(하이드록시메틸)-5,6-다이하이드로벤조[f]이미다조[1,2-d][1,4]옥사제핀-2-카복스아마이드의 합성.
Figure pct00579
일반 절차 G에 기술된 바와 유사하게, 라세믹 10-브로모-6-(하이드록시메틸)-5,6-다이하이드로벤조[f]이미다조[1,2-d][1,4]옥사제핀-2-카복스아마이드를 1-에틴일사이클로펜탄올과 반응시켜 표제 화합물의 라세믹 혼합물을 제공하였다. 상기 라세믹체를 키랄 분취용-HPLC로 분리하였다. 각각의 이성질체의 절대 입체화학 구조는 결정하지 않았다.
화합물 1: 키랄 HPLC 체류 시간 16.727 min.; 황백색 고체 (4 mg, 2%); M+1 = 368; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.42(d, J = 2.1Hz, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.30 (d, 1H), 7.25 (s, 1H), 7.05(d, 1H), 5.31(s, 1H), 5.21(m,1H), 4.66(d, 1H), 4.29 (m, 2H), 3.80-3.60 (m, 2H), 1.90(m, 4H), 1.744 (m, 4H).
화합물 1: 키랄 HPLC 체류 시간 23.153 min.; 황백색 고체 (3 mg, 1%); M+1 = 368; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.42(d, J = 2.1Hz, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.30 (d, 1H), 7.25 (s, 1H), 7.05(d, 1H), 5.31(s, 1H), 5.21(m,1H), 4.66(d, 1H), 4.29 (m, 2H), 3.80-3.6 0(m, 2H), 1.90 (m, 4H), 1.74(m, 4H).
실시예 307
(±)-10-브로모-2-카바모일-5,6-다이하이드로벤조[f]이미다조[1,2-d][1,4]옥사제핀-6-카복실산의 합성.
Figure pct00580
TEMPO (17 mg, 0.11 mmol, 0.33 당량) 및 PhI(OAc)2 (255 mg, 0.79 mmol, 2.37 당량)를 다이클로로메탄 (4 mL) 및 물 (0.8 mL) 중의 10-브로모-6-(하이드록시메틸)-5,6-다이하이드로벤조[f]이미다조[1,2-d][1,4]옥사제핀-2-카복스아마이드 (113 mg, 0.33 mmol, 1.00 당량)의 교반된 현탁액에 0 ℃에서 첨가하였다. 30 분 후, 수득된 혼합물을 실온으로 가온시키고, 밤새 교반시켰다. 반응을 이어서 나트륨 바이카보네이트를 첨가하여 켄칭하고, 다이클로로메탄으로 세척하였다. 2N 수소 클로라이드로 수성 용액의 pH 값을 2로 조정하였다. 수성 층을 에틸 아세테이트로 추출하고, 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 진공 하에서 농축시켰다. 이로부터 85 mg (조질)의 10-브로모-2-카바모일-5,6-다이하이드로벤조[f]이미다조[1,2-d][1,4]옥사제핀-6-카복실산을 백색 고체로서 수득하였다.
실시예 308
(R)-10-((1-하이드록시사이클로펜틸)에틴일)-N6,N6-다이메틸-5,6-다이하이드로벤조[f]이미다조[1,2-d][1,4]옥사제핀-2,6-다이카복스아마이드 및 (S)-10-((1-하이드록시사이클로펜틸)에틴일)-N6,N6-다이메틸-5,6-다이하이드로벤조[f]이미다조[1,2-d][1,4]옥사제핀-2,6-다이카복스아마이드의 합성.
Figure pct00581
일반 절차 G에 기술된 바와 유사하게, 라세믹 10-브로모-N6,N6-다이메틸-5,6-다이하이드로벤조[f]이미다조[1,2-d][1,4]옥사제핀-2,6-다이카복스아마이드를 1-에틴일사이클로펜탄올과 반응시켜 표제 화합물의 라세믹 혼합물을 제공하였다. 상기 라세미체를 키랄 분취용-HPLC로 분리하였다. 각각의 이성질체의 절대적인 입체화학 구조는 결정하지 않았다.
화합물 1: 키랄 HPLC 체류 시간 12.658 min.; 황백색 고체 (5 mg, 6%); M+1 = 409; 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.54 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.42-7.31 (m, 2H), 7.03 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 5.49 (br s, 1H), 5.00 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 4.71-4.58 (m, 2H), 3.11 (s, 3H), 3.06 (s, 3H), 2.14-1.74 (m, 8H).
화합물 1: 키랄 HPLC 체류 시간 16.973 min.; 황백색 고체 (5 mg, 6%); M+1 = 409; 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.54 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.42-7.31 (m, 2H), 7.03 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 5.49 (br s, 1H), 5.00 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 4.71-4.58 (m, 2H), 3.11 (s, 3H), 3.06 (s, 3H), 2.14-1.74 (m, 8H).
실시예 309
(R)-10-((1-하이드록시사이클로펜틸)에틴일)-N6-이소프로필-5,6-다이하이드로벤조[f]이미다조[1,2-d][1,4]옥사제핀-2,6-다이카복스아마이드 및 (S)-10-((1-하이드록시사이클로펜틸)에틴일)-N6-이소프로필-5,6-다이하이드로벤조[f]이미다조[1,2-d][1,4]옥사제핀-2,6-다이카복스아마이드의 합성.
Figure pct00582
일반 절차 G에 기술된 바와 유사하게, 라세믹 메틸 10-브로모-6-(이소프로필카바모일)-5,6-다이하이드로벤조[f]이미다조[1,2-d][1,4]옥사제핀-2-카복시레이트를 1-에틴일사이클로펜탄올과 반응시켜 메틸 10-((1-하이드록시사이클로펜틸)에틴일)-6-(이소프로필카바모일)-5,6-다이하이드로벤조[f]이미다조[1,2-d][1,4]옥사제핀-2-카복실레이트의 라세믹 혼합물을 제공하였다. NH3/MeOH (60 mL) 중의 메틸 10-((1-하이드록시사이클로펜틸)에틴일)-6-(이소프로필카바모일)-5,6-다이하이드로벤조[f]이미다조[1,2-d][1,4]옥사제핀-2-카복실레이트 (60 mg, 0.14 mmol, 1.00 당량)의 용액을 7 일 동안 실온에서 교반시켰다. 수득된 혼합물 진공 하에 농축시켰다. 조질 생성물을 하기 조건하에서, 키랄-분취용-HPLC로 정제하였다(2#-길슨 Gx 281(HPLC-09)): 컬럼, 키랄팩 IC, 2*25 cm, 5 μm; 이동 상, Hex 및 에탄올 (18 분 동안 40.0% 에탄올로 유지); 검출기, uv 254/220 nm. 이로부터 14.3 mg (25%)의 화합물 1 및 21.3 mg (37%)의 화합물 2를 수득하였다. 각각의 이성질체의 절대적인 입체화학 구조는 결정하지 않았다.
화합물 1: 13.542 min.; 황백색 고체; M+1 = 423; 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 8.33(s, 1H), 7.80(s, 1H), 7.44(d, J = 15.7Hz, 1H) , 7.30(d, J = 18.6Hz, 1H), 5.02(d, J = 7.2 Hz, 1H), 4.89-4.78(m, 1H), 4.57-4.49(m, 1H), 4.14-4.03(m, 1H), 2.04-2.01(m, 4H), 1.89-1.75(m, 4H), 1.38-1.31(m, 6H);
화합물 2: 16.142 min.; 황백색 고체; M+1 = 423; 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 8.32(s, 1H), 7.79(s, 1H), 7.44(d, J = 7.8Hz, 1H), 7.28(d, J = 8.4Hz, 1H), 4.98-4.95(m, 1H), 4.78-4.72(m, 1H), 4.11-4.02(m, 1H), 2.03-1.89(m, 4H), 1.88-1.80(m, 4H), 1.21-1.14(m, 6H).
실시예 310
메틸 (±)-10-브로모-6-(모폴린메틸)-5,6-다이하이드로벤조[f]이미다조[1,2-d][1,4]옥사제핀-2-카복실레이트의 합성.
Figure pct00583
MsCl (400 mg, 3.49 mmol, 1.10 당량)을 다이클로로메탄 (20 mL) 중의 메틸 메틸 10-브로모-6-(하이드록시메틸)-5,6-다이하이드로벤조[f]이미다조[1,2-d][1,4]옥사제핀-2-카복실레이트 (1 g, 2.83 mmol, 1.00 당량), 4-다이메틸아미노피리딘 (30 mg, 0.25 mmol, 0.10 당량) 및 트라이에틸아민 (900 mg, 8.89 mmol, 3.00 당량)의 교반된 용액에 0 ℃에서 첨가하였다. 2.5 시간 동안 실온에서 교반시킨 후, 반응을 물로 켄칭하고, 다이클로로메탄으로 추출하고, 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 진공 하에서 농축시켰다. 잔사를 에틸 아세테이트/페트롤늄 에터 (3:2)를 사용하는 실리카 겔 컬럼 상에서 정제하여 1.0 g (82%) 메틸 10-브로모-6-(((메틸설폰일)옥시)메틸)-5,6-다이하이드로벤조[f]이미다조[1,2-d][1,4]옥사제핀-2-카복실레이트를 수득하였다. M+1 = 431/433. N,N-다이메틸포름아마이드 (4 mL) 중의 상기 중간체(400 mg, 0.92 mmol, 1.00 당량) 및 모폴린 (810 mg, 9.30 mmol, 10.00 당량)의 용액을 60 ℃에서 밤새 교반시켰다. 생성 용액을 DCM으로 희석시키고, 물로 세척하고, 염수로 세척하고, 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 진공 하에서 농축시켰다. 잔사를 실리카 겔 컬럼 상에서 에틸 아세테이트/페트롤늄 에터 (1:9)를 이용하여 정제하여 345 mg (88%)의 메틸 메틸 10-브로모-6-(모폴린메틸)-5,6-다이하이드로벤조[f]이미다조[1,2-d][1,4]옥사제핀-2-카복실레이트를 분홍색 고체로서 수득하였다.
실시예 311 (S)-10-((R)-3-하이드록시-3-(5-메틸이속사졸-3-일)부트-1-인-1-일)-6-(모폴린메틸)-5,6-다이하이드로벤조[f]이미다조[1,2-d][1,4]옥사제핀-2-카복스아마이드 및 (R)-10-((R)-3-하이드록시-3-(5-메틸이속사졸-3-일)부트-1-인-1-일)-6-(모폴린메틸)-5,6-다이하이드로벤조[f]이미다조[1,2-d][1,4]옥사제핀-2-카복스아마이드의 합성.
Figure pct00584
일반 절차 G에 기술된 바와 유사하게, 라세믹 메틸 10-브로모-6-(모폴린메틸)-5,6-다이하이드로벤조[f]이미다조[1,2-d][1,4]옥사제핀-2-카복실레이트를 (2R)-2-(5-메틸-1,2-옥사졸-3-일)부트-3-인-2-올과 반응시켜 메틸 10-((R)-3-하이드록시-3-(5-메틸이속사졸-3-일)부트-1-인-1-일)-6-(모폴린메틸)-5,6-다이하이드로벤조[f]이미다조[1,2-d][1,4]옥사제핀-2-카복실레이트를 부분입체이성질체 혼합물로서 수득하였다. 수성 암모니아 (40 mL) 중의 메틸 10-((R)-3-하이드록시-3-(5-메틸이속사졸-3-일)부트-1-인-1-일)-6-(모폴린메틸)-5,6-다이하이드로벤조[f]이미다조[1,2-d][1,4]옥사제핀-2-카복실레이트 (220 mg, 0.45 mmol, 1.00 당량)의 현탁액을 60 ℃에서 밤새 교반시켰다. 수득된 혼합물 진공 하에 농축시키고, 잔사를 실리카 겔 컬럼 상에서 다이클로로메탄/메탄올 (20:1)을 이용하여 정제하였다. 이로부터 43 mg (20%)의 10-((R)-3-하이드록시-3-(5-메틸이속사졸-3-일)부트-1-인-1-일)-6-(모폴린메틸)-5,6-다이하이드로벤조[f]이미다조[1,2-d][1,4]옥사제핀-2-카복스아마이드를 무색의 고체로서 수득하였다. 2개의 부분입체이성질체를 하기 조건을 이용하여, 키랄-분취용-HPLC로 분리시켰다: 컬럼, 키랄팩 IC-3; 이동 상, Hex (0.1%TEA):EtOH = 50/50; 검출기, 254 nm. 이로부터 12.2 mg (30%)의 화합물 1 및 15.3 mg (38%)의 화합물 2.
화합물 1: 키랄 HPLC 체류 시간 : 6.308 min.; 무색의 고체; M+1 = 478; 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 8.49 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.43 (dd, J = 2.1, 8.4 Hz, 1H), 7.09 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.32 (s, 1H), 4.70-4.50 (m, 2H), 4.38-4.30 (m, 1H), 3.71 (t, J = 4.8 Hz, 4H), 2.84-2.51 (m, 6H), 2.46 (s, 3H), 1.89 (s, 3H).
화합물 2: 키랄 HPLC 체류 시간: 11.580 min.; 무색의 고체; M+1 = 478; 1H NMR (300 MHz, CD3OD)δ 8.49 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.43 (dd, J = 2.1, 8.4 Hz, 1H), 7.09 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.32 (s, 1H), 4.70-4.50 (m, 2H), 4.38-4.30 (m, 1H), 3.71 (t, J = 4.8 Hz, 4H), 2.84-2.51 (m, 6H), 2.46 (s, 3H), 1.89 (s, 3H).
실시예 312
((R)-10-((R)-3-하이드록시-3-(5-메틸이속사졸-3-일)부트-1-인-1-일)-6-(2-하이드록시프로판-2-일)-5,6-다이하이드로벤조[f]이미다조[1,2-d][1,4]옥사제핀-2-카복스아마이드 및 (S)-10-((R)-3-하이드록시-3-(5-메틸이속사졸-3-일)부트-1-인-1-일)-6-(2-하이드록시프로판-2-일)-5,6-다이하이드로벤조[f]이미다조[1,2-d][1,4]옥사제핀-2-카복스아마이드의 합성.
Figure pct00585
일반 절차 G에 기술된 바와 유사하게, 라세믹 메틸 10-브로모-6-(2-하이드록시프로판-2-일)-5,6-다이하이드로벤조[f]이미다조[1,2-d][1,4]옥사제핀-2-카복실레이트를 (2R)-2-(5-메틸-1,2-옥사졸-3-일)부트-3-인-2-올과 반응시켜 메틸 10-((R)-3-하이드록시-3-(5-메틸이속사졸-3-일)부트-1-인-1-일)-6-(2-하이드록시프로판-2-일)-5,6-다이하이드로벤조[f]이미다조[1,2-d][1,4]옥사제핀-2-카복실레이트를 제공하였다. M+1 = 452. 메탄올 (암모니아로 포화됨, 20 mL) 중의 상기 화합물 (100 mg, 0.22 mmol, 1.00 당량)의 용액을 3 일 동안 60 ℃에서 교반시켰다. 수득된 혼합물 진공 하에 농축시켰다. 잔사를 다이클로로메탄/메탄올 (19:1)을 이용하는 실리카 겔 컬럼 상에서 정제하여 부분입체이성질체의 혼합물로서 제공하였다. 2개의 부분입체이성질체를 하기 조건(프렙-HPLC-004)을 이용하여, 키랄-분취용-HPLC로 분리하여 12.2 mg (13%) 화합물 1을 황백색 고체로서 수득하고: 컬럼, 키랄팩 IC, 2*25cm, 5μm; 이동 상, Hex 및 에탄올 (25 분 동안 40.0% 에탄올로 유지); 검출기, UV 254/220 nm, 키랄팩 IC-3, 25 ℃, 254 nm, 60:40 Hex (0.1% TEA):EtOH, 1 mL/min, tR = 2.7 min; 및 하기 조건을 이용하여 11.5 mg (12%)의 화합물 2를 황백색 고체로서 수득하였다: 키랄팩 IC-3, 25 ℃, 254 nm, 60:40 Hex (0.1% TEA):EtOH, 1 mL/min, tR = 5.0 min.
화합물 1: M+1 = 437;1H NMR (300 MHz , CD3OD) δ 8.50(d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.37 (dd, J = 2.4, 8.4 Hz, 1H), 7.07 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.27 (s, 1H), 4.80-4.75 (m, 1H), 4.32-4.23 (m, 1H), 3.94 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 2.41 (s, 3H), 1.85 (s, 3H), 1.41 (s, 3H), 1.37 (s, 3H)
화합물 1: M+1 = 437; 1H NMR (300 MHz , CD3OD) δ 8.50(d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.37 (dd, J = 2.4, 8.4 Hz, 1H), 7.07 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.27 (s, 1H), 4.80-4.75 (m, 1H), 4.32-4.23 (m, 1H), 3.94 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 2.41 (s, 3H), 1.85 (s, 3H), 1.41 (s, 3H), 1.37 (s, 3H).
실시예 313
(R)-10-((R)-3-하이드록시-3-(5-메틸이속사졸-3-일)부트-1-인-1-일)-N6-메틸-5,6-다이하이드로벤조[f]이미다조[1,2-d][1,4]옥사제핀-2,6-다이카복스아마이드 및 (S)-10-((R)-3-하이드록시-3-(5-메틸이속사졸-3-일)부트-1-인-1-일)-N6-메틸-5,6-다이하이드로벤조[f]이미다조[1,2-d][1,4]옥사제핀-2,6-다이카복스아마이드의 합성.
Figure pct00586
일반 절차 G에 기술된 바와 유사하게, 라세믹 10-브로모-N6-메틸-5,6-다이하이드로벤조[f]이미다조[1,2-d][1,4]옥사제핀-2,6-다이카복스아마이드를 (2R)-2-(5-메틸-1,2-옥사졸-3-일)부트-3-인-2-올과 반응시키고, 키랄 분취용-HPLC로 분리시켜, 표제 화합물의 혼합물을 수득하였다.
화합물 1: 4.5 mg (6%); 황백색 고체; 키랄팩 IC-3, 25 ℃, 254 nm, 50:50 Hex (0.1%TEA) : EtOH, 1.2 mL/min, tR = 4.4 min; M+1 = 436； 1H NMR (400MHz, CD3OD) δ 8.47 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.48 (dd, J = 2.0, 8.4 Hz, 1H), 7.32 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.32 (s, 1H), 5.05-4.82 (m, 2H), 4.55-4.48 (m, 1H), 2.84 (s, 3H), 2.46 (s, 3H), 1.89 (s, 3H)；
화합물 2: 2.7 mg (3%)； 황백색 고체, 키랄팩 IC-3, 25 ℃, 254 nm, 50:50 Hex (0.1%TEA) : EtOH, 1.2 mL/min, tR = 6.8 min. M+1 = 436； 1H NMR (300MHz, CD3OD) δ 8.33 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.36 (dd, J = 2.0, 8.4 Hz, 1H), 7.19 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.32 (s, 1H), 5.05-4.82 (m, 2H), 4.55-4.48 (m, 1H), 2.84 (s, 3H), 2.46 (s, 3H), 1.89 (s, 3H).
실시예 314
10-브로모-6-(플루오로메틸)-5,6-다이하이드로벤조[f]이미다조[1,2-d][1,4]옥사제핀-2-카복스아마이드의 합성.
10-브로모-6-(플루오로메틸)-5,6-다이하이드로벤조[f]이미다조[1,2-d][1,4]옥사제핀-2-카복스아마이드의 합성에 대한 반응식:
Figure pct00587
비스(2-메톡시에틸)(트라이플루오로-^4-설판일)아민 (525 mg, 2.37 mmol, 2.00 당량)을 0 ℃에서, 다이클로로메탄 (60 mL) 중의 (10-브로모-2-요오도-5,6-다이하이드로벤조[f]이미다조[1,2-d][1,4]옥사제핀-6-일)메탄올 (500 mg, 1.19 mmol, 1.00 당량)의 용액에 적가하였다. 4 시간 동안 실온에서 교반시킨 후, 반응 용액을 염수로 세척하고, 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고 진공 하에서 농축시켰다. 잔사를 에틸 아세테이트/페트롤늄 에터 (1:4)를 이용하는 실리카 겔 컬럼 상에서 정제하였다. 이로부터 320 mg (64%)의 10-브로모-6-(플루오로메틸)-2-요오도-5,6-다이하이드로벤조[f]이미다조[1,2-d][1,4]옥사제핀을 황백색 고체로서 수득하였다. N,N-다이메틸포름아마이드 (3 mL) 중의 상기 중간체(100 mg, 0.24 mmol, 1.00 당량), Pd(dppf)Cl2 (39 mg, 0.05 mmol, 0.10 당량) 및 HMDS (96 mg, 0.59 mmol, 2.50 당량)의 현탁액을 2 시간 동안 70 ℃에서 일산화탄소 분위기(1 atm) 하에서 교반시켰다. 이어서 2 mL의 메탄올을 첨가하여 반응을 켄칭하고, 이어서 30 분 동안 실온에서 교반하였다. 생성 용액을 50 mL의 다이클로로메탄으로 희석시키고, 3x15 mL의 염수로 세척하고, 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고 진공 하에서 농축시켰다. 이로부터 180 mg (조질)의 표제 화합물을 갈색 오일로서 수득하였다.
실시예 315
(R)-6-(플루오로메틸)-10-((R)-3-하이드록시-3-(5-메틸이속사졸-3-일)부트-1-인-1-일)-5,6-다이하이드로벤조[f]이미다조[1,2-d][1,4]옥사제핀-2-카복스아마이드 및 ((S)-6-(플루오로메틸)-10-((R)-3-하이드록시-3-(5-메틸이속사졸-3-일)부트-1-인-1-일)-5,6-다이하이드로벤조[f]이미다조[1,2-d][1,4]옥사제핀-2-카복스아마이드의 합성.
Figure pct00588
일반 절차 G에 기술된 바와 유사하게, 라세믹 10-브로모-6-(플루오로메틸)-5,6-다이하이드로벤조[f]이미다조[1,2-d][1,4]옥사제핀-2-카복스아마이드를 (2R)-2-(5-메틸-1,2-옥사졸-3-일)부트-3-인-2-올과 반응시켜 표제 화합물의 혼합물을 제공하였다. 혼합물을 하기 조건(2#-길슨 Gx 281(HPLC-09))을 이용하여 정제하여 7.0 mg (6%)의 화합물 1을 황백색 고체로서(셀룰로오스-4, 25 ℃, 254 nm, 50:50 Hex (0.1TEA) : EtOH, 1mL/min, 8.4 min); 및 17.0 mg (14%)의 화합물 2를 황백색 고체(셀룰로오스-4, 25 ℃, 254 nm, 50:50 Hex (0.1TEA) : EtOH, 1mL/min, 13.1 min)로서 수득하였다: 컬럼, 페노메넥스(Phenomenex) 룩스 5u 셀룰로오스-3, 5*25 cm, 5 μm; 이동 상, Hex; 검출기, uv 220/254 nm.
화합물 1: M+1 = 411; 1H NMR (300MHz, CD3OD) δ 8.48 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.43 (dd, J = 2.1, 8.7 Hz, 1H), 7.11(d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.31 (s, 1H), 4.83(d, J = 5.2 Hz, 1H), 4.69-4.62 (m, 3H), 4.42-4.34 (m, 1H), 2.45 (s, 3H), 1.88 (s, 3H);
화합물 2: M+1 = 411; 1H NMR (300MHz, CD3OD) δ 8.48 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.43 (dd, J = 2.1, 8.7 Hz, 1H), 7.11(d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.31 (s, 1H), 4.83(d, J = 5.2 Hz, 1H), 4.69-4.62 (m, 3H), 4.42-4.34 (m, 1H), 2.45 (s, 3H), 1.88 (s, 3H).
실시예 316
9-브로모-5,6-다이하이드로-4H-4,6-메탄오벤조[6,7]사이클로헵타[1,2-d]티아졸-2-카복스아마이드의 합성.
9-브로모-5,6-다이하이드로-4H-4,6-메탄오벤조[6,7]사이클로헵타[1,2-d]티아졸-2-카복스아마이드의 합성에 대한 반응식:
Figure pct00589
옥살일 클로라이드(20.7 g, 164.29 mmol, 1.20 당량) 및 2 방울의 DMF를 다이클로로메탄 (200 mL) 중의 3-(4-브로모페닐)사이클로부탄-1-카복실산 (38 g, 148.96 mmol, 1.00 당량) （US5541343 A1)의 용액에 0 ℃에서 첨가하였다. 1 시간 동안 25 ℃에서 교반시킨 후, 용매를 제거하고, 잔사를 테트라하이드로퓨란 (300 mL) 중에 용해시켰다. 여기에 트라이에틸아민 (16 g, 158.12 mmol, 1.07 당량)을 0 ℃에서 교반시키면서 적가하였다. 생성 용액을 10분 동안 0℃에서 교반시키고, TMSCHN2 (헥산 중의 2.0 M, 145 mL, 1.95 당량)의 용액을 0 ℃에서 적가하였다. 생성 용액을 3시간 동안 실온에서 교반시키고, 나트륨 바이카보네이트로 켄칭하고, 에틸 아세테이트로 추출하고, 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 진공 하에서 농축시켰다. 잔사를 에틸 아세테이트/페트롤늄 에터 (1:3)를 이용하는 실리카 겔 컬럼 상에서 정제하였다. 이로부터 28.0 g (67%)의 2-[3-(4-브로모페닐)사이클로부틸]-2-옥소에탄-1-다이아조늄을 황색 고체로서 수득하였다. LC-MS 279, 281 [M+H]+; -30 ℃에서 질소 기체(1 atm) 하에서 암실에서, 트라이에틸아민 (48 mL) 중의 트라이플루오로아세테이트 (2.7 g, 12.27 mmol, 0.10 당량)의 용액을 테트라하이드로퓨란 (350 mL)/물 (35 mL) 중의 상기 다이아조늄(35 g, 125.39 mmol, 1.00 당량)에 첨가하였다. 반응 용액을 4시간 동안 실온에서 교반시키고, 2N 수소 클로라이드를 이용하여 용액의 pH 값을 2로 조정하였다. 생성 용액을 다이클로로메탄으로 추출하고, 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 진공 하에서 농축시켰다. 잔사를 에틸 아세테이트/페트롤늄 에터 (1:3)를 이용하는 실리카 겔 컬럼 상에서 정제하여 22 g (65%)의 2-[3-(4-브로모페닐)사이클로부틸]아세트산을 황색 고체로서 수득하였다. LC-MS 267, 269 [M-H]-. 폴리인산(100 mL) 중의 2-[3-(4-브로모페닐)사이클로부틸]아세트산 (6 g, 22.29 mmol, 1.00 당량)의 현탁액을 12시간 동안 100 ℃에서 교반시켰다. 생성 용액을 물로 희석시키고, 에틸 아세테이트로 추출하고, 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 진공 하에서 농축시켰다. 잔사를 에틸 아세테이트/페트롤늄 에터 (1:10)를 이용하는 실리카 겔 컬럼 상에서 정제하였다. 이로부터 1.0 g (18%) 2-브로모-7,8-다이하이드로-5H-5,7-메탄오벤조[7]아눌렌-9(6H)-온을 황색 오일로서 수득하였다. 브롬(100 uL, 1.00 당량)을 다이클로로메탄 (3 mL) 중의 상기 중간체(500 mg, 1.99 mmol, 1.00 당량)의 용액에 -10 ℃에서 교반시키면서 가하였다. 2 시간 동안 -10 ℃에서 반응을 나트륨 바이카보네이트로 켄칭하고, 50 mL의 DCM으로 희석시키고, 물로 세척하고, 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 진공 하에서 농축시켰다. 이로부터 600 mg (91%)의 2,8-다이브로모-7,8-다이하이드로-5H-5,7-메탄오벤조[7]아눌렌-9(6H)-온을 황색 오일로서 수득하였다; LC-MS 329, 331 [M+H]+. 1,4-다이옥산 (10 mL) 중의 상기 중간체 (650 mg, 1.97 mmol, 1.00 당량) 및 티오우레아 (0.6 mg, 0.01 mmol, 4.00 당량)의 현탁액을 12시간 동안 90 ℃에서 교반시켰다. 생성 용액을 100 mL의 DCM으로 희석시키고, 50 mL의 포화 나트륨 바이카보네이트 및 50 mL의 염수로 세척하고, 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고 진공 하에서 농축시켰다. 잔사를 에틸 아세테이트/페트롤늄 에터 (1:5)를 이용하는 실리카 겔 컬럼 상에서 정제하였다. 이로부터 350 mg (58%)의 9-브로모-5,6-다이하이드로-4H-4,6-메탄오벤조[6,7]사이클로헵타[1,2-d]티아졸-2-아민을 밝은 갈색 오일로서 수득하였다. LC-MS 307, 309 [M+H]+. 다이클로로메탄 (5 mL) 중의 상기 중간체 (350 g, 1.14 mol, 1.00 당량), n-BuONO (0.65 g, 5.50 당량), CH2I2 (0.5 mL)의 용액을 6 시간 동안 실온에서 교반시켰다. 수득된 혼합물 진공 하에 농축시키고, 잔사를 페트롤늄 에터를 이용하는 실리카 겔 컬럼 상에서 정제하였다. 이로부터 200 mg (42%)의 9-브로모-2-요오도-5,6-다이하이드로-4H-4,6-메탄오벤조[6,7]사이클로헵타[1,2-d]티아졸을 수득하였다 LC-MS 418, 420 [M+H]+. DMSO (2 mL) 및 물 (0.2mL) 중의 상기 중간체 (200 mg, 0.48 mmol, 1.00 당량) 및 시안화 제1동(169 mg, 1.90 mmol, 4.00 당량)의 현탁액을 12시간 동안 90 ℃에서 교반시켰다. 생성 용액을 100 mL의 DCM으로 희석시키고, 물로 세척하였다. 혼합물을 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고 진공 하에서 농축시켰다. 잔사를 에틸 아세테이트/페트롤늄 에터 (1:4)로 용리하는 실리카겔 컬럼 상에서 정제하여 30 mg (19%)의 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 317
(R)-9-((3-하이드록시-1-메틸-2-옥소피롤리딘-3-일)에틴일)-5,6-다이하이드로-4H-4,6-메탄오벤조[6,7]사이클로헵타[1,2-d]티아졸-2-카복스아마이드의 합성.
Figure pct00590
일반 절차 G에 기술된 바와 유사하게, 9-브로모-5,6-다이하이드로-4H-4,6-메탄오벤조[6,7]사이클로헵타[1,2-d]티아졸-2-카복스아마이드를 (3R)-3-에틴일-3-하이드록시-1-메틸피롤리딘-2-온과 반응시켜, 표제 화합물을 황백색 고체 (14.4 mg, 59%)로서 수득하였다.
M+1 = 394 ; 1H NMR (400MHz, CD3OD) δ 8.80 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.29 (dd , J = 1.6, 7.2 Hz, 1H), 7.19 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 3.80-3.74 (m, 2H), 3.55-3.46 (m, 2H), 3.08-3.02 (m, 2H), 2.96 (s, 3H), 2.65-2.59 (m, 1H), 2.37-2.34 (m, 1H), 1.68 (m, 2H).
실시예 318
(R)-9-(3-하이드록시-3-(5-메틸이속사졸-3-일)부트-1-인-1-일)-5,6-다이하이드로-4H-4,6-메탄오벤조[6,7]사이클로헵타[1,2-d]티아졸-2-카복스아마이드의 합성.
Figure pct00591
일반 절차 G에 기술된 바와 유사하게, 9-브로모-5,6-다이하이드로-4H-4,6-메탄오벤조[6,7]사이클로헵타[1,2-d]티아졸-2-카복스아마이드를 (2R)-2-(5-메틸-1,2-옥사졸-3-일)부트-3-인-2-올과 반응시켜, 표제 화합물을 무색의 고체 (14.3 mg, 58%)로서 수득하였다.
M+1 = 406; 1H NMR (400MHz, CD3OD) δ 8.80 (s, 1H), 7.29 (d , J = 8.0 Hz, 1H), 7.19 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.34 (s, 1H), 3.79-3.74 (m, 2H), 3.08-3.02 (m, 2H), 2.47 (s, 3H), 1.91(s, 3H), 2.37-2.34 (m, 1H), 1.70-1.65 (m, 2H).
실시예 319
(R)-9-(3-하이드록시-3-(5-메틸-1,2,4-옥사다이아졸-3-일)부트-1-인-1-일)-5,6-다이하이드로-4H-4,6-메탄오벤조[6,7]사이클로헵타[1,2-d]티아졸-2-카복스아마이드의 합성.
Figure pct00592
일반 절차 G에 기술된 바와 유사하게, 9-브로모-5,6-다이하이드로-4H-4,6-메탄오벤조[6,7]사이클로헵타[1,2-d]티아졸-2-카복스아마이드를 (2R)-2-(5-메틸-1,2,4-옥사다이아졸-3-일)부트-3-인-2-올과 반응시켜, 표제 화합물을 무색의 고체(5.2 mg, 14%)로서 수득하였다.
M + 23 = 429; 1H NMR (300MHz, CD3OD) δ 8.82 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.30 (d , J = 1.8, 7.8 Hz, 1H), 7.20 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 3.81-3.74 (m, 2H), 3.10-3.01 (m, 2H), 2.66 (s, 3H), 2.00 (s, 3H), 1.70-1.65 (m, 2H).
실시예 320
에틸 9-브로모-4,4-다이플루오로-4,5-다이하이드로벤조[2,3]옥세피노[4,5-d]티아졸-2-카복실레이트의 합성.
Figure pct00593
다이클로로메탄 (2 mL) 중의 에틸 에틸 9-브로모-4-옥소-4,5-다이하이드로벤조[2,3]옥세피노[4,5-d]티아졸-2-카복실레이트 (700 mg, 1.90 mmol, 1.00 당량) 및 다이에틸아미노황트라이플루오라이드 (10 mL)의 현탁액을 2 일 동안 30 ℃에서 교반시켰다. 30 mL의 물로 반응을 켄칭하였고, 다이클로로메탄으로 추출하고, 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 진공 하에서 농축시켰다. 잔사를 에틸 아세테이트/페트롤늄 에터 (1:32)를 이용하는 실리카 겔 컬럼으로 정제하여 438 mg (49%)의 표제 화합물을 연황색 고체로서 수득하였다; LC-MS (ES, m/z) 390, 392 [M+H]+.
실시예 321
에틸 9-브로모-4-하이드록시-4-메틸-4,5-다이하이드로벤조[2,3]옥세피노[4,5-d]티아졸-2-카복실레이트의 합성.
Figure pct00594
메틸 마그네슘 브로마이드 (테트라하이드로퓨란 중의 3M, 0.22 mL, 1.00 당량)를 테트라하이드로퓨란 (3 mL) 중의 에틸 에틸 9-브로모-4-옥소-4,5-다이하이드로벤조[2,3]옥세피노[4,5-d]티아졸-2-카복실레이트 (200 mg, 0.54 mmol, 1.00 당량)의 교반된 현탁액에 -70℃에서 질소 하에서 적가하였다. 생성 용액을 1 시간 동안 -70℃에서 교반시키고, 3 mL 의 포화 수성 NH4Cl로 켄칭하고, 에틸 아세테이트로 추출하고, 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 진공 하에서 농축시켰다. 잔사를 에틸 아세테이트/페트롤늄 에터 (1:5)를 이용하는 실리카 겔 컬럼 상에서 정제하여 200 mg (96%)의 표제 화합물을 황색 고체로서 수득하였다; LC-MS 384,386[M+H]+.
실시예 322
에틸 9-브로모-4-플루오로-4-메틸-4,5-다이하이드로벤조[2,3]옥세피노[4,5-d]티아졸-2-카복실레이트의 합성.
Figure pct00595
표제 화합물을, 에틸 9-브로모-4,4-다이플루오로-4,5-다이하이드로벤조[2,3]옥세피노[4,5-d]티아졸-2-카복실레이트의 합성에 기술된 바와 같이, 에틸 9-브로모-4-하이드록시-4-메틸-4,5-다이하이드로벤조[2,3]옥세피노[4,5-d]티아졸-2-카복실레이트 및 DAST로부터 제조하였다.
실시예 323
에틸 9-브로모-4-하이드록시-4-(트라이플루오로메틸)-4,5-다이하이드로벤조[2,3]옥세피노[4,5-d]티아졸-2- 카복실레이트의 합성.
Figure pct00596
N,N-다이메틸포름아마이드 (3 mL) 중의 에틸 에틸 9-브로모-4-옥소-4,5-다이하이드로벤조[2,3]옥세피노[4,5-d]티아졸-2-카복실레이트 (300 mg, 0.81 mmol, 1.00 당량), TMS-CF3 (347.3 mg, 3.00 당량) 및 TBAF (25.7 mg, 0.10 mmol, 0.10 당량)의 현탁액을 2 시간 동안 100 ℃에서 교반시켰다. HCl (1M, 3 mL)을 실온에서 첨가하고, 생성 용액을 실온에서 밤새 교반시켰다. Na2CO3로 반응을 켄칭하고, 에틸 아세테이트로 추출하고, 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 진공 하에서 농축시켰다. 잔사를 에틸 아세테이트/페트롤늄 에터 (1:10)를 이용하는 실리카 겔 컬럼으로 정제하여 120 mg (34%)의 표제 화합물을 황색 고체로서 수득하였다; LC-MS (ES, m/z) 438, 440[M+H]+.
실시예 324
에틸 9-브로모-4-메톡시-4,5-다이하이드로벤조[2,3]옥세피노[4,5-d]티아졸-2-카복실레이트의 합성.
Figure pct00597
다이클로로메탄 (5 mL) 중의 에틸 9-브로모-4-하이드록시-4,5-다이하이드로벤조[2,3]옥세피노[4,5-d]티아졸-2-카복실레이트 (500 mg, 1.35 mmol, 1.00 당량), Ag2O (1.247 g, 4.00 당량), 및 요오드메탄 (763 mg, 5.38 mmol, 4.00 당량)의 현탁액 을 3시간 동안 50 ℃에서 교반시켰다. 10 mL의 염수로 반응을 켄칭하고, 에틸 아세테이트로 추출하고, 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 진공 하에서 농축시켰다. 잔사를 에틸 아세테이트/페트롤늄 에터 (1:20)를 이용하는 실리카 겔 컬럼으로 정제하여 150 mg (29%)의 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다; LC-MS (ES, m/z) 384, 386[M+H]+.
실시예 325
에틸 9-브로모-4-시아노-4,5-다이하이드로벤조[2,3]옥세피노[4,5-d]티아졸-2-카복실레이트의 합성.
Figure pct00598
티온일 클로라이드(3 mL)를 다이클로로메탄 (10 mL) 중의 에틸 9-브로모-4-하이드록시-4,5-다이하이드로벤조[2,3]옥세피노[4,5-d]티아졸-2-카복실레이트 (600 mg, 1.61 mmol, 1.00 당량)의 교반된 용액에 0℃에서 적가하였다. 4 시간 동안 실온에서 교반시킨 후, 수득된 혼합물 진공 하에 농축시켰다. 이로부터 600 mg (95%)의 에틸 9-브로모-4-클로로-4,5-다이하이드로벤조[2,3]옥세피노[4,5-d]티아졸-2-카복실레이트를 황색 고체로서 수득하였다; LC-MS (ES, m/z) 388, 390 [M+H]+. CH3CN (10 mL) 중의 상기 중간체 (600 mg, 1.54 mmol, 1.00 당량), 18-크라운-6 (320 mg, 1.21 mmol, 0.50 당량) 및 KCN (524 mg, 8.05 mmol, 5.00 당량)의 현탁액을 실온에서 밤새 교반시켰다. 반응 용액을 10 mL의 물로 희석시키고, 에틸 아세테이트로 추출하고, 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 진공 하에서 농축시켰다. 잔사를 에틸 아세테이트/페트롤늄 에터 (1:6)를 이용하는 실리카 겔 컬럼으로 정제하여 206 mg (35%)의 표제 화합물을 황색 고체로서 수득하였다; LC-MS (ES, m/z) 379, 381 [M+H]+
실시예 326
에틸 9-브로모-5H-스피로[벤조[2,3]옥세피노[4,5-d]티아졸-4,2'-옥시란]-2-카복실레이트의 합성.
Figure pct00599
퍼지되고 질소의 불활성 기체로 유지된 100-mL 3-목 환저 플라스크 내에, 다이클로로메탄 (5 mL)중의 S,S-다이메틸메탄설핀일요오다이드(1.15 g, 5.23 mmol, 1.60 당량), t-BuOK (4 mL, 1.20 당량)의 용액을 실온에서 두었다. 30분 후, 다이클로로메탄 (10 mL) 중의 에틸 9-브로모-4-옥소-4,5-다이하이드로벤조[2,3]옥세피노[4,5-d]티아졸-2-카복실레이트 (1.2 g, 3.26 mmol, 1.00 당량)의 용액을 천천히 첨가하였다. 생성 용액을 5 시간 동안 실온에서 교반시키고, 물로 켄칭하고, 다이클로로메탄으로 추출하고, 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 진공 하에서 농축시켰다. 잔사를 에틸 아세테이트/페트롤늄 에터 (1:19)를 이용하는 실리카 겔 컬럼으로 정제하여 600 mg (48%)의 표제 화합물을 황백색 고체로서 수득하였다; LC-MS 382,384[M+H]+.
실시예 327
에틸 9-브로모-4-(하이드록시메틸)-4,5-다이하이드로벤조[2,3]옥세피노[4,5-d]티아졸-2-카복실레이트의 합성.
Figure pct00600
보론 트라이플루오라이드 다이에틸에터레이트 (0.16 mL, 1.00 당량)를 다이클로로메탄 (25 mL) 중의 에틸 9-브로모-5H-스피로[벤조[2,3]옥세피노[4,5-d]티아졸-4,2'-옥시란]-2-카복실레이트 (500 mg, 1.31 mmol, 1.00 당량) 및 Et3SiH (227.5 mg, 1.96 mmol, 1.50 당량)의 교반된 용액에 0℃에서 적가하였다. 15분 동안 실온에서 교반시킨 후, 반응 용액을 50 mL의 수성 NaHCO3로 희석시키고, 다이클로로메탄으로 추출하고, 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 진공 하에서 농축시켰다. 잔사를 에틸 아세테이트/페트롤늄 에터 (1:3)로 용리하는 실리카 겔 컬럼으로 정제하여 340 mg (68%)의 표제 화합물을 황백색 고체로서 수득하였다; LC-MS (ES, m/z) 384,386[M+H]+.
실시예 328
에틸 9-브로모-4-(메톡시메틸)-4,5-다이하이드로벤조[2,3]옥세피노[4,5-d]티아졸-2-카복실레이트의 합성.
Figure pct00601
다이클로로메탄 (15 mL) 중의 에틸 9-브로모-4-(하이드록시메틸)-4,5-다이하이드로벤조[2,3]옥세피노[4,5-d]티아졸-2-카복실레이트 (200 mg, 0.52 mmol, 1.00 당량), MeI (750 mg, 5.28 mmol, 10.00 당량) 및 은 옥사이드 (480 mg, 2.07 mmol, 4.00 당량)의 현탁액을 6시간 동안 50℃에서 교반시켰다. 고체를 여과해내고, 여액을 진공 하에 농축시켰다. 잔사를 에틸 아세테이트/페트롤늄 에터 (1:10)로 용리하는 실리카 겔 컬럼으로 정제하여 110 mg (53%)의 표제 화합물을 황백색 고체로서 수득하였다; LC-MS (ES, m/z) 398,400 [M+H]+.
실시예 329
에틸 9-브로모-4-(플루오로메틸)-4-하이드록시-4,5-다이하이드로벤조[2,3]옥세피노[4,5-d]티아졸-2-카복실레이트의 합성.
Figure pct00602
클로로벤젠 (2 mL) 중의 에틸 9-브로모-5H-스피로[벤조[2,3]옥세피노[4,5-d]티아졸-4,2'-옥시란]-2-카복실레이트 (421 mg, 1.10 mmol, 1.00 당량), KHF2 (258 mg, 3.00 당량), Bu4NF3 (99.5 mg, 0.30 당량)의 현탁액을 2 시간 동안 130℃에서 교반시켰다. 이어서 3 ml의 물로 반응을 켄칭하고, 3x5 ml의 에틸 아세테이트로 추출하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 진공 하에서 농축시켰다. 잔사를 EA:PE (1:5)를 이용하는 실리카 겔 컬럼으로 정제하여 200 mg (45%)의 표제 화합물을 황색 고체로서 수득하였다; LC-MS (ES, m/z) 402,404[M+H]+.
실시예 330
에틸 9-브로모-4-플루오로-4-(하이드록시메틸)-4,5-다이하이드로벤조[2,3]옥세피노[4,5-d]티아졸-2-카복실레이트의 합성.
Figure pct00603
HF-피리딘(70%) (2 mL)을 다이클로로메탄 (10 mL) 중의 에틸 9-브로모-5H-스피로[벤조[2,3]옥세피노[4,5-d]티아졸-4,2'-옥시란]-2-카복실레이트 (600 mg, 1.57 mmol, 1.00 당량)의 교반된 용액 (10 mL)에 0℃에서 적가하였다. 1시간 동안 0℃에서 교반시킨 후, 반응을 염수로 켄칭하고, 다이클로로메탄으로 추출하고, 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 진공 하에서 농축시켰다. 잔사를 에틸 아세테이트/페트롤늄 에터 (1:10)로 용리하는 실리카 겔 컬럼으로 정제하여 270 mg (43%)의 표제 화합물을 황백색 고체로서 수득하였다; LC-MS (ES, m/z) 402, 404 [M+H]+.
실시예 331
에틸 9-브로모-4-메틸-4,5-다이하이드로벤조[2,3]옥세피노[4,5-d]티아졸-2-카복실레이트의 합성.
Figure pct00604
TFA (891 mg, 7.88 mmol, 30.00 당량)를 다이클로로메탄 (5 mL) 중의 에틸 9-브로모-4-하이드록시-4-메틸-4,5-다이하이드로벤조[2,3]옥세피노[4,5-d]티아졸-2-카복실레이트 (100 mg, 0.26 mmol, 1.00 당량) 및 Et3SiH (454 mg, 3.90 mmol, 15.00 당량)의 교반된 용액 (5 mL)에 0℃에서 첨가하였다. 실온에서 밤새 교시킨 후, 반응을 10 mL의 포화 NaHCO3로 켄칭하고, 5x20 mL의 에틸 아세테이트로 추출하고, 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 진공 하에서 농축시켰다. 잔사를 에틸 아세테이트/페트롤늄 에터 (1:15)를 이용하는 실리카 겔 컬럼으로 정제하여 70 mg (73%)의 표제 화합물을 연황색 고체로서 수득하였다; LC-MS (ES, m/z) 368, 369 [M+H]+.
실시예 332
에틸 4-하이드록시-9-요오도-4,5-다이하이드로벤조[b]피라졸로[1,5-d][1,4]옥사제핀-2-카복실레이트의 합성.
Figure pct00605
질산은(0.3 g, 2.00 당량)을 아세톤 (20 mL)/물 (20 mL) 중의 에틸 4-브로모-9-요오도-4,5-다이하이드로벤조[b]피라졸로[1,5-d][1,4]옥사제핀-2-카복실레이트 (400 mg, 0.86 mmol, 1.00 당량)의 교반된 용액에 첨가하였다. 생성 혼합물을 12 시간 동안 실온에서 교반시키고, 물로 희석시키고, 에틸 아세테이트로 추출하고, 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 진공 하에서 농축시켰다. 잔사를 에틸 아세테이트/페트롤늄 에터 (1:3)로 용리하는 실리카 겔 컬럼으로 정제하여 0.12 g (35%)의 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다. LC-MS (ES, m/z) 401[M+H]+.
실시예 333
에틸 4-하이드록시-9-요오도-4-메틸-4,5-다이하이드로벤조[b]피라졸로[1,5-d][1,4]옥사제핀-2-카복실레이트의 합성.
Figure pct00606
다이클로로메탄 (50 mL) 중의 용액 에틸 9-요오도-4-옥소-4,5-다이하이드로벤조[b]피라졸로[1,5-d][1,4]옥사제핀-2-카복실레이트 (3 g, 7.53 mmol, 1.00 당량)에 트라이메틸알루만(톨루엔 중의 2.0M) (4.5 mL, 1.20 당량)을 -10℃에서 첨가하였다. 2시간 동안 -10℃에서 교반시킨 후, 생성 용액을 20 mL의 다이클로로메탄으로 희석시키고, 포화 암모니아 클로라이드로 희석시키고, 다이클로로메탄으로 추출하고, 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 진공 하에서 농축시켰다. 잔사를 에틸 아세테이트/페트롤늄 에터 (1:2)로 용리하는 실리카 겔 컬럼으로 정제하여 2.4 g (77%)의 표제 화합물을 연황색 고체로서 수득하였다; LC-MS (ES, m/z):415 [M+H]+.
실시예 334
에틸 9-요오도-4-메틸-4,5-다이하이드로벤조[b]피라졸로[1,5-d][1,4]옥사제핀-2-카복실레이트의 합성.
Figure pct00607
다이클로로메탄 (50 mL) 중의 에틸 4-하이드록시-9-요오도-4-메틸-4,5-다이하이드로벤조[b]피라졸로[1,5-d][1,4]옥사제핀-2-카복실레이트 (2.3 g, 5.55 mmol, 1.00 당량)의 용액에 트라이에틸실란 (9.7 g, 83.42 mmol, 15.00 당량) 및 보론 트라이플루오라이드 다이에틸에터레이트(7.8 g, 10.00 당량)를 실온에서 첨가하였다. 실온에서 1시간 후, 수득된 혼합물을 30 mL의 다이클로로메탄으로 희석시키고, 포화 나트륨 바이카보네이트 용액으로 세척하고, 다이클로로메탄으로 추출하고, 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 진공 하에서 농축시켰다. 잔사를 에틸 아세테이트/페트롤늄 에터 (1:9)로 용리하는 실리카 겔 컬럼으로 정제하여 370 mg (17%)의 표제 화합물을 연황색 고체로서 수득하였다; LC-MS (ES, m/z) 399 [M+H]+.
실시예 335
에틸 4-플루오로-9-요오도-4-메틸-4,5-다이하이드로벤조[b]피라졸로[1,5-d][1,4]옥사제핀-2-카복실레이트의 합성.
Figure pct00608
다이클로로메탄 (5 mL) 중의 에틸 4-하이드록시-9-요오도-4-메틸-4,5-다이하이드로벤조[b]피라졸로[1,5-d][1,4]옥사제핀-2-카복실레이트 (350 mg, 0.85 mmol, 1.00 당량)의 용액에 다이에틸아미노황 트라이플루오라이드 (271 mg, 1.68 mmol, 2.00 당량)를 0℃에서 첨가하였다. 밤새 실온에서 교반시킨 후, 수득된 혼합물을 물로 희석시키고, 다이클로로메탄으로 추출하고, 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 진공 하에서 농축시켰다. 잔사를 에틸 아세테이트/페트롤늄 에터 (1:20)로 용리하는 실리카 겔 컬럼으로 정제하여 200 mg (57%)의 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다; LC-MS (ES, m/z) 417 [M+H]+.
실시예 336
에틸 4-플루오로-9-요오도-4,5-다이하이드로벤조[b]피라졸로[1,5-d][1,4]옥사제핀-2-카복실레이트의 합성.
Figure pct00609
다이클로로메탄 (25 mL) 중의 에틸 4-하이드록시-9-요오도-4,5-다이하이드로벤조[b]피라졸로[1,5-d][1,4]옥사제핀-2-카복실레이트 (400 mg, 1.00 mmol, 1.00 당량)를 [비스(2-메톡시에틸)아미노]황 트라이플루오라이드 (442 mg, 2.00 mmol, 2.00 당량)에 0℃에서 첨가하였다. 실온에서 4 시간 후, 수득된 혼합물을 염수로 세척하고, 다이클로로메탄으로 추출하고, 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 진공 하에서 농축시켰다. 잔사를 에틸 아세테이트/페트롤늄 에터 (1:10)로 용리하는 실리카 겔 컬럼으로 정제하였다. 330 mg (82%)의 표제 화합물을 황색 고체로서 수득하였다. LC-MS (ES, m/z) 403 [M+H]+.
실시예 337
(S)-4-(플루오로메틸)-4-하이드록시-9-(((R)-3-하이드록시-1-메틸-2-옥소피롤리딘-3-일)에틴일)-4,5-다이하이드로벤조[2,3]옥세피노[4,5-d]티아졸-2-카복스아마이드 및 (R)-4-(플루오로메틸)-4-하이드록시-9-(((R)-3-하이드록시-1-메틸-2-옥소피롤리딘-3-일)에틴일)-4,5-다이하이드로벤조[2,3]옥세피노[4,5-d]티아졸-2-카복스아마이드의 합성.
Figure pct00610
일반 절차 G에 기술된 바와 유사하게, 라세믹 에틸 9-브로모-4-(플루오로메틸)-4-하이드록시-4,5-다이하이드로벤조[2,3]옥세피노[4,5-d]티아졸-2-카복실레이트를 (3R)-3-에틴일-3-하이드록시-1-메틸피롤리딘-2-온과 반응시켜 에틸 4-(플루오로메틸)-4-하이드록시-9-(((R)-3-하이드록시-1-메틸-2-옥소피롤리딘-3-일)에틴일)-4,5-다이하이드로벤조[2,3]옥세피노[4,5-d]티아졸-2-카복실레이트의 부분입체이성질체 혼합물을 제공하였다. 에틸 에스터를 아미노분해 (일반 절차 M에 기술된 바와 유사하게)한 후, 표제 화합물을 수득하고, 키랄 분취용 HPLC로 분리하였다. 각각의 이성질체의 4-플루오로메틸 위치에서의 절대적인 입체화학 구조는 결정하지 않았다.
화합물 1: 무색의 고체 (16.9 mg, 9%); t R=18.1 min (룩스 셀룰로오스-4, 25 ℃, UV-254nm Hex:EtOH=50:50, 1.0 ml/min); M+1 = 432; 1H NMR (300MHz, CD3OD) δ 8.74(d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.40(dd, J = 2.1 Hz, J = 8.1 Hz, 1H), 7.08(d, J = 8.1Hz, 1H), 4.87-4.46(m, 3H), 4.02(dd, J = 3.0 Hz, J = 12.0 Hz, 1H), 3.54-3.44(m, 2H), 2.94(s, 3H), 2.66-2.55(m, 1H), 2.36-2.31(m, 1H).
화합물 1: 백색 고체 (32 mg, 17%); t R=22.5 min (룩스 셀룰로오스-4, 25 ℃, UV-254nm Hex:EtOH=50:50, 1.0 ml/min); M+1 = 432; 1H NMR (300MHz, CD3OD) δ 8.76(d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.42(dd, J = 1.8 Hz, J = 8.1 Hz, 1H), 7.11(d, J = 7.8 Hz, 1H), 4.89-4.48(m, 3H), 4.04(dd, J = 2.7 Hz, J = 12.3 Hz, 1H), 3.53-3.48(m, 2H), 2.94(s, 3H), 2.61-2.59(m, 1H), 2.36-2.32(m, 1H).
실시예 338
(R)-4-(시아노메틸)-4-하이드록시-9-(((R)-3-하이드록시-1-메틸-2-옥소피롤리딘-3-일)에틴일)-4,5-다이하이드로벤조[2,3]옥세피노[4,5-d]티아졸-2-카복스아마이드 및 (S)-4-(시아노메틸)-4-하이드록시-9-(((R)-3-하이드록시-1-메틸-2-옥소피롤리딘-3-일)에틴일)-4,5-다이하이드로벤조[2,3]옥세피노[4,5-d]티아졸-2-카복스아마이드의 합성.
Figure pct00611
일반 절차 G에 기술된 바와 유사하게, 라세믹 9-브로모-4-(시아노메틸)-4-하이드록시-4,5-다이하이드로벤조[2,3]옥세피노[4,5-d]티아졸-2-카복스아마이드를 (3R)-3-에틴일-3-하이드록시-1-메틸피롤리딘-2-온과 반응시켜 표제 화합물의 혼합물을 제공하고, 이를 하기 조건(프렙-HPLC-009)을 이용하여 키랄-분취용-HPLC로 정제하였다: 컬럼, 키랄팩 IC, 2*25cm, 5μm; 이동 상, 에탄올 및 Hex (30 분 동안 60.0% Hex로 유지); 검출기, UV 254/220nm. 이로부터 4.4 mg (5%)의 화합물 1 및 5.2 mg (6%)의 화합물 2를 수득하였다. 각각의 이성질체의 4-시아노메틸 위치에서의 절대적인 입체화학 구조는 결정하지 않았다.
화합물 1: 무색의 고체 (16.9 mg, 9%); t R=28.1 min (키랄팩 IC, 25 ℃, 254 nm, Hex : EtOH=60:40, 1.0 mL/min); M+1 = 439; 1H NMR (300MHz, CD3OD) δ 8.75 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.41 (dd, J = 2.1 Hz, J = 8.4 Hz, 1H), 7.11 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.54 (d, J = 11.7 Hz,1H), 4.11 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 3.54-3.46 (m, 2H), 3.16 (s, 2H), 2.94 (s, 3H), 2.64-2.58 (m, 1H), 2.36-2.27 (m, 1H).
화합물 2: 무색의 고체 (32 mg, 17%); t R=32.8 min (키랄팩 IC, 25 ℃, 254 nm, Hex : EtOH=60:40, 1.0 mL/min); M+1 = 439; 1H NMR (300MHz, CD3OD) δ 8.78 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.43 (dd, J = 2.4 Hz, J = 8.4 Hz, 1H), 7.13 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 4.56 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 4.13 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 3.53-3.48 (m, 2H), 3.18 (s, 2H), 2.96 (s, 3H), 2.65-2.58 (m, 1H), 2.38-2.29 (m, 1H).
실시예 339
(R)-4-하이드록시-9-((R)-3-하이드록시-3-(5-메틸이속사졸-3-일)부트-1-인-1-일)-4,5-다이하이드로벤조[2,3]옥세피노[4,5-d]티아졸-2-카복스아마이드 및 (S)-4-하이드록시-9-((R)-3-하이드록시-3-(5-메틸이속사졸-3-일)부트-1-인-1-일)-4,5-다이하이드로벤조[2,3]옥세피노[4,5-d]티아졸-2-카복스아마이드의 합성.
Figure pct00612
일반 절차 G에 기술된 바와 유사하게, 에틸 9-브로모-4-하이드록시-4,5-다이하이드로벤조[2,3]옥세피노[4,5-d]티아졸-2-카복실레이트를 (2R)-2-(5-메틸-1,2-옥사졸-3-일)부트-3-인-2-올과 반응시켜 입체이성질체 에틸 에스터를 제공하고, 아미노분해 (일반 절차 M에 기술된 바와 유사함)를 이용하여 이를 표제 화합물의 혼합물로 전환시켰다. 부분입체이성질체 혼합물을 키랄 HPLC로 정제하였다. 각각의 이성질체의 4-하이드록시 위치에서의 절대 입체화학 구조는 결정하지 않았다.
화합물 1: 무색의 고체 (14.4 mg, 15%); t R=2.8 min (키랄팩 AD-H, 25 ℃, 254 nm, MeOH(0.1% DEA), 4.0 mL/min); ); M + 23 = 434; 1H NMR (300MHz, CD3OD) δ 8.68 (d, J=2.1 Hz, 1H), 7.38 (dd, J=2.1 Hz, J=8.4 Hz, 1H), 7.07 (d, J=8.4 Hz, 1H), 6.32 (s, 1H), 5.19-5.16 (q, J=3.0 Hz, 1H), 4.36-4.23 (m, 2H), 2.45 (s, 3H), 1.89 (s, 3H).
화합물 1: 무색의 고체 (15.2 mg, 16%); t R=3.5 min (키랄팩 AD-H, 25 ℃, 254 nm, MeOH(0.1% DEA), 4.0 mL/min); M + 23 = 434; 1H NMR (300MHz, CD3OD) δ 8.68 (d, J=2.1 Hz, 1H), 7.38 (dd, J=2.1 Hz, J=8.4 Hz, 1H), 7.08 (d, J=8.4 Hz, 1H), 6.32 (s, 1H), 5.19-5.16 (q, J=3.0 Hz, 1H), 4.36-4.23 (m, 2H), 2.45 (s, 3H), 1.89 (s, 3H).
실시예 340
(R)-4-하이드록시-9-(((R)-3-하이드록시-1-메틸-2-옥소피롤리딘-3-일)에틴일)-4-메틸-4,5-다이하이드로벤조[2,3]옥세피노[4,5-d]티아졸-2-카복스아마이드 및 (S)-4-하이드록시-9-(((R)-3-하이드록시-1-메틸-2-옥소피롤리딘-3-일)에틴일)-4-메틸-4,5-다이하이드로벤조[2,3]옥세피노[4,5-d]티아졸-2-카복스아마이드의 합성.
Figure pct00613
일반 절차 G에 기술된 바와 유사하게, 에틸 9-브로모-4-하이드록시-4-메틸-4,5-다이하이드로벤조[2,3]옥세피노[4,5-d]티아졸-2-카복실레이트를 (3R)-3-에틴일-3-하이드록시-1-메틸피롤리딘-2-온과 반응시켜 입체이성질체 에틸 에스터를 제공하고, 아미노분해 (일반 절차 M에 기술된 바와 유사함)를 이용하여 이를 표제 화합물의 혼합물로 전환시켰다. 부분입체이성질체 혼합물을 키랄 HPLC로 정제하였다. 각각의 이성질체의 4-하이드록시 위치에서의 절대 입체화학 구조는 결정하지 않았다.
화합물 1: 무색의 고체 (22.7 mg, 8%); t R=13.7 min (룩스 셀룰로오스-4, 25 ℃, 254 nm, Hex :EtOH=65:35, 1.0 mL/min), 4.0 mL/min); M+1 = 414; 1H NMR (300MHz, CD3OD) δ 8.69 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.40-7.36 (dd, J = 2.1 Hz, J = 8.4 Hz, 1H), 7.07 (d, J = 8.4 Hz, 1H ), 4.22 (d, J = 11.7 Hz, 1H ), 4.11 (d, J = 12 Hz, 1H ), 3.55-3.44 (m, 2H), 2.94 (s, 3H), 2.64-2.56 (m, 1H), 2.36-2.27 (m, 1H), 1.67 (s, 3H).
화합물 2: 무색의 고체 (23.3 mg, 8%); t R=16.5 min (룩스 셀룰로오스-4, 25 ℃, 254 nm, Hex :EtOH=65:35, 1.0 mL/min); M+1 = 414; 1H NMR (300MHz, CD3OD) δ 8.69 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.40-7.36 (dd, J = 2.1 Hz, J = 8.4 Hz, 1H), 7.07 (d, J = 8.4 Hz, 1H ), 4.22 (d, J = 11.7 Hz, 1H ), 4.11 (d, J = 12 Hz, 1H ), 3.55-3.44 (m, 2H), 2.94 (s, 3H), 2.64-2.56 (m, 1H), 2.36-2.27 (m, 1H), 1.67 (s, 3H).
실시예 341
(R)-4-하이드록시-9-((R)-3-하이드록시-3-(5-메틸-1,2,4-옥사다이아졸-3-일)부트-1-인-1-일)-4,5-다이하이드로벤조[2,3]옥세피노[4,5-d]티아졸-2-카복스아마이드 및 (S)-4-하이드록시-9-((R)-3-하이드록시-3-(5-메틸-1,2,4-옥사다이아졸-3-일)부트-1-인-1-일)-4,5-다이하이드로벤조[2,3]옥세피노[4,5-d]티아졸-2-카복스아마이드의 합성.
Figure pct00614
일반 절차 G에 기술된 바와 유사하게, 에틸 9-브로모-4-하이드록시-4,5-다이하이드로벤조[2,3]옥세피노[4,5-d]티아졸-2-카복실레이트를 (R)-2-(5-메틸-1,2,4-옥사다이아졸-3-일)부트-3-인-2-올과 반응시켜 입체이성질체 에틸 에스터를 제공하고, 이를 아미노분해 (일반 절차 M에 기술된 바와 유사함)를 통해 표제 화합물의 혼합물로 전환시켰다. 부분입체이성질체 혼합물을 키랄 HPLC로 정제하였다. 각각의 이성질체의 4-하이드록시 위치에서의 절대 입체화학 구조는 결정하지 않았다.
화합물 2: 무색의 고체 (12.6 mg, 13%); t R=14.7 min (키랄팩 IC, 25 ℃, 254 nm, Hex(0.1% TEA):IPA=55:45, 1.0 mL/min); M+23 = 435; 1H NMR (300MHz, CD3OD) δ 8.70 (d, J =2.1 Hz, 1H), 7.40-7.37 (dd, J = 2.1Hz, J = 8.4 Hz, 1H), 7.08 (d, J =8.1 Hz, 1H), 5.19-5.17 (q, J =3.0 Hz, 1H), 4.36-4.23 (m, 2H), 2.64 (s, 3H), 1.94 (s, 3H).
화합물 2: 무색의 고체 (11.3 mg, 12%); t R=22.7 min (키랄팩 IC, 25 ℃, 254 nm, Hex(0.1% TEA):IPA=55:45, 1.0 mL/min); M+23 = 435; 1H NMR (300MHz, CD3OD) δ 8.58 (d, J =2.1 Hz, 1H), 7.29-7.25(dd, J = 2.1Hz, J = 8.4 Hz, 1H), 6.97 (d, J =8.4 Hz , 1H), 5.08-5.05 (m, 1H), 4.24-4.13 (m, 2H), 2.52 (s, 3H), 1.82 (s, 3H).
실시예 342
(R)-9-(((R)-3-하이드록시-1-메틸-2-옥소피롤리딘-3-일)에틴일)-4-메틸-4,5-다이하이드로벤조[2,3]옥세피노[4,5-d]티아졸-2-카복스아마이드 및 (S)-9-(((R)-3-하이드록시-1-메틸-2-옥소피롤리딘-3-일)에틴일)-4-메틸-4,5-다이하이드로벤조[2,3]옥세피노[4,5-d]티아졸-2-카복스아마이드의 합성.
Figure pct00615
일반 절차 G에 기술된 바와 유사하게, 라세믹 에틸 9-브로모-4-메틸-4,5-다이하이드로벤조[2,3]옥세피노[4,5-d]티아졸-2-카복실레이트를 (3R)-3-에틴일-3-하이드록시-1-메틸피롤리딘-2-온과 반응시켜 입체이성질체 에틸 에스터를 제공하고, 이를 아미노분해 (일반 절차 M에서 기술된 바와 유사함)를 이용하여 표제 화합물의 혼합물로 제공하였다. 부분입체이성질체 혼합물을 키랄 HPLC로 정제하였다. 각각의 이성질체의 4-메틸 위치에서의 절대적인 입체화학 구조는 결정하지 않았다.
화합물 1: 무색의 고체 (9.4 mg, 20%); t R=2.0 min (키랄팩 IA-3, 25 ℃, 254 nm, Hex(0.1%TEA):EtOH=50:50, 1.0 mL/min,); M+1 =398; 1H NMR (300MHz, CD3OD) δ 8.67 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.32 (dd, J = 2.4 Hz, J = 8.4 Hz, 1H), 7.01 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.60 (s, 1H), 4.23 (d, J = 4.2 Hz, 2H), 3.65-3.55 (m, 1H), 3.52-3.42 (m, 1H), 2.92 (s, 3H), 2.62-2.54 (m, 1H), 2.34-2.25 (m, 1H), 1.45 (d, J = 6.9 Hz, 3H).
화합물 1: 무색의 고체 (6.5 mg, 14%); t R=4.6 min (키랄팩 IA-3, 25 ℃, 254 nm, Hex(0.1%TEA):EtOH=50:50, 1.0 mL/min,); M+1 =398; 1H NMR (300MHz, CD3OD) δ 8.67 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.31 (dd, J = 2.1 Hz, J = 8.4 Hz, 1H), 7.00 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.59 (s, 1H), 4.22 (d, J = 4.2 Hz, 2H), 3.65-3.55 (m, 1H), 3.52-3.42 (m, 1H), 2.91 (s, 3H), 2.61-2.53 (m, 1H), 2.33-2.24 (m, 1H), 1.44 (d, J = 7.2 Hz, 3H).
실시예 343
(R)-9-(((R)-3-하이드록시-1-메틸-2-옥소피롤리딘-3-일)에틴일)-4-(하이드록시메틸)-4,5-다이하이드로벤조[2,3]옥세피노[4,5-d]티아졸-2-카복스아마이드 및 (S)-9-(((R)-3-하이드록시-1-메틸-2-옥소피롤리딘-3-일)에틴일)-4-(하이드록시메틸)-4,5-다이하이드로벤조[2,3]옥세피노[4,5-d]티아졸-2-카복스아마이드의 합성.
Figure pct00616
일반 절차 G에 기술된 바와 유사하게, 라세믹 에틸 9-브로모-4-(하이드록시메틸)-4,5-다이하이드로벤조[2,3]옥세피노[4,5-d]티아졸-2-카복실레이트를 (3R)-3-에틴일-3-하이드록시-1-메틸피롤리딘-2-온과 반응시켜 입체이성질체 에틸 에스터를 제공하고, 이를 아미노분해 (일반 절차 M에서 기술된 바와 유사함)를 이용하여 표제 화합물의 혼합물로 전환시켰다. 부분입체이성질체 혼합물을 키랄 HPLC로 정제하였다. 각각의 이성질체의 4-하이드록시메틸 위치에서의 절대적인 입체화학 구조는 결정하지 않았다.
화합물 1: 황백색 고체 (8.9 mg, 12%); t R=16.4 min (룩스 셀룰로오스-4, 25 ℃, 254 nm, Hex(0.1%TEA):EtOH=60:40, 1.0 mL):EtOH=50:50, 1.0 mL/min); M+1 = 414; 1H NMR (400MHz, CD3OD) δ 8.75(d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.37-7.35(dd, J = 2.0Hz, J = 8.4 Hz, 1H), 7.05(d, J = 8.4Hz, 1H), 4.72-4.68(dd, J = 4.0 Hz, J = 12.4 Hz, 1H), 4.18-4.14(dd, J = 2.0 Hz, J = 12.4 Hz, 1H), 3.93-3.88(m, 1H), 3.82-3.78(m, 1H), 3.54-3.48(m, 3H), 2.95(s, 3H), 2.63-2.58(m, 1H), 2.36-2.31(m, 1H).
화합물 1: 황백색 고체 (15.7 mg, 21%); t R=21.1 min (룩스 셀룰로오스-4, 25 ℃, 254 nm, Hex(0.1%TEA):EtOH=60:40, 1.0 mL); M+23 = 436; 1H NMR (300MHz, CD3OD) δ 8.73(d, J = 2.1Hz, 1H), 7.36-7.33(dd, J = 2.1 Hz, J = 8.4 Hz, 1H), 7.04(d, J = 8.4Hz, 1H), 4.71-4.66(dd, J = 3.9 Hz, J = 12.3 Hz, 1H), 4.16-4.12(dd, J = 2.1 Hz, J = 12.0 Hz,1H), 3.93-3.81(m, 1H), 3.80-3.75(m, 1H), 3.54-3.42(m, 3H), 2.94(s, 3H), 2.64-2.55(m, 1H), 2.36-2.31(m, 1H).
실시예 344
(R)-4-하이드록시-9-(((R)-3-하이드록시-1-메틸-2-옥소피롤리딘-3-일)에틴일)-4-(트라이플루오로메틸)-4,5-다이하이드로벤조[2,3]옥세피노[4,5-d]티아졸-2-카복스아마이드 및 (S)-4-하이드록시-9-(((R)-3-하이드록시-1-메틸-2-옥소피롤리딘-3-일)에틴일)-4-(트라이플루오로메틸)-4,5-다이하이드로벤조[2,3]옥세피노[4,5-d]티아졸-2-카복스아마이드의 합성.
Figure pct00617
일반 절차 G에 기술된 바와 유사하게, 라세믹 에틸 9-브로모-4-하이드록시-4-(트라이플루오로메틸)-4,5-다이하이드로벤조[2,3]옥세피노[4,5-d]티아졸-2-카복실레이트를 (3R)-3-에틴일-3-하이드록시-1-메틸피롤리딘-2-온과 반응시켜 입체이성질체 에틸 에스터를 수득하고, 이를 아미노분해 (일반 절차 M에서 기술된 바와 유사함)를 통해 표제 화합물로 전환시켰다. 부분입체이성질체 혼합물을 키랄 HPLC로 정제하였다. 각각의 이성질체의 4-하이드록시 위치에서의 절대적인 입체화학 구조는 결정하지 않았다.
화합물 1: 무색의 고체 (8.9 mg, 12%); t R=14.3 min (룩스 셀룰로오스-4, 25 ℃, 254 nm, Hex(0.1%TEA):EtOH=80:20, 1.0 mL/min); M+1 = 468; 1H NMR (400MHz, CD3OD) δ 8.82 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.45-7.41 (dd, J = 2.1 Hz, J = 8.4 Hz, 1H), 7.10 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.76 (d, J = 12.6 Hz, 1H), 4.15-4.10 (dd, J = 1.8 Hz, J = 14.4 Hz, 1H), 3.55-3.45 (m, 2H), 2.94 (s, 3H), 2.63-2.56 (m, 1H), 2.32-2.27 (m, 1H).
화합물 1: 무색의 고체 (15.7 mg, 21%); t R=17.7 min (룩스 셀룰로오스-4, 25 ℃, 254 nm, Hex(0.1%TEA):EtOH=80:20, 1.0 mL/min); M+1 = 468; 1H NMR (300MHz, CD3OD) δ 8.82 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.45-7.41 (dd, J = 2.1 Hz, J = 8.4 Hz, 1H), 7.10 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.75 (d, J = 12.3 Hz, 1H), 4.15-4.10 (dd, J = 1.8 Hz, J = 12.6 Hz, 1H), 3.55-3.45 (m, 2H), 2.94 (s, 3H), 2.63-2.56 (m, 1H), 2.32-2.27 (m, 1H).
실시예 345
(R)-9-(((R)-3-하이드록시-1-메틸-2-옥소피롤리딘-3-일)에틴일)-4-메톡시-4,5-다이하이드로벤조[2,3]옥세피노[4,5-d]티아졸-2-카복스아마이드 및 (S)-9-(((R)-3-하이드록시-1-메틸-2-옥소피롤리딘-3-일)에틴일)-4-메톡시-4,5-다이하이드로벤조[2,3]옥세피노[4,5-d]티아졸-2-카복스아마이드의 합성
Figure pct00618
일반 절차 G에 기술된 바와 유사하게, 라세믹 에틸 9-브로모-4-메톡시-4,5-다이하이드로벤조[2,3]옥세피노[4,5-d]티아졸-2-카복실레이트와 (3R)-3-에틴일-3-하이드록시-1-메틸피롤리딘-2-온을 반응시켜 입체이성질체 에틸 에스터를 수득하고, 이를 아미노분해 (일반 절차 M에서 기술된 바와 유사함)를 통해 표제 화합물로 전환시켰다. 부분입체이성질체 혼합물을 키랄 HPLC로 정제하였다. 각각의 이성질체의 4-메톡시 위치에서의 절대적인 입체화학 구조는 결정하지 않았다.
화합물 1: 무색의 고체 (13.3 mg, 11%); t R=9.1 min (키랄팩 IA, 25 ℃, 254 nm, MTBE:EtOH=80:20, 1.0 mL/min); M+1= 414; 1H NMR (400MHz, CD3OD) δ 8.71 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.42-7.38 (dd, J = 2.1 Hz, J = 8.4 Hz, 1H), 7.09 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.92-4.91 (m, 1H), 4.52-4.46 (m, 1H), 4.37-4.32 (dd, J = 2.7 Hz, J = 12.6 Hz, 1H), 3.62 (s, 3H), 3.52-3.47 (m, 2H), 2.95 (s, 3H), 2.59 (s, 1H), 2.62-2.53(m, 1H), 2.34-2.30 (m, 1H).
화합물 1: 백색 고체 (12.7 mg, 1%); t R=11.1 min (키랄팩 IA, 25 ℃, 254 nm, MTBE:EtOH=80:20, 1.0 mL/min); M+1= 414; 1H NMR (300MHz, CD3OD) δ 8.70 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.41-7.37 (dd, J = 2.1 Hz, J = 8.1 Hz, 1H), 7.08 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.46 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 4.37(d, J = 2.4 Hz, 1H), 3.61 (s, 3H), 3.49-3.46 (m, 2H), 2.94 (s, 3H), 2.68-2.52 (m, 1H), 2.34-2.25 (m, 1H).
실시예 346
4-시아노-9-(((R)-3-하이드록시-1-메틸-2-옥소피롤리딘-3-일)에틴일)-4,5-다이하이드로벤조[2,3]옥세피노[4,5-d]티아졸-2-카복스아마이드의 합성.
Figure pct00619
일반 절차 G에 기술된 바와 유사하게, 라세믹 에틸 9-브로모-4-시아노-4,5-다이하이드로벤조[2,3]옥세피노[4,5-d]티아졸-2-카복실레이트를 (3R)-3-에틴일-3-하이드록시-1-메틸피롤리딘-2-온과 반응시켜 에틸 에스터를 수득하고, 이를 아미노분해 (일반 절차 M에서 기술된 바와 유사함)를 통해 표제 화합물로 전환시켰다. 황색 고체 (7.6 mg, 14%).
M+1 = 407; 1H NMR (CD3OD, 300MHz) δ 7.90 (d, J = 2.1 Hz,1H), 7.34-7.28 (m, 1H), 6.94-6.85 (m, 1H), 6.04-5.98 (m, 1H), 3.44-3.35 (m, 2H), 3.22-3.11 (m, 2H), 2.83 (s, 3H), 2.56-2.43 (m, 1H), 2.23-2.16 (m, 1H).
실시예 347
(R)-4,4-다이플루오로-9-(3-하이드록시-3-(5-메틸-1,2,4-옥사다이아졸-3-일)부트-1-인-1-일)-4,5-다이하이드로벤조[2,3]옥세피노[4,5-d]티아졸-2-카복스아마이드의 합성.
Figure pct00620
일반 절차 G에 기술된 바와 유사하게, 에틸 9-브로모-4,4-다이플루오로-4,5-다이하이드로벤조[2,3]옥세피노[4,5-d]티아졸-2-카복실레이트를 (2R)-2-(5-메틸-1,2,4-옥사다이아졸-3-일)부트-3-인-2-올과 반응시켜 에틸 에스터를 수득하고, 이를 아미노분해 (일반 절차 M에서 기술된 바와 유사함)를 통해 표제 화합물로 전환시켰다. 무색의 고체 (71.4 mg, 54%).
M+1 = 450; 1H NMR (400MHz, CD3OD) δ 8.73 (s, 1H), 7.52 (dd, J = 1.2 Hz, J = 6.3 Hz, 1H), 7.22 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.62 (t, J = 10.4 Hz, 2H), 2.65 (s, 3H), 1.95 (s, 3H).
실시예 348
(R)-4-플루오로-9-((R)-3-하이드록시-3-(5-메틸-1,2,4-옥사다이아졸-3-일)부트-1-인-1-일)-4,5-다이하이드로벤조[2,3]옥세피노[4,5-d]티아졸-2-카복스아마이드 및 (S)-4-플루오로-9-((R)-3-하이드록시-3-(5-메틸-1,2,4-옥사다이아졸-3-일)부트-1-인-1-일)-4,5-다이하이드로벤조[2,3]옥세피노[4,5-d]티아졸-2-카복스아마이드의 합성.
Figure pct00621
일반 절차 G에 기술된 바와 유사하게, 라세믹 에틸 9-브로모-4-플루오로-4,5-다이하이드로벤조[2,3]옥세피노[4,5-d]티아졸-2-카복실레이트를 (2R)-2-(5-메틸-1,2,4-옥사다이아졸-3-일)부트-3-인-2-올과 반응시켜 입체이성질체 에틸 에스터를 수득하고, 이를 아미노분해 (일반 절차 M에서 기술된 바와 유사함)를 통해 표제 화합물로 전환시켰다. 부분입체이성질체 혼합물을 키랄 HPLC로 정제하였다. 각각의 이성질체의 4-불소 치환 위치의 절대적인 입체화학 구조는 결정하지 않았다.
화합물 1: 무색의 고체 (11.9 mg, 11%); t R=12.6 min (키랄팩 IA, 25 ℃, 254 nm, MTBE:IPA=95:5, 1.0 mL/min); M+1 = 415; 1H NMR (300MHz, CD3OD) δ 8.65 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.41 (dd, J = 2.1 Hz, J = 8.4 Hz, 1H), 7.11 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.11-5.93 (m, 1H), 4.78-4.72 (m, 1H), 4.23-4.08 (m, 1H), 2.60 (s, 3H), 1.90 (s, 1H).
화합물 2: 백색 고체 (9.3 mg, 9%); t R=15.2 min (키랄팩 IA, 25 ℃, 254 nm, MTBE:IPA=95:5, 1.0 mL/min); M+1 = 415; 1H NMR (300MHz, CD3OD) δ 8.68 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.45 (dd, J = 2.1 Hz, J = 8.4 Hz, 1H), 7.15 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.14-5.97 (m, 1H), 4.82-4.76 (m, 1H), 4.26-4.12 (m, 1H), 2.64 (s, 3H), 1.94 (s, 1H).
실시예 349
(R)-4-하이드록시-9-((R)-3-하이드록시-3-(5-메틸-1,2,4-옥사다이아졸-3-일)부트-1-인-1-일)-4-메틸-4,5-다이하이드로벤조[2,3]옥세피노[4,5-d]티아졸-2-카복스아마이드 및 (S)-4-하이드록시-9-((R)-3-하이드록시-3-(5-메틸-1,2,4-옥사다이아졸-3-일)부트-1-인-1-일)-4-메틸-4,5-다이하이드로벤조[2,3]옥세피노[4,5-d]티아졸-2-카복스아마이드의 합성.
Figure pct00622
일반 절차 G에 기술된 바와 유사하게, 라세믹 에틸 9-브로모-4-하이드록시-4-메틸-4,5-다이하이드로벤조[2,3]옥세피노[4,5-d]티아졸-2-카복실레이트를 (2R)-2-(5-메틸-1,2,4-옥사다이아졸-3-일)부트-3-인-2-올과 반응시켜 입체이성질체 에틸 에스터를 수득하고, 이를 아미노분해 (일반 절차 M에서 기술된 바와 유사함)를 통해 표제 화합물로 전환시켰다. 부분입체이성질체 혼합물을 키랄 HPLC로 정제하였다. 각각의 이성질체의 4-하이드록시 치환 위치의 절대적인 입체화학 구조는 결정하지 않았다.
화합물 1: 무색의 고체 (4.3 mg, 10%); t R=3.4 min (키랄팩 OJ-H, 25 ℃, 254 nm, IPA (0.2%DEA)(20%), 4.0 mL/min); M+1 = 427; 1H NMR (400MHz, CD3OD) δ 8.70 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.40 (dd, J = 2.0, 8.4 Hz, 1H), 7.09 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.23 (AB, J = 12.0 Hz, 1H), 4.12 (AB, J = 12.0 Hz, 1H), 2.65 (s, 3H), 1.95 (s, 3H), 1.68 (s, 3H).
화합물 2: 무색의 고체 (14.3 mg, 32%); t R=4.3 min (키랄팩 OJ-H, 25 ℃, 254 nm, IPA (0.2%DEA)(20%), 4.0 mL/min); M+1 = 427; 1H NMR (400MHz, CD3OD) δ 8.70 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.40 (dd, J = 2.0, 8.4 Hz, 1H), 7.09 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.23 (AB, J = 12.0 Hz, 1H), 4.12 (AB, J = 12.0 Hz, 1H), 2.65 (s, 3H), 1.95 (s, 3H), 1.68 (s, 3H).
실시예 350
(4S)-4-플루오로-9-(3-하이드록시-4-메톡시-3-메틸부트-1-인-1-일)-4,5-다이하이드로벤조[2,3]옥세피노[4,5-d]티아졸-2-카복스아마이드, (4R)-4-플루오로-9-(3-하이드록시-4-메톡시-3-메틸부트-1-인-1-일)-4,5-다이하이드로벤조[2,3]옥세피노[4,5-d]티아졸-2-카복스아마이드, (R)-4-플루오로-9-((S)-3-하이드록시-4-메톡시-3-메틸부트-1-인-1-일)-4,5-다이하이드로벤조[2,3]옥세피노[4,5-d]티아졸-2-카복스아마이드 및 (S)-4-플루오로-9-((S)-3-하이드록시-4-메톡시-3-메틸부트-1-인-1-일)-4,5-다이하이드로벤조[2,3]옥세피노[4,5-d]티아졸-2-카복스아마이드의 합성.
Figure pct00623
일반 절차 G에 기술된 바와 유사하게, 라세믹 에틸 9-브로모-4-플루오로-4,5-다이하이드로벤조[2,3]옥세피노[4,5-d]티아졸-2-카복실레이트를 라세믹 1-메톡시-2-메틸부트-3-인-2-올과 반응시켜 입체이성질체 에틸 에스터를 수득하고, 이를 아미노분해 (일반 절차 M에서 기술된 바와 유사함)를 통해 표제 화합물로 전환시켰다. 부분입체이성질체 혼합물을 키랄 HPLC로 정제하였다. 각각의 이성질체의 4-불소 및 프로파길 알콜 치환 위치에 대한 절대적이고 상대적인 입체화학 구조는 결정하지 않았다.
화합물 1: 무색의 고체 (16 mg, 4%); t R=20.0 min (키랄팩 IC-3, 25 ℃, 254 nm, Hex:EtOH=85:15, 1.0 mL/min); M+23 = 399; 1H NMR (400MHz, CD3OD) δ 8.65 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.43-7.41 (dd , J = 2.0 Hz, J = 8.4 Hz,1H), 7.15 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.06 (d, J = 48.4 Hz, 1H), 4.85-4.78 (m, 1H), 4.25-4.14 (m, 1H), 3.52 (s, 2H), 3.50 (s, 3H), 1.56 (s, 3H);
화합물 2: 무색의 고체 (17.3 mg, 5%); t R=22.9 min (키랄팩 IC-3, 25 ℃, 254 nm, Hex:EtOH=85:15, 1.0 mL/min); M+23 = 399; 1H NMR (300MHz, CD3OD) δ 8.63 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.43-7.39 (dd , J = 2.1 Hz, J = 8.4 Hz, 1H), 7.13 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.06 (d, J = 48.3 Hz, 1H), 4.85-4.76 (m, 1H), 4.25-4.14 (m, 1H), 3.51 (s, 2H), 3.48 (s, 3H), 1.55 (s, 3H);
화합물 3: 무색의 고체 (23.1 mg, 6%); t R=25.0 min (키랄셀 OJ-3, 25 ℃, 254 nm, Hex:EtOH=80:20, 1.0 mL/min); M+23 = 399; 1H NMR (300MHz, CD3OD) δ 8.63 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.43-7.39 (dd , J = 2.1 Hz, J = 8.4 Hz, 1H), 7.13 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.06 (d, J = 48.3 Hz, 1H), 4.85-4.76 (m, 1H), 4.25-4.14 (m, 1H), 3.51 (s, 2H), 3.48 (s, 3H), 1.55 (s, 3H)
화합물 4: 무색의 고체 (7.1 mg, 2%); t R=29.4 min (키랄셀 OJ-3, 25 ℃, 254 nm, Hex:EtOH=80:20, 1.0 mL/min); M+23 = 399; 1H NMR (300MHz, CD3OD) δ 8.63 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.43-7.39 (dd , J = 2.1 Hz, J = 8.4 Hz, 1H), 7.13 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.06 (d, J = 48.3 Hz, 1H), 4.85-4.76 (m, 1H), 4.25-4.14 (m, 1H), 3.51 (s, 2H), 3.48 (s, 3H), 1.55 (s, 3H)/
실시예 351
(R)-4-하이드록시-9-((1-하이드록시사이클로펜틸)에틴일)-4,5-다이하이드로벤조[2,3]옥세피노[4,5-d]티아졸-2-카복스아마이드 및 (S)-4-하이드록시-9-((1-하이드록시사이클로펜틸)에틴일)-4,5-다이하이드로벤조[2,3]옥세피노[4,5-d]티아졸-2-카복스아마이드의 합성.
Figure pct00624
일반 절차 G에 기술된 바와 유사하게, 라세믹 에틸 9-브로모-4-하이드록시-4,5-다이하이드로벤조[2,3]옥세피노[4,5-d]티아졸-2-카복실레이트를 1-에틴일사이클로펜탄올과 반응시켜 라세믹 에틸 에스터를 제공하고, 이를 아미노분해 (일반 절차 M에서 기술된 바와 유사함)를 통해 표제 화합물의 혼합물로 전환시켰다. 라세믹 혼합물을 키랄 HPLC로 정제하였다. 각각의 이성질체의 4-하이드록시 치환 위치의 절대적인 입체화학 구조는 결정하지 않았다.
화합물 1: 무색의 고체 (22.8 mg, 33%); t R=5.3 min (룩스 셀룰로오스-4, 25 ℃, 254 nm, Hex(0.1%TEA):EtOH=70:30, 1.0 mL/min); M+1 = 371; 1H NMR (400MHz, CD3OD) δ 8.63 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.34 (dd, J = 1.2, 8.0 Hz, 1H), 7.07 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 5.21-5.17 (m, 1H), 4.35-4.25 (m, 2H), 2.08-2.03 (m, 4H), 1.90-1.78 (m, 4H)
화합물 2: 무색의 고체 (23.6 mg, 34%); t R=7.8 min (룩스 셀룰로오스-4, 25 ℃, 254 nm, Hex(0.1%TEA):EtOH=70:30, 1.0 mL/min); M+1 = 371; 1H NMR (400MHz, CD3OD) δ 8.63 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.34 (dd, J = 1.2, 8.0 Hz, 1H), 7.07 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 5.21-5.17 (m, 1H), 4.35-4.25 (m, 2H), 2.08-2.03 (m, 4H), 1.90-1.78 (m, 4H).
실시예 352
(R)-4-하이드록시-9-((1-하이드록시사이클로펜틸)에틴일)-4-메틸-4,5-다이하이드로벤조[2,3]옥세피노[4,5-d]티아졸-2-카복스아마이드 및 (S)-4-하이드록시-9-((1-하이드록시사이클로펜틸)에틴일)-4-메틸-4,5-다이하이드로벤조[2,3]옥세피노[4,5-d]티아졸-2-카복스아마이드의 합성.
Figure pct00625
일반 절차 G에 기술된 바와 유사하게, 라세믹 에틸 9-브로모-4-하이드록시-4-메틸-4,5-다이하이드로벤조[2,3]옥세피노[4,5-d]티아졸-2-카복실레이트를 1-에틴일사이클로펜탄올과 반응시켜 라세믹 에틸 에스터를 제공하고, 이를 아미노분해 (일반 절차 M에서 기술된 바와 유사함)를 통해 표제 화합물의 혼합물로 전환시켰다. 상기 라세믹 혼합물을 키랄 HPLC로 정제하였다. 각각의 이성질체의 4-하이드록시 치환 위치의 절대적인 입체화학 구조는 결정하지 않았다.
화합물 1: 무색의 고체 (16.2 mg, 30%); t R=7.2 min (룩스 셀룰로오스-4, 25 ℃, 254 nm, Hex:EtOH=80:20, 1.0 mL/min); M+1 = 385; 1H NMR (400MHz, CD3OD) δ 8.62 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.35-7.32 (dd, J = 2.0 Hz, J = 8.4 Hz, 1H), 7.06 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.22 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 4.12 (d, J = 11.6 Hz, 1H), 2.08-2.02 (m, 4H), 1.91-1.82 (m, 4H), 1.68 (s, 3H);
화합물 2: 무색의 고체 (14.7 mg, 27%); t R=8.8 min (룩스 셀룰로오스-4, 25 ℃, 254 nm, Hex:EtOH=80:20, 1.0 mL/min); M+1 = 385; 1H NMR (400MHz, CD3OD) δ8.62 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.35-7.32 (dd, J = 2.0 Hz, J = 8.4 Hz, 1H), 7.06 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.22 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 4.12 (d, J = 11.6 Hz, 1H), 2.08-2.02 (m, 4H), 1.91-1.82 (m, 4H), 1.68 (s, 3H).
실시예 353
(R)-4-플루오로-9-((R)-3-하이드록시-3-(5-메틸-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)부트-1-인-1-일)-4-메틸-4,5-다이하이드로벤조[2,3]옥세피노[4,5-d]티아졸-2-카복스아마이드 및 (S)-4-플루오로-9-((R)-3-하이드록시-3-(5-메틸-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)부트-1-인-1-일)-4-메틸-4,5-다이하이드로벤조[2,3]옥세피노[4,5-d]티아졸-2-카복스아마이드.
Figure pct00626
일반 절차 G에 기술된 바와 유사하게, 라세믹 에틸 9-브로모-4-플루오로-4-메틸-4,5-다이하이드로벤조[2,3]옥세피노[4,5-d]티아졸-2-카복실레이트를 (2R)-2-(5-메틸-1,2,4-옥사다이아졸-3-일)부트-3-인-2-올과 반응시켜 입체이성질체 에틸 에스터를 수득하고, 이를 아미노분해 (일반 절차 M에서 기술된 바와 유사함)를 통해 표제 화합물로 전환시켰다. 부분입체이성질체 혼합물을 키랄 HPLC로 정제하였다. 각각의 이성질체의 4-불소 치환 위치의 절대적인 입체화학 구조는 결정하지 않았다.
화합물 1: 무색의 고체 (4.3 mg); t R=21.4 min (키랄팩 IA, 25 ℃, 254 nm, Hex:EtOH=85:15, 1.0 mL/min); M+1 = 429; 1H NMR (400MHz, CD3OD) δ 8.70 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.49-7.47 (dd, J = 2.4 Hz, J = 8.4 Hz, 1H), 7.15 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.56-4.50 (m, 1H), 4.35-4.27 (m, 1H), 2.61 (s, 1H), 2.01 (s, 3H), 1.85 (d, J=20.4 Hz, 3H);
화합물 2: 무색의 고체 (3.4 mg); t R=23.9 min (키랄팩 IA, 25 ℃, 254 nm, Hex:EtOH=85:15, 1.0 mL/min); M+1 = 429; 1H NMR (400MHz, CD3OD) δ 8.70 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.49-7.47 (dd, J = 2.0 Hz, J = 8.4Hz, 1H), 7.15 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.55-4.50 (m, 1H), 4.35-4.27 (m, 1H), 2.61 (s, 1H), 2.01 (s, 3H), 1.88-1.83 (d, J=20.4Hz, 3H).
실시예 354
(R)-4-플루오로-9-((R)-3-하이드록시-3-(피리미딘-2-일)부트-1-인-1-일)-4-메틸-4,5-다이하이드로벤조[2,3]옥세피노[4,5-d]티아졸-2-카복스아마이드 및 (S)-4-플루오로-9-((R)-3-하이드록시-3-(피리미딘-2-일)부트-1-인-1-일)-4-메틸-4,5-다이하이드로벤조[2,3]옥세피노[4,5-d]티아졸-2-카복스아마이드의 합성.
Figure pct00627
일반 절차 G에 기술된 바와 유사하게, 라세믹 에틸 9-브로모-4-플루오로-4-메틸-4,5-다이하이드로벤조[2,3]옥세피노[4,5-d]티아졸-2-카복실레이트를 (R)-2-(피리미딘-2-일)부트-3-인-2-올과 반응시켜 입체이성질체 에틸 에스터를 수득하고, 이를 아미노분해 (일반 절차 M에서 기술된 바와 유사함)를 통해 표제 화합물로 전환시켰다. 부분입체이성질체 혼합물을 키랄 HPLC로 정제하였다. 각각의 이성질체의 4-불소 치환 위치의 절대적인 입체화학 구조는 결정하지 않았다.
화합물 1: 황색 고체 (8.8 mg, 11%); t R=13.9 min (키랄팩 OJ-H, 25 ℃, 254 nm, Hex:EtOH=70:30, 1.0 mL/min); M +23 = 425; 1H NMR (300MHz, CD3OD) δ 8.89 (d, J = 4.8 Hz, 2H), 8.66 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.50-7.42 (m, 2H), 7.13 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.56-4.49 (dd, J = 8.4 Hz, J = 12.9 Hz, 1H), 4.36-4.25 (dd, J = 12.6 Hz, J = 19.8 Hz, 1H), 1.99 (s, 3H), 1.86 (d, J = 20.4 Hz, 3H).;
화합물 2: 황색 고체 (9.3 mg, 12%); t R=19.8 min (키랄팩 OJ-H, 25 ℃, 254 nm, Hex:EtOH=70:30, 1.0 mL/min); M +23 = 425; 1H NMR (300MHz, CD3OD) δ 8.88 (d, J = 5.1 Hz, 2H), 8.66 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.50-7.42 (m, 2H), 7.13 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.56-4.47 (m, 1H), 4.35-4.25 (m, 1H), 1.98 (s, 3H), 1.86 (d, J = 20.1 Hz, 3H).
실시예 355
R)-4,4-다이플루오로-9-(3-하이드록시-4-메톡시-3-메틸부트-1-인-1-일)-4,5-다이하이드로벤조[2,3]옥세피노[4,5-d]티아졸-2-카복스아마이드 및 (S)-4,4-다이플루오로-9-(3-하이드록시-4-메톡시-3-메틸부트-1-인-1-일)-4,5-다이하이드로벤조[2,3]옥세피노[4,5-d]티아졸-2-카복스아마이드의 합성.
Figure pct00628
일반 절차 G에 기술된 바와 유사하게, 에틸 9-브로모-4,4-다이플루오로-4,5-다이하이드로벤조[2,3]옥세피노[4,5-d]티아졸-2-카복실레이트를 라세믹 1-메톡시-2-메틸부트-3-인-2-올과 반응시켜 입체이성질체 에틸 에스터를 수득하고, 이를 아미노분해 (일반 절차 M에서 기술된 바와 유사함)를 통해 표제 화합물로 전환시켰다. 상기 거울상이성질체 혼합물을 키랄 HPLC로 정제하였다. 각각의 이성질체의 프로파길 알콜 치환 위치의 절대적인 입체화학 구조는 결정하지 않았다.
화합물 1: 무색의 고체 (16.2 mg, 12%); t R=4.4 min (키랄팩 IC-3, 25 ℃, 254 nm, Hex:EtOH=90:10, 1.0 mL/min); M+23 = 417; 1H NMR (400MHz, CD3OD) δ 8.67 (d, J = 2.0Hz, 1H), 7.49-7.47 (dd, J = 2.0 Hz, J = 8.4 Hz, 1H), 7.20 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.61 (t, J = 10.4 Hz, 2H), 3.52 (s, 2H), 3.50 (s, 3H), 1.56 (s, 3H).;
화합물 2: 무색의 고체 (14.2 mg, 11%); t R=5.7 min (키랄팩 IC-3, 25 ℃, 254 nm, Hex:EtOH=90:10, 1.0 mL/min); M+23 = 417; 1H NMR (400MHz, CD3OD) δ 8.67 (d, J = 2.0Hz, 1H), 7.49-7.47 (dd, J = 2.0 Hz, J = 8.4 Hz, 1H), 7.20 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.61 (t, J = 10.4 Hz, 2H), 3.52 (s, 2H), 3.50 (s, 3H), 1.56 (s, 3H).
실시예 356
(R)-4,4-다이플루오로-9-(3-하이드록시-3-(피리미딘-2-일)부트-1-인-1-일)-4,5-다이하이드로벤조[2,3]옥세피노[4,5-d]티아졸-2-카복스아마이드의 합성.
Figure pct00629
일반 절차 G에 기술된 바와 유사하게, 에틸 9-브로모-4,4-다이플루오로-4,5-다이하이드로벤조[2,3]옥세피노[4,5-d]티아졸-2-카복실레이트를 (R)-2-(피리미딘-2-일)부트-3-인-2-올과 반응시켜 에틸 에스터를 제공하고, 아미노분해 (일반 절차 M에서 기술된 바와 유사함)를 통해 이를 표제 화합물로 전환시켰다. 무색의 고체 (47.7 mg, 64%).
M+H = 429; 1H NMR (400MHz, CD3OD) δ 8.88 (d, J = 5.2 Hz, 2H), 8.69 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.50-7.46 (m, 2H), 7.19 (d, J = 8.4Hz, 1H), 4.60 (t, J = 10.4 Hz, 1H), 1.98 (s, 3H).
실시예 357
(R)-4,4-다이플루오로-9-(3-하이드록시-3-(5-메틸-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)부트-1-인-1-일)-4,5-다이하이드로벤조[2,3]옥세피노[4,5-d]티아졸-2-카복스아마이드 및 (S)-4,4-다이플루오로-9-(3-하이드록시-3-(5-메틸-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)부트-1-인-1-일)-4,5-다이하이드로벤조[2,3]옥세피노[4,5-d]티아졸-2-카복스아마이드의 합성.
Figure pct00630
일반 절차 G에 기술된 바와 유사하게, 에틸 9-브로모-4,4-다이플루오로-4,5-다이하이드로벤조[2,3]옥세피노[4,5-d]티아졸-2-카복실레이트를 라세믹 2-(5-메틸-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)부트-3-인-2-올과 반응시켜 라세믹 에틸 에스터를 제공하고, 아미노분해 (일반 절차 M에서 기술된 바와 유사함)를 통해 이를 표제 화합물로 전환시켰다. 광학이성질체를 키랄 분취용 HPLC로 정제하였다. 각각의 이성질체의 프로파길 알콜 치환 위치의 절대적인 입체화학 구조는 결정하지 않았다.
화합물 1: 무색의 고체 (99.5 mg, 59%); M+1 = 417; 1H NMR (300MHz, CD3OD) δ 8.74 (d, J = 2.1 Hz 1H), 7.56-7.52 (dd, J = 2.1 Hz, J = 8.4 Hz, 1H), 7.22 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.61 (t, J = 10.2 Hz, 2H), 2.59 (s, 3H), 2.00 (s, 3H).;
화합물 2: 무색의 고체 (55.8 mg, 43%); M+1 = 417; 1H NMR (300MHz, CD3OD) δ 8.74 (d, J = 2.1 Hz 1H), 7.56-7.52 (dd, J = 2.1 Hz, J = 8.4 Hz, 1H), 7.22 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.61 (t, J = 10.2 Hz, 2H), 2.59 (s, 3H), 2.00 (s, 3H).
실시예 358
(R)-4,4-다이플루오로-9-((3-하이드록시-1-메틸-2-옥소피페리딘-3-일)에틴일)-4,5-다이하이드로벤조[2,3]옥세피노[4,5-d]티아졸-2-카복스아마이드의 합성.
Figure pct00631
일반 절차 G에 기술된 바와 유사하게, 에틸 9-브로모-4,4-다이플루오로-4,5-다이하이드로벤조[2,3]옥세피노[4,5-d]티아졸-2-카복실레이트를 (R)-3-에틴일-3-하이드록시-1-메틸피페리딘-2-온과 반응시켜 에틸 에스터를 제공하고, 아미노분해 (일반 절차 M에서 기술된 바와 유사함)를 통해 이를 표제 화합물로 전환시켰다. 무색의 고체 (6.4 mg, 7%).
M+1= 434; 1H NMR (300MHz, CD3OD) δ 8.69 (d, J = 1.8 Hz 1H), 7.52-7.48(dd, J = 2.1 Hz, J = 8.4 Hz, 1H), 7.20 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.60 (t, J = 10.5 Hz, 2H),3.51-3.42 (m, 2H), 2.99 (s, 3H), 2.35-2.22 (m, 2H), 2.19-2.07 (m, 2H).
실시예 359
(R)-4-플루오로-9-(((R)-3-하이드록시-1-메틸-2-옥소피롤리딘-3-일)에틴일)-4-(하이드록시메틸)-4,5-다이하이드로벤조[2,3]옥세피노[4,5-d]티아졸-2-카복스아마이드 및 (S)-4-플루오로-9-(((R)-3-하이드록시-1-메틸-2-옥소피롤리딘-3-일)에틴일)-4-(하이드록시메틸)-4,5-다이하이드로벤조[2,3]옥세피노[4,5-d]티아졸-2-카복스아마이드의 합성.
Figure pct00632
일반 절차 G에 기술된 바와 유사하게, 라세믹 에틸 9-브로모-4-플루오로-4-(하이드록시메틸)-4,5-다이하이드로벤조[2,3]옥세피노[4,5-d]티아졸-2-카복실레이트를 (R)-3-에틴일-3-하이드록시-1-메틸피롤리딘-2-온과 반응시켜 입체이성질체 에틸 에스터를 수득하고, 이를 아미노분해 (일반 절차 M에서 기술된 바와 유사함)를 통해 표제 화합물로 전환시켰다. 부분입체이성질체 혼합물을 키랄 HPLC로 정제하였다. 각각의 이성질체의 4-불소 치환 위치의 절대적인 입체화학 구조는 결정하지 않았다.
화합물 1: 황백색 고체 (2.1 mg, 1%); t R=6.7 min (키랄셀 OJ-3, 25 ℃, 254 nm, Hex:EtOH=60:40, 1.0 mL/min); M + 1 = 432; 1H NMR (400MHz, CD3OD) δ 8.59(d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.34-7.32(dd, J = 2.0 Hz, J = 8.4 Hz, 1H), 7.02(d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.54-4.47(dd, J =12.4 Hz, J = 15.6 Hz, 1H);
화합물 2: 황백색 고체 (6.8 mg, 5%); t R=12.5 min (키랄셀 OJ-3, 25 ℃, 254 nm, Hex:EtOH=60:40, 1.0 mL/min); M + 1 = 432; 1H NMR (300MHz, CD3OD) δ 8.72(d, J = 2.1Hz, 1H), 7.48-7.44(dd, J = 2.1 Hz, J = 8.4 Hz, 1H), 7.15(d, J = 8.4Hz, 1H), 4.68-4.58(dd, J =12.6 Hz, J = 15.6 Hz, 1H), 4.47-4.41(dd, J =7.2 Hz, J = 12.6 Hz, 1H), 4.01-3.95(m, 2H), 3.53-3.48(m, 2H), 2.96(s, 3H), 2.64-2.59(m, 1H), 2.38-2.31(m, 1H).
실시예 360
(R)-9-(((R)-3-하이드록시-1-메틸-2-옥소피롤리딘-3-일)에틴일)-4-(메톡시메틸)-4,5-다이하이드로벤조[2,3]옥세피노[4,5-d]티아졸-2-카복스아마이드 및 (S)-9-(((R)-3-하이드록시-1-메틸-2-옥소피롤리딘-3-일)에틴일)-4-(메톡시메틸)-4,5-다이하이드로벤조[2,3]옥세피노[4,5-d]티아졸-2-카복스아마이드의 합성.
Figure pct00633
일반 절차 G에 기술된 바와 유사하게, 라세믹 에틸 9-브로모-4-(메톡시메틸)-4,5-다이하이드로벤조[2,3]옥세피노[4,5-d]티아졸-2-카복실레이트를 (R)-3-에틴일-3-하이드록시-1-메틸피롤리딘-2-온과 반응시켜 입체이성질체 에틸 에스터를 수득하고, 이를 아미노분해 (일반 절차 M에서 기술된 바와 유사함)를 통해 표제 화합물로 전환시켰다. 부분입체이성질체 혼합물을 키랄 HPLC로 정제하였다. 각각의 이성질체의 4-메톡시메틸 치환 위치의 절대적인 입체화학 구조는 결정하지 않았다.
화합물 1: 황백색 고체 (2.1 mg, 4%); t R=8.1 min (키랄팩 IA, 25 ℃, 254 nm, MTBE:EtOH=80:20, 1.0 mL/min); M + 18 = 445[M+H+NH3]+; 1H NMR (300MHz, CD3OD) δ 8.75(d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.37(dd, J = 2.1 Hz, J = 8.4 Hz, 1H), 7.05(d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.19(d, J = 10.2 Hz, 1H), 3.78-3.48(m, 5H), 3.44(s, 3H), 2.96(s, 3H), 2.65-2.55(m, 1H), 2.40-2.25(m, 1H);
화합물 2: 황백색 고체 (2.0 mg, 4%); t R=12.8 min (키랄팩 IA, 25 ℃, 254 nm, MTBE:EtOH=80:20, 1.0 mL/min); M + 18 = 445[M+H+NH3]+; 1H NMR (300MHz, CD3OD) δ 8.75(d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.37 (dd, J = 2.1 Hz, J = 8.4 Hz, 1H), 7.05(d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.60(d, J = 8.1 Hz, 1H), 4.19(d, J = 10.2 Hz, 1H), 3.78-3.48(m, 5H), 3.44(s, 3H), 2.96(s, 3H), 2.65-2.55(m, 1H), 2.40-2.25(m, 1H).
실시예 361
(R)-9-((R)-3-하이드록시-3-(5-메틸이속사졸-3-일)부트-1-인-1-일)-4-메틸-4,5-다이하이드로벤조[2,3]옥세피노[4,5-d]티아졸-2-카복스아마이드 및 (S)-9-((R)-3-하이드록시-3-(5-메틸이속사졸-3-일)부트-1-인-1-일)-4-메틸-4,5-다이하이드로벤조[2,3]옥세피노[4,5-d]티아졸-2-카복스아마이드의 합성.
Figure pct00634
일반 절차 G에 기술된 바와 유사하게, 라세믹 에틸 9-브로모-4-메틸-4,5-다이하이드로벤조[2,3]옥세피노[4,5-d]티아졸-2-카복실레이트를 (R)-2-(5-메틸이속사졸-3-일)부트-3-인-2-올과 반응시켜 입체이성질체 에틸 에스터를 수득하고, 이를 아미노분해 (일반 절차 M에서 기술된 바와 유사함)를 통해 표제 화합물로 전환시켰다. 부분입체이성질체 혼합물을 키랄 HPLC로 정제하였다. 각각의 이성질체의 4-메틸 치환 위치 절대적인 입체화학 구조는 결정하지 않았다.
화합물 1: 무색의 고체 (16.6 mg, 18%); t R=8.3 min (키랄셀 OJ-3, 25 ℃, 254 nm, Hex:EtOH=70:50, 1.0 mL/min); M+1 = 410; 1H NMR (400MHz, CD3OD) δ 8.58 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.25-7.22 (dd, J = 2.0 Hz, J = 8.4 Hz, 1H), 6.92 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.21 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 4.17-4.11 (m, 2H), 3.55-3.49 (m, 1H), 2.34 (s, 3H), 1.78 (s, 3H), 1.36(d, J = 6.8 Hz, 3H);
화합물 2: 무색의 고체 (15.6 mg, 17%); t R=12.1 min (키랄셀 OJ-3, 25 ℃, 254 nm, Hex:EtOH=70:50, 1.0 mL/min); M+1 = 410; 1H NMR (400MHz, CD3OD) δ 8.58 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.25-7.22 (dd, J = 2.0 Hz, J = 8.4 Hz, 1H), 6.92 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.21 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 4.17-4.11 (m, 2H), 3.56-3.49 (m, 1H), 2.34 (s, 3H), 1.78 (s, 3H), 1.36(d, J = 7.2 Hz, 3H).
실시예 362
(R)-9-((R)-3-하이드록시-3-(5-메틸-1,2,4-옥사다이아졸-3-일)부트-1-인-1-일)-4-메틸-4,5-다이하이드로벤조[2,3]옥세피노[4,5-d]티아졸-2-카복스아마이드 및 (S)-9-((R)-3-하이드록시-3-(5-메틸-1,2,4-옥사다이아졸-3-일)부트-1-인-1-일)-4-메틸-4,5-다이하이드로벤조[2,3]옥세피노[4,5-d]티아졸-2-카복스아마이드.
Figure pct00635
일반 절차 G에 기술된 바와 유사하게, 라세믹 에틸 9-브로모-4-메틸-4,5-다이하이드로벤조[2,3]옥세피노[4,5-d]티아졸-2-카복실레이트를 (R)-2-(5-메틸-1,2,4-옥사다이아졸-3-일)부트-3-인-2-올과 반응시켜 입체이성질체 에틸 에스터를 수득하고, 이를 아미노분해 (일반 절차 M에서 기술된 바와 유사함)를 통해 표제 화합물로 전환시켰다. 부분입체이성질체 혼합물을 키랄 HPLC로 정제하였다. 각각의 이성질체의 4-메틸 치환 위치의 절대적인 입체화학 구조는 결정하지 않았다.
화합물 1: 황백색 고체 (16.6 mg, 18%); t R=11.0 min (키랄팩 AD-3, 25 ℃, 254 nm, Hex:EtOH=75:25, 1.0 mL/min); LC-MS (ES, m/z) 433 [M+Na]+; 1H NMR (400MHz, CD3OD) δ 8.70 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 7.34 (dd , J = 2.1 Hz, J = 8.4 Hz, 1H), 7.03 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.26 (d, J = 3.9 Hz, 2H), 3.66-3.58 (m, 1H), 2.64 (s , 3H), 1.94 (s, 3H), 1.47(d, J = 7.2 Hz, 3H );
화합물 2: 황백색 고체 (15.6 mg, 17%); t R=16.4 min (키랄팩 AD-3, 25 ℃, 254 nm, Hex:EtOH=75:25, 1.0 mL/min); LC-MS (ES, m/z) 433 [M+Na]+; 1H NMR (400MHz, CD3OD) δ 8.70 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 7.34 (dd , J = 2.4 Hz, J = 8.4 Hz, 1H), 7.03 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.26 (d, J = 3.9 Hz, 2H), 3.66-3.58 (m, 1H), 2.64 (s , 3H), 1.94 (s, 3H), 1.47(d, J = 7.2 Hz, 3H).
실시예 363
(S)-9-((R)-3-하이드록시-3-(피리미딘-2-일)부트-1-인-1-일)-4-메틸-4,5-다이하이드로벤조[2,3]옥세피노[4,5-d]티아졸-2-카복스아마이드 및 (R)-9-((R)-3-하이드록시-3-(피리미딘-2-일)부트-1-인-1-일)-4-메틸-4,5-다이하이드로벤조[2,3]옥세피노[4,5-d]티아졸-2-카복스아마이드의 합성.
Figure pct00636
일반 절차 G에 기술된 바와 유사하게, 라세믹 에틸 9-브로모-4-메틸-4,5-다이하이드로벤조[2,3]옥세피노[4,5-d]티아졸-2-카복실레이트를 (R)-2-(피리미딘-2-일)부트-3-인-2-올과 반응시켜 입체이성질체 에틸 에스터를 수득하고, 이를 아미노분해 (일반 절차 M에서 기술된 바와 유사함)를 통해 표제 화합물로 전환시켰다. 부분입체이성질체 혼합물을 키랄 HPLC로 정제하였다. 각각의 이성질체의 4-메틸 치환 위치의 절대적인 입체화학 구조는 결정하지 않았다.
화합물 1: 황색 고체 (13.2 mg, 15%); t R=7.7 min (키랄팩 IA, 25 ℃,254 nm, MTBE:IPA=90:10, 1.0mL/min); LC-MS (ES, m/z) 407 [M+H]+; 1H NMR (400MHz, CD3OD) δ 8.76 (d, J = 4.8 Hz, 2H), 8.56 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.35 (t, J = 4.8 Hz, 1H), 7.22-7.19 (dd, J = 2.0 Hz, J = 8.4 Hz, 1H), 6.90 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.16-4.10 (m, 2H), 3.55-3.48 (m, 1H), 1.85 (s, 3H), 1.36 (d, J = 7.2 Hz, 3H);
화합물 2: 무색의 고체 (5.8 mg, 7%); t R=11.7 min (키랄팩 IA, 25 ℃,254 nm, MTBE:IPA=90:10, 1.0mL/min); M+1 = 407; 1H NMR (300MHz, CD3OD) δ 8.89 (d, J = 4.8 Hz, 2H), 8.69 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.49 (t, J = 4.8 Hz, 1H), 7.35-7.32 (dd, J = 2.1 Hz, J = 8.4 Hz, 1H), 7.04 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.28-4.26 (m, 2H), 3.67-3.62 (m, 1H), 1.99 (s, 3H), 1.49 (d, J = 7.2 Hz, 3H).
실시예 364
(R)-9-(((R)-3-하이드록시-1-메틸-2-옥소피페리딘-3-일)에틴일)-4-메틸-4,5-다이하이드로벤조[2,3]옥세피노[4,5-d]티아졸-2-카복스아마이드 및 (S)-9-(((R)-3-하이드록시-1-메틸-2-옥소피페리딘-3-일)에틴일)-4-메틸-4,5-다이하이드로벤조[2,3]옥세피노[4,5-d]티아졸-2-카복스아마이드의 합성.
Figure pct00637
일반 절차 G에 기술된 바와 유사하게, 라세믹 에틸 9-브로모-4-메틸-4,5-다이하이드로벤조[2,3]옥세피노[4,5-d]티아졸-2-카복실레이트를 (R)-3-에틴일-3-하이드록시-1-메틸피페리딘-2-온과 반응시켜 입체이성질체 에틸 에스터를 수득하고, 이를 아미노분해 (일반 절차 M에서 기술된 바와 유사함)를 통해 표제 화합물로 전환시켰다. 부분입체이성질체 혼합물을 키랄 HPLC로 정제하였다. 각각의 이성질체의 4-메틸 치환 위치의 절대적인 입체화학 구조는 결정하지 않았다.
화합물 1: 무색의 고체 (8.0 mg, 12%); t R=2.7 min (키랄팩 IA-3, 25 ℃, 254 nm, Hex:EtOH=50:50, 1.0 mL/min); M+1 = 412; 1H NMR (400MHz, CD3OD) δ 8.57 (s, 1H), 7.24-7.21 (dd, J = 2.0 Hz, J = 8.0 Hz 1H), 6.92 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.15 (d, J = 4.0 Hz, 2H), 3.55-3.50 (m, 1H), 3.35-3.33 (m, 2H), 2.89 (s, 3H), 2.25-2.08 (m, 2H), 2.01-1.91 (m, 2H), 1.36 (d, J = 7.2 Hz, 3H);
화합물 2: 무색의 고체 (8.1 mg, 12%); t R=4.7 min (키랄팩 IA-3, 25 ℃, 254 nm, Hex:EtOH=50:50, 1.0 mL/min); M+1 = 412; 1H NMR (400MHz, CD3OD) δ 8.69 (s, 1H), 7.36-7.33 (dd, J = 2.4 Hz, J = 8.4 Hz, 1H), 7.04 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.26 (t, J = 3.2 Hz, 2H), 3.66-3.62 (m, 1H), 3.47-3.40 (m, 2H), 3.00 (s, 3H), 2.37-2.20 (m, 2H), 2.13-.03 (m, 2H), 1.48 (d, J = 6.8 Hz, 3H).
실시예 365
(S)-4-플루오로-9-(((R)-3-하이드록시-1-메틸-2-옥소피롤리딘-3-일)에틴일)-4,5-다이하이드로벤조[b]피라졸로[1,5-d][1,4]옥사제핀-2-카복스아마이드 및 (R)-4-플루오로-9-(((R)-3-하이드록시-1-메틸-2-옥소피롤리딘-3-일)에틴일)-4,5-다이하이드로벤조[b]피라졸로[1,5-d][1,4]옥사제핀-2-카복스아마이드의 합성.
Figure pct00638
일반 절차 G에 기술된 바와 유사하게, 라세믹 에틸 4-플루오로-9-요오도-4,5-다이하이드로벤조[b]피라졸로[1,5-d][1,4]옥사제핀-2-카복실레이트를 (R)-3-에틴일-3-하이드록시-1-메틸피페리딘-2-온과 반응시켰다. 암모니아로 포화된 메탄올 (20 mL) 중의 에틸 4-플루오로-9-요오도-4,5-다이하이드로벤조[b]피라졸로[1,5-d][1,4]옥사제핀-2-카복실레이트 (220 mg, 0.53 mmol, 1.00 당량)의 부분입체이성질체 혼합물을 밤새 40 ℃에서 교반시켰다. 수득된 혼합물 진공 하에 농축시켰다. 조질 생성물을 하기 조건(프렙-HPLC-005)을 이용하여 분취용-HPLC로 정제하였다: 컬럼, 엑스브릿지(XBridge) 분취용 페닐 OBD 컬럼, 5μm, 19*150mm,; 이동 상, 0.03% NH3H2O 및 MeCN를 함유한 물(15 분 동안 15.0% MeCN에서 27.0%까지); 검출기, UV 254/220 nm. 이어서 하기 조건 (프렙-HPLC-032)을 이용하여 키랄-분취용-HPLC로 정제하였다: 컬럼, 페노메넥스 룩스 5u 셀룰로오스-4, 2.12*25,5 μm; 이동 상, Hex 및 에탄올 (17 분 동안 50.0% 에탄올로 유지); 검출기, uv 220/254 nm. 29.5 mg (29%)의 화합물 1 및 46.2 mg (45%)의 화합물 2로 수득하였다.
화합물 1: 무색의 고체; t R=12 min (룩스 셀룰로오스-4, 25 ℃, UV-254nm Hex:EtOH=50:50, 1.0ml/min); 1H NMR (400MHz, CD3OD) δ 8.22 (s, 1H), 7.45 (dd, J = 1.6, 8.0 Hz, 1H), 7.26 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.15 (s, 1H), 6.00 (d, J = 46.8 Hz, 1H), 4.78 (t, J = 13.6 Hz 1H), 4.59 (dd, J = 2.8 13.6 Hz 1H), 3.51-3.46 (m, 2H), 2.95 (s, 3H), 2.62-2.57 (m, 1H), 2.36-2.29 (m, 1H).
화합물 2: 무색의 고체; t R=15.1min (룩스 셀룰로오스-4, 25 ℃, UV-254nm Hex:EtOH=50:50, 1.0ml/min); 1H NMR (400MHz, CD3OD) δ 8.22 (s, 1H), 7.45 (dd, J = 1.6 8.4 Hz, 1H), 7.26 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.15 (d, J = 2.8 Hz 1H), 6.00 (d, J = 47.2 Hz, 1H), 4.78 (dd, J = 2.8, 14 Hz 1H), 4.59 (dd, J = 2.8, 14 Hz 1H), 3.51-3.46 (m, 2H), 2.95 (s, 3H), 2.63-2.57 (m, 1H), 2.36-2.29 (m, 1H).
실시예 366
(S)-4-하이드록시-9-(((R)-3-하이드록시-1-메틸-2-옥소피롤리딘-3-일)에틴일)-4,5-다이하이드로벤조[b]피라졸로[1,5-d][1,4]옥사제핀-2-카복스아마이드 및 (R)-4-하이드록시-9-(((R)-3-하이드록시-1-메틸-2-옥소피롤리딘-3-일)에틴일)-4,5-다이하이드로벤조[b]피라졸로[1,5-d][1,4]옥사제핀-2-카복스아마이드의 합성.
Figure pct00639
일반 절차 G에 기술된 바와 유사하게, 라세믹 에틸 4-하이드록시-9-요오도-4,5-다이하이드로벤조[b]피라졸로[1,5-d][1,4]옥사제핀-2-카복실레이트를 (R)-3-에틴일-3-하이드록시-1-메틸피페리딘-2-온과 반응시켜 입체이성질체 에틸 에스터를 수득하고, 이를 아미노분해 (일반 절차 M에서 기술된 바와 유사함)를 통해 표제 화합물로 전환시켰다. 부분입체이성질체 혼합물을 키랄 HPLC로 정제하였다. 각각의 이성질체의 4-하이드록시 치환 위치에 대한 절대적인 입체화학 구조는 결정하지 않았다.
화합물 1: 녹색 고체 (65.1 mg, 27%); t R=12.7min (키랄팩 IA, 25 ℃, UV-254nm MTBE:EtOH=85:15, 1.0ml/min); M+1 = 383; 1H NMR (400MHz, CD3OD) δ 8.26 (d, J=1.6Hz, 1H), 7.39 (dd, J=2.0, 7.6Hz 1H), 7.20 (d, J=8.4Hz, 1H), 6.98 (s, 1H), 5.12 (t, J=4.4Hz 1H), 4.55-4.40 (m, 2H), 3.53-3.46 (m, 1H), 2.95 (s, 3H), 2.63-2.57 (m, 1H), 2.36-2.29 (m, 1H);
화합물 2: 녹색 고체 (59.2 mg, 25%); t R=19.5min (키랄팩 IA, 25 ℃, UV-254nm MTBE:EtOH=85:15, 1.0ml/min); M+1 = 383; 1H NMR (400MHz, CD3OD) δ8.27 (d, J=2Hz, 1H), 7.39 (dd, J=2.0, 8.4Hz 1H), 7.20 (d, J=8.4, 1H), 6.98 (s, 1H), 5.13-5.10 (m, 1H), 4.55-4.40 (m, 2H), 3.53-3.46 (m, 1H), 2.95 (s, 3H), 2.63-2.57 (m, 1H), 2.36-2.29 (m, 1H).
실시예 367
(R)-4-플루오로-9-(((R)-3-하이드록시-1-메틸-2-옥소피롤리딘-3-일)에틴일)-4-메틸-4,5-다이하이드로벤조[b]피라졸로[1,5-d][1,4]옥사제핀-2-카복스아마이드 및 (S)-4-플루오로-9-(((R)-3-하이드록시-1-메틸-2-옥소피롤리딘-3-일)에틴일)-4-메틸-4,5-다이하이드로벤조[b]피라졸로[1,5-d][1,4]옥사제핀-2-카복스아마이드의 합성.
Figure pct00640
일반 절차 G에 기술된 바와 유사하게, 라세믹 에틸 9-브로모-4-플루오로-4-메틸-4,5-다이하이드로벤조[b]피라졸로[1,5-d][1,4]옥사제핀-2-카복실레이트를 (R)-3-에틴일-3-하이드록시-1-메틸피페리딘-2-온과 반응시켜 입체이성질체 에틸 에스터를 수득하고, 이를 아미노분해 (일반 절차 M에서 기술된 바와 유사함)를 통해 표제 화합물로 전환시켰다. 조질 생성물을 하기 조건 (프렙-HPLC-025)을 이용하여 분취용-HPLC로 정제하였다: 컬럼, 엑스브릿지 쉴드(Shield) RP18 OBD 컬럼, 5μm, 19*150mm,; 이동 상, 10mmol NH4HCO3 및 MeCN를 함유한 물(10 분 동안 35.0% MeCN에서 45.0%까지); 검출기, UV 254/220 nm. 이어서 하기 조건 (프렙-HPLC-032)을 이용하여 이를 키랄-분취용-HPLC로 정제하였다: 컬럼, 키랄팩 AD-H, 2*25 cm; 이동 상, Hex 및 에탄올 (26 분 동안 25.0% 에탄올로 유지); 검출기, UV 254/220 nm. 22.2 mg (48%)의 화합물 1 및 22.1 mg (47%)의 화합물 2를 수득하였다. 각각의 이성질체의 4-불소 치환 위치의 절대적인 입체화학 구조는 결정하지 않았다.
화합물 1: 무색의 고체. tR=17.2 min (키랄팩 AD-H, 25 ℃, UV-254nm Hex:EtOH=75:25, 1.0 ml/min); M+ 18 = 416 [M+H2O]+; 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ: 8.04 (s, 1H), 7.33 (dd, J = 2.0, 8.4 Hz, 1H), 7.12 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.05 (s, 1H), 4.57-4.36 (m, 2H), 3.39-3.34 (m, 2H), 2.83 (s, 3H), 2.51-2.45 (m, 1H), 2.24-2.19 (m, 1H), 1.70 (d, J = 16.0 Hz, 3H).
화합물 2: 무색의 고체. tR=23.2min (키랄팩 AD-H, 25 ℃, UV-254nm Hex:EtOH=75:25, 1.0 ml/min); M+ 18 = 416 [M+H2O]+;1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.04 (s, 1H), 7.33 (dd, J = 2.0, 8.4 Hz, 1H), 7.12 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.05 (s, 1H), 4.57-4.36 (m, 2H), 3.39-3.34 (m, 2H), 2.83 (s, 3H), 2.51-2.45 (m, 1H), 2.24-2.19 (m, 1H), 1.70 (d, J = 16.0 Hz, 3H).
실시예 368
(S)-4-플루오로-9-((R)-3-하이드록시-3-(5-메틸이속사졸-3-일)부트-1-인-1-일)-4,5-다이하이드로벤조[b]피라졸로[1,5-d][1,4]옥사제핀-2-카복스아마이드 및 (R)-4-플루오로-9-((R)-3-하이드록시-3-(5-메틸이속사졸-3-일)부트-1-인-1-일)-4,5-다이하이드로벤조[b]피라졸로[1,5-d][1,4]옥사제핀-2-카복스아마이드의 합성.
Figure pct00641
일반 절차 G에 기술된 바와 유사하게, 라세믹 에틸 9-브로모-4-플루오로-4,5-다이하이드로벤조[b]피라졸로[1,5-d][1,4]옥사제핀-2-카복실레이트를 (R)-3-에틴일-3-하이드록시-1-메틸피페리딘-2-온과 반응시켜 입체이성질체 에틸 에스터를 수득하고, 이를 아미노분해 (일반 절차 M에서 기술된 바와 유사함)를 통해 표제 화합물로 전환시켰다. 각각의 이성질체의 4-불소 치환 위치의 절대적인 입체화학 구조는 결정하지 않았다.
화합물 1: 42.4 mg (37%); 무색의 고체; tR=13.7 min (키랄팩 AD-3, 25 ℃, UV-254nm Hex:EtOH=75:25, 1.5ml/min); M - 17 = 379 [M-OH]+; 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.21 (s, 1H), 7.45 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.26 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.15 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.33 (s, 1H), 6.01 (d, J = 47.2 Hz, 1H), 4.87-4.76 (m, 1H), 4.69-4.56 (m, 1H), 2.46 (s, 3H), 1.90 (s, 3H).
화합물 2: 39.9 mg (35%); 무색의 고체; tR=20.7 min (키랄팩 AD-3, 25 ℃, UV-254nm Hex:EtOH=75:25, 1.5ml/min); M - 17 = 379 [M-OH]+; 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.09 (s, 1H), 7.33 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.14 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.03 (d, J = 2.4 Hz 1H), 6.21 (s, 1H), 5.89 (d, J = 47.2 Hz, 1H), 4.75-4.64 (m, 1H), 4.57-4.44 (m, 1H), 2.34 (s, 3H), 1.78 (s, 3H).
실시예 369
(S)-4-하이드록시-9-((R)-3-하이드록시-3-(5-메틸이속사졸-3-일)부트-1-인-1-일)-4,5-다이하이드로벤조[b]피라졸로[1,5-d][1,4]옥사제핀-2-카복스아마이드 및 (R)-4-하이드록시-9-((R)-3-하이드록시-3-(5-메틸이속사졸-3-일)부트-1-인-1-일)-4,5-다이하이드로벤조[b]피라졸로[1,5-d][1,4]옥사제핀-2-카복스아마이드의 합성.
Figure pct00642
일반 절차 G에 기술된 바와 유사하게, 라세믹 에틸 9-브로모-4-하이드록시-4,5-다이하이드로벤조[b]피라졸로[1,5-d][1,4]옥사제핀-2-카복실레이트를 (R)-2-(5-메틸이속사졸-3-일)부트-3-인-2-올과 반응시켜 입체이성질체 에틸 에스터를 수득하고, 이를 아미노분해 (일반 절차 M에서 기술된 바와 유사함)를 통해 표제 화합물로 전환시켰다. 각각의 이성질체의 4-하이드록시 치환 위치에 대한 절대적인 입체화학 구조는 결정하지 않았다.
화합물 1: 33.5 mg (21%); 무색의 고체; tR= 4.8 min (키랄팩 IC-3, 25 ℃, UV-254nm Hex:EtOH=75:25, 1.0ml/min); M+1 = 395; 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.14 (d, J=1.6Hz, 1H) 7.28 (dd, J=1.6, 8.4 Hz 1H), 7.08 (d, J=8.4Hz, 1H), 6.87 (s, 1H), 6.20 (s, 1H), 5.01-4.98 (m, 1H), 4.43-4.27 (m, 2H), 2.34 (s, 3H), 1.77 (s, 1H).
화합물 2: 31.3 mg (20%); 무색의 고체; tR=6.6 min (키랄팩 IC-3, 25 ℃, UV-254nm Hex:EtOH=75:25, 1.0ml/min); M+1 = 395; 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.14 (d, J=2.0Hz, 1H) 7.28 (dd, J=2.0, 8.4 Hz 1H), 7.08 (d, J=8.4Hz, 1H), 6.87 (s, 1H), 6.20 (s, 1H), 5.01-4.98 (m, 1H), 4.43-4.27 (m, 2H), 2.34 (s, 3H), 1.77 (s, 1H).
실시예 370
4-플루오로-9-((R)-3-하이드록시-3-(5-메틸이속사졸-3-일)부트-1-인-1-일)-4-메틸-4,5-다이하이드로벤조[b]피라졸로[1,5-d][1,4]옥사제핀-2-카복스아마이드의 합성.
Figure pct00643
일반 절차 G에 기술된 바와 유사하게, 라세믹 에틸 9-브로모-4-플루오로-4-메틸-4,5-다이하이드로벤조[b]피라졸로[1,5-d][1,4]옥사제핀-2-카복실레이트를 (R)-2-(5-메틸이속사졸-3-일)부트-3-인-2-올과 반응시켜, 표제 화합물을 무색의 고체 (19 mg, 23%)로서 수득하였다.
M-17 = 393; 1H-NMR (300 MHz, CD3OD) δ 8.16 (d, J = 2.1 Hz ,1H), 7.46 (dd, J = .1, 8.4 Hz, 1H), 7.26 (d, J = 8.4 Hz, 1H),7.18 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.34 (s, 1H), 4.72-4.47 (m, 2H), 2.47 (s, 3H), 1.91 (s, 3H), 1.81 (d, J = 20.4 Hz, 3H).
실시예 371 (S)-9-(((R)-3-하이드록시-1-메틸-2-옥소피롤리딘-3-일)에틴일)-4-메틸-4,5-다이하이드로벤조[b]피라졸로[1,5-d][1,4]옥사제핀-2-카복스아마이드 및 (R)-9-(((R)-3-하이드록시-1-메틸-2-옥소피롤리딘-3-일)에틴일)-4-메틸-4,5-다이하이드로벤조[b]피라졸로[1,5-d][1,4]옥사제핀-2-카복스아마이드의 합성.
Figure pct00644
일반 절차 G에 기술된 바와 유사하게, 라세믹 에틸 9-브로모-4-메틸-4,5-다이하이드로벤조[b]피라졸로[1,5-d][1,4]옥사제핀-2-카복실레이트를 (R)-3-에틴일-3-하이드록시-1-메틸피롤리딘-2-온과 반응시켜 입체이성질체 에틸 에스터를 수득하고, 이를 아미노분해 (일반 절차 M에서 기술된 바와 유사함)를 통해 표제 화합물로 전환시켰다. 상기 조질 생성물을 하기 조건 (프렙-HPLC-032)을 이용하여 키랄-분취용-HPLC로 정제하였다: 컬럼, 키랄팩 OJ-H, 2*25 cm; 이동 상, Hex 및 에탄올 (22 분 동안 25.0% 에탄올로 유지); 검출기, UV 254/220 nm. 23.1 mg (42%)의 화합물 1 및 21.6 mg (39%)의 화합물 2를 수득하였다. 각각의 이성질체의 4-메틸 치환 위치의 절대적인 입체화학 구조는 결정하지 않았다.
화합물 1:무색의 고체; tR= 23.8 min (C CHIRLCEL OJ-3, 25 ℃, UV-254nm Hex:EtOH=80:20, 1.0ml/min); M+1 = 381; 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8 7.96 (s, 1H), 7.36 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 7.10 (d, J = 9.6Hz, 1H), 6.90 (s, 1H), 6.81 (s, 1H), 5.61 (s, 1H), 4.46 (q, J=5.2Hz,1H),4.20 (t, J=10.4, 1H), 3.52-3.50 (m, 1H), 3.49-3.44 (m, 1H), 3.19-3.17 (m, 1H), 2.67 (s, 1H), 2.66-2.62 (m, 1H), 2.44-2.10 (m,1H),1.35 (d,J=6.8Hz,1H).
화합물 2: 25 mg (28%); 무색의 고체; tR=30.5 min (CHIRLCEL OJ-3, 25 ℃, UV-254nm Hex:EtOH=80:20, 1.0ml/min); M+1 = 381; 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.96 (s, 1H), 7.36 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 7.10 (d, J = 9.6Hz, 1H), 6.90 (s, 1H), 6.81 (s, 1H), 5.61 (s, 1H), 4.46 (q, J=5.2Hz,1H),4.20 (t, J=10.4, 1H), 3.52-3.50 (m, 1H), 3.49-3.44 (m, 1H), 3.19-3.17 (m, 1H), 2.67 (s, 1H), 2.66-2.62 (m, 1H), 2.44-2.10 (m,1H),1.35 (d, J=6.8Hz,1H).
실시예 372
(R)-9-((S)-3-하이드록시-3-(5-메틸이속사졸-3-일)부트-1-인-1-일)-4-메틸-4,5-다이하이드로벤조[b]피라졸로[1,5-d][1,4]옥사제핀-2-카복스아마이드 및 (S)-9-((S)-3-하이드록시-3-(5-메틸이속사졸-3-일)부트-1-인-1-일)-4-메틸-4,5-다이하이드로벤조[b]피라졸로[1,5-d][1,4]옥사제핀-2-카복스아마이드 다이하이드로벤조[b]피라졸로[1,5-d][1,4]옥사제핀-2-카복스아마이드의 합성.
Figure pct00645
일반 절차 G에 기술된 바와 유사하게, 라세믹 에틸 9-브로모-4-메틸-4,5-다이하이드로벤조[b]피라졸로[1,5-d][1,4]옥사제핀-2-카복실레이트를 (R)-2-(5-메틸이속사졸-3-일)부트-3-인-2-올과 반응시켜 입체이성질체 에틸 에스터를 수득하고, 이를 아미노분해 (일반 절차 M에서 기술된 바와 유사함)를 통해 표제 화합물로 전환시켰다. 부분입체이성질체 혼합물을 키랄 분취용 HPLC로 분리시켰다. 각각의 이성질체의 4-메틸 치환 위치의 절대적인 입체화학 구조는 결정하지 않았다.
화합물 1: 9.3 mg (22%); 무색의 고체; tR= 20.2 min (키랄팩 IA-3, 25 ℃, UV-254nm Hex(0.1%TEA):IPA=85:15, 1.0ml/min); M+1 = 393; 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.99 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.40 (dd, J = 2.1, 8.4 Hz, 1H), 7.15 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.85 (brs, 1H), 6.84 (s, 1H), 6.18 (s, 1H), 5.60 (brs,1H), 4.49 (dd, J=5.4. 10.5 Hz), 4.24 (t, J=10.5 Hz, 1H), 3.25 (brs, 1H), 2.48 (s, 3H), 1.98 (s, 3H), 1.39 (d, J=7.2Hz, 3H).
화합물 2: 25 mg (28%); 무색의 고체; tR=27.7 min (키랄팩 IA-3, 25 ℃, UV-254nm Hex(0.1%TEA):IPA=85:15, 1.0ml/min); M+1 = 393; 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.99 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.40 (dd, J = 2.1, 8.4 Hz, 1H), 7.15 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.85 (brs, 1H), 6.84 (s, 1H), 6.18 (s, 1H), 5.60 (brs,1H), 4.49 (dd, J=5.4. 10.5 Hz), 4.24 (t, J=10.5 Hz, 1H), 3.25 (brs, 1H), 2.48 (s, 3H), 1.98 (s, 3H), 1.39 (d, J=7.2Hz, 3H).
실시예 373
(R)-9-((R)-3-하이드록시-3-(5-메틸-1,2,4-옥사다이아졸-3-일)부트-1-인-1-일)-4-메틸-4,5-다이하이드로벤조[b]피라졸로[1,5-d][1,4]옥사제핀-2-카복스아마이드 및 (S)-9-((R)-3-하이드록시-3-(5-메틸-1,2,4-옥사다이아졸-3-일)부트-1-인-1-일)-4-메틸-4,5-다이하이드로벤조[b]피라졸로[1,5-d][1,4]옥사제핀-2-카복스아마이드의 합성.
Figure pct00646
일반 절차 G에 기술된 바와 유사하게, 라세믹 에틸 9-브로모-4-메틸-4,5-다이하이드로벤조[b]피라졸로[1,5-d][1,4]옥사제핀-2-카복실레이트를 (R)-2-(5-메틸-1,2,4-옥사다이아졸-3-일)부트-3-인-2-올과 반응시켜 입체이성질체 에틸 에스터를 수득하고, 이를 아미노분해 (일반 절차 M에서 기술된 바와 유사함)를 통해 표제 화합물로 전환시켰다. 부분입체이성질체 혼합물을 키랄 분취용 HPLC로 분리시켰다. 각각의 이성질체의 4-메틸 치환 위치의 절대적인 입체화학 구조는 결정하지 않았다.
화합물 1: 18.8 mg; 무색의 고체; tR= 8.5 min (키랄팩 IC-3, 25 ℃, UV-254nm Hex:EtOH=75:25, 1.0ml/min); M+1 = 394; 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 8.07 (d, J = 2.1Hz, 1H), 7.43 (dd, J = 2.1, 8.4 Hz 1H), 7.20 (d, J = 8.1Hz, 1H), 6.80 (s, 1H), 4.54-4.49 (m, 1H), 4.23 (t, J = 10.2Hz, 1H), 3.32-3.32 (m, 1H), 2.64 (s, 3H), 1.93 (s, 3H), 1.37 (d, J = 6.9Hz, 3H).
화합물 2: 32.8 mg; 무색의 고체; tR=10.2 min (키랄팩 IC-3, 25 ℃, UV-254nm Hex:EtOH=75:25, 1.0ml/min); M+1 = 394; 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 8.06(d, J = 1.8Hz, 1H), 7.49-7.41 (m, 1H), 7.20 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.80 (s, 1H), 4.54-4.48 (m, 1H), 4.23 (t, J = 10.5Hz, 1H), 3.32-3.24 (m, 1H), 2.63 (s, 3H), 1.92 (s, 3H), 1.39 (d, J = 6.9Hz, 3H).
실시예 374
(R)-4-플루오로-9-(((R)-3-하이드록시-1-메틸-2-옥소피롤리딘-3-일)에틴일)-N3-메틸-4,5-다이하이드로벤조[b]피라졸로[1,5-d][1,4]옥사제핀-2,3-다이카복스아마이드 및 (S)-4-플루오로-9-(((R)-3-하이드록시-1-메틸-2-옥소피롤리딘-3-일)에틴일)-N3-메틸-4,5-다이하이드로벤조[b]피라졸로[1,5-d][1,4]옥사제핀-2,3-다이카복스아마이드의 합성.
Figure pct00647
일반 절차 G에 기술된 바와 유사하게, 라세믹 9-브로모-4-플루오로-N3-메틸-4,5-다이하이드로벤조[b]피라졸로[1,5-d][1,4]옥사제핀-2,3-다이카복스아마이드를 (R)-3-에틴일-3-하이드록시-1-메틸피롤리딘-2-온과 반응시켜 표제 화합물의 혼합물을 수득하였다. 부분입체이성질체 혼합물을 키랄 분취용 HPLC로 분리하였다. 각각의 이성질체의 4-불소 치환 위치의 절대적인 입체화학 구조는 결정하지 않았다.
화합물 1: 34 mg (39%); 무색의 고체; tR= 8.2 min (룩스 셀룰로오스-4, 25 ℃, UV-254nm Hex:EtOH=50:50, 1.5ml/min,); M+1 = 442; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 10.46 (d, J = 4.5Hz, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.14 (d, J = 2.1Hz 1H), 8.10 ( s, 1H), 7.47 (dd, J = 2.1, 8.1 Hz 1H), 7.33 (d, J = 8.1Hz, 1H), 6.99 (d, J = 44.7Hz, 1H), 6.49 (s, 1H), 4.86-4.69 (m, 2H), 3.37-3.33 (m, 2H), 2.82-2.80 (m, 6H), 2.47-2.41 (m, 1H), 2.23-2.14(m, 1H).
화합물 2: 27.3 mg (32%); 무색의 고체; tR=13.0 min (키랄팩 IC-3, 25 ℃, UV-254nm Hex:EtOH=75:25, 1.0ml/min); M+1 = 442; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 10.46 (d, J = 3.9 Hz, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.14 (d, J = 2.1Hz 1H), 8.10 ( s, 1H), 7.47 (dd, J = 2.1, 8.4 Hz 1H), 7.33 (d, J = 8.4Hz, 1H), 6.99 (d, J = 44.4Hz, 1H), 6.49 (s, 1H), 4.86-4.69 (m, 2H), 3.37-3.35 (m, 2H), 2.82-2.81 (m, 6H), 2.46-2.40 (m, 1H), 2.23-2.14(m, 1H).
실시예 375
(R)-4-플루오로-9-((R)-3-하이드록시-3-(5-메틸이속사졸-3-일)부트-1-인-1-일)-N3-메틸-4,5-다이하이드로벤조[b]피라졸로[1,5-d][1,4]옥사제핀-2,3-다이카복스아마이드 및 (S)-4-플루오로-9-((R)-3-하이드록시-3-(5-메틸이속사졸-3-일)부트-1-인-1-일)-N3-메틸-4,5-다이하이드로벤조[b]피라졸로[1,5-d][1,4]옥사제핀-2,3-다이카복스아마이드의 합성.
Figure pct00648
일반 절차 G에 기술된 바와 유사하게, 라세믹 9-브로모-4-플루오로-N3-메틸-4,5-다이하이드로벤조[b]피라졸로[1,5-d][1,4]옥사제핀-2,3-다이카복스아마이드를 (R)-2-(5-메틸이속사졸-3-일)부트-3-인-2-올과 반응시켜 표제 화합물의 혼합물을 수득하였다. 부분입체이성질체 혼합물을 키랄 분취용 HPLC로 분리하였다. 각각의 이성질체의 4-불소 치환 위치의 절대적인 입체화학 구조는 결정하지 않았다.
화합물 1: 36.9 mg (42%); 무색의 고체; tR= 8.3 min (키랄팩 IA-3, 25 ℃, UV-254nm Hex:EtOH=75:25, 1.0ml/min); M+1 = 454; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 10.46 (d, J = 4.5Hz, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.13 (d, J = 4.5Hz, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.47(dd, J = 2.1, 8.4 Hz,1H), 7.33 (d, J = 8.4Hz, 1H), 6.99 (d, J = 44.7Hz, 1H), 6.54 (s, 1H), 6.37 (s, 1H), 4.86-4.69 (m, 2H), 2.82 (d, J = 4.5Hz, 3H), 2.41 (s, 3H), 1.80 (s, 3H).
화합물 2: 39.1 mg (44%); 무색의 고체; tR=10.0 min (키랄팩 IA-3, 25 ℃, UV-254nm Hex:EtOH=75:25, 1.0ml/min); M+1 = 454; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 10.46 (d, J = 4.8Hz, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.13 (d, J = 4.5Hz,1H), 8.10 (s, 1H), 7.58 (dd, J = 1.8, 8.4 Hz 1H), 7.33 (d, J = 8.4Hz, 1H), 6.73 (d, J = 44.4 Hz, 1H), 6.55 (s, 1H), 6.36 (s, 1H), 4.86-4.69 (m, 2H), 2.82 (d, J = 4.5Hz, 1H), 2.41 (s, 1H), 1.80 (s, 3H).
실시예 376
(S)-4-플루오로-9-(((R)-3-하이드록시-1-메틸-2-옥소피롤리딘-3-일)에틴일)-3-(트라이플루오로메틸)-4,5-다이하이드로벤조[b]피라졸로[1,5-d][1,4]옥사제핀-2-카복스아마이드 및 (R)-4-플루오로-9-(((R)-3-하이드록시-1-메틸-2-옥소피롤리딘-3-일)에틴일)-3-(트라이플루오로메틸)-4,5-다이하이드로벤조[b]피라졸로[1,5-d][1,4]옥사제핀-2-카복스아마이드의 합성.
Figure pct00649
일반 절차 G에 기술된 바와 유사하게, 라세믹 9-브로모-4-플루오로-3-(트라이플루오로메틸)-4,5-다이하이드로벤조[b]피라졸로[1,5-d][1,4]옥사제핀-2-카복스아마이드를 (R)-3-에틴일-3-하이드록시-1-메틸피롤리딘-2-온과 반응시켜 표제 화합물의 혼합물을 수득하였다. 부분입체이성질체 혼합물을 키랄 분취용 HPLC로 분리하였다. 각각의 이성질체의 4-불소 치환 위치의 절대적인 입체화학 구조는 결정하지 않았다.
화합물 1: 42.6 mg (89%); 무색의 고체; tR= 8.8 min (룩스 셀룰로오스-4, 25 ℃, UV-254nm Hex:EtOH=60:50, 1.0ml/min; M+ 23 = 475; 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 8.25 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.52 (dd , J = 2.1, 8.4 Hz, 1H), 7.30 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.20 (d, J = 45.3 Hz, 1H), 4.94-4.90 (m, 1H), 4.87-4.83 (m , 1H), 4.73-4.56 (m, 1H), 3.52-3.47 (m, 2H), 2.95 (m, 3H), 2.65-2.57 (m, 1H), 2.38-2.31(m, 1H).
화합물 2: 39.1 mg (44%); 무색의 고체; tR=11.0 min (키랄팩 IA-3, 25 ℃, UV-254nm Hex:EtOH=75:25, 1.0ml/min); M+ 23 = 475; 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ8.24 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.52 (d , J = 8.4 Hz, 1H), 7.30 (dd, J = 2.1, 8.4 Hz, 1H), 6.18 (d, J = 45.9 Hz, 1H), 4.94-4.90 (m, 1H), 4.87-4.83 (m , 1H), 4.73-4.56 (m, 1H), 3.50-3.46 (m, 2H), 2.93 (m, 3H), 2.63-2.55 (m, 1H), 2.36-2.27 (m, 1H).
실시예 377
(R)-9-((3-하이드록시-1-메틸-2-옥소피롤리딘-3-일)에틴일)-3-(트라이플루오로메틸)-4,5-다이하이드로벤조[b]피라졸로[1,5-d][1,4]옥사제핀-2-카복스아마이드의 합성.
Figure pct00650
일반 절차 G에 기술된 바와 유사하게, 라세믹 9-브로모-4-플루오로-3-(트라이플루오로메틸)-4,5-다이하이드로벤조[b]피라졸로[1,5-d][1,4]옥사제핀-2-카복스아마이드를 (R)-3-에틴일-3-하이드록시-1-메틸피롤리딘-2-온과 반응시켜 표제 화합물을 백색 고체 8.9 mg (59%)로서 수득하였다.
M+18 = 452; 1H NMR (300MHz, CD3OD) δ 8.03 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.51 (dd , J =2.1, 8.4 Hz, 1H), 7.24 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 4.60 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 3.50-3.45 (m, 2H), 3.29-3.27 (m , 2H), 2.93 (s, 3H), 2.62-2.54 (m, 1H), 2.36-2.27(m, 1H).
실시예 378
(R)-9-((3-하이드록시-1-메틸-2-옥소피롤리딘-3-일)에틴일)-N3-메틸-4,5-다이하이드로벤조[b]피라졸로[1,5-d][1,4]옥사제핀-2,3-다이카복스아마이드의 합성.
Figure pct00651
일반 절차 G에 기술된 바와 유사하게, 9-브로모-N3-메틸-4,5-다이하이드로벤조[b]피라졸로[1,5-d][1,4]옥사제핀-2,3-다이카복스아마이드를 (R)-3-에틴일-3-하이드록시-1-메틸피롤리딘-2-온과 반응시켜, 표제 화합물을 갈색 고체 (32 mg, 25%)로서 수득하였다.
M+1 =424; 1H NMR (300MHz, CD3OD,) δ 8.05 (d, J=1.6Hz, 1H), 7.51 (d, J=2.0Hz, 1H), 7.24 (d, J=8.4Hz, 1H), 4.64-4.61 (m, 2H), 3.69-3.66 (m, 2H), 3.50-3.47 (m, 2H), 2.98-2.86 (m, 6H), 2.61-2.56 (m, 1H), 2.36-2.29 (m, 1H).
실시예 379
(R)-9-(3-하이드록시-3-(5-메틸이속사졸-3-일)부트-1-인-1-일)-N3-메틸-4,5-다이하이드로벤조[b]피라졸로[1,5-d][1,4]옥사제핀-2,3-다이카복스아마이드의 합성.
Figure pct00652
일반 절차 G에 기술된 바와 유사하게, 9-브로모-N3-메틸-4,5-다이하이드로벤조[b]피라졸로[1,5-d][1,4]옥사제핀-2,3-다이카복스아마이드를 (R)-2-(5-메틸이속사졸-3-일)부트-3-인-2-올과 반응시켜, 표제 화합물을 황백색 고체 (37 mg, 26%)로서 수득하였다.
M+1 = 436; 1H NMR (300MHz, CD3OD,) δ 8.02 (d, J =2.1Hz, 1H), 7.49 (dd, J =2.1, 8.4 Hz 1H), 7.23 (d, J =8.4Hz, 1H), 6.31 (d, J =0.9Hz, 1H), 4.62 (t, J =6.0Hz 2H), 3.68-3.64 (m, 2H), 2.92 (s, 3H), 2.44 (d, J =0.9Hz, 3H), 1.88 (s, 3H).
실시예 380
(±)-3-사이클로프로필-10-(3,4-다이하이드록시-3-메틸-부트-1-인일)-9-플루오로-5,6-다이하이드로이미다조[1,2-d][1,4]벤즈옥사제핀-2-카복스아마이드의 합성.
Figure pct00653
10-브로모-3-사이클로프로필-9-플루오로-5,6-다이하이드로벤조[f]이미다조[1,2-d][1,4]옥사제핀-2-카복스아마이드를 일반 절차 E를 통하여 2-메틸부트-3-인-1,2-다이올과 반응시켜, 21 mg (50%)의 (±)- 3-사이클로프로필-10-(3,4-다이하이드록시-3-메틸-부트-1-인일)-9-플루오로-5,6-다이하이드로이미다조[1,2-d][1,4]벤즈옥사제핀-2-카복스아마이드를 수득하였다.
M + 1 = 386; 1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 8.56 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.46 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.04 -6.93 (m, 2H), 5.44 (s, 1H), 5.02 (t, J = 6.2 Hz, 1H), 4.59 -4.43 (m, 4H), 3.49 -3.37 (m, 2H), 1.80 -1.70 (m, 1H), 1.41 (s, 3H), 1.04 - 0.92 (m, 2H), 0.87 - 0.73 (m, 2H).
실시예 381
(±)-10-[3-하이드록시-3-(2-피리딜)부트-1-인일]-5,6,7,12-테트라하이드로-5,7 메탄오벤조[c]이미다조[1,2-a]아제핀-2-카복스아마이드의 합성.
Figure pct00654
10-브로모-6,7-다이하이드로-5H-5,7-메탄오벤조[c]이미다조[1,2-a]아제핀-2-카복스아마이드를 일반 절차 E를 통하여 2-(피리딘-2-일)부트-3-인-2-올과 반응시켜, 20 mg (11%)의 (±)- 10-[3-하이드록시-3-(2-피리딜)부트-1-인일]-5,6,7,12-테트라하이드로-5,7 메탄오벤조[c]이미다조[1,2-a]아제핀-2-카복스아마이드를 수득하였다.
M + 1 = 385; 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.62 (s, 1H), 8.57 (d, J = 4.7 Hz, 1H), 7.90 -7.82 (m, 2H), 7.77 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.36 -7.30 (m, 1H), 7.30 -7.23 (m, 2H), 7.11 (s, 1H), 6.39 (s, 1H), 4.98 -4.87 (m, 1H), 3.76 -3.66 (m, 1H), 3.13 -3.02 (m, 2H), 1.82 (s, 3H), 1.69 -1.62 (m, 2H).
실시예 382
(±)-10-(4-플루오로-3-하이드록시-3-메틸-부트-1-인일)-5,6,7,12-테트라하이드로-5,7-메탄오벤조[c]이미다조[1,2-a]아제핀-2-카복스아마이드의 합성.
Figure pct00655
10-브로모-6,7-다이하이드로-5H-5,7-메탄오벤조[c]이미다조[1,2-a]아제핀-2-카복스아마이드 (0.2 g), 팔라듐 아세테이트 (0.05 당량), 나트륨 아세테이트 (4 당량) 및 테트라부틸암모늄 클로라이드 (1 당량)를 함유하는 바이알에 N,N-다이메틸포름아마이드 (15 mL/mmol) 및 1-플루오로-2-메틸-4-트라이에틸실릴-부트-3-인-2-올 (2 당량)을 적가하였다. 반응을 밀봉시키고, 바이오타지 마이크로파 오븐 내에서 100℃로 15 분 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 다이클로로메탄으로 추출하고, 암모늄 클로라이드로 포화시켰다. 유기 층을 마그네슘 설페이트 상에서 건조시키고, 여과시키고, 농축 건고하고, 역상 hplc로 정제하여 9.8 mg의 10-(4-플루오로-3-하이드록시-3-메틸-부트-1-인일)-5,6,7,12-테트라하이드로-5,7-메탄오벤조[c]이미다조[1,2-a]아제핀-2-카복스아마이드를 수득하였다.
M + 1 = 340; 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.65 (s, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.32 -7.25 (m, 2H), 7.14 (s, 1H), 5.97 (s, 1H), 5.01 -4.86 (m, 1H), 4.46 -4.37 (m, 1H), 4.36 -4.23 (m, 1H), 3.76 -3.67 (m, 1H), 3.14 -3.01 (m, 2H), 1.73 -1.60 (m, 2H), 1.48 (s, 3H).
실시예 383
(±)-10-[3-하이드록시-3-(2-피리딜)부트-1-인일]-N3-메틸-5,6-다이하이드로이미다조[1,2-d][1,4]벤즈옥사제핀-2,3-다이카복스아마이드의 합성.
Figure pct00656
10-브로모-N3-메틸-5,6-다이하이드로벤조[f]이미다조[1,2-d][1,4]옥사제핀-2,3-다이카복스아마이드를 일반 절차 E를 통해 2-(피리딘-2-일)부트-3-인-2-올과 반응시켜, 14 mg (17%)의 (±)-10-[3-하이드록시-3-(2-피리딜)부트-1-인일]-N3-메틸-5,6-다이하이드로이미다조[1,2-d][1,4]벤즈옥사제핀-2,3-다이카복스아마이드를 수득하였다.
M + 1 = 432 ; 1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 11.08 (q, J = 4.4 Hz, 1H), 8.59 -8.55 (m, 1H), 8.53 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.37 (s, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.88 -7.82 (m, 1H), 7.77 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.37 (dd, J = 8.5, 2.2 Hz, 1H), 7.35 -7.30 (m, 1H), 7.04 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.35 (s, 1H), 4.98 -4.93 (m, 2H), 4.53 -4.48 (m, 2H), 2.80 (d, J = 4.6 Hz, 3H), 1.82 (s, 3H).
실시예 384
(±)-10-(3-하이드록시-4-메톡시-3-메틸-부트-1-인일)-5,6,7,12-테트라하이드로-5,7-메탄오벤조[c]이미다조[1,2-a]아제핀-2-카복스아마이드의 합성.
Figure pct00657
10-브로모-6,7-다이하이드로-5H-5,7-메탄오벤조[c]이미다조[1,2-a]아제핀-2-카복스아마이드를 일반 절차 E를 통해 1-메톡시-2-메틸부트-3-인-2-올과 반응시켜, 145 mg (87%)의 표제 화합물을 수득하였다.
M + 1 = 352; 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.62 (s, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.33 -7.19 (m, 2H), 7.13 (s, 1H), 5.61 (s, 1H), 4.98 -4.85 (m, 1H), 3.78 -3.64 (m, 1H), 3.46 -3.36 (m, 5H), 3.15 -2.98 (m, 2H), 1.71 -1.57 (m, 2H), 1.44 (s, 3H).
실시예 385
(±)-3-사이클로프로필-9-플루오로-10-[3-하이드록시-3-(2-피리딜)부트-1-인일]-5,6-다이하이드로이미다조[1,2-d][1,4]벤즈옥사제핀-2-카복스아마이드의 합성.
Figure pct00658
10-브로모-3-사이클로프로필-9-플루오로-5,6-다이하이드로벤조[f]이미다조[1,2-d][1,4]옥사제핀-2-카복스아마이드를 일반 절차 E를 통해 2-(피리딘-2-일)부트-3-인-2-올과 반응시켜, 9.5 mg (16%)의 (±)-3-사이클로프로필-9-플루오로-10-[3-하이드록시-3-(2-피리딜)부트-1-인일]-5,6-다이하이드로이미다조[1,2-d][1,4]벤즈옥사제핀-2-카복스아마이드를 수득하였다.
M + 1 = 433; 1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 8.60 -8.51 (m, 2H), 7.86 (ddd, J = 7.7, 1.8 Hz, 1H), 7.76 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.49 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.38 -7.29 (m, 1H), 6.99 (d, J = 6.7 Hz, 1H), 6.97 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 6.42 (s, 1H), 4.57 -4.44 (m, 4H), 1.82 (s, 3H), 1.79 -1.71 (m, 1H), 1.01 -0.94 (m, 2H), 0.84 -0.77 (m, 2H).
실시예 386
10-(3-하이드록시-3-메틸-부트-1-인일)-5,6,7,12-테트라하이드로-5,7-메탄오벤조[c]이미다조[1,2-a]아제핀-2-카복스아마이드의 합성.
Figure pct00659
10-브로모-6,7-다이하이드로-5H-5,7-메탄오벤조[c]이미다조[1,2-a]아제핀-2-카복스아마이드를 일반 절차 E를 통해 2-메틸-3-부틴-올과 반응시켜, 148 mg (97%)의 10-(3-하이드록시-3-메틸-부트-1-인일)-5,6,7,12-테트라하이드로-5,7-메탄오벤조[c]이미다조[1,2-a]아제핀-2-카복스아마이드를 수득하였다.
M + 1 = 322; 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.62 (s, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.33 -7.20 (m, 2H), 7.13 (s, 1H), 5.50 (s, 1H), 4.92 (dd, J = 10.6, 6.0 Hz, 1H), 3.78 -3.63 (m, 1H), 3.14 -2.99 (m, 2H), 1.73 -1.62 (m, 2H), 1.49 (s, 6H).
실시예 387
(±)-9-플루오로-10-[3-하이드록시-3-(2-피리딜)부트-1-인일]-N3-메틸-5,6-다이하이드로이미다조[1,2-d][1,4]벤즈옥사제핀-2,3-다이카복스아마이드의 합성.
Figure pct00660
10-브로모-9-플루오로-N3-메틸-5,6-다이하이드로벤조[f]이미다조[1,2-d][1,4]옥사제핀-2,3-다이카복스아마이드를 일반 절차 E를 통해 2-(피리딘-2-일)부트-3-인-2-올과 반응시켜, 8.4 mg (10%)의 (±)-9-플루오로-10-[3-하이드록시-3-(2-피리딜)부트-1-인일]-N3-메틸-5,6-다이하이드로이미다조[1,2-d][1,4]벤즈옥사제핀-2,3-다이카복스아마이드를 수득하였다.
M + 1 = 450; 1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 11.11 (q, J = 4.5 Hz, 1H), 8.62 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.56 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 8.42 (s, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.88 -7.83 (m, 1H), 7.77 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.36 -7.30 (m, 1H), 7.04 (d, J = 10.5 Hz, 1H), 6.42 (s, 1H), 5.01 -4.96 (m, 2H), 4.57 -4.50 (m, 2H), 2.80 (d, J = 4.6 Hz, 3H), 1.83 (s, 3H).
실시예 388
(±)-10-(3,4-다이하이드록시-3-메틸-부트-1-인일)-5,6,7,12-테트라하이드로-5,7-메탄오벤조[c]이미다조[1,2-a]아제핀-2-카복스아마이드의 합성.
Figure pct00661
10-브로모-6,7-다이하이드로-5H-5,7-메탄오벤조[c]이미다조[1,2-a]아제핀-2-카복스아마이드를 일반 절차 E를 통해 2-메틸부트-3-인-1,2-다이올과 반응시켜, 44 mg (28%)의 (±)-10-(3,4-다이하이드록시-3-메틸-부트-1-인일)-5,6,7,12-테트라하이드로-5,7-메탄오벤조[c]이미다조[1,2-a]아제핀-2-카복스아마이드를 수득하였다.
M + 1 = 338; 1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 8.63 (s, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.30 -7.22 (m, 2H), 7.14 (s, 1H), 5.41 (s, 1H), 5.07 -4.99 (m, 1H), 4.99 -4.88 (m, 1H), 3.76 -3.65 (m, 1H), 3.51 -3.38 (m, 2H), 3.13 -3.01 (m, 2H), 1.70 -1.61 (m, 2H), 1.41 (s, 3H).
실시예 389
3-사이클로프로필-9-플루오로-10-[(3R)-3-하이드록시-3-(5-메틸-1,2,4-옥사다이아졸-3-일)부트-1-인일]-5,6-다이하이드로이미다조[1,2-d][1,4]벤즈옥사제핀-2-카복스아마이드의 합성.
Figure pct00662
10-브로모-3-사이클로프로필-9-플루오로-5,6-다이하이드로벤조[f]이미다조[1,2-d][1,4]옥사제핀-2-카복스아마이드를 일반 절차 E를 통해 (R)-2-(5-메틸-1,2,4-옥사다이아졸-3-일)부트-3-인-2-올과 반응시켜, 8.2 mg (14%)의 3-사이클로프로필-9-플루오로-10-[(3R)-3-하이드록시-3-(5-메틸-1,2,4-옥사다이아졸-3-일)부트-1-인일]-5,6-다이하이드로이미다조[1,2-d][1,4]벤즈옥사제핀-2-카복스아마이드를 수득하였다.
M + 1 = 438. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.59 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.48 (s, 1H), 7.02 (d, J = 10.5 Hz, 1H), 6.98 (s,1H), 6.78 (s, 1H), 4.60 -4.52 (m, 2H), 4.52 -4.44 (m, 2H), 2.62 (s, 3H), 1.84 (s, 3H), 1.80 -1.69 (m,1H), 1.03 -0.94 (m, 2H), 0.88 -0.75 (m, 2H).
실시예 390
9-플루오로-10-(3-하이드록시-3-메틸-부트-1-인일)-3-(트라이플루오로메틸)-5,6,7,12-테트라하이드로-5,7-메탄오벤조[c]이미다조[1,2-a]아제핀-2-카복스아마이드의 합성.
Figure pct00663
10-브로모-9-플루오로-6,7-다이하이드로-5H-5,7-메탄오벤조[c]이미다조[1,2-a]아제핀-2-카복스아마이드 (350 mg)를 일반 절차 J에 기술된 조건에 적용하여 288 mg 10-브로모-9-플루오로-3-(트라이플루오로메틸)-6,7-다이하이드로-5H-5,7-메탄오벤조[c]이미다조[1,2-a]아제핀-2-카복스아마이드를 수득하였다.
Figure pct00664
10-브로모-9-플루오로-3-(트라이플루오로메틸)-6,7-다이하이드로-5H-5,7-메탄오벤조[c]이미다조[1,2-a]아제핀-2-카복스아마이드를 일반 절차 E를 통해 2-메틸-3-부틴-올과 반응시켜, 41 mg (50%)의 9-플루오로-10-(3-하이드록시-3-메틸-부트-1-인일)-3-(트라이플루오로메틸)-5,6,7,12-테트라하이드로-5,7-메탄오벤조[c]이미다조[1,2-a]아제핀-2-카복스아마이드를 수득하였다.
M + 1 = 408; 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.73 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.35 (d, J = 10.1 Hz, 1H), 5.59 (s, 1H), 5.05 -4.88 (m, 1H), 3.81 -3.65 (m, 1H), 3.27 -3.12 (m, 2H), 1.82 -1.71 (m, 2H), 1.50 (s, 6H).
실시예 391
10-브로모-3-(트라이플루오로메틸)-5,6-다이하이드로벤조[f]이미다조[1,2-d][1,4]옥사제핀-2-카복스아마이드의 합성.
Figure pct00665
10-브로모-5,6-다이하이드로벤조[f]이미다조[1,2-d][1,4]옥사제핀-2-카복스아마이드 (410 mg)를 일반 절차 J에 기술된 조건에 적용하여 355 mg의 10-브로모-3-(트라이플루오로메틸)-5,6-다이하이드로벤조[f]이미다조[1,2-d][1,4]옥사제핀-2-카복스아마이드를 수득하였다.
실시예 392
10-(3-하이드록시-3-메틸-부트-1-인일)-3-(트라이플루오로메틸)-5,6-다이하이드로이미다조[1,2-d][1,4]벤즈옥사제핀-2-카복스아마이드의 합성.
Figure pct00666
10-브로모-3-(트라이플루오로메틸)-5,6-다이하이드로벤조[f]이미다조[1,2-d][1,4]옥사제핀-2-카복스아마이드를 일반 절차 E를 통해 2-메틸-3-부틴-올과 반응시켜, 27 mg (33%)의 10-(3-하이드록시-3-메틸-부트-1-인일)-3-(트라이플루오로메틸)-5,6-다이하이드로이미다조[1,2-d][1,4]벤즈옥사제핀-2-카복스아마이드를 수득하였다.
M + 1 = 380; 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.54 (s, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.38 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.07 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 5.47 (s, 1H), 4.62 - 4.46 (m, 4H), 1.48 (s, 6H).
실시예 393
10-브로모-3-(트라이플루오로메틸)-6,7-다이하이드로-5H-5,7-메탄오벤조[c]이미다조[1,2-a]아제핀-2-카복스아마이드의 합성.
Figure pct00667
10-브로모-6,7-다이하이드로-5H-5,7-메탄오벤조[c]이미다조[1,2-a]아제핀-2-카복스아마이드 카복스아마이드 (400 mg)를 일반 절차 J에 기술된 조건으로 처리하여 348 mg의 10-브로모-3-(트라이플루오로메틸)-6,7-다이하이드로-5H-5,7-메탄오벤조[c]이미다조[1,2-a]아제핀-2-카복스아마이드를 수득하였다.
실시예 394
10-[(3R)-3-하이드록시-3-(5-메틸이속사졸-3-일)부트-1-인일]-3-(트라이플루오로메틸)-5,6,7,12-테트라하이드로-5,7-메탄오벤조[c]이미다조[1,2-a]아제핀-2-카복스아마이드의 합성.
Figure pct00668
10-브로모-3-(트라이플루오로메틸)-5,6-다이하이드로벤조[f]이미다조[1,2-d][1,4]옥사제핀-2-카복스아마이드를 일반 절차 E를 통해 (2R)-2-(5-메틸이속사졸-3-일)부트-3-인-2-올과 반응시켜, 26.1 mg (27%)의 10-[(3R)-3-하이드록시-3-(5-메틸이속사졸-3-일)부트-1-인일]-3-(트라이플루오로메틸)-5,6,7,12-테트라하이드로-5,7-메탄오벤조[c]이미다조[1,2-a]아제핀-2-카복스아마이드를 수득하였다.
M + 1 = 457 ; 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.72 (s, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.44 -7.29 (m, 2H), 6.56 (s, 1H), 6.37 (s, 1H), 5.04 -4.91 (m, 1H), 3.80 -3.66 (m, 1H), 3.25 -3.14 (m, 2H), 2.41 (s, 3H), 1.81 (s, 3H), 1.78 -1.70 (m, 2H).
실시예 395
10-[(3R)-3-하이드록시-3-(5-메틸-1,2,4-옥사다이아졸-3-일)부트-1-인일]-3-(트라이플루오로메틸)-5,6,7,12-테트라하이드로-5,7-메탄오벤조[c]이미다조[1,2-a]아제핀-2-카복스아마이드의 합성.
Figure pct00669
10-브로모-3-(트라이플루오로메틸)-5,6-다이하이드로벤조[f]이미다조[1,2-d][1,4]옥사제핀-2-카복스아마이드를 일반 절차 E를 통해 (2R)-2-(5-메틸-1,2,4-옥사다이아졸-3-일)부트-3-인-2-올과 반응시켜, 19.4 mg (21%)의 10-[(3R)-3-하이드록시-3-(5-메틸-1,2,4-옥사다이아졸-3-일)부트-1-인일]-3-(트라이플루오로메틸)-5,6,7,12-테트라하이드로-5,7-메탄오벤조[c]이미다조[1,2-a]아제핀-2-카복스아마이드를 수득하였다. M + 1 = 458; 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.73 (s, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.43 -7.33 (m, 2H), 6.77 (s, 1H), 5.02 -4.93 (m, 1H), 3.79 -3.70 (m, 1H), 3.26 -3.14 (m, 2H), 2.62 (s, 3H), 1.85 (s, 3H), 1.79 - 1.69 (m, 2H).
실시예 396
10-[(3R)-3-하이드록시-3-(5-메틸이속사졸-3-일)부트-1-인일]-3-(트라이플루오로메틸)-5,6-다이하이드로이미다조[1,2-d][1,4]벤즈옥사제핀-2-카복스아마이드의 합성.
Figure pct00670
10-브로모-3-(트라이플루오로메틸)-5,6-다이하이드로벤조[f]이미다조[1,2-d][1,4]옥사제핀-2-카복스아마이드를 일반 절차 E를 통해 (2R)-2-(5-메틸이속사졸-3-일)부트-3-인-2-올과 반응시켜, 19 mg (20%)의 10-[(3R)-3-하이드록시-3-(5-메틸이속사졸-3-일)부트-1-인일]-3-(트라이플루오로메틸)-5,6-다이하이드로이미다조[1,2-d][1,4]벤즈옥사제핀-2-카복스아마이드를 수득하였다.
M + 1 = 380; 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.57 (s, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.43 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.09 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.52 (s, 1H), 6.36 (s, 1H), 4.60 - 4.49 (m, 4H), 2.41 (s, 3H), 1.80 (s, 3H).
실시예 397
(±)-10-(3-하이드록시-3-피리미딘-2-일-부트-1-인일)-5,6,7,12-테트라하이드로-5,7-메탄오벤조[c]이미다조[1,2-a]아제핀-2-카복스아마이드의 합성.
Figure pct00671
10-브로모-6,7-다이하이드로-5H-5,7-메탄오벤조[c]이미다조[1,2-a]아제핀-2-카복스아마이드를 일반 절차 G를 통해 2-피리미딘-2-일부트-3-인-2-올과 반응시켜, 108mg (45%)의 (±)-10-(3-하이드록시-3-피리미딘-2-일-부트-1-인일)-5,6,7,12-테트라하이드로-5,7-메탄오벤조[c]이미다조[1,2-a]아제핀-2-카복스아마이드를 수득하였다.
M + 1 = 386; 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.90 (d, J = 4.9 Hz, 2H), 8.62 (s, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.50 (t, J = 4.8 Hz, 1H), 7.30 -7.22 (m, 2H), 7.12 (s, 1H), 6.22 (s, 1H), 4.96 -4.87 (m, 1H), 3.76 -3.66 (m, 1H), 3.13 - 3.01 (m, 3H), 1.88 (s, 3H), 1.70 - 1.60 (m, 2H).
실시예 398
9-플루오로-10-(3-하이드록시-3-피리미딘-2-일-부트-1-인일)-5,6,7,12-테트라하이드로-5,7-메탄오벤조[c]이미다조[1,2-a]아제핀-2-카복스아마이드의 합성.
Figure pct00672
10-브로모-9-플루오로-6,7-다이하이드로-5H-5,7-메탄오벤조[c]이미다조[1,2-a]아제핀-2-카복스아마이드를 일반 절차 G를 통해 2-피리미딘-2-일부트-3-인-2-올과 반응시켜, 84 mg (35%)의 9-플루오로-10-(3-하이드록시-3-피리미딘-2-일-부트-1-인일)-5,6,7,12-테트라하이드로-5,7-메탄오벤조[c]이미다조[1,2-a]아제핀-2-카복스아마이드를 수득하였다.
M + 1 = 404; 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.90 (d, J = 4.8 Hz, 2H), 8.64 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.51 (t, J = 4.8 Hz, 1H), 7.28 (d, J = 10.2 Hz, 1H), 7.11 (s, 1H), 6.30 (s, 1H), 4.98 -4.86 (m, 1H), 3.78 - 3.66 (m, 1H), 3.15 - 3.00 (m, 2H), 1.89 (s, 3H), 1.71 - 1.64 (m, 2H).
실시예 399
(R)-9-플루오로-10-(3-하이드록시-3-(5-메틸이속사졸-3-일)부트-1-인-1-일)-3-(트라이플루오로메틸)-6,7-다이하이드로-5H-5,7-메탄오벤조[c]이미다조[1,2-a]아제핀-2-카복스아마이드의 합성.
Figure pct00673
10-브로모-9-플루오로-3-(트라이플루오로메틸)-6,7-다이하이드로-5H-5,7-메탄오벤조[c]이미다조[1,2-a]아제핀-2-카복스아마이드를 일반 절차 E를 통해 (2R)-2-(5-메틸이속사졸-3-일)부트-3-인-2-올과 반응시켜, 38 mg (46%)의 (R)-9-플루오로-10-(3-하이드록시-3-(5-메틸이속사졸-3-일)부트-1-인-1-일)-3-(트라이플루오로메틸)-6,7-다이하이드로-5H-5,7-메탄오벤조[c]이미다조[1,2-a]아제핀-2-카복스아마이드를 수득하였다.
M + 1 = 475; 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.76 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.38 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 6.63 (s, 1H), 6.36 (s, 1H), 5.04 -4.91 (m, 1H), 3.83 -3.70 (m, 1H), 3.29 -3.14 (m, 2H), 2.41 (s, 3H), 1.82 (s, 3H), 1.80 - 1.74 (m, 2H).
실시예 400
9-플루오로-10-[(3R)-3-하이드록시-3-(5-메틸-1,2,4-옥사다이아졸-3-일)부트-1-인일]-3-(트라이플루오로메틸)-5,6,7,12-테트라하이드로-5,7-메탄오벤조[c]이미다조[1,2-a]아제핀-2-카복스아마이드의 합성.
Figure pct00674
10-브로모-9-플루오로-3-(트라이플루오로메틸)-6,7-다이하이드로-5H-5,7-메탄오벤조[c]이미다조[1,2-a]아제핀-2-카복스아마이드를 일반 절차 E를 통해 (2R)-2-(5-메틸-1,2,4-옥사다이아졸-3-일)부트-3-인-2-올과 반응시켜, 25 mg (30%)의 9-플루오로-10-[(3R)-3-하이드록시-3-(5-메틸-1,2,4-옥사다이아졸-3-일)부트-1-인일]-3-(트라이플루오로메틸)-5,6,7,12-테트라하이드로-5,7-메탄오벤조[c]이미다조[1,2-a]아제핀-2-카복스아마이드를 수득하였다.
M + 1 = 476; 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.77 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.39 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 6.85 (s, 1H), 5.03 -4.89 (m, 1H), 3.80 -3.71 (m, 1H), 3.27 -3.14 (m, 2H), 2.63 (s, 3H), 1.86 (s, 4H), 1.81 - 1.73 (m, 3H).
실시예 401
10-(3-하이드록시-3-메틸-부트-1-인일)-3-(트라이플루오로메틸)-5,6,7,12-테트라하이드로-5,7-메탄오벤조[c]이미다조[1,2-a]아제핀-2-카복스아마이드의 합성.
Figure pct00675
10-브로모-3-(트라이플루오로메틸)-5,6-다이하이드로벤조[f]이미다조[1,2-d][1,4]옥사제핀-2-카복스아마이드를 일반 절차 E를 통해 2-메틸-3-부틴-올과 반응시켜, 40.6 mg (58%)의 10-(3-하이드록시-3-메틸-부트-1-인일)-3-(트라이플루오로메틸)-5,6,7,12-테트라하이드로-5,7-메탄오벤조[c]이미다조[1,2-a]아제핀-2-카복스아마이드를 수득하였다.
M + 1 = 458; 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.73 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.35 (d, J = 10.1 Hz, 1H), 5.59 (s, 1H), 5.05 -4.88 (m, 1H), 3.81 -3.65 (m, 1H), 3.27 -3.12 (m, 2H), 1.82 -1.71 (m, 2H), 1.50 (s, 6H).
실시예 402
10-브로모-N3-메틸-6,7-다이하이드로-5H-5,7-메탄오벤조[c]이미다조[1,2-a]아제핀-2,3-다이카복스아마이드의 합성.
Figure pct00676
10-브로모-6,7-다이하이드로-5H-5,7-메탄오벤조[c]이미다조[1,2-a]아제핀-2-카복스아마이드 (5 g)를 실시예 6에 기술된 조건과 유사하게 반응시켜, 4.56 g의 메틸 10-브로모-2-카바모일-6,7-다이하이드로-5H-5,7-메탄오벤조[c]이미다조[1,2-a]아제핀-3-카복실레이트를 생성하였다. 상기 중간체를 이어서 일반 절차 N으로 처리하여 1.91 g의 10-브로모-2-카바모일-6,7-다이하이드로-5H-5,7-메탄오벤조[c]이미다조[1,2-a]아제핀-3-카복실산을 제공하였다. 상기 중간체 (0.5 g)를 이어서 실시예 2에 기술된 조건과 유사하게 N-메틸아민 하이드로클로라이드와 반응시켜, 417 mg의 10-브로모-N3-메틸-6,7-다이하이드로-5H-5,7-메탄오벤조[c]이미다조[1,2-a]아제핀-2,3-다이카복스아마이드를 오렌지색 고체로서 수득하였다.
실시예 403
10-[(3R)-3-하이드록시-3-(5-메틸이속사졸-3-일)부트-1-인일]-N3-메틸-5,6,7,12-테트라하이드로-5,7-메탄오벤조[c]이미다조[1,2-a]아제핀-2,3-다이카복스아마이드의 합성.
Figure pct00677
10-브로모-N3-메틸-6,7-다이하이드로-5H-5,7-메탄오벤조[c]이미다조[1,2-a]아제핀-2,3-다이카복스아마이드를 일반 절차 E를 통해 (2R)-2-(5-메틸이속사졸-3-일)부트-3-인-2-올과 반응시켜, 32 mg (39%)의 10-[(3R)-3-하이드록시-3-(5-메틸이속사졸-3-일)부트-1-인일]-N3-메틸-5,6,7,12-테트라하이드로-5,7-메탄오벤조[c]이미다조[1,2-a]아제핀-2,3-다이카복스아마이드를 수득하였다.
M + 1 = 446; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.49 (q, J = 4.9 Hz, 1H), 8.80 (s, 1H), 8.24 (s, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.38 -7.28 (m, 2H), 6.56 (s, 1H), 6.37 (s, 1H), 6.08 -5.98 (m, 1H), 3.72 -3.63 (m, 1H), 2.78 (d, J = 4.5 Hz, 3H), 2.41 (s, 3H), 1.82 (s, 3H), 1.70 - 1.60 (m, 2H).
실시예 404
(±)-10-[3-하이드록시-3-(1H-1,2,4-트라이아졸-3-일)부트-1-인일]-5,6,7,12-테트라하이드로-5,7-메탄오벤조[c]이미다조[1,2-a]아제핀-2-카복스아마이드의 합성.
Figure pct00678
10-브로모-6,7-다이하이드로-5H-5,7-메탄오벤조[c]이미다조[1,2-a]아제핀-2-카복스아마이드를 일반 절차 E를 통해 2-[1-(2-트라이메틸실릴에톡시메틸)-1,2,4-트라이아졸-3-일]부트-3-인-2-올과 반응시키고, 역상 정제한 후, 50 mg (16%)의 10-(3-하이드록시-3-(1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-1,2,4-트라이아졸-3-일)부트-1-인-1-일)-6,7-다이하이드로-5H-5,7-메탄오벤조[c]이미다조[1,2-a]아제핀-2-카복스아마이드를 수득하였다. 상기 중간체를 이어서 THF (3 당량, 0.3 mmol) 중의 테트라부틸암모늄 플루오라이드 (1mol/L)와 18시간 동안 45℃에서 반응시키고, 역상 hplc를 통해 정제하여 14mg (38%)의 (±)-10-[3-하이드록시-3-(1H-1,2,4-트라이아졸-3-일)부트-1-인일]-5,6,7,12-테트라하이드로-5,7-메탄오벤조[c]이미다조[1,2-a]아제핀-2-카복스아마이드를 수득하였다.
M + 1 = 375.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.69 -8.62 (m, 1H), 8.18 (s, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.32 -7.26 (m, 2H), 7.12 (s, 1H), 6.54 (s, 1H), 4.97 -4.88 (m, 1H), 3.77 -3.67 (m, 1H), 3.12 -3.02 (m, 2H), 1.86 (s, 3H), 1.69 -1.62 (m, 2H).
실시예 405
10-[(3R)-3-하이드록시-3-(5-메틸-1,2,4-옥사다이아졸-3-일)부트-1-인일]-N3-메틸-5,6,7,12-테트라하이드로-5,7-메탄오벤조[c]이미다조[1,2-a]아제핀-2,3-다이카복스아마이드의 합성.
Figure pct00679
10-브로모-N3-메틸-6,7-다이하이드로-5H-5,7-메탄오벤조[c]이미다조[1,2-a]아제핀-2,3-다이카복스아마이드를 일반 절차 E를 통해 (2R)-2-(5-메틸-1,2,4-옥사다이아졸-3-일)부트-3-인-2-올과 반응시켜, 32 mg (24%)의 10-[(3R)-3-하이드록시-3-(5-메틸-1,2,4-옥사다이아졸-3-일)부트-1-인일]-N3-메틸-5,6,7,12-테트라하이드로-5,7-메탄오벤조[c]이미다조[1,2-a]아제핀-2,3-다이카복스아마이드를 수득하였다. M + 1 = 447.
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.56 -10.49 (q, J = 4.4 Hz, 1H), 8.85 -8.77 (s, 1H), 8.30 -8.21 (s, 1H), 7.79 -7.70 (s, 1H), 7.39 -7.29 (m, 2H), 6.78- 6.71 (s, 1H), 6.11 -5.99 (m, 1H), 3.74 -3.63 (m, 1H), 3.16 -3.06 (m, 3H), 2.83 -2.73 (d, J = 4.5 Hz, 3H), 2.66 -2.60 (s, 3H), 1.90 -1.82 (s, 3H), 1.72 - 1.62 (m, 3H).
실시예 406
10-[(3R)-3-하이드록시-3-(5-메틸이속사졸-3-일)부트-1-인일]-N3,N3-다이메틸-5,6,7,12-테트라하이드로-5,7-메탄오벤조[c]이미다조[1,2-a]아제핀-2,3-다이카복스아마이드의 합성.
Figure pct00680
실시예 2에 기술된 조건과 유사하게, 10-브로모-2-카바모일-6,7-다이하이드로-5H-5,7-메탄오벤조[c]이미다조[1,2-a]아제핀-3-카복실산 (0.1 g)를 N,N-다이메틸아민 하이드로클로라이드와 반응시켜, 10-브로모-N3,N3-다이메틸-6,7-다이하이드로-5H-5,7-메탄오벤조[c]이미다조[1,2-a]아제핀-2,3-다이카복스아마이드를 제공하였다. 상기 중간체를 이어서 일반 절차 E를 통해 (2R)-2-(5-메틸이속사졸-3-일)부트-3-인-2-올과 반응시켜, 21 mg (16%)의 10-[(3R)-3-하이드록시-3-(5-메틸이속사졸-3-일)부트-1-인일]-N3,N3-다이메틸-5,6,7,12-테트라하이드로-5,7-메탄오벤조[c]이미다조[1,2-a]아제핀-2,3-다이카복스아마이드를 수득하였다.
M + 1 = 460; 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.75 -8.65 (s, 1H), 7.74 -7.63 (s, 1H), 7.37 -7.28 (s, 2H), 7.27 -7.19 (s, 1H), 6.58 -6.50 (s, 1H), 6.39 -6.33 (s, 1H), 4.63 -4.49 (m, 1H), 3.77 -3.66 (m, 1H), 3.16 -3.04 (m, 2H), 3.03 -2.98 (s, 3H), 2.85 -2.79 (s, 3H), 2.46 -2.40 (s, 3H), 1.86 -1.79 (s, 3H), 1.74 -1.66 (m, 2H).
실시예 407
3-[(다이메틸아미노)메틸]-9-플루오로-10-(3-하이드록시-3-메틸-부트-1-인일)-5,6,7,12-테트라하이드로-5,7-메탄오벤조[c]이미다조[1,2-a]아제핀-2-카복스아마이드의 합성.
Figure pct00681
무수 N,N-다이메틸포름아마이드 중의 10-브로모-9-플루오로-3-포름일-6,7-다이하이드로-5H-5,7-메탄오벤조[c]이미다조[1,2-a]아제핀-2-카복스아마이드 (75 mg)의 현탁액에 아세트산, 다이메틸아민 하이드로클로라이드 및 200 mg 가루형 4 옹스트롱 분자체를 첨가하였다. 반응을 30 분 동안 지속하고, 나트륨 시아노보로하이드라이드를 첨가하고, 이어서 실온에서 18 시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 이어서 다이클로로메탄으로 추출하고, 암모늄 클로라이드로 포화시켰다. 유기 층을 건조시키고, 여과하고, 농축시켜서 조질 10-브로모-3-((다이메틸아미노)메틸)-9-플루오로-6,7-다이하이드로-5H-5,7-메탄오벤조[c]이미다조[1,2-a]아제핀-2-카복스아마이드를 수득하였다. 상기 조질 중간체를 일반 절차 E를 통해 2-메틸-3-부틴-올과 직접 반응시켜, 34 mg (41%)의 3-[(다이메틸아미노)메틸]-9-플루오로-10-(3-하이드록시-3-메틸-부트-1-인일)-5,6,7,12-테트라하이드로-5,7-메탄오벤조[c]이미다조[1,2-a]아제핀-2-카복스아마이드를 수득하였다.
M + 1 = 397; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.70 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.26 (d, J = 10.2 Hz, 1H), 7.09 (s, 1H), 5.57 (s, 1H), 5.06 (q, J = 6.2 Hz, 1H), 3.86 (s, 2H), 3.70 -3.62 (m, 1H), 3.17 -3.03 (m, 3H), 2.12 (s, 6H), 1.73 -1.58 (m, 2H), 1.50 (s, 5H).
실시예 408
9-플루오로-10-(3-하이드록시-3-메틸-부트-1-인일)-3-[(4-메틸피페라진-1-일)메틸]-5,6,7,12-테트라하이드로-5,7-메탄오벤조[c]이미다조[1,2-a]아제핀-2-카복스아마이드의 합성.
Figure pct00682
본원의 다른 실시예에서 기술된 바와 유사하게, 10-브로모-9-플루오로-3-포름일-6,7-다이하이드로-5H-5,7-메탄오벤조[c]이미다조[1,2-a]아제핀-2-카복스아마이드 (75 mg)를 N-메틸피페라진과 반응시켜, 조질 10-브로모-9-플루오로-3-((4-메틸피페라진-1-일)메틸)-6,7-다이하이드로-5H-5,7-메탄오벤조[c]이미다조[1,2-a]아제핀-2-카복스아마이드를 수득하고, 이를 일반 절차 E를 통해 직접 2-메틸-3-부틴-올과 반응시켜, 24 mg (26%)의 9-플루오로-10-(3-하이드록시-3-메틸-부트-1-인일)-3-[(4-메틸피페라진-1-일)메틸]-5,6,7,12-테트라하이드로-5,7-메탄오벤조[c]이미다조[1,2-a]아제핀-2-카복스아마이드를 수득하였다.
M + 1 = 452; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.69 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.26 (d, J = 10.1 Hz, 1H), 7.08 (s, 1H), 5.57 (s, 1H), 5.08 (q, J = 6.0 Hz, 1H), 3.96 (s, 2H), 3.71 -3.62 (m, 1H), 3.15 -3.03 (m, 2H), 2.38 -2.33 (m, 4H), 2.25 -2.20 (m, 4H), 2.11 (s, 3H), 1.68 -1.59 (m, 2H), 1.50 (s, 6H).
실시예 409
10-[(3R)-3-하이드록시-3-(5-메틸이속사졸-3-일)부트-1-인일]-N3-테트라하이드로피란-4-일-5,6,7,12-테트라하이드로-5,7-메탄오벤조[c]이미다조[1,2-a]아제핀-2,3-다이카복스아마이드의 합성.
Figure pct00683
실시예 2에 기술된 조건과 유사하게, 10-브로모-2-카바모일-6,7-다이하이드로-5H-5,7-메탄오벤조[c]이미다조[1,2-a]아제핀-3-카복실산 (0.1 g)를 테트라하이드로-2H-피란-4-아민 하이드로클로라이드와 반응시켜, 10-브로모-N3-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-6,7-다이하이드로-5H-5,7-메탄오벤조[c]이미다조[1,2-a]아제핀-2,3-다이카복스아마이드를 제공하였다. 상기 중간체를 이어서 일반 절차 E를 통해 (2R)-2-(5-메틸이속사졸-3-일)부트-3-인-2-올과 반응시켜, 5.7 mg (10%)의 10-[(3R)-3-하이드록시-3-(5-메틸이속사졸-3-일)부트-1-인일]-N3-테트라하이드로피란-4-일-5,6,7,12-테트라하이드로-5,7-메탄오벤조[c]이미다조[1,2-a]아제핀-2,3-다이카복스아마이드를 수득하였다.
M + 1 = 516.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.97 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 8.82 (s, 1H), 8.31 (s, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.42 -7.21 (m, 2H), 6.53 (s, 1H), 6.37 (s, 1H), 6.22 -6.09 (m, 1H), 4.04 -3.91 (m, 1H), 3.89 -3.81 (m, 2H), 3.75 -3.63 (m, 1H), 3.50 -3.40 (m, 2H), 3.16 -3.04 (m, 2H), 2.41 (s, 3H), 1.90 -1.85 (m, 1H), 1.82 (s, 3H), 1.73 - 1.60 (m, 2H), 1.55 - 1.35 (m, 2H).
실시예 410
9-플루오로-10-[(3R)-3-하이드록시-3-(5-메틸이속사졸-3-일)부트-1-인일]-3-[1-(2-하이드록시-2-메틸-프로필)피라졸-4-일]-5,6-다이하이드로이미다조[1,2-d][1,4]벤즈옥사제핀-2-카복스아마이드의 합성.
Figure pct00684
9-플루오로-10-(3-하이드록시-3-메틸-부트-1-인일)-3-[(4-메틸피페라진-1-일)메틸]-5,6,7,12-테트라하이드로-5,7-메탄오벤조[c]이미다조[1,2-a]아제핀-2-카복스아마이드의 합성에 기술된 바와 유사하게, 10-브로모-9-플루오로-3-요오도-5,6-다이하이드로벤조[f]이미다조[1,2-d][1,4]옥사제핀-2-카복스아마이드를 2-메틸-1-[4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)피라졸-1-일]프로판-2-올과 반응시켜, 조질 10-브로모-9-플루오로-3-(1-(2-하이드록시-2-메틸프로필)-1H-피라졸-4-일)-5,6-다이하이드로벤조[f]이미다조[1,2-d][1,4]옥사제핀-2-카복스아마이드를 제공하였다. 일반 절차 E를 통해 상기 중간체를 (2R)-2-(5-메틸이속사졸-3-일)부트-3-인-2-올과 반응시켜, 25 mg (27%)의 9-플루오로-10-[(3R)-3-하이드록시-3-(5-메틸이속사졸-3-일)부트-1-인일]-3-[1-(2-하이드록시-2-메틸-프로필)피라졸-4-일]-5,6-다이하이드로이미다조[1,2-d][1,4]벤즈옥사제핀-2-카복스아마이드를 수득하였다.
M + 1 = 535; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.65 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.03 (d, J = 10.5 Hz, 1H), 7.00 (s, 1H), 6.55 (s, 1H), 6.36 (s, 1H), 4.68 (s, 1H), 4.56 -4.44 (m, 2H), 4.41 -4.28 (m, 2H), 4.07 (s, 2H), 2.41 (s, 2H), 1.82 (s, 3H), 1.10 (s, 6H).
실시예 411
9-플루오로-10-(3-하이드록시-3-메틸-부트-1-인일)-3-(피롤리딘-1-일메틸)-5,6,7,12-테트라하이드로-5,7-메탄오벤조[c]이미다조[1,2-a]아제핀-2-카복스아마이드의 합성.
Figure pct00685
9-플루오로-10-(3-하이드록시-3-메틸-부트-1-인일)-3-[(4-메틸피페라진-1-일)메틸]-5,6,7,12-테트라하이드로-5,7-메탄오벤조[c]이미다조[1,2-a]아제핀-2-카복스아마이드의 합성에 기술된 바와 유사하게, 10-브로모-9-플루오로-3-포름일-6,7-다이하이드로-5H-5,7-메탄오벤조[c]이미다조[1,2-a]아제핀-2-카복스아마이드 (75 mg)를 피롤리딘과 반응시켜, 10-브로모-9-플루오로-3-(피롤리딘-1-일메틸)-6,7-다이하이드로-5H-5,7-메탄오벤조[c]이미다조[1,2-a]아제핀-2-카복스아마이드를 수득하고, 이를 일반 절차 E를 통해 직접 2-메틸-3-부틴-올과 반응시켜, 15 mg (17%)의 9-플루오로-10-(3-하이드록시-3-메틸-부트-1-인일)-3-(피롤리딘-1-일메틸)-5,6,7,12-테트라하이드로-5,7-메탄오벤조[c]이미다조[1,2-a]아제핀-2-카복스아마이드를 수득하였다. M + 1 = 423.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.69 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.25 (d, J = 10.2 Hz, 1H), 7.03 (s, 1H), 5.53 (s, 1H), 5.11 (q, J = 6.0 Hz, 1H), 4.07 (s, 2H), 3.66 (q, 1H), 3.20 -3.02 (m, 2H), 2.48 -2.38 (m, 4H), 1.72 - 1.57 (m,6H), 1.50 (s, 6H).
실시예 412
9-플루오로-10-(3-하이드록시-3-메틸-부트-1-인일)-3-[[이소프로필(메틸)아미노]메틸]-5,6,7,12-테트라하이드로-5,7-메탄오벤조[c]이미다조[1,2-a]아제핀-2-카복스아마이드의 합성.
Figure pct00686
9-플루오로-10-(3-하이드록시-3-메틸-부트-1-인일)-3-[(4-메틸피페라진-1-일)메틸]-5,6,7,12-테트라하이드로-5,7-메탄오벤조[c]이미다조[1,2-a]아제핀-2-카복스아마이드의 합성에 기술된 바와 유사하게, 10-브로모-9-플루오로-3-포름일-6,7-다이하이드로-5H-5,7-메탄오벤조[c]이미다조[1,2-a]아제핀-2-카복스아마이드 (75 mg)를 N-이소프로필메틸아민과 반응시켜, 10-브로모-9-플루오로-3-((이소프로필(메틸)아미노)메틸)-6,7-다이하이드로-5H-5,7-메탄오벤조[c]이미다조[1,2-a]아제핀-2-카복스아마이드를 수득하고, 이를 일반 절차 E를 통해 직접 2-메틸-3-부틴-올과 반응시켜, 31 mg (35%)의 9-플루오로-10-(3-하이드록시-3-메틸-부트-1-인일)-3-[[이소프로필(메틸)아미노]메틸]-5,6,7,12-테트라하이드로-5,7-메탄오벤조[c]이미다조[1,2-a]아제핀-2-카복스아마이드를 수득하였다.
M + 1 = 425; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.68 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.24 (d, J = 10.1 Hz, 1H), 7.02 (s, 1H), 5.53 (s, 1H), 5.11 (q, J = 6.2 Hz, 1H), 3.99 (s, 2H), 3.66 (q, J = 8.5, 7.5 Hz, 1H), 3.16 -3.04 (m, 2H), 2.73 (septet, J = 6.5 Hz, 1H), 2.04 (s, 3H), 1.67 -1.59 (m, 2H), 1.50 (s, 6H), 0.94 (d, J = 6.6 Hz, 6H).
실시예 413
9-플루오로-10-(3-하이드록시-3-메틸-부트-1-인일)-3-[(이소프로필아미노)메틸]-5,6,7,12-테트라하이드로-5,7-메탄오벤조[c]이미다조[1,2-a]아제핀-2-카복스아마이드의 합성.
Figure pct00687
9-플루오로-10-(3-하이드록시-3-메틸-부트-1-인일)-3-[(4-메틸피페라진-1-일)메틸]-5,6,7,12-테트라하이드로-5,7-메탄오벤조[c]이미다조[1,2-a]아제핀-2-카복스아마이드의 합성에 기술된 바와 유사하게, 10-브로모-9-플루오로-3-포름일-6,7-다이하이드로-5H-5,7-메탄오벤조[c]이미다조[1,2-a]아제핀-2-카복스아마이드 (75 mg)를 2-아미노프로판과 반응시켜, 10-브로모-9-플루오로-3-((이소프로필아미노)메틸)-6,7-다이하이드로-5H-5,7-메탄오벤조[c]이미다조[1,2-a]아제핀-2-카복스아마이드를 제공하고, 이를 일반 절차 E를 통해 직접 2-메틸-3-부틴-올과 반응시켜, 34 mg (40%)의 9-플루오로-10-(3-하이드록시-3-메틸-부트-1-인일)-3-[(이소프로필아미노)메틸]-5,6,7,12-테트라하이드로-5,7-메탄오벤조[c]이미다조[1,2-a]아제핀-2-카복스아마이드를 수득하였다. M + 1 = 411.
H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.69 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.24 (d, J = 10.1 Hz, 1H), 7.05 (s, 1H), 5.53 (s, 1H), 5.10 (q, J = 6.1 Hz, 1H), 4.08 (s, 2H), 3.73 -3.59 (m, 1H), 3.18 -3.03 (m, 3H), 2.70 -2.55 (m, 1H), 1.73 -1.59 (m, 2H), 1.50 (s, 5H), 0.96 (d, J = 6.1 Hz, 6H).
실시예 414
3-[(4-아세틸피페라진-1-일)메틸]-9-플루오로-10-(3-하이드록시-3-메틸-부트-1-인일)-5,6,7,12-테트라하이드로-5,7-메탄오벤조[c]이미다조[1,2-a]아제핀-2-카복스아마이드의 합성.
Figure pct00688
9-플루오로-10-(3-하이드록시-3-메틸-부트-1-인일)-3-[(4-메틸피페라진-1-일)메틸]-5,6,7,12-테트라하이드로-5,7-메탄오벤조[c]이미다조[1,2-a]아제핀-2-카복스아마이드의 합성에 기술된 바와 유사하게, 10-브로모-9-플루오로-3-포름일-6,7-다이하이드로-5H-5,7-메탄오벤조[c]이미다조[1,2-a]아제핀-2-카복스아마이드 (75 mg)를 N-아세틸피페라진과 반응시켜, 3-((4-아세틸피페라진-1-일)메틸)-10-브로모-9-플루오로-6,7-다이하이드로-5H-5,7-메탄오벤조[c]이미다조[1,2-a]아제핀-2-카복스아마이드를 수득하고, 이를 일반 절차 E를 통해 직접 2-메틸-3-부틴-올과 반응시켜, 41 mg (41%)의 3-[(4-아세틸피페라진-1-일)메틸]-9-플루오로-10-(3-하이드록시-3-메틸-부트-1-인일)-5,6,7,12-테트라하이드로-5,7-메탄오벤조[c]이미다조[1,2-a]아제핀-2-카복스아마이드를 수득하였다. M + 1 = 480.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.69 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.25 (d, J = 10.2 Hz, 1H), 7.07 (s, 1H), 5.53 (s, 1H), 5.10 (q, J = 6.0 Hz, 1H), 4.00 (s, 2H), 3.70 -3.63 (m, 1H), 3.38 -3.30 (m, 4H), 3.10 (q, J = 8.7 Hz, 2H), 2.38 -2.28 (m, 4H), 1.95 (s, 3H), 1.70 -1.62 (m, 2H), 1.50 (s, 6H).
실시예 415
9-플루오로-10-(3-하이드록시-3-메틸-부트-1-인일)-3-[(2-메톡시에틸아미노)메틸]-5,6,7,12-테트라하이드로-5,7-메탄오벤조[c]이미다조[1,2-a]아제핀-2-카복스아마이드의 합성.
Figure pct00689
9-플루오로-10-(3-하이드록시-3-메틸-부트-1-인일)-3-[(4-메틸피페라진-1-일)메틸]-5,6,7,12-테트라하이드로-5,7-메탄오벤조[c]이미다조[1,2-a]아제핀-2-카복스아마이드의 합성에 기술된 바와 유사하게, 10-브로모-9-플루오로-3-포름일-6,7-다이하이드로-5H-5,7-메탄오벤조[c]이미다조[1,2-a]아제핀-2-카복스아마이드 (75 mg)를 2-메톡시에틸아민과 반응시켜, 10-브로모-9-플루오로-3-(((2-메톡시에틸)아미노)메틸)-6,7-다이하이드로-5H-5,7-메탄오벤조[c]이미다조[1,2-a]아제핀-2-카복스아마이드를 수득하고, 이를 일반 절차 E를 통해 직접 2-메틸-3-부틴-올과 반응시켜, 14 mg (16%)의 9-플루오로-10-(3-하이드록시-3-메틸-부트-1-인일)-3-[(2-메톡시에틸아미노)메틸]-5,6,7,12-테트라하이드로-5,7-메탄오벤조[c]이미다조[1,2-a]아제핀-2-카복스아마이드를 수득하였다. M + 1 = 427.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.69 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.25 (d, J = 10.2 Hz, 1H), 7.10 -7.04 (m, 1H), 5.53 (s, 1H), 5.12 -5.03 (m, 1H), 4.08 (s, 2H), 3.70 -3.62 (m, 1H), 3.33 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 3.20 (s, 3H), 3.16 -3.04 (m, 2H), 2.59 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 1.69 -1.61 (m, 2H), 1.50 (s, 6H).
실시예 416
9-플루오로-10-[(3R)-3-하이드록시-3-(5-메틸이속사졸-3-일)부트-1-인일]-3-[1-(2-하이드록시-2-메틸-프로필)피라졸-4-일]-5,6,7,12-테트라하이드로-5,7-메탄오벤조[c]이미다조[1,2-a]아제핀-2-카복스아마이드의 합성.
Figure pct00690
실시예 4에 기술된 바와 유사하게, 10-브로모-9-플루오로-3-요오도-6,7-다이하이드로-5H-5,7-메탄오벤조[c]이미다조[1,2-a]아제핀-2-카복스아마이드를 2-메틸-1-[4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)피라졸-1-일]프로판-2-올과 반응시켜, 조질 10-브로모-9-플루오로-3-(1-(2-하이드록시-2-메틸프로필)-1H-피라졸-4-일)-6,7-다이하이드로-5H-5,7-메탄오벤조[c]이미다조[1,2-a]아제핀-2-카복스아마이드를 수득하였다. 일반 절차 E를 통해 상기 중간체를 (2R)-2-(5-메틸이속사졸-3-일)부트-3-인-2-올과 반응시켜, 11 mg (10%)의 9-플루오로-10-[(3R)-3-하이드록시-3-(5-메틸이속사졸-3-일)부트-1-인일]-3-[1-(2-하이드록시-2-메틸-프로필)피라졸-4-일]-5,6,7,12-테트라하이드로-5,7-메탄오벤조[c]이미다조[1,2-a]아제핀-2-카복스아마이드를 수득하였다.
M + 1 = 545; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.77 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.29 (d, J = 10.1 Hz, 1H), 6.97 (s, 1H), 6.58 (s, 1H), 6.37 (s, 1H), 4.85 -4.76 (m, 1H), 4.68 (s, 1H), 4.07 (s, 2H), 3.15 -3.05 (m, 2H), 2.42 (s, 3H), 1.83 (s, 3H), 1.77 -1.68 (m, 2H), 1.10 (s, 6H).
실시예 417
3-[(사이클로프로판카본일아미노)메틸]-9-플루오로-10-(3-하이드록시-3-메틸-부트-1-인일)-5,6,7,12-테트라하이드로-5,7-메탄오벤조[c]이미다조[1,2-a]아제핀-2-카복스아마이드의 합성.
Figure pct00691
나트륨 시아노보로하이드라이드 (3 당량) 및 30% 수성 암모니아 용액 (1mL)을 첨가할 때, 10-브로모-9-플루오로-3-포름일-6,7-다이하이드로-5H-5,7-메탄오벤조[c]이미다조[1,2-a]아제핀-2-카복스아마이드 (50 mg)를 에탄올 중의 암모늄 아세테이트의 포화 용액(2.7 mL)에 첨가하였다. 반응이 LC-MS에 의해 완료된 것으로 간주될 때 까지 혼합물을 1 시간 동안 환류하에 교반시켰다. 반응을 실온으로 냉각시키고, 농축 건고시키고, 메탄올 중에 현탁시켰다. 생성 슬러리를 바이오타지 scx-2 카트리지 상에 부하하고, 메탄올로 헹구고, 조질 3-(아미노메틸)-10-브로모-9-플루오로-6,7-다이하이드로-5H-5,7-메탄오벤조[c]이미다조[1,2-a]아제핀-2-카복스아마이드를 이어서 메탄올 용액 중의 4N 암모니아로 희석시키고, 오렌지색 오일로 농축시켰다. 실시예 2에 기술된 바와 유사하게, 상기 조질 중간체를 사이클로프로판 카복실산과 반응시켜, 조질 10-브로모-3-(사이클로프로판카복스아마이도메틸)-9-플루오로-6,7-다이하이드로-5H-5,7-메탄오벤조[c]이미다조[1,2-a]아제핀-2-카복스아마이드를 제공하고, 이를 일반 절차 E를 통해 직접 2-메틸-3-부틴-올과 반응시켜, 12 mg (33%)의 3-[(사이클로프로판카본일아미노)메틸]-9-플루오로-10-(3-하이드록시-3-메틸-부트-1-인일)-5,6,7,12-테트라하이드로-5,7-메탄오벤조[c]이미다조[1,2-a]아제핀-2-카복스아마이드를 수득하였다.
M + 1 = 437; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.71 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.37 (t, J = 5.3 Hz, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.25 (d, J = 10.2 Hz, 1H), 7.19 (s, 1H), 5.53 (s, 1H), 4.94 -4.84 (m, 1H), 4.74 (d, J = 5.2 Hz, 2H), 3.72 -3.59 (m, 1H), 3.15 -3.00 (m, 2H), 1.68 -1.61 (m, 2H), 1.60 -1.52 (m, 1H), 1.50 (s, 6H), 0.72 - 0.66 (m, 2H), 0.66 - 0.59 (m, 2H).
실시예 418
9-플루오로-10-(3-하이드록시-3-메틸-부트-1-인일)-3-[[2-메톡시에틸(메틸)아미노]메틸]-5,6,7,12-테트라하이드로-5,7-메탄오벤조[c]이미다조[1,2-a]아제핀-2-카복스아마이드의 합성.
Figure pct00692
9-플루오로-10-(3-하이드록시-3-메틸-부트-1-인일)-3-[(4-메틸피페라진-1-일)메틸]-5,6,7,12-테트라하이드로-5,7-메탄오벤조[c]이미다조[1,2-a]아제핀-2-카복스아마이드의 합성에 기술된 바와 유사하게, 10-브로모-9-플루오로-3-포름일-6,7-다이하이드로-5H-5,7-메탄오벤조[c]이미다조[1,2-a]아제핀-2-카복스아마이드 (75 mg)를 N-(메톡시에틸)메틸아민과 반응시켜, 10-브로모-9-플루오로-3-(((2-메톡시에틸)(메틸)아미노)메틸)-6,7-다이하이드로-5H-5,7-메탄오벤조[c]이미다조[1,2-a]아제핀-2-카복스아마이드를 제공하고, 이를 일반 절차 E를 통해 직접 2-메틸-3-부틴-올과 반응시켜, 24 mg (26%)의 9-플루오로-10-(3-하이드록시-3-메틸-부트-1-인일)-3-[[2-메톡시에틸(메틸)아미노]메틸]-5,6,7,12-테트라하이드로-5,7-메탄오벤조[c]이미다조[1,2-a]아제핀-2-카복스아마이드를 제공하였다. M + 1 = 441.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.69 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.25 (d, J = 10.1 Hz, 1H), 7.05(s, 1H), 5.53 (s, 1H), 5.16 -5.06 (m, 1H), 3.96 (s, 2H), 3.71 -3.61 (m, 1H), 3.35 (t, J = 5.9 Hz, 3H), 3.18(s, 3H), 3.15 -3.03 (m, 2H), 2.52 -2.48 (m, 2H), 2.17 (s, 3H), 1.68 -1.60 (m, 2H), 1.50 (s, 6H).
실시예 419
(±)-9-플루오로-10-(3-하이드록시-3-메틸-부트-1-인일)-3-[(3-하이드록시피롤리딘-1-일)메틸]-5,6,7,12-테트라하이드로-5,7-메탄오벤조[c]이미다조[1,2-a]아제핀-2-카복스아마이드의 합성.
Figure pct00693
9-플루오로-10-(3-하이드록시-3-메틸-부트-1-인일)-3-[(4-메틸피페라진-1-일)메틸]-5,6,7,12-테트라하이드로-5,7-메탄오벤조[c]이미다조[1,2-a]아제핀-2-카복스아마이드의 합성에 기술된 바와 유사하게, 10-브로모-9-플루오로-3-포름일-6,7-다이하이드로-5H-5,7-메탄오벤조[c]이미다조[1,2-a]아제핀-2-카복스아마이드 (75 mg)를 DL-3-하이드록시피롤리딘과 반응시켜, 10-브로모-9-플루오로-3-((3-하이드록시피롤리딘-1-일)메틸)-6,7-다이하이드로-5H-5,7-메탄오벤조[c]이미다조[1,2-a]아제핀-2-카복스아마이드를 수득하고, 이를 일반 절차 E를 통해 직접 2-메틸-3-부틴-올과 반응시켜, 2.8 mg의 (±)-9-플루오로-10-(3-하이드록시-3-메틸-부트-1-인일)-3-[(3-하이드록시피롤리딘-1-일)메틸]-5,6,7,12-테트라하이드로-5,7-메탄오벤조[c]이미다조[1,2-a]아제핀-2-카복스아마이드를 수득하였다. M + 1 = 439.
실시예 420
9-플루오로-10-[(3S)-3-하이드록시-3-(2-피리딜)부트-1-인일]-N3-메틸-5,6-다이하이드로이미다조[1,2-d][1,4]벤즈옥사제핀-2,3-다이카복스아마이드의 합성.
Figure pct00694
10-브로모-9-플루오로-N3-메틸-5,6-다이하이드로이미다조[1,2-d][1,4]벤즈옥사제핀-2,3-다이카복스아마이드를 일반 절차 E를 통해 (2S)-2-(2-피리딜)부트-3-인-2-올과 반응시켜, 7.7 mg (9%)의 9-플루오로-10-[(3S)-3-하이드록시-3-(2-피리딜)부트-1-인일]-N3-메틸-5,6-다이하이드로이미다조[1,2-d][1,4]벤즈옥사제핀-2,3-다이카복스아마이드를 수득하였다. M + 1 = 450.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.08 (q, J = 4.5 Hz, 1H), 8.60 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.58 -8.53 (m, 1H), 8.38 (s, 1H), 7.85 (td, J = 7.6, 1.8 Hz, 2H), 7.77 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.36 -7.29 (m, 1H), 7.02 (d, J = 10.6 Hz, 1H), 6.38 (s, 1H), 5.04 -4.93 (m, 2H), 4.58 - 4.50 (m, 2H), 2.80 (d, J = 4.5 Hz, 3H), 1.83 (s, 3H).
실시예 421
9-플루오로-10-[(3R)-3-하이드록시-3-(2-피리딜)부트-1-인일]-N3-메틸-5,6-다이하이드로이미다조[1,2-d][1,4]벤즈옥사제핀-2,3-다이카복스아마이드의 합성.
Figure pct00695
10-브로모-9-플루오로-N3-메틸-5,6-다이하이드로이미다조[1,2-d][1,4]벤즈옥사제핀-2,3-다이카복스아마이드를 일반 절차 E를 통해 (2R)-2-(2-피리딜)부트-3-인-2-올을 반응시켜, 8.9 mg (10%)의 9-플루오로-10-[(3R)-3-하이드록시-3-(2-피리딜)부트-1-인일]-N3-메틸-5,6-다이하이드로이미다조[1,2-d][1,4]벤즈옥사제핀-2,3-다이카복스아마이드를 수득하였다. M + 1 = 450.
실시예 422
9-플루오로-10-(3-하이드록시-3-메틸-부트-1-인일)-3-(1-하이드록시-1-메틸-에틸)-5,6,7,12-테트라하이드로-5,7-메탄오벤조[c]이미다조[1,2-a]아제핀-2-카복스아마이드의 합성.
Figure pct00696
중요한 변화 없이 실시예 8에 기술된 바와 유사하게, 메틸 10-브로모-9-플루오로-6,7-다이하이드로-5H-5,7-메탄오벤조[c]이미다조[1,2-a]아제핀-2-카복실레이트 (0.3 g)를 아세톤과 반응시켜, 메틸 10-브로모-9-플루오로-3-(2-하이드록시프로판-2-일)-6,7-다이하이드로-5H-5,7-메탄오벤조[c]이미다조[1,2-a]아제핀-2-카복실레이트를 제공하였다. 일반 절차 L를 통해 상기 조질 중간체를 반응시켜, 10-브로모-9-플루오로-3-(2-하이드록시프로판-2-일)-6,7-다이하이드로-5H-5,7-메탄오벤조[c]이미다조[1,2-a]아제핀-2-카복스아마이드를 수득하고, 이를 일반 절차 E를 통해 조질로서 2-메틸-3-부틴-올과 반응시켜, 23 mg (7%)의 9-플루오로-10-(3-하이드록시-3-메틸-부트-1-인일)-3-(1-하이드록시-1-메틸-에틸)-5,6,7,12-테트라하이드로-5,7-메탄오벤조[c]이미다조[1,2-a]아제핀-2-카복스아마이드를 수득하였다. M + 1 = 398.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.74 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.23(d, J = 10.1 Hz, 1H), 5.52 (s, 1H), 5.41 -5.31 (m, 1H), 3.69 -3.58 (m, 1H), 3.18 -3.04 (m, 2H), 1.72 - 1.63 (m, 2H), 1.51 (d, J = 10.6 Hz, 12H).
실시예 423
3-[(2-클로로페닐)메틸]-9-플루오로-10-(3-하이드록시-3-메틸-부트-1-인일)-5,6,7,12-테트라하이드로-5,7-메탄오벤조[c]이미다조[1,2-a]아제핀-2-카복스아마이드의 합성.
Figure pct00697
중요한 변화 없이 실시예 8에 기술된 절차와 유사하게, 메틸 10-브로모-9-플루오로-6,7-다이하이드로-5H-5,7-메탄오벤조[c]이미다조[1,2-a]아제핀-2-카복실레이트 (0.3 g)를 2-클로로벤질 브로마이드와 반응시켜, 메틸 10-브로모-3-(2-클로로벤질)-9-플루오로-6,7-다이하이드로-5H-5,7-메탄오벤조[c]이미다조[1,2-a]아제핀-2-카복실레이트를 제공하였다. 일반 절차 L을 통해 상기 조질 중간체를 반응시켜, 10-브로모-3-(2-클로로벤질)-9-플루오로-6,7-다이하이드로-5H-5,7-메탄오벤조[c]이미다조[1,2-a]아제핀-2-카복스아마이드를 수득하고, 일반 절차 E를 통해 이를 조질로서 2-메틸-3-부틴-올과 반응시켜, 13 mg (3%)의 3-[(2-클로로페닐)메틸]-9-플루오로-10-(3-하이드록시-3-메틸-부트-1-인일)-5,6,7,12-테트라하이드로-5,7-메탄오벤조[c]이미다조[1,2-a]아제핀-2-카복스아마이드를 수득하였다.
M + 1 = 464.; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.74 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.48 (dd, J = 7.9, 1.3 Hz, 1H), 7.28 -7.22 (m, 2H), 7.22 -7.16 (m, 1H), 7.16 -7.10 (m, 1H), 6.65 (dd, J = 7.7, 1.7 Hz, 1H), 5.54 (s, 1H), 4.59 (s, 2H), 4.54 -4.43 (m, 1H), 3.69 -3.55 (m, 1H), 3.02 -2.88 (m, 2H), 1.75 - 1.61 (m, 2H), 1.51 (s, 6H).
실시예 424
10-(3-하이드록시-3-메틸-부트-1-인일)-N3-메틸-5,6,7,12-테트라하이드로-5,7-메탄오벤조[c]이미다조[1,2-a]아제핀-2,3-다이카복스아마이드의 합성.
Figure pct00698
10-브로모-N3-메틸-6,7-다이하이드로-5H-5,7-메탄오벤조[c]이미다조[1,2-a]아제핀-2,3-다이카복스아마이드를 일반 절차 E를 통해 2-메틸-3-부틴-올과 반응시켜, 29 mg (48%)의 10-(3-하이드록시-3-메틸-부트-1-인일)-N3-메틸-5,6,7,12-테트라하이드로-5,7-메탄오벤조[c]이미다조[1,2-a]아제핀-2,3-다이카복스아마이드를 수득하였다.
M + 1 = 379; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.53 (q, J = 4.5 Hz, 1H), 8.78 (s, 1H), 8.22 (s, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.31 -7.26 (m, 2H), 6.10 -6.03 (m, 1H), 5.45 (s, 1H), 3.70 -3.62 (m, 1H), 3.17 -3.05 (m, 2H), 2.78 (d, J = 4.6 Hz, 3H), 1.73 - 1.58 (m, 2H), 1.50 (s, 6H).
실시예 425
10-[2-(1-하이드록시사이클로펜틸)에틴일]-N3-메틸-5,6,7,12-테트라하이드로-5,7-메탄오벤조[c]이미다조[1,2-a]아제핀-2,3-다이카복스아마이드의 합성.
Figure pct00699
10-브로모-N3-메틸-6,7-다이하이드로-5H-5,7-메탄오벤조[c]이미다조[1,2-a]아제핀-2,3-다이카복스아마이드를 일반 절차 E를 통해 1-에틴일사이클로펜탄올과 반응시켜, 17 mg (26%)의 10-[2-(1-하이드록시사이클로펜틸)에틴일]-N3-메틸-5,6,7,12-테트라하이드로-5,7-메탄오벤조[c]이미다조[1,2-a]아제핀-2,3-다이카복스아마이드를 수득하였다.
M + 1 = 405; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.53 (q, J = 4.6 Hz, 1H), 8.78 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 8.22 (s, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.34 -7.24 (m, 2H), 6.12 -6.03 (m, 1H), 5.31 (s, 1H), 3.72 -3.59 (m, 1H), 3.17 -3.02 (m, 2H), 2.78 (d, J = 4.6 Hz, 3H), 2.06 - 1.56 (m, 9H).
실시예 426
10-브로모-9-플루오로-N3-메틸-6,7-다이하이드로-5H-5,7-메탄오벤조[c]이미다조[1,2-a]아제핀-2,3-다이카복스아마이드의 합성.
Figure pct00700
실시예 6에서 기술된 조건과 유사하게, 10-브로모-9-플루오로-3-요오도-6,7-다이하이드로-5H-5,7-메탄오벤조[c]이미다조[1,2-a]아제핀-2-카복스아마이드 (2.5 g)를 반응시켜, 메틸 10-브로모-2-카바모일-6,7-다이하이드로-5H-5,7-메탄오벤조[c]이미다조[1,2-a]아제핀-3-카복실레이트를 제공하였다. 이어서 일반 절차 N에 기술된 조건과 유사하게 상기 중간체를 반응시켜, 1.58 g의 10-브로모-2-카바모일-9-플루오로-6,7-다이하이드로-5H-5,7-메탄오벤조[c]이미다조[1,2-a]아제핀-3-카복실산을 제공하였다. 실시예 2에 기술된 조건과 유사하게 상기 중간체를 이어서 N-메틸아민 하이드로클로라이드와 반응시켜, 500 mg의 10-브로모-9-플루오로-N3-메틸-6,7-다이하이드로-5H-5,7-메탄오벤조[c]이미다조[1,2-a]아제핀-2,3-다이카복스아마이드를 연황색 고체로서 수득하였다.
실시예 427
9-플루오로-10-(3-하이드록시-3-메틸-부트-1-인일)-N3-메틸-5,6,7,12-테트라하이드로-5,7-메탄오벤조[c]이미다조[1,2-a]아제핀-2,3-다이카복스아마이드의 합성.
Figure pct00701
일반 절차 E를 통해 10-브로모-9-플루오로-N3-메틸-6,7-다이하이드로-5H-5,7-메탄오벤조[c]이미다조[1,2-a]아제핀-2,3-다이카복스아마이드를 2-메틸-3-부틴-올과 반응시켜, 37 mg (37%)의 9-플루오로-10-(3-하이드록시-3-메틸-부트-1-인일)-N3-메틸-5,6,7,12-테트라하이드로-5,7-메탄오벤조[c]이미다조[1,2-a]아제핀-2,3-다이카복스아마이드를 수득하였다. M + 1 = 397.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.60 (q, J = 4.6 Hz, 1H), 8.83 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.28 (s, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.29 (d, J = 10.1 Hz, 1H), 6.17 -6.04 (m, 1H), 5.53 (s, 1H), 3.74 -3.59 (m, 1H), 3.22 -3.03 (m, 2H), 2.78 (d, J = 4.6 Hz, 3H), 1.75 - 1.62 (m, 2H), 1.51 (s, 6H).
실시예 428
10-브로모-3-요오도-6,7-다이하이드로-5H-5,7-메탄오벤조[c]이미다조[1,2-a]아제핀-2-카복스아마이드의 합성.
Figure pct00702
10-브로모-9-플루오로-3-요오도-6,7-다이하이드로-5H-5,7-메탄오벤조[c]이미다조[1,2-a]아제핀-2-카복스아마이드의 합성에 기술된 바와 유사하게 10-브로모-9-플루오로-6,7-다이하이드로-5H-5,7-메탄오벤조[c]이미다조[1,2-a]아제핀-2-카복스아마이드 (30 g)를 반응시켜, 29.6 g의 10-브로모-3-요오도-6,7-다이하이드로-5H-5,7-메탄오벤조[c]이미다조[1,2-a]아제핀-2-카복스아마이드를 어두운 오렌지색 고체로서 수득하였다.
실시예 429
10-[(3R)-3-하이드록시-3-(5-메틸이속사졸-3-일)부트-1-인일]-3-[1-(2-하이드록시-2-메틸-프로필)피라졸-4-일]-5,6,7,12-테트라하이드로-5,7-메탄오벤조[c]이미다조[1,2-a]아제핀-2-카복스아마이드의 합성.
Figure pct00703
실시예 4에 기술된 바와 유사하게, 10-브로모-3-요오도-6,7-다이하이드로-5H-5,7-메탄오벤조[c]이미다조[1,2-a]아제핀-2-카복스아마이드를 2-메틸-1-[4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)피라졸-1-일]프로판-2-올과 반응시켜, 조질 10-브로모-3-(1-(2-하이드록시-2-메틸프로필)-1H-피라졸-4-일)-6,7-다이하이드로-5H-5,7-메탄오벤조[c]이미다조[1,2-a]아제핀-2-카복스아마이드를 수득하였다. 일반 절차 E를 통해 상기 중간체를 (2R)-2-(5-메틸이속사졸-3-일)부트-3-인-2-올과 반응시켜, 39 mg (24%)의 10-[(3R)-3-하이드록시-3-(5-메틸이속사졸-3-일)부트-1-인일]-3-[1-(2-하이드록시-2-메틸-프로필)피라졸-4-일]-5,6,7,12-테트라하이드로-5,7-메탄오벤조[c]이미다조[1,2-a]아제핀-2-카복스아마이드를 수득하였다.
M + 1 = 527.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.73 (s, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.29 (s, 2H), 6.97 (s, 1H), 6.50 (s, 1H), 6.37 (s, 1H), 4.88 -4.78 (m, 1H), 4.68 (s, 1H), 4.07 (s, 2H), 3.76 -3.60 (m, 1H), 3.16 -2.98 (m, 2H), 2.42 (s, 3H), 1.82 (s, 3H), 1.74 - 1.66 (m, 2H), 1.10 (s, 6H).
실시예 430
9-플루오로-10-[(3R)-3-하이드록시-3-(5-메틸-1,2,4-옥사다이아졸-3-일)부트-1-인일]-3-메틸-5,6,7,12-테트라하이드로-5,7-메탄오벤조[c]이미다조[1,2-a]아제핀-2-카복스아마이드의 합성.
Figure pct00704
중요한 변화 없이 실시예 8에 기술된 바와 유사하게, 메틸 10-브로모-9-플루오로-6,7-다이하이드로-5H-5,7-메탄오벤조[c]이미다조[1,2-a]아제핀-2-카복실레이트 (1 g)를 요오드메탄과 반응시켜, 메틸 10-브로모-9-플루오로-3-메틸-6,7-다이하이드로-5H-5,7-메탄오벤조[c]이미다조[1,2-a]아제핀-2-카복실레이트를 제공하였다. 일반 절차 L 을 통해 상기 조질 중간체(0.3 g)를 반응시켜, 10-브로모-9-플루오로-3-메틸-6,7-다이하이드로-5H-5,7 메탄오벤조[c]이미다조[1,2-a]아제핀-2-카복스아마이드를 제공하였다. 일반 절차 E를 통해 144 mg의 상기 조질 중간체를 바로 (2R)-2-(5-메틸-1,2,4-옥사다이아졸-3-일)부트-3-인-2-올과 반응시켜, 8.9 mg (5%)의 9-플루오로-10-[(3R)-3-하이드록시-3-(5-메틸-1,2,4-옥사다이아졸-3-일)부트-1-인일]-3-메틸-5,6,7,12-테트라하이드로-5,7-메탄오벤조[c]이미다조[1,2-a]아제핀-2-카복스아마이드를 수득하였다. M + 1 = 422.
실시예 431
9-플루오로-10-[2-(1-하이드록시사이클로펜틸)에틴일]-N3-메틸-5,6,7,12-테트라하이드로-5,7-메탄오벤조[c]이미다조[1,2-a]아제핀-2,3-다이카복스아마이드의 합성.
Figure pct00705
일반 절차 E를 통해 10-브로모-9-플루오로-N3-메틸-6,7-다이하이드로-5H-5,7-메탄오벤조[c]이미다조[1,2-a]아제핀-2,3-다이카복스아마이드를 1-에틴일사이클로펜탄올과 반응시켜, 12 mg (11%)의 9-플루오로-10-[2-(1-하이드록시사이클로펜틸)에틴일]-N3-메틸-5,6,7,12-테트라하이드로-5,7-메탄오벤조[c]이미다조[1,2-a]아제핀-2,3-다이카복스아마이드를 수득하였다. M + 1 = 423.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.61 (q, J = 4.5 Hz, 1H), 8.84 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.29 (s, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.29 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 6.25 -5.98 (m, 1H), 5.39 (s, 1H), 3.80 -3.55 (m, 1H), 3.22 -3.03 (m, 2H), 2.78 (d, J = 4.5 Hz, 3H), 2.08 - 1.83 (m, 4H), 1.83 - 1.60 (m, 6H).
실시예 432
9-플루오로-10-[(3R)-3-하이드록시-3-(5-메틸이속사졸-3-일)부트-1-인일]-3-메틸-5,6,7,12-테트라하이드로-5,7-메탄오벤조[c]이미다조[1,2-a]아제핀-2-카복스아마이드의 합성.
Figure pct00706
일반 절차 E를 통해 10-브로모-9-플루오로-3-메틸-6,7-다이하이드로-5H-5,7 메탄오벤조[c]이미다조[1,2-a]아제핀-2-카복스아마이드 (144 mg)를 (2R)-2-(5-메틸이속사졸-3-일)부트-3-인-2-올과 반응시켜, 28 mg (16%)의 9-플루오로-10-[(3R)-3-하이드록시-3-(5-메틸이속사졸-3-일)부트-1-인일]-3-메틸-5,6,7,12-테트라하이드로-5,7-메탄오벤조[c]이미다조[1,2-a]아제핀-2-카복스아마이드를 수득하였다. M + 1 = 421.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.68 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.49 (s, 1H), 7.25 (d, J = 10.1 Hz, 1H), 6.98 (s, 1H), 6.56 (s, 1H), 6.35 (s, 1H), 4.93 -4.77 (m, 1H), 3.75 -3.62 (m, 1H), 3.18 -3.05 (m, 2H), 2.52 (s, 4H), 2.41 (s, 2H), 1.82 (s, 3H), 1.78 - 1.63 (m, 2H).
실시예 433
9-[2-[(3R)-3-하이드록시-1-메틸-2-옥소-피롤리딘-3-일]에틴일]-4,5-다이하이드로-[1]벤즈옥세피노[5,4-d]티아졸-2-카복스아마이드의 합성.
Figure pct00707
일반 절차 F에 이어서 일반 절차 M을 통해 메틸 9-브로모-4,5-다이하이드로벤조[2,3]옥세피노[4,5-d]티아졸-2-카복실레이트를 (3R)-3-에틴일-3-하이드록시-1-메틸-피롤리딘-2-온과 반응시켜, 87 mg (43%)의 9-[2-[(3R)-3-하이드록시-1-메틸-2-옥소-피롤리딘-3-일]에틴일]-4,5-다이하이드로-[1]벤즈옥세피노[5,4-d]티아졸-2-카복스아마이드를 수득하였다. M + 1 = 384.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.63 -8.58 (m, 1H), 8.40 (s, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.30 (dd, J = 8.3, 2.2 Hz, 1H), 7.07 -7.02 (m, 1H), 6.37 (s, 1H), 4.39 -4.32 (m, 2H), 3.45 -3.39 (m, 2H), 3.38 -3.32 (m, 2H), 2.80 (s, 3H), 2.48 - 2.40 (m, 1H), 2.24 - 2.14 (m, 1H).
실시예 434
메틸 10-브로모-3-요오도-6,7-다이하이드로-5H-5,7-메탄오벤조[c]이미다조[1,2-a]아제핀-2-카복실레이트의 합성
Figure pct00708
메틸 10-브로모-6,7-다이하이드로-5H-5,7-메탄오벤조[c]이미다조[1,2-a]아제핀-2-카복실레이트 (5g)를 일반 절차 K (C-H 할로겐화)로 처리하여, 5 g의 메틸 10-브로모-3-요오도-6,7-다이하이드로-5H-5,7-메탄오벤조[c]이미다조[1,2-a]아제핀-2-카복실레이트를 황색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.64 (s, 1H), 7.47 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.26 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 5.18 (dd, J = 10.5, 6.5 Hz, 1H), 3.81 (s, 3H), 3.72 - 3.64 (m, 1H), 3.22 - 3.12 (m, 2H), 1.75 - 1.67 (m, 2H).
실시예 435
메틸 10-브로모-9-플루오로-3-요오도-6,7-다이하이드로-5H-5,7-메탄오벤조[c]이미다조[1,2-a]아제핀-2-카복실레이트의 합성
Figure pct00709
메틸 10-브로모-9-플루오로-6,7-다이하이드로-5H-5,7-메탄오벤조[c]이미다조[1,2-a]아제핀-2-카복실레이트 (1g)를 일반 절차 K (C-H 할로겐화)로 처리하여, 1.23 g의 메틸 10-브로모-9-플루오로-3-요오도-6,7-다이하이드로-5H-5,7-메탄오벤조[c]이미다조[1,2-a]아제핀-2-카복실레이트를 녹색을 띤 갈색 고체로서 수득하였다.
실시예 436
메틸 10-브로모-9-플루오로-3-요오도-5,6-다이하이드로벤조[f]이미다조[1,2-d][1,4]옥사제핀-2-카복실레이트의 합성
Figure pct00710
메틸 10-브로모-9-플루오로-5,6-다이하이드로벤조[f]이미다조[1,2-d][1,4]옥사제핀-2-카복실레이트 (1g)를 일반 절차 K (C-H 할로겐화)로 처리하여, 1.37 g의 메틸 10-브로모-9-플루오로-3-요오도-5,6-다이하이드로벤조[f]이미다조[1,2-d][1,4]옥사제핀-2-카복실레이트를 진갈색 고체로서 수득하였다.
실시예 437
10-[(3S)-3-하이드록시-3-(2-피리딜)부트-1-인일]-N3-메틸-5,6-다이하이드로이미다조[1,2-d][1,4]벤즈옥사제핀-2,3-다이카복스아마이드의 합성
Figure pct00711
10-브로모-N3-메틸-5,6-다이하이드로벤조[f]이미다조[1,2-d][1,4]옥사제핀-2,3-다이카복스아마이드를 일반 절차 G를 통해 (2R)-2-(2-피리딜)부트-3-인-2-올과 반응시켜, 3.4 mg (6.1%)의 10-[(3S)-3-하이드록시-3-(2-피리딜)부트-1-인일]-N3-메틸-5,6-다이하이드로이미다조[1,2-d][1,4]벤즈옥사제핀-2,3-다이카복스아마이드를 수득하였다. M+1 = 432.0
실시예 437.1
10-[(3R)-3-하이드록시-3-(2-피리딜)부트-1-인일]-N3-메틸-5,6,7,12-테트라하이드로-5,7-메탄오벤조[c]이미다조[1,2-a]아제핀-2,3-다이카복스아마이드의 합성
Figure pct00712
10-브로모-N3-메틸-6,7-다이하이드로-5H-5,7-메탄오벤조[c]이미다조[1,2-a]아제핀-2,3-다이카복스아마이드를 일반 절차 G를 통해 (2R)-2-(2-피리딜)부트-3-인-2-올과 반응시키고, 역상 정제한 후, 15 mg (19.0%)의 10-[(3R)-3-하이드록시-3-(2-피리딜)부트-1-인일]-N3-메틸-5,6,7,12-테트라하이드로-5,7-메탄오벤조[c]이미다조[1,2-a]아제핀-2,3-다이카복스아마이드를 수득하였다.
M+1 = 442.0; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.50 (q, J = 4.6 Hz, 1H), 8.77 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 8.60 - 8.52 (m, 1H), 8.21 (s, 1H), 7.89 - 7.82 (m, 2H), 7.78 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.36 - 7.26 (m, 3H), 6.34 (s, 1H), 6.11 - 5.98 (m, 1H), 3.71 - 3.60 (m, 1H), 3.16 - 3.03 (m, 2H), 2.78 (d, J = 4.5 Hz, 3H), 1.83 (s, 3H), 1.70 - 1.60 (m, 2H).
실시예 438
9-플루오로-10-[(3R)-3-하이드록시-3-(3-메틸이속사졸-5-일)부트-1-인일]-5,6,7,12-테트라하이드로-5,7-메탄오벤조[c]이미다조[1,2-a]아제핀-2-카복스아마이드의 합성
Figure pct00713
10-브로모-9-플루오로-6,7-다이하이드로-5H-5,7-메탄오벤조[c]이미다조[1,2-a]아제핀-2-카복스아마이드를 일반 절차 G를 통해 (2R)-2-(3-메틸이속사졸-5-일)부트-3-인-2-올과 반응시키고, 역상 정제한 후, 102 mg (56.4%)의 9-플루오로-10-[(3R)-3-하이드록시-3-(3-메틸이속사졸-5-일)부트-1-인일]-5,6,7,12-테트라하이드로-5,7-메탄오벤조[c]이미다조[1,2-a]아제핀-2-카복스아마이드를 수득하였다.
M+1 = 407.0; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.69 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.32 (d, J = 10.2 Hz, 1H), 7.09 (s, 1H), 6.80 (s, 1H), 6.38 (s, 1H), 4.97 - 4.84 (m, 1H), 3.78 - 3.68 (m, 1H), 3.17 - 3.03 (m,2H), 2.25 (s, 3H), 1.83 (s, 3H), 1.71 - 1.64 (m, 2H).
실시예 439
9-플루오로-10-[(3R)-3-하이드록시-3-(5-메틸-1,2,4-옥사다이아졸-3-일)부트-1-인일]-3-(3-메틸-1H-피라졸-5-일)-5,6-다이하이드로이미다조[1,2-d][1,4]벤즈옥사제핀-2-카복스아마이드의 합성
Figure pct00714
10-브로모-9-플루오로-3-요오도-5,6-다이하이드로벤조[f]이미다조[1,2-d][1,4]옥사제핀-2-카복스아마이드를 실시예 4에 기술된 것과 유사하게, (2-3급-부톡시카본일-5-메틸-피라졸-3-일)보론산과 반응시켜, 조질 10-브로모-9-플루오로-3-(3-메틸-1H-피라졸-5-일)-5,6-다이하이드로벤조[f]이미다조[1,2-d][1,4]옥사제핀-2-카복스아마이드를 제조하였다. 10-브로모-9-플루오로-3-(3-메틸-1H-피라졸-5-일)-5,6-다이하이드로벤조[f]이미다조[1,2-d][1,4]옥사제핀-2-카복스아마이드를 일반 절차 E를 통해 (2R)-2-(5-메틸-1,2,4-옥사다이아졸-3-일)부트-3-인-2-올과 반응시키고, 역상 정제한 후, 5.8 mg (6.6%)의 9-플루오로-10-[(3R)-3-하이드록시-3-(5-메틸-1,2,4-옥사다이아졸-3-일)부트-1-인일]-3-(3-메틸-1H-피라졸-5-일)-5,6-다이하이드로이미다조[1,2-d][1,4]벤즈옥사제핀-2-카복스아마이드를 수득하였다. M + 1 = 478.
실시예 440
3-(1-(2-하이드록시-2-메틸프로필)-1H-피라졸-4-일)-10-((1-하이드록시사이클로펜틸)에틴일)-6,7-다이하이드로-5H-5,7-메탄오벤조[c]이미다조[1,2-a]아제핀-2-카복스아마이드의 합성
Figure pct00715
10-브로모-3-요오도-6,7-다이하이드로-5H-5,7-메탄오벤조[c]이미다조[1,2-a]아제핀-2-카복스아마이드를 실시예 4에 기술된 것과 유사하게 2-메틸-1-[4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)피라졸-1-일]프로판-2-올과 반응시켜, 조질 10-브로모-3-(1-(2-하이드록시-2-메틸프로필)-1H-피라졸-4-일)-6,7-다이하이드로-5H-5,7-메탄오벤조[c]이미다조[1,2-a]아제핀-2-카복스아마이드를 제조하였다. 10-브로모-3-(1-(2-하이드록시-2-메틸프로필)-1H-피라졸-4-일)-6,7-다이하이드로-5H-5,7 메탄오벤조[c]이미다조[1,2-a]아제핀-2-카복스아마이드를 일반 절차 E를 통해 1-에틴일사이클로펜탄올과 반응시키고, 역상 정제한 후, 20 mg (14.5%)의 3-(1-(2-하이드록시-2-메틸프로필)-1H-피라졸-4-일)-10-((1-하이드록시사이클로펜틸)에틴일)-6,7-다이하이드로-5H-5,7-메탄오벤조[c]이미다조[1,2-a]아제핀-2-카복스아마이드를 수득하였다. M + 1 = 486.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.71 (s, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.26 (s, 2H), 6.97 (s, 1H), 5.31 (s, 1H), 4.87 - 4.77 (m, 1H), 4.68 (s, 1H), 4.07 (s, 2H), 3.73 - 3.63 (m, 1H), 3.13 - 3.02 (m, 2H), 2.00 - 1.85 (m, 4H), 1.81 - 1.65 (m, 6H), 1.10 (s, 6H).
실시예 441
9-플루오로-10-[(3S)-3-하이드록시-3-(3-메틸이속사졸-5-일)부트-1-인일]-5,6,7,12-테트라하이드로-5,7-메탄오벤조[c]이미다조[1,2-a]아제핀-2-카복스아마이드의 합성
Figure pct00716
10-브로모-9-플루오로-6,7-다이하이드로-5H-5,7-메탄오벤조[c]이미다조[1,2-a]아제핀-2-카복스아마이드를 일반 절차 G를 통해 (2S)-2-(3-메틸이속사졸-5-일)부트-3-인-2-올과 반응시키고, 역상 정제한 후, 93 mg (51.4%)의 9-플루오로-10-[(3S)-3-하이드록시-3-(3-메틸이속사졸-5-일)부트-1-인일]-5,6,7,12-테트라하이드로-5,7-메탄오벤조[c]이미다조[1,2-a]아제핀-2-카복스아마이드를 수득하였다. M+1 = 407.0
실시예 442
10-[2-[(3S)-3-하이드록시-1-메틸-2-옥소-피롤리딘-3-일]에틴일]-5,6,7,12-테트라하이드로-5,7-메탄오벤조[c]이미다조[1,2-a]아제핀-2-카복스아마이드 및 10-[2-[(3R)-3-하이드록시-1-메틸-2-옥소-피롤리딘-3-일]에틴일]-5,6,7,12-테트라하이드로-5,7-메탄오벤조[c]이미다조[1,2-a]아제핀-2-카복스아마이드의 합성
Figure pct00717
10-브로모-6,7-다이하이드로-5H-5,7-메탄오벤조[c]이미다조[1,2-a]아제핀-2-카복스아마이드를 중요한 변화 없이 일반 절차 G에 기술된 것과 같이 3-에틴일-3-하이드록시-1-메틸피롤리딘-2-온과 반응시키고, 역상 정제 및 키랄 분리 후, 114 mg 및 146 mg (55% 총 수율)의 표제 화합물을 수득하였다.
M+1 = 377.0; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.65 (s, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.33 - 7.24 (일치하는 m, 2H), 7.08 (s, 1H), 6.44 (s, 1H), 4.97 - 4.88 (m, 1H), 3.77 - 3.67 (m, 1H), 3.41 - 3.33 (m, J = 3.2 Hz, 5H), 3.14 - 3.02 (m, 2H), 2.81 (s, 3H), 2.50 - 2.39 (m, 1H), 2.26 - 2.14 (m, 1H), 1.70 - 1.62 (m, 2H).
실시예 443
9-플루오로-10-[2-[(3S)-3-하이드록시-1-메틸-2-옥소-피롤리딘-3-일]에틴일]-5,6,7,12-테트라하이드로-5,7-메탄오벤조[c]이미다조[1,2-a]아제핀-2-카복스아마이드 및 9-플루오로-10-[2-[(3R)-3-하이드록시-1-메틸-2-옥소-피롤리딘-3-일]에틴일]-5,6,7,12-테트라하이드로-5,7-메탄오벤조[c]이미다조[1,2-a]아제핀-2-카복스아마이드의 합성
Figure pct00718
10-브로모-9-플루오로-6,7-다이하이드로-5H-5,7-메탄오벤조[c]이미다조[1,2-a]아제핀-2-카복스아마이드를 중요한 변화 없이 일반 절차 G에 기술된 것과 같이 3-에틴일-3-하이드록시-1-메틸피롤리딘-2-온과 반응시키고, 역상 정제 및 키랄 분리 후, 146 mg 및 144 mg (61% 총 수율)의 표제 화합물들을 수득하였다.
M+1 = 395.0; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.68 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.30 (d, J = 10.1 Hz, 1H), 7.08 (s, 1H), 6.53 (s, 1H), 4.99 - 4.80 (m, 1H), 3.79 - 3.64 (m, 1H), 3.42 - 3.32 (m, 2H), 3.19 - 3.03 (m, 2H), 2.81 (s, 3H), 2.49 - 2.41 (m, 1H), 2.28 - 2.16 (m, 1H), 1.75 - 1.62 (m, 2H).
실시예 444
9-플루오로-3-(포름아미도메틸)-10-(3-하이드록시-3-메틸-부트-1-인일)-5,6,7,12-테트라하이드로-5,7-메탄오벤조[c]이미다조[1,2-a]아제핀-2-카복스아마이드의 합성
Figure pct00719
3-(아미노메틸)-10-브로모-9-플루오로-6,7-다이하이드로-5H-5,7-메탄오벤조[c]이미다조[1,2-a]아제핀-2-카복스아마이드를 N,N-다이메틸포름아마이드에 밤새도록 현탁시키고, 추출 분리정제 후, 조질 10-브로모-9-플루오로-3-(포름아미도메틸)-6,7-다이하이드로-5H-5,7-메탄오벤조[c]이미다조[1,2-a]아제핀-2-카복스아마이드를 수득하였다. 10-브로모-9-플루오로-3-(포름아미도메틸)-6,7-다이하이드로-5H-5,7-메탄오벤조[c]이미다조[1,2-a]아제핀-2-카복스아마이드를 일반 절차 E를 통해 2-메틸-3-부틴-올과 반응시켜, 6.4 mg (3.2%)의 9-플루오로-3-(포름아미도메틸)-10-(3-하이드록시-3-메틸-부트-1-인일)-5,6,7,12-테트라하이드로-5,7-메탄오벤조[c]이미다조[1,2-a]아제핀-2-카복스아마이드를 수득하였다.
M+1 = 397.0; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.71 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 8.42 - 8.32 (m, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.26 (d, J = 10.2 Hz, 1H), 7.20 (s, 1H), 5.53 (s, 1H), 4.98 - 4.90 (m, 1H), 4.74 (d, J = 5.5 Hz, 2H), 3.71 - 3.63 (m, 1H), 3.15 - 3.03 (m, 2H), 1.68 - 1.60 (m, 2H), 1.50 (s, 6H).
실시예 445
9-플루오로-10-[(3R)-3-하이드록시-3-피리미딘-2-일-부트-1-인일]-3-메틸-5,6,7,12-테트라하이드로-5,7-메탄오벤조[c]이미다조[1,2-a]아제핀-2-카복스아마이드의 합성
Figure pct00720
10-브로모-9-플루오로-3-메틸-6,7-다이하이드로-5H-5,7-메탄오벤조[c]이미다조[1,2-a]아제핀-2-카복스아마이드 (144 mg)를 일반 절차 F를 통해 (2R)-2-피리미딘-2-일부트-3-인-2-올과 반응시켜, 18 mg (19%)의 9-플루오로-10-[(3R)-3-하이드록시-3-피리미딘-2-일-부트-1-인일]-3-메틸-5,6,7,12-테트라하이드로-5,7-메탄오벤조[c]이미다조[1,2-a]아제핀-2-카복스아마이드를 수득하였다. M+1 = 418.0.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.89 (d, J = 4.8 Hz, 2H), 8.65 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.51 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 7.48 (s, 1H), 7.23 (d, J = 10.1 Hz, 1H), 6.96 (s, 1H), 6.23 (s, 1H), 4.89 - 4.78 (m, 1H), 3.73 - 3.61 (m, 1H), 3.17 - 3.02 (m, 1H), 2.52 (s, 3H), 1.89 (s, 3H), 1.73 - 1.63 (m, 2H).
실시예 446
9-플루오로-3-(1-하이드록시사이클로부틸)-10-(3-하이드록시-3-메틸-부트-1-인일)-5,6,7,12-테트라하이드로-5,7-메탄오벤조[c]이미다조[1,2-a]아제핀-2-카복스아마이드의 합성
Figure pct00721
메틸 10-브로모-9-플루오로-6,7-다이하이드로-5H-5,7-메탄오벤조[c]이미다조[1,2-a]아제핀-2-카복실레이트 (0.3 g)를 중요한 변화 없이 실시예 8에 기술된 것과 유사하게 사이클로부탄온과 반응시켜, 메틸 10-브로모-9-플루오로-3-(1-하이드록시사이클로부틸)-6,7-다이하이드로-5H-5,7-메탄오벤조[c]이미다조[1,2-a]아제핀-2-카복실레이트를 제조하였다. 이 조질 중간체를 일반 절차 L을 통해 반응시켜, 10-브로모-9-플루오로-3-(1-하이드록시사이클로부틸)-6,7-다이하이드로-5H-5,7-메탄오벤조[c]이미다조[1,2-a]아제핀-2-카복스아마이드를 수득하고, 이를 조질로서 일반 절차 F를 통해 2-메틸-3-부틴-올과 반응시켜, 5.2 mg (5.1%)의 9-플루오로-3-(1-하이드록시사이클로부틸)-10-(3-하이드록시-3-메틸-부트-1-인일)-5,6,7,12-테트라하이드로-5,7-메탄오벤조[c]이미다조[1,2-a]아제핀-2-카복스아마이드를 수득하였다. M + 1 = 410.2.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.67 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.24 (d, J = 10.1 Hz, 1H), 7.13 (s, 1H), 5.78 (s, 1H), 5.53 (s, 1H), 5.09 - 5.00 (m, 1H), 3.68 - 3.60 (m, 1H), 3.15 - 3.03 (m, 2H), 2.70 - 2.57 (m, 2H), 2.38 - 2.27 (m, 2H), 2.03 - 1.90 (m, 1H), 1.70 - 1.63 (m, 2H), 1.63 - 1.55 (m, 1H), 1.50 (s, 6H.
실시예 447
9-플루오로-10-[2-(1-하이드록시사이클로펜틸)에틴일]-3-(1-하이드록시-1-메틸-에틸)-5,6,7,12-테트라하이드로-5,7-메탄오벤조[c]이미다조[1,2-a]아제핀-2-카복스아마이드의 합성
Figure pct00722
10-브로모-9-플루오로-3-(2-하이드록시프로판-2-일)-6,7-다이하이드로-5H-5,7-메탄오벤조[c]이미다조[1,2-a]아제핀-2-카복스아마이드를 일반 절차 E를 통해 1-에틴일사이클로펜탄올과 반응시켜, 8.9 mg (8.3%)의 9-플루오로-10-[2-(1-하이드록시사이클로펜틸)에틴일]-3-(1-하이드록시-1-메틸-에틸)-5,6,7,12-테트라하이드로-5,7-메탄오벤조[c]이미다조[1,2-a]아제핀-2-카복스아마이드를 수득하였다.
M+1 = 424.0; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.75 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.23 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 5.38 (s, 1H), 5.37 - 5.32 (m, 1H), 3.67 - 3.59 (m, 1H), 3.18 - 3.07 (m, 2H), 2.00 - 1.87 (m, 4H), 1.82 - 1.64 (m, 7H), 1.53 (s, 6H).
실시예 448
9-플루오로-3-(1-하이드록시-1-메틸-에틸)-10-[2-[(3S)-3-하이드록시-1-메틸-2-옥소-피롤리딘-3-일]에틴일]-5,6,7,12-테트라하이드로-5,7-메탄오벤조[c]이미다조[1,2-a]아제핀-2-카복스아마이드 및 9-플루오로-3-(1-하이드록시-1-메틸-에틸)-10-[2-[(3R)-3-하이드록시-1-메틸-2-옥소-피롤리딘-3-일]에틴일]-5,6,7,12-테트라하이드로-5,7-메탄오벤조[c]이미다조[1,2-a]아제핀-2-카복스아마이드의 합성
Figure pct00723
10-브로모-9-플루오로-3-(2-하이드록시프로판-2-일)-6,7-다이하이드로-5H-5,7-메탄오벤조[c]이미다조[1,2-a]아제핀-2-카복스아마이드를 일반 절차 F를 통해 3-에틴일-3-하이드록시-1-메틸-피롤리딘-2-온과 반응시키고, 역상 정제 및 키랄 분리 후, 16.3 및 17.4 mg (29.4% 총 수율)의 표제 화합물들을 수득하였다.
M+1 = 453; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.77 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 8.14 - 8.08 (m, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.26 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 6.51 (s, 1H), 5.41 - 5.32 (m, 1H), 3.69 - 3.60 (m, 1H), 3.42 - 3.29 (m, 2H), 3.18 - 3.06 (m, 2H), 2.81 (s, 3H), 2.50 - 2.40 (m, 1H), 2.27 - 2.16 (m, 1H), 1.73 - 1.65 (m, 2H), 1.53 (s, 6H).
실시예 449
9-플루오로-3-(1-하이드록시-1-메틸-에틸)-10-[(3R)-3-하이드록시-3-(5-메틸이속사졸-3-일)부트-1-인일]-5,6,7,12-테트라하이드로-5,7-메탄오벤조[c]이미다조[1,2-a]아제핀-2-카복스아마이드의 합성
Figure pct00724
10-브로모-9-플루오로-3-(2-하이드록시프로판-2-일)-6,7-다이하이드로-5H-5,7-메탄오벤조[c]이미다조[1,2-a]아제핀-2-카복스아마이드를 일반 절차 E를 통해 (2R)-2-(5-메틸이속사졸-3-일)부트-3-인-2-올과 반응시켜, 55 mg (47%)의 9-플루오로-3-(1-하이드록시-1-메틸-에틸)-10-[(3R)-3-하이드록시-3-(5-메틸이속사졸-3-일)부트-1-인일]-5,6,7,12-테트라하이드로-5,7-메탄오벤조[c]이미다조[1,2-a]아제핀-2-카복스아마이드를 수득하였다.
M+1 = 465.2; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.76 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.26 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 6.56 (s, 1H), 6.35 (s, 1H), 5.43 - 5.30 (m, 1H), 3.71 - 3.58 (m, 1H), 3.20 - 3.06 (m, 2H), 2.41 (s, 3H), 1.83 (s, 3H), 1.74 - 1.64 (m, 2H), 1.53 (s, 6H).
실시예 450
9-플루오로-10-[2-[(3S)-3-하이드록시-1-메틸-2-옥소-피롤리딘-3-일]에틴일]-3-메틸-5,6,7,12-테트라하이드로-5,7-메탄오벤조[c]이미다조[1,2-a]아제핀-2-카복스아마이드 및 9-플루오로-10-[2-[(3R)-3-하이드록시-1-메틸-2-옥소-피롤리딘-3-일]에틴일]-3-메틸-5,6,7,12-테트라하이드로-5,7-메탄오벤조[c]이미다조[1,2-a]아제핀-2-카복스아마이드의 합성
Figure pct00725
10-브로모-9-플루오로-3-메틸-6,7-다이하이드로-5H-5,7-메탄오벤조[c]이미다조[1,2-a]아제핀-2-카복스아마이드 (144 mg)를 일반 절차 F를 통해 3-에틴일-3-하이드록시-1-메틸-피롤리딘-2-온과 반응시키고, 역상 정제 및 키랄 분리 후, 20 mg 및 17 mg (26% 총 수율)의 표제 화합물들을 수득하였다.
M+1 = 409; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.69 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.49 (s, 1H), 7.26 (d, J = 10.1 Hz, 1H), 6.98 (s, 1H), 6.51 (s, 1H), 4.89 - 4.80 (m, 1H), 3.72 - 3.63 (m, 1H), 3.40 - 3.33 (m, 2H), 3.15 - 3.06 (m, 2H), 2.81 (s, 3H), 2.52 (s, 3H), 2.46 - 2.40 (m, 1H), 2.26 - 2.17 (m, 1H), 1.73 - 1.65 (m, 2H).
실시예 451
9-플루오로-10-(3-하이드록시-3-메틸-부트-1-인일)-3-(3-하이드록시옥세탄-3-일)-5,6,7,12-테트라하이드로-5,7-메탄오벤조[c]이미다조[1,2-a]아제핀-2-카복스아마이드의 합성
Figure pct00726
메틸 10-브로모-9-플루오로-6,7-다이하이드로-5H-5,7-메탄오벤조[c]이미다조[1,2-a]아제핀-2-카복실레이트 (0.3 g)를 중요한 변화 없이 실시예 8에 기술된 것과 유사하게 옥세탄-3-온과 반응시켜, 메틸 10-브로모-9-플루오로-3-(3-하이드록시옥세탄-3-일)-6,7-다이하이드로-5H-5,7-메탄오벤조[c]이미다조[1,2-a]아제핀-2-카복실레이트를 제조하였다. 이 조질 중간체를 일반 절차 L을 통해 반응시켜, 10-브로모-9-플루오로-3-(3-하이드록시옥세탄-3-일)-6,7-다이하이드로-5H-5,7-메탄오벤조[c]이미다조[1,2-a]아제핀-2-카복스아마이드를 수득하고, 이를 조질로서 일반 절차 F를 통해 2-메틸-3-부틴-올과 반응시켜, 23 mg (51.1%)의 9-플루오로-10-(3-하이드록시-3-메틸-부트-1-인일)-3-(3-하이드록시옥세탄-3-일)-5,6,7,12-테트라하이드로-5,7-메탄오벤조[c]이미다조[1,2-a]아제핀-2-카복스아마이드를 수득하였다.
M + 1 = 412; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.71 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.25 (d, J = 10.1 Hz, 1H), 7.15 (s, 1H), 6.55 (s, 1H), 5.53 (s, 1H), 4.92 (d, J = 7.4 Hz, 2H), 4.66 (d, J = 7.4 Hz, 2H), 4.41 - 4.31 (m, 1H), 3.72 - 3.61 (m, 1H), 3.15 - 3.02 (m, 2H), 1.76 - 1.66 (m, 2H), 1.50 (s, 6H).
실시예 452
3-[1-(사이클로프로판카본일)-3-하이드록시-아제티딘-3-일]-9-플루오로-10-(3-하이드록시-3-메틸-부트-1-인일)-5,6,7,12-테트라하이드로-5,7-메탄오벤조[c]이미다조[1,2-a]아제핀-2-카복스아마이드의 합성
Figure pct00727
메틸 10-브로모-9-플루오로-6,7-다이하이드로-5H-5,7-메탄오벤조[c]이미다조[1,2-a]아제핀-2-카복실레이트 (0.3 g)를 중요한 변화 없이 실시예 8에 기술된 것과 유사하게 3급-부틸 3-옥소아제티딘-1-카복실레이트와 반응시켜, 메틸 10-브로모-3-(1-(3급-부톡시카본일)-3-하이드록시아제티딘-3-일)-9-플루오로-6,7-다이하이드로-5H-5,7-메탄오벤조[c]이미다조[1,2-a]아제핀-2-카복실레이트를 제조하였다. 이 조질 중간체를 일반 절차 L을 통해 반응시키고, 이어서 실온에서 다이옥산 (5 당량) 중의 4N HCl로 탈보호시켜, 10-브로모-9-플루오로-3-(3-하이드록시아제티딘-3-일)-6,7-다이하이드로-5H-5,7-메탄오벤조[c]이미다조[1,2-a]아제핀-2-카복스아마이드를 수득하였다. 10-브로모-9-플루오로-3-(3-하이드록시아제티딘-3-일)-6,7-다이하이드로-5H-5,7-메탄오벤조[c]이미다조[1,2-a]아제핀-2-카복스아마이드를 중요한 변화 없이 실시예 2에 기술된 것과 유사하게 사이클로프로판 카복실산과 반응시켜, 조질 10-브로모-3-(1-(사이클로프로판카본일)-3-하이드록시아제티딘-3-일)-9-플루오로-6,7-다이하이드로-5H-5,7-메탄오벤조[c]이미다조[1,2-a]아제핀-2-카복스아마이드를 수득하고, 이를 일반 절차 F를 통해 2-메틸-3-부틴-올과 반응시켜, 7.9 mg (71.8%)의 3-[1-(사이클로프로판카본일)-3-하이드록시-아제티딘-3-일]-9-플루오로-10-(3-하이드록시-3-메틸-부트-1-인일)-5,6,7,12-테트라하이드로-5,7-메탄오벤조[c]이미다조[1,2-a]아제핀-2-카복스아마이드를 수득하였다.
M + 1 = 479; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.72 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.26 (d, J = 10.1 Hz, 1H), 7.21 (s, 1H), 6.67 (s, 1H), 5.53 (s, 1H), 4.74 (d, J = 9.8 Hz, 1H), 4.69 - 4.62 (m, 1H), 4.43 (d, J = 9.7 Hz, 1H), 4.27 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 4.06 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 3.72 - 3.60 (m, 1H), 3.19 - 3.07 (m, 2H), 1.78 - 1.68 (m, 2H), 1.50 (s, 6H), 0.74 - 0.58 (m, 4H).
실시예 453
3-[(사이클로부탄카본일아미노)메틸]-9-플루오로-10-(3-하이드록시-3-메틸-부트-1-인일)-5,6,7,12-테트라하이드로-5,7-메탄오벤조[c]이미다조[1,2-a]아제핀-2-카복스아마이드의 합성
Figure pct00728
3-(아미노메틸)-10-브로모-9-플루오로-6,7-다이하이드로-5H-5,7-메탄오벤조[c]이미다조[1,2-a]아제핀-2-카복스아마이드를 중요한 변화 없이 실시예 2에 기술된 것과 유사하게 사이클로부탄카복실산과 반응시켜, 조질 10-브로모-3-(사이클로부탄카복스아미도메틸)-9-플루오로-6,7-다이하이드로-5H-5,7-메탄오벤조[c]이미다조[1,2-a]아제핀-2-카복스아마이드를 수득하고, 이를 일반 절차 F를 통해 2-메틸-3-부틴-올과 직접 반응시켜, 12 mg (29.3%)의 3-[(사이클로부탄카본일아미노)메틸]-9-플루오로-10-(3-하이드록시-3-메틸-부트-1-인일)-5,6,7,12-테트라하이드로-5,7-메탄오벤조[c]이미다조[1,2-a]아제핀-2-카복스아마이드를 수득하였다.
M + 1 = 451; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.70 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.00 (t, J = 5.3 Hz, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.24 (d, J = 10.1 Hz, 1H), 7.17 (s, 1H), 5.53 (s, 1H), 4.89 - 4.81 (m, 1H), 4.74 (d, J = 5.3 Hz, 2H), 3.70 - 3.61 (m, 1H), 3.12 - 3.02 (m, 2H), 3.01 - 2.92 (m, 1H), 2.16 - 2.06 (m, 2H), 2.01 - 1.92 (m, 2H), 1.88 - 1.70 (m, 2H), 1.66 - 1.58 (m, 2H), 1.50 (s, 6H).
실시예 454
10-[2-(1-하이드록시사이클로부틸)에틴일]-N3-메틸-5,6,7,12-테트라하이드로-5,7-메탄오벤조[c]이미다조[1,2-a]아제핀-2,3-다이카복스아마이드의 합성
Figure pct00729
10-브로모-N3-메틸-6,7-다이하이드로-5H-5,7-메탄오벤조[c]이미다조[1,2-a]아제핀-2,3-다이카복스아마이드를 일반 절차 F를 통해 1-에틴일사이클로부탄올과 반응시키고, 역상 정제한 후, 48 mg (58%)의 10-[2-(1-하이드록시사이클로부틸)에틴일]-N3-메틸-5,6,7,12-테트라하이드로-5,7-메탄오벤조[c]이미다조[1,2-a]아제핀-2,3-다이카복스아마이드를 수득하였다. M+1 = 391.2; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.56 (q, J = 4.7 Hz, 1H), 8.82 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 8.24 (s, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.36 - 7.27 (m, 2H), 6.12 - 6.05 (m, 1H), 5.87 (s, 1H), 3.71 - 3.63 (m, 1H), 3.16 - 3.05 (m, 2H), 2.78 (d, J = 4.6 Hz, 3H), 2.46 - 2.37 (m, 2H), 2.29 - 2.18 (m, 2H), 1.86 - 1.76 (m, 2H), 1.71 - 1.61 (m, 2H).
실시예 455
9-플루오로-10-[2-(1-하이드록시사이클로부틸)에틴일]-N3-메틸-5,6-다이하이드로이미다조[1,2-d][1,4]벤즈옥사제핀-2,3-다이카복스아마이드의 합성
Figure pct00730
10-브로모-9-플루오로-N3-메틸-5,6-다이하이드로벤조[f]이미다조[1,2-d][1,4]옥사제핀-2,3-다이카복스아마이드를 일반 절차 F를 통해 1-에틴일사이클로부탄올과 반응시켜, 26 mg (25%)의 9-플루오로-10-[2-(1-하이드록시사이클로부틸)에틴일]-N3-메틸-5,6-다이하이드로이미다조[1,2-d][1,4]벤즈옥사제핀-2,3-다이카복스아마이드를 수득하였다.
M+1 = 399; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.11 (q, J = 4.6 Hz, 1H), 8.66 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.40 (s, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.03 (d, J = 10.5 Hz, 1H), 5.92 (s, 1H), 5.03 - 4.96 (m, 2H), 4.58 - 4.51 (m, 2H), 2.81 (d, J = 4.5 Hz, 3H), 2.46 - 2.35 (m, 2H), 2.30 - 2.17 (m, 2H), 1.88 - 1.73 (m, 2H).
실시예 456
3-[(사이클로프로판카본일아미노)메틸]-9-플루오로-10-[(3R)-3-하이드록시-3-(5-메틸이속사졸-3-일)부트-1-인일]-5,6,7,12-테트라하이드로-5,7-메탄오벤조[c]이미다조[1,2-a]아제핀-2-카복스아마이드의 합성
Figure pct00731
10-브로모-3-(사이클로프로판카복스아미도메틸)-9-플루오로-6,7-다이하이드로-5H-5,7-메탄오벤조[c]이미다조[1,2-a]아제핀-2-카복스아마이드를 일반 절차 F를 통해 (2R)-2-(5-메틸이속사졸-3-일)부트-3-인-2-올과 반응시켜, 7.7 mg (16.4%)의 3-[(사이클로프로판카본일아미노)메틸]-9-플루오로-10-[(3R)-3-하이드록시-3-(5-메틸이속사졸-3-일)부트-1-인일]-5,6,7,12-테트라하이드로-5,7-메탄오벤조[c]이미다조[1,2-a]아제핀-2-카복스아마이드를 수득하였다.
M+1 = 504; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.73 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.37 (t, J = 5.3 Hz, 1H), 4.93 - 4.85 (m, 1H), 4.74 (d, J = 5.2 Hz, 2H), 3.71 - 3.64 (m, 1H), 3.13 - 3.01 (m, 2H), 2.41 (s, 3H), 1.83 (s, 2H), 1.68 - 1.61 (m, 2H), 1.60 - 1.53 (m, 1H), 0.72 - 0.66 (m, 2H), 0.65 - 0.58 (m, 2H).
실시예 457
9-플루오로-10-[2-(1-하이드록시사이클로부틸)에틴일]-5,6,7,12-테트라하이드로-5,7-메탄오벤조[c]이미다조[1,2-a]아제핀-2-카복스아마이드의 합성
Figure pct00732
10-브로모-9-플루오로-6,7-다이하이드로-5H-5,7-메탄오벤조[c]이미다조[1,2-a]아제핀-2-카복스아마이드를 중요한 변화 없이 일반 절차 F에 기술된 것과 유사하게 1-에틴일사이클로부탄올과 반응시켜, 13 mg (12.4%)의 9-플루오로-10-[2-(1-하이드록시사이클로부틸)에틴일]-5,6,7,12-테트라하이드로-5,7-메탄오벤조[c]이미다조[1,2-a]아제핀-2-카복스아마이드를 수득하였다. M+1 = 352.2.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.68 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.28 (d, J = 10.2 Hz, 1H), 7.09 (s, 1H), 5.96 (s, 1H), 4.96 - 4.87 (m, 1H), 3.77 - 3.67 (m, 1H), 3.15 - 3.04 (m, 2H), 2.46 - 2.35 (m, 2H), 2.31 - 2.19 (m, 2H), 1.86 - 1.75 (m, 2H), 1.69 (d, J = 11.6 Hz, 2H).
실시예 458
3-[(2,2-다이메틸프로파노일아미노)메틸]-9-플루오로-10-(3-하이드록시-3-메틸-부트-1-인일)-5,6,7,12-테트라하이드로-5,7-메탄오벤조[c]이미다조[1,2-a]아제핀-2-카복스아마이드의 합성
Figure pct00733
3-(아미노메틸)-10-브로모-9-플루오로-6,7-다이하이드로-5H-5,7-메탄오벤조[c]이미다조[1,2-a]아제핀-2-카복스아마이드를 중요한 변화 없이 실시예 2에 기술된 것과 유사하게 피발산과 반응시켜, 조질 10-브로모-9-플루오로-3-(피발아미도메틸)-6,7-다이하이드로-5H-5,7-메탄오벤조[c]이미다조[1,2-a]아제핀-2-카복스아마이드를 수득하고, 이를 일반 절차 F를 통해 2-메틸-3-부틴-올과 직접 반응시켜, 15 mg (37%)의 3-[(2,2-다이메틸프로파노일아미노)메틸]-9-플루오로-10-(3-하이드록시-3-메틸-부트-1-인일)-5,6,7,12-테트라하이드로-5,7-메탄오벤조[c]이미다조[1,2-a]아제핀-2-카복스아마이드를 수득하였다. M+1 = 453.3.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.70 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.89 (t, J = 5.2 Hz, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.24 (d, J = 10.1 Hz, 1H), 7.19 (s, 1H), 5.53 (s, 1H), 4.83 - 4.66 (m, 3H), 3.72 - 3.56 (m, 1H), 3.11 - 2.98 (m, 2H), 1.71 - 1.59 (m, 2H), 1.50 (s, 6H), 1.07 (s, 9H).
실시예 459
9-플루오로-3-[[(1-하이드록시사이클로프로판카본일)아미노]메틸]-10-(3-하이드록시-3-메틸-부트-1-인일)-5,6,7,12-테트라하이드로-5,7-메탄오벤조[c]이미다조[1,2-a]아제핀-2-카복스아마이드의 합성
Figure pct00734
3-(아미노메틸)-10-브로모-9-플루오로-6,7-다이하이드로-5H-5,7-메탄오벤조[c]이미다조[1,2-a]아제핀-2-카복스아마이드를 중요한 변화 없이 실시예 2에 기술된 것과 유사하게 1-하이드록시-1-사이클로프로판 카복실산과 반응시켜, 조질 10-브로모-9-플루오로-3-((1-하이드록시사이클로프로판카복스아미도)메틸)-6,7-다이하이드로-5H-5,7-메탄오벤조[c]이미다조[1,2-a]아제핀-2-카복스아마이드를 수득하고, 이를 일반 절차 F를 통해 2-메틸-3-부틴-올과 직접 반응시켜, 13 mg (32%)의 9-플루오로-3-[[(1-하이드록시사이클로프로판카본일)아미노]메틸]-10-(3-하이드록시-3-메틸-부트-1-인일)-5,6,7,12-테트라하이드로-5,7-메탄오벤조[c]이미다조[1,2-a]아제핀-2-카복스아마이드를 수득하였다. M+1 = 453.2.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.71 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.04 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.25 (d, J = 10.3 Hz, 2H), 6.22 (s, 1H), 5.53 (s, 1H), 5.13 - 5.04 (m, 1H), 4.66 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 3.72 - 3.60 (m, 1H), 3.16 - 3.01 (m, 2H), 1.70 - 1.59 (m, 2H), 1.50 (s, 6H), 1.06 - 0.96 (m, 2H), 0.87 - 0.76 (m, 2H).
실시예 460
3-[[(2,2-다이플루오로사이클로프로판카본일)아미노]메틸]-9-플루오로-10-(3-하이드록시-3-메틸-부트-1-인일)-5,6,7,12-테트라하이드로-5,7-메탄오벤조[c]이미다조[1,2-a]아제핀-2-카복스아마이드의 합성
Figure pct00735
3-(아미노메틸)-10-브로모-9-플루오로-6,7-다이하이드로-5H-5,7-메탄오벤조[c]이미다조[1,2-a]아제핀-2-카복스아마이드를 중요한 변화 없이 실시예 2에 기술된 것과 유사하게 2,2-다이플루오로사이클로프로판카복실산과 반응시켜, 조질 10-브로모-3-((2,2-다이플루오로사이클로프로판카복스아미도)메틸)-9-플루오로-6,7-다이하이드로-5H-5,7-메탄오벤조[c]이미다조[1,2-a]아제핀-2-카복스아마이드를 수득하고, 이를 일반 절차 F를 통해 2-메틸-3-부틴-올과 직접 반응시켜, 14 mg (33%)의 3-[[(2,2-다이플루오로사이클로프로판카본일)아미노]메틸]-9-플루오로-10-(3-하이드록시-3-메틸-부트-1-인일)-5,6,7,12-테트라하이드로-5,7-메탄오벤조[c]이미다조[1,2-a]아제핀-2-카복스아마이드를 수득하였다. M+1 = 473.2.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.71 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.65 (t, J = 5.3 Hz, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.25 (d, J = 10.1 Hz, 1H), 7.22 (s, 1H), 5.53 (s, 1H), 4.92 - 4.85 (m, 1H), 4.80 (t, J = 5.0 Hz, 2H), 3.70 - 3.61 (m, 1H), 3.13 - 2.97 (m, 2H), 2.63 - 2.55 (m, 1H), 1.97 - 1.88 (m, 1H), 1.87 - 1.77 (m, 1H), 1.69 - 1.58 (m, 2H), 1.50 (s, 6H).
실시예 461
9-플루오로-10-[2-(1-하이드록시사이클로부틸)에틴일]-N3-메틸-5,6,7,12-테트라하이드로-5,7-메탄오벤조[c]이미다조[1,2-a]아제핀-2,3-다이카복스아마이드의 합성
Figure pct00736
10-브로모-9-플루오로-N3-메틸-6,7-다이하이드로-5H-5,7-메탄오벤조[c]이미다조[1,2-a]아제핀-2,3-다이카복스아마이드를 중요한 변화 없이 일반 절차 F에 기술된 것과 유사하게 1-에틴일사이클로부탄올과 반응시켜, 19.2 mg (24.6%)의 9-플루오로-10-[2-(1-하이드록시사이클로부틸)에틴일]-N3-메틸-5,6,7,12-테트라하이드로-5,7-메탄오벤조[c]이미다조[1,2-a]아제핀-2,3-다이카복스아마이드를 수득하였다. M+1 = 409.2.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.63 (q, J = 4.6 Hz, 1H), 8.87 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.30 (s, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.30 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 6.18 - 6.07 (m, 1H), 5.95 (s, 1H), 3.74 - 3.61 (m, 1H), 3.19 - 3.04 (m, 2H), 2.78 (d, J = 4.6 Hz, 3H), 2.46 - 2.39 (m, 2H), 2.32 - 2.20 (m, 2H), 1.88 - 1.76 (m, 2H), 1.73 - 1.63 (m, 2H).
실시예 462
10-[2-(1-하이드록시사이클로부틸)에틴일]-5,6,7,12-테트라하이드로-5,7-메탄오벤조[c]이미다조[1,2-a]아제핀-2-카복스아마이드의 합성
Figure pct00737
10-브로모-6,7-다이하이드로-5H-5,7-메탄오벤조[c]이미다조[1,2-a]아제핀-2-카복스아마이드를 중요한 변화 없이 일반 절차 F에 기술된 것과 유사하게 1-에틴일사이클로부탄올과 반응시켜, 63 mg (60%)의 10-[2-(1-하이드록시사이클로부틸)에틴일]-5,6,7,12-테트라하이드로-5,7-메탄오벤조[c]이미다조[1,2-a]아제핀-2-카복스아마이드를 수득하였다. M+1 = 334.2.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.66 (s, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.28 (s, 2H), 7.09 (s, 1H), 5.88 (s, 1H), 4.97 - 4.88 (m, 1H), 3.77 - 3.67 (m, 1H), 3.14 - 3.01 (m, 2H), 2.46 - 2.34 (m, 2H), 2.30 - 2.17 (m, 2H), 1.87 - 1.73 (m, 2H), 1.71 - 1.61 (m, 2H).
실시예 463
10-[2-(1-하이드록시사이클로부틸)에틴일]-N3-메틸-5,6-다이하이드로이미다조[1,2-d][1,4]벤즈옥사제핀-2,3-다이카복스아마이드의 합성
Figure pct00738
10-브로모-N3-메틸-5,6-다이하이드로벤조[f]이미다조[1,2-d][1,4]옥사제핀-2,3-다이카복스아마이드를 중요한 변화 없이 일반 절차 F에 기술된 것과 유사하게 1-에틴일사이클로부탄올과 반응시켜, 48 mg (46.2%)의 10-[2-(1-하이드록시사이클로부틸)에틴일]-N3-메틸-5,6-다이하이드로이미다조[1,2-d][1,4]벤즈옥사제핀-2,3-다이카복스아마이드를 수득하였다. M+1 = 381.2.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.08 (q, J = 4.5 Hz, 1H), 8.57 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.34 (s, 1H), 7.87
(s, 1H), 7.40 (dd, J = 8.5, 2.2 Hz, 1H), 7.05 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 5.83 (s, 1H), 5.04 - 4.90 (m, 2H), 4.58 - 4.47 (m, 2H), 2.81 (d, J = 4.6 Hz, 3H), 2.45 - 2.35 (m, 2H), 2.27 - 2.17 (m, 2H), 1.85 - 1.74 (m, 2H).
실시예 464
3-[[아세틸(이소프로필)아미노]메틸]-9-플루오로-10-(3-하이드록시-3-메틸-부트-1-인일)-5,6,7,12-테트라하이드로-5,7-메탄오벤조[c]이미다조[1,2-a]아제핀-2-카복스아마이드의 합성
Figure pct00739
9-플루오로-10-(3-하이드록시-3-메틸부트-1-인-1-일)-3-((이소프로필아미노)메틸)-6,7-다이하이드로-5H-5,7-메탄오벤조[c]이미다조[1,2-a]아제핀-2-카복스아마이드를 중요한 변화 없이 실시예 2에 기술된 것과 유사하게 아세트산과 반응시켜, 20 mg (61%)의 3-[[아세틸(이소프로필)아미노]메틸]-9-플루오로-10-(3-하이드록시-3-메틸-부트-1-인일)-5,6,7,12-테트라하이드로-5,7-메탄오벤조[c]이미다조[1,2-a]아제핀-2-카복스아마이드를 수득하였다. M+1 = 453.3.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.71 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.25 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 7.19 (s, 1H), 5.53 (s, 1H), 5.24 (s, 2H), 4.94 - 4.83 (m, 1H), 4.12 - 3.98 (m, 1H), 3.70 - 3.60 (m, 1H), 3.11 - 2.96 (m, 2H), 2.12 (s, 3H), 1.69 - 1.58 (m, 2H), 1.50 (s, 6H), 0.98 (d, J = 6.8 Hz, 6H).
실시예 465
10-브로모-9-플루오로-3-(피롤리딘-1-일메틸)-5,6-다이하이드로벤조[f]이미다조[1,2-d][1,4]옥사제핀-2-카복스아마이드의 합성
Figure pct00740
20 mL의 밀봉된 튜브에 10-브로모-9-플루오로-2-요오도-5,6-다이하이드로벤조[f]이미다조[1,2-d][1,4]옥사제핀 (300 mg, 0.77 mmol, 1.00 당량), 포름알데하이드 (물 중의 37%, 312 mg, 4.00 당량) 및 아세트산 (4 mL) 중의 피롤리딘 (332 mg, 4.67 mmol, 6.00 당량)의 현탁액을 넣었다. 생성 혼합물을 120℃에서 3시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 냉각하고, 이어서 다이클로로메탄 및 포화된 암모늄 클로라이드 용액으로 추출하였다. 이어서, 유기 층을 건조하고, 여과하고, 농축하여, 오렌지색 오일을 수득하였다. 이 오일을 메탄올 중에 취하고, 고체가 석출될 때까지 초음파 처리하고, 이를 여과에 의해 수집하여, 338 mg의 연황색 고체를 수득하였다. 생성 모액을 농축하여 추가로 440mg의 연오렌지색 고체를 수득하고, 물로 마쇄하여, 65%의 총 수율로 10-브로모-9-플루오로-2-요오도-3-(피롤리딘-1-일메틸)-5,6-다이하이드로벤조[f]이미다조[1,2-d][1,4]옥사제핀을 수득하였다. 중요한 변화 없이 실시예 10에 기술된 것과 유사하게 580 mg (90%)의 10-브로모-9-플루오로-3-(피롤리딘-1-일메틸)-5,6-다이하이드로벤조[f]이미다조[1,2-d][1,4]옥사제핀-2-카복스아마이드를 수득하였다.
실시예 466
9-플루오로-10-[(3R)-3-하이드록시-3-(5-메틸-1,2,4-옥사다이아졸-3-일)부트-1-인일]-3-(피롤리딘-1-일메틸)-5,6-다이하이드로이미다조[1,2-d][1,4]벤즈옥사제핀-2-카복스아마이드의 합성
Figure pct00741
10-브로모-9-플루오로-3-(피롤리딘-1-일메틸)-5,6-다이하이드로벤조[f]이미다조[1,2-d][1,4]옥사제핀-2-카복스아마이드를 중요한 변화 없이 일반 절차 F에 기술된 것과 유사하게 (2R)-2-(5-메틸-1,2,4-옥사다이아졸-3-일)부트-3-인-2-올과 반응시켜, 9.8 mg (10.4%)의 9-플루오로-10-[(3R)-3-하이드록시-3-(5-메틸-1,2,4-옥사다이아졸-3-일)부트-1-인일]-3-(피롤리딘-1-일메틸)-5,6-다이하이드로이미다조[1,2-d][1,4]벤즈옥사제핀-2-카복스아마이드를 수득하였다. M+1 = 481.2.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.59 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.06 (s, 1H), 7.02 (d, J = 10.4 Hz, 1H), 6.75 (s, 1H), 4.57 - 4.45 (m, 4H), 4.07 (s, 2H), 2.62 (s, 3H), 2.49 - 2.43 (m, 4H), 1.85 (s, 3H), 1.70 - 1.62 (m, 4H).
실시예 467
9-플루오로-10-[(3R)-3-하이드록시-3-(5-메틸이속사졸-3-일)부트-1-인일]-3-(피롤리딘-1-일메틸)-5,6-다이하이드로이미다조[1,2-d][1,4]벤즈옥사제핀-2-카복스아마이드의 합성
Figure pct00742
10-브로모-9-플루오로-3-(피롤리딘-1-일메틸)-5,6-다이하이드로벤조[f]이미다조[1,2-d][1,4]옥사제핀-2-카복스아마이드를 중요한 변화 없이 일반 절차 F에 기술된 것과 유사하게 (2R)-2-(5-메틸이속사졸-3-일)부트-3-인-2-올과 반응시켜, 26 mg (28%)의 9-플루오로-10-[(3R)-3-하이드록시-3-(5-메틸이속사졸-3-일)부트-1-인일]-3-(피롤리딘-1-일메틸)-5,6-다이하이드로이미다조[1,2-d][1,4]벤즈옥사제핀-2-카복스아마이드를 수득하였다. M+1 = 480.3.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.64 (s, 1H), 8.65 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.29 (s, 1H), 7.16 (s, 1H), 7.08 - 7.02 (m, 2H), 6.55 (s, 1H), 6.35 (s, 1H), 4.75 (d, J = 5.4 Hz, 2H), 4.63 - 4.54 (m, 4H), 3.48 - 3.43 (m, 2H), 3.26 - 3.20 (m, 2H), 2.41 (s, 3H), 2.07 - 2.02 (m, 2H), 1.94 - 1.89 (m, 2H), 1.82 (s, 3H).
실시예 468
9-플루오로-10-[2-[(3R)-3-하이드록시-1-메틸-2-옥소-피롤리딘-3-일]에틴일]-3-(피롤리딘-1-일메틸)-5,6-다이하이드로이미다조[1,2-d][1,4]벤즈옥사제핀-2-카복스아마이드의 합성
Figure pct00743
10-브로모-9-플루오로-3-(피롤리딘-1-일메틸)-5,6-다이하이드로벤조[f]이미다조[1,2-d][1,4]옥사제핀-2-카복스아마이드를 중요한 변화 없이 일반 절차 F에 기술된 것과 유사하게 (3R)-3-에틴일-3-하이드록시-1-메틸-피롤리딘-2-온과 반응시켜, 3 mg (3.3%)의 9-플루오로-10-[2-[(3R)-3-하이드록시-1-메틸-2-옥소-피롤리딘-3-일]에틴일]-3-(피롤리딘-1-일메틸)-5,6-다이하이드로이미다조[1,2-d][1,4]벤즈옥사제핀-2-카복스아마이드를 수득하였다. M+1 = 468.2.
실시예 469
메틸 10-브로모-3-포름일-6,7-다이하이드로-5H-5,7-메탄오벤조[c]이미다조[1,2-a]아제핀-2-카복실레이트의 합성
Figure pct00744
메틸 10-브로모-6,7-다이하이드로-5H-5,7-메탄오벤조[c]이미다조[1,2-a]아제핀-2-카복실레이트 (4 g)를 중요한 변화 없이 실시예 8에 기술된 것과 유사하게 에틸 포메이트와 반응시켜, 3.2 g (74%)의 메틸 10-브로모-3-포름일-6,7-다이하이드로-5H-5,7-메탄오벤조[c]이미다조[1,2-a]아제핀-2-카복실레이트를 황색 고체로서 수득하였다.
실시예 470
10-[2-[(3R)-3-하이드록시-1-메틸-2-옥소-피롤리딘-3-일]에틴일]-3-[(2-메틸벤즈이미다졸-1-일)메틸]-5,6,7,12-테트라하이드로-5,7-메탄오벤조[c]이미다조[1,2-a]아제핀-2-카복스아마이드의 합성
Figure pct00745
10-브로모-3-포름일-6,7-다이하이드로-5H-5,7-메탄오벤조[c]이미다조[1,2-a]아제핀-2-카복실레이트를 일반 절차 O (케톤/알데하이드 환원)로 처리하여 조질 메틸 10-브로모-3-(하이드록시메틸)-6,7-다이하이드로-5H-5,7-메탄오벤조[c]이미다조[1,2-a]아제핀-2-카복실레이트를 수득하였다. 반응 플라스크에 테트라하이드로퓨란 중의 메틸 10-브로모-3-(하이드록시메틸)-6,7-다이하이드로-5H-5,7-메탄오벤조[c]이미다조[1,2-a]아제핀-2-카복실레이트 (1 당량), 2-메틸벤즈이미다졸 (1.05 당량) 및 트라이페닐포스핀 (1.20 당량)의 용액을 넣었다. 이어서, 0℃에서 교반 하에, 테트라하이드로퓨란 (1.0 mL) 중의 다이-3급-부틸아조다이카복실레이트 (1.1 당량)를 적가하였다. 생성 용액을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 생성 혼합물을다이클로로메탄 및 포화된 암모늄 클로라이드로 추출하였다. 잔사를 플래시 칼럼 크로마토그래피로 정제하여, 114 mg (43%)의 메틸 10-브로모-3-((2-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)-6,7-다이하이드로-5H-5,7-메탄오벤조[c]이미다조[1,2-a]아제핀-2-카복실레이트를 연황색 오일로서 수득하였다. 10-브로모-3-((2-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)-6,7-다이하이드로-5H-5,7-메탄오벤조[c]이미다조[1,2-a]아제핀-2-카복실레이트를 일반 절차 L로 처리하여, 89 mg (81%)의 10-브로모-3-((2-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)-6,7-다이하이드로-5H-5,7-메탄오벤조[c]이미다조[1,2-a]아제핀-2-카복스아마이드를 백색 고체로서 수득하였다. 10-브로모-3-((2-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)-6,7-다이하이드로-5H-5,7-메탄오벤조[c]이미다조[1,2-a]아제핀-2-카복스아마이드를 중요한 변화 없이 일반 절차 F에 기술된 것과 유사하게 (3R)-3-에틴일-3-하이드록시-1-메틸-피롤리딘-2-온과 반응시켜, 6.8 mg (15.1%)의 10-[2-[(3R)-3-하이드록시-1-메틸-2-옥소-피롤리딘-3-일]에틴일]-3-[(2-메틸벤즈이미다졸-1-일)메틸]-5,6,7,12-테트라하이드로-5,7-메탄오벤조[c]이미다조[1,2-a]아제핀-2-카복스아마이드를 수득하였다.
M+1 = 521.0; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.74 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.52 - 7.47 (m, 1H), 7.38 (s, 1H), 7.27 (dd, J = 7.8, 1.8 Hz, 1H), 7.21 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.15 - 7.02 (m, 3H), 6.44 (s, 1H), 6.01 (s, 2H), 4.55 - 4.46 (m, 1H), 3.57 - 3.49 (m, 1H), 3.40 - 3.34 (m, 2H), 2.81 (s, 3H), 2.79 - 2.70 (m, 2H), 2.52 (s, 3H), 2.44 - 2.42 (m, 1H), 2.24 - 2.16 (m, 1H), 1.38 - 1.30 (m, 2H).
실시예 471
10-[2-[(3R)-3-하이드록시-1-메틸-2-옥소-피롤리딘-3-일]에틴일]-3-(피롤리딘-1-일메틸)-5,6,7,12-테트라하이드로-5,7-메탄오벤조[c]이미다조[1,2-a]아제핀-2-카복스아마이드의 합성
Figure pct00746
메틸 10-브로모-3-포름일-6,7-다이하이드로-5H-5,7-메탄오벤조[c]이미다조[1,2-a]아제핀-2-카복실레이트를 실시예 7에 기술된 것과 유사하게 피롤리딘과 반응시켜, 320 mg (70%)의 메틸 10-브로모-3-(피롤리딘-1-일메틸)-6,7-다이하이드로-5H-5,7-메탄오벤조[c]이미다조[1,2-a]아제핀-2-카복실레이트를 백색 고체로서 수득하였다. 메틸 10-브로모-3-(피롤리딘-1-일메틸)-6,7-다이하이드로-5H-5,7-메탄오벤조[c]이미다조[1,2-a]아제핀-2-카복실레이트를 일반 절차 L로 처리하여 130 mg (47%)의 10-브로모-3-(피롤리딘-1-일메틸)-6,7-다이하이드로-5H-5,7-메탄오벤조[c]이미다조[1,2-a]아제핀-2-카복스아마이드를 수득하였다. 10-브로모-3-(피롤리딘-1-일메틸)-6,7-다이하이드로-5H-5,7-메탄오벤조[c]이미다조[1,2-a]아제핀-2-카복스아마이드를 중요한 변화 없이 일반 절차 F에 기술된 것과 유사하게 (3R)-3-에틴일-3-하이드록시-1-메틸-피롤리딘-2-온과 반응시켜, 14 mg (19%)의 10-[2-[(3R)-3-하이드록시-1-메틸-2-옥소-피롤리딘-3-일]에틴일]-3-(피롤리딘-1-일메틸)-5,6,7,12-테트라하이드로-5,7-메탄오벤조[c]이미다조[1,2-a]아제핀-2-카복스아마이드를 수득하였다.
M+1 = 460; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.68 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.30 - 7.24 (m, 2H), 7.03 (s, 1H), 6.43 (s, 1H), 5.17 - 5.08 (m, 1H), 4.08 (s, 2H), 3.70 - 3.64 (m, 1H), 3.40 - 3.33 (m, 2H), 3.15 - 3.03 (m, 2H), 2.81 (s, 3H), 2.48 - 2.42 (m, 4H), 2.26 - 2.14 (m, 1H), 1.67 - 1.58 (m, 5H).
실시예 472
4,4-다이플루오로-9-[2-[(3R)-3-하이드록시-1-메틸-2-옥소-피롤리딘-3-일]에틴일]-5H-[1]벤즈옥세피노[5,4-d]티아졸-2-카복스아마이드의 합성
Figure pct00747
메틸 9-브로모-4,4-다이플루오로-4,5-다이하이드로벤조[2,3]옥세피노[4,5-d]티아졸-2-카복실레이트를 중요한 변화 없이 일반 절차 F에 기술된 것과 유사하게 (3R)-3-에틴일-3-하이드록시-1-메틸-피롤리딘-2-온과 반응시켜, 조질 (R)-메틸 4,4-다이플루오로-9-((3-하이드록시-1-메틸-2-옥소피롤리딘-3-일)에틴일)-4,5-다이하이드로벤조[2,3]옥세피노[4,5-d]티아졸-2-카복실레이트를 수득하였다. 조질 (R)-메틸 4,4-다이플루오로-9-((3-하이드록시-1-메틸-2-옥소피롤리딘-3-일)에틴일)-4,5-다이하이드로벤조[2,3]옥세피노[4,5-d]티아졸-2-카복실레이트를 일반 절차 M으로 처리하여 21.2 mg (38%)의 4,4-다이플루오로-9-[2-[(3R)-3-하이드록시-1-메틸-2-옥소-피롤리딘-3-일]에틴일]-5H-[1]벤즈옥세피노[5,4-d]티아졸-2-카복스아마이드를 수득하였다. M+1 = 420; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.73 (s, 1H), 8.63 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.49 (dd, J = 8.4, 2.2 Hz, 1H), 7.24 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.43 (s, 1H), 4.76 (t, J = 10.6 Hz, 2H), 3.43 - 3.29 (m, 2H), 2.81 (s, 2H), 2.46 (ddd, J = 12.8, 6.4, 5.1 Hz, 1H), 2.26 - 2.15 (m, 1H).
실시예 473
3-사이클로프로필-9-플루오로-10-[2-[(3R)-3-하이드록시-1-메틸-2-옥소-피롤리딘-3-일]에틴일]-5,6-다이하이드로이미다조[1,2-d][1,4]벤즈옥사제핀-2-카복스아마이드의 합성
Figure pct00748
10-브로모-3-사이클로프로필-9-플루오로-5,6-다이하이드로벤조[f]이미다조[1,2-d][1,4]옥사제핀-2-카복스아마이드를 중요한 변화 없이 일반 절차 F에 기술된 것과 유사하게 (3R)-3-에틴일-3-하이드록시-1-메틸-피롤리딘-2-온과 반응시켜, 14.2 mg (31%)의 3-사이클로프로필-9-플루오로-10-[2-[(3R)-3-하이드록시-1-메틸-2-옥소-피롤리딘-3-일]에틴일]-5,6-다이하이드로이미다조[1,2-d][1,4]벤즈옥사제핀-2-카복스아마이드를 수득하였다. M+1 = 425.0.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.57 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.45 (s, 1H), 7.00 (d, J = 10.6 Hz, 1H), 6.93 (s, 1H), 6.46 (s, 1H), 4.59 - 4.43 (m, 4H), 3.42 - 3.28 (m, 2H), 2.80 (s, 3H), 2.49 - 2.38 (m, 1H), 2.26 - 2.14 (m, 1H), 1.81 - 1.69 (m, 1H), 1.03 - 0.93 (m, 2H), 0.87 - 0.78 (m, 2H).
실시예 474
10-[2-[(3R)-3-하이드록시-1-메틸-2-옥소-피롤리딘-3-일]에틴일]-N3-메틸-5,6-다이하이드로이미다조[1,2-d][1,4]벤즈옥사제핀-2,3-다이카복스아마이드의 합성
Figure pct00749
10-브로모-N3-메틸-5,6-다이하이드로이미다조[1,2-d][1,4]벤즈옥사제핀-2,3-다이카복스아마이드를 중요한 변화 없이 일반 절차 F에 기술된 것과 유사하게 (3R)-3-에틴일-3-하이드록시-1-메틸-피롤리딘-2-온과 반응시켜, 4.4 mg (9%)의 10-[2-[(3R)-3-하이드록시-1-메틸-2-옥소-피롤리딘-3-일]에틴일]-N3-메틸-5,6-다이하이드로이미다조[1,2-d][1,4]벤즈옥사제핀-2,3-다이카복스아마이드를 수득하였다. M+1 = 424.0.
실시예 475
10-[2-[(3R)-3-하이드록시-1-메틸-2-옥소-피롤리딘-3-일]에틴일]-3-(트라이플루오로메틸)-5,6-다이하이드로이미다조[1,2-d][1,4]벤즈옥사제핀-2-카복스아마이드의 합성
Figure pct00750
10-브로모-3-(트라이플루오로메틸)-5,6-다이하이드로이미다조[1,2-d][1,4]벤즈옥사제핀-2-카복스아마이드를 중요한 변화 없이 일반 절차 F에 기술된 것과 유사하게 (3R)-3-에틴일-3-하이드록시-1-메틸-피롤리딘-2-온과 반응시켜, 56 mg (48.3%)의 10-[2-[(3R)-3-하이드록시-1-메틸-2-옥소-피롤리딘-3-일]에틴일]-3-(트라이플루오로메틸)-5,6-다이하이드로이미다조[1,2-d][1,4]벤즈옥사제핀-2-카복스아마이드를 수득하였다.
M+1 = 435; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.57 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.49 (s, 1H), 7.42 (dd, J = 8.5, 2.2 Hz, 1H), 7.09 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.41 (s, 1H), 4.61 - 4.48 (m, 4H), 3.40 - 3.30 (m, 2H), 2.80 (s, 2H), 2.50 - 2.38 (m, 1H), 2.24 - 2.12 (m, 1H).
실시예 476
10-[2-[(3R)-3-하이드록시-1-메틸-2-옥소-피롤리딘-3-일]에틴일]-N3-이소프로필-5,6-다이하이드로이미다조[1,2-d][1,4]벤즈옥사제핀-2,3-다이카복스아마이드의 합성
Figure pct00751
10-브로모-2-카바모일-5,6-다이하이드로벤조[f]이미다조[1,2-d][1,4]옥사제핀-3-카복실산을 중요한 변화 없이 실시예 2에 기술된 것과 유사하게 2-아미노프로판과 반응시켜, 112 mg (67%)의 10-브로모-N3-이소프로필-5,6-다이하이드로벤조[f]이미다조[1,2-d][1,4]옥사제핀-2,3-다이카복스아마이드를 수득하였다. 10-브로모-N3-이소프로필-5,6-다이하이드로벤조[f]이미다조[1,2-d][1,4]옥사제핀-2,3-다이카복스아마이드를 중요한 변화 없이 일반 절차 F에 기술된 것과 유사하게 (3R)-3-에틴일-3-하이드록시-1-메틸-피롤리딘-2-온과 반응시켜, 16 mg (12.2%)의 10-[2-[(3R)-3-하이드록시-1-메틸-2-옥소-피롤리딘-3-일]에틴일]-N3-이소프로필-5,6-다이하이드로이미다조[1,2-d][1,4]벤즈옥사제핀-2,3-다이카복스아마이드를 수득하였다.
M+1 = 452; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.21 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 8.55 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.30 (s, 1H), 7.83(s, 1H), 7.39 (dd, J = 8.5, 2.2 Hz, 1H), 7.06 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.39 (s, 1H), 5.02 - 4.95 (m, 2H), 4.55 - 4.48 (m, 2H), 4.04 - 3.93 (m, 1H), 3.39 - 3.32 (m, 1H), 2.80 (s, 3H), 2.48 - 2.39 (m, 1H), 2.24 - 2.13 (m,1H), 1.17 (d, J = 6.6 Hz, 6H).
실시예 477
10-[2-[(3R)-3-하이드록시-1-메틸-2-옥소-피롤리딘-3-일]에틴일]-N3-테트라하이드로피란-4-일-5,6-다이하이드로이미다조[1,2-d][1,4]벤즈옥사제핀-2,3-다이카복스아마이드의 합성
Figure pct00752
10-브로모-2-카바모일-5,6-다이하이드로벤조[f]이미다조[1,2-d][1,4]옥사제핀-3-카복실산을 중요한 변화 없이 실시예 2에 기술된 것과 유사하게 테트라하이드로-피란-4-일아민 하이드로클로라이드와 반응시켜, 117 mg (63%)의 10-브로모-N3-테트라하이드로피란-4-일-5,6-다이하이드로이미다조[1,2-d][1,4]벤즈옥사제핀-2,3-다이카복스아마이드를 수득하였다. 10-브로모-N3-테트라하이드로피란-4-일-5,6-다이하이드로이미다조[1,2-d][1,4]벤즈옥사제핀-2,3-다이카복스아마이드를 중요한 변화 없이 일반 절차 F에 기술된 것과 유사하게 (3R)-3-에틴일-3-하이드록시-1-메틸-피롤리딘-2-온과 반응시켜, 14 mg (11%)의 10-[2-[(3R)-3-하이드록시-1-메틸-2-옥소-피롤리딘-3-일]에틴일]-N3-테트라하이드로피란-4-일-5,6-다이하이드로이미다조[1,2-d][1,4]벤즈옥사제핀-2,3-다이카복스아마이드를 수득하였다.
M+1 = 494; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.42 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 8.56 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.35 (s, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.40 (dd, J = 8.5, 2.2 Hz, 1H), 7.06 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.39 (s, 1H), 5.02 - 4.95 (m, 2H), 4.55 - 4.48 (m, 2H), 3.90 - 3.80 (m, 2H), 3.52 - 3.41 (m, 2H), 3.40 - 3.31 (m, 2H), 3.30 - 3.23 (m, 1H), 2.80 (s, 3H), 2.50 - 2.38 (m, 1H), 2.25 - 2.13 (m, 1H), 1.91 - 1.83 (m, 2H), 1.54 - 1.40 (m, 2H).
실시예 478
3-[(2-클로로페녹시)메틸]-10-[2-[(3R)-3-하이드록시-1-메틸-2-옥소-피롤리딘-3-일]에틴일]-5,6,7,12-테트라하이드로-5,7-메탄오벤조[c]이미다조[1,2-a]아제핀-2-카복스아마이드의 합성
Figure pct00753
다이클로로메탄 (1 당량) 중의 메틸 10-브로모-3-(하이드록시메틸)-6,7-다이하이드로-5H-5,7-메탄오벤조[c]이미다조[1,2-a]아제핀-2-카복실레이트의 용액에 삼브롬화인을 가했다. 실온에서 20분 동안 교반한 후, 이 반응물을 포화된 암모늄 클로라이드 용액으로 추출하고, 유기 층을 건조하고, 여과하고, 농축하여, 조질 메틸 10-브로모-3-(브로모메틸)-6,7-다이하이드로-5H-5,7-메탄오벤조[c]이미다조[1,2-a]아제핀-2-카복실레이트를 수득하였다. N,N-다이메틸포름아마이드 (5 mL/mmol) 중의 이 중간체의 용액에 2-클로로페놀 (2 당량) 및 세슘 카보네이트 (1.5 당량)를 가했다. 이 반응물을 50℃에서 교반하고, 반응이 완료될 때까지 LC-MS로 모니터링하고, 반응의 완료 시 이 반응 혼합물을 다이클로로메탄 및 포화된 암모늄 클로라이드 용액으로 추출하고, 유기 층을 건조하고, 여과하고, 농축하여, 147 mg (59%)의 조질 메틸 10-브로모-3-((2-클로로페녹시)메틸)-6,7-다이하이드로-5H-5,7-메탄오벤조[c]이미다조[1,2-a]아제핀-2-카복실레이트를 수득하였다. 메틸 10-브로모-3-((2-클로로페녹시)메틸)-6,7-다이하이드로-5H-5,7-메탄오벤조[c]이미다조[1,2-a]아제핀-2-카복실레이트를 일반 절차 L로 처리하여 124 mg (91%)의 10-브로모-3-((2-클로로페녹시)메틸)-6,7-다이하이드로-5H-5,7-메탄오벤조[c]이미다조[1,2-a]아제핀-2-카복스아마이드를 수득하고, 50 mg의 이 화합물을 중요한 변화 없이 일반 절차 F에 기술된 것과 유사하게 (3R)-3-에틴일-3-하이드록시-1-메틸-피롤리딘-2-온과 직접 반응시켜, 31 mg (55.4%)의 3-[(2-클로로페녹시)메틸]-10-[2-[(3R)-3-하이드록시-1-메틸-2-옥소-피롤리딘-3-일]에틴일]-5,6,7,12-테트라하이드로-5,7-메탄오벤조[c]이미다조[1,2-a]아제핀-2-카복스아마이드를 수득하였다.
M+1 = 517; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.71 (t, J = 1.1 Hz, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.49 - 7.37 (m, 2H), 7.35 - 7.21 (m, 4H), 6.95 (td, J = 7.6, 1.3 Hz, 1H), 6.43 (s, 1H), 5.74 (s, 2H), 5.12 - 4.96 (m, 1H), 3.76 - 3.66 (m, 1H), 3.40 - 3.33 (m, 2H), 3.19 - 3.07 (m, 2H), 2.81 (s, 3H), 2.48 - 2.39 (m, 1H), 2.26 - 2.15 (m, 1H), 1.68 - 1.60 (m, 2H).
실시예 479
10-[(3R)-3-하이드록시-3-(5-메틸이속사졸-3-일)부트-1-인일]-3-(피롤리딘-1-일메틸)-5,6,7,12-테트라하이드로-5,7-메탄오벤조[c]이미다조[1,2-a]아제핀-2-카복스아마이드의 합성
Figure pct00754
10-브로모-3-(피롤리딘-1-일메틸)-6,7-다이하이드로-5H-5,7-메탄오벤조[c]이미다조[1,2-a]아제핀-2-카복스아마이드를 중요한 변화 없이 일반 절차 F에 기술된 것과 유사하게 (2R)-2-(5-메틸이속사졸-3-일)부트-3-인-2-올과 반응시켜, 12 mg (16%)의 10-[(3R)-3-하이드록시-3-(5-메틸이속사졸-3-일)부트-1-인일]-3-(피롤리딘-1-일메틸)-5,6,7,12-테트라하이드로-5,7-메탄오벤조[c]이미다조[1,2-a]아제핀-2-카복스아마이드를 수득하였다.
M+1 = 472; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.68 (s, 1H), 8.27 (s, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.27 (d, J = 1.0 Hz, 2H), 7.02 (s, 1H), 6.36 (s, 1H), 5.19 - 5.04 (m, 1H), 4.08 (s, 2H), 3.72 - 3.61 (m, 1H), 3.14 - 3.05 (m, 1H), 2.47 - 2.42 (m, 4H), 2.41 (s, 3H), 1.81 (s, 3H), 1.68 - 1.55 (m, 6H).
실시예 480
8-플루오로-9-[(3R)-3-하이드록시-3-(5-메틸이속사졸-3-일)부트-1-인일]-4,5-다이하이드로티에노[3,2-d][1]벤즈옥세핀-2-카복스아마이드의 합성
Figure pct00755
메틸 9-브로모-8-플루오로-4,5-다이하이드로벤조[b]티에노[2,3-d]옥세핀-2-카복실레이트를 일반 절차 L로 처리하여 484 mg의 9-브로모-8-플루오로-4,5-다이하이드로벤조[b]티에노[2,3-d]옥세핀-2-카복스아마이드를 정량적 수율로 수득하였다. 9-브로모-8-플루오로-4,5-다이하이드로벤조[b]티에노[2,3-d]옥세핀-2-카복스아마이드 (0.1 g)를 중요한 변화 없이 일반 절차 F에 기술된 것과 유사하게 (2R)-2-(5-메틸이속사졸-3-일)부트-3-인-2-올과 반응시켜, 50 mg (41%)의 8-플루오로-9-[(3R)-3-하이드록시-3-(5-메틸이속사졸-3-일)부트-1-인일]-4,5-다이하이드로티에노[3,2-d][1]벤즈옥세핀-2-카복스아마이드를 수득하였다. M+1 = 413; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.95 (s, 1H), 7.70 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.43 (s, 1H), 7.03 (d, J = 10.4 Hz, 1H), 6.55 (s, 1H), 6.35 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 4.34 (t, J = 5.6, 4.5 Hz, 2H), 3.18 (t, J = 5.1 Hz, 2H), 2.41 (d, J = 1.0 Hz, 3H), 1.80 (s, 3H).
실시예 481
8-플루오로-9-[2-[(3R)-3-하이드록시-1-메틸-2-옥소-피롤리딘-3-일]에틴일]-4,5-다이하이드로티에노[3,2-d][1]벤즈옥세핀-2-카복스아마이드의 합성
Figure pct00756
메틸 9-브로모-8-플루오로-4,5-다이하이드로벤조[b]티에노[2,3-d]옥세핀-2-카복실레이트를 중요한 변화 없이 일반 절차 F에 기술된 것과 유사하게 (3R)-3-에틴일-3-하이드록시-1-메틸-피롤리딘-2-온과 반응시켜, (R)-메틸 8-플루오로-9-((3-하이드록시-1-메틸-2-옥소피롤리딘-3-일)에틴일)-4,5-다이하이드로벤조[b]티에노[2,3-d]옥세핀-2-카복실레이트를 수득하였다. 조질 (R)-메틸 8-플루오로-9-((3-하이드록시-1-메틸-2-옥소피롤리딘-3-일)에틴일)-4,5-다이하이드로벤조[b]티에노[2,3-d]옥세핀-2-카복실레이트를 일반 절차 M으로 처리하여 26 mg (21%)의 8-플루오로-9-[2-[(3R)-3-하이드록시-1-메틸-2-옥소-피롤리딘-3-일]에틴일]-4,5-다이하이드로티에노[3,2-d][1]벤즈옥세핀-2-카복스아마이드를 수득하였다.
M+1 = 401; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.96 (s, 1H), 7.71 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.43 (s, 1H), 7.03 (d, J = 10.5 Hz, 1H), 6.51 (s, 1H), 4.34 (t, J = 5.6, 4.5 Hz, 2H), 3.42 - 3.25 (m, 3H), 3.18 (t, J = 5.1 Hz, 2H), 2.80 (s, 2H), 2.51 - 2.40 (m, 1H), 2.24 - 2.13 (m, 1H).
실시예 482
10-[2-[(3R)-3-하이드록시-1-메틸-2-옥소-3-피페리딜]에틴일]-N3-테트라하이드로피란-4-일-5,6-다이하이드로이미다조[1,2-d][1,4]벤즈옥사제핀-2,3-다이카복스아마이드의 합성
Figure pct00757
10-브로모-N3-테트라하이드로피란-4-일-5,6-다이하이드로이미다조[1,2-d][1,4]벤즈옥사제핀-2,3-다이카복스아마이드를 중요한 변화 없이 일반 절차 F에 기술된 것과 유사하게 (3R)-3-에틴일-3-하이드록시-1-메틸-피페리딘-2-온과 반응시켜, 22 mg (25.3%)의 10-[2-[(3R)-3-하이드록시-1-메틸-2-옥소-3-피페리딜]에틴일]-N3-테트라하이드로피란-4-일-5,6-다이하이드로이미다조[1,2-d][1,4]벤즈옥사제핀-2,3-다이카복스아마이드를 수득하였다.
M+1 = 508; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.43 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 8.54 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.36 (s, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.39 (dd, J = 8.5, 2.2 Hz, 1H), 7.06 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.02 (s, 1H), 5.02 - 4.94 (m, 2H), 4.55 - 4.49 (m, 2H), 4.01 - 3.95 (m, 1H), 3.89 - 3.81 (m, 3H), 3.52 - 3.40 (m, 3H), 3.36 - 3.32 (m, 1H), 2.86 (s, 3H), 1.90 - 1.83 (m, 4H), 1.51 - 1.43 (m, 3H).
실시예 483
4,4,8-트라이플루오로-9-[2-[(3R)-3-하이드록시-1-메틸-2-옥소-피롤리딘-3-일]에틴일]-5H-[1]벤즈옥세피노[5,4-d]티아졸-2-카복스아마이드의 합성
Figure pct00758
에틸 9-브로모-8-플루오로-4-옥소-4,5-다이하이드로벤조[2,3]옥세피노[4,5-d]티아졸-2-카복실레이트를 일반 절차 P로 처리하여 400 mg (95%)의 에틸 9-브로모-4,4,8-트라이플루오로-4,5-다이하이드로벤조[2,3]옥세피노[4,5-d]티아졸-2-카복실레이트를 수득하였다. 에틸 9-브로모-4,4,8-트라이플루오로-4,5-다이하이드로벤조[2,3]옥세피노[4,5-d]티아졸-2-카복실레이트를 중요한 변화 없이 일반 절차 F에 기술된 것과 유사하게 (3R)-3-에틴일-3-하이드록시-1-메틸-피롤리딘-2-온과 반응시켜, (R)-에틸 4,4,8-트라이플루오로-9-((3-하이드록시-1-메틸-2-옥소피롤리딘-3-일)에틴일)-4,5-다이하이드로벤조[2,3]옥세피노[4,5-d]티아졸-2-카복실레이트를 수득하였다. 조질 (R)-에틸 4,4,8-트라이플루오로-9-((3-하이드록시-1-메틸-2-옥소피롤리딘-3-일)에틴일)-4,5-다이하이드로벤조[2,3]옥세피노[4,5-d]티아졸-2-카복실레이트를 일반 절차 P로 처리하여 190 mg (44.4%)의 4,4,8-트라이플루오로-9-[2-[(3R)-3-하이드록시-1-메틸-2-옥소-피롤리딘-3-일]에틴일]-5H-[1]벤즈옥세피노[5,4-d]티아졸-2-카복스아마이드를 수득하였다. M+1 = 438.0.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.77 (s, 1H), 8.71 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.28 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 6.51 (s, 1H), 4.81 (t, J = 10.4 Hz, 2H), 3.41 - 3.33 (m, 2H), 2.81 (s, 3H), 2.47 - 2.42 (m, 1H), 2.27 - 2.18 (m, 1H).
실시예 484
(R)-4,4-다이플루오로-9-((3-하이드록시-2-옥소피롤리딘-3-일)에틴일)-4,5-다이하이드로벤조[2,3]옥세피노[4,5-d]티아졸-2-카복스아마이드 및 (S)-4,4-다이플루오로-9-((3-하이드록시-2-옥소피롤리딘-3-일)에틴일)-4,5-다이하이드로벤조[2,3]옥세피노[4,5-d]티아졸-2-카복스아마이드의 합성
Figure pct00759
메틸 9-브로모-4,4-다이플루오로-5H-[1]벤즈옥세피노[5,4-d]티아졸-2-카복실레이트를 중요한 변화 없이 일반 절차 F에 기술된 것과 유사하게 (3R)-3-에틴일-3-하이드록시-피롤리딘-2-온과 반응시켜, 메틸 4,4-다이플루오로-9-((3-하이드록시-1-메틸-2-옥소피롤리딘-3-일)에틴일)-4,5-다이하이드로벤조[2,3]옥세피노[4,5-d]티아졸-2-카복실레이트를 수득하였다. 조질 메틸 4,4-다이플루오로-9-((3-하이드록시-1-메틸-2-옥소피롤리딘-3-일)에틴일)-4,5-다이하이드로벤조[2,3]옥세피노[4,5-d]티아졸-2-카복실레이트를 일반 절차 M으로 처리하고, 역상 정제 및 키랄 분리 후, 8.1 mg 및 28.5 mg (53% 총 수율)의 표제 화합물들을 수득하였다. M+1 = 406.0.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.74 (s, 1H), 8.63 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.50 (dd, J = 8.4, 2.2 Hz, 1H), 7.25 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.32 (s, 1H), 4.76 (t, J = 10.6 Hz, 2H), 3.28 - 3.22 (m, 3H), 2.48 - 2.42 (m, 1H), 2.27 - 2.18 (m, 1H).
실시예 485
(S)-4-하이드록시-9-(((R)-3-하이드록시-1-메틸-2-옥소피롤리딘-3-일)에틴일)-4-메틸-4,5-다이하이드로벤조[2,3]옥세피노[4,5-d]티아졸-2-카복스아마이드 및 (R)-4-하이드록시-9-(((R)-3-하이드록시-1-메틸-2-옥소피롤리딘-3-일)에틴일)-4-메틸-4,5-다이하이드로벤조[2,3]옥세피노[4,5-d]티아졸-2-카복스아마이드의 합성
Figure pct00760
메틸 9-브로모-4-하이드록시-4-메틸-4,5-다이하이드로벤조[2,3]옥세피노[4,5-d]티아졸-2-카복실레이트 (0.11 g)를 중요한 변화 없이 일반 절차 F에 기술된 것과 유사하게 (3R)-3-에틴일-3-하이드록시-1-메틸-피롤리딘-2-온과 반응시켜, 메틸 4-하이드록시-9-(((R)-3-하이드록시-1-메틸-2-옥소피롤리딘-3-일)에틴일)-4-메틸-4,5-다이하이드로벤조[2,3]옥세피노[4,5-d]티아졸-2-카복실레이트를 수득하고, 이를 일반 절차 M에 기술된 조건으로 직접 처리하고, 역상 정제 및 이어서 키랄 분리 후, 5 mg 및 5.6 mg (9% 총 수율)의 표제 화합물들을 수득하였다. 각각의 이성질체의 4-하이드록실 치환 위치에서의 절대 입체화학 구조는 결정하지 않았다. M+1 = 414.0.
화합물 1: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.59 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.43 (s, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.34 (dd, J = 8.3, 2.2 Hz, 1H), 7.09 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.38 (s, 1H), 6.24 (s, 1H), 4.21 (d, J = 11.8 Hz, 1H), 4.01 (d, J = 11.8 Hz, 1H), 3.39 - 3.32 (m, 2H), 2.80 (s, 3H), 2.47 - 2.40 (m, 1H), 2.23 - 2.14 (m, 1H), 1.57 (s, 3H).
화합물 2: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.59 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.43 (s, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.34 (dd, J = 8.3, 2.2 Hz, 1H), 7.09 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.38 (s, 1H), 6.24 (s, 1H), 4.21 (d, J = 11.7 Hz, 1H), 4.01 (d, J = 11.7 Hz, 1H), 3.38 - 3.32 (m, 2H), 2.80 (s, 3H), 2.49 - 2.41 (m, 1H), 2.23 - 2.15 (m, 1H), 2.23 - 2.15 (m, 1H), 1.57 (s, 3H).
실시예 486
(R)-4-플루오로-9-(((R)-3-하이드록시-1-메틸-2-옥소피롤리딘-3-일)에틴일)-4,5-다이하이드로벤조[2,3]옥세피노[4,5-d]티아졸-2-카복스아마이드 및 (S)-4-플루오로-9-(((R)-3-하이드록시-1-메틸-2-옥소피롤리딘-3-일)에틴일)-4,5-다이하이드로벤조[2,3]옥세피노[4,5-d]티아졸-2-카복스아마이드의 합성
Figure pct00761
메틸 9-브로모-4-하이드록시-4,5-다이하이드로-[1]벤즈옥세피노[5,4-d]티아졸-2-카복실레이트를 중요한 변화 없이 일반 절차 P에 기술된 것과 유사하게 반응시켜, 142 mg (94%)의 메틸 9-브로모-4-플루오로-4,5-다이하이드로-[1]벤즈옥세피노[5,4-d]티아졸-2-카복실레이트를 수득하였다. 메틸 9-브로모-4-플루오로-4,5-다이하이드로-[1]벤즈옥세피노[5,4-d]티아졸-2-카복실레이트를 중요한 변화 없이 일반 절차 F에 기술된 것과 유사하게 (3R)-3-에틴일-3-하이드록시-1-메틸-피롤리딘-2-온과 반응시켜, 메틸 4-플루오로-9-[2-[(3R)-3-하이드록시-1-메틸-2-옥소-피롤리딘-3-일]에틴일]-4,5-다이하이드로-[1]벤즈옥세피노[5,4-d]티아졸-2-카복실레이트를 수득하고, 이를 일반 절차 M으로 직접 처리하고, 역상 정제 및 이어서 키랄 분리 후, 29 mg 및 30 mg (37% 총 수율)의 표제 화합물들을 수득하였다. 각각의 이성질체의 4-불소 치환 위치에서의 절대 입체화학 구조는 결정하지 않았다.
화합물 1: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.60 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.43 (dd, J = 8.4, 2.2 Hz, 1H), 7.18 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.41 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 6.30 - 6.15 (m, 1H), 4.89 - 4.79 (m, 1H), 4.27 - 4.13 (m, 1H), 3.40 - 3.33 (m, 2H), 2.80 (s,3H), 2.47 - 2.41 (m, 1H), 2.24 - 2.16 (m, 1H).
화합물 2: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.59 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.43 (dd, J = 8.3, 2.2 Hz, 1H), 7.18 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.41 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 6.32 - 6.14 (m, 1H), 4.91 - 4.79 (m, 1H), 4.28 - 4.12 (m, 1H), 3.39 - 3.33 (m, 2H), 2.80 (s,3H), 2.48 - 2.41 (m, 1H), 2.25 - 2.15 (m, 1H).
실시예 487
(S)-4-하이드록시-9-(((R)-3-하이드록시-1-메틸-2-옥소피롤리딘-3-일)에틴일)-4,5-다이하이드로벤조[2,3]옥세피노[4,5-d]티아졸-2-카복스아마이드 및 (R)-4-하이드록시-9-(((R)-3-하이드록시-1-메틸-2-옥소피롤리딘-3-일)에틴일)-4,5-다이하이드로벤조[2,3]옥세피노[4,5-d]티아졸-2-카복스아마이드의 합성
Figure pct00762
메틸 9-브로모-4-옥소-[1]벤즈옥세피노[5,4-d]티아졸-2-카복실레이트 (0.37 g)를 일반 절차 O로 처리하여 280 mg (75%)의 메틸 9-브로모-4-하이드록시-4,5-다이하이드로-[1]벤즈옥세피노[5,4-d]티아졸-2-카복실레이트를 수득하였다. 메틸 9-브로모-4-하이드록시-4,5-다이하이드로-[1]벤즈옥세피노[5,4-d]티아졸-2-카복실레이트 (128 mg)를 중요한 변화 없이 일반 절차 F에 기술된 것과 유사하게 (3R)-3-에틴일-3-하이드록시-1-메틸-피롤리딘-2-온과 반응시켜, 메틸 4-하이드록시-9-[2-[(3R)-3-하이드록시-1-메틸-2-옥소-피롤리딘-3-일]에틴일]-4,5-다이하이드로-[1]벤즈옥세피노[5,4-d]티아졸-2-카복실레이트를 수득하고, 이를 일반 절차 M으로 직접 처리하고, 역상 정제 및 이어서 키랄 분리 후, 25 mg 및 7.9 mg (26% 총 수율)의 표제 화합물들을 수득하였다. 각각의 이성질체의 4-하이드록실 치환 위치에서의 절대 입체화학 구조는 결정하지 않았다.
화합물 1: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.59 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.44 (s, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.34 (dd, J = 8.3, 2.2 Hz, 1H), 7.09 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.38 (s, 1H), 6.35 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 5.16 - 5.07 (m, 1H), 4.38 - 4.30 (m, 1H), 4.17 - 4.07 (m, 1H), 3.37 - 3.33 (m, 2H), 2.80 (s, 3H), 2.48 - 2.41 (m, 1H), 2.23 - 2.15 (m, 1H).
화합물 2의 분석 데이터는 수집하지 않았다.
실시예 488
(S)-4,8-다이플루오로-9-(((R)-3-하이드록시-1-메틸-2-옥소피롤리딘-3-일)에틴일)-4,5-다이하이드로벤조[2,3]옥세피노[4,5-d]티아졸-2-카복스아마이드 및 (R)-4,8-다이플루오로-9-(((R)-3-하이드록시-1-메틸-2-옥소피롤리딘-3-일)에틴일)-4,5-다이하이드로벤조[2,3]옥세피노[4,5-d]티아졸-2-카복스아마이드의 합성
Figure pct00763
에틸 9-브로모-8-플루오로-4-옥소-4,5-다이하이드로벤조[2,3]옥세피노[4,5-d]티아졸-2-카복실레이트를 일반 절차 O (케톤/알데하이드 환원)로 처리하여 141 mg (94%)의 에틸 9-브로모-8-플루오로-4-하이드록시-4,5-다이하이드로-[1]벤즈옥세피노[5,4-d]티아졸-2-카복실레이트를 수득하였다. 에틸 9-브로모-8-플루오로-4-하이드록시-4,5-다이하이드로-[1]벤즈옥세피노[5,4-d]티아졸-2-카복실레이트를 중요한 변화 없이 일반 절차 P에 기술된 것과 유사하게 반응시켜, 105 mg (74%)의 에틸 9-브로모-4,8-다이플루오로-4,5-다이하이드로-[1]벤즈옥세피노[5,4-d]티아졸-2-카복실레이트를 수득하였다. 에틸 9-브로모-4,8-다이플루오로-4,5-다이하이드로-[1]벤즈옥세피노[5,4-d]티아졸-2-카복실레이트 (105 mg)를 중요한 변화 없이 일반 절차 F에 기술된 것과 유사하게 (3R)-3-에틴일-3-하이드록시-1-메틸-피롤리딘-2-온과 반응시켜, 메틸 4-하이드록시-9-[2-[(3R)-3-하이드록시-1-메틸-2-옥소-피롤리딘-3-일]에틴일]-4,5-다이하이드로-[1]벤즈옥세피노[5,4-d]티아졸-2-카복실레이트를 수득하고, 이를 일반 절차 M으로 직접 처리하고, 역상 정제 및 이어서 키랄 분리 후, 14.2 mg 및 12.4 mg (24% 총 수율)의 표제 화합물들을 수득하였다. 각각의 이성질체의 4-불소 치환 위치에서의 절대 입체화학 구조는 결정하지 않았다.
화합물 1: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.67 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.63 (s, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.19 (d, J = 10.2 Hz, 1H), 6.49 (s, 1H), 6.31 - 6.16 (m, 1H), 4.93 - 4.81 (m, 1H), 4.36 - 4.20 (m, 1H), 3.41 - 3.33 (m, 2H), 2.81 (s, 3H), 2.48 - 2.41 (m, 1H), 2.27 - 2.17 (m, 1H).
화합물 2: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.68 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 8.62 (s, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.19 (d, J = 10.2 Hz, 1H), 6.49 (s, 1H), 6.31 - 6.16 (m, 1H), 4.91 - 4.82 (m, 1H), 4.35 - 4.20 (m, 1H), 3.39 - 3.33 (m, 2H), 2.81 (s, 3H), 2.48 - 2.42 (m, 1H), 2.26 - 2.18 (m, 1H).
실시예 489
(R)-8-플루오로-4-하이드록시-9-(((R)-3-하이드록시-1-메틸-2-옥소피롤리딘-3-일)에틴일)-4-메틸-4,5-다이하이드로벤조[2,3]옥세피노[4,5-d]티아졸-2-카복스아마이드 및 (S)-8-플루오로-4-하이드록시-9-(((R)-3-하이드록시-1-메틸-2-옥소피롤리딘-3-일)에틴일)-4-메틸-4,5-다이하이드로벤조[2,3]옥세피노[4,5-d]티아졸-2-카복스아마이드의 합성
Figure pct00764
에틸 9-브로모-8-플루오로-4-옥소-[1]벤즈옥세피노[5,4-d]티아졸-2-카복실레이트 (415 mg)를 중요한 변화 없이 4-하이드록시-9-(3-하이드록시-3-메틸-부트-1-인일)-4-메틸-4,5-다이하이드로-6-옥사-3-티아-1-아자-벤조{e}아줄렌-2-카복실산 아마이드의 합성에서 기술된 것과 유사하게 메틸마그네슘 브로마이드와 반응시켜, 에틸 9-브로모-8-플루오로-4-하이드록시-4-메틸-5H-[1]벤즈옥세피노[5,4-d]티아졸-2-카복실레이트를 수득하였다. 에틸 9-브로모-8-플루오로-4-하이드록시-4-메틸-5H-[1]벤즈옥세피노[5,4-d]티아졸-2-카복실레이트 (272 mg)를 중요한 변화 없이 일반 절차 F에 기술된 것과 유사하게 (3R)-3-에틴일-3-하이드록시-1-메틸-피롤리딘-2-온과 반응시켜, 에틸 8-플루오로-4-하이드록시-9-[2-[(3R)-3-하이드록시-1-메틸-2-옥소-피롤리딘-3-일]에틴일]-4-메틸-5H-[1]벤즈옥세피노[5,4-d]티아졸-2-카복실레이트를 수득하고, 이를 일반 절차 M으로 직접 처리하고, 역상 정제 및 이어서 키랄 분리 후, 23.3 mg 및 27.4 mg (17.4% 총 수율)의 표제 화합물들을 수득하였다. 각각의 이성질체의 4-하이드록실 치환 위치에서의 절대 입체화학 구조는 결정하지 않았다.
화합물 1: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.67 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.52 (s, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.10 (d, J = 10.3 Hz, 1H), 6.51 (s, 1H), 6.30 (s, 1H), 4.24 (d, J = 11.8 Hz, 1H), 4.06 (d, J = 11.8 Hz, 1H), 3.42 - 3.35 (m, 2H), 2.80 (s, 3H), 2.48 - 2.41 (m, 1H), 2.26 - 2.17 (m, 1H), 1.56 (s, 3H).
화합물 2: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.67 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.52 (s, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.10 (d, J = 10.3 Hz, 1H), 6.52 (s, 1H), 6.31 (s, 1H), 4.24 (d, J = 11.8 Hz, 1H), 4.06 (d, J = 11.8 Hz, 1H), 3.44 - 3.39 (m, 2H), 2.80 (s, 3H), 2.49 - 2.40 (m, 1H), 2.26 - 2.17 (m, 1H), 1.56 (s, 3H).
실시예 490
(S)-4,8-다이플루오로-9-(((R)-3-하이드록시-1-메틸-2-옥소피롤리딘-3-일)에틴일)-4-메틸-4,5-다이하이드로벤조[2,3]옥세피노[4,5-d]티아졸-2-카복스아마이드 및 (R)-4,8-다이플루오로-9-(((R)-3-하이드록시-1-메틸-2-옥소피롤리딘-3-일)에틴일)-4-메틸-4,5-다이하이드로벤조[2,3]옥세피노[4,5-d]티아졸-2-카복스아마이드의 합성
Figure pct00765
에틸 9-브로모-8-플루오로-4-하이드록시-4-메틸-5H-[1]벤즈옥세피노[5,4-d]티아졸-2-카복실레이트 (170 mg)를 중요한 변화 없이 일반 절차 P에 기술된 것과 유사하게 반응시켜, 130 mg (76%)의 에틸 9-브로모-4,8-다이플루오로-4-메틸-5H-[1]벤즈옥세피노[5,4-d]티아졸-2-카복실레이트를 수득하였다. 에틸 9-브로모-4,8-다이플루오로-4-메틸-5H-[1]벤즈옥세피노[5,4-d]티아졸-2-카복실레이트 (122 mg)를 중요한 변화 없이 일반 절차 F에 기술된 것과 유사하게 (3R)-3-에틴일-3-하이드록시-1-메틸-피롤리딘-2-온과 반응시켜, 에틸 4,8-다이플루오로-9-[2-[(3R)-3-하이드록시-1-메틸-2-옥소-피롤리딘-3-일]에틴일]-4-메틸-5H-[1]벤즈옥세피노[5,4-d]티아졸-2-카복실레이트를 수득하고, 이를 일반 절차 M으로 직접 처리하고, 역상 정제 및 이어서 키랄 분리 후, 7.2 mg 및 6.9 mg (11% 총 수율)의 표제 화합물들을 수득하였다. 각각의 이성질체의 4-불소 치환 위치에서의 절대 입체화학 구조는 결정하지 않았다.
화합물 1: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.65 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.61 (s, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.18 (d, J = 10.1 Hz, 1H), 6.49 (s, 1H), 4.70 - 4.59 (m, 1H), 4.42 - 4.29 (m, 1H), 3.40 - 3.32 (m, 2H), 2.80 (s, 3H), 2.47 - 2.42 (m, 1H), 2.26 - 2.18 (m, 1H), 1.79 (d, J = 20.5 Hz, 3H).
화합물 2: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.65 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 8.61 (s, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.18 (d, J = 10.1 Hz, 1H), 6.49 (s, 1H), 4.70 - 4.59 (m, 1H), 4.43 - 4.28 (m, 1H), 3.41 - 3.33 (m, 2H), 2.80 (s, 3H), 2.51 - 2.40 (m, 1H), 2.28 - 2.16 (m, 1H), 1.79 (d, J = 20.5 Hz, 3H).
실시예 491
N3-사이클로프로필-10-[2-[(3R)-3-하이드록시-1-메틸-2-옥소-피롤리딘-3-일]에틴일]-5,6,7,12-테트라하이드로-5,7-메탄오벤조[c]이미다조[1,2-a]아제핀-2,3-다이카복스아마이드의 합성
Figure pct00766
10-브로모-2-카바모일-6,7-다이하이드로-5H-5,7-메탄오벤조[c]이미다조[1,2-a]아제핀-3-카복실산을 중요한 변화 없이 실시예 2에 기술된 것과 유사하게 사이클로프로필아민과 반응시켜, 141 mg (85%)의 10-브로모-N3-사이클로프로필-6,7-다이하이드로-5H-5,7-메탄오벤조[c]이미다조[1,2-a]아제핀-2,3-다이카복스아마이드를 수득하였다. 10-브로모-N3-사이클로프로필-6,7-다이하이드로-5H-5,7-메탄오벤조[c]이미다조[1,2-a]아제핀-2,3-다이카복스아마이드를 중요한 변화 없이 일반 절차 F에 기술된 것과 유사하게 (3R)-3-에틴일-3-하이드록시-1-메틸-피롤리딘-2-온과 반응시켜, 29 mg (18%)의 N3-사이클로프로필-10-[2-[(3R)-3-하이드록시-1-메틸-2-옥소-피롤리딘-3-일]에틴일]-5,6,7,12-테트라하이드로-5,7-메탄오벤조[c]이미다조[1,2-a]아제핀-2,3-다이카복스아마이드를 수득하였다.
M+1 = 460; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.79 (d, J = 4.3 Hz, 1H), 8.80 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.23 (s, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.37 - 7.28 (m, 2H), 6.43 (s, 1H), 6.15 - 6.06 (m, 1H), 3.73 - 3.63 (m, 1H), 3.40 - 3.33 (m, 2H), 3.17 - 3.06 (m, 2H), 2.87 - 2.82 (m, 1H), 2.81 (s, 3H), 2.49 - 2.41 (m, 1H), 2.25 - 2.15 (m, 1H), 1.71 - 1.61 (m, 2H), 0.76 - 0.69 (m, 2H), 0.53 - 0.46 (m, 2H).
실시예 492
10-[2-[(3R)-3-하이드록시-1-메틸-2-옥소-피롤리딘-3-일]에틴일]-N3-이소프로필-5,6,7,12-테트라하이드로-5,7-메탄오벤조[c]이미다조[1,2-a]아제핀-2,3-다이카복스아마이드의 합성
Figure pct00767
10-브로모-2-카바모일-6,7-다이하이드로-5H-5,7-메탄오벤조[c]이미다조[1,2-a]아제핀-3-카복실산을 중요한 변화 없이 실시예 2에 기술된 것과 유사하게 이소프로필아민과 반응시켜, 166 mg (99%)의 10-브로모-N3-이소프로필-6,7-다이하이드로-5H-5,7-메탄오벤조[c]이미다조[1,2-a]아제핀-2,3-다이카복스아마이드를 수득하였다. 10-브로모-N3-이소프로필-6,7-다이하이드로-5H-5,7-메탄오벤조[c]이미다조[1,2-a]아제핀-2,3-다이카복스아마이드를 (3R)-3-에틴일-3-하이드록시-1-메틸-피롤리딘-2-온과 반응시켜, 중요한 변화 없이 일반 절차 F에 기술된 것과 유사하게 43 mg (23%)의 10-[2-[(3R)-3-하이드록시-1-메틸-2-옥소-피롤리딘-3-일]에틴일]-N3-이소프로필-5,6,7,12-테트라하이드로-5,7-메탄오벤조[c]이미다조[1,2-a]아제핀-2,3-다이카복스아마이드를 수득하였다.
M+1 = 462.2; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.77 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 8.81 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.24 (s, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.37 - 7.27 (m, 2H), 6.22 - 6.12 (m, 1H), 4.03 - 3.93 (m, 1H), 3.40 - 3.31 (m, 2H), 3.17 - 3.05 (m, 2H), 2.81 (s, 3H), 2.48 - 2.42 (m, 1H), 2.24 - 2.16 (m, 1H), 2.08 (s, 1H), 1.70 - 1.62 (m, 2H), 1.16 (d, J = 6.6 Hz, 6H).
실시예 493
10-[2-[(3R)-3-하이드록시-1-메틸-2-옥소-피롤리딘-3-일]에틴일]-N3-메틸-5,6,7,12-테트라하이드로-5,7-메탄오벤조[c]이미다조[1,2-a]아제핀-2,3-다이카복스아마이드의 합성
Figure pct00768
10-브로모-N3-메틸-6,7-다이하이드로-5H-5,7-메탄오벤조[c]이미다조[1,2-a]아제핀-2,3-다이카복스아마이드를 중요한 변화 없이 일반 절차 F에 기술된 것과 유사하게 (3R)-3-에틴일-3-하이드록시-1-메틸-피롤리딘-2-온과 반응시켜, 44 mg (32%)의 10-[2-[(3R)-3-하이드록시-1-메틸-2-옥소-피롤리딘-3-일]에틴일]-N3-메틸-5,6,7,12-테트라하이드로-5,7-메탄오벤조[c]이미다조[1,2-a]아제핀-2,3-다이카복스아마이드를 수득하였다.
M+1 = 434; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.51 (q, J = 4.5 Hz, 1H), 8.81 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.21 (s, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.39 - 7.26 (m, 2H), 6.44 (s, 1H), 6.13 - 6.00 (m, 1H), 3.73 - 3.61 (m, 1H), 3.40 - 3.34 (m, 2H), 3.17 - 3.06 (m, 2H), 2.81 (s, 3H), 2.78 (d, J = 4.6 Hz, 3H), 2.49 - 2.41 (m, 1H), 2.25 - 2.15 (m, 1H), 1.69 - 1.62 (m, 2H).
실시예 494
(S)-8-플루오로-4-하이드록시-9-(((R)-3-하이드록시-1-메틸-2-옥소피롤리딘-3-일)에틴일)-4,5-다이하이드로벤조[2,3]옥세피노[4,5-d]티아졸-2-카복스아마이드 및 (R)-8-플루오로-4-하이드록시-9-(((R)-3-하이드록시-1-메틸-2-옥소피롤리딘-3-일)에틴일)-4,5-다이하이드로벤조[2,3]옥세피노[4,5-d]티아졸-2-카복스아마이드의 합성
Figure pct00769
에틸 9-브로모-8-플루오로-4-하이드록시-4,5-다이하이드로벤조[2,3]옥세피노[4,5-d]티아졸-2-카복실레이트를 일반 절차 F에 기술된 것과 유사하게 (3R)-3-에틴일-3-하이드록시-1-메틸-피롤리딘-2-온과 반응시켜, 에틸 8-플루오로-4-하이드록시-9-(((R)-3-하이드록시-1-메틸-2-옥소피롤리딘-3-일)에틴일)-4,5-다이하이드로벤조[2,3]옥세피노[4,5-d]티아졸-2-카복실레이트를 수득하고, 이를 일반 절차 M으로 직접 처리하고, 역상 정제 및 이어서 키랄 분리 후, 12.9 mg 및 17.1 mg (22% 총 수율)의 표제 화합물들을 수득하였다. 각각의 이성질체의 4-하이드록실 치환 위치에서의 절대 입체화학 구조는 결정하지 않았다.
화합물 1: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.66 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.49 (s, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.08 (d, J = 10.4 Hz, 1H), 6.47 (s, 1H), 6.38 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 5.15 - 5.07 (m, 1H), 4.40 - 4.33 (m, 1H), 4.21 - 4.14 (m, 1H), 3.41 - 3.34 (m, 2H), 2.80 (s, 3H), 2.48 - 2.41 (m, 1H), 2.26 - 2.17 (m, 1H).
화합물 2: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.66 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.49 (s, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.08 (d, J = 10.3 Hz, 1H), 6.47 (s, 1H), 6.38 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 5.16 - 5.07 (m, 1H), 4.41 - 4.32 (m, 1H), 4.22 - 4.12 (m, 1H), 3.43 - 3.29 (m, 2H), 2.80 (s, 3H), 2.51 - 2.40 (m, 1H), 2.27 - 2.15 (m, 1H).
실시예 495
10-[3-하이드록시-3-(5-메틸옥사졸-2-일)부트-1-인일]-5,6,7,12-테트라하이드로-5,7-메탄오벤조[c]이미다조[1,2-a]아제핀-2-카복스아마이드 및 10-[(3R)-3-하이드록시-3-(5-메틸옥사졸-2-일)부트-1-인일]-5,6,7,12-테트라하이드로-5,7-메탄오벤조[c]이미다조[1,2-a]아제핀-2-카복스아마이드의 합성
Figure pct00770
10-브로모-6,7-다이하이드로-5H-5,7-메탄오벤조[c]이미다조[1,2-a]아제핀-2-카복스아마이드를 중요한 변화 없이 일반 절차 G에 기술된 것과 같이 2-(5-메틸옥사졸-2-일)부트-3-인-2-올과 반응시키고, 역상 정제 및 키랄 분리 후, 79 mg 및 32 mg (73% 총 수율)의 표제 화합물을 수득하였다. 각각의 이성질체의 프로파길 알코올에서의 절대 입체화학 구조는 결정하지 않았다.
화합물 1: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.71 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.48 (s, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.06 (d, J = 10.3 Hz, 1H), 6.45 (s, 1H), 6.20 (s, 1H), 4.45 (d, J = 12.1 Hz, 1H), 4.02 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 3.41 - 3.32 (m, 2H), 2.80 (s, 3H), 2.48 - 2.41 (m, 1H), 2.26 - 2.17 (m, 1H), 2.03 - 1.94 (m, 1H), 0.99 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 0.89 (d, J = 7.0 Hz, 3H).
화합물 2: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.70 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.48 (s, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.06 (d, J = 10.3 Hz, 1H), 6.46 (s, 1H), 6.18 (s, 1H), 4.45 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 4.02 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 3.43 - 3.33 (m, 2H), 2.80 (s, 3H), 2.47 - 2.41 (m, 1H), 2.26 - 2.17 (m, 1H), 2.04 - 1.94 (m, 1H), 0.99 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 0.89 (d, J = 6.9 Hz, 3H).
실시예 496
(S)-8-플루오로-4-하이드록시-9-(((R)-3-하이드록시-1-메틸-2-옥소피롤리딘-3-일)에틴일)-4-이소프로필-4,5-다이하이드로벤조[2,3]옥세피노[4,5-d]티아졸-2-카복스아마이드 및 (R)-8-플루오로-4-하이드록시-9-(((R)-3-하이드록시-1-메틸-2-옥소피롤리딘-3-일)에틴일)-4-이소프로필-4,5-다이하이드로벤조[2,3]옥세피노[4,5-d]티아졸-2-카복스아마이드의 합성
Figure pct00771
에틸 9-브로모-8-플루오로-4-옥소-[1]벤즈옥세피노[5,4-d]티아졸-2-카복실레이트 (133 mg)를 중요한 변화 없이 4-하이드록시-9-(3-하이드록시-3-메틸-부트-1-인일)-4-메틸-4,5-다이하이드로-6-옥사-3-티아-1-아자-벤조{e}아줄렌-2-카복실산 아마이드의 합성에 기술된 것과 유사하게 이소프로필마그네슘 브로마이드와 반응시켜, 에틸 9-브로모-8-플루오로-4-하이드록시-4-이소프로필-5H-[1]벤즈옥세피노[5,4-d]티아졸-2-카복실레이트를 수득하였다. 에틸 9-브로모-8-플루오로-4-하이드록시-4-이소프로필-5H-[1]벤즈옥세피노[5,4-d]티아졸-2-카복실레이트 (80 mg)를 중요한 변화 없이 일반 절차 F에 기술된 것과 유사하게 (3R)-3-에틴일-3-하이드록시-1-메틸-피롤리딘-2-온과 반응시켜, 에틸 8-플루오로-4-하이드록시-9-[2-[(3R)-3-하이드록시-1-메틸-2-옥소-피롤리딘-3-일]에틴일]-4-이소프로필-5H-[1]벤즈옥세피노[5,4-d]티아졸-2-카복실레이트를 수득하고, 이를 일반 절차 M으로 직접 처리하고, 역상 정제 및 이어서 키랄 분리 후, 12 mg 및 13 mg (29% 총 수율)의 표제 화합물들을 수득하였다. 각각의 이성질체의 4-하이드록실 치환 위치에서의 절대 입체화학 구조는 결정하지 않았다.
M+1 = 460; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.70 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.48 (s, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.06 (d, J = 10.3 Hz, 1H), 6.46 (s, 1H), 6.18 (s, 1H), 4.45 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 4.02 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 3.43 - 3.33 (m, 2H), 2.80 (s, 3H), 2.47 - 2.41 (m, 1H), 2.26 - 2.17 (m, 1H), 2.04 - 1.94 (m, 1H), 0.99 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 0.89 (d, J = 6.9 Hz, 3H).
실시예 497
10-브로모-9-플루오로-3-(3-(피리딘-3-일)-1H-1,2,4-트라이아졸-5-일)-5,6-다이하이드로벤조[f]이미다조[1,2-d][1,4]옥사제핀-2-카복스아마이드의 합성
Figure pct00772
10-브로모-9-플루오로-3-(3-(피리딘-3-일)-1H-1,2,4-트라이아졸-5-일)-5,6-다이하이드로벤조[f]이미다조[1,2-d][1,4]옥사제핀-2-카복스아마이드를 절차 I에 따라 유사하게 제조하였다. 피리딘-3-카복스이미드아마이드 하이드로클로라이드를 10-브로모-9-플루오로-3-요오도-5,6-다이하이드로이미다조[1,2-d][1,4]벤즈옥사제핀-2-카복스아마이드 및 이어서 하이드라진과 반응시켜, 125 mg (24% 수율)의 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 498
9-플루오로-10-(3-하이드록시-3-메틸-부트-1-인일)-3-[3-(3-피리딜)-1H-1,2,4-트라이아졸-5-일]-5,6-다이하이드로이미다조[1,2-d][1,4]벤즈옥사제핀-2-카복스아마이드의 합성
Figure pct00773
9-플루오로-10-(3-하이드록시-3-메틸-부트-1-인일)-3-[3-(3-피리딜)-1H-1,2,4-트라이아졸-5-일]-5,6-다이하이드로이미다조[1,2-d][1,4]벤즈옥사제핀-2-카복스아마이드를 일반 절차 G를 약간 변형하여 유사하게 제조하였다. 조질 화합물을 역상 HPLC로 정제하여, 6.3 mg의 표제 화합물 (12.6% 수율)을 수득하였다. M+1 = 474.0. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 16.05 - 15.24 (m, 1H), 9.31 (s, 1H), 8.71 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.67 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 8.57 (br s, 1H), 8.43 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 8.00 (br s, 1H), 7.56 (dd, J = 7.8, 4.9 Hz, 1H), 7.08 (d, J = 10.5 Hz, 1H), 5.56 (s, 1H), 5.25 - 5.11 (m, 2H), 4.70 - 4.63 (m, 2H), 1.51 (s, 6H).
실시예 499
(±)-메틸 10-브로모-9-플루오로-3-(하이드록시(1-메틸-1H-피라졸-5-일)메틸)-5,6-다이하이드로벤조[f]이미다조[1,2-d][1,4]옥사제핀-2-카복실레이트의 합성
Figure pct00774
메틸 10-브로모-9-플루오로-3-(하이드록시(1-메틸-1H-피라졸-5-일)메틸)-5,6-다이하이드로벤조[f]이미다조[1,2-d][1,4]옥사제핀-2-카복실레이트를 실시예 9에 따라 유사하게 제조하였다. 메틸 10-브로모-9-플루오로-5,6-다이하이드로이미다조[1,2-d][1,4]벤즈옥사제핀-2-카복실레이트를 1-메틸피라졸-5-카브알데하이드와 반응시켜, 219 mg (33% 수율)의 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 500
(±)-10-브로모-9-플루오로-3-(하이드록시(1-메틸-1H-피라졸-5-일)메틸)-5,6-다이하이드로벤조[f]이미다조[1,2-d][1,4]옥사제핀-2-카복실산의 합성
Figure pct00775
10-브로모-9-플루오로-3-(하이드록시(1-메틸-1H-피라졸-5-일)메틸)-5,6-다이하이드로벤조[f]이미다조[1,2-d][1,4]옥사제핀-2-카복실산을 10-브로모-9-플루오로-3-(하이드록시(3-(트라이플루오로메틸)페닐)메틸)-5,6-다이하이드로벤조[f]이미다조{1,2-d][1,4]옥사제핀-2-카복실산의 합성에 대한 절차에 따라 유사하게 제조하였다. 메틸 10-브로모-9-플루오로-3-[하이드록시-(2-메틸피라졸-3-일)메틸]-5,6-다이하이드로이미다조[1,2-d][1,4]벤즈옥사제핀-2-카복실레이트를 리튬 하이드록사이드과 반응시켜, 160 mg (87% 수율)의 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 501
(±)-10-브로모-9-플루오로-3-[하이드록시-(2-메틸피라졸-3-일)메틸]-5,6-다이하이드로이미다조[1,2-d][1,4]벤즈옥사제핀-2-카복스아마이드의 합성
Figure pct00776
10-브로모-9-플루오로-3-[하이드록시-(2-메틸피라졸-3-일)메틸]-5,6-다이하이드로이미다조[1,2-d][1,4]벤즈옥사제핀-2-카복스아마이드를 실시예 2에 따라 유사하게 제조하였다. 10-브로모-9-플루오로-3-(하이드록시(1-메틸-1H-피라졸-5-일)메틸)-5,6-다이하이드로벤조[f]이미다조[1,2-d][1,4]옥사제핀-2-카복실산을 암모늄 클로라이드와 반응시키고, 플래시 크로마토그래피로 정제하여, 79 mg (50% 수율)의 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 502
(±)-9-플루오로-10-(3-하이드록시-3-메틸-부트-1-인일)-3-[하이드록시-(2-메틸피라졸-3-일)메틸]-5,6-다이하이드로이미다조[1,2-d][1,4]벤즈옥사제핀-2-카복스아마이드의 합성
Figure pct00777
9-플루오로-10-(3-하이드록시-3-메틸-부트-1-인일)-3-[하이드록시-(2-메틸피라졸-3-일)메틸]-5,6-다이하이드로이미다조[1,2-d][1,4]벤즈옥사제핀-2-카복스아마이드를 일반 절차 G를 약간 변형하여 유사하게 제조하였다. 10-브로모-9-플루오로-3-[하이드록시-(2-메틸피라졸-3-일)메틸]-5,6-다이하이드로이미다조[1,2-d][1,4]벤즈옥사제핀-2-카복스아마이드를 2-메틸-3-부틴-올과 반응시켜, 12.9 mg의 표제 화합물 (35.6% 수율)을 수득하였다. M+1 = 440.0. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.60 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.02 - 7.91 (m, 1H), 7.53 - 7.46 (m, 1H), 7.28 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.24 (d, J = 6.2 Hz, 1H), 7.01 (d, J = 10.6 Hz, 1H), 6.80 (d, J = 6.1 Hz, 1H), 5.88 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 5.55 (s, 1H), 4.65 - 4.51 (m, 1H), 4.51 - 4.41 (m, 2H), 4.41 - 4.30 (m, 1H), 3.85 (s, 3H), 1.49 (s, 6H).
실시예 503
(±)-9-플루오로-10-(3-하이드록시-3-(피리딘-2-일)부트-1-인-1-일)-6,7-다이하이드로-5H-5,7-메탄오벤조[c]이미다조[1,2-a]아제핀-2-카복스아마이드의 합성
Figure pct00778
9-플루오로-10-(3-하이드록시-3-(피리딘-2-일)부트-1-인-1-일)-6,7-다이하이드로-5H-5,7-메탄오벤조[c]이미다조[1,2-a]아제핀-2-카복스아마이드를 일반 절차 G를 약간 변형하여 유사하게 제조하였다. 10-브로모-9-플루오로-6,7-다이하이드로-5H-5,7-메탄오벤조[c]이미다조[1,2-a]아제핀-2-카복스아마이드를 2-(2-피리딜)부트-3-인-2-올과 반응시켜, 7.5 mg의 표제 화합물 (6.3% 수율)을 수득하였다. M+1 = 403.1. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.64 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.58 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 7.90 - 7.84 (m, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.77 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.57 (br s, 1H), 7.38 - 7.32 (m, 1H), 7.29 (d, J = 10.1 Hz, 1H), 7.11 (br s, 1H), 6.47 (s, 1H), 4.94 - 4.87 (m, 1H), 3.75 - 3.67 (m, 1H), 3.14 - 3.03 (m, 2H), 1.83 (s, 3H), 1.71 - 1.64 (m, 2H).
실시예 504
(±)-메틸 10-브로모-3-((3,5-다이플루오로페닐)(하이드록시)메틸)-9-플루오로-5,6-다이하이드로벤조[f]이미다조[1,2-d][1,4]옥사제핀-2-카복실레이트의 합성
Figure pct00779
메틸 10-브로모-3-((3,5-다이플루오로페닐)(하이드록시)메틸)-9-플루오로-5,6-다이하이드로벤조[f]이미다조[1,2-d][1,4]옥사제핀-2-카복실레이트를 실시예 9에 따라 유사하게 제조하였다. 메틸 10-브로모-9-플루오로-5,6-다이하이드로벤조[f]이미다조[1,2-d][1,4]옥사제핀-2-카복실레이트를 3,5-다이플루오로벤즈알데하이드와 반응시켜, 291 mg (69% 수율)의 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 505
(±)-10-브로모-3-((3,5-다이플루오로페닐)(하이드록시)메틸)-9-플루오로-5,6-다이하이드로벤조[f]이미다조[1,2-d][1,4]옥사제핀-2-카복실산의 합성
Figure pct00780
10-브로모-3-((3,5-다이플루오로페닐)(하이드록시)메틸)-9-플루오로-5,6-다이하이드로벤조[f]이미다조[1,2-d][1,4]옥사제핀-2-카복실산을 10-브로모-9-플루오로-3-(하이드록시(3-(트라이플루오로메틸)페닐)메틸)-5,6-다이하이드로벤조[f]이미다조{1,2-d][1,4]옥사제핀-2-카복실산의 합성 절차에 따라 유사하게 제조하였다. 메틸 10-브로모-3-((3,5-다이플루오로페닐)(하이드록시)메틸)-9-플루오로-5,6-다이하이드로벤조[f]이미다조[1,2-d][1,4]옥사제핀-2-카복실레이트를 리튬 하이드록사이드와 반응시켜, 조질 표제 화합물을 수득하고, 이를 추가의 정제 없이 다음 단계로 보냈다.
실시예 506
(±)-10-브로모-3-((3,5-다이플루오로페닐)(하이드록시)메틸)-9-플루오로-5,6-다이하이드로벤조[f]이미다조[1,2-d][1,4]옥사제핀-2-카복스아마이드의 합성
Figure pct00781
10-브로모-3-((3,5-다이플루오로페닐)(하이드록시)메틸)-9-플루오로-5,6-다이하이드로벤조[f]이미다조[1,2-d][1,4]옥사제핀-2-카복스아마이드를 실시예 2에 따라 유사하게 제조하였다. 10-브로모-3-((3,5-다이플루오로페닐)(하이드록시)메틸)-9-플루오로-5,6-다이하이드로벤조[f]이미다조[1,2-d][1,4]옥사제핀-2-카복실산을 암모늄 클로라이드와 반응시키고, 플래시 크로마토그래피로 정제하여, 57 mg (45% 수율)의 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 507
(±)-3-((3,5-다이플루오로페닐)(하이드록시)메틸)-9-플루오로-10-(3-하이드록시-3-메틸부트-1-인-1-일)-5,6-다이하이드로벤조[f]이미다조[1,2-d][1,4]옥사제핀-2-카복스아마이드의 합성
Figure pct00782
3-((3,5-다이플루오로페닐)(하이드록시)메틸)-9-플루오로-10-(3-하이드록시-3-메틸부트-1-인-1-일)-5,6-다이하이드로벤조[f]이미다조[1,2-d][1,4]옥사제핀-2-카복스아마이드를 일반 절차 G를 약간 변형하여 유사하게 제조하였다. 10-브로모-3-((3,5-다이플루오로페닐)(하이드록시)메틸)-9-플루오로-5,6-다이하이드로벤조[f]이미다조[1,2-d][1,4]옥사제핀-2-카복스아마이드를 3-메틸-1-부틴-3-올과 반응시켜, 25.7 mg의 표제 화합물 (45% 수율)을 수득하였다. M+1 = 472.1. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.57 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.94 (br s, 1H), 7.47 (br s, 1H), 7.18 - 7.06 (m, 2H), 7.05 - 7.00 (m, 2H), 6.98 (d, J = 10.6 Hz, 1H), 6.91 - 6.85 (m, 1H), 5.54 (s, 1H), 4.58 - 4.49 (m, 1H), 4.48 - 4.36 (m, 2H), 4.11 - 3.92 (m, 1H), 1.49 (s, 6H).
실시예 508
(±)-9-플루오로-10-(3-하이드록시-3-(1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-1,2,4-트라이아졸-3-일)부트-1-인-1-일)-6,7-다이하이드로-5H-5,7-메탄오벤조[c]이미다조[1,2-a]아제핀-2-카복스아마이드의 합성
Figure pct00783
9-플루오로-10-(3-하이드록시-3-(1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-1,2,4-트라이아졸-3-일)부트-1-인-1-일)-6,7-다이하이드로-5H-5,7-메탄오벤조[c]이미다조[1,2-a]아제핀-2-카복스아마이드를 일반 절차 G를 약간 변형하여 유사하게 제조하였다. 10-브로모-9-플루오로-6,7-다이하이드로-5H-5,7-메탄오벤조[c]이미다조[1,2-a]아제핀-2-카복스아마이드를 2-[1-(2-트라이메틸실릴에톡시메틸)-1,2,4-트라이아졸-3-일]부트-3-인-2-올과 반응시켜, 표제 화합물을 수득하고, 이를 추가의 정제 없이 다음 단계로 보냈다. 반응이 완료되지 않았다.
실시예 509
(±)-9-플루오로-10-(3-하이드록시-3-(1H-1,2,4-트라이아졸-3-일)부트-1-인-1-일)-6,7-다이하이드로-5H-5,7-메탄오벤조[c]이미다조[1,2-a]아제핀-2-카복스아마이드의 합성
Figure pct00784
9-플루오로-10-(3-하이드록시-3-(1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-1,2,4-트라이아졸-3-일)부트-1-인-1-일)-6,7-다이하이드로-5H-5,7-메탄오벤조[c]이미다조[1,2-a]아제핀-2-카복스아마이드를 메틸렌 클로라이드 (0.7 mL) 및 트라이플루오로아세트산 (30 당량, 0.5 mL)에 용해시키고, 실온에서 6시간 동안 교반하였다. LC/MS로 완전한 탈보호를 관찰하였다. 조질 화합물을 역상 HPLC로 정제하여, 1.1 mg (1.1% 수율)의 표제 화합물을 수득하였다. M+1 = 393.1.
실시예 510
(R)-9-플루오로-10-(3-하이드록시-4-메톡시-3-메틸부트-1-인-1-일)-6,7-다이하이드로-5H-5,7-메탄오벤조[c]이미다조[1,2-a]아제핀-2-카복스아마이드 및 (S)-9-플루오로-10-(3-하이드록시-4-메톡시-3-메틸부트-1-인-1-일)-6,7-다이하이드로-5H-5,7-메탄오벤조[c]이미다조[1,2-a]아제핀-2-카복스아마이드의 합성
Figure pct00785
(R)-9-플루오로-10-(3-하이드록시-4-메톡시-3-메틸부트-1-인-1-일)-6,7-다이하이드로-5H-5,7-메탄오벤조[c]이미다조[1,2-a]아제핀-2-카복스아마이드 및 (S)-9-플루오로-10-(3-하이드록시-4-메톡시-3-메틸부트-1-인-1-일)-6,7-다이하이드로-5H-5,7-메탄오벤조[c]이미다조[1,2-a]아제핀-2-카복스아마이드를 일반 절차 G를 약간 변형하여 유사하게 제조하였다. 10-브로모-9-플루오로-6,7-다이하이드로-5H-5,7-메탄오벤조[c]이미다조[1,2-a]아제핀-2-카복스아마이드를 1-메톡시-2-메틸-부트-3-인-2-올과 반응시켜, 58.1 mg (53% 수율)의 표제 화합물을 수득하였다. 키랄 SFC로 거울상 이성질체들을 분리하여, 20.1 mg의 화합물 1 및 19.6 mg의 화합물 2를 수득하였다. M+1 = 370.1. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.65 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.56 (br s, 1H), 7.29 (d, J = 10.2 Hz, 1H), 7.13 (br s, 1H), 5.69 (s, 1H), 4.94 - 4.88 (m, 1H), 3.75 - 3.67 (m, 1H), 3.44 (d, J = 9.7 Hz, 1H), 3.38 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 3.38 (s, 3H), 3.14 - 3.04 (m, 2H), 1.72 - 1.64 (m, 2H), 1.45 (s, 3H).
실시예 511
(R)-9-플루오로-3-(하이드록시(1-메틸-1H-피라졸-4-일)메틸)-10-(3-하이드록시-3-메틸부트-1-인-1-일)-5,6-다이하이드로벤조[f]이미다조[1,2-d][1,4]옥사제핀-2-카복스아마이드 및 (S)-9-플루오로-3-(하이드록시(1-메틸-1H-피라졸-4-일)메틸)-10-(3-하이드록시-3-메틸부트-1-인-1-일)-5,6-다이하이드로벤조[f]이미다조[1,2-d][1,4]옥사제핀-2-카복스아마이드의 합성
Figure pct00786
(R)-9-플루오로-3-(하이드록시(1-메틸-1H-피라졸-4-일)메틸)-10-(3-하이드록시-3-메틸부트-1-인-1-일)-5,6-다이하이드로벤조[f]이미다조[1,2-d][1,4]옥사제핀-2-카복스아마이드 및 (S)-9-플루오로-3-(하이드록시(1-메틸-1H-피라졸-4-일)메틸)-10-(3-하이드록시-3-메틸부트-1-인-1-일)-5,6-다이하이드로벤조[f]이미다조[1,2-d][1,4]옥사제핀-2-카복스아마이드를 일반 절차 G를 약간 변형하여 유사하게 제조하였다. 10-브로모-9-플루오로-3-[하이드록시-(1-메틸피라졸-4-일)메틸]-5,6-다이하이드로이미다조[1,2-d][1,4]벤즈옥사제핀-2-카복스아마이드를 2-메틸-3-부틴-올과 반응시켜, 24.8 mg (30% 수율)의 표제 화합물을 수득하였다. 키랄 SFC로 거울상 이성질체들을 분리하여, 5.9 mg의 화합물 1 및 6.2 mg의 화합물 2를 수득하였다. 각각의 이성질체의 절대 입체화학 구조는 결정하지 않았다. M+1 = 422; 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.57 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.87 (br s, 1H), 7.44 (s, 1H), 7.40 (br s, 1H), 7.26 (s, 1H), 6.99 (d, J = 10.5 Hz, 1H), 6.85 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 6.57 (d, J = 6.3 Hz, 1H), 5.54 (s, 1H), 4.58 - 4.37 (m, 3H), 4.36 - 4.26 (m, 1H), 3.75 (s, 3H), 1.49 (s, 6H).
실시예 512
(±)-메틸 10-브로모-3-((1,3-다이메틸-1H-피라졸-4-일)(하이드록시)메틸)-9-플루오로-5,6-다이하이드로벤조[f]이미다조[1,2-d][1,4]옥사제핀-2-카복실레이트의 합성
Figure pct00787
메틸 10-브로모-3-((1,3-다이메틸-1H-피라졸-4-일)(하이드록시)메틸)-9-플루오로-5,6-다이하이드로벤조[f]이미다조[1,2-d][1,4]옥사제핀-2-카복실레이트를 실시예 9에 따라 유사하게 제조하였다. 메틸 10-브로모-9-플루오로-5,6-다이하이드로이미다조[1,2-d][1,4]벤즈옥사제핀-2-카복실레이트를 1,3-다이메틸-1h-피라졸-4-카브알데하이드과 반응시켜, 조질 표제 화합물을 수득하고, 이를 추가의 정제 없이 다음 단계로 보냈다.
실시예 513
(±)-10-브로모-3-((1,3-다이메틸-1H-피라졸-4-일)(하이드록시)메틸)-9-플루오로-5,6-다이하이드로벤조[f]이미다조[1,2-d][1,4]옥사제핀-2-카복실산의 합성
Figure pct00788
10-브로모-3-((1,3-다이메틸-1H-피라졸-4-일)(하이드록시)메틸)-9-플루오로-5,6-다이하이드로벤조[f]이미다조[1,2-d][1,4]옥사제핀-2-카복실산을 10-브로모-9-플루오로-3-(하이드록시(3-(트라이플루오로메틸)페닐)메틸)-5,6-다이하이드로벤조[f]이미다조{1,2-d][1,4]옥사제핀-2-카복실산의 합성 절차에 따라 유사하게 제조하였다. 메틸 10-브로모-3-((1,3-다이메틸-1H-피라졸-4-일)(하이드록시)메틸)-9-플루오로-5,6-다이하이드로벤조[f]이미다조[1,2-d][1,4]옥사제핀-2-카복실레이트를 리튬 하이드록사이드와 반응시켜, 조질 표제 화합물을 수득하고, 이를 추가의 정제 없이 다음 단계로 보냈다.
10-브로모-3-((1,3-다이메틸-1H-피라졸-4-일)(하이드록시)메틸)-9-플루오로-5,6-다이하이드로벤조[f]이미다조[1,2-d][1,4]옥사제핀-2-카복스아마이드의 합성
Figure pct00789
10-브로모-3-((1,3-다이메틸-1H-피라졸-4-일)(하이드록시)메틸)-9-플루오로-5,6-다이하이드로벤조[f]이미다조[1,2-d][1,4]옥사제핀-2-카복스아마이드를 실시예 2에 따라 유사하게 제조하였다. 10-브로모-3-((1,3-다이메틸-1H-피라졸-4-일)(하이드록시)메틸)-9-플루오로-5,6-다이하이드로벤조[f]이미다조[1,2-d][1,4]옥사제핀-2-카복실산을 암모늄 클로라이드와 반응시키고, 플래시 크로마토그래피로 정제하여, 134 mg (68% 수율)의 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 514
(±)-3-((1,3-다이메틸-1H-피라졸-4-일)(하이드록시)메틸)-9-플루오로-10-(3-하이드록시-3-메틸부트-1-인-1-일)-5,6-다이하이드로벤조[f]이미다조[1,2-d][1,4]옥사제핀-2-카복스아마이드의 합성
Figure pct00790
3-((1,3-다이메틸-1H-피라졸-4-일)(하이드록시)메틸)-9-플루오로-10-(3-하이드록시-3-메틸부트-1-인-1-일)-5,6-다이하이드로벤조[f]이미다조[1,2-d][1,4]옥사제핀-2-카복스아마이드를 일반 절차 G를 약간 변형하여 유사하게 제조하였다. 10-브로모-3-((1,3-다이메틸-1H-피라졸-4-일)(하이드록시)메틸)-9-플루오로-5,6-다이하이드로벤조[f]이미다조[1,2-d][1,4]옥사제핀-2-카복스아마이드를 3-메틸-1-부틴-3-올과 반응시켜, 11.3 mg의 표제 화합물 (19% 수율)을 수득하였다. M+1 = 436.1. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.58 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.87 (br s, 1H), 7.40 (br s, 1H), 7.25 (s, 1H), 6.99 (d, J = 10.5 Hz, 1H), 6.72 (d, J = 6.3 Hz, 1H), 6.52 (d, J = 6.2 Hz, 1H), 5.54 (s, 1H), 4.58 - 4.25 (m, 4H), 3.65 (s, 3H), 2.06 (s, 3H), 1.49 (s, 6H).
실시예 515
(±)-메틸 10-브로모-9-플루오로-3-[하이드록시-(4-메틸티아졸-5-일)메틸]-5,6-다이하이드로이미다조[1,2-d][1,4]벤즈옥사제핀-2-카복실레이트의 합성
Figure pct00791
메틸 10-브로모-9-플루오로-3-[하이드록시-(4-메틸티아졸-5-일)메틸]-5,6-다이하이드로이미다조[1,2-d][1,4]벤즈옥사제핀-2-카복실레이트를 실시예 9에 따라 유사하게 제조하였다. 메틸 10-브로모-9-플루오로-5,6-다이하이드로이미다조[1,2-d][1,4]벤즈옥사제핀-2-카복실레이트를 4-메틸티아졸-5-카복스알데하이드와 반응시켜, 조질 표제 화합물을 수득하고, 이를 추가의 정제 없이 다음 단계로 보냈다.
실시예 516
(±)-10-브로모-9-플루오로-3-[하이드록시-(4-메틸티아졸-5-일)메틸]-5,6-다이하이드로이미다조[1,2-d][1,4]벤즈옥사제핀-2-카복실산의 합성
Figure pct00792
10-브로모-9-플루오로-3-[하이드록시-(4-메틸티아졸-5-일)메틸]-5,6-다이하이드로이미다조[1,2-d][1,4]벤즈옥사제핀-2-카복실산을 10-브로모-9-플루오로-3-(하이드록시(3-(트라이플루오로메틸)페닐)메틸)-5,6-다이하이드로벤조[f]이미다조{1,2-d][1,4]옥사제핀-2-카복실산의 합성 절차에 따라 유사하게 제조하였다. 메틸 10-브로모-9-플루오로-3-[하이드록시-(4-메틸티아졸-5-일)메틸]-5,6-다이하이드로이미다조[1,2-d][1,4]벤즈옥사제핀-2-카복실레이트를 리튬 하이드록사이드과 반응시켜, 조질 표제 화합물을 수득하고, 이를 추가의 정제 없이 다음 단계로 보냈다.
실시예 517
(±)-10-브로모-9-플루오로-3-[하이드록시-(4-메틸티아졸-5-일)메틸]-5,6-다이하이드로이미다조[1,2-d][1,4]벤즈옥사제핀-2-카복스아마이드의 합성
Figure pct00793
10-브로모-9-플루오로-3-[하이드록시-(4-메틸티아졸-5-일)메틸]-5,6-다이하이드로이미다조[1,2-d][1,4]벤즈옥사제핀-2-카복스아마이드를 실시예 2에 따라 유사하게 제조하였다. 10-브로모-9-플루오로-3-[하이드록시-(4-메틸티아졸-5-일)메틸]-5,6-다이하이드로이미다조[1,2-d][1,4]벤즈옥사제핀-2-카복실산을 암모늄 클로라이드와 반응시키고, 플래시 크로마토그래피로 정제하여, 30.4 mg (15% 수율)의 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 518
(±)-9-플루오로-3-(하이드록시(4-메틸티아졸-5-일)메틸)-10-(3-하이드록시-3-메틸부트-1-인-1-일)-5,6-다이하이드로벤조[f]이미다조[1,2-d][1,4]옥사제핀-2-카복스아마이드의 합성
Figure pct00794
9-플루오로-3-(하이드록시(4-메틸티아졸-5-일)메틸)-10-(3-하이드록시-3-메틸부트-1-인-1-일)-5,6-다이하이드로벤조[f]이미다조[1,2-d][1,4]옥사제핀-2-카복스아마이드를 일반 절차 G를 약간 변형하여 유사하게 제조하였다. 10-브로모-9-플루오로-3-[하이드록시-(4-메틸티아졸-5-일)메틸]-5,6-다이하이드로이미다조[1,2-d][1,4]벤즈옥사제핀-2-카복스아마이드를 3-메틸-1-부틴-3-올과 반응시켜, 5.4 mg의 표제 화합물 (18% 수율)을 수득하였다. M+1 = 457.1. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.87 (s, 1H), 8.58 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 8.01 (br s, 1H), 7.59 - 7.53 (m, 2H), 7.00 (d, J = 10.5 Hz, 1H), 6.94 (d, J = 6.3 Hz, 1H), 5.54 (s, 1H), 4.57 - 4.48 (m, 1H), 4.48 - 4.36 (m, 2H), 4.31 - 4.22 (m, 1H), 2.25 (s, 3H), 1.49 (s, 6H).
실시예 519
10-브로모-3-(3-사이클로프로필-1,2,4-옥사다이아졸-5-일)-9-플루오로-5,6-다이하이드로벤조[f]이미다조[1,2-d][1,4]옥사제핀-2-카복스아마이드의 합성
Figure pct00795
10-브로모-3-(3-사이클로프로필-1,2,4-옥사다이아졸-5-일)-9-플루오로-5,6-다이하이드로벤조[f]이미다조[1,2-d][1,4]옥사제핀-2-카복스아마이드를 절차 I에 따라 유사하게 제조하였다. 사이클로프로필카복스아미딘 하이드로클로라이드를 10-브로모-9-플루오로-3-요오도-5,6-다이하이드로이미다조[1,2-d][1,4]벤즈옥사제핀-2-카복스아마이드 및 이어서 하이드록실아민 하이드로클로라이드와 반응시켜, 표제 화합물을 수득하고, 이를 추가의 정제 없이 다음 단계로 보냈다.
실시예 520
3-(3-사이클로프로필-1,2,4-옥사다이아졸-5-일)-9-플루오로-10-(3-하이드록시-3-메틸-부트-1-인일)-5,6-다이하이드로이미다조[1,2-d][1,4]벤즈옥사제핀-2-카복스아마이드의 합성
Figure pct00796
3-(3-사이클로프로필-1,2,4-옥사다이아졸-5-일)-9-플루오로-10-(3-하이드록시-3-메틸-부트-1-인일)-5,6-다이하이드로이미다조[1,2-d][1,4]벤즈옥사제핀-2-카복스아마이드를 일반 절차 G를 약간 변형하여 유사하게 제조하였다. 10-브로모-3-(3-사이클로프로필-1,2,4-옥사다이아졸-5-일)-9-플루오로-5,6-다이하이드로이미다조[1,2-d][1,4]벤즈옥사제핀-2-카복스아마이드를 3-메틸-1-부틴-3-올과 반응시켜, 26 mg의 표제 화합물 (28.6% 수율)을 수득하였다. M+1 = 438.0. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.63 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.99 (br s, 1H), 7.52 (br s, 1H), 7.07 (d, J = 10.5 Hz, 1H), 5.56 (s, 1H), 4.58 - 4.51 (m, 4H), 2.28 - 2.19 (m, 1H), 1.49 (s, 6H), 1.19 - 1.09 (m, 2H), 1.03 - 0.97 (m, 2H).
실시예 521
10-브로모-3-(3-사이클로프로필-1H-1,2,4-트라이아졸-5-일)-5,6-다이하이드로벤조[f]이미다조[1,2-d][1,4]옥사제핀-2-카복스아마이드의 합성
Figure pct00797
10-브로모-3-(3-사이클로프로필-1H-1,2,4-트라이아졸-5-일)-5,6-다이하이드로벤조[f]이미다조[1,2-d][1,4]옥사제핀-2-카복스아마이드를 절차 I에 따라 유사하게 제조하였다. 사이클로프로필카복스아미딘 하이드로클로라이드를 10-브로모-3-요오도-5,6-다이하이드로이미다조[1,2-d][1,4]벤즈옥사제핀-2-카복스아마이드 및 이어서 하이드라진과 반응시켰다. 이어서, 완료된 반응물을 메틸렌 클로라이드로 희석하고, 셀라이트에 여과시켜, 83 mg (31% 수율)의 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 522
3-(3-사이클로프로필-1H-1,2,4-트라이아졸-5-일)-10-(3-하이드록시-3-메틸-부트-1-인일)-5,6-다이하이드로이미다조[1,2-d][1,4]벤즈옥사제핀-2-카복스아마이드의 합성
Figure pct00798
3-(3-사이클로프로필-1H-1,2,4-트라이아졸-5-일)-10-(3-하이드록시-3-메틸-부트-1-인일)-5,6-다이하이드로이미다조[1,2-d][1,4]벤즈옥사제핀-2-카복스아마이드를 일반 절차 G를 약간 변형하여 유사하게 제조하였다. 10-브로모-3-(3-사이클로프로필-1H-1,2,4-트라이아졸-5-일)-5,6-다이하이드로이미다조[1,2-d][1,4]벤즈옥사제핀-2-카복스아마이드를 3-메틸-1-부틴-3-올과 반응시켜, 5.5 mg (6.6% 수율)의 표제 화합물을 수득하였다. M+1 = 419.0.
실시예 523
10-브로모-3-(3-사이클로프로필-1,2,4-옥사다이아졸-5-일)-9-플루오로-6,7-다이하이드로-5H-5,7-메탄오벤조[c]이미다조[1,2-a]아제핀-2-카복스아마이드의 합성
Figure pct00799
10-브로모-3-(3-사이클로프로필-1,2,4-옥사다이아졸-5-일)-9-플루오로-6,7-다이하이드로-5H-5,7-메탄오벤조[c]이미다조[1,2-a]아제핀-2-카복스아마이드를 절차 I에 따라 유사하게 제조하였다. 사이클로프로필카복스아미딘 하이드로클로라이드를 10-브로모-9-플루오로-3-요오도-6,7-다이하이드로-5H-5,7-메탄오벤조[c]이미다조[1,2-a]아제핀-2-카복스아마이드 및 이어서 하이드록실아민 하이드로클로라이드와 반응시켜, 164 mg (56% 수율)의 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 524
3-(3-사이클로프로필-1,2,4-옥사다이아졸-5-일)-9-플루오로-10-(3-하이드록시-3-메틸-부트-1-인일)-5,6,7,12-테트라하이드로-5,7-메탄오벤조[c]이미다조[1,2-a]아제핀-2-카복스아마이드의 합성
Figure pct00800
3-(3-사이클로프로필-1,2,4-옥사다이아졸-5-일)-9-플루오로-10-(3-하이드록시-3-메틸-부트-1-인일)-5,6,7,12-테트라하이드로-5,7-메탄오벤조[c]이미다조[1,2-a]아제핀-2-카복스아마이드를 일반 절차 G를 약간 변형하여 유사하게 제조하였다. 10-브로모-3-(3-사이클로프로필-1,2,4-옥사다이아졸-5-일)-9-플루오로-6,7-다이하이드로-5H-5,7-메탄오벤조[c]이미다조[1,2-a]아제핀-2-카복스아마이드를 3-메틸-1-부틴-3-올과 반응시켜, 8.0 mg의 표제 화합물 (9.9% 수율)을 수득하였다. M+1 = 448; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.78 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.97 (br s, 1H), 7.49 (br s, 1H), 7.35 (d, J = 10.1 Hz, 1H), 5.60 (s, 1H), 5.04 - 4.89 (m, 1H), 3.75 - 3.67 (m, 1H), 3.23 - 3.01 (m, 2H), 2.23 (tt, J = 8.4, 4.8 Hz, 1H), 1.82 - 1.66 (m, 2H), 1.51 (s, 6H), 1.23 - 1.05 (m, 2H), 1.05 - 0.92 (m, 2H).
실시예 525
10-브로모-3-(3-사이클로프로필-1H-1,2,4-트라이아졸-5-일)-9-플루오로-6,7-다이하이드로-5H-5,7-메탄오벤조[c]이미다조[1,2-a]아제핀-2-카복스아마이드의 합성
Figure pct00801
10-브로모-3-(3-사이클로프로필-1H-1,2,4-트라이아졸-5-일)-9-플루오로-6,7-다이하이드로-5H-5,7-메탄오벤조[c]이미다조[1,2-a]아제핀-2-카복스아마이드를 절차 I에 따라 유사하게 제조하였다. 사이클로프로필카복스아미딘 하이드로클로라이드를 10-브로모-9-플루오로-3-요오도-6,7-다이하이드로-5H-5,7-메탄오벤조[c]이미다조[1,2-a]아제핀-2-카복스아마이드 및 이어서 하이드라진과 반응시켜, 표제 화합물을 수득하고, 이를 추가의 정제 없이 다음 단계로 보냈다.
실시예 526
(±)-3-(3-사이클로프로필-1H-1,2,4-트라이아졸-5-일)-10-(3,4-다이하이드록시-3-메틸-부트-1-인일)-9-플루오로-5,6,7,12-테트라하이드로-5,7-메탄오벤조[c]이미다조[1,2-a]아제핀-2-카복스아마이드의 합성
Figure pct00802
3-(3-사이클로프로필-1H-1,2,4-트라이아졸-5-일)-10-(3,4-다이하이드록시-3-메틸-부트-1-인일)-9-플루오로-5,6,7,12-테트라하이드로-5,7-메탄오벤조[c]이미다조[1,2-a]아제핀-2-카복스아마이드를 일반 절차 E를 약간 변형하여 유사하게 제조하였다. 10-브로모-3-(3-사이클로프로필-1H-1,2,4-트라이아졸-5-일)-9-플루오로-6,7-다이하이드로-5H-5,7-메탄오벤조[c]이미다조[1,2-a]아제핀-2-카복스아마이드를 DMF (1.3 mL/mmol) 및 다이이소프로필아민 (2.6 mL/mmol)의 용액 중의 2-메틸부트-3-인-1,2-다이올과 반응시켜, 7.7 mg (9.2% 수율)의 표제 화합물을 수득하였다. M+1 = 463.2.
실시예 527
10-브로모-9-플루오로-3-(3-(피리딘-3-일)-1H-1,2,4-트라이아졸-5-일)-6,7-다이하이드로-5H-5,7-메탄오벤조[c]이미다조[1,2-a]아제핀-2-카복스아마이드의 합성
Figure pct00803
10-브로모-9-플루오로-3-(3-(피리딘-3-일)-1H-1,2,4-트라이아졸-5-일)-5,6-다이하이드로벤조[f]이미다조[1,2-d][1,4]옥사제핀-2-카복스아마이드를 절차 I에 따라 유사하게 제조하였다. 피리딘-3-카복스이미드아마이드 하이드로클로라이드를 10-브로모-9-플루오로-3-요오도-6,7-다이하이드로-5H-5,7-메탄오벤조[c]이미다조[1,2-a]아제핀-2-카복스아마이드 및 이어서 하이드라진과 반응시켰다. 이어서, 완료된 반응물을 메틸렌 클로라이드로 희석하고, 셀라이트에 여과시켜, 37 mg (35% 수율)의 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 530
9-플루오로-10-(3-하이드록시-3-메틸-부트-1-인일)-3-[3-(3-피리딜)-1H-1,2,4-트라이아졸-5-일]-5,6,7,12-테트라하이드로-5,7-메탄오벤조[c]이미다조[1,2-a]아제핀-2-카복스아마이드의 합성
Figure pct00804
9-플루오로-10-(3-하이드록시-3-메틸-부트-1-인일)-3-[3-(3-피리딜)-1H-1,2,4-트라이아졸-5-일]-5,6,7,12-테트라하이드로-5,7-메탄오벤조[c]이미다조[1,2-a]아제핀-2-카복스아마이드를 일반 절차 E를 약간 변형하여 유사하게 제조하였다. 10-브로모-9-플루오로-3-(3-(피리딘-3-일)-1H-1,2,4-트라이아졸-5-일)-6,7-다이하이드로-5H-5,7-메탄오벤조[c]이미다조[1,2-a]아제핀-2-카복스아마이드를 DMF (1.3 mL/mmol) 및 다이이소프로필아민 (2.6 mL/mmol)의 용액 중의 2-메틸-3-부틴-올과 반응시켜, 17 mg의 표제 화합물 (44.6% 수율)을 수득하였다. M+1 = 484.0. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.27 (s, 1H), 8.88 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.66 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 8.56 (br s, 1H), 8.40 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.83 (br s, 1H), 7.55 (dd, J = 7.7, 4.9 Hz, 1H), 7.34 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 6.24 (br s, 1H), 5.60 (s, 1H), 3.77 - 3.68 (m, 1H), 3.26 - 3.12 (m, 2H), 1.89 - 1.72 (m, 2H), 1.52 (s, 6H).
실시예 531
10-브로모-3-(3-사이클로프로필-1H-1,2,4-트라이아졸-5-일)-9-플루오로-5,6-다이하이드로벤조[f]이미다조[1,2-d][1,4]옥사제핀-2-카복스아마이드의 합성
Figure pct00805
10-브로모-3-(3-사이클로프로필-1H-1,2,4-트라이아졸-5-일)-9-플루오로-5,6-다이하이드로벤조[f]이미다조[1,2-d][1,4]옥사제핀-2-카복스아마이드를 절차 I에 따라 유사하게 제조하였다. 사이클로프로필카복스아미딘 하이드로클로라이드를 10-브로모-9-플루오로-3-요오도-5,6-다이하이드로벤조[f]이미다조[1,2-d][1,4]옥사제핀-2-카복스아마이드 및 이어서 하이드라진과 반응시켰다. 이어서, 완료된 반응물을 메틸렌 클로라이드로 희석하고, 셀라이트에 여과시켜, 334 mg (70% 수율)의 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 532
(±)-3-(3-사이클로프로필-1H-1,2,4-트라이아졸-5-일)-10-(3,4-다이하이드록시-3-메틸-부트-1-인일)-9-플루오로-5,6-다이하이드로이미다조[1,2-d][1,4]벤즈옥사제핀-2-카복스아마이드의 합성
Figure pct00806
3-(3-사이클로프로필-1H-1,2,4-트라이아졸-5-일)-10-(3,4-다이하이드록시-3-메틸-부트-1-인일)-9-플루오로-5,6-다이하이드로이미다조[1,2-d][1,4]벤즈옥사제핀-2-카복스아마이드를 일반 절차 E를 약간 변형하여 유사하게 제조하였다. 10-브로모-3-(3-사이클로프로필-1H-1,2,4-트라이아졸-5-일)-9-플루오로-5,6-다이하이드로이미다조[1,2-d][1,4]벤즈옥사제핀-2-카복스아마이드를 DMF (1.3 mL/mmol) 및 다이이소프로필아민 (2.6 mL/mmol)의 용액 중의 2-메틸부트-3-인-1,2-다이올과 반응시켜, 30 mg의 표제 화합물 (47.1% 수율)을 수득하였다. M+1 = 453.0.
실시예 533
3-(3-사이클로프로필-1H-1,2,4-트라이아졸-5-일)-9-플루오로-10-(3-하이드록시-4-메톡시-3-메틸-부트-1-인일)-5,6-다이하이드로이미다조[1,2-d][1,4]벤즈옥사제핀-2-카복스아마이드의 합성
Figure pct00807
3-(3-사이클로프로필-1H-1,2,4-트라이아졸-5-일)-9-플루오로-10-(3-하이드록시-4-메톡시-3-메틸-부트-1-인일)-5,6-다이하이드로이미다조[1,2-d][1,4]벤즈옥사제핀-2-카복스아마이드를 일반 절차 E를 약간 변형하여 유사하게 제조하였다. 10-브로모-3-(3-사이클로프로필-1H-1,2,4-트라이아졸-5-일)-9-플루오로-5,6-다이하이드로이미다조[1,2-d][1,4]벤즈옥사제핀-2-카복스아마이드를 DMF (1.3 mL/mmol) 및 다이이소프로필아민 (2.6 mL/mmol)의 용액 중의 1-메톡시-2-메틸-부트-3-인-2-올과 반응시켜, 17 mg의 표제 화합물 (26.3% 수율)을 수득하였다. M+1 = 467.2. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.65 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 8.38 (br s, 1H), 7.79 (br s, 1H), 7.05 (d, J = 10.4 Hz, 1H), 5.66 (s, 1H), 5.00 - 4.81 (m, 2H), 4.65 - 4.52 (m, 2H), 3.47 - 3.34 (m, 2H), 3.37 (s, 3H), 2.13 - 2.04 (m, 1H), 1.45 (s, 3H), 1.03 - 0.95 (m, 2H), 0.93 - 0.87 (m, 2H).
실시예 534
메틸 (±)-10-브로모-9-플루오로-3-(하이드록시(1-메틸-1H-피라졸-5-일)메틸)-6,7-다이하이드로-5H-5,7-메탄오벤조[c]이미다조[1,2-a]아제핀-2-카복실레이트의 합성
Figure pct00808
메틸 10-브로모-9-플루오로-3-(하이드록시(1-메틸-1H-피라졸-5-일)메틸)-6,7-다이하이드로-5H-5,7-메탄오벤조[c]이미다조[1,2-a]아제핀-2-카복실레이트를 실시예 9에 따라 유사하게 제조하였다. 메틸 10-브로모-9-플루오로-6,7-다이하이드로-5H-5,7-메탄오벤조[c]이미다조[1,2-a]아제핀-2-카복실레이트를 1-메틸피라졸-5-카브알데하이드와 반응시켜, 342 mg (87% 수율)의 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 535
(±)-10-브로모-9-플루오로-3-(하이드록시(1-메틸-1H-피라졸-5-일)메틸)-6,7-다이하이드로-5H-5,7-메탄오벤조[c]이미다조[1,2-a]아제핀-2-카복스아마이드의 합성
Figure pct00809
10-브로모-9-플루오로-3-(하이드록시(1-메틸-1H-피라졸-5-일)메틸)-6,7-다이하이드로-5H-5,7-메탄오벤조[c]이미다조[1,2-a]아제핀-2-카복스아마이드를 일반 절차 L에 기술된 것과 유사하게 제조하였다. 메틸 10-브로모-9-플루오로-3-(하이드록시(1-메틸-1H-피라졸-5-일)메틸)-6,7-다이하이드로-5H-5,7-메탄오벤조[c]이미다조[1,2-a]아제핀-2-카복실레이트를 나트륨 메톡사이드 및 포름아마이드와 반응시켜, 131 mg (90% 수율)의 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 536
(±)-9-플루오로-10-(3-하이드록시-3-메틸-부트-1-인일)-3-[하이드록시-(2-메틸피라졸-3-일)메틸]-5,6,7,12-테트라하이드로-5,7-메탄오벤조[c]이미다조[1,2-a]아제핀-2-카복스아마이드의 합성
Figure pct00810
9-플루오로-10-(3-하이드록시-3-메틸-부트-1-인일)-3-[하이드록시-(2-메틸피라졸-3-일)메틸]-5,6,7,12-테트라하이드로-5,7-메탄오벤조[c]이미다조[1,2-a]아제핀-2-카복스아마이드를 일반 절차 E를 약간 변형하여 유사하게 제조하였다. 10-브로모-9-플루오로-3-(하이드록시(1-메틸-1H-피라졸-5-일)메틸)-6,7-다이하이드로-5H-5,7-메탄오벤조[c]이미다조[1,2-a]아제핀-2-카복스아마이드를 DMF (1.3 mL/mmol) 및 다이이소프로필아민 (2.6 mL/mmol)의 용액 중의 3-메틸-1-부틴-3-올과 반응시켜, 99.7 mg의 표제 화합물 (76.1% 수율)을 수득하였다. M+1 = 450.2. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.76 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.90 (br s, 1H), 7.39 (br s, 1H), 7.31 - 7.21 (m, 2H), 7.07 (d, J = 6.1 Hz, 1H), 6.90 (d, J = 6.1 Hz, 1H), 5.68 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 5.54 (s, 1H), 5.17 (td, J = 6.7, 4.2 Hz, 1H), 3.86 (s, 3H), 3.68 - 3.58 (m, 1H), 3.09 - 2.91 (m, 2H), 1.75 (dd, J = 11.9, 7.0 Hz, 1H), 1.63 (dd, J = 12.1, 6.9 Hz, 1H), 1.51 (s, 6H).
실시예 537
2-(5-브로모-2-플루오로페닐)-1H-이미다졸의 합성
Figure pct00811
이소프로판올 (2.46 mL) 및 물 (2.46 mL) 중의 5-브로모-2-플루오로-벤즈알데하이드 (0.292 mL, 500 mg, 2.4629 mmol)의 용액에 암모늄 아세테이트 (9.0 당량, 1760 mg, 22.166 mmol) 및 이어서 H2O 중의 글라이옥살 (40 질량%) (약 8.8 M) (1.6 당량, 0.45 mL, 3.9407 mmol)을 적가하였다. 이 반응물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 출발 물질의 완전한 소모를 LC/MS로 관찰하였다. 이 반응 혼합물을 이소프로판올로 희석하고, 여과하였다. 여액을 진공 중에서 농축하고, 이어서 물 및 메틸렌 클로라이드로 3회 추출하였다. 유기 층들을 합치고, 나트륨 설페이트로 건조하고, 농축하였다. 조 물질을 플래시 크로마토그래피로 정제하여 (헵탄 중의 5% EtOAc 내지 100% EtOAc 및 헵탄 중의 1% 트라이에틸아민), 205.1 mg (35% 수율)의 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 538
(±)-10-브로모-6-메틸-5,6-다이하이드로벤조[f]이미다조[1,2-d][1,4]옥사제핀의 합성
Figure pct00812
0℃에서 다이메틸포름아마이드 (3.0 mL) 중의 2-(5-브로모-2-플루오로-페닐)-1H-이미다졸 (250 mg, 1.0371 mmol)의 용액에 나트륨 하이드라이드 (1.1 당량, 45.6 mg, 1.1408 mmol)를 가했다. 이 반응물을 이 온도에서 10분 동안 교반하고, 이어서 (+/-)-프로필렌 옥사이드 (1.2 당량, 0.09 mL, 1.2445 mmol)를 가하고, 이 혼합물을 실온으로 가온하였다. 이어서, 이 반응물을 95℃로 6시간 동안 가열하였다. 이 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고, 포화된 수성 암모늄 클로라이드로 켄칭하였다. 이 용액을 메틸렌 클로라이드로 3회 추출하였다. 유기 층들을 합치고, 나트륨 설페이트로 건조하고, 진공 중에서 농축하였다. 조질 화합물을 플래시 크로마토그래피로 정제하여 (헵탄 중의 5 - 100% EtOAc), 188 mg (65% 수율)의 오렌지색 고체를 수득하였다.
실시예 539
(±)-10-브로모-2,3-다이요오드-6-메틸-5,6-다이하이드로벤조[f]이미다조[1,2-d][1,4]옥사제핀의 합성
Figure pct00813
10-브로모-2,3-다이요오드-6-메틸-5,6-다이하이드로벤조[f]이미다조[1,2-d][1,4]옥사제핀을 9-브로모-2,3-다이요오드-4,5-다이하이드로-6-옥사-1,3a-다이아자-벤조[e]아줄렌의 합성에 따라 유사하게 제조하였다. 10-브로모-6-메틸-5,6-다이하이드로벤조[f]이미다조[1,2-d][1,4]옥사제핀을 N-요오드석신이미드와 반응시켜, 324 mg (90% 수율)의 황색 고체를 수득하였다.
실시예 540
10-브로모-2-요오도-6-메틸-5,6-다이하이드로벤조[f]이미다조[1,2-d][1,4]옥사제핀의 합성
Figure pct00814
10-브로모-2-요오도-6-메틸-5,6-다이하이드로벤조[f]이미다조[1,2-d][1,4]옥사제핀을 9-브로모-2,3-다이요오드-4,5-다이하이드로-6-옥사-1,3a-다이아자-벤조[e]아줄렌의 합성에 따라 유사하게 제조하였다. 10-브로모-2,3-다이요오드-6-메틸-5,6-다이하이드로벤조[f]이미다조[1,2-d][1,4]옥사제핀을 에틸마그네슘 브로마이드와 반응시켜, 169 mg (68% 수율)의 베이지색 고체를 수득하였다.
실시예 541
(±)-10-브로모-6-메틸-5,6-다이하이드로벤조[f]이미다조[1,2-d][1,4]옥사제핀-2-카복스아마이드의 합성
Figure pct00815
10-브로모-6-메틸-5,6-다이하이드로벤조[f]이미다조[1,2-d][1,4]옥사제핀-2-카복스아마이드를 실시예 10의 절차에 따라 유사하게 제조하였다. 10-브로모-2-요오도-6-메틸-5,6-다이하이드로벤조[f]이미다조[1,2-d][1,4]옥사제핀을 일산화탄소 및 헥사메틸다이실라잔과 반응시켜, 표제 화합물을 수득하고, 이를 추가의 정제 없이 조질 상태로 다음 단계로 보냈다.
실시예 542
(S)-10-(3-하이드록시-3-메틸부트-1-인-1-일)-6-메틸-5,6-다이하이드로벤조[f]이미다조[1,2-d][1,4]옥사제핀-2-카복스아마이드 및 (R)-10-(3-하이드록시-3-메틸부트-1-인-1-일)-6-메틸-5,6-다이하이드로벤조[f]이미다조[1,2-d][1,4]옥사제핀-2-카복스아마이드의 합성
Figure pct00816
(S)-10-(3-하이드록시-3-메틸부트-1-인-1-일)-6-메틸-5,6-다이하이드로벤조[f]이미다조[1,2-d][1,4]옥사제핀-2-카복스아마이드 및 (R)-10-(3-하이드록시-3-메틸부트-1-인-1-일)-6-메틸-5,6-다이하이드로벤조[f]이미다조[1,2-d][1,4]옥사제핀-2-카복스아마이드를 일반 절차 E를 약간 변형하여 유사하게 제조하였다. 10-브로모-6-메틸-5,6-다이하이드로이미다조[1,2-d][1,4]벤즈옥사제핀-2-카복스아마이드를 DMF (1.3 mL/mmol) 및 다이이소프로필아민 (2.6 mL/mmol)의 용액 중의 3-메틸-1-부틴-3-올과 반응시켜, 87 mg의 표제 화합물들의 혼합물(64.3% 수율)을 수득하였다. 키랄 SFC로 거울상 이성질체들을 분리하여, 29 mg의 화합물 1 및 30 mg의 화합물 2를 수득하였다. 각각의 이성질체의 절대 입체화학 구조는 결정하지 않았다. M+1 = 326.2. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.40 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.51 (br s, 1H), 7.29 (dd, J = 8.5, 2.1 Hz, 1H), 7.12 (br s, 1H), 6.99 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 5.43 (s, 1H), 4.59 - 4.46 (m, 2H), 4.25 (dd, J = 14.8, 8.2 Hz, 1H), 1.47 (s, 6H), 1.40 (d, J = 6.4 Hz, 3H).
실시예 543
메틸 10-브로모-9-플루오로-3-((1-메틸-1H-피라졸-5-일)메틸)-6,7-다이하이드로-5H-5,7-메탄오벤조[c]이미다조[1,2-a]아제핀-2-카복실레이트의 합성
Figure pct00817
다이클로로메탄 (0.91 mL) 중의 메틸 10-브로모-9-플루오로-3-(하이드록시(1-메틸-1H-피라졸-5-일)메틸)-6,7-다이하이드로-5H-5,7-메탄오벤조[c]이미다조[1,2-a]아제핀-2-카복실레이트 (140 mg, 0.3035 mmol)의 용액에 트라이에틸아민 (4.0 당량, 0.171 mL, 1.214 mmol) 및 이어서 메탄설폰일 클로라이드 (1.2 당량, 0.029 mL, 0.3642 mmol)를 가했다. LC/MS 분석이 출발 물질의 완전한 소모를 나타낼 때까지, 이 반응물을 실온에서 교반하였다.
이어서, 이 용액을 진공 중에서 농축하고, 조질 상태로 다음 단계에 사용하였다. 격막 캡을 구비한 바이알 내에서, 조 물질을 에틸 아세테이트 (2.72 mL)에 용해시켰다. 여기에 10% Pd/C (0.18 당량, 58.32 mg, 0.05480 mmol)를 가하고, 이 바이알을 질소로 퍼지하였다. 수소 풍선을 이 바이알에 고정하고, 이 바이알을 수소로 5분 동안 퍼지하였다. 이어서, 이 반응물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. LC/MS는 출발 물질의 완전한 소모를 나타냈다. 이 용액을 DMF로 희석하고, 셀라이트에 여과시켰다. 여액을 진공 중에서 농축하여, 120 mg (2단계에 걸쳐 89% 수율)의 조 물질을 수득하고, 이를 추가의 정제 없이 다음 단계로 보냈다.
실시예 544
10-브로모-9-플루오로-3-((1-메틸-1H-피라졸-5-일)메틸)-6,7-다이하이드로-5H-5,7-메탄오벤조[c]이미다조[1,2-a]아제핀-2-카복스아마이드의 합성
Figure pct00818
10-브로모-9-플루오로-3-((1-메틸-1H-피라졸-5-일)메틸)-6,7-다이하이드로-5H-5,7-메탄오벤조[c]이미다조[1,2-a]아제핀-2-카복스아마이드를 일반 절차 L에 기술된 것과 유사하게 제조하였다. 메틸 10-브로모-9-플루오로-3-((1-메틸-1H-피라졸-5-일)메틸)-6,7-다이하이드로-5H-5,7-메탄오벤조[c]이미다조[1,2-a]아제핀-2-카복실레이트를 나트륨 메톡사이드 및 포름아마이드와 반응시켜, 66 mg (57% 수율)의 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 545
9-플루오로-10-(3-하이드록시-3-메틸-부트-1-인일)-3-[(2-메틸피라졸-3-일)메틸]-5,6,7,12-테트라하이드로-5,7-메탄오벤조[c]이미다조[1,2-a]아제핀-2-카복스아마이드의 합성
Figure pct00819
9-플루오로-10-(3-하이드록시-3-메틸-부트-1-인일)-3-[(2-메틸피라졸-3-일)메틸]-5,6,7,12-테트라하이드로-5,7-메탄오벤조[c]이미다조[1,2-a]아제핀-2-카복스아마이드를 일반 절차 E를 약간 변형하여 유사하게 제조하였다. 10-브로모-9-플루오로-3-((1-메틸-1H-피라졸-5-일)메틸)-6,7-다이하이드로-5H-5,7-메탄오벤조[c]이미다조[1,2-a]아제핀-2-카복스아마이드를 DMF (1.3 mL/mmol) 및 다이이소프로필아민 (2.6 mL/mmol)의 용액 중의 3-메틸-1-부틴-3-올과 반응시켜, 40.6 mg의 표제 화합물 (61.1% 수율)을 수득하였다. M+1 = 434.2. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.72 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.66 (br s, 1H), 7.25 (d, J = 10.2 Hz, 1H), 7.22 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.14 (br s, 1H), 5.59 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 5.54 (s, 1H), 4.76 - 4.67 (m, 1H), 4.56 (s, 2H), 3.81 (s, 3H), 3.69 - 3.58 (m, 1H), 3.08 - 2.93 (m, 2H), 1.73 - 1.61 (m, 2H), 1.50 (s, 6H).
실시예 546
3-(3-사이클로프로필-1H-1,2,4-트라이아졸-5-일)-9-플루오로-10-(3-하이드록시-3-메틸-부트-1-인일)-5,6,7,12-테트라하이드로-5,7-메탄오벤조[c]이미다조[1,2-a]아제핀-2-카복스아마이드의 합성
Figure pct00820
3-(3-사이클로프로필-1H-1,2,4-트라이아졸-5-일)-9-플루오로-10-(3-하이드록시-3-메틸-부트-1-인일)-5,6,7,12-테트라하이드로-5,7-메탄오벤조[c]이미다조[1,2-a]아제핀-2-카복스아마이드를 일반 절차 E를 약간 변형하여 유사하게 제조하였다. 10-브로모-3-(3-사이클로프로필-1H-1,2,4-트라이아졸-5-일)-9-플루오로-6,7-다이하이드로-5H-5,7-메탄오벤조[c]이미다조[1,2-a]아제핀-2-카복스아마이드를 DMF (1.3 mL/mmol) 및 다이이소프로필아민 (2.6 mL/mmol)의 용액 중의 3-메틸-1-부틴-3-올과 반응시켜, 40 mg의 표제 화합물 (47.1% 수율)을 수득하였다. M+1 = 447.2. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.82 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.32 (br s, 1H), 8.21 (br s, 1H), 7.59 (br s, 1H), 7.30 (d, J = 10.1 Hz, 1H), 5.90 - 5.72 (m, 1H), 3.74 - 3.64 (m, 1H), 3.17 (s, 1H), 3.16 - 3.06 (m, 2H), 2.08 (tt, J = 8.4, 4.9 Hz, 1H), 1.76 - 1.69 (m, 2H), 1.51 (s, 6H), 1.04 - 0.96 (m, 2H), 0.92 - 0.86 (m, 2H).
실시예 547
(±)-메틸 10-브로모-3-(하이드록시(1-메틸-1H-피라졸-5-일)메틸)-6,7-다이하이드로-5H-5,7-메탄오벤조[c]이미다조[1,2-a]아제핀-2-카복실레이트의 합성
Figure pct00821
메틸 10-브로모-3-(하이드록시(1-메틸-1H-피라졸-5-일)메틸)-6,7-다이하이드로-5H-5,7-메탄오벤조[c]이미다조[1,2-a]아제핀-2-카복실레이트를 실시예 9에 따라 유사하게 제조하였다. 메틸 10-브로모-6,7-다이하이드로-5H-5,7-메탄오벤조[c]이미다조[1,2-a]아제핀-2-카복실레이트를 1-메틸피라졸-5-카브알데하이드와 반응시켜, 385 mg (59% 수율)의 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 548
10-브로모-3-(하이드록시(1-메틸-1H-피라졸-5-일)메틸)-6,7-다이하이드로-5H-5,7-메탄오벤조[c]이미다조[1,2-a]아제핀-2-카복스아마이드의 합성
Figure pct00822
10-브로모-3-(하이드록시(1-메틸-1H-피라졸-5-일)메틸)-6,7-다이하이드로-5H-5,7-메탄오벤조[c]이미다조[1,2-a]아제핀-2-카복스아마이드를 일반 절차 L에 기술된 것과 유사하게 제조하였다. 메틸 10-브로모-3-(하이드록시(1-메틸-1H-피라졸-5-일)메틸)-6,7-다이하이드로-5H-5,7-메탄오벤조[c]이미다조[1,2-a]아제핀-2-카복실레이트를 나트륨 메톡사이드 및 포름아마이드와 반응시켜, 181 mg (94% 수율)의 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 549
(±)-10-(3-하이드록시-3-메틸-부트-1-인일)-3-[하이드록시-(2-메틸피라졸-3-일)메틸]-5,6,7,12-테트라하이드로-5,7-메탄오벤조[c]이미다조[1,2-a]아제핀-2-카복스아마이드의 합성
Figure pct00823
10-(3-하이드록시-3-메틸-부트-1-인일)-3-[하이드록시-(2-메틸피라졸-3-일)메틸]-5,6,7,12-테트라하이드로-5,7-메탄오벤조[c]이미다조[1,2-a]아제핀-2-카복스아마이드를 일반 절차 E를 약간 변형하여 유사하게 제조하였다. 10-브로모-3-(하이드록시(1-메틸-1H-피라졸-5-일)메틸)-6,7-다이하이드로-5H-5,7-메탄오벤조[c]이미다조[1,2-a]아제핀-2-카복스아마이드를 DMF (1.3 mL/mmol) 및 다이이소프로필아민 (2.6 mL/mmol)의 용액 중의 3-메틸-1-부틴-3-올과 반응시켜, 27.8 mg의 표제 화합물 (34.5% 수율)을 수득하였다. M+1 = 432.2. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.72 (s, 1H), 7.86 (br s, 1H), 7.40 (br s, 1H), 7.30 - 7.23 (m, 3H), 7.08 (d, J = 6.1 Hz, 1H), 6.90 (d, J = 6.2 Hz, 1H), 5.68 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 5.45 (s, 1H), 5.23 - 5.14 (m, 1H), 3.87 (s, 3H), 3.67 - 3.59 (m, 1H), 3.08 - 2.88 (m, 2H), 1.72 (dd, J = 11.9, 7.1 Hz, 1H), 1.60 (dd, J = 11.7, 7.0 Hz, 1H), 1.50 (s, 6H).
실시예 550
메틸 10-브로모-3-((1-메틸-1H-피라졸-5-일)메틸)-6,7-다이하이드로-5H-5,7-메탄오벤조[c]이미다조[1,2-a]아제핀-2-카복실레이트의 합성
Figure pct00824
메틸 10-브로모-3-((1-메틸-1H-피라졸-5-일)메틸)-6,7-다이하이드로-5H-5,7-메탄오벤조[c]이미다조[1,2-a]아제핀-2-카복실레이트를 메틸 10-브로모-9-플루오로-3-((1-메틸-1H-피라졸-5-일)메틸)-6,7-다이하이드로-5H-5,7-메탄오벤조[c]이미다조[1,2-a]아제핀-2-카복실레이트의 합성과 유사하게 제조하였다. 메틸 10-브로모-3-(하이드록시(1-메틸-1H-피라졸-5-일)메틸)-6,7-다이하이드로-5H-5,7-메탄오벤조[c]이미다조[1,2-a]아제핀-2-카복실레이트를 메탄설폰일 클로라이드 및 이어서 Pd/C 및 수소와 반응시켜, 140 mg (98% 조질 수율)의 조질 표제 화합물을 수득하고, 이를 추가의 정제 없이 다음 단계로 보냈다.
실시예 551
10-브로모-3-((1-메틸-1H-피라졸-5-일)메틸)-6,7-다이하이드로-5H-5,7-메탄오벤조[c]이미다조[1,2-a]아제핀-2-카복스아마이드의 합성
Figure pct00825
10-브로모-3-((1-메틸-1H-피라졸-5-일)메틸)-6,7-다이하이드로-5H-5,7-메탄오벤조[c]이미다조[1,2-a]아제핀-2-카복스아마이드를 일반 절차 L에 기술된 것과 유사하게 제조하였다. 메틸 10-브로모-3-((1-메틸-1H-피라졸-5-일)메틸)-6,7-다이하이드로-5H-5,7-메탄오벤조[c]이미다조[1,2-a]아제핀-2-카복실레이트를 나트륨 메톡사이드 및 포름아마이드와 반응시켜, 150 mg (110% 조질 수율)의 조질 표제 화합물을 수득하고, 이를 추가의 정제 없이 다음 단계로 보냈다.
실시예 552
10-[(3R)-3-하이드록시-3-(5-메틸-1,2,4-옥사다이아졸-3-일)부트-1-인일]-3-[(2-메틸피라졸-3-일)메틸]-5,6,7,12-테트라하이드로-5,7-메탄오벤조[c]이미다조[1,2-a]아제핀-2-카복스아마이드의 합성
Figure pct00826
10-[(3R)-3-하이드록시-3-(5-메틸-1,2,4-옥사다이아졸-3-일)부트-1-인일]-3-[(2-메틸피라졸-3-일)메틸]-5,6,7,12-테트라하이드로-5,7-메탄오벤조[c]이미다조[1,2-a]아제핀-2-카복스아마이드를 일반 절차 E를 약간 변형하여 유사하게 제조하였다. 10-브로모-3-((1-메틸-1H-피라졸-5-일)메틸)-6,7-다이하이드로-5H-5,7-메탄오벤조[c]이미다조[1,2-a]아제핀-2-카복스아마이드를 DMF (1.3 mL/mmol) 및 다이이소프로필아민 (2.6 mL/mmol)의 용액 중의 (2R)-2-(5-메틸-1,2,4-옥사다이아졸-3-일)부트-3-인-2-올과 반응시켜, 6.7 mg의 표제 화합물 (14% 수율)을 수득하였다. M+1 = 484.3. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.72 (s, 1H), 7.63 (br s, 1H), 7.28 (s, 2H), 7.22 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.14 (br s, 1H), 6.70 (s, 1H), 5.59 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 4.76 - 4.70 (m, 1H), 4.57 (s, 2H), 3.81 (s, 3H), 3.69 - 3.61 (m, 1H), 3.06 - 2.94 (m, 2H), 2.62 (s, 3H), 1.86 (s, 3H), 1.70 - 1.61 (m, 2H).
실시예 553
10-(3-하이드록시-3-메틸-부트-1-인일)-3-[(2-메틸피라졸-3-일)메틸]-5,6,7,12-테트라하이드로-5,7-메탄오벤조[c]이미다조[1,2-a]아제핀-2-카복스아마이드의 합성
Figure pct00827
10-(3-하이드록시-3-메틸-부트-1-인일)-3-[(2-메틸피라졸-3-일)메틸]-5,6,7,12-테트라하이드로-5,7-메탄오벤조[c]이미다조[1,2-a]아제핀-2-카복스아마이드를 일반 절차 E를 약간 변형하여 유사하게 제조하였다. 10-브로모-3-((1-메틸-1H-피라졸-5-일)메틸)-6,7-다이하이드로-5H-5,7-메탄오벤조[c]이미다조[1,2-a]아제핀-2-카복스아마이드를 DMF (1.3 mL/mmol) 및 다이이소프로필아민 (2.6 mL/mmol)의 용액 중의 3-메틸-1-부틴-3-올과 반응시켜, 22.8 mg (37.7% 수율)의 표제 화합물을 수득하였다. M+1 = 416.2. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.68 (s, 1H), 7.62 (br s, 1H), 7.26 - 7.23 (m, 2H), 7.22 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.14 (br s, 1H), 5.59 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 5.45 (s, 1H), 4.77 - 4.69 (m, 1H), 4.57 (s, 2H), 3.81 (s, 3H), 3.69 - 3.58 (m, 1H), 3.09 - 2.93 (m, 2H), 1.68 - 1.61 (m, 2H), 1.49 (s, 6H).
실시예 554
메틸 10-브로모-9-플루오로-3-((1-메틸-1H-피라졸-5-일)메틸)-5,6-다이하이드로벤조[f]이미다조[1,2-d][1,4]옥사제핀-2-카복실레이트의 합성
Figure pct00828
메틸 10-브로모-9-플루오로-3-((1-메틸-1H-피라졸-5-일)메틸)-5,6-다이하이드로벤조[f]이미다조[1,2-d][1,4]옥사제핀-2-카복실레이트를 메틸 10-브로모-9-플루오로-3-((1-메틸-1H-피라졸-5-일)메틸)-6,7-다이하이드로-5H-5,7-메탄오벤조[c]이미다조[1,2-a]아제핀-2-카복실레이트의 합성과 유사하게 제조하였다. 메틸 10-브로모-9-플루오로-3-(하이드록시(1-메틸-1H-피라졸-5-일)메틸)-5,6-다이하이드로벤조[f]이미다조[1,2-d][1,4]옥사제핀-2-카복실레이트를 메탄설폰일 클로라이드 및 이어서 Pd/C 및 수소와 반응시켜, 105 mg (85% 조질 수율)의 조질 표제 화합물을 수득하고, 이를 추가의 정제 없이 다음 단계로 보냈다.
실시예 555
10-브로모-9-플루오로-3-((1-메틸-1H-피라졸-5-일)메틸)-5,6-다이하이드로벤조[f]이미다조[1,2-d][1,4]옥사제핀-2-카복스아마이드의 합성
Figure pct00829
10-브로모-9-플루오로-3-((1-메틸-1H-피라졸-5-일)메틸)-5,6-다이하이드로벤조[f]이미다조[1,2-d][1,4]옥사제핀-2-카복스아마이드를 일반 절차 L에 기술된 것과 유사하게 제조하였다. 메틸 10-브로모-9-플루오로-3-((1-메틸-1H-피라졸-5-일)메틸)-5,6-다이하이드로벤조[f]이미다조[1,2-d][1,4]옥사제핀-2-카복실레이트를 나트륨 메톡사이드 및 포름아마이드와 반응시켜, 11 mg (11% 조질 수율)의 조질 표제 화합물을 수득하고, 이를 추가의 정제 없이 다음 단계로 보냈다.
실시예 556
9-플루오로-10-(3-하이드록시-3-메틸-부트-1-인일)-3-[(2-메틸피라졸-3-일)메틸]-5,6-다이하이드로이미다조[1,2-d][1,4]벤즈옥사제핀-2-카복스아마이드의 합성
Figure pct00830
9-플루오로-10-(3-하이드록시-3-메틸-부트-1-인일)-3-[(2-메틸피라졸-3-일)메틸]-5,6-다이하이드로이미다조[1,2-d][1,4]벤즈옥사제핀-2-카복스아마이드를 일반 절차 E를 약간 변형하여 유사하게 제조하였다. 10-브로모-9-플루오로-3-[(2-메틸피라졸-3-일)메틸]-5,6-다이하이드로이미다조[1,2-d][1,4]벤즈옥사제핀-2-카복스아마이드를 DMF (1.3 mL/mmol) 및 다이이소프로필아민 (2.6 mL/mmol)의 용액 중의 3-메틸-1-부틴-3-올과 반응시켜, 2.5 mg (23% 수율)의 표제 화합물을 수득하였다. M+1 = 424.2.
실시예 557
10-브로모-3-(3-사이클로프로필-1H-1,2,4-트라이아졸-5-일)-9-플루오로-5,6-다이하이드로벤조[f]이미다조[1,2-d][1,4]옥사제핀-2-카복스아마이드의 합성
Figure pct00831
10-브로모-3-(3-사이클로프로필-1H-1,2,4-트라이아졸-5-일)-9-플루오로-5,6-다이하이드로벤조[f]이미다조[1,2-d][1,4]옥사제핀-2-카복스아마이드를 절차 I에 따라 유사하게 제조하였다. 사이클로프로필카복스아미딘 하이드로클로라이드를 10-브로모-9-플루오로-3-요오도-5,6-다이하이드로벤조[f]이미다조[1,2-d][1,4]옥사제핀-2-카복스아마이드 및 이어서 하이드라진과 반응시켜, 102 mg (35% 수율)의 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 558
3-(3-사이클로프로필-1H-1,2,4-트라이아졸-5-일)-9-플루오로-10-[(3R)-3-하이드록시-3-피리미딘-2-일-부트-1-인일]-5,6-다이하이드로이미다조[1,2-d][1,4]벤즈옥사제핀-2-카복스아마이드의 합성
Figure pct00832
3-(3-사이클로프로필-1H-1,2,4-트라이아졸-5-일)-9-플루오로-10-[(3R)-3-하이드록시-3-피리미딘-2-일-부트-1-인일]-5,6-다이하이드로이미다조[1,2-d][1,4]벤즈옥사제핀-2-카복스아마이드를 일반 절차 E를 약간 변형하여 유사하게 제조하였다. 10-브로모-3-(3-사이클로프로필-1H-1,2,4-트라이아졸-5-일)-9-플루오로-5,6-다이하이드로이미다조[1,2-d][1,4]벤즈옥사제핀-2-카복스아마이드를 DMF (1.3 mL/mmol) 및 다이이소프로필아민 (2.6 mL/mmol)의 용액 중의 (2R)-2-피리미딘-2-일부트-3-인-2-올과 반응시켜, 47 mg의 표제 화합물 (40% 수율)을 수득하였다. M+1 = 501.2. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.89 (d, J = 4.8 Hz, 2H), 8.64 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.35 (br s, 1H), 7.74 (br s, 1H), 7.50 (t, J = 4.8 Hz, 1H), 7.03 (d, J = 10.5 Hz, 1H), 6.21 (s, 1H), 5.04 - 4.80 (m, 2H), 4.63 - 4.54 (m, 2H), 2.13 - 2.04 (m, 1H), 1.89 (s, 3H), 1.03 - 0.95 (m, 2H), 0.93 - 0.87 (m, 2H).
실시예 559
(±)-메틸 10-브로모-9-플루오로-3-(하이드록시(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)메틸)-6,7-다이하이드로-5H-5,7-메탄오벤조[c]이미다조[1,2-a]아제핀-2-카복실레이트의 합성
Figure pct00833
메틸 10-브로모-9-플루오로-3-(하이드록시(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)메틸)-6,7-다이하이드로-5H-5,7-메탄오벤조[c]이미다조[1,2-a]아제핀-2-카복실레이트를 실시예 9에 따라 유사하게 제조하였다. 메틸 10-브로모-9-플루오로-6,7-다이하이드로-5H-5,7-메탄오벤조[c]이미다조[1,2-a]아제핀-2-카복실레이트를 1-메틸피라졸-5-카브알데하이드와 반응시켜, 491 mg (75% 수율)의 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 560
(±)-10-브로모-9-플루오로-3-(하이드록시(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)메틸)-6,7-다이하이드로-5H-5,7-메탄오벤조[c]이미다조[1,2-a]아제핀-2-카복스아마이드의 합성
Figure pct00834
10-브로모-9-플루오로-3-(하이드록시(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)메틸)-6,7-다이하이드로-5H-5,7-메탄오벤조[c]이미다조[1,2-a]아제핀-2-카복스아마이드를 일반 절차 L에 기술된 것과 유사하게 제조하였다. 메틸 10-브로모-9-플루오로-3-(하이드록시(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)메틸)-6,7-다이하이드로-5H-5,7-메탄오벤조[c]이미다조[1,2-a]아제핀-2-카복실레이트를 나트륨 메톡사이드 및 포름아마이드와 반응시켜, 127 mg (66% 수율)의 조질 표제 화합물을 수득하고, 이를 추가의 정제 없이 다음 단계로 보냈다.
실시예 561
(±)-9-플루오로-10-(3-하이드록시-3-메틸-부트-1-인일)-3-[하이드록시-(3-메틸이미다졸-4-일)메틸]-5,6,7,12-테트라하이드로-5,7-메탄오벤조[c]이미다조[1,2-a]아제핀-2-카복스아마이드의 합성
Figure pct00835
9-플루오로-10-(3-하이드록시-3-메틸-부트-1-인일)-3-[하이드록시-(3-메틸이미다졸-4-일)메틸]-5,6,7,12-테트라하이드로-5,7-메탄오벤조[c]이미다조[1,2-a]아제핀-2-카복스아마이드를 일반 절차 E를 약간 변형하여 유사하게 제조하였다. 10-브로모-9-플루오로-3-(하이드록시(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)메틸)-6,7-다이하이드로-5H-5,7-메탄오벤조[c]이미다조[1,2-a]아제핀-2-카복스아마이드를 DMF (1.3 mL/mmol) 및 다이이소프로필아민 (2.6 mL/mmol)의 용액 중의 3-메틸-1-부틴-3-올과 반응시켜, 6.9 mg (11% 수율)의 표제 화합물을 수득하였다. M+1 = 450.0. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.76 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.89 (br s, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.37 (br s, 1H), 7.27 (d, J = 10.2 Hz, 1H), 6.94 (d, J = 6.2 Hz, 1H), 6.78 (d, J = 6.2 Hz, 1H), 6.23 (s, 1H), 5.54 (s, 1H), 5.21 (td, J = 6.6, 4.4 Hz, 1H), 3.69 (s, 3H), 3.64 (td, J = 7.2, 6.7, 3.7 Hz, 1H), 3.02 (ddd, J = 9.3, 7.3, 4.6 Hz, 2H), 1.79 (dd, J = 12.0, 6.9 Hz, 1H), 1.62 (dd, J = 12.0, 6.8 Hz, 1H), 1.51 (s, 6H).
실시예 562
3-(3-사이클로프로필-1H-1,2,4-트라이아졸-5-일)-10-[(3R)-3-하이드록시-3-피리미딘-2-일-부트-1-인일]-5,6-다이하이드로이미다조[1,2-d][1,4]벤즈옥사제핀-2-카복스아마이드의 합성
Figure pct00836
3-(3-사이클로프로필-1H-1,2,4-트라이아졸-5-일)-10-[(3R)-3-하이드록시-3-피리미딘-2-일-부트-1-인일]-5,6-다이하이드로이미다조[1,2-d][1,4]벤즈옥사제핀-2-카복스아마이드를 일반 절차 E를 약간 변형하여 유사하게 제조하였다. 10-브로모-3-(3-사이클로프로필-1H-1,2,4-트라이아졸-5-일)-5,6-다이하이드로이미다조[1,2-d][1,4]벤즈옥사제핀-2-카복스아마이드를 DMF (1.3 mL/mmol) 및 다이이소프로필아민 (2.6 mL/mmol)의 용액 중의 (2R)-2-피리미딘-2-일부트-3-인-2-올과 반응시켜, 36.7 mg (41.6% 수율)의 표제 화합물을 수득하였다. M+1 = 483.2. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.89 (d, J = 4.8 Hz, 2H), 8.57 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.30 (br s, 1H), 7.72 (br s, 1H), 7.49 (t, J = 4.8 Hz, 1H), 7.35 (dd, J = 8.5, 2.3 Hz, 1H), 7.05 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.14 (s, 1H), 5.00 - 4.77 (m, 2H), 4.58 - 4.50 (m, 2H), 2.13 - 2.03 (m, 1H), 1.88 (s, 3H), 1.03 - 0.96 (m, 2H), 0.94 - 0.86 (m, 2H).
실시예 563
(±)-메틸 10-브로모-9-플루오로-3-(하이드록시(1-메틸-1H-이미다졸-2-일)메틸)-6,7-다이하이드로-5H-5,7-메탄오벤조[c]이미다조[1,2-a]아제핀-2-카복실레이트의 합성
Figure pct00837
메틸 10-브로모-9-플루오로-3-(하이드록시(1-메틸-1H-이미다졸-2-일)메틸)-6,7-다이하이드로-5H-5,7-메탄오벤조[c]이미다조[1,2-a]아제핀-2-카복실레이트를 실시예 9에 따라 유사하게 제조하였다. 메틸 10-브로모-9-플루오로-6,7-다이하이드로-5H-5,7-메탄오벤조[c]이미다조[1,2-a]아제핀-2-카복실레이트를 1-메틸피라졸-5-카브알데하이드와 반응시켜, 433 mg (66% 수율)의 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 564
(±)-10-브로모-9-플루오로-3-(하이드록시(1-메틸-1H-이미다졸-2-일)메틸)-6,7-다이하이드로-5H-5,7-메탄오벤조[c]이미다조[1,2-a]아제핀-2-카복스아마이드의 합성
Figure pct00838
10-브로모-9-플루오로-3-(하이드록시(1-메틸-1H-이미다졸-2-일)메틸)-6,7-다이하이드로-5H-5,7-메탄오벤조[c]이미다조[1,2-a]아제핀-2-카복스아마이드를 일반 절차 L에 기술된 것과 유사하게 제조하였다. 메틸 10-브로모-9-플루오로-3-(하이드록시(1-메틸-1H-이미다졸-2-일)메틸)-6,7-다이하이드로-5H-5,7-메탄오벤조[c]이미다조[1,2-a]아제핀-2-카복실레이트를 나트륨 메톡사이드 및 포름아마이드와 반응시켜, 120 mg (62% 수율)의 조질 표제 화합물을 수득하고, 이를 추가의 정제 없이 다음 단계로 보냈다.
실시예 565
(±)-9-플루오로-10-[2-(1-하이드록시사이클로펜틸)에틴일]-3-[하이드록시-(1-메틸이미다졸-2-일)메틸]-5,6,7,12-테트라하이드로-5,7-메탄오벤조[c]이미다조[1,2-a]아제핀-2-카복스아마이드의 합성
Figure pct00839
9-플루오로-10-[2-(1-하이드록시사이클로펜틸)에틴일]-3-[하이드록시-(1-메틸이미다졸-2-일)메틸]-5,6,7,12-테트라하이드로-5,7-메탄오벤조[c]이미다조[1,2-a]아제핀-2-카복스아마이드를 일반 절차 E를 약간 변형하여 유사하게 제조하였다. 10-브로모-9-플루오로-3-(하이드록시(1-메틸-1H-이미다졸-2-일)메틸)-6,7-다이하이드로-5H-5,7-메탄오벤조[c]이미다조[1,2-a]아제핀-2-카복스아마이드를 DMF (1.3 mL/mmol) 및 다이이소프로필아민 (2.6 mL/mmol)의 용액 중의 1-에틴일사이클로펜탄올과 반응시켜, 22.5 mg의 표제 화합물 (35.2% 수율)을 수득하였다. M+1 = 476.3. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.75 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.79 (br s, 1H), 7.33 - 7.19 (m, 2H), 7.11 - 7.06 (m, 1H), 7.01 (s, 1H), 6.79 (br s, 1H), 6.69 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 5.39 (s, 1H), 5.38 - 5.35 (m, 1H), 3.74 (s, 3H), 3.67 - 3.55 (m, 1H), 3.05 - 2.93 (m, 2H), 2.00 - 1.87 (m, 4H), 1.82 - 1.66 (m, 5H), 1.62 (dd, J = 12.0, 6.6 Hz, 1H).
실시예 566
(±)-9-플루오로-10-(3-하이드록시-3-메틸-부트-1-인일)-3-[하이드록시-(1-메틸이미다졸-2-일)메틸]-5,6,7,12-테트라하이드로-5,7-메탄오벤조[c]이미다조[1,2-a]아제핀-2-카복스아마이드의 합성
Figure pct00840
9-플루오로-10-(3-하이드록시-3-메틸-부트-1-인일)-3-[하이드록시-(1-메틸이미다졸-2-일)메틸]-5,6,7,12-테트라하이드로-5,7-메탄오벤조[c]이미다조[1,2-a]아제핀-2-카복스아마이드를 일반 절차 E를 약간 변형하여 유사하게 제조하였다. 10-브로모-9-플루오로-3-(하이드록시(1-메틸-1H-이미다졸-2-일)메틸)-6,7-다이하이드로-5H-5,7-메탄오벤조[c]이미다조[1,2-a]아제핀-2-카복스아마이드를 DMF (1.3 mL/mmol) 및 다이이소프로필아민 (2.6 mL/mmol)의 용액 중의 3-메틸-1-부틴-3-올과 반응시켜, 20.3 mg의 표제 화합물 (33.6% 수율)을 수득하였다. M+1 = 450.2. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.75 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.78 (br s, 1H), 7.30 - 7.21 (m, 2H), 7.13 - 7.05 (m, 1H), 7.01 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 6.78 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 6.69 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 5.53 (s, 1H), 5.38 (td, J = 6.8, 4.1 Hz, 1H), 3.74 (s, 3H), 3.65 - 3.57 (m, 1H), 3.04 - 2.94 (m, 2H), 1.72 (dd, J = 11.9, 6.9 Hz, 1H), 1.61 (dd, J = 11.9, 7.2 Hz, 1H), 1.51 (s, 6H).
실시예 567
(±)-9-플루오로-10-[2-(1-하이드록시사이클로펜틸)에틴일]-3-[하이드록시-(3-메틸이미다졸-4-일)메틸]-5,6,7,12-테트라하이드로-5,7-메탄오벤조[c]이미다조[1,2-a]아제핀-2-카복스아마이드의 합성
Figure pct00841
9-플루오로-10-[2-(1-하이드록시사이클로펜틸)에틴일]-3-[하이드록시-(3-메틸이미다졸-4-일)메틸]-5,6,7,12-테트라하이드로-5,7-메탄오벤조[c]이미다조[1,2-a]아제핀-2-카복스아마이드를 일반 절차 E를 약간 변형하여 유사하게 제조하였다. 10-브로모-9-플루오로-3-(하이드록시(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)메틸)-6,7-다이하이드로-5H-5,7-메탄오벤조[c]이미다조[1,2-a]아제핀-2-카복스아마이드를 DMF (1.3 mL/mmol) 및 다이이소프로필아민 (2.6 mL/mmol)의 용액 중의 1-에틴일사이클로펜탄올과 반응시켜, 10.8 mg의 표제 화합물 (17% 수율)을 수득하였다. M+1 = 476.3. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.77 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.89 (br s, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.37 (br s, 1H), 7.27 (d, J = 10.2 Hz, 1H), 6.95 (d, J = 6.3 Hz, 1H), 6.78 (d, J = 6.2 Hz, 1H), 6.23 (s, 3H), 5.40 (s, 1H), 5.25 - 5.17 (m, 1H), 3.69 (s, 3H), 3.67 - 3.60 (m, 1H), 3.09 - 2.93 (m, 2H), 2.00 - 1.88 (m, 4H), 1.84 - 1.66 (m, 5H), 1.62 (dd, J = 11.7, 6.9 Hz, 1H).
실시예 568
9-플루오로-10-[2-(3-하이드록시-1-메틸-2-옥소-피롤리딘-3-일)에틴일]-3-[(2-메틸피라졸-3-일)메틸]-5,6,7,12-테트라하이드로-5,7-메탄오벤조[c]이미다조[1,2-a]아제핀-2-카복스아마이드의 합성
Figure pct00842
9-플루오로-10-[2-(3-하이드록시-1-메틸-2-옥소-피롤리딘-3-일)에틴일]-3-[(2-메틸피라졸-3-일)메틸]-5,6,7,12-테트라하이드로-5,7-메탄오벤조[c]이미다조[1,2-a]아제핀-2-카복스아마이드를 일반 절차 E를 약간 변형하여 유사하게 제조하였다. 10-브로모-9-플루오로-3-((1-메틸-1H-피라졸-5-일)메틸)-6,7-다이하이드로-5H-5,7-메탄오벤조[c]이미다조[1,2-a]아제핀-2-카복스아마이드를 DMF (1.3 mL/mmol) 및 다이이소프로필아민 (2.6 mL/mmol)의 용액 중의 3-에틴일-3-하이드록시-1-메틸-피롤리딘-2-온과 반응시켜, 18.7 mg의 표제 화합물 (47.1% 수율)을 수득하였다. M+1 = 489.2. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.75 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.67 (br s, 1H), 7.28 (d, J = 10.1 Hz, 1H), 7.22 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.14 (br s, 1H), 6.52 (s, 1H), 5.59 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 4.76 - 4.68 (m, 1H), 4.56 (s, 2H), 3.81 (s, 3H), 3.69 - 3.60 (m, 1H), 3.42 - 3.32 (m, 2H), 3.06 - 2.96 (m, 2H), 2.81 (s, 3H), 2.48 - 2.40 (m, 1H), 2.22 (dt, J = 12.9, 7.1 Hz, 1H), 1.73 - 1.64 (m, 2H).
실시예 569
9-플루오로-10-[2-(1-하이드록시사이클로펜틸)에틴일]-3-[하이드록시-(2-메틸피라졸-3-일)메틸]-5,6,7,12-테트라하이드로-5,7-메탄오벤조[c]이미다조[1,2-a]아제핀-2-카복스아마이드의 합성
Figure pct00843
9-플루오로-10-[2-(1-하이드록시사이클로펜틸)에틴일]-3-[하이드록시-(2-메틸피라졸-3-일)메틸]-5,6,7,12-테트라하이드로-5,7-메탄오벤조[c]이미다조[1,2-a]아제핀-2-카복스아마이드를 일반 절차 E를 약간 변형하여 유사하게 제조하였다. 10-브로모-9-플루오로-3-(하이드록시(1-메틸-1H-피라졸-5-일)메틸)-6,7-다이하이드로-5H-5,7-메탄오벤조[c]이미다조[1,2-a]아제핀-2-카복스아마이드를 DMF (1.3 mL/mmol) 및 다이이소프로필아민 (2.6 mL/mmol)의 용액 중의 1-에틴일사이클로펜탄올과 반응시켜, 18.2 mg의 표제 화합물 (42.7% 수율)을 수득하였다. M+1 = 476.2. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.77 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.91 (br s, 1H), 7.39 (br s, 1H), 7.30 - 7.24 (m, 2H), 7.08 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 6.89 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 5.70 - 5.65 (m, 1H), 5.40 (s, 1H), 5.21 - 5.13 (m, 1H), 3.86 (s, 3H), 3.69 - 3.58 (m, 1H), 3.10 - 2.93 (m, 2H), 2.02 - 1.85 (m, J = 5.1, 4.1 Hz, 4H), 1.83 - 1.57 (m, 6H).
실시예 570
3,10-비스[2-(3-하이드록시-1-메틸-2-옥소-피롤리딘-3-일)에틴일]-5,6,7,12-테트라하이드로-5,7-메탄오벤조[c]이미다조[1,2-a]아제핀-2-카복스아마이드의 입체이성질체들의 혼합물의 합성
Figure pct00844
3,10-비스[2-(3-하이드록시-1-메틸-2-옥소-피롤리딘-3-일)에틴일]-5,6,7,12-테트라하이드로-5,7-메탄오벤조[c]이미다조[1,2-a]아제핀-2-카복스아마이드를 일반 절차 E를 약간 변형하여 유사하게 제조하였다. 10-브로모-3-요오도-6,7-다이하이드로-5H-5,7-메탄오벤조[c]이미다조[1,2-a]아제핀-2-카복스아마이드를 DMF (1.3 mL/mmol) 및 다이이소프로필아민 (2.6 mL/mmol)의 용액 중의 라세미 3-에틴일-3-하이드록시-1-메틸-피롤리딘-2-온과 반응시켜, 입체 이성질체들의 혼합물로서 18.6 mg의 표제 화합물 (31% 수율)을 수득하였다. M+1 = 514.3. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.68 (s, 1H), 7.59 (br s, 1H), 7.38 - 7.29 (m, 2H), 7.20 (br s, 1H), 6.58 (s, 1H), 6.44 (s, 1H), 5.15 - 5.05 (m, 1H), 3.78 - 3.70 (m, 1H), 3.45 - 3.33 (m, 4H), 3.18 - 3.06 (m, 2H), 2.81 (s, 3H), 2.80 (s, 3H), 2.48 - 2.37 (m, 2H), 2.24 - 2.14 (m, 2H), 1.75 - 1.62 (m, 2H).
실시예 571
메틸 10-브로모-9-플루오로-3-(하이드록시(1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸-5-일)메틸)-6,7-다이하이드로-5H-5,7-메탄오벤조[c]이미다조[1,2-a]아제핀-2-카복실레이트의 합성
Figure pct00845
메틸 10-브로모-9-플루오로-3-(하이드록시(1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸-5-일)메틸)-6,7-다이하이드로-5H-5,7-메탄오벤조[c]이미다조[1,2-a]아제핀-2-카복실레이트를 실시예 9에 따라 유사하게 제조하였다. 메틸 10-브로모-9-플루오로-6,7-다이하이드로-5H-5,7-메탄오벤조[c]이미다조[1,2-a]아제핀-2-카복실레이트를 2-테트라하이드로피란-2-일피라졸-3-카브알데하이드와 반응시켜, 329 mg (43% 수율)의 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 572
10-브로모-9-플루오로-3-(하이드록시(1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸-5-일)메틸)-6,7-다이하이드로-5H-5,7-메탄오벤조[c]이미다조[1,2-a]아제핀-2-카복스아마이드의 합성
Figure pct00846
10-브로모-9-플루오로-3-(하이드록시(1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸-5-일)메틸)-6,7-다이하이드로-5H-5,7-메탄오벤조[c]이미다조[1,2-a]아제핀-2-카복스아마이드를 일반 절차 L에 기술된 것과 유사하게 제조하였다. 메틸 10-브로모-9-플루오로-3-(하이드록시(1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸-5-일)메틸)-6,7-다이하이드로-5H-5,7-메탄오벤조[c]이미다조[1,2-a]아제핀-2-카복실레이트를 나트륨 메톡사이드 및 포름아마이드와 반응시켜, 조질 표제 화합물을 수득하고, 이를 추가의 정제 없이 다음 단계로 보냈다.
실시예 573
(±)-9-플루오로-3-(하이드록시(1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸-5-일)메틸)-10-(3-하이드록시-3-메틸부트-1-인-1-일)-6,7-다이하이드로-5H-5,7-메탄오벤조[c]이미다조[1,2-a]아제핀-2-카복스아마이드의 합성
Figure pct00847
9-플루오로-3-(하이드록시(1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸-5-일)메틸)-10-(3-하이드록시-3-메틸부트-1-인-1-일)-6,7-다이하이드로-5H-5,7-메탄오벤조[c]이미다조[1,2-a]아제핀-2-카복스아마이드를 일반 절차 E를 약간 변형하여 유사하게 제조하였다. 10-브로모-9-플루오로-3-(하이드록시(1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸-5-일)메틸)-6,7-다이하이드로-5H-5,7-메탄오벤조[c]이미다조[1,2-a]아제핀-2-카복스아마이드를 DMF (1.3 mL/mmol) 및 다이이소프로필아민 (2.6 mL/mmol)의 용액 중의 3-메틸-1-부틴-3-올과 반응시켜, 표제 화합물을 수득하고, 이를 추가의 정제 없이 다음 단계로 보냈다.
실시예 574
(±)-9-플루오로-10-(3-하이드록시-3-메틸-부트-1-인일)-3-[하이드록시(1H-피라졸-5-일)메틸]-5,6,7,12-테트라하이드로-5,7-메탄오벤조[c]이미다조[1,2-a]아제핀-2-카복스아마이드의 합성
Figure pct00848
9-플루오로-3-(하이드록시(1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸-5-일)메틸)-10-(3-하이드록시-3-메틸부트-1-인-1-일)-6,7-다이하이드로-5H-5,7-메탄오벤조[c]이미다조[1,2-a]아제핀-2-카복스아마이드 (35 mg, 0.0674 mmol)를 메탄올 (0.27 mL)에 용해시켰다. 여기에 다이옥산 (4.0 당량, 0.067 mL, 0.2694 mmol) 중의 수소 클로라이드 (4.0 mol/L)를 가하고, 이 반응물을 실온에서 45분 동안 교반하였다. 이 용액을 진공 중에서 증발시키고, 역상 HPLC로 정제하여, 3.4 mg (12% 수율)의 표제 화합물을 수득하였다. M+1 = 436.2.
실시예 575
9-플루오로-3-(하이드록시(1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸-5-일)메틸)-10-((1-하이드록시사이클로펜틸)에틴일)-6,7-다이하이드로-5H-5,7-메탄오벤조[c]이미다조[1,2-a]아제핀-2-카복스아마이드의 합성
Figure pct00849
9-플루오로-3-(하이드록시(1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸-5-일)메틸)-10-((1-하이드록시사이클로펜틸)에틴일)-6,7-다이하이드로-5H-5,7-메탄오벤조[c]이미다조[1,2-a]아제핀-2-카복스아마이드를 일반 절차 E를 약간 변형하여 유사하게 제조하였다. 10-브로모-9-플루오로-3-(하이드록시(1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸-5-일)메틸)-6,7-다이하이드로-5H-5,7-메탄오벤조[c]이미다조[1,2-a]아제핀-2-카복스아마이드를 DMF (1.3 mL/mmol) 및 다이이소프로필아민 (2.6 mL/mmol)의 용액 중의 1-에틴일사이클로펜탄올과 반응시켜, 표제 화합물을 수득하고, 이를 추가의 정제 없이 다음 단계로 보냈다.
실시예 576
(±)-9-플루오로-10-[2-(1-하이드록시사이클로펜틸)에틴일]-3-[하이드록시(1H-피라졸-5-일)메틸]-5,6,7,12-테트라하이드로-5,7-메탄오벤조[c]이미다조[1,2-a]아제핀-2-카복스아마이드의 합성
Figure pct00850
9-플루오로-10-[2-(1-하이드록시사이클로펜틸)에틴일]-3-[하이드록시(1H-피라졸-5-일)메틸]-5,6,7,12-테트라하이드로-5,7-메탄오벤조[c]이미다조[1,2-a]아제핀-2-카복스아마이드를 9-플루오로-10-(3-하이드록시-3-메틸-부트-1-인일)-3-[하이드록시(1H-피라졸-5-일)메틸]-5,6,7,12-테트라하이드로-5,7-메탄오벤조[c]이미다조[1,2-a]아제핀-2-카복스아마이드의 합성과 유사하게 제조하였다. 9-플루오로-3-(하이드록시(1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸-5-일)메틸)-10-((1-하이드록시사이클로펜틸)에틴일)-6,7-다이하이드로-5H-5,7-메탄오벤조[c]이미다조[1,2-a]아제핀-2-카복스아마이드를 수소 클로라이드와 반응시켜, 4.1 mg (13% 수율)의 표제 화합물을 수득하였다. M+1 = 462.2.
실시예 577
9-플루오로-10-[(3R)-3-하이드록시-4-메톡시-3-메틸-부트-1-인일]-3-[(2-메틸피라졸-3-일)메틸]-5,6,7,12-테트라하이드로-5,7-메탄오벤조[c]이미다조[1,2-a]아제핀-2-카복스아마이드 및 9-플루오로-10-[(3S)-3-하이드록시-4-메톡시-3-메틸-부트-1-인일]-3-[(2-메틸피라졸-3-일)메틸]-5,6,7,12-테트라하이드로-5,7-메탄오벤조[c]이미다조[1,2-a]아제핀-2-카복스아마이드의 합성
Figure pct00851
9-플루오로-10-[(3R)-3-하이드록시-4-메톡시-3-메틸-부트-1-인일]-3-[(2-메틸피라졸-3-일)메틸]-5,6,7,12-테트라하이드로-5,7-메탄오벤조[c]이미다조[1,2-a]아제핀-2-카복스아마이드 및 9-플루오로-10-[(3S)-3-하이드록시-4-메톡시-3-메틸-부트-1-인일]-3-[(2-메틸피라졸-3-일)메틸]-5,6,7,12-테트라하이드로-5,7-메탄오벤조[c]이미다조[1,2-a]아제핀-2-카복스아마이드를 일반 절차 E를 약간 변형하여 유사하게 제조하였다. 10-브로모-9-플루오로-3-((1-메틸-1H-피라졸-5-일)메틸)-6,7-다이하이드로-5H-5,7-메탄오벤조[c]이미다조[1,2-a]아제핀-2-카복스아마이드를 DMF (1.3 mL/mmol) 및 다이이소프로필아민 (2.6 mL/mmol)의 용액 중의 1-메톡시-2-메틸-부트-3-인-2-올과 반응시켜, 32.4 mg (85.9% 수율)의 라세미 화합물을 수득하였다. 키랄 SFC로 거울상 이성질체들을 분리하여, 7.2 mg의 화합물 1 및 7.4 mg의 화합물 2를 수득하였다. 각각의 이성질체의 프로파길 알코올 위치에서의 입체화학 구조는 결정하지 않았다. M+1 = 464.3. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.72 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.65 (br s, 1H), 7.25 (d, J = 10.2 Hz, 1H), 7.22 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.15 (br s, 1H), 5.64 (s, 1H), 5.59 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 4.76 - 4.67 (m, 1H), 4.56 (s, 2H), 3.81 (s, 3H), 3.68 - 3.61 (m, 1H), 3.44 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 3.39 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 3.38 (s, 3H), 3.06 - 2.92 (m, 2H), 1.73 - 1.59 (m, 2H), 1.46 (s, 3H).
실시예 578
9-플루오로-3-((S)-하이드록시(1-메틸-1H-피라졸-5-일)메틸)-10-((R)-3-하이드록시-4-메톡시-3-메틸부트-1-인-1-일)-6,7-다이하이드로-5H-5,7-메탄오벤조[c]이미다조[1,2-a]아제핀-2-카복스아마이드 및 9-플루오로-3-((S)-하이드록시(1-메틸-1H-피라졸-5-일)메틸)-10-((S)-3-하이드록시-4-메톡시-3-메틸부트-1-인-1-일)-6,7-다이하이드로-5H-5,7-메탄오벤조[c]이미다조[1,2-a]아제핀-2-카복스아마이드, 및 9-플루오로-3-((R)-하이드록시(1-메틸-1H-피라졸-5-일)메틸)-10-((R)-3-하이드록시-4-메톡시-3-메틸부트-1-인-1-일)-6,7-다이하이드로-5H-5,7-메탄오벤조[c]이미다조[1,2-a]아제핀-2-카복스아마이드 및 9-플루오로-3-((R)-하이드록시(1-메틸-1H-피라졸-5-일)메틸)-10-((S)-3-하이드록시-4-메톡시-3-메틸부트-1-인-1-일)-6,7-다이하이드로-5H-5,7-메탄오벤조[c]이미다조[1,2-a]아제핀-2-카복스아마이드의 합성
Figure pct00852
9-플루오로-3-((S)-하이드록시(1-메틸-1H-피라졸-5-일)메틸)-10-((R)-3-하이드록시-4-메톡시-3-메틸부트-1-인-1-일)-6,7-다이하이드로-5H-5,7-메탄오벤조[c]이미다조[1,2-a]아제핀-2-카복스아마이드 및 9-플루오로-3-((S)-하이드록시(1-메틸-1H-피라졸-5-일)메틸)-10-((S)-3-하이드록시-4-메톡시-3-메틸부트-1-인-1-일)-6,7-다이하이드로-5H-5,7-메탄오벤조[c]이미다조[1,2-a]아제핀-2-카복스아마이드, 및 9-플루오로-3-((R)-하이드록시(1-메틸-1H-피라졸-5-일)메틸)-10-((R)-3-하이드록시-4-메톡시-3-메틸부트-1-인-1-일)-6,7-다이하이드로-5H-5,7-메탄오벤조[c]이미다조[1,2-a]아제핀-2-카복스아마이드 및 9-플루오로-3-((R)-하이드록시(1-메틸-1H-피라졸-5-일)메틸)-10-((S)-3-하이드록시-4-메톡시-3-메틸부트-1-인-1-일)-6,7-다이하이드로-5H-5,7-메탄오벤조[c]이미다조[1,2-a]아제핀-2-카복스아마이드를 일반 절차 E를 약간 변형하여 유사하게 제조하였다. 10-브로모-9-플루오로-3-(하이드록시(1-메틸-1H-피라졸-5-일)메틸)-6,7-다이하이드로-5H-5,7-메탄오벤조[c]이미다조[1,2-a]아제핀-2-카복스아마이드를 DMF (1.3 mL/mmol) 및 다이이소프로필아민 (2.6 mL/mmol)의 용액 중의 1-메톡시-2-메틸-부트-3-인-2-올과 반응시켜, 라세미 화합물을 수득하였다. 부분입체 이성질체 및 거울상 이성질체들을 키랄 SFC로 분리하여, 5.1 mg의 화합물 1, 5.0 mg의 화합물 2, 4.3 mg의 화합물 3 및 4.2 mg의 화합물 4를 수득하였다. 각각의 이성질체의 절대 및 상대 입체화학 구조는 결정하지 않았다.
화합물 1: M+1 = 480.2. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.76 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.89 (br s, 1H), 7.39 (br s, 1H), 7.27 (d, J = 10.2 Hz, 1H), 7.25 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.07 (d, J = 6.1 Hz, 1H), 6.90 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 5.68 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 5.64 (s, 1H), 5.22 - 5.14 (m, 1H), 3.86 (s, 3H), 3.70 - 3.55 (m, 1H), 3.45 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 3.39 (d, J = 9.5 Hz, 2H), 3.39 (s, 3H), 3.09 - 2.88 (m, 2H), 1.82 - 1.68 (m, 1H), 1.68 - 1.56 (m, 1H), 1.46 (s, 3H).
화합물 2: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.76 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.89 (br s, 1H), 7.39 (br s, 1H), 7.27 (d, J = 10.2 Hz, 1H), 7.25 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.07 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 6.90 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 5.68 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 5.64 (s, 1H), 5.22 - 5.14 (m, 1H), 3.86 (s, 3H), 3.68 - 3.58 (m, 1H), 3.45 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 3.39 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 3.39 (s, 3H), 3.10 - 2.92 (m, 2H), 1.79 - 1.70 (m, 1H), 1.68 - 1.59 (m, 2H), 1.46 (s, 3H).
화합물 3 및 화합물 4: M+1 = 480.2
실시예 579
9-플루오로-3-((S)-하이드록시(1-메틸-1H-피라졸-5-일)메틸)-10-(((R)-3-하이드록시-1-메틸-2-옥소피롤리딘-3-일)에틴일)-6,7-다이하이드로-5H-5,7-메탄오벤조[c]이미다조[1,2-a]아제핀-2-카복스아마이드 및 9-플루오로-3-((R)-하이드록시(1-메틸-1H-피라졸-5-일)메틸)-10-(((R)-3-하이드록시-1-메틸-2-옥소피롤리딘-3-일)에틴일)-6,7-다이하이드로-5H-5,7-메탄오벤조[c]이미다조[1,2-a]아제핀-2-카복스아마이드, 및 9-플루오로-3-((S)-하이드록시(1-메틸-1H-피라졸-5-일)메틸)-10-(((S)-3-하이드록시-1-메틸-2-옥소피롤리딘-3-일)에틴일)-6,7-다이하이드로-5H-5,7-메탄오벤조[c]이미다조[1,2-a]아제핀-2-카복스아마이드 및 9-플루오로-3-((R)-하이드록시(1-메틸-1H-피라졸-5-일)메틸)-10-(((S)-3-하이드록시-1-메틸-2-옥소피롤리딘-3-일)에틴일)-6,7-다이하이드로-5H-5,7-메탄오벤조[c]이미다조[1,2-a]아제핀-2-카복스아마이드의 합성
Figure pct00853
9-플루오로-3-((S)-하이드록시(1-메틸-1H-피라졸-5-일)메틸)-10-(((R)-3-하이드록시-1-메틸-2-옥소피롤리딘-3-일)에틴일)-6,7-다이하이드로-5H-5,7-메탄오벤조[c]이미다조[1,2-a]아제핀-2-카복스아마이드 및 9-플루오로-3-((R)-하이드록시(1-메틸-1H-피라졸-5-일)메틸)-10-(((R)-3-하이드록시-1-메틸-2-옥소피롤리딘-3-일)에틴일)-6,7-다이하이드로-5H-5,7-메탄오벤조[c]이미다조[1,2-a]아제핀-2-카복스아마이드, 및 9-플루오로-3-((S)-하이드록시(1-메틸-1H-피라졸-5-일)메틸)-10-(((S)-3-하이드록시-1-메틸-2-옥소피롤리딘-3-일)에틴일)-6,7-다이하이드로-5H-5,7-메탄오벤조[c]이미다조[1,2-a]아제핀-2-카복스아마이드 및 9-플루오로-3-((R)-하이드록시(1-메틸-1H-피라졸-5-일)메틸)-10-(((S)-3-하이드록시-1-메틸-2-옥소피롤리딘-3-일)에틴일)-6,7-다이하이드로-5H-5,7-메탄오벤조[c]이미다조[1,2-a]아제핀-2-카복스아마이드를 일반 절차 E를 약간 변형하여 유사하게 제조하였다. 10-브로모-9-플루오로-3-(하이드록시(1-메틸-1H-피라졸-5-일)메틸)-6,7-다이하이드로-5H-5,7-메탄오벤조[c]이미다조[1,2-a]아제핀-2-카복스아마이드를 DMF (1.3 mL/mmol) 및 다이이소프로필아민 (2.6 mL/mmol)의 용액 중의 3-에틴일-3-하이드록시-1-메틸-피롤리딘-2-온과 반응시켜, 라세미 화합물을 수득하였다. 부분입체 이성질체 및 거울상 이성질체들을 키랄 SFC로 분리하여, 5.9 mg의 화합물 1, 6.0 mg의 화합물 2, 5.2 mg의 화합물 3 및 4.7 mg의 화합물 4를 수득하였다.
화합물 1: M+1 = 505.2. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.79 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.90 (br s, 1H), 7.38 (br s, 1H), 7.30 (d, J = 10.1 Hz, 1H), 7.25 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.07 (d, J = 6.2 Hz, 1H), 6.90 (d, J = 6.1 Hz, 1H), 6.52 (s, 1H), 5.68 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 5.22 - 5.13 (m, 1H), 3.86 (s, 3H), 3.69 - 3.59 (m, 1H), 3.42 - 3.33 (m, 2H), 3.09 - 2.92 (m, 2H), 2.81 (s, 3H), 2.50 - 2.40 (m, 1H), 2.28 - 2.17 (m, 1H), 1.81 - 1.71 (m, 1H), 1.68 - 1.58 (m, 1H).
화합물 2: M+1 = 505.2. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.79 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.91 (br s, 1H), 7.38 (br s, 1H), 7.30 (d, J = 10.1 Hz, 1H), 7.25 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.07 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 6.90 (d, J = 6.1 Hz, 1H), 6.52 (s, 1H), 5.68 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 5.25 - 5.10 (m, 1H), 3.86 (s, 3H), 3.70 - 3.58 (m, 1H), 3.45 - 3.32 (m, 2H), 3.11 - 2.90 (m, 2H), 2.81 (s, 3H), 2.48 - 2.40 (m, 1H), 2.28 - 2.16 (m, 1H), 1.82 - 1.70 (m, 1H), 1.69 - 1.56 (m, 1H).
화합물 3: M+1 = 505.3. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.79 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.91 (br s, 1H), 7.38 (br s, 1H), 7.30 (d, J = 10.1 Hz, 1H), 7.25 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.07 (d, J = 6.1 Hz, 1H), 6.90 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 6.52 (s, 1H), 5.68 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 5.22 - 5.08 (m, 1H), 3.86 (s, 3H), 3.72 - 3.55 (m, 1H), 3.46 - 3.32 (m, 2H), 3.15 - 2.89 (m, 2H), 2.81 (s, 3H), 2.45 - 2.38 (m, 1H), 2.28 - 2.13 (m, 1H), 1.87 - 1.69 (m, 1H), 1.69 - 1.55 (m, 1H).
화합물 4: M+1 = 505.3. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.79 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.91 (br s, 1H), 7.38 (br s, 1H), 7.30 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 7.25 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.07 (d, J = 6.1 Hz, 1H), 6.90 (d, J = 6.1 Hz, 1H), 6.52 (s, 1H), 5.68 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 5.25 - 5.08 (m, 1H), 3.86 (s, 3H), 3.69 - 3.58 (m, 1H), 3.43 - 3.32 (m, 2H), 3.11 - 2.92 (m, 2H), 2.81 (s, 3H), 2.48 - 2.40 (m, 1H), 2.29 - 2.16 (m, 1H), 1.82 - 1.70 (m, 1H), 1.69 - 1.57 (m, 1H).
실시예 580
메틸 10-브로모-9-플루오로-3-((5-플루오로-2-메톡시피리딘-3-일)(하이드록시)메틸)-6,7-다이하이드로-5H-5,7-메탄오벤조[c]이미다조[1,2-a]아제핀-2-카복실레이트의 합성
Figure pct00854
메틸 10-브로모-9-플루오로-3-((5-플루오로-2-메톡시피리딘-3-일)(하이드록시)메틸)-6,7-다이하이드로-5H-5,7-메탄오벤조[c]이미다조[1,2-a]아제핀-2-카복실레이트를 실시예 9에 따라 유사하게 제조하였다. 메틸 10-브로모-9-플루오로-6,7-다이하이드로-5H-5,7-메탄오벤조[c]이미다조[1,2-a]아제핀-2-카복실레이트를 5-플루오로-2-메톡시-피리딘-3-카브알데하이드와 반응시켜, 196 mg (68% 수율)의 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 581
10-브로모-9-플루오로-3-((5-플루오로-2-메톡시피리딘-3-일)(하이드록시)메틸)-6,7-다이하이드로-5H-5,7-메탄오벤조[c]이미다조[1,2-a]아제핀-2-카복스아마이드의 합성
Figure pct00855
10-브로모-9-플루오로-3-((5-플루오로-2-메톡시피리딘-3-일)(하이드록시)메틸)-6,7-다이하이드로-5H-5,7-메탄오벤조[c]이미다조[1,2-a]아제핀-2-카복스아마이드를 일반 절차 L에 기술된 것과 유사하게 제조하였다. 메틸 10-브로모-9-플루오로-3-((5-플루오로-2-메톡시피리딘-3-일)(하이드록시)메틸)-6,7-다이하이드로-5H-5,7-메탄오벤조[c]이미다조[1,2-a]아제핀-2-카복실레이트를 나트륨 메톡사이드 및 포름아마이드와 반응시켜, 조질 표제 화합물을 수득하고, 이를 추가의 정제 없이 다음 단계로 보냈다.
실시예 582
9-플루오로-3-[(5-플루오로-2-메톡시-3-피리딜)-하이드록시-메틸]-10-(3-하이드록시-3-메틸-부트-1-인일)-5,6,7,12-테트라하이드로-5,7-메탄오벤조[c]이미다조[1,2-a]아제핀-2-카복스아마이드 및 9-플루오로-3-[(5-플루오로-2-메톡시-3-피리딜)-하이드록시-메틸]-10-(3-하이드록시-3-메틸-부트-1-인일)-5,6,7,12-테트라하이드로-5,7-메탄오벤조[c]이미다조[1,2-a]아제핀-2-카복스아마이드의 합성
Figure pct00856
9-플루오로-3-[(5-플루오로-2-메톡시-3-피리딜)-하이드록시-메틸]-10-(3-하이드록시-3-메틸-부트-1-인일)-5,6,7,12-테트라하이드로-5,7-메탄오벤조[c]이미다조[1,2-a]아제핀-2-카복스아마이드 및 9-플루오로-3-[(5-플루오로-2-메톡시-3-피리딜)-하이드록시-메틸]-10-(3-하이드록시-3-메틸-부트-1-인일)-5,6,7,12-테트라하이드로-5,7-메탄오벤조[c]이미다조[1,2-a]아제핀-2-카복스아마이드를 일반 절차 E를 약간 변형하여 유사하게 제조하였다. 10-브로모-9-플루오로-3-((5-플루오로-2-메톡시피리딘-3-일)(하이드록시)메틸)-6,7-다이하이드로-5H-5,7-메탄오벤조[c]이미다조[1,2-a]아제핀-2-카복스아마이드를 DMF (1.3 mL/mmol) 및 다이이소프로필아민 (2.6 mL/mmol)의 용액 중의 3-메틸-1-부틴-3-올과 반응시켜, 표제 화합물들의 라세미 혼합물을 수득하였다. 키랄 SFC로 거울상 이성질체들을 분리하여, 26.9 mg의 화합물 1 및 24.9 mg의 화합물 2를 수득하였다. 각각의 이성질체의 벤질형 알코올의 입체화학 구조는 결정하지 않았다. M+1 = 495.2. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.72 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.04 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 7.98 (br s, 1H), 7.71 (dd, J = 9.0, 3.0 Hz, 1H), 7.63 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.54 (br s, 1H), 7.25 (d, J = 10.1 Hz, 1H), 6.33 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 5.53 (s, 1H), 5.26 - 5.16 (m, 1H), 3.76 (s, 3H), 3.69 - 3.61 (m, 1H), 3.17 (ddd, J = 12.0, 7.4, 7.4 Hz, 1H), 3.03 (ddd, J = 11.9, 7.5, 7.5 Hz, 1H), 1.71 - 1.57 (m, 2H), 1.50 (s, 6H).
실시예 583
9-플루오로-3-[(5-플루오로-2-메톡시-3-피리딜)-(R)-하이드록시-메틸]-10-[2-(1-하이드록시사이클로펜틸)에틴일]-5,6,7,12-테트라하이드로-5,7-메탄오벤조[c]이미다조[1,2-a]아제핀-2-카복스아마이드 및 9-플루오로-3-[(5-플루오로-2-메톡시-3-피리딜)-(S)-하이드록시-메틸]-10-[2-(1-하이드록시사이클로펜틸)에틴일]-5,6,7,12-테트라하이드로-5,7-메탄오벤조[c]이미다조[1,2-a]아제핀-2-카복스아마이드의 합성
Figure pct00857
9-플루오로-3-[(5-플루오로-2-메톡시-3-피리딜)-하이드록시-메틸]-10-[2-(1-하이드록시사이클로펜틸)에틴일]-5,6,7,12-테트라하이드로-5,7-메탄오벤조[c]이미다조[1,2-a]아제핀-2-카복스아마이드 및 9-플루오로-3-[(5-플루오로-2-메톡시-3-피리딜)-하이드록시-메틸]-10-[2-(1-하이드록시사이클로펜틸)에틴일]-5,6,7,12-테트라하이드로-5,7-메탄오벤조[c]이미다조[1,2-a]아제핀-2-카복스아마이드를 일반 절차 E를 약간 변형하여 유사하게 제조하였다. 10-브로모-9-플루오로-3-((5-플루오로-2-메톡시피리딘-3-일)(하이드록시)메틸)-6,7-다이하이드로-5H-5,7-메탄오벤조[c]이미다조[1,2-a]아제핀-2-카복스아마이드를 DMF (1.3 mL/mmol) 및 다이이소프로필아민 (2.6 mL/mmol)의 용액 중의 1-에틴일사이클로펜탄올과 반응시켜, 라세미 화합물을 수득하였다. 키랄 SFC로 거울상 이성질체들을 분리하여, 23.5 mg의 화합물 1 및 11.9 mg의 화합물 2를 수득하였다. 각각의 이성질체의 벤질형 알코올의 입체화학 구조는 결정하지 않았다. M+1 = 521.3. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.73 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.04 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 7.98 (br s, 1H), 7.71 (dd, J = 9.0, 3.0 Hz, 1H), 7.64 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.54 (br s, 1H), 7.25 (d, J = 10.1 Hz, 1H), 6.33 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 5.39 (s, 1H), 5.24 - 5.18 (m, 1H), 3.76 (s, 3H), 3.69 - 3.60 (m, 1H), 3.22 - 3.13 (m, 1H), 3.09 - 2.97 (m, 1H), 2.00 - 1.86 (m, 4H), 1.82 - 1.57 (m, 6H).
실시예 584
9-플루오로-10-[(3S)-3-하이드록시-3-(5-메틸이속사졸-3-일)부트-1-인일]-5,6,7,12-테트라하이드로-5,7-메탄오벤조[c]이미다조[1,2-a]아제핀-2-카복스아마이드의 합성
Figure pct00858
9-플루오로-10-[(3S)-3-하이드록시-3-(5-메틸이속사졸-3-일)부트-1-인일]-5,6,7,12-테트라하이드로-5,7-메탄오벤조[c]이미다조[1,2-a]아제핀-2-카복스아마이드를 일반 절차 E를 약간 변형하여 유사하게 제조하였다. 10-브로모-9-플루오로-6,7-다이하이드로-5H-5,7-메탄오벤조[c]이미다조[1,2-a]아제핀-2-카복스아마이드를 DMF (1.3 mL/mmol) 및 다이이소프로필아민 (2.6 mL/mmol)의 용액 중의 (2S)-2-(5-메틸이속사졸-3-일)부트-3-인-2-올과 반응시켜, 45.7 mg의 표제 화합물 (75.6% 수율)을 수득하였다. M+1 = 407.2. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.67 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.54 (br s, 1H), 7.30 (d, J = 10.1 Hz, 1H), 7.08 (br s, 1H), 6.59 (s, 1H), 6.35 (s, 1H), 4.96 - 4.88 (m, 1H), 3.77 - 3.68 (m, 1H), 3.16 - 3.03 (m, 2H), 2.41 (s, 3H), 1.82 (s, 3H), 1.76 - 1.57 (m, 2H).
실시예 585
(±)-메틸 10-브로모-3-((1-(3급-부톡시카본일)아제티딘-3-일)(하이드록시)메틸)-9-플루오로-6,7-다이하이드로-5H-5,7-메탄오벤조[c]이미다조[1,2-a]아제핀-2-카복실레이트의 합성
Figure pct00859
메틸 10-브로모-3-((1-(3급-부톡시카본일)아제티딘-3-일)(하이드록시)메틸)-9-플루오로-6,7-다이하이드로-5H-5,7-메탄오벤조[c]이미다조[1,2-a]아제핀-2-카복실레이트를 실시예 9에 따라 유사하게 제조하였다. 메틸 10-브로모-9-플루오로-6,7-다이하이드로-5H-5,7-메탄오벤조[c]이미다조[1,2-a]아제핀-2-카복실레이트를 1-boc-3-아제티딘카복스알데하이드와 반응시켜, 479 mg (63% 수율)의 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 586
3급-부틸 (±)-3-((10-브로모-2-카바모일-9-플루오로-6,7-다이하이드로-5H-5,7-메탄오벤조[c]이미다조[1,2-a]아제핀-3-일)(하이드록시)메틸)아제티딘-1-카복실레이트의 합성
Figure pct00860
3급-부틸 3-((10-브로모-2-카바모일-9-플루오로-6,7-다이하이드로-5H-5,7-메탄오벤조[c]이미다조[1,2-a]아제핀-3-일)(하이드록시)메틸)아제티딘-1-카복실레이트를 일반 절차 L에 기술된 것과 유사하게 제조하였다. 메틸 10-브로모-3-((1-(3급-부톡시카본일)아제티딘-3-일)(하이드록시)메틸)-9-플루오로-6,7-다이하이드로-5H-5,7-메탄오벤조[c]이미다조[1,2-a]아제핀-2-카복실레이트를 나트륨 메톡사이드 및 포름아마이드와 반응시켜, 160 mg (82% 수율)의 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 587
3급-부틸 3-[[2-카바모일-9-플루오로-10-(3-하이드록시-3-메틸-부트-1-인일)-5,6,7,12-테트라하이드로-5,7-메탄오벤조[c]이미다조[1,2-a]아제핀-3-일]-(R)-하이드록시-메틸]아제티딘-1-카복실레이트 및 3급-부틸 3-[[2-카바모일-9-플루오로-10-(3-하이드록시-3-메틸-부트-1-인일)-5,6,7,12-테트라하이드로-5,7-메탄오벤조[c]이미다조[1,2-a]아제핀-3-일]-(S)-하이드록시-메틸]아제티딘-1-카복실레이트의 합성
Figure pct00861
3급-부틸 3-[[2-카바모일-9-플루오로-10-(3-하이드록시-3-메틸-부트-1-인일)-5,6,7,12-테트라하이드로-5,7-메탄오벤조[c]이미다조[1,2-a]아제핀-3-일]-하이드록시-메틸]아제티딘-1-카복실레이트 및 3급-부틸 3-[[2-카바모일-9-플루오로-10-(3-하이드록시-3-메틸-부트-1-인일)-5,6,7,12-테트라하이드로-5,7-메탄오벤조[c]이미다조[1,2-a]아제핀-3-일]-하이드록시-메틸]아제티딘-1-카복실레이트를 일반 절차 E를 약간 변형하여 유사하게 제조하였다. 3급-부틸 3-((10-브로모-2-카바모일-9-플루오로-6,7-다이하이드로-5H-5,7-메탄오벤조[c]이미다조[1,2-a]아제핀-3-일)(하이드록시)메틸)아제티딘-1-카복실레이트를 DMF (1.3 mL/mmol) 및 다이이소프로필아민 (2.6 mL/mmol)의 용액 중의 3-메틸-1-부틴-3-올과 반응시켜, 표제 화합물들의 라세미 혼합물을 수득하였다. 키랄 SFC로 거울상 이성질체들을 분리하여, 30.6 mg의 화합물 1 및 30.2 mg의 화합물 2를 수득하였다. 각각의 이성질체의 벤질형 알코올 입체중심 위치에서의 입체화학 구조는 결정하지 않았다. M+1 = 525.3. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.72 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.90 (be s, 1H), 7.40 (be s, 1H), 7.25 (d, J = 10.2 Hz, 1H), 6.82 - 6.63 (m, 1H), 5.70 - 5.56 (m, 1H), 5.53 (s, 1H), 5.34 - 5.25 (m, 1H), 3.91 - 3.81 (m, 1H), 3.81 - 3.73 (m, 1H), 3.71 - 3.59 (m, 2H), 3.59 - 3.49 (m, 1H), 3.16 - 3.04 (m, 2H), 2.80 - 2.70 (m, 1H), 1.75 - 1.59 (m, 2H), 1.50 (s, 6H), 1.36 (s, 9H).
실시예 588
3-[하이드록시-(2-메틸피라졸-3-일)메틸]-10-(3-(R)-하이드록시-3-피리미딘-2-일-부트-1-인일)-5,6,7,12-테트라하이드로-5,7-메탄오벤조[c]이미다조[1,2-a]아제핀-2-카복스아마이드의 합성
Figure pct00862
3-[하이드록시-(2-메틸피라졸-3-일)메틸]-10-(3-하이드록시-3-피리미딘-2-일-부트-1-인일)-5,6,7,12-테트라하이드로-5,7-메탄오벤조[c]이미다조[1,2-a]아제핀-2-카복스아마이드를 일반 절차 E를 약간 변형하여 유사하게 제조하였다. 10-브로모-3-(하이드록시(1-메틸-1H-피라졸-5-일)메틸)-6,7-다이하이드로-5H-5,7-메탄오벤조[c]이미다조[1,2-a]아제핀-2-카복스아마이드를 DMF (1.3 mL/mmol) 및 다이이소프로필아민 (2.6 mL/mmol)의 용액 중의 (2R)-2-피리미딘-2-일부트-3-인-2-올과 반응시켜, 라세미 화합물을 수득하였다. 부분입체 이성질체들을 키랄 SFC로 분리하여, 6.4 mg의 표제 화합물을 수득하였다. 다른 부분입체 이성질체는 제시할 만큼 충분히 순수하지 않은 것으로 간주되었다.
M+1 = 496.3. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.89 (d, J = 4.9 Hz, 2H), 8.72 (s, 1H), 7.86 (br s, 1H), 7.50 (dd, J = 4.9, 4.9 Hz 1H), 7.37 (br s, 1H), 7.26 (s, 2H), 7.25 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.08 (d, J = 6.1 Hz, 1H), 6.90 (d, J = 5.9 Hz, 1H), 6.16 (s, 1H), 5.68 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 5.22 - 5.15 (m, 1H), 3.86 (s, 3H), 3.67 - 3.59 (m, 1H), 3.09 - 2.91 (m, 2H), 1.89 (s, 3H), 1.77 - 1.66 (m, 1H), 1.64 - 1.54 (m, 1H).
실시예 589
10-[3-하이드록시-3-(5-메틸-1,2,4-옥사다이아졸-3-일)부트-1-인일]-3-[하이드록시-(2-메틸피라졸-3-일)메틸]-5,6,7,12-테트라하이드로-5,7-메탄오벤조[c]이미다조[1,2-a]아제핀-2-카복스아마이드의 합성
Figure pct00863
10-[3-하이드록시-3-(5-메틸-1,2,4-옥사다이아졸-3-일)부트-1-인일]-3-[하이드록시-(2-메틸피라졸-3-일)메틸]-5,6,7,12-테트라하이드로-5,7-메탄오벤조[c]이미다조[1,2-a]아제핀-2-카복스아마이드를 일반 절차 E를 약간 변형하여 유사하게 제조하였다. 10-브로모-3-(하이드록시(1-메틸-1H-피라졸-5-일)메틸)-6,7-다이하이드로-5H-5,7-메탄오벤조[c]이미다조[1,2-a]아제핀-2-카복스아마이드를 DMF (1.3 mL/mmol) 및 다이이소프로필아민 (2.6 mL/mmol)의 용액 중의 (2R)-2-(5-메틸-1,2,4-옥사다이아졸-3-일)부트-3-인-2-올과 반응시켜, 라세미 화합물을 수득하였다. 키랄 SFC로 거울상 이성질체들을 분리하여, 1.9 mg의 표제 화합물을 수득하였다. M+1 = 500.3.
실시예 590
10-[3-(R)-하이드록시-3-(5-메틸이속사졸-3-일)부트-1-인일]-3-(S)-[하이드록시-(2-메틸피라졸-3-일)메틸]-5,6,7,12-테트라하이드로-5,7-메탄오벤조[c]이미다조[1,2-a]아제핀-2-카복스아마이드 및 10-[3-(R)-하이드록시-3-(5-메틸이속사졸-3-일)부트-1-인일]-3-(R)-[하이드록시-(2-메틸피라졸-3-일)메틸]-5,6,7,12-테트라하이드로-5,7-메탄오벤조[c]이미다조[1,2-a]아제핀-2-카복스아마이드의 합성
Figure pct00864
10-[3-하이드록시-3-(5-메틸이속사졸-3-일)부트-1-인일]-3-[하이드록시-(2-메틸피라졸-3-일)메틸]-5,6,7,12-테트라하이드로-5,7-메탄오벤조[c]이미다조[1,2-a]아제핀-2-카복스아마이드 및 10-[3-하이드록시-3-(5-메틸이속사졸-3-일)부트-1-인일]-3-[하이드록시-(2-메틸피라졸-3-일)메틸]-5,6,7,12-테트라하이드로-5,7-메탄오벤조[c]이미다조[1,2-a]아제핀-2-카복스아마이드를 일반 절차 E를 약간 변형하여 유사하게 제조하였다. 10-브로모-3-(하이드록시(1-메틸-1H-피라졸-5-일)메틸)-6,7-다이하이드로-5H-5,7-메탄오벤조[c]이미다조[1,2-a]아제핀-2-카복스아마이드를 DMF (1.3 mL/mmol) 및 다이이소프로필아민 (2.6 mL/mmol)의 용액 중의 (2R)-2-(5-메틸이속사졸-3-일)부트-3-인-2-올과 반응시켜, 표제 화합물들의 라세미 혼합물을 수득하였다. 키랄 SFC로 거울상 이성질체들을 분리하여, 5.3 mg의 화합물 1 및 5.4 mg의 화합물 2를 수득하였다. 각각의 이성질체의 벤질형 알코올의 입체화학 구조는 결정하지 않았다.
화합물 1: M+1 = 499.3. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.75 (s, 1H), 7.87 (br s, 1H), 7.39 (br s, 1H), 7.34 - 7.23 (m, 3H), 7.08 (d, J = 6.1 Hz, 1H), 6.91 (d, J = 6.1 Hz, 1H), 6.50 (s, 1H), 6.37 (s, 1H), 5.70 - 5.67 (m, 1H), 5.23 - 5.15 (m, 1H), 3.87 (s, 3H), 3.68 - 3.60 (m, 1H), 3.07 - 2.92 (m, 2H), 2.41 (s, 3H), 1.82 (s, 3H), 1.77 - 1.66 (m, 1H), 1.66 - 1.55 (m, 1H).
화합물 2: M+1 = 499.3. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.77 - 8.73 (m, 1H), 7.87 (br s, 1H), 7.39 (br s, 1H), 7.34 - 7.21 (m, 3H), 7.08 (d, J = 6.1 Hz, 1H), 6.91 (d, J = 6.1 Hz, 1H), 6.50 (s, 1H), 6.38 - 6.35 (m, 1H), 5.68 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 5.23 - 5.15 (m, 1H), 3.87 (s, 3H), 3.69 - 3.58 (m, 1H), 3.09 - 2.91 (m, 2H), 2.41 (s, 3H), 1.82 (s, 3H), 1.78 - 1.66 (m, 1H), 1.66 - 1.56 (m, 1H).
실시예 591
10-[(3R)-3-하이드록시-3-피리미딘-2-일-부트-1-인일]-3-[(2-메틸피라졸-3-일)메틸]-5,6,7,12-테트라하이드로-5,7-메탄오벤조[c]이미다조[1,2-a]아제핀-2-카복스아마이드의 합성
Figure pct00865
10-[(3R)-3-하이드록시-3-피리미딘-2-일-부트-1-인일]-3-[(2-메틸피라졸-3-일)메틸]-5,6,7,12-테트라하이드로-5,7-메탄오벤조[c]이미다조[1,2-a]아제핀-2-카복스아마이드를 일반 절차 E를 약간 변형하여 유사하게 제조하였다. 10-브로모-3-(하이드록시(1-메틸-1H-피라졸-5-일)메틸)-6,7-다이하이드로-5H-5,7-메탄오벤조[c]이미다조[1,2-a]아제핀-2-카복스아마이드를 DMF (1.3 mL/mmol) 및 다이이소프로필아민 (2.6 mL/mmol)의 용액 중의 (2R)-2-피리미딘-2-일부트-3-인-2-올과 반응시켜, 22.9 mg의 표제 화합물 (49.2% 수율)을 수득하였다. M+1 = 480.3. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.89 (d, J = 4.8 Hz, 2H), 8.68 (s, 1H), 7.63 (br s, 1H), 7.50 (t, J = 4.8 Hz, 1H), 7.28 - 7.23 (m, 1H), 7.22 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.13 (br s, 1H), 6.16 (s, 1H), 5.59 (s, 1H), 4.76 - 4.69 (m, 1H), 4.57 (s, 2H), 3.81 (s, 3H), 3.68 - 3.59 (m, 1H), 3.05 - 2.92 (m, 2H), 1.89 (s, 3H), 1.70 - 1.58 (m, 2H).
실시예 592
10-[(3R)-3-하이드록시-3-(5-메틸이속사졸-3-일)부트-1-인일]-3-[(2-메틸피라졸-3-일)메틸]-5,6,7,12-테트라하이드로-5,7-메탄오벤조[c]이미다조[1,2-a]아제핀-2-카복스아마이드의 합성
Figure pct00866
10-[(3R)-3-하이드록시-3-(5-메틸이속사졸-3-일)부트-1-인일]-3-[(2-메틸피라졸-3-일)메틸]-5,6,7,12-테트라하이드로-5,7-메탄오벤조[c]이미다조[1,2-a]아제핀-2-카복스아마이드를 일반 절차 E를 약간 변형하여 유사하게 제조하였다. 10-브로모-3-(하이드록시(1-메틸-1H-피라졸-5-일)메틸)-6,7-다이하이드로-5H-5,7-메탄오벤조[c]이미다조[1,2-a]아제핀-2-카복스아마이드를 DMF (1.3 mL/mmol) 및 다이이소프로필아민 (2.6 mL/mmol)의 용액 중의 (2R)-2-(5-메틸이속사졸-3-일)부트-3-인-2-올과 반응시켜, 15.3 mg의 표제 화합물 (32.7% 수율)을 수득하였다. M+1 = 483.3. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.71 (s, 1H), 7.63 (br s, 1H), 7.28 (s, 2H), 7.22 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.14 (br s, 1H), 6.50 (s, 1H), 6.36 (s, 1H), 5.59 (s, 1H), 4.77 - 4.70 (m, 1H), 4.57 (s, 2H), 3.81 (s, 3H), 3.70 - 3.61 (m, 1H), 3.06 - 2.94 (m, 2H), 2.41 (s, 3H), 1.82 (s, 3H), 1.70 - 1.60 (m, 2H).
실시예 593
메틸 10-브로모-3-(2-(사이클로프로판카본일)하이드라진카본일)-6,7-다이하이드로-5H-5,7-메탄오벤조[c]이미다조[1,2-a]아제핀-2-카복실레이트의 합성
Figure pct00867
메틸 10-브로모-3-요오도-6,7-다이하이드로-5H-5,7-메탄오벤조[c]이미다조[1,2-a]아제핀-2-카복실레이트 (100 mg, 0.2178 mmol) 및 사이클로프로판카보하이드라자이드 (1.5 당량, 34.43 mg, 0.3267 mmol)를 건조 N,N-다이메틸포름아마이드 (0.87 mL) 및 트라이에틸아민 (0.13 mL)에 용해시켰다. 이 용액에 질소를 살포하였다. 여기에 팔라듐(II) 아세테이트 (0.05 당량, 2.5 mg, 0.01089 mmol) 및 잔트포스 (xantphos) (0.05000 당량, 6.430 mg, 0.01089 mmol)를 가하고, 이 용액을 CO 풍선으로 퍼지하고 이를 고정하였다. 이 반응물을 80℃로 2시간 동안 가열하였다. 출발 물질의 소모에 대해 LC/MS로 반응을 모니터링하였다. 이 반응물을 실온으로 냉각하고, 메틸렌 클로라이드로 희석하였다. 포화된 수성 중탄산 나트륨을 가하고, 이 혼합물을 메틸렌 클로라이드로 2회 추출하였다. 유기 층들을 합치고, 나트륨 설페이트로 건조하고, 농축하였다. 플래시 크로마토그래피로 정제하여 (헵탄 중의 10% EtOAc 내지 100% EtOAc), 26 mg (26% 수율)의 백색 고체를 수득하였다.
실시예 594
메틸 10-브로모-3-(5-사이클로프로필-1,3,4-티아다이아졸-2-일)-6,7-다이하이드로-5H-5,7-메탄오벤조[c]이미다조[1,2-a]아제핀-2-카복실레이트의 합성
Figure pct00868
메틸 10-브로모-3-(2-(사이클로프로판카본일)하이드라진카본일)-6,7-다이하이드로-5H-5,7-메탄오벤조[c]이미다조[1,2-a]아제핀-2-카복실레이트를 톨루엔 (0.56 mL)에 용해시키고, 라베쓴(Lawesson) 시약 (1.3 당량, 29.8 mg, 0.07359 mmol)으로 처리하였다. LC/MS 분선에 의해 반응이 완료된 것으로 판단될 때까지, 이 반응물을 가열 환류시켰다. 이 용액을 실온으로 냉각하였다. 여기에 물을 가하고, 이 용액을 메틸렌 클로라이드로 2회 추출하였다. 유기 층들을 합치고, 나트륨 설페이트로 건조하고, 진공 중에서 농축하였다. 조 물질을 추가의 정제 없이 다음 단계로 보냈다.
실시예 595
10-브로모-3-(5-사이클로프로필-1,3,4-티아다이아졸-2-일)-6,7-다이하이드로-5H-5,7-메탄오벤조[c]이미다조[1,2-a]아제핀-2-카복스아마이드의 합성
Figure pct00869
10-브로모-3-(5-사이클로프로필-1,3,4-티아다이아졸-2-일)-6,7-다이하이드로-5H-5,7-메탄오벤조[c]이미다조[1,2-a]아제핀-2-카복스아마이드를 일반 절차 L에 기술된 것과 유사하게 제조하였다. 메틸 10-브로모-3-(5-사이클로프로필-1,3,4-티아다이아졸-2-일)-6,7-다이하이드로-5H-5,7-메탄오벤조[c]이미다조[1,2-a]아제핀-2-카복실레이트를 나트륨 메톡사이드 및 포름아마이드와 반응시켜, 조질 표제 화합물을 수득하고, 이를 추가의 정제 없이 다음 단계로 보냈다.
실시예 596
3-(5-사이클로프로필-1,3,4-티아다이아졸-2-일)-10-(3-하이드록시-3-메틸-부트-1-인일)-5,6,7,12-테트라하이드로-5,7-메탄오벤조[c]이미다조[1,2-a]아제핀-2-카복스아마이드의 합성
Figure pct00870
3-(5-사이클로프로필-1,3,4-티아다이아졸-2-일)-10-(3-하이드록시-3-메틸-부트-1-인일)-5,6,7,12-테트라하이드로-5,7-메탄오벤조[c]이미다조[1,2-a]아제핀-2-카복스아마이드 일반 절차 E를 약간 변형하여 유사하게 제조하였다. 10-브로모-3-(5-사이클로프로필-1,3,4-티아다이아졸-2-일)-6,7-다이하이드로-5H-5,7-메탄오벤조[c]이미다조[1,2-a]아제핀-2-카복스아마이드를 DMF (1.3 mL/mmol) 및 다이이소프로필아민 (2.6 mL/mmol)의 용액 중의 2-메틸-3-부틴-2-올과 반응시켜, 8 mg의 표제 화합물 (44.7% 수율)을 수득하였다. M+1 = 446.2. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.78 (s, 1H), 7.92 (br s, 1H), 7.40 (br s, 1H), 7.34 - 7.29 (m, 2H), 5.48 (s, 1H), 5.24 - 5.17 (m, 1H), 3.73 - 3.66 (m, 1H), 3.15 - 3.04 (m, 2H), 2.61 (tt, J = 8.2, 4.8 Hz, 1H), 1.76 - 1.68 (m, 2H), 1.32 - 1.24 (m, 2H), 1.14 - 1.08 (m, 2H).
실시예 597
메틸 10-브로모-3-(다이플루오로메틸)-6,7-다이하이드로-5H-5,7-메탄오벤조[c]이미다조[1,2-a]아제핀-2-카복실레이트의 합성
Figure pct00871
-78℃에서 메틸렌 클로라이드 (0.41 mL) 중의 메틸 10-브로모-3-포름일-6,7-다이하이드로-5H-5,7-메탄오벤조[c]이미다조[1,2-a]아제핀-2-카복실레이트 (150 mg, 0.4153 mmol)의 용액에 DAST (5.0 당량, 0.274 mL, 2.076 mmol)를 적가하였다. 이 용액을 15분 동안 교반하고, 이어서 실온으로 가온하고, 밤새도록 교반하였다. 이 바이알을 0℃로 냉각하고, 포화된 수성 중탄산 나트륨 용액을 매우 천천히 적가하여 켄칭하였다. 이 반응 혼합물을 메틸렌 클로라이드로 2회 추출하고, 나트륨 설페이트로 건조하였다. 조질 화합물을 플래시 크로마토그래피로 정제하여 (헵탄 중의 iPrOAc), 71 mg (45% 수율)의 백색 고체를 수득하였다.
실시예 598
10-브로모-3-(다이플루오로메틸)-6,7-다이하이드로-5H-5,7-메탄오벤조[c]이미다조[1,2-a]아제핀-2-카복스아마이드의 합성
Figure pct00872
10-브로모-3-(다이플루오로메틸)-6,7-다이하이드로-5H-5,7-메탄오벤조[c]이미다조[1,2-a]아제핀-2-카복스아마이드를 일반 절차 L에 기술된 것과 유사하게 제조하였다. 메틸 10-브로모-3-(다이플루오로메틸)-6,7-다이하이드로-5H-5,7-메탄오벤조[c]이미다조[1,2-a]아제핀-2-카복실레이트를 나트륨 메톡사이드 및 포름아마이드와 반응시켜, 70.2 mg (100% 수율)의 조질 표제 화합물을 수득하고, 이를 추가의 정제 없이 다음 단계로 보냈다.
실시예 599
3-(다이플루오로메틸)-10-[2-[(3R)-3-하이드록시-1-메틸-2-옥소-피롤리딘-3-일]에틴일]-5,6,7,12-테트라하이드로-5,7-메탄오벤조[c]이미다조[1,2-a]아제핀-2-카복스아마이드의 합성
Figure pct00873
3-(다이플루오로메틸)-10-[2-[(3R)-3-하이드록시-1-메틸-2-옥소-피롤리딘-3-일]에틴일]-5,6,7,12-테트라하이드로-5,7-메탄오벤조[c]이미다조[1,2-a]아제핀-2-카복스아마이드를 일반 절차 E를 약간 변형하여 유사하게 제조하였다. 10-브로모-3-(다이플루오로메틸)-6,7-다이하이드로-5H-5,7-메탄오벤조[c]이미다조[1,2-a]아제핀-2-카복스아마이드를 DMF (1.3 mL/mmol) 및 다이이소프로필아민 (2.6 mL/mmol)의 용액 중의 (3R)-3-에틴일-3-하이드록시-1-메틸-피롤리딘-2-온과 반응시켜, 36.3 mg의 표제 화합물 (44.7% 수율)을 수득하였다. M+1 = 427.2. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.77 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 8.01 (br s, 1H), 7.81 (t, J = 52.9 Hz, 1H), 7.57 (br s, 1H), 7.37 (dd, J = 7.8, 1.7 Hz, 1H), 7.34 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.44 (s, 1H), 5.17 - 5.03 (m, 1H), 3.79 - 3.68 (m, 1H), 3.41 - 3.33 (m, 1H), 3.25 - 3.14 (m, 2H), 2.81 (s, 3H), 2.47 - 2.40 (m, 1H), 2.20 (dt, J = 12.7, 7.2 Hz, 1H), 1.78 - 1.70 (m, 2H).
실시예 600
10-[2-[(3R)-3-하이드록시-1-메틸-2-옥소-피롤리딘-3-일]에틴일]-3-(트라이플루오로메틸)-5,6,7,12-테트라하이드로-5,7-메탄오벤조[c]이미다조[1,2-a]아제핀-2-카복스아마이드의 합성
Figure pct00874
10-[2-[(3R)-3-하이드록시-1-메틸-2-옥소-피롤리딘-3-일]에틴일]-3-(트라이플루오로메틸)-5,6,7,12-테트라하이드로-5,7-메탄오벤조[c]이미다조[1,2-a]아제핀-2-카복스아마이드를 일반 절차 E를 약간 변형하여 유사하게 제조하였다. 10-브로모-3-(트라이플루오로메틸)-6,7-다이하이드로-5H-5,7-메탄오벤조[c]이미다조[1,2-a]아제핀-2-카복스아마이드를 DMF (1.3 mL/mmol) 및 다이이소프로필아민 (2.6 mL/mmol)의 용액 중의 (3R)-3-에틴일-3-하이드록시-1-메틸-피롤리딘-2-온과 반응시켜, 24.1 mg의 표제 화합물 (26.2% 수율)을 수득하였다. M+1 = 445.2. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.72 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.93 (br s, 1H), 7.51 (br s, 1H), 7.38 (dd, J = 7.8, 1.7 Hz, 1H), 7.35 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.48 (br s, 1H), 5.02 - 4.94 (m, 1H), 3.78 - 3.70 (m, 1H), 3.41 - 3.33 (m, 2H), 3.25 - 3.15 (m, 2H), 2.81 (s, 3H), 2.47 - 2.40 (m, 1H), 2.19 (dt, J = 13.0, 7.1 Hz, 1H), 1.78 - 1.70 (m, 2H).
실시예 601
에틸 2-브로모-3-플루오로-8-옥소-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-5,7-메탄오벤조[7]아눌렌-9-카복실레이트의 합성
Figure pct00875
0℃에서 건조 다이클로로메탄 (180 mL) 중의 6-브로모-7-플루오로-2,3-다이하이드로-1,3-메탄오나프탈렌-4(1H)-온 (9.00 g, 35.3 mmol)의 용액에 트라이에틸옥소늄 테트라플루오로보레이트 (141 mL, 다이클로로메탄 중의 1.0M 용액, 141 mmol)를 15분에 걸쳐 적가하여 도입하였다. 이어서, 에틸 다이아조아세테이트 (8.05 g, 건조 다이클로로메탄 중의 75 mL, 70.6 mmol)의 용액을 20분에 걸쳐 천천히 가하여, 반응 온도가 3℃ 초과로 오르지 않도록 하였다. 30분 후, 이 반응 혼합물을 16시간 동안 실온으로 가온하였다. 이어서, 이 용액을 0℃로 재냉각하고, 제 1 처리에서 기술된 바와 같이 트라이에틸옥소늄 테트라플루오로보레이트 (141 mL, 다이클로로메탄 중의 1.0M 용액, 141 mmol) 및 에틸 다이아조아세테이트 (75 mL 건조 다이클로로메탄 중의 8.05 g, 70.6 mmol)로 재처리하였다. 5.5 시간 동안 실온으로 가온한 후, 이 반응 혼합물을 포화된 수성 중탄산 나트륨 (3 x 100 mL 세척)으로 세척하고, 유기 상을 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 진공 하에 셀라이트(Celite, 등록상표) 패드를 통해 여과하였다. 여액을 진공 중에서 실리카 겔 상에 흡착시키고, 실리카 겔 플래시 칼럼 크로마토그래피로 정제하여, (증가하는 극성의 헵탄/에틸 아세테이트 구배 용리), 표제 화합물 (8.70 g, 25.50 mmol, 72%)을 무색 고체로서 수득하였다: 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 1.27 (t, J=7.09 Hz, 4 H) 1.84 (dd, J=11.66, 6.62 Hz, 1 H) 2.32 (dd, J=12.93, 6.94 Hz, 1 H) 2.80 (dt, J=12.61,7.88 Hz, 1 H) 3.04 (dt, J=11.90, 8.55 Hz, 1 H) 3.38 (ddd, J=8.83, 7.57, 3.78 Hz, 1 H) 3.45 (td, J=8.20, 3.78 Hz, 1 H) 4.18 - 4.29 (m, 2 H) 4.78 (s, 1 H) 6.88 (d, J=9.14 Hz, 1 H) 7.48 (d, J=6.94 Hz, 1 H); M+ 23 = 363/365.
실시예 602
2-브로모-3-플루오로-6,7-다이하이드로-5H-5,7-메탄오벤조[7]아눌렌-8(9H)-온의 합성
Figure pct00876
다이메틸설폭사이드 (60 mL) 및 염수 (10 mL의 포화된 염수) 중의 에틸 2-브로모-3-플루오로-8-옥소-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-5,7-메탄오벤조[7]아눌렌-9-카복실레이트 (5.00 g, 14.7 mmol)의 용액을 제조하고, 이를 통해 5분 동안 질소 기체를 버블링하였다. 생성 슬러리를 질소 분위기 하에 8시간 동안 145℃로 가온하였다. 반응 혼합물을 증발시켜 (고 진공 증류) 황색 시럽형 잔사를 수득하고, 이를 에틸 아세테이트 (50 mL)로 희석하고, 물 (2 x 25 mL) 및 염수 (10 mL)로 세척하였다. 유기 추출물을 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 여과하고, 여액을 진공 중에서 증발시켜, 표제 화합물 (3.89 g, 14.5 mmol, 99%)을 연황색 왁스형 고체로서 수득하였다: 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 2.08 - 2.15 (m, 2 H), 2.88 - 2.96 (m, 2 H), 3.26 (td, J=8.20, 3.47 Hz, 1 H), 3.49 (td, J=8.28, 3.63 Hz, 1 H), 4.12 (s, 2 H), 6.85 (d, J=9.14 Hz, 1 H), 7.35 (d, J=6.94 Hz, 1 H).
실시예 603
2,9-다이브로모-3-플루오로-6,7-다이하이드로-5H-5,7-메탄오벤조[7]아눌렌-8(9H)-온의 합성
Figure pct00877
사이클로헥산 (20 mL) 및 벤젠 (10 mL)의 용액 중의 2-브로모-3-플루오로-6,7-다이하이드로-5H-5,7-메탄오벤조[7]아눌렌-8(9H)-온 (1.69 g, 5.3 mmol)의 용액에, 1,3-다이브로모-4,4-다이메틸히단토인 (2.29 g, 8.0 mmol) 및 2,2'-아조비스(2-메틸프로피오나이트릴) (0.175 g, 1.07 mmol)을 도입하였다. 이 용액을 질소 분위기 하에 80분 동안 81℃로 가온하고, 이어서 실온으로 냉각하였다. 셀라이트(등록상표)의 패드를 통해 여과한 후, 여액을 진공 중에서 증발시켜, 조질 표제 화합물 (65% 순도 (LC-UV215)로 2.89 g)을 황색 오일로서 수득하였다. 조 생성물을 추가의 정제 없이 다음 합성 단계로 보냈지만, 적은 일부는 실리카 겔 플래시 칼럼 크로마토그래피로 처리하여 (증가하는 극성의 헵탄/에틸 아세테이트 구배), 특성분석/분석에 적합한 시료를 수득하였다: 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 1.83 (dd, J=11.66, 6.62 Hz, 1 H), 2.89 (dt, J=12.61, 8.04 Hz, 1 H), 3.08 (ddd, J=11.82, 8.67, 8.51 Hz, 1 H), 3.20 (dd, J=12.61, 6.62 Hz, 1 H), 3.44 - 3.54 (m, 2 H), 5.65 (s, 1 H), 6.89 (d, J=9.14 Hz, 1 H), 7.69 (d, J=6.62 Hz, 1 H).
실시예 604
2-브로모-3-플루오로-6,7-다이하이드로-5H-5,7-메탄오벤조[7]아눌렌-8,9-다이온의 합성
Figure pct00878
다이메틸설폭사이드 (15 mL) 중의 2,9-다이브로모-3-플루오로-6,7-다이하이드로-5H-5,7-메탄오벤조[7]아눌렌-8(9H)-온 (65% 순도 (LC-UV215)로 1.04 g)의 용액을 80℃로 1시간 동안 가온하였다. 반응 혼합물을 증발시켜 (고 진공 증류), 조질 표제 화합물 (72% 순도 (LC-UV215)로 0.87 g)을 금갈색 시럽으로서 수득하고, 이를 추가의 정제 없이 다음 합성 단계로 보냈다. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 2.25-2.30 (m, 2 H), 3.12-3.18 (m, 2 H), 3.48-3.51 (m, 1 H), 3.61-3.65 (m, 1 H), 6.94 (d, J = 8.2 Hz, 1 H), 8.55 (d, J = 6.6 Hz, 1 H); M+1 = 305/307.
실시예 605
에틸 9-브로모-8-플루오로-3,4,5,6-테트라하이드로-4,6-메탄오벤조[3,4]사이클로헵타[1,2-d]이미다졸-2-카복실레이트의 합성
Figure pct00879
테트라하이드로퓨란 (1 mL) 중의 2-브로모-3-플루오로-6,7-다이하이드로-5H-5,7-메탄오벤조[7]아눌렌-8,9-다이온 (72% 순도 (LC-UV215)로 100 mg)의 용액에 에틸 글라이옥실레이트 (115 mg, 1 mL 테트라하이드로퓨란에 희석된 톨루엔 중의 50% 용액, 0.56 mmol) 및 이어서 암모늄 아세테이트 (2 mL 메탄올 중의 269 mg, 3.53 mmol)를 도입하였다. 실온에서 24시간 후, 이 반응 혼합물을 진공 중에서 증발시키고, 잔사를 초음파 처리로 물/아세토나이트릴 (4:1, 3 mL)에 현탁시켰다. 생성 고체를 진공 여과로 수집하고, 필터 상에서 아세토나이트릴/물 (9:1, 0.3 mL)로 세척하고, 필터 상에서 공기 건조하여, 표제 화합물 (80 mg, 0.22 mmol, 88%)을 무색 고체로서 수득하였다: 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 1.46 (t, J=7.09 Hz, 3 H), 1.75 (d, J=10.09 Hz, 2 H), 2.88 - 3.00 (m, 2 H), 3.39 - 3.48 (m, 1 H), 3.61 (td, J=8.20, 3.78 Hz, 1 H), 4.49 (q, J=6.94 Hz, 2 H), 6.88 (d, J=9.14 Hz, 1 H), 8.68 (d, J=7.57 Hz, 1 H), 10.17 (br. s., 1 H); M+1 = 365/367
실시예 606
9-브로모-8-플루오로-3,4,5,6-테트라하이드로-4,6-메탄오벤조[3,4]사이클로헵타[1,2-d]이미다졸-2-카복스아마이드의 합성
Figure pct00880
압력 튜브 내에서, 메탄올성 암모니아 (10 mL, 메탄올 중의 7M 암모니아 용액) 중의 에틸 9-브로모-8-플루오로-3,4,5,6-테트라하이드로-4,6-메탄오벤조[3,4]사이클로헵타[1,2-d]이미다졸-2-카복실레이트 (80 mg, 0.22 mmol)의 용액을 40℃로 3일 동안 가온하였다. 반응 혼합물을 진공 중에서 증발시켜, 표제 화합물 (77 mg, 0.22 mmol, 100%)을 무색 고체로서 수득하였다: 1H NMR (500 MHz, d4-메탄올) δ 1.62-1.69 (m, 2 H), 2.92-3.01 (m, 2 H), 3.45-3.50 (m, 1 H), 3.65-3.72 (m, 1 H), 6.97-7.02 (m, 1 H), 8.42-8.50 (m, 1 H); M+1 = 336/338.
실시예 608
8-플루오로-9-(3-하이드록시-3-메틸부트-1-인-1-일)-3,4,5,6-테트라하이드로-4,6-메탄오벤조[3,4]사이클로헵타[1,2-d]이미다졸-2-카복스아마이드의 합성
Figure pct00881
N,N-다이메틸포름아마이드/트라이에틸아민 (1:1, 0.8 mL) 중의 9-브로모-8-플루오로-3,4,5,6-테트라하이드로-4,6-메탄오벤조[3,4]사이클로헵타[1,2-d]이미다졸-2-카복스아마이드 (47 mg, 0.14 mmol)의 용액을 함유하는 압력 튜브에 2-메틸-3-부틴-2-올 (235 mg, 2.80 mmol) 및 구리(I) 요오다이드 (2 mg, 0.01)를 도입하고, 이 용액을 통해 질소 기체를 3분 동안 버블링하였다. 여기에 비스(트라이페닐포스핀)팔라듐(II) 클로라이드 (10 mg, 0.01 mmol)를 가하고, 추가로 2분 동안 계속 질소를 버블링한 후, 질소 하에 압력 튜브를 닫았다. 이 반응 혼합물을 80℃로 8시간 동안 가온하였다. 실온으로 냉각한 후, 이 반응 혼합물을 진공 중에서 증발시키고, 잔사를 에틸 아세테이트 (15 mL)에 재용해시켰다. 이 용액을 물 (2 x 5 mL) 및 염수 (5 mL)로 세척하였다. 유기 추출물을 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 여과하고, 여액을 실리카 겔 상에 흡수시켰다. 실리카 겔 플래시 칼럼 크로마토그래피로 정제하여, (용리액: 0-8% 구배의 메탄올을 함유하는 다이클로로메탄), 갈색 오일로서 부분적으로 정제된 생성물을 수득하였다. 수회의 아세토나이트릴 용해-증발 (진공 중에서) 사이클 후, 회갈색 고체를 수득하고, 이를 아세토나이트릴 (0.4 mL)에 슬러리화하고, 여과에 의해 수집하여, 표제 화합물 (13 mg, 0.038 mmol, 27%)을 회색 고체로서 수득하였다: 1H NMR (500 MHz, d4-메탄올) δ 1.59 (s, 6 H), 1.63 (d, J=11.03 Hz, 2 H), 2.85 - 2.95 (m, 2 H), 3.44 (td, J=6.94, 3.78 Hz, 1 H), 3.63 (td, J=8.04, 3.78Hz, 1 H), 6.86 (d, J=10.40 Hz, 1 H), 8.25 (d, J=7.57 Hz, 1 H); M+1 =340.
실시예 609
3-플루오로-2-(트라이메틸스탄일)-6,7-다이하이드로-5H-5,7-메탄오벤조[7]아눌렌-8(9H)-온의 합성
Figure pct00882
무수 1,4-다이옥산 (20 mL) 중의 2-브로모-3-플루오로-6,7-다이하이드로-5H-5,7-메탄오벤조[7]아눌렌-8(9H)-온 (1.578 g, 5.86 mmol)의 용액에 헥사메틸이주석 (3.842 g, 11.73 mmol)을 도입하였다. 이 용액에 5분 동안 질소를 버블링함으로써 탈산소화하고, 비스(트라이페닐포스핀)팔라듐(II) 다이클로라이드 (0.41 g, 0.58 mmol)를 가하고, 반응 혼합물을 질소 분위기 하에 100℃로 40시간 동안 가온하였다. 반응 혼합물을 진공 중에서 증발시킨 후, 잔류 시럽을 고 진공 (벌브-대-벌브(bulb-to-bulb)) 증류로 처리하여, 미반응된 헥사메틸이주석을 제거하였다. 잔류 시럽을 클로로포름 (20 mL)으로 희석하고, 셀라이트(등록상표) 플러그를 통해 여과하였다. 여액을 증발시켜, 조질 표제 화합물 (37% 순도 (LC-MS UV215)로 3.111 g)을 수득하고, 이를 추가의 정제 없이 다음 합성 단계로 보냈다. 특성분석을 위해, 조 생성물 (20 mg)을 실리카 겔 플래시 칼럼 크로마토그래피로 정제하여, (용리액: 헵탄/에틸 아세테이트 구배), 표제 화합물을 무색 오일로서 수득하였다: 주요 주석 동위원소의 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 0.35 (s, 9 H) 2.10 - 2.17 (m, 2 H) 2.85 - 2.94 (m, 2 H) 3.24 (td, J=8.12, 3.63 Hz, 1 H) 3.48 (td, J=8.20, 3.78Hz, 1 H) 4.15 (s, 2 H) 6.73 (d, J=7.25 Hz, 1 H) 7.13 (d, J=4.10 Hz, 1 H).
실시예 610
3-플루오로-2-요오도-6,7-다이하이드로-5H-5,7-메탄오벤조[7]아눌렌-8(9H)-온의 합성
Figure pct00883
실온에서 클로로포름 (20 mL) 중의 3-플루오로-2-(트라이메틸스탄일)-6,7-다이하이드로-5H-5,7-메탄오벤조[7]아눌렌-8(9H)-온 (37% 순도 (LCMS-UV215)로 3.09 g)의 빠르게 교반된 조질 용액에 요오드 용액 (1.488 g, 5.86 mmol, 이전 합성 단계에서 스탄난 (stannane) 합성에 사용된 5-브로모-4-플루오로트라이사이클로[8.1.1.02,7]도데카-2(7),3,5-트라이엔-9-온의 몰수에 대해 1.0 당량, 클로로포름 중의 포화된 용액으로서)을 적가 도입하였다. 요오드 용액을 가한 후, 이 반응 혼합물을 진공 중에서 실리카 겔 상으로 직접 증발시켰다. 이 건조-부하된 물질을 실리카 겔 플래시 칼럼 크로마토그래피로 정제하여, (용리액: 헵탄/에틸 아세테이트 구배), 표제 화합물 (0.835 g, 2.64 mmol, 2단계에 걸쳐 45%)을 황색 오일로서 수득하였다: 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 2.08 - 2.14 (m, 2 H), 2.87 - 2.96 (m, 2 H), 3.22 - 3.28 (m, 1 H), 3.48 (td, J=8.28, 3.63 Hz, 1 H), 4.11 (s, 2 H), 6.78 (d, J=8.51 Hz, 1 H), 7.53 (d, J=6.31 Hz, 1 H); M+H = 317
실시예 611
9-브로모-3-플루오로-2-요오도-6,7-다이하이드로-5H-5,7-메탄오벤조[7]아눌렌-8(9H)-온의 합성
Figure pct00884
압력 튜브 내에서, 사이클로헥산 (15 mL) 및 벤젠 (8 mL)의 용액 중의 3-플루오로-2-요오도-6,7-다이하이드로-5H-5,7-메탄오벤조[7]아눌렌-8(9H)-온 (0.835 g, 2.64 mmol)의 용액에 1,3-다이브로모-4,4-다이메틸히단토인 (1.133 g, 3.96 mmol) 및 2,2'-아조비스(2-메틸프로피오나이트릴) (0.087 g, 0.53 mmol)을 도입하였다. 이 반응 혼합물을 질소 분위기 하에 81℃로 1시간 동안 가온하였다. 실온으로 냉각한 후, 이 반응 혼합물을 여과하고, 여액을 진공 중에서 농축하여, 조질 표제 화합물 (87% 순도 (LC-UV215)로 1.400 g)을 잔류 사이클로헥산을 함유하는 연황색 오일로서 수득하였다. 조 생성물을 추가의 정제 없이 다음 합성 단계로 보냈다.
실시예 612
3-플루오로-2-요오도-6,7-다이하이드로-5H-5,7-메탄오벤조[7]아눌렌-8,9-다이온의 합성
Figure pct00885
다이메틸설폭사이드 (15 mL) 중의 조질 9-브로모-3-플루오로-2-요오도-6,7-다이하이드로-5H-5,7-메탄오벤조[7]아눌렌-8(9H)-온 (87% 순도 (LCMS-UV215)로 1.400 g)의 용액을 질소 분위기 하에 80℃로 1시간 동안 가온하였다. 이를 진공 중에서 증발시켜, 잔류 DMSO를 함유하는 조질 표제 화합물 (2.855 g)을 금갈색 오일로서 수득하고, 이를 추가의 정제 없이 다음 합성 단계로 보냈다: 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 2.25-2.30 (m, 2 H), 3.12-3.18 (m, 2 H), 3.48-3.51 (m, 1 H), 3.61-3.65 (m, 1 H), 6.94 (d, J = 8.2 Hz, 1 H), 8.55 (d, J = 6.6 Hz, 1 H).
실시예 613
에틸 8-플루오로-9-요오도-3,4,5,6-테트라하이드로-4,6-메탄오벤조[3,4]사이클로헵타[1,2-d]이미다졸-2-카복실레이트의 합성
Figure pct00886
테트라하이드로퓨란 (8 mL) 중의 3-플루오로-2-요오도-6,7-다이하이드로-5H-5,7-메탄오벤조[7]아눌렌-8,9-다이온 (2.855 g, DMSO 함유)의 용액에 에틸 글라이옥실레이트 (860 mg, 톨루엔 중의 50% 용액, 4.21 mmol)를 도입하였다. 이어서, 암모늄 아세테이트 용액 (7 mL 메탄올 중의 2.00g, 26.33 mmol)을 가하고, 이 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 진공 중에서 농축한 후, 잔사를 에틸 아세테이트 (25 mL)에 재-슬러리화하고, 포화된 수성 중탄산 나트륨 (5 mL), 물 (3 x 5 mL) 및 염수 (5 mL)로 세척하였다. 유기 추출물을 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 여과하고, 증발시켜, 조질 표제 화합물 (69% 순도 (LC-UV215)로 0.951 g)을 황갈색 고체로서 수득하였다: M+1 =413. 이 물질을 추가의 정제 없이 다음 합성 단계로 보냈다.
실시예 614
8-플루오로-9-요오도-3,4,5,6-테트라하이드로-4,6-메탄오벤조[3,4]사이클로헵타[1,2-d]이미다졸-2-카복스아마이드의 합성
Figure pct00887
압력 튜브 내에서, 메탄올성 암모니아 (7 mL, 메탄올 중의 암모니아의 7.0M 용액, 49.0 mmol) 중의 에틸 8-플루오로-9-요오도-3,4,5,6-테트라하이드로-4,6-메탄오벤조[3,4]사이클로헵타[1,2-d]이미다졸-2-카복실레이트 (69% 순도로 302 mg)의 용액을 44℃로 72시간 동안 가온하였다. 실온으로 냉각한 후, 침전형(precipitous) 용액을 진공 중에서 증발 건조시켰다. 잔사를 메탄올 (1 mL)에 재현탁시키고, 고체를 여과에 의해 수집하여, 표제 화합물 (155 mg, 0.40 mmol, 78%)을 회백색 분말로서 수득하였다: 1H NMR (500 MHz, d6-DMSO) δ 1.47-1.49 (m, 2 H), 2.83-2.91 (m, 2 H), 3.40-3.44 (m, 1 H), 3.60-3.68 (m, 1 H), 7.10 (d, J = 9.2 Hz, 1 H), 7.42 (br. s, 1H), 7.82 (br. s, 1 H), 8.64 (d, J = 6.9 Hz, 1 H), 13.08 (br. s, 1 H); M+H = 384
실시예 615
(R)-8-플루오로-9-(3-하이드록시-3-(5-메틸이속사졸-3-일)부트-1-인-1-일)-3,4,5,6-테트라하이드로-4,6-메탄오벤조[3,4]사이클로헵타[1,2-d]이미다졸-2-카복스아마이드의 합성
Figure pct00888
피페리딘 (2 mL) 중의 8-플루오로-9-요오도-3,4,5,6-테트라하이드로-4,6-메탄오벤조[3,4]사이클로헵타[1,2-d]이미다졸-2-카복스아마이드 (80 mg, 0.21 mmol)의 용액을 함유하는 압력 튜브에 (2R)-2-(5-메틸-1,2-옥사졸-3-일)부트-3-인-2-올 (158 mg, 1.04 mmol) 및 구리(I) 요오다이드 (2 mg, 0.01 mmol)를 도입하였다. 생성 용액에 5분 동안 질소를 버블링하여 탈산소화하고, 이어서 테트라키스(트라이페닐포스핀)팔라듐(0) (12 mg, 0.01 mmol)을 가했다. 추가로 2분 동안 계속 질소를 버블링하고, 압력 튜브를 질소 분위기 하에 닫고, 이 반응 혼합물을 40℃로 2시간 동안 가온하였다. 이 반응 혼합물을 진공 중에서 농축한 후, 잔사를 에틸 아세테이트 (25 mL)에 슬러리화 하고, 포화된 수성 중탄산 나트륨 (5 mL), 물 (5 mL) 및 염수 (5 mL)로 세척하였다. 유기 추출물을 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 여과하고, 여액을 진공 중에서 실리카 겔 (약 1.0 g) 상으로 증발시켰다. 이 건조-부하된 물질을 실리카 겔 플래시 칼럼 크로마토그래피로 정제하여, (용리액: 메탄올 중의 0-4% 구배의 7M 암모니아를 함유하는 DCM), 표제 화합물 (27 mg, 0.066 mmol, 31%)을 녹 형태의 갈색 고체로서 수득하였다: 1H NMR (500 MHz, d4-메탄올) δ 1.63 (d, J=11.03 Hz, 2 H), 1.90 (s, 3 H), 2.45 (s, 3 H), 2.91 - 3.00 (m, 2 H), 3.46 (td, J=7.09, 4.10 Hz, 1 H), 3.66 (td, J=8.12, 3.94 Hz, 1 H), 6.33 (s, 1 H), 6.94 (d, J=10.09 Hz, 1 H), 8.31 (d, J=7.25 Hz, 1 H); M+1 = 407.
실시예 616
(R)-8-플루오로-9-(3-하이드록시-3-(피리미딘-2-일)부트-1-인-1-일)-3,4,5,6-테트라하이드로-4,6-메탄오벤조[3,4]사이클로헵타[1,2-d]이미다졸-2-카복스아마이드의 합성
Figure pct00889
피페리딘 (2 mL) 중의 8-플루오로-9-요오도-3,4,5,6-테트라하이드로-4,6-메탄오벤조[3,4]사이클로헵타[1,2-d]이미다졸-2-카복스아마이드 (73 mg, 0.19 mmol)의 용액을 함유하는 압력 튜브에 (2R)-2-(피리미딘-2-일)부트-3-인-2-올 (140 mg, 0.95 mmol) 및 구리(I) 요오다이드 (2 mg, 0.01 mmol)를 도입하였다. 생성 용액에 5분 동안 질소를 버블링하여 탈산소화하고, 이어서 테트라키스(트라이페닐포스핀)팔라듐(0) (11 mg, 0.01 mmol)을 가했다. 추가로 2분 동안 계속 질소를 버블링하고, 압력 튜브를 질소 분위기 하에 닫고, 이 반응 혼합물을 40℃로 6시간 동안 가온하였다. 이 반응 혼합물을 진공 중에서 농축한 후, 잔사를 에틸 아세테이트 (20 mL)에 슬러리화하고, 포화된 수성 중탄산 나트륨 (2 x 5 mL), 물 (2 x 5 mL) 및 염수 (5 mL)로 세척하였다. 유기 추출물을 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 여과하고, 여액을 진공 중에서 실리카 겔 (약 1.0 g) 상으로 증발시켰다. 이 건조-부하된 물질을 실리카 겔 플래시 칼럼 크로마토그래피로 정제하여, (용리액: 메탄올 중의 0-8% 구배의 7M 암모니아를 함유하는 DCM), 표제 화합물 (35 mg, 0.087 mmol, 46%)을 무색 고체로서 수득하였다: 1H NMR (500 MHz, d4-메탄올) δ 1.64 (d, J=9.77 Hz, 2 H), 1.97 (s, 3 H), 2.96 (qd, J=7.88, 2.84 Hz, 2 H), 3.43 - 3.50 (m, 1 H), 3.66 (td, J=8.12, 4.26 Hz, 1 H), 6.91 (d, J=10.09 Hz, 1 H), 7.46 (t, J=4.89 Hz, 1 H), 8.32 (d, J=7.57 Hz, 1 H), 8.86 (d, J=5.04 Hz, 2 H); M+H = 404.
실시예 617
에틸 8-플루오로-9-요오도-3-메틸-3,4,5,6-테트라하이드로-4,6-메탄오벤조[3,4]사이클로헵타[1,2-d]이미다졸-2-카복실레이트의 합성
Figure pct00890
N,N-다이메틸포름아마이드 (0.5 mL) 중의 에틸 8-플루오로-9-요오도-3,4,5,6-테트라하이드로-4,6-메탄오벤조[3,4]사이클로헵타[1,2-d]이미다졸-2-카복실레이트 (69% 순도로 400 mg)의 용액을 함유하는 압력 튜브에 탄산 칼륨 (134 mg, 0.97 mmol) 및 메틸 요오다이드 (207 mg, 1.46 mol)를 도입하였다. 압력 튜브를 질소 분위기 하에 닫고, 이 반응 혼합물을 40℃로 2.5시간 동안 및 실온으로 12시간 동안 가온하였다. 이 반응 혼합물을 진공 중에서 농축한 후, 잔사를 에틸 아세테이트 (30 mL)에 현탁시키고, 포화된 수성 중탄산 나트륨 (2 x 10 m), 물 (2 x 10 mL) 및 염수 (10 mL)로 세척하였다. 유기 추출물을 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 여과하고, 진공 중에서 증발시켜, 조질 표제 화합물 (77% 순도 (LCMS-UV215)로 389 mg)을 점착성 오렌지색-갈색 고체로서 수득하고, 이를 추가의 정제 없이 다음 단계에 사용하였다. 특성분석을 위해, 조 생성물의 일부를 취하고, 초음파 처리로 에틸 아세테이트에 현탁시키고, 회백색 고체인 생성물을 여과에 의해 수집하였다: 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 1.48 (t, J=7.09 Hz, 3 H), 1.69 - 1.74 (m, 2 H), 2.92 - 3.00 (m, 2 H), 3.50 (td, J=7.57, 3.78 Hz, 1 H), 3.56 (td, J=8.35, 3.78 Hz, 1 H), 3.94 (s, 3 H), 4.46 (q, J=7.15 Hz, 2 H), 6.79 (d, J=8.83 Hz, 1 H), 8.83 (d, J=6.62 Hz, 1 H); M+1 = 427.
실시예 618
8-플루오로-9-요오도-3-메틸-3,4,5,6-테트라하이드로-4,6-메탄오벤조[3,4]사이클로헵타[1,2-d]이미다졸-2-카복스아마이드의 합성
Figure pct00891
메탄올성 암모니아 (6 mL, 메탄올 중의 7.0M 암모니아) 중의 에틸 8-플루오로-9-요오도-3-메틸-3,4,5,6-테트라하이드로-4,6-메탄오벤조[3,4]사이클로헵타[1,2-d]이미다졸-2-카복실레이트 (77% 순도 (LCMS-UV215)로 389 mg)의 용액을 함유하는 압력 튜브를 44℃로 48시간 동안 가온하였다. 실온으로 냉각한 후, 침전성 용액의 0.5 mL 분취량을 샘플링하고, 여과에 의해 고체를 수집하였다. 여액을 반응 혼합물로 되돌리고, 진공 중에서 농축하여, 조질 표제 화합물 (77% 순도 (LCMS-UV215)로 329 mg)을 황갈색 고체로서 수득하고, 이를 추가의 정제 없이 다음 단계에 사용하였다. 분석 목적으로 여과에 의해 단리된 무색 고체를 분석하였다: 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 1.69 - 1.74 (m, 2 H), 2.92 - 3.00 (m, 2 H), 3.47 (td, J=7.49, 3.63 Hz, 1 H), 3.57 (td, J=8.28, 3.63 Hz, 1 H), 4.00 (s, 3 H), 5.39 (br. s., 1 H), 6.81 (d, J=8.51 Hz, 1 H), 7.36 (br. s., 1 H), 8.73 (d, J=6.94 Hz, 1 H); M+H = 398.
실시예 619
(R)-8-플루오로-9-(3-하이드록시-3-(5-메틸-1,2,4-옥사다이아졸-3-일)부트-1-인-1-일)-3-메틸-3,4,5,6-테트라하이드로-4,6-메탄오벤조[3,4]사이클로헵타[1,2-d]이미다졸-2-카복스아마이드의 합성
Figure pct00892
피페리딘 (2 mL) 중의 8-플루오로-9-요오도-3-메틸-3,4,5,6-테트라하이드로-4,6-메탄오벤조[3,4]사이클로헵타[1,2-d]이미다졸-2-카복스아마이드 (77% 순도 (LCMS-UV215)로 110 mg)의 용액을 함유하는 압력 튜브에 (2R)-2-(5-메틸-1,2,4-옥사다이아졸-3-일)부트-3-인-2-올* (211 mg, 1.39 mmol) 및 구리(I) 요오다이드 (3 mg, 0.01 mmol)를 도입하였다. 이 용액에 5분 동안 질소를 버블링하여 탈산소화하고, 이어서 테트라키스(트라이페닐포스핀)팔라듐(0) (16 mg, 0.01 mmol)을 가하고, 추가로 2분 동안 계속 버블링하였다. 압력 튜브를 질소 분위기 하에 닫고, 반응 혼합물을 40℃로 3시간 동안 가온하였다. 이 반응 혼합물을 진공 중에서 농축한 후, 잔사를 에틸 아세테이트 (25 mL)에 슬러리화하고, 포화된 수성 중탄산 나트륨 (5 mL), 물 (5 mL) 및 염수 (5 mL)로 세척하였다. 유기 추출물을 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 여과하고, 진공 중에서 증발시켰다. 잔사를 실리카 겔 플래시 칼럼 크로마토그래피로 정제하여, (용리액: 메탄올 중의 0-4% 구배의 7M 암모니아를 함유하는 다이클로로메탄), 왁스형 황갈색 고체를 수득하고, 이를 초음파 처리로 아세토나이트릴 (0.3 mL)에 슬러리화하고, 침전물을 여과에 의해 수집하여, 표제 화합물 (53 mg, 0.126 mmol, 60%)을 회백색 고체로서 수득하였다: 1H NMR (250 MHz, 9:1 CDCl3/d4-메탄올) δ 1.57 - 1.68 (m, 2 H), 1.93 (s, 3 H), 2.56 (s, 3 H), 2.90 (qd, J=7.97, 3.20 Hz, 2 H), 3.38 - 3.46 (m, 1 H), 3.48 -3.55 (m, 1 H), 3.91 (s, 3 H), 6.76 (d, J=10.05 Hz, 1 H), 8.38 (d, J=7.31 Hz, 1 H); M+1 = 422.
실시예 620
8-플루오로-9-(3-하이드록시-3-메틸부트-1-인-1-일)-3-메틸-3,4,5,6-테트라하이드로-4,6-메탄오벤조[3,4]사이클로헵타[1,2-d]이미다졸-2-카복스아마이드의 합성
Figure pct00893
피페리딘 (2 mL) 중의 8-플루오로-9-요오도-3-메틸-3,4,5,6-테트라하이드로-4,6-메탄오벤조[3,4]사이클로헵타[1,2-d]이미다졸-2-카복스아마이드 (77% 순도 (LCMS-UV215)로 110 mg)의 용액을 함유하는 압력 튜브에 2-메틸-3-부틴-2-올 (117 mg, 1.39 mmol) 및 구리(I) 요오다이드 (3 mg, 0.01 mmol)를 도입하였다. 이 용액에 5분 동안 질소를 버블링하여 탈산소화하고, 이어서 테트라키스(트라이페닐포스핀)팔라듐(0) (16 mg, 0.01 mmol)을 가하고, 추가로 2분 동안 계속 버블링하였다. 압력 튜브를 질소 분위기 하에 닫고, 반응 혼합물을 40℃로 3시간 동안 가온하였다. 이 반응 혼합물을 진공 중에서 농축한 후, 잔사를 에틸 아세테이트 (25 mL)에 슬러리화하고, 포화된 수성 중탄산 나트륨 (5 mL), 물 (5 mL) 및 염수 (5 mL)로 세척하였다. 유기 추출물을 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 여과하고, 진공 중에서 증발시켰다. 잔사를 실리카 겔 플래시 칼럼 크로마토그래피로 정제하여, (용리액: 메탄올 중의 0-4% 구배의 7M 암모니아를 함유하는 다이클로로메탄), 왁스형 황갈색 고체를 수득하고, 이를 초음파 처리로 아세토나이트릴 (0.3 mL)에 슬러리화하고, 침전물을 여과에 의해 수집하여, 표제 화합물 (39 mg, 0.11 mmol, 52%)을 무색 고체로서 수득하였다: 1H NMR (500 MHz, d6-DMSO) δ 1.49 (s, 6 H), 1.51 (d, J=10.40 Hz, 2 H), 2.93 (qd, J=7.88, 2.84 Hz, 2 H), 3.54 (td, J=7.09, 4.10 Hz, 1 H), 3.65 (td, J=8.28, 3.31 Hz, 1 H), 3.89 (s, 3 H), 5.55 (s, 1 H), 7.11 (d, J=10.72 Hz, 1 H), 7.42 (s, 1 H), 7.89 (s, 1 H), 8.34 (d, J=7.57 Hz, 1 H); M+H = 354.
실시예 621
(R)-8-플루오로-9-(3-하이드록시-3-(피리미딘-2-일)부트-1-인-1-일)-3-메틸-3,4,5,6-테트라하이드로-4,6-메탄오벤조[3,4]사이클로헵타[1,2-d]이미다졸-2-카복스아마이드의 합성
Figure pct00894
피페리딘 (2 mL) 중의 8-플루오로-9-요오도-3-메틸-3,4,5,6-테트라하이드로-4,6-메탄오벤조[3,4]사이클로헵타[1,2-d]이미다졸-2-카복스아마이드 (77% 순도 (LCMS-UV215)로 110 mg)의 용액을 함유하는 압력 튜브에 (2R)-2-(피리미딘-2-일)부트-3-인-2-올 (205 mg, 1.39 mmol) 및 구리(I) 요오다이드 (3 mg, 0.01 mmol)를 도입하였다. 이 용액에 5분 동안 질소를 버블링하여 탈산소화하고, 이어서 테트라키스(트라이페닐포스핀)팔라듐(0) (16 mg, 0.01 mmol)을 가하고, 추가로 2분 동안 계속 버블링하였다. 압력 튜브를 질소 분위기 하에 닫고, 반응 혼합물을 40℃로 3시간 동안 가온하였다. 이 반응 혼합물을 진공 중에서 농축한 후, 잔사를 에틸 아세테이트 (25 mL)에 슬러리화하고, 포화된 수성 중탄산 나트륨 (5 mL), 물 (5 mL) 및 염수 (5 mL)로 세척하였다. 유기 추출물을 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 여과하고, 진공 중에서 증발시켰다. 잔사를 실리카 겔 플래시 칼럼 크로마토그래피로 정제하여, (용리액: 메탄올 중의 0-3% 구배의 7M 암모니아를 함유하는 다이클로로메탄), 연황색 고체를 수득하고, 이를 초음파 처리로 아세토나이트릴 (0.3 mL)에 슬러리화하고, 침전물을 여과에 의해 수집하여, 표제 화합물 (32 mg, 0.077 mmol, 37%)을 무색 고체로서 수득하였다: 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 1.68 - 1.74 (m, 2 H), 2.06 (s, 3 H), 2.94 (qd, J=7.99, 3.15 Hz, 2 H), 3.45 (td, J=7.17, 3.94 Hz, 1 H), 3.56 (td, J=8.04, 3.78 Hz, 1 H), 3.99 (s, 3 H), 5.26 (s, 1 H), 5.32 (br. s., 1 H), 6.78 (d, J=9.77 Hz, 1 H), 7.32 (t, J=4.89 Hz, 1 H), 7.36 - 7.47 (m, 1 H), 8.44 (d, J=7.25 Hz, 1 H), 8.84 (d, J=4.73 Hz, 2 H); M+H = 418.
실시예 622
(R)-8-플루오로-9-((3-하이드록시-1-메틸-2-옥소피롤리딘-3-일)에틴일)-3-메틸-3,4,5,6-테트라하이드로-4,6-메탄오벤조[3,4]사이클로헵타[1,2-d]이미다졸-2-카복스아마이드 및 (S)-8-플루오로-9-((3-하이드록시-1-메틸-2-옥소피롤리딘-3-일)에틴일)-3-메틸-3,4,5,6-테트라하이드로-4,6-메탄오벤조[3,4]사이클로헵타[1,2-d]이미다졸-2-카복스아마이드의 합성
Figure pct00895
피페리딘 (3 mL) 중의 8-플루오로-9-요오도-3-메틸-3,4,5,6-테트라하이드로-4,6-메탄오벤조[3,4]사이클로헵타[1,2-d]이미다졸-2-카복스아마이드 (134 mg, 0.31 mmol)의 용액을 함유하는 압력 튜브에 3-에틴일-3-하이드록시-1-메틸피롤리딘-2-온* (141 mg, 1.01 mmol) 및 구리(I) 요오다이드 (3 mg, 0.01 mmol)를 도입하였다. 이 용액에 5분 동안 질소를 버블링하여 탈산소화하고, 이어서 테트라키스(트라이페닐포스핀)팔라듐(0) (19 mg, 0.02 mmol)을 가하고, 추가로 2분 동안 계속 버블링하였다. 압력 튜브를 질소 분위기 하에 닫고, 반응 혼합물을 55℃로 3시간 동안 가온하였다. 이 반응 혼합물을 진공 중에서 농축한 후, 잔사를 에틸 아세테이트 (25 mL)에 슬러리화하고, 포화된 수성 중탄산 나트륨 (10 mL), 물 (10 mL) 및 염수 (5 mL)로 세척하였다. 유기 추출물을 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 여과하고, 진공 중에서 증발시켰다. 이를 아세토나이트릴 (10 mL)에 재용해시킨 후, 이 용액을 진공 중에서 재증발시켜, 갈색 고체를 수득하였다. 이 고체를 아세토나이트릴에 현탁시키고, 이 슬러리를 몇분 동안 초음파 처리하였다. 진공 여과에 의해 고체를 수집하고, 필터 상에서 아세토나이트릴 (0.2 mL)로 세척하여, 표제 화합물을 수득하였다. 여액을 진공 중에서 실리카 겔 상에 흡착시키고, 실리카 겔 플래시 칼럼 크로마토그래피로 정제하고 (용리액: 0-4% 메탄올을 함유하는 다이클로로메탄), 생성물-함유 분획들을 합치고, 진공 중에서 농축하였다. 잔사를 아세토나이트릴 (0.2 mL)에 현탁시키고, 여과하고, 필터 상에서 추가의 아세토나이트릴 (4방울)로 세척하여, 표제 화합물의 제 2 배취를 수득하였다. 이들 생성물 배취를 둘 다 합쳐, 라세미 표제 화합물 (85 mg, 0.21 mmol, 68%)을 회백색 고체로서 수득하였다: 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 1.66 - 1.75 (m, 2 H), 2.39 (dt, J=12.77, 8.28 Hz, 1 H), 2.65 - 2.73 (m, 1 H), 2.90 - 3.01 (m, 5 H), 3.39 (td, J=9.14, 2.52 Hz, 1 H), 3.46 (td, J=7.49, 3.63 Hz, 1 H), 3.50 - 3.61 (m, 2 H), 3.85 (br. s., 1 H), 3.99 (s, 3 H), 5.65 (br. s., 1 H), 6.81 (d, J=10.09 Hz, 1 H), 7.39 -7.48 (m, 1 H), 7.44 (br. s., 1 H), 8.44 (d, J=7.57 Hz, 1 H); M+1 = 409. 거울상 이성질체들을 키랄 HPLC로 분리하였다. 프로파길 알코올 입체중심에서의 절대 입체화학 구조는 결정하지 않았다.
실시예 623
에틸 8-플루오로-9-요오도-3-((1-메틸-1H-피라졸-5-일)메틸)-3,4,5,6-테트라하이드로-4,6-메탄오벤조[3,4]사이클로헵타[1,2-d]이미다졸-2-카복실레이트의 합성
Figure pct00896
에틸 8-플루오로-9-요오도-3,4,5,6-테트라하이드로-4,6-메탄오벤조[3,4]사이클로헵타[1,2-d]이미다졸-2-카복실레이트 (69% 순도 (LCMS-UV215)로 100 mg), 탄산 칼륨 (50 mg, 0.36 mmol) 및 나트륨 요오다이드 (73 mg, 0.48 mmol)의 혼합물에 N,N-다이메틸포름아마이드 (5 mL) 중의 5-(클로로메틸)-1-메틸피라졸 (64 mg, 0.48 mmol)의 용액을 도입하였다. 50℃로 4시간 동안 가온한 후, 이 반응 혼합물을 진공 중에서 증발시켰다. 잔사를 에틸 아세테이트 (40 mL)에 현탁시키고, 포화된 수성 중탄산 나트륨 (2 x 10 mL), 물 (2 x 10 mL) 및 염수 (10 mL)로 세척하고, 유기 추출물을 나트륨 설페이트 상에서 건조하였다. 여과 후, 여액을 진공 중에서 실리카 겔 상으로 증발시키고, 이 건조-부하된 물질을 실리카 겔 플래시 칼럼 크로마토그래피로 정제하였다 (용리액: 헵탄/에틸 아세테이트 구배). 표제 화합물 (78 mg, 0.15 mmol, 88%)을 무색 오일로서 수득하였다: 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 1.45 (t, J = 7.3 Hz, 3 H), 1.67-1.74 (m, 2 H), 2.92 (dq, J = 8.2, 2.8 Hz, 2 H), 3.38 (dt, J = 7.3, 3.8 Hz, 1 H), 3.58 (dt, J = 8.2, 3.8 Hz, 1 H), 3.92 (s, 3 H), 4.42 (q, J = 6.9 Hz, 2 H), 5.59 (d, J = 1.6 Hz, 1 H), 5.74 (s, 2 H), 6.82 (d, J = 8.9 Hz, 1 H), 7.34 (d, J = 1.8 Hz, 1 H), 8.86 (d, J = 6.9 Hz, 1 H); M+1 = 507.
실시예 624
8-플루오로-9-요오도-3-((1-메틸-1H-피라졸-5-일)메틸)-3,4,5,6-테트라하이드로-4,6-메탄오벤조[3,4]사이클로헵타[1,2-d]이미다졸-2-카복스아마이드의 합성
Figure pct00897
메탄올성 암모니아 (5 mL, 메탄올 중의 7.0M 암모니아) 중의 에틸 8-플루오로-9-요오도-3-((1-메틸-1H-피라졸-5-일)메틸)-3,4,5,6-테트라하이드로-4,6-메탄오벤조[3,4]사이클로헵타[1,2-d]이미다졸-2-카복실레이트 (77 mg, 0.15 mmol)의 용액을 함유하는 압력 튜브를 44℃로 48시간 동안 가온하였다. 반응 혼합물을 증발시켜, 표제 화합물 (67 mg, 0.14 mmol, 93%)을 무색 고체로서 수득하였다: 1H NMR (500 MHz, d4-메탄올) δ 1.65 (d, J=11.35 Hz, 2 H), 2.93 - 3.02 (m, 2 H), 3.47 - 3.53 (m, 1 H), 3.64 (td, J=8.04, 4.10 Hz, 1 H), 3.89 (s, 3 H), 5.61 (d, J=1.89 Hz, 1 H), 5.88 (s, 2 H), 6.93 (d, J=8.83 Hz, 1 H), 7.30 (d, J=1.89 Hz, 1 H), 8.79 (d, J=6.94 Hz, 1 H); M+H = 478.
실시예 625
8-플루오로-9-(3-하이드록시-3-메틸부트-1-인-1-일)-3-((1-메틸-1H-피라졸-5-일)메틸)-3,4,5,6-테트라하이드로-4,6-메탄오벤조[3,4]사이클로헵타[1,2-d]이미다졸-2-카복스아마이드의 합성
Figure pct00898
피페리딘 (2 mL) 중의 8-플루오로-9-요오도-3-((1-메틸-1H-피라졸-5-일)메틸)-3,4,5,6-테트라하이드로-4,6-메탄오벤조[3,4]사이클로헵타[1,2-d]이미다졸-2-카복스아마이드 (67 mg, 0.14 mmol)의 용액에 2-메틸-3-부틴-2-올 (68 mg, 0.81 mmol) 및 구리(I) 요오다이드 (2 mg, 0.01 mmol)를 도입하였다. 이 용액에 5분 동안 질소를 버블링하여 탈산소화하고, 이어서 테트라키스(트라이페닐포스핀)팔라듐(0) (9 mg, 0.01 mmol)을 가하고, 추가로 2분 동안 계속 버블링하였다. 압력 튜브를 질소 분위기 하에 닫고, 반응 혼합물을 50℃로 4시간 동안 가온하였다. 반응 혼합물을 진공 중에서 증발시킨 후, 잔사를 에틸 아세테이트 (30 mL)에 현탁시키고, 포화된 수성 중탄산 나트륨 (2 x 10 mL), 물 (2 x 10 mL) 및 염수 (10 mL)로 세척하였다. 유기 추출물을 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 여과하고, 여액을 진공 중에서 실리카 겔 상으로 흡착시켰다. 이 건조-부하된 물질을 실리카 겔 플래시 칼럼 크로마토그래피로 정제하여, (용리액: 메탄올 중의 0-4% 구배의 7M 암모니아를 함유하는 다이클로로메탄), 표제 화합물 (47 mg, 0.11 mmol, 78%)을 회백색 결정으로 수득하였다: 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 1.64 - 1.72 (m, 8 H), 2.43 (br. s., 1 H), 2.90 (qd, J=7.93, 3.00 Hz, 2 H), 3.31 - 3.40 (m, 1 H), 3.54 - 3.61 (m, 1 H), 3.92 (br. s., 3 H), 5.49 (br. s., 1 H), 5.87 (s, 2 H), 6.83 (d, J=10.09 Hz, 1 H), 7.42 (br. s., 1 H), 8.42 (d, J=7.57 Hz, 1 H); M+1 = 434.
실시예 626
에틸 3-(2-클로로벤질)-8-플루오로-9-요오도-3,4,5,6-테트라하이드로-4,6-메탄오벤조[3,4]사이클로헵타[1,2-d]이미다졸-2-카복실레이트의 합성
Figure pct00899
N,N-다이메틸포름아마이드 (5 mL) 중의 8-플루오로-9-요오도-3,4,5,6-테트라하이드로-4,6-메탄오벤조[3,4]사이클로헵타[1,2-d]이미다졸-2-카복실레이트 (69% 순도 (LCMS-UV215)로 100 mg)의 용액에 탄산 칼륨 (50 mg, 0.36 mmol) 및 2-클로로벤질 브로마이드 (75 mg, 0.36 mmol)를 도입하였다. 44℃로 20시간 동안 가온한 후, 이 반응 혼합물을 진공 중에서 증발시키고, 잔사를 에틸 아세테이트 (35 mL)에 현탁시켰다. 이 현탁액을 포화된 수성 중탄산 나트륨 (2 x 10 mL), 물 (2 x 15 mL) 및 염수 (1 x 10 mL)로 세척하고, 이어서 유기 추출물을 나트륨 설페이트 상에서 건조하였다. 여과 후, 유기 추출물을 진공 중에서 농축하여, 생성 고체 잔사를 초음파 처리로 다이에틸 에터 (0.3 mL)에 슬러리화하였다. 슬러리를 여과하여, 표제 화합물 (89 mg, 0.17 mmol, 100%)을 무색 고체로서 수득하였다: 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 1.42 (t, J=7.09 Hz, 3 H), 1.62 - 1.69 (m, 2 H), 2.79 - 2.87 (m, 2 H), 3.22 (td, J=7.41, 3.78 Hz, 1 H), 3.54 (td, J=8.28, 3.94 Hz, 1 H), 4.41 (q, J=7.25 Hz, 2 H), 5.78 (s, 2 H), 6.35 (d, J=7.88 Hz, 1 H), 6.81 (d, J=8.51 Hz, 1 H), 7.11 (td, J=7.57, 0.95 Hz, 1 H), 7.22 (t, J=7.72 Hz, 1 H), 7.42 (dd, J=7.88, 0.95 Hz, 1 H), 8.92 (d, J=6.62 Hz, 1 H); M+1 = 537/539.
실시예 627
3-(2-클로로벤질)-8-플루오로-9-요오도-3,4,5,6-테트라하이드로-4,6-메탄오벤조[3,4]사이클로헵타[1,2-d]이미다졸-2-카복스아마이드의 합성
Figure pct00900
메탄올성 암모니아 (5 mL, 메탄올 중의 7.0M 암모니아) 중의 에틸 3-(2-클로로벤질)-8-플루오로-9-요오도-3,4,5,6-테트라하이드로-4,6-메탄오벤조[3,4]사이클로헵타[1,2-d]이미다졸-2-카복실레이트 (89 mg, 0.17 mmol)의 용액을 함유하는 압력 튜브를 44℃로 3시간 동안 가온하였다. 반응 혼합물을 증발시켜, 표제 화합물 (86 mg, 0.17 mmol, 100%)을 무색 고체로서 수득하였다: 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 1.63 (d, J=11.35 Hz, 1 H), 2.81 (dd, J=7.72, 3.00 Hz, 2 H), 3.14 - 3.23 (m, 1 H), 3.54 (td, J=8.43, 4.26 Hz, 1 H), 5.39 (br. s, 1 H), 5.92 (s, 1 H), 6.42 (d, J=7.57 Hz, 1 H), 6.82 (d, J=8.83 Hz, 1 H), 7.09 - 7.15 (m, 1 H), 7.17 - 7.23 (m, 1 H), 7.41 (d, J=0.95 Hz, 1 H), 7.44 - 7.66 (m, 1 H), 8.83 (d, J=6.94 Hz, 1 H); M+1 =530/532.
실시예 628
3-(2-클로로벤질)-8-플루오로-9-(3-하이드록시-3-메틸부트-1-인-1-일)-3,4,5,6-테트라하이드로-4,6-메탄오벤조[3,4]사이클로헵타[1,2-d]이미다졸-2-카복스아마이드의 합성
Figure pct00901
피페리딘 (2 mL) 중의 3-(2-클로로벤질)-8-플루오로-9-요오도-3,4,5,6-테트라하이드로-4,6-메탄오벤조[3,4]사이클로헵타[1,2-d]이미다졸-2-카복스아마이드 (86 mg, 0.17 mmol)의 용액에 2-메틸-3-부틴-2-올 (71 mg, 0.84 mmol) 및 구리(I) 요오다이드 (2 mg, 0.01 mmol)를 도입하였다. 이 용액에 5분 동안 질소를 버블링하여 탈산소화하고, 이어서 테트라키스(트라이페닐포스핀)팔라듐(0) (10 mg, 0.01 mmol)을 가하고, 추가로 2분 동안 계속 버블링하였다. 압력 튜브를 질소 분위기 하에 닫고, 반응 혼합물을 50℃로 4시간 동안 가온하였다. 이 반응 혼합물을 진공 중에서 증발시킨 후, 잔사를 에틸 아세테이트 (30 mL)에 현탁시키고, 포화된 수성 중탄산 나트륨 (2 x 10 mL), 물 (2 x 10 mL) 및 염수 (10 mL)로 세척하였다. 유기 추출물을 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 여과하고, 여액을 진공 중에서 실리카 겔 상으로 흡착시켰다. 이 건조-부하된 물질을 실리카 겔 플래시 칼럼 크로마토그래피로 부분 정제하고 (용리액: 헵탄/에틸 아세테이트 구배), 이어서 생성물을 아세토나이트릴/물 (9:1, 0.6 mL)에 현탁시켰다. 이를 여과하여, 표제 화합물 (31 mg, 0.07 mmol, 41%)을 무색 고체로서 수득하였다: 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 1.61 - 1.66 (m, 2 H), 1.68 (s, 6 H), 2.15 (br. s., 1 H), 2.76 - 2.85 (m, 2 H), 3.17 (td, J=7.33, 3.63 Hz, 1 H), 3.54 (td, J=8.28, 3.63 Hz, 1 H), 5.34 - 5.40 (m, 1 H), 5.90 (s, 2 H), 6.41 - 6.46 (m, 1 H), 6.83 (d, J=9.77 Hz, 1 H), 7.12 (dd, J=15.29, 1.10 Hz, 1 H), 7.16 - 7.22 (m, 1 H), 7.38 - 7.45 (m, 2 H), 8.46 (d, J=7.57 Hz, 1 H); M+1 = 464/466.
실시예 629
에틸 3-(다이플루오로메틸)-8-플루오로-9-요오도-3,4,5,6-테트라하이드로-4,6-메탄오벤조[3,4]사이클로헵타[1,2-d]이미다졸-2-카복실레이트의 합성
Figure pct00902
N,N-다이메틸포름아마이드 (5 mL) 중의 8-플루오로-9-요오도-3,4,5,6-테트라하이드로-4,6-메탄오벤조[3,4]사이클로헵타[1,2-d]이미다졸-2-카복실레이트 (69% 순도 (LCMS-UV215)로 100 mg)의 용액을 함유하는 압력 튜브에 세슘 카보네이트 (79 mg, 0.24 mmol) 및 메틸 클로로다이플루오로아세테이트 (825 mg, 5.71 mmol)를 도입하였다. 이 반응 혼합물을 각각의 온도에서 1시간씩 25℃ 스텝으로 50℃에서 100℃로 가온하였다. 실온으로 냉각한 후, 이 반응 혼합물을 진공 중에서 농축하고, 에틸 아세테이트 (20 mL)에 재현탁시켰다. 여과 후, 여액을 진공 중에서 실리카 겔 상에 흡착시키고, 이 건조-부하된 물질을 실리카 겔 플래시 칼럼 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물 (52% 순도 (LCMS-UV215 )로 12 mg)을 수득하였다. 이 화합물을 추가의 정제 없이 다음 합성 단계로 보냈다. M+H = 463.
실시예 630
3-(다이플루오로메틸)-8-플루오로-9-요오도-3,4,5,6-테트라하이드로-4,6-메탄오벤조[3,4]사이클로헵타[1,2-d]이미다졸-2-카복스아마이드의 합성
Figure pct00903
메탄올성 암모니아 (5 mL, 메탄올 중의 7.0M 암모니아) 중의 에틸 3-(다이플루오로메틸)-8-플루오로-9-요오도-3,4,5,6-테트라하이드로-4,6-메탄오벤조[3,4]사이클로헵타[1,2-d]이미다졸-2-카복실레이트 (52% 순도 (LCMS-UV215)로 11 mg)의 용액을 함유하는 압력 튜브를 44℃로 3시간 동안 가온하였다. 반응 혼합물을 증발시켜, 표제 화합물 (80% 순도 (LCMS-UV215)로 12 mg)을 무색 고체로서 수득하고, 이를 추가의 정제 없이 다음 합성 단계로 보냈다: 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 1.70-1.16 (m, 2 H), 2.95-3.02 (m, 2 H), 3.59 (td, J = 8.2, 3.5 Hz, 1 H), 3.86-3.91 (m, 1 H), 5.58 (br. s, 1 H), 6.86 (d, J = 8.6 Hz, 1 H), 7.40 (br. s, 1 H), 8.71 (d, J = 6.6 Hz, 1 H), 8.75 (t, J = 58.6 Hz, 1 H); M+H = 434.
실시예 631
3-(다이플루오로메틸)-8-플루오로-9-(3-하이드록시-3-메틸부트-1-인-1-일)-3,4,5,6-테트라하이드로-4,6-메탄오벤조[3,4]사이클로헵타[1,2-d]이미다졸-2-카복스아마이드의 합성
Figure pct00904
피페리딘 (0.5 mL) 중의 -(다이플루오로메틸)-8-플루오로-9-요오도-3,4,5,6-테트라하이드로-4,6-메탄오벤조[3,4]사이클로헵타[1,2-d]이미다졸-2-카복스아마이드 (80% 순도 (LCMS-UV215)로 12 mg)의 용액에 2-메틸-3-부틴-2-올 (12 mg, 0.14 mmol) 및 구리(I) 요오다이드 (0.3 mg, 0.001 mmol)를 도입하였다. 이 용액에 5분 동안 질소를 버블링하여 탈산소화하고, 이어서 테트라키스(트라이페닐포스핀)팔라듐(0) (0.6 mg, 0.001 mmol)을 가하고, 추가로 2분 동안 계속 버블링하였다. 압력 튜브를 질소 분위기 하에 닫고, 반응 혼합물을 40℃로 2시간 동안 가온하였다. 반응 혼합물을 진공 중에서 증발시킨 후, 잔사를 에틸 아세테이트 (20 mL)에 현탁시키고, 포화된 수성 중탄산 나트륨 (2 x 7 mL), 물 (2 x 7 mL) 및 염수 (7 mL)로 세척하였다. 유기 추출물을 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 여과하고, 여액을 진공 중에서 실리카 겔 상으로 흡착시켰다. 이 건조-부하된 물질을 실리카 겔 플래시 칼럼 크로마토그래피로 부분 정제하고 (용리액: 헵탄/에틸 아세테이트 구배), 이어서 생성물을 아세토나이트릴/물 (3:1, 0.4 mL)에 현탁시켰다. 이를 여과하여, 표제 화합물 (4.5 mg, 0.011 mmol, 3단계에 걸쳐 6%)을 무색 고체로서 수득하였다: 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 1.67 (s, 6 H), 1.73 (d, J=11.35 Hz, 2 H), 2.93 - 3.04 (m, 2 H), 3.60 (td, J=7.96, 3.31 Hz, 1 H), 3.84 - 3.92 (m, 1 H), 5.56 (br. s., 1 H), 6.87 (d, J=10.09 Hz, 1 H), 7.42 (br. s., 1 H), 8.40 (d, J=7.57 Hz, 1 H), 8.75 (t, J=58.40 Hz, 1 H); M+H = 390.
실시예 632
에틸 9-요오도-3-메틸-3,4,5,6-테트라하이드로-4,6-메탄오벤조[3,4]사이클로헵타[1,2-d]이미다졸-2-카복실레이트의 합성
Figure pct00905
N,N-다이메틸포름아마이드 (5 mL) 중의 에틸 9-요오도-3,4,5,6-테트라하이드로-4,6-메탄오벤조[3,4]사이클로헵타[1,2-d]이미다졸-2-카복실레이트 (500 mg, 1.27 mmol)의 용액에 탄산 칼륨 (175 mg, 1.27 mmol) 및 메틸 요오다이드 (270 mg, 1.90 mmol)를 도입하였다. 이 반응 혼합물을 40℃로 3시간 동안 가온하였다. 이 반응 혼합물을 진공 중에서 농축한 후, 잔사를 에틸 아세테이트 (50 mL)에 현탁시키고, 포화된 수성 중탄산 나트륨 (2 x 10 mL), 물 (10 mL) 및 염수 (10 mL)로 세척하였다. 이 단계에서 유기 추출물을 여과하여, 표제 화합물 (94 mg, 0.23 mmol)을 고순도의 무색 고체로서 수득하였다. 나트륨 설페이트 상에서 건조한 후, 여액을 재여과하고, 진공 중에서 농축하여, 약간 낮은 순도의 추가의 표제 화합물 (93% 순도 (LC-UV215)로 395 mg)을 수득하였다. 이 물질을 추가의 정제 없이 다음 합성 단계로 보냈다. 더 높은 순도의 배취를 특성분석 목적으로 분석하였다: 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 1.49 (t, J=7.09 Hz, 3 H), 1.68 - 1.74 (m, 2 H), 2.89 - 2.99 (m, 2 H), 3.50 (td, J=7.49, 3.94 Hz, 1 H), 3.60 (td, J=8.28, 3.63 Hz, 1 H), 3.95 (s, 3 H), 4.47 (q, J=7.04 Hz, 2 H), 6.80 (d, J=7.88 Hz, 1 H), 7.41 (dd, J=7.88, 1.89 Hz, 1 H), 8.82 (s, 1 H); M+1 = 409.
실시예 633
9-요오도-3-메틸-3,4,5,6-테트라하이드로-4,6-메탄오벤조[3,4]사이클로헵타[1,2-d]이미다졸-2-카복스아마이드의 합성
Figure pct00906
메탄올성 암모니아 (10 mL의 메탄올 중의 7.0M 암모니아) 중의 에틸 9-요오도-3-메틸-3,4,5,6-테트라하이드로-4,6-메탄오벤조[3,4]사이클로헵타[1,2-d]이미다졸-2-카복실레이트 (489 mg, 1.20 mmol)의 용액을 함유하는 압력 튜브를 45℃로 24시간 동안 가온하였다. 반응 혼합물을 증발시켜, 표제 화합물 (435 mg, 1.15 mmol, 96%)을 무색 고체로서 수득하였다: 1H NMR (500 MHz, d6-DMSO) δ 1.48 (d, J=10.09 Hz, 2 H), 2.90 (qd, J=7.72, 3.00 Hz, 2 H), 3.51 - 3.56 (m, 1 H), 3.57 - 3.63 (m, 1 H), 3.90 (s, 3 H), 6.92 (d, J=7.88 Hz, 1 H), 7.37 (dd, J=7.88, 1.89 Hz, 1 H), 7.42 (br. s., 1 H), 7.89 (br. s., 1 H), 8.64 (d, J=1.58 Hz, 1 H); M+H = 380.
실시예 634
9-(3-하이드록시-3-메틸부트-1-인-1-일)-3-메틸-3,4,5,6-테트라하이드로-4,6-메탄오벤조[3,4]사이클로헵타[1,2-d]이미다졸-2-카복스아마이드의 합성
Figure pct00907
피페리딘 (2 mL) 중의 9-요오도-3-메틸-3,4,5,6-테트라하이드로-4,6-메탄오벤조[3,4]사이클로헵타[1,2-d]이미다졸-2-카복스아마이드 (100 mg, 0.26 mmol)의 용액에 2-메틸-3-부틴-2-올 (89 mg, 1.05 mmol) 및 구리(I) 요오다이드 (2.5 mg, 0.01 mmol)를 도입하였다. 이 용액에 5분 동안 질소를 버블링하여 탈산소화하고, 이어서 테트라키스(트라이페닐포스핀)팔라듐(0) (15 mg, 0.01 mmol)을 가하고, 추가로 2분 동안 계속 버블링하였다. 압력 튜브를 질소 분위기 하에 닫고, 반응 혼합물을 40℃로 2.5시간 동안 가온하였다. 반응 혼합물을 진공 중에서 증발시킨 후, 잔사를 에틸 아세테이트 (25 mL)에 현탁시키고, 포화된 수성 중탄산 나트륨 (6 mL), 물 (2 x 10 mL) 및 염수 (5 mL)로 세척하였다. 유기 추출물을 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 여과하고, 여액을 진공 중에서 실리카 겔 상으로 흡착시켰다. 이 건조-부하된 물질을 실리카 겔 플래시 칼럼 크로마토그래피로 정제하고 (용리액: 헵탄/에틸 아세테이트 구배), 이어서 생성물을 아세토나이트릴 (0.6 mL)에 현탁시켰다. 이 고체를 여과에 의해 수집하여, 표제 화합물 (4.5 mg, 0.011 mmol, 4%)을 무색 고체로서 수득하였다: 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 1.65 (s, 6 H), 1.71 (d, J=9.46 Hz, 2 H), 2.15 (br. s., 1 H), 2.91 - 3.00 (m, 2 H), 3.48 (td, J=7.41, 3.78 Hz, 1 H), 3.65 (td, J=8.04, 3.47 Hz, 1 H), 4.01 (s, 3 H), 5.37 (br. s., 1 H), 7.03 (d, J=7.57 Hz, 1 H), 7.14 (dd, J=7.72, 1.42 Hz, 1 H), 7.49 (br. s., 1 H), 8.47 (br. s., 1 H); LC-MS: m/z = +336.10 (M+H)+
실시예 635
(R)-9-(3-하이드록시-3-(5-메틸-1,2,4-옥사다이아졸-3-일)부트-1-인-1-일)-3-메틸-3,4,5,6-테트라하이드로-4,6-메탄오벤조[3,4]사이클로헵타[1,2-d]이미다졸-2-카복스아마이드의 합성
Figure pct00908
피페리딘 (2 mL) 중의 9-요오도-3-메틸-3,4,5,6-테트라하이드로-4,6-메탄오벤조[3,4]사이클로헵타[1,2-d]이미다졸-2-카복스아마이드 (100 mg, 0.26 mmol)의 용액에 (2R)-2-(5-메틸-1,2,4-옥사다이아죔-2-올 (160 mg, 1.05 mmol) 및 구리(I) 요오다이드 (2.5 mg, 0.01 mmol)를 도입하였다. 이 용액에 5분 동안 질소를 버블링하여 탈산소화하고, 이어서 테트라키스(트라이페닐포스핀)팔라듐(0) (15 mg, 0.01 mmol)을 가하고, 추가로 2분 동안 계속 버블링하였다. 압력 튜브를 질소 분위기 하에 닫고, 반응 혼합물을 40℃로 2.5시간 동안 가온하였다. 이 반응 혼합물을 진공 중에서 증발시킨 후, 잔사를 에틸 아세테이트 (25 mL)에 현탁시키고, 포화된 수성 중탄산 나트륨 (6 mL), 물 (2 x 10 mL) 및 염수 (5 mL)로 세척하였다. 유기 추출물을 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 여과하고, 여액을 진공 중에서 실리카 겔 상으로 흡착시켰다. 이 건조-부하된 물질을 실리카 겔 플래시 칼럼 크로마토그래피로 정제하고 (용리액: 헵탄/에틸 아세테이트 구배), 이어서 생성물을 아세토나이트릴 (0.8 mL)에 현탁시켰다. 이 고체를 여과에 의해 수집하여, 표제 화합물 (80 mg, 0.20 mmol, 77%)을 무색 고체로서 수득하였다: 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 1.61 - 1.73 (m, 2 H), 2.05 (s, 3 H), 2.65 (s, 3 H), 2.94 (q, J=8.62 Hz, 2 H), 3.47 (td, J=7.25, 3.47 Hz, 1 H), 3.57 - 3.70 (m, 2 H), 4.01 (s, 3 H), 5.57 (br. s., 1 H), 7.02 (d, J=7.88 Hz, 1 H), 7.17 (d, J=7.88 Hz, 1 H), 7.70 (br. s., 1 H), 8.51 (s, 1 H); M+H = 404.
실시예 636
(R)-9-(3-하이드록시-3-(피리미딘-2-일)부트-1-인-1-일)-3-메틸-3,4,5,6-테트라하이드로-4,6-메탄오벤조[3,4]사이클로헵타[1,2-d]이미다졸-2-카복스아마이드의 합성
Figure pct00909
피페리딘 (2 mL) 중의 9-요오도-3-메틸-3,4,5,6-테트라하이드로-4,6-메탄오벤조[3,4]사이클로헵타[1,2-d]이미다졸-2-카복스아마이드 (100 mg, 0.26 mmol)의 용액에 (2R)-2-(피리미딘-2-일)부트-3-인-2-올 (156 mg, 1.05 mmol) 및 구리(I) 요오다이드 (2.5 mg, 0.01 mmol)를 도입하였다. 이 용액에 5분 동안 질소를 버블링하여 탈산소화하고, 이어서 테트라키스(트라이페닐포스핀)팔라듐(0) (15 mg, 0.01 mmol)을 가하고, 추가로 2분 동안 계속 버블링하였다. 압력 튜브를 질소 분위기 하에 닫고, 반응 혼합물을 40℃로 2.5시간 동안 가온하였다. 이 반응 혼합물을 진공 중에서 증발시킨 후, 잔사를 에틸 아세테이트 (25 mL)에 현탁시키고, 포화된 수성 중탄산 나트륨 (6 mL), 물 (2 x 10 mL) 및 염수 (5 mL)로 세척하였다. 유기 추출물을 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 여과하고, 여액을 진공 중에서 실리카 겔 상으로 흡착시켰다. 이 건조-부하된 물질을 실리카 겔 플래시 칼럼 크로마토그래피로 정제하고 (용리액: 헵탄/에틸 아세테이트 구배), 이어서 생성물을 아세토나이트릴 (0.8 mL)에 현탁시켰다. 이 고체를 여과에 의해 수집하여, 표제 화합물 (51 mg, 0.13 mmol, 50%)을 회백색 고체로서 수득하였다: 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 1.69 (d, J=10.72 Hz, 2 H), 2.06 (br. s., 2 H), 2.93 (qd, J=7.99, 3.15 Hz, 2 H), 3.46 (td, J=7.25, 3.78 Hz, 1 H), 3.62 (td, J=8.12, 3.63 Hz, 1 H), 3.99 (s, 3 H), 5.16 - 5.44 (m, 2 H), 6.99 (d, J=7.57 Hz, 1 H), 7.15 (d, J=7.57 Hz, 1 H), 7.33 (br. s., 1 H), 7.52 (br. s., 1 H), 8.49 (s, 1 H), 8.85 (br. s., 2 H); M+H = 400.
실시예 637
(R)-9-((3-하이드록시-1-메틸-2-옥소피롤리딘-3-일)에틴일)-3-메틸-3,4,5,6-테트라하이드로-4,6-메탄오벤조[3,4]사이클로헵타[1,2-d]이미다졸-2-카복스아마이드 및 (S)-9-((3-하이드록시-1-메틸-2-옥소피롤리딘-3-일)에틴일)-3-메틸-3,4,5,6-테트라하이드로-4,6-메탄오벤조[3,4]사이클로헵타[1,2-d]이미다졸-2-카복스아마이드의 합성
Figure pct00910
피페리딘 (3 mL) 중의 9-요오도-3-메틸-3,4,5,6-테트라하이드로-4,6-메탄오벤조[3,4]사이클로헵타[1,2-d]이미다졸-2-카복스아마이드 (110 mg, 0.29 mmol)의 용액에 3-에틴일-3-하이드록시-1-메틸피롤리딘-2-온* (121 mg, 0.87 mmol) 및 구리(I) 요오다이드 (3 mg, 0.01 mmol)를 도입하였다. 이 용액에 5분 동안 질소를 버블링하여 탈산소화하고, 이어서 테트라키스(트라이페닐포스핀)팔라듐(0) (17 mg, 0.01 mmol)을 가하고, 추가로 2분 동안 계속 버블링하였다. 압력 튜브를 질소 분위기 하에 닫고, 반응 혼합물을 40℃로 2.5시간 동안 가온하였다. 이 반응 혼합물을 진공 중에서 증발시킨 후, 잔사를 에틸 아세테이트 (25 mL)에 현탁시키고, 포화된 수성 중탄산 나트륨 (6 mL), 물 (2 x 10 mL) 및 염수 (5 mL)로 세척하였다. 유기 추출물을 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 여과하고, 여액을 진공 중에서 실리카 겔 상으로 흡착시켰다. 이 건조-부하된 물질을 실리카 겔 플래시 칼럼 크로마토그래피로 정제하여, (용리액: 헵탄/에틸 아세테이트 구배), 라세미 표제 화합물 (107 mg, 0.27 mmol, 93%)을 오렌지색-갈색 거품으로서 수득하였다. 이 시료를 키랄-LC (칼럼: 키랄팩(Chiralpack) AD 25 cm, 용리액: 에탄올)로 재용해시켜, 단일 이성질체로서 표제 화합물들 (27 mg, 0.07 mmol, 24%)을 수득하였다. 각각의 이성질체의 프로파길 알코올 입체중심에서의 절대 입체화학 구조는 결정하지 않았다.
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 1.63 - 1.74 (m, 2 H), 2.41 (dt, J=12.69, 8.32 Hz, 1 H), 2.68 (ddd, J=12.69, 6.86, 2.52 Hz, 1 H), 2.94 (오중선, J=7.96 Hz, 2 H), 2.99 (s, 3 H), 3.41 (td, J=9.06, 2.68 Hz, 1 H), 3.47 (td, J=7.33, 3.94 Hz, 1 H), 3.51 - 3.57 (m, 1 H), 3.64 (td, J=8.04, 3.47 Hz, 1 H), 4.00 (s, 3 H), 4.26 (br. s., 1 H), 6.05 (br. s., 1 H), 7.02 (d, J=7.88 Hz, 1 H), 7.17 (dd, J=7.72, 1.73 Hz, 1 H), 7.63 (br. s., 1 H), 8.51 (s, 1 H); LC-MS: m/z = +391.10 (M+H)+
실시예 638
에틸 9-요오도-3-((1-메틸-1H-인다졸-3-일)메틸)-3,4,5,6-테트라하이드로-4,6-메탄오벤조[3,4]사이클로헵타[1,2-d]이미다졸-2-카복실레이트의 합성
Figure pct00911
에틸 9-요오도-3,4,5,6-테트라하이드로-4,6-메탄오벤조[3,4]사이클로헵타[1,2-d]이미다졸-2-카복실레이트 (150 mg, 0.38 mmol), 탄산 칼륨 (79 mg, 0.57 mmol) 및 나트륨 요오다이드 (114 mg, 0.76 mmol)의 혼합물에 N,N-다이메틸포름아마이드 (5 mL) 중의 3-(클로로메틸)-1-메틸-1H-인다졸 (137 mg, 0.76 mmol)의 용액을 도입하였다. 50℃로 2시간 동안 가온한 후, 이 반응 혼합물을 진공 중에서 증발시켰다. 잔사를 에틸 아세테이트 (40 mL)에 현탁시키고, 포화된 수성 중탄산 나트륨 (15 mL)으로 세척하였다. 염기성 수성 추출물을 에틸 아세테이트 (3 x 10 mL)로 세척한 후, 모든 유기 추출물들을 합치고, 물 (15 mL) 및 염수 (15 mL)로 세척하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조하였다. 에틸 아세테이트 추출물을 여과한 후, 여액을 진공 중에서 실리카 겔 상으로 증발시켰다. 이 건조-부하된 물질을 실리카 겔 플래시 칼럼 크로마토그래피로 정제하여, (용리액: 헵탄/에틸 아세테이트 구배), 표제 화합물 (198 mg, 0.37 mmol, 97%)을 무색 고체로서 수득하였다: 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 1.48 (t, J = 7.2 Hz, 3 H), 1.55-1.57 (m, 2 H), 2.79 (dq, J = 8.2, 2.8 Hz, 2 H), 3.53 (td, J = 7.9, 3.8 Hz, 1 H), 3.73 (td, J = 7.6, 4.1 Hz, 1 H), 3.99 (s, 3 H), 4.50 (q, J = 7.2 Hz, 2 H), 6.13 (s, 2 H), 6.77 (d, J = 7.8 Hz, 1 H), 7.05 (ddd, J = 7.9, 6.3, 1.3 Hz, 1 H), 7.32-7.34 (m, 3 H), 7.41 (dd, J = 7.9, 1.9 Hz, 1 H), 8.89 (s, 1 H); M+H = 539.
실시예 639
9-요오도-3-((1-메틸-1H-인다졸-3-일)메틸)-3,4,5,6-테트라하이드로-4,6-메탄오벤조[3,4]사이클로헵타[1,2-d]이미다졸-2-카복스아마이드의 합성
Figure pct00912
메탄올성 암모니아 (7 mL의 메탄올 중의 7.0M 암모니아) 중의 에틸 9-요오도-3-((1-메틸-1H-인다졸-3-일)메틸)-3,4,5,6-테트라하이드로-4,6-메탄오벤조[3,4]사이클로헵타[1,2-d]이미다졸-2-카복실레이트 (198 mg, 0.37 mmol)의 용액을 함유하는 압력 튜브를 50℃로 8일 동안 가온하였다. 반응 혼합물을 진공 중에서 증발시킨 후, 잔사를 메탄올 (0.8 mL)에 현탁시키고, 고체를 진공 여과로 수집하여, 표제 화합물 (164 mg, 0.32 mmol, 86%)을 회백색 고체로서 수득하였다: 1H NMR (250 MHz, CDCl3) δ 1.48 - 1.57 (m, 2 H), 2.71 - 2.87 (m, 2 H), 3.52 (td, J=8.15, 4.42 Hz, 1 H), 3.79 (td, J=7.54, 3.81 Hz, 1 H), 3.99 (s, 3 H), 5.44 (br. s., 3 H), 6.24 (s, 2 H), 6.78 (d, J=7.92 Hz, 1 H), 7.03 - 7.11 (m, 1 H), 7.31 - 7.41 (m, 3 H), 7.53 (dt, J=8.22, 0.91 Hz, 1 H), 8.71 (d, J=1.83 Hz, 1 H); M+H = 510.
실시예 640
(R)-9-((3-하이드록시-1-메틸-2-옥소피롤리딘-3-일)에틴일)-3-((1-메틸-1H-인다졸-3-일)메틸)-3,4,5,6-테트라하이드로-4,6-메탄오벤조[3,4]사이클로헵타[1,2-d]이미다졸-2-카복스아마이드 및 (S)-9-((3-하이드록시-1-메틸-2-옥소피롤리딘-3-일)에틴일)-3-((1-메틸-1H-인다졸-3-일)메틸)-3,4,5,6-테트라하이드로-4,6-메탄오벤조[3,4]사이클로헵타[1,2-d]이미다졸-2-카복스아마이드의 합성
Figure pct00913
피페리딘 (4 mL) 중의 -요오도-3-((1-메틸-1H-인다졸-3-일)메틸)-3,4,5,6-테트라하이드로-4,6-메탄오벤조[3,4]사이클로헵타[1,2-d]이미다졸-2-카복스아마이드 (164 mg, 0.32 mmol)의 용액에 3-에틴일-3-하이드록시-1-메틸피롤리딘-2-온 (134 mg, 0.97 mmol) 및 구리(I) 요오다이드 (3 mg, 0.01 mmol)를 도입하였다. 이 용액에 5분 동안 질소를 버블링하여 탈산소화하고, 이어서 테트라키스(트라이페닐포스핀)팔라듐(0) (19 mg, 0.02 mmol)을 가하고, 추가로 2분 동안 계속 버블링하였다. 압력 튜브를 질소 분위기 하에 닫고, 반응 혼합물을 40℃로 3시간 동안 가온하였다. 이 반응 혼합물을 진공 중에서 증발시킨 후, 잔사를 에틸 아세테이트 (40 mL)에 현탁시키고, 포화된 수성 중탄산 나트륨 (2 x 10 mL), 물 (2 x 10 mL) 및 염수 (10 mL)로 세척하였다. 유기 추출물을 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 여과하고, 여액을 진공 중에서 실리카 겔 상으로 흡착시켰다. 이 건조-부하된 물질을 실리카 겔 플래시 칼럼 크로마토그래피로 정제한 후 (용리액: 메탄올 중의 0-6% 구배의 7M 암모니아를 함유하는 다이클로로메탄), 부분 정제된 생성물을 아세토나이트릴 (0.5 mL)에 현탁시키고, 생성 고체를 여과에 의해 수집하여, 라세미 표제 화합물 (46 mg, 0.09 mmol, 28%)을 무색 고체로서 수득하였다. 이 시료를 키랄-SFC로 재용해시켜 (25 cm 페노메넥스 룩스 셀룰로스-2 칼럼, 이산화탄소/메탄올(85:15)), 표제 화합물들 (17 mg, 0.033 mmol, 10%)을 무색 고체로서 수득하였다. 각각의 이성질체의 프로파길 알코올 입체중심에서의 절대 입체화학 구조는 결정하지 않았다. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) d 2.36 (dt, J=12.7, 8.6 Hz, 1 H), 2.69 (dd, J=12.4, 5.2 Hz, 1 H), 2.78 - 2.86 (m, 2 H), 2.97 (s, 3 H), 3.33 - 3.42 (m, 2 H), 3.54 - 3.63 (m, 2 H), 3.80 - 3.88 (m, 1 H), 3.98 (s, 3 H), 5.55 (s, 1 H), 6.26 (s, 2 H), 7.00 (d, J=7.8 Hz, 1 H), 7.08 (t, J=7.3 Hz, 1 H), 7.16 (d, J=7.2 Hz, 1 H), 7.29 - 7.39 (m, 2 H), 7.57 (d, J=8.2 Hz, 1 H), 8.62 (s, 1 H); M+H = 521.
실시예 641
2-브로모-8-클로로-3-플루오로-6,7-다이하이드로-5H-5,7-메탄오벤조[7]아눌렌-9-카브알데하이드의 합성
Figure pct00914
0 내지 5℃에서 질소 분위기 하에 무수 N,N-다이메틸포름아마이드 (0.1 mL)에 인 옥시클로라이드 (0.09 mL, 0.94 mmol)를 10분에 걸쳐 적가 도입하고, 이 반응 혼합물을 실온으로 1시간 동안 가온하였다. 이 반응 혼합물을 +5 내지 10℃로 냉각하고, 무수 N,N-다이메틸포름아마이드 (0.2 mL) 중의 2-브로모-3-플루오로-6,7-다이하이드로-5H-5,7-메탄오벤조[7]아눌렌-8(9H)-온 (100 mg, 0.37 mmol)의 용액을 도입하였다. 이 온도에서 1시간 후, 이 반응 혼합물을 72℃로 3.5시간 동안 가온하였다. 실온으로 냉각한 후, 빙수 (약 5 mL)를 도입하고, 이 수용액을 에틸 아세테이트 (2 x 5 mL)로 추출하였다. 합친 에틸 아세테이트 추출물을 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 여과하고, 진공 중에서 증발시켜, 조질 표제 화합물 (79% 순도 LC-MS (UV215)로 125 mg)을 오렌지색 왁스로서 수득하였다. 이 화합물을 추가의 정제 없이 다음 합성 단계로 보냈다: 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 1.66 - 1.74 (m, 2 H), 2.76 - 2.84 (m, 2 H), 3.36 (td, J=7.88, 4.10 Hz, 1 H), 3.48 (td, J=7.88, 4.10 Hz, 1 H), 6.91 (d, J=8.83 Hz, 1 H), 7.96 (d, J=7.25 Hz, 1 H), 10.33 (s, 1 H)
실시예 642
에틸 9-브로모-8-플루오로-5,6-다이하이드로-4H-4,6-메탄오벤조[3,4]사이클로헵타[1,2-b]티오펜-2-카복실레이트의 합성
Figure pct00915
무수 N,N-다이메틸포름아마이드 (0.5 mL) 중의 2-브로모-8-클로로-3-플루오로-6,7-다이하이드로-5H-5,7-메탄오벤조[7]아눌렌-9-카브알데하이드 (79% 순도 (LCMS-UV215)로 125 mg)의 용액을 함유하는 압력 튜브에 에틸 머캅토아세테이트 (46 mg, 0.38 mmol, 0.5 mL의 무수 N,N-다이메틸포름아마이드 중의 용액으로서) 및 미분된 탄산 칼륨 (53 mg, 0.38 mmol)을 도입하였다. 60℃로 4시간 동안 가온한 후, 이 반응 혼합물을 진공 중에서 농축하고, 잔사를 에틸 아세테이트 (15 mL)에 현탁시키고, 물 (2 x 10 mL) 및 염수 (10 mL)로 세척하였다. 유기 추출물을 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 여과하고, 여액을 진공 중에서 실리카 겔 상으로 흡착시켰다. 이 건조-부하된 물질을 실리카 겔 플래시 칼럼 크로마토그래피로 정제하여, (용리액: 헵탄/에틸 아세테이트 구배), 표제 화합물 (39 mg, 0.10 mmol, 2단계에 걸쳐 27%)을 무색 고체로서 수득하였다: 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 1.40 (t, J=7.09 Hz, 3 H), 1.71 (d, J=8.83 Hz, 2 H), 2.86 - 2.95 (m, 2 H), 3.57 (m, 2 H), 4.37 (q, J=7.04 Hz, 2 H), 6.91 (dd, J=9.14, 2.21 Hz, 1 H), 8.06 (dd, J=6.94, 2.21 Hz, 1 H), 8.22 (d, J=1.89 Hz, 1 H); M+1 = 381/383.
실시예 643
9-브로모-8-플루오로-5,6-다이하이드로-4H-4,6-메탄오벤조[3,4]사이클로헵타[1,2-b]티오펜-2-카복스아마이드의 합성
Figure pct00916
메탄올성 암모니아 (5 mL의 메탄올 중의 7.0M 암모니아) 중의 에틸 9-브로모-8-플루오로-5,6-다이하이드로-4H-4,6-메탄오벤조[3,4]사이클로헵타[1,2-b]티오펜-2-카복실레이트 (32 mg, 0.08 mmol)의 용액을 함유하는 압력 튜브를 45℃로 2주일 동안 가온하였다. 이 반응 혼합물을 증발시켜, 표제 화합물 (31 mg, 0.08 mmol, 100%)을 연갈색 고체로서 수득하였다: 1H NMR (500 MHz, d4-메탄올) δ 1.61 - 1.68 (m, 2 H), 2.93 - 3.02 (m, 2 H), 3.59 (td, J=7.33, 4.26 Hz, 1 H), 3.67 (td, J=8.04, 3.78 Hz, 1 H), 7.05(d, J=9.46 Hz, 1 H), 8.18 (d, J=6.94 Hz, 1 H), 8.39 (s, 1 H); M+1 = 352/354.
실시예 644
8-플루오로-9-(3-하이드록시-3-메틸부트-1-인-1-일)-5,6-다이하이드로-4H-4,6-메탄오벤조[3,4]사이클로헵타[1,2-b]티오펜-2-카복스아마이드의 합성
Figure pct00917
N,N-다이메틸포름아마이드/트라이에틸아민 (1:1, 0.8 mL) 중의 9-브로모-8-플루오로-5,6-다이하이드로-4H-4,6-메탄오벤조[3,4]사이클로헵타[1,2-b]티오펜-2-카복스아마이드 (31 mg, 0.08 mmol)의 용액을 함유하는 압력 튜브에 2-메틸-3-부틴-2-올 (181 mg, 2.16 mmol) 및 구리(I) 요오다이드 (2 mg, 0.01)를 도입하고, 이 용액을 통해 질소 기체를 3분 동안 버블링하였다. 비스(트라이페닐포스핀)팔라듐(II) 클로라이드 (8 mg, 0.01 mmol)를 가하고, 추가로 2분 동안 질소를 계속 버블링한 후, 압력 튜브를 질소 하에 닫았다. 이 반응 혼합물을 80℃로 20시간 동안 가온하고, 2-메틸-3-부틴-2-올 (181 mg, 2.16 mmol), 구리(I) 요오다이드 (2 mg, 0.01) 및 비스(트라이페닐포스핀)팔라듐(II) 클로라이드 (8 mg, 0.01 mmol)로 재처리하고, 100℃로 추가로 7시간 동안 가온하였다. 실온으로 냉각한 후, 이 반응 혼합물을 진공 중에서 증발시키고, 잔사를 에틸 아세테이트 (20 mL)에 재용해시켰다. 이 용액을 포화된 수성 중탄산 나트륨 (10 mL), 물 (10 mL) 및 염수 (5 mL)로 세척하였다. 유기 추출물을 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 여과하고, 여액을 실리카 겔 상에 흡수시켰다. 실리카 겔 플래시 칼럼 크로마토그래피로 정제하여, (용리액:헵탄/에틸 아세테이트), 부분적으로 정제된 생성물을 갈색 고체로서 수득하였다. 수회의 아세토나이트릴 용해-증발 (진공 중에서) 사이클 후, 생성 고체 잔사를 아세토나이트릴 (1.0 mL)에 슬러리화하고, 여과에 의해 수집하여, 표제 화합물 (17 mg, 0.05 mmol, 62%)을 연갈색 고체로서 수득하였다: 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 1.68 (s, 6 H), 1.71-1.73 (m, 2 H), 2.87 - 2.96 (m, 2 H), 3.53 - 3.62 (m, 2 H), 6.87 (d, J=10.09 Hz, 1 H), 7.92 (d, J=6.94 Hz, 1 H), 8.06 (s, 1 H); M+H = 356.
실시예 645
9-브로모-4,5-다이하이드로벤조[b]피라졸로[1,5-d][1,4]옥사제핀-2-카복스아마이드의 합성
Figure pct00918
7 M 암모니아 용액 (메탄올 중, 4 mL) 중의 에틸 9-브로모-4,5-다이하이드로벤조[b]피라졸로[1,5-d][1,4]옥사제핀-2-카복실레이트 (화합물 61-4, 국제 특허 출원 공개 제 WO 2011/036280 호의 페이지 196) (0.3 g, 0.89 mmol)의 현탁액을 마이크로파 장치 내에서 120 내지 125℃로 2.5시간 동안 가열하였다. 냉각 후, 이 혼합물을 실온에서 18시간 동안 방치하고, 용매를 진공 중에서 제거하고, 이어서 잔사를 테트라하이드로퓨란 중에 취하고, 소량의 실리카 상에 예비-흡수시켰다. FCC (실리카, 헵탄 중의 20% 에틸 아세테이트 내지 100% 에틸 아세테이트)로 정제하여, 245 mg (89%)의 표제 화합물을 수득하였다. 1H NMR (250 MHz, DMSO-d6) δ ppm 3.18 (2 H, t, J=5.79 Hz), 4.46 (2 H, t, J=5.79 Hz), 6.71 (1 H, s), 7.18 (1 H, dd, J=8.60, 0.69 Hz), 7.39 (1 H, br. s.), 7.51 (1 H, ddd, J=8.68, 2.44, 0.76 Hz), 7.84 (1 H, br. s.), 8.19 (1 H, dd, J=2.44, 0.76 Hz)); M+1 = 308/310.
실시예 646
9-(3-하이드록시-3-메틸부트-1-인-1-일)-4,5-다이하이드로벤조[b]피라졸로[1,5-d][1,4]옥사제핀-2-카복스아마이드의 합성
Figure pct00919
피페리딘 (1.5 mL) 중의 9-브로모-4,5-다이하이드로벤조[b]피라졸로[1,5-d][1,4]옥사제핀-2-카복스아마이드 (100 mg, 0.32 mmol), 2-메틸부트-3-인-2-올 (300 μl, 3.07 mmol) 및 구리(I) 요오다이드 (10 mg, 0.05 mmol)의 혼합물을 아르곤 스트림 하에 15분 동안 초음파 처리하였다. 테트라키스(트라이페닐포스핀)팔라듐 (0) (38 mg, 0.03 mmol)을 가한 후, 이 혼합물을 60℃에서 18시간 동안 가열한 후, 농축하였다. 잔사를 에틸 아세테이트 (300 mL) 중에 취하고, 1 M 염산 (50 mL), 물 (50 mL) 및 염수 (50 mL)로 세척하고, MgSO4 상에서 건조하고, 여과하고, 소량의 실리카 상에 예비-흡수시켰다. FCC로 정제하여, (실리카, 다이클로로메탄 중의 0-3% 메탄올), 조 생성물을 수득하고, 이를 분취용 HPLC로 추가로 정제하여, 70 mg (69%)의 표제 화합물을 수득하였다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.47 (6 H, s), 3.16 (2 H, t, J=5.72 Hz), 4.48 (2 H, t, J=5.87 Hz), 5.49 (1 H, s), 6.71 (1 H, s), 7.19 (1 H, d, J=8.39 Hz), 7.33 (1 H, dd, J=8.39, 2.14 Hz), 7.35 (1 H, s), 7.79 (1 H, s), 7.98 (1 H, d, J=1.98 Hz); M+ H = 312.
실시예 647
1-(부트-3-인-1-일옥시)-4-요오도-2-나이트로벤젠의 합성
Figure pct00920
N,N-다이메틸포름아마이드 (20 mL) 중의 1-플루오로-4-요오도-2-나이트로-벤젠 (5.0 g, 0.02 mol), 3-부틴-1-올 (1.57 mL, 0.02 mol) 및 탄산 칼륨 (2.86 g, 0.02 mol)의 혼합물을 100℃로 18시간 동안 가열하였다. 냉각 후, 이 혼합물을 에틸 아세테이트 (400 mL)와 물 (100 mL) 사이에 분배하였다. 유기 층을 분리하고, 물 (2 x 100 mL) 및 염수 (100 mL)로 세척하고, MgSO4 상에서 건조하고, 여과하고, 소량의 실리카 상에 예비-흡수시켰다. FCC로 정제하여, (실리카, 헵탄 중의 0-15% 에틸 아세테이트), 3.7 g (56%)의 표제 화합물을 수득하였다. 1H NMR (250 MHz, CDCl3) δ ppm 2.06 (1 H, t, J=2.66 Hz), 2.75 (2 H, td, J=7.16, 2.74 Hz), 4.22 (2 H, t, J=7.08 Hz), 6.88 (1 H, d, J=8.83 Hz), 7.81 (1 H, dd, J=8.83, 2.28 Hz), 8.11 (1 H, d, J=2.28 Hz).
실시예 648
2-(부트-3-인-1-일옥시)-5-요오드아닐린의 합성
Figure pct00921
에탄올 (50 mL) 및 아세트산 (3 mL) 중의 1-(부트-3-인-1-일옥시)-4-요오도-2-나이트로벤젠 (3.7 g, 11.67 mmol)의 현탁액을, 모든 물질이 용해될 때까지 60℃로 가열하였다. 철 분말 (4.0 g, 72.0 mmol) 및 철(III) 클로라이드 육수화물 (0.41 g, 1.52 mmol)을 가한 후, 이 혼합물을 환류 하에 18시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각한 후 이 혼합물을 에틸 아세테이트 (500 mL)로 희석하고, 셀라이트를 통해 여과하였다. 여액과 세척액을 합치고, 진공 중에서 농축한 후, 에틸 아세테이트 (150 mL) 중에 취하고, 실리카 상에 예비-흡수시켰다. 잔사를 FCC로 정제하여, (실리카, 헵탄 중의 0-20% 에틸 아세테이트), 2.9 g (87%)의 표제 화합물을 수득하였다. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm 2.04 (1 H, t, J=2.67 Hz), 2.70 (2 H, td, J=6.75, 2.67 Hz), 4.05 (2H, b.s.), 4.10 (2 H, t, J=6.79 Hz), 6.54 (1 H, d, J=8.39 Hz), 7.01 (1 H, dd, J=8.39, 2.14 Hz), 7.04 (1 H, d, J=2.14 Hz); M+1 = 288.
실시예 649
에틸 2-{2-[2-(부트-3-인-1-일옥시)-5-요오드페닐]하이드라진-1-일리덴}-2-클로로아세테이트의 합성
Figure pct00922
에탄올 (125 mL) 중의 나트륨 아세테이트 (1.29 g, 15.7 mmol) 및 2-클로로-3-옥소-부티르산 에틸 에스터 (1.4 mL, 10.0 mmol)의 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하고, 이어서 0℃로 냉각하였다. 별도의 플라스크 내에서, 염산 (6 M, 6.8 mL) 및 테트라하이드로퓨란 (2 mL) 중의 2-(부트-3-인-1-일옥시)-5-요오드아닐린 (2.81 g, 9.79 mmol)의 혼합물을 0℃로 냉각한 후, 물 (약 10 mL) 중의 나트륨 나이트라이트 (685 mg, 9.79 mmol)의 용액을 천천히 가했다. 차가운 다이아조늄 염 혼합물 중에서 30분 동안 교반한 후, 이 혼합물을 소량의 물을 갖는 에탄올 용액 내로 세척하였다. 생성 용액을 0℃에서 1시간 동안 교반한 후, 물 (600 mL) 및 에틸 아세테이트 (200 mL)를 가했다. 층 분리 후, 수성 층을 에틸 아세테이트 (2 x 200 mL)로 추가로 추출하고, 합친 추출물을 염수 (200 mL)로 세척하고, MgSO4 상에서 건조하고, 여과하고, 농축하였다. 잔사를 에틸 아세테이트 (2 x)와 동시-증발시켜, 3.96 g (96%)의 표제 화합물을 결정질 고체로서 수득하였다. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm 1.43 (3 H, t, J=7.17 Hz), 2.06 (1 H, t, J=2.67 Hz), 2.73 (2 H, td, J=6.49, 2.59 Hz), 4.17 (2 H, t, J=6.48 Hz), 4.41 (2 H, q, J=7.17 Hz), 6.64 (1 H, d, J=8.39 Hz), 7.27 (1 H, dd, J=8.70, 2.14 Hz), 7.82 (1 H, d, J=2.14 Hz), 8.81 (1 H, s); M+23 = 443.
실시예 650
에틸 9-요오도-4,5-다이하이드로벤조[b]피라졸로[1,5-d][1,4]옥사제핀-2-카복실레이트의 합성
Figure pct00923
톨루엔 (800 mL) 중의 에틸 2-{2-[2-(부트-3-인-1-일옥시)-5-요오드페닐]하이드라진-1-일리덴}-2-클로로아세테이트 (3.9 g, 9.27 mmol)의 용액에 트라이에틸아민 (13 mL, 9.32 mmol)을 가하고, 이어서 이 혼합물을 환류 하에 (125℃의 가열 블록) 18시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각 후, 물 (100 mL) 및 에틸 아세테이트 (100 mL)를 가하고, 이 혼합물을 분별 플라스크로 옮겼다. 유기 층을 분리하고, 염수 (200 mL)로 세척하고, MgSO4 상에서 건조하고, 여과하고, 소량의 실리카 상에 예비-흡수시켰다. FCC로 정제하여, (실리카, 헵탄 중의 0-20% 에틸 아세테이트), 2.63 g (74%)의 표제 화합물을 결정질 고체로서 수득하였다. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm 1.43 (3 H, t, J=7.17 Hz), 3.09 (2 H, t, J=6.03 Hz), 4.45 (2 H, q, J=7.17 Hz), 4.53 (2 H, t, J=6.10 Hz), 6.81 (1 H, s), 6.93 (1 H, d, J=8.54 Hz), 7.61 (1 H, dd, J=8.54, 2.14 Hz), 8.28 (1 H, d, J=2.14 Hz);); M+1 = 385
실시예 651
9-요오도-4,5-다이하이드로벤조[b]피라졸로[1,5-d][1,4]옥사제핀-2-카복스아마이드의 합성
Figure pct00924
7 M 암모니아 용액 (메탄올 중, 3 mL) 중의 에틸 9-요오도-4,5-다이하이드로벤조[b]피라졸로[1,5-d][1,4]옥사제핀-2-카복실레이트 (300 mg, 0.78 mmol)의 현탁액을 마이크로파 장치 내에서 130℃로 70분 동안 가열하였다. 냉각 후, 휘발물질을 진공 중에서 제거하고, 잔사를 FCC로 정제하여, (실리카, 헵탄 중의 20% 에틸 아세테이트 내지 100% 에틸 아세테이트), 99 mg (36%)의 표제 화합물을 회백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (DMSO, 500 MHz) δ 3.17 (2H, t, J=5.8 Hz), 4.47 (2H, t, J=5.9 Hz), 6.71 (1H, s), 7.03 (1H, d, J=8.5 Hz), 7.36 (1H, s), 7.66 (1H, dd, J=8.5, 2.2 Hz), 7.81 (1H, s), 8.29 (1H, d, J=2.2 Hz); M+ 1 =356
실시예 652
(R)-9-(3-하이드록시-3-(5-메틸-1,2,4-옥사다이아졸-3-일)부트-1-인-1-일)-4,5-다이하이드로벤조[b]피라졸로[1,5-d][1,4]옥사제핀-2-카복스아마이드의 합성
Figure pct00925
피페리딘 (1.5 mL) 중의 9-요오도-4,5-다이하이드로벤조[b]피라졸로[1,5-d][1,4]옥사제핀-2-카복스아마이드 (100 mg, 0.28 mmol), (R)-2-(5-메틸-[1,2,4]옥사다이아졸-3-일)-부트-3-인-2-올 (70 mg, 0.46 mmol), 및 구리(I) 요오다이드 (10 mg, 0.05 mmol)의 혼합물을 아르곤 스트림 하에 15분 동안 초음파처리하였다. 여기에 테트라키스(트라이페닐포스핀)팔라듐 (0) (40 mg, 0.035 mmol)을 가한 후, 이 혼합물을 60℃에서 3시간 동안 가열하고, 농축하였다. 잔사를 에틸 아세테이트 (100 mL) 중에 취하고, 소량의 실리카 상에 예비-흡수시켰다. FCC로 정제하여, (실리카, 다이클로로메탄 중의 0-10% 메탄올), 고체 잔사를 수득하고, 이를 헵탄/다이클로로메탄 (약 10 mL, 2/1)으로부터 재-결정화하였다. 이를 여과하고, 결정질 물질을 고 진공 하에 건조하여, 53 mg (40%)의 표제 화합물을 수득하였다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.83 (3 H, s), 2.61 (3 H, s), 3.17 (2 H, t, J=5.80 Hz), 4.49 (2 H, t, J=5.80 Hz), 6.71 (1 H, s), 6.74 (1 H, s), 7.22 (1 H, d, J=8.39 Hz), 7.35 (1 H, s), 7.38 (1 H, dd, J=8.32, 2.06 Hz), 7.81 (1 H, s), 8.03 (1 H, d, J=1.98 Hz); M+1 = 380.
실시예 653
에틸 4,4-다이브로모-9-요오도-4,5-다이하이드로벤조[b]피라졸로[1,5-d][1,4]옥사제핀-2-카복실레이트의 합성
Figure pct00926
사염화 탄소 (50 mL) 중의 에틸 9-요오도-4,5-다이하이드로벤조[b]피라졸로[1,5-d][1,4]옥사제핀-2-카복실레이트 (1.22 g, 6.87 mmol), N-브로모석신이미드 (1.22 g, 6.87 mmol) 및 다이벤조일 퍼옥사이드 (70%, 0.11 g, 0.31 mmol)의 현탁액을 75℃로 가열한 후, 아조비스이소부티로나이트릴 (51 mg, 0.31 mmol)을 가했다. 온도를 상승시켜 가볍게 환류시키고, 이 혼합물을 3시간 동안 교반하였다. 추가의 N-브로모석신이미드 (601 mg, 3.38 mmol) 및 이어서 다이벤조일 퍼옥사이드 (70%, 0.11 g, 0.31 mmol) 및 아조비스이소부티로나이트릴 (51 mg, 0.31 mmol)을 가하고, 추가로 5시간 동안 환류 하에 계속 교반하였다. 냉각 후, 용매를 진공 중에서 제거하였다. 잔사를 에틸 아세테이트 (300 mL) 중에 취하고, 물 (50 mL) 및 염수 (50 mL)로 세척하고, MgSO4 상에서 건조하고, 여과하고, 이어서 소량의 실리카 상에 예비-흡수시켰다. FCC로 정제하여, (실리카, 헵탄 중의 0-10% 에틸 아세테이트), 935 mg (47%)의 표제 화합물을 무색 결정질 고체로서 수득하였다. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm 1.46 (3 H, t, J=7.10 Hz), 4.47 (2 H, q, J=7.17 Hz), 4.79 (2 H, s), 6.94 (1 H, d, J=8.39 Hz), 7.55 (1 H, s), 7.60 (1 H, dd, J=8.55, 2.14 Hz), 8.65 (1 H, d, J=1.98 Hz); M+1 = 543.
실시예 654
에틸 9-요오도-4-옥소-4,5-다이하이드로벤조[b]피라졸로[1,5-d][1,4]옥사제핀-2-카복실레이트의 합성
Figure pct00927
아세톤 (40 mL) 및 물 (10 mL) 중의 에틸 4,4-다이브로모-9-요오도-4,5-다이하이드로벤조[b]피라졸로[1,5-d][1,4]옥사제핀-2-카복실레이트 (0.93 g, 1.71 mmol)의 용액을 은(I) 나이트레이트 (0.78 g, 4.59 mmol)로 처리하고, 이어서 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 고체를 셀라이트를 통해 여과시켜 제거하고, 아세톤 (3 x 50 mL)으로 조심스럽게 세척하였다. 여액과 세척액을 합치고, 진공 중에서 농축한 후, 잔사를 에틸 아세테이트 (300 mL)와 염수 (100 mL) 사이에 분배하였다. 유기 층을 분리하고, MgSO4 상에서 건조하고, 여과하고, 농축하였다. 잔사를 FCC로 정제하여, (실리카, 헵탄 중의 0-20% 에틸 아세테이트), 0.54 g (79%)의 표제 화합물을 결정질 고체로서 수득하였다. 1H-NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm 1.45 (3 H, t, J=7.10 Hz), 4.48 (2 H, q, J=7.17 Hz), 4.78 (2 H, s), 7.06 (1 H, d, J=8.39 Hz), 7.67 (1 H, s), 7.70 (1 H, dd, J=8.54, 2.14 Hz), 8.44 (1 H, d, J=2.14 Hz); M+1 = 399.
실시예 655
에틸 4,4-다이플루오로-9-요오도-4,5-다이하이드로벤조[b]피라졸로[1,5-d][1,4]옥사제핀-2-카복실레이트의 합성
Figure pct00928
건조 다이클로로메탄 (15 mL) 중의 에틸 9-요오도-4-옥소-4,5-다이하이드로벤조[b]피라졸로[1,5-d][1,4]옥사제핀-2-카복실레이트 (334 mg, 0.84 mmol)의 용액에 다이에틸아미노황 트라이플루오라이드 (500 μL, 3.78 mmol)를 가하고, 이 혼합물을 실온에서 3일 동안 교반하였다. 이 혼합물을 다이클로로메탄 (300 mL)과 포화된 NaHCO3 용액 (100 mL) 사이에 분배하였다. 층들을 분리한 후, 유기 층을 염수 (50 mL)로 세척하고, MgSO4 상에서 건조하고, 여과하고, 농축하였다. 잔사를 FCC로 정제하여, (실리카, 헵탄 중의 0-10% 에틸 아세테이트), 88 mg (25%)의 표제 화합물을 연황색 결정질 고체로서 수득하였다. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm 1.45 (3 H, t, J=7.17 Hz), 4.48 (2 H, q, J=7.12 Hz), 4.59 (2 H, t, J=11.90 Hz), 6.99 (1 H, d, J=8.54 Hz), 7.34 - 7.36 (1 H, m), 7.64 (1 H, dd, J=8.54, 2.14 Hz), 8.53 (1 H, d, J=1.98 Hz); M+23 = 443.
실시예 656
4,4-다이플루오로-9-요오도-4,5-다이하이드로벤조[b]피라졸로[1,5-d][1,4]옥사제핀-2-카복스아마이드의 합성
Figure pct00929
메탄올 (7M, 3 mL) 중의 암모니아 중의 에틸 4,4-다이플루오로-9-요오도-4,5-다이하이드로벤조[b]피라졸로[1,5-d][1,4]옥사제핀-2-카복실레이트 (140 mg, 0.33 mmol)의 현탁액을 마이크로파 장치 내에서 130℃로 2시간 동안 가열하였다. 냉각 후, 용매를 진공 중에서 제거하고, 잔사를 소량의 메탄올 (3 mL)로 세척하였다. 고체를 수집하고, 건조하여, 98 mg (75%)의 표제 화합물을 수득하였다. 세척액을 농축하고, 잔사를 FCC로 정제하여, (실리카, 헵탄 중의 20-60% 에틸 아세테이트), 추가로 25 mg (19%)의 표제 화합물을 회백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 4.81 (2 H, t, J=11.75 Hz), 7.12 (1 H, d, J=8.55 Hz), 7.33 - 7.34 (1 H, m), 7.63 (1 H, s), 7.71 (1 H, dd, J=8.54, 2.14 Hz), 8.19 (1 H, br. s.), 8.67 (1 H, d, J=1.98 Hz); M+1 = 392.
실시예 657
(R)-4,4-다이플루오로-9-(3-하이드록시-3-(5-메틸이속사졸-3-일)부트-1-인-1-일)-4,5-다이하이드로벤조[b]피라졸로[1,5-d][1,4]옥사제핀-2-카복스아마이드의 합성
Figure pct00930
압력 튜브에 4,4-다이플루오로-9-요오도-4,5-다이하이드로벤조[b]피라졸로[1,5-d][1,4]옥사제핀-2-카복스아마이드 (65 mg, 0.17 mmol) 및 이어서 피페리딘 (1.5 mL), 테트라키스(트라이페닐포스핀)팔라듐 (0) (19.2 mg, 0.02 mmol), 구리(I) 요오다이드 (3.2 mg, 0.02 mmol) 및 (2R)-2-(5-메틸-1,2-옥사졸-3-일)부트-3-인-2-올 (38 mg, 0.25 mmol)을 가했다. 이 반응 용기를 밀봉하고, 60℃로 40분 동안 가열하였다. 이 반응 혼합물을 냉각하고 및 진공 중에서 농축하고, 이어서 다이클로로메탄 (2 x 10 mL)과 동시-증발시켰다. 조 물질을 FCC로 정제하여, (실리카, 다이클로로메탄 중의 1-8% 메탄올), 34 mg (49%)의 표제 화합물을 연갈색 고체로서 수득하였다. 1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6): 1.81 (3H, s), 2.41 (3H, d, J=0.7 Hz), 4.85 (2H, t, J=11.7 Hz), 6.36 (1H, d, J=0.8 Hz), 6.56 (1H, s), 7.33 (1H, d, J=8.4 Hz), 7.35 (1H, s), 7.43 (1H, dd, J=8.4, 2.0 Hz), 7.60 (1H, s), 8.16 (1H, s), 8.37 (1H, d, J=2.0 Hz); M+23 = 437.
실시예 658
(R)-9-(3-하이드록시-3-(5-메틸이속사졸-3-일)부트-1-인-1-일)-4,5-다이하이드로벤조[b]피라졸로[1,5-d][1,4]옥사제핀-2-카복스아마이드의 합성
Figure pct00931
압력 튜브에 9-요오도-4,5-다이하이드로벤조[b]피라졸로[1,5-d][1,4]옥사제핀-2-카복스아마이드 (99 mg, 0.28 mmol) 및 이어서 피페리딘 (2.0 mL), 테트라키스(트라이페닐포스핀)팔라듐 (0) (32 mg, 0.03 mmol), 구리(I) 요오다이드 (5 mg, 0.03 mmol) 및 (2R)-2-(5-메틸-1,2-옥사졸-3-일)부트-3-인-2-올 (63 mg, 0.42 mmol)을 가했다. 이 반응 용기를 밀봉하고, 60℃로 30분 동안 가열하였다. 이 반응 혼합물을 냉각하고, 진공 중에서 농축하고, 이어서 다이클로로메탄 (2 x 10 mL)과 동시-증발시켰다. 조 물질을 FCC로 정제하여, (실리카, 다이클로로메탄 중의 2-8% 메탄올), 59 mg (56%)의 표제 화합물을 연갈색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (DMSO, 500 MHz) δ 1.80 (3H, s), 2.41 (3H, s), 3.17 (2H, t, J=5.8 Hz), 4.49 (2H, t, J=5.8 Hz), 6.32 - 6.39 (1H, m), 6.52 (1H, s), 6.72 (1H, s), 7.21 (1H, d, J=8.4 Hz), 7.34 (1H, s), 7.37 (1H, dd, J=8.4, 2.1Hz), 7.79 (1H, s), 8.02 (1H, d, J=2.1 Hz); M+23 =401.
실시예 659
(R)-9-((3-하이드록시-1-메틸-2-옥소피롤리딘-3-일)에틴일)-4,5-다이하이드로벤조[b]피라졸로[1,5-d][1,4]옥사제핀-2-카복스아마이드 및 (S)-9-((3-하이드록시-1-메틸-2-옥소피롤리딘-3-일)에틴일)-4,5-다이하이드로벤조[b]피라졸로[1,5-d][1,4]옥사제핀-2-카복스아마이드의 합성
Figure pct00932
피페리딘 (2 mL) 중의 9-요오도-4,5-다이하이드로벤조[b]피라졸로[1,5-d][1,4]옥사제핀-2-카복스아마이드 (150 mg, 0.42 mmol), (rac)-3-에틴일-3-하이드록시-1-메틸-피롤리딘-2-온 (100 mg, 0.72 mmol) 및 구리(I) 요오다이드 (20 mg, 0.11 mmol)의 현탁액을 질소 스트림 하에 15분 동안 초음파 처리하였다. 테트라키스(트라이페닐포스핀)팔라듐 (0) (50 mg, 0.04 mmol)을 가하고, 이 혼합물을 60℃에서 2시간 동안 교반하였다. 냉각 후, 휘발물질을 진공 중에서 제거하고, 잔사를 에틸 아세테이트 (100 mL) 중에 취하고, 실리카 상에 예비-흡수시켰다. FCC로 정제하여, (실리카, 다이클로로메탄 중의 0-10% 메탄올), 조 물질을 수득하고, 이를 헵탄/다이클로로메탄 (1:1, 약 15 mL)으로부터 재-결정화함으로써 추가로 정제하여, 145 mg (94%)의 라세미 표제 화합물들을 수득하였다. 1H NMR (500 MHz, MeOH-d4) δ ppm 2.30 (1 H, dt, J=12.82, 7.55 Hz), 2.57 (1 H, ddd, J=12.89, 6.41, 4.50 Hz), 2.92 (3 H, s), 3.14 - 3.19 (2 H, m), 3.44 - 3.49 (2 H, m), 4.49 - 4.54 (2 H, m), 6.77 (1 H, s), 7.17 (1 H, d, J=8.39 Hz), 7.40 (1 H, dd, J=8.39, 1.98 Hz), 8.09 (1 H, d, J=1.98 Hz); M+23 = 389. 거울상 이성질체들을 SFC (키랄셀(Chiralcel) OD-H 25cm; 16% 메탄올:84% CO2; 유속: 15mL/min)로 분리하였다. 각각의 이성질체의 프로파길 알코올에서의 절대 입체화학 구조는 결정하지 않았다.
실시예 660
(R)-4,4-다이플루오로-9-((3-하이드록시-1-메틸-2-옥소피롤리딘-3-일)에틴일)-4,5-다이하이드로벤조[b]피라졸로[1,5-d][1,4]옥사제핀-2-카복스아마이드 및 (S)-4,4-다이플루오로-9-((3-하이드록시-1-메틸-2-옥소피롤리딘-3-일)에틴일)-4,5-다이하이드로벤조[b]피라졸로[1,5-d][1,4]옥사제핀-2-카복스아마이드의 합성
Figure pct00933
피페리딘 (1 mL) 중의 4,4-다이플루오로-9-요오도-4,5-다이하이드로벤조[b]피라졸로[1,5-d][1,4]옥사제핀-2-카복스아마이드 (75% 순도, 96 mg, 0.18 mmol), (rac)-3-에틴일-3-하이드록시-1-메틸-피롤리딘-2-온 (50 mg, 0.36 mmol) 및 구리(I) 요오다이드 (10 mg, 0.05 mmol)의 혼합물을 질소 스트림 하에 15분 동안 초음파 처리하였다. 테트라키스(트라이페닐포스핀)팔라듐 (0) (50 mg, 0.04 mmol)을 가하고, 이 혼합물을 60℃에서 2시간 동안 교반하였다. 냉각 후, 휘발물질을 진공 중에서 제거하고, 잔사를 에틸 아세테이트 (100 mL) 중에 취하고, 실리카 상에 예비-흡수시켰다. FCC로 정제하여, (실리카, 다이클로로메탄 중의 0-10% 메탄올), 93 mg (81% 순도, 정량적)의 라세미 표제 화합물을 수득하였다. 1H NMR (500 MHz, MeOH-d4) δ ppm 2.32 (1 H, dt, J=13.05, 7.44 Hz), 2.59 (1 H, ddd, J=12.93, 6.29, 4.73 Hz), 2.93 (3 H, s), 3.46 - 3.50 (2 H, m), 4.69 (2 H, t, J=11.75 Hz), 7.28 (1 H, d, J=8.24 Hz), 7.32 - 7.34 (1 H, m), 7.45 (1 H, dd, J=8.39, 2.14 Hz), 8.42 (1 H, d, J=1.83 Hz); LC-MS: m/z = 425.1 (M+Na)+. 거울상 이성질체들을 SFC (키랄셀 OD-H 25cm; 16% 메탄올 : 84% CO2; 유속: 15mL/min)로 분리하였다. 각각의 이성질체의 프로파길 알코올에서의 절대 입체화학 구조는 결정하지 않았다.
9-요오도-5H-스피로[벤조[b]피라졸로[1,5-d][1,4]옥사제핀-4,1'-사이클로프로판]-2-카복스아마이드의 제조를 위한 반응식
Figure pct00934
시약 및 조건: a) K2CO3, DMF, XX℃, 71% 수율; b) 피리디늄 클로로크로메이트, CH2Cl2; c) 다이메틸 (1-다이아조-2-옥소프로필)포스포네이트, K2CO3, MeOH, 2단계에 걸쳐 69%; d) Fe, FeCl3-6H2O, AcOH, 70℃; e) NaNO2, HCl (aq); f) 에틸 2-클로로아세토아세테이트, EtOH; g) 트라이에틸아민, 톨루엔, 125℃, 62% 수율; h) NH3 , 다이옥산, 110℃.
실시예 666
(1-((4-요오도-2-나이트로페녹시)메틸)사이클로프로필)메탄올의 합성
DMF (30 mL) 중의 1-플루오로-4-요오도-2-나이트로벤젠 (2.50 g, 9.4 mmol)의 용액을 1-(하이드록시메틸)사이클로프로필메탄올 (1.91 g, 19 mmol) 및 K2CO3 (2.6 g, 19 mmol)로 처리하고, 이 혼합물을 50℃로 8시간 동안 가열하였다. TLC는 아릴플루오라이드의 완전한 소모를 나타냈다. 이 혼합물을 물로 희석하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합친 유기물들을 염수로 세척하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 회전 증발(rotoevaporation)로 농축하였다. 플래시 칼럼 크로마토그래피로 정제하여, (헵탄 중의 EtOAc), 표제 화합물 (2.31 g, 71% 수율)을 연황색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.15 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.92 (dd, J = 8.8, 2.2 Hz, 1H), 7.17 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 4.60 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 4.05 (s, 2H), 3.36 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 0.50 (s, 4H).
실시예 667
1-((1-에틴일사이클로프로필)메톡시)-4-요오도-2-나이트로벤젠의 합성
5 mL CH2Cl2 중의 (1-((4-요오도-2-나이트로페녹시)메틸)사이클로프로필)메탄올 (750 mg, 2.15 mmol)의 용액을, 피리디늄 클로로크로메이트 (PCC, 615 mg, 2.8 mmol)를 분획들로 나누어 처리하였다. 1시간 후, 추가로 615 mg의 PCC을 가했다. 이 혼합물을 100 mL의 EtOAc로 희석하고, 셀라이트/실리카의 플러그를 통해 여과하였다 (EtOAc 세척). 이를 농축하여, 연황색 오일의 알데하이드를 수득하였다. 0℃에서 메탄올 (5 mL) 중의 알데하이드의 조질 용액을 K2CO3 (599 mg, 4.3 mmol) 및 이어서 다이메틸 (1-다이아조-2-옥소프로필)포스포네이트 (0.43 mL, 550 mg, 2.9 mmol)로 처리하였다. 이 혼합물을 실온으로 가온하였으며, 이때 출발 물질의 불완전한 전환이 TLC로 관찰되었다. 추가로 200 mg의 다이메틸 (1-다이아조-2-옥소프로필)포스포네이트를 가하고, 이 혼합물을 실온에서 밤새도록 교반하였다. 메탄올을 제거하고, 잔사를 물로 희석하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합친 유기물들을 염수로 세척하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 회전 증발로 농축하였다. 플래시 칼럼 크로마토그래피로 정제하여, (이스코(isco), 헵탄 중의 5-25% EtOAc), 505 mg의 표제 화합물 (2단계에 걸쳐 69%)을 회백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.16 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.93 (dd, J = 8.8, 2.2 Hz, 1H), 7.16 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 4.09 (s, 2H), 2.78 (s, 1H), 0.98 - 0.89 (m, 4H).
실시예 668
에틸 9-요오도-5H-스피로[벤조[b]피라졸로[1,5-d][1,4]옥사제핀-4,1'-사이클로프로판]-2-카복실레이트의 합성
EtOH 중의 1-((1-에틴일사이클로프로필)메톡시)-4-요오도-2-나이트로벤젠 (500 mg, 1.47 mmol)의 현탁액을 아세트산 및 이어서 철 분말로 처리하였다. FeCl3-6H2O를 가하고, 이 혼합물을 밀봉하고, 70℃에서 가열하였다 (주기적 초음파 처리). 2시간 후, TLC 및 LCMS는 완전한 전환을 나타낸다. 이 혼합물을 약 100 mL의 에틸아세테이트로 희석하고, 셀라이트 및 실리카의 플러그를 통해 여과하였다. 생성 아닐린을 추가의 정제 없이 다음 단계에 사용하였다. 조질 아닐린을 2 mL THF에 현탁시키고, 0℃에서 2 mL의 진한 HCl:물 혼합물(1:1)로 처리하였다. 2분 후, 0.5 mL 물 중의 NaNO2 (111 mg, 1.62 mmol)의 용액을 가하고, 이 혼합물을 빠르게 교반하였다 (주기적 초음파 처리). 실온의 제 2 플라스크에서, 에틸-2-클로로아세토아세테이트 (266 mg, 1.62 mmol) 및 나트륨 아세테이트 (195 mg, 2.35 mmol)를 7 mL의 에탄올 중에서 교반하였다. 30분 후, 0℃에서 다이아조화합물의 용액을 이동시켰다 (물 세척). 이 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반하고, 이어서 실온에서 30분 동안 교반하였다 (LCMS가 클로로하이드라존으로의 완전한 전환을 나타냄, 매우 비극성). 이 혼합물을 물로 희석하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합친 유기물들을 염수로 세척하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 회전 증발로 농축하여, 연황색 고체를 수득하고, 이를 추가의 정제 없이 다음 단계에 사용하였다. 마이크로파 바이알 내에서, 조질 클로로하이드라존 (547 mg, 1.23 mmol)을 트라이에틸아민 1.3 mL) 및 톨루엔 (11.5 mL)에 용해시키고, 125℃ (모래 욕 온도)로 밤새도록 가열하였다. LCMS는 표제 화합물로의 우수하고 깨끗한 전환을 나타냈다. 이 혼합물을 물로 희석하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합친 유기물들을 염수로 세척하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 회전 증발로 농축하였다. FCC로 정제하여, (헵탄 중의 5-50% EtOAc), 313 mg의 점착성 적색/오렌지색 오일 (62% 수율)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.22 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.67 (dd, J = 8.4, 2.2 Hz, 1H), 7.03 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.72 (s, 1H), 4.32 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 4.25 (s, 2H), 1.31 (t, J = 7.0 Hz, 3H), 1.09 - 0.94 (m, 4H).
실시예 669
9-요오도-5H-스피로[벤조[b]피라졸로[1,5-d][1,4]옥사제핀-4,1'-사이클로프로판]-2-카복스아마이드의 합성
20 mL 마이크로파 바이알 내에 암모늄 하이드록사이드 (3 mL) 및 다이옥산 (2 mL) 중의 에틸 9-요오도-5H-스피로[벤조[b]피라졸로[1,5-d][1,4]옥사제핀-4,1'-사이클로프로판]-2-카복실레이트 (313 mg, 0.76 mmol)의 용액을 밀봉하고, 폭발 보호막(blast shield) 뒤에서 110℃로 가열하였다. 이 혼합물을 실온으로 냉각하고, 에틸 아세테이트 및 물로 희석하고, 중탄산 나트륨 용액으로 세척하였다. 유기물을 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 회전 증발로 농축하여, 표제 화합물을 수득하고, 이를 정제 없이 후속 작업에 사용하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.44 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.83 (br s, 1H), 7.61 (dd, J = 8.5, 2.2 Hz, 1H), 7.33 (br s, 1H), 6.99 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.55 (s, 1H), 4.22 (s, 2H), 1.10 - 0.96 (m, 4H).
실시예 670
(R)-9-((3-하이드록시-1-메틸-2-옥소피롤리딘-3-일)에틴일)-5H-스피로[벤조[b]피라졸로[1,5-d][1,4]옥사제핀-4,1'-사이클로프로판]-2-카복스아마이드의 합성
Figure pct00935
2 mL의 DMF 중의 9-요오도-5H-스피로[벤조[b]피라졸로[1,5-d][1,4]옥사제핀-4,1'-사이클로프로판]-2-카복실레이트 (28 mg, 0.068 mmol)의 용액을 포름아미딘 (0.2 mL) 및 메탄올 중의 25 중량%의 나트륨 메톡사이드 (0.1 mL)로 순차적으로 처리하였다. 이 혼합물을 실온에서 밤새도록 교반하였다 (LCMS가 출발 물질의 완전한 전환을 나타냄). 이 혼합물을 암모늄 클로라이드 용액으로 희석하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합친 유기물들을 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 회전 증발로 농축하였다. 본원의 다른 실시예에서 기술된 것과 유사하게, 조질 아마이드를 DMF/TEA (0.75 mL/0.25 mL)에 용해시키고, 이 혼합물에 질소를 살포하였다. 여기에 고체 비스(트라이페닐포스핀)팔라듐(II) 다이클로라이드 (4.8 mg, 0.00068 mmol), 구리(I) 요오다이드 (1.3 mg, 0.0068 mmol) 및 (3R)-3-에틴일-3-하이드록시-1-메틸-피롤리딘-2-온 (24 mg. 0.17 mmol)을 가하고, 이 마이크로파 바이알을 밀봉하였다. 이 혼합물을 80℃ (모래 욕)로 가열하였다. 30분에 완전한 전환이 일어났다. 역상 HPLC로 정제하여, 7.2 mg의 표제 화합물 (27% 수율)을 무색 고체로서 수득하였다.
M+1 = 393.2;1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.16 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.37 - 7.28 (중첩 m, 2H), 7.19 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.56 (s, 1H), 6.44(s, 1H), 4.25 (s, 2H), 3.38 - 3.20 (m,2H), 2.80 (s, 3H), 2.44 (m, 1H), 2.18 (dt, J = 13.1, 7.2 Hz, 1H), 1.11 - 0.95 (m, 4H).
실시예 671
10-브로모-3-(2-클로로벤질)-6,7-다이하이드로-5H-5,7-메탄오벤조[c]이미다조[1,2-a]아제핀-2-카복스아마이드의 합성
Figure pct00936
건조 다이메틸아세트아마이드 (DMA, 1.0 mL) 중의 메틸 10-브로모-3-요오도-6,7-다이하이드로-5H-5,7-메탄오벤조[c]이미다조[1,2-a]아제핀-2-카복실레이트 (150 mg, 0.33 mmol)의 용액에 질소 기체를 살포하고, PdCl2[P(o-Tol)3]2 (27 mg, 0.033 mmol)로 처리하였다. 여기에 2-클로로벤질아연 브로마이드 (0.61 M, 0.96 mL, 0.59 mmol)의 탈기된 용액을 5분에 걸쳐 적가하였다. 이 플라스크를 질소 하에 밀봉하고, 50℃로 가열하였다. 추가로 0.5 mL의 상기 아연 시약을 질소 살포 하에 가했다. 30분 후, LCMS가 완전한 소모를 나타냈다. 이 혼합물을 암모늄 클로라이드로 희석하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합친 유기물들을 염수로 세척하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 회전 증발로 농축하였다. 조질 잔사를 DMF (2 mL)에 용해시키고, 포름아마이드 (1 mL) 및 이어서 나트륨 메톡사이드 (0.5 mL, 메탄올 중의 25 중량%)로 처리하였다. 50℃에서 20분 후, LCMS에 의해 아마이드로의 전환이 분명해졌다. 이 혼합물을 물로 희석하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합친 유기물들을 염수로 세척하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 회전 증발로 농축하였다. 이 아마이드를 추가의 정제 없이 후속 단계에 사용하였다.
실시예 672
(R)-3-(2-클로로벤질)-10-((3-하이드록시-1-메틸-2-옥소피롤리딘-3-일)에틴일)-6,7-다이하이드로-5H-5,7-메탄오벤조[c]이미다조[1,2-a]아제핀-2-카복스아마이드 및 (S)-3-(2-클로로벤질)-10-((3-하이드록시-1-메틸-2-옥소피롤리딘-3-일)에틴일)-6,7-다이하이드로-5H-5,7-메탄오벤조[c]이미다조[1,2-a]아제핀-2-카복스아마이드의 합성
Figure pct00937
일반 절차 F에 기술된 것과 유사하게, 10-브로모-3-(2-클로로벤질)-6,7-다이하이드로-5H-5,7-메탄오벤조[c]이미다조[1,2-a]아제핀-2-카복스아마이드를 사용하여, 키랄 SFC (Cel-1@, 0.1% NH4OH를 갖는 40% 메탄올)로 정제 후, 표제 화합물들을 수득하였다. 2개의 거울상 이성질체의 LCMS 및 1H NMR은 동일하였다.
M+1 = 501.2.; 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.74 (s, 1H), 7.65 (br s, 1H), 7.48 (m, 1H), 7.31 - 7.10 (중첩 m, 4H), 6.65 (m, 1H), 6.44 (s, 1H), 4.60 (s, 2H), 4.49 (m, 1H), 3.62 (m, 1H), 3.36 (m, 2H), 2.93 (m, 2H), 2.81 (s, 3H), 2.45 (m, 1H), 2.21 (m, 1H), 1.64 (m, 2H).
실시예 674
10-브로모-3-((3-메틸옥세탄-3-일)메틸)-6,7-다이하이드로-5H-5,7-메탄오벤조[c]이미다조[1,2-a]아제핀-2-카복스아마이드의 합성
Figure pct00938
1 mL DMA 중의 메틸 10-브로모-3-요오도-6,7-다이하이드로-5H-5,7-메탄오벤조[c]이미다조[1,2-a]아제핀-2-카복실레이트 (75 mg, 0.16 mmol)의 용액에 질소를 살포하고, 질소를 살포하면서 ((3-메틸옥세탄-3-일)메틸)아연(II) 요오다이드 (1.11 mL, 0.59 M, 0.65 mmol) 시약으로 처리하였다. 1분 후, 고체 Pd(PPh3)4 (약 10 mol%)를 가하고, 이 혼합물을 90℃로 밤새도록 교반하였다. 이 혼합물을 암모늄 클로라이드로 희석하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합친 유기물들을 염수로 세척하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 회전 증발로 농축하였다. 플래시 칼럼 크로마토그래피로 정제하여, (12g 이스코, 10-100% EtOAc), 27 mg의 메틸 10-브로모-3-((3-메틸옥세탄-3-일)메틸)-6,7-다이하이드로-5H-5,7-메탄오벤조[c]이미다조[1,2-a]아제핀-2-카복실레이트를 수득하였다. 이 생성물을 1 mL의 DMF 중에 취하고, 포름아마이드 0.2 mL 및 이어서 MeOH 중의 25 중량% NaOMe 0.2 mL로 처리하였다. 실온에서 1시간 후, 이 혼합물을 암모늄 클로라이드로 희석하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합친 유기물들을 염수로 세척하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 회전 증발로 농축하였다. 이 물질을 추가의 정제 없이 후속 작업에 사용하였다.
실시예 675
(R)-10-(3-하이드록시-3-(5-메틸이속사졸-3-일)부트-1-인-1-일)-3-((3-메틸옥세탄-3-일)메틸)-6,7-다이하이드로-5H-5,7-메탄오벤조[c]이미다조[1,2-a]아제핀-2-카복스아마이드의 합성
Figure pct00939
일반 절차 E에 기술된 것과 유사하게, 10-브로모-3-((3-메틸옥세탄-3-일)메틸)-6,7-다이하이드로-5H-5,7-메탄오벤조[c]이미다조[1,2-a]아제핀-2-카복스아마이드를 (R)-2-(5-메틸이속사졸-3-일)부트-3-인-2-올과 반응시켜, 표제 화합물을 수득하였다.
M+1 = 473; 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.71 (s, 1H), 7.61 (br s, 1H), 7.28 (중첩 s, 2H), 7.07 (br s, 1H), 6.49 (s, 1H), 6.36 (s, 1H), 4.87 (m, 1H), 4.44 (d, J = 5.7 Hz, 2H), 4.05 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 3.63 (m, 1H), 3.07 (m, 2H), 2.41 (s, 3H), 1.82 (s, 3H), 1.65 (m, 2H), 1.29 (s, 3H).
실시예 676
10-브로모-3-사이클로프로필-9-플루오로-6,7-다이하이드로-5H-5,7-메탄오벤조[c]이미다조[1,2-a]아제핀-2-카복스아마이드의 합성
Figure pct00940
15 mL 건조 DMA 중의 10-브로모-9-플루오로-3-요오도-6,7-다이하이드로-5H-5,7-메탄오벤조[c]이미다조[1,2-a]아제핀-2-카복스아마이드 (2.0 g, 4.3 mmol) 및 PdCl2[P(o-Tol)3]2 (210 mg, 0.26 mmol)의 용액에 질소 기체를 살포하고, 이어서 사이클로프로필아연 브로마이드의 용액 (19 mL, 9.5 mmol, THF 중의 0.5 M)으로 10분에 걸쳐 처리하였다. 이 혼합물을 50℃로 40분 동안 가열하고, 이때 질소를 살포하면서 50℃에서 추가로 10 mL의 상기 아연 시약 (5 mmol, 1.16 당량)을 가했다. 15분 후, 추가로 6 mL의 상기 아연 시약을 가했다. 이 혼합물을 실온으로 냉각하고, 약 5 mL의 암모늄 클로라이드로 처리하였다. 이 혼합물을 물로 희석하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합친 유기물들을 염수로 세척하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 회전 증발로 농축하였다. 이 혼합물을 DMF에 용해시키고, RPHPLC로 정제하였다. 생성 고체를 추가의 정제 없이 후속 작업에 사용하였다.
실시예 677
3-사이클로프로필-9-플루오로-10-(3-하이드록시-3-메틸부트-1-인-1-일)-6,7-다이하이드로-5H-5,7-메탄오벤조[c]이미다조[1,2-a]아제핀-2-카복스아마이드의 합성
Figure pct00941
일반 절차 E에 기술된 것과 유사하게, 10-브로모-3-사이클로프로필-9-플루오로-6,7-다이하이드로-5H-5,7-메탄오벤조[c]이미다조[1,2-a]아제핀-2-카복스아마이드를 2-메틸부트-3-인-2-올과 반응시켜, 표제 화합물을 수득하였다.
M+1 = 380; 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.66 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.48 (br s, 1H), 7.24 (d, J = 10.1 Hz, 1H), 6.97 (br s, 1H), 5.56 (s, 1H), 5.26 (m, 1H), 3.67 (m, 1H), 3.13 (m, 2H), 1.79 - 1.59 (중첩 m, 3H), 1.49 (s, 6H), 0.99 (m, 2H), 0.67 (m, 2H).
실시예 678
(±)-3-사이클로프로필-9-플루오로-10-(3-하이드록시-4-메톡시-3-메틸부트-1-인-1-일)-6,7-다이하이드로-5H-5,7-메탄오벤조[c]이미다조[1,2-a]아제핀-2-카복스아마이드의 합성
Figure pct00942
일반 절차 G에 기술된 것과 유사하게, 10-브로모-3-사이클로프로필-9-플루오로-6,7-다이하이드로-5H-5,7-메탄오벤조[c]이미다조[1,2-a]아제핀-2-카복스아마이드를 1-메톡시-2-메틸부트-3-인-2-올과 반응시켜, 표제 화합물을 수득하였다. MS+ 410.2. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.66 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.47 (br s, 1H), 7.25 (d, J = 10.1 Hz, 1H), 6.98 (br s, 1H), 5.68 (s, 1H), 5.26 (m, 1H), 3.68 (m, 1H), 3.39 (m, 2H), 3.37 (s, 3H), 3.14 (m, 2H), 1.81 - 1.59 (중첩 m, 3H), 1.45 (s, 3H), 0.99 (m, 2H), 0.67 (m, 2H).
실시예 679
(R)-3-사이클로프로필-9-플루오로-10-(3-하이드록시-3-(5-메틸이속사졸-3-일)부트-1-인-1-일)-6,7-다이하이드로-5H-5,7-메탄오벤조[c]이미다조[1,2-a]아제핀-2-카복스아마이드의 합성
Figure pct00943
일반 절차 E에 기술된 것과 유사하게, 10-브로모-3-사이클로프로필-9-플루오로-6,7-다이하이드로-5H-5,7-메탄오벤조[c]이미다조[1,2-a]아제핀-2-카복스아마이드를 (R)-2-(5-메틸이속사졸-3-일)부트-3-인-2-올과 반응시켜, 표제 화합물을 수득하였다. MS+ 447.2. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.68 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.45 (br s, 1H), 7.26 (d, J = 10.1 Hz, 1H), 6.92 (br s, 1H), 6.57 (s, 1H), 6.35 (s, 1H), 5.26 (m, 1H), 3.68 (m, 1H), 314 (m, 1H), 2.41 (s, 3H), 1.82 (s, 3H), 1.77 - 1.61 (중첩 m, 3H), 0.99 (m, 1H), 0.68 (m, 1H).
실시예 680
(R)-3-사이클로프로필-10-(3-하이드록시-3-(5-메틸이속사졸-3-일)부트-1-인-1-일)-5,6-다이하이드로벤조[f]이미다조[1,2-d][1,4]옥사제핀-2-카복스아마이드의 합성
Figure pct00944
일반 절차 G에 기술된 것과 유사하게, 10-브로모-3-사이클로프로필-5,6-다이하이드로벤조[f]이미다조[1,2-d][1,4]옥사제핀-2-카복스아마이드를 (R)-2-(5-메틸이속사졸-3-일)부트-3-인-2-올과 반응시켜, 표제 화합물을 수득하였다. MS+ 419.2. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.52(d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.42(br s, 1H), 7.31 (dd, J = 8.5, 2.2 Hz, 1H), 7.02 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.95 (br s, 1H), 6.45 (s, 1H), 6.35 (s, 1H), 4.50 (m, 4H), 2.40 (s, 3H), 1.80 (s, 3H), 1.76 (m, 1H), 0.98 (m, 2H), 0.84 (m, 2H).
실시예 681
(S)-3-사이클로프로필-9-플루오로-10-((3-하이드록시-1-메틸-2-옥소피롤리딘-3-일)에틴일)-6,7-다이하이드로-5H-5,7-메탄오벤조[c]이미다조[1,2-a]아제핀-2-카복스아마이드 및 (R)-3-사이클로프로필-9-플루오로-10-((3-하이드록시-1-메틸-2-옥소피롤리딘-3-일)에틴일)-6,7-다이하이드로-5H-5,7-메탄오벤조[c]이미다조[1,2-a]아제핀-2-카복스아마이드의 합성
Figure pct00945
일반 절차 E에 기술된 것과 유사하게, 10-브로모-3-사이클로프로필-9-플루오로-6,7-다이하이드로-5H-5,7-메탄오벤조[c]이미다조[1,2-a]아제핀-2-카복스아마이드를 3-에틴일-3-하이드록시-1-메틸피롤리딘-2-온과 반응시키고, 키랄 SFC (키랄팩 AD, MeOH/NH4OH)로 정제한 후, 표제 화합물들을 수득하였다. 2개의 거울상 이성질체들의 LCMS 및 1H NMR은 동일하였다.
M+1 = 435; 1H NMR (400 MHz, DMSO) 8.68 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.45 (br s, 1H), 7.26 (d, J = 10.2 Hz, 1H),6.92 (br s, 1H), 6.51 (s, 1H), 5.26 (m, 1H), 3.68 (m, 1H), 3.41 - 3.31 (중첩 m, 2H), 3.14 (m, 2H), 2.81 (s, 3H), 2.45 (m, 1H), 2.21 (m, 1H), 1.77 - 1.67 (중첩 m, 3H), 0.99 (m, 2H), 0.68 (m, 2H).
실시예 682
(S)-3-사이클로프로필-9-플루오로-10-((3-하이드록시-2-옥소피롤리딘-3-일)에틴일)-6,7-다이하이드로-5H-5,7-메탄오벤조[c]이미다조[1,2-a]아제핀-2-카복스아마이드 및 (R)-3-사이클로프로필-9-플루오로-10-((3-하이드록시-2-옥소피롤리딘-3-일)에틴일)-6,7-다이하이드로-5H-5,7-메탄오벤조[c]이미다조[1,2-a]아제핀-2-카복스아마이드의 합성
Figure pct00946
일반 절차 G에 기술된 것과 유사하게, 10-브로모-3-사이클로프로필-9-플루오로-6,7-다이하이드로-5H-5,7-메탄오벤조[c]이미다조[1,2-a]아제핀-2-카복스아마이드를 3-에틴일-3-하이드록시피롤리딘-2-온과 반응시키고, 키랄 SFC (키랄팩 AS, MeOH/NH4OH)로 정제한 후, 표제 화합물을 수득하였다. 2개의 거울상 이성질체들의 LCMS 및 1H NMR은 동일하였다.
M+1 = 421; 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.69 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.46 (br s, 1H), 7.26 (d, J = 10.1 Hz, 1H), 6.91 (br s, 1H), 6.40 (s, 1H), 5.26 (m, 1H), 3.67 (m, 1H), 3.29 - 3.18 (중첩 m, 3H), 3.14 (m, 2H), 2.50 (m, 1H), 2.23 (m,1H), 1.79 - 1.63 (중첩 m, 3H), 0.99 (m, 2H), 0.67 (m, 2H).
실시예 683
3급-부틸 3-(10-브로모-2-카바모일-6,7-다이하이드로-5H-5,7-메탄오벤조[c]이미다조[1,2-a]아제핀-3-일)아제티딘-1-카복실레이트의 합성
Figure pct00947
상기 10-브로모-3-사이클로프로필-9-플루오로-6,7-다이하이드로-5H-5,7-메탄오벤조[c]이미다조[1,2-a]아제핀-2-카복스아마이드에 대해 기술된 것과 유사하게, 10-브로모-3-요오도-6,7-다이하이드로-5H-5,7-메탄오벤조[c]이미다조[1,2-a]아제핀-2-카복스아마이드를 (1-(3급-부톡시카본일)아제티딘-3-일)아연(II) 요오다이드와 커플링시키고, 플래시 칼럼 크로마토그래피로 정제한 후, 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 684
3급-부틸 3-(2-카바모일-9-플루오로-10-(3-하이드록시-3-메틸부트-1-인-1-일)-6,7-다이하이드로-5H-5,7-메탄오벤조[c]이미다조[1,2-a]아제핀-3-일)아제티딘-1-카복실레이트의 합성
Figure pct00948
일반 절차 E에 기술된 것과 유사하게, 3급-부틸 3-(10-브로모-2-카바모일-9-플루오로-6,7-다이하이드로-5H-5,7-메탄오벤조[c]이미다조[1,2-a]아제핀-3-일)아제티딘-1-카복실레이트를 2-메틸부트-3-인-2-올과 반응시켜, 표제 화합물을 수득하였다.
M-tBu = 439. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.72 (d, J = 7.5 Hz, 0H), 7.71 (br s, 1H), 7.26 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 7.16 (br s, 1H), 5.57 (s, 1H), 4.87 (m, 1H), 4.53 (m, 1H), 4.16 (m, 1H), 4.03 (m, 1H), 3.67 (m, 1H), 3.12 (m, 2H), 1.74 (d, J = 11.0 Hz, 2H), 1.50 (s, 6H), 1.40 (s, 9H).
실시예 685
3-(1-아세틸아제티딘-3-일)-10-((1-하이드록시사이클로펜틸)에틴일)-6,7-다이하이드로-5H-5,7-메탄오벤조[c]이미다조[1,2-a]아제핀-2-카복스아마이드의 합성
Figure pct00949
일반 절차 E에 기술된 것과 유사하게, 3-(1-아세틸아제티딘-3-일)-10-브로모-6,7-다이하이드로-5H-5,7-메탄오벤조[c]이미다조[1,2-a]아제핀-2-카복스아마이드를 1-에틴일사이클로펜탄올과 반응시켜, 표제 화합물을 수득하였다.
M+1 = 445.3; 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.69 (s, 1H), 7.66 (br s, 1H), 7.24 (중첩 s, 2H), 7.13 (br s, 1H), 5.30 (s, 1H), 4.89 (m, 1H), 4.61 (m, H), 4.44 (m, 1H), 4.28 (m, 1H), 4.18 (m, 1H), 3.94 (m, 1H), 3.67 (m, 1H), 3.13 (m, 2H), 1.91 (중첩 m, 3H), 1.78 (s, 3H), 1.71 (중첩 m, 4H).
실시예 686
(R)-3-(1-(사이클로프로판카본일)아제티딘-3-일)-10-((3-하이드록시-1-메틸-2-옥소피롤리딘-3-일)에틴일)-6,7-다이하이드로-5H-5,7-메탄오벤조[c]이미다조[1,2-a]아제핀-2-카복스아마이드 및 (S)-3-(1-(사이클로프로판카본일)아제티딘-3-일)-10-((3-하이드록시-1-메틸-2-옥소피롤리딘-3-일)에틴일)-6,7-다이하이드로-5H-5,7-메탄오벤조[c]이미다조[1,2-a]아제핀-2-카복스아마이드의 합성
Figure pct00950
일반 절차 G에 기술된 것과 유사하게, 3-(1-아세틸아제티딘-3-일)-10-브로모-6,7-다이하이드로-5H-5,7-메탄오벤조[c]이미다조[1,2-a]아제핀-2-카복스아마이드를 3-에틴일-3-하이드록시-1-메틸피롤리딘-2-온과 반응시키고, 키랄 SFC (키랄팩 AD, MeOH/NH4OH)로 정제한 후, 표제 화합물들을 수득하였다. 2개의 거울상 이성질체들의 LCMS 및 1H NMR은 동일하였다.
M+1 = 500.3; 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.71 (s, 1H), 7.66 (br s, 1H), 7.28 (중첩 s, 2H), 7.14 (br s, 1H), 6.43 (s, 1H), 4.89 (m, 1H), 4.76 - 4.51 (중첩 m, 2H), 4.42 (t, J = 7.1 Hz, 1H), 4.20 (t, J = 9.1 Hz, 1H), 3.99 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 3.69 (m, 1H), 3.36 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 3.12 (m,1H), 2.81 (s, 3H), 2.45 (m, 1H), 2.20 (m, 1H), 1.76 - 1.66 (m, 2H), 1.54 (p, J = 6.2 Hz, 1H), 0.72 (m, 4H).
실시예 687
(R)-9-플루오로-10-(3-하이드록시-3-(피리딘-2-일)부트-1-인-1-일)-6,7-다이하이드로-5H-5,7-메탄오벤조[c]이미다조[1,2-a]아제핀-2-카복스아마이드의 합성
Figure pct00951
일반 절차 F에 기술된 것과 유사하게, 10-브로모-9-플루오로-6,7-다이하이드로-5H-5,7-메탄오벤조[c]이미다조[1,2-a]아제핀-2-카복스아마이드를 (R)-2-(피리딘-2-일)부트-3-인-2-올과 반응시켜, 표제 화합물을 수득하였다.
M+H = 403.2. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.64 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.57 (m, 1H), 7.86 (m, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.77 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.54 (br s, 1H), 7.34 (dd, J = 7.1, 5.1 Hz, 1H), 7.27 (d, J = 10.2 Hz, 1H), 7.07 (br s, 1H), 6.43 (s, 1H), 4.91 (m, 1H), 3.71 (m, 1H), 3.08(m, 1H), 1.84 (s, 3H), 1.68 (m, 2H).
실시예 688
10-((1-하이드록시사이클로헥실)에틴일)-N3-메틸-5,6-다이하이드로벤조[f]이미다조[1,2-d][1,4]옥사제핀-2,3-다이카복스아마이드의 합성
Figure pct00952
일반 절차 E에 기술된 것과 유사하게, 10-브로모-N3-메틸-5,6-다이하이드로벤조[f]이미다조[1,2-d][1,4]옥사제핀-2,3-다이카복스아마이드를 1-에틴일사이클로헥산올과 반응시켜, 표제 화합물을 수득하였다. M+H = 409.2.
실시예 689
(R)-2',2'-다이플루오로-9-(((R)-3-하이드록시-1-메틸-2-옥소피롤리딘-3-일)에틴일)-5H-스피로[벤조[2,3]옥세피노[4,5-d]티아졸-4,1'-사이클로프로판]-2-카복스아마이드 및 (S)-2',2'-다이플루오로-9-(((R)-3-하이드록시-1-메틸-2-옥소피롤리딘-3-일)에틴일)-5H-스피로[벤조[2,3]옥세피노[4,5-d]티아졸-4,1'-사이클로프로판]-2-카복스아마이드의 합성
Figure pct00953
일반 절차 G에 기술된 것과 유사하게, 에틸 9-브로모-2',2'-다이플루오로-5H-스피로[벤조[2,3]옥세피노[4,5-d]티아졸-4,1'-사이클로프로판]-2-카복실레이트를 (R)-3-에틴일-3-하이드록시-1-메틸피롤리딘-2-온과 반응시켜, 에틸 2',2'-다이플루오로-9-(((R)-3-하이드록시-1-메틸-2-옥소피롤리딘-3-일)에틴일)-5H-스피로[벤조[2,3]옥세피노[4,5-d]티아졸-4,1'-사이클로프로판]-2-카복실레이트의 부분입체 이성질체 혼합물을 수득하였다. 상기 에틸 에스터의 가아민분해 후 (일반 절차 M에 기술된 것과 유사하게), 표제 화합물들의 혼합물을 수득하고, 키랄 분취용 HPLC로 분리하였다. 각각의 이성질체의 스피로환형 고리에서의 입체화학 구조는 결정하지 않았다.
화합물 1: 무색 고체; tR = 11.2 min (키랄팩 AD-3, 25℃, UV-254nm Hex : EtOH = 60:40, 1.0mL/min); LC-MS (ES, m/z) 446 [M+1]+; 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ: 8.68 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.28 (dd, J = 2.0, 8.4 Hz, 1H), 6.96 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.30-4.20 (m, 2H), 3.39-3.32 (m, 2H), 2.81 (s, 3H), 2.53-2.45 (m, 1H), 2.24-2.19 (m, 2H), 1.96-1.88 (m, 1H).
화합물 2: 무색 고체; tR = 17.1 min (키랄팩 AD-3, 25℃C, UV-254nm Hex : EtOH = 60:40, 1.0mL/min); LC-MS (ES, m/z) 446 [M+1]+; 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ: 8.68 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.28 (dd, J = 2.0, 8.4 Hz, 1H), 6.96 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.30-4.20 (m, 2H), 3.39-3.32 (m, 2H), 2.81 (s, 3H), 2.53-2.45 (m, 1H), 2.24-2.19 (m, 2H), 1.96-1.88 (m, 1H).
실시예 690
9-((R)-3-하이드록시-3-(피리딘-2-일)부트-1-인-1-일)-4-메틸-4,5-다이하이드로벤조[2,3]옥세피노[4,5-d]티아졸-2-카복스아마이드의 합성
Figure pct00954
일반 절차 G에 기술된 것과 유사하게, 에틸 9-브로모-4-메틸-4,5-다이하이드로벤조[2,3]옥세피노[4,5-d]티아졸-2-카복실레이트를 (R)-2-(피리딘-2-일)부트-3-인-2-올과 반응시켜, 에틸 9-((R)-3-하이드록시-3-(피리딘-2-일)부트-1-인-1-일)-4-메틸-4,5-다이하이드로벤조[2,3]옥세피노[4,5-d]티아졸-2-카복실레이트의 부분입체 이성질체 혼합물을 수득하였다. 상기 에틸 에스터의 가아민분해 후 (일반 절차 M에 기술된 것과 유사하게), 표제 화합물의 부분입체 이성질체 혼합물을 수득하고, 분취용 HPLC로 분리하였다.
회백색 고체; LC-MS (ES, m/z) 406 [M+1]+; 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ: 8.72 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.57 (m, 1H), 7.92 (m, 2H), 7.38-7.32 (m, 2H), 7.03 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.30-4.25 (m, 2H), 3.70-3.60 (m, 1H), 1.90 (s, 3H), 1.48 (d, J = 7.2 Hz, 3H).
실시예 691
(R)-9-(((R)-3-하이드록시-2-옥소피롤리딘-3-일)에틴일)-4-메틸-4,5-다이하이드로벤조[2,3]옥세피노[4,5-d]티아졸-2-카복스아마이드 및 (S)-9-(((R)-3-하이드록시-2-옥소피롤리딘-3-일)에틴일)-4-메틸-4,5-다이하이드로벤조[2,3]옥세피노[4,5-d]티아졸-2-카복스아마이드의 합성
Figure pct00955
일반 절차 G에 기술된 것과 유사하게, 라세미 에틸 9-브로모-4-메틸-4,5-다이하이드로벤조[2,3]옥세피노[4,5-d]티아졸-2-카복실레이트를 (R)-3-에틴일-3-하이드록시피롤리딘-2-온과 반응시켜, 에틸 9-(((R)-3-하이드록시-2-옥소피롤리딘-3-일)에틴일)-4-메틸-4,5-다이하이드로벤조[2,3]옥세피노[4,5-d]티아졸-2-카복실레이트의 부분입체 이성질체 혼합물을 수득하였다. 상기 에틸 에스터의 가아민분해 후 (일반 절차 M에 기술된 것과 유사하게), 표제 화합물들의 부분입체 이성질체 혼합물을 키랄 분취용 HPLC로 분리하였다. 각각의 이성질체의 메틸 입체중심에서의 절대 입체화학 구조는 결정하지 않았다.
화합물 1: 무색 고체; tR = 8.5 min (키랄팩 IA, 25℃, UV-254nm MTBE : IPA = 85:15, 1.0mL/min); LC-MS (ES, m/z) 384 [M+1]+; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ: 8.61 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.44 (s, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.31 (dd, J = 2.1, 8.1 Hz, 1H), 7.07 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.30 (s, 1H), 4.30-4.20 (m, 2H), 3.70-3.59 (m, 1H), 3.24 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 2.50-2.40 (m, 1H), 2.24-2.19 (m, 1H), 1.37 (d, J = 6.6 Hz, 3H).
화합물 2: 무색 고체; tR = 12.6 min (키랄팩 IA, 25℃, UV-254nm MTBE : IPA = 85:15, 1.0mL/min); LC-MS (ES, m/z) 384 [M+1]+; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ: 8.61 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.44 (s, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.31 (dd, J = 2.1, 8.1 Hz, 1H), 7.07 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.30 (s, 1H), 4.30-4.20 (m, 2H), 3.70-3.59 (m, 1H), 3.24 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 2.50-2.40 (m, 1H), 2.24-2.19 (m, 1H), 1.37 (d, J = 6.6 Hz, 3H).
실시예 692
8-플루오로-4-하이드록시-9-(((R)-3-하이드록시-1-메틸-2-옥소피롤리딘-3-일)에틴일)-4-메틸-4,5-다이하이드로벤조[2,3]옥세피노[4,5-d]티아졸-2-카복스아마이드의 합성
Figure pct00956
일반 절차 G에 기술된 것과 유사하게, 라세미 에틸 9-브로모-8-플루오로-4-하이드록시-4-메틸-4,5-다이하이드로벤조[2,3]옥세피노[4,5-d]티아졸-2-카복실레이트를 (R)-3-에틴일-3-하이드록시-1-메틸피롤리딘-2-온과 반응시켜, 에틸 8-플루오로-4-하이드록시-9-(((R)-3-하이드록시-1-메틸-2-옥소피롤리딘-3-일)에틴일)-4-메틸-4,5-다이하이드로벤조[2,3]옥세피노[4,5-d]티아졸-2-카복실레이트의 부분입체 이성질체 혼합물을 수득하였다. 상기 에틸 에스터를 가아민분해하고 (일반 절차 M에 기술된 것과 유사하게), 분취용 HPLC로 정제한 후, 표제 화합물의 부분입체 이성질체 혼합물을 수득하였다.
무색 고체; LC-MS (ES, m/z) 432 [M+1]+; 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ: 8.74 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.91 (d, J = 9.9 Hz, 1H), 4.25 (d, J = 11.4 Hz, 1H), 4.13 (d, J = 11.4 Hz, 1H), 3.50-3.46 (m, 2H), 2.94 (s, 3H), 2.63-2.58 (m, 1H), 2.37-2.29 (m, 1H), 1.66 (s, 3H).
실시예 693
4,8-다이플루오로-9-(((R)-3-하이드록시-1-메틸-2-옥소피롤리딘-3-일)에틴일)-4,5-다이하이드로벤조[2,3]옥세피노[4,5-d]티아졸-2-카복스아마이드의 합성
Figure pct00957
일반 절차 G에 기술된 것과 유사하게, 라세미 에틸 9-브로모-4,8-다이플루오로-4,5-다이하이드로벤조[2,3]옥세피노[4,5-d]티아졸-2-카복실레이트를 (R)-3-에틴일-3-하이드록시-1-메틸피롤리딘-2-온과 반응시켜, 에틸 4,8-다이플루오로-9-(((R)-3-하이드록시-1-메틸-2-옥소피롤리딘-3-일)에틴일)-4,5-다이하이드로벤조[2,3]옥세피노[4,5-d]티아졸-2-카복실레이트의 부분입체 이성질체 혼합물을 수득하였다. 상기 에틸 에스터를 가아민분해하고 (일반 절차 M에 기술된 것과 유사하게), 분취용 HPLC로 정제한 후, 표제 화합물의 부분입체 이성질체 혼합물을 수득하였다.
무색 고체; LC-MS (ES, m/z) 420 [M+1]+; 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ: 8.73 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.99 (d, J = 9.9 Hz, 1H), 6.07 (dd, 2.1, 48.3 Hz, 1H), 4.81-4.79 (m, 1H), 4.31-4.18 (m, 1H), 3.50-3.46 (m, 2H), 2.94 (s, 3H), 2.63-2.58 (m, 1H), 2.37-2.29 (m, 1H).
실시예 694
(R)-9-((3-하이드록시-1-메틸-2-옥소피롤리딘-3-일)에틴일)-5H-스피로[벤조[2,3]옥세피노[4,5-d]티아졸-4,2'-[1,3]다이옥솔란]-2-카복스아마이드의 합성
Figure pct00958
일반 절차 G에 기술된 것과 유사하게, 에틸 9-브로모-5H-스피로[벤조[2,3]옥세피노[4,5-d]티아졸-4,2'-[1,3]다이옥솔란]-2-카복실레이트를 (R)-3-에틴일-3-하이드록시-1-메틸피롤리딘-2-온과 반응시켜, (R)-에틸 9-((3-하이드록시-1-메틸-2-옥소피롤리딘-3-일)에틴일)-5H-스피로[벤조[2,3]옥세피노[4,5-d]티아졸-4,2'-[1,3]다이옥솔란]-2-카복실레이트의 부분입체 이성질체 혼합물을 수득하였다. 상기 에틸 에스터를 가아민분해하고 (일반 절차 M에 기술된 것과 유사하게), 분취용 HPLC로 정제한 후, 표제 화합물의 부분입체 이성질체 혼합물을 수득하였다.
연황색 고체; LC-MS (ES, m/z) 442 [M+1]+, 459 [M+NH4]+; 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ: 8.69 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.44 (dd, J = 2.1, 8.4 Hz, 1H), 7.12 (d, 8.4 Hz, 1H), 4.33-4.19 (m, 6H), 3.54-3.46 (m, 2H), 2.96 (s, 3H), 2.66-2.58 (m, 1H), 2.37-2.29 (m, 1H).
실시예 695
4-하이드록시-9-(((R)-3-하이드록시-1-메틸-2-옥소피롤리딘-3-일)에틴일)-4-메틸-4,5-다이하이드로벤조[b]피라졸로[1,5-d][1,4]옥사제핀-2-카복스아마이드의 합성
Figure pct00959
일반 절차 G에 기술된 것과 유사하게, 라세미 9-요오도-4-하이드록시-4-메틸-4,5-다이하이드로벤조[b]피라졸로[1,5-d][1,4]옥사제핀-2-카복스아마이드를 (R)-3-에틴일-3-하이드록시-1-메틸피롤리딘-2-온과 반응시키고, 분취용 HPLC로 정제한 후, 표제 화합물의 부분입체 이성질체 혼합물을 수득하였다.
무색 고체; LC-MS (ES, m/z) 397 [M+1]+; 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ: 8.21 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.25 (dd, J = 2.0, 8.4 Hz, 1H), 7.05 (d, 8.4 Hz, 1H), 6.91 (s, 1H), 4.19 (s, 2H), 3.39-3.32 (m, 2H), 2.83 (s, 3H), 2.51-2.46 (m, 1H), 2.25-2.19 (m, 1H), 1.49 (s, 3H).
실시예 696
4-플루오로-9-((R)-3-하이드록시-3-(5-메틸이속사졸-3-일)부트-1-인-1-일)-4-메틸-4,5-다이하이드로벤조[b]피라졸로[1,5-d][1,4]옥사제핀-2-카복스아마이드의 합성
Figure pct00960
일반 절차 G에 기술된 것과 유사하게, 라세미 9-요오도-4-플루오로-4-메틸-4,5-다이하이드로벤조[b]피라졸로[1,5-d][1,4]옥사제핀-2-카복스아마이드를 (R)-2-(5-메틸이속사졸-3-일)부트-3-인-2-올과 반응시키고, 분취용 HPLC로 정제한 후, 표제 화합물의 부분입체 이성질체 혼합물을 수득하였다.
백색 고체; LC-MS (ES, m/z) 411 [M+1]+; 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ: 8.16 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.46 (dd, J = 2.1, 8.4 Hz, 1H), 7.26 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.18 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.33 (s, 1H),4.72-4.47 (m, 2H), 2.47 (s, 3H), 2.07 (s, 3H), 1.80 (d, J = 8.4 Hz, 3H).
실시예 697
(R)-9-(((R)-3-하이드록시-1-메틸-2-옥소피롤리딘-3-일)에틴일)-N3,4-다이메틸-4,5-다이하이드로벤조[b]피라졸로[1,5-d][1,4]옥사제핀-2,3-다이카복스아마이드 및 (S)-9-(((R)-3-하이드록시-1-메틸-2-옥소피롤리딘-3-일)에틴일)-N3,4-다이메틸-4,5-다이하이드로벤조[b]피라졸로[1,5-d][1,4]옥사제핀-2,3-다이카복스아마이드의 합성
Figure pct00961
일반 절차 G에 기술된 것과 유사하게, 라세미 9-요오도-N3,4-다이메틸-4,5-다이하이드로벤조[b]피라졸로[1,5-d][1,4]옥사제핀-2,3-다이카복스아마이드를 (R)-3-에틴일-3-하이드록시피롤리딘-2-온과 반응시켜, 표제 화합물들의 혼합물을 수득하고, 이를 키랄 분취용 HPLC로 분리하였다. 각각의 이성질체의 메틸 입체중심에서의 절대 입체화학 구조는 결정하지 않았다.
화합물 1: 백색 고체; tR = 4.7 min (키랄팩 OJ-3, 25℃, UV-254nm Hex : EtOH = 60:40, 1.0mL/min); LC-MS (ES, m/z): 438 [M+1]+; 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ: 8.55 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.38 (dd, J = 2.1, 8.4 Hz, 1H), 7.15 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.71-4.62 (m, 1H), 4.52-4.49 (m, 1H), 4.38-4.35 (m, 1H), 3.52-3.46 (m, 2H), 2.95 (s, 3H), 2.92 (s, 3H), 2.64-2.55 (m, 1H), 2.38-2.29 (m, 1H), 1.34 (d, J = 8.4 Hz, 3H).
화합물 2: 백색 고체; tR = 8.2 min (키랄팩 OJ-3, 25℃, UV-254nm Hex : EtOH = 60:40, 1.0mL/min); LC-MS (ES, m/z): 438 [M+1]+; 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ: 8.55 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.38 (dd, J = 2.1, 8.4 Hz, 1H), 7.15 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.71-4.62 (m, 1H), 4.52-4.49 (m, 1H), 4.38-4.35 (m, 1H), 3.52-3.46 (m, 2H), 2.95 (s, 3H), 2.92 (s, 3H), 2.64-2.55 (m, 1H), 2.38-2.29 (m, 1H), 1.34 (d, J = 8.4 Hz, 3H).
실시예 698
(R)-9-((R)-3-하이드록시-3-(5-메틸이속사졸-3-일)부트-1-인-1-일)-N3,4-다이메틸-4,5-다이하이드로벤조[b]피라졸로[1,5-d][1,4]옥사제핀-2,3-다이카복스아마이드 및 (S)-9-((R)-3-하이드록시-3-(5-메틸이속사졸-3-일)부트-1-인-1-일)-N3,4-다이메틸-4,5-다이하이드로벤조[b]피라졸로[1,5-d][1,4]옥사제핀-2,3-다이카복스아마이드의 합성
Figure pct00962
일반 절차 G에 기술된 것과 유사하게, 라세미 9-요오도-N3,4-다이메틸-4,5-다이하이드로벤조[b]피라졸로[1,5-d][1,4]옥사제핀-2,3-다이카복스아마이드를 (R)-2-(5-메틸이속사졸-3-일)부트-3-인-2-올과 반응시켜, 표제 화합물들의 혼합물을 수득하고, 이를 키랄 분취용 HPLC로 분리하였다. 각각의 이성질체의 메틸 입체중심에서의 절대 입체화학 구조는 결정하지 않았다.
화합물 1: 백색 고체. tR = 5.6 min (룩스 셀룰로스-4, 25℃, UV-254nm Hex : EtOH = 60:40, 1.0mL/min); LC-MS (ES, m/z): 450 [M+1]+; 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ: 8.55 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.38 (dd, J = 2.1, 8.4 Hz, 1H), 7.15 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.32 (s, 1H), 4.71-4.62 (m, 1H), 4.52-4.49 (m, 1H), 4.39-4.35 (m, 1H), 2.92 (s, 3H), 2.46 (s, 3H), 1.90 (s, 3H), 1.34 (d, J = 8.4 Hz, 3H).
화합물 2: 백색 고체; tR = 9.8 min (룩스 셀룰로스-4, 25℃, UV-254nm Hex : EtOH = 60:40, 1.0mL/min); LC-MS (ES, m/z): 450 [M+1]+; 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ: 8.55 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.38 (dd, J = 2.1, 8.4 Hz, 1H), 7.15 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.32 (s, 1H), 4.71-4.62 (m, 1H), 4.52-4.49 (m, 1H), 4.39-4.35 (m, 1H), 2.92 (s, 3H), 2.46 (s, 3H), 1.90 (s, 3H), 1.34 (d, J = 8.4 Hz, 3H).
실시예 699
(R)-9-(((R)-3-하이드록시-1-메틸-2-옥소피롤리딘-3-일)에틴일)-4-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-4,5-다이하이드로벤조[b]피라졸로[1,5-d][1,4]옥사제핀-2-카복스아마이드 및 (S)-9-(((R)-3-하이드록시-1-메틸-2-옥소피롤리딘-3-일)에틴일)-4-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-4,5-다이하이드로벤조[b]피라졸로[1,5-d][1,4]옥사제핀-2-카복스아마이드의 합성
Figure pct00963
일반 절차 G에 기술된 것과 유사하게, 라세미 9-요오도-4-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-4,5-다이하이드로벤조[b]피라졸로[1,5-d][1,4]옥사제핀-2-카복스아마이드를 (R)-3-에틴일-3-하이드록시-1-메틸피롤리딘-2-온과 반응시켜, 표제 화합물들의 혼합물을 수득하고, 이를 키랄 분취용 HPLC로 분리하였다. 각각의 이성질체의 메틸 입체중심에서의 절대 입체화학 구조는 결정하지 않았다.
화합물 1: 백색 고체; tR = 21.7 min (키랄팩 IC-3, 25℃, UV-254nm Hex : EtOH = 60:40, 1.0mL/min); LC-MS (ES, m/z): 449 [M+1]+; 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ: 8.53 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.40 (dd, J = 1.8, 8.4 Hz, 1H), 7.17 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.58-4.50 (m, 1H), 4.41-4.36 (m, 1H), 3.91-3.83 (m, 1H), 3.51-3.44 (m, 2H), 2.93 (s, 3H), 2.65-2.56 (m, 1H), 2.38-2.27 (m, 1H), 1.36 (d, J = 7.2 Hz, 3H).
화합물 2: 백색 고체; tR = 25.9 min (키랄팩 IC-3, 25℃, UV-254nm Hex : EtOH = 60:40, 1.0mL/min); LC-MS (ES, m/z): 449 [M+1]+; 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ: 8.53 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.40 (dd, J = 1.8, 8.4 Hz, 1H), 7.17 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.58-4.50 (m, 1H), 4.41-4.36 (m, 1H), 3.91-3.83 (m, 1H), 3.51-3.44 (m, 2H), 2.93 (s, 3H), 2.65-2.56 (m, 1H), 2.38-2.27 (m, 1H), 1.36 (d, J = 7.2 Hz, 3H).
실시예 700
(R)-4-하이드록시-9-(((R)-3-하이드록시-1-메틸-2-옥소피롤리딘-3-일)에틴일)-4-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-4,5-다이하이드로벤조[b]피라졸로[1,5-d][1,4]옥사제핀-2-카복스아마이드 및 (S)-4-하이드록시-9-(((R)-3-하이드록시-1-메틸-2-옥소피롤리딘-3-일)에틴일)-4-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-4,5-다이하이드로벤조[b]피라졸로[1,5-d][1,4]옥사제핀-2-카복스아마이드의 합성
Figure pct00964
일반 절차 G에 기술된 것과 유사하게, 라세미 9-요오도-4-하이드록시-4-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-4,5-다이하이드로벤조[b]피라졸로[1,5-d][1,4]옥사제핀-2-카복스아마이드를 (R)-3-에틴일-3-하이드록시-1-메틸피롤리딘-2-온과 반응시켜, 표제 화합물들의 혼합물을 수득하고, 이를 키랄 분취용 HPLC로 분리하였다. 각각의 이성질체의 메틸 입체중심에서의 입체화학 구조는 결정하지 않았다.
화합물 1: 백색 고체; tR = 8.6 min (키랄팩 IA, 25℃, UV-254nm MTBE : EtOH = 90:10, 1.0mL/min); LC-MS (ES, m/z): 465 [M+1]+; 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ: 7.90 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.24 (dd, J = 2.1, 8.4 Hz, 1H), 6.98 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 3.87 (d, J = 12.3 Hz, 1H), 3.72 (d, J = 12.3 Hz, 1H), 3.40-3.33 (m, 2H), 2.82 (s, 3H), 2.51-2.43 (m, 1H), 2.23-2.16 (m, 1H), 1.65 (s, 3H).
화합물 2: 백색 고체; tR = 10.7 min (키랄팩 IA, 25℃, UV-254nm MTBE : EtOH = 90:10, 1.0mL/min); LC-MS (ES, m/z): 465 [M+1]+; 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ: 7.90 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.24 (dd, J = 2.1, 8.4 Hz, 1H), 6.98 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 3.87 (d, J = 12.3 Hz, 1H), 3.72 (d, J = 12.3 Hz, 1H), 3.40-3.33 (m, 2H), 2.82 (s, 3H), 2.51-2.43 (m, 1H), 2.23-2.16 (m, 1H), 1.65 (s, 3H).
실시예 701
(R)-4,4-다이플루오로-9-((3-하이드록시-2-옥소피롤리딘-3-일)에틴일)-4,5-다이하이드로벤조[b]피라졸로[1,5-d][1,4]옥사제핀-2-카복스아마이드의 합성
Figure pct00965
일반 절차 G에 기술된 것과 유사하게, 9-요오도-4,4-다이플루오로-4,5-다이하이드로벤조[b]피라졸로[1,5-d][1,4]옥사제핀-2-카복스아마이드를 (R)-3-에틴일-3-하이드록시피롤리딘-2-온과 반응시키고, 분취용 HPLC로 정제한 후, 표제 화합물들의 혼합물을 수득하였다.
백색 고체; LC-MS (ES, m/z): 411 [M+23]+; 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ: 8.46 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.49 (dd, J = 1.8, 8.4 Hz, 1H), 7.36 (s, 1H), 7.32 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.73 (t, J = 11.7 Hz, 2H), 3.47-3.41 (m, 2H), 3.69-3.61 (m, 1H), 2.44-2.35 (m, 1H).
실시예 702
(R)-4,4-다이플루오로-9-(3-하이드록시-3-(피리다진-3-일)부트-1-인-1-일)-4,5-다이하이드로벤조[b]피라졸로[1,5-d][1,4]옥사제핀-2-카복스아마이드의 합성
Figure pct00966
일반 절차 G에 기술된 것과 유사하게, 9-요오도-4,4-다이플루오로-4,5-다이하이드로벤조[b]피라졸로[1,5-d][1,4]옥사제핀-2-카복스아마이드를 (R)-2-(피리다진-3-일)부트-3-인-2-올과 반응시키고, 분취용 HPLC로 정제한 후, 표제 화합물들의 혼합물을 수득하였다.
연황색 고체; LC-MS (ES, m/z): 412 [M+1]+; 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ: 9.16 (dd, J = 0.6, 5.1 Hz, 1H), 8.42 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.14 (dd, J = 1.8, 8.4 Hz, 1H), 7.81 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.78 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.46 (dd, J = 1.8, 8.4 Hz, 1H), 7.34-7.27 (m, 2H), 4.70 (t, J = 12.0 Hz, 2H), 2.00 (s, 3H).
실시예 703
(R)-9-((3-하이드록시-1-트라이듀테로(trideutero)메틸-2-옥소피롤리딘-3-일)에틴일)-4,5-다이하이드로벤조[b]피라졸로[1,5-d][1,4]옥사제핀-2-카복스아마이드 및 (S)-9-((3-하이드록시-1-트라이듀테로메틸-2-옥소피롤리딘-3-일)에틴일)-4,5-다이하이드로벤조[b]피라졸로[1,5-d][1,4]옥사제핀-2-카복스아마이드의 합성
Figure pct00967
일반 절차 G에 기술된 것과 유사하게, 9-요오도-4,5-다이하이드로벤조[b]피라졸로[1,5-d][1,4]옥사제핀-2-카복스아마이드를 3-에틴일-3-하이드록시-1-트라이듀테로메틸피롤리딘-2-온과 반응시키고, 키랄 분취용 HPLC로 정제한 후, 표제 화합물들을 수득하였다
화합물 1: 백색 고체; tR = 2.8 min (키랄팩 IA-3, 25℃, UV-254 nm Hex : EtOH = 55:45, 1.0mL/min); LC-MS (ES, m/z): 370 [M+1]+, 387 [M+NH4]+; 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ: 8.10 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.41 (dd, J = 1.8, 8.4 Hz, 1H), 7.18 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.82 (s, 1H), 4.53 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.49-3.45 (m, 2H), 3.18 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 2.61-2.56 (m, 1H), 2.34-2.27 (m, 1H).
화합물 2: 회백색 고체; tR = 5.7 min (키랄팩 IA-3, 25℃, UV-254 nm Hex : EtOH = 55:45, 1.0mL/min); LC-MS (ES, m/z): 370 [M+1]+, 387 [M+NH4]+; 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ: 8.10 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.41 (dd, J = 1.8, 8.4 Hz, 1H), 7.18 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.82 (s, 1H), 4.53 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.49-3.45 (m, 2H), 3.18 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 2.61-2.56 (m, 1H), 2.34-2.27 (m, 1H).
실시예 704
(R)-3-클로로-9-((3-하이드록시-1-메틸-2-옥소피롤리딘-3-일)에틴일)-4,5-다이하이드로벤조[b]피라졸로[1,5-d][1,4]옥사제핀-2-카복스아마이드의 합성
Figure pct00968
일반 절차 G에 기술된 것과 유사하게, 라세미 에틸 3-클로로-9-요오도-4,5-다이하이드로벤조[b]피라졸로[1,5-d][1,4]옥사제핀-2-카복실레이트를 (R)-3-에틴일-3-하이드록시-1-메틸피롤리딘-2-온과 반응시켜, (R)-에틸 3-클로로-9-((3-하이드록시-1-메틸-2-옥소피롤리딘-3-일)에틴일)-4,5-다이하이드로벤조[b]피라졸로[1,5-d][1,4]옥사제핀-2-카복실레이트의 부분입체 이성질체 혼합물을 수득하였다. 상기 에틸 에스터를 가아민분해하고 (일반 절차 M에 기술된 것과 유사하게), 분취용 HPLC로 정제한 후, 표제 화합물의 부분입체 이성질체 혼합물을 수득하였다.
백색 고체; LC-MS (ES, m/z): 401 [M+1]+; 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ: 8.12 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.31 (dd, J = 2.0, 8.4 Hz, 1H), 7.07 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.42 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.40-3.36 (m, 2H), 3.11 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 2.49-2.41 (m, 1H), 2.21-2.18 (m, 1H).
실시예 705
(S)-4-플루오로-4-(플루오로메틸)-9-(((R)-3-하이드록시-1-메틸-2-옥소피롤리딘-3-일)에틴일)-4,5-다이하이드로벤조[2,3]옥세피노[4,5-d]티아졸-2-카복스아마이드 및 (R)-4-플루오로-4-(플루오로메틸)-9-(((R)-3-하이드록시-1-메틸-2-옥소피롤리딘-3-일)에틴일)-4,5-다이하이드로벤조[2,3]옥세피노[4,5-d]티아졸-2-카복스아마이드의 합성
Figure pct00969
일반 절차 G에 기술된 것과 유사하게, 라세미 에틸 4-플루오로-4-(플루오로메틸)-9-(((R)-3-하이드록시-1-메틸-2-옥소피롤리딘-3-일)에틴일)-4,5-다이하이드로벤조[2,3]옥세피노[4,5-d]티아졸-2-카복실레이트를 (R)-3-에틴일-3-하이드록시-1-메틸피롤리딘-2-온과 반응시켜, 에틸 4-플루오로-4-(플루오로메틸)-9-(((R)-3-하이드록시-1-메틸-2-옥소피롤리딘-3-일)에틴일)-4,5-다이하이드로벤조[2,3]옥세피노[4,5-d]티아졸-2-카복실레이트의 부분입체 이성질체 혼합물을 수득하였다. 상기 에틸 에스터의 가아민분해 후 (일반 절차 M에 기술된 것과 유사하게), 표제 화합물들의 부분입체 이성질체 혼합물을 키랄 분취용 HPLC로 분리하였다. 각각의 이성질체의 불소 입체중심에서의 절대 입체화학 구조는 결정하지 않았다.
화합물 1: 회백색 고체; tR = 7.2 min (키랄팩 OJ-3, 25℃, UV-254nm Hex : EtOH = 60:40, 1.0mL/min); LC-MS (ES, m/z): 434 [M+1]+; 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ: 8.73 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.46 (dd, J = 2.1, 8.4 Hz, 1H), 7.15 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.95-4.90 (m, 1H), 4.82-4.68 (m, 2H), 2.93 (s, 3H), 2.65-2.58 (m, 1H), 2.38-2.29 (m, 1H).
화합물 2: 회백색 고체; tR = 12.6 min (키랄팩 OJ-3, 25℃, UV-254nm Hex : EtOH = 60:40, 1.0mL/min); LC-MS (ES, m/z): 434 [M+1]+; 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ: 8.73 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.46 (dd, J = 2.1, 8.4 Hz, 1H), 7.15 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.95-4.90 (m, 1H), 4.82-4.68 (m, 2H), 2.93 (s, 3H), 2.65-2.58 (m, 1H), 2.38-2.29 (m, 1H).
실시예 706
(S)-9-((R)-3-하이드록시-3-(피리미딘-2-일)부트-1-인-1-일)-4-메틸-4,5-다이하이드로벤조[b]피라졸로[1,5-d][1,4]옥사제핀-2-카복스아마이드 및 (R)-9-((R)-3-하이드록시-3-(피리미딘-2-일)부트-1-인-1-일)-4-메틸-4,5-다이하이드로벤조[b]피라졸로[1,5-d][1,4]옥사제핀-2-카복스아마이드의 합성
Figure pct00970
일반 절차 G에 기술된 것과 유사하게, 라세미 9-요오도-4-메틸-4,5-다이하이드로벤조[b]피라졸로[1,5-d][1,4]옥사제핀-2-카복스아마이드를 (R)-2-(피리미딘-2-일)부트-3-인-2-올과 반응시켜, 표제 화합물들의 혼합물을 수득하고, 이를 키랄 분취용 HPLC로 분리하였다. 각각의 이성질체의 메틸 입체중심에서의 절대 입체화학 구조는 결정하지 않았다.
화합물 1: 연황색 백색 고체; tR = 24.1 min (키랄팩 IC, 25℃, UV-254nm Hex (0.1%TEA) : EtOH = 50:50, 1.0mL/min); LC-MS (ES, m/z): 390 [M+1]+; 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ: 8.56 (d, J = 4.8 Hz, 2H), 8.01 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.46 (t, J = 4.8 Hz, 1H), 7.39 (dd, J = 2.1, 8.4 Hz, 1H), 7.17 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.79 (s, 1H), 4.52-4.46 (dd, J = 5.4, 10.8 Hz, 1H), 4.23-4.18 (t, J = 10.8 Hz, 1H), 3.28-3.25 (m, 1H), 1.95 (s, 3H), 1.28 (d, J = 7.8 Hz, 3H).
화합물 2: 회백색 고체; tR = 31.9 min (키랄팩 IC, 25℃, UV-254nm Hex (0.1%TEA) : EtOH = 50:50, 1.0mL/min); LC-MS (ES, m/z): 390 [M+1]+; 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ: 8.56 (d, J = 4.8 Hz, 2H), 8.01 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.46 (t, J = 4.8 Hz, 1H), 7.39 (dd, J = 2.1, 8.4 Hz, 1H), 7.17 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.79 (s, 1H), 4.52-4.46 (dd, J = 5.4, 10.8 Hz, 1H), 4.23-4.18 (t, J = 10.8 Hz, 1H), 3.28-3.25 (m, 1H), 1.95 (s, 3H), 1.28 (d, J = 7.8 Hz, 3H).
실시예 707
9-((3-하이드록시-5-메틸-2-옥소피롤리딘-3-일)에틴일)-4,5-다이하이드로벤조[b]피라졸로[1,5-d][1,4]옥사제핀-2-카복스아마이드의 합성
Figure pct00971
일반 절차 G에 기술된 것과 유사하게, 9-요오도-4,5-다이하이드로벤조[b]피라졸로[1,5-d][1,4]옥사제핀-2-카복스아마이드를 3-에틴일-3-하이드록시-5-메틸피롤리딘-2-온의 1:1 부분입체 이성질체 혼합물과 반응시키고, HPLC로 정제한 후, 표제 화합물들의 혼합물을 수득하였다.
백색 고체; LC-MS (ES, m/z): 367 [M+1]+; 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ: 8.13-8.10 (m, 1H), 7.48-7.40 (m, 1H), 7.22-7.20 (m, 1H), 6.79 (s, 1H), 4.55 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.90-3.78 (m, 1H), 3.20 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 2.81-2.74 (m, 0.5H), 2.60-2.54 (m, 0.5H), 2.23-2.18 (m, 0.5H), 1.94-1.85 (m, 0.5H), 1.32-1.25 (m, 3H).
실시예 708
9-((2-플루오로-1-하이드록시사이클로펜틸)에틴일)-4,5-다이하이드로벤조[b]피라졸로[1,5-d][1,4]옥사제핀-2-카복스아마이드의 합성
Figure pct00972
일반 절차 G에 기술된 것과 유사하게, 9-요오도-4,5-다이하이드로벤조[b]피라졸로[1,5-d][1,4]옥사제핀-2-카복스아마이드를 1-에틴일-2-플루오로사이클로펜탄올과 반응시키고, HPLC로 정제한 후, 표제 화합물들의 혼합물을 수득하였다.
백색 고체; LC-MS (ES, m/z): 356 [M+1]+; 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ: 8.05 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.39 (dd, J = 2.1, 8.4 Hz, 1H), 7.19 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.79 (s, 1H), 4.98-4.93 (m, 0.5 H), 4.78-4.75 (m, 0.5 H), 4.55 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.19 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 2.30-1.75 (m, 6H).
실시예 709
9-((1,2-다이하이드록시사이클로펜틸)에틴일)-4,5-다이하이드로벤조[b]피라졸로[1,5-d][1,4]옥사제핀-2-카복스아마이드의 합성
Figure pct00973
일반 절차 G에 기술된 것과 유사하게, 9-요오도-4,5-다이하이드로벤조[b]피라졸로[1,5-d][1,4]옥사제핀-2-카복스아마이드를 1-에틴일사이클로펜탄-1,2-다이올과 반응시키고, HPLC로 정제한 후, 표제 화합물들의 혼합물을 수득하였다.
백색 고체; LC-MS (ES, m/z): 354 [M+1]+; 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ: 8.03 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.39 (dd, J = 1.8, 8.4 Hz, 1H), 7.17 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.78 (s, 1H), 4.53 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 4.09 (t, J = 6.6 Hz, 1H), 3.17 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 2.13-2.02 (m, 3H), 1.96-1.60 (m, 3H).
실시예 710
9-(3-하이드록시-3-(테트라하이드로퓨란-2-일)부트-1-인-1-일)-4,5-다이하이드로벤조[b]피라졸로[1,5-d][1,4]옥사제핀-2-카복스아마이드의 합성
Figure pct00974
일반 절차 G에 기술된 것과 유사하게, 9-요오도-4,5-다이하이드로벤조[b]피라졸로[1,5-d][1,4]옥사제핀-2-카복스아마이드를 2-(테트라하이드로퓨란-2-일)부트-3-인-2-올과 반응시키고, HPLC로 정제한 후, 표제 화합물들의 혼합물을 수득하였다.
백색 고체; LC-MS (ES, m/z): 368 [M+1]+, 385 [M+NH4]+; 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ: 8.03 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.39 (dd, J = 1.8, 8.4 Hz, 1H), 7.17 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.78 (s, 1H), 4.53 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 4.00-3.80 (m, 4H), 3.17 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 2.20-1.89 (m, 4H), 1.56 (s, 2.0H), 1.52 (s, 1.0 H).
실시예 711
(R)-4,4-다이플루오로-9-((3-하이드록시-1-메틸-2-옥소피롤리딘-3-일)에틴일)-3-(트라이플루오로메틸)-4,5-다이하이드로벤조[b]피라졸로[1,5-d][1,4]옥사제핀-2-카복스아마이드의 합성
Figure pct00975
일반 절차 G에 기술된 것과 유사하게, 4,4-다이플루오로-9-요오도-3-(트라이플루오로메틸)-4,5-다이하이드로벤조[b]피라졸로[1,5-d][1,4]옥사제핀-2-카복스아마이드를 (R)-3-에틴일-3-하이드록시-1-메틸피롤리딘-2-온과 반응시키고, HPLC로 정제한 후, 표제 화합물을 수득하였다.
백색 고체; LC-MS (ES, m/z): 471 [M+1]+, 488 [M+NH4]+; 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ: 8.50 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.50 (dd, J = 1.8, 8.4 Hz, 1H), 7.31 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.72 (t, J = 12.0 Hz, 2H), 3.50-3.45 (m, 2H), 2.93 (s, 3H), 2.61-2.54 (m, 1H), 2.38-2.25 (m, 1H).
실시예 712
NIK 효소 억제 분석: 아데노신-5'-트라이포스페이트(ATP)의 가수분해를 촉진하는 핵 인자-카파 B (NF-kB)-유도 키나아제 (NIK)의 능력을 트랜스크리너 (Transcreener) ADP (아데노신-5'-다이포스페이트) 분석 (벨브룩 랩스 (BellBrook Labs))을 사용하여 모니터링하였다. 바큘로바이러스-감염된 곤충 세포 발현 시스템으로부터 유도된 정제된 NIK (0.2 내지 1 nM)를, 10 mM의 MgCl2, 2 mM의 다이티오트레이톨, 10 μM의 ATP, 0.01%의 트리톤 X-100, 소 혈액으로부터의 0.1%의 감마-글로불린, 1%의 다이메틸설폭사이드 (DMSO), 12 μg/mL의 ADP 항체 및 4 nM의 ADP-알렉사플루오르 (AlexaFluor, 등록상표) 633 추적제 (tracer)를 함유하는 50 mM의 2-[4-(2-하이드록시에틸)피페라진-1-일]에탄설폰산 완충액 (pH 7.2) 중에서 1 내지 3.5시간 동안 시험 화합물과 함께 배양하였다. 20 mM의 2,2',2",2'"-(에탄-1,2-다이일다이나이트릴로)테트라아세트산 및 0.01%의 브리(Brij) 35를 가하여 반응을 켄칭하였다. 항체에 결합된 추적제를 NIK 반응 도중 생성된 ADP로 대체하였다 (이는, 633 nm에서 레이저 여기시켜 형광 상관 분광법 플러스 (Fluorescence Correlation Spectroscopy Plus) 판독기 (에보텍 (Evotec) AG)로 측정되는 형광 분극을 감소시킴). 밀착 결합의 포텐셜을 고려하는 모리슨 (Morrison) 이차 방정식을 사용하고, 미카엘리스 (Michaelis) 상수 (K m)에 대한 분석에 사용된 기질의 경쟁적 억제 및 농도를 고려하는 전환 인자를 또한 적용하여, 활성 대 억제제 농도의 플롯으로부터 NIK 억제제에 대한 평형 해리 상수 (K i) 값을 계산하였다. 상기 표 1에 열거된 화합물은 하기 표 2에 제시되는 NIK의 상응 억제값 (NIK ADP-FP, μmol 단위의 Ki)을 갖는다.
[표 2]
Figure pct00976
Figure pct00977
Figure pct00978
Figure pct00979
Figure pct00980
Figure pct00981
Figure pct00982
Figure pct00983
Figure pct00984
Figure pct00985
Figure pct00986
Figure pct00987
실시예 713
세포 분석: NIK 억제제의 세포 활성을 프로파일화하기 위해 몇몇 분석을 진행하였다.
(1) 제 1 분석은, 시험 화합물이 세포 생존능에 영향을 미치지 않고 NIK 억제를 통해 NF-kB 신호를 억제할 수 있는지를 프로파일화 하는데 사용될 수 있다. 이러한 분석에서는, 인간 배아 신장 293 세포를, 사이토메갈로바이러스 프로모터 및 2개의 리포터 DNA 구조체를 함유하는 테트라사이클린-유도성 NIK DNA 구조체로 안정하게 형질감염시켰다. 상기 리포터들 중 하나의 리포터는 ELAM-1 유전자로부터의 NF-kB 반응 요소의 3회 반복의 제어 하에 반딧불이 루시퍼라아제 (luciferase)를 코딩하고 세포에서 NIK 활성의 수준을 반영하며, 나머지 하나의 리포터는 단순 포진 바이러스 티미딘 키나아제 프로모터의 제어 하에 레닐라 (Renilla) 루시퍼라아제를 구성적으로 발현시키고 세포 생존능의 일반적 척도로서 기능한다. 판매자의 프로토콜에 따라 듀얼 글로 (Dual Glo) 루시퍼라아제 검출 시스템 (프로메가 (Promega))을 사용하여 리포터 신호를 검출한 후, 1 μg/mL의 독시사이클린 및 텟-시스템 (tet-system) 승인된 10%의 소 태아 혈청 (클론테크 (Clontech))을 함유하는 배지 중에서 세포를 상이한 농도의 화합물 (최종 0.2% DMSO)과 함께 24시간 동안 배양하였다.
(2) 제 2 세트의 세포 분석을 사용하여, 고전적 NF-kB 신호 전달 대 비고전적 NF-kB 신호 전달의 억제에 대한 NIK 억제제의 선택도를 정의하였으며, 이는, 고함량 세포 이미지화를 사용하는 p52 (NF-kB2) 및 REL-A (p65)의 핵 전위(translocation)의 정량화에 의존한다. p52 (비고전적 NF-kB 신호 전달) 핵 전위 분석의 경우, HeLa 세포를 10%의 소 태아 혈청을 함유하는 배지 중에서 상이한 농도의 화합물 (최종 0.2% DMSO)로 처리하고, 이어서 100 ng/mL의 항-림포톡신 베타 수용체 항체 (R&D 시스템)로 5시간 동안 자극하였다. REL-A 핵 전위 분석에서는, HeLa 세포를, 10%의 소 태아 혈청을 함유하는 배지 중에서 화합물 (최종 0.2% DMSO)과 함께 4.5시간 동안 배양한 후, 10 ng/mL의 종양 괴사 인자 (TNF)-α (R&D 시스템)로 30분 동안 자극하였다. 세포를 4%의 파라포름알데하이드로 고정하고, 포스페이트 완충된 식염수 중의 0.1%의 트리톤 X-100을 첨가하여 투과성화하고, 이어서 2 μg/mL의 항-p52 항체 (밀리포어 (Millipore)) 또는 400 ng/mL의 항-REL-A (p65) 항체 (산타 크루즈 바이오테크놀로지 (Santa Cruz Biotechnology))와 함께 배양하였다. 최종적으로, 세포를 알렉사 (Alexa)488-표지된 2차 항체 (인비트로겐 (Invitrogen)) 및 DRAQ5 DNA 착색제 (stain) (바이오스테이터스 (Biostatus))와 함께 배양하였다. 오페라 (Opera) 판독기 (퍼킨 엘머 (Perkin Elmer))를 사용하여 이미지화를 수행하고, 아카펠라 (Acapella) 소프트웨어 (퍼킨 엘머)로 데이터를 분석하였다. 핵 내로의 p52 또는 REL-A 전위를 핵 대 세포질 신호 강도의 비율로 정량화하였다. 상기 세포 분석에서 50% 억제에 필요한 억제제 농도 (IC50 값)를 신호 대 억제제 농도의 플롯으로부터 유도하였다. 상기 표 1에 제시된 화합물은, 상기 표 2에 제시된 NIK p52 전위 분석에 대한 상응 억제값 (μmol 단위의 IC50)을 갖는다.
상기 표 1에 제시된 화합물은 상기 표 2에 제시된 NIK REL-A 전위 분석에 대한 상응 억제값 (μmol 단위의 IC50)을 갖는다.

Claims (36)

  1. 하기 화학식 I의 화합물:
    Figure pct00988

    상기 식에서,
    A1, A2, A3 및 A4는 하기로 이루어진 군으로부터 선택되고:
    A1, A2, A3는 각각 N이고, A4는 C임;
    A1 및 A2는 각각 N이고, A3는 C(RA3)이고, A4는 C임;
    A1은 C이고, A2는 N이고, A3는 N(RN3)이고, A4는 C임;
    A1은 C이고, A2는 N(RN2)이고, A3은 N이고, A4는 C이고, 이때 RN2는 수소, C1 -3 알킬, C1 -3 할로알킬, C1 -3 알킬-C(=O)- 또는 C1 -3 할로알킬-C(=O)-임;
    A1은 C이고, A2 및 A3 중 하나는 N이고 나머지 하나는 S이고, A4는 C임;
    A1은 C이고, A2는 S이고, A3는 C(RA3)이고, A4는 C임;
    A1은 C이고, A2는 N이고, A3 및 A4는 N임;
    A1은 C이고, A2는 N이고, A3는 C(RA3)이고, A4는 N임;
    A1은 C이고, A2는 C(RC2)이고, A3는 S이고, A4는 C이고, 이때 RC2는 수소, 할로겐, C1 -3 알킬, C1 -3 할로알킬, C1 -3 알킬-C(=O)- 또는 C1 -3 할로알킬-C(=O)-임;
    A1은 C이고, A2 및 A3 및 A4는 각각 N임;
    A5 및 A6는 각각 독립적으로 C 또는 N이고;
    X는 O 또는 C(R1)2이고;
    m은 0 내지 4의 정수이고;
    R1, R2 및 RA3 및 RN3는, 각각의 경우, 각각 독립적으로 수소, -F, -Cl, -Br, -I, -(X1)0-1-CN, -(X1)0-1-NO2, -(X1)0-1-SF5, -(X1)0-1-OH, -(X1)0-1-NH2, -(X1)0-1-N(H)(R1a), -(X1)0-1-N(R1b)(R1a), -(X1)0-1-CF3, C1 -6 알킬, C1 -6 할로알킬, C1 -6 헤테로알킬, C1 -6 알콕시, C1 -6 알킬티오, -(X1)0-1-C1 -6 알킬, -(X1)0-1-C3-10 사이클로알킬, -(X1)0-1-C2 -9 헤테로사이클로알킬, -(X1)0-1-5-10원 헤테로아릴, -(X1)0-1-6-10원 아릴, -C(=O)(X1)1-C3 -10 사이클로알킬, -C(=O)(X1)1-C2 -9 헤테로사이클로알킬, =O, -(X1)0-1-C(=Y1)N(H)(R1a), -(X1)0-1-C(=Y1)NH2, -(X1)0-1-C(=Y1)N(R1a)(R1b), -(X1)0-1-C(=Y1)OR1a, -(X1)0-1-C(=Y1)OH, -(X1)0-1-N(H)C(=Y1)(R1a), -(X1)0-1-N(R1b)C(=Y1)(R1a), -(X1)0-1-N(R1b)C(=Y1)(H), -(X1)0-1-N(H)C(=Y1)OR1a, -(X1)0-1-N(R1b)C(=Y1)OR1a, -(X1)0-1-S(O)1-2R1a, -(X1)0-1-N(H)S(O)1-2R1a, -(X1)0-1-N(R1b)S(O)1-2R1a, -(X1)0-1-S(O)0-1N(H)(R1a), -(X1)0-1-S(O)0-1N(R1b)(R1a), -(X1)0-1-S(O)0-1NH2, -(X1)0-1-S(=O)(=NR1b)R1a, -(X1)0-1-C(=Y1)R1a, -(X1)0-1-C(=Y1)H, -(X1)0-1-C(=NOH)R1a, -(X1)0-1-C(=NOR1b)R1a, -(X1)0-1-NHC(=Y1)N(H)(R1a), -(X1)0-1-NHC(=Y1)NH2, -(X1)0-1-NHC(=Y1)N(R1b)(R1a), -(X1)0-1-N(R1a)C(=Y1)N(H)(R1a), -(X1)0-1-N(R1a)C(=Y1)N(R1a)(R1a), -(X1)0-1-N(R1a)C(=Y1)NH2, -(X1)0-1-OC(=Y1)R1a, -(X1)0-1-OC(=Y1)H, -(X1)0-1-OC(=Y1)OR1a, -(X1)0-1-OP(=Y1)(OR1a)(OR1b), -(X1)-SC(=Y1)OR1a 및 -(X1)-SC(=Y1)N(R1a)(R1b)로부터 선택되고, 이때 X1은 C1-4 알킬렌, C1 -4 할로알킬렌, C1 -4 헤테로알킬렌, C2 -4 알켄일렌, C2 -4 알킨일렌, C1 -4 알킬렌옥시, C3 -7 사이클로알킬렌 및 C2 -6 헤테로사이클로알킬렌, 페닐렌, 5-6원 헤테로아릴렌으로 이루어진 군으로부터 선택되고, R1a 및 R1b는 각각 독립적으로 C1 -6 알킬, C1 -6 할로알킬, C1 -6 헤테로알킬, C3-7 사이클로알킬, C3 -7 사이클로알킬-C1 -4 알킬, C2 -6 헤테로사이클로알킬, C2-6 헤테로사이클로알킬-C1 -4 알킬, 5-6원 헤테로아릴, 5-6원 헤테로아릴-C1 -4 알킬, C6 아릴, C6 아릴-C1 -4 알킬 및 벤질로 이루어진 군으로부터 선택되고, 또는 R1a 및 R1b는 동일한 질소 원자에 부착되는 경우, 임의적으로 합쳐져 N, O 및 S로부터 선택된 0 내지 2개의 추가의 헤테로원자를 포함하는 3 내지 7원 헤테로사이클릭 고리를 형성하고; Y1는 O, NR1d 또는 S이고, R1d는 수소 또는 C1 -6 알킬이고; 이때, R1, R2 및 RA3 및 RN3 치환체 중 임의의 것은, 각각의 경우, 각각 독립적으로 -F, -Cl, -Br, -I, -CN, -NO2, -SF5, -OH, -NH2, -N(C1 -6 알킬)2, -NH(C1 -6 알킬), -CF3, =O, C1-6 알킬, C1 -6 할로알킬, C1 -6 하이드록시알킬, C1 -6 헤테로알킬, C1 -6 알콕시, C1 -6 알킬티오, C3 -7 사이클로알킬, C2 -6 헤테로사이클로알킬, -C(=O)N(H)(C1-6 (할로)알킬), -C(=O)N(C1-6 (할로)알킬)2, -C(=O)NH2, -C(=O)OC1-6 (할로)알킬, -C(=O)OH, -N(H)C(=O)(C1 -6 (할로)알킬), -N(C1 -6 (할로)알킬)C(=O)(C1 -6 (할로)알킬), -N(H)C(=O)OC1 -6 (할로)알킬, -N(C1 -6 (할로)알킬)C(=O)OC1 -6 (할로)알킬, -S(O)1-2C1 -6 (할로)알킬, -N(H)S(O)1-2C1-6 (할로)알킬, -N(C1 -6 (할로)알킬)S(O)1-2C1 -6 (할로)알킬, -S(O)0-1N(H)(C1-6 (할로)알킬), -S(O)0-1N(C1 -6 (할로)알킬)2, -S(O)0-1NH2, -C(=O)C1-6 (할로)알킬, -C(=O) C3 -7 사이클로알킬, -C(=NOH)C1-6 (할로)알킬, -C(=NOC1 -6 알킬)C1-6 (할로)알킬, -NHC(=O)N(H)(C1 -6 (할로)알킬), -NHC(=O)N(C1-6 (할로)알킬)2, -NHC(=O)NH2, -N(C1 -6 (할로)알킬)C(=O)N(H)(C1-6 (할로)알킬), -N(C1 -6 (할로)알킬)C(=O)NH2, -OC(=O)C1-6 (할로)알킬, -OC(=O)OC1-6 (할로)알킬, -OP(=O)(OC1 -6 (할로)알킬)2, -SC(=O)OC1-6 (할로)알킬 및 -SC(=O)N(C1-6 (할로)알킬)2로 이루어진 군으로부터 선택된 0 내지 4개의 R1 /2 치환체로 추가로 치환되고, 이때 B 고리에서 동일하거나 상이한 고리 꼭지점에 부착된 임의의 두 R2 치환체, 또는 B 고리에서 상이한 고리 꼭지점에 부착된 R1 및 R2 치환체가 임의적으로 합쳐져서 N, O 및 S로부터 선택된 1 내지 2개의 헤테로원자를 포함하는 3 내지 6-원 카보사이클릭 또는 헤테로사이클릭 고리를 형성하고, 이때 상기 3 내지 6-원 카보사이클릭 또는 헤테로사이클릭 고리는 1 내지 2개의 R1 /2 치환체로 임의적으로 치환되고;
    R4 및 R6는 각각 독립적으로, 질소 원자에 부착되는 경우 부재하거나, 수소, C1 -3 알킬, C1 -3 할로알킬, C1 -3 알킬-C(=O)- 또는 C1 -3 할로알킬-C(=O)-, C1 -3 알콕시, C1 -3 알킬아미노, C1 -3 다이알킬아미노, C1 -3 알킬티오, NH2, OH, F, Cl, Br, I, CN 및 NO2로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R5는 수소, C1 -3 알킬, C1 -3 할로알킬, C1 -3 알킬-C(=O)- 또는 C1 -3 할로알킬-C(=O)-, C1 -3 알콕시, C1 -3 알킬아미노, C1 -3 다이알킬아미노, C1 -3 알킬티오, NH2, OH, F, Cl, Br, I, CN 및 NO2로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R7은 각각의 경우, 수소, C1 -6 알킬, C1 -6 할로알킬, C3 -10 사이클로알킬, C2 -9 헤테로사이클로알킬, 6-10원 아릴, 5-10원 헤테로아릴, -C(=O)R7a, -C(=O)H, -C(=O)OR7a 또는 -C(=O)NR7aR7b로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고, 이때 R7a 및 R7b는 각각의 경우, 독립적으로 수소, C1-6 알킬, C2 -6 알켄일, C2 -6 알킨일, C1 -6 헤테로알킬, C3 -10 사이클로알킬, C2-9 헤테로사이클로알킬, -(C1 -6 알킬렌)-(C3 -10 사이클로알킬), -(C1 -6 알킬렌)-(C2 -9 헤테로사이클로알킬), -(C1 -6 알킬렌)-(6-원 아릴) 및 -(C1 -6 알킬렌)-(5-6원 헤테로아릴)로 이루어진 군으로부터 선택되고, 이때 R7a 및 R7b는, 동일한 질소 원자에 부착되는 경우, 임의적으로 합쳐져 N, O 및 S로부터 선택된 0 내지 2개의 추가의 헤테로원자를 추가로 포함하는 C2-9 헤테로사이클로알킬을 형성하고;
    R8은 각각의 경우, 독립적으로 수소, C1 -6 알킬, C1 -6 할로알킬 또는 -CH2-OH로 이루어진 군으로부터 선택되고; 또는 달리 R7 및 R8는 합쳐져서 C3-10 사이클로알킬, C2 -9 헤테로사이클로알킬을 형성하고, 이때 C3 -10 사이클로알킬 및 C2 -9 헤테로사이클로알킬에 임의적으로 6원 아릴, 5-6원 헤테로아릴 고리 또는 3-6원 헤테로사이클로알킬 고리가 융합되고; 이때 상기 R7 치환체가, 단독으로 또는 R8와 함께, 임의적으로 F, Cl, Br, I, -OH, -NH2, -SH, -CF3, -OCF3, -SF5, -OCH3, C1 -6 알킬, CD3, C1 -6 할로알킬, C1-6 헤테로알킬, C1 -6 알콕시, C1 -6 알킬티오, C3 -5 사이클로알킬 및 C2 -5 헤테로사이클로알킬, =O, -(X7)0-1-CN, -(X7)0-1-NO2, -(X7)0-1-N3, -(X7)0-1-OH, -(X7)0-1-H, -(X7)0-1-ORR7, -(X7)0-1-N(H)RR7, -(X7)0-1-N(H)2, -(X7)0-1-N(RR7)2, -(X7)0-1-SRR7, -(X7)0-1-SH, -(X7)0-1-C(O)RR7, -(X7)0-1-C(O)H, -(X7)0-1-S(O)2RR7, -(X7)0-1-S(O)RR7, -(X7)0-1-N(H)S(O)2RR7, -(X7)0-1-N(RR7)S(O)2RR7, -(X7)0-1-OC(O)RR7, -(X7)0-1-N(H)C(O)ORR7, -(X7)0-1-N(RR7)C(O)ORR7, -(X7)0-1-C(=O)ORR7, -(X7)0-1-C(=O)OH, -(X7)0-1-C(=O)N(H)RR7, -(X7)0-1-C(=O)N(RR7)RR7, -(X7)0-1-N(H)C(=O)RR7, -(X7)0-1-N(RR7)C(=O)RR7, -(X7)0-1-N(H)C(=O)ORR7 및 -(X7)0-1-N(RR7)C(=O)ORR7로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 5개의 RR7 /8 치환체로 치환되고, 이때 X7은 C1 -6 알킬렌, C2 -6 알켄일렌, C2 -6 알킨일렌, C1 -6 헤테로알킬렌, C3 -7 사이클로알킬렌 및 C2 -6 헤테로사이클로알킬렌으로 이루어진 군으로부터 선택되고, RR7은 각각의 경우, 독립적으로 C1 -6 알킬, C1 -6 할로알킬, C1 -6 헤테로알킬, C2 -6 알켄일, C2 -6 알킨일, C3 -7 사이클로알킬 및 C2 -6 헤테로사이클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    첨자 n은 0 내지 1의 정수이다.
  2. 제 1 항에 있어서,
    하기 화학식 I-A 또는 I-B를 갖는 화합물:
    Figure pct00989
    .
  3. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,
    상기 화학식 I을 갖는 화합물이 하기로 이루어진 부 화학식으로부터 선택되는, 화합물:
    Figure pct00990

    Figure pct00991

    Figure pct00992

    Figure pct00993
  4. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,
    A1 및 A2가 각각 N이고, A3가 C(RA3)이고, A4가 C이고, 이때 RA3는 임의적으로 치환되고, 수소, -F, -Cl, -Br, -I, -(X1)0-1-CN, -(X1)0-1-NO2, -(X1)0-1-SF5, -(X1)0-1-OH, -(X1)0-1-NH2, -(X1)0-1-N(H)(R1a), -(X1)0-1-N(R1b)(R1a), -(X1)0-1-CF3, C1 -6 알킬, C1 -6 할로알킬, C1 -6 헤테로알킬, C1 -6 알콕시, C1 -6 알킬티오, -(X1)0-1-C3 -10 사이클로알킬, -(X1)0-1-C2-9 헤테로사이클로알킬, -(X1)0-1-5-10원 헤테로아릴, -(X1)0-1-6-10원 아릴, -(X1)0-1-C(=Y1)N(H)(R1a), -(X1)0-1-C(=Y1)NH2, -(X1)0-1-C(=Y1)N(R1a)(R1b), -(X1)0-1-C(=Y1)OR1a, -(X1)0-1-C(=Y1)OH, -(X1)0-1-N(H)C(=Y1)(R1a), -(X1)0-1-N(R1b)C(=Y1)(R1a), -(X1)0-1-N(R1b)C(=Y1)(H), -(X1)0-1-N(H)C(=Y1)OR1a, -(X1)0-1-N(R1b)C(=Y1)OR1a, -(X1)0-1-S(O)1-2R1a, -(X1)0-1-N(H)S(O)1-2R1a, -(X1)0-1-N(R1b)S(O)1-2R1a, -(X1)0-1-S(O)0-1N(H)(R1a), -(X1)0-1-S(O)0-1N(R1b)(R1a), -(X1)0-1-S(O)0-1NH2, -(X1)0-1-S(=O)(=NR1b)R1a, -(X1)0-1-C(=Y1)R1a, -(X1)0-1-C(=Y1)H, -(X1)0-1-C(=NOH)R1a, -(X1)0-1-C(=NOR1b)R1a, -(X1)0-1-NHC(=Y1)N(H)(R1a), -(X1)0-1-NHC(=Y1)NH2, -(X1)0-1-NHC(=Y1)N(R1b)(R1a), -(X1)0-1-N(R1a)C(=Y1)N(H)(R1a), -(X1)0-1-N(R1a)C(=Y1)N(R1a)(R1a), -(X1)0-1-N(R1a)C(=Y1)NH2, -(X1)0-1-OC(=Y1)R1a, -(X1)0-1-OC(=Y1)H, -(X1)0-1-OC(=Y1)OR1a, -(X1)0-1-OP(=Y1)(OR1a)(OR1b), -(X1)-SC(=Y1)OR1a 및 -(X1)-SC(=Y1)N(R1a)(R1b)로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R2가 임의적으로 치환되고, 수소, -F, -Cl, -Br, -I, -CN, -NO2, -SF5, -OH, -NH2, -N(H)(R1a), -N(R1b)(R1a), -CF3, C1 -6 알킬, C1 -6 할로알킬, C1 -6 헤테로알킬, C1 -6 알콕시 및 C1 -6 알킬티오로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    m이 0 내지 4인, 화합물.
  5. 제 4 항에 있어서,
    m이 0 내지 2이고, RA3가 수소가 아닌, 화합물.
  6. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,
    A1 및 A2가 각각 N이고, A3가 C(RA3)이고, A4가 C이고;
    m이 0 내지 4이고;
    R2가 임의적으로 치환되고, 수소, -F, -Cl, -Br, -I, -(X1)0-1-CN, -(X1)0-1-NO2, -(X1)0-1-SF5, -(X1)0-1-OH, -(X1)0-1-NH2, -(X1)0-1-N(H)(R1a), -(X1)0-1-N(R1b)(R1a), -(X1)0-1-CF3, C1 -6 알킬, C1 -6 할로알킬, C1 -6 헤테로알킬, C1 -6 알콕시, C1 -6 알킬티오, -(X1)0-1-C3 -10 사이클로알킬, -(X1)0-1-C2 -9 헤테로사이클로알킬, -(X1)0-1-5-10원 헤테로아릴, -(X1)0-1-6-10원 아릴, -(X1)0-1-C(=Y1)N(H)(R1a), -(X1)0-1-C(=Y1)NH2, -(X1)0-1-C(=Y1)N(R1a)(R1b), -(X1)0-1-C(=Y1)OR1a, -(X1)0-1-C(=Y1)OH, -(X1)0-1-N(H)C(=Y1)(R1a), -(X1)0-1-N(R1b)C(=Y1)(R1a), -(X1)0-1-N(R1b)C(=Y1)(H), -(X1)0-1-N(H)C(=Y1)OR1a, -(X1)0-1-N(R1b)C(=Y1)OR1a, -(X1)0-1-S(O)1-2R1a, -(X1)0-1-N(H)S(O)1-2R1a, -(X1)0-1-N(R1b)S(O)1-2R1a, -(X1)0-1-S(O)0-1N(H)(R1a), -(X1)0-1-S(O)0-1N(R1b)(R1a), -(X1)0-1-S(O)0-1NH2, -(X1)0-1-S(=O)(=NR1b)R1a, -(X1)0-1-C(=Y1)R1a, -(X1)0-1-C(=Y1)H, -(X1)0-1-C(=NOH)R1a, -(X1)0-1-C(=NOR1b)R1a, -(X1)0-1-NHC(=Y1)N(H)(R1a), -(X1)0-1-NHC(=Y1)NH2, -(X1)0-1-NHC(=Y1)N(R1b)(R1a), -(X1)0-1-N(R1a)C(=Y1)N(H)(R1a), -(X1)0-1-N(R1a)C(=Y1)N(R1a)(R1a), -(X1)0-1-N(R1a)C(=Y1)NH2, -(X1)0-1-OC(=Y1)R1a, -(X1)0-1-OC(=Y1)H, -(X1)0-1-OC(=Y1)OR1a, -(X1)0-1-OP(=Y1)(OR1a)(OR1b), -(X1)-SC(=Y1)OR1a 및 -(X1)-SC(=Y1)N(R1a)(R1b)로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    RA3가 임의적으로 치환되고, 수소, -F, -Cl, -Br, -I, -CN, -NO2, -SF5, -OH, -NH2, -N(H)(R1a), -N(R1b)(R1a), -CF3, C1 -6 알킬, C1 -6 할로알킬, C1 -6 헤테로알킬, C1 -6 알콕시 및 C1 -6 알킬티오로 이루어진 군으로부터 선택되는, 화합물.
  7. 제 6 항에 있어서,
    m이 1 내지 2인, 화합물.
  8. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,
    A1 및 A4가 각각 C이고, A2가 N이고, A3가 N(RN3)이고, 이때 RN3는 임의적으로 치환되고, 수소, -(X1)0-1-CN, -(X1)0-1-NO2, -(X1)0-1-SF5, -(X1)0-1-OH, -(X1)0-1-NH2, -(X1)0-1-N(H)(R1a), -(X1)0-1-N(R1b)(R1a), -(X1)0-1-CF3, C1 -6 알킬, C1 -6 할로알킬, C1 -6 헤테로알킬, C1 -6 알콕시, C1 -6 알킬티오, -(X1)0-1-C3 -10 사이클로알킬, -(X1)0-1-C2 -9 헤테로사이클로알킬, -(X1)0-1-5-10원 헤테로아릴, -(X1)0-1-6-10원 아릴, -(X1)0-1-C(=Y1)N(H)(R1a), -(X1)0-1-C(=Y1)NH2, -(X1)0-1-C(=Y1)N(R1a)(R1b), -(X1)0-1-C(=Y1)OR1a, -(X1)0-1-C(=Y1)OH, -(X1)0-1-N(H)C(=Y1)(R1a), -(X1)0-1-N(R1b)C(=Y1)(R1a), -(X1)0-1-N(R1b)C(=Y1)(H), -(X1)0-1-N(H)C(=Y1)OR1a, -(X1)0-1-N(R1b)C(=Y1)OR1a, -(X1)0-1-S(O)1-2R1a, -(X1)0-1-N(H)S(O)1-2R1a, -(X1)0-1-N(R1b)S(O)1-2R1a, -(X1)0-1-S(O)0-1N(H)(R1a), -(X1)0-1-S(O)0-1N(R1b)(R1a), -(X1)0-1-S(O)0-1NH2, -(X1)0-1-S(=O)(=NR1b)R1a, -(X1)0-1-C(=Y1)R1a, -(X1)0-1-C(=Y1)H, -(X1)0-1-C(=NOH)R1a, -(X1)0-1-C(=NOR1b)R1a, -(X1)0-1-NHC(=Y1)N(H)(R1a), -(X1)0-1-NHC(=Y1)NH2, -(X1)0-1-NHC(=Y1)N(R1b)(R1a), -(X1)0-1-N(R1a)C(=Y1)N(H)(R1a), -(X1)0-1-N(R1a)C(=Y1)N(R1a)(R1a), -(X1)0-1-N(R1a)C(=Y1)NH2, -(X1)0-1-OC(=Y1)R1a, -(X1)0-1-OC(=Y1)H, -(X1)0-1-OC(=Y1)OR1a, -(X1)0-1-OP(=Y1)(OR1a)(OR1b), -(X1)-SC(=Y1)OR1a 및 -(X1)-SC(=Y1)N(R1a)(R1b)로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R2가 임의적으로 치환되고, 수소, -F, -Cl, -Br, -I, -CN, -NO2, -SF5, -OH, -NH2, -N(H)(R1a), -N(R1b)(R1a), -CF3, C1 -6 알킬, C1 -6 할로알킬, C1 -6 헤테로알킬, C1 -6 알콕시 및 C1 -6 알킬티오로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    m이 0 내지 4인, 화합물.
  9. 제 8 항에 있어서,
    m이 0 내지 2이고, RN3가 수소가 아닌, 화합물.
  10. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,
    A1 및 A4가 각각 C이고, A2가 N이고, A3가 N(RN3)이고;
    m이 0 내지 4이고;
    R2가 임의적으로 치환되고, -F, -Cl, -Br, -I, -(X1)0-1-CN, -(X1)0-1-NO2, -(X1)0-1-SF5, -(X1)0-1-OH, -(X1)0-1-NH2, -(X1)0-1-N(H)(R1a), -(X1)0-1-N(R1b)(R1a), -(X1)0-1-CF3, C1 -6 알킬, C1 -6 할로알킬, C1 -6 헤테로알킬, C1 -6 알콕시, C1 -6 알킬티오, -(X1)0-1-C3 -10 사이클로알킬, -(X1)0-1-C2 -9 헤테로사이클로알킬, -(X1)0-1-5-10원 헤테로아릴, -(X1)0-1-6-10원 아릴, -(X1)0-1-C(=Y1)N(H)(R1a), -(X1)0-1-C(=Y1)NH2, -(X1)0-1-C(=Y1)N(R1a)(R1b), -(X1)0-1-C(=Y1)OR1a, -(X1)0-1-C(=Y1)OH, -(X1)0-1-N(H)C(=Y1)(R1a), -(X1)0-1-N(R1b)C(=Y1)(R1a), -(X1)0-1-N(R1b)C(=Y1)(H), -(X1)0-1-N(H)C(=Y1)OR1a, -(X1)0-1-N(R1b)C(=Y1)OR1a, -(X1)0-1-S(O)1-2R1a, -(X1)0-1-N(H)S(O)1-2R1a, -(X1)0-1-N(R1b)S(O)1-2R1a, -(X1)0-1-S(O)0-1N(H)(R1a), -(X1)0-1-S(O)0-1N(R1b)(R1a), -(X1)0-1-S(O)0-1NH2, -(X1)0-1-S(=O)(=NR1b)R1a, -(X1)0-1-C(=Y1)R1a, -(X1)0-1-C(=Y1)H, -(X1)0-1-C(=NOH)R1a, -(X1)0-1-C(=NOR1b)R1a, -(X1)0-1-NHC(=Y1)N(H)(R1a), -(X1)0-1-NHC(=Y1)NH2, -(X1)0-1-NHC(=Y1)N(R1b)(R1a), -(X1)0-1-N(R1a)C(=Y1)N(H)(R1a), -(X1)0-1-N(R1a)C(=Y1)N(R1a)(R1a), -(X1)0-1-N(R1a)C(=Y1)NH2, -(X1)0-1-OC(=Y1)R1a, -(X1)0-1-OC(=Y1)H, -(X1)0-1-OC(=Y1)OR1a, -(X1)0-1-OP(=Y1)(OR1a)(OR1b), -(X1)-SC(=Y1)OR1a 및 -(X1)-SC(=Y1)N(R1a)(R1b)로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    RN3가 임의적으로 치환되고, 수소, -F, -Cl, -Br, -I, -CN, -NO2, -SF5, -OH, -NH2, -N(H)(R1a), -N(R1b)(R1a), -CF3, C1 -6 알킬, C1 -6 할로알킬, C1 -6 헤테로알킬, C1 -6 알콕시, C1 -6 알킬티오로 이루어진 군으로부터 선택되는, 화합물.
  11. 제 10 항에 있어서,
    m이 1 내지 2인, 화합물.
  12. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,
    화학식 I 또는 이의 부 화학식의 화합물에서,
    A1이 C이고, A2 및 A4가 각각 N이고, A3가 C(RA3)이고; 이때 RA3은 임의적으로 치환되고, 수소, -(X1)0-1-CN, -(X1)0-1-NO2, -(X1)0-1-SF5, -(X1)0-1-OH, -(X1)0-1-NH2, -(X1)0-1-N(H)(R1a), -(X1)0-1-N(R1b)(R1a), -(X1)0-1-CF3, C1 -6 알킬, C1 -6 할로알킬, C1 -6 헤테로알킬, C1 -6 알콕시, C1 -6 알킬티오, -(X1)0-1-C1 -6 알킬, -(X1)0-1-C3 -10 사이클로알킬, -(X1)0-1-C2 -9 헤테로사이클로알킬, -(X1)0-1-5-10원 헤테로아릴, -(X1)0-1-6-10원 아릴, -(X1)0-1-C(=Y1)N(H)(R1a), -(X1)0-1-C(=Y1)NH2, -(X1)0-1-C(=Y1)N(R1a)(R1b), -(X1)0-1-C(=Y1)OR1a, -(X1)0-1-C(=Y1)OH, -(X1)0-1-N(H)C(=Y1)(R1a), -(X1)0-1-N(R1b)C(=Y1)(R1a), -(X1)0-1-N(R1b)C(=Y1)(H), -(X1)0-1-N(H)C(=Y1)OR1a, -(X1)0-1-N(R1b)C(=Y1)OR1a, -(X1)0-1-S(O)1-2R1a, -(X1)0-1-N(H)S(O)1-2R1a, -(X1)0-1-N(R1b)S(O)1-2R1a, -(X1)0-1-S(O)0-1N(H)(R1a), -(X1)0-1-S(O)0-1N(R1b)(R1a), -(X1)0-1-S(O)0-1NH2, -(X1)0-1-S(=O)(=NR1b)R1a, -(X1)0-1-C(=Y1)R1a, -(X1)0-1-C(=Y1)H, -(X1)0-1-C(=NOH)R1a, -(X1)0-1-C(=NOR1b)R1a, -(X1)0-1-NHC(=Y1)N(H)(R1a), -(X1)0-1-NHC(=Y1)NH2, -(X1)0-1-NHC(=Y1)N(R1b)(R1a), -(X1)0-1-N(R1a)C(=Y1)N(H)(R1a), -(X1)0-1-N(R1a)C(=Y1)N(R1a)(R1a), -(X1)0-1-N(R1a)C(=Y1)NH2, -(X1)0-1-OC(=Y1)R1a, -(X1)0-1-OC(=Y1)H, -(X1)0-1-OC(=Y1)OR1a, -(X1)0-1-OP(=Y1)(OR1a)(OR1b), -(X1)-SC(=Y1)OR1a 및 -(X1)-SC(=Y1)N(R1a)(R1b)로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R2가 임의적으로 치환되고, 수소, -F, -Cl, -Br, -I, -CN, -NO2, -SF5, -OH, -NH2, -N(H)(R1a), -N(R1b)(R1a), -CF3, C1 -6 알킬, C1 -6 할로알킬, C1 -6 헤테로알킬, C1 -6 알콕시 및 C1 -6 알킬티오로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    m이 0 내지 4인, 화합물.
  13. 제 12 항에 있어서,
    화학식 I 또는 이의 부 화학식의 화합물에서, m은 0 내지 2이고, RN3는 수소가 아닌, 화합물.
  14. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,
    화학식 I 또는 이의 부 화학식의 화합물에서,
    A1이 C이고, A2 및 A4가 각각 N이고, A3가 C(RA3)이고,
    m이 0 내지 4이고;
    R2가 임의적으로 치환되고, -F, -Cl, -Br, -I, -(X1)0-1-CN, -(X1)0-1-NO2, -(X1)0-1-SF5, -(X1)0-1-OH, -(X1)0-1-NH2, -(X1)0-1-N(H)(R1a), -(X1)0-1-N(R1b)(R1a), -(X1)0-1-CF3, C1 -6 알킬, C1 -6 할로알킬, C1 -6 헤테로알킬, C1 -6 알콕시, C1 -6 알킬티오, -(X1)0-1-C3 -10 사이클로알킬, -(X1)0-1-C2 -9 헤테로사이클로알킬, -(X1)0-1-5-10원 헤테로아릴, -(X1)0-1-6-10원 아릴, -(X1)0-1-C(=Y1)N(H)(R1a), -(X1)0-1-C(=Y1)NH2, -(X1)0-1-C(=Y1)N(R1a)(R1b), -(X1)0-1-C(=Y1)OR1a, -(X1)0-1-C(=Y1)OH, -(X1)0-1-N(H)C(=Y1)(R1a), -(X1)0-1-N(R1b)C(=Y1)(R1a), -(X1)0-1-N(R1b)C(=Y1)(H), -(X1)0-1-N(H)C(=Y1)OR1a, -(X1)0-1-N(R1b)C(=Y1)OR1a, -(X1)0-1-S(O)1-2R1a, -(X1)0-1-N(H)S(O)1-2R1a, -(X1)0-1-N(R1b)S(O)1-2R1a, -(X1)0-1-S(O)0-1N(H)(R1a), -(X1)0-1-S(O)0-1N(R1b)(R1a), -(X1)0-1-S(O)0-1NH2, -(X1)0-1-S(=O)(=NR1b)R1a, -(X1)0-1-C(=Y1)R1a, -(X1)0-1-C(=Y1)H, -(X1)0-1-C(=NOH)R1a, -(X1)0-1-C(=NOR1b)R1a, -(X1)0-1-NHC(=Y1)N(H)(R1a), -(X1)0-1-NHC(=Y1)NH2, -(X1)0-1-NHC(=Y1)N(R1b)(R1a), -(X1)0-1-N(R1a)C(=Y1)N(H)(R1a), -(X1)0-1-N(R1a)C(=Y1)N(R1a)(R1a), -(X1)0-1-N(R1a)C(=Y1)NH2, -(X1)0-1-OC(=Y1)R1a, -(X1)0-1-OC(=Y1)H, -(X1)0-1-OC(=Y1)OR1a, -(X1)0-1-OP(=Y1)(OR1a)(OR1b), -(X1)-SC(=Y1)OR1a 및 -(X1)-SC(=Y1)N(R1a)(R1b)로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    RN3가 임의적으로 치환되고, 수소, -F, -Cl, -Br, -I, -CN, -NO2, -SF5, -OH, -NH2, -N(H)(R1a), -N(R1b)(R1a), -CF3, C1 -6 알킬, C1 -6 할로알킬, C1 -6 헤테로알킬, C1 -6 알콕시, C1 -6 알킬티오로 이루어진 군으로부터 선택되는, 화합물.
  15. 제 14 항에 있어서,
    화학식 I 또는 이의 부 화학식의 화합물에서, m이 1 내지 2인, 화합물.
  16. 제 1 항 내지 제 15 항 중 어느 한 항에 있어서,
    R7가 각각의 경우, 임의적으로 치환되고, 독립적으로 수소, C1 -6 알킬, C1 -6 할로알킬, 3-10원 헤테로사이클로알킬, 5-10원 헤테로아릴 또는 -C(=O)NR7aR7b로 이루어진 군으로부터 선택되고; R8이 각각의 경우, 독립적으로 수소 C1 -6 알킬, C1 -6 할로알킬 또는 -CH2-OH로 이루어진 군으로부터 선택되는, 화합물.
  17. 제 1 항 내지 제 16 항 중 어느 한 항에 있어서,
    R7이 임의적으로 치환되고, 퓨란, 옥사졸, 이속사졸, 옥사다이아졸, 피롤, 피라졸, 이미다졸, 트라이아졸, 테트라졸, 티아졸, 티아다이아졸, 티오펜, 피리딘, 피리미딘, 피리다진, 피라진, 인돌, 인다졸, 인돌, 1H-피롤로[2,3-b]피리딘, 1H-피롤로[2,3-c]피리딘, 1H-피롤로[3,2-c]피리딘, 1H-피롤로[3,2-b]피리딘, 5H-피롤로[3,2-d]피리미딘, 7H-피롤로[2,3-d]피리미딘, 5H-피롤로[2,3-b]피라진, 벤즈이미다졸, 벤조퓨란 및 벤조티오펜으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 화합물.
  18. 제 1 항 내지 제 17 항 중 어느 한 항에 있어서,
    R7이 임의적으로 치환되고, 옥사졸, 이속사졸, 1,2,4-옥사다이아졸, 1,2,5-옥사다이아졸, 티아졸, 티아졸, 1,3,4-티아다이아졸, 이미다졸, 피라졸, 트라이아졸, 피리미딘, 피리다진, 피라진, 피리딘, 2H-1,2,3-트라이아졸, 1H-1,2,4-트라이아졸로 이루어진 군으로부터 선택되는, 화합물.
  19. 제 1 항 내지 제 16 항 중 어느 한 항에 있어서,
    R7이 F, Cl, Br, -OH, C1 -6 알킬, C1 -6 할로알킬, -(X7)0-1-CN, -(X7)0-1-OH, -(X7)0-1-H 및 -(X7)0-1-ORa로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 5개의 치환체로 임의적으로 치환되는, 화합물.
  20. 제 1 항 내지 제 16 항 중 어느 한 항에 있어서,
    R7이 하기로 이루어진 군으로부터 선택되는, 화합물:
    Figure pct00994

    Figure pct00995
  21. 제 1 항 내지 제 16 항 중 어느 한 항에 있어서,
    R7이 메틸, 에틸 하이드록시메틸, 플루오로메틸, 다이플루오로메틸, 트라이플루오로메틸, 메톡시메틸, 시아노메틸, 사이클로프로필, 3-하이드록시사이클로부트-1-일 사이클로프로필메틸, 이소프로필 및 1-하이드록시에트-1-일로 이루어진 군으로부터 선택되는, 화합물.
  22. 제 1 항 내지 제 15 항 중 어느 한 항에 있어서,
    R7 및 R8이, 각각이 부착된 탄소 원자와 결합되어 임의적으로 치환된 C3 -10 사이클로알킬 또는 C2 -9 헤테로사이클로알킬을 형성하고, 이때, 상기 C3 -10 사이클로알킬 및 C2 -9 헤테로사이클로알킬에 임의적으로 6원 아릴 또는 5-6원 헤테로아릴 고리가 융합되는, 화합물.
  23. 제 22 항에 있어서,
    R7 및 R8이, 각각이 부착된 화학식 I 내 탄소 원자(이후 "*C"로 나타냄)와 결합되어 하기로 이루어진 군으로부터 선택되는 고리를 형성하는, 화합물:
    Figure pct00996
  24. 제 1 항에 있어서,
    n이 0인, 화합물.
  25. 제 1 항 내지 제 24 항에 있어서,
    R4, R5 및 R6이 각각 독립적으로, 수소, 메틸, 트라이플루오로메틸, 메톡시, OH, F, Cl, Br, I, CN 및 NO2로 이루어진 군으로부터 선택되는, 화합물.
  26. 제 1 항에 있어서,
    m이 0이고, RA3 및 RN3가, 존재하는 경우, 수소인, 화합물.
  27. 제 1 항에 있어서,
    m이 0이고, RA3 및 RN3이, 존재하는 경우, -F, -Cl, -Br, -I, -(X1)0-1-CN, -(X1)0-1-SF5, -(X1)0-1-OH, -(X1)0-1-NH2, -(X1)0-1-N(H)(R1a), -(X1)0-1-N(R1b)(R1a), -(X1)0-1-CF3, C1 -6 알킬, C1 -6 할로알킬, C1 -6 헤테로알킬, C1 -6 알콕시, C1 -6 알킬티오, -(X1)0-1-C3 -10 사이클로알킬, -(X1)0-1-C2 -9 헤테로사이클로알킬, -(X1)0-1-5-10원 헤테로아릴, -(X1)0-1-6-10원 아릴, -(X1)0-1-C(=Y1)N(H)(R1a), -(X1)0-1-C(=Y1)NH2, -(X1)0-1-C(=Y1)N(R1a)(R1b), -(X1)0-1-C(=Y1)OR1a 및 -(X1)0-1-C(=Y1)OH로 이루어진 군으로부터 선택되는, 화합물.
  28. 제 1 항에 있어서,
    R1 및 R2(첫번째), 및 RA3 및 RN3(각각 존재하는 경우)가, 독립적으로 하기로 이루어진 군으로부터 선택되는, 화합물:
    Figure pct00997
  29. 표 1의 군으로부터 선택되는 화학식 I의 화합물 또는 이의 염.
  30. 제 1 항 내지 제 29 항 중 어느 한 항에 따른 화합물 및 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 담체, 희석제 또는 부형제를 포함하는 약학 조성물 .
  31. 염증성 증상의 치료를 위한 제 1 항 내지 제 29 항 중 어느 한 항에 따른 화합물의 용도.
  32. 염증성 증상 치료용 약제의 제조를 위한 제 1 항 내지 제 29 항 중 어느 한 항에 따른 화합물의 용도.
  33. 제 1 항 내지 제 29 항 중 어느 한 항에 있어서,
    염증성 증상의 치료를 위한 화합물.
  34. 제 1 항 내지 제 29 항 중 어느 한 항에 정의된 화합물의 효과량을 투여하는 것을 포함하는, 염증성 증상의 치료 방법.
  35. 제 34 항에 있어서,
    상기 염증성 증상이 루푸스, 전신성 홍반성 낭창, COPD, 비염, 다발성 경화증, IBD, 관절염, 류마티스성 관절염, 피부염, 자궁내막증 및 이식 거부로 이루어진 군으로부터 선택되는, 방법.
  36. 본원에 전술된 발명.
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