JP2010513450A - 抗ウイルス性インドール - Google Patents
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- C07D515/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen, oxygen, and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
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Abstract
Description
Arは、少なくとも1個の芳香環を含む部分であり、N、O及びSから独立に選択される1、2又は3個のヘテロ原子を含んでもよい5、6、9又は10環原子を有し、環は基Q1及びQ2で置換されていてもよく、
Q1は、ハロゲン、ヒドロキシ、C1−6アルキル、C1−6アルコキシ、アリール、ヘテロアリール、CONRaRb、(CH2)0−3NRaRb、O(CH2)1−3NRaRb、O(CH2)0−3CONRaRb、O(CH2)0−3アリール、O(CH2)0−3ヘテロアリール、O(CReRf)アリール、O(CReRf)ヘテロアリール若しくはOCHRcRdであり、
Ra及びRbは、水素、C1−4アルキル及びC(O)C1−4アルキルから各々独立に選択され、
又はRa、Rb及びこれらが結合している窒素原子は、4から7個の環原子の脂肪族複素環を形成し、前記環は、ハロゲン、ヒドロキシ、C1−4アルキル若しくはC1−4アルコキシで置換されていてもよく、
Rc及びRdは、水素及びC1−4アルコキシから各々独立に選択され、
又はRcとRdは、N、O及びSから選択されるヘテロ原子によって連結されて、4から7個の環原子の脂肪族複素環を形成し、前記環は、ハロゲン、ヒドロキシ、C1−4アルキル若しくはC1−4アルコキシで置換されていてもよく、
前記C1−4アルキル、C1−4アルコキシ及びアリール基は、ハロゲン若しくはヒドロキシで置換されていてもよく、
Reは水素若しくはC1−6アルキルであり、
RfはC1−6アルキルであり、
Q2は、ハロゲン、ヒドロキシ、C1−4アルキル若しくはC1−4アルコキシであって、前記C1−4アルキル及びC1−4アルコキシ基はハロゲン若しくはヒドロキシで置換されていてもよく、
又はQ1とQ2は、結合若しくはN、O及びSから選択されるヘテロ原子によって連結されて、4から7原子の環を形成することができ、前記環は、ハロゲン、ヒドロキシ、C1−4アルキル若しくはC1−4アルコキシで置換されていてもよく、
AはC3−6アルキル若しくはC2−6アルケニルであり、
又はAは、3から8個の環原子の非芳香環であって、前記環は二重結合を含んでもよく、及び/又はO、S、SO、SO2若しくはNH部分を含んでもよく、
又はAは、4から8個の環原子の非芳香族二環部分であり、
Aは、ハロゲン、ヒドロキシ、C1−4アルキル又はC1−4アルコキシで置換されていてもよく、
DはN又はCRgであり、
Rgは、水素、フッ素、塩素、C1−4アルキル、C2−4アルケニル又はC1−4アルコキシであって、前記C1−4アルキル、C2−4アルケニル及びC1−4アルコキシ基はヒドロキシ又はフッ素で置換されていてもよく、
Wは、結合、C=O、O、S(O)0−2又は−(CR10R11)−(CR12R13)0−1−であり、
Xは−CR14a−若しくはNであり、Yは結合、C=O、O、−CR14R15−若しくはNR14であり、Zは結合、C=O、O、S(O)0−2、−(CR10R11)−(CR12R13)0−1−若しくはNR10であって、W、Y及びZの0、1若しくは2個は結合であり、
又はXはC=O、O、−CR14bR15b−若しくはNR14bであり、Yは水素であり、若しくは存在せず、Zは水素又は基Q1若しくはQ2であり、
R10、R11、R12、R13、R14、R14a、R14b、R15及びR15bは、水素、ヒドロキシ、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C1−6アルコキシ、C(O)C1−6アルキル、Het、(CH2)0−3NR16R17、C(O)(CH2)0−3NR16R17、NHC(O)(CH2)0−3NR16R17、O(CH2)1−3NR16R17、S(O)0−2(CH2)0−3NR16R17及びC(O)(CH2)0−3OR16から各々独立に選択され、
又はR10、R14、R14a及びR14bの1個は、R22若しくはR23に連結されて、4から10原子の環を形成し、前記環は、ハロゲン、ヒドロキシ、C1−4アルキル若しくはC1−4アルコキシで置換されていてもよく、
又はXが−CR14a−であり、Zが−CR10R11−若しくはNR10であるときには、R10はR14aに連結されて、C1−4アルキルで置換されていてもよい−(CH2)−1−4基を形成し、
Hetは、4から7個の環原子の脂肪族複素環であって、該環は、N、O若しくはSから選択される1、2若しくは3個のヘテロ原子、又は基S(O)、S(O)2、NH若しくはNC1−4アルキルを含み得、
R16及びR17は、水素、C1−6アルキル及び(CH2)0−4NR18R19から独立に選択され、
又はR16、R17及びこれらが結合している窒素原子は、4から7個の環原子の脂肪族複素環を形成し、該環は、O若しくはSから選択される更に1若しくは2個のヘテロ原子、又は基S(O)、S(O)2、NH若しくはNC1−4アルキルを含んでもよく、該環は、ハロゲン、ヒドロキシ、C1−4アルキル若しくはC1−4アルコキシで置換されていてもよく、
R18及びR19は、水素及びC1−6アルキルから独立に選択され、
又はR18、R19及びこれらが結合している窒素原子は、4から7個の環原子の脂肪族複素環を形成し、該環は、O若しくはSから選択される更に1若しくは2個のヘテロ原子、又は基S(O)、S(O)2、NH若しくはNC1−4アルキルを含んでもよく、該環は、ハロゲン、ヒドロキシ、C1−4アルキル若しくはC1−4アルコキシで置換されていてもよく、
R1は水素又はC1−6アルキルであり、
Bは−CR20R21−、−C(=O)−、−SO−又は−SO2−であり、
R20及びR21は、水素及びC1−6アルキルから独立に選択され、
又はR20とR21は、これらが連結された炭素原子と一緒に、C3−6シクロアルキル基を形成し、
Mは、R22で置換されていてもよいC4−8アルキレン又はC4−8アルケニレンであって、C4−8アルキレン又はC4−8アルケニレン基中の炭素原子の1、2又は3個は、O、NR23、S、SO、SO2、ピペリジニル、ピペラジニル又はピロリジニルで置換されていてもよく、
各R23は独立に、水素、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、(CH2)0−3C3−6シクロアルキル、(CH2)1−3OH、C1−6アルコキシ、C(O)C1−6アルキル、(CH2)0−3アリール、(CH2)0−3Het、(CH2)0−3ヘテロアリール、(CH2)1−3NR16R17、C(O)(CH2)1−3NR16R17、S(O)0−2(CH2)1−3NR16R17、C(O)(CH2)1−3OR16、(CH2)1−3O(CH2)0−3アリールであり、
又はR23は、R10、R14、R14a及びR14bの1個に連結されて、上記のように4から10原子の環を形成し、
又はC4−8アルキレン若しくはC4−8アルケニレン基中の炭素原子の2若しくは3個はNR23で置換され、次いでR23基は連結されて、C1−2アルキルで置換されていてもよい−(CH2)−1−3基を形成することができ、
R22は、ハロ、C1−4アルキル、(CH2)0−3C3−8シクロアルキル、(CH2)0−3アリール、(CH2)0−3ヘテロアリール、(CH2)0−3Het、オキソ若しくは(CH2)0−3NR16R17であり、
又はR22は、R10、R14、R14a及びR14bの1個に連結されて、上記のように4から10原子の環を形成する。
Zは、結合、C=O、O、S(O)0−2、−(CR10R11)−(CR12R13)0−1−又はNR10であり、
W、Y及びZの0、1又は2個は結合であり、
Xは−CR14a−又はNであり、
R10、R11、R12、R13、R14、R14a及びR15は、水素、ヒドロキシ、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C1−6アルコキシ、C(O)C1−6アルキル、Het、(CH2)0−3NR16R17、C(O)(CH2)0−3NR16R17、NHC(O)(CH2)0−3NR16R17、O(CH2)1−3NR16R17、S(O)0−2(CH2)0−3R16R17及びC(O)(CH2)0−3OR16から各々独立に選択され、
又はR10、R14及びR14aの1個は、R22若しくはR23に連結されて、4から10原子の環を形成し、前記環は、ハロゲン、ヒドロキシ、C1−4アルキル若しくはC1−4アルコキシで置換されていてもよく、
Hetは、4から7個の環原子の脂肪族複素環であって、該環は、N、O若しくはSから選択される1、2若しくは3個のヘテロ原子、又は基S(O)、S(O)2、NH若しくはNC1−4アルキルを含み得、
R16及びR17は、水素、C1−6アルキル及び(CH2)0−4NR18R19から独立に選択され、
又はR16、R17及びこれらが結合している窒素原子は、4から7個の環原子の脂肪族複素環を形成し、該環は、O若しくはSから選択される更に1若しくは2個のヘテロ原子、又は基S(O)、S(O)2、NH若しくはNC1−4アルキルを含んでもよく、該環は、ハロゲン、ヒドロキシ、C1−4アルキル若しくはC1−4アルコキシで置換されていてもよく、
R18及びR19は、水素及びC1−6アルキルから独立に選択され、
又はR18、R19及びこれらが結合している窒素原子は、4から7個の環原子の脂肪族複素環を形成し、該環は、O若しくはSから選択される更に1若しくは2個のヘテロ原子、又は基S(O)、S(O)2、NH若しくはNC1−4アルキルを含んでもよく、該環は、ハロゲン、ヒドロキシ、C1−4アルキル若しくはC1−4アルコキシで置換されていてもよく、
Mは、R22で置換されていてもよいC4−8アルキレン又はC4−8アルケニレンであって、C4−8アルキレン又はC4−8アルケニレン基中の炭素原子の1、2又は3個は、O、NR23、S、SO、SO2、ピペリジニル、ピペラジニル又はピロリジニルで置換されていてもよく、
R23は水素若しくはC1−6アルキルであり、又はR23はR10、R14及びR14aの1個に連結されて、上記のように4から10原子の環を形成し、
R22は、ハロ、C1−4アルキル、(CH2)0−3C3−8シクロアルキル、(CH2)0−3アリール、(CH2)0−3ヘテロアリール、(CH2)0−3Het若しくはオキソであり、
又はR22は、R10、R14及びR14aの1個に連結されて、上記のように4から10原子の環を形成する。
Q1は、ハロゲン、ヒドロキシ、C1−6アルキル、C1−6アルコキシ、アリール、ヘテロアリール、CONRaRb、(CH2)0−3NRaRb、O(CH2)1−3NRaRb、O(CH2)0−3CONRaRb、O(CH2)0−3アリール、O(CH2)0−3ヘテロアリール、O(CReRf)アリール、O(CReRf)ヘテロアリール若しくはOCHRcRdであり、
Ra及びRbは、水素、C1−4アルキル及びC(O)C1−4アルキルから各々独立に選択され、
又はRa、Rb及びこれらが結合している窒素原子は、4から7個の環原子の脂肪族複素環を形成し、前記環は、ハロゲン、ヒドロキシ、C1−4アルキル若しくはC1−4アルコキシで置換されていてもよく、
Rc及びRdは、水素及びC1−4アルコキシから各々独立に選択され、
又はRcとRdは、N、O及びSから選択されるヘテロ原子によって連結されて、4から7個の環原子の脂肪族複素環を形成し、前記環は、ハロゲン、ヒドロキシ、C1−4アルキル若しくはC1−4アルコキシで置換されていてもよく、
前記C1−4アルキル、C1−4アルコキシ及びアリール基は、ハロゲン若しくはヒドロキシで置換されていてもよく、
Reは水素若しくはC1−6アルキルであり、
RfはC1−6アルキルであり、
Q2は、ハロゲン、ヒドロキシ、C1−4アルキル若しくはC1−4アルコキシであって、前記C1−4アルキル及びC1−4アルコキシ基はハロゲン若しくはヒドロキシで置換されていてもよく、
又はQ1とQ2は、結合若しくはN、O及びSから選択されるヘテロ原子によって連結されて、4から7原子の環を形成することができ、前記環は、ハロゲン、ヒドロキシ、C1−4アルキル若しくはC1−4アルコキシで置換されていてもよく、
AはC3−6アルキル若しくはC2−6アルケニルであり、
又はAは、3から8個の環原子の非芳香環であって、前記環は二重結合を含んでもよく、及び/又はO、S、SO、SO2若しくはNH部分を含んでもよく、
又はAは、4から8個の環原子の非芳香族二環部分であり、
Aは、ハロゲン、ヒドロキシ、C1−4アルキル又はC1−4アルコキシで置換されていてもよく、
DはN又はCRgであり、
Rgは、水素、フッ素、塩素、C1−4アルキル、C2−4アルケニル又はC1−4アルコキシであって、前記C1−4アルキル、C2−4アルケニル及びC1−4アルコキシ基はヒドロキシ又はフッ素で置換されていてもよく、
Wは、結合、C=O、O、S(O)0−2又は−(CR10R11)−(CR12R13)0−1−であり、
XはC=O、O、−CR14R15−又はNR14であり、
R10、R11、R12、R13、R14及びR15は、水素、ヒドロキシ、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C1−6アルコキシ、C(O)C1−6アルキル、(CH2)0−3アリール、(CH2)0−3ヘテロアリール、(CH2)0−3Het、(CH2)0−3NR16R17、C(O)(CH2)0−3NR16R17、NHC(O)(CH2)0−3NR16R17、O(CH2)1−3NR16R17、S(O)0−2(CH2)0−3R16R17及びC(O)(CH2)0−3OR16から各々独立に選択され、
又はR14は、R22若しくはR23に連結されて、4から10原子の環を形成し、前記環はハロゲン、水素、C1−4アルキル若しくはC1−4アルコキシで置換されていてもよく、
Hetは、4から7個の環原子の脂肪族複素環であって、該環は、N、O若しくはSから選択される1、2若しくは3個のヘテロ原子、又は基S(O)、S(O)2、NH若しくはNC1−4アルキルを含み得、
R16及びR17は、水素、C1−6アルキル及び(CH2)0−4NR18R19から独立に選択され、
又はR16、R17及びこれらが結合している窒素原子は、4から7個の環原子の脂肪族複素環を形成し、該環は、O若しくはSから選択される更に1若しくは2個のヘテロ原子、又は基S(O)、S(O)2、NH若しくはNC1−4アルキルを含んでもよく、該環は、ハロゲン、ヒドロキシ、C1−4アルキル若しくはC1−4アルコキシで置換されていてもよく、
R18及びR19は、水素及びC1−6アルキルから独立に選択され、
又はR18、R19及びこれらが結合している窒素原子は、4から7個の環原子の脂肪族複素環を形成し、該環は、O若しくはSから選択される更に1若しくは2個のヘテロ原子、又は基S(O)、S(O)2、NH若しくはNC1−4アルキルを含んでもよく、該環は、ハロゲン、ヒドロキシ、C1−4アルキル若しくはC1−4アルコキシで置換されていてもよく、
R1は水素又はC1−6アルキルであり、
Bは−CR20R21−、−C(=O)−、−SO−又は−SO2−であり、
R20及びR21は、水素及びC1−6アルキルから独立に選択され、
又はR20とR21は、これらが連結された炭素原子と一緒に、C3−6シクロアルキル基を形成し、
Mは、R22aで置換されていてもよいC4−8アルキレン又はC4−8アルケニレンであって、C4−8アルキレン又はC4−8アルケニレン基中の炭素原子の1、2又は3個は、O、NR23a、S、SO、SO2、アリール、ヘテロアリール又はHetで置換されていてもよく、
R23aは水素若しくはC1−6アルキルであり、
又はR23aはR14に連結されて、上記のように4から10原子の環を形成し、
R22aは、ハロ、C1−4アルキル、(CH2)0−3C3−8シクロアルキル、(CH2)0−3アリール、ヘテロアリール、Het若しくはオキソであり、
又はR22aはR14に連結されて、上記のように4から10原子の環を形成する。
(7R)−14−シクロヘキシル−25−メチル−7,8−ジヒドロ−6H−7,11−(エピミノエタノイミノブタノチオイミノメタノ)インドロ[1,2−e][1,5]ベンゾオキサゾシン−15,21−ジオン 17,17−ジオキシド、
(7R)−14−シクロヘキシル−24−メチル−7,8−ジヒドロ−6H−7,11−(エピミノエタノイミノプロパノチオイミノメタノ)インドロ[1,2−e][1,5]ベンゾオキサゾシン−15−オン 17,17−ジオキシド、
(7R)−14−シクロヘキシル−21,24−ジメチル−7,8−ジヒドロ−6H−7,11−(エピミノエタノイミノプロパノチオイミノメタノ)インドロ[1,2−e][1,5]ベンゾオキサゾシン−15−オン 17,17−ジオキシド、
(7R)−14−[(1R,2S)又は(1S,2R)−2−フルオロシクロヘキシル]−21,24−ジメチル−7,8−ジヒドロ−6H−7,11−(エピミノエタノイミノプロパノチオイミノメタノ)インドロ[1,2−e][1,5]ベンゾオキサゾシン−15−オン 17,17−ジオキシド、
7(R,S)−14−シクロヘキシル−22−メチル−7,8−ジヒドロ−6H−7,11−(エタノイミノブタノチオイミノメタノ)インドロ[1,2−e][1,5]ベンゾオキサゾシン−15−オン 17,17−ジオキシド、
(7R)−14−シクロヘキシル−20,24−ジメチル−7,8−ジヒドロ−6H−7,11−(エピミノプロパノイミノエタノチオイミノメタノ)インドロ[1,2−e][1,5]ベンゾオキサゾシン−15−オン 17,17−ジオキシド、
13−シクロヘキシル−19,22−ジメチル−6,7−ジヒドロ−10,6−(メタノイミノチオエタノイミノエタノイミノメタノ)インドロ[1,2−d][1,4]ベンゾオキサゼピン−14−オン 16,16−ジオキシド、
(7R)−14−シクロヘキシル−22,25−ジメチル−7,8−ジヒドロ−6H−7,11−(エピミノエタノイミノブタノチオイミノメタノ)インドロ[1,2−e][1,5]ベンゾオキサゾシン−15−オン 17,17−ジオキシド、
(7S)−14−シクロヘキシル−21−メチル−7,8−ジヒドロ−6H−7,11−(エポキシエタノイミノプロパノチオイミノメタノ)インドロ[1,2−e][1,5]ベンゾオキサゾシン−15−オン 17,17−ジオキシド、
13−シクロヘキシル−5,20,23−トリメチル−6,7−ジヒドロ−5H−10,6−(メタノイミノチオプロパノイミノエタノイミノメタノ)インドロ[1,2−d][1,4]ベンゾジアゼピン−14−オン 16,16−ジオキシド、
13−シクロヘキシル−20,23−ジメチル−6,7−ジヒドロ−5H−6,10−(エピミノエタノイミノプロパノチオイミノメタノ)インドロ[2,1−a][2]ベンゾアゼピン−14−オン 16,16−ジオキシド、
8−シクロヘキシル−19,22−ジメチル−1,12b−ジヒドロ−5,1a−(メタノイミノチオプロパノイミノエタノイミノメタノ)シクロプロパ[d]インドロ[2,1−a][2]ベンゾアゼピン−13−オン 15,15−ジオキシド、
13−シクロヘキシル−20,23−ジメチル−6,7−ジヒドロ−5H−10,6−(メタノイミノチオプロパノイミノエタノイミノメタノ)インドロ[2,1−a][2]ベンゾアゼピン−14−オン 16,16−ジオキシド、
16−シクロヘキシル−3,6−ジメチル−17−フェニル−4,5,6,7,8,9−ヘキサヒドロ−1H−13,15−(エタンジイリデン)ピロロ[2,1−f][1,2,7,10,13]チアテトラアザシクロヘキサデシン−2,12(3H)−ジオン 10,10−ジオキシド、
16−シクロヘキシル−17−(4−メトキシフェニル)−3,6−ジメチル−2,3,4,5,6,7,8,9−オクタヒドロ−1H−13,15−(エタンジイリデン)ピロロ[2,1−f][1,2,7,10,13]チアテトラアザシクロヘキサデシン−12−オン 10,10−ジオキシド、
16−シクロヘキシル−3,6−ジメチル−17−(2−チエニル)−2,3,4,5,6,7,8,9−オクタヒドロ−1H−13,15−(エタンジイリデン)ピロロ[2,1−f][1,2,7,10,13]チアテトラアザシクロヘキサデシン−12−オン 10,10−ジオキシド、
(7R)−14−シクロヘキシル−3−フルオロ−21,24−ジメチル−7,8−ジヒドロ−6H−7,11−(エピミノエタノイミノプロパノチオイミノメタノ)インドロ[1,2−e][1,5]ベンゾオキサゾシン−15−オン 17,17−ジオキシド、
(7R)−14−シクロヘキシル−2−フルオロ−21,24−ジメチル−7,8−ジヒドロ−6H−7,11−(エピミノエタノイミノプロパノチオイミノメタノ)インドロ[1,2−e][1,5]ベンゾオキサゾシン−15−オン 17,17−ジオキシド、
16−シクロヘキシル−3,6−ジメチル−17−フェニル−2,3,4,5,6,7,8,9−オクタヒドロ−1H−13,15−(エタンジイリデン)ピロロ[2,1−f][1,2,7,10,13]チアテトラアザシクロヘキサデシン−12−オン 10,10−ジオキシド、
17−クロロ−16−シクロヘキシル−3,6−ジメチル−2,3,4,5,6,7,8,9−オクタヒドロ−1H−13,15−(エタンジイリデン)ピロロ[2,1−f][1,2,7,10,13]チアテトラアザシクロヘキサデシン−12−オン 10,10−ジオキシド、
16−シクロヘキシル−17−(3−フリル)−3,6−ジメチル−2,3,4,5,6,7,8,9−オクタヒドロ−1H−13,15−(エタンジイリデン)ピロロ[2,1−f][1,2,7,10,13]チアテトラアザシクロヘキサデシン−12−オン 10,10−ジオキシド、
16−シクロヘキシル−17−(2−メトキシフェニル)−3,6−ジメチル−2,3,4,5,6,7,8,9−オクタヒドロ−1H−13,15−(エタンジイリデン)ピロロ[2,1−f][1,2,7,10,13]チアテトラアザシクロヘキサデシン−12−オン 10,10−ジオキシド、
17−シクロヘキシル−3,6−ジメチル−18−フェニル−3,4,5,6,7,8,9,10−オクタヒドロ−14,16−(エタンジイリデン)ピロロ[2,1−f][1,2,7,10,13]チアテトラアザシクロヘプタデシン−2,13−ジオン 11,11−ジオキシド。
4つの一般的戦略を大環状クラスからの化合物の構築に使用した(方法A、B、C及びD)。方法Bは、方法Aの延長とみなすことができる。
国際公開第96/37619号は、酵素をコードする組換えバキュロウイルスに感染した昆虫細胞由来の組換えHCV RdRpの産生を記載している。精製された酵素は、RNAをテンプレートとして用いたインビトロでのRNAポリメラーゼ活性を有することが判明した。国際公開第96/37619号は、ポリ(A)及びオリゴ(U)をプライマー又はヘテロポリマーテンプレートとして用いた重合アッセイを記載している。トリチウム化UTP又はNTPの取り込みは、酸不溶性放射能を測定することによって定量される。本発明者らは、このアッセイを使用して、種々の上記化合物をHCV RdRp阻害剤としてスクリーニングした。
式中、[I]は阻害剤濃度であり、「s」は阻害曲線の傾きである。
Lohmann等(1999)によって記述されたI377neo/NS3−3’/wt(EMBL−genbank No. AJ242652)と同一のRNAレプリコンをHuh−7細胞に移入し、続いてネオマイシン硫酸塩(G418)で選択することによって、サブゲノムHCVレプリコンを安定に維持する細胞クローンを得た。(国際公開第02/59321号に記載のように)抗NS3モノクローナル抗体10E5/24を用いて、96ウェルマイクロタイタープレート中で増殖された細胞に対して直接実施されるELISAアッセイ(Cell−ELISA)によってNS3タンパク質の発現を測定することによって、ウイルス複製をモニターした。細胞を96ウェルプレートの最終体積0.1mlのDMEM/10%FCS中に密度104細胞/ウェルで蒔いた。プレーティングから2時間後、3×濃度の阻害剤を含有するDMEM/10%FCS 50μlを添加し、細胞を96時間温置し、次いで氷冷イソプロパノールで10分間固定した。各条件を2回試験し、平均吸光度を計算に使用した。細胞をPBSで2回洗浄し、5%脱脂粉乳PBS溶液+0.1%Triton X100+0.02%SDS(PBSTS)でブロックし、次いで乳/PBSTSで希釈した10E5/24 mabと一緒に4℃で終夜温置した。細胞をPBSTSで5回洗浄後、乳/PBSTSで希釈されたアルカリホスファターゼ(Sigma)に複合化されたFc特異的抗マウスIgGと一緒に室温で3時間温置した。反応物を上記のように再度洗浄後、p−ニトロフェニルリン酸二ナトリウム基質(Sigma)で展開し、405/620nmの吸光度を時折読み取った。本発明者らは、阻害剤なしで温置した試料が1から1.5の吸光度を有するデータセットを計算に使用した。データをヒルの式に当てはめて、NS3の発現を50%減少させる阻害剤濃度(IC50)を計算した。
式中、
− Ai=示した阻害剤濃度を補充したHBI10細胞の吸光度。
− A0=阻害剤なしで温置したHBI10細胞の吸光度。
− b=同じマイクロタイタープレートに同じ密度で蒔き、阻害剤なしで温置したHuh−7細胞の吸光度。
− n=ヒル係数。
すべての溶媒を商業供給源(Fluka、puriss.)から入手し、更に精製せずに使用した。定常的な脱保護及びカップリング段階を除いて、オーブン乾燥(110℃)したガラス製品中で窒素雰囲気下で反応を実施した。有機抽出物を硫酸ナトリウムを用いて脱水し、(乾燥剤のろ過後)減圧運転したロータリーエバポレーターを用いて濃縮した。フラッシュクロマトグラフィーを、公表手順(W.C. Still et al., J. Org. Chem. 1978, 43, 2923)に従ってシリカゲル上で実施し、又は市販フラッシュクロマトグラフィーシステム(Biotage corporation及びJones Flashmaster II)を用いて充填済みカラムを利用して実施した。
段階1: ベンジル4−(アミノスルホニル)ブタノアート
Cs2CO3(0.51当量)をDMF中の4−(アミノスルホニル)ブタン酸(1M)の溶液に添加した。1時間後、臭化ベンジル(1当量)を導入し、反応物を終夜撹拌放置した後、DCMで希釈し、ろ過した。ろ液を減圧濃縮し、残留物をDCMにとり、NaHCO3飽和水溶液、水及び塩水で洗浄し、Na2SO4を用いて脱水し、ろ過し、減圧濃縮した。残留物をEt2Oを用いてすりつぶして、標記化合物を白色固体として得た(27%)。(ES+)m/z 280(M+Na)+
段階2: tert−ブチル(2R)−2−({[(4−ニトロフェニル)スルホニル]オキシ}メチル)アジリジン−1−カルボキシラート
(文献手順:Travins, J.M.; Etzkorn, F.A. Tetrahedron Lett. 1998, 39, 9389−9392に従って調製した)THF/Et2O(1/1)中のtert−ブチル(2R)−2−({[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}メチル)アジリジン−1−カルボキシラートの溶液(0.17M)を氷浴中で冷却し、THF中の1M TBAF(1.05当量)で20分間滴下処理した。生成した溶液を氷浴中で30分間撹拌した後、NaHCO3飽和水溶液を添加してクエンチし、Et2O/PE(4/1)で抽出した。有機層を収集し、塩水で洗浄し、Na2SO4を用いて脱水し、ろ過し、減圧濃縮した。残留物を無水DCMにとり(0.17M)、TEA(1.3当量)を導入し、0℃に冷却した。DMAP(0.1当量)及び4−ニトロベンゼンスルホニルクロリド(1.1当量)を添加し、生成した混合物を室温で終夜撹拌放置した。反応混合物をDCMで希釈し、NaHCO3飽和水溶液、水及び塩水で洗浄し、Na2SO4を用いて脱水し、ろ過し、減圧濃縮した。粗製物をFC(PE/EtOAc 80:20)によって精製して、標記化合物をオフホワイト固体として得た(57%)。(ES+)m/z 359(M+H)+
段階3: メチル(7R)−7−[(tert−ブトキシカルボニル)アミノ]−14−シクロヘキシル−7,8−ジヒドロ−6H−インドロ[1,2−e][1,5]ベンゾオキサゾシン−11−カルボキシラート
DMF中の(国際公開第2006/046030号に記載のように調製した)メチル3−シクロヘキシル−2−(2−ヒドロキシフェニル)−1H−インドール−6−カルボキシラート(0.15M)の溶液をCsF(4当量)で一括処理し、生成した混合物を室温で20分間撹拌し、次いで滴下漏斗を介してDMF中のtert−ブチル(2R)−2−({[(4−ニトロフェニル)スルホニル]オキシ}メチル)アジリジン−1−カルボキシラート(1.3当量)の溶液(0.5M)で30分間処理した。生成した溶液を室温で終夜撹拌した。次いで、反応混合物を氷浴中に置き、KOtBu粉末(1.4当量)を反応混合物に徐々に添加した。1.5時間後、反応物をNH4Cl飽和水溶液でクエンチし、EtOAcで抽出した。混合有機層を水及び塩水で洗浄した後、Na2SO4を用いて脱水し、ろ過し、減圧濃縮した。粗製材料をFC(PE/EtOAc 80:20)によって精製して、生成物をオフホワイト発泡体として得た(85%)。(ES+)m/z 505(M+H)+
段階4: メチル(7R)−7−アミノ−14−シクロヘキシル−7,8−ジヒドロ−6H−インドロ[1,2−e][1,5]ベンゾオキサゾシン−11−カルボキシラート
DCM中のメチル(7R)−7−[(tert−ブトキシカルボニル)アミノ]−14−シクロヘキシル−7,8−ジヒドロ−6H−インドロ[1,2−e][1,5]ベンゾオキサゾシン−11−カルボキシラート(0.14M)をTFA(10当量)で処理し、室温で1時間撹拌した。反応物をDCMで希釈し、NaHCO3水溶液で慎重に塩基性化した後、相分離させ、水相をDCMで抽出した。混合有機相を塩水で洗浄し、Na2SO4を用いて脱水し、ろ過し、減圧濃縮して、生成物をオフホワイト発泡体として得た(100%)。生成物を更に精製せずに使用した。(ES+)m/z 405(M+H)+;[α]D+42.3、c=1、MeOH
段階5: メチル(7R)−14−シクロヘキシル−7−(メチルアミノ)−7,8−ジヒドロ−6H−インドロ[1,2−e][1,5]ベンゾオキサゾシン−11−カルボキシラート
THF中のメチル(7R)−7−アミノ−14−シクロヘキシル−7,8−ジヒドロ−6H−インドロ[1,2−e][1,5]ベンゾオキサゾシン−11−カルボキシラート(0.35M)の溶液を2,2,2−トリフルオロエチルホルマート(1.2当量)で滴下処理し、室温で終夜撹拌した。揮発性物質を減圧除去し、残留物をTHFに溶解させ(0.11M)、BH3.DMS複合体(2M THF溶液、5当量)で滴下処理した。生成した溶液を室温で20時間撹拌した。HCl/MeOH(1.25M)を慎重に添加して反応をクエンチし、生成した溶液を2時間還流させた。次いで、揮発性物質を減圧除去し、残留物をNaHCO3飽和水溶液とEtOAcに分配した。混合有機相を塩水で洗浄し、Na2SO4を用いて脱水し、ろ過し、減圧濃縮した。粗製物をFC(EtOAc/PE 80:20+1%NEt3)によって精製して、生成物を得た(79%)。(ES+)m/z 419(M+H)+;[α]D+47.4、c=0.46、CHCl3
段階6: メチル(7R)−7−[{2−[(tert−ブトキシカルボニル)アミノ]エチル}(メチル)アミノ]−14−シクロヘキシル−7,8−ジヒドロ−6H−インドロ[1,2−e][1,5]ベンゾオキサゾシン−11−カルボキシラート
無水MeOH中のtert−ブチル(2−オキソエチル)カルバマート(1当量、0.38M)の溶液に、無水MeOH中のメチル(7R)−14−シクロヘキシル−7−(メチルアミノ)−7,8−ジヒドロ−6H−インドロ[1,2−e][1,5]ベンゾオキサゾシン−11−カルボキシラート(0.14M)、酢酸(2当量)及び酢酸ナトリウム(1当量)の混合物を添加し、混合物を室温で15分間撹拌した。次いで、Pd/C(0.3重量当量)をMeOH中のスラリーとしてN2下で添加した。反応器中の雰囲気をH2で充填し、反応物をH2雰囲気(風船)下で60℃で終夜激しく撹拌した。反応物を室温に冷却し、N2を流し、セライトの栓を通してろ過した。ろ液を減圧濃縮し、残留物をFC(PE/EtOAc 2.5:1から1.5:1勾配)によって精製して、標記化合物を得た(82%)。(ES+)m/z 562(M+H)+;[α]D+67.1、c=0.67、CHCl3
段階7: (7R)−7−[{2−[(tert−ブトキシカルボニル)アミノ]エチル}(メチル)アミノ]−14−シクロヘキシル−7,8−ジヒドロ−6H−インドロ[1,2−e][1,5]ベンゾオキサゾシン−11−カルボン酸
水酸化リチウム一水和物(4.4当量)をMeOH/THF/H2O(1/1/1)中のメチル(7R)−7−[{2−[(tert−ブトキシカルボニル)アミノ]エチル}(メチル)アミノ]−14−シクロヘキシル−7,8−ジヒドロ−6H−インドロ[1,2−e][1,5]ベンゾオキサゾシン−11−カルボキシラート(0.02M)の溶液に添加した。反応物を60℃で4時間加熱後、更に水酸化リチウム一水和物(5当量)を導入し、2時間加熱し続けた。反応物を室温に冷却し、溶媒の体積を減圧下で減少させた。残留物を1N HCl(aq)とEtOAcに分配し、水溶液画分をEtOAcで更に2回抽出した。混合有機相を塩水で洗浄し、Na2SO4を用いて脱水し、ろ過し、減圧濃縮して、生成物をオフホワイト発泡体として得た(98%)。(ES+)m/z 548(M+H)+
段階8: ベンジル4−{[({(7R)−7−[{2−[(tert−ブトキシカルボニル)アミノ]エチル}(メチル)アミノ]−14−シクロヘキシル−7,8−ジヒドロ−6H−インドロ[1,2−e][1,5]ベンゾオキサゾシン−11−イル}カルボニル)アミノ]スルホニル}ブタノアート
(段階1に記載のように調製した)ベンジル4−(アミノスルホニル)ブタノアート(1.3当量)、DMAP(2.5当量)及びEDC(1.5当量)を、DCM中の(7R)−7−[{2−[(tert−ブトキシカルボニル)アミノ]エチル}(メチル)アミノ]−14−シクロヘキシル−7,8−ジヒドロ−6H−インドロ[1,2−e][1,5]ベンゾオキサゾシン−11−カルボン酸(0.03M)の溶液に添加した。反応物をN2下で室温で24時間撹拌した後、揮発性物質を減圧除去すると、粗生成物が黄色のゴムとして残った。このゴムを自動RP−HPLC(Waters xterraカラム、MeCN/H2O/0.1%TFA勾配)によって精製した。純粋な化合物を含む画分を混合し、凍結乾燥させて、生成物を白色粉末として得た(37%)。(ES+)m/z 787(M+H)+
段階9: 4−{[({(7R)−7−[{2−[(tert−ブトキシカルボニル)アミノ]エチル}(メチル)アミノ]−14−シクロヘキシル−7,8−ジヒドロ−6H−インドロ[1,2−e][1,5]ベンゾオキサゾシン−11−イル}カルボニル)アミノ]スルホニル}ブタン酸
MeOH中のベンジル4−{[({(7R)−7−[{2−[(tert−ブトキシカルボニル)アミノ]エチル}(メチル)アミノ]−14−シクロヘキシル−7,8−ジヒドロ−6H−インドロ[1,2−e][1,5]ベンゾオキサゾシン−11−イル}カルボニル)アミノ]スルホニル}ブタノアート(0.003M)の溶液に、Pd/C(10wt%)をMeOH中のスラリーとしてN2下で添加した。反応器中の雰囲気をH2で置換し、反応物を室温で1時間激しく撹拌した。反応器にN2を流し、反応混合物をセライトの栓に通してろ過した(MeOHで十分洗浄した。)。揮発性物質を減圧除去して、粗生成物を黄色オイルとして得た。(ES+)m/z 697(M+H)+
段階10: 4−{[({(7R)−7−[(2−アミノエチル)(メチル)アミノ]−14−シクロヘキシル−7,8−ジヒドロ−6H−インドロ[1,2−e][1,5]ベンゾオキサゾシン−11−イル}カルボニル)アミノ]スルホニル}ブタン酸
4−{[({(7R)−7−[{2−[(tert−ブトキシカルボニル)アミノ]エチル}(メチル)アミノ]−14−シクロヘキシル−7,8−ジヒドロ−6H−インドロ[1,2−e][1,5]ベンゾオキサゾシン−11−イル}カルボニル)アミノ]スルホニル}ブタン酸をDCMに溶解させ(0.01M)、エーテルHClを添加した(2M、>100当量)。反応物を加熱しながら40℃で1時間撹拌した。揮発性物質を減圧除去し、残留物をEt2Oで希釈し、減圧再濃縮して(2回)、過剰のHClを除去し、粗生成物を二塩酸塩として得た。(ES+)m/z 597(M+H)+
段階11: (7R)−14−シクロヘキシル−25−メチル−7,8−ジヒドロ−6H−7,11−(エピミノエタノイミノブタノチオイミノメタノ)インドロ[1,2−e][1,5]ベンゾオキサゾシン−15,21−ジオン 17,17−ジオキシド
DIPEA(6当量)及びHATU(1.2当量)を、DMF中の4−{[({(7R)−7−[(2−アミノエチル)(メチル)アミノ]−14−シクロヘキシル−7,8−ジヒドロ−6H−インドロ[1,2−e][1,5]ベンゾオキサゾシン−11−イル}カルボニル)アミノ]スルホニル}ブタン酸(0.005M)の溶液に導入し、反応物をN2下で45℃で1時間撹拌した。揮発性物質を減圧蒸発させ、残留物を自動RP−HPLC(Waters xterraカラム、MeCN/H2O/0.1%TFA勾配)によって精製した。純粋な化合物を含む画分を混合し、凍結乾燥させて、生成物を白色粉末として得た(段階9、10、11全体で30%)。1H NMR(600MHz、DMSO−d6+TFA、335K)δ 1.14−1.22(m、1H)、1.31−1.40(m、2H)、1.53−1.57(m、1H)、1.68−1.75(m、2H)、1.84−1.87(m、1H)、1.91−2.07(m、5H)、2.10−2.16(m、1H)、2.29−2.34(m、1H)、2.38−2.45(m、1H)、2.71−2.77(m、1H)、2.94(s、3H)、3.37−3.55(m、6H)、3.88−3.95(m、1H)、4.26−4.31(m、1H)、4.36−4.42(m、1H)、4.81−4.86(m、1H)、7.28−7.32(m、2H)、7.38(dd、J7.7、1.5、1H)、7.47(d、J8.7、1H)、7.54−7.57(m、1H)、7.92(d、J8.7、1H)、8.16(s、1H)、8.19(b s、1H)、11.57(b s、1H)。(ES+)m/z 579(M+H)+。
段階1: 3−クロロプロパン−1−スルホンアミド
ジオキサン中のアンモニア(15当量)の0.5M溶液をジオキサン中の3−クロロプロパンスルホニルクロリドの溶液(0.56M)に室温で窒素下で徐々に添加した。反応物を2時間撹拌放置した後、揮発性物質を減圧除去した。残留物をCHCl3にとり、ろ過して塩化アンモニウムを除去し、ろ液を減圧濃縮して、標記化合物を無色オイルとして得た。無色オイルは、静置すると固化した。1H NMR(300MHz、DMSO−d6、300K)δ 2.09−2.17(m、2H)、3.06−3.11(m、2H)、3.72−3.77(m、2H)、6.87(s、2H)。
3−クロロプロパン−1−スルホンアミド(1.8当量)、DMAP(2.9当量)及びEDC(1.8当量)を、DCM中の(実施例1、段階7に記載のように調製した)(7R)−7−[{2−[(tert−ブトキシカルボニル)アミノ]エチル}(メチル)アミノ]−14−シクロヘキシル−7,8−ジヒドロ−6H−インドロ[1,2−e][1,5]ベンゾオキサゾシン−11−カルボン酸(0.025M)の溶液に添加した。反応物をN2下で40℃で2時間撹拌した後、冷却した。揮発性物質を減圧除去すると、粗生成物が黄色のゴムとして残った。このゴムは、更に精製せずに使用することができた。(ES+)m/z 687(M+H)+、689(M+H)+
段階3: (7R)−7−[(2−アミノエチル)(メチル)アミノ]−N−[(3−クロロプロピル)スルホニル]−14−シクロヘキシル−7,8−ジヒドロ−6H−インドロ[1,2−e][1,5]ベンゾオキサゾシン−11−カルボキサミド
tert−ブチル{2−[[(7R)−11−({[(3−クロロプロピル)スルホニル]アミノ}カルボニル)−14−シクロヘキシル−7,8−ジヒドロ−6H−インドロ[1,2−e][1,5]ベンゾオキサゾシン−7−イル](メチル)アミノ]エチル}カルバマートをDCMに溶解させ(0.025M)、エーテルHClを添加した(2M、>50当量)。反応物を加熱しながら40℃で1時間撹拌した。揮発性物質を減圧除去し、残留物をEt2Oで希釈し、減圧再濃縮して(2回)、過剰のHClを除去し、粗生成物を二塩酸塩として得た。自動RP−HPLC(Waters xterraカラム、MeCN/H2O/0.1%TFA勾配)によって精製した。純粋な化合物を含む画分を混合し、凍結乾燥させて、生成物を白色粉末として得た(段階2、3全体で37%)。(ES+)m/z 587(M+H)+、589(M+H)+
段階4: (7R)−14−シクロヘキシル−24−メチル−7,8−ジヒドロ−6H−7,11−(エピミノエタノイミノプロパノチオイミノメタノ)インドロ[1,2−e][1,5]ベンゾオキサゾシン−15−オン 17,17−ジオキシド
iPr2NEt(20当量)をMeCN中の(7R)−7−[(2−アミノエチル)(メチル)アミノ]−N−[(3−クロロプロピル)スルホニル]−14−シクロヘキシル−7,8−ジヒドロ−6H−インドロ[1,2−e][1,5]ベンゾオキサゾシン−11−カルボキサミドの溶液(0.003M)に添加した。反応物を150℃で300秒間マイクロ波加熱した。揮発性物質を減圧除去し、残留物を自動RP−HPLC(Waters xterraカラム、MeCN/H2O/0.1%TFA勾配)によって精製した。純粋な化合物を含む画分を混合し、凍結乾燥させて、生成物を白色粉末として得た(8.5%)。1H NMR(400MHz、DMSO−d6、300K)δ 1.10−1.20(m、1H)、1.28−1.37(m、2H)、1.42−1.47(m、1H)、1.65−1.73(m、2H)、1.81−2.09(m、5H)、2.17−2.28(m、1H)、2.31(s、3H)、2.62−2.69(m、1H)、2.80−2.91(m、1H)、3.02−3.18(m、3H)、3.44−3.62(m、5H)、3.84(dd、J14.8、9.4、1H)、4.02(t、J11.4、1H)、4.34(dd、J11.4、5.4、1H)、4.54(d、J14.8、1H)、7.31−7.38(m、3H)、7.48(d、J8.4、1H)、7.54−7.59(m、1H)、7.92(d、J8.4、1H)、8.09(s、1H)、8.65(b s、1H)、11.85(b s、1H)。(ES+)m/z 551(M+H)+。
ホルムアルデヒド(37wt%水溶液、15当量)をMeOH中の(実施例2、段階4に記載のように調製した)(7R)−14−シクロヘキシル−24−メチル−7,8−ジヒドロ−6H−7,11−(エピミノエタノイミノプロパノチオイミノメタノ)インドロ[1,2−e][1,5]ベンゾオキサゾシン−15−オン 17,17−ジオキシドの溶液(0.004M)に添加した。HOAcを用いてpHをpH5−6に調節し、5分後、NaBH4(20当量)を導入した。反応物を室温で15分間撹拌した後、1N HCl(aq)でクエンチし、減圧下で濃縮乾固させた。残留物を自動RP−HPLC(Waters xterraカラム、MeCN/H2O/0.1%TFA勾配)によって精製した。純粋な化合物を含む画分を混合し、凍結乾燥させて、生成物を白色粉末として得た(65%)。1H NMR(400MHz、DMSO−d6、300K)δ 1.10−1.20(m、1H)、1.29−1.38(m、2H)、1.42−1.46(m、1H)、1.67−1.74(m、2H)、1.83−1.94(m、4H)、2.12−2.29(m、2H)、2.33(s、3H)、2.63−2.69(m、1H)、2.80(s、3H)、2.84−2.95(m、1H)、3.08−3.20(m、3H)、3.44−3.68(m、5H)、3.84(dd、J14.9、9.8、1H)、4.02(t、J11.7、1H)、4.29(dd、J11.7、5.2、1H)、4.53(d、J14.9、1H)、7.31−7.39(m、3H)、7.49(d、J8.4、1H)、7.54−7.59(m、1H)、7.93(d、J8.4、1H)、8.11(s、1H)、11.98(s、1H)。(ES+)m/z 565(M+H)+。
段階1: メチル3−シクロヘキサ−1−エン−1−イル−1H−インドール−6−カルボキシラート
無水DMF中の(国際公開第2004/087714号に記載のように調製した)3−シクロヘキサ−1−エン−1−イル−1H−インドール−6−カルボン酸の溶液(0.1M)を0℃に冷却し、K2CO3(1.05当量)で処理した。次いで、DMF中のMeI(1.05当量)の溶液(3M)を0.5時間添加し、温度を20℃に上昇させた。18時間後、反応物をHCl水溶液(1N)でクエンチし、EtOAcで希釈した。有機相を分離し、HCl水溶液(1N)、次いで塩水で数回洗浄した。脱水した有機相を濃縮して標記化合物を固体として得た(99%)。(ES+)m/z 256(M+H)+。
無水THF中の前述の材料の溶液(0.2M)をBH3SMe2(2M THF溶液、1.1当量)で0℃で1時間処理した。混合物を20℃で12時間撹拌し、次いで0℃に冷却し、NaOH水溶液(3M、5.7当量)及びH2O2(30%H2O溶液8.4当量)で順次処理した。この混合物を20℃で3時間撹拌し、次いでEtOAcで希釈し、NH4Cl飽和水溶液で中和した。有機相をNaHCO3飽和水溶液及び塩水で洗浄し、次いで脱水し、濃縮した。残留物をEt2Oで数回洗浄して、標記化合物を白色粉末として得た(73%)。(ES+)m/z 274(M+H)+。
無水EtOAc中の上記材料の溶液(0.08M)をDAST(1.2当量)で−50℃で15分間処理した。混合物を1時間撹拌し、次いで20℃に加温した。3時間後、混合物をNaHCO3飽和水溶液でクエンチし、EtOAcで希釈した。有機相を塩水で洗浄し、脱水し、減圧濃縮した。残留物を熱EtOAcから結晶化させて、標記化合物を得た(61%)。ろ液を濃縮し、残留物をフラッシュクロマトグラフィー(10%から30%EtOAc:PE)によって精製して、標記化合物の第2の生成物(crop)を固体として得た(17%)。(ES+)m/z 276(M+H)−。
CH2Cl2中の上記材料の溶液(0.16M)をNBS(1.1当量)で2時間処理した。生成した混合物を4時間撹拌し、次いでNa2S2O3(1N)水溶液で希釈し、12時間撹拌した。有機相を分離し、Na2S2O3(1N)水溶液及び塩水で洗浄した。脱水した有機相を濃縮して、残留物を得た。この残留物をフラッシュクロマトグラフィー(1:9から2:8 EtOAc:PE)によって精製して、標記化合物を淡色固体として得た(56%)。(ES−)m/z 354(M+H)+。
前述の材料をMeOHに溶解させ、鏡像異性体をSFCクロマトグラフィー(固定相:Chiralcel OJ−H 250×10mm、移動相:0.2%ジエチルアミンを含む25%MeOH/CO2、流量10mL/min、カラム圧力:100bar、カラム温度:35℃、検出UV 254nm)によって分離した。こうして得られた2つの画分(化合物回収率95%)の鏡像体過剰率をキラル相分析HPLC(固定相:Chiralpak AD 250×4.6mm、移動相 0.2%TFAを含む95:5 n−ヘキサン:イソプロピルアルコール、流量1mL/min、検出:UV 300nM、試料濃度:1mg/mL、注入体積10uL)によって求めた。異性体A(保持時間37.82分、e.e.99.8%、[α]D 20=−8.0(c=0.77、CHCl3))、異性体B(保持時間43.89分、99%、[α]D 20=+8.0(c=0.77、CHCl3))。
ジオキサン中の(−)−メチル2−ブロモ−3−[(トランス)−2−フルオロシクロヘキシル]−1H−インドール−6−カルボキシラート(上記段階5の異性体A)の溶液(0.16M)を、Na2CO3水溶液(2N、4.6当量)、2−ヒドロキシフェニルボロン酸(1.8当量)及びPd(PPh3)4(0.1当量)で処理した。混合物を80℃で2時間撹拌し、次いでEtOAcで希釈し、HCl水溶液(1N)及び塩水で洗浄した。脱水した有機層を減圧濃縮して、残留物を得た。この残留物をフラッシュクロマトグラフィー(8:2 PE:EtOAc)によって精製して、標記化合物を固体として得た(90%)。1H NMR(300MHz、DMSO−d6、300K)δ 1.21−1.65(m、3H)、1.68(m、4H)、2.05−2.19(m、1H)、2.75−2.97(m、1H)、3.87(s、3H)、5.00(dm、JHF 49.0、1H)、6.93(t、J7.5、1H)、7.01(d、J7.5、1H)、7.28(t、J7.5、1H)、7.29(d、J7.5、1H)、7.59(d、J8.4、1H)、7.82(d、J8.4、1H)、8.02(s、1H)、9.74(s、1H)、11.34(s、1H)。
前述の材料を実施例1、段階3に記載のように処理して、標記化合物を淡黄色オイルとして得た(96%)。(ES+)m/z 523(M+H)+
段階8: メチル(7R)−7−アミノ−14−[(1R,2S)又は(1S,2R)−2−フルオロシクロヘキシル]−7,8−ジヒドロ−6H−インドロ[1,2−e][1,5]ベンゾオキサゾシン−11−カルボキシラート
前述の材料を実施例1、段階4に記載のように処理して、標記化合物を黄色発泡体として得た(100%)。(ES+)m/z 423(M+H)+
段階9: メチル(7R)−14−[(1R,2S)又は(1S,2R)−2−フルオロシクロヘキシル]−7−(メチルアミノ)−7,8−ジヒドロ−6H−インドロ[1,2−e][1,5]ベンゾオキサゾシン−11−カルボキシラート
前述の材料を実施例1、段階5に記載のように処理して、標記化合物を黄色発泡体として得た(73%)。(ES+)m/z 437(M+H)+
段階10: メチル(7R)−7−[{2−[(tert−ブトキシカルボニル)アミノ]エチル}(メチル)アミノ]−14−[(1R,2S)又は(1S,2R)−2−フルオロシクロヘキシル]−7,8−ジヒドロ−6H−インドロ[1,2−e][1,5]ベンゾオキサゾシン−11−カルボキシラート
前述の材料を実施例1、段階6に記載のように処理して、標記化合物を得た(80%)。(ES+)m/z 580(M+H)+
段階11: (7R)−7−[{2−[(tert−ブトキシカルボニル)アミノ]エチル}(メチル)アミノ]−14−[(1R,2S)又は(1S,2R)−2−フルオロシクロヘキシル]−7,8−ジヒドロ−6H−インドロ[1,2−e][1,5]ベンゾオキサゾシン−11−カルボン酸
前述の材料を実施例1、段階7に記載のように処理して、標記化合物を得た(80%)。(ES+)m/z 566(M+H)+
段階12: tert−ブチル{2−[{(7R)−11−({[(3−クロロプロピル)スルホニル]アミノ}カルボニル)−14−[(1R,2S)又は(1S,2R)−2−フルオロシクロヘキシル]−7,8−ジヒドロ−6H−インドロ[1,2−e][1,5]ベンゾオキサゾシン−7−イル}(メチル)アミノ]エチル}カルバマート
前述の材料を実施例2、段階2に記載のように処理して、粗製物として次の段階に使用した標記化合物を得た。(ES+)m/z 705(M+H)+、707(M+H)−
段階13: (7R)−7−[(2−アミノエチル)(メチル)アミノ]−N−[(3−クロロプロピル)スルホニル]−14−[(1R,2S)又は(1S,2R)−2−フルオロシクロヘキシル]−7,8−ジヒドロ−6H−インドロ[1,2−e][1,5]ベンゾオキサゾシン−11−カルボキサミド
前述の材料を実施例2、段階3に記載のように処理して、標記化合物を得た(2段階39%)。(ES+)m/z 605(M+H)+、607(M+H)+
段階14: (7R)−14−[(1R,2S)又は(1S,2R)−2−フルオロシクロヘキシル]−24−メチル−7,8−ジヒドロ−6H−7,11−(エピミノエタノイミノプロパノチオイミノメタノ)インドロ[1,2−e][1,5]ベンゾオキサゾシン−15−オン 17,17−ジオキシド
前述の材料を実施例2、段階4に記載のように処理して、標記化合物を得た(4%)。(ES+)m/z 569(M+H)+。
前述の材料を実施例3、段階1に記載のように処理して、標記化合物を得た(15%)。1H NMR(400MHz、DMSO−d6+TFA、330K)δ 1.00−1.40(m、2H)、1.50−1.70(m、4H)、1.70−1.80(m、1H)、1.90−2.10(m、1H)、2.20−2.40(m、3H)、2.30(s、3H)、2.85(s、3H)、3.10−3.40(m、3H)、3.40−3.80(m、6H)、3.90−4.00(m、1H)、4.00−4.10(m、1H)、4.30−4.40(m、1H)、4.55−4.70(m、1H)、4.95−5.10(m、1H)、7.25−7.35(m、2H)、7.45−7.60(m、3H)、7.95(d、J8.5、1H)、8.16(s、1H)。(ES−)m/z 583(M+H)+。
DMF中の(国際公開第2006/046030号、実施例9に記載のように調製した)メチル3−シクロヘキシル−2−(2−ヒドロキシフェニル)−1H−インドール−6−カルボキシラート(0.12M)の溶液を、KOtBu(2.1当量)で一括処理し、生成した混合物を室温で30分間撹拌し、次いで3−クロロ−2−(クロロメチル)プロパ−1−エン(1.1当量)で滴下処理した。生成した溶液を室温で終夜撹拌した後、HCl(1N)を添加してクエンチし、EtOAcで抽出した。混合有機層をNaHCO3飽和水溶液及び塩水で洗浄した後、脱水し(Na2SO4)、ろ過し、減圧濃縮した。粗製材料をFC(PE/EtOAc 85:15)によって精製して、生成物を黄色オイルとして得た(97%)。(ES+)m/z 402(M+H)+。
THF中のメチル14−シクロヘキシル−7−メチレン−7,8−ジヒドロ−6H−インドロ[1,2−e][1,5]ベンゾオキサゾシン−11−カルボキシラート(0.14M)の溶液を0℃に冷却し、THF中の0.5M 9−BBN(5当量)で処理した。生成した溶液を室温に加温し、3時間撹拌後、0℃に再冷却した。1N NaOH(3当量)及びH2O2(2当量)を添加し、溶液を室温に2時間加温した後、EtOAcで希釈した。有機層を水、次いで塩水で洗浄した後、脱水し(Na2SO4)、ろ過し、減圧濃縮した。材料を更に精製せずに使用した。(ES+)m/z 420(M+H)+。
DCM中のメチル14−シクロヘキシル−7(R,S)−(ヒドロキシメチル)−7,8−ジヒドロ−6H−インドロ[1,2−e][1,5]ベンゾオキサゾシン−11−カルボキシラート(0.14M)の溶液をTsCl(3.5当量)及びピリジン(35当量)で処理し、生成した混合物を室温で終夜撹拌した。反応物をHCl(1N)を添加してクエンチし、EtOAcで抽出した。混合有機層をNaHCO3飽和水溶液及び塩水で洗浄し、Na2SO4を用いて脱水し、ろ過し、減圧濃縮した。粗製材料をFC(PE/EtOAc 90:10)によって精製して、生成物を黄色オイルとして得た(段階2、3全体で95%)。(ES+)m/z 574(M+H)+。
DMF中のメチル14−シクロヘキシル−7(R,S)−({[(4−メチルフェニル)スルホニル]オキシ}メチル)−7,8−ジヒドロ−6H−インドロ[1,2−e][1,5]ベンゾオキサゾシン−11−カルボキシラート(0.35M)の溶液をNaCN(1.2当量)で処理し、生成した混合物を室温で終夜撹拌した。NaHCO3飽和水溶液を添加して反応物をクエンチし、EtOAcで抽出した。混合有機層を塩水で洗浄した後、脱水し(Na2SO4)、ろ過し、減圧濃縮した。粗製材料をFC(PE/EtOAc 90:10)によって精製して、生成物を黄色発泡体として得た(90%)。(ES+)m/z 429(M+H)+。
酸化白金(IV)(0.5当量)をMeOH中のメチル7(R,S)−(シアノメチル)−14−シクロヘキシル−7,8−ジヒドロ−6H−インドロ[1,2−e][1,5]ベンゾオキサゾシン−11−カルボキシラート(0.20M)の溶液に添加した。反応器中の雰囲気をH2で置換し、反応物を室温で4時間激しく撹拌した。反応器にN2を流し、反応混合物をセライトの栓に通してろ過した(MeOH及びEtOAcで十分洗浄した。)。揮発性物質を減圧除去して、粗生成物を得た。この粗生成物をFC(EtOAc/MeOH/Et3N 93:5:2)によって精製して、生成物を黄色オイルとして得た(12%)。(ES+)m/z 433(M+H)+。
THF中のメチル7(R,S)−(2−アミノエチル)−14−シクロヘキシル−7,8−ジヒドロ−6H−インドロ[1,2−e][1,5]ベンゾオキサゾシン−11−カルボキシラート(0.08M)の溶液を2,2,2−トリフルオロエチルホルマート(2当量)で滴下処理し、室温で終夜撹拌した。揮発性物質を減圧除去し、残留物をTHFに溶解させ(0.02M)、BH3−DMS複合体(2M THF溶液、10当量)で滴下処理した。生成した溶液を室温で3時間撹拌した。HCl/MeOH(1.25M)を慎重に添加して反応をクエンチし、生成した溶液を2時間還流させた。次いで、揮発性物質を減圧除去し、残留物をNaHCO3飽和水溶液とEtOAcに分配した。混合有機相を塩水で洗浄し、脱水し(Na2SO4)、ろ過し、減圧濃縮して、生成物を得た。この生成物を次の段階に直接使用した。(ES+)m/z 447(M+H)+。
DCM中のメチル(7R,S)−14−シクロヘキシル−7−[2−(メチルアミノ)エチル]−7,8−ジヒドロ−6H−インドロ[1,2−e][1,5]ベンゾオキサゾシン−11−カルボキシラートメチル(0.08M)の溶液を、4−(アミノスルホニル)ブタン酸(1.2当量)、続いてDIC(1.1当量)及びHOBt(1.1当量)で処理し、生成した混合物を室温で終夜撹拌した。反応物をEtOAcで希釈し、混合有機層をNaHCO3飽和水溶液、NH4Cl飽和水溶液及び塩水で洗浄した後、脱水し(Na2SO4)、ろ過し、減圧濃縮した。生成物を更に精製せずに次の段階に直接使用した。(ES+)m/z 596(M+H)+。
THF中のメチル7(R,S)−{2−[[4−(アミノスルホニル)ブタノイル](メチル)アミノ]エチル}−14−シクロヘキシル−7,8−ジヒドロ−6H−インドロ[1,2−e][1,5]ベンゾオキサゾシン−11−カルボキシラート(0.08M)の溶液をBH3−DMS複合体(2M THF溶液、10当量)で処理し、生成した混合物を室温で3時間撹拌した。HCl/MeOH(1.25M)を慎重に添加して反応をクエンチし、生成した溶液を2時間還流させた。次いで、揮発性物質を減圧除去し、残留物をMeOHに再溶解させた。2N NaOH(10当量)を添加し、生成した混合物を70℃で3時間加熱した。揮発性物質を減圧蒸発させ、残留物を自動RP−HPLC(Waters Xterraカラム、MeCN/H2O/0.1%TFA勾配)によって精製した。純粋な化合物を含む画分を混合し、過剰のHClの存在下で凍結乾燥させて、生成物の塩酸塩を白色粉末として得た(段階6、7、8全体で8%)。(ES+)m/z 568(M+H)+。
DCM中の7(R,S)−{2−[[4−(アミノスルホニル)ブチル](メチル)アミノ]エチル}−14−シクロヘキシル−7,8−ジヒドロ−6H−インドロ[1,2−e][1,5]ベンゾオキサゾシン−11−カルボン酸(0.002M)の溶液を、EDC(2当量)、DMAP(2当量)及びDIPEA(4当量)で処理し、生成した混合物を室温で72時間撹拌した。反応物を1N HClを添加してクエンチし、EtOAcで抽出した。混合有機層を塩水で洗浄した後、脱水し(Na2SO4)、ろ過し、減圧濃縮した。残留物をRP−HPLC(Waters Xterraカラム、MeCN/H2O/0.1%TFA勾配)によって精製した。純粋な化合物を含む画分を混合し、凍結乾燥させて、生成物を白色粉末として得た(16%)。この材料は、1H NMRによってジアステレオマーの4:1*混合物と同定された。1H NMR(600MHz、DMSO−d6+TFA、320K)δ 1.14−1.39(m、3H)、1.46−1.95(m、11H)、2.20−2.25(m、1H)、2.65−2.70(m、1H)、2.76*及び2.80(s、3H)、3.00−3.07(m、2H)、3.16−3.21(m、2H)、3.49−3.54(m、1H)、3.58−3.73及び4.33−4.39*及び4.48−4.55*(m、4H)、3.77−3.81及び4.02−4.04*(m、1H)、3.96−3.98及び4.68−4.71*(m、1H)、4.04−4.08及び4.18−4.21*(m、1H)、7.16−7.23(m、1H)、7.31−7.37(m、2H)、7.47−7.49*及び7.55−7.58(m、1H)、7.51−7.52及び7.60−7.62*(m、1H)、7.91−7.95(m、1H)、8.09及び8.53*(s、1H)。(ES+)m/z 550(M+H)+。
クロロエタンスルホニルクロリドをDCM中のベンジルアミン(1.0当量)とEt3N(1.1当量)の撹拌溶液(0.3M)に0℃で滴下した。溶液を室温で終夜撹拌した。反応物を10%クエン酸水溶液、NaHCO3飽和水溶液、塩水で洗浄し、脱水し(Na2SO4)、ろ過し、減圧濃縮して、生成物を得た(50%)。1H NMR(300MHz、DMSO−d6、300K)δ 4.04(d、J6.1、2H)、5.92(d、J10.1、1H)、5.99(d、J16.5、1H)、6.63(dd、J16.53、10.1、1H)、7.30−7.32(m、5H)、7.77−7.81(m、1H)。
DCM中の(実施例1、段階5に記載のように調製した)メチル(7R)−14−シクロヘキシル−7−(メチルアミノ)−7,8−ジヒドロ−6H−インドロ[1,2−e][1,5]ベンゾオキサゾシン−11−カルボキシラートとN−(tert−ブトキシカルボニル)−β−アラニン(1.2当量)の溶液(0.15M)をHATU(1.3当量)及びDIPEA(3当量)で処理し、生成した混合物を室温で90分間撹拌した。反応物をEtOAcで希釈し、混合有機層を1N HCl(aq)、NaHCO3飽和水溶液、次いで塩水で洗浄した後、脱水し(Na2SO4)、ろ過し、減圧濃縮した。生成物を更に精製せずに次の段階に直接使用した。(ES+)m/z 590(M+H)+。
DCM中のメチル(7R)−7−[[N−(tert−ブトキシカルボニル)−β−アラニル](メチル)アミノ]−14−シクロヘキシル−7,8−ジヒドロ−6H−インドロ[1,2−e][1,5]ベンゾオキサゾシン−11−カルボキシラート(0.15M)の溶液をTFA(10当量)で処理し、生成した混合物を室温で4時間撹拌した後、全揮発性物質を減圧除去した。残留物をEtOAcとNaHCO3飽和水溶液に分配し、層を分離させた。混合有機相を塩水で洗浄した後、脱水し(Na2SO4)、ろ過し、減圧濃縮した。生成物を更に精製せずに次の段階に直接使用した。(ES+)m/z 490(M+H)+。
THF中のメチル(7R)−7−[β−アラニル(メチル)アミノ]−14−シクロヘキシル−7,8−ジヒドロ−6H−インドロ[1,2−e][1,5]ベンゾオキサゾシン−11−カルボキシラート(0.2M)の溶液をBH3−DMS複合体(2M THF溶液、10当量)で処理し、生成した混合物を室温で3時間撹拌した。HCl/MeOH(1.25M)を慎重に添加して反応をクエンチし、生成した溶液を2時間還流させた。次いで、揮発性物質を減圧除去し、残留物をNaHCO3飽和水溶液とEtOAcに分配した。混合有機相を塩水で洗浄し、脱水し(Na2SO4)、ろ過し、減圧濃縮した。生成物を更に精製せずに次の段階に直接使用した。(ES+)m/z 476(M+H)+。
THF中のメチル(7R)−7−[(3−アミノプロピル)(メチル)アミノ]−14−シクロヘキシル−7,8−ジヒドロ−6H−インドロ[1,2−e][1,5]ベンゾオキサゾシン−11−カルボキシラート(0.16M)の溶液を2,2,2−トリフルオロエチルホルマート(1.3当量)で滴下処理し、室温で終夜撹拌した。揮発性物質を減圧除去し、残留物をTHFに溶解させ(0.08M)、BH3−DMS複合体(2M THF溶液、10当量)で滴下処理した。生成した溶液を室温で3時間撹拌した。HCl/MeOH(1.25M)を慎重に添加して反応をクエンチし、生成した溶液を2時間還流させた。次いで、揮発性物質を減圧除去し、残留物をNaHCO3飽和水溶液とEtOAcに分配した。混合有機相を塩水で洗浄し、脱水し(Na2SO4)、ろ過し、減圧濃縮した。粗製材料をFC(EtOAc/MeOH/Et3N 90:8:2)によって精製して、生成物を淡橙色固体として得た(段階2、3、4、5全体で80%)。(ES+)m/z 490(M+H)+。
MeCN中のメチル(7R)−14−シクロヘキシル−7−{メチル[3−(メチルアミノ)プロピル]アミノ}−7,8−ジヒドロ−6H−インドロ[1,2−e][1,5]ベンゾオキサゾシン−11−カルボキシラート(0.10M)の溶液を、(段階1に記載のように調製した)N−ベンジルエチレンスルホンアミド(1.3当量)、K2CO3(6当量)及びBnNEt3Cl(0.2当量)で処理し、生成した混合物を50℃で終夜撹拌した。N−ベンジルエチレンスルホンアミド(1.3当量)を追加し、8時間加熱し続けた。反応物を冷却した後、全揮発性物質を減圧蒸発させ、残留物を自動RP−HPLC(Waters Xterraカラム、MeCN/H2O/0.1%TFA勾配)によって精製した。純粋な化合物を含む画分を混合し、凍結乾燥させて、生成物を白色粉末として得た(17%)。(ES+)m/z 687(M+H)+。
ジオキサン中のメチル(7R)−7−[{3−[{2−[(ベンジルアミノ)スルホニル]エチル}(メチル)アミノ]−プロピル}(メチル)アミノ]−14−シクロヘキシル−7,8−ジヒドロ−6H−インドロ[1,2−e][1,5]ベンゾオキサゾシン−11−カルボキシラート(0.15M)の溶液を2N NaOH(40当量)で処理し、生成した混合物を60℃で3時間撹拌した。混合物を冷却した後、6N HCl(45当量)を添加し、EtOAcで抽出した(×3)。混合有機相を塩水で洗浄した後、脱水し(Na2SO4)、ろ過し、減圧濃縮した。生成物を更に精製せずに次の段階に直接使用した。(ES+)m/z 673(M+H)+。
DCM/DMF(1:1)中の(7R)−7−[{3−[{2−[(ベンジルアミノ)スルホニル]エチル}(メチル)アミノ]プロピル}(メチル)アミノ]−14−シクロヘキシル−7,8−ジヒドロ−6H−インドロ[1,2−e][1,5]ベンゾオキサゾシン−11−カルボン酸(0.01M)の溶液をEDC(1.5当量)及びDMAP(5当量)で処理し、生成した混合物を50℃で5時間撹拌した。DCMを減圧除去し、残りの溶液を等体積のMeOHで希釈した。Pd/C(10wt%)をN2下で導入し、反応器中の雰囲気をH2で置換し、反応物を終夜室温で激しく撹拌した。反応器にN2を流し、反応混合物をセライトの栓に通してろ過した(MeOH及びEtOAcで十分洗浄した。)。揮発性物質を減圧除去して、粗生成物を得た。この粗生成物をRP−HPLC(Waters Xterraカラム、MeCN/H2O/0.1%TFA勾配)によって精製した。純粋な化合物を含む画分を混合し、凍結乾燥させて、生成物を白色粉末として得た(段階7、8全体で23%)。1H NMR(400MHz、DMSO−d6+TFA、300K)δ 1.11−1.18(m、1H)、1.28−1.41(m、2H)、1.50−1.54(m、1H)、1.66−1.74(m、2H)、1.82−1.88(m、1H)、1.89−2.00(m、3H)、2.04−2.20(m、2H)、2.67−2.71(m、1H)、2.85(s、3H)、2.95(s、3H)、3.25−3.29(m、2H)、3.32−3.38(m、1H)、3.44−3.51(m、1H)、3.60−3.73(m、3H)、3.87−3.93(m、1H)、4.09−4.14(m、1H)、4.30−4.21(m、2H)、4.39−4.34(m、1H)、4.91−4.94(m、1H)、7.27−7.31(m、2H)、7.35(d、J6.6、1H)、7.52−7.57(m、2H)、7.98(d、J8.3、1H)、8.15(s、1H)。(ES+)m/z 565(M+H)+。
メチルクロロアクリラート(1.7当量)、塩化トリエチルブチルアンモニウム(0.2当量)及びK2CO3(6当量)を、無水MeCN中の(国際公開第2006/046030号、実施例9に記載のように調製した)メチル3−シクロヘキシル−2−(2−ヒドロキシフェニル)−1H−インドール−6−カルボキシラートの溶液(0.02M)に添加した。混合物を60℃で終夜加熱し、室温に冷却した。揮発性物質を減圧除去し、EtOAcで希釈し、水で洗浄し、脱水し(Na2SO4)、ろ過し、減圧濃縮した。粗生成物をFC(EtOAc/PE 10:90)によって精製して、生成物を固体として得た(81%)。(ES+)m/z 434(M+H)+。
ジメチル13−シクロヘキシル−6,7−ジヒドロインドロ[1,2−d][1,4]ベンゾオキサゼピン−6,10−ジカルボキシラートをTHF:MeOH(1:1)に溶解させ(0.02M)、その溶液に水酸化リチウム一水和物(0.1N)水溶液1.4当量を添加した。溶液を室温で2時間撹拌した。揮発性物質を減圧下で減量し、残留物を1N HCl(aq)で酸性化し、得られた沈殿をろ過し、減圧乾燥させて、標記化合物を得た(99%)。(ES+)m/z 420(M+H)+。
THF中の13−シクロヘキシル−10−(メトキシカルボニル)−6,7−ジヒドロインドロ[1,2−d][1,4]ベンゾオキサゼピン−6−カルボン酸の溶液(0.03M)にBH3・THF(1M THF溶液)1.6当量を添加し、反応物を60℃で1時間撹拌した。次いで、BH3.THF(1M THF溶液)11.6当量を添加し、反応物を60℃で更に1時間撹拌した後、HCl/MeOH(1.25M)を慎重に添加してクエンチした。生成した溶液を2時間還流させた。混合物を室温に冷却し、揮発性物質を減圧除去し、残留物をNaHCO3飽和水溶液とEtOAcに分配した。混合有機相を塩水で洗浄した後、脱水し(Na2SO4)、ろ過し、減圧濃縮して、生成物を得た(97%)。(ES+)m/z 406(M+H)+。
DCM中のメチル13−シクロヘキシル−6−(ヒドロキシメチル)−6,7−ジヒドロインドロ[1,2−d][1,4]ベンゾオキサゼピン−10−カルボキシラートの溶液(0.03M)を、DCM中のDMP(1.2当量)の溶液(0.06M)に0℃で添加し、次いで室温で2時間放置した。混合物をEtOAcで希釈し、NaHCO3飽和水溶液、塩水で洗浄した後、脱水し(Na2SO4)、ろ過し、減圧濃縮して、生成物を得た(97%)。(ES+)m/z 404(M+H)+。
MeOH中のメチル13−シクロヘキシル−6−ホルミル−6,7−ジヒドロインドロ[1,2−d][1,4]ベンゾオキサゼピン−10−カルボキシラートの溶液(0.03M)及び(市販N,N’−ジメチルエチレンジアミンから、欧州特許出願公開第0296811号A2に記載のように調製した)tert−ブチルメチル[2−(メチルアミノ)エチル]カルバマート(3当量)に、AcOHを添加してpHを6に調節した。反応物を15分間撹拌し、次いでMeOH中のNaCNBH3(1当量)とZnCl2(0.3M、0.55当量)の溶液を添加した。溶液を室温で終夜撹拌した。反応混合物を濃縮し、EtOAcで希釈し、有機相をNaHCO3飽和水溶液及び塩水で洗浄した。有機相を脱水し(Na2SO4)、ろ過し、減圧濃縮した。粗生成物をFC(EtOAc/PE/Et3N 19:80:1)によって精製して、生成物を得た(61%)。(ES+)m/z 576(M+H)+。
DCM中のメチル6−{[{2−[(tert−ブトキシカルボニル)(メチル)アミノ]エチル}(メチル)−アミノ]メチル}−13−シクロヘキシル−6,7−ジヒドロインドロ[1,2−d][1,4]ベンゾオキサゼピン−10−カルボキシラートの溶液(0.09M)をTFA(142当量)で0℃で処理した。反応物を濃縮し、EtOAcで希釈し、NaHCO3飽和水溶液、塩水で洗浄し、脱水し(Na2SO4)、ろ過し、減圧濃縮して、生成物を得た(100%)。(ES+)m/z 476(M+H)+。
MeCN中のメチル13−シクロヘキシル−6−({メチル[2−(メチルアミノ)エチル]アミノ}メチル−6,7−ジヒドロインドロ[1,2−d][1,4]ベンゾオキサゼピン−10−カルボキシラートの溶液(0.04M)を、(実施例6、段階1に記載のように調製した)N−ベンジルエチレンスルホンアミド(1当量)、K2CO3(6.0当量)及びベンジルトリエチルアンモニウムクロリド(0.2当量)で処理した。反応物を60℃で2時間加熱した。反応物を60℃で更に24時間加熱し、その間、追加のN−ベンジルエチレンスルホンアミド5当量を時折添加した。反応物を濃縮し、残留物を自動RP−HPLC(waters Symmetry Shield RP 18カラム、7μM、19×300mm、MeCN/H2O/0.1%TFA勾配)によって精製した。純粋な化合物を含む画分を混合し、凍結乾燥させて、生成物を白色粉末として得た(21%)。(ES+)m/z 673(M+H)+。
KOH(5.0当量)をジオキサン/H2O(1/1)中のメチル13−シクロヘキシル−6−(2,5−ジメチル−8,8−ジオキシド−10−フェニル−8−チア−2,5,9−トリアザデカ−1−イル)−6,7−ジヒドロインドロ[1,2−d][1,4]ベンゾオキサゼピン−10−カルボキシラート(0.02M)の溶液に添加した。反応物を60℃で4.5時間加熱した。反応物を室温に冷却し、1N HCl(aq)で酸性化し、混合物をDCMで2回抽出した。混合有機相を塩水で洗浄し、脱水し(Na2SO4)、ろ過し、減圧濃縮して、生成物を得た(定量)。(ES+)m/z 659(M+H)+。
EDC(1.5当量)及びDMAP(2.5当量)をDCM中の13−シクロヘキシル−6−(2,5−ジメチル−8,8−ジオキシド−10−フェニル−8−チア−2,5,9−トリアザデカ−1−イル)−6,7−ジヒドロインドロ[1,2−d][1,4]ベンゾオキサゼピン−10−カルボン酸(3mM)の溶液に添加した。反応物をN2下で40℃で終夜撹拌した。反応物を室温に冷却し、NaHCO3飽和水溶液、塩水で洗浄し、脱水し(Na2SO4)、ろ過し、減圧濃縮して、生成物を得た(定量)。(ES+)m/z 641(M+H)+。
Pd/C(10wt%)をDMF中の15−ベンジル−13−シクロヘキシル−19,22−ジメチル−6,7−ジヒドロ−10,6−(メタノイミノチオエタノイミノエタノイミノメタノ)インドロ[1,2−d][1,4]ベンゾオキサゼピン−14−オン 16,16−ジオキシド(7.1mM)の溶液としてN2下で添加した。反応器中の雰囲気をH2で置換し、反応物を室温で48時間激しく撹拌した。反応器にN2を流し、反応混合物をろ過した。揮発性物質を減圧除去し、残留物を自動RP−HPLC(waters Symmetry Shield RP 18カラム、7μM、19×300mm、MeCN/H2O/0.1%TFA勾配)によって精製した。純粋な化合物を含む画分を混合し、凍結乾燥させて、生成物を白色粉末として得た(3%)。1H NMR(600MHz、DMSO−d6+TFA、300K)δ 1.17−1.59(m、4H)、1.67−2.18(m、6H)、2.82(s、3H)、2.85−2.98(m、4H)、3.02−3.11(m、1H)、3.26−3.35(m、1H)、3.44−3.68(m、3H)、3.69−3.76(m、1H)、3.81−3.90(m、1H)、3.99−4.08(m、1H)、4.12−4.25(m、1H)、4.77−4.90(m、1H)、4.96−5.08(m、1H)、7.38(d、J7.8、1H)、7.44(t、J7.8、1H)、7.51−7.55(m、3H)、7.98(d、J8.4、1H)、8.17(s、1H)。(ES+)m/z 551(M+H)+。
DCM中の(実施例1、段階6に記載のように調製した)メチル(7R)−7−[{2−[(tert−ブトキシカルボニル)アミノ]エチル}(メチル)アミノ]−14−シクロヘキシル−7,8−ジヒドロ−6H−インドロ[1,2−e][1,5]ベンゾオキサゾシン−11−カルボキシラート(0.1M)の溶液を過剰のTFA(>50当量)で処理した。混合物を室温で1時間撹拌した。次いで、全揮発性物質を減圧除去し、残留物をHCl/Et2Oの溶液(2M)で処理し、生成した混合物を減圧濃縮した。生成物を更に精製せずに次の段階に使用した。(ES+)m/z 462(M+H)+。
THF中のメチル(7R)−7−[(2−アミノエチル)(メチル)アミノ]−14−シクロヘキシル−7,8−ジヒドロ−6H−インドロ[1,2−e][1,5]ベンゾオキサゾシン−11−カルボキシラートの溶液(0.1M)を2,2,2−トリフルオロエチルホルマート(1.5当量)で滴下処理し、室温で終夜撹拌した。揮発性物質を減圧除去し、残留物をTHFに溶解させ(0.1M)、BH3−DMS複合体(2M THF溶液、5当量)で滴下処理した。生成した溶液を室温で3時間撹拌した。HCl/MeOH(1.25M)を慎重に添加して反応をクエンチし、生成した溶液を加熱乾固させた。次いで、残留物をNaHCO3飽和水溶液とEtOAcに分配した。混合有機相を塩水で洗浄し、脱水し(Na2SO4)、ろ過し、減圧濃縮した。粗製物をFC(EtOAc/MeOH 99.5:0.5+1%NEt3)によって精製して、生成物を得た(40%)。(ES+)m/z 476(M+H)+。
4−(アミノスルホニル)ブタン酸(1.2当量)、DIPEA(2当量)、DIC(1.1当量)及びHOBT(1.1当量)を、DMF中のメチル(7R)−14−シクロヘキシル−7−{メチル[2−(メチルアミノ)エチル]アミノ}−7,8−ジヒドロ−6H−インドロ[1,2−e][1,5]ベンゾオキサゾシン−11−カルボキシラート(0.07M)の溶液に添加した。反応物をN2下で室温で終夜撹拌した。次いで、混合物をNaHCO3飽和水溶液とEtOAcに分配した。混合有機相を1N HCl、続いて塩水で洗浄し、脱水し(Na2SO4)、ろ過し、減圧濃縮した。生成物を更に精製せずに次の段階に使用した。(ES+)m/z 625(M+H)+。
THF中のメチル(7R)−7−[{2−[[4−(アミノスルホニル)ブタノイル](メチル)アミノ]エチル}−(メチル)アミノ]−14−シクロヘキシル−7,8−ジヒドロ−6H−インドロ[1,2−e][1,5]ベンゾオキサゾシン−11−カルボキシラート(0.03M)の溶液をBH3.DMS複合体(2M THF溶液、15当量)で処理した。生成した溶液を室温で1時間撹拌した。HCl/MeOH(1.25M)を慎重に添加して反応をクエンチし、生成した溶液を全揮発性物質が蒸発するまで80℃で加熱して、標記化合物を得た。生成物を更に精製せずに次の段階に使用した。(ES+)m/z 611(M+H)+。
水酸化ナトリウム(1N、5当量)をMeOH中のメチル(7R)−7−[{2−[[4−(アミノスルホニル)ブチル](メチル)アミノ]エチル}(メチル)アミノ]−14−シクロヘキシル−7,8−ジヒドロ−6H−インドロ[1,2−e][1,5]ベンゾオキサゾシン−11−カルボキシラート(0.03M)の溶液に添加した。反応物を60℃で1時間加熱後、更に水酸化ナトリウム(2N、5当量)を導入し、30分間加熱し続けた。反応混合物を減圧濃縮し、DMSOに再溶解させ、RP−HPLC(Waters Xterraカラム、C18、5um、19×100mm. 移動相:0.1%TFAで緩衝されたMeCN/H2O)によって精製した。純粋な化合物を含む画分を混合し、凍結乾燥させて、標記化合物を白色粉末として得た(37%)。(ES+)m/z 597(M+H)+。
DMAP(4当量)及びEDC(2当量)をDCM中の(7R)−7−[{2−[[4−(アミノスルホニル)ブチル](メチル)アミノ]エチル}(メチル)アミノ]−14−シクロヘキシル−7,8−ジヒドロ−6H−インドロ[1,2−e][1,5]ベンゾオキサゾシン−11−カルボン酸(2mM)の溶液に添加した。反応物をN2下で室温で終夜撹拌した。全揮発性物質を減圧除去し、残留物をRP−HPLC(Waters Xterraカラム、C18、5um、19×100mm. 移動相:0.1%TFAで緩衝されたMeCN/H2O)によって精製した。純粋な化合物を含む画分を混合し、凍結乾燥させて、生成物を白色粉末として得た(31%)。1H NMR(400MHz、DMSO−d6+TFA、335K)δ 1.10−1.50(m、4H)、1.60−1.80(m、2H)、1.80−2.00(m、8H)、2.60−2.70(m、1H)、2.79(s、3H)、2.82(s、3H)、3.10−3.30(m、2H)、3.50−3.70(m、6H)、3.70−3.80(m、1H)、4.20−4.50(m、3H)、4.85−4.95(m、1H)、7.20−7.40(m、3H)、7.50−7.60(m、2H)、7.92(d、J8.4、1H)、8.4(s、1H)。(ES+)m/z 579(M+H)+。
2−[ベンジル(メチル)アミノ]エタノールを過剰のSOCl2(50当量)に滴下し、混合物を35℃で16時間加熱した。揮発性物質を減圧除去し、残留オイルをEt2Oを用いてすりつぶして、標記化合物を白色固体として定量収率で得た。MS(ES+)m/z 184(M+H)+、186(M+H)+。
トルエン中の(国際公開第2006/046030号に記載のように調製した)メチル(7S)−14−シクロヘキシル−7−ヒドロキシ−7,8−ジヒドロ−6H−インドロ[1,2−e][1,5]ベンゾオキサゾシン−11−カルボキシラートの懸濁液(0.05M)に30%w/w NaOH水溶液10当量、続いて臭化テトラブチルアンモニウム0.25当量を添加した。30分間撹拌後、N−ベンジル−2−クロロ−N−メチルエタンアミニウムクロリド2.5当量を添加し、反応混合物を60℃で16時間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮し、残留物をRP−HPLC(Waters Xterra prep.C18カラム、5um、19×100mm. 移動相:0.1%TFAで緩衝されたMeCN/H2O)によって精製した。純粋な化合物を含む画分を混合し、HClの存在下で凍結乾燥させて、標記化合物を白色粉末として得た(25%)。(ES+)m/z 539(M+H)+。
無水MeOH中のN−ベンジル−2−{[(7S)−11−カルボキシ−14−シクロヘキシル−7,8−ジヒドロ−6H−インドロ[1,2−e][1,5]ベンゾオキサゾシン−7−イル]オキシ}−N−メチルエタンアミニウムクロリドの溶液(0.014M)を塩化アセチル(1.1当量)で処理した。混合物を終夜加熱還流させた。全揮発性物質を減圧除去して、標記化合物を得た。生成物を更に精製せずに次の段階に使用した。(ES+)m/z 553(M+H)+。
無水MeOH中のメチル(7S)−7−{2−[ベンジル(メチル)アミノ]エトキシ}−14−シクロヘキシル−7,8−ジヒドロ−6H−インドロ[1,2−e][1,5]ベンゾオキサゾシン−11−カルボキシラートの溶液(0.014M)にPd/C(1当量)を添加し、生成した混合物をH2雰囲気下で12時間撹拌した。混合物をろ過し、次いで減圧濃縮して、標記化合物を得た。生成物を更に精製せずに次の段階に使用した。(ES+)m/z 463(M+H)+。
ベンジルアミン(1当量)を無水DCMに溶解させ(0.5M)、Et3N(1.1当量)を添加し、0℃で冷却後、1−クロロ−3−プロパンスルホニルクロリドを徐々に添加し、混合物を室温で20時間撹拌した。全揮発性物質を減圧蒸発させ、残留物をEt2Oにとり、沈殿をろ過除去し、ろ液を濃縮し、PEを添加して、N−ベンジル−3−クロロプロパン−1−スルホンアミドを白色固体として得た(87%)。(ES+)m/z 248(M+H+)。ジ−tert−ブチルジカルボナート(1.5当量)をN−ベンジル−3−クロロプロパン−1−スルホンアミドの氷冷0.45M THF溶液に徐々に添加した。次いで、DMAP(0.1当量)を添加し、反応物を室温で終夜撹拌した。全揮発性物質を減圧除去し、粗製物をEtOAcで希釈し、HCl、NaHCO3飽和水溶液及び塩水で洗浄した。Na2SO4を用いて脱水した後、全揮発性物質を減圧蒸発させ、残留材料を精製せずに次の段階に使用した。(ES+)m/z 348、350(M+H+)。
DIPEA(2当量)、K2CO3(4当量)及びtert−ブチルベンジル[(3−クロロプロピル)スルホニル]カルバマート(をMeCN中のメチル(7S)−14−シクロヘキシル−7−[2−(メチルアミノ)エトキシ]−7,8−ジヒドロ−6H−インドロ[1,2−e][1,5]ベンゾオキサゾシン−11−カルボキシラート(0.08M)の溶液に添加した。混合物を200℃で30分間マイクロ波加熱した。生成した混合物をろ過し、減圧濃縮し、残留物をRP−HPLC(Waters Xterraカラム、C18、5um、19×150mm. 移動相:0.1%TFAで緩衝されたMeCN/H2O)によって精製した。純粋な化合物を含む画分を混合し、凍結乾燥させて、標記化合物を白色粉末として得た(23%)。(ES+)m/z 674(M+H)+。
水酸化ナトリウム(2N、6当量)をMeOH中のメチル(7S)−7−{2−[{3−[(ベンジルアミノ)スルホニル]プロピル}(メチル)アミノ]エトキシ}−14−シクロヘキシル−7,8−ジヒドロ−6H−インドロ[1,2−e][1,5]ベンゾオキサゾシン−11−カルボキシラート(0.025M)の溶液に添加した。反応物を60℃で1時間加熱後、更に水酸化ナトリウム(2N、10当量)を導入し、2時間加熱し続けた。次いで、混合物をH2OとEtOAcに分配した。混合有機相を塩水で洗浄し、脱水し(Na2SO4)、ろ過し、減圧濃縮した。生成物を更に精製せずに次の段階に使用した。(ES+)m/z 660(M+H)+。
DMAP(5当量)及びEDC(1.5当量)を1:1混合物DCM/DMF中の(7S)−7−{2−[{3−[(ベンジルアミノ)スルホニル]プロピル}(メチル)アミノ]エトキシ}−14−シクロヘキシル−7,8−ジヒドロ−6H−インドロ[1,2−e][1,5]ベンゾオキサゾシン−11−カルボン酸(6mM)の溶液に添加した。反応物を40℃で5時間撹拌した。DCMを減圧除去し、残留DMF溶液を次の段階に使用した(ES+)m/z 642(M+H)+。
前段階から得られた(7S)−16−ベンジル−14−シクロヘキシル−21−メチル−7,8−ジヒドロ−6H−7,11−(エポキシエタノイミノプロパノチオイミノメタノ)インドロ[1,2−e][1,5]ベンゾオキサゾシン−15−オン 17,17−ジオキシドのDMF溶液を無水MeOHで希釈し(0.015M)、次いでPd/C(1当量)を添加し、生成した混合物をH2雰囲気下で12時間撹拌した。反応混合物をろ過し、減圧濃縮した。残留物をRP−HPLC(sWaters SUNFIREカラム、C18、5um、19×100mm. 移動相:0.1%TFAで緩衝されたMeCN/H2O)によって精製した。純粋な化合物を含む画分を混合し、凍結乾燥させて、標記化合物を白色粉末として得た(19%)。材料を、1H NMRによって異性体*の4:1*混合物として得た。1H NMR(600MHz、DMSO−d6+TFA、300K)δ 1.12−1.19(m、1H)、1.28−1.39(m、2H)、1.52−1.58(m、1H)、1.65−1.75(m、2H)、1.83−2.01(m、4H)、2.12−2.28(m、2H)、2.66−2.85(m、6H)、3.15−3.48(m、3H)、3.52−3.73(m、2H)、3.76−4.04(m、3H)、4.06−4.32(m、2H)、4.48−4.56*及び4.85−4.89(m、1H)、7.18−7.32(m、2H)、7.33−7.58(m、3H)、7.86及び7.95*(d、J8.4、1H)、8.32及び8.43*(bs、1H)。(ES+)m/z 552(M+H)+。
ベンジルアミン(1当量)を無水DCMに溶解させ(0.5M)、Et3N(1.1当量)を添加し、0℃で冷却後、1−クロロ−3−プロパンスルホニルクロリドを徐々に添加し、混合物を室温で20時間撹拌した。全揮発性物質を減圧蒸発させ、残留物をEt2Oにとり、沈殿をろ過除去し、ろ液を濃縮し、PEを添加して、N−ベンジル−3−クロロプロパン−1−スルホンアミドを白色固体として得た(87%)。MS(ES+): 248(M+H+)。ジ−tert−ブチルジカルボナート(1.5当量)をN−ベンジル−3−クロロプロパン−1−スルホンアミドの氷冷0.45M THF溶液に徐々に添加した。次いで、DMAP(0.1当量)を添加し、反応物を室温で終夜撹拌した。全揮発性物質を減圧除去し、粗製物をEtOAcで希釈し、HCl、NaHCO3飽和水溶液及び塩水で洗浄した。Na2SO4を用いて脱水した後、全揮発性物質を減圧蒸発させ、残留材料を精製せずに次の段階に使用した。(ES+)m/z 348、350(M+H+)。
tert−ブチルベンジル[(3−クロロプロピル)スルホニル]カルバマートをMeCNに溶解させ(0.2M)、N,N’−ジメチルエタン−1,2−ジアミン(5当量)、続いてK2CO3(5当量)を添加した。混合物を65℃で終夜撹拌した。溶媒を減圧除去し、残留材料をEtOAcに溶解させ、水で洗浄した。Na2SO4を用いて脱水した後、全揮発性物質を減圧蒸発させ、残留材料を精製せずに次の段階に使用した。(ES+)m/z 400(M+H)+。
パールマン触媒(0.10当量)をtert−ブチルベンジル[(3−{メチル[2(メチルアミノ)エチル]アミノ}プロピル)スルホニル]カルバマートの0.35M EtOH溶液に懸濁させ、混合物を水素雰囲気下で4時間撹拌した。粗製物をセライトパッドによってろ過し、EtOHで洗浄し、溶媒蒸発後、生成物を白色固体として得た。この生成物を更なる特性分析なしに使用した(収率98%、2段階)。(ES+)m/z 310(M+H)+。
(国際公開第2006/046030号に記載のように調製した)メチル2−ブロモ−3−シクロヘキシル−インドール−6−カルボキシラート、2−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)アニリン(1.4当量)及びPd(PPh3)2Cl2(0.1当量)をジオキサンに溶解させ(0.08M)、2M Na2CO3溶液(1当量)を添加した。混合物を脱気し、Arを流した。混合物をAr雰囲気下で100℃に加熱した。6時間後、混合物を室温に冷却し、全揮発性物質を減圧蒸発させた。残留材料をDCMに溶解させ、PEを添加した。混合物を3日間撹拌放置した。生成した沈殿をろ過除去し、DCMに再溶解させた。生成物メチル−2−(2−アミノフェニル)−3−シクロヘキシル−1H−インドール−6−カルボキシラートをPEによってこの溶液から沈殿させ、ろ過し、減圧乾燥させて、ベージュ粉末として得た(68%)。(ES+)m/z 349(M+H)+。
ジメチル13−シクロヘキシル−6,7−ジヒドロ−5H−インドロ[1,2−d][1,4]ベンゾジアゼピン−6,10−ジカルボキシラートを無水MeOHに溶解させ(0.05M)、HOAcを添加し、混合物を37%ホルムアルデヒド水溶液(1.2当量)で処理し、次いでNaCNBH3(1.2当量)を添加した。溶液を室温で2時間撹拌した。生成物をフラッシュクロマトグラフィー(PE:EtOAc、9:1、0.5%NEt3)によって単離した。溶媒蒸発後、無色の固体を得た(定量)。(ES+)m/z 447(M+H)+。
ジメチル13−シクロヘキシル−5−メチル−6,7−ジヒドロ−5H−インドロ[1,2−d][1,4]ベンゾジアゼピン−6,10−ジカルボキシラートを無水THFに溶解させ(0.05M)、LiBH4(1当量)を添加した。混合物を室温で撹拌した。1時間後、生成物への最低限の転化しか認められなかった。BH3 TH複合体(1当量)を添加し、混合物を室温で撹拌した。2時間後、BH3 THF複合体1当量を更に添加し、混合物を2時間撹拌した。シリカゲルを添加して混合物をクエンチし、全揮発性物質を減圧蒸発させた。生成物をフラッシュクロマトグラフィー(PE:EtOAc、8:2)によって単離した。溶媒蒸発後、生成物を無色の固体として得た(80%)。(ES+)m/z 419(M+H)+。
DMSO(5当量)をDCMに溶解させ、溶液を−78℃に冷却した。この温度において、DCM中の塩化オキサリルの2M溶液(2.5当量)を徐々に添加し、混合物を−78℃で25分間撹拌した。DCM中のジメチル13−シクロヘキシル−5−メチル−6,7−ジヒドロ−5H−インドロ[1,2−d][1,4]ベンゾジアゼピン−6,10−ジカルボキシラート(1当量)の溶液(0.09M)を−78℃で徐々に添加し、この温度で25分間撹拌し続けた。次いで、NEt3(8当量)を添加し、生成したスラリーを0℃の氷浴に入れた。混合物を90分間撹拌放置し、次いでDCMで希釈し、NH4Cl飽和水溶液、NaHCO3飽和水溶液及び塩水で抽出した。Na2SO4を用いて脱水した後、全揮発性物質を減圧蒸発させた。生成物を濃黄色固体として得た。この生成物をDCMを用いてシリカパッドによってろ過した。溶媒蒸発後、生成物を黄色がかった固体として得た(定量)。(ES+)m/z 417(M+H)+。
メチル13−シクロヘキシル−6−ホルミル−5−メチル−6,7−ジヒドロ−5H−インドロ[1,2−d][1,4]ベンゾジアゼピン−10−カルボキシラートをMeOHに溶解させ(0.08M)、HOAcを添加した。(実施例15、段階1−3に記載のように調製した)tert−ブチル[(3−{メチル[2(メチルアミノ)エチル]アミノ}プロピル)スルホニル]カルバマート(1.5当量)を添加し、混合物を5分間撹拌した。NaCNBH3(1.5当量)を添加し、混合物を6時間撹拌した。全揮発性物質を蒸発させ、残留材料をEtOAcに溶解させた。溶液をNH4Cl飽和水溶液、NaHCO3飽和水溶液及び塩水で抽出した。Na2SO4を用いて脱水した後、全揮発性物質を減圧蒸発させた。黄色アモルファス固体を得、更に精製せずに次の反応に使用した(60%)。(ES+)m/z 711(M+H)+。
メチル13−シクロヘキシル−5−メチル−6−(2,5,13,13−テトラメチル−9,9−ジオキシド−11−オキソ−12−オキサ−9−チア−2,5,10−トリアザテトラデカ−1−イル)−6,7−ジヒドロ−5H−インドロ[1,2−d][1,4]ベンゾジアゼピン−10−カルボキシラートをDCMに溶解させ(0.05M)、TFAを添加した。混合物を室温で放置した。1時間後、全揮発性物質を減圧蒸発させた。残留材料をトルエンと同時蒸発させた。メチル6−{[{2−[[3−(アミノスルホニル)プロピル]−(メチル)アミノ]エチル}(メチル)アミノ]メチル}−13−シクロヘキシル−5−メチル−6,7−ジヒドロ−5H−インドロ[1,2−d][1,4]ベンゾジアゼピン−10−カルボキシラートを赤味を帯びた粘着性固体として得た。材料をMeOH/THFに溶解させ(0.05M)、1M KOH水溶液(4当量)を添加した。混合物を室温で終夜撹拌し、次いで70℃に5時間加温した。室温に冷却後、溶液を水で希釈し、1M HCl水溶液でpH6に調節した。生成した懸濁液をEtOAcで抽出した。混合有機相を塩水で洗浄し、Na2SO4を用いて脱水した。全揮発性物質を減圧蒸発させた。残留材料を更に精製せずに次の反応に使用した(95%)。(ES+)m/z 611(M+H)+。
6−{[{2−[[3−(アミノスルホニル)プロピル](メチル)アミノ]エチル}(メチル)アミノ]メチル}−13−シクロヘキシル−5−メチル−6,7−ジヒドロ−5H−インドロ[1,2−d][1,4]ベンゾジアゼピン−10−カルボン酸をDCMに溶解させた(2.5mM)。DMAP(3当量)及びEDC(2当量)を添加し、溶液を終夜撹拌した。溶液をNH4Cl飽和水溶液、NaHCO3飽和水溶液及び塩水で抽出した。Na2SO4を用いて脱水した後、全揮発性物質を減圧蒸発させた。黄色残留物を質量誘導(mass−guided)prep. RP−HPLCに供した。生成物画分を凍結乾燥後、生成物を黄色がかったアモルファス固体として得た(18%)。1H NMR(400MHz、DMSO−d6、300K、TFA塩)δ 8.23(s、1H)、7.93(d、1H、J8.36)、7.54(d、1H、J8.36)、7.45−7.43(m、1H)、7.33−7.16(m、3H)、4.66(d、1H、J14.52)、3.93(d、1H、J14.52)、3.75−3.66(m、2H)、3.54−3.21(m、5H)、2.81−2.65(m、8H)、2.45−2.36(m、2H)、2.19−1.70(m、11H)、1.54−1.18(m、6H)。(ES+)m/z 578(M+H)+。
塩化亜鉛(2当量)を、無水MeOH中のメチル13−シクロヘキシル−6−オキソ−6,7−ジヒドロ−5H−インドロ[2,1−a][2]ベンゾアゼピン−10−カルボキシラート(1当量、国際公開第2006/046039号、実施例5、段階4)とtert−ブチル[(3−{メチル[2−(メチルアミノ)エチル]アミノ}プロピル)−スルホニル]カルバマート(2.5当量、実施例15、段階1−3)の撹拌混合物に添加し、混合物を70℃で2時間撹拌した。NaCNBH3(2.3当量)を添加し、混合物を60℃で終夜撹拌した。全揮発性物質を蒸発させ、残留材料をEtOAcに溶解させ、塩水で洗浄した。Na2SO4を用いて脱水した後、全揮発性物質を減圧蒸発させた。フラッシュクロマトグラフィー(PE/EtOAc+10%MeOHと0.5%NEt3 1:1からEtOAc+20%MeOH+1%NEt3)によって、標記化合物43%及び対応するカルバミン酸メチル(メチル13−シクロヘキシル−6−[メチル(3−メチル−7,7−ジオキシド−9−オキソ−10−オキサ−7−チア−3,8−ジアザウンデカ−1−イル)アミノ]−6,7−ジヒドロ−5H−インドロ[2,1−a][2]ベンゾアゼピン−10−カルボキシラート)27%を得た。(ES+)m/z 681(M+H)+。
メチル13−シクロヘキシル−6−[メチル(3,11,11−トリメチル−7,7−ジオキシド−9−オキソ−10−オキサ−7−チア−3,8−ジアザドデカ−1−イル)アミノ]−6,7−ジヒドロ−5H−インドロ[2,1−a][2]ベンゾアゼピン−10−カルボキシラートをDCM/TFA 3:1に溶解させ(0.03M)、混合物を室温で放置した。45分後、全揮発性物質を減圧蒸発させた。残留物をMeOHに溶解させ(0.07M)、1M KOH水溶液(9当量)を添加した。混合物を65℃で4時間撹拌した。0℃に冷却後、溶液のpHを1M HCl水溶液でpH6に調節した。生成した懸濁液をEtOAcで抽出した。混合有機相を塩水で洗浄し、Na2SO4を用いて脱水した。全揮発性物質を減圧蒸発させた。残留材料を更に精製せずに次の反応に使用した。(ES+)m/z 567(M+H)+。
6−[{2−[[3−(アミノスルホニル)プロピル](メチル)アミノ]エチル}(メチル)アミノ]−13−シクロヘキシル−6,7−ジヒドロ−5H−インドロ[2,1−a][2]ベンゾアゼピン−10−カルボン酸をDCMに溶解させた(2.5mM)。DMAP(3当量)及びEDC(1.5当量)を添加し、溶液を40℃で45分間撹拌した。揮発性物質の蒸発後に得られた残留物を質量誘導prep. RP−HPLCによって精製した。画分の凍結乾燥後、標記化合物を白色固体として得た(15%)。1H NMR(400MHz、DMSO−d6、300K、ビスTFA塩)δ 8.29(s、1H)、8.01(d、1H、J8.4)、7.46−7.60(m、5H)、4.99(d、1H、J17.2)、4.19(b.s、1H)、3.99(dd、1H、J4.8、17.2)、3.79(bs.、2H)、3.64−3.36(m、3H)、3.48−3.40(m、2H)、3.33−3.22(m、2H)、2.90−2.86(m、1H)、2.89(s、3H)、2.86(s、3H)、2.31−2.22(m、1H)、2.15−1.90(m、5H)、1.87(b.s、1H)、1.76−1.71(m、2H)、1.57(d、1H、J10.8)、1.41(bs、2H)、1.23−1.18(m、1H)。(ES+)m/z 549(M+H)+。
50℃で終夜加熱する代わりに、混合物を室温で2時間撹拌したこと以外は、米国特許出願公開第2007/0060565号A1に従って化合物を調製した。混合物をEtOAcで希釈し、水で洗浄した。次いで、粗製物をEtOAcで2回、DCMで2回抽出し、Na2SO4を用いて脱水し、ろ過し、濃縮した。残留材料をフラッシュクロマトグラフィー(PE:EtOAc、3:1)に供した。溶媒蒸発後、生成物を黄色固体として得た(46%)。(ES+)m/z 444(M+H)+。
ジメチル8−シクロヘキシル−1,12b−ジヒドロシクロプロパ[d]インドロ[2,1−a][2]ベンゾアゼピン−1a,5(2H)−ジカルボキシラートを無水THFに溶解させ(0.02M)、0℃で冷却後、BH3 THF複合体(1.5当量)、続いてLiBH4(1.5当量)及び水(4当量)を添加した。混合物を室温で4時間撹拌し、次いで水を徐々に添加した。粗製物をEtOAcで2回抽出し、Na2SO4を用いて脱水し、ろ過し、全揮発性物質を減圧除去した。残留材料をフラッシュクロマトグラフィー(PE:EtOAc、2:1)に供した。溶媒蒸発後、生成物を白色固体として得た(75%)。(ES+)m/z 416(M+H)+。
DMSO(5当量)をDCMに溶解させ、溶液を−78℃に冷却した。この温度において、DCM中の塩化オキサリルの2M溶液(2.5当量)を徐々に添加し、混合物を−78℃で25分間撹拌放置した。DCM中のメチル8−シクロヘキシル−1a−(ヒドロキシメチル)−1,1a,2,12b−テトラヒドロシクロプロパ[d]インドロ[2,1−a][2]ベンゾアゼピン−5−カルボキシラート(1当量)の溶液(0.09M)を−78℃で徐々に添加し、この温度で25分間撹拌し続けた。次いで、NEt3(8当量)を添加し、生成したスラリーを0℃の氷浴に入れた。混合物を90分間撹拌し、次いでDCMで希釈し、水、1N HCl、NaHCO3飽和水溶液及び塩水で抽出した。Na2SO4を用いて脱水した後、全揮発性物質を減圧蒸発させた。溶媒蒸発後、生成物を黄色がかった固体として得た(定量)。(ES+)m/z 414(M+H)+。
メチル8−シクロヘキシル−1a−ホルミル−1,1a,2,12b−テトラヒドロシクロプロパ[d]インドロ[2,1−a][2]ベンゾアゼピン−5−カルボキシラートをDCEに溶解させ(0.08M)、HOAc(3.5当量)を添加した。tert−ブチル[(3−{メチル[2(メチルアミノ)エチル]アミノ}プロピル)スルホニル]カルバマート(3当量、実施例18、段階1−3)を添加し、混合物を5分間撹拌し、次いでNaBH(OAc)3(3当量)を添加した後、18時間撹拌し続けた。全揮発性物質を減圧蒸発させ、残留材料をEtOAcに溶解させた。溶液をNaHCO3飽和水溶液、水及び塩水で抽出した。Na2SO4を用いて脱水した後、全揮発性物質を減圧蒸発させ、残留材料をフラッシュクロマトグラフィー(EtOAc:MeOH 4:1、1%Et3N)に供した。溶媒蒸発後、生成物を白色固体として得た(30%)。(ES+)m/z 707(M+H)+。
メチル8−シクロヘキシル−1a−(2,5,13,13−テトラメチル−9,9−ジオキシド−11−オキソ−12−オキサ−9−チア−2,5,10−トリアザテトラデカ−1−イル)−1,1a,2,12b−テトラヒドロシクロプロパ[d]インドロ[2,1−a][2]ベンゾアゼピン−5−カルボキシラートをDCMに溶解させ(0.05M)、TFA(50当量)を添加した。室温で2時間撹拌後、全揮発性物質を減圧蒸発させ、残留材料をトルエンと3回同時蒸発させた。(MS(ES+):607.6)。材料をMeOHに溶解させ(0.05M)、1M KOH溶液(10当量)を添加し、混合物を70℃で3時間撹拌した。冷却後、1N塩酸を中性pHまで徐々に添加した。粗製物をEtOAcで2回抽出し、水及び塩水で洗浄した。有機相をNa2SO4を用いて脱水した後、全揮発性物質を減圧蒸発させた。残留材料を更に精製せずに次の反応に使用した。(ES+)m/z 593(M+H)+。
1a−{[{2−[[3−(アミノスルホニル)プロピル](メチル)アミノ]エチル}(メチル)アミノ]メチル}−8−シクロヘキシル−1,1a,2,12b−テトラヒドロシクロプロパ[d]インドロ[2,1−a][2]ベンゾアゼピン−5−カルボン酸をDCMに溶解させた(0.04M)。DMAP(3当量)及びEDC(2当量)を添加し、溶液を40℃で3時間、次いで室温で終夜撹拌した。全揮発性物質を減圧蒸発させ、黄色残留物を質量誘導prep.RP−HPLCに供した。凍結乾燥後、生成物を白色アモルファス固体として得た(18%、ジアステレオ異性体の2.5:1混合物)。1H NMR(400MHz、DMSO−d6、300K、TFA塩)δ 8.39(s、1H)、7.96−7.93(m、1H)、7.62−7.55(m、2H、J8.36)、7.48−7.33(m、3H)、5.07−4.97(m、1H)、3.70−3.62(m、3H)、3.53−3.07(m、9H)、2.97−2.79(m、4H)、2.76−2.67(m、6H)、2.21−1.70(m、7H)、1.56−1.53(m、3H)、1.24−1.23(m、1H)。(ES+)m/z 575(M+H)+。
(国際公開第2006/020082号に従って調製した)ジメチル13−シクロヘキシル−6,7−ジヒドロ−5H−インドロ[2,1−a][2]ベンゾアゼピン−6,10−ジカルボキシラートを無水THFに溶解させ(0.02M)、0℃で冷却後、BH3 THF複合体(1.5当量)、続いてLiBH4(1当量)及び水(4当量)を添加した。混合物を室温で2時間撹拌放置し、次いで1N塩酸を徐々に添加した。粗製物をEtOAcで2回抽出し、Na2SO4を用いて脱水し、ろ過し、全揮発性物質を減圧除去して、所望の化合物を黄色固体として得た(85%)。この化合物を精製せずに次の段階に使用した。(ES+)m/z 404(M+H)+。
DMSO(5当量)をDCMに溶解させ、溶液を−78℃に冷却した。この温度において、DCM中の塩化オキサリルの2M溶液(2.5当量)を徐々に添加し、混合物を−78℃で25分間撹拌放置した。DCM中のメチル13−シクロヘキシル−6−(ヒドロキシメチル)−6,7−ジヒドロ−5H−インドロ[2,1−a][2]ベンゾアゼピン−10−カルボキシラート(1当量)の溶液(0.09M)を−78℃で徐々に添加し、この温度で25分間撹拌し続けた。次いで、NEt3(8当量)を添加し、生成したスラリーを0℃の氷浴に入れた。混合物を90分間撹拌し、次いでDCMで希釈し、水、1N HCl、NaHCO3飽和水溶液及び塩水で抽出した。Na2SO4を用いて脱水した後、全揮発性物質を減圧蒸発させた。溶媒蒸発後、生成物を黄色がかった固体として得た(定量)。(ES+)m/z 402(M+H)+。
メチル13−シクロヘキシル−6−ホルミル−6,7−ジヒドロ−5H−インドロ[2,1−a][2]ベンゾアゼピン−10−カルボキシラートをMeOHに溶解させ(0.04M)、HOAc(5当量)及びtert−ブチル[(3−{メチル[2−(メチルアミノ)エチル]アミノ}プロピル)スルホニル]カルバマート(2当量、実施例15、段階1−3)、続いてEt3N(3当量)を添加し、混合物を5分間撹拌した。NaCNBH3(2当量)を添加し、混合物を18時間撹拌した。全揮発性物質を蒸発させ、残留材料をEtOAcに溶解させた。溶液をNaHCO3飽和水溶液、水及び塩水で抽出した。Na2SO4を用いて脱水した後、全揮発性物質を減圧蒸発させ、化合物を精製せずに次の反応に使用した。(ES+)m/z 697(M+H)+。
メチル13−シクロヘキシル−6−(2,5,13,13−テトラメチル−9,9−ジオキシド−11−オキソ−12−オキサ−9−チア−2,5,10−トリアザテトラデカ−1−イル)−6,7−ジヒドロ−5H−インドロ[2,1−a][2]ベンゾアゼピン−10−カルボキシラートをDCMに溶解させ(0.1M)、TFA(44当量)を添加した。室温で1時間撹拌後、全揮発性物質を減圧蒸発させ、残留材料をトルエンと3回同時蒸発させた。(MS(ES+):595.6)。材料をMeOHに溶解させ(0.05M)、1M KOH溶液(10当量)を添加し、混合物を70℃で3時間撹拌した。冷却後、1N塩酸を中性pHまで徐々に添加した。混合物をEtOAcで3回抽出し、水及び塩水で洗浄した。有機相をNa2SO4を用いて脱水した後、全揮発性物質を減圧蒸発させた。残留材料を更に精製せずに次の反応に使用した。(ES+)m/z 581(M+H)+。
6−{[{2−[[3−(アミノスルホニル)プロピル](メチル)アミノ]エチル}(メチル)アミノ]メチル}−13−シクロヘキシル−6,7−ジヒドロ−5H−インドロ[2,1−a][2]ベンゾアゼピン−10−カルボン酸をDCMに溶解させた(0.04M)。DMAP(3当量)及びEDC(2当量)を添加し、溶液を40℃で1時間撹拌した。全揮発性物質を減圧蒸発させ、黄色残留物を質量誘導prep.RP−HPLCに供した。凍結乾燥後、生成物を白色アモルファス固体として得た(11%)。1H NMR(400MHz、DMSO−d6、300K、TFA塩)δ 8.22(s、1H)、7.94(d、1H、J8.33)、7.54−7.47(m、5H、J8.36)、4.53(d、1H、J15.66)、3.73−3.79(m、1H)、3.57−3.53(m、4H)、3.47−3.44(m、2H)、3.34−3.26(m、2H)、3.18−3.15(m、1H)、2.91−2.82(m、10H)、2.21−1.87(m、8H)、1.77−1.72(m、2H)、1.52−1.36(m、2H)、1.23−1.17(m、1H)。(ES+)m/z 563(M+H)+。
段階1: メチル2−ブロモ−1−(2−tert−ブトキシ−2−オキソエチル)−3−シクロヘキシル−1H−インドール−6−カルボキシラート
DMF中の(市販メチルインドール−6−カルボキシラートから国際公開第2006/046030号に記載のように調製した)メチル2−ブロモ−3−シクロヘキシル−1H−インドール−6−カルボキシラートの溶液(0.1M)をNaH(鉱油中の60%分散液)(2当量)で0℃で処理した。反応物を窒素雰囲気下で室温にした。次いで、tert−ブチル−ブロモアセタート(3当量)を添加し、反応物を60℃に3時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、EtOAcで希釈し、HCl水溶液(1N)、塩水で洗浄し、Na2SO4を用いて脱水した後、ろ過し、溶媒体積を減圧下で減少させた。生成物が残留溶媒から沈殿した。固体を収集し、減圧乾燥させて、標記化合物を得た(95%)。(ES+)m/z 450(M+H)+、452(M+H)+
段階2: メチル1−(2−tert−ブトキシ−2−オキソエチル)−3−シクロヘキシル−2−フェニル−1H−インドール−6−カルボキシラート
ジオキサン中のメチル2−ブロモ−1−(2−tert−ブトキシ−2−オキソエチル)−3−シクロヘキシル−1H−インドール−6−カルボキシラートの溶液(0.06M)に、ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)ジクロリド(0.2当量)を窒素雰囲気下で室温で添加した。次いで、Na2CO3水溶液(2M、4当量)、続いてフェニルボロン酸(2.5当量)を添加し、反応物を80℃に2時間加熱した。反応混合物を冷却し、減圧濃縮した。DCMを添加し、有機相をH2O、塩水で洗浄し、Na2SO4を用いて脱水した後、ろ過し、減圧濃縮した。粗製材料を自動FC(SiO2、95:5 EtOAc/PE)によって精製して、標記化合物を得た(88%)。(ES+)m/z 448(M+H)+
段階3: [3−シクロヘキシル−6−(メトキシカルボニル)−2−フェニル−1H−インドル−1−イル]酢酸
DCM/H2O(2:1)中のメチル1−(2−tert−ブトキシ−2−オキソエチル)−3−シクロヘキシル−2−フェニル−1H−インドール−6−カルボキシラート(0.15M)にTFA(>300当量)を室温で添加し、反応物を1時間撹拌放置した。揮発性物質を減圧除去し、残留物をDCMで希釈した。有機相を塩水で洗浄し、Na2SO4を用いて脱水し、ろ過し、溶媒を減圧蒸発させて、標記化合物を得た(98%)。(ES+)m/z 392(M+H)+
段階4: メチル1−{2−[{2−[(tert−ブトキシカルボニル)(メチル)アミノ]エチル}(メチル)アミノ]−2−オキソエチル}−3−シクロヘキシル−2−フェニル−1H−インドール−6−カルボキシラート
DCM中の[3−シクロヘキシル−6−(メトキシカルボニル)−2−フェニル−1H−インドル−1−イル]酢酸の溶液(0.04M)に、DIPEA(3当量)、(市販N,N’−ジメチルエチレンジアミンから欧州特許出願公開第0296811号に記載のように調製した)tert−ブチルメチル[2−(メチルアミノ)エチル]カルバマート(2当量)及びHATU(2当量)を添加し、混合物を室温で2時間撹拌した。溶液をDCMで希釈し、NH4Cl飽和水溶液、NaHCO3飽和水溶液及び塩水で洗浄した後、Na2SO4を用いて脱水し、ろ過し、減圧濃縮した。次いで、粗製物を更に精製せずに次の段階に使用した。(ES+)m/z 562(M+H)+
段階5: 1−{2−[{2−[(tert−ブトキシカルボニル)(メチル)アミノ]エチル}(メチル)アミノ]−2−オキソエチル}−3−シクロヘキシル−2−フェニル−1H−インドール−6−カルボン酸
粗製メチル1−{2−[{2−[(tert−ブトキシカルボニル)(メチル)アミノ]エチル}(メチル)アミノ]−2−オキソエチル}−3−シクロヘキシル−2−フェニル−1H−インドール−6−カルボキシラートのジオキサン/H2O/MeOH溶液(1:1:1、0.06M)をKOH水溶液(5N)(3当量)で処理した。溶液を60℃で4時間撹拌した。溶液の体積を減圧下で減少させ、混合物をHCl(1N)で酸性化した後、EtOAcで抽出した(2×)。混合有機画分を塩水で洗浄した後、Na2SO4を用いて脱水し、ろ過し、減圧濃縮した。次いで、粗製物を更に精製せずに次の段階に使用した。(ES+)m/z 548(M+H)+
段階6: N−ベンジル−3−クロロプロパン−1−スルホンアミド
3−クロロ−プロピルスルホニルクロリドをDCM中のベンジルアミン(1当量)とトリエチルアミン(1.1当量)の撹拌溶液(0.6M)に0℃で滴下した。溶液を室温で終夜撹拌した。次いで、溶媒を減圧除去し、Et2Oを添加して、沈殿を得た。沈殿をろ過除去し、ろ液を減圧濃縮した。続いてPEを添加すると、白色沈殿が形成された。この沈殿をろ過によって収集して、標記化合物を得た(86%)。1H NMR(400MHz、DMSO−d6、300K)δ 2.02−2.09(m、2H)、3.03−3.07(m、2H)、3.67(t、J6.6、2H)、4.14(d、J6.1、2H)、7.25−7.30(m、1H)、7.32−7.36(m、4H)、7.73(t、J6.1、1H)。
DCM中の粗製1−{2−[{2−[(tert−ブトキシカルボニル)(メチル)アミノ]エチル}(メチル)アミノ]−2−オキソエチル}−3−シクロヘキシル−2−フェニル−1H−インドール−6−カルボン酸の溶液(0.04M)を、DMAP(2.5当量)、N−ベンジル−3−クロロプロパン−1−スルホンアミド(1.5当量)及びEDC(1.5当量)で処理した。反応物を40℃で終夜撹拌放置した。さらに、DMAP(2.5当量)、N−ベンジル−3−クロロプロパン−1−スルホンアミド(1.5当量)及びEDC(1.5当量)を添加し、反応物を40℃で更に1晩撹拌放置した。混合物をDCMで希釈し、HCl水溶液(1N)、NaHCO3飽和水溶液及び塩水で洗浄した後、Na2SO4を用いて脱水し、ろ過し、減圧濃縮した。次いで、粗製物を更に精製せずに次の段階に使用した。(ES+)m/z 777(M+H)+
段階8: N−ベンジル−N−[(3−クロロプロピル)スルホニル]−3−シクロヘキシル−1−(2−{メチル[2−(メチルアミノ)エチル]アミノ}−2−オキソエチル)−2−フェニル−1H−インドール−6−カルボキサミド塩酸塩
DCM中の粗製tert−ブチル{2−[{[6−({ベンジル[(3−クロロプロピル)スルホニル]アミノ}カルボニル)−3−シクロヘキシル−2−フェニル−1H−インドル−1−イル]アセチル}(メチル)アミノ]エチル}メチルカルバマートの溶液)(0.09M)をTFA(140当量)で0℃で処理した。反応物を約1時間で室温にした。次いで、溶媒を減圧除去し、Et2O中の2M HCl溶液を添加し、揮発性物質を減圧除去した。MeCNを添加し、沈殿をろ過によって収集して、純粋な(clean)化合物を得た(30%)。(ES+)m/z 611(M+H)+
段階9: 16−シクロヘキシル−3,6−ジメチル−17−フェニル−4,5,6,7,8,9−ヘキサヒドロ−1H−13,15−(エタンジイリデン)ピロロ[2,1−f][1,2,7,10,13]チアテトラアザシクロヘキサデシン−2,12(3H)−ジオン 10,10−ジオキシド
DIPEA(40当量)をDMF中のN−ベンジル−N−[(3−クロロプロピル)スルホニル]−3−シクロヘキシル−1−(2−{メチル−[2−(メチルアミノ)エチル]アミノ}−2−オキソエチル)−2−フェニル−1H−インドール−6−カルボキサミド塩酸塩(0.007M)に添加した。反応混合物をマイクロ波システム中で180℃で2800秒間加熱した。次いで、10%Pd/C(基体に対して1:1重量:重量)を添加し、反応物を水素雰囲気下で終夜撹拌した。反応物にN2を流し、ろ過し、減圧濃縮した。次いで、粗製物を自動RP−HPLC(固定相:カラムSymmetry prep.C18、7μm、19×300mm. 移動相:0.1%TFAで緩衝されたMeCN/H2O)によって精製した。純粋な化合物を含む画分を混合し、凍結乾燥させて、標記化合物を白色粉末として得た(24%)。1H NMR(500MHz、DMSO−d6+TFA、292K)δ 1.16−1.32(m、3H)、1.64−2.11(m、9H)、2.57−2.60(m、1H)、2.84(s、3H)、3.12(s、3H)、3.19−3.31(m、4H)、3.44−3.60(m、3H)、3.73−3.82(m、1H)、4.82−4.92(m、2H)、7.23−7.42(m、2H)、7.43−7.61(m、4H)、7.86−7.91(m、2H)、8.90−9.11(b s、1H)。(ES+)m/z 551(M+H)+
段階1: tert−ブチルベンジル[(3−クロロプロピル)スルホニル]カルバマート
ベンジルアミン(1当量)を無水DCMに溶解させ(0.5M)、Et3N(1.1当量)を添加し、0℃で冷却後、1−クロロ−3−プロパンスルホニルクロリドを徐々に添加し、混合物を室温で20時間撹拌した。全揮発性物質を減圧蒸発させ、残留物をEt2Oにとり、沈殿をろ過除去し、ろ液を濃縮し、PEを添加して、N−ベンジル−3−クロロプロパン−1−スルホンアミドを白色固体として得た(87%)。(ES+)m/z 248(M+H+)。ジ−tert−ブチルジカルボナート(1.5当量)を、N−ベンジル−3−クロロプロパン−1−スルホンアミドの氷冷0.45M THF溶液に徐々に添加した。次いで、DMAP(0.1当量)を添加し、反応物を室温で終夜撹拌した。全揮発性物質を減圧除去し、粗製物をEtOAcで希釈し、HCl、NaHCO3飽和水溶液及び塩水で洗浄した。Na2SO4を用いて脱水した後、全揮発性物質を減圧蒸発させ、残留材料を精製せずに次の段階に使用した。(ES+)m/z 348、350(M+H+)。
Tert−ブチルベンジル[(3−クロロプロピル)スルホニル]カルバマートをMeCNに溶解させ(0.2M)、N,N’−ジメチルエタン−1,2−ジアミン(5当量)、続いてK2CO3(5当量)を添加した。混合物を65℃で終夜撹拌した。溶媒を減圧除去し、残留材料をEtOAcに溶解させ、水で洗浄した。Na2SO4を用いて脱水した後、全揮発性物質を減圧蒸発させ、残留材料を精製せずに次の段階に使用した。MS(ES+)m/z 400(M+H)+。
パールマン触媒(0.10当量)をtert−ブチルベンジル[(3−{メチル[2−(メチルアミノ)エチル]アミノ}プロピル)スルホニル]カルバマートの0.35M EtOH溶液に懸濁させ、混合物を水素雰囲気下で4時間撹拌した。粗製物をセライトパッドによってろ過し、EtOHで洗浄し、溶媒蒸発後、生成物を白色固体として得た。この生成物を更なる特性分析なしに使用した(収率98%、2段階)。(ES+)m/z 310(M+H)+。
(国際公開第2006/046030号に記載のように調製した)メチル2−ブロモ−3−シクロヘキシル−1−(2,2−ジメトキシエチル)−1H−インドール−6−カルボキシラートをTHFに溶解させ(0.2M)、6N HCl水溶液(30当量)を添加し、混合物を65℃で1時間撹拌し、溶媒を減圧除去した後、粗製アルデヒドをMeOHに溶解させた(0.1M)。tert−ブチル[(3−{メチル[2−(メチルアミノ)エチル]アミノ}プロピル)スルホニル]カルバマート(2当量)、NEt3(3当量)、AcOH(5当量)及びNaCNBH3(2当量)を添加し、混合物を室温で4時間撹拌放置した。溶媒蒸発後に得られた残留物に水を添加した。混合物をEtOAcで2回抽出した。混合有機相を塩水で洗浄し、Na2SO4を用いて脱水した。全揮発性物質を減圧蒸発させた。残留材料をFC(2%NEt3を含む、EtOAc/MeOH 5:1)によって精製して、標記化合物を得た(63%)。(ES+):671.6、673.6。
上記化合物をDCM/TFA 3:1に溶解させ(0.05M)、混合物を室温で放置した。1時間後、全揮発性物質を減圧蒸発させた。残留物をMeOHに溶解させ(0.05M)、1M KOH水溶液(10当量)を添加した。混合物を65℃で4時間撹拌放置した。0℃に冷却後、溶液のpHを1M HCl水溶液でpH6に調節した。生成した懸濁液をEtOAcで抽出した。混合有機相を塩水で洗浄し、Na2SO4を用いて脱水した。全揮発性物質を減圧蒸発させた。残留材料(1−{2−[{2−[[3−(アミノスルホニル)プロピル](メチル)アミノ]エチル}(メチル)アミノ]エチル}−2−ブロモ−3−シクロヘキシル−1H−インドール−6−カルボン酸)をDCMに溶解させた(0.03M)。DMAP(3当量)及びEDC(2当量)を添加し、溶液を40℃で終夜撹拌放置した。全揮発性物質の蒸発後に得られた残留物をFC(2%TEAを含む、EtOAc/MeOH 5:1)によって精製して、標記化合物を得た(3段階全体で65%)。(ES+):539.2、541.2。
上記化合物及び(4−メトキシフェニル)ボロン酸(1.5当量)をジオキサンに溶解させ(0.1M)、2M Na2CO3水溶液(6当量)を添加した。溶液を窒素バブリングによって脱気し、Pd(PPh3)Cl2(0.2当量)を添加し、反応混合物を1時間還流させ、冷却後、EtOAcを添加し、溶液を水及び塩水で洗浄し、Na2SO4を用いて脱水し、濃縮した。標記化合物をFC(2%NEt3を含む、EtOAc/MeOH 4:1)、続いてRP−HPLCによって単離して、標記化合物をビスTFA塩として得た(20%)。1H NMR(400MHz、DMSO−d6、300K、ビスTFA塩)δ 8.20(s、1H)、7.91(d、1H、J8.5)、7.53(d、1H、J8.5)、7.37(d、2H、J8.6)、7.14(d、2H、J8.6)、4.40(b.s、2H)、3.85(s、3H)、3.60−3.51(m、4H)、3.50(b.s、2H)、3.40−3.36(m、2H)、3.08(b.s、2H)、2.83(s、3H)、DMSO下(m、1H)、2.61(s、3H)、2.21−2.13(m、2H)、1.85−1.63(m、7H)、1.29−1.13(m、3H)。(ES+):567.6。
(4−メトキシフェニル)ボロン酸の代わりに2−チエニルボロン酸を用いて、実施例15、段階6と同様にして、化合物を調製した。標記化合物をFC(2%NEt3を含む、EtOAc/MeOH 4:1)、続いてRP−HPLCによって単離して、標記化合物をそのビスTFA塩として得た(15%)。1H NMR(400MHz、DMSO−d6、300K、ビスTFA塩)δ 8.19(s、1H)、7.94(d、1H、J8.6)、7.90(b.d、1H、J4.3)、7.52(d、1H、J8.6)、7.36(b.d、1H、J2.5)、7.94(dd、1H、J3.5、5.0)、4.49(b.s、2H)、3.61−3.52(m、4H)、3.51(b.s、2H)、3.41−3.37(m、2H)、3.17(b.s、2H)、2.83(s、3H)、2.73−2.65(m、1H)、2.70(s、3H)、2.23−2.14(m、2H)、1.80−1.65(m、7H)、1.33−1.17(m、3H)。(ES+):543.5。
Claims (20)
- 式(I)の化合物
Arは、少なくとも1個の芳香環を含む部分であり、並びにN、O及びSから独立に選択される1、2又は3個のヘテロ原子を含んでもよい5、6、9又は10環原子を有し、環は基Q1及びQ2で置換されていてもよく、
Q1は、ハロゲン、ヒドロキシ、C1−6アルキル、C1−6アルコキシ、アリール、ヘテロアリール、CONRaRb、(CH2)0−3NRaRb、O(CH2)1−3NRaRb、O(CH2)0−3CONRaRb、O(CH2)0−3アリール、O(CH2)0−3ヘテロアリール、O(CReRf)アリール、O(CReRf)ヘテロアリール若しくはOCHRcRdであり、
Ra及びRbは、水素、C1−4アルキル及びC(O)C1−4アルキルから各々独立に選択され、
又はRa、Rb及びこれらが結合している窒素原子は、4から7個の環原子の脂肪族複素環を形成し、前記環は、ハロゲン、ヒドロキシ、C1−4アルキル若しくはC1−4アルコキシで置換されていてもよく、
Rc及びRdは、水素及びC1−4アルコキシから各々独立に選択され、
又はRcとRdは、N、O及びSから選択されるヘテロ原子によって連結されて、4から7個の環原子の脂肪族複素環を形成し、前記環は、ハロゲン、ヒドロキシ、C1−4アルキル若しくはC1−4アルコキシで置換されていてもよく、
並びに前記C1−4アルキル、C1−4アルコキシ及びアリール基は、ハロゲン若しくはヒドロキシで置換されていてもよく、
Reは水素若しくはC1−6アルキルであり、
RfはC1−6アルキルであり、
Q2は、ハロゲン、ヒドロキシ、C1−4アルキル若しくはC1−4アルコキシであって、前記C1−4アルキル及びC1−4アルコキシ基はハロゲン若しくはヒドロキシで置換されていてもよく、
又はQ1とQ2は、結合若しくはN、O及びSから選択されるヘテロ原子によって連結されて、4から7原子の環を形成することができ、前記環は、ハロゲン、ヒドロキシ、C1−4アルキル若しくはC1−4アルコキシで置換されていてもよく、
AはC3−6アルキル若しくはC2−6アルケニルであり、
又はAは、3から8個の環原子の非芳香環であって、前記環は二重結合を含んでもよく、及び/又はO、S、SO、SO2若しくはNH部分を含んでもよく、
又はAは、4から8個の環原子の非芳香族二環部分であり、
並びにAは、ハロゲン、ヒドロキシ、C1−4アルキル又はC1−4アルコキシで置換されていてもよく、
DはN又はCRgであり、
Rgは、水素、フッ素、塩素、C1−4アルキル、C2−4アルケニル又はC1−4アルコキシであって、前記C1−4アルキル、C2−4アルケニル及びC1−4アルコキシ基はヒドロキシ又はフッ素で置換されていてもよく、
Wは、結合、C=O、O、S(O)0−2又は−(CR10R11)−(CR12R13)0−1−であり、
Xは−CR14a−若しくはNであり、Yは結合、C=O、O、−CR14R15−若しくはNR14であり、並びにZは結合、C=O、O、S(O)0−2、−(CR10R11)−(CR12R13)0−1−若しくはNR10であって、並びにW、Y及びZの0、1若しくは2個は結合であり、
又はXはC=O、O、−CR14bR15b−若しくはNR14bであり、並びにYは水素であり、若しくは存在せず、並びにZは水素又は基Q1若しくはQ2であり、
R10、R11、R12、R13、R14、R14a、R14b、R15及びR15bは、水素、ヒドロキシ、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C1−6アルコキシ、C(O)C1−6アルキル、Het、(CH2)0−3NR16R17、C(O)(CH2)0−3NR16R17、NHC(O)(CH2)0−3NR16R17、O(CH2)1−3NR16R17、S(O)0−2(CH2)0−3NR16R17及びC(O)(CH2)0−3OR16から各々独立に選択され、
又はR10、R14、R14a及びR14bの1個は、R22若しくはR23に連結されて、4から10原子の環を形成し、前記環は、ハロゲン、ヒドロキシ、C1−4アルキル若しくはC1−4アルコキシで置換されていてもよく、
又はXが−CR14a−であり、並びにZが−CR10R11−若しくはNR10であるときには、R10はR14aに連結されて、C1−4アルキルで置換されていてもよい−(CH2)−1−4基を形成し、
Hetは、4から7個の環原子の脂肪族複素環であって、該環は、N、O若しくはSから選択される1、2若しくは3個のヘテロ原子、又は基S(O)、S(O)2、NH若しくはNC1−4アルキルを含み得、
R16及びR17は、水素、C1−6アルキル及び(CH2)0−4NR18R19から独立に選択され、
又はR16、R17及びこれらが結合している窒素原子は、4から7個の環原子の脂肪族複素環を形成し、該環は、O若しくはSから選択される更なる1若しくは2個のヘテロ原子、又は基S(O)、S(O)2、NH若しくはNC1−4アルキルを含んでもよく、並びに該環は、ハロゲン、ヒドロキシ、C1−4アルキル若しくはC1−4アルコキシで置換されていてもよく、
R18及びR19は、水素及びC1−6アルキルから独立に選択され、
又はR18、R19及びこれらが結合している窒素原子は、4から7個の環原子の脂肪族複素環を形成し、該環は、O若しくはSから選択される更なる1若しくは2個のヘテロ原子、又は基S(O)、S(O)2、NH若しくはNC1−4アルキルを含んでもよく、並びに該環は、ハロゲン、ヒドロキシ、C1−4アルキル若しくはC1−4アルコキシで置換されていてもよく、
R1は水素又はC1−6アルキルであり、
Bは−CR20R21−、−C(=O)−、−SO−又は−SO2−であり、
R20及びR21は、水素及びC1−6アルキルから独立に選択され、
又はR20とR21は、これらが連結された炭素原子と一緒に、C3−6シクロアルキル基を形成し、
Mは、R22で置換されていてもよいC4−8アルキレン又はC4−8アルケニレンであって、C4−8アルキレン又はC4−8アルケニレン基中の炭素原子の1、2又は3個は、O、NR23、S、SO、SO2、ピペリジニル、ピペラジニル又はピロリジニルで置換されていてもよく、
各R23は独立に、水素、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、(CH2)0−3C3−6シクロアルキル、(CH2)1−3OH、C1−6アルコキシ、C(O)C1−6アルキル、(CH2)0−3アリール、(CH2)0−3Het、(CH2)0−3ヘテロアリール、(CH2)1−3NR16R17、C(O)(CH2)1−3NR16R17、S(O)0−2(CH2)1−3NR16R17、C(O)(CH2)1−3OR16、(CH2)1−3O(CH2)0−3アリールであり、
又はR23は、R10、R14、R14a及びR14bの1個に連結されて、上記のように4から10原子の環を形成し、
又はC4−8アルキレン若しくはC4−8アルケニレン基中の炭素原子の2若しくは3個はNR23で置換され、次いでR23基は連結されて、C1−2アルキルで置換されていてもよい−(CH2)−1−3基を形成することができ、
R22は、ハロ、C1−4アルキル、(CH2)0−3C3−8シクロアルキル、(CH2)0−3アリール、(CH2)0−3ヘテロアリール、(CH2)0−3Het、オキソ若しくは(CH2)0−3NR16R17であり、
又はR22は、R10、R14、R14a及びR14bの1個に連結されて、上記のように4から10原子の環を形成する。)
及び薬学的に許容される該化合物の塩。 - 式(Iao)の請求項1又は請求項2に記載の化合物
Zは、結合、C=O、O、S(O)0−2、−(CR10R11)−(CR12R13)0−1−又はNR10であり、
並びにW、Y及びZの0、1又は2個は結合であり、
Xは−CR14a−又はNであり、
R10、R11、R12、R13、R14、R14a及びR15は、水素、ヒドロキシ、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C1−6アルコキシ、C(O)C1−6アルキル、Het、(CH2)0−3NR16R17、C(O)(CH2)0−3NR16R17、NHC(O)(CH2)0−3NR16R17、O(CH2)1−3NR16R17、S(O)0−2(CH2)0−3R16R17及びC(O)(CH2)0−3OR16から各々独立に選択され、
又はR10、R14及びR14aの1個は、R22若しくはR23に連結されて、4から10原子の環を形成し、前記環は、ハロゲン、ヒドロキシ、C1−4アルキル若しくはC1−4アルコキシで置換されていてもよく、
Hetは、4から7個の環原子の脂肪族複素環であって、該環は、N、O若しくはSから選択される1、2若しくは3個のヘテロ原子、又は基S(O)、S(O)2、NH若しくはNC1−4アルキルを含み得、
R16及びR17は、水素、C1−6アルキル及び(CH2)0−4NR18R19から独立に選択され、
又はR16、R17及びこれらが結合している窒素原子は、4から7個の環原子の脂肪族複素環を形成し、該環は、O若しくはSから選択される更なる1若しくは2個のヘテロ原子、又は基S(O)、S(O)2、NH若しくはNC1−4アルキルを含んでもよく、並びに該環は、ハロゲン、ヒドロキシ、C1−4アルキル若しくはC1−4アルコキシで置換されていてもよく、
R18及びR19は、水素及びC1−6アルキルから独立に選択され、
又はR18、R19及びこれらが結合している窒素原子は、4から7個の環原子の脂肪族複素環を形成し、該環は、O若しくはSから選択される更なる1若しくは2個のヘテロ原子、又は基S(O)、S(O)2、NH若しくはNC1−4アルキルを含んでもよく、並びに該環は、ハロゲン、ヒドロキシ、C1−4アルキル若しくはC1−4アルコキシで置換されていてもよく、
Mは、R22で置換されていてもよいC4−8アルキレン又はC4−8アルケニレンであって、C4−8アルキレン又はC4−8アルケニレン基中の炭素原子の1、2又は3個は、O、NR23、S、SO、SO2、ピペリジニル、ピペラジニル又はピロリジニルで置換されていてもよく、
R23は水素若しくはC1−6アルキルであり、又はR23はR10、R14及びR14aの1個に連結されて、上記のように4から10原子の環を形成し、
R22は、ハロ、C1−4アルキル、(CH2)0−3C3−8シクロアルキル、(CH2)0−3アリール、(CH2)0−3ヘテロアリール、(CH2)0−3Het若しくはオキソであり、
又はR22は、R10、R14及びR14aの1個に連結されて、上記のように4から10原子の環を形成する。)
及び薬学的に許容される該化合物の塩。 - Zが結合、O、−CH2−又は−CH2CH2−である、請求項2又は請求項3に記載の化合物。
- Yが−CH2−及び結合から選択される、請求項2から4のいずれか一項に記載の化合物。
- Xが−CH−である、請求項2から5のいずれか一項に記載の化合物。
- 式(Ibo)の請求項1又は請求項7に記載の化合物
Q1は、ハロゲン、ヒドロキシ、C1−6アルキル、C1−6アルコキシ、アリール、ヘテロアリール、CONRaRb、(CH2)0−3NRaRb、O(CH2)1−3NRaRb、O(CH2)0−3CONRaRb、O(CH2)0−3アリール、O(CH2)0−3ヘテロアリール、O(CReRf)アリール、O(CReRf)ヘテロアリール若しくはOCHRcRdであり、
Ra及びRbは、水素、C1−4アルキル及びC(O)C1−4アルキルから各々独立に選択され、
又はRa、Rb及びこれらが結合している窒素原子は、4から7個の環原子の脂肪族複素環を形成し、前記環は、ハロゲン、ヒドロキシ、C1−4アルキル若しくはC1−4アルコキシで置換されていてもよく、
Rc及びRdは、水素及びC1−4アルコキシから各々独立に選択され、
又はRcとRdは、N、O及びSから選択されるヘテロ原子によって連結されて、4から7個の環原子の脂肪族複素環を形成し、前記環は、ハロゲン、ヒドロキシ、C1−4アルキル若しくはC1−4アルコキシで置換されていてもよく、
並びに前記C1−4アルキル、C1−4アルコキシ及びアリール基は、ハロゲン若しくはヒドロキシで置換されていてもよく、
Reは水素若しくはC1−6アルキルであり、
RfはC1−6アルキルであり、
Q2は、ハロゲン、ヒドロキシ、C1−4アルキル若しくはC1−4アルコキシであって、前記C1−4アルキル及びC1−4アルコキシ基はハロゲン若しくはヒドロキシで置換されていてもよく、
又はQ1とQ2は、結合若しくはN、O及びSから選択されるヘテロ原子によって連結されて、4から7原子の環を形成することができ、前記環は、ハロゲン、ヒドロキシ、C1−4アルキル若しくはC1−4アルコキシで置換されていてもよく、
AはC3−6アルキル若しくはC2−6アルケニルであり、
又はAは、3から8個の環原子の非芳香環であって、前記環は二重結合を含んでもよく、及び/又はO、S、SO、SO2若しくはNH部分を含んでもよく、
又はAは、4から8個の環原子の非芳香族二環部分であり、
並びにAは、ハロゲン、ヒドロキシ、C1−4アルキル又はC1−4アルコキシで置換されていてもよく、
DはN又はCRgであり、
Rgは、水素、フッ素、塩素、C1−4アルキル、C2−4アルケニル又はC1−4アルコキシであって、前記C1−4アルキル、C2−4アルケニル及びC1−4アルコキシ基はヒドロキシ又はフッ素で置換されていてもよく、
Wは、結合、C=O、O、S(O)0−2又は−(CR10R11)−(CR12R13)0−1−であり、
XはC=O、O、−CR14R15−又はNR14であり、
R10、R11、R12、R13、R14及びR15は、水素、ヒドロキシ、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C1−6アルコキシ、C(O)C1−6アルキル、(CH2)0−3アリール、(CH2)0−3ヘテロアリール、(CH2)0−3Het、(CH2)0−3NR16R17、C(O)(CH2)0−3NR16R17、NHC(O)(CH2)0−3NR16R17、O(CH2)1−3NR16R17、S(O)0−2(CH2)0−3R16R17及びC(O)(CH2)0−3OR16から各々独立に選択され、
又はR14は、R22若しくはR23に連結されて、4から10原子の環を形成し、前記環はハロゲン、水素、C1−4アルキル若しくはC1−4アルコキシで置換されていてもよく、
Hetは、4から7個の環原子の脂肪族複素環であって、該環は、N、O若しくはSから選択される1、2若しくは3個のヘテロ原子、又は基S(O)、S(O)2、NH若しくはNC1−4アルキルを含み得、
R16及びR17は、水素、C1−6アルキル及び(CH2)0−4NR18R19から独立に選択され、
又はR16、R17及びこれらが結合している窒素原子は、4から7個の環原子の脂肪族複素環を形成し、該環は、O若しくはSから選択される更なる1若しくは2個のヘテロ原子、又は基S(O)、S(O)2、NH若しくはNC1−4アルキルを含んでもよく、並びに該環は、ハロゲン、ヒドロキシ、C1−4アルキル若しくはC1−4アルコキシで置換されていてもよく、
R18及びR19は、水素及びC1−6アルキルから独立に選択され、
又はR18、R19及びこれらが結合している窒素原子は、4から7個の環原子の脂肪族複素環を形成し、該環は、O若しくはSから選択される更なる1若しくは2個のヘテロ原子、又は基S(O)、S(O)2、NH若しくはNC1−4アルキルを含んでもよく、並びに該環は、ハロゲン、ヒドロキシ、C1−4アルキル若しくはC1−4アルコキシで置換されていてもよく、
R1は水素又はC1−6アルキルであり、
Bは−CR20R21−、−C(=O)−、−SO−又は−SO2−であり、
R20及びR21は、水素及びC1−6アルキルから独立に選択され、
又はR20とR21は、これらが連結された炭素原子と一緒に、C3−6シクロアルキル基を形成し、
Mは、R22aで置換されていてもよいC4−8アルキレン又はC4−8アルケニレンであって、C4−8アルキレン又はC4−8アルケニレン基中の炭素原子の1、2又は3個は、O、NR23a、S、SO、SO2、アリール、ヘテロアリール又はHetで置換されていてもよく、
R23aは水素若しくはC1−6アルキルであり、
又はR23aはR14に連結されて、上記のように4から10原子の環を形成し、
R22aは、ハロ、C1−4アルキル、(CH2)0−3C3−8シクロアルキル、(CH2)0−3アリール、ヘテロアリール、Het若しくはオキソであり、
又はR22aはR14に連結されて、上記のように4から10原子の環を形成する。)
及び薬学的に許容される該化合物の塩。 - XがC=O又は−CH2−である、請求項7又は請求項8に記載の化合物。
- Arが、上記のように基Q1及びQ2で置換されていてもよいフェニル、2−ピリジル、3−ピリジル、4−ピリジル、2−フラニル又は3−フラニルである、請求項1から9のいずれか一項に記載の化合物。
- Aが、ハロゲン、ヒドロキシ、C1−4アルキル又はC1−4アルコキシで置換されていてもよいシクロペンチル又はシクロヘキシルである、請求項1から10のいずれか一項に記載の化合物。
- DがCRgであり、Rgが水素又はC1−4アルキルである、請求項1から11のいずれか一項に記載の化合物。
- Wが−CH2−又は−CH2CH2−である、請求項1から12のいずれか一項に記載の化合物。
- R1が水素又はメチルである、請求項1から13のいずれか一項に記載の化合物。
- Bが−SO2−である、請求項1から14のいずれか一項に記載の化合物。
- Mが、C1−4アルキル又はオキソで置換されていてもよいC5−8アルキレンであって、C5−8アルキレン基中の炭素原子の1又は2個がO、NH又はN(C1−4アルキル)で置換されている、請求項1から15のいずれか一項に記載の化合物。
- 以下から選択される、請求項1から16のいずれか一項に記載の化合物、及び薬学的に許容される該化合物の塩:
(7R)−14−シクロヘキシル−25−メチル−7,8−ジヒドロ−6H−7,11−(エピミノエタノイミノブタノチオイミノメタノ)インドロ[1,2−e][1,5]ベンゾオキサゾシン−15,21−ジオン 17,17−ジオキシド、
(7R)−14−シクロヘキシル−24−メチル−7,8−ジヒドロ−6H−7,11−(エピミノエタノイミノプロパノチオイミノメタノ)インドロ[1,2−e][1,5]ベンゾオキサゾシン−15−オン 17,17−ジオキシド、
(7R)−14−シクロヘキシル−21,24−ジメチル−7,8−ジヒドロ−6H−7,11−(エピミノエタノイミノプロパノチオイミノメタノ)インドロ[1,2−e][1,5]ベンゾオキサゾシン−15−オン 17,17−ジオキシド、
(7R)−14−[(1R,2S)又は(1S,2R)−2−フルオロシクロヘキシル]−21,24−ジメチル−7,8−ジヒドロ−6H−7,11−(エピミノエタノイミノプロパノチオイミノメタノ)インドロ[1,2−e][1,5]ベンゾオキサゾシン−15−オン 17,17−ジオキシド、
7(R,S)−14−シクロヘキシル−22−メチル−7,8−ジヒドロ−6H−7,11−(エタノイミノブタノチオイミノメタノ)インドロ[1,2−e][1,5]ベンゾオキサゾシン−15−オン 17,17−ジオキシド、
(7R)−14−シクロヘキシル−20,24−ジメチル−7,8−ジヒドロ−6H−7,11−(エピミノプロパノイミノエタノチオイミノメタノ)インドロ[1,2−e][1,5]ベンゾオキサゾシン−15−オン 17,17−ジオキシド、
13−シクロヘキシル−19,22−ジメチル−6,7−ジヒドロ−10,6−(メタノイミノチオエタノイミノエタノイミノメタノ)インドロ[1,2−d][1,4]ベンゾオキサゼピン−14−オン 16,16−ジオキシド、
(7R)−14−シクロヘキシル−22,25−ジメチル−7,8−ジヒドロ−6H−7,11−(エピミノエタノイミノブタノチオイミノメタノ)インドロ[1,2−e][1,5]ベンゾオキサゾシン−15−オン 17,17−ジオキシド、
(7S)−14−シクロヘキシル−21−メチル−7,8−ジヒドロ−6H−7,11−(エポキシエタノイミノプロパノチオイミノメタノ)インドロ[1,2−e][1,5]ベンゾオキサゾシン−15−オン 17,17−ジオキシド、
13−シクロヘキシル−5,20,23−トリメチル−6,7−ジヒドロ−5H−10,6−(メタノイミノチオプロパノイミノエタノイミノメタノ)インドロ[1,2−d][1,4]ベンゾジアゼピン−14−オン 16,16−ジオキシド、
13−シクロヘキシル−20,23−ジメチル−6,7−ジヒドロ−5H−6,10−(エピミノエタノイミノプロパノチオイミノメタノ)インドロ[2,1−a][2]ベンゾアゼピン−14−オン 16,16−ジオキシド、
8−シクロヘキシル−19,22−ジメチル−1,12b−ジヒドロ−5,1a−(メタノイミノチオプロパノイミノエタノイミノメタノ)シクロプロパ[d]インドロ[2,1−a][2]ベンゾアゼピン−13−オン 15,15−ジオキシド、
13−シクロヘキシル−20,23−ジメチル−6,7−ジヒドロ−5H−10,6−(メタノイミノチオプロパノイミノエタノイミノメタノ)インドロ[2,1−a][2]ベンゾアゼピン−14−オン 16,16−ジオキシド、
16−シクロヘキシル−3,6−ジメチル−17−フェニル−4,5,6,7,8,9−ヘキサヒドロ−1H−13,15−(エタンジイリデン)ピロロ[2,1−f][1,2,7,10,13]チアテトラアザシクロヘキサデシン−2,12(3H)−ジオン 10,10−ジオキシド、
16−シクロヘキシル−17−(4−メトキシフェニル)−3,6−ジメチル−2,3,4,5,6,7,8,9−オクタヒドロ−1H−13,15−(エタンジイリデン)ピロロ[2,1−f][1,2,7,10,13]チアテトラアザシクロヘキサデシン−12−オン 10,10−ジオキシド、
16−シクロヘキシル−3,6−ジメチル−17−(2−チエニル)−2,3,4,5,6,7,8,9−オクタヒドロ−1H−13,15−(エタンジイリデン)ピロロ[2,1−f][1,2,7,10,13]チアテトラアザシクロヘキサデシン−12−オン 10,10−ジオキシド、
(7R)−14−シクロヘキシル−3−フルオロ−21,24−ジメチル−7,8−ジヒドロ−6H−7,11−(エピミノエタノイミノプロパノチオイミノメタノ)インドロ[1,2−e][1,5]ベンゾオキサゾシン−15−オン 17,17−ジオキシド、
(7R)−14−シクロヘキシル−2−フルオロ−21,24−ジメチル−7,8−ジヒドロ−6H−7,11−(エピミノエタノイミノプロパノチオイミノメタノ)インドロ[1,2−e][1,5]ベンゾオキサゾシン−15−オン 17,17−ジオキシド、
16−シクロヘキシル−3,6−ジメチル−17−フェニル−2,3,4,5,6,7,8,9−オクタヒドロ−1H−13,15−(エタンジイリデン)ピロロ[2,1−f][1,2,7,10,13]チアテトラアザシクロヘキサデシン−12−オン 10,10−ジオキシド、
17−クロロ−16−シクロヘキシル−3,6−ジメチル−2,3,4,5,6,7,8,9−オクタヒドロ−1H−13,15−(エタンジイリデン)ピロロ[2,1−f][1,2,7,10,13]チアテトラアザシクロヘキサデシン−12−オン 10,10−ジオキシド、
16−シクロヘキシル−17−(3−フリル)−3,6−ジメチル−2,3,4,5,6,7,8,9−オクタヒドロ−1H−13,15−(エタンジイリデン)ピロロ[2,1−f][1,2,7,10,13]チアテトラアザシクロヘキサデシン−12−オン 10,10−ジオキシド、
16−シクロヘキシル−17−(2−メトキシフェニル)−3,6−ジメチル−2,3,4,5,6,7,8,9−オクタヒドロ−1H−13,15−(エタンジイリデン)ピロロ[2,1−f][1,2,7,10,13]チアテトラアザシクロヘキサデシン−12−オン 10,10−ジオキシド、
17−シクロヘキシル−3,6−ジメチル−18−フェニル−3,4,5,6,7,8,9,10−オクタヒドロ−14,16−(エタンジイリデン)ピロロ[2,1−f][1,2,7,10,13]チアテトラアザシクロヘプタデシン−2,13−ジオン 11,11−ジオキシド。 - 請求項1から17のいずれか一項に記載の式(I)の化合物の有効量を、薬学的に許容される担体と一緒に含む、薬剤組成物。
- 医薬品用の請求項1から17のいずれか一項に記載の式(I)の化合物。
- C型肝炎ウイルスによる疾病の治療用医薬品の製造のための、請求項1から17のいずれか一項に記載の式(I)の化合物の使用。
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