BR112016001570B1 - Derivados de tieno[3,2-d]pirimidinas e composição farmacêutica que os compreende para o tratamento de infecções virais - Google Patents

Abstract

derivados de tieno[3,2- d]pirimidinas para o tratamento de infecções virais. a presente invenção refere-se a derivados de tieno[3,2-d]pirimidinas, a processos para sua preparação, a composições farmacêuticas, e sua utilização no tratamento de infecções virais.

Description

[001] A presente invenção refere-se a derivados de tieno [3,2- d]pirimidina, a processos para sua preparação, a composições farmacêuticas e ao seu uso no tratamento de infecções virais.

[002] A presente invenção refere-se ao uso de derivados de tie- no [3,2-d]pirimidina no tratamento de infecções virais, distúrbios imuno- lógicos ou inflamatórios, nos quais a modulação, ou agonismo, de receptores do tipo Toll (TLRs) esteja envolvido. Os receptores do tipo Toll são proteínas transmembrânicas primárias caracterizadas por um domínio extracelular rico em leucina e uma extensão citoplasmática que contém uma região conservada. O sistema imunológico inato consegue reconhecer padrões moleculares associados a patógenos através destes TLRs expressos na superfície celular de determinados tipos de células imunológicas. O reconhecimento de patógenos estranhos ativa a produção de citocinas e um aumento da expressão de moléculas coestimuladoras em fagócitos. Isto leva à modulação do comportamento de linfócitos T.

[003] Foi estimado que a maioria das espécies de mamíferos tem entre dez e quinze tipos de receptores do tipo Toll. Foram identificados treze TLRs (denominados TLR1 a TLR13) em seres humanos e camundongos conjuntamente, e foram encontradas formas equivalentes de muitos destes em outras espécies de mamíferos. No entanto, equivalentes de determinados TLRs encontrados em seres humanos não estão presentes em todos os mamíferos. Por exemplo, um gene que codifica uma proteína análoga a TLR10 em seres humanos está presente em camundongos, mas parece ter sido danificado em algum momento no passado por um retrovírus. Por outro lado, camundongos expressam os TLRs 11, 12 e 13, nenhum dos quais está representado em seres humanos. Outros mamíferos podem expressar TLRs que não são encontrados em seres humanos. Outras espécies não mamíferas podem ter TLRs distintos dos mamíferos, como demonstrado pelo TLR14, que é encontrado no peixe-balão Takifugu. Isto pode complicar o processo de uso de animais experimentais como modelos de imunidade inata humana.

[004] Para revisões sobre TLRs ver os seguintes artigos de revis tas. Hoffmann, J.A., Nature, 426, pp. 33-38, 2003; Akira, S., Takeda, K., e Kaisho, T., Annual Rev. Immunology, 21, pp. 335-376, 2003; Ulevitch, R. J., Nature Reviews: Immunology, 4, pp. 512-520, 2004.

[005] Compostos que indicam atividade em receptores do tipo Toll foram previamente descritos tais como derivados de purina em WO 2006/117670, derivados de adenina nos WO 98/01448 e WO 99/28321, e pirimidinas no WO 2009/067081.

[006] No entanto, existe uma necessidade grande de novos mo- duladores de receptores do tipo Toll que têm seletividade preferencial, maior potência e um perfil de segurança melhorado em comparação com os compostos do estado da técnica.

[007] De acordo com a presente invenção é proporcionado um composto da fórmula (I)

ou um sal, tautômero(s), forma estereoisomérica, solvato ou polimorfo farmaceuticamente aceitáveis deste, em que R1 é selecionado de hidrogênio, halogênio, -CH3 ou -CF3, R2 é selecionado de hidrogênio, halogênio, alquila C1-6 ou cicloalquila C3-6, R3 é alquila C1-8 opcionalmente substituída com um ou mais substituintes selecionados, independentemente, de arila, arilóxi, halogênio, hidroxila, alquilamino, dialquilamino, alquenila C1-6, alcóxi C1-6, ácido carboxílico, éster carboxílico, amida carboxílica, nitrila, sul- fonamida, sulfamida, acil sulfonamida, ou R3 é uma alquilarila opcionalmente substituída com um ou mais substituintes selecionados, independentemente, de arila, ariloxi, halogênio, alquilamino, dialquilamino, alquila C1-6, alquenila C1-6, alcóxi C1-6, ácido carboxílico, éster carboxílico, amida carboxílica, nitrila, sul- fonamida, sulfamida, ou acil sulfonamida.

[008] Os compostos da fórmula (I) e seus sais, tautômero(s), for mas estereoisoméricas, solvato ou polimorfo farmaceuticamente aceitáveis têm atividade como farmacêuticos, em particular como modula- dores de receptores do tipo Toll 7 e 8 (especialmente TLR 8).

[009] Em um aspecto adicional, a presente invenção proporciona uma composição farmacêutica compreendendo um composto da fórmula (I) ou um sal, tautômero, forma estereoisomérica, solvato ou polimorfo farmaceuticamente aceitável deste em conjunto com um ou mais excipientes, diluentes ou veículos farmaceuticamente aceitáveis.

[0010] Além disso, um composto da fórmula (I) ou um sal, solvato, tautômero, forma estereoisomêrica ou polimorfo farmaceuticamente aceitável deste de acordo com a presente invenção, ou uma composição farmacêutica compreendendo o referido composto da fórmula (I) ou um sal, solvato, tautômero, forma estereoisomérica ou polimorfo farmaceuticamente aceitável do mesmo pode ser usado como um medicamento.

[0011] Outro aspecto da invenção é que um composto da fórmula (1) ou seu sal, solvato, tautômero, forma estereoisomérica ou polimorfo farmaceuticamente aceitável, ou a referida composição farmacêutica compreendendo o referido composto da fórmula (I) ou um sal, solvato, tautômero, forma estereoisomérica ou polimorfo farmaceuticamente aceitável do mesmo, pode ser usado apropriadamente no tratamento de um distúrbio no qual a modulação de TLR7 e/ou TLR8 esteja envolvida, preferencialmente TLR8.

[0012] Os termos "alquila-(C1-8)" e "alquila-(C1-6)" referem-se a um hidrocarboneto alifático saturado de cadeia linear, cadeia ramificada ou cíclica contendo o número especificado de átomos de carbono.

[0013] O termo "halogênio" refere-se a flúor, cloro, bromo ou iodo.

[0014] O termo "alquilarila" refere-se a um hidrocarboneto alifático saturado de cadeia linear ou cadeia ramificada contendo o número es-pecificado de átomos de carbono substituído com uma arila, em que a "arila" é definida de acordo com a definição abaixo.

[0015] O termo "alquenila" refere-se a uma alquila como definida acima consistindo em pelo menos dois átomos de carbono e pelo menos uma ligação dupla carbono-carbono.

[0016] O termo "cicloalquila" refere-se a um anel carbocíclico con tendo o número especificado de átomos de carbono.

[0017] O termo "alcóxi" refere-se a um grupo alquila (cadeia de carbono e hidrogênio) ligado por meio de uma ligação simples a oxigênio, como por exemplo, um grupo metóxi ou um grupo etóxi.

[0018] O termo "arila" significa uma estrutura em anel aromático compreendendo opcionalmente um ou dois heteroátomos selecionados de N, O e S, em particular de N e O. A referida estrutura em anel aromático pode ter 5, 6 ou 7 átomos no anel. Em particular, a referida estrutura em anel aromático pode ter 5 ou 6 átomos no anel.

[0019] O termo "arilóxi" refere-se a uma estrutura em anel aromá tico. O referido grupo aromático está ligado por ligação simples a oxigênio.

[0020] Conforme usado no presente documento, qualquer fórmula química com ligações mostradas somente como linhas sólidas e não como ligações cunhadas sólidas ou cunhadas picotadas, ou de outro modo indicada como tendo uma configuração particular (por exemplo, R, S) em torno de um ou mais átomos, contempla cada estereoisôme- ro possível, ou mistura de dois ou mais estereoisômeros.

[0021] Os termos "estereoisômeros", "formas estereoisoméricas" ou "formas estereoquimicamente isoméricas" anteriormente ou doravante são usados indistintamente.

[0022] A invenção inclui todos os estereoisômeros dos compostos da invenção como um estereoisômero puro ou como uma mistura de dois ou mais estereoisômeros.

[0023] Enantiômeros são estereoisômeros que são imagens espe lhadas uma da outra não sobreponíveis. Uma mistura 1:1 de um par de enantiômeros é um racemato ou mistura racêmica.

[0024] Diastereômeros (ou diastereoisômeros) são estereoisôme- ros que não são enantiômeros, isto é, não estão relacionados como imagens espelhadas. Se um composto contém uma ligação dupla, os substituintes podem estar na configuração E ou Z. Se um composto contém um grupo cíclico não aromático pelo menos dissubstituído, os substituintes podem estar na configuração cis ou trans.

[0025] Portanto, a invenção inclui enantiômeros, diastereoisôme- ros, racematos, isômeros E, isômeros Z, isômeros cis, isômeros trans e suas misturas, sempre que seja quimicamente possível.

[0026] O significado de todos estes termos, ou seja, enantiômeros, diastereoisômeros, racematos, isômeros E, isômeros Z, isômeros cis, isômeros trans e suas misturas é conhecido da pessoa perita.

[0027] A configuração absoluta é especificada de acordo com o sistema Cahn-Ingold-Prelog. A configuração em um átomo assimétrico é especificada por R ou S. Os estereoisômeros resolvidos cuja configuração absoluta não seja conhecida podem ser designados por (+) ou (-) dependendo da direção na qual eles rodam luz polarizada plana. Por exemplo, os enantiômeros resolvidos cuja configuração absoluta não é conhecida podem ser designados por (+) ou (-) dependendo da direção na qual eles giram luz polarizada plana.

[0028] Quando um estereoisômero específico é identificado, isso significa que o referido estereoisômero está substancialmente isento, ou seja, associado a menos do que 50%, preferencialmente menos do que 20%, mais preferencialmente menos do que 10%, ainda mais preferencialmente menos do que 5%, em particular menos do que 2% e o mais preferencialmente menos do que 1%, dos outros estereoisôme- ros. Assim, quando um composto da Fórmula (I) está, por exemplo, especificado como (R), isto significa que o composto está substancialmente isento do isômero (S); quando um composto da Fórmula (I) está, por exemplo, especificado como E, isto significa que o composto está substancialmente isento do isômero Z; quando um composto da Fórmula (I) está, por exemplo, especificado como cis, isto significa que o composto está substancialmente isento do isômero trans.

[0029] Sais farmaceuticamente aceitáveis dos compostos da fór mula (I) incluem seus sais de adição ácidos e básicos. Sais de adição ácidos apropriados são formados a partir de ácidos que formam sais não tóxicos. Sais básicos apropriados são formados a partir de bases que formam sais não tóxicos.

[0030] Os compostos da invenção podem também existir em for mas solvatadas e não solvatadas. O termo "solvato" é usado aqui para descrever um complexo molecular compreendendo o composto da invenção e uma ou mais moléculas de solvente farmaceuticamente aceitáveis, por exemplo, etanol.

[0031] O termo "polimorfo" refere-se à capacidade do composto da invenção de existir em mais de uma forma ou estrutura cristalina.

[0032] Os compostos da presente invenção podem ser administra dos como produtos cristalinos ou amorfos. Podem ser obtidos, por exemplo, como tampões sólidos, pós, ou filmes, por métodos tais como precipitação, cristalização, liofilização, secagem por pulverização, ou secagem por evaporação. Podem ser administrados isoladamente ou em combinação com um ou mais de outros compostos da invenção, ou em combinação com um ou mais de outros fármacos. Geralmente, serão administrados como uma formulação em associação com um ou mais excipientes farmaceuticamente aceitáveis. O termo "excipiente" é usado aqui para descrever qualquer ingrediente sem ser o(s) compos- to(s) da invenção. A escolha do excipiente depende largamente de fatores tais como o modo particular de administração, o efeito do excipi- ente na solubilidade e estabilidade, e a natureza da forma de dosagem.

[0033] Os compostos da presente invenção ou qualquer subgrupo destes podem ser formulados em várias formas farmacêuticas para propósitos de administração. Como composições apropriadas, podem ser citadas todas as composições usualmente empregadas para administração sistêmica de fármacos. Para preparar as composições farmacêuticas desta invenção, uma quantidade eficaz do composto particular, opcionalmente em forma de um sal de adição, como o ingrediente ativo é combinada em mistura íntima com um veículo farmaceutica- mente aceitável, sendo que o veículo pode ter uma ampla variedade de formas dependendo da forma de preparação desejada para administração. Estas composições farmacêuticas estão desejavelmente na forma de dosagens unitárias apropriadas, por exemplo, para administração oral, retal ou percutânea. Por exemplo, na preparação das composições na forma de dosagem oral, pode ser empregado qualquer um dos meios farmacêuticos usuais tais como, por exemplo, água, glicóis, óleos, álcoois e similares no caso de preparações líquidas orais tais como suspensões, xaropes, elixires, emulsões e soluções; ou veículos sólidos tais como amidos, açúcares, caulim, diluen- tes, lubrificantes, aglutinantes, agentes desintegrantes e similares no caso de pós, pílulas, cápsulas e comprimidos. Devido à sua facilidade de administração, os comprimidos e as cápsulas representam as formas unitárias de dosagem oral mais vantajosas, caso em que são obviamente empregados veículos farmacêuticos sólidos. Estão também incluídas preparações em forma sólida que podem ser convertidas, imediatamente antes do uso, em formas líquidas. Nas composições adequadas para administração percutânea, o veículo compreende op-cionalmente um agente de intensificação da penetração e/ou um agente molhante adequado, opcionalmente combinados com aditivos adequados de qualquer natureza em proporções mínimas, sendo que os aditivos não introduzem um efeito deletério significativo na pele. Os referidos aditivos podem facilitar a administração à pele e/ou podem ser úteis para preparação das composições desejadas. Estas composições podem ser administradas de várias maneiras, por exemplo, como um emplastro transdérmico, como um adesivo, como uma pomada. Os compostos da presente invenção também podem ser administrados por inalação ou insuflação por meio de métodos e formulações empregadas na técnica para administração por esta via. Assim, em geral os compostos da presente invenção podem ser administrados aos pulmões na forma de uma solução, uma suspensão ou um pó seco.

[0034] É especialmente vantajoso formular as composições far macêuticas acima mencionadas em forma de dosagem unitária para facilidade de administração e uniformidade de dosagem. Forma de dosagem unitária, como aqui utilizada, se refere a unidades fisicamente discretas, adequadas como dosagens unitárias, contendo cada unidade uma quantidade predeterminada de ingrediente ativo calculada para produzir o efeito terapêutico desejado em associação com o veículo farmacêutico requerido. Exemplos de tais formas de dosa- gem unitária são comprimidos (incluindo comprimidos sulcados ou revestidos), cápsulas, pílulas, pacotes de pó, bolachas, supositórios, suspensões ou soluções injetáveis e similares, e seus múltiplos segregados.

[0035] Os peritos no tratamento de doenças infecciosas serão capazes de determinar a quantidade eficaz a partir dos resultados de teste apresentados doravante. Em geral é contemplado que uma quantidade diária eficaz seria de 0,01 mg/kg a 50 mg/kg de peso corporal, mais preferencialmente de 0,1 mg/kg a 10 mg/kg de peso corporal. Pode ser apropriado administrar a dose requerida como duas, três, quatro ou mais subdoses em intervalos apropriados durante o dia. As referidas subdoses podem ser formuladas como formas de dosagem unitária, por exemplo, contendo 1 a 1000 mg, e em particular 5 a 200 mg de ingrediente ativo por forma de dosagem unitária.

[0036] A dosagem e frequência de administração exata dependem do composto da fórmula (I) particular usado, da condição particular a ser tratada, da gravidade da condição a ser tratada, da idade, do peso e da condição física geral do paciente particular, bem como de outra medicação que o indivíduo possa estar a tomar, como é bem conhecido dos especialistas na técnica. Além disso, é evidente que a quantidade eficaz pode ser diminuída ou aumentada dependendo da resposta do sujeito tratado e/ou dependendo da avaliação do médico prescrevendo os compostos da presente invenção. As faixas de quantidades eficazes mencionadas acima são, portanto, apenas diretrizes e não se destinam a limitar o escopo ou uso da invenção em qualquer medida. Preparação de Compostos da Fórmula (I) Esquema geral.

[0037] A preparação dos compostos do tipo I é descrita na literatura (Synthetic Communications, 9(8), pp. 731-734, 1979; Synthetic Communications, 32(16), 2565-2568; 2002). 3-Aminotiofeno-2- carboxilatos são misturados com cianamida em um solvente polar (por exemplo, etanol) contendo ácido (por exemplo, HCl) para formar in-termediários II com calor como descrito na literatura (Synthesis, (9), p1428, 2010). O intermediário II em solvente polar aprótico pode ser misturado com BOP ou PyBOP em combinação com uma base (por exemplo, DBU) e a amina para resultar na formação de produtos finais (III) à temperatura ambiente. Alternativamente, o álcool em intermediários do tipo II pode ser convertido em cloro usando métodos descritos e agentes de cloração, tais como POCl3, frequentemente com calor e na presença de solvente, e opcionalmente com uma base. Após isolamento, o intermediário 4-cloro pode então ser usado para formar produtos do tipo III por aquecimento com a amina em uma base e um solvente polar (por exemplo, acetonitrila). Preparação de 1

[0038] Em um frasco de vidro de 50 mL, colocou-se B (500 mg, 2,76 mmols), DMF anidro (5 mL), DBU (1,26 g, 8,28 mmols), n- butilamina (605 mg, 8,3 mmols), e BOP (1,46 g, 3,31 mmols). O frasco foi selado e agitado durante 16 horas à temperatura ambiente. LC-MS mostrou conversão em produto. A mistura reacional bruta foi purificada por HPLC preparativa (RP SunFire Prep C18 OBD-10 μm, 30 x 150 mm, fase móvel carbonato de amônio aq. a 0,25% a acetonitrila). As melhores frações foram combinadas e os solventes removidos sob pressão reduzida para fornecer um sólido branco, 1. LC-MS m/z = 237 (M+H).

Métodos Analíticos

[0039] Informação geral: a medição de LC foi realizada usando um sistema Acquity UPLC (Waters) compreendendo uma bomba binária, um organizador de amostras, um aquecedor de coluna (definido a 55°C), um detector de arranjo de díodos (DAD) e uma coluna como especificado nos respectivos métodos abaixo. O fluxo da coluna foi separado para um espectrômetro de MS. O detector de MS foi configurado com uma fonte de ionização por eletropulverização. Os espectros de massa foram adquiridos por rastreio de 100 a 1000 em 0,18 segundos usando um tempo de permanência de 0,02 segundos. A voltagem da agulha capilar foi 3,5 kV e a temperatura da fonte foi mantida a 140°C. Foi usado nitrogênio como o gás nebulizador.

Atividade Biológica de Compostos da Fórmula (I) Descrição de Ensaios Biológicos Avaliação da Atividade de TLR7 e TLR8

[0040] A capacidade de compostos de ativarem TLR7 e/ou TLR8 humanos foi avaliada em um ensaio de repórter celular usando células HEK293 transientemente transfectadas com um vetor de expressão de TLR7 ou TLR8 e uma construção repórter NFKB-IUC.

[0041] Resumidamente, células HEK293 foram cultivadas em meio de cultura (DMEM suplementado com SFB a 10% e Glutamina a 2 mM). Para transfecção das células em placas de 15 cm, as células foram descoladas com Tripsina-EDTA, transfectadas com uma mistura de plasmídeo CMV-TLR7 ou TLR8 (1700 ng), plasmídeo NFKB-IUC (850 ng) e um reagente de transfecção e incubadas durante 48 h a 37°C em uma atmosfera de CO2 a 5% umidificada. As células transfec- tadas foram então lavadas em PBS, descoladas com Tripsina-EDTA e ressuspendidas em meio até uma densidade de 1,25 x 105 células/mL. Quarenta microlitros de células foram depois dispensados em cada poço em placas de 384 poços, onde 200 nL de composto em DMSO a 100% estavam já presentes. Após incubação por 6 horas a 37°C, CO2 a 5%, a atividade de luciferase foi determinada por adição de 15 μL de substrato Steady Lite Plus (Perkin Elmer) a cada poço e a leitura realizada em um imageador de microplacas ViewLux ultraHTS (Perkin Elmer). Curvas de resposta à dose foram geradas a partir de medições realizadas em quadruplicata. Os valores das concentrações mínimas efetivas (LEC), definidas como a concentração que induz um efeito que é pelo menos duas vezes acima do desvio-padrão do ensaio, foram determinados para cada composto.

[0042] A toxicidade dos compostos foi determinada em paralelo usando uma série de diluições similares de composto com 40 μL por poço de células transfectadas com a construção de CMV-TLR7 sozi- nha (1,25 x 105 células/mL), em placas de 384 poços. A viabilidade das células foi medida após incubação por 6 horas a 37°C, CO2 a 5%, por adição de 15 μL de ATP lite (Perkin Elmer) por poço e leitura em um imageador de microplacas ViewLux ultraHTS (Perkin Elmer). Os dados foram relatados como CC50.

[0043] Em paralelo, uma série de diluições similares de composto foi usada (200 nL de composto em DMSO a 100%) com 40 μL por poço de células transfectadas com apenas a construção repórter NFKB- luc (1,25 x 105 células/mL). Seis horas após incubação a 37°C, CO2 a 5%, a atividade de luciferase foi determinada por adição de 15 μL de substrato Steady Lite Plus (Perkin Elmer) a cada poço e a leitura realizada em um imageador de microplacas ViewLux ultraHTS (Perkin Elmer). Os dados de contrarrastreio são relatados como LEC. Ativação de Elementos Promotores ISRE

[0044] O potencial de compostos de induzirem IFN-I foi também avaliado por medição da ativação de elementos responsivos estimulados por interferon (ISRE) por meio condicionado de PBMC. O elemento ISRE de sequência GAAACTGAAACT é altamente responsivo ao fator de transcrição STAT1-STAT2-IRF9, ativado após ligação de IFN-I ao seu receptor IFNAR (Clontech, PT3372-5W). O plasmídeo pISRE- Luc da Clontech (ref. 631913) contém 5 cópias deste elemento ISRE, seguido pela ORF da luciferase de vaga-lume. Uma linhagem celular HEK293 estavelmente transfectada com pISRE-Luc (HEK-ISREluc) foi estabelecida para caracterizar o meio de cultura condicionado de células PBMC.

[0045] Resumidamente, PBMCs foram preparadas a partir de ca madas leucoplaquetárias de pelo menos dois dadores usando um pro-tocolo de centrifugação em Ficoll padrão. PBMCs isoladas foram res- suspendidas em meio RPMI suplementado com soro AB humano a 10% e 2 x 105 células/poço foram dispensadas em placas de 384 poços contendo compostos (volume total de 70 μL). Após incubação ao longo da noite, 10 μL de sobrenadante foram transferidos para placas de 384 poços contendo 5 x 103 células HEK-ISREluc/poço em 30 μL (plaqueadas no dia anterior). Após 24 horas de incubação, a ativação dos elementos ISRE foi medida por avaliação da atividade de luciferase usando 40 μL/poço de substrato Steady Lite Plus (Perkin Elmer) e medida com um imageador de microplacas ViewLux ultraHTS (Perkin Elmer). A atividade estimuladora de cada composto nas células HEK- ISREluc foi relatada como valor LEC, definido como a concentração de composto aplicada às PBMCs resultando em uma atividade de luciferase pelo menos duas vezes acima do desvio padrão do ensaio. A LEC indica, por sua vez, o grau de ativação de ISRE após transferência de uma quantidade definida de meio de cultura de PBMC. Interferon α-2a recombinante (Roferon-A) foi usado como um composto de controle padrão. Tabela 2. Atividade Biológica de compostos da fórmula (I).

Todos os compostos não mostraram nenhuma atividade (LEC >25 μM) no ensaio de contrarrastreio HEK 293 NF-kB descrito acima.

Claims (6)

1. Composto, caracterizado pelo fato de que apresenta a fórmula (I)

ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, em que R1 é selecionado de hidrogênio, halogênio, -CH3 ou -CF3, R2 é selecionado de hidrogênio, halogênio, C1-6alquila ou C3-6cicloalquila, R3 é alquila C1-8 opcionalmente substituída com um ou mais substituintes selecionados, independentemente, de arila, arilóxi, halogênio, hidroxila, C1-6alquenila, C1-6alcóxi, ácido carboxílico, éster carboxílico, amida carboxílica, nitrila, sulfonamida, sulfamida, acil sulfonamida, ou R3 é uma alquilarila opcionalmente substituída com um ou mais substituintes selecionados, independentemente, de arila, arilóxi, halogênio, C1-6alquila, C1-6alquenila, C1-6alcóxi, ácido carboxílico, éster carboxílico, amida carboxílica, nitrila, sulfonamida, sulfamida, ou acil sulfonamida.

2. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que R1 e R2 são ambos hidrogênio e em que R3 é C1-8alquila substituída com hidroxila.

3. Composto de acordo com a reivindicação 2, caracterizado pelo fato de que tem a estrutura

4. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de que compreende um composto da fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitáveis deste como definidos na reivindicação 1, em conjunto com um ou mais excipientes, diluentes ou veículos farmaceuticamente aceitáveis.

5. Composto de fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitáveis deste de acordo com a reivindicação 1 ou uma composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 4, caracterizado(a) pelo fato de ser para uso como um medicamento.

6. Composto de fórmula (I), caracterizado pelo fato de que é selecionado do grupo consistindo em: