ES2590508T3 - Purinas macrocíclicas para el tratamiento de infecciones víricas - Google Patents
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Abstract
Compuesto que tiene la fórmula (I)**Fórmula** y sales farmacéuticamente aceptables del mismo, en la que X es oxígeno, nitrógeno, azufre o**Fórmula** Y representa un anillo aromático o anillo heterocíclico que comprende al menos un nitrógeno, opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de alquilo C1-6, alcoxi C1-4, trifluorometilo o halógeno, Z representa alquilo C1-10 saturado o insaturado opcionalmente sustituido por un alquilo o alquilhidroxilo; o Z representa alquil C1-6-NH-C(O)-alquilo C1-6- o alquil C1-6-NH-C(O)-alquil C1-6-O-; o Z representa alquil C1-10-O- en el que dicho alquilo está insaturado o saturado y puede estar opcionalmente sustituido por un alquilo o alquilhidroxilo, o Z representa alquil C1-6-O-alquilo C1-6- en el que dicho alquilo está insaturado o saturado y puede estar opcionalmente sustituido por un alquilo o alquilhidroxilo o Z representa alquil C1-6-O-alquil C1-6-O- en el que dicho alquilo está insaturado o saturado y puede estar opcionalmente sustituido por un alquilo o alquilhidroxilo.
Description
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DESCRIPCION
Purinas macrodclicas para el tratamiento de infecciones vmcas
Esta invencion se refiere a derivados de purina macrodclica, procesos para su preparacion, composiciones farmaceuticas, y los compuestos para su uso en el tratamiento de infecciones vmcas.
La presente invencion se refiere a derivados de purina macrodclica para uso en el tratamiento de infecciones vmcas, trastornos inmunitarios o inflamatorios, por lo cuales esta implicada la modulacion, o agonismo, de receptores tipo Toll (TLR). Los receptores tipo Toll son protemas transmembrana primarias caracterizadas por un dominio extracelular rico en leucina y una extension citoplasmatica que contiene una region conservada. El sistema inmunologico innato puede reconocer patrones moleculas asociados a patogenos mediante estos TLR expresados sobre la superficie celular de ciertos tipos de celulas inmunitarias. El reconocimiento de patogenos foraneos activa la produccion de citoquinas y la regulacion positiva de moleculas coestimuladores en fagocitos. Esto conduce a la modulacion del comportamiento de celulas T.
Se ha estimado que la mayona de las especies de mairnferos tiene entre diez y quince tipos de receptores tipo Toll. Se han identificado trece TLR (llamados TLR1 a TLR13) en seres humanos y ratones juntos, y se han encontrado formas equivalentes de muchos de estos en otras especies de mamfferos. Sin embargo, no estan presentes equivalentes de ciertos TLR encontrados en seres humanos en todos los mamfferos. Por ejemplo, un gen que codifica una protema analoga a TLR10 en seres humanos esta presente en ratones, pero parece haberse danado en algun punto en el pasado por un retrovirus. Por otro lado, los ratones expresan tLr 11, 12 y 13, ninguno de los cuales esta representado en seres humanos. Otros mamfferos pueden expresar TLR que no se encuentran en seres humanos. Otras especies no de mamnfero pueden tener TLR distintos de mamfferos, como se demuestra por TLR14, que se encuentra en el pez fugu Takifugu. Esto puede complicar el proceso de uso de animales experimentales como modelos de inmunidad innata humana.
Para revisiones detalladas sobre receptores tipo Toll, veanse los siguientes artmulos de revista. Hoffmann, J.A., Nature, 426, pag. 33-38, 2003; Akira, S., Takeda, K., y Kaisho, T., Annual Rev. Immunology, 21, pag. 335-376, 2003; Ulevitch, R. J., Nature Reviews: Immunology, 4, pag. 512-520, 2004.
Se han descrito previamente compuestos que indican actividad sobre receptores tipo Toll, tales como derivados de purina en el documento WO 2006/117670, derivados de adenina en el documento WO 98/01448 y documento WO 99/28321, y pirimidinas en el documento WO 2009/067081.
El documento WO 2009/005687 describe derivados de purina para su uso como moduladores del receptor tipo Toll 7.
Sin embargo, existe una fuerte necesidad de nuevos moduladores del receptor tipo Toll que tengan selectividad preferida, mayor potencia, mayor estabilidad metabolica y un perfil mejorado de seguridad en comparacion con los compuestos de la tecnica anterior.
En el tratamiento de ciertas infecciones vmcas, pueden administrarse inyecciones regulares de interferon (IFN-alfa), como es el caso del virus de la hepatitis C (HCV). Para mas informacion, remttase a Fried et. al. Peginterferon-alfa plus ribavirin for chronic hepatitis C virus infection, N Engl J Med 2002; 347: 975-82. Los inductores de IFN de molecula pequena disponibles por via oral ofrecen las ventajas potenciales de inmunogenicidad reducida y comodidad de administracion. Por tanto, los nuevos inductores de IFN son una nueva clase potencialmente eficaz de farmacos para tratar infecciones vmcas. Para un ejemplo en la bibliograffa de un inductor de IFN de molecula pequena que tiene efecto antivmco, vease De Clercq, E.; Descamps, J.; De Somer, P. Science 1978, 200, 563-565.
IFN-alfa tambien se da en combinacion con otros farmacos en el tratamiento de ciertos tipos de cancer (remttase a Eur. J. Cancer 46, 2849-57, y Cancer Res. 1992, 52, 1056, por ejemplo). Los agonistas de TLR 7/8 tambien son de interes como adyuvantes de vacuna a causa de su capacidad para inducir una pronunciada respuesta Th1 (remftase a Hum. Vaccines 2010, 6, 1-14, y Hum. Vaccines 2009, 5, 381-394, por ejemplo).
De acuerdo con la presente invencion se proporciona un compuesto de formula (I)
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y sales farmaceuticamente aceptables del mismo, donde
X es oxfgeno, nitrogeno, azufre o
Y representa un anillo aromatico o anillo heterodclico que comprende al menos un nitrogeno, opcionalmente sustituido por uno o mas sustituyentes seleccionados independientemente de alquilo C1-6, alcoxi C1-4, trifluorometilo o halogeno,
Z representa alquil C1-10 saturado o insaturado opcionalmente sustituido por un alquilo o alquilhidroxilo; o Z representa alquil Ci-6-NH-C(O)-alquilo C1-6- o alquil Ci-6-NH-C(O)-alquil C1-6-O-;
o Z representa alquil C1-10-O- donde dicho alquilo esta insaturado o saturado y puede estar opcionalmente sustituido por un alquilo o alquilhidroxilo,
o Z representa alquil C1-6-O-alquilo C1-6- donde dicho alquilo esta insaturado o saturado y puede estar opcionalmente sustituido por un alquilo o alquilhidroxilo,
o Z representa alquil C1-6-O-alquil C1-6-O- donde dicho alquilo esta insaturado o saturado y puede estar opcionalmente sustituido por un alquilo o alquilhidroxilo.
Parte de la invencion es tambien aquellos compuestos de formula (I) donde
X es O, N-alquilo C1-4, NH, S o
Y representa un anillo aromatico o anillo heterodclico que comprende al menos un nitrogeno, opcionalmente sustituido por uno o mas sustituyentes seleccionados independientemente de alquilo C1-6, alcoxi C1-4, trifluorometilo, halogeno, C(O)NH-alquilo C1-6, NH(CO)-alquilo C1-6, CN, NH-alquilo C1.6, N-(alquilo C1-6)2, C(O)-alquilo C1.6 u OH,
Z representa alquilo C1.10 saturado o insaturado opcionalmente sustituido por un alquilo o alquilhidroxilo u OH; o Z representa alquil C1-6-NH-C(O)-alquilo C1-6- o alquil C1-6-NH-C(O)-alquil C1-6-O-; o Z representa alquil C1-6-NCH3-c(o)-alquilo C1.6- o alquil C1-6-NCH3-C(O)-alquil C1-6-O-; o Z representa alquil C1-6-C(O)-NH-alquilo C1.6- o alquil C1-6-C(O)-NH-alquil C1.6-O-; o Z representa alquil C1-6-c(o)-NCH3-alquilo C1.6- o alquil C1-6-c(o)-NcH3-alquil C1.6-O-;
o Z representa alquil C1-10-O- donde dicho alquilo esta insaturado o saturado y puede estar opcionalmente sustituido por un alquilo o alquilhidroxilo u OH;
o Z representa alquil C1-10-NH- donde dicho alquilo esta insaturado o saturado y puede estar opcionalmente sustituido por un alquilo o alquilhidroxilo u OH;
o Z representa alquil C1-6-O-alquilo C1-6- donde dicho alquilo esta insaturado o saturado y puede estar opcionalmente sustituido por un alquilo o alquilhidroxilo u OH;
o Z representa alquil C1-6-O-alquil C1-6-O- donde dicho alquilo esta insaturado o saturado y puede estar opcionalmente sustituido por un alquilo o alquilhidroxilo u OH.
Se seleccionaron compuestos preferidos que tienen una de las siguientes formulas de acuerdo con la invencion del grupo de:
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Otros compuestos preferidos de acuerdo con la invencion son compuestos que tienen los siguientes numeros (mencionados en las Tablas 1 y 2, respectivamente): 32, 45, 60, 64, 65, 68, 75, 87, 90, 91 y 92.
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Parte de la invencion es tambien una composicion farmaceutica que comprende un compuesto de formula (I) o una sal, solvato o polimorfo farmaceuticamente aceptable del mismo junto con uno o mas excipientes, diluyentes o vetnculos farmaceuticamente aceptables.
20 Ademas, a la invencion pertenece un compuesto de formula (I) o una sal, solvato o polimorfo farmaceuticamente aceptable del mismo o una composicion farmaceutica mencionada anteriormente para su uso como medicamento.
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La invencion tambien se refiere a un compuesto de formula (I) o una sal, solvato o polimorfo farmaceuticamente aceptable del mismo o una composicion farmaceutica mencionada anteriormente para su uso en el tratamiento de un trastorno en que esta implicada la modulacion de TLR7.
El termino "alquilo" se refiere a un hidrocarburo alifatico de cadena lineal o cadena ramificada principalmente saturado (pero en compuestos espedficos de acuerdo con la invencion esta insaturado) que contiene la cantidad especificada de atomos de carbono.
El termino "halogeno" se refiere a fluor, cloro, bromo o yodo.
El termino "alcoxi" se refiere a un grupo alquilo (cadena de carbono e hidrogeno) unido con enlace sencillo a oxfgeno como, por ejemplo, un grupo metoxi o grupo etoxi.
Las sales farmaceuticamente aceptables de los compuestos de formula (I) incluyen las sales de adicion de acidos y de bases de los mismos. Las sales adecuadas de adicion de acidos se forman a partir de acidos que forman sales no toxicas. Las sales adecuadas de bases se forman a partir de bases que forman sales no toxicas.
Los compuestos de la invencion tambien pueden existir en formas no solvatadas y solvatadas. El termino "solvato" se usa en este documento para describir un complejo molecular que comprende el compuesto de la invencion y una o mas moleculas farmaceuticamente aceptables de disolvente, por ejemplo, etanol.
El termino "polimorfo" se refiere a la capacidad del compuesto de la invencion de existir en mas de una forma o estructura cristalina.
Los compuestos de la invencion pueden presentarse en una formacion llamada "tautomero(s)" que se refiere a isomeros de compuestos organicos que se interconvierten facilmente por una reaccion qmmica llamada tautomerizacion. Esta reaccion provoca la migracion formal de un atomo de hidrogeno o proton, acompanada por un cambio de un enlace sencillo y un doble enlace adyacente.
Los compuestos de la presente invencion pueden administrarse como productos cristalinos o amorfos. Pueden obtenerse, por ejemplo, como tapones solidos, polvos o pelfculas por metodos tales como precipitacion, cristalizacion, secado por congelacion, secado por pulverizacion o secado por evaporacion. Pueden administrarse solos o en combinacion con uno o mas compuestos de la invencion diferentes o en combinacion con uno o mas farmacos diferentes. Generalmente, se administraran como una formulacion en asociacion con uno o mas excipientes farmaceuticamente aceptables. El termino "excipiente" se usa en este documento para describir cualquier ingrediente diferente al compuesto o compuestos de la invencion. La eleccion del excipiente depende en gran medida de factores tales como el modo particular de administracion, el efecto del excipiente sobre la solubilidad y la estabilidad, y la naturaleza de la forma de dosificacion.
Los compuestos de la presente invencion o cualquier subgrupo de los mismos pueden formularse en diversas formas farmaceuticas con fines de administracion. Como composiciones apropiadas pueden citarse todas las composiciones habitualmente empleadas para administrar de forma sistemica los farmacos. Para preparar las composiciones farmaceuticas de esta invencion, se combina una cantidad eficaz del compuesto particular, opcionalmente en forma de sal de adicion, como ingrediente activo en mezcla mtima con un vehnculo farmaceuticamente aceptable, pudiendo dicho vehnculo adoptar una amplia diversidad de formas dependiendo de la forma de preparacion deseada para administracion. Estas composiciones farmaceuticas estan, de forma deseable, en forma monodosis adecuada, por ejemplo, para administracion oral, rectal o percutanea. Por ejemplo, en la preparacion de las composiciones en forma oral de dosificacion, puede emplearse cualquiera de los medios farmaceuticos habituales tales como, por ejemplo, agua, glicoles, aceites, alcoholes y similares en el caso de preparaciones lfquidas orales tales como suspensiones, jarabes, elixires, emulsiones y soluciones; o vehnculos solidos tales como almidones, azucares, caolrn, diluyentes, lubricantes, aglutinantes, agentes disgregantes y similares en el caso de polvos, pfldoras, capsulas y comprimidos. A causa de su facilidad de administracion, los comprimidos y capsulas representan las formas orales monodosis mas ventajosas, en cuyo caso se emplean,
obviamente, vehnculos farmaceuticos solidos. Tambien se incluyen preparaciones en forma solida que pueden
convertirse, poco antes de su uso, en formas lfquidas. En las composiciones adecuadas para administracion
percutanea, el vetnculo comprende opcionalmente un agente potenciador de la penetracion y/o un agente
humectante adecuado, opcionalmente combinado con aditivos adecuados de cualquier naturaleza en proporciones minoritarias, que son aditivos que no introducen un efecto perjudicial significativo sobre la piel. Dichos aditivos pueden facilitar la administracion a la piel y/o pueden ser de ayuda para preparar las composiciones deseadas. Estas composiciones pueden administrarse de diversos modos, por ejemplo, como un parche transdermico, como un aplicador puntual, como una pomada. Los compuestos de la presente invencion tambien pueden administrarse mediante inhalacion o insuflacion por medio de metodos y formulaciones empleadas en la tecnica para su administracion de esta manera. Por tanto, en general, los compuestos de la presente invencion pueden administrarse a los pulmones en forma de una solucion, una suspension o un polvo seco.
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Es especialmente ventajoso formular las composiciones farmaceuticas mencionadas anteriormente en forma monodosis para facilidad de administracion y uniformidad de dosificacion. Forma monodosis, como se usa en este documento, se refiere unidades ffsicamente concretas adecuadas como dosificaciones unitarias, conteniendo cada unidad una cantidad predeterminada de ingrediente activo calculada para producir el efecto terapeutico deseado en asociacion con el vetnculo farmaceutico necesario. Ejemplos de dichas formas monodosis son comprimidos (incluyendo comprimidos ranurados o recubiertos), capsulas, pfldoras, paquetes de polvo, obleas, supositorios, soluciones o suspensiones inyectables y similares, y multiplos segregados de los mismos.
Los expertos en el tratamiento de enfermedades infecciosas seran capaces de determinar la cantidad eficaz a partir de los resultados de ensayo presentados posteriormente en este documento. En general, se contempla que una cantidad diaria eficaz sena de 0,01 mg/kg a 50 mg/kg de peso corporal, mas preferiblemente de 0,1 mg/kg a 10 mg/kg de peso corporal. Puede ser apropiado administrar la dosis requerida como dos, tres, cuatro o mas subdosis a intervalos apropiados durante todo el dfa. Dichas subdosis pueden formularse como formas monodosis, por ejemplo, que contienen de 1 a 1000 mg y, en particular, de 5 a 200 mg de ingrediente activo por forma monodosis.
La dosificacion exacta y frecuencia de administracion depende del compuesto de formula (I) particular usado, la afeccion particular que se este tratando, la gravedad de la afeccion que se este tratando, la edad, peso y estado ffsico general del paciente particular, asf como otra medicacion que pueda estar tomando el individuo, como es bien sabido por los expertos en la materia. Ademas, es evidente que la cantidad eficaz puede disminuirse o aumentarse dependiendo de la respuesta del sujeto tratado y/o dependiendo de la evaluacion del medico que prescribe los compuestos de la presente invencion. Los intervalos de cantidad eficaz mencionados anteriormente son, por lo tanto, solamente directrices y no pretenden limitar el alcance o uso de la invencion en ninguna medida.
Esquema global en la preparacion de productos finales: metodo 1
Smtesis de intermedio D1
A 10°C, se anadio gota a gota 3-bromobencilamina (11,9 g, 63,96 mmol) a una mezcla de A1 (10 g, 60,91 mmol) y C1 (125 mg, 0,97 mmol) en EtOH (100 ml). La mezcla se agito a TA durante una noche. Se anadieron gota a gota 120 ml de NaOH 1 N y la mezcla se agito a TA durante 1 h. El precipitado se retiro por filtracion, se lavo con un mmimo de EtOH fno y se seco para dar 12,74 g (75% de rendimiento) de intermedio D1.
Smtesis de intermedio E1
5 Se anadio en porciones N-bromosuccinimida (7,56 g, 42,47 mmol) a una suspension de D1 (10,7 g, 38,61 mmol) en THF (100 ml) manteniendo la temperatura a 15°C, despues la mezcla de reaccion se agito a 15°C durante 10 minutos. La mezcla se vertio en una solucion acuosa de NaHCO3 y EtOAc. Las capas se decantaron y se separaron. La capa organica se seco sobre MgSO4, se filtro y se evaporo el disolvente. El compuesto en bruto se recogio en CH3CN, el precipitado se retiro por filtracion y se seco para dar 7,5 g (55% de rendimiento) de una parta de 10 intermedio E1. El filtrado se evaporo y se purifico por cromatograffa sobre gel de silice (SiOH irregular 20-45 pm; fase movil (99% de CH2Cl2, 1% de CH3OH). Las fracciones puras se recogieron y se concentraron a presion reducida para dar 2,8 g (20% de rendimiento) de un segundo lote de intermedio E1.
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Smtesis de intermedio F1
Una mezcla de E1 (8,3 g, 23,31 mmol) en urea (14 g, 233,1 mmol) se calento a 160°C durante 4 h. Se anadio de nuevo urea (14 g, 233,1 mmol) y la mezcla se agito a 160°C durante 2 h. La mezcla se enfrio hasta TA y se anadio 20 agua. El precipitado se trituro y se retiro por filtracion, se lavo con agua y se seco al vado a 60°C para dar 9,25 g (99% de rendimiento) de intermedio F1.
25 Smtesis de intermedio G1
Una mezcla de F1 (3 g, 7,52 mmol), 4-bromo-1-buteno (2,29 ml, 22,55 mmol), K2CO3 (3,11 g, 22,55 mmol) en DMF seca (40 ml) se agito a 50°C durante 12 h. El disolvente se evaporo. El residuo se recogio en EtOAc. La capa organica se lavo con agua, se seco sobre MgSO4, se filtro y se evaporo el disolvente. El crudo se purifico por 30 cromatograffa ultrarrapida sobre gel de silice (15-40 pm, 50 g, CH2Ch/CH3OH: 98-2). Las fracciones puras se
recogieron y se evaporaron a sequedad para dar 1,95 g (57% de rendimiento) de intermedio G1.
35 Smtesis de intermedio H1
A TA, se anadio gota a gota metoxido sodico (solucion al 30% en peso en CH3OH) (8,4 ml, 45,24 mmol) a una mezcla de G1 (4,1 g, 9,05 mmol) en CH3OH (100 ml). La mezcla se agito a 60°C durante 6 h. La mezcla se vertio en agua. La capa acuosa se extrajo con EtOAc. La capa organica se lavo con salmuera, se seco sobre MgSO4, se filtro 40 y se evaporo el disolvente para dar 3,8 g (100% de rendimiento) de intermedio H1. El compuesto en bruto se uso directamente en la siguiente etapa.
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Sintesis de intermedio I1
La reaccion se realizo dos veces en paralelo.
Una mezcla de H1 (2*1,75 g, 8,66 mmol), aliltri-N-butilestano (2*1,32 ml, 8,66 mmol) y tetraquis(trifenilfosfina)paladio (O) (2*500 mg, 0,87 mmol) en dioxano (2*17,5 ml) se agito a 140°C durante 1 h. La mezcla se enfrio hasta TA y se vertio en una solucion de agua KF (1 g/100 ml). La mezcla se agito durante 10 min a TA. Se anadio EtOAc y la mezcla se filtro a traves de una capa de celite®. El celite® se lavo con EtOAc. Las capas se decantaron. La capa organica se seco sobre MgSO4, se filtro y se evaporo el disolvente. El crudo se purifico por cromatograffa ultrarrapida sobre gel de sflice (15-40 pm, 120 g, CH2O2/CH3OH/NH4OH: 98,5/1,5/0,1). Las fracciones puras se recogieron y se concentraron a presion reducida para dar 1,76 g (56% de rendimiento) de intermedio I1.
Sintesis de intermedio J1
Se anadio I1 (950 mg, 2,6 mmol) a CH2Cl2 extra seco (760 ml) y la mezcla resultante se desgasifico por burbujeo de N2 a traves de la solucion durante 30 min. Se anadio en una porcion catalizador de Grubbs de segunda generacion (222 mg, 0,26 mmol) y la mezcla se agito bajo un flujo de N2 durante 24 h. El disolvente se evaporo y el compuesto en bruto se purifico inmediatamente por cromatograffa ultrarrapida sobre gel de sflice (15-40 pm, 10 g, CH2Cl2/CH3OH/NH4OH: 98,5/1,5/0,1). Las fracciones puras se recogieron y se concentraron a presion reducida para dar 280 mg de intermedio I1 y 200 mg (23% de rendimiento) de intermedio J1 (como una mezcla de dos isomeros E
y Z).
Sintesis de compuesto final 1
Una mezcla de J1 (200 mg, 0,59 mmol) en HCl 6 N (2 ml) y dioxano (5 ml) se agito a TA durante 16 h. La mezcla se lavo con EtOAc (15 ml), despues la mezcla se basifico a 0°C con K2CO3 (aparece un precipitado) y se extrajo muchas veces con EtOAc y CH3OH. La capa organica se seco sobre MgSO4, se filtro y se evaporo el disolvente. El residuo se recristalizo en CH3CN, el precipitado se retiro por filtracion y se seco para dar 108 mg (56% de rendimiento) de compuesto 1 (mezcla de isomeros E/Z 55/45).
Esquema global en la preparacion de productos finales: metodo 2
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Sintesis de intermedio K1
Una mezcla de J1 (130 mg, 0,39 mmol), Pd/C (10%) (20 mg, 0,02 mmol) en CH3OH (30 ml) se hidrogeno a presion atmosferica de H2 durante 4 h. El catalizador se retiro por filtracion a traves de celite®. El celite® se lavo con CH3OH. El filtrado se evaporo para dar 126 mg (96% de rendimiento) de intermedio K1, usado tal cual en la siguiente etapa.
Sintesis de compuesto final 2
A TA, una mezcla de K1 (110 mg, 0,32 mmol) en HCl 6 N (1 ml) y dioxano (2 ml) se agito durante 6 h. La mezcla se vertio en hielo y se neutralizo con NaOH 3 N. El precipitado se retiro por filtracion, se lavo con agua, EtOH, despues con eter dietilico y se seco para dar 79 mg (75% de rendimiento) de compuesto 2.
Esquema global en la preparacion de productos finales: metodo 3
Sintesis de intermedio M1
Se agito L1 (3,0 g, 32,23 mmol), 5-bromo-1-penteno (4,8 g, 32,23 mmol) y K2CO3 (5,34 g, 38,67 mmol) en DMF (75 ml) a 60°C durante 12 h. La mezcla se concentro a presion reducida. El residuo se recogio en EtOAc. La capa organica se lavo con agua, se seco sobre MgSO4, se filtro y se evaporo el disolvente para dar 4,6 g (89% de rendimiento) de intermedio M1 usado tal cual en la siguiente etapa.
Sintesis de intermedio N1
5 Bajo un flujo de N2, se disolvio sodio (1,42 g, 62,03 mmol) en EtOH (80 ml) a TA. Se anadieron gota a gota M1 (2,0 g, 12,41 mmol), E1 (4,42 g, 12,41 mmol) en EtOH (20 ml) y la mezcla resultante se agito a 90°C durante 5 h bajo un flujo de N2. El disolvente se evaporo. Se anadieron EtOAc y agua. La mezcla se extrajo con EtOAc. La capa organica se lavo con salmuera, se seco sobre MgSO4, se filtro y se evaporo el disolvente. El crudo se purifico por cromatograffa sobre gel de sflice (SiOH irregular 20-45 pm; fase movil (0,5% de NH4OH, 94% de CH2Cl2, 6% de 10 CH3OH). Las fracciones puras se recogieron y se concentraron a presion reducida para dar 3,15 g (53% de
rendimiento) de intermedio N1.
15 Sintesis de intermedio O1
Una mezcla de N1 (0,50 g, 1,04 mmol), aliltri-N-butilestano (0,32 ml, 1,04 mmol) y tetraquis(trifenilfosfina)paladio (O) (120 mg, 0,10 mmol) en dioxano (4 ml) se agito a 140°C durante 1 h. La mezcla se enfrio hasta TA y se vertio en una solucion de agua KF (5 g/100 ml). La mezcla se agito durante 10 min a TA. Se anadio EtOAc y las capas se 20 decantaron. La capa organica se lavo con salmuera, se seco sobre MgSO4, se filtro y se evaporo el disolvente. El crudo se purifico por cromatograffa sobre gel de sflice (SiOH irregular 15-40 pm; fase movil (0,5% de NH4OH, 95% de CH2Cl2, 5% de CH3OH). Las fracciones puras se recogieron y se concentraron a presion reducida para dar 300 mg (65% de rendimiento) de intermedio O1.
25
Sintesis de intermedio P1
Se anadio O1 (1,80 g, 4,06 mmol) a CH2O2 extra seco (1080 ml) y la mezcla resultante se desgasifico por burbujeo 30 de N2 a traves de la solucion durante 30 min. Se anadio catalizador de Grubbs de segunda generacion (346 mg, 0,41 mmol) en una porcion y la mezcla se agito a TA bajo un flujo de N2 durante 24 h. La mezcla se concentro a presion reducida. El crudo se purifico por cromatograffa ultrarrapida sobre gel de sflice (15-40 pm, 120 g, CH2Cl2/CH3OH/NH4OH: 96/4/0,5). Las fracciones puras se recogieron y se concentraron a presion reducida para dar 1,47 g de producto en bruto. El residuo se purifico por cromatograffa en fase inversa sobre (X-Bridge-C18 5 pm 35 30*150 mm), fase movil (gradiente de 80% de NH4HCO3 0,5% de tampon pH10, 20% de CH3CN a 0% de NH4HCO3
0,5% de tampon pH10, 100% de CH3CN). Las fracciones puras se recogieron y se concentraron a presion reducida para dar 83 mg (5% de rendimiento) de intermedio P1 (como una mezcla de dos isomeros E y Z) y 800 mg de intermedio O1.
5
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30
Smtesis de compuesto
final 3
P1 (40 mg, 0,10 mmol) en HCl 6 N (2 ml) y dioxano (2 ml) se agitaron a TA durante 18 h. A 0°C, la mezcla se basifico con K2CO3 y se extrajo con EtOAc y CH3OH. La capa organica se seco sobre MgSO4, se filtro y se evaporo el disolvente. El crudo se purifico por cromatograffa ultrarrapida sobre gel de sflice (15-40 pm, 12 g, CH2Cl2/CH3OH/NH4OH: 90/10/0,5). Las fracciones puras se recogieron y se concentraron a presion reducida para dar 23 mg. El compuesto se recogio en eter dietflico, el precipitado se retiro por filtracion y se seco para dar 15 mg (40% de rendimiento) de compuesto 3 (como una mezcla de dos isomeros E/Z 70/30).
Esquema global en la preparacion de productos finales: metodo 4
Una mezcla de P1 (70 mg, 0,17 mmol), Pd/C al 10% (18 mg, 0,02 mmol) en CH3OH (5 ml) se hidrogeno a presion atmosferica de H2 durante 4 h. El catalizador se retiro por filtracion a traves de una capa de celite®. El celite® se lavo con CH3OH y se evaporo el filtrado. El crudo se purifico por cromatograffa ultrarrapida sobre gel de silice (15-40 pm, 10 g, CH2Cl2/CH3OH/NH4OH: 96/4/0,5). Las fracciones puras se recogieron y se concentraron a presion reducida para dar 50 mg (71% de rendimiento) de intermedio Q1.
Smtesis de compuesto final 4
Se agito Q1 (50 mg, 0,12 mmol) en HCl 6 N (1 ml) y dioxano (1 ml) a TA durante 18 h. El precipitado se retiro por filtracion, se lavo con dioxano y se seco para dar 38 mg (71% de rendimiento) de compuesto 4 (1Hcl, 1H2O).
Esquema global en la preparacion de productos finales: metodo 5
Smtesis de intermedio S1
5 A 10°C, se anadio gota a gota R1 (7,70 g, 34,79 mmol) en EtOH (30 ml) a una mezcla de A1 (5,44 g, 33,14 mmol), C1 (68 mg, 0,53 mmol) en EtOH (25 ml). La mezcla se agito a TA durante una noche. Se anadieron gota a gota 60 ml de NaOH 1 N y la mezcla se agito a TA durante 1 h. La mezcla se extrajo con CH2O2 (3 veces). Las capas organicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se evaporo el disolvente. El crudo se purifico por cromatograffa sobre gel de sflice (SiOH irregular 20-45 pm; fase movil (0,1% de NH4OH, 98% 10 de CH2Cl2, 2% de CH3OH). Las fracciones puras se recogieron y se concentraron a presion reducida para dar 5,1 g
(49% de rendimiento) de intermedio S1.
15 Smtesis de intermedio T1
A 10°C, bajo un flujo de N2, se anadio en porciones N-bromosuccinimida (2,90 g, 16,33 mmol) a una mezcla de S1 (5,1 g, 16,33 mmol) en THF (100 ml). La mezcla se agito durante 10 min a 10°C. La mezcla se vertio en una solucion de NaHCO3 al 10% en agua y EtOAc. Las capas se decantaron. La capa organica se seco sobre MgSO4, se filtro y 20 se evaporo el disolvente. El crudo se purifico por cromatograffa ultrarrapida sobre gel de sflice (15-40 pm, 80 g, CH2Cl2/CH3OH 99-1). Las fracciones puras se recogieron y se concentraron a presion reducida para dar 3,75 g (59% de rendimiento) de intermedio T1.
Smtesis de intermedio U1
5 Se anadio isocianato de benzoilo (7,05 g, 47,92 mmol) a una mezcla de T1 (3,75 g, 9,58 mmol) en CH3CN (80 ml) en agitacion a TA. La mezcla se agito a TA durante una noche. El disolvente se evaporo, el residuo se disolvio en 2- propanol/NH3 acuoso al 25% 1:1 (200 ml) y la solucion resultante se agito a tA durante 72 h. El disolvente se evaporo y la mezcla resultante se vertio en agua, se neutralizo con HCl diluido y se extrajo con EtOAc. Las capas se filtraron a traves de una capa de celite®, el celite® se lavo con EtOAc. El filtrado se decanto. La capa organica se 10 seco sobre MgSO4, se filtro y se evaporo el disolvente. El compuesto en bruto se purifico por cromatograffa ultrarrapida sobre gel de sflice (15-40 pm, 80 g, CH2O2/CH3OH/NH4OH: 98/2/0,1). Las fracciones puras se recogieron y se concentraron a presion reducida para dar 1,70 g (33% de rendimiento) de intermedio U1.
15
Smtesis de intermedio V1
Una mezcla de U1 (1,6 g, 2,97 mmol) en NH4OH al 25% (160 ml) e iPrOH (160 ml) se agito a TA durante 72 h. Se evaporo iPrOH y se anadio agua. La mezcla se extrajo con EtOAc. Aparecio un precipitado entre las 2 fases. El 20 precipitado se retiro por filtracion y se seco para dar 880 mg (68% de rendimiento) de intermedio V1. La capa organica se seco sobre MgSO4, se filtro y se evaporo el disolvente para dar 680 mg de intermedio U1.
25 Smtesis de intermedio W1
Una mezcla de V1 (520 mg, 1,20 mmol), N-(3-bromopropil)carbamato de terc-butilo (570 mg, 2,40 mmol) y K2CO3 (496 mg, 3,59 mmol) en DMF (20 ml) se agito a 80°C durante 5 h. Despues de enfriar hasta TA, la mezcla se vertio en agua y se extrajo con EtOAc. La capa organica se lavo con agua y salmuera, se seco sobre MgSO4, se filtro y se 30 evaporo el disolvente para dar 800 mg (>100% de rendimiento) de intermedio W1. El compuesto en bruto se uso directamente en la siguiente etapa.
35 Smtesis de intermedio X1
Una mezcla de W1 (0,60 g, 1,01 mmol), cloruro de benciltrietilamonio (11,5 mg, 0,05 mmol) en NaOH al 30% (15 ml)
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y EtOH (15 ml) se agito a 60°C durante 4 h. La mezcla se semiconcentro. El pH se ajusto a 5 con HCl 3 N. La mezcla se extrajo con EtOAc (dos veces). Las capas organicas combinadas se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se evaporo el disolvente para dar 500 mg (98% de rendimiento) de intermedio X1.
Sintesis de intermedio Y1
A 0°C, se anadio gota a gota HCl 4 N en dioxano (1,25 ml, 4,99 mmol) a una mezcla de X1 (0,50 g, 1 mmol) en dioxano (2,5 ml). La mezcla se agito a TA durante 12 h. La mezcla se evaporo a sequedad para dar 450 mg (>100% de rendimiento) de intermedio Y1. El compuesto en bruto se uso sin purificacion adicional en la siguiente etapa.
Sintesis de compuesto final 5
Se anadieron lentamente clorhidrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (520 mg, 2,72 mmol) y 1- hidroxibenzotriazol (367 mg, 2,72 mmol) a una mezcla de Y1 (370 mg, 0,91 mmol), diisopropiletilamina (0,78 ml, 4,53 mmol) en DMF (270 ml). La mezcla se agito a TA durante 24 h. El disolvente se evaporo a sequedad. El residuo se recogio en CH2Cl2-CH3OH (90-10) y se lavo con agua. Aparecio un precipitado en el embudo de decantacion. El precipitado se retiro por filtracion para dar 103 mg. Este precipitado se recogio en EtOH caliente, se agito a reflujo durante 1 h, se enfrio hasta TA y se retiro por filtracion. El crudo se purifico por fase inversa sobre (X-Bridge-C18 5 pm 30*150 mm), fase movil (gradiente de 75% de NH4HCO; 0,5% de tampon pH10, 25% de CH3OH a 0% de NH4HCO3; 0,5% de tampon pH10, 100% de CH3OH). Las fracciones puras se recogieron y se concentraron a presion reducida para dar 8 mg (puro) y 50 mg (en bruto). El crudo se purifico por fase inversa sobre (X-Bridge-C18 5 pm 30*150 mm), fase movil (gradiente de 90% de acido trifluoroacetico al 0,05%, 10% de CH3OH a 0% de acido trifluoroacetico al 0,05%, 100% de CH3OH). Las fracciones puras se recogieron y se concentraron a presion reducida para dar 20 mg. Las 2 fracciones (8 mg y 20 mg) se combinaron, se recogieron en dioxano y CH3CN y se anadieron 0,50 ml de HCl 4 N en dioxano. La mezcla se agito a TA durante 2 h. El precipitado se retiro por filtracion y se seco para dar 28 mg (7% de rendimiento) de compuesto 5 (sal HCl).
Esquema global en la preparacion de productos finales: metodo 6
5 Sintesis de intermedio B2
Una solucion de glicolato de etilo (10,0 g, 96,06 mmol) en dimetilamina (solucion al 40% en agua) (100 ml) se agito a TA durante 16 h y se concentro al vado. El residuo se recogio en EtOH y se concentro de nuevo. El ciclo se realizo 3 veces para dar 9,75 g (98% de rendimiento) de intermedio B2.
10
Sintesis de intermedio D2
15 A 0°C bajo un flujo de N2, se anadio NaH (2,16 g, 54,13 mmol) a una solucion de B2 (4,09 g, 39,69 mmol) en DMF
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(36 ml) a TA. La mezcla se agito a TA durante 30 min y se anadio (exotermica) 6-cloroniconitrilo C2 (5,0 g, 36,09 mmol) y la mezcla se agito a TA durante 16 h. Se anadio una solucion acuosa al 10% de NaHCO3 (150 ml), despues se anadio solucion de salmuera. La capa acuosa se extrajo con EtOAc (dos veces). La capa organica se seco sobre MgSO4, se filtro y se evaporo el disolvente para dar 7,0 g (95% de rendimiento) de intermedio D2.
Se anadio Pd/C al 10% (2,0 g) a una solucion de D2 (7,0 g, 34,11 mmol) en MeOH (140 ml). La mezcla de reaccion se agito durante 16 h a Ta en atmosfera de H2 (1 atm (101,32 kPa)). Se anadio Pd/C al 10% (1,5 g, 0,04 mmol) y la mezcla de reaccion se agito con las mismas condiciones durante 4 h. El catalizador se filtro sobre una capa de celite®. El celite® se lavo con CH3OH y el filtrado se concentro al vado. Esta fraccion se combino con otro lote antes de la purificacion.
El residuo se purifico por cromatograffa ultrarrapida sobre gel de sflice (15-40 pm, 120 g, CH2O2/CH3OH/NH4OH: 92/8/0,5) Las fracciones puras se recogieron y se concentraron a presion reducida para dar 2,2 g (27% de rendimiento) de intermedio E2.
Smtesis de intermedio G2
Se anadio gota a gota E2 (2,2 g, 10,51 mmol) en EtOH (10 ml) a una solucion de F2 (1,64 g, 10,01 mmol) y clorhidrato de anilina (20 mg, 0,16 mmol) en EtOH (10 ml) a 10°C. La mezcla de reaccion se agito a TA durante 20 h. Se anadio gota a gota una solucion acuosa de NaOH 1 M (25 ml) a la solucion a 10°C y la mezcla resultante se agito a TA durante 1 h. El precipitado se retiro por filtracion, se lavo con un mmimo de EtOH fno y se seco al vado para dar 2,25 g (75% de rendimiento) de intermedio G2. G2 se uso directamente en la siguiente etapa sin purificacion adicional.
Smtesis de intermedio H2
Una solucion de N-bromosuccinimida (1,47 g, 8,24 mmol) en THF (50 ml) se anadio gota a gota durante 25 min a una solucion de G2 (2,25 g, 7,49 mmol) en THF (80 ml) a 0°C. La mezcla se agito a 0°C durante 30 min y despues a TA durante 45 min. La mezcla se recogio en CH2O2, se lavo con una solucion saturada acuosa de NaHCO3, despues con salmuera, se seco sobre MgSO4, se filtro y se concentro. El compuesto en bruto se cristalizo en CH3CN, el precipitado se retiro por filtracion y se seco para dar 0,79 g (27% de rendimiento) de intermedio H2. El filtrado se evaporo y el residuo se purifico por cromatograffa ultrarrapida sobre gel de silice (15-40 pm, 50 g, CH2Cl2/CH3OH/NH4OH: 97/3/0,1). Las fracciones puras se recogieron y se concentraron para dar 0,71 g (25% de rendimiento) de intermedio H2.
Smtesis de intermedio I2
Una mezcla de H2 (1,4 g, 3,69 mmol) en urea (13,3 g, 221,51 mmol) se calento a 160°C durante 6 h. La mezcla se enfrio hasta TA y agua se anadio. El precipitado se trituro y se retiro por filtracion, se lavo con agua y se seco al vado a 60°C para dar 1,05 g (67% de rendimiento) de intermedio I2.
5
Sintesis de intermedio K2
10 Una mezcla de I2 (1,23 g, 2,91 mmol), N-(3-bromopropil)carbamato de terc-butilo J2 (1,04 g, 4,37 mmol), K2CO3 (604 mg, 4,37 mmol) en DMF (20 ml) se agito a 50°C durante 12 h. El disolvente se evaporo. El residuo se recogio en EtOAc. La capa organica se lavo con agua, se seco sobre MgSO4, se filtro y se evaporo el disolvente. El residuo se purifico por cromatograffa ultrarrapida sobre gel de sflice (15-40 pm, 80 g, CH2O2/CH3OH/NH4OH: 95/5/0,5). Las fracciones puras se recogieron y se concentraron para dar 0,97 g (57% de rendimiento) de intermedio K2.
15
Sintesis de intermedio L2
20 A TA, se anadio sodio (446 mg, 19,42 mmol) a MeOH (30 ml). La mezcla se agito hasta que el sodio estuvo en solucion (exotermica). Se anadio K2 (750 mg, 1,29 mmol) y la mezcla se agito a 50°C durante 16 h bajo un flujo de N2. Se anadio agua y el pH se ajusto a 5-6. La capa acuosa se extrajo con EtOAc. La capa organica se seco sobre MgSO4, se filtro y se evaporo el disolvente para dar 0,54 g (83% de rendimiento) de intermedio L2.
25
Sintesis de intermedio M2
A 0°C, se anadio gota a gota HCl 4 M en dioxano (2,68 ml, 10,73 mmol) a una mezcla de L2 (0,54 g, 1,07 mmol) en 30 dioxano (20 ml). La mezcla se agito a TA durante 12 h. La mezcla se evaporo a sequedad para dar 0,74 g (>100% de rendimiento). El compuesto en bruto se uso sin purificacion adicional en la siguiente etapa.
35 Sintesis de compuesto final 6
Se anadieron lentamente clorhidrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (675 mg, 3,52 mmol) e hidroxibenzotriazol (476 mg, 3,52 mmol) a una mezcla de M2 (500 mg, 1,17 mmol), diisopropiletilamina (1,01 ml, 5,87 mmol) en DMF (360 ml). La mezcla se agito a TA durante 24 h. El disolvente se evaporo a sequedad. El residuo 40 se recogio en agua. El precipitado se retiro por filtracion, se lavo con agua y se seco. El residuo se purifico por cromatograffa de fase inversa sobre (X-Bridge-C18 5 pm 30*150 mm), fase movil (gradiente de 90% de acido
trifluoroacetico al 0,05%, 10% de MeOH a 0% de acido trifluoroacetico al 0,05%, 100% de MeOH). Las fracciones puras se recogieron y se concentraron para dar 75 mg de compuesto 6 y 100 mg (precipitado en bruto). La fraccion pura (75 mg) se recogio en dioxano y CH3CN y se anadio 1 ml de HCl 4 N en dioxano. La mezcla se agito a TA durante 2 h. El precipitado se retiro por filtracion y se seco para dar 57 mg (12% de rendimiento) de compuesto 6 5 (sal HCl).
Esquema global en la preparacion de productos finales: metodo 7
10
Smtesis de intermedio O2
Se anadio 4-bromo-1-buteno (8,6 ml, 84,17 mmol) a una mezcla de N2 (15 g, 56,11 mmol), K2CO3 (23,3 g, 168,33 mmol), bromuro de tetrabutilamonio (1,81 g, 5,61 mmol) en CH3CN (75 ml). La mezcla resultante se agito a reflujo 15 durante 18 h. La mezcla se enfrio hasta TA. El disolvente se evaporo. Se anadieron agua y EtOAc. Las capas se decantaron. La capa organica se seco sobre MgSO4, se filtro y se evaporo el disolvente. El residuo se purifico por cromatograffa ultrarrapida sobre gel de silice (15-40 pm, 120 g, heptano/EtOAc: 93-7). Las fracciones puras se recogieron y se concentraron para dar 14,8 g (82% de rendimiento) de intermedio O2.
5
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40
Smtesis de intermedio P2
A 0°C, se anadio gota a gota HCl 1 N (120 ml, 119,47 mmol) a una mezcla de O2 (19,2 g, 59,74 mmol) en Et2O (250 ml). La mezcla se agito a 0°C durante 30 min, despues se agito vigorosamente a TA durante 12 h. Las capas resultantes se decantaron. La capa acuosa se basifico hasta pH 8 con K2CO3 (en polvo), despues se extrajo con Et2O (3 veces). La capa acuosa se saturo con K2CO3, despues se extrajo de nuevo con CH2Cl2 (2 veces). Las capas organicas se combinaron, se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se evaporo el disolvente para dar 7,9 g (84% de rendimiento) de intermedio P2.
Smtesis de intermedio Q2
Bajo un flujo de N2, se suspendio LiAlH4 (4,4 g, 114,50 mmol) en THF (150 ml) a 10°C. Se anadio gota a gota P2 (9 g, 57,25 mmol) en THF (150 ml). La reaccion se dejo calentar hasta TA y se agito a TA durante 30 min. La reaccion se enfrio hasta -10°C y se interrumpio mediante la adicion de agua (5 ml), NaOH 3 N (5 ml) y de nuevo agua (14 ml). La suspension se filtro a traves de una capa de celite®. El celite® se lavo con THF y el filtrado se concentro al vado. El residuo se recogio en EtOAc, se seco sobre MgSO4, se filtro y se evaporo el disolvente para dar 5,3 g (80% de rendimiento) de intermedio Q2.
Smtesis de intermedio R2
A 0°C, se anadio cloruro de terc-butildimetilsililo (1,31 g, 8,68 mmol) a una mezcla de Q2 (1,0 g, 8,68 mmol), Et3N (1,33 ml, 9,55 mmol), 4-dimetilaminopiridina (106 mg, 0,87 mmol) en CH2Cl2 (30 ml). La mezcla se agito a TA durante 24 h. Se anadio agua y las capas se decantaron. La capa organica se seco sobre MgSO4, se filtro y se evaporo el disolvente para dar 1,70 g (85% de rendimiento) de intermedio R2.
Smtesis de intermedio S2
Una solucion de 4,6-dihidroxi-2-metiltiopirimidina (50 g, 316,09 mmol) en acido trifluoroacetico (210 ml) se agito a TA durante 30 min. La mezcla se enfrio hasta 5°C, despues se anadio gota a gota HNO3 fumante (19,5 ml, 426,73 mmol) a 5°C. La temperatura se mantuvo a 10-15°C durante la adicion. El bano de hielo se retiro y cuando la temperatura alcanzo 20°C, sucedio un violento evento exotermico (de 20°C a 45°C en 5 segundos). La mezcla se agito a TA durante 16 h. La mezcla se vertio en una mezcla de agua y hielo. El precipitado se retiro por filtracion y se lavo con agua. El precipitado se seco al vacfo a 50°C para dar 42 g (65% de rendimiento) de intermedio S2. Este intermedio se uso directamente en la siguiente etapa sin purificacion adicional.
5
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Smtesis de intermedio T2
Se anadio gota a gota N,N-dimetilanilina (76,7 ml, 0,61 mol) a POCI3 (93,7 ml, 1,01 mol) a 0°C. Se anadio en porciones S2 (41 g, 201,79 mmol) a 0°C, despues la mezcla se calento hasta 100°C durante 2 h. La solucion se concentro al vado y el POCh residual se retiro por evaporacion azeotropica con tolueno (3 veces). El aceite resultante se recogio en una solucion de CH2Cl2-heptano (70-30) y se filtro a traves de un filtro de vidrio de SiO2. El filtrado se concentro y el residuo se purifico por lC preparativa sobre (SiOH irregular 20-45 pm 1000 g DAVISIL), fase movil (80% de heptano, 20% de CH2Ch). Las fracciones puras se recogieron y se concentraron para dar 37,8 g (78% de rendimiento) de intermedio T2.
Smtesis de intermedio U2
Una solucion de NH3 2 M en iPrOH (115 ml, 229,31 mmol) se anadio gota a gota a una solucion de T2 (36,7 g, 152,87 mmol) y Et3N (23,4 ml, 168,16 mmol) en THF (360 ml) (la temperatura se mantuvo a TA con un bano de hielo-agua durante la adicion). La mezcla de reaccion se agito a TA durante 5 h. La mezcla se evaporo a sequedad. Se anadieron agua y EtOAc al residuo. Las capas se separaron y la capa acuosa se extrajo con EtOAc (dos veces). Las capas organicas combinadas se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se retiro el disolvente a presion reducida para dar 34,5 g (100% de rendimiento) de intermedio U2.
Smtesis de intermedio V2
Se anadio cloroformiato de etilo (13,5 ml, 138,90 mmol) a una solucion de U2 (39,8 g, 126,27 mmol) y Et3N (26,5 ml, 189,40 mmol) en THF (1300 ml). La mezcla se agito a TA durante 6 h y el disolvente se evaporo parcialmente a presion reducida. El residuo se recogio en CH2Cl2 y agua. Las capas se separaron; la capa acuosa se extrajo con CH2Cl2 (dos veces). Las capas organicas combinadas se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se retiro el disolvente a presion reducida. El residuo se purifico por LC preparativa sobre (SiOH irregular 20-45 pm 1000 g DAVISIL), fase movil (gradiente de 85% de heptano, 15% de AcOEt a 80% de heptano, 20% de AcOEt). Las fracciones puras se recogieron y se concentraron para dar 35 g (95% de rendimiento) de intermedio V2.
Smtesis de intermedio X2
Una mezcla de V2 (5,0 g, 17,08 mmol), W2 (2,85 g, 17,08 mmol), K2CO3 (3,54 g, 25,6 mmol) y NaI (2,56 g, 17,08
5
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15
20
25
30
35
mmol) en acetona (200 ml) se agito a TA durante 48 h. La mezcla se retiro por filtracion y el filtrado se evaporo a sequedad. El residuo se purifico por cromatograffa ultrarrapida sobre gel de silice (15-40 pm, 220 g, CH2Cl2/heptano 50-50). Las fracciones puras se recogieron y se concentraron para dar 7,4 g (100% de rendimiento) de intermedio X2.
Sintesis de intermedio Y2
Una solucion de X2 (7,20 g, 17,03 mmol) y NH3 al 30% en agua (100 ml) en THF (100 ml) se agito a TA durante 2 h. El disolvente se retiro a presion reducida. El residuo se suspendio en agua y se extrajo con CH2O2. La capa organica se lavo con agua y se seco sobre MgSO4, se filtro y se evaporo el disolvente al vado para dar 7,1 g (100% de rendimiento) de intermedio Y2 (un aceite amarillo). Este intermedio se uso directamente en la siguiente etapa.
Sintesis de intermedio Z2
Se anadio gota a gota acido 3-cloroperoxibenzoico (2,44 g, 9,91 mmol) en CH2O2 (20 ml) a una solucion de Y2 (2,0 g, 4,96 mmol) en CH2Cl2 (100 ml) a TA. La mezcla se agito a TA durante 20 h. Se anadio una solucion acuosa de Na2S2O3 (5 equiv.) a la mezcla. Las capas se separaron y la capa acuosa se extrajo con CH2O2 (dos veces). Las capas organicas combinadas se lavaron con una solucion saturada acuosa de NaHCO3, se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se retiro el disolvente a presion reducida para dar 2,70 g (>100% de rendimiento) de intermedio Z2. Este intermedio se uso directamente en la siguiente etapa sin purificacion adicional.
Una mezcla de Z2 (2,16 g, 4,96 mmol), R2 (1,70 g, 7,44 mmol) y Et3N (1,04 ml, 7,44 mmol) en CH3CN (70 ml) se agito a TA durante 2 h. Se anadio agua y la mezcla se extrajo con EtOAc (dos veces). La capa organica se lavo con salmuera, se seco sobre MgSO4, se filtro y se evaporo el disolvente. El residuo se purifico por cromatograffa ultrarrapida sobre gel de sflice (15-40 pm, 90 g, CH2Ch/CH3OH/99,5-0,5). Las fracciones puras se recogieron y se concentraron para dar 1,10 g (38% de rendimiento) de intermedio A3.
5
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15
20
25
30
35
Smtesis de intermedio B3
Se anadio A3 (1,05 g, 1,80 mmol) a CH2CI2 extra seco (230 ml) y la mezcla resultante se desgasifico por burbujeo de N2 a traves de la solucion durante 30 min. Se anadio catalizador de Grubbs de segunda generacion (153 mg, 0,18 mmol) en una porcion y la mezcla se agito a TA bajo flujo de N2 durante 24 h. La mezcla se concentro. El residuo se purifico por LC preparativa sobre (SiOH irregular 15-40 pm 300 g MERCK), fase movil (80% de heptano, 20% de AcOEt). Las fracciones puras se recogieron y se concentraron para dar 0,70 g (70% de rendimiento) de intermedio B3.
Smtesis de compuesto final 7
Se anadio Fe (385 mg, 6,90 mmol) a una mezcla de B3 (640 mg, 1,15 mmol) en AcOH (6,8 ml) y agua (1,36 ml). La mezcla se calento a 100°C usando un microondas en modo unico (Biotage Initiator) con una salida de potencia que vana de 0 a 400 W durante 40 min.
La mezcla se filtro sobre una capa de celite® y se aclaro con AcOH. El filtrado se concentro al vado y se coevaporo con tolueno (dos veces) a sequedad. El residuo se recogio en CH2Cl2/MeOH/NH4OH 90-10-0,5. Se filtro un precipitado (el precipitado (1,0 g) contema el compuesto esperado) y se evaporo el filtrado para purificarse por cromatograffa.
El residuo (del filtrado) se purifico por cromatograffa ultrarrapida sobre gel de sflice (15-40 pm, 80 g, CH2Cl2/CH3OH/NH4OH: 90-10-0,5). Las fracciones puras se recogieron y se evaporaron para dar 52 mg de fraccion 1.
El precipitado previamente obtenido se purifico por cromatograffa (el compuesto y SiO2 se mezclaron antes de la elucion). El residuo se purifico por cromatograffa ultrarrapida sobre gel de sflice (15-40 pm, 25 g, CH2Cl2/CH3OH/NH4OH: 90-10-0,5). Las fracciones puras se recogieron y se concentraron para dar 80 mg de fraccion 2.
La fraccion 1 y fraccion 2 se combinaron, y despues se solidificaron en CH3CN para producir 95 mg (23% de rendimiento) de compuesto 7 (isomero E con un 3,5% de isomero Z).
Esquema global en la preparacion de productos finales: metodo 8
Smtesis de intermedio C3
5 V2 (1,7 g, 5,8 mmol), cloruro de 3-metoxibencilo (0,93 ml, 6,4 mmol), K2CO3 (2 g, 14,5 mmol) y yoduro sodico (0,87 g, 5,8 mmol) en acetona (60 ml) se agitaron a TA durante 16 h. La solucion se retiro por filtracion y el filtrado se evaporo a presion reducida. El producto en bruto se purifico por LC preparativa (SiOH irregular 15-40 pm, 80 g Merck, fase movil heptano/CH2Ch 70/30). Las fracciones puras se recogieron y se concentraron para dar 1,4 g (58% de rendimiento) de intermedio C3.
10
Smtesis de intermedio D3
15 Se agito C3 (1,4 g, 3,4 mmol) en NH3 al 30% en agua (30 ml) y THF (30 ml) a TA durante 16 h. La mezcla se concentro y el residuo se seco por evaporacion azeotropica con EtOH (dos veces) para dar 1,3 g (97% de rendimiento). El producto en bruto se uso sin purificacion adicional en la siguiente etapa.
Smtesis de intermedio E3
Se anadio acido 3-cloroperoxibenzoico (2,04 g, 8,3 mmol) a una solucion de D3 (1,3 g, 3,3 mmol) en CH2CI2 (80 ml) 5 a TA. La mezcla se agito a TA durante 20 h. Se anadio una solucion acuosa de Na2S2O; (2,61 g, 16,52 mmol) a la mezcla. Las capas se separaron y la capa acuosa se extrajo con CH2O2 (dos veces). Las capas organicas combinadas se lavaron con una solucion saturada acuosa de NaHCO3, se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se evaporo el disolvente para dar 1,4 g (100% de rendimiento) de intermedio E3.
10
Smtesis de intermedio F3
Una mezcla de E3 (1,4 g, 3,3 mmol), 4-amino-1-butanol (0,45 ml, 3 mmol) y K2CO3 (414 mg, 4,9 mmol) en CH3CN 15 (65 ml) se agito a 80°C durante 1 h 30 min. Las sales se filtraron y se anadio agua al filtrado. La mezcla se extrajo
con CH2Cl2 (dos veces). La capa organica se seco sobre MgSO4, se filtro y se evaporo el disolvente. El crudo se purifico por Lc preparativa (SOH irregular 15-40 pm, 80 g Merck, fase movil CH2Ch/MeOH/NH4OH 98/2/0,1). Las fracciones puras se recogieron y se concentraron para dar 1,2 g (84% de rendimiento) de intermedio F3.
20
Smtesis de intermedio G3
Se anadio Fe (1,54 g, 27,6 mmol) a una mezcla de F3 (1,2 g, 2,76 mmol) en AcOH (24 ml) y agua (8,6 ml). La 25 mezcla se agito vigorosamente a TA durante 24 h. La mezcla de reaccion se concentro al vado y el residuo se diluyo con EtOAc y agua. La mezcla se filtro sobre una capa de celite® y se aclaro con EtOAc. Las capas se separaron y la capa organica se lavo con una solucion saturada acuosa de NaHCO3 (dos veces), despues salmuera, se seco sobre MgSO4, se filtro y se concentro al vacfo. El residuo se purifico por cromatograffa sobre columna de gel de silice (15-40 pm, 40 g) en CH2Cl2/MeOH/NH4OH (90/10/0,5). Las fracciones puras se recogieron y se 30 concentraron. Esta fraccion se solidifico en CH3CN/eter diisopropflico para dar 0,70 g (71% de rendimiento) de intermedio G3.
35
Smtesis
de intermedio H3
A -60°C, bajo un flujo de N2, se anadio gota a gota BBr3 (5,6 ml, 5,6 mmol) a una mezcla de G3 (400 mg, 1,1 mmol) en CH2Cl2 (40 ml). La mezcla se agito a -60°C durante 1 h, y despues a TA durante 12 h, bajo un flujo de N2. Se anadio gota a gota 1 ml de CH3OH a 0°C.
La mezcla despues se vertio en una solucion saturada de K2CO3 en agua. La mezcla se extrajo con una solucion de CH2Cl2/MeOH. La capa organica se seco sobre MgSO4, se filtro y se evaporo el disolvente. El compuesto en bruto se purifico por cromatograffa sobre columna de gel de sflice (15-40 pm, 40 g) en CH2Cl2/MeOH/NH4OH (90/10/0,5). Las fracciones puras se recogieron y se concentraron. El residuo se solidifico en CH3CN/eter diisopropilico para dar 5 265 mg (69% de rendimiento) de intermedio H3.
10
A TA bajo un flujo de N2, se anadio lentamente gota a gota una solucion de azodicarboxilato de diisopropilo (0,27 ml, 1,36 mmol) en ThF (5 ml) a una mezcla de H3 (235 mg, 0,68 mmol), PPh3 (358 mg, 1,36 mmol) en THF (50 ml). La mezcla se agito a TA durante 6 h. La mezcla de reaccion se vertio en hielo-agua y se anadio EtOAc. La mezcla se basifico con una solucion acuosa de NaHCO3 al 10% en agua, despues la capa organica se separo, se seco sobre 15 MgSO4, se filtro y los disolventes se evaporaron a sequedad.
El compuesto en bruto se purifico por cromatograffa sobre columna de gel de silice (15-40 pm, 40 g) en CH2Cl2/MeOH/NH4OH (95/5/0,1). Las fracciones puras se recogieron y se evaporaron. El residuo se solidifico en CH3CN/ eter diisopropilico para dar 75 mg (34% de rendimiento) de compuesto 8.
20
Esquema global en la preparacion de productos finales: metodo 9
Smtesis de intermedio J3
5 A 0°C bajo un flujo de N2, se anadio NaH (3,28 g, 82 mmol) a una solucion de B2 (7,32 g, 71 mmol) en DMF (80 ml). La mezcla se agito a TA durante 30 min y se anadio (exotermica) I3 (10 g, 54,6 mmol) y la mezcla se agito a TA durante 4 h. Se anadio una solucion acuosa al 10% de NaHCO3 (150 ml) y despues salmuera (150 ml). La mezcla resultante se extrajo con EtOAc (dos veces). La capa organica se seco sobre MgSO4, se filtro y se evaporo el disolvente. El residuo se recogio en el mmimo de AcOEt, el precipitado se retiro por filtracion y se seco para dar 10 intermedio J3 (9,04 g, 81% de rendimiento).
A 0°C, bajo un flujo de N2, se anadio gota a gota BH3/THF (110 ml, 39 mmol) a una solucion de J3 (9,0 g, 43,9 mmol)
en THF (60 ml). La mezcla se agito a TA durante 2 h, despues se inactivo con HCl 2 M y se agito a TA durante 12 h. La mezcla de reaccion se evaporo a sequedad. El residuo se recogio en CH2Cl2-CH3OH-NH4OH 90-10-1. El precipitado se retiro por filtracion (minerales) y se concentro el filtrado.
5 La purificacion se realizo por cromatograffa ultrarrapida sobre gel de silice (15-40 pm, 330 g, CH2O2/CH3OH/NH4OH: 96/4/0,5 a 90/10/0,5). Las fracciones puras se recogieron y se evaporaron a sequedad para dar intermedio K3 (6,2 g, 73% de rendimiento).
10
Sintesis de intermedio L3
Se anadio gota a gota K3 (6,2 g, 29,5 mmol) en EtOH (30 ml) a una solucion de F2 (4,6 g, 28 mmol) y clorhidrato de anilina (56 mg, 0,43 mmol) en EtOH (25 ml) a 10°C. La mezcla de reaccion se agito a TA durante 20 h. Se anadio 15 gota a gota una solucion acuosa de NaOH 1 M (25 ml) a la solucion a 10°C y la mezcla resultante se agito a TA durante 1 h. El precipitado se retiro por filtracion, se lavo con un mmimo de EtOH fno y se seco al vado. Las aguas madre se concentraron, se obtuvo un segundo precipitado en CH2Cl2, se filtro y se seco al vado. Los dos lotes se combinaron para dar intermedio L3 (2,44 g, 29% de rendimiento).
20
Sintesis de intermedio M3
Una solucion de NBS (0,326 g, 1,83 mmol) en THF (15 ml) se anadio gota a gota durante 25 min a una solucion de 25 L3 (0,5 g, 1,67 mmol) en THF (15 ml) a 0°C. La mezcla se agito a 0°C durante 30 min y despues a TA durante 45 min. La mezcla se recogio en CH2Cl2, se lavo con una solucion saturada acuosa de NaHCO3, se seco sobre MgSO4, se filtro y se evaporo al vado. Este compuesto en bruto se solidifico en CH3CN. El precipitado se retiro por filtracion y se seco para dar intermedio M3 (216 mg, 34% de rendimiento).
30
Sintesis de intermedio N3
Una mezcla de M3 (1,04 g, 2,74 mmol) en urea (4,9 g, 82,28 mmol) se calento a 160°C durante 4 h. Se anadio de 35 nuevo urea (3 g, 2,64 mmol) y la mezcla se agito a 160°C durante 12 h. La mezcla se enfrio hasta TA y se anadio agua. El precipitado se trituro y se retiro por filtracion, se lavo con agua y se seco al vado a 60°C para dar intermedio N3. El compuesto en bruto se uso directamente en la siguiente etapa.
5
10
15
20
25
30
35
Smtesis de intermedio O3
Una mezcla de N3 (en bruto), J2 (1,557 g, 6,54 mmol), K2CO3 (904 mg, 6,54 mmol) en DMF (30 ml) se agito a 50°C durante 12 h. El disolvente se evaporo. El residuo se recogio en EtOAc. La capa organica se lavo con agua, se seco sobre MgSO4, se filtro y se evaporo el disolvente. El compuesto en bruto se purifico por LC preparativa sobre (SiOH irregular 15-40 pm 300 g Merck), fase movil: 0,3% de NH4OH, 97% de CH2Cl2, 3% de MeOH para dar intermedio O3 (280 mg, 11% de rendimiento).
Smtesis de intermedio P3
A TA, se anadio Na (167 mg, 7,25 mmol) a MeOH (11 ml). La mezcla se agito hasta que el Na estuvo en solucion (exotermica). Se anadio O3 (280 mg, 0,48 mmol) y la mezcla se agito a 50°C durante 16 h bajo un flujo de N2. Se anadio agua y el pH se ajusto (con HCl 1 N) hasta 5-6. La capa acuosa se extrajo con EtOAc. La fase acuosa se saturo con K2CO3 en polvo y se extrajo con AcOEt. Las fases organicas combinadas se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se evaporo el disolvente para dar intermedio P3 (140 mg, 58% de rendimiento).
Sintesis de intermedio Q3
A 0°C, se anadio gota a gota HCl (4 M en dioxano) (0,7 ml, 2,78 mmol) a una mezcla de P3 (140 mg, 2,78 mmol) en dioxano (5 ml). La mezcla se agito a TA durante 12 h. El disolvente se evaporo a sequedad para dar intermedio Q3. El compuesto en bruto se uso en la siguiente etapa sin purificacion adicional.
Sintesis de compuesto final 9
Se anadieron lentamente clorhidrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (318 mg, 1,66 mmol) y hidroxibenzotriazol (224 mg, 1,66 mmol) a una mezcla de Q3 (en bruto), diisopropiletilamina (0,476 ml, 2,76 mmol) en DMF (170 ml). La mezcla se agito a TA durante 24 h. El disolvente se evaporo a sequedad. El residuo se recogio
5
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en agua. El precipitado se retiro por filtracion, se lavo con agua y se seco. El compuesto en bruto se purifico porfase inversa sobre (X-Bridge-C18 5 pm 30*150 mm), fase movil (gradiente de 90% de NH4HCO3 al 0,5%, 10% de CH3CN hasta 0% de NH4HCO3 al 0,5%, 100% de CH3CN) para dar compuesto final 9 (37 mg, 18% de rendimiento).
Esquema global en la preparacion de productos finales: metodo 10
Sintesis de compuesto final 10
Una mezcla de compuesto 7 (100 mg, 0,27 mmol), Pd/C (10%) (14,5 mg, 0,014 mmol) en CH3OH/THF 50/50 (10 ml) se hidrogeno a presion atmosferica de H2 durante 4 h. El catalizador se retiro por filtracion a traves de un filtro (chromafil Xtra 0,45 pm).
El filtrado se concentro. Esta fraccion se solidifico en CH3CN, el precipitado se retiro por filtracion y se seco para dar compuesto final 10 (81 mg, 81% de rendimiento).
Esquema global en la preparacion de productos finales: metodo 11
Sintesis de intermedio R3
A 0°C bajo un flujo de N2, se anadio NaH (705 mg, 17,6 mmol) a una solucion de 1,4-butanodiol (3,2 g, 35,26 mmol) en DMF (30 ml). La mezcla se agito durante 30 min a TA, despues se anadio E3 (2,5 g, 5,87 mmol). La mezcla se agito a TA durante 1 h. Se anadio hielo y la mezcla se extrajo con EtOAc. La capa organica se seco sobre MgSO4, se filtro y se evaporo el disolvente. La purificacion se realizo por cromatograffa ultrarrapida sobre gel de silice (15-40 pm, 80 g, CH2Cl2/CH3OH/NH4OH: 97/3/0,1). Las fracciones puras se recogieron y se evaporaron a sequedad para dar intermedio R3 (1,78 g, 70% de rendimiento).
Smtesis de intermedio S3
5 Se anadio hierro en polvo (2,27 g, 40,65 mmol) a una mezcla de R3 (1,77 g, 4,07 mmol) en AcOH (35 ml) y agua (11 ml). La mezcla se agito a 50°C durante 8 h. La mezcla de reaccion se diluyo con agua y se basifico con K2CO3 al 10% en agua. Se anadieron EtOAc y CH3OH y la mezcla resultante se filtro a traves de una capa de celite®. El celite® se lavo con CH2Ch/CH3OH (80/20). El filtrado se decanto. La capa organica se seco sobre MgSO4, se filtro y se evaporo el disolvente. La fraccion se recogio en CH3CN, el precipitado se retiro por filtracion y se seco para dar 10 intermedio S3 (1,2 g, 82% de rendimiento).
15
A -60°C bajo un flujo de N2, se anadio gota a gota BBr3 (13,6 ml, 13,6 mmol) a una mezcla de S3 (980 mg, 2,727 mmol) en CH2Cl2 (40 ml). La mezcla se agito a -60°C durante 1 h bajo un flujo de N2. La mezcla se agito 5 h a 0°C. Se anadieron gota a gota 5 ml de CH3OH a -60°C. La mezcla despues se vertio en una solucion saturada de K2CO3. La mezcla se extrajo con CH2O2/CH3OH. La capa organica se seco sobre MgSO4, se filtro y se evaporo el disolvente 20 para dar intermedio T3 (0,55 g, 49% de rendimiento), que se uso directamente en la siguiente etapa sin purificacion adicional.
25 Smtesis de compuesto final 11
Una mezcla de T3 (537 mg, 1,32 mmol), K2CO3 (182 mg, 1,32 mmol) en DMF (71 ml) se agito a 80°C durante 12 h. La mezcla en bruto se retiro por filtracion y el filtrado se concentro a presion reducida. El residuo se recogio en el mmimo de DMF y se anadieron 5 g de SiO2 de 35-70 pm. La suspension resultante se evaporo a sequedad y se 30 puso sobre la parte superior de una columna de cromatograffa de 50 g y se eluyo con un gradiente de CH2Cl2- CH3OH-NH4OH 95-5-0,5 a 90-10-0,5. Las fracciones que conteman los compuestos esperados se combinaron y se concentraron a presion reducida. El solido se cristalizo en CH3CN, el precipitado se retiro por filtracion y se seco para dar compuesto final 11 (33 mg, 8% de rendimiento).
35 Esquema global en la preparacion de productos finales: metodo 12
5 Sintesis de intermedio V3
Se agitaron V2 (1,4 g, 4,8 mmol), U3 (1,44 g, 4,8 mmol), K2CO3 (1,65 g, 12 mmol) y Nal (0,72 g, 4,8 mmol) en acetona (60 ml) a TA durante 16 h. La solucion se retiro por filtracion y el filtrado se evaporo a presion reducida. El producto en bruto se purifico por LC preparativa (SiOH irregular 15-40 pm, 80 g Merck, fase movil heptano/CH2Ch 10 85/15) para dar intermedio V3 (2,3 g, 94% de rendimiento).
Sintesis de intermedio W3
15
Se agito V3 (2,3 g, 4,5 mmol) en NH3 (30% en agua) (40 ml) y THF (40 ml) a TA durante 16 h. La mezcla se concentro al vado y el residuo se seco por evaporacion azeotropica de EtOH (dos veces). El producto en bruto se purifico por LC preparativa (SiOH irregular 15-40 pm, 40 g Merck, fase movil heptano/AcOEt 85/15) para dar intermedio W3 (1,25 g, 56% de rendimiento).
20
5
10
15
20
25
30
35
Smtesis de intermedio X3
Se anadio acido 3-cloroperoxibenzoico (2,04 g, 8,2 mmol) a una solucion de W3 (1,3 g, 3,3 mmol) en CH2CI2 (70 ml) a TA. La mezcla se agito a TA durante 20 h. Se anadio una solucion acuosa de Na2S2O3 (5 equiv.) a la mezcla. Las dos capas se separaron y la capa acuosa se extrajo con CH2Cl2 (dos veces). Las capas organicas combinadas se lavaron con una solucion saturada acuosa de NaHCO3, se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se retiro el disolvente a presion reducida. El producto en bruto se uso directamente en la siguiente etapa sin purificacion adicional.
Smtesis de intermedio Z3
A 0°C bajo un flujo de N2, se anadio NaH (457 mg, 11,4 mmol) a una solucion de Y3 (2,1 ml, 22,8 mmol) en THF (100 ml). La mezcla se agito durante 30 min a TA, despues se anadio X3 (2 g, 3,8 mmol) en solucion en 20 ml de THF a 0°C. La mezcla se agito a 5°C durante 15 min. Se anadio hielo y la mezcla se extrajo con EtOAc.
El compuesto en bruto se purifico por cromatograffa sobre gel de silice (15-40 pm, 80 g) en CH2Cl2/MeOH/NH4OH (98/2/0,1) para dar intermedio Z3 (1 g, 48% de rendimiento).
Smtesis de intermedio A4
Se anadio gota a gota fluoruro de tetrabutilamonio (0,653 ml, 0,65 mmol) a una solucion de Z3 (0,3 g, 0,544 mmol) en THF (10 ml) a TA. La reaccion se agito a TA durante 3 h. La mezcla se diluyo con EtOAc y se vertio en agua. La capa organica se separo, se lavo con salmuera, se seco sobre MgSO4, se filtro y se evaporo el disolvente para dar intermedio A4 (220 mg, 92% de rendimiento).
Smtesis de intermedio B4
A TA bajo un flujo de N2, se anadio lentamente gota a gota una solucion de azodicarboxilato de di-terc-butilo (0,72 ml, 3,2 mmol) en THF (10 ml) a una mezcla de A4 (0,7 g, 1,6 mmol) y PPh3 (0,84 g, 3,2 mmol) en THF (120 ml). La mezcla se agito a TA durante 12 h. La mezcla de reaccion se vertio en hielo-agua y se anadio EtOAc. La mezcla se basifico con solucion acuosa al 10% de NaHCO3, despues la capa organica se separo, se seco sobre MgSO4, se filtro y los disolventes se evaporaron a sequedad para dar intermedio B4 (60 mg, 9% de rendimiento).
5
10
15
20
25
Smtesis de compuesto final 12
Se anadio hierro en polvo (80 mg, 1,43 mmol) a una mezcla de B4 (60 mg, 0,143 mmol) en AcOH (1,3 ml) y agua (0,5 ml). La mezcla se agito vigorosamente a TA durante 6 h. La mezcla de reaccion se concentro al vado y el residuo se diluyo con CH2Cl2/MeOH 90/10 y agua. La capa acuosa se saturo con K2CO3 y se extrajo con CH2Cl2/MeOH 90/10. Las capas organicas se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se concentraron al vado. El compuesto en bruto se purifico por cromatograffa sobre gel de silice (15-40 pm, 40 g) en CH2Cl2/MeOH/NH4OH (90/10/0,5).
La cristalizacion en CH3CN/eter diisoprc^lico dio compuesto final 12 (14 mg, 29% de rendimiento).
Esquema global en la preparacion de productos finales: metodo 13
Smtesis de intermedio C4
Una solucion de Z2 (2,12 g, 4,87 mmol) y NEt3 (677 pl, 4,87 mmol) en 4-penten-1-ol (75 ml) se agito a TA durante 48 h. El disolvente se retiro al vado. El compuesto en bruto se purifico por Lc preparativa (SiOH irregular 15-40 pm, 90 g Merck, gradiente de fase movil: heptano/CH2Cl2 50/50 a 0/100) para dar intermedio C4 (1,6 g, 66% de rendimiento) en forma de un aceite amarillo.
5
10
15
20
25
30
Smtesis de intermedio D4
Se anadio catalizador de Grubbs de segunda generacion (41 mg, 48,47 mmol) a una solucion desgasificada de C4 (208 mg, 0,47 mmol) en CH2Cl2 (150 ml) a TA. La solucion se agito a TA durante 2 h. Se anadio SiliaBond® DMT (eliminador de Ru de Silicycle®) (298 mg, 0,388 mmol) y la mezcla se agito a TA durante 6 h y la solucion se retiro por filtracion sobre celite®. El filtrado se concentro al vado. El compuesto en bruto se purifico por LC preparativa (SiOH irregular 15-40 pm, 90 g Merck, gradiente de fase movil: de heptano/AcOEt 100/0 a 70/30). Las fracciones que conteman el producto esperado se recogieron y se evaporaron parcialmente y el precipitado se retiro por filtracion para dar 736 mg de intermedio D4 (73% de rendimiento, que contema un 6% de isomero Z). Se purificaron 297 mg de este lote por LC preparativa (Stability Silica 5 pm 150 x 30,0 mm, gradiente de fase movil: de heptano/AcOEt 85/15 a 0/100) para dar 195 mg de intermedio D4 en forma de un solido blanco (isomero E puro). La pureza del isomero E se comprobo por cromatograffa analttica en fase inversa (columna Nucleodur Sphinx 150 x 4,6 mm, fase movil: gradiente de 70% de MeOH, 30% de HCOOH al 0,1% a 100% de MeOH). Este lote de isomero E puro se uso en la siguiente etapa.
Smtesis de compuesto final 16
Se anadio hierro en polvo (158 mg, 2,83 mmol) a una solucion de D4 (195 mg, 0,47 mmol) en AcOH (8 ml) y agua (741 pl). La mezcla se calento a 100°C usando un microondas en modo unico (Biotage Initiator EXP 60) con una salida de potencia que vana de 0 a 400 W durante 1 h. La mezcla se filtro sobre una capa de celite® y se aclaro con DMF (250 ml). El filtrado se concentro al vacfo y el residuo se trituro en CH2Ch/MeOH (80:20). El precipitado se retiro por filtracion, se aclaro con CH2Ch/MeOH (80:20). El solido amarillo resultante se solubilizo en DMF y se filtro sobre una capa de celite®. El filtrado se concentro al vacfo y el residuo se trituro en CH2Ch/MeOH (90:10). El precipitado se retiro por filtracion para dar compuesto final 16 en forma de un solido blanco (17 mg, 10% de rendimiento).
Esquema global en la preparacion de productos finales: metodo 14
catalizador de Grubbs
de segunda generacion
CKtCIt seco
Fe.AcOH
agua
F«. AcOH
agua
Smtesis de intermedio E4
5 Una solucion de Z2 (3,8 g, 5,06 mmol) y NEt3 (844 pl, 6,07 mmol) en 3-buten-1-ol (68 ml) se agito a TA durante 20 h, despues se agito a 30°C durante 1 h. El disolvente se retiro al vado para dar 5 g de aceite amarillo. El crudo se purifico por LC preparativa (SiOH irregular 15-40 pm, 120 g Grace, gradiente de fase movil: heptano/CH2Cl2 de 50/50 a 10/90). Las fracciones que conteman el producto esperado se combinaron y el disolvente se retiro al vado para dar 2,2 g de intermedio E4 en forma de un aceite amarillo.
5
10
15
20
25
30
35
40
Smtesis de intermedios F4 y G4:
Se anadio E4 (1,34 g, 3,14 mmol) a CH2CI2 seco (1 l) y la mezcla resultante se desgasifico por burbujeo de N2 a traves de la solucion durante 30 min. Se anadio en una porcion catalizador de Grubbs de segunda generacion (134 mg, 0,157 mmol) y la mezcla se agito a TA en atmosfera de N2 durante 16 h. Se anadio SiliaBond® DMT (0,965 g, 1,25 mmol) y la mezcla se agito a TA durante 16 h y la solucion se filtro sobre celite®. El filtrado se evaporo al vado para dar 1,89 g de solido pardo. El crudo se purifico por LC preparativa (SiOH irregular 15-40 pm, 50 g Merck, gradiente de fase movil: heptano/AcOEt de 100/0 a 80/20). Las fracciones que conteman el producto esperado se evaporaron parcialmente (AcOEt), el producto se precipito y se retiro por filtracion para dar 162 mg de intermedio F4 (13% de rendimiento, isomero E) en forma de un solido amarillo. Las otras fracciones que conteman los productos esperados se combinaron y el disolvente se retiro al vado para dar 244 mg de solido blanco (mezcla de F4 (isomero E) y G4 (isomero Z)).
Se realizo la misma reaccion en paralelo partiendo de 895 mg de E4. A partir de esta reaccion, se aislo un lote de 110 mg de F4 (13% de rendimiento, isomero E). Se obtuvo un segundo lote de 184 mg (mezcla de F4 (isomero E) y G4 (isomero Z)).
Los dos lotes que conteman una mezcla de E e isomero Z se combinaron (428 mg) y se purificaron por LC preparativa (Stability Silica 5 pm 150 x 30,0 mm, gradiente de fase movil: de CH2Ch/MeOH 100/0 a 98/2) para dar 175 mg de F4 (14% de rendimiento, isomero E) en forma de un solido amarillo y 130 mg de G4 (10% de rendimiento, isomero Z) en forma de un solido blanco.
En total, se obtuvieron 447 mg de intermedio F4 (isomero E) y 130 mg de intermedio G4 (isomero Z).
Smtesis de compuesto final 15:
Se anadio hierro (93 mg, 1,67 mmol) a una solucion de F4 (111 mg, 0,278 mmol) en acido acetico (5 ml) y agua destilada (330 pl). La mezcla se calento a 100°C usando un microondas en modo unico (Biotage Initiator EXP 60) con una salida de potencia que vana de 0 a 400 W durante 1 h. La mezcla se concentro al vado y se trituro en AcOH/H2O (50:50). El precipitado se retiro por filtracion para dar un solido gris, que se solubilizo en DMF y se filtro sobre una capa de celite®. El filtrado se concentro a presion reducida para dar un solido blanco-pardo. Este solido se trituro en AcOH/H2O (50:50); el precipitado se retiro por filtracion para dar 40 mg de compuesto final 15 (45% de rendimiento) en forma de un solido blanco.
Smtesis de compuesto final 17:
Se anadio hierro (109 mg, 1,95 mmol) a una solucion de G4 (130 mg, 0,325 mmol) en acido acetico (6 ml) y agua destilada (390 pl). La mezcla se calento a 100°C usando un microondas en modo unico (Biotage Initiator eXp 60)
con una salida de potencia que vana de 0 a 400 W durante 1 h 30 min. La mezcla se concentro al vado y se trituro en una solucion de AcOH/H2O (50:50). El precipitado se retiro por filtracion para dar un solido gris, que se trituro en AcOH/H2O (50:50); el precipitado se retiro por filtracion y se solubilizo en DMF. La mezcla se filtro sobre una capa de celite® y el filtrado se concentro al vado para dar un solido blanco. Este solido se trituro en una solucion fna de 5 AcOH/H2O (50:50); el precipitado se retiro por filtracion para dar 18 mg de compuesto final 17 (17% de rendimiento)
en forma de un solido blanco.
Esquema global en la preparacion de productos finales: metodo 15
10
OTBOWS
x.
OTBOMS TEAT
a0"“' ^hf°
IM
catalizador de Grubbs
F* . AcOH
de segunda generacion n
mA A A
Mir UNO
agua
C»,CO,.CIt,CN
OT6DMS K.CO.. CH.CN
Sintesis de intermedio I4:
Una mezcla de X3 (4 g, 7,61 mmol), H4 (1,1 g, 9,13 mmol) y K2CO3 (1,3 g, 9,13 mmol) en CH3CN (120 ml) se agito a 15 80°C durante 1,5 h. Se anadio agua y la mezcla se extrajo con EtOAc (dos veces). La capa organica se seco sobre
MgSO4, se filtro y el disolvente se evaporo a presion reducida. El crudo se purifico por cromatograffa sobre gel de s^lice (15-40 pm; 120 g) en CH2Cl2/MeOH/NH4OH 98/2/0,1 para dar 2,7 g (63% de rendimiento) de intermedio I4.
20
Sintesis de intermedio J4:
Se anadio gota a gota de fluoruro de tetrabutilamonio (5,6 ml, 5,56 mmol) a una solucion de I4 (2,6 g, 4,64 mmol) en THF (125 ml) a temperatura ambiente. La reaccion se agito a temperatura ambiente durante 3 horas. La mezcla se 25 diluyo con EtOAc y se vertio en agua. La capa organica se lavo con salmuera, se seco sobre MgSO4, se filtro y el disolvente se evaporo a presion reducida. El crudo se purifico por LC preparativa (SiOH irregular 15-40 pm, 80 g Grace, fase movil: CH2Cl2/MeOH/NH4OH 96/4/0,1) para dar 1,82 g de intermedio J4. El compuesto en bruto se uso en la siguiente etapa.
5
10
15
20
25
30
35
Sintesis de intermedio K4:
Una mezcla de J4 (1,82 g, 4,08 mmol), CS2CO3 (1,47 g, 4,49 mmol), bromuro de alilo (0,39 ml, 4,49 mmol) en CH3CN (60 ml) se agito a TA durante 5 h y despues a 50°C durante 1 h. La mezcla de reaccion se vertio en hielo- agua y se anadio EtOAc. La mezcla se basifico con una solucion acuosa de NaHCO3 al 10% en agua. La capa organica se separo, se seco sobre MgSO4, se filtro y los disolventes se evaporaron a sequedad para dar 1,94 g de intermedio K4. El compuesto en bruto se uso directamente en la siguiente etapa.
Sintesis de intermedio L4:
Se anadio catalizador de Grubbs de segunda generacion (100 mg, 0,117 mmol) a una solucion desgasificada de K4 (570 mg, 1,17 mmol) en CH2Cl2 (225 ml) a TA. La solucion se agito a TA durante 36 h.
Se anadio SiliaBond® DMT (1,8 g) a la mezcla de reaccion, que se agito a TA 18 horas. La mezcla se filtro a traves de una capa de celite®. El celite® se lavo con CH2Cl2. El filtrado se evaporo a presion reducida. La purificacion se realizo por cromatograffa ultrarrapida sobre gel de silice (15-40 pm, 40 g, CH2O2/CH3OH/NH4OH 97,5/2,5/0,1). Las fracciones puras se recogieron y se evaporaron a sequedad. El solido seco se purifico de nuevo por SFC aquiral sobre (AMINO 6 pm 150 x 21,2 mm), fase movil (80% de CO2, 20% de MeOH) para dar 182 mg (34% de rendimiento) de intermedio L4 (isomero E).
Sintesis de compuesto final 18:
Se anadio hierro (200 mg, 3,58 mmol) a una mezcla de L4 (182 mg, 0,40 mmol) en acido acetico (4,3 ml) y agua destilada (0,85 ml). La mezcla se agito a TA durante 12 h. Se anadieron 6,5 ml de acido acetico y la mezcla se agito a 50°C durante 3 h, y despues a 80°C durante 2 h.
El crudo se purifico por fase inversa sobre (X-Bridge-C18 5 pm 30*150 mm), fase movil (gradiente de 90% de acido formico al 0,1%, 10% de CH3CN a 0% de acido formico al 0,1%, 100% de CH3CN) para dar 44 mg (29% de rendimiento) de compuesto final 18.
Esquema global en la preparacion de productos finales: metodo 16
5
Sintesis de intermedio M4:
Una solucion de X3 (1,4 g, 2,66 mmol) y NEt3 (0,44 ml, 0,46 mmol) en alcohol ainico (14 ml) se agito a 80°C durante 1 h. Se anadieron CH2Cl2 y H2O y la mezcla se decanto. La capa organica se seco sobre MgSO4 y se concentro a 10 presion reducida. El producto en bruto se purifico por LC preparativa (SiOH irregular 15-40 pm, 80 g Merck, fase movil heptano/AcOEt 85/15) para dar 500 mg (37% de rendimiento) de intermedio M4.
15 Sintesis de intermedio N4:
Se anadio gota a gota fluoruro de tetrabutilamonio (4,5 ml, 4,5 mmol) a una solucion de M4 (1,9 g, 3,77 mmol) en THF (90 ml) a temperatura ambiente. La reaccion se agito a temperatura ambiente durante 3 horas. La mezcla de reaccion se diluyo con EtOAc y se vertio en agua. La capa organica se lavo con salmuera y se seco sobre MgSO4,
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se filtro y el disolvente se evaporo a presion reducida. El producto en bruto se purifico por LC preparativa (SiOH irregular 15-40 pm, 40 g Merck, fase movil heptano/AcOEt 70/30) para dar 900 mg (61% de rendimiento) de intermedio N4.
Sintesis de intermedio O4:
Una mezcla de N4 (2,5 g, 6,42 mmol), Cs2CO3 (3,14 g, 9,63 mmol), bromuro de alilo (0,83 ml, 9,63 mmol) en CH3CN (100 ml) se agito a 70°C durante 1 h. La mezcla de reaccion se vertio en hielo-agua y se anadio EtOAc. La mezcla se basifico con una solucion saturada acuosa de NaHCO3. La capa organica despues se separo, se seco sobre MgSO4, se filtro y los disolventes se evaporaron a sequedad. El compuesto en bruto se purifico por cromatograffa sobre gel de sflice (15-40 pm, 80 g) en heptano/AcOEt 80/20 para dar 1,47 g (53% de rendimiento) de intermedio O4.
Sintesis de intermedios P4 y Q4:
Una solucion de O4 (400 mg, 0,93 mol) y solucion 1 M de colorociclohexilborano en hexano (186 pl, 0,19 mmol) en dicloroetano seco (220 ml) se agito a 80°C y en atmosfera de N2 durante 1 h. Se anadieron 0,033 equiv. de catalizador de Grubbs-Hoveyda de segunda generacion (20 mg, 0,031 mmol) y la mezcla se agito en un tubo sellado a 120°C durante 1 h. El tubo despues se abrio, se anadieron 0,033 equiv. de catalizador de Grubbs-Hoveyda de segunda generacion (20 mg, 0,031 mmol) y la mezcla se agito en el tubo sellado a 120°C durante 1 h. El tubo despues se abrio, se anadieron 0,033 equiv. de catalizador de Grubbs-Hoveyda de segunda generacion (20 mg, 0,031 mmol) y la mezcla se agito en el tubo sellado a 120°C durante 2 h. Se anadio SiliaBond® DMT (1,43 g, 0,745 mmol) a la mezcla, que se agito a TA durante 12 h. La mezcla se filtro a traves de una capa de celite® y se concentro a presion reducida. El producto en bruto se purifico primero por LC preparativa (SiOH irregular 15-40 pm, 40 g Merck, fase movil heptano/AcOEt 80/20) y despues por SFC aquiral sobre (Amino 6 pm 150 x 21,2 mm), fase movil (83% de CO2, 17% de MeOH) para dar 55 mg (15%) de intermedio P4 (isomero E) y 80 mg (21% de rendimiento) de intermedio Q4 (isomero Z).
Sintesis de compuesto final 23:
Se anadio hierro (264 mg, 4,73 mmol) a una mezcla de P4 (190 mg, 0,47 mmol) en acido acetico (10 ml) y agua destilada (2 ml). La mezcla se agito vigorosamente a 50°C durante 5 h. La mezcla de reaccion se concentro al vado y el residuo se diluyo con CH2Cl2/MeOH de 90/10 y agua. La mezcla se saturo con K2CO3, se extrajo con CH2Cl2/MeOH 90/10. Las capas organicas se secaron sobre MgSO4, se filtro y se concentro al vado. El compuesto 5 en bruto se purifico por cromatograffa sobre gel de silice (15-40 pm, 40 g) en CH2Cl2/MeOH/NH4OH (90/10/0,5) para dar 40 mg (26% de rendimiento) de compuesto final 23.
10 Smtesis de compuesto final 22:
Se anadio hierro (334 mg, 5,98 mmol) a una mezcla de Q4 (240 mg, 0,6 mmol) en acido acetico (12 ml) y agua (2,5 ml). La mezcla se agito vigorosamente a 50°C durante 5 h.
15 La mezcla de reaccion se concentro al vado y el residuo se diluyo con CH2Ch/MeOH 90/10 y agua. La mezcla se saturo con K2CO3, se extrajo con CH2Ch/MeOH 90/10. La capa organica se seco sobre MgSO4, se filtro y se concentro al vado. El compuesto en bruto se purifico por cromatograffa sobre gel de silice (15-40 pm, 40 g) en CH2Cl2/MeOH/NH4OH (90/10/0,5) para dar 70 mg (36% de rendimiento) de compuesto final 22.
20 Esquema global en la preparacion de productos finales: metodo 17
Smtesis de intermedio T4:
5 A 0°C, se anadio en porciones NaH (695 mg, 17,36 mmol) a S4 (1,52 g, 8,68 mmol) en THF (70 ml). La mezcla se agito a 0°C durante 30 min y despues se anadio gota a gota a 0°C a R4 (4,6 g, 17,36 mmol) en THF (45 ml). La reaccion se agito a TA durante una noche. Se anadio una cantidad muy pequena de hielo y se extrajo el compuesto esperado con AcOEt. El disolvente se evaporo a presion reducida. El producto en bruto se purifico por cromatograffa sobre gel de silice (15-40 pm; 220 g) en heptano/AcOEt 80/20 a 60/40 para dar 1,44 g (23% de rendimiento) de 10 intermedio T4.
Smtesis de intermedio U4:
15
Una mezcla de V2 (1 g, 3,42 mmol), T4 (1,35 g, 3,76 mmol), K2CO3 (1,18 g, 8,54 mmol) y Nal (512 mg, 3,42 mmol) en acetona (25 ml) se agito a TA durante una noche. El precipitado se retiro por filtracion, se lavo con acetona y el filtrado se concentro a presion reducida. El producto en bruto se purifico por cromatograffa sobre columna de gel de sflice (15-41 pm; 40 g) en heptano/AcOEt 80/20 para dar 1,4 g (72% de rendimiento) de intermedio U4.
Sintesis de intermedio V4:
5 Se agito U4 (1,5 g, 2,63 mmol) en NH3 al 30% en agua (30 ml) y THF (30 ml) a TA durante 2 h. La mezcla se concentro al vado y el residuo se seco por destilacion azeotropica con EtOH (dos veces). El producto en bruto (1,3 g, 89% de rendimiento) se uso sin purificacion adicional en la siguiente etapa.
10
Sintesis de intermedio W4:
A TA, se anadio acido para-toluenosulfonico monohidrato (81 mg, 0,47 mmol) a una mezcla de V4 (2,60 g, 4,72 mmol) en MeOH (26 ml) y agua (2,60 ml). La mezcla se agito a TA durante una noche y despues a 60°C durante 12 15 h. La mezcla de reaccion se diluyo con EtOAc y se basifico con K2CO3 al 10% en agua. La capa organica se separo, se seco sobre MgSO4, se filtro y el disolvente se evaporo a presion reducida para dar 2 g (90% de rendimiento) de intermedio W4.
20
Sintesis de intermedio X4:
25
30
Se anadio gota a gota acido mefa-cloroperoxibenzoico (951 mg, 3,86 mmol) en CH2Cl2 (40 ml) a una solucion de W4 (1,80 g, 3,86 mmol) en CH2Cl2 (10 ml) a TA. La mezcla se agito a TA durante 6 h. Se anadio una solucion acuosa de Na2S2O3 (2 equiv.) a la mezcla. Las dos capas se separaron y la capa acuosa se extrajo con CH2Ch (dos veces). Las capas organicas combinadas se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se retiro el disolvente a presion reducida. La purificacion se realizo por cromatograffa ultrarrapida sobre gel de sflice (15-40 pm, 80 g, CH2Ch/CH3OH: 95/5). Las fracciones puras se recogieron y se evaporaron a sequedad para dar 1,4 g (75% de rendimiento) de intermedio X4.
Sintesis de intermedio Y4:
35 A 0°C, bajo un flujo de N2, se anadio tBuOK (577 mg, 5,14 mmol) a una mezcla de X4 (1,24 g, 2,57 mmol) en THF
(418 ml). La mezcla se agito a 80°C durante una noche.
Se anadio agua y la mezcla se extrajo con EtOAc. La capa organica se seco sobre MgSO4, se filtro y se evaporo el disolvente. La purificacion se realizo por cromatograffa ultrarrapida sobre gel de s^lice (15-40 pm, 50 g, 5 CH2Cl2/CH3OH 98/2). Las fracciones puras se recogieron y se evaporaron a sequedad para dar 85 mg (7% de rendimiento) de intermedio Y4.
10 Smtesis de compuesto final 24:
Se anadio hierro (68 mg, 1,22 mmol) a una mezcla de Y4 (85 mg, 0,21 mmol) en acido acetico (2,2 ml) y agua (0,24 ml). La mezcla se agito a 50°C durante 3 h. La mezcla se filtro, se lavo con AcOH y el filtrado se concentro a presion reducida. El compuesto en bruto se recogio en DMF y se anadieron 2 g de SiO2 de 63-200 pm. La suspension 15 resultante se evaporo a sequedad y se puso sobre la parte superior de un cartucho de purificacion de 25 g.
La purificacion se realizo por cromatograffa ultrarrapida sobre gel de sflice (15-40 pm, 25 g, CH2Cl2/CH3OH/NH4OH: 95/5/0,5). Las fracciones puras se recogieron y se evaporaron a sequedad para dar 31 mg. El compuesto se solidifico en CH3CN, el precipitado se retiro por filtracion y se seco para dar 22 mg (32% de rendimiento) de 20 compuesto final 24.
Esquema global en la preparacion de productos finales: metodo 18
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catalizador de Grubbs
de segunda generacion
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Smtesis de intermedio A5:
5 A 0°C, se anadio gota a gota azodicarboxilato de diisopropMo (20,4 ml; 102,5 mmol) a una mezcla de V2 (20 g; 68,33 mmol), Z4 (12,2 g; 68,33 mmol) y PPh3 (27 g; 102,5 mmol) en THF (500 ml). La mezcla se agito a TA durante 12 h. Se anadieron EtOAc y agua. Las capas se decantaron. La capa organica se lavo con agua, se seco sobre MgSO4, se filtro y se evaporo el disolvente. El compuesto en bruto se purifico por cromatograffa ultrarrapida sobre gel de s^lice (15-40 pm, 330 g, CH2Cl2/heptano 70/30). Las fracciones puras se recogieron y se evaporaron a sequedad 10 para dar 12 g (39% de rendimiento) de intermedio A5.
5
10
15
20
25
30
Smtesis de intermedio B5:
Una mezcla de A5 (5,4 g; 11,92 mmol) en NH3 al 30% en agua (100 ml) y THF (100 ml) se agito a TA durante 1,3 h. La mezcla se concentro. El residuo se recogio con tolueno y se concentro (el proceso se repitio dos veces) para dar 5,15 g de intermedio B5.
Smtesis de intermedio C5:
A 0°C, se anadio acido 3-cloroperbenzoico (2,93 g; 11,86 mmol) en CH2Cl2 (20 ml) a una mezcla de B5 (5,14 g; 11,86 mmol) en CH2Cl2 (100 ml). La mezcla se agito a TA durante 3 h. Se anadio una solucion acuosa de Na2S2O3 (2 equiv.) a la mezcla. Se separaron 2 capas y la capa acuosa se extrajo con CH2Cl2 (dos veces). Las capas organicas combinadas se lavaron con una solucion saturada acuosa de NaHCO3, se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se retiro el disolvente a presion reducida para dar 6,7 g de intermedio C5 (que contema analogo de sulfona) que se uso directamente en la siguiente etapa.
Smtesis de intermedio D5:
Una mezcla de C5 (5,6 g; 12,46 mmol), NEt3 (2,6 ml; 18,69 mmol) en alcohol alnico (47,6 ml) se agito a 100°C durante 30 min. La mezcla se concentro y el compuesto en bruto se purifico por cromatograffa ultrarrapida sobre gel de silice (15-40 pm, 330 g, heptano/AcOEt 80/20). Las fracciones puras se recogieron y se evaporaron a sequedad para dar 3,45 g de intermedio D5 (62% de rendimiento).
Smtesis de intermedios E5 y F5:
El experimento se realizo en 4 lotes de 2 g de D5.
Se anadio catalizador de Grubbs de segunda generacion (1,54 g; 1,80 mmol) en 3 veces (3*514 mg) (a t = 0, t = 12 5 h, t = 24 h) a una mezcla de D5 (8 g; 18,04 mmol) en CH2Cl2 extra seco (3470 ml). La mezcla se agito a TA durante 36 h. Se anadio SiliaBond® DMT (24 g; 14,43 mmol), despues la mezcla se agito 24 h a TA. El solido se retiro por filtracion y se evaporo el disolvente para dar 8,2 g. La purificacion se realizo por cromatograffa ultrarrapida sobre gel de s^lice (15-40 pm, 330 g, CH2Cl2/MeOH 99,5/0,5) Las fracciones puras se recogieron y se evaporaron a sequedad para dar 4,55 g de una mezcla de E5 y F5 despues de filtracion y secado de un solido en CH2Cl2/eter diisopropilico. 10 Los dos isomeros se separaron por sFc aquiral (fase estacionaria: Chiralpak IA 5 pm 250*20 mm), fase movil: 70% de CO2, 30% de MeOH) para dar 4,07 g de intermedio E5 (isomero E, 54% de rendimiento) y 187 mg de intermedio F5 (isomero Z, 2,5% de rendimiento).
15
Smtesis de compuesto final 84:
A TA, se anadio gota a gota TiCh (5,5 ml; 6,45 mmol) a una mezcla de F5 (134 mg; 0,32 mmol) en THF (20 ml). La mezcla se agito a TA durante una noche. A 0°C, la mezcla se basifico con K2CO3 en polvo. La mezcla lodosa 20 resultante se filtro a traves de una capa de celite® y el celite® se lavo con una solucion de AcOEt/CH3OH 8/2. El filtrado se seco sobre MgSO4, se filtro y se evaporo el disolvente para dar 182 mg de un compuesto en bruto. Se anadio MeOH, aparecio un solido, se filtro y se seco al vacfo a 90°C hasta 66 mg de compuesto final 84 (60% de rendimiento).
25
Smtesis de compuesto final 32:
A TA, se anadio gota a gota TiCh (60 ml; 69,811 mmol) a una mezcla de E5 (1,45 g; 3,49 mmol) en THF (130 ml). La 30 mezcla se agito a TA durante una noche. A 0°C, la mezcla se basifico con K2CO3 en polvo. La mezcla lodosa resultante se filtro a traves de una capa de celite® y el celite® se lavo con una solucion de AcOEt/CHsOH 8/2. El filtrado se evaporo parcialmente para dar 1,1 g de compuesto en bruto despues de filtracion de un solido blanco y secado al vacfo. El compuesto en bruto se purifico por LC preparativa (fase estacionaria: carga seca 220 g + 10 g 15-40 pm Grace), fase movil: 0,5% de NH4OH, 97% de CH2Cl2, 3% de MeOH a 0,5% de NH4OH, 90% de CH2Cl2, 35 10% de MeOH) para dar 730 mg de compuesto final 32 despues de la evaporacion del disolvente y secado al vacfo
(62% de rendimiento).
Esquema global en la preparacion de productos finales: metodo 19
Smtesis de intermedio H5:
5 Se sintetizo intermedio G5 usando el procedimiento descrito para el intermedio P4.
Una mezcla de G5 (250 mg, 0,60 mmol), PtO2 (25 mg) en CH3OH/THF (50/50) (20 ml) se hidrogeno a presion atmosferica de H2 durante 30 min. El catalizador se retiro por filtracion. El filtrado se concentro a presion reducida. El compuesto en bruto se purifico por LC preparativa sobre (irregular 15-40 pm 30 g Merck), fase movil (80% de 10 heptano, 20% de AcOEt). El compuesto resultante se purifico adicionalmente por SFC aquiral sobre (2-etilpiridina 6 pm 150 x 30 mm), fase movil (70% de CO2, 30% de CH3OH) para dar 113 mg de intermedio H5 (45% de rendimiento).
Smtesis de compuesto final 38:
15
Se anadio hierro (147 mg; 2,63 mmol) a una mezcla de H5 (110 mg; 0,26 mmol) en acido acetico (7 ml) y agua (1,5 ml). La mezcla se agito vigorosamente a TA durante 6 h a 50°C. La mezcla de reaccion se concentro al vado y el residuo se recogio mediante una mezcla de DMF/THF, se filtro a traves de una capa de celite® y se evaporo. El producto en bruto se diluyo con acido acetico/agua, se retiro por filtracion un precipitado, se lavo con CH3OH y se 20 seco para dar 55 mg de compuesto final 38 (61% de rendimiento).
Esquema global en la preparacion de productos finales: metodo 20
Smtesis de intermedio I5:
5 La reaccion se hizo en 2 lotes de 15 g de V2.
Aqm esta el protocolo para un lote de 15 g:
Se anadio NH3 (2 M en isopropanol) (51 ml; 102 mmol) a una solucion de V2 (15 g; 51,2 mmol) en THF (250 ml) a 10 TA durante 2 h. Los dos lotes se mezclaron. La suspension se concentro a sequedad. El solido se disolvio en CH2Cl2. La capa organica se lavo con agua (una vez), se seco sobre MgSO4, se filtro y se retiro el disolvente a presion reducida para dar 28,5 g de intermedio 15 (100% de rendimiento) en forma de un solido blanco.
15
Smtesis de intermedio J5:
La reaccion se hizo en 2 lotes de 14 g de I5.
Aqu esta el protocolo para un lote de 14 g:
Se anadio gota a gota una solucion de acido meta-cloroperbenzoico (9,58 g; 40,0 mmol) en CH2CI2 (500 ml) a una solucion de I5 (14 g; 33,3 mmol) en CH2Cl2 (2 l) a TA. La mezcla se agito a TA durante 16 h. La solucion se filtro 5 para dar 18 g de fraccion 1. Se anadieron una solucion acuosa al 10% de Na2S2O3 y una solucion saturada acuosa de NaHCO3 al filtrado. Las capas se separaron y la capa organica se seco sobre MgSO4, se filtro y el disolvente se retiro al vado para dar 14 g de intermedio J5 en forma de un solido amarillo. El compuesto en bruto se uso directamente en la siguiente etapa de reaccion.
10
Sintesis de intermedio K5:
Una solucion de J5 (6 g; 20,7 mmol) y NEt3 (3,2 ml; 22,8 mmol) en alcohol alflico (120 ml) se agito a TA durante 16 15 h. El disolvente se retiro al vado para dar un solido amarillo. El compuesto en bruto se purifico por LC preparativa (SiOH irregular 15-40 pm, 120 g Grace, gradiente de fase movil: de C^C^/EtOAc, 100/0 a 85/15) para dar 4 g de intermedio K5 en forma de un solido amarillo palido (68% de rendimiento).
20
Sintesis de intermedio M5:
A una suspension de L5 (5,2 g; 32,2 mmol) y K2CO3 (11,1 g; 80,5 mmol) en acetona (250 ml) se anadio 4-bromo-1- buteno (4,1 ml; 40,2 mmol), y la mezcla se calento a 60°C durante 16 h. Se anadieron 4-bromo-1-buteno (4,1 ml; 25 40,2 mmol) y Nal (0,965 g; 6,43 mmol), y la mezcla se calento a 60°C durante 5 dfas, durante los cuales se
realizaron adiciones sucesivas de 4-bromo-1-buteno (2 x 4,1 ml; 80,4 mmol), K2CO3 (2 x 2,22 g; 32,2 mmol), y Nal (3,86 g; 25,7 mmol) para conseguir la conversion completa, como se observa por TLC. La mezcla se filtro y el filtrado se concentro al vado para dar un aceite pardo. El compuesto en bruto se purifico por LC preparativa sobre (SiOH irregular 20-45 pm, 450 g Matrex), fase movil (0,7% de NH4OH, 85% de heptano, 15% de iProH) para producir 3,6 g 30 de intermedio M5 en forma de un aceite naranja (62% de rendimiento).
Sintesis de intermedio N5:
35
La reaccion se realizo en 3 lotes.
Procedimiento tfpico para un lote:
40 En nitrogeno, una solucion de K5 (667 mg; 2,35 mmol), M5 (633 mg; 3,53 mmol), PPh3 (926 mg; 3,53 mmol) y azodicarboxilato de di-terc-butilo (813 mg; 3,53 mmol) en THF seco (20 ml) se calento a 130°C usando un microondas en modo unico (Biotage Initiator EXP 60) con una salida de potencia que vana de 0 a 400 W durante 1 h.
5
10
15
20
25
30
35
40
Los 3 lotes se combinaron y se evaporaron al vado para dar 9,8 g de un aceite pardo. El compuesto en bruto se purifico por LC preparativa sobre (SiOH irregular 20-45 pm 450 g Matrex), fase movil (gradiente de 60% de heptano, 40% de AcOEt a 50% de heptano, 50% de AcOEt) para producir 1,1 g de intermedio N5 (22% de rendimiento) en forma de un solido amarillo.
Smtesis de intermedios O5 y P5:
Una solucion de N5 (950 mg; 1,35 mmol) y clorodiciclohexilborano (1 M en hexano) (270 pl; 270 pmol) en dicloroetano seco (452 ml) se agito a 80°C durante 1 h. Se anadio catalizador de Grubbs-Hoveyda de segunda generacion (35 mg; 56,2 pmol) y la mezcla se agito a 120°C durante 1 h, despues se anadio mas catalizador (35 mg; 56,2 pmol). La mezcla se agito a 120°C durante 24 h. Se anadio de nuevo catalizador de Grubbs-Hoveyda de segunda generacion (57 mg; 90,9 mmol) y la mezcla se agito a 120°C durante 6 h. Se anadio SiliaBond® DMT (3,11 g; 1,62 mmol) y la mezcla se agito a TA durante 24 h, despues el solido oscuro se retiro por filtracion y el filtrado se evaporo al vado. El compuesto en bruto se purifico por LC preparativa (SiOH irregular 15-40 pm, Merck 90 g; gradiente de fase movil: de heptano/iPrOH 90/10 a 65/35) para dar 0,12 g de intermedio O5 (13% de rendimiento), 0,47 g de una mezcla de intermedios O5 y P5 (52% de rendimiento) y 28 mg de intermedio P5 (3% de rendimiento).
La mezcla de intermedios O5 y P5 se purifico adicionalmente por LC preparativa (Stability Silica 5 pm 150 x 30,0 mm, gradiente de fase movil: de heptano/AcOEt 85/15 a 0/100) para dar 120 mg de intermedio o5 y 224 mg de intermedio P5.
Rendimiento global: 54% (isomero E O5: 28%, isomero Z P5: 26%).
Smtesis de compuesto final 39:
Una mezcla de O5 (240 mg; 0,355 mmol) y hierro (119 mg; 2,13 mmol) en acido acetico (4,3 ml) y agua (0,4 ml) se calento a 100°C usando un microondas en modo unico (Biotage Initiator EXP 60) con una salida de potencia que vana de 0 a 400 W durante 1 h. El disolvente se retiro al vado y el residuo se recogio con DMF. La mezcla se filtro sobre celite® y el filtrado se evaporo al vado para dar la fraccion 1.
Se anadio SiliaBond® imidazol (eliminador de Fe de Silicycle®) (3,67 g; 4,25 mmol) a la fraccion 1 en DMF (50 ml). La mezcla se agito a TA durante 16 h y se filtro sobre celite® y el filtrado se evaporo al vado para dar 100 mg de fraccion 2. La fraccion 2 se purifico por LC preparativa (SiOH irregular 15-40 pm, 25 g Merck, carga seca, gradiente de fase movil: de CH2Cl2/MeOH/NH3 ac. 95/5/0,5 a 85/15/1,5) para dar 9 mg de compuesto final 39 en forma de un solido blanco (7% de rendimiento).
Esquema global en la preparacion de productos finales: metodo 21
Smtesis de intermedio Q5:
5 La reaccion se hizo en 3 lotes de 20 g de intermedio J5.
Aqm esta el protocolo para un lote de 20 g:
Una solucion de J5 (20 g; 69,1 mmol) y NEt3 (11,5 ml; 83,0 mmol) en 3-buten-1-ol (500 ml) se agito a TA durante 16 10 h. El disolvente se retiro al vado para dar un solido amarillo. Las 3 reacciones combinadas se purificaron por LC preparativa (SiOH irregular 15-40 pm, 750 g Grace, gradiente de fase movil: CH2Ch/EtOAc de 100/0 a 80/20). Las fracciones que conteman el producto se combinaron y el disolvente se retiro al vado para dar 39 g de intermedio Q5 (63% de rendimiento).
Smtesis de intermedio S5:
5
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35
40
45
50
Q5 (12,8 g; 43,2 mmol), R5 (16,1 g; 77,8 mmol), K2CO3 (14,9 g; 108 mmol) y Nal (6,48 g; 43,2 mmol) en acetona (690 ml) se agitaron a TA durante 1 h y despues la mezcla se calento a 75°C durante 16 h. La mezcla se enfrio hasta TA y se filtro a traves de una capa de celite®. El filtrado se evaporo al vado para dar la fraccion 1.
La fraccion 1 se combino con otro lote (reaccion con 67,46 mmol de Q5) a purificarse por LC preparativa (2 cromatograffas en serie, SiOH irregular, 15-40 pm, 220 g Grace, inyeccion lfquida, gradiente de fase movil: de CH2Cl2/EtOAc 100/0 a 50/50) para dar 1,97 g de fraccion 2 en forma de un solido pardo y 10,7 g de fraccion 3 en forma de un solido pardo.
Las dos fracciones se recogieron y diluyeron con CH2Cl2. Se anadio heptano y la mezcla se evaporo parcialmente al vado para dar un precipitado pardo palido que se retiro por filtracion para dar 11,26 g de intermedio S5 en forma de un solido blanquecino (59% de rendimiento).
Sintesis de intermedios T5 y U5:
Esta reaccion se realizo en 2 lotes usando respectivamente 2,75 g y 1,51 g de intermedio S5.
Procedimiento tfpico para 1 lote:
Una solucion de S5 (1,51 g; 3,40 mmol) y clorodiciclohexilborano (1 M en hexano) (0,679 ml; 0,679 mmol) en dicloroetano seco (908 ml) se desgasifico por burbujeo de N2 durante 15 min, se agito a 80°C en atmosfera de N2 durante 1 h. Se anadio catalizador de Grubbs-Hoveyda de segunda generacion (213 mg; 0,340 mmol) y la mezcla se agito a 80°C durante 1 h. Se anadio SiliaBond® DMT (4,45 g; 2,72 mmol) y la mezcla resultante se agito a TA durante 20 h. Los 2 lotes se combinaron y se filtraron a traves de una capa de celite®. El filtrado se evaporo al vado para dar 4,2 g de un solido pardo. El solido se purifico por LC preparativa (SiOH regular, 30 pm, 200 g Interchim, gradiente de fase movil: de CH2Ch/AcOEt 100/0 a 25/75) para dar 2,5 g de fraccion 1 y 1,3 g de intermedio T5 (32%, isomero E). La fraccion 1 se recogio con CH2Cl2, despues se anadio heptano. Se evaporo parcialmente al vado CH2Cl2 y el precipitado resultante se filtro y se seco al vado para dar 1,52 g de intermedio U5 (38% de rendimiento, isomero Z).
Sintesis de compuesto final 45:
Esta reaccion se realizo en 5 lotes usando respectivamente 0,5 g, 3 veces 1 g y dos veces 1,45 g de intermedio U5. Aqu esta el procedimiento para 2 lotes de 1,45 g:
En atmosfera de N2, se anadio en porciones U5 (1,45 g; 3,48 mmol) a una solucion de acido acetico (193 ml) y agua (19 ml) calentada a 70°C. Despues de la disolucion completa, se anadio en una porcion hierro (1,17 g; 20,9 mmol) y la mezcla se agito a 70°C durante 4 h. Los 2 lotes se combinaron y se filtraron calientes a traves de una capa de celite® y el celite® se aclaro con acido acetico caliente. El filtrado resultante se concentro para dar un residuo pardo que se recogio con MeOH, se sonico y se calento para dar un precipitado amarillo que se retiro por filtracion para dar la fraccion 1 en forma de un solido amarillo. La fraccion 1 se recogio con acido acetico (30 ml) y se sonico hasta la disolucion parcial. Se anadio agua (700 ml) y la mezcla resultante se sonico durante 1 h, se enfrio hasta 0°C (bano de hielo) para dar un precipitado que se retiro por filtracion (frita sinterizada n.° 5) para dar un solido blanquecino. El solido se recogio con MeOH, se mezclo con otros 3 lotes (obtenidos con 0,5 g y 2 veces 1 g de U5). La mezcla
5
10
15
20
25
30
resultante se sonico, se calento y se enfrio hasta 0°C (bano de hielo) y el solido resultante se retiro por filtracion (frita sinterizada n.° 4) para dar 3,5 g de fraccion 2 en forma de un solido blanquecino. La fraccion 2 se mezclo con el ultimo lote (obtenido con 1 g de U5), se anadio DMSO (280 ml) y la mezcla se calento a 100°C hasta la disolucion completa. La solucion resultante se retiro por filtracion y el filtrado se anadio a agua (1,7 l). El precipitado resultante se agito a TA durante 16 h. El precipitado se retiro por filtracion para dar 4,1 g de fraccion 3 en forma de un solido blanquecino.
La fraccion 3 se recogio con EtOH y se sonico a 45°C durante 2 h. La mezcla resultante se retiro directamente por filtracion (frita sinterizada n.° 4) para dar 3,63 g de fraccion 4 en forma de un solido blanquecino. La fraccion 4 se recogio con MeOH (180 ml) y la mezcla se agito a 60°C durante 1 h. La mezcla se filtro caliente para dar 3,47 g de compuesto final 45 en forma de un solido blanquecino (54% de rendimiento).
Esquema global en la preparacion de productos finales: metodo 22
Sintesis de intermedio W5:
Esta reaccion se realizo en 3 lotes usando respectivamente 0,2 g, 1,5 g, y 4 g de intermedio V5.
Aqrn esta el procedimiento para el lote de 4 g:
V5 (4 g; 15,8 mmol), NaOH (2,52 g; 63,1 mmol) y 3-buten-1-ol (100 ml) se agitaron a 90°C durante 24 h. El disolvente se retiro a presion reducida para dar la fraccion 1 en forma de un aceite pardo. La fraccion 1 se combino con los otros dos lotes para dar la fraccion 2. La fraccion 2 se purifico por LC preparativa (SiOH irregular 15-40 pm, 80 g Grace, carga seca, gradiente de fase movil: CH2Cl2/MeoH/NH3 ac. de 97/3/0,03 a 80/20/2) para dar 3,88 g de intermedio W5 en forma de un solido naranja (60% de rendimiento).
Sintesis de intermedio X5:
5
10
15
20
25
30
35
40
Se anadio HCl (1 M en agua) (2 ml) a una solucion agitada de W5 (3,88 g; 13,4 mmol) en MeOH (160 ml) a TA. La mezcla resultante se agito a 60°C durante 4 h. Despues se anadio HCl (3 M en agua) (2 ml) y la mezcla se agito a 60°C durante 64 h. La mezcla de reaccion se concentro al vado, el residuo resultante se recogio con CH2Cl2, se retiro por filtracion y se seco a presion reducida para dar 2,72 g de intermedio X5 en forma de un solido pardo palido (84% de rendimiento). El compuesto se uso directamente en la siguiente etapa de reaccion.
Sintesis de intermedio Y5:
Se anadio W2 (2,34 g; 14,0 mmol) a una solucion agitada de X5 (2,62 g; 12,8 mmol) y K2CO3 (3,9 g; 28,1 mmol) en DMF (40 ml). La mezcla se agito a TA durante 1 h y despues a 70°C durante 3 h. La mezcla de reaccion se enfrio hasta TA, se diluyo con MeOH y se filtro sobre una capa de celite®. El filtrado resultante se concentro al vado para dar fraccion 1. La fraccion 1 se purifico por LC preparativa (SiOH irregular 15-40 pm, 80 g Grace, carga seca, gradiente de fase movil: CH2Cl2/MeOH/NH3 ac. de 100/0/0 a 80/20/2) para dar 4,6 g de un solido naranja. El solido se purifico por LC preparativa (SiOH irregular 15-40 pm, 80 g Grace, carga seca, gradiente de fase movil: heptano/CH2Cl2/MeOH de 100/0/0 a 0/90/10) para dar 3 g de intermedio Y5 en forma de un solido naranja palido. El compuesto se uso tal cual en la siguiente etapa de reaccion.
Sintesis de compuesto final 52:
La reaccion se realizo en 2 lotes de 250 mg de intermedio Y5.
En este documento se presenta el procedimiento para un lote de 250 mg:
En un matraz schlenk, se disolvio Y5 (250 mg; 0,745 mmol) en dicloroetano seco (250 ml) y la solucion se desgasifico por burbujeo de N2 a traves de la solucion durante 20 min. Se anadio clorodiciclohexilborano (1 M en hexano) (150 pl; 150 pmol) y la solucion resultante se agito a 70°C durante 1 h. Se anadio catalizador de Grubbs- Hoveyda de segunda generacion (23 mg; 37,3 pmol) y la mezcla se agito a 120°C durante 16 h. Se anadio de nuevo catalizador (23 mg; 37,3 pmol) y la mezcla se agito a 120°C durante 4 h. Se anadio de nuevo catalizador (9 mg; 14,9 pmol) y la mezcla se agito a 120°C durante 3 h. Se anadio SiliaBond® DMT (1,19 g; 0,716 mmol) y la mezcla se agito a TA durante 16 h. Los dos lotes se mezclaron y se filtraron a traves de una capa de celite®. El filtrado resultante se concentro para dar un residuo pardo. El residuo se purifico por LC preparativa (SiOH irregular 15-40 pm, 40 g Merck, carga seca, gradiente de fase movil: CH2Cl2/MeOH/NH3 ac. de 100/0/0 a 80/20/0,2) para dar 155 mg de compuesto final 52 en forma de un solido blanquecino (mezcla E/Z, 34% de rendimiento).
Esquema global en la preparacion de productos finales: metodo 23
KM
catalizador de Grubbs
de segunda generacion
KjCO'
seco
acetona
hierro
acido acetico. agua
r
cataluador de Wilkinson
Nam
acido acetico. agua
hierro
acido acetico, agua
KXXX Nal
acetona
Smtesis de intermedio A6:
5 Se agitaron K5 (3,0 g; 10,6 mmol), Z5 (2,5 g; 11,7 mmol), K2CO3 (2,93 g; 21,2 mmol) y Nal (1,6 g; 10,6 mmol) en acetona (150 ml) a 75°C durante 16 h. La solucion se filtro y el filtrado se evaporo a presion reducida para dar fraccion 1. La fraccion 1 se purifico por LC preparativa (SioH irregular 15-40 pm, 90 g Merck, gradiente de fase movil: de heptano/CH2Cl2/EtOAc 100/0/0 a 0/90/10). Las fracciones que conteman el producto se combinaron y el disolvente se retiro al vacfo para dar 4,4 g de intermedio A6 (90% de rendimiento) en forma de un solido amarillo.
5
10
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30
35
40
45
Smtesis de intermedios B6 y C6:
La reaccion se realizo en 2 lotes de 1,5 g y un lote de 1,2 g de intermedio A6.
En este documento se presenta el procedimiento para un lote de 1,5 g:
Se anadio A6 (1,5 g; 3,27 mmol) a CH2Cl2 seco (900 ml) y la mezcla resultante se desgasifico por burbujeo de N2 a traves de la solucion durante 30 min. Se anadio en una porcion catalizador de Grubbs de segunda generacion (92 mg; 108 pmol) y la mezcla se agito a TA en atmosfera de N2 durante 2 h. Se anadio de nuevo en una porcion catalizador (92 mg; 108 pmol) y la mezcla se agito a TA en atmosfera de N2 durante 16 h. Se anadio de nuevo en una porcion catalizador (92 mg; 108 pmol) y la mezcla se agito a TA en atmosfera de N2 durante 48 h.
Los 3 lotes se mezclaron, se anadio SiliaBond® DMT (12 g; 7,31 mmol) y la mezcla se agito a TA durante 16 h. La mezcla de reaccion se filtro a traves de una capa de celite® y el filtrado se evaporo al vado para dar fraccion 1 en forma de un solido pardo. La fraccion 1 se purifico por LC preparativa (SiOH irregular 15-40 pm, 70 g Merck, gradiente de fase movil: CH2Ch/EtOAc de 100/0 a 80/20). Las fracciones que conteman el producto se combinaron y el disolvente se retiro al vado para dar fraccion 2 y fraccion 3. La fraccion 2 se solubilizo en EtOH/acetona caliente. La mezcla se dejo enfriar hasta TA. Despues, el precipitado se retiro por filtracion, se lavo (3 veces) con 20 ml de EtOH y se seco al vado para dar 800 mg de intermedio B6 (mezcla E/Z) en forma de un solido amarillo.
La fraccion 3 se solubilizo en EtOH/acetona caliente. La mezcla se dejo enfriar hasta TA. Despues, el precipitado se retiro por filtracion, se lavo (3 veces) con 15 ml de EtOH y se seco al vado para dar 300 mg de intermedio B6 (mezcla E/Z) en forma de un solido amarillo.
Parte de intermedio B6 (100 mg) se purifico por SFC aquiral (fase estacionaria: AMINO 6 pm 150 x 21,2 mm, fase movil: CO2/MeOH; 75/25) para dar 78 mg de intermedio C6 (isomero E) en forma de un solido amarillo.
Smtesis de compuesto final 57:
Una mezcla de B6 (150 mg; 348 pmol) y hierro (117 mg; 2,09 mmol) en acido acetico (10 ml) y agua (1 ml) se agito a 80°C durante 2 h. La mezcla se filtro a traves de una capa de celite® y el filtrado se evaporo al vado para dar fraccion 1. La fraccion 1 se recogio con DMF. Se anadio SiliaBond® imidazol (3,6 g; 4,17 mmol) y la reaccion se agito a TA durante 16 h. La solucion se filtro a traves de una capa de celite®. El filtrado se evaporo al vado. El residuo se recogio con acido acetico y agua (30:70). El precipitado se filtro y se seco al vado para dar fraccion 2.
La fraccion 2 se recogio con MeOH. El precipitado se filtro y se seco al vado para dar fraccion 3. La fraccion 3 se filtro a traves de una capa de gel de silice (fase movil: DMF), las fracciones que conteman producto se combinaron y el disolvente se retiro al vado para dar fraccion 4. La fraccion 4 se recogio con DMF. Se anadio SiliaBond® imidazol (3,6 g; 4,17 mmol) y se agito a TA durante 16 h. La solucion se filtro a traves de una capa de celite®. El filtrado se evaporo al vado para dar fraccion 5.
La fraccion 5 se recogio con acido acetico y agua (70:30). El precipitado se filtro y se seco al vado para dar fraccion 6. La fraccion 6 se purifico por LC preparativa (SiOH irregular 15-40 pm, 10 g Merck, gradiente de fase movil:
CH2Cl2/MeOH/NH3 ac. de 97/3/0,1 a 80/20/3). Las fracciones que conteman el producto se combinaron y el disolvente se retiro al vado para dar 35 mg de fraccion 7 en forma de un solido blanco. La fraccion 7 se recogio con agua. El precipitado se filtro, se lavo (dos veces) con EtOH y Et2O, se seco al vado para dar 26 mg de compuesto final 57 en forma de un solido blanco (21% de rendimiento).
5
Sintesis de intermedio D6:
10 Una mezcla de B6 (300 mg; 695 pmol), catalizador de Wilkinson (64 mg; 69,5 pmol) en THF/MeOH (50/50) (60 ml) se hidrogeno a 7 bares de presion (700 kPa) a TA durante 20 h.
La mezcla se filtro a traves de una capa de celite® y el filtrado se evaporo al vado para dar un solido pardo. El compuesto en bruto se purifico por LC preparativa (SiOH irregular 15-40 pm, 25 g Merck, gradiente de fase movil: 15 CH2Cl2/EtOAc de 100/0 a 80/20). Las fracciones que conteman el producto se combinaron y el disolvente se retiro al vado para dar 305 mg de intermedio D (rendimiento cuantitativo) en forma de un solido amarillo.
20 Sintesis de compuesto final 56:
Una mezcla de D6 (250 mg; 577 pmol) y hierro (193 mg; 3,46 mmol) en acido acetico (30 ml) y agua (3 ml) se agito a 120°C durante 6 h, despues 2 h a 140°C. La mezcla se evaporo al vado para dar fraccion 1. La fraccion 1 se recogio con DMF y se filtro a traves de una capa de celite® y el filtrado se evaporo al vado para dar fraccion 2.
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La fraccion 2 se recogio con AcOH y agua (30:70). La solucion se extrajo con CH2Ch/MeOH (9:1) (dos veces). La capa organica se seco sobre MgSO4, se filtro y se retiro el disolvente a presion reducida para dar fraccion 3. La fraccion 3 se purifico por LC preparativa (SiOH irregular 15-40 pm, 12 g Grace, gradiente de fase movil: CH2Cl2/MeOH/NH3 ac. de 97/3/0,1 a 80/20/3). Las fracciones que conteman el producto se combinaron y el 30 disolvente se retiro al vado para dar 90 mg de compuesto final 56 (44% de rendimiento) en forma de un solido blanco.
35 Sintesis de compuesto final 60:
Una mezcla de C6 (70 mg; 162 pmol) y hierro (54 mg; 974 pmol) en acido acetico (10 ml) y agua (1 ml) se agito a 120°C durante 5 h. La mezcla se evaporo al vado para dar fraccion 1. La fraccion 1 se recogio con DMF y se filtro a traves de una capa de celite® y el filtrado se evaporo al vado para dar fraccion 2. La fraccion 2 se recogio con AcOH 40 y agua (30:70). El precipitado se filtro, se lavo (dos veces) con EtOH, despues Et2O, y se seco al vado para dar 46 mg de compuesto final 60 (80% de rendimiento) en forma de un solido blanco.
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Esquema global en la preparacion de productos finales: metodo 24
Sintesis de intermedio E6:
El intermedio E6 (mezcla de isomeros E y Z, 90 mg, 17% de rendimiento) se sintetizo usando el procedimiento descrito para los intermedios T5 y U5.
Sintesis de intermedio F6:
Una solucion de E6 (90 mg; 216 pmol) y catalizador de Wilkinson (20 mg; 21,6 pmol) en THF (7 ml) y MeOH (7 ml) se desgasifico por burbujeo de N2 durante 10 min. La mezcla se hidrogeno a 5 bares de presion (500 kPa) a TA durante 16 h. La mezcla se desgasifico por burbujeo de N2 durante 10 min y se anadio catalizador de Wilkinson (40 mg; 43,2 pmol). La mezcla se hidrogeno a 10 bares de presion (1000 kPa) a TA durante 16 h. La mezcla se desgasifico por burbujeo de N2 durante 10 min y se anadio catalizador de Wilkinson (20 mg; 21,6 pmol). La mezcla se hidrogeno a 10 bares de presion (1000 kPa) a TA durante 16 h. La mezcla se filtro sobre celite® y el filtrado se concentro al vado para dar 140 mg de un aceite verde. El compuesto en bruto se purifico por LC preparativa (SiOH irregular 15-40 pm, 4 g Grace, gradiente de fase movil: de CH2Ch/EtOAc 100/0 a 80/20). Las fracciones que conteman el producto se combinaron y el disolvente se retiro al vado para dar 60 mg de intermedio F6 (66% de rendimiento) en forma de un aceite amarillo.
Sintesis de compuesto final 58:
Una mezcla de F6 (76 mg; 0,182 mmol) y hierro (81 mg; 1,45 mmol) en acido acetico (4,2 ml) y agua (0,21 ml) se agito a 80°C durante 6 h, despues 100°C durante 16 h. La mezcla se filtro a traves de celite® y el filtrado se evaporo al vado. El compuesto en bruto se purifico por LC preparativa (SiOH irregular 15-40 pm, 25 g Merck, carga seca, gradiente de fase movil: de C^C^/MeOH/NH ac. 97/3/0,3 a 85/15/1,5) para dar 21 mg de compuesto final 58 (34% de rendimiento).
Esquema global en la preparacion de productos finales: metodo 25
5 Smtesis de intermedio I6:
A una solucion de G6 (21,11 g; 95,0 mmol) en THF (500 ml) a 0°C se anadio gota a gota hidruro de litio y aluminio bis(THF) (1 M en tolueno) (190 mmol; 190 ml). La solucion se agito durante 1 h 30 min a 0°C, y despues a TA durante 1 h 30 min. La mezcla se enfrio hasta 0°C y se inactivo por adicion cuidadosa gota a gota de 7,5 ml de agua, 10 despues 7,5 ml de NaOH acuoso (5%) y finalmente 15 ml de agua. Despues de 30 minutos de agitacion adicional, la mezcla se filtro a traves de una capa de celite®. El celite® se lavo con EtOAc, el filtrado se evaporo al vado para producir 19,64 g (99% de rendimiento) de intermedio H6 en forma de un aceite amarillo transparente.
Se anadio gota a gota SOCh (73 ml; 1,01 mol) a una mezcla de H6 (19,6 g; 101 mmol) en CH2Cl2 (450 ml) a 0°C. La 15 mezcla se agito a TA durante 3 h. El disolvente se evaporo y el residuo se seco por destilacion azeotropica con tolueno (dos veces) para dar 23,6 g de un aceite pardo. El aceite pardo se disolvio en CH2O2, se lavo con 2 x 100 ml de NaOH acuoso al 5%, se seco sobre MgSO4, se filtro, y se evaporo al vado para producir 20,5 g de un aceite pardo. El crudo se purifico por LC preparativa (fase estacionaria: SiOH irregular 20-45 pm 450 g Matrex), fase movil: gradiente de 50% de heptano, 50% de CH2Cl2 a 0% de heptano, 100% de CH2Ch) para producir intermedio I6 (4,77 20 g; 22% de rendimiento) en forma de un aceite amarillo.
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Smtesis de intermedio J6:
Se anadio I6 (2,7 g; 12,7 mmol) a una solucion de K5 (3 g; 10,6 mmol), K2CO3 (2,93 g; 21,2 mmol) y Nal (1,59 g; 10,6 mmol) en acetona (180 ml), se agito a 70°C durante 16 h. La reaccion se combino con otro lote (de 200 mg de K5). La mezcla se filtro y el filtrado se concentro al vado para dar un solido amarillo. El solido se recogio en CH2Cl2. El precipitado se filtro y el filtrado se concentro al vado para dar 4,14 g de un aceite amarillo. El crudo se purifico por LC preparativa (SiOH irregular 15-40 pm, 120 g Grace, gradiente de fase movil: de heptano/EtOAc 100/0 a 50/50). Las fracciones que conteman el producto se combinaron y el disolvente se retiro al vado para dar 3,83 g de un aceite amarillo, que se volvio a purificar por LC preparativa (SiOH irregular 15-40 pm, 80 g Grace, gradiente de fase movil: de CH2Ch/EtOAc 100/0 a 95/5). Las fracciones que conteman el producto se combinaron y el disolvente se retiro al vado para dar 2,3 g (44% de rendimiento) de intermedio J6 en forma de un aceite amarillo.
Smtesis de intermedios K6 y L6:
La reaccion se realizo en 2 lotes.
Procedimiento tfpico para un lote:
Una solucion de J6 (940 mg; 2,05 mmol) y clorodiciclohexilborano (1 M en hexano) (409 pl; 409 pmol) en dicloroetano seco (564 ml) se agito a 80°C y en atmosfera de N2 durante 1 h. Se anadio catalizador de Grubbs- Hoveyda de segunda generacion (85 mg; 136 pmol) y la mezcla se agito a 120°C durante 1 h. Se anadio mas catalizador (85 mg; 136 pmol) y la mezcla se agito a 120°C durante 1 h. Se anadio de nuevo mas catalizador (85 mg; 136 pmol) y la mezcla se agito a 120°C durante 16 h. Los 2 lotes se combinaron, se anadio SiliaBond® diamina (eliminador de Ru de Silicycle®) (2,48 g; 3,97 mmol) y la mezcla se agito a TA durante 16 h. La mezcla se filtro y el filtrado se concentro al vado para dar 1,75 g de un aceite negro. Este lote se combino con otro (escala de 0,48 mmol) para dar 2,03 g de un aceite negro. El aceite negro se purifico por LC preparativa (SiOH irregular 15-40 pm, 50 g Merck, gradiente de fase movil: de CH2Ch/EtOAc 100/0 a 98/2). Las fracciones que conteman el producto se combinaron y el disolvente se retiro al vado para dar 70 mg de fraccion 1 (intermedio K6, isomero Z), 160 mg de fraccion 2 (mezcla de intermedios K6 y L6 (75/25)) y 116 mg de fraccion 3 (mezcla de intermedios K6 y L6 (94/6)). La fraccion 2 se purifico por SFC aquiral (fase estacionaria: AMINO 6 pm 150 x 21,2 mm, fase movil: 85% de CO2, 15% de MeOH) para dar 45 mg de intermedio L6 (4% de rendimiento, isomero E) en forma de un aceite amarillo y 176 mg de intermedio K6 (16% de rendimiento, isomero Z) en forma de un solido blanco (rendimiento global: 27%).
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Sintesis de compuesto final 65:
Se anadio hierro (182 mg; 3,26 mmol) a una solucion de K6 (176 mg; 0,408 mmol) en acido acetico (10 ml) y agua (480 |jl). La mezcla se agito a 70°C durante 1 h y despues se concentro al vado a sequedad. Se anadio DMF, la mezcla se calento y se filtro caliente a traves de celite® y el celite® se aclaro con DMF. Se anadio SiliaBond® imidazol (5,63 g; 26,6 mmol) al filtrado y la mezcla se agito a TA durante 16 h. La mezcla se filtro a traves de celite®, el celite® se aclaro con DMF y el filtrado se concentro al vado. El residuo se recogio con acido acetico (1 ml), despues se anadio agua y la mezcla se enfrio hasta 0°C, conduciendo a precipitacion. El precipitado se filtro para dar un solido blanquecino. El solido se recogio en EtOH y se calento a 80°C. La mezcla se dejo enfriar hasta TA y el precipitado se filtro para dar 50 mg de un solido blanco. El solido se seco al vado durante una noche y despues se solubilizo en DMF caliente y se anadio SiliaBond® imidazol (2 g; 2,32 mmol). La mezcla se agito a TA durante 16 h. La mezcla se filtro a traves de celite®, el celite® se aclaro con DMF y el filtrado se concentro al vado para dar 44 mg de compuesto final 65 (30% de rendimiento) en forma de un solido blanco.
Sintesis de compuesto final 75:
El compuesto final 75 (11 mg, 30% de rendimiento) se obtuvo usando el procedimiento descrito para el compuesto final 65, partiendo de 45 mg de intermedio L6.
Esquema global en la preparacion de productos finales: metodo 26
Smtesis de intermedios N6 y O6:
5 Se anadio gota a gota R5 (8,7 g; 47,6 mmol) en DMF (50 ml) durante 1 h a una mezcla de M6 (5 g; 26,5 mmol) y K2CO3 (14,6 g; 106 mmol) en DMF (50 ml) a TA y en atmosfera de N2. La mezcla se agito a tA durante 72 h. La mezcla se evaporo y se anadio agua/EtOAc. Las capas se separaron y la capa acuosa se extrajo con EtOAc (dos veces). Las capas organicas combinadas se lavaron con agua (dos veces), se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se secaron al vado para dar un solido pardo. El solido se purifico junto con otro lote (escala de 1 mmol) por lC 10 preparativa (SiOH irregular 15-40 pm, 15o g Merck, gradiente de fase movil: de CH2Ch/EtOAC 100/0 a 90/10). Las fracciones que conteman el producto se combinaron y el disolvente se retiro al vado para dar 2,11 g de intermedio N6 (24% de rendimiento) en forma de un solido naranja y 2,64 g de una segunda fraccion (mezcla de N6 y O6 (83/17).
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Sintesis de intermedio P6:
La reaccion se realizo en Autoclave.
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Una solucion de N6 (1,9 g; 5,65 mmol) en NH3 (7 M en isopropanol) (40 ml) se agito a 120°C durante 16 h. La
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mezcla se enfrio hasta TA y el precipitado se retiro por filtracion. El precipitado se lavo con Et2O y se seco al vado para dar 1,42 g de intermedio P6 (79% de rendimiento) en forma de un solido pardo.
Sintesis de intermedio Q6:
Una solucion de P6 (1,42 g; 4,48 mmol) y NaH (al 60% en aceite) (412 mg; 10,3 mmol) en 3-buten-1-ol (29 ml) se agito a 90°C durante 16 h. El disolvente se retiro al vado para dar un solido pardo. El solido se purifico por LC preparativa (SiOH irregular 15-40 pm, 50 g Merck, fase movil: CH2Ch/MeOH 95/5). Las fracciones que conteman el producto se combinaron y el disolvente se retiro al vado para dar 1,26 g de un solido pardo. El solido se recogio en Et2O conduciendo a precipitacion, el precipitado se filtro y se seco al vado para dar 920 mg de intermedio Q6 (58% de rendimiento) en forma de un solido blanco.
Sintesis de compuestos finales 78 y 79:
Una solucion de Q6 (460 mg; 1,31 mmol) y clorodiciclohexilborano (1 M en hexano) (261 pl; 261 pmol) en dicloroetano (430 ml) se agito a 80°C en atmosfera de N2 durante 1 h. Se anadio catalizador de Grubbs-Hoveyda de segunda generacion (82 mg; 131 pmol) y la mezcla se agito en tubo sellado a 120°C durante 8 h. Se anadio clorodiciclohexilborano (1 M en hexano) (261 pl; 261 pmol) y la mezcla se agito a 80°C en atmosfera de N2 durante 1 h. Se anadio catalizador de Grubbs-Hoveyda de segunda generacion (82 mg; 131 pmol) y la mezcla se agito a 120°C durante 2 h. Se anadio SiliaBond® DMT (3,48 g; 2,08 mmol) y la mezcla se agito a TA durante 16 h. La mezcla se filtro a traves de celite® y el filtrado se evaporo al vado para dar 640 mg de un solido negro. El solido se purifico junto con otro lote (escala de 1,3 mmol) por LC preparativa (SiOH irregular 15-40 pm, 40 g Grace, gradiente de fase movil: de CH2Ch/MeOH 100/0 a 90/10). Las fracciones que conteman el producto se combinaron y el disolvente se retiro al vado para dar 463 mg de un solido pardo. El solido se purifico por SFC aquiral (fase estacionaria: AMINO 6 pm 150 x 21,2 mm, fase movil: 82% de CO2, 18% de MeOH (0,3% de iPrNH2)) para dar 36 mg de compuesto final 78 (isomero E, 4% de rendimiento) en forma de un solido blanco y un precipitado. Este precipitado se purifico por LC preparativa (fase estacionaria: silice desnuda esferica 5 pm 150 x 30,0 mm, gradiente de fase movil: de heptano/EtOAc/MeOH (10% de NH3) 71/28/1 a 0/80/20) para dar 10 mg de compuesto final 79 (isomero Z, 1% de rendimiento) en forma de un solido blanco.
Esquema global en la preparacion de productos finales: metodo 27
Smtesis de intermedio T6:
5 Una mezcla de V2 (7,04 g; 24,04 mmol), R6 (5,16 g; 24,04 mmol), K2CO3 (4,98 g; 36,06 mmol) y Nal (3,6 g; 24,04 mmol) en acetona (240 ml) se agito a TA durante 24 h. El precipitado se retiro por filtracion, se aclaro con acetona. El filtrado se evaporo para dar 18,7 g. El compuesto en bruto se disolvio en CH2Cl2, El precipitado se elimino por filtracion y el filtrado se concentro al vado. El compuesto en bruto se purifico por LC preparativa (fase estacionaria: SiOH irregular 20-45 pm 450 g Matrex), fase movil: 75% de heptano, 25% de AcOEt) para producir 7,4 g de 10 intermedio T6 (65% de rendimiento).
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Smtesis de intermedio U6:
Una mezcla de T6 (7,25 g, 15,396 mmol) en solucion acuosa de NH3 (30%) (110 ml) y THF (110 ml) se agito a TA durante 1 h. La mezcla se concentro. El residuo se recogio con tolueno y se concentro (el proceso se repitio dos veces). El residuo se recogio con CH2Cl2, se seco sobre MgSO4, se filtro y se evaporo el disolvente para dar 7,5 g de intermedio U6. El compuesto en bruto se uso directamente en la siguiente etapa de reaccion.
Sintesis de intermedio V6:
A 0°C, se anadio acido meta-cloroperoxibenzoico (1,36 g, 5,54 mmol) en CH2Cl2 (25 ml) a una mezcla de U6 (2,5 g, 5,54 mmol) en CH2Cl2 (25 ml). La mezcla se agito a TA durante 3 h. Se anadio una solucion acuosa de Na2S2O3 (2 equiv.) a la mezcla. Se separaron 2 capas y la capa acuosa se extrajo con CH2Cl2 (dos veces). Las capas organicas combinadas se lavaron con una solucion saturada acuosa de NaHCO3, se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se retiro el disolvente a presion reducida para producir 4,0 g de intermedio V6 en forma de un aceite amarillo que se uso directamente en la siguiente etapa.
Sintesis de intermedio X6:
Una mezcla de V6 (2,58 g, 5,52 mmol) y NEt3 (1,53 ml, 11,04 mmol) en W6 (28 ml) se agito a 100°C durante 2,5 h. Se anadio agua y la mezcla se extrajo con CH2Ch. La capa organica se lavo con HCl 0,5 N (6 veces), se seco sobre MgSO4, se filtro y se evaporo el disolvente. El crudo se purifico por LC preparativa (fase estacionaria: SiOH irregular 20-45 pm 450 g Matrex), fase movil: 98% de CH2Cl2, 2% de iPrOH) para producir 1,3 g de intermedio X6 (41% de rendimiento).
Sintesis de intermedio Y6:
A 0°C, se anadio gota a gota TFA (1,72 ml, 22,47 mmol) a una mezcla de X6 (1,30 g, 2,25 mmol) en CH2CI2 (25 ml). La mezcla se agito a TA durante 12 h. A 0°C, se anadio agua. La mezcla se basifico con K2CO3 al 10% en agua y se extrajo con CH2O2. La capa organica se seco sobre MgSO4, se filtro y se evaporo el disolvente para dar 1,1 g de 5 intermedio Y6, que se uso directamente en la siguiente etapa.
Sintesis de intermedio Z6:
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A 0°C, se anadio LiOH monohidrato (289 mg, 6,89 mmol) a una mezcla de Y6 (1,1 g, 2,3 mmol) en THF/agua (50/50) (10 ml). La mezcla se agito a TA durante 12 h. A 0°C, se anadio agua y la mezcla se acidifico con HCl 3 N hasta pH 2-3. La mezcla se extrajo con EtOAc. La capa organica se seco sobre MgSO4, se filtro y se evaporo el disolvente para producir 0,85 g de intermedio Z6 (80% de rendimiento).
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Sintesis de intermedio A7:
20 Se anadieron lentamente clorhidrato de 1-etil-3-[3-dimetilaminopropil]carbodiimida (941 mg, 4,91 mmol) e hidroxibenzotriazol (663 mg, 4,91 mmol) a una mezcla de Z6 (760 mg, 1,64 mmol), diisopropiletilamina (1,41 ml, 8,18 mmol) en DMF (380 ml). La mezcla se agito a TA durante 24 h. El disolvente se evaporo a sequedad. El residuo se recogio con CH2Cl2 y se lavo con agua, despues con salmuera. La capa organica se seco sobre MgSO4, se filtro y se evaporo el disolvente. La purificacion se realizo por cromatograffa ultrarrapida sobre gel de silice (15-40 pm, 40 g, 25 CH2Cl2/CH3OH/NH4OH: 99/1/0,1). Las fracciones puras se recogieron y se evaporaron a sequedad para producir
0,61 g de intermedio A7 (84% de rendimiento).
30 Sintesis de compuesto final 80:
Se anadio hierro (1,4 g; 25,09 mmol) a una mezcla de A7 (560 mg; 1,25 mmol) en acido acetico (14,4 ml) y agua (1,47 ml). La mezcla se agito a 50°C durante 6 h. La mezcla se filtro a traves de celite®, se lavo con acido acetico, despues el filtrado se concentro a presion reducida. El compuesto en bruto se disolvio en DMF con 4 g de SiO2 6035 200 pm y la suspension resultante se evaporo a sequedad y se puso sobre la parte superior de una columna de 25 g
de cromatograffa. La purificacion se realizo por cromatograffa ultrarrapida sobre gel de silice (15-40 pm, 25 g, CH2Cl2/CH3OH/NH4OH: 95/5/0,5). Las fracciones puras se recogieron y se evaporaron a sequedad y despues se recogieron con CH3OH. El precipitado resultante se retiro por filtracion y se seco para dar 152 mg de compuesto final 80 en forma de la base libre (33% de rendimiento). La sal clorhidrato se preparo con 10 equiv. de HCl 4 N en 40 dioxano, que se anadio a la suspension del compuesto en CH3OH. El precipitado se agito durante 1 h, se filtro, despues se seco al vacfo para producir 109 mg de compuesto final 80 en forma de una sal HCl.
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Smtesis de intermedio C7:
10 Una mezcla de V2 (7,5 g; 25,6 mmol), B7 (7,25 g; 28,2 mmol), K2CO3 (8,85 g; 64 mmol) y Nal (3,85 g; 25,6 mmol) en acetona (220 ml) se agito a TA durante 16 h. La mezcla se filtro a traves de una capa de celite® y el filtrado se evaporo al vado para dar un aceite amarillo. El crudo se purifico por LC preparativa (SiOH irregular 15-40 pm, 120 g Merck, gradiente de fase movil: CH2Ch/heptano 70/30). Las fracciones que conteman el producto se combinaron y el disolvente se retiro al vado. El producto se cristalizo en eter diisopropilico para dar 11,4 g de intermedio C7 (95% de 15 rendimiento).
Smtesis de intermedio D7:
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Una solucion de C7 (11,3 g; 24,1 mmol) y NH3 (30% en H2O) (170 ml) en THF (170 ml) se agito a TA durante una noche. La mezcla de disolventes se retiro al vado y el residuo se recogio por CH2Cl2, se decanto, se seco sobre
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MgSO4 y se concentro a presion reducida. El residuo se recogio con eter diisopropTMco y el precipitado se retiro por filtracion y se seco al aire para dar 10,5 g de intermedio D7 (97% de rendimiento).
Sintesis de intermedio E7:
Se anadio en porciones acido metacloroperbenzoico (6,33 g; 26 mmol) a una solucion de D7 (10,5 g; 23,3 mmol) en CH2Cl2 (300 ml) a TA. La mezcla se agito a TA durante 16 h. Se anadieron una solucion acuosa al 10% de Na2S2O3 (4 equiv.) y una solucion acuosa de NaHCO3. Las capas se separaron y la capa acuosa se extrajo con CH2O2 (dos veces). Las capas organicas combinadas se secaron sobre MgSO4, se filtraron y el disolvente se retiro al vado para dar 10,8 g de intermedio E7 (99% de rendimiento).
Sintesis de intermedio G7:
Se anadio en porciones E7 (3,5 g; 7,54 mmol) a una solucion de NEt3 (1,15 ml; 8,3 mmol) y F7 (13,2 g; 75,3 mmol) y la mezcla resultante se agito a TA durante 16 h. Se anadieron agua y CH2Ch, la capa organica se decanto, se seco sobre MgSO4 y se concentro. El producto en bruto se purifico por Lc preparativa (SiOH irregular 15-40 pm, 40 g merck, (MeOH/CH2Ch, 0,5/99,5) para producir intermedio G7a (3,6 g).
A una solucion de G7a (3,6 g; 6,2 mmol) en CH2Cl2 (120 ml) se anadio acido trifluoroacetico (9,5 ml; 41,6 mmol) a TA. La mezcla de reaccion se agito a TA durante 12 h. La mezcla de reaccion se diluyo con CH2Cl2 y se trato con una solucion saturada acuosa de NaHCO3. Las capas se separaron y la capa organica se seco sobre MgSO4, se filtro y se retiro el disolvente a presion reducida. El producto en bruto se purifico por LC preparativa (SiOH irregular 15-40 pm, 40 g Grace, carga seca, gradiente de fase movil: de CH2Cl2/MeOH/NH4OH 98/2/0,1) para dar 1,7 g de intermedio G7 (57% de rendimiento).
Sintesis de intermedio H7:
Se anadio hierro (2,8 g; 50,3 mmol) a una mezcla de G7 (4 g; 8,4 mmol) en acido acetico (12 ml) y agua (3 ml). La mezcla se agito vigorosamente a 50°C durante 5 h. La mezcla de reaccion se diluyo con CH2Cl2, se filtro a traves de una capa de celite® y el filtrado se concentro al vado. El compuesto en bruto se recogio con una mezcla de CH2Ch/MeOH (90/10) y se retiro por filtracion un precipitado. El filtrado se purifico por LC preparativa (SiOH irregular 15-40 pm, 80 g Grace, fase movil CH2Ch/MeOH 98/2). El producto se cristalizo en eter diisopropflico para dar 2,1 g de intermedio H7 (62,5% de rendimiento).
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Sintesis de intermedio I7:
A 0°C, se anadio LiOH monohidrato (157 mg, 3,75 mmol) a una mezcla de H7 (0,5 g, 1,25 mmol) en THF/H2O (50/50) (10 ml). La mezcla se agito a TA durante 12 h. A 0°C, se anadio agua y la mezcla se acidifico con HCl 3 N hasta pH 2-3. La mezcla se extrajo con EtOAc. La capa organica se seco sobre MgSO4, se filtro y se evaporo el disolvente para dar 460 mg de intermedio I7 (99% de rendimiento). El compuesto en bruto se uso directamente en la siguiente etapa de reaccion.
Sintesis de compuesto final 85:
Se anadieron lentamente 3-(dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (1 g, 1,5,3 mmol) y 1-hidroxibenzotriazol (720 mg, 5,3 mmol) a una mezcla de I7 (660 mg, 1,77 mmol), diisopropiletilamina (1,5 ml, 8,86 mmol) en DMF (400 ml). La mezcla se agito a TA durante 24 h. El disolvente se evaporo a sequedad. El residuo se recogio con CH2O2 y se lavo con agua, despues con salmuera. La capa organica se seco sobre MgSO4, se filtro y se evaporo el disolvente. La purificacion se realizo por cromatograffa ultrarrapida sobre gel de sflice (15-40 pm, 80 g, CH2Cl2/CH3OH/NH4OH: 95/5/0,5). Las fracciones puras se recogieron y se evaporaron a sequedad para dar 47 mg de compuesto final 85 (7,5% de rendimiento).
Esquema global en la preparacion de productos finales: metodo 29
PPh-'DlAD
THF
cart3li23dor de Grubbs
de segunda generacion
Fc/AcOH
CH.C!..
HO
PPhytXAD
I Hi
Smtesis de intermedio J7:
5 A 0°C, se anadio gota a gota azodicarboxilato de diisopropMo (0,9 ml; 4,541 mmol) a una mezcla de Q5 (0,9 g; 3,028 mmol), Z4 (0,54 g; 3,028 mmol) y PPh3 (1,19 g; 4,541 mmol) en THF (45 ml). La mezcla se agito a TA durante 2 h. Se anadieron EtOAc y agua. Las capas se decantaron. La capa organica se lavo con agua, se seco sobre MgSO4, se filtro y se evaporo el disolvente. El compuesto en bruto se purifico por cromatograffa ultrarrapida sobre gel de sflice (15-40 pm, 120 g, heptano-EtOAc 85-15 a 70/30). Las fracciones puras se recogieron y se evaporaron a 10 sequedad para dar intermedio J7 despues de cristalizacion con eter diisoprc^lico (520 mg, 38% de rendimiento).
Smtesis de intermedio K7:
15
Se anadio catalizador de Grubbs de segunda generacion (91 mg; 0,107 mmol) a una mezcla de J7 (0,488 g; 1,067 mmol) en CH2Cl2 (205 ml). La mezcla se agito a TA durante 7 h. Despues de 7 horas se anadio SiliaBond® DMT (1,42 g; 0,853 mmol) y la mezcla se agito a TA durante una noche. La reaccion se filtro a traves de una capa de celite®, se lavo con C^Ch y se evaporo el disolvente. El crudo se purifico junto con otro lote (escala de 0,12 mmol) 20 por cromatograffa ultrarrapida sobre gel de silice (15-40 pm, 40 g, CH2Ch/MeOH 99,75/0,25). Las fracciones puras se recogieron y se evaporaron a sequedad para dar fraccion 1; que despues se purifico por SFC aquiral (fase
5
Smtesis de compuesto final 86:
Se anadio hierro (0,52 g; 9,315 mmol) a una mezcla de K7 (0,2 g; 0,466 mmol) en acido acetico (5,4 ml) y agua (550 pl). La mezcla se agito a 50°C durante 5 h. La mezcla se filtro a traves de celite®, se lavo con AcOH, y despues el 10 filtrado se concentro. El compuesto en bruto se disolvio en DMF con 5 g de SiO2 60-200 pm y la suspension resultante se evaporo a sequedad y se puso sobre la parte superior de una columna de 25 g de cromatograffa. La purificacion se realizo por cromatograffa ultrarrapida sobre gel de sflice (15-40 pm, 25 g, CH2Cl2/CH3OH/NH4OH: 95/5/0,5 a 90/10/0,5). Las fracciones puras se recogieron y se evaporaron a sequedad. Este lote se cristalizo en CH3OH, el precipitado se retiro por filtracion, se seco al vacfo a 90°C para dar compuesto final 86 (68 mg, 41% de 15 rendimiento).
Esquema global en la preparacion de productos finales: metodo 30
Smtesis de intermedio M7:
5 Una mezcla de V2 (10,0 g; 34,16 mmol), L7 (6,85 g; 34,16 mmol), Nal (5,12 g; 34,16 mmol) y K2CO3 (7,08 g; 51,24 mmol) en acetona (370 ml) se agito a TA durante 24 h. El precipitado se retiro por filtracion, se aclaro con acetona. El filtrado se concentro a presion reducida. El compuesto en bruto se recogio con CH2Cl2, el precipitado (intermedio residual V2) se retiro por filtracion, se lavo con el mmimo de CH2Cl2 y el filtrado se concentro para dar 16,8 g de intermedio M7, que se uso directamente en la siguiente etapa.
10
5
10
15
20
25
30
35
40
Una mezcla de M7 (16,8 g, 36,77 mmol) en NH3 en agua (30%) (100 ml) y THF (100 ml) se agito a TA durante 1 h. La mezcla se diluyo con agua y se extrajo con EtOAc. La capa organica se lavo con salmuera, se seco sobre MgSO4, se filtro y se evaporo el disolvente para dar 15,7 g de intermedio N7 (98% de rendimiento).
Sintesis de intermedio O7:
A 0°C, se anadio acido 3-cloroperoxibenzoico (8,8 g, 35,66 mmol) en CH2Cl2 (100 ml) a una mezcla de N7 (15,6 g, 35,66 mmol) en CH2Cl2 (100 ml). La mezcla se agito a TA durante 3 h. Se anadio una solucion acuosa de Na2S2O3 (2 equiv.) a la mezcla. Las dos capas se separaron y la capa acuosa se extrajo con CH2Cl2 (dos veces). Las capas organicas combinadas se lavaron con una solucion saturada acuosa de NaHCO3, se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se retiro el disolvente a presion reducida para producir 16 g de intermedio O7 en forma de un aceite amarillo (99% de rendimiento).
Sintesis de intermedio P7:
Una mezcla de O7 (8,0 g, 17,642 mmol) en alcohol alnico (90 ml) y NEt3 (4,9 ml, 35,285 mmol) se agito a 90°C durante 1 h. La mezcla se evaporo a sequedad y se purifico por cromatograffa ultrarrapida sobre gel de silice (15-40 pm, 120 g, CH2Ch/CH3OH/NH4OH: 99,5/0,5). Las fracciones puras se recogieron y se evaporaron a sequedad para dar 6,3 g de intermedio P7 (80% de rendimiento).
Sintesis de intermedios Q7 y R7:
El disolvente se desgasifico por burbujeo de N2 a traves del mismo. La reaccion se dividio en 2 pociones iguales de 750 mg de P7:
Una solucion de P7 (750 mg; 1,676 mol) y clorodiciclohexilborano (1 M en hexano) (335 pl; 0,335 pmol) en dicloroetano seco (330 ml) se agito a 80°C y en atmosfera de N2 durante 1 h. Se anadieron 0,033 equiv. de catalizador de Grubbs-Hoveyda de segunda generacion (35 mg; 56 pmol) y la mezcla se agito en tubo sellado a 120°C durante 1 h. Despues, el tubo se abrio, se anadieron de nuevo 0,033 equiv. de catalizador (35 mg; 56 pmol) y la mezcla se agito en tubo sellado a 120°C durante 1 h (la secuencia se repitio dos veces). Se anadio SiliaBond® DMT (1,72 g; 0,894 mmol) a la mezcla, que se agito a TA durante una noche. La mezcla se filtro a traves de una capa de celite®, el celite® se lavo con CH2Cl2 y se evaporo el filtrado. El compuesto se recogio con CH2O2, el precipitado se retiro por filtracion (0,82 g, fraccion 1). El filtrado se purifico por cromatograffa ultrarrapida sobre gel de sflice (15-40 pm, 80 g, CH2Cl2/CH3OH/NH4OH: 99,5/0,5/0,5). Las fracciones puras se recogieron y se evaporaron a sequedad (0,11 g, fraccion 2). Las fracciones 1 y 2 se combinaron (0,93 g) y se purificaron por SFC aquiral (fase
5
10
15
20
25
Sintesis de compuesto final 87:
A 0°C, se anadio gota a gota TiCl3 (10,2 ml; 11,923 mmol) a una mezcla de R7 (250 mg; 0,596 mmol) en THF (30 ml). La mezcla se agito a 0°C durante 4 h, despues a TA durante una noche. Se anadio agua y la mezcla se basifico con K2CO3. La mezcla se filtro a traves de una capa de celite®. El celite® se lavo con EtOAc/CH3OH 70/30. Las capas se decantaron y la capa organica se evaporo a sequedad. El compuesto en bruto se disolvio en DMF, despues se anadieron 2 g de SiO2 y la mezcla resultante se evaporo a sequedad. La purificacion se realizo por cromatograffa ultrarrapida sobre gel de silice (se deposita el solido) (15-40 pm, 25 g, CH2O2/CH3OH/NH4OH: 95/5/0,5). Las fracciones puras se recogieron y se evaporaron a sequedad para dar 20 mg de compuesto final 87 despues de cristalizacion en CH3CN (17% de rendimiento).
Sintesis de compuesto final 88:
El compuesto final 88 se obtuvo del intermedio Q7 (250 mg, 0,596 mmol) con el procedimiento descrito para el compuesto final 87, produciendo 9 mg (4% de rendimiento).
Esquema global en la preparacion de productos finales: metodo 31
Sintesis de intermedio S7:
5 A 0°C, se anadio gota a gota alilamina (1,46 ml, 19,407 mmol) a una mezcla de Q7 (8,0 g, 17,642 mmol) y NEt3 (4,905 ml, 35,285 mmol) en THF (100 ml). La mezcla se agito a TA durante 3 h. Se anadieron agua y EtOAc. Las capas se decantaron. La mezcla se extrajo con EtOAc. La capa organica se seco sobre MgSO4, se filtro y se evaporo el disolvente. El crudo se purifico por cromatograffa ultrarrapida sobre gel de s^lice (15-40 pm, 120 g, CH2Cl2/CH3OH/NH4OH: 99,5/0,5). Las fracciones puras se recogieron y se evaporaron a sequedad para dar 5,8 g de 10 intermedio S7 (74% de rendimiento).
Sintesis de intermedios T7 y U7:
Los intermedios T7 y U7 se sintetizaron con el metodo descrito para los intermedios Q7 y R7.
5
10
15
20
25
30
35
40
Sintesis de compuestos finales 89 y 90:
Los compuestos finales 89 y 90 se sintetizaron con el metodo descrito para los compuestos finales 87 y 88. Esquema global en la preparacion de productos finales: metodo 32
Sintesis de intermedio V7:
Una mezcla de Q7 (200 mg, 0,477 mmol) y catalizador de Wilkinson (88,2 mg, 0,0954 mmol) en THF/MeOH (50/50) (30 ml) se agito a TA a 8 bares de presion (800 kPa) de H2 durante 20 h. La mezcla se evaporo a sequedad para dar 0,30 g de intermedio V7 directamente usado en la siguiente etapa.
Sintesis de compuesto final 91:
El compuesto final 91 se sintetizo con el metodo descrito para los compuestos finales 87 y 88.
Metodos de LCMS:
Procedimiento general VDR2 (para los metodos V300xV30xx.olD)
La medicion de LC se realizo usando un sistema de UPLC (cromatograffa Kquida ultra rendimiento) Acquity (Waters) que comprende una bomba binaria con desgasificador, un tomamuestras automatico, un detector de serie de diodo (DAD) y una columna especificada en los metodos respectivos a continuacion, la columna se mantiene a una temperatura de 40°C. El flujo de la columna se llevo hasta un detector de MS. El detector de MS estaba configurado con una fuente de ionizacion por electronebulizacion. El voltaje de la aguja capilar fue de 3 kV y la temperatura de la fuente se mantuvo a 130°C en el Quattro (espectrometro de masas de triple cuadrupolo de Waters). Se uso nitrogeno como gas nebulizador. La adquisicion de datos se realizo con un sistema de datos Waters-Micromass MassLynx-Openlynx.
Metodo V3014V3001
Ademas del procedimiento general VDR2: Se realizo UPLC en fase inversa en una columna T3 (1,8 pm, 2,1 x 100 mm) Waters HSS (sflice de alta resistencia) con un caudal de 0,35 ml/min. Se emplearon dos fases moviles (fase movil A: 95% de acetato amonico 7 mM/5% de acetonitrilo; fase movil B: 100% de acetonitrilo) para ejecutar una condicion de gradiente de 99% de A (mantenida durante 0,5 minutos) a 15% de Ay 85% de B en 4,5 minutos, mantenida durante 2 min y de nuevo a las condiciones iniciales en 0,5 min, mantenidas durante 1,5 minutos. Se uso un volumen de inyeccion de 2 pl. El voltaje de cono fue de 20 V para modo de ionizacion positiva y negativa. Los
espectros de masas se adquirieron por exploracion de 100 a 1000 en 0,2 segundos usando un retardo entre exploraciones de 0,1 segundos.
Metodo V3018V3001 5
Ademas del procedimiento general VDR2: Se realizo UPLC en fase inversa en una columna C18 (1,7 pm, 2,1 x 100 mm) Waters Acquity BEH (hforido unido de etilsiloxano/silice) con un caudal de 0,343 ml/min. Se emplearon dos fases moviles (fase movil A: 95% de acetato amonico 7 mM/5% de acetonitrilo; fase movil B: 100% de acetonitrilo) para ejecutar una condicion de gradiente de 84,2% de Ay 15,8% de B (mantenida durante 0,49 minutos) a 10,5% de 10 Ay 89,5% de B en 2,18 minutos, mantenida durante 1,94 min y de nuevo a las condiciones iniciales en 0,73 min, mantenidas durante 0,73 minutos. Se uso un volumen de inyeccion de 2 pl. El voltaje de cono fue de 20 V para modo de ionizacion positiva y negativa. Los espectros de masas se adquirieron por exploracion de 100 a 1000 en 0,2 segundos usando un retardo entre exploraciones de 0,1 segundos.
15 Tabla 1. Compuestos de formula (I).
- N.°
- ESTRUCTURA Masa exacta Masa encontrada [M+H] Tiempo de ret. de LCMS, metodo Metodo de smtesis RMN
- 1
- h2n »HVoh / N \ O __/ EZ 323,1 324 2,52, V3018V3001 Metodo 1 'H RMN (500MHz, DMSO- d6) 8 (ppm) 9,91 (s a, 1H), 8,00 - 8,11 (m, 1H), 7,04 - 7,24 (m, 3H), 6,43 (s, 2H), 5,36 - 5,77 (m, 2H), 4,82 (d, J = 4,7 Hz, 2H), 4,63 - 4,69 (m, 1H), 4,45 - 4,57 (m, 1H), 3,17 - 3,32 (m, 2H), 2,34 -2,43 (m, 2H)
- 2
- h2n »HVh w~\ 0 ____/ 325,2 326 2,62, V3018V3001 Metodo 2 1H RMN (500MHz, DMSO- d6) 8^(ppm) 9,93 (s, 1H), 7,57 (s, 1H), 7,14 - 7,20 (m, 1H), 7,04 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 6,93 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 6,36 (s a, 2H), 4,83 (s, 2H), 4,15 (t, J = 6,8 Hz, 2H), 2,60 - 2,69 (m, 2H), 1,68 (s a, 2H), 1,18 -1,34 (m, 4H)
- 3
- h2n ■ttru /^N ^// N=/ \__(J EZ 387,2 388 2,47, V3018V3001 Metodo 3 1H RMN (500MHz, DMSO- d6) 8 (ppm) 9,91 - 10,50 (m, 1H), 6,91 - 7,37 (m, 6H), 6,57 - 6,70 (m, 2H), 5,21 - 5,54 (m, 2H), 4,82 - 4,92 (m, 2H), 4,11 - 4,30 (m, 2H), 3,18 - 3,32 (m, 2H), 2,03 - 2,23 (m, 2H), 1,60 - 1,90 (m, 2H)
- 4
- h2n /■—n ^—-\\ // N==/ \__U 389,2 390 2,57, V3018V3001 Metodo 4 1H RMN (500MHz, DMSO- d6) 8^(ppm) 11,25 (s, 1H), 7,87 (d, J = 1,3 Hz, 1H), 7,72 (s, 1H), 7,04 - 7,31 (m, 6H), 4,98 (s, 2H), 4,41 - 4,49 (m, 2H), 2,58 - 2,65 (m, 2H), 1,62 - 1,72 (m, 2H), 1,52 - 1,61 (m, 2H), 1,13 - 1,25 (m, 2H), 0,99 - 1,11 (m, 2H)
- 5
- 354,1 355 2,52, V3014V3001 Metodo 5 1H rMn (500MHz, DMSO- d6) 8^(ppm) 10,40 - 10,67 (m, 1H), 8,25 (t, J = 5,5 Hz, 1H), 7,74 (s, 1H), 6,83 - 7,27 (m, 5H), 4,79 (s,
- h2n »Hy°H W S~\ _^.O / N-_ H \T 0 2H), 4,53 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 3,36 (s, 2H), 3,03 - 3,13 (m, 2H), 1,66 (s, 2H)
- 6
- h2n it'r / 9 0 0 371,1 372 2,40, V3014V3001 Metodo 6 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8 (ppm) 10,42 (s a, 1H), 8,31 (s, 1H), 7,59 (t, J = 4,80 Hz, 1H), 7,50 (dd, J = 2,02, 8,59 Hz, 1H), 6,83 - 7,32 (m, 2H), 6,80 (d, J = 8,59 Hz, 1H), 4,86 (s a, 2H), 4,67 (s a, 2H), 3,70 (s a, 2H), 3,09 (s a, 2H), 1,72 - 1,82 (m, 2H)
- 7
- nh2 H°S H'S'X 1 JL X s~OH / H 1 366,2 367 2,25, V3018V3001 Metodo 7 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 8 (ppm) 9,53 (s, 1H), 7,92 (s, 1H), 7,13 - 7,22 (m, 2H), 7,07 (d, J = 7.25 Hz, 1H), 5,87 (s, 2H), 5,68 (d, J = 10,09 Hz, 1H), 5,38 - 5,47 (m, 1H), 5,20 - 5,30 (m, 1H), 4,77 (d, 1H), 4,66 (d, 1H), 4,57 (t, 1H), 4.25 - 4,36 (m, 1H), 3,39 - 3,47 (m, 1H), 3,34 - 3,39 (m, 1H), 3,18 - 3,30 (m, 2H), 2,05 - 2,18 (m, 2H), 1,70 - 1,80 (m, 1H), 1,40 - 1,51 (m, 1H)
- 8
- NH2 N tV 1 JL / 0H hn^n^n 6o 326,1 327 2,26, V3018V3001 Metodo 8 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 8 (ppm) 9,64 (s а, 1H), 9,36 (s, 1H), 7,08 (t, J = 7,70 Hz, 1H), 6,76 (d, J = 7,70 Hz, 1H), 6,71 (s, 1H), 6,62 (dd, J = 1,73, 7.70 Hz, 1H), 6,06 (s, 2H), 4.71 (s, 2H), 3,39 (t, J = б, 46 Hz, 4H), 1,76 - 1,92 (m,4H)
- 9
- h2n LxVoh <An ) _1 N=\ ( V o 371,1 372 2,49, V3014V3001 Metodo 9 'H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 8 (ppm) 10,00 (s a, 1H), 7,97 (t, J = 5,83 Hz, 1H), 7,68 (t, J = 7,72 Hz, 1H), 7,00 (d, J = 7,72 Hz, 1H), 6,80 (d, J = 7,72 Hz, 1H), 6,39 (s, 2H), 4,65 - 4,94 (m, 4H), 4,20 (t, J = 7,72 Hz, 2H), 2,96 - 3,12 (m, 2H), 1,50 - 1,73 (m, 2H)
- 10
- nh2 HC\ XaXx / h j 368,2 369 2,33, V3018V3001 Metodo 10 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 8 (ppm) 9,61 (s, 1H), 7,43 (s, 1H), 7,15 - 7,26 (m, 1H), 7,07 - 7,14 (m, 1H), 7,02 (d, J = 7,25 Hz, 1H), 5,92 (s, 2H), 5,56 (d, J = 10,09 Hz, 1H), 4,95
(d, J = 14,50 Hz, 1H), 4,47 - 4,63 (m, 2H), 4,06 - 4,23 (m, 1H), 3,34 - 3,39 (m, 1H), 3,22 - 3,30 (m, 1H), 2,55 - 2,68 (m, 2H), 1,67 - 1,84 (m, 1H), 1,46 - 1,61 (m, 1H), 1,22 - 1,45 (m, 5H), 0,97 -1,14 (m, 1H)
11
327,1
328
2,23,
V3018V3001
Metodo 11
'H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 8 (ppm) 9,93 (s
а, 1H), 7,92 (s, 1H), 7,15 (t, J = 7,72 Hz, 1H), 6,81 (d, J = 7,72 Hz, 1H), 6,66 -
б, 77 (m, 1H), 6,39 (s a, 2H), 4,82 (s, 2H), 4,57 (t, J = 5,99 Hz, 2H), 4,27 (t, J = 6,62 Hz, 2H), 1,44 - 1,73 (m, 4H)
12
343,1
344
2,12,
V3018V3001
Metodo 12
H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 8 (ppm) 9,93 (s a, 1H), 7,72 (s, 1H), 7,16 (t, J = 7,88 Hz, 1H), 6,95 (d, J = 7,88 Hz, 1H), 6,78 (dd, J = 1,89, 7,88 Hz, 1H), 6,43 (s a, 2H), 4,82 (s, 2H), 4,66 (t, J = 4,57 Hz, 2H), 3,99 - 4,07 (m, 2H), 3,59 (td, J = 4,57, 12,14 Hz, 4H)
T RMN (500 MHz, DMSO-d6) 8 (ppm) 9,75 (s a, 1H), 9,36 (s a, 1H), 7,09 (t, J = 7,88 Hz, 1H), 6,73 (d, J = 7,88 Hz, 1H), 6,68 (s, 1H), 6,62 (d, J = 7,88 Hz, 1H), 6,16 (s, 2H), 4,73 (s, 2H), 3,45 -3,69 (m, 8H)
13
342,1
343
1,97,
V3018V3001
Metodo 8
”rH RMN (500 MHz,
DMSO-d6) 8 (ppm) 9,65 (s, 1H), 7,48 (s, 1H), 7,19 (t, J= 7,72 Hz, 1H), 6,90 (d, J = 7,72 Hz, 1H), 6,77 (dd, J = 1,89, 7,72 Hz, 1H), 6,10 (t, J = 6,31 Hz, 1H), 5,99 (s, 2H), 4,75 (s, 2H), 3,87 - 3,99 (m, 2H), 3,42 (c, J = 6,31 Hz, 2H), 1,60 - 1,78 (m, 2H), 1,39 - 1,50 (m, 2H), 1,29 - 1,39 (m, 2H)
14
340,2
341
2,37,
V3018V3001
Metodo 12
15
323,1
324
2,49,
V3018V3001
Metodo 14
1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 8 (ppm) 9,76 - 10,25 (m, 1H), 8,07 (s, 1H), 6,95 - 7,29 (m, 3H), 6,44 (s, 2H), 5,57 - 5,81 (m, 1H), 5,29 - 5,54 (m, 1H), 4,82 (s, 2H), 4,66 (s a, 2H), 3,20 (d, J = 6,31 Hz, 2H), 2,39 (s a, 2H)
16
337,2
338
2,65,
V3018V3001
Metodo 13
1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 8 (ppm) 9,95 (s, 1H), 7,81 (s, 1H), 6,94 - 7,39 (m, 3H), 6,39 (s, 2H), 5,14 - 5,62 (m, 2H), 4,78 (s, 2H), 4,54 (s, 2H), 1,59 -
- nh2 Xxv°h 2,31 (m, 5H), 1,23 (s a, 1H)
- 17
- nh2 ^ 11 Voh 323,1 324 2,51, V3018V3001 Metodo 14 1H RMN (500 MHz, DMSO-da) 8 9,92 (s a, 1H), 8,03 (s a, 1H), 7,17 - 7,25 (m, 1H), 7,08 - 7,16 (m, 2H), 6,43 (s a, 2H), 5,68 - 5,77 (m, 1H), 5,47 - 5,57 (m, 1H), 4,81 (s, 2H), 4,43 - 4,53 (m, 2H), 3,28 - 3,32 (s a, 2H), 2,34 - 2,42 (m, 2H)
- 18
- nh2 Hi I V0H 382,2 383 2,13, V3018V3001 Metodo 15 'h RMN (500 MHz, DMSO-d6) 8 9,62 (s, 1H), 7,17 (t, J = 8,20 Hz, 1H), 7,11 (s, 1H), 6,99 (d, J = 8,20 Hz, 1H), 6,78 (dd, J = 1.89, 8,20 Hz, 1H), 5,91 (s, 2H), 5,71 (dt, J= 6,50, 15,76 Hz, 1H), 5,58 (d, J = 9,77 Hz, 1H), 5,50 (dt, J = 4.89, 15,76 Hz, 1H), 4,83 (d, J = 9,77 Hz, 1H), 4,48 - 4,73 (m, 4H), 4,09 - 4,23 (m, 1H), 3,38 - 3,48 (m, 2H), 1,97 - 2,08 (m, 2H), 1,62 - 1,75 (m, 1H), 1,29 - 1,40 (m, 1H)
- 19
- nh2 N ii ]T ^>—°h HO V? 384,2 385 2,19, V3018V3001 Metodo 10 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 8 9,64 (s, 1H), 7,16 -7,23 (m, 1H), 7,12 (s a, 1H), 7,01 (d, J= 7,25 Hz, 1H), 6,80 (dd, J = 1,73, 8,04 Hz, 1H), 5,95 (s, 2H), 5,64 (d, J= 9,14 Hz, 1H), 4,85 (d, J = 14,19 Hz, 1H), 4,52 - 4,67 (m, 2H), 4,03 - 4,16 (m, 2H), 3,91 - 4,03 (m, 1H), 3,37 - 3,50 (m, 2H), 1,24 - 1,68 (m, 8H)
- 20
- nh2 I I Voh o-^n^n 339,1 340 2,37, V3018V3001 Metodo 16 'h RMN (500 MHz, DMSO-d6) 8 9,99 (s a, 1H), 7,57 (s a, 1H), 7,21 (t, J = 7,70 Hz, 1H), 6,94 (d, J = 7,70 Hz, 1H), 6,78 (dd, J = 1,58, 7,70 Hz, 1H), 6,49 (s a, 2H), 5,74 - 5,85 (m, 1H), 5,59 - 5,69 (m, 1H), 5,13 (d, J = 7,57 Hz, 2H), 4,85 (s, 2H), 3,90 - 4,02 (m, 2H), 2,45 - 2,50 (m, 2H)
- 21
- 339,1 340 2,32, V3018V3001 Metodo 16 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 8 9,94 (s a, 1H), 7,15 - 7,25 (m, 2H), 6,92 (d, J = 7,57 Hz, 1H), 6,83 (dd, J = 1,73, 7,57 Hz, 1H), 6,44 (s a, 2H), 5,76 (dt, J= 7,00, 15,61 Hz, 1H), 5,46 (dt, J = 5,12,
- nh2 Vs 15,61 Hz, 1H), 4,76 - 4,84 (m, 4H), 4,05 - 4,13 (m, 2H), 2,27 -2,38 (m, 2H)
- 22
- nh2 Xx v°h 325,1 326 2,19, V3018V3001 Metodo 16 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 8 10,25 (s a, 1H), 7,91 (s a, 1H), 7,18 (t, J = 7,25 Hz, 1H), 6,87 (d, J = 7,25 Hz, 1H), 6,79 (d, J = 7,25 Hz, 1H), 6,54 (s a, 2H), 5,30 - 5,48 (m, 2H), 5,12 (s a, 2H), 4,81 (s a, 2H), 4,76 (s a, 2H)
- 23
- nh2 Arv_ x X v°h /v^ 325,1 326 2,15, V3018V3001 Metodo 16 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 8 9,96 (s a, 1H), 7,55 (s, 1H), 7,16 (t, J = 7,25 Hz, 1H), 6,88 (d, J= 7,25 Hz, 1H), 6,80 (dd, J = 1,73, 7,25 Hz, 1H), 6,44 (s a, 2H), 5,61 - 5,77 (m, 2H), 4,78 (s, 4H), 4,56 (d, J = 4,73 Hz, 2H)
- 24
- nh2 Xxv- X? 342,1 343 1,75, V3018V3001 Metodo 17 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 8 9,98 (s a, 1H), 7,73 (t, J = 7,57 Hz, 1H), 7,25 (dd, J = 7,57, 13,24 Hz, 2H), 6,37 (s a, 2H), 4,99 (s, 2H), 4,41 (s, 2H), 4,21 (t, J = 7,25 Hz, 2H), 3,61 (t, J = 5,83 Hz, 2H), 1,38 - 1,56 (m, 4H)
- 25
- nh2 nX-'\ I IVOH 354,1 355 2,2, V3018V3001 Metodo 16 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8 9,86 (s a, 1H), 8,19 (d, J = 2,53 Hz, 1H), 7,50 (dd, J = 2,02, 8.59 Hz, 1H), 6,64 (d, J = 8.59 Hz, 1H), 6,14 (s, 2H), 5,17 - 5,25 (m, 2H), 4,80 (s, 2H), 4,67 (s a, 2H), 3,80 - 3,89 (m, 2H), 2,25 - 2,37 (m, 2H), 1,83 - 1,91 (m, 2H)
- 26
- nh2 nX". X X / OH 339,1 340 2,37, V3018V3001 Metodo 16 'h RMN (500 MHz, DMSO-d6) 8 9,84 (s a, 1H), 7,28 (d, J = 1,26 Hz, 1H), 7,16 - 7,24 (m, 1H), 6,96 (d, J = 7,25 Hz, 1H), 6,76 -6,82 (m, 1H), 6,46 (s a, 2H), 5,38 - 5,50 (m, 2H), 4,74 (s, 2H), 4,68 (d, J = 3,78 Hz, 2H), 4,57 (t, J = 7,57 Hz, 2H), 2,43 - 2,53 (m, 2H)
- 27
- 339,1 340 2,35, V3018V3001 Metodo 16 'h RMN (500 MHz, DMSO-d6) 8 9,97 (s a, 1H), 7,18 (t, J = 7,25 Hz, 1H), 7,03 (s, 1H), 6,93 (d,
J = 7,25 Hz, 1H), 6,75 (d, J = 7,25 Hz, 1H), 6,52 (s a, 2H), 5,43 - 5,56 (m, 2H), 4,79 (s, 2H), 4,56 - 4,62 (m, 2H), 4,42 - 4,47 (m, 2H), 2,32 -2,39 (m, 2H)
”rH RMN (500 MHz,
DMSO-d6) 8 9,57 (s, 1H), 7,85 (s, 1H), 7,12 - 7,24 (m, 2H), 7,08 (d, J = 7,25 Hz, 1H), 5,80 - 5,99 (m, 3H), 5,44 - 5,52 (m, 1H), 5,31 - 5,39 (m, 1H), 4,71 (s, 2H), 3,46 - 3,54 (m, 2H), 3,27 - 3,40 (m, 2H), 1,97 -2,16 (m, 2H), 1,57 (s a, 2H)
28
336,2
337
2,59,
V3018V3001
Metodo 7
T RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8 9,54 (s a, 1H), 8,19 (s a, 1H), 6,97 - 7,24 (m, 3H), 6,27 (s a, 1H), 5,92 (s a, 2H), 5,56 - 5,68 (m, 1H), 5,44 - 5,56 (m, 1H), 4,75 (s, 2H), 3,25 - 3,78 (m, 2H), 3,14 - 3,24 (m, 2H), 2,12 - 2,24 (m, 2H)
29
322,2
323
2,45,
V3018V3001
Metodo 7
”rH RMN (500 MHz, DMSO-d6) 8 10,09 (s a, 1H), 7,05 (s, 4H), 6,37 (s a, 2H), 5,60 - 5,73 (m, 1H), 4,83 - 4,96 (m, 3H), 3,67 - 3,72 (m, 2H), 3,12 - 3,17 (m, 2H), 1,91 (s a, 2H), 1,03 -1,19 (m, 4H)
30
351,2
352
2,75,
V3018V3001
Metodo 14
31
324,2
325
2,52,
V3018V3001
Metodo 10
'H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8 9,63 (s a, 1H), 7,63 (s, 1H), 7,10 - 7,20 (m, 1H), 7,01 (d, J =
7.58 Hz, 1H), 6,95 (d, J =
7.58 Hz, 1H), 6,09 (t, J =
6,06 Hz, 1H), 5,88 (s, 2H), 4,77 (s, 2H), 3,08 - 3,18 (m, 2H), 2,59 - 2,70 (m, 2H), 1,69 (s a, 2H), 1,13 - 1,31 (m, 4H) __________
32
339,1
340
2,15,
V3018V3001
Metodo 18
1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 8 9,73 (s a, 1H), 6,85 - 6,93 (m, 2H), 6,58 (dd, J = 1,58, 8,20 Hz, 1H), 6,37 (d, J = 8,20 Hz, 1H), 6,26 (s a, 2H), 5,66 - 5,74 (m, 1H), 5,55 (d a, J = 16,39 Hz, 1H), 4,63 - 4,69 (m, 4H), 4,03 (t, J = 5,20 Hz, 2H), 2,97 (t, J = 5,20 Hz, 2H)
33
353,1
354
2,46,
V3018V3001
Metodo 16
1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 8 9,97 (s a, 1H), 7,08 - 7,21 (m, 2H), 6,85 (d, J = 7,57 Hz, 1H),
- nh2 Arv ji I VoH o 6,78 (dd, J = 1,89, 7,57 Hz, 1H), 6,39 (s a, 2H), 5,75 - 5,84 (m, 1H), 5,51 (dt, J = 5,24, 15,68 Hz, 1H), 4,74 - 4,79 (m, 2H), 4,67 (d, J= 4,73 Hz, 2H), 4,21 - 4,27 (m, 2H), 2,02 - 2,08 (m, 2H), 1,55 - 1,66 (m, 2H)
- 34
- nh2 X I VoH U9 351,2 352 2,82, V3018V3001 Metodo 14 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 8 9,94 (s a, 1H), 7,29 (d, J = 6,94 Hz, 1H), 7,17 - 7,25 (m, 2H), 7,10 (d, J = 6,94 Hz, 1H), 6,41 (s a, 2H), 5,42 (s a, 2H), 4,79 (s a, 2H), 4,16 - 4,24 (m, 2H), 3,23 (s a, 2H), 2,03 (s a, 2H), 1,77 (s a, 2H), 1,41 (s a, 2H)
- 35
- nh2 L X Voh HN^N-^N 'vv o 327,1 328 1,81, V3018V3001 Metodo 8 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 8 11,30 (s a, 1H), 9,64 (s, 1H), 7,33 (dd, J = 6,9, 8,8 Hz, 1H), 6,24 (d, J= 8,8 Hz, 1H), 5,96 (s a, 3H), 4,71 (s, 2H), 3,30 - 3,48 (m, 4H), 1,70 - 1,94 (m, 4H)
- 36
- nh2 __XXV°H 351,2 352 2,77, V3018V3001 Metodo 14 Metodo 26 (reaccion de metatesis) 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8 9,99 (s a, 1H), 7,13 (d, J = 7,6 Hz, 2H), 7,02 (d, J = 7,6 Hz, 2H), 6,34 (s a, 2H), 5,92 (dt, J = 7,6, 10,1 Hz, 1H), 5,45 (dt, J = 8,0, 10,1 Hz, 1H), 4,87 (s, 2H), 3,82 (t, J= 7,6 Hz, 2H), 3,21 - 3,29 (m, 2H), 1,59 - 1,77 (m, 2H), 0,60 -0,92 (m, 4H)
- 37
- NHj N^V-\ ^ Jl X^oh 340,1 341 2,03, V3018V3001 Metodo 21 'H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 8 10,21 (s a, 1H), 8,23 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 7,33 (d, J =1,9 Hz, 1H), 6,81 (dd, J = 1,9, 5,6 Hz, 1H), 6,57 (s a, 2H), 5,51 (dt, J = 7,6, 10,7 Hz, 1H), 5,42 (dt, J = 5,6, 10,7 Hz, 1H), 4,88 (s, 2H), 4,78 (d, J= 5,6 Hz, 2H), 4,51 (t, J = 7,6 Hz, 2H)
- 38
- nh2 z\ X X Voh 341,1 342 2,4, V3018V3001 Metodo 19 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 8 9,94 (s, 1H), 7,39 (s, 1H), 7,20 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 6,91 (d, J = 7,7Hz, 1H), 6,81 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 6,45 (s a, 2H), 4,82 (s, 2H), 4,49 (t, J = 6,5 Hz, 2H), 3,98 (t, J = 7,3 Hz, 2H), 1,62 - 1,76 (m, 2H), 1,50 - 1,61 (m, 2H), 1,32 - 1,45 (m, 2H)
- 39
- 340,1 341 1,88, V3018V3001 Metodo 20 ‘H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8 9,85 (s a, 1H), 7,96 (d, J = 4,6 Hz,
1H), 7,55 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,21 (dd, J = 4,6, 8,1 Hz, 1H), 6,33 (s, 2H), 5,45 (dt, J = 7,6, 10,6 Hz, 1H), 5,30 (dt, J = 5,6, 10,6 Hz, 1H), 4,88 (s, 2H), 4,32 - 4,55 (m, 4H), 2,42 - 2,48 (m, 2H)
”rH RMN (400 MHz,
DMSO-d6) 6 9,77 (s a, 1H), 7,91 (d, J = 4,0 Hz, 1H), 7,47 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,18 (dd, J = 4,0, 8,6 Hz, 1H), 6,34 (s, 2H), 5,70 (dt, J = 6,5, 15,4 Hz, 1H), 5,24 (dt, J = 5,5, 15,4 Hz, 1H), 4,93 (s, 2H), 4,56 (d, J = 5,5 Hz, 2H), 4,45 (t, J = 6,5 Hz, 2H), 2,35 - 2,42 (m, 2H)
40
340,1
341
1,94,
V3018V3001
Metodo 20
41
324,1
325
2,06,
V3018V3001
Metodo 21
'H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 6 9,76 (s, 1H), 8,33 (d, J = 3,5 Hz, 1H), 7,57 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,20 (dd, J = 3,5, 7,6 Hz, 1H), 6,83 (d, J = 11,6 Hz, 1H), 6,29 (s a, 2H), 5,79 -
6.00 (m, 1H), 4,93 (d, J =
13.6 Hz, 1H), 4,81 (d, J=
13.6 Hz, 1H), 4,45 - 4,67 (m, 1H), 3,78 - 3,98 (m, 1H), 2,18 - 2,36 (m, 1H),
2.01 - 2,14 (m, 1H), 1,54 - 1,83 (m, 2H)
1H RMN (400 MHz,
DMSO-d6) 6 9,85 (s a, 1H), 8,32 (dd, J = 1,5, 4,6 Hz, 1H), 7,57 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,25 (dd, J = 4,6, 7,6 Hz, 1H), 6,86 (d, J= 12,1 Hz, 1H), 6,32 (s, 2H), 5,70 - 5,85 (m, 1H), 5,00 (d, J = 14,7 Hz, 1H), 4,80 (d,J= 14,7 Hz, 1H), 3,75 (dt, J = 4,6, 11,4 Hz, 1H), 3,54 (dt, J = 4,6, 11,4 Hz, 1H), 1,93 - 2,47 (m, 3H), 1,24 - 1,65 (m, 3H)
42
338,1
339
2,21,
V3018V3001
Metodo 21
”rH RMN (500 MHz.
DMSO-d6) 6 9,94 (s a 1H), 7,13 - 7,30 (m, 2H) 6,98 (d, J = 7,3 Hz, 1H) 6,80 (d, J = 7,6 Hz, 1H) 6,41 (s a, 2H), 4,80 (s 2H), 4,34 (t, J = 6,8 Hz. 2H), 4,13 (t, J = 6,3 Hz. 2H), 1,56 (m, 4H), 1,42 (m. 4H)
43
355,2
356
2,53,
V3018V3001
Metodo 19
44
340,1
341
1,85,
V3018V3001
Metodo 21
'H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 6 9,78 (s a, 1H), 8,04 (d, J = 4,0 Hz, 1H), 7,43 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,24 (dd, J = 4,0, 7,6 Hz, 1H), 6,30 (s, 2H), 6,12 (dt, J = 7,0, 15,7 Hz, 1H),
- nh2 aXn^oh ^o—o 5,54 (dt, J = 5,0, 15,7 Hz, 1H), 5,01 (s, 2H), 4,49 (d, J= 5,0 Hz, 2H), 4,18 - 4,28 (m, 2H), 2,23 - 2,36 (m, 2H)
- 45
- nh2 j^X>-oh "ifj 340,1 341 1,99, V3018V3001 Metodo 21 'H RMN (500 MHz, DMF) 8 10,14 (s a, 1H), 8,29 (d, J = 4,1 Hz, 1H), 7,58 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,43 (dd, J = 4,1, 7,9 Hz, 1H), 6,66 (s a, 2H), 6,10 (dt, J = 5,7, 10,4 Hz, 1H), 5,90 (dt, J = 8,4, 10,4 Hz, 1H), 5,29 (s, 2H), 5,13 (d, J = 5,7 Hz, 2H), 3,96 -4,18 (m, 2H), 2,58 -2,76 (m, 2H)
- 46
- nh2 Xxv°h r— \_____// \ 338,1 339 2,09, V3018V3001 Metodo 21 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 8 10,00 (s a, 1H), 7,58 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 7,11 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 6,99 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 6,39 (s a, 2H), 5,39 (dt, J = 7,2, 10,4 Hz, 1H), 5,16 (dt, J = 7,4, 10,4 Hz, 1H), 4,95 (s, 2H), 3,71 (t, J = 7,4 Hz, 2H), 2,63 - 2,71 (m, 2H), 2,25 - 2,34 (m, 2H), 1,96 -2,06 (m, 2H)
- 47
- nh2 . 1 X Voh 323,1 324 2,44, V3018V3001 Metodo 21 ‘H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 8 10,22 (s a, 1H), 7,30 (dd, J = 1,9, 7,3 Hz, 1H), 7,12 - 7,21 (m, 2H), 7,10 (dd, J = 2,2, 7,3 Hz, 1H), 6,47 (s a, 2H), 5,55 (dt, J = 4,0, 15,7 Hz, 1H), 5,18 (dt, J = 7,2, 15,7 Hz, 1H), 4,89 (s, 2H), 4,07 - 4,24 (m, 2H), 3,37 - 3,66 (m, 2H), 2,11 - 2,33 (m, 2H)
- 48
- nh2 xJ>°* 323,1 324 2,52, V3018V3001 Metodo 21 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8 10,02 (s a, 1H), 7,30 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,03 - 7,23 (m, 3H), 6,43 (s a, 2H), 6,16 (dt, J = 8,0, 9,6 Hz, 1H), 5,78 (dt, J = 8,0, 9,6 Hz, 1H), 5,03 - 5,29 (m, 1H), 4,73 - 5,01 (m, 2H), 4,07 - 4,38 (m, 1H), 3,65 - 4,02 (m, 1H), 2,13 -2,31 (m, 2H)
- 49
- nh2 X^\ il 1 ^—OH ( CrNl^T-l ^__ 354,1 355 2,43, V3018V3001 Metodo 21 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 8 10,00 (s a, 1H), 7,60 (t, J = 7,7 Hz, 1H), 6,80 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 6,65 (d, J= 8,2 Hz, 1H), 6,41 (s a, 2H), 5,81 (dt, J = 7,7, 15,5 Hz, 1H), 5,58 (dt, J = 5,4, 15,5 Hz, 1H), 4,87 (s, 2H), 4,84 (d, J= 5,4 Hz, 2H), 4,10 (t, J = 7,7 Hz, 2H), 1,90 - 2,07 (m, 2H), 1,48 - 1,66 (m,
50
342,1
343
51
340,1
341
52
307,1
308
2,03,
V3018V3001
Metodo 19
1,97,
V3018V3001
Metodo 21
2,56,
V3018V3001
Metodo 22
2HJ
tH RMN (400 MHz,
DMSO-d6) 6 9,80 (s a, 1H), 8,03 (d, J = 4,6 Hz, 1H), 7,40 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,24 (dd, J = 4,6, 8,1 Hz, 1H), 6,32 (s a, 2H), 4,98 (s, 2H), 3,99 - 4,35 (m, 4H), 1,50 - 1,86 (m, 6HJ
tH RMN (400 MHz,
DMSO-d6) 6 10,05 (s a, 1H), 8,23 (d, J = 6,1 Hz, 1H), 6,85 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 6,76 (dd, J = 2,0, 6,1 Hz, 1H), 6,51 (s, 2H), 5,50 (dt, J = 7,0, 15,7 Hz, 1H), 5,40 (dt, J = 5,6, 15,7 Hz, 1H), 4,90 (s, 2H), 4,59 (d, J = 5,6 Hz, 2H), 4,45 - 4,56 (m, 2H), 2,19 - 2,41
(m, 2H) __________
Yi RMN (500 MHz, DMSO-d6) 6 8,17 (s a, 1H), 8,07 (s, 0,3H), 8,02 (s, 0,7H), 7,29 (d, J= 7,6 Hz, 0,3H), 7,10 - 7,25 (m, 4H), 7,07 (d, J = 7,3 Hz, 0,7H), 5,63 - 5,75 (m, 1H), 5,55 (td, J = 6,6, 10,7 Hz, 0,3H), 5,43 (td, J = 7,5, 15,3 Hz, 0,7H), 5,22 (s, 1,4H), 5,21 (s, 0,6H), 4,64 - 4,77 (m, 1,4H), 4,49 - 4,60 (m, 0,6H), 3,30 (d, J =
7.9 Hz, 0,6H), 3,18 (d, J =
7.9 Hz, 1,4H), 2,37 - 2,45
53
357,1
358
54
339,1
340
55
309,1
310
2,23,
V3018V3001
Metodo 23
(m, 2H)_______________
Yi RMN (400 MHz, DMSO-d6) 6 9,95 (s a, 1H), 7,51 (s, 1H), 6,38 (s, 3H), 6,30 (s, 1H), 4,77 (s, 2H), 4,55 (t, J = 6,3 Hz, 2H), 4,24 (t, J = 6,3 Hz, 2H), 3,66 (s, 3H), 1,40 - 1,73 (m, 4H)
2,25,
V3018V3001
Metodo 16
2,17,
V3018V3001
Metodo 22
tH RMN (500 MHz, DMSO-d6) 6 9,98 (s a, 1H), 7,39 (s, 1H), 7,14 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 6,86 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 6,79 (dd, J= 1,7, 7,6 Hz, 1H), 6,43 (s a, 2H), 5,37 (t, J = 5,5 Hz, 1H), 4,77 (s, 2H), 4,65 (d, J= 5,5 Hz, 2H), 4,59 (s,
2H), 1,57 (s, 3H)________
'H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 6 8,11 (s,
0,5H), 8,08 (s, 0,5H), 8,06 (s a, 0,5H), 7,64 (s, 0,5H), 7,08 - 7,24 (m, 3H), 7,05 (d, J = 7,1 Hz, 0,5H), 6,99
(d, J= 7,6 Hz, 0,5H), 6,73 -
6,86 (m, 1H), 5,70 - 5,82
- (m, 0,5H), 5,63 (dt, J = 3,6, 16,2 Hz, 0,5H), 5,28 - 5,50 (m, 1H), 5,16 (s, 3H), 4,69 - 4,92 (m, 2H), 4,54 (d, J = 5,6 Hz, 1H)
- 56
- N H 2 XjCv- 1 357,1 358 1,99, V3018V3001 Metodo 23 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8 9,85 (s a, 1H), 7,88 (s, 1H), 6,85 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 6,77 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 6,35 (s a, 2H), 4,77 (s, 2H), 4,45 - 4,63 (m, 2H), 4,08 - 4,34 (m, 2H), 3,68 (s, 3H), 1,44 - 1,72 (m, 4H)
- 57
- nh2 XjCVoh EZ 1 ^ 355,1 356 1,94, V3018V3001 Metodo 23 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8 9,91 (s a, 1H), 7,84 (s a, 1H), 6,65 - 6,98 (m, 2H), 6,42 (s a, 2H), 5,26 - 5,48 (m, 2H), 4,95 - 5,21 (m, 2H), 4,77 - 4,90 (m, 2H), 4,71 (s a, 2H), 3,71 (s a, 3H)
- 58
- nh2 ___I JV™ j soAn^n 342,1 343 2,01, V3018V3001 Metodo 24 'H RmN (400 MHz, DMSO-d6) 8 9,88 (s a, 1H), 8,24 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 7,28 (d, J =1,5 Hz, 1H), 6,79 (dd, J = 1,5, 5,6 Hz, 1H), 6,46 (s a, 2H), 4,92 (s, 2H), 4,44 (t, J= 6,3 Hz, 2H), 4,05 - 4,16 (m, 2H), 1,62 - 1,78 (m, 2H), 1,49 - 1,63 (m, 2H), 1,19 - 1,37 (m, 2H)
- 59
- nh2 XXV- 357,1 358 2,2, V3018V3001 Metodo 23 Metodo 25 (reaccion de metatesis) 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 8 9,93 (s a, 1H), 6,98 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 6,91 (t, J = 7,2 Hz, 1H), 6,70 (d, J= 7,2 Hz, 1H), 6,31 (s a, 2H), 4,92 (d, J = 13,5 Hz, 1H), 4,82 (d, J= 13,5 Hz, 1H), 4,47 - 4.61 (m, 1H), 4,31 - 4,46 (m, 1H), 3,87 - 3,98 (m, 1H), 3,83 (s, 3H), 3,46 - 3.61 (m, 1H), 1,47 - 1,77 (m, 2H), 1,04 - 1,36 (m, 2H)
- 60
- nh2 jfx^oH I ^ 355,1 356 1,93, V3018V3001 Metodo 23 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8 9,92 (s, 1H), 7,84 (s, 1H), 6,86 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6,81 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6,41 (s a, 2H), 5,26 - 5,47 (m, 2H), 4,99 - 5,23 (m, 2H), 4,75 - 4,91 (m, 2H), 4,71 (s, 2H), 3,71 (s, 3H)
- 61
- nh2 XXv- 355,1 356 2,15, V3018V3001 Metodo 25 'h RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8 9,95 (s a, 1H), 6,80 - 7,03 (m, 2H), 6,63 (d, J = 6,6 Hz, 1H), 6,33 (s a, 2H), 5,76 - 5,90 (m, 1H), 5,04 (dd, J = 5,8, 16.0 Hz, 1H), 4,92 (c, J = 14.1 Hz, 2H), 4,69 - 4,84 (m, 2H), 4,44 (d, J= 13,6
- Hz, 1H), 3,86 - 3,98 (m, 1H), 3,78 (s, 3H)
- 62
- nh2 v°h 355,1 356 2,15, V3018V3001 Metodo 25 'H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 9,90 (s, 1H), 6,79 - 6,88 (m, 2H), 6,69 - 6,77 (m, 1H), 6,31 (s, 2H), 5,60 - 5,81 (m, 1H), 5,32 - 5,46 (m, 2H), 5,19 - 5,31 (m, 1H), 4,92 (d, J = 13,6 Hz, 1H), 4,80 (d, J = 13,6 Hz, 1H), 4,27 - 4,40 (m, 1H), 4,10 - 4,26 (m, 1H), 3,83 (s, 3H)
- 63
- nh2 °” 355,1 356 2,05, V3018V3001 Metodo 25 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 9,91 (s a, 1H), 6,99 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 6,87 (dd, J = 2,5, 9,0 Hz, 1H), 6,82 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 6,41 (s a, 2H), 5,62 (dt, J = 6,6, 16,0 Hz, 1H), 5,34 (dt, J = 3,5, 16,0 Hz, 1H), 4,79 (s, 2H), 4,72 (d, J= 3,5 Hz, 2H), 4,33 (d, J = 6,6 Hz, 2H), 3,68 (s, 3H)
- 64
- nh2 jj T oh 341,1 342 2,13, V3018V3001 Metodo 18 Metodo 24 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 5 9,79 (s a, 1H), 7,16 (s, 1H), 6,88 (t, J = 7,7 Hz, 1H), 6,62 (dd, J = 1,9, 7,7 Hz, 1H), 6,36 (d, J= 7,7 Hz, 1H), 6,25 (s a, 2H), 4,26 - 4,34 (m, 2H), 4,16 - 4,25 (m,2H), 3,97 - 4,11 (m, 2H), 2,90 - 3,00 (m, 2H), 1,49 - 1,70 (m, 4H)
- 65
- nh2 rjixy~ Lv 355,1 356 2,19, V3018V3001 Metodo 25 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 10,00 (s a, 1H), 7,52 (s, 1H), 6,43 (s, 3H), 6,35 (s, 1H), 5,25 - 5,50 (m, 2H), 4,96 - 5,22 (m, 2H), 4,74 - 4,85 (m, 2H), 4,72 (s, 2H), 3,68 (s, 3H)
- 66
- nh2 XX v- 1 355,2 356 2,58, V3018V3001 Metodo 23 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 9,89 (s a, 1H), 7,55 (s a, 1H), 6,96 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 6,83 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 6,32 (s a, 2H), 4,78 (s, 2H), 3,97 - 4,34 (m, 2H), 3,71 (s, 3H), 2,56 - 2,67 (m, 2H), 1,53 - 1,82 (m, 2H), 1,14 - 1,45 (m, 4H)
- 67
- nh2 Xj>oh 1 353,1 354 2,53, V3018V3001 Metodo 23 'h RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 9,88 (s a, 1H), 7,79 (s a, 1H), 7,12 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 6,87 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 6,40 (s a, 2H), 5,66 (dt, J = 8,0, 10,7 Hz, 1H), 5,57 (dt, J = 7,1, 10,7 Hz, 1H), 4,75 (s, 2H), 4,46 (t, J = 8,0 Hz, 2H), 3,74 (s, 3H), 3,21 (d,
- J = 7,1 Hz, 2H), 2,16 - 2,40 (m, 2H)
- 68
- nh2 XXV- V 353,1 354 2,5, V3018V3001 Metodo 23 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8 9,83 (s a, 1H), 8,10 (s, 1H), 7,12 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 6,81 (d, J= 8,1 Hz, 1H), 6,38 (s a, 2H), 5,69 (dt, J = 8,0, 15,7 Hz, 1H), 5,43 (dt, J = 7,1, 15,7 Hz, 1H), 4,76 (s, 2H), 4,62 - 4,73 (m, 2H), 3,73 (s, 3H), 3,08 (d, J = 7,1 Hz, 2H), 2,36 -2,46 (m, 2H)
- 69
- nh2 XXVoh ^ T 355,2 356 2,53, V3018V3001 Metodo 23 'H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8 9,82 (s a, 1H), 7,39 (s a, 1H), 7,03 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 6,81 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 6,30 (s a, 2H), 4,83 (s, 2H), 3,87 - 4,24 (m, 2H), 3,64 (s, 3H), 2,54 - 2,70 (m, 2H), 1,52 - 1,78 (m, 2H), 1,10 - 1,36 (m, 4H)
- 70
- nh2 XjOoh ^ 1 357,1 358 2,14, V3018V3001 Metodo 25 Metodo 24 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8 9,78 (s a, 1H), 7,77 (s a, 1H), 6,84 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 6,77 (dd, J = 2,5, 8,5 Hz, 1H), 6,31 (s a, 2H), 4,85 (s, 2H), 4,38 (t, J = 7,1 Hz, 2H), 4,07 - 4,27 (m, 2H), 3,66 (s, 3H), 1,57 - 1,69 (m, 2H), 1,40 - 1,56 (m, 2H)
- 71
- nh2 N'X-'l anX^oh ^Xj^RS 341,1 342 2,34, V3018V3001 Metodo 16 (reaccion de metatesis) Metodo 23 (D6 & 56) 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 8 10,00 (s a, 1H), 7,91 (s, 1H), 7,14 (t, J = 7,7Hz, 1H), 6,79 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 6,74 (dd, J = 1,9, 7,7 Hz, 1H), 6,44 (s a, 2H), 4,96 (d, J = 13,9 Hz, 1H), 4,87 - 4,93 (m, 1H), 4,67 (d, J = 13,9 Hz, 1H), 4,48 - 4,61 (m, 1H), 4,01 - 4,15 (m, 1H), 3,78 - 3,88 (m, 1H), 1,66 - 1,79 (m, 1H), 1,48 - 1,61 (m, 2H), 0,85 (d, J = 6,9 Hz, 3H)
- 72
- nh2 x6>- ^ I 353,1 354 2,47, V3018V3001 Metodo 23 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8 9,85 (s a, 1H), 7,92 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,07 (dd, J = 2,0, 8,1 Hz, 1H), 6,86 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 6,38 (s, 2H), 5,71 (dt, J = 8,0, 10,7 Hz, 1H), 5.39 (dt, J = 7,6, 10,7 Hz, 1H), 4,88 (s, 2H), 4,25 - 4.39 (m, 2H), 3,73 (s, 3H), 3.24 (d, J= 7,6 Hz, 2H), 2.25 -2,40 (m, 2H)
- 73
- 353,1 354 2,48, V3018V3001 Metodo 23 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8 9,95 (s a, 1H), 7,61 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,01 (dd, J = 2,0, 8,1 Hz, 1H), 6,84 (d, J = 8,1
- nh2 xO>°H Hz, 1H), 6,43 (s a, 2H), 5,56 (dt, J = 7,0, 15,7 Hz, 1H), 5,28 (dt, J = 6,6, 15,7 Hz, 1H), 4,89 (s, 2H), 4,41 - 4,59 (m, 2H), 3,78 (s, 3H), 3,07 (d, J= 6,6 Hz, 2H), 2,22 -2,37 (m, 2H)
- 74
- nh2 i6:v°h c°^ ^ ? 355,1 356 2,11, V3018V3001 Metodo 25 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 6 9,85 (s a, 1H), 7,81 (s a, 1H), 6,83 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 6,78 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 6,38 (s a, 2H), 5,29 - 5,49 (m, 2H), 4,95 -5,15 (m, 2H), 4,82 (s a, 2H), 4,65 -4,78 (m, 2H), 3,68 (s, 3H)
- 75
- nh2 N'^V'V 1 JL / OH <^'o'A'n55J^-n s? /° 355,1 356 2,16, V3018V3001 Metodo 25 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 6 9,97 (s a, 1H), 7,17 (s, 1H), 6,49 (s a, 2H), 6,42 (s, 1H), 6,37 (s, 1H), 5,63 - 5,71 (m, 2H), 4,75 - 4,80 (m, 2H), 4,73 (s, 2H), 4,56 (d, J= 4,6 Hz, 2H), 3,65 (s, 3H)
- 76
- nh2 XX V- 327,1 328 2,33, V3018V3001 Metodo 23 (D6 & 56) 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 6 9,86 (s a, 1H), 7,49 (dd, J = 1,5, 7,6 Hz, 1H), 7,24 (t, J= 7,6 Hz, 1H), 6,96 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 6,88 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 6,34 (s, 2H), 4,88 (s a, 2H), 4,14 -4,30 (m, 2H), 4,02 - 4,13 (m, 2H), 1,77 - 2,16 (m, 4H)
- 77
- nh2 xVv°h 325,1 326 2,19, V3018V3001 Metodo 25 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 6 9,90 (s a, 1H), 7,35 (dd, J = 1,5, 7,6 Hz, 1H), 7,22 (t, J= 7,6 Hz, 1H), 7,13 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 6,89 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 6,34 (s, 2H), 6,04 (dt, J = 8,0, 10,7 Hz, 1H), 5,66 (dt, J = 7,0, 10,7 Hz, 1H), 4,83 (s a, 6H)
- 78
- nh2 n^V-n i I x) *\l 324,1 325 2,03, V3018V3001 Metodo 26 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 6 8,15 (d, J = 4,0 Hz, 1H), 7,81 (s, 1H), 7,41 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,34 (dd, J = 4,0, 8,0 Hz, 1H), 7,02 (s, 2H), 6,3 (dt, J = 7,0, 15,7 Hz, 1H), 5,65 (dt, J = 5,1, 15,7 Hz, 1H), 5,40 (s, 2H), 4,42 - 4,57 (m, 2H), 4,37 (d, J = 5,1 Hz, 2H), 2,35 - 2,45 (m, 2H)
- 79
- 324,1 325 2,11, V3018V3001 Metodo 26 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 6 8,15 (d, J = 4,1 Hz, 1H), 8,11 (s, 1H), 7,52 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,30 (dd, J = 4,1,8,2 Hz, 1H), 7,14 (s a, 2H), 5,95 (dt, J = 7,0, 10,7 Hz, 1H), 5,80 (dt, J = 7,6, 10,7 Hz,
- N H2 p„anX:> X°>J WN 1H), 5,40 (s a, 2H), 4,59 (d, J = 7,0 Hz, 2H), 4,24 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 2,55 - 2,62 (m, 2H)
- 80
- nh2 X JL Voh c!„qt ykj 370,1 371 2,03, V3018V3001 Metodo 27 1H RMN (500 MHz, DMSO-da) 8 10,48 (s a, 1H), 7,34 - 7,72 (m, 2H), 7,26 (t, J = 7,3 Hz, 1H), 7,07 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 6,98 (s, 1H), 6,90 (dd, J = 2,5, 7,3 Hz, 1H), 4,87 (s, 2H), 4,75 (s, 2H), 4,21 - 4,14 (m, 2H), 3,41 - 3,50 (m, 2H), 1,75 - 1,90 (m, 2H)
- 81
- NHa Ji X v°h 353,1 354 2,31, V3018V3001 Metodo 16 (O4) Metodo 23 (reaccion de metatesis y ciclacion final) 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 8 9,95 (s a, 1H), 7,12 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 6,83 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 6,29 (s a, 2H), 5,53 (dt, J = 6,6, 15,7 Hz, 1H), 5,27 (dt, J = 5,4, 15,7 Hz, 1H), 4,87 (s, 2H), 4,67 (d, J = 5,4 Hz, 2H), 3,59 (t, J = 6,6 Hz, 2H), 1,90 - 2,10 (m, 2H), 1,53 - 1,71 (m, 2H)
- 82
- nh2 337,2 338 2,45, V3018V3001 Metodo 18 (D5) Metodo 14 (15) 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 8 9,81 (s a, 1H), 7,12 (s, 1H), 6,99 (t, J=7,2 Hz, 1H), 6,84 (d, J=7,2 Hz, 1H), 6,76 (d, J=7,2 Hz, 1H), 6,29 (s a, 2H), 5,52 (dt, J=5,7 , 15,5 Hz, 1H), 5,15 (dt, J=4,9, 15,5 Hz, 1H), 4,45 (t, J=4,9 Hz, 2H), 4,04 (t, J=5,7 Hz, 2H), 3,07 - 3,2 (m, 4H), 2,15 - 2,41 (m, 2H)
- 83
- nh2 rVV“ cr'X 339,2 340 2,57, V3018V3001 Metodo 24 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 8 9,85 (s a, 1H), 7,23 (s, 1H), 6,79 - 6.91 (m, 2H), 6,42 - 6,53 (m, 1H), 6,24 (s a, 2H), 4,08 (t, J=6,5 Hz, 2H), 3.91 - 4,01 (m, 2H), 2,85 - 2,97 (m, 2H), 2,53 - 2,60 (m, 2H), 1,66 (quin, J=6,8 Hz, 2H), 1,28 (quin, J=6,8 Hz, 2H), 1,12 (quin, J=6,8 Hz, 2H)
- 84
- 339,1 340 2,28, V3018V3001 Metodo 18 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 8 10,09 (s a, 1H), 7,42 (s, 1H), 7,07 (t, J=7,6 Hz, 1H), 6,63 -6,77 (m, 2H), 6,55 (s a, 2H), 5,64 (dt, J=4,7, 11,5 Hz, 1H), 5,54 (dt, J=5,7, 11,5 Hz, 1H), 4,89 -5,12 (m, 2H), 4,75 (d, J=5,7 Hz,
- nh2 oA ^cy~°H 0 N N 2H), 3,94 (t, J=6,8 Hz, 2H), 2,85 (t, J=6,8 Hz, 2H)
- fM
- 85
- nh2 1 I V0H >y o 354,1 355 2,2, V3018V3001 Metodo 28 1H RMN (500 MHz, DMSO-da) 8 9,63 (s, 1H), 8,04 (s, 1H), 7,22 (t, J=7,2 Hz, 1H), 7,16 (d, J=7,2 Hz, 1H), 7,10 (d, J=7,2 Hz, 1H), 6,07 (s a, 2H), 4,79 (s, 2H), 4,25 - 4,31 (m, 2H), 3,76 -4,19 (m, 2H), 3,63 (s, 2H), 3,00 (s, 3H)
- 86
- H3N Xxv- 353,1 354 2,2, V3018V3001 Metodo 29 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 8 9,71 (s, 1H), 6,86 (t, J=7,7 Hz, 1H), 6,77 (s, 1H), 6,62 (dd, J=1,9, 7,7 Hz, 1H), 6,33 (d, J=7,7 Hz, 1H), 6,21 (s, 2H), 5,63 (dt, J=6,3, 15,4 Hz, 1H), 5,55 (dt, J=4,4, 15,4 Hz, 1H), 4,57 (d, J=4,4 Hz, 2H), 4,32 (t, J=5,20Hz, 2H), 3,97 (t, J=6,0 Hz, 2H), 2,96 (t, J=6,0 Hz, 2H), 2,22 - 2,40 (m, 2H)
- 87
- nh2 JwXa°h roAA» F 343,1 344 2,18, V3018V3001 Metodo 30 'h RMN (500 MHz, DMSO-d6) 8 9,99 (s a, 1H), 7,63 (dd, J=1,9, 8,2 Hz, 1H), 7,11 (dd, J=8,2, 11,0 Hz, 1H), 6,70 - 6,96 (m, 1H), 6,46 (s a, 2H), 5,76 (dt, J=6,3, 16,1 Hz, 1H), 5,65 (dt, J=3,8, 16,1 Hz, 1H), ), 4,78 - 4,85 (m, 2H), 4,77 (s, 2H), 4,57 (d, J=6,3 Hz, 2H)
- 88
- nh2 Xxv°H 343,1 344 2,18, V3018V3001 Metodo 30 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 8 10,02 (s a, 1H), 8,05 (d, J=8,2 Hz, 1H), 7,11 (dd, J=8,2, 11,2 Hz, 1H), 6,72 - 6,93 (m, 1H), 6,48 (s a, 2H), 5,32 - 5,50 (m, 2H), 4,98 - 5,28 (m, 2H), 4,81 - 4,97 (m, 2H), 4,79 (s, 2H)
- 89
- nh2 ^haXa°h 342,1 343 2,14, V3018V3001 Metodo 31 tHRMN (500 MHz, DMSO-d6) 8 9,66 (s a, 1H), 8,10 (d, J=8,2 Hz, 1H), 7,09 (dd, J=8,2, 11,2 Hz, 1H), 6,62 - 6,90 (m, 1H), 6,29 (t, J=6,8 Hz, 1H), 6,02 (s a, 2H), 5,12 - 5,45 (m, 2H), 4,77 - 5,06 (m, 2H), 4,70 (s, 2H), 3,52 - 4,32 (m, 2H)
- 90
- 342,1 343 2,13, Metodo 31 tH RMN (500 MHz,
5
10
15
20
25
30
- nh2 Xxv°h F V3018V3001 DMSO-d6) 6 9,64 (s a, 1H), 7,75 (dd, J=1,7, 8,4 Hz, 1H), 7,07 (dd, J=8,4, 11,2 Hz, 1H), 6,72 - 6,93 (m, 1H), 6,48 (t, J=5,5 Hz, 1H), 5,98 (s, 2H), 5,68 (dt, J=6,0, 15,8 Hz, 1H), 5,59 (dt, J=3,8, 15,8 Hz, 1H), 4,70 (s, 2H), 4,59 (d, J=6,0 Hz, 2H), 3,63 - 3,86 (m, 2H)
- 91
- nh2 JL 1 VOH Lxj 345,1 346 2,21, V3018V3001 Metodo 32 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 6 9,92 (s a, 1H), 8,08 (d, J=8,2 Hz, 1H), 7,09 (dd, J=8,2,11,7 Hz, 1H), 6,62 - 6,91 (m, 1H), 6,41 (s a, 2H), 4,81 (s, 2H), 4,57 (t, J=6,5 Hz, 2H), 4,35 (t, J=6,8 Hz, 2H), 1,62 - 1,74 (m, 2H), 1,50 - 1,60 (m, 2H)
- 92
- NH2 Xxv°h 344,1 345 2,2, V3018V3001 Metodo 32 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 6 9,58 (s, 1H), 8,16 (d, J=8,5 Hz, 1H), 7,08 (dd, J=8,5,11,7 Hz, 1H), 6,59 - 6,88 (m, 1H), 6,23 (t, J=6,5 Hz, 1H), 5,94 (s, 2H), 4,74 (s, 2H), 4,29 (t, J=7,3 Hz, 2H), 3,38 - 3,57 (m, 2H), 1,53 - 1,72 (m, 2H), 1,26 - 1,47 (m, 2H)
Actividad biologica de compuestos de formula (I)
Descripcion de ensayos biologicos Evaluacion de actividad TLR7 y TLR8
Se evaluo la capacidad de los compuestos de activar TLR7 y TLR8 humanos en un ensayo indicador celular usando celulas HEK293 transfectadas de forma transitoria con un vector de expresion de TLR7 o TLR8 y la construccion indicadora NFkB-Iuc. En resumen, se cultivaron celulas HEK293 en medio de cultivo (DMEM suplementado con FCS al 10% y glutamina 2 mM). Para la transfeccion de las celulas en placas de 10 cm, se desprendieron las celulas con Tripsina-EDTA, se transfectaron con una mezcla de plasmido CMV-TLR7 o TLR8 (750 ng), plasmido NFkB-Iuc (375 ng) y un reactivo de transfeccion y se incubaron 48 horas a 37°C en una atmosfera humidificada del 5% de CO2. Las celulas transfectadas despues se desprendieron con Tripsina-EDTA, se lavaron en PBS y se resuspendieron en medio hasta una densidad de 1,67 x 105 celulas/ml. Despues se distribuyeron treinta microlitros de celulas en cada pocillo en placas de 384 pocillos, donde ya estaban presentes 10 |jl de compuesto en DMSO al 4%. Despues de 6 horas de incubacion a 37°C, 5% de CO2, se determino la actividad luciferasa anadiendo 15 jl de sustrato Steady Lite Plus (Perkin Elmer) a cada pocillo y se realizo la lectura en un generador de imagenes de microplaca ViewLux ultraHTS (Perkin Elmer). Se generaron curvas de respuesta a dosis a partir de las mediciones realizadas por cuadruplicado. Se determinaron para cada compuesto los valores de las concentraciones eficaces mas bajas (LEC), definidas como la concentracion que induce un efecto que esta al menos dos veces por encima de la desviacion tfpica del ensayo.
En paralelo, se uso una serie de dilucion similar de compuesto (10 jl de compuesto en DMSO al 4%) con 30 jl por pocillo de celulas transfectadas con construccion indicadora NFkB-Iuc en solitario (1,67 x 105 celulas/ml). Seis horas despues de incubacion a 37°C, 5% de CO2, se determino la actividad luciferasa anadiendo 15 jl de sustrato Steady Lite Plus (Perkin Elmer) a cada pocillo y se realizo la lectura en un generador de imagenes de microplaca ViewLux ultraHTS (Perkin Elmer). Los datos de contrafiltro se presentan como LEC.
Medicion de la produccion de interferon en PBMC humanas
La activacion de TLR7 humano provoca una robusta produccion de interferon por celulas dendnticas plasmacitoides presentes en sangre humana. Se evaluo el potencial de los compuestos de inducir interferon mediante la
5
10
15
20
25
determinacion de interferon en el medio condicionado de celulas mononucleares de sangre periferica (PBMC). Se determino la presencia de interferon en las muestras, usando una lmea celular indicadora de interferon que expresaba de forma estable una construccion indicadora de elementos sensibles estimulados por interferon (ISRE)- luc. El elemento ISRE con la secuencia GAAACTGAAACT es muy sensible al factor de transcripcion STAT1-STAT2- IRF9, que se vuelve activo tras la union a IFN-I al receptor de IFN. En resumen, se prepararon PBMC a partir de capas leucocitarias de al menos dos donantes usando un protocolo de centrifugacion convencional en Ficoll. Las PBMC aisladas se resuspendieron en medio RPMI suplementado con suero AB humano al 10% y se distribuyeron 2 x 105 celulas/pocillo en placas de 384 pocillos que conteman los compuestos (70 pl de volumen total). Despues de incubacion durante una noche de las PBMC con los compuestos, se transfirieron 10 pl de sobrenadante a placas de 384 pocillos que conteman 5 x 103 celulas HEK-ISRE-luc/pocillo en 30 pl (sembradas el dfa anterior). Despues de 24 horas de incubacion, se midio la activacion de los elementos ISRE ensayando la actividad luciferasa usando 40 pl/pocillo de sustrato Steady Lite Plus (Perkin Elmer) y se midio con el generador de imagenes de microplaca ViewLux ultraHTS (Perkin Elmer). La actividad estimuladora de cada compuesto sobre las celulas HEK-ISRE-luc se presento como LEC. La LEC, a su vez, indica el grado de activacion de ISRE sobre la transferencia de una cantidad definida de medio de cultivo de PBMC. Se uso interferon alfa-2a recombinante (Roferon-A) como compuesto de control patron.
Los valores de LEC para los compuestos en la tabla 2 sobre HEK293 TLR8-NFkB-Iuc fueron >10 pM para el compuesto 6, 20,46 pM para el compuesto 39, >19,49 pM para el compuesto 40, 11,16 pM para el compuesto 41, >10 pM para el compuesto 44, 5,48 pM para el compuesto 47, >10 pM para el compuesto 63, 0,27 pM para el compuesto 75 y >25 pM para todos los demas compuestos. Los valores de LEC para los compuestos en la tabla 2 sobre HEK293 NFkB-Iuc fueron mayores que la concentracion ensayada mas alta (>10 pM para los compuestos 6, 44 y 63, y >25 pM para todos los demas compuestos).
Tabla 2. Compuestos de formula (I)
- #
- ESTRUCTURA HEK293 TLR7-NFkB-/uc (LEC; pM) n PBMC HEK-ISRE-/uc (LEC; pM) n
- 1
- h2n nHVh v. / 1\ / N \ 0 __/ EZ 0,154 5 0,081 5
- 2
- h2n w~\ 0 _J 0,51 1 0,22
- 2
- 3
- H.N £CCrs EZ 1,05 1 0,14 1
- 4
- 3,27 1 0,64 2
- #
- ESTRUCTURA HEK293 TLR7-NFkB-/uc (LEC; mM) n PBMC HEK-ISRE-/uc (LEC; mM) n
- H?N YCru /U N—//
- 5
- H2N «HYoh / * N \ .O H ^tT o 0,24 i 0,044 2
- 6
- h2n 0Yth ° N J) / “0 Y 0 > 10 i 1,73 2
- 7
- nh2 HY n^v-v Y^YY H 0,87 i 0,31 2
- 8
- nh2 JW" 6o 2,42 i 0,68 4
- 9
- h2n Yx"rM <An ) \ N=\ l oA v V o 0,30 i 0,098 2
- 10
- 5,26 i 0,53 2
- #
- ESTRUCTURA HEK293 TLR7-NFkB-/uc (LEC; mM) n PBMC HEK-ISRE-/uc (LEC; mM) n
- nh2 HC\ XaXX" w /
- 11
- N H 2 A X ^0H dX 0,050 2 0,022 4
- 12
- h2n ifir CrS 0,39 1 0,043 4
- 13
- h2n ifir CA 14,69 1 4,7 2
- 14
- h2n nWVoh s~~~ N \ __/ 1,68 1 0,51 3
- 15
- h2n rty \ o f Lv^O 0,12 6 0,016 11
- 16
- nh2 XXv°h j------o^n^n 0,375 12 0,11 7
- 17
- 0,067 4 0,013 6
- #
- ESTRUCTURA HEK293 TLR7-NFkB-/uc (LEC; mM) n PBMC HEK-ISRE-/uc (LEC; mM) n
- nh2 ^ I I VOH
- 18
- nh2 N^" H Jl I V0H HO^ 0,82 1 0,056 2
- 19
- nh2 N'^r'fk hI JL Voh HO N-^N^N V? 2,24 1 0,14 2
- 20
- nh2 N^VNvv 1 X x°h 0,74 1 0,15 2
- 21
- nh2 1X>oh Vs 0,3 1 0,05 2
- 22
- nh2 JTxV°h vs 0,12 1 0,054 4
- 23
- nh2 nVv. „ I V0H 0,043 1 0,012 2
- 24
- 1,05 1 0,15 2
- #
- ESTRUCTURA HEK293 TLR7-NFkB-/uc (LEC; mM) n PBMC HEK-ISRE-/uc (LEC; mM) n
- nh2 jj^VOH X?
- 25
- nh2 jocv» 20,22 i 3,61 4
- 26
- nh2 X JL / 1°H 0,027 i 0,093 4
- 27
- nh2 n^n jj I V°H o^n^n 1,31 6 0,11 6
- 28
- nh2 n^vv_ X JL v°» hn-^n^n VN? 0,77 1 0,26 4
- 29
- nh2 XX ^oh hn^n^n 0,81 1 0,15 2
- 30
- 0,87 1 0,56 2
- #
- ESTRUCTURA HEK293 TLR7-NFkB-/uc (LEC; mM) n PBMC HEK-ISRE-/uc (LEC; mM) n
- nh2 1T>oh
- 31
- nh2 aX^oh hn-^n^n X 1,36 2 0,263 6
- 32
- nh2 n J V0H Xo 0,92 2 0,12 4
- 33
- nh2 JuCv°h Op ---------- o 0,17 2 0,11 4
- 34
- nh2 XX^oh 9,81 1 0,032 2
- 35
- nh2 nA-n 1 |l ^—OH hn^n-^n o 1,68 1 0,41 2
- 36
- 12,45 1 0,68 2
- #
- ESTRUCTURA HEK293 TLR7-NFkB-/uc (LEC; mM) n PBMC HEK-ISRE-/uc (LEC; mM) n
- nh2 ______v°h
- 37
- NHj nA^N ^ I IV™ 0,8 1 0,12 2
- 38
- nh2 nAv-n JL IVoh OtA'-'N4^” 0,53 3 0,027 2
- 39
- nh2 XTVoh CAj o 1,16 2 0,22 4
- 40
- nh2 XXn^oh 1,3 3 0,15 4
- 41
- nh2 Ji I VoH As 1,93 2 0,48 4
- 42
- nh2 N^V\ II 1 V- OH o-'AA'n 2,28 2 0,5 4
- 43
- 0,11 2 0,034 4
- #
- ESTRUCTURA HEK293 TLR7-NFkB-/uc (LEC; mM) n PBMC HEK-ISRE-/uc (LEC; mM) n
- nh2 Jl X Xoh
- 44
- co J K, ' ' O X 5,77 2 0,62 2
- 45
- nh2 jfXV0H 0,108 2 0,01 6
- 46
- nh2 N^V“ I X Voh r— X^y/X 6,49 1 1,13 2
- 47
- nh2 . 1 IVoh A'O^Ni^N 3,43 3 2,34 4
- 48
- nh2 Xxnx°h 0,64 1 2,04 2
- 49
- nh2 (^.AXh1 0,21 1 0,16 2
- 50
- 1,19 1 0,24 2
- #
- ESTRUCTURA HEK293 TLR7-NFkB-/uc (LEC; mM) n PBMC HEK-ISRE-/uc (LEC; mM) n
- nh2 /\ Xjyy°H 'jpC
- 51
- NH: _ 1 I roH 0,74 i 0,069 2
- 52
- nh2 Xr-" A X> ezXl_AX\ 7,96 i 4,8 2
- 53
- nh2 r.Av"H Lv x 0,029 i 0,01 2
- 54
- nh2 n'^V'a k II j[ %--OH X? 0,041 2 0,026 4
- 55
- nh2 /v\ _ II J x> (/^o/Nr'~N, > 25 1 15,31 2
- 56
- N H 2 jfxy°H 0,056 2 0,01 4
- 57
- 0,08 1 0,021 2
- #
- ESTRUCTURA HEK293 TLR7-NFkB-/uc (LEC; mM) n PBMC HEK-ISRE-/uc (LEC; mM) n
- NH, - L F Voh ^ li.^0 1 ^
- 58
- NH; N^V'V ___ I JrOH j—^■crvi>r''N 0,63 3 0,086 4
- 59
- nh2 XjCV- 0 4,41 1 1,92 2
- 60
- nh2 aX^dh C0^ 0,088 1 0,033 2
- 61
- nh2 v°h j— 4,7 1 4,98 2
- 62
- nh2 v°h 7,26 1 2,03 2
- 63
- nh2 fl 1 y—°H 0,12 1 0,031 2
- 64
- 1,49 1 0,5 2
- #
- ESTRUCTURA HEK293 TLR7-NFkB-/uc (LEC; mM) n PBMC HEK-ISRE-/uc (LEC; mM) n
- nh2 nAs^-n Jl T OH
- 65
- nh2 ,~JQ0- Lv 0,038 2 0,03 2
- 66
- nh2 x6>- 0,032 1 0,018 2
- 67
- nh2 aX^dh 0,0024 1 0,0028 2
- 68
- nh2 xxy°H °\” 0,006 1 0,0057 2
- 69
- nh2 aX^oh ^o^n^n ^ 1 0,2 1 0,039 2
- 70
- 0,15 1 0,04 2
- #
- ESTRUCTURA HEK293 TLR7-NFkB-/uc (LEC; mM) n PBMC HEK-ISRE-/uc (LEC; mM) n
- nh2 XXV°H ^ 1
- 71
- nh2 n^V-n oAXhOH 0,12 1 0,04 2
- 72
- nh2 Xxv°H ^ 1 0,018 1 0,0029 2
- 73
- nh2 J^cv- 0,045 1 0,01 2
- 74
- nh2 Xj^Voh ^ I 0,1 1 0,044 2
- 75
- NH2 n'^VNa 1 JL /^0H /° 0,0068 1 0,0026 2
- 76
- nh2 Xj>- 0,12 1 0,064 2
- 77
- 0,53 1 0,1 2
- #
- ESTRUCTURA HEK293 TLR7-NFkB-/uc (LEC; mM) n PBMC HEK-ISRE-/uc (LEC; mM) n
- nh2 XXVoh
- 78
- nh2 nAv-n II I x> ^o^n-^n 9,68 i 2 > 25 2
- 79
- N H2 v^°>a vy 2,34 i 1,78 2
- 80
- nh2 n'^V'vx A JL / OH A 0,041 3 0,087 4
- 81
- NH, A X Voh 4,59 1 0,63 2
- 82
- nh2 A JT VoH 3,95 1
- 83
- > 25 1 2,66 4
- #
- ESTRUCTURA HEK293 TLR7-NFkB-/uc (LEC; mM) n PBMC HEK-ISRE-/uc (LEC; mM) n
- nh2 jj T VoH
- 84
- nh2 X X Voh 3,4 1 0,51 2
- 85
- nh2 X JL VoH V o 0,33 2 12,48 4
- 86
- H3N £X>~ o N l 7,91 1 2,43 2
- 87
- nh2 jCjCA \A> F 0,034 1
- 88
- nh2 xX n^oh 0,11 1
- 89
- 0,4 1
- #
- ESTRUCTURA HEK293 TLR7-NFkB-/uc (LEC; mM) n PBMC HEK-ISRE-/uc (LEC; mM) n
- nh2 NXrV u L II VOH Lxy
- 90
- nh2 J^JC^on F 0,063 i
- 91
- nh2 nXt'N\\ i 1 VOH r^O-^N^N Lx/ 0,14 i
- 92
- nh2 Xx n)~oh I^N^N^N 0,47 i
Claims (4)
- 510152025301. Compuesto que tiene la formula (I)
imagen1 y sales farmaceuticamente aceptables del mismo, en la que X es oxfgeno, nitrogeno, azufre oimagen2 Y representa un anillo aromatico o anillo heterodclico que comprende al menos un nitrogeno, opcionalmente sustituido por uno o mas sustituyentes seleccionados independientemente de alquilo C1-6, alcoxi C1-4, trifluorometilo o halogeno,Z representa alquilo C1-10 saturado o insaturado opcionalmente sustituido por un alquilo o alquilhidroxilo; o Z representa alquil C1-6-NH-C(O)-alquilo C1-6- o alquil C1-6-NH-C(O)-alquil C1-6-O-;o Z representa alquil C1-10-O- en el que dicho alquilo esta insaturado o saturado y puede estar opcionalmente sustituido por un alquilo o alquilhidroxilo,o Z representa alquil C1-6-O-alquilo C1-6- en el que dicho alquilo esta insaturado o saturado y puede estar opcionalmente sustituido por un alquilo o alquilhidroxiloo Z representa alquil C1-6-O-alquil C1-6-O- en el que dicho alquilo esta insaturado o saturado y puede estar opcionalmente sustituido por un alquilo o alquilhidroxilo. - 2. Compuesto de acuerdo con la reivindicacion 1, que tiene una de las siguientes formulas seleccionadas del grupo de:
imagen3 imagen4 imagen5 imagen6 imagen7 imagen8 5imagen9 - 3. Una composicion farmaceutica que comprende un compuesto de formula (I) o una sal, solvato o polimorfo farmaceuticamente aceptable del mismo de acuerdo con la reivindicacion 1 o 2, junto con uno o mas excipientes, diluyentes o vefnculos farmaceuticamente aceptables.10
- 4. Un compuesto de formula (I) o una sal, solvato o polimorfo farmaceuticamente aceptable del mismo de acuerdo con la reivindicacion 1 o 2, o una composicion farmaceutica de acuerdo con la reivindicacion 3, para su uso como medicamento.15 5. Un compuesto de formula (I) o una sal, solvato o polimorfo farmaceuticamente aceptable del mismo de acuerdocon la reivindicacion 1 o 2, o una composicion farmaceutica de acuerdo con la reivindicacion 3, para su uso en el tratamiento de un trastorno en que esta implicada la modulacion de TLR7.
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