JP5913093B2 - 新規ピリミジン誘導体と、癌とさらなる疾患の治療におけるそれらの使用 - Google Patents

新規ピリミジン誘導体と、癌とさらなる疾患の治療におけるそれらの使用 Download PDF

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Description

本発明は、新規ピリミジン誘導体に、そしてより特別には、ＴＬＲ７アゴニストとして作用する新規ピリミジン誘導体に関する。本発明はまた、そのようなピリミジン誘導体の製造の方法とその製造中の新規中間体に、そのようなピリミジン誘導体を含有する医薬組成物に、医薬品の製造におけるそのようなピリミジン誘導体の使用に、そしてアレルギー疾患、自己免疫疾患、ウイルス疾患、そして特に癌のような、ＴＬＲ７によって媒介される状態の治療におけるそのようなピリミジン誘導体の使用に関する。
Ｔｏｌｌ様受容体（ＴＬＲ）は、マクロファージ及び樹状細胞（ＤＣ）が含まれる、多様な免疫細胞上で発現される。ＴＬＲは、病原体関連分子パターン（ＰＡＭＰ）と呼ばれる、病原体上の分子モチーフを認識する（１）。今日まで、ヒトでは１３種のＴＬＲが同定されて、これらには、細胞表面に限定されるＴＬＲ１、２、４、５及び６と、エンドソーム中で発現されるＴＬＲ３、７、８及び９が含まれる。異なるＴＬＲは、異なる病原体由来のリガンドを認識する［例えば、ＴＬＲ２（細菌リポタンパク質）、３（二本鎖ＲＮＡ／ポリ（Ｉ：Ｃ））、４（リポ多糖）、５（フラゲリン）、７（一本鎖ＲＮＡ）、及び９（ＣｐＧ含有ＤＮＡ）］（２）。ＤＣのような抗原提示細胞上でのＴＬＲのライゲーションは、好炎症性サイトカインの産生、ＤＣ成熟化、及び獲得免疫系のプライミングをもたらす（３）。ＴＬＲ７とＴＬＲ９は、形質細胞様樹状細胞（ｐＤＣ）によって発現されて、リガンド認識がインターフェロン−α（ＩＮＦ−α）の分泌をもたらす（４）。細菌又はウイルスの成分を単独療法として、及び／又は抗腫瘍剤と組み合わせて投薬して使用する、ＴＬＲの活性化の影響について検討する前臨床試験は、多様なマウス腫瘍モデルにおいて、腫瘍増殖の阻害を示した（５）。
数多くの皮膚疾患（例、性器いぼ、伝染性軟いぼ、及びメラノーマ）を治療するために使用されている、イミダゾキノリン、イミキモドが含まれる、いくつかの低分子ＴＬＲ７アゴニストについては記載されたことがある。メラノーマの症例では、局所適用されるイミキモド（Ａｌｄａｒａ，Graceway Pharmaceuticals，テネシー州ブリストル）が皮膚転移性メラノーマ及び悪性ほくろにおいて治療応答を実証して（６）、表在性基底細胞癌（ＢＣＣ）の治療用に承認された（７）。前臨床試験と臨床試験は、イミキモドには１型ＩＦＮ及びＩＦＮ誘導遺伝子の誘導を介して機能する可能性があって、それが次いで腫瘍細胞の増殖に対して直接効果を及ぼす、及び／又は獲得免疫系の成分を利用することができることを示している（６，７）。８５２Ａは、別のイミダゾキノリンであり、イミキモドとは異なって、全身投与に適している。現在、８５２Ａは、メラノーマを含めて、数多くの癌適応症において第ＩＩ相臨床試験中である（８）。
それでも、疾患、例えば、癌の治療において、他の既知のＴＬＲ７アゴニスト（例えば、８５２Ａ）と比較して、その優れた潜在能力及び／又は有利な物理特性（例えば、より高い透過性、及び／又はより低い血漿タンパク結合性）及び／又は好ましい毒性プロフィール及び／又は好ましい代謝プロフィールの故により有効である、さらなるＴＬＲ７アゴニストが依然として求められている。
これから本明細書で説明するように、本発明のピリミジン誘導体は、ＴＬＲ７を in vitro で活性化することが可能である。この活性の結果として、本発明のピリミジン誘導体は、ヒトの疾患、例えば癌の予防又は治療において、単独療法として、又は他の化学療法剤又は放射線療法のレジメンと組み合わせて有用であることが期待される。
故に、本発明の第一の側面により、式（Ｉ）：
Figure 0005913093
［式中：
Ｘは、−ＣＨ２−、−ＮＲ８−、−Ｏ−又は−Ｓ（Ｏ）ｎ−を表し；
Ｒ１は、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルコキシ、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキル、ヒドロキシＣ１−６アルキル、ヒドロキシＣ１−６アルコキシ、又はヒドロキシＣ１−６アルコキシＣ１−６アルキルを表し；
Ｒ２は、水素、Ｃ１−６アルキル、又はフェニルを表し、ここで前記フェニルは、Ｒ６より選択される１、２又は３の置換基で置換されていてもよく；
Ｒ３は、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、又は−Ｓ−Ｃ１−６アルキルを表し；
Ｒ４は、水素、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、又はＣ１−６アルコキシを表し；
Ｌ１は、直結合、−（ＣＲ９Ｒ１０）ｍ−、−ＣＨ＝ＣＨ−（ＣＲ９Ｒ１０）ｑ−、−Ｃ≡Ｃ−（ＣＲ９Ｒ１０）ｑ−、−Ｏ−（ＣＲ９Ｒ１０）ｑ−、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（ＣＲ９Ｒ１０）ｑ−、又は−Ｏ−（ＣＨ２）ｑ−ＮＲ８−（ＣＨ２）ｑ−を表し；
Ｒ５は、メチル、ヒドロキシ、−ＮＲ１１Ｒ１２、Ｃ３−６シクロアルキル、フェニル、又はＯ、Ｎ又はＳより独立して選択される１、２又は３のヘテロ原子を含む単環の４、５、６又は７員複素環式環を表し、ここで前記フェニル及び複素環式環は、Ｒ７より選択される１、２又は３の置換基で置換されていてもよく；
Ｒ６は、Ｃ１−６アルキル、フルオロＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、−Ｓ（Ｏ）ｎ−Ｃ１−６アルキル、又は−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ１−６アルキルを表し；
Ｒ７は、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシＣ１−６アルキル、又は−（ＣＨ２）ｑ−ＮＲ１１Ｒ１２を表し；
Ｒ８は、水素又はＣ１−６アルキルを表し；
Ｒ９とＲ１０は、それぞれの出現時に、同一で、又は異なって、水素又はメチルを表し；
Ｒ１１とＲ１２は、独立して、水素、Ｃ１−４アルキル、又はＣ１−４アルコキシＣ２−４アルキルを表し；
ｍは、１、２、３、４、５又は６を表し；
ｎは、０、１又は２を表し；そして
ｑは、独立して、０、１、２、３、４、５又は６を表す］の化合物、又はその医薬的に許容される塩を提供する。但し、式（Ｉ）の化合物は：
［３−（２−アミノ−４−メチル−６−ペンチルアミノ−ピリミジン−５−イルメチル）］−安息香酸エチルエステル；
［３−（２−アミノ−４−メチル−６−ペンチルアミノ−ピリミジン−５−イルメチル）−フェニル］−メタノール；
４−（（２−アミノ−４−メチル−６−（ペンチルアミノ）ピリミジン−５−イル）メチル）−３−メトキシ安息香酸メチル；
（４−（（２−アミノ−４−メチル−６−（ペンチルアミノ）ピリミジン−５−イル）メチル）−３−メトキシフェニル）メタノール；
４−（（２−アミノ−４−メチル−６−（ペンチルアミノ）ピリミジン−５−イル）メチル）−３−フルオロ安息香酸メチル；
（４−（（２−アミノ−４−メチル−６−（ペンチルアミノ）ピリミジン−５−イル）メチル）−３−フルオロフェニル）メタノール；又は
（４−（（２−アミノ−４−メチル−６−（ペンチルアミノ）ピリミジン−５−イル）メチル）フェニル）メタノール以外である。
１つの態様において、式（Ｉ）：
［式中：
Ｘは、−ＣＨ２−、−ＮＲ８−、−Ｏ−又は−Ｓ（Ｏ）ｎ−を表し；
Ｒ１は、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルコキシ、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキル、ヒドロキシＣ１−６アルキル、ヒドロキシＣ１−６アルコキシ、又はヒドロキシＣ１−６アルコキシＣ１−６アルキルを表し；
Ｒ２は、水素、Ｃ１−６アルキル、又はフェニルを表し、ここで前記フェニルは、Ｒ６より選択される１、２又は３の置換基で置換されていてもよく；
Ｒ３は、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、又は−Ｓ−Ｃ１−６アルキルを表し；
Ｒ４は、水素、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、又はＣ１−６アルコキシを表し；
Ｌ１は、直結合、−（ＣＲ９Ｒ１０）ｍ−、−ＣＨ＝ＣＨ−（ＣＲ９Ｒ１０）ｑ−、−Ｃ≡Ｃ−（ＣＲ９Ｒ１０）ｑ−、−Ｏ−（ＣＲ９Ｒ１０）ｑ−、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（ＣＲ９Ｒ１０）ｑ−、又は−Ｏ−（ＣＨ２）ｑ−ＮＲ８−（ＣＨ２）ｑ−を表し；
Ｒ５は、メチル、ヒドロキシ、−ＮＲ１１Ｒ１２、Ｃ３−６シクロアルキル、フェニル、又はＯ、Ｎ又はＳより独立して選択される１、２又は３のヘテロ原子を含む単環の４、５、６又は７員複素環式環を表し、ここで前記フェニル及び複素環式環は、Ｒ７より選択される１、２又は３の置換基で置換されていてもよく；
Ｒ６は、Ｃ１−６アルキル、フルオロＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、−Ｓ（Ｏ）ｎ−Ｃ１−６アルキル、又は−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ１−６アルキルを表し；
Ｒ７は、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシＣ１−６アルキル、又は−（ＣＨ２）ｑ−ＮＲ１１Ｒ１２を表し；
Ｒ８は、水素又はＣ１−６アルキルを表し；
Ｒ９とＲ１０は、それぞれの出現時に、同一で、又は異なって、水素又はメチルを表し；
Ｒ１１とＲ１２は、独立して、水素、Ｃ１−４アルキル、又はＣ１−４アルコキシＣ２−４アルキルを表し；
ｍは、１、２、３、４、５又は６を表し；
ｎは、０、１又は２を表し；そして
ｑは、０、１、２、３、４、５又は６を表す］の化合物、又はその医薬的に許容される塩を提供する。但し、式（Ｉ）の化合物は：
［３−（２−アミノ−４−メチル−６−ペンチルアミノ−ピリミジン−５−イルメチル）］−安息香酸エチルエステル；
４−（（２−アミノ−４−メチル−６−（ペンチルアミノ）ピリミジン−５−イル）メチル）−３−メトキシ安息香酸メチル；又は
４−（（２−アミノ−４−メチル−６−（ペンチルアミノ）ピリミジン−５−イル）メチル）−３−フルオロ安息香酸メチル以外である。
式（Ｉ）のどの好適なＲ４及びＬ１−Ｒ５基も、フェニル環のどの利用可能な炭素原子へも結合してよいが、同一の炭素原子へは結合せず、そしてＲ５は、Ｌ１より選択されるどの好適なリンカーを介してもフェニル環へ連結してよいと理解されたい。
上記に定義される式（Ｉ）の化合物のあるものが１以上の不斉炭素原子によって、光学活性又はラセミの形態で存在し得る以上、本発明には、その定義において、上記に言及した活性を保有する、あらゆるそのような光学活性又はラセミの形態が含まれると理解されたい。光学活性型の合成は、当該技術分野でよく知られた有機化学の標準技術によって、例えば、光学活性のある出発材料からの合成によるか又はラセミ型の分割によって行うことができる。同様に、上記に言及した活性は、以下に言及する標準実験技術を使用して評価することができる。
上記の式（Ｉ）のある化合物は、非溶媒和型だけでなく、例えば、水和型のような溶媒和型で存在し得ると理解されたい。本発明には、ＴＬＲ７を活性化するすべてのそのような溶媒和型が含まれると理解されたい。
また、式（Ｉ）のある化合物は、結晶型で存在して、多形を明示する場合があると理解されたい。本発明には、ＴＬＲ７を活性化するすべてのそのような形態が含まれる。
「ハロゲン」又は「ハロ」という用語は、本明細書において、フルオロ、クロロ、ブロモ、及びヨードを意味するために使用される。
「Ｃ１−６アルキル」という用語は、直鎖でも分岐鎖でもよい、長さが１〜６の炭素原子の飽和炭素鎖を意味すると企図される。しかしながら、「プロピル」のような個々のアルキル基への言及は、直鎖バージョンだけに特定されて、ｔｅｒｔ−ブチルのような個々の分岐鎖アルキル基への言及は、分岐鎖バージョンだけに特定される。例えば、「Ｃ１−６アルキル」には、限定されないが、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、ｔｅｒｔ−ペンチル、ヘキシル、及びイソヘキシルが含まれる。「Ｃ１−４アルキル」及び「Ｃ１−７アルキル」という用語は、上記に準じて解釈される。
「Ｃ３−６シクロアルキル」という用語は、飽和した３〜６員の単環式炭素環を意味すると企図される。例えば、「Ｃ３−６シクロアルキル」には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、及びシクロヘキシルが含まれる。
「Ｃ１−６アルコキシ」という用語は、酸素へ連結した、直鎖でも分岐鎖でもよい、長さが１〜６の炭素原子の飽和した炭素鎖を意味すると企図される。例えば、「Ｃ１−６アルコキシ」には、限定されないが、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、ペントキシ、及びヘキソキシが含まれる。
「Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキル」という用語は、直鎖でも分岐鎖でもよい、長さが１〜６の炭素原子の別の飽和炭素鎖へ酸素を介して連結した、直鎖でも分岐鎖でもよい、長さが１〜６の炭素原子の飽和した炭素鎖を意味すると企図される。例えば、「Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキル」には、限定されないが、メトキシエチル、メトキシプロピル、エトキシプロピル、プロポキシエチル、及びブトキシプロピルが含まれる。「Ｃ１−４アルコキシＣ２−４アルキル」という用語は、上記に準じて解釈される。
「ヒドロキシＣ１−６アルキル」という用語は、水素原子の１つがヒドロキシ基に置き換わっている、直鎖でも分岐鎖でもよい、長さが１〜６の炭素原子の飽和した炭素鎖を意味すると企図される。例えば、「ヒドロキシＣ１−６アルキル」には、限定されないが、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、２−ヒドロキシプロピル、３−ヒドロキシプロピル、１−ヒドロキシイソプロピル、４−ヒドロキシブチル、ヒドロキシペンチル、ヒドロキシヘキシル、及びヒドロキシイソヘキシルが含まれる、
「ヒドロキシＣ１−６アルコキシ」という用語は、酸素へ連結して、水素原子の１つがヒドロキシ基に置き換わっている、直鎖でも分岐鎖でもよい、長さが１〜６の炭素原子の飽和した炭素鎖を意味すると企図される。例えば、「ヒドロキシＣ１−６アルコキシ」には、限定されないが、ヒドロキシメトキシ、ヒドロキシエトキシ、２−ヒドロキシプロポキシ、３−ヒドロキシプロポキシ、１−ヒドロキシイソプロポキシ、４−ヒドロキシブトキシ、ヒドロキシペントキシ、及びヒドロキシヘキソキシが含まれる。
「ヒドロキシＣ１−６アルコキシＣ１−６アルキル」という用語は、直鎖でも分岐鎖でもよい、長さが１〜６の炭素原子の別の飽和炭素鎖へ酸素を介して連結して、そしてその炭素鎖の両方でなくて一方の水素原子の１つがヒドロキシ基に置き換わっている、直鎖でも分岐鎖でもよい、長さが１〜６の炭素原子の飽和した炭素鎖を意味すると企図される。例えば、「ヒドロキシＣ１−６アルコキシＣ１−６アルキル」には、限定されないが、ヒドロキシメトキシメチル、ヒドロキシエトキシメチル、２−ヒドロキシプロポキシエチル、３−ヒドロキシプロポキシエチル、１−ヒドロキシイソプロポキシエチル、４−ヒドロキシブトキシペンチル、ヒドロキシペントキシエチル、及びヒドロキシヘキソキシエチルが含まれる。
「アリール」という用語は、フェニル又はナフチルを意味すると企図される。
他に述べなければ、「複素環式環」という用語は、環炭素原子又は環窒素原子を介して連結する、窒素、酸素、又はイオウより選択される１、２又は３のヘテロ原子を含む、４、５、６又は７員の完全飽和又は部分飽和の単環式環を意味すると企図される。４、５、６又は７員の複素環式環の例には、限定されないが、アゼチジニル、テトラヒドロフラニル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロピラニル、ピロリニル、ピロリジニル、チアゾリジニル、モルホリニル、オキサタニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ジヒドロピリジニル、ジヒドロピリミジニル、アゼパニル、及びジアゼパニルが含まれる。さらにこの定義は、イオウ原子が酸化されてＳ（Ｏ）又はＳ（Ｏ２）基となったイオウ含有環を含む。
本発明の第一の側面のさらなる態様において、下記の（１）〜（６１）のパラグラフ中のＬ１、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｘ、及びｑの以下の定義のそれぞれは、式（Ｉ）の最も広い定義を制限するために、個別に、又は他の以下の定義の１以上と組み合わせて使用してよい。例えば、当業者は、パラグラフ（２４）、（２６）、（３４）、（４２）及び（５８）を組み合わせれば、Ｒ４がＣ１−６アルコキシを表し、Ｌ１が−Ｏ−（ＣＲ９Ｒ１０）ｑ−を表して、連結−Ｘ−に対してフェニル環のパラ位で結合し、ｑが１、２又は３を表し、そしてＲ５がＮＲ１１Ｒ１２（ここでＲ１１とＲ１２は、ともにメチルを表す）を表す、式（Ｉ）の化合物又はその医薬的に許容される塩を提供し得ることを理解されよう。また、例えば、当業者は、パラグラフ（３６）、（５１）及び（６１）を組み合わせれば、Ｌ１が−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（ＣＲ９Ｒ１０）ｑ−を表し、ｑが０を表し、そしてＲ５がメチルを表す、式（Ｉ）の化合物又はその医薬的に許容される塩を提供し得ることを理解されよう。
（１）Ｘは、−ＣＨ２−を表す；
（２）Ｘは、−ＮＲ８−を表す；
（３）Ｘは、−Ｏ−を表す；
（４）Ｘは、−Ｓ（Ｏ）ｎ−を表す；
（５）Ｒ１は、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルコキシ、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキル、ヒドロキシＣ１−６アルキル、ヒドロキシＣ１−６アルコキシを表す；
（６）Ｒ１は、Ｃ１−６アルキル又はヒドロキシＣ１−６アルキルを表す；
（７）Ｒ１は、Ｃ１−６アルキルを表す；
（８）Ｒ１は、ブチルを表す；
（９）Ｒ２は、水素又はＣ１−６アルキルを表す；
（１０）Ｒ２は、水素を表す；
（１１）Ｒ２は、Ｃ１−６アルキルを表す；
（１２）Ｒ２は、フェニルを表し、ここで前記フェニルは、Ｒ６より選択される１、２又は３の置換基で置換されていてもよい；
（１３）Ｒ２は、フェニルを表し、ここで前記フェニルは、ハロゲン又はフルオロＣ１−６アルキルより選択される１、２又は３の置換基で置換されていてもよい；
（１４）Ｒ２は、フェニルを表し、ここで前記フェニルは、−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ１−６アルキルより選択される単一の置換基で置換されていてもよい；
（１５）Ｒ２は、フェニルを表し、ここで前記フェニルは、−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−ＣＨ３又は−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ３より選択される単一の置換基で置換されていてもよい；
（１６）Ｒ３は、Ｃ１−６アルキルを表す；
（１７）Ｒ３は、メチルを表す；
（１８）Ｒ３は、Ｃ１−６アルコキシを表す；
（１９）Ｒ３は、−Ｓ−Ｃ１−６アルキルを表す；
（２０）Ｒ４は、連結：−Ｘ−に対してフェニル環のオルト位で結合する；
（２１）Ｒ４は、水素、フッ素、メチル、又はＣ１−６アルコキシを表す；
（２２）Ｒ４は、水素又はＣ１−６アルコキシを表す；
（２３）Ｒ４は、水素を表す；
（２４）Ｒ４は、Ｃ１−６アルコキシを表す；
（２５）Ｒ４は、メトキシを表す；
（２６）Ｌ１は、連結：−Ｘ−に対してフェニル環のパラ位で結合する；
（２７）Ｌ１は、連結：−Ｘ−に対してフェニル環のメタ位で結合する；
（２８）Ｌ１は、連結：−Ｘ−に対してフェニル環のオルト位で結合する；
（２９）Ｌ１は、−（ＣＲ９Ｒ１０）ｍ−、−ＣＨ＝ＣＨ−（ＣＲ９Ｒ１０）ｑ−、又は−Ｃ≡Ｃ−（ＣＲ９Ｒ１０）ｑ−を表す；
（３０）Ｌ１は、−Ｏ−（ＣＲ９Ｒ１０）ｑ−又は−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（ＣＲ９Ｒ１０）ｑ−を表す；
（３１）Ｌ１は、−Ｏ−（ＣＨ２）ｑ−ＮＲ８−（ＣＨ２）ｑ−を表す；
（３２）Ｌ１は、−Ｏ−（ＣＲ９Ｒ１０）ｑ−又は−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（ＣＲ９Ｒ１０）ｑ−を表し、ここでｑは、１、２、３、４又は５を表して、Ｒ５は、−ＮＲ１１Ｒ１２、又はＯ、Ｎ又はＳより独立して選択される１、２又は３のヘテロ原子を含む単環の４、５、６又は７員複素環式環を表し、ここで前記フェニル及び複素環式環は、Ｒ７より選択される１、２又は３の置換基で置換されていてもよい；
（３３）Ｌ１は、−Ｏ−（ＣＲ９Ｒ１０）ｑ−又は−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（ＣＲ９Ｒ１０）ｑ−を表し、ここでＲ９とＲ１０はともに水素を表し、ｑは、１、２、３、４又は５を表し、そしてＲ５は、−ＮＲ１１Ｒ１２、又はＯ、Ｎ又はＳより独立して選択される１、２又は３のヘテロ原子を含む単環の４、５、６又は７員複素環式環を表し、ここで前記フェニル及び複素環式環は、Ｒ７より選択される１、２又は３の置換基で置換されていてもよい；
（３４）Ｌ１は、−Ｏ−（ＣＲ９Ｒ１０）ｑ−を表す；
（３５）Ｌ１は、−Ｏ−（ＣＲ９Ｒ１０）ｑ−を表し、ここでＲ９とＲ１０は、ともに水素を表す；
（３６）Ｌ１は、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（ＣＲ９Ｒ１０）ｑ−を表す；
（３７）Ｌ１は、直結合を表す；
（３８）Ｒ５は、ヒドロキシ、−ＮＲ１１Ｒ１２、Ｃ３−６シクロアルキル、フェニル、又はＯ、Ｎ又はＳより独立して選択される１、２又は３のヘテロ原子を含む単環の４、５、６又は７員の複素環式環を表し、ここで前記フェニルと複素環式環は、Ｒ７より選択される１、２又は３の置換基で置換されていてもよい；
（３９）Ｒ５は、−ＮＲ１１Ｒ１２、Ｃ３−６シクロアルキル、フェニル、又はＯ、Ｎ又はＳより独立して選択される１、２又は３のヘテロ原子を含む単環の４、５、６又は７員の複素環式環を表し、ここで前記フェニルと複素環式環は、Ｒ７より選択される１、２又は３の置換基で置換されていてもよい；
（４０）Ｒ５は、ＮＲ１１Ｒ１２、又はＯ、Ｎ又はＳより独立して選択される１、２又は３のヘテロ原子を含む単環の４、５、６又は７員の複素環式環を表し、ここで前記複素環式環は、Ｒ７より選択される１、２又は３の置換基で置換されていてもよい；
（４１）Ｒ５は、ＮＲ１１Ｒ１２を表す；
（４２）Ｒ５は、ＮＲ１１Ｒ１２を表し、ここでＲ１１とＲ１２は、ともにメチルを表す；
（４３）Ｒ５は、Ｏ、Ｎ又はＳより独立して選択される１、２又は３のヘテロ原子を含む単環の４、５、６又は７員の複素環式環を表し、ここで前記複素環式環は、Ｒ７より選択される１、２又は３の置換基で置換されていてもよい；
（４４）Ｒ５は、複素環式環がＬ１へ連結するのに介する窒素原子に加えて、Ｏ、Ｎ又はＳより独立して選択される１又は２のさらなるヘテロ原子を含んでもよい、窒素連結した単環の４、５、６又は７員の複素環式環を表し、ここで前記複素環式環は、Ｒ７より選択される１、２又は３の置換基で置換されていてもよい；
（４５）Ｒ５は、ピペラジニル、ピペリジニル、又はピロリジニルを表し、ここで前記ピペラジニル、ピペリジニル又はピロリジニル環は、Ｒ７より選択される１、２又は３の置換基で置換されていてもよい；
（４６）Ｒ５は、ピペラジン−１−イル、ピペリジン−１−イル、又はピロリジン−１−イルを表し、ここで前記ピペラジン−１−イル、ピペリジン−１−イル又はピロリジン−１−イル環は、Ｒ７より選択される１、２又は３の置換基で置換されていてもよい；
（４７）Ｒ５は、ピペラジニル、ピペリジニル、又はピロリジニルを表し、ここで前記ピペラジニル、ピペリジニル又はピロリジニル環は、単一のメチル置換基で置換されていてもよい；
（４８）Ｒ５は、ピペラジン−１−イル、ピペリジン−１−イル、又はピロリジン−１−イルを表し、ここで前記ピペラジン−１−イル、ピペリジン−１−イル又はピロリジン−１−イル環は、単一のメチル置換基で置換されていてもよい；
（４９）Ｒ５は、未置換のピペラジニル、ピペリジニル又はピロリジニル環を表す；
（５０）Ｒ５は、フェニルを表す；
（５１）Ｒ５は、メチルを表す；
（５２）Ｒ５は、ヒドロキシを表す；
（５３）Ｒ８は、水素又はメチルを表す；
（５４）Ｒ８は、水素を表す；
（５５）Ｒ８は、メチルを表す；
（５６）ｑは、１、２、３、４、５又は６を表す；
（５７）ｑは、１、２、３又は４を表す；
（５８）ｑは、１、２又は３を表す；
（５９）ｑは、２又は３を表す；
（６０）ｑは、３を表す；
（６１）ｑは、０を表す。
式（Ｉ）の特別な新規化合物には、限定されないが、以下の化合物：
５−（４−メトキシベンジル）−６−メチル−Ｎ４−ペンチルピリミジン−２，４−ジアミン；
４−（２−アミノ−４−メチル−６−ペンチルアミノ−ピリミジン−５−イルメチル）−フェノール；
５−（４−（２−（ジメチルアミノ）エトキシ）ベンジル）−６−メチル−Ｎ４−ペンチルピリミジン−２，４−ジアミン；
５−（４−（３−（ジメチルアミノ）プロポキシ）ベンジル）−６−メチル−Ｎ４−ペンチルピリミジン−２，４−ジアミン；
６−メチル−Ｎ４−ペンチル−５−（４−（２−（ピペリジン−１−イル）エトキシ）ベンジル）ピリミジン−２，４−ジアミン；
６−メチル−Ｎ４−ペンチル−５−（４−（２−（ピロリジン−１−イル）エトキシ）ベンジル）ピリミジン−２，４−ジアミン；
５−（４−（２−（ベンジル（メチル）アミノ）エトキシ）ベンジル）−６−メチル−Ｎ４−ペンチルピリミジン−２，４−ジアミン；
３−（４−（（２−アミノ−４−メチル−６−（ペンチルアミノ）ピリミジン−５−イル）メチル）フェノキシ）プロパン−１−オール；
６−メチル−Ｎ４−ペンチル−５−（４−（３−（ピロリジン−１−イル）プロポキシ）ベンジル）ピリミジン−２，４−ジアミン；
６−メチル−５−（４−（３−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロポキシ）ベンジル）−Ｎ４−ペンチルピリミジン−２，４−ジアミン；
５−（４−（３−（ジメチルアミノ）プロポキシ）−２−メトキシベンジル）−６−メチル−Ｎ４−ペンチルピリミジン−２，４−ジアミン；
４−（（２−アミノ−４−メチル−６−（ペンチルアミノ）ピリミジン−５−イル）メチル）−３−メトキシ安息香酸メチル；
４−（（２−アミノ−４−（１−ヒドロキシペンタン−２−イルアミノ）−６−メチルピリミジン−５−イル）メチル）−３−メトキシ安息香酸（Ｓ）−メチル；
４−（（２−アミノ−４−（１−ヒドロキシヘプタン−３−イルアミノ）−６−メチルピリミジン−５−イル）メチル）−３−メトキシ安息香酸（Ｓ）−メチル；
４−（（２−アミノ−４−（１−ヒドロキシペンタン−２−イルアミノ）−６−メチルピリミジン−５−イル）メチル）−３−メトキシ安息香酸（Ｓ）−４−（ジメチルアミノ）ブチル・ベンゼンスルホン酸塩；
３−（（２−アミノ−４−メチル−６−（ペンチルアミノ）ピリミジン−５−イル）メチル）−４−メトキシ安息香酸メチル；
３−（（２−アミノ−４−メチル−６−（ペンチルアミノ）ピリミジン−５−イル）メチル）−４−フルオロ安息香酸メチル；
４−（（２−アミノ−４−メチル−６−（ペンチルアミノ）ピリミジン−５−イル）メチル）−３−フルオロ安息香酸メチル；
５−（２−メトキシベンジル）−６−メチル−Ｎ４−ペンチルピリミジン−２，４−ジアミン；
２−（（２−アミノ−４−メチル−６−（ペンチルアミノ）ピリミジン−５−イル）メチル）フェノール；
５−（２−エトキシベンジル）−６−メチル−Ｎ４−ペンチルピリミジン−２，４−ジアミン；
５−（２−（３−（ジメチルアミノ）プロポキシ）ベンジル）−６−メチル−Ｎ４−ペンチルピリミジン−２，４−ジアミン；
５−（３−メトキシベンジル）−６−メチル−Ｎ４−ペンチルピリミジン−２，４−ジアミン；
３−（（２−アミノ−４−メチル−６−（ペンチルアミノ）ピリミジン−５−イル）メチル）フェノール；
５−（３−（３−（ジメチルアミノ）プロポキシ）ベンジル）−６−メチル−Ｎ４−ペンチルピリミジン−２，４−ジアミン；
６−メチル−Ｎ４−ペンチル−５−（３−（２−（ピペリジン−１−イル）エトキシ）ベンジル）ピリミジン−２，４−ジアミン；
５−（３−（２−（ジメチルアミノ）エトキシ）ベンジル）−６−メチル−Ｎ４−ペンチルピリミジン−２，４−ジアミン；
６−メチル−Ｎ４−ペンチル−５−（３−（２−（ピロリジン−１−イル）エトキシ）ベンジル）ピリミジン−２，４−ジアミン；
５−（３−（（ジメチルアミノ）メチル）ベンジル）−６−メチル−Ｎ４−ペンチルピリミジン−２，４−ジアミン；
５−（４−（３−（ジメチルアミノ）プロプ−１−イニル）ベンジル）−６−メチル−Ｎ４−ペンチルピリミジン−２，４−ジアミン；
５−（４−（３−（ジメチルアミノ）プロピル）ベンジル）−６−メチル−Ｎ４−ペンチルピリミジン−２，４−ジアミン；
５−（３−（３−（ジメチルアミノ）プロピル）ベンジル）−６−メチル−Ｎ４−ペンチルピリミジン−２，４−ジアミン；
５−（４−（３−（ジメチルアミノ）プロポキシ）−２−メチルベンジル）−６−メチル−Ｎ４−ペンチルピリミジン−２，４−ジアミン；
２−（３−（１−（２−アミノ−５−（４−（３−（ジメチルアミノ）プロポキシ）ベンジル）−６−メチルピリミジン−４−イルアミノ）−３−ヒドロキシプロピル）フェニル）酢酸（Ｒ）−メチル；
２−（３−（１−（２−アミノ−５−（４−（３−（ジメチルアミノ）プロポキシ）−２−メトキシベンジル）−６−メチルピリミジン−４−イルアミノ）−３−ヒドロキシプロピル）フェニル）酢酸（Ｒ）−メチルとその医薬的に許容される塩が含まれる。
１つの態様において、４−（（２−アミノ−４−（１−ヒドロキシペンタン−２−イルアミノ）−６−メチルピリミジン−５−イル）メチル）−３−メトキシ安息香酸（Ｓ）−４−（ジメチルアミノ）ブチルを提供する。
さらなる態様において：
３−（４−（（２−アミノ−４−メチル−６−（ペンチルアミノ）ピリミジン−５−イル）メチル）−３−メトキシフェノキシ）プロパン−１−オール；
５−（２−メトキシ−４−（３−モルホリノプロポキシ）ベンジル）−６−メチル−Ｎ４−ペンチルピリミジン−２，４−ジアミン；
５−（２−メトキシ−４−（３−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロポキシ）ベンジル）−６−メチル−Ｎ４−ペンチルピリミジン−２，４−ジアミン；
５−（４−（４−（ジメチルアミノ）ブチル）−２−メトキシベンジル）−６−メチル−Ｎ４−ペンチルピリミジン−２，４−ジアミン；及び
（Ｓ）−２−（２−アミノ−５−（４−（ヒドロキシメチル）−２−メトキシベンジル）−６−メチルピリミジン−４−イルアミノ）ペンタン−１−オールより選択される式（Ｉ）の化合物とその医薬的に許容される塩を提供する。
本発明の１つの態様において、本明細書に記載のあらゆる「実施例」又はその医薬的に許容される塩を提供する。
式（Ｉ）の化合物の好適な医薬的に許容される塩は、例えば、式（Ｉ）の化合物の酸付加塩、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、トリフルオロ酢酸、クエン酸、又はマレイン酸のような無機又は有機酸との酸付加塩である。
本発明の化合物は、プロドラッグ（即ち、ヒト又は動物の体内で分解して、本発明の化合物を放出する化合物）の形態で投与してよい。プロドラッグを使用して、本発明の化合物の物理特性及び／又は薬物動態特性を改変させてよい。プロドラッグは、特性修飾基を付けることができる好適な基又は置換基を本発明の化合物が含有するときに生成することができる。プロドラッグの例には、式（Ｉ）の化合物中のアミノ基で生成され得る、in vivo 切断可能アミド誘導体が含まれる。
従って、本発明には、有機合成によって利用可能になる場合と、ヒト又は動物の体内においてそのプロドラッグの切断によって利用可能になる場合の上記に定義されるような式（Ｉ）の化合物が含まれる。従って、本発明には、有機合成手段によって生成される式（Ｉ）の化合物とまた、ヒト又は動物の体内において前駆化合物の代謝により産生されるそのような化合物が含まれるので、式（Ｉ）の化合物は、合成的に生成される化合物であっても、代謝的に産生される化合物であってもよい。
式（Ｉ）の化合物の好適な医薬的に許容されるプロドラッグは、望まれない薬理活性も不当な毒性もなく、ヒト又は動物の身体への投与に適しているとする妥当な医学的判断に基づくものである。
様々な形態のプロドラッグが、例えば、以下の文献に記載されている：
ａ）「Methods in Enzymology（酵素学の方法）」42巻、309-396頁、K. Widder, et al. 監修（アカデミックプレス、1985）；
ｂ）「Design of Pro-drugs（プロドラッグの設計）」H. Bundgaard 監修（エルセヴィエ、1985）；
ｃ）「A Textbook of Drug Design and Development（医薬品の設計・開発教程）」Krogsgaard-Larsen 監修、及び H. Bundgaard, 第５章「Design and Application of Pro-drugs（プロドラッグの設計及び応用）」H. Bundgaard 著、113-191頁（1991）；
ｄ）H. Bundgaard, Advanced Drug Delivery Reviews, 8, 1-38 (1992)；
ｅ）H. Bundgaard, et al., Journal of Pharmaceutical Sciences, 77, 285 (1988)；
ｆ）N. Kakeya, et al., Chem. Pharm. Bull., 32, 692 (1984)；
ｇ）T. Higuchi and V. Stella,「Pro-Drugs as Novel Delivery Systems（新規送達系としてのプロドラッグ）」, A.C.S. シンポジウム・シリーズ、14巻；及び
ｈ）E. Roche (監修), 「Bioreversible Carriers in Drug Design（ドラッグデザインにおける生可逆性担体）」、ペルガモン・プレス（1987）。
アミノ基を保有する式（Ｉ）の化合物の好適な医薬的に許容されるプロドラッグは、例えば、その in vivo 切断可能アミド誘導体である。アミノ基からの好適な医薬的に許容されるアミドには、例えば、アセチル、ベンゾイル、フェニルアセチルと、置換ベンゾイル及びフェニルアセチル基のようなＣ１−１０アルカノイル基と形成されるアミドが含まれる。フェニルアセチル及びベンゾイル基上の環置換基の例には、アミノメチル、Ｎ−アルキルアミノメチル、Ｎ，Ｎ−ジアルキルアミノメチル、モルホリノメチル、ピペラジン−１−イルメチル、及び４−（Ｃ１−４アルキル）ピペラジン−１−イルメチルが含まれる。
式（Ｉ）の化合物の in vivo 効果は、式（Ｉ）の化合物の投与後にヒト又は動物の体内で生成される１以上の代謝産物によって一部発揮される場合がある。上記に述べたように、式（Ｉ）の化合物の in vivo 効果はまた、前駆化合物（プロドラッグ）の代謝によって発揮される場合がある。
式（Ｉ）の化合物の製造
式（Ｉ）の化合物の合成のある方法を本発明のさらなる特徴として提供する。このように、本発明のさらなる側面により、方法（ａ）、（ｂ）、（ｃ）又は（ｄ）［ここで、他に定義しなければ、諸変数は、式（Ｉ）の化合物について上記に定義される通りである］を含む、式（Ｉ）の化合物又はその医薬的に許容される塩の製造の方法を提供する：
（ａ）Ｒ３がＣ１−６アルキルを表して、Ｌ１が−Ｏ−（ＣＲ９Ｒ１０）ｑ−を表すときは、ハロ−（ＣＲ９Ｒ１０）ｑ−Ｒ５基と式（ＩＸ）：
Figure 0005913093
の化合物の反応；
（ｂ）Ｌ１が−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（ＣＲ９Ｒ１０）ｑ−を表して、Ｒ５がＮＲ１１Ｒ１２を表すときは、塩化オキサリル又は塩化チオニル、好適なカップリング剤、及びあってもよい好適な塩基の存在下での、式：ＯＨ−（ＣＲ９Ｒ１０）ｑ−ＮＲ１１Ｒ１２のアルコールと式（ＸＶＩ）：
Figure 0005913093
の酸との反応；
（ｃ）Ｌ１が、−（ＣＲ９Ｒ１０）ｍ−（ｍは、２、３、４、５、又は６を表す）、−ＣＨ＝ＣＨ−（ＣＲ９Ｒ１０）ｑ−、又は−Ｃ≡Ｃ−（ＣＲ９Ｒ１０）ｑ−を表すときは、ヨウ化銅、好適な触媒、及び好適な塩基の存在下での、式（ＸＶＩＩＩ）の化合物と式（ＸＶＩＩ）の化合物の反応；
Figure 0005913093
（ｄ）Ｒ３がＣ１−６アルコキシ又は−Ｓ−Ｃ１−６アルキルを表すときは、好適な塩基の存在下での、適正なアルコール又はアルキルチオールと式（ＸＸＸＩＩＩ）：
Figure 0005913093
の化合物の反応；そしてその後、必要ならば：
（ｉ）式（Ｉ）の化合物を式（Ｉ）の別の化合物へ変換すること；
（ｉｉ）あらゆる保護基を外すこと；
（ｉｉｉ）ラセミ混合物を別々のエナンチオマーへ分離させること；
（ｉｖ）その医薬的に許容される塩を製造すること；及び／又は
（ｖ）その結晶型を製造すること。
式（Ｉａ）［ここで、Ｘは、ＣＨ２を表し、Ｒ３は、Ｃ１−６アルキルを表し、Ｌ１は、−Ｏ−（ＣＲ９Ｒ１０）ｑ−を表し、Ｅｔは、エチル基を表し、Ｒ４は、Ｃ１−６アルコキシ以外であり、他のすべての変数は、式（Ｉ）の化合物について上記に定義される通りである］の化合物は、以下の反応スキーム１に記載のように製造することができる。
Figure 0005913093
工程（ｉ）−式（ＩＩ）の化合物と式（ＩＩＩ）の化合物の反応によって、式（ＩＶ）の化合物を製造することができる。この反応は、トルエンのような好適な溶媒中の酢酸及びピペリジンの存在下に、そして好適な温度、例えば、５０℃〜１５０℃で行うことができる。
工程（ｉｉ）−式（ＩＶ）の化合物の還元によって、式（Ｖ）の化合物を製造することができる。この反応は、Ｐｄ／Ｃのような触媒とともに、Ｈ２雰囲気（１〜２０バール）下に、ＥｔＯＨのような好適な溶媒において、そして好適な温度、例えば２０℃〜１００℃で行ってよい。
工程（ｉｉｉ）−式（Ｖ）の化合物をグアニジン又は炭酸グアニジンとＭｅＯＨ又はＥｔＯＨのような好適な溶媒において、そして好適な温度、例えば、５０℃〜１５０℃で反応させることによって、式（ＶＩ）の化合物を製造することができる。
工程（ｉｖ）−式（ＶＩ）の化合物をオキシ塩化リンと好適な温度、例えば、５０℃〜１１０℃で反応させることによって、式（ＶＩＩ）の化合物を製造することができる。
工程（ｖ）−式（ＶＩＩ）の化合物を式：ＮＨ２ＣＨＲ１Ｒ２のアミンの過剰量とブタノール又は１，４−ジオキサンのような好適な溶媒において、好適な温度、例えば、５０℃〜１５０℃で反応させることによって、式（ＶＩＩＩ）の化合物を製造することができる。あるいは、この反応は、マイクロ波において、好適な温度、例えば、５０℃〜２００℃で実施してよい。
工程（ｖｉ）−式（ＶＩＩＩ）の化合物をＤＣＭのような好適な溶媒中のＢＢｒ３の溶液と、好適な温度、例えば、０℃〜１５℃で反応させることによって、式（ＩＸ）の化合物を製造することができる。
工程（ｖｉｉ）−式（ＩＸ）の化合物をハロ−Ｒ５又はハロ−（ＣＲ９Ｒ１０）ｑ−Ｒ５の基と、好適な塩基、例えばＣｓ２ＣＯ３の存在下に、好適な溶媒、例えばＮＭＰ又はＤＭＦにおいて、ＮａＩの存在下であってもよく、そして好適な温度、例えば５０℃〜１５０℃で反応させて、式（Ｉａ）の化合物をもたらすことができる。
あるいは、Ｒ１３がアリール基を表す式（Ｘ）：
Figure 0005913093
の化合物を、式：ＮＨ２ＣＨＲ１Ｒ２のアミンの過剰量と反応させることによって、式（ＶＩＩＩ）の化合物を製造することができる。この反応は、ブタノール又は１，４−ジオキサンのような好適な溶媒において、そして好適な温度、例えば５０℃〜１５０℃で行ってよい。あるいは、この反応は、マイクロ波において、好適な温度、例えば５０℃〜２００℃で実施してよい。
式（ＶＩ）の化合物を式：Ｒ１３ＳＯ２Ｃｌの塩化スルホニルアリールと反応させることによって、式（Ｘ）の化合物を製造することができる。この反応は、ＤＣＭのような好適な溶媒において、トリエチルアミン又はＤＩＰＥＡのような好適な塩基の存在下に、そしてＤＭＡＰのような触媒を添加して、好適な温度、例えば０℃〜５０℃で行ってよい。
あるいは、スキーム２に示すように、式（ＩＩＩ）の化合物をＮａＨのような塩基と、ＴＨＦ又はＤＭＦのような好適な溶媒において、好適な温度、例えば０℃〜室温（２０℃）で反応させることに、式（ＸＩ）［ここでＬＧは、好適な脱離基、例えば、臭素又は塩素を表す］の化合物の添加を続けることによって、式（Ｖ）の化合物を製造することができる。次いで、この反応物を、好ましくは、例えば５０℃〜１００℃で、ＫＩのような添加剤の存在下であってもよく、加熱する。
Figure 0005913093
あるいは、スキーム３［ここでＨａｌは、臭素又はヨウ素を表す］に示すように、式（ＸＩＩ）の化合物と式（ＸＩＩＩ）の化合物の間のヘック（Heck）反応によって、式（Ｖ）の化合物を製造することができる。この反応は、Ｐｄ（ＯＡｃ）２又は１，１’−ビス（ジｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ）フェロセン−パラジウム（ＩＩ）クロリド（Ｐｄ−１１８）のようなパラジウム触媒、ＮａＨＣＯ３又はジシクロヘキシルメチルアミンのような塩基、及び塩化又は臭化テトラブチルアンモニウムを使用して、行ってよい。この反応は、ＴＨＦ又はＤＭＡのような好適な溶媒において、好適な温度、例えば５０℃〜１５０℃で実施する。
Figure 0005913093
あるいは、ＸがＣＨ２を表して、Ｌ１が−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−を表して、Ｒ５がメチルを表す式（Ｉ）の化合物は、式（ＸＩＶ）：
Figure 0005913093
［式中、ＬＧは、ブロモを表して、これは市販品を利用可能であるか、又はＤＣＭ、ＣＨＣｌ３、又はＣＣｌ４のような好適な溶媒中で光と過酸化ジベンゾイル又は２，２’−アゾビスイソブチロニトリルのようなラジカル開始剤の存在下にＮ−ブロモスクシンイミドを使用する、適正な前駆体の臭素化によって製造する］の化合物よりスキーム２に従って製造することができる。
Ｌ１が−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（ＣＲ９Ｒ１０）ｑ−を表して、Ｒ５がＮＲ１１Ｒ１２を表す式（Ｉｂ）の化合物は、（ＸＶ）型の化合物より、スキーム４に従って、ＥｔＯＨのようなアルコールを含有するＬｉＯＨ水溶液のような塩基の存在下に、そして好適な温度、例えば２０℃〜５０℃でのこのエステルの加水分解に続く、式（ＸＶＩ）の酸の、例えばＣＯＣｌ２又はＳＯＣｌ２での、又はＯ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウム・ヘキサフルオロリン酸塩又はベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリピロリジノホスホニウム・ヘキサフルオロリン酸塩のようなカップリング剤での活性化と、ＮＲ１１Ｒ１２を含有する好適なアルコール基との、ＮＭＰ、ＤＭＦ、ＭｅＣＮ又はＴＨＦのような有機溶媒における、そして通常は好適な塩基、例えばトリエチルアミン又はＤＩＰＥＡの存在下、好適な温度、例えば０℃〜５０℃での反応によって製造することができる。
Figure 0005913093
Ｌ１が、−（ＣＲ９Ｒ１０）ｍ−（そしてｍは、２、３、４、５又は６を表す）、−ＣＨ＝ＣＨ−（ＣＲ９Ｒ１０）ｑ−、又は−Ｃ≡Ｃ−（ＣＲ９Ｒ１０）ｑ−を表す、式（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、又は（Ｉｅ）の化合物は、式（ＸＶＩＩ）の化合物よりスキーム５に従って製造することができる。ＣｕＩに続いて添加する式（ＸＶＩＩ）の化合物とＰｄ（ＰＰｈ３）４のようなＰｄ（０）触媒の存在下、ＴＨＦのような好適な溶媒中、トリエチルアミン又はＤＩＰＥＡのような好適な塩基の存在下、そして好適な温度（例、５０℃〜１００℃）で６〜２４時間の式（ＸＶＩＩ）のアルキンとの反応によって、式（Ｉｃ）の化合物を得る。ＥｔＯＨのような好適な溶媒中、Ｈ２の圧力（例、１〜３バール）の下での式（Ｉｃ）の化合物のＰｄ／Ｃのような触媒での還元によって、式（Ｉｄ）の化合物を得る。同じ条件下でのさらなる還元によって、式（Ｉｅ）の化合物を得る。
Figure 0005913093
Ｌ１が直結合を表して、Ｒ５が単環の４、５、６又は７員の複素環式環を表す式（Ｉ）の化合物は、式（ＸＩＸ）の化合物と式（ＸＸ）の化合物よりスキーム３に従って、そして反応スキーム１式（Ｖ）の化合物からの工程に従うことによって製造することができる。この反応は、酢酸パラジウム又はＰｄ−１１８のようなパラジウム触媒、ＮａＨＣＯ３又はジシクロヘキシルメチルアミンのような塩基、そして塩化又は臭化テトラブチルアンモニウムを使用して行ってよい。この反応は、ＴＨＦ又はＤＭＡのような好適な溶媒において、そして好適な温度、例えば５０℃〜１５０℃で実施する。
Figure 0005913093
Ｘがイオウ原子を表す式（Ｉ）の化合物は、式（ＸＸＩ）の化合物を式（ＸＸＩＩ）の化合物と反応させてから、反応スキーム１の式（ＶＩ）からの工程に従うことによって製造することができる。この反応は、エチレングリコールのような好適な溶媒において、Ｋ２ＣＯ３のような塩基の存在下に、好適な温度、例えば８０℃〜２００℃で行ってよい。
Figure 0005913093
Ｘが酸素原子を表す式（Ｉ）の化合物は、式（ＸＸＩＩＩ）［式中、ＬＧは、好適な脱離基、例えば臭素を表す］の化合物を式（ＸＸＩＶ）の化合物と反応させてから、反応スキーム１の式（Ｖ）からの工程に従うことによって製造することができる。この反応は、ＴＨＦのような好適な溶媒において、Ｋ２ＣＯ３のような塩基の存在下に、好適な温度、例えば２０℃〜２００℃で行ってよい。
Figure 0005913093
ＸがＮＨ基を表す式（Ｉ）の化合物は、式（ＸＸＶ）の化合物を式（ＸＸＶＩ）の化合物と反応させてから、反応スキーム１の式（Ｖ）からの工程に従うことによって製造することができる。ベンジル保護基は、この経路中の簡便な工程での接触水素化によって外すことができる。この反応は、トルエンのような好適な溶媒において、そして酢酸ロジウムのような好適な触媒とともに、好適な温度、例えば５０℃〜１５０℃で行ってよい。
Figure 0005913093
ＸがＮＲ８基（ここでＲ８は、Ｃ１−６アルキルである）を表す式（Ｉ）の化合物は、式（ＸＸＶ）の化合物を式（ＸＸＶＩＩ）の化合物と反応させてから、反応スキーム１の式（Ｖ）からの工程に従うことによって製造することができる。
Figure 0005913093
Ｒ３がＣ１−６アルコキシ又は−Ｓ−Ｃ１−６アルキル基を表す式（Ｉ）の化合物は、スキーム６に従って製造することができる。
Figure 0005913093
工程（ｉ）−式（ＸＸＶＩＩＩ）の化合物をグアニジン又は炭酸グアニジンと、ＭｅＯＨ又はＥｔＯＨのような好適な溶媒において、好適な温度、例えば５０℃〜１５０℃で反応させることによって、式（ＸＸＩＸ）の化合物を製造することができる。
工程（ｉｉ）−式（ＸＸＩＸ）の化合物をＰＯＣｌ３と、好適な温度、例えば５０℃〜１１０℃で反応させることによって、式（ＸＸＸ）の化合物を製造することができる。
工程（ｉｉｉ）−式（ＸＸＸ）の化合物を式：ＮＨ２ＣＨＲ１Ｒ２のアミンの過剰量と、ブタノール又は１，４−ジオキサンのような好適な溶媒において、そして好適な温度、例えば５０℃〜１５０℃で反応させることによって、式（ＸＸＸＩ）の化合物を製造することができる。あるいは、この反応は、マイクロ波において、好適な温度、例えば０℃〜２００℃で実施することができる。
工程（ｉｖ）−式（ＸＸＸＩ）の化合物を適正なアルコール又はアルキルチオールと、ＮａＨのような好適な塩基の存在下で反応させることによって、式（Ｉ）の化合物を製造することができる。
生物学的アッセイ
ＴＬＲ７を in vitro で活性化する化合物の能力について、以下に記載のヒトＴＬＲ７アッセイを使用して評価した。
ヒトＴＬＲ７アッセイ
ｐＮｉＦｔｙ２−ＳＥＡＰレポータープラスミドをすでに安定的に発現しているＨＥＫ２９３細胞系において、組換えヒトＴＬＲ７を安定的に発現させたが、このレポーター遺伝子の組込みは、抗生物質のゼオシンでの選択によって維持した。最も一般的なヒトＴＬＲ７の変異体配列（ＥＭＢＬ配列：ＡＦ２４０４６７によって表される）を哺乳動物細胞発現ベクターのｐＵＮＯ中へクローニングして、このレポーター細胞系へトランスフェクトした。抗生物質のブラスチシジンを使用して、発現が安定した形質移入体を選択した。このレポーター細胞系では、５つのＮＦκＢ部位を近位ＥＬＡＭ−１プロモーターと複合して含んでなるＮＦκＢ／ＥＬＡＭ−１複合プロモーターによって、分泌型アルカリホスファターゼ（ＳＥＡＰ）の発現が制御される。ＴＬＲシグナル伝達は、ＮＦκＢの転座とこのプロモーターの活性化をもたらして、ＳＥＡＰ遺伝子の発現が生じる。この細胞を０．１％（ｖ／ｖ）ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）の存在下に標準化合物とともに３７℃で一晩インキュベートした後で産生されるＳＥＡＰのレベルを定量することによって、ＴＬＲ７特異的な活性化を評価した。化合物によるＳＥＡＰ産生の濃度依存的な誘導を、その化合物でのＳＥＡＰ誘導の最大レベルの半分を産生する化合物の濃度（ＥＣ５０）として表現した。ヒトＴＬＲ７アッセイを使用して本発明の化合物についてのＴＬＲ７活性を評価して、その結果を以下の表１に示すが、ここでは各化合物のＴＬＲ７活性化の度合いをｐＥＣ５０値として表現する。
表１
Figure 0005913093
本発明のさらなる側面により、上記に定義されるような式（Ｉ）の化合物、又はその医薬的に許容される塩を医薬的に許容される希釈剤又は担体と一緒に含む医薬組成物を提供する。この医薬組成物は、癌の治療に使用してよい。この組成物は、例えば、錠剤又はカプセル剤として、経口投与に；無菌の溶液剤、懸濁液剤、又は乳剤として非経口注射（静脈内、皮下、筋肉内、血管内、又は注入が含まれる）に；軟膏剤又はクリーム剤として局所投与に；又は坐剤として直腸投与に適した形態であり得る。
式（Ｉ）の化合物又はその医薬的に許容される塩はまた、吸入用のエアースプレー剤として投与することができる。エアースプレー剤（例、スプレー剤、エアゾール剤、乾燥粉末調製物、等）は、水溶液剤又は懸濁液剤として製剤化しても、エアゾール剤として、例えば、液化推進剤を使用することによって、加圧目盛り量吸入器のような加圧パック剤より送達してもよい。乾燥粉末調製物も使用してよい。吸入に適したエアゾール剤は、懸濁液剤でも溶液剤でもよく、典型的には、式（Ｉ）の化合物又はその医薬的に許容される塩と、フルオロカーボン又は水素含有クロロフルオロカーボン又はこれらの混合物のような適正な推進剤を含有するものである。具体的には、それは、ヒドロフルオロアルカン、特に１，１，１，２−テトラフルオロエタン、１，１，１，２，３，３，３−ヘプタフルオロ−ｎ−プロパンのようなヘプタフルオロアルカン（ＨＦＡ）、又はこれらの混合物を含有してよい。エアゾール剤は、当業者によく知られた、界面活性剤（例、オレイン酸又はレシチン）及び共溶媒（例、エタノール）、等のような追加の調製賦形剤を含有してもよい。具体的には、エアゾール調製物は、「ＴｕｒｂｕｈａｌｅｒＴＭ」として知られる吸入器を使用して送達することができる。
経口投与には、本発明の化合物を、アジュバント又は担体、例えば、乳糖、サッカロース、ソルビトール、マンニトール；デンプン、例えば、ジャガイモデンプン、コーンスターチ、又はアミロペクチン；セルロース誘導体；結合剤、例えば、ゼラチン又はポリビニルピロリドン；及び／又は滑沢剤、例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ポリエチレングリコール、ロウ、パラフィン、等と混合してから、錠剤へ圧縮してよい。被覆された錠剤が求められるならば、上記の記載のように調製した錠芯を、アラビアゴム、ゼラチン、タルカン、及び二酸化チタンを含有し得る濃縮糖溶液剤でコートしてよい。あるいは、錠剤は、易揮発性の有機溶媒に溶かした好適なポリマーでコートしてよい。
軟ゼラチンカプセル剤の調製には、本発明の化合物を、例えば、植物油又はポリエチレングリコールと混合してよい。硬ゼラチンカプセル剤は、錠剤用の上記賦形剤のいずれかを使用して、該化合物の顆粒を含有してよい。また、本発明の化合物の液体又は半固体製剤を硬ゼラチンカプセル剤へ充填してよい。
経口適用のための液体調製物は、本発明の化合物を含有して、残余は糖と、エタノール、水、グリセロール、及びプロピレングリコールの混合物である、シロップ剤又は懸濁液剤、例えば、溶液剤の形態であってよい。このような液体調製物は、着色剤、香味剤、濃化剤としてのサッカリン及び／又はカルボキシメチルセルロース、又は当業者に知られた他の賦形剤を含有してもよい。
通常、式（Ｉ）の化合物は、温血動物へその動物の表面積１ｍ２につき５〜５０００ｍｇ、即ちほぼ０．１〜１００ｍｇ／ｋｇの範囲内の単位用量で投与されるものであり、これが通常は治療有効量をもたらす。錠剤又はカプセル剤のような単位剤形は、普通、例えば１〜２５０ｍｇの有効成分を含有する。好ましくは、１〜５０ｍｇ／ｋｇの範囲の１日用量を利用する。しかしながら、１日用量は、治療される宿主、特別な投与経路、治療される病気の重症度に依存して、必然的に変化するものである。従って、最適投与量は、特別な患者を治療している医療従事者によって決定され得る。
投与の経路と投与レジメンに関するさらなる情報について、読者には、「Comprehensive Medicinal Chemistry（医化学総説）」（Corwin Hansch；編集局長）、ペルガモン・プレス（1990）が参考になる。
本明細書の文脈において、「療法」という用語には、反対のことへの特定の適用がなければ、「予防」も含まれる。「療法の」及び「療法的に」という用語は、それに従って解釈されたい。
本明細書に使用するように、「治療」という用語は、疾患の症状の１つ、いくつか、又はすべてを完全に、又は一部緩和するために、又は根底にある病理を是正又は代償するために疾患に対処することというその普通の通常の意味を有すると企図される。
本明細書に使用するように、「予防」という用語は、その普通の通常の意味を有すると企図されて、疾患の発現を防ぐ一次予防と、疾患がすでに発症していて、その疾患の増悪又は悪化に対して、又はその疾患に関連した新たな症状の発現に抗して患者が一時的又は永続的に保護される二次予防が含まれる。
本発明において定義される化合物は、in vitro で有効なＴＬＲ７アクチベータである。従って、本発明の化合物は、ＴＬＲ７単独で、又はそれに一部媒介される疾患又は医学的状態の治療に潜在的に有用な薬剤であることが期待される。例えば、下記のパラグラフ１〜８に収載される以下の疾患及び状態は、本発明の化合物で治療可能であるかもしれない。
１．呼吸器：気管支、アレルギー、内因性、外因性、運動誘発性、薬物誘発性（アスピリン及びＮＳＡＩＤ誘発性が含まれる）、及び粉塵誘発性喘息が含まれ、間欠性と永続性、そしてすべての重症度の喘息と気道の過剰反応性の他の原因が含まれる、気道の閉塞性疾患；慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）；感染性及び好酸性の気管支炎が含まれる、気管支炎；肺気腫；気管支拡張症；嚢胞性線維症；サルコイドーシス；農夫肺と関連疾患；過敏性肺炎；原因不明の線維化性胞隔炎、特発性間質性肺炎、抗新生物療法と慢性感染症（結核、アスペルギルス症、及び他の真菌感染症が含まれる）を複雑にする線維症が含まれる肺線維症；肺移植の合併症；肺脈管構造の血管炎及び血栓性障害と肺性高血圧；気道の炎症性及び分泌性状態に関連した慢性咳と医原性の咳の治療が含まれる鎮咳活性；薬物性鼻炎及び血管運動性鼻炎が含まれる、急性及び慢性鼻炎；神経性鼻炎（枯草熱）が含まれる、通年性及び季節性のアレルギー性鼻炎；鼻ポリープ；感冒と、呼吸合胞体ウイルス、インフルエンザ、コロナウイルス（ＳＡＲＳが含まれる）、及びアデノウイルスによる感染症が含まれる、急性ウイルス感染症；
２．皮膚：乾癬、アトピー性皮膚炎、接触皮膚炎、又は他の湿疹性皮膚炎と遅延型過敏反応；植物及び光線皮膚炎；脂漏性皮膚炎、疱疹状皮膚炎、扁平苔癬、硬化性及び萎縮性苔癬、壊疽性膿皮症、皮膚サルコイド、円板状紅斑性狼瘡、天疱瘡、類天疱瘡、表皮水疱症、蕁麻疹、血管浮腫、脈管炎、中毒性紅斑、皮膚好酸球増多症、円形脱毛症、男性型脱毛症、スイート症候群、ウェーバー・クリスチャン症候群、多形性紅斑；蜂巣炎（感染性と非感染性）；皮下脂肪組織炎；皮膚リンパ腫、非メラノーマ皮膚癌、及び他の異形成病変；固定薬疹が含まれる、薬物起因性障害；
３．眼：眼瞼炎；通年性及び春期アレルギー性結膜炎が含まれる、結膜炎；虹彩炎；前部及び後部ブドウ膜炎；脈絡膜炎；網膜に影響を及ぼす自己免疫性の変性又は炎症性障害；交感性眼炎が含まれる、眼炎；サルコイドーシス；ウイルス、真菌、及び細菌感染症が含まれる、感染症；
４．尿泌尿器：間質性腎炎及び糸球体腎炎が含まれる、腎炎；ネフローゼ症候群；急性及び慢性（間質性）膀胱炎が含まれる膀胱炎と、ハナー潰瘍；急性及び慢性尿道炎；前立腺炎；精巣上皮炎、卵巣炎、及び卵管炎；外陰膣炎；ペイロニー病；勃起機能不全（男性と女性の両方）；
５．同種移植片拒絶：例えば、腎臓、心臓、肝臓、肺、骨髄、皮膚、又は角膜の移植に続くか又は輸血に続く、急性及び慢性の拒絶；又は慢性の移植片対宿主病；
６．慢性関節リウマチ、過敏性腸症候群、全身性紅斑性狼瘡、多発性硬化症、橋本甲状腺炎、グレイブス病、アジソン病、糖尿病、特発性血小板減少性紫斑病、好酸球性筋膜炎、高ＩｇＥ症候群、抗リン脂質症候群、及びセザリー症候群が含まれる、他の自己免疫及びアレルギー性障害；
７．腫瘍：前立腺癌、乳癌、肺癌、卵巣癌、膵臓癌、大腸及び結腸癌、胃癌、皮膚癌、及び脳腫瘍が含まれる一般的な癌と、ホジキン及び非ホジキンリンパ腫のような骨髄及びリンパ増殖系に影響を及ぼす悪性疾患（白血病が含まれる）の治療；転移性疾患及び腫瘍再発、及び腫瘍随伴症候群の予防及び治療が含まれる；並びに、
８．感染性疾患：生殖器いぼ、尋常性いぼ、足底いぼ、Ｂ型肝炎、Ｃ型肝炎、単純ヘルペスウイルス、伝染性軟いぼ症、痘瘡、ヒト免疫不全ウイルス（ＨＰＶ）、ヒト乳頭腫ウイルス（ＨＰＶ）、サイトメガロウイルス（ＣＭＶ）、帯状疱疹ウイルス（ＶＺＶ）、リノウイルス、アデノウイルス、コロナウイルス、インフルエンザ、パラインフルエンザのようなウイルス疾患；結核及びトリ結核菌、ライ病のような細菌性疾患；真菌性疾患、クラミジア症、カンジダ症、アスペルギルス症、クリプトコッカス髄膜炎、ニューモシスティス・カリニ、クリプトスポリジウム症、ヒストプラスマ症、トキソプラズマ症、トリパノソーム感染症、及びリーシュマニア症のような他の感染性疾患。
本明細書に言及する治療の方法では、式（Ｉ）の化合物を哺乳動物、より特別にはヒトへ投与することが想定される。同様に、本明細書に言及する疾患又は医学的状態の治療への式（Ｉ）の化合物の使用についても、式（Ｉ）の化合物を哺乳動物、より特別にはヒトへ投与することが想定される。
故に、本発明の別の側面により、上記に定義されるような式（Ｉ）の化合物又はその医薬的に許容される塩を、医薬品としての使用に提供する。
本発明のさらなる側面により、上記に定義されるような式（Ｉ）の化合物又はその医薬的に許容される塩を、ＴＬＲ７により媒介される疾患の治療における使用を提供する。本発明の１つの態様において、ＴＬＲ７により媒介される前記疾患は、癌である。本発明のさらなる態様において、前記癌は、前立腺癌、乳癌、肺癌、子宮癌、膵臓癌、肝臓癌、腎癌、卵巣癌、結腸癌、胃癌、皮膚癌、脳腫瘍、悪性骨髄腫、及びリンパ増殖性腫瘍より選択される。本発明の１つの態様において、ＴＬＲ７により媒介される前記疾患は、喘息、ＣＯＰＤ、アレルギー性鼻炎、アレルギー性結膜炎、アトピー性皮膚炎、Ｂ型肝炎、Ｃ型肝炎、ＨＩＶ、ＨＰＶ、細菌感染症、又は皮膚疾患である。
本発明のさらなる側面により、上記に定義されるような式（Ｉ）の化合物又はその医薬的に許容される塩の、ＴＬＲ７により媒介される疾患の治療用医薬品の製造への使用を提供する。本発明の１つの態様において、ＴＬＲ７により媒介される前記疾患は、癌である。本発明のさらなる態様において、前記癌は、前立腺癌、乳癌、肺癌、子宮癌、膵臓癌、肝臓癌、腎癌、卵巣癌、結腸癌、胃癌、皮膚癌、脳腫瘍、悪性骨髄腫、及びリンパ増殖性腫瘍より選択される。本発明の１つの態様において、ＴＬＲ７により媒介される前記疾患は、喘息、ＣＯＰＤ、アレルギー性鼻炎、アレルギー性結膜炎、アトピー性皮膚炎、Ｂ型肝炎、Ｃ型肝炎、ＨＩＶ、ＨＰＶ、細菌感染症、又は皮膚疾患である。
本発明のさらなる側面により、上記に定義されるような式（Ｉ）の化合物又はその医薬的に許容される塩の、癌の治療用医薬品の製造への使用を提供する。本発明の１つの態様において、前記癌は、前立腺癌、乳癌、肺癌、子宮癌、膵臓癌、肝臓癌、腎癌、卵巣癌、結腸癌、胃癌、皮膚癌、脳腫瘍、悪性骨髄腫、及びリンパ増殖性腫瘍より選択される。
本発明のさらなる側面により、上記に定義されるような式（Ｉ）の化合物又はその医薬的に許容される塩の、喘息、ＣＯＰＤ、アレルギー性鼻炎、アレルギー性結膜炎、アトピー性皮膚炎、Ｂ型肝炎、Ｃ型肝炎、ＨＩＶ、ＨＰＶ、細菌感染症、又は皮膚疾患の治療用医薬品の製造への使用を提供する。
本発明の１つの側面において、式（Ｉ）の化合物又はその医薬的に許容される塩を癌の治療における使用に提供する。
本発明のさらなる側面により、上記に定義されるような式（Ｉ）の化合物又はその医薬的に許容される塩を、癌の治療のために使用する方法を提供する。本発明の１つの態様において、前記癌は、前立腺癌、乳癌、肺癌、子宮癌、膵臓癌、肝臓癌、腎癌、卵巣癌、結腸癌、胃癌、皮膚癌、脳腫瘍、悪性骨髄腫、及びリンパ増殖性腫瘍より選択される。
本発明のさらなる側面により、上記に定義されるような式（Ｉ）の化合物又はその医薬的に許容される塩を、喘息、ＣＯＰＤ、アレルギー性鼻炎、アレルギー性結膜炎、アトピー性皮膚炎、Ｂ型肝炎、Ｃ型肝炎、ＨＩＶ、ＨＰＶ、細菌感染症、又は皮膚疾患の治療のために使用する方法を提供する。
本発明のさらなる側面により、ＴＬＲ７の活性化が有益である疾患に罹患しているヒトを治療する方法を提供し、該方法は、上記に定義されるような式（Ｉ）の化合物又はその医薬的に許容される塩の治療有効量を、その治療を必要とするヒトへ投与する工程を含んでなる。本発明の１つの態様において、ＴＬＲ７の活性化が有益である疾患は、癌である。本発明のさらなる態様において、前記癌は、前立腺癌、乳癌、肺癌、子宮癌、膵臓癌、肝臓癌、腎癌、卵巣癌、結腸癌、胃癌、皮膚癌、脳腫瘍、悪性骨髄腫、及びリンパ増殖性腫瘍より選択される。本発明の１つの態様において、ＴＬＲ７の活性化が有益である疾患は、喘息、ＣＯＰＤ、アレルギー性鼻炎、アレルギー性結膜炎、アトピー性皮膚炎、Ｂ型肝炎、Ｃ型肝炎、ＨＩＶ、ＨＰＶ、細菌感染症、又は皮膚疾患である。
本明細書に記載のどの側面又は態様においても、癌は、前立腺癌であってよい。
本明細書に記載のどの側面又は態様においても、癌は、乳癌であってよい。
本明細書に記載のどの側面又は態様においても、癌は、肺癌であってよい。
本明細書に記載のどの側面又は態様においても、癌は、子宮癌であってよい。
本明細書に記載のどの側面又は態様においても、癌は、膵臓癌であってよい。
本明細書に記載のどの側面又は態様においても、癌は、肝臓癌であってよい。
本明細書に記載のどの側面又は態様においても、癌は、腎癌であってよい。
本明細書に記載のどの側面又は態様においても、癌は、卵巣癌であってよい。
本明細書に記載のどの側面又は態様においても、癌は、結腸癌であってよい。
本明細書に記載のどの側面又は態様においても、癌は、胃癌であってよい。
本明細書に記載のどの側面又は態様においても、癌は、皮膚癌であってよい。
本明細書に記載のどの側面又は態様においても、癌は、脳腫瘍であってよい。
本明細書に記載のどの側面又は態様においても、癌は、悪性骨髄腫癌であってよい。
本明細書に記載のどの側面又は態様においても、癌は、リンパ増殖性腫瘍であってよい。
上記に明確化した抗癌治療は、単独療法として適用しても、本発明の化合物に加えて、慣用の外科療法、放射線療法、又は化学療法を伴ってよい。このような化学療法には、以下のカテゴリーの抗腫瘍剤の１以上を含めてよい：
（ｉ）アルキル化剤（例えば、シスプラチン、オキサリプラチン、カルボプラチン、シクロホスファミド、ナイトロジェンマスタード、メルファラン、クロラムブシル、ブスルファン、テモゾラミド、及びニトロソ尿素）；代謝拮抗剤（例えば、ゲンシタビンと、５−フルオロウラシル及びテガフールといったフルオロピリミジン類、ラルチトレキセド、メトトレキセート、シトシンアラビノシド、及びヒドロキシ尿素のような抗葉酸剤）；抗腫瘍抗生物質（例えば、アドリアマイシン、ブレオマイシン、ドキソルビシン、ダウノマイシン、エピルビシン、イダルビシン、マイトマイシン−Ｃ、ダクチノマイシン、及びミトラマイシンのようなアントラサイクリン類）；有糸分裂阻害剤（例えば、ビンクリスチン、ビンブラスチン、ビンデシン及びビノレルビンのようなビンカアルカロイド、タキソール及びタキソテレのようなタキソイド類、及びポロキナーゼ阻害剤）；及びトポイソメラーゼ阻害剤（例えば、エトポシド及びテニポシドのようなエピポドフィロトキシン、アムサクリン、トポテカン、及びカンプトテシン）のような、医科腫瘍学において使用される他の抗増殖／抗新生物薬とそれらの組合せ；
（ｉｉ）抗エストロゲン（例えば、タモキシフェン、フルベストラント、トレミフェン、ラロキシフェン、ドロロキシフェン、及びヨードキシフェン）、抗アンドロゲン（例えば、ビカルタミド、フルタミド、ニルタミド、及び酢酸シプロテロン）、ＬＨＲＬアンタゴニスト又はＬＨＲＨアゴニスト（例えば、ゴセレリン、リュープロレリン、及びブセレリン）、プロゲストゲン（例えば、酢酸メゲストロール）、アロマターゼ阻害剤（例えば、アナストロゾール、レトロゾール、ボラゾール、及びエキセメスタン）、並びにフィナステリドのような５α−レダクターゼの阻害剤といった、細胞増殖抑止剤；
（ｉｉｉ）抗浸潤剤［例えば、４−（６−クロロ−２，３−メチレンジオキシアニリノ）−７−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］−５−テトラヒドロピラン−４−イルオキシキナゾリン（ＡＺＤ０５３０；国際特許出願ＷＯ０１／９４３４１）、Ｎ−（２−クロロ−６−メチルフェニル）−２−｛６−［４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−イル］−２−メチルピリミジン−４−イルアミノ｝チアゾール−５−カルボキサミド（ダサチニブ、ＢＭＳ−３５４８２５；J. Med. Chem., 2004, 47, 6658-6661）、及びボスチニブ（ＳＫＩ−６０６）のようなｃ−Ｓｒｃキナーゼファミリー阻害剤、マリマスタットのようなメタロプロテイナーゼ阻害剤、ウロキナーゼプラスミノゲンアクチベーター受容体機能の阻害剤、又はヘパラナーゼへの抗体］；
（ｉｖ）増殖因子機能の阻害剤、例えば、そのような阻害剤には、増殖因子抗体と増殖因子受容体抗体（例えば、抗ｅｒｂＢ２抗体のトラスツツマブ［ＨｅｒｃｅｐｔｉｎＴＭ］、抗ＥＧＦＲ抗体のパニツムマブ、抗ｅｒｂＢ１抗体のセツキシマブ［Ｅｒｂｉｔｕｘ，Ｃ２２５］）、及び、Stern et al. Critical reviews in oncology/haematology, 2005, Vol. 54, pp 11-29 によって開示されるあらゆる増殖因子又は増殖因子受容体抗体が含まれ；そのような阻害剤にはまた、チロシンキナーゼ阻害剤、例えば、表皮増殖因子ファミリーの阻害剤（例えば、Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−７−メトキシ−６−（３−モルホリノプロポキシ）キナゾリン−４−アミン（ゲフィチニブ、ＺＤ１８３９）、Ｎ−（３−エチニルフェニル）−６，７−ビス（２−メトキシエトキシ）キナゾリン−４−アミン（エルロチニブ、ＯＳＩ−７７４）、及び６−アクリルアミド−Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−７−（３−モルホリノプロポキシ）キナゾリン−４−アミン（ＣＩ １０３３）のようなＥＧＦＲファミリーチロシンキナーゼ阻害剤、ラパチニブのようなｅｒｂＢ２チロシンキナーゼ阻害剤）、肝細胞増殖因子ファミリーの阻害剤；インスリン増殖因子ファミリーの阻害剤；イマチニブ及び／又はニロチニブ（ＡＭＮ１０７）のような血小板由来増殖因子ファミリーの阻害剤；セリン／スレオニンキナーゼの阻害剤（例えば、ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤のようなＲａｓ／Ｒａｆシグナル伝達阻害剤、例えば、ソラフェニブ（ＢＡＹ４３−９００６）、チピファルニブ（Ｒ１１５７７７）、及びロナファルニブ（ＳＣＨ６６３３６））、ＭＥＫ及び／又はＡＫＴキナーゼを介した細胞シグナル伝達の阻害剤、ｃ−ｋｉｔ阻害剤、ａｂｌキナーゼ阻害剤、ＰＩ３キナーゼ阻害剤、Ｐｌｔ３キナーゼ阻害剤、ＣＳＦ−１Ｒキナーゼ阻害剤、ＩＧＦ受容体（インスリン様増殖因子）キナーゼ阻害剤；ａｕｒｏｒａキナーゼ阻害剤（例えば、ＡＺＤ１１５２、ＰＨ７３９３５８、ＶＸ−６８０、ＭＬＮ８０５４、Ｒ７６３、ＭＰ２３５、ＭＰ５２９、ＶＸ−５２８、及びＡＸ３９４５９）、並びに、ＣＤＫ２及び／又はＣＤＫ４阻害剤のようなサイクリン依存型キナーゼ阻害剤が含まれる；
（ｖ）血管内皮増殖因子の効果を阻害するもののような抗血管新生剤［例えば、抗血管内皮細胞増殖因子抗体のベバシズマブ（ＡｖａｓｔｉｎＴＭ）、並びに、例えば、バンデタニブ（ＺＤ６４７４）、バタラニブ（ＰＴＫ７８７）、スニチニブ（ＳＵ１１２４８）、アキシチニブ（ＡＧ−０１３７３６）、パゾパニブ（ＧＷ７８６０３４）、及び４−（４−フルオロ−２−メチルインドール−５−イルオキシ）−６−メトキシ−７−（３−ピロリジン−１−イルプロポキシ）キナゾリン（ＡＺＤ２１７１；ＷＯ００／４７２１２内の実施例２４０）のような、ＶＥＧＦ受容体チロシンキナーゼ阻害剤、国際特許出願ＷＯ９７／２２５９６、ＷＯ９７／３００３５、ＷＯ９７／３２８５６、及びＷＯ９８／１３３５４に開示されるような化合物、並びに他の機序によって作用する化合物（例えば、リノマイド、インテグリンαｖβ３機能の阻害剤、及びアンジオスタチン）］；
（ｖｉ）コンブレタスタチンＡ４のような血管傷害剤と、国際特許出願ＷＯ９９／０２１６６、ＷＯ００／４０５２９、ＷＯ００／４１６６９、ＷＯ０１／９２２２４、ＷＯ０２／０４４３４、及びＷＯ０２／０８２１３に開示される化合物；
（ｖｉｉ）エンドセリン受容体アンタゴニスト、例えば、ジボテンタン（ＺＤ４０５４）又はアトラセンタン；
（ｖｉｉｉ）アンチセンス療法、例えば、ＩＳＩＳ２５０３、抗ｒａｓアンチセンスのような、上記に列挙される標的へ指向されるもの；
（ｉｘ）例えば、異常ｐ５３又は異常ＢＲＣＡ１若しくはＢＲＣＡ２のような異常遺伝子を置換するアプローチ、シトシンデアミナーゼ、チミジンキナーゼ、又は細菌の窒素レダクターゼ酵素を使用するようなＧＤＥＰＴ（遺伝子指向型酵素プロドラッグ療法）アプローチ、及び、多剤耐性遺伝子治療のような、化学療法又は放射線療法への患者耐性を高めるアプローチが含まれる、遺伝子治療アプローチ；並びに
（ｘ）例えば、インターロイキン２、インターロイキン４、又は顆粒球マクロファージコロニー刺激因子のようなサイトカインでのトランスフェクションのような、患者腫瘍細胞の免疫原性を高めるための ex-vivo 及び in-vivo アプローチ、Ｔ細胞アネルギーを減少させるアプローチ、サイトカインにトランスフェクトされた樹状細胞のようなトランスフェクトされた免疫細胞を使用するアプローチ、サイトカインにトランスフェクトされた腫瘍細胞系を使用するアプローチと抗イディオタイプ抗体を使用するアプローチ、制御性Ｔ細胞、骨髄由来サプレッサー細胞、又はＩＤＯ（インドールアミン２，３−デオキシゲナーゼ）発現樹状細胞のような免疫抑制細胞の機能を減少させるアプローチ、及びＮＹ−ＥＳＯ−１、ＭＡＧＥ−３、ＷＴ１、又はＨｅｒ２／ｎｅｕのような腫瘍関連抗原に由来するタンパク質又はペプチドからなる癌ワクチンを使用するアプローチが含まれる、免疫療法アプローチ。
本発明のこの側面により、上記に定義されるような式（Ｉ）の化合物と上記に明確化されるような追加の抗腫瘍物質を含んでなる医薬製品を癌の併用治療に提供する。
本発明のこの側面により、上記に定義されるような式（Ｉ）の化合物又はその医薬的に許容される塩と上記の（ｉ）〜（ｉｘ）に収載される任意の１つを含んでなる、癌の治療における使用に適した組合せを提供する。
故に、本発明のさらなる側面において、本明細書の上記の（ｉ）〜（ｉｘ）に収載される１つより選択される抗腫瘍剤と組み合わせた、式（Ｉ）の化合物又はその医薬的に許容される塩を提供する。
本明細書において、「組合せ」という用語が使用される場合、これが同時、分離、又は連続の投与を意味すると理解されたい。本発明の１つの側面において、「組合せ」は、同時の投与を意味する。本発明の別の側面において、「組合せ」は、分離の投与を意味する。本発明のさらなる側面において、「組合せ」は、連続の投与を意味する。投与が連続又は分離である場合、第二成分を投与するときの遅れは、この組合せの有益な効果を失わせるようなものであってはならない。
本発明のさらなる側面により、本明細書の上記の（ｉ）〜（ｉｘ）に収載される１つより選択される抗腫瘍剤と組み合わせた式（Ｉ）の化合物又はその医薬的に許容される塩を医薬的に許容される希釈剤又は担体と一緒に含む医薬組成物を提供する。
本発明のさらなる側面により、本明細書の上記の（ｉ）〜（ｉｘ）に収載される１つより選択される抗腫瘍剤と組み合わせた式（Ｉ）の化合物又はその医薬的に許容される塩を医薬的に許容される希釈剤又は担体と一緒に含む医薬組成物を、癌の治療における使用に提供する。
本発明の別の特徴により、本明細書の上記の（ｉ）〜（ｉｘ）に収載される１つより選択される抗腫瘍剤と組み合わせた式（Ｉ）の化合物又はその医薬的に許容される塩の、ヒトのような温血動物における癌の治療に使用の医薬品の製造における使用を提供する。
本発明の別の特徴により、本明細書の上記の（ｉ）〜（ｉｘ）に収載される１つより選択される抗腫瘍剤と組み合わせた式（Ｉ）の化合物又はその医薬的に許容される塩を、ヒトのような温血動物での癌の治療における使用に提供する。
故に、本発明の追加の特徴において、癌の治療を必要とする、ヒトのような温血動物においてそれを治療する方法を提供し、該方法は、本明細書の上記の（ｉ）〜（ｉｘ）に収載される１つより選択される抗腫瘍剤と組み合わせた式（Ｉ）の化合物又はその医薬的に許容される塩の有効量を前記動物へ投与することを含む。
本発明のさらなる側面により、式（Ｉ）の化合物又はその医薬的に許容される塩を本明細書の上記の（ｉ）〜（ｉｘ）に収載される１つより選択される抗腫瘍剤と組み合わせて含んでなるキットを提供する。
本発明のさらなる側面により：
ａ）第一の単位剤形での式（Ｉ）の化合物又はその医薬的に許容される塩；
ｂ）第二の単位剤形での、本明細書の上記の（ｉ）〜（ｉｘ）に収載される１つより選択される抗腫瘍剤；及び
ｃ）前記第一及び第二の剤形を含有するための容器手段を含んでなるキットを提供する。
本発明の１つの側面において、式（Ｉ）の化合物は、ワクチンアジュバントとして有用であり得る。
本発明のさらなる側面として、本明細書に定義されるような式（Ｉ）の化合物又はその医薬的に許容される塩をワクチンアジュバントとしての使用に提供する。
本発明のさらなる側面として、ワクチンアジュバントとしての、本明細書に定義されるような式（Ｉ）の化合物又はその医薬的に許容される塩の、疾患又は状態の治療用ワクチンの製造における使用を提供する。
なおさらに、本発明は、疾患又は状態を治療するか又はそのリスクを抑える方法を提供し、該方法は、ワクチンと本明細書に定義されるような式（Ｉ）の化合物又はその医薬的に許容される塩の治療有効量を、それを必要とする患者へ投与することを含む。
なおさらに、本発明は、患者においてワクチンへの応答を高める方法を提供し、該方法は、ワクチンと本明細書に定義されるような式（Ｉ）の化合物又はその医薬的に許容される塩の治療有効量を、それを必要とする患者へ投与することを含む。
これから本発明を以下の「実施例」で例解するが、ここでは一般に、他に述べなければ、すべての出発材料が市販品を利用可能である。「実施例」において使用するすべての溶媒と市販の試薬は、実験室グレードであって、受領したまま使用した。すべての操作を周囲温度、即ち、１７〜２８℃の範囲、典型的には２０℃で、適宜、窒素のような不活性気体の雰囲気下で行った。「マイクロ波」加熱は、ＣＥＭ ＤｉｓｃｏｖｅｒＴＭマイクロ波反応器において変動出力マイクロ波照射を使用して、一定温度まで加熱することを意味する。水素化反応は、Ｂｕｃｈｉ ＰｅｔｅｒｉｃＴＭシステム又はＴｈａｌｅｓＮａｎｏ Ｈ−ＣｕｂｅＴＭシステムを使用して、詳述するように行った。すべての溶液の濃縮は、例えば、Ｂｕｃｈｉ ＲｏｔａｖａｐｏｒＴＭロータリーエバポレーターを使用して、減圧下（真空中）の蒸発によって行った。
薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）は、シリカ（粒径＜６３μｍ；空隙６０Ａ（オングストローム）；表面積：約５００ｍ２／ｇ）でコートしたアルミニウム又はガラス支持プレートを蛍光（ＵＶ２５４）指示薬とともに使用して行った。溶出の後で、プレートをＵＶ２５４照射によって可視化するか、又はヨウ素（シリカ上へプレ吸着）、過マンガン酸カリウムの水溶液、又は硝酸アンモニウムセリウム（ＩＶ）の水溶液のような好適な指示薬で呈色させた。指示薬調製法の例は、「Experimental Organic Chemistry: Preparative and Microscale（実験有機化学：調製法と微量分析）」第２版（Harwood, L., Moody, C. and Percy, J.）、ウィリーブラックウェル（1998）に見出すことができる。
分析用ＨＰＬＣは、Ｗａｔｅｒｓ ＸＢｒｉｄｇｅＴＭＣ８ ３．５μｍカラム（０．１％トリフルオロ酢酸水溶液、０．１％ギ酸水溶液、０．１％酢酸アンモニウム水溶液、又は０．１％ ＮＨ３水のいずれかにおけるＭｅＣＮの勾配で溶出させる）；Ｗａｔｅｒｓ ＸＢｒｉｄｇｅＴＭＣ１８ ３．５μｍカラム（０．１％ ＮＨ３水中のＭｅＣＮの勾配で溶出させる）；Ｗａｔｅｒｓ ＳｙｍｍｅｔｒｙＴＭＣ１８ ３．５μｍカラム（０．１％トリフルオロ酢酸水溶液中のＭｅＣＮの勾配で溶出させる）；Ｗａｔｅｒｓ ＳｕｎｆｉｒｅＴＭＣ８ ３．５μｍカラム（０．１％トリフルオロ酢酸水溶液中のＭｅＣＮの勾配で溶出させる）；又は、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ ＧｅｍｉｎｉＴＭＣ１８ ３μｍカラム（０．１％トリフルオロ酢酸水溶液中のＭｅＣＮの勾配で溶出させる）のいずれかを使用して行った。Ａｇｉｌａｎｔ １１００ＴＭシステム、又は同等物でのダイオードアレイを使用して、溶出したピークのＵＶスペクトルを測定した。
シリカ（粒径＜６３μｍ；空隙６０Ａ（オングストローム）；表面積：約５００ｍ２／ｇ）上での中速液体クロマトグラフィー（ＭＰＬＣ）は、プレ充填Ｂｉｏｔａｇｅ ＦＬＡＳＨＴＭカラム、又はその同等物（例、Ｔｈｏｍｓｏｎ ＳＩＮＧＬＥ ＳｔＥＰＴＭ、Ｂｉｏｔａｇｅ ＩｓｏｌｕｔｅＴＭ、Ｔｅｌｅｄｙｎｅ Ｉｓｃｏ ＲｅｄｉＳｅｐＴＭ、又はＳｉｌｉｃｙｃｌｅ ＵｌｔｒａＰｕｒｅシリカカラム）を推奨の溶媒流速と試料ローディングで使用して行った。ＴＬＣ又は分析用ＨＰＬＣのいずれかによって、画分の純度を定量した。
分取用ＨＰＬＣは、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ ＧｅｍｉｎｉＴＭＣ１８ ５μｍカラム、Ｗａｔｅｒｓ ＳｕｎｆｉｒｅＴＭＣ１８ ５μｍカラム、Ｗａｔｅｒｓ ＸＢｒｉｄｇｅＴＭＣ８ ５μｍカラム、又はＷａｔｅｒｓ ＸＴｅｒｒａＴＭ５μｍカラムのいずれかを使用し、他に詳述しなければ、０．１〜０．２％トリフルオロ酢酸水溶液中のＭｅＣＮ、０．１〜０．２％酢酸アンモニウム水溶液中のＭｅＣＮ、又は０．１〜０．２％ ＮＨ３水溶液中のＭｅＣＮのいずれかを溶出液として詳述のように使用して行った。２２０又は２５４ｎｍのような波長でのＵＶ分光法による検出に従って画分を回収した。ＴＬＣ又は分析用ＨＰＬＣのいずれかによって、画分の純度を定量した。
プロトン核磁気共鳴（１Ｈ ＮＭＲ）スペクトルは、Ｂｒｕｋｅｒ Ａｖａｎｃｅ ６００（６００ＭＨｚ）、Ｂｒｕｋｅｒ ＤＲＸ ５００（５００ＭＨｚ）、又はＶａｒｉａｎ ＵｎｉｔｙＩｎｏｖａ ５００ＭＨｚ、４００ＭＨｚ、又は３００ＭＨｚの機器で記録した。クロロホルム−ｄ（ＣＤＣｌ３；δＨ ７．２７ｐｐｍ）、ジメチルスルホキシド−ｄ６（ｄ６−ＤＭＳＯ；δＨ ２．５０ｐｐｍ）、又は内部標準のテトラメチルシラン（ＴＭＳ；δＨ ０．００ｐｐｍ）の中央ピークのいずれかを基準値として使用した。他に特定しなければ、１Ｈ ＮＭＲスペクトルは、重水素化ＤＭＳＯを使用して決定した。以下の略語をＮＭＲデータに使用する：ｓ＝一重項、ｄ＝二重項、ｔ＝三重項、ｑ＝四重項、ｍ＝多重項、ｄｄ＝二重項の二重項、ｔｔ＝三重項の三重項、ｂｒ＝ブロード、ｑｎ．＝五重項。質量スペクトルは、分析用ＨＰＬＣに続いて、Ａｇｉｌｅｎｔ ＭＳＤ又は類似の機器（＋ｖｅ及び−ｖｅ ＡＰＣＩ、及び／又はエレクトロスプレー（他に述べなければ、「マルチモード＋」で））で記録した。
他の方法は、いずれも、例えば、「Experimental Organic Chemistry:Preparative and Microscale（実験有機化学：調製法と微量分析）」第２版（Harwood, L., Moody, C. and Percy, J.）、ウィリーブラックウェル（1998）に詳述されるような標準実験技術を使用して行った。
本明細書の科学的なパートでは、以下の略語を使用することがある：ＥｔＯＡｃ＝酢酸エチル；ＤＣＭ＝ジクロロメタン；ＮＭＰ＝Ｎ−メチルピロリジノン；ＤＭＦ＝Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド；ＤＭＳＯ＝ジメチルスルホキシド；ＴＨＦ＝テトラヒドロフラン；ＭｅＯＨ＝メタノール；ＥｔＯＨ＝エタノール；ＭｅＣＮ＝アセトニトリル；Ｐｄ／Ｃ＝パラジウム担持カーボン；ＤＭＡＰ＝４−ジメチルアミノピリジン；ｓａｔ．＝飽和；ａｑ．＝水性；ＤＭＡ＝Ｎ，Ｎ−ジメチル−アセトアミド；ｃｏｎｃ．＝濃縮；ｒ．ｔ．＝室温；ｈ＝時間；ｍｉｎ（ｓ）＝分；Ｍ＝モル濃度；ＭＳ＝質量分析法；ＡＰＣＩ＝大気圧化学イオン化法；ＥＳＩ＝電子スプレーイオン化法；ＳＣＸ＝スルホン酸吸着剤での固相抽出；ＨＰＬＣ＝高速液体クロマトグラフィー；ＲＰＨＰＬＣ＝逆相高速液体クロマトグラフィー；ＦＣＣ＝シリカを使用するフラッシュカラムクロマトグラフィー；ＤＩＰＥＡ＝ジイソプロピルエチルアミン。
実施例１：５−（４−メトキシベンジル）−６−メチル−Ｎ ４ −ペンチルピリミジン−２，４−ジアミン
（ｉ）２−（４−メトキシ−ベンジル）−３−オキソ−酪酸エチルエステル
４−メトキシ−ベンズアルデヒド（１０．０ｇ）のトルエン（１５０ｍＬ）溶液へアセト酢酸エチル（１１．７ｍＬ）を加えた。次いで、ピペリジン（０．８０ｍＬ）と酢酸（２．３０ｍＬ）を加えて、この混合物を還流で２０時間加熱した。次いで、溶媒を除去して、生じる橙色のオイルをＥｔＯＨ（０．３０Ｌ）に溶かして、１０％ Ｐｄ／Ｃ（０．５０ｇ）を加えて、Ｈ２（２バール）下に３時間撹拌した。この反応混合物を珪藻土（ＣｅｌｉｔｅＴＭ）に通して濾過して、溶媒を蒸発によって除去した。粗生成物をＦＣＣによって精製して、副題化合物（１２．７ｇ）をオイルとして得た；1H NMR: 7.19 (1H, t), 6.75 (3H, m), 4.15 (2H, q), 3.78 (4H, m), 3.13 (2H, d), 2.20 (3H, s), 1.26 (3H, t); LC-MS m/z 249 ESI。
（ｉｉ）２−アミノ−５−（４−メトキシ−ベンジル）−６−メチル−ピリミジン−４−オール
工程（ｉ）からの生成物（５．３０ｇ）のエタノール（５０．０ｍＬ）溶液へ炭酸グアジニウム（３．９０ｇ）を加えて、８０℃で１５時間加熱した。冷却後、生成物を固形物として濾過して取って、これを水に懸濁させて濾過によって回収し、ＥｔＯＡｃで洗浄して乾燥させて、副題化合物（３．４０ｇ）を得た；1H NMR: 10.83 (1H, s), 7.08 (2H, d), 6.79 (2H, d), 6.34 (2H, s), 3.69 (3H, s), 3.56 (2H, s), 2.00 (3H, s); LC-MS m/z 246 ESI。
（ｉｉｉ）４−クロロ−５−（４−メトキシ−ベンジル）−６−メチル−ピリミジン−２−イルアミン
工程（ｉｉ）の生成物（１．００ｇ）をＰＯＣｌ３（１０．０ｍＬ）へ加えて、この混合物を１００℃で１５時間加熱した。溶媒を除去して、残渣を水で希釈して、飽和ＮａＨＣＯ３でｐＨ７へ調整した。この混合物を５０℃で２時間加熱してから、ＥｔＯＡｃで抽出し、乾燥させて溶媒を除去して、副題化合物（０．７１ｇ）を白色の固形物として得た；1H NMR: 7.02 (2H, d), 6.85 (2H, d), 6.84 (2H, s), 3.88 (2H, s), 3.71 (3H, s), 2.21 (3H, s); LC-MS m/z 263 ESI。
（ｉｖ）５−（４−メトキシ−ベンジル）−６−メチル−Ｎ ４ −ペンチル−ピリミジン−２，４−ジアミン
ジオキサン（３０．０ｍＬ）中の工程（ｉｉｉ）の生成物（３．００ｇ）へペンチルアミン（５．３０ｍＬ）を加えて、この混合物を１００℃で４８時間加熱した。溶媒を除去して、残渣をＥｔＯＡｃに溶かして飽和ＮａＨＣＯ３で洗浄し、乾燥させて、溶媒を除去した。この粗製の化合物をＦＣＣによって精製して、表題化合物（２．３０ｇ）を白色の固形物として得た；1H NMR: 7.02 (2H, d), 6.81 (2H, d), 6.31-6.22 (1H, m), 5.83 (2H, s), 3.69 (3H, s), 3.66 (2H, s), 3.25 (2H, q), 2.03 (3H, s), 1.43 (2H, q), 1.28-1.06 (4H, m), 0.81 (3H, t); LC-MS m/z 315。
実施例２：４−（２−アミノ−４−メチル−６−ペンチルアミノ−ピリミジン−５−イルメチル）−フェノール
実施例１の生成物（２．３０ｇ）のＤＣＭ溶液へＢＢｒ３の溶液（ＤＣＭ中１Ｍ，１４．６ｍＬ）を０℃で加えて、１時間撹拌した。氷と水を加えて、この混合物を３０分間撹拌してから、有機相を分離させ、水層をＥｔＯＡｃで抽出して、合わせた有機物を乾燥させて、溶媒を蒸発によって除去した。粗生成物をＦＣＣによって精製して、表題化合物（１．１１ｇ）をクリーム色の固形物として得た；1H NMR: 11.96 (1H, s), 7.57 (1H, s), 7.07 (2H, s), 6.93 (2H, d), 6.67 (2H, d), 3.69 (2H, s), 3.38-3.32 (2H, m), 2.16 (3H, s), 1.46 (2H, q), 1.27-1.18 (2H, m), 1.15-1.07 (2H, m), 0.82 (3H, t); LC-MS m/z 301。
実施例３：５−（４−（２−（ジメチルアミノ）エトキシ）ベンジル）−６−メチル−Ｎ ４ −ペンチルピリミジン−２，４−ジアミン
実施例２の生成物（０．１０ｇ）のＤＭＦ（２．００ｍＬ）懸濁液へＣｓ２ＣＯ３（０．２４ｇ）を加えて、室温で３０分間撹拌した。２−ジメチルアミノエチルクロリド塩酸塩（０．０９６ｇ）、Ｃｓ２ＣＯ３（０．２４ｇ）、及びＮａＩ（０．０５ｇ）の混合物も３０分間撹拌して、この２つの混合物を合わせて、１１０℃で２時間加熱した。この反応物を濾過し、水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出し、乾燥させて、溶媒を除去した。粗生成物をＲＰＨＰＬＣによって精製して、表題化合物（０．０３５ｇ）を無色のオイルとして得た；1H NMR: 7.00 (2H, d), 6.81 (2H, d), 6.04 (1H, t), 5.62 (2H, s), 3.97 (2H, t), 3.65 (2H, s), 3.24 (2H, q), 2.57 (2H, t), 2.19 (6H, s), 2.01 (3H, s), 1.43 (2H, qn), 1.27-1.08 (4H, m), 0.81 (3H, t); LC-MS m/z 372。
実施例４：５−（４−（３−（ジメチルアミノ）プロポキシ）ベンジル）−６−メチル−Ｎ ４ −ペンチルピリミジン−２，４−ジアミン
ジメチルアミノ−プロピルクロリド塩酸塩（０．１０５ｇ）を使用して、実施例３の方法によって表題化合物を製造して、生成物（０．０３９ｇ）を無色のオイルとして得た；1H NMR: 7.02 (2H, d), 6.81 (2H, d), 6.53 (1H, s), 6.10 (2H, s), 3.93 (2H, t), 3.68 (2H, s), 3.30-3.24 (2H, m), 2.53-2.48 (2H, m), 2.27 (6H, s), 2.06 (3H, s), 1.86 (2H, qn), 1.43 (2H, qn), 1.26-1.06 (4H, m), 0.81 (3H, t); LC-MS m/z 386。
実施例５：６−メチル−Ｎ ４ −ペンチル−５−（４−（２−（ピペリジン−１−イル）エトキシ）ベンジル）ピリミジン−２，４−ジアミン
Ｎ−（２−クロロエチル）−ピペリジン塩酸塩（０．１２ｇ）を使用して、実施例３の方法によって表題化合物を製造して、生成物（０．０５８ｇ）を白色の固形物として得た；1H NMR: 7.00 (2H, d), 6.81 (2H, d), 6.03 (1H, t), 5.61 (2H, s), 3.98 (2H, t), 3.65 (2H, s), 3.23 (2H, q), 2.60 (2H, t), 2.42-2.37 (4H, m), 2.01 (3H, s), 1.50-1.33 (8H, m), 1.26-1.18 (2H, m), 1.16-1.07 (2H, m), 0.81 (3H, t); LC-MS m/z 412。
実施例６：６−メチル−Ｎ ４ −ペンチル−５−（４−（２−（ピロリジン−１−イル）エトキシ）ベンジル）ピリミジン−２，４−ジアミン
Ｎ−（２−クロロエチル）−ピロリジン塩酸塩（０．１１５ｇ）を使用して、実施例３の方法によって表題化合物を製造して、生成物（０．０３５ｇ）を無色のオイルとして得た。
1H NMR: 7.00 (2H, d), 6.81 (2H, d), 6.04 (1H, t), 5.61 (2H, s), 3.99 (2H, t), 3.65 (2H, s), 3.24 (2H, q), 2.74 (2H, t), 2.37-2.20 (4H, m), 2.02 (3H, s), 1.69-1.63 (4H, m), 1.48-1.37 (2H, m), 1.27-1.08 (4H, m), 0.81 (3H, t); LC-MS m/z 398。
実施例７：５−（４−（２−（ベンジル（メチル）アミノ）エトキシ）ベンジル）−６−メチル−Ｎ ４ −ペンチル−ピリミジン−２，４−ジアミン
Ｎ−（２−クロロエチル）−Ｎ−メチルベンジルアミン塩酸塩（０．１４７ｇ）を使用して、実施例３の方法によって表題化合物を製造して、生成物（０．０３２ｇ）を無色のオイルとして得た；1H NMR: 7.35-7.18 (5H, m), 7.00 (2H, d), 6.81 (2H, d), 6.05 (1H, t), 5.62 (2H, s), 4.10-4.01 (2H, m), 3.65 (2H, s), 3.55 (2H, s), 3.24 (2H, q), 2.70 (2H, t), 2.21 (3H, s), 2.01 (3H, s), 1.43 (2H, qn), 1.27-1.09 (4H, m), 0.81 (3H, t); LC-MS m/z 448。
実施例８：３−（４−（（２−アミノ−４−メチル−６−（ペンチルアミノ）ピリミジン−５−イル）メチル）−フェノキシ）プロパン−１−オール
実施例２の生成物（０．３５ｇ）のＤＭＦ（１０．０ｍＬ）懸濁液へＣｓ２ＣＯ３（０．２５ｇ）を加えて、この混合物を室温で３０分間撹拌した。３−ブロモ−１−プロパノール（０．１５８ｍＬ）とＮａＩ（０．０５ｇ）を加えて、この混合物を１００℃で９時間加熱した。この反応物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出し、乾燥させて、溶媒を除去した。粗生成物を１０：１ ＤＣＭ−ＭｅＯＨで溶出させるＦＣＣによって精製して、表題化合物（０．２４ｇ）を、静置時に固化する無色のオイルとして得た；1H NMR: 7.00 (2H, d), 6.80 (2H, d), 6.05 (1H, t), 5.62 (2H, s), 4.50 (1H, t), 3.96 (2H, t), 3.64 (2H, s), 3.53 (2H, q), 3.24 (2H, q), 2.01 (3H, s), 1.82 (2H, qn), 1.43 (2H, qn), 1.28-1.17 (2H, m), 1.17-1.07 (2H, m), 0.82 (3H, t); LC-MS m/z 359。
実施例９：６−メチル−Ｎ ４ −ペンチル−５−（４−（３−（ピロリジン−１−イル）プロポキシ）ベンジル）ピリミジン−２，４−ジアミン
（ｉ）５−（４−（３−クロロプロポキシ）ベンジル）−６−メチル−Ｎ ４ −ペンチルピリミジン−２，４−ジアミン
実施例８の生成物（０．３２ｇ）のＤＣＭ（５ｍＬ）溶液へＳＯＣｌ２（０．５ｍＬ）を加えて、この溶液を室温で３６時間撹拌した。溶媒を除去して、この粗製材料を、ＤＣＭに次いで２０：１のＤＣＭ−ＭｅＯＨで溶出させるＦＣＣによって精製して、副題化合物（０．１２４ｇ）を橙色のオイルとして得た；1H NMR: 7.88 (1H, t), 7.07 (2H, d), 6.87 (2H, d), 4.04 (2H, t), 3.79-3.74 (4H, m), 3.36-3.25 (2H, m), 2.20 (3H, s), 2.17-2.10 (2H, m), 1.51-1.43 (2H, m), 1.27-1.15 (2H, m), 1.12-1.02 (2H, m), 0.80 (3H, t)。
（ｉｉ）６−メチル−Ｎ ４ −ペンチル−５−（４−（３−（ピロリジン−１−イル）プロポキシ）ベンジル）ピリミジン−２，４−ジアミン
トリエチルアミン（０．０９ｍＬ）、ＮａＩ（０．０１ｇ）、及び工程（ｉ）の生成物（０．０４ｇ）のＤＭＦ（２ｍＬ）懸濁液へピロリジン（０．０２７ｍＬ）を加えた。この混合物を８０℃で１５時間加熱してから室温へ冷やし、水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出し、乾燥させて、溶媒を除去した。粗生成物をＲＰＨＰＬＣによって精製して、表題化合物（７ｍｇ）を橙色のオイルとして得た；1H NMR: 7.86 (s, 1H), 7.41 (s, 2H), 7.07 (d, 2H), 6.86 (d, 2H), 4.00 (t, 2H), 3.76 (s, 2H), 3.22 (t, 2H), 3.17 (s, 2H), 2.19 (s, 3H), 2.15-2.06 (m, 2H), 2.02-1.83 (m, 4H), 1.30-1.15 (m, 4H), 1.15-1.03 (m, 6H), 0.81 (t, 3H); LC-MS m/z 412。
実施例１０：６−メチル−５−（４−（３−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロポキシ）ベンジル）−Ｎ ４ −ペンチルピリミジン−２，４−ジアミン
実施例９工程（ｉ）の生成物（０．０４ｇ）と１−メチルピペラジン（０．０３５４ｍＬ）を使用して、実施例９工程（ｉｉ）の方法によって表題化合物を製造して、生成物（９ｍｇ）を黄色のオイルとして得た；1H NMR 7.00 (2H, d), 6.79 (2H, d), 6.02 (1H, t), 5.61 (2H, s), 3.92 (2H, t), 3.64 (2H, s), 3.23 (2H, q), 2.42-2.24 (10H, m), 2.13 (3H, s), 2.01 (3H, s), 1.81 (2H, qn), 1.42 (2H, qn), 1.28-1.16 (2H, m), 1.16-1.06 (2H, m), 0.81 (3H, t); LC-MS m/z 441。
実施例１１：５−（４−（３−（ジメチルアミノ）プロポキシ）−２−メトキシベンジル）−６−メチル−Ｎ ４ −ペンチルピリミジン−２，４−ジアミン
（ｉ）４−（３−（ジメチルアミノ）プロポキシ）−２−メトキシベンズアルデヒド
ＤＭＦ（５０ｍＬ）中の４−ヒドロキシ−２−メトキシベンズアルデヒド（２ｇ）及びＣｓ２ＣＯ３（１２．８５ｇ）へ３−ジメチルアミノプロピルクロリド塩酸塩（２．４９３ｇ）とＮａＩ（０．３９４ｇ）を加えた。生じる懸濁液を１００℃で１時間撹拌した。この反応混合物を濾過して、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈した。有機相を水と塩水で洗浄し、乾燥させ、濾過して、蒸発によって濃縮して、副題化合物（２．２３ｇ）を黄色のオイルとして得た；1H NMR: 10.17 (1H, s), 7.65 (1H, d), 6.67 (1H, d), 6.64 (1H, dd), 4.12 (2H, t), 3.90 (3H, s), 2.35 (2H, t), 2.14 (6H, s), 1.87 (2H, qn)。
（ｉｉ）２−（４−（３−（ジメチルアミノ）プロポキシ）−２−メトキシベンジリデン）−３−オキソブタン酸エチル
工程（ｉ）からの生成物（２．２３ｇ）のトルエン（５０ｍＬ）溶液へアセト酢酸エチル（１．４８９ｍＬ）、ピペリジン（０．０４７ｍＬ）、及び酢酸（０．１４５ｍＬ）を加えて、この混合物を１１０℃で５日間撹拌した。溶媒を減圧下に除去して副題化合物（３．５７ｇ）を得て、これを精製せずに次の工程に使用した。
（ｉｉｉ）２−（４−（３−（ジメチルアミノ）プロポキシ）−２−メトキシベンジル）−３−オキソブタン酸エチル
工程（ｉｉ）からの生成物（３．５７ｇ）及び１０％ Ｐｄ／Ｃ（０．２ｇ）のＥｔＯＨ（５０ｍＬ）懸濁液を３バール下に室温で１６時間水素化した。この反応混合物を珪藻土（ＣｅｌｉｔｅＴＭ）に通して濾過して、濾液を蒸発によって濃縮した。粗生成物をＥｔＯＡｃ中０〜１０％ ＭｅＯＨで溶出させるＦＣＣによって精製して、副題化合物（１．２５ｇ）を黄色のオイルとして得た；1H NMR: 6.95 (1H, d), 6.51 (1H, d), 6.40 (1H, dd), 4.10-4.00 (2H, m), 3.96 (2H, t), 3.83 (1H, t), 3.77 (3H, s), 3.01-2.81 (2H, m), 2.34 (2H, t), 2.14 (9H, s), 1.82 (2H, qn), 1.12 (3H, t)。
（ｉｖ）２−アミノ−５−（４−（３−（ジメチルアミノ）プロポキシ）−２−メトキシベンジル）−６−メチルピリミジン−４−オール
工程（ｉｉｉ）からの生成物（１．２５ｇ）のＥｔＯＨ（２０ｍＬ）溶液へ炭酸グアニジン（０．７１６ｇ）を１分量で加えて、この混合物を８０℃で１５時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残渣をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で希釈し、水で洗浄し、乾燥させて、蒸発させた。残渣をヘキサン−ＥｔＯＡｃ（５：１；２０ｍＬ）に懸濁させて、固形物を濾過によって回収して、副題化合物（０．８７ｇ）を薄黄色の固形物として得た；1H NMR: 6.72 (d, 1H), 6.60 (s, 2H), 6.48 (d, 1H), 6.35 (dd, 1H), 3.93 (t, 2H), 3.78 (s, 3H), 3.46 (s, 2H), 2.33 (t, 2H), 2.13 (s, 6H), 1.90 (s, 3H), 1.84-1.78 (m, 2H)。
（ｖ）４−クロロ−５−（４−（３−（ジメチルアミノ）プロポキシ）−２−メトキシベンジル）−６−メチルピリミジン−２−アミン
実施例１工程（ｉｉｉ）の方法と工程（ｉｖ）の生成物を使用して、副題化合物（０．７１ｇ）を製造して、黄褐色の固形物を得た；1H NMR: 6.83 (s, 2H), 6.57 (d, 1H), 6.54 (d, 1H), 6.41 (dd, 1H), 4.00 (t, 2H), 3.81 (s, 3H), 3.75 (s, 2H), 3.05-2.95 (m, 2H), 2.63 (s, 6H), 2.15 (s, 3H), 2.11-2.01 (m, 2H)。
（ｖｉ）５−（４−（３−（ジメチルアミノ）プロポキシ）−２−メトキシベンジル）−６−メチル−Ｎ ４ −ペンチルピリミジン−２，４−ジアミン
工程（ｖ）からの生成物（１００ｍｇ）のＮＭＰ（２ｍＬ）溶液へアミルアミン（０．１２７ｍＬ）を加えて、１５０℃で１５時間撹拌した。この混合物をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３（１０ｍＬ）、水（１０ｍＬ）、及び飽和塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させて、溶媒を蒸発によって除去した。粗生成物をＲＰＨＰＬＣに次いでジエチルエーテルでの摩砕によって精製して、表題化合物（８ｍｇ）を白色の固形物として得た；1H NMR: 6.60 (d, 1H), 6.53 (d, 1H), 6.37 (dd, 1H), 5.86 (t, 1H), 5.61 (s, 2H), 3.93 (t, 2H), 3.82 (s, 3H), 3.52 (s, 2H), 3.21 (q, 2H), 2.35-2.30 (m, 2H), 2.12 (s, 6H), 1.98 (s, 3H), 1.80 (q, 2H), 1.46-1.36 (m, 2H), 1.28-1.18 (m, 2H), 1.17-1.08 (m, 2H), 0.82 (t, 3H); LC-MS m/z 416。
この表題化合物は、以下の方法によっても作製することができる：
ＴＨＦ（５ｍＬ）中の実施例３６からの生成物（０．１７ｇ）とトリエチルアミン（０．０７２ｍＬ）の混合物へ塩化メタンスルホニル（０．０４０ｍＬ）を０℃で加えて、この混合物を３０分間撹拌した。飽和ＮａＨＣＯ３を加えて、この混合物をＣＨＣｌ３で２回抽出してから、合わせた有機層を乾燥させて、濃縮した。残渣をＤＭＦ（５ｍＬ）に溶かしてから、ジメチルアミン（４０％水溶液、２ｍＬ）を加えて、この混合物を室温で１８時間撹拌した。次いで、この混合物を４％ ＮＨ３溶液と塩水で処理して、ＥｔＯＡｃで２回抽出した。合わせた有機層を塩水で２回洗浄し、乾燥させて、濃縮した。残渣をＦＣＣによって精製して、表題化合物（０．１０ｇ）を白色の固形物として得た；1H NMR: 6.61 (d, 1H), 6.53 (d, 1H), 6.37 (dd, 1H), 6.18 (br t, 1H), 5.91 (brs, 2H), 3.94 (t, 2H), 3.82 (s, 3H), 3.53 (s, 2H), 3.22 (q, 2H), 2.42 (t, 2H), 2.20 (s, 6H), 2.00 (s, 3H), 1.85 (tt, 2H), 1.42 (tt, 2H), 1.24 (m, 2H), 1.13 (m, 2H), 0.82 (t, 3H); LC-MS m/z 415 ESI。
実施例１２：４−（（２−アミノ−４−メチル−６−（ペンチルアミノ）ピリミジン−５−イル）メチル）−３−メトキシ安息香酸メチル
（ｉ）４−（２−（エトキシカルボニル）−３−オキソブチル）−３−メトキシ安息香酸メチル
アセト酢酸エチル（４．４ｍＬ）のＴＨＦ（６０ｍＬ）溶液へＮａＨ（鉱油中６０％，１．４５ｇ）を０℃で１０分にわたり少量ずつ加えて、この混合物を１０分間撹拌した。４−（ブロモメチル）−３−メトキシ安息香酸メチル（７．５ｇ）のＴＨＦ（４０ｍＬ）溶液を加えて、この混合物を７０℃へ温めて、１５時間撹拌した。この反応物を氷／水（３００ｍＬ）へ注いで、３０分間撹拌した。この水性混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、乾燥させて、蒸発によって濃縮して、副題化合物を得た。この反応を同一のスケールで繰り返した。この粗生成物の２つのバッチを合わせて、８：２〜７：３のイソヘキサン−ＥｔＯＡｃで溶出させるＦＣＣによって精製して、副題化合物（１４．７ｇ）を無色のオイルとして得た；1H NMR: 7.48 (dd, 1H), 7.45 (d, 1H), 7.24 (d, 1H), 4.05 (q, 2H), 3.95 (dd, 1H), 3.86 (s, 3H), 3.84 (s, 3H), 3.10 (dd, 1H), 3.00 (dd, 1H), 2.17 (s, 3H), 1.09 (t, 3H)。
（ｉｉ）４−（（２−アミノ−４−ヒドロキシ−６−メチルピリミジン−５−イル）メチル）−３−メトキシ安息香酸メチル
実施例１工程（ｉｉ）の方法と工程（ｉ）からの生成物（１４．７ｇ）を使用して副題化合物を生成して、副題化合物（８．６ｇ）を無色の固形物として得て、これをさらに精製せずに使用した；1H NMR: 10.78 (s, 1H), 7.46 (d, 1H), 7.45 (s, 1H), 6.98 (d, 1H), 6.34 (s, 2H), 3.89 (s, 3H), 3.83 (s, 3H), 3.61 (s, 2H), 1.93 (s, 3H); LC-MS m/z 304。
（ｉｉｉ）４−（（２−アミノ−４−クロロ−６−メチルピリミジン−５−イル）メチル）−３−メトキシ安息香酸メチル
実施例１工程（ｉｉｉ）の方法と工程（ｉｉ）からの生成物（８．６ｇ）を使用して副題化合物を生成して、副題化合物（９．０５ｇ）を無色の固形物として得て、これをさらに精製せずに使用した；1H NMR: 7.50 (s, 2H), 7.49 (d, 1H), 6.90 (s, 1H), 6.81 (d, 1H), 3.92 (s, 3H), 3.90 (s, 3H), 3.84 (s, 2H), 2.16 (s, 3H)。
（ｉｖ）４−（（２−アミノ−４−メチル−６−（ペンチルアミノ）ピリミジン−５−イル）メチル）−３−メトキシ安息香酸メチル
工程（ｉｉｉ）の生成物（５ｇ）のＮＭＰ（８０ｍＬ）溶液へペンチルアミン（７．２２ｍＬ）を加えて、この混合物を１５０℃で１５時間撹拌した。この反応混合物を冷やし、ＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）で希釈し、水（３ｘ２００ｍＬ）、塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させて、蒸発によって濃縮した。残渣をジエチルエーテル（２０ｍＬ）に懸濁させて、生成した固形物を濾過によって採取して、表題化合物（１．２１ｇ）を無色の固形物として得た；1H NMR 7.48 (d, 1H), 7.45 (dd, 1H), 6.81 (d, 1H), 6.07 (t, 1H), 5.68 (s, 2H), 3.92 (s, 3H), 3.83 (s, 3H), 3.68 (s, 2H), 3.25-3.20 (m, 2H), 1.93 (s, 3H), 1.47-1.38 (m, 2H), 1.27-1.08 (m, 4H), 0.81 (t, 3H); LC-MS m/z 373。
実施例１３：４−（（２−アミノ−４−（１−ヒドロキシペンタン−２−イルアミノ）−６−メチル−ピリミジン−５−イル）メチル）−３−メトキシ安息香酸（Ｓ）−メチル
４−（（２−アミノ−４−（１−ヒドロキシペンタン−２−イルアミノ）−６−メチルピリミジン−５−イル）メチル）−３−メトキシ安息香酸（Ｓ）−メチル
実施例１２工程（ｉｉｉ）からの生成物（１．２ｇ）のＮＭＰ（２０ｍＬ）溶液へ（Ｓ）−２−アミノペンタン−１−オール（０．７６９ｇ）を加えて、この混合物を１２０℃で６０時間撹拌した。次いで、この反応混合物を冷やし、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３（２ｘ５０ｍＬ）、塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させて、蒸発によって濃縮した。粗生成物を２０：１〜１０：１のＤＣＭ−ＭｅＯＨで溶出させるＦＣＣによって精製して、橙色のオイル（０．４７５ｇ）を得た。１００ｍｇの試料をＲＰＨＰＬＣによってさらに精製して、表題化合物（１５ｍｇ）を橙色のゴムとして得た；1H NMR: 7.48 (d, 1H), 7.46 (dd, 1H), 6.89 (d, 1H), 5.68 (s, 2H), 5.50 (d, 1H), 4.58-4.48 (m, 1H), 4.17-4.05 (m, 1H), 3.92 (s, 3H), 3.84 (s, 3H), 3.70 (s, 2H), 3.39-3.20 (m, 2H), 1.99 (s, 3H), 1.54-1.39 (m, 1H), 1.33-1.20 (m, 1H), 1.16-1.02 (m, 2H), 0.76 (t, 3H); LC-MS m/z 389。
実施例１４：４−（（２−アミノ−４−（１−ヒドロキシヘプタン−３−イルアミノ）−６−メチル−ピリミジン−５−イル）メチル）−３−メトキシ安息香酸（Ｓ）−メチル
（ｉ）ヘプト−２−エン酸（Ｅ）−ｔｅｒｔ−ブチル
バレルアルデヒド（５．８１ｇ）のＴＨＦ（１００ｍＬ）溶液へｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−メチレントリフェニルホスホラン（２５．４ｇ）を加えて、この混合物を室温で１６時間撹拌した。溶媒を蒸発によって除去して、生じる残渣をジエチルエーテルにスラリー化させてから、この混合物を濾過した。濾液を蒸発によって濃縮し、残渣を９７：３のイソヘキサン−ＥｔＯＡｃで溶出させるＦＣＣによって精製して、副題化合物（８．５ｇ）を得た；1H NMR (CDCl3): 6.86 (dt, 1H), 5.73 (dt, 1H), 2.25-2.09 (m, 2H), 1.47 (s, 9H), 1.47-1.27 (m, 4H), 0.90 (t, 3H)。
（ｉｉ）３−（ベンジル（（Ｓ）−１−フェニルエチル）アミノ）ヘプタン酸（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル
（Ｓ）−Ｎ−ベンジル−１−フェニルエタンアミン（１５．５９ｇ）の撹拌ＴＨＦ（１５０ｍＬ）溶液へｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中２．５Ｍ，２７．６６ｍＬ）を−７８℃で加えた。この反応混合物を３０分間撹拌してから、ＴＨＦ（５０ｍＬ）中の工程（ｉ）からの生成物（８．５ｇ）を加えて、この反応混合物を−７８℃で２時間撹拌した。この混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液で冷まして、室温へ温めた。この混合物をＥｔＯＡｃと水の間で分配し、有機相を水で洗浄し、乾燥させて、蒸発によって濃縮した。残渣を９５：５のイソヘキサン−ＥｔＯＡｃで溶出させるＦＣＣによって精製して、副題化合物（１２．７ｇ）を得た；1H NMR (CDCl3): 7.49-7.15 (m, 10H), 3.87-3.70 (m, 2H), 3.48 (d, 1H), 3.35-3.21 (m, 1H), 1.99-1.78 (m, 2H), 1.53 (s, 3H), 1.39 (s, 9H), 1.36-1.14 (m, 6H), 0.88 (t, 3H); LC-MS m/z 396 ESI。
（ｉｉｉ）（Ｓ）−３−（ベンジル（（Ｓ）−１−フェニルエチル）アミノ）ヘプタン酸
工程（ｉｉ）からの生成物（１２ｇ）をＤＣＭ（４０ｍＬ）とトリフルオロ酢酸（２ｍＬ）に溶かして、生じる混合物を２４時間撹拌した。溶媒を蒸発によって除去して、副題化合物（１７ｇ）を得た；LC-MS m/z 340 ESI。
（ｉｖ）（Ｓ）−３−（ベンジル（（Ｓ）−１−フェニルエチル）アミノ）ヘプタン−１−オール
工程（ｉｉｉ）からの生成物（１２ｇ）をＴＨＦ（１２０ｍＬ）に溶かして、ボラン−ＴＨＦ錯体（ＴＨＦ中１Ｍ，１３２．３ｍＬ）を滴下した。次いで、この混合物を室温で一晩撹拌してから、ＭｅＯＨに続いて２Ｍ ＨＣｌ（２０ｍＬ）を加えた。この混合物を蒸発によって濃縮して、生じる残渣をＭｅＯＨに溶かして、ＳＣＸ樹脂により精製した。生じる残渣を９：１〜４：１のイソヘキサン−ＥｔＯＡｃで溶出させるＦＣＣによりさらに精製して、副題化合物（６ｇ）を得た；1H NMR (CDCl3): 7.45-7.13 (m, 10H), 4.00-3.91 (m, 1H), 3.85 (d, 1H), 3.69 (d, 1H), 3.56-3.43 (m, 1H), 3.27-3.15 (m, 1H), 2.84-2.71 (m, 1H), 2.61 (s, 1H), 1.77-1.63 (m, 1H), 1.55 (s, 2H), 1.47-1.20 (m, 8H), 0.93 (t, 3H); LC-MS m/z 326 ESI。
（ｖ）（Ｓ）−３−アミノヘプタン−１−オール
工程（ｉｖ）からの生成物（５ｇ）及び５％ Ｐｄ／Ｃ（０．５ｇ）のＥｔＯＨ（２５ｍＬ）溶液を、５バールの気圧を室温で５日間使用して水素化した。次いで、さらなる分量の５％ Ｐｄ／Ｃ（１．５０ｇ）を加えて、この混合物を、５バールの気圧を室温でさらに１日間使用して水素化した。次いで、この反応混合物を濾過して、溶媒を蒸発によって除去して、副題化合物（１．８ｇ）を得た；1H NMR (CDCl3): 3.89-3.74 (m, 2H), 2.94-2.84 (m, 1H), 2.79-2.41 (m, 3H), 1.70-1.60 (m, 1H), 1.55-1.38 (m, 2H), 1.39-1.19 (m, 5H), 0.96-0.83 (m, 3H)。
（ｖｉ）４−（（２−アミノ−４−（１−ヒドロキシヘプタン−３−イルアミノ）−６−メチルピリミジン−５−イル）メチル）−３−メトキシ安息香酸（Ｓ）−メチル
実施例１２工程（ｉｉｉ）からの生成物（０．１ｇ）と工程（ｖ）の生成物（０．０８ｇ）を使用して、実施例１３の方法によって表題化合物を製造した。粗生成物をＲＰＨＰＬＣによって精製して、表題化合物（９ｍｇ）を無色のゴムとして得た；1H NMR: 7.49 (d, 1H), 7.46 (dd, 1H), 6.90 (d, 1H), 6.44-6.25 (m, 2H), 4.39-4.33 (m, 1H), 4.29-4.20 (m, 1H), 3.93 (s, 3H), 3.84 (s, 3H), 3.74 (s, 2H), 3.30-3.28 (m, 2H), 2.03 (s, 3H), 1.66-1.47 (m, 2H), 1.47-1.32 (m, 2H), 1.29-0.97 (m, 4H), 0.76 (t, 3H); LC-MS m/z 417。
実施例１５：４−（（２−アミノ−４−（１−ヒドロキシペンタン−２−イル−アミノ）−６−メチルピリミジン−５−イル）メチル）−３−メトキシ安息香酸（Ｓ）−４−（ジメチルアミノ）ブチル・ベンゼンスルホン酸塩
（ｉ）（Ｓ）−４−（（２−アミノ−４−（１−ヒドロキシペンタン−２−イルアミノ）−６−メチルピリミジン−５−イル）メチル）−３−メトキシ安息香酸
実施例１２工程（ｉｉｉ）の生成物（０．３０ｇ）の撹拌ブタン−１−オール（２ｍＬ）懸濁液へ（Ｓ）−２−アミノ−１−ペンタノール（１９２ｍｇ）を加えて、この混合物をマイクロ波において１８０℃で２時間加熱した。５Ｍ ＫＯＨ（０．５ｍＬ）を加えてから、この混合物をマイクロ波において１時間の時間にわたり１２０℃まで加熱した。次いで、この混合物を蒸発によって濃縮して、残渣をＭｅＯＨ（２ｍＬ）で希釈した。氷酢酸を約７のｐＨまで滴下してから、この混合物をＲＰＨＰＬＣによって精製して、副題化合物（５３ｍｇ）を無色の固形物として得た；1H NMR: 7.47 (d, 1H), 7.41 (dd, 1H), 6.85 (d, 1H), 5.74 (s, 2H), 5.52 (d, 1H), 4.15-4.06 (m, 1H), 3.90 (s, 3H), 3.68 (s, 2H), 3.38-3.33 (m, 1H), 3.28-3.22 (m, 1H), 2.02 (s, 3H), 1.52-1.41 (m, 1H), 1.32-1.21 (m, 3H), 1.15-1.03 (m, 2H), 0.76 (t, 3H); LC-MS m/z 375。
（ｉｉ）４−（（２−アミノ−４−（１−ヒドロキシペンタン−２−イルアミノ）−６−メチルピリミジン−５−イル）メチル）−３−メトキシ安息香酸（Ｓ）−４−（ジメチルアミノ）ブチル・ベンゼンスルホン酸塩
工程（ｉ）の生成物（６９ｍｇ）、トリエチルアミン（０．０７７ｍＬ）、４−（ジメチルアミノ）−１−ブタノール（０．１２ｍＬ）、及び４−ジメチルアミノピリジン（４．５０ｍｇ）のＤＭＦ（２ｍＬ）懸濁液へ１−プロパンホスホン酸・環式無水物（０．３５ｍＬ）の溶液（ＴＨＦ中１．５７Ｍ）を加えた。この混合物を室温で６０時間撹拌してから、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）で希釈した。この溶液を水（２ｘ１０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させて、蒸発によって濃縮した。粗生成物をＲＰＨＰＬＣによって精製して無色のゴムを得て、これをＭｅＣＮ（０．５ｍＬ）に溶かした。ベンゼンスルホン酸（７．９ｍｇ）を加えて、溶媒を蒸発させて残渣を得て、これをジエチルエーテルで摩砕して、表題化合物（２７．０ｍｇ）を無色の固形物として得た；1H NMR: 7.61-7.58 (m, 1H), 7.48-7.45 (m, 3H), 7.34-7.27 (m, 5H), 6.93 (d, 1H), 6.21-6.06 (m, 1H), 4.63-4.57 (m, 1H), 4.27 (t, 2H), 4.20-4.12 (m, 1H), 3.92 (s, 3H), 3.73 (s, 2H), 3.41-3.33 (m, 4H), 2.42 (s, 6H), 2.03 (s, 3H), 1.77-1.67 (m, 2H), 1.66-1.57 (m, 1H), 1.53-1.43 (m, 1H), 1.34-1.21 (m, 2H), 1.15-1.03 (m, 2H), 0.77 (t, 3H); LC-MS m/z 474。
実施例１６：３−（（２−アミノ−４−メチル−６−（ペンチルアミノ）ピリミジン−５−イル）メチル）−４−メトキシ安息香酸メチル
（ｉ）３−（ブロモメチル）−４−メトキシ安息香酸メチル
４−メトキシ−３−メチル安息香酸メチル（１６ｇ）をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）に溶かしてから、Ｎ−ブロモスクシンイミド（１８．９６ｇ）と２，２’−アゾビスイソブチロニトリル（１ｇ）を加えた。次いで、この混合物を８０℃まで４時間加熱した。室温へ冷却後、飽和チオ硫酸ナトリウム溶液を加え、有機相を分離させ、塩水で洗浄し、乾燥させて、溶媒を蒸発によって除去した。この粗生成物をイソヘキサン−ＥｔＯＡｃ（９：１）の混合物に溶かすと固形物が生成し、これを採取して、副題化合物（１１．８２ｇ）を得た；1H NMR (CDCl3): 8.05-7.98 (m, 2H), 6.91 (d, 1H), 4.55 (s, 2H), 3.96 (s, 3H), 3.89 (s, 3H)．LC-MS m/z 260。
（ｉｉ）３−（（２−アミノ−４−メチル−６−（ペンチルアミノ）ピリミジン−５−イル）メチル）−４−メトキシ安息香酸メチル
工程（ｉ）からの生成物（１１．８２ｇ）と実施例１２工程（ｉ）〜（ｉｖ）の方法を使用して表題化合物を製造して、固体の生成物（２．０ｇ）を得た；1H NMR: 7.83 (d, 1H), 7.32 (s, 1H), 7.11 (d, 1H), 6.08 (s, 1H), 5.69 (s, 2H), 3.94 (s, 3H), 3.73 (s, 3H), 3.63 (s, 2H), 3.25- 3.07 (m, 2H), 1.93 (s, 3H), 1.50-1.33 (m, 2H), 1.25-1.01 (m, 4H), 0.79 (t, 3H); LC-MS m/z 373。
実施例１７：３−（（２−アミノ−４−メチル−６−（ペンチルアミノ）ピリミジン−５−イル）メチル）−４−フルオロ安息香酸メチル
（ｉ）４−フルオロ−３−メチル安息香酸メチル
４−フルオロ−３−メチル安息香酸（１０ｇ）のＭｅＯＨ（１５０ｍＬ）溶液へＳＯＣｌ２（５．６８ｍＬ）をＮ２下に０℃で１０分の時間にわたり滴下した。生じる混合物を室温で２４時間撹拌してから、溶媒を蒸発によって除去した。残渣をＥｔＯＡｃに溶かし、飽和ＮａＨＣＯ３、飽和塩水で洗浄し、乾燥させててから、蒸発によって濃縮して、副題化合物（９．８５ｇ）を得た；1H NMR: 7.93-7.83 (m, 2H), 7.04 (dd, 1H), 3.90 (s, 3H), 2.31 (s, 3H)。
（ｉｉ）３−（（２−アミノ−４−メチル−６−（ペンチルアミノ）ピリミジン−５−イル）メチル）−４−フルオロ安息香酸メチル
工程（ｉ）からの生成物（１２．８ｇ）と実施例１２工程（ｉ）〜（ｉｖ）の方法を使用して表題化合物を製造して、無色の固形物（０．２７ｇ）を得た；1H NMR: 7.89-7.81 (m, 1H), 7.46 (dd, 1H), 7.32 (dd, 1H), 6.31 (t, 1H), 5.74 (s, 2H), 3.78 (s, 3H), 3.77 (s, 2H), 3.27-3.22 (m, 2H), 1.95 (s, 3H), 1.44 (qn, 2H), 1.27-1.07 (m, 4H), 0.79 (t, 3H); LC-MS m/z 361。
実施例１８：４−（（２−アミノ−４−メチル−６−（ペンチルアミノ）ピリミジン−５−イル）メチル）−３−フルオロ安息香酸メチル
（ｉ）４−（ブロモメチル）−３−フルオロ安息香酸メチル
３−フルオロ−４−メチル安息香酸（１５ｇ）より実施例１７工程（ｉ）の方法によって副題化合物を製造して、生成物（１４．５ｇ）を橙色のオイルとして得た；1H NMR: 7.70 (dd, 1H), 7.62 (dd, 1H), 7.45 (dd, 1H), 3.85 (s, 3H), 2.31 (d, 3H)。
（ｉｉ）４−（（２−アミノ−４−メチル−６−（ペンチルアミノ）ピリミジン−５−イル）メチル）−３−フルオロ安息香酸メチル
工程（ｉ）からの生成物（１２．８ｇ）と実施例１２工程（ｉ）〜（ｉｖ）の方法を使用して表題化合物を製造して、無色の固形物（４０ｍｇ）を得た；1H NMR: 7.70-7.63 (m, 2H), 6.97 (dd, 1H), 6.53-6.41 (m, 1H), 6.00 (s, 2H), 3.84 (s, 3H), 3.81 (s, 2H), 3.28-3.21 (m, 2H), 1.97 (s, 3H), 1.44 (qn, 2H), 1.29-1.07 (m, 4H), 0.81 (t, 3H); LC-MS m/z 361。
実施例１９：５−（２−メトキシベンジル）−６−メチル−Ｎ４−ペンチルピリミジン−２，４−ジアミン
２−メトキシ−ベンズアルデヒド（１０ｇ）より実施例１の方法によって表題化合物を製造して、生成物（０．７４ｇ）を淡褐色の固形物として得た；1H NMR: 7.19 (1H, td), 7.00 (1H, d), 6.86-6.73 (2H, m), 6.03-5.90 (1H, m), 5.76 (2H, s), 3.86 (3H, s), 3.65 (2H, s), 3.29-3.16 (2H, m), 2.02 (3H, s), 1.51-1.39 (2H, m), 1.31-1.12 (4H, m), 0.84 (3H, t); LC-MS m/z 315。
実施例２０：２−（（２−アミノ−４−メチル−６−（ペンチルアミノ）ピリミジン−５−イル）メチル）フェノール
実施例１９の生成物（０．６ｇ）を使用して実施例２の方法によって製造して、生成物（０．５２ｇ）を無色の固形物として得た；1H NMR: 11.87 (1H, s), 7.89 (1H, t), 7.34 (2H, s), 7.05 (1H, t), 6.88-6.78 (2H, m), 6.74-6.68 (1H, m), 3.67 (2H, s), 3.37 (2H, q), 2.20 (3H, s), 1.49 (2H, qn), 1.29-1.11 (4H, m), 0.82 (3H, t); LC-MS m/z 301。
実施例２１：５−（２−エトキシベンジル）−６−メチル−Ｎ ４ −ペンチルピリミジン−２，４−ジアミン
実施例２０の生成物（０．１ｇ）とＣｓ２ＣＯ３（０．５ｇ）のＤＭＦ（２ｍＬ）懸濁液を３０分間撹拌した。次いで、ブロモエタン（０．０３ｍＬ）を加えて、生じる懸濁液を８０℃で１時間加熱した。次いで、この混合物を冷やし、濾過して、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）と水（５ｍＬ）を加えた。有機相を分離させ、乾燥させ、濃縮して粗生成物を得て、これをＲＰＨＰＬＣによって精製して、表題化合物（２７ｍｇ）を無色の固形物として得た；1H NMR: 7.13 (1H, td), 6.96 (1H, d), 6.82-6.74 (2H, m), 5.93 (1H, t), 5.62 (2H, s), 4.09 (2H, q), 3.62 (2H, s), 3.23 (2H, q), 1.99 (3H, s), 1.41 (2H, qn), 1.39 (3H, t), 1.28-1.08 (4H, m), 0.82 (3H, t); LC-MS m/z 329。
実施例２２：５−（２−（３−（ジメチルアミノ）プロポキシ）ベンジル）−６−メチル−Ｎ ４ −ペンチル−ピリミジン−２，４−ジアミン
実施例２０の生成物（０．１ｇ）とＮ，Ｎ−ジメチルアミノプロピルクロリド塩酸塩（０．１０５ｇ）を使用して実施例３の方法によって表題化合物を製造して、無色の固形物（２７ｍｇ）を得た；1H NMR: 7.14 (1H, td), 6.96 (1H, d), 6.81-6.74 (2H, m), 5.92 (1H, t), 5.63 (2H, s), 4.05 (2H, t), 3.63 (2H, s), 3.23 (2H, q), 2.41 (2H, t), 2.15 (6H, s), 1.99 (3H, s), 1.90 (2H, qn), 1.42 (2H, qn), 1.28-1.17 (2H, m), 1.17-1.07 (2H, m), 0.81 (3H, t); LC-MS m/z 386。
実施例２３：５−（３−メトキシベンジル）−６−メチル−Ｎ４−ペンチルピリミジン−２，４−ジアミン
３−メトキシ−ベンズアルデヒド（１０ｇ）より実施例１の方法によって表題化合物を製造して、淡褐色の固形物（３．７ｇ）を得た；1H NMR: 7.16 (1H, dd), 6.75-6.66 (3H, m), 6.30 (1H, s), 5.82 (2H, s), 3.72 (2H, s), 3.70 (3H, s), 3.30-3.23 (2H, m), 2.03 (3H, s), 1.49-1.39 (2H, m), 1.29-1.08 (4H, m), 0.82 (3H, t); LC-MS m/z 315。
実施例２４：３−（（２−アミノ−４−メチル−６−（ペンチルアミノ）ピリミジン−５−イル）メチル）フェノール
実施例２３の生成物（０．９ｇ）を使用して実施例２の方法によって表題化合物を製造して、淡褐色の固形物（０．７２ｇ）を得た；1H NMR: 9.25 (1H, s), 7.20-6.93 (2H, m), 6.65 (2H, s), 6.60-6.53 (2H, m), 6.50 (1H, s), 3.71 (2H, s), 3.43-3.20 (2H, m), 2.10 (3H, s), 1.46 (2H, qn), 1.31-1.06 (4H, m), 0.82 (3H, t); LC-MS m/z 301。
実施例２５：５−（３−（３−（ジメチルアミノ）プロポキシ）ベンジル）−６−メチル−Ｎ ４ −ペンチル−ピリミジン−２，４−ジアミン
実施例２４の生成物（０．１ｇ）とＮ，Ｎ−ジメチルアミノプロピルクロリド塩酸塩（０．１０５ｇ）を使用して実施例３の方法によって表題化合物を製造して、無色の固形物（０．０５４ｇ）を得た；1H NMR: 7.14 (1H, dd), 6.72-6.64 (3H, m), 6.10 (1H, t), 5.63 (2H, s), 3.92 (2H, t), 3.69 (2H, s), 3.25 (2H, q), 2.31 (2H, t), 2.12 (6H, s), 2.01 (3H, s), 1.80 (2H, qn), 1.43 (2H, qn), 1.28-1.19 (2H, m), 1.18-1.09 (2H, m), 0.82 (3H, t); LC-MS m/z 386。
実施例２６：６−メチル−Ｎ ４ −ペンチル−５−（３−（２−（ピペリジン−１−イル）エトキシ）ベンジル）ピリミジン−２，４−ジアミン
実施例２４の生成物（０．１ｇ）とＮ−２−クロロエチルピペリジン塩酸塩（０．１２２ｇ）を使用して実施例３の方法によって表題化合物を製造して、無色のオイル（０．０４５ｇ）を得た；1H NMR: 7.14 (1H, dd), 6.74-6.65 (3H, m), 6.09 (1H, t), 5.63 (2H, s), 3.98 (2H, t), 3.69 (2H, s), 3.24 (2H, q), 2.60 (2H, t), 2.42-2.37 (4H, m), 2.01 (3H, s), 1.51-1.33 (8H, m), 1.27-1.19 (2H, m), 1.17-1.10 (2H, m), 0.81 (3H, t); LC-MS m/z 412。
実施例２７：５−（３−（２−（ジメチルアミノ）エトキシ）ベンジル）−６−メチル−Ｎ ４ −ペンチルピリミジン−２，４−ジアミン
実施例２４の生成物（０．１ｇ）とＮ−２−ジメチルアミノクロリド塩酸塩（０．０９６ｇ）を使用して実施例３の方法によって表題化合物を製造して、淡褐色の固形物（０．０２２ｇ）を得た；1H NMR: 7.15 (1H, dd), 6.72 (1H, d), 6.69-6.65 (2H, m), 6.10 (1H, t), 5.63 (2H, s), 3.97 (2H, t), 3.69 (2H, s), 3.25 (2H, q), 2.58 (2H, t), 2.19 (6H, s), 2.01 (3H, s), 1.43 (2H, qn), 1.29-1.09 (4H, m), 0.82 (3H, t); LC-MS m/z 372。
実施例２８：６−メチル−Ｎ ４ −ペンチル−５−（３−（２−（ピロリジン−１−イル）エトキシ）ベンジル）ピリミジン−２，４−ジアミン
実施例２４の生成物（０．１ｇ）とＮ−２−クロロエチルピロリジン塩酸塩（０．１１５ｇ）を使用して実施例３の方法によって表題化合物を製造して、無色のオイル（０．０３６ｇ）を得た；1H NMR: 7.15 (1H, dd), 6.74-6.65 (3H, m), 6.11 (1H, s), 5.65 (2H, s), 3.99 (2H, t), 3.70 (2H, s), 3.27-3.22 (2H, m), 2.74 (2H, t), 2.44-2.36 (4H, m), 2.02 (3H, s), 1.71-1.63 (4H, m), 1.44 (2H, qn), 1.30-1.19 (2H, m), 1.18-1.10 (2H, m), 0.82 (3H, t); LC-MS m/z 398。
実施例２９：５−（３−（（ジメチルアミノ）メチル）ベンジル）−６−メチル−Ｎ ４ −ペンチルピリミジン−２，４−ジアミン
（ｉ）２−（３−（（２−アミノ−４−メチル−６−（ペンチルアミノ）ピリミジン−５−イル）メチル）フェニル）酢酸エチル
３−ブロモメチル安息香酸メチル（６ｇ）を使用する実施例１２の方法を使用して、副題化合物（０．７ｇ）を静置時に固化する橙色のオイルとして得た；1H NMR: 7.79-7.71 (2H, m), 7.45-7.32 (2H, m), 6.36 (1H, s), 5.78 (2H, s), 4.29 (2H, q), 3.82 (2H, s), 3.29-3.22 (2H, m), 2.01 (3H, s), 1.49-1.38 (2H, m), 1.28-1.07 (7H, m), 0.79 (3H, t)。
（ｉｉ）（３−（（２−アミノ−４−メチル−６−（ペンチルアミノ）ピリミジン−５−イル）メチル）フェニル）メタノール
ＬｉＡｌＨ４（ＴＨＦ中１Ｍ，０．８８ｍＬ）のＴＨＦ（２ｍＬ）溶液へ工程（ｉ）の生成物（０．２１ｇ）のＴＨＦ（２ｍＬ）溶液を０℃で加えた。この混合物を室温で２時間撹拌した。次いで、さらなる分量のＬｉＡｌＨ４（０．８８ｍＬ）を加えて、この混合物を室温で１５時間撹拌した。次いで、この混合物を２Ｍ ＮａＯＨ（２０ｍＬ）へ慎重に注いで、水相をＥｔＯＡｃ（３ｘ２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を乾燥させて、蒸発によって濃縮して、副題化合物（０．１７６ｇ）を無色の固形物として得て、これをさらに精製せずに使用した；1H NMR: 7.19 (1H, dd), 7.09 (2H, d), 7.07 (2H, s), 6.97 (1H, d), 6.12 (1H, t), 5.10 (1H, t), 4.43 (2H, d), 3.72 (2H, s), 3.24 (2H, q), 2.01 (3H, s), 1.44 (2H, qn), 1.28-1.10 (4H, m), 0.82 (3H, t)。
（ｉｉｉ）５−（３−（クロロメチル）ベンジル）−６−メチル−Ｎ ４ −ペンチルピリミジン−２，４−ジアミン
工程（ｉｉ）からの生成物（０．１７６ｇ）の撹拌ＤＣＭ（５ｍＬ）溶液へＳＯＣｌ２（０．０４９ｍＬ）を室温で加えた。この混合物を１時間撹拌してから、溶媒を除去して、副題化合物（０．１８２ｇ）を黄色のオイルとして得て、これをさらに精製せずに使用した；1H NMR: 7.97 (1H, t), 7.34-7.25 (3H, m), 7.21 (2H, s), 7.15-7.09 (1H, m), 4.72 (2H, s), 3.86 (2H, s), 3.37 (2H, q), 2.19 (3H, s), 1.47 (2H, qn), 1.27-1.17 (2H, m), 1.15-1.06 (2H, m), 0.80 (3H, t)。
（ｉｖ）５−（３−（（ジメチルアミノ）メチル）ベンジル）−６−メチル−Ｎ ４ −ペンチルピリミジン−２，４−ジアミン
工程（ｉｉｉ）の生成物（０．０９ｇ）のＤＭＦ（２ｍＬ）溶液へジメチルアミンの２Ｍ ＥｔＯＨ溶液（０．４ｍＬ）を加えて、この混合物を室温で１５時間撹拌した。次いで、飽和ＮａＨＣＯ３を加えて、水相をＥｔＯＡｃ（２ｘ１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を水（３ｘ５ｍＬ）で洗浄し、乾燥させて、濃縮して残渣とし、これをＲＰＨＰＬＣによって精製して、表題化合物（４４ｍｇ）を灰白色の固形物として得た；1H NMR: 7.19 (1H, dd), 7.07-7.03 (2H, m), 6.98 (1H, d), 6.13 (1H, s), 5.63 (2H, s), 3.72 (2H, s), 3.29 (2H, s), 3.24 (2H, q), 2.10 (6H, s), 2.00 (3H, s), 1.43 (2H, qn), 1.27-1.20 (2H, m), 1.18-1.10 (2H, m), 0.82 (3H, t); LC-MS m/z 342。
実施例３０：５−（４−（３−（ジメチルアミノ）プロプ−１−イニル）ベンジル）−６−メチル−Ｎ ４ −ペンチル−ピリミジン−２，４−ジアミン
（ｉ）５−（４−ヨードベンジル）−６−メチル−Ｎ ４ −ペンチルピリミジン−２，４−ジアミン
４−ヨードベンジルブロミドとアセト酢酸エチルを使用する実施例１２の方法を使用して、副題化合物（６０ｍｇ）を固形物として得た；1H NMR: 7.59 (2H, d), 6.91 (2H, d), 6.16-6.09 (1H, m), 5.69-5.63 (2H, m), 3.69 (2H, s), 3.27-3.18 (2H, m), 1.99 (3H, s), 1.46-1.37 (2H, m), 1.28-1.06 (4H, m), 0.82 (3H, t); LC-MS m/z 411。
（ｉｉ）５−（４−（３−（ジメチルアミノ）プロプ−１−イニル）ベンジル）−６−メチル−Ｎ ４ −ペンチルピリミジン−２，４−ジアミン
窒素でパージしたＴＨＦ（２ｍＬ）に１−ジメチルアミノ−２−プロピン（２４ｍｇ）を溶かして、ＣｕＩ（４．６４ｍｇ）を加えた。この混合物を３０分間撹拌して、ＴＨＦ及びトリエチルアミンの１：１の混合物（２ｍＬ）中の工程（ｉ）の生成物（０．１ｇ）とＰｄ（ＰＰｈ３）４（１４．０８ｍｇ）の懸濁液へ加えた。次いで、この反応混合物を１００℃まで１６時間加熱し、冷やして、蒸発によって濃縮した。残渣をＲＰＨＰＬＣによって精製して、表題化合物（９ｍｇ）を固形物として得た；1H NMR: 7.31 (2H, d), 7.09 (2H, d), 6.16-6.11 (1H, m), 5.65 (2H, s), 3.74 (2H, s), 3.41 (2H, s), 2.22 (6H, s), 2.00 (3H, s), 1.46-1.40 (2H, m), 1.27-1.16 (4H, m), 1.14-1.06 (2H, m), 0.81 (3H, t); LC-MS m/z 366。
実施例３１：５−（４−（３−（ジメチルアミノ）プロピル）ベンジル）−６−メチル−Ｎ ４ −ペンチルピリミジン−２，４−ジアミン
実施例３０の生成物（８ｍｇ）をＥｔＯＨに溶かして、１０％ Ｐｔ／Ｃ反応カートリッジ（ThalesNano Nanotechnology，ハンガリーより入手可能）を使用するＨ−ｃｕｂｅＴＭ水素発生器において「フルＨ２モード」を使用して水素化した。溶媒を蒸発によって除去して、生じる残渣をＲＰＨＰＬＣにより精製して、表題化合物（１ｍｇ）を固形物として得た；1H NMR: 7.06 (2H, d), 7.00 (2H, d), 6.09-6.03 (1H, m), 5.62 (2H, s), 3.68 (2H, s), 3.25-3.19 (2H, m), 2.19-2.13 (2H, m), 2.09 (6H, s), 2.00 (3H, s), 1.66-1.59 (2H, m), 1.46-1.38 (2H, m), 1.25-1.17 (4H, m), 1.16-1.08 (2H, m), 0.81 (3H, t); LC-MS m/z 370。
実施例３２：５−（３−（３−（ジメチルアミノ）プロピル）ベンジル）−６−メチル−Ｎ ４ −ペンチルピリミジン−２，４−ジアミン
（ｉ）５−（３−（３−（ジメチルアミノ）プロプ−１−イニル）ベンジル）−６−メチル−Ｎ ４ −ペンチルピリミジン−２，４−ジアミン
臭化３−ヨードベンジルを使用する実施例３０の方法を使用して、副題化合物（６０ｍｇ）を得た；LC-MS m/z 366。
（ｉｉ）５−（３−（３−（ジメチルアミノ）プロピル）ベンジル）−６−メチル−Ｎ ４ −ペンチルピリミジン−２，４−ジアミン
工程（ｉ）からの生成物（０．０６ｇ）を使用する実施例３１の方法を使用して、副題化合物（８ｍｇ）を固形物として得た；1H NMR: 7.15 (1H, t), 7.00-6.89 (3H, m), 6.12-6.06 (1H, m), 5.62 (2H, s), 3.70 (2H, s), 3.29 (2H, s), 3.28-3.21 (2H, m), 2.18-2.13 (2H, m), 2.08 (6H, s), 2.01 (3H, s), 1.69-1.57 (2H, m), 1.49-1.38 (2H, m), 1.27-1.18 (2H, m), 1.18-1.07 (2H, m), 0.82 (3H, t); LC-MS m/z 370。
実施例３３：５−（４−（３−（ジメチルアミノ）プロポキシ）−２−メチルベンジル）−６−メチル−Ｎ ４ −ペンチルピリミジン−２，４−ジアミン
（ｉ）５−（４−メトキシ−２−メチルベンジル）−６−メチル−Ｎ ４ −ペンチルピリミジン−２，４−ジアミン
４−メトキシ−２−メチルベンズアルデヒド（１０ｇ）を使用する実施例１の方法を使用して、副題化合物（０．６７ｇ）をクリーム色の固形物として得た；1H NMR: 6.77 (d, 1H), 6.59 (dd, 1H), 6.49 (d, 1H), 5.97 (t, 1H), 5.63 (s, 2H), 3.68 (s, 3H), 3.52 (s, 2H), 3.22 (q, 2H), 2.32 (s, 3H), 1.90 (s, 3H), 1.42 (qn, 2H), 1.29-1.09 (m, 4H), 0.82 (t, 3H)。
（ｉｉ）４−（（２−アミノ−４−（ペンチルアミノ）ピリミジン−５−イル）メチル）−３−メチルフェノール
工程（ｉ）の生成物（０．５ｇ）を使用する実施例２の方法を使用して、副題化合物（０．３５０ｇ）を無色の固形物として得て、これをさらに精製せずに使用した；1H NMR: 8.96 (s, 1H), 6.58 (s, 1H), 6.48-6.30 (m, 2H), 5.95 (s, 1H), 5.62 (s, 2H), 3.48 (s, 2H), 3.22 (q, 2H), 2.25 (s, 3H), 1.90 (s, 3H), 1.41 (qn, 2H), 1.28-1.09 (m, 4H), 0.82 (t, 3H); LC-MS m/z 313 (マルチモード -)。
（ｉｉｉ）５−（４−（３−（ジメチルアミノ）プロポキシ）−２−メチルベンジル）−６−メチル−Ｎ ４ −ペンチルピリミジン−２，４−ジアミン
工程（ｉｉ）の生成物（０．１ｇ）とジメチルアミノプロピル−クロリド塩酸塩（０．０７５ｇ）を使用する実施例３の方法を使用して、表題化合物（１３ｍｇ）を無色の固形物として得た；1H NMR: 6.76 (d, 1H), 6.57 (dd, 1H), 6.47 (d, 1H), 5.97 (t, 1H), 5.63 (s, 2H), 3.91 (t, 2H), 3.52 (s, 2H), 3.22 (q, 2H), 2.34-2.27 (m, 5H), 2.12 (s, 6H), 1.90 (s, 3H), 1.79 (qn, 2H), 1.46-1.36 (m, 2H), 1.27-1.06 (m, 4H), 0.81 (t, 3H); LC-MS m/z 400。
実施例３４：２−（３−（１−（２−アミノ−５−（４−（３−（ジメチルアミノ）プロポキシ）ベンジル）−６−メチルピリミジン−４−イルアミノ）−３−ヒドロキシプロピル）フェニル）酢酸（Ｒ）−メチル
（ｉ）４−（（２−アミノ−４−ブロモ−６−メチルピリミジン−５−イル）メチル）フェノール及び４−（（２−アミノ−４−クロロ−６−メチルピリミジン−５−イル）メチル）フェノール
実施例１工程（ｉｉｉ）の生成物（１ｇ）の撹拌ＤＣＭ（２０ｍＬ）懸濁液へＢＢｒ３の溶液（ＤＣＭ中１Ｍ，１５．２ｍＬ）をＮ２下に０℃で１０分の時間にわたり少量ずつ加えた。生じる混合物を０℃で１時間撹拌した。次いで、この混合物を２Ｍ ＨＣｌ（３０ｍＬ）とＭｅＯＨ（１０ｍＬ）で希釈してから、室温で３０分間撹拌した。有機相を分離させて、水相をＥｔＯＡｃ（２ｘ５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥させて、蒸発によって濃縮して、副題化合物の１：１の混合物（０．２３０ｇ）を得て、これを精製せずに後続の工程に使用した；1H NMR: 6.90 (4H, d), 6.67 (4H, d), 3.89-3.79 (4H, m), 2.22 (3H, s), 2.20 (3H, s)。
（ｉｉ）４−ブロモ−５−（４−（３−（ジメチルアミノ）プロポキシ）ベンジル）−６−メチルピリミジン−２−アミン及び４−クロロ−５−（４−（３−（ジメチルアミノ）プロポキシ）ベンジル）−６−メチルピリミジン−２−アミン
工程（ｉ）の生成物（０．２３ｇ）、Ｃｓ２ＣＯ３（２．４０１ｇ）、及びＮａＩ（０．０６９ｇ）の撹拌ＤＭＦ（１０ｍＬ）懸濁液へ３−（ジメチルアミノ）プロピルクロリド塩酸塩（０．４３７ｇ）を加えた。生じる懸濁液を８０℃で３時間撹拌し、冷やして、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で希釈した。有機相を水（３ｘ３０ｍＬ）、塩水（３０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させて、蒸発によって濃縮した。粗生成物をＤＣＭに次いで１０：２のＤＣＭ−ＭｅＯＨで溶出させるＦＣＣによって精製して、副題化合物の１：１の混合物（０．０４３ｇ）を得て、さらに精製せずに後続の工程に使用した；1H NMR: 7.00 (d, 4H), 6.88-6.79 (m, 4H), 3.94 (t, 4H), 3.89 (s, 2H), 3.87 (s, 2H), 2.41 (t, 4H), 2.19 (s, 18H), 1.84 (qn, 4H)。
（ｉｉｉ）３−（３−（ヒドロキシメチル）フェニル）アクリル酸（Ｅ）−ｔｅｒｔ−ブチル
ＭｅＣＮ（８０ｍＬ）中の（３−ブロモフェニル）メタノール（７．３ｇ）、アクリル酸ｔｅｒｔ−ブチル（１５ｇ）、酢酸パラジウム（０．２３５ｇ）、及びトリ（ｏ−トリル）ホスフィン（１．２５ｇ）の混合物を９０℃で２時間加熱した。次いで、この溶液を冷やし、蒸発によって濃縮した。生じる残渣をＥｔＯＡｃに溶かし、水で洗浄し、乾燥させて、蒸発によって濃縮した。８：２〜７：３のイソヘキサン−ＥｔＯＡｃを使用して溶出させるＦＣＣによって粗生成物を精製して、副題化合物（７．８ｇ）を得た；1H NMR (CDCl3): 7.58 (1H, d), 7.52 (1H, s), 7.45-7.33 (3H, m), 6.38 (1H, d), 4.72 ( 2H, s), 1.53 (9H, s)。
（ｉｖ）３−（ベンジル（（Ｓ）−１−フェニルエチル）アミノ）−３−（３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチル−シリルオキシ）メチル）フェニル）プロパン酸（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル
（Ｓ）−（−）−Ｎ−ベンジル−α−メチルベンジルアミンのＴＨＦ（２００ｍＬ）溶液へブチルリチウムの溶液（ヘキサン中２．５Ｍ，３４ｍＬ）を−７８℃で加えて、この混合物を４５分間撹拌した。工程（ｉｉｉ）の生成物（７．８ｇ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）溶液を加えて、撹拌を３時間続けた。次いで、冷却浴を外し、ＮＨ４Ｃｌ溶液を加えて、この溶液をそのまま室温へ温めた。ＥｔＯＡｃと水を加え、有機相を分離させ、乾燥させて濃縮して残渣を得て、これをシリカゲルに通過させて、４：１のイソヘキサン−ＥｔＯＡｃで溶出させた。溶媒の蒸発による除去によって残渣を得て、これをＤＭＦ（１２０ｍＬ）に溶かした。イミダゾール（５ｇ）とｔｅｒｔ−ブチル−ジメチルシリルクロリドを加えて、この溶液を室温で２時間撹拌した。次いで、ＥｔＯＡｃと水を加え、有機相を分離させ、乾燥させて濃縮して粗生成物を得て、これを９５：５のイソヘキサン−ＥｔＯＡｃで溶出させるＦＣＣによって精製して、副題化合物（１８ｇ）を得た；LC-MS m/z 560 (APCI +)。
（ｖ）（Ｒ）−３−（ベンジル（（Ｓ）−１−フェニルエチル）アミノ）−３−（３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−メチル）フェニル）プロパン−１−オール
工程（ｉｖ）の生成物（１８ｇ）をＴＨＦ（１２０ｍＬ）に溶かして、ＬｉＡｌＨ４の溶液（ＴＨＦ中１Ｍ，４５ｍＬ）を加えた。次いで、この混合物を室温で４時間撹拌してから、水を加えた。４５％ ＮａＯＨ溶液と水を加えて、この混合物を１時間撹拌した。次いで、溶媒をデカンテーションによって除去して残渣を得て、これをジエチルエーテルに溶かした。この有機溶液を塩水で洗浄し、乾燥させて蒸発によって濃縮して、副題化合物（１５．５ｇ）を得た；LC-MS m/z 490 (APCI +)。
（ｖｉ）（３−（（Ｒ）−１−（ベンジル（（Ｓ）−１−フェニルエチル）アミノ）−３（メトキシメトキシ）プロピル）−フェニル）メタノール
工程（ｖ）からの生成物とＤＩＰＥＡ（１７ｍＬ）のＤＣＭ（１６０ｍＬ）溶液へクロロメチルメチルエーテルを０℃で加えた。この混合物を室温へ温めて、１８時間撹拌した。さらなるアリコートのクロロメチルメチルエーテル（０．４ｍＬ）を加えて、この混合物をさらに１８時間撹拌した。この混合物を水で洗浄し、乾燥させて、蒸発によって濃縮した。生じる残渣をＴＨＦ（２５０ｍＬ）に溶かした。フッ化テトラブチルアンモニウム溶液（水中７５重量％，１０ｍＬ）を加えて、この混合物を４時間撹拌した。塩水とＥｔＯＡｃを加え、有機相を分離させ、塩水で洗浄し、乾燥させて蒸発によって濃縮して粗生成物を得て、これを７：３のイソヘキサン−ＥｔＯＡｃで溶出させるＦＣＣによって精製して、副題化合物（１０．９ｇ）を得た；1H NMR (CDCl3): 7.45-7.18 (10H, m), 4.71 (2H, d), 4.42 (2H, s), 4.15-4.08 (1H, m), 3.98-3.94 (1H, m), 3.84-3.64 (2H, m), 3.28-3.22 (5H, m), 2.20-2.10 (1H, m), 1.90-1.78 (1H, m), 1.69 (1H bs), 1.16 (3H, d)。
（ｖｉｉ）メタンスルホン酸３−（（Ｒ）−１−（ベンジル（（Ｓ）−１−フェニルエチル）アミノ）−３−（メトキシメトキシ）プロピル）ベンジル
工程（ｖｉ）からの生成物（９．５ｇ）とトリエチルアミン（４．８ｍＬ）のＤＣＭ（１００ｍＬ）溶液へ塩化メタンスルホニル（１．９１２ｍＬ）をＮ２下に０〜５℃で滴下した。生じる混合物を１時間撹拌してから、溶媒を除去して粗製の副題化合物（１１．２７ｇ）を得て、これをさらに精製せずに次の工程に使用した；LC-MS m/z 498 (APCI +)。
（ｖｉｉｉ）２−（３−（（Ｒ）−１−（ベンジル（（Ｓ）−１−フェニルエチル）アミノ）−３−（メトキシメトキシ）プロピル）−フェニル）アセトニトリル
ＤＭＳＯ（３０ｍＬ）及びＤＭＦ（３０ｍＬ）中の工程（ｖｉｉ）の生成物（１１．２７ｇ）へＫＣＮ（６ｇ）を１分量で加えて、この混合物をＮ２下に５０℃へ温めた。生じる混合物を５０℃で１８時間撹拌してから、ＥｔＯＡｃと水の間で分配した。有機相を分離させ、水で洗浄し、乾燥させて蒸発によって濃縮して粗製の副題化合物（７．６９ｇ）を得て、これをさらに精製せずに次の工程に使用した；LC-MS m/z 429 (APCI +)。
（ｉｘ）２−（３−（（Ｒ）−１−（ベンジル（（Ｓ）−１−フェニルエチル）アミノ）−３−ヒドロキシプロピル）フェニル）酢酸メチル
工程（ｖｉｉｉ）の生成物（７．６９ｇ，１７．９４ミリモル）の撹拌ＥｔＯＨ（５０ｍＬ）溶液へ水（１０ｍＬ）に溶かしたＫＯＨ（２．８１ｇ）の溶液を室温で加えた。この混合物を還流で２４時間撹拌した。次いで、この混合物を蒸発によって濃縮して、生じる残渣をトルエンと共沸させた。この残渣へＭｅＯＨ（１００ｍＬ）に続いて濃ＨＣｌ（３ｍＬ）を加えて、この混合物を室温で３日間撹拌した。次いで、この混合物を蒸発によって濃縮して、生じる残渣をＥｔＯＡｃと水の間で分配した。有機相を分離させ、水で洗浄し、乾燥させて、蒸発によって濃縮した。粗生成物を７：３のイソヘキサン−ＥｔＯＡｃで溶出させるＦＣＣによって精製して、副題化合物（２．３２ｇ）をオイルとして得た；1H NMR (CDCl3): 7.43-7.19 (m, 14H); 4.14-4.08 (m, 1H); 3.96-3.92 (m, 2H); 3.70 (s, 3H); 3.66 (s, 2H); 3.62-3.53 (m, 2H); 3.41-3.35 (m, 1H); 2.24-2.15 (m, 1H); 1.84 (br s, 1H); 1.74-1.65 (m, 1H); 1.04 (d, 3H); LC-MS m/z 418 (APCI +)。
（ｘ）２−（３−（１−アミノ−３−ヒドロキシプロピル）フェニル）酢酸（Ｒ）−メチル
工程（ｉｘ）の生成物（２．３ｇ）とＰｄ／Ｃ（０．９ｇ）のＭｅＯＨ（６０ｍＬ）懸濁液を４５ｐｓｉのＨ２圧下に室温で２４時間撹拌した。次いで、この混合物を珪藻土（ＣｅｌｉｔｅＴＭ）に通して濾過して、溶媒を蒸発させて残渣を得て、これを８４：１６のＤＣＭ−ＭｅＯＨで溶出させるＦＣＣによって精製して、副題化合物（４８０ｍｇ）をオイルとして得た；1H NMR: 7.26-7.07 (m, 4H); 3.89 (t, 1H); 3.64 (s, 2H); 3.61 (s, 3H); 3.47-3.37 (m, 2H); 1.71-1.60 (m, 2H)。
（ｘｉ）２−（３−（１−（２−アミノ−５−（４−（３−（ジメチルアミノ）プロポキシ）ベンジル）−６−メチルピリミジン−４−イルアミノ）−３−ヒドロキシプロピル）フェニル）酢酸（Ｒ）−メチル
工程（ｉｉ）の生成物（０．０４５ｇ）と工程（ｘ）の生成物（０．１０７ｇ）のブタン−１−オール（３ｍＬ）溶液をマイクロ波管に密封して、マイクロ波反応機において１７０℃まで２．５時間加熱した。次いで、溶媒を蒸発によって除去して、生じる残渣をＥｔＯＡｃ（５ｍＬ）と水（５ｍＬ）の間で分配した。有機相を分離させて、水相をＥｔＯＡｃ（５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を乾燥させて蒸発によって濃縮して残渣を得て、これをＲＰＨＰＬＣによって精製して、表題化合物（１１ｍｇ）を無色のゴムとして得た；1H NMR: 7.20-7.13 (m, 1H), 7.10-7.00 (m, 5H), 6.82 (d, 2H), 6.41 (d, 1H), 5.60 (s, 2H), 5.36-5.26 (m, 1H), 4.52 (t, 1H), 3.94 (t, 2H), 3.78 (d, 1H), 3.69 (d, 1H), 3.60 (s, 3H), 3.57 (s, 4H), 2.37-2.31 (m, 2H), 2.14 (s, 6H), 2.02 (s, 3H), 1.91-1.77 (m, 4H); LC-MS m/z 522。
実施例３５：２−（３−（１−（２−アミノ−５−（４−（３−（ジメチルアミノ）プロポキシ）−２−メトキシベンジル）−６−メチルピリミジン−４−イルアミノ）−３−ヒドロキシプロピル）フェニル）酢酸（Ｒ）−メチル
２−（３−（１−（２−アミノ−５−（４−（３−（ジメチルアミノ）プロポキシ）−２−メトキシベンジル）−６−メチルピリミジン−４−イルアミノ）−３−ヒドロキシプロピル）フェニル）酢酸（Ｒ）−メチル
実施例１１工程（ｖ）の生成物（０．１５ｇ）と実施例３４工程（ｘ）の生成物（０．１８４ｇ）のブタン−１−オール（３ｍＬ）溶液をマイクロ波管に密封して、マイクロ波反応機において１７０℃まで２時間加熱した。次いで、溶媒を蒸発によって除去して、生じる残渣をＭｅＯＨ（２ｍＬ）と濃Ｈ２ＳＯ４（０．５ｍＬ）で希釈した。次いで、この混合物を６５℃で２時間撹拌し、そのまま冷やし、飽和ＮａＨＣＯ３でｐＨ７へ調整してから、ＥｔＯＡｃ（３ｘ１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を乾燥させて、蒸発によって濃縮して粗生成物を得て、これをＲＰＨＰＬＣによって精製して、表題化合物（４３．０ｍｇ）を無色の固形物として得た；1H NMR: 7.16 (1H, dd), 7.09-7.00 (2H, m), 6.67 (1H, d), 6.55 (1H, d), 6.40 (1H, dd), 6.21 (1H, d), 5.58 (2H, s), 5.32-5.24 (1H, m), 4.47 (1H, s), 3.96 (2H, t), 3.82 (3H, s), 3.65-3.55 (9H, m), 2.34 (2H, t), 2.14 (6H, s), 2.01 (3H, s), 1.87-1.77 (4H, m); LC-MS m/z 552。
実施例３６：３−（４−（（２−アミノ−４−メチル−６−（ペンチルアミノ）ピリミジン−５−イル）メチル）−３−メトキシフェノキシ）プロパン−１−オール
（ｉ）４−（３−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）プロポキシ）−２−メトキシベンズアルデヒド
４−ヒドロキシ−２−メトキシベンズアルデヒド（３．００ｇ）のＤＭＦ（３０ｍＬ）溶液へ（３−ブロモプロポキシ）（ｔｅｒｔ−ブチル）ジメチルシラン（６．８５ｍＬ）とＫ２ＣＯ３（４．０９ｇ，２９．６ミリモル）を加えて、この混合物を室温で１４時間撹拌した。塩水を加えてから、この混合物をＥｔＯＡｃで２回抽出した。合わせた有機層を水と塩水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させて、濃縮した。生じる残渣をＦＣＣによって精製して、副題化合物（５．９７ｇ）を無色のオイルとして得た；1H NMR (CDCl3): 10.29 (1H, s), 7.80 (1H, d), 6.55 (1H, dd), 6.45 (1H, d), 4.15 (2H, t), 3.90 (3H, s), 3.81 (2H, t), 2.00 (2H, tt), 0.89 (9H, s), 0.05 (6H, s)。
（ｉｉ）（４−（３−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）プロポキシ）−２−メトキシフェニル）メタノール
工程（ｉ）の生成物（５．９７ｇ）のＴＨＦ／ＭｅＯＨ（３０ｍＬ／３ｍＬ）溶液へＮａＢＨ４（０．３５ｇ）を０℃で加えてから、この混合物を１時間撹拌した。この反応物を塩水で冷まして、ＥｔＯＡｃで２回抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させて、濃縮した。残渣をＦＣＣによって精製して、副題化合物（５．７６ｇ）を無色のオイルとして得た；1H NMR (CDCl3): 7.14 (1H, d), 6.46 (2H, m), 4.61 (2H, s), 4.06 (2H, t), 3.85 (3H, s), 3.81 (2H, t), 2.15 (1H, br s), 1.99 (2H, tt), 0.89 (9H, s), 0.05 (6H, s)。
（ｉｉｉ）２−（４−（３−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）プロポキシ）−２−メトキシベンジル）−３−オキソブタン酸メチル
ＴＨＦ（３０ｍＬ）中の工程（ｉｉ）からの生成物（２．５０ｇ）とＤＩＰＥＡ（２．０９ｍＬ）の混合物へ塩化メタンスルホニル（０．９３ｍＬ）を室温で加えて、この混合物を２時間撹拌した。生じる固形物を濾過によって除去した。濾液を真空で濃縮してから、ＤＭＦ（２０ｍＬ）に溶かした。ＮａＨ（５５％オイル分散液、０．３７ｇ）のＤＭＦ（１５ｍＬ）懸濁液へアセト酢酸メチル（０．９９ｍＬ）を０℃で加えて、この混合物を１５分間撹拌した。この混合物へ上記に記載のＤＭＦ溶液とＫＩ（１．２７ｇ）を加えて、これをすべて８０℃で４時間撹拌した。この混合物を室温へ冷やして、ＥｔＯＡｃで希釈した。次いで、この混合物を飽和ＮａＨＣＯ３と塩水で洗浄した。この有機層を乾燥（ＭｇＳＯ４）させて、濃縮した。生じる残渣をＦＣＣによって精製して、副題化合物（１．８０ｇ）を無色のオイルとして得た；1H NMR (CDCl3): 6.99 (1H, d), 6.42 (1H, d), 6.38 (1H, dd), 4.03 (2H, t), 3.89 (1H, t), 3.81 (3H, s), 3.80 (2H, t), 3.67 (3H, s), 3.09 (2H, m), 2.17 (3H, s), 1.97 (2H, tt), 0.88 (9H, s), 0.04 (6H, s)。
（ｉｖ）２−アミノ−５−（４−（３−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）プロポキシ）−２−メトキシベンジル）−６−メチルピリミジン−４−オール
工程（ｉｉｉ）からの生成物（１．７８ｇ）のＭｅＯＨ（５０ｍＬ）溶液へ炭酸グアジニウム（０．９８ｇ）を加えて、この混合物を６５℃で７時間加熱した。次いで、この混合物を室温へ冷やして、水（５０ｍＬ）を加えた。生じる固形物を濾過によって採取して、ＥｔＯＨ／水（５０ｍＬ／５０ｍＬ）、水（５０ｍＬ）、ＥｔＯＨ（５０ｍＬ）で洗浄して、副題化合物（１．５３ｇ）を白色の固形物として得た；1H NMR: 6.71 (1H, d), 6.41 (1H, d), 6.37 (1H, dd), 6.32 (2H, br s), 3.97 (2H, t), 3.79 (3H, s), 3.75 (2H, t), 3.45 (2H, s), 1.92 (3H, s), 1.85 (2H, tt), 0.85 (9H, s), 0.02 (6H, s); LC-MS m/z 433 ESI。
（ｖ）２，４，６−トリメチルベンゼンスルホン酸２−アミノ−５−（４−（３−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）プロポキシ）−２−メトキシベンジル）−６−メチルピリミジン−４−イル
工程（ｉｖ）からの生成物（１．５２ｇ）のＴＨＦ（１５ｍＬ）溶液へＮ１，Ｎ１，Ｎ３，Ｎ３−テトラメチルプロパン−１，３−ジアミン（０．８８ｍＬ）と２，４，６−トリメチルベンゼン−１−スルホニルクロリド（１．１５ｇ）を加えて、この混合物を室温で撹拌した。２２時間後、０．１Ｎ ＨＣｌ水溶液（４５ｍＬ）を加えてから、この混合物をＣＨＣｌ３で２回抽出した。この有機層を乾燥（ＭｇＳＯ４）させて、濃縮した。生じる残渣をＦＣＣによって精製して、副題化合物（１．９２ｇ）を薄黄色のオイルとして得た；1H NMR (CDCl3): 6.94 (2H, s), 6.71 (1H, d). 6.41 (1H, d), 6.33 (1H, dd), 4.72 (2H, br s), 4.02 (2H, t), 3.81 (2H, t), 3.79 (3H, s), 3.76 (2H, s), 2.61 (6H, s), 2.31 (3H, s), 2.26 (3H, s), 1.98 (2H, tt), 0.89 (9H, s), 0.05 (6H, s); LC-MS m/z 616 ESI。
（ｖｉ）５−（４−（３−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）プロポキシ）−２−メトキシベンジル）−６−メチル−Ｎ ４ −ペンチルピリミジン−２，４−ジアミン
工程（ｖ）からの生成物（１．９０ｇ）のプロピオニトリル（１９ｍＬ）溶液へトリフルオロ酢酸（０．４８ｍＬ）とアミルアミン（１．７８ｍＬ）を加えて、この混合物を１００℃で３時間撹拌した。次いで、溶媒を蒸発によって除去して、生じる残渣をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈して、４％ ＮＨ３溶液（２０ｍＬｘ４）と塩水（２０ｍＬ）で洗浄してから、乾燥（ＭｇＳＯ４）させて、濃縮した。生じる残渣をＦＣＣによって精製して、副題化合物（１．０３ｇ）を薄黄色のオイルとして得た；1H NMR (CDCl3): 6.82 (1H, d), 6.47 (1H, d), 6.40 (1H, dd), 5.10 (2H, br s), 4.03 (2H, t), 3.88 (3H, s), 3.79 (2H, t), 3.72 (1H, q), 3.60 (2H, s), 3.28 (2H, q), 2.36 (3H, s), 1.97 (2H, tt), 1.44 (2H, tt), 1.25 (2H, m), 1.15 (2H, m), 0.89 (9H, s), 0.86 (3H, t), 0.05 (6H, s); LC-MS m/z 502 ESI。
（ｖｉｉ）３−（４−（（２−アミノ−４−メチル−６−（ペンチルアミノ）ピリミジン−５−イル）メチル）−３−メトキシフェノキシ）プロパン−１−オール
工程（ｖｉ）からの生成物（１．０３ｇ）のＴＨＦ（６ｍＬ）溶液へフッ化テトラブチルアンモニウム（１．０Ｍ ＴＨＦ溶液，４．１ｍＬ）を加えて、この混合物を室温で４時間撹拌した。次いで、この混合物をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で希釈して、４％ ＮＨ３溶液（２０ｍＬ）、塩水（２０ｍＬ）で洗浄してから、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させて濃縮した。生じる残渣をＦＣＣによって精製して、表題化合物（０．５１ｇ）を白色の固形物として得た；1H NMR (CDCl3): 6.82 (1H, d), 6.48 (1H, d), 6.38 (1H, dd), 4.87 (1H, br t), 4.69 (2H, br s), 4.10 (2H, t), 3.88 (3H, s), 3.86 (2H, t), 3.61 (2H, s), 3.28 (2H, dq), 2.32 (3H, s), 2.04 (2H, tt), 1.90 (1H, br s), 1.44 (2H, tt), 1.25 (2H, m ), 1.15 (2H, m), 0.84 (3H, t); LC-MS m/z 388 ESI。
実施例３７：５−（２−メトキシ−４−（３−モルホリノプロポキシ）ベンジル）−６−メチル−Ｎ ４ −ペンチルピリミジン−２，４−ジアミン
ＴＨＦ（５ｍＬ）中の実施例３６からの生成物（０．１４ｇ）とトリエチルアミン（０．０５３ｍＬ）の混合物へ塩化メタンスルホニル（０．０３０ｍＬ）を０℃で加えた。生じる混合物を３０分間撹拌した。次いで、飽和ＮａＨＣＯ３を加えてから、この溶液をＣＨＣｌ３で２回抽出した。この有機層を乾燥（ＭｇＳＯ４）させて、濃縮した。生じる残渣をＤＭＦ（５ｍＬ）に溶かした。モルホリン（０．３３ｍＬ）を加えて、この混合物を６０℃で５時間撹拌した。次いで、４％ ＮＨ３溶液と塩水を加えて、この混合物をＥｔＯＡｃで２回抽出した。合わせた有機層を塩水で２回洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させて、濃縮した。生じる残渣をＦＣＣによって精製して、表題化合物（０．１３ｇ）を白色の固形物として得た；1H NMR: 6.59 (1H, d), 6.52 (1H, d), 6.37 (1H, dd), 5.89 (1H, br t), 5.65 (2H, br s), 3.94 (2H, t), 3.82 (3H, s), 3.55 (4H, t), 3.51 (2H, s), 3.20 (2H, q), 2.39 (2H, t), 2.34 (4H, m), 1.98 (3H, s), 1.83 (2H, tt), 1.41 (2H, tt), 1.24 (2H, m ), 1.14 (2H, m), 0.84 (3H, t); LC-MS m/z 457 ESI。
実施例３８：５−（２−メトキシ−４−（３−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロポキシ）ベンジル）−６−メチル−Ｎ ４ −ペンチルピリミジン−２，４−ジアミン
実施例３６からの生成物（０．１４ｇ）を使用する実施例３７の方法によって、表題化合物（０．１３ｇ）を白色の固形物として製造した；1H NMR: 6.59 (1H, d), 6.52 (1H, d), 6.37 (1H, dd), 5.88 (1H, br t), 5.64 (2H, br s), 3.93 (2H, t), 3.82 (3H, s), 3.51 (2H, s), 3.21 (2H, q), 2.36 (2H, t), 2.29 (8H, m), 2.12 (3H, s), 1.98 (3H, s), 1.82 (2H, tt), 1.41 (2H, tt), 1.24 (2H, m ), 1.14 (2H, m), 0.82 (3H, t); LC-MS m/z 470 ESI。
実施例３９：５−（４−（４−（ジメチルアミノ）ブチル）−２−メトキシベンジル）−６−メチル−Ｎ ４ −ペンチルピリミジン−２，４−ジアミン
（ｉ）４−（４−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）ブト−１−イニル）−２−メトキシ安息香酸メチル
４−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシルオキシ）ブチン（３．７ｇ）と４−ブロモ−２−メトキシ安息香酸メチル（４．０ｇ）をＴＨＦ（３０ｍＬ、Ｎ２でパージした）に溶かして、ＣｕＩ（０．６１ｇ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（１．８ｇ）、及びトリエチルアミン（４．１ｍＬ）を加えた。次いで、この混合物を１００℃まで６時間加熱し、冷やして、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）で希釈した。この溶液を０．２Ｎ ＨＣｌ（２ｘ１０ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ３（２ｘ１０ｍＬ）、及び塩水で洗浄した。有機相を乾燥させて、蒸発によって濃縮した。生じる残渣をＦＣＣによって精製して、副題化合物（５．６ｇ）を無色のオイルとして得た；1H NMR: 7.61 (1H, d), 7.08 (1H, d), 6.99 (1H, dd), 3.80-3.75 (8H, m), 2.63 (2H, t), 0.87 (9H, s), 0.06 (6H, s); ESI m/z 349 (M+1)。
（ｉｉ）４−（４−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）ブチル）−２−メトキシ安息香酸メチル
工程（ｉ）からの生成物（５．６ｇ）をＭｅＯＨに溶かした。１０％ Ｐｄ／Ｃ（湿分５０％）（１．０ｇ）を加えて、この混合物をＨ２下に室温で７時間撹拌した。Ｐｄ／Ｃを濾過して除き、濾液を濃縮して、副題化合物（５．６ｇ）を無色のオイルとして得た；1H NMR: 7.56 (1H, d), 6.95 (1H, d), 6.82 (1H, dd), 3.79 (3H, s), 3.74 (3H, s), 3.58 (2H, t), 3.58 (2H, t), 1.64-1.57 (2H, m), 1.50-1.44 (2H, m), 0.83 (9H, s), 0.01 (6H, s); MS:ESI 353 (M+1)。
（ｉｉｉ）４−（４−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）ブチル）−２−メトキシフェニル）メタノール
ＬｉＡｌＨ４（０．６１ｇ）のＴＨＦ（５０ｍＬ）懸濁液へＴＨＦ（３０ｍＬ）中の工程（ｉｉ）からの生成物（５．６ｇ）を加えて、この混合物を室温で０．５時間撹拌した。次いで、この混合物を氷浴で冷やして、飽和Ｎａ２ＳＯ４（２ｍＬ）をゆっくり加えて、この混合物を室温で２時間撹拌した。次いで、この混合物を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、珪藻土（ＣｅｌｉｔｅＴＭ）を使用して沈殿を濾過して除き、濾液を濃縮して、副題化合物（４．４ｇ）を無色のオイルとして得た；1H NMR: 7.22 (1H, d), 6.73-6.71 (2H, m), 4.87 (1H, t), 4.42 (2H, d), 3.73 (3H, s), 3.60-3.56 (2H, m), 2.55 (2H, t,), 1.61-1.57 (2H, m), 1.50-1.43 (2H, m), 0.84 (9H, s), 0.01 (6H, s)。
（ｉｖ）ｔｅｒｔ−ブチル（４−（４−（クロロメチル）−３−メトキシフェニル）ブトキシ）ジメチルシラン
ＴＨＦ（３ｍＬ）中の工程（ｉｉｉ）からの生成物（１９５ｍｇ）とＤＩＰＥＡ（１５５μＬ）の混合物へ塩化メタンスルホニル（５４μＬ）を０℃で加えた。１０分間撹拌後、ＬｉＣｌ（４２ｍｇ）を加えて、この混合物を２時間撹拌してから、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）で希釈した。この溶液を０．２Ｎ ＨＣｌ（２ｘ１０ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ３（２ｘ１０ｍＬ）、及び塩水で洗浄した。有機相を乾燥させて、濃縮して、副題化合物（２００ｍｇ）を無色のオイルとして得た；1H NMR: 7.26 (1H, d), 6.84 (1H, d), 6.74 (1H, dd), 4.65 (2H, s), 3.80 (3H, s), 3.58 (2H, t), 2.57 (2H, t), 1.63-1.58 (2H, m), 1.48-1.34 (2H, m), 0.84 (9H, s), 0.00 (6H, s)。
（ｖ）２−（４−（４−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）ブチル）−２−メトキシベンジル）−３−オキソブタン酸メチル
ＮａＨ（５５％オイル分散液、４３ｍｇ）のＴＨＦ（５ｍＬ）懸濁液へアセト酢酸メチル（１６１μＬ）を０℃で加えて、この混合物を０．５時間撹拌した。ＴＨＦ（５ｍＬ）中の工程（ｉｖ）からの生成物（２００ｍｇ）とＫＩ（８３ｍｇ）を加えて、この混合物を８０℃で２時間撹拌した。次いで、この混合物を室温へ冷やして、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で希釈した。次いで、この混合物を０．１Ｎ ＨＣｌ（２ｘ１０ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ３（２ｘ１０ｍＬ）、及び塩水で洗浄した。有機相を乾燥させて濃縮して、残渣をＦＣＣによって精製して、副題化合物（２００ｍｇ）を無色のオイルとして得た；1H NMR: 6.93 (1H, d), 6.76 (1H, d), 6.64 (1H, dd), 3.89-3.85 (1H, m), 3.85 (3H, s), 3.62-3.55 (5H, m), 2.98-2.89 (2H, m), 2.54-2.50 (2H, m), 2.12 (3H, s), 1.59-1.56 (2H, m), 1.46-1.42 (2H, m), 0.84 (9H, s), 0.00 (6H, s); MS:ESI 423 (M+1)。
（ｖｉ）２−アミノ−５−（４−（４−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）ブチル）−２−メトキシベンジル）−６−メチルピリミジン−４−オール
工程（ｖ）からの生成物（２００ｍｇ）のＭｅＯＨ（５ｍＬ）溶液へ炭酸グアジニウム（１０９ｍｇ）を加えて、この混合物を６５℃で１２時間加熱した。次いで、この混合物を室温へ冷やして、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で希釈した。次いで、この混合物を飽和ＮａＨＣＯ３（２ｘ１０ｍＬ）と塩水で洗浄した。有機相を乾燥させて濃縮して、残渣をＦＣＣによって精製して、副題化合物（１４７ｍｇ）を無色のオイルとして得た；1H NMR: 6.73-6.69 (2H, m), 6.59 (1H, dd), 6.30 (2H, brs), 3.77 (3H, s), 3.57(2H, t), 3.37 (2H, s), 2.52-2.50 (2H, m), 2.94 (3H, s), 1.59-1.56 (2H, m), 1.46-1.42 (2H, m), 0.84 (9H, s), 0.00 (6H, s)。
（ｖｉｉ）２，４，６−トリメチルベンゼンスルホン酸２−アミノ−５−（４−（４−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）ブチル）−２−メトキシベンジル）−６−メチルピリミジン−４−イル
工程（ｖｉ）からの生成物（１４２ｍｇ）を使用する実施例３５工程（ｖ）の方法によって副題化合物を製造して、無色のオイル（２６０ｍｇ）を得た；1H NMR: 7.07 (2H, s), 6.75-6.72 (3H, m), 6.61-6.98 (2H, m), 3.72 (3H, s), 3.61-3.57 (4H, m), 2.55-2.51 (2H, m), 2.42 (6H, s), 2.28 (3H, s), 2.24 (3H, s), 1.61-1.54 (2H, m), 1.53-1.42 (2H, m), 0.84 (9H, s), 0.00 (6H, s)。
（ｖｉｉｉ）５−（４−（４−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）ブチル）−２−メトキシベンジル）−６−メチル−Ｎ ４ −ペンチルピリミジン−２，４−ジアミン
工程（ｖｉｉ）からの生成物（２６０ｍｇ）を使用する実施例３６工程（ｖｉ）の方法によって副題化合物を製造して、無色のオイル（１０１ｍｇ）を得た；1H NMR: 6.78 (1H, s), 6.60 (2H, s), 6.01 (1H, br s), 5.72 (2H, br s), 3.81 (3H, s), 3.58-3.54 (4H, m), 3.25-3.17 (2H, m), 2.53-2.49 (2H, m), 1.96 (3H, s), 1.63-1.51 (2H, m), 1.50-1.37 (4H, m), 1.30-1.08 (4H, m), 0.84-0.78 (12H, m), 0.00 (6H, s); MS:ESI 501 (M+1)。
（ｉｘ）４−（４−（（２−アミノ−４−メチル−６−（ペンチルアミノ）ピリミジン−５−イル）メチル）−３−メトキシフェニル）ブタン−１−オール
工程（ｘ）からの生成物（１００ｍｇ）を使用する実施例３６工程（ｖｉｉ）の方法によって副題化合物を製造して、無色のオイル（７１ｍｇ）を得た；1H NMR: 6.79 (1H, s), 6.61-6.50 (2H, m), 5.95 (1H, t), 5.64 (2H, br s), 4.36 (1H, t), 3.82 (3H, s), 3.55 (2H, s), 3.39-3.33 (2H, m), 3.22-3.17 (2H, m), 2.52-2.49 (2H, m), 1.96 (3H, s), 1.57-1.53 (2H, m), 1.42-1.37 (4H, m), 1.22-1.10 (4H, m), 0.80 (3H, t); MS:ESI 387 (M+1)。
（ｘ）５−（４−（４−（ジメチルアミノ）ブチル）−２−メトキシベンジル）−６−メチル−Ｎ ４ −ペンチルピリミジン−２，４−ジアミン
工程（ｉｘ）からの生成物を使用する実施例３７の方法によって表題化合物を製造して、白色の固形物（５８ｍｇ）を得た；1H NMR: 6.79 (1H, s), 6.61-6.50 (2H, m), 5.94-5.92 (1H, m), 5.63 (2H, s), 3.82 (3H, s), 3.54 (2H, s), 3.22-3.17 (2H, m), 2.52-2.49 (2H, m), 2.18-2.14 (2H, m), 2.05 (6H, s), 1.95 (3H, s), 1.55-1.49 (2H, m), 1.44-1.32 (4H, m), 1.24-1.09 (4H, m), 0.81 (3H, t); MS:ESI 414 (M+1)。
実施例４０：（Ｓ）−２−（２−アミノ−５−（４−（ヒドロキシメチル）−２−メトキシベンジル）−６−メチル−ピリミジン−４−イルアミノ）ペンタン−１−オール
（ｉ）４−（（２−アミノ−４−（１−ヒドロキシペンタン−２−イルアミノ）−６−メチルピリミジン−５−イル）−メチル）−３−メトキシ安息香酸（Ｓ）−メチル
実施例１２工程（ｉｉｉ）からの生成物（０．５ｇ）のジオキサン（５ｍＬ）懸濁液へ（Ｓ）−２−アミノペンタン−１−オール（０．４８１ｇ）を加えて、この混合物をＣＥＭマイクロ波において１７０℃で９時間加熱した。次いで、この混合物を冷やし、溶媒を蒸発によって除去した。ＤＣＭ中５％ ＭｅＯＨを使用するＦＣＣによって残渣を精製して、副題化合物（０．２５０ｇ）を橙色のゴムとして得た；1H NMR: 7.53-7.42 ( 2H, m), 6.89 (1H, d), 5.75 (2H,d), 5.58 (1H, d), 4.61-4.54 (1H, m), 4.17-4.08 (1H, m), 3.92 (3H, s), 3.83 (3H, s), 3.69 ( 2H, d), 3.28-3.23 (m, 1H), 2.00 (3H, d), 1.53-1.40 (m, 1H), 1.35-1.19 (m, 2H), 1.16-1.02 (m, 2H), 0.77 (3H, t); LC-MS m/z 389。
（ｉｉ）（Ｓ）−４−（（２−アミノ−４−（１−ヒドロキシペンタン−２−イルアミノ）−６−メチルピリミジン−５−イル）メチル）−３−メトキシ安息香酸
工程（ｉ）からの生成物（２２０ｍｇ）をＴＨＦ（３ｍＬ）と水（３ｍＬ）に溶かしてから、ＬｉＯＨ溶液（３Ｍ，０．９４４ｍＬ）を加えた。次いで、この混合物をＣＥＭマイクロ波において１２０℃で６時間加熱した。次いで、溶媒を蒸発によって除去して、生じる残渣を水に溶かして、２Ｍ ＨＣｌでｐＨ７へ酸性化した。生じる固体の沈殿を濾過して取って、高真空下に一晩乾燥させて、副題化合物（９０ｍｇ）を得た；1H NMR: 7.53-7.42 (2H, m), 6.92 (1H, d), 6.61 (2H, d), 4.21 (1H, d), 3.91 (3H, d), 3.75 (2H, s), 2.09 (3H, s), 1.53-1.42 (1H, m), 1.40-1.20 (2H, m), 1.09 (2H, q), 0.78 (3H, t); LC-MS m/z 375。
（ｉｉｉ）（Ｓ）−２−（２−アミノ−５−（４−（ヒドロキシメチル）−２−メトキシベンジル）−６−メチルピリミジン−４−イルアミノ）ペンタン−１−オール
工程（ｉｉ）の生成物（８５ｍｇ）へボラン−ＴＨＦ錯体（１Ｍ，３ｍＬ，３．００ミリモル）を加えて、この混合物を８０℃まで２時間加熱した。次いで、ＭｅＯＨを慎重に加えて、この混合物を８０℃まで１時間加熱した。次いで、溶媒を蒸発によって除去して、生じる残渣をＭｅＯＨに溶かして、ＳＣＸカートリッジ上へロードした。このカートリッジをＭｅＯＨで洗浄して、ＭｅＯＨ中０．７Ｍ ＮＨ３の溶液で溶出させた。溶媒を蒸発させて、表題化合物（４０ｍｇ）を無色のゴムとして得た；1H NMR: 6.94 (1H, s), 6.74 (2H, q), 5.66 (2H, s), 5.48 (1H, t), 5.14 (1H, s), 4.59 (1H, s), 4.45 (2H, s), 4.15-4.04 (1H, m), 3.84 (3H, d), 3.59 (2H, d), 3.25 (1H, dd), 2.03 (3H, s), 1.54-1.44 (1H, m), 1.32-1.23 (2H, m), 1.11 (2H, m), 0.81-0.76 (3H, t); LC-MS m/z 361。

Claims (23)

  1. 式（Ｉ）：
    Figure 0005913093
     ［式中：
    Ｘは、−ＣＨ２−、−ＮＲ８−、−Ｏ−又は−Ｓ（Ｏ）ｎ−を表し；
    Ｒ１は、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルコキシ、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキル、ヒドロキシＣ１−６アルキル、ヒドロキシＣ１−６アルコキシ、又はヒドロキシＣ１−６アルコキシＣ１−６アルキルを表し；
    Ｒ２は、水素、Ｃ１−６アルキル、又はフェニルを表し、ここで前記フェニルは、Ｒ６より選択される１、２又は３の置換基で置換されていてもよく；
    Ｒ３は、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、又は−Ｓ−Ｃ１−６アルキルを表し；
    Ｒ４は、水素、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、又はＣ１−６アルコキシを表し；
    Ｌ１は、直結合、−（ＣＲ９Ｒ１０）ｍ−、−ＣＨ＝ＣＨ−（ＣＲ９Ｒ１０）ｑ−、−Ｃ≡Ｃ−（ＣＲ９Ｒ１０）ｑ−、−Ｏ−（ＣＲ９Ｒ１０）ｑ−、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（ＣＲ９Ｒ１０）ｑ−、又は−Ｏ−（ＣＨ２）ｑ−ＮＲ８−（ＣＨ２）ｑ−を表し；
    Ｒ５は、−ＮＲ１１Ｒ１２、Ｃ３−６シクロアルキル、フェニル、又はＯ、Ｎ又はＳより独立して選択される１、２又は３のヘテロ原子を含む単環の４、５、６又は７員複素環式環を表し、ここで前記フェニル及び複素環式環は、Ｒ７より選択される１、２又は３の置換基で置換されていてもよく；
    Ｒ６は、Ｃ１−６アルキル、フルオロＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、−Ｓ（Ｏ）ｎ−Ｃ１−６アルキル、又は−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ１−６アルキルを表し；
    Ｒ７は、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシＣ１−６アルキル、又は−（ＣＨ２）ｑ−ＮＲ１１Ｒ１２を表し；
    Ｒ８は、水素又はＣ１−６アルキルを表し；
    Ｒ９とＲ１０は、それぞれの出現時に、同一で、又は異なって、水素又はメチルを表し；
    Ｒ１１とＲ１２は、独立して、水素、Ｃ１−４アルキル、又はＣ１−４アルコキシＣ２−４アルキルを表し；
    ｍは、１、２、３、４、５又は６を表し；
    ｎは、０、１又は２を表し；そして
    ｑは、０、１、２、３、４、５又は６を表す］の化合物、又はその医薬的に許容される塩。
  2. Ｘが−ＣＨ２−を表す、請求項１に記載の化合物又はその医薬的に許容される塩。
  3. Ｒ１がＣ１−６アルキルを表す、請求項１又は請求項２に記載の化合物又はその医薬的に許容される塩。
  4. Ｒ２が水素を表す、請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物又はその医薬的に許容される塩。
  5. Ｒ２がフェニルを表し、ここで前記フェニルは、Ｒ６より選択される１、２又は３の置換基で置換されていてもよい、請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物又はその医薬的に許容される塩。
  6. Ｒ３がメチルを表す、請求項１〜５のいずれか１項に記載の化合物又はその医薬的に許容される塩。
  7. Ｒ４がＣ１−６アルコキシを表す、請求項１〜６のいずれか１項に記載の化合物又はその医薬的に許容される塩。
  8. Ｒ４が水素を表す、請求項１〜６のいずれか１項に記載の化合物又はその医薬的に許容される塩。
  9. Ｒ４が連結−Ｘ−に対してフェニル環のオルト位で結合する、請求項１〜８のいずれか１項に記載の化合物又はその医薬的に許容される塩。
  10. ｑが、１、２又は３を表す、請求項１〜９のいずれか１項に記載の化合物又はその医薬的に許容される塩。
  11. ｑが２又は３を表す、請求項１〜１０のいずれか１項に記載の化合物又はその医薬的に許容される塩。
  12. Ｌ１が、−（ＣＲ９Ｒ１０）ｍ−、−ＣＨ＝ＣＨ−（ＣＲ９Ｒ１０）ｑ−、又は−Ｃ≡Ｃ−（ＣＲ９Ｒ１０）ｑ−を表す、請求項１〜１１のいずれか１項に記載の化合物又はその医薬的に許容される塩。
  13. Ｌ１が−Ｏ−（ＣＲ９Ｒ１０）ｑ−を表す、請求項１〜１１のいずれか１項に記載の化合物又はその医薬的に許容される塩。
  14. Ｌ１が連結−Ｘ−に対してフェニル環のパラ位で結合する、請求項１〜１３のいずれか１項に記載の化合物又はその医薬的に許容される塩。
  15. Ｌ１が連結−Ｘ−に対してフェニル環のメタ位で結合する、請求項１〜１３のいずれか１項に記載の化合物又はその医薬的に許容される塩。
  16. Ｌ１が連結−Ｘ−に対してフェニル環のオルト位で結合する、請求項１〜８又は１０〜１３のいずれか１項に記載の化合物又はその医薬的に許容される塩。
  17. Ｒ５が、ＮＲ１１Ｒ１２、又はＯ、Ｎ又はＳより独立して選択される１、２又は３のヘテロ原子を含む単環の４、５、６又は７員複素環式環を表し、ここで前記複素環式環は、Ｒ７より選択される１、２又は３の置換基で置換されていてもよい、請求項１〜１６のいずれか１項に記載の化合物又はその医薬的に許容される塩。
  18. Ｒ５がＮＲ１１Ｒ１２を表して、Ｒ１１とＲ１２はともにメチルを表す、請求項１〜１７のいずれか１項に記載の化合物又はその医薬的に許容される塩。
  19. ５−（４−（２−（ジメチルアミノ）エトキシ）ベンジル）−６−メチル−Ｎ４−ペンチルピリミジン−２，４−ジアミン；
    ５−（４−（３−（ジメチルアミノ）プロポキシ）ベンジル）−６−メチル−Ｎ４−ペンチルピリミジン−２，４−ジアミン；
    ６−メチル−Ｎ４−ペンチル−５−（４−（２−（ピペリジン−１−イル）エトキシ）ベンジル）ピリミジン−２，４−ジアミン；
    ６−メチル−Ｎ４−ペンチル−５−（４−（２−（ピロリジン−１−イル）エトキシ）ベンジル）ピリミジン−２，４−ジアミン；
    ５−（４−（２−（ベンジル（メチル）アミノ）エトキシ）ベンジル）−６−メチル−Ｎ４−ペンチルピリミジン−２，４−ジアミン；
    ６−メチル−Ｎ４−ペンチル−５−（４−（３−（ピロリジン−１−イル）プロポキシ）ベンジル）ピリミジン−２，４−ジアミン；
    ６−メチル−５−（４−（３−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロポキシ）ベンジル）−Ｎ４−ペンチルピリミジン−２，４−ジアミン；
    ５−（４−（３−（ジメチルアミノ）プロポキシ）−２−メトキシベンジル）−６−メチル−Ｎ４−ペンチルピリミジン−２，４−ジアミン；
    ５−（２−（３−（ジメチルアミノ）プロポキシ）ベンジル）−６−メチル−Ｎ４−ペンチルピリミジン−２，４−ジアミン；
    ５−（３−（３−（ジメチルアミノ）プロポキシ）ベンジル）−６−メチル−Ｎ４−ペンチルピリミジン−２，４−ジアミン；
    ６−メチル−Ｎ４−ペンチル−５−（３−（２−（ピペリジン−１−イル）エトキシ）ベンジル）ピリミジン−２，４−ジアミン；
    ５−（３−（２−（ジメチルアミノ）エトキシ）ベンジル）−６−メチル−Ｎ４−ペンチルピリミジン−２，４−ジアミン；
    ６−メチル−Ｎ４−ペンチル−５−（３−（２−（ピロリジン−１−イル）エトキシ）ベンジル）ピリミジン−２，４−ジアミン；
    ５−（３−（（ジメチルアミノ）メチル）ベンジル）−６−メチル−Ｎ４−ペンチルピリミジン−２，４−ジアミン；
    ５−（４−（３−（ジメチルアミノ）プロプ−１−イニル）ベンジル）−６−メチル−Ｎ４−ペンチルピリミジン−２，４−ジアミン；
    ５−（４−（３−（ジメチルアミノ）プロピル）ベンジル）−６−メチル−Ｎ４−ペンチルピリミジン−２，４−ジアミン；
    ５−（３−（３−（ジメチルアミノ）プロピル）ベンジル）−６−メチル−Ｎ４−ペンチルピリミジン−２，４−ジアミン；
    ５−（４−（３−（ジメチルアミノ）プロポキシ）−２−メチルベンジル）−６−メチル−Ｎ４−ペンチルピリミジン−２，４−ジアミン；
    （Ｒ）−２−（３−（１−（２−アミノ−５−（４−（３−（ジメチルアミノ）プロポキシ）ベンジル）−６−メチルピリミジン−４−イルアミノ）−３−ヒドロキシプロピル）フェニル）酢酸メチル；
    （Ｒ）−２−（３−（１−（２−アミノ−５−（４−（３−（ジメチルアミノ）プロポキシ）−２−メトキシベンジル）−６−メチルピリミジン−４−イルアミノ）−３−ヒドロキシプロピル）フェニル）酢酸メチル、および
    その医薬的に許容される塩から選択される、請求項１に記載の化合物。
  20. ５−（２−メトキシ−４−（３−モルホリノプロポキシ）ベンジル）−６−メチル−Ｎ４−ペンチルピリミジン−２，４−ジアミン；
    ５−（２−メトキシ−４−（３−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロポキシ）ベンジル）−６−メチル−Ｎ４−ペンチルピリミジン−２，４−ジアミン；
    ５−（４−（４−（ジメチルアミノ）ブチル）−２−メトキシベンジル）−６−メチル−Ｎ４−ペンチルピリミジン−２，４−ジアミン；および
    その医薬的に許容される塩から選択される、請求項１に記載の化合物。
  21. 請求項１〜２０のいずれか１項に記載の化合物又はその医薬的に許容される塩を医薬的に許容される希釈剤又は担体とともに含む医薬組成物。
  22. 医薬品としての使用のための、請求項１〜２０のいずれか１項に記載の化合物又はその医薬的に許容される塩。
  23. 癌の治療における使用のための、請求項１〜２０のいずれか１項に記載の化合物又はその医薬的に許容される塩。
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