JP2000119245A - ニトロメチルスルホンアミド誘導体、その製造方法および糖尿病合併症予防・治療剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【課題】糖尿病合併症の予防および治療に有効な、アル
ドース還元酵素阻害作用を有するニトロメチルスルホン
アミド誘導体を提供する。 【解決手段】一般式（１） 【化１】 ［式中、Ａは置換基を有してもよいアリール基または複
素環基を示し、Ｒ¹は水素またはアルキル基を示す。］
で表されるニトロメチルスルホンアミド誘導体およびそ
の製薬学的に許容し得る塩。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は、ニトロメチルスル
ホンアミド誘導体およびその製薬学的に許容し得る塩、
これら化合物の製造法ならびにこれら化合物を有効成分
とするアルドース還元酵素阻害剤および糖尿病合併症の
予防・治療剤に関する。

【０００２】

【従来の技術】細胞内の過剰なグルコースは、通常、細
胞内で解糖系により代謝される。しかし、糖尿病に罹患
し長期間グルコース濃度の高い状態が続くと、解糖系の
みでは代謝しきれなくなり、ソルビトール経路が働き出
す。ソルビトール経路が活性化されると、アルドース還
元酵素の活性が高まり、ソルビトールの産生量が増大
し、過剰のソルビトールの細胞内への蓄積が起こる。そ
の結果、細胞内の浸透圧が上昇して細胞外から水が侵入
し、細胞の膨潤、細胞膜の破綻が起こり、種々の疾患を
引き起こすに至ると考えられている。誘発される疾患と
しては、例えば、糖尿病白内障、糖尿病網膜症、糖尿病
性角膜障害、糖尿病性神経障害、糖尿病性腎症、その他
種々の糖尿病合併症が知られている。

【０００３】現在まで、世界中の多くの研究者によっ
て、数々のアルドース還元酵素阻害剤が合成され、例え
ば、キネダック（Kinedak：登録商標、一般名エパルレ
スタット：Epalrestat）が糖尿病性神経症の治療薬とし
て用いられている。しかし、アルドース還元酵素阻害剤
の多くは、組織移行性が悪く、また、毒性を有すること
などから、そのほとんどは開発中止になっている。

【０００４】また、スルホニルニトロメタン誘導体の合
成法およびそのアルドース還元酵素阻害作用について、
いくつか報告されているものの（例えば、複素環式スル
ホニルニトロメタン（特表平３−５０３９００）、ベン
ジルアミノスルホニルニトロメタン（Research Disclos
ure，331巻，888頁，1991年）、ニトロメチルスルホニ
ルアセタミド（EP 0469887 A1）等）、未だ臨床応用さ
れていないのが実状である。

【０００５】

【発明が解決しようとする課題】本発明の目的は、優れ
たアルドース還元酵素阻害作用および糖尿病合併症の予
防・治療効果を有する新規ニトロメチルスルホンアミド
誘導体およびその製薬学的に許容し得る塩を提供するこ
とである。

【０００６】

【課題を解決するための手段】このような事情の下に研
究を行った結果、本発明者らは、ある種のニトロメチル
スルホンアミド誘導体に強力なアルドース還元酵素阻害
作用が存在することを見出し、さらに研究を重ね、本発
明を完成させた。

【０００７】すなわち、本発明は、一般式（Ｉ）

【０００８】

【化３】

【０００９】［式中、Ａは置換基を有してもよいアリー
ル基または複素環基を示し、Ｒ¹は水素またはアルキル
基を示す。］で表されるニトロメチルスルホンアミド誘
導体またはその製薬学的に許容し得る塩、（２）一般式
（Ｉ）中のＡで示されるアリール基が置換基を有しても
よいフェニル基である上記（１）の誘導体またはその製
薬学的に許容し得る塩、（３）一般式（Ｉ）中のＡで示
される複素環基が置換基を有してもよいチアゾリル基で
ある上記（１）の誘導体またはその製薬学的に許容し得
る塩、（４）一般式（Ｉ）中のＡで示されるアリール基
または複素環基が低級アルキル基、ハロゲン原子、ヒド
ロキシル基、低級アルコキシ基、アミノ基または／およ
びニトロ基で置換されている上記（１）〜（３）のいず
れかに記載の誘導体またはその製薬学的に許容し得る
塩、（５）一般式（II）

【００１０】

【化４】

【００１１】［式（II）中、ＡおよびＲ¹は前記と同義
である。］で示されるメチルスルホンアミド誘導体に、
強塩基存在下、硝酸アルキルを反応させ、所望により、
さらに塩基または酸と反応させることを特徴とする、上
記（１）の化合物またはその製薬学的に許容し得る塩の
製造法、（６）上記（１）の化合物またはその製薬学的
に許容し得る塩を有効成分とするアルドース還元酵素阻
害剤、（７）上記（１）の化合物またはその製薬学的に
許容し得る塩を有効成分とする糖尿病合併性症の予防・
治療剤、に関する。

【００１２】

【発明の実施の形態】本発明のニトロメチルスルホンア
ミド（Ｉ）において、Ａで示されるアリール基は、フェ
ニル基、ナフチル基、フェナントリル基、アントラセニ
ル基、ナフタセニル基等をいう。特に好ましいのはフェ
ニル基である。

【００１３】Ａで示される複素環基は、フラニル基、チ
オフェニール基、ピロリル基、オキサゾリル基、イソオ
キサゾリル基、チアゾリル基、イソチアゾリル基、イミ
ダゾリル基、ピラゾリル基、フラザニル基、ピラニル
基、ピリジニル基、ピリダジニル基、ピリミジニル基、
ピラジニル基、インドリル基、キノキサリニル基、キノ
リル基、トリアジニル基、オキサジアジニル基、ジチア
ジニル基、チアゾリジニル基等をいう。特に好ましいの
は、チアゾリル基である。

【００１４】Ａで示されるアリール基または複素環基の
置換基である低級アルキル基は、炭素数１〜３のメチル
基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基をいう。特
に好ましいのはメチル基である。これらの低級アルキル
基は置換されていてもよく、置換基としては、例えば、
フェニル基、ヒドロキシル基、アミノ基、ニトロ基、ハ
ロゲン等が挙げられる。

【００１５】Ａで示されるアリール基または複素環基の
置換基であるハロゲン原子としては、フッ素、塩素、臭
素、ヨウ素が挙げられる。特に好ましいのは、フッ素、
塩素である。

【００１６】Ａで示されるアリール基または複素環基の
置換基である低級アルコキシ基は、メトキシ基、エトキ
シ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基をいい、特に好
ましいのはメトキシ基である。これらの低級アルコキシ
基は置換されていてもよく、置換基としては、例えば、
フェニル基、ヒドロキシル基、アミノ基、ニトロ基、ハ
ロゲン等が挙げられる。

【００１７】Ａで示されるアリール基または複素環基の
置換基であるアミノ基は、例えば、炭素数１〜３の低級
アルキル基、アセチル基、ベンゾイル基、フェニルアセ
チル基、トリルアセチル基、メチルスルホニル基、エチ
ルスルホニル基、ベンゼンスルホニル基、トシル基等で
置換されていてもよい。

【００１８】Ｒ¹で示されるアルキル基は、メチル基、
エチル基、プロピル基、イソプロピル基等の炭素数１〜
３のものが好ましい。特に好ましいのは、メチル基であ
る。

【００１９】本発明のニトロメチルスルホンアミド誘導
体（Ｉ）は、例えば、次の合成経路により、またはこれ
に準じて適宜合成することができる。

【００２０】

【化５】

【００２１】一般式（III）

【化６】

【００２２】［式（III）中、ＡおよびＲ¹は前記と同義
である。］で表されるアミン誘導体を有機塩基存在下、
塩化メタンスルホニルと反応させることにより、一般式
（II）

【００２３】

【化７】 ［式（II）中、ＡおよびＲ¹は前記と同義である。］で
表されるメチルスルホンアミド誘導体を合成する。有機
塩基としては、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチ
ルアミン等のトリアルキルアミン、ピリジン、ルチジ
ン、ピコリン、４−ジメチルアミノピリジン等が挙げら
れるが、好ましくは、トリエチルアミンである。反応溶
媒としては、塩化メチレン、クロロホルム、Ｎ，Ｎ−ジ
メチルホルムアミド、テトラヒドロフラン等のような反
応に悪影響をおよぼさない慣用の溶媒またはそれらの混
合溶媒が挙げられるが、好ましくは、塩化メチレンある
いは塩化メチレンとＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドの混
合溶媒である。反応温度は、通常、冷却下から加温下の
範囲であり、好ましくは、０℃〜30℃の範囲である。

【００２４】次に、一般式（II）で表される化合物を、
強塩基存在下、硝酸アルキルと反応させ、再結晶または
カラムクロマトグラフィーで精製することにより、一般
式（Ｉ）

【００２５】

【化８】 ［式（Ｉ）中、ＡおよびＲ¹は前記と同義である。］で
表されるニトロメチルスルホンアミド誘導体を合成す
る。強塩基としては、メチルリチウム、ｔ−ブチルリチ
ウム、ｎ−ブチルリチウム、リチウムジイソプロピルア
ミド、リチウムアミド、ナトリウムアミド、ナトリウム
メトキシド、ナトリウムエトキシド、水素化ナトリウム
等が挙げられるが、好ましくは、ｎ−ブチルリチウムで
ある。硝酸アルキルとしては、硝酸ブチル、硝酸シクロ
ヘキシル、硝酸イソプロピル、硝酸イソアミル等が好適
に用いられる。反応溶媒としては、例えば、無水テトラ
ヒドロフラン、ベンゼン、トルエン、エチルベンゼン、
シクロヘキサン、ヘキサン、ヘプタン、ジエチルエーテ
ル等の反応に悪影響をおよぼさない慣用の溶媒またはそ
れらの混合溶媒が挙げられるが、好ましくは、無水テト
ラヒドフランである。反応は、通常、低温で行われ、好
ましい反応温度は−５℃〜−50℃の範囲である。

【００２６】このようにして得られる本化合物（Ｉ）の
製薬学的に許容し得る塩としては、例えば、ナトリウム
塩、カリウム塩などのアルカリ金属塩、カルシウム塩、
マグネシウム塩などのアルカリ土類金属塩、塩酸塩、臭
化水素酸塩、硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩等の無機酸との
塩、および、酢酸塩、クエン酸塩、トルエンスルホン酸
塩等の有機酸との塩が挙げられるが、これらに限定され
ない。

【００２７】さらに、本発明は、本発明化合物（Ｉ）お
よびその塩の各種の溶媒和や結晶多形の物質も包含す
る。

【００２８】本発明のアルドース還元酵素阻害剤および
糖尿病合併症予防・治療剤は、経口的にあるいは非経口
的に適宜に使用できる。製剤の形態としては、例えば、
錠剤、顆粒、散剤、カプセル剤、軟膏剤などの固形製剤
または注射剤、点眼剤などの液剤が挙げられる。いずれ
の製剤も、公知の方法により適宜調製することができ
る。これら製剤には、通常用いられる賦形剤、結合剤、
崩壊剤、分散剤、吸収促進剤、緩衝剤、界面活性剤、溶
解補助剤、保存剤、乳化剤、等張化剤、安定化剤、ｐＨ
調整剤などの各種添加剤を適宜使用してもよい。

【００２９】本化合物をアルドース還元酵素阻害剤およ
び糖尿病合併症予防・治療剤として使用する場合、その
用量は、対象とする疾患の種類、使用する化合物の種
類、患者の年齢、体重、症状およびその剤形などによっ
ても異なるが、例えば、内服剤の場合は、成人１日数
回、１回量約１mg〜100mg程度投与するのがよい。ま
た、注射剤の場合は、成人１日１回、約0.1mg〜30mg程
度投与するのがよい。さらに、点眼剤の場合は、本化合
物を約0.01w/v％〜1.0w/v％、好ましくは約0.05w/v％〜
0.5w/v％含有する点眼剤を、１回１〜数滴、１日１〜６
回程度点眼するのがよい。

【００３０】本発明の製剤には、目的と必要に応じて、
本発明化合物のうち１種または２種以上を適宜組合わせ
て含有させることもできる。

【００３１】本発明の製剤によって予防、治療されうる
糖尿病合併症としては、例えば、糖尿病白内障、糖尿病
網膜症、糖尿病性角膜障害、糖尿病性腎症、糖尿病性神
経症等が挙げられる。

【００３２】本発明の製剤には、本発明の目的に反しな
い限り、その他のアルドース還元酵素阻害成分、糖尿病
合併症予防・治療成分および／または別種の薬効成分を
適宜含有させてもよい。

【００３３】

【実施例】本発明を、以下の製造例、実施例および試験
例により、さらに詳細に説明するが、本発明はこれらに
より何ら限定されるものではない。

【００３４】なお、製造例および実施例に述べる化合物
の物性値において、プロトン核磁気共鳴スペクトル（Ｎ
ＭＲ）はVarian Gemini 2000（300MHz）を、融点はヤナ
コ微量融点測定装置MP 500V、元素分析はPerkin Elmer
CHNS/02400、マススペクトル（ＨＲＭＳ）はJEOL JMS−
AX505Wを用いて測定したものである。

【００３５】（製造例１） メチルスルホンアニリド アニリン（0.09mmol）とトリエチルアミン（0.127mmo
l）の塩化メチレン溶液（50mL）に、塩化メタンスルホ
ニル（0.109mmol）を氷冷下滴下した。室温で一晩攪拌
後、水（50mL）を加え、塩化メチレンで抽出した。有機
相を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し
た。無機塩をろ去後、減圧下、溶媒を留去することによ
り、無色固体の目的化合物を得た。収率85％．¹Ｈ−Ｎ
ＭＲ（CDCl₃）：δ3.01（3H，s），6.97（1H，brs），
7.16−7.38（5H，m）．

【００３６】（製造例２） Ｎ−メチルメチルスルホンアニリド Ｎ−メチルアニリンを出発原料とし、製造例１と同様に
操作して、無色固体の目的化合物を得た。収率90％．¹
Ｈ−ＮＭＲ（CDCl₃）：δ2.83（3H，s），3.32（3H，
s），7.25−7.42（5H，m）．

【００３７】（製造例３） Ｎ−エチルメチルスルホンアニリド Ｎ−エチルアニリンを出発原料とし、製造例１と同様に
操作して、黄色固体の目的化合物を得た。収率97％．¹
Ｈ−ＮＭＲ（CDCl₃）：δ1.15（3H，t，J＝7.2Hz），2.
89（3H，s），3.75（2H，q，J＝7.2Hz），7.33−7.45
（5H，m）．

【００３８】（製造例４） ４−クロロメチルスルホンアニリド ４−クロロアニリンを出発原料とし、製造例１と同様に
操作して、黄色固体の目的化合物を得た。収率52％．¹
Ｈ−ＮＭＲ（CDCl₃）：δ3.00（3H，s），6.83（1H，br
s），7.17（2H，d，J＝8.7Hz），7.32（2H，d，J＝8.7H
z）．

【００３９】（製造例５） ４−クロロ−Ｎ−メチルメチルスルホンアニリド ４−クロロ−Ｎ−メチルアニリンを出発原料とし、製造
例１と同様に操作して、黄色固体の目的化合物を得た。
収率96％．¹Ｈ−ＮＭＲ（CDCl₃）：δ2.84（3H，s），
3.31（3H，s），7.31−7.38（4H，m）．

【００４０】（製造例６） ２，４−ジメトキシメチルスルホンアニリド ２，４−ジメトキシアニリンを出発原料とし、製造例１
と同様に操作して、黄色固体の目的化合物を得た。収率
98％．¹Ｈ−ＮＭＲ（CDCl₃）：δ2.88（3H，s），3.81
（3H，s），3.86（3H，s），6.44（1H，brs），6.47−
6.52（2H，m），7.42（1H，d，J＝8.4Hz）．

【００４１】（製造例７） ２，４−ジメトキシ−Ｎ−メチルメチルスルホンアニリ
ド ２，４−ジメトキシ−Ｎ−メチルアニリンを出発原料と
し、製造例１と同様に操作して、黄色固体の目的化合物
を得た。収率89％．¹Ｈ−ＮＭＲ（CDCl₃）：δ2.90（3
H，s），3.22（3H，s），3.80（3H，s），3.85（3H，
s），6.46−6.50（2H，m），7.28（1H，d，J＝8.4H
z）．

【００４２】（製造例８） ２，６−ジメチルメチルスルホンアニリド ２，６−ジメチルアニリンを出発原料とし、製造例１と
同様に操作して、黄色固体の目的化合物を得た。収率92
％．¹Ｈ−ＮＭＲ（CDCl₃）：δ2.43（6H，s），3.09（3
H，s），5.93（1H，brs），7.10−7.17（3H，m）．

【００４３】（製造例９） ２−フルオロ−５−メチルメチルスルホンアニリド ２−フルオロ−５−メチルアニリンを出発原料とし、製
造例１と同様に操作して、黄色固体の目的化合物を得
た。収率93％．¹Ｈ−ＮＭＲ（CDCl₃）：δ2.35（3H，
s），3.02（3H，s），6.53（1H，brs），6.92−7.05（2
H，m），7.36（1H，m）．

【００４４】（製造例１０） ２−フルオロ−５−メチル−Ｎ−メチルメチルスルホン
アニリド ２−フルオロ−５−メチル−Ｎ−メチルアニリンを出発
原料とし、製造例１と同様に操作して、黄色固体の目的
化合物を得た。収率99％．¹Ｈ−ＮＭＲ（CDCl₃）：δ2.
32（3H，s），2.95（3H，s），3.29（3H，s），7.02（1
H，dd，J＝10.5，8.4Hz），7.11（1H，m），7.23（1H，
m）．

【００４５】（製造例１１） ５−メトキシ−２−メチルメチルスルホンアニリド ５−メトキシ−２−メチルアニリンを出発原料とし、製
造例１と同様に操作して、黄色固体の目的化合物を得
た。収率94％．¹Ｈ−ＮＭＲ（CDCl₃）：δ2.36（3H，
s），3.01（3H，s），3.80（3H，s），6.41（1H，br
s），6.68（1H，dd，J＝8.4，2.4Hz），7.08（1H，d，J
＝2.4Hz），7.12（1H，d，J＝8.4Hz）．

【００４６】（製造例１２） ５−メトキシ−２−メチル−Ｎ−メチルメチルスルホン
アニリド ５−メトキシ−２−メチル−Ｎ−メチルアニリンを出発
原料とし、製造例１と同様に操作して、黄色固体の目的
化合物を得た。収率91％．¹Ｈ−ＮＭＲ（CDCl₃）：δ2.
32（3H，s），2.97（3H，s），3.21（3H，s），3.79（3
H，s），6.80（1H，d，J＝2.7Hz），6.82（1H，dd，J＝
8.1，2.7Hz），7.20（1H，d，J＝8.1Hz）．

【００４７】（製造例１３） ２，６−ジイソプロピルメチルスルホンアニリド ２，６−ジイソプロピルアニリンを出発原料とし、製造
例１と同様に操作して、黄色固体の目的化合物を得た。
収率97％．¹Ｈ−ＮＭＲ（CDCl₃）：δ1.24（12H，d，J
＝6.9Hz），2.94（1H，m），3.07（3H，s），6.14（1
H，brs），7.04（1H，d，J＝8.1Hz），7.18−7.23（2
H，m）．

【００４８】（製造例１４） ４，５−ジメチル−２−メチルスルホニルアミノチアゾ
ール ４，５−ジメチル−２−アミノチアゾールを出発原料と
し、製造例１と同様に操作して、黄色固体の目的化合物
を得た。収率76％．¹Ｈ−ＮＭＲ（CDCl₃）：δ2.15（3
H，s），2.22（3H，s），2.98（3H，s）．

【００４９】（実施例１） ニトロメチルスルホンアニリド 製造例１で合成したメチルスルホンアニリド（0.089mmo
l）の無水テトラヒドロフラン溶液（100mL）に、窒素雰
囲気下、−５℃〜−10℃で、ｎ−ブチリリチウムの15％
ヘキサン溶液（0.107mmol，60mL）を滴下した。約10分
間攪拌した後、−50℃に冷却し、硝酸イソアミル（0.10
7mmol）を滴下した。−30℃〜−50℃で４〜５時間攪拌
後、水（10mL）を加え、減圧下、溶媒を留去した。得ら
れた残渣を１Ｎ水酸化ナトリウム（10mL）で処理し、エ
ーテルで洗浄した。氷浴下、水相に酢酸を加え、ｐＨ５
に調整した後、塩化メチレンで抽出した。有機相を飽和
食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。無機
塩をろ去し、減圧下、溶媒を留去した。得られた残渣を
シリカゲルクロマトグラフィー（溶離液，酢酸エチル：
ヘキサン＝１：10）で精製後、エタノール−水（１：
１，ｖ／ｖ）から再結晶することにより、無色結晶の目
的物を得た。収率７％．融点91−92℃．¹Ｈ−ＮＭＲ（C
DCl₃）：δ5.43（2H，s），7.12（1H，brs），7.30−7.
46（5H，m)．元素分析（Ｃ₇Ｈ₈Ｎ₂Ｏ₄Ｓ）理論値：Ｃ，
38.89；Ｈ，3.73；Ｎ，12.96，実測値：Ｃ，39.11；
Ｈ，3.69；Ｎ，12.81．

【００５０】（実施例２） Ｎ−メチルニトロメチルスルホンアニリド 製造例２で合成したＮ−メチルメチルスルホンアニリド
を実施例１と同様に操作し、エタノールから再結晶する
ことにより、無色結晶の目的物を得た。収率17％．融点
50−51℃．¹Ｈ−ＮＭＲ（CDCl₃）：δ3.47（3H，s），
5.45（2H，s），7.37−7.54（5H，m)．元素分析（Ｃ₈Ｈ
₁₀Ｎ₂Ｏ₄Ｓ）理論値：Ｃ，41.73；Ｈ，4.38；Ｎ，12.1
7，実測値：Ｃ，41.79；Ｈ，4.36；Ｎ，12.22．

【００５１】（実施例３） Ｎ−エチルニトロメチルスルホンアニリド 製造例３で合成したＮ−エチルメチルスルホンアニリド
を実施例１と同様に操作し、シリカゲルカラムクロマト
グラフィーで精製することにより、無色油状物の目的物
を得た。収率13％． ¹Ｈ−ＮＭＲ（CDCl₃）：δ1.14（3
H，t，J＝7.2Hz），3.84（2H，q，J＝7.2Hz），5.44（2
H，s），7.39−7.49（5H，m)．元素分析（Ｃ₉Ｈ₁₂Ｎ₂Ｏ
₄Ｓ）理論値：Ｃ，44.26；Ｈ，4.95；Ｎ，11.47，実測
値：Ｃ，44.30；Ｈ，4.95；Ｎ，11.52．

【００５２】（実施例４） ４−クロロニトロメチルスルホンアニリド 製造例４で合成した４−クロロメチルスルホンアニリド
を実施例１と同様に操作し、エタノール−水（５：１，
ｖ／ｖ）から再結晶することにより、無色結晶の目的物
を得た。収率４％．融点117−118℃．¹Ｈ−ＮＭＲ（CDC
l₃）：δ5.43（2H，s），7.11（1H，brs），7.33（2H，
d，J＝9.0Hz），7.41（2H，d，J＝9.0Hz)．元素分析
（Ｃ₇Ｈ₇ＣｌＮ₂Ｏ₄Ｓ）理論値：Ｃ，33.54；Ｈ，2.8
1；Ｎ，11.18，実測値：Ｃ，33.68；Ｈ，2.77；Ｎ，11.
13．

【００５３】（実施例５） ４−クロロ−Ｎ−メチルニトロメチルスルホンアニリド 製造例５で合成した４−クロロ−Ｎ−メチルメチルスル
ホンアニリドを実施例１と同様に操作し、エタノール−
塩化メチレン（３：１，ｖ／ｖ）から再結晶することに
より、無色結晶の目的物を得た。収率17％．融点106−1
07℃．¹Ｈ−ＮＭＲ（CDCl₃）：δ3.44（3H，s），5.44
（2H，s），7.18（2H，d，J＝8.1Hz），7.46（2H，d，J
＝8.1Hz)．元素分析（Ｃ₈Ｈ₉ＣｌＮ₂Ｏ₄Ｓ）理論値：
Ｃ，36.30；Ｈ，3.43；Ｎ，10.58，実測値：Ｃ，36.3
7；Ｈ，3.36；Ｎ，10.54．

【０００５４】（実施例６） ２，４−ジメトキシニトロメチルスルホンアニリド 製造例６で合成した２，４−ジメトキシメチルスルホン
アニリドを実施例１と同様に操作し、エタノールから再
結晶することにより、無色結晶の目的物を得た。収率８
％．融点91−92℃．¹Ｈ−ＮＭＲ（CDCl₃）：δ3.81（3
H，s），3.85（3H，s），5.44（2H，s)，6.49（1H，d
d，J＝8.4，2.7Hz），6.50（1H，ｄ，J＝2.7Hz），7.02
（1H，brs），7.39（1H，d，J＝8.4Hz）．元素分析（Ｃ
₉Ｈ₁₂Ｎ₂Ｏ₆Ｓ）理論値：Ｃ，39.13；Ｈ，4.38；Ｎ，1
0.14，実測値：Ｃ，39.45；Ｈ，4.39；Ｎ，10.09．

【００５５】（実施例７） ２，４−ジメトキシ−Ｎ−メチルニトロメチルスルホン
アニリド 製造例７で合成した２，４−ジメトキシ−Ｎ−メチルメ
チルスルホンアニリドを実施例１と同様に操作し、エタ
ノールから再結晶することにより、無色結晶の目的物を
得た。収率８％．融点115−116℃．¹Ｈ−ＮＭＲ（CDC
l₃）：δ3.33（3H，s），3.82（3H，s），3.86（3H，
s)，5.54（2H，s），6.51（1H，dd，J＝8.7，2.7Hz），
6.52（1H，d，J＝2.7Hz），7.28（1H，d，J＝8.7Hz）．
元素分析（Ｃ₁₀Ｈ₁₄Ｎ₂Ｏ₆Ｓ）理論値：Ｃ，41.37；
Ｈ，4.86；Ｎ，9.65，実測値：Ｃ，41.72；Ｈ，4.98；
Ｎ，9.88．

【００５６】（実施例８） ２，６−ジメチルニトロメチルスルホンアニリド 製造例８で合成した２，６−ジメチルメチルスルホンア
ニリドを実施例１と同様に操作し、エタノールから再結
晶することにより、無色結晶の目的物を得た。収率５
％．融点126−127℃．¹Ｈ−ＮＭＲ（CDCl₃）：δ2.42
（6H，s），5.61（2H，s），6.50（1H，brs)，7.12−7.
22（3H，m）．元素分析（Ｃ₉Ｈ₁₂Ｎ₂Ｏ₄Ｓ）理論値：
Ｃ，44.26；Ｈ，4.95；Ｎ，11.47，実測値：Ｃ，44.6
1；Ｈ，4.99；Ｎ，11.39．

【００５７】（実施例９） ２−フルオロ−５−メチルニトロメチルスルホンアニリ
ド 製造例９で合成した２−フルオロ−５−メチルメチルス
ルホンアニリドを実施例１と同様に操作し、エタノール
−水（10：１，ｖ／ｖ）から再結晶することにより、無
色結晶の目的物を得た。収率５％．融点93−94℃．¹Ｈ
−ＮＭＲ（CDCl₃）：δ2.35（3H，s），5.54（2H，
s），7.05−7.08（2H，m)，7.35（1H，m）．元素分析
（Ｃ₈Ｈ₉ＦＮ₂Ｏ₄Ｓ）理論値：Ｃ，38.71；Ｈ，3.65；
Ｎ，11.29，実測値：Ｃ，38.95；Ｈ，3.62；Ｎ，11.2
2．

【００５８】（実施例１０） ２−フルオロ−５−メチル−Ｎ−メチルニトロメチルス
ルホンアニリド 製造例１０で合成した２−フルオロ−５−メチル−Ｎ−
メチルメチルスルホンアニリドを実施例１と同様に操作
し、エタノールから再結晶することにより、無色結晶の
目的物を得た。収率13％．融点76−77℃．¹Ｈ−ＮＭＲ
（CDCl₃）：δ2.35（3H，s），3.41（3H，s），5.56（2
H，s)，7.08（1H，dd，J＝10.2，8.7Hz），7.19（1H，
m），7.26（1H，m）．元素分析（Ｃ₉Ｈ₁₁ＦＮ₂Ｏ₄Ｓ）
理論値：Ｃ，41.22；Ｈ，4.23；Ｎ，10.68，実測値：
Ｃ，41.24；Ｈ，4.11；Ｎ，10.47．

【００５９】（実施例１１） ５−メトキシ−２−メチルニトロメチルスルホンアニリ
ド 製造例１１で合成した５−メトキシ−２−メチルメチル
スルホンアニリドを実施例１と同様に操作し、エタノー
ルから再結晶することにより、無色結晶の目的物を得
た。収率６％．融点90−91℃．¹Ｈ−ＮＭＲ（CDCl₃）：
δ2.33（3H，s），3.80（3H，s），5.54（2H，s)，6.78
（1H，dd，J＝8.4，2.7Hz），6.83（1H，brs），7.09
（1H，d，J＝2.7Hz），7.19（1H，d，J＝8.4Hz）．元素
分析（Ｃ₉Ｈ ₁₂Ｎ₂Ｏ₅Ｓ）理論値：Ｃ，41.53；Ｈ，4.6
5；Ｎ，10.76，実測値：Ｃ，41.87；Ｈ，4.74；Ｎ，10.
41．

【００６０】（実施例１２） ５−メトキシ−２−メチル−Ｎ−メチルニトロメチルス
ルホンアニリド 製造例１２で合成した５−メトキシ−２−メチル−Ｎ−
メチルメチルスルホンアニリドを実施例１と同様に操作
し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製するこ
とにより、無色油状物の目的物を得た。収率４％．¹Ｈ
−ＮＭＲ（CDCl₃）：δ2.33（3H，s），3.34（3H，
s），3.81（3H，s)，5.57（2H，brs），6.89（1H，dd，
J＝8.4，2.7Hz），7.05（1H，d，J＝2.7Hz），7.24（1
H，d，J＝8.4Hz）．ＨＲＭＳ：Ｃ₁₀Ｈ₁₄Ｎ₂Ｏ₅Ｓ
（Ｍ⁺）理論値：274.0623，実測値：274.0604．

【００６１】（実施例１３） ２，６−ジイソプロピルニトロメチルスルホンアニリド 製造例１３で合成した２，６−ジイソプロピルメチルス
ルホンアニリドを実施例１と同様に操作し、シリカゲル
カラムクロマトグラフィーで精製することにより、無色
結晶の目的物を得た。収率11％．融点165−166℃．¹Ｈ
−ＮＭＲ（CDCl₃）：δ1.26（12H，d，J＝6.9Hz），3.4
0（1H，m），5.63（2H，s)，6.48（1H，brs），7.22（1
H，d，J＝8.1Hz），7.25（1H，d，J＝7.5Hz），7.38（1
H，dd，J＝8.1，7.5Hz）．元素分析（Ｃ₁₃Ｈ₂₀Ｎ₂Ｏ
₄Ｓ）理論値：Ｃ，51.98；Ｈ，6.71；Ｎ，9.33，実測
値：Ｃ，52.95；Ｈ，6.80；Ｎ，9.69．

【００６２】（実施例１４） ４，５−ジメチル−２−ニトロメチルスルホニルアミノ
チアゾール 製造例１４で合成した４，５−ジメチル−２−メチルス
ルホニルアミノチアゾールを実施例１と同様に操作し、
シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することに
より、無色結晶の目的物を得た。収率３％．融点183−1
84℃．¹Ｈ−ＮＭＲ（CDCl₃）：δ2.18（3H，s），2.20
（3H，s），5.54（2H，s)．元素分析（Ｃ₆Ｈ₉Ｎ₃Ｏ
₄Ｓ₂）理論値：Ｃ，28.68；Ｈ，3.61；Ｎ，16.72，実測
値：Ｃ，29.19；Ｈ，3.59；Ｎ，16.55．

【００６３】試験例１．アルドース還元酵素（ＡＲ）阻
害活性 上記実施例に掲げた化合物につき、試験管内におけるラ
ット水晶体のアルドース還元酵素（ＡＲ）阻害活性の測
定を行った。ＡＲ阻害活性の測定は、実施例化合物の存
在下／不存在下におけるＡＲ活性の差を測定することに
より行った。ＡＲ活性の測定は、公知の方法（Kador，
P．and Sharpless，N．E．，BiophysicalChemistry，８
巻，81頁，1978年）に従い、基質としてDL−グリセルア
ルデヒド、補酵素としてＮＡＤＰＨを用い、ＡＲの還元
作用によりDL−グリセルアルデヒドがDL−グリセルアル
コールになるときに共役して起こるＮＡＤＰＨの減少速
度を340nmの吸光度（Ａ３４０）の減少速度として測定
することにより求めた。

【００６４】（測定法）表１および表２に示した反応液
を順に加え、総液量250μLを96穴マイクロプレートに加
え、25℃で５分間反応させ、ＮＡＤＰＨの340nmにおけ
る吸光度の減少を測定した。まず、対照値として被験薬
物を含まない反応系（表１）におけるＡＲ活性を測定
し、次に、実験値として被験薬物を含む反応系（表２）
におけるＡＲ活性を測定した。

【００６５】

【表１】

【００６６】

【表２】

【００６７】実施例化合物のＡＲ活性は、まず、次の
式：ＡＲ阻害率＝｛１−（実験値（初期５分間のＡ３４
０の減少速度）／対照値（初期５分間のＡ３４０の減少
速度））｝×１００（％）、により種々の濃度における
阻害率（％）を算出し、次いで、複数の濃度における阻
害率からＩＣ₅₀（50％阻害濃度，μＭ）を求めた。

【００６８】（測定結果）本発明の化合物につき、この
方法で求めたＡＲ阻害活性（ＩＣ₅₀）を表３に示す。本
結果は、本発明のニトロメチルスルホンアミド誘導体は
ＡＲ活性を有することを示す。

【００６９】

【表３】

【００７０】試験例２．ラット水晶体培養系における水
晶体混濁度および水晶体含水率の測定 （実験方法）４週齢雄性Ｓ．Ｄ．ラットを屠殺後、眼球
を摘出し、実体顕微鏡下で眼球から水晶体を分離した。
眼球をイーグルＭＥＭ培地（日水製薬製）に牛胎児血清
を10％となるように加えた基本培養液、基本培養液に30
mMキシロースを添加した培養液および基本培養液に30mM
キシロースと実施例１０の化合物（10^-5M）を添加した
培養液に移し、37℃、５％ＣＯ₂下で２日間培養した。
培養後、実体顕微鏡下でビデオカメラを用いて水晶体の
画像をコンピューターに取り込み、画像解析ソフトウェ
ア（Image 1.31 software，twilight clone BBC，Silve
r Springs，MD）により水晶体全体の混濁度を測定し
た。また、培養直後の水晶体の湿重量（Ｗｗ）と100℃
で16時間乾燥後の水晶体重量（Ｗｄ）を測定し、水晶体
含水率（％）を、次の式：水晶体含水率（％）＝｛（Ｗ
ｗ−Ｗｄ）／Ｗｗ｝×１００、により求めた。

【００７１】（実験結果） （１）培養後の水晶体混濁度を図１に示す。キシリトー
ルを添加した培養液で培養した水晶体は約80ピクセルの
混濁度を示したが、実施例１０の化合物を添加した培養
液で培養した水晶体は、基本培養液で培養した水晶体と
同様に混濁は認められなかった。 （２）培養後の水晶体含水率を図２に示す。実施例１０
の化合物を添加した培養液で培養した水晶体の含水率は
基本培養液で培養した水晶体の含水率と同程度であり、
実施例１０の化合物は水晶体含水率の上昇を抑制した。
これらの結果は、本発明のニトロメチルスルホンアミド
誘導体は、水晶体内のＡＲを阻害することによりキシリ
トールの蓄積を阻害し、水晶体混濁および水晶体含水量
を抑制したことを示すものである。

【００７２】

【発明の効果】本発明のニトロメチルスルホンアミド誘
導体は、アルドース還元酵素阻害活性を示し、糖尿病合
併症の予防・治療薬として有利に用いることができる。

【図面の簡単な説明】

【図１】試験例２における、培養後の水晶体混濁度を示
すグラフである。横軸は被験群を、縦軸は画像解析ソフ
トウェアから求めた水晶体混濁度（ピクセル）を表す。
各値は、平均値±標準偏差（例数５）を表す。＊＊はス
チューデント−ｔ検定によるキシリトール添加培養液群
に対する有意差ｐ＜０．０１を、＋＋はスチューデント
−ｔ検定による基本培養液群に対する有意差ｐ＜０．０
１を表す。

【図２】試験例２における、培養後の水晶体含水率を示
すグラフである。横軸は被験群を、縦軸は水晶体含水率
（％）を表す。各値は、平均値±標準偏差（例数５）を
表す。＊＊はスチューデント−ｔ検定によるキシリトー
ル添加培養液群に対する有意差ｐ＜０．０１を、＋＋は
スチューデント−ｔ検定による基本培養液群に対する有
意差ｐ＜０．０１を表す。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ｃ０７Ｃ 303/40 Ｃ０７Ｃ 303/40 Ｃ０７Ｄ 277/52 Ｃ０７Ｄ 277/52 Ｃ１２Ｎ 9/99 Ｃ１２Ｎ 9/99 Ｆターム(参考） 4C086 AA01 AA02 AA03 AA04 BC82 MA01 MA04 NA14 ZA08 ZA33 ZA81 ZC20 ZC35 4C206 AA01 AA02 AA03 AA04 JA11 MA01 MA04 NA14 ZA08 ZA33 ZA81 ZC20 ZC35 4H006 AA01 AA02 AA03 AB27 AC51

Claims (7)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 一般式（Ｉ） 【化１】 ［式中、Ａは置換基を有してもよいアリール基または複
   素環基を示し、Ｒ¹は水素またはアルキル基を示す。］
   で表されるニトロメチルスルホンアミド誘導体またはそ
   の製薬学的に許容し得る塩。
2. 【請求項２】 一般式（Ｉ）中のＡで示されるアリール
   基が置換基を有してもよいフェニル基である、請求項１
   記載の誘導体またはその製薬学的に許容し得る塩。
3. 【請求項３】 一般式（Ｉ）中のＡで示される複素環基
   が置換基を有してもよいチアゾリル基である、請求項１
   記載の誘導体またはその製薬学的に許容し得る塩。
4. 【請求項４】 一般式（Ｉ）中のＡで示されるアリール
   基または複素環基が低級アルキル基、ハロゲン原子、ヒ
   ドロキシル基、低級アルコキシ基、アミノ基または／お
   よびニトロ基で置換されている請求項１ないし３のいず
   れかに記載の誘導体またはその製薬学的に許容し得る
   塩。
5. 【請求項５】 一般式（II） 【化２】 ［式（II）中、ＡおよびＲ¹は前記と同義である。］で
   示されるメチルスルホンアミド誘導体に、強塩基存在
   下、硝酸アルキルを反応させ、所望により、さらに塩基
   または酸と反応させることを特徴とする、請求項１記載
   の化合物またはその製薬学的に許容し得る塩の製造法。
6. 【請求項６】 請求項１記載の化合物またはその製薬学
   的に許容し得る塩を有効成分とする、アルドース還元酵
   素阻害剤。
7. 【請求項７】 請求項１記載の化合物またはその製薬学
   的に許容し得る塩を有効成分とする、糖尿病合併症の予
   防・治療剤。