CZ284006B6 - Chinolinové sloučeniny, způsob jejich přípravy a farmaceutické přípravky tyto sloučeniny obsahující - Google Patents

Chinolinové sloučeniny, způsob jejich přípravy a farmaceutické přípravky tyto sloučeniny obsahující Download PDF

Info

Publication number
CZ284006B6
CZ284006B6 CZ942187A CZ218794A CZ284006B6 CZ 284006 B6 CZ284006 B6 CZ 284006B6 CZ 942187 A CZ942187 A CZ 942187A CZ 218794 A CZ218794 A CZ 218794A CZ 284006 B6 CZ284006 B6 CZ 284006B6
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
carbon atoms
group
alkyl
radical contains
alkyl radical
Prior art date
Application number
CZ942187A
Other languages
English (en)
Other versions
CZ218794A3 (en
Inventor
Sprecher Andreas Dr. Von
Andreas Dr. Beck
Marc Dr. Gerspacher
Original Assignee
Novartis Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Novartis Ag filed Critical Novartis Ag
Publication of CZ218794A3 publication Critical patent/CZ218794A3/cs
Publication of CZ284006B6 publication Critical patent/CZ284006B6/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/12—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D215/14—Radicals substituted by oxygen atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/18—Halogen atoms or nitro radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/20—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D221/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom, not provided for by groups C07D211/00 - C07D219/00
    • C07D221/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom, not provided for by groups C07D211/00 - C07D219/00 condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D221/04—Ortho- or peri-condensed ring systems
    • C07D221/06—Ring systems of three rings
    • C07D221/16—Ring systems of three rings containing carbocyclic rings other than six-membered

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Quinoline Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Other In-Based Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Abstract

Řešení se týká chinolinových sloučenin obecného vzorce I, způsobu jejich přípravy a farmaceutických přípravků na jejich bázi. Látky jsou použitelné při léčení nemocí, vyžadujících inhibici leukotrienů.ŕ

Description

Oblast techniky
Vynález se týká chinolinových derivátů, farmaceutických přípravků tyto deriváty obsahující, použití těchto derivátů k výrobě farmaceutických přípravků a způsob přípravy těchto derivátů
Dosavadní stav techniky
Sloučeniny podobné sloučeninám podle vynálezu jsou popsané v J. Med. Chem. 1986, 29, 14291435 a J. Med. Chem. 1987, 30, 400-405, kde jsou tyto sloučeniny popsané jako mutagenní a 15 tudíž nepoužitelné pro vývoj účinných látek.
Podstata vynálezu
Předmětem vynálezu jsou chinolinové deriváty obecného vzorce I
ve kterém
R] a R2 nezávisle jeden na druhém znamenají atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující nejvýše 7 uhlíkových atomů, halogenalkylovou skupinu, ve které alkylový zbytek obsahuje nejvýše 7 uhlíkových atomů, fenylalkylovou skupinu, ve které alkylový zbytek obsahuje nejvýše 7 uhlíkových atomů, cykloalkylovou skupinu obsahující 3 až 8 uhlíkových atomů, 30 atom halogenu, hydroxy-skupinu, alkoxy-skupinu obsahující nejvýše 7 uhlíkových atomů, halogenalkoxy-skupinu, ve které alkoxy-zbytek obsahuje nejvýše 7 uhlíkových atomů, fenylalkoxy-skupinu, ve které alkoxy-zbytek obsahuje nejvýše 7 uhlíkových atomů, alkanoyloxy-skupinu, ve které alkanoylový zbytek obsahuje nejvýše 7 uhlíkových atomů, merkapto-skupinu, alkylthio-skupinu, ve které alkylový zbytek obsahuje nejvýše 7 35 uhlíkových atomů, alkylsulfinylovou skupinu, ve které alkylový zbytek obsahuje nejvýše 7 uhlíkových atomů, alkylsulfonylovou skupinu, ve kterém alkylový zbytek obsahuje nejvýše 7 uhlíkových atomů, aminovou skupinu, alkylaminovou skupinu, ve které alkylový zbytek obsahuje nejvýše 7 uhlíkových atomů, di(alkyl)amino-skupinu, ve které každý alkylový zbytek obsahuje nejvýše 7 uhlíkových atomů, alkanoylamino-skupinu, ve které alkanoylový 40 zbytek obsahuje nejvýše 7 uhlíkových atomů, nitro-skupinu, alkanoylovou skupinu obsahující nejvýše 7 uhlíkových atomů, karboxylovou skupinu, alkoxykarbonylovou skupinu, ve které alkoxy-zbytek obsahuje nejvýše 7 uhlíkových atomů, aminokarbonylovou skupinu, N-alkylaminokarbonylovou skupinu, ve které alkylový zbytek obsahuje nejvýše 7 uhlíkových atomů, N,N-di(alkyl)aminokarbonylovou skupinu, ve které každý alkylový 45 zbytek obsahuje nejvýše 7 uhlíkových atomů, nebo kyanoskupinu nebo
R] a R2 společně znamenají skupinu -(CH2)m-, ve které m znamená 3, 4 nebo 5,
- 1 CZ 284006 B6
R3 znamená atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující nejvýše 7 uhlíkových atomů, karboxyalkylovou skupinu, ve které alkylový zbytek obsahuje nejvýše 7 uhlíkových atomů, alkoxykarbonylaikylovou skupinu, ve které alkylový zbytek a alkoxy-zbytek každý obsahuje nejvýše 7 uhlíkových atomů, aminokarbonylalkylovou skupinu, ve které alkylový zbytek obsahuje nejvýše 7 uhlíkových atomů, N-alkylaminokarbonylalkylovou skupinu, ve které každý alkylový zbytek obsahuje nejvýše 7 uhlíkových atomů, N,N-di(alkyl)aminokarbonylalkylovou skupinu, ve které každý alkylový zbytek obsahuje nejvýše 7 uhlíkových atomů, kyanoalkylovou skupinu, ve které alkylový zbytek obsahuje nejvýše 7 uhlíkových atomů, fenylalkylovou skupinu, ve které alkylový zbytek obsahuje nejvýše 7 uhlíkových atomů, karboxyfenylalkylovou skupinu, ve které alkylový zbytek obsahuje nejvýše 7 uhlíkových atomů, alkoxykarbonylfenylalkylovou skupinu, ve které alkoxy-zbytek a alkylový zbytek každý obsahuje nejvýše 7 uhlíkových atomů, aminokarbonylfenylalkylovou skupinu, ve které alkylový zbytek obsahuje nejvýše 7 uhlíkových atomů, N-alkylaminokarbonylfenylalkylovou skupinu, ve které každý alkylový zbytek obsahuje nejvýše 7 uhlíkových atomů, N,N-di(alkyl)aminokarbonylfenylalkylovou skupinu, ve které každý alkylový zbytek obsahuje nejvýše 7 uhlíkových atomů, kyanofenylalkylovou skupinu, ve které alkylový zbytek obsahuje nejvýše 7 uhlíkových atomů, které mohou být dodatečně substituovány na fenylovém kruhu alkoxy-skupinou obsahující nejvýše 7 uhlíkových atomů, nebo alkylovou skupinu obsahující nejvýše 7 uhlíkových atomů, která je substituována skupinou -NHSO2R, ve které R znamená alkylovou skupinu obsahující nejvýše 7 uhlíkových atomů, halogenalkylovou skupinou, ve které alkylový zbytek obsahuje nejvýše 7 uhlíkových atomů, nebo fenylovou skupinou.
R4 a R5 nezávisle jeden na druhém znamenají alkylovou skupinu obsahující nejvýše 7 uhlíkových atomů nebo
Ri a R5 společně znamenají skupinu -(CH2)n- ve které n znamená 3, 4, 5 nebo 6.
X znamená atom kyslíku, atom síry, skupinu SO nebo skupinu SO2, Ar znamená 1,3-fenylenovou skupinu nebo 2,7-nafty lenovou skupinu a
V znamená hydroxy-skupinu, alkoxy-skupinu obsahující nejvýše 7 uhlíkových atomů, aminoskupinu, alkylamino-skupinu, ve které alkylový zbytek obsahuje nejvýše 7 uhlíkových atomů nebo di(alkyl)amino-skupinu, ve které každý alkylový zbytek obsahuje nejvýše 7 uhlíkových atomů, a jejich soli, způsob přípravy těchto chinolinových derivátů, farmaceutické přípravky, které tyto chinolinové deriváty obsahují a použití těchto chinolinových derivátů k výrobě uvedených farmaceutických přípravků.
Aminokarbonylovou skupinou je skupina -CONH2.
V případě, že R! a R2 společné znamenají dvouvalenční zbytek -(CH2)m-, je tento dvouvalenční zbytek výhodně vázán ke dvěma sousedním uhlíkovým atomům fenylového kruhu (například jako 6,7-cyklopentanochinolinylová skupina).
V případě, že R4 a R3 společně znamenají dvouvalenční zbytek -(CH2)n-, je tento dvouvalenční zbytek dvakrát vázán k témuž uhlíkovému atomu, takže je vytvořen cykloalkanový kruh.
1,3-Fenylenová skupina a 2,7-naftylenová skupina znamenají dvouvalenční zbytky
Solemi sloučenin obecného vzorce I jsou zejména farmaceuticky použitelné soli, především soli s bázemi, jako odpovídající soli alkalických kovů nebo soli kovů alkalických zemin, například sodné, draselné nebo hořečnaté soli, farmaceuticky použitelné soli přechodových kovů, jako zinečnaté soli nebo soli mědi, nebo soli s amoniakem nebo organickými aminy, jakými jsou cyklické aminy, jako mono-, di- nebo tri(nižší alkyl)aminy, jako hydroxy(nižší alkyl)aminy, například mono-, di- nebo trihydroxy(nižší alkyl)aminy, hydroxy(nižší alky 1)—(nižší alkyl)aminy nebo polyhydroxy(nižší alkyl)aminy. Cyklickými aminy jsou například morfolin, thiomorfolin, piperidin nebo pyrrolidin. Jako mono(nižší alkyl)aminy přichází v úvahu například ethyl- a terc.butylamin, jako di(nižší alkyl)aminy přichází v úvahu například diethyl- a diisopropylamin a jako tri(nižší alkyl)aminy přichází v úvahu například trimethyl- a triethylamin. Odpovídajícími hydroxy(nižší alkyl)aminy jsou například mono-, di- a triethanolamin. Hydroxy(nižší alkyl)— (nižší alkyl)aminy jsou například Ν,Ν-dimethylamino- a Ν,Ν-diethylaminoethanol. Jako polyhydroxy(nižší alkyl)amin přichází v úvahu například glukosamin. V některých případech mohou být také vytvořeny adiční soli s kyselinami, například se silnými anorganickými kyselinami, jakou je například kyselina sírová, kyselina fosforečná nebo kyselina halogen vodíková, se silnými organickými karboxylovými kyselinami, jakými jsou (nižší alkan)karboxylové kyseliny, například kyselina octová, případně nenasycené dikarboxylové kyseliny, například kyselina malonová, kyselina maleinová nebo kyselina fumarová, nebo hydroxykarboxylové kyseliny, například kyselina vinná nebo kyselina citrónová, anebo sulfonové kyseliny, jako (nižší alkan)sulfonové kyseliny nebo případně substituované benzensulfonové kyseliny, například kyselina methan- nebo p-toluensulfonová.
Výraz „nižší“ označuje zbytek obsahující nejvýše Ί uhlíkových atomů a zejména nejvýše 4 uhlíkové atomy.
Sloučeniny obecného vzorce I s kyselou skupinou, například karboxylovou skupinou, a bázickou skupinou, například amino-skupinou, mohou také tvořit vnitřní soli, tzn. že se vyskytují ve formě zwitterionu. Rovněž je možné, že se jedna část molekuly vyskytuje ve formě vnitřní soli a druhá část molekuly se vyskytuje ve formě normální soli. Mezi výše uvedené soli patří také soli nevhodné pro farmaceutické použití, které mohou být použity například pro izolaci, popřípadě čistění volných sloučenin obecného vzorce I, jakož i jejich farmaceuticky použitelných solí.
Předmětem vynálezu jsou zejména chinolinové deriváty obecného vzorce, ve kterém
Ri a R2 nezávisle jeden na druhém znamenají atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující nejvýše 7 uhlíkových atomů, halogenalkylovou skupinu, ve které alkylový zbytek obsahuje nejvýše 7 uhlíkových atomů, fenylalkylovou skupinu, ve které alkylový zbytek obsahuje nejvýše 7 uhlíkových atomů, atom halogenu, hydroxy-skupinu, alkoxy-skupinu obsahující nejvýše 7 uhlíkových atomů, halogenalkoxy-skupinu, ve které alkoxy-zbytek obsahuje nejvýše 7 uhlíkových atomů, fenylalkoxy-skupinu, ve které alkoxy-zbytek obsahuje nejvýše 7 uhlíkových atomů, alkylthio-skupinu, ve které alkylový zbytek obsahuje 7 uhlíkových atomů, alkylsulfinylovou skupinu, ve které alkylový zbytek obsahuje nejvýše 7 uhlíkových atomů, alkylsulfonylovou skupinu, ve které alkylový zbytek obsahuje nejvýše 7 uhlíkových atomů, nitro-skupinu, alkanoylovou skupinu obsahující nejvýše 7 uhlíkových atomů nebo kyano-skupinu nebo
Ri a R2 společně znamenají skupinu -(CH2)3- nebo skupinu -(CPl·^-,
-3 CZ 284006 B6
R3 znamená atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující nejvýše 7 uhlíkových atomů, karboxyalkylovou skupinu, ve které alkylový zbytek obsahuje nejvýše 7 uhlíkových atomů, alkoxykarbonylalkylovou skupinu, ve které alkoxy-zbytek a alkylový zbytek obsahuje každý nejvýše 7 uhlíkových atomů, N,N-di(alkyl)aminokarbonylalkylovou skupinu, ve které každý alkylový zbytek obsahuje nejvýše 7 uhlíkových atomů, karbonylfenylalkylovou skupinu, ve které alkylový zbytek obsahuje nejvýše 7 uhlíkových atomů, nebo alkoxykarbonylfenylalkylovou skupinu, ve které alkoxy-zbytek a alkylový zbytek každý obsahuje nejvýše 7 uhlíkových atomů, přičemž uvedené skupiny mohou být ještě dodatečně substituované na fenylovém kruhu alkoxy-skupinou obsahující nejvýše 7 uhlíkových atomů, nebo alkylovou skupinu obsahující nejvýše 7 uhlíkových atomů, která je substituována skupinou -NHSO2R, ve které R znamená alkylovou skupinu obsahující nejvýše 7 uhlíkových atomů, trifluormethylovou skupinu, fenylovou skupinu, alkylfenylovou skupinu, ve které alkylový zbytek obsahuje nejvýše 7 uhlíkových atomů, nebo alkenyloxyfenylovou skupinu obsahující 2 až 7 uhlíkových atomů,
Rj a R5 nezávisle jeden na druhém znamenají alkylovou skupinu obsahující nejvýše 7 uhlíkových atomů nebo
R» a R5 znamenají skupinu -(ΟΗ2)4- nebo skupinu -ýCH2)5-,
X znamená atom kyslíku, atom síry, skupinu SO nebo skupinu SO2,
Ar znamená 1,3-fenylenovou skupinu nebo 2,7-nafty lenovou skupinu a
Y znamená hydroxy-skupinu, alkoxy-skupinu obsahující nejvýše 7 uhlíkových atomů, aminovou skupinu, alkyl-amino-skupinu, ve které alkylový zbytek obsahuje nejvýše 7 uhlíkových atomů nebo di(alkyl)amino-skupinu, ve které každý alkylový zbytek obsahuje nejvýše 7 uhlíkových atomů, ajejich soli.
Předmětem vynálezu jsou výhodně chinolinové deriváty obecného vzorce I, ve kterém
Ri a R2 nezávisle jeden na druhém znamenají atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující nejvýše 7 uhlíkových atomů, trifluormethylovou skupinu, atom halogenu, alkoxy-skupinu obsahující nejvýše 7 uhlíkových atomů, alkylthioskupinu, ve které alkylový zbytek obsahuje nejvýše 7 uhlíkových atomů, alkylsulfinylovou skupinu, ve které alkylový zbytek obsahuje nejvýše 7 uhlíkových atomů, alkylsulfonylovou skupinu, ve které alkylový zbytek obsahuje nejvýše 7 uhlíkových atomů, nitro-skupinu nebo kyano-skupinu,
R3 znamená atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující nejvýše 7 uhlíkových atomů, karboxyalkylovou skupinu, ve které alkylový zbytek obsahuje nejvýše 7 uhlíkových atomů, alkoxykarbonylalkylovou skupinu, ve které alkoxy-zbytek a alkylový zbytek každý obsahuje nejvýše 7 uhlíkových atomů, N,N-di(alkyl)aminokarbonyIalkylovou skupinu, ve které každý alkylový zbytek obsahuje nejvýše 7 uhlíkových atomů, karboxyfenylalkylovou skupinu, ve které alkylový zbytek obsahuje nejvýše 7 uhlíkových atomů nebo alkoxykarbonylfenylalkylovou skupinu, ve které alkoxy-zbytek a alkylový zbytek každý obsahuje nejvýše 7 uhlíkových atomů,
Rj a R3 nezávisle jeden na druhém znamenají alkylovou skupinu obsahující nejvýše 7 uhlíkových atomů,
R4 a R5 společně znamenají skupinu -<CH2)4- nebo skupinu -(CH2)5-,
X znamená atom kyslíku, atom síry, skupinu SO nebo skupinu SO2,
Ar znamená 1,3-fenylenovou skupinu nebo 2,7-nafty lenovou skupinu a
Y znamená hydroxy-skupinu, alkoxy-skupinu obsahující nejvýše 7 uhlíkových atomů, aminoskupinu, alkylamino-skupinu, ve které alkylový zbytek obsahuje nejvýše 7 uhlíkových
-4 CZ 284006 B6 atomů nebo di(alkyl)amino-skupinu, ve které každý alkylový zbytek obsahuje nejvýše 7 uhlíkových atomů, a jejich soli.
Předmětem vynálezu jsou výhodněji chinolinové deriváty obecného vzorce I, ve kterém
Ri a R2 nezávisle jeden na druhém znamenají atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující nejvýše 7 uhlíkových atomů, trifluormethylovou skupinu, atom halogenu, alkoxy-skupinu obsahující nejvýše 7 uhlíkových atomů, alkylthioskupinu, ve které alkylový zbytek obsahuje nejvýše 7 uhlíkových atomů, nitro-skupinu nebo kyano-skupinu,
R3 znamená atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující nejvýše 7 uhlíkových atomů, karboxyalkylovou skupinu, ve které alkylový zbytek obsahuje nejvýše 7 uhlíkových atomů nebo karboxyfenylalkylovou skupinu, ve které alkylový zbytek obsahuje nejvýše 7 uhlíkových atomů,
R4 a R5 nezávisle jeden na druhém znamenají alkylovou skupinu obsahující nejvýše 7 uhlíkových atomů nebo
R4 a R5 společně znamenají skupinu -(CH2)4- nebo skupinu _(CH2)5—,
X znamená atom kyslíku, atom síry, skupinu SO nebo skupinu SO2,
Ar znamená 1,3-fenylenovou skupinu nebo 2,7-naftylenovou skupinu a
Y znamená hydroxy-skupinu, alkylovou skupinu obsahující nejvýše 7 uhlíkových atomů nebo amino-skupinu, a jejich farmaceuticky použitelné soli.
Předmětem vynálezu jsou především chinolinové deriváty obecného vzorce I, ve kterém
Ri znamená atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující nejvýše 7 uhlíkových atomů, trifluormethylovou skupinu, atom halogenu, alkoxy-skupinu obsahující nejvýše 7 uhlíkových atomů, alkylthio-skupinu, ve které alkylový zbytek obsahuje nejvýše 7 uhlíkových atomů, nitro-skupinu nebo kyano-skupinu,
R2 a R3 znamenají atom vodíku,
R4 a R5 nezávisle jeden na druhém znamenají alkylovou skupinu obsahující 1 až 3 uhlíkové atomy nebo
R4 a R5 společně znamenají skupinu -(CH2)4- nebo skupinu -(CH2)5,
X znamená atom kyslíku nebo atom síry,
Ar znamená 1,3-fenylenovou skupinu nebo 2,7-naftylenovou skupinu a
Y znamená hydroxy-skupinu, a jejich farmaceuticky použitelné soli.
Obzvláště výhodnou skupinou chinolinových derivátů obecného vzorce I jsou chinolinové deriváty obecného vzorce Ia
-5CZ 284006 B6 (la)
ve kterém
Rt a R? nezávisle jeden na druhém znamenají atom vodíku, atom chloru nebo atom fluoru,
R3 znamená atom vodíku,
R4 a R5 znamenají ethylovou skupinu,
X znamená atom kyslíku a
Y znamená hydroxy-skupinu, alkoxy-skupinu obsahující nejvýše 7 uhlíkových atomů nebo amino-skupinu, a jejich farmaceuticky použitelné soli.
Y prvé řadě jsou výhodné sloučeniny obecného vzorce la, ve kterém
R1 znamená atom vodíku, atom chloru nebo atom fluoru,
R2 znamená atom vodíku nebo atom fluoru,
R3 znamená atom vodíku,
R4 a R5 znamenaj í ethylovou skupinu,
X znamená atom kyslíku a
Y namená hydroxy-skupinu, a jejich farmaceuticky použitelné soli.
Předmětem vynálezu jsou především specifické sloučeniny a jejich soli, které jsou popsané v dále zařazených příkladech.
Sloučeniny obecného vzorce I mají cenné farmakologické vlastnosti, přičemž zejména vykazují výrazný antagonizující účinek vůči leukotrienům.
Tyto sloučeniny například inhibují in vitro kontrakci tenkého střeva morčete indukovanou leukotrienem D4 (LTD4), přičemž mají v tomto ohledu hodnotu IC50 rovnou asi 0,0001 až 0,5 pmol/L Tato účinnost označená jako LTD4-antagonismus může být experimentálně kvantifikována například tak, že se syntetickým leukotrienem D4 (ve formě draselné soli) iniciují kontrakce segmentů kyčelníku morčete v orgánové lázni (standardní methoda: Tyrodeův roztok o teplotě 38 °C proháněný směsí kyslíku a CO2, předpětí segmentů kyčelníku 1 g) a tyto kontrakce se isotonicky zaznamenávají. Po předběžné inkubaci trvající 2 minuty se stanoví míra inhibice kontrakcí dosažená testovanou látkou ve formě hodnoty IC50, přičemž jako koncentrace IC50 je označena koncentrace, při které dochází k redukci kontrakcí o 50 %.
Sloučeniny obecného vzorce I jsou také znamenitě účinné in vivo. Tak může být například pozorován zjevný antagonizující účinek vůči LTD4 (ED50 rovna asi 0,0003 až asi 0,05% (hm./obj.) sprej/min) při standardním bronchospasmovém testu provedeném na morčeti po podání testované látky ve formě aerosolu. Při tomto modelu testu se narkotizovaná morčata (urethan 1,4 g/kg) umístí do pletysmografu. Jícnový tlak a dechový průtok se za použití odpovídajícího počítačového vybavení převedou na různé plicní parametry, například na komplianci. Po krátké stabilizační fázi se za použití Monaghanova ultrazvukového rozprašovacího přístroje provede aplikace testované látky. Takto vytvořený aerosol (vehikulum nebo účinná látka) je
-6CZ 284006 B6 spontánně dýchajícími pokusnými zvířaty inhalován přes tracheální kanylu po dobu jedné minuty. Po uplynutí určitého manipulačního času se druhým, identickým inhalačním systémem pokusným zvířatům podá v průběhu 2 minut LTD4. Snížení kompliance slouží jako míra intenzity konstrikcí iniciovaných LTD4. Potom se srovnají střední hodnoty získané u skupiny ošetřených zvířat se středními hodnotami získanými u kontrolní skupiny zvířat. Účinnost testované látky se potom vypočte podle následujícího vzorce:
(100 - kompliance u ošetřených zvířat)
Inhibice (%) =100--. 100 (100 - kompliance kontrolní skupiny) a hodnoty IC50 se vypočtou lineární regresní analýzou.
Zcela mimořádné jsou sloučeniny obecného vzorce I při perorálním podání, kdy se vyznačují vysokým stupněm účinnosti a dlouhou dobou účinku. Testované látky jsou například podávány pokusným zvířatům za použití stejného pokusného uspořádání, jaké bylo popsáno výše v souvislosti s bronchospasmovým testem, ve formě suspenze v methylcelulóze prostřednictvím žaludeční sondy. Při dávkách asi 0,003 až 1,0 mg/kg lze pozorovat citelné snížení bronchokonstrikcí vyvolaných LTD4 po dobu až 8 hodin.
Znamenitou účinnost vykazují sloučeniny obecného vzorce I také při bronchospasmu vyvolaném leukotrienem E4 a to například při perorálním podání. Při dávkách asi 0,001 až 1,0 mg/kg p.o. lze znovu pozorovat vysokou účinnost po dobu až 8 hodin.
Sloučeniny obecného vzorce I mohou proto najít použití například všude tam, kde účinek leukotrienů vyvolává stavy nemoci, přičemž uvedené sloučeniny tyto stavy mírní nebo zcela vyléčí. Leukotrieny hrají důležitou úlohu mimo jiné při vzniku alergických a zánětových procesů. V souladu s tím mohou být sloučeniny obecného vzorce I použity například jako antialergika pravděpodobně při léčení alergických stavů a nemocí, jakými jsou zejména astma, ale také například senná rýma nebo obstrukční onemocnění plic. Sloučeniny obecného vzorce I mohou být například také použity pro léčení zánětových onemocnění plic a ostatních orgánů, například pro léčení cystické fibrosy nebo stavu označovaného jako „adult respirátory distress syndrom, ale také při léčení lupénky, ulcerosní kolitidy nebo Crohnovy nemoci nebo při léčení septického šoku nebo zánětových onemocnění očí.
Sloučeniny obecného vzorce I mohou být připraveny o sobě známým způsobem například tak, že se
a) sloučenina obecného vzorce II
ve kterém Rb R2, R.-, X a Ar mají významy uvedené pro obecný vzorec I, uvede v reakci se sloučeninou obecného vzorce III
O
(III) ve kterém skupina -COZi znamená karboxylovou skupinu nebo reaktivní derivát karboxylové skupiny a R», R5 a Y mají významy uvedené pro obecný vzorec, nebo se
b) sloučenina obecného vzorce IV
(IV) ve kterém Z2 znamená nukleofugní odlučitelnou skupinu a Ri a R2 mají významy uvedené pro obecný vzorec I, uvede v reakci se sloučeninou obecného vzorce V
(V) ve kterém R3, R4, R5, X, Ar a Y mají významy uvedené pro obecný vzorec I, nebo s její solí, načež se v případě, že je to žádoucí, získaná sloučenina obecného vzorce I převede na jinou sloučeninou obecného vzorce I nebo/a v případě, že je to žádoucí, se získaná sůl převede na volnou sloučeninu nebo na jinou sůl nebo/a v případě, že je to žádoucí, se získaná volná sloučenina obecného vzorce I se solitvomými vlastnostmi převede na sůl.
Způsob a)
Reakce podle způsobu a) odpovídá o sobě známé acylaci primárních nebo sekundárních aromatických aminů.
Reaktivním derivátem karboxylové skupiny -COZi je například halogenid kyseliny karboxylové, například chlorid této kyseliny, imidazolid karboxylové kyseliny, anhydrid karboxylové kyseliny nebo reaktivní ester karboxylové kyseliny, například p-nitrofenylester.
Při přípravě sloučenin obecného vzorce I, ve kterém Y znamená skupinu OH, může být výhodně jako sloučenina obecného vzorce III použit také vnitřní anhydrid kyseliny. Takový vnitřní anhydrid kyseliny odpovídá sloučenině obecného vzorce III, ve kterém zbytky 7.\ a Y společně tvoří můstek -O-. Z odpovídajících dikarboxylových kyselin může být reakcí například s oxalylchloridem nebo acetylchloridem získán uvedený vnitřní anhydrid.
Výhodný způsob přípravy sloučenin obecného vzorce I, ve kterém Y znamená nižší alkoxyskupinu, zejména sloučenin s objemným zbytkem R3 (R3 = nižší alkylová skupina, substituovaná nižší alkylová skupina), spočívá v tom, že se sloučenina obecného vzorce II uvede v reakci se sloučeninou obecného vzorce III, ve kterém Y znamená nižší alkoxy-skupinu a Z| znamená karboxylovou skupinu (poloviční ester) v přítomnosti například N-(3-dimethylaminopropyl)N’-ethylkarbodiimid-hydrochloridu a 4-dimethylaminopyridinu.
Sloučeniny obecného vzorce II, ve kterém Y znamená atom kyslíku nebo atom síry, se například připraví tak, že se sloučenina obecného vzorce IV (viz způsob b)) uvede v reakci se sloučeninou obecného vzorce VI
-8CZ 284006 B6 r3
HX^ ŇH Ar (VI) ve kterém X znamená atom kyslíku nebo atom síry. Sloučeniny obecného vzorce II, ve kterém X znamená skupinu SO nebo skupinu SO2, se výhodně získají cílenou oxidací odpovídajících sloučenin obecného vzorce II, ve kterém X znamená atom síry, například za použití ekvomolámího množství, popřípadě přebytku organických peroxykyselin, jakou je kyselina metachlorperbenzoová, nebo peroxidů, jakými jsou například terc.butylhydroperoxid nebo kumenhydroperoxid.
Oxidace na sulfoxid (X = SO) může být také provedena enantioselektivně, například pomocí chirálních komplexů titanu, tvořených například systémem Ti(O-isopropyl)4/diethylester kyseliny vinné/voda.
Sloučeniny obecného vzorce III jsou známými sloučeninami nebo mohou být připraveny postupy, které jsou analogické s postupy pro přípravu známých sloučenin.
Způsob b)
Způsob b) slouží výhodně pro přípravu sloučenin obecného vzorce I, ve kterém X znamená atom kyslíku nebo atom síry. Při tomto způsobu se hydroxy- popřípadě merkaptoaryl-sloučenina obecného vzorce V o sobě známým způsobem alkyluje za použití chinolinmethyl-derivátu vzorce IV.
Nukleofugní odlučitelná skupina Z2 ve sloučenině vzorce IV znamená například atom halogenu, zejména atom bromu, atom jodu nebo atom chloru, nebo sulfonyloxy-skupinu, například methyl- nebo p-toluensulfonyloxy-skupinu.
Sloučeniny vzorce IV se připraví o sobě známým způsobem, například zodpovídajících methylchinolinů, například halogenací, zejména působením N-bromsukcinimidu.
Sloučeniny obecného vzorce V se připraví například analogicky jako sloučeniny obecného vzorce I při způsobu a), přičemž se namísto sloučeniny obecného vzorce II použije jako výchozí látka sloučenina vzorce VI (viz způsob a)).
Sloučeniny obecného vzorce I mohou být také převedeny na jiné sloučeniny obecného vzorce I.
Takto může být například sloučenina vzorce I, ve kterém R3 znamená atom vodíku, alkylována na dusíku amidové skupiny, přičemž se získá sloučenina obecného vzorce I, ve kterém R3 znamená nižší alkylovou nebo substituovanou nižší alkylovou skupinu. Tato reakce se provádí v přítomnosti vhodné báze, jakou je například hydrid sodný nebo methoxid sodný, a jako alkylační činidlo slouží například sloučenina R3-Z3, ve které Z3 znamená nukleofugní odlučitelnou skupinu, například atom halogenu, zejména atom bromu, atom jodu nebo atom chloru nebo sulfonyloxy-skupinu, například methyl- nebo p-toluensulfonyl-oxy-skupinu a R3 má význam uvedený pro obecný vzorec I.
Sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém X znamená skupinu SO (sulfínylovou skupinu) nebo skupinu SO2 (sulfonylovou skupinu, se výhodně připraví cílenou oxidací odpovídajících sloučenin obecného vzorce I, ve kterém X znamená atom síry, například působením ekvimolárního množství, popřípadě přebytku organických peroxykyselin, jakou je například kyselina
-9CZ 284006 B6 meta-chlorberbenzoová, nebo peroxidů, jakými jsou například terc.butylhydroperoxid nebo kumenhydroperoxid.
Karboxylové kyseliny obecného vzorce I, tzn. sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém Y znamená skupinu OH, mohou být o sobě známým způsobem převedeny na odpovídající deriváty karboxylových kyselin obecného vzorce I, ve kterém Y znamená nižší alkoxy-skupinu, aminoskupinu, (nižší alkyl)amino-skupinu nebo di(nižší alkyl)amino-skupinu. Uvedené deriváty karboxylových kyselin mohou být naopak o sobě známým způsobem, například reakcí se systémem LiOH/tetrahydrofuran/voda/methanol, například při teplotě 50 °C, převedeny na volné karboxylové kyseliny obecného vzorce I. Kromě toho mohou být například také sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém Y znamená nižší alkoxy-skupinu, převedeny například reakcí s amoniakem, alkylaminy nebo dialkylaminy na odpovídající deriváty karboxylových kyselin obecného vzorce I, ve kterém Y znamená amino-skupinu, (nižší alkyl)amino-skupinu nebo dialkylamino-skupinu.
V případě, že některé meziprodukty obsahují rušivé reaktivní skupiny, jakými jsou například karboxylové skupiny, hydroxy-skupiny, merkapto-skupiny nebo amino-skupiny, mohou být tyto skupiny dočasně chráněny lehce odlučitelnými skupinami. Volba vhodných ochranných skupin, jejich zavedení a opětovné odštěpení jsou známé a popsané například v J. F. W. McOmie, Protective Groups in Organic chemistry, Plenům Press, Londýn, New York 1973.
Soli sloučenin obecného vzorce I mohou být připraveny o sobě známým způsobem. Adiční soli sloučenin obecného vzorce I s kyselinami se takto například získají reakcí s vhodnou kyselinou nebo s vhodnou intoměničovou reakční složkou, zatímco soli sloučenin obecného vzorce I s bázemi se získají reakcí s vhodnou bází nebo s vhodným iontoměničovým činidlem. Soli sloučenin obecného vzorce I mohou být obvyklým způsobem převedeny na volné sloučeniny obecného vzorce I, přičemž adiční soli s kyselinami se za tímto účelem uvedou v reakci například s vhodným bázickým činidlem nebo s vhodným iontoměničovým činidlem a soli s bázemi se uvedou v reakci například s vhodnou kyselinou nebo s vhodným iontoměničovým činidlem.
Soli sloučenin obecného vzorce I mohou být o sobě známým způsobem převedeny na jiné soli sloučenin obecného vzorce I, přičemž se za tímto účelem adiční soli s kyselinami například převedou na jiné adiční soli s kyselinami, například reakcí soli s anorganickou kyselinou, jakou je hydrochlorid, s vhodnou solí kovu kyseliny, jakou je sodná, bamatá nebo stříbrná sůl, například s octanem stříbrným, ve vhodném rozpouštědle, ve kterém je vytvořená anorganická sůl, například chlorid stříbrný, nerozpustná, v důsledku čehož se vyloučí z reakční směsi.
Podle zvoleného způsobu, popřípadě podle reakčních podmínek mohou byt sloučeniny obecného vzorce I se solitvomými vlastnostmi získány ve volné formě nebo ve formě solí.
Vzhledem k těsnému vztahu mezi sloučeninami obecného vzorce I ve volné formě a ve formě jejich solí rozumí se v předcházejícím a následujícím textu pod volnými sloučeninami obecného vzorce I, popřípadě pod jejich solemi účelně případně také odpovídající soli, popřípadě volné sloučeniny obecného vzorce I.
Sloučeniny obecného vzorce I, včetně solí solitvomých sloučenin obecného vzorce I mohou být také získány ve formě jejich hydrátů nebo/a mohou obsahovat jiné rozpouštědlo, například rozpouštědlo, které bylo případně použito ke krystalizaci sloučenin vyskytujících se v pevné formě.
Sloučeniny obecného vzorce I ajejich soli mohou být v závislosti na volbě výchozích látek a pracovního postupu buď ve formě jednoho z možných isomerů nebo ve formě isomemí směsi. Jako čisté isomery mohou být například získány čisté diastereomery . Stejně tak jako isomemí
-10CZ 284006 B6 směsi, mohou být například získány diastereomemí směsi. V závislosti na použitém způsobu nebo jinak získané isomemí směsi sloučenin obecného vzorce I ve volné formě nebo ve formě solí mohou být rozděleny na jednotlivé složky, například na základě rozdílných fyzikálně— chemických vlastností těchto složek, o sobě známým způsobem frakční krystalizaci, destilací nebo/a chromatografií. Výhodně se takto izoluje účinný isomer.
Vynález se také týká těchto forem provedení způsobu podle vynálezu, při kterých se vychází ze sloučeniny, která byla získána v některém stupni způsobu jako meziprodukt, přičemž se provedou chybějící stupně, nebo se použije výchozí látka ve formě derivátu, popřípadě soli nebo se zejména výchozí látka vytvoří za reakčních podmínek.
Při způsobu podle vynálezu se výhodně použijí takové výchozí látky a meziprodukty a to ve volné formě nebo ve formě soli, které vedou ke sloučeninám obecného vzorce I, popřípadě k jejím solím, které byly zpočátku popsány jako obzvláště cenné. Předměte vynálezu tvoří rovněž výchozí látky a meziprodukty a to ve volné formě nebo ve formě solí pro přípravu sloučenin obecného vzorce I, popřípadě jejich solí, jejich použití a způsob jejich přípravy, přičemž obecný symbol R má význam uvedený pro sloučeniny obecného vzorce I.
Vynález se rovněž týká použití sloučenin obecného vzorce I a jejich farmaceuticky použitelných solí pro léčení alergických stavů a onemocnění, výhodně ve formě farmaceuticky použitelných přípravků, zejména při způsobu terapeutického ošetření zvířecího nebo lidského těla, jakož i takového způsobu terapeutického ošetření.
Vynález se rovněž týká farmaceutických přípravků, které obsahují sloučeninu obecného vzorce I nebo její farmaceuticky použitelnou sůl jako účinnou látku, jakož i způsobu přípravy těchto farmaceutických přípravků. U těchto farmaceutických přípravků se jedná o přípravky pro enterální, jako perorální, a dále rektální podání, o přípravky pro parenterální podání, o přípravky pro lokální podání a především o přípravky pro inhalační aplikací teplokrevným živočichům, především lidem, přičemž ve farmaceutickém přípravku je obsažena samotná farmakologicky účinná látka nebo farmakologicky účinná látka společně s obvyklými farmaceutickými pomocnými látkami. Tyto farmaceutické přípravky obsahují (v procentech hmotnosti) například asi 0,001 až 100 %, výhodně asi 0,1 až 50 %, účinné látky.
Farmaceutickými přípravky pro enterální, popřípadě parenterální podání jsou například přípravky v jednotkových dávkových formách, jakými jsou dražé, tablety, kapsle nebo čípky a dále ampulky. Takové farmaceutické přípravky se připraví o sobě známým způsobem, například za použití konvenčních směšovacích, dražírovacích, rozpouštěcích nebo lyofilizačních postupů. Tak mohou být farmaceutické přípravky pro perorální podání připraveny tak, že se účinná látka smísí s pevnou nosičovou látkou, získaná směs se případně granuluje a tato směs, popřípadě granulát se v případě, že je to žádoucí nebo nutné, po přidání vhodných pomocných látek zpracuje na tablety nebo dražé.
Vhodnými nosičovými látkami jsou zejména plniva, jako cukr, například laktóza, sacharóza, manit nebo sorbit, celulózové preparáty nebo/a fosforečnan vápenatý, například fosforečnan vápenatý nebo hydrogenfosforečnan vápenatý, dále pojivá, jako škrobový maz při použití například kukuřičného, pšeničného, rýžového nebo bramborového škrobu, želatina, tragant, methylcelulóza nebo/a polyvinylpyrrolidon, a v případě, že je to žádoucí, bubřidla, jako výše uvedené škroby, dále karboxymethyl škroby, příčně zesítěný polyvinylpyrrolidon, agar nebo kyselina algová nebo její sůl, jako alginát sodný. Pomocnými látkami jsou v prvé řadě prostředky regulující kluznost a maziva, například kyselina křemičitá, talek, kyselina stearová nebo její soli, jako stearát hořečnatý nebo stearát vápenatý, a/nebo polyethylenglykol. Jádra dražé se opatří vhodnými povlaky, které jsou případně rezistentní proti žaludeční šťávě, přičemž se mezi jinými použijí cukerné roztoky, které případné obsahují arabskou gumu, talek, polyvinylpyrrolidon, polyethylenglykol nebo/a oxid titaničitý. lakové roztoky ve vhodných organických rozpouštěd
-11CZ 284006 B6 lech nebo směsích rozpouštědel, nebo za účelem přípravy povlaků odolných vůči žaludeční šťávě roztoky vhodných celulózových přípravků, jakými jsou acetylcelulosoftalát nebo hydroxypropylmethylcelulosoftalát. K tabletám nebo povlakům dražé mohou být přidány barviva nebo pigmenty, například k označení a rozlišení jednotlivých dávek účinné látky.
Dalšími perorálně použitelnými farmaceutickými přípravky jsou násuvné tobolky z želatiny, jakož i měkké uzavřené tobolky z želatiny a změkčovadla, jakým je glycerin nebo sorbit. Uvedené násuvné tobolky mohou obsahovat účinnou látku ve formě granulátu, například ve směsi s plnivy, jakým je laktóza, poj ivy, jakým je škrob, nebo/a kluznými prostředky, jakými jsou talek nebo stearát hořečnatý, a případně stabilizátory. V měkkých tobolkách je účinná látka výhodně rozpuštěna nebo suspendována ve vhodných kapalinách, jakými jsou mastné oleje, parafinový olej nebo tekuté polyethylenglykoly, přičemž mohou být případně přidány stabilizátory.
Jako rektálně použitelné farmaceutické přípravky přichází v úvahu například čípky, které jsou tvořeny kombinací účinné látky s čípkovým základem. Jako čípkové základy jsou vhodné například přírodní nebo syntetické triglyceridy, parafinické uhlovodíky, polyethylenglykoly nebo vyšší alkanoly. Dále mohou být použity také rektální želatinové kapsle, které obsahují kombinaci účinné látky se základovou látkou. Jako základové látky přichází v úvahu například tekuté triglyceridy, polyethylenglykoly nebo parafinické uhlovodíky.
K parenterálnímu podání se v prvé řadě hodí vodné roztoky účinné látky ve vodě rozpustné formě, například ve formě ve vodě rozpustné soli, dále suspenze účinné látky, jakými jsou odpovídající olejové injekční suspenze, přičemž se používají vhodná lipofilní rozpouštědla nebo vehikula, jakými jsou mastné oleje, například sezamový olej, nebo syntetické estery mastných kyselin, například ethyloleát, nebo triglyceridy, nebo vodné injekční suspenze, které obsahují látky zvyšující viskozitu, například natriumkarboxymethylcelulózu, sorbit nebo/a dextran, a případně také stabilizátory.
Farmaceutickými přípravky pro lokální podání jsou například přípravky pro topické ošetření kůže tvořené lotiony, krémy a mastmi, tzn. kapalné nebo polopevné emulze olej-ve-vodě nebo voda-v-oleji. mastné masti, které jsou bezvodé, pasty, tzn. krémy a masti s pudrovými složkami absorbujícími sekreci, gely, které jsou vodné, s malým obsahem vody nebo bezvodé a jsou tvořeny zbobtnatelnými gel-tvořícími látkami, pěny, tzn. v aerosolové formě se vyskytující kapalné emulze olej-ve vodě, které jsou aplikovány z tlakových nádobek, a tinktury na vodněethanolovém základě, přičemž uvedené přípravky vždy obsahují další obvyklé farmaceutické pomocné látky, jakými jsou například konzervační prostředky. Pro lokální ošetření očí se hodí například oční kapky, které obsahují účinnou látku ve sterilním vodném nebo olejovém roztoku, a oční masti, které jsou výhodně rovněž připraveny ve sterilní formě. Pro lokální ošetření nosu jsou například vhodné spreje, které jsou obdobné s dále popsanými spreji pro léčení dýchacích cest, hrubé pudry, které jsou aplikovány rychlou inhalací nosními dírkami, a především nosní kapky, které obsahují účinnou látku ve vodném nebo olejovém roztoku.
Pro lokální ošetření dutiny ústní se hodí například cucací bonbony a pastilky, které obsahují účinnou látku v inertní hmotě, tvořené například cukrem a arabskou nebo tragantovou gumou, ke které mohou být přidány chuťové látky.
Výroba farmaceutických přípravků pro lokální podání se provádí o sobě známým způsobem smíšením účinné látky s farmaceutickými pomocnými látkami, například rozpuštěním nebo suspendováním účinné látky v základu nebo v případě, že je to nutné, v jeho části. Za účelem přípravy emulzí, ve kterých je účinná látka rozpuštěna v jedné z kapalných fázi, se zpravidla účinná látka v této kapalné fázi rozpustí ještě před emulgováním. Za účelem přípravy suspenzí, ve kterých je účinná látka suspendována v emulzi, se účinná látka po emulgování smísí s částí základu, načež se přidá ke zbytku formulace.
Farmaceutickými přípravky pro inhalační aplikaci jsou přípravky, ve kterých se účinná látka nachází v mikronizované formě, což znamená, že velikost částic účinné látky je menší než 20 mikrometrů, zejména menší než 10 mikrometrů a výhodně menší než 5 mikrometrů, například mikronizované prášky a aerosoly, které se aplikují ve formě spreje. Tyto mikronizované prášky obsahují buď samotnou účinnou látku nebo účinnou látku v kombinaci s inertním nosičem, jakým je laktóza, a výhodně s dále uvedeným hnacím prostředkem. Aerosoly jsou roztoky, suspenze nebo emulze účinné látky ve vhodné, farmaceuticky použitelné kapalné fázi, jakou je ethanol nebo voda nebo odpovídající směs, které mohou podle potřeby také zahrnovat další farmaceutické pomocné látky, jakými jsou neionogenní nebo aniontové povrchově aktivní činidla, emulgátory a stabilizátory nebo/a účinné látky jiného typu a které obsahují hnací prostředek, například inertní plyn, jako butan, pod zvýšeným tlakem, nebo tekutina, která je snadno těkavá a vře výhodně za normálního tlaku při obvyklé okolní teplotě (například při teplotě asi -30 až 10 °C, jakou je alespoň částečně fluorovaný polyhalogenovaný nižší alkan, nebo směs takových tekutin. Za účelem přípravy farmaceutických přípravků ve formě schopné podání inhalací se odpovídající farmaceutická kompozice naplní společně s hnacím prostředkem do vhodných nádobek, jakými jsou flakony nebo tlakové lahve, které jsou opatřeny vhodným rozprašovacím zařízením, například ventilem. Tento ventil je výhodně konstruován jako dávkovači ventil, který po uvedení v činnost vypustí předem stanovené množství obsahu nádobky, které odpovídá předem stanovené dávce účinné látky. Při výrobě hotové léčivové formy se může postupovat také tak, že se do nádobky separátně naplní odpovídající množství farmaceutické kompozice a hnacího prostředku, přičemž tyto složky se smísí teprve zde.
Dávkování účinné látky bude záviset na různých ukazatelích, jakými jsou účinnost a doba účinku účinné látky, závažnost a intenzita léčené nemoci, popřípadě její symptomy, způsob podání, druh teplokrevného jedince a pohlaví, stáří, hmotnost nebo/a individuální stav teplokrevného jedince. V normálním případě se u teplokrevného jedince s tělesnou hmotností asi 75 kg předpokládá například perorální dávka asi 1 mg až asi 150 mg, zejména asi 2,5 až asi 50 mg účinné látky. Tato dávka může být podána například jako jednorázová dávka nebo ve formě několika dílčích dávek, například dávek obsahujících 10 až 50 mg účinné látky.
Vynález bude v následující části popisu blíže objasněn pomocí příkladů jako konkrétních provedení, které mají pouze ilustrativní charakter a které nikterak neomezují rozsah vynálezu, který je jednoznačně vymezen formulací patentových nároků. V těchto příkladech hexan znamená isomemí směs různých hexanů (firma Fluka).
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1
Kyselina 4-/3-(2-chinolinylmethoxy)fenylamino/-2,2-diethyl-4-oxobutanová
Směs 0,87 g kyseliny 2,2-diethyljantarové (H. Le Moal a kol., Bull. Soc. Chim. 1964, 579-584) a 0,32 ml acetylchloridu v 10 ml dimethoxyethanu se míchá po dobu dvou hodin při teplotě 85 °C, načež se odpaří v rotační odparce. Zbytek se dvakrát zpracuje vždy 30 ml toluenu, načež se opětovně odpaří. Získaný anhydrid se vyjme 25 ml dimethoxyethanu, smísí s 0,89 g 3-(2chinolinylmethoxy)anilinu /J. H. Musser a kol., J. Med. Chem. 32 (1989) 1176-1183/ a 1,44 g octanu sodného, míchá po dobu dvou hodin při teplotě 85 °C a odpaří. Zbytek se suspenduje v 80 ml 2N vodného roztoku kyseliny chlorovodíkové a zfiltruje. Po promytí sraženiny vodou a krystalizaci z methanolu se získá požadovaná sloučenina ve formě bezbarvých kry stalů.
-13CZ 284006 B6
Teplota tání: 149 až 149,5 °C
Infračervené spektrum:
(methylenchlorid)
3320, 3060, 2970, 2940, 2880, 2520, 1960, 1680, 1610, 1550, 1520, 1490, 1445, 1435, 1380, 1300, 1210, 1160, 1070, 970, 870, 830, 780, 750, 720, 690 cm*1.
Příklad 2
Kyselina 4-/3-(7-chlor-2-chinolinylmethoxy)fenylamino/-2,2-diethyl—4-oxobutanová
Směs kyseliny 2,2-diethyljantarové (0,44 g) a 1,6 ml acetylchloridu v 10 ml dimethoxyethanu se míchá po dobu dvou hodin při teplotě 85 °C, načež se odpaří v rotační odparce. Zbytek se dvakrát ošetří vždy 30 ml toluenu, načež se znovu odpaří. Získaný anhydrid se vyjme 20 ml dimethoxyethanu, smísí s 0,51 g 3-(7-chlor-2-chinolinylmethoxy)anilinu a 0,75 g octanu sodného, míchá po dobu 5 dnů při teplotě 20 °C a odpaří. Zbytek se suspenduje v 80 ml 2N vodného roztoku kyseliny chlorovodíkové a zfíltruje. Po promytí sraženiny a krystalizaci z methanolu se získá požadovaná sloučenina ve formě bezbarvých krystalů.
Teplota tání 151 až 153 °C
Infračervené spektrum:
(KBr)
3320, 2970, 2880, 1680, 1620, 1600, 1550, 1500, 1440, 1420, 1290, 1200, 1160, 1080, 940, 870, 850, 780, 680 *'
Chromatografie na tenké vrstvě:
(hexan/ethylacetát 1:1)
Rf=0,17.
Výchozí látka se připraví následujícím způsobem:
a) 3-(7-Chlor-2-chinolinylmethoxy)anilin
K roztoku 1,02 g 3-aminofenolu ve 25 ml absolutního methanolu se přidá 1,8 ml 5,4 methanolického roztoku methoxidu sodného, směs se míchá po dobu 10 minut při teplotě 20 °C a odpaří. Zbytek se vyjme 20 ml absolutního dimethylformamidu, načež se ke směsi po kapkách přidá při teplotě 10 °C roztok 2,97 g 2-brommethyl-7-chlorchinolinu /R. Zamboni, J. Med. Chem. 35(1992)2832-3844/ v 10 ml absolutního dimethylformamidu. Reakční směs se míchá po dobu dvou hodin při teplotě 10 °C a potom po dobu 12 hodin při teplotě 20 °C, načež se odpaří. Zbytek se vyjme v methylenchloridu, promyje vodou, vysuší nad síranem sodným a zahustí k suchu v rotační odparce. Po chromatografickém přečištění zbytku na 200 g silikagelu za použití eluční soustavy tvořené hexanem a ethylacetátem v objemovém poměru 3:2 se získá požadovaná sloučenina ve formě oranžového oleje, který vykrystalizuje.
Teplota tání: 87,5 až 88,5 °C.
Příklad 3
Kyselina 4-/3-(7-fluor-2-chinolinylmethoxy)fenylamino)-2,2-diethyM-oxobutanová
Směs 2,14 g 2,2-diethyljantarové kyseliny a 1,6 ml oxalylchloridu v 90 ml methylenchloridu se míchá po dobu 5 hodin při teplotě 30 °C, načež se odpaří v rotační odparce. Zbytek se vyjme
-14CZ 284006 B6 methylenchloridem a získaná směs se přilije k roztoku 1,65 g 3-(7-fluor-2-chinolinylmethoxy) anilinu ve 45 ml methylenchloridu a 45 ml pyridinu. Reakční směs se míchá po dobu 16 hodin při teplotě 20 °C, načež se odpaří. Zbytek se suspenduje ve 150 ml 2N vodného roztoku kyseliny chlorovodíkové a zfiltruje. Po promytí sraženiny vodou a krystalizaci z methanolu se získá požadovaná sloučenina ve formě bezbarvých krystalů.
Teplota tání: 164 až 165 °C (tavenina po roztavení krystalů je načervenalá)
Infračervené spektrum:
(KBr)
3319, 2968, 1687, 1599, 1546, 1514, 1492, 1436, 1375, 1290, 1207, 1174, 114, 1066, 965. 846, 774 cm 1
Chromatografíe na tenké vrstvě: (methylenchlorid/methanol 19:1) Rf=0,25.
Výchozí látky se připraví následujícím způsobem:
a) 2-Brommethyl-7-fluorchinolin
K roztoku 13,03 g 2-methyl-7-fluorchinolinu /Z. Song a kol., J. Heterocyclic Chem. 30(1993) 17-21/ ve 150 ml tetrachlormethanu se přidá 21,58 g N-bromsukcinimidu a 0,21 g azoisobutyronitrilu. Rezultující suspenze se zahřívá na teplotu varu pod zpětným chladičem po dobu 27 hodin, načež se zfiltruje a odpaří. Zbytek se chromatografuje na silikagelu za použití eluční soustavy tvořené směsí hexanu a ethylacetátu v objemovém poměru 9:1 až 7:3. Požadovaná sloučenina se získá ve formě bezbarvých krystalů.
Teplota tání: 101 až 102 °C.
b) 3-f7-Fluor-2-chinolinylmethoxy)anilin
K roztoku 1,36 g 3-aminofenolu ve 150 ml acetonu se přidá 1,99 g uhličitanu sodného a směs se míchá po dobu 15 minut při teplotě 20 °C. Ktéto směsi se přidají 3,0 g 2-brommethyl-7fluorchinolinu, 4,07 g uhličitanu česného a 0,1 g jodidu draselného a směs se zahřívá na teplotu varu pod zpětným chladičem po dobu 3 hodin. Reakční směs se potom zfiltruje, sraženina se promyje acetonem a filtrát se odpaří. Zbytek se vyjme methylenchloridem, promyje vodou, vysuší nad síranem sodným a odpaří. Rezultující oranžový olej se chromatografuje na 200 g silikagelu za použití eluční soustavy tvořené směsí hexanu a ethylacetátu v objemovém poměru 3:1. Požadovaná sloučenina se získá ve formě pevného žlutého produktu.
Teplota tání: 88 až 89 °C.
Příklad 4
Kyselina 4—/3-(7-trifluormethyl-2-chinolinylmethoxy)fenylamino/-2,2-diethyl-4-oxobutanová
Směs 0,52 g kyseliny 2,2-diethyljantarové a 1,9 ml acetylchloridu v 10 ml dimethoxyethanu se míchá po dobu 1,5 hodiny při teplotě 85 °C, načež se zahustí v rotační odparce. Zbytek se vyjme 20 ml dimethoxyethanu, smíchá s 0,64 g 3-(7-trifluormethyl-2-chinolinylmethoxy)anilinu a 1,21 g octanu sodného, míchá po dobu 3 hodin při teplotě 20 °C a odpaří. Zbytek se rozmíchá v 80 ml 2N vodného roztoku kyseliny chlorovodíkové a zfiltruje. Po promytí sraženiny vodou a krystalizaci z methanolu se získá požadovaná sloučenina ve formě bezbarvých krystalů.
-15CZ 284006 B6
Teplota tání: 173 až 175 °C
Infračervené spektrum:
(KBr)
3318, 2971, 1709, 1667, 1600, 1536, 1495, 1429, 1321, 1299, 1262, 1188, 1127, 1056, 895,862, 773, 683 cm1
Chromatografie na tenké vrstvě:
hexan/ethylacetát 1:1)
Rf=0,30.
Výchozí látky se připraví následujícím způsobem:
a) 2-Brommethyl-7-trifluormethylchinolin
K roztoku 14,45 g 2-methyl-7-trifluormethylchinolinu /US-patent 2 432 393 (Eastman Kodak Co., 1943)/ ve 150 ml tetrachlormethanu se přidá 18,26 g N-bromsukcinimidu a 0,2 g azoisobutyronitrilu. Rezultující suspenze se zahřívá na teplotu varu pod zpětným chladičem po dobu 72 hodin, zfiltruje a odpaří. Zbytek se chromatografuje na silikagelu za použití eluční soustavy tvořené směsí hexanu a ethylacetátu v objemovém poměru 3:2. Požadovaná sloučenina se takto získá ve formě pevného žlutého produktu.
Teplota tání: 71 až 72 °C.
b) 3-(7-Trifluormethyl-2-chinolinylmethoxy)anilin
K roztoku 2,0 g 3-aminofenolu ve 200 ml acetonu se přidají 3,0 g uhličitanu sodného a směs se míchá po dobu 15 minut při teplotě 50 °C. Ktéto směsi se přidá 5,2 g 2-brommethyl-7trifluormethylchinolinu, 6,1 g uhličitanu česného a 0,1 g jodidu draselného a získaná směs se zahřívá na teplotu varu pod zpětným chladičem po dobu 2 hodin. Reakční směs se potom zfiltruje, sraženina se promyje acetonem a filtrát se odpaří. Zbytek se vyjme ve směsi hexanu a ethylacetátu v objemovém poměru 3:2 a zfiltruje přes silikagel. Filtrát se odpaří a získaný olej se chromatografuje na 400 g silikagelu za použití eluční směsi tvořené směsí hexanu a ethylacetátu v objemovém poměru 3:2. Požadovaná sloučenina se získá ve formě pevného žlutého produktu.
Teplota tání: 85 až 86 °C.
Příklad 5
Kyselina 4-/7-(2-chinolinylmethoxy)naft—2-ylamino/-2,2-diethyM—oxobutanová
Směs 1,16 g kyseliny 2,2-diethy [jantarové a 4,1 ml acetylchloridu se míchá po dobu 2 hodin při teplotě 52 °C a potom odpaří na rotační odparce. Zbytek se dvakrát zpracuje vždy 50 ml toluenu a znovu odpaří. Získaný anhydrid se vyjme 20 ml dimethoxyethanu, načež se k němu přidá 1,0 g 7-(2-chinolinylmethoxy)naft-2-ylaminu /US-patent 4 719 308 (Američan Home Products, 1986)/ a 1,37 g octanu sodného a směs se míchá po dobu dvou hodin při teplotě 85 °C a potom odpaří. Zbytek se rozmíchá v 80 ml 2N vodného roztoku kyseliny chlorovodíkové a zfiltruje. Po promytí sraženiny vodou a krystalizací z methanolu se získá požadovaná sloučenina ve formě bezbarvých krystalů.
Teplota tání: 190 až 191 °C.
-16CZ 284006 B6
Příklad 6
Kyselina 4-/7-(7-fluor-2-chinolinylmethoxy)naft-2-ylamino/-2,2-diethyl—4-oxobutanová
Směs 0,67 g kyseliny 2,2-diethyljantarové a 1,85 ml acetylchloridu se míchá po dobu dvou hodin při teplotě 52 °C, načež se odpaří v rotační odparce. Zbytek se dvakrát zpracuje vždy 20 ml toluenu a znovu odpaří. Získaný anhydrid se vyjme 10 ml dimethoxyethanu, načež se k němu přidá 0,47 g 7-(7-fluor-2-chinolinylmethoxy)naft-2-ylaminu a 0,61 g octanu sodného a směs se míchá po dobu 2 hodin při teplotě 85 °C, načež se odpaří. Zbytek se rozmíchá ve 40 ml vodného roztoku kyseliny chlorovodíkové a zfiltruje. Po promytí sraženiny vodou a krystalizaci z methanolu se získá požadovaná sloučenina ve formě bezbarvých krystalů.
Teplota tání: 196 až 198 °C.
Výchozí látka se připraví následujícím způsobem:
a) 7-(7-Fluor-2-chinolinylmethoxy)naft-2-ylamin
K roztoku 0,13 g sodíku v 10 ml methanolu se přidá 0,86 g 2-amino-7-hydroxynaftalenu a směs se míchá po dobu jedné hodiny při okolní teplotě. Methanol se odpaří za vakua a zbytek se rozpustí ve 13 ml dimethylformamidu. Přidá se roztok 1,3 g 2-brommethyl-7-fluorchinolinu (příklad 3a) v 5 ml dimethylformamidu a směs se míchá po dobu 6 hodin při okolní teplotě. Po přidání 100 ml vody se získaná sraženina odfiltruje, vykrystalizuje z ethylacetátu, přičemž se požadovaná sloučenina získá ve formě světležlutých krystalů.
Teplota tání: 164,5 až 165,5 °C.
Příklad 7
Kyselina 4-/3-(7-fluor-2-chinolinylmethylthio)fenylamino/-2,2-diethyl-4-oxobutanová
Směs 0,95 g kyseliny 2,2-diethyljantarové a 2,6 ml acetylchloridu se míchá po dobu dvou hodin při teplotě 52 °C a odpaří v rotační odparce. Zbytek se dvakrát zpracuje vždy 30 ml toluenu a znovu odpaří. Získaný anhydrid se vyjme 10 ml dimethoxyethanu, načež se kněmu přidá 0,6 g 3-(7-fluor-2-chinolinylmethylthio)fenylaminu /= 3-(7-fluor-2-chinolinylmethylthio)anilin/ a 0,86 g octanu sodného a směs se míchá po dobu dvou hodin při teplotě 85 °C, načež se odpaří. Zbytek se chromatografuje na silikagelu za použití eluční soustavy tvořené směsí methylenchloridu a methanolu v objemovém poměru 95:5. Nejdříve se získá několik frakcí, které obsahují malé množství nečistot, načež eluují frakce obsahující produkt. Eluční činidlo se odpaří za sníženého tlaku a zbytek se ponechá vykrystalizovat z ethylacetátu. Požadovaná sloučenina se získá ve formě béžových krystalů.
Teplota tání: 132 až 134 °C.
Výchozí látka se získá následujícím způsobem:
a) 3-(7-Fluor-2-chinolinylmethylthio)fenylamin
K roztoku 0,13 g sodíku v 10 ml methanolu se přidá 0,86 g 3-aminothiofenolu a směs se míchá po dobu jedné hodiny při okolní teplotě. Methanol se odpaří za vakua a zbytek se rozpustí ve 13 ml dimethylformamidu. K získanému roztoku se přidá roztok 1,3 g 2-brommethyl-7fluorchinolinu v 5 ml dimethylformamidu a směs se míchá po dobu 6 hodin při okolní teplotě. Po přidání 100 ml vody se směs třikrát extrahuje vždy 20 ml ethylacetátu a sloučené extrakty se
-17CZ 284006 B6 vysuší nad síranem sodným. Po filtraci a odpaření v rotační odparce se získaný zbytek vykrystalizuje ze směsi etheru a n-pentanu v objemovém poměru 1:1. Požadovaná sloučenina se získá ve formě světležlutých krystalů.
Teplota tání: 70 až 71 °C.
Příklad 8
Kyselina 4-/3-(7-fluor-2-chinolinylmethoxy)fenylamino/-2,2-diethyl-4-oxobutanová
K roztoku 1,9 g kyseliny 4-/3-(7-fluor-2-chinolinyl-methoxy)fenylamino/-2,2-diethyl—4-oxobutanové (příklad 3) ve 150 ml tetrahydrofuranu se při teplotě 0 °C přidává roztok diazomethanu v diethyletheru až do okamžiku, kdy se dosáhne trvalého žlutého zbarvení roztoku. Získaný žlutý roztok se ihned odpaří. Požadovaná sloučenina se získá jako bezbarvý olej, který při stání v lednici vykrystalizuje.
Teplota tání: 92 až 93 °C
Infračervené spektrum:
(methylenchlorid): 1735 cm“1 (C=O).
Příklad 9
Analogicky jako sloučeniny popsané v příkladech 1 až 8 se připraví následující sloučeniny:
a) kyselina 4-/3-(6-fluor-2-chinolinylmethoxy)fenylamÍno/-2,2-diethyl-4-oxobutanová, teplota tání: 125 až 130 °C
b) kyselina 4-/3-(8-fluor-2-chinolinylmethoxy)fenylamino/-2,2-diethyl-4-oxobutanová, teplota tání: 150 až 152 °C
c) kyseliny 4-/3-(6-chlor-2-chinolinylmethoxy)fenylamino/-2,2-diethyl-4-oxobutanová
d) kyselina 4-/3-(8-chlor-2-chinolinylmethoxy)fenylamino/-2,2-diethyl—4-oxobutanová
e) kyselina 4-/3-(7-methyl-2-chinolinylmethoxy)fenylamino/-2,2-diethyl-4-oxobutanová, teplota tání: 162 až 163 °C
f) kyselina 4-/3-( 6-methyl-2-chinolinylmethoxy)fenylamino/-2,2-diethyl-4-oxobutanová, teplota tání: 175 °C
g) kyselina 4-/3-( 8-methyl-2-chinolinylmethoxy)fenylamino/-2,2-diethyl-4-oxobutanová
h) kyselina 4—/3-(7-methoxy-2-chinolinymethoxy)fenylamino/-2,2-diethyl^l—oxobutanová, teplota tání: 163 až 164 °C
i) kyselina 4-/3-( 6-methoxy-2-chinolinylmethoxy)fenyiamino/-2,2-diethyl—4-oxobutanová
j) kyselina 4-/3-( 8-methoxy-2-chinolinylmethoxy)fenylamino/-2,2-diethyl-4-oxobutanová
k) kyselina 4-/3-(7-brom-2-chinolinylmethoxy)fenylamino/-2,2-diethyl-4-oxobutanová, teplota tání: 175 °C
l) kyselina 4-/3-(7-nitro-2-chinolinylmethoxy)fenylamino/-2,2-diethyl^l-oxobutanová
m) kyselina 4-/3-(7-kyan-2-chinolinylmethoxy)fenylamino/-2,2-diethyl—4-oxobutanová
n) kyselina 4-/3-(7-methylthio-2-chinolinylmetho.xy)fenylamino/-2,2-diethyl-4-oxobutanová
o) kyselina 4-/3-(7-acetyl-2-chinolinylmethoxy)fenylamino/-2,2-diethyl-4—oxobutanová, teplota tání: 164 °C
p) kyselina 4-/3-(7-benzyloxy-2-chinolinylmethoxy)fenylamíno/-2,2-diethyl—4-oxobutanová, teplota tání: 89 až 95 °C
q) kyselina 4-/3-(7-(2-fenylethyloxy)-2-chínolinylmethoxy)fenylamino/-2,2-diethyl—4-oxobutanová
r) kyselina 4-/3-(7-(4-fenylbutyloxy)-2-chinolinylmethoxy)fenylamino/-2,2-diethyl-4-oxobutanová
s) kyselina 4-/3-(7-fluor-2-chinolinylmethoxy)fenylamino/-2,2-diethyl-4-oxobutanová, teplota tání: 132 až 134 °C
t) kyselina 4—/3-(7-chlor-2-chinolinylmethoxy)fenylamino/-2,2-diethyl-4—oxobutanová
u) kyselina 4-/3-(2-chinolinylmethoxy)fenylamino/-2,2-diethyl-4-oxobutanová
v) kyselina 4-/3-(7-fluor-2-chinolinylmethylsulfonyl)fenyl-amino/-2,2-diethyM—oxobutanová (oxidací sloučeniny z příkladu 7 za použití přebytku kyseliny meta-chlorperbenzoové)
w) kyselina 4-/3-(7-chlor-2-chinolinylmethylsulfonyl)fenylamino/-2,2-diethyl-4-oxobutanová (oxidací sloučeniny z příkladu 9t za použití přebytku kyseliny meta-chlorperbenzoové)
x) kyselina 4-/3-(2-chinolinylmethylsulfonyl)fenylamino/-2,2-diethyl-4-oxobutanová (oxidací sloučeniny z příkladu 9u za použití přebytku kyseliny meta-chlorperbenzoové)
y) kyselina 4-/7-(7-fluor-2-chinolinylmethoxy)naft-2-ylamino/-2,2-diethyl^l-oxobutanová, teplota tání: 196 až 198 °C
z) kyselina 4-/7-(7-chlor-2-chinolinylmethoxy)naft-2-ylamino/-2,2-diethyM—oxobutanová aa) kyselina 4-/7-(2-chinolinylmethoxy)naft-2-ylamino/-2,2-diethyl-4-oxobutanová, teplota tání: 190 až 191 °C ab) methylester kyseliny 4-/N-(4-karboxybenzyl)-3-(7-fluor-2-chinolinylmethoxy)fenylamino/-2,2-diethyl-4-oxobutanové /1. N-alkylace 3-(7-fluor-2-chinolinylmethoxy)anilinu, příklad 3b, 4-karboxybenzylbromidem, 2. reakce získaného N-(4-karboxybenzyl)-3(7-fluor-2-chinolinylmethoxy)anilinu s kyselinou 3-ethyl-3-methoxykarbonylpentanovou (=poloviční methylester kyseliny 2,2-diethyljantarové)/ ac) methylester kyseliny 4-/N-(3-karboxybenzyl)-3-(7-fluor-2-chinolinylmethoxy)fenylamino/-2,2-diethyl-4—oxobutanové (z N-(3-karboxybenzyl)-3-(7-fluor-2-chinolinylmethoxy)anilinu postupem, který je analogický s postupem podle příkladu 9ab) ad) methylester kyseliny 4-/N-(2-karboxybenzyl)-3-(7-fluor-2-chinolinylmethoxy)fenylamino/-2,2-diethyl-4~oxobutanové (z N-(2-karboxybenzyl)-3-(7-fluor-2-chinolinylmethoxy)anilinu postupem, který je analogický s postupem podle příkladu 9ab) ae) kyselina 4-/N-(3-karboxypropyl)-3-(7-fluor-2-chinoli-nylmethoxy)fenylamino/-2,2diethyW—oxobutanová (z N-(3-karboxypropyl)-3-(7-fluor-2-chinolinylmethoxy)anilinu namísto 3-(7-fluor-2-chinolinylmethoxy)anilinu postupem, který je analogický s postupem podle příkladu 3) af) methylester kyseliny 4-/N-methyl-3-(7-fluor-2-chinolinyl-methoxy)fenylamino/-2,2diethyl—4—oxobutanové (z 4-/3-(7-fluor-2-chinolinylmethoxy)fenylamino/-2,2-diethyl-4oxobutanové kyseliny, příklad 3, reakcí se 2 ekvivalenty NaH a potom 2 ekvivalenty methyljodidu)
-19CZ 284006 B6 ag) kyselina 4-/N-methyl-3-(7-fluor-2-chinolinylmethoxy)-fenylamino/-2,2-diethyl-4-oxobutanová (z methylesteru kyseliny 4-/N-methyl-3-(7-fluor-2-chinolinylmethoxy)fenylamino/-2,2-diethyl-4-oxobutanové, příklad 9af, (1) zmýdelněním za použití LiOH/methanol/tetrahydrofuran/voda nebo (2) reakcí se 3 ekvivalenty trimethylchlorsilan/jodid sodný v acetonitrilu při teplotě 60 °C) ah) kyselina 4-/3-(7-fluor-2-chinolinylmethoxy)fenylamino/-2,2-dimethyl-4-oxobutanová (postupem, který je analogický s postupem podle příkladu 3, z kyseliny 2,2dimethyljantarové namísto kyseliny 2,2-diethyljantarové), teplota tání: 209 až 210 °C ai) kyselina 4-/3-(7-fluor-2-chinolinylmethoxy)fenylamino/-2-ethyl-2-methyl-4-oxobutanová (postupem, který je analogický s postupem podle příkladu 3, z kyseliny 2-ethyl-2methyljantarové namísto kyseliny 2,2-diethyljantarové), teplota tání: 179 až 180 °C aj) kyselina l-/3-(7-fluor-2-chinolinylmethoxy)fenylamino-karbonylmethyl/cyklopentankarboxylová kyselina /postupem, který je analogický s postupem podle příkladu 3, z kyseliny 2-(l-karboxycyklopentyl)octové (Bull. Soc. Chim. Fr. 1964, 579-584) namísto kyseliny 2,2-diethyljantarové/, teplota tání: 187 až 188 °C ak) kyselina l-/3-(7-fluor-2-chinoIinylmethoxy)fenylamino-karbonylmethyl/cyklohexankarboxylová /postupem, který je analogický s postupem podle příkladu 3, z kyseliny 2-(lkarboxycyklohexyl)octové (Bull. Soc. Chim. Fr. 1964, 579-584) namísto kyseliny 2,2diethyljantarové/, teplota tání: 190 až 191 °C al) kyselina 4-/3-(7-chlor-2-chinolinylmethoxy)fenylamino/-2,2-dimethyl-4-oxobutanová (postupem, který je analogický s postupem podle příkladu 2, z kyseliny 2,2-dimethyljantarové namísto kyseliny 2,2-diethyljantarové) am) kyselina 4-/3-(2-chinolinylmethoxy)fenylamino/-2-ethyl^4-oxobutanová (postupem, který je analogický s postupem podle příkladu 1, z kyseliny 2-ethyl-2-methyljantarové namísto kyseliny 2,2-diethyljantarové) an) kyselina 4-/3-(2-chinolinylmethoxy)fenylamino/-2,2-di-n-propyI—4-oxobutanová (postupem, který je analogický s postupem popsaným v příkladu 1, z kyseliny 2,2-di-n-propyljantarové namísto kyseliny 2,2-diethyljantarové) ao) methylester kyseliny 4-/3-(2-chinolinylmethoxy)fenylamino/-2,2-diethyl-4-oxobutanové (ze sloučeniny z příkladu 1 esterifikací například diazomethanem) ap) methylester kyseliny 4-/3-(7-chlor-2-chinolinylmethoxy)fenylamino/-2,2-diethyl-4-oxobutanové (ze sloučeniny z příkladu 2 esterifikací například diazomethanem) aq) amid kyseliny 4-/3-(7-chlor-2-chinolinylmethoxy)fenyl-amino/-2,2-diethyl—4-oxobutanové (z methylesteru kyseliny 4-/3-(7-chlor-2-chinolinylmethoxy)fenylamino/-2,2diethyl-4—oxobutanové, příklad 9ap, reakcí například s NH3) ar) kyselina 4-/3-(7-chlor-2-chinolinylmethylsulfinyl)fe-nylamino/-2,2-diethyl-4-oxobutanová (oxidací kyseliny 4-/3-(7-chlor-2-chinolinylmethylthío)fenylamino/-2,2-diethyl^4oxobutanové, příklad 9t, například kyselinou meta-chlorperbenzoovou) as) kyselina 4-/3-(6,7-dimethyl-2-chinolinylmethoxy)fenyl-amino/-2,2-diethyl-4-oxobutanová (postupem, který je analogický s postupem podle příkladu 3, z 2,6,7-trimethylcholinu (Tetrahedron 39, 1983, 2831-2841)), teplota tání: 184 °C.
-20CZ 284006 B6
Příklad 10
Kyselina 4-/3-(6-fluor-2-chinolinylmethoxy)fenylamino/-2,2-diethyM—oxobutanová
Směs 0,34 g kyseliny 2,2-diethyljantarové a 0,2 ml acetylchloridu se míchá pri teplotě 52 °C po dobu dvou hodin, načež se odpaří v rotační odparce. Zbytek se dvakrát odpaří vždy s 20 ml toluenu. Získaný anhydrid kyseliny 2,2-diethyljantarové se rozpustí ve 3 ml dichlormethanu, k získanému roztoku se přidá 0,2 g 3-(6-fluor-2-chinolinylmethoxy)anilin a 3 ml pyridinu a směs se míchá po dobu 4 hodin pri okolní teplotě, načež se hydrolýzuje 100 ml. Organická fáze se oddělí v dělicí nálevce a vodná fáze se dvakrát extrahuje vždy 10 ml dichlormethanu. Po vysušení nad síranem sodným a odpaření rozpouštědla za vakua se získaný zbytek rekrystalizuje z methanolu. Požadovaná sloučenina se získá ve formě bezbarvých kiystalů.
Teplota tání: 125 až 130 °C.
Výchozí látka se připraví následujícím způsobem:
a) 2-Brommethyl-6-fluorchinolin
K roztoku 7,0 g 2-methyl-6-fluorchinolinu /Song a kol., J. Heterocyclic Chem. 30 (1993) 1721/ v 60 ml tetrachlormethanu se přidá 11,5 g N-bromsukcinimidu a 0,1 g azobisisobutyronitrilu a získaná směs se zahřívá po dobu 7 hodin na teplotu varu pod zpětným chladičem, zfiltruje a odpaří. Zbytek se chromatografuje na silikagelu za použití eluční soustavy tvořené směsí hexanu a ethylacetátu v objemovém poměru 3:2. Takto se získá požadovaná sloučenina ve formě žlutých krystalů.
Teplota tání: 88 až 90 °C.
b) 3-(6-Fluor-2-chinolinylmethoxy)anilin
K roztoku 0,3 g sodíku v 15 ml methanolu se přidá 1,74 g 3-aminofenolu a získaná směs se míchá při okolní teplotě po dobu jedné hodiny. Methanol se odpaří za vakua a zbytek se rozpustí ve 30 ml dimethylformamidu. K získanému roztoku se přidá roztok 3,0 g 2-brommethyl-6fluorchinolinu ve 12 ml dimethylformamidu a směs se míchá po dobu 12 hodin při okolní teplotě. Rozpouštědlo se odpaří za vakua a ke zbytku se přidá 100 ml vody, načež se směs extrahuje ethylacetátem (dvakrát vždy 15 ml) a vysuší nad síranem sodným. Po filtraci a odpaření rozpouštědla za vakua se zbytek chromatografuje na silikagelu za použití eluční soustavy tvořené směsí hexanu a ethylacetátu v objemovém poměru 1:1. Získá se požadovaná sloučenina ve formě světležlutého oleje.
'H-Nukleámí magnetickorezonanční spektrum:
(300 MHz, CDC13) delta = 5,33 (s, 2H: CH2), 6,20-6,39 (m, 2H), 6,43 (m, 1H), 7,04 (m, 1H), 7,42-7,56 (m, 2H), 7,69 (d,lH), 8,07 (m,lH), 8,14 (d, 1H) ppm.
Příklad 11 kyselina 4-/7-( 6-fluor-2-chinolinylmethoxy)naft-2-ylamino/-2,2-diethyl—4-oxobutanová
Požadovaná sloučenina se připraví postupem, který je analogický s postupem podle příkladu 6, přičemž se vychází z 1,3 g kyseliny 2,2-diethyljantarové a 0,92 g 7-(6-fluor-2-chinolinylmethoxy)naft-2-ylaminu a požadovaná sloučenina se získá ve formě béžových krystalů.
-21CZ 284006 B6
Teplota tání: 191 až 196 °C.
Výchozí látka se připraví následujícím způsobem:
a) 7-(6-fluor-2-chinolinylmethoxy)naft-2-ylamin
Požadovaná sloučenina se získá postupem, který je analogický s postupem podle 6a, přičemž se vychází z 5,3 g 2-amino-7-hydroxynaftalenu a 8,0 g 2-brommethyl-6-fluorchinolinu (příklad 10a).
’Η-Nukleámí magnetickorezonanční spektrum:
(300 MHz, CDC13) delta = 5,45 (s, 2H: CH2), 6,80 (dd, 1H), 6,85 (d, 1H), 7,10 (d, 1H), 7,40 (dd, 1H), 7,45 (dd, 1H), 7,52 (dt, 1H), 7,58 (d, 1H), 7,63 (d, 1H), 7,73 (d, 1H), 8,10 (dd, 1H), 8,14 (d, 1H) ppm.
Příklad 12
Kyselina 4-/3-( 6-fluor-2-chinolinylmethylthio)fenylamino/-2,2-diethyl-4—oxobutanová
Požadovaná sloučenina se připraví postupem, který je analogickým s postupem podle příkladu 7, přičemž se vychází z 4,48 g kyseliny 2,2-diethyljantarové a 2,40 g 3-(6-fluor-2-chinolinylmethylthio)anilinu a požadovaný produkt se získá ve formě béžových krystalů.
Teplota tání: 117 až 120 °C.
Výchozí látka se připraví následujícím způsobem:
a) 3-(6-Fluor-2-cunolinylmethylthio)anilin
Požadovaná sloučenina se připraví postupem, který je analogický s postupem pole příkladu 7a, přičemž se vychází z 3,49 g 3-aminofenolu a 6,70 g 2-brommethyl-6-fluorchinolinu (příklad 10a) a požadovaný produkt se získá ve formě krystalů.
Teplota tání: 69 až 73 °C.
Příklad 13
Kyselina 4-/3-(8-fluor-2-chinolinylmethoxy)fenylamino/-2,2-diethyl-4-oxobutanová
Požadovaná sloučenina se získá způsobem, který je analogický se způsobem podle příkladu 10, přičemž se vychází z 4,68 g kyseliny 2,2-diethyljantarové a 2,80 g 3-(8-fluor-2-chinolinylmethoxy)anilinu a požadovaný produkt se získá ve formě béžových krystalů.
Teplota tání: 150 až 152 °C.
Výchozí látka se připraví následujícím způsobem:
a) 2-Methyl-8-fluorchinolin
45.6 g 2-fluoranilinu se zavede do 450 ml 2-butanolu ak této směsi se přidá 140 ml 6,6 molámího roztoku kyseliny chlorovodíkové ve 2-butanolu a 155,6 g chloranilu. Tato směs se za míchání zahřívá na teplotu varu pod zpětným chladičem. K reakční směsi se potom po kapkách
-22CZ 284006 B6 přidá roztok 40,0 g krotonaldehydu ve 120 ml 2-butanolu a směs se zahřívá po dobu 50 minut na teplotu varu pod zpětným chladičem. Po ochlazení se rozpouštědlo v podstatě beze zbytku odpaří za vakua, ke zbytku se přidá 700 ml tetrahydrofuranu a směs se zahřívá po dobu 30 minut na teplotu varu pod zpětným chladičem. Po ochlazení se sraženina odfiltruje a rozdělí mezi 1 litr 2N 5 vodného louhu sodného a 400 ml dichlormethanu. Organická fáze se oddělí a vodná fáze se ještě dvakrát extrahuje vždy 200 ml dichlormethanu. Po vysušení nad síranem sodným, filtraci a odpaření rozpouštědla za vakua, jakož i chromatografii zbytku na silikagelu za použití elučního činidla tvořeného dichlormethanu se získá požadovaná sloučenina.
'H-Nukleámí magnetickorezonanční spektrum:
(300 MHz, CDClj) delta = 2,80 (s, 3H, CH3), 7,31-7,44 (m, 3H), 7,55 (m, 1H), 8,05 (dd, 1H) ppm.
b) 2-BrommethyI-8-fluorchinolin
Požadovaná sloučenina se získá postupem, který je analogický s postupem podle příkladu 10a, přičemž se vychází z 10 g 2-methyl-8-fluorchinolinu a 16,5 g N-bromsukcinimidu a požadovaná sloučenina se získá ve formě světležlutých krystalů.
Teplota tání: 89 až 93 °C.
c) 3-(8-Fluor-2-chinolinylmethoxy)nitrobenzen
0,67 g 3-nitrofenoIu a 1,15 g 2-brommethyI-8-fIuorchinolinu se rozpustí ve 110 ml ethyl25 methylketonu, načež se k získanému roztoku přidá 3,3 g uhličitanu draselného a 0,8 g jodidu draselného a tato směs se za míchání zahřívá na teplotu varu pod zpětným chladičem po dobu 3 hodin. Po ochlazení odfiltrování pevného podílu a odpaření rozpouštědla za vakua se ke zbytku přidá 100 ml dichlormethanu a směs se dvakrát promyje vždy 20 ml vody, vysuší nad síranem sodným, zfiltruje a zbaví rozpouštědla za vakua. Po rekrystalizaci ze směsi dichlormethanu a 30 hexanu se získá požadovaná sloučenina ve formě světležlutých krystalů.
Teplota tání: 128 až 129 °C.
d) 3-(8-Fluor-2-chinolinylmethoxy)anilin
1,2 g 3-(8-fluor-2-chinolinylmethoxy)nitrobenzenu se rozpustí ve 40 ml tetrahydrofuranu, načež se k roztoku přidá 3,5 g Raneyova niklu a roztok se hydrogenuje za normálního tlaku a při okolní teplotě. Po odfiltrování hydrogenačního katalyzátoru a odpaření rozpouštědla za vakua se získaný zbytek chromatografuje na silikagelu za použití eluční soustavy tvořené směsí 40 dichlormethanu, hexanu a ethylacetátu v objemovém poměru 6:3:1. Požadovaná sloučenina se takto získá ve formě světležlutých krystalů.
Teplota tání: 94 až 97 °C.
Příklad 14
Kyselina 4-/7-(8-fluor-2-chinolinylmethoxy)naft-2-ylamino/-2,2-diethyU4-oxobutanová
Požadovaná sloučenina se získá postupem, který je analogický s postupem podle příkladu 6, přičemž se vychází z 0,41 g kyseliny 2,2-diethyljantarové a 0,29 g 7-(8-fluor-2-chinolinyImethoxy)naft-2-ylaminu a požadovaná sloučenina se získá ve formě béžových krystalů.
Teplota tání: 193 až 196 °C.
-23CZ 284006 B6
Výchozí látka se připraví následujícím způsobem:
a) 7-(8-Fluor-2-chinolinylmethoxy)naft-2-ylamin
Požadovaná sloučenina se získá postupem, kteiý je analogický s postupem podle příkladu 6a, přičemž se vychází z 3,3 g 2-amino-7-hydroxynaftalenu a 5,0 g 2-brommethyl-8-fluorchinolinu (příklad 13b) a požadovaná sloučenina se získá ve formě béžových krystalů.
Teplota tání: 141 až 142 °C.
Příklad 15
Kyselina 4-/3-( 8-fluor-2-chinolinylmethylthio)fenylamino/—2,2-diethyl-4-oxobutanová
Požadovaná sloučenina se získá postupem, který je analogický s postupem podle příkladu 7, přičemž se vychází z 4,97 g kyseliny 2,2-diethyljantarové a 3,15 g 3-(8-fluor-2-chinolinylmethylthio)anilinu a požadovaná sloučenina se získá ve formě béžových krystalů.
Teplota tání: 113 až 115 °C.
Výchozí látka se připraví následujícím způsobem:
a) 3-(8-fluor-2-chinolinylmethylthio)anilin
Požadovaná sloučenina se získá postupem, který je analogický s postupem podle příkladu 7a, přičemž se vychází z 2,72 g 3-aminothiofenolu a 5,20 g 2-brommethyl-8-fluorchinolinu (příklad 13b) a požadovaná sloučenina se získá v krystalické formě.
Teplota tání: 80 až 83 °C.
Příklad 16 kyselina 4-/3-(6,7-difluor-2-chinolinylmethoxy)fenylamino/-2,2-diethyl-4-oxobutanová
Požadovaná sloučenina se získá postupem, který je analogický s postupem podle příkladu 3, z kyseliny 2,2-diethyljantarové a 3-(6,7-difluor-2-chinolinylmethoxy)anilinu. Tato sloučenina se získá ve formě bílého pevného produktu.
‘H-Nukleámí magnetickorezonanční spektrum:
(200 MHz, DMSO) delta = 9.90 (s, 1H), 8,42 (d, 1H), 8,10 (m, 2H), 7,70 (d, 1H), 7,45 (m, 1H), 7,07 (m,2H), 6.73 (d, 1H), 5,35 (s,2H), 2,58 (s, 2H), 1,80 (m,4H), 0,80 (t, 6H) ppm.
Výchozí látky se připraví následujícím způsobem:
a) 2-Methyl-6,7-difluorchinolin
Požadovaná sloučenina se připraví postupem, který je analogický s postupem pole příkladu 13a, z 3,4-difluoranilinu reakcí s krotonaldehydem a chloranilem ve 2-butanolu (viz také J. Heterocycl. Chem. 30 (1993)17-21).
-24CZ 284006 B6
b) 3-(6,7-difluor-2-chinolinylmethoxy)anilin
Požadovaná sloučenina se připraví postupem, který je analogický s postupem podle příkladu 3a (NBS-bromace) a příkladu 3b (reakce s 3-aminofenolem), z 2-methyl-6,7-difluorchinolinu.
’Η-Nukleámí magnetickorezonanční spektrum:
(200 MHz, DMSO) delta = 8,42 (d, 1H), 8,10 (m, 2H), 7,67 (d, 1H), 7,45 (m, 1H), 6,90 (t, 1H), 6,20 (m,3H), 5,25 (s, 2H), 5,08 (s, 2H) ppm.
Příklad 17
Kyselina 4-/N-(4-karboxy-2-methoxybenzyl)-3-(7-fluor-2-chino-linylmethoxy)fenyl/amino/ -2,2-diethyl—4-oxobutanová
0,12 g methylesteru kyseliny 4—/N-(4—methoxykarbonyl-2-methoxybenzyl)-3-(7-fluor-2chinolinylmethoxy)fenyl/amino/-2,2-diethyl-4—oxobutanové (příklad 17A) a 2 ml 10N louhu sodného se zahřívá k varu pod zpětným chladičem po dobu 20 hodin ve směsi vody, methanolu a tetrahydrofuranu v objemovém poměru 1:1:1. Potom se nastaví pH reakční směsi na hodnotu asi 2 přidáním IN kyseliny chlorovodíkové a reakční směs se extrahuje směsí methylenchloridu a isopropanolu v objemovém poměru 4:1, přičemž tato extrakce se provede třikrát. Sloučené organické fáze se promyjí nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší nad síranem hořečnatým a odpaří. Zbytek se rozmíchá s diethyletherem a pevný podíl se odfiltruje a vysuší. Tímto způsobem se získá požadovaná sloučenina ve formě bílého amorfního pevného produktu.
’Η-Nukleámí magnetickorezonanční spektrum:
(400 MHz, DMSO) delta = 8.40 (d, 2H), 8,05 (dd, 1H), 7,67 (dd, 1H), 7,58 (d, 1H), 7,2-7,5 (m. 4H), 7,0 (m, 1H), 6,86 (m, 1H), 6,75 (m. 1H), 5,37 (s, 2H), 4,80 (s, 2H), 3,68 (s, 3H), 2,30 (s,2H), 1,50 (q,4H), 0,6 (t, 6H) ppm.
Příklad 17A
Methylester kyseliny 4-/N-(4-methoxykarbonyl-2-methoxybenzyl)-3-(7-fluor-2-chinolinylmethoxy)fenyl/amino/-2,2-diethyl-4-oxobutanové
K roztoku 0,22 g N-(4-methoxykarbonyl-2-methoxybenzyl)-3-(7-fluor-2-chinolinylmethoxy)anilinu ve 20 ml methylenchloridu se přidá 0,1 g kyseliny 3-ethyl-3-methoxykarbonylpentanové (= poloviční methylester kyseliny 2,2-diethyljantarové, viz Bull. Soc. Chim. 1964, 828), 0,38 g N-ethyl-N-(3-dimethylaminopropyl)karbodiimid-hydrochloridu a 0,24 g 4dimethylaminopyridinu. Reakční směs se míchá pod atmosférou argonu při okolní teplotě po dobu 72 hodin. Potom se k reakční směsi přidá 100 ml ethylacetátu a vzniklý kalný roztok se promyje třikrát vodou a jednou nasyceným roztokem chloridu sodného, načež se vysuší nad síranem hořečnatým a odpaří. Zbytek se vyčistí chromatograficky na silikagelu za použití eluční soustavy tvořené směsí hexanu a ethylacetátu v objemovém poměru 3:2. Tímto způsobem se získá požadovaná sloučenina ve formě oleje.
’Η-Nukleámí magnetickorezonanční spektrum:
(200 MHz, CDClj) delta = 8,17 (d, 1H), 7,83 (dd, 1H), 7,70 (dd, 1H), 7,55 (d, 2H), 7,40-7,18 (m, 4H), 6,95 (dd, 1H), 6,65 (m, 2H), 5,30 (s. 2H), 4,90 (s, 2H), 3,90 (s, 2H). 3,70 (2s, 6H), 2,37 (s,2H), 1,60 (q.4H), 0,65 (t, 6H) ppm.
-25CZ 284006 B6
Výchozí látka se připraví následujícím způsobem:
a) N-(4-Methoxykarbonyl-2-methoxybenzyl)-3-(7-fluor-2-vhinolinylmethoxy)anilin
Směs sestávající z 0,536 g 3-(7-fluor-2-chinolinylmethoxy)anilinu, 0,518 g methylesteru kyseliny 3-methoxy-4-brommethylbenzoové, 1,0 g uhličitanu sodného a 0,2 g jodidu draselného v 50 ml ethylmethylketonu se zahřívá pod argonovou atmosférou po dobu 18 hodin na teplotu varu pod zpětným chladičem. Reakční směs se potom zfíltruje a odpaří. Zbytek se přečistí chromatograficky na silikagelu za použití eluční soustavy tvořené směsí hexanu a ethylacetátu v objemovém poměru 3:2. Tímto způsobem se požadovaná sloučenina získá ve formě oleje.
’Η-Nukleámí magnetickorezonanční spektrum:
(200 MHz, CDC13) delta = 8,12 (d, 1H), 7,80 (dd, 1H), 7,5-7,7 (m, 4H). 7,25-7,35 (m, 2H), 7,05 (t,lH), 5,30 (s,2H), 4,35 (s, 2H), 3,90 (2s, 6H) ppm.
Příklad 18
Kyselina 4-/3-(7-Benzyloxy-2-chinolinylmethoxy)fenylamino/-2,2-diethyty4-oxobutanová
Požadovaná sloučenina se získá postupem, který je analogický s postupem podle příkladu 3, z 3(7-benzyloxy-2-chinolinylmethoxy)anilinu a kyseliny 2,2-diethyljantarové. Získá se mírně nažloutlý krystalický produkt.
Teplota tání: 89 až 95 °C
Infračervené spektrum:
(KBr)
3325, 2966, 1689, 1545, 1512, 1492, 1436, 1380, 1208, 1157, 1024, 842, 775, 695 cm’1.
Výchozí látky se připraví následujícím způsobem:
a) 2-Methyl-7-benzyloxychinolin
Požadovaná sloučenina se získá postupem, který je analogický s postupem popsaným v příkladu 3, přičemž se vychází z 3-benzyloxyanilinu, který se uvede v reakci s krotonaldehydem a chloranilem ve 2-butanolu (viz také J. Heterocycl. Chem. 30 (1993) 17-21).
b) 3-(7-Benzyloxy-2-chinolinylmethoxy)anilin
Požadovaná sloučenina se získá postupem, který je analogický s postupem podle příkladu 3a (NBS-bromace) a příkladu 3b (reakce s 3-aminofenolem), přičemž se vychází z 2-methyl-7benzyloxychinolinu a požadovaná sloučenina se získá ve formě nažloutlých krystalů.
Teplota tání: 115 až 117 °C.
Příklad 19
Kyselina 4-/3-(7-hydroxy-2-chinolinylmethoxy)fenylamino/-2,2-<iiethyl-4-oxobutanová
Směs tvořená 0,37 g kyseliny 4-/3-(7-benzyloxy-2-chinoli-nyImethoxy)fenylamino/-2,2diethyl^f—oxobutanové (příklad 18), 2 ml triethylaminu, 0,0185 g katalyzátoru tvořeného paladiem na aktivním uhlí a 10 ml tetrahydrofuranu se hydrogenuje za normálního tlaku po dobu
-26CZ 284006 B6 hodin. Reakční směs se zfiltruje a odpaří. Zbytek se chromatografuje na silikagelu za použití eluční soustavy tvořené směsí methylenchloridu a methanolu v objemovém poměru 95:5 až 9:1. Tímto způsobem se získá požadovaná sloučenina ve formě slabě nažloutlého amorfního pevného produktu.
'H-Nukleámí magnetickorezonanční spektrum:
(400 MHz, DMSO) delta =10,3 (s,lH), 8,20 (d,lH), 7,28 (m. 2H), 7,25 (d, 1H), 7,1-7,18 (m, 3H), 6,65 (dd, 1H), 5,22 (s, 2H), 2,47 (s, 2H), 1,49 (m,4H), 0,78 (t, 6H) ppm.
Příklad 20
Kyselina 4-/3-(7-brom-2-chinolinylmethoxy)fenylamino/-2,2-diethyl-4—oxobutanová
2g 3-(7-brom-2-chinolinylmethoxy)anilinu a 1,9 g 2,2-diethyljantarové kyseliny ve formě anhydridu (produkt byl přečištěn destilací) se míchá ve 28 ml pyridinu při teplotě 20 °C po dobu 72 hodin, načež se reakční směs odpaří. Zbytek se rozmíchá v 25 ml 2N vodného roztoku kyseliny chlorovodíkové, načež se získaná suspenze míchá při teplotě 20 °C po dobu 30 minut. Po promytí sraženiny vodou a krystalizaci z ethanolu se získá požadovaná sloučenina ve formě bezbarvých krystalů.
Teplota tání: 175 °C
Infračervené spektrum:
(nujol): mezi jinými 3600-2100, 3308, 1710, 1670, 1610, 1600, 1497 cm’1.
Výchozí látka se připraví následujícím způsobem:
a) 2-Methyl-7-bromchinolin-oxid
K roztoku 7,09 g 2-methyl-7-bromchinolinu /C. M. Leir, J. Org. Chem. 42(5) (1977)911-13/ v 75 ml n-hexanu se při teplotě 0 až 10 °C v průběhu 30 minut po kapkách přidá roztok 10,05 g kyseliny m-chlorperbenzoové v 75 ml methylenchloridu a získaná směs se potom míchá po dobu 16 hodin při teplotě 20 °C. Reakční směs se potom zředí ethylacetátem a postupně promyje 2N vodným roztokem uhličitanu draselného, simatanu sodného a chloridu sodného, načež se vysuší nad síranem sodným a odpaří. Požadovaná sloučenina se takto získá ve formě produktu, který se přečistí krystalizaci ze směsi methylenchloridu, etheru a hexanu.
b) 2-Chlormethyl-7-bromchinolin
K roztoku 5 g 2-methyl-7-bromchinolin-l-oxidu ve 32 ml toluenu se za míchání a v průběhu jedné hodiny při teplotě 50 °C po kapkách přidá roztok 5,7 ml benzensulfochloridu v 6,5 ml toluenu, načež se získaná směs míchá po dobu 16 hodin při teplotě 50 °C. Směs se potom vyjme ethylacetátem, promyje 2N vodnými roztoky hydrogenuhličitanu sodného a chloridu sodného, vysuší nad síranem sodným a odpaří. Zbytek po odpaření se chromatografuje na silikagelu. Frakce eluované toluenem a obsahující produkt se přečistí a odpaří. Získá se požadovaná sloučenina, která se dále přečistí krystalizaci ze směsi methylenchloridu, etheru a hexanu.
c) 3-(7-Brom-2-chinolinylmethoxy)anilin
K roztoku 1,38 g 3-aminofenolu ve 30 ml dimethylformamidu se při teplotě 0 °C přidá 0,32 g hydridu sodného (95%) a získaná směs se míchá po dobu 30 minut při teplotě 0 °C. Potom se přidá 3,2 g 2-chlormethyl-7-bromchinolinu v pevné formě a směs se míchá po dobu další jedné hodiny při teplotě 0 °C a potom ještě po dobu jedné hodiny při teplotě 20 °C. Reakční směs se
-27CZ 284006 B6 potom zředí ethylacetátem, promyje vodou, vysuší nad síranem sodným a odpaří. Zbytek po odpaření se chromatografuje na 250 g silikagelu. Frakce eluované směsí toluenu a ethylacetátu v objemovém poměru 95:5 se přečistí a zahustí. Získá se požadovaná sloučenina, která se přečistí krystalizaci ze směsi methylenchloridu, etheru a hexanu.
Příklad 21
Kyselina 4-/3-(6,7-cyklopentano-2-chinolinylmethoxy)fenylamino/-2,2-diethyM-oxobutanová
2,48 g 3-(6,7-cyklopentano-2-chinolinylmethoxy)anilinu a 2,67 g anhydridu kyseliny 2,2diethyljantarové se míchá ve 40 ml pyridinu při teplotě 20 °C po dobu 72 hodin, načež se směs odpaří. Zbytek se rozmíchá ve 25 ml 2N vodného roztoku kyseliny chlorovodíkové a získaná suspenze se míchá po dobu 30 minut při teplotě 20 °C, načež se zfiltruje. Po promytí sraženiny vodou a krystalizaci z ethanolu se získá požadovaná sloučenina ve formě bezbarvých krystalů.
Teplota tání: 180 °C
Infračervené spektrum:
(KBr) mezi jinými 3600-2200, 3325, 1600, 1542 cm'1.
Výchozí látka se připraví následujícím způsobem:
a) 2-Methy 1-6,7-cy klopentanoch inol in-1 -oxid
K roztoku ll,6g 2-methyl-6,7-cyklopentanochinolinu /Lindner a kol. Monattsch. Chem. 72(1939)354, 356/ ve 120 ml methylenchloridu se při teplotě 0 až 10 °C v průběhu 30 minut po kapkách přidá roztok 19,9 g kyseliny m-chlorperbenzoové ve 120 ml methylenchloridu a získaná směs se míchá po dobu 16 hodin při teplotě 20 °C. Reakční směs se potom zředí ethylacetátem, postupně promyje 2N vodnými roztoky uhličitanu draselného, simatanu sodného a chloridu sodného, vysuší nad síranem sodným a odpaří. Takto se získá požadovaná sloučenina, která se přečistí krystalizaci ze směsi methylenchloridu a etheru.
b) 2-Chlormethyl-6,7-cyklopentanochinolin
K roztoku 7,32 g 2-methylcyklopentanochinolin-l-oxidu ve 100 ml toluenu se za míchání, při teplotě 50 °C a v průběhu jedné hodiny po kapkách přidá roztok 9,47 ml benzensulfochloridu ve 12 ml toluenu a směs se míchá při teplotě 50 °C po dobu 16 hodin. Reakční směs se potom vyjme ethylacetátem, promyje 2N vodnými roztoky hydrogenuhličitanu sodného a chloridu sodného, vysuší nad síranem sodným a odpaří. Zbytek po odpaření se potom chromatografuje na 250 g silikagelu. Frakce eluované směsí toluenu a ethylacetátu v objemovém poměru 98:2 se přečistí a odpaří. Takto se získá požadovaná sloučenina, která se dále přečistí krystalizaci ze směsi methylenchloridu a etheru.
c) 3-(6,7-Cyklopentano-2-chinolinylmethoxy)anilin
K roztoku 1,35 g 3-aminofenolu v 30 ml dimethylformamidu se při teplotě 0 °C přidá 0,313 g hydridu sodného (95%) a směs se míchá po dobu 30 minut při teplotě 0 °C. Potom se přidá 2,66 g 2-chlormethyl-6,7-cyklopentanochinolinu v pevné formě a získaná směs se míchá po dobu další hodiny při teplotě 0 °C a potom ještě hodinu při teplotě 20 °C. Reakční směs se potom zředí ethylacetátem. promyje vodou, vysuší nad síranem sodným a odpaří. Zbytek po odpaření se chromatografuje na 100 g silikagelu. Frakce eluované směsí toluenu a ethylacetátu v objemovém
-28CZ 284006 B6 poměru 95:5 a 9:1 a obsahující produkt se sloučí a odpaří. Takto se získá požadovaná sloučenina, která se dále přečistí krystalizací ze směsi methylenchloridu, etheru a hexanu.
Příklad 22
Kyselina 4—/3-(7-trifluormethoxy-2-chinolinylmethoxy)fenylamino/-2,2-diethyl^4—oxobutanová
1,625 g 3-(7-trifluormethoxy-2-chinolinylmethoxy)anilinu a 1,52 g anhydridu kyseliny 2,2diethyljantarové se zahřívají ve 26 ml pyridinu na teplotu 20 °C po dobu 72 hodin, načež se reakční směs odpaří. Zbytek se rozmíchá v 16 ml 2N vodného roztoku kyseliny chlorovodíkové a získaná suspenze se míchá po dobu 30 minut při teplotě 20 °C, načež se zfiltruje. Po promytí sraženiny vodou a krystalizací z ethanolu se požadovaná sloučenina získá ve formě krystalů.
Teplota tání: 172 °C.
Infračervené spektrum:
(KBr) mezi jinými 3620-2500, 3330, 1690, 1595, 1545 cm’1.
Výchozí látka se získá následujícím způsobem:
a) 2-Methyl-7-trifluormethoxychinolin
4,85 g 3-trifluormethoxyanilinu se rozpustí v 31,5 ml 2-butanolu, k získanému roztoku se přidá 11 ml 4,8N kyseliny chlorovodíkové ve 2-butanolu a 6,22 g 2,3-dichlor-l,4-naftochinonu a směs se zahřívá na teplotu varu pod zpětným chladičem. Potom se po kapkách přidá roztok 2,74 ml krotonaldehydu v 6,5 ml 2-butanolu a to v průběhu 50 minut a získaná směs se za míchání zahřívá na teplotu varu pod zpětným chladičem po dobu 20 minut. Reakční směs se odpaří, znovu se přidá 35 ml 2-butanolu a odpaření se opakuje. Po dvojnásobné rekrystalizací zbytku po odpaření ze směsi methanolu a tetrahydrofuranu se získá hydrochlorid požadované sloučeniny v přečištěné formě. Za účelem uvolnění požadované sloučeniny se výše uvedený hydrochlorid suspenduje ve vodě. pH suspenze se nastaví do alkalické oblasti IN vodným roztokem hydroxidu sodného a vodná fáze se extrahuje ethylacetátem. Ethylacetátová fáze se promyje nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, vysuší nad síranem sodným a odpaří. Požadovaná sloučenina, která se takto získá ve formě zbytku po odpaření se bez čistění použije v následujícím stupni.
b) 2-Methyl-7-trifIuormethoxychinolin
K roztoku 3 g 2-methyl-7-trifluormethoxychinolinu ve 30 ml methylenchloridu se za míchání, při teplotě 0 až 10 °C a v průběhu 30 minut přidá roztok 4,15 g kyseliny m-chlorperbenzoové ve 30 ml methylenchloridu a směs se potom míchá při teplotě 20 °C po dobu 16 hodin. Směs se potom zředí ethylacetátem, postupně promyje 2N roztoky uhličitanu draselného, simatanu sodného a chloridu sodného, vysuší nad síranem sodným a odpaří. Získá se požadovaná sloučenina, která se dále přečistí krystalizací ze směsi methylenchloridu a etheru.
c) 2-Chlormethyl-7-trifluormethoxychinolin
K roztoku 2,53 g 2-methyl-7-trifluormethoxychinolin-l-oxidu ve 35 ml toluenu se za míchání, při teplotě 50 °C a v průběhu jedné hodiny po kapkách přidá 2,68 ml benzensulfochloridu v 3,5 ml toluenu a směs se míchá při teplotě 50 °C po dobu 16 hodin. Směs se potom vyjme ethylacetátem, promyje 2N vodnými roztoky hydrogenuhličitanu sodného a chloridu sodného, vysuší nad síranem sodným a odpaří. Zbytek po odpaření se chromatografuje na silikagelu
-29CZ 284006 B6 (100 g). Frakce eluované toluenem a obsahující produkt se sloučí a odpaří. Získá se požadovaná sloučenina, která se přímo zpracuje v následujícím stupni.
d) 3-( 7-T ri fl uormethoxy-2-ch ino 1 iny lmethoxy)an i 1 i n
K roztoku 0,754 g 3-aminofenolu ve 20 ml dimethylformamidu se při teplotě 0 °C přidá 0,175 g hydridu sodného (95%) a získaná směs se míchá po dobu 30 minut při teplotě 0 °C. Přidá se 1,78 g 2-chlormethyl-7-trifluormethoxychinolinu v pevné formě a směs se míchá další hodinu při teplotě 0 °C a potom ještě hodinu při teplotě 20 °C. Reakční směs se potom zředí ethylacetátem, promyje vodou, vysuší nad síranem sodným a odpaří. Zbytek po odpaření se chromatografuje na 100 g silikagelu. Frakce eluované směsí toluenu a ethylacetátu v objemovém poměru 98:2 a 95:5 a obsahující produkt se sloučí a odpaří. Získá se požadovaná sloučenina, která se dále čistí kry stalizaci ze směsi methylenchloridu, etheru a hexanu.
Příklad 23
Kyselina 4-/3-(7-acetyi-2-chinolinylmethoxy)fenylamino/-2,2-diethyl—t-oxobutanová
0,36 g 3-(7-acetyl-2-chinolinylmethoxy)anilinu a 0,385 g anhydridu kyseliny 2,2-diethyljantarové se míchá v 5 ml pyridinu při teplotě 20 °C po dobu 72 hodin, načež se směs odpaří. Zbytek po odpaření se rozmíchá v 5 ml 2N vodného roztoku kyseliny chlorovodíkové a získaná suspenze se míchá po dobu 30 minut při teplotě 20 °C, načež se zfiltruje a vysuší za vakua při teplotě 20 °C. Takto získaný surový produkt se chromatografuje na 50 g silikagelu. Frakce eluované směsí toluenu a ethylacetátu v objemovém poměru 1:1 a ethy lacetátem a obsahující produkt se sloučí, odpaří a zbytek po odpaření se rekrystalizuje ze směsi methylenchloridu, methanolu a acetonu. Takto se získá požadovaná sloučenina v krystalické formě.
Teplota tání: 164 °C
Infračervené spektrum:
(nujol) mezi jinými 3600-2100, 3350, 1675, 1600 cm”1.
Výchozí látka se připraví následujícím způsobem:
a) 2-Methyl-7-acetylchinolin
13,5 g 3-aminoacetofenonu se rozpustí ve 115 ml 2-butanolu, načež se k získanému roztoku přidá 40 ml 4,8N roztoku kyseliny chlorovodíkové ve 2 butanolu a 22.7 g 2,3-dichlor-l,4naftochinonu a směs se zahřívá na teplotu varu pod zpětným chladičem. Potom se v průběhu 50 minut po kapkách přidá roztok 10 ml krotonaldehydu ve 24 ml 2-butanolu a směs se za míchání zahřívá na teplotu varu pod zpětným chladičem po dobu 20 minut. Reakční směs se odpaří k suchu, zbytek po odpaření se rozpustí v ethylacetátu, roztok se promyje IN vodnými roztoky hydroxidu sodného a chloridu sodného, vysuší nad síranem hořečnatým a odpaří. Získá se požadovaná sloučenina, která se přímo zpracuje v následujícím reakčním stupni.
b) 2-Methyl-7-acetylchinolin-l-oxid
K roztoku 4,2 g surového 2-methyl-7-acetylchinolinu ve 30 ml methylenchloridu se při teplotě 0 až 10 °C, za míchání a v průběhu 30 minut po kapkách přidá roztok 5 g kyseliny m-chlorperbenzoové v 50 ml methylenchloridu a získaná směs se potom míchá při teplotě 20 °C po dobu 16 hodin. Reakční směs se potom zředí ethylacetátem, postupně promyje 2N vodnými roztoky uhličitanu draselného, simatanu sodného a chloridu sodného, vysuší nad síranem sodným a odpaří. Zbytek po odpaření se chromatografuje na 100 g silikagelu. Frakce eluované ethyl-30CZ 284006 B6 acetátem a směsí ethylacetátu a methanolu v objemovém poměru 95:5 a obsahující produkt se sloučí a odpaří. Získá se požadovaná sloučenina, která se dále přečistí krystalizaci ze směsi methylenchloridu, etheru a hexanu.
c) 2-Chlormethyl-7-acetylchinolin
K roztoku 0,8 g 2-methyl-7-acetylchinolin-l-oxidu v 15 ml toluenu se za míchání, při teplotě 50 °C a v průběhu jedné hodiny po kapkách přidá 1,07 ml benzensulfochloridu ve 2 ml toluenu a získaná směs se potom míchá po dobu 16 hodin při teplotě 50 °C. Reakční směs se potom vyjme ethylacetátem, promyje 2N vodnými roztoky hydrogenuhličitanu sodného a chloridu sodného, vysuší nad síranem sodným a odpaří. Zbytek po odpaření se chromatografuje na 100 g silikagelu. Frakce eluované směsí toluenu a ethylacetátu v objemovém poměru 9:1 a obsahující produkt se sloučí a odpaří. Získá se požadovaná sloučenina, která se dále přečistí krystalizaci ze směsi methylenchloridu, etheru a hexanu.
d) 3-( 7-Acety l-2-chinol inymethoxy)an i 1 in
K roztoku 0,13 g 3-aminofenolu ve 2,5 ml dimethylformamidu se při teplotě 0 °C přidá 30 mg hydrídu sodného (95%) a získaná směs se míchá po dobu 30 minut při teplotě 0 °C. Přidá se 0,25 g 2-chlormethyl-7-acetylchinolinu v pevné formě a směs se míchá po dobu další hodiny při teplotě 0 °C a potom ještě hodinu při teplotě 20 °C. Reakční směs se potom zředí ethylacetátem, promyje vodou, vysuší nad síranem sodným a odpaří. Zbytek po odpaření se chromatografuje na 25 g silikagelu. Frakce eluované směsí toluenu a ethylacetátu v objemovém poměru 85:15 se sloučí a odpaří. Získá se požadovaná sloučenina, která se přímo dále zpracuje.
Příklad 24
Kyselina 4-/3-( 6-methyl-2-chinolinylmethoxy)fenylamino/-2,2-diethyl—4-oxobutanová
2,05 g 3-(6-methyl-2-chinolinylmethoxy)anilinu a 2,42 g anhydridu kyseliny 2,2—diethyljantarové se míchá ve 30 ml py ridinu při teplotě 20 °C po dobu 72 hodin, načež se směs odpaří. Zbytek po odpaření se rozmíchá ve 25 ml 2N vodného roztoku kyseliny chlorovodíkové a získaná suspenze se míchá po dobu 30 minut při teplotě 20 °C a zfiltruje. Po promytí sraženiny vodou a krystalizaci z ethanolu se získá požadovaná sloučenina v kiystalické formě.
Teplota tání: 175 °C
Infračervené spektrum:
(nujol) mezi jinými 3600-2600, 3320, 1685, 1545 cm“1.
Výchozí látka se připraví následujícím způsobem:
a) 3-(6-Methyl-2-chinolinylmethoxy)anilin
K roztoku 1,85 g 3-aminofenolu ve 30 ml dimethylformamidu se při teplotě 0 °C přidá 0,43 g hydridu sodného (95%) a získaná směs se potom míchá p dobu 30 minut při teplotě 0 °C. Přidá se 3,2 g 2-chlormethyl-6-methylchinolinu (viz C. A. 82, 57733p a US-patent 3 829 573) v pevné formě a směs se míchá po dobu další hodiny při teplotě 0 °C a potom ještě hodinu při teplotě 20 °C. Reakční směs se zředí ethylacetátem, promyje vodou, vysuší nad síranem sodným a odpaří. Zbytek po odpaření se chromatografuje na 250 g silikagelu. Frakce eluované směsí toluenu a ethylacetátu v objemovém poměru 95:5 a 9:1 a obsahující produkt se sloučí a odpaří. Získá se požadovaná sloučenina, která se dále přečistí dvojnásobnou krystalizaci ze směsi methylenchloridu, etheru a hexanu.
-31CZ 284006 B6
Příklad 25
Kyselina 4-/3-(6,7-dimethyl-2-chinolinylmethoxy)fenylamino/-2,2-diethyl-4-oxobutanová
1,65 g 3-(6,7-dimethyl-2-chinolinylmethoxy)anilinu a 1,85 g anhydridu kyseliny 2,2-diethyljantarové se míchá ve 25 ml pyridinu při teplotě 20 °C po dobu 72 hodin. Zbytek po odpaření se rozmíchá 25 ml 2N vodného roztoku kyseliny chlorovodíkové a získaná suspenze se míchá po dobu 30 minut při teplotě 20 °C, načež se zfíltruje. Po promytí sraženiny vodou a krystalizaci z ethanolu se získá požadovaná sloučenina v krystalické formě.
Teplota tání: 184°C
Infračervené spektrum:
(KBr) mezi jinými 3600-2500, 3320, 1680, 1600, 1547 cm’1.
Výchozí látka se připraví následujícím způsobem:
a) 2,6,7-Trimethylchinolin-l-oxid
K roztoku 8,6 g 2,6,7-trímethylchinolinu /A. G. Osbom, Tetrahedron 39(17) (1983)2831-41/ v 80 ml methylenchloridu se při teplotě 0 až 10 °C v průběhu 30 minut po kapkách přidá roztok
15.8 g kyseliny m-chlorperbenzoové v 80 ml methylenchloridu a získaná směs se potom míchá po dobu 16 hodin při teplotě 20 °C. Reakční směs se zředí ethylacetátem, postupně promyje 2N vodnými roztoky uhličitanu draselného, simatanu sodného a chloridu sodného, vysuší nad síranem sodným a odpaří. Získá se požadovaná sloučenina, která se dále přečistí krystalizaci ze směsi methylenchloridu, etheru a hexanu.
b) 2-Chlormethyl-6,7-dimethylchinolin
K roztoku 6,35 g 2,6,7-trimethylchinolin-l-oxidu v 60 ml toluenu se za míchání, při teplotě 50 °C a v průběhu hodiny po kapkách přidá roztok 9.4 ml benzensulfochloridu v 10 ml toluenu a získaná směs se míchá po dobu 16 hodin při teplotě 50 °C. Reakční směs se potom vyjme ethylacetátem, promyje 2N vodnými roztoky hydrogenuhličitanu sodného a chloridu sodného, vysuší nad síranem sodným a odpaří. Zbytek po odpaření se chromatografuje na 250 g silikagelu. Frakce eluované toluenem a směsí toluenu a ethylacetátu v objemovém poměru 99:1 a obsahující produkt se sloučí a odpaří. Získá se požadovaná sloučenina, která se dále čistí krystalizaci ze směsi methylenchloridu, etheru a hexanu.
c) 3-(6,7-Dimethyl-2-chinolinylmethoxy)anilin
K roztoku 1,51 g 3-aminofenolu ve 30 ml dimethylformamidu se při teplotě 0 °C přidá 0,35 g hydridu sodného (95%) a získaná směs se míchá po dobu 30 minut při teplotě 0 °C. Přidá se
2.8 g 2-chlormethyl-6,7-dimethylchinolinu v pevné formě a získaná směs se míchá po dobu další hodiny při teplotě 0 °C a potom ještě hodinu při teplotě 20 °C. Reakční směs se potom zředí ethylacetátem, promyje vodou, vysuší nad síranem sodným a odpaří. Zbytek po odpaření se chromatografuje na 250 g silikagelu. Frakce eluované směsí toluenu a ethylacetátu v objemovém poměru 95:5 a 9:1 a obsahující produkt se sloučí a odpaří. Získá se požadovaná sloučenina, která se dále přečistí krystalizaci ze směsi methylenchloridu a etheru.
-32CZ 284006 B6
Příklad 26
Kyselina 4-/3-(7-methyl-2-chinolinylmethoxy)fenylamino/-2,2-diethyl-4-oxobutanová
Požadovaná sloučenina se získá postupem, který je analogický s postupem podle příkladu 20, z anhydridu kyseliny 2,2-diethyljantarové a 3-(7-methyl-2-chinolinylmethoxy)anilinu, přičemž má formu bezbarvých krystalů.
Teplota tání: 162 až 163 °C.
Výchozí látky se získají následujícím způsobem:
a) 2,7-Dimethylchinolin-l-oxid
Požadovaná sloučenina se získá postupem, který je analogický s postupem podle příkladu 20a, z
2.7- dimethylchinolinu /Z. Song a kol., J. Heterocyclic Chem. 30(1993)17-21/, přičemž má formu světlehnědých krystalů.
Teplota tání: 65 až 66 °C.
b) 2-Chlormethyl-7-methylchinolin
Požadovaná sloučenina se získá postupem, který je analogický s postupem podle příkladu 20b, z
2.7- dimethylchinolin-l-oxidu, přičemž má formu bezbarvých krystalů.
Teplota tání: 75 až 76 °C.
c) 3-(7-methyl-2-chinolinylmethoxy)anilin
Požadovaná sloučenina se získá postupem, který je analogický s postupem podle příkladu 20c, z 2-chlormethyl-7-methylchinolinu a 3-aminofenolu, přičemž má formu béžových krystalů.
Teplota tání: 97 až 98 °C.
Příklad 27
Kyselina 4-/3-(7-methoxy-2-chinolinylmethoxy)fenylamino/-2,2-diethyl—4-oxobutanová
Požadovaná sloučenina se získá analogicky jako sloučenina popsaná v příkladu 20 z anhydridu kyseliny 2,2-diethyljantarové a 3-(7-methoxy-2-chinolinylmethoxy)anilinu, přičemž má formu bezbarvých krystalů.
Teplota tání: 163 až 164 °C.
Výchozí látky se připraví následujícím způsobem:
a) 2-Methyl-7-methoxychinolin-l-oxid
Požadovaná sloučenina se získá postupem, který je analogický s postupem podle příkladu 20a, z 2-methyl-7-methoxychinolinu /Z. Song a kol., J. Heterocyclic Chem. 30(2993)17-21/, přičemž má formu béžových krystalů.
-33CZ 284006 B6
Teplota tání: 103 až 104 °C.
b) 2-Chlormethyl-7-methoxychinolin
Požadovaná sloučenina se získá postupem, který je analogický s postupem podle příkladu 20b, z 2-methyl-7-methoxychinoiin-l-oxidu, přičemž má formu bezbarvých krystalů.
Teplota tání: 64 až 65 °C.
c) 3-{7-Methoxy-2-chinolinylmethoxy)anilin
Požadovaná sloučenina se připraví postupem, který je analogický s postupem podle příkladu 20c, z 2-chlormethyl-7-methoxychinolinu a 3-aminofenolu, přičemž má formu béžových krystalů.
Teplota tání: 96 až 97 °C.
Příklad 28
Kyselina 4-/3-(7-fluor-2-chinolinylmethoxy)fenylamino/-2,2-dimethyl-4-oxobutanová
Požadovaná sloučenina se získá analogicky jako sloučenina popsaná v příkladu 20 z anhydridu kyseliny 2,2-dimethyljantarové a 3-(7-fluor-2-chinolinylmethoxy)anilinu, přičemž má formu bezbarvých krystalů.
Teplota tání: 209 až 210 °C.
Příklad 29
Kyselina 4-/3-(7-fluor-2-chinolinylmethoxy)fenylamino/-2-ethyl-2-methyl-4-oxobutanová
Požadovaná sloučenina se získá analogicky jako sloučenina popsaná v příkladu 20 z anhydridu kyseliny 2-ethyl-2-methyljantarové a 3-(7-fluor-2-chinolinylmethoxy)anilinu, přičemž má formu bezbarvých kry stalů.
Teplota tání: 179 až 180 °C.
Příklad 30
Kyselina l-/3-(7-fluor-2-chinolinylmethoxy)fenylaminokarbonylmethvl/cyklopentankarboxylová
Požadovaná sloučenina se získá analogicky jako sloučenina popsaná v příkladu 20 z anhydridu kyseliny (l-karboxycyklopentyl)octové (získán z kyseliny za použití acetylchloridu analogicky jako v příkladu 1) a 3-(7-fluor-2-chinolinylmethoxy)anilinu, přičemž má formu béžových krystalů.
Teplota tání: 187 až 188 °C.
-34CZ 284006 B6
Příklad 31
Kyselina l-/3-(7-fluor-2-chinolinylmethoxy)fenylaminokarbonylmethyl/cyklohexankarboxylová
Požadovaná sloučenina se získá analogicky jako sloučenina popsaná v příkladu 20 z anhydridu kyseliny (l-karboxycyklohexyl)octové (získaný z kyseliny za použití acetylchloridu postupem, který je analogický s postupem podle příkladu 1) a 3-(7-fluor-2-chinolinylmethoxy)anilinu, přičemž má formu bezbarvých krystalů.
Teplota tání: 190 až 191 °C.
Příklad 32
Kyselina 4-/3-(7-fluor-2-chinolinylmethoxy)fenylamino/-2,2-dipropyl-4—oxobutanová
Požadovaná sloučenina se získá analogicky jako sloučenina popsaná v příkladu 20 z anhydridu kyseliny 2,2-dipropyljantarové a 3-(7-fluor-2-chinolinylmethoxy)anilinu, přičemž má formu béžových krystalů.
Teplota tání: 155 až 156 °C.
Příklad 33
Kyselina 4-/3-(7-fluor-2-chinolinylmethoxy)fenylamino/-2,2-dibutyl-4-oxobutanová
Požadovaná sloučenina se získá analogicky jako sloučenina popsaná v příkladu 20 z anhydridu kyseliny 2,2-dibutyljantarové (připraven postupem, který je analogický s postupem podle H. Le Moal-a a kol., Bull. Soc. Chim. 1964, 579 a 828) a 3-(7-fluor-2-chinolinylmethoxy)anilinu, přičemž má formu béžových krystalů.
Teplota tání: 156 až 157 °C.
Příklad 34
Kyselina 4-/3-(7-fluor-2-chinolinylmethoxy)fenylamino/-2,2-diethyl^l-oxobutanová
Požadovaná sloučenina se získá analogicky jako sloučenina popsaná v příkladu 20 z anhydridu kyseliny 2,2-diethyljantarové a 3-(7-fluor-2-chinolinylmethoxy)anilinu, přičemž má formu bezbarvých krystalů.
Teplota tání: 166 až 167 °C.
Výchozí látky se připraví následujícím způsobem:
a) 2-Methyl-7-fluorchinolin-l-oxid
Požadovaná sloučenina se získá postupem, který je analogický s postupem popsaným v příkladu 20a, z 2-methyl-7-fluorchinolinu /Z. Song a kol., J. Heterocyclic Chem. 30(1993)17-21/, přičemž má formu béžových krystalů.
-35CZ 284006 B6
Teplota tání: 82 až 83 °C.
b) 2-Chlormethyl-7-fluorchinolin
Požadovaná sloučenina se získá postupem, který je analogický s postupem podle příkladu 20b, z 2-methyl-7-fluorchinolin-l-oxidu, přičemž má formu béžových krystalů.
Teplota tání: 70 až 71 °C.
c) 3-(7-FIuor-2-chinolinylmethoxy)anilin
Požadovaná sloučenina se získá postupem, který je analogický s postupem podle příkladu 20c, z 2-chlormethyl-7-fluorchinolinu a 3-aminofenolu, přičemž má formu béžových krystalů.
Teplota tání: 92 až 93 °C.
Příklad 35
Sodná sůl kyseliny 4-/3-(7-fluor-2-chinolinylmethoxy)fenylamino/-2,2-diethyl^-oxobutanové(l,4H?O)
17,65 g kyseliny 4-/3-(7-fluor-2-chinolinylmethoxy)fenylamino/-2,2-diethyl—4-oxobutanové se rozpustí ve 200 ml tetrahydrofuranu a k získanému roztoku se přidá 20,8 ml vodného 2n roztoku hydroxidu sodného. Roztok se odpaří, zbytek po odpaření se suspenduje v dichlormethanu a znovu odpaří. Zbytek se zahřívá ve 200 ml dichlormethanu po dobu 15 minut na teplotu varu pod zpětným chladičem, načež se ochladí a odsaje. Požadovaná sloučenina má formu bezbarvého prášku.
Teplota tání: 118 až 120 °C.
Příklad 36
Draselná sůl kyseliny 4-/3-(7-fluor-2-chinoIinylmethoxy)fenylamino/-2,2-diethyl-4-oxobutanové (2,6 HjO)
17,65 g kyseliny 4-/3-(7-fluor-2-chinolinylmethoxy)fenylamino/-2,2-diethyl-4-oxobutanové se rozpustí ve 200 ml tetrahydrofuranu, načež se k získanému roztoku přidá 20,8 ml vodného 2n roztoku hydroxidu draselného. Roztok se odpaří, zbytek se suspenduje v dichlormethanu a znovu odpaří. Zbytek po odpaření se zahřívá po dobu 15 minut ve 200 ml dichlormethanu k na teplotu varu pod zpětným chladičem, načež se ochladí a odsaje. Požadovaná sloučenina má formu bezbarvého prášku.
Teplota tání: 114 až 116 °C.
Příklady A až G: Farmaceutické přípravky
Pod výrazem „účinná látka“ je dále třeba rozumět sloučeninu obecného vzorce l ve volné formě nebo ve formě farmaceuticky použitelné soli, zejména takovou sloučeninu, která je jako produkt popsána v některém z předcházejících příkladů.
-36CZ 284006 B6
Příklad A
Inhalační suspenze obsahující hnací prostředek a obsahuje 0,1 % hmotnosti účinné látky: tvořící aerosol na bázi pevné fáze, která
Složení % hmotnosti
účinná látka sorbotantrioleát hnací prostředek A (trichlortrifluorethan) hnací prostředek B (dichlordifluormethan a 1,2-dichlortetrafluorethan) 0,1 0,5 4,4 80,0
Účinná látka se suspenduje za nepřístupu vlhkosti pomocí obvyklého homogenizátoru za přidání sorbitantrioleátu v trichlortrifluorethanu a takto získaná suspenze se naplní do aerosolové
nádobky opatřené dávkovacím ventilem. Nádobka prostředkem B. se uzavře a pod tlakem se naplní hnacím
Příklad B
K inhalaci vhodný asi dvouprocentní vodný roztok účinné látky ve formě sodné nebo draselné soli:
Složení
účinná látka (draselná nebo sodná sůl) dvojsodná sůl kyseliny ethylendiamintetraoctové benzalkoniumchlorid čerstvě destilovaná voda hnací prostředek 2000 mg 10 mg 10 mg do 100 ml podle potřeby
Účinná látka se rozpustí v asi 60 ml čerstvě destilované vody ak získanému roztoku se přidá stabilizátor (dvojsodná sůl kyseliny ethylendiamintetraoctové) a konzervační prostředek (benzalkoniumchlorid). Po úplném rozpuštění všech složek se získaný roztok doplní na objem 100 ml a naplní do tlakové nádobky. Potom se případně přidá hnací prostředek buď v plynné formě pod tlakem nebo v kapalné formě.
Příklad C
Masť obsahující 0,05 % hmotnosti účinné látky:
Složení % hmotnosti
účinná látka vazelína parafinový olej cetylalkohol včelí vosk sorbitan-seskvioleát ester kyseliny p-hydroxybenzoové odmineralizovaná voda 0,05 45,00 19,60 5,00 5,00 5,00 0,20 20,15
-37CZ 284006 B6
Tuky a emulgátory se společně roztaví. Konzervační prostředek se rozpustí ve vodě a získaný roztok se zabuduje do uvedené taveniny tuků při zvýšené teplotě za vzniku emulze. Po ochlazení se suspenze účinné látky v části taveniny tuků zabuduje do uvedené emulze.
Příklad D
Tablety obsahující po 50 mg účinné látky:
Složení (1000 tablet)
účinná látka 500,0 g
laktóza 500,0 g
bramborový škrob 352,0 g
želatina 8,0 g
talek 60,0 g
stearát hořečnatý 10,0 g
oxid křemičitý (vysoce disperzní) 20,0 g
ethanol q.s
Účinná látka se promísí s laktózou a 292 g bramborového škrobu a tato směs se zvlhčí ethanolo-
vým roztokem želatiny a granuluje přes síto. Po vysušení se přimísí zbytek bramborového
škrobu, stearát hořečnatý, talek a oxid křemičitý a získaná směs se lisuje na tablety, které mají
hmotnost 145 mg a které obsahují 50 mg účinné látky, přičemž tyto mohou být případně
opatřeny dělicími drážkami za účelem jemnějšího dávkování účinné látky.
Příklad E
Lakované tablety obsahující po 100 mg účinné látky:
Složení(1000 lakovaných tablet
účinná látka 100,0 g
laktóza 100,0 g
kukuřičný škrob 70,0 g
talek 8,5 g
stearát vápenatý 1,5 g
hydroxypropylmethylcelulóza 2,36 g
šelak 0,64 g
voda q.s.
dichlormethan q.s.
Smísí se účinná látka, laktóza a 40 g kukuřičného škrobu. Tato směs se zvlhčí mazem, připraveným z 15 g kukuřičného škrobu a vody (za zahřívání), a granuluje. Granulát se vysuší, načež se přimísí zbytek kukuřičného škrobu, talek a stearát vápenatý. Získaná směs se lisuje na tablety (hmotnost tablety: 280 mg) a takto získané tablety se lakují roztokem hydroxypropylmethylcelulózy a šelaku v dichlormethanu (konečná hmotnost lakovaných tablet: 283 mg).
Příklad F
Želatinové násuvné tobolky obsahující po 100 mg účinné látky:
Složení (1000 tobolek) účinná látka laktóza mikrokrystalická celulóza laurylsulfát sodný stearát hořečnatý
100,0 g
250,0 g
30,0 g
2,0 g
8,0 g
Laurylsulfát sodný se přidá k lyofilizované účinné látce přes síto s velikostí ok 0,2 mm. Obě tyto složky se potom intenzivně promísí. Potom se přidá nejdříve laktóza přes síto s velikostí ok 0,6 mm a potom mikrokrystalická celulóza přes síto s velikostí ok 0,9 mm. Tyto čtyři složky se potom intenzivně mísí po dobu 10 minut. Nakonec se přidá stearát hořečnatý přes síto s velikostí ok 0,8 mm. Po dalším míšení (3 minuty) se do želatinových násuvných tobolek plní vždy 390 mg získané formulace, přičemž se použijí tobolky velikosti 0.
Příklad G
Injekční nebo infuzní roztok obsahující vždy 5 mg účinné látky v každé 2,5 ml ampuli:
Složení (1000 ampuli) účinná látka chlorid sodný fosfátový pufrovací roztok (pH: 7,4) demineralizovaná voda
5,0 g
22,5 g
300,0 g do 2500,0 ml
Účinná látka a chlorid sodný se rozpustí v 1000 ml demineralizované vody. Získaný roztok se zfiltruje přes mikrofiltr. K filtrátu se přidá fosfátový pufrovací roztok a směs se doplní demineralizovanou vodou na objem 2500 ml. Za účelem přípravy jednotkových dávkových forem se vždy 2,5 ml směsi naplní do skleněné ampule, která takto obsahuje 5 mg účinné látky.
Inhibice in vitro kontrakce tenkého střeva morčete indukované leukotrienem D4 (LTD4) (= inhibice označená jako LTD4-antagonismus)
Metoda: Tyrodeův roztok o teplotě 38 °C proháněný směsí kyslíku a CO2, předpětí segmentů kyčelníků 1 g a kontrakce se isotonicky zaznamenávají. Po předběžné inkubaci trvající 2 minuty se stanoví míra inhibice kontrakcí dosažená testovanou látkou ve formě hodnoty IC50, přičemž jako koncentrace IC50 je označena koncentrace, při které dochází k redukci kontrakce o 50 %. Kontrakce segmentu kyčelníku morčete se iniciuje syntetickým leukotrienem D4 (ve formě draselné soli).
Sloučenina z příkladu LTD4-antagonismus in vitro IC50/ μΜ/
1 0,00094
2 0,00078
3 0,00024
16 0,00048

Claims (17)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Chinolinové deriváty obecného vzorce I ve kterém
    Ri a R2 nezávisle jeden na druhém znamenají atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující nejvýše 7 uhlíkových atomů, halogenalkylovou skupinu, ve které alkylový zbytek obsahuje nejvýše 7 uhlíkových atomů, fenylalkylovou skupinu, ve které alkylový zbytek obsahuje nejvýše 7 uhlíkových atomů, cykloalkylovou skupinu obsahující 3 až 8 uhlíkových atomů, atom halogenu, hydroxy-skupinu, alkoxy-skupinu obsahující nejvýše 7 uhlíkových atomů, halogenalkoxy-skupinu. ve které alkoxy-zbytek obsahuje nejvýše 7 uhlíkových atomů, fenylalkoxy-skupinu, ve které alkoxy-zbytek obsahuje nejvýše 7 uhlíkových atomů, alkanoyloxy-skupinu, ve které alkanoylový zbytek obsahuje nejvýše 7 uhlíkových atomů, merkapto-skupinu, alkylthio-skupinu, ve které alkylový zbytek obsahuje nejvýše 7 uhlíkových atomů, alkylsulfinylovou skupinu, ve které alkylový zbytek obsahuje nejvýše 7 uhlíkových atomů, alkylsulfonylovou skupinu, ve které alkylový zbytek obsahuje nejvýše 7 uhlíkových atomů, aminovou skupinu, alkylaminovou skupinu, ve které alkylový zbytek obsahuje nejvýše 7 uhlíkových atomů, di(alkyl)amino-skupinu, ve které každý alkylový zbytek obsahuje nejvýše 7 uhlíkových atomů, alkanoylamino-skupinu, ve které alkanoylový zbytek obsahuje nejvýše 7 uhlíkových atomů, nitroskupinu, alkanoylovou skupinu obsahující nejvýše 7 uhlíkových atomů, karboxylovou skupinu, alkoxykarbonylovou skupinu, ve které alkoxy-zbytek obsahuje nejvýše 7 uhlíkových atomů, aminokarbonylovou skupinu, Nalkylaminokarbonylovou skupinu, ve které alkylový zbytek obsahuje nejvýše 7 uhlíkových atomů, N,N-di(alkyl)aminokarbonylovou skupinu, ve které každý alkylový zbytek obsahuje nejvýše 7 uhlíkových atomů, nebo kyano-skupinu nebo
    Ri a R? společně znamenají skupinu -(CH2)m-, ve které m znamená 3, 4 nebo 5,
    R3 znamená atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující nejvýše 7 uhlíkových atomů, karboxyalkylovou skupinu, ve které alkylový zbytek obsahuje nejvýše 7 uhlíkových atomů, alkoxykarbonylaikylovou skupinu, ve které alkylový zbytek a alkoxy-zbytek každý obsahuje nejvýše 7 uhlíkových atomů, aminokarbonylalkylovou skupinu, ve které alkylový zbytek obsahuje nejvýše 7 uhlíkových atomů, N-alkylaminokarbonylalkylovou skupinu, ve které každý alkylový zbytek obsahuje nejvýše 7 uhlíkových atomů, N,N-di(alkyl)aminokarbonylalkylovou skupinu, ve které každý alkylový zbytek obsahuje nejvýše 7 uhlíkových atomů, kyanoalkylovou skupinu, ve které alkylový zbytek obsahuje nejvýše 7 uhlíkových atomů, fenylalkylovou skupinu, ve které alkylový zbytek obsahuje nejvýše 7 uhlíkových atomů, karboxyfenylalkylovou skupinu, ve které alkylový zbytek obsahuje nejvýše 7 uhlíkových atomů, alkoxykarbonylfenylalkylovou skupinu, ve které alkoxy-zbytek a alkylový zbytek každý obsahuje nejvýše 7 uhlíkových atomů, aminokarbonylfenylalkylovou skupinu, ve které alkylový zbytek obsahuje nejvýše 7 uhlíkových atomů, N-alkylaminokarbonylfenylalkylovou skupinu, ve které každý alkylový zbytek obsahuje nejvýše 7 uhlíkových atomů, N,N-di(alkyl)aminokarbonylfenylalkylovou skupinu, ve které každý alkylový zbytek
    -40CZ 284006 B6 obsahuje nejvýše 7 uhlíkových atomů, kyanofenylalkylovou skupinu, ve které alkylový zbytek obsahuje nejvýše 7 uhlíkových atomů, které mohou být dodatečně substituovány na fenylovém kruhu alkoxy-skupinou obsahující nejvýše Ί uhlíkových atomů, nebo alkylovou skupinu obsahující nejvýše 7 uhlíkových atomů, která je substituována skupinou -NHSO2R, ve které R znamená alkylovou skupinu obsahující nejvýše 7 uhlíkových atomů, halogenalkylovou skupinou, ve které alkylový zbytek obsahuje nejvýše 7 uhlíkových atomů, nebo fenylovou skupinou,
    Ri a R5 nezávisle jeden na druhém znamenají alkylovou skupinu obsahující nejvýše 7 uhlíkových atomů nebo
    Ri a R5 společně znamenají skupinu -(CEL),,-, ve které n znamená 3, 4, 5 nebo 6,
    X znamená atom kyslíku, atom síry, skupinu SO nebo skupinu SO2, Ar znamená 1,3-fenylenovou skupinu nebo 2,7-naftylenovou skupinu a
    Y znamená hydroxy-skupinu, alkoxy-skupinu obsahující nejvýše 7 uhlíkových atomů, aminoskupinu, alkylamino-skupinu, ve které alkylový zbytek obsahuje nejvýše 7 uhlíkových atomů nebo di(alkyl)amino-skupinu, ve které každý alkylový zbytek obsahuje nejvýše 7 uhlíkových atomů, a jejich soli.
  2. 2. Chinolinové deriváty podle nároku 1 obecného vzorce I, ve kterém
    Ri a R2 nezávisle jeden na druhém znamená atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující nejvýše 7 uhlíkových atomů, halogenalkylovou skupinu, ve které alkylový zbytek obsahuje nejvýše 7 uhlíkových atomů, fenylalkylovou skupinu, ve které alkylový zbytek obsahuje nejvýše 7 uhlíkových atomů, cykloalkylovou skupinu obsahující 3 až 8 uhlíkových atomů, atom halogenu, hydroxy-skupinu, alkoxy-skupinu obsahující nejvýše 7 uhlíkových atomů, fenylalkoxy-skupinu, ve které alkoxy-zbytek obsahuje nejvýše 7 uhlíkových atomů, alkanoyloxy-skupinu, ve které alkanoylový zbytek obsahuje nejvýše 7 uhlíkových atomů, merkapto-skupinu, alkylthio-skupinu, ve které alkylový zbytek obsahuje nejvýše 7 uhlíkových atomů, alkylsulfinylovou skupinu, ve které alkylový zbytek obsahuje nejvýše 7 uhlíkových atomů, alkylsulfonylovou skupinu, ve které alkylový zbytek obsahuje nejvýše 7 uhlíkových atomů, amino-skupinu, alkylamino-skupinu, ve které alkylový zbytek obsahuje nejvýše 7 uhlíkových atomů, dialkylamino-skupinu, ve které každý alkylový zbytek obsahuje nejvýše 7 uhlíkových atomů, alkanoylamino-skupinu, ve které alkanoylový zbytek obsahuje nejvýše 7 uhlíkových atomů, nitro-skupinu, alkanoylovou skupinu obsahující nejvýše 7 uhlíkových atomů, karboxylovou skupinu, alkoxykarbonylovou skupinu, ve které alkoxy-zbytek obsahuje nejvýše Ί uhlíkových atomů, aminokarbonylovou skupinu, Nalkylaminokarbonylovou skupinu, ve které alkylový zbytek obsahuje nejvýše 7 uhlíkových atomů, Ν,Ν-dialkylaminokarbonylovou skupinu, ve které každý alkylový zbytek obsahuje nejvýše 7 uhlíkových atomů nebo kyano-skupinu,
    R3 znamená atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující nejvýše 7 uhlíkových atomů, karboxyalkylovou skupinu, ve které alkylový zbytek obsahuje nejvýše 7 uhlíkových atomů, alkoxykarbonylalkylovou skupinu, ve které alkoxy-zbytek a alkylový zbytek každý obsahuje nejvýše 7 uhlíkových atomů, aminokarbonylalkylovou skupinu, ve které alkylový zbytek obsahuje nejvýše 7 uhlíkových atomů, N-alkylaminokarbonylalkylovou skupinu, ve které každý alkylový zbytek obsahuje nejvýše 7 uhlíkových atomů, N,N-dialkylaminokarbonylalkylovou skupinu, ve které každý alkylový zbytek obsahuje nejvýše 7 uhlíkových atomů, kyanoalkylovou skupinu, ve které alkylový zbytek obsahuje nejvýše 7 uhlíkových atomů, fenylalkylovou skupinu, ve které alkylový zbytek obsahuje nejvýše 7 uhlíkových atomů,
    -41CZ 284006 B6 karboxyfenylalkylovou skupinu, ve které alkylový zbytek obsahuje nejvýše 7 uhlíkových atomů, alkoxykarbonylfenylalkylovou skupinu, ve které alkoxy-zbytek a alkylový zbytek každý obsahuje nejvýše 7 uhlíkových atomů, aminokarbonylfenylalkylovou skupinu, ve které alkylový zbytek obsahuje nejvýše 7 uhlíkových atomů, N-alkylaminokarbonylfenylalkylovou skupinu, ve které každý alkylový zbytek obsahuje nejvýše 7 uhlíkových atomů, Ν,Ν-dialkylaminokarbonyIfenylalkylovou skupinu, ve které každý alkylový zbytek obsahuje nejvýše 7 uhlíkových atomů, kyanofenylalkylovou skupinu, ve které alkylový zbytek obsahuje nejvýše 7 uhlíkových atomů nebo alkylovou skupinu obsahující nejvýše 7 uhlíkových atomů, která je substituována skupinou -NHSO2R, ve které R znamená alkylovou skupinu obsahující nejvýše 7 uhlíkových atomů, halogenalkylovou skupinu, ve které alkylový zbytek obsahuje nejvýše 7 uhlíkových atomů, nebo fenylovou skupinu,
    R4 a R5 nezávisle jeden na druhém znamenají alkylovou skupinu obsahující nejvýše 7 uhlíkových atomů nebo R4 a R5 společně znamenají skupinu -(CH^- nebo -(CH2)5-,
    X znamená O, S, SO nebo SO2,
    Ar znamená 1,3-fenylenovou skupinu nebo 2,7-naftylenovou skupinu a
    Y znamená hydroxy-skupinu, alkoxy-skupinu obsahující nejvýše 7 uhlíkových atomů, aminoskupinu, alkylamino-skupinu, ve které alkylový zbytek obsahuje nejvýše 7 uhlíkových atomů nebo dialkylamino-skupinu, ve které každý alkylový zbytek obsahuje nejvýše 7 uhlíkových atomů, ajejich soli.
  3. 3. Chinolinové deriváty podle nároku 1 obecného vzorce I, ve kterém
    Ri a R2 nezávisle jeden na druhém znamenají atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující nejvýše 7 uhlíkových atomů, halogenalkylovou skupinu, ve které alkylový zbytek obsahuje nejvýše 7 uhlíkových atomů, fenylalkylovou skupinu, ve které alkylový zbytek obsahuje nejvýše 7 uhlíkových atomů, atom halogenu, hydroxy-skupinu, alkoxy-skupinu obsahující nejvýše 7 uhlíkových atomů, halogenalkoxy-skupinu, ve které alkoxy-zbytek obsahuje nejvýše 7 uhlíkových atomů, fenylalkoxy-skupinu, ve které alkoxy-zbytek obsahuje nejvýše 7 uhlíkových atomů, alkylthio-skupinu, ve které alkylový zbytek obsahuje nejvýše 7 uhlíkových atomů, alkylsulfinylovou skupinu, ve které alkylový zbytek obsahuje nejvýše 7 uhlíkových atomů, alkylsulfonylovou skupinu, ve které alkylový zbytek obsahuje nejvýše 7 uhlíkových atomů, nitro-skupinu, alkanoylovou skupinu obsahující nejvýše 7 uhlíkových atomů nebo kyano-skupinu nebo
    R! a R2 společně znamenají skupinu -(CH2)2- nebo skupinu -(CH2)4-,
    R3 znamená atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující nejvýše 7 uhlíkových atomů, karboxyalkylovou skupinu, ve které alkylový zbytek obsahuje nejvýše 7 uhlíkových atomů, alkoxykarbonylalkylovou skupinu, ve které alkoxy-zbytek a alkylový zbytek obsahuje každý nejvýše 7 uhlíkových atomů, N,N-di(alkyl)aminokarbonylalkylovou skupinu, ve které každý alkylový zbytek obsahuje nejvýše 7 uhlíkových atomů, karbonylfenylalkylovou skupinu, ve které alkylový zbytek obsahuje nejvýše 7 uhlíkových atomů, nebo alkoxykarbonylfenylalkylovou skupinu, ve které alkoxy-zbytek a alkylový zbytek každý obsahuje nejvýše 7 uhlíkových atomů, přičemž uvedené skupiny mohou být ještě dodatečně substituované na fenylovém kruhu alkoxy-skupinou obsahující nejvýše 7 uhlíkových atomů, nebo alkylovou skupinu obsahující nejvýše 7 uhlíkových atomů, která je substituována skupinou -NHSO2R, ve které R znamená alkylovou skupinu obsahující nejvýše 7 uhlíkových atomů, trifluormethylovou skupinu, fenylovou skupinu, alkylfenylovou skupinu,
    -42CZ 284006 B6 ve které alkylový zbytek obsahuje nejvýše 7 uhlíkových atomů, nebo alkenyloxyfenylovou skupinu obsahující 2 až 7 uhlíkových atomů,
    R4 a R5 nezávisle jeden na druhém znamenají alkylovou skupinu obsahující nejvýše 7 uhlíkových atomů nebo
    Rg a Rj znamenají skupinu -(CH2)4- nebo skupinu -(CFb)?-,
    X znamená atom kyslíku, atom síry, skupinu SO nebo skupinu SO2,
    Ar znamená 1,3-fenylenovou skupinu nebo 2,7-naftylenovou skupinu a
    Y znamená hydroxy-skupinu, alkoxy-skupinu obsahující nejvýše 7 uhlíkových atomů, aminovou skupinu, alkylamino-skupinu, ve které alkylový zbytek obsahuje nejvýše 7 uhlíkových atomů nebo di(alkyl)amino-skupinu, ve které každý alkylový zbytek obsahuje nejvýše 7 uhlíkových atomů, ajejich soli.
  4. 4. Chinolinové deriváty podle nároku 1 obecného vzorce I, ve kterém
    Ri a R2 nezávisle jeden na druhém znamenají atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující nejvýše 7 uhlíkových atomů, trifluormethylovou skupinu, atom halogenu, alkoxy-skupinu obsahující nejvýše 7 uhlíkových atomů, alkylthioskupinu, ve které alkylový zbytek obsahuje nejvýše 7 uhlíkových atomů, alkylsulfinylovou skupinu, ve které alkylový zbytek obsahuje nejvýše 7 uhlíkových atomů, alkylsulfonylovou skupinu, ve které alkylový zbytek obsahuje nejvýše 7 uhlíkových atomů, nitro-skupinu nebo kyano-skupinu,
    R3 znamená atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující nejvýše 7 uhlíkových atomů, karboxyalkylovou skupinu, ve které alkylový zbytek obsahuje nejvýše 7 uhlíkových atomů, alkoxykarbonylalkylovou skupinu, ve které alkoxy-zbytek a alkylový zbytek každý obsahuje nejvýše 7 uhlíkových atomů, N,N-di(alkyl)aminokarbonylalkylovou skupinu, ve které každý alkylový zbytek obsahuje nejvýše 7 uhlíkových atomů, karboxyfenylalkylovou skupinu, ve které alkylový zbytek obsahuje nejvýše 7 uhlíkových atomů nebo alkoxykarbonylfenylalkylovou skupinu, ve které alkoxy-zbytek a alkylový zbytek každý obsahuje nejvýše 7 uhlíkových atomů,
    Rg a R5 nezávisle jeden na druhém znamenají alkylovou skupinu obsahující nejvýše 7 uhlíkových atomů,
    Rg a R5 společně znamenají skupinu -(CH2)4- nebo skupinu
    X znamená atom kyslíku, atom síry, skupinu SO nebo skupinu SO2,
    Ar znamená 1,3-fenylenovou skupinu nebo 2,7-naftylenovou skupinu a
    Y znamená hydroxy-skupinu, alkoxy-skupinu obsahující nejvýše 7 uhlíkových atomů, aminoskupinu, alkylamino-skupinu, ve které alkylový zbytek obsahuje nejvýše 7 uhlíkových atomů nebo di(alkyl)amino-skupinu, ve které každý alkylový zbytek obsahuje nejvýše 7 uhlíkových atomů, ajejich soli.
  5. 5. Chinolinové deriváty podle nároku 1 obecného vzorce I, ve kterém
    Ri a R2 nezávisle jeden na druhém znamenají atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující nejvýše 7 uhlíkových atomů, trifluormethylovou skupinu, atom halogenu, alkoxy-skupinu obsahuj í
    -43CZ 284006 B6 cí nejvýše 7 uhlíkových atomů, alkylthioskupinu, ve které alkylový zbytek obsahuje nejvýše 7 uhlíkových atomů, nitro-skupinu nebo kyano-skupinu,
    R3 znamená atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující nejvýše 7 uhlíkových atomů, karboxyalkylovou skupinu, ve které alkylový zbytek obsahuje nejvýše 7 uhlíkových atomů nebo karboxyfenylalkylovou skupinu, ve které alkylový zbytek obsahuje nejvýše 7 uhlíkových atomů,
    Ri a R5 nezávisle jeden na druhém znamenají alkylovou skupinu obsahující nejvýše 7 uhlíkových atomů nebo
    Rj a R5 společně znamenají skupinu -(CH?),!— nebo skupinu -(CH2)5-,
    X znamená atom kyslíku, atom síry, skupinu SO nebo skupinu SO2,
    Ar znamená 1,3-fenylenovou skupinu nebo 2,7-naftylenovou skupinu a
    Y znamená hydroxy-skupinu, alkylovou skupinu obsahující nejvýše 7 uhlíkových atomů nebo amino-skupinu, a jejich farmaceuticky použitelné soli.
  6. 6. Chinolinové deriváty podle nároku 1 obecného vzorce I, ve kterém
    Ri znamená atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující nejvýše 7 uhlíkových atomů, trifluormethylovou skupinu, atom halogenu, alkoxy-skupinu obsahující nejvýše 7 uhlíkových atomů, alkylthio-skupinu, ve které alkylový zbytek obsahuje nejvýše 7 uhlíkových atomů, nitro-skupinu nebo kyano-skupinu,
    R2 a R3 znamenají atom vodíku,
    R4 a R5 nezávisle jeden na druhém znamenají alkylovou skupinu obsahující 1 až 3 uhlíkové atomy nebo
    R4 a R,- společně znamenají skupinu -(CH2)4- nebo skupinu -(CH2)5-,
    X znamená atom kyslíku nebo atom síry,
    Ar znamená 1,3-fenylenovou skupinu nebo 2,7-naftylenovou skupinu a
    Y znamená hydroxy-skupinu, a jejich farmaceuticky použitelné soli.
  7. 7. Chinolinové deriváty podle nároku 1 obecného vzorce Ia (Ia) ve kterém
    Ri a R2 nezávisle jeden na druhém znamenají atom vodíku, atom chloru nebo atom fluoru, R3 znamená atom vodíku,
    -44CZ 284006 B6
    R4 a R5 znamenají ethylovou skupinu,
    X znamená atom kyslíku a
    Y znamená hydroxy-skupinu, alkoxy-skupinu obsahující nejvýše 7 uhlíkových atomů nebo amino-skupinu, ajejich farmaceuticky použitelné soli.
  8. 8. Chinolinové deriváty podle nároku 6 obecného vzorce Ia. ve kterém
    Ri znamená atom vodíku, atom chloru nebo atom fluoru,
    R2 znamená atom vodíku nebo atom fluoru,
    R3 znamená atom vodíku,
    R4 a R5 znamenají ethylovou skupinu,
    X znamená atom kyslíku a
    Y znamená hydroxy-skupinu, ajejich farmaceuticky použitelné soli.
  9. 9. Chinoiinový derivát podle nároku 1 obecného vzorce I. kterým je kyselina 4-/3-(2-chinolinylmethoxy)fenylamino/-2,2-diethyl-4-oxobutanová nebo její farmaceuticky použitelná sůl.
  10. 10. Chinoiinový derivát podle nároku 1 obecného vzorce I, kterým je kyselina 4-/3-(7-fluor-2chinolinylmethoxy)fenylamino/-2,2—diethyl—1—oxobutanová nebo její farmaceuticky použitelná sůl.
  11. 11. Chinoiinový derivát podle nároku 1 obecného vzorce I, kterým je kyselina 4-/3-(7-trifluormethyl-2-chinolinylmethoxy)fenylamino/-2,2-diethyl-4-oxobutanová nebo její farmaceuticky použitelná sůl.
  12. 12. Farmaceutické přípravky pro léčení alergie nebo zánětového onemocnění, vyznačené tí m , že obsahují chinoiinový derivát podle nároku 1 nebo 3 a alespoň jednu farmaceuticky použitelnou nosičovou látku.
  13. 13. Farmaceutické přípravky pro léčení alergie nebo zánětového onemocnění, vyznačené tím, že obsahují chinoiinový derivát podle nároků 2 a 4 až 11 a alespoň jednu farmaceuticky použitelnou nosičovou látku.
  14. 14. Použití chinolinového derivátu podle nároku 1 nebo 3 k výrobě farmaceutických přípravků pro léčení alergie nebo zánětového onemocnění.
  15. 15. Použití chinolinového derivátu podle nároků 2 a 4 až 11 k výrobě farmaceutických přípravků pro léčení alergie nebo zánětového onemocnění.
  16. 16. Způsob přípravy chinolinového derivátu obecného vzorce I podle nároku 1 nebo 3, vyznačený tím, že se
    a) sloučenina obecného vzorce II
    -45CZ 284006 B6 ve kterém R|, R,, R3, X a Ar mají významy uvedené pro obecný vzorec I, uvede v reakci se sloučeninou obecného vzorce III
    O (III) ve kterém skupina -COZi znamená karboxylovou skupinu nebo reaktivní derivát karboxylové skupiny a Ri, R3 a Y mají významy uvedené pro obecný vzorec I, nebo se
    b) sloučenina obecného vzorce IV (IV) ve kterém Z3 znamená nukleofugní odlučitelnou skupinu a Ri a R2 mají významy uvedené pro obecný vzorec I, uvede v reakci se sloučeninou obecného vzorce V (V) ve kterém R3, Rt, Rs, X, Ar a Y mají významy uvedené pro obecný vzorec I, nebo s některou její solí, a případně se získaná sloučenina obecného vzorce I převede na jinou sloučeninu obecného vzorce I nebo/a se případně získaná sůl převede na volnou sloučeninu nebo na jinou sůl nebo/a se získaná volná sloučenina obecného vzorce I se solitvomými vlastnostmi převede na sůl.
  17. 17. Způsob přípravy chinolinového derivátu obecného vzorce I podle nároků 2 a 4 až 11, vyznačený tím, že se
    a) sloučenina obecného vzorce II (II) ve kterém R;, R2, R3, X a Ar mají významy uvedené pro obecný vzorec I, uvede v reakci se sloučeninou obecného vzorce III
    -46CZ 284006 B6
    O (III) ve kterém skupina -COZi znamená karboxylovou skupinu nebo reaktivní derivát karboxylové skupiny a R4, R5 a Y mají významy uvedené pro obecný vzorec I, nebo se
    b) sloučenina obecného vzorce IV (IV) ve kterém Z2 znamená nukleofugní odlučitelnou skupinu a Ri a R2 mají významy uvedené pro obecný vzorec I, uvede v reakci se sloučeninou obecného vzorce V ve kterém R3, R4, R5, X, Ar a Y mají významy uvedené pro obecný vzorec I, nebo s některou její solí, a případně se získaná sloučenina obecného vzorce I převede na jinou sloučeninu obecného vzorce I nebo/a se případně získaná sůl převede na volnou sloučeninu nebo na jinou sůl nebo/a se získaná volná sloučenina obecného vzorce I se solitvomými vlastnostmi převede na sůl.
    Konec dokumentu
CZ942187A 1993-09-10 1994-09-08 Chinolinové sloučeniny, způsob jejich přípravy a farmaceutické přípravky tyto sloučeniny obsahující CZ284006B6 (cs)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP93810645 1993-09-10

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CZ218794A3 CZ218794A3 (en) 1995-03-15
CZ284006B6 true CZ284006B6 (cs) 1998-07-15

Family

ID=8215029

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ942187A CZ284006B6 (cs) 1993-09-10 1994-09-08 Chinolinové sloučeniny, způsob jejich přípravy a farmaceutické přípravky tyto sloučeniny obsahující

Country Status (20)

Country Link
US (1) US5508408A (cs)
JP (1) JP3652721B2 (cs)
KR (1) KR950008483A (cs)
CN (1) CN1054845C (cs)
AT (1) ATE190307T1 (cs)
AU (1) AU683481B2 (cs)
CA (1) CA2131644C (cs)
CZ (1) CZ284006B6 (cs)
DE (1) DE59409179D1 (cs)
ES (1) ES2144501T3 (cs)
FI (1) FI944120A7 (cs)
HU (1) HUT70556A (cs)
IL (1) IL110864A0 (cs)
NO (1) NO301639B1 (cs)
NZ (1) NZ264420A (cs)
PH (1) PH31094A (cs)
PT (1) PT643045E (cs)
SK (1) SK107394A3 (cs)
TW (1) TW249802B (cs)
ZA (1) ZA946957B (cs)

Families Citing this family (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1183113C (zh) 1999-04-28 2005-01-05 阿文蒂斯药物德国有限公司 作为ppar受体配体的三芳基酸衍生物
IT1320162B1 (it) 2000-02-09 2003-11-18 Rotta Research Lab Derivati della tirosina ad attivita' anti leucotrienica, procedimentoper la loro preparazione e loro uso farmaceutico.
US6531494B1 (en) * 2001-08-29 2003-03-11 Pharmacia Corporation Gem-substituted αvβ3 antagonists
US7056917B2 (en) * 2001-04-26 2006-06-06 Daiichi Pharmaceutical Co., Ltd. Drug efflux pump inhibitor

Family Cites Families (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IE58870B1 (en) * 1985-03-08 1993-11-17 Leo Pharm Prod Ltd Pyridine derivatives
US5109009A (en) * 1985-03-08 1992-04-28 Leo Pharmaceutical Products Ltd. Quinoline and pyridine compounds and inhibition of 5-lipoxygenases therewith
US4962203A (en) * 1985-06-18 1990-10-09 Merck Frost Canada, Inc. 2-substituted quinolines useful as leukotriene antagonists
JPS62142168A (ja) * 1985-10-16 1987-06-25 Mitsubishi Chem Ind Ltd チアゾ−ル誘導体及びそれを有効成分とするロイコトリエンきつ抗剤
DE3682160D1 (de) * 1985-10-16 1991-11-28 Merck Frosst Canada Inc 2-substituierte chinoline.
EP0219307A3 (en) * 1985-10-16 1987-10-14 Merck Frosst Canada Inc. 2-substituted quinolines
JPS62145049A (ja) * 1985-12-18 1987-06-29 Mitsubishi Chem Ind Ltd アミノスチリル化合物及びそれを有効成分とするロイコトリエンきつ抗剤
JPS63258854A (ja) * 1987-04-16 1988-10-26 Mitsubishi Kasei Corp カルボキシスチレン誘導体およびそれを有効成分とする薬剤
EP0355353B1 (en) * 1988-07-15 1994-03-16 F. Hoffmann-La Roche Ag Cycloalkylthiazole derivatives
JPH02275857A (ja) * 1989-01-13 1990-11-09 Yoshitomi Pharmaceut Ind Ltd ピリジン誘導体
CN1078151A (zh) * 1993-01-01 1993-11-10 周礼伯 天然药物成分的蚕药
CN1050999C (zh) * 1993-02-16 2000-04-05 胡祖良 抗病毒性蚕病的蚕药

Also Published As

Publication number Publication date
CZ218794A3 (en) 1995-03-15
NO943336L (no) 1995-03-13
FI944120A0 (fi) 1994-09-07
NZ264420A (en) 1996-06-25
AU683481B2 (en) 1997-11-13
NO301639B1 (no) 1997-11-24
CN1054845C (zh) 2000-07-26
FI944120A7 (fi) 1995-03-11
CA2131644C (en) 2007-04-24
DE59409179D1 (de) 2000-04-13
KR950008483A (ko) 1995-04-17
ATE190307T1 (de) 2000-03-15
ZA946957B (en) 1995-04-18
AU7161794A (en) 1995-03-23
JP3652721B2 (ja) 2005-05-25
TW249802B (cs) 1995-06-21
SK107394A3 (en) 1995-05-10
CN1105991A (zh) 1995-08-02
US5508408A (en) 1996-04-16
PT643045E (pt) 2000-08-31
IL110864A0 (en) 1994-11-28
HU9402585D0 (en) 1994-11-28
JPH07179426A (ja) 1995-07-18
ES2144501T3 (es) 2000-06-16
PH31094A (en) 1998-02-05
CA2131644A1 (en) 1995-03-11
NO943336D0 (no) 1994-09-09
HUT70556A (en) 1995-10-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DE69533408T2 (de) Chinolinderivate als Tachykinin NK3 Rezeptor Antagonisten
US7645759B2 (en) Non-peptide bradykinin antagonists and pharmaceutical compositions therefrom
CZ244490A3 (en) Derivatives of aminophenol and process for preparing thereof
EP0769007A1 (en) 2-ureido-benzamide derivatives
DE3916663A1 (de) Substituierte (chinolin-2-yl-methoxy)phenyl-acyl-sulfonamide und -cyanamide, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung in arzneimitteln
US7098364B2 (en) Phenylethanolamine compounds as β2-receptor agonists, and methods of use and preparation thereof
EP1124824B1 (de) Chromenon- und chromanonderivate als integrinhemmer
SU1195903A3 (ru) Способ получени 1-фенил- 2-аминокарбонилиндольных соединений или их солей присоединени кислот
EP0250361B1 (de) Disubstituierte Piperazine
EP0539329A1 (de) Acetylen-Verbindungen, verwendbar als Leukotrien-Antagonisten
EP0170861B1 (de) 3-Aminocarbonylmethoxy-5-phenylpyrazol-Verbindungen sowie Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel
EP0455596B1 (de) Substituierte Indole
CZ284006B6 (cs) Chinolinové sloučeniny, způsob jejich přípravy a farmaceutické přípravky tyto sloučeniny obsahující
DE4129742A1 (de) Heterocyclisch substituierte chinolylmethoxy-phenylacetamide
DE68906617T2 (de) Substituierte 5,6,7,8-tetrahydroimidazo(1,5-a)pyridine und verfahren zu ihrer herstellung.
DE60129445T2 (de) Quinolin-derivate als antientzündungsmittel
SK86593A3 (en) Substituted quinol-2-yl-methoxy-phenylacetic acid derivatives
US5360909A (en) Phenoxyacetic acid compounds and medical preparations containing them
DE60112917T2 (de) Neue polyzyklische indanylimidazole mit alpha2 adrenergik aktivität
EP0643045B1 (de) Chinolin-Verbindungen als Leukotriene Antagonisten
US6069257A (en) Process for the production of tetrazolylbenzopyrans
JPS6252740B2 (cs)
JPH05500060A (ja) 置換キノリン類
DE4226649A1 (de) Neue isobutylsubstituierte Methansulfonyl-chinolylmethoxyphenyl-cycloalkylessigsäureaminole
EP0725063A1 (de) Chinolin-Derivate

Legal Events

Date Code Title Description
IF00 In force as of 2000-06-30 in czech republic
MM4A Patent lapsed due to non-payment of fee

Effective date: 20100908