SK107394A3 - Quinoline compounds, method of their preparation and pharmaceutical preparation which containing these compounds - Google Patents

Description

Chinolínové zlúčeniny, spôsob ich prípravy a farmaceutické prípravky, ktoré tieto zlúčeniny obsahujú

Oblasť techniky

Vynález sa týka chinolínových zlúčenín, spôsobu ich prípravy a farmaceutických prípravkov, ktoré tieto chinolínové zlúčeniny obsahujú.

Podstata vynálezu

Predmetom vynálezu sú zlúčeniny všeobecného vzorca I

v ktorom a R nezávisle jeden od druhého znamenajú atóm vodíka, nižšiu alkylovú skupinu, halogén(nižší alkyl)ovú skupinu, aryl(nižší alky.l)ovú skupinu, cykloalkylovú skupinu, atóm halogénu, hydroxy-skupinu, nižšiu alkoxy-skupinu, halogén(nižší alkoxy)-skupinu, aryl(nižší alkoxy)-skupinu, acyloxy-skupinu, merkapto-skupinu, (nižší alkyl)tio-skupinu, (nižší alkyl)sulfinylovú skupinu, (nižší alkyl)sulfonylovú skupinu, amino-skupinu, (nižší alkyl)amino-skupinu, di(nižší alkyl)amino-skupinu, acylaminoskupinu, nitro-skupinu, acylovú skupinu, karboxylovú skupinu, (nižší alkoxy)karbonylovú skupinu, aminokarbonylovú skupinu, N-(nižší alkyl)aminokarbonylovú skupinu, N,N-di(nižší alkyl)aminokarbonylovú skupinu alebo kyano2 (t skupinu alebo

R^ a R^ spolu znamenajú skupinu -(CH ) -, v ktorej m znamená 3, 4 alebo 5, znamená atóm vodíka, nižšiu alkylovú skupinu, karboxy(nižší alkyl)ovú skupinu, (nižší alkoxy)karbonyl(nižší alkyl)ovú skupinu, aminokarbonyl(nižší alkyl)ovú skupinu, N-(nižši alkyl)aminokarbonyl(nižší alkyl)ovú skupinu, N,N-di(nižší alkyl)aminokarbonyl(nižší alkyl)ovú skupinu, kyano(nižší alkyl)ovú skupinu, fenyl(nižší alkyl)ovú skupinu, karboxyfenyl(nižší alkyl)ovú skupinu, (nižší alkoxy)karbonylfenyl(nižší alkyl)ovú skupinu, aminokarbonylfenyl(nižší alkyl)ovú skupinu, N-(nižší alkyl)aminokarbonylfenyl(nižší alkyl)ovú skupinu, N,N-di(nižší alkyl)aminokarbonylfenyl(nižší alkyl)ovú skupinu, kyanofenyl(nižší alkyl)ovú skupinu, ktoré môžu byť dodatočne substituované na fenylovom kruhu nižšou alkoxy-skupinou, alebo nižšiu alkylovú skupinu, ktorá je substituovaná skupinou -NHSO^R, v ktorej R znamená nižšiu alkylovú skupinu, halogén(nižší alkyl)ovú skupinu alebo arylovú skupinu,

R^ a R^ nezávisle jeden od druhého znamenajú nižšiu alkylovú skupinu alebo

R^ a R_s spolu znamenajú skupinu -(CH^)^-, v ktorej n znamená 3, 4, 5 alebo 6,

X znamená atóm kyslíka, atóm síry, skupinu SO alebo skupinu

Ar znamená 1,3-fenylénovú skupinu alebo 2,7-naftylénovú skupinu a

Y znamená hydroxy-skupinu, nižšiu alkoxy-skupinu, aminoskupinu, (nižší alkyl)amino-skupinu alebo di(nižší alkyl )amino-skupinu, a ich soli, spôsob prípravy týchto zlúčenín, farmaceutické prípravky, ktoré tieto zlúčeniny obsahujú, použitie týchto zlúčenín na terapeutické ošetrenie ľudského alebo zvieracieho tela alebo na výrobu farmaceutických prípravkov.

Všeobecné výrazy použité v predchádzajúcom a nasledujúcom texte majú v rámci tejto patentovej prihlášky výhodne nasledujúce významy:

Výraz nižšia označuje zvyšok obsahujúci najviac 7 atómov uhlíka a hlavne najviac 4 atómy uhlíka.

Nižšou alkylovou skupinou je napríklad n-propylová skupina, izopropylová skupina, n-butylová skupina, izobutylová skupina, sek.butylová skupina, terc. butylová skupina, n-pentylová skupina, neopentylová skupina, n-hexylová skupina alebo nheptylová skupina, výhodne etylová skupina a predovšetkým metylová skupina.

Alkylová skupina s 1 až 3 atómami uhlíka znamená metylovú skupinu, etylovú skupinu, n-propylovú skupinu a izopropylovú skupinu.

Nižšia alkylová skupina vo význame všeobecných symbolov a R_s výhodne znamená etylovú skupinu.

Halogén(nižší alkyl)ovou skupinou je napríklad trifluórmetylová skupina.

Halogén(nižší alkoxy)-skupinou je napríklad trifluórmetoxy-skupina.

Cykloalkylovou skupinou je výhodne cykloalkylová skupina s 3 až 8 atómami uhlíka a najmä 5 alebo 6 atómami uhlíka. Cykloalkylová skupina však môže byť aj substituovaná, napríklad alkylovou skupinou.

Atóm halogénu znamená najmä atóm chlóru alebo atóm brómu, predovšetkým atóm fluóru a môže tiež znamenať atóm jódu.

Acylová skupina znamená napríklad nižšiu alkanoylovú skupinu. Nižšou alkynoylovou skupinou je napríklad acetylová skupina, propionylová skupina alebo pivaloylová skupina, avšak tiež formylová skupina.

Aminokarbonylovou skupinou je skupina -CONH^.

V prípade, že R^ a R^ spolu znamenajú dvojvalenčný zvyšok -(CH ) je tento dvojvalenčný zvyšok výhodne viazaný na dva susedné atómy uhlíka fenylového kruhu (napríklad ako 6,7-cyklopentanochinolinylová skupina).

V prípade, že a R^ spolu znamenajú dvojvalenčný zvyšok -(CH^) -, je tento dvojvalenčný zvyšok dvakrát viazaný na ten istý atóm uhlíka, takže je vytvorený cykloalkánový kruh.

Arylovou skupinou je napríklad fenylová skupina, ktorá je nesubstituovaná alebo substituovaná. Arylovou skupinou je výhodne fenylová skupina, ktorá je nesubstituovaná alebo substituovaná jedným alebo niekoľkými, najmä jedným alebo dvomi substituentmi zvolenými z množiny zahrňujúcej nižšiu alkylovú skupinu, nižšiu alkoxy-skupinu, (nižší alkenyl)oxy-skupinu, hydroxy-skupinu, (nižší alkanoyl)oxy-skupinu, nitro-skupinu, amino-skupinu, atóm halogénu, trifluórmetylovú skupinu, karboxylovú skupinu, (nižší alkoxy)karbonylovú skupinu, aminokarbonylovú skupinu, N-(nižší alkyl)aminokarbonylovú skupinu, N,N-di(nižší alkyl)aminokarbonylovú skupinu, kyano-skupinu, nižšiu alkanoylovú skupinu, benzoylovú skupinu a (nižší alkyl ) sulfonylovú skupinu. Arylová skupina predovšetkým znamená fenylovú skupinu, ktorá je nesubstituovaná alebo substituovaná nižšou alkylovou skupinou, nižšou alkoxy-skupinou, (nižší alkenyl ) oxy-skupinou, hydroxy-skupinou, atómom halogénu alebo trifluórmetylovou skupinou, pričom v prvom rade znamená ťenylovú skupinu.

1,3-Fenylénová skupina a 2,7-naftylénová skupina znamenajú dvojvalenčné zvyšky prípadne

Soľami zlúčenín všeobecného vzorca I sú najmä, farmaceutický použiteľné soli, predovšetkým soli so zásadami, ako zodpovedajúce soli alkalických kovov alebo soli kovov alkalických zemín, napríklad sodné, draselné alebo horečnaté soli, farmaceutický použiteľné soli prechodných kovov, ako sú zinočnaté soli alebo soli medi, alebo soli s amoniakom alebo organickými amínmi, ako sú cyklické amíny, ako mono-, di- alebo tri(nižší alkyl)amíny, ako hydroxy(nižší alkyl)amíny, napríklad mono-, di- alebo trihydroxy(nižší alkyl)amíny, hydroxy(nižší alkyl)- (nižší alkyl)amíny, alebo polyhydroxy(nižší alkyl)amíny. Cyklickými amínmi sú napríklad morfolín, tioroorfolín, piperidín alebo pyrolidín. Ako mono(nižší alkyl)amíny prichádzajú do úvahy napríklad etyl- a terc.butylamín, ako di(nižší alkyl)amíny prichádzajú do úvahy napríklad dietyla diizopropylamín a ako tri(nižší alkyl)amíny prichádzajú do úvahy napríklad trimetyl- a trietylamín. Zodpovedajúcimi hydroxy(nižší alkyl)amínmi sú napríklad mono-, di- a trietanolamín. Hydroxy(nižší alkyl)-(nižší alkyl)amíny sú napríklad Ν,Ν-dimetylamino- a N,N-dietylaminoetanol. Ako polyhydroxy(nižší alkyl)amín prichádza do úvahy napríklad glukozamín. V niektorých prípadoch môžu byť tiež vytvorené adičné soli s kyselinami, napríklad so silnými anorganickými kyselinami, ako je napríklad kyselina sírová, kyselina fosforečná alebo kyselina halogénvodíková, so silnými organickými karboxylovými kyselinami, ako sú (nižší alkán)karboxylové kyseliny, napríklad kyselina octová, prípadne nenasýtené dikarboxylové kyseliny, napríklad kyselina malónová, kyselina maleínová alebo kyselina fumarová, alebo hydroxykarboxylové kyseliny, napríklad kyselina vínna alebo kyselina citrónová, alebo sulfónové kyseliny, ako (nižší alkán)sulfónové kyseliny alebo prípadne substituované benzénsulfónové kyseliny, napríklad kyselina metánalebo p-toluénsulfónová.

Zlúčeniny všeobecného vzorca I s kyslou skupinou, napríklad karboxylovou skupinou, a zásaditou skupinou, napríklad amino-skupinou, môžu tiež tvoriť vnútorné soli, tzn., že sa vyskytujú vo forme zwitterionu. Taktiež je možné, že sa jedna časť molekuly vyskytuje vo forme vnútornej soli a druhá čast molekuly sa vyskytuje vo forme normálnej soli. Medzi vyššie u6 vedené soli patria tiež soli nevhodné pre farmaceutické použitie, ktoré sa môžu použiť napríklad na izoláciu, prípadne čistenie voľných zlúčenín všeobecného vzorca I, ako aj ich farmaceutický použiteľných solí.

Zlúčeniny všeobecného vzorca I majú cenné farmakologické vlastnosti, pričom vykazujú najmä výrazný antagonizujúci účinok voči leukotriénom.

Tieto zlúčeniny napríklad inhibujú in vitro kontrakciu tenkého čreva morčaťa, indukovanú leukotriénom (LTD ), pričom majú hodnotu IC rovnú asi 0,0001 až 0,5 mol/1. Táto ú^J 50 činnosť označená ako LTD^-antagonizmus môže byť experimentálne kvantifikovaná napríklad tak, že sa syntetickým leukotriénom (vo forme draselnej soli) iniciujú kontrakcie segmentov ilea morčaťa v orgánovom kúpeli (štandardná metóda: Tyreodov roztok s teplotou 38 °C preháňaný zmesou kyslíka a CO^, predpätie segmentov ilea 1 g) a tieto kontrakcie sa izotonicky zaznamenávajú. Po predbežnej inkubácii trvajúcej 2 minúty sa stanoví miera inhibície kontrakcií, dosiahnutá testovanou látkou vo forme hodnoty IC , pričom ako koncentrácia IC_so je označená koncentrácia, pri ktorej dochádza k redukcii kontrakcií o 50 %.

Zlúčeniny všeobecného vzorca I sú tiež znamenite účinné in vivo. Tak môže byť napríklad pozorovaný zjavný antagonizujúci účinok voči LTD^ (^EDSO rovné asi 0,0003 až asi 0,05 % (hm./obj.) sprej/min) pri štandardnom bronchospazmovom teste uskutočnenom na morčati po podaní testovanej látky vo forme aerosólu. Pri tomto modele testu sa narkotizované morčatá (uretán 1,4 g/kg) umiestnia do pletyzmografu. Pažerákový tlak a dychový prietok sa použitím zodpovedajúceho počítačového vybavenia prevedú na rôzne pľúcne parametre, napríklad na komplianciu. Po krátkej stabilizačnej fáze sa pomocou Monaghanovho ultrazvukového rozprašovacieho prístroja aplikuje testovaná látka. Takto vytvorený aerosól (vehikulum alebo účinná látka) spontánne dýchajúce pokusné zvieratá inhalujú cez tracheálnu kanylu počas jednej minúty. Po uplynutí určitého manipulačného času druhým, identickým inhalačným systémom sa pokusným zvie7 ratám podá v priebehu 2 minút LTD^. Zníženie kompliancie slúži ako miera intenzity konstrikcií iniciovaných LTD^. Potom sa porovnajú stredné hodnoty získané od skupiny ošetrených zvierat so strednými hodnotami získanými od kontrolnej skupiny zvierat. Účinnosť testovanej látky sa potom vypočíta podľa nasledujúceho vzorca:

(100 - kompliancia ošetrených zvierat) Inhibícia=100 - -(%) (100-kompliancia kontrolnej skupiny)

100 a hodnoty IC sa vypočítajú lineárnou regresnou analýzou.

Mimoriadne sú zlúčeniny všeobecného vzorca I pri perorálnom podaní, kedy sa vyznačujú vysokým stupňom účinnosti a dlhou dobou účinku. Testované látky sa napríklad podávajú pokusným zvieratám pri použití rovnakého pokusného usporiadania, ako bolo popísané vyššie v súvislosti s bronchospazrnovým testom, vo forme suspenzie v metylcelulóze prostredníctvom žalúdočnej sondy. Pri dávkach asi 0,003 až 1,0 mg/kg možno pozorovať citeľné zníženie bronchokonstrikcií vyvolaných LTD^ v priebehu až 8 hodín.

Znamenitú účinnosť vykazujú zlúčeniny všeobecného vzorca I aj pri bronchospazme vyvolanej leukotriénom E_d a to napríklad pri perorálnom podaní. Pri dávkach asi 0,001 až 1,0 mg/kg p.o. možno znovu pozorovať vysokú účinnosť v priebehu až 8 hodín .

Zlúčeniny všeobecného vzorca I môžu preto nájsť použitie všade tam, kde účinok leukotriénov vyvoláva stavy ochorení, pričom uvedené zlúčeniny tieto stavy zmierňujú alebo úplne vyliečia. Leukotriény majú dôležitú úlohu, okrem iného, pri vzniku alergických a zápalových procesov. V súlade s tým sa môžu zlúčeniny všeobecného vzorca I použiť napríklad ako antialergetiká, pravdepodobne pri liečení alergických stavov a chorôb, ako sú najmä astma, ale tiež napríklad senná nádcha alebo obštrukčné ochorenie pľúc. Zlúčeniny všeobecného vzorca I sa môžu napríklad použiť aj pri liečení zápalových ochorení pľúc a ostatných orgánov, napríklad na liečenie cystickej fibrózy alebo stavu označovaného ako adult respirátory distress syndróm, ale tiež pri liečení lupienky, ulceróznej kolitídy alebo Crohnovej choroby alebo pri liečení septického šoku alebo zápalových ochorení očí.

Predmetom vynálezu sú najmä zlúčeniny všeobecného vzorca

I, v ktorom

R a nezávisle jeden od druhého znamenajú atóm vodíka, nižšiu alkylovú skupinu, halogén(nižší alkyl)ovú skupinu, aryl(nižší alkyl)ovú skupinu, cykloalkylovú skupinu, atóm halogénu, hydroxy-skupinu, nižšiu alkoxy-skupinu, aryl(nižší alkoxy)-skupinu, acyloxy-skupinu, merkaptoskupinu, (nižší alkyl)tio-skupinu, (nižší alkyl)sulfinylovú skupinu, (nižší alkyl)sulfonylovú skupinu, aminoskupinu, (nižší alkyl)amino-skupinu, di(nižší alkyl)amino-skupinu, acylamino-skupinu, nitro-skupinu, acylovú skupinu, karboxylovú skupinu, (nižší alkoxy)karbonylovú skupinu, aminokarbonylovú skupinu, N-(nižší alkyl)aminokarbonylovú skupinu, N,N-di(nižší alkyl)aminokarbonylovú skupinu alebo kyano-skupinu, znamená atóm vodíka, nižšiu alkylovú skupinu, karboxy(nižší alkyl)ovú skupinu, (nižší alkoxy)karbonyl(nižší alkyl)ovú skupinu, aminokarbonyl(nižší alkyl)ovú skupinu, N-(nižší alkyl)aminokarbonyl(nižší alkyl)ovú skupinu, N,N-di(nižší alkyl)aminokarbonyl(nižší alkyl)ovú skupinu, kyano(nižší alkyl)ovú skupinu, fenyl(nižší alkyl )ovú skupinu, karboxyfenyl(nižší alkyl)ovú skupinu, (nižší alkoxy)karbonylfenyl(nižší alkyl)ovú skupinu, aminokarbonylfenyl(nižší alkyl)ovú skupinu, N-(nižší alkyl )aminokarbonylfenyl(nižší alkyl)ovú skupinu, N,N-di(nižší akyl)aminokarbonylfenyl(nižší alkyl)ovú skupinu, alebo kyanofenyl(nižší. alkyl)ovú skupinu alebo nižšiu alkylovú skupinu, ktorá je substituovaná skupinou -NHSO^R, v ktorej R znamená nižšiu alkylovú skupinu, halogén(nižsiu alkyl)ovú skupinu alebo arylovú skupinu, a R_s nezávisle jeden od druhého znamenajú nižšiu alkylovú skupinu alebo

R^ a R^ spolu znamenajú skupinu -(CH^) - alebo skupinu “(CH )

X znamená atóm kyslíka, atóm síry, skupinu SO alebo skupinu

SO ,

Ar znamená 1,3-fenylénovú skupinu alebo 2,7-naftylénovú skupinu a

Y znamená hydroxy-skupinu, nižšiu alkoxy-skupinu, aminoskupinu, (nižší alkyl )amino-skupinu alebo di(nižší. alkylamino-skupinu, a ich soli.

Predmetom vynálezu sú výhodne zlúčeniny všeobecného vzorca I , v ktorom

R^ a R^ nezávisle jeden od druhého znamenajú atóm vodíka, nižšiu alkylovú skupinu, halogén(nižší alkyl)ovú skupinu, fenyl(nižší alkyl)ovú skupinu, atóm halogénu, hydroxyskupinu, (nižší alkoxy)skupinu, halogén(nižší alkoxy)skupinu, fenyl(nižší alkoxy).-skupinu, (nižší alkyl)tio-skupinu, (nižší alkyl)sulfinylovú skupinu, (nižší alkyl)sulfonylovú skupinu, nitro-skupinu, (nižší alkanoylovú skupinu alebo kyano-skupinu alebo

R a R^ spolu znamenajú skupinu -(CH__i)_;>- alebo skupinu “(CH ) -,

R₃ znamená atóm vodíka, nižšiu alkylovú skupinu, karboxy(nižší alkyl)ovú skupinu, (nižší alkoxy)karbonyl(nižší alkyl)ovú skupinu, N,N-di(nižší alkyl)aminokarbonyl(nižšiu alkyl)ovú skupinu, karboxyfenyl(nižší alkyl)ovú skupinu alebo (nižší alkoxykarbonyl)fenyl(nižší alkyl)ovú skupinu, ktoré môžu byť ešte dodatočne substituované na fenylovom kruhu nižšou alkoxy-skupinou, alebo nižšiu alkylovú skupinu, ktorá je substituovaná skupinou -NlISO^R, v ktorej R znamená nižšiu alkylovú skupinu, trifluórmetylovú skupinu, fenylovú skupinu, (nižší alkyl)fenylovú skupinu alebo (nižší alkenyl)oxyfenylovú skupinu , a R_s nezávisle jeden od druhého znamenajú nižšiu alkylovú skupinu alebo

R a R znamenajú skupinu -(CH ) - alebo skupinu -(CH )

-1 5 ^{J L} '2-1 ^L '25

X znamená atóm kyslíka, atóm síry, skupinu SO alebo skupinu SO ,

Ar znamená 1,3-fenylénovú skupinu alebo 2,7-naftylénovú skupinu a

Y znamená hydroxy-skupinu, nižšiu alkoxy-skupinu, aminoskupinu, (nižší alkyl)amino-skupinu alebo di(nižší alkyl )amino-skupinu, a ich soli.

Predmetom vynálezu sú výhodne zlúčeniny všeobecného vzorca I , v ktorom

R^ a R^ nezávisle jeden od druhého znamenajú atóm vodíka, nižšiu alkylovú skupinu, trifluórmetylovú skupinu, atóm halogénu, nižšiu alkoxy-skupinu, (nižší alkyl)tio-skupinu, (nižší alkyl)sulfinylovú skupinu, (nižší alkyl)sulfonylovú skupinu, nitro-skupinu alebo kyano-skupinu,

R₃ znamená atóm vodíka, nižšiu alkylovú skupinu, karboxy(nižsi alkyl)ovú skupinu, (nižší alkoxy)karbonyl(nižší alkyl)ovú skupinu, N,N-di(nižší alkyl)aminokarbonyl(nižšiu alk.yl)ovú skupinu, karboxyfenyl(nižší alkylovú skupinu alebo (nižší alkoxy)karbonylfenyl(nižší alkyl)ovú skupinu,

R^ a R_g nezávisle jeden od druhého znamenajú nižšiu alkylovú skupinu alebo

R^ a R_r spolu znamenajú skupinu -(CHý)^- alebo skupinu -(CH ) -,

X znamená atóm kyslíka, atóm síry, skupinu SO alebo skupinu so.,,

Ar znamená 1,3-fenylénovú skupinu alebo 2,7-naftylénovú skupinu a

Y znamená hydroxy-skupinu, nižšiu alkoxy-skupinu, aminoskupinu, nižšiu alkyl )amino-skup.inu alebo di (nižší alkyl )amino-skupinu, a ich soli.

Predmetom vynálezu sú v prvom rade zlúčeniny všeobecného vzorca I, v ktorom

R a nezávisle jeden od druhého znamenajú atóm vodíka, nižšiu alkylovú skupinu, trifluórmetylovú skupinu, atóm halogénu, nižšiu alkoxy-skupinu, (nižší alkyl)tio-skupinu, nitro-skupinu alebo kyano-skupinu,

R₃ znamená atóm vodíka, nižšiu alkylovú skupinu, karboxy(nižší alkyl)ovú skupinu alebo karboxyfenyl(nižší alalkyl)ovú skupinu, a R_q nezávisle jeden od druhého znamenajú nižšiu alkylovú skupinu alebo a R_. spolu znamenajú skupinu -(CH^)^- alebo skupinu “(CH ) -,

X znamená atóm kyslíka, atóm síry, skupinu SO alebo skupinu S(\ ,

Ar znamená 1,3-fenylénovú skupinu alebo 2,7-naftylénovú skupinu a

Y znamená hydroxy-skupinu, nižšiu alkoxy-skupinu alebo amino-skupinu, a ich soli.

Predmetom vynálezu sú predovšetkým zlúčeniny všeobecného vzorca I, v ktorom

R znamená atóm vodíka, nižšiu alkylovú skupinu, trifluórmetylovú skupinu, atóm halogénu, nižšiu alkoxy-skupinu, (nižší alkyl)tio-skupinu, nitro-skupinu alebo kyano-skupinu,

R a R znamenajú atóm vodíka,

R a R nezávisle jeden od druhého znamenajú alkylovú skupinu s 1 až 3 atómami uhlíka alebo

R₄ a R_ spolu znamenajú skupinu alebo skupinu

X znamená atóm kyslíka alebo atóm síry,

Ar znamená 1,3-fenylénovú skupinu alebo 2,7-naftylénovú skupinu a

Y znamená hydroxy-skupinu, a ich farmaceutický použiteľné soli.

Zvlášť výhodnou skupinou zlúčenín všeobecného vzorca I sú zlúčeniny všeobecného vzorca la v ktorom

R a R_a nezávisle jeden od druhého znamenajú atóm vodíka, atóm chlóru alebo atóm fluóru,

R znamená atóm vodíka,

R₄ a R znamenajú etylovú skupinu,

X znamená atóm kyslíka a

Y znamená hydroxy-skupinu, nižšiu alkoxy-skupinu alebo amino skupinu, a ich farmaceutický prijateľné soli.

V prvom rade sú výhodné zlúčeniny všeobecného vzorca la, v ktorom

R znamená atóm vodíka, atóm chlóru alebo atóm fluóru, j- .

R_, znamená atóm vodíka alebo atóm fluóru,

R znamená atóm vodíka,

R_a a R_s znamenajú etylovú skupinu,

X znamená atóm kyslíka a

Y znamená hydroxy-skupinu, a ich farmaceutický prijateľné soli.

Predmetom vynálezu sú predovšetkým špecifické zlúčeniny a ich soli, ktoré sú popísané v ďalej zaradených príkladoch.

Zlúčeniny všeobecného vzorca I sa môžu pripraviť známym spôsobom napríklad tak, že sa

a) zlúčenina všeobecného vzorca II

r₃

I

NH (II) v ktorom R , R₂, R₃, X a Ar majú významy uvedené pre všeobecný vzorec I, uvedie do reakcie so zlúčeninou všeobecného vzorca

III

v ktorom skupina -COZ^ znamená karboxylovú skupinu alebo reaktívny derivát karboxylovej skupiny a R_e, R_g a Y majú významy uvedené pre všeobecný vzorec, alebo sa

b) zlúčenina všeobecného vzorca IV

v ktorom Z ₌ znamená nukleofugnú odlúčiteľnú majú významy uvedené pre všeobecný vzorec I, skupinu a R a R^ uvedie do reakcie so zlúčeninou všeobecného vzorca V

v ktorom R , R^, R , X, Ar a Y majú významy uvedené pre všeobecný vzorec I, alebo s jej soľou, v prípade, že je to žiadúce, sa potom získaná zlúčenina všeobecného vzorca I prevedie na inú zlúčeninu všeobecného vzorca I alebo/a v prípade, že je to žiadúce, sa získaná soľ prevedie na voľnú zlúčeninu alebo na inú soľ alebo/a v prípade, že je to žiadúce, sa získaná voľná zlúčenina všeobecného vzorca I so soľotvornými vlastnosťami prevedie na soľ.

Spôsob a)

Reakcia podľa spôsobu a) zodpovedá známej acylácii primárnych alebo sekundárnych aromatických amínov

Reaktívnym derivátom karboxylovej skupiny -COZ^ je napríklad halogenid kyseliny karboxylovej, napríklad chlorid tejto kyseliny, imidazolid kyseliny karboxylovej, anhydrid kyseliny karboxylovej alebo reaktívny ester kyseliny karboxylovej, napríklad p-nitrofenylester.

Pri príprave zlúčenín všeobecného vzorca I, v ktorom Y znamená skupinu OH, sa ako zlúčenina všeobecného vzorca III môže výhodne použiť tiež vnútorný anhydrid kyseliny. Takýto vnútorný anhydrid kyseliny zodpovedá zlúčenine všeobecného vzorca III, v ktorom zvyšky Z^ a Y spolu tvoria môstik -O-. Zo zodpovedajúcich dikarboxylových kyselín sa môže reakciou napríklad s oxalylchloridom alebo acetylchloridom získať uvedený vnútorný anhydrid.

Výhodný spôsob prípravy zlúčenín všeobecného vzorca I, v ktorom Y znamená nižšiu alkoxy-skupinu, najmä zlúčenín s objemným zvyškom (R = nižšia alkylová skupina, substituovaná nižšia alkylová skupina), spočíva v tom, že sa zlúčenina všeobecného vzorca II uvedie do reakcie so zlúčeninou všeobecného vzorca III, v ktorom Y znamená nižšiu alkoxy-skupinu a Z^ znamená karboxylovú skupinu (polovičný ester) v prítomnosti napríklad N-(3-dimetylaminopropyl)-N'-etylkarbodiimid-hydrochloridu a 4-dimetylaminopyridínu.

Zlúčeniny všeobecného vzorca II, v ktorom X znamená atóm kyslíka alebo atóm síry, sa napríklad pripravia tak, že sa zlúčenina všeobecného vzorca IV (viď spôsob b) uvedie do reakcie so zlúčeninou všeobecného vzorca VI r₃ ^HX .NH (VI)

Ar v ktorom X znamená atóm kyslíka alebo atóm síry. Zlúčeniny všeobecného vzorca II, v ktorom X znamená skupinu SO alebo skupinu SO.^, sa výhodne získajú cielenou oxidáciou zodpovedajúcich zlúčenín všeobecného vzorca II, v ktorom X znamená atóm síry, napríklad použitím ekvimolárneho množstva, prípadne prebytku organických peroxykyselín, ako je kyselina meta-chlórperbenzoová, alebo peroxidov, ako sú napríklad terc.butylhydroperoxid alebo kumenhydroperoxid.

Oxidácia na sulfoxid (X = SO) sa môže uskutočniť enantioselektívne, napríklad pomocou chirálnych komplexov titánu, tvorených napríklad systémom Ti(O-izopropyl) /dietylester kyseliny vínnej/voda.

Zlúčeniny všeobecného vzorca III sú známe zlúčeniny alebo sa môžu pripraviť postupmi, ktoré sú analogické s postupmi na prípravu známych zlúčenín.

Spôsob b)

Spôsob b) slúži výhodne na prípravu zlúčenín všeobecného vzorca I, v ktorom X znamená atóm kyslíka alebo atóm síry. Pri tomto spôsobe sa hydroxy-, prípadne merkaptoaryl-zlúčenina všeobecného vzorca V známym spôsobom alkalyzuje použitím chinolínmetyl-derivátu vzorca IV.

Nukleofugná odlúčiteľná skupina Z^ v zlúčenine vzorca IV znamená napríklad atóm halogénu, najmä atóm brómu, atóm jódu alebo atóm chlóru, alebo sulfonyloxy-skupinu, napríklad metylalebo p-toluénsulfonyloxy-skupinu.

Zlúčeniny vzorca IV sa pripravia známym spôsobom, napríklad z príslušných metylchinolínov, napríklad halogenáciou, najmä pôsobením N-brómsukcínimidu.

Zlúčeniny všeobecného vzorca V sa pripravia napríklad analogicky ako zlúčeniny všeobecného vzorca I pri. spôsobe a), pričom sa namiesto zlúčeniny všeobecného vzorca II použije ako východisková látka zlúčenina vzorca VI (viď spôsob a)).

Zlúčeniny všeobecného vzorca I sa môžu tiež previesť na iné zlúčeniny všeobecného vzorca I.

Takto môže byť napríklad zlúčenina vzorca I, v ktorom Ιζ znamená atóm vodíka, alkylovaná na dusíku amidovej skupiny, pričom sa získa zlúčenina všeobecného vzorca I, v ktorom Ιζ znamená nižšiu alkylovú alebo substituovanú nižšiu alkylovú skupinu. Táto reakcia sa uskutočňuje v prítomnosti vhodnej zásady, ako je napríklad hydrid sodný alebo metoxid sodný, a ako alkylačné činidlo slúži napríklad zlúčenina R^-Z^, v ktorej Z^ znamená nukleofugnú odlúčiteľnú skupinu, napríklad atóm halogénu, najmä atóm brómu, atóm jódu alebo atóm chlóru alebo sulfonyloxy-skupinu, napríklad metyl- alebo p-toluénsulfonyloxvskupinu a R₃ má význam uvedený pre všeobecný vzorec I.

Zlúčeniny všeobecného vzorca I, v ktorom X znamená skupinu SO (sulfinylovú skupinu) alebo skupinu SO^ (sulíonyi.úvú skupinu), sa výhodne pripravia cielenou oxidáciou príslušných zlúčenín všeobecného vzorca I, v ktorom X znamená atóm síry, napríklad pôsobením ekvimolárneho množstva, prípadne prebytku organických peroxykyselín, ako je napríklad kyselina metachlórperbenzoová, alebo peroxidov, ako sú napríklad terc.butylhydroperoxid alebo kumenhydroperoxid.

Karboxylové kyseliny všeobecného vzorca I, tzn. zlúčeniny všeobecného vzorca I, v ktorom Y znamená skupinu OH, sa môžu známym spôsobom previesť na zodpovedajúce deriváty karboxylových kyselín všeobecného vzorca I, v ktorom Y znamená nižšiu alkoxy-skupinu, amino-skupinu, (nižší alkyl)amino-skupinu alebo di(nižší alkyl)amino-skupinu. Uvedené deriváty karboxylových kyselín sa môžu naopak známym spôsobom, napríklad reakciou so systémom LiOH/tetrahydrofurán/voda/metanol, napríklad pri teplote 50 °C, previesť na voľné karboxylové kyseliny všeobecného vzorca I. Okrem toho sa môžu napríklad tiež zlúčeniny všeobecného vzorca I, v ktorom Y znamená nižšiu alkoxyskupinu, previesť napríklad reakciou s amoniakom, alkylamínmi alebo dialkylamínnii na zodpovedájúce deriváty karboxylových kyselín všeobecného vzorca I, v ktorom Y znamená amino-skupinu, (nižší alkyl)amino-skupinu alebo dia'lkylamino-skupinu.

V prípade, že niektoré medziprodukty obsahujú rušivé reaktívne skupiny, ako sú napríklad karboxylové skupiny, hydroxy-skupiny, merkapto-skupiny alebo amino-skupiny, môžu sa tieto skupiny dočasne chrániť ľahko odlúčiteľnými skupinami. Voľba vhodných ochranných skupín, ich zavedenie a opätovné odštiepenie sú známe a popísané napríklad v J.F.W. McOmie, Protective Groups in Organic Chemistry, Plénum Press, London, New York 1973.

Soli zlúčenín všeobecného vzorca I sa môžu pripraviť známym spôsobom. Adičné soli zlúčenín všeobecného vzorca I s kyselinami sa takto napríklad získajú reakciou s vhodnou kyselinou alebo s vhodnou iónomeničovou reakčnou zložkou, kým soli zlúčenín všeobecného vzorca I so zásadami sa získajú reakciou s vhodnou zásadou alebo s vhodným iónomeničovým činidlom. Soli zlúčenín všeobecného vzorca I sa môžu obvyklým spôsobom previesť na voľné zlúčeniny všeobecného vzorca I, pričom adičné soli s kyselinami sa za týmto účelom uvedú do reakcie napríklad s vhodným zásaditým činidlom alebo s vhodným iónomeničovým činidlom a soli so zásadami sa uvedú do reakcie napríklad s vhodnou kyselinou alebo s vhodným iónomeničovým činidlom.

Soli zlúčenín všeobecného vzorca I sa môžu známym spôsobom previesť na iné soli zlúčenín všeobecného vzorca I, pričom sa za týmto účelom adičné soli s kyselinami napríklad prevedú na iné adičné soli s kyselinami, napríklad reakciou soli s anorganickou kyselinou, ako je hydrochlorid, s vhodnou soľou kovu kyseliny, ako je sodná, barnatá alebo strieborná soľ, napríklad s octanom strieborným, vo vhodnom rozpúšťadle, v ktorom je vytvorená anorganickéi soľ, napríklad chlorid strieborný, nerozpustná, v dôsledku čoho sa vylúči z reakčnej zmesi.

Podľa zvoleného spôsobu, prípadne podľa reakčných podmienok sa môžu zlúčeniny všeobecného vzorca I so soľotvornými vlastnosťami získať vo voľnej forme alebo vo forme solí.

Vzhľadom na tesný vzťah medzi zlúčeninami všeobecného vzorca I vo voľnej forme a vo forme ich solí sa v predchádzajúcom a nasledujúcom texte rozumejú pod voľnými zlúčeninami všeobecného vzorca I, prípadne pod ich sólami účelne prípadne aj zodpovedajúce soli, prípadne voľné zlúčeniny všeobecného vzorca I.

Zlúčeniny všeobecného vzorca I, vrátane solí soľotvorných zlúčenín všeobecného vzorca I sa môžu získať tiež vo forme ich hydrátov alebo/a môžu obsahovať iné rozpúšťadlo, napríklad rozpúšťadlo, ktoré bolo prípadne použité na kryštalizáciu zlúčenín vyskytujúcich sa v tuhej forme.

Zlúčeniny všeobecného vzorca I a ich soli môžu byť v závislosti od voľby východiskových látok a pracovného postupu buď vo forme jedného z možných izomérov alebo vo forme izomér19 nej zmesi. Ako čisté izoméry sa môžu napríklad získať čisté diastereoméry. Rovkako ako získať diastereomérne zmesi, alebo inak získané izomérne I vo voľnej forme alebo vo izomérne zmesi sa môžu napríklad V závislosti od použitého spôsobu zmesi zlúčenín všeobecného vzorca forme solí môžu byť rozdelené na jednotlivé zložky, napríklad na základe rozdielnych fyzikálnochemických vlastností týchto zložiek, známym spôsobom - trakčnou kryštalizáciou, destiláciou alebo/a chromatografiou. Výhodne sa takto izoluje účinný izomér.

Vynález sa tiež týka tých foriem uskutočnenia spôsobu podľa vynálezu, pri ktorých sa vychádza zo zlúčeniny, ktorá sa získala v niektorom stupni spôsobu ako medziprodukt, pričom sa uskutočnia chýbajúce stupne, alebo sa použije východisková látka vo forme derivátu, prípadne soli alebo sa najmä východisková látka vytvorí pri reakčných podmienkach.

Pri spôsobe podľa vynálezu sa výhodne použijú také východiskové látky a medziprodukty, a to vo voľnej forme alebo vo forme soli, ktoré vedú k zlúčeninám všeobecného vzorca I, prípadne k ich soliam, ktoré boli na začiatku popísané ako zvlášť cenné. Predmet vynálezu tvoria tiež východiskové látky a medziprodukty, a to vo voľnej forme alebo vo forme solí na prípravu zlúčenín všeobecného vzorca I, prípadne ich solí, ich použitie a spôsob ich prípravy, pričom všeobecný symbol R má význam uvedený pre zlúčeniny všeobecného vzorca I.

Vynález sa tiež týka použitia zlúčenín všeobecného vzorca I a ich farmaceutický použiteľných solí na liečenie alergických stavov a ochorení, výhodne vo forme farmaceutický použiteľných prípravkov, najmä pri spôsobe terapeutického ošetrenia zvieracieho tela alebo ľudského tela, ako aj takéhoto spôsobu terapeutického ošetrenia.

Vynález sa tiež týka farmaceutických prípravkov, ktoré obsahujú zlúčeninu všeobecného vzorca I alebo jej farmaceutický použiteľnú soľ ako účinnú látku, ako aj spôsobu prípravy týchto farmaceutických prípravkov. Pri týchto farmaceutických prípravkoch ide o prípravky enterálne, ako perorálne, a ďalej rektálne podanie, o prípravky pre parenterálne podanie, o prípravky pre lokálne podanie a predovšetkým o prípravky pre inhalačnú aplikáciu teplokrvným živočíchom, predovšetkým ľuďom, pričom farmaceutický prípravok obsahuje samotnú farmakologicky účinnú látku alebo farmakologicky účinnú látku spolu s obvyklými farmaceutickými pomocnými látkami. Tieto farmaceutické prípravky obsahujú (v percentách hmotnosti) napríklad asi 0,001 až 100 %, výhodne asi 0,1 až 50 % účinnej látky.

Farmaceutickými prípravkami pre enterálne, prípadne parenterálne podanie sú napríklad prípravky v jednotkových dávkových formách, ako sú dražé, tablety, kapsuly alebo čapíky a ďalej ampulky. Takéto farmaceutické prípravky sa pripravia známym spôsobom, napríklad použitím konvenčných zmiešavacích, dražovacích, rozpúšťacích alebo lyofilizačných postupov. Farmaceutické prípravky pre perorálne podanie sa teda môžu pripraviť tak, že sa účinná látka zmieša s pevnou nosičovou látkou, získaná zmes sa prípadne granuluje a táto zmes, prípadne granulát sa v prípade, že je to žiadúce alebo nutné, po pridaní vhodných pomocných látok spracuje na tablety alebo dražé.

Vhodnými nosičovými látkami sú najmä plnivá, ako cukor, napríklad laktóza, sacharóza, manit alebo sorbit, celulózové preparáty alebo/a fosforečnan vápenatý, napríklad fosforečnan vápenatý alebo hydrogénfosforečnan vápenatý, ďalej spojivá, ako škrobový maz pri použití napríklad kukuričného, pšeničného, ryžového alebo zemiakového škrobu, želatína, tragant, metylcelulóza alebo/a polyvinylpyrolidón, a v prípade, že je to žiadúce, napúčadlá, ako vyššie uvedené škroby, ďalej karboxymetylškroby, priečne zosieťovaný polyvinylpyrolidón, agar alebo kyselina algová alebo jej soľ, ako alginát sodný. Pomocnými látkami sú v prvom rade prostriedky regulujúce kĺzavosť a mazivá, napríklad kyselina kremičitá, mastenec, kyselina stearová alebo jej soli, ako je stearát horečnatý alebo stearát vápenatý, alebo/a polyetylénglykol. Jadrá dražé sa opatria vhodnými povlakmi, ktoré sú prípadne rezistentné proti žalúdočnej šťave, pričom sa okrem iného použijú cukrové roztoky, ktoré prípadne obsahujú arabskú gumu, mastenec, polyvinylpyrolidón, polyetylénglykol alebo/a oxid titaničitý, lakové roztoky vo vhodných organických rozpúšťadlách alebo zmesiach rozpúšťadiel, alebo za účelom prípravy povlakov odolných voči žalúdočnej šťave roztoky vhodných celulózových prípravkov, ako sú acetylcelulozofosfát alebo hydroxypropylmetylcelulozoftalát.

K tabletám alebo povlakom dražé sa môžu pridať farbivá alebo pigmenty, napríklad na označenie, a rozlíšenie jednotlivých dávok účinnej látky.

Ďalšími perorálne použiteľnými farmaceutickými prípravkami sú násuvné kapsuly zo želatíny, ako aj mäkké uzavreté tobolky zo želatíny a zmäkčovadlá, ako je glycerín alebo sorbit. Uvedené násuvné kapsuly môžu obsahovať účinnú látku vo forme granulátu, napríklad v zmesi s plnivami, ako je laktóza, spojivá, ako je škrob, alebo/a klznými prostriedkami, ako sú mastenec alebo stearát horečnatý, a prípradne stabilizátory. V mäkkých kapsuliach je účinná látka výhodne rozpustená alebo suspendovaná vo vhodných kvapalinách, ako sú mastné oleje, parafínový olej alebo tekuté polyetylénglykoly, pričom sa môžu prípadne pridať stabilizátory.

Ako rektálne použiteľné farmaceutické prípravky prichádzajú do úvahy napríklad čapíky, ktoré sú tvorené kombináciou účinnej látky s čapíkovým základom. Ako čapíkové základy sú vhodné napríklad prírodné alebo syntetické triglyceridy, parafinické uhľovodíky, polyetylénglykoly alebo vyššie alkanoly. Ďalej sa môžu použiť tiež rektálne želatínové kapsle, ktoré obsahujú kombináciu účinnej látky so základovou látkou. Ako základové látky prichádzajú do úvahy napríklad tekuté triglyceridy, polyetylénglykoly alebo parafinické uhľovodíky.

Pre parenterálne podanie sa v prvom rade hodia vodné roztoky účinnej látky vo forme rozpustnej vo vode, napríklad vo forme soli rozpustnej vo vode, ďalej suspenzie účinnej látky, ako sú zodpovedajúce olejové injekčné suspenzie, pričom sa používajú vhodné lipofilné rozpúšťadlá alebo vehikulá, ako sú mastné oleje, napríklad sezamový olej, alebo syntetické estery mastných kyselín, napríklad etyloleát, alebo triglyceridy, alebo vodné injekčné suspenzie, ktoré obsahujú látky zvyšujúce viskozitu, napríklad nátriumkarboxymetylcelulózu, sorbit alebo/a dextrán, a prípadne aj stabilizátory.

Farmaceutickými prípravkami pre lokálne podanie sú napríklad prípravky na topické ošetrenie kože, tvorené lotionmi, krémami a masťami, tzn. kvapalné alebo polotuhé emulzie olejvo-vode alebo voda-v-oleji, mastné masti, ktoré sú bezvodé, pasty, tzn. krémy a masti s púdrovými zložkami absorbujúcimi sekréciu, gély, ktoré sú vhodné, s malým obsahom vody alebo bezvodé a sú tvorené napúčavými gél-tvoriacimi látkami, peny, tzn, v aerosólovej forme sa vyskytujúce kvapalné emulzie olejvo-vode, ktoré sa aplikujú z tlakových nádobiek, a tinktúry na vodno-etanolovom základe, pričom uvedené prípravky vždy obsahujú ďalšie obvyklé farmaceutické pomocné látky,akými sú napríklad konzervačné prostriedky. Pre lokálne ošetrenie očí sa hodia napríklad očné kvapky, ktoré obsahujú účinnú látku v sterilnom vodnom alebo olejovom roztoku, a očné masti, ktoré sú výhodne tiež pripravené v sterilnej forme. Pre lokálne ošetrenie nosa sú napríklad vhodné spreje, ktoré sú podobné s ďalej popísanými sprejmi na liečenie dýchacích ciest, hrubé púdry, ktoré sa aplikujú rýchlou inhaláciou nosnými dierkami, a predovšetkým nosné kvapky, ktoré obsahujú účinnú látku vo vodnom alebo olejovom roztoku.

Na lokálne ošetrenie ústnej dutiny sa hodia napríklad cmúľacie cukríky a pastilky, ktoré obsahujú účinnú látku v inertnej hmote, tvorenej napríklad cukrom a arabskou alebo tragantovou gumou, ku ktorej sa môžu pridať chuťové látky.

Farmaceutické prípravky pre lokálne podanie sa vyrábajú známym spôsobom, zmiešaním účinnej látky s farmaceutickými pomocnými látkami, napríklad rozpustením alebo suspendovaním účinnej látky v základe alebo v prípade, že je to nutné, v jeho časti. Za účelom prípravy emulzií, v ktorých je účinná látka rozpustená v jednej z kvapalných fáz, sa spravidla účinná látka v tejto kvapalnej fáze rozpustí ešte pred emulgovaním. Za účelom prípravy suspenzií, v ktorých je účinná latka suspendovaná v emulzii, sa účinná látka po emulgovaní zmieša s časťou základu, potom sa pridá k zvyšku formulácie.

Farmaceutickými prípravkami na inhalačnú aplikáciu sú prípravky, v ktorých sa účinná látka nachádza v mikronizovanej forme, to znamená, že veľkosť častíc účinnej látky je menšia ako 20 mikrometrov, najmä menšia ako 10 mikrometrov a výhodne menšia ako 5 mikrometrov, napríklad mikronizované prášky a aerosóly, ktoré sa aplikujú vo forme spreja. Tieto mikronizované prášky obsahujú buď samotnú účinnú látku alebo účinnú látku v kombinácii s inertným nosičom, ako je laktóza, a výhodne s ďalej uvedeným hnacím prostriedkom. Aerosóly sú roztoky, suspenzie alebo emulzie účinnej látky vo vhodnej, farmaceutický použiteľnej kvapalnej fáze, ako je etanol alebo voda alebo zodpovedajúca zmes, ktoré môžu podľa potreby tiež zahrňovať ďalšie farmaceutické pomocné látky, ako sú neionogénne alebo aniónové povrchovo aktívne činidlá, emulgátory a stabilizátory alebo/a účinné látky iného typu a ktoré obsahujú hnací prostriedok, napríklad inertný plyn, ako je bután, pod zvýšeným tlakom, alebo kvapalina, ktorá je ľahko prchavá a vrie výhodne pri normálnom tlaku a obvyklej teplote okolia (napríklad pri teplote asi -30 až 10 °C, akou je aspoň čiastočne fluorovaný polyhalogenovaný nižší alkán, alebo zmes takýchto tekutín. Za účelom prípravy farmaceutických prípravkov vo forme schopnej podania inhaláciou sa zodpovedajúca farmaceutická kompozícia naplní spolu s hnacím prostriedkom do vhodných nádobiek, ako sú flakóny alebo tlakové fľaše, ktoré sú opatrené vhodným rozprašovacím zariadením, napríklad ventilom. Tento ventil je výhodne konštruovaný ako dávkovací ventil, ktorý po uvedení do % činnosti vypustí vopred stanovené množstvo obsahu nádobky, ktoré zodpovedá vopred stanovenej dávke účinnej látky. Pri * výrobe hotovej liečivovej formy sa môže postupovať tak, že sa do nádobky separátne naplní zodpovedajúce množstvo farmaceutickej kompozície a hnacieho prostriedku, pričom tieto zložky sa zmiešajú až v nádobke.

Dávkovanie účinnej látky bude závisieť od rôznych ukazovateľov, ako je účinnosť a doba účinku účinnej látky, závažnosť a intenzita liečenej choroby, prípadne jej symptómy, spôsob podania, druh teplokrvného jedinca a pohlavie, vek, hmotnosť alebo/a individuálny stav teplokrvného jedinca.

V normálnom prípade sa u teplokrvného jedinca s telesnou hmotnosťou asi 75 kg predpokladá napríklad perorálna dávka asi 1 mg až asi 150 mg, najmä asi 2,5 až asi 50 mg účinnej látky. Táto dávka sa môže podať napríklad ako jednorázová dávka alebo vo forme niekoľkých čiastkových dávok, napríklad dávok obsahujúcich 10 až 50 mg účinnej látky.

Vynález bude v nasledujúcej časti popisu bližšie objasnený pomocou príkladov jeho konkrétneho uskutočnenia, ktoré majú iba ilustračný charakter a ktoré nijako neobmedzujú rozsah vynálezu, ktorý je jednoznačne vymedzený formuláciou patentových nárokov. V týchto príkladoch hexán znamená izomérnu zmes rôznych hexánov (firma Fluka).

Príklady uskutočnenia vynálezu

Príklad l

Kyselina 4-/3-(2-chinolinylmetoxy)fenylamino/-2,2-dietyl-4-oxobutánová

Zmes 0,87 g kyseliny 2,2-dietyljantárové j (H. Le Moal a kol., Bull.Soc.Chim. 1964, 579-584) a 0,32 ml acetylchloridu v 10 ml dimetoxyetánu sa mieša počas dvoch hodín pri teplote 85 °C, potom sa odparí v rotačnej odparke. Zvyšok sa dvakrát spracuje vždy 30 ml toluénu, potom sa opäť odparí. Získaný anhydrid sa vyberie 25 ml dimetoxyetánu, zmieša s 0,89 g

3-( 2-chinolinylmetoxy) anilínu /J.H.Musser a kol., J.Med.Chem. 32 (1989) 1176-1183/ a 1,44 g octanu sodného, mieša sa dve ho* diny pri teplote 85 °C a odparí sa. Zvyšok sa suspenduje v 80 ml 2N vodného roztoku kyseliny chlorovodíkovej a prefiltruje. Po premytí zrazeniny vodou a kryštalizácii z metanolu sa získa požadovaná zlúčenina vo forme bezfarebných kryštálov.

Teplota topenia: 149-149,5 °C Infračervené spektrum:

(metylénchlorid)

3320, 3060, 2970, 2940, 2880, 2520, 1960, 1680, 1610, 1550,

1520, 1490, 1445, 1435, 1380, 1300, 1210, 1160, 1070, 970,

870, 830, 780, 750, 720, 690 cm“³·.

Príklad 2

Kyselina 4-/3-(7-chlór-2-chinolinylmetoxy)fenylamino/-2,2-diéty 1-4-oxobutánová

Zmes kyseliny 2,2-dietyljantárovéj (0,44 g) a 1,6 ml acetylchloridu v 10 ml dimetoxyetánu sa mieša dve hodiny pri teplote 85 °C, potom sa odparí v rotačnej odparke. Zvyšok sa dvakrát ošetrí vždy 30 ml toluénu, potom sa znovu odparí. Získaný anhydrid sa vyberie 20 ml dimetoxyetánu, zmieša s 0,51 g 3-(7-chlór-2-chinolinylmetoxy)anilínu a 0,75 g octanu sodného, mieša sa 5 dní pri teplote 20 °C a odparí sa. Zvyšok sa suspenduje v 80 ml 2N vodného roztoku kyseliny chlorovodíkovej a prefiltruje. Po premytí zrazeniny a kryštalizácii z metanolu sa získa požadovaná zlúčenina vo forme bezfarebných kryštálov.

Teplota topenia: 151-153 °C

Infračervené spektrum:

(KBr)

3320, 2970, 2880, 1680, 1620, 1600, 1550, 1500, 1440, 1420,

1290, 1200, 1160, 1080, 940, 870, 850, 780, 680 cm'¹ Chromatografia na tenkej vrstve:

(hexán/etylacetát 1:1)

R =0,17. e '

Východisková látka sa pripraví nasledujúcim spôsobom:

a) 3-(7-Chlór-2-cínolinylmetoxy)anilín

K roztoku 1,02 g 3-aminofenolu v 25 ml absolutného metanolu sa pridá 1,8 ml 5,4 M metanolového roztoku metoxidu sodného, zmes sa mieša 10 minút pri teplote 20 °C a odparí. Zvyšok sa vyberie 20 ml absolútneho dimetylformamidu, potom sa k zmesi po kvapkách pridá pri teplote 10 °C roztok 2,97 g

2-brómmetyl-7-chlórchinolínu /R.Zamboni, J.Med.Chem.35(1992) 2832-3844/ v 10 ml absolútneho dimetylformamidu. Reakčná zmes sa mieša dve hodiny pri teplote 10 °C a potom 12 hodín pri teplote 20 °C, následne sa odparí. Zvyšok sa vyberie v metylénchloride, premyje vodou, vysuší nad síranom sodným a zahustí do sucha v rotačnej odparke. Po chromatografickom prečistení zvyšku na 200 g silikagélu pri použití elučnej sústavy tvorenej hexánom a etylacetátom v objemovom pomere 3:2 sa získa požadovaná zlúčenina vo forme oranžového oleja, ktorý vykryštalizuje.

Teplota topenia: 87,5-88,5 °C.

Príklad 3

Kyselina 4-/3-(7-fluór-2-chinolinylmetoxy)fenylamino/-2,2-diéty 1-4 -oxobutánová

Zmes 2,14 g kyseliny 2,2-dietyljantárovéj a 1,6 ml oxalylchloridu v 90 ml metylénchloridu sa mieša 5 hodín pri teplote 30 °C, potom sa odparí v rotačnej odparke. Zvyšok sa vyberie metylénchloridom a získaná zmes sa prileje k roztoku 1,65 g 3-(7-fluór-2-chinolinylmetoxy)anilínu v 45 ml metylénchloridu a 45 ml pyridínu. Reakčná zmes sa mieša 16 hodín pri teplote 20 °C, potom, sa odparí. Zvyšok sa suspenduje v 150 ml 2N vodného roztoku kyseliny chlorovodíkovej a prefiltruje. Po premytí zrazeniny vodou a kryštalizácii z metanolu sa získa požadovaná zlúčenina vo forme bezfarebných kryštálov.

Teplota topenia: 164-165 °C (tavenina po roztavení kryštálov je červenkastá)

Infračervené spektrum:

(KBr)

3319, 2968, 1687,, 1599, 1546, 1514, 1492, 1436, 1375, 1290,

1207, 1174, 114, 1066, 965, 846, 774 cnT¹ Chromatografia na tenkej vrstve:

(metylénchlorid/metanol 19:1)

R = 0,25.

C '

Východiskové látky sa pripravia nasledujúcim spôsobom:

a) 2-Brómmetyl-7-fluórchinolín

K roztoku 13,03 g 2-metyl-7-fluórchinolínu /Z.Song a kol., J.Heterocyclic Chem.30(1993)17-21/ v 150 ml tetrachlórmetánu sa pridá 21,58 g N-brómsukcínimidu a 0,21 g azoizobutyronitrilu. Rezultujúca suspenzia sa zahrieva na teplotu varu pod spätným chladičom 27 hodín, potom sa prefiltruje a odparí. Zvyšok sa chromatografuje na silikagéle pri použití elučnej sústavy tvorenej zmesou hexánu a etylacetátu v objemovom pomere 9:1 až 7:3. Požadovaná zlúčenina sa získa vo forme bezfarebných kryštálov.

Teplota topenia: 101-102 °C.

b) 3-(7-Fluór-2-chinolinylmetoxy)anilín

K roztoku 1,36 g 3-aminofenolu v 150 ml acetónu sa pridá 1,99 g uhličitanu sodného a zmes sa mieša 15 minút pri teplote 20 °C. K tejto zmesi sa pridá 3,0 g 2-brómmetyl-7-fluórchinolínu, 4,07 g uhličitanu cézneho a 0,1 g jodidu draselného a zmes sa zahrieva na teplotu varu pod spätným chladičom 3 hodiny. Reakčná zmes sa potom prefiltruje, zrazenina sa premyje acetónom a filtrát sa odparí. Zvyšok sa vyberie metylénchloridom, premyje vodou, vysuší nad síranom sodným a odparí. Rezultujúci oranžový olej sa chromatografuje na 200 g silikagélu pri použití elučnej sústavy tvorenej zmesou hexánu a etylacetátu v objemovom pomere 3:1. Požadovaná zlúčenina sa získa vo forme tuhého žltého produktu.

Teplota topenia: 88-89 °C,

Príklad 4

Kyselina 4-/3-(7-trifluórmetyl-2-chinolinylmetoxy)fenylamino/-2,2-dietyl-4-oxobutánová

Zmes 0,52 g kyseliny 2,2-dietyljantárovéj a 1,9 ml acetylchloridu v 10 ml dimetoxyetánu sa mieša 1,5 hodiny pri teplote 85 °C, potom sa zahustí v rotačnej odparke. Zvyšok sa vyberie 20 ml dimetoxyetánu, zmieša s 0,64 g 3-(7-trifluórmetyl-2-chinolinylmetoxy)anilínu a 1,21 g octanu sodného, mieša 3 hodiny pri teplote 20 °C a odparí. Zvyšok sa rozmieša v 80 ml 2N vodného roztoku kyseliny chlorovodíkovej a prefiltruje. Po premytí zrazeniny vodou a kryštalizácii z metanolu sa získa požadovaná zlúčenina vo forme bezfarebných kryštálov.

Teplota topenia: 173-175 °C

Infračervené spektrum:

(KBr)

3318, 2971, 1709, 1667, 1600, 1536, 1495, 1429, 1321, 1299,

1262, 1188, 1127, 1056, 895, 862, 773, 683 cm'¹ Chromatografia na tenkej vrstve:

(hexán/etylacetát 1:1)

R =0,30.

.e ’

Východiskové látky sa pripravia nasledujúcim spôsobom:

a) 2-Brómmetyl-7-trifluórmetylchinolín

K roztoku 14,45 g 2-metyl-7-trifluórmetylchinolínu (USpatent 2 432 393 (Eastman Kodak Co.,1943)/ v 150 ml tetrachlórmetánu sa pridá 18,26 g N-brómsukcínimidu a 0,2 g azoizobutyronitrilu. Rezultujúca suspenzia sa zahrieva na teplotu varu pod spätným chladičom 72 hodín, prefiltruje sa a odparí. Zvyšok sa chromatografuje na silikagéle pri použití elučnej sústavy tvorenej zmesou hexánu a etylacetátu v objemovom pomere 3:2. Požadovaná zlúčenina sa takto získa vo forme tuhého žltého produktu.

Teplota topenia: 71-72 °C.

b) 3-(7-Trifluórmetyl-2-chinolinylmetoxy)anilín

K roztoku 2,0 g 3-aminofenolu v 200 ml acetónu sa pridá 3,0 g uhličitanu sodného a zmes sa mieša 15 minút pri teplote 50 °C. K tejto zmesi sa pridá 5,2 g 2-brómmetyl-7-trifluórmetylchinolínu, 6,1 g uhlličitanu cézneho a 0,1 g jodidu draselného a získaná zmes sa zahrieva na teplotu varu pod spätným chladičom 2 hodiny. Reakčná zmes sa potom prefiltruje, zrazenina sa premyje acetónom a filtrát sa odparí. Zvyšok sa vyberie v zmesi hexánu a etylacetátu v objemovom pomere 3:2 a prefiltruje cez silikagél. Filtrát sa odparí a získaný olej sa chromatografuje na 400 g silikagélu pri použití elučnej zmesi tvorenej zmesou hexánu a etylacetátu v objemovom pomere 3:2. Požadovaná zlúčenina sa získa vo forme tuhého žltého produktu.

Teplota topenia: 85-86 °C.

Príklad 5

Kyselina 4-/7-2-chinolinylmetoxy)naft-2-ylamino/-2,2-diéty1-4oxobutánová

Zmes 1,16 g kyseliny 2,2-dietyljantárovéj a 4,1 ml acetylchloridu sa mieša 2 hodiny pri teplote 52 °C a potom sa odparí na rotačnej odparke. Zvyšok sa dvakrát spracuje vždy 50 ml toluénu a znovu odparí. Získaný anhydrid sa vyberie 20 ml dimetoxyetánu, potom sa k nemu pridá 1,0 g 7-(2-chinolinylmetoxy)naft-2-ylamínu /US-patent 4 719 308 (American Home

Products,1986)/ a 1,37 g octanu sodného a zmes sa dve hodiny mieša pri teplote 85 °C a potom odparí. Zvyšok sa rozmieša v 80 ml 2N vodného roztoku kyseliny chlorovodíkovej a prefiltruje. Po premytí zrazeniny vodou a kryštalizácii z metanolu sa získa požadovaná zlúčenina vo forme bezfarebných kryštálov.

Teplota topenia: 190-191 °C.

Príklad 6

Kyselina 4-/7-(7-fluór-2-chinolinylmetoxy)naft-2-ylamino/-2,2dietyl-4-oxobutánová

Zmes 0,67 g kyseliny 2,2-dietyljantárovéj a 1,85 ml acetylchloridu sa mieša dve hodiny pri teplote 52 °C, potom sa odparí v rotačnej odparke. Zvyšok sa dvakrát spracuje vždy 20 ml toluénu a znovu odparí. Získaný anhydrid sa vyberie 10 ml dimetoxyetánu, potom sa k nemu pridá 0,47 g 7-(7-fluór-2chinolinylmetoxy)naft-2-ylaminu a 0,61 g octanu sodného a zmes sa mieša 2 hodiny pri teplote 85 °C, potom sa odparí. Zvyšok sa rozmieša v 40 ml vodného roztoku kyseliny chlorovodíkovej a prefiltruje. Po premytí zrazeniny vodou a kryštalizácii z metanolu sa získa požadovaná zlúčenina vo forme bezfarebných kryštálov.

Teplota topenia: 196-198 °C.

Východisková látka sa pripraví nasledujúcim spôsobom:

a) 7-(7-Fluór-2-chinolinylmetoxy)naft-2-ylamín

K roztoku 0,13 g sodíka v 10 ml metanolu sa pridá 0,86 g 2-amino-7-hydroxynaftalénu a zmes sa mieša jednu hodinu pri izbovej teplote. Metanol sa odparí vo vákuu a zvyšok sa rozpustí v 13 ml dimetylformamidu. Pridá sa roztok 1,3 g 2-brómmetyl-7-fluórchinolínu (príklad 3a) v 5 ml dimetylformamidu a zmes sa mieša 6 hodín pri izbovej teplote. Po pridaní 100 ml vody sa získaná zrazenina odfiltruje, vykryštalizuje z etylacetátu, pričom sa požadovaná zlúčenina získa vo forme svetložltých kryštálov.

Teplota topenia: 164,5-165,5 °C.

Príklad 7

Kyselina 4-/3-(7-fluór-2-chinolinylmetyltio)fenylamino/-2,2dietyl-4-oxobutánová

Zmes 0,95 g kyseliny 2,2-d.ietyl jantárové j a 2,6 ml acetylchloridu sa mieša dve hodiny pri teplote 52 °C a odparí v rotačnej odparke. Zvyšok sa dvakrát spracuje vždy 30 ml toluénu a znovu odparí. Získaný anhydrid sa vyberie 10 ml dimetoxyetánu, potom sa k nemu pridá 0,6 g 3-(7-fluór-2-chinoli31 nylmetyltio)fenylamínu /=3-(7-fluór-2-chinolinylmetyltio)anilín/ a 0,86 g octanu sodného a zmes sa mieša dve hodiny pri teplote 85 °C, potom sa zvyšok odparí. Zvyšok sa chromatografuje na silikagéle pri použití elučnej sústavy tvorenej zmesou metylénchloridu a metanolu v objemovom pomere 95:5. Najprv sa získa niekoľko frakcií, ktoré obsahujú malé množstvo nečistôt, potom eluujú frakcie obsahujúce produkt. Elučné činidlo sa odparí pri zníženom tlaku a zvyšok sa nechá vykryštalizovať z etylacetátu. Požadovaná zlúčenina sa získa vo forme béžových kryštálov.

Teplota topenia: 132-134 °C.

Východisková látka sa pripraví nasledujúcim spôsobom:

a) 3-(7-Fluór-2-chinolinylmetyltio)fenylamín

K roztoku 0,13 g sodíka v 10 ml metanolu sa pridá 0,86 g 3-aminotiofenolu a zmes sa mieša jednu hodinu pri teplote okolia. Metanol sa odparí vo vákuu a zvyšok sa rozpustí v 13 ml dimetylformamidu. K získanému roztoku sa pridá roztok 1,3 g 2-brómmetyl-7-fluórchinolínu v 5 ml dimetylformamidu a zmes sa mieša 6 hodín pri teplote okolia. Po pridaní 100 ml vody sa zmes trikrát extrahuje vždy 20 ml etylacetátu a zlúčené extrakty sa vysušia nad síranom sodným. Po filtrácii a odparení v rotačnej odparke sa získaný zvyšok vykryštalizuje zo zmesi éteru a n-pentánu v objemovom pomere 1:1. Požadovaná zlúčenina sa získa vo forme svetložltých kryštálov.

Teplota topenia: 70-71 °C.

Príklad 8

Kyselina 4-/3-(7-fluór-2-chinolinylmetoxy)fenylamíno/-2,2-dietyl-4-oxobutánová

K roztoku 1,9 g kyseliny 4-/3-(7-fluór-2-chinolinylmetoxy) feny.lamino/-2,2-dietyl-4-oxobutánove j (príklad 3) v 150 ml tetrahydrofuránu sa pri teplote 0 °C pridáva roztok diazometánu v dietylétere až do okamihu, kedy sa dosiahne trvalé žlté zafarbenie roztoku. Získaný žltý roztok sa ihneď odparí. Požadovaná zlúčenina sa získa ako bezfarebný olej, ktorý státím v chladničke vykryštalizuje.

Teplota topenia: 92-93 °C.

Infračervené spektrum:

(metylénchlorid): 1735 cm^-1 (C=0).

Príklad 9

Analogicky ako zlúčeniny popísané v príkladoch 1 až 3 sa pripravia nasledujúce zlúčeniny:

a) kyselina 4-/3-(6-fluór-2-chinolinylmetoxy)fenylamino/-2,2dietyl-4-oxobutánová teplota topenia: 125-130 °C

b) kyselina 4-/3-(8-fluór-2-ch.inolinylmetoxy)fenylamino/-2,2dietyl-4-oxobutánová teplota topenia: 150-152 °C

c) kyselina 4-/3-(6-chlór-2-chinolinylmetoxy)fenylamino/-2,2dietyl-4-oxobutánová

d) kyselina 4-/3-(8-chlór-2-chinolinylmetoxy)fenylamino/-2,2dietyl-4-oxobutánová

e) kyselina 4-/3-(7-metyl-2-chinolinylmetoxy)fenylamino/-2,2dietyl-4-oxobutánová teplota topenia: 162-163 °C

f) kyselina 4-/3-(6-metyl-2-chinolinylmetoxy)fenylamino/-2,2dietyl-4-oxobutánová teplota topenia: 175 °C

g) kyselina 4-/3-(8-metyl-2-chinolinylmetoxy)fenylamino/-2,233 dietyl-4-oxobutánová

h) kyselina 4-/3-(7-metoxy-2-chinolinylmetoxy)fenylamino/-2,2-dietyl-4-oxobutánová teplota topenia: 163-164 °C

i) kyselina 4-/3-(6-metoxy-2-chinolinylmetoxy)fenylamino/-2,2-dietyl-4-oxobutánová

j) kyselina 4-/3-(8-metoxy-2-chinolinylmetoxy)fenylamino/-2,2-dietyl-4-oxobutánová

k) kyselina 4-/3-(7-bróm-2-chinolinylmetoxy)fenylamino/-2,2dietyl-4-oxobutánová teplota topenia: 175 °C

l) kyselina 4-/3-(7-nitro-2-chinolinylmetoxy)fenylamino/-2,2dietyl-4-oxobutánová

m) kyselina 4-/3-(7-kyán-2-chinolinylmetoxy)fenylamino/-2,2dietyl-4-oxobutánová

n) kyselina 4-/3-(7-metyltio-2-chinolinylmetoxy)fenylamino/2.2- dietyl-4-oxobutánová

o) kyselina 4-/3-(7-acetyl-2-chinolinylmetoxy)fenylamino/-2,2-di ety1-4-oxobutánová teplota topenia: 164 °C

p) kyselina 4-/3-(7-benzyloxy-2-chinolinylmetoxy)fenylamino2.2- dietyl-4~oxobutánová, teplota topenia: 89-95 °C

q) kyselina 4-/3-(7-(2-fenyletyloxy-2-chinolinylmetoxy)ťenylamino/-2,2-dietyl-4-oxobutánová

r) kyselina 4-/3-(7-(4-fenylbutyloxy-2-chinolinylmetoxy)fenylamino/-2,2-dietyl-4-oxobutánová

s) kyselina 4-/3-(7-fluór-2-chinolinylmetoxy)fenylamino/~2,2dietyl-4-oxobutánová teplota topenia: 132-134 °C

t) kyselina 4-/3-(7-chlór-2-chinolinylmetoxy)fenylamino/-2,2dietyl-4-oxobutánová

u) kyselina 4-/3-(2-chinolinylmetoxy)fenylamino/-2,2-dietyl4-oxobutánová

v) kyselina 4-/3-(7-fluór-2-chinolinylmetylsulfonyl)fenylamino/-2,2-dietyl-4-oxobutánová (oxidáciou zlúčeniny z príkladu 7 pri použití prebytku kyseliny meta-chlórperbenzoovej)

w) kyselina 4-/3-(7-chlór-2-chinolinylmetylsulfonyl)fenylamino/-2,2-dietyl-4-oxobutánová (oxidáciou zlúčeniny z príkladu 9t pri použití prebytku kyseliny meta-chlórperbenzoovej)

x) kyselina 4-/3-(2-chinolinylmetylsulfonyl)fenylamino/-2,2dietyl-4-oxobutánová (oxidáciou zlúčeniny z príkladu 9u pri použití prebytku kyseliny meta-chlórperbenzoovej)

y) kyselina 4-/7-(7-fluór-2-chinolinylmetoxy)naft-2-ylamino/2,2-dietyl-4-oxobutánová teplota topenia: 196-198 °C .

z) kyselina 4-/7-(7-chlór-2-chinolinylmetoxy)naft-2-ylamino/2,2-dietyl-4-oxobutánová aa) kyselina 4-/7-(2-chinolinylmetoxy)naft-2-ylamino/-2,2-dietyl-4-oxobutánová teplota topenia: 190-191 °C ab) metylester kyseliny 4-/N-(4-karboxybenzyl)-3-(7-fluór-2chinolinylmetoxy)fenylamino/-2,2-dietyl-4-oxobutánovej /1. N-alkylácia 3-(7-fluór-2-chinolinylmetoxy)anilínu, príklad 3b, 4-karboxybenzylbromidom, 2. reakcia získaného N-(4-karboxybenzyl)-3-(7-fluór-2-chinolinylmetoxy)anilínu s kyselinou 3etyl-3-metoxykarbonylpentánovou (=polovičný metylester kyseli35 ny 2,2-dietyljantárovéj)/ ac) metylester kyseliny 4-/N-(3-karboxybenzyl)-3-(7-ŕluór-2chinolinylmetoxy)fenylamino/-2,2-dietyl-4-oxobutánovej (z N-(3-karboxybenzyl)-3-(7-fluór-2-chinolinylmetoxy)anilínu postupom, ktorý je analogický s postupom v príklade 9ab) ad) metylester kyseliny 4-/N-(2-karboxybenzyl)-3-(7-fluór-2chinolinylmetoxy)fenylamino/-2,2-dietyl-4-oxobutánovej (z N-(2-karboxybenzyl)-3-(7-fluór-2-chinolinylmetoxy)anilínu postupom, ktorý je analogický s postupom v príklade 9ab) ae) kyselina 4-/N-(3-karboxypropyl)-3-(7-fluór-2-chinolinylmetoxy)fenylamino/-2,2-dietyl-4-oxobutánová (z N-(3-karboxypropyl)-3-(7-fluór-2-chinolinylmetoxy)anilínu namiesto 3-(7-fluór-2-chinolinylmetoxy)anilínu postupom, ktorý je analogický s postupom v príklade 3) af) metylester kyseliny 4-/N-metyl-3-(7-fluór-2-chinolinylmetoxy)fenylamino/-2,2-dietyl-4-oxobutánovej (z kyseliny 4-/3-(7-fluór-2-chinolinylmetoxy)fenylamino/-2,2dietyl-4-oxobutánovej, príklad 3, reakciou s 2 ekvivalentmi NaH a potom 2 ekvivalentmi metyljodidu ag) kyselina 4-/N-metyl-3-(7-fluór-2-chinolinylmetoxy)fenylamino/-2,2-dietyl-4-oxobutánová (z metylesteru kyseliny 4-/N-metyl-3-(7-fluór-2-chinolinylmetoxy)fenylamino/-2,2-dietyl-4-oxobutánovej, príklad. 9af, (1) zmydelnením pri použití LiOH(metanol/tetrahydrofurán/voda alebo (2) reakciou s 3 ekvivalentmi trimetylchlórsilán/jodid sodný v acetonitrile pri teplote 60 °C) ah) kyselina 4-/3-(7-fluór-2-chinolinylmetoxy)fenylamino/-2,2dietyl-4-oxobutánová (postupom, ktorý je analogický s postupom v príklade 3, z kyseliny 2,2-dimetyljantárovéj namiesto kyseliny 2,2-dietyljantárové j ) , teplota topenia: 209-210 °C ai) kyselina 4-/3-(7-fluór-2-chinolinylmetoxy)fenylamino/-2etyl-2-metyl-4-oxobutánová (postupom, ktorý je analogický s postupom v príklade 3, z kyseliny 2-etyl-2-metyljantárovéj namiesto kyseliny 2,2-dietyljantárovéj), teplota topenia: 179-180 °C aj) kyselina 1-/3-(7-fluór-2-chinolinylmetoxy)fenylaminokarbonylmetyl/cyklopentánkarboxylová (postupom, ktorý je analogický s postupom v príklade 3, z kyseliny 2-(1-karboxycyklopentyl)octovej (Bull.Soc.Chim.Fr.1964, 579-584) namiesto kyseliny

2.2- dietyljantárovéj/, teplota topenia 187-188 °C ak) kyselina 1-/3-(7-fluór-2-chinolinylmetoxy)fenylaminokarbonylmetyl/cyklohexánkarboxylová (postupom, ktorý je analogický s postupom v príklade 3, z kyseliny 2-(1-karboxycyklohexyl)octovej (Bull.Soc.Chim.Fr.1964, 579-584) namiesto kyseliny 2,2dietyljantárovéj/, teplota topenia 190-191 °C al) kyselina 4-/3-(7-chlór-2-chinolinylmetoxy)fenylamino/-2,2dimetyl-4-oxobutánová (postupom, ktorý je analogický s postupom v príklade 2, z kyseliny 2,2-dimetyljantárovéj namiesto kyseliny 2,2-dietyljantárovéj/ am) kyselina 4-/3-(2-chinolinylmetoxy)fenylamino/-2-etyl-4oxobutánová (postupom, ktorý je analogický s postupom v príklade 1, z kyseliny 2-etyl-2-metyljantárovéj namiesto kyseliny

2.2- dietyljantárovéj) an) kyselina 4-/3-(2-chinolinylmetoxy)fenylamino/-2,2-di-npropyl-4-oxobutánová (postupom, ktorý je analogický s postupom popísaným v príklade 1, z kyseliny 2,2-di-n-propyljantárovéj namiesto kyseliny 2,2-dietyljantárovéj) ao) metylester kyseliny 4-/3-(2-chinolinylmetoxy)fenylamino/2.2- dietyl-4-oxobutánovej (zo zlúčeniny v príklade 1 esterifikáciou napríklad diazometánom) ap) metylester kyseliny 4-/3-(7-chlór-2-chinolinylmetoxy)fenylamino/-2,2-dietyl-4-oxobutánovej (zo zlúčeniny v príklade. 2 esterifikáciou napríklad diazometánom) aq) amid kyseliny 4-/3-(7-chlór-2-chinolinylmetoxy)fenylamino/ -2,2-dietyl-4-oxobutánovej (z metylesteru kyseliny 4-/3-(7chlór-2-chinolinylmetoxy)fenylamino/2,2-dietyl-4-oxobutánovej, príklad 9ap, reakciou napríklad s NH_n) ar) kyselina 4-/3-(7-chlór-2-chinolinylmetylsulfinyl)fenylamino/-2,2-dietyl-4-oxobutánová (oxidáciou kyseliny 4-/3-(7chlór-2-chinolinylmetyltio)fenylamino/-2,2-dietyl-4-oxobutánovej, príklad 9t, napríklad kyselinou meta-chlórperbenzoovou) as) kyselina 4-/3-(6,7-dimetyl-2-chinolinylmetoxy)fenylamino/2,2-dietyl-4-oxobutánová (postupom, ktorý je analogický s postupom v príklade 3, z 2,6,7-trimetylcholínu (tetrahedron 39, 1983, 2831-2841)/, teplota topenia: 184 C.

Príklad 10

Kyselina 4-/3-(6-fluór-2-chinolinylmetoxy)fenylamino/-2,2-dietyl-4-oxobutánová

Zmes 0,34 g kyseliny 2,2-dietyljantárové j a 0,2 ml acetylchloridu sa mieša pri teplote 52 °C počas dvoch hodín, potom sa odparí v rotačnej odparke. Zvyšok sa dvakrát odparí vždy s 20 ml toluénu. Získaný anhydrid kyseliny 2,2-dietyljantárovej sa rozpustí v 3 ml dichlórmetánu, k získanému roztoku sa pridá 0,2 g 3-(6-fluór-2-chinolinylmetoxy)anilínu a 3 ml pyridínu a zmes sa mieša 4 hodiny pri teplote okolia, potom sa hydrolyzuje 100 ml. Organická fáza sa oddelí v deliacom lieviku a vodná fáza sa dvakrát extrahuje vždy 10 ml dichlórmetánu. Po vysušení nad síranom sodným a odparení rozpúšťadla vo vákuu sa získaný zvyšok rekryštalizuje z metanolu. Požadovaná zlúčenina sa získa vo forme bezfarebných kryštálov.

Teplota topenia: 125-130 °C.

Východisková látka sa pripraví nasledujúcim spôsobom:

a) 2-Brómmetyl-6-fluórchinolín

K roztoku 7,0 g 2-metyl-6-fluórchinolínu /Song a kol. , J.

Heterocyclic Chem.30 (1993) 17-21/ v 60 ml tetrachlórmetánu sa pridá 11,5 g N-brómsukcínimidu a 0,1 g azobisizobutyronitrilu a získaná zmes sa zahrieva 7 hodín na teplotu varu pod spätným chladičom, prefiltruje a odparí. Zvyšok sa chromatografuje na silikagéle pri použití elučnej sústavy tvorenej zmesou hexánu a etylacetátu v objemovom pomere 3:2. Takto sa získa požadovaná zlúčenina vo forme žltých kryštálov.

Teplota topenia: 88-90 ^CTC.

b) 3-(6-Fluór-2-chinolinylmetoxy)anilín

K roztoku 0,3 g sodíka v 15 ml metanolu sa pridá 1,74 g 3-aminofenolu a získaná zmes sa mieša jednu hodinu pri teplote okolia. Metanol sa odparí vo vákuu a zvyšok sa rozpustí v 30 ml dimetylformamidu. K získanému roztoku sa pridá roztok 3,0 g 2-brómmetyl-6-fluórchinolínu v 12 ml dimetylformamidu a zmes sa mieša 12 hodín pri teplote okolia. Rozpúšťadlo sa odparí vo vákuu a k zvyšku sa pridá 100 ml vody, potom sa zmes extrahuje etylacetátom (dvakrát vždy 15 ml) a vysuší nad síranom sodným. Po filtrácii a odparení rozpúšťadla vo vákuu sa zvyšok chromatografuje na silikagéle pri použití elučnej sústavy tvorenej zmesou hexánu a etylacetátu v objemovom pomere 1:1. Získa sa požadovaná zlúčenina vo forme svetložltého oleja.

^H-Nukleárne magnetickorezonančné spektrum:

(300 MHz,CDCl ) delta = 5,33(s,2H: CH„),

6,20-6,39(m,2H),

6,43(m,lH),

7,O4(m,lH),

7,42-7,56(m,2H),

7,69(d,lH),

8,07(m,1H), 8,14(d,lH) ppm.

Príklad 11

Kyselina 4-/7-(6-fluór-2-chinolinylmetoxy)naft-2-ylamino/-2,2dietyl-4-oxobutánová

Požadovaná zlúčenina sa pripraví postupom, ktorý je analogický s postupom v príklade 6, pričom sa vychádza z 1,3 g kyseliny 2,2-dietyljantárovéj a 0,92 g 7-(6-fluór-2-chinolinylmetoxy)naft-2-ylamínu a požadovaná zlúčenina sa získa vo forme béžových kryštálov.

Teplota topenia: 191-196 °C.

Východisková látka sa pripraví nasledujúcim spôsobom:

a) 7-(6-fluór-2-chinolinylmetoxy)naft-2-ylamín

Požadovaná zlúčenina sa získa postupom, ktorý je analoI gický s postupom v príklade 6a, pričom sa vychádza z 5,3 g 2amino-7-hydroxynaftalénu a 8,0 g 2-brómmetyl-6-fluórchinolínu (príklad 10a).

^XH-Nukleárne magnetickorezonančné spektrum:

(300 MHz, CDC1₃) delta = 5,45(s,2H: CHJ,

6,8O(dd,lH),

6,85(d,lH),

7,10(d,lH),

7,40(dd,lH),

7,45(dd,lH),

7,52(dt,lH),

7,58(d,lH),

7,63(d,lH),

7,73(d,lH),

8,10(dd,lH),

8,14(d,ίΗ) ppm.

Príklad 12

Kyselina 4-/3-(6-fluór-2-chinolinylmetyltio)fenylamino/-2,2diety1-4-oxobutánová

Požadovaná zlúčenina sa pripraví postupom, ktorý je analogický s postupom v príklade 7, pričom sa vychádza z 4,43 g kyseliny 2,2-dietyljantárovéj a 2,40 g 3-(6-fluór-2-chinolinylmetyltio)anilínu a požadovaný produkt sa získa vo forme béžových kryštálov.

Teplota topenia: 117-120 °C.

Východisková látka sa pripraví nasledujúcim spôsobom:

a) 3-(6-Fluór-2-chinolinylmetyltio)anilín

Požadovaná látka sa pripraví postupom, ktorý je analogický s postupom v príklad 7a, pričom sa vychádza z 3,49 g 3aminofenolu a 6,70 g 2-brómmetyl-6-fluórchinolínu (príklad 10a) a požadovaný produkt sa získa vo forme kryštálov.

Teplota topenia: 69-73 °C.

Príklad 13

Kyselina 4--/3-( 8-fluór-2-chinolinylmetoxy) fenylamino/-2,2-dietyl-4-oxobutánová

Požadovaná zlúčenina sa získa spôsobom, ktorý je analogický so spôsobom v príklade .10, pričom sa vychádza zo 4,68 g kyseliny 2,2-dietyljantárové j a 2,80 g 3-(8-fluór-2-chinolinylmetoxy)anilínu a požadovaný produkt sa získa vo forme béžových kryštálov.

Teplota topenia: 150-152 °C.

Východisková látka sa pripraví nasledujúcim spôsobom:

a) 2-Metyl-8-fluórchinolín

45,6 g 2-fluóranilínu sa zavedie do 450 ml 2-butanolu a k tejto zmesi sa pridá 140 ml 6,6 molárneho roztoku kyseliny chlorovodíkovej v 2-butanole a 155,6 g chloranilu. Táto zmes sa pri miešaní zahrieva na teplotu varu pod spätným chladičom. K reakčnej zmesi sa potom po kvapkách pridá roztok 40,0 g krotónaldehydu v 120 ml 2-butanolu a zmes sa zahrieva 50 minút na teplotu varu pod spätným chladičom. Po ochladení sa rozpúšťadlo v podstate bez zvyšku odparí vo vákuu, k zvyšku sa pridá 700 ml tetrahydrofuránu a zmes sa zahrieva 30 minút na teplotu varu pod spätným chladičom. Po ochladení sa zrazenina odfiltruje a rozdelí medzi 1 liter 2N vodného lúhu sodného a 400 ml dichlórmetánu. Organická fáza sa oddelí a vodná fáza sa ešte dvakrát extrahuje vždy 200 ml dichlórmetánu. Po vysušení nad síranom sodným, filtrácii a odparení rozpúšťadla vo vákuu, ako aj chromatografii zvyšku na silikagéle pri použití elučného činidla tvoreného dichlórmetánom sa získa požadovaná zlúčenina .

'^LH-Nukleárne magnetickorezonančné spektrum:

(300 MHz, CDC1₃) delta = 2,80(s,3H,CH₃),

7,31-7,44(m,3H),

7,55(m,lH),

8,05(dd,lH)ppm.

b) 2-Brónunetyl-8-f luórchinolín

Požadovaná zlúčenina sa získa postupom, ktorý je analogický s postupom v príklade 10a, pričom sa vychádza z 10 g 2-metyl-8--fluórchinolínu a 16,5 g N-brómsukcínimidu a požadovaná zlúčenina sa získa vo forme svetložltých kryštálov.

Teplota topenia: 89-93 °C.

c) 3-(8-Fluór-2-chinolinylmetoxy)nitrobenzén

0,67 g 3-nitrofenolu a 1,15 g 2-brómmetyl-8-fluórchinolínu sa rozpustí v 110 ml etylmetylketónu, potom sa k získanému roztoku pridá 3,3 g uhličitanu draselného a 0,8 g jodidu draselného a táto zmes sa pri miešaní zahrieva 3 hodiny na teplotu varu pod spätným chladičom. Po ochladení, odfiltrovaní tuhého podielu a odparení rozpúšťadla vo vákuu sa k zvyšku pridá 100 ml dichlórmetánu a zmes sa dvakrát premyje vždy 20 ml vody, vysuší nad síranom sodným, prefiltruje a zbaví rozpúšťadla vo vákuu. Po rekryštalizácii zo zmesi dichlórmetánu a hexánu sei získa požadovaná zlúčenina vo forme svetložltých kryštálov.

Teplota topenia: 128-129 °C.

d) 3-(8-Fluór-2-chinolinylmetoxy)anilín

1,2 g 3-(8-fluór-2-chinolinylmetoxy)nitrobenzénu sa rozpustí v 40 ml tetrahydrofuránu, potom sa k roztoku pridá 3,5 g Raneyovho niklu a roztok sa hydrogenuje pri normálnom tlaku a pri teplote okolia. Po odfiltrovaní hydrogenačného katalyzátora a odparení rozpúšťadla vo vákuu sa získaný zvyšok chromatografuje na silikagéle pri použití elučnej sústavy tvorenej zmesou dichlórmetánu, hexánu a etylacetátu v objemovom pomere 6:3:1. Požadovaná zlúčenina sa takto získa vo forme svetložltých kryštálov.

Teplota topenia: 94-97 °C.

Príklad 14

Kyselina 4-/7-(8-fluór-2-chinolinylmetoxy)naft-2-ylamino/-2,2dietyl-4-oxobutánová

Požadovaná zlúčenina sa získa postupom, ktorý je analogický s postupom v príklade 6, pričom sa vychádza z 0,41 g kyseliny 2,2-dietyljantárovéj a 0,29 g 7-(8-fluór-2-chinolinyl43 metoxy)naft-2-ylamínu a požadovaná zlúčenina sa získa vo forme béžových kryštálov.

Teplota topenia: 193-196 °C.

Východisková látka sa pripraví nasledujúcim spôsobom:

a) 7-(8-Fluór-2-chinolinylmetoxy)naft-2-ylamín

Požadovaná zlúčenina sa získa postupom, ktorý je analogický s postupom v príklade 6a, pričom sa vychádza z 3,3 g 2amino-7-hydroxynaftalénu a 5,0 g 2-brómmetyl-8-fluórchinolínu (príklad 13b) a požadovaná zlúčenina sa získa vo forme béžových kryštálov.

Teplota topenia: 141-142 °C.

Príklad 15

Kyselina 4-/3-( 8-f luór-2-chinol i ny lmetyl tio) fenylami.no/-2,2dietyl-4-oxobutánová

Požadovaná zlúčenina sa získa postupom, ktorý je analogický s postupom v príklade 7, pričom sa vychádza z 4,97 g kyseliny 2,2-dietyljantárovéj a 3,15 g 3-(8-fluór-2-chinolinylmetyltio)anilínu a požadovaná zlúčenina sa získa vo forme béžových kryštálov.

Teplota topenia: 113-115 °C.

Východisková látka sa pripraví nasledujúcim spôsobom: a) 3-(8-fluór-2-chinolinylmetyltio)anilín

Požadovaná zlúčenina sa získa postupom, ktorý je analogický s postupom v príklade 7a, pričom sa vychádza z 2,72 g 3aminotiofenolu a 5,20 g 2-brómmetyl-8-fluórchinolínu (príklad 13b) a požadovaná zlúčenina sa získa v kryštalickej forme.

Teplota topenia: 80-83 °C.

Príklad 16

Kyselina 4-/3-(6,7-difluór-2-chinolinylmetoxy)fenylamino/-2,2dietyl-4-oxobutánová

Požadovaná zlúčenina sa získa postupom, ktorý je analogický s postupom v príklade 3, z kyseliny 2,2-dietyljantárovéj a 3-(6,7-difluór-2-chinolinylmetoxy)anilínu. Táto zlúčenina sa získa vo forme tuhého bieleho produktu.

^XH-Nukleárne magnetickorezonančné spektrum:

(200 MI-Iz, DMSO) delta = 9,90(s,lH), 8,42(d,lH),

8,10(m,2H), 7,70(d,lH), 7,45(m,lH),

7,07(m,2H), 6,73(d,lH),

5,35(s,2H), 2,58(s,2H),

1,80(m,4H), O,8O(t,6H) ppm.

Východisková látka sa pripraví nasledujúcim spôsobom:

a) 2-Metyl-6,7-difluórchinolín

Požadovaná zlúčenina sa pripraví postupom, ktorý je analogický s postupom v príklade 13a, z 3,4-difluóranilínu reakciou s krotónaldehydom a chloranilom v 2-butanole (viď tiež J.Heterocyclic.Chem.30(1993)17-21).

b) 3—(6,7-difluór-2-chinolinylmetoxy)anilín

Požadovaná zlúčenina sa pripraví postupom, ktorý je analogický s postupom v príklade 3a (NBS-bromácia) a príklade 3b (reakcia s 3-aminofenolom), z 2-metyl-6,7-difluórchinolínu.

¹H-Nukleárne magnetickorezonančné spektrum: (200 MHz, DMSO) delta = 8,42(d,lH),

8,10(m,2H), 7,67(d,lH), 7,45(m,lH), 6,9O(t,lH), 6,2O(m,3H), 5,25(s,2H), 5,O8(s,2H) ppm.

Príklad 17

Kyselina 4-/N-(4-karboxy-2-metoxybenzyl)-3-(7-fluór-2-chinolinylmetoxy)fenyl/amino/-2,2-dietyl-4-oxobutánová

0,12 g metylesteru kyseliny 4-/N-(4-metoxykarbonyl-2-metoxybenzyl)-3-(7-fluór-2-chinolinylmetoxy)fenyl/amino/-2,2-dietyl-4-oxobutánovej (príklad 17A) a 2 ml 10N lúhu sodného sa zahrieva do varu pod spätným chladičom 20 hodín v zmesi vody, metanolu a tetrahydrofuránu v objemovom pomere 1:1:1. Potom sa nastaví pH reakčnej zmesi na hodnotu asi 2 pridaním IN kyseliny chlorovodíkovej a reakčná zmes sa extrahuje zmesou metylénchloridu a izopropanolu v objemovom pomere 4:1, pričom táto extrakcia sa uskutoční trikrát. Zlúčené organické fázy sa premyjú nasýteným roztokom chloridu sodného, vysušia nad síranom horečnatým a odparia. Zvyšok sa rozmieša s dietyléterom a tuhý podiel sa odfiltruje a vysuší. Týmto spôsobom sa získa požadovaná zlúčenina vo forme tuhého bieleho amorfného produktu .

¹H-Nukleárne magnetickorezonančné spektrum: (400 MHz, DMSO) delta = 8,4O(d,2H),

8,05(dd,1H), 7,67(dd,1H),

7,58(d,1H),

7,2-7,5(m,4H), 7,0(m,lH),

6,86(m,lH), 6,75(m,lH), 5,37(s,2H), 4,8O(s,2H),

3,68(s,3H), 2,3O(s,2H), l,5O(q,4H), O,6(t,6H) ppm.

Príklad 17A

Metylester kyseliny 4-/N-(4-metoxykarbonyl-2-metoxybenzyl)-3(7-fluór-2-chinolinylmetoxy)fenyl/amino/-2,2-dietyl-4-oxobutánove j

K roztoku 0,22 g N-(4-metoxykarbonyl-2-metoxybenzyl)-3(7-fluór-2-chinolinylmetoxy)anilínu v 20 ml metylénchloridu sa pridá 0,1 g kyseliny 3-etyl-3-metoxykarbonylpentánovej (- polovičný metylester kyseliny 2,2-dietyljantárovéj, viď Bull. Soc.Chim.1964,828), 0,38 g N-etyl-N-(3-dimetylaminopropyl)karbodiimid-hydrochloridu a 0,24 g 4-dimetylaminopyridínu. Reakčná zmes sa mieša 72 hodín pod atmosférou argónu pri teplote okolia. Potom sa k reakčnej zmesi pridá 100 ml etylacetátu a vzniknutý kalný roztok sa premyje trikrát vodou a raz nasýteným roztokom chloridu sodného, potom sa vysuší nad síranom horečnatým a odparí. Zvyšok sa vyčistí chromatograficky na silikagéle pri použití elučnej sústavy tvorenej zmesou hexánu a etylacetátu v objemovom pomere 3:2. Týmto spôsobom sa získa požadovaná zlúčenina vo forme oleja.

^H-Nukleárne magnetickorezonančné spektrum:

(200 MHz, CDCl₃) delta = 8,17(d,lH),

7,83(dd.,lH) ,

7,70(dd,lH),

7,55(d,2H),

7,40-7,18(m,4H),

6,65(m,2H)

6,95(m,2H),

5,30(s,2Η),

4, 90(s,2Η),

3,9O(s,2H),

3,7O(2s,6H),

2,37(s,2H), l,6O(q,4H),

O,65(t,6H) ppm.

Východisková látka sa pripraví nasledujúcim spôsobom:

a) N-(4-Metoxykarbonyl-2-metoxybenzyl)-3-(7-fluór-2-chinolinylmetoxy)anilín

Zmes pozostávajúca z 0,53(5 g 3-(7-fluór-2-chinolinylmetoxy)anilínu, 0,518 g metylesteru kyseliny 3-metoxy-4-brómmetylbenzoovej, 1,0 g uhličitanu sodného a 0,2 g jodidu draselného v 50 ml etylmetylketonu sa zahrieva pod argónovou atmosférou 18 hodín na teplotu varu pod spätným chladičom. Reakčná zmes sa potom prefiltruje a odparí. Zvyšok sa prečistí chromatograficky na silikagéle pri použití elučnej sústavy tvorenej zmesou hexánu a etylacetátu v objemovom pomere 3:2. Týmto spôsobom sa požadovaná zlúčenina získa vo forme oleja.

^H-Nukleárne magnetickorezonančné spektrum:

(200 MHz, CDC1₃) delta = 8,12(d,lH),

7,80(dd,lH),

7,5-7,7(m,4H),

7,25-7,35(m,2H),

7,O5(t,lH),

5,3O(S,2H),

4,35(s,2H),

3,9O(2s,6H) ppm.

Príklad 18

Kyselina 4-/3-(7-Benzyloxy-2-chinolinylmetoxy)fenylamino/-2,2dietyl-4-oxobutánová

Požadovaná zlúčenina sa získa postupom, ktorý je analogický s postupom v príklade 3, z 3-(7-benzyloxy-2-chinolinylmetoxy)anilínu a kyseliny 2,2-dietyljantárovéj. Získa sa mierne nažltlý kryštalický produkt.

Teplota topenia: 89-95 °C

Infračervené spektrum:

(KBr)

3325, 2966, 1689, 1545, 1512, 1492, 1436, 1380, 1208, 1157,

1024, 842, 775, 695 cnT^x.

Východiskové látky sa pripravia nasledujúcim spôsobom:

a) 2-Metyl-7-benzyloxychinolín

Požadovaná zlúčenina sa získa postupom, ktorý je analogický s postupom popísaným v príklade 3, pričom sa vychádza z

3-benzyloxyanilínu, ktorý sa uvedie do reakcie s krotónaldehydom a chloranilom v 2-butanole (viď tiež J.Heterocycl.Chem.30 (1993) 17-21).

b) 3-(7-Benzyloxy-2-chinolinylmetoxy)anilín

Požadovaná zlúčenina sa získa postupom, ktorý je analogický s postupom v príklade 3a (NBS-bromácia) a príklade 3b (reakcia s 3-aminofenolom), pričom sa vychádza z 2-metyl-7benzyloxychinolínu a požadovaná zlúčenina sa získa vo forme nažltlých kryštálov. ,

Teplota topenia: 115-117 °C.

Príklad 19

Kyselina 4-/3-(7-hydroxy-2-chinolinylmetoxy)fenylamino/-2,2dietyl-4-oxobutánová

Zmes tvorená 0,37 g kyseliny 4-/3-(7-benzyloxy-2-chinolinylmetoxy)fenylamino/-2,2-dietyl-4-oxobutánovej (príklad 18), 2 ml trietylamínu, 0,0185 g katalyzátora tvoreného paládiom na aktívnom uhlí a 10 ml tetrahydrofuránu sa hydrogenuje pri normálnom tlaku počas 3 hodín. Reakčná zmes sa prefiltruje a odparí. Zvyšok sa chromatografuje na silikagéle pri použití elučnej sústavy tvorenej zmesou metylénchloridu a metanolu v objemovom pomere 95:5 až 9:1. Týmto spôsobom sa získa požadovaná zlúčenina vo forme tuhého slabo nažltlého amorfného produktu.

³H-Nukleárne magnetickorezonančné spektrum:

(400 MHz, DMSO) delta = 10,3(s,lH),

8,2O(d,lH),

7,28(m,2H),

7,25(d,lH),

7,1-7,18(m,3H),

6,65(dd,IM),

5,22(s,2H),

2,47(s,2H), l,49(m,4H),

O,78(t,6H) ppm.

Príklad 20

Kyselina 4-/3-(7-bróm-2-chinolinylmetoxy)fenylamino/-2,2-dietyl-4-oxobutánová g 3-(7-bróm—2-chinolinylmetoxy)anilínu a 1,9 g kyseliny 2,2-dietyljantárovéj vo forme anhydridu (produkt bol prečistený destiláciou) sa mieša 72 hodín v 28 ml pyridínu pri teplote 20 °C, potom sa reakčná zmes odparí. Zvyšok sa rozmieša v 25 ml 2N vodného roztoku kyseliny chlorovodíkovej, potom sa získaná suspenzia mieša 30 minút pri teplote 20 °C. Po premytí zrazeniny vodou a kryštalizácii z etanolu sa získa požadovaná zlúčenina vo forme bezfarebných kryštálov.

Teplota topenia: 175 °C

Infračervené spektrum:

(nujol) :

medzi inými 3600-2100, 3308, 1710, 1670, 1610, 1600, 1497 cm“ ^x.

Východisková látka sa pripraví nasledujúcim spôsobom:

a) 2-Metyl-7-brómchinolín-oxid

K roztoku 7,09 g 2-metyl-7-brómchinolinu /C.M.Leir,J.Org. Chem.42(5)(1977)911-13/ v 75 ml n-hexánu sa pri teplote 0 až 10 °C v priebehu 30 minút po kvapkách pridá roztok 10,05 g kyseliny m-chlórperbenzoovej v 75 ml metylénchloridu a získaná zmes sa potom zriedi etylacetátom a postupne premyje 2N vodným roztokom uhličitanu draselného, sírnatanu sodného a chloridu sodného, potom sa vysuší nad síranom sodným a odparí. Požadovaná zlúčenina sa takto získa vo forme produktu, ktorý sa prečistí kryštalizáciou zo zmesi metylénchloridu, éteru a hexánu.

b) 2-Chlórmetyl-7-brómchinolín

K roztoku 5 g 2-metyl-7-brómchinolín-l-oxidu v 32 ml toluénu sa pri miešaní v priebehu jednej hodiny a pri teplote 50 °C po kvapkách pridá roztok 5,7 ml benzénsulfochloridu v 6,5 ml toluénu, potom sa získaná zmes mieša 16 hodín pri teplote 50 °C. Zmes sa potom vyberie etylacetátom, premyje 2N vodnými roztokmi hydrogénuhličitanu sodného a chloridu sodného, vysuší nad síranom sodným a odparí. Zvyšok po odparení sa chromatografuje na silikagéle. Frakcie eluované toluénom a obsahujúce produkt sa prečistia a odparia. Získa sa požadovaná zlúčenina, ktorá sa ďalej prečistí kryštalizáciou zo zmesi metylénchloridu, éteru a hexánu.

c) 3-(7-Brom-2-chinolinylmetoxy)anilín

K roztoku 1,38 g 3-aminofenolu v 30 ml dimetylformamidu sa pri teplote 0 °C pridá 0,32 g hydridu sodného (95 %) a získaná zmes sa mieša 30 minút pri teplote O °C. Potom sa pridá

3,2 g 2-chlórmetyl-7-brómchinolínu v tuhej forme a zmes sa mieša ďalšiu hodinu pri teplote 0 °C a potom ešte hodinu pri teplote 20 °C. Reakčná zmes sa potom zriedi etylacetátom, premyje vodou, vysuší nad síranom sodným a odparí. Frakcie eluo51 vané zmesou toluénu a etylacetátu v objemovom pomere 95:5 sa prečistia a zahustia. Získa sa požadovaná zlúčenina, ktorá sa prečistí kryyštalizáciou zo zmesi metylénchloridu, éteru a hexánu .

Príklad 21

Kyselina 4-/3-(6,7-cyklopentano-2-chinolinylmetoxy)fenylamino/-2,2-dietyl-4-oxobutánová

2,48 g 3-(6,7-cyklopentano-2-chinolinylmetoxy)anilínu a 2,67 g anhydridu kyseliny 2,2-dietyljantárovéj sa mieša 72 hodín v 40 ml pyridínu pri teplote 20 °C, potom sa zmes odparí. Zvyšok sa rozmieša v 25 ml 2N vodného roztoku kyseliny chlorovodíkovej a získaná suspenzia sa mieša 30 minút pri teplote 20 °C, potom sa prefiltruje. Po premytí zrazeniny vodou a kryštalizácii z etanolu sa získa požadovaná zlúčenina vo forme bezfarebných kryštálov.

Teplota topenia: ISO °C

Infračervené spektrum:

(KBr) medzi inými 3600-2200, 3325, 1600, 1542 cm^-1.

Východisková látka sa pripraví nasledujúcim spôsobom:

a) 2-Metyl-6,7-cyklopentanochinolín-l-oxid

K roztoku 11,6 g 2-metyl-6,7-cyklopentanochinolínu /Lindner a kol. Monattsh.Chem.72(1939)345,356/ v 120 ml metylénchloridu sa pri teplote 0 až 10 °C v priebehu 30 minút po kvapkách pridá roztok 19,9 g kyseliny ni-chlórperbenzoove j v 120 ml metylénchloridu a získaná zmes sa mieša 16 hodín pri teplote 20 °C. Reakčná zmes sa potom zriedi etylacetátom, postupne premyje 2N vodnými roztokmi uhličitanu draselného, sírnatanu sodného a chloridu sodného, vysuší nad síranom sodným a odparí. Takto sa získa požadovaná zlúčenina, ktorá sa prečistí kryštalizáciou zo zmesi metylénchloridu a éteru.

2.

b) 2-Chlórmetyl-6,7-cyklopentanochinolín

K roztoku 7,32 g 2-metylcyklopentanochinol.í n-l-oxidu v 100 ml toluénu sa pri miešaní a teplote 50 °C pridá po kvapkách v priebehu jednej hodiny roztok 9,47 ml benzénsulfochloridu v 12 ml toluénu a zmes sa mieša 16 hodín pri teplote 50 °C . Reakčná zmes sa potom vyberie etylacetátom, premyje 2N vodnými roztokmi hydrogénuhličitanu sodného a chloridu sodného, vysuší nad síranom sodným a odparí. Zvyšok po odparení sa potom chromatografuje na 250 g silikagélu. Frakcie eluované zmesou toluénu a etylacetátu v objemovom pomere 98:2. sa prečistia a odparia. Takto sa získa požadovaná zlúčenina, ktorá sa ďalej prečistí kryštalizáciou zo zmesi metylénchloridu a éteru.

c) 3-(6,7-Cyklopentano-2-chinolinylmetoxy)anilín

K roztoku 1,35 g 3-aminofenolu v 30 ml dimetylformamidu sa pri teplote 0 ^θ0 pridá 0,313 g hydridu sodného (95 %) a zmes sa mieša 30 minút pri teplote 0 °C. Potom sa pridá 2,66 g 2-chlórmetyl-6,7-cyklopentanochinolínu v tuhej forme a získaná zmes sa mieša ďalšiu hodinu pri teplote 0 ^CTC a potom ešte hodinu pri teplote 20 °C. Reakčná zmes sa potom zriedi etylacetátom, premyje vodou, vysuší nad síranom sodným a odparí. Zvyšok po odparení sa. chromatografuje na 100 g silikagélu. Frakcie eluované zmesou toluénu a etylacetátu v objemovom pomere 95:5 a 9:1 a obsahujúce produkt sa zlúčia a odparia. Takto sa získa požadovaná zlúčenina, ktorá sa ďalej prečistí kryštalizáciou zo zmesi metylénchloridu, éteru a hexánu.

Príklad 22

Kyselina 4-/3-(7-trifluórmetoxy-2-chinolinylmetoxy)fenylamino/-2,2-dietyl-4-oxobutánová

1,625 g 3-(7-triŕluórmetoxy-2-chinolinylmetoxy)anilínu a 1,52 g anhydridu kyseliny 2,2-dietyljantárovéj sa zahrieva v 26 ml pyridlnu na teplotu 20 °C 72 hodín, potom síí reakčná zmes odparí. Zvyšok sa rozmieša v 16 ml 2N vodného roztoku kyseliny chlorovodíkovej a získaná suspenzia sa mieša 30 minút pri teplote 20 °C, potom sa prefiltruje. Po premytí zrazeniny vodou a kryštalizácii z etanolu sa požadovaná zlúčenina získa vo forme kryštálov.

Teplota topenia: 172 °C

Infračervené spektrum:

(KBr) medzi inými 3620-2500, 33ŠO, 1690, 1595, 1545 cm^-1

Východisková látka sa pripraví nasledujúcim spôsobom:

a) 2-Metyl-7-trifluórmetoxychinolín

4,85 g 3-trifluórmetoxyanilínu sa rozpustí v 31,5 ml 2-butanolu, k získanému roztoku sa pridá 11 ml 4,8N kyseliny chlorovodíkovej v 2-butanole a 6,22 g 2,3-dichlór-l,4-naftochinónu a zmes sa zahrieva na teplotu varu pod spätným chladičom. Potom sa po kvapkách pridá roztok 2,74 ml krotónaldehydu v 6,5 ml 2-butanolu a to v priebehu 50 minút a získaná zmes sa pri miešaní zahrieva na teplotu varu pod spätným chladičom 20 minút. Reakčná zmes sa odparí, znovu sa pridá 35 ml 2-butanolu a odparenie sa opakuje. Po dvojnásobnej rekryštalizácii zvyšku po odparení zo zmesi . metanolu a tetrahydrofuránu sa získa hydrochlorid požadovanej zlúčeniny v prečistenej forme. Za účelom uvoľnenia požadovanej zlúčeniny sa vyššie uvedený hydrochlorid suspenduje vo vode, pH suspenzie sa nastaví do alkalickej oblasti IN vodným roztokom hydroxidu sodného a vodná fáza sa extrahuje etylacetátom. Etylacetátová fáza sa premyje nasýteným vodným roztokom chloridu sodného, vysuší nad síranom sodným a odparí. Požadovaná zlúčenina, ktorá sa takto získa vo forme zvyšku po odparení sa bez čistenia použije v nasledujúcom stupni.

b) 2-Metyl-7-trifluórmetoxychinolín

K roztoku 3 g 2-metyl-7-trifluórmetoxychinolínu v 30 ml metylénchloridu sa pri miešaní a teplote 0 až 10 °C pridá v -priebehu 30 minút roztok 4,15 g kyseliny m-chlórperbenzoovej v 30 ml metylénchloridu a zmes sa potom mieša 16 hodín pri teplote 20 °C. Zmes sa potom zriedi etylacetátom, postupne premyje 2N roztokmi uhličitanu draselného, sírnatanu sodného a chloridu sodného, vysušia nad síranom sodným a odparia. Získa sa požadovaná zlúčenina, ktorá sa ďalej prečistí kryštalizáciou zo zmesi metylénchloridu a éteru.

c) 2-Chlormetyl-7-trifluórmetoxychinolín

K roztoku 2,53 g 2-metyl-7-trifluórmetoxychinolín-l-oxidu v 35 ml toluénu sa pri miešaní a teplote 50 °C pridá po kvapkách v priebehu jednej hodiny 2,68 ml benzénsulfochloridu v 3,5 ml toluénu a zmes sa mieša 16 hodín pri teplote 50 °C. Zmes sa potom vyberie etylacetátom, premyje 2N vodnými roztokmi hydrogénuhličitanu sodného a chloridu sodného, vysuší nad síranom sodným a odparí. Zvyšok po odparení sa chromatografuje na silikagéle (100 g). Frakcie eluované toluénom a obsahujúce produkt sa zlúčia a odparia. Získa sa požadovaná zlúčenina, ktorá sa priamo spracuje v nasledujúcom stupni.

d) 3-(7-Trifluórmetoxy-2-chinolinylmetoxy)anilín

K roztoku 0,754 g 3-aminofenolu v 20 ml dimetylformamidu sa pri teplote 0 °C pridá 0,175 g hydridu sodného (95 %) a získaná zmes sa mieša 30 minút pri teplote 0 °C. Pridá sa 1,78 g 2-ch.lórmetyl-7-trif luórmetoxychinolínu v tuhej forme a zmes sa mieša ďalšiu hodinu pri teplote 0 °C a potom ešte hodinu pri teplote 20 °C. Reakčná zmes sa potom zriedi etylacetátom, premyje vodou, vysuší nad síranom sodným a odparí. Zvyšok po odparení sa chromatografuje na 100 g silikagélu. Frakcia eluované zmesou toluénu a etylacetátu v objemovom pomere 98:2 a 95:5 a obsahujúce produkt sa zlúčia a odparia. Získa sa požadovaná zlúčenina, ktorá sa ďalej čistí kryštalizáciou zo zmesi metylénchloridu, éteru a hexánu.

Príklad 23

Kyselina 4-/3-(7-acetyl-2-chinolinylmetoxy)fenylamino/-2, 2-diéty 1-4 -oxobutáňová

0,36 g 3-(7-acetyl-2-chinolinylmetoxy)anilínu a 0,385 g anhydridu kyseliny 2,2-dietyljantárovéj sa mieša v 5 ml pyridínu pri teplote 20 °C počas 72 hodín, potom sa zmes odparí. Zvyšok po odparení sa rozmieša v 5 ml 2N vodného roztoku kyseliny chlorovodíkovej a získaná suspenzia sa mieša 30 minút pri teplote 20 °C, potom sa prefiltruje a vysuší vo vákuu pri teplote 20 °C. Takto získaný surový produkt sa chromatografuje na 50 g silikagélu. Frakcie eluované zmesou toluénu a etylacetátu v objemovom pomere 1:1 a etylacetátom a obsahujúce produkt sa zlúčia, odparia a zvyšok po odparení sa rekryštalizuje zo zmesi metylénchloridu, metanolu a acetónu. Takto sa získa požadovaná zlúčenina v kryštalickej forme.

Teplota topenia: 164 °C

Infračervené spektrum:

(nujol) medzi inými 3600-2100, 3350, 1675, 1600 cm^-1·.

Východisková látka sa pripraví nasledujúcim spôsobom:

a) 2-Metyl-7-acetylchinol£n

13,5 g 3-aminoacetofenónu sa rozpustí v 115 ml 2-butanolu, potom sa k získanému roztoku pridá 40 ml 4,8N roztoku kyseliny chlorovodíkovej v 2-butanole a 22,7 g 2,3-dichlór1,4-naftochinónu a zmes sa zahrieva na teplotu varu pod spätným chladičom. Potom sa v priebehu 50 minút po kvapkách pridá roztok 10 ml krotónaldehydu v 24 ml 2-butanolu a zmes sa pri miešaní zahrieva 20 minút na teplotu varu pod spätným chladičom. Reakčná zmes sa odparí do sucha, zvyšok po odparení sa rozpusti v etylacetáte, roztok sa premyje IN vodnými roztokmi hydroxidu sodného a chloridu sodného, vysuší nad síranom horečnatým a odparí. Získa sa požadovaná zlúčenina, ktorá sa priamo spracuje v nasledujúcom reakčnom stupni.

b) 2-Metyl-7-acetylchinolín-l-oxid

K roztoku 4,2 g surového 2-metyl-7-acetylchinolínu v 30 ml metylénchloridu sa pri teplote O až 10 ^CTC a pri miešaní pridá po kvapkách v priebehu 30 minút roztok 5 g kyseliny m-chlór- perbenzoovej v 50 ml metylénchloridu a získaná zmes sa potom 16 hodín mieša pri teplote 20 °C. Reakčná zmes sa potom zriedi etylacetátom, postupne premyje 2N vodnými roztokmi uhličitanu draselného, sírnatanu sodného a chloridu sodného, vysuší nad síranom sodným a odparí. Zvyšok po odparení sa chromatografuje na 100 g silikagélu. Frakcie eluované etylacetátom a zmesou etylacetátu a metanolu v objemovom pomere 95:5 a obsahujúce produkt sa zlúčia a odparia. Získa sa požadovaná zlúčenina, ktorá sa ďalej prečistí kryštalizáciou zo zmesi metylénchloridu, éteru a hexánu.

c) 2.-chlórmetyl-7-acetylchinolín

K roztoku 0,8 g 2-metyl-7-acetylchinolín-l-oxidu v 15 ml toluénu sa pri miešaní a teplote 50 ^CTC pridá po kvapkách v priebehu jednej hodiny 1,07 ml benzénsulfochloridu v 2 ml toluénu a získaná zmes sa potom mieša 16 hodín pri teplote 50 °C. Reakčná zmes sa potom vyberie etylacetátom, premyje 2N vodnými roztokmi hydrogénuhličitanu sodného a chloridu sodného, vysuší nad síranom sodným a odparí. Zvyšok po odparení sa chromatografuje na 100 g silikagélu. Frakcie eluované zmesou toluénu a etylacetátu v objemovom pomere 9:1 a obsahujúce produkt sa zlúčia a odparia. Získa sa požadovaná zlúčenina, ktorá sa ďalej prečistí kryštalizáciou zo zmesi metylénchloridu, éteru a hexánu.

d) 3-(7-Acetyl-2-chinolinylmetoxy)anilín

K roztoku 0,13 g 3-aminofenolu v 2,5 ml dimetylformamidu sa pri teplote 0 °C pridá 30 mg hydridú sodného (95 %) a získaná zmes sa mieša 30 minút pri teplote 0 °C. Pridá sa 0,25 g 2-chlórmetyl-7-acetylchinolínu v tuhej forme a zmes sa mieša ďalšiu hodinu pri teplote 0 °C a potom ešte hodinu pri teplote 20 °C. Reakčná zmes sa potom zriedi etylacetátom, premyje vodou, vysuší nad síranom sodným a odparí. Zvyšok po odparení sa

5Ί chromatografuje na 25 g silikagélu. Frakcie eluované zmesou toluénu a etylacetátu v objemovom pomere 85:15 sa zlúčia a odparia. Získa sa požadovaná zlúčenina, ktorá sa priamo ďalej spracuje.

Príklad 24

Kyselina 4-/3-(6-metyl-2-chinolinylmetoxy)fenylamino/-2,2-dietyl -4 -oxobutánová

2,05 g 3-(6-metyl-2-chinolinylmetoxy)anilínu a 2,42 g anhydridu kyseliny 2,2-dietyljantárovéj sa mieša v 30 ml pyridínu pri teplote 20 °C počas 72 hodín, potom sa zmes odparí. Zvyšok po odparení sa rozmieša v 25 ml 2N vodného roztoku kyseliny chlorovodíkovej a získaná suspenzia sa mieša 30 minút pri teplote 20 ^θ0 a prefiltruje. Po premytí zrazeniny vodou a kryštalizácii z etanolu sa získa požadovaná zlúčenina v kryštalickej forme.

Teplota topenia: 175 °C

Infračervené spektrum:

(nujol) medzi inými 3600-2600, 3320, 1685, 1545 cm^-1.

Východisková látka sa pripraví nasledujúcim spôsobom:

a) 3-(6-Metyl-2-chinolinylmetoxy)anilín

K roztoku 1,85 g 3-aminofenolu v 30 ml dimetylformamídu sa pri teplote 0 °C pridá 0,43 g hydridu sodného (95 %) a získaná zmes sa potom mieša 30 minút pri teplote 0 °C. Pridá sa

3,2 g 2-chlórmetyl-6-metylchinolínu (viď C.A.82, 57733p a US-patent 3 829 573) v tuhej forme a zmes sa mieša ďalšiu hodinu pri teplote 0 °C a potom ešte hodinu pri teplote 20 °C. Reakčná zmes sa zriedi etylacetátom, premyje vodou, vysuší nad síranom sodným a odparí. Zvyšok po odparení sa chromatografuje na 250 g silikagélu. Frakcie eluované zmesou toluénu a etylacetátu v objemovom pomere 95:5 a 9:1 a obsahujúce produkt sa zlúčia a odparia. Získa sa požadovaná zlúčenina, ktorá sa ďa58 lej prečistí dvojnásobnou kryštalizáciou zo zmesi metylénchloridu, éteru a hexánu.

Príklad 25

Kyselina 4-/3-(6,7-dimetyl-2-chinolinylmetoxy)fenylamino/-2,2dietyl-4-oxobutánová

1,65 g 3-(6,7-dimetyl-2-chinolinylmetoxy)anilínu a 1,85 g anhydridu kyseliny 2,2-dietyljantárovéj sa mieša 72 hodín v 25 ml pyridínu pri teplote 20 °C. Zvyšok po odparení sa rozmieša v 25 ml 2N vodného roztoku kyseliny chlorovodíkovej a získaná suspenzia sa mieša 30 minút pri teplote 20 °C, potom sa prefiltruje. Po premytí zrazeniny vodou a kryštalizácii z etanolu sa získa požadovaná zlúčenina v kryštalickej forme.

Teplota topenia: 184 °C

Infračervené spektrum:

(KBr) medzi inými 3600-2500, 3320, 1680, 1600, 1547 cm^-1.

Východisková látka sa pripraví nasledujúcim spôsobom:

a) 2,6,7-Trimetylchinolín-l-oxid

K roztoku 8,6 g 2,6,7-trimetylchinolínu /A.G.Osborn, Tetrahedron 39(17)(1983)2831-41/ v 80 ml metylénchloridu sa pri teplote 0 až 10 °C pridá po kvapkách v priebehu 30 minút roztok 15,8 g kyseliny m-perchlórbenzoovej v 80 ml metylénchloridu a získaná zmes sa potom mieša 16 hodín pri teplote 20 °C. Reakčná zmes sa zriedi etylacetátom, postupne premyje 2N vodnými roztokmi uhličitanu draselného, sírnatanu sodného a chloridu sodného, vysuší nad síranom sodným a odparí. Získa sa požadovaná zlúčenina, ktorá sa ďalej prečistí kryštalizáciou zo zmesi metylénchloridu, éteru a hexánu.

b) 2-Chlórmetyl-6,7-dimetylchinolín

K roztoku 6,35 g 2,6,7-trimetylchinolín-l-oxidu v 60 ml toluénu sa pri miešaní a pri teplote 50 °C pridá po kvapkách v priebehu hodiny roztok 9,4 ml benzénsulfochloridu v 10 ml toluénu a získaná zmes sa mieša 16 hodín pri teplote 50 °C. Reakčná zmes sa potom vyberie etylacetátom, premyje 2N vodnými roztokmi hydrogénuhličitanu sodného a chloridu sodného, vysuší nad síranom sodným a odparí. Zvyšok po odparení sa chromatografuje na 250 g silikagélu. Frakcie eluované toluénom a zmesou toluénu a etylacetátu v objemovom pomere 99:1 a obsahujúce produkt sa zlúčia a odparia. Získa sa požadovaná zlúčenina, ktorá sa ďalej čistí kryštalizáciou zo zmesi metylénchloridu, éteru a hexánu.

c) 3-(6,7-Dimetyl-2-chinolinylmetoxy)anilín

K roztoku 1,51 g 3-aminofenolu v 30 ml dimetylformamidu sa pri teplote 0 °C pridá 0,35 g hydridu sodného (95 %) a získaná zmes sa mieša 30 minút pri teplote 0 °C. Pridá sa 2,8 g 2-chlórmetyl-6,7-dimetylchinolínu v tuhej forme a získaná zmes sa mieša ďalšiu hodinu pri teplote 0 °C a potom ešte hodinu pri teplote 20 °C. Reakčná zmes sa potom zriedi etylacetátom, premyje vodou, vysuší nad síranom sodným a odparí. Zvyšok po odparení sa chromatografuje na 250 g silikagélu. Frakcie eluované zmesou toluénu a etylacetátu v objemovom pomere 95:5 a 9:1 a obsahujúce produkt sa zlúčia a odparia. Získa sa požadovaná zlúčenina, ktorá sa ďalej prečistí kryštalizáciou zo zmesi metylénchloridu a éteru.

Príklad 26

Kyselina 4-/3-(7-metyl-2-chinolinylmetoxy)fenylamino/-2,2-diéty 1-4-oxobutánová

Požadovaná zlúčenina sa získa postupom, ktorý je analogický s postupom v príklade 20, z anhydridu kyseliny 2,2-dietyl jantárové j a 3-(7-metyl-2-chinolinylmetoxy)anilínu, pričom má formu bezfarebných kryštálov.

Teplota topenia: 162-163 °C.

Východiskové látky sa pripravia nasledujúcim spôsobom:

a) 2,7-Dimetylchinolín-l-oxid

Požadovaná zlúčenina sa získa postupom, ktorý je analogický s postupom v príklade 20a, z 2,7-dimetylchinolínu /Z. Song a kol.,J.Heterocyclic Chem.30(1993)17-21/, pričom má formu svetlohnedých kryštálov.

Teplota topenia: 65-66 °C.

b) 2-Chlórmetyl-7-metylchinolín

Požadovaná zlúčenina sa získa postupom, ktorý je analogický s postupom v príklade 20b, z 2,7-dimetylchinolín-l-oxidu, pričom má formu bezfarebných kryštálov.

Teplota topenia: 75-76 °C.

c) 3-(7-Metyl-2-chinolinylmetoxy)anilín

Požadovaná zlúčenina sa získa postupom, ktorý je analogický s postupom v príklade 20c, z 2-chlórmetyl-7-metylchinolínu a 3-aminofenolu, pričom má formu béžových kryštálov.

Teplota topenia: 97-98 °C.

Príklad 27

Kyselina 4-/3-(7-metoxy-2-chinolinylmetoxy)fenylamino/-2,2-dietyl-4-oxobutánová

Požadovaná zlúčenina sa získa analogicky ako zlúčenina popísaná v príklade 20 z anhydridu kyseliny 2,2-dietyljantárovej a 3-(7-metoxy-2-chinolinylmetoxy)anilínu, pričom má formu bezfarebných kryštálov.

Teplota topenia: 163-164 °C.

Východiskové látky sa pripravia nasledujúcim spôsobom:

a) 2-Metyl~7-metoxychinolín-l-oxid

Požadovaná zlúčenina sa získa postupom, ktorý je analogický s postupom v príklade 20a, z 2-metyl-7-metoxychinolínu /Z.Song a kol.,J.Heterocyclic Chem.30(2993)17-21, pričom má formu béžových kryštálov.

Teplota topenia: 103-104 °C.

b) 2-Chlórmetyl-7-metoxychinolín

Požadovaná zlúčenina sa získa postupom, ktorý je analogický s postupom v príklade 20b, z 2-metyl-7-metoxychinolín1-oxidu, pričom má formu bezfarebných kryštálov.

Teplota topenia: 64-65 °C.

c) 3-(7-Metoxy-2-chinolinylmetoxy)anilín

Požadovaná zlúčenina sa pripraví postupom, ktorý je analogický s postupom v príklade 20c, z 2-chlórmetyl-7-metoxychinolínu a 3~aminofenolu, pričom má formu béžových kryštálov.

Teplota topenia: 96-97 °C.

Príklad 28

Kyselina 4-/3-(7-fluór-2-chinolinylmetoxy)fenylamino/-2,2-dietyl -4 -oxobutánová

Požadovaná zlúčenina sa získa analogicky ako zlúčenina v príklade 20 z anhydridu kyseliny 2,2-dimetyljantárovéj a 3(7-fluór-2-chinolinylmetoxy)anilínu, pričom má formu bezfarebných kryštálov.

Teplota topenia: 209-210 ^CTC.

Príklad 29

Kyselina 4-/3-(7-fluór-2-chinolinylmetoxy)fenylamino/-2-etyl2-metyl-4-oxobutánová

Požadovaná zlúčenina sa získa analogicky ako zlúčenina popísaná v príklade 20 z anhydridu kyseliny 2-etyl-2-metyljantárovej a 3-(7-fluór-2-chinolinylmetoxy)anilínu, pričom má formu bezfarebných kryštálov.

Teplota topenia: 179-180 °C.

Príklad 30

Kyselina 1-/3-(7-fluór-2-chinolinylmetoxy)fenylaminokarbonylmetyl/cyklopentánkarboxylová

Požadovaná zlúčenina sa získa analogicky ako zlúčenina popísaná v príklade 20 z anhydridu kyseliny (1-karboxycyklopentyl)octovej (získaný z kyseliny použitím acetylchloridu analogicky ako v príklade 1) a 3-(7-flúór-2-chinolinylmetoxy)anilínu, pričom má formu béžových kryštálov.

Teplota topenia: 187-188 °C.

Príklad 31

Kyselina l-/3-(7-fluór-2-chinolinylmetoxy)fenylaminokarbonylmetyl/cyklohexánkarboxylová

Požadovaná zlúčenina sa získa analogicky ako zlúčenina popísaná v príklade 20 z anhydridu kyseliny (1-karboxycyklohexyl)octovej (získaný z kyseliny použitím etylchloridu postupom, ktorý je analogický s postupom v príklade 1) a 3-(7-flu63 ór-2-chinolinylmetoxyJanilínu, pričom má formu bezfarebných kryštálov.

Teplota topenia: 190-191 ^CTC.

Príklad 32

Kyselina 4-/3-(7-fluór-2-chinolinylmetoxy)fenylamino/2,2-dipropyl-4-oxobutánová

Požadovaná zlúčenina sa získa analogicky ako zlúčenina popísaná v príklade 20 z anhydridu kyseliny 2,2-dipropyljantárovej a 3-(7-fluór-2-chinolinylmetoxy)anilínu, pričom má formu béžových kryštálov.

Teplota topenia: 155-156 °C.

Príklad 33

Kyselina 4-/3-(7-fluór-2-chinolinylmetoxy)fenylamino/2,2-dibutyl-4-oxobutánová

Požadovaná zlúčenina sa získa analogicky ako zlúčenina popísaná v príklade 20 z anhydridu kyseliny 2,2-dibutyljantárovej (pripravený postupom, ktorý je analogický s postupom podľa H.Le Moal-a a kol., Bull.Soc.Chim.,1964,579 a 828) a 3(7-fluór-2-chinolinylmetoxy)anilínu, pričom má formu béžových kryštálov.

Teplota topenia: 156-157 °C.

Príklad 34

Kyselina 4-/3-(7-fluór-2-chinolinylmetoxy)fenylamino/2,2-dietyl-4-oxobutánová

Požadovaná zlúčenina sa získa analogicky ako zlúčenina popísaná v príklade 20 z anhydridu kyseliny 2,2-dietyljantárovej a 3-(7-fluór-2-chinolinylmetoxy)anilínu, pričom má formu bezfarebných kryštálov.

Teplota topenia: 166-167 °C.

Východisková látka sa pripraví nasledujúcim spôsobom:

a) 2-Metyl~7-fluórchinolín-l-oxid

Požadovaná zlúčenina sa získa postupom, ktorý je analogický s postupom popísaným v príklade 20a, z 2-metyl-7-fluórchinolínu /Z.Song a kol., J.Heterocyclic Chem.30(1993)17-21/, pričom má formu béžových kryštálov.

Teplota topenia: 82-83 °C.

b) 2-Chlórmetyl-7-fluórchinolín

Požadovaná zlúčenina sa získa postupom, ktorý je analogický s postupom v príklade 20b, z 2-metyl-7-fluórchinolín-1oxidu, pričom má formu béžových kryštálov.

Teplota topenia: 70-71 °C.

c) 3-(7-Fluór-2-chinolinylmetoxy)anilín

Požadovaná zlúčenina sa získa postupom, ktorý je analogický s postupom v príklade 20c, z 2-chlórmetyl-7-fluórchinolínu a 3-aminofenolu, pričom má formu béžových kryštálov.

Teplota topenia: 92-93 °C.

Príklad 35

Sodná soľ kyseliny 4-/3-(7-fluór-2-chinolinylmetoxy)fenylamino/2,2-dietyl-4-oxobutánovej (1,4 H^O)

17,65 g kyseliny 4-/3-(7-fluór-2-chinolinylmetoxy)fenylamino/2,2-dietyl-4-oxobutánovej sa rozpustí v 200 ml tetrahydrofuránu a k získanému roztoku sa pridá 20,8 ml vodného 2N roztoku hydroxidu sodného. Roztok sa odparí, zvyšok po odparení sa suspenduje v dichlórmetáne a znovu odparí. Zvyšok sa zahrieva v 200 ml dichlórmetánu 15 minút na teplotu varu pod spätným chladičom, potom sa ochladí a odsaje. Požadovaná zlúčenina má formu bezfarebného prášku.

Teplota topenia: 118-120 °C.

Príklad 36

Draselná soľ kyseliny 4-/3-(7-fluór-2-chinolinylmetoxy)fenylaraino/2,2-dietyl-4-oxobutánovej (2,6 H^O)

17,65 g kyseliny 4-/3-(7-fluór-2-chinolinylmetoxy)fenylamino/2,2-dietyl-4-oxobutánovej sa rozpustí v 200 ml tetrahydrofuránu, potom sa k získanému roztoku pridá 20,8 ml vodného 2N roztoku hydroxidu draselného. Roztok sa odparí, zvyšok sa suspenduje v dichlórmetáne a znovu odparí. Zvyšok po odparení sa zahrieva 15 minút v 200 ml dichlórmetánu na teplotu varu pod spätným chladičom, potom sa ochladí a odsaje. Požadovaná zlúčenina má formu bezfarebného prášku.

Teplota topenia: 114-116 °C.

Príklady A až G: Farmaceutické prípravky

Pod výrazom účinná látka treba ďalej rozumieť zlúčeninu všeobecného vzorca I vo voľnej forme alebo vo forme farmaceutický použiteľnej soli, najmä takú zlúčeninu, ktorá je ako produkt popísaná v niektorom z predchádzajúcich príkladov.

Príklad A

Inhalačná suspenzia obsahujúca hnací prostriedok a tvoriaca aerosól nči báze tuhej fázy, ktorá obsahuje 0,1 % hmotnosti účinnej látky:

Zloženie	% hmotnosti
účinná látka	0,1
sorbotantrioleát	0,5
hnací prostriedok A (trichlórtrifluóretán)	4,4
hnací prostriedok B (dichlórdifluórmetán a
1,2-dichlórtetrafluóretán)	80,0

Účinná látka sa suspenduje za neprístupu vlhosti pomocou obvyklého homogenizátora a pridaním sorbitantrioleátu v trichlórtrifluóretáne a takto získaná suspenzia sa naplní do aerosólovej nádobky opatrenej dávkovacím ventilom. Nádobka sa uzavrie a pod tlakom sa naplní hnacím prostriedkom B.

Príklad B

Na inhaláciu vhodný asi dvojpercentný vodný roztok účinnej látky vo forme sodnej alebo draselnej soli:

Zloženie účinná látka (draselná alebo sodná soľ) dvojsodná soľ kyseliny etyléndiamíntetraoctovej benzalkóniumchlorid čerstvo destilovaná voda hnací prostriedok

2000	mg
10	mg
10	mg
100	mg

do podľa potreby,

Účinná látka sa rozpustí v asi 60 ml čerstvo destilovanej vody a k získanému roztoku sa pridá stabilizátor (dvojsodná soľ kyseliny etyléndiamíntetraoctovej) a konzervačný prostriedok (benzalkóniumchlorid). Po úplnom rozpustení všetkých zložiek sa získaný roztok doplní na objem 100 ml a naplní do tlakovej nádobky. Potom sa prípadne pridá hnací prostriedok buď v plynnej forme pod tlakom alebo v kvapalnej forme.

Príklad C

Masť obsahujúca 0,05 % hmotnosti účinnej látky:

Zloženie	% hmotnosti
účinná látka	0,05
vazelína	4 5,00
parafínový olej	19,60
cetylalkohol	5,00
včelí vosk	5,00
sorbitan-seskvioleát	5,00
ester kyseliny p-hydroxybenzoovej	0,20
demineralizovaná voda	20,15

Tuky a emulgátory sa spolu roztavia. Konzervačný prostriedok sa rozpustí vo vode a získaný roztok sa zabuduje do uvedenej taveniny tukov pri zvýšenej teplote za vzniku emulzie.

Príklad D

Tablety obsahujúce po 50 mg účinnej látky:

Zloženie (1000 tabliet) účinná látka 500,0 g laktóza 500,0 g zemiakový škrob 352,0 g želatína 8,0 g mastenec 60,0 g stearát horečnatý 10,0 g oxid kremičitý (vysoko disperzný) 20,0 g etanol q. s.

Účinná látka sa premieša s laktózou a 292 g zemiakového škrobu a táto zmes sa zvlhčí etanolovým roztokom želatíny a granuluje cez sito. Po vysušení sa primieša zvyšok zemiakového škrobu, stearát horečnatý, mastenec a oxid kremičitý a získaná zmes sa lisuje na tablety, ktoré majú hmotnosť 145 mg a ktoré obsahujú 50 mg účinnej látky, pričom tieto môžu byť prípadne opatrené deliacimi drážkami za účelom jemnejšieho dávkovania účinnej látky.

Príklad E

Lakované tablety obsahujúce po 100 mg účinnej látky:

Zloženie (1000 lakovaných tabliet)

účinná látka	100,0 g
laktóza	100,0 g
kukuričný škrob	70,0 g
mastenec	8,5 g
stearát vápenatý	1,5 g
hydroxypropylmetylcelulóza	2,36 g
šelak	0,64 g
voda	q.s.
dichlórmetán	q.s.

Zmieša sa účinná látka, laktóza a 40 g kukuričného škrobu. Táto zmes sa zvlhčí mazom, pripraveným z 15 g kukuričného škrobu a vody (pri zahrievaní) a granuluje. Granulát sa vysuší, potom sa primieša zvyšok kukuričného škrobu, mastenec a stearát vápenatý. Získaná zmes sa lisuje na tablety (hmotnosť tablety: 280 mg) a takto získané tablety sa lakujú roztokom hydroxypropylmetylcelulózy a šelaku v dichlórmetáne (konečná hmotnosť lakovaných tabliet: 283 mg).

Príklad F

Želatínové násuvné kapsuly obsahujúce po 100 mg účinnej látky:

Zloženie (1000 kapsúl)

účinná látka	100,0 g
laktóza	250,0 g
mikrokrystalická celulóza	30,0 g
laurylsulfát sodný	2,0 g
stearát horečnatý	8,0 g

Laurylstearát sodný sa pridá k l'yof ilizovane j účinnej látke cez sito s veľkosťou ôk 0,2 mm. Obe tieto zložky sa potom intenzívne premiešajú. Potom sa pridá najprv laktóza cez sito s veľkosťou ôk 0,6 mm a potom mikrokrystalická celulóza cez sito s veľkosťou ôk 0,9 intenzívne miešajú 10 minút.

mm. Tieto štyri zložky sa potom Nakoniec sa pridá stearát horečnatý cez sito s veľkosťou ôk 0,8 mm. Po ďalšom miešaní (3 minúty) sa do želatínových násuvných kapsúl plní vždy 390 mg získanej formulácie, pričom sa použijú kapsuly s veľkosťou 0.

Príklad G

Injekčný alebo infúzny roztok obsahujúci vždy 5 mg účinnej látky v každej 2,5 ml ampulke:

Zloženie (1000 ampuliek) účinná látka 5,0 g chlorid sodný 22,5 g fosfátový pufrovací roztok (pH: 7,4) 300,0 g demineralizovaná voda do 2500,0 ml

Účinná látka a chlorid·sodný sa rozpustia v 1000 ml demineralizovanej vody. Získaný roztok sa prefiltruje cez mikrofilter. K filtrátu sa pridá fosfátový pufrovací roztok a zmes sa doplní demineralizovanou vodou na objem 2500 ml. Za účelom f

prípravy jednotkových dávkovacích foriem sa vždy 2,5 ml zmesi naplní do sklenenej ampulky, ktorá takto obsahuje 5 mg účinnej látky.

Claims (15)

1. NÁROKY

   1. Zlúčenina všeobecného vzorca v ktorom

   R a R nezávisle jeden od druhého znamenajú atóm vodíka, nižšiu alkylovú skupinu, halogén (nižší a 1ky 1 ·\· υ aryl(nižší alkyl)ovú skupinu, cykloalkylovú skupinu, atóm halogénu, hydroxy-skupinu, nižšiu alkoxy-skupinu, halogén(nižší alkoxy)-skupinu, aryl(nižší alkoxy)-skupinu, acyloxy-skupinu, merkapto-skupinu, (nižší alkyl)tio-skupinu, (nižší alkyl)sulfinylovú skupinu, (nižší alkyl)sulfonylovú skupinu, amino-skupinu, (nižší alkyl)amino-skupinu, di(n.ižší alkyl)amino-skupinu, acylaminoskupinu, nitro-skupinu, acylovú skupinu, karboxylovú skupinu, (nižší alkoxy)karbonylovú skupinu, aminokarbonylovú skupinu, N-(nižsí alkyl)aminokarbonylovú skupinu, N,N-di(nižší alkyl)aminokarbonylovú skupinu alebo kyanoskupinu alebo

   R a R. spolu znamenajú skupinu -(CH ) -, v ktorej m znamená 3, 4 alebo 5,

   R.^ znamená atóm vodíka, nižšiu alkylovú skupinu, karboxy(nižší alkyl)ovú skupinu, (nižší alkoxy)karbonyl(nižší alkyl)ovú skupinu, aminokarbonyl(nižší alkyl)ovú skupinu, N-(nižší alkyl)aminokarbonyl(nižší alkyl)ovú skupinu, N,N-di(nižsí alkyl)aminokarbonyl(nižší alkyl)ovú skupi71 nu, kyano(nižší alkyl)ovú skupinu, fenyl(nižší alkyl)ovú skupinu, karboxyfenyl(nižší alkyl)ovú skupinu, (nižší alkoxy)karbonylfenyl(nižši alkyl)ovú skupinu, aminokarbonylfenyl(nižší alkyl)ovú skupinu, N-(nižší alkyl)aminokarbonylfenyl(nižší alkyl)ovú skupinu, N,N-di(nižší alkyl)aminokarbonylfenyl(nižší alkyl)ovú skupinu, kyanofenyl(nižší alkyl)ovú skupinu, ktoré môžu byť dodatočne substituované na fenylovom kruhu nižšou alkoxy-skupinou, alebo nižšiu alkylovú skupinu, ktorá je substituovaná skupinou -NHSO^R, v ktorej R znamená nižšiu alkylovú skupinu, halogén(nižši alkyl)ovú skupinu alebo arylovú skupinu,

   R^ a R__ nezávisle jeden od druhého znamenajú nižšiu alkylovú , skupinu alebo

   R^ a R^ spolu znamenajú skupinu -(CHJ_n-, v ktorej n znamená 3

   - 4, 5 alebo 6,

   X znamená atóm kyslíka, atóm síry, skupinu SO alebo skupinu S0_ ,

   Ar znamená 1,3-fenylénovú skupinu alebo
2. 2,7-naftylénovú skupinu a

   Y znamená hydroxy-skupinu, nižšiu alkoxy-skupinu, aminoskupinu, (nižší alkyl)amino-skupinu alebo di(nižší alkyl ) amino-skupinu , a ich soli, . 2. Zlúčenina podľa nároku 1 všeobecného vzorca I, v ktorom s R a R^ nezávisle jeden od druhého znamenajú atóm vodíka, nižšiu alkylovú skupinu, halogén(nižší alkyl)ovú skupinu, fenyl(nižší alkyl)ovú skupinu, atóm halogénu, hydroxy- skupinu, (nižší alkoxy)skupinu, halogén(nižsí alkoxy)- skupinu, fenyl(nižší alkoxy)-skupinu, (nižší alkyl)- tio-skupinu, (nižší alkylJsulfinylovú skupinu, (nižší alkyl)sulfonylovú skupinu, nitro-skupinu, (nižší alkano- ylovú skupinu alebo kyano-skupinu alebo

   R a R^ spolu znamenajú skupinu -(CH^)^-(CH ) -, ' 5» * Λ ' alebo skupinu

   R₃ znamená atóm vodíka, nižšiu alkylovú skupinu, karboxy(nižší alkyl)ovú skupinu, (nižší alkoxy)karbonyl(nižší alkyl)ovú skupinu, N,N-di(nižší alkyl)aminokarbonyl(nižšiu alkyl)ovú skupinu, karboxyfenyl(nižší alkyl)ovú skupinu alebo (nižší alkoxykarbonyl)fenyl(nižší alkyl)ovú skupinu, ktoré môžu byť ešte dodatočne substituované na fenylovom kruhu nižšou alkoxy-skupinou, alebo nižšiu alkylovú skupinu, ktorá je substituovaná skupinou -NHSO^R, v ktorej R znamená nižšiu alkylovú skupinu, trifluórmetylovú skupinu, fenylovú skupinu, (nižší alkyl)fenylovú skupinu alebo (nižší alkenyl)oxyfenylovú skupinu ,

   R_d a R_s nezávisle jeden od druhého znamenajú nižšiu alkylovú skupinu alebo

   R^ a R^ znamenajú skupinu -(CH₂)₄- alebo skupinu -(CH^)_s~,

   X znamená atóm kyslíka, atóm síry, skupinu SO alebo skupinu SO^,

   Ar znamená 1,3-fenylénovú skupinu alebo 2,7-naftylénovú skupinu a

   Y znamená hydroxy-skupinu, nižšiu alkoxy-skupinu, aminoskupinu, (nižší alkyl)amino-skupinu alebo di(nižsí alkyl )amino-skupinu, a ich soli.
3. 3. Zlúčenina podľa nároku 1 všeobecného vzorca I, v ktorom

   R a R^ nezávisle jeden od druhého znameatóm vodíka, nižšiu alkylovú skupinu, trifluórmetylovú skupinu, atóm halogénu, nižšiu alkoxy-skupinu, (nižší alkyl)tio-skupinu, (nižší alkylJsulfinylovú skupinu, (nižší alkyl)sulfonylovú skupinu, nitro-skupínu alebo kyano-skupinu,

   R^ znamená atóm vodíka, nižšiu alkylovú skupinu, karboxy(nižší alkyl)ovú skupinu, (nižší alkoxy)karbonyl(nižší alkyl)ovú skupinu, N,N-di(nižší alkyl)aminokarbonyl(nižší alkyl)ovú skupinu, karboxyfenyl(nižší alkylovú skupinu alebo (nižší alkoxy)karbonylfenyl(nižší alkyl)ovú skupinu, a R_r_ nezávisle jeden od druhého znamenajú nižšiu alkylovú skupinu alebo

   R₄ a spolu znamenajú skupinu ~(CH₂)_d- alebo skupinu

   -(ch )

   X znamená atóm kyslíka, atóm síry, skupinu SO alebo skupinu SO ,

   Ar znamená 1,3-fenylénovú skupinu alebo 2,7-naftylénovú skupinu a

   Y znamená hydroxy-skupinu, nižšiu alkoxy-skupinu, aminoskupinu, nižšiu alkyl)amino-skupinu alebo di(nižší alkyl )amino-skupinu, a ich soli.
4. 4. Zlúčenina podľa nároku 1 všeobecného vzorca I, v ktorom

   R a R^ nezávisle jeden od druhého znamenajú atóm vodíka, nižšiu alkylovú skupinu, trifluórmetylovú skupinu, atóm halogénu, nižšiu alkoxy-skupinu, (nižší alkyl)tio-skupinu, nitro-skupinu alebo kyano-skupinu,

   R^ znamená atóm vodíka, nižšiu alkylovú skupinu, karboxy(nižší alkyl)ovú skupinu alebo karboxyfenyl(nižší alkyl )ovú skupinu,

   R_d a R__ nezávisle jeden od druhého znamenajú nižšiu alkylovú skupinu alebo

   R_t a R__ spolu znamenajú skupinu -(CH^)^- alebo skupinu -(CH ) -,

   X znamená atóm kyslíka, atóm síry, skupinu SO alebo skupinu SO ,

   Ar znamená 1,3-fenylénovú skupinu alebo 2,7-naftylénovú skupinu a

   Y znamená hydroxy-skupinu, nižšiu alkoxy-skupinu alebo amino-skupinu , a ich farmaceutický použiteľné soli.
5. 5. Zlúčenina podľa nároku 1 všeobecného vzorca I, v ktorom

   R_x znamená atóm vodíka, nižšiu alkylovú skupinu, trifluórmetylovú skupinu, atóm halogénu, nižšiu alkoxy-skupinu, (nižší alkyl)tio-skupinu, nitro-skupinu alebo kyano-skupinu,

   R a R znamenajú atóm vodíka,

   R^ a R_s nezávisle jeden od druhého znamenajú alkylovú skupinu s 1 až 3 atómami uhlíka alebo

   R a R spolu, znamenajú skupinu -(CH_J - alebo skupinu

   -(^cSj_s-,

   X znamená atóm kyslíka alebo atóm síry,

   Ar znamená 1,3-fenylénovú skupinu alebo 2,7-naftylénovú skupinu a

   Y znamená hydroxy-skupinu, a ich farmaceutický použiteľné soli.
6. 6. Zlúčenina podľa nároku 1 všeobecného vzorca la (la) v ktorom

   R a R^ nezávisle jeden od druhého znamenajú atóm vodíka, atóm chlóru alebo atóm fluóru,

   R znamená atóm vodíka, a znamenajú etylovú skupinu,

   X znamená atóm kyslíka a

   Y znamená hydroxy-skupinu, nižšiu alkoxy-skupinu alebo ami75 no skupinu, a ich farmaceutický použiteľné soli.
7. 7. Zlúčenina podľa nároku 6 všeobecného vzorca la, v ktorom

   R znamená atóm vodíka, atóm chlóru alebo atóm fluóru,

   R znamená atóm vodíka alebo atóm fluóru,

   R znamená atóm vodíka, a R^ znamenajú etylovú skupinu,

   X znamená atóm kyslíka a , Y znamená hydroxy-skupinu,

   I a ich farmaceutický použiteľné soli.
8. 8. Kyselina 4-/3-(2-chinolinylmetoxy)fenylamino/-2,2-dietyl4-oxobutánová podľa nároku 1 alebo jej farmaceutický použiteľná soľ.

   t
9. 9. Kyselina 4-/3-(7-fluór-2-chinolinylmetoxy)fenylamino/2,2-dietyl-4-oxobutánová podľa nároku 1 alebo jej farmaceutický prijateľná soľ.
10. 10. Kyselina 4-/3-( 7-t.rifluórmetyl-2-chinolinylmetoxy) fenyl• amino/-2,2-dietyl-4-oxobutánová podľa nároku 1 alebo jej farmaceutický použiteľná soľ.
11. 11. Farmaceutické prípravky, vyznačené tým, že obsahujú zlúčeninu podľa niektorého z nárokov 1 až 10 a aspoň jednu farmaceutický použiteľnú nosičovu látku.
12. 12. Zlúčenina podľa niektorého z nárokov 1 až 10 na použitie pri spôsobe terapeutického ošetrenia zvieracieho alebo ľudského tela.
13. 13. Zlúčenina podľa niektorého z nárokov 1 až 10 na použitie na liečenie chorôb, vyžadujúcim inhibíciu leukotriénov.
14. 14. Použitie zlúčeniny podľa niektorého z nárokov 1 až 10 na výrobu farmaceutických prípravkov.
15. 15. Použitie zlúčeniny podľa niektorého z nárokov 1 až 10 na _B výrobu farmaceutických prípravkov na liečenie alergických a zápalových procesov.

    t16. Spôsob prípravy zlúčeniny všeobecného vzorca I podľa nároku 1, vy značený tým, že sa

    a) zlúčenina všeobecného vzorca II v ktorom R , R.._ä, R₃, X a Ar ma jú významy uvedené pre všeobecný vzorec I, uvedie do reakcie so zlúčeninou všeobecného vzorca III v ktorom skupina -COZ^ znamená karboxylovú skupinu alebo reak77 tívny derivát karboxylovej skupiny a , R_s a Y majú významy uvedené pre všeobecný vzorec I, alebo sa

    b) zlúčenina všeobecného vzorca IV

    v.ktorom Z₂ znamená nukleofugnú odlúčiteľnú majú významy uvedené pre všeobecný vzorec I, so zlúčeninou všeobecného vzorca V skupinu a R₃ ^a R., uvedie do reakcie v ktorom R , R^ , R_s, X, Ar a Y majú významy uvedené pre všeobecný vzorec I, alebo s niektorou jej soľou, a prípadne sa získaná zlúčenina všeobecného vzorca I prevedie na inú zlúčeninu všeobecného vzorca I alebo/a sa prípadne získaná soľ prevedie na voľnú zlúčeninu alebo na inú soľ alebo/a sa získaná voľná zlúčenina všeobecného vzorca I so soľoťvornými vlastnosťami prevedie na soľ.