FI74279B - Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara trans-3-(4-oxo-4h-kinazolin-3-yl)-2- propensyraderivat. - Google Patents
Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara trans-3-(4-oxo-4h-kinazolin-3-yl)-2- propensyraderivat. Download PDFInfo
- Publication number
- FI74279B FI74279B FI802195A FI802195A FI74279B FI 74279 B FI74279 B FI 74279B FI 802195 A FI802195 A FI 802195A FI 802195 A FI802195 A FI 802195A FI 74279 B FI74279 B FI 74279B
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- alkyl
- formula
- trans
- oxo
- quinazolin
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
- C07D239/70—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D239/72—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines
- C07D239/86—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines with hetero atoms directly attached in position 4
- C07D239/88—Oxygen atoms
- C07D239/90—Oxygen atoms with acyclic radicals attached in position 2 or 3
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
- C07D239/70—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D239/72—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines
- C07D239/86—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines with hetero atoms directly attached in position 4
- C07D239/88—Oxygen atoms
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Description
TTS^TI KUULUTUSJULKAISU ΠΛΟΊΟ •1SF® [Β] (11) UTLÄGGN,NGSSKR,FT ' * (51) Kv.lk.Vlnt.CI4 c 07 D 239/90
S U O M I - F I N LAN D
(Fl) (21) Patenttihakemus-Patentansökning 802195 (22) Hakemispäivä - Ansökningsdag 09.0 7.80
Patentti-ja rekisterihallitus (23) Alkupäivä-Giltighetsdag 09.07.80
Patent- och registerstyrelsen (41) Tullut julkiseksi - Bhvit offentiig 10 Q1 g1 (44) Nähtäväksipanon ja kuul.julkaisun pvm. - n
Ansökan utlagd och utl.skriften publicerad JU.ug.o/ (86) Kv hakemus-Int. ansökan (32)(33)(31) Pyydetty etuoikeus-Begärd ptioritet 09.07.79 23-0A.80 USA(US) 55728, 142903 (71) F. Hoffmann-La Roche & Co. Aktiengesel1schaft, Basel, Sveits1-Schweiz(CH) (72) Ronald Andrew LeMahieu, North Caldwell, New Jersey,
William Chester Nason, Mountain Lakes, New Jersey, USA(US) (7*0 Oy Kolster Ab (5*0 Menetelmä uusien terapeuttisesti käyttökelpoisten trans-3-(*»-okso-*tH-kinatsol in-3-yyli)-2-propeenihappojohdannais ten valmistamiseksi -Förfarande för framstä11 ning av nya terapeutiskt användbara trans-3-(4-oxo-*tH-k i nazol i n~3_y 1) -2-propensy rader i vat
Keksintö koskee menetelmää uusien terapeuttisesti käyttökelpoisten trans-3-(4-okso-4H-kinatsolin-3-yyli)-2-propeenihappo-johdannaisten valmistamiseksi, joiden kaava on
tOO
jossa kaavassa R1 on alempi alkyyli, alempi sykloalkyyli, alempi alkoksi, hydroksi, halogeeni, alempi alkyylitio, alempi alkyyli- sulfinyyli, alempi alkyylisulfonyyli, di-(Cn-C_)-alkyyli-N (CH.J -O- 2 * » 2 n tai hydroksi-alempi-alkoksiryhmä, R on hydroksi, alempi alkoksi, di- (C1-C?) -alkyyli- N (CH2) n~0- tai di- (C1-C?) -alkyyli-N- (CI12) n~NH~ 2 74279 ;ja n on kokonaisluku 2-7, ja kun on hydroksi, näiden yhdisteiden ja farmaseuttisesti hyväksyttävien emästen muodostamien suolojen valmistamiseksi, ja kun R1 on di-(C^-C^)-alkyyli-N(CH2)^-0-ryhmä ja/tai R2 on di-(C^-C7)-alkyyli-N(CH2>n~0- tai di-iC^-C^)-alkyyli-N(CH2)n-NH-, näiden yhdisteiden ja farmaseuttisesti hyväksyttävien happojen muodostamien suolojen valmistamiseksi.
Uudet kaavan I mukaiset trans-3-(4-okso-4H-kinatsolin-3-yyli)-2-propeenihappojohdannaiset ovat käyttökelpoisia allergisten reaktioiden hoitoon ja ehkäisyyn.
US-patenttijulkaisusta 3 696 102 tunnetaan 4-okso-4H-ki-natsoliinijohdannaisia, joiden 3-asemassa oleva typpiatomi on subs-tituoitu. Näiden yhdisteiden on mainitussa julkaisussa ilmoitettu olevan käyttökelpoisia välituotteina valmistettaessa antihyper-tensiivisesti ja bronkodilatoorisesti vaikuttavia aineita.
Edellä olevassa määritelmässä tarkoittaa termi "alempi al-kyyli" suoraketjuista tai haarautunutta 1-7 hiiliatomia, edullisesti 1-4 hiiliatomia sisältävää alkyyliä, esim. metyyliä, etyyliä, propyyliä, isopropyyliä, n-butyyliä, tert-butyyliä, noepentyyliä, n-pentyyliä, n-heptyyliä tms. Termi "alempi alkoksi" tarkoittaa alkoksiryhmää, jossa alempi alkyyliryhmä on edellä määritelty. Esimerkkeinä mainittakoon metoksi, etoksi, propoksi ja pentoksi. Termi "alempi alkyylitio" tarkoittaa alkyylitioryhmää, jonka alempi alkyyliryhmä on edellä määritelty. Esimerkkeinä mainittakoon me-tyylitio, etyylitio, propyylitio ja pentyylitio. Termi "alempi al-kyylisulfinyyli" tarkoittaa alkyylisulfinyyliryhmää, jonka alkyyliryhmä on edellä määritelty. Esimerkkeinä mainittakoon metyyli-sulfinyyli ja etyylisulfinyyli. Termi "alempi alkyylisulfonyyli" tarkoittaa alkyylisulfonyyliryhmää, jossa alkyyliryhmä on edellä määritelty. Esimerkkeinä mainittakoon metyylisulfonyyli ja etyyli-sulfonyyli.
Edellä olevassa määritelmässä tarkoittaa termi "alempi sykloalkyyli" 3-7 hiiliatomia sisältävää sykloalkyyliryhmää, esim. syklopropyyliä, syklopentyyliä, sykloheksyyliä tms. Ilmaisu "halogeeni" tarkoittaa fluoria, klooria, bromia ja jodia.
Termi "hydroksi-alempi-alkoksi" tarkoittaa edellä määriteltyä alkoksiryhmää, jossa yksi vetyatomi on korvattu hydroksi-ryhmällä. Esimerkkeinä mainittakoon 2-hydroksietoksi ja 2-hydrok-propoksi.
i 3 74279
Ryhmiä "di-(C^-C^)-alkyyli-N(CI^)-O" ovat esimerkiksi di-metyyliaminoetoksi, dietyyliaminoetoksi, di-isopropyyliaminobutok-si ja dipropyyliaminoetoksi. Ryhmiä "di-(C^-C^)-alkyyli-N(CH2>n“NH" ovat esimerkiksi dimetyyliaminoetyyliamino, dietyyliaminoetyyli-amino, etyylimetyyliaminoetyyliamino ja di-isopropyyliaminoetyyli-amino.
Edullisia kaavan I mukaisia yhdisteitä ovat ne, joissa R^ on alempi alkyyli, alempi sykloalkyyli, alempi alkoksi tai alempi alkyylitio. Erittäin edullisia kaavan I mukaisia yhdisteitä ovat sellaiset, joissa R^ on alempi alkyyliryhmä tai alempi alkyylitio-2 ryhmä ja R on hydroksiryhmä tai di-(C^-C^)-alkyyli-N(CH2) -NH-.
Muita erittäin edullisia yhdisteitä ovat ne, joissa R^ on hydrok- 2
siryhma tai alempi alkoksiryhmä ja R on hydroksiryhmä. Kaavan I
mukaiset yhdisteet, joissa R1 on alempi alkyylisulfinyyliryhmä ja 2 R on hydroksiryhmä, ovat myös edullisia. Vielä eräs edullinen 2 ryhmä käsittää yhdisteet, joissa R on hydroksiryhmä.
Erittäin edullisia kaavan I mukaisia yhdisteitä ovat seu- raavat: trans-3-(6-isopropyyli-4-okso-4H-kinatsolin-3-yyli)-2-propeenihappo, trans-3-^1^ (metyylitio) -4-okso-4H-kinatsolin-3-yyli'/-2-propeenihappo, trans-3-(6-isopropyyli-4-okso-4H-kinatsolin-3-yyli)-2-propeenihap-po-2-(dietyyliamino)etyyliamidi-hydrokloridi, trans-3-(6-isopropoksi-4-okso-4H-kinatsolin-3-yyli)-2-propeenihappo, trans-3-(6-hydroksi-4-okso-4H-kinatsolin-3-yyli)-2-propeenihappo, ja trans-3-(6-metyylisulfinyyli-4-okso-4H-kinatsolin-3-yyli)-2-propeenihappo .
Kaavan I mukaisia yhdisteitä ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttäviä suoloja voidaan valmistaa siten, että a) yhdiste, jonka kaava on 16 51 11 jossa R1^ on alempi alkyyli, alempi sykloalkyyli, alempi alkoksi, halogeeni, alempi alkyylitio, alempi alkyylisulfinyyli, alempi alkyylisulfonyyli, di- (C^-C.^) -alkyyli-N- (CH2> -O- tai suojattu hydroksi- tai hydroksi-alempi-alkoksiryhmä, saatetaan reagoimaan 74279 4 3-klooriakryylihappojohdannaisen kanssa, jonka kaava on
O
C1CH=CH-C-R21 III
21 jossa R on alempi alkoksi, di-(C^-C^)-alkyyli-N(CH2)n“0- tai di-(C,-C7)-alkyyli-N(CH_) -NH- ja n on kokonaisluku 2-7, minkä ' z n _g jälkeen mahdollinen suojaryhmä ryhmässä R poistetaan, ja halut- 2 taessa saatu kaavan I mukainen yhdiste, jossa R on alempi alkok- 2 si, muutetaan vastaavaksi yhdisteeksi, jossa R on hydroksi, tai b) yhdisteen valmistamiseksi, jonka kaava on
R12 1 J
|i Id
AV
12 jossa R on alempi alkyylisulfinyyli tai alempi alkyylisulfo-nyyli, yhdiste, jonka kaava on ^ | OH Ie 13 jossa R on alempi alkyylitio, hapetetaan, tai c) yhdisteen valmistamiseksi, jonka kaava on
R11 0 X
\ 23 I R If jossa R^ on alempi alkyyli, alempi sykloalkyyli, alempi alkoksi, halogeeni, alempi alkyylitio, alempi alkyylisulfinyyli, alempi 5 74279 alkyylisulfonyyli tai di-(C^-C7)-alkyyli-N-(CH2) -0-, R2^ on di- (C1-C7)-alkyyli-N(CH2)n-0- tai di-(C^-C^)-alkyyli-N(CH2)n~NH-ja n on kokonaisluku 2-7, kaavan 0 0
Il J OH Ig mukaisen karboksyylihapon aktiivista johdannaista, jossa kaavassa R11 tarkoittaa samaa kuin edellä, käsitellään alkanolilla, jonka kaava on
di-(C1-C7)-alkyyli-N(CH2)n-OH IV
tai amiinilla, jonka kaava on
di-(C1-C7)-alkyyli-N(CH2)n~NH2 V
joissa n tarkoittaa samaa kuin edellä, tai d) yhdisteen valmistamiseksi, jonka kaava on y-vV-Ä,,,
UI J
jossa R24 on di-)-alkyyli-N (CH2) n~0- ja R1 ja n tarkoittavat samaa kuin edellä, karboksyylihappoa, jonka kaava on 0 0
Rl 1 OH Ib ---- - 6 74279 jossa R1 tarkoittaa samaa kuin edellä, käsitellään halogenidil-la, jonka kaava on
di-(C1-C7)-alkyyli-N(CH2)n-X VI
jossa X on halogeeni ja n tarkoittaa samaa kuin edellä; 2 ja haluttaessa kaavan I mukainen yhdiste, jossa R on hydroksi, muutetaan farmaseuttisesti hyväksyttävksi suolaksi emäksen kanssa, tai kaavan I mukainen yhdiste, jossa R^· on di-(C^-Cy^alkyyli-N(CH2)n-0- ja/tai R^ on di-(C^-C^)-alkyyli-N(CH2)n“0- tai di-(C-^-C^ )-alkyyli-N (CH2) n~NH- ja n tarkoittaa samaa kuin edellä, muutetaan farmaseuttisesti hyväksyttäväksi happoadditiosuolaksi.
Menetelmävaihtoehdossa a) kaavan II mukaisen yhdisteen N-3-alkylointi yleisen kaavan III mukaisella yhdisteellä, jolla on trans-konfiguraatio eli: C—C Ula / ^ 21
H COR
tai cis-konfiguraatio eli
H H
\ C = C Illb / \ 21
Cl COR
21 jossa R on edellä määritelty, tai näiden seoksella voidaan suorittaa emäksen, kuten aikaiimetallikarbonaatin, esim. kaliumkarbonaatin, alkalimetallihydridin, esim. natriumhydridin, tai alkalimetallialkoksidin, esim. natriummetoksidin, läsnäollessa. N-3-alkylointi voidaan suorittaa lämpötila-alueella 25-100°C liuottimessa kuten dimetyyliformamidissa, asetonissa, dimetyyli-sulfoksidissa tms. Jos emäksenä käytetään natriummetoksidia, tulevat liuottimena kysymykseen myös alemmat alkanolit kuten metanoli. On edullista toimia palautusjäähdytyslämpötilassa käyttämällä emäksenä kaliumkarbonaattia ja liuottimena asetonia. Toisessa edullisessa toteutustavassa käytetään natriumhydridiä dimetyyliformamidissa ja reaktiolämpötilaa, joka on huoneenlämpötilan ja 100°C:n välillä, edullisesti noin 50°C.
7 74279
Hydroksi- ja hydroksi-alempi-alkoksiryhmän edullisia suojaryhmiä ovat sellaiset, jotka voidaan poistaa lievissä olosuhteissa, esim. eetterit kuten tetrahydropyranyylieetteri, metoksietoksimetyylieetteri tms. silyylieetterit kuten trimetyy-lisilyylieetteri, tert.-butyylidimetyylisilyylieetteri tms. Reaktion vaatimat olosuhteet, jotka tietysti riippuvat käytetystä suojaryhmästä, ovat sinänsä tunnetut.
Edellä mainitut suojaryhmät voidaan poistaa esim. halo-geenivetyhapon kuten suolahapon avulla lämpötilassa, joka on huoneenlämpötilan ja palautusjäähdytyslämpötilan välillä, edullisesti palautusjäähdytyslämpötilassa.
2
Alkoksiryhmän R muuttaminen hydroksiryhmäksi voidaan suorittaa hydrolysoimalla. Reaktio voidaan suorittaa esim. mineraalihapolla, kuten suolahapolla, liuottimessa, kuten vedessä, etikkahapossa tms. edullisesti valitun liuottimen palautus jäähdytyslämpötilassa.
Menetelmävaihtoehdossa b) valmistetaan kaavan Id mukainen yhdiste hapettamalla kaavan Ie mukainen yhdiste. Varsinkin kaa- 12 van Id mukainen yhdiste, jossa R on alempi alkyylisulfinyyli, voidaan valmistaa siten, että kaavan Ie mukainen yhdiste hapetetaan tunnetulla tavalla, esim. alkalimetallimetaperjodaatilla, kuten natriummetaperjodaatilla edullisesti huoneenlämpötilassa.
12
Kun halutaan valmistaa kaavan Id mukainen yhdiste, jossa R on alempi alkyylisulfonyyli, voidaan kaavan Ie mukainen yhdiste hapettaa tunnetulla tavalla esim. vetyperoksidilla alemman rasvahapon, kuten etikkahpon, läsnäollessa lämpötila-alueella 50-100°C. Tämä hapetus voidaan kuitenkin suorittaa myös muulla sinänsä tunnetulla menetelmällä, esim. m-klooriperbentsoehapolla halogenoidussa hiilivedyssä, kuten metyleenikloridissa, kloroformissa tms., tai peretikkahapolla, edullisesti etikkahapossa.
Menetelmävaihtoehdossa c) saadaan kaavan If mukainen yhdiste käsittelemällä kaavan Ig mukaisen karboksyylihapon aktiivista johdannaista kaavan IV mukaisella alkanolilla tai kaavan V mukaisella amiinilla. Yleisen kaavan Ig mukainen vapaa karboksyylihappo voidaan aktivoida reagensseilla kuten disyklo-heksyylikarbodi-inidillä, Ν,Ν-karbonyyli-imidatsolilla, trifluori-etikkahappoanhydridillä, p-tolueenisulfonihappokloridilla, mesi- 8 74279 tyleenisulfonihappokloridilla tms. Edullinen aktiivinen johdannainen on karboksyylihappokloridi, joka voidaan valmistaa sinänsä tunnetulla tavalla käsittelemällä kaavan Ig mukainen vapaa karboksyylihappo tionyylikloridilla tms. Karboksyylihappokloridi voidaan saattaa reagoimaan kaavan IV mukaisen yhdisteen (esim.
2-dietyyliamino-etanoli) tai kaavan V mukaisen yhdisteen (esim.
2-dietyyliaminoetyyliamiini tai 2-di-isopropyyliaminoetyyliamiini) inertissä orgaanisessa liuottimessa, esim. hiilivedyssä kuten bentseenissä, tolueenissa tms., eetterissä kuten tetrahydrofu-raanissa, dimetoksietaanissa tms. dimetyyliformamidissa jne. laajalla lämpötila-alueella, edullisesti huoneenlämpötilassa.
Menetelmävaihtoehdossa d) valmistetaan kaavan Ib mukainen yhdiste käsittelemällä kaavan Ib mukaista karboksyylihappoa kaavan VI mukaisella halogenidilla. Tämä reaktio voidaan suorittaa siten, että kaavan Ib mukainen karboksyylihappo saatetaan reagoimaan kaavan VI mukaisen halogenidin (esim. 2-dietyyliamino-etyylikloridi) kanssa inertissä orgaanisessa liuottimessa, esim. alkoholissa kuten isopropyylialkoholissa tms., edullisesti kuumentamalla valitun liuottimen palautusjäähdytyslämpötilassa.
2
Kaavan I mukaiset yhdisteet, joissa R on hydroksiryhmä, muodostavat suoloja farmaseuttisesti hyväksyttävien emästen kanssa. Esimerkkejä tällaisista emäksistä ovat alkalimetalli-hydroksidit kuten natriumhydroksidi tai kaliumhydroksidi, maa-alkalimetallihydroksidit kuten kalsiumhydroksidi tai bariumhyd-roksidi, alkalimetallialkoksidit kuten natriummetanolaatti, kaliummetanolaatti tms., orgaaniset emäkset kuten piperidiini, dietyyliamiini, N-metyyliglukamiini, N-(2-aminoetyyli)glysiini tms.
Kaavan I mukainen yhdiste,jossa on di-(C^-C^ )-alkyyli-N(CH2)n~0- ja/tai R2 on di-(C^-C^)-alkyyli-N(CH2)-0- tai di-(Ci-C7)-alkyyli-N(CH2)n-NH- ja n on edellä määritelty, muodostaa suoloja farmaseuttisesti hyväksyttävien happojen kanssa. Tällaisia farmaseuttisesti hyväksyttäviä orgaanisia ja epäorgaanisia happoja ovat esim. metaanisulfonihappo, p-tolueenisulfonihappo, maleiinihappo, etikkahappo, suolahappo, bromivetyhappo, rikkihappo tms.
Suolat voidaan valmistaa sinänsä tunnetulla tavalla.
Kaavan II mukainen lähtöaineena käytetty kinatsolin-onijohdannainen voidaan valmistaa siten, että kaavan VIII
74279 9 mukainen antraniilihappojohdannainen:
R16^ COOH
I VIII
NH2 jossa R^ on edellä määritelty, käsitellään formamidilla lämpötilassa, joka on 120-190°C, edullisesti ilman liuotinta.
Kaavan VIII mukaiset yhdisteet ovat tunnettuja ja ne voidaan valmistaa tunnetuilla menetelmillä.
Kaavan III mukaiset 3-klooriakryylijohdannaiset ovat tunnettuja, ja ne voidaan valmistaa tunnetuilla menetelmillä. Esimerkiksi kaavan IIIc mukaiset 3-klooriakryylijohdannaiset:
O
C1CH=CH-C-R2 3 IIIc 23 jossa R on edellä määritelty, voidaan valmistaa siten, että 3-klooriakryylihapon aktiivinen johdannainen, esim. anhydridi, seka-anhydridi, imidatsolidi tai halogenidi, edullisesti happo-kloridi C1-CH=CH-C0C1, joka on trans-konfiguraatiossa eli:
Cl H
C - C
C0C1 tai cis-konfiguraatiossa eli \
C -- - -- C
Cl^ ^COCl tai näiden seoksena, saatetaan reagoimaan kaavan IV mukaisen al-kanolin kanssa tai kaavan V mukaisen amiinin kanssa samalla tavoin kuin kaavan If mukaiset yhdisteet valmistettiin yleisen kaavan Ig mukaisista yhdisteistä menetelmävaihtoehdon c) mukaisesti.
Menetelmävaihtoehdossa a) muodostuu välituotteena uusia yhdisteitä, joiden kaava on 15 m 5 - 10 74279 jossa R15 on suojattu hydroksi- tai hydroksi-alempi-alkoksiryhmä 21 ja R on alempi alkoksi, di-(C^-C^)-alkyyli-N(CH2)-0- tai di-(C2~C^)-alkyyli-N(CH2)n~NH- ja n on kokonaisluku 2-7.
Kaavan VII mukaiset yhdisteet muodostuvat, kun suojattu kinatsolinonijohdannainen, jonka kaava on '"'Oi'' - jossa R·*"5 tarkoittaa samaa kuin edellä, reagoi kaavan III mukaisen 3-klooriakryylihappojohdannaisen kanssa.
Kaavan II1 mukaiset yhdisteet voidaan valmistaa siten, että kaavan VIII1 mukaiset antraniilihappojohdannaiset „15
\xyCOOH
\ 1 VIII· jossa R^ tarkoittaa samaa kuin edellä, saatetaan reagoimaan form-amidin kanssa analogisesti sen menetelmän kanssa, jolla yleisen kaavan II mukaiset kinatsolinonijohdannaiset valmistettiin yleisen kaavan VIII mukaisista antraniilihappojohdannaisista. Yleisen kaavan VIII' mukaiset yhdisteet ovat tunnettuja ja ne voidaan valmistaa tunnetuilla menetelmillä.
Kaavan II’ mukaiset kinatsolinonijohdannaiset voidaan myös valmistaa siten, että kaavan II" mukaiseen yhdisteeseen
Rly^A^H
il·· jossa R·^ tarkoittaa hydroksi- tai hydroksi-alempi-alkoksiryhmää, liitetään suojaryhmä käyttämällä reagenssina 3,4-dihydro-2H-pyy- raania, trimetyylisilaania, metyylivinyylieetteriä tms.
11 74279
Kaavan I mukaiset yhdisteet ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttävät suolat inhiboivat ihoanafylaksiaa rotilla ja sen vuoksi ne ovat hyödyllisiä allergisten reaktioiden ehkäisyssä, kuten bronkiaalisen astman profylaktisessa hoidossa. Antianafylaktinen vaikutus voidaan osoittaa passiivisella ihoanafylaksiakokeella (PCA-koe) rotilla. Tässä kokeessa rottien iho herkistetään passiivisesti paikallisesti injektoimalla antiseerumia, tässä tapauksessa trans-3-(4-okso-4H-kinatsolin-3-yyli)-2-propeenihappojohdannaista, vatsaontelonsisäisesti ja 5 minuutin kuluttua tästä annetaan Evans-sinistä laskimonsisäisenä ruiskeena. Paikallinen anti-geeni-vasta-ainereaktio elimistössä aiheuttaa ihonturvotusta, jonka voimakkuus mitataan. Koeyhdisteen tehokkuus mitataan kykynä vähentää syntynyttä ihonturvotusta, kun käsittelemättömiä ja koeyh-disteellä käsiteltyjä eläimiä verrataan toisiinsa.
Jos koeyhdisteinä käytetään kaavan I mukaista yhdistettä kuten trans-3-(6-isopropyyli-4-okso-4H-kinatsolin-3-yyli)-3-pro-peenihappoa tai trans-3-Zjp (metyylitio)-4-okso-4H-kinatsolin-3-yyli7-2-propeenihappoa annoksina 16 mg/kg vatsaontelonsisäisesti, vähenee ihon turvotus 100-87 %.
Muilla kaavan I mukaisilla yhdisteillä saadut tulokset ilmenevät seuraavasta taulukosta:
Rl „2 . 1 J
~ PCA-koe
Yhdiste R1 R2 vähennys%
Esim. *nn°s .
16 mg/kgi.p, 17 CH3S- -°CH3 39 20 (CH3)2CHO- -OCH3 46 5 ch3o- -och2ch2n(ch2ch3) 100 28 (CH3)2CH- -OCH2CH3N(CH2CH3) 72 (ch3)2ch- -nhch2ch2n/ch(ch3)2/2 90 2 CH3°“ “OH 49 21 (CH-J-CHO- -OH 87 . J ^ j i ; j 12 74279 yhdiste R1 R2 PCA-koe
Esim. vähennys % ____annos 16 mq/kq i.p.
26 H0CH2CH20- -OH 67 24 (CH3CH2)2NCH2CH20- -OH 16 15 Cl- -OH 79 13 JS,_ -OH 100 33 CH-jSO- -OH 89 34 CH3S02- -OH 70 ---i___
Antiallerginen vaikutus voidaan myös osoittaa passiivisesti herkistetyillä rotilla (IgE). Tässä kokeessa annetaan rotalle antiseerumia 18 tuntia ennen herkistymistä, joka tapahtuu antamalla laskimonsisäisesti antigeeniä (muna-albumiinia). Antigeeniher-kistys aiheuttaa IHR-reaktion. Jos antiallergisesti vaikuttavaa yhdistettä annetaan laskimonsisäisesti ennen antigeeniherkistystä, estyy IHR-reaktio eikä keuhkoputkenkouristuksia ilmene.
Jos edellä kuvatussa kokeessa annetaan trans-3-/JT- (metyyli-tio)-4-okso-4H-kinatsolin-3-yyli7-2-propeenihappoa suun kautta 0,02 mg/kg, estyvät keuhkoputkenkouristukset 50-prosenttisesti.
Kaavan I mukaisia yhdisteitä ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttäviä suoloja voidaan antaa oraalisesti tai parenteraalises-ti antiallergisina aineina, esim bronkiaalisen astman profylaktisessa hoidossa, yksilöllisiin tarpeisiin sovitettuina annoksina. Niitä voidaan antaa hoitotarkoituksessa, esim. oraalisesti tai pa-renteraalisesti, tavallisina annosmuotoina kuten tabletteina, kapseleina, eliksiireinä, suspensioina, liuoksina tms. Ne voidaan antaa sekoitettuina tavallisiin farmaseuttisiin kantaja- tai sideaineisiin, esim. maissitärkkelykseen, kalsiumstearaattiin, magnesium-karbonaattiin, kalsiumsilikaatiin, dikalsiumfosfaattiin, kalkkiin, laktoosiin tms. Lisäksi niitä voidaan käyttää puskuriaineiden tai isotoonisten aineiden läsnäollessa ja lisäksi niihin voidaan soveltaa myös muita farmaseuttisia käsittelytapoja kuten sterilointia. Kuten jo edellä mainittiin, voidaan annos soveltaa yksilöllisiin tarpeisiin. Annosmuodot voivat sisältää myös muita 13 74279 terapeuttisesti hyödyllisiä yhdisteitä.
Vaikuttavan aineen määrä voi vaihdella, mutta tavallisesti kapselit tai tabletit sisältävät noin 1-25 mg kaavan I mukaista yhdistettä tai ekvivalenttisen määrän sen farmaseuttisesti hyväksyttävää suolaa.
Se kuin usein lääkettä potilaalle annetaan, vaihtelee ja riippuu annosmuodon sisältämän vaikuttavan aineen määrästä ja potilaan hoitotarpeesta. Tavallisesti voidaan yhdistettä antaa kuitenkin korkeintaan noin 100 mg vuorokaudessa useimpiin eriin jaettuna. On kuitenkin selvää, että annosten suuruudet ovat vain esimerkkejä.
Keksintöä valaistaan seuraavilla esimerkeillä. Imoitetut lämpötilat ovat Celsius-asteita. Esimerkkien numeron jälkeen on suluissa käytetty menetelmävaihtoehto.
Esimerkki 1 (a) 1,284 natriumhydridiä (57 % öljydispersio) pestään pentaa-nilla ja suspendoidaan 25 ml:aan vedetöntä dimetyyliformamidia. Seokseen kaadetaan argonatmosfäärissä 4,0 g 6-metoksi-4(3H)-kinat-solinonia ja saatua seosta sekoitetaan 10 minuuttia huoneenlämpö-tilassa ja 30 minuuttia 50°C:ssa. Seos jäähdytetään 30°C:seen ja siihen lisätään tipoittain 2,02 9 metyyli-trans-3-klooriakrylaattia 20 ml:ssa vedetöntä dimetyyliformamidia. Sitten seosta kuumennetaan 1 tunti 50°C:ssa, jäähdytetään jäähauteella ja lisätään 100 ml vettä. Muodostunut sakka suodatetaan talteen ja uudelleenkoteytetään metyleenikloridi-metanoliseoksesta. Näin saadaan 4,30 g puhdasta trans-3-(6-metoksi-4-okso-4H-kinatsolin-3-yyli)-2-propeenihapon metyyliesteriä, sp. 184-186°C.
Esimerkki 2 (a)
Seos, jossa on 4,30 g trans-3-(6-metoksi-3-okso-4H-kinatso-lin-3-yyli)-2-propeenihapon metyyliesteriä ja 110 ml 6N suolahappoa palautusjäähdytetään 15 minuuttia. Reaktioseokseen lisätään 100 ml vettä, seos jäähdytetään jäähauteella ja sakka suodatetaan talteen. Näin saadaan 3,13 g puhdasta trans-3-(6-metoksi-4-okso-4H-kinatsolin-3-yyli)-2-propeenihappoa, sp. 298-299°.
Esimerkki 3 (suolan muodostus)
Sekoitettuun suspensioon, jossa on 0,863 g trans-3-(6-metoksi-4-okso-4H-kinatsolin-3-yyli)-2-propeenihappoa 15 ml:ssa vettä, lisätään 3,5 ml 1,0 N natriumhydroksidia. Muutaman minuutin kuluttua seos suodatetaan. Seokseen lisätään 100 ml pyridiiniä ja sitä keitetään niin kauan, että suurin osa vedestä on poistunut ja sen jälkeen 14 74279 seoksen annetaan jäähtyä. Kun kiteytynyt materiaali suodatetaan talteen, saadaan 0,68 g puhdasta trans-3-(6-metoksi-4-okso-4H-kinatsolin-3-yyli)-2-propeenihapon natriumsuolan hemihydraattia, sp. 329-330°
Esimerkki 4 (suolan muodostus)
Liuokseen, jossa on 0,513 g trans-3-(6-metoksi-4-okso-4H-kinatsolin-3-yyli)-2-propeenihappoa 35 ml:ssa pyridiiniä, lisätään 0,248 g N-(2-aminoetyyli)-glysiiniä 5 ml:ssa vettä. Seos haudutetaan kuiviin vakuumissa ja jäännös sekoitetaan liuokseen, jossa on 150 ml vettä ja 3 ml pyridiiniä. Kun liuos lyofilisoi-daan, saadaan 3-(6-metoksi-4-okso-4H-kinatsolin-3-yyli)-2-propee-nihapon N-(2-aminoetyyli)-glysiinisuola.
Esimerkki 5 (d)
Suspensiota, jossa on 1,65 g trans-3-(6-metoksi-4-okso-4H-kinatsolin-3-yyli)-2-propeenihappoa 100 mlsssa isopropyylialkoho-lia, palautusjäähdytetään sekoituksen alaisena ja samalla siihen lisätään tipoittain 2,7 g 2-(dietyyliamino)etyylikloridia 30 ml:ssa isopropyylialkoholia. Reaktioseosta palautusjäähdytetään 8 tuntia ja sen jälkeen sen annetaan jäähtyä. Sakka suodatetaan talteen, käsitellään 125 ml:11a kyllästettyä natriumbikarbonaattiliuosta ja uutetaan kloroformilla. Kun uute kuivataan magnesiumsulfaatilla ja haihdutetaan kuiviin vakuumissa, saadaan 2,3 g kiinteätä jäännöstä. Tämä kiinteä aine liuotetaan 35 ml:aan metyleenikloridia ja liuokseen lisätään 2,52 ml 2,65N suolahappoa metanolissa. Sitten lisätään niin paljon eetteriä, että liuos muuttuu sameaksi ja seoksen annetaan seisoa yön yli kylmässä. Kun sakka suodatetaan talteen, saadaan 1,30 g puhdasta trans-3-(6-metoksi-4-okso-4H-kinatsolin-3-yyli)-2-propeenihapon 2-dietyyliaminoetyylieste-rin hydrokloridia, sp. 217-218°.
Esimerkki 6 (lähtöaineen valmistus)
Soesta, jossa on 5,38 g 5-isopropyyliantraniilihappoa ja 4,82 ml formamidia, sekoitetaan 4 tuntia 140-145°C:ssa samalla sekoittaen ja sen jälkeen sen annetaan jäähtyä huoneenlämpötilaan. Sitten ylimääräinen formamidi poistetaan vakuumissa, lisätään vettä, sakka suodatetaan talteen ja kiteytetään metyleenikloridiheksaaniseok-sesta. Näin saadaan 4,50 g puhdasta 6-isopropyyli-4-(3H)-kinatso-linia, sp. 147°C.
Esimerkki 7 (a) 1,15 g natriumhydridiä (57 % öljydispersio) pestään pentaa- is 74279 nilla ja suspendoidaan 25 ml:aan formamidia. Argonatmosfäärissä lisätään 3,86 g 6-isopropyyli-4(3H)-kinatsolinia ja seosta sekoitetaan 30 minuuttia huoneenlämpötilassa ja 1 tunti 50°C:ssa. Seos jäähdytetään 30°C:seen ja siihen lisätään tipoittain 2,68 g metyy-li-trans-3-klooriakrylaattia 10 ml:ssa dimetyyliformamidia ja sen jälkeen seosta kuumennetaan 1,5 tuntia 50°C:ssa. Dimetyyliformami-di poistetaan vakuumissa, lisätään vettä ja sakka suodatetaan talteen. Kun sakka uudelleenkiteytetään metyleenikloridimetanoliseok-sesta, saadaan 2,73 g puhdasta trans-3-(6-isopropyyli-4-okso-4H-kinatsolin-3-yyli)-2-propeenihapon metyyliesteriä, sp. 145°.
Esimerkki 8 (a)
Seosta, jossa on 2,995 g trans-3-(6-isopropyyli-4-okso-4H-kinatsolin-3-yyli)-2-propeenihapon metyyliesteriä ja 175 ml 6N suolahappoa, palautusjäähdytetään 20 minuuttia samalla sekoittaen. Seos jäähdytetään huoneenlämpötilaan, siihen lisätään 175 ml vettä ja annetaan seisoa yön yli kylmässä. Kun suodatetaan, saadaan 1,58 g puhdasta trans-3-(6-isopropyyli-4-okso-4H-kinatsolin-3-yyli)-2-propeenihappoa, sp. 245°.
Esimerkki 9 (suolan muodostus)
Suspensioon, jossa on 1,29 g trans-3-(6-isopropyyli-4-okso-4H-kinatsolin-3-yyli)-2-propeenihappoa 20 ml:ssa vettä, sekoitetaan 5,0 ml 1,0 N natriumhydroksia. Kun seos suodatetaan muutaman minuutin kuluttua, suodokseen lisätään 50 ml vettä ja lyofilisoidaan, saadaan 1,40 g trans-3-(6-isopropyyli-4-okso-4H-kinatsolin-3-yyli)- 2-propeenihapon natriumsuolaa, joka sisältää 0,25 moolia kidevettä.
Esimerkki 10 ( suolan muodostus)
Liuokseen, jossa on 0,774 g trans-3-(6-isopropyyli-4-okso-4H-kinatsolin-3-yyli)-2-propeenihappoa 50 ml:ssa pyridiiniä, lisätään 0,354 g N-(2-aminoetyyli)glysiiniä 5 mlrssa vettä. Liuos haihdutetaan kuiviin vakuumissa ja jäännös sekoitetaan 50 ml:aan vettä, joka sisältää muutaman pisaran pyridiiniä. Kun tämä liuos lyofilisoidaan, saadaan trans-3-(6-isopropyyli-4-okso-4H-kinatso-lin-3-yyli)-2-propeenihapon N-(2-aminoetyyli)glysiinisuolaa.
Esimerkki 11 (lähtöaineen valmistus)
Seosta, jossa on 1,77 g 5-syklopropyyli-antraniilihappoa ja 1,6 ml formamidia, kuumennetaan 4 tuntia 140-145°C:ssa samalla sekoittaen. Seos jäähdytetään huoneenlämpötilaan ja siitä poiste-tetaan ylimääräinen formamidi vakuumissa. Lisätään vettä, syntynyt sakka suodatetaan ja uudelleenkiteytetään metanoli-etikka- ie 74279 esteriseoksesta. Näin saadaan 1,40 g puhdasta 6-syklopropyyli-4 (H)-kinatsolinonia, sp. 201-202°.
Esimerkki 12 (a) 0,395 g natriumhydridiä (57 % öljydispersio) pestään pen-taanilla ja suspendoidaan 25 ml:aan vedetöntä dimetyyliformamidia. Suspensioon lisätään argonatmosfäärissä 1,40 g 6-syklopropyyli-4(3H)-kinatsolinonia ja reaktioseosta sekoitetaan 15 minuuttia huoneenlämpötilassa ja 30 minuuttia 50°C:ssa. Seos jäähdytetään 30°C:een ja siihen lisätään 1,0 g metyyli-trans-3-klooriakrylaat-tia 5 mlrssa vedetöntä dimetyyliformamidia. Sitten reaktioseosta kuumennetaan 75 minuuttia 50°C:ssa ja suurin osa dimetyyliform-amidista poistetaan vakuumissa. Seokseen lisätään vettä, syntynyt sakka suodatetaan talteen ja uudelleenkiteytetään metyleenikloridi-metanoliseoksesta. Näin saadaan 1,24 g puhdasta trans-3-(6-syklo-propyyli-4-okso-4H-kinatsolin-3-yyli)-2-propeenihapon metyyliesteriä, sp. 178°.
Esimerkki 13 (a)
Seosta, jossa on 1,18 g trans-3-(6-syklopropyyli-4-okso-4H-kinatsolin-3-yyli)-2-propeenihapon metyyliesteriä ja 50 ml 6N suolahappoa, palautusjäähdytetään 13 minuuttia samalla sekoittaen.
Seos jäähdytetään huoneenlämpötilaan, siihen lisätään 150 ml vettä ja annetaan seisoa kylmässä. Kun sakka suodatetaan talteen ja uudelleenkiteytetään pyridiinistä, saadaan 0,38 g puhdasta trans-3-(6-syklopropyyli-4-okso-4H-kinatsolin-3-yyli)-2-propeenihappoa, sp. 291-293°.
Esimerkki 14 (a) 0,367 g natriumhydridiä (57 % öljydispersio) pestään pen-taanilla ja suspendoidaan 25 ml:aan vedetöntä dimetyyliformamidia. Argonatmosfäärissä lisätään 1,23 g 6-kloori-4(3H)-kinatsolinonia ja reaktioseosta sekoitetaan 15 minuuttia huoneenlämpötilassa ja 30 minuuttia 50°C:ssa. Seos jäähdytetään 30°C:seen, siihen lisätään tipoittain 0,91 g metyyli-trans-3-klooriakrylaattia 5 mlrssa vedetöntä dimetyyliformamidia ja sen jälkeen sitä kuumennetaan 75 minuuttia 50°C:ssa. Suurin osa dimetyyliformamidista poistetaan vakuumissa, lisätään vettä ja muodostunut sakka suodatetaan talteen. Kun uudelleenkiteytetään metyleenikloridi-metanoliseokses- 74279 17 ta, saadaan 0,95 g puhdasta trans-3-(6-kloori-4-okso-4H-kinat-solin-3-yyli)-2-propeenihapon metyyliesteriä, sp. 171-172°.
Esimerkki 15 (a)
Sekoitettua seosta, jossa on 0,92 g trans-3-(6-kloori-4-okso-4H-kinatsolin-3-yyli)-2-propeenihapon metyyliesteriä ja 30 ml 6N suolahappoa, kuumennetaan 15 minuuttia kiehumispisteessä. Seos jäähdytetään huoneenlämpötilaan, lisätään 200 ml vettä ja annetaan seisoa kylmässä. Kun kiteytetään pyridiinistä, saadaan 0,31 g puhdasta trans-3-(6-kloori-4-okso-4H-kinatsolin-3-yyli)-2-propee-nihappoa, sp. 297-298°.
Esimerkki 16 (lähtöaineen muodostus)
Sekoitettua seosta, jossa on 1,97 g metyyli-5-(metyylitio)-antranilaattia ja 1,6 ml formamidia, kuumennetaan 4 tuntia 140-145°C:ssa ja sen jälkeen 4 tuntia 190°C:ssa. Seos jäähdytetään huoneenlämpötilaan ja siitä poistetaan ylimääräinen formamidi vakuumissa. Jäännökseen lisätään vettä ja muodostunut sakka suodatetaan talteen. Kun sakka uudelleenkiteytetään metanoli-etikka-esteriseoksesta, saadaan 0,73 g puhdasta 6-(metyylitio)-4(3H)-ki-natsolinonia, sp. 203-204,5°.
Esimerkki 17 (a) 0,205 g natriumhydridiä (57 % öljydispersio) pestään pen-taanilla ja suspendoidaan 25 ml:aan vedetöntä dimetyyliformamidia. Argonatmosfäärissä lisätään 0,720 g 6-(metyylitio)-4(3H)-kinatso-linonia ja reaktioseosta sekoitetaan 10 minuuttia huoneenlämpö-tilassa ja 30 minuuttia 50°C:ssa. Seos jäähdytetään 30°C:een, siihen lisätään tipoittain 0,497 g metyyli-trans-3-klooriakry-laattia 5 mlsssa vedetöntä dimetyyliformamidia ja näin saatua seosta kuumennetaan 1 tunti 50°C:ssa. Sitten suurin osa dimetyyli-formamidista poistetaan vakuumissa, jäännökseen lisätään vettä ja näin syntynyt sakka suodatetaan talteen. Kun sakka uudelleenkiteytetään metyleenikloridi-metanoliseoksesta, saadaan 0,700 g puhdasta trans-3-/<3-(metyylitio)-4-okso-4H-kinatsolin-3-yyli7-2-propeenihapon metyyliesteriä, sp. 170°.
Esimerkki 18 (a)
Seosta, jossa on 0,65 g trans-3-Z6~- (metyylitio) -4-okso-4H-kinatsolin-3-yyli/-2-propeenihapon metyyliesteriä ja 30 ml 6N suolahappoa palautusjäähdytetään 20 minuuttia samalla sekoit- 74279 18 taen. Seos jäähdytetään huoneenlämpötilaan, siihen lisätään 100 ml vettä ja annetaan seisoa kylmässä. Kiteytynyt epäpuhdas tuote suodatetaan talteen ja uudelleenkiteytetään pyridiinistä.
Näin saadaan 0,47 g puhdasta trans-3-/?r- (metyylitio)-4-okso-4H-kinatsolin-3-yyli7-2-propeenihappoa, sp. 271-272°.
Esimerkki 19 (lähtöaineen valmistus)
Seosta, jossa on 3,90 g 5-isopropoksi-antraniliinihappoa ja 3,2 ml formamidia, kuumennetaan 4 tuntia 140-145°C:ssa ja sen jälkeen se jäähdytetään huoneenlämpötilaan. Ylimääräinen formamidi poistetaan vakuumissa ja jäännökseen lisätään vettä.
Sakka suodatetaan talteen ja uudelleenkiteytetään metanolista.
Näin saadaan 2,99 g puhdasta 6-isopropoksi-4(3H)-kinatsolinonia, sp. 206-208°.
Esimerkki 20 (a) 0,888 g natriumhydridiä (57 % öljydispersio) pestään pentaa-nilla ja suspendoidaan 25 ml:aan vedetöntä dimetyyliformamidia. Argonatmosfäärissä lisätään 3,31 g 6-isopropoksi-4(3H)-kinatsolinonia ja reaktioseosta sekoitetaan 10 minuuttia huoneenlämpötilassa ja 45 minuuttia 50°C:ssa. Seos jäähdytetään 30°C:een, siihen lisätään tipoittain 2,150 g metyyli-trans-3-klooriakrylaattia 7 ml:ssa vedetöntä dimetyyliformamidia ja seosta kuumennetaan 1 tunti 50°C:ssa. Suurin osa dimetyyliformamidista poistetaan vakuumissa, lisätään vettä ja muodostunut sakka suodatetaan talteen.
Kun uudelleenkiteytetään metyleenikloridi-metanoliseoksesta, saadaan 4,00 g puhdasta trans-3-(6-isopropoksi-4-okso-4H-kinatsolin- 3-yyli)-2-propeenihapon metyyliesteriä, sp. 156,6-157,5°.
Esimerkki 21 (a)
Seosta, jossa on 1,44 g trans-3-(6-isopropoksi-4-okso-4H-kinatsolin-3-yyli)-2-propeenihapon metyyliesteriä ja 60 ml 6N suolahappoa, palautusjäähdytetään 5 minuuttia samalla sekoittaen. Seos jäähdytetään huoneenlämpötilaan, lisätään 200 ml vettä ja annetaan seisoa kylmässä. Epäpuhdas tuote suodatetaan talteen ja uudelleenkiteytetään etikkahaposta. Näin saadaan 0,37 g puhdasta trans-3-(6-isopropoksi-4-okso-4H-kinatsolin-3-yyli)-2-propee-nihappoa, sp. 232,5-233,5°.
Esimerkki 22 (lähtöaineen valmistus)
Seosta, jossa on 1,0 g 5-(2-dietyyliamino-etoksi)-antra- 74279 19 niliinihapon dihydrokloridia ja 1 ml formamidia, kuumennetaan 7 tuntia 150°C:ssa samalla sekoittaen. Kun ylimääräinen formamidi poistetaan vakuumissa ja jäännös käsitellään metanoli-eetteri-seoksella, saadaan 0,81 g kiinteätä ainetta. Kun uudelleenkotey-tetään isopropyylialkoholi-vesiseoksesta, saadaan 0,33 g puhdasta 6-(2-dietyyliamino-etoksi)-4(3H)-kinatsolinonihydrokloridia, sp. 233-234°.
Esimerkki 23 (a) 0,20 g natriumhydridiä (57 % öljydispersio) pestään heksaa-nilla ja suspendoidaan 25 mitään vedetöntä dimetyyliformamidia. Seokseen kaadetaan argonatmosfäärissä 0,94 g 6-(2-dietyyliamino-etoksi) -4(3H)-kinatsolinonia ja saatua seosta sekoitetaan 15 minuuttia huoneenlämpötilassa ja 1 tunti 50°C:ssa. Seos jäähdytetään ja siihen lisätään tipoittain 0,48 g metyyli-trans-3-klooriakry-laattia 5 mltssa vettä ja saatua seosta kuumennetaan 1 tunti 45 minuuttia 50°C:ssa. Suurin osa dimetyyliformamidista poistetaan vakuumissa ja jäännökseen lisätään vettä. Kun muodostunut sakka suodatetaan talteen, saadaan 1,10 g puhdasta trans-l-Zj-dietyyli-amino-etoksi) -4-okso-4H-kinatsolin-3-yyl_i/-2-propeenihapon metyyli-esteriä, sp. 131-133°.
Esimerkki 24 (a)
Seosta, jossa on 1,0454 g tans-3-/6-dietyyliamino-etoksi)- 4-okso-4H-kinatsolin-3-yyli/-2-propeenihapon metyyliesteriä ja 25 ml 6N suolahappoa, palautusjäähdytetään 20 minuuttia samalla sekoittaen. Kun seos haihdutetaan kuiviin vakuumissa, saadaan keltainen jäännös, joka uudelleenkoteytetään isopropyylialkoholi-vesiseoksesta. Näin saadaan 0,69 g puhdasta trans-3-/6-(2-dietyyliamino-etoksi) -4-okso-4H-kinatsolin-3-yyli7“2-propeenihappohydro-kloridia, sp. 227-230°.
Esimerkki 25 (lähtöaineen valmistus)
Sekoitettua seosta, jossa on 1,74 g 5-(2-hydroksietoksi)-antraniliinihappoa ja 2 ml formamidia, kuumennetaan 7,5 tuntia 150°C: ssa. Seokseen lisätään vettä, epäpuhdas tuote suodatetaan talteen ja uudelleenkoteytetään metanolista. Näin saadaan 1,24 g puhdasta 6-(2-hydroksietoksi)-4(3H)-kinatsolinonia, sp. 200-202°.
74279 20
Esimerkki 26 (a)
Seokseen, jossa on 2,0479 g 6-(2-hydroksietoksi)-4 (3H)-kinatsolinonia 60 ml:ssa vedetöntä dimetyyli formamidia, lisätään 1,52 ml dietyyliamiinia ja sen jälkeen tipoittain 1,40 ml tri-metyylisilyylikloridia. Seosta sekoitetaan 1,5 tuntia 25°C:ssa ja sen jälkeen suodatetaan trietyyliamiinihydrokloridisakka pois. Suodokseen lisätään 0,643 g natriumhydridiä (54 % öljydispersio), joka sitä ennen on pesty heksaanilla. Seosta sekoitetaan 5 minuuttia argonatmosfäärissä ja sen jälkeen sitä kuumennetaan 45 minuuttia 50°C:ssa. Seos jäähdytetään 30°C:seen, siihen lisätään tipoittain 1,356 g metyyli-trans-3-klooriakrylaattia 2 ml:ssa dimetyyli-formamidia ja sen jälkeen seosta kuumennetaan 75 minuuttia 50°C: ssa. Sitten suurin osa dimetyyliformamidista poistetaan vakuumis-sa. Jäännökseen lisätään 50 ml 6N suolahappoa ja saatua seosta palautusjäähdytetään 15 minuuttia. Jäähdytettäessä syntynyt sakka suodatetaan talteen, pestään perusteellisesti vedellä ja kuivataan. Näin saadaan 0,09607 g puhdasta trans-3-^6-(2-hydroksietoksi) -4-okso-4H-kinatsolin-3-yyli7-2-propeenihappoa, sp. 247-248°.
Esimerkki 27 (c)
Suspensiota, jossa on 1,60 g trans-3-(6-isopropyyli-4-okso-4H-kinatsolin-3-yyli)-2-propeenihappoa 20 ml:ssa tionyyliklo-ridia, palautusjäähdytetään 3 tuntia samalla sekoittaen. Sitten reaktioseos haihdutetaan kuiviin vakuumissa, lisätään tolueenia ja haihdutetaan uudelleen kuiviin vakuumissa niin, että tionyyli-kloridijäännökset poistuvat. Näin saatu happokloridi liuotetaan 50 ml:aan tolueenia, liuokseen lisätään tipoittain 1,08 g 2-(di-etyyliamino)etyyliamiinia 15 ml:ssa tolueenia. Reaktioseosta palautus jäähdytetään 4 tuntia ja sen jälkeen se haihdutetaan kuiviin vakuumissa. Jäännös erotetaan etikkaesterin ja kyllästetyn natriumbikarbonaatti liuoksen välille, orgaaninen faasi otetaan talteen, kuivataan magnesiumsulfaatilla ja haihdutetaan kuiviin. Näin saatu tumma öljy kiteytyy heksaanista ja saatu harmaa kiinteä aine liuotetaan 10 ml:aan metyleenikloridia ja liuos käsitellään 2 ml: 11a suolahapon 4N metanoliliuosta. Liuos haihdutetaan vakuumissa ja jäännös kiteytetään isopropyylialkoholi-eetteriseoksesta. Näin saadaan 0,90 g trans-3-(6-isopropyyli-4-okso-4H-kinatsolin-3-yyli)- 74279 21 2- propeenihapon 2-dietyyliaminoetyyliamidin hydrokloridia, sp. 179-180°C.
Esimerkki 28 (d)
Suspensiota, jossa on 1,55 g trans-3-(6-isopropyyli- 4-okso-4H-kinatsolin-3-yyli)-2-propeenihappoa 100 ml:ssa isopropyy-lialkoholia, palautusjäähdytetään samalla sekoittaen ja siihen lisätään tipoittain 2,71 g 2-dietyyliaminoetyylikloridia 30 mltssa isopropyylialkoholia. Seosta palautusjäähdytetään 8 tuntia samalla sekoittaen. Muodostunut sakka suodatetaan ja pestään isopropyyli-alkoholilla. Suodos haihdutetaan kuiviin vedessä ja muodostunut jäännös erotetaan kloroformin ja kyllästetyn natriumbikarbonaatti-liuoksen välille. Kloroformifaasi kuivataan magnesiumsulfaatilla ja haihdutetaan vakuumissa. Näin saadaan 2,5 g öljymäistä jäännöstä, joka liuotetaan 35 mitään metyleenikloridia ja liuokseen lisätään 4,0 ml suolahapon 1,77 N metanoliliuosta. Lisätään eetteriä, kunnes alkaa ilmetä samenemista, ja seos jätetään kiteytymään.
Näin saadaan 1,88 g trans-3-(6-isopropyyli-4-okso-4H-kinatsolin- 3- yyli)-2-propeenihapon 2-dietyyliamino-etyyliesterin hydrokloridia, sp. 167-168°.
Esimerkki 29 (lähtöaineen valmistus)
Sekoitettuun liuokseen, jossa on 4,00 g trans-3-kloori-akryylihappokloridia 10 mltssa metyleenikloridia, lisätään tipoittain 3,78 g 2-(dietyyliamino)etanolia 5 mltssa metyleenikloridia. Liuosta sekoitetaan 3 vuorokautta huoneenlämpötilassa ja sen jälkeen se pestään kyllästetyllä natriumbikarbonaattiliuoksella. Orgaaninen faasi kuivataan magnesiumsulfaatilla, haihdutetaan vakuumissa ja öljymäinen jäännös puhdistetaan tislaamalla 110-130°C: ssa (1 mm). Näin saadaan 1,63 g trans-3-klooriakryylihapon 2-(di-etyyliamino)etyyliesteriä.
Esimerkki 30 (a) 0,274 g natriumhydridiä (57 % öljydispersio) pestään pentaa-nilla ja sen jälkeen suspendoidaan 10 mitään vedetöntä dimetyyli-formamidia. Argonatmosfäärissä lisätään 0,941 g 6-isopropyyli-4(3H)-kinatsolinonia ja saatua seosta sekoitetaan 30 minuuttia 50°Ctssa. Seos jäähdytetään huoneenlämpötilaan, siihen lisätään tipoittain 0,663 g metyyli-cis-klooriakrylaattia 5 mltssa dimetyyliform-amidia. Reaktioseosta sekoitetaan 75 minuuttia 50°Ctssa, haihdu- 22 7 4 2 7 9 tetaan vakuumissa niin, että suurin osa dimetyyliformamidista poistuu. Jäännökseen lisätään vettä ja muodostunut kiinteä aine uudelleenkiteytetään metyleenikloridi-metanoliseoksesta. Näin saadaan 0,58 g trans-(6-isopropyyli-4-okso-4H-kinatsolin-3-yyli)- 2-propeenihapon metyyliesteriä, sp. 144-145°.
Esimerkki 31 (a)
Liuokseen, jossa on 2,726 g 6-hydroksi-4(3H)-kinatsolinonia 110 ml:ssa vedetöntä dimetyyliformamidia, lisätään ensin 2,6 ml trietyyliamiinia ja sen jälkeen 2,6 ml trimetyylikloorisilaania. Seosta sekoitetaan 2 tuntia huoneenlämpötilassa ja saostunut tri-etyyliamiinihydrokloridi suodatetaan pois. Suodokseen lisätään yhdessä erässä 1,06 g natriumhydridiä (57 % öljydispersio), joka on sitä ennen pesty pentaanilla. Seosta sekoitetaan 90 minuuttia 50°C:ssa, jäähdytetään huoneenlämpötilaan ja lisätään tipoittain 2,02 g metyyli-trans-3-klooriakrylaattia 10 mlrssa dimetyyliformamidia. Seosta pidetään vielä 2 tuntia 50°C:ssa, dimetyyliformamidi poistetaan vakuumissa, lisätään vettä ja muodostunut kiinteä aine suodatetaan talteen. Kun uudelleenkiteytetään etikkaesteri-meta-noliseoksesta, saadaan 2,725 g trans-3-(6-hydroksi-4-okso-4H-kinat-solin-3-yyli)-2-propeenihapon metyyliesteriä, sp. 252-256°.
Esimerkki 32 (a)
Seosta, jossa on 8,35 g trans-3-(6-hydroksi-4-okso-4H-kinatsolin-3-yyli)-2-propeenihapon metyyliesteriä ja 500 ml 6N suolahappoa, palautusjäähdytetään 15 minuuttia. Seos jäähdytetään ja siihen lisätään vettä ja muodostunut sakka suodatetaan talteen. Näin saadaan 6,33 g trans-3-(6-hydroksi-4-okso-4H-kinatsolin-3-yyli) - 2-propeenihappoa, sp. 294-296°.
Esimerkki 33 (b)
Sekoitettuun suspensioon, jossa on 1,823 g trans-3-,/6-(met-yylitio)-4-okso-4H-kinatsolin-3-yylJ:7-2-propeenihappoa, 80 ml vettä ja 7,7 ml IN natriumhydroksidia, lisätään huoneenlämpötilassa 1,827 g natriummetaperjodaattia. Seosta sekoitetaan 4,5 tuntia huoneenlämpötilassa, lisätään 5 ml etikkahappoa ja 15 minuutin kuluttua suodatetaan muodostunut sakka talteen. Kun epäpuhdas tuote uudelleenkiteytetään etikkahaposta, saadaan 1,102 g puhdasta trans-3-/6-(metyylisulfinyyli)-4-okso-4H-kinatsolin-3-yyli/ -2-propeenihappoa, sp. 275-276°.
74279 23
Esimerkki 34
Sekoitettuun suspensioon, jossa on 1,8845 g trans-3-/6-(me tyyli ti o) -4-okso-4H-kinatsolin-3-yyl_i/-2-propeenihappoa 100 ml:ssa etikkahappoa, lisätään 1,63 ml 30 % vetyperoksidia. Reaktioseosta sekoitetaan 3 tuntia 50°C:ssa, jäähdytetään huoneenlämpötilaan ja muodostunut sakka suodatetaan talteen. Kun sakka uudelleenkiteytetään etikkahaposta, saadaan 0,8097 g puhdasta trans-3-/6-(metyylisulfonyyli)-4-okso-4H-kinatsolin-3-yyli/-prop-eenihappoa, sp. 284-290°.
Esimerkki 35 (c)
Liuosta, jossa on 1,8120 g trans-3-/6~-isopropyyli-4-okso-4H-kinatsolin-3-yyli/-2-propeenihappoa 30 mlrssa tionyyliklori-dia, palautusjäähdytetään 2 tuntia samalla sekoittaen. Sitten seos haihdutetaan vakuumissa ja tionyylikloriditähteet poistetaan haihduttamalla kuivan tolueenin kanssa. Saatuun kiinteään happoklori-diin lisätään 30 ml vedetöntä dimetyyliformamidia ja sen jälkeen 2,4 ml 2-di-isopropyyliamino-etyyliamiinia. Seosta sekoitetaan 2 tuntia ja sen jälkeen sen annetaan seisoa 16 tuntia huoneenlämpötilassa. Reaktioseos haihdutetaan suurtyhjössä tummaksi öljy-mäiseksi jäännökseksi, joka sekoitetaan 20 mlraan metanolia ja seos käsitellään 1,6 ml:11a suolahapon 4,4N metanoliliuosta. Me-tanoli poistetaan vakuumissa ja jäännös käsitellään isopropyyli-alkoholi-eetteriseoksella. Kun saatu kiinteä aine uudelleenkiteytetään metyleenikloridi-eetteriseoksesta, saadaan 1,3037 g puhdasta trans-N-/IFdi-isopropyyliamino-etyy11/-3-/^-1sopropyyli-4-okso-4H-kinatsolin-3-yyli7~2-propeenihappoamidin hydrokloridia, sp. 209-213°.
Claims (3)
1. Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten trans-3-(4-okso-4H-kinatsolin-3-yyli)-2-propeenihappojohdannaisten valmistamiseksi, joiden kaava on R1 X 0 \i?Ny^r/<:VA\B2 I I R jossa R1 on alempi alkyyli, alempi sykloalkyyli, alempi alkoksi, hydroksi, halogeeni, alempi alkyylitio, alempi alkyylisulfinyyli, alempi alkyylisulfonyyli, di-(C^-C^)-alkyyli-N(CH2)n-0- tai hydrok-si-alempi-alkoksi, R2 on hydroksi, alempi alkoksi, di-(C^,-C?)-al-kyyli-N(CH~) -0- tai di-(C.-C-)-alkyyli-N(CH~) -NH- ja n on kokonaisluku 2-7, ja, kun R2 on hydroksi, näiden yhdisteiden ja farmaseuttisesti hyväksyttävien emästen muodostamien suolojen valmis- 1. tamiseksi, ja, kun R on di-(C^-C^)-alkyyli-N(CH2> -0- ja/tai R on di-(C^-C^)-alkyyli-N(CH2)β-0- tai di-(C^-C^)-alkyyli-N(CH2) -NH-, näiden yhdisteiden ja farmaseuttisesti hyväksyttävien happojen muodostamien suolojen valmistamiseksi, tunnettu siitä, että a) yhdiste, jonka kaava on II jossa R^ on alempi alkyyli, alempi sykloalkyyli, alempi alkoksi, halogeeni, alempi alkyylitio, alempi alkyylisulfinyyli, alempi alkyylisulfonyyli, di-(C1-C7)-alkyyli-N(CH2)n-0- tai suojattu hydroksi- tai hydroksi-alempi-alkoksiryhmä, saatetaan reagoimaan 3-klooriakryylihappojohdannaisen kanssa, jonka kaava on 0 C1CH=CH-C-R21 III 21 jossa R on alempi alkoksi, di-(C1-C?)-alkyyli-N(CH2) -0- tai di-(C1-C7)-alkyyli-N(CH2)n-NH- ja n on kokonaisluku 2-7, minkä 25 74279 jälkeen mahdollinen suojaryhmä ryhmässä R"^ poistetaan, ja 2 haluttaessa saatu kaavan I mukainen yhdiste, jossa R on alempi 2 alkoksi, muutetaan vastaavaksi yhdisteeksi, jossa R on hydroksi, tai b) yhdisteen valmistamiseksi, jonka kaava on
0 O r12 j! ^ | 0H Id 12 jossa R on alempi alkyylisulfinyyli tai alempi alkyylisulfo-nyyli, yhdiste, jonka kaava on Rl3 | OH Ie jossa R"^ on alempi alkyylitio, hapetetaan, tai c) yhdisteen valmistamiseksi, jonka kaava on '“y>Va, jossa R11 on alempi alkyyli, alempi sykloalkyyli, alempi alkoksi, halogeeni, alempi alkyylitio, alempi alkyylisulfinyyli, alempi alkyylisulfonyyli tai di-(C^-C^)-alkyyli-N(CH2)n~0-, R22 on di-(C1-C?)-alkyyli-N tai di_(Ci-C7)-alkyyli-N(CH2)n-NH- ja n on kokonaisluku 2-7, kaavan 74279 26 '‘ΥγΥ^Α,,,, „ ^N" mukaisen karboksyylihapon aktiivista johdannaista, jossa kaavassa tarkoittaa samaa kuin edellä, käsitellään alkanolilla, jonka kaava on di-(C1-C7)-alkyyli-N(CH2)n-OH IV tai amiinilla, jonka kaava on di-(C1-C7)-alkyyli-N(CH2)n-NH2 V joissa n tarkoittaa samaa kuin edellä, tai d) yhdisteen valmistamiseksi, jonka kaava on 0 0 24 1 jossa R on di-(C1~C7)-alkyyli-N-(CH2)n-0- ja R ja n tarkoittavat samaa kuin edellä, karboksyylihappoa, jonka kaava on 0 0 Il OH Ib jossa R* tarkoittaa samaa kuin edellä, käsitellään halogenidil-la, jonka kaava on di-(C1-C7)-alkyyli-N(CH2)n-X VI 27 74279 jossa X on halogeeni ja n tarkoittaa samaa kuin edellä; 2 ja haluttaessa kaavan I mukainen yhdiste, jossa R on hydroksi, muutetaan farmaseuttisesti hyväksyttäväksi suolaksi emäksen kanssa, tai kaavan I mukainen yhdiste, jossa R-1 on di-(C1~C7)-alkyyli-N (CH2)n”0- ja/tai R2 on di-(C^-C-y)-alkyyli-N (CH2) n~0-tai di-(C^-C7)-alkyyli-N(CH2)n-NH- ja n tarkoittaa samaa kuin edellä, muutetaan farmaseuttisesti hyväksyttäväksi happoadditio-suolaksi.
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan trans-3-(6-isopropyyli-4-okso-4H-kinatsolin-3-yyli)-2-propeenihappo.
3. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan trans-3-Z6-(metyylitio)-4-okso-4H-kinatsolin-3-yyli/-2-propeenihappo. 74279 28
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US5572879A | 1979-07-09 | 1979-07-09 | |
| US5572879 | 1979-07-09 | ||
| US06/142,903 US4281127A (en) | 1979-07-09 | 1980-04-23 | Trans-3-(4-oxo-4H-quinazolin-3-yl)-2-propenoic acid derivatives |
| US14290380 | 1980-04-23 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI802195A FI802195A (fi) | 1981-01-10 |
| FI74279B true FI74279B (fi) | 1987-09-30 |
| FI74279C FI74279C (fi) | 1988-01-11 |
Family
ID=26734565
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI802195A FI74279C (fi) | 1979-07-09 | 1980-07-09 | Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara trans-3-(4-oxo-4h-kinazolin-3-yl)-2- propensyraderivat. |
Country Status (21)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4281127A (fi) |
| EP (1) | EP0023594B1 (fi) |
| AR (1) | AR226854A1 (fi) |
| AU (1) | AU521014B2 (fi) |
| CA (1) | CA1134825A (fi) |
| DE (1) | DE3067830D1 (fi) |
| DK (1) | DK150483C (fi) |
| ES (2) | ES8106302A1 (fi) |
| FI (1) | FI74279C (fi) |
| GR (1) | GR65952B (fi) |
| HK (1) | HK52187A (fi) |
| HU (1) | HU184797B (fi) |
| IE (1) | IE49938B1 (fi) |
| IL (1) | IL60514A (fi) |
| MC (1) | MC1333A1 (fi) |
| NO (1) | NO154426C (fi) |
| NZ (1) | NZ194259A (fi) |
| PH (1) | PH16413A (fi) |
| PT (1) | PT71512B (fi) |
| SG (1) | SG20887G (fi) |
| YU (1) | YU42348B (fi) |
Families Citing this family (19)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4599336A (en) * | 1983-08-08 | 1986-07-08 | Hoffmann-La Roche Inc. | Derivatives of (E)-3-(4-oxo-4H-quinazolin-3-yl)-2-propenamide |
| GB9404485D0 (en) | 1994-03-09 | 1994-04-20 | Cancer Res Campaign Tech | Benzamide analogues |
| US6706721B1 (en) * | 1998-04-29 | 2004-03-16 | Osi Pharmaceuticals, Inc. | N-(3-ethynylphenylamino)-6,7-bis(2-methoxyethoxy)-4-quinazolinamine mesylate anhydrate and monohydrate |
| US7230000B1 (en) | 1999-10-27 | 2007-06-12 | Cytokinetics, Incorporated | Methods and compositions utilizing quinazolinones |
| US6545004B1 (en) | 1999-10-27 | 2003-04-08 | Cytokinetics, Inc. | Methods and compositions utilizing quinazolinones |
| US7087613B2 (en) * | 1999-11-11 | 2006-08-08 | Osi Pharmaceuticals, Inc. | Treating abnormal cell growth with a stable polymorph of N-(3-ethynylphenyl)-6,7-bis(2-methoxyethoxy)-4-quinazolinamine hydrochloride |
| UA74803C2 (uk) | 1999-11-11 | 2006-02-15 | Осі Фармасьютікалз, Інк. | Стійкий поліморф гідрохлориду n-(3-етинілфеніл)-6,7-біс(2-метоксіетокси)-4-хіназолінаміну, спосіб його одержання (варіанти) та фармацевтичне застосування |
| JP2005529076A (ja) * | 2002-02-15 | 2005-09-29 | サイトキネティクス・インコーポレーテッド | キナゾリノンの合成 |
| AU2003270015A1 (en) | 2002-05-09 | 2003-12-02 | Cytokinetics, Inc. | Compounds, compositions, and methods |
| MXPA04011074A (es) * | 2002-05-09 | 2005-06-08 | Cytokinetics Inc | Compuestos de pirimidinona, composiciones y metodos. |
| EP1513820A4 (en) * | 2002-05-23 | 2006-09-13 | Cytokinetics Inc | COMPOUNDS, COMPOSITIONS AND METHODS |
| AU2003236527A1 (en) * | 2002-06-14 | 2003-12-31 | Cytokinetics, Inc. | Compounds, compositions, and methods |
| US7211580B2 (en) * | 2002-07-23 | 2007-05-01 | Cytokinetics, Incorporated | Compounds, compositions, and methods |
| JP2005536553A (ja) * | 2002-08-21 | 2005-12-02 | サイトキネティクス・インコーポレーテッド | 化合物、組成物および方法 |
| WO2004034972A2 (en) * | 2002-09-30 | 2004-04-29 | Cytokinetics, Inc. | Compounds, compositions, and methods |
| US20050197327A1 (en) * | 2003-11-03 | 2005-09-08 | Gustave Bergnes | Compounds, compositions, and methods |
| US20050148593A1 (en) * | 2003-11-07 | 2005-07-07 | Gustave Bergnes | Compounds, compositions, and methods |
| US7439254B2 (en) * | 2003-12-08 | 2008-10-21 | Cytokinetics, Inc. | Compounds, compositions, and methods |
| UY29198A1 (es) * | 2004-11-09 | 2006-05-31 | Cancer Rec Tech Ltd | Derivados sustituidos de quinazolinona y derivados sustituidos de quinazolina-2, 4-diona, composiciones conteniéndolos, procedimientos de preparación y aplicaciones |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US2786055A (en) * | 1955-02-10 | 1957-03-19 | Mallinckrodt Chemical Works | Carboxyalkyl-iodoquinazolones |
| US3517005A (en) * | 1967-10-26 | 1970-06-23 | Pfizer & Co C | Certain 2- and 4-substituted quinazolines |
| US3696102A (en) * | 1970-03-09 | 1972-10-03 | Pfizer & Co C | Process for the synthesis of substituted quinazolin-4-ones |
-
1980
- 1980-04-23 US US06/142,903 patent/US4281127A/en not_active Expired - Lifetime
- 1980-07-07 NZ NZ194259A patent/NZ194259A/en unknown
- 1980-07-07 IL IL60514A patent/IL60514A/xx unknown
- 1980-07-07 CA CA000355555A patent/CA1134825A/en not_active Expired
- 1980-07-07 GR GR62402A patent/GR65952B/el unknown
- 1980-07-07 HU HU801690A patent/HU184797B/hu not_active IP Right Cessation
- 1980-07-07 MC MC801458A patent/MC1333A1/xx unknown
- 1980-07-08 IE IE1412/80A patent/IE49938B1/en not_active IP Right Cessation
- 1980-07-08 DE DE8080103896T patent/DE3067830D1/de not_active Expired
- 1980-07-08 NO NO802056A patent/NO154426C/no unknown
- 1980-07-08 PT PT71512A patent/PT71512B/pt unknown
- 1980-07-08 ES ES493203A patent/ES8106302A1/es not_active Expired
- 1980-07-08 DK DK294780A patent/DK150483C/da active
- 1980-07-08 AR AR281693A patent/AR226854A1/es active
- 1980-07-08 EP EP80103896A patent/EP0023594B1/de not_active Expired
- 1980-07-09 PH PH24261A patent/PH16413A/en unknown
- 1980-07-09 AU AU60244/80A patent/AU521014B2/en not_active Ceased
- 1980-07-09 FI FI802195A patent/FI74279C/fi not_active IP Right Cessation
- 1980-07-09 YU YU1766/80A patent/YU42348B/xx unknown
-
1981
- 1981-02-02 ES ES499035A patent/ES8207155A1/es not_active Expired
-
1987
- 1987-02-26 SG SG208/87A patent/SG20887G/en unknown
- 1987-07-09 HK HK521/87A patent/HK52187A/xx unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| IL60514A (en) | 1985-03-31 |
| YU42348B (en) | 1988-08-31 |
| PT71512A (en) | 1980-08-01 |
| IE49938B1 (en) | 1986-01-08 |
| MC1333A1 (fr) | 1981-04-21 |
| FI74279C (fi) | 1988-01-11 |
| EP0023594B1 (de) | 1984-05-16 |
| HK52187A (en) | 1987-07-17 |
| AR226854A1 (es) | 1982-08-31 |
| NO802056L (no) | 1981-01-12 |
| ES493203A0 (es) | 1981-05-16 |
| DK294780A (da) | 1981-01-10 |
| CA1134825A (en) | 1982-11-02 |
| IL60514A0 (en) | 1980-09-16 |
| GR65952B (fi) | 1981-01-09 |
| ES499035A0 (es) | 1982-09-16 |
| IE801412L (en) | 1981-01-09 |
| DK150483C (da) | 1987-11-09 |
| NZ194259A (en) | 1984-09-28 |
| ES8106302A1 (es) | 1981-05-16 |
| NO154426C (no) | 1986-09-17 |
| AU521014B2 (en) | 1982-03-11 |
| DE3067830D1 (en) | 1984-06-20 |
| PT71512B (en) | 1981-12-11 |
| US4281127A (en) | 1981-07-28 |
| NO154426B (no) | 1986-06-09 |
| HU184797B (en) | 1984-10-29 |
| AU6024480A (en) | 1981-03-12 |
| ES8207155A1 (es) | 1982-09-16 |
| EP0023594A1 (de) | 1981-02-11 |
| FI802195A (fi) | 1981-01-10 |
| SG20887G (en) | 1988-09-16 |
| YU176680A (en) | 1984-12-31 |
| PH16413A (en) | 1983-09-29 |
| DK150483B (da) | 1987-03-09 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| FI74279B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara trans-3-(4-oxo-4h-kinazolin-3-yl)-2- propensyraderivat. | |
| KR890000292B1 (ko) | 항 알레르기제로서 유용한 신규의 산성 인돌화합물 및 그 제조방법 | |
| AU2008252380B2 (en) | Quinazolin-oxime derivatives as Hsp90 inhibitors | |
| US5190951A (en) | Quinoline derivatives | |
| IE54667B1 (en) | Dihydropyridine anti-ischaemic and antihypertensive agents, processes for their production, and pharmaceutical compositions containing them | |
| FR2644789A1 (fr) | Nouveaux steroides 19-nor, 3-ceto comportant une chaine en 17 aminosubstituee, leur procede de preparation et les intermediaires de ce procede, leur application comme medicaments et les compositions pharmaceutiques les contenant | |
| JPH06340641A (ja) | 新規ヘテロ環式誘導体類 | |
| EP0521768B1 (fr) | Nouveaux dérivés de triazolopyrimidine antagonistes des récepteurs à l'angiotensine II; leurs procédés de préparation, compositions pharmaceutiques les contenant | |
| WO1999009033A1 (fr) | Derives de la thienopyridine, leurs intermediaires et leurs procedes de production | |
| US4087444A (en) | Amides as ovulation inhibitors | |
| HU179029B (en) | Process for preparing new oxadiazolo-pyrimidine derivatives | |
| US5240934A (en) | Quinoline derivatives | |
| JPH08508042A (ja) | ベンゾピラン類及びそれらを含有する医薬組成物 | |
| JPH06135958A (ja) | ベンゾシクロヘプテン誘導体及びその製法 | |
| JPS634544B2 (fi) | ||
| JPH01250316A (ja) | 抗脂血剤 | |
| JPS6231719B2 (fi) | ||
| EP0136198B1 (fr) | Dérivés de triazolo pyrimidine, leur procédé de préparation et leur application thérapeutique en tant que toni-cardiaques | |
| NO832810L (no) | 1,3-dioksolo(4,5-g)-kinoliner og fremgangsmaate for deres fremstilling. | |
| JPH05246994A (ja) | キノリルメトキシフエニル−アセトアミド類 | |
| CA1230123A (en) | 3-alkyl-8-chloro-5,6-dihydrofuro-¬3,2-f|-1,2- benzisoxazole-6-carboxylic acids | |
| SK107394A3 (en) | Quinoline compounds, method of their preparation and pharmaceutical preparation which containing these compounds | |
| WO1992019612A1 (en) | Antiarteriosclerotic agent, a process for the preparation thereof and the use thereof | |
| JPH09241206A (ja) | リグナン系化合物 | |
| JPS6129346B2 (fi) |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM | Patent lapsed | ||
| MM | Patent lapsed |
Owner name: F. HOFFMANN-LA ROCHE AG |