DK150483B - Analogifremgangsmaade til fremstilling af trans-3-(4-oxo-4h-quinazolin-3-yl)-2-propensyrederivater eller salte deraf med farmaceutisk acceptablesyrer - Google Patents

Analogifremgangsmaade til fremstilling af trans-3-(4-oxo-4h-quinazolin-3-yl)-2-propensyrederivater eller salte deraf med farmaceutisk acceptablesyrer Download PDF

Info

Publication number
DK150483B
DK150483B DK294780AA DK294780A DK150483B DK 150483 B DK150483 B DK 150483B DK 294780A A DK294780A A DK 294780AA DK 294780 A DK294780 A DK 294780A DK 150483 B DK150483 B DK 150483B
Authority
DK
Denmark
Prior art keywords
alkyl
general formula
hydroxy
trans
oxo
Prior art date
Application number
DK294780AA
Other languages
English (en)
Other versions
DK150483C (da
DK294780A (da
Inventor
Ronald Andrew Lemahieu
William Chester Nason
Original Assignee
Hoffmann La Roche
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Hoffmann La Roche filed Critical Hoffmann La Roche
Publication of DK294780A publication Critical patent/DK294780A/da
Publication of DK150483B publication Critical patent/DK150483B/da
Application granted granted Critical
Publication of DK150483C publication Critical patent/DK150483C/da

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/70—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D239/72—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines
    • C07D239/86—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines with hetero atoms directly attached in position 4
    • C07D239/88—Oxygen atoms
    • C07D239/90—Oxygen atoms with acyclic radicals attached in position 2 or 3
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/70—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D239/72—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines
    • C07D239/86—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines with hetero atoms directly attached in position 4
    • C07D239/88—Oxygen atoms

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Description

o 150483
Den foreliggende opfindelse angår en analogifremgangsmåde til fremstilling af hidtil ukendte trans-3-(4-oxo-4H--quinazolin-3-yl)-2-propensyre-derivater med den almene formel
5 O O
xo i 10 1 hvilken R1 betyder C^-C^-alkyl, C3-C^-cycloalkyl, -alkoxy, hydroxy, halogen, C^-C^-alkylthio, C^-Cy-alkylsul-finyl, C^-Cy-alkylsulfonyl, di-iC^-C^-alkyl-NiCI^^-O-hy-droxy-C^-C^-alkoxy, trifluormethyl, nitro, amino, mono-C^- 15 -C^-alkylamino eller di-iC^-Cj) -alkylamino, R2 betyder hydroxy, Cj-C-^-alkoxy, di-(C1“C7)-alkyl-N(CH2) n-0- eller di--(C1-C7)-alky1-N(CH2)-NH-, °9 n betegner et helt tal fra 2 til 7, og, når R2 betyder hydroxy, salte deraf med farmaceutisk acceptable baser, eller, når R1 betyder amino, mono- 20 -C^-C-y-alkylamino, di-C-C 7-alkyl amino eller di-(C^-C7) -al-kyl-N(CH2)n-0- og/eller R2 betyder di-(C1-C?)-alkyl-N(CH2)n--0- eller di-(C^-C7)-alkyl-N-(CH2)n-NH-, salte deraf med farmaceutisk acceptable syrer.
De hidtil ukendte trans-3-(4-oxo-4H-quinazolin-3-yl)- 25 -2-propensyre-derivater med den almene formel I er værdifulde ved bekæmpelsen eller hindringen af allergiske reaktioner.
Beslægtede 4-oxo-4H-quinazolinderivater med en substituent ved nitrogenatomet i 3-stillingen er beskrevet i 30 USA-patentskrift nr. 3.696.102. Disse forbindelser er angi vet at være værdifulde mellemprodukter ved fremstillingen af anti-hypertensive og bronchodilaterende midler.
De nævnte alkylgrupper er fortrinsvis ligekædede eller forgrenede alkylgrupper med 1-4 carbonatomerr f.eks.
35 methyl, ethyl, propyl, isopropyl, n-butyl eller tert.butyl,
O
150483 2 idet dog også f.eks. neopentyl, n-pentyl eller n-heptyl kommer på tale. De nævnte alkoxygrupper kan f.eks. være meth-oxy, ethoxy, propoxy eller pentoxy. Eksempler på alkylthio-grupperne er methylthio, ethylthio, propylthio og pentyl-5 thio. Eksempler på alkylsulfinylgrupperne er methylsulfi-nyl og ethylsulfinyl. Alkylsulfonylgruppeme kan f.eks. være methylsulfonyl eller ethylsulfonyl.
Eksempler på de nævnte cycloalkylgrupper er cyclopro-pyl, cyclopentyl og cyclohexyl. Betegnelsen "halogen" om-10 fatter fluor, chlor, brom og iod.
De nævnte hydroxy-alkoxy-grupper kan f.eks. være 2--hydroxyethoxy eller 2-hydroxypropoxy.
Eksempler på de nævnte mono-alkylaminogrupper er me-thylamino, ethylamino og isopropylamino. Eksempler på di-al-15 kylaminogrupperne er dimethylamino, diethylamino, methyl--ethylamino og diisopropylamino.
Som eksempler på "di-(C^-Cy)-alkyl-N(CH2)n-0-" kan nævnes grupper såsom dimethylamino-ethoxy, diethylamino--ethoxy, diisopropylamino-butoxy og dipropylamino-ethoxy.
20 Som eksempler på "di-(C^-Cy)-alkyl-N(CH2)n-NH-" kan nævnes grupper såsom dimethylamino-ethylamino, diethylamino-ethyl-amino, ethyl-methylamino-ethylamino, samt diisopropylamino--ethylamino.
I en foretrukken udførelsesform omfatter opfindelsen 25 fremstillingen af forbindelser med den almene formel I, i hvilken R^ betyder C^-Cy-alkyl, C^-Cy-cycloalkyl, C-^-Cy-alk-oxy, hydroxy, halogen, C^-Cy-alkylthio, di-(C^-Cy)-N(CH2)n“ -0- eller 2-hydroxyethoxy, og n har den ovenfor angivne betydning .
30 Opfindelsen omfatter endvidere især fremstillingen af forbindelser med formlen I, i hvilken R^ betyder C-^-Cy--alkylsulfinyl eller C-^-Cy-alkylsulf ony 1.
Endvidere omfatter opfindelsen især fremstillingen af forbindelser med formlen I, i hvilken R1 betyder C-^-Cy-35 -alkyl, C^-Cy-cycloalkyl, C^-Cy-alkoxy, hydroxy eller C-^-Cy- o
O
3 150483 -alkylthio, R betyder hydroxy eller di-iC^-C^)-alkyl--N(CH2)n-NH-, og n er et helt tal fra 2 til 7.
Fremdeles omfatter opfindelsen især fremstillingen af forbindelser med formlen I, i hvilken R1 betyder C,-C7- 2 L 5 -alkylsulfinyl, og R betyder hydrogen.
1 særdeleshed omfatter opfindelsen fremstillingen af følgende specifikke forbindelsers trans-3-(6-isopropyl-4-oxo-4H-quinazolin-3-yl)-2- -propensyre, smp. 245°C, 10 trans-3-[6-(methylthio)-4-oxo-4H-quinazolin-3-yl]- -2-propensyre, smp. 271-272°C, trans-3-(6-isopropyl-4-oxo-4H-quinazolin-3-yl)-2--propensyre-2-(diethylamino)-ethylamid-hydrochlorid, smp.
179-180°C, 15 trans-3-(6-isopropoxy-4-oxo-4H-quinazolin-3-yl)-2- -propensyre, smp. 232,5-233,5°C, trans-3-(6-hydroxy-4-oxo-4H-quinazolin-3-yl)-2-propensyre, smp. 294-296°C og trans-3-[6-(methylsulfinyl)-4-oxo-4H-quinazolin-3- 20 -yl]-2-propensyre, smp. 275-276°C.
Forbindelserne med den almene formel I eller deres farmaceutisk acceptable salte med syrer og baser kan ifølge opfindelsen fremstilles ved, at man (a) omsætter en forbindelse med den almene formel 25 n XXj " T_fi 30 i hvilken R betyder C^-C^-alkyl, C-j-C^-cycloalkyl, C-^-C^--alkoxy, nitro, halogen, C^-C^-alkylthio, C-^-C^-alkylsulfi-nyl, C^-C^-alkylsulfonyl, trifluormethyl, di-C^-C^-alkyl-amino, di-(C1-C7)-alkyl-N(CH2)n~0- eller en beskyttet ami-no-, mono-C-^-C7-alkylamino-f hydroxy- eller hydroxy-C^-C7“ 35 -alkoxy-gruppe, med et 3-chloracrylsyre-derivat med den al- 4
O
150483
O
mene formel
C1CH=CH-C-R21 III
5 91 i hvilken R betyder C^-C^-alkoxy, di-(C1~C7)-alkyl-N-(CH~) -0- eller di- (C·, -C7) -alkyl-N(CH~) -NH-f og n er et Δ H J. / l il ^g helt tal fra 2 til 7, fraspalter en i gruppen R tilstedeværende beskyttelsesgruppe og eventuelt hydrolyserer en dan- 2 10 net forbindelse med formlen I, i hvilken R betyder C1-C?--alkoxy, eller at man (b) til fremstilling af forbindelser med den almene formel 15 12 i hvilken R betyder C^-C^-alkylsulfinyl eller C^-C^-al-2o kylsulfonyl, oxiderer en forbindelse med den almene formel ° f? uu 13 i hvilken R betyder C^-C^-alkylthio, eller at man (c) til fremstilling af forbindelser med den almene formel
UO
35 i hvilken R22 betyder di- (C^-C7) -alkyl-N (CH2^n~0- eller di- 5 150483
O
-(^-07)-alkyl-N(CH2)n-NH-, R11 betyder C^-C^-alkyl, C3-C7--cycloalkyl, C^-C7-alkoxy, nitro, halogen, C^-Cy-alkylthio, C^-C7-alkylsulfinyl, C1-C7-alkylsulfonyl, trifluormethyl, di-(C^-C7)-alkylamino eller di- (C^—) -alkyl-N (CH2) n-0-, og 5 n har den ovenfor angivne betydning, behandler et aktivt derivat af en carboxylsyre med den almene formel
O O
I Ig 10 i hvilken R^ har den ovenfor angivne betydning, med en al-kanol med den almene formel
15 di-(^-07)-alkyl-N (CH2)n-OH IV
eller med en amin med den almene formel
di - ((^-07) -alkyl-N (CH2) n-NH2 V
hvor n hver gang har den ovenfor angivne betydning, eller at man (d) til fremstilling af forbindelser med den almene formel O 0
Ri .A „24 " Ih 24 i 3Q 1 hvilken R betyder di- (Cj-C-j)-alkyl-N(CH2) -O-, og R og n har den ovenfor angivne betydning t behandler en carboxylsyre med den almene formel
O O
Ifa
35 I
o 6 150483 i hvilken ΈΓ har den ovenfor angivne betydning, med et halogenid med den almene formel
di- (C1“C7)-alkyl-N(CH2)n~X VI
5 hvor X er halogen, og n har den ovenfor angivne betydning, og at man (e) om ønsket omdanner en forbindelse med den almene formel I, i hvilken R betegner hydroxy, til et farmaceutisk accep-10 tabelt salt med en base, eller omdanner en forbindelse med den almene formel I, i hvilken R^ betyder amino, mono-C^-C^--alkylamino, di-C-^-C^-alkylamino eller di-(C1~C7)-alkyl--N(CH2)n“0- og/eller R2 betyder di-i^-C^)-alkyl-N-(CH2)n-0-eller di-(C1-C7)-alkyl-N(CH2)n-NH-, og n har den ovenfor an-15 givne betydning, til et farmaceutisk acceptabelt syreadditionssalt.
Ifølge fremgangsmådevarianten (a) kan der fremstilles en forbindelse med den almene formel I, idet en forbindelse med den almene formel II omsættes med et 3-chloracryl-20 syre-derivat med den almene formel III.
N-3-alkyleringen af en forbindelse med den almene formel II med en forbindelse med den almene formel III, som kan foreligge i trans-konfigurationen, dvs. med formlen
Cl H
25 \ / ...
0==-0 111 a / \or21
eller i cis-konfigurationen, dvs. med den almene formel Η H
30 \ _ / ....
c=c Hib
Cl COR21 21 hvor R hver gang har den ovenfor angivne betydning, eller kan foreligge i form af en blanding, kan gennemføres i nær-35 værelse af en base, f.eks. et alkalimetalcarbonat, f.eks.
O
150483 7 kaliumcarbonat, et alkalimetalhydrid, f.eks. natriumhydrid, eller et alkalimetalalkoxid, f.eks. natriummethoxid. N-3-al-kyleringen kan udføres i et temperaturområde fra ca. 25 til ca. 100°C i et opløsningsmiddel såsom dimethylformamid, ace-5 tone eller dimethylsulfoxid. Såfremt man anvender natriummethoxid som base, kommer som opløsningsmidler også lavere alkanoler på tale, f.eks. methanol. Fortrinsvis arbejder man med kaliumcarbonat i acetone ved tilbagesvalingstemperatur.
I en yderligere foretrukken udførelsesform anvendes der na-10 triumhydrid i dimethylformamid, og der arbejdes i et temperaturområde fra omkring stuetemperatur til ca. 100°C,idet en temperatur på ca. 50°C foretrækkes.
Ifølge fremgangsmådevariant (b) kan der fremstilles en forbindelse med den almene formel Id, når man oxiderer en 15 forbindelse med den almene formel le. Især kan man få en for- 12 bindelse med den almene formel Id, i hvilken R betegner C^- -Cy-alkylsulfinyl, når man oxiderer en forbindelse med den almene formel le ved kendte metoder, f.eks. med et alkalime- talmetaperiodat, f.eks. natriummetaperiodat, fortrinsvis ved 20 stuetemperatur. Til opnåelse af en forbindelse med den alme- 12 ne formel Id, i hvilken R betegner C^-C^-alkylsulfonyl, kan man oxidere en forbindelse med den almene formel le ved kendte metoder, f.eks. med hydrogenperoxid i nærværelse af en lavere fedtsyre, f.eks. eddikesyre, fortrinsvis i et temperatur-25 område fra 50 til 100°C. Disse oxidationer kan imidlertid også udføres efter andre for fagmanden sædvanlige metoder, f.eks. med m-chlorperbenzoesyre i et halogeneret carbonhydrid, såsom methylenchlorid eller chloroform, eller med pereddikesyre, fortrinsvis i eddikesyre.
30 Ifølge fremgangsmådevariant (c) kan der fremstilles en forbindelse med den almene formel If, når man behandler et aktivt derivat af en carboxylsyre med den almene formel Ig med en alkanol med den almene formel IV eller med en amin med den almene formel V. Den frie carboxylsyre med den alme-35 ne formel Ig kan aktiveres med reagenser såsom dicyclohexyl- 0 150483 8 carbodiimid, Ν,Ν-carbonyldiimidazol, trifluoreddikesyreanhy-drid, p-toluensulfonsyrechlorid, mesitylensulfonsyrechlorid og lignende stoffer. Et foretrukkent, aktivt derivat er det 5 tilsvarende carboxylsyrechlorid, der, som det er kendt for enhver fagmand, kan fremstilles ved, at man behandler den frie carboxylsyre med den almene formel Ig med et overskud af thionylchlorid eller lignende. Det tilsvarende carboxy1-syrechlorid kan derefter omsættes med en forbindelse med 10 den almene formel IV, f.eks. 2-diethylamino-ethanol, eller en forbindelse med den almene formel V, f.eks. 2-diethylami-no-ethylamin eller 2-diisopropylamino-ethylamin, i et indifferent organisk opløsningsmiddel, f.eks. i et carbonhy-drid, f.eks. benzen eller toluen, i en ether, f.eks. tetra-15 hydrofuran, eller dimethoxyethan, eller i dimethylformamid, inden for et bredt temperaturområde, men fortrinsvis ved stuetemperatur.
Ifølge fremgangsmådevariant (d) kan der fremstilles en forbindelse med den almene formel Ih, når man behandler 20 en carboxylsyre med den almene formel Ib med et halogenid med den almene formel VI. Denne reaktion kan gennemføres ved, at man opvarmer en carboxylsyre med den almene formel Ib og et halogenid med den almene formel VI, f.eks. 2-diethylamino--ethyl-chlorid, i et indifferent organisk opløsningsmiddel, 25 f.eks. i en alkohol, såsom isopropylalkohol, fortrinsvis ved det valgte opløsningsmiddels tilbagesvalingstemperatur.
Ifølge fremgangsmådevariant (e) danner forbindelser 2 med den almene formel I, i hvilken R betegner hydroxy, salte med farmaceutisk acceptable baser. Eksempler på sådanne 30 baser er alkalimetalhydroxider, f.eks. natriumhydroxid eller kaliumhydroxid, jordalkalimetalhydroxider, f.eks, calciumhydroxid eller bariumhydroxid, alkalimetal-alkoxider, f.eks. natriumethanolat, eller kaliumethanolat, organiske baser, f.eks. piperidin, diethylamin, N-methylglucamin eller N-(2-35 -aminoethyl)-glycin.
O
9 150483
Forbindelser med den almene formel I, i hvilken R3-betyder amino, mono-C^-C^-alkylamino, di-C^-C^-alkylamino eller di-(C1-C7)-alkyl-N(CH2)n“0-, og/eller R^ betyder di--(C1-C7)-alkyl-N(CH2)n-0- eller di-(Cj-C^)-alkyl-N(CH2)n-5 -NH— t og n har den ovenfor angivne betydning, danner salte med farmaceutisk acceptable syrer. Eksempler på sådanne syrer er farmaceutisk acceptable organiske og uorganiske syrer, f.eks. methansulfonsyre, p-toluensulfonsyre, maleinsy-re, eddikesyre, saltsyre, hydrogenbromidsyre eller svovl-10 syre.
Sådanne salte kan på baggrund af teknikkens stade og de foreliggende forbindelser let fremstilles af enhver fagmand.
Et som udgangsmateriale anvendt quinazolinderivat med 15 den almene formel II kan fremstilles ved, at man behandler et anthranilsyre-derivat med den almene formel I v|11 20 *- i hvilken har den ovenfor angivne betydning, med formamid i et temperaturområde fra ca. 120 til ca. 190°C, fortrinsvis uden yderligere opløsningsmiddel.
Forbindelserne med den almene formel VIII tilhører en 25 kendt stofgruppe og kan fremstilles efter kendte metoder.
3-Chloracryl-derivaterne med den almene formel III er kendte eller kan fremstilles efter kendte metoder. Eksempelvis kan man fremstille 3-chloracryl-derivaterne med den almene formel 30 ®
C1CH=CH-C-R23 IIIC
23 i hvilken R har den ovenfor angivne betydning, ved at man omsætter et aktivt derivat af 3-chloracrylsyren, f.eks. anhy-dridet, et blandet anhydrid, imidazolidet, et halogenid eller 35 lignende, fortrinsvis det kendte syrechlorid med formlen 150483 o ίο C1-CH=CH-C0C1, der kan foreligge i trans-konfigurationen, dvs. med formlen
Cl H
W
5 / \
5 H COCI
eller i cis-konfigurationen, dvs. med formlen Ηχ=/
C "C
10 c\ COCI
eller som en blanding deraf, med en alkanol med den almene formel IV eller med en amin.med den almene formel V, i analogi til fremstillingen af forbindelser med den almene formel Ih ud fra forbindelser med den almene formel Ig r ifølge frem-15 gangsmådevarianten (c).
Forbindelserne med den almene formel I og deres farmaceutisk acceptable salte inhiberer hudanaphylaksi hos rotter og er derfor nyttige til hindring af allergiske reaktioner, og de kan f.eks. anvendes til profylaktisk behandling af 20 bronchialasthma. Den anti-anafylaktiske virkning kan påvises ved den passive hudanafylaksi-test (PCA-test) hos rotter.
Ved denne test sensibiliseres rotter passivt og lokalt ved injektion af antisera gennem huden. Efter en latenstid på 24 timer indgives den forsøgsforbindelse, der skal afprøves, i det-25 te tilfælde et trans-3-(4-oxo-4H-quinazolin-3-yl)-2-propen- syre-derivat, ad intraperitoneal vej, og 5 minutter senere injiceres der ad intravenøs vej reagen samt farvestoffet Evans blue. De med den lokaliserede antigen-antistofreaktion kombinerede foreteelser i legemet fører til fremkomsten af hudop-30 svulmninger, hvis størrelser måles. De virksomme stoffers evne til, i sammenligning med ubehandlede dyr, ved de behandlede dyr at formindske størrelsen af de fremkomne hudopsvulmninger, tages som et mål for deres virkning.
Såfremt man anvender forbindelser fremstillet ifølge op-35 findelsen, f.eks. trans-3-(6-isopropyl-4-oxo-4H-quinazolin-3- 150483 11 o -yl) -3-propensyre eller trans-3- [6- (methylthio) -4-oxo-4H--quinazolin-3-yl]-2-propensyre, som forsøgsforbindelser, i en dosis på 16 mg pr. kg intraperitonealt, andrager formindskelsen af hudopsvulmningen 100% respektive 87%.
S Yderligere forsøgsresultater med forbindelser frem stillet ifølge opfindelsen ved den ovennævnte PCA-test fremgår af den følgende tabels , 0 0
pJ· II II
» γγγ^2 PCA-test . 2 Hæmning i % 15 _R__R__ved 16 mq/kq i.p.
CH3S- -OCH3 39 (CH3)2CH0- "OCHS 46 ch3o- -och2ch2n(ch2ch3)2 100 (CH3)2CH- -0CH2CH3N(CH2CH3)2 72 20 (CH3)2CH- -NHCH2CH2N/CH(CH3)2/2 90 CH-jO- -OH 49 {CH3)2CHO- -OH 87 H0CH2CH20- -OH 67 (CH3CH2)2NCH2CH20-. -OH 16 25 Cl- -OH 79 £>- -OH 100 CH3S0- -OH 89 CH3S02- -OH 70 30 -——-------- 35 0 150483 12
Den anti-allergiske aktivitet kan imidlertid også påvises på en passivt sensibiliseret rotte (igE). Ved dette forsøg indgives der til en rotte antisera 18 timer før den intravenøse antigen (ægalbumin)-aktivering. Antigen-aktiveringen 5 forårsager IHR. Når en allergisk virksom forbindelse indgives intravenøst før antigen-aktiveringen, hæmmer den IHR og hindrer bronchialspasmer.
Når trans-3- [6-(methylthio) -4-oxo-4H-quinazolin-3-yl] --2-propensyre anvendes ved det ovennævnte forsøg i en oral do-10 sis på 0,02 mg/kg, andrager hæmningen af bronchialspasmerne 50%.
Forbindelserne med almene formel I og deres farmaceutisk acceptable salte kan indgives oralt eller parenteralt som anti-allergiske midler, f.eks. til profylaktisk behandling af bronchialasthma, i doser, der er afpasset efter de individuelle le fordringer. Forbindelserne kan indgives terapeutisk, f.eks. oralt eller parenteralt, ved forarbejdning af en terapeutisk dosis til en gængs galenisk indgivelsesform, f.eks. tabletter, kapsler, eliksirer, suspensioner eller opløsninger. Forbindelserne kan indgives i blandinger med gængse farmaceutiske bære-20 stoffer eller bindemidler, f.eks. majsstivelse, calciumstearat, magnesiumcarbonat, calciumsilicat, dicalciumphosphat, kalk eller lactose. Herudover kan forbindelserne indgives i nærværelse af pufferstoffer eller til indstilling af isotonien anvendte midler, og de farmaceutiske dosisformer kan om ønsket underka-25 stes de gængse farmaceutiske foranstaltninger, f.eks. sterilisering. Som ovenfor nævnt kan de anvendte doser tilpasses de individuelle fordringer. Forbindelserne kan også indeholde andre terapeutisk værdifulde stoffer.
Den mængde virksomt medikament, der er til stede i en-30 hver af de ovenfor beskrevne dosisformer, er variabel. Kapsler eller tabletter indeholdende ca. 1 mg til ca. 25 mg af en forbindelse med den almene formel I eller en ækvivalent mængde af et farmaceutisk acceptabelt salt deraf foretrækkes imidlertid.
35 150483 13
O
Den hyppighed, med hvilken en sådan dosisform gives til en patient, varierer og er afhængig af den i dosisformen tilstedeværende mængde af virksomt medikament og patientens krav og fordringer. Under normale omstændigheder kan der imidlertid 5 indgives en af de her omhandlede forbindelser i en dosis på op til ca. 100 mg dagligt, fordelt på flere doser. Det er imidlertid en selvfølgelighed, at dosisangivelserne kun tjener som eksempler, og at de på ingen måde begrænser opfindelsens omfang.
De følgende udførelseseksempler tjener til nærmere be-10 lysning af den her omhandlede fremgangsmåde.
Eksempel 1 1,284 g Natriumhyrid (57%'s oliedispersion) vaskes med pentan og suspenderes i 25 ml vandfrit dimethylformamid. Under 15 en argon-atmosfære tilhældes der 4,0 g 6-methoxy-4-(3H)-quinazo-linon, og blandingen omrøres i 10 minutter ved stuetemperatur og i 30 minutter ved 50°C. Efter afkøling til 30°C tilsættes der dråbevis 3,02 g methyl-trans-3-chloracrylat i 20 ml vandfrit dimethylformamid. Derefter opvarmes blandingen i 1 time 20 til 50°C, afkøles i et isbad, og der tilsættes 100 ml vand.
Det udfældede faste stof skilles fra ved filtrering og omkrystalliseres fra en blanding af methylenchlorid og methanol.
Der fås 4,30 g ren trans-3-(6-methoxy-4-oxo-4H-quinazolin-3--yl)-propensyre-methylester med smeltepunkt 184-186°C.
25
Eksempel 2
En blanding af 4,30 g trans-3-(6-methoxy-4-oxo-4H-quinazo-lin^3-yl)-2-propensyre-methylester og 110 ml 6 N saltsyre opvarmes under omrøring i 15 minutter til kogning under tilbage-30 svaling. Efter tilsætning af 100 ml vand afkøles reaktionsblandingen i et isbad og skilles fra udfældet materiale ved filtrering. Der fås 3,13 g ren trans-3-(6-methoxy-4-oxo-4H--quinazolin-3-yl)-2-propensyre med smeltepunkt 298-299°C.
35
O
150483 14
Eksempel 3
Til en suspension af 0,862 g trans-3-(6-methoxy-4-oxo--4H-quinazolin-3-yl)-2-propensyre i 15 ml vand sættes der under omrøring 3,5 ml 1,0 N natriumhydroxidopløsning. Efter nog-5 le minutters forløb filtreres blandingen. Til filtratet sættes der 100 ml pyridin, og blandingen opvarmes så -længe til kogning, at den største del af vandet er fjernet, hvorefter man lader afkøle. Efter frafiltrering af det udkrystalliserede materiale fås der 0,68 g rent trans-3-(6-methoxy-4-oxo-4H-10 -quinazolin-3-yl)-2-propensyre-natriumsalt-hemihydrat med smeltepunkt 329-330°C.
Eksempel 4
Til en opløsning af 0,513 g trans-3-(6-methoxy-4-oxo-15 -4H-quinazolin-3-yl)-2-propensyre i 35 ml pyridin sættes der 0,248 g N-(2-aminoethyl)-glycin i 5 ml vand. Efter inddampning af opløsningen i vakuum optages remanensen i 150 ml vand og 3 ml pyridin. Ved frysetørring af opløsningen fås der 3—(6— -methoxy-4-oxo-4H-quinazolin-3-yl)-2-propensyre-N-(2-amino-20 ethyl)-glycinsalt.
Eksempel 5
En suspension af 1,65 g trans-3-(6-methoxy-4-oxo-4H--quinazolin-3-yl)-2-propensyre i 100 ral isopropylalkohol op-25 varmes under omrøring til tilbagesvaling, og der tilsættes dråbevis 2,7 g 2-(diethylamino)-ethylchlorid i 30 ml isopro-pylalkoho. Reaktionsblandingen opvarmes i 8 timer under tilbagesvaling til kogning, hvorefter man lader den afkøles.
Fældningen skilles fra ved filtrering, behandles med 125 ml 30 mættet natriumbicarbonatopløsning og ekstraheres med chloroform. Ved tørring af ekstrakten over magnesiumsulfat og inddampning i vakuum fås der 2,3 g af et fast stof. Dette faste stof opløses i 35 ml methylenchlorid, og der tilsættes 2,52 ml 2,65 N saltsyre i methanol. Derpå tilsættes der så me-35 get ether, at opløsningen netop bliver uklar, og den henstil- 150433 15 o les natten oyer i Kulden. Ved fraskillelse ved filtrering fås der 1,30 g rent trans-3-(6-methoxy-4-oxo-4H-quinazolin-3-yl)--2-propensyre-(2-diethylaminoethyl)-ester-hydrochlorid med smeltepunkt 217-218°C.
5
Eksempel 6
En blanding af 5,38 g 5-isopropylanthranilsyre og 4,82 ml formamid opvarmes under omrøring i 4 timer til 140-145°C, hvorefter der afkøles til stuetemperatur. Efter 10 fjernelse af overskydende formamid i vakuum tilsættes der vand, fældningen skilles fra ved filtrering, og den omkrystalliseres fra en blanding af methylenchlorid og hexan. Der fås 4,50 g rent 6-isopropyl-4-(3H)-quinazolinon med smeltepunkt 147°C.
15
Eksempel 7 1,15 g Natriumhydrid (57%'s oliedispersion) vaskes med pentan og suspenderes i 25 ml vandfrit formamid. Under en argon-atmosfære tilsættes 3,86 g 6-isopropyl-4(3H)-quinazolinon, 20 og blandingen omrøres i 30 minutter ved stuetemperatur og i 1 time ved 50°C. Efter afkøling til 30°C tilsættes der dråbevis 2,68 g methyl-trans-3-chloracrylat i 10 ml vandfrit dimethyl-formamid, og reaktionsblandingen opvarmes til.50°C i løbet af 1 1/2 time. Efter fjernelse af dimethylformamid i vakuum til-25 sættes der vand, og der skilles fra udfældede faste stoffer ved filtrering. Ved omkrystallisation fra en blanding af methylenchlorid og methanol fås der 2,73 g ren trans-3-(6-iso-propyl-4-oxo-4H-quinazolin-3-yl)-2-propensyre-methylester med smeltepunkt 145°C.
30
Eksempel 8
En blanding af 2,995 g trans-3-(6-isopropyl-4-oxo-4H--quinazolin-3-yl)-2-propensyre-methylester og 175 ml 6 N saltsyre opvarmes under omrøring til tilbagesvaling i 20 minutter.
35 Efter afkøling til stuetemperatur tilsættes der 175 ml vand, og
O
150483 16 reaktionsblandingen henstilles natten over i kulden. Ved filtrering fås''der 1,58. g ren trans-3-(6-isopropyl-4-oxo-4H-quinazolin--3-yl)-2-propensyre med smeltepunkt 245°C.
5
Eksempel 9
Til en suspension af 1,29 g trans-3-(6-isopropy1-4--oxo-4H-quinazolin-3-yl)-2-propensyre i 20 ml vand sættes der under omrøring 5,0 ml 1,0 N natriumhydroxidopløsning. Blandingen 10 filtreres efter nogle minutters forløb. Til filtratet sættes der 50 ml vand, og der frysetørres, hvorved der fås 1,40 g trans-3-(6-isopropyl-4-oxo-4H-quinazolin-3-yl)-2-propensyre--natriumsalt, der indeholder 0,25 mol krystalvand.
15 Eksempel 10
Til en opløsning af 0,774 g trans-3-(6-isopropy1-4--oxo-4H-quinazolin-3-yl)-2-propensyre i 50 ml pyridin sættes der 0,354 g N-(2-aminoethyl)-glycin i 5 ml vand. Efter koncentrering af opløsningen i vakuum optages remanensen i 50 ml 20 vand, der indeholder nogle dråber pyridin. Denne opløsning frysetørres, og der fås herved trans-3-(6-isopropyl-4-oxo-4H--quinazolin-3-yl)-2-propensyre-N-(2-aminoethyl)-glycinsalt.
Eksempel 11 25 En blanding af 1,77 g 5-cyclopropyl-anthranilsyre og 1,6 ml formamid opvarmes under omrøring i 4 timer til 140-145°C. Efter afkøling til stuetemperatur fjernes overskud af formamid i vakuum. Efter tilsætning af vand skilles fældningen fra ved filtrering og omkrystalliseres fra en blanding 30 af methanol og eddikesyreester. Herved fås der 1,40 g ren 6-cyclopropyl-4(3H)-quinazolinon med smeltepunkt 201-202°C.
Eksempel 12 0,395 g Natriumhydrid (57%'s oliedispersion) vaskes 35 med pentan og suspenderes i 25 ml våndfrit dimethylformamid.
17 o 150483
Under en argon-atmosfære tilsættes der 1,40 g 6-cyclopropyl--4(3H)-quinazolinon, og reaktionsblandingen omrøres i 15 minutter ved stuetemperatur og i 30 minutter ved 50 C. Efter afkøling til 30°C tilsættes der dråbevis 1,0 g methyl-trans-5 -3-chloracrylat i 5 ml vandfrit dimethylformamid. Reaktionsblandingen opvarmes derefter i 75 minutter til 50°C og koncentreres i vakuum til.fjernelse af størstedelen af dimethyl-formamidet. Efter tilsætning af vand skilles det fremkomne faste stof fra ved filtrering og omkrystalliseres fra en blan-10 ding af methylenchlorid og methanol. Herved fås der 1,24 g ren trans-3-(6-cyclopropyl-4-oxo-4H-quinazolin-3-yl)-2-propensy-re-methylester med smeltepunkt 178°C.
Eksempel 13 15 En blanding af 1,18 g trans-3-(6-cyclopropyl-4-oxo-4H- -quinazolin-3-yl)-2-propensyre-methylester og 50 ml 6 N saltsyre opvarmes i 13 minutter under omrøring til tilbagesvaling.
Efter afkøling til stuetemperatur tilsættes der 150 ml vand, og blandingen henstilles i kulden. Fra det ved filtrering fra-20 skilte råprodukt fås der efter omkrystallisation fra pyridin 0,38 g ren trans-3-(6-cyclopropyl-4-oxo-4H-quinazolin-3-yl)--2-propensyre med smeltepunkt 291-293°C.
Eksempel 14 25 0,367 g natriumhydrid (57%'s oliedispersion) vaskes med pentan og suspenderes i 25 ml vandfrit dimethylformamid.
Under en argon-atmosfære tilsættes der 1,23 g 6-chlor-4(3H)--quinazolinon, og reaktionsblandingen omrøres i 15 minutter ved stuetemperatur og i 30 minutter ved 50°C. Efter afkøling 30 til 30°C tilsættes der dråbevis 0,91 g methyl-trans-3-chlor-acrylat i 5 ml vandfri dimethylformamid, og der opvarmes dernæst i 75 minutter til 50°C. Den største del af dimethylformamidet fjernes i vakuum, der tilsættes vand, og den fremkomne fældning skilles fra ved filtrering. Ved omkrystallisation 35 fra en blanding af methylenchlorid og methanol fås der 0,95 g
O
150483 18 ren trans-3-(6-chlor-4-oxo-4H-quinazolin-3-yl)-2-propensyre--methylester med smeltepunkt 171-1?2°C.
Eksempel 15 5 En blanding af 0,92 g trans-3-(6-chlor-4-oxo-4H-quin- azolin-3-yl)-2-propensyre-methylester og 30 ml 6 N saltsyre opvarmes i 15 minutter til kogning under omrøring. Efter afkøling til stuetemperatur tilsættes der 200 ml vand, og blandingen henstilles i kulden. Efter afsluttet krystallisation 10 skilles råproduktet fra ved filtrering og cmkrystalliseres fra pyridin, hvorved der fås 0,31 g ren trans-3-(6-chlor-4-oxo--4H-quinazolin-3-yl)-2-propensyre med smeltepunkt 297-298°C.
Eksempel 16 15 En blanding af 1,97 g methyl-5-(methylthio)-anthranilat og 1,6 ml formamid opvarmes under omrøring i 4 timer til 140-145°C og dernæst i 4 timer til 190°C. Efter afkøling til stuetemperatur fjernes overskud af formamid i vakuum. Der sættes vand til remanensen, og den derved fremkomne fældning 20 skilles fra ved filtrering. Ved omkrystallisation fra en blanding af methanol og eddikesyreester fås der 0,73 g ren 6-(me-thylthio)-4(3H)-quinazolinon med smeltepunkt 203-204,5°C.
Eksempel 17 25 0,205 g Natriumhydrid (57%'s oliedispersion) vaskes med pentan og suspenderes sammen med 25 ml vandfrit dime-thylformamid. Under en argon-atmosfære tilsættes der 0,720 g 6-(methylthio)-4(3H)-quinazolinon, og reaktionsblandingen omrøres i 10 minutter ved stuetemperatur og i 30 minutter ved 30 50°C. Efter køling til 30°C tilsættes der dråbevis 0,497 g methyl-trans-3-chloracrylat i 5 ml vandfirit dimethylformamid, og blandingen opvarmes i 1 time til 50°C. Dernæst fjernes størstedelen af dimethylformamidet i vakuum, der sættes vand til remanensen, og den derved fremkomne fældning skilles fra 35 ved filtrering. Efter omkrystallisation fra en blanding af 19 o 150483 methylenchlorid og methanol fremkommer der 0,700 g ren trans--3-[6-(methylthio)-4-oxo-4H-quinazolin-3-yl]-2-propensyre--methylester med smeltepunkt 170°C.
5 Eksempel 18
En blanding af 0,65 g trans-3-[6-(methylthio)-4-oxo--4H-quinazolin-3-yl]-2-propensyre-methylester og 30 ml 6 N saltsyre opvarmes under omrøring i 20 minutter til tilbagesvaling. Efter afkøling til stuetemperatur tilsættes der 10 100 ml vand, og blandingen henstilles i kulden. Det udkry stalliserede råprodukt skilles fra ved filtrering og omkrystalliseres fra pyridin. Der fås herved 0,47 g ren trans-3--[6-(methylthio)-4-oxo-4H-quinazolin-3-yl]-2-propensyre med smeltepunkt 271-272°C.
15
Eksempel 19
En blanding af 3,90 g 5-isopropoxy-anthranilsyre og 3,2 ml formamid opvarmes i 4 timer til 140-145°C og afkøles derpå til stuetemperatur. Efter fjernelse af overskud af 20 formamid i vakuum sættes der vand til remanensen. Fældningen skilles fra ved filtrering og omkrystalliseres fra methanol, og der fås herved 2,99 g ren 6-isopropoxy-4(3H)--quinazolinon med smeltepunkt 206-208°C.
25 Eksempel 20 0,888 g Natriumhydrid (57%'s oliedispersion) vaskes med pentan og suspenderes i 25 ml vandfrit dimethylformamid.
Under en argon-atmosfære tilsættes der 3,31 g 6-isopropoxy--4(3H)-quinazolinon, og reaktionsblandingen omrøres i 10 mi-30 nutter ved stuetemperatur og i 45 minutter ved 50°C. Efter afkøling til 30°C tilsættes der dråbevis 2,150 g methyl-trans--3-chloracrylat i 7 ml vandfrit dimethylformamid, og blandingen opvarmes i 1 time til 50°C. Den største del af dimethylf ormamidet fjernes i vakuum, der tilsættes vand, og det 35 fremkomne faste stof skilles fra ved filtrering. Efter om- o 150433 20 krystallisation fra en blanding af methylenchlorid og methanol fås der 4,00 g ren trans-3-(6-isopropoxy-4-oxo-4H-quin-azolin-3-yl)-2-propensyre-methylester med smeltepunkt 156,6-157,5°C.
5
Eksempel 21
En blanding af 1,44 g trans-3-(6-isopropoxy-4-oxo-4H-quinazolin-3-yl)-2-propensyre-methylester og 60 ml 6 N saltsyre opvarmes under omrøring til tilbagesvaling i 5 minutter.
10 Efter afkøling til stuetemperatur tilsættes der 200 ml vand, -og blandingen henstilles i kulden. Det rå produkt skilles fra ved filtrering og omkrystalliseres fra eddikesyre. Herved fås der 0,37 g ren trans-3-(6-isopropoxy-4-oxo-4H-quinazolin--3-yl)-2-propensyre med smeltepunkt 232,5-233,5°C.
15
Eksempel 22
En blanding af 1,0 g 5-(2-diethylamino-ethoxy)-anthra-nilsyre-dihydrochlorid og 1 ml formamid opvarmes under omrøring i 7 timer til 150°C. Efter fjernelse af overskydende 20 formamid i vakuum behandles remanensen med en blanding af methanol og ether, og der fås 0,81 g af et fast stof. Efter omkrystallisation fra en blanding af isopropylalkohol og vand fås der 0,33 g rent 6-(2-diethylamino-ethoxy)-4(3H)-quinazo-linon-hydrochlorid med smeltepunkt 233-234°C.
25
Eksempel 23 0,20 g Natriumhydrid (57%'s oliedispersion) vaskes med hexan og suspenderes i 25 ml vandfrit dimethylformamid. Under en argon-atmosfære tilhældes der 0,94, g 6-(2-diethylamino-30 -ethoxy)-4(3H)-quinazolinon, og blandingen omrøres i 15 minutter ved stuetemperatur og i 1 time ved 50°C. Efter afkøling til 50°C tilsættes der dråbevis 0,48 g methyl-trans-3-chlor-acrylat i 5 ml vand, og blandingen opvarmes i 1 time og 45 minutter til 50°C. Man fjerner størstedelen af dimethylformami-35 det i vakuum, og der sættes vand til remanensen. Ved fraskil-
O
150483 21 lelse af det fremkomne faste stof ved filtrering fås der 1,10 g ren trans-3-[6-(diethylamino-ethoxy)-4-oxo-4H-quinazo-lin-3-yl]-2-propensyre-methylester med smeltepunkt 131-133°C.
5 Eksempel 24
En blanding af 1,0454 g trans-3-[6-(diethylamino-ethoxy)--4-oxo-4H-quinazolin-3-yl]-2-propensyre-methylester og 25 ml 6 N saltsyre opvarmes under omrøring i 20 minutter til tilbagesvaling. Efter koncentrering i vakuum omkrystalliseres det frem-10 komne gule, faste stof fra en blanding af isopropylalkohol og vand. Herved fås der 0,69 g rent trans-3-[6-(2-diethylamino--ethoxy)-4-oxo-4H-quinazolin-3-yl]-2-propensyre-hydrochlorid med smeltepunkt 227-230°C.
15 Eksempel 25
En blanding af 1,74 g 5-(2-hydroxyethoxy)-anthranilsy-re og 2 ml formamid opvarmes under omrøring i 7 1/2 time til 150°C. Efter tilsætning af vand skilles råproduktet fra ved filtrering og omkrystalliseres fra methanol. Herved fås der 20 1,24 g ren 6-(2-hydroxyethoxy)-4(3H)-quinazolinon med smelte punkt 200-202°C.
Eksempel 26
Til 2,0479 g 6-(2-hydroxyethoxy)-4(3H)-quinazolinon i 25 60 ml vandfri dimethylformamid sættes der 1,52 ml diethylamin og derpå dråbevis 1,40 ml trimethylsilylchlorid. Der omrøres i 1 1/2 time ved 25°C, hvorefter der fraskilles fra udfældet triethylamin-hydrochlorid ved filtrering. Filtratet sættes dernæst til 0,643 g natriumhydrid (54%'s oliedispersion), der for-30 inden er vasket med hexan. Der omrøres i 5 minutter under en argon-atmosfære, og reaktionsblandingen opvarmes derpå i 45 minutter til 50°C. Der omrøres i 5 minutter under en argon-atmosfære, og reaktionsblandingen opvarmes derpå i 45 minutter til 50°C. Efter afkøling til 30°C tilsættes der dråbevis 1,356 g 35 methyl-trans-3-chloracrylat i 2 ml dimethylformamid, og bian- 150483 o 22 dingen opvarmes i 75 minutter til 50°C. Den største del af di-methylformamidet fjernes derefter i vakuum. Remanensen tilsættes 50 ml 6 N saltsyre og opvarmes i 15 minutter under tilbagesvaling til kogning. Efter afkøling skilles det fremkomne 5 faste stof fra ved filtrering, vaskes grundigt med vand og tørres, hvorved der fås 0,09607 g ren trans-3-[6-(2-hydroxy-ethoxy)-4-oxo-4H-quinazolin-3-yl]-2-propensyre med smeltepunkt 247-248°C.
10 Eksempel 27
En suspension af 1,60 g trans-3-(6-isopropy1-4-OXO-4H--quinazolin-3-yl)-2-propensyre i 20 ml thionylchlorid opvarmes under omrøring i 3 timer til tilbagesvaling. Dernæst koncentreres reaktionsblandingen i vakuum, der tilsættes toluen, 15 og der inddampes påny i vakuum til fjernelse af spor af thionylchlorid. Det således fremkomne syrechlorid opløses i 50 ml toluen, og der tilsættes dråbevis 1,08 g 2-(diethylamino)--ethylamin i 15 ml toluen. Reaktionsblandingen opvarmes i 4 timer til tilbagesvaling og inddampes dernæst i vakuum. Remanen-20 sen fordeles mellem eddikesyreester og mættet natriumbicarbo-natopløsning, det organiske lag skilles fra, tørres over magnesiumsulfat og inddampes. Den fremkomne, mørke olie krystalliserer fra hexan og giver et gråt, fast stof, som opløses i 10 ml methylenchlorid og behandles med 2 ml 4 N saltsyre i me-25 thanol. Efter inddampning af opløsningen i vakuum krystalliseres remanensen fra en blanding af isopropylalkohol og ether, hvorved der fås 0,90 g trans-3-(6-isopropyl-4-oxo-4H-quinazolin--3-y1)-2-propensyre-2-diethylamino)-ethylamid-hydrochlorid med smeltepunkt 179-180°C.
30
Eksempel 28
En suspension af 1,55 g trans-3-(6-isopropyl-4-oxo-4H-quinazolin-3-yl)-2-propensyre i 100 ml isopropylalkohol opvarmes under omrøring til tilbagesvaling, og der tilsættes dråbe-35 vis 2,71 g 2-diethylamino-ethylchlorid i 30 ml isopropylal-
O
150483 23 kohol. Blandingen opvarmes i 8 timer under omrøring til tilbagesvaling. Det udfældede faste stof skilles derefter fra ved filtrering og udvaskes godt med isopropylalkohol. Filtratet inddampes til tørhed i vakuum, og den derved fremkomne rema-5 nens fordeles mellem chloroform og mættet natriumbicarbonat-opløsning. Chloroformfasen tørres over magnesiumsulfat og inddampes i vakuum. Der fås 2,5 g af en olie, som opløses i 35 ml methylenchlorid, og der tilsættes 4,0 ml 1,77 N saltsyre i methanol. Der tilsættes ether til blivende uklarhed, og 10 man lader blandingen krystallisere. Der fås herved 1,88 g trans-3-(6-isopropyl-4-oxo-4H-quinazolin-3-yl)-2-propensyre--2-(diethylamino)-ethylester-hydrochlorid med smeltepunkt 167-168°C.
15
Eksempel 29 0,274 g Natriumhydrid (57%' s oliedispersion) vaskes msd pentan og suspenderes dernæst i 10 ml vandfrit dimethylformamid. Under en argon-atmosfære tilsættes der 0,941 g 6-isopropyl-4(3H)-20 -quinazolinon, og blandingen opvarmes under omrøring i 30 minutter til 50°C. Efter afkøling til stuetemperatur tilsættes der dråbevis 0,663 g methyl-cis-chloracrylat i 5 ml dimethyl-formamid. Reaktionsblandingen opvarmes under omrøring i 75 minutter til 50°C og koncentreres i vakuum, hvorved den største 25 del af dimethylformamidet fjernes. Efter tilsætning af vand omkrystalliseres det udfældede faste stof fra en blanding af methylenchlorid og methanol. Der fås herved 0,58 g trans-(6--isopropyl-4-oxo-4H-quinazolin-3-yl)-2-propensyre-methylester med smeltepunkt 144-145°C.
30
Eksempel 30
Til en opløsning af 2,726 g 6-hydroxy-4(3H)-quinazolinon i 110 ml vandfrit dimethylformamid sættes der 2,6 ml tri-ethylamin, efterfulgt af 2,6 ml trimethylchlorsilan. Der om-35 røres i 2 timer ved stuetemperatur og skilles dernæst fra ud-
O
150483 24 fældet triethylamin-hydrochlorid ved filtrering. Filtratet sættes i én portion til 1,06 g natriumhydrid (57%'s oliedispersion) , som forinden er vasket med pentan. Blandingen opvarmes i 90 minutter til 50°C under omrøring, afkøles til 5 stuetemperatur, og der tilsættes dråbevis 2,06 g methyl--trans-3-chloracrylat i 10 ml dimethylformamid. Efter yderligere 2 timer ved 50°C fjernes dimethylformamidet i vakuum, der tilsættes vand, og det således fremkomne fast stof skilles fra ved filtrering. Ved omkrystallisation fra en blan-10 ding af eddikesyreester og methanol fås der 2,725 g trans-3--(6-hydroxy-4-oxo-4H-quinazolin-3-yl)-2-propensyre-methyl-ester med smeltepunkt 252-256°C.
Eksempel 31 15 En blanding af 8,35 g trans-3-(6-hydroxy-4-oxo-4H- -quinazolin-3-yl)-2-propensyre-methylester og 500 ml 6 N saltsyre opvarmes under omrøring i 15 minutter til tilbagesvaling. Efter afkøling tilsættes der vand, og det udfældede faste stof skilles fra ved filtrering. Herved fås der 6,33 g 20 trans-3-(6-hydroxy-4-oxo-4H-quinazolin-3-yl)-2-propensyre med smeltepunkt 294-296°C.
Eksempel 32
Til en omrørt suspension af 1,823 g trans-3-[6-(me-25 thylthio)-4-oxo-4H-quinazolin-3-yl]-2-propensyre i 80 ml vand og 7,7 ml 1 N natriumhydroxidopløsning sættes der ved stuetemperatur 1,827 g natriummetaperiodat. Der omrøres i 41/2 time ved stuetemperatur og tilsættes 5 ml eddikesyre, hvorpå det udfældede faste stof skilles fra ved filtrering 30 15 minutter senere. Det rå produkt omkrystalliseres to gan ge fra edikesyre, og der fås 1,102 g ren trans-3-[6-(methyl-sulfinyl)-4-oxo-4H-quinazolin-3-yl]-2-propensyre med smeltepunkt 275-276°C.
35 o 150483 25
Eksempel 33
Til en omrørt suspension af 1,8845 g trans-3-[6-(me-thylthio)-4-oxo-4H-quinazolin-3-yl]-2-propensyre i 100 ml eddikesyre sættes der 1,63 ml 30%'s hydrogenperoxid. Reak-5 tionsblandingen omrøres i 3 timer ved 50°C og afkøles til stuetemperatur, hvorefter det udfældede faste stof skilles fra ved filtrering. Ved omkrystallisation fra eddikesyre fås der 0,8097 g ren trans-3-[6-(methylsulfonyl)-4-oxo-4H--quinazolin-3-yl]-2-propensyre med smeltepunkt 284-290°C.
10
Eksempel 34
En opløsning'af 1,8120 g trans-3-[6-isopropyl-4-oxo--4H-quinazolin-3-yl]-2-propensyre i 30 ml thionylchlorid opvarmes under omrøring i 2 timer til tilbagesvaling. Der ind- 15 dampes dernæst i vakuum, og spor af thionylchlorid fjernes ved afdampning med tør toluen. Til det fremkomne, faste sy-rechlorid sættes der ved stuetemperatur 30 ml vandfrit di-methylformamid, efterfulgt af 2,4 ml 2-diisopropylamino--ethylamin. Der omrøres i 2 timer, hvorefter blandingen 20 henstilles i 16 timer ved stuetemperatur. Reaktionsblandingen inddampes i højvakuum til en mørk olie, som optages i 20 ml methanol og behandles med 1,6 ml 4,4 N saltsyre i methanol. Efter fjernelse af methanolen i vakuum behandles remanensen med en blanding af isopropylalkohol og ether.
25 Ved omkrystallisation af det fremkomne faste stof fra en blanding af methylenchlorid og ether fås der 1,3037 g rent trans-N-[2-diisopropylamino-ethyl]-3-[6-isopropyl-4-oxo--4H-quinazolin-3-yl]-2-propenamid-hydrochlorid med smeltepunkt 209-213°C.
30 35

Claims (6)

1. Analogifremgangsmåde til fremstilling af trans-3--(4-oxo-4H-quinazolin-3-yl)-2-propensyre-derivater med den 5 almene formel i l 1 10 i hvilken R^ betyder C^-Cy-alkyl, C^-Cy-cycloalkyl, C-^-Cy--alkoxy, hydroxy, halogen, C-^-Cy-alkylthio, C^-Cy-alkylsul-finyl, C^-Cy-alkylsulfonyl, di- (C^-Cy) -alkyl-N- (CH2)η~0-, hydroxy-C-^-Cy-alkoxy, trifluormethyl, nitro, amino, mono-15 -C-^-Cy-alkylamino eller di-C^-Cy-alkylamino, R2 betyder hydroxy, C^-Cy-alkoxy, di- (C-^-Cy) -alkyl-N (CH2) n-0- eller di--(C-j-Cy)-alkyl-N(CH2)n-NH-, og n betegner et helt tal fra 2 til 7, og, når R2 betyder hydroxy, salte deraf med farmaceutisk acceptable baser, eller, når R"*" betyder amino, mo-20 no-Cj-Cy-alkylamino, di-C^-Cy-alkylamino eller di- (C-^-Cy) --alkyl-N og/eller R betyder di-(C^-Cy)-alkyl-N- ^H2^n-0- e^-*-er di-(Cj^-Cy)-alkyl-N (CH2) -NH-, salte deraf med farmaceutisk acceptable syrer, kendetegnet ved, at man 25 (a) omsætter en forbindelse med den almene formel jr j " 30 16 i hvilken R betyder C£-Cy-alkyl, C^-Cy-cycloalkyl, C-^-Cy--alkoxy, nitro, halogen, C^-Cy-alkylthio, C^-Cy-alkylsulfi-nyl, C^-Cy-alkylsulfonyl, trifluormethyl, di-C^-Cy-alkylami-no, di-(^-Cy)-alkyl-N (CH2)n-0- eller en beskyttet amino-, 35 mono-C^-Cy-alkylamino-, hydroxy- eller hydroxy-C^-Cy-alkoxy- O 150483 gruppe, med et 3-chloracrylsyre-derivat med den almene formel O C1CH=CH-C-R21 III 5 i hvilken R21 betyder C^-Cy-alkoxy, di-(C^-C^)-alkyl-N (CH2) n~0-eller di- (C1~C7) -alkyl-N(CH2)η“ΝΗ·7 og n er et helt tal fra 2 til 7, fraspalter en i gruppen R16 tilstedeværende beskyttelsesgruppe og eventuelt hydrolyserer en dannet forbindelse med 2 10 formlen I, i hvilken R betyder C^-C^-alkoxy, eller at man (b) til fremstilling af forbindelser med den almene formel O O Y^Yt^0H ,ld 15 ^ 12 i hvilken R betyder C^-C^-alkylsulfinyl eller C^-C-y-alkyl-sulfonyl, oxiderer en forbindelse med den almene formel O ° 13 25. hvilken R betyder C-^-C^-alkylthio, eller at man (c) til fremstilling af forbindelser med den almene formel jj °
30 Til i hvilken R22 betyder di-(C^-Cy)-alkyl-N{CH2)n-0- eller di--(C1-C7)-alkyl-N(CH2)n-NH-, R11 betyder C1-C7-alkyl, C3-C?-35 -cycloalkyl, C^-C7-alkoxy, nitro, halogen, C^-C7~alkylthio, o 150483 C^-C-y-alkylsulfinyl, C^-C^-alkylsulfonyl, trif luorme thyl, di-C^-Cη-alkylamino eller di-(C^-C^)-alkyl-N(CI^)n-0-, og n har den ovenfor angivne betydning, behandler et aktivt derivat af en carboxylsyre med den almene formel 10. hvilken R har den ovenfor angivne betydning, med en alka-nol med den almene formel di-(C1~C7)-alkyl-N(CH2)n“OH IV eller med en amin med den almene formel di-(C1-C?)-alkyl-N(CH2)n~NH2 V 15 hvor n hver gang har den ovenfor angivne betydning, eller at man (d) til fremstilling af forbindelser med den almene formel O O II * vv 24 1 i hvilken R betyder di-(C-j-C^)-alkyl-N(CH2)n-0-, og R og n har den ovenfor angivne betydning, behandler en carboxyl-25 syre med den almene formel Ul,^ i hvilken R1 har den ovenfor angivne betydning, med et halogenid med den almene formel di-(C1-C?)-alkyl-N(CH2) -X VI 35 hvor X er halogen, og n har den ovenfor angivne betydning, og at man O 150483 (e) om ønsket omdanner en forbindelse med den almene for-2 mel I, i hvilken R betyder hydroxy, til et farmaceutisk acceptabelt salt med en base, eller omdanner en forbindelse med den almene formel I, i hvilken R1 betyder amino, mo-5 no-C^-C^-alkylamino, di-C^-C^-alkylamino eller di-(C-^-Cy)--alkyl-N(CH2)n~0-, og/eller R2 betyder di-(C^-C-y)-alkyl -—N(CH2) n“"0*" eller di-(C^cy-alkyl-N (CH2) n-NH-, og n har den ovenfor angivne betydning, til et farmaceutisk acceptabelt syreadditionssalt. 10
2. Fremgangsmåde ifølge krav 1,kendetegnet ved, at R^ betyder C^-C^-alkyl, Cg-C^-cycloalkyl, C^-C-y--alkoxy, hydroxy, halogen, (^-C^-alkylthio, di-(C1~C7)--NfC^^-O- eller 2-hydroxyethoxy, og n har den i krav 1 15 angivne betydning.
3. Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendetegnet ved, at R1 betyder C1-C7-alkylsulfinyl eller C1-C7-alkylsul-fonyl. 20
4. Fremgangsmåde ifølge krav 2, kendetegnet ved, at R^ betyder C^-C7~alkyl, C3-C7-cycloalkyl, C^-C-y--alkoxy, hydroxy eller C^-C.y-alkylthio, R2 betyder hydroxy eller di-(C^—C7)-alkyl-N(CK^^-NH-, og n er et helt tal fra 25. til 7.
5. Fremgangsmåde ifølge krav 3, kendetegnet 1. ved, at R betyder C^-C7-alkylsulfinyl, og R betyder hydroxy . 30
6. Fremgangsmåde ifølge ethvert af kravene 1, 2 og 4, kendetegnet ved, at der fremstilles trans-3-(6--isopropyl-4-oxo-4H-quinazolin-3-yl)-2-propensyre. 35
DK294780A 1979-07-09 1980-07-08 Analogifremgangsmaade til fremstilling af trans-3-(4-oxo-4h-quinazolin-3-yl)-2-propensyrederivater eller salte deraf med farmaceutisk acceptablesyrer DK150483C (da)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US5572879A 1979-07-09 1979-07-09
US5572879 1979-07-09
US14290380 1980-04-23
US06/142,903 US4281127A (en) 1979-07-09 1980-04-23 Trans-3-(4-oxo-4H-quinazolin-3-yl)-2-propenoic acid derivatives

Publications (3)

Publication Number Publication Date
DK294780A DK294780A (da) 1981-01-10
DK150483B true DK150483B (da) 1987-03-09
DK150483C DK150483C (da) 1987-11-09

Family

ID=26734565

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DK294780A DK150483C (da) 1979-07-09 1980-07-08 Analogifremgangsmaade til fremstilling af trans-3-(4-oxo-4h-quinazolin-3-yl)-2-propensyrederivater eller salte deraf med farmaceutisk acceptablesyrer

Country Status (21)

Country Link
US (1) US4281127A (da)
EP (1) EP0023594B1 (da)
AR (1) AR226854A1 (da)
AU (1) AU521014B2 (da)
CA (1) CA1134825A (da)
DE (1) DE3067830D1 (da)
DK (1) DK150483C (da)
ES (2) ES8106302A1 (da)
FI (1) FI74279C (da)
GR (1) GR65952B (da)
HK (1) HK52187A (da)
HU (1) HU184797B (da)
IE (1) IE49938B1 (da)
IL (1) IL60514A (da)
MC (1) MC1333A1 (da)
NO (1) NO154426C (da)
NZ (1) NZ194259A (da)
PH (1) PH16413A (da)
PT (1) PT71512B (da)
SG (1) SG20887G (da)
YU (1) YU42348B (da)

Families Citing this family (19)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4599336A (en) * 1983-08-08 1986-07-08 Hoffmann-La Roche Inc. Derivatives of (E)-3-(4-oxo-4H-quinazolin-3-yl)-2-propenamide
GB9404485D0 (en) * 1994-03-09 1994-04-20 Cancer Res Campaign Tech Benzamide analogues
US6706721B1 (en) * 1998-04-29 2004-03-16 Osi Pharmaceuticals, Inc. N-(3-ethynylphenylamino)-6,7-bis(2-methoxyethoxy)-4-quinazolinamine mesylate anhydrate and monohydrate
US6545004B1 (en) * 1999-10-27 2003-04-08 Cytokinetics, Inc. Methods and compositions utilizing quinazolinones
US7230000B1 (en) 1999-10-27 2007-06-12 Cytokinetics, Incorporated Methods and compositions utilizing quinazolinones
UA74803C2 (uk) 1999-11-11 2006-02-15 Осі Фармасьютікалз, Інк. Стійкий поліморф гідрохлориду n-(3-етинілфеніл)-6,7-біс(2-метоксіетокси)-4-хіназолінаміну, спосіб його одержання (варіанти) та фармацевтичне застосування
US7087613B2 (en) * 1999-11-11 2006-08-08 Osi Pharmaceuticals, Inc. Treating abnormal cell growth with a stable polymorph of N-(3-ethynylphenyl)-6,7-bis(2-methoxyethoxy)-4-quinazolinamine hydrochloride
WO2003070701A2 (en) * 2002-02-15 2003-08-28 Cytokinetics, Inc. Syntheses of quinazolinones
AU2003270015A1 (en) 2002-05-09 2003-12-02 Cytokinetics, Inc. Compounds, compositions, and methods
WO2003094839A2 (en) * 2002-05-09 2003-11-20 Cytokinetics, Inc. Pyrimidinone compounds, compositions and methods
JP2005536475A (ja) * 2002-05-23 2005-12-02 サイトキネティクス・インコーポレーテッド 化合物、組成物、および方法
EP1556357A4 (en) * 2002-06-14 2006-09-13 Cytokinetics Inc COMPOUNDS, COMPOSITIONS AND METHODS
EP1537089A4 (en) * 2002-07-23 2008-04-16 Cytokinetics Inc CONNECTIONS, COMPOSITIONS AND PROCEDURES
AU2003262747A1 (en) * 2002-08-21 2004-03-11 Cytokinetics, Inc. Compounds, compositions, and methods
EP1558083A4 (en) * 2002-09-30 2008-04-16 Cytokinetics Inc COMPOUNDS, COMPOSITIONS AND METHODS
WO2005041888A2 (en) * 2003-11-03 2005-05-12 Cytokinetics, Inc. Pyrimidin-4-one compounds, compositions and methods
US20050148593A1 (en) * 2003-11-07 2005-07-07 Gustave Bergnes Compounds, compositions, and methods
JP2007513154A (ja) * 2003-12-08 2007-05-24 サイトキネティクス・インコーポレーテッド 化合物、組成物及び方法
UY29198A1 (es) * 2004-11-09 2006-05-31 Cancer Rec Tech Ltd Derivados sustituidos de quinazolinona y derivados sustituidos de quinazolina-2, 4-diona, composiciones conteniéndolos, procedimientos de preparación y aplicaciones

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2786055A (en) * 1955-02-10 1957-03-19 Mallinckrodt Chemical Works Carboxyalkyl-iodoquinazolones
US3517005A (en) * 1967-10-26 1970-06-23 Pfizer & Co C Certain 2- and 4-substituted quinazolines
US3696102A (en) * 1970-03-09 1972-10-03 Pfizer & Co C Process for the synthesis of substituted quinazolin-4-ones

Also Published As

Publication number Publication date
FI74279B (fi) 1987-09-30
ES8207155A1 (es) 1982-09-16
GR65952B (da) 1981-01-09
NO154426B (no) 1986-06-09
DK150483C (da) 1987-11-09
DE3067830D1 (en) 1984-06-20
FI74279C (fi) 1988-01-11
NZ194259A (en) 1984-09-28
HK52187A (en) 1987-07-17
EP0023594B1 (de) 1984-05-16
ES493203A0 (es) 1981-05-16
AU6024480A (en) 1981-03-12
YU176680A (en) 1984-12-31
PT71512A (en) 1980-08-01
FI802195A7 (fi) 1981-01-10
NO802056L (no) 1981-01-12
US4281127A (en) 1981-07-28
EP0023594A1 (de) 1981-02-11
MC1333A1 (fr) 1981-04-21
IE49938B1 (en) 1986-01-08
IL60514A0 (en) 1980-09-16
NO154426C (no) 1986-09-17
AU521014B2 (en) 1982-03-11
ES499035A0 (es) 1982-09-16
IL60514A (en) 1985-03-31
ES8106302A1 (es) 1981-05-16
IE801412L (en) 1981-01-09
HU184797B (en) 1984-10-29
CA1134825A (en) 1982-11-02
PT71512B (en) 1981-12-11
AR226854A1 (es) 1982-08-31
DK294780A (da) 1981-01-10
YU42348B (en) 1988-08-31
PH16413A (en) 1983-09-29
SG20887G (en) 1988-09-16

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DK150483B (da) Analogifremgangsmaade til fremstilling af trans-3-(4-oxo-4h-quinazolin-3-yl)-2-propensyrederivater eller salte deraf med farmaceutisk acceptablesyrer
AU2008252380B2 (en) Quinazolin-oxime derivatives as Hsp90 inhibitors
KR100626605B1 (ko) 신규 피리다진 유도체 및 이를 유효성분으로 하는 의약
JP5478894B2 (ja) キナゾリン誘導体、その調製法および使用法
HU186909B (en) Process for producing heterocyclic carboxamides
WO2001087845A2 (en) N-containing heterocyclic compounds and their use as 5-ht antagonists
US9951044B2 (en) Quinazoline derivatives and their use as DNA methyltransferase inhibitors
US5891895A (en) Hydroxypyridine derivatives their production and use
EP0183191A1 (en) Thienylthiazole compounds
EP3624804A1 (en) Histone deacetylases (hdacs) inhibitors
WO2014202580A1 (en) Spiro-substituted oxindole derivatives having ampk activity
JP4860151B2 (ja) 新規な生物活性分子
JP3042882B2 (ja) 抗炎症剤として有用な２−置換−４，６−ジ−第三ブチル−５−ヒドロキシ−１，３−ピリミジン類
JP2001519343A (ja) 新規な３，４−ジアリールチアゾリン−２−オン又は−２−チオン誘導体、その調製方法及び治療用途
CA1271751A (en) Dihydroimidazo[1,2-a]pyrimidine derivatives
RU2232755C2 (ru) Производные пиридазин-3-она и содержащие их лекарственные средства
US4666915A (en) 2-anilino-1,6-dihydro-6-oxo-5-pyrimidine-carboxylic acid derivatives, process for the preparation thereof, and antiallergic agent containing the same
CA1243318A (en) Process for preparing 4-(isoxazolyl)-thiazole-2- oxamic acid derivatives
HUT62888A (en) Process for producing new oxazole derivatives and pharmaceutical compositions comprising same
WO1999054306A1 (en) Isoquinolinesulfonamide derivatives and drugs containing the same as the active ingredient
US20200407355A1 (en) Crystalline forms of venetoclax
JPH0327363A (ja) チオウラシル誘導体
JPH07252260A (ja) 新規チエノチアジン誘導体、その製造方法及びその使用方法
AU616608B2 (en) 4,5,6,7-tetrasubstituted benzoxazolones
US3320272A (en) Process for preparing z-alkoxycyclo- heptimidazole derivatives