NO154426B - Analogifremgangsmaate ved fremstilling av nye terapeutisk aktive trans-3-(4-okso-4h-kinazolin-3-yl)-2-propensyrederivater. - Google Patents

Analogifremgangsmaate ved fremstilling av nye terapeutisk aktive trans-3-(4-okso-4h-kinazolin-3-yl)-2-propensyrederivater. Download PDF

Info

Publication number
NO154426B
NO154426B NO802056A NO802056A NO154426B NO 154426 B NO154426 B NO 154426B NO 802056 A NO802056 A NO 802056A NO 802056 A NO802056 A NO 802056A NO 154426 B NO154426 B NO 154426B
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
general formula
alkyl
oxo
hydroxy
trans
Prior art date
Application number
NO802056A
Other languages
English (en)
Other versions
NO802056L (no
NO154426C (no
Inventor
Ronald Andrew Lemahieu
William Chester Nason
Original Assignee
Hoffmann La Roche
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Hoffmann La Roche filed Critical Hoffmann La Roche
Publication of NO802056L publication Critical patent/NO802056L/no
Publication of NO154426B publication Critical patent/NO154426B/no
Publication of NO154426C publication Critical patent/NO154426C/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/70—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D239/72—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines
    • C07D239/86—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines with hetero atoms directly attached in position 4
    • C07D239/88—Oxygen atoms
    • C07D239/90—Oxygen atoms with acyclic radicals attached in position 2 or 3
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/70—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D239/72—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines
    • C07D239/86—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines with hetero atoms directly attached in position 4
    • C07D239/88—Oxygen atoms

Description

Foreliggende oppfinnelse vedrører en analogifremgangsmåte ved fremstilling av nye terapeutisk aktive trans-3-(4-okso-4H-kinazolin-3-yl)-2-propensyrederivater med den generelle formel
hvor R<1> betyr lavere alkyl, lavere cykloalkyl, lavere alkoksy,
hydroksy, halogen, lavere alkyltio, lavere alkylsulfinyl,
lavere alkylsulfonyl, di-(c^-C?)alkyl-N(CH2)n~0-,
hydroksy-lavere alkoksy, R2 betyr hydroksy, lavere alkoksy, di-(C1-C7)alkyl-N(CH2=n-0- eller di-( C]_-C7) alkyl-N (CH2 ) n~NH og n et helt tall fra 2-7,
og når R<2> betyr hydroksy, salter derav med farmasøytisk for-
dragelige baser, eller når R<1> betyr di-( C^ C- j)alkyl-N(CH2)n~
-0- og/eller R<2> betyr di-(C^-C?)alkyl-N(CH2)n-0- eller di-(C1C?)alkyl-N(CH2)n-NH, salter derav med farmasøytisk fordrage-
lige syrer.
De nye trans-3-(4-oxo-4H-kinazolin-3-yl)-2-propensyrederivater
med den generelle formel I er verdifulle ved bekjempelse h.h.v. forebygning av allergiske reaksjoner.
Beslektede 4-okso-4H-kinazolinderivater med en substituent
på nitrogenatomet i 3-stilling er beskrevet i US-patent nr. 3.696.102. Disse forbindelser er der angitt å være ver-
difulle mellomprodukter ved fremstillingen av anti-hyper-
tensive og bronkodilatoriske midler.
I foreliggende beskrivelse betyr uttrykket "lavere alkyl"
rettkjedede eller forgrenede alkylgrupper med 1-7, fortrinns-
vis 1-4 karbonatomer, f.eks. metyl, etyl, propyl, isopropyl,
n-butyl, t-butyl, neopentyl, n-pentyl, n-heptyl o.l.
Utrykket "lavere alkoxy" betyr en alkoxygruppe hvori den
lavere alkylgruppe er som ovenfor definert, f.eks. metoxy,
etoxy, propoxy, pentoxy o.l. Uttrykket "lavere alkyltio"
betyr en alkyltiogruppe, hvori den lavere alkylgruppe er som ovenfor definert, f.eks. metyltio, etyltio, propyl-tio, pentyltio o.l. Uttrykket "lavere alkylsulfinyl" betyr en alkylsulfinylgruppe, hvori den lavere alkylgruppe er som ovenfor definert, f.eks. metylsulfinyl, etylsulfinyl o.l. Uttrykket "lavere alkylsulfonyl" betyr en alkylsulfo-nylgruppe, hvori den lavere alkylgruppe er som ovenfor definert, f.eks. metylsulfonyl, etylsulfonyl o.l.
Under uttrykket "lavere cykloalkyl", som ved anvendelse
i foreliggende beskrivelse forstås en cykloalkylgruppe med 3-7 karbonatomer, så som cyklopropyl, cyklopentyl, cyklo-heksyl o.1.Uttrykket "halogen" betyr de 4 former fluor, klor, brom og jod.
Uttrykket "hydroksy-lavere alkoksy" betyr en lavere alkoksygruppe som den ovenfor definerte, hvori et hydrogenatom er erstattet med en hydroksygruppe, f.eks. 2-hydroksyetoksy, 2-hydroksypropoksy o.l.
Uttrykket "mono-lavere alkylamino" omfatter rester så som metylamino, etylamino, isopropylamino o.l. Uttrykket "di-lavere alkylamino" omfatter rester så som dimetylamino, dietylamino, metyl-etylamino, diisopropylamino o.l.
\
F.eks. er "di-(C,-C_)alkyl-N(CH„) -0-" rester så som
17 2 n
dimetylamino-eto ksy ,dietylamino-eto ksy 4iisopropylamino-butoxy, dipropylamino-eto ksy o.l.Videre er f.eks. "di- (Cj» C7) alkyl-N (CH2) -NH-" dimetylamino-etylamino, dietylaminoetylamino, etyl-metylamino-etylamino,diisopropylamino-etylamino o.l.
I en foretrukket utførelsesform omfatter oppfinnelsen forbindelse med den generelle formel I, hvori R betyr lavere alkyl, lavere cykloalkyl, lavere alkoxy eller lavere alkyltio. Særlig foretrukne forbindelser med den generelle formel I er sådanne hvori R betyr lavere alkyl eller lavere alkyltio og R 2 hydroxy eller di- (C^-C^)alkyl-N(CH„) -NH-. Videre særlig foretrukne forbindelser
2 n 3 ^
ifølge foreliggende oppfinnelse er sådanne hvor R
betyr hydroxy eller lavere alkoxy og R <2>hydroxy. Forbindelser med den generelle formel I, hvori R"<*>"
betyr lavere alkylsulfinyl og R 2hydroxy er likeledes foretrukne. I en videre foretrukket utførelsesform omfatter oppfinnelsen forbindelser med den generelle formel I,
2
hvor R betyr hydroxy.
Helt spesielt foretrukne forbindelser ifølge foreliggende oppfinnelse er: trans-3-(6-isopropyl-4-oxo-4H-kinazolin-3-yl)-2-propensyre, trans-3-[6-(metyltio)-4-oxo-4H-kinazolin-3-yl]-2-propensyre, trans-3-(6-isopropyl-4-oxo-4H-kinazolin-3-yl)-2-propensyre-2-(dietylamino)etylamid-hydroklorid, trans-3-(6-isopropoxy-4-oxo-4H-kinazolin-3-yl)-2-propensyre, trans-3-(6-hydroxy-4-oxo-4H-kinazolin-3-yl)-2-propensyre og trans-3-(6-metylsulfinyl-4-oxo-kinazolin-3-yl)-2-propensyre. Forbindelsene med den generelle formel I og deres farmasøy-tisk fordragelige salter med syrer og baser kan ifølge oppfinnelsen fremstilles ved at man
a) for fremstilling av forbindelsen av den generelle
11 "
hvori R betyr lavere alkyl, lavere cykloalkyl, lavere alkoksy, halogen, lavere alkyltio, lavere alkylsulfinyl, lavere alkylsulf onyl eller di-( C^ C^) alkyl-N ( CH2 ) -0-di-(C,-CJalkyl-N(CH~) -NH- n et helt tall fra 2-7,
LI u Zn
omsetter en forbindelse med den generelle formel.
hvor R"^ har ovennevnte betydning med et 3 klorakryl-syrederivat med den generelle formel
21
hvori R har ovennevnte betydning, eller
b) for fremstilling av forbindelser med den generelle formel
hvori R har ovennevnte betydning, hydrolyserer en
forbindelse med den generelle formel
22 1 hvori R betyr lavere alkoksy og R har ovennevnte betydning, eller c) for fremstilling av forbindelser med den generelle formel 12 hvori R betyr lavere alkylsulfinyl eller lavere alkylsulfonyl, oksyderer en forbindelse med den generelle formel
13
hvori R betyr lavere alkyltio, eller
d) for fremstilling av forbindelser med den generelle formel
hvori R betyr di- (C. -C-,) alkyl-N (CH0) -0- eller
17 li 2 n di-(C1-C7)alkyl-N(CH2)n-NH- og R og n har ovennevnte betydning, behandler et aktivt derivat av en karboksylsyre med den generelle formel hvori R har ovennevnte betydning, med en alkanol med den generelle formel eller med et amin med den generelle formel
hvori n har den ovennevnte betydning, eller
e) for fremstilling av forbindelser med den generelle formel
hvor R<24> betyr di-(C^-C^)alkyl-N(CH2) -0- og R<1>
og n har ovennevnte betydning,
behandler en karkoksylsyre med den ovennevnte generelle formel I b med et halogenid med den generelle formel
hvori X betyr halogen og n har ovennevnte betydning, eller f) for fremstilling av forbindelser med den generelle formel 14 hvori R betyr hydroksy eller hydroksy-lavere alkoksy og 21 R har nevnte betydning, avspalter en beskyttelsesgruppe i en forbindelse med den generelle formel
hvori R betyr en beskyttet hydroksy- eller hydroksy-lavere
21
alkoksygruppe eller R har ovennevnte betydning, og
om ønsket overfører en forbindelse med den generelle formel I, hvori R 2 betyr hydroksy, i et farmasøytisk fordragelig salt med en base, eller overfører en forbindelse med den generelle formel I, hvori R<1> betyr
(C1-C7) alkyl-N (CH2)n-0- og/eller R<Z> di- (C,-C7) alkyl-N
(CH2) n-0-eller di-(C-^-C-,) alkyl-N (CH0) n~NH og n ovennevnte betydning i et farmasøytisk fordragelig syreaddisjonssalt.
Ifølge fremgangsmåtevariant a) kan en forbindelse med den generelle formel I a) fremstilles idet man omsetter en forbindelse med den generelle formel II med et 3-kloracrylsyrederivat med den generelle formel III.
N-3-alkyleringen av en forbindelse med den generelle formel II med en forbindelse med den generelle formel III, som kan ha trans-konfigurasjon. d.v.s. eller cis-konfigurasjonen, d.v.s.
21
hvori R har ovennevnte betydning, eller kan fore-
ligge som blanding, kan utføres i nærvær av en base, f.eks. et alkalimetallkarbonat, så som kaliumkarbonat,
et alkaliemetallhydrid så som natriumhydrid, eller et alkalimetallalkoksyd, så som natriummeto ksyd. N-3-alkyleringen kan utføres i et temperaturområde fra ca. 25° -100 O C i et løsningsmiddel sa o som dimetylformamid, aceton, dimetyisuifoksyd o.1. Anvender man natrium-meLc som base, kommer også løsningsmidler som lavere alkanoler, f.eks. metanol på tale. Fortrinnsvis arbeider man med kaliumkarbonat i aceton ved tilbakeløps-temperatur. I en videre foretrukket utførelsesform anvender man natriumhydrid i dimetylformamid og arbeider i et temperaturområde fra rundt romtemperatur til ]00°C, idet ca. 50~C foretrekkes.
Ifølge fremgangsmåtevariant b) kan en forbindelse med den generelle formel I b) fremstilles, idet man hydrolyserer en forbindelse med den generelle formel I c. Denne reaksjonen skjer f.eks. med en mineralsyre så som saltsyre i et løsningsmiddel så som vann, eddikksyre o.l., fortrinnsvis ved det valgte løsningsmiddels tilbakeløpstemperatur.
Ifølge fremgangsmåtevariant c) kan en forbindelse med den generelle formel I d fremstilles idet man oksyderer en forbindelse med den generelle formel I e. Spesielt kan man få en forbindelse med den generelle formel 1 d 12
hvori R betyr lavere alkylsulfinyl idet man oksyderer en forbindelse med den generelle formel I e ved hjelp av kjente fremgangsmåter, f.eks. med et - alkalimetallmeta-periodat, så som natriummetaperiodat, fortrinnsvis ved romtemperatur. For å få en forbindelse med den generelle
12
formel I d, hvori R betyr lavere alkylsulfonyl, kan man oksydere en forbindelse med den generelle formel I e ved hjelp av kjente fremgangsmåter, f.eks. med hydrogen-peroxid i nærvær av en lavere fettsyre, så som eddikksyre, fortrinnsvis i et temperaturområde fra 50° til 100°C. Disse oksydasjoner kan imidlertid også utføres etter andre vanlige fremgangsmåter for en fagmann,. f.eks. med m-klorperbenzosyre i et halogenert hydrokarbon så som metylenklorid, kloroform o.l., eller med pereddikksyre, fortrinnsvis i eddikksyre.
Ifølge fremgangsmåtevariant d) kan en forbindelse med den generelle formel I f fremstilles, idet" man behandler et aktivt derivat av en karboksylsyre med den generelle formel I g med en alkanol med den generelle formel IV eller med et amin med den generelle formel V. Den fri karboksylsyre med den generelle formel I g kan aktiveres med reagenser så som dicyklohexylkarbodiimid, N,N-karbonyldiimidazol, trifluoreddikksyreanhydrid, p-toluensulfonsyreklorid, mesitylensulfonsyreklorid o.l. Et foretrukket aktivt derivat er det tilsvarende karboksylsyreklorid, som hvilket enhver fagmann vet, kan fremstilles idet man behandler den frie karboksylsyre med den generelle formel I g med overskudd av tionylklorid o.l. Det tilsvarende karboksylsyreklorid kan deretter omsettes med en forbindelse med den generelle formel IV (f.eks. 2- dietylamino-etanol) eller en forbindelse med den generelle formel V (f.eks. 2-dietylamino-etylamin eller 2-diisopropylamino-etylamin) i et inert organisk løsningsmiddel, f.eks. i et hydrokarbon så som benzen, toluen o.l., i en eter så som tetrahydrofuran, dimetoxy-etan o.l., i dimetylformamid etc. i et bredt temperatur-
område, fortrinnsvis ved romtemperatur.
Ifølge fremgangsmåtevariant e) kan en forbindelse med
den generelle formel I h fremstilles idet man behandler en karboksylsyre med den generelle formel I b med et halogenid med den generelle formel VI. Denne reaksjonen kan utføres idet man oppvarmer en karboksylsyre med den generelle formel I b og et halogenid med den generelle formel VI (f.eks. 2-dietylamino-etyl-klorid) i et inert organisk løsnings-middel, f.eks. i en alkohol så som isopropylalkohol o.l., fortrinnsvis ved det valgte løsningsmiddels tilbakeløps-temperatur'.
Ifølge fremgangsmåtevariant f) kan en forbindelse med den generelle formel I i fremstilles idet man avspalter beskyt-telsesgruppen i en forbindelse med den generelle formel VII. Foretrukne beskyttelsesgrupper er sådanne som kan fjernes under milde betingelser, f.eks. eter, så som tetrahydropyra-nyleter, me toks y-etaksy^-mertyl eter o.l., eller silyletere så som trimetylsilyleter, t-butyldimetylsiluleter o.l. De.nødvendige betingelser for denne reaksjonen som selvfølge-lig avhenger av den anvendte beskyttelsesgruppens art,
kan lett bestemmes av enhver fagmann.
De ovenfor nevnte beskyttelsesgrupper kan f.eks. fjernes med en hydrohalogenidsyre, så som saltsyre i et temperaturområde fra ca. romtemperatur til tilbakeløpstemperatur, fortrinnsvis ved tilbakeløpstemperatur.
Ifølge fremgangsmåtevariant g) danner forbindelser med den generelle formel I, hvor R <2>betyr hydroksy, salter av farma-søytisk fordragelig baser. Eksempler på slike baser er alkalimetall-hydroksyder, så som natriumhydroksyd, kalium-hydroksyd o.l., jordalkali-hydroksyder, så som kalsiumhydrok-syd, bariumhydroksy o.l., alkalimetallalkoksyder, så som natriummetanolat, kaliummetanolat o.l., organiske baser så som piperidin, dietylamin, N-metylglucamin, N-(2-amino-etyDglycin o.l.
En forbindelse med den generelle formel I, hvori R^" betyr di-(C1-C7)alkyl-N(CH2)-0- og/eller R<2> betyr di-tC^-C^) alkyl-N(CH2)n-0- eller di-(C^-Cj) alkyl-N (CH2) -NH og n har ovennevnte betydning, danner salter med farmasøytisk fordragelige syrer. Eksempler på slike syrer er farmasøytisk fordragelig organiske og uorganiske syrer så som metansulfon-syre, p-toluensulfonsyre, malinsyre, eddikksyre, saltsyre, hydrogenbromidsyre, svovelsyre o.l.
Slike salter kan i lys av teknikkens stand og de foreliggende forbindelser lett fremstilles av enhver fagmann.
Et kinazolinonderivat med den generelle formel II som anvendes som utgangsmateriale, kan fremstilles idet man behandler et antranLlsyrederivat med den generelle formel
hvori R"^ har ovennevnte betydning,
med formamid i et temperaturområde fra ca. 120° til 190°C, fortrinnsvis uten ytterligere løsningsmiddel.
Forbindelser med den generelle formel VIII tilhører en
kjent stoffklasse og kan fremstilles etter kjente metoder.
3-kloracrylderivater med den generelle formel III er kjente og kan fremstilles etter kjente metoder. F.eks. kan 3-klor-acryldérivater med den generelle formel
23
hvori R har ovennevnte betydning,
fremstilles idet man omsetter et aktivt derivat av 3-kloracrylsyre, f.eks. anhydrid, et blandet anhydrid, imidazolid, et halogenid o.l., fortrinnsvis det kjente syreklorid med formel CL-CH=CH-C0C1, som kan foreligge i trans-konfigurasjonen:
eller i cis-konfigurasjonenj eller som blanding derav, med en alkanol med den generelle formel IV eller med et amin med den generelle formel V, analogt til fremstilling av forbindelser med den generelle formel I f fra forbindelser med den generelle formel I g, ifølge fremgangsmåtevariant d). Forbindelser med den generelle formel VII kan fremstilles idet man analogt ved fremgangsmåte a) anvender et beskyttet kinazolinon-derivat med den generelle formel
hvori R 15 har ovennevnte betydning,
og et 3-kloracrylsyrederivat med den generelle formel III som utgangsmaterialer.
Forbindelser med den generelle formel II<1> kan fremstilles ved at man omsetter antranilsyrederivatet med den generelle formel
hvori R"^ har ovennevnte betydning,
med formamid, analogt til fremstilling av kinazolinon-derivater med den generelle formel II ut fra antranilsyre-derivater med den generelle formel VIII.
Forbindelser med den generelle formel VIII' er kjente eller kan fremstilles ved kjente metoder.
Kinazolinon-derivatet med den generelle formel II' kan fremstilles, idet man innfører en beskyttelsesgruppe, f. eks. med et reagens så som 3,4 dihydro-2H-pyran, trimetylklorsilan, metylvinyleter o.l. i en forbindelse med den generelle formel
14
hvori R har ovennevnte betydning.
Forbindelser med den generelle formel I og deres farmasøytisk fordragelige salter inhiberer hudanafylakse hos rotter og er derfor nyttige for å forhindre allergiske reaksjoner, f. eks. er de brukbare for profylaktisk behandling av bronkialastma. Den anti-anafylaktiske virkningen kan påvises ved den passive hudanafylaksi-prøve (PCA-prøven) på rotter. Ved dette forsøket sensibiliseres rotter ved injeksjon av antisera gjennom huden passivt lokalt. Etter en latertstid på 24 timer gis forsøksforbindelsen som skal undersøkes,
i dette tilfellet et trans-3-(4-oxo-4H-kinazolin-3-yl)-2-propensyrederivat intraperitonealt, og 5 min. senere
injiseres reagen og Evans blue dye intravenøst. Omsetningene i forbindelse med den lokaliserte antigen antistoffreaksjonen i kroppen fører til dannelse av hudsvellinger hvis størrelse måles. Virkestoffenes evne til å redusere størrelsen av de oppståtte hudsvellinger hos de behandlede i sammenligning med ubehandlede dyr, anvendes som målestokk for virksomheten.
Ytterligere resultater er vist i den følgende tabell:
Anvender man forbindelser fremstilt ifølge oppfinnelsen så som trans-3- (6-isopropyl-4-oxo-4H—kinazolin-3-yl) -3-prop.ensyre eller trans-3—"[.6- (metyltio) -4^oxp-4H-kinazolin-3-yl]-2—prop-ensyre som fprsøksfprbindels.er i en dose på 16 mg/kg i-n.tr.-a--peritonalt, er reduksjonen av hudsvellingen 100% h.h.v. 87%.
Den anti—allergiske aktivitet kan imidlertid også vises på passive sensibiliserte rotter (IgE).. Ved dette forsøket gis en rotte 18 timer før .det intravenøse antigen (eggalbumin) irritasjon antiser.a..Antigen irritasjonen forårsaker IHR.
Når en -anti-—allergisk virksom forbindelse gis intravenøst
før antigen irritasjonen, hemmer den IHR og forhindrer bronko-spasmer.
Når trans-3-[6-metyltio)-4-oxo-4H-kinazolin-3-yl]-2-propen-syre i ovennevnte forsøk gis i en oral -dose på 0,02 mg/kg,
er hemningen av brpnki.alspasmer 50%.
Forbindelsene med den generelle formel I og deres farmasøy-tisk fordragelig salter kan gis oralt .eller parenteralt som .anti-all.ergiske midler, f .eks. for profylaktisk behandling av bronkialastma i -doser som er tilpasset de individuelle behov. De kan også gis terapeutisk, f.eks. oralt eller parenteralt, ved administrering av en terapeutisk -dose i en vanlig .galenisk ;fprm, så som tabletter, "kapsler eliksider, suspensjoner, løsninger o.l. De kan gis i blandinger med vanlig farmasøytiske bæremidle-r eller bindemi.dler, så som f.eks. mais.stiv.else, kalsiumste.ar.at, magnesiumkarbonat, kasiumsilikat., dikals.iumf os f at, kalk, lacto.se o.l. Videre kan de gis i nærvær av -puffere eller midler som anvendes for å oppnå isotoni, og de farmasøytiske doseringsformer kan om ønsket underkastes vanlig farmas.øytiske behandlinger så som -f ..eks. sterilisering. Som ovenfor nevnt kan doseringen tilpasses de individuelle behov. Den kan også inneholder andre terapeutiske verdifulle substanser.
Mengden av virksomt medikament som er tilstede i de ovenfor beskrevne doseringsformer er variabel. Kapsler eller tabletter som inneholder ca. 1 mg til 25 mg av en forbindelse med den generelle formel I eller en ekvivalent mengde av et farmasøytisk fordragelig salt derav, foretrekkes imidlertid.
Hyppigheten hvormed en slik doseringsform gis til en pasient, varierer og er avhengig av mengden av medikament i doserings-formen og nødvendigheten og pasientens behov. Under nor-male forhold kan det dog gis opptil ca. 100 mg daglig i flere doser. Det er dog selvfølgelig at angivelsen av dosene bare er eksempler.
De følgende eksempler skal videre belyse foreliggende oppfinnelse.
E K S E M P LER
Eksempel 1
1,284 g natriumhydrid (57%ig pl jedispers-jpn) vaskes med pentan og oppslemmes i .25 ml vannfri dimetylformamid.
Under en argona tmps f.ære heller man 4,0 g 6-metoxy-4 (3.H) - kinazolinon til dette pg rører blandingen 10 .min. ved .romtemperatur og .30 min., ved 5:0°C. "Etter avkjøling til 30°Ctil^ setter man dråpey.is 3,02 g .metyl-trans-3-klora.cryl.at i '20 ml vannf ritt'dimety.lf ormamid..Deretter oppvarmer man satsen 1 time ved '.50°c( avkjøler i et isbad og blander med 100 ml vann. Det utfelte faste stoff filtreres fra <p>g omkrystalliseres fra metylenklorid/metano.l. Man får 4,30 g rent trans-3- (6-metoxy-4-oxo-4H-'kinazolin-3-yl) -2-pr.ppensyre-metylester fra smeltepunkt 1.84-186° C.
Eksempel 2
En blanding av 4,30 g trans-3-(6-metoxy-4-oxo-4H-kin.azPlin-3-yl)-2-prppensyremetylester <p>g 110 ml 6N saltsyre <p>ppvarme.s under røring 15 min-.- under tilbakelpp. Etter tilsetning av 100 ml vann avkjøles reaksj<p>nsblandingen i et isbad <p>g filtreres fra ut f elt materiale. Man får 3,1.3 g ren trans-3-(6-metpxy-4-pxo-4H-kinazolin-3-yl)-2-propensyre fra smeltepunkt .298-299° C
Eksempel 3
En suspensjon av 0,862 g trans-3-(6-metpxy-4-<p>x.<p->4H-kinaz<p>^ lin-3-yl)-2-pr.ppensyre i 1.5 ml vann blandes under røring med 3,5 ml l,p N natriumhydrpxid. Etter noen minutter filtreres blandingen.. Man tilsetter filtratet 100 ml pyridin og oppvarmer blandingen så lenge under koking at den største delen ,av vannet er fjernet og lar så avkjøle. Etter f raf .ilt.re.ring av det utkrystalliserte materialet får man 0,68 g .rent trans-3-(6-metoxy-4-oxo-4H-kinazolin-3-yl) -2-prppensyre-natriumsalt-hemihydrat fra smeltepunkt 329-330°C.
Eksempel 4
Til en løsning av 0,513 g trans-3-(6-metoxy-4-oxo-4H-kinazolin-3-yl)-2-propensyre i 35 ml pyridin setter man 0,248 g N-(2-aminoetyl)-glycin i 5 ml vann. Etter inndampning av løsning i vakuum, opptas resten i 150 ml vann og 3 ml pyridin. Ved lyofilisering av løsningen får man 3-(6-metoxy-4-oxo-4H-kinazolin-3-yl)-2-propensyre-N-(2-aminoetyl) glycinsalt.
Eksempel 5
En suspensjon av 1,65 g trans-3-(6-metoxy-4-oxo-4H-kinazolin-3-yl)-2-propensyre i 100 ml isopropylalkohol oppvarmes under røring ved tilbakeløp og blandes dråpevis med 2,7 g 2-(dietylamino)etylklorid i 30 ml isopropylalkohol. Man oppvarmer reaksjonsblandingen i 8 timer under tilbakeløp og Lavkjøler deretter. Fellingen frafiltreres, behandles med 125 ml mettet natriumbikarbonatløsning og ekstraheres med kloroform. Ved tørking av ekstraktet over magnesiumsulfat og inndampning i vakuum får man 2,3 g av et fast stoff. Dette faste stoffet løses i 35 ml metylenklorid og blandes med 2,52 ml 2,65N saltsyre i metanol. Deretter tilsetter man så mye eter at løsningen akkurat blir blakket og lar den stå kaldt natten over. Ved frafiltrering får man 1,30 g rent trans-3-(6-metoxy-4-oxo-4H-kinazolin-3-yl)-2-propen-syre- (2-dietylaminpetyl)-ester-hydroklorid fra smeltepunkt 217--.2.180C.
Eksempel 6
En blanding av 5,38 g 5-isopropylantranilsyre og 4,82 ml formamid oppvarmes under røring 4 timer ved 140-145°c, og avkjøles så til .romtemperatur. Etter fjerning av overskudd av formamid i vakuum blander man med vann, filtrerer fellingen fra og omkrystalliserer den fra metylenklorid/hexan. Man får ca. 4,50 g rent 6-isopropyl-4(3H)-kinazolinon med smeltepunkt 147° C.
Eksempel 7
1,15 g natriumhydrid (57% oljedisperson) vaskes med pentan og oppslemmes i 25 ml vannfritt formamid. Under en argon-atmosfære tilsetter man 3,86 g 6-isopropyl-4(3H)-kinazolinon og rører blandingen 30 min. ved romtemperatur og en time ved 50°C. Etter avkjøling til 30°ctilsetter man dråpevis 2,68 g metyltrans-3-kloracrylat i 10 ml vannfritt dimetylformamid og oppvarmer reaksjonsblandingen 1,5 time ved 50°C.Etter fjerning av dimetylformamid i vakuum blander man med vann og filtrerer fra det utfelte faste stoff. Ved omkrystallisering fra metylenklorid/metanol får man 2,73 g rent trans-3-(6-isopropyl-4-oxo-4H-kinazolin-3- yl)-2-propensyremetylester fra smeltepunkt 145°c.
Eksempel 8
En blanding av 2,995 g trans-3-(6-isopropyl-4-oxo-4H-kinazolin-3-yl)-2-propensyre-metylester og 175 ml 6N saltsyre oppvarmes under røring 20 min. ved tilbakeløp. Etter av-kjøling til romtemperatur tilsetter man 175 ml vann og lar reaksjonsblandingen stå kaldt natten over. Ved filtrering får man 1,58 g rent trans-3-(6-isopropyl-4-oxo-4H-kinazolin -3-(6-isopropyl-4-oxo-4H-kinazolin-3-yl)-2-propensyre fra smeltepunkt 245° C.
Eksempel 9
En oppslemning av 1,29 g trans-3-(6-isopropyl-4-oxo-4H-kinazolin-3-yl)-2-propensyre i 20 ml vann blandes under røring med 5,0 ml 1,0N natriumhydroxid. Etter noen minutter filtreres blandingen. Filtratet blandes med 50 ml vann og lyofiliseres, og derved får man 1,40 g trans-3-(6-isopropyl-4- oxo-4H-kinazolin-3-yl)-2-propensyre-natriumsalt hvilket
inneholder 0,25 mol krystallvann.
Eksempel 10
En løsning av 0,774 g trans-3-(6-isopropyl-4-oxo-4H-kinazolin-3-yl)-2-propensyre i 50 ml pyridin blandes med 0.354 g N-(2-aminoetyl)glycin i 5 ml vann. Etter inndampning av løsningen i vakuum opptas resten i 50 ml vann som inneholder noen dråper pyridin. Denne løsningen blir lyofili-sert og gir trans-3-(6-isopropyl-4-oxo-4H-kinazolin-3-yl)-2-propensyre-N-(2-aminoetyl)glycinsalt.
Eksempel 11
En blanding av 1,77 g 5-cyklopropyl-antranilsyre og 1,6 ml formamid oppvarmes under røring 4 timer ved 140-145°C. Etter avkjøling til romtemperatur fjernes overskuddsformamid i vakuum. Etter tilsetning av vann blir fellingen avfiltrert og omkrystalliseres fra metanol/eddikkester. Derved får man 1,40 g rent 6-cyklopropyl-4(3H)-kinazolinon fra smeltepunkt 201-202°C.
Eksempel 12
0,395 g natriumhydrid (57% oljedispersjon) vaskes med pentan og oppslemmes i 25 ml vannfritt dimetylformamid. Under en argonatmosfære blander man med 1,40 g 6-cyklopropyl-4(3H)-kinazolinon og rører reaksjonsblandingen 15 min. ved romtemperatur og 30 min. ved 50°^. Etter avkjøling til 30% til setter man 1., Og metyl trans-3-kloracrylat i 5 ml vannfritt dimetylformamid dråpevis. Reaksjonsblandingen oppvarmes så 75 min. ved 50°Cog inndampes i vakuum for å fjerne størstedelen av dimetylformamid. Etter tilsetning av vann frafiltreres det erholdte faste stoff og omkrystalliseres fra metylenklorid/ metanol. Derved får man 1,24 g rent trans-3-(6-cyklopropyl-4-oxo-4H-kinazolin-3-yl)-?-propensyre-metylester fra smeltepunkt 178°C.
Eksempel 13
En blanding av 1,18 g trans-3-(6-cyclopropyl-4-oxo-4H-kinazolin-3-yl)-2-propensyre-metylester og 50 ml 6N salt-
syre oppvarmes 13 min. under røring ved tilbakelop.
Etter avkjøling til romtemperatur blander man med 150 ml vann og lar blandingen stå kaldt. Fra det f raf Utrere tråprodukt får man etter omkrystallisering fra pyridin 0,38 g rent trans-3-(6-cyclopropyl-4-oxo-4H-kinazolin-3-yl)-2-propen-
syre fra smeltepunkt 291-293°C.
Eksempel 14
0,367 g natriumhydrid (57% oljedispersjon) vaskes med pentan og oppslemmes i 25 ml vannfritt dimetylformamid. Under en argonatmosfære tilsetter man 1,23 g 6-klor-4(3H)-kinazolinon og rører reaksjonsblandingen 15 min. ved romtemperatur og 30 min. ved 50°C. Etter avkjøling til 308 blander man dråpevis med 0,91 g metyl-trans-3-kloracrylat i 5 ml vannfritt dimetylformamid og oppvarmer deretter 75 min. ved 50%.
I vakuum fjerner man den største delen av dimetylformamidet, tilsetter vann og filtrerer den dannede felling. Ved om-krystalliseringen fra metylenklorid/metanol får man 0,95 g rent trans-3-(6-klor-4-oxo-4H-kinazolin-3-yl)-2-propensyre-metylester fra smeltepunkt 171-172°C.
Eksempel 15
En blanding av 0,92 g trans-3-(6-klor-4-oxo-4H-kinazolin-3-yl)-2-propensyre-metylester og 30 ml 6N saltsyre oppvarmes under røring 15 min. med kokepunktet. Etter av-kjøling til romtemperatur blander man med 200 ml vann og lar blandingen stå kaldt. Etter avsluttet krystallisering frafiltreres råproduktet og omkrystalliseres fra pyridin,
hvorved man får 0,31 g rent trans-3-(6-klor-4-oxo-4H-kinazolin-3- y±)-2-propensyre fra smeltepunkt 297-298%.
Eksempel 16
En blanding av 1,97 g metyl 5-(metyltio)antranilat og 1,6 ml formamid oppvarmes under røring 4 timer ved 140-145°: og så 4 timer ved 190?:. Etter avkjøling til romtemperatur fjernes overskudd formamid i vakuum. Resten blander man med vann og filtrerer så fra det derved erholdte bunnfall. Ved omkrystallisering fra metanol/iseddikkester får man 0,73g rent 6-(metyltio)-4(3H)-kinazolinon med smeltepunkt 203-204,5°C.
Eksempel 17
0,205gnatriumhydrid (57% oljedispersjon) vaskes med pentan og oppslemmes med 2 5 ml vannfritt dimetylformamid. Under en argonatmosfære tilsetter man 0,720 g 6-(metyltio )-4(3H)-kinazolinon og fører reaksjonsblandingen 10 min. ved romtemperatur og 30 min. ved 50°C Etter avkjøling til 30°C blander man dråpevis med 0,497 g metyl trans-3-kloracrylat i 5 ml vannfritt dimetylformamid og oppvarmer blandingen 1 t ved 50°C.Deretter fjernes mesteparten av dimetylformamidet i vakuum, resten blandes med vann og den derved erholdte felling frafilteres. Etter omkrystallisering fra metylenklorid/metanol får man 0,700 g rent trans-3-[6-(metyltio)-4-oxo-4H-kinazolin-3-yl]-2-propensyremetylester ved smeltepunkt 170°C.
Eksempel 18
En blanding av 0,65 g ren-3 [6<- (metyltio) -4-oxo-4H-kinazolin-3-yl]-2-propensyre-metylester og 30 ml 6N saltsyre, oppvarmes under røring 20 min. ved tilbakeløp. Etter avkjøling til romtemperatur blander man med 100 ml vann og lar blandingen stå kaldt. Det utkrystalliserte råprodukt frafilteres og omkrystalliseres fra pyridin. Derved får man 0,47 g rent trans-3-[6-(metyltio)-4-oxo-4H-kinazolin-3-yl]-2-propen-
syre ved smeltepunkt 271-272°c.
Eksempel 19
En blanding av 3,90 g 5-isopropoxy-antranilsyre og
3,2 ml formamid oppvarmes 4 timer ved 140-145°Cog av-
kjøles så til romtemperatur. Etter fjerning av overskudd formamid i vakuum blandes resten med vann. Fellingen filtreres fra og omkrystalliseres fra metanol. Derved får man 2,99 g rent 6-isopropoxy-4(3H)-kinazolinon ved smeltepunkt 206-208°G.
Eksempel 20
0,888 g natriumhydrid (57% oljedispersjon) vaskes med pentan og oppslemmes i 25 ml vannfritt dimetylformamid. Under en argon-atmosfære tilsetter man 3,31 g 6-isopropoxy-4(3H)-kinazolinon og rører reaksjonsblandingen 10 min. ved romtemperatur 45 min. ved 50%. Etter avkjøling til 30% blander man dråpevis med 2,150 g metyl txans-3-kloracrylat i 7 ml vannfritt dimetylformamid og oppvarmer satsen 1 time ved 50°C- Man fjerner den største del av dimetylformamid i vakuum, blander med vann og filtrerer det erholdte faste stoff fra. Etter omkrystallisering fra metylenklorid/metanol får man 4,00 g rent trans-3-(6-isopropoxy-4-oxo-4H-kinazolin-3-yl)-2-propensyre-metylester ved smeltepunkt 156,6-157,5°Q.
Eksempel 21
En blanding av 1,44 g trans-3-(6-isopropoxy-4-oxo-4H-kinazolin-3-yl)-2-propensyre-metylester og 60 ml 6N saltsyre oppvarmes under røring 5 min. under tilbakeløp. Etter av-kjøling til romtemperatur blander man med 200 ml vann og lar blandingen stå kaldt. Råproduktet frafilteres og omkrystalliseres fra eddiksyre. Derved får man 0,37 g rent trans-3-(6-isopropoxy-4-oxo-4H-kinazolin-3-yl)-2-propensyre ved smeltepunkt 232,5 - 233,5°c.
Eksempel 22
En blanding av 1,0 g 5- (2-dietylamino-etoxy) antranilsyre-dihydroklorid og 1 ml formamid oppvarmes under røring 7 timer ved 150°Q. Etter fjerning av overskudd formamid i vakuum, behandles resten med metanol/eter og gir 0,81 g av et fast stoff. Etter omkrystallisering fra isopropylalkohol/vann får man 0,33 g rent 6-(2-dietylamino-etoxy)-4 (3H)
-kinazolinon-hydroklorid ved smeltepunkt 233-,234°C.
Eksempel 23
0,20 g natriumhydrid (57% oljedispersjon)vaskes med hexan og oppslemmes i 2 5 ml vannfritt dimetylformamid.
Under en argonatmosfære heller man 0,9 4 g 6-(2-dietylamino-etoxy) -4(3H)-kinazolinon til dette og rører blandingen 15 min. ved romtemperatur og 1 time ved 50°Q. Etter avkjøling til 30% blander man dråpevis med 0,48 g metyl trans-3-kloracrylat i 5 ml vann og oppvarmer satsen 1 time 45 min.
ved 50%. Man fjerner den største delen av dimetylformamid i vakuum og blander resten med vann. Ved frafiltrering av det dannede faste stoff får man 1,10 g rent trans-3-[6-dietylamino-etoxy)-4-oxo-4H-kinazolin-3-yl]-2-propensyre-metylester ved smeltepunkt 131-133°C.
Eksempel 24
En blanding av 1,0454 g trans-3-[6-dietylamino-etoxy)-4-oxo-4H-kinazolin-3-yl]-2-propensyre-metylester og 25 ml 6N saltsyre oppvarmes under røring 2 0 min. ved tilbakeløp. Etter inndampning i vakuum omkrystalliseres det erholdte
gule faste stoff fra isopropylalkohol/vann. Derved får man 0,69 g rent trans-3-[6-(2-dietylamino-etoxy)-4-oxo-4H-kinazolin-3-yl]-2-propensyre-hydroklorid ved smeltepunkt 227-230°c.
Eksempel 25
En blanding av 1,74 g 5-(2-hydroxyetoxy)antranilsyre og
2 ml formamid oppvarmes under røring 7,5 timer ved 150°C Etter tilsetning av vann frafilteres råproduktet og omkrystalliseres fra metanol. Derved får man 1,24 g rent 6-(2-hydroxyetoxy)-4(3H)-kinazolinon ved smeltepunkt 200-202°Q.
Eksempel 2 6
Til 2,0479 g 6-(2-hydroxyetoxy)-4(3H)-kinazolinon i 60 ml vannfritt dimetylformamid setter man 1,52 ml dietylamin og deretter dråpevis 1,40 ml trimetylsilylklorid. Man rører 1,5 timer ved 25°cog filterer så det utfelte dietyl-aminhydroklorid fra. Filtratet settes så til 0,643 g natriumhydrid (54% oljedispersjon) som forut ble vasket med hexan. Man rører 5 min. under en argonatmosfære og oppvarmer deretter reaksjonsblandingen 45 min. ved 50°C. Etter avkjøling til SO^^lander man dråpevis med 1,356 g metyl-trans-3-kloracrylat i 2 ml diemetylformamid og varmer blandingen 75 min. ved 50°C Den største delen av dimetylformamidet fjernes så i vakuum. Resten blandes med 50 ml 6N saltsyre og oppvarmes 15 min. under tilbakeløp. Etter avkjøling frafilteres det erholdte faste stoff, vaskes grundig med vann og tørkes. Derved får man 0,09607 g rent trans-3-[6-(2-hydroxyetoxy)-4-oxo-4H-kinazolin-3-yl]-2-propensyre ved smeltepunkt 247-248°C.
Eksempel 2 7
En suspensjon av 1,60 g trans-3-(6-isopropyl-4-oxo-4H-kinazolin-3-yl)-2-propensyre i 20 ml tionylklorid oppvarmes ved tilbakeløp 3 timer under røring. Deretter inndamper man reaksjonsblandingen i vakuum, tilsetter toluen og inndamper på nytt i vakuum for å fjerne spor av tionylklorid. Det derved erholdte syreklorid løses i 50 ml toluen og blandes dråpevis med 1,08 g 2-(dietylamino)etylamin i 15 ml toluen. Reaksjonsblandingen oppvarmes 4 timer ved tilbakeløp og inndampes så i vakuum. Man fordeler resten mellom eddikkester og mettet natriumbikarbonatløsning, fraskiller det organiske sjikt, tørker det over magnesiumsulfat og inndamper. Den erholdte mørke olje krystalliseres fra hexan og gir et grått fast stoff som løses i 10 ml metylenklorid og behandles med 2 ml 4N saltsyre i metanol. Etter inndampning av løsningen i vakuum krysfcallises resten fra isopropylalkohol/eter. Man får derved 0,90 g trans-3-(6-isopropyl-4-oxo-4H-kinazolin-3-yl)-2-propensyre-2-dietylamino)-etylamino-hydroklorid ved smeltepunkt 179-180°.C.
Eksempel 2 8
En suspensjon av 1,55 g trans-3-(6-isopropyl-4-oxo-4H-kinazolin-3-yl)-2-propensyre oppvarmes i 100 ml isopropylalkohol under røring ved tilbakeløp og blandes dråpevis med 2,71 g 2-dietylamino)etylklorid i 30 ml isopropylalkohol. Satsen oppvarmes 8 timer under røring ved tilbakeløp.Det utfelte faste stoff frafilteres deretter og vaskes godt med isopropylalkohol. Filtratet inndampes i vann til tørrhet og den derved oppståtte rest fordeles mellom kloroform og mettet natriumbikarbonatløsning. Kloroformfasen tørkes over magnesiumsulfat og inndampes i vakuum. Man får 2,5 g av en olje som man oppløser i 35 ml metylenklorid og blander med 4,0 ml 1,77N saltsyre i metanol. Man tilsetter eter til konstant blakking og lar utkrystallisere. Således får man 1,88 g trans-3-(6-isopropyl-4-oxo-4H-kinazolin-3-yl)-2-propensyre-2-(dietylamino)etylester-hydroklorid ved smeltepunkt 167-168°C.
Eksempel 29
En omrørt løsning av '4,00 g trans-3-kloracrylsyreklorid i
10 ml metylenklorid blandes dråpevis med 3,78 g 2-(dietylamino) etanol i 5 ml metylenklorid. Løsningen røres 3 dager ved romtemperatur og vaskes så med mettet natriumkarbonat-løsning. Etter tørking av den organiske fasen over magnesiumsulfat og inndampning i vakuum, renses den erholdte olje ved destillasjon ved 110-130°C (1 mm). Man får 1,63 g trans-3-kloracrylsyre-2-(dietylamino)etylester.
Eksempel 30
0,274 g natriumhydrid (57% oljedispersjon) vaskes med pentan og oppslemmes så i 10 ml vannfritt dimetylformamid. Under en argonatmosfære tilsetter man 0,941 g 6-isopropyl-4(3H)-kinazolinon og oppvarmer blandingen under røring 30 min. ved 50°C Etter avkjøling til romtemperatur blander man dråpevis med 0,663 g metyl-cis-kloracrylat i 5 ml dimetylformamid. Reaksjonsblandingen oppvarmes under røring 75 min ved 50°Cog inndampes i vakuum for å fjerne den største delen av dimetylformamidet. Etter tilsetting av vann omkrystalliseres det utfelte faste stoff fra metylenklorid/metanol. Man får derved 0,58 g trans-(6-isopropyl-4-oxo-4H-kinazolin-3-yl)-2-propensyre-metylester ved smeltepunkt 144-145?.
Eksempel 31
En løsning av 2,726 g 6-hydroxy-4(3H)-kinazolinon i 110 ml vannfritt dimetylformamid blander man med 2,6 ml trietyl-amin etterfulgt av 2,6 ml trimetylklorsilan. Man rører 2 timer i romtemperatur og frafilterer så det utfelte trietylaminhydroklorid. Filtratet settes i en porsjon til 1,06 g natriumhydrid (57% oljedispersjon) som forut ble vasket med pentan. Satsen oppvarmes under røring 90 min.
ved 50°C,avkjøles til romtemperatur og blandes dråpevis med 2,02 g metyl trans-3-klorakrylat i 10 ml dimetylformamid. Etter ytterligere 2 timer ved 50°cfjerner man dimetylformamidet i vakuum, blander med vann og frafiltrerer det således erholdte faste stoff. Ved omkrystallisering fra eddikkester/metanol får man 2,725 g trans-3-(6-hydroxy-4-oxo-4H-kinazolin-3-yl)-2-propensyre-metylester ved smeltepunkt 252-256°c.
Eksempel 32
En blanding av 8,35 g trans-3-(6-hydroxy-4-oxo-4H-kina-zolin-3-yl)-2-propensyre-metylester og, -500 ml 6N saltsyre oppvarmes under røring 15 min. ved tilbakeløp. Etter avkjøling blander man med vann og frafilterer det utfelte faste stoff. Man får derved 6,33 g trans-3-(6-hydroxy-4-oxo-4H-kinazolin-3-yl)-2-propensyre ved smeltepunkt 294-296°.C.
Eksempel 33
En omrørt oppslemming av 1,823 g trans-3-[6-(metyltio)-4-oxo-4H-kinazolin-3-yl]-2-propensyre i 80 ml vann og 7,7 ml IN natriumhydroxid blandes ved romtemperatur med 1,827 g natriummetaperiodat. Man rører 4,5 timer ved romtemperatur , tilsetter 5 ml eddikksyre og frafiltrerer 15 min. senere det utfelte faste stoff. Råproduktet omkrystalli-
seres to ganger fra eddikksyre og gir 1,102 g rent trans-3-[6-(metylsulfinyl)-4-oxo-4H-kinazolin-3-yl]-2-propensyre ved smeltepunkt 275-276%:
Eksempel 34
En omrørt suspensjon av 1,8845 g trans-3-[6-(metyltio)-4-oxo-4H-kinazolin-3-yl]-2-propensyre i 100 ml eddikksyre blandes med 1,63 ml 30% hydrogenperoxyd. Man rører reaksjonsblandingen 3 timer ved 50%, avkjøler til romtemperatur og frafilterer det utfelte faste stoff. Omkrystallisering fra eddikksyre gir 0,8097 g rent trans-3-[6-(metylsulfonyl)-4-oxo-4H-kinazolin-3-yl]-2-propensyre ved smeltepunkt 284-290C.
Eksempel 35
En løsning av 1,8120 g trans-3-[6-isopropyl-4-oxo-4H-kinazolin-3-yl]-2-propensyre i 30 ml tionylklorid oppvarmes to timer ved tilbakeløp. Man inndamper så i vakuum og fjerner spor av tionylklorid ved fordampning med tørr toluen. Det erholdte faste syreklorid blandes ved romtemperatur med 30 ml vannfritt dimetylformamid etterfulgt av 2,4 ml 2-diisopropylamino-etylamin. Man rører 2 timer og lar så stå 16 timer ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen inndampes ved høyvakuum til en mørk olje som man tar oppi 20 ml metanol og behandler med 1,6 ml 4,4N saltsyre i metanol. Etter fjerning av metanol i vakuum behandles resten med isopropylalkohol/eter. Ved omkrystallisering av det erholdte faste stoff fra metylenklorid/eter får man 1,3037 g rent trans-N-[2-diisopropylamino-etyl]-3-[6-isopropyl-4-oxo-4H-kinazolin-3-yl]-2-propenamid-hydroklorid ved smeltepunkt 209-213° C.

Claims (3)

1. Analogifrerngangsmåte ved fremstilling av nye terapeutisk aktive trans-3-(4-okso-4H-kinazolin-3-yl)-2-propensyrederi- vater med den generelle formel hvor R^" betyr lavere alkyl, lavere cykloalkyl, lavere alkoksy, hydroksy,halogen, lavere alkyltio, lavere alkylsulfinyl, lavere alkylsulf onyl, di- (C^-C^) alkyl-N (CH2) -0-, hydroksy-lavere alkoksy, R 2 betyr hydroksy, lavere alkoksy, di-(C, -CJ alkyl-N(CH0) -0- eller di-(C, -C7 ) alkyl- 1 1 Zn i ' N(CH2)n-NH og n et helt tall fra 2-7, og når R 2 betyr hydro ksy, salter derav med farmasøytisk fordragelige baser, eller når R<1> betyr di-(C1~C7)alkyl-N(CH2)n~ 2 -0- og/eller R betyr di-(C1-C7) alkyl-N (CH2)n-0- eller di-(C^^) alkyl-N (CH2) -NH salter derav med farmasøytisk fordragelige1syrer, karakterisert ved a) for fremstilling av forbindelser med den generelle formel hvori R"^ betyr lavere alkyl, lavere cykloalkyl, lavere alkoksy, nitro, halogen, lavere alkyltio, lavere alkylsulfinyl, lavere alkylsulfonyl, eller di-( C^- C^)alkyl-N(CH2) -0-, R betyr lavere alkoksy, di-( C1~C alkyl-N ( CH2 ) n~0- eller di-(C1-C7)alkyl-N(CH2)-NH og n et halt tall fra 2-7, omsetter en forbindelse med den generelle formel hvori R"^ har ovennevnte betydning, med et 3-kloracrylsyrederivat med den generelle formel 21 hvori R har ovennevnte betydning, eller b) for fremstilling av forbindelser med den generelle formel hvori R^" har ovennevnte betydning, hydrolyserer en forbindelse med den generelle formel 22 1 hvori R betyr lavere alkoksyog R har ovennevnte betydning, eller c) for fremstilling av forbindelser med den generelle formel hvori R 12 betyr lavere alkylsulfinyl eller lavere alkylsulfonyl, oksyderer en forbindelse med den generelle formel hvori R betyr lavere alkyltio eller d) for fremstilling av forbindelser med den generelle formel ahlvkoyrli -NR 2(C3H2be)nty-Nr H- die-l(Cler -CR _1)a1lkoyg l-n Nh(CaHr „o) v-eOn-neelvnletr e <dbie-ty>(<Cd>n.-iCn<_g>), behandler et aktivt derivat av en karbonsyre med den generelle formel hvori R"*""*" har ovennevnte betydning, med en alkanol med den generelle formel eller med et amin med den generelle formel hvori n har den ovenfor nevnte betydning, eller e) for fremstilling av forbindelser med den generelle formel hvori R<24> betyr di-(C^-C^)alkyl-N(CH2) -O- og R<1> og n har ovennevnte betydning, behandler en karboksylsyre med ovennevnte generelle formel I b med et halogenid med den generelle formel hvori X betyr halogen og n har ovennevnte betydning, eller f) for fremstilling av forbindelser med den generelle formel 14 hvori R betyr hydroksy eller hydroksy-lavere alkoksy og R<2>^ har ovennevnte betydning, avspalter beskyttelsesgruppene i en forbindelse med den generelle formel hvori R"*""* er en beskyttet hydroksy- eller hydroksy-lavere 21 alkoksygruppe og R har ovennevnte betydning, og om ønsket overfører en forbindelse med den generelle formel I, hvroi R 2betyr hydroksy, i et farmasøytisk fordragelig salt med en base, eller overføre en forbindelse med den generelle formel I, hvori R1 betyr di-(C1-C?)alkyl-N(CH2)n~0- og/eller R<2 >betyr di-( C. - Cn) alkyl-N( CH_ ) .-0- eller di-( C,-C-,) alkyl-N(CH0 ) -NH 1 1 7 2n 1 7 J 2n og n har ovennevnte betydning, i et farmasøytisk fordragelig syreaddisjonssalt.
2. Analogifremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at man fremstiller trans-3-(6-isopropyl-4-okso-4H-kinazolin-3-yl)-2-propensyre, ved hjelp av de tilsvarende substituerte utgangsforbindelser.
3. Analogifremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at man fremstiller trans-3-/6-(metyltio)-4-okso-4H-kinazolin-3-yl/-2-propensyre, ved hjelp av de tilsvarende substituerte utgangsforbindelser.
NO802056A 1979-07-09 1980-07-08 Analogifremgangsmaate ved fremstilling av nye terapeutisk aktive trans-3-(4-okso-4h-kinazolin-3-yl)-2-propensyrederivater. NO154426C (no)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US5572879A 1979-07-09 1979-07-09
US06/142,903 US4281127A (en) 1979-07-09 1980-04-23 Trans-3-(4-oxo-4H-quinazolin-3-yl)-2-propenoic acid derivatives

Publications (3)

Publication Number Publication Date
NO802056L NO802056L (no) 1981-01-12
NO154426B true NO154426B (no) 1986-06-09
NO154426C NO154426C (no) 1986-09-17

Family

ID=26734565

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO802056A NO154426C (no) 1979-07-09 1980-07-08 Analogifremgangsmaate ved fremstilling av nye terapeutisk aktive trans-3-(4-okso-4h-kinazolin-3-yl)-2-propensyrederivater.

Country Status (21)

Country Link
US (1) US4281127A (no)
EP (1) EP0023594B1 (no)
AR (1) AR226854A1 (no)
AU (1) AU521014B2 (no)
CA (1) CA1134825A (no)
DE (1) DE3067830D1 (no)
DK (1) DK150483C (no)
ES (2) ES493203A0 (no)
FI (1) FI74279C (no)
GR (1) GR65952B (no)
HK (1) HK52187A (no)
HU (1) HU184797B (no)
IE (1) IE49938B1 (no)
IL (1) IL60514A (no)
MC (1) MC1333A1 (no)
NO (1) NO154426C (no)
NZ (1) NZ194259A (no)
PH (1) PH16413A (no)
PT (1) PT71512B (no)
SG (1) SG20887G (no)
YU (1) YU42348B (no)

Families Citing this family (19)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4599336A (en) * 1983-08-08 1986-07-08 Hoffmann-La Roche Inc. Derivatives of (E)-3-(4-oxo-4H-quinazolin-3-yl)-2-propenamide
GB9404485D0 (en) 1994-03-09 1994-04-20 Cancer Res Campaign Tech Benzamide analogues
US6706721B1 (en) * 1998-04-29 2004-03-16 Osi Pharmaceuticals, Inc. N-(3-ethynylphenylamino)-6,7-bis(2-methoxyethoxy)-4-quinazolinamine mesylate anhydrate and monohydrate
US7230000B1 (en) 1999-10-27 2007-06-12 Cytokinetics, Incorporated Methods and compositions utilizing quinazolinones
US6545004B1 (en) 1999-10-27 2003-04-08 Cytokinetics, Inc. Methods and compositions utilizing quinazolinones
UA74803C2 (uk) 1999-11-11 2006-02-15 Осі Фармасьютікалз, Інк. Стійкий поліморф гідрохлориду n-(3-етинілфеніл)-6,7-біс(2-метоксіетокси)-4-хіназолінаміну, спосіб його одержання (варіанти) та фармацевтичне застосування
US7087613B2 (en) * 1999-11-11 2006-08-08 Osi Pharmaceuticals, Inc. Treating abnormal cell growth with a stable polymorph of N-(3-ethynylphenyl)-6,7-bis(2-methoxyethoxy)-4-quinazolinamine hydrochloride
AU2003213092A1 (en) * 2002-02-15 2003-09-09 Smithkline Beecham Corporation Syntheses of quinazolinones
US7214800B2 (en) * 2002-05-09 2007-05-08 Cytokinetics, Inc. Compounds, compositions, and methods
RU2004135554A (ru) * 2002-05-09 2006-01-20 Цитокинетикс, Инк. (Us) Пиримидиноны, композиции на их основе и способы их использования
AU2003265242A1 (en) * 2002-05-23 2003-12-22 Cytokinetics, Inc. Compounds, compositions, and methods
EP1556357A4 (en) * 2002-06-14 2006-09-13 Cytokinetics Inc COMPOUNDS, COMPOSITIONS AND METHODS
WO2004009036A2 (en) * 2002-07-23 2004-01-29 Cytokinetics, Inc. Compounds compositions and methods
JP2005536553A (ja) * 2002-08-21 2005-12-02 サイトキネティクス・インコーポレーテッド 化合物、組成物および方法
AU2003277079A1 (en) * 2002-09-30 2004-05-04 Cytokinetics, Inc. Compounds, compositions, and methods
WO2005041888A2 (en) * 2003-11-03 2005-05-12 Cytokinetics, Inc. Pyrimidin-4-one compounds, compositions and methods
EP1680420A4 (en) * 2003-11-07 2008-09-24 Cytokinetics Inc COMPOUNDS, COMPOSITIONS AND METHODS
JP2007513154A (ja) * 2003-12-08 2007-05-24 サイトキネティクス・インコーポレーテッド 化合物、組成物及び方法
UY29198A1 (es) * 2004-11-09 2006-05-31 Cancer Rec Tech Ltd Derivados sustituidos de quinazolinona y derivados sustituidos de quinazolina-2, 4-diona, composiciones conteniéndolos, procedimientos de preparación y aplicaciones

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2786055A (en) * 1955-02-10 1957-03-19 Mallinckrodt Chemical Works Carboxyalkyl-iodoquinazolones
US3517005A (en) * 1967-10-26 1970-06-23 Pfizer & Co C Certain 2- and 4-substituted quinazolines
US3696102A (en) * 1970-03-09 1972-10-03 Pfizer & Co C Process for the synthesis of substituted quinazolin-4-ones

Also Published As

Publication number Publication date
PH16413A (en) 1983-09-29
NZ194259A (en) 1984-09-28
DE3067830D1 (en) 1984-06-20
NO802056L (no) 1981-01-12
HU184797B (en) 1984-10-29
IE801412L (en) 1981-01-09
DK150483B (da) 1987-03-09
ES8207155A1 (es) 1982-09-16
ES499035A0 (es) 1982-09-16
US4281127A (en) 1981-07-28
IL60514A (en) 1985-03-31
FI802195A (fi) 1981-01-10
ES8106302A1 (es) 1981-05-16
SG20887G (en) 1988-09-16
FI74279B (fi) 1987-09-30
FI74279C (fi) 1988-01-11
AR226854A1 (es) 1982-08-31
DK294780A (da) 1981-01-10
NO154426C (no) 1986-09-17
YU176680A (en) 1984-12-31
PT71512A (en) 1980-08-01
EP0023594A1 (de) 1981-02-11
IE49938B1 (en) 1986-01-08
MC1333A1 (fr) 1981-04-21
YU42348B (en) 1988-08-31
PT71512B (en) 1981-12-11
DK150483C (da) 1987-11-09
AU521014B2 (en) 1982-03-11
ES493203A0 (es) 1981-05-16
GR65952B (no) 1981-01-09
CA1134825A (en) 1982-11-02
EP0023594B1 (de) 1984-05-16
HK52187A (en) 1987-07-17
AU6024480A (en) 1981-03-12
IL60514A0 (en) 1980-09-16

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NO154426B (no) Analogifremgangsmaate ved fremstilling av nye terapeutisk aktive trans-3-(4-okso-4h-kinazolin-3-yl)-2-propensyrederivater.
US5707992A (en) Antiproliferative quinazolines
SU1272984A3 (ru) Способ получени производных фталазин-4-ил-уксусной кислоты или их солей
EP3144303B1 (en) 6-substituted phenoxychroman carboxylic acid derivatives
EP0987262A1 (en) Quinoline derivatives
EP0181136B1 (en) Oxindole antiinflammatory agents
KR870001144B1 (ko) 삼환 옥스인돌 카복스아미드 유도체의 제조방법
NO147879B (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk virksomme 2-substituerte benzimidazoler
EP0203435B1 (en) Novel pyridine derivatives and process for preparing the same
PL108034B1 (pl) Sposob wytwarzania nowych pochodnych tiazolo/3,4-bmethod of producing new derivatives of thiazolo/3,4-b/isoquinoline /izochinoliny
US4168380A (en) 7-Methoxy-5-oxo-5H-thiazolo[2,3-b]quinazoline-2-carboxylic acid
US4092325A (en) 5,6-Dihydro-4-oxo-4H-thieno[2,3-b]thiopyran-5-carboxamides, and process for the preparation thereof
JPH0673012A (ja) ４−イミノキノリン、その製法およびその使用
KR900003497B1 (ko) 퀴나졸린디온 및 피리도피리미딘디온 및 이들을 함유하는 제약 조성물
US4348396A (en) Substituted 11-oxo-11H-pyrido[2,1-b]quinazolines and method of inhibiting allergic reactions with them
EP0335979A1 (en) Thienopyrimidine derivatives
JPH0336835B2 (no)
SU858570A3 (ru) Способ получени производных 3-/тетразол-5-ил/-1-азаксантона или их солей
GB1601371A (en) Pyridol(2,1-b)quinazoline derivatives
CA1219264A (en) Benzobisoxazinetetrones
US4116966A (en) 1-Benzoxepino[4,3-c]pyridines
US4127669A (en) [(4-Oxo-4H-1-benzopyran-3-yl)oxy] acetic acids and derivatives
KR920010047B1 (ko) 2-아미노-5-옥소-5H-[1]벤조피라노[2,3-b]피리딘-3-카르복실산 유도체의 제조방법
JPH05500362A (ja) キヌレン酸誘導体、該誘導体の製法および該誘導体を含有する医薬組成物
US4183955A (en) Troponyl-oxamic acid derivatives for treating allergic conditions