NO147879B

NO147879B - Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk virksomme 2-substituerte benzimidazoler

Info

Publication number: NO147879B
Application number: NO774166A
Authority: NO
Inventors: Goro Tsukamoto; Koichiro Yoshino; Toshihiko Kohno; Masahiro Taguchi; Katsumi Dezawa; Hajime Kagaya; Keizo Ito; Takashi Nose
Original assignee: Kanebo Ltd
Priority date: 1976-12-07
Filing date: 1977-12-06
Publication date: 1983-03-21
Also published as: GB1584296A; AU512693B2; FI773660A; DE2754299A1; FI63933B; DK543177A; FI63933C; FR2373533B1; AU3121077A; NO774166L; SE7907965L; NO147879C; FR2373533A1; SE7713846L; NL7713470A; CA1094074A; US4188486A

Description

Foreliggende oppfinnelse angår fremstilling av nye, terapeutisk virksomme 2-substituerte benzimidazolforbindelser med formelen:

hvor,

(a) når forbindelsen er representert ved formel I, R,

er hydrogen, metyl, metoksy eller klor, og R2 er metyl eller etyl ved 5- eller 6-stillingen i pyridin-2-yl-gruppen forut-satt at R2 ikke kan være metyl når R^ er et hydrogenatom, og

(b) når forbindelsen er representert ved formel II, R^

er hydrogen, halogen, C^-C^-alkyl eller C^-C^-alkoksy,

og R2 er etyl.

Forbindelser med formel I og II kan brukes som anti-inflammatoriske midler og/eller som smertestillende midler.

Forbindelser med formel I fremstilles ifølge oppfinnelsen ved å omsette en forbindelse med formelen: hvor R^ er som' definert tidligere, eller et syreaddisjons-salt av en forbindelse med formel III, med en forbindelse med formelen:

hvor R 2 er som definert ovenfor, i nærvær av et kondensasjonsmiddel, fortrinnsvis under en nitrogenstrøm. Eksempler på foretrukne kondensasjonsmidler er polyfosforsyre, polyfos-forestere, saltsyre, hydrobromsyre og borsyre. Reaksjonen kan utføres hvis det er ønskelig, i inerte oppløsningsmidler slik som O-diklorbenzen, nitrobenzen eller diglym. Polyfosforsyre og dens estere er mest foretrukket i denne reaksjonen, ettersom de gir forbindelser med formel I i høyere utbytte ved ganske enkelt å fortynne reaksjonsblandingen med vann og deretter foreta en nøytralisering.

De nevnte 0-fenylendiaminer med formel III og da spesielt

de med en elektronfrigjørende gruppe, er ustabile og vil lett skape vanskeligheter ved behandlingen. Disse vanskeligheter kan man unngå ved å bruke deres stabile syreaddisjons-salter i reaksjonen ved syntesen av benzimidazolforbindelsen med formel I hvor man ønsker en elektronfrigjørende gruppe på benzenringen.

Alternativt kan forbindelser med formel I frestilles ved å omsette utgangsforbindelsen III med et cyanopyridin med formelen:

hvor R2 er som definert ovenfor, i et polart oppløsningsmiddel, først under basiske betingelser og så under svakt sure betingelser. Eksempler på foretrukne polare oppløsningsmidler i så henseende er dimetylformamid, dimetylacetamid, N-metylpyrrolidon, heksametylfosforamid, dimetylsulfoksyd, metanol, etanol og lignende. Eksempler på baser som kan brukes er alkalimetallalkoksyder slik som natriummetoksyd, natriumetoksyd eller kalium-t-butoksyd, og alkalimetall-

hydroksyder slik som natrium- eller kaliumhydroksyd.

Eksempler på svake syrer som kan brukes er eddiksyre, sitron-syre, oksalsyre og karbonsyre. Reaksjonen utføres fortrinnsvis ved å oppvarme reaktantene III og V i et polart oppløs-ningsmiddel i nærvær av en base ved en temperatur til opp-løsningsmidlets koketemperatur i ca. 15 minutter til et par timer, hvoretter man tilsetter en svak syre slik at blandingen blir svakt sur og fortsetter reaksjonen ved en temperatur på fra 60°C til kokepunktet for oppløsningsmidlet.

Forbindelser med formel II fremstilles ifølge oppfinnelsen ved å omsette forbindelsen med formel III eller dets syre-addisjonssalt med en forbindelse med følgende formel:

hvor R2 er som definert ovenfor, i nærvær av et kondensasjonsmiddel, fortrinnsvis under nitrogen. Eksempler på foretrukne kondensasjonsmidler innbefatter polyfosforsyre, dens estere, salter, hydrobromsyre og borsyre. Reaksjonen kan utføres ved en temperatur på 100-200°C og hvis det er ønskelig, i et inert oppløsningsmiddel som O-diklorbenzen, nitrobenzen eller diglym. Polyfosforsyre og dens estere er foretrukket ettersom de gir forbindelsen med formel II i høyere utbytte ved kun å fortynne reaksjonsblandingen med vann og deretter foreta en nøytralisering.

Forbindelser med formel II fremstilles også ved å omsette ut-gangsforbidelsen III med en forbindelse med følgende formel:

hvor R2 er som definert ovenfor, og Y er -CN, -CSSH, -CHO eller COOR hvor R er en C-^-C^-alkylgruppe, i et polart oppløs-ningsmiddel, først under basiske betingelser og så under svakt

sure betingelser. Eksempler på foretrukne polare oppløs-ningsmidler er dimetylformamid, dimetylacetamid, N-metyl-pyrrolidon, heksametylfosforamid, dimetylsulfoksyd, metanol, etanol og lignende idet metanol og etanol foretrekkes. Eksempler på baser som kan brukes i ovennevnte reaksjon er alkalimetallalkoksyd slik som natriummetoksy, natriumetoksyd eller kalium-t-butoksyd og alkalimetallhydroksyder slik som natrium- og kaliumhydroksyd. Eksempler på syrer som kan brukes i ovennevnte reaksjon er eddiksyre, stironsyre, oksalsyre, karbonsyre, saltsyre eller hydrobromsyre, og eddiksyre er mest foretrukket. Reaksjonen kan fortrinnsvis utføres ved å oppvarme reaktantene III og VIII i et polart oppløsningsmiddel i nærvær av en base ved temperaturer fra romtemperatur til kokepunktet for oppløsningsmidlet, hvoretter man tilsetter en syre slik at blandingen blir svakt sur og fortsetter reaksjonen ved en temperatur fra ca. 60°C til oppløsningsmidlets kokepunkt.

Forbindelser fremstilt ifølge foreliggende oppfinnelse har verdifulle farmakologiske effekter. For å illustrere for-bindelsenes anti-inflammatoriske aktivitet, blir de forbindelser som er angitt i den følgende tabell, tilført oralt i en dose på 100 mg/kg kroppsvekt til hann Wistar-rotter som veide mellom 110 og 130 g. Ødem ble indusert i dyrenes føtter ved hjelp av den fremgangsmåte som er beskrevet i "Proceedings of the Society for Experimental Biology and Medicine" 111, 544 (1962).

Prosent hemming av ødem etter 3 timer ble så bestemt.

De oppnådde data er vist i den følgende tabell.

Som det fremgår av den foreliggende tabell har forbindelser fremstilt ifølge foreliggende oppfinnelse betydelige bedre virkning enn det velkjente anti-inflammatoriske middel fenyl-butazon.

Forbindelser fremstilt ifølge foreliggende oppfinnelse kan brukes i varmblodige dyr, da spesielt pattedyr, som medika-menter i form av farmasøytiske preparater som inneholder forbindelsen i blanding med et farmasøytisk fortynningsmiddel enten dette er organisk eller uorganisk, enten fast eller flytende, og det kan opparbeides for oral, rektal eller parenteral tilførsel.

De totale daglige doser kan variere fra 1 mg/kg kroppsvekt til 10 mg/kg kroppsvekt.

Følgende eksempler illusterer oppfinnelsen.

Eksempel 1

Fremstilling av 2-( 5- etylpyridin- 2- yl) benzimidazolt

11,3 g o-fenylendiamin, 15,1 g 5-etylpicolinsyre og 80 g polyfosforsyre ble holdt på 180-190°C under nitrogen i 3 timer under omrøring. Blandingen ble fortynnet med 1 liter

vann og så nøytralisert med natriumkarbonat. De resulterende krystaller ble frafiltrert, tørket og omkrystallisert fra etylacetat til 17,1 g fargeløse nåler av produktet

(78% av det teoretiske). Smeltepunkt 172,5-173-0°C.

Analyse:

Beregnet for <C>14<H>14<N>3<:> C 75,31, H 5,87, N 18,82

Funnet: C 75,51, H 5,75, N 18,68

Eksempel 2

Fremstilling av 2-( 5- etylpyridin- 2- yl) benzimidazol:

130 g o-fenylendiamin, 121 g 5-etyl-2-metylpyridin og 96 g svovel ble holdt på 160-170°C i 20 timer. Reaksjonsblandingen ble oppløst i 2000 ml kloroform og oppløsningen ble vasket med vann og deretter med 6N saltsyre og videre med vann. Kloroform ble fjernet ved fordampning i vakuum.

Resten ble kromatografert på en silisiumdioksydgelkolonne og omkrystallisert fra etylacetat. Produktet viste ingen smelte-punktssenkning ved blanding med produktet fra det foregående eksempel. Utbytte 137 g (61% av det teoretiske), smp. 171-172°C.

Eksempel 3

Fremstilling av 2-( 6- etylpyridin- 2- yl) benzimidazol:

2,2 g o-fenylendiamin, 3 g 6-etylpicolinsyre og 15 g polyfosforsyre ble holdt ved 160-180°C under nitrogengass i 2 timer med omrøring. Blandingen ble fortynnet med 200 ml vann og nøytralisert med natriumkarbonat. Det resulterende bunnfall ble frafiltrert, tørket og underkastet silisiumdi-oksydgelkolonnekromatografi (eluert med 1:1 volumblanding av benzen og etylacetat) og omkrystallisert fra benzen.

Man fikk 3,3 g fargeløse nåler av produktet (74% av det teoretiske) . Smeltepunkt 161-161,5°C.

Analyse:

Beregnet for C14H13<N>3<:> C 75,31, H 5,87, N 19,82

Funnet: C 75,52, H 5,81, N 18,72

Eksempel 4

Fremstilling av 2- ( 5- n- butylpyridin- 2- yl) benzimidazol:

0,6 g o-fenylendiamin, 1 gfusarinsyre og 10 g polyfosfor-

syre ble holdt ved 200-250°C under nitrogen og omrøring i 1,5 time. Reaksjonsblandingen ble fortynnet med 200 ml vann og så nøytralisert med natriumkarbonat. De resulterende krystaller ble frafiltrert, tørket og omkrystallisert fra etylacetat. Man fikk li, 2 g fargeløse nåler av produktet (86% av det teoretiske). Smeltepunkt 138,0-139,0°C.

Eksempel 5

Fremstilling av 2-( 5- metylpyridin- 2- yl)- 5( 6)- metylbenzimidazol; 2,1 g toluylen-3,4-diamin, 2,3 g 5-metylpikolinsyre og 15 g polyfosforsyre ble holdt ved 200°C under nitrogen og under omrøring i 2 timer. Blandingen ble fortynnet med 200 ml vann og så nøytralisert med natriumkarbonat. Det resulterende bunnfall ble frafiltrert, tørket, underkastet silisiumdioksyd-gelkolonnekromatografi (eluert med benzen) og omkrystallisert fra cykloheksan. Man fikk 1,3 g (58% av det teoretiske) fargeløse nåler av produktet. Smeltepunkt 166,5-167,0°C.

Eksempel 6

Fremstilling av 2-( 6- metylpyridin- 2- yl)- 5( 6)- metylbenzimidazol: 7,0 g toluylen-3,4-diamin, 5,4 g 2,6-lutidin og 4,8 g svovel ble holdt ved 160-170°C i 5 timer. Blandingen ble oppløst i 500 ml kloroform. Kloroformoppløsningen ble vasket med vann, tørket og fordampet i vakuum for å fjerne oppløsnings-midlet. Resten ble underkastet kromatografi på en silisiumdioksydgelkolonne og omkrystallisert fra 1:1 volumblanding av benzen og n-heksan. Man fikk 7,1 g (68% av det teoretiske) fargeløse nåler av produktet. Smeltepunkt 208,0-209,5°C.

Analyse:

Beregnet for C^H^N: C 75,31, H 5,87, N 19,82

Funnet: C 75,58, H 5,85, N 18,89

Eksempel 7

Fremstilling av 2- ( 5- etylpyridin- 2- yl)- 5( 6)- metylbenzimidazol: 1,2 g toluylen-3,4-diamin, 1,5 g 5-etylpicolinsyre og 10 g polyfosforsyre ble holdt ved 160-180°C under nitrogen og

omrøring i 2 timer. Blandingen ble fortynnet med 100 ml vann og så nøytralisert med natriumkarbonat. De resulterende krystaller ble frafiltrert, tørket og kromatografert gjennom en silisiumdioksydgelkolonne (utviklet med benzen) og omkrystallisert fra cykloheksan. Man fikk 1,8 g (77% av det teoretiske) fargeløse nåler av produktet. Smeltepunkt 114,0-115,0°C.

Eksempel 8

Fremstilling av 2- ( 5- etylpyridin- 2- yl)- 5( 6)- metoksybenzimidazol: 10,6 g 4-metoksy-o-fenylendiaminhydroklorid, 7,6 g 5-etylpicolinsyre og 40 g polyfosforsyre ble holdt ved 180-190°C under nitrogen og omrøring i 1 time. Blandingen ble fortynnet med 50 0 ml vann og så nøytralisert med natriumkarbonat. Bunnfallet ble frafiltrert, tørket og kromatografert gjennom en silisiumdioksydgelkolonne (eluert med benzen) og omkrystallisert fra ligroin. Man fikk 8,6 g fargeløse nåler av produktet (67% av det teoretiske). Smeltepunkt 141,5-142,0°C.

Eksempel 9

Fremstilling av 2-( 6- metylpyridin- 2- yl)- 5( 6)- metoksybenzimidazol: 6,4 g 4-metoksy-o-fenylendiamin, 5 g 2,6-lutidin og 4,5 g svovel ble holdt ved 150-160°C i 1,5 time.

Reaksjonsblandingen ble tilsatt 100 ml metanol. Det utfelte svovel ble fjernet ved filtrering, og filtratet fordampet i vakuum. Resten ble kromatografert på en silisiumdioksydgelkolonne utviklet med og omkrystallisert fra benzen. Man fikk 9,2 g fargeløse nåler av produktet (82% av det teoretiske) . Smeltepunkt 189,0-191,0°C.

Eksempel 10

Fremstilling av 2-( 6- etylpyridin- 2- yl)- 5-( 6)- metoksybenzimidazol: 2,8 g 4-metoksy-o-fenylendiamin-hydroklorid, 2,0 g 6-etylpicolinsyre og 10 g polyfosforsyre ble holdt ved 160-180°C

under nitrogen og omrøring i 2 timer. Reaksjonsblandingen ble fortynnet med 100 ml vann og så nøytralisert med natriumkarbonat. Det resulterende bunnfall ble frafiltrert, tørket, kromatografert gjennom silisiumdioksydgel (eluert med en 8:2 blanding, beregnet på volum, av benzen og etylacetat)

og omkrystallisert fra n-heksan. Man fikk 2,4 g fargeløse nåler av produktet (73% av det teoretiske). Smeltepunkt 147,5-148,5°C.

Eksempel 11

Fremstilling av 2-( 5- metylpyridin- 2- yl)- 5( 6)- klorbenzimidazol: 7,8 g 4-klor-o-fenylendiamin, 6,9 g 5-metylpicolinsyre og 40 g polyfosforsyre ble holdt ved 170-180°C under nitrogen og omrøring i 2 timer.

Reaksjonsblandingen ble fortynnet med 500 ml vann og så nøy-tralisert med natriumkarbonat. De resulterende krystaller ble frafiltrert, tørket og omkrystallisert fra benzen. Man fikk 8,2 g fargeløse nåler av produktet (67% av det teoretiske) . Smeltepunkt 171,0-172,0°C.

Eksempel 12

Fremstilling av 2-( 6- metylpyridin- 2- yl)- 5( 6)- klorbenzimidazol: 7,2 g 4-klor-o-fenylendiamin, 5,4 g 2,6-lutidin og 4,8 g svovel ble holdt ved 150-160°C under omrøring i 6 timer. Reaksjonsblandingen ble tilsatt 100 ml metanol, og det ut-skilte svovel ble fjernet ved filtrering. Filtratet ble fordampet i vakuum. Resten ble kromatografert gjennom silisiumdioksydgel og omkrystallisert fra benzen. Man fikk 8,9 g fargeløse nåler av produktet (72% av det teoretiske). Smeltepunkt 173,5-174,5°C.

Analyse:

Beregnet for C13H1QN3C1: C 64,07, H 4,14 N 17,24, Cl 14,55 Funnet C 64,28, H 4,09, N 17,30 Cl 14,36

Eksempel 13

Fremstilling av 2-( 5- etylpyridln- 2- yl)- 5( 6)- klorbenzimidazol: 7,2 g 4-klor-o-fenylendiamin, 7,6 g 5-etylpicolinsyre og 40 g polyfosforsyre ble holdt ved 170-180°C under nitrogen og omrøring i 2 timer.

Reaksjonsblandingen ble fortynnet med 500 ml vann og så nøy-tralisert med natriumkarbonat. Det resulterende bunnfall ble frafiltrert, tørket og kromatografert gjennom silisiumdioksydgel og omkrystallisert fra cykloheksan. Man fikk 8,9 g fargeløse nåler av produktet (70% av det teoretiske). Smeltepunkt 169,5-170,5°C.

Eksempel 14

Fremstilling av 2-( 6- etylpyridin- 2- yl)- benzimidazol:

1,1 g o-fenylendiamin og 1,3 g nylig destillert 6-cyano-2-etylpyridin ble oppløst i 5 ml dimetylformamid. Oppløsningen ble tilsatt 0,05 g natrium i 1 ml metanol. Blandingen ble omrørt ved 60°C i 30 minutter, deretter svaktsurgjort med eddiksyre og igjen omrørt med 100°C i ytterligere 1 time. Blandingen ble så helt over i 100 ml vann. De resulterende krystaller ble frafiltrert og omkrystallisert fra benzen.

Man fikk 1,7 g av produktet (78% av det teoretiske), smp. 161,5-162,5°C.

Dette produkt var identisk med produktet fra eksempel 3.

Eksempel 15

Fremstilling av 2-( 5- etylpyridin- 2- yl)- benzimidazol:

1,1 g o-fenylendiamin og 1,3 g 2-cyano-5-etylpyridin ble oppløst i 5 ml metanol. Oppløsningen ble tilsatt 0,05 g natrium i 1 ml metanol. Blandingen ble kokt under tilbake-løp i 2 timer, svakt surgjort med eddiksyre og kokt under tilbakeløp i ytterligere 4 timer. Blandingen ble så fordampet .

Resten ble vasket med vann, tørket og omkrystallisert fra etylacetat. Man fikk 1,5 g produkt (72% av det teoretiske),

som var identisk med produktet fra eksempel 1, smp. 172-

173°C.

Eksempel 16

Fremstilling av 2- ( p- etylfenyl) benzimidazol:

5,5 g o-fenylendiamin, 7,6 g p-etylbenzosyre og 40 g polyfosforsyre ble holdt på 160-180°C under nitrogen og omrøring i 4 timer. Blandingen ble fortynnet med 400 ml vann og så nøytralisert med natriumkarbonat. De resulterende krystaller ble frafiltrert, tørket og omkrystallisert fra etylacetat.

Man fikk 8,2 g av produktet (73% av det teoretiske).

o

Smeltepunkt 258-258,4°C.

På samme måte som beskrevet ovenfor ble følgende forbindelser fremstilt fra et tilsvarende o-fenylendiamin og en passende substituert benzoesyre: 2-(o-etylfenyl)benzimidazol, smeltepunkt 207-208°C, 2-(p-etylfenyl)-5(6)-klorbenzimidazol, smeltepunkt 199,5-200,5°C, 2-(p-etylfenyl)-5(6)-metylbenzimidazol, smeltepunkt 191,5-192,5°C, 2-(m-etylfenyl)-benzimidazol, smeltepunkt 202-203°C 2-(p-etylfenyl)-5(6)-klorbenzimidazol, smeltepunkt 183-184°C.

Eksempel 17

Fremstilling av 2-( p- etylfenyl)- 5( 6)- metoksybenzimidazol:

8,0 g 4-metoksy-o-fenylendiaminhydroklorid, 6,0 g p-etylbenzosyre og 40 g polyfosforsyreester ble holdt ved 120°C

under en nitrogengasstrøm og under omrøring i 1 time. Blandingen ble fortynnet med vann og nøytralisert med natriumkarbonat .

Blandingen ble så ekstrahert med etylacetat og ekstraktet fordampet i vakuum. De resulterende krystaller ble omkrystallisert fra acetonitril. Man fikk 3,4 g produkt (68% av det teoretiske), med et smeltepunkt på 160-161°C.

På samme måte som beskrevet ovenfor ble følgende forbindelser fremstilt fra et tilsvarende o-fenylendiamin og en passende substituert benzoesyre: 2-(o-etylfenyl)-5(6)-metoksybenzimidazol, smeltepunkt 121-122°C, 2-(o-etylfenyl)-5(6)-metylbenzimidazol, smeltepunkt 166-166,7°C,

Eksempel 18

Fremstilling av 2-( m- etylfenyl) benzimidazol:

2,2 g o-fenylendiamin og 3,1 g m-etylbenzonitril ble oppløst i 30 ml metanol. Oppløsningen ble tilsatt 1,1 g natriummetoksyd i metanol. Blandingen ble omrørt ved 60°C i 2

timer, surgjort med eddiksyre, igjen omrørt ved 100°C i ytterligere 3 timer og helt over i 100 ml vann. De resulterende krystaller ble frafiltrert, tørket og omkrystallisert fra etylacetat. Man fikk 2,7 g av produktet (60% av det teoretiske). Produktet var identisk med produktet fra eksempel 16.

Claims

Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk virksomme forbindelser med formelen:

hvor, (a) når forbindelsen er representert ved formel I,

er hydrogen, metyl, metoksy eller klor, og R2 er metyl eller etyl ved 5- eller 6-stillingen i pyridin-2-yl-gruppen forut-satt at R2 ikke kan være metyl når R^ er et hydrogenatom, og (b) når forbindelsen er representert ved formel II, R^ er hydrogen, halogen, C-^-C^-alkyl eller C-^-C^-alkoksy,

og R2 er etyl,

karakterisert ved at man omsetter en forbindelse med formelen: hvor R^ har den ovenfor angitte betydning, eller et syre-addisjonssalt derav, med en forbindelse med formelen:

hvor R2 har den ovenfor angitte betydning, i nærvær av et kondensasjonsmiddel og fortrinnsvis under en strøm av nitrogengass;

eller omsetter en forbindelse med formel III med en forbindelse med formelen:

hvor 1*2 har den ovenfor angitte betydning, og Y er -CN, -CSSH, -CHO eller COOR hvor R er C^-C^-alkyl, i et polart oppløsningsmiddel først under basiske betingelser og deretter under svakt sure betingelser.