FI63933B - Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara 2-(alkylsubstituerad pyridyl)-bensimidazoler - Google Patents
Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara 2-(alkylsubstituerad pyridyl)-bensimidazoler Download PDFInfo
- Publication number
- FI63933B FI63933B FI773660A FI773660A FI63933B FI 63933 B FI63933 B FI 63933B FI 773660 A FI773660 A FI 773660A FI 773660 A FI773660 A FI 773660A FI 63933 B FI63933 B FI 63933B
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- formula
- alkyl
- compound
- acid
- acid addition
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
- C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
- C07D235/18—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with aryl radicals directly attached in position 2
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Description
•Λ**»· I fal KUULUTUSjULKAISU
M ( 1) UTLÄGGNINGSSKRIFT 63933
(45) r-;-;,L , . li L
^ T ^ (51) Kv.ik.3/int.a3 C 07 D 401/04 SUOMI—FINLAND (21) Ptttnttihakamut — Ptt«ntanaeknin| 773660 • (22) HtkemltpUvi — AMMcnlngadkg 02.12.77 ' * (23) Alku pilvi — Giltlf hacadug Q2 ^2 77 (41) Tullut |ulklMk*l — BllvK offmtMg «o
Ntantti· ja rakiaterihallltu· ... ... · · 1
- . . (44) Nlhtlvlkjlpenoo js kuuLfulkilaun pvm. — Q
och regllteratyralMn Ani6kan utltgd odi utl^krtftM publicurad 31.0 5 · “3 (32)(33)(31) Pyydetty *tuolkuua—Begird prtorteet 07.12.76 07.0U.77 Japani-Japan(JP) 1U8U95/76, U0072/77 (71) Kanebo, Ltd., 3-26 Tsutsumidori 3-chome, Sumida-ku, Tokyo,
Japani-Japan(JP) (72) Goro Tsukamoto, Toyonaka-shi, Osaka, Koichiro Yoshino, Settsu-shi,
Osaka, Toshihiko Kohno, Sakai-shi, Osaka, Masahiro Taguchi,
Settsu-shi, Osaka, Katsumi Dezava, Settsu-shi, Osaka, Hajime Kagaya, Settsu-shi, Osaka, Keizo Tto, Miyakojima-ku, Osaka, Takashi Nose,
Suita-shi, Osaka, Japani-Japan(JP) (7U) Oy Kolster Ab (5U) Menetelmä uusien terapeuttisesti käyttökelpoisten 2-(alkyylisubsti-tuoitu pyridyyli)-bentsimidatsolien valmistamiseksi - FÖrfarande för framställning av nya terapeutiskt användbara 2-(alkylsubstituerad pyridyl)-bens imidazoler Tämä keksintö koskee menetelmää uusien 2-(alkyylisubstituoitu-pyridyyli)-bentsimidatsolien ja niiden happoadditiosuolojen valmistamiseksi .
Uusien yhdisteiden kaavan on "ΌΓΧ>· -
H
jossa R1 on vety, halogeeni, C^^-alkyyli tai C1_4~alkoksi ja R2 on C1_4-alkyyli sillä edellytyksellä, että R2 ei ole metyyli, kun R1 on vety.
Kaavan I mukaiset yhdisteet ja niiden happoadditiosuolat ovat farmaseuttisesti aktiivisia. Ne ovat käyttökelpoisia tulehdusta ehkäisevinä ja/tai kipua lievittävinä aineina.
Kaavan I mukaisia yhdisteitä ja niiden happoadditiosuoloja voidaan valmistaa siten, että yhdiste, jonka kaava on 6 3 9 3 3 2 ’'Xxz: “» jossa tarkoittaa samaa kuin edellä, tai sen happoadditiosuola saatetaan reagoimaan (a) yhdisteen kanssa, jonka kaava on R2-H -J-COOH (IV) jossa, R2 tarkoittaa samaa kuin edellä, kondensointiaineen läsnäollessa, tai (b) yhdisteen kanssa, jonka kaava on •-O- CN (V) jossa R2 tarkoittaa samaa kuin edellä, polaarisessa liuottimessa ensin emäksisissä olosuhteissa ja sen jälkeen heikosti happamissa olosuhteissa, tai (c) yhdisteen kanssa, jonka kaava on -R2 (VI) ch3‘/^n^ jossa R2 tarkoittaa samaa kuin edellä, rikin läsnäollessa, ja haluttaessa saatu kaavan I mukainen yhdiste muutetaan sinänsä tunnetulla tavalla happoadditiosuolaksi.
Reaktio (a) suoritetaan edullisesti typpiatmosfäärissä ja edullisia kondensointlaineita ovat mm. polyfosforihappo, polyfos-forihappoesterit, suolahappo, bromivetyhappo ja boorihappo. Reaktio voidaan haluttaessa suorittaa inertissä liuottimessa, kuten o-diklooribentseenissä, nitrobentseenissä tai diglykolimetyyli-eetterissä (diglyme). Polyfosforihappo ja sen esterit ovat edullisempia tässä reaktiossa, koska niillä kaavan I mukainen yhdiste saadaan hyvällä saannolla vain laimentamalla reaktioseos vedellä ja sitten neutraloimalla.
Lähtöaineina käytetyt kaavan III mukaiset o-fenyleenidia-miinit, varsinkin ne, joissa on elektroneja luovuttava ryhmä, ovat pysymättömiä, joten niiden käsittely aiheuttaa vaikeuksia.
Il 63933 Näiltä vaikeuksilta voidaan välttyä/ jos käytetään pysyviä happo-additiosuoloja syntetisoitaessa kaavan I mukaisia bentsimidatsoli-yhdisteitä/ joiden bentseenirenkaassa on elektroneja luovuttava ryhmä. Kaavan III mukaisen yhdisteen ja kaavan V mukaisen syano-pyridiinin välisessä reaktiossa (b) käytettävä polaarinen liuotin on edullisesti esim. dimetyyliformamidi, dimetyyliasetamidi, N-metyylipyrrolidoni, heksametyylifosforiamidi, dimetyylisulfoksidi, metanoli, etanoli tms. Sopivia emäksiä ovat mm. alkalimetallialkok-sidit, kuten natriummetoksidi, natriumetoksidi, tai kalium-tert-butoksidi, ja alkalimetallihydroksidit, kuten natriumhydroksidi tai kaliumhydroksidi.
Sopivia heikkoja happoja ovat mm. etikkahappo, sitruunahappo, oksaalihappo tai hiilihappo. Reaktio on edullista suorittaa siten, että reagoivia aineita III ja V kuumennetaan polaarisessa liuotti-messa emäksen läsnäollessa lämpötilassa, joka on huoneen lämpötilan ja liuottimen kiehumispisteen välillä, 15 minuuttia - useita tunteja, ja sen jälkeen reaktioseos tehdään heikosti happameksi lisäämällä heikkoa happoa ja näin saatua seosta kuumennetaan lämpötilassa, joka on 60°C:een ja liuottimen kiehumispisteen välillä.
Reaktio (c) kaavan III mukaisen yhdisteen ja kaavan V mukaisen Λ-pikoliinin tai sen alkyylijohdannaisen välillä on edullinen sen johdosta, että voidaan käyttää helposti saatavissa olevaac^-piko-liinia tai sen johdannaisia sellaisinaan. Reaktio voidaan suorittaa joko ilman liuotinta tai inertissä liuottimessa, kuten o-dikloori-bentseenissä tai diglykolimetyylieetterissä (diglyme). Tavallisesti käytetään 1-1,5 moolia kaavan IV mukaista yhdistettä ja 1,5-3 moolia rikkiä yhtä moolia kohti kaavan III mukaista yhdistettä.
Kaavan I mukaisilla yhdisteillä ja niiden happoadditiosuoloilla on arvokkaita farmakologisia ominaisuuksia. Näiden yhdisteiden tulehdusta ehkäisevä vaikutus osoitettu kokeessa, jossa eläinten käpälään indusoitiin ödeema noudattamalla menetelmää, joka on selostettu julkaisussa "Proceedings of the Society for Experimental Biology and Medicine" 111, 544 (1962).
Menetelmä: Karrageenilla indusoidun ödeeman inhibointi.
Noin 120 g painaville urospuolisille Wistas-rotille (10 rottaa käsittäviä ryhmiä) annettiin 100 mg/kg koeyhdistettä oraalisesti suspension muodossa 0,5%:isessa CMC:ssä. Tunnin kuluttua injektoitiin 0,1 ml 1%:ista karrageenia subkutaanisesti takakäpälään 4 63933 ödeeman indusoimiseksi. Käpälän koko mitattiin ennen injektointia ja kolme tuntia injektoinnin jälkeen ja ödeemaindusointiaste laskettiin, ödeemaindusointiaste laskettiin vastaavasti kontrolliryhmälle, jolle oli annettu vain 0,5%:ista CMC:tä oraalisesti. Prosentuaalinen inhibointi laskettiin seuraavasti
Keskim. ödeemaindusointi- inhibointi -% = 1 - aste tutkittavalla ryhmällä.,, 100
Keskim. ödeemaindusointiaste kontrolliryhmällä
Tulokset on esitetty taulukossa 1, josta myös tunnettujen yhdisteiden vastaavat arvot ilmenevät.
TAULUKKO 1 "“ΟΟ-ζΗ
H
Koeyhdiste —.. ..... Inhibointi - % R1 R2 pyridyyli
Tunnettu yhdiste H H 2-pyridyyli 22 H H 3- 18 H H 4- 31 CH3 H 2- " 35 „ . , * . . H 5-C~Hc 2- " 50
Keksinnön mukai- R 2- " 42 sesti valmistettu CH, 6-3,5 2- 48 ... C1J 6-CHf 2- " 65 yhdiste OCH, 6-ΟΠ 2- 60 OCH, 5-CLH,- 2- 58 OCH, 6-Cpij? 2- " 52
Fenyylibutatsoni (tunnettu) 43
----- — — ____ I
Taulukosta ilmenee, että kaavan I mukaisella yhdisteillä on huomattavasti parempi vaikutus kuin tunnetuilla tulehdusta ehkäisevillä yhdisteillä, esim. fenyylibutatsonilla.
Kaavan I mukaisia yhdisteitä ja niiden happoadditiosuoloja voidaan antaa lämminverisille eläimille, varsinkin nisäkkäille, farmaseuttisina seoksina jotka sopivat oraaliseen, rektaaliseen tai parenteraaliseen antotapaan ja jotka sisältävät aktiivista li 5 63933 yhdistettä ja farmaseuttista orgaanista tai epäorgaanista, kiinteää tai nestemäistä kantajaa.
Vuorokauden kokonaisannos voi vaihdella välillä noin 1-10 mg/kg.
Oraalinen antotapa on edullinen. Sopivia seosmuotoja ovat tällöin mm. tabletit, kapselit, jauheet, luokset, suspensiot, pitkävaikutteiset seokset tms.
Suun kautta annettavien tablettien tai manttelitablettien valmistamiseksi uudet yhdisteet voidaan sekoittaa esim. farmaseuttisesti hyväksyttävien jauhemaisten kantajien kanssa, joita ovat mm. laktoosi, sakkaroosi, sorbitoli, mannitoli, tärkkelykset, kuten perunatärkkelys, maissitärkkelys tai amylopektiini, lamina-riajauhe tai sitrusmassajauhe, selluloosajohdannaiset tai gelatiini, sekä liukuaineiden, kuten magnesiumstearaatin tai kalsiumtea-raatin tai molekyylipainoltaan sopivien polyetyleeniglykolien kanssa. Manttelitabletit voidaan päällystää esim. väkevillä sokeriliuoksilla, jotka voivat sisältää esim. arabikumia, talkkia ja/tai titaanioksidia, tai ne voidaan päällystää lakalla, joka on liuotettu helposti haihtuvaan orgaaniseen liuottimeen tai liuotinseokseen.
Näihin päällysteaineisiin voidaan lisätä väriaineita, jotta esimerkiksi voitaisiin erottaa toisistaa tabletit, joissa vaikuttavan aineen pitoisuudet eroavat.
Kovagelatiinikapselit voivat sisältää esim. kaavan I mukaista yhdistettä rakeina ja kiintätä jauhemaista kantajaa, kuten laktoosia, sakkaroosia, sorbitolia tai mannitolia, sekä tärkkelystä, kuten perunatärkkelystä, maissitärkkelystä tai amylopektiiniä, selluloo-sajohdannaisia tai gelatiinia sekä magnesiumtearaattia tai stea-riinihappoa.
Kaavan I mukaista yhdistettä sisältäviä peräpuikkoja on helppo valmistaa alaan perehtyneiden hyvin tuntemilla menetelmillä. Kaavan I mukainen yhdiste dispergoidaan kantajaan, kuten kaakaovoihin, ja valmistetaan peräpuikkoja tavalliseen tapaan.
Seuraavat esimerkit valaisevat keksintöä.
Esimerkki 1 2-(5-etyylipyridin-2-yyli)bentsimidatsoli
Seosta, jossa oli 11,3 g o-fenyleenidiamiinia, 15,1 g 5-etyyliplkoliinihappoa ja 80 g polyfosforihappoa, sekoitettiin kolme tuntia typpikaasuvirrassa 180-190°C:ssa. Reaktioseokseen 6 63933 lisättiin 1 000 ml vettä ja sen jälkeen se neutraloitiin natrium-karbonaatilla. Kun muodostuneet kiteet suodatettiin talteen, kuivattiin ja uudelleen kiteytettiin etyyliasetaatista, saatiin 17,1 g tuotetta värittöminä neulasina (78% teoreettisesta määrästä), sp. 172,5 - 173,0°C.
Analyysi: C14H13N3 laskettu: C 75,31 H 5,87 N 18,82 löydetty: C 75,51 H 5,75 N 18,68
Esimerkki 2 2-(5-etyylipyridin-2-yyli)bentsimidatsoli
Seosta, jossa oli 130 g o-fenyleenidiamiinia, 121 g 5-etyy-li-2-metyylipyridiiniä ja 96 rikkiä, kuumennettiin 20 tuntia 160-170°C:ssa. Reaktioseos liuotettiin 2 000 ml:aan kloroformia ja saatu liuos pestiin perättäisestä vedellä, 6N suolahapolla ja taas vedellä. Kloroformi haihdutettiin pois vakuumissa. Jäännös kromatografoitiin silikageelipylvään läpi ja uudelleen kiteytettiin etyyliasetaatista. Kun näin saatu tuote sekoitettiin edellisen esimerkin tuotteeseen, ei havaittu sulamispisteen alenemista.
Saalis 137 g (61% teoreettisesta määrästä), s.p. 171-172°c.
Esimerkki 3 2-(6-etyylipyridin-2-yyli)bentsimidatsoli
Seosta, jossa oli 2,2 g o-fenyleenidiamiinia, 3 g 6-etyyli-pikoliinihappoa ja 15 g polyfosforihappoa, sekoitettiin kaksi tuntia typpikaasuvirrassa 160-180°C:ssa. Reaktioseos laimennettiin 200 ml:11a vettä ja neutraloitiin natriumkarbonaatilla. Syntynyt sakka suodatettiin talteen, kuivattiin ja erotettiin silikageeli-pylväässä (bentseeni-etyyliasetaattiseos 1:1 tilav./tilav.) ja uudelleen kiteytettiin bentseenistä. Näin saatiin 3,3 g tuotetta värittöminä neulasina (74% teoreettisesta määrästä), sp. 161-161,5°C.
Analyysi: C14H13N3 laskettu: C 75,31 H 5,87 N 18,82 löydetty: C 75,52 H 5,81 N 18,72
Esimerkki 4 2-(5-n-butyylipyridin-2-yyli)bentsimidatsoli
Seosta, jossa oli 0,6 g o-fenyleenidiamiinia, 1 g fusaari-happoa ja 10 g polyfosforihappoa, sekoitettiin 1,5 tuntia typpikaasuvirrassa 200-250°C:ssa. Reaktioseos laimennettiin 200 ml :11a
II
7 63933 vettä ja neutraloitiin natriumkarbonaatilla. Syntyneet kiteet suodatettiin talteen, kuivattiin ja uudelleenkiteytettiin etyyliasetaatista. Näin saatiin 1,2 g tuotetta värittöminä neulasina (86% teoreettisesta määrästä), so. 138,0 - 139,0°C.
Esimerkki 5 2-(5-metyylipyridin-2-yyli)-5(6)-metyylibentsimidatsoli
Seosta, jossa oli 2,1 g tolyleeni-3,4-diamiinia, 2,3 g 5-metyylipikoliinihappoa ja 15 g polyfosforihappoa, sekoitettiin kaksi tuntia typpikaasuvirrassa 200°C:ssa. Reaktioseos laimennettiin 200 ml:11a vettä ja neutraloitiin natriumkarbonaatilla.
Syntynyt sakka suodatettiin talteen, kuivattiin ja kromatografoi-tiin silikageelipylväässä (bentseeni) ja uudelleenkiteytettiin sykloheksaanista. Näin saatiin 1,3 g tuotetta värittöminä neulasina (58% teoreettisesta määrästä), sp. 166,5 - 167,0°C.
Esimerkki 6 2-(6-metyylipyridin-2-yyli)-5(6)-metyylibentsimidatsoli
Seosta, jossa oli 7,0 g tolyleeni-3,4-diamiinia, 5,4 g 2,6-lutidiinia ja 4,8 g rikkiä, kuumennettiin 160-170°C:ssa viisi tuntia. Reaktioseos liuotettiin 500 ml:aan kloroformia. Liuos pestiin vedellä, kuivattiin ja liuotin haihdutettiin vakuumissa. Jäännös kromatografoitiin silikageelipylväässä ja uudelleenkiteytettiin bentseenin ja n-heksaanin seoksesta (1:1 tilav./tilav.). Näin saatiin 7,1 g tuotetta värittöminä neulasina (68% teoreettisesta määrästä), sp. 208,0 - 209,5°C.
Analyysi: C14H13N3 laskettu: C 75,31 H 5,87 N 18,82 löydetty: C 75,58 H 5,85 N 18,89
Esimerkki 7 2-(5-etyylipyridin-2-yyli)-5(6)-metyylibentsimidatsoli
Seosta, jossa oli 1,2 g tolyleeni-3,4-diamiinia, 1,5 g 5-etyylipikoliinihappoa ja 10 g polyfosforihappoa, sekoitettiin kaksi tuntia typpikaasuvirrassa 160-180°C:ssa. Reaktioseos laimennettiin 100 ml:11a vettä ja neutraloitiin natriumkarbonaatilla. Muodostuneet kiteet suodatettiin talteen, kuivattiin ja kromatografoitiin silikageelipylväässä (bentseeni) ja uudelleenkiteytettiin sykloheksaanista. Näin saatiin 1,8 g tuotetta värittöminä neulasina (77% teoreettisesta määrästä), sp. 114,0 - 115,0°C.
8 63933
Eg jjnerkk i 8 2- (5-etyylipyrldin-2-yylij --5 (6) ^-metoksibentsimidatsoli
Seosta, jossa oli TO,6 g 4-metoksi-o-fenyleenidiamiinihydro-kloridia, 7,6 g 5-etyylipikoliinihappoa ja 40 g polyfosforihappoa, sekoitettiin yksi tunti typpikaasuvirrassa 180-190°C:ssa. Reaktio-seos laimennettiin 500 ml:11a vettä ja neutraloitiin natriumkarbonaatilla. Muodostunut sakka suodatettiin talteen, kuivattiin, kro-matografottiin silikageelipylväässä (kehitysliuoksena bentseeni) ja uudelleenkiteytettiin petrolieetteristä. Näin saatiin 8,6 g tuotetta värittöminä neulasina (67% teoreettisesta määrästä), sp.
141,5 - 142,0°C.
Esimerkki 9 2-(6-metyylipyrldin-2-yyli)-5(6)-metoksibentsimidatsoli
Seosta, jossa oli 6,4 g 4-metoksi-o-fenyleenidiamiinia, 5 g 2,6-lutidiinia ja 4,5 g rikkiä, kuumennettiin 1,5 tuntia 150-160°C: ssa. Reaktioseokseen lisättiin 100 ml metanolia. Saostunut rikki suodatettiin pois ja suodos haihdutettiin vakuumissa. Jäännös kromatografoitiin silikageelipylväässä ja uudelleenkiteytettiin bentseenistä. Näin saatiin 9,2 g tuotetta värittöminä neulasina (82% teoreettisesta määrästä), sp. 189,0-191,0°C.
Esimerkki 10 2-(6-etyylipyridin-2-yyli)-5(6)-metoksibentsimidatsoli
Seosta, jossa oli 2,8 g 4-metoksi-o-fenyleenidiamiinihydro-kloridia, 2,0 g 6-etyylipikoliinihappoa ja 10 g polyfosforihappoa, sekoitettiin kaksi tuntia typpikaasuvirrassa 160-180°C:ssa. Reak-tioseos laimennettiin 100 ml :11a vettä ja neutraloitiin natrium-karbonaatilla. Syntynyt sakka suodatettiin, kuivattiin, kromatografoitiin silikageelipylväässä (bentseeni-etyyliasetaattiseos, 8:2 (tilav.)) ja uudelleenkiteytettiin n-heksaanista. Näin saatiin 2,4 g tuotetta värittöminä neulasina (73% teoreettisesta määrästä), sp.
147,5-148,5°C.
Esimerkki 11 2- (5-metyylipyridin-2-yyll)-5(6)-klooribentsimidatsoli
Seosta, jossa oli 7,8 g 4-kloori-o-fenyleenidiamiinia, 6,9 g 5-metyylipikoliinihappoa ja 40 g polyfosforihappoa, sekoitettiin kaksi tuntia typpikaasuvirrassa 170-180°C:ssa. Reaktioseos laimen-
(I
S 63933 nettiin 500 ml:11¾ vettä ja neutraloitiin natriumkarbonaatilla. Syntyneet kiteet suodatettiin talteen, kuivattiin ja uudelleenkiteytettiin bentseenistä. Näin saatiin 8,2 g tuotetta värittöminä neulasina (67% teoreettisesta määrästä), sp. 171,0-172,0°C. Esimerkki 12 2-(6-metyylipyrldin-2-yyli)-5(6)-kloorlbentslmidatsoli
Seosta, jossa oli 7,2 g 4-kloori-o-fenyleenidiamiinia, 5,4 g 2,6-lutidiinia ja 4,8 g rikkiä, sekoitettiin kuusi tuntia 150-160°C:ssa. Reaktioseokseen lisättiin 100 ml metanolia ja erottunut rikki suodatettiin pois. Suodos haihdutettiin vakuumissa, Jäännös kromatografoitiin silikageelipylväässä ja uudelleenkiteytettiin bentseenistä. Näin saatiin 8,9 g tuotetta värittöminä kiteinä (72% teoreettisesta määrästä), sp. 173,5 - 174,5°C.
Analyysi: C13H10N3C1 laskettu: C 64,07 H 4,14 N 17,24 Cl 14,55 löydetty: C 64,28 H 4,09 N 17,30 Cl 14,36
Esimerkki 13 2- (5-etyylipyridin-2-yyli)-5(6)-klooribentsimidatsoll
Seosta, jossa oli 7,2 g 4-kloori-o-fenyleenidiamiinia, 7,6 g 5-etyylipikoliinihappoa ja 40 g polyfosforihappoa, sekoitettiin kaksi tuntia typpikaasuvirrassa 170-180°C:ssa. Reaktioseos laimennettiin 500 ml:11a vettä ja neutraloitiin natriumkarbonaatilla. Syntynyt sakka suodatettiin talteen, kuivattiin, kromatografoitiin silikageelipylväässä ja uudelleenkiteytettiin sykloheksaanista. Näin saatiin 8,9 g tuotetta värittöminä neulasina (70% teoretti-sesta määrästä), sp. 169,5 - 170,5°C.
Esimerkki 14 2- (6-etyylipyridin-2-yyli)bentsimidatsoli 1,1 g o-fenyleenidiamiinia ja 1,3 g vastatislattua 6-syano-2-etyylipyridiiniä liuotettiin 5 ml:aan dimetyyliformamidia. Lisättiin liuos, jossa oli 0,05 g natriumia 1 ml:ssa metanolia. Seosta sekoitettiin 30 minuuttia 60°C:ssa, sen jälkeen se tehtiin heikosti happameksi etikkahapolla ja sekoitettiin 100°C:ssa vielä yksi tunti. Reaktioseos kaadettiin 100 ml:aan vettä. Muodostuneet kiteet .suodatettiin talteen ja uudeleenkiteytettiin bentseenistä. Näin saatiin 1,7 g tuotetta (78% teoreettisesta määrästä), sp.
161,5 - 162,5°C.
Tämä tuote oli identtinen esimerkin 3 tuotteen kanssa.
63933 10
Esimerkki 15 2- (5-etyylipyridin-2-yYll)bentsimidatsoli 1,1 g o-fenyleenldiamiinia ja 1,3 g 2-syano-5-etyylipyridii-niä liuotettiin 5 mitään metanolia. Lisättiin liuos, jossa oli 0,05 g natriumia 1 mltssa metanolia. Seosta palautusjäähdytettiin kaksi tuntia, tehtiin happameksi etikkahapolla ja palautusjäähdytettiin vielä neljä tuntia. Reaktioseos haihdutettiin. Jäännös pestiin vedellä, kuivattiin ja uudelleenkiteytettiin etyyliasetaatista. Näin saatiin 1,5 g tuotetta (72% teoreettisesta määrästä), joka oli indenttistä esimerkin 1 tuotteen kanssa, sp. 172-173°C.
li
Claims (1)
11 C 7 Q 7 7 Pat entt ivaat ipius o ^ y Menetelmä uusien terapeuttisesti käyttökelpoisten kaavan I mukaisten 2-(alkyylisubstltuoitu pyridyyli)-bentsimidatsolien ja niiden happoadditiosuolojen valmistamiseksi, tOOO- K jossa kaavassa on vety, halogeeni, -C^-alkyyli tai C^-C^-alkoksi ja R2 on -C4~alkyyli, sillä edellytyksellä, että R2 ei ole metyyli, kun R^ on vety, tunnettu siitä, että yhdiste, jonka kaava on επ^ΊγΝΗ2 V1-NH2 jossa R^ tarkoittaa samaa kuin edellä, tai sen happoadditiosuola saatetaan reagoimaan (a) yhdisteen kanssa, jonka kaava on R2-P -|-COOH (IV) Vl jossa, R2 tarkoittaa samaa kuin edellä, kondensointiaineen läsnäollessa, tai (b) yhdisteen kanssa, jonka kaava on R ^ — ·Γ· —il-CN (V) jossa R2 tarkoittaa samaa kuin edellä, polaarisessa liuottimessa ensin emäksisissä olosuhteissa ja sen jälkeen heikosti happamissa olosuhteissa, tai (c) yhdisteen kanssa, jonka kaava on -j— R2 (VI) CHj jossa R2 tarkoittaa samaa kuin edellä, rikin läsnäollessa, ja haluttaessa saatu kaavan I mukainen yhdiste muutetaan sinänsä tunnetulla tavalla happoadditiosuolaksi. 12 Patentkrav 639 33 Förfarande för framställning av nya terapeutiskt användbara 2-(alkylsubstituerad pyridyl)-bensimidazoler med formeln I och syraadditionssalter därav, X&Q- " H i vilken formel är väte, halogen, C^-C^-alkyl eller C^-C^-alkoxi och R2 är C^-C^-alkyl, förutsatt att R2 ej är metyl dä R^ är väte kännetecknat därav, att man omsätter en förening med formeln 'YV1' där R^ betecknar saitana som ovan, eller ett syraadditionssalt därav (a) med en förening med formeln R__L _COOH (IV) där R2 betecknar samma som ovan, i närvaro av ett kondensationsme-del, eller (b) med en förening med formeln R2--_| CN (V) där R2 betecknar samma som ovan, i ett polärt lösningsmedel först under basiska betingelser och sedan under svagt sura betingelser, eller (c) med en förening med formeln J]_r2 (vi) ch3-^S'n där R2 betecknar samma som ovan, i närvaro av svavel; och, om sä önskas, omvandlas en förening med formeln I pä i och för sig känt sätt tili ett syraadditionssalt. It
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP51148495A JPS5850997B2 (ja) | 1976-12-07 | 1976-12-07 | 新規ベンズイミダゾ−ル化合物 |
| JP14849576 | 1976-12-07 | ||
| JP4007277 | 1977-04-07 | ||
| JP4007277A JPS53127475A (en) | 1977-04-07 | 1977-04-07 | Novel benzimidazole compound and its preparation |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI773660A FI773660A (fi) | 1978-06-08 |
| FI63933B true FI63933B (fi) | 1983-05-31 |
| FI63933C FI63933C (fi) | 1983-09-12 |
Family
ID=26379498
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI773660A FI63933C (fi) | 1976-12-07 | 1977-12-02 | Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara 2-(alkylsubstituerad pyridyl)-bensimidazoler |
Country Status (11)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4188486A (fi) |
| AU (1) | AU512693B2 (fi) |
| CA (1) | CA1094074A (fi) |
| DE (1) | DE2754299A1 (fi) |
| DK (1) | DK543177A (fi) |
| FI (1) | FI63933C (fi) |
| FR (1) | FR2373533A1 (fi) |
| GB (1) | GB1584296A (fi) |
| NL (1) | NL7713470A (fi) |
| NO (1) | NO147879C (fi) |
| SE (2) | SE7713846L (fi) |
Families Citing this family (19)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4281005A (en) * | 1979-03-05 | 1981-07-28 | Merck & Co., Inc. | Novel 2-pyridylimidazole compounds |
| USRE31624E (en) * | 1979-11-26 | 1984-07-03 | Forsyth Dental Infirmary For Children | Method of treating inflammation |
| US4244956A (en) * | 1979-11-26 | 1981-01-13 | Forsyth Dental Infirmary For Children | Method of treating inflammation |
| US4563526A (en) * | 1980-09-19 | 1986-01-07 | Forsyth Dental Infirmary For Children | Substituted 2-(arylmethoxy) phenol compounds for the treatment of inflammation |
| US4331671A (en) * | 1981-01-09 | 1982-05-25 | Sterling Drug Inc. | 5-(Pyridinyl)-1H-benzimidazoles and 1-hydroxy-6-(pyridinyl)-1H-benzimidazoles and their cardiotonic use |
| US4427802A (en) * | 1981-07-27 | 1984-01-24 | Hexcel Corporation | Heterocyclic multifunctional amine adducts and curable compositions containing the same |
| LU85544A1 (fr) * | 1984-09-19 | 1986-04-03 | Cird | Derives heterocycliques aromatiques,leur procede de preparation et leur application dans les domaines therapeutique et cosmetique |
| SE8405588D0 (sv) * | 1984-11-08 | 1984-11-08 | Haessle Ab | New compounds |
| DE3634066A1 (de) * | 1986-10-07 | 1988-04-21 | Boehringer Mannheim Gmbh | Neue 5-alkylbenzimidazole, verfahren zu ihrer herstellung sowie arzneimittel |
| US5326502A (en) * | 1990-08-02 | 1994-07-05 | Steadfast, Incorporated | Pyridylbenzimidazole compositions for absorbing ultraviolet light |
| WO2016061190A1 (en) | 2014-10-14 | 2016-04-21 | The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University | Method for treating neurodegenerative diseases |
| PT3390367T (pt) * | 2015-12-15 | 2020-09-23 | Univ Leland Stanford Junior | Método para prevenir e/ou tratar enfraquecimento cognitivo e neuroinflamação associados ao envelhecimento |
| CN110785867B (zh) | 2017-04-26 | 2023-05-02 | Oti照明公司 | 用于图案化表面上覆层的方法和包括图案化覆层的装置 |
| US11751415B2 (en) | 2018-02-02 | 2023-09-05 | Oti Lumionics Inc. | Materials for forming a nucleation-inhibiting coating and devices incorporating same |
| IL307972A (en) | 2018-08-06 | 2023-12-01 | Univ Leland Stanford Junior | 2-Arylbenzimidazoles as PPARCG1A agonists for the treatment of neurodegenerative diseases |
| CN116456753A (zh) | 2019-03-07 | 2023-07-18 | Oti照明公司 | 一种光电子器件 |
| KR20220009961A (ko) | 2019-04-18 | 2022-01-25 | 오티아이 루미오닉스 인크. | 핵 생성 억제 코팅 형성용 물질 및 이를 포함하는 디바이스 |
| KR20220017918A (ko) | 2019-05-08 | 2022-02-14 | 오티아이 루미오닉스 인크. | 핵 생성 억제 코팅 형성용 물질 및 이를 포함하는 디바이스 |
| WO2022123431A1 (en) | 2020-12-07 | 2022-06-16 | Oti Lumionics Inc. | Patterning a conductive deposited layer using a nucleation inhibiting coating and an underlying metallic coating |
Family Cites Families (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB1021393A (en) * | 1962-05-30 | 1966-03-02 | Ici Australia Ltd | Preparation of 2-substituted benzimidazoles |
| FR1489362A (fr) * | 1965-08-19 | 1967-07-21 | Merck & Co Inc | Procédé de fabrication de benzimidazoles substitués en position 2 |
| FR1489363A (fr) * | 1965-08-19 | 1967-07-21 | Merck & Co Inc | Procédé de production de benzimidazoles substitués en position 2 |
| FR1522040A (fr) * | 1966-05-06 | 1968-04-19 | Agripat Sa | Agents insecticides et acaricides |
| CH496000A (de) * | 1967-03-08 | 1970-09-15 | Shionogi & Co | Verfahren zur Herstellung von Benzimidazol-N-Oxyden |
| AU1542770A (en) * | 1969-07-30 | 1971-11-25 | American Cyanamid Company | Process for azoles (ring closure of isocyanates) |
| BE756749A (fr) * | 1969-10-10 | 1971-03-01 | Manufactures J R | Nouveaux medicaments contenant des derives du benzimidazole |
-
1977
- 1977-12-01 GB GB50024/77A patent/GB1584296A/en not_active Expired
- 1977-12-02 FI FI773660A patent/FI63933C/fi not_active IP Right Cessation
- 1977-12-02 US US05/856,969 patent/US4188486A/en not_active Expired - Lifetime
- 1977-12-05 AU AU31210/77A patent/AU512693B2/en not_active Expired
- 1977-12-06 NL NL7713470A patent/NL7713470A/xx unknown
- 1977-12-06 DE DE19772754299 patent/DE2754299A1/de not_active Withdrawn
- 1977-12-06 NO NO774166A patent/NO147879C/no unknown
- 1977-12-06 DK DK543177A patent/DK543177A/da not_active Application Discontinuation
- 1977-12-06 CA CA292,520A patent/CA1094074A/en not_active Expired
- 1977-12-06 SE SE7713846A patent/SE7713846L/xx not_active Application Discontinuation
- 1977-12-06 FR FR7736647A patent/FR2373533A1/fr active Granted
-
1979
- 1979-09-26 SE SE7907965A patent/SE7907965L/sv not_active Application Discontinuation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| FI773660A (fi) | 1978-06-08 |
| NO147879B (no) | 1983-03-21 |
| FI63933C (fi) | 1983-09-12 |
| NL7713470A (nl) | 1978-06-09 |
| FR2373533A1 (fr) | 1978-07-07 |
| US4188486A (en) | 1980-02-12 |
| NO774166L (no) | 1978-06-08 |
| DK543177A (da) | 1978-06-08 |
| AU512693B2 (en) | 1980-10-23 |
| DE2754299A1 (de) | 1978-06-08 |
| AU3121077A (en) | 1979-06-14 |
| NO147879C (no) | 1983-06-29 |
| GB1584296A (en) | 1981-02-11 |
| FR2373533B1 (fi) | 1982-05-07 |
| SE7907965L (sv) | 1979-09-26 |
| SE7713846L (sv) | 1978-06-08 |
| CA1094074A (en) | 1981-01-20 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| FI63933B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara 2-(alkylsubstituerad pyridyl)-bensimidazoler | |
| US4430343A (en) | Benzimidazole derivatives, process for the preparation thereof and pharmaceutical composition containing the same | |
| KR870001201B1 (ko) | 피롤로벤즈이미다졸 유도체의 제조방법 | |
| US3586694A (en) | 1-benzoylbenzimidazol-2-ylacetic acids | |
| DE69430752T2 (de) | Tetracyclische verbindungen | |
| EP0491218A1 (en) | Benzodiazepinones | |
| HU204802B (en) | Process for producing new benzoxazine and benzthiazine derivatives and pharmaceutical compositions comprising such compounds | |
| JPH0471914B2 (fi) | ||
| US3927023A (en) | Imidazolyl benzofurans | |
| EP0259930B1 (en) | Derivatives of phenyl, pyrrolidin-2-yl substituted 5-ring heterocycles having antipsychotic properties | |
| US4134900A (en) | 5,6-Dihydro-4-oxo-4H-thieno[2,3-b]thiopyran-5-carboxamides, and process for the preparation thereof | |
| EP0273401B1 (en) | Isoindolin-1-one derivative and antiarrhythmic agent | |
| US4409226A (en) | Imidazo[1,5-a]pyridines | |
| US4192880A (en) | 2-Substituted benzimidazole compounds | |
| CA1208643A (en) | 1,5-diphenyl-pyrazolin-3-one compounds, process and intermediates for preparation thereof and pharmaceutical compositions containing them | |
| FI66857C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av nya farmaceutiskt anvaendbara 3-substituerade dibensofuranderivat | |
| US3590047A (en) | 2-benzoylbenzimidazol-1-ylacetic acids | |
| EP1590355A1 (fr) | Derives d azepines tricycliques, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent | |
| JPH01319479A (ja) | ５―アミノメチル―２―フラノメタノールの新規な誘導体、その製造及び使用 | |
| US4448777A (en) | 1-Phenylindazole-3-one compounds, process and intermediates for their preparation, and pharmaceutical compositions containing same | |
| US3781289A (en) | 7-chloro-1-methyl-5-phenyl-s-triazolo (4,3-a)quinolines | |
| US4411907A (en) | Antiinflammatory 3H-naphtho(1,2-d)imidazoles | |
| JPH0625151B2 (ja) | ２−置換シクロヘプトイミダゾ−ル誘導体、抗潰瘍剤及びその製造方法 | |
| US4806560A (en) | Imidazo[4,5-b]pyridin-2-one derivatives | |
| US5278158A (en) | Oxazinobenzazole compounds |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM | Patent lapsed |
Owner name: KANEBO, LTD |