LU85544A1 - Derives heterocycliques aromatiques,leur procede de preparation et leur application dans les domaines therapeutique et cosmetique - Google Patents

Derives heterocycliques aromatiques,leur procede de preparation et leur application dans les domaines therapeutique et cosmetique Download PDF

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Jean-Michel Bernardon
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Description

- - 1 _
La présente invention a pour objet de nouveaux dérivés hétérocycliques aromatiques, leur procédé de préparation et leur utilisation en thérapeutique humaine ou vétérinaire et en cosmétique.
Ces nouveaux dérivés hétérocycliques présentent un profil biologique ; 5 les apparentant aux composés connus sous la dénomination de "rétinoïdes” dont les représentants les plus connus sont les acides trans et cis-rëtinoïques (trétinoïne et isotrétinoïne) et l'étrétinate.
Par rapport aux rétinoïdes, les composés hétérocycliques aromatiques selon l'invention, du fait de leur structure, présentent une meilleure * 10 stabilité à la lumière et ä l'oxygène et par ailleurs, une activité renforcée dans le traitement topique et systémique des affections dermatologiques liées à un désordre de la kératinisation (différenciation-prolifération) et d'affections dermatologiques, ou autres, à composante inflammatoire et/ou immuno-allergique ainsi qu'une activité anti-tumorale. En outre, ces produits 15 peuvent être utilisés dans le traitement de l'atopie, qu'elle soit cutanée ou respiratoire.
Ces composés trouvent également une application dans le domaine ophtalmologique, notamment pour la réparation des cornées.
Les nouveaux composés hétérocycliques aromatiques selon l'invention 20 peuvent être représentés par la formule générale suivante : · Ri, 25 VV-k-j X &1 dans laquelle, représente : (i) -ch-r4 ,30 R5 ^ (ii) -C-R,
Il 6 \ 0 » (iii) le radical 2-oxazolinyle, 35 (iv) -C=N, ou (v) le radical 5-tétrazolyle représente : (a) un atome d'hydrogène, (b) un radical alkyle inférieur,
AO
" , - 2 - (c) un radical 0-R^, R^ représentant un atome d'hydrogène, un radical alkyle inférieur, un radical -Si- (CH0)0 - RQ ou un radical -C-R_ 3 2 8 H 9 0
Rg représentant un radical alkyle inférieur, éventuellement ramifié, r 5 ou un radical aryle et R^reprêsentant un radical alkyle de 1 à 20 atomes de > carbone ou un radical aryle, ou ^ un radicai _ H„r* > r' et r" représentant un atome d'hydrogène, A ^ ,| r un radical alkyle inférieur, un radical hydroxyalkyle inférieur, un radical . jg aryle éventuellement substitué, un radical hétérocyclique aromatique, à 5 ou 6 chaînons, contenant de 1 à 3 hétéroatomes, ou r' et r" pris ensemble forment un hétérocycle, ou encore r' pouvant représenter le radical 5-tëtrazolyle quand r" représente un atome d'hydrogêne, Rç. représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle inférieur, ^ Rg représente un atome d'hydrogène, un radical alkyle inférieur et les acëtals correspondant desdits composés carbonylës, un radical -0-R^q, R^q représentant un atome d'hydrogène, un radical alkyle ayant de 1 à 20 atomes de carbone, hydroxyalkyle, polyhydroxyalkyle, aryle ou aralkyle substitué (s) ou ? représente le radical : * on -(CHJ * V' V 20 ^ P 'r..
» p étant 0, 1, 2 ou 3 et r' et r" ayant les mêmes significations que ci-dessus, R^ et Rj2> identiques ou différents représentent un atome ^ d'hydrogêne, un halogène, un radical alkyle inférieur ou halogêno-alkyle inférieur, un radical hydroxyle, sulfhydryle, un radical alcoxy inférieur, alkylthio inférieur, acyloxy inférieur ou un radical amino primaire, secondaire ou tertiaire, * R2» Rjg et représentent un atome d’hydrogène, un halogène ou un radical alkyle ayant de 1 â 15 atomes de carbone, 6 30
Rg représente un atome d'hydrogène, un radical alkyle ou cycloalkyle substitué (s) ou non, ayant de 1 à 15 atomes de carbone, ou encore un radical V -Si-(CHg)2-Rg ou un radical -C-Rg, quand n est 1, 0 ^ Rg et Rg ayant les mêmes significations que données ci-dessus, Y représente le radical CR^, R^ représentant un atome d'hydrogène, un alkyle inférieur, ou Y représente un atome d'azote, X représente un atome d'oxygène, un atome de soufre, le radical SO, S02 ou le radical -NR'^ R1^5 représentant un atome d’hydrogène, un radical alkyle inférieur, un radical acyle inférieur ou un radical alcoxycarbonyle, 40 - 3 - Z représente un atome d'oxygène ou un atome de soufre, n étant égal à zéro ou 1,
ou R2 et R^, pris ensemble, forment un système cyclique saturé ou hétérocyclique, éventuellement substitué(s), et les sels desdits composés de r· 5 formule (I), sous réserve que lorsque Y représente un atome d'azote et X
représente un atome d'oxygène, le cycle A est différent d’un radical phényle ou phényle substitué par au moins un radical alkyle,un halogène ou un alcoxy.
Par radical alkyle inférieur on doit entendre un radical ayant de 1 à 6 atomes de carbone, notamment un radical méthyle, éthyle, isopropyle, ► 10 butyle et tertiobutyle.
Par radical alcoxy inférieur, on doit entendre un radical ayant de 1 à 4 atomes de carbone, notamment un radical mëthoxy, éthoxy et isopropoxy.
Par radical hydroxyalkyle, on doit entendre un radical ayant de 2 â 3 atomes de carbone, notamment un radical 2-hydroxyéthyle, et 2-hydroxypropyle· 15 Par radical polyhydroxyalkyle, on doit entendre un radical dérivé du glycérol, du pentaérythritol ou du mannitol.
Par radical aryle, on doit entendre un radical phényle éventuellement substitué par un halogène, un hydroxy, une fonction nitro, un radical alkyle inférieur, un sulfhydryle, un amino ou un cyano.
£ 20 Comme aralkyle préféré, on peut citer le radical benzyle ainsi que v le radical phênéthyle.
Lorsque les radicaux r' et r" pris ensemble forment un hêtérocycle, celui-ci peut être un radical pipëridino, pipérazino, morpholino ou pyrroli-dino.
25 Lorsque le radical Rg représente un atome d'hydrogène ou un alkyle inférieur, les acétals sont des dialkylacétals inférieurs tels que les dimê-thyl ou diêthylacêtals.
Lorsque le radical représente un radical cycloalkyle, celui-ci est de préférence un radical cyclohexyle, 1-méthyl cyclohexyle ou adamantyle. 30 Lorsque les radicaux R2 et R^ pris ensemble forment avec le cycle A
un système bicyclique, ce dernier correspond à un radical 5,6,7,8 tétrahydro-2 naphtyle, 5-indanyle, 5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthyl-2-naphtyle ou l,l,3,3-tétra-méthyl-5-indanyle.
> Selon une forme de réalisation particulière les composés selon 35 l'invention répondent 3 la formule générale suivante : ' - 4 - R2
1Q
dans laquelle :
Rl. K-2 Rg» R^> ®Ί2* ®Ί3* ^14’ Z et n ont les mêmes jt- significations que ci-dessus,
Parmi les composés particulièrement préférés de formule (I) on peut mentionner ceux correspondant aux formules suivantes : 2Q A)
25 TO
ii 30 dans laquelle : % R, représente -C-R,, , i o 0
Rg représentant le radical -0-R^q, » 25 représentant un atome d’hydrogène ou un radical alkyle ayant de 1 à 20 atomes de carbone, n = 0 et Rj représente un radical alkyle substitué notamment un radical tertiobutyle, Y représente le radical CR^» R·^ représentant un atome d'hydrogène ou un radical alkyle inférieur, ou Y représente un atome d'azote et, X représente un atome d'oxygène, un atome de soufre, le radical NH, NCH- ou NCOO-tert-butyle.
- 5 - ? 5 : (ni) dans laquelle : R. représente le radical -C-R, 1 U 6 0
1Q
Rg représentant un radical -O-R^q, R^q représentant un atome d'hydrogène ou un radical alkyle ayant de 1 à 20 atomes de carbone, Y représente le radical CR^, R^ représentant un atome d’hydrogène ou un radical alkyle inférieur, ou Y représente un atome d'azote, jtj et X représente un atome de soufre, un atome d'oxygène ou le radical HH, HCH^ ou NCOO-tert-butyle.
Parmi les composés préférés de formule (I) on peut notamment citer les suivants : •r - le 2-(p-tert-butylphényl)-6-benzo(b)thiophènecarboxylate de méthyle, 20 " l'acide 2-(p-tert-butylphényl)-6-benzo(b)thiophènecarboxylique, v - le 2-(5,6,7,8-têtrahydro-5,5,8,8-têtraméthyl-2-naphtyl)-6-benzo(b)thiophène- carboxylate de méthyle, - 1'acide 2-(5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthyl-2-naphtyl)-6-benzo(b)-thiophènecarboxylique, 22 “ le 2-(p-tert-butylphényl)-benzo(b)furannecarboxylate de méthyle, - l’acide 2-(p-tert-butylphényl)-benzo(b)furannecarboxylique, - le 2-(5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthyl-2-naphtyl)-6-benzo(b)furanne-carboxylate de méthyle, - l'acide 2-(5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8-têtraméthyl-2-naphtyl)-6-benzo(b) - 2Q furannecarboxylique, - le l-ter-butoxycarbonyl-2-(p-tert-butylphényl)-6-indolecarboxylate de méthyle - l'acide 2-(p-tert-butylphényl)-6-indolecarboxylique, i - le 1-tert-butoxycarbony1-2(5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthy1-2- 35 naphtyl)-6-indolecarboxylate de méthyle, - le 2-(5,6,7,8-têtrahydro-5,5,8,8,-tëtraméthyl-2-naphtyl)-6-indolecarboxylate de méthyle, - l'acide 2-(5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthy1-2-naphtyl)- 6-indolecarboxylique, 4Q - le l-mêthyl-2-(5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthyl-2-naphtyl)-6-indole-carboxylate de méthyle, - 6 - - 1'acide l-méthyl-2-(5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthyl-2-naphtyl)-6-indolecarboxylique, - le 2-(p-tert-butylphényl)-5-benzimidazole carboxylate de méthyle, - l’acide 2-(p-tert-butylphényl)-5-benzimidazole carboxylique, 5 - le 2-(5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8-tétramëthyl-2-naphtyl)-benzimidazole- carboxylate de méthyle, ' - l’acide 2-(5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8-tëtraméthyl-2-naphtyl)-benzimidazole- carboxylique.
- le 2-(5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthy1-2-naphty1)-6-benzoxazole- ; 10 carboxylate de méthyle, - l’acide 2-(5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8-tétramêthyl-2 naphtyl)-6 benzoxazole- carboxylique.
Diverses méthodes de synthèse peuvent être envisagées pour l’obtention des composés de formule (I). Parmi ces méthodes on peut en 15 particulier mentionner les suivantes : A) Première méthode (Schéma I)
Cette méthode consiste à faire réagir un dérivé d'acide carboxylique aromatique de formule (1) sur un ester d'acide carboxylique aromatique " de formule (2) portant un radical amino en position 4 et un radical amino, 20 hydroxy ou thlo en position 3.
V
Cette méthode est tout particulièrement préférée lorsque dans les composés de formule (I) le radical Y représente un atome d'azote.
Schéma I
25 O
Ri* . mi fps. , 'Y* ‘ 30 B» K CB„ I Λ y R> a 0
· H-C0U
,jj Rli ° /n ^2 40 Q=0H ou Cl _ 7 _ B) Deuxième méthode (Schéma II)
Cette méthode consiste à faire réagir le dérivé d’acide carboxylique aromatique de formule (1) sur un ester d'acide carboxylique aromatique de formule (4) portant en position 4 un radical méthyle et un groupe amino, n 5 hydroxy ou thio en position 3. Le composé intermédiaire obtenu (5) est ensuite soumis a une bromation conduisant au dérivé bromo méthylé en position 4 (6). Après réaction d’une triaryl ou trialkylphosphine, d'un triaryl ou trialkylphosphite, ou bien d'un oxyde d'arylphosphine on obtient le composé (7) qui est alors cyclisé en composé de formule (8) * 10 Cette méthode est tout particulièrement préférée lorsque dans les composés de formule (I) Y représente le radical CR^.
'7 - 8 -
Schéma II
Ri 1 5 *V Ru Rlï R»' H \ \[ r-^Y^ _- ΛΛ'®1 ' œ |Γ^ ** IZÎn45^ 10 K. ai . 0 J. „ (4) R? ' ω “
. _, >V^W
„».-Ψ1 œ*· ° Rî
Rix r W® R n O Y^f]
20 Ki3 y1** U l I
(6) -—*- ^Y^x//^ir0Ri° L J rî2 ° R* 25 . Rl1
Rl3 / Rl·* <2> ——*-
Rl , R., °
30 · I
= ** (8) + Q = OH ou Cl 2^ = -P(V)g Br V étant un alkyle ou un aryle ou -^- (W)^ W étant un aryle, un alcoxy ou un aryloxy
O
Selon cette dernière méthode la réaction de cyclisation c'est-à-dire le passage du composé (7) au composé (8) est effectuée en présence d'une base - 9 - qui peut être un hydroxyde ou un carbonate de métal alcalin par exemple la lithine ou le carbonate de potassium, un hydrure de métal alcalin par exemple l'hydrure de sodium, un alcoolate de métal alcalin par exemple le mëthylate de sodium ou le tert-butoxyde de potassium, une amine tertiaire par exemple la c 5 triêthylamine, la di-isopropylêthylamine ou le diazabicycloundécène (DBU) ou encore un amidure alcalin par exemple l’amidure de sodium ou le di-isopropy- f- lamidure de lithium. La température de la réaction est comprise entre - 10°C et + 150°C et on peut utiliser, comme solvant, un solvant aprotique dipolaire (diméthylsulfoxyde ou diméthyl formamide), un alcool, un éther (dioxanne ou • 10 tétrahydrofuranne). La réaction est avantageusement effectuée dans le tétra- hydrofuranne (THF) entre 0eC et 80eC en utilisant la triéthylamine ou le DBU comme base.
La réaction de bromation, c’est-à-dire, l'obtention des composés de formule (6) est effectuée en présence de N-bromosuccinimide dans le benzène ou 15 le tétrachlorure de carbone préalablement séchés, la température étant de, - , préférence comprise entre 70°C et 90°C, l'initiateur radicalaire étant de préférence le peroxyde de benzoyle.
La réaction d'acylation suivie d'une cyclisation déshydratante selon le schéma I ainsi que la réaction d'acylation selon le schéma II est effectuée 20 de manière classique. Lorsque X représente un groupement NH, la réaction est - avantageusement effectuée en utilisant un composé de formule (1_) sous forme de chlorure d'acide (Q=C1) en présence d'une amine tertiaire.
La réaction de cyclisation déshydratante selon le schéma I est de préférence effectuée au moyen d'un catalyseur acide par exemple l'acide p-toluene sulfo-25 nique au reflux du solvant de préférence le xylêne.
Les esters obtenus selon les méthodes décrites ci-dessus peuvent être convertis de manière classique en divers analogues faisant l'objet des significations (i) à (v), du radical R^.
Ainsi la saponification de ces esters donne les acides 30 correspondants. Ceux-ci peuvent être transformés en chlorures d'acides qui sont alors facilement convertis en amides. Ces amides peuvent également être obtenus par action directe d’amines sur les esters obtenus précédemment. Les chlorures d'acides peuvent également être facilement convertis de diverses s. manières (par exemple à l'aide de composés organocadmiens) en cêtones, ou 35 réduits en aldéhydes, ou convertis en nitriles que l'on peut transformer en tétrazole. La réduction des esters, cétones, aldéhydes ou amides par un agent réducteur convenable (par exemple l'aluminohydrure de lithium) permet l'accès aux alcools et amines correspondants.
Lorsque les composés selon l'invention se présentent sous forme de 40 sels, il peut s’agir soit de sels d'un métal alcalin ou alcalino-terreux ou d'amines organiques lorsque les composés de formule (I) se présentent sous -10- forme acide libre, soit de sels d'acides minéraux ou organiques lorsque les composés de formule (I) se présentent sous forme amine libre.
Les composés selon l'invention présentent une bonne à excellente activité dans le test d'inhibition de l'ornithine décarboxylase chez le rat nu 5 après induction par le "tape stripping". Ce test est admis comme mesure de l'action des rétinoïdes sur les phénomènes de prolifération cellulaire.
Ces composés conviennent particulièrement bien pour traiter les affections dermatologiques liées à un désordre de la kératinisation (différenciation, prolifération) ainsi que les affections dermatologiques, ou 10 autres, ä composante inflammatoire et/ou immunoallergique, l'atopie cutanée ou respiratoire notamment : - les acnés vulgaires, comëdoniennes ou polymorphes, les acnés séniles solaires, et les acnés médicamenteuses ou professionnelles.
- les formes étendues et/ou sévères de psoriasis, et les autres 15 troubles de la kératinisation, et notamment les ichtyoses et états ichtyosi- formes.
- la maladie de Darier.
- les kératodermies palmo-plantaires.
r - les leucoplasies et états leucoplasiformes, le lichen plan.
20 - toutes proliférations dermatologiques bénignes ou malignes, v. sévères ou étendues.
- 1'eczéma - l'asthme
Ils sont également actifs pour certaines affections rhumatismales 25 notamment le rhumatisme psoriasique ainsi que pour certains problèmes ophtal mologiques relatifs à la cornée.
La présente invention a donc aussi pour objet des compositions médicamenteuses contenant au moins un composé de formule (I) et/ou un de ses sels tel que défini ci-dessus.
30 La présente invention a donc aussi pour objet une nouvelle compo sition médicamenteuse, destinée notamment au traitement des affections sus-' mentionnées, caractérisée par le fait qu'elle comporte, dans un support \ pharmaceutique acceptable, au moins un composé de formule (I).
Comme ceci a été précédemment indiqué, les dérivés hétérocycliques 35 selon l'invention présentent, par rapport aux rétinoïdes classiques, une meilleure stabilité à la lumière et ä l'oxygène, ceci étant essentiellement dû au fait qu'ils ne possèdent pas de double liaison facilement isomêrisable.
Les composés selon l'invention sont généralement administrés à une dose journalière d'environ 2 μ g/kg à 2 mg/kg de poids corporel.
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Comme support des compositions, on peut utiliser tout support conventionnel, le composé actif se trouvant soit à l’état dissous soit à l'état dispersé dans le véhicule.
L'administration peut être effectuée par voie entérale, parentérale, 5 topique ou oculaire. Par voie entérale, les médicaments peuvent se présenter sous forme de comprimés, de gélules, de dragées, de sirops, de suspensions, de solutions, de poudres, de granulés, d'émulsions. Par voie parentérale, les compositions peuvent se présenter sous forme de solutions ou suspensions pour perfusion ou pour injection.
* 10 Par voie topique, les compositions pharmaceutiques, à base des composés selon l'invention, se présentent sous forme d'onguents, de teintures, de crèmes, de pommades, de poudres, de timbres, de tampons imbibés, de solutions, de lotions, de gels, de sprays ou encore de suspensions. Les compositions par voie topique contiennent de préférence de 0,0005 à environ 5 % en 15 poids de composé(s) de formule (X).
Ces compositions par voie topique peuvent se présenter soit sous forme anhydre soit sous forme aqueuse selon l'indication clinique. Par voie oculaire, ce sont principalement des collyres.
Les composés de formule (I) selon l'invention trouvent également une ï 20 application dans le domaine cosmétique en particulier dans l'hygiène corpo relle et capillaire et notamment pour l'acné, pour la repousse des cheveux, l'anti-chute, pour lutter contre l'aspect gras de la peau ou des cheveux ou dans la protection contre les effets néfastes du soleil, ou encore pour lutter contre les peaux physiologiquement sèches.
25 La présente invention vise donc également une composition cosmétique contenant, dans un support cosmétique acceptable, au moins un composé de formule (I), cette composition se présentant notamment sous forme de lotion, gel, savon ou shampoing.
La concentration en composé (s) de formule (I), dans les compo-30 sitions cosmétiques est comprise entre 0,0005 et 2 % en poids et de préférence entre 0,01 et 1 % en poids.
Les compositions médicamenteuses et cosmétiques selon l'invention peuvent contenir des additifs inertes ou même pharmacodynamiquement ou cosmétiquement actifs et notamment : des agents hydratants comme la thiamorpholinone et ses 35 dérivés ou l'urée, des agents antiséborrhéiques, tels que la S-carboxymêthyl- -cystéine, la S-benzyl-cystéamine et leurs dérivés, la tioxolone, des antibiotiques, comme l'érythromycine, la néomycine et les tétracyclines : des agents favorisant la repousse des cheveux, comme le "Minoxidil" (diamino-2, 4 pipê-ridino-6 pyrimidine oxyde-3) et ses dérivés ; 1'anthraline et ses dérivés; le 40 Diazoxide, le Phénytoïn et l'iodure d'oxapropanium; des agents anti-inflam- * - 12 - matoires stéroïdiens et non stéroïdiens ; des caroténoïdes et, notamment, le ß -carotène ; des agents antipsoriasiques tels que l'anthraline et ses dérivés, les acides eicosatétraynoïque 5, 8, 11, 14 et -triynoïque 5, 8, 11.
Les compositions selon l'invention peuvent également contenir des 5 agents d'amélioration de la saveur, des agents conservateurs, des agents stabilisants, des agents régulateurs d'humidité, des agents régulateurs de pH, des agents modificateurs de pression osmotique, des agents émulsionnants, des filtres UV-A et UV-B, des anti-oxydants tels que 1' a-tocophérol, le butylhy-droxyanisole ou le butylhydroxy toluène.
• 10 On donne ci-après, à titre d'illustration et sans aucun caractère limitatif, plusieurs exemples de préparation des composés actifs de formule (I) selon l'invention ainsi que des exemples de compositions les contenant. EXEMPLE 1 : 2-(p-tert-Butylphényl)-6- benzo(b)thiophènecarboxylate de méthyle, a) 3-(p-tert-Butylbenzoylthio)-4-méthyl benzoate de méthyle.
15 Dans 20 ml de THF sec on ajoute successivement 1,80 g (10 mmol) de 3-mercapto-4-mëthyl benzoate de méthyle, 1,11g (1,5 ml, 11 mmol) de triéthy-lamine et 2,20 g (11 mmol) de chlorure de p-tert- butylbenzoyle. On agite 2 heures à 20°C, jette dans l'eau (100 ml), et extrait avec du dichlorométhane (3x100ml). On sèche la phase organique et évapore. On purifie ensuite par ; 20 passage sur une courte colonne de silice (5x10 cm) en êluant avec un mélange % de dichlorométhane (50%) et d'hexane (50%). On recueille le produit présentant un Rf=0,35 (éluant : dichlorométhane). On évapore les solvants et obtient ainsi le 3-(p-tert-Butylbenzoylthio)-4-méthyl benzoate de méthyle.
(3,08g, 90%).
25 b) 4-Bromométhyl-3-(p-tert-butylbenzoylthio) benzoate de méthyle.
2,80g de l’ester obtenu à l'exemple l(a) sont dissous dans 20 ml de tétrachlorure de carbone sec, au reflux. On ajoute 20 mg de peroxyde de benzoyle et, par portions, 1,45g (8,15 mmol) de N-bromosuccinimide. On chauffe à reflux pendant 10 heures, ajoute 0,145 g (0,8 mmol) de N-bromosuccinimide, et chauffe 30 encore 4 heures à reflux. On évapore les solvants et purifie grossièrement le résidu par passage à travers une courte colonne de silice (5x10 cm) en éluant ’ avec du dichlorométhane. On obtient ainsi un mélange de 3 produits présentant ^ des Rf=0,35 ; 0,40 ; 0,45. (éluant : dichlorométhane). Ces » produits sont, par ordre de polarité décroissante : le produit de départ, le 35 produit monobromë et le produit dibromë. Ce dernier est éliminé par chromato graphie ("Waters" Prep 500, colonne de silice, éluant : mélange de dichloro-methane (50%) et d’hexane (50 %).
On obtient ainsi une huile (3,20g) contenant environ 80 % d'ester désiré et environ 20 % de produit de départ.
40 c) 2-(p-tert-Butylphényl)-6-benzo(b)thiophènecarboxylate de méthyle.
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Dans 20 ml de THF, on dissout 3,10 g du mélange obtenu à l'exemple l(b) et 1,85 g (7mmol) de triphénylphosphine. On chauffe à reflux sous azote pendant 4 heures, puis on refroidit et ajoute goutte à goutte 1,06 g (7mmol) de diazabicycloundécène (DBU). Lors de l'addition de chaque goutte on observe 5 l'apparition transitoire d'une couleur jaune foncé. A la fin de l’addition, on observe un léger précipité. On chauffe à 50°C pendant 15 minutes, verse dans l'eau (100ml), extrait avec du dichlorométhane (3X100 ml), sèche et évapore les solvants. Le produit désiré est obtenu par chromatographie (colonne de silice, ëluant : mélange de dichlorométhane (20%) et d'hexane (80%). Le solide • 10 obtenu est recristallisé dans l'hexane. On obtient ainsi le 2-(p-tert-butyl- phênyl)-6-benzo(b)thiophènecarboxylate de méthyle (1,60 g, 62 % à partir de l'ester obtenu en 1 (a) ).
F : 155°C ; Rf “ 0,70 (éluant : mélange de dichlorométhane (20 %) et d'hexane (80 %)).
15 EXEMPLE 2 : Acide 2-(p-tert-Butyl-phënyl)-6-benzo(b)thiophênecarboxylique 1,2 g (3,7 mmol) de l'ester obtenu à l'exemple l(c) sont mis en suspension dans 100 ml d'une solution de soude 2N dans le mëthanol. On chauffe 4 heures à reflux, verse dans l'eau (100 ml), acidifie à pH 0 avec de l'acide chlorhydrique concentré, extrait avec de l'éther éthylique (3x100 ml), sèche et 20 évapore. Le solide obtenu est recristallisë dans 1'acétonitrile. On obtient „ ainsi l'acide 2-(p-tert-Butylphényl)-6-benzo(b)thiophènecarboxylique.
(1,05 g ; 91 %).
F : 318°C. Rf=0,7 (éluant : mélange de dichlorométhane (80 %) et de mëthanol (20 %)).
25 EXEMPLE 3 : 2-(5,6,7,8-Tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthyl-2-naphtyl)-6-benzo(b) thiophènecarboxylate de méthyle.
a) 4-Méthyl-3-(5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8,-tëtraméthyl-2-naphtoylthio)benzoate de méthyle.
De manière analogue à l'exemple l(a), en partant de 1,83g (lOmmol) 30 de 3-mercapto-4-méthyl benzoate de méthyle, de 1,5ml de triéthylamine et de 2,76 g (11 mmol) de chlorure de 5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthyl-2- * naphtoyle, on obtient le 4-méthyl-3-(5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthyl- v -2-naphtoylthio) benzoate de méthyle. (3,50g ; 88 %) 5. F : 120°C. Rf=0,7(en utilisant comme ëluant le dichlorométhane).
35 b) 4-Bromométhyl-3-(5,6,7,8-tétrahydro-(5,5,8,8-têtraméthyl-2-naphtoylthio)- benzoate de méthyle.
De manière analogue ä l'exemple l(b), en partant de 3,30g (8,3 mmol) de l'ester obtenu à l'exemple 3 (a), de 1,48 g (8,3 mmol) de N-bromosucci-nimide, et de 20 mg de peroxyde de benzoyle, on obtient, après chromatographie 40 ("Waters" prep 500, colonne de silice, éluant : mélange de dichlorométhane - 14 - (60%) et d'hexane (40 %)), un mélange contenant environ 10 % de produit de départ et 90 % de 4-bromométhyl -3-(5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8*-tétraméthyl- 2- naphtoylthio) benzoate de méthyle. (2,50g).
c) De manière analogue à l’exemple l(c), en partant de 2,40 g du mélange obtenu en 3(b) et de 1,6g de triphënylphosphine, dans 15 ml de THF, on 5 obtient, après reflux de 6 heures, un sel de phosphonium qui est immédiatement * traite par 0,9ml de DBU. Après traitement de manière analogue à l'exemple l(c) * et après chromatographie (colonne de silice, ëluant : mélange de dichloromë-thane 30 % et d’heptane 70 %) on obtient le 2-(5,6,7,8-Tëtrahydro-5,5,8>8-tëtraméthyl-2-naphtyl)-6-benzo(b)thiophènecarboxylate de méthyle. (1,50g 50 % 10 à partir de l’ester obtenu en 3a)).
F : 170°C, Rf=0,8(éluant: dichlorométhane) EXEMPLE 4 : Acide 2-(5,6,7,8-Tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthyl-2-naphtyl)- 6-benzo(b)thiophène carboxylique.
De manière analogue à l'exemple 2, à partir de 1,10 g (2,9 mmol) 15 d’ester obtenu à l’exemple 3(c), on obtient l’acide 2-(5,6,7,8-Tétrahydro- 5,5,8,8-tétraméthyl-2--naphtyl)-6-benzo(b)thiophène carboxylique. (0,99g, 93 %) F : 297°C, Rf=0,7(êluant : mélange de dichlorométhane (80 %) et de mêthanol (20 %)).
> EXEMPLE 5 : 2-(p-tert-Butylphényl)-6-benzo(b)furannecarboxylate de méthyle.
:1 20 a) 3-(p-tert-Butylbenzoyloxy)-4-méthyl benzoate de méthyle.
De manière analogue à l’exemple l(a), à partir de 3,30g (20mmol) de 3- hydroxy-4-méthyl benzoate de méthyle, de triëthylamine (2,20g, 22mmol) et de chlorure de p-tert-butylbenzoyle (3,90g, 20mmol) dans 40ml de THF, on obtient le 2-(p-tert-butylbenzoyloxy)-4-méthyl benzoate de méthyle. (5,30g, 81 %) 25 Rf= 0,45 (éluant : mélange éther éthylique (30%) et hexane (70%)).
b) 4-Bromométhyl-3-(p-tert-butylbenzoyloxy) benzoate de méthyle.
De manière analogue à l'exemple l(b), ä partir de 1,60g (5mmol) de l'ester obtenu en 5(a), de 1,30g de N-bromosuccinimide et de peroxyde de benzoyle (10mg), dissous dans 5ml de tétrachlorure de carbone et portés à 30 reflux sous azote pendant 20 mn, on obtient, après chromatographie (HPLC, - colonne "ZORBAX SIL", éluant : mélange dichlorométhane (80 %) hexane (20%)), C le 4-bromométhyl-3-(p-tert-butylbenzoyloxy) benzoate de méthyle. (0,94g, 46 %) i, F: 107°C, Rf=0,40 (éluant: mélange d’éther éthylique (30 %) et d'hexane (70%)).
35 c) 2-(p-tert-Butylphényl)-6-benzo(b)furannecarboxylate de méthyle.
De manière analogue â l'exemple l(c), en partant de 0,52g (l,30mmol) d'ester obtenu à l'exemple 5(b), et de triphënylphosphine (0,40g) dans 2ml de THF, on obtient, après chauffage a reflux pendant 4 heures sous azote, puis traitement au DBU (0,30g) pendant 15 minutes à 20°C puis 15 minutes à reflux, 40 ‘ - 15 - l’ester désiré brut. Après purification (HPLC, colonne "ZORBAX SIL", ëluant : mélange éther diisopropylique (10 %) , heptane (90 %)), on obtient le 2-(p-tert-Butylphényl)-6-benzo(b)furannecarboxylate de méthyle. (0,35g, 87 %) F: 148°C, Rf= 0,55 (éluant : mélange éther éthylique (30%) heptane (70 %)).
5 EXEMPLE 6 : Acide 2-(p-tert-Butylphényl)-6-benzo(b)furannecarboxylique.
0,30g (lmmol) d'ester obtenu à l'exemple 5(c) sont dissous dans 10ml d'éthanol. On ajoute 2ml de potasse (5N), et chauffe 2 heures à 50°C. Le précipité obtenu est dissous par addition d'eau (30ml), et on ajoute 10 ml d'acide chlorhydrique (N). On extrait avec 150 ml d'éther éthylique, lave à l'eau • 10 jusqu'à pH=6 et évapore. On obtient un résidu qui est sèche et dissous dans du THF (20ml). Par évaporation du THF, on obtient l'acide 2-(p-tert-butylphényl)- 6-benzo(b)furannecarboxylique. (0,28g, 98 %) F : 294°C, Rf=0,60 (éluant : mélange de dichlorométhane (80%) et de méthanol (20 %)).
15 EXEMPLE 7 : 2-(5,6,7,8-Tétrahydro-5,5,8,8-tétramêthyl 2-naphtyl)-6-benzo(b)- furannecarboxylate de méthyle.
a) 5'-Carboxyméthyl-2'-méthylphényl-5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8-têtraméthyl-2-naphtoate de méthyle.
De manière analogue à l'exemple 5 (a), à partir de 3,32g (20mmol) de ü' 20 3-hydroxy-4-méthyl benzoate de méthyle, et de 5,51g (22mmol) de chlorure de - 5,6,7,8,-têtrahydro-5,5,8,8-tétraméthyl-2-naphtoyle, on obtient le 5'-carbo- xymêthyl-2'méthylphényl-5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthyl-2-napbtoate de méthyle. (7,10g, 93 %).
F: 159°C, Rf=0,6 (éluant : mélange éther éthylique (50 %), hexane (50 %)).
25 b) 2'-Bromomëthyl-5'-carboxyméthyl-phényl 5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8-tétramé- thyl-2-naphtoate de méthyle.
De manière analogue à l'exemple 5(b), à partir de 1,33g (3,5mmol) d'ester obtenu en 7(a), on obtient le 2'-bromométhyl-5'-carboxyméthyl phényl 5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthyl-2-naphtoate de méthyle. (1,00g, 62 %). 30 F: 119°C, Rf=0,4 (éluant : mélange éther éthylique (30%), hexane (70%)).
c) De manière analogue à l'exemple 5(c), a partir de 0,76g (1,66 mmol) * d'ester obtenu en 7(b), on obtient le 2-(5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8-tétra- méthyl-2-naphtyl-6-benzo(b)furannecarboxylate de méthyle. (0,51g, 85%).
«. F: 112°C, Rf=0,55 (éluant : éther éthylique (30 %) , heptane (70 %)).
35 EXEMPLE 8 : Acide 2-(5,6,7,8,-Tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthyl-2-naphtyl)-6- benzo(b)furannecarboxylique.
De manière analogue à l'exemple 6, 3,00g (8,3mmol) de l'ester obtenu en 7(c), sont traités par 200ml d'une solution de soude dans le méthanol (2N) . Après 4 heures de chauffage à reflux, on évapore, verse dans l'eau (100ml), 40 acidifie pH 0 avec de l'acide chlorhydrique concentré, extrait à l'éther v _ 16 - (3x100ml), sèche et évapore. Le résidu est recristallisé dans l'acétonitrile. On obtient ainsi l'acide 2-(5,6,7,8-tëtrahydro-5,5,8,8-tétramêthyl-2-naphtyl)-6-benzo(b)furannecarboxylique. (2,30g, 80%).
F : 280°C, Rf=0,75 (éluant: éther éthylique).
5 EXEMPLE 9 : l-tert-Butoxycarbonyl-2-(p-tert-butylphényl)-6-indolecarboxylate de méthyle.
'et a) 3-(p-tert-Butylbenzamido)-4-méthyl benzoate de méthyle.
3,30g (20mmol) de 3-amino-4-méthyl benzoate de méthyle dissous dans 40ml de THF, sont traités à 0°C par 3,9g (20mmol) de chlorure de p-tert-butylbenzoyle, 10 en présence de 2,2g (20mmol) de triéthylamine. Après 2 heures, on ajoute 100ml d'eau, et le précipité obtenu est recueilli et lavé ä l'eau (3x100ml). On sèche sous vide et recristallise dans le tétrachlorure de carbone.
On obtient ainsi le 3-(p-tert-butylbenzamido)-4-mëthyl benzoate de méthyle. (5,70g, 88 %) 15 F: 193°C, Rf=0,85 (éluant: éther éthylique).
b) 3 ^-N(tert-Butoxycarbonyl) -p"tert-butylbenzamid(Tl-4 méthyl benzoate de méthyle.
0,97g (3mmol) d'ester obtenu en 9(a) sont dissous dans 5ml de THF et c 1ml de DMF. On ajoute 100 mg d'hydrure de sodium (80% dans l'huile, 3,3mmol) ; 20 et agite pendant 1 heure. On ajoute ensuite 0,72g de dicarbonate de ditert- butyle et agite 2 heures à 20eC. On verse ensuite dans de l'eau (100ml), extrait avec du dichlorométhane (3x50 ml), évapore et sèche. On recristallise le résidu obtenu dans le cyclohexane. On obtient ainsi le 3-(tert-butoxycar-bonyl-p-tert-butylbenzamido)-4-mëthyl benzoate de méthyle. (1,10g, 86%).
25 F:153°C, Rf=0,5 (éluant : mélange éther éthylique (5%), dichlorométhane 95 %)).
c) 4-Bromométhyl-3-(tert-butoxycarbonyl-p-tert-butylbenzarnido) benzoate de méthyle.
4,30g (lOmmol) de l'ester obtenu en 9(b) sont traités par 1,80 g 30 (lOmmol) de N-bromo-succinimide et 20mg de peroxyde de benzoyle, pendant 2 heures dans le tétrachlorure de carbone à reflux. On ajoute 0,20g de N-bromo- * succinimide et chauffe à reflux pendant 1 heure. Le solvant est évaporé et on filtre le mélange sur une courte colonne de silice (5x10cm), en utilisant ^ comme éluant un mélange de chloroforme (90%) et d'hexane (10 %).
35 Après chromatographie ("Waters" Prep 500, colonne de silice, éluant : mélange éther éthylique (10%), dichlorométhane (20%), hexane (70 %)), on obtient le 4-bromomithy1-3-(tert-butoxycarbonyl-p-tert-butylbenzamido) benzoate de méthyle. (3,60g, 71%).
F : 135°C, Rf = 0,6 (éluant : dichlorométhane).
40 d) l-tert-Butoxycarbonyl-2-(p-tert-butylphényl)-6-indolecarboxylate de méthyle.
- 17 - 3,30g (6,5mmol) de l'ester obtenu en 9(c) sont dissous dans 20 ml de THF. On ajoute 2,05 g (7,8mmol) de triphénylphosphine et chauffe à reflux 6 heures. On refroidit à 20°C et ajoute 1,17ml (7,8mmol) de DBU. On chauffe 30 minutes à reflux, verse dans l'eau (100ml), acidifie à pH 0 avec une solution 5 d'acide chlorhydrique concentré, extrait avec du dichlorométhane (3x100ml).
Après lavage à l'eau jusqu'à neutralité et séchage, on évapore. Le résidu obtenu est dissous dans le dichlorométhane et grossièrement purifié par passage sur une courte colonne de silice (5x10cm). On évapore les solvants et recristallise dans le cyclohexane. On obtient ainsi le 1-tert-butoxycarbonyl-» jO 2-(p-tert-butylphênyl)-6-indolecarboxylate de méthyle. (1,60g, 61%) F: 167°C, Rf=0,7 (éluant : éther éthylique (50%), hexane (50%)).
EXEMPLE 10 : Acide 2-(p-tert-butylphényl)-6-indolecarboxylique.
1,25g (3,1 mmol) de l'ester obtenu en 9(d) sont agités pendant 2 heures avec 100ml de soude dans le méthanol (2N) , au reflux. On évapore, reprend par l’eau 15 (100ml), extrait à l'éther éthylique (3x100ml), acidifie la phase aqueuse à pH
4 avec une solution d'acide chlorhydrique N. On extrait à l'éther (3x100 ml), sèche et évapore la phase organique. Le résidu obtenu est recristallisé dans l'acêtonitrile. On obtient ainsi l'acide 2-(p-tert-butylphényl)-6- indolecar-boxylique. (0,75g, 84%).
* 20 F: 297eC, Rf= 0,5 (éluant : mélange de dichlorométhane (80%) et de méthanol (20 %)).
EXEMPLE 11 l-tert-Butoxycarbonyl-2-(5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8-tetraméthyl-2--naphtyl)-6- indole carboxylate de méthyle.
a) 3-(5,6,7,8-Têtrahydro-5,5,8,8-tétraméthyl-2-naphtamido)) 4-méthyl benzoate 25 de méthyle.
De manière analogue à l'exemple 9(a), on obtient, à partir de 4,95g (30mmol) de 3-amino-4-méthyl benzoate de méthyle et de chlorure de 2-(5,6,7,8-tétrahydro 5,5,8,8-tétramethyl) naphtoyle (7,50g, 30mmol), le 3-(5,6,7,8-tëtrahydro-5,5,8,8-tétraméthyl-2-naphtamido)4-méthyl-benzoate de 30 méthyle. (9,65g, 93%).
F:159°C, Rf=0,75 (éluant : mélange de dichlorométhane (95%) et d'éther êthy- * lique (5 %)).
b) 3-^N-tert-Butoxycarbonyl-(5,6,7,8-têtrahydro-5,5,8,8-tétraméthyl-2-naphtamido^4-méthyl benzoate de méthyle.
35 De manière analogue à l'exemple 9(b), on obtient, a partir de 9,85g (26mmol) de l'ester obtenu en 11 (a), le -3-Qn tert-Butoxycarbonyl--(5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthyl-2-naphtamidoTj 4-mêthyl benzoate de méthyle. (8,50g, 67%) E:132°C, Rf=0,8 (éluant : éther éthylique).
40.
- 18 - c) 4-Bromométhyl-3- ^N-tert-butoxycarbonyl-(5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthyl-2- naphtamidojj benzoate de méthyle.
7,75g (17,3mmol) d'ester obtenu en ll(b) sont traités par 3,08g de N-bromosuccinimide et 40 mg de peroxyde de benzoyde dans 40ml de tétrachlorure 5 de carbone, à reflux, pendant 20 heures. On évapore à sec, filtre sur une courte colonne de silice (5x10cm), en êluant avec du dichloromëthane. On évapore les solvants et purifie le résidu par chromatographie ("Waters"
Prep 500, colonne de silice, êluant : mélange éther éthylique (5%) dichloromëthane (15 %), et d’hexane (80 %)). On obtient ainsi un mélange • 10 contenant 20 % de produit de départ et 80 % de 4-bromométhyl-3- |n(-tert-butoxycarbonyl-(5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8-tëtraméthyl-2-naphtamido)] benzoate de méthyle. (7,2g).
d) 7,10g du mélange obtenu en 11(c) sont dissous dans 40ml de THF et traités par 3,20g (12mmol) de triphénylphosphine. On chauffe 4 heures à reflux, 15 refroidit et ajoute 1,80g (12mmol) de DBU. On agite 2 heures à 20°C. Après traitement de manière analogue à 9(d) on obtient le l-tert-butoxycarbonyl-2--(5,6,7,8,tétrahydro-5,5,8,8-tétramêthyl-2-naphtyl)-6-indole carboxylate de méthyle. (3,80g, 56 % à partir de l'ester obtenu en 11 (b)).
F:162°C, Rf=0,6 (êluant : dichloromëthane).
; 20 EXEMPLE 12 : Acide 2-(5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8-têtraméthyl-2-naphtyl) 6-indolecarboxylique.
De manière analogue à l'exemple 10, en partant de 3,40g (7,3mmol) de l'ester obtenu en ll(d), on obtient l'acide 2-(5,6,7,8-têtrahydro-5,5,8,8--têtraméthyl-2-naphtyl)-6- indolecarboxylique.(2,30g, 90%).
25 F:215eC, Rf=0,6 (êluant : mélange mëthanol (20 %), dichloromëthane (80%)).
EXEMPLE 13 : 2-(5,6,7,8-Tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthyl-2-naphtyl)-6-indolecarboxylate de méthyle.
1,60 g (4,6mmol) d'acide obtenu à l'exemple 12, sont dissous dans 30 50ml de mithanol. On ajoute 0,5ml d'acide sulfurique concentré et chauffe à s reflux pendant 8 heures. On évapore le méthanol, reprend par du dichloromé- * thane (200ml) et lave avec une solution de bicarbonate de sodium. On recueille la phase organique, sèche et évapore. Le résidu est purifié par passage «à ; travers une courte colonne de silice (5x10cm) en êluant avec du dichloromé- 35 thane. On obtient ainsi le 2-(5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthyl-2- -naphtyl)-6-indolecarboxylate de méthyle. (1,60g, 96%).
F:202°C, Rf=0,5 (êluant : mélange d'éther éthylique (50%) et d'heptane (50 %)).
- 19 - EXEMPLE 14 : l-Méthyl-2-(5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8-têtraméthy1-2-naphty1)-6-indolecarboxylate de méthyle.
1,40g (3,8mmol) de l'ester obtenu à l'exemple 13, sont dissous dans 20ml de THF sec, et traités par 0,14g (4,6mmol) d'hydrure de sodium (80% dans l'huile). On agite pendant 1 heure et ajoute 0,65g (4,4mmol) d'iodure de 5 méthyle. On agite pendant 2 heures, puis verse dans l'eau (100ml), extrait au dichlorométhane (3x100ml). La phase organique est séchée et évaporée. Le résidu obtenu est recristallisë dans l'hexane. On obtient ainsi le 1-mêthyl--2-(5,6,7,8-têtrahydro-5,5,8,8-têtraméthyl-2-naphty1)-6- indolecarboxylate de méthyle. (1,30g, 91%).
10 F:156eC, Rf * 0,65|Tëluant : mélange éther éthylique (50%), hexane (50 %)[ .
EXEMPLE 15 : Acide l-méthyl-2-(5,6,7,8-tëtrahydro-5,5,8,8-tétraméthyl-2- -naphtyl)-6-indolecarboxylique.
1,00g (2,65mmol) d'ester obtenu à l'exemple 14, sont traités de manière analogue à l'exemple 12. On obtient ainsi, après recristallisation 15 dans un mélange d'acétate d'éthyle et d'éther isopropylique, l'acide 1- méthyl-2-(5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthyl-2-naphtyl)-6-indolecarboxylique (0,90g, 93 %).
F:256°C, Rf= 0,8 (ëluant : éther éthylique).
, EXEMPLE 16 : 2-(p-tert-Butylphényl)-5-benzimidazolecarboxylate de méthyle.
20 a) 4-Amino-3-(p-tert-butylbenzamido)benzoate de méthyle.
1,65g (lOmmol) de 3,4-diaminobenzoate de méthyle et 1,10g (llmmol) de triéthylamine dans 150ml d'éther éthylique sont traités goutte-à-goutte, à 0°C par 2,00g (lOmmol) de chlorure de p-tert-butylbenzoyle. On laisse revenir à température ambiante et agite 1 heure. On verse dans l'eau (100ml), extrait 25 au dichlorométhane (3x100ml), sèche et évapore. On recristallise dans un mélange d’éther isopropylique et de cyclohexane. On obtient ainsi le 4-amino--3-(p-tert-butyl-benzamido) benzoate de méthyle. (2,40g, 73 %) F: 175°C, Rf=0,6 (éluant: éther éthylique).
b) 2-(p-tert-butylphényl)-5-benzimidazolecarboxylate de méthyle, 30 2g du produit obtenu en 16(a) sont dissous dans 100ml de xylêne, et v on ajoute 20mg d'acide p-toluènesulfonique (monohydrate). On chauffe à reflux ;; 16 heures, en éliminant l'eau au fur et à mesure de sa formation. On évapore alors le solvant, reprend par le dichlorométhane (100ml), et lave avec une solution saturée de bicarbonate de sodium. La phase organique est séchée, le 35 solvant évaporé et le résidu purifié par passage sur une courte colonne de silice (5x10cm), en éluant avec un mélange de dichlorométhane (95%) et d'éther éthylique (5%). Les solvants sont évaporés et le résidu recristallisé dans un mélange de cyclohexane et d'éther isopropylique. On obtient ainsi le 2-(p--tert-butylphényl)-5-benzimidazolecarboxylate de méthyle. (1,40g, 74 %).
40 F : 208°C, Rf=0,6 (éluant : éther éthylique).
- 20 - EXEMPLE 17 : Acide 2-(p-tert-Butylphényl)-5-benzimidazolecarboxylique.
1,20g (3,9mmol) d'ester obtenu à l'exemple 16(b) sont agités pendant 48 heures dans 75ml d’une solution d’hydroxyde de sodium dans le méthanol (2N). On évapore le méthanol et ajoute 100ml d'eau. On extrait à l'éther 5 éthylique puis acidifie à pH 4 avec une solution d'acide chlorhydrique (N). On extrait à l'éther éthylique (3x100ml), sèche et évapore. On recristallise dans un mélange d'acétate d'éthyle et d'éther isopropylique. On obtient ainsi l'acide 2-(p-tert-butylphényl)-5-benzimidazolecarboxylique. (0,70g, 61 %). F: 212°C, Rf = 0,6 (êluant : mélange de méthanol (20%) et de dichlorométhane - 10 (80%)).
EXEMPLE 18 : 2-(5,6,7,8-Tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthyl-2-naphtyl)-5-benzimi-dazolecarboxylate de méthyle.
a) 4-Amino-3-(5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthyl-2-naphtamido) benzoate de méthyle.
15 De manière analogue è l'exemple 16(a), à partir de 2,70g (16,2 mmol) de 3,4-diaminobenzoate de méthyle, et de 4,05g (16,2mmol) de chlorure de 5.6.7.8- tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthyl-2-naphtoyle, on obtient, après recristallisation dans un mélange d'acétate d'éthyle et d'éther isopropylique, le 4- amino-3- (5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8-têtraméthyl-2-naphtamido) benzoate de i 20 méthyle. (5,20g, 84 %).
F: 216eC, Rf= 0,7 (éluant : éther éthylique).
b) De manière analogue à l'exemple 16(b), à partir de 5,00g (13mmol) de l'ester obtenu à l'exemple 18(a), on obtient le 2-(5,6,7,8-tétrahydro- 5.5.8.8- tétraméthyl-2-naphtyl)-5-benzimidazolecarboxylate de méthyle. (3,70g, 25 78 %) .
F: 223°C, Rf= 0,75 (éluant : éther éthylique) EXEMPLE 19 : Acide 2-(5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthyl-2-naphtyl)- 5- benzimidazolecarboxylique.
De manière analogue à l'exemple 17, à partir de 2,90g (8mmol) 30 d'ester obtenu à l'exemple 18(b), traités par 150ml d'une solution d'hydroxyde de sodium dans le méthanol (2N) on obtient l'acide 2-(5,6,7,8-têtrahydro--5,5,8,8-tétraméthyl-2-naphtyl)-5-benzimidazolecarboxylique.(2,40g, 86%).
% F: 228°C, Rf= 0,6 (éluant : mélange dichlorométhane (80%), méthanol (20%)).
EXEMPLE 20 : 35 2-(5,6,7,8-Tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthyl-2naphtyl)-6-benzoxazolecarboxylate de méthyle.
a)3-Hydroxy-4-nitro benzoate de méthyle.
Dans un ballon, on introduit 36,6g(0,2mole) d'acide 3-hydroxy-4-nitro benzoïque, 40ml de méthanol et 5,4ml d'acide sulfurique concentré. On chauffe 40 à reflux durant 8 heures, évapore le milieu réactionnel, reprend le résidu par l'eau, neutralise et extrait avec un litre d'éther éthylique. On décante la - 21 - phase organique, sèche sur sulfate de magnésium, puis évapore. On recristallise le solide obtenu dans un mélange hexane/cyclohexane.
(38,5g,97,7%) (F:89°C, RF=0,55(éluant:êther éthylique(50%)/hexane(50%)). v 5 b)4-Amino-3-hydroxy benzoate de méthyle.
Dans un ballon, on introduit 5,9g(0,03mole) de 3-hydroxy-4-nitro benzoate de ir méthyle, 70ml d’alcool éthylique et 10,lg(0,18mole) de fer en poudre. On refroidit à 10eC et ajoute goutte a goutte 10ml d’acide chlorhydrique concentré puis agite à température ambiante deux heures. On filtre le milieu 10 réactionnel, évapore le filtrat. On reprend le résidu dans l’eau bicarbonatëe/éther éthylique, décante la phase organique, sèche sur sulfate de magnésium, puis évapore. On recristallise le solide obtenu dans un mélange cyclohexane/éther isopropylique. (4,5g,90%).
F:121°C, Rf=0,55(êluant:êther éthylique).
15 c) Dans un ballon, on introduit 3,34g(0,02mole) de 4-amino-3-hydroxy benzoate de méthyle, 4,6g(0,02mole) de l'acide 5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8-têtraméthyl-2-naphtoïque, 1,23g(0,02mole) d’acide borique et 200ml de xylène. On chauffe à reflux durant 30 heures et sépare l’eau formée avec un Dean-Stark. On évapore à sec, reprend par de l'eau 20 bicarbonatée, et extrait au chlorure de méthylène. On décante la phase organique, sèche sur sulfate de magnésium puis évapore. On purifie le produit par chromatographie flash sur colonne de silice en éluant avec le chlorure de méthylène. On cristallise dans l'hexane.(3,0g, 41,3%).
F:149°C, Rf=0,3(éluant:mélange hexane (70%)/ëther éthylique(30%)).
25 EXEMPLE 21 : Acide 2-(5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthyl-2-naphtyl)-6- benzoxazolecarboxylique.
Dans un ballon, on introduit 2,5g(6,88mmoles) de l’ester obtenu en 20(C) dans 200ml de soude méthanolique (2M) ; On chauffe, à reflux 4 heures, évapore à sec, reprend par l’eau, acidifie à pH=4 avec de l’acide 30 chlorhydrique concentré, filtre le solide qui a précipité et sèche sur anhydride phosphorique. On recristallise alors, dans un mélange acétate d'éthyle/tétrahydrofuranne.(1,5g,62,5%).
< F:310°C,Rf=0,7(éluant:éther éthylique).
EXEMPLES DE COMPOSITIONS 35 A - VOIE ORALE
Exemple 1 : Comprimé de 0,2g
Composé de l'exemple 4 ........ 0,001g
Amidon........................ 0,114g
Phosphate bicalcique .......... 0,020g 40 Silice ....................... 0,020g - 22 -
Lactose ....... 0,030g
Talc................ 0,010g
Stéarate de magnésium ......... 0,005g
Exemple 2 : Comprimé de 0,5g, formule de la poudre : 5 Composé de l'exemple 1 ........ 0,001g
Amidon de mais ........... 0,150g
Stéarate de magnésium ......... 0,250g
Saccharose qsp ................ 0,500g
La poudre est conditionnée dans une gélule composée de gélatine et de dioxyde - 10 de titane.
Exemple 3 : Capsule de 0,4g contenant une suspension
Composé de l'exemple 8......... 0,005g
Glycérine ..................... 0,200g
Saccharose.................... 0,050g 15 Polyéthylène glycol 400 ....... 0,050g
Eau purifiée qsp............... 0,400g
Cette suspension est conditionnée dans une capsule composée de gélatine, glycérine, dioxyde de titane et eau.
Exemple 4 : Suspension buvable en ampoules 5ml ; 20 Composé de l'exemple 19........ 0,001g
Glycérine ..................... 0,5C0g
Sorbitol à 70% ................ 0,500g
Saccharlnate de sodium ....... 0,010g
Parahydroxybenzoate de méthyle 0,040g 25 Arôme ......................... qs
Eau purifiée qsp............... 5,000ml
B - VOIE TOPIQUE
Exemple 5 : Onguent
Composé de l'exemple 4 ........ 0,001g 30 Alcool stéarylique ............ 3,000g
Lanoline ........ 5,000g
Vaseline ...................... 15,000g 4 Eau distillée qsp .............100,000g
Exemple 6 : Crème huile dans eau non ionique 35 Composé de l’exemple 2 ........ 0,050g
Alcool cétylique .............. 3,000g
Alcool stéarylique ............ 3,400g
Alcool cétylique oxyëthyléné (20 moles)......... 0,630g 40 Alcool stéarylique - 23 - oxyêthylêné (20 moles) ........ 1,470g
Monostiarate de glycérol ...... 2,000g
Huile de vaseline.............. 15,000g
Glycérine ..................... 10,000g 5 Conservateurs ................. qs
Eau distillée qsp..............100,000g ijt
Exemple 7 : Onguent
Composé de l’exemple 1 ........ 0,020g
Myristate d'isopropyle ........ 81,700g j0 Huile de vaseline fluide ...... 9,100g
Silice vendue par la société Degussa sous le nom de "Aerosil 200" ................. 9,180g
Exemple 8 : Crème huile dans l’eau anionique J5 Composé de l'exemple 14 ....... 0,010g
Dodécylsulfate de sodium ...... 0,800g
Glycérol....................... 2,000g
Alcool stéarylique............. 20,000g
Triglycérides d'acides caprique ' 20 /caprylique vendus par la société
Dynamit Nobel sous le nom de "Miglyol 812".................. 20,000g
Conservateurs ................. qs
Eau déminéralisée .............ICO,000g 25
Exemple 9 : Gel
Composé de l'exemple 19....... 0,005g
Hydroxypropyl cellulose vendue par la société Hercules sous le 3Q nom de "Klucel HF"............ 2,000g
Eau/ëthanol (50:50) QSP....... 100,000g i·- Exemple 10: Collyre
Composé de l'exemple 19 * .... 0,005g 35 Na, HP04 0,1M............... 80,000ml
NaH2 P04 0,IM............... 20,000ml * 100 % des particules de ce composé doivent être d'un diamètre inférieur à 25 microns.
Ce collyre est une suspension de pH = 7,4 (pH du liquide lacrymal) et isoto-4q nique par rapport aux larmes.
- 24"
Après conditionnement dans une ampoule appropriée, le produit est stérilisé. Le produit doit être vigoureusement agité avant l’emploi.
<* a* ·*

Claims (18)

1. Composés aromatiques hétérocycliques caractérisés par le fait qu’ils répondent à la formule générale suivante : Γ A RI R12 • 10 X <» R2 dans laquelle, R^ représente : 15 (i) - CH-R4 R5 (ii) -C-R6 0 (iii) le radical 2-oxazolinyle, r 20 (iv) -C=N, ou (v) le radical 5-tétrazolyle R4 représente : (a) un atome d’hydrogène, (b) un radical alkyle inférieur, 25 (c) un radical 0-R_ R représentant un atome d’hydrogène, un radical • » · alkyle inférieur, un radical -Si- (CH„)_ - RQ ou un radical -C-R j z o y O Rg représentant un radical alkyle inférieur, éventuellement ramifié, 3q ou un radical aryle et R^ représentant un radical alkyle de 1 à 20 atomes de carbone ou un radical aryle, ou r ’ - (d) un radical - N^ , r’ et r" représentant un atome d’hydrogène, r" -Γ- i un radical alkyle inférieur, un radical hydroxyalkyle inférieur, un radical 35 aryle éventuellement substitué, un radical hétérocyclique aromatique,à 5 ou 6 chaînons ,contenant de 1 à 3 hétéroatomes, ou r’ et r" pris ensemble forment un hétérocycle, ou encore r’ pouvant représenter le radical 5-tétrazolyle quand r" représente un atome d’hydrogène, - 26 - R,. représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle inférieur, Rg représente un atome d'hydrogène, un radical alkyle inférieur et les acêtals correspondants desdits composés carbonylés, un radical -O-Rjq, R^q représentant un atome d'hydrogêne, un radical alkyle ayant de 1 à 20 atomes de 5 carbone, hydroxyalkyle, polyhydroxyalkyle, aryle ou aralkyle substitué (s) ou représente le radical : -(CO - Ν'Γ' L 2 P Nrit p étant 0, 1, 2 ou 3 et r' et r" ayant les mêmes significations que - jq ci-dessus, et R.^2 * identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène, un halogène, un radical alkyle inférieur ou halogéno-alkyle inférieur, un radical hydroxyle, sulfhydryle, un radical alcoxy inférieur, alkylthio inférieur, acyloxy inférieur ou un radical amino primaire, 15 secondaire ou tertiaire, ^2’ ^13 et ^14 rePr®sentent un atoine d'hydrogène d'halogène ou un radical alkyle ayant de 1 à 15 atomes de carbone, Rg représente un atome d'hydrogène, un radical alkyle ou cycloalkyle ^ substitués ou non, ayant de 1 à 15 atomes de carbone, ou encore un radical ; 20 -Si-CCH^-Rg ou un ra<*ica^ “Ç“Rg» n est 1, e ö Rg et Rg ayant les mêmes significations que données ci-dessus, Y représente un radical CR^,., R^ représentant un atome d'hydrogène ou un radical alkyle inférieur, ou Y représente un atome d'azote, 25. représente un atome d'oxygène, un atome de soufre, le radical SO, SO^ ou le radical -NR'^, R'^ > représentant un atome d'hydrogène, un radical alkyle inférieur, un radical acyle inférieur ou un radical alcoxycarbonyle, Z représente un atome d'oxygène ou un atome de soufre, n étant égal à zéro ou 1, 5Q ou R2 et R^ , pris ensemble, forment un système cyclique saturé ou hétérocyclique, éventuellement substitué(s), et les sels desdits composés de formule (I), 2» sous réserve que lorsque Y représente un atome d'azote et X représente un atome d'oxygène, le cycle A est différent d'un radical phényle ou phényle 25 substitué par un radical alkyle ou par un halogène.
2. Composés selon la revendication 1 caractérisés par le fait que le radical alkyle inférieur est un radical ayant de 1 à 6 atomes de carbone et est pris dans le groupe constitué par un radical méthyle, éthyle, isopropyle, butyle et tertiobutyle. - 27 -
3. Composés selon la revendication 1 caractérisés par le fait que le radical alcoxy inférieur est un radical ayant de 1 à 4 atomes de carbone et est pris dans le groupe constitué par un radical méthoxy, éthoxy, et isopropoxy.
4. Composés selon la revendication 1 caractérisés par le fait que le radical hydroxyalkyle inférieur est un radical ayant 2 ou 3 atomes de carbone et est pris dans le groupe constitué par les radicaux 2-hydroxyëthyle, et 2-hydroxypropyle et que le radical polyhydroxyalkyle est un radical dérivé du glycérol, du pentaérythritol, ou du mannitol.
5. Composés selon la revendication 1 caractérisés par le fait que le radical aryle est le radical phényle éventuellement substitué par un atome d'halogène, un hydroxy, une fonction nitro, un alkyle inférieur, un sulfydryle un amino ou un cyano et que le radical aralkyle est le radical benzyle ou le radical phénéthyle. 15 6, Composés selon la revendication 1 caractérisés par le fait que les radicaux r* et r”, pris ensemble, forment un hétërocycle pris dans le groupe constitué par un radical pipëridino, pipérazino, morpholino ou pyrrolidino.
7. Composés selon la revendication 1 caractérisés par le fait que le > 20 radical cycloalkyle est un radical cyclohexyle, -1-méthylcyclohexyle ou L adamantyle.
8. Composés selon la revendication 1 caractérisés par le fait que lorsque les radicaux et R^, pris ensemble, forment avec le cycle A un système bicyclique, ce dernier représente un radical 5,6,7,8 tétrahydro-2- 25 naphtyle, 5-indanyle, 5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthyl-2-naphtyle ou 1,1,3,3-tëtraméthyl-5-indanyle.
9. Composés selon l'une quelconque des revendications 1 à 8 caractérisés par le fait qu’ils correspondent à la formule générale suivante : 30 w® riu /
35 R^Z^n-^55^^ Rl2 R® dans laquelle : R^, R2, R^, Rj^, R^> ^13’ ^14» X, Z et n ont les mêmes significations quà la revendication 1. 40
10. Composés selon l'une quelconque des revendications 1 à 8 caractérisés par le fait qu'ils correspondent à la formule suivante : - 28 - .s <γ(£χ. 10 a dans laquelle : R, représente -C-R,. , 1. ii 6
15 O Rg représentant le radical -O-R^, R10 représentant un atome d’hydrogène ou un radical alkyle ayant de 1 à 20 atomes de carbone, n = 0 et Rj représente un radical alkyle substitué notamment un 2Q radical tertiobutyle, y,' Y représente un radical CR^,., R^,. ou représentant un atome !: d’hydrogène ou un radical alkyle inférieur ou représente un atome d’azote, X représente un atome d’oxygène, un atome de soufre ou le radical NH, NCH^ ou NCOO-tert-butyle.
11. Composés selon l’une quelconque des revendications 1 ä 8 caractérisés par le fait qu’ils correspondent à la formule suivante : - ζρΚΟ, 35 (III> dans laquelle ; R, représente le radical -C-R,. 1. ii 6 0
40 Rg représentant un radical -0-R^’ E1Q représentant un atome d’hydrogène ou un radical alkyle ayant de 1 à 20 atomes de carbone, ' - 29 - Y représente le radical CR^, représentant un atome d'hydrogène ou un radical alkyle inférieur ou Y représente un atome d'azote, et X représente un atome de soufre, un atome d'oxygène ou le radical NH, NCH^ ou NCOO-tert-butyle.
12. Composés selon l’une quelconque des revendications précédentes caractérisés par le fait qu'ils sont pris dans le groupe constitué par : "V - le 2-(p-tert-butylphényl)-6-benzo(b)thiophénecarboxylate de méthyle, - l'acide 2-(p-tert-butylphényl)-6-benzo(b)thiophénecarboxylique, - le 2-(5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthyl-2-naphtyl)-6-benzo(b)thiophène- * 10 carboxylate de méthyle, - 1’acide 2-(5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthy1-2-naphtyl)-6-benzo(b) -thiophénecarboxylique. - le 2-(p-tert-butylphényl)-benzo(b)furannecarboxylate de méthyle, - l'acide 2-(p-tert-butylphényl)-benzo(b)furannecarboxylique, 15 le 2-(5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthyl-2-naphtyl)-6-benzo(b)- furannecarboxylate de méthyle, - 1'acide 2-(5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8-tétramêthy1-2-naphtyl)-6-benzo(b)-furannecarboxylique, - le l-tert-butoxycarbonyl-2-(p-tert-butylphényl)-6-indolecarboxylate de * 20 méthyle, - l'acide 2-(p-tert-butylphênyl)-6-indolecarboxylique, le L-tert-butoxycarbony1-2(5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthy1-2- naphtyl) -6-indole carboxylate de méthyle, - le 2-(5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthy1-2-naphtyl)-6-indolecarboxylate 25 de méthyle, - 1'acide 2-(5,6,7,8-têtrahydro-5,5,8,8-tétraméthy1-2-naphtyl)-6-indole carboxylique, - le l-méthyl-2-(5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthyl-2-naphtyl)-6-indole « carboxylate de méthyle, ,30 - l'acide l-méthyl-2-(5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8-tëtraméthy1-2-naphtyl)-6- indolecarboxylique, ä - le 2-(p-tert-butylphényl)-5-benzimidazole carboxylate de méthyle, \ - l'acide 2-(p-tert-butylphényl)-5-benzimidazole carboxylique, - le 2-(5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthyl-2-naphtyl)-benzimidazole- 35 carboxylate de méthyle, - l'acide 2-(5,6,7,8-tëtrahydro-5,5,8,8-tétramêthy1-2-naphtyl)-benzimidazole-carboxylique. - le 2-(5,6,7,8 tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthyl-2-naphtyl)-6-benzoxazole-carboxylate de méthyle, 40. l'acide 2-(5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthyl-2-naphtyl)-6-benzoxazole- carboxvlique. -sois. Médicament caractérisé par le fait qu'il est un composé de formule (I) selon l'une quelconque des revendications 1 à 12.
14. Composition pharmaceutique caractérisée par le fait qu'elle contient dans un véhicule approprié, pour une administration par voie - - 5 entérale, parentérale, topique ou oculaire, au moins un composé de formule (I) selon l'une quelconque des revendications 1 à 12,
15. Composition selon la revendication 14 caractérisée par le fait qu'elle se présente sous une forme appropriée pour une application topique et contient de 0,0005 à environ 5 Z en poids d'un composé de formule (I). *10 16. Application du médicament selon la revendication 13 ou d'une composition pharmaceutique selon l'une quelconque des revendications14 et 15 dans le traitement des affections dermatologiques, rhumatismales respiratoires ainsi qu'ophtalmologiques.
17. Composition cosmétique pour l'hygiène corporelle et capillaire 15 caractérisée par le fait qu'elle contient dans un véhicule cosmétique approprié au moins un composé de formule (I) selon l'une quelconque des revendications là 12.
18. Composition cosmétique selon la revendication 17 caractérisée par le fait qu'elle contient le composé de formule (I) à une concentration v 20 comprise entre 0,0005 et 2% et de préférence entre 0,01 et 1% en poids. s
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