KR100485642B1 - 축합고리함유카르복실산유도체 - Google Patents

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고이치 기쿠치
다카시 사토
마코토 오키타
야스시 오카모토
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나오키 고바야시
다카유키 히다
겐지 다이
나오키 도쿠하라
세이이치 고바야시
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Abstract

우수한 레티노산 리셉터 아고니스트 작용을 갖는 의약을 제공한다.
하기 일반식으로 표시되는 구조를 갖는 축합고리 함유 카르복실산 유도체 또는 그 약리학적으로 허용되는 염.
{식중 은 단일결합 또는 이중결합을 뜻한다. 식중 X, Y, Z, P, Q, U, V 및 W는 식-O-으로 표시되는 기, 식 -S-으로 표시되는 기 또는,
[식중 Rk(k:1∼8)는 수소원자, 할로겐원자, 치환기를 가지고 있어도 되는 저급알킬기 등을 뜻한다. 또한, R7 또는 R8의 어느 한쪽은 식
(A고리 및 B고리는 서로 독립하여 치환기를 가지고 있어도 되는 방향족 탄화수소고리 또는 불포화 헤테로고리를 의미하고, D는 보호기를 가지고 있어도 되는 카르복실기를 의미한다.)이다]로 표시되는 기를 의미한다.}

Description

축합고리 함유 카르복실산 유도체{FUSED-RING CARBOXYLIC ACID DERIVATIVES}
본 발명은 축합고리 함유 카르복실산 유도체 및 그 약리학적으로 허용되는 염에 관한 것이다. 더 상세하게는, 레티노산 리셉터 아고니스트 작용을 갖는 신규 축합고리 함유 카르복실산 유도체 및 그 약리학적으로 허용되는 염에 관한 것이다.
레티노산은 사람 및 포유류 동물의 성장과 생명유지에 필수물질이다. 개체발생시에는 형태형성인자로서, 또 성체에 있어서도 세포 분화, 증식에 대하여 다기에 걸친 작용을 갖는 것이 알려져 있다. 가령 표피에 있어서는 각질화 반응, 모발 형성이나 피질선 기능 등에 관여하고, 결합 조직에 있어서는 골, 연골대사에, 면역계에서는 면역기능조절, 신경계에서는 신경세포 분화, 혈액계에서는 혈구세포 분화, 증식, 기타 지질대사, 광질대사(鑛質代謝)나 기초대사 등에 관여하는 것이 알려져 있다. 이들 레티노산의 다채로운 생리작용은 세포 핵내에 존재하는 레티노이드리셉터류를 통한 전사활성화 인자의 발현조절, 콜라게나제, 조직플라스미노겐 활성화 인자나 티로신 키나제 등의 효소의 발현조절 또는 IL-6 등의 사이토킨 생산의 조절 등, 각종 다양한 제어기능에 의해 발휘된다.
근년, 이들 레티노산의 생리작용과 갖가지 병태와의 관련성이 차츰 밝혀지고, 특히 급성 전골수성 백혈병 등으로 대표되는 어느 종류의 암에서는 올트란스레티노산에 의한 분화유도요법이 새로운 암 치료법으로 주목을 모으고 있다.
그러나, 레티노산에 있어서는 간대사효소인 P450 유도 등에 기초한 내성 출현이나 축적성에 기초한 부작용의 발현 등 갖가지 문제점이 밝혀지고 있다. 이같은 상황으로, 여러 질병에 대한 예방·치료약으로서 레티노산 대신 새로운 레티노이드 관련 화합물 연구개발이 요망되고 있다.
발명의 개시
발명의 개요
이같은 상황을 감안하여 본 발명자들은 이하 표시의 카르복실산 함유 축합고리계 화합물(A)이 소망의 목적을 달성한다는 것을 발견하여 본 발명을 완성하였다.
화학식 A
{식중 L고리 및 M고리는 축합되어 있다. 은 단일결합 또는 이중결합을 의미한다. X는 식 -O-으로 표시되는 기, 식 -S-로 표시되는 기, 또는,
(식중 R1은 수소원자, 할로겐원자, 치환기를 가지고 있어도 되는 저급알킬기, 치환기를 가지고 있어도 되는 시클로알킬기, 치환기를 가지고 있어도 되는 아릴기, 치환기를 가지고 있어도 되는 헤테로아릴기, 치환기를 가지고 있어도 되는 저급알콕시기, 치환기를 가지고 있어도 되는 아릴옥시기, 치환기를 가지고 있어도 되는 헤테로아릴옥시기, 치환기를 가지고 있어도 되는 시클로알킬알킬기, 치환기를 가지고 있어도 되는 아릴알킬기, 치환기를 가지고 있어도 되는 헤테로아릴알킬기, 치환기를 가지고 있어도 되는 시클로알킬옥시기, 치환기를 가지고 있어도 되는 시클로알킬알킬옥시기, 치환기를 가지고 있어도 되는 아릴알킬옥시기, 치환기를 가지고 있어도 되는 헤테로아릴알킬옥시기, 치환기를 가지고 있어도 되는 알케닐기, 또는 치환기를 가지고 있어도 되는 알키닐기를 의미한다.)로 표시되는 기를 의미한다. x는 0 또는 1의 정수를 의미한다.
Y는 식 -O-으로 표시되는 기, 식 -S-으로 표시되는 기, 또는,
(식중 R2는 수소원자, 할로겐원자, 치환기를 가지고 있어도 되는 저급알킬기, 치환기를 가지고 있어도 되는 시클로알킬기, 치환기를 가지고 있어도 되는 아릴기, 치환기를 가지고 있어도 되는 헤테로아릴기, 치환기를 가지고 있어도 되는 저급알콕시기, 치환기를 가지고 있어도 되는 아릴옥시기, 치환기를 가지고 있어도 되는 헤테로아릴옥시기, 치환기를 가지고 있어도 되는 시클로알킬알킬기, 치환기를 가지고 있어도 되는 아릴알킬기, 치환기를 가지고 있어도 되는 헤테로아릴알킬기, 치환기를 가지고 있어도 되는 시클로알킬옥시기, 치환기를 가지고 있어도 되는 시클로알킬알킬옥시기, 치환기를 가지고 있어도 되는 아릴알킬옥시기, 치환기를 가지고 있어도 되는 헤테로아릴알킬옥시기, 치환기를 가지고 있어도 되는 알케닐기, 또는 치환기를 가지고 있어도 되는 알키닐기를 의미한다.)로 표시되는 기를 의미한다. y는 0 또는 1의 정수를 의미한다.
Z는 식 -O-로 표시되는 기, 식 -S-로 표시되는 기, 또는,
(식중 R3은 수소원자, 할로겐원자, 치환기를 가지고 있어도 되는 저급알킬기, 치환기를 가지고 있어도 되는 시클로알킬기, 치환기를 가지고 있어도 되는 아릴기, 치환기를 가지고 있어도 되는 헤테로아릴기, 치환기를 가지고 있어도 되는 저급알콕시기, 치환기를 가지고 있어도 되는 아릴옥시기, 치환기를 가지고 있어도 되는 헤테로아릴옥시기, 치환기를 가지고 있어도 되는 시클로알킬알킬기, 치환기를 가지고 있어도 되는 아릴알킬기, 치환기를 가지고 있어도 되는 헤테로아릴알킬기, 치환기를 가지고 있어도 되는 시클로알킬옥시기, 치환기를 가지고 있어도 되는 시클로알킬알킬옥시기, 치환기를 가지고 있어도 되는 아릴알킬옥시기, 치환기를 가지고 있어도 되는 헤테로아릴알킬옥시기, 치환기를 가지고 있어도 되는 알케닐기, 또는 치환기를 가지고 있어도 되는 알키닐기를 의미한다.)로 표시되는 기를 의미한다. z는 0 또는 1의 정수를 의미한다.
P는 식 -O-로 표시되는 기, 식 -S-로 표시되는 기, 또는,
(식중 R4는 수소원자, 할로겐원자, 치환기를 가지고 있어도 되는 저급알킬기, 치환기를 가지고 있어도 되는 시클로알킬기, 치환기를 가지고 있어도 되는 아릴기, 치환기를 가지고 있어도 되는 헤테로아릴기, 치환기를 가지고 있어도 되는 저급알콕시기, 치환기를 가지고 있어도 되는 아릴옥시기, 치환기를 가지고 있어도 되는 헤테로아릴옥시기, 치환기를 가지고 있어도 되는 시클로알킬알킬기, 치환기를 가지고 있어도 되는 아릴알킬기, 치환기를 가지고 있어도 되는 헤테로아릴알킬기, 치환기를 가지고 있어도 되는 시클로알킬옥시기, 치환기를 가지고 있어도 되는 시클로알킬알킬옥시기, 치환기를 가지고 있어도 되는 아릴알킬옥시기, 치환기를 가지고 있어도 되는 헤테로아릴알킬옥시기, 치환기를 가지고 있어도 되는 알케닐기, 또는 치환기를 가지고 있어도 되는 알키닐기를 의미한다.)로 표시되는 기를 의미한다. p는 0 또는 1의 정수를 의미한다.
Q는 식 -O-로 표시되는 기, 식 -S-로 표시되는 기, 또는,
(식중 R5는 수소원자, 할로겐원자, 치환기를 가지고 있어도 되는 저급알킬기, 치환기를 가지고 있어도 되는 시클로알킬기, 치환기를 가지고 있어도 되는 아릴기, 치환기를 가지고 있어도 되는 헤테로아릴기, 치환기를 가지고 있어도 되는 저급알콕시기, 치환기를 가지고 있어도 되는 아릴옥시기, 치환기를 가지고 있어도 되는 헤테로아릴옥시기, 치환기를 가지고 있어도 되는 시클로알킬알킬기, 치환기를 가지고 있어도 되는 아릴알킬기, 치환기를 가지고 있어도 되는 헤테로아릴알킬기, 치환기를 가지고 있어도 되는 시클로알킬옥시기, 치환기를 가지고 있어도 되는 시클로알킬알킬옥시기, 치환기를 가지고 있어도 되는 아릴알킬옥시기, 치환기를 가지고 있어도 되는 헤테로아릴알킬옥시기, 치환기를 가지고 있어도 되는 알케닐기, 또는 치환기를 가지고 있어도 되는 알키닐기를 의미한다.)로 표시되는 기를 의미한다. q는 0 또는 1의 정수를 의미한다.
U는 식 -O-로 표시되는 기, 식 -S-로 표시되는 기, 또는
(식중 R6은 수소원자, 할로겐원자, 치환기를 가지고 있어도 되는 저급알킬기, 치환기를 가지고 있어도 되는 시클로알킬기, 치환기를 가지고 있어도 되는 아릴기, 치환기를 가지고 있어도 되는 헤테로아릴기, 치환기를 가지고 있어도 되는 저급알콕시기, 치환기를 가지고 있어도 되는 아릴옥시기, 치환기를 가지고 있어도 되는 헤테로아릴옥시기, 치환기를 가지고 있어도 되는 시클로알킬알킬기, 치환기를 가지고 있어도 되는 아릴알킬기, 치환기를 가지고 있어도 되는 헤테로아릴알킬기, 치환기를 가지고 있어도 되는 시클로알킬옥시기, 치환기를 가지고 있어도 되는 시클로알킬알킬옥시기, 치환기를 가지고 있어도 되는 아릴알킬옥시기, 치환기를 가지고 있어도 되는 헤테로아릴알킬옥시기, 치환기를 가지고 있어도 되는 알케닐기, 또는 치환기를 가지고 있어도 되는 알키닐기를 의미한다.)로 표시되는 기를 의미한다. w는 0 또는 1의 정수를 의미한다.
V는 식 -O-로 표시되는 기, 식 -S-로 표시되는 기, 또는,
[식중 R7은 수소원자, 할로겐원자, 치환기를 가지고 있어도 되는 저급알킬기, 치환기를 가지고 있어도 되는 시클로알킬기, 치환기를 가지고 있어도 되는 아릴기, 치환기를 가지고 있어도 되는 헤테로아릴기, 치환기를 가지고 있어도 되는 저급알콕시기, 치환기를 가지고 있어도 되는 아릴옥시기, 치환기를 가지고 있어도 되는 헤테로아릴옥시기, 치환기를 가지고 있어도 되는 시클로알킬알킬기, 치환기를 가지고 있어도 되는 아릴알킬기, 치환기를 가지고 있어도 되는 헤테로아릴알킬기, 치환기를 가지고 있어도 되는 시클로알킬옥시기, 치환기를 가지고 있어도 되는 시클로알킬알킬옥시기, 치환기를 가지고 있어도 되는 아릴알킬옥시기, 치환기를 가지고 있어도 되는 헤테로아릴알킬옥시기, 치환기를 가지고 있어도 되는 알케닐기, 치환기를 가지고 있어도 되는 알키닐기, 또는
(A고리 및 B고리는 서로 독립하여 치환기를 가지고 있어도 되는 방향족 탄화수소고리 또는 불포화 헤테로고리를 의미하며, D는 보호기를 가지고 있어도 되는 카르복실기를 의미한다.)로 표시되는 기를 의미한다.]로 표시되는 기를 의미한다. v는 0 또는 1의 정수를 의미한다.
W는 식 -O-로 표시되는 기, 식 -S-로 표시되는 기, 또는,
[식중 R8은 수소원자, 할로겐원자, 치환기를 가지고 있어도 되는 저급알킬기, 치환기를 가지고 있어도 되는 시클로알킬기, 치환기를 가지고 있어도 되는 아릴기, 치환기를 가지고 있어도 되는 헤테로아릴기, 치환기를 가지고 있어도 되는 저급알콕시기, 치환기를 가지고 있어도 되는 아릴옥시기, 치환기를 가지고 있어도 되는 헤테로아릴옥시기, 치환기를 가지고 있어도 되는 시클로알킬알킬기, 치환기를 가지고 있어도 되는 아릴알킬기, 치환기를 가지고 있어도 되는 헤테로아릴알킬기, 치환기를 가지고 있어도 되는 시클로알킬옥시기, 치환기를 가지고 있어도 되는 시클로알킬알킬옥시기, 치환기를 가지고 있어도 되는 아릴알킬옥시기, 치환기를 가지고 있어도 되는 헤테로아릴알킬옥시기, 치환기를 가지고 있어도 되는 알케닐기, 치환기를 가지고 있어도 되는 알키닐기, 또는,
(A고리 및 B고리는 서로 독립하여 치환기를 가지고 있어도 되는 방향족 탄화수소고리 또는 불포화 헤테로고리를 의미하며, D는 보호기를 가지고 있어도 되는 카르복실기를 의미한다.)로 표시되는 기를 의미한다.]로 표시되는 기를 의미한다. w는 0 또는 1의 정수를 의미한다.
또한, X, Y, Z, P, Q, U, V 및 W의 식
에 있어서의 식 은 단일결합, 또는 이중결합을 뜻한다.
또, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7 및 R8중 인접한 2개는 합쳐지게 되어, 각각이 결합하고 있는 탄소원자와 합쳐지게 되어 고리를 형성하고 있어도 된다. 이 고리는 헤테로원자를 함유하고 있어도 되고, 또 치환기를 가지고 있어도 된다.
x, y, z 및 p에 있어서 4≥x＋y＋z＋p≥3이 안되면 안되고, u, v, w 및 q에 있어서 4≥u＋v＋w＋q≥3이 안되면 안된다. 또, V 및 W의 어느 한 쪽은 식
이고(Rk'는 R7 또는 R8을 의미한다), 또, 그때의 R7 또는 R8은 식
이다(A고리 및 B고리는 서로 독립하여 치환기를 가지고 있어도 되는 방향족 탄화수소고리 또는 불포화 헤테로고리를 의미하고, D는 보호기를 가지고 있어도 되는 카르복실기를 의미한다.). 단, L고리가 완전히 포화해 있는 화합물은 제외한다.}
로 표시되는 축합고리 함유 카르복실산 유도체 또는 그 약리학적으로 허용되는 염.
또한, 본 발명은 약리학적으로 유효한 양의 상기 축합고리 함유 카르복실산 유도체 또는 그 약리학적으로 허용되는 염 또는 그 수화물과 약리학적으로 수용되는 담체를 함유하는 의약 조성물을 제공한다.
또한, 본 발명은 그 축합고리 함유 카르복실산 유도체 또는 그 약리학적으로 허용되는 염 혹은 그 수화물인 레티노산 리셉터 아고니스트를 제공한다.
또한, 본 발명은 약리학적으로 유효한 양의 상기 축합고리 함유 카르복실산 유도체 또는 그 약리학적으로 허용되는 염 혹은 그 수화물을 레티노산 리셉터 아고니스트 작용이 유효한 질환을 갖는 환자에 투여함으로써 그 질환의 예방·치료 방법과 그 축합고리 함유 카르복실산 유도체 또는 그 약리학적으로 허용되는 염 또는 그 수화물을 레티노산 리셉터 아고니스트 작용이 유효한 질환의 치료제를 제조하는데 사용하도록 제공한다.
상기 화학식 A의 정의에 있어서 R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7 및 R8의 정의에서 볼 수 있는 할로겐원자란, 플로오르원자, 염소원자, 브롬원자, 요오드원자 등을 의미한다.
R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7 및 R8의 정의에서 볼 수 있는 저급알킬기란, 탄소수 1-6의 직쇄 또는 분지의 알킬기를 의미한다. 예를 들면, 메틸기, 에틸기, n-프로필기, 이소프로필기, n-부틸기, 이소부틸기, sec-부틸기, tert-부틸기, n-펜틸기, 1,2-디메틸프로필기, 1,1-디메틸프로필기, 2,2-디메틸프로필기, 2-에틸프로필기, n-헥실기, 1,2-디메틸부틸기, 2,3-디메틸부틸기, 1,3-디메틸부틸기, 2,2-디메틸부틸기, 3,3-디메틸부틸기, 1,1-디에틸프로필기, 2,2-디에틸프로필기, 1,2-디에틸프로필기, 1-에틸-2-메틸프로필기, 1-메틸-2-에틸프로필기, 1,1-디에틸에틸기 등을 들 수 있다. 또한 이들 알킬기는 1-3개의 플루오르원자, 염소원자, 브롬원자, 요오드원자 등의 할로겐원자로 치환돼 있어도 된다. 즉, 트리플루오로메틸기나 디브로모에틸기 등도 화학식 A에 있어서의 직쇄 또는 분지저급알킬기에 포함된다.
R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7 및 R8의 정의에서 볼 수 있는 시클로알킬기란, 시클로프로필기, 시클로부틸기, 시클로펜틸기, 시클로헥실기, 시클로헵틸기 또는 시클로옥틸기 등의 탄소수 1-8의 것을 의미한다.
R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7 및 R8의 정의에서 볼 수 있는 저급알콕시기란, 탄소수 1－6의 직쇄 또는 분기상 알콕시기를 의미한다. 예를 들면, 메톡시기, 에톡시기, n-프로폭시기, 이소프로폭시기, n-부톡시기, sec-부톡시기, tert-부톡시기, n-펜틸옥시기, 1,2-디메틸프로필옥시기, 1,1-디메틸프로필옥시기, 2,2-디메틸프로필옥시기, 2-에틸프로필옥시기, n-헥실옥시기, 1,2-디메틸부틸옥시기, 2,3-디메틸부틸옥시기, 1,3-디메틸부틸옥시기, 1-에틸-2-메틸프로필옥시기, 1-메틸-2-에틸프로필옥시기 등을 들 수 있다. 또한 이들 알콕시기는 1－3개의 플르오르원자, 염소원자, 브롬원자, 요오드원자 등의 할로겐원자로 치환돼 있어도 된다. 즉, 트리플루오로메톡시기나 디브로모에톡시기 등도 본 발명에 있어서의 저급알콕시기에 포함된다.
R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7 및 R8의 정의에서 볼 수 있는 치환기를 가지고 있어도 되는 아릴기에 있어서, 아릴이란 페닐기, 1-나프틸기, 2-나프틸기나 안트라세닐기 등을 의미한다.
A고리 및 B고리의 정의에서 볼 수 있는 치환기를 가지고 있어도 되는 방향족 탄화수소고리에 있어서, 방향족 탄화수소고리란 벤젠고리, 나프탈렌고리, 안트라세닐고리 등을 의미한다.
R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7 및 R8의 정의에서 볼 수 있는 치환기를 가지고 있어도 되는 헤테로아릴기란, 유황원자, 산소원자 또는 질소원자가 1-4개 포함돼 있는 단일고리 또는 축합고리에서 유도되는 기를 의미한다. 가령, 티에닐기, 푸릴기, 벤조티에닐기, 벤조푸라닐기, 이소벤조푸라닐기, 피롤릴기, 이미다졸릴기, 피라졸릴기, 이소티아졸릴기, 이속사졸릴기, 피리딜기, 피라진일기, 피리미딘일기, 피리다진일기, 인돌리진일기, 이소인돌릴기, 인돌릴기, 이소퀴놀린일기, 퀴놀릴기, 프탈라진일기, 퀴녹살린일기, 나프티리딘일기, 퀴나졸린일기, 아크리딘일기, 또는 푸라잔일기 등을 의미한다.
A고리 및 B고리의 정의에서 볼 수 있는 치환기를 가지고 있어도 되는 헤테로고리에 있어서, 헤테로고리란 유황원자, 산소원자 또는 질소원자가 1-4개 포함돼 있는 단일고리 또는 축합고리를 의미한다. 가령, 티오펜고리, 푸란고리, 벤조티오펜고리, 벤조푸란고리, 이소벤조푸란고리, 피롤고리, 이미다졸고리, 피라졸고리, 이소티아졸고리, 이속사졸고리, 이소인돌고리, 인돌고리, 이소퀴놀린고리, 퀴놀린고리, 프탈라진고리, 퀴녹살린고리, 나프티리딘고리, 퀴나졸린고리, 아크리딘고리 또는 프라잔고리 등을 의미한다.
R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7 및 R8의 정의에서 볼 수 있는 치환기를 가지고 있어도 되는 아릴알킬기에 있어서 아릴이란, 상기 아릴기와 같은 의미를 갖는다. 또, 이 경우의 알킬이란 상기 저급알킬과 같은 의미를 갖는다.
R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7 및 R8의 정의에서 볼 수 있는 치환기를 가지고 있어도 되는 헤테로아릴알킬기란, 상기 헤테로아릴이 상기 저급알킬의 어느 한 탄소원자에 결합하여 있는 것을 의미한다.
치환기를 가지고 있어도 되는 아릴기, 치환기를 가지고 있어도 되는 헤테로아릴기, 치환기를 가지고 있어도 되는 아릴알킬기, 치환기를 가지고 있어도 되는 헤테로아릴알킬기에 있어서, 치환기란 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필 등의 직쇄 또는 분지저급알킬기, 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 이소프로폭시 등의 직쇄 또는 분지저급알콕시기, 플루오르원자, 염소원자, 브롬원자, 요오드원자 등의 할로겐원자, 치환기를 가지고 있어도 되는 아릴기, 치환기를 가지고 있어도 되는 헤테로아릴기, 치환기를 가지고 있어도 되는 아릴알킬기, 치환기를 가지고 있어도 되는 헤테로아릴알킬기, 할로겐원자, 히드록시기, 히드록시알킬기, 알콕시알킬기 등을 의미한다.
D의 정의에 볼 수 있는 보호기를 가지고 있어도 되는 카르복실기에 있어서, 보호기란 가령, 메틸기, 에틸기, t-부틸기 등의 저급알킬기나 p-메톡시벤질, p-니트로벤질, 3,4-디메톡시벤질, 디페닐메틸, 트리틸, 페네틸 등의 치환기를 가지고 있어도 되는 페닐기로 치환된 저급알킬기, 2,2,2-트리클로로에틸, 2-요오도에틸 등의 할로겐화 저급알킬기, 피발로일옥시메틸, 아세톡시메틸, 프로피오닐옥시메틸, 부티릴옥시메틸, 발레릴옥시메틸, 1-아세톡시에틸, 2-아세톡시에틸, 1-피발로일옥시에틸, 2-피발로일옥시에틸 등의 저급알카노일옥시 저급알킬기, 팔미토일옥시에틸, 헵타데카노일옥시메틸, 1-팔미토일옥시에틸 등의 고급알카노일옥시 저급알킬기, 메톡시카르보닐옥시메틸, 1-부톡시카르보닐옥시에틸, 1-(이소프로폭시카르보닐옥시)에틸 등의 저급알콕시 카르보닐옥시 저급알킬기, 카르복시메틸, 2-카르복시에틸 등의 카르복시 저급알킬기, 3-프탈리딜 등의 헤테로아릴기, 4-글리실옥시벤조일옥시메틸 등의 치환기를 가지고 있어도 되는 벤조일옥시 저급알킬기, (5-메틸-2-옥소-1,3-디옥솔렌-4-일)메틸 등의 (치환 디옥소렌) 저급알킬기, 1-시클로헥실아세틸옥시에틸 등의 시클로알킬 치환 저급알카노일옥시 저급알킬기, 1-시클로헥실옥시카르보닐옥시에틸 등의 시클로알킬옥시카르보닐옥시 저급알킬기, 치환기를 가지고 있어도 되는 아미노기 등을 들 수 있다. 즉, 보호기를 가지고 있어도 되는 카르복실기란 카르복실기, 또는 화학적 수단으로, 또는 생체내에서, 분해되어 카르복실산을 부여하는 기이다.
본 발명에 있어서의 약리학적으로 허용되는 염이란, 가령 염산기, 브롬화수소산염, 황산염, 인산염 등의 무기염, 가령 아세트산염, 말레산염, 타르타르산염, 메탄술폰산염, 벤젠술폰산염, 톨루엔술폰산염 등의 유기산염 또는 가령 아스파라긴산, 글루탐산 등의 아미노산과의 염 등을 들 수 있다.
또, 이들 화합물에 광학이성체가 존재할 경우는 이들도 본 발명에 포함된다.
본 발명 화합물군은 통상 사용되는 방법 또는 통상 사용되는 방법을 조합함으로써 쉽게 얻을 수 있다. 이하에 그 일례를 나타낸다.
제조방법 1
고리A가 피롤고리일 경우는 이하 방법으로 얻을 수 있다.
(공정 1)
알데히드체(1)를 통상 방법으로 유기금속시약과 반응시켜서 아릴알콜체(2)를 얻는 반응이다.
유기금속시약으로 예를 들면, 그리냐르시약, 유기리튬시약, 유기아연시약, 유기구리착체 등을 들 수 있다. 반응용매로는 반응에 관여하지 않은 모든 것이 사용될 수 있으나, 에테르, 테트라히드로푸란 등의 에테르계 용매 등을 예로 들 수 있다. 반응온도는 대략 -78℃에서 용매의 비점까지만 바람직하게는 대략 -78℃에서 20℃ 까지이다.
(공정 2)
공정 1에서 얻은 아릴알콜체(2)를 통상 방법으로 산화함으로써 비닐케톤체(3)를 얻는 공정이다.
산화는 통상 사용하는 방법이면 어떤 방법도 좋으나 적당한 산화제를 사용하여 산화하는 방법이 바람직하다. 산화제로는 활성화된 이산화망간, 클로로크롬산 피리디늄, 디크롬산 피리디늄, Dess-Martin 시약, Swern 산화제 등이 사용된다. 반응용매로는 반응에 관여하지 않은 모든 유기용매를 사용할 수 있으나 디클로로메탄, 클로로포름, 아세톤 등을 바람직한 것으로 들 수 있다. 반응온도는 대략 -78℃에서 용매의 비점까지만 바람직하게는 대략 -78℃에서 20℃ 까지이다.
(공정 3)
공정 2에서 얻은 비닐케톤체(3)와 알데히드(4)를 사용하여 Org. Synth. 65, 26 기재의 Stetter 5의 방법으로 일반식(5)로 표시되는 케톤체를 얻는 방법이다.
본 반응은 티아졸륨염 촉매를 사용하면 바람직한 결과를 얻을 수 있다. 이때, 염기로서 트리에틸아민, 아세트산나트륨 등을 사용하는 것이 바람직하다. 반응용매로는 메탄올, 에탄올, N,N-디메틸포름아미드 등이 사용될 수 있다. 반응온도는 대략 60℃에서 용매의 비점까지가 바람직하다.
(공정 4)
공정 3에서 얻은 디케톤체(5)를 통상 사용하는 방법으로 처리함으로써 일반식(6)으로 표시되는 피롤체를 얻는 방법이다.
가령, 아세트산 암모늄 등의 암모늄염 또는 1급 아민과 반응시킴으로써 목적화합물(6)을 얻을 수 있다. 이 경우, 반응용매로는 메탄올, 에탄올 등의 알콜계 용매나 아세트산 등이 사용된다. 반응온도는 대략 70℃에서 용매의 비점까지가 바람직하다.
(공정 5)
공정 4에서 얻은 피롤체(6)을 통상 방법으로 가수분해함으로써 일반식(7)로 표시되는 최종목적 화합물을 얻을 수 있다. 이 경우, 염기를 사용하면 바람직한 결과를 얻을 수 있다. 염기로는 수산화리튬, 수산화나트륨, 수산화칼륨 등의 수용액이 좋을 결과를 준다. 반응용매로는 메탄올, 에탄올 등의 알콜계 용매 또는 테트라히드로푸란 등의 에테르계 용매 등이 바람직하다. 반응온도는 대략 20℃에서 용매의 비점까지가 바람직하다.
다음에 상기 제조방법 1에서 얻는 디케톤체(5)의 제조방법을 표시한다.
제조방법 1'
제조방법 1과 동일하게 하여 얻은 비닐케톤체(8)과 알데히드체(1)을 Stetter 등의 방법에 따라 티아졸륨염 촉매로 처리함으로써도 얻을 수 있다. 이때, 염기로는 트리에틸아민, 아세트산나트륨 등이 좋은 결과를 준다. 반응용매로는 메탄올, 에탄올 등의 알콜계 용매 또는 N,N-디메틸포름아미드 등이 사용된다. 반응온도는 대략 60℃에서 용매의 비점까지가 바람직하다.
다음에 본 발명의 효과를 표시하기 위하여 약리시험례를 표시한다.
약리시험례 1
RAR 유전자 도입세포의 핵분획을 사용한 리셉터 결합 분석
사람 RARα, β, γ 유전자를 BHK(Baby Hamstar Kidney) 세포에 도입하고, 항상적으로 RARα, β, γ 단백질을 발현하는 세포를 작성하였다. 이들 세포의 핵분획을 사용하여 RAR에의 올트랜스레티노산 특이적인 결합을 측정하는 실험계를 구축함으로써 결합 저해율을 측정하여 화합물의 RAR에의 결합능을 조사하였다. 또 리셉터간에서 결합능을 비교함으로써 각 화합물의 RAR에의 선택성을 결정하였다.
(1) 실험방법
a) 핵추출분획의 조정
RAR 유전자 BHK 5×108 세포를 15ml의 용액 A(5mM 인산나트륨(pH 7.4), 10mM 모노티오글리세롤, 10%(v/v) 글리세롤, 1mM 페닐메틸술포닐플루오라이드(PMSF), 10㎍/ml 아프로티닌, 25㎍/ml 로이펩틴)에 현탁하고, 호모지나이즈한 후, 원심분리하여 상청을 제거하였다. 얻은 침전을 15ml의 용액 B(10mM의 Tris-염산(pH 8.5), 10mM 모노티오글리세롤, 10%(v/v) 글리세롤, 1mM PMSF, 10㎍/ml 아프로티닌, 25㎍/ ml 로이펩틴, 0.4M 염화칼륨)에 현탁하고, 4℃에서 1시간 방치한 후, 초원심을 100,000×g, 4℃, 1시간의 조건으로 행하였다. 얻은 상청을 핵추출분획으로 하고, 사용할 때까지 -80℃에서 동결보존하였다(METHODS IN ENZYMOLOGY, 189, 248).
b) 리셉터 결합 분석
폴리프로필렌제의 96구멍 플레이트에 추출분획 180μl와 올트란스레티노산 또는 화합물의 희석액 10μl를 가하고, 다시 10nM의 3H-올트란스레티노산을 10μl 첨가하여 4℃에서 16시간 방치하였다. 반응액중에 3% 차콜-0.3% 덱스트란 용액을 가하고 원심하여 유리(遊離)의 3H-올트란스레티노산을 분리한 후, 상청중의 카운트를 신틸레이션카운터에 의해 구하였다. 500배 과잉량의 올트란스레티노산을 첨가했을 때의 카운트를 비특이적 결합으로 하여 얻은 값에서 빼고, RAR에의 특이적 결합량으로 하였다. 이하에 표시하는 화합물은 3H-올트란스레티노산 결합을 농도의존적으로 억제하였다.
(2) 실험결과
RAR에의 특이적 결합에서 각 리셉터에 대하여 3H-올트란스레티노산을 50% 억제하는 농도(IC50)를 산출하여 올트란스레티노산의 값을 1로 할 때의 비활성을 표 1에 표시하였다.
리셉터 결합 분석 실험결과
실시예번호 리셉터 결합 분석비교값 IC50 실시예번호 리셉터 결합 분석비교값 IC50
RAR-α RAR-β RAR-γ RAR-α RAR-β RAR-γ
올트란스레티노산 1 1 1 올트란스레티노산 1 1 1
1 24 － － 47 ＜1.0 49 353
4 119 － 649 50 14.5 － －
6 15 － － 53 1.5 － －
7 N.T. N.T. N.T. 55 1.3 740 －
13 1.4 479 － 60 4.4 － －
14 1.4 980 － 75 3.2 960 －
15 3.3 － － 77 7.3 － －
16 ＜1.0 408 467 90 6.7 － －
17 ＜0.76 485 931 110 2.1 960 －
20 0.8 697 － 113 N.T. N.T. N.T.
23 1.5 980 943 127 9.7 － －
25 0.8 490 943 129 69 － －
27 2.4 － － 133 27 － －
42 5.4 980 － 147 1.7 － －
46 1.3 246 456
N.T.; 시험안됨 －; ＞1000
약리실험례 2
RAR을 통한 전사촉진활성의 측정
사람 RAR의 발현 벡터 및 RAR이 결합하여 리간드 의존적으로 발현이 억제되는 응답배열을 상류에 수용한 분비형 알칼리 포스파타제(PLAP) 유전자 벡터(PLAP 벡터)를 COS-1(아프리카 녹색원숭이 유래 신장세포주)에 일과성으로 도입하여, 리간드 의존적으로 생산되어 배양액중에 분비되는 PLAP를 화학발광법을 이용하여 측정함으로써 화합물의 전사촉진활성을 조사하였다. 또, 리셉터간의 전사촉진능을 비교함으로써 각 화합물의 RAR에의 선택제를 결정하였다.
(1) 실험방법
COS-1 세포를 60mm 배양 샬레에 2.5×104개 심고, 4일후에 사람 RARα, RARβ 또는 RARγ의 발현벡터 4㎍ 및 PLAP 벡터 4㎍을 리포펙션법에 의해 세포에 도입하였다. 1일후에 세포를 회수하여 96구멍 배양 플레이트에 1구멍당 2×104개 심었다. 4시간후에 차콜처리한 우태아 혈청을 함유하는 배지로 교환하고, 올트란스레티노산 또는 화합물의 희석용액을 첨가하여 36시간후에 세포배양 상청을 회수하였다. 회수샘플은 비특이적 활성을 제거하기 위하여 10분간 65℃에서 처리하였다. 샘플 15μl를 28mM 탄산나트륨 완충액(pH 10) 60μl과 혼합하고 화학발광 기질 스마이라이트(상표; 스미토모 금속사제) 75μl를 가하여 37℃에서 30분간 반응시켜서 발광량을 측정하였다. 이하에 표시하는 화합물은 RAR의 전사활성을 농도 의존적으로 유도하였다.
(2) 실험결과
올트란스레티노산 1μM로 유도되는 전사활성을 100%로 하고, 그 30%의 활성을 나타내는 농도(ED30)를 화합물 별로 산출하였다. 각 리셉터에 있어서 올트란스 레티노산의 ED30치를 1로 할 때의 비활성을 표 2에 표시하였다.
전사촉진활성
실시예번호 전사촉진활성비교값 ED30 실시예번호 전사촉진활성비교값 ED30
RAR-α RAR-β RAR-γ RAR-α RAR-β RAR-γ
올트란스레티노산 1 1 1 올트란스레티노산 1 1 1
1 1.6 150 1704 47 0.80 2.4 41
4 49 － － 50 0.38 280 710
6 0.9 110 240 53 0.17 26 430
7 0.9 36 190 55 0.20 31 120
13 0.4 13 48 60 0.72 110 750
14 1.0 160 1400 75 0.80 150 2000
15 3.1 940 2100 77 0.35 65 130
16 1.0 74 410 90 3.1 450 1400
17 0.26 24 120 110 0.47 210 790
20 0.66 59 300 113 0.80 24 150
23 0.40 67 330 127 1.8 240 3600
25 0.65 62 63 129 4.4 1050 2400
27 0.63 170 1000 133 3.2 250 780
42 0.33 91 790 147 N.T. N.T. N.T.
46 0.63 14 240
N.T.; 시험안됨 －; ＞4000
상기 약리 실험례에서, 일반식(A)로 표시되는 축합고리 함유 카르복실산 유도체 또는 그 약리학적으로 허용되는 염은 레티노산 리셉터 아고니스트 작용을 갖는 것이 분명해졌다. 따라서, 본 발명 화합물군은 레티노산 리셉터 아고니스트 작용이 유효한 질환의 예방·치료제로서 유용하다. 즉, 색소성 건피증, 건선, 건선성 관절염, 좌창, 백판증 및 기타 각종 각질화 이상증 및 피부이상; 원형탈모증, 지루성 탈모증, 악액성 탈모증 등의 각종 탈모증; 폐경후 골조송증, 노인성 골조송증, 스테로이드성 골조송증, 특발성 골조송증, 당뇨병성 골감소증, 만성관절류마티스성 골감소증, 신성(腎性) 골연화증 등의 각종 골조송증과 골감소증; 이소성(異所性) 과골형성, 변형성 관절염, 견관절 주위염 등의 골·관절질환; 만성관절 류마티스, 다발성 경화증, 전신성 홍반성낭창, 베체트병, 균상 식육종, 전신성 강피증, 특발성 혈소판 감소성 자반병, 중증근무력증, 피부근염, 결절성 동맥경화증 등의 자기면역질환; 급성전골수성 백혈병, 급성골수성 백혈병, 만성백혈병 등의 각종 백혈병, 장기이식시의 이식편 거절반응의 억제, 골수이식, 간세포이식시 등의 이식편대 숙주병(GVHD); 네프로제증후군 등의 신증, 사구체 신염; 균상 식육종 등의 악성 인파종; 두경부 편평상피암 등의 편평상피암; 방광암, 폐암, 식도암, 두경부암, 대장암, 전립선암, 췌장암 등의 고형암; 아토피성 피부염, 천식 등의 염증 및 알레르기성 질환; 면역부전증에 있어서의 면역기능부활, 면역기능저하시나 태아의 사이토메갈로바이러스 감염증, 기회감염증 등의 면역부전이나 난치성 감염증; 갑상선 기능 항진증; 고칼슘 혈증; 폐선유증, 간선유증, 간경변 등의 각종 선유증; 아테롬성 동맥경화증 및 혈행재건술후의 재협착; 기타 비악성 과잉증식성 질환(가령 자궁내막 과형성, 양성 전립선비대, 증식성 유리체망막증 및 형성이상); 고지혈증 등의 지질대사 및 지질수송에 관한 질환; 당뇨병; 창상치유 촉진; 드라이아이 증후군; 일광에 의한 피부손상 등의 예방·치료제 및 아포토시스의 유도 촉진제로서 사용할 수 있다.
또, 본 발명 화합물군은 독성이 낮고 안전성이 높다는 점에서도 유용하다 하겠다.
본 발명에 관한 화합물을 상기 질환에 사용할 경우, 투여 경로는 적절히 선택된다. 정제, 산제, 과립제, 캡슐제, 시럽제 등으로 하여 경구적으로 투여하여도 좋고, 좌제, 주사제, 외용제, 점적제 등으로서 비경구적으로 투여하여도 된다.
투여량은 질환의 종류, 증상의 정도, 발증으로부터 처음 투여까지의 기간, 환자의 연령, 성차, 감수성차 등에 따라 현저히 다르나 통상 성인으로 1일당 약 0.03∼1000mg, 바람직하게는 0.1∼500mg, 더욱 바람직하게는 0.1∼100mg을 1일 1∼수회로 나누어 투여한다.
주사제로 투여할 경우는 통상 약 1∼3000㎍/kg이고, 바람직하게는 약 3∼1000㎍/kg이다.
본 발명 화합물을 제제화하는 데는 통상의 제제용 담체를 사용하고, 통상법으로 행할 수 있다.
즉, 경구용 고형제제를 조정할 경우는 주약의 부형제, 결합제, 붕괴제, 활택제, 착색제, 교미교취제, 항산화제 등을 가한 후, 통상법으로 정제, 피복정제, 과립제, 산제, 캡슐제 등으로 한다.
상기 부형제로는 가령 락토오스, 콘스타치, 수크로오스, 글루코오스, 소르비톨, 결정셀룰로스, 이산화규소 등이 사용된다.
또, 결합제로는 가령, 폴리비닐알콜, 폴리비닐에테르, 에틸셀룰로스, 메틸셀룰로스, 아라비아고무, 트라간트, 젤라틴, 셸락, 히드록시프로필셀룰로스, 히드록시프로필메틸셀룰로스, 시트르산칼슘, 덱스트린, 펙틴 등이 사용되고 활택제로는 가령 스테아린산 마그네슘, 활석, 폴리에틸렌글리콜, 실리카, 경화식물유 등이 사용된다.
또, 착색제로는 의약품 첨가가 허가되는 것이면 되고, 교미교취제로는 코코아말, 박하뇌, 방향산, 박하유, 용뇌, 계피말 등이 사용된다. 항산화제로는 아스코르브산, α-토코페롤 등, 의약품 첨가가 허가되는 것이면 좋다. 또, 정제 및 과립제에는 당의, 젤라틴의, 기타 필요에 따라 적절히 코팅함은 물론 상관없다.
한편, 주사제를 제조할 경우는 주약으로, 필요에 따라 pH 조정제, 완충제, 현탁화제, 용해보조제, 안정화제, 등장화제, 항산화제, 보존제 등을 첨가하여 통상법으로 제조할 수 있다. 이때, 필요에 따라 동결건조물로 하는 것도 가능하다. 그 주사제는 정맥, 피하, 근육내에 투여할 수 있다.
상기 현탁화제로서 예를 들면, 가령 메틸셀룰로스, 폴리소르베이트 80, 히드록시에틸셀룰로스, 아라비아고무, 트라간트 분말, 카르복시메틸셀룰로스나트륨, 폴리옥시에틸렌소르비탄모노라우레이트 등을 들 수 있다.
또, 용해 보조제로는 폴리옥시에틸렌 경화 피마자유, 폴리소르베이트 80, 니코틴산아미드, 폴리옥시에틸렌소르비탄모노라우레이트 등을 들 수 있다.
안정화제로는 가령 아황산나트륨, 메타아황산나트륨, 에테르 등이 사용되고, 보존제로는 가령 파라히드록시벤조산메틸, 파라히드록시벤조산에틸, 소르브산, 페놀, 크레졸, 클로로크레졸 등을 들 수 있다.
다음에 본 발명의 이해를 쉽게 하기 위하여 실시예를 들지만, 본 발명이 이에 한정되지 않음은 말할 나위 없다. 핵자기 공명 스텍트럼 데이터는 Varian UNITY 400(400MHz) 스펙트로미터로 측정하였다.
또, 본 발명 화합물의 실시예에 앞서, 원료화합물 제조를 제조예로서 들었다. 또 편의상 본 발명 화합물에 포함되면서 제조예로서 들고 있는 화합물도 존재하나, 본 발명을 하등 한정하는 것이 아님은 말할 나위 없다.
제조예 1
5,8-디메틸-2-나프탈데히드
질소분위기하, 5,8-디메틸테트랄론 25g을 메탄올 200ml에 용해하고, 여기에 수소화 붕소나트륨 3.0g을 0℃에서 첨가하였다. 0℃에서 30분 교반후, 포화염화 암모늄 수용액, 이어서 물을 가하고, 생기는 침전을 여과, 수세후 건조하여 23.7g의 알콜체를 얻었다.
질소분위기하 알콜체 23.7g을 N,N-디메틸포름아미드 60ml에 용해하고, 0℃에서 옥시염화인 25ml를 적하하였다. 적하종료후, 반응혼합물을 100℃에서 2시간 가열교반하였다. 실온까지 방냉후, 빙수, 아세트산나트륨 9g을 가하여 헥산(200ml×4)으로 추출하였다. 유기층을 합하고 포화식염수로 세정하고, 무수황산마그네슘으로 건조후 여과하여 여액을 농축하고, 21.3g의 알데히드체를 조(粗) 생성물로서 얻었다.
질소분위기하, 알데히드체 20.9g을 디옥산 300ml에 용해하여 디클로로디시아노벤조퀴논 50.9g을 가하고, 이 혼합물을 1.5시간 가열환류하였다. 실온까지 방냉후 톨루엔 500ml을 가하여 석출물을 여과하고, 다시 톨루엔으로 수회 세정하였다. 여액을 농축하여 얻는 조생성물을 실리카 겔 칼럼크로마토그래피로 정제하고 10.3g의 표제화합물을 무색 결정으로서 얻었다.
제조예 2
5,7-디메틸-2-나프탈데히드
제조예 1과 동일한 방법으로 5,7-디메틸-1-테트라론을 사용하여 표제화합물을 유상물질로서 얻었다.
제조예 3
2-시아노-5,6,7,8-테트라메틸나프탈렌
질소분위기하, 디이소프로필아민 4.6ml을 테트라히드로푸란 30ml에 용해하고, -20℃에서 n-부틸리튬의 헥산용액(1.6M)을 적하하여 LDA를 조제하였다. 여기에 β-시아노프로피온알데히드 디메틸아세탈 3.7g의 테트라히드로푸란 용액(10ml)을 -7℃에서 적하하고, 다시 1시간 이 온도에서 교반하였다. 2,3,4,5-테트라메틸벤즈알데히드 4.7g의 테트라히드로푸란 용액(10ml)을 -78℃에서 적하하고, 그대로 서서히 -20℃까지 승온하고, 포화염화암모늄 수용액으로 퀀칭하였다. 아세트산에틸로 추출하고(50ml×3), 유기층을 합하고 포화식염수로 세정하고, 무수황산마그네슘으로 건조하여 여과후 여액을 농축하여 얻는 조생성물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하고, 8.8g의 벤질알콜체를 유상물질로서 얻었다.
벤질알콜체 1.0g을 메탄올 10ml에 용해하고, 이것을 20% 황산수용액 50ml에 환류하 10분간에 걸쳐 적하하였다. 다시 1시간 가열환류한 후 반응을 정지하였다. 실온까지 방냉후 아세트산에틸로 추출하고(50ml×2), 유기층을 합하고 물, 포화탄산수소나트륨 수용액, 포화식염수 순으로 세정하고, 무수황산마그네슘으로 건조하고, 여과후 여액을 농축하여 0.65g의 표제화합물을 조결정으로서 얻었다.
제조예 4
5,6,7,8-테트라메틸-2-나프탈데히드
질소분위기하, 2-시아노-5,6,7,8-테트라메틸나프탈렌 0.8g을 테트라히드로푸란 30ml에 용해하고, 여기에 수소화디이소부틸알루미늄의 헥산용액(1.0M) 5.7ml를 0℃에서 가하였다. 반응혼합물을 실온에서 2.5시간 교반한 후 메탄올, 이어서 포화염화암모늄 수용액으로 퀀칭하고, 아세트산에틸로 추출하였다(50ml×2). 유기층을 합하고 포화식염수로 세정하여 무수황산마그네슘으로 건조하고, 여과후 여액을 농축하여 얻은 조생성물을 실리카 겔 칼럼크로마토그래피로 정제하여 0.68g의 표제화합물을 유상물질로서 얻었다.
제조예 5
2-시아노-7-메톡시나프탈렌
m-아니스알데히드로부터 제조예 3과 같이 하여 얻었다.
제조예 6
7-시아노-2-메톡시-1-나프탈데히드
질소분위기하, 2-시아노-7-메톡시나프탈렌 3.7g을 디클로로메탄 40ml에 용해하고, 여기에 사염화티탄 6.6ml, 이어서 디클로로메틸메틸에테르 4.6ml를 0℃에서 적하하였다. 반응혼합물을 실온에서 30분간 교반한 후 재차 0℃로 냉각하여 물을 가하고 반응을 정지하였다. 디클로로메탄으로 추출하여(100ml×2) 유기층을 합하고 물, 포화탄산수소나트륨 수용액, 포화식염수 순으로 세정하여 무수황산마그네슘으로 건조하였다. 여과후 여액을 농축하여 얻은 조결정물을 에테르로 세정하고 건조하여 표제화합물 3.3g을 무색결정으로서 얻었다.
제조예 7
2-시아노-7-메톡시-8-메틸나프탈렌
질소분위기하, 7-시아노-2-메톡시-1-나프탈데히드 1.5g을 에탄올 100ml에 현탁하고, 여기에 수소화붕소나트륨 0.14g을 0℃에서 가하였다. 반응혼합물을 실온에서 2시간 교반한 후 재차 0℃로 냉각하고, 물, 묽은 염산을 가하여 반응을 정지하였다. 아세트산에틸로 추출하고(100ml×2) 유기층을 합하고 물, 포화탄산수소나트륨 수용액, 포화식염수의 순으로 세정하여 무수황산마그네슘으로 건조하였다. 여과후 여액을 농축하여 1.5g의 알콜체를 얻었다.
질소분위기하, 알콜체 1.5g을 피리딘 7.5ml, 무수아세트산 7.5ml와 실온에서 12시간 반응하였다. 물을 가하여 아세트산 에틸로 추출하고(100ml×2), 유기층을 합하고 2N 염산, 물, 포화탄산수소나트륨 수용액, 포화식염수 순으로 세정하고, 무수황산마그네슘으로 건조하였다. 여과후, 여액을 농축하여 1.9g의 아세톡시체를 무색고체로서 얻었다.
아세톡시체 1.9g, 10% 팔라듐-탄소(50% 함수) 0.4g을 에탄올 200ml에 현탁하고, 상온 상압에서 2시간 접촉 수소화반응을 행하였다. 셀라이트 여과후, 여액을 농축하여 얻은 조생성물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하고, 1.1g의 표제화합물을 무색고체로서 얻었다.
제조예 8
7-메톡시-8-메틸-2-나프탈데히드
제조예 4와 같이 하여 2-시아노-7-메톡시-8-메틸나프탈렌으로부터 표제화합물을 무색고체로서 얻었다.
제조예 9
2-시아노-7-메톡시-8-에틸나프탈렌
질소분위기하, 7-시아노-2-메톡시-1-나프탈데히드 2.0g을 테트라히드로푸란 60ml에 현탁하고, 여기에 메틸마그네슘 브로마이드의 에테르용액(3.0M) 4.7ml를 -78℃에서 적하하였다. 반응혼합물을 -78℃에서 2시간 교반한 후, 포화염화암모늄 수용액을 가하여 반응을 정지하였다. 물을 가하여 아세트산 에틸로 추출하고(100ml×2), 유기층을 합하고 포화식염수로 세정하여 무수황산마그네슘으로 건조하였다. 여과후 여액을 농축하여 2.2g의 알콜체를 얻었다.
질소분위기하, 알콜체 2.2g을 피리딘 10ml, 무수아세트산 10ml와 실온에서 12시간 반응하였다. 물을 가하여 아세트산 에틸로 추출하고(100ml×2), 유기층을 합하고 2N 염산, 물, 포화탄산수소나트륨 수용액, 포화식염수의 순으로 세정하고, 무수황산마그네슘으로 건조하였다. 여과후, 여액을 농축하여 2.2g의 아세톡시체를 무색고체로서 얻었다.
아세톡시체 2.2g, 10% 팔라듐-탄소(50% 함수) 0.4g을 에탄올 200ml에 현탁하고, 상온 상압에서 6.5시간 접촉 수소화반응을 행하였다. 셀라이트 여과후, 여액을 농축하여 얻은 조생성물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하고, 0.86g의 표제화합물을 무색고체로서 얻었다.
제조예 10
7-메톡시-8-에틸-2-나프탈데히드
제조예 4와 같이 하여 2-시아노-7-메톡시-8-에틸나프탈렌으로부터 표제화합물을 무색고체로서 얻었다.
제조예 11
2-시아노-8-메틸나프탈렌
질소분위기하, 2-시아노-7-메톡시-8-메틸나프탈렌 0.60g을 디클로로메탄 10ml에 용해하고, 여기에 삼브롬화붕소의 디클로로메탄 용액(1.0M) 6ml를 0℃에서 가하고, 반응혼합물을 실온에서 24시간 교반하였다. 재차 0℃로 냉각하고, 물을 가하여 반응을 정지하고, 아세트산 에틸로 추출하였다(50ml×2). 유기층을 합하고 포화탄산수소나트륨 수용액, 포화식염수의 순으로 세정하고 무수황산마그네슘으로 건조하였다. 여과후 여액을 농축하여 얻은 조생성물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 0.95g의 트리플레이트체를 무색고체로서 얻었다.
질소분위기하, 트리플레이트체 0.85g, 트리페닐포스핀 35mg, 아세트산 팔라듐 12mg을 무수 N,N-디메틸포름아미드 20ml에 용해하고, 여기에 트리에틸아민 1.1ml, 이어서 포름산 0.21ml를 적하하고, 반응혼합물을 70℃에서 6시간 교반하였다. 실온까지 방냉후, 포화염화암모늄 수용액을 가하여 반응을 정지하고, 물을 가하여 아세트산 에틸로 추출하였다(50ml×2). 유기층을 합하고 포화식염수로 세정하고 무수황산마그네슘으로 건조하였다. 여과후 여액을 농축하여 얻은 조생성물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 0.95g의 트리플레이트체를 무색고체로서 얻었다.
질소분위기하, 트리플레이트체 0.85g, 트리페닐포스핀 35mg, 아세트산 팔라듐 12mg을 무수 N,N-디메틸포름아미드 20ml에 용해하고, 물을 가하고 아세트산 에틸로 추출하였다(50ml×2). 유기층을 합하고 포화식염수로 세정하고, 무수황산마그네슘으로 건조하였다. 여과후, 여액을 농축하여 얻은 조생성물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 0.42g의 표제화합물을 무색고체로서 얻었다.
제조예 12
8-메틸-2-나프탈데히드
제조예 4와 같이 하여 2-시아노-8-메틸나프탈렌으로부터 표제화합물을 무색고체로서 얻었다.
제조예 13
2-시아노-8-에틸나프탈렌
제조예 11과 같이 하여 2-시아노-7-메톡시-8-에틸나프탈렌으로부터 표제화합물을 유상물질로서 얻었다.
제조예 14
8-에틸-2-나프탈데히드
제조예 4와 같이 하여 2-시아노-8-에틸나프탈렌으로부터 표제화합물을 얻었다.
제조예 15
7'-시아노-2'-메톡시-1'-아세토나프톤
질소분위기하, 옥살릴클로라이드 1.2ml를 디클로로메탄 25ml에 용해하고, 여기에 디메틸술폭시드 1.4ml의 디클로로메탄 용액(5ml)을 -78℃에서 적하하였다. 이어서 제조예 7에서 얻은 알콜체 1.99g의 디클로로메탄용액(10ml)을 -78℃에서 적하하고 5분간 교반한 후 트리에틸아민 6.1ml을 가하였다. 반응혼합물을 0℃까지 승온하고 물을 가하여 반응을 정지하였다. 아세트산 에틸로 추출하고(150ml×2), 유기층을 합하고 포화식염수로 세정하고 무수황산마그네슘으로 건조하였다. 여과후 여액을 농축하여 얻은 조결정을 헥산으로 세정하고 건조후 1.88g의 표제화합물을 무색고체로서 얻었다.
제조예 16
2-시아노-8-이소프로펜일-7-메톡시나프탈렌
질소분위기하, 칼륨 t-브톡시드 0.62g을 톨루엔 10ml에 현탁하고, 여기에 요오드화 트리메틸포스포늄 2.26g을 실온에서 가하고, 100℃에서 1시간 가열 교반하였다. 생긴 황색 현탁액에 7'-시아노-2'-메톡시-1'-아세토나프톤 0.84g을 가하고, 다시 10℃에서 30분간 교반하였다. 반응혼합물을 실온까지 방냉후, 아세트산 에틸로 희석하여 셀라이트 여과하였다. 여액을 포화식염수로 세정하여 무수황산마그네슘으로 건조하였다. 여과후 여액을 농축하여 얻은 조생성물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 0.78g의 표제화합물을 유상물질로서 얻었다.
제조예 17
2-시아노-8-이소프로펜일나프탈렌
제조예 11과 같이 하여 2-시아노-8-이소프로펜일-7-메톡시나프탈렌으로부터 표제화합물을 유상물질로서 얻었다.
제조예 18
8-이소프로펜일-2-나프탈데히드
제조예 4와 같이 하여 2-시아노-8-이소프로펜일나프탈렌으로부터 표제화합물을 유상물질로서 얻었다.
제조예 19
2-시아노-8-이소프로필나프탈렌
2-시아노-8-이소프로펜일나프탈렌 0.23g, 10% 팔라듐-탄소(50% 함수) 50mg을 에탄올 20ml에 현탁하고 상온 상압에서 1시간 접촉수소화반응을 행하였다. 셀라이트 여과후 여액을 농축하여 얻은 조생성물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 0.20g의 표제화합물을 유상물질로서 얻었다.
제조예 20
8-이소프로필-2-나프탈데히드
제조예 4와 같이 하여 2-시아노-8-이소프로필나프탈렌으로부터 표제화합물을 유상물질로서 얻었다.
제조예 21
7-시아노-2-메톡시-1-나프톨
제조예 3과 같이 하여 3-메톡시-2-메톡시메톡시벤즈알데히드로부터 표제화합물을 무색고체로서 얻었다.
제조예 22
2-시아노-7-메톡시-8-트리플루오로메탄술포닐옥시나프탈렌
질소분위기하, 나프톨체 2.9g을 디클로로메탄 150ml에 용해하고, 여기에 N,N-디메틸아미노피리딘 10.7g, 이어서 무수트리플루오로메탄술폰산 4.8ml을 0℃에서 가하고, 반응혼합물을 0℃에서 1시간 교반하였다. 물을 가하여 반응을 정지하고 6N 염산을 가하고 아세트산 에틸로 추출하였다(500ml×2). 유기층을 합하고 포화탄산수소나트륨 수용액, 포화식염수의 순으로 세정하고 무수황산마그네슘으로 건조하였다. 여과후 여액을 농축하여 얻은 조생성물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 4.3g의 표제화합물을 무색고체로서 얻었다.
제조예 23
2-시아노-7-메톡시-8-페닐나프탈렌
질소분위기하, 2-시아노-7-메톡시-8-트리플루오로메탄술포닐옥시나프탈렌 1.2g, 페닐보론산 0.66g, 테트라키스 트리페닐포스핀 팔라듐 0.12g, 트리에틸아민 1.5ml을 무수 N,N-디메틸포름아미드 20ml에 현탁하고, 100℃에서 1.5시간 가열교반하였다. 실온까지 방냉후, 포화염화암모늄 수용액을 가하고, 아세트산 에틸로 추출하였다(50ml×2). 유기층을 합하고 포화식염수로 세정하여 무수황산마그네슘으로 건조하였다. 여과후 여액을 농축하여 얻은 조생성물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 0.95g의 표제화합물을 얻었다.
제조예 24
2-시아노-8-페닐나프탈렌
제조예 11과 같이 하여 2-시아노-7-메톡시-8-페닐나프탈렌으로부터 표제화합물을 무색고체로서 얻었다.
제조예 25
8-페닐-2-나프탈데히드
제조예 4와 같이 하여 2-시아노-8-페닐나프탈렌으로부터 표제화합물을 담황색 유상물질로서 얻었다.
제조예 26
4-아크릴로일벤조산메틸
테레프탈알데히드산 메틸 13.6g을 테트라히드로푸란 150ml에 용해하고, 여기에 비닐마그네슘브로마이드의 테트라히드로푸란 용액(1.0M) 100ml을 -78℃에서 적하하고, 다시 이 온도에서 30분간 교반하였다. 포화염화암모늄 수용액으로 퀸칭하고, 아세트산 에틸로 추출하였다(200ml×2). 유기층을 합하고 포화식염수로 세정하고 무수황산마그네슘으로 건조하고, 여과후 여액을 농축하여 얻은 조생성물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 11.6g의 알릴알콜체를 얻었다.
알릴알콜체 11.6g을 디클로로메탄 600ml에 용해하고 몰레큘라 시브(3A) 3g, 중크롬산 피리디늄 27g을 가하고 실온에서 4시간 교반하였다. 셀라이트 여과하고 여액을 농축하여 얻은 조생성물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 5.5g의 표제화합물을 무색결정으로 얻었다.
제조예 27
4,7-디메틸벤조푸란-2-카르바알데히드
2,5-디메틸페놀 10g의 N,N-디메틸포름아미드 용액 100ml에 무수탄산칼륨 22.6g, 브로모아세트알데히드디에틸아세탈 14.8ml을 가하고, 150℃에서 2.5시간 가열교반하였다. 실온까지 방냉후 아세트산 에틸로 추출하고, 유기층을 포화식염수로 세정후 무수황산마그네슘으로 건조하였다. 용매를 감압하에 유거하여 얻은 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 에테르체 18g을 무색유상물로서 얻었다.
이것을 톨루엔 100ml에 용해하고, 폴리인산 50g을 가하여, 질소분위기하 90℃에서 1시간 교반하였다. 실온까지 방냉후, 반응용액을 빙수에 붓고, 아세트산 에틸로 추출하였다. 유기층을 포화식염수로 세정후, 무수황산마그네슘으로 건조하였다. 용매를 감압하에 유거하여 얻은 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 4,7-디메틸벤조푸란 3.5g을 황색유상물로서 얻었다.
4,7-디메틸벤조푸란 3.5g의 무수테트라히드로푸란 용액 50ml에 질소분위기하, -35℃에서 n-부틸리튬(1.56M-헥산 용액) 18.4ml을 가하고, 15분간 교반한 후, N,N-디메틸포름아미드 5.6ml을 적하하여 실온까지 승온하였다. 반응용액에 아세트산 에틸을 가하고, 유기층을 포화식염수로 세정후 무수황산마그네슘으로 건조하였다. 용매를 감압하에 유거하여 얻은 조결정을 n-헥산으로 세정하여 표제화합물 2.3g을 담황색 고체로서 얻었다.
제조예 28
4,7-디메틸벤조푸란-2-카르바알데히드
3,6-디메틸살리실알데히드 17.4g의 N,N-디메틸포름아미드 용액(200ml)에 무수탄산칼륨 32g 및 브로모아세트알데히드디에틸아세탈 17.8ml을 가하고, 150℃에서 2시간 교반하였다. 실온까지 방냉후 아세트산에틸로 추출하고, 유기상을 포화식염수로 세정후 무수황산마그네슘으로 건조하였다. 용매를 감압하에 유거하여 얻은 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 에테르체 23.4g을 얻었다. 이것을 아세트산 120ml에 용해하고, 질소기류하 8시간 환류하였다. 실온까지 방냉후, 반응용액을 포화탄산수소나트륨 수용액에 붓고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기상을 포화식염수로 세정후, 무수황산마그네슘으로 건조하였다. 용매를 감압하에 유거하여 얻은 조생성물을 헥산으로 세정하여 표제화합물 7.8g을 담황색 고체로서 얻었다.
제조예 29
5-플루오로-4,7-디메틸벤조푸란-2-카르바알데히드
(A) 5-플루오로-2-메톡시-4-메틸벤즈알데히드
4-플루오로-3-메틸아니솔 10g을 디클로로메탄 80ml에 용해하고, 0℃에서 사염화티탄 10ml, 디클로로메틸메틸에테르 7.5ml을 순차 가한 후, 동일온도에서 30분간 교반하였다. 반응용액을 빙수에 붓고, 아세트산에틸 300ml를 가하고 유기층을 포화식염수로 세정하고, 무수황산마그네슘으로 건조하였다. 건조제를 여과한 후, 감압농축하여 얻은 고체에 n-헥산을 가하여 여과하고, n-헥산으로 세정하여 5.8g의 표기화합물을 백색결정으로서 얻었다.
(B) 4-플루오로-2,5-디메틸아니솔
5-플루오로-2-메톡시-4-메틸벤즈알데히드 17.5g을 메탄올 100ml에 현탁하고, 0℃에서 수소화붕소나트륨 4.7g을 가하고 30분간 교반하였다. 반응용액에 아세톤을 가하여 과잉 시약을 분해한 후, 감압농축하고, 아세트산에틸 150ml로 추출하고 유기층을 포화식염수로 세정한 후 무수황산마그네슘으로 건조하였다. 건조제를 여거한 후, 감압농축하여 얻은 백색결정을 피리딘 50ml에 용해하고, 무수아세트산 19.6ml를 가하고 실온에서 4시간 교반하였다. 반응용액을 찬 묽은 염산에 붓고, 30분간 교반한 후, 아세트산에틸을 가하여 유기층을 분리하고, 물, 포화탄산수소나트륨 수용액, 포화식염수로 세정한 후 무수황산마그네슘으로 건조하였다. 건조제를 여거한 후 감압농축하여 얻은 고체를 아세트산에틸 100ml에 용해하고 10% 팔라듐-탄소(50% 함수) 3g을 가하고, 상온상압에서 3시간 접촉수소화 반응을 행하였다. 셀라이트를 통하여 여과후, 여액을 농축하여 얻은 조생성물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하고 9.7g의 표제화합물을 무색유상물로서 얻었다.
(C) 4-플루오로-2,5-디메틸페놀
4-플루오로-2,5-디메틸아니솔 9.7g을 디클로로메탄 100ml에 용해하고 0℃에서 삼브롬화 붕소(1.0M 디클로로메탄 용액) 76ml을 가하여, 실온으로 되돌려, 1시간 교반하였다. 반응용액을 빙수에 붓고, 아세트산에틸 300ml을 가하고 유기층을 물, 포화탄산수소나트륨 수용액, 포화식염수로 순차 세정한 후 황산마그네슘으로 건조하였다. 건조제를 여거후 감압농축하여 얻은 조생성물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 8.5g의 표기화합물을 담갈색 유상물로서 얻었다.
(D) 5-플루오로-4,7-디메틸벤조푸란-2-카르바알데히드
4-플루오로-2,5-디메틸페놀을 출발원료로 하여 제조예 27에 나타낸 것과 같은 수법으로 표기화합물을 제조하였다.
제조예 30
4,7-디에틸-5-플루오로벤조푸란-2-카르바알데히드
(A) 3-에테닐-4-플루오로아니솔
메틸트리페닐포스포늄요오다이드 39.4g과 칼륨-tert-브톡사이드 10.9g을 테트라히드로푸란 150ml에 현탁하고, 질소기류하, 0℃에서 30분간 교반한 후, 2-플루오로-5-메톡시벤즈알데히드 10g의 테트라히드로푸란 20ml 용액을 적하하였다. 다시 1시간 교반후 물을 가하여 퀀칭하고 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 물 및 포화식염수로 순차 세정하고, 무수황산마그네슘으로 건조시킨 후에 감압하에서 농축하여 얻은 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(전개용매; 5% 아세트산에틸/n-헥산)로 처리하여 표기화합물 9.1g을 무색 유상물질로서 얻었다.
(B) 3-에틸-4-플루오로아니솔
3-에테닐-4-플루오로아니솔 9g을 에탄올 200ml에 용해하여 팔라듐탄소 0.9g을 가하고 수소분위기하, 하루밤 교반하였다. 반응액을 셀라이트 여과하고, 여액을 감압하에 농축하여 얻은 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(전개용매; 50% 아세트산 에틸/n-헥산)로 처리하여 표기화합물 7.0g을 무색 유상물로서 얻었다.
(C) 4-에틸-5-플루오로-2-메톡시벤즈알데히드
3-에틸-4-플루오로아니솔을 사용하여 제조예 29의 (A)와 같이 하여 표기화합물을 무색 고체로서 얻었다.
(D) 2,5-디에틸-4-플루오로아니솔
4-에틸-5-플루오로-2-메톡시벤즈알데히드를 사용하여 (A), (B)와 같이 하여 표기화합물을 무색 유상물질로서 얻었다.
2,5-디에틸-4-플루오로페놀
2,5-디에틸-4-플루오로아니솔을 사용하여 제조예 29의 (C)와 같이 하여 표기화합물을 무색 유상물질로서 얻었다.
(E) 4,7-디에틸-5-플루오로벤조푸란-2-카르바알데히드
3-에틸-4-플루오로아니솔을 사용하여 제조예 27과 같이 하여 표기화합물을 얻었다.
제조예 31
5-클로로-3-플루오로-4,7-디메틸벤조푸란
5-클로로-4,7-디메틸벤조푸란 2g의 헥산 용액 20ml에 브롬 0.9ml을 적하하고, 3시간 교반한 후, 반응액을 포화탄산수소나트륨 수용액에 붓고, 아세트산 에틸로 추출하였다. 유기층을 포화탄산수소나트륨 수용액과 포화식염수로 세정후 무수황산마그네슘으로 건조하고 여과후 여액을 농축하여 4g의 4-디브로모-5-클로로-2,4-디히드로-4,7-디메틸벤조푸란을 조생성물로 얻었다.
상기 브로마이드를 30ml의 벤젠:아세토니트릴(9:1)에 용해하고 0℃에서 플루오르화은 3g을 가하고, 질소분위기하 20시간 실온에서 교반하였다. 셀라이트 여과후, 여액을 농축하고, 조생성물에 물을 가하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 물과 포화식염수로 세정후, 무수황산마그네슘으로 건조하고, 여과후 여액을 농축하여 2.5g의 5-클로로-2,4-디플루오로-2,4-디히드로-4,7-디메틸벤조푸란을 조생성물로서 얻었다.
상기 디플루오라이드를 12ml의 칼륨 tert-부톡시드(1M의 tert-부탄올 용액)에 용해하고, 18-크라운-6을 4g 가하고 수소분위기하 12시간 실온에서 교반하였다. 물을 가하여 퀀칭하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 물과 포화식염수로 세정후, 무수황산마그네슘으로 건조하고, 여과후 여액을 농축하여 얻은 조생성물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 1.3g의 표기화합물을 담황색 유상물로서 얻었다.
제조예 32
4,7-디플루오로벤조푸란-2-카르바알데히드
(A) 2,5-디플루오로페놀 알릴 에테르
2,5-디플루오로페놀 10g을 디메틸포름알데히드 120ml에 용해하고, 실온에서 탄산칼륨 21g, 브롬화알릴 8.57ml를 순차 가한 후 80℃에서 1시간 교반하였다. 반응용액에 물을 가한 후, 아세트산 에틸로 추출하였다. 유기층을 포화식염수로 세정하고, 무수황산마그네슘으로 건조후, 감압하에 농축하여 얻는 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(전개용매; 5% 아세트산에틸/n-헥산)로 처리하여 표기화합물 13g을 무색 유상물로서 얻었다.
(B) 2-알릴-3,6-디플루오로페놀
2,5-디플루오로페놀 알릴 에테르 13g을 N,N-디메틸아닐린 90ml에 용해하고, 질소기류하 170℃에서 5시간 교반하였다. 반응용액을 10% 염화수소 수용액에 붓고, 아세트산 에틸로 추출하였다. 유기층을 포화식염수로 세정하고 무수황산마그네슘으로 건조후, 감압하에 농축하여 얻는 잔사를 실리카 겔 칼럼크로마토그래피(전개용매; 7% 아세트산에틸/n-헥산)로 처리하여 표기화합물 7.8g을 무색 유상물로서 얻었다.
(C) 4,7-디플루오로-2,3-디히드로-2-히드록시메틸벤조푸란
2-알릴-3,6-디플루오로페놀 7.0g을 디클로로메탄 100ml에 용해하여 질소기류하 0℃에서 3-클로로퍼옥시벤조산을 가한 후, 실온에서 2시간 교반하였다. 반응액에 물을 가한 후 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기층을 포화탄산수소나트륨 수용액, 포화식염수로 세정하고, 무수황산마그네슘으로 건조후 감압하에 농축하여 7.2g의 에폭시드를 조생성물로서 얻었다.
상기 에폭시드 7.2g을 디메틸술폭시드 30ml 및 물 10ml에 용해하여 실온에서 수산화칼륨을 가하고 4시간 교반하였다. 반응용액에 아세트산 에틸을 가하고, 유기층을 포화식염수로 세정하였다. 무수황산마그네슘으로 건조후, 감압하에 농축하여 얻은 잔사를 실리카 겔 크로마토그래피(전개용매; 20% 아세트산에틸/n-헥산)로 처리하여 표기화합물 1.2g을 무색 유상물로서 얻었다.
(D) 2-아세톡시메틸-4,7-디플루오로-2,3-디히드로벤조푸란
4,7-디플루오로-2,3-디히드로-2-히드록시메틸벤조푸란 1.2g을 피리딘 6ml에 용해하여 질소기류하 0℃에서 무수아세트산 0.73ml를 가한 후, 실온에서 17시간 교반하였다. 반응용액을 10% 염화수소 수용액에 붓고 아세트산 에틸로 추출하였다. 유기층을 포화식염수로 세정하고, 무수황산마그네슘으로 건조후, 감압하에 농축하여 얻는 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(전개용매; 5% 아세트산 에틸/n-헥산)로 처리하여 표기화합물 750mg을 무색 유상물로서 얻었다.
(E) 2-아세톡시메틸-4,7-디플루오로벤조푸란
2-아세톡시메틸-4,7-디플루오로-2,3-디히드로벤조푸란 750mg을 사염화탄소 15ml에 용해하여 실온에서 N-브로모숙신산이미드 582mg, 아조디이소프로필니트릴 10mg을 순차 가한후 1시간 가열환류하였다. 반응액을 유리필터를 통과시켜 여과후, 여액을 농축하여 얻는 유상물에 아세트산 에틸을 가하여 유기층을 포화식염수로 세정하고, 무수황산마그네슘으로 건조후 감압하 농축하여 800mg의 브로마이드를 조생성물로서 얻었다.
상기 브로마이드를 tert-부틸알콜 6ml에 용해하고, 질소기류하 실온에서 칼륨 tert-부톡시드(1.0M의 tert-부틸알콜 용액) 3.3ml을 가하여 실온에서 2시간 교반하였다. 반응용액에 아세트산 에틸을 가하고, 유기층을 포화식염수로 세정하였다. 무수황산마그네슘으로 건조후, 감압하에서 농축하여 얻은 잔사를 실리카 겔 크로마토그래피(전개용매; 10% 아세트산에틸/n-헥산)으로 처리하여 표기화합물 252mg을 무색 유상물로서 얻었다.
(F) 4,7-디플루오로-2-히드록시메틸벤조푸란
2-아세톡시메틸-4,7-디플루오로벤조푸란 252mg을 메탄올 5ml에 용해하여 실온에서 탄산칼륨 455mg을 가하고, 동일온도에서 2시간 교반하였다. 반응용액에 아세트산에틸을 가하고, 유기층을 포화식염수로 세정하였다. 무수황산마그네슘으로 건조후, 감압하에 농축하여 얻은 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(전개용매; 5% 아세트산에틸/n-헥산)로 처리하여 표기화합물 161mg을 무색 유상물로서 얻었다.
(G) 4,7-디플루오로벤조푸란-2-카르바알데히드
디메틸술폭시드 0.42ml 및 디클로로메탄 7ml에 -78℃에서 옥살릴 클로라이드 0.26ml를 가하여 3분간 동일온도에서 교반하였다. 여기에 4,7-디플루오로-2-히드록시벤조푸란 272mg을 동일온도에서 가하여 40분간 교반하였다. 반응액에 트리에틸아민 1.2ml를 가한 후 실온까지 승온시켜, 다시 실온에서 30분간 교반하였다. 반응액에 물을 가한 후 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화식염수로 세정하고, 무수황산마그네슘으로 건조후, 감압하에 농축하여 얻은 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(전개용매; 5% 아세트산에틸/n-헥산)로 처리하여 표기화합물 169mg을 무색 고체로서 얻었다.
실시예 1
4-{2-[5-(5,8-디메틸나프탈렌-2-일)피롤릴]}벤조산
(A) 2-아크릴로일-5,8-디메틸나프탈렌
5,8-디메틸-2-나프탈데히드 3.7g을 에테르 80ml에 용해하고, 여기에 비닐마그네슘브로마이드의 테트라히드로푸란 용액(1.0M) 30ml를 -78℃에서 가하고, 서서히 -30℃까지 승온하였다. 포화염화암모늄 수용액으로 퀀칭하고, 아세트산에틸로 추출하였다(100ml×2). 유기층을 합하고 포화식염수로 세정하고 무수황산마그네슘으로 건조하고, 여과후, 여액을 농축하여 5.0g의 알릴알콜을 조생성물로서 얻었다.
이것을 30ml의 디클로로메탄에 용해하고, 활성이산화망간 30g을 가하여 실온에서 40시간 교반하였다. 셀라이트 여과후, 여액을 농축하여 얻은 조생성물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 1.8g의 표제화합물을 얻고, 동시에 1.2g의 출발원료를 회수하였다.
(B)4-[4-(5,8-디메틸나프탈렌-2-일)-4-옥소-부타노일]벤조산메틸
(방법 1)
2-아크릴로일-5,8-디메틸나프탈렌 1.8g, 테레프탈알데히드산메틸 1.4g, 아세트산나트륨 0.23g, 3-벤질-5-(2-히드록시메틸)-4-메틸티아졸륨 클로라이드 0.23g, 에탄올 100ml의 혼합물을 10시간 가열환류하였다. 생기는 결정을 여과하고 에탄올로 세정후 건조하여 1.26g의 표제화합물을 무색 결정으로 얻었다.
(방법 2)
5,8-디메틸-2-나프탈데히드 1.0g, 4-아크릴로일-벤조산메틸 1.2g, 3-벤질-5-(2-히드록시메틸)-4-메틸티아졸륨클로라이드 0.28g, 트리에틸아민 0.88ml, N,N-디메틸포름아미드 20ml의 혼합물을 70℃에서 3시간 가열교반하였다. 실온까지 방냉후, 물을 가하여 아세트산에틸로 추출하였다(20ml×3). 유기층을 합하고 포화식염수로 세정하고, 무수황산마그네슘으로 건조하고, 여과후 여액을 농축하여 얻은 조결정을 n-헥산-아세트산에틸의 혼합용매로 세정하여 0.82g의 표제화합물을 무색 결정으로 얻었다.
(C) 4-{2-[5-(5,8-디메틸나프탈렌-2-일)피롤릴]}벤조산메틸
4-[4-(5,8-디메틸나프탈렌-2-일)-4-옥소-부타노일]벤조산메틸 0.5g, 아세트산암모늄 2.0g, 메탄올 20ml의 혼합물을 5시간 가열환류하였다. 실온까지 방냉후, 황색 결정을 여과하고, 메탄올로 세정후 건조하여 0.47g의 메틸에스테르체를 황색 결정으로 얻었다.
(D) 4-{2-[5-(5,8-디메틸나프탈렌-2-일)피롤릴]}벤조산
메틸에스테르체 0.68g, 에탄올 40ml, 5N 수산화나트륨 수용액 4ml의 혼합물을 1시간 환류하였다. 얻은 담황색 현탁액에 물을 가하여 용해하고, 여기에 6N 염산(약 3.5ml), 물 40ml를 가하여 석출하는 결정을 여과하고, 수세후 건조하여 0.52g의 표제화합물을 황색 결정으로서 얻었다.
실시예 2
4-{2-[5-(5,7-디메틸나탈렌-2-일)피롤릴]}벤조산
(A) 2-아크릴로일-5,7-디메틸나프탈렌
실시예 1의 (A)와 같이 하여 얻었다.
(B) 4-[4-(5,7-디메틸나프탈렌-2-일)-4-옥소부타노일]벤조산메틸
실시예 1의 (B), 방법 1과 같이 하여 얻었다.
(C) 4-{2-[5-(5,7-디메틸나프탈렌-2-일)피롤릴]}벤조산메틸
실시예 1의 (C)와 같이 하여 얻었다.
(D)4-{2-[5-(5,7-디메틸나프탈렌-2-일)피롤릴]}벤조산
실시예 1의 (D)와 같이 하여 얻었다.
실시예 3
4-{2-[5-(5,6,7,8-테트라메틸나프탈렌-2-일)피롤릴]}벤조산
(A) 2-아크릴로일-5,6,7,8-테트라메틸나프탈렌
실시예 1의 (A)와 같이 하여 얻었다.
(B) 4-[4-(5,6,7,8-테트라메틸나프탈렌-2-일)-4-옥소부타노일]벤조산메틸
실시예 1의 (B), 방법 1과 같이 하여 얻었다.
(C) 4-{2-[5-(5,6,7,8-테트라메틸나프탈렌-2-일)피롤릴]}벤조산메틸
실시예 1의 (C)와 같이 하여 얻었다.
(D) 4-{2-[5-(5,6,7,8-테트라메틸나프탈렌-2-일)피롤릴]}벤조산
실시예 1의 (D)와 같이 하여 얻었다.
실시예 4
4-{2-[5-(7-메톡시-8-메틸나프탈렌-2-일)피롤릴]}벤조산
(A) 4-[4-(7-메톡시-8-메톡시나프탈렌-2-일)-4-옥소부타노일]벤조산메틸
실시예 1의 (B), 방법 2와 같이 하여 얻었다.
(B) 4-{2-[5-(7-메톡시-8-메틸나프탈렌-2-일)피롤릴]}벤조산메틸
실시예 1의 (C)와 같이 하여 얻었다.
(C) 4-{2-[5-(7-메톡시-8-메틸나프탈렌-2-일]피롤릴]}벤조산
실시예 1의 (D)와 같이 하여 얻었다.
실시예 5
4-{2-[5-(7-메톡시-8-에틸나프탈렌-2-일)피롤릴]}벤조산
(A) 4-[4-(7-메톡시-8-에틸나프탈렌-2-일)-4-옥소부타노일]벤조산메틸
실시예 1의 (B), 방법 2와 같이 하여 얻었다.
(B) 4-{2-[5-(7-메톡시-8-에틸나프탈렌-2-일)피롤릴]}벤조산메틸
(C) 4-{2-[5-(7-메톡시-8-에틸나프탈렌-2-일)피롤릴]}벤조산
실시예 1의 (D)와 같이 하여 얻었다.
실시예 6
4-{2-[5-(8-메틸나프탈렌-2-일)피롤릴]}벤조산
(A) 4-[4-(8-메틸나프탈렌-2-일)-4-옥소부타노일]벤조산메틸
실시예 1의 (B), 방법 2와 같이 하여 얻었다.
(B) 4-{2-[5-(8-메틸나프탈렌-2-일)피롤릴]}벤조산메틸
실시예 1의 (D)와 같이 하여 얻었다.
(C) 4-{2-[5-(8-메틸나프탈렌-2-일)피롤릴]}벤조산
실시예 1의 (D)와 같이 하여 얻었다.
실시예 7
4-{2-[5-(8-에틸나프탈렌-2-일)피롤릴]}벤조산
(A) 4-[4-(8-에틸나프탈렌-2-일)-4-옥소부타노일]벤조산메틸
실시예 1의 (B), 방법 2와 같이 하여 얻었다.
(B) 4-{2-[5-(8-에틸나프탈렌-2-일)피롤릴]}벤조산메틸
실시예 1의 (C)와 같이 하여 얻었다.
(C) 4-{2-[5-(8-에틸나프탈렌-2-일)피롤릴]}벤조산
실시예 1의 (D)와 같이 하여 얻었다.
실시예 8
4-{2-[5-(8-이소프로필나프탈렌-2-일)피롤릴]}벤조산
(A) 4-[4-(8-이소프로필나프탈렌-2-일)-4-옥소부타노일]벤조산메틸
실시예 1의 (B), 방법 2와 같이 하여 얻었다.
(B) 4-{2-[5-(8-이소프로필나프탈렌-2-일)피롤릴]}벤조산메틸
실시예 1의 (C)와 같이 하여 얻었다.
(C) 4-{2-[5-(8-이소프로필나프탈렌-2-일)피롤릴]}벤조산
실시예 1의 (D)와 같이 하여 얻었다.
실시예 9
4-{2-[5-(8-이소프로필나프탈렌-2-일)피롤릴]}벤조산
(A) 4-[4-(8-이소프로필나프탈렌-2-일)-4-옥소부타노일]벤조산메틸
실시예 1의 (B), 방법 2와 같이 하여 얻었다.
(B) 4-{2-[5-(8-이소프로페닐나프탈렌-2-일)피롤릴]}벤조산메틸
실시예 1의 (C)와 같이 하여 얻었다.
(C) 4-{2-[5-(8-이소프로페닐나프탈렌-2-일)피롤릴]}벤조산
실시예 1의 (D)와 같이 하여 얻었다.
실시예 10
4-{2-[5-(8-페닐나프탈렌-2-일)피롤릴]}벤조산
(A) 4-[4-(8-페닐나프탈렌-2-일)-4-옥소부타노일]벤조산메틸
실시예 1의 (B), 방법 2와 같이 하여 얻었다.
(B) 4-{2-[5-(8-페닐나프탈렌-2-일)피롤릴]}벤조산메틸
실시예 1의 (C)와 같이 하여 얻었다.
(C) 4-{2-[5-(8-페닐나프탈렌-2-일)피롤릴]}벤조산
실시예 1의 (D)와 같이 하여 얻었다.
실시예 11
4-{2-[5-(5,8-디메틸나프탈렌-2-일)-1-메틸피롤릴]}벤조산
(A) 4-{2-[5-(5,8-디메틸나프탈렌-2-일)-1-메틸피롤릴]}벤조산메틸
질소분위기하, 4-{2-[5-(5,8-디메틸나프탈렌-2-일)피롤릴]}벤조산메틸 240 mg을 N,N-디메틸포름아미드 5ml에 용해하고, 여기에 수소화나트륨(60%) 33mg을 가하여, 1시간 교반하였다. 이어서 요오드화메틸 0.06ml를 0℃에서 적하하고, 실온에서 1시간 교반하였다. 포화염화암모늄 수용액을 가하고, 아세트산에틸로 추출하고(30ml×2), 유기층을 합하고 포화식염수로 세정하였다. 무수황산마그네슘으로 건조후, 여과하여 여액을 농축함으로써 300mg의 표제화합물을 조생성물로서 얻었다.
(B) 4-{2-[5-(5,8-디메틸나프탈렌-2-일)-1-메틸피롤릴]}벤조산
실시예 1의 (D)와 같이 하여 얻었다.
실시예 12
4-{2-[5-(5,8-디메틸나프탈렌-2-일)-1-이소프로필피롤릴]}벤조산
(A) 4-{2-[5-(5,8-디메틸나프탈렌-2-일)-1-이소프로필피롤릴]}벤조산메틸
4-[4-(5,8-디메틸나프탈렌-2-일)-4-옥소-부타노일]벤조산메틸 0.23g을 아세트산 4ml에 용해하고, 실온에서 이소프로필아민 4ml를 가하고 2시간 가열환류하였다. 실온까지 방냉후, 물을 가하고 아세트산에틸로 추출하고(30ml×2), 유기층을 합하고 포화탄산수소나트륨 수용액, 포화식염수의 순으로 세정하였다. 무수황산마그네슘으로 건조후, 여과하고 여액을 농축하여 얻은 조생성물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 95mg의 표제화합물을 얻었다.
(B) 4-{2-[5-(5,8-디메틸나프탈렌-2-일)-1-이소프로필피롤릴]}벤조산
실시예 1의 (D)와 같이 하여 얻었다.
실시예 13
4-{2-[5-(4,7-디메틸벤조푸란-2-일)피롤릴]}벤조산
(A) 4-[4-(4,7-디메틸벤조푸란-2-일)-4-옥소부타노일]벤조산메틸
실시예 1의 (B), 방법 2와 같이 하여 얻었다.
(B) 4-{2-[5-(4,7-디메틸벤조푸란-2-일)피롤릴]}벤조산메틸
실시예 1의 (C)와 같이 하여 얻었다.
(C) 4-{2-[5-(4,7-디메틸벤조푸란-2-일)피롤릴]}벤조산
실시예 1의 (D)와 같이 하여 얻었다.
실시예 14
4-{2-[5-(4,7-디클로로벤조푸란-2-일)피롤릴]}벤조산
실시예 1의 (D)와 같이 하여 얻었다.
실시예 15
4-{2-[5-(7-클로로벤조푸란-2-일)피롤릴]}벤조산
실시예 1의 (D)와 같이 하여 얻었다.
실시예 16
4-{2-[5-(7-n-프로필벤조푸란-2-일)피롤릴]}벤조산
실시예 1의 (D)와 같이 하여 얻었다.
실시예 17
4-{2-[5-(4-메틸-7-에틸벤조푸란-2-일)피롤릴]}벤조산
실시예 1의 (D)와 같이 하여 얻었다.
실시예 18
4-{2-[5-(4-메틸-7-n-프로필벤조푸란-2-일)피롤릴]}벤조산
실시예 1의 (D)와 같이 하여 얻었다.
실시예 19
4-{2-[5-(4-클로로-7-메틸벤조푸란-2-일)피롤릴]}벤조산
실시예 1의 (D)와 같이 하여 얻었다.
실시예 20
4-{2-[5-(4-클로로-7-메틸벤조푸란-2-일)피롤릴]}벤조산
실시예 1의 (D)와 같이 하여 얻었다.
실시예 21
4-{2-[5-(4-클로로-7-n-프로필벤조푸란-2-일)피롤릴]}벤조산
실시예 1의 (D)와 같이 하여 얻었다.
실시예 22
4-{2-[5-(5-클로로-7-메틸벤조푸란-2-일)피롤릴]}벤조산
실시예 1의 (D)와 같이 하여 얻었다.
실시예 23
4-{2-[5-(5-클로로-7-에틸벤조푸란-2-일)피롤릴]}벤조산
실시예 1의 (D)와 같이 하여 얻었다.
실시예 24
4-{2-[5-(5-클로로-7-n-프로필벤조푸란-2-일)피롤릴]}벤조산
실시예 1의 (D)와 같이 하여 얻었다.
실시예 25
4-{2-[5-(5-플루오로-7-에틸벤조푸란-2-일)피롤릴]}벤조산
실시예 1의 (D)와 같이 하여 얻었다.
실시예 26
4-{2-[5-(5-플루오로-7-n-프로필벤조푸란-2-일)피롤릴]}벤조산
실시예 1의 (D)와 같이 하여 얻었다.
실시예 27
4-{2-[5-(4,7-디플루오로벤조푸란-2-일)피롤릴]}벤조산
실시예 1의 (D)와 같이 하여 얻었다.
실시예 28
4-{2-[5-(5-클로로-7-이소프로페닐벤조푸란-2-일)피롤릴]}벤조산
실시예 1의 (D)와 같이 하여 얻었다.
실시예 29
4-{2-[5-(5-클로로-7-이소프로필벤조푸란-2-일)피롤릴]}벤조산
실시예 1의 (D)와 같이 하여 얻었다.
실시예 30
4-{2-[5-(5-메틸-7-n-프로필벤조푸란-2-일)피롤릴]}벤조산
실시예 1의 (D)와 같이 하여 얻었다.
실시예 31
4-{2-[5-(5-메틸-7-이소프로페닐벤조푸란-2-일)피롤릴]}벤조산
실시예 1의 (D)와 같이 하여 얻었다.
실시예 32
4-{2-[5-(5-메틸-7-이소프로필벤조푸란-2-일)피롤릴]}벤조산
실시예 1의 (D)와 같이 하여 얻었다.
실시예 33
4-{2-[5-(5-메틸-7-에틸벤조푸란-2-일)피롤릴]}벤조산
실시예 1의 (D)와 같이 하여 얻었다.
실시예 34
4-{2-[5-(4-메틸-7-이소프로필벤조푸란-2-일)피롤릴]}벤조산
실시예 1의 (D)와 같이 하여 얻었다.
실시예 35
4-{2-[5-(5-메톡시-7-에틸벤조푸란-2-일)피롤릴]}벤조산
실시예 1의 (D)와 같이 하여 얻었다.
실시예 36
4-{2-[5-(5-메톡시-7-n-프로필벤조푸란-2-일)피롤릴]}벤조산
실시예 1의 (D)와 같이 하여 얻었다.
실시예 37
4-{2-[5-(4-메톡시-7-에틸벤조푸란-2-일)피롤릴]}벤조산
실시예 1의 (D)와 같이 하여 얻었다.
실시예 38
4-{2-[5-(4-메톡시-7-n-프로필벤조푸란-2-일)피롤릴]}벤조산
실시예 1의 (D)와 같이 하여 얻었다.
실시예 39
4-{2-[5-(5-인다노[4,5-b]푸란-2-일)피롤릴]벤조산
실시예 1의 (D)와 같이 하여 얻었다.
실시예 40
4-{2-[5-(6,7-디메틸벤조푸란-2-일)피롤릴]}벤조산
실시예 1의 (D)와 같이 하여 얻었다.
실시예 41
4-{2-[5-(7-페녹시벤조푸란-2-일)피롤릴]}벤조산
실시예 1의 (D)와 같이 하여 얻었다.
실시예 42
4-{2-[5-(4-플루오로-7-클로로벤조푸란-2-일)피롤릴]}벤조산
실시예 1의 (D)와 같이 하여 얻었다.
실시예 43
4-{2-[5-(5-플루오로-7-클로로벤조푸란-2-일)피롤릴]}벤조산
실시예 1의 (D)와 같이 하여 얻었다.
실시예 44
4-{2-[5-(7-트리플루오로메틸벤조푸란-2-일)피롤릴]}벤조산
실시예 1의 (D)와 같이 하여 얻었다.
실시예 45
4-{2-[5-(5,7-디클로로벤조푸란-2-일)피롤릴]}벤조산
실시예 1의 (D)와 같이 하여 얻었다.
실시예 46
4-{2-[5-(4,7-디클로로-3-메틸벤조푸란-2-일)피롤릴]}벤조산
실시예 1의 (D)와 같이 하여 얻었다.
실시예 47
4-{2-[5-(3,4,7-트리메틸벤조푸란-2-일)피롤릴]}벤조산
실시예 1의 (D)와 같이 하여 얻었다.
실시예 48
4-{2-[5-(7-이소프로필벤조푸란-2-일)피롤릴]}벤조산
실시예 1의 (D)와 같이 하여 얻었다.
실시예 49
4-{2-[5-(4,6-디메틸벤조푸란-2-일)피롤릴]}벤조산
실시예 1의 (D)와 같이 하여 얻었다.
실시예 50
4-{2-[5-(5,7-디메틸벤조푸란-2-일)피롤릴]}벤조산
실시예 1의 (D)와 같이 하여 얻었다.
실시예 51
4-{2-[5-(4-메톡시-7-메틸벤조푸란-2-일)피롤릴]}벤조산
실시예 1의 (D)와 같이 하여 얻었다.
실시예 52
4-{2-[5-(7-에톡시벤조푸란-2-일)피롤릴]}벤조산
실시예 1의 (D)와 같이 하여 얻었다.
실시예 53
4-{2-[5-(7-클로로-4-메틸벤조푸란-2-일)피롤릴]}벤조산
실시예 1의 (D)와 같이 하여 얻었다.
실시예 54
4-{2-[5-(7-메톡시벤조푸란-2-일)피롤릴]}벤조산
실시예 1의 (D)와 같이 하여 얻었다.
실시예 55
4-{2-[5-(7-에틸벤조푸란-2-일)피롤릴]}벤조산
실시예 1의 (D)와 같이 하여 얻었다.
실시예 56
4-{2-[5-(7-페닐벤조푸란-2-일)피롤릴]}벤조산
실시예 1의 (D)와 같이 하여 얻었다.
실시예 57
4-{2-[5-(7-메틸벤조푸란-2-일)피롤릴]}벤조산
실시예 1의 (D)와 같이 하여 얻었다.
실시예 58
4-{2-[5-(4,5-디메틸벤조푸란-2-일)피롤릴]}벤조산
실시예 1의 (D)와 같이 하여 얻었다.
실시예 59
4-{2-[5-(4-메틸벤조푸란-2-일)피롤릴]}벤조산
실시예 1의 (D)와 같이 하여 얻었다.
실시예 60
4-{2-[5-(4-클로로벤조푸란-2-일)피롤릴]}벤조산
실시예 1의 (D)와 같이 하여 얻었다.
실시예 61
4-{2-[5-(5-클로로벤조푸란-2-일)피롤릴]}벤조산
실시예 1의 (D)와 같이 하여 얻었다.
실시예 62
4-{2-[5-(4,7-디메틸벤조푸란-2-일)푸릴]}벤조산
실시예 1의 (D)와 같이 하여 얻었다.
실시예 63
4-{2-[5-(4,7-디메틸벤조푸란-2-일)티에닐]}벤조산
실시예 1의 (D)와 같이 하여 얻었다.
실시예 64
4-{2-[5-(4,7-디클로로벤조푸란-2-일)푸릴]}벤조산
실시예 1의 (D)와 같이 하여 얻었다.
실시예 65
4-{2-[5-(4,7-디클로로벤조푸란-2-일)티에닐]}벤조산
실시예 1의 (D)와 같이 하여 얻었다.
실시예 66
5-{2-[5-(4,7-디메틸벤조푸란-2-일)피롤릴]}티오펜-2-카르복실산
실시예 1의 (D)와 같이 하여 얻었다.
실시예 67
4-{2-[5-(2,3,4,7-테트라디메틸벤조푸란-5-일)피롤릴]}벤조산
실시예 1의 (D)와 같이 하여 얻었다.
실시예 68
4-{2-[5-(2,3-디메틸벤조푸란-5-일)피롤릴]}벤조산
실시예 1의 (D)와 같이 하여 얻었다.
실시예 69
4-{2-[5-(7-클로로벤조티오펜-2-일)피롤릴]}벤조산
실시예 1의 (D)와 같이 하여 얻었다.
실시예 70
4-{2-[5-(5,7-디메틸벤조티오펜-2-일)피롤릴]}벤조산
실시예 1의 (D)와 같이 하여 얻었다.
실시예 71
4-{2-[5-(7-n-프로필벤조티오펜-2-일)피롤릴]}벤조산
실시예 1의 (D)와 같이 하여 얻었다.
실시예 72
4-{2-[5-(5-플루오로-7-메틸벤조티오펜-2-일)피롤릴]}벤조산
실시예 1의 (D)와 같이 하여 얻었다.
실시예 73
4-{2-[5-(5-클로로-7-메틸벤조티오펜-2-일)피롤릴]}벤조산
실시예 1의 (D)와 같이 하여 얻었다.
실시예 74
4-{2-[5-(7-에틸벤조티오펜-2-일)피롤릴]}벤조산
실시예 1의 (D)와 같이 하여 얻었다.
실시예 75
4-{2-[5-(7-클로로-4-메틸벤조티오펜-2-일)피롤릴]}벤조산
실시예 1의 (D)와 같이 하여 얻었다.
실시예 76
4-{2-[5-(7-이소프로필벤조티오펜-2-일)피롤릴]}벤조산
실시예 1의 (D)와 같이 하여 얻었다.
실시예 77
4-{2-[5-(4,7-디메틸벤조티오펜-2-일)피롤릴]}벤조산
실시예 1의 (D)와 같이 하여 얻었다.
실시예 78
4-{2-[5-(4,7-디클로로벤조티오펜-2-일)피롤릴]}벤조산
실시예 1의 (D)와 같이 하여 얻었다.
실시예 79
4-{2-[5-(3,4,7-트리메틸벤조티오펜-2-일)피롤릴]}벤조산
실시예 1의 (D)와 같이 하여 얻었다.
실시예 80
4-{2-[5-(8-메톡시메틸나프탈렌-2-일)피롤릴]}벤조산
실시예 1의 (D)와 같이 하여 얻었다.
실시예 81
4-{2-[5-(8-에톡시나프탈렌-2-일)피롤릴]}벤조산
실시예 1의 (D)와 같이 하여 얻었다.
실시예 82
4-{2-[5-(8-이소프로폭시나프탈렌-2-일)피롤릴]}벤조산
실시예 1의 (D)와 같이 하여 얻었다.
실시예 83
4-{2-[5-(8-메톡시나프탈렌-2-일)피롤릴]}벤조산
실시예 1의 (D)와 같이 하여 얻었다.
실시예 84
4-{2-[5-(8-(2-푸릴)나프탈렌-2-일)피롤릴]}벤조산
실시예 1의 (D)와 같이 하여 얻었다.
실시예 85
4-{2-[5-(7-히드록시-8-이소프로페닐나프탈렌-2-일)피롤릴]}벤조산
실시예 1의 (D)와 같이 하여 얻었다.
실시예 86
4-{2-[5-(8-(1-메톡시에틸)나프탈렌-2-일)피롤릴]}벤조산
실시예 1의 (D)와 같이 하여 얻었다.
실시예 87
4-{2-[5-(8-(2-티에닐)나프탈렌-2-일)피롤릴]}벤조산
실시예 1의 (D)와 같이 하여 얻었다.
실시예 88
4-{2-[5-(5-메톡시-8-이소프로페닐나프탈렌-2-일)피롤릴]}벤조산
실시예 1의 (D)와 같이 하여 얻었다.
실시예 89
4-{2-[5-(5-메톡시-8-이소프로필나프탈렌-2-일)피롤릴]}벤조산
실시예 1의 (D)와 같이 하여 얻었다.
실시예 90
4-{2-[5-(5-메톡시-8-에틸나프탈렌-2-일)피롤릴]}벤조산
실시예 1의 (D)와 같이 하여 얻었다.
실시예 91
4-{2-[5-(5-메톡시-8-메틸나프탈렌-2-일)피롤릴]}벤조산
실시예 1의 (D)와 같이 하여 얻었다.
실시예 92
4-{2-[5-(7-클로로-5-메톡시벤조푸란-2-일)피롤릴]}벤조산
실시예 1의 (D)와 같이 하여 얻었다.
실시예 93
4-{2-[5-(7-클로로-5-메틸벤조푸란-2-일)피롤릴]}벤조산
실시예 1의 (D)와 같이 하여 얻었다.
실시예 94
4-{2-[5-(7-클로로-5-에틸벤조푸란-2-일)피롤릴]}벤조산
실시예 1의 (D)와 같이 하여 얻었다.
실시예 95
4-{2-[5-(7-클로로-4,5-디메틸벤조푸란-2-일)피롤릴]}벤조산
실시예 1의 (D)와 같이 하여 얻었다.
실시예 96
4-{2-[5-(5-에틸-7-메틸벤조푸란-2-일)피롤릴]}벤조산
실시예 1의 (D)와 같이 하여 얻었다.
실시예 97
4-{2-[5-(7-클로로-5-이소프로페닐벤조푸란-2-일)피롤릴]}벤조산
실시예 1의 (D)와 같이 하여 얻었다.
실시예 98
4-{2-[5-(5,7-디클로로-3-디메틸벤조푸란-2-일)피롤릴]}벤조산
실시예 1의 (D)와 같이 하여 얻었다.
실시예 99
4-{2-[5-(7-클로로-4-에틸벤조푸란-2-일)피롤릴]}벤조산
실시예 1의 (D)와 같이 하여 얻었다.
실시예 100
4-{2-[5-(4,5,7-트리메틸벤조푸란-2-일)피롤릴]}벤조산
실시예 1의 (D)와 같이 하여 얻었다.
실시예 101
4-{2-[5-(6-클로로-7-n-프로필벤조푸란-2-일)피롤릴]}벤조산
실시예 1의 (D)와 같이 하여 얻었다.
실시예 102
4-{2-[5-(4-클로로-7-n-부틸벤조푸란-2-일)피롤릴]}벤조산
실시예 1의 (D)와 같이 하여 얻었다.
실시예 103
4-{2-[5-(3,5-디클로로-4,7-디메틸벤조푸란-2-일)피롤릴]}벤조산
실시예 1의 (D)와 같이 하여 얻었다.
실시예 104
4-{2-[5-(3-클로로-4,7-디메틸벤조푸란-2-일)피롤릴]}벤조산
(A) 4-{2-[5-(3-클로로-4,7-디메틸벤조푸란-2-일)피롤릴]}벤조산메틸
4-{2-[5-(4,7-디메틸벤조푸란-2-일)피롤릴]}벤조산메틸 0.30g을 N,N-디메틸포름아미드 10ml에 용해하고, N-클로로숙신이미드 0.13g을 가하여 실온에서 14시간 교반하였다. 반응용액에 아세트산에틸 30ml을 가하고 유기층을 포화식염수로 세정후, 무수황산마그네슘으로 건조하였다. 건조제를 여거한 후, 여액을 농축하여 얻은 조생성물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하고, 얻은 고체를 메탄올로 세정하여 0.12g의 표기화합물을 담황색 결정으로서 얻었다.
(B) 4-{2-[5-(3-클로로-4,7-디메틸벤조푸란-2-일)피롤릴]}벤조산
실시예 1의 (D)와 같이 하여 얻었다.
실시예 105
4-{2-[5-(4,7-디에틸벤조푸란-2-일)피롤릴]}벤조산
실시예 1의 (D)와 같이 하여 얻었다.
실시예 106
4-{2-[5-(5-클로로-7-플루오로벤조푸란-2-일)피롤릴]}벤조산
실시예 1의 (D)와 같이 하여 얻었다.
실시예 107
4-{2-[5-(7-에티닐벤조푸란-2-일)피롤릴]}벤조산
실시예 1의 (D)와 같이 하여 얻었다.
실시예 108
4-{2-[5-(7-(2-메톡시에틸벤조푸란-2-일)피롤릴]}벤조산
실시예 1의 (D)와 같이 하여 얻었다.
실시예 109
4-{2-[5-(5-플루오로-7-메틸벤조푸란-2-일)피롤릴]}벤조산
실시예 1의 (D)와 같이 하여 얻었다.
실시예 110
4-{2-[5-(4-플루오로-7-메틸벤조푸란-2-일)피롤릴]}벤조산
실시예 1의 (D)와 같이 하여 얻었다.
실시예 111
4-{2-[5-(7-브로모-4-플루오로벤조푸란-2-일)피롤릴]}벤조산
실시예 1의 (D)와 같이 하여 얻었다.
실시예 112
2-{2-[5-(4,7-디메틸벤조푸란-2-일)피롤릴]}피리딘-5-카르복실산
실시예 1의 (D)와 같이 하여 얻었다.
실시예 113
4-{2-[5-(4,6,7-트리메틸벤조푸란-2-일)피롤릴]}벤조산
실시예 1의 (D)와 같이 하여 얻었다.
실시예 114
6-{2-[5-(4,7-디메틸벤조푸란-2-일)피롤릴]}-2-나프토에산
실시예 1의 (D)와 같이 하여 얻었다.
실시예 115
4-{2-[5-(4,7-디메틸벤조푸란-2-일)피롤릴]}-1-나프토에산
실시예 1의 (D)와 같이 하여 얻었다.
실시예 116
2,5-디메틸-4-{2-[5-(4,7-디메틸벤조푸란-2-일)피롤릴]}벤조산
실시예 1의 (D)와 같이 하여 얻었다.
실시예 117
5-{2-[5-(4,7-메틸벤조프란-2-일)피롤릴]}-2-푸란카르복실산
실시예 1의 (D)와 같이 하여 얻었다.
실시예 118
3-{2-[5-(4,7-디메틸벤조푸란-2-일)피롤릴]}벤조산
실시예 1의 (D)와 같이 하여 얻었다.
실시예 119
3-브로모-4-{2-[5-(나프토[1,2-b]푸란-2-일)피롤릴]}벤조산
실시예 1의 (D)와 같이 하여 얻었다.
실시예 120
3-브로모-4-{2-[5-(4,7-디클로로벤조푸란-2-일)피롤릴]}벤조산
실시예 1의 (D)와 같이 하여 얻었다.
실시예 121
4-{2-[5-(3,4-디메틸나프탈렌-1-일)피롤릴]}벤조산
실시예 1의 (D)와 같이 하여 얻었다.
실시예 122
4-{2-[5-(5,8-디메틸나프탈렌-2-일)티에닐]}벤조산
실시예 1의 (D)와 같이 하여 얻었다.
실시예 123
4-{2-[5-(5,8-디나프탈렌-2-일)푸릴]}벤조산
실시예 1의 (D)와 같이 하여 얻었다.
실시예 124
4-{2-[5-(8-에틸-1-메톡시나프탈렌-2-일)피롤릴]}벤조산
실시예 1의 (D)와 같이 하여 얻었다.
실시예 125
4-{2-[5-(8-메틸-1-메톡시나프탈렌-2-일)피롤릴]}벤조산
실시예 1의 (D)와 같이 하여 얻었다.
실시예 126
4-{2-[5-(5-아세나프테닐)피롤릴]}벤조산
실시예 1의 (D)와 같이 하여 얻었다.
실시예 127
4-{2-[5-(5,8-디메틸-2H-크로멘-3-일)피롤릴]}벤조산
실시예 1의 (D)와 같이 하여 얻었다.
실시예 128
4-{2-[5-(5-이소프로필-8-메틸-2H-크로멘-3-일)피롤릴]}벤조산
실시예 1의 (D)와 같이 하여 얻었다.
실시예 129
4-{2-[5-(5-메틸-2H-크로멘-3-일)피롤릴]}벤조산
실시예 1의 (D)와 같이 하여 얻었다.
실시예 130
4-{2-[5-(5-에틸-2H-크로멘-3-일)피롤릴]}벤조산
실시예 1의 (D)와 같이 하여 얻었다.
실시예 131
4-{2-[5-(5-메톡시-2H-크로멘-3-일)피롤릴]}벤조산
실시예 1의 (D)와 같이 하여 얻었다.
실시예 132
4-{2-[5-(8-메톡시-7-메틸-2H-크로멘-3-일)피롤릴]}벤조산
실시예 1의 (D)와 같이 하여 얻었다.
실시예 133
4-{2-[5-(4-메틸-2H-크로멘-6-일)피롤릴]}벤조산
실시예 1의 (D)와 같이 하여 얻었다.
실시예 134
4-{2-[5-(5-브로모-8-메톡시-2H-크로멘-3-일)피롤릴]}벤조산
실시예 1의 (D)와 같이 하여 얻었다.
실시예 135
4-{2-[5-(8-메톡시-5-메틸-2H-크로멘-3-일)피롤릴]}벤조산
실시예 1의 (D)와 같이 하여 얻었다.
실시예 136
4-{2-[5-(5-프로필-2H-크로멘-3-일)피롤릴]}벤조산
실시예 1의 (D)와 같이 하여 얻었다.
실시예 137
4-{2-[5-(5-클로로-8-메틸-2H-크로멘-2-일)피롤릴]}벤조산
실시예 1의 (D)와 같이 하여 얻었다.
실시예 138
4-{2-[5-(5,7,8-트리메틸-2H-크로멘-3-일)피롤릴]}벤조산
실시예 1의 (D)와 같이 하여 얻었다.
실시예 139
4-{2-[5-(5,7-디메틸-2H-크로멘-3-일)피롤릴]}벤조산
실시예 1의 (D)와 같이 하여 얻었다.
실시예 140
4-{2-[5-(7,8-디메틸-2H-크로멘-3-일)피롤릴]}벤조산
실시예 1의 (D)와 같이 하여 얻었다.
실시예 141
4-{2-[5-(6-메틸-2H-크로멘-3-일)피롤릴]}벤조산
실시예 1의 (D)와 같이 하여 얻었다.
실시예 142
4-{2-[5-(5,6-디메틸-2H-크로멘-3-일)피롤릴]}벤조산
실시예 1의 (D)와 같이 하여 얻었다.
실시예 143
4-{2-[5-(6-클로로-2H-크로멘-3-일)피롤릴]}벤조산
실시예 1의 (D)와 같이 하여 얻었다.
실시예 144
4-{2-[5-(7-클로로-2H-크로멘-3-일)피롤릴]}벤조산
실시예 1의 (D)와 같이 하여 얻었다.
실시예 145
4-{2-[5-(5,6,7-트리메틸-2H-크로멘-3-일)피롤릴]}벤조산
실시예 1의 (D)와 같이 하여 얻었다.
실시예 146
4-{2-[5-(5,6,8-트리메틸-2H-크로멘-3-일)피롤릴]}벤조산
실시예 1의 (D)와 같이 하여 얻었다.
실시예 147
4-{2-[5-(5-클로로-2H-크로멘-3-일)피롤릴]}벤조산
실시예 1의 (D)와 같이 하여 얻었다.
실시예 148
4-{2-[5-(8-메틸-2H-크로멘-3-일)피롤릴]}벤조산
실시예 1의 (D)와 같이 하여 얻었다.
실시예 149
4-{2-[5-(8-트리플루오로메틸-2H-크로멘-3-일)피롤릴]}벤조산
실시예 1의 (D)와 같이 하여 얻었다.
실시예 150
4-[2-{5-(3-플루오로-4,7-디메틸벤조푸란-2-일)피롤릴}]벤조산
(A) 4-{2-[5-(3-플루오로-4,7-디메틸벤조푸란-2-일)피롤릴]}벤조산메틸
4-{2-[5-(4,7-디메틸벤조푸란-2-일)피롤릴]}벤조산메틸 0.20g을 무수테트라히드로푸란 5ml에 용해하고, N-플루오로-3,5-디클로로피리디늄트리플레이트 0.20g을 가하고 실온에서 30분간 교반하였다. 반응용액을 냉포화탄산수소나트륨 수용액에 붓고 아세트산에틸 50ml을 가하고 유기층을 포화식염수로 세정후 무수황산마그네슘으로 건조하였다. 건조제를 여거후 여액을 농축하여 얻은 조생성물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 0.05g의 표기화합물을 담황색 결정으로서 얻었다.
(B) 4-[2-{5-(3-플루오로-4,7-디메틸벤조푸란-2-일)피롤릴}]벤조산
실시예 1의 (D)와 같이 하여 얻었다.
실시예 151
4-[2-{5-(3-브로모-4,7-디메틸벤조푸란-2-일)피롤릴}]벤조산
(A) 4-{2-[5-(3-브로모-4,7-디메틸벤조푸란-2-일)피롤릴]}벤조산메틸
N-클로로숙신이미드 대신 N-브로모숙신이미드를 사용하여 3-클로로체와 동일하게 제조하였다.
(B) 4-[2-{5-(3-브로모-4,7-디메틸벤조푸란-2-일)피롤릴}]벤조산
실시예 1의 (D)와 같이 하여 얻었다.
실시예 152
4-[2-{5-(6,7-디클로로벤조푸란-2-일)피롤릴}]벤조산
실시예 1의 (D)와 같이 하여 얻었다.
실시예 153
4-[2-{5-(3-클로로-5,7-디메틸벤조푸란-2-일)피롤릴}]벤조산
실시예 1의 (D)와 같이 하여 얻었다.
실시예 154
4-[2-{5-(3-클로로-7-프로필벤조푸란-2-일)피롤릴}]벤조산
실시예 1의 (D)와 같이 하여 얻었다.
실시예 155
4-[2-{5-(3-플루오로-5,7-디메틸벤조푸란-2-일)피롤릴}]벤조산
실시예 1의 (D)와 같이 하여 얻었다.
실시예 156
4-[2-{5-(5-플루오로-3,7-디메틸벤조푸란-2-일)피롤릴}]벤조산
실시예 1의 (D)와 같이 하여 얻었다.
실시예 157
4-[2-{5-(5-플루오로-4,7-디메틸벤조푸란-2-일)피롤릴}]벤조산
실시예 1의 (D)와 같이 하여 얻었다.
실시예 158
4-[2-{5-(5-플루오로-3,4,7-트리메틸벤조푸란-2-일)피롤릴}]벤조산
실시예 1의 (D)와 같이 하여 얻었다.
실시예 159
4-[2-{5-(3,5-디플루오로-4,7-디메틸벤조푸란-2-일)피롤릴}]벤조산
실시예 1의 (D)와 같이 하여 얻었다.
실시예 160
4-[2-{5-(3-클로로-5-플루오로-4,7-디메틸벤조푸란-2-일)피롤릴}]벤조산
실시예 1의 (D)와 같이 하여 얻었다.
실시예 161
4-[2-{5-(7-에톡시-5-플루오로-4-메틸벤조푸란-2-일)피롤릴}]벤조산
실시예 1의 (D)와 같이 하여 얻었다.
실시예 162
4-[2-{5-(7-에틸-5-플루오로-4-메틸벤조푸란-2-일)피롤릴}]벤조산
실시예 1의 (D)와 같이 하여 얻었다.
실시예 163
4-[2-{5-(7-에틸-3,5-디플루오로-4-메틸벤조푸란-2-일)피롤릴}]벤조산
실시예 1의 (D)와 같이 하여 얻었다.
실시예 164
4-[2-{5-(7-클로로-4-플루오로벤조티오펜-2-일)피롤릴}]벤조산
실시예 1의 (D)와 같이 하여 얻었다.
실시예 165
4-[2-{5-(3,5-디클로로-7-메틸벤조티오펜-2-일)피롤릴}]벤조산
실시예 1의 (D)와 같이 하여 얻었다.
실시예 166
4-[2-{5-(3-클로로-5-플루오로-7-메틸벤조티오펜-2-일)피롤릴}]벤조산
실시예 1의 (D)와 같이 하여 얻었다.
실시예 167
4-[2-{5-(7-플루오로-4-트리플루오로메틸벤조푸란-2-일)피롤릴}]벤조산
실시예 1의 (D)와 같이 하여 얻었다.
실시예 168
4-[2-{5-(3-클로로-5-플루오로-7-메틸벤조푸란-2-일)피롤릴}]벤조산
실시예 1의 (D)와 같이 하여 얻었다.
실시예 169
4-[2-{5-(3-클로로-7-에틸-5-플루오로벤조푸란-2-일)피롤릴}]벤조산
실시예 1의 (D)와 같이 하여 얻었다.
실시예 170
4-[2-{5-(3-클로로-5-플루오로-7-프로필벤조푸란-2-일)피롤릴}]벤조산
실시예 1의 (D)와 같이 하여 얻었다.
실시예 171
4-[2-{5-(3-클로로-5-플루오로-7-프로필벤조푸란-2-일)-3-클로로피롤릴}]벤조산
실시예 1의 (D)와 같이 하여 얻었다.
실시예 172
4-[2-{5-(3-브로모-5-플루오로-7-메틸벤조푸란-2-일)피롤릴}]벤조산
실시예 1의 (D)와 같이 하여 얻었다.
실시예 173
4-[2-{5-(7-에틸-5-플루오로-3-메틸벤조푸란-2-일)피롤릴}]벤조산
실시예 1의 (D)와 같이 하여 얻었다.
실시예 174
4-[2-{5-(3,5-디플루오로-7-에틸벤조푸란-2-일)피롤릴}]벤조산
실시예 1의 (D)와 같이 하여 얻었다.
실시예 175
4-[2-{5-(4-에틸-5-플루오로-7-메틸벤조푸란-2-일)피롤릴}]벤조산
실시예 1의 (D)와 같이 하여 얻었다.
실시예 176
4-[2-{5-(4,7-디에틸-3,5-디플루오로벤조푸란-2-일)피롤릴}]벤조산
실시예 1의 (D)와 같이 하여 얻었다.
실시예 177
4-[2-{5-(3-브로모-4,7-디에틸-5-플루오로벤조푸란-2-일)피롤릴}]벤조산
실시예 1의 (D)와 같이 하여 얻었다.
실시예 178
4-[2-{5-(3,5-디클로로-7-메틸벤조푸란-2-일)피롤릴}]벤조산
실시예 1의 (D)와 같이 하여 얻었다.
실시예 179
4-[2-{5-(3,5-디클로로-7-에틸벤조푸란-2-일)피롤릴}]벤조산
실시예 1의 (D)와 같이 하여 얻었다.
실시예 180
4-[2-{5-(3-플루오로-4,5,7-트리메틸벤조푸란-2-일)피롤릴}]벤조산
실시예 1의 (D)와 같이 하여 얻었다.
실시예 181
4-[2-{5-(3-클로로-4,5,7-트리메틸벤조푸란-2-일)피롤릴}]벤조산
실시예 1의 (D)와 같이 하여 얻었다.
실시예 182
4-[2-{5-(3-브로모-4,5,7-트리메틸벤조푸란-2-일)피롤릴}]벤조산
실시예 1의 (D)와 같이 하여 얻었다.
실시예 183
4-[2-{5-(5-플루오로-4-메틸벤조푸란-2-일)피롤릴}]벤조산
실시예 1의 (D)와 같이 하여 얻었다.
실시예 184
4-[2-{5-(5-클로로-4,7-디메틸벤조푸란-2-일)피롤릴}]벤조산
실시예 1의 (D)와 같이 하여 얻었다.
실시예 185
4-[2-{5-(5-클로로-3-플루오로-4,7-디메틸벤조푸란-2-일)피롤릴}]벤조산
실시예 1의 (D)와 같이 하여 얻었다.
실시예 186
4-[2-{5-(3-브로모-5-클로로-4,7-디메틸벤조푸란-2-일)피롤릴}]벤조산
실시예 1의 (D)와 같이 하여 얻었다.
실시예 187
4-[2-{5-(5-클로로-3,4,7-트리메틸벤조푸란-2-일)피롤릴}]벤조산
실시예 1의 (D)와 같이 하여 얻었다.
실시예 188
4-[2-{5-(5-클로로-4-메틸벤조푸란-2-일)피롤릴}]벤조산
실시예 1의 (D)와 같이 하여 얻었다.
실시예 189
4-[2-{5-(7-클로로-5-플루오로-4-프로필벤조푸란-2-일)피롤릴}]벤조산
실시예 1의 (D)와 같이 하여 얻었다.
실시예 190
4-[2-{5-(5-플루오로-6-메틸벤조푸란-2-일)피롤릴}]벤조산
실시예 1의 (D)와 같이 하여 얻었다.
실시예 191
4-[2-{5-(5,7-디플루오로벤조푸란-2-일)피롤릴}]벤조산
실시예 1의 (D)와 같이 하여 얻었다.
실시예 192
4-[2-{5-(4-에틸-5-플루오로벤조푸란-2-일)피롤릴}]벤조산
실시예 1의 (D)와 같이 하여 얻었다.
실시예 193
4-[2-{5-(5-클로로-7-에틸-3-플루오로벤조푸란-2-일)피롤릴}]벤조산
실시예 1의 (D)와 같이 하여 얻었다.
실시예 194
4-[2-{5-(5-클로로-7-메틸메틸렌디옥시메틸벤조푸란-2-일)피롤릴}]벤조산
실시예 1의 (D)와 같이 하여 얻었다.
실시예 195
4-[2-{5-(5-클로로-7-니트릴벤조푸란-2-일)피롤릴}]벤조산
실시예 1의 (D)와 같이 하여 얻었다.
실시예 196
4-[2-{5-(7-클로로-4-에틸-5-플루오로벤조푸란-2-일)피롤릴}]벤조산
실시예 1의 (D)와 같이 하여 얻었다.
실시예 197
4-[2-{5-(4-에틸-5-플루오로-7-프로폭시벤조푸란-2-일)피롤릴}]벤조산
실시예 1의 (D)와 같이 하여 얻었다.
실시예 198
4-[2-{5-(4-에틸-5,7-디플루오로벤조푸란-2-일)피롤릴}]벤조산
실시예 1의 (D)와 같이 하여 얻었다.

Claims (7)

  1. 화학식 IIa
    (식중, R1, R2, R3, R4 및 R8은 수소원자, 할로겐원자, C1∼C6 알킬기, 페닐기, C1∼C6 알콕시기, 페녹시기, 이소프로펜일기, 에티닐기 또는 트리플루오로메틸기를 의미하고,
    또, R1, R2, R3, R4 및 R8중 인접한 2개는 합쳐지게 되어 각각이 결합하고 있는 탄소원자와 합쳐지게 되어 고리를 형성하고 있어도 된다. 이 고리는 헤테로원자를 함유하고 있어도 되고, 치환기를 가지고 있어도 된다. A고리는 티오펜 고리, 푸란고리, 할로겐 원자를 갖고 있어도 좋은 피롤고리, B고리는 할로겐 원자 또는 C1∼C6 알킬기를 갖고 있어도 좋은 페닐기, 나프틸기, 티에닐기, 푸라닐기 또는 피리딜기를 의미한다. D는 카르복실기 또는 C1∼C6 알킬기로 보호된 카르복실기를 의미한다.)
    로 표시되는 것을 특징으로 하는 축합고리 함유 카르복실산 유도체 또는 그 약리학적으로 허용되는 염 또는 그 수화물.
  2. 제 1항에 있어서, 화학식 IIa
    (화학식 IIa)
    (식중, R1, R2, R3, R4 및 R8은 수소원자, 할로겐원자, C1∼C6 알킬기, 페닐기, C1∼C6 알콕시기, 페녹시기, 이소프로펜일기, 에티닐기 또는 트리플루오로메틸기를 의미하고,
    또, R1, R2, R3, R4 및 R8중 인접한 2개는 합쳐지게 되어 각각이 결합하고 있는 탄소원자와 합쳐지게 되어 고리를 형성하고 있어도 된다. 이 고리는 헤테로원자를 함유하고 있어도 되고, 치환기를 가지고 있어도 된다.
    A고리는 티오펜 고리, 푸란고리, 피롤고리이고, B고리는 페닐기를 의미한다. D는 카르복실기 또는 C1∼C6 알킬기로 보호된 카르복실기를 의미한다.)
    로 표시되는 것을 특징으로 하는 축합고리 함유 카르복실산 유도체 또는 그 약리학적으로 허용되는 염 또는 그 수화물.
  3. 제 1항 또는 제 2항에 있어서, 화학식 IIa
    (화학식 IIa)
    (식중, R1, R2, R3, R4 및 R8은 수소원자, 할로겐원자, C1∼C6 알킬기, 페닐기, C1∼C6 알콕시기, 페녹시기, 이소프로펜일기, 에티닐기 또는 트리플루오로메틸기를 의미하고,
    또, R1, R2, R3, R4 및 R8중 인접한 2개는 합쳐지게 되어 각각이 결합하고 있는 탄소원자와 합쳐지게 되어 고리를 형성하고 있어도 된다. 이 고리는 헤테로원자를 함유하고 있어도 되고, 치환기를 가지고 있어도 된다.
    A고리는 피롤고리이고, B고리는 페닐기를 의미한다. D는 카르복실기 또는 C1∼C6 알킬기로 보호된 카르복실기를 의미한다.)
    로 표시되는 것을 특징으로 하는 축합고리 함유 카르복실산 유도체 또는 그 약리학적으로 허용되는 염 또는 그 수화물.
  4. 제 3항에 있어서, 화학식 IIa가 4-[2-{5-(7-플루오로-4-트리플루오로메틸벤조푸란-2-일)피롤릴}]벤조산인 것을 특징으로 하는 축합고리 함유 카르복실산 유도체 또는 그 약리학적으로 허용되는 염 또는 그 수화물.
  5. 약리학적으로 유효한 양의 청구항 제 3항 기재의 축합고리함유카르복실산 유도체 또는 그 약리학적으로 허용되는 염 또는 그 수화물과 약리학적으로 허용되는 담체를 포함하는, 건선, 건선성 관절염, 만성관절 류마티스, 전신성 홍반성낭창, 베체트병, 급성전골수성 백혈병, 장기이식시의 이식편 거절반응의 억제, 균상 식육종 등의 악성 림프종, 두경부 편평상피암, 방광암, 폐암, 식도암, 두경부암, 대장암, 전립선암, 췌장암 등의 고형암, 폐선유증, 간선유증, 간경변 등의 각종 선유증, 혈행재건술후의 재협착, 당뇨병의 예방, 치료제인 것을 특징으로 하는 의약조성물.
  6. 약리학적으로 유효한 양의 청구항 제 3항 기재의 축합고리함유카르복실산 유도체 또는 그 약리학적으로 허용되는 염 또는 그 수화물과 약리학적으로 허용되는 담체를 포함하는, 골수이식, 간세포이식시 등의 이식편대 숙주병(GVHD)의 예방, 치료제인 것을 특징으로 하는 의약조성물.
  7. 약리학적으로 유효한 양의 청구항 제 3항 기재의 축합고리함유카르복실산 유도체 또는 그 약리학적으로 허용되는 염 또는 그 수화물과 약리학적으로 허용되는 담체를 포함하는, 사구체 신염의 예방, 치료제인 것을 특징으로 하는 의약조성물.
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