JP2001199954A - Ｃｏｘ−２インヒビターとしての（メチルスルホニル）フェニル−２−（５ｈ）−フラノン類 - Google Patents

Ｃｏｘ−２インヒビターとしての（メチルスルホニル）フェニル−２−（５ｈ）−フラノン類

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Abstract

(57)【要約】 （修正有） 【課題】シクロオキシゲナーゼ−２−仲介疾患の治療に
有用である、新規な化合物を提供する。 【解決手段】式（Ｉ）で表わされる化合物およびシクロ
オキシゲナーゼ−２仲介疾患、例えば抗炎症性疾患の治
療用の薬物組成物。 具体的には以下の化合物が例示される。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】関連特許出願データ 本件ＰＣＴ出願は、優先権として、１９９５年１０月１
３日付けで出願した米国特許出願第６０／００５，３７
１号及び１９９６年２月１４日付で出願した米国特許出
願第６０／０１１６３７号を主張する。本件ＰＣＴ出願
はまた、優先権として、１９９６年２月１３日付けで出
願した英国特許出願第９６０２９３９．２号及び１９９
６年３月１８日付で出願した英国特許出願第９６０５６
４５．２号を主張する。
【０００２】発明の背景 本発明は、シクロオキシゲナーゼ仲介疾患の治療方法及
びそのための或る種の薬物組成物に関する。
【０００３】非ステロイド性抗炎症薬は、それらの抗炎
症性、鎮痛及び解熱活性の大部分を発揮し、シクロオキ
シゲナーゼとしても知られている、プロスタグランジン
Ｇ／Ｈシンターゼの阻害によりホルモン誘導子宮収縮及
び或る種のガン増殖を阻害する。最初は、シクロオキシ
ゲナーゼの一つの形のみが知られており、これは最初に
ウシ精小胞で同定されたようなシクロオキシゲナーゼ−
１（ＣＯＸ−１）又は構成酵素に対応した。更に最近、
シクロオキシゲナーゼの第二誘導形であるシクロオキシ
ゲナーゼ−２（ＣＯＸ−２）についての遺伝子が、最初
にニワトリ、マウス及びヒト起源からクローン化され、
配列決定されそしてキャラクタリゼーションされた。こ
の酵素は、ヒツジ、マウス及びヒトを含む種々の起源か
らクローン化され、配列決定されそしてキャラクタリゼ
ーションされたＣＯＸ−１とは全く異なる。シクロオキ
シゲナーゼの第二形であるＣＯＸ−２は、ミトゲン、エ
ンドトキシン、ホルモン、サイトカイン及び成長因子を
含む多数の試薬によって、急速に且つ容易に誘導し得
る。プロスタグランジンは生理学的役割と病理学的役割
との両方を有するので、本発明者等は、構成酵素である
ＣＯＸ−１は大部分、プロスタグランジンの内因性基礎
遊離（ｂａｓａｌ ｒｅｌｅａｓｅ）の原因であり、そ
れで、胃腸完全性（ｉｎｔｅｇｒｉｔｙ）及び腎臓血流
の維持のようなその生理学的機能に於いて重要であると
結論付けた。反対に、本発明者等は、誘導形であるＣＯ
Ｘ−２は主として、酵素の急速な誘導が炎症性剤、ホル
モン、成長因子及びサイトカインのような試薬に応答し
て生じる、プロスタグランジンの病理学的効果の原因で
あると結論付けた。それで、ＣＯＸ−２の選択的インヒ
ビターは、従来の非ステロイド性抗炎症薬に対して類似
の抗炎症性、解熱性及び鎮痛性を有し、更に、ホルモン
誘導子宮収縮を阻害し、潜在的な制ガン効果を有するで
あろうが、機序ベースの副作用の幾つかを誘発するため
の減少した能力を有するであろう。特に、このような化
合物は、胃腸毒性のための低下した潜在能力、腎副作用
のための低下した潜在能力、出血時間への減少した影響
及び多分アスピリン感受性喘息被検者に於ける喘息発作
を誘発するための減少した能力を有するはずである。
【０００４】更に、このような化合物はまた、収縮性プ
ロスタノイドの合成を防止することによって、プロスタ
ノイド誘発平滑筋収縮も阻害するであろうし、それゆえ
月経困難症、早期分娩、喘息及び好酸球関連疾患の治療
で使用されるものであろう。これはまた、アルツハイマ
ー病の治療で、特に閉経後の女性に於ける骨損失を減少
させるために（即ち、骨粗鬆症の治療）及び緑内障の治
療のために使用されるものであろう。
【０００５】シクロオキシゲナーゼ−２インヒビターの
潜在的有用性の概略の説明は、Ｊｏｈｎ Ｖａｎｅによ
る論文、Ｎａｔｕｒｅ、３６７巻、２１５〜２１６頁、
１９９４年及びＤｒｕｇ Ｎｅｗｓ ａｎｄ Ｐｅｒｓ
ｐｅｃｔｉｖｅｓ、７巻、５０１〜５１２頁、１９９４
年に於ける論文に記載されている。
【０００６】発明の要約 本発明は、式Ｉの新規な化合物並びにシクロオキシゲナ
ーゼ−２仲介疾患の治療が必要な患者に、非毒性の治療
的に有効量の式Ｉの化合物を投薬することからなるシク
ロオキシゲナーゼ−２仲介疾患の治療方法を包含する。
【０００７】
【化３】
【０００８】本発明はまた、式Ｉの化合物からなるシク
ロオキシゲナーゼ−２仲介疾患の治療のための或る種の
薬物組成物を包含する。
【０００９】発明の詳細な説明 本発明は、式Ｉの新規な化合物又はその薬物的に許容さ
れる塩並びにシクロオキシゲナーゼ−２仲介疾患の治療
が必要な患者に、非毒性の治療的に有効量の式Ｉの化合
物又はその薬物的に許容される塩を投薬することからな
るシクロオキシゲナーゼ−２仲介疾患の治療方法を包含
する。
【００１０】
【化４】
【００１１】式Ｉに於いて、Ｘは、（ａ）ＣＨ２、
（ｂ）ＣＨＯＨ、（ｃ）ＣＯ、（ｄ）Ｏ、（ｅ）Ｓ、及
び（ｆ）Ｎ（Ｒ１５）からなる群から選択され、但し、
Ｒ３及びＲ４が（１）共に水素、（２）共にＣ１−１０
アルキル又は（３）それらが結合している炭素と一緒に
結合して、３、４、５、６又は７個の原子の飽和単環式
炭素環を形成する以外であるとき、ＸはＣＯ、Ｏ、Ｓ又
はＮ（Ｒ１５）から選択される、Ｙは、（ａ）Ｃ（Ｒ
１１）（Ｒ１２）、（ｂ）ＣＯ、（ｃ）Ｏ、及び（ｄ）
Ｓからなる群から選択され、Ｒ１は、（ａ）ＳＯ２ＣＨ
３、（ｂ）ＳＯ２ＮＲ１６Ｒ１７、（ｃ）ＳＯ２ＮＨＣ
（Ｏ）ＣＦ３、（ｄ）Ｓ（Ｏ）（ＮＨ）ＮＨ２、（ｅ）
Ｓ（Ｏ）（ＮＨ）ＮＨＣ（Ｏ）ＣＦ３、（ｆ）Ｐ（Ｏ）
（ＣＨ３）ＮＨ２、及び（ｇ）Ｐ（Ｏ）（ＣＨ３）２ か
らなる群から選択され、Ｒ２は、（ａ）Ｃ１−１０アル
キル、（ｂ）モノ−、ジ−又はトリ−置換フェニル又は
ナフチル（但し、置換基は、（１）水素、（２）ハロ、
（３）Ｃ１−１０アルコキシ、（４）Ｃ１−１０アルキ
ルチオ、（５）ＣＮ、（６）Ｃ１−６フルオロアルキ
ル、（７）Ｃ１−１０アルキル、（８）Ｎ３、（９）−
ＣＯ２Ｈ、（１０）−ＣＯ２−Ｃ１−１０アルキル、
（１１）−Ｃ（Ｒ５）（Ｒ６）−ＯＨ、（１２）−Ｃ
（Ｒ５）（Ｒ６）−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、（１３）−
Ｃ１−６アルキル−ＣＯ２−Ｒ５、（１４）ベンジルオ
キシ、（１５）−Ｏ−（Ｃ１−６アルキル）−ＣＯ２Ｒ
５、及び（１６）−Ｏ−（Ｃ１−６アルキル）−ＮＲ５
Ｒ６ からなる群から選択される）、（ｃ）モノ−、ジ−
又はトリ−置換へテロアリール（但し、ヘテロアリール
は、５個の原子の単環式芳香族環であり、該環は、Ｓ、
Ｏ若しくはＮである１個のヘテロ原子及び任意に１、２
若しくは３個の追加のＮ原子を有するか又はヘテロアリ
ールは、６個の原子の単環式環であり、該環は、Ｎであ
る１個のヘテロ原子及び任意に１、２若しくは３個の追
加のＮ原子を有し、置換基は、（１）水素、（２）ハ
ロ、（３）Ｃ１−１０アルキル、（４）Ｃ１−１０アル
コキシ、（５）Ｃ１−１０アルキルチオ、（６）ＣＮ、
（７）ＣＦ３、（８）Ｎ３、（９）−Ｃ（Ｒ５）
（Ｒ６）−ＯＨ、（１０）−Ｃ（Ｒ５）（Ｒ６）−Ｏ−
Ｃ１−１０アルキル、及び（１１）Ｃ１−６フルオロア
ルキルからなる群から選択される）、（ｄ）モノ−又は
ジ−置換ベンゾ複素環（但し、複素環は、Ｏ、Ｓ又はＮ
から独立に選択された１個又は２個のヘテロ原子を含有
してよい５、６又は７員環であり、これにはカルボニル
基又はスルホニル基が含有されてよく、置換基は、
（１）水素、（２）ハロ、（３）Ｃ１−１０アルキル、
（４）Ｃ１−１０アルコキシ、（５）Ｃ１−１０アルキ
ルチオ、（６）ＣＮ、（７）ＣＦ３、（８）Ｎ３、
（９）−Ｃ（Ｒ５）（Ｒ６）−ＯＨ、（１０）−Ｃ（Ｒ
５）（Ｒ６）−Ｏ−Ｃ１−１０アルキル、及び（１１）
Ｃ１−６フルオロアルキルからなる群から選択され
る）、（ｅ）Ｏ、Ｓ又はＮから選択された１個又は２個
のヘテロ原子を含有し、そして任意にカルボニル基又は
スルホニル基を含有する、５、６又は７員のヘテロシク
ロアルキル基、（ｆ）モノ−又はジ−置換ベンゾ炭素環
（但し、炭素環は、任意にカルボニル基を含有する５、
６又は７員環であり、置換基は、（１）水素、（２）ハ
ロ、（３）Ｃ１−１０アルキル、（４）Ｃ１−１０アル
コキシ、（５）Ｃ１−１０アルキルチオ、（６）ＣＮ、
（７）ＣＦ３、（８）Ｎ３、（９）−Ｃ（Ｒ５）
（Ｒ６）−ＯＨ、（１０）−Ｃ（Ｒ５）（Ｒ６）−Ｏ−
Ｃ１−１０アルキル、及び（１１）Ｃ１−６フルオロア
ルキルからなる群から選択される）、（ｇ）Ｏ、Ｓ又は
Ｎから独立に選択される２〜５個のヘテロ原子を含有す
る、８、９又は１０員のモノ−又はジ−置換二環式ヘテ
ロアリール（但し、各環は少なくとも１個のヘテロ原子
を含有し、置換基は、（１）水素、（２）ハロ、（３）
Ｃ１−１０アルキル、（４）Ｃ１−１０アルコキシ、
（５）Ｃ１−１０アルキルチオ、（６）ＣＮ、（７）Ｃ
Ｆ３、（８）Ｎ３、（９）−Ｃ（Ｒ５）（Ｒ６）−Ｏ
Ｈ、（１０）−Ｃ（Ｒ５）（Ｒ６）−Ｏ−Ｃ１−１０ア
ルキル、及び（１１）Ｃ１−６フルオロアルキルからな
る群から選択される）、からなる群から選択され、Ｒ３
は、水素、Ｃ１−１０アルキル、ＣＨ２ＯＲ７、ＣＮ、
ＣＨ２ＣＮ、Ｃ１− ６フルオロアルキル、Ｆ、ＣＯＮ
（Ｒ７）２、モノ−若しくはジ−置換フェニル、モノ−
若しくはジ−置換ベンジル、モノ−若しくはジ−置換ヘ
テロアリール又はモノ−若しくはジ−置換ヘテロアリー
ルメチル（但し、置換基は、（１）水素、（２）ハロ、
（３）Ｃ１−６アルキル、（４）Ｃ１−６アルコキシ、
（５）Ｃ１−６アルキルチオ、（６）ＣＮ、（７）ＣＦ
３、（８）Ｎ３、（９）−Ｃ（Ｒ５）（Ｒ６）−ＯＨ、
（１０）−Ｃ（Ｒ５）（Ｒ６）−Ｏ−Ｃ１−４アルキ
ル、及び（１１）Ｃ１−６フルオロアルキルからなる群
から選択される）であり、Ｒ４は、（ａ）水素、（ｂ）
Ｃ１−１０アルキル、（ｃ）Ｃ１−１０アルコキシ、
（ｄ）Ｃ１−１０アルキルチオ、（ｅ）−ＯＨ、（ｆ）
−ＯＣＯＲ７、（ｇ）−ＳＨ、（ｈ）−ＳＣＯＲ７、
（ｉ）−ＯＣＯ２Ｒ８、（ｊ）−ＳＣＯ２Ｒ８、（ｋ）
ＯＣＯＮ（Ｒ７）２、（ｌ）ＳＣＯＮ（Ｒ７）２、及び
（ｍ）Ｃ１−６フルオロアルキルであるか又はＲ３とＲ
４とは、それらが結合している炭素と一緒に、３、４、
５、６又は７個の原子の飽和単環式炭素環を形成し、Ｒ
５及びＲ６は、それぞれ独立に、（ａ）水素、及び
（ｂ）Ｃ１−１０アルキルからなる群から選択されるか
又はＲ５とＲ６とは、それらが結合している原子と一緒
に、３、４、５、６又は７個の原子の飽和単環式環を形
成し、各Ｒ７は独立に、（ａ）水素、（ｂ）Ｃ１−６ア
ルキル、（ｃ）フェニル又はモノ置換フェニル（但し、
置換基は、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキ
シ、Ｃ１−６アルキルチオ、ＣＮ又はＣＦ３であってよ
い）、及び（ｄ）ベンジル又はモノ置換ベンジル（但
し、置換基は、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アル
コキシ、Ｃ１−６アルキルチオ、ＣＮ又はＣＦ３であっ
てよい）からなる群から選択されるか又は２個のＲ７基
は、それらが結合している窒素と一緒に、任意に追加の
Ｏ、Ｓ若しくはＮＲ５を含有する、５、６若しくは７個
の原子の飽和単環式環を形成し、各Ｒ８は独立に、
（ａ）Ｃ１−６アルキル、（ｂ）フェニル又はモノ置換
フェニル（但し、置換基は、ハロ、Ｃ１−６アルキル、
Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキルチオ、ＣＮ又は
ＣＦ３であってよい）、及び（ｃ）ベンジル又はモノ置
換ベンジル（但し、置換基は、ハロ、Ｃ１−６アルキ
ル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキルチオ、ＣＮ
又はＣＦ３であってよい）からなる群から選択され、Ｒ
９及びＲ１０は、独立に、（ａ）水素、及び（ｂ）Ｃ
１−７アルキルからなる群から選択されるか又はＲ９と
Ｒ１０とは、それらが結合している炭素原子と一緒に、
カルボニル又はチオカルボニル基を形成し、Ｒ１１及び
Ｒ１２は、独立に、（ａ）水素、（ｂ）モノ−若しくは
ジ−置換フェニル、モノ−若しくはジ−置換ベンジル、
モノ−若しくはジ−置換ヘテロアリール又はモノ−若し
くはジ−置換ヘテロアリールメチル（但し、置換基は、
（１）水素、（２）フルオロ、クロロ、ブロモ及びヨー
ド、（３）Ｃ１−６アルキル、（４）Ｃ１−６アルコキ
シ、（５）Ｃ１−６アルキルチオ、（６）ＣＮ、（７）
ＣＦ３、（８）Ｎ３、（９）−Ｃ（Ｒ１３）（Ｒ１４）
−ＯＨ、（１０）−Ｃ（Ｒ１３）（Ｒ１４）−Ｏ−Ｃ
１−４アルキル、及び（１１）Ｃ１−６フルオロアルキ
ルからなる群から選択される）、又は（ｃ）Ｃ１−７ア
ルキル、ＣＨ２ＯＲ７、 ＣＮ、 ＣＨ２ＣＮ、Ｃ１−６
フルオロアルキル、ＣＯＮ（Ｒ７）２、Ｆ若しくはＯＲ
７ であるか又はＲ１１とＲ１２とは、それらが結合して
いる炭素と一緒に、３、４、５、６若しくは７個の原子
の飽和単環式炭素環を形成し、Ｒ１３及びＲ１４は、独
立に、（ａ）水素、及び（ｂ）Ｃ１−７アルキルからな
る群から選択されるか又はＲ１３とＲ１４とは、それら
が結合している炭素と一緒に、カルボニル、−Ｃ（＝
Ｓ）−又は３、４、５、６若しくは７個の原子の飽和単
環式炭素環を形成し、Ｒ１５は、（ａ）水素、（ｂ）Ｃ
１−１０アルキル、（ｃ）モノ−、ジ−又はトリ−置換
フェニル又はナフチル（但し、置換基は、（１）水素、
（２）ハロ、（３）Ｃ１−１０アルコキシ、（４）Ｃ
１−１０アルキルチオ、（５）ＣＮ、（６）Ｃ１−６フ
ルオロアルキル、（７）Ｃ１−１０アルキル、（８）Ｎ
３、（９）−ＣＯ２Ｈ、（１０）−ＣＯ２−Ｃ１−１０
アルキル、（１１）−Ｃ（Ｒ５）（Ｒ６）−ＯＨ、（１
２）−Ｃ（Ｒ５）（Ｒ６）−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、及
び（１３）−Ｃ１−６アルキル−ＣＯ２−Ｒ５、（１
４）ベンジルオキシ、（１５）−Ｏ−（Ｃ１−６アルキ
ル）−ＣＯ２Ｒ５、及び（１６）−Ｏ−（Ｃ１−６アル
キル）−ＮＲ５Ｒ６ からなる群から選択される）、
（ｄ）モノ−、ジ−又はトリ−置換へテロアリール、但
し、ヘテロアリールは、５個の原子の単環式芳香族環で
あり、該環は、Ｓ、Ｏ若しくはＮである１個のヘテロ原
子及び任意に１、２若しくは３個の追加のＮ原子を有す
るか又はヘテロアリールは、６個の原子の単環式環であ
り、該環は、Ｎである１個のヘテロ原子及び任意に１、
２若しくは３個の追加のＮ原子を有し、置換基は、
（１）水素、（２）ハロ、（３）Ｃ１−１０アルキル、
（４）Ｃ１−１０アルコキシ、（５）Ｃ１−１０アルキ
ルチオ、（６）ＣＮ、（７）ＣＦ３、（８）Ｎ３、
（９）−Ｃ（Ｒ５）（Ｒ６）−ＯＨ、（１０）−Ｃ（Ｒ
５）（Ｒ６）−Ｏ−Ｃ１−１０アルキル、及び（１１）
Ｃ１−６フルオロアルキルからなる群から選択され
る）、（ｅ）モノ−又はジ−置換ベンゾ複素環（但し、
複素環は、Ｏ、Ｓ又はＮから独立に選択された１個又は
２個のヘテロ原子を含有してよい５、６又は７員環であ
り、これにはカルボニル基又はスルホニル基が含有され
てよく、置換基は、（１）水素、（２）ハロ、（３）Ｃ
１−１０アルキル、（４）Ｃ１−１０アルコキシ、
（５）Ｃ１−１０アルキルチオ、（６）ＣＮ、（７）Ｃ
Ｆ３、（８）Ｎ３、（９）−Ｃ（Ｒ５）（Ｒ６）−Ｏ
Ｈ、（１０）−Ｃ（Ｒ５）（Ｒ６）−Ｏ−Ｃ１−１０ア
ルキル、及び（１１）Ｃ１−６フルオロアルキルからな
る群から選択される）、（ｆ）Ｏ、Ｓ又はＮから選択さ
れた１個又は２個のヘテロ原子を含有し、そして任意に
カルボニル基又はスルホニル基を含有する、５、６又は
７員のヘテロシクロアルキル基、（ｇ）モノ−又はジ−
置換ベンゾ炭素環（但し、炭素環は、任意にカルボニル
基を含有する５、６又は７員環であり、置換基は、
（１）水素、（２）ハロ、（３）Ｃ１−１０アルキル、
（４）Ｃ１−１０アルコキシ、（５）Ｃ１−１０アルキ
ルチオ、（６）ＣＮ、（７）ＣＦ３、（８）Ｎ３、
（９）−Ｃ（Ｒ５）（Ｒ６）−ＯＨ、（１０）−Ｃ（Ｒ
５）（Ｒ６）−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、及び（１１）Ｃ
１−６フルオロアルキルからなる群から選択される）、
からなる群から選択され、Ｒ１６及びＲ１７は、独立
に、（ａ）水素、（ｂ）Ｃ１−１０アルキル、（ｃ）Ｃ
１−１０アルカン酸、（ｄ）Ｃ１−１０アルキルアミ
ン、（ｅ）フェニル又はモノ置換フェニル（但し、置換
基は、ハロ、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ１−１０アルコキ
シ、Ｃ１−１０アルキルチオ、Ｃ１−１０アルカン酸、
Ｃ１−１０アルキルアミン、ＣＮ、ＣＯ２Ｈ又はＣＦ３
である）、及び（ｆ）ベンジル又はモノ置換ベンジル
（但し、置換基は、ハロ、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ
１−１０アルコキシ、Ｃ１−１０アルキルチオ、Ｃ
１−１０アルカン酸、Ｃ１−１０アルキルアミン、Ｃ
Ｎ、ＣＯＯＨ又はＣＦ３である）からなる群から選択さ
れるか又はＲ１６及びＲ１７は、それらが結合している
窒素と一緒に、任意に追加のＯ、Ｓ若しくはＮＲ５を含
有する、５、６若しくは７個の原子の飽和単環式環を形
成する。
【００１２】この態様の中で、Ｒ９及びＲ１０が、それ
らが結合している炭素原子と一緒に、カルボニルを形成
する化合物の属が存在する。
【００１３】この属の中で、ＸがＯであり、ＹがＯであ
り、Ｒ１が、（ａ）ＳＯ２ＣＨ３、（ｂ）Ｓ（Ｏ）２Ｎ
Ｒ１６Ｒ１７、及び（ｃ）Ｓ（Ｏ）（ＮＨ）ＮＨ２ から
なる群から選択され、Ｒ２が、モノ−、ジ−又はトリ−
置換フェニル又はナフチル（但し、置換基は、（１）水
素、（２）ハロ、（３）Ｃ１−４アルコキシ、（４）Ｃ
１−４アルキルチオ、（５）ＣＮ、（６）Ｃ１−３フル
オロアルキル、（７）Ｃ１−４アルキル、（８）−ＣＯ
２Ｈ、（９）−ＣＯ２−Ｃ１−１０アルキル、（１０）
−Ｃ（Ｒ５）（Ｒ６）−ＯＨからなる群から選択され
る）からなる群から選択され、Ｒ３が、水素、Ｃ１−６
アルキル、ＣＨ２ＯＲ７、ＣＮ、ＣＨ２ＣＮ、Ｃ１−４
フルオロアルキル、Ｆ、ＣＯＮ（Ｒ７）２、モノ−若し
くはジ−置換フェニル、モノ−若しくはジ−置換ベンジ
ル、モノ−若しくはジ−置換ヘテロアリール又はモノ−
若しくはジ−置換ヘテロアリールメチル（但し、置換基
は、（１）水素、（２）ハロ、（３）Ｃ１−４アルキ
ル、（４）Ｃ１−４アルコキシ、（５）Ｃ１−４アルキ
ルチオ、（６）ＣＮ、（７）ＣＦ３、（８）−Ｃ
（Ｒ５）（Ｒ６）−ＯＨ、からなる群から選択される）
であり、そしてＲ４が、（ａ）水素、（ｂ）Ｃ１−６ア
ルキル、（ｃ）Ｃ１−６アルコキシ、（ｄ）Ｃ１−６ア
ルキルチオ、（ｅ）−ＯＨ、（ｆ）−ＯＣＯＲ７、
（ｇ）−ＳＣＯＲ７、（ｈ）−ＯＣＯ２Ｒ８、及び
（ｊ）−ＳＣＯ２Ｒ８、であるか又はＲ３とＲ４とは、
それらが結合している炭素と一緒に、３、４、５、６又
は７個の原子の飽和単環式炭素環を形成し、Ｒ５及びＲ
６は、それぞれ独立に、（ａ）水素、及び（ｂ）Ｃ
１−６アルキルからなる群から選択されるか又はＲ５と
Ｒ６とは、それらが結合している原子と一緒に、３、
４、５、６又は７個の原子の飽和単環式環を形成し、各
Ｒ７は独立に、（ａ）水素、（ｂ）Ｃ１−４アルキル、
（ｃ）フェニル又はモノ置換フェニル（但し、置換基
は、ハロ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ
１−４アルキルチオ、ＣＮ又はＣＦ３であってよい）、
及び（ｄ）ベンジル又はモノ置換ベンジル（但し、置換
基は、ハロ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、
Ｃ１−４アルキルチオ、ＣＮ又はＣＦ３であってよい）
からなる群から選択され、各Ｒ８は独立に、（ａ）Ｃ
１−４アルキル、（ｂ）フェニル又はモノ置換フェニル
（但し、置換基は、ハロ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４
アルコキシ、Ｃ１−４アルキルチオ、ＣＮ又はＣＦ３で
あってよい）、及び（ｃ）ベンジル又はモノ置換ベンジ
ル（但し、置換基は、ハロ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ
１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルキルチオ、ＣＮ又はＣ
Ｆ３であってよい）からなる群から選択され、Ｒ９及び
Ｒ１０は、それらが結合している炭素と一緒に、カルボ
ニルを形成し、Ｒ１６及びＲ１７は、独立に、（ａ）水
素、（ｂ）Ｃ１−６アルキル、（ｃ）Ｃ１−６アルカン
酸、（ｄ）Ｃ１−６アルキルアミン、（ｅ）フェニル又
はモノ置換フェニル（但し、置換基は、ハロ、Ｃ１−６
アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキルチ
オ、Ｃ１−６アルカン酸、Ｃ１ −６アルキルアミン、Ｃ
Ｎ、ＣＯ２Ｈ又はＣＦ３である）、及び（ｆ）ベンジル
又はモノ置換ベンジル（但し、置換基は、ハロ、Ｃ
１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキ
ルチオ、Ｃ１−６アルカン酸、Ｃ１ −６アルキルアミ
ン、ＣＮ、ＣＯ２Ｈ又はＣＦ３である）からなる群から
選択される、化合物の綱が存在する。
【００１４】この綱の中で、ＸがＯであり、ＹがＯであ
り、Ｒ１が、（ａ）ＳＯ２ＣＨ３、及び（ｂ）ＳＯ２Ｎ
Ｒ１６Ｒ１７ からなる群から選択され、Ｒ２が、モノ−
又はジ−置換フェニル又はナフチル（但し、置換基は、
（１）水素、（２）ハロ、（５）ＣＮ、（６）ＣＦ３、
及び（７）Ｃ１−４アルキルからなる群から選択され
る）からなる群から選択され、Ｒ３が、水素又はＣ
１−３アルキルであり、Ｒ４が、水素又はＣ１−３アル
キルであり、Ｒ９及びＲ１０が、それらが結合している
炭素と一緒に、カルボニルを形成する、化合物の亜綱が
存在する。水素に等しいＲ１６及びＲ１７が好ましい。
【００１５】この亜綱の中で、ＸがＯであり、ＹがＯで
あり、Ｒ１が、（ａ）ＳＯ２ＣＨ３、及び（ｂ）ＳＯ２
ＮＲ１６Ｒ１７ からなる群から選択され、Ｒ２が、モノ
−又はジ−置換フェニル又はナフチル（但し、置換基
は、（１）水素、（２）ハロ、（５）ＣＮ、（６）ＣＦ
３、及び（７）Ｃ１−４アルキルからなる群から選択さ
れる）からなる群から選択され、Ｒ３が、メチル又はエ
チルであり、Ｒ４が、メチル又はエチルであり、そして
Ｒ９及びＲ１０が、それらが結合している炭素と一緒
に、カルボニルを形成する、化合物の群が存在する。
【００１６】上記の態様の中で、Ｘが、（ａ）ＣＨ２、
及び（ｂ）Ｏからなる群から選択され、Ｙが、（ａ）Ｃ
Ｈ２、及び（ｂ）Ｏからなる群から選択され、Ｒ１が、
（ａ）ＳＯ２ＣＨ３、（ｂ）ＳＯ２ＮＲ１６Ｒ１７、及
び（ｃ）Ｓ（Ｏ）（ＮＨ）ＮＨ２ からなる群から選択さ
れ、Ｒ２が、（ａ）モノ−、ジ−又はトリ−置換へテロ
アリール（但し、ヘテロアリールは、５個の原子の単環
式芳香族環であり、該環は、Ｓ、Ｏ若しくはＮである１
個のヘテロ原子及び任意に１、２若しくは３個の追加の
Ｎ原子を有するか又はヘテロアリールは、６個の原子の
単環式環であり、該環は、Ｎである１個のヘテロ原子及
び任意に１、２若しくは３個の追加のＮ原子を有し、置
換基は、（１）水素、（２）ハロ、（３）Ｃ１−６アル
キル、（４）Ｃ１−６アルコキシ、（５）Ｃ１−６アル
キルチオ、（６）ＣＮ、（７）ＣＦ３、（８）−Ｃ（Ｒ
５）（Ｒ６）−ＯＨからなる群から選択される）、
（ｂ）モノ−又はジ−置換ベンゾ複素環（但し、複素環
は、Ｏ、Ｓ又はＮから独立に選択された１個又は２個の
ヘテロ原子を含有してよい５、６又は７員環であり、こ
れにはカルボニル基又はスルホニル基が含有されてよ
く、置換基は、（１）水素、（２）ハロ、（３）Ｃ
１−６アルキル、（４）Ｃ１−６アルコキシ、（５）Ｃ
１−１０アルキルチオ、（６）ＣＮ、（７）ＣＦ３、
（８）−Ｃ（Ｒ５）（Ｒ６）−ＯＨ、からなる群から選
択される）、（ｃ）Ｏ、Ｓ又はＮから選択された１個又
は２個のヘテロ原子を含有し、そして任意にカルボニル
基又はスルホニル基を含有する、５、６又は７員のヘテ
ロシクロアルキル基、（ｄ）モノ−又はジ−置換ベンゾ
炭素環（但し、炭素環は、任意にカルボニル基を含有す
る５、６又は７員環であり、置換基は、（１）水素、
（２）ハロ、（３）Ｃ１−６アルキル、（４）Ｃ１−６
アルコキシ、（５）Ｃ１−６アルキルチオ、（６）Ｃ
Ｎ、（７）ＣＦ３、（８）−Ｃ（Ｒ５）（Ｒ６）−Ｏ
Ｈ、からなる群から選択される）、及び（ｅ）Ｏ、Ｓ又
はＮから独立に選択される２、３、４又は５個のヘテロ
原子を含有する、８、９又は１０員のモノ−又はジ−置
換二環式ヘテロアリール（但し、各環は少なくとも１個
のヘテロ原子を含有し、置換基は、（１）水素、（２）
ハロ、（３）Ｃ１−６アルキル、（４）Ｃ１−６アルコ
キシ、（５）Ｃ１−６アルキルチオ、（６）ＣＮ、
（７）ＣＦ３、（８）−Ｃ（Ｒ５）（Ｒ６）−ＯＨ、か
らなる群から選択される）、からなる群から選択され、
Ｒ３が、水素、Ｃ１−６アルキル、ＣＨ２ＯＲ７、Ｃ
Ｎ、ＣＨ２ＣＮ、Ｃ１−３フルオロアルキル、Ｆ、ＣＯ
Ｎ（Ｒ７）２、モノ−若しくはジ−置換フェニル、モノ
−若しくはジ−置換ベンジル、モノ−若しくはジ−置換
ヘテロアリール又はモノ−若しくはジ−置換ヘテロアリ
ールメチル（但し、置換基は、（１）水素、（２）ハ
ロ、（３）Ｃ１−４アルキル、（４）Ｃ１−４アルコキ
シ、（５）Ｃ１−４アルキルチオ、（６）ＣＮ、（７）
ＣＦ３、（８）−Ｃ（Ｒ５）（Ｒ６）−ＯＨ、からなる
群から選択される）であり、Ｒ４が、（ａ）水素、
（ｂ）Ｃ１−４アルキル、（ｃ）Ｃ１−４アルコキシ、
（ｄ）Ｃ１−４アルキルチオ、（ｅ）−ＯＨ、（ｆ）−
ＯＣＯＲ７、（ｇ）−ＳＣＯＲ７、（ｈ）−ＯＣＯ２Ｒ
８、及び（ｉ）−ＳＣＯ２Ｒ８、であるか又はＲ３とＲ
４とは、それらが結合している炭素と一緒に、３、４、
５、６又は７個の原子の飽和単環式炭素環を形成し、Ｒ
５及びＲ６が、それぞれ独立に、（ａ）水素、及び
（ｂ）Ｃ１−４アルキルからなる群から選択されるか又
はＲ５とＲ６とは、それらが結合している原子と一緒
に、３、４、５、６又は７個の原子の飽和単環式環を形
成し、各Ｒ７が独立に、（ａ）水素、（ｂ）Ｃ１−４ア
ルキル、（ｃ）フェニル又はモノ置換フェニル（但し、
置換基は、ハロ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキ
シ、Ｃ１−４アルキルチオ、ＣＮ又はＣＦ３であってよ
い）、及び（ｄ）ベンジル又はモノ置換ベンジル（但
し、置換基は、ハロ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アル
コキシ、Ｃ１−４アルキルチオ、ＣＮ又はＣＦ３であっ
てよい）からなる群から選択され、各Ｒ８が独立に、
（ａ）Ｃ１−４アルキル、（ｂ）フェニル又はモノ置換
フェニル（但し、置換基は、ハロ、Ｃ１−４アルキル、
Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルキルチオ、ＣＮ又は
ＣＦ３であってよい）、及び（ｃ）ベンジル又はモノ置
換ベンジル（但し、置換基は、ハロ、Ｃ１−４アルキ
ル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルキルチオ、ＣＮ
又はＣＦ３であってよい）からなる群から選択され、Ｒ
９及びＲ１０が、それらが結合している炭素と一緒に、
カルボニルを形成し、Ｒ１６及びＲ１７が、独立に、
（ａ）水素、（ｂ）Ｃ１−６アルキル、（ｃ）Ｃ１−６
アルカン酸、（ｄ）Ｃ１−６アルキルアミン、（ｅ）フ
ェニル又はモノ置換フェニル（但し、置換基は、ハロ、
Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アル
キルチオ、Ｃ１−６アルカン酸、Ｃ１ −６アルキルアミ
ン、ＣＮ、ＣＯ２Ｈ又はＣＦ３である）、及び（ｆ）ベ
ンジル又はモノ置換ベンジル（但し、置換基は、ハロ、
Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アル
キルチオ、Ｃ１−６アルカン酸、Ｃ１ −６アルキルアミ
ン、ＣＮ、ＣＯ２Ｈ又はＣＦ３である）からなる群から
選択される、化合物の他の属が存在する。
【００１７】この属の中で、Ｒ２が、モノ−又はジ−置
換ヘテロアリール（但し、ヘテロアリールは、（１）フ
ラニル、（２）ジアジニル、（３）イミダゾリル、
（４）イソオキサゾリル、（５）イソチアゾリル、
（６）オキサジアゾリル、（７）オキサゾリル、（８）
ピラゾリル、（９）ピリジル、（１０）ピロリル、（１
１）テトラジニル、（１２）テトラゾリル、（１３）チ
アジアゾリル、（１４）チアゾリル、（１５）チエニ
ル、（１６）トリアジニル、又は（１７）トリアゾリル
からなる群から選択され、置換基は（１）水素、（２）
ハロ、（３）Ｃ１−４アルキル、（４）Ｃ１−４アルコ
キシ、（５）Ｃ１−４アルキルチオ、（６）ＣＮ、及び
（７）ＣＦ３ からなる群から選択される）である化合物
の綱が存在する。
【００１８】この綱の中で、ＸがＯであり、ＹがＯであ
り、Ｒ１が、（ａ）ＳＯ２ＣＨ３、及び（ｂ）ＳＯ２Ｎ
Ｈ２ からなる群から選択され、Ｒ２が、モノ−又はジ−
置換ヘテロアリール（但し、ヘテロアリールは、（１）
フラニル、（２）ジアジニル、（３）イミダゾリル、
（４）オキサジアゾリル、（５）ピラゾリル、（６）ピ
リジル、（７）ピロリル、（８）チアゾリル、及び
（９）チエニル、からなる群から選択され、置換基は
（１）水素、（２）ハロ、（３）メチル、（４）メトキ
シ、及び（５）ＣＦ３ からなる群から選択される）であ
り、Ｒ３が、水素、Ｃ１−６アルキル、ＣＨ２ＯＲ７、
ＣＮ、ＣＨ２ＣＮ、Ｃ１−４フルオロアルキル、Ｆ、モ
ノ−若しくはジ−置換フェニル、モノ−若しくはジ−置
換ベンジル、モノ−若しくはジ−置換ヘテロアリール又
はモノ−若しくはジ−置換ヘテロアリールメチル（但
し、置換基は、（１）水素、（２）ハロ、（３）Ｃ
１−３アルキル、（４）Ｃ１−３アルコキシ、（５）Ｃ
１−３アルキルチオ、（６）ＣＮ、及び（７）ＣＦ３、
からなる群から選択される）であり、Ｒ４が、（ａ）水
素、（ｂ）Ｃ１−３アルキル、（ｃ）Ｃ１−３アルコキ
シ、（ｄ）Ｃ１−３アルキルチオ、及び（ｅ）−ＯＨ、
であり、Ｒ９及びＲ１０が、それらが結合している炭素
と一緒に、カルボニルを形成する、化合物の亜綱が存在
する。
【００１９】この亜綱の中で、ＸがＯであり、ＹがＯで
あり、Ｒ１が、（ａ）ＳＯ２ＣＨ３、及び（ｂ）ＳＯ２
ＮＨ２ からなる群から選択され、Ｒ２が、モノ−又はジ
−置換ヘテロアリール（但し、ヘテロアリールは、
（１）フラニル、（２）ジアジニル、（３）イミダゾリ
ル、（４）オキサジアゾリル、（５）ピラゾリル、
（６）ピリジル、（７）チアゾリル、（８）チエニル、
からなる群から選択され、置換基は（１）水素、（２）
Ｃｌ又はＦ、（３）メチル、（４）メトキシ、及び
（５）ＣＦ３ からなる群から選択される）であり、Ｒ３
が、水素又はＣ１−３アルキルであり、Ｒ４が、水素又
はＣ１−３アルキルであり、Ｒ９及びＲ１０が、それら
が結合している炭素と一緒に、カルボニルを形成する、
化合物の群が存在する。
【００２０】上記の態様の中で、Ｘが、（ａ）ＣＨ２、
及び（ｂ）Ｏからなる群から選択され、Ｙが、（ａ）Ｃ
Ｈ２、及び（ｂ）Ｏからなる群から選択され、Ｒ１が、
（ａ）ＳＯ２ＣＨ３、（ｂ）ＳＯ２ＮＲ１６Ｒ１７、及
び（ｃ）Ｓ（Ｏ）（ＮＨ）ＮＨ２ からなる群から選択さ
れ、Ｒ２が、Ｃ１−６アルキルであり、Ｒ３が、水素、
Ｃ１−６アルキル、ＣＨ２ＯＲ７、ＣＮ、ＣＨ２ＣＮ、
Ｃ１−４フルオロアルキル、Ｆ、ＣＯＮ（Ｒ７）２、モ
ノ−若しくはジ−置換フェニル、モノ−若しくはジ−置
換ベンジル、モノ−若しくはジ−置換ヘテロアリール又
はモノ−若しくはジ−置換ヘテロアリールメチル（但
し、置換基は、（１）水素、（２）ハロ、（３）Ｃ
１−４アルキル、（４）Ｃ１−４アルコキシ、（５）Ｃ
１−４アルキルチオ、（６）ＣＮ、（７）ＣＦ３、
（８）−Ｃ（Ｒ５）（Ｒ６）−ＯＨ、からなる群から選
択される）であり、Ｒ４が、（ａ）水素、（ｂ）Ｃ
１−６アルキル、（ｃ）Ｃ１−６アルコキシ、（ｄ）Ｃ
１−６アルキルチオ、（ｅ）−ＯＨ、（ｆ）−ＯＣＯＲ
７、（ｇ）−ＳＣＯＲ７、（ｈ）−ＯＣＯ２Ｒ８、及び
（ｉ）−ＳＣＯ２Ｒ８、であるか又はＲ３とＲ４とは、
それらが結合している炭素と一緒に、３、４、５、６又
は７個の原子の飽和単環式炭素環を形成し、Ｒ５及びＲ
６が、それぞれ独立に、（ａ）水素、及び（ｂ）Ｃ
１−６アルキルからなる群から選択されるか又はＲ５と
Ｒ６とは、それらが結合している原子と一緒に、３、
４、５、６又は７個の原子の飽和単環式環を形成し、各
Ｒ７が独立に、（ａ）水素、（ｂ）Ｃ１−４アルキル、
（ｃ）フェニル又はモノ置換フェニル（但し、置換基
は、ハロ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ
１−４アルキルチオ、ＣＮ又はＣＦ３であってよい）、
及び（ｄ）ベンジル又はモノ置換ベンジル（但し、置換
基は、ハロ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、
Ｃ１−４アルキルチオ、ＣＮ又はＣＦ３であってよい）
からなる群から選択され、各Ｒ８が独立に、（ａ）Ｃ
１−４アルキル、（ｂ）フェニル又はモノ置換フェニル
（但し、置換基は、ハロ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４
アルコキシ、Ｃ１−４アルキルチオ、ＣＮ又はＣＦ３で
あってよい）、及び（ｃ）ベンジル又はモノ置換ベンジ
ル（但し、置換基は、ハロ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ
１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルキルチオ、ＣＮ又はＣ
Ｆ３であってよい）からなる群から選択され、Ｒ９及び
Ｒ１０が、それらが結合している炭素と一緒に、カルボ
ニルを形成し、Ｒ１６及びＲ１７が、独立に、（ａ）水
素、（ｂ）Ｃ１−６アルキル、（ｃ）Ｃ１−６アルカン
酸、（ｄ）Ｃ１−６アルキルアミン、（ｅ）フェニル又
はモノ置換フェニル（但し、置換基は、ハロ、Ｃ１−６
アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキルチ
オ、Ｃ１−６アルカン酸、Ｃ１ −６アルキルアミン、Ｃ
Ｎ、ＣＯ２Ｈ又はＣＦ３である）、及び（ｆ）ベンジル
又はモノ置換ベンジル（但し、置換基は、ハロ、Ｃ
１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキ
ルチオ、Ｃ１−６アルカン酸、Ｃ１ −６アルキルアミ
ン、ＣＮ、ＣＯ２Ｈ又はＣＦ３である）からなる群から
選択される、化合物の他の属が存在する。
【００２１】この属の中で、ＸがＯであり、ＹがＯであ
り、Ｒ１が、（ａ）ＳＯ２ＣＨ３、（ｂ）ＳＯ２ＮＲ
１６Ｒ１７、及び（ｃ）Ｓ（Ｏ）（ＮＨ）ＮＨ２ からな
る群から選択され、Ｒ２が、Ｃ１−４アルキルであり、
Ｒ３が、水素、Ｃ１−６アルキル、ＣＨ２ＯＲ７、Ｃ
Ｎ、ＣＨ２ＣＮ、Ｃ１−４フルオロアルキル、Ｆ、ＣＯ
Ｎ（Ｒ７）２、モノ−若しくはジ−置換フェニル、モノ
−若しくはジ−置換ベンジル、モノ−若しくはジ−置換
ヘテロアリール又はモノ−若しくはジ−置換ヘテロアリ
ールメチル（但し、置換基は、（１）水素、（２）ハ
ロ、（３）Ｃ１−４アルキル、（４）Ｃ１−４アルコキ
シ、（５）Ｃ１−４アルキルチオ、（６）ＣＮ、（７）
ＣＦ３、（８）−Ｃ（Ｒ５）（Ｒ６）−ＯＨ、からなる
群から選択される）であり、Ｒ４が、（ａ）水素、
（ｂ）Ｃ１−６アルキル、（ｃ）Ｃ１−６アルコキシ、
（ｄ）Ｃ１−６アルキルチオ、（ｅ）−ＯＨ、（ｆ）−
ＯＣＯＲ７、（ｇ）−ＳＣＯＲ７、（ｈ）−ＯＣＯ２Ｒ
８、及び（ｉ）−ＳＣＯ２Ｒ８、であるか又はＲ３とＲ
４とは、それらが結合している炭素と一緒に、３、４、
５、６又は７個の原子の飽和単環式炭素環を形成し、Ｒ
５及びＲ６が、それぞれ独立に、（ａ）水素、及び
（ｂ）Ｃ１−６アルキルからなる群から選択されるか又
はＲ５とＲ６とは、それらが結合している原子と一緒
に、３、４、５、６又は７個の原子の飽和単環式環を形
成し、各Ｒ７が独立に、（ａ）水素、（ｂ）Ｃ１−４ア
ルキル、（ｃ）フェニル又はモノ置換フェニル（但し、
置換基は、ハロ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキ
シ、Ｃ１−４アルキルチオ、ＣＮ又はＣＦ３であってよ
い）、及び（ｄ）ベンジル又はモノ置換ベンジル（但
し、置換基は、ハロ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アル
コキシ、Ｃ１−４アルキルチオ、ＣＮ又はＣＦ３であっ
てよい）からなる群から選択され、各Ｒ８が独立に、
（ａ）Ｃ１−４アルキル、（ｂ）フェニル又はモノ置換
フェニル（但し、置換基は、ハロ、Ｃ１−４アルキル、
Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルキルチオ、ＣＮ又は
ＣＦ３であってよい）、及び（ｃ）ベンジル又はモノ置
換ベンジル（但し、置換基は、ハロ、Ｃ１−４アルキ
ル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルキルチオ、ＣＮ
又はＣＦ３であってよい）からなる群から選択され、Ｒ
９及びＲ１０が、それらが結合している炭素と一緒に、
カルボニルを形成し、Ｒ１６及びＲ１７が、独立に、
（ａ）水素、（ｂ）Ｃ１−６アルキル、（ｃ）Ｃ１−６
アルカン酸、（ｄ）Ｃ１−６アルキルアミン、（ｅ）フ
ェニル又はモノ置換フェニル（但し、置換基は、ハロ、
Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アル
キルチオ、Ｃ１−６アルカン酸、Ｃ１ −６アルキルアミ
ン、ＣＮ、ＣＯＯＨ又はＣＦ３である）、及び（ｆ）ベ
ンジル又はモノ置換ベンジル（但し、置換基は、ハロ、
Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アル
キルチオ、Ｃ１−６アルカン酸、Ｃ１ −６アルキルアミ
ン、ＣＮ、ＣＯＯＨ又はＣＦ３である）からなる群から
選択される、化合物の亜属が存在する。
【００２２】この亜属の中で、ＸがＯであり、ＹがＯで
あり、Ｒ１が、（ａ）ＳＯ２ＣＨ３、及び（ｂ）ＳＯ２
ＮＲ１６Ｒ１７ からなる群から選択され、Ｒ２が、プロ
ピル又はブチルであり、Ｒ３が、水素、Ｃ１−６アルキ
ル、ＣＨ２ＯＲ７、ＣＮ、ＣＨ２ＣＮ、Ｃ１−４フルオ
ロアルキル、Ｆ、モノ−若しくはジ−置換フェニル、モ
ノ−若しくはジ−置換ベンジル、モノ−若しくはジ−置
換ヘテロアリール又はモノ−若しくはジ−置換ヘテロア
リールメチル（但し、置換基は、（１）水素、（２）ハ
ロ、（３）Ｃ１−３アルキル、（４）Ｃ１−３アルコキ
シ、（５）Ｃ１−３アルキルチオ、（６）ＣＮ、及び
（７）ＣＦ３、からなる群から選択される）であり、Ｒ
４が、（ａ）水素、（ｂ）Ｃ１−３アルキル、（ｃ）Ｃ
１−３アルコキシ、（ｄ）Ｃ１−３アルキルチオ、及び
（ｅ）−ＯＨ、であり、Ｒ９及びＲ１０が、それらが結
合している炭素と一緒に、カルボニルを形成する、化合
物の綱が存在する。
【００２３】この綱の中で、ＸがＯであり、ＹがＯであ
り、Ｒ１が、（ａ）ＳＯ２ＣＨ３、及び（ｂ）ＳＯ２Ｎ
Ｒ１６Ｒ１７ からなる群から選択され、Ｒ２が、プロピ
ル又はブチルであり、Ｒ３が、水素又はＣ１−３アルキ
ルであり、Ｒ４が、水素又はＣ１−３アルキルであり、
Ｒ９及びＲ１０が、それらが結合している炭素と一緒
に、カルボニルを形成する、化合物の亜綱が存在する。
【００２４】この亜綱の中で、ＸがＯであり、ＹがＯで
あり、Ｒ１が、（ａ）ＳＯ２ＣＨ３、及び（ｂ）ＳＯ２
ＮＲ１６Ｒ１７ からなる群から選択され、Ｒ２が、イソ
プロピルであり、Ｒ３が、メチル又はエチルであり、Ｒ
４が、メチル又はエチルであり、そしてＲ９及びＲ１０
が、それらが結合している炭素と一緒に、カルボニルを
形成する、化合物の群が存在する。
【００２５】本明細書の目的のために、Ｒ２、Ｒ３又は
Ｒ１５に於けるようなヘテロアリールには、これらに限
定されるものではないが、任意にモノ−又はジ−置換さ
れた、（１）フラニル、（２）ジアジニル、（３）イミ
ダゾリル、（４）イソオキサゾリル、（５）イソチアゾ
リル、（６）オキサジアゾリル、（７）オキサゾリル、
（８）ピラゾリル、（９）ピリジル、（１０）ピロリ
ル、（１１）テトラジニル、（１２）テトラゾリル、
（１３）チアジアゾリル、（１４）チアゾリル、（１
５）チエニル、（１６）トリアジニル、又は（１７）ト
リアゾリルが含まれる。
【００２６】同様に、本明細書の目的のために、Ｒ２又
はＲ１５に於けるようなヘテロシクロアルキル又はベン
ゾ炭素環又はベンゾ複素環のような環式基には、これら
に限定されるものではないが、任意にモノ−又はジ−置
換された、（１）テトラヒドロチオピラニル、（２）チ
オモルホリニル、（３）ピロリジニル、（４）ヘキサヒ
ドロアゼピニル、（５）インダニル、（６）テトラリニ
ル、（７）インドリル、（８）ベンゾフラニル、（９）
ベンゾチエニル、（１０）ベンズイミダゾリル、（１
１）ベンゾチアゾリル、
【００２７】
【化５】 が含まれる。
【００２８】同様に、本明細書の目的のために、Ｒ２に
於けるような二環式ヘテロアリールには、これらに限定
されるものではないが、任意にモノ−又はジ−置換され
た、
【００２９】
【化６】 が含まれる。
【００３０】一つの好ましい属は、Ｒ９及びＲ１０が、
それらが結合している炭素原子と一緒に、カルボニルを
形成する（即ち、Ｒ９及びＲ１０は一緒に二重結合した
Ｏを形成する）式Ｉの化合物に指向している。
【００３１】他の好ましい属は、ＹがＯである式Ｉの化
合物に指向している。
【００３２】他の好ましい属は、ＸがＯである式Ｉの化
合物に指向している。
【００３３】他の好ましい属は、Ｒ９及びＲ１０が、そ
れらが結合している炭素と一緒に、カルボニルを形成
し、ＹがＯであり、そしてＸがＯである式Ｉの化合物に
指向している。
【００３４】他の好ましい属は、Ｒ２が、モノ−、ジ−
又はトリ−置換フェニル（但し、置換基は、（ａ）水
素、（ｂ）ハロ、（ｃ）ＣＮ、（ｄ）ＣＦ３、及び
（ｅ）Ｃ１−４アルキルからなる群から選択される）で
ある、式Ｉの化合物に指向している。
【００３５】他の好ましい属は、Ｒ２が、モノ−、ジ−
又はトリ−置換ピリジル（但し、置換基は、（ａ）水
素、（ｂ）ハロ、（ｃ）Ｃ１−４アルキル、（ｄ）Ｃ
１−４アルコキシ、（ｅ）Ｃ１−４アルキルチオ、
（ｆ）ＣＮ、及び（ｇ）ＣＦ３ からなる群から選択され
る）である、式Ｉの化合物に指向している。
【００３６】他の好ましい属は、Ｒ９及びＲ１０が、そ
れらが結合している炭素と一緒に、カルボニルを形成
し、ＹがＯであり、ＸがＯであり、そしてＲ２が、モノ
−、ジ−又はトリ−置換フェニル（但し、置換基は、
（ａ）水素、（ｂ）ハロ、（ｃ）ＣＮ、（ｄ）ＣＦ３、
及び（ｅ）Ｃ１−４アルキルからなる群から選択され
る）である、式Ｉの化合物に指向している。
【００３７】他の好ましい属は、Ｒ９及びＲ１０が、そ
れらが結合している炭素と一緒に、カルボニルを形成
し、ＹがＯであり、ＸがＯであり、そしてＲ２が、モノ
−、ジ−又はトリ−置換ピリジル（但し、置換基は、
（ａ）水素、（ｂ）ハロ、（ｃ）Ｃ１−４アルキル、
（ｄ）Ｃ１−４アルコキシ、（ｅ）Ｃ１−４アルキルチ
オ、（ｆ）ＣＮ、及び（ｇ）ＣＦ３ からなる群から選択
される）である、式Ｉの化合物に指向している。
【００３８】他の好ましい属は、Ｒ２が、モノ−又はジ
−置換された、フェニル、ナフチル、ヘテロアリール、
ベンゾ複素環、ベンゾ炭素環又は二環式へテロアリール
（但し、置換基は、（ａ）水素、（ｂ）ハロ、（ｄ）Ｃ
１−４アルキル、（ｅ）Ｃ１−４アルコキシ、（ｆ）Ｃ
１−４アルキルチオ、（ｇ）ＣＮ、及び（ｈ）ＣＦ３ か
らなる群から選択される）である、式Ｉの化合物に指向
している。
【００３９】他の好ましい属は、Ｒ９及びＲ１０が、そ
れらが結合している炭素と一緒に、カルボニルを形成
し、そしてＹがＣＨ２である、式Ｉの化合物に指向して
いる。
【００４０】他の好ましい属は、Ｒ３が、水素又はＣ
１−１０アルキル、特にプロピル若しくはブチルであ
る、式Ｉの化合物に指向している。
【００４１】他の好ましい属は、Ｒ３が、置換ピリジ
ン、特に３−ピリジンである、式Ｉの化合物に指向して
いる。
【００４２】他の好ましい属は、Ｒ１が、メチルスルホ
ニルである、式Ｉの化合物に指向している。
【００４３】他の好ましい属は、Ｒ１６及びＲ１７が、
それぞれ水素である、式Ｉの化合物に指向している。
【００４４】他の面に於いて、本発明はまた、非毒性の
治療的に有効量の式Ｉの化合物及び薬物的に許容される
坦体からなる、非ステロイド性抗炎症薬での治療を受け
やすい炎症性疾患を治療するための薬物組成物を包含す
る。
【００４５】他の面に於いて、本発明はまた、非毒性の
治療的に有効量の式Ｉの化合物及び薬物的に許容される
坦体からなる、ＣＯＸ−１よりはむしろＣＯＸ−２を選
択的に阻害する活性薬剤によって有利に治療されるシク
ロオキシゲナーゼ仲介疾患を治療するための薬物組成物
を包含する。
【００４６】他の面に於いて、本発明はまた、非ステロ
イド性抗炎症薬での治療を受けやすい炎症性疾患の治療
方法であって、このような治療が必要である患者に、非
毒性の治療的に有効量の式Ｉの化合物及び薬物的に許容
される坦体を投薬することからなる方法を包含する。
【００４７】他の面に於いて、本発明はまた、ＣＯＸ−
１よりはむしろＣＯＸ−２を選択的に阻害する活性薬剤
によって有利に治療されるシクロオキシゲナーゼ仲介疾
患の治療方法であって、このような治療が必要である患
者に、非毒性の治療的に有効量の式Ｉの化合物を投薬す
ることからなる方法を包含する。
【００４８】他の面に於いて、本発明はまた、非ステロ
イド性抗炎症薬での治療を受けやすい炎症性疾患の治療
のための医薬の製造に於いて、式Ｉの化合物又は薬物組
成物を使用することを包含する。
【００４９】本発明は、本明細書に開示された実施例の
化合物並びに表Ｉの化合物によって例示される。
【００５０】１）定義 下記の略語は、示された意味を有する。ＡＡ＝アラキド
ン酸 Ａｃ＝アセチル ＡＩＢＮ＝２，２−アゾビスイソブチロニトリル Ｂｎ＝ベンジル ＣＨＯ＝チャイニーズハムスター卵巣 ＣＭＣ＝１−シクロヘキシル−３−（２−モルホリノエ
チル）カルボジイミドメト−ｐ−トルエンスルホナート ＣＯＸ＝シクロオキシゲナーゼ ＤＢＵ＝ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデク−７−
エン ＤＭＡＰ＝４−（ジメチルアミノ）ピリジン ＤＭＦ＝Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド ＤＭＳＯ＝ジメチルスルホキシド Ｅｔ３Ｎ＝トリエチルアミン ＨＢＳＳ＝ハンクス平衡塩類溶液 ＨＥＰＥＳ＝Ｎ−［２−ヒドロキシエチル］ピペラジン
−Ｎ１−［２−エタンスルホン酸］ ＨＷＢ＝ヒト全血 ＩＰＡ＝イソプロピルアルコール ＫＨＭＤＳ＝カリウム ヘキサメチルジシラザン ＬＤＡ＝リチウム ジイソプロピルアミド ＬＰＳ＝リポ多糖 ｍＣＰＢＡ＝メタクロロ過安息香酸 ＭＭＰＰ＝マグネシウム モノペルオキシフタレート Ｍｓ＝メタンスルホニル＝メシル Ｍｓ０＝メタンスルホナート＝メシラート ＮＢＳ＝Ｎ−ブロモスクシンイミド ＮＣＳ＝Ｎ−クロロスクシンイミド ＮＩＳ＝Ｎ−ヨードスクシンイミド ＮＳＡＩＤ＝非ステロイド性抗炎症薬 ＯＤＣＢ＝ｏ−ジクロロベンゼン Ｏｘｏｎｅ（登録商標）ペルオキシモノ硫酸カリウム ＰＣＣ＝クロロクロム酸ピリジニウム ＰＤＣ＝二クロム酸ピリジニウム ｒ．ｔ．＝室温 ｒａｃ．＝ラセミ Ｔｆ＝トリフルオロメタンスルホニル＝トリフリル ＴＦＡＡ＝トリフルオロ酢酸無水物 Ｔｆ０＝トリフルオロメタンスルホナート＝トリフラー
ト ＴＨＦ＝テトラヒドロフラン ＴＬＣ＝薄層クロマトグラフィー ＴＭＰＤ＝Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチル−ｐ−フ
ェニレンジアミン Ｔｓ＝ｐ−トルエンスルホニル＝トシル ＴｓＯ＝ｐ−トルエンスルホナート＝トシラート Ｔｚ＝１Ｈ（又は２Ｈ）−テトラゾール−５−イル ＳＯ２Ｍｅ＝メチルスルホン（また、ＳＯ２ＣＨ３） ＳＯ２ＮＨ２＝スルホンアミドアルキル基略語 Ｍｅ＝メチル Ｅｔ＝エチル ｎ−Ｐｒ＝ノルマルプロピル ｉ−Ｐｒ＝イソプロピル ｎ−Ｂｕ＝ノルマルブチル ｉ−Ｂｕ＝イソブチル ｓ−Ｂｕ＝第二級ブチル ｔ−Ｂｕ＝第三級ブチル ｃ−Ｐｒ＝シクロプロピル ｃ−Ｂｕ＝シクロブチル ｃ−Ｐｅｎ＝シクロペンチル ｃ−Ｈｅｘ＝シクロヘキシル用量略語 ｂｉｄ＝ｂｉｓ ｉｎ ｄｉｅ＝一日２回 ｑｉｄ＝ｑｕａｔｅｒ ｉｎ ｄｉｅ＝一日４回 ｉｄ＝ｔｅｒ ｉｎ ｄｉｅ＝一日３回 本明細書の目的のために、「アルキル」は、記載した数
の炭素原子を含む、直鎖、分枝鎖及び環式構造並びにこ
れらの組合せを意味する。アルキル基の例には、メチ
ル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｓ−及
びｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチ
ル、ノニル、ウンデシル、ドデシル、トリデシル、テト
ラデシル、ペンタデシル、エイコシル、３，７−ジエチ
ル−２，２−ジメチル−４−プロピルノニル、シクロプ
ロピル、シクロペンチル、シクロヘプチル、アダマンチ
ル、シクロドデシルメチル、２−エチル−１−ビシクロ
［４．４．０］デシル等々が含まれる。
【００５１】本明細書の目的のために、「フルオロアル
キル」は、１個又は２個以上の水素がフッ素によって置
換されているアルキル基を意味する。例は、−ＣＦ３、
−ＣＨ２ＣＨ２Ｆ、−ＣＨ２ＣＦ３、ｃ−Ｐｒ−Ｆ５、
ｃ−Ｈｅｘ−Ｆ１１等々である。
【００５２】本明細書の目的のために、「アルコキシ」
は、直鎖、分枝鎖又は環式構造の、記載した数の炭素原
子のアルコキシ基を意味する。アルコキシ基の例には、
メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、シ
クロプロピルオキシ、シクロヘキシルオキシ等々が含ま
れる。
【００５３】本明細書の目的のために、「アルキルチ
オ」は、直鎖、分枝鎖又は環式構造の、記載した数の炭
素原子のアルキルチオ基を意味する。アルキルチオ基の
例には、メチルチオ、プロピルチオ、イソプロピルチ
オ、シクロヘプチルチオ等々が含まれる。実例として、
プロピルチオ基は−ＳＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３を示す。
【００５４】本発明の明細書の目的のために、「ハロ」
は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ又はＩを意味する。
【００５５】本発明を例示すると、下記のものを含む実
施例がある。 （１）３−（３，４−ジフルオロフェノキシ）−５，５
−ジメチル−４−（４−（メチルスルホニル）フェニ
ル）−５Ｈ−フラン−２−オン、（２）３−（３−フル
オロフェノキシ）−５，５−ジメチル−４−（４−（メ
チルスルホニル）フェニル）−５Ｈ−フラン−２−オ
ン、（３）３−（３，５−ジフルオロフェノキシ）−
５，５−ジメチル−４−（メチルスルホニル）フェニ
ル）−５Ｈ−フラン−２−オン、（４）３−フェノキシ
−５，５−ジメチル−４−（４−（メチルスルホニル）
フェニル）−５Ｈ−フラン−２−オン、（５）３−
（２，４−ジフルオロフェノキシ）−５，５−ジメチル
−４−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−５Ｈ−
フラン−２−オン、（６）３−（４−クロロフェノキ
シ）−５，５−ジメチル−４−（４−（メチルスルホニ
ル）フェニル）−５Ｈ−フラン−２−オン、（７）３−
（３，４−ジクロロフェノキシ）−５，５−ジメチル−
４−（メチルスルホニル）フェニル）−５Ｈ−フラン−
２−オン、（８）３−（４−フルオロフェノキシ）−
５，５−ジメチル−４−（４−（メチルスルホニル）フ
ェニル）−５Ｈ−フラン−２−オン、（９）３−（４−
フルオロフェニルチオ）−５，５−ジメチル−４−（４
−（メチルスルホニル）フェニル）−５Ｈ−フラン−２
−オン、（１０）３−（３，５−ジフルオロフェニルチ
オ）−５，５−ジメチル−４−（４−（メチルスルホニ
ル）フェニル）−５Ｈ−フラン−２−オン、（１１）３
−フェニルチオ−５，５−ジメチル−４−（４−（メチ
ルスルホニル）フェニル）−５Ｈ−フラン−２−オン、
（１２）３−（Ｎ−フェニルアミノ）−５，５−ジメチ
ル−４−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−５Ｈ
−フラン−２−オン、（１３）３−（Ｎ−メチル−Ｎ−
フェニルアミノ）−５，５−ジメチル−４−（４−（メ
チルスルホニル）フェニル）−５Ｈ−フラン−２−オ
ン、（１４）３−シクロヘキシルオキシ−５，５−ジメ
チル−４−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−５
Ｈ−フラン−２−オン、（１５）３−フェニルチオ−４
−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−５Ｈ−フラ
ン−２−オン、（１６）３−ベンジル−５，５−ジメチ
ル−４−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−５Ｈ
−フラン−２−オン、（１７）３−（３，４−ジフルオ
ロフェニルヒドロキシメチル）−５，５−ジメチル−４
−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−５Ｈ−フラ
ン−２−オン、（１８）３−（３，４−ジフルオロベン
ゾイル）−５，５−ジメチル−４−（４−（メチルスル
ホニル）フェニル）−５Ｈ−フラン−２−オン、（１
９）３−ベンゾイル−５，５−ジメチル−４−（４−
（メチルスルホニル）フェニル）−５Ｈ−フラン−２−
オン、（２０）４−（４−（メチルスルホニル）フェニ
ル）−３−フェノキシ−１−オキサスピロ［４．４］ノ
ン−３−エン−２−オン、（２１）４−（４−（メチル
スルホニル）フェニル）−３−フェニルチオ−１−オキ
サスピロ［４．４］ノン−３−エン−２−オン、（２
２）４−（２−オキソ−３−フェニルチオ−１−オキサ
スピロ［４．４］ノン−３−エン−４−イル）ベンゼン
スルホンアミド、（２３）３−（４−フルオロベンジ
ル）−５，５−ジメチル−４−（４−（メチルスルホニ
ル）フェニル）−５Ｈ−フラン−２−オン、（２４）３
−（３，４−ジフルオロフェノキシ）−５−メトキシ−
５−メチル−４−（４−（メチルスルホニル）フェニ
ル）−５Ｈ−フラン−２−オン、（２５）３−（５−ク
ロロ−２−ピリジルオキシ）−５，５−ジメチル−４−
（４−（メチルスルホニル）フェニル）−５Ｈ−フラン
−２−オン、（２６）３−（２−ピリジルオキシ）−
５，５−ジメチル−４−（４−（メチルスルホニル）フ
ェニル）−５Ｈ−フラン−２−オン、（２７）３−（６
−メチル−２−ピリジルオキシ）−５，５−ジメチル−
４−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−５Ｈ−フ
ラン−２−オン、（２８）３−（３−イソキノリンオキ
シ）−５，５−ジメチル−４−（４−（メチルスルホニ
ル）フェニル）−５Ｈ−フラン−２−オン、（２９）３
−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−２−フェノ
キシシクロペント−２−エノン、及び（３０）３−（４
−（メチルスルホニル）フェニル）−２−（３，４−ジ
フルオロフェノキ）シシクロペント−２−エノン。
【００５６】本発明を更に例示すると、（ａ）５，５−
ジメチル−４−（４−メチルスルホニルフェニル）−３
−（５−ブロモピリジン−２−イルオキシ）−５Ｈ−フ
ラン−２−オン、及び（ｂ）５，５−ジメチル−４−
（４−メチルスルホニルフェニル）−３−（２−プロポ
キシ）−５Ｈ−フラン−２−オン、又はその薬物的に許
容される塩がある。
【００５７】実施例１〜２０５を参照されたい。
【００５８】本明細書に記載された化合物の幾つかに
は、１個以上の非対称中心が含まれており、そうしてジ
アステレオマー及び光学異性体を生じさせる。本発明
は、このような可能性のあるジアステレオマー及びそれ
らのラセミ体並びに分割された鏡像異性体的に純粋の形
及び薬物的に許容されるそれらの塩を包含すると意味さ
れる。
【００５９】本明細書に記載された化合物の幾つかに
は、オレフィン性二重結合が含まれ、他の方法で特定し
ない限り、Ｅ幾何異性体及びＺ幾何異性体の両方を含む
と意味される。
【００６０】第二の態様に於いて、本発明は、薬物的に
許容される坦体及び非毒性の治療的に有効量の、前記の
ような式Ｉの化合物からなる、シクロオキシゲナーゼを
阻害するため及び本明細書に開示されたようなシクロオ
キシゲナーゼ仲介疾患を治療するための薬物組成物を包
含する。
【００６１】この態様の範囲内で、本発明は、薬物的に
許容される坦体及び非毒性の治療的に有効量の、前記の
ような式Ｉの化合物からなる、シクロオキシゲナーゼ−
２を阻害するため及び本明細書に開示されたようなシク
ロオキシゲナーゼ−２仲介疾患を治療するための薬物組
成物を包含する。
【００６２】第三の態様に於いて、本発明は、シクロオ
キシゲナーゼを阻害し、そして本明細書に開示されたよ
うな、ＣＯＸ−１よりはむしろＣＯＸ−２を選択的に阻
害する活性薬剤によって有利に治療されるシクロオキシ
ゲナーゼ仲介疾患を治療する方法であって、このような
治療が必要である患者に、非毒性の治療的に有効量の、
本明細書に開示されたような式Ｉの化合物を投薬するこ
とからなる方法を包含する。
【００６３】本発明の薬物組成物は、活性成分として式
Ｉの化合物又はその薬物的に許容される塩からなり、ま
た、薬物的に許容される坦体及び任意に他の治療成分を
含有してもよい。用語「薬物的に許容される塩」は、薬
物的に許容される非毒性の、無機塩基及び有機塩基を含
む塩基から製造された塩を指す。無機塩基から誘導され
る塩には、アルミニウム、アンモニウム、カルシウム、
銅、第二鉄、第一鉄、リチウム、マグネシウム、第二マ
ンガン塩、第一マンガン、カリウム、ナトリウム、亜鉛
等々が含まれる。アンモニウム、カルシウム、マグネシ
ウム、カリウム及びナトリウム塩が特に好ましい。薬物
的に許容される有機非毒性塩基から誘導される塩には、
第一級、第二級及び第三級アミン類、天然に存在する置
換アミン類を含む置換アミン類、環式アミン類、例え
ば、アルギニン、ベタイン、カフェイン、コリン、Ｎ，
Ｎ−ジベンジルエチレンジアミン、ジエチルアミン、２
−ジエチルアミノエタノール、２−ジメチルアミノエタ
ノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ−エ
チルモルホリン、Ｎ−エチルピペリジン、グルカミン、
グルコサミン、ヒスチジン、ヒドラバミン、イソプロピ
ルアミン、リシン、メチルグルカミン、モルホリン、ピ
ペラジン、ピペリジン、ポリアミン樹脂、プロカイン、
プリン、テオブロミン、トリエチルアミン、トリメチル
アミン、トリプロピルアミン、トロメタミン等々並びに
塩基性イオン交換樹脂の塩が含まれる。
【００６４】下記の治療方法の説明に於いて、式Ｉの化
合物に対する参照は、薬物的に許容される塩も含むこと
が意味されることが理解されるであろう。
【００６５】式Ｉの化合物は、リウマチ熱、インフルエ
ンザ又はその他のウイルス性感染に伴う症状、感冒、下
背及び首の痛み、月経困難症、頭痛、歯痛、捻挫及び挫
傷、筋炎、神経痛、滑膜炎、慢性関節リウマチ、変形性
関節症（変形性関節炎）、痛風及び強直性脊椎炎を含む
関節炎、滑液包炎、熱傷、外科手術及び歯科処置に続く
外傷を含む、種々の状態の痛み、熱及び炎症の軽減のた
めに有用である。更に、このような化合物は、細胞悪性
トランスフォーメーション及び転移腫瘍増殖を阻害する
ことができ、それゆえガンの治療で使用することができ
る。化合物Ｉはまた、糖尿病性網膜症及び腫瘍脈管形成
で生じるかもしれないようなシクロオキシゲナーゼ仲介
増殖性疾患の治療及び／又は予防で使用されるものであ
ろう。
【００６６】化合物Ｉはまた、収縮性プロスタノイドの
合成を阻害することによって、プロスタノイド誘発平滑
筋収縮も阻害するであろうし、それゆえ月経困難症、早
期分娩、喘息及び好酸球関連疾患の治療で使用されるも
のであろう。これはまた、アルツハイマー病の治療で、
骨損失を予防するために（即ち、骨粗鬆症の治療）及び
緑内障の治療のために使用されるものであろう。
【００６７】その高いシクロオキシゲナーゼ−２（ＣＯ
Ｘ−２）活性及び／又はシクロオキシゲナーゼ−１（Ｃ
ＯＸ−１）を越えるシクロオキシゲナーゼ−２について
のその特異性によって、化合物Ｉは、特に従来の非ステ
ロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）が、消化性潰瘍、胃
炎、限局性腸炎、潰瘍性大腸炎、憩室炎を有する患者又
は胃腸病変の再発経歴を有する患者；ＧＩ出血、低プロ
トロンビン血症、血友病又はその他の出血問題のような
貧血を含む凝固疾患；腎臓疾患；手術又は抗凝固薬を服
用する前のものに於けるように禁忌指示されているかも
しれない場合に、このような非ステロイド性抗炎症薬の
代替物として有用になるであろう。
【００６８】同様に、化合物Ｉは、従来のＮＳＡＩＤが
現在、他の薬剤又は成分と共に共投薬されている製剤に
於いて従来のＮＳＡＩＤのための部分的な又は完全な置
換物として有用であろう。それで、別の面で、本発明
は、非毒性の治療的に有効量の前記定義したような式Ｉ
の化合物と、アセトミノフェン（ａｃｅｔｏｍｉｎｏｐ
ｈｅｎ）又はフェナセチンを含む他の痛み軽減剤；カフ
ェインを含む増強剤；Ｈ ２−拮抗薬、水酸化アルミニウ
ム又は水酸化マグネシウム、シメチコン、フェニレフリ
ン、フェニルプロパノールアミン、プソイドフェドリン
（ｐｓｅｕｄｏｐｈｅｄｒｉｎ）、オキシメタゾリン、
エフィネフリン（ｅｐｈｉｎｅｐｈｒｉｎｅ）、ナファ
ゾリン、キシロメタゾリン（ｘｙｌｏｍｅｔａｚｏｌｉ
ｎｅ）、プロピルヘキセドリン又はレボデスオキシエフ
ェドリン（ｌｅｖｏｄｅｓｏｘｙｅｐｈｅｄｒｉｎｅ）
を含むうっ血除去薬；コデイン、ヒドロコドン、カラミ
フェン、カルベタペンタン又はデキストラメトルファン
（ｄｅｘｔｒａｍｅｔｈｏｒｐｈａｎ）を含む鎮咳剤；
ミソプロストール、エンプロスチル、リオプロスチル
（ｒｉｏｐｒｏｓｔｉｌ）、オルノプロストール（ｏｒ
ｎｏｐｒｏｓｔｏｌ）又はロザプロストール（ｒｏｓａ
ｐｒｏｓｔｏｌ）を含むプロスタグランジン；利尿薬；
鎮静又は非鎮静抗ヒスタミンのような１種以上の成分と
からなる、上記のようなシクロオキシゲナーゼ−２仲介
疾患を治療するための薬物組成物を包含する。更に、本
発明は、シクロオキシゲナーゼ仲介疾患の治療が必要で
ある患者に、任意に、直ぐ上に列挙したような成分の１
種又は２種以上と共に共投薬される、非毒性の治療的に
有効量の式Ｉの化合物を投薬することからなる、シクロ
オキシゲナーゼ仲介疾患の治療方法を包含する。
【００６９】これらのシクロオキシゲナーゼ仲介疾患の
全ての治療のために、化合物Ｉは、従来の非毒性の薬物
的に許容される坦体、添加剤及び賦形剤を含有する、用
量単位配合物で、経口的に、局所的に、非経口的に、吸
入スプレーにより又は直腸的に投薬することができる。
本明細書で使用するとき用語「非経口」には、皮下注
射、静脈内、筋内、胸骨内注射又は注入法が含まれる。
マウス、ラット、ウマ、ウシ、ヒツジ、イヌ、ネコ等々
のような温血動物の治療に加えて、本発明の化合物はヒ
トの治療で有効である。
【００７０】前記のように、定義されたシクロオキシゲ
ナーゼ−２仲介疾患の治療のための薬物組成物には、任
意に１種以上の上に列挙したような成分が含有されてい
てよい。
【００７１】この活性成分を含有する薬物組成物は、例
えば、錠剤、トローチ、薬用ドロップ、水性若しくは油
性懸濁液、分散性粉末若しくは顆粒、乳剤、硬質若しく
は軟質カプセル又はシロップ若しくはエリキシル剤のよ
うな経口使用に適した形態であってよい。経口使用に意
図された組成物は、薬物組成物の製造のために当該技術
分野で公知のいずれの方法でも製造することができ、こ
のような組成物には、薬物的に優雅で口に合う製剤を与
えるために、甘味剤、矯味・矯臭剤、着色剤及び保存剤
からなる群から選択された１種以上の試薬を含有させる
ことができる。錠剤には、錠剤の製造に適した非毒性の
薬物的に許容される賦形剤との混合物で活性成分が含有
されている。これらの賦形剤は、例えば、炭酸カルシウ
ム、炭酸ナトリウム、ラクトース、リン酸カルシウム又
はリン酸ナトリウムのような不活性希釈剤；顆粒化及び
崩壊剤、例えば、コーンスターチ又はアルギン酸；結合
剤、例えば、デンプン、ゼラチン又はアラビアゴム並び
に滑剤、例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリ
ン酸又はタルクであってよい。錠剤はコーティングしな
くてもよく又は胃腸管内の崩壊及び吸収を遅らせて、そ
れにより長期間に亘って持続した作用を与えるために、
錠剤を公知の方法によってコーティングしてもよい。例
えば、グリセリンモノステアレート又はグリセリンジス
テアレートのような時間遅延物質を使用することができ
る。これらはまた、米国特許第４，２５６，１０８号、
同第４，１６６，４５２号及び同第４，２６５，８７４
号に記載されている方法によってコーティングして、調
節放出のための浸透治療錠剤を形成することもできる。
【００７２】経口使用のための配合物はまた、活性成分
が不活性固体希釈剤、例えば、炭酸カルシウム、リン酸
カルシウム若しくはカオリンと混合されている硬質ゼラ
チンカプセルとして、又は活性成分が水又はプロピレン
グリコール、ＰＥＧ及びエタノールのような混和性溶媒
又は油媒体、例えば、ピーナッツ油、液体パラフィン若
しくはオリーブ油と混合されている軟質ゼラチンカプセ
ルとして提供されてもよい。
【００７３】水性懸濁液には、水性懸濁液の製造用に適
している賦形剤との混合物で活性成分が含有されてい
る。このような賦形剤は、懸濁剤、例えばカルボキシメ
チルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロ
キシ−プロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウ
ム、ポリビニルピロリドン、トラガントゴム及びアラビ
アゴムであり、分散剤又は湿潤剤は、天然に生じるホス
ファチド、例えばレシチン又はアルキレンオキシドと脂
肪酸との縮合生成物、例えばポリオキシエチレンステア
ラート若しくはエチレンオキシドと長鎖脂肪族アルコー
ルとの縮合生成物、例えばヘプタデカエチレンオキシセ
タノール若しくはエチレンオキシドと脂肪酸及びヘキシ
トールから誘導される部分エステルとの縮合生成物、例
えばポリオキシエチレンソルビトールモノオレアート若
しくはエチレンオキシドと脂肪酸及びヘキシトール無水
物から誘導される部分エステルとの縮合生成物、例えば
ポリエチレンソルビタンモノオレアートであってよい。
水性懸濁液にはまた、１種以上の保存剤、例えばｐ−ヒ
ドロキシ安息香酸エチル又はｐ−ヒドロキシ安息香酸ｎ
−プロピル、１種以上の着色剤、１種以上の矯味・矯臭
剤及び１種以上の甘味剤、例えばショ糖、サッカリン又
はアスパルテームが含有されていてもよい。
【００７４】油性懸濁液は、活性成分を植物油、例えば
ピーナッツ油、オリーブ油、ゴマ油若しくはヤシ油中に
又は液体パラフィンのような鉱物油中に懸濁させること
によって配合することができる。油性懸濁液には、濃稠
化剤、例えば、蜜ろう、硬質パラフィン又はセチルアル
コールが含有されていてもよい。口に合う経口製剤を与
えるために、前記のもののような甘味剤及び矯味・矯臭
剤を添加することができる。これらの組成物はアスコル
ビン酸のような酸化防止剤を添加することによって保存
することができる。
【００７５】水を添加することによる水性懸濁液の製剤
のために適した分散性粉末及び顆粒は、分散又は湿潤
剤、懸濁剤及び１種以上の保存剤との混合物で活性成分
を与える。適当な分散又は湿潤剤及び懸濁剤は、既に前
に記載したものによって例示される。追加の賦形剤、例
えば、甘味剤、矯味・矯臭剤及び着色剤が存在していて
もよい。
【００７６】本発明の薬物組成物はまた、水中油型乳剤
の形態であってもよい。油相は植物油、例えばオリーブ
油若しくはピーナッツ油又は鉱油、例えば液体パラフィ
ン又はこれらの混合物であってよい。適当な乳化剤は、
天然に生じるホスファチド、例えば大豆、レシチン並び
に脂肪酸とヘキシトール無水物とから誘導されるエステ
ル又は部分エステル、例えばソルビタンモノオレアート
及びこの部分エステルとエチレンオキシドとの縮合生成
物、例えばポリオキシエチレンソルビタンモノオレアー
トであってよい。乳剤にはまた、甘味剤及び矯味・矯臭
剤が含まれていてもよい。
【００７７】シロップ及びエリキシル剤は、甘味剤、例
えば、グリセリン、プロピレングリコール、ソルビトー
ル又はショ糖と配合することができる。このような配合
物にはまた、粘滑薬、保存剤並びに矯味・矯臭及び着色
剤が含有されていてもよい。この薬物組成物は滅菌注射
用水性又は油性懸濁液の形態であってもよい。この懸濁
液は、前記した適当な分散又は湿潤剤及び懸濁剤を使用
する公知の技術により調合することができる。この滅菌
注射用製剤はまた、例えば、１，３−ブタンジオール中
の溶液のような、非毒性の非経口的に許容できる希釈剤
又は溶媒中の滅菌注射用溶液又は懸濁液であってもよ
い。中でも、使用することができる許容できる賦形剤及
び溶媒は水、リンゲル液及び生理食塩液である。エタノ
ール、プロピレングリコール又はポリエチレングリコー
ルのような共溶媒を使用することもできる。更に、滅菌
固定油が溶媒又は懸濁媒体として従来から使用されてい
る。この目的のために、合成モノ−又はジグリセリドを
含むどのような穏和な固定油も使用することができる。
更に、オレイン酸のような脂肪酸が注射用製剤に於ける
用途を見出す。
【００７８】化合物Ｉはまた、イヌの直腸投薬用の坐剤
の形態で投薬することができる。これらの組成物は、薬
物を、通常の温度では固体であるが直腸温度では液体で
あり、それで直腸内で溶融して薬物を放出する、適当な
非刺激性の賦形剤と混合することによって製剤すること
ができる。このような物質はカカオバター及びポリエチ
レングリコールである。
【００７９】局所使用のために、式Ｉの化合物を含有す
るクリーム剤、軟膏剤、ゲル剤、溶液又は懸濁液等が使
用される。（この適用の目的のために、局所適用には口
内洗浄剤及び含そう剤が含まれるであろう）。局所配合
物は一般的に、薬物坦体、共溶媒、乳化剤、透過増強
剤、保存系及び皮膚緩和薬からなる。
【００８０】前記の状態の治療に於いて、１日当たり、
約０．０１ｍｇ〜約１４０ｍｇ／体重ｋｇ又はその代わ
りに１日当たり患者当たり約０．５ｍｇ〜約７ｇのオー
ダーの用量レベルが有用である。例えば、炎症は、１日
当たり体重１キログラム当たり約０．０１〜５０ｍｇの
化合物又はその代わりに１日当たり患者当たり約０．５
ｍｇ〜約３．５ｇの投薬によって有効に治療することが
できる。
【００８１】１回の用量形を作るために坦体物質と一緒
にすることができる活性成分の量は、治療される宿主及
び投薬の特別の様式に依存して変わるであろう。例え
ば、ヒトの経口投薬のために意図される配合物には、全
組成物の約５から約９５パーセントまで変わり得る適当
で便利な量の坦体と共に配合される０．５ｍｇ〜５ｇの
活性薬剤が含有されていてよい。用量単位形には一般的
に、約１ｍｇ〜約５００ｍｇ、典型的に２５ｍｇ、５０
ｍｇ、１００ｍｇ、２００ｍｇ、３００ｍｇ、４００ｍ
ｇ、５００ｍｇ、６００ｍｇ、８００ｍｇ又は１０００
ｍｇの活性成分が含有されるであろう。
【００８２】しかしながら、全ての特別の患者のための
特定の用量レベルは、年令、体重、一般的健康、性、食
事、投薬の時間、投薬の経路、排泄の速度、医薬の組合
せ及び治療を受けている特別の疾患の酷度を含む種々の
要因に依存するであろうことが理解されるであろう。
【００８３】本発明の化合物は下記の方法によって調製
することができる。方法Ａ 適当に置換された酸ハロゲン化物を、クロロホルムのよ
うな溶媒中で、塩化アルミニウムのようなルイス酸の存
在下で、チオアニソールと反応させてケトンを生成さ
せ、次いでこれを、Ａｌｉｑｕａｔ３３６のような相関
移動剤を含有する四塩化炭素のような溶媒中で、水酸化
ナトリウム水溶液のような塩基で加水分解させる。次い
で、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨのような溶媒中で、ＭＭＰ
Ｐのような酸化剤で処理してスルホンを生成させ、これ
をＣＨ２Ｃｌ２のような溶媒中で、ＣＭＣ及びＤＭＡＰ
のようなエステル化剤の存在下で、適当に置換された酢
酸と反応させ、次いで、ＤＢＵで処理して、ラクトンＩ
ａを生成させる。
【００８４】
【化７】
【００８５】方法Ｂ 適当に置換されたヒドロキシケトンを、ジクロロメタン
のような溶媒中で、ピリジンのような塩基の存在下で、
適当に置換された酸ハロゲン化物でアシル化する。次い
で、得られたエステルを、水素化ナトリウムのような塩
基を含有するＤＭＦのような溶媒中で、適当に置換され
た求核剤Ｒ２ＸＨと反応させ、次いで、アセトニトリル
のような溶媒中でＤＢＵで処理して、ラクトンＩａを生
成させる。
【００８６】
【化８】
【００８７】方法Ｃ 酢酸のハロエステルを、水酸化ナトリウムを含有する水
中で、適当に置換された求核剤と結合させて、適当に置
換された酢酸を得、次いで、これを方法Ａに於けるよう
にして反応させて、ラクトンＩａを生成させる。
【００８８】
【化９】
【００８９】方法Ｄ ハロエステルを、トルエンのような溶媒中で、適当に置
換されたアミンＲ２Ｒ １５ＮＨと反応させて中間体を
得、次いで、これをアセトニトリルのような溶媒中でＤ
ＢＵと反応させて、ラクトンＩａを生成させる。
【００９０】
【化１０】
【００９１】方法Ｅ 適当に置換されたブロモケトンを、エタノール又はアセ
トニトリルのような溶媒中で、ジイソプロピルエチルア
ミン又はトリエチルアミンのような塩基の存在下で、適
当に置換された酸と反応させて、エステルを生成させ、
次いで、これをアセトニトリルのような溶媒中でＤＢＵ
で処理して、ラクトンＩａを生成させる。
【００９２】
【化１１】
【００９３】方法Ｆ 適当に置換されたヒドロキシケトンを、ピリジンのよう
な塩基を含有するジクロロメタンのような溶媒中で、適
当に置換された酸ハロゲン化物と反応させて、エステル
を生成させ、次いでこれを、ＴＨＦとＤＭＦとの混合物
中の水素化ナトリウムを使用して環化して、ラクトンを
生成させる。次いで、このラクトンを、ジクロロメタン
及び／又はメタノールのような溶媒中の、ＭＭＰＰ、ｍ
ＣＰＢＡ又はＯＸＯＮＥ（登録商標）のような酸化剤で
酸化して、ラクトンＩａを生成させる。
【００９４】
【化１２】
【００９５】方法Ｇ 適当に置換されたヒドロキシケトンを、ＤＢＵ及びＤＭ
ＡＰのような塩基を含有するジクロロメタンのような溶
媒中で、アセチルブロミド又はクロリドでアシル化す
る。更に、ＤＭＦのような溶媒中の水素化ナトリウムの
ような塩基で処理することによって、環化を起こさせ
て、５−員のラクトンを生成させる。このラクトンを、
ＴＨＦのような溶媒中のＬＤＡのような塩基及び適当に
置換された酸ハロゲン化物で処理し、次いでＣＨ２Ｃｌ
２／ＭｅＯＨのような溶媒中でＭＭＰＰのような試薬に
より酸化し、そしてＭｅＯＨ／ＴＨＦのような溶媒中で
ＮａＯＨのような塩基により加水分解して、アルコール
Ｉｂを得、次いでこれを、アセトンのような溶媒中のジ
ョーンズ試薬のような試薬により、ラクトンＩｃまで酸
化する（最初に生成したケトンは、この反応で還元さ
れ、そしてアシル化され、それゆえ、ケトンＩｃを得る
ために加水分解及び再酸化を必要とする）。その代わり
に、酸ハロゲン化物の代わりに求電子剤としてアルデヒ
ドＲ２ＣＨＯを使用することによって、アルコールＩｂ
を得ることができる。
【００９６】
【化１３】
【００９７】方法Ｈ 適当に置換されたメチルスルフィドを、ジクロロメタン
及びメタノールのような溶媒中でＭＭＰＰのような試薬
によってスルホキシドまで酸化し、次いでトリフルオロ
酢酸無水物で、次いで水酸化ナトリウム水溶液で処理す
る。更に、酢酸水溶液中のＣｌ２により処理し、次いで
アミンによって処理して、中間体であるスルホンアミド
を生成させる。次いで、このスルホンアミドを、ＣＭＣ
のような試薬の存在下で適当に置換された酸でエステル
化し、ＤＢＵのような塩基で更に処理して、ラクトンを
生成させる。アミン基が酸によって保護されてる場合に
は、ジクロロメタンのような溶媒中でトリフルオロ酢酸
のような酸による酸置換活性基処理によって、化合物Ｉ
ａを生成させる。
【００９８】
【化１４】
【００９９】方法Ｉ 適当に置換されたブロモケトンを、Ｅｔ３Ｎのような塩
基を含有するアセトニトリルのような溶媒中で、適当に
置換された酸と反応させる。ＤＢＵ及び次いでＯ２によ
る処理によって、ヒドロキシ化合物Ｉｄが得られる。こ
のヒドロキシを、ＨＣｌのような酸を含有するＴＨＦの
ような溶媒中で、アルコールでエーテル化することによ
って、Ｉｅを得る。ｍ−ＣＰＢＡのような試薬によっ
て、スルフィドをスルホンに酸化し、次いで、このスル
ホンを適当に置換された求核剤によって置換することに
よって、化合物Ｉｆを得る。
【０１００】
【化１５】
【０１０１】方法Ｊ 適当に置換された求核剤を、ＤＢＵのような塩基を含有
するアセトニトリルのような溶媒中で、適当に置換され
たハロアセテートと反応させて、化合物Ｉａを生成させ
る。
【０１０２】
【化１６】
【０１０３】方法Ｋ 適当に置換されたビニルケトンを、１，４−ジオキサン
のような溶媒中でトリエチルアミンのような塩基の存在
下で、３−ベンジル−５−（２−ヒドロキシエチル）−
４−メチルチアゾリウムクロリドのような触媒で適当に
置換されたベンズアルデヒドと結合させて、ジケトンを
生成させる。このジケトンをＤＢＵのような塩基によっ
てメタノールのような溶媒中で環化させて、最終生成物
Ｉｇにする。Ｒ１＝ＳＯ２Ｍｅであるとき、出発物質は
ｐ−メチルチオベンズアルデヒドであってもよく、メチ
ルチオ基は、最後の工程でＭＭＰＰ、ｍＣＰＢＡ又はＯ
ＸＯＮＥ（登録商標）を使用して、ＳＯ２Ｍｅにまで酸
化される。
【０１０４】
【化１７】
【０１０５】方法Ｌ 適当に置換されたハロゲン化物を、アセトニトリルのよ
うな溶媒中で、ＤＢＵのような塩基と反応させて、エポ
キシドを生成し、次いでこれを、ＤＭＦのような溶媒及
び塩基中で適当に置換された求核剤と反応させて、ラク
トンＩａを生成させる。
【０１０６】
【化１８】
【０１０７】方法Ｍ 適当に置換された酸ハロゲン化物を、アセトニトリルの
ような溶媒中で、ピリジンのような塩基の存在下で、適
当に置換されたヒドロキシケトンと反応させ、更に、Ｄ
ＢＵのような塩基で処理することによって、ヒドロキシ
ラクトンを得る。このヒドロキシラクトンを、Ａｇ２Ｃ
Ｏ３のような試薬を含有するベンゼンのような溶媒中
で、適当に置換されたハロゲン化物と反応させて、ラク
トンＩｈを生成させる。
【０１０８】
【化１９】
【０１０９】方法Ｎ 適当に置換されたヒドロキシケトンを、ＣＨ２Ｃｌ２の
ような溶媒中で、ＤＭＡＰの存在下で、ＣＭＣのような
エステル化剤と共に適当に置換されたカルボン酸と反応
させ、次いで、ＤＢＵのような塩基で処理することによ
って、ラクトンエステルを生成させる。次いで、このラ
クトンエステルを、ピペリジンとトリメチルアルミニウ
ムとで生成されるもののような試薬と反応させて、ラク
トンＩｃを生成させる。
【０１１０】
【化２０】
【０１１１】方法Ｏ ペンタン−３−オールのような適当に置換された求核剤
を、ベンゼンのような溶媒中で水素化ナトリウムのよう
な塩基で処理し、次いで、クロロ酢酸ナトリウムのよう
な求電子剤と反応させて、酸を生成させる。次いで、こ
の酸を、ジクロロメタンのような溶媒中でＣＭＣのよう
なエステル化剤と共に適当に置換されたヒドロキシケト
ンと反応させてエステルを得、これを、ＤＭＦのような
溶媒中で水素化ナトリウムのような塩基で処理して環化
させて、ラクトンＩａを生成させる。
【０１１２】
【化２１】
【０１１３】方法Ｐ 適当に置換された求核剤を、Ａｇ２ＣＯ３のような試薬
を含有するベンゼンのような溶媒中で、適当に置換され
たハロ酢酸アルカリ塩（例えば、ナトリウム）と反応さ
せて、エステルを得、次いでこれを、水及びメタノール
のような溶媒中でＮａＯＨのような試薬で加水分解し
て、酸を得る。次いで、この酸を、ジクロロメタンのよ
うな溶媒中で、ＣＭＣ及びＤＭＡＰのような試薬と共に
適当に置換されたヒドロキシケトンでエステル化して、
エステルを得、次いでこれを、ＣＨ ３ＣＮのような溶媒
中でＤＢＵのような塩基で環化させて、ラクトンを生成
させる。次いでこのスルフィドを、ＣＨ２Ｃｌ２、Ｍｅ
ＯＨ及び水のような溶媒中で、ＭＭＰＰのような試薬で
酸化して、ラクトンＩａを生成させる。
【０１１４】
【化２２】
【０１１５】方法Ｑ 適当に置換された酢酸塩を、ＤＭＥのような溶媒中で、
ビニルマグネシウムブロミドのような求核剤と反応させ
て、ケトンを生成させ、次いでこれを、方法Ｋに於ける
ようにして反応させて、シクロペントンＩｇを生成させ
る。
【０１１６】
【化２３】
【０１１７】方法Ｒ ４−ブロモチオアニソールを、ＴＨＦのような溶媒中で
ｎ−ＢｕＬｉのような塩基と反応させて、対応するリチ
ウム試薬を生成させ、次いでこれを、適当に置換された
ラクトンと反応させて（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ、１９
８４年、４０巻、１３１３頁）、ヘミケタールを得る。
次いでこのアセタールを、水のような溶媒中でｐ−Ｔｓ
ＯＨのような酸性物質で開裂させて、ヒドロキシケトン
を得る。次いで、このスルフィドを、ｔ−ＢｕＯＨ及び
水のような溶媒中で、Ａｌｉｑｕａｔ３３６（登録商
標）のような相関移動剤の存在下で、Ｏｘｏｎｅ（登録
商標）のような試薬で酸化させて、スルホンを得る。次
いでヒドロキシケトンを、ＣＨ２Ｃｌ２のような溶媒中
で、ＣＭＣ及びＤＭＡＰのような試薬と共に適当に置換
された酢酸でエステル化させて、中間体エステルを得、
これをＤＢＵのような塩基で環化させて、ラクトンＩｍ
を得る。
【０１１８】
【化２４】
【０１１９】方法Ｓ 適当に置換されたアミノピリジンを、水中のＨ２ＳＯ４
のような酸中で、ＮａＮＯ２でジアゾ化し、次いでＮａ
ＯＨで中和して、ヒドロキシピリジンを生成させ、これ
を方法Ｊに従って反応させる。
【０１２０】
【化２５】
【０１２１】方法Ｔ 適当に置換されたヒドロキシラクトンを、ＤＭＦのよう
な溶媒中で、ＫＯＨのような塩基で処理し、次いで適当
に置換されたハロピリジンで処理して、ラクトンＩｉを
生成させる。
【０１２２】
【化２６】
【０１２３】方法Ｕ 適当に置換されたニトロピリジンを、エタノール及び水
のような溶媒中で、Ｆｅ（粉末）及びＮＨ４Ｃｌのよう
な試薬で還元して、アミノピリジンを得、これをＨＣｌ
水溶液中でＮａＮＯ２でジアゾ化し、このジアゾニウム
塩を、ＨＣｌ中のＣｕＣｌのような銅塩で分解して、ラ
クトンＩｉを得る。
【０１２４】
【化２７】
【０１２５】方法Ｗ 適当に置換されたハロ酢酸エステルを、ＣＨ３ＣＮのよ
うな溶媒中で、適当な第二級アミン（Ｒ２（Ｒ１５）Ｎ
Ｈ）と反応させ、更にＤＭＦのような溶媒中でＮａＨの
ような塩基で処理して、ラクトンＩａを生成させる。
【０１２６】
【化２８】
【０１２７】方法Ｘ 適当に置換されたラクトン（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ、
１９８４年、４０巻、１３１３頁）を、ＬＤＡのような
塩基で処理し、そして２，２，２−トリフルオロヨード
エタンと反応させる。更に、４−ブロモチオアニソール
のリチウム塩で処理して、所望のヘミケタールを得、次
いでこれを、方法Ｒに於けるようにして反応させて、所
望のラクトンＩｍを得る。
【０１２８】
【化２９】
【０１２９】方法Ｙ 適当に置換されたアルコールを、ＴＨＦのような溶媒中
のＮａＨのような塩基と共に、ブロモ酢酸のような適当
なハロ酸と反応させて、酸エーテルを生成させ、次いで
これを、ＣＨ２Ｃｌ２のような溶媒中で、ＣＭＣ及びＤ
ＭＡＰのような試薬と共に適当に置換されたヒドロキシ
ケトンでエステル化して、ケトエステルを得る。次いで
このケトエステルを、ＣＨ３ＣＮのような溶媒中で、Ｄ
ＢＵのような塩基及びトリフルオロ酢酸イソプロピルの
ような脱水試薬の存在下で環化させて、ラクトンＩａを
生成させる。
【０１３０】
【化３０】
【０１３１】方法Ｚ 適当に置換されたヒドロキシラクトンを、ＤＭＦのよう
な溶媒中で、Ｂｕ４ＮＩのような試薬と共に、ＮａＨの
ような塩基の存在下で、適当なハロゲン化物と反応させ
て、ラクトンＩｈを生成させる。
【０１３２】
【化３１】
【０１３３】方法Ａ−１ 適当に置換されたカルボン酸を、ＥｔＯＨのような溶媒
中で、（ｉＰｒ）２ＮＥｔのような塩基の存在下で、適
当に置換されたハロケトンでエステル化させ、更に、Ｃ
Ｈ３ＣＮのような溶媒中で、ＤＢＵのような塩基及び
２，２，２−トリフルオロ酢酸イソプロピルのような試
薬で処理して、ラクトンＩａを生成させる。
【０１３４】
【化３２】
【０１３５】方法Ｂ−１ 適当に置換されたケトンを、ＺｎＩ２のようなルイス酸
の存在下で、ＴＭＳＣＮのような試薬と反応させ、更に
チオアニソールの金属塩で処理し、次いで加水分解する
ことによって、ヒドロキシケトンを生成させた。ｔ−Ｂ
ｕＯＨ、ＥｔＯＡｃ及び水のような溶媒中で、Ｏｘｏｎ
ｅ（登録商標）のような酸化剤によってスルフィドを酸
化して、スルホンを得る。ＣＨ２Ｃｌ２のような溶媒中
で、ＣＭＣ及びＤＭＡＰのような試薬により、アルコー
ルと適当に置換された酢酸とをエステル化させ、次いで
ＤＢＵのような塩基で処理することによって、ラクトン
Ｉｎを得る。
【０１３６】
【化３３】
【０１３７】方法Ｃ−１ 適当に置換されたエノンを、活性炭上のパラジウムのよ
うな触媒を含有する酢酸エチルのような溶媒中で、水素
によって還元して、アルコールを得る。このアルコール
を、塩化メチレンのような溶媒中で、メタンスルホニル
クロリド及びトリエチルアミンのような試薬で処理する
ことによって離脱基に変え、次いでヨウ化リチウムのよ
うな試薬を含有するアセトンのような溶媒中で処理する
ことによって化合物を得、次いでこれを方法Ｍに於ける
ようにして反応させて、ラクトンＩｊを生成させた。
【０１３８】
【化３４】
【０１３９】方法Ｄ−１ ５−アミノ−２−アルコキシピリジンを、対応するジア
ゾニウム塩に転化させ、そして１００〜１１０℃で無水
酢酸と共に加熱する。次いで、対応する５−アセトキシ
−２−アルコキシピリジンを、水酸化ナトリウムで加水
分解して、５−ヒドロキシ−２−アルコキシピリジンを
得、これを方法Ｊによって反応させる。
【０１４０】
【化３５】
【０１４１】方法Ｅ−１ ２（ＲＳ）−２−メチル−４，４，４−トリフルオロブ
チリルクロリド（英国特許第２２３８７９０−Ａ号）
を、ＡｌＣｌ３のようなルイス酸の存在下でチオアニソ
ールと反応させる。次いでこのケトンを、カリウムｔ−
ブトキシド及び亜燐酸トリエチルの存在下で空気によっ
てヒドロキシル化し、次いでスルフィドをｍ−ＣＰＢＡ
で酸化してスルホンにする。次いで、ヒドロキシケトン
を、ＣＨ２Ｃｌ２のような溶媒中で、ＣＭＣ及びＤＭＡ
Ｐの存在下で、適当に置換された酸によってエステル化
して中間体エステルを得、これをＤＢＵのような塩基で
環化させて、ラクトンＩｏを得る。
【０１４２】
【化３６】
【０１４３】方法Ｆ−１ ヒドロキノンを、ハロ置換アセテートと反応させ、塩化
スルフリルで塩素化し、塩基の存在下でヨードメタンで
メチル化し、次いで水酸化ナトリウムで加水分解して、
置換フェノキシ酢酸を得、これを方法Ａによって反応さ
せて、ラクトンＩａを生成させる。
【０１４４】
【化３７】
【０１４５】方法Ｇ−１ 適当に置換された３−（４−（１−ヒドロキシ−１−メ
チル）エチルフェノキシ）−５Ｈ−フラン−２−オン
を、ＺｎＩ２の存在下でＮａＢＨ３ＣＮで還元して、ラ
クトンＩｌを得る。
【０１４６】
【化３８】
【０１４７】方法Ｈ−１ 適当に置換されたアルキル（４−チオメチル）フェニル
ケトンを、ＫＨＭＤＳのような塩基を使用してブロモメ
チルシクロプロパンでアルキル化する。このメチルスル
フィドを、ＭＭＰＰで酸化して対応するスルホンにし、
トルエン中でＡｌｉｑｕａｔ３３６（登録商標）のよう
な相関移動触媒の存在下で、ＮａＯＨ及びＣＣｌ４によ
ってヒドロキシル化する。次いでヒドロキシルケトン
を、ＣＨ２Ｃｌ２のような溶媒中でＣＭＣ及びＤＭＡＰ
の存在下で、適当に置換された酸でエステル化して中間
体エステルを得、これをＤＢＵのような塩基で環化させ
て、ラクトンＩｐを得る。
【０１４８】
【化３９】
【０１４９】方法Ｉ−１ 適当に置換されたヒドロキシラクトンを、ＤＭＦ中でＮ
ａＯＨのような塩基の存在下で、１００〜１１０℃で、
適当に置換されたニトロピリジンと反応させる。次い
で、結合生成物のニトロ基を、エタノール及び水のよう
な溶媒中で、Ｆｅ（粉末）及びＮＨ４Ｃｌで還元する。
このアミノ基をジアゾ化し、得られたジアゾニウム塩
を、ＣｕＣｌ又はＣｕＢｒのような適当な銅塩の存在下
で分解して、ラクトンＩｑを得る。その代わりに、ジア
ゾニウム塩をＨＢＦ４又はＨＰＦ６で処理して、加熱し
た後フルオロ置換ラクトンピリジンＩｑを得る。
【０１５０】
【化４０】
【０１５１】方法Ｊ−１ ４−ブロモチオアニソール及びｎ−ＢｕＬｉから−７２
℃で製造したリチウム試薬を、メタクロレインと反応さ
せ、得られた生成物をＯｘｏｎｅ（登録商標）のような
酸化剤で酸化して、メチルスルホンにする。（＋）−酒
石酸ジイソプロピル及びｔ−ブチルヒドロペルオキシド
を使用するシャープレス（Ｓｈａｒｐｌｅｓｓ）エポキ
シ化反応による動力学的分割により、（Ｓ）−アリルア
ルコールを得、これを（−）−酒石酸ジイソプロピル及
びｔ−ブチルヒドロペルオキシドによってエポキシ化す
る。このエポキシアルコールのアルコールを、エトキシ
エチルエーテルとして保護し、エポキシドをジメチルキ
ュプラート（ｄｉｍｅｔｈｙｌ ｃｕｐｒａｔｅ）（メ
チルリチウム及びヨウ化銅（Ｉ）から）と反応させる。
次いで、このエトキシエチルエーテルを開裂させ、得ら
れたジオールを（Ｂｕ３Ｓｎ）２Ｏで処理し、Ｂｒ２で
酸化して、（Ｓ）−アルコールを得る。次いで、ヒドロ
キシケトンを、ＣＨ２Ｃｌ２のような溶媒中でＣＭＣ及
びＤＭＡＰの存在下で、適当に置換された酸でエステル
化して中間体エステルを得、これをＤＢＵのような塩基
で環化させて、ラクトンＩｒを得る。
【０１５２】
【化４１】
【０１５３】方法Ｋ−１ ４−ブロモチオアニソールを、ｏ−ジクロロベンゼン
（ＯＤＣＢ）中で塩化アルミニウムの存在下で、塩化イ
ソブチリルと反応させる。得られたケトンをブロム化
し、Ａｌｉｑｕａｔ３３６の存在下でＮａ２ＷＯ４及び
Ｈ２Ｏ２で酸化して、ブロモケトンメチルスルホンにす
る。次いでこのブロモケトンを、ＤＩＥＡの存在下で適
当なアルコキシ又はアリールオキシ酢酸と反応させ、エ
ステル中間体を環化させ、トリフルオロ酢酸イソプロピ
ルの存在下でＤＢＵで脱水して、ラクトンＩａを得る。
【０１５４】
【化４２】
【０１５５】方法Ｌ−１ テトロン酸を、トシルアジドでα−ジアゾケトン誘導体
に転化する（同様の製造について、Ｓｔａｃｈｅｌ他、
Ｌｉｅｂｉｇｓ Ａｎｎ．Ｃｈｅｍ．１９９４年、１２
９頁を参照）。このジアゾ化合物を、酢酸ロジウムの存
在下で適当に置換されたアルコールと反応させて（Ｓｔ
ａｃｈｅｌ他、Ｌｉｅｂｉｇｓ Ａｎｎ．Ｃｈｅｍ．１
９９４年、１２９頁を参照）、エーテルを得る。この化
合物を、トリフリック無水物（ｔｒｉｆｌｉｃ ａｎｈ
ｙｄｒｉｄｅ）で処理し、次いで４−メチルチオフェニ
ルボロン酸（ｂｏｒｏｎｉｃ ａｃｉｄ）とスズキ型カ
ップリング反応させる（Ｗｏｎｇ他、Ｔｅｔｒａｈｅｄ
ｒｏｎ Ｌｅｔｔ．１９９３年、８２３７頁）。次いで
スルフィドを、ＯＸＯＮＥ（登録商標）で酸化して、Ｉ
ｓを得る。
【０１５６】
【化４３】
【０１５７】代表的化合物 表１は、本発明の新規な化合物を示す。
【０１５８】
【表１】
【０１５９】生物学的活性を決定するためのアッセイ 式Ｉの化合物は、そのシクロオキシゲナーゼ−２阻害活
性を決定するために、下記のアッセイを使用して試験す
ることができる。
【０１６０】シクロオキシゲナーゼ活性の阻害 化合物を、全細胞シクロオキシゲナーゼアッセイに於け
るシクロオキシゲナーゼ活性のインヒビターとして試験
する。これらのアッセイの両方は、放射免疫検定法を使
用して、アラキドン酸に応答するプロスタグランジンＥ
２合成を測定する。これらのアッセイに使用される細胞
は、ヒト骨肉腫１４３細胞（特にＣＯＸ−２を発現する
もの）及びヒトＵ−９３７細胞（特にＣＯＸ−１を発現
するもの）である。これらのアッセイに於いて、１００
％活性は、アラキドナートの不存在及び存在下でのプロ
スタグランジンＥ２合成の間の差異として定義される。
【０１６１】全細胞アッセイ シクロオキシゲナーゼアッセイのために、骨肉腫細胞
を、２４穴マルチディッシュ（ｍｕｌｔｉｄｉｓｈ）
（Ｎｕｎｃｌｏｎ）内の培地１ｍＬ中で、集密的（１〜
２×１０５細胞／穴）まで培養する。Ｕ−９３７細胞
は、撹拌フラスコ（ｓｐｉｎｎｅｒ ｆｌａｓｋ）内で
増殖させ、２４穴マルチディッシュ（Ｎｕｎｃｌｏｎ）
内で１．５×１０６細胞／ｍＬの最終濃度に再懸濁させ
る。骨肉腫及びＵ−９３７細胞を洗浄し、１ｍＬのＨＢ
ＳＳ中に再懸濁させた後、試験化合物のＤＭＳＯ溶液又
はＤＭＳＯビヒクル１μＬを添加し、試料をゆっくり混
合する。全てのアッセイは３組で実施する。次いで、試
料を５〜１５分間３７℃でインキュベーションし、その
後アラキドン酸を添加する。アラキドン酸（過酸化物無
し、Ｃａｙｍａｎ Ｃｈｅｍｉｃａｌ）は、エタノール
中の１０ｍＭ貯蔵溶液として調製し、更にＨＢＳＳ中に
１０倍に希釈する。この希釈溶液１０μＬのアリコート
を細胞に添加して、１０μＭの最終アラキドン酸濃度を
得る。対照試料は、アラキドン酸の代わりにエタノール
ビヒクルと共にインキュベーションする。試料を再びゆ
っくり混合し、更に１０分間３７℃でインキュベーショ
ンする。骨肉腫細胞について、次いで、混合しながら１
００μＬの１ＮＨＣｌを添加し、細胞単層から溶液を急
速に除去することによって反応を停止させる。Ｕ−９３
７細胞について、混合しながら１００μＬの１Ｎ ＨＣ
ｌを添加することによって反応を停止させる。次いで、
１００μＬの１Ｎ ＮａＯＨを添加することによって試
料を中和し、ＰＧＥ２レベルを放射免疫検定法によって
測定する。
【０１６２】ＣＨＯトランスフェクションした細胞系を
使用する、ＣＯＸ−２及びＣＯＸ−１についての全細胞
アッセイ ヒトＣＯＸ−１又はＣＯＸ−２ ｃＤＮＡの何れかを含
有する、真核生物の発現ベクトルｐＣＤＮＡＩＩＩで安
定にトランスフェクションした、チャイニーズハムスタ
ー卵巣（ＣＨＯ）細胞系を、このアッセイに使用する。
これらの細胞系を、それぞれＣＨＯ［ｈＣＯＸ−１］及
びＣＨＯ［ｈＣＯＸ−２］と呼ぶ。シクロオキシゲナー
ゼアッセイのために、懸濁培養からのＣＨＯ［ｈＣＯＸ
−１］細胞及び付着培養のトリプシン処理によって調製
したＣＨＯ［ｈＣＯＸ−２］細胞を、遠心分離（３００
×ｇ、１０分間）によって収得し、１５ｍＭ ＨＥＰＥ
Ｓを含有するＨＢＳＳ、ｐＨ７．４中で一回洗浄し、Ｈ
ＢＳＳ、１５ｍＭ ＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．４中に、１．
５×１０６細胞／ｍＬの細胞濃度で再懸濁させる。試験
する薬物を、ＤＭＳＯ中に、最高試験薬物濃度の６６．
７倍にまで溶解する。化合物は典型的に、最高薬物濃度
の、ＤＭＳＯ中の系列３倍系列希釈を使用して複製物中
の８種の濃度で試験する。細胞（２００μＬ中０．３×
１０６細胞）を、試験薬物又はＤＭＳＯビヒクル３μＬ
と共に、１５分間３７℃で予備インキュベーションす
る。過酸化物無しＡＡ（ＣＨＯ［ｈＣＯＸ−１］及びＣ
ＨＯ［ｈＣＯＸ−２］アッセイについて、それぞれ５．
５μＭ及び１１０μＭ ＡＡ）を、エタノール中の濃厚
ＡＡ溶液を、１５ｍＭ ＨＥＰＥＳを含有するＨＢＳ
Ｓ、ｐＨ７．４中に１０倍希釈することによって調製す
る。次いで、細胞を、薬物の存在下又は不存在下で、Ａ
Ａ／ＨＢＳＳ溶液で攻撃させて、ＣＨＯ［ｈＣＯＸ−
１］アッセイに於いて０．５μＭ ＡＡの最終濃度及び
ＣＨＯ［ｈＣＯＸ−２］アッセイに於いて１０μＭ Ａ
Ａの最終濃度を得る。反応は、１０μＬの１Ｎ ＨＣｌ
を添加し、続いて２０μＬの０．５Ｎ ＮａＯＨで中和
することによって停止させる。試料を、３００×ｇで４
℃で１０分間遠心分離し、清澄にした上澄み液のアリコ
ートを、ＰＧＥ２のための酵素結合イムノアッセイ（相
関ＰＧＥ２酵素免疫検定キット、Ａｓｓａｙ Ｄｅｓｉ
ｇｎｓ，Ｉｎｃ．）を使用するＰＧＥ２レベルの決定の
ために、適当に希釈する。試験化合物の不存在下でのシ
クロオキシゲナーゼ活性は、エタノールビヒクルでモッ
ク攻撃された（ｍｏｃｋ−ｃｈａｌｌｅｎｇｅｄ）細胞
に於けるＰＥＧ２レベルに対する、アラキドン酸で攻撃
された細胞のＰＧＥ２レベルに於ける差異として決定さ
れる。試験化合物によるＰＧＥ２合成の阻害は、正の対
照試料中の活性に対する、薬物の存在下での活性のパー
セントとして計算される。
【０１６３】Ｕ９３７細胞ミクロソームからのＣＯＸ−
１活性のアッセイ Ｕ９３７細胞を、５００×ｇで５分間の遠心分離によっ
てペレット化し、リン酸塩緩衝食塩水で１度洗浄し、そ
して再ペレット化する。細胞を、０．１Ｍ Ｔｒｉｓ−
ＨＣｌ、ｐＨ７．４、１０ｍＭ ＥＤＴＡ、２μｇ／ｍ
Ｌロイペプチン、２μｇ／ｍＬダイズトリプシンインヒ
ビター、２μｇ／ｍＬアプロチニン及び１ｍＭフェニル
メチルスルホニルフルオリドからなる、均質化緩衝液中
に再懸濁させる。この細胞懸濁液を１０秒間４回音波処
理し、１０，０００×ｇで１０分間４℃で遠心分離す
る。上澄み液を、１００，０００×ｇで１時間４℃で遠
心分離する。１００，０００×ｇミクロソームペレット
を、０．１Ｍ Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ、ｐＨ７．４、１０ｍ
Ｍ ＥＤＴＡ中に、約７ｍｇプロテイン／ｍＬまで再懸
濁させ、−８０℃で貯蔵する。
【０１６４】ミクロソーム製剤を、使用の直前に溶か
し、短い音波処理に付し、次いで、１０ｍＭ ＥＤＴ
Ａ、０．５ｍＭフェノール、１ｍＭ還元したグルタチオ
ン及び１μＭヘマチンを含有する０．１Ｍ Ｔｒｉｓ−
ＨＣｌ緩衝液、ｐＨ７．４中に、１２５μｇ／ｍＬのタ
ンパク質濃度まで希釈する。アッセイは、２５０μＬの
最終体積で複製物で実施する。最初に、ＤＭＳＯビヒク
ル又はＤＭＳＯ中の薬物５μＬを、９６深穴ポリプロピ
レンタイタープレートのウエル中で、２０μＬの、１０
ｍＭ ＥＤＴＡを含有する０．１Ｍ Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ
緩衝液、ｐＨ７．４に添加する。次いで、ミクロソーム
製剤２００μＬを添加し、１５分間室温で予備インキュ
ベーションし、その後０．１Ｍ Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ及び
１０ｍＭ ＥＤＴＡ、ｐＨ７．４中の１Ｍアラキドン酸
２５μＬを添加する。試料を４０分間室温でインキュベ
ーションし、２５μＬの１Ｎ ＨＣｌを添加することに
よって反応を停止させる。試料を、２５μＬの１Ｎ Ｎ
ａＯＨで中和し、その後、放射免疫検定（Ｄｕｐｏｎｔ
−ＮＥＮ又はＡｍｅｒｓｈａｍアッセイキット）によっ
てＰＧＥ２含有量の定量を行う。シクロオキシゲナーゼ
活性は、アラキドン酸の存在下でインキュベーションし
た試料とエタノールビヒクルの存在下でインキュベーシ
ョンした試料とに於けるＰＧＥ２レベルの差異として定
義される。
【０１６５】精製したヒトＣＯＸ−２の活性のアッセイ この酵素活性は、ＣＯＸ−２によるＰＧＨ２へのＰＧＧ
２の還元の間の、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチル−
ｐ−フェニレンジアミン（ＴＭＰＤ）の酸化に基づく色
素アッセイを使用して測定する（Ｃｏｐｅｌａｎｄ他、
（１９９４年）、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃ
ｉ．９１巻、１１２０２〜１１２０６頁）。
【０１６６】組換えヒトＣＯＸ−２を、従来記載された
（Ｐｅｒｃｉｖａｌ他、（１９９４年）、Ａｒｃｈ．Ｂ
ｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．１５巻、１１１〜１１
８頁）ようにＳｆ９細胞から精製する。このアッセイ混
合物（１８０μＬ）には、ＤＭＳＯ中に、１００ｍＭの
リン酸ナトリム、ｐＨ６．５、２ｍＭのｇｅｎａｐｏｌ
Ｘ−１００、１μＭのヘマチン、１ｍｇ／ｍＬのゼラ
チン、８０〜１００単位の精製酵素（酵素の１単位は、
６１０ｎｍで０．００１／分のＯ．Ｄ．変化を起こさせ
るために必要な酵素の量として定義される）及び４μＬ
の試験化合物が含有されている。この混合物を室温（２
２℃）で１５分間予備インキュベーションし、その後、
アッセイ緩衝液（酵素又はヘマチンを含有しない）中の
１ｍＭのアラキドン酸（ＡＡ）及び１ｍＭのＴＭＰＤの
音波処理した溶液を２０μＬ添加することによって、酵
素反応を開始する。酵素活性は、反応の最初の３６秒間
のＴＭＰＤ酸化の初期速度を推定することによって測定
される。酸化の非特異速度が、酵素の不存在下で観察さ
れ（０．００７〜０．０１０Ｏ．Ｄ．／分）、阻害％を
計算する前に差し引かれる。ＩＣ５０値は、対数投与量
対阻害％プロットの４パラメーター最少自乗法非直線回
帰分析から誘導される。
【０１６７】ヒト全血アッセイ 原理的説明 ヒト全血は、選択的ＣＯＸ−２インヒビターのような抗
炎症性化合物の生化学的効能の研究のために適している
タンパク質及び細胞富化環境を提供する。研究は、正常
なヒト血液にはＣＯＸ−２酵素が含有されていないこと
を示した。これは、ＣＯＸ−２インヒビターが、正常な
血液中のＰＧＥ２産生への影響を有していないことと一
致している。これらのインヒビターは、ＣＯＸ−２を誘
導するＬＰＳと共にヒト全血をインキュベーションした
後でのみ活性である。このアッセイは、ＰＧＥ２産生へ
の選択的ＣＯＸ−２インヒビターの阻害効果を評価する
ために使用することができる。その上、全血中の血小板
には、多量のＣＯＸ−１酵素が含まれている。血液凝固
の直後に、血小板はトロンビン仲介機構によって活性化
される。この反応は、ＣＯＸ−１の活性化を介してトロ
ンボキサンＢ２（ＴｘＢ２）の産生になる。それで、血
液凝固後のＴｘＢ２レベルへの試験化合物の影響を試験
することができ、ＣＯＸ−１活性のための指数として使
用することができる。それゆえ、試験化合物による選択
率の程度は、同じアッセイに於いて、ＬＰＳ誘導後のＰ
ＧＥ２のレベル（ＣＯＸ−２）及び血液凝固後のＴｘＢ
２のレベル（ＣＯＸ−１）を測定することによって決定
することができる。
【０１６８】方法 Ａ．ＣＯＸ−２（ＬＰＳ誘導ＰＧＥ２産生） 新しい血液を、男性及び女性のボランティアの両方か
ら、静脈穿刺によってヘパリン化したチューブ内に採集
する。被検者は明らかな炎症状態を有さず、血液採集の
前少なくとも７日間どのようなＮＳＡＩＤも摂取してい
なかった。ブランク（ＰＧＥ２の基準レベル）として使
用するために、２ｍＬの血液アリコートから血漿を直ち
に得る。残りの血液を、ＬＰＳ（１００μｇ／ｍＬ最終
濃度、Ｓｉｇｍａ Ｃｈｅｍ．、Ｅ．ｃｏｌｉから＃Ｌ
−２６３０、０．１％ＢＳＡ（燐酸塩緩衝食塩水）中に
希釈）と共に、５分間室温でインキュベーションする。
５００μＬの血液のアリコートを、２μＬのビヒクル
（ＤＭＳＯ）又は２μＬの試験化合物と共に、１０ｎＭ
から３０μＭまで変化させた最終濃度で、２４時間３７
℃でインキュベーションする。このインキュベーション
が終わって、血液を１２，０００×ｇで５分間遠心分離
して、血漿を得る。１００μＬの血漿のアリコートを、
タンパク質沈殿のために４００μＬのメタノールと混合
する。上澄み液を得、製造業者の手順に従ってＰＧＥ２
をそのメチルオキシメート（ｍｅｔｈｙｌｏｘｉｍａｔ
ｅ）誘導体に転換した後、放射免疫検定キット（Ａｍｅ
ｒｓｈａｍ、ＲＰＡ＃５３０）を使用して、ＰＧＥ２に
ついてアッセイする。
【０１６９】Ｂ．ＣＯＸ−１（凝固誘導ＴｘＢ２産生） 新しい血液を、抗凝固薬を含有しないバキュテイナー
（ｖａｃｕｔａｉｎｅｒ）の中に採集する。５００μＬ
のアリコートを、直ちに、１０ｎＭから３０μＭまで変
化させた最終濃度で、２μＬのＤＭＳＯ又は試験化合物
を予め装入した、ケイ素化したミクロ遠心分離チューブ
に移す。チューブを渦状にし、３７℃で１時間インキュ
ベーションして、血液を凝固させる。インキュベーショ
ンが終わって、遠心分離（５分間１２，０００×ｇ）に
より血清を得る。１００μＬの血清のアリコートを、タ
ンパク質沈殿のためにメタノール４００μＬと混合す
る。上澄み液を得、製造業者の取扱説明書に従って酵素
免疫検定キット（Ｃａｙｍａｎ、＃５１９０３１）を使
用してＴｘＢ２についてアッセイする。
【０１７０】ラット足浮腫アッセイ プロトコル 雄スプレーグ−ドーリー（Ｓｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅ
ｙ）ラット（１５０〜２００ｇ）を一晩絶食させ、口か
らビヒクル（１％メトセル又は５％Ｔｗｅｅｎ８０）又
は試験化合物を与える。１時間後、永久マーカーを使用
して、１本の後足の足首より上のレベルに線を引き、モ
ニターする足の領域を規定する。水置換の原理に基く体
積測定計（Ｕｇｏ−Ｂａｓｉｌｅ、イタリー）を使用し
て、足体積（Ｖ０）を測定する。次いで、この動物に、
２５ゲージ針を有するインシュリン注射器を使用して、
足の中に食塩水中の１％カラゲナン溶液（ＦＭＣ Ｃｏ
ｒｐ．、Ｍａｉｎｅ）５０μＬ（即ち、足当たり５００
μｇのカラゲナン）を、足底下から注射する。３時間
後、足体積（Ｖ３）を測定し、足体積の増加（Ｖ３−Ｖ
０）を計算する。この動物を、ＣＯ２窒息及び切れ目を
入れた胃損傷の不存在又は存在によって犠牲にする。デ
ータを、ビヒクル対照値と比較し、阻害パーセントを計
算する。観察者の偏りを除去するために、全ての処理群
をコード化する。
【０１７１】ラットに於けるＮＳＡＩＤ誘導胃疾患 原理的説明 一般的なＮＳＡＩＤの主な副作用は、ヒトに胃損傷を作
るその能力である。この作用は、胃腸管内でのＣＯＸ−
１の阻害によって起こされると信じられている。ラット
は、ＮＳＡＩＤの作用に対して特に敏感である。実際、
現在一般的なＮＳＡＩＤの胃腸副作用を評価するため
に、過去に於いてラットが一般的に使用されている。現
在のアッセイに於いては、ＮＳＡＩＤ誘導胃腸損傷は、
５１Ｃｒ標識赤血球を全身注射した後の糞便の５１Ｃｒ
排泄を測定することによって観察されている。糞便の
５１Ｃｒ排泄は、動物及びヒトに於ける胃腸完全性を検
出するための十分に確立された感受性の方法である。
【０１７２】方法 雄スプレーグ−ドーリーラット（１５０〜２００ｇ）
に、経口で試験化合物を、一度に（急性投薬）又は５日
間一日２回（慢性投薬）で投薬する。最後の用量を投薬
した直後に、ラットに、ドナーラットからの５１Ｃｒ標
識赤血球０．５ｍＬを尾静脈から注射する。これらの動
物を、随意に食物及び水を入れた代謝ケージの中に個々
に入れる。糞便を４８時間採集し、５１Ｃｒ糞便排泄
を、全注射用量のパーセントとして計算する。５１Ｃｒ
標識赤血球は、下記の手順を使用して調製する。１０ｍ
Ｌの血液を、ドナーラットから大静脈を介してヘパリン
化したチューブ内に採集する。血漿を遠心分離によって
除去し、等体積のＨＢＳＳを補給する。この赤血球を４
００Ｃｉの５１クロム酸ナトリウムと共に、３０分間３
７℃でインキュベーションする。インキュベーションが
終わって、赤血球を２０ｍＬのＨＢＳＳで２回洗浄し
て、遊離の５１クロム酸ナトリウムを除去する。この赤
血球を最終的に１０ｍＬのＨＢＳＳ中に再構成し、この
溶液０．５ｍＬ（約２０Ｃｉ）をラット当たりに注射す
る。
【０１７３】リスザルに於けるタンパク質喪失胃疾患 原理的説明 タンパク質喪失胃疾患（ＧＩ管内の循環細胞及び血漿タ
ンパク質の出現として証明される）は、標準的非ステロ
イド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）に対する顕著で用量制限
する逆応答である。これは、５１ＣｒＣｌ３溶液の静脈
内投薬によって定量的に評価される。この同位体イオン
は、細胞及び血清グロビン並びに細胞小胞体にどん欲に
結合することができる。それゆえ、同位体を投与して２
４時間後に採集した糞便中に現れる放射能活性の測定に
よって、タンパク質喪失胃疾患の感受性で定量的な指数
が得られる。
【０１７４】方法 雄リスザル（０．８〜１．４ｋｇ）の群を、Ｈ２Ｏビヒ
クル中の１％メトセル若しくは５％Ｔｗｅｅｎ８０（３
ｍＬ／ｋｇ、一日２回）又は５日間１〜１００ｍｇ／ｋ
ｇ、一日２回の用量での試験化合物で、胃管による栄養
補給により処理する。最後の薬物／ビヒクル投薬の１時
間後に、静脈内５１Ｃｒ（１ｍＬ／ｋｇの燐酸塩緩衝食
塩水（ＰＢＳ）中の５Ｃｉ／ｋｇ）を投与し、代謝ケー
ジ内で２４時間糞便を採集し、排泄された５１Ｃｒにつ
いてガンマカウントによって評価する。静脈血液を、最
後の薬物投与の１時間及び８時間後にサンプリングし、
薬物の血漿濃度をＲＰ−ＨＰＬＣによって測定する。
【０１７５】代表的生物学的データ 本発明の化合物は、シクロオキシゲナーゼ−２のインヒ
ビターであり、それで前記に列挙したようなシクロオキ
シゲナーゼ−２仲介疾患の治療で有用である。シクロオ
キシゲナーゼに対するこの化合物の活性は、下記に示す
代表的結果に見ることができる。このアッセイに於い
て、阻害は、アラキドン酸、シクロオキシゲナーゼ−１
又はシクロオキシゲナーゼ−２及び推定上のインヒビタ
ーの存在下で合成されたプロスタグランジンＥ２（ＰＧ
Ｅ２）の量を測定することによって決定される。
【０１７６】ＩＣ５０値は、ＰＧＥ２合成を、阻害され
ない対照に比較したとき得られるものの５０％まで戻す
ために必要な、推定上のインヒビターの濃度を表わす。
【０１７７】生物学的アッセイのあるものについての結
果を、表ＩＩ、ＩＩＩ及びＩＶに示す。
【０１７８】
【表２】
【０１７９】
【表３】
【０１８０】
【表４】
【０１８１】本発明を、下記の限定されない実施例によ
って示す。実施例に於いて、他に記載しない限り、下記
の通りである。
【０１８２】（ｉ）全ての操作は、室温又は環境温度、
即ち、１８〜２５℃の範囲内の温度で行った。
【０１８３】（ｉｉ）溶媒の蒸発は、減圧（６００〜４
０００パスカル、４．５〜３０ｍｍＨｇ）下で、６０℃
以下の浴温で、回転蒸発器を使用して行った。
【０１８４】（ｉｉｉ）反応の経過は、薄層クロマトグ
ラフィー（ＴＬＣ）によって追跡し、反応時間は例証の
みのために示す。
【０１８５】（ｉｖ）融点は補正せず、ｄ’は分解を示
す。示した融点は、記載したようにして調製した物質に
ついて得られたものであり、多形は、幾つかの調製で、
異なった融点を有する物質が単離する結果になり得る。
【０１８６】（ｖ）全ての最終生成物の構造及び純度
は、下記の方法、即ち、ＴＬＣ、質量分析法、核磁気共
鳴（ＮＭＲ）分析法又は微量分析データの少なくとも一
つによって保証された。
【０１８７】（ｖｉ）収率は例証のみのために示す。
【０１８８】（ｖｉｉ）示したとき、ＮＭＲデータは、
記載した溶媒を使用して３００ＭＨｚ又は４００ＭＨｚ
で決定した、内部標準としてのテトラメチルシラン（Ｔ
ＭＳ）に対する１００万分の部（ｐｐｍ）で示される、
主診断プロトンについてのデルタ（δ）値の形式であ
る。信号形状について使用される一般的な略号は、ｓ．
一重項；ｄ．二重項；ｔ．三重項；ｍ．多重項；ｂｒ．
ブロード等々である。更に、「Ａｒ」は芳香族信号を示
す。
【０１８９】（ｖｉｉｉ）化学記号はそれらの通常の意
味を有する。下記の略号も使用した。ｖ（体積）、ｗ
（重量）、ｂ．ｐ．（沸点）、Ｍ．Ｐ．（融点）、Ｌ
（リットル）、ｍＬ（ミリリットル）、ｇ（グラム）、
ｍｇ（ミリグラム）、ｍｏｌ（モル）、ｍｍｏｌ（ミリ
モル）、ｅｑ（当量）。
【０１９０】実施例１３−（３，４−ジフルオロフェノ
キシ）−５，５−ジメチル−４−（４−（メチルスルホ
ニル）フェニル）−５Ｈ−フラン−２−オン工程１ ：２−メチル−１−（４−（メチルチオ）フェニ
ル）−プロパン−１−オン −１０℃に冷却したクロロホルム（１．０Ｌ）中の塩化
アルミニウム（１３６ｇ、１．０２ｍｏｌ）の懸濁液
に、イソブチリルクロリド（１１５ｍＬ、１．１０ｍｏ
ｌ）を滴下により添加した。次いで、チオアニソール
（１００ｍＬ、０．８５ｍｏｌ）を滴下により添加し
た。添加が完結して、反応を室温で１．５時間進めた。
反応物を１０℃に冷却し、水（７５０ｍＬ）を添加する
ことによってクエンチした。有機相を分離し、水（２×
５００ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ３溶液（２×５００ｍ
Ｌ）、食塩水（１×５００ｍＬ）で洗浄し、次いでＮａ
２ＳＯ４で乾燥した。真空中で濃縮した後、得られた粗
製生成物を、高真空下で３０分間放置して結晶化させ
て、褐色固体として標題化合物を得た。
【０１９１】工程２：２−ヒドロキシ−２−メチル−１
−（４−（メチルチオ）フェニル）プロパン−１−オン トルエン（４３ｍＬ）中の、２−メチル−１−（４−
（メチルチオ）フェニル）プロパン−１−オン（２８．
５ｇ、１４７ｍｍｏｌ、工程１）、Ａｌｉｑｕａｔ３３
６（１１．０ｍＬ、２４ｍｍｏｌ）及び四塩化炭素（２
１ｍＬ、２１８ｍｍｏｌ）の溶液に、水酸化ナトリウム
（１２．９ｇ、ペレット、３２２ｍｍｏｌ）を添加し
た。反応物を１５℃で２時間、次いで室温で１６時間撹
拌した。反応物を水（１００ｍＬ）、食塩水（１００ｍ
Ｌ）及びＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ）で希釈した。水相を
１Ｎ ＨＣｌで酸性にし、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で
抽出した。一緒にした有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、
濃縮した。粗製生成物を、ヘキサン中の１５％ＥｔＯＡ
ｃで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによって精
製して、濃厚なシロップとして標題化合物を得た。
【０１９２】工程３：２−ヒドロキシ−２−メチル−１
−（４−（メチルスルホニル）フェニル）プロパン−１
−オン ｔ−ブタノール（５００ｍＬ）及びＣＨ２Ｃｌ２（５０
０ｍＬ）中の２−ヒドロキシ−２−メチル−１−（４−
（メチルチオ）フェニル）プロパン−１−オン（４５．
０ｇ、２１４ｍｍｏｌ、工程２）の冷（４℃）溶液に、
水（１．４Ｌ）中のＯＸＯＮＥＴＭ（１９４ｇ、３１６
ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。得られた懸濁液を室温で
１８時間撹拌した。反応物をＥｔＯＡｃ（４００ｍＬ）
で希釈し、層を分離した。水層をＥｔＯＡｃ（２×２５
０ｍＬ）で抽出した。一緒にした有機層をＮａ２ＳＯ４
で乾燥し、真空中で濃縮した。粗製生成物をジエチルエ
ーテル（２５０ｍＬ）に溶解し、ヘキサン（１５０ｍ
Ｌ）を添加し、生成物を２時間強く振った（ｓｗｉｓｈ
ｅｄ）。濾過によって生成物を捕集し、黄色固体として
標題化合物を得た。
【０１９３】工程４：３−（３，４−ジフルオロフェノ
キシ）−５，５−ジメチル−４−（４−（メチルスルホ
ニル）フェニル）−５Ｈ−フラン−２−オン ジクロロメタン（１２ｍＬ）中の、３，４−ジフルオロ
フェノキシ酢酸（０．５１ｇ、２．７３ｍｍｏｌ）、２
−ヒドロキシ−２−メチル−１−（４−（メチルスルホ
ニル）フェニル）プロパン−１−オン（０．５ｇ、２．
１ｍｍｏｌ、工程３）、ＣＭＣ（１．１３ｇ、２．７３
ｍｍｏｌ）及びＤＭＡＰ（１５ｍｇ、０．１０ｍｍｏ
ｌ）の溶液を、室温にまで１８時間撹拌した。次いで、
ＤＢＵ（０．６３ｍＬ、４．２ｍｍｏｌ）を添加し、反
応混合物を３時間還流させた。室温に冷却した後、混合
物を酢酸エチルで抽出し、引き続いて水、１Ｎ ＨＣｌ
及び食塩水で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、
濾過し、そして溶媒を真空下で蒸発させた。残渣を、酢
酸エチル及びヘキサンの混合物中で粉砕し、固体として
標題化合物を得た。Ｍ．Ｐ．：９３〜９５℃。１ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＣＯＣＤ３）δ１．７７（６Ｈ，
ｓ），３．１５（３Ｈ，ｓ），６．９３−６．９７（１
Ｈ，ｍ），７．１２−７．２９（２Ｈ，ｍ），７．９２
（２Ｈ，ｄ），８．０４（２Ｈ，ｄ）。 分析、Ｃ１９Ｈ１６Ｆ２Ｏ５Ｓについての計算値：Ｃ，
５７．８６；Ｈ，４．０９； 実測値：Ｃ，５７．７７；Ｈ，４．２８。
【０１９４】実施例２ ３−（３−フルオロフェノキシ）−５，５−ジメチル−
４−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−５Ｈ−フ
ラン−２−オン 実施例１について記載した手順に従って、３−フルオロ
フェノキシ酢酸から標題化合物を調製した。Ｍ．Ｐ．：
１３６〜１３８℃。１ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＣＯＣＤ３）δ１．７９（６Ｈ，
ｓ），３．１５（３Ｈ，ｓ），６．８５−６．９４（３
Ｈ，Ｍ），７．３１−７．８６（１Ｈ，ｍ），７．９３
（２Ｈ，ｄ），８．０３（２Ｈ，ｄ）。
【０１９５】実施例３ ３−（３，５−ジフルオロフェノキシ）−５，５−ジメ
チル−４−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−５
Ｈ−フラン−２−オン 実施例１について記載した手順に従って、３，５−ジフ
ルオロフェノキシ酢酸から標題化合物を調製した。Ｍ．
Ｐ．：１５９〜１６１℃。１ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＣＯＣＤ３）δ１．８０（６Ｈ，
ｓ），３．１７（３Ｈ，ｓ），６．７８−６．８４（３
Ｈ，ｍ），７．９６（２Ｈ，ｄ），８．０６（２Ｈ，
ｄ）。 分析、Ｃ１９Ｈ１６Ｆ２Ｏ５Ｓについての計算値：Ｃ，
５７．８６；Ｈ，４．０９； 実測値：Ｃ，５７．６６；Ｈ，４．３０。
【０１９６】実施例４ ３−フェノキシ−５，５−ジメチル−４−（４−（メチ
ルスルホニル）フェニル）−５Ｈ−フラン−２−オン 工程１ ：３−フェノキシ−５，５−ジメチル−４−（４
−（メチルチオ）フェニル）−５Ｈ−フラン−２−オン 実施例１、工程４について記載した手順に従って、フェ
ノキシ酢酸及び２−ヒドロキシ−２−メチル−１−（４
−（メチルチオ）フェニル）プロパン−１−オン（実施
例１、工程４）から標題化合物を調製した。１ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＣＯＣＤ３）δ１．７９（６Ｈ，
ｓ），２．５１（３Ｈ，ｓ），７．０３−７．１０（３
Ｈ，ｍ），７．３０−７．３７（４Ｈ，ｍ），７．７２
（２Ｈ，ｄ）。
【０１９７】工程２：３−フェノキシ−５，５−ジメチ
ル−４−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−５Ｈ
−フラン−２−オン 工程１で得られた化合物（１５０ｍｇ、０．４６ｍｍｏ
ｌ）を、ジクロロメタン（５ｍＬ）中で、３−クロロペ
ルオキシ安息香酸（２５０ｍｇ、１．３８ｍｍｏｌ）と
共に１８時間撹拌した。反応混合物を、酢酸エチルで希
釈し、飽和重炭酸ナトリウム、食塩水で洗浄し、ＭｇＳ
Ｏ４で乾燥し、濾過し、そして溶媒を真空下で蒸発させ
た。残渣をＥｔ２Ｏ中で粉砕して、標題化合物を得た。
Ｍ．Ｐ．：１３５〜１３６℃。１ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＣＯＣＤ３）δ１．７８（６Ｈ，
ｓ），３．１４（３Ｈ，ｓ），７．０５−７．０８（３
Ｈ，ｍ），７．２８−７．３０（２Ｈ，ｍ），７．９２
（２Ｈ，ｄ），８．０１（２Ｈ，ｄ）。 分析、Ｃ１９Ｈ１８Ｏ５Ｓについての計算値：Ｃ，６
３．６７；Ｈ，５．０６；Ｓ，８．９５； 実測値：Ｃ，６４．０２；Ｈ，５．１０；Ｓ，８．８
４。
【０１９８】実施例５３−（２，４−ジフルオロフェノ
キシ）−５，５−ジメチル−４−（４−（メチルスルホ
ニル）フェニル）−５Ｈ−フラン−２−オン 工程１ ：２−ブロモ酢酸，２−メチル−１−（４−（メ
チルスルホニル）フェニル）プロパン−１−オンエステ
ル ジクロロメタン（１００ｍＬ）中の２−ヒドロキシ−２
−メチル−１−（４−（メチルスルホニル）フェニル）
プロパン−１−オン（４．０ｇ、１６．５ｍｍｏｌ、実
施例１、工程３）の０℃溶液に、ピリジン（２３．５ｍ
Ｌ、２９１ｍｍｏｌ）及びブロモアセチルブロミド（２
４．９ｍＬ、２８５．３ｍｍｏｌ）を少しずつ２時間か
けて添加した。反応混合物を室温にまで加温し、更に１
時間撹拌した。この混合物をジクロロメタンで希釈し、
１Ｎ ＨＣｌ、食塩水で洗浄し、綿を通して濾過し、そ
して溶媒を真空下で蒸発させた。シリカゲルクロマトグ
ラフィー（４０％ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ）によって精製し
て、標題化合物３．５０ｇを得た。１ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＣＯＣＤ３）δ１．７５（６Ｈ，
ｓ），３．２０（３Ｈ，ｓ），４．００（２Ｈ，ｓ），
８．０５（２Ｈ，ｍ），８．２５（２Ｈ，ｍ）。
【０１９９】工程２：２−（２，４−ジフルオロフェノ
キシ）酢酸 ２−メチル−１−（４−（メチルスルホニ
ル）フェニル）プロパン−１−オン−２−イルエステル 水素化ナトリウム、６０％分散液（６６ｍｇ、１．６６
ｍｍｏｌ）をヘキサンで濯ぎ、７ｍＬのＤＭＦ中に再懸
濁させ、０℃まで冷却した。この懸濁液に、２，４−ジ
フルオロフェノール（１７０μＬ、１．７９ｍｍｏｌ）
を添加した。０℃で５分後に、２−ブロモ酢酸 ２−メ
チル−１−（４−（メチルスルホニル）フェニル）プロ
パン−１−オンエステル（工程１） （２３３ｍｇ、１．７９ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合
物を３０分間撹拌した。ジクロロメタンを添加し、混合
物を１Ｎ ＨＣｌで洗浄し、有機溶媒を真空下で蒸発さ
せた。残渣を２５％ＥｔＯＡｃ／Ｅｔ２Ｏ中に溶解し、
１Ｎ ＮａＯＨ、水（２×）、食塩水で洗浄し、そして
ＭｇＳＯ４で乾燥した。濾過し、真空下で溶媒を蒸発さ
せた後、４７０ｍｇの標題化合物を得た。１ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＣＯＣＤ３）δ１．７５（６Ｈ，
ｓ），３．２０（３Ｈ，ｓ），４．８０（２Ｈ，ｓ），
６．６０（１Ｈ，ｍ），６．７５（１Ｈ，ｍ），７．０
０（１Ｈ，ｍ），８．０５（２Ｈ，ｍ），８．２０（２
Ｈ，ｍ）。
【０２００】工程３：３−（２，４−ジフルオロフェノ
キシ）−５，５−ジメチル−４−（４−（メチルスルホ
ニル）フェニル）−５Ｈ−フラン−２−オン アセトニトリル（７ｍＬ）中の２−（２，４−ジフルオ
ロフェノキシ）酢酸２−メチル−１−（４−（メチルス
ルホニル）フェニル）プロパン−１−オン−２−イルエ
ステル（工程２）（４７０ｍｇ、１．１４ｍｍｏｌ）の
溶液に、ＤＢＵ（１８７μＬ、１．２５ｍｍｏｌ）を添
加し、得られた溶液を５０℃で２０分間加熱した。室温
にまで冷却した後、ジクロロメタンを添加し、混合物を
１ＮＨＣｌ、食塩水で洗浄し、綿上で濾過し、そして溶
媒を真空下で蒸発させた。シリカゲルクロマトグラフィ
ーにより精製し、次いで、ＥｔＯＡｃ／Ｅｔ２Ｏ中で強
く振って、標題化合物１２２ｍｇを得た。１ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＣＯＣＤ３）δ１．７０（６Ｈ，
ｓ），３．１５（３Ｈ，ｓ），６．９０（１Ｈ，ｍ），
７．１０（１Ｈ，ｍ），７．３０（１Ｈ，ｍ），７．８
５（２Ｈ，ｍ），８．００（２Ｈ，ｍ）。
【０２０１】実施例６ ３−（４−クロロフェノキシ）−５，５−ジメチル−４
−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−５Ｈ−フラ
ン−２−オン 実施例１について記載した手順に従って、４−クロロフ
ェノキシ酢酸から標題化合物を調製した。Ｍ．Ｐ．：１
１３〜１１４℃。１ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＣＯＣＤ３）δ１．７７（６Ｈ，
ｓ），３．１５（３Ｈ，ｓ），７．１１（２Ｈ，ｄ），
７．３１（２Ｈ，ｄ），７．９１（２Ｈ，ｄ），８．０
４（２Ｈ，ｄ）。
【０２０２】実施例７ ３−（３，４−ジクロロフェノキシ）−５，５−ジメチ
ル−４−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−５Ｈ
−フラン−２−オン 実施例１について記載した手順に従って、３，４−ジク
ロロフェノキシ酢酸から標題化合物を調製した。Ｍ．
Ｐ．：１４４〜１４５℃。１ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＣＯＣＤ３）δ１．７８（６Ｈ，
ｓ），３．１５（３Ｈ，ｓ），７．１２−７．１５（１
Ｈ，ｍ），７．３５−７．３６（１Ｈ，ｓ），７．４９
（１Ｈ，ｄ），７．９２（２Ｈ，ｄ），８．０４（２
Ｈ，ｄ）。
【０２０３】実施例８ ３−（４−フルオロフェノキシ）−５，５−ジメチル−
４−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−５Ｈ−フ
ラン−２−オン 実施例１について記載した手順に従って、４−フルオロ
フェノキシ酢酸から標題化合物を調製した。１ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＣＯＣＤ３）δ１．７６（６Ｈ，
ｓ），３．１４（３Ｈ，ｓ），７．０２−７．１３（４
Ｈ，ｍ），７．９１（２Ｈ，ｄ），８．０１（２Ｈ，
ｄ）。
【０２０４】実施例９ ３−（４−フルオロフェニルチオ）−５，５−ジメチル
−４−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−５Ｈ−
フラン−２−オン 実施例１について記載した手順に従って、４−フルオロ
フェニルチオ酢酸から標題化合物を調製した。１ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１．５５（６Ｈ，ｓ），
３．０８（３Ｈ，ｓ），６．８５（２Ｈ，ｍ），７．２
６（２Ｈ，ｍ），７．３５（２Ｈ，ｄ），７．９４（２
Ｈ，ｄ）。
【０２０５】実施例１０ ３−（３，５−ジフルオロフェニルチオ）−５，５−ジ
メチル−４−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−
５Ｈ−フラン−２−オン メタノール（２０ｍＬ）中の、３，５−ジフルオロチオ
フェノール（１．０ｇ）及びブロモ酢酸メチル（１．２
ｇ）の混合物に、ＮａＯＨの溶液（３ｍＬの水中に１０
Ｎの０．６９ｍＬ）２ｍＬを添加し、混合物を１時間撹
拌し、次いで１０Ｎ ＮａＯＨ２ｍＬを添加し、混合物
を更に１時間撹拌した。溶媒を真空下で蒸発させ、残渣
を水に入れ、Ｅｔ２Ｏで洗浄し、次いで１Ｎ ＨＣｌで
酸性にし、エーテルで抽出した。エーテル抽出物を水で
洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、溶媒を真空下で
蒸発させて、３，５−ジフルオロフェニルチオ酢酸８５
０ｍｇを得た。この酸を、工程１に於けるようにして反
応させて、標題化合物を得た。１ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１．６０（６Ｈ，ｓ），
３．１０（３Ｈ，ｓ），６．６０−６．８０（３Ｈ，
ｍ），７．４５（２Ｈ，ｄ），８．００（２Ｈ，ｄ）。
【０２０６】実施例１１ ３−フェニルチオ−５，５−ジメチル−４−（４−（メ
チルスルホニル）フェニル）−５Ｈ−フラン−２−オン 実施例１について記載した手順に従って、フェニルチオ
酢酸から標題化合物を調製した。Ｍ．Ｐ．：９８〜１１
４℃。１ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＣＯＣＤ３）δ１．６１（６Ｈ，
ｓ），３．１６（３Ｈ，ｓ），７．２１−７．３０（５
Ｈ，ｍ），７．６１（２Ｈ，ｄ），７．９６（２Ｈ，
ｄ）。 分析、Ｃ１９Ｈ１８Ｏ４Ｓ２についての計算値：Ｃ，６
０．９４；Ｈ，４．８４；Ｓ，１７．１２； 実測値：Ｃ，６１．０１；Ｈ，４．９０；Ｓ，１６．９
４。
【０２０７】実施例１２ ３−（Ｎ−フェニルアミノ）−５，５−ジメチル−４−
（４−（メチルスルホニル）フェニル）−５Ｈ−フラン
−２−オン 工程１ ：２−フェニルアミノ酢酸 ２−メチル−１−
（４−（メチルスルホニル）フェニル）プロパン−１−
オンエステル アニリンを使用した以外は、実施例１３、工程１に記載
した手順に従って、標題化合物を得た。１ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＣＯＣＤ３）δ１．７０（６Ｈ，
ｓ），３．１５（３Ｈ，ｓ），３．９５（２Ｈ，ｂｒ
ｓ），５．１５（１Ｈ，ｂｒ ｓ），６．４０（２Ｈ，
ｍ），６．５５（１Ｈ，ｍ），７．００（２Ｈ，ｍ），
８．００（２Ｈ，ｍ），８．２５（２Ｈ，ｍ）。
【０２０８】工程２：３−Ｎ−フェニルアミノ−５，５
−ジメチル−４−（４−（メチルスルホニル）フェニ
ル）−５Ｈ−フラン−２−オン ２−フェニルアミノ酢酸 ２−メチル−１−（４−（メ
チルスルホニル）フェニル）プロパン−１−オンエステ
ルを使用した以外は、実施例１３、工程２に記載した手
順に従って、標題化合物を得た。１ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＣＯＣＤ３）δ１．６５（６Ｈ，
ｓ），３．０５（３Ｈ，ｓ），６．７０（３Ｈ，ｍ），
６．９５（２Ｈ，ｍ），７．２５（１Ｈ，ｂｒｓ），
７．５０（２Ｈ，ｍ），７．７５（２Ｈ，ｍ）。
【０２０９】実施例１３ ３−（Ｎ−メチル−Ｎ−フェニルアミノ）−５，５−ジ
メチル−４−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−
５Ｈ−フラン−２−オン 工程１ ：２−（Ｎ−フェニル−Ｎ−メチルアミノ）酢酸
２−メチル−１−（４−（メチルスルホニル）フェニ
ル）プロパン−１−オンエステル トルエン（２．５ｍＬ）中の、２−ブロモ酢酸 ２−メ
チル−１−（４−（メチルスルホニル）フェニル）プロ
パン−１−オンエステル（実施例５、工程１）（１．０
ｇ、２．７５ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ−メチルアニリン
（３．０ｍＬ、２７．５ｍｍｏｌ）を添加し、得られた
溶液を１１５℃で１６時間加熱した。室温にまで冷却し
た後、反応混合物を食塩水で洗浄し、綿を通して濾過し
た。シリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、
標題化合物８５０ｍｇを得た。
【０２１０】工程２：３−（Ｎ−メチル−Ｎ−フェニル
アミノ）−５，５−ジメチル−４−（４−（メチルスル
ホニル）フェニル）−５Ｈ−フラン−２−オン アセトニトリル（３ｍＬ）中の、２−（Ｎ−フェニル−
Ｎ−メチルアミノ）酢酸 ２−メチル−１−（４−（メ
チルスルホニル）フェニル）プロパン−１−オンエステ
ル（７００ｍｇ、１．８０ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＢＵ
（２．７ｍＬ、１８．０ｍｍｏｌ）を添加し、得られた
溶液を６０℃で１時間加熱した。室温にまで冷却した
後、ジクロロメタンを添加し、混合物を１Ｎ ＨＣｌ、
食塩水で洗浄し、綿を通して濾過し、溶媒を真空下で蒸
発させた。シリカゲルクロマトグラフィーによって精製
し、次いでＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ中で強く振って、標題化
合物２６６ｍｇを得た。１ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＣＯＣＤ３）δ１．７０（６Ｈ，
ｓ），３．０５（３Ｈ，ｓ），３．１５（３Ｈ，ｓ），
６．７０（１Ｈ，ｍ），６．８０（２Ｈ，ｍ），７．１
０（２Ｈ，ｍ），７．６５（２Ｈ，ｍ），７．９０（２
Ｈ，ｍ）。
【０２１１】実施例１４ ３−シクロヘキシルオキシ−５，５−ジメチル−４−
（４−（メチルスルホニル）フェニル）−５Ｈ−フラン
−２−オン 工程１ ：２−ブロモ−２−メチル−１−（４−（メチル
スルホニル）フェニル）プロパン−１−オン 酢酸エチル（１．２Ｌ）及びシクロヘキサン（１．７
Ｌ）中の、２−メチル−１−（４−（メチルチオ）フェ
ニル）−プロパン−１−オン（実施例１、工程１）（４
１７．９４ｇ）の溶液に、臭素（１１０ｍＬ）を少しず
つ添加した。１０分間撹拌した後、混合物を水、飽和重
炭酸ナトリウム及び食塩水で洗浄した。次いで、この混
合物に、タングステン酸ナトリウム（６．７ｇ）、Ａｌ
ｉｑｕａｔ３３６（２５ｇ）及び水（２００ｍＬ）を添
加した。次いで、混合物を５０℃まで加熱し、過酸化水
素（３０％、６００ｍＬ）をゆっくり添加した。次い
で、酢酸エチル及び水をこの混合物に添加し、有機層を
分離し、水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過
し、標題化合物を結晶化させ、濾過により捕集した。
【０２１２】工程２：２−シクロヘキシルオキシ酢酸
２−メチル−１−（４−（メチルスルホニル）フェニ
ル）プロパン−１−オンエステル エタノール３０ｍＬ中の、２−シクロヘキシルオキシ酢
酸（１．７４ｇ、１１ｍｍｏｌ）、２−ブロモ−２−メ
チル−１−（４−（メチルスルホニル）フェニル）プロ
パン−１−オン（３．０５ｇ、１０ｍｍｏｌ）及びジイ
ソプロピルエチルアミン（２．２０ｇ、１７ｍｍｏｌ）
の溶液を、１５時間還流させた。溶媒を蒸発させ、残渣
を水に溶解させ、ＥｔＯＡｃで抽出し、５％ＨＣｌ、飽
和重炭酸ナトリウム、食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾
燥し、濾過し、溶媒を真空下で蒸発させた。シリカゲル
クロマトグラフィーにより精製して、標題化合物３．０
ｇを得た。
【０２１３】工程３：３−シクロヘキシルオキシ−５，
５−ジメチル−４−（４−（メチルスルホニル）フェニ
ル）−５Ｈ−フラン−２−オン アセトニトリル５ｍＬ中の、前記の工程からのエステル
（４９２ｍｇ、１．２９ｍｍｏｌ）及びＤＢＵ（１ｍ
Ｌ）の溶液を、１５時間還流下に加熱した。冷却した溶
液に、５％ＨＣｌを添加し、混合物をＥｔＯＡｃで抽出
し、塩化アンモニウムの飽和溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ４
で乾燥し、濾過し、溶媒を真空下で蒸発させた。シリカ
ゲルクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を
得た。Ｍ．Ｐ．：１４３〜１４４℃。１ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＣＯＣＤ３）δ１．２０−１．３
５（３Ｈ，ｍ），１．４０−１．５０（３Ｈ，ｍ），
１．６６（６Ｈ，ｓ），１．６０−１．７０（２Ｈ，
ｍ），１．８５−１．９５（２Ｈ，ｍ），３．２０（３
Ｈ，ｓ），４．８５（１Ｈ，ｍ），８．００−８．１０
（４Ｈ，ｍ）。 分析、Ｃ１９Ｈ２４Ｏ５Ｓについての計算値：Ｃ，６
２．６２；Ｈ，６．６４； 実測値：Ｃ，６２．２８；Ｈ，６．５７。実施例１５ ３−フェニルチオ−４−（４−（メチルスルホニル）フ
ェニル）−５Ｈ−フラン−２−オン ０℃で、トリエチルアミン（３３５μＬ）を、アセトニ
トリル５ｍＬ中のチオフェノキシ酢酸（１６１ｍｇ）及
び２−ブロモ−１−（４−（メチルスルホニル）フェニ
ル）エタノン（２７２ｍｇ、ＷＯ９５００５０１、実施
例９、工程１）の溶液に添加し、この混合物を０℃で１
時間撹拌した。次いで、反応混合物を−２０℃まで冷却
し、ＤＢＵ（２６５μＬ）を添加した。この混合物を３
０分間−２０℃で撹拌し、１Ｎ ＨＣｌを添加すること
によってクエンチした。生成物をＥｔＯＡｃで抽出し、
硫酸ナトリウムで乾燥し、シリカゲルクロマトグラフィ
ーによって部分的に精製した。不純な生成物を、ＥｔＯ
Ａｃ／ヘキサンから再結晶させて、固体として標題化合
物を得た。１ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ３．１０（３Ｈ，ｓ），
５．２５（２Ｈ，ｓ），７．２４−７．３８（５Ｈ，
ｍ），７．９３（２Ｈ，ｄ），８．０３（２Ｈ，ｄ）。 分析、Ｃ１７Ｈ１４Ｏ４Ｓ２についての計算値：Ｃ，５
８．９４；Ｈ，４．０７； 実測値：Ｃ，５８．８８；Ｈ，４．１８。
【０２１４】実施例１６ ３−ベンジル−５，５−ジメチル−４−（４−（メチル
スルホニル）フェニル）−５Ｈ−フラン−２−オン 工程１ ：３−フェニルプロパン酸 ２−メチル−１−
（４−（メチルチオ）フェニル）プロパン−１−オン−
２−イルエステル ジクロロメタン（２０ｍＬ）中の、２−ヒドロキシ−２
−メチル−１−（４−（メチルチオ）フェニル）プロパ
ン−１−オン（１．０５ｇ、実施例１、工程２）の−３
０℃の溶液に、ジクロロメタン（１０ｍＬ）中の３−フ
ェニルプロピオニルクロリド（１．６８ｇ）、続いてピ
リジン（７９１ｍｇ）を添加し、混合物を２５℃までゆ
っくり加温させ、１２時間撹拌した。酢酸エチルをこの
混合物に添加し、それを１Ｎ ＨＣｌ、食塩水で洗浄
し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、そして溶媒を
真空下で蒸発させた。シリカゲルクロマトグラフィーに
より精製して、標題化合物１．３６ｇを得た。１ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＣＯＣＤ３）δ１．６５（６Ｈ，
ｓ），２．５０（３Ｈ，ｓ），２．５５−２．６５（２
Ｈ，ｔ），２．７５−２．８５（２Ｈ，ｔ），７．１０
−７．４０（７Ｈ，ｍ），７．９０−８．００（２Ｈ，
ｄ）。
【０２１５】工程２：３−ベンジル−５，５−ジメチル
−４−（４−（メチルチオ）フェニル）−５Ｈ−フラン
−２−オン ＤＭＦ（１０ｍＬ）及びＴＨＦ（２ｍＬ）中の、前記の
工程からのエステル（１．１４ｇ）の０℃の溶液に、水
素化ナトリウム（８０％分散液１２０ｍｇ）を添加し、
混合物を２５℃で２時間撹拌した。次いで、これを氷を
含む１Ｎ ＨＣｌに注ぎ、酢酸エチルで抽出し、有機層
を水、食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、そして溶
媒を真空下で蒸発させた。残渣をシリカゲルクロマトグ
ラフィーにより精製して、標題化合物５９６ｍｇを得
た。１ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＣＯＣＤ３）δ１．５０（６Ｈ，
ｓ），２．５５（３Ｈ，ｓ），３．５０（２Ｈ，ｓ），
７．０５−７．３０（７Ｈ，ｍ），７．３５−７．４０
（２Ｈ，ｄ）。
【０２１６】工程３：３−ベンジル−５，５−ジメチル
−４−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−５Ｈ−
フラン−２−オン ジクロロメタン（１０ｍＬ）及びメタノール（５ｍＬ）
中の、前記の工程からのラクトン（５９６ｍｇ）の０℃
の溶液に、ＭＭＰＰ（２×５９０ｍｇ）を分配して添加
し、混合物を２５℃までゆっくり加温した。２時間後、
２５℃で混合物をジクロロメタンと水との間に分配し、
有機層を食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過
し、そして溶媒を真空下で蒸発させた。残渣をエーテル
中で強く振って、標題化合物５３０ｍｇを得た。 分析、Ｃ２０Ｈ２０Ｏ４Ｓについての計算値：Ｃ，６
７．４０；Ｈ，５．６５； 実測値：Ｃ，６７．２８；Ｈ，５．７８。
【０２１７】実施例１７ ３−（３，４−ジフルオロフェニルヒドロキシメチル）
−５，５−ジメチル−４−（４−（メチルスルホニル）
フェニル）−５Ｈ−フラン−２−オン 求電子剤として３，４−ジフルオロベンズアルデヒドを
使用した以外は、実施例１９の工程１、２及び３と同様
の手順を使用して、標題化合物を得た。１ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＣＯＣＤ３）δ１．４５（６Ｈ，
ｓ），３．１５（３Ｈ，ｓ），５．００（１Ｈ，ｂ
ｓ），５．５０（１Ｈ，ｂｓ），６．４５−６．５５
（２Ｈ，ｄ），７．００−７．３０（３Ｈ，ｍ），７．
９５−８．０５（２Ｈ，ｄ）。
【０２１８】実施例１８ ３−（３，４−ジフルオロベンゾイル）−５，５−ジメ
チル−４−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−５
Ｈ−フラン−２−オン 実施例１９の工程４と同様の手順を使用し、実施例１７
で得られた化合物を使用して、標題化合物を得た。１ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＣＯＣＤ３）δ１．７５（６Ｈ，
ｓ），３．１０（３Ｈ，ｓ），７．３５−７．４５（１
Ｈ，ｍ），７．６５−７．７５（２Ｈ，ｄ），７．７５
−７．９０（２Ｈ，ｍ），７．９５−８．０５（２Ｈ，
ｄ）。
【０２１９】実施例１９ ３−ベンゾイル−５，５−ジメチル−４−（４−（メチ
ルスルホニル）フェニル）−５Ｈ−フラン−２−オン 工程１ ：酢酸 ２−メチル−１−（４−メチルチオフェ
ニル）プロパン−１−オン−２−イルエステル ジクロロメタン（８５０ｍＬ）中の、２−ヒドロキシ−
２−メチル−１−（４−（メチルチオ）フェニル）プロ
パン−１−オン（１５０ｇ、実施例１、工程２）、ＤＢ
Ｕ（２１７ｇ）及びＤＭＡＰ（７ｇ）の０℃の溶液に、
塩化アセチル（１１２．２ｇ）を滴下により添加し、混
合物を２５℃で６時間撹拌した。更にＤＢＵ（３２．５
ｇ）を添加し、混合物を更に１６時間撹拌した。反応混
合物を２Ｎ ＨＣｌ（８００ｍＬ）に注ぎ、有機層を分
離し、ＮａＨＣＯ３の飽和溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ４で
乾燥し、濾過し、そして溶媒を真空下で蒸発させた。残
渣をＥｔ２Ｏ、次いでヘキサン中の２５％酢酸エチル中
で強く振り、次いで濾過し、乾燥して、標題化合物７４
ｇを得た。１ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＣＯＣＤ３）δ１．６０（６Ｈ，
ｓ），１．９０（３Ｈ，ｓ），２．５５（３Ｈ，ｓ），
７．３０（２Ｈ，ｄ），８．００（２Ｈ，ｄ）。
【０２２０】工程２：５，５−ジメチル−４−（４−
（メチルチオ）フェニル）−５Ｈ−フラン−２−オン ＤＭＦ（１．２Ｌ）中の、前記の工程のエステル（７４
ｇ）の０〜５℃の溶液に、ＮａＨ（９ｇ、８０％分散
液）を少しずつ添加し、混合物を３時間撹拌した。ＮＨ
４Ｃｌ飽和水溶液をゆっくり添加した。次いで、混合物
を酢酸エチルと水との間に分配し、有機層を水で洗浄
し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして溶媒を真空
下で蒸発させた。残渣を３０％酢酸エチル／ヘキサン中
で強く振って、標題化合物（３８ｇ）を得た。１ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＣＯＣＤ３）δ１．７０（６Ｈ，
ｓ），２．５５（３Ｈ，ｓ），６．４０（１Ｈ，ｓ），
７．４０（２Ｈ，ｄ），７．７０（２Ｈ，ｄ）。
【０２２１】工程３：５，５−ジメチル−４−（４−
（メチルスルホニル）フェニル）−３−（フェニルヒド
ロキシメチル）−５Ｈ−フラン−２−オン ＴＨＦ中の、前記の工程で得られたラクトン（７０２ｍ
ｇ）の−７８℃の溶液に、０．６７Ｍ ＬＤＡ（９．２
５ｍＬ）を添加し、混合物を５分間反応させた。次い
で、塩化ベンジル（９１３ｍｇ）を−７８℃で添加し、
１５分後に、混合物を氷を含む１Ｎ ＨＣｌに注いだ。
有機物質を酢酸エチルで抽出し、食塩水で洗浄し、Ｍｇ
ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして溶媒を真空下で蒸発さ
せた。残渣をジクロロメタン（１０ｍＬ）及びメタノー
ル（１０ｍＬ）中に溶解し、溶液を０℃まで冷却した。
ＭＭＰＰ（４．９ｇ）を添加し、混合物を加温し、２５
℃で２時間撹拌した。混合物を、氷を含む水に注ぎ、有
機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして溶媒を真空
下で蒸発させた。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー
によって精製して、化合物１９０ｍｇを得、この化合物
をメタノール（２ｍＬ）及びＴＨＦ（１ｍＬ）中に溶解
し、０℃に冷却し、そして触媒量のＮａＯＨを添加し
た。混合物を、氷を含む水に注ぎ、酢酸エチルで抽出
し、有機層を食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾
過し、そして溶媒を真空下で蒸発させた。
【０２２２】工程４：３−ベンゾイル−５，５−ジメチ
ル−４−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−５Ｈ
−フラン−２−オン 残渣をアセトン（３ｍＬ）に溶解し、ジョーンズ試薬
（３Ｍ、１５０μＬ）を添加した。混合物を１時間撹拌
し、次いで、氷を含む水に注ぎ、酢酸エチルで抽出し、
有機層を食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過
し、そして溶媒を真空下で蒸発させた。残渣をエーテル
中で強く振って、標題化合物（１２３ｍｇ）を得た。 分析、Ｃ２０Ｈ１８Ｏ５Ｓについての計算値：Ｃ，６
４．８５；Ｈ，４．８４； 実測値：Ｃ，６４．６３；Ｈ，５．２３。
【０２２３】実施例２０ ４−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−３−フェ
ノキシ−１−オキサスピロ［４．４］ノン−３−エン−
２−オン 実施例２１、工程３からの（１−ヒドロキシシ
クロペンチル）−（４−（メチ ルスルホニル）フェニル）メタノン及びフェノキシ酢酸
を使用した以外は、実施例１で使用したものと同様の手
順を使用して、標題化合物を得た。１ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１．８０−２．３０（８
Ｈ，ｍ），３．０４（３Ｈ，ｓ），６．９５−７．３５
（５Ｈ，ｍ），７．７５（２Ｈ，ｄ），７．９５（２
Ｈ，ｄ）。
【０２２４】実施例２１ ４−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−３−フェ
ニルチオ−１−オキサスピロ［４．４］ノン−３−エン
−２−オン 工程１ ：シクロペンチル−（４−（メチルチオ）フェニ
ル）メタノン ０℃の５８ｍＬのＣＨＣｌ３中の無水塩化アルミニウム
（９．３ｇ、６９．６ｍｍｏｌ）の懸濁液に、シクロペ
ンタンカルボニルクロリド（１０．０ｇ、７５．４ｍｍ
ｏｌ）、続いてチオアニソール（７．２１ｇ、５８．０
ｍｍｏｌ）を滴下により添加した。氷浴を取り除き、混
合物を室温で２時間撹拌した。水（２００ｍＬ）を冷却
しながら添加し、層を分離し、水層をＣＨＣｌ３（３×
５０ｍＬ）で抽出した。一緒にした水層をＭｇＳＯ４で
乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルでクロマ
トグラフィー処理（４％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）して、
標題ケトン１１．９ｇを得た（９３％）。１ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＣＯＣＤ３）δ７．９４（ｄ，２
Ｈ），７．３６（ｄ，２Ｈ），３．７９（ｑ，１Ｈ），
２．５６（ｓ，３Ｈ），２．００−１．７１（ｍ，４
Ｈ），１．７０−１．５０（ｍ，４Ｈ）。
【０２２５】工程２：（１−ヒドロキシシクロペンチ
ル）−（４−（メチルチオ）フェニル）メタノン ４．７ｍＬのＣＣｌ４及び９．６ｍＬのトルエン中の、
工程１からのケトン（７．２ｇ、３２．７ｍｍｏｌ）の
溶液に、Ａｌｉｑｕａｔ３３６（２．１１ｇ、５．２０
ｍｍｏｌ）及び粉末にしたＮａＯＨ（２．８８ｇ、７
１．９ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で１６時間撹
拌した。この褐色の混合物に、５％ＨＣｌ水溶液１００
ｍＬを添加し、ＥｔＯＡｃ（４×１００ｍＬ）で抽出し
た。一緒にした有機層を食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で
乾燥し、濾過し、濃縮した。シリカゲルでのクロマトグ
ラフィー（２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により、白色
ろう状固体として標題化合物５．４ｇを得た（７０
％）。１ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＣＯＣＤ３）δ８．１１（ｄ，２
Ｈ），７．３１（ｄ，２Ｈ），４．６３（ｓ，１Ｈ，Ｄ
２Ｏ洗浄により消失する），２．５６（ｓ，３Ｈ），
２．２４（ｍ，２Ｈ），１．８９（ｍ，４Ｈ），１．７
１（ｍ，２Ｈ）。
【０２２６】工程３：（１−ヒドロキシシクロペンチ
ル）−（４−（メチルスルホニル）フェニル）メタノン 工程２で得られたスルフィド（５６ｇ）を、ジクロロメ
タン（８００ｍＬ）及びメタノール（２００ｍＬ）に溶
解し、ＭＭＰＰ（１３９ｇ）で処理し、３時間撹拌し
た。有機層をジクロロメタンで希釈し、水及び食塩水で
洗浄し、ＭｇＳＯ ４で乾燥し、濾過し、そして溶媒を蒸
発させて、標題化合物を得た。
【０２２７】工程４：４−（４−（メチルスルホニル）
フェニル）−３−フェニルチオ−１−オキサスピロ
［４．４］ノン−３−エン−２−オン 前記の工程からのヒドロキシケトンを、実施例１、工程
４のための手順に於けるようにして、フェニルチオ酢酸
と反応させて、標題化合物を得た。１ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１．７０−２．０５（８
Ｈ，ｍ），３．０６（３Ｈ，ｓ），７．１０−７．２５
（５Ｈ，ｍ），７．３５（２Ｈ，ｄ），７．９０（２
Ｈ，ｄ）。
【０２２８】実施例２２ ４−（２−オキソ−３−フェニルチオ−１−オキサ−ス
ピロ［４．４］ノン−３−エン−４−イル）ベンゼンス
ルホンアミド ０℃のＣＨ２Ｃｌ２（４００ｍＬ）及びメタノール（２
００ｍＬ）中の、１−（ヒドロキシシクロペンチル）−
（４−メチルチオフェニル）メタノン（５２ｇ、実施例
２１、工程２）の溶液に、ＭＭＰＰ（６１ｇ）を少しず
つ添加した。３時間撹拌した後、反応混合物を水で洗浄
し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、乾固するまで蒸発
させて、スルホキシド中間体を得、これ（７．５６ｇ）
をＴＦＡＡ（１００．０ｍＬ）中に溶解し、３時間還流
させた。この混合物を０℃まで冷却し、１０Ｎ ＮａＯ
Ｈ（２４ｍＬ）を滴下により窒素下で添加した。０．５
時間激しく撹拌した後、酢酸（１００ｍＬ）及び水（２
０ｍＬ）を添加した。この混合物を０℃まで冷却し、塩
素ガスを２０分間バブリングさせた。過剰の塩素を真空
下で除去し、混合物を氷を含む水に注ぎ、酢酸エチルで
抽出した。抽出物を水、飽和ＮａＨＣＯ３及び食塩水で
洗浄した。有機層を０℃まで冷却し、ｔ−ブチルアミン
（１０ｍＬ）を添加し、１時間撹拌した。反応混合物を
水で希釈し、６Ｎ ＨＣｌで中和し、食塩水で洗浄し、
ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして溶媒を真空下で蒸
発させた。残渣をエーテル中で強く振った。次いで、こ
のヒドロキシケトン（３２５ｍｇ）を、フェニルチオ酢
酸（２００ｍｇ）を使用して、実施例１、工程４に於け
るようにして反応させて、中間体（３００ｍｇ）を得、
これをジクロロメタン（２ｍＬ）及びトリフルオロ酢酸
（８ｍＬ）中で１８時間撹拌した。次いで、溶媒を真空
下で蒸発させ、残渣をエタノールから再結晶させて、標
題化合物を得た。１ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＣＯＣＤ３）δ１．６５−２．２
０（８Ｈ，ｍ），６．６８（２Ｈ，ｂｒ ｓ），７．２
５（５Ｈ，ｍ），７．５５（２Ｈ，ｄ），７．９５（２
Ｈ，ｄ）。
【０２２９】実施例２３ ３−（４−フルオロベンジル）−５，５−ジメチル−４
−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−５Ｈ−フラ
ン−２−オン ３−（４−フルオロフェニル）プロピオニルクロリドを
使用した以外は、実施例１６についてのものと同様の手
順を使用して、標題化合物を得た。１ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＣＯＣＤ３）δ１．５０（６Ｈ，
ｓ），３．１５（３Ｈ，ｓ），４．４５（２Ｈ，ｓ），
７．０５−７．１５（２Ｈ，ｍ），７．５０−７．６０
（２Ｈ，ｄ），７．８５−７．９５（２Ｈ，ｍ），７．
９５−８．０５（２Ｈ，ｄ）。
【０２３０】実施例２４ ３−（３，４−ジフルオロフェノキシ）−５−メトキシ
−５−メチル−４−（４−（メチルスルホニル）−フェ
ニル）−５Ｈ−フラン−２−オン 工程１ ：２−ブロモ−１−（４−（メチルスルホニル）
フェニル）プロパン−１−オン プロピオニルクロリドを使用した以外は、実施例１、工
程１で使用したものと同様の手順に従って、１−（４−
（メチルスルホニル）フェニル）プロパン−１−オンを
得た。次いで、クロロホルム（２．２Ｌ）中のこの化合
物（１６３．４ｇ）の溶液を０℃まで冷却し、臭素（２
００ｍＬのＣＨＣｌ３中の４０ｍＬ）及び濃ＨＢｒ（１
０ｍＬ）で処理した。反応混合物を水、飽和重炭酸ナト
リウム及び食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、
濾過し、そして溶媒を真空下で蒸発させた。残渣を、酢
酸エチル：ヘキサン１：１中で強く振って、標題化合物
（１９１ｇ）を得た。
【０２３１】工程２：５−ヒドロキシ−５−メチル−４
−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−３−フェニ
ルチオ−５Ｈ−フラン−２−オン アセトニトリル（６０ｍＬ）中の、２−ブロモ−１−
（４−（メチルスルホニル）フェニル）プロパン−１−
オン（６．０ｇ、２０．６ｍｍｏｌ）及びチオフェノキ
シ酢酸（３．８ｇ、２２．６ｍｍｏｌ）の混合物に、ト
リエチルアミン（４．０ｍＬ、２８．８ｍｍｏｌ）を添
加した。この混合物を室温で３時間撹拌した。Ｔ．Ｌ．
Ｃ．は、残留するブロモケトンを示さず、ＤＢＵ（４．
０ｍＬ）を添加した。この混合物を室温で１時間撹拌
し、次いで、混合物を通して更に１時間、空気をバブリ
ングさせた。水で希釈した後、混合物をＥｔＯＡｃで抽
出した。ＥｔＯＡｃ抽出物を１Ｎ ＨＣｌ水溶液、食塩
水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして溶媒
を真空下で蒸発させた。残渣をＥｔ２Ｏ中で強く振っ
て、薄黄色粉末として標題化合物（６．０ｇ）を得た。１ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＣＯＣＤ３）δ１．６８（３Ｈ，
ｓ），３．１６（３Ｈ，ｓ），６．８６（１Ｈ，ｓ），
７．３５（５Ｈ，ｍ），７．７８（２Ｈ，ｄ），７．９
８（２Ｈ，ｄ）。
【０２３２】工程３：５−メトキシ−５−メチル−４−
（４−（メチルスルホニル）フェニル）−３−フェニル
チオ−５Ｈ−フラン−２−オン 前記の工程からのアルコール（２．５ｇ、６．６ｍｍｏ
ｌ）を、メタノール（１００ｍＬ）、ＴＨＦ（２０ｍ
Ｌ）及び濃ＨＣｌ（５ｍＬ）中に溶解し、７０℃で２４
時間加熱した。０℃まで冷却した後、生成した沈殿を濾
過し、メタノールで洗浄し、真空下で乾燥して、黄色固
体として標題化合物（２．０ｇ）を得た。１ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＣＯＣＤ３）δ１．６５（３Ｈ，
ｓ），３．１５（３Ｈ，ｓ），３．４０（３Ｈ，ｓ），
７．１８−７．４０（５Ｈ，ｍ），７．８８（２Ｈ，
ｄ），７．９８（２Ｈ，ｄ）。
【０２３３】工程４：３−（３，４−ジフルオロフェノ
キシ）−５−メトキシ−５−メチル−４−（４−（メチ
ルスルホニル）フェニル）−５Ｈ−フラン−２−オン 室温のジクロロメタン（１００ｍＬ）中の、前記の工程
で得られた化合物（２．０ｇ、５．１ｍｍｏｌ）の溶液
に、ｍＣＰＢＡ（４．０ｇ、Ａｌｄｒｉｃｈ５７−８６
％、〜１６ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を室温で
３時間撹拌し、更にｍＣＰＢＡ（２．０ｇ）を添加し
た。更に１時間撹拌した後、混合物を１Ｎ ＮａＯＨ、
食塩水で洗浄し、乾燥し、真空下で濃縮して、白色泡
（２．０ｇ）としてジスルホンを得た。ＤＭＦ中の３，
４−ジフルオロフェノール（２．０ｇ、１４．９ｍｍｏ
ｌ）の溶液に、１０Ｎ ＮａＯＨ（１ｍＬ、１０ｍｍｏ
ｌ）を添加した。３０分後に、ＤＭＦ中の上記のジスル
ホン（２．０ｇ、４．７ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。
この混合物を８０〜８５℃で１．５時間加熱した。冷却
した後、混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出し、有
機抽出物を、１Ｎ ＮａＯＨ、１Ｎ ＨＣｌ、食塩水で
洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして溶媒を真
空下で蒸発させた。シリカゲルクロマトグラフィーによ
って精製して、白色固体（６００ｍｇ）として標題化合
物を得た。１ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＣＯＣＤ３）δ１．８６（３Ｈ，
ｓ），３．１６（３Ｈ，ｓ），３．４０（３Ｈ，ｓ），
６．９５−７．４０（３Ｈ，ｍ），８．０８（２Ｈ，
ｄ），８．１６（２Ｈ，ｄ）。
【０２３４】実施例２５ ３−（５−クロロ−２−ピリジルオキシ）−５，５−ジ
メチル−４−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−
５Ｈ−フラン−２−オン ＣＨ３ＣＮ（２０ｍＬ）中の、２−クロロ酢酸 ２−メ
チル−１−（４−（メチルスルホニル）フェニル）プロ
パン−１−オンエステル（１．０ｇ、３．１３ｍｍｏ
ｌ、実施例５、工程１の化合物と同様にして調製した）
及び５−クロロ−２−ピリジノール（０．４１ｇ、３．
１６ｍｍｏｌ）の混合物に、ＤＢＵ（１．５ｍＬ、１
０．０ｍｍｏｌ）を室温で添加した。この混合物を１時
間撹拌し、次いで６５〜７０℃で３時間加熱した。揮発
性溶媒を真空中で除去した。残渣を、シリカゲル上でク
ロマトグラフィー処理し、ヘキサン：ＥｔＯＡｃ（１：
１）で溶出して、無色の油状残渣を得、これをＥｔ２Ｏ
中で強く振って、白色粉末（２３０ｍｇ）として標題化
合物を得た。１ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＣＯＣＤ３）δ１．８０（６Ｈ，
ｓ），３．２０（３Ｈ，ｓ），７．１８（１Ｈ，ｄ），
７．９４（３Ｈ，ｍ），８．０６（２Ｈ，ｄ），８．１
９（１Ｈ，ｄ）。
【０２３５】実施例２６ ３−（２−ピリジルオキシ）−５，５−ジメチル−４−
（４−（メチルスルホニル）フェニル）−５Ｈ−フラン
−２−オン 実施例２５について記載した手順に従って、２−ヒドロ
キシピリジンから標題化合物を調製した。１ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＣＯＣＤ３）δ１．７８（６Ｈ，
ｓ），３．１５（３Ｈ，ｓ），７．００−７．２０（２
Ｈ，ｍ），７．８０−８．２０（６Ｈ，ｍ）。
【０２３６】実施例２７ ３−（６−メチル−２−ピリジルオキシ）−５，５−ジ
メチル−４−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−
５Ｈ−フラン−２−オン 実施例２５について記載した手順に従って、２−ヒドロ
キシ−６−メチルピリジンから標題化合物を調製した。１ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＣＯＣＤ３）δ１．７５（６Ｈ，
ｓ），３．１４（３Ｈ，ｓ），６．８５（１Ｈ，ｄ），
７．００（１Ｈ，ｄ），７．７０（１Ｈ，ｔ），７．９
０（２Ｈ，ｄ），８．００（２Ｈ，ｄ）。
【０２３７】実施例２８ ３−（３−イソキノリンオキシ）−５，５−ジメチル−
４−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−５Ｈ−フ
ラン−２−オン 実施例２５について記載した手順に従って、３−ヒドロ
キシイソキノリンから標題化合物を調製した。１ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＣＯＣＤ３）δ１．８０（６Ｈ，
ｓ），３．１４（３Ｈ，ｓ），７．４０−８．１０（９
Ｈ，ｍ），９．００（１Ｈ，ｓ）。
【０２３８】実施例２９ ３−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−２−フェ
ノキシシクロペント−２−エノン 工程１ ：１−（４−（メチルチオ）フェニル）−５−フ
ェノキシペンタ−１，４−ジオン １，４−ジオキサン（２０ｍＬ）中に、１−フェノキシ
ブト−３−エン−２−オン（１．０ｇ）（Ａ．Ｇ．Ｓｃ
ｈｕｌｔｚ，Ｒ．Ｄ．Ｌｕｃｃｉ，Ｗ．Ｙ．Ｆｕ，Ｍ．
Ｈ．Ｂｅｒｇｅｒ，Ｊ．Ｅｒｈａｒｄｔ及びＷ．Ｋ．Ｈ
ａｇｍａｎｎ，Ｊ．Ａｍｅｒ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１０
０巻、２１５０頁（１９７８年））、４−（メチルチ
オ）ベンズアルデヒド（０．６２ｇ）及びトリエチルア
ミン（０．３４３ｍＬ）を含有する混合物に、３−ベン
ジル−５−（２−ヒドロキシエチル）−４−メチルチア
ゾリウムクロリド（１１０ｍｇ）を添加した。１００℃
で４時間撹拌した後、反応混合物をＥｔＯＡｃで抽出
し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして溶媒を真空下
で蒸発させた。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー
（２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して、油
として標題化合物１４０ｍｇを得た。
【０２３９】工程２：３−（４−（メチルチオ）フェニ
ル）−２−フェノキシシクロペント−２−エノン メタノール（８０ｍＬ）中の、工程１のジケトン（１２
０ｍｇ）に、ＤＢＵ（０．１ｍＬ）を添加した。得られ
た混合物を６０℃で１８時間加熱した。次いで、メタノ
ールを蒸発させ、粗製混合物に塩化アンモニウム飽和水
溶液を添加し、次いでこの混合物をＥｔＯＡｃで抽出
し、有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして溶媒
を真空下で蒸発させた。残渣をシリカゲルクロマトグラ
フィー（２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製し
て、標題化合物を得た。
【０２４０】工程３：（４−（メチルスルホニル）フェ
ニル）−２−フェノキシシクロペント−２−エノン ジクロロメタン（４．５ｍＬ）及びメタノール（２．４
ｍＬ）中の、工程２で得た化合物（６０ｍｇ）に、水
（１ｍＬ）中のＯｘｏｎｅ（登録商標）（４５０ｍｇ）
を添加し、反応混合物を１時間撹拌した。水をこの混合
物に添加し、次いで、ジクロロメタンで抽出し、有機層
を一緒にして、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして溶
媒を真空下で蒸発させた。シリカゲルクロマトグラフィ
ーにより精製することによって、標題化合物を得た。１ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＣＯＣＤ３）δ２．６５（２Ｈ，
ｔ），３．１５（３Ｈ，ｓ），３．２０（２Ｈ，ｔ），
７．０５−７．３５（５Ｈ，ｍ），８．１０（４Ｈ，
ｍ）。
【０２４１】実施例３０ ２−（３，４−ジフルオロフェノキシ）−３−（４−メ
チルスルホニルフェニル）−シクロペント−２−エノン 工程１ ：３，４−ジフルオロフェノキシメチルビニルケ
トン ＤＭＥ（２０ｍＬ）中の、３，４−ジフルオロフェノキ
シ酢酸（５．００ｇ、２５．７ｍｍｏｌ）リチウム塩の
懸濁液に、ビニルマグネシウムブロミド（３８ｍｍｏ
ｌ）の１Ｍ ＴＨＦ溶液を添加した。１８時間後に、得
られた透明な溶液を、１Ｎ ＨＣｌ（６７ｍＬ）に注い
だ。次いで、水相をＥｔ２Ｏで抽出した。エーテル相
を、Ｈ２Ｏ、１Ｍ Ｋ２ＣＯ３次いでＨ２Ｏで洗浄し
た。ＭｇＳＯ４で乾燥し、蒸発させた後、橙色油を得、
次の工程にそのまま使用した。工程２ ：２−（３，４−ジフルオロフェノキシ）−３−
（４−メチルスルホニルフェニル）シクロペント−２−
エノン 前の工程で得られた化合物を使用した以外は、実施例２
９に記載した手順に従って、標題化合物を得た。１ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＣＯＣＤ３）δ２．６０（２Ｈ，
ｔ），３．１５（３Ｈ，ｓ），３．２０（２Ｈ，ｔ），
６．９０（１Ｈ，ｍ），７．１５（１Ｈ，ｍ），７．２
５（１Ｈ，Ｑ），８．１０（４Ｈ，２ｄ）。
【０２４２】実施例３２ ３−（５−ベンゾチオフェニルオキシ）−５，５−ジメ
チル−４−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−５
Ｈ−フラン−２−オン 実施例２５について記載した手順に従って、５−ヒドロ
キシベンゾチオフェンから標題化合物を調製した。 Ｍ．Ｐ．：１５０〜１５２℃。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３Ｃ
ＯＣＤ３）δ１．７８（６Ｈ，ｓ），３．０８（３Ｈ，
ｓ），７．１７（１Ｈ，ｄｄ），７．３２（１Ｈ，
ｄ），７．５６（１Ｈ，ｄ），７．６８（１Ｈ，ｄ），
７．９２−７．９９（５Ｈ，ｍ）。
【０２４３】実施例３７ ５，５−ジメチル−４−（４−メチルスルホニル−フェ
ニル）−３−（ピリジン−４−イルオキシ）−５Ｈ−フ
ラン−２−オン ＤＭＦ（５ｍＬ）中の２−クロロ酢酸 ２−メチル−１
−（４−（メチルスルホニル）フェニル）プロパン−１
−オンエステル（３１８ｍｇ、１ｍｍｏｌ）の室温の溶
液に、４−ピリドン（３８０ｍｇ、４．０ｍｍｏｌ）続
いてＤＢＵ（６２３ｍｇ、４．１ｍｍｏｌ）を添加し、
この混合物を、１６時間で室温にまでゆっくり加温し、
次いで１〜２時間６０〜７０℃まで加温した。この混合
物を室温に冷却し、氷を含む希ＮＨ４Ｃｌ及びＥｔＯＡ
ｃに注ぎ、有機層を分離し、水層をＥｔＯＡｃで更に抽
出した。一緒にした有機層を食塩水で洗浄し、Ｎａ２Ｓ
Ｏ ４で乾燥し、そして溶媒を真空中で除去した。残渣を
シリカゲルクロマトグラフィー（１／１、アセトン／ト
ルエン）によって精製して、標題化合物を得た。１ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＣＯＣＤ３） δ１．８（６Ｈ，
ｓ），３．１５（３Ｈ，ｓ），７．０５−７．１５（２
Ｈ，ｍ），７．９−８．１（４Ｈ，ＡＢ），８．４−
８．５（２Ｈ，ｍ）。
【０２４４】実施例３８ ５，５−ジメチル−４−（４−メチルスルホニル−フェ
ニル）−３−（ピリジン−３−イルオキシ）−５Ｈ−フ
ラン−２−オン ＤＭＦ（５ｍＬ）中の２−クロロ酢酸 ２−メチル−１
−（４−（メチルスルホニル）フェニル）プロパン−１
−オンエステル（３１８ｍｇ、１ｍｍｏｌ）の室温の溶
液に、３−ヒドロキシピリジン（９５ｍｇ、１ｍｍｏ
ｌ）続いてＤＢＵ（６２３ｍｇ、４．１ｍｍｏｌ）を添
加し、この混合物を、１６時間で室温にまでゆっくり加
温し、次いで１〜２時間６０〜７０℃まで加温した。こ
の混合物を室温にまで冷却し、氷を含む希ＮＨ４Ｃｌ及
びＥｔＯＡｃに注ぎ、有機層を分離し、水層をＥｔＯＡ
ｃで更に抽出した。一緒にした有機層を食塩水で洗浄
し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、そして溶媒を真空中で除去
した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（１／１、
アセトン／トルエン）によって精製して、標題化合物を
得た。 分析、Ｃ１８Ｈ１７ＮＯ５Ｓについての計算値：Ｃ，６
０．１６；Ｈ，４．７７；Ｎ，３．９０； 実測値：Ｃ，６０．０１；Ｈ，４．８１；Ｎ，３．９
０。
【０２４５】実施例３９ ３−（２−メチル−５−ピリジルオキシ）−５，５−ジ
メチル−４−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−
５Ｈ−フラン−２−オン 実施例２５について記載した手順に従って、５−ヒドロ
キシ−２−メチルピリジンを使用して標題化合物を調製
した。Ｍ．Ｐ．：１６８〜１６９℃。１ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＣＯＣＤ３）δ１．７７（６Ｈ，
ｓ），２．４１（３Ｈ，ｓ），３．１５（３Ｈ，ｓ），
７．１４（１Ｈ，ｄ），７．３７（１Ｈ，ｄｄ），７．
９３（２Ｈ，ｄ），８．０３（２Ｈ，ｄ），８．２５
（１Ｈ，ｄ）。
【０２４６】実施例４４ ３（２−フルオロ−４−トリフルオロメチル）フェノキ
シ−４−（４−メチルスルホニル）フェニル）−５，５
−ジメチル−５Ｈ−フラン−２−オン 実施例２５について記載した手順に従って、２−フルオ
ロ−４−トリフルオロメチルフェノールから標題化合物
を調製した。Ｍ．Ｐ．：１９２〜１９４℃。１ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＣＯＣＤ３）ｄ１．７８（６Ｈ，
ｓ），３．１６（３Ｈ，ｓ），７．４９（２Ｈ，ｍ），
７．６４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ），７．９５
（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），８．０５（２Ｈ，ｄ，
Ｊ＝８．５Ｈｚ）。分析、Ｃ２０Ｈ１６Ｆ４Ｏ５Ｓにつ
いての計算値：Ｃ，５４．０６；Ｈ，３．６３； 実測値：Ｃ，５４．０９；Ｈ，３．７２。
【０２４７】実施例４５ ３−（５−クロロ−２−ピリジルチオ）−５，５−ジメ
チル−４−（４−メチルスルホニル）フェニル−５Ｈ−
フラン−２−オン 実施例２５について記載した手順に従って、５−クロロ
−２−メルカプトピリジンから標題化合物を調製した。１ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＣＯＣＤ３）δ１．７０（６Ｈ，
ｓ），３．２０（３Ｈ，ｓ），７．３８（１Ｈ，ｄ），
７．７２（３Ｈ，ｍ），８．０６（２Ｈ，ｄ），８．４
２（１Ｈ，ｍ）。
【０２４８】実施例４６ ２−（３，５−ジフルオロフェノキシ）−３−（４−メ
チルスルホニルフェニル）−シクロペント−２−エノン １−（３，５−ジフルオロフェノキシ）ブト−３−エン
−２−オンを使用した以外は、実施例２９について記載
した同様のプロトコルを使用して、標題化合物を得た。１ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＣＯＣＤ３）δ２．６０（２Ｈ，
ｔ），３．１５（３Ｈ，ｓ），３．２０（２Ｈ，ｔ），
６．６０−６．８５（３Ｈ，ｍ），８．１０（４Ｈ，２
ｄ）。
【０２４９】実施例４７ ３−（２−ピリミジンオキシ）−５，５−ジメチル−４
−（４−メチルスルホニル）フェニル−５Ｈ−フラン−
２−オン 実施例２５について記載した手順に従って、２−ヒドロ
キシピリミジン塩酸塩から標題化合物を調製した。１ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＣＯＣＤ３）δ１．７８（６Ｈ，
ｓ），３．１８（３Ｈ，ｓ），７．３４（１Ｈ，ｔ），
７．４０（２Ｈ，ｄ），８．０６（２Ｈ，ｄ），８．６
８（２Ｈ，ｄ）。
【０２５０】実施例４８ ３−（３−メチル−２−ピリジルオキシ）−５，５−ジ
メチル−４−（４−メチルスルホニル）フェニル−５Ｈ
−フラン−２−オン 工程１ ：２−ヒドロキシ−３−メチルピリジン ０℃の１０％Ｈ２ＳＯ４水溶液（９０ｍＬ）に、２−ア
ミノ−３−メチルピリジン（６．０ｇ、５６ｍｍｏｌ）
を添加した。この混合物を０℃で３０分間撹拌し、４Ｎ
ＮａＮＯ２水溶液（１３ｍＬ）を１５分間かけて滴下
により添加した。この混合物を更に撹拌し、１時間かけ
て室温にまで加温した。次いで、１０ＮＮａＯＨ水溶液
を添加することによって、ｐＨを６〜７に調節した。次
いで、全体の混合物をＣＨＣｌ３で抽出し、Ｈ２Ｏで洗
浄し、乾燥し（無水ＭｇＳＯ４）、真空中で濃縮した。
粗製物質をＥｔ２Ｏと共に強く振って、白色固体として
標題化合物（２．５ｇ、４２％）を得た。１ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＣＯＣＤ３）δ２．０２（３Ｈ，
ｓ），６．１０（１Ｈ，ｍ），７．３０（２Ｈ，ｍ）。
【０２５１】工程２：３−（３−メチル−２−ピリジル
オキシ）−５，５−ジメチル−４−（４−メチルスルホ
ニル）フェニル−５Ｈ−フラン−２−オン 実施例２５について記載した手順に従って、２−ヒドロ
キシ−３−メチルピリジンから標題化合物を調製した。１ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＣＯＣＤ３）δ１．７８（６Ｈ，
ｓ），２．３０（３Ｈ，ｓ），３．１４（３Ｈ，ｓ），
７．０５（１Ｈ，ｍ），７．６５（１Ｈ，ｍ），７．９
５（３Ｈ，ｍ），８．０２（２Ｈ，ｄ）。
【０２５２】実施例４９ ３−（３−クロロ−５−ピリジルオキシ）−５，５−ジ
メチル−４−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−
５Ｈ−フラン−２−オン 実施例２５について記載した手順に従って、２−クロロ
−５−ヒドロキシピリジンを使用して標題化合物を調製
した。Ｍ．Ｐ．：１７６〜１７７℃。１ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＣＯＣＤ３）δ１．７９（６Ｈ，
ｓ），３．１６（３Ｈ，ｓ），７．７０（１Ｈ，ｍ），
７．９６（２Ｈ，ｄ），８．０５（２Ｈ，ｄ），８．３
３（１Ｈ，ｄ），８．４０（１Ｈ，ｄ）。
【０２５３】実施例５１ ３−（３−（１，２，５−チアジアゾリル）オキシ）−
４−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−５，５−
ジメチル−５Ｈ−フラン−２−オン 実施例２５についての手順に従って、３−ヒドロキシ−
１，２，５−チアジアゾールから標題化合物を調製し
た。Ｍ．Ｐ．：１２７〜１２９℃。１ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＣＯＣＤ３）δ１．７８（６Ｈ，
ｓ），３．１６（３Ｈ，ｓ），７．９２（２Ｈ，ｄ，Ｊ
＝８．６Ｈｚ），８．０６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈ
ｚ），８．４９（１Ｈ，ｓ）。 分析、Ｃ１５Ｈ１４Ｎ２Ｏ５Ｓ２についての計算値：
Ｃ，４９．１７；Ｈ，３．８５；Ｎ，７．６５； 実測値：Ｃ，４９．０１；Ｈ，３．８４；Ｎ，７．３
７。
【０２５４】実施例５２ ３−（５−イソキノリンオキシ）−５，５−ジメチル−
４−（４−メチルスルホニル）フェニル）−５Ｈ−フラ
ン−２−オン 実施例２５について記載した手順に従って、５−ヒドロ
キシイソキノリンから標題化合物を調製した。１ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＣＯＣＤ３）ｄ１．８０（６Ｈ，
ｓ），３．１０（３Ｈ，ｓ），７．３８（１Ｈ，ｄ），
７．５５（１Ｈ，ｔ），７．８５（１Ｈ，ｄ），７．９
５（４Ｈ，ｍ），８．０４（１Ｈ，ｄ），８．５８（１
Ｈ，ｄ），９．３０（１Ｈ，ｓ）。
【０２５５】実施例５３ ３−（６−アミノ−２−ピリジルオキシ）−５，５−ジ
メチル−４−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−
５Ｈ−フラン−２−オン 実施例２５について記載した手順に従って、２−ヒドロ
キシ−６−アミノピリジンから標題化合物を調製した。 Ｍ．Ｐ．：１６５〜１６６℃。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３Ｃ
ＯＣＤ３）δ１．７４（６Ｈ，ｓ），３．１４（３Ｈ，
ｓ），５．５２（２Ｈ，ｓ，ｂｒ），６．１７（１Ｈ，
ｄ），６．２４（１Ｈ，ｄ），７．４１（１Ｈ，ｔ），
７．９０（２Ｈ，ｄ），８．０２（２Ｈ，ｄ）。
【０２５６】実施例５４ ３−（３−クロロ−４−フルオロ）フェノキシ−４−
（メチルスルホニル）フェニル）−５，５−ジメチル−
５Ｈ−フラン−２−オン 実施例２５についての手順に従って、３−クロロ−４−
フルオロフェノールから標題化合物を調製した。Ｍ．
Ｐ．：１３０〜１３２℃。１ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＣＯＣＤ３）δ１．７６（６Ｈ，
ｓ），３．１４（３Ｈ，ｓ），７．１０（１Ｈ，ｍ），
７．２４（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝９Ｈｚ），７．３０（１Ｈ，
ｍ），７．９２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），８．０
３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ）。
【０２５７】実施例５５ ３−（６−キノリンオキシ）−５，５−ジメチル−４−
（４−（メチルスルホニル）フェニル）−５Ｈ−フラン
−２−オン 実施例２５について記載した手順に従って、６−ヒドロ
キシキノリンを使用して標題化合物を調製した。Ｍ．
Ｐ．：１７１〜１７２℃。１ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＣＯＣＤ３）δ１．８２（６Ｈ，
ｓ），３．０８（３Ｈ，ｓ），７．４６（１Ｈ，ｍ），
７．５３−７．６０（３Ｈ，ｍ），７．９５−８．０１
（５Ｈ，ｍ），８．２３（１Ｈ，ｍ），８．８０（１
Ｈ，ｍ）。
【０２５８】実施例５６ ３−（５−ニトロ−２−ピリジルオキシ）−５，５−ジ
メチル−４−（４−メチルスルホニル）フェニル−５Ｈ
−フラン−２−オン 実施例２５について記載した手順に従って、２−ヒドロ
キシ−５−ニトロピリジンから標題化合物を調製した。１ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＣＯＣＤ３）δ１．８０（６Ｈ，
ｓ），３．１８（３Ｈ，ｓ），７．３８（１Ｈ，ｄ），
７．９２（２Ｈ，ｄ），８．０５（２Ｈ，ｄ），８．６
６（１Ｈ，ｍ），９．０５（１Ｈ，ｍ）。
【０２５９】実施例５７ ３−（２−チアゾリルチオ）−５，５−ジメチル−４−
（４−（メチルスルホニル）フェニル）−５Ｈ−フラン
−２−オン 実施例２５について記載した手順に従って、２−メルカ
プトチアゾールを使用して標題化合物を調製した。Ｍ．
Ｐ．：１７４〜１７６℃。１ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＣＯＣＤ３）δ１．６７（６Ｈ，
ｓ），３．１９（３Ｈ，ｓ），７．５９（１Ｈ，ｄ），
７．６８（１Ｈ，ｄ），７．７４（２Ｈ，ｄ），８．０
７（２Ｈ，ｄ）。
【０２６０】実施例５８ ３−（３−フルオロ−５−ピリジルオキシ）−５，５−
ジメチル−４−（４−（メチルスルホニル）フェニル）
−５Ｈ−フラン−２−オン 実施例２５について記載した手順に従って、５−フルオ
ロ−２−ヒドロキシピリジンを使用して標題化合物を調
製した。Ｍ．Ｐ．：１５７〜１５９℃。１ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＣＯＣＤ３）δ１．７６（６Ｈ，
ｓ），３．１６（３Ｈ，ｓ），７．１６（１Ｈ，ｍ），
７．７４（１Ｈ，ｍ），７．９２（２Ｈ，ｄ），８．０
３（２Ｈ，ｄ），８．０７（１Ｈ，ｍ）。
【０２６１】実施例１０９ａ ５，５−ジメチル−４−（４−メチルスルホニルフェニ
ル）−３−（２−プロポキシ）−５Ｈ−フラン−２−オ
ン 工程１ ：５，５−ジメチル−３−ヒドロキシ−４−（４
−メチルスルホニルフェニル）−５Ｈ−フラン−２−オ
ン ＣＨ３ＣＮ（３５０ｍＬ）中の、実施例１、工程３のア
ルコール（２９．５ｇ、１２２ｍｍｏｌ）の０℃の溶液
に、ピリジン（２５ｍＬ）及びアセトキシアセチルクロ
リド（２５ｇ、１８３ｍｍｏｌ）を添加した。室温で７
時間後に、ＤＢＵ（３１ｍＬ）を反応混合物に添加し
た。８０℃で１時間後に、ＤＢＵの第二の部分（３５ｍ
Ｌ）を添加した。反応混合物を８０℃で１８時間保持し
た。この反応混合物を室温にまで冷却させた。混合物を
１００ｍＬの濃ＨＣｌを含有する氷−水（２．５Ｌ）に
注いだ。褐色の固体を捕集し、熱アセトニトリルに溶解
し、シリカの栓を通して濾過した。溶媒を蒸発させ、得
られた固体をＥｔＯＡｃ中で強く振って、標題化合物
（２１．２ｇ、６２％）を得た。
【０２６２】工程２：５，５−ジメチル−４−（４−メ
チルスルホニル）フェニル）−３−（２−プロポキシ）
−５Ｈ−フラン−２−オン ベンゼン（３５０ｍＬ）中の、工程１のアルコール（１
８．１６ｇ、６４．４ｍｍｏｌ）の懸濁液に、過剰の２
−ヨードプロパン（１９．３ｍＬ）及びＡｇ２ＣＯ
３（５３．３ｇ、１．０６ｍｍｏｌ）を添加した。１８
時間撹拌した後、反応混合物を濾過し、濾液を熱ＥｔＯ
Ａｃで洗浄した。蒸発させた後、粗製化合物をフラッシ
ュクロマトグラフィー（３５％〜４０％ＥｔＯＡｃ／ヘ
キサン、続いて５％のＣＨ２Ｃｌ２を添加）によって精
製して、標題化合物１９ｇを得た。１ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＣＯＣＤ３）δ１．２５（６Ｈ，
ｄ），１．７０（６Ｈ，ｓ），３．２０（３Ｈ，ｓ），
５．２０（１Ｈ，七重項），８．０５（４Ｈ，ｓ）。
【０２６３】実施例１０９ｂ ５，５−ジメチル−４−（４−メチルスルホニルフェニ
ル）−３−（２−プロポキシ）−５Ｈ−フラン−２−オ
ン 工程１ ：５，５−ジメチル−３−ヒドロキシ−４−（４
−メチルスルホニルフェニル）−５Ｈ−フラン−２−オ
ン ＣＨ３ＣＮ（１８０ｍＬ）中の、実施例１、工程３のア
ルコール（１４．０ｇ、５７．８ｍｍｏｌ）の０℃の溶
液に、ピリジン（１０．０ｍＬ）及びアセトキシアセチ
ルクロリド（１２．７ｇ、９３．０ｍｍｏｌ）を添加
し、室温で７時間後に、ＤＢＵ（１５．０ｍＬ）を反応
混合物に添加した。８０℃で１時間後に、ＤＢＵの第二
の部分（２０．０ｍＬ）を添加した。この反応混合物を
８０℃で１８時間保持した。反応混合物を室温にまで冷
却させた。混合物を、ＥｔＯＡｃ（５００ｍＬ）及びＨ
２Ｏ（５００ｍＬ）で希釈し、６Ｎ ＨＣｌで酸性にし
た。食塩水（１００ｍＬ）を添加した後、水相をＥｔＯ
Ａｃで２回抽出した。有機相を蒸発させて、褐色の残渣
を得た。この固体に、ＣＨ２Ｃｌ２−トルエンの２：１
混合物（１５０ｍＬ）を添加した。固体を濾過し、ＣＨ
２Ｃｌ２−トルエンで洗浄して、標題化合物７．０ｇを
得た。
【０２６４】工程２：５，５−ジメチル−４−（４−メ
チルスルホニル）フェニル）−３−（２−プロポキシ）
−５Ｈ−フラン−２−オン ベンゼン（５．０ｍＬ）中の、工程１のアルコール（１
００ｍｇ、０．３５４ｍｍｏｌ）の懸濁液に、過剰の２
−ヨードプロパン（１０５ｍＬ）及びＡｇ２ＣＯ３（２
９４ｍｇ、１．０６ｍｍｏｌ）を添加した。４５℃で１
８時間後に、反応混合物をセライト上で濾過し、ＣＨ２
Ｃｌ２で洗浄した。蒸発させた後、粗製化合物をフラッ
シュクロマトグラフィー（３５％〜４０％ＥｔＯＡｃ）
によって精製して、標題化合物７０ｍｇを得た。１ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＣＯＣＤ３）δ１．２５（６Ｈ，
ｄ），１．７０（６Ｈ，ｓ），３．２０（３Ｈ，ｓ），
５．２０（１Ｈ，七重項），８．０５（４Ｈ，ｓ）。
【０２６５】実施例１１０ ３−（３−トリフルオロメチル）フェノキシ−４−（４
−メチルスルホニル）フェニル）−５，５−ジメチル−
５Ｈ−フラン−２−オン 実施例２５について記載した手順に従って、３−トリフ
ルオロメチルフェノールから標題化合物を調製した。１ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＣＯＣＤ３）δ１．７９（６Ｈ，
ｓ），３．１４（３Ｈ，ｓ），７．４１（３Ｈ，ｍ），
７．５５（１Ｈ，ｍ），７．９５（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝
２，６．６Ｈｚ），８．０３（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２，
６．７Ｈｚ）。 分析、Ｃ２０Ｈ１７Ｆ３Ｏ５Ｓについての計算値：Ｃ，
５６．３４；Ｈ，４．０２； 実測値：Ｃ，５６．２１；Ｈ，４．０１。
【０２６６】実施例１１１ ５，５−ジメチル−４−（４−（メチルスルホニル）フ
ェニル）−３−（ピペリジン−１−カルボニル）−５Ｈ
−フラン−２−オン 工程１ ：５，５−ジメチル−４−（４−（メチルスルホ
ニル）フェニル）−２−オキソ−２，５−ジヒドロフラ
ン−３−カルボン酸エチルエステル ２−ヒドロキシ−２−メチル−１−（４−（メチルスル
ホニル）フェニル）プロパン−１−オン（２．８７ｇ、
１１．８ｍｍｏｌ）、マロン酸水素エチル（２．０２
ｇ、１５．３ｍｍｏｌ）、ＣＭＣ（６．５１ｇ、１５．
４ｍｍｏｌ）及びＤＭＡＰ（０．３５ｇ、２．８ｍｍｏ
ｌ）の混合物を、ＣＨ２Ｃｌ２１００ｍＬに溶解した。
この混合物を室温で１４時間撹拌し、次いでＤＢＵ（４
ｍＬ、２７ｍｍｏｌ）を添加し、１時間撹拌し、次いで
ＣＨ２Ｃｌ２と１Ｍ ＨＣｌとの間に分配した。有機層
を食塩水で洗浄し、綿を通して濾過し、蒸発させた。フ
ラッシュクロマトグラフィー（９０％エーテル／Ｈｅ
ｘ）によって精製して、標題化合物２．５０ｇを得た。１ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＣＯＣＤ３）δ８．０９（２Ｈ，
ｍ），７．６８（２Ｈ，ｍ），４．０５（２Ｈ，ｑ），
３．１６（３Ｈ，ｓ），１．５８（６Ｈ，ｓ），０．９
６（３Ｈ，ｔ）。
【０２６７】工程２：５，５−ジメチル−４−（４−
（メチルスルホニル）フェニル）−３−（ピペリジン−
１−カルボニル）−５Ｈ−フラン−２−オン ＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）中のピペリジン（２８４ｍｇ、
３．３３ｍｍｏｌ）の室温の溶液に、トリメチルアルミ
ニウム（ヘキサン中２Ｍ、１．７ｍＬ、３．４ｍｍｏ
ｌ）を添加した。１５分後に、工程１からの生成物（３
１０ｍｇ、０．９２ｍｍｏｌ）を一部に添加し、混合物
を２０時間還流下に加熱した。得られた溶液を冷却し、
１Ｍ ＨＣｌ中に注いだ（ガス発生）。有機層を食塩水
で洗浄し、綿を通して濾過し、蒸発させた。フラッシュ
クロマトグラフィー（８０％ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ）によ
って精製して、標題化合物１７５ｍｇを得た。１ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＣＯＣＤ３）δ８．０８（２Ｈ，
ｍ），７．８０（２Ｈ，ｍ），３．４９（２Ｈ，ｍ），
３．３５（２Ｈ，ｍ），３．１７（３Ｈ，ｓ），１．６
５（６Ｈ，ｓ），１．５５（２Ｈ，ｍ），１．４０（４
Ｈ，ｍ）。
【０２６８】実施例１１２ ５，５−ジメチル−３−（２−ブトキシ）−４−（４−
メチルスルホニルフェニル）−５Ｈ−フラン−２−オン 工程１ ：５，５−ジメチル−３−（２−ブトキシ）−４
−（４−メチルスルホニル）フェニル）−５Ｈ−フラン
−２−オン ベンゼン（２０．０ｍＬ）中の、実施例１０９、工程１
のアルコール（３００ｍｇ、１．０６ｍｍｏｌ）の懸濁
液に、２−ヨードブタン（３００μＬ）及びＡｇ２ＣＯ
３（４００ｍｇ、３．２７ｍｍｏｌ）を添加した。４５
℃で４時間後に、反応混合物をセライト上で濾過し、Ｃ
Ｈ２Ｃｌ２で洗浄した。蒸発させた後、粗製生成物をフ
ラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中３５％ＥｔＯ
Ａｃ）によって精製して、白色固体として標題化合物１
５０ｍｇを得た。１ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＣＯＣＤ３）δ０．０９（３Ｈ，
ｔ），１．２０（３Ｈ，ｄ），１．６５（６Ｈ，ｓ），
３．２０（３Ｈ，ｓ），５．００（１Ｈ，ｍ），８．０
０（４Ｈ，ｓ）。
【０２６９】実施例１１３ ５，５−ジメチル−４−（４−メチルスルホニルフェニ
ル）−３−（３−ペントキシ）−５Ｈ−フラン−２−オ
ン 工程１ ：ペンチル−３−オキシ酢酸 ベンゼン（２００ｍＬ）中の３−ペンタノール（１７．
６ｇ、２００ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＨ（６．０ｇ、
４００ｍｍｏｌ）を添加した。室温で１時間後に、クロ
ロ酢酸ナトリウム塩（２５．６ｇ、２００ｍｍｏｌ）を
前記の混合物に添加した。還流下に２時間後に、反応混
合物をＨ２Ｏ中に注ぎ、ＨＣｌで酸性にした。この混合
物をＣＨ２Ｃｌ２で抽出し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、ケイ
酸上で濾過した（ヘキサン中３０％ＥＯＡｃ）。溶媒を
蒸発させた後、蒸留によって標題化合物を精製した
（５．０ｇ）。
【０２７０】工程２：ペンチル−３−オキシ酢酸 ２−
メチル−１−（４−メチルスルホニルフェニル）プロパ
ン−１−オン−イルエステル 実施例１、工程３について記載したと同様のプロトコル
を使用して、標題化合物を得た。
【０２７１】工程３：５，５−ジメチル−４−（４−メ
チルスルホニルフェニル）−３−（３−ペンチルオキ
シ）−５Ｈ−フラン−２−オン ＤＭＦ（２．５ｍＬ）中の、工程２のエステル（５００
ｍｇ、１．３５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＨ（５０ｍ
ｇ、１．６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を穏やか
に加熱して、橙色混合物を得た。標準的な抽出作業手順
（ＥｔＯＡｃ）の後で、粗製混合物をフラッシュクロマ
トグラフィー（ヘキサン中３５％ＥｔＯＡｃ）によって
精製して、Ｅｔ２Ｏ／ヘキサン中で濾過することによっ
て標題化合物１１５ｍｇを得た。１ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＣＯＣＤ３）δ０．８５（６Ｈ，
ｔ），１．６０（４Ｈ，ｍ），３．２０（３Ｈ，ｓ），
４．９０（１Ｈ，五重項），８．０５（４Ｈ，ｓ）。
【０２７２】実施例１１５ ２−（５−クロロ−２−ピリジンオキシ）−３−（４−
メチルスルホニルフェニル）−シクロペント−２−エノ
ン １−（５−クロロピリジル−２−オキシ）ブト−３−エ
ン−２−オンを使用した以外は、実施例２９について記
載した同様のプロトコルを使用して、標題化合物を得
た。１ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＣＯＣＤ３）δ２．５０（２Ｈ，
ｔ），２．８０（３Ｈ，ｓ），３．１０（２Ｈ，ｔ），
７．１０（１Ｈ，ｄ），７．３０（２Ｈ，ｄ），７．８
０（２Ｈ，ｄ），７．８５（１Ｈ，ｄｄ），８．０５
（１Ｈ，ｄ）。
【０２７３】実施例１１６ ３−（４−メチル−２−ピリジルオキシ）−５，５−ジ
メチル−４−（４−メチルスルホニル）フェニル−５Ｈ
−フラン−２−オン 実施例２５について記載した手順に従って、２−ヒドロ
キシ−４−メチルピリジンから標題化合物を調製した。１ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＣＯＣＤ３）δ１．７６（６Ｈ，
ｓ），２．３６（３Ｈ，ｓ），３．１５（３Ｈ，ｓ），
６．９０（１Ｈ，ｓ），６．９８（１Ｈ，ｄ），７．８
９（２Ｈ，ｄ），７．９８（１Ｈ，ｄ），８．０２（２
Ｈ，ｄ）。
【０２７４】実施例１１７ （５Ｒ）−３−（３，４−ジフルオロフェノキシ）−５
−エチル−５−メチル−４−（４−メチルスルホニル）
フェニル−５Ｈ−フラン−２−オン 工程１ ：２−（Ｓ）−ｔ−ブチル−５−（Ｒ）−エチル
−４−ヒドロキシ−５−メチル−４−（４−（メチルチ
オ）フェニル）−１，３−ジオキソラン−４−オン −７２℃の無水ＴＨＦ３００ｍＬ中の、４−ブロモチオ
アニソール（２７．３ｇ、１３４ｍｍｏｌ）の溶液に、
ヘキサン中の２．５Ｍ ｎ−ＢｕＬｉ（５４ｍＬ、１３
５ｍｍｏｌ）を、内部温度を−５５℃より低く維持する
ような速度で添加し、混合物を−７２℃で１時間撹拌し
た。ＴＨＦ５０ｍＬ中の２−（Ｓ）−ｔ−ブチル−５−
（Ｒ）−エチル−５−メチル−１，３−ジオキソラン−
４−オン（１６．８ｇ、９０ｍｍｏｌ、Ｔｅｔｒａｈｅ
ｄｒｏｎ、１９８４年、４０巻、１３１３頁）の溶液
を、滴下により添加し、混合物を−７２℃で１５分間撹
拌した。次いで、酢酸（１３ｍＬ）をゆっくり添加し、
混合物を−７２℃で更に１０分間撹拌した。反応物を−
７２℃で２５％ＮＨ４ＯＡｃ水溶液でクエンチし、室温
にまで加温させた。標題生成物をｉ−ＰｒＯＡｃ中に抽
出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン
２．５及び５％で、シリカ上でのフラッシュクロマトグ
ラフィーによって精製して、白色固体２２．４ｇ（８０
％）を得た。１ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、２ジアステレオ異性体１．
８：１の混合物）ｄ０．５８，１．５２，１．６８及び
２．０５（２Ｈ，４ｍ），０．７０及び１．３６（３
Ｈ，２ｓ），０．７３及び０．９８（３Ｈ，２Ｔ），
１．００（９Ｈ，２ｓ），２．４７（３Ｈ，２ｓ），
２．４７及び２．５７（１Ｈ，２ｓ）Ｈ），４．８０及
び５．００（１Ｈ，２ｓ），７．２０（２Ｈ，２ｄ），
７．４５（２Ｈ，２ｄ）。
【０２７５】工程２：２−（Ｒ）−ヒドロキシ−２−メ
チル−１−（４−（メチルチオ）フェニル）−１−ブタ
ノン 工程１の生成物（３２．０ｇ、１０３ｍｍｏｌ）、ｐ−
トルエンスルホン酸（９００ｍｇ）及び水３５ｍＬの混
合物を、１時間還流まで加熱した。標題化合物を、Ｅｔ
ＯＡｃ２００ｍＬ中に抽出し、この溶液を次の工程でそ
のまま使用した。
【０２７６】工程３：２−（Ｒ）−ヒドロキシ−２−メ
チル−１−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−１
−ブタノン−１−オン 氷浴（反応物の温度を２５℃より低く維持するため）中
のＥｔＯＡｃ２００ｍＬ中の、工程２の生成物に、ｔ−
ＢｕＯＨ１００ｍＬ、Ａｌｉｑｕａｔ３３６（登録商
標）２．３ｇ及び水４５０ｍＬ中のＯｘｏｎｅ（登録商
標）（２３８ｍｍｏｌ ＫＨＳＯ５）７３．１ｇの溶液
を添加し、この混合物を室温で一晩撹拌した。次いでこ
れを、１０Ｎ ＮａＯＨで中和した。標題化合物をｉ−
ＰｒＯＡｃ中に抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ＥｔＯ
Ａｃ／トルエン２０及び４０％で、シリカ上でのフラッ
シュクロマトグラフィーによって精製して、無色油２
３．８ｇを得た。キラルシフト試薬Ｅｕ（ｈｆｃ）３で
のＮＭＲ実験によって、９４％を越えるエナンチオマー
過剰率が示された。［α］Ｄ ２５＝−１１．２゜（ｃ＝
０．８、ＣＨＣｌ３）。１ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ０．８７（３Ｈ，ｔ），
１．５７（３Ｈ，ｓ），１．９３（２Ｈ，ｍ），３．０
７（３Ｈ，ｓ），３．５３（１Ｈ，ｓ），８．００（２
Ｈ，ｄ），８．１３（２Ｈ，ｄ）。
【０２７７】工程４：（５Ｒ）−３−（３，４−ジフル
オロフェノキシ）−５−エチル−５−メチル−４−（４
−メチルスルホニル）フェニル−５Ｈ−フラン−２−オ
ン 実施例１、工程４について記載した手順に従って、３，
４−ジフルオロフェノキシ酢酸及び（２Ｒ）−２−ヒド
ロキシ−２−メチル−１−（４−メチルスルホニル）フ
ェニル−ブタン−１−オンから標題化合物を調製した。 ［α］Ｄ＝＋９．４゜（ｃ＝０．９、アセトン）。１ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＣＯＣＤ３）δ０．９５（３Ｈ，
ｔ），１．８０（３Ｈ，ｓ），２．１２（２Ｈ，ｑ），
３．１８（３Ｈ，ｓ），６．９５（１Ｈ，ｍ），７．１
４（１Ｈ，ｍ），７．３０（１Ｈ，ｍ），７．９５（２
Ｈ，ｄ），８．０６（２Ｈ，ｄ）。
【０２７８】実施例１１８ （５Ｒ）−３−（４−クロロフェノキシ）−５−エチル
−５−メチル−４−（４−メチルスルホニル）フェニル
−５Ｈ−フラン−２−オン 実施例１１７について記載した手順に従って、４−クロ
ロフェノキシ酢酸及び（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−
メチル−１−（４−メチルスルホニル）フェニル−ブタ
ン−１−オンから、標題化合物を調製した。１ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＣＯＣＤ３）δ０．９３（３Ｈ，
ｔ），１．７８（３Ｈ，ｓ），２．１２（２Ｈ，ｑ），
３．１５（３Ｈ，ｓ），７．１１（２Ｈ，ｄ），７．３
５（２Ｈ，ｄ），７．９２（２Ｈ，ｄ），８．０３（２
Ｈ，ｄ）。
【０２７９】実施例１１９ ３−（２−メチル−３−ピリジルオキシ）−５，５−ジ
メチル−４−（４−メチルスルホニル）フェニル−５Ｈ
−フラン−２−オン 実施例２５について記載した手順に従って、３−ヒドロ
キシ−２−メチルピリジンから標題化合物を調製した。１ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＣＯＣＤ３）δ１．７７（６Ｈ，
ｓ），２．４８（３Ｈ，ｓ），３．１４（３Ｈ，ｓ），
７．０８（１Ｈ，ｍ），７．３３（１Ｈ，ｄ），７．９
３（２Ｈ，ｄ），８．０２（２Ｈ，ｄ），８．１６（１
Ｈ，ｍ）。
【０２８０】実施例１２０ ３−（４−メチル−５−ニトロ−２−ピリジルオキシ）
−５，５−ジメチル−４−（４−メチルスルホニル）フ
ェニル−５Ｈ−フラン−２−オン ＤＭＦ（２０ｍＬ）中の、３−ヒドロキシ−５，５−ジ
メチル−４−（４−メチルスルホニル）フェニル−５Ｈ
−フラン−２−オン（１．５ｇ、５．３ｍｍｏｌ、実施
例１０９、工程１）、２−クロロ−４−メチル−５−ニ
トロピリジン（１．０ｇ、５．８ｍｍｏｌ）及び粉末化
ＫＯＨ（３００ｍｇ、５．４ｍｍｏｌ）の混合物を、１
００℃で１２時間加熱した。室温にまで冷却した後、混
合物をＨ ２Ｏで希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。ＥｔＯ
Ａｃ抽出物を、食塩水で洗浄し、乾燥し（無水 ＭｇＳ
Ｏ４）、真空中で濃縮した。残渣をＥｔＯＨと共に強く
振って、薄黄色固体として標題化合物（１．７ｇ、７７
％）を得た。１ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＣＯＣＤ３）δ１．８０（６Ｈ，
ｓ），２．６８（３Ｈ，ｓ），３．１６（３Ｈ，ｓ），
７．２０（１Ｈ，ｓ），７．９０（２Ｈ，ｄ），８．０
５（２Ｈ，ｄ），８．８５（１Ｈ，ｓ）。
【０２８１】実施例１２１ ３−（５−クロロ−４−メチル−２−ピリジルオキシ）
−５，５−ジメチル−４−（４−メチルスルホニル）フ
ェニル−５Ｈ−フラン−２−オン 工程１ ：３−（５−アミノ−４−メチル−２−ピリジル
オキシ）−５，５−ジメチル−４−（４−メチルスルホ
ニル）フェニル−５Ｈ−フラン−２−オン ６７％ＥｔＯＨ水溶液（４５ｍＬ）中の、３−（４−メ
チル−５−ニトロ−２−ピリジルオキシ）−５，５−ジ
メチル−４−（４−メチルスルホニル）フェニル−５Ｈ
−フラン−２−オン（１．４ｇ、３．３ｍｍｏｌ）、鉄
粉末（１．５ｇ、２７ｍｍｏｌ）及びＮＨ４Ｃｌ（１５
０ｍｇ）の混合物を、１時間還流させた。この熱い混合
物を、セライトを通して濾過した。揮発性溶媒を真空中
で蒸発させた。残渣を水中に懸濁させ、濾過し、真空下
で乾燥して、褐色粉末として標題化合物（１．２ｇ、９
４％）を得た。１ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＣＯＣＤ３）δ１．７２（６Ｈ，
ｓ），２．２０（３Ｈ，ｓ），３．１５（３Ｈ，ｓ），
４．４２（２Ｈ，ｂｒｓ），６．７５（１Ｈ，ｓ），
７．５０（１Ｈ，ｓ），７．９０（２Ｈ，ｄ），８．０
０（２Ｈ，ｄ）。
【０２８２】工程２：３−（５−クロロ−４−メチル−
２−ピリジルオキシ）−５，５−ジメチル−４−（４−
メチルスルホニル）フェニル−５Ｈ−フラン−２−オン ０℃の６Ｍ ＨＣｌ水溶液（３ｍＬ）中の、３−（５−
アミノ−４−メチル−２−ピリジルオキシ）−５，５−
ジメチル−４−（４−メチルスルホニル）フェニル−５
Ｈ−フラン−２−オン（６００ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ）
の懸濁液に、４Ｍ ＮａＮＯ２水溶液（４５０ｍＬ、
１．８ｍｍｏｌ）を滴下により添加した。この溶液は透
明になり、次いで沈殿が生成した。３０分間撹拌した
後、このジアゾ化混合物を、０℃の濃ＨＣｌ（２ｍＬ）
中のＣｕＣｌ（３００ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ）の溶液に
添加し、次いで７０〜８０℃に１０分間加熱し、室温に
まで冷却し、Ｈ２Ｏで希釈し、真空下で乾燥した。Ｅｔ
ＯＨ−アセトンからの再結晶によって、淡黄色固体とし
て標題化合物（３６０ｍｇ、５７％）を得た。１ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＣＯＣＤ３）δ１．７６（６Ｈ，
ｓ），２．４０（３Ｈ，ｓ），３．１６（３Ｈ，ｓ），
７．１０（１Ｈ，ｓ），７．９０（２Ｈ，ｄ），８．０
５（２Ｈ，ｄ），８．１０（１Ｈ，ｓ）。
【０２８３】実施例１２２ ３−（５−フルオロ−４−メチル−２−ピリジルオキ
シ）−５，５−ジメチル−４−（４−メチルスルホニ
ル）フェニル−５Ｈ−フラン−２−オン ０℃の６Ｍ ＨＣｌ水溶液（４ｍＬ）中の、３−（５−
アミノ−４−メチル−２−ピリジルオキシ）−５，５−
ジメチル−４−（４−メチルスルホニル）フェニル−５
Ｈ−フラン−２−オン（６５０ｍｇ、１．６８ｍｍｏ
ｌ、実施例１２１、工程１）の懸濁液に、４Ｍ ＮａＮ
Ｏ２水溶液（４５０ｍＬ、１．８ｍｍｏｌ）を滴下によ
り添加した。０℃で３０分間撹拌した後、６０％ＨＰＦ
６水溶液（２ｍＬ）を添加し、混合物を更に３０分間撹
拌した。沈殿を集め、Ｈ２Ｏで洗浄し、真空下で乾燥し
て、ジアゾニウム塩８５０ｍｇを得た。
【０２８４】次いでこのジアゾニウム塩を、プロパント
ーチで、化合物が分解し始めるまで加熱した。暗褐色の
残渣をアセトンに溶解し、シリカゲル上でのクロマトグ
ラフィー処理及びヘキサン：ＥｔＯＡｃ（２：３）での
溶出して、薄黄色固体として標題化合物（１００ｍｇ、
１７％）を得た。１ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＣＯＣＤ３）δ１．７２（６Ｈ，
ｓ），２．３４（３Ｈ，ｓ），３．１６（３Ｈ，ｓ），
７．０２（１Ｈ，ｍ），７．９０（２Ｈ，ｄ），７．９
４（１Ｈ，ｓ），８．０２（２Ｈ，ｄ）。
【０２８５】実施例１２３ ３−（３−クロロ−２−ピリジルオキシ）−５，５−ジ
メチル−４−（４−メチルスルホニル）フェニル−５Ｈ
−フラン−２−オン 工程１ ：３−（３−ニトロ−２−ピリジルオキシ）−
５，５−ジメチル−４−（４−メチルスルホニル）フェ
ニル−５Ｈ−フラン−２−オン ＤＭＦ（２０ｍＬ）中の、３−ヒドロキシ−５，５−ジ
メチル−４−（４−メチルスルホニル）フェニル−５Ｈ
−フラン−２−オン（１．５ｇ、５．３ｍｍｏｌ）、２
−クロロ−３−ニトロピリジン（１．０ｇ、６．３ｍｍ
ｏｌ）及び粉末化ＫＯＨ（３２０ｍｇ、５．７ｍｍｏ
ｌ）の混合物を、１００℃で１２時間加熱した。室温に
まで冷却した後、混合物をＨ２Ｏで希釈し、ＥｔＯＡｃ
で抽出した。ＥｔＯＡｃ抽出物を、食塩水で洗浄し、乾
燥し（無水ＭｇＳＯ４）、真空中で濃縮した。シリカゲ
ル上でのクロマトグラフィー及びヘキサン：ＥｔＯＡｃ
（１：１）での溶出により、固体残渣を得た。この残渣
をＥｔＯＨと共に強く振って、標題化合物１．６ｇ（７
３％）を得た。１ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＣＯＣＤ３）δ１．８２（６Ｈ，
ｓ），３．１８（３Ｈ，ｓ），７．５０（１Ｈ，ｍ），
８００（４Ｈ，ｍ），８．５０（１Ｈ，ｍ），８．６０
（１Ｈ，ｄ）。
【０２８６】工程２：３−（３−アミノ−２−ピリジル
オキシ）−５，５−ジメチル−４−（４−メチルスルホ
ニル）フェニル−５Ｈ−フラン−２−オン ６７％ＥｔＯＨ水溶液（４５ｍＬ）中の、３−（４−メ
チル−４−ニトロ−２−ピリジルオキシ）−５，５−ジ
メチル−４−（４−メチルスルホニル）フェニル−５Ｈ
−フラン−２−オン（１．５ｇ、３．７ｍｍｏｌ）、鉄
粉末（１．５ｇ、２７ｍｍｏｌ）及びＮＨ４Ｃｌ（１５
０ｍｇ）の混合物を、１時間還流させた。この熱い混合
物を、セライトを通して濾過した。揮発性溶媒を真空中
で蒸発させた。残渣を水中に懸濁させ、濾過し、真空下
で乾燥して、褐色粉末として標題化合物（１．４ｇ、定
量的）を得た。１ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＣＯＣＤ３）δ１．７６（６Ｈ，
ｓ），３．１８（３Ｈ，ｓ），４．８８（２Ｈ，ｂｒ
ｓ），６．８６（１Ｈ，ｍ），７．１０（１Ｈ，ｍ），
７．３５（１Ｈ，ｍ），７．９８（４Ｈ，ｍ）。
【０２８７】工程３：３−（３−クロロ−２−ピリジル
オキシ）−５，５−ジメチル−４−（４−メチルスルホ
ニル）フェニル−５Ｈ−フラン−２−オン ０℃の６Ｍ ＨＣｌ水溶液（３ｍＬ）中の、３−（３−
アミノ−２−ピリジルオキシ）−５，５−ジメチル−４
−（４−メチルスルホニル）フェニル−５Ｈ−フラン−
２−オン（７００ｍｇ、１．７ｍｍｏｌ）の懸濁液に、
４Ｍ ＮａＮＯ ２水溶液（５００ｍＬ、２．０ｍｍｏ
ｌ）を滴下により添加した。３０分間撹拌した後、この
ジアゾ化混合物を、０℃の濃ＨＣｌ（２ｍＬ）中のＣｕ
Ｃｌ（４００ｍｇ、４．０ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、
次いで７０〜８０℃に１０分間加熱し、室温にまで冷却
し、Ｈ２Ｏで希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。シリカゲ
ル上でのクロマトグラフィー及びヘキサン：ＥｔＯＡｃ
（１：１）での溶出により、固体残渣（１００ｍｇ）を
得た。ＥｔＯＨからの再結晶により、純粋な標題化合物
（９０ｍｇ、１３％）を得た。１ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＣＯＣＤ３）δ１．８０（６Ｈ，
ｓ），３．１６（３Ｈ，ｓ），７．２０（１Ｈ，ｍ），
７．９４（２Ｈ，ｄ），７．９８（１Ｈ，ｍ），８．０
５（２Ｈ，ｄ），８．１０（１Ｈ，ｍ）。
【０２８８】実施例１２４ ３−（４−フルオロフェノキシ）−５−メチル−４−
（４−メチルスルホニル）フェニル−５−プロピル−５
Ｈ−フラン−２−オン 実施例２５について記載した手順に従って、２−ヒドロ
キシ−２−メチル−１−（４−メチルスルホニル）フェ
ニル−１−ペンタノン及び４−フルオロフェノールか
ら、標題化合物を調製した。１ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＣＯＣＤ３）δ０．９４（３Ｈ，
ｔ），１．３８（２Ｈ，ｍ），１．７８（３Ｈ，ｓ），
２．０５（２Ｈ，ｍ），３．１４（３Ｈ，ｓ），７．０
８（４Ｈ，ｍ），７．９２（２Ｈ，ｄ），８．０２（２
Ｈ，ｄ）。
【０２８９】実施例１２５ ３−（ジエチルアミノ）−５，５−ジメチル−４−（４
−（メチルスルホニル）フェニル）−５Ｈ−フラン−２
−オン 工程１ ：２−（ジエチルアミノ）酢酸 ２−メチル−１
−（４−（メチルスルホニル）フェニル）プロパン−１
−オン−２−イルエステル アセトニトリル（１０ｍＬ）中の、２−クロロ酢酸 ２
−メチル−１−（４−（メチルスルホニル）フェニル）
プロパン−１−オン−２−イルエステル（２．００ｇ、
６．２７ｍｍｏｌ）の室温の溶液に、ジエチルアミン
（１．６２ｍＬ、１５．７ｍｍｏｌ）を添加した。得ら
れた溶液を、６０℃に１６時間加熱した。反応混合物を
室温にまで冷却し、ジクロロメタンと水との間に分配し
た。有機相を分離し、食塩水で洗浄し、綿を通して濾過
し、そして溶媒を真空下で蒸発させた。シリカゲルクロ
マトグラフィー（８０％ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ）によって
精製して、標題化合物１．７０ｇを得た。１ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＣＯＣＤ３）δ０．８５（６Ｈ，
ｔ），１．７０（６Ｈ，ｓ），２．３７（４Ｈ，ｑ），
３．１５（３Ｈ，ｓ），３．２７（２Ｈ，ｓ），８．０
０−８．０７（２Ｈ，ｍ），８．１５−８．２２（２
Ｈ，ｍ）。
【０２９０】工程２：３−（ジエチルアミノ）−５，５
−ジメチル−４−（４−（メチルスルホニル）フェニ
ル）−５Ｈ−フラン−２−オン 水素化ナトリウム、６０％懸濁液（０．４７８ｇ、１
１．９６ｍｍｏｌ）を、ヘキサン中で洗浄し、ＤＭＦ
（５ｍＬ）中に懸濁させた。この懸濁液を、ＤＭＦ（２
０ｍＬ）中の２−（ジエチルアミノ）酢酸 ２−メチル
−１−（４−（メチルスルホニル）フェニル）プロパン
−１−オン−２−イルエステル（１．７０ｇ、４．７８
ｍｍｏｌ）の０℃の溶液に添加した。得られた混合物
を、室温に１５分間加温した。この混合物を酢酸エチル
で希釈し、水でクエンチした。有機層を食塩水で洗浄
し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、乾固するまで濃縮した。残渣
を、エーテル／ヘキサン中で強く振ることによって精製
して、濾過して結晶性固体５００ｍｇを得た。１ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＣＯＣＤ３）δ０．９５（６Ｈ，
ｔ），１．４５（６Ｈ，ｓ），３．０７（４Ｈ，ｑ），
３．１７（３Ｈ，ｓ），７．６５−７．７０（２Ｈ，
ｍ），７．９７−８．０５（２Ｈ，ｍ）。
【０２９１】実施例１２７ ５，５−ジメチル−４−（４−メチルスルホニル−フェ
ニル）−３−（３，５−ジクロロ−ピリジン−２−イル
オキシ）−５Ｈ−フラン−２−オン アセトニトリル（１５ｍＬ）中の、２−クロロ酢酸 ２
−メチル−１−（４−（メチルスルホニル）フェニル）
プロパン−１−オンエステル（９５４ｍｇ、３ｍｍｏ
ｌ、実施例２５）の室温の溶液に、３，５−ジクロロ−
２−ピリドン（６５６ｍｇ、４．０ｍｍｏｌ）、続いて
ＤＢＵ（２．２８ｇ、１５ｍｍｏｌ）を添加し、混合物
を２時間穏やかに還流するまでゆっくり加温した。混合
物を２５℃に冷却し、揮発物を真空中で除去した。残渣
をシリカゲルクロマトグラフィー（１／１、ＥｔＯＡｃ
／ヘキサン、次いで１００％ＥｔＯＡｃ）で精製して、
標題化合物を得た。 分析、Ｃ１８Ｈ１５Ｃｌ２ＮＯ５Ｓについての計算値：
Ｃ，５０．４８；Ｈ，３．５３；Ｎ，３．２７。 実測値：Ｃ，５０．５３；Ｈ，３．４９；Ｎ，３．２
１。
【０２９２】実施例１２８ （５Ｒ）−３−（４−ブロモフェノキシ）−５−エチル
−５−メチル−４−（４−メチルスルホニル）フェニル
−５Ｈ−フラン−２−オン 実施例１１７について記載した手順に従って、４−ブロ
モフェノキシ酢酸及び（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−
メチル−１−（４−メチルスルホニル）フェニルブタン
−１−オンから、標題化合物を調製した。１ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＣＯＣＤ３）δ０．９３（３Ｈ，
ｔ），１．７８（３Ｈ，ｓ），２．１２（２Ｈ，ｑ），
３．１５（３Ｈ，ｓ），７．０５（２Ｈ，ｄ），７．５
０（２Ｈ，ｄ），７．９４（２Ｈ，ｄ），８．０５（２
Ｈ，ｄ）。
【０２９３】実施例１２９ （５Ｒ）−３−（４−メトキシフェノキシ）−５−エチ
ル−５−メチル−４−（４−メチルスルホニル）−フェ
ニル−５Ｈ−フラン−２−オン 実施例２５について記載した手順に従って、（２Ｒ）−
２−クロロアセトキシ−２−メチル−１−（４−メチル
スルホニル）フェニルブタン−１−オン（実施例５、工
程１の化合物と同様にして調製した）及び４−メトキシ
フェノールから、標題化合物を調製した。１ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＣＯＣＤ３）δ０．９２（３Ｈ，
ｔ），１．７５（３Ｈ，ｓ），２．０８（２Ｈ，ｑ），
３．１４（３Ｈ，ｓ），３．７４（３Ｈ，ｓ），６．８
３（２Ｈ，ｄ），６．９７（２Ｈ，ｄ），７．８９（２
Ｈ，ｄ），７．９９（２Ｈ，ｄ）。
【０２９４】実施例１３０ （５Ｒ）−３−（５−クロロ−２−ピリジルオキシ）−
５−メチル−４−（４−メチルスルホニル）フェニル−
５−（２，２，２−トリフルオロエチル）−５Ｈ−フラ
ン−２−オン 工程１ ：２−（Ｓ）−ｔ−ブチル−５−（Ｒ）−メチル
−５−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１，３−
ジオキソラン−４−オン −７２℃の、リチウムジイソプロピルアミド（０℃で、
無水ＴＨＦ２００ｍＬ中で、ジイソプロピルアミン１３
ｍＬとヘキサン中の１．６Ｍ ｎ−ＢｕＬｉ５４ｍＬと
から調製した）の溶液に、内部温度を−６０℃より低く
維持するような速度で、２−（ｓ）−ｔ−ブチル−５−
（ｓ）−メチル−１，３−ジオキソラン−４−オン（１
２．９５ｇ、８１．９ｍｍｏｌ、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏ
ｎ、１９８４年、４０巻、１３１３頁）をゆっくり添加
し、この混合物を−７２℃で１時間熟成した。１，１，
１−トリフルオロ−２−ヨードエタン（２５ｇ、１１９
ｍｍｏｌ）を素早く添加し、反応温度が−４５℃まで上
昇し、混合物を−７２℃で４５分間熟成させ、次いで２
０分間以上かけて−２０℃まで加温した。次いで、飽和
ＮＨ４Ｃｌ水溶液を添加し、生成物をｉ−ＰｒＯＡｃ中
に抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮し、減圧下で蒸
留して、褐色油ＢＰ９０℃／２０ｍｍＨｇ７．５１ｇを
得た。１ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、ジアステレオ異性体３．
２：１の混合物）ｄ０．９７（９Ｈ，２ｓ），１．５０
及び１．５４（３Ｈ，２ｓ），２．５９（２Ｈ，ｍ），
５．２２（１Ｈ，２ｄ）。
【０２９５】工程２：２−（Ｒ）−ヒドロキシ−２−メ
チル−１−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−
４，４，４−トリフルオロ−１−ブタノン 実施例１１７、工程１、２及び３の手順を使用して、工
程１の生成物を標題化合物に転換した。１ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１．６８（３Ｈ，ｓ），
２．７２（１Ｈ，ｍ），２．９８（１Ｈ，ｍ），３．０
８（３Ｈ，ｓ），３．３５（１Ｈ，ｂｒ ｓ，ＯＨ），
８．０３（２Ｈ，ｄ），８．１４（１Ｈ，ｄ）。
【０２９６】工程３：（２Ｒ）−２−クロロアセトキシ
−２−メチル−１−（４−メチルスルホニル）フェニル
−４，４，４−トリフルオロ−ブタン−１−オン ＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）中の、（２Ｒ）−２−ヒドロ
キシ−２−メチル−１−（４−メチルスルホニル）フェ
ニル−４，４，４−トリフルオロ−１−ブタノン（５．
２ｇ、１６．８ｍｍｏｌ）、クロロ酢酸（２．０ｇ、２
１ｍｍｏｌ）、ＣＭＣ（９．５ｇ、２２ｍｍｏｌ）及び
ＤＭＡＰ（１００ｍｇ）の混合物を、室温で２時間撹拌
した。ＴＬＣによって、エステル化が完結したことが示
された。この混合物をＨ２Ｏ（２×）で洗浄し、乾燥し
（無水ＭｇＳＯ４）、真空中で濃縮した。シリカゲル上
でのクロマトグラフィー及びヘキサン：ＥｔＯＡｃ
（１：１）での溶出により、油として標題化合物６．０
ｇ（９２％）を得た。１ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＣＯＣＤ３）δ１．９８（３Ｈ，
ｓ），３．１８（３Ｈ，ｓ），３．２８（２Ｈ，ｍ），
４．３５（２Ｈ，ｍ），８．０８（２Ｈ，ｄ），８．２
８（２Ｈ，ｄ）。
【０２９７】工程４：（５Ｒ）−３−（５−クロロ−２
−ピリジルオキシ）−５−メチル−４−（４−メチルス
ルホニル）フェニル−５−（２，２，２−トリフルオロ
エチル）−５Ｈ−フラン−２−オン 実施例２５について記載した手順に従って、（２Ｒ）−
２−クロロアセトキシ−２−メチル−１−（４−メチル
スルホニル）フェニル−４，４，４−トリフルオロ−ブ
タン−１−オン及び５−クロロ−２−ピリジノールか
ら、標題化合物を調製した。１ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＣＯＣＤ３）δ１．９４（３Ｈ，
ｓ），３．１６（３Ｈ，ｓ），３．２４（２Ｈ，ｑ），
７．２０（１Ｈ，ｄ），７．９５（１Ｈ，ｍ），７．９
８（２Ｈ，ｄ），８．０４（２Ｈ，ｄ），８．１６（１
Ｈ，ｍ）。
【０２９８】実施例１３３ ３−（５−クロロ−２−ピリジルオキシ）−５−メチル
−４−（４−メチルスルホニル）フェニル−５−プロピ
ル−５Ｈ−フラン−２−オン 実施例２５について記載した手順に従って、２−クロロ
アセトキシ−２−メチル−１−（４−メチルスルホニ
ル）フェニル−１−ペンタノン（実施例１、工程１、２
及び３の化合物のものと同様の方式で調製した）及び５
−クロロ−２−ピリジノールから、標題化合物を調製し
た。１ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＣＯＣＤ３）δ０．９３（３Ｈ，
ｔ），１．４２（２Ｈ，ｍ），１．７６（３Ｈ，ｓ），
２．０５（２Ｈ，ｍ），３．１５（３Ｈ，ｓ），７．１
６（１Ｈ，ｄ），７．９０（３Ｈ，ｍ），８．０２（２
Ｈ，ｄ），８．１６（１Ｈ，ｍ）。
【０２９９】実施例１３４ ３−（１−シクロプロピル−エトキシ）−５，５−ジメ
チル−４−（４−メチルスルホニル）フェニル）−５Ｈ
−フラン−２−オン 工程１ ：（１−シクロプロピル−エトキシ）酢酸 ０℃のＴＨＦ（１８０ｍＬ）中のＮａＨ（油中８０％）
（１５．７ｇ、５２３ｍｍｏｌ）の懸濁液に、ブロモ酢
酸（２８．０ｇ、２０３ｍｍｏｌ）及びａ−メチルシク
ロプロパンメタノール（１０．０ｇ、１１６ｍｍｏｌ）
を添加した。次いで、得られた混合物を７０℃で撹拌し
た。１８時間後に、反応混合物を冷Ｈ２Ｏに注ぎ、Ｈ２
Ｏ相をＥｔ２Ｏで１回抽出した。水相をＨＣｌで酸性に
し、Ｅｔ ２Ｏで２回抽出した。エーテル相をＭｇＳＯ４
で乾燥し、濾過し、減圧下で蒸発させた。次いで、粗製
油をフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中４０％
ＥｔＯＡｃからヘキサン＋ＡｃＯＨ中４０％ＥｔＯＡｃ
へ）により精製して、標題化合物５．０ｇを得た。
【０３００】工程２：２−（１−シクロプロピルエトキ
シ）酢酸 ２−メチル−１−（４−メチルスルホニル）
フェニル）プロパン−１−オン−２−イルエステル ＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）中の、（１−シクロプロピ
ル−エトキシ）酢酸（１．０ｇ、６．９０ｍｍｏｌ；実
施例１３４、工程１）、２−ヒドロキシ−２−メチル−
１−（４−（メチルスルホニル）フェニル）プロパン−
１−オン（１．３７ｇ、５．７６ｍｍｏｌ；実施例１、
工程３）、ＣＭＣ（８．９０ｇ、２０．８ｍｍｏｌ）及
びＤＭＡＰ（１００ｍｇ、０．８２０ｍｍｏｌ）の混合
物を、室温で１８時間放置した。得られた混合物を、Ｎ
Ｈ４ＯＡｃ（２０％）とＣＨ２Ｃｌ２との間に分配し
た。有機相をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で蒸
発させた。得られた混合物をフラッシュクロマトグラフ
ィー（ヘキサン中３５％ＥｔＯＡｃ）によって精製し
て、標題化合物５９０ｍｇを得た。
【０３０１】工程３：３−（１−シクロプロピルエトキ
シ）−５，５−ジメチル−４−（４−メチルスルホニ
ル）フェニル）−５Ｈ−フラン−２−オン ＣＨ３ＣＮ（２０ｍＬ）中の、２−（１−シクロプロピ
ルエトキシ）酢酸 ２−メチル−１−（４−（メチルス
ルホニル）フェニル）プロパン−１−オン−２−イルエ
ステル（５９０ｍｇ、１．６０ｍｍｏｌ；実施例１３
４、工程２）の溶液に、トリフルオロ酢酸イソプロピル
（２９４ｍＬ、２．０７ｍｍｏｌ）及びＤＢＵ（７８２
ｍｇ、５．１４ｍｍｏｌ）を添加した。７０℃で１８時
間後、反応混合物を減圧下で蒸発させ、フラッシュクロ
マトグラフィー（トルエン中３０％ＥｔＯＡｃ）によっ
て精製して、標題化合物２７０ｍｇを得た。１ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＣＯＣＤ３）δ０．２０−０．５
０（５Ｈ，ｍ），０．９０（１Ｈ，ｍ），１．３５（３
Ｈ，ｄ），１．６５（６Ｈ，ｓ），３．２０（３Ｈ，
ｓ），４．３５（１Ｈ，五重項），８．１０（４Ｈ，
ｍ）。
【０３０２】実施例１３６ ５−メチル−４−（４−（メチルスルホニル）フェニ
ル）−３−（２−（プロポキシ）−５−（２，２，２−
トリフルオロエチル）−５Ｈ−フラン−２−オン ２−ヒ
ドロキシ−２−メチル−１−（４−メチルスルホニル）
フェニル）−４−トリフルオロブタン−１−オンを使用
して、実施例１０９について記載した手順に従って、標
題化合物を得た。
【０３０３】工程２：３−ヒドロキシ−５−メチル−４
−（４−（メチルスルホニル）フェニル−５−（２−ト
リフルオロエチル）−５Ｈ−フラン−２−オン １ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＣＯＣＤ３）δ１．３０（６Ｈ，
２ｄ），１．８０（３Ｈ，ｓ），３．１５（３Ｈ，
ｓ），３．１５−３．４０（２Ｈ，ｍ），５．３０（１
Ｈ，五重項），８．１０（４Ｈ，ｍ）。
【０３０４】実施例１４０ ５（Ｒ）−５−エチル−５−メチル−４−（４−（メチ
ルスルホニル）フェニル）−３−（２−プロポキシ）−
５Ｈ−フラン−２−オン （５Ｒ）−５−エチル−３−ヒドロキシ−５−メチル−
４−（４−メチルスルホニル）フェニル−５Ｈ−フラン
−２−オン（これは、実施例１０９、工程１の手順に従
って、実施例１１７、工程３の化合物から調製した）を
使用して、実施例１０９、工程２に記載したようにし
て、標題化合物を調製した。１ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＣＯＣＤ３）δ０．８０（６Ｈ，
２ｄ），１．６０（３Ｈ，ｓ），２．００（２Ｈ，
ｍ），３．１５（３Ｈ，ｓ），５．２０（１Ｈ，五重
項），８．００（４Ｈ，ｓ）。
【０３０５】実施例１４１ ５，５−ジメチル−３−（２，２−ジメチルプロピルオ
キシ）−４−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−
５Ｈ−フラン−２−オン ＤＭＦ（６ｍＬ）中の、５，５−ジメチル−３−ヒドロ
キシ−４−（４−（メチルスルホニル）フェニル−５Ｈ
−フラン−２−オン（５００ｍｇ、１．７７ｍｍｏｌ、
実施例１０９、工程１）の混合物に、ＮａＨ（６５ｍ
ｇ、１．２ｅｑ）及びヨウ化ネオペンチル（５８５μ
Ｌ）を添加した。７０℃で１８時間後に、反応混合物を
ＥｔＯＡｃで希釈した。この混合物をＨ２Ｏで洗浄し、
有機相を分離し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、減圧下で蒸発さ
せた。得られた油をフラッシュクロマトグラフィーによ
って精製して、Ｅｔ２Ｏで沈殿させた後、白色固体とし
て標題化合物（１２４ｍｇ）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（Ｃ
Ｄ３ＣＯＣＤ３）δ０．９５（９Ｈ，ｓ），１．６５
（６Ｈ，ｓ），３．１５（３Ｈ，ｓ），４．００（２
Ｈ，ｓ），８．００（４Ｈ，ｍ）。
【０３０６】実施例１４３ ５（Ｒ）−３−（１−シクロプロピル−エトキシ）−５
−エチル−５−メチル−４−（４−（メチルスルホニ
ル）フェニル−５Ｈ−フラン−２−オン 工程１ ：（１−シクロプロピルエトキシ）酢酸 ２
（Ｒ）−メチル−１−（４−メチルスルホニル）フェニ
ル）ブタン−１−オン−２−イルエステル （１−シクロプロピルエトキシ）酢酸及び実施例１１
７、工程３からの２（Ｒ）２−ヒドロキシ−２−メチル
−１−（４−（メチルスルホニル）フェニル）ブタン−
１−オンを使用して、実施例１３４、工程２に記載した
ようにして、標題化合物を調製した。
【０３０７】工程２：（５Ｒ）−３−（１−シクロプロ
ピルエトキシ）−５−エチル−５−メチル−４−（４−
（メチルスルホニル）フェニル−５Ｈ−フラン−２−オ
ン 実施例１３４、工程３に記載したようにして、標題化合
物を調製した。１ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＣＯＣＤ３）δ０．１−０．４
（４Ｈ，ｍ），０．７５（２Ｈ，ｍ），１．００（１
Ｈ，ｍ），１．４０（３Ｈ，ｄｄ），１．７０（３Ｈ，
ｓ），２．０５（２Ｈ，ｍ），３．２０（３Ｈ，ｓ），
４．５０（１Ｈ，ｍ），８．０５（ｍ，４Ｈ）。
【０３０８】実施例１４４ ５（Ｓ）−５−エチル−５−メチル−４−（４−（メチ
ルスルホニル）フェニル−３−（２−プロポキシ）−５
Ｈ−フラン−２−オン 工程１ ：（±）２−メチル−１−（４−メチルスルホニ
ルフェニル）−プロプ−２−エン−１−オール −７２℃に冷却したＴＨＦ（６００ｍＬ）中の４−ブロ
モチオアニソール（５１ｇ）の溶液に、ｎ−ＢｕＬｉの
溶液（１２０ｍＬ、ヘキサン中２．４Ｍ）を、３０分間
かけて滴下により添加した。この混合物を−７８℃で２
時間撹拌し、次いで、ＴＨＦ（５０ｍＬ）中のメタクロ
レイン（２０．３ｇ）の溶液を、５分間かけて添加し
た。この反応混合物を２０分間かけて−２０℃まで加温
し、次いで、飽和ＮＨ４Ｃｌ（２００ｍＬ）及びＨ２Ｏ
（２００ｍＬ）でクエンチした。生成物を１：１ヘキサ
ン／ＥｔＯＡｃ５００ｍＬで抽出し、ＭｇＳＯ４で乾燥
した。抽出物を濾過し、濃縮して、黄色油として標題化
合物（５５ｇ）を得た。
【０３０９】工程２：（±）２−メチル−１−（４−メ
チルスルホニルフェニル）−プロプ−２−エン−１−オ
ール ０℃に冷却したＭｅＯＨ（１Ｌ）中の、工程１からの生
成物（５５ｇ、粗製）の溶液に、Ｏｘｏｎｅ（登録商
標）（Ｈ２Ｏ７００ｍＬ中１９０ｇ）の溶液を２時間か
けて添加した。この混合物を更に３時間５℃で撹拌し、
次いで濾過した。濾液を濃縮してＭｅＯＨを除去し、残
留する水性混合物を２：１ＥｔＯＡｃ／ヘキサン１Ｌで
抽出した。抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮
した。残渣を、３：２ヘキサン／ＥｔＯＡｃで溶出する
シリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、無色
の油として標題化合物（２２ｇ）を得た。
【０３１０】工程３：（Ｓ）−２−メチル−１−（４−
メチルスルホニルフェニル）−プロプ−２−エン−１−
オール −２５℃に冷却したＣＨ２Ｃｌ２（１Ｌ）中の乾燥４Ａ
分子ふるい（２０ｇ）及びＴｉ（Ｏ２Ｐｒ）４（２４．
８ｍＬ）の溶液に、（＋）−酒石酸ジイソプロピル（２
２．４ｍＬ）を滴下により添加した。−２５℃で３０分
間撹拌した後、ＣＨ２Ｃｌ２５００ｍＬ中の（±）−２
−メチル−１−（４−メチルスルホニルフェニル）−プ
ロプ−２−エン−１−オール（２１ｇ）の溶液を、滴下
により添加し、続いてｔ−ブチルヒドロペルオキシドの
溶液（２０ｍＬ、デカン中５Ｍ）を添加した。この反応
混合物を−２５℃で５時間撹拌し、次いで酒石酸の１０
％水溶液５００ｍＬでクエンチした。１時間撹拌した
後、ＣＨ２Ｃｌ２層を分離し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濃
縮した。残渣を、最初に３：１ヘキサン／ＥｔＯＡｃ
で、続いて１：２ヘキサン／ＥｔＯＡｃで溶出するシリ
カゲルクロマトグラフィーによって精製して、白色固体
として標題化合物（９ｇ）を得た。
【０３１１】工程４：（Ｒ）−（２−メチルオキシラン
−２−イル）−（４−メタンスルホニルフェニル）メタ
ノール 工程３に記載したものと同じ手順に従って、４Ａ分子ふ
るい１５ｇ、ＣＨ２Ｃｌ２５００ｍＬ、Ｔｉ（ＯｉＰ
ｒ）４１２．４ｍＬ、（−）−酒石酸ジイソプロピル１
１．２ｍＬ、デカン中の５Ｍ ｔＢｕＯＯＨ２０ｍＬ及
び工程３からの生成物９．８ｇを使用して、標題化合物
（７．６ｇ、白色固体）を得た。
【０３１２】工程５：（Ｒ）−［（１−エトキシ−エト
キシ）−（４−メタンスルホニルフェニル）−メチル］
−２−メチルオキシラン ０℃に冷却した２００ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２中の、工程４
からの生成物（７．２ｇ）及びエチルビニルエーテル
（５０ｍＬ）の溶液に、ショウノウスルホン酸５０ｍｇ
を添加した。この反応混合物を室温で２０分間撹拌し、
次いでＥｔ３Ｎ１ｍＬで処理し、濃縮して、粗製標題化
合物（９ｇ）を得た。
【０３１３】工程６：（Ｒ，Ｓ）−１−（１−エトキシ
−エトキシ）−２−メチル−１−（４−メチルスルホニ
ルフェニル）−ブタン−２−オール −４０℃に冷却したＥｔＯ（４５０ｍＬ）中のＣｕＩ
（２０ｇ）の懸濁液に、ＭｅＬｉの溶液（１５０ｍＬ、
Ｅｔ２Ｏ中１．４Ｍ）を滴下により添加した。−４０℃
で２０分間撹拌した後、Ｅｔ２Ｏ５０ｍＬ中の、工程７
からの粗製生成物（９ｇ）の溶液を添加した。この反応
混合物を−４０℃で３０分間撹拌し、次いでＭｅＯＨ２
０ｍＬ及び飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液３００ｍＬでクエンチし
た。室温で１時間撹拌しながら、この混合物の中に空気
をバブリングさせた。次いで得られた混合物を、Ｅｔ２
Ｏ４００ｍＬで抽出し、Ｅｔ２Ｏ抽出物をＭｇＳＯ４で
乾燥し、そして濃縮して、粗製の標題化合物（１０ｇ）
を得、これを更に精製することなく次の工程に使用し
た。
【０３１４】工程７：（Ｒ．Ｓ）−２−メチル−１−
（４−メチルスルホニルフェニル）−ブタン−１，２−
ジオール ＴＨＦ２００ｍＬ、ＡｃＯＨ５０ｍＬ及びＨ２Ｏ５０ｍ
Ｌ中の、工程８からの粗製生成物（１０ｇ）の溶液を、
５０℃で１５時間加熱した。次いで、この混合物を濃縮
して粗製標題化合物（７ｇ）を得、これを更に精製する
ことなく次の工程に使用した。
【０３１５】工程８：（Ｓ）−２−ヒドロキシ−２−メ
チル−１−（４−メチルスルホニルフェニル）−ブタン
−１−オン １０℃に冷却したＣＨ２Ｃｌ２１５０ｍＬ中の、工程７
からの粗製生成物（７ｇ）及び（Ｂｕ３Ｓｎ）２Ｏ（３
０ｍＬ）の溶液に、Ｂｒ２の溶液（ＣＨ２Ｃｌ ２ ３０
ｍＬ中９．３ｇ）を添加した。室温で３０分間撹拌した
後、この混合物をＫＦ（５００ｍＬ、３Ｎ）及びＥｔ２
Ｏ５００ｍＬの溶液で希釈した。発生した固体を濾過に
よって除去し、濾液を分離した。有機層をＭｇＳＯ４で
乾燥し、濃縮した。残渣を、１：１ヘキサン／ＥｔＯＡ
ｃで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによって精
製して、黄色油として標題化合物５ｇを得た。１ Ｈ ＮＭＲ（アセトン−ｄ６） δ ８．３１（２Ｈ，
ｄ），８．００（２Ｈ，ｄ），４．６７（１Ｈ，ｓ），
３．１８（３Ｈ，ｓ），２．００（１Ｈ，ｍ），１．３
０（１Ｈ，ｍ），１．５０（３Ｈ，ｓ），０．９０（３
Ｈ，ｔ）。
【０３１６】工程９：５（Ｓ）−５−エチル−Ｓ−メチ
ル−４−（４−（メチルスルホニル）フェニル−３−
（２−プロポキシ）−５Ｈ−フラン−２−オン ２−プロポキシ酢酸及び２（Ｓ）２−ヒドロキシ−２−
メチル−１−（４−（メチルスルホニル）フェニル）ブ
タン−１−オンを使用して、実施例１、工程４に記載し
たようにして、標題化合物を調製した。１ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＣＯＣＤ３）δ０．８０（３Ｈ，
ｔ），１．３０（６Ｈ，ｔ），１．７０（３Ｈ，ｓ），
２．１０（２Ｈ，ｍ），３．２０（３Ｈ，ｓ），５．２
５（１Ｈ，ｍ），８．０５（４Ｈ，ｍ）。
【０３１７】実施例１４６及び１４７ ３−（１−シクロプロピルエトキシ）−５，５−ジメチ
ル−４−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−５Ｈ
−フラン−２−オン（１４６）及び３−（１−シクロプ
ロピルエトキシ）−５，５−ジメチル−４−（４−（メ
チルスルホニル）フェニル）−５Ｈ−フラン−２−オン
（１４７） 実施例１３４のラセミ化合物を、ヘキサン中の１０％イ
ソプロパノールで、ＨＰＬＣ ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ Ａ
Ｄ（ダイセル）カラムで分離した。
【０３１８】実施例１４８ ３−（シクロプロピルメトキシ）−５，５−ジメチル−
４−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−５Ｈ−フ
ラン−２−オン 工程１ ：３−（シクロプロピルメトキシ）−５，５−ジ
メチル−４−（４−（メチルスルホニル）フェニル−５
Ｈ−フラン−２−オン ５，５−ジメチル−３−ヒドロキシ−４−（４−（メチ
ルスルホニル）フェニル−５Ｈ−フラン−２−オン及び
（ブロモメチル）シクロプロパンを使用して、実施例１
４１に記載したようにして、標題化合物を調製した。１ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＣＯＣＤ３）δ０．３０（２Ｈ，
ｍ），０．５５（２Ｈ，ｍ），１．１５（１Ｈ，ｍ），
１．６０（６Ｈ，ｓ），３．２０（３Ｈ，ｓ），４．２
０（２Ｈ，ｄ），８．００（４Ｈ，ｓ）。
【０３１９】実施例１４９ ５，５−ジメチル−３−（イソブトキシ）−４−（４−
（メチルスルホニル）フェニル）−５Ｈ−フラン−２−
オン ５，５−ジメチル−３−ヒドロキシ−４−（４−（メチ
ルスルホニル）フェニル−５Ｈ−フラン−２−オン及び
１−ブロモ−２−メチルプロパンを使用して、実施例１
４１に記載したようにして、標題化合物を調製した。１ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＣＯＣＤ３）δ０．９０（６Ｈ，
ｄ），１．６５（６Ｈ，ｄ），１．９５（１Ｈ，ｍ），
３．２０（３Ｈ，ｓ），４．１０（２Ｈ，ｄ），８．０
０（４Ｈ，ｍ）。
【０３２０】実施例１５０ ３−（４−ブロモフェノキシ）−５，５−ジメチル−４
−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−５Ｈ−フラ
ン−２−オン 実施例１について記載した手順に従って、ブロモフェノ
キシ酢酸から標題化合物を調製した。 Ｍ．Ｐ．：１５０〜１５２℃。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３Ｃ
ＯＣＤ３）δ１．７７（６Ｈ，ｓ），３．１５（３Ｈ，
ｓ），７．０７（２Ｈ，ｄ），７．４６（２Ｈ，ｄ），
７．９２（２Ｈ，ｄ），８．０２（２Ｈ，ｄ）。
【０３２１】実施例５３ ３−（６−アミノ−２−ピリジルオキシ）−５，５−ジ
メチル−４−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−
５Ｈ−フラン−２−オン 実施例２５について記載した手順に従って、２−ヒドロ
キシ−６−アミノピリジンから標題化合物を調製した。 Ｍ．Ｐ．：１６５〜１６６℃。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３Ｃ
ＯＣＤ３）δ１．７４（６Ｈ，ｓ），３．１４（３Ｈ，
ｓ），５．５２（２Ｈ，ｓ，ｂｒ），６．１７（１Ｈ，
ｄ），６．２４（１Ｈ，ｄ），７．４１（１Ｈ，ｔ），
７．９０（２Ｈ，ｄ），８．０２（２Ｈ，ｄ）。
【０３２２】実施例３１ ３−（２−キノリンオキシ）−５，５−ジメチル−４−
（４−（メチルスルホニル）フェニル）−５Ｈ−フラン
−２−オン 実施例２５について記載した手順に従って、２−ヒドロ
キシキノリンから標題化合物を調製した。Ｍ．Ｐ．：１
４１〜１４２℃。１ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＣＯＣＤ３）δ１．８３（６Ｈ，
ｓ），３．１１（３Ｈ，ｓ），７．２６（１Ｈ，ｍ），
７．５２（１Ｈ，ｍ），７．７０（１Ｈ，ｍ），７．７
７（１Ｈ，ｍ），７．９３−８．０２（５Ｈ，ｍ），
８．３９（１Ｈ，ｓ）。
【０３２３】実施例５０ ３−（２−クロロ−５−ピリジルオキシ）−５，５−ジ
メチル−４−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−
５Ｈ−フラン−２−オン 実施例２５について記載した手順に従って、２−クロロ
−５−ヒドロキシピリジンから標題化合物を調製した。
Ｍ．Ｐ．：１９６〜１９７℃。１ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＣＯＣＤ３）δ１．７８（６Ｈ，
ｓ），３．１６（３Ｈ，ｓ），７．３３（１Ｈ，ｍ），
７．６８（１Ｈ，ｍ），７．９４（２Ｈ，ｄ），８．０
４（２Ｈ，ｄ），８．１４（１Ｈ，ｍ）。
【０３２４】実施例１５９ ３−（６−ベンゾチアゾリルオキシ）−５，５−ジメチ
ル−４−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−５Ｈ
−フラン−２−オン 実施例２５について記載した手順に従って、６−ヒドロ
キシベンゾチアゾールから標題化合物を調製した。Ｍ．
Ｐ．：２１２℃。１ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＣＯＣＤ３）δ１．７９（６Ｈ，
ｓ），３．１０（３Ｈ，ｓ），７．３４（１Ｈ，ｓ），
７．８６（１Ｈ，ｄ），７．９３−８．００（５Ｈ，
ｍ），９．１５（１Ｈ，ｓ）。
【０３２５】実施例１６０ ３−（６−クロロ−２−ピリジルオキシ）−５，５−ジ
メチル−４−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−
５Ｈ−フラン−２−オン 実施例２５について記載した手順に従って、６−クロロ
−２−ヒドロキシピリジンから標題化合物を調製した。
Ｍ．Ｐ．：１１９〜１２１℃。１ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＣＯＣＤ３）δ１．７８（６Ｈ，
ｓ），３．１５（３Ｈ，ｓ），７．１０（１Ｈ，ｄ），
７．２５（１Ｈ，ｄ），７．８９−８．０６（５Ｈ，
ｍ）。
【０３２６】実施例１６１ ３−（４−キナゾリルオキシ）−５，５−ジメチル−４
−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−５Ｈ−フラ
ン−２−オン 実施例２５について記載した手順に従って、４−ヒドロ
キシキナゾリンから標題化合物を調製した。Ｍ．Ｐ．：
１７４〜１７７℃。１ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＣＯＣＤ３）δ１．７６（６Ｈ，
ｓ），３．１２（３Ｈ，ｓ）７．５８（１Ｈ，ｔ），
７．６７（１Ｈ，ｄ），７．７６（２Ｈ，ｄ），７．８
５（１Ｈ，ｔ），８．０３（２Ｈ，ｄ），８．１６（１
Ｈ，ｄ），８．２２（１Ｈ，ｓ）。
【０３２７】実施例１６２ （５Ｒ）−３−（５−フルオロ−２−ピリジルオキシ）
−５−エチル−５−メチル−４−（４−メチルスルホニ
ル）フェニル−５Ｈ−フラン−２−オン 実施例２５について記載した手順に従って、（２Ｒ）−
２−クロロアセトキシ−２−メチル−１−（４−メチル
スルホニル）フェニルブタン−１−オン（実施例１１
７、工程３の２−（Ｒ）化合物を使用した以外は、実施
例５、工程１の化合物と同様にして調製した）及び５−
フルオロ−２−ヒドロキシ−ピリジンから標題化合物を
調製した。Ｍ．Ｓ．：（ＣＩ、ＣＨ４）ｍ／ｚ３９２
（Ｍ＋Ｈ）＋。１ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＣＯＣＤ３）δ０．９５（３Ｈ，
ｔ），１．７６（３Ｈ，ｓ），２．１２（２Ｈ，ｍ），
３．１５（３Ｈ，ｓ），７．１８（１Ｈ，ｍ），７．７
３（１Ｈ，ｍ），７．９１（２Ｈ，ｄ），８．０２−
８．０７（３Ｈ，ｍ）。
【０３２８】実施例１６３ （５Ｒ）−３−（４−フルオロフェノキシ）−５−エチ
ル−５−メチル−４−（４−メチルスルホニル）フェニ
ル−５Ｈ−フラン−２−オン 実施例１、工程４に記載した手順に従って、（２Ｒ）−
２−ヒドロキシ−２−メチル−１−（４−メチルスルホ
ニル）フェニルブタン−１−オン（実施例１１７、工程
３）及び４−フルオロフェノキシ酢酸を使用して標題化
合物を調製した。Ｍ．Ｐ．：９６．８〜９７．４℃。１ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＣＯＣＤ３）δ０．９２（３Ｈ，
ｔ），１．７７（３Ｈ，ｓ），２．１１（２Ｈ，ｑ），
３．１４（３Ｈ，ｓ），７．０８−７．１１（４Ｈ，
ｍ），７．９（２Ｈ，ｄ），８．０２（２Ｈ，ｄ）。
【０３２９】実施例１６４ （５Ｒ）−３−（５−フルオロ−２−ピリジルオキシ）
−５−メチル−４−（４−メチルスルホニル）フェニル
−５−（２，２，２−トリフルオロエチル）−５Ｈ−フ
ラン−２−オン 実施例２５について記載した手順に従って、（２Ｒ）−
２−クロロアセトキシ−２−メチル−１−（４−メチル
スルホニル）フェニル−４，４，４−トリフルオロブタ
ン−１−オン（実施例１３０、工程３）及び５−フルオ
ロ−２−ヒドロキシピリジンから標題化合物を調製し
た。１ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＣＯＣＤ３）δ１．９４（３Ｈ，
ｓ），３．１５（３Ｈ，ｓ），３．２４（２Ｈ，ｑ），
７．２０（１Ｈ，ｍ），７．７５（１Ｈ，ｍ），７．９
８−８．０７（５Ｈ，ｍ）。
【０３３０】実施例１６５ ３−（１−イソキノリニルオキシ）−５，５−ジメチル
−４−（メチルスルホニル）フェニル−５Ｈ−フラン−
２−オン 実施例２５について記載した手順に従って、１−ヒドロ
キシイソキノリンを使用して標題化合物を調製した。
Ｍ．Ｐ．：１９３．５〜１９４．５℃。１ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＣＯＣＤ３）δ１．７５（６Ｈ，
ｓ），３．１２（３Ｈ，ｓ），６．５７（１Ｈ，ｄ），
７．２７（１Ｈ，ｄ），７．５０−７．７６（５Ｈ，
ｍ），８．０２（２Ｈ，ｄ），８．２４（１Ｈ，ｄ）。
【０３３１】実施例１６６ （５Ｒ）−３−（４−フルオロフェノキシ）−５−メチ
ル−４−（４−メチルスルホニル）フェニル−５−
（２，２，２−トリフルオロエチル）−５Ｈ−フラン−
２−オン 実施例１、工程４に記載した手順に従って、２−（Ｒ）
−ヒドロキシ−２−メチル−１−（４−（メチルスルホ
ニル）フェニル）−４，４，４−トリフルオロ−１−ブ
タノン（実施例１３０、工程２）及び４−フルオロフェ
ノキシ酢酸を使用して標題化合物を調製した。Ｍ．
Ｐ．：１０４．７〜１０７．０℃。１ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＣＯＣＤ３）δ１．９４（３Ｈ，
ｓ），３．１５（３Ｈ，ｓ），３．２７（２Ｈ，ｍ），
７．０７−７．１３（４Ｈ，ｍ），７．９８−８．０４
（４Ｈ，ｍ）。Ｍ．Ｓ．：（ＣＩ、ＣＨ４）ｍ／ｚ４６
３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３３２】実施例１６７ ３−（３−フルオロ−２−ピリジルオキシ）−５，５−
ジメチル−４−（４−メチルスルホニル）フェニル−５
Ｈ−フラン−２−オン 実施例５について記載した手順に従って、３−フルオロ
−２−ヒドロキシピリジンを使用して標題化合物を調製
した。Ｍ．Ｐ．：１５６〜１５７℃。１ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＣＯＣＤ３）δ１．７８（６Ｈ，
ｓ），３．１４（３Ｈ，ｓ），７．２３（１Ｈ，ｍ），
７．７２（１Ｈ，ｍ），７．９１（２Ｈ，ｄ），７．９
６（１Ｈ，ｄ），８．０３（２Ｈ，ｄ）。
【０３３３】実施例１６８ （５Ｒ）−３−（３，４−ジフルオロフェノキシ）−５
−メチル−４−（４−メチルスルホニル）フェニル−５
−（２，２，２−トリフルオロエチル）−５Ｈ−フラン
−２−オン 実施例２５について記載した手順に従って、（２Ｒ）−
２−クロロアセトキシ−２−メチル−１−（４−メチル
スルホニル）フェニル−４，４，４−トリフルオロブタ
ン−１−オン（実施例１３０、工程３）及び３，４−ジ
フルオロフェノールから標題化合物を調製した。
【０３３４】実施例１６９ （５Ｒ）−３−（５−クロロ−２−ピリジルオキシ）−
５−エチル−５−メチル−４−（４−メチルスルホニ
ル）フェニル−５Ｈ−フラン−２−オン アセトニトリル２４ｍＬ中の、２−（Ｒ）−ヒドロキシ
−２−メチル−１−（４−（メチルスルホニル）フェニ
ル）−１−ブタノン（８００ｍｇ、３０ｍｍｏｌ）、実
施例１１７、工程３の溶液に、クロロ酢酸（３８３ｍ
ｇ）、ＣＭＣ（１．７ｇ）及びＤＭＡＰ（２０ｍｇ）を
添加した。次いで、この混合物を室温で４時間撹拌し
た。次いで、５−クロロ−２−ヒドロキシピリジン（６
０２ｍｇ）及びＤＢＵ（１．８５ｍＬ）を添加し、混合
物を１８時間撹拌した。次いで、水を混合物に添加し、
これをＣＨ２Ｃｌ２で抽出し、次いで１Ｎ ＨＣｌ、食
塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして溶
媒を真空下で蒸発させ、シリカゲル、４０％ＥｔＯＡｃ
／ヘキサンでのフラッシュクロマトグラフィーによって
精製して、標題化合物を得た。Ｍ．Ｐ．：１９１℃。１ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＣＯＣＤ３）δ０．９５（３Ｈ，
ｔ），１．７６（３Ｈ，ｓ），２．１１（２Ｈ，ｍ），
３．１５（３Ｈ，ｓ），７．１８（１Ｈ，ｄ），７．８
９−７．９３（３Ｈ，ｍ），８．０３（２Ｈ，ｄ），
８．１６（１Ｈ，ｄ）。
【０３３５】実施例１７０ ３−（３，４−ジフルオロフェノキシ）−５−メチル−
５−トリフルオロメチル−４−（４−メチルスルホニ
ル）フェニル−５Ｈ−フラン−２−オン 工程１ ：２−トリフルオロメチル−２−トリメチルシリ
ルオキシプロピオニトリル １，１，１−トリフルオロアセトン（８．９ｍＬ、０．
１ｍｍｏｌ）、トリメチルシリルシアニド（１３．３ｍ
Ｌ、０．１ｍｍｏｌ）及びヨウ化亜鉛（５ｍｇ）の混合
物を１８時間撹拌して、標題化合物を得た。工程２ ：２−ヒドロキシ−１−（４−メチルチオ）フェ
ニル−２−トリフルオロメチルプロパノン −７８℃のＴＨＦ（２００ｍＬ）中の４−ブロモチオア
ニソール（１９ｇ、９４ｍｍｏｌ）の溶液に、１．３３
Ｍ ｎ−ブチルリチウム（７１ｍＬ、９４ｍｍｏｌ）を
添加した。この混合物を−７８℃で１時間撹拌し、次い
で工程１からの化合物１０ｇ（４７ｍｍｏｌ）を添加
し、混合物を室温に加温させた。反応混合物を、２５％
ＮＨ４ＯＡｃでクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出し、食塩
水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして溶媒
を蒸発させて、標題化合物９．７ｇを得た。
【０３３６】工程３：２−ヒドロキシ−１−（４−メチ
ルスルホニル）フェニル−２−トリ フルオロメチルプロパノン 実施例１１７、工程３に記載
した手順に従って、前記の工程からの化合物を使用し
て、標題化合物を得た。
【０３３７】工程４：３−（３，４−ジフルオロフェノ
キシ）−５−メチル−５−トリフルオロメチル−４−
（４−メチルスルホニル）フェニル−５Ｈ−フラン−２
−オン 実施例１、工程４に記載した手順に従って、前記の工程
で得た化合物を使用して、標題化合物を得た。Ｍ．
Ｐ．：１５４．１℃。１ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＣＯＣＤ３）δ２．０６（３Ｈ，
ｓ），３．１５（３Ｈ，ｓ），６．９８（１Ｈ，ｓ），
７．７（１Ｈ，ｍ），７．２６（１Ｈ，ｄｄ），７．７
７（２Ｈ，ｄ），８．０２（２Ｈ，ｄ）。
【０３３８】実施例１７１ ３−（３，４−ジフルオロフェノキシ）−５−メチル−
４−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−５−プロ
ピル−５Ｈ−フラン−２−オン 工程１ ：２−メチル−１−（４−メチルチオフェニル）
−ペンタン−１−オン 実施例１、工程１について記載した手順に従って、２−
メチルバレリルクロリド及びチオアニソールから、標題
化合物を調製した。
【０３３９】工程２：２−ヒドロキシ−２−メチル−１
−（４−メチルチオフェニル）−ペンタン−１−オン 実施例１、工程２について記載した手順に従って、工程
１で得られた生成物から、標題化合物を調製した。
【０３４０】工程３：（３，４−ジフルオロフェノキ
シ）−酢酸 １−メチル−１−（４−メチルチオベンゾ
イルブチル）エステル ＣＨ２Ｃｌ２５ｍＬ中の、３，４−ジフルオロフェノキ
シ酢酸（０．３８ｇ）、工程２からの生成物（０．２４
ｇ）、ＣＭＣ（１．０ｇ）及びＤＭＡＰ（１００ｍｇ）
の溶液を、室温で１５時間撹拌した。次いで、反応混合
物をＮａＨＣＯ ３の飽和溶液（２０ｍＬ）で処理し、
１：１ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（１００ｍＬ）で抽出し
た。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮して、
粗製生成物を得、これを更に精製することなく次の工程
に使用した。
【０３４１】工程４：（３，４−ジフルオロフェノキ
シ）−酢酸 １−メチル−１−（４−メチルスルホニル
ベンゾイルブチルエステル １０：１ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（ｖ／ｖ）５０ｍＬ中
の、工程３からの粗製生成物の溶液を、ＭＭＰＰ（１．
０ｇ）で処理した。この混合物を室温で３０分間撹拌
し、次いで飽和ＮａＨＣＯ３溶液（５０ｍＬ）で希釈し
た。この混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で抽出し、有
機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮して、白色固
体として標題化合物を得た。
【０３４２】工程５：３−（３，４−ジフルオロフェノ
キシ）−５−メチル−４−（４−（メチルスルホニル）
フェニル）−５−プロピル−５Ｈ−フラン−２−オン ＣＨ３ＣＮ（３０ｍＬ）中の、工程４からの生成物、Ｃ
Ｆ３ＣＯ２ｉＰｒ（０．５ｍＬ）及びＤＢＵ（０．２ｍ
Ｌ）の溶液を、還流まで３０分間加熱した。次いで、こ
の混合物を室温にまで冷却し、ＡＣＯＨ（１ｍＬ）で処
理し、濃縮した。残渣を、２：１ＥｔＯＡｃ／ヘキサン
（２０ｍＬ）中に溶解し、シリカゲルのパッドを通して
濾過した。濾液を濃縮し、残渣を５℃で５：１ヘキサン
／ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）中で１５時間撹拌した。標題
化合物を、白色固体（３８０ｍｇ）として濾過により単
離した。１ Ｈ ＮＭＲ（アセトン−ｄ６）δ８．０４（２Ｈ，
ｄ），７．９３（２Ｈ，ｄ），７．２８（１Ｈ，ｍ），
７．１２（１Ｈ，ｍ），６．９２（１Ｈ，ｍ），３．１
５（３Ｈ，ｓ），２．０６（２Ｈ，ｍ），１．７９（３
Ｈ，ｓ），１．８０−１．９６（２Ｈ，ｍ），０．９２
（３Ｈ，ｔ）。
【０３４３】実施例１７４ ３−シクロブチルオキシ−５，５−ジメチル−４−（４
−メチルスルホニルフェニル−５Ｈ−フラン−２−オン 実施例１４について記載した手順に従って、シクロブチ
ルオキシ酢酸を使用して、標題化合物を得た。Ｍ．Ｐ．
１１１〜１１２℃；Ｍｓ（ＣＩ、ＣＨ４）ｍ／ｚ３３７
（Ｍ＋Ｈ）＋；分析、Ｃ１７Ｈ２０Ｏ５Ｓについての計
算値：Ｃ，６０．７０；Ｈ，５．９９；Ｓ，９．５３；
実測値：Ｃ，６０．３９；Ｈ，６．０５；Ｓ，９．６
０。
【０３４４】実施例１７５ ３−（１−インダニルオキシ）−５，５−ジメチル−４
−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−５Ｈ−フラ
ン−２−オン 実施例１４について記載した手順に従って、１−インダ
ニルオキシ酢酸を使用して、標題化合物を得た。Ｍ．
Ｐ．１２８〜１２９℃；ＭＳ（ＣＩ、ＣＨ４）ｍ／ｚ３
９８（Ｍ＋Ｈ）＋；及び分析、Ｃ２２Ｈ２２Ｏ５Ｓにつ
いての計算値：Ｃ，６６．３１；Ｈ，５．５６；Ｓ，
８．０５；実測値：Ｃ，６６．２７；Ｈ，５．４７；
Ｓ，８．３４。
【０３４５】実施例１７６ ３−（２−インダニルオキシ）−５，５−ジメチル−４
−（４−メチルスルホニル）フェニル）−５Ｈ−フラン
−２−オン 実施例１４について記載した手順に従って、２−インダ
ニルオキシ酢酸を使用して、標題化合物を得た。Ｍ．
Ｐ．１４２〜１４３℃；Ｍｓ（ＣＩ、ＣＨ４）ｍ／ｚ
３．９９（Ｍ＋Ｈ）＋；分析、Ｃ２２Ｈ２２Ｏ５Ｓにつ
いての計算値：Ｃ，６６．３１；Ｈ，５．５６；実測
値：Ｃ，６６．５０；Ｈ，５．６４。
【０３４６】実施例１７７ ３−シクロペンチルオキシ−５，５−ジメチル−４−
（４−メチルスルホニルフェニル）−５Ｈ−フラン−２
−オン 実施例１０９について記載した手順に従って、臭化シク
ロペンチルから、標題化合物を得た。Ｍ．Ｐ．１２１〜
１２２℃。１ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＣＯＣＤ３）δ１．５５−１．８
５（８Ｈ，ｍ），１．６５（６Ｈ，ｓ），３．１５（３
Ｈ，ｓ），５．４３（１Ｈ，ｍ），７．９８−８．０７
（４Ｈ，ｍ）。
【０３４７】実施例１７８ ３−（３，３−ジメチルシクロペンチルオキシ）−５，
５−ジメチル−４−（４−メチルスルホニルフェニル）
−５Ｈ−フラン−２−オン 工程１ ：３，３−ジメチルシクロペンタノール ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）中の４，４−ジメチル−２−シ
クロペンテン−１−オン（１．６５ｇ、１５ｍｍｏｌ）
の溶液に、活性炭上のパラジウム（２７０ｍｇ）を添加
した。得られた懸濁液を、水素雰囲気下で２２時間激し
く撹拌した。反応物をＣＨ２Ｃｌ２（１５０ｍＬ）で希
釈し、シリカゲルのパッドで濾過し、ＥｔＯＡｃで洗浄
した。１５ｃｍのＶｉｇｒｅｕｘカラムを使用し、大気
圧下で蒸留することによって、溶媒を除去した。蒸留残
渣を、０℃に冷却したＭｅＯＨ（５０ｍＬ）に溶解し、
水素化ホウ素ナトリウム（３０４ｍｇ、８ｍｍｏｌ）を
添加し、反応混合物を室温で２４時間撹拌した。反応物
をＮＨ４ＯＡｃ ｅｑ．２５％ｗ／ｒで希釈し、ＥｔＯ
Ａｃで抽出した。有機層を分離し、ＭｇＳＯ４で乾燥
し、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（５０％
Ｅｔ２Ｏ／ペンタン）により精製して、無色液体として
標題化合物１．１４ｇを得た。１ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＣＯＣＤ３）δ０．９４（３Ｈ，
ｓ），１．０７（３Ｈ，ｓ），１．２５−１．４（２
Ｈ，ｍ），１．５５−１．６３（２Ｈ，ｍ），１．６７
（１Ｈ，ｄｄ），１．８５−１．９５（１Ｈ，ｍ），
３．４２（１Ｈ，ｄ），４．２７（１Ｈ，ｍ）。
【０３４８】工程２：３−ヨード−１，１−ジメチルシ
クロペンタン ジクロロメタン中の３，３−ジメチルシクロペンタノー
ル（工程１）（１．１４ｇ、１０ｍｍｏｌ）及びトリエ
チルアミン（２．０ｍＬ、１４．３ｍｍｏｌ）の０℃の
溶液に、メタンスルホニルクロリド（１．０ｍＬ、１
２．９ｍｍｏｌ）を滴下により添加した。反応を０℃で
３０分間進行させ、次いで、これを水で希釈し、ＣＨ２
Ｃｌ２で２回抽出した。一緒にした有機層をＭｇＳＯ４
で乾燥し、真空中で濃縮した。得られた残渣をアセトン
（５０ｍＬ）に溶解し、０℃に冷却し、ヨウ化リチウム
（６．６８、５０ｍｍｏｌ）を添加した。得られた懸濁
液を室温で２０時間撹拌した。溶媒の大部分を真空中で
除去し、残渣をＥｔＯＡｃに入れ、水で２回洗浄した。
有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮した。この粗製生成
物を４０Ｅｔ２Ｏ／ペンタンで溶出するフラッシュクロ
マトグラフィーによって精製して、無色の油として標題
化合物を得た。１ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＣＯＣＤ３）δ０．９８（３Ｈ，
ｓ），１．１４（３Ｈ，ｓ），１．３８−１．４６（１
Ｈ，ｍ），１．５７−１．６４（１Ｈ，ｍ），１．９３
（１Ｈ，ｄｄ），２．０６−２．１６（２Ｈ，ｍ），
２．２９（１Ｈ，ｍ），４．３８（１Ｈ，五重項）。
【０３４９】工程３：実施例１０９について記載した手
順に従って、３−ヨード−１，１−ジメチルシクロペン
タン（工程２）から、標題化合物を調製した。Ｍ．
Ｐ．：９９〜１００℃。１ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＣＯＣＤ３）δ０．９３（３Ｈ，
ｓ），０．９９（３Ｈ，ｓ），１．３２−１．４０（１
Ｈ，ｍ），１．４８−１．６２（２Ｈ，ｍ），１．６５
（６Ｈ，ｓ），１．７４（１Ｈ，ｄｄ），１．７８−
１．８８（１Ｈ，ｍ），１．９３−２．０２（１Ｈ，
ｍ），３．１７（３Ｈ，ｓ），５．９０（１Ｈ，ｍ），
８．０２（４Ｈ，ｄｍ）。
【０３５０】実施例１７９ ３−イソプロポキシ−５−メチル−４−（４−メチルス
ルホニルフェニル）−５−プロピル−５Ｈ−フラン−２
−オン 実施例１７１について記載した手順に従って、イソプロ
ポキシフェニル酢酸から、標題化合物を調製した。Ｍ．
Ｐ．：９５〜９６℃。１ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＣＯＣＤ３）δ０．８８（３Ｈ，
ｔ），１．１２−１．３２（２Ｈ，ｍ），１．２８（６
Ｈ，２ｄ），１．６７（３Ｈ，ｓ），２．００（２Ｈ，
ｍ），３．１７（３Ｈ，ｓ），５．２２（１Ｈ，七重
項），８．０４（４Ｈ，ｓ）。
【０３５１】実施例１８０ ３−（２−メトキシ−５−ピリジルオキシ）−５，５−
ジメチル−４−（４−メチルスルホニル）フェニル−５
Ｈ−フラン−２−オン 工程１ ：５−ヒドロキシ−２−メトキシピリジン ０℃の６Ｍ ＨＣｌ水溶液（２０ｍＬ）に、５−アミノ
−２−メトキシピリジン（３．１ｇ、２５ｍｍｏｌ）を
添加し、１０分間撹拌し、４Ｍ ＮａＮＯ２水溶液（７
ｍＬ、２８ｍｍｏｌ）を、１０分間かけて滴下により添
加した。更に３０分間撹拌した後、６０％ＨＰＦ６（２
ｍＬ）を添加し、沈殿が直ちに生成した。この混合物を
１５分間撹拌し、Ｈ２Ｏ（５０ｍＬ）を添加した。沈殿
を集め、Ｈ２Ｏ（３×）で洗浄し、真空下で乾燥して、
褐色粉末として対応するジアゾニウム塩（６．５ｇ、９
２％）を得た。
【０３５２】無水酢酸（２５ｍＬ）中の上記のジアゾニ
ウム塩を、１００〜１１０℃で１時間加熱した。溶媒を
真空中で蒸発させた。残渣をＨ２Ｏで希釈し、Ｅｔ２Ｏ
で抽出した。固体残渣を濾過し、エーテル層を分離し、
ＮａＨＣＯ３飽和水溶液、食塩水で洗浄し、乾燥し（無
水ＭｇＳＯ４）、濃縮して、褐色油として５−アセトキ
シ−２−メトキシピリジン（６００ｍｇ）を得た。１ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＣＯＣＤ３）δ２．２６（３Ｈ，
ｓ），３．８５（３Ｈ，ｓ），６．７８（１Ｈ，ｄ），
７．４８（１Ｈ，ｄｄ），７．９２（１Ｈ，ｄ）。
【０３５３】ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中の５−アセトキシ
−２−メトキシピリジン（６００ｍｇ、３．５９ｍｍｏ
ｌ）の溶液に、 １Ｍ ＮａＯＨ水溶液（１０ｍＬ、１
０ｍｍｏｌ）を添加した。室温で３０分間撹拌した後、
揮発性溶媒を真空中で除去し、ＨＯＡｃで酸性にし、Ｃ
ＨＣｌ３（３×）で抽出した。一緒にしたＣＨＣｌ３抽
出物をＨ２Ｏで洗浄し、乾燥し（無水ＭｇＳＯ４）、蒸
発させて、褐色油として標題化合物（２４０ｍｇ、放置
すると固化する）を得た。１ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＣＯＣＤ３）δ３．７８（３Ｈ，
ｓ），６．６０（１Ｈ，ｄ），７．２０（１Ｈ，ｄ
ｄ），７．７０（１Ｈ，ｄ），８．２０（１Ｈ，ｂｒ
ｓ）。
【０３５４】工程２：３−（２−メトキシ−５−ピリジ
ルオキシ）−５，５−ジメチル−４−（４−メチルスル
ホニル）フェニル−５Ｈ−フラン−２−オン 実施例２５について記載した手順に従って、５−ヒドロ
キシ−２−メトキシピリジンから、標題化合物を調製し
た。１ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＣＯＣＤ３）δ１．７５（６Ｈ，
ｓ），３．１６（３Ｈ，ｓ），３．８５（３Ｈ，ｓ），
６．６６（１Ｈ，ｄ），７．４７（１Ｈ，ｄｄ），７．
９０（２Ｈ，ｄ），７．９５（１Ｈ，ｄ），８．０４
（２Ｈ，ｄ）。
【０３５５】実施例１８１ ３−（５−メチル−２−ピリジルオキシ）−５，５−ジ
メチル−４−（４−メチルスルホニル）フェニル−５Ｈ
−フラン−２−オン 工程１ ：２−ヒドロキシ−５−メチルピリジン 実施例４８、工程１について記載した手順に従って、２
−アミノ−５−ピコリンから、標題化合物を調製した。１ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＣＯＣＤ３）δ２．０５（３Ｈ，
ｓ），６．３６（１Ｈ，ｄ），７．２４（１Ｈ，ｄ），
７．３５（１Ｈ，ｄｄ）。工程２ ：３−（５−メチル−２−ピリジルオキシ）−
５，５−ジメチル−４−（４−メチルスルホニル）フェ
ニル−５Ｈ−フラン−２−オン 実施例２５について記載した手順に従って、２−ヒドロ
キシ−５−メチルピリジンから、標題化合物を調製し
た。１ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＣＯＣＤ３）δ１．７５（６Ｈ，
ｓ），２．２８，３．１６（３Ｈ，ｓ），６．９８（１
Ｈ，ｄ），７．６８（１Ｈ，ｄｄ），７．９０（２Ｈ，
ｄ），７．９６（１Ｈ，ｄ），８．０４（２Ｈ，ｄ）。
【０３５６】実施例１８４ （５ＲＳ）−３−（３，４−ジフルオロフェノキシ）−
５−メチル−４−（４−メチルスルホニル）フェニル−
５−（２，２，２−トリフルオロエチル）−５Ｈ−フラ
ン−２−オン 工程１ ：２（ＲＳ）−２−メチル−１−（４−（メチル
チオ）フェニル）−４，４，４−トリフルオロ−１−ブ
タノン 実施例１、工程１について記載した手順に従って、２
（ＲＳ）−２−メチル−４，４，４−トリフルオロ−ブ
チルクロリド（ＧＢ２２３８７９０−Ａ）及びチオアニ
ソールから、標題化合物を調製した。１ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＣＯＣＤ３）δ１．２２（３Ｈ，
ｄ），２．３０（１Ｈ，ｍ），２．５２（３Ｈ，ｓ），
２．８２（１Ｈ，ｍ），３．８８（１Ｈ，ｍ），７．３
５（２Ｈ，ｄ），７．９２（２Ｈ，ｄ）。
【０３５７】工程２：２−（ＲＳ）−２−ヒドロキシ−
２−メチル−１−（４−（メチルチオ）フェニル）−
４，４，４−トリフルオロ−１−ブタノン −１０℃のＤＭＦ（２５０ｍＬ）中の、２−（ＲＳ）−
２−ヒドロキシ−２−メチル−１−（４−（メチルチ
オ）フェニル）−４，４，４−トリフルオロ−１−ブタ
ノン（１２ｇ、４５．８ｍｍｏｌ）及び亜燐酸トリエチ
ル（１６ｍＬ）に、ｔ−ＢｕＯＨ中の１Ｍ ｔ−ＢｕＯ
Ｋ（４６ｍＬ、４６ｍｍｏｌ）を添加し、この混合物を
通して３時間空気をバブリングさせた。２．５Ｍ ＨＯ
Ａｃ水溶液（２０ｍＬ）でクエンチした後、混合物をＨ
２Ｏで希釈し、Ｅｔ２Ｏで抽出した。エーテル抽出物を
Ｈ２Ｏ（２×）、０．５Ｍ ＮａＯＨ水溶液で洗浄し、
乾燥し（無水ＭｇＳＯ４）、濃縮した。シリカゲル上で
のクロマトグラフィー及びヘキサン：ＥｔＯＡｃ（４：
１）での溶出によって、黄色油として標題化合物（６．
０ｇ、〜９０％純度）を得た。１ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＣＯＣＤ３）δ１．６２（３Ｈ，
ｓ），２．５４（３Ｈ，ｓ），２．７０−３．２０（２
Ｈ，ｍ），７．３２（２Ｈ，ｄ），８．１５（２Ｈ，
ｄ）。
【０３５８】工程３：２−（ＲＳ）−２−ヒドロキシ−
２−メチル−１−（４−（メチルスルホニル）フェニ
ル）−４，４，４−トリフルオロ−１−ブタノン ＣＨ３Ｃｌ（２００ｍＬ）中の２−（ＲＳ）−２−ヒド
ロキシ−２−メチル−１−（４−（メチルチオ）フェニ
ル）−４，４，４−トリフルオロ−１−ブタノン（６．
０ｇ、２１．６ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃でｍＣＰＢＡ
（１２ｇ、Ａｌｄｒｉｃｈ２７，３０３−１、５７〜８
６％）を添加した。この混合物を１時間かけてゆっくり
室温にまで加温し、１Ｍ ＮａＯＨ水溶液（２×）、食
塩水で洗浄し、乾燥し（無水ＭｇＳＯ４）、濃縮した。
シリカゲル上でのクロマトグラフィー及びヘキサン：Ｅ
ｔＯＡｃ（２：１）での溶出によって、標題化合物
（４．０ｇ、６０％）を得た。１ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＣＯＣＤ３）δ１．６６（３Ｈ，
ｓ），２．７０−３．２０（２Ｈ，ｍ），３．１８（３
Ｈ，ｓ），５．３５（１Ｈ，ｓ），８．０４（２Ｈ，
ｄ），８．３０（２Ｈ，ｄ）。
【０３５９】工程４：（５ＲＳ）−３−（３，４−ジフ
ルオロフェノキシ）−５−メチル−４−（４−メチルス
ルホニル）フェニル−５−（２，２，２−トリフルオロ
エチル）−５Ｈ−フラン−２−オン 実施例１、工程４について記載した手順に従って、３，
４−ジフルオロフェノキシ酢酸及び２−（ＲＳ）−２−
ヒドロキシ−２−メチル−１−（４−（メチルスルホニ
ル）フェニル）−４，４，４−トリフルオロ−１−ブタ
ノンから、標題化合物を調製した。標題化合物のＮＭＲ
は、実施例１６８と同じものである。
【０３６０】実施例１８５ ３−（３−クロロ−４−メトキシフェノキシ）−５，５
−ジメチル−４−（４−メチルスルホニル）フェニル−
５Ｈ−フラン−２−オン 工程１ ：３−クロロ−４−メトキシフェノキシ酢酸 ＤＭＦ（３００ｍＬ）中の、ヒドロキノン（２４ｇ、
０．２２ｍｏｌ）及びブロモ酢酸エチル（２４ｍＬ、
０．２２ｍｏｌ）の混合物に、１０Ｍ ＮａＯＨ水溶液
（２２ｍＬ、０．２２ｍｏｌ）を添加した。この混合物
を０℃で１時間撹拌し、Ｈ２Ｏで希釈し、６Ｍ ＨＣｌ
水溶液で酸性にし、ＥｔＯＡｃで抽出した。ＥｔＯＡｃ
抽出物を乾燥し（無水ＭｇＳＯ４）、真空中で濃縮し
た。残渣をＥｔ ２Ｏと共に強く振って、白色粉末として
４−ヒドロキシフェノキシ酢酸エチル（５．８ｇ）を得
た。
【０３６１】４−ヒドロキシフェノキシ酢酸エチル
（１．５ｇ、７．６ｍｍｏｌ）をＳＯ２Ｃｌ２（１．５
ｍＬ）と反応させて、白色粉末として３−クロロ−４−
ヒドロキシフェノキシ酢酸エチル（７００ｍｇ、〜８０
％純度）を得た。０℃のＤＭＦ（５ｍＬ）中の、３−ク
ロロ−４−ヒドロキシフェノキシ酢酸エチル（７００ｍ
ｇ、３．０ｍｍｏｌ）及びＭｅＩ（０．２８０ｍＬ、
４．５ｍｍｏｌ）の溶液に、１０Ｍ ＮａＯＨ水溶液
（０．３２０ｍＬ、３．２ｍｍｏｌ）を添加した。この
混合物を室温で１２時間撹拌し、次いでＨ２Ｏで希釈
し、ＥｔＯＡｃで抽出して、３−クロロ−４−メトキシ
フェノキシ酢酸エチル（７００ｍｇ）を得た。
【０３６２】上記の３−クロロ−４−メトキシフェノキ
シ酢酸エチル（７００ｍｇ）を、ＴＨＦ−ＭｅＯＨ（３
０ｍＬ、２：１）中の１Ｍ ＮａＯＨ水溶液で加水分解
して、白色粉末として標題化合物を得た。１ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＣＯＣＤ３）δ３．８４（３Ｈ，
ｓ），４．７０（２Ｈ，ｓ），６．８５−７．１０（３
Ｈ，ｍ）。
【０３６３】工程２：３−（３−クロロ−４−メトキシ
フェノキシ）−５，５−ジメチル−４−（４−メチルス
ルホニル）フェニル−５Ｈ−フラン−２−オン 実施例１、工程４について記載した手順に従って、３−
クロロ−４−メトキシフェノキシ酢酸及び２−ヒドロキ
シ−２−メチル−１−（４−メチルスルホニル）フェニ
ル）プロパン−１−オン（実施例１、工程３）から、標
題化合物を調製した。１ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＣＯＣＤ３）δ１．７５（６Ｈ，
ｓ），３．１４（３Ｈ，ｓ），３．８４（３Ｈ，ｓ），
６．９５−７．２０（３Ｈ，ｍ），７．８６（２Ｈ，
ｄ），８．００（２Ｈ，ｄ）。
【０３６４】実施例１８６ （５Ｒ）−３−（３−クロロ−４−メトキシフェノキ
シ）−５−エチル−５−メチル−４−（４−メチルスル
ホニル）フェニル−５Ｈ−フラン−２−オン 実施例１、工程４について記載した手順に従って、３−
クロロ−４−メトキシフェノキシ酢酸及び（２Ｒ）−２
−ヒドロキシ−２−メチル−１−（４−メチルスルホニ
ル）フェニル−ブタン−１−オン（実施例１１７、工程
３）から、標題化合物を調製した。
【０３６５】１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＣＯＣＤ３）δ０．
９４（３Ｈ，ｔ），１．７６（３Ｈ，ｓ），２．１０
（２Ｈ，ｑ），３．１５（３Ｈ，ｓ），３．８５（３
Ｈ，ｓ），６．９５−７．２０（３Ｈ，ｍ），７．９０
（２Ｈ，ｄ），８．００（２Ｈ，ｄ）。
【０３６６】実施例１８８ （５Ｒ）−３−（４−クロロフェノキシ）−５−（２，
２，２−トリフルオロエチル）−５−メチル−４−（４
−メチルスルホニル）フェニル−５Ｈ−フラン−２−オ
ン 実施例１、工程４について記載した手順に従って、４−
クロロフェノキシ酢酸及び（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−
２−メチル−１−（４−メチルスルホニル）フェニル−
４，４，４−トリフルオロブタン−１−オン（実施例１
３０、工程２）から、標題化合物を調製した。１ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＣＯＣＤ３）δ１．９５（３Ｈ，
ｓ），３．１５（３Ｈ，ｓ），３．２５（２Ｈ，ｍ），
７．１２（２Ｈ，ｄ），７．３６（２Ｈ，ｄ），８．０
２（４Ｈ，ｍ）。 分析、Ｃ２０Ｈ１６ＣｌＦ３Ｏ５Ｓについての計算値：
Ｃ，５２．１３；Ｈ，３．５０。 実測値：Ｃ，５２．２７；Ｈ，３．６３。
【０３６７】実施例１８９ （５Ｒ）−３−（４−ブロモフェノキシ）−５−（２，
２，２−トリフルオロエチル）−５−メチル−４−（４
−メチルスルホニル）フェニル−５Ｈ−フラン−２−オ
ン 実施例１、工程４について記載した手順に従って、４−
ブロモフェノキシ酢酸及び（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−
２−メチル−１−（４−メチルスルホニル）フェニル−
４，４，４−トリフルオロブタン−１−オン（実施例１
３０、工程２）から、標題化合物を調製した。１ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＣＯＣＤ３）δ１．９４（３Ｈ，
ｓ），３．１５（３Ｈ，ｓ），３．２５（２Ｈ，ｍ），
７．０７（２Ｈ，ｄ），７．５０（２Ｈ，ｄ），８．０
２（４Ｈ，ｍ）。
【０３６８】実施例１９５ ５−シクロプロピルメチル−３−（３，４−ジフルオロ
フェノキシ）−５−メチル−４−（４−メチルスルホニ
ル）フェニル−５Ｈ−フラン−２−オン 工程１ ：２−シクロプロピルメチル−２−メチル−１−
（４−チオメチル）フェニル−プロパン−１−オン 乾燥ＴＨＦ（１５ｍＬ）中の１−（４−チオメチル）フ
ェニル−プロパン−１−オン（９００ｍｇ、５ｍｍｏ
ｌ）の冷（−７８℃）溶液に、ＫＨＭＤＳの溶液（５．
５ｍｍｏｌ、１１ｍＬ）を添加した。この混合物を室温
に５分間加温し、次いで０℃まで冷却した。ブロモメチ
ルシクロプロパン（８１０ｍｇ、６ｍｍｏｌ）を添加し
た。この混合物を室温にまで加温し、２０時間撹拌し
た。ＮＨ４Ｃｌ水溶液を添加した。この混合物をＥｔＯ
Ａｃで抽出し、濃縮した粗製抽出物を、シリカゲルでの
クロマトグラフィー（２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶
出）により精製して、標題化合物４３５ｍｇ（３７％）
を得た。
【０３６９】工程２：２−シクロプロピルメチル−２−
メチル−１−（４−メチルスルホニル）フェニル−プロ
パン−１−オン ＣＨ２ＣｌＣＨ２Ｃｌ（１０ｍＬ）及びメタノール（１
０ｍＬ）の混合物中の、工程１の生成物（４３５ｍｇ、
１．８７ｍｍｏｌ）の溶液に、ＭＭＰＰ（２．３ｇ、
３．７ｍｍｏｌ）を２回に分けて添加した。この混合物
を室温で６時間撹拌した。Ｈ２Ｏを添加し、生成物をＥ
ｔＯＡｃで抽出した。抽出物をＨ２Ｏ及び食塩水で洗浄
し、乾燥し、濃縮して油にした。この粗製油を、シリカ
ゲルでのクロマトグラフィー（３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキ
サンで溶出）により精製して、標題化合物３６３ｍｇ
（８３％）を得た。
【０３７０】工程３：−シクロプロピルメチル−２−ヒ
ドロキシ−２−メチル−１−（４−メチルスルホニル）
フェニル−プロパン−１−オン 工程２の生成物（３１０ｍｇ、１．１６ｍｍｏｌ）、Ｃ
Ｃｌ４（２６８ｍｇ、１．７４ｍｍｏｌ）、Ａｌｉｑｕ
ａｔ３３６（登録商標）（７５ｍｇ、０．１８５ｍｍｏ
ｌ）及びトルエン（２９３ｍｇ、３．１９ｍｍｏｌ）の
混合物に、粉末化ＮａＯＨ（１０２ｍｇ、２０５５ｍｍ
ｏｌ）を少しずつ添加した。ＮＨ４Ｃｌ水溶液を添加し
た。この混合物を１Ｎ ＨＣｌで中和し、ＥｔＯＡｃで
抽出し、濃縮した粗製抽出物を、シリカゲルでのクロマ
トグラフィー（３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出）に
より精製して、標題化合物１２４ｍｇ（３８％）を得
た。
【０３７１】工程４：５−シクロプロピルメチル−３−
（３，４−ジフルオロフェノキシ）−５−メチル−４−
（４−メチルスルホニル）フェニル−５Ｈ−フラン−２
−オン 実施例１１７について記載した手順に従って、工程３の
生成物及び３，４−ジフルオロフェノキシ酢酸から、標
題化合物を調製した。１ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＣＯＣＤ３） δ ０．１（１Ｈ，
ｍ），０．１９（１Ｈ，ｍ），０．４２（１Ｈ，ｍ），
０．５１（１Ｈ，ｍ），０．７１（１Ｈ，ｍ），１．８
２（３Ｈ，ｓ），１．８７（１Ｈ，ｄｄ），２．２６
（１Ｈ，ｄｄ），３．１５（３Ｈ，ｓ），６．９５（１
Ｈ，ｍ），７．１４（１Ｈ，ｍ），７．２９（１Ｈ，
ｑ），８．０５（４Ｈ，ｑ）。
【０３７２】実施例１９６ （５Ｒ）−３−（３−フルオロフェノキシ）−５−エチ
ル−５−メチル−４−（４−メチルスルホニル）フェニ
ル−５Ｈ−フラン−２−オン 実施例２５について記載した手順に従って、３−フルオ
ロフェノール及び実施例１６２に於けるようにして調製
した（２Ｒ）−２−クロロアセトキシ−２−メチル−１
−（４−メチルスルホニル）フェニル−ブタン−１−オ
ンから、標題化合物を調製した。１ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＣＯＣＤ３）δ０．９３（３Ｈ，
ｔ），１．７９（３Ｈ，ｓ），２．１３（２Ｈ，ｑ），
３．１５（３Ｈ，ｓ），６．８９（３Ｈ，ｍ），７．４
６（１Ｈ，ｑ），７．９３（２Ｈ，ｄ），８．０５（２
Ｈ，ｄ）。実施例１９７ （５Ｒ）−３−（４−クロロ−３−フルオロフェノキ
シ）−５−エチル−５−メチル−４−（４−メチルスル
ホニル）フェニル−５Ｈ−フラン−２−オン 実施例２５について記載した手順に従って、４−クロロ
−３−フルオロフェノキシ酢酸及び（２Ｒ）−２−クロ
ロアセトキシ−２−メチル−１−（４−メチルスルホニ
ル）フェニル−ブタン−１−オンから、標題化合物を調
製した。１ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＣＯＣＤ３）δ０．９４（３Ｈ，
ｔ），１．８０（３Ｈ，ｓ），２．１３（２Ｈ，ｑ），
３．１５（３Ｈ，ｓ），６．９５（１Ｈ，ｍ），７．１
０（１Ｈ，ｍ），７．４８（１Ｈ，ｔ），７．９４（２
Ｈ，ｄ），８．０４（２Ｈ，ｄ）。実施例１９８ （５Ｒ）−３−（３−フェノキシ）−５−エチル−５−
メチル−４−（４−メチルスルホニル）フェニル−５Ｈ
−フラン−２−オン 実施例２５について記載した手順に従って、フェノール
及び実施例１６２に於けるようにして調製した（２Ｒ）
−２−クロロアセトキシ−２−メチル−１−（４−メチ
ルスルホニル）フェニルブタン−１−オンから、標題化
合物を調製した。１ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＣＯＣＤ３）δ０．９４（３Ｈ，
ｔ），１．７８（３Ｈ，ｓ），２．１５（２Ｈ，ｑ），
３．１４（３Ｈ，ｓ），７．０９（３Ｈ，ｍ），７．３
３（２Ｈ，ｍ），７．９３（２Ｈ，ｄ），８．０１（２
Ｈ，ｄ）。 分析、Ｃ２０Ｈ２０Ｏ５Ｓについての計算値：Ｃ，６
４．５０；Ｈ，５．４１。実測値：Ｃ，６３．９４；
Ｈ，５．４８。
【０３７３】実施例１９９ （５Ｒ）−３−（４−クロロ−３−メチルフェノキシ）
−５−エチル−５−メチル−４−（４−メチルスルホニ
ル）フェニル−５Ｈ−フラン−２−オン 実施例２５について記載した手順に従って、４−クロロ
−３−メチルフェノール及び実施例１６２に於けるよう
にして調製した（２Ｒ）−２−クロロアセトキシ−２−
メチル−１−（４−メチルスルホニル）フェニル−ブタ
ン−１−オンから、標題化合物を調製した。１ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＣＯＣＤ３）δ０．９３（３Ｈ，
ｔ），１．７８（３Ｈ，ｓ），２．１２（２Ｈ，ｑ），
２．３０（３Ｈ，ｓ），３．１５（３Ｈ，ｓ），６．９
１（１Ｈ，ｄｄ），７．０４（１Ｈ，ｄ），７．３０
（１Ｈ，ｄ），７．９２（２Ｈ，ｄ），８．０２（２
Ｈ，ｄ）。 分析、Ｃ２１Ｈ２１ＣｌＯ５Ｓについての計算値：Ｃ，
５９．９３；Ｈ，５．０３。 実測値：Ｃ，５９．５９；Ｈ，５．０２。
【０３７４】実施例２００ ３−（４−クロロ−３−メチルフェノキシ）−５，５−
ジメチル−４−（４−メチルスルホニル）フェニル−５
Ｈ−フラン−２−オン 実施例１０８について記載した手順に従って、４−クロ
ロ−３−メチルフェノキシ酢酸及び２−クロロアセトキ
シ−２−メチル−１−（４−メチルスルホニル）フェニ
ル）プロパン−１−オンから、標題化合物を調製した。１ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＣＯＣＤ３）δ１．７６（６Ｈ，
ｓ），２．７９（３Ｈ，ｓ），３．１５（３Ｈ，ｓ），
６．９２（１Ｈ，ｄｄ），７．０６（１Ｈ，ｄ），７．
２８（２Ｈ，ｄ），７．９２（２Ｈ，ｄ），８．０２
（２Ｈ，ｄ）。 分析、Ｃ２１Ｈ１９ＣｌＯ５Ｓについての計算値：Ｃ，
５９．０４；Ｈ，４．７１。 実測値：Ｃ，５９．１８；Ｈ，４．７８。
【０３７５】実施例２０１ （５Ｒ）−３−（５−ブロモ−２−ピリジルオキシ）−
４−（４−メチルスルホニルフェニル）−５−メチル−
５−（２，２，２−トリフルオロエチル）−５Ｈ−フラ
ン−２−オン 工程１ ：（５Ｒ）−４−メチル−４−（２，２，２−ト
リフルオロエチル）−５−（４−メチルスルホニルフェ
ニル）−３，６−ジオキサビシクロ［３．１．０］ヘキ
サン−２−オン アセトニトリル（１５ｍＬ）中の、実施例１３０、工程
３からのクロロアセタート（１．１６ｇ、３ｍｍｏｌ）
の０℃の溶液に、ＤＢＵ（０．４９１ｍＬ、３．３ｍｍ
ｏｌ）を添加し、混合物を２５℃まで加温した。２時間
後に、混合物を氷を含む１Ｎ ＨＣｌ及び酢酸エチルに
注ぎ、有機層を分離し、水層を１度酢酸エチルで更に抽
出した。一緒にした有機層を食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ
４で乾燥し、そして溶媒を真空中で除去して、本質的に
純粋な標題化合物（０．９３０ｇ）を得た。１ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＣＯＣＤ３）δ１．６０−１．７
０（３Ｈ，２ｓ），２．５０−３．０５（２Ｈ，ｍ），
３．１３（３Ｈ，ｓ），４．４０−４．３０（１Ｈ，２
ｓ），７．９５−８．０５（４Ｈ，２ｄ）。
【０３７６】工程２：（５Ｒ）−３−（５−ブロモ−２
−ピリジルオキシ）−４−（４−メチルスルホニルフェ
ニル）−５−メチル−５−（２，２，２−トリフルオロ
エチル）−５Ｈ−フラン−２−オン ジメチルホルムアミド（３ｍＬ）及びイソプロパノール
（１２ｍＬ）中の、工程１からのエポキシド（０．９３
０ｇ）の０℃の混合物に、５−ブロモ−２−ヒドロキシ
ピリジン及び１当量の８Ｎ ＫＯＨから調製し、続いて
トルエン及び高真空乾燥で乾固するまで蒸発させた、５
−ブロモ−２−ヒドロキシピリジンのカリウム塩（０．
７４２ｇ、３．５ｍｍｏｌ）を添加し、この混合物を１
６時間還流するまでゆっくり加温した。次いで、これを
室温にまで冷却し、氷を含む希塩化アンモニウム及び酢
酸エチルに注ぎ、有機層を分離し、水層を１度酢酸エチ
ルで更に抽出した。一緒にした有機層を食塩水で洗浄
し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、そして溶媒を真空中で除去し
て、シリカゲル（１０％アセトン／トルエン）で精製し
た後、標題化合物（０．３８０ｇ）を得た。１ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＣＯＣＤ３）δ１．９０（３Ｈ，
ｓ），３．１５（３Ｈ，ｓ），３．１５−３．３０（２
Ｈ，ＡＢ），７．１５（１Ｈ，ｄ），７．９５−８．１
０（５Ｈ，ｍ），８．２５（１Ｈ，ｄ）。
【０３７７】実施例２０２ （５Ｒ）−３−（５−ブロモ−２−ピリジルオキシ）−
４−（４−メチルスルホニルフェニル）−５−エチル−
５−メチル−５Ｈ−フラン−２−オン 工程１ ：アセトニトリル（２０ｍＬ）中の、（２Ｒ）−
クロロ酢酸 ２−メチル−１−（４−（メチルスルホニ
ル）フェニル）ブタン−１−オンエステル（０．８９６
ｇ、２．７ｍｍｏｌ、実施例１６２に於けるようにして
調製した）及び５−ブロモ−２−ヒドロキシピリジン
（０．５６０ｇ、３．２ｍｍｏｌ）の２５℃の混合物
に、ＤＢＵ（１．５ｍＬ）を添加し、この混合物を２時
間７０〜８０℃まで加温した。次いで、揮発物を真空中
で除去し、混合物をシリカゲル（１０％アセトン／トル
エン）で精製して、標題化合物（０．５８７ｇ）を得
た。１ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＣＯＣＤ３）δ０．９０−１．０
（３Ｈ，ｔ），１．７５（３Ｈ，ｓ），２．００−２．
１５（２Ｈ，ｍ），３．１５（３Ｈ，ｓ），７．１０−
７．１５（１Ｈ，ｄ），７．８５−８．０５（４Ｈ，２
ｄ），８．２０−８．３０（１Ｈ，ｄ）。
【０３７８】実施例２０３ ３−（５−クロロ−６−メチル−２−ピリジルオキシ）
−５，５−ジメチル−４−（４−メチルスルホニル）フ
ェニル−５Ｈ−フラン−２−オン 工程１ ：３−（５−ニトロ−６−メチル−２−ピリジル
オキシ）−５，５−ジメチル−４−（４−メチルスルホ
ニル）フェニル−５Ｈ−フラン−２−オン ＤＭＦ（３５ｍＬ）中の、実施例１０９、工程１からの
アルコール（２．８２ｇ、１０ｍｍｏｌ）、３−ニトロ
−６−クロロ−２−ピコリン［Ｃ．Ａ．７０：１１４９
７０ｓ］（２．０６ｇ、１２ｍｍｏｌ）及び１０Ｎ Ｎ
ａＯＨ（１．１ｍＬ）から調製した懸濁液を、８時間１
０５℃まで加温した。次いでこれを室温にまで冷却し、
氷を含むＨ２Ｏ及び酢酸エチルに注いだ。ｐＨを約８に
調節し、次いで有機層を分離し、水層を１度酢酸エチル
で更に抽出した。一緒にした有機層を食塩水で洗浄し、
ＭｇＳＯ４で乾燥し、そして溶媒を真空中で除去して、
シリカゲル（１０％アセトン／トルエン）で精製した
後、標題化合物（４．１８０ｇ）を得た。１ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＣＯＣＤ３）δ１．７５（６Ｈ，
ｓ），２．７０（３Ｈ，ｓ），３．１５（３Ｈ，ｓ），
７．１５−７．２０（１Ｈ，ｄ），７．８５−８．０５
（４Ｈ，２ｄ），８．４５−８．５５（１Ｈ，ｄ）。
【０３７９】工程２：３−（５−アミノ−６−メチル−
２−ピリジルオキシ）−５，５−ジメチル−４−（４−
メチルスルホニル）フェニル−５Ｈ−フラン−２−オン エタノール（５０ｍＬ）及びＨ２Ｏ（２０ｍＬ）中の、
前記の工程からの化合物（３．１９ｇ、７．６ｍｍｏ
ｌ）、塩化アンモニウム（０．２５０ｇ）及び鉄粉末
（３ｇ）の混合物を、１．５時間還流まで加温し、その
後、これを熱い間にセライト上で急速に濾過した。この
濾液に、水（２５０ｍＬ）及び酢酸エチルを添加した。
有機層を分離し、水層を１度酢酸エチルで更に抽出し
た。一緒にした有機層を食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で
乾燥し、そして溶媒を真空中で除去して、ジエチルエー
テル中で強く振ることによって精製した後に、標題化合
物（３．０ｇ）を得た。１ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＣＯＣＤ３）δ１．７５（６Ｈ，
ｓ），２．１０（３Ｈ，ｓ），３．２５（３Ｈ，ｓ），
４．７５−４．８５（２Ｈ，ｂｓ），６．６５−６．７
０（１Ｈ，ｄ），７．００−７．０５（１Ｈ，ｄ），
７．８０−８．００（４Ｈ，２ｄ）。
【０３８０】工程３：３−（５−クロロ−６−メチル−
２−ピリジルオキシ）−５，５−ジメチル−４−（４−
メチルスルホニル）フェニル−５Ｈ−フラン−２−オン Ｈ２Ｏ（１ｍＬ）中の亜硝酸ナトリウム（０．１５２
ｇ、２．２ｍｍｏｌ）を、６Ｎ ＨＣｌ（４ｍＬ）中の
前記の工程からの化合物（０．７７６ｇ）の０℃の懸濁
液に滴下により添加し、この混合物を０℃で０．５時間
撹拌した。次いで、これを、１２Ｎ ＨＣｌ（３ｍＬ）
中のＣｕＣｌ（０．３９６ｇ、４ｍｍｏｌ）溶液中に、
滴下により移した。反応混合物を８０℃まで約１０分間
加温し、次いで２５℃に冷却した。この混合物を氷を含
むＨ２Ｏに注ぎ、ｐＨを約４〜５に調節し、次いで酢酸
エチルを添加した。有機層を分離し、水層を１度酢酸エ
チルで更に抽出した。一緒にした有機層を食塩水で洗浄
し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、そして溶媒を真空中で除去し
て、ジエチルエーテル中で強く振ることによって精製し
た後に、標題化合物（０．３１０ｇ）を得た。１ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＣＯＣＤ３）δ１．７５（６Ｈ，
ｓ），２．４０（３Ｈ，ｓ），３．１５（３Ｈ，ｓ），
６．９０−７．００（１Ｈ，ｄ），７．７５−７．８５
（１Ｈ，ｄ），７．８５−８．０５（４Ｈ，２ｄ）。
【０３８１】実施例２０７ ３−（１−シクロプロピルエトキシ）−４−（４−メチ
ルスルホニル）フェニル）−５Ｈ−フラン−２−オン 工程１ ：３−ジアゾ−２，４−（３Ｈ，５Ｈ）−フラン
ジオン ０℃のＣＨ２Ｃｌ２（２５０ｍＬ）中のテトロン酸
（５．００ｇ、４９．９ｍｍｏｌ）に、Ｅｔ３Ｎ（８．
３ｍＬ、５９．６ｍｍｏｌ）及びトシルアジド（７．３
７ｇ、３７．４ｍｍｏｌ）を添加した。室温で２時間後
に、反応混合物をＮＨ４ＯＡｃ（２５％）とＣＨ２Ｃｌ
２との間に分配した。有機相を Ｎａ２ＳＯ ４で乾燥
し、濾過し、減圧下で蒸発させた。得られた混合物をフ
ラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中２０％から３
５％ＥｔＯＡｃ）によって精製して、白色固体として標
題化合物１．４ｇを得た。
【０３８２】工程２：３−（１−シクロプロピルエトキ
シ）−４−ヒドロキシ−２（５Ｈ）−フラノン ３−ジアゾ−２，４−（３Ｈ，５Ｈ）−フランジオン
（３００ｍｇ、２．３８ｍｍｏｌ；実施例２０７、工程
１）及びα−メチルシクロプロパンメタノール（２．０
ｍＬ）の混合物に、酢酸ロジウム（３０ｍｇ）を添加し
た。この混合物を１３０℃で１８時間加熱した。過剰の
アルコールを減圧下で蒸発させ、得られた粗製混合物を
フラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２中１０％
から２０％ＭｅＯＨ）によって精製して、標題化合物５
０ｍｇを得た。
【０３８３】工程３：３−（１−シクロプロピルエトキ
シ）−４−（４−メチルチオ）フェニル）−５Ｈ−フラ
ン−２−オン −２０℃のＣＨ２Ｃｌ２（２．０ｍＬ）中の、３−（１
−シクロプロピルエトキシ）−４−ヒドロキシ−２−
（５Ｈ）フラノン（５０ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ；実施
例２０７、工程２）及びジイソプロピルエチルアミン
（０．０６６ｍＬ、０．３８ｍｍｏｌ）の混合物に、ト
リフルオロメタンスルホン酸無水物（０．０６０ｍＬ、
０．３６ｍｍｏｌ）を添加した。−２０℃で５分間後
に、反応混合物を０℃に、次いで室温にした。反応混合
物をＮＨ４ＯＡｃ（２５％）とＣＨ２Ｃｌ２との間に分
配した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧
下で蒸発させた。標題化合物をフラッシュクロマトグラ
フィーによって精製して、物質３０ｍｇを得た。
【０３８４】工程４：３−（１−シクロプロピルエトキ
シ）−４−（４−メチルスルホニル）フェニル）−５Ｈ
−フラン−２−オン ＣＨ２Ｃｌ２（１．０ｍＬ）及びＭｅＯＨ（３．０ｍ
Ｌ）中の、３−（１−シクロプロピルエトキシ）−４−
（４−メチルチオ）フェニル）−５Ｈ−フラン−２−オ
ン（３０ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ；実施例２０７、工程
３）の混合物に、過剰のＯＸＯＮＥ（登録商標）（１５
０ｍｇ）を添加した。ＴＬＣが完結を示した後、反応混
合物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機相を Ｎａ２ＳＯ４
で乾燥し、濾過し、減圧下で蒸発させた。標題化合物を
フラッシュクロマトグラフィーによって精製して、物質
６ｍｇを得た。１ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＣＯＣＤ３）δ０．２０−０．６
０（４Ｈ，ｍ），１．１０（１Ｈ，ｍ），１．４５（３
Ｈ，ｄ），３．２０（３Ｈ，ｓ），４．５０（１Ｈ，
ｍ），５．３０（２Ｈ，ｓ），８．１０（４Ｈ，ｍ）。
【０３８５】実施例２０８ ３−（１−シクロプロピルメトキシ）−４−（４−メチ
ルスルホニル）フェニル）−５Ｈ−フラン−２−オン 標題化合物を、実施例２０７に記載したようにして調製
した。１ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＣＯＣＤ３）δ０．４０−０．６
５（４Ｈ，ｍ），１．３０（１Ｈ，ｍ），３．２０（３
Ｈ，ｓ），４．３０（２Ｈ，ｄ），５．３０（２Ｈ，
ｓ），８．０５（４Ｈ，ｍ）。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｋ 31/4184 Ａ６１Ｋ 31/4184 31/4196 31/4196 31/429 31/429 31/433 31/433 31/4355 31/4355 31/437 31/437 31/44 31/44 31/4427 31/4427 31/4709 31/4709 31/506 31/506 Ａ６１Ｐ 29/00 Ａ６１Ｐ 29/00 43/00 １１１ 43/00 １１１ Ｃ０７Ｄ 213/64 Ｃ０７Ｄ 213/64 307/58 307/58 307/60 307/60 Ｚ 307/62 307/62 307/64 307/64 307/66 307/66 405/12 405/12 407/12 407/12 409/12 409/12 417/12 417/12 471/04 １０４ 471/04 １０４Ｚ １０８ １０８Ａ 491/048 491/048 495/04 １０１ 495/04 １０１ 513/04 ３２１ 513/04 ３２１ ３２５ ３２５ (31)優先権主張番号 ９６０５６４５．２ (32)優先日 平成８年３月18日(1996．3．18) (33)優先権主張国 イギリス（ＧＢ） (72)発明者 ジヤツク・イグレク・ゴーチエ カナダ国、ケベツク・アシユ・９・アシ ユ・３・エル・１、カークランド、トラン ス・カナダ・ハイウエイ・16711 (72)発明者 エリク・グリム カナダ国、ケベツク・アシユ・９・アシ ユ・３・エル・１、カークランド、トラン ス・カナダ・ハイウエイ・16711 (72)発明者 イブ・ルブラン カナダ国、ケベツク・アシユ・９・アシ ユ・３・エル・１、カークランド、トラン ス・カナダ・ハイウエイ・16711 (72)発明者 チユン−シン・リー カナダ国、ケベツク・アシユ・９・アシ ユ・３・エル・１、カークランド、トラン ス・カナダ・ハイウエイ・16711 (72)発明者 ミツシエル・テリヤン カナダ国、ケベツク・アシユ・９・アシ ユ・３・エル・１、カークランド、トラン ス・カナダ・ハイウエイ・16711 (72)発明者 キヤメロン・ブラツク カナダ国、ケベツク・アシユ・９・アシ ユ・３・エル・１、カークランド、トラン ス・カナダ・ハイウエイ・16711 (72)発明者 チユク−クン・ロー カナダ国、ケベツク・アシユ・９・アシ ユ・３・エル・１、カークランド、トラン ス・カナダ・ハイウエイ・16711 (72)発明者 ペツピブーン・プラシツト カナダ国、ケベツク・アシユ・９・アシ ユ・３・エル・１、カークランド、トラン ス・カナダ・ハイウエイ・16711 (72)発明者 パトリツク・ロイ カナダ国、ケベツク・アシユ・９・アシ ユ・３・エル・１、カークランド、トラン ス・カナダ・ハイウエイ・16711

Claims (46)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 式Ｉの化合物又はその薬物的に許容され
    る塩。 【化１】 ［式中、Ｘは、 （ａ）ＣＨ２、 （ｂ）ＣＨＯＨ、 （ｃ）ＣＯ、 （ｄ）Ｏ、 （ｅ）Ｓ、及び （ｆ）Ｎ（Ｒ１５）からなる群から選択され、但し、Ｒ
    ３及びＲ４が（１）共に水素、 （２）共にＣ１−１０アルキル又は（３）それらが結合
    している炭素と一緒に結合して、３、４、５、６又は７
    個の原子の飽和単環式炭素環を形成する以外であると
    き、ＸはＣＯ、Ｏ、Ｓ又はＮ（Ｒ１５）から選択され
    る、Ｙは、 （ａ）Ｃ（Ｒ１１）（Ｒ１２）、 （ｂ）ＣＯ、 （ｃ）Ｏ、及び （ｄ）Ｓからなる群から選択され、Ｒ１は、 （ａ）ＳＯ２ＣＨ３、 （ｂ）ＳＯ２ＮＲ１６Ｒ１７、 （ｃ）ＳＯ２ＮＨＣ（Ｏ）ＣＦ３、 （ｄ）Ｓ（Ｏ）（ＮＨ）ＮＨ２、 （ｅ）Ｓ（Ｏ）（ＮＨ）ＮＨＣ（Ｏ）ＣＦ３、 （ｆ）Ｐ（Ｏ）（ＣＨ３）ＮＨ２、及び （ｇ）Ｐ（Ｏ）（ＣＨ３）２ からなる群から選択され、
    Ｒ２は、 （ａ）Ｃ１−１０アルキル、 （ｂ）モノ−、ジ−又はトリ−置換フェニル又はナフチ
    ル（但し、置換基は、 （１）水素、 （２）ハロ、 （３）Ｃ１−１０アルコキシ、 （４）Ｃ１−１０アルキルチオ、 （５）ＣＮ、 （６）Ｃ１−６フルオロアルキル、 （７）Ｃ１−１０アルキル、 （８）Ｎ３、 （９）−ＣＯ２Ｈ、 （１０）−ＣＯ２−Ｃ１−１０アルキル、 （１１）−Ｃ（Ｒ５）（Ｒ６）−ＯＨ、 （１２）−Ｃ（Ｒ５）（Ｒ６）−Ｏ−Ｃ１−４アルキ
    ル、 （１３）−Ｃ１−６アルキル−ＣＯ２−Ｒ５、 （１４）ベンジルオキシ、 （１５）−Ｏ−（Ｃ１−６アルキル）−ＣＯ２Ｒ５、及
    び （１６）−Ｏ−（Ｃ１−６アルキル）−ＮＲ５Ｒ６ からなる群から選択される）、 （ｃ）モノ−、ジ−又はトリ−置換へテロアリール（但
    し、ヘテロアリールは、５個の原子の単環式芳香族環で
    あり、該環は、Ｓ、Ｏ若しくはＮである１個のヘテロ原
    子及び任意に１、２若しくは３個の追加のＮ原子を有す
    るか又はヘテロアリールは、６個の原子の単環式環であ
    り、該環は、Ｎである１個のヘテロ原子及び任意に１、
    ２若しくは３個の追加のＮ原子を有し、置換基は、 （１）水素、 （２）ハロ、 （３）Ｃ１−１０アルキル、 （４）Ｃ１−１０アルコキシ、 （５）Ｃ１−１０アルキルチオ、 （６）ＣＮ、 （７）ＣＦ３、 （８）Ｎ３、 （９）−Ｃ（Ｒ５）（Ｒ６）−ＯＨ、 （１０）−Ｃ（Ｒ５）（Ｒ６）−Ｏ−Ｃ１−１０アルキ
    ル、及び （１１）Ｃ１−６フルオロアルキル からなる群から選択される）、 （ｄ）モノ−又はジ−置換ベンゾ複素環（但し、複素環
    は、Ｏ、Ｓ又はＮから独立に選択された１個又は２個の
    ヘテロ原子を含有してよい５、６又は７員環であり、こ
    れにはカルボニル基又はスルホニル基が含有されてよ
    く、置換基は、 （１）水素、 （２）ハロ、 （３）Ｃ１−１０アルキル、 （４）Ｃ１−１０アルコキシ、 （５）Ｃ１−１０アルキルチオ、 （６）ＣＮ、 （７）ＣＦ３、 （８）Ｎ３、 （９）−Ｃ（Ｒ５）（Ｒ６）−ＯＨ、 （１０）−Ｃ（Ｒ５）（Ｒ６）−Ｏ−Ｃ１−１０アルキ
    ル、及び （１１）Ｃ１−６フルオロアルキル からなる群から選択される）、 （ｅ）Ｏ、Ｓ又はＮから選択された１個又は２個のヘテ
    ロ原子を含有し、そして任意にカルボニル基又はスルホ
    ニル基を含有する、５、６又は７員のヘテロシクロアル
    キル基、 （ｆ）モノ−又はジ−置換ベンゾ炭素環（但し、炭素環
    は、任意にカルボニル基を含有する５、６又は７員環で
    あり、置換基は、 （１）水素、 （２）ハロ、 （３）Ｃ１−１０アルキル、 （４）Ｃ１−１０アルコキシ、 （５）Ｃ１−１０アルキルチオ、 （６）ＣＮ、 （７）ＣＦ３、 （８）Ｎ３、 （９）−Ｃ（Ｒ５）（Ｒ６）−ＯＨ、 （１０）−Ｃ（Ｒ５）（Ｒ６）−Ｏ−Ｃ１−１０アルキ
    ル、及び （１１）Ｃ１−６フルオロアルキル からなる群から選択される）、 （ｇ）Ｏ、Ｓ又はＮから独立に選択される２〜５個のヘ
    テロ原子を含有する、８、９又は１０員のモノ−又はジ
    −置換二環式ヘテロアリール（但し、各環は少なくとも
    １個のヘテロ原子を含有し、置換基は、 （１）水素、 （２）ハロ、 （３）Ｃ１−１０アルキル、 （４）Ｃ１−１０アルコキシ、 （５）Ｃ１−１０アルキルチオ、 （６）ＣＮ、 （７）ＣＦ３、 （８）Ｎ３、 （９）−Ｃ（Ｒ５）（Ｒ６）−ＯＨ、 （１０）−Ｃ（Ｒ５）（Ｒ６）−Ｏ−Ｃ１−１０アルキ
    ル、及び （１１）Ｃ１−６フルオロアルキル からなる群から選択される）、からなる群から選択さ
    れ、Ｒ３は、水素、Ｃ１−１０アルキル、ＣＨ２Ｏ
    Ｒ７、ＣＮ、ＣＨ２ＣＮ、Ｃ１− ６フルオロアルキル、
    Ｆ、ＣＯＮ（Ｒ７）２、モノ−若しくはジ−置換フェニ
    ル、モノ−若しくはジ−置換ベンジル、モノ−若しくは
    ジ−置換ヘテロアリール又はモノ−若しくはジ−置換ヘ
    テロアリールメチル（但し、置換基は、 （１）水素、 （２）ハロ、 （３）Ｃ１−６アルキル、 （４）Ｃ１−６アルコキシ、 （５）Ｃ１−６アルキルチオ、 （６）ＣＮ、 （７）ＣＦ３、 （８）Ｎ３、 （９）−Ｃ（Ｒ５）（Ｒ６）−ＯＨ、 （１０）−Ｃ（Ｒ５）（Ｒ６）−Ｏ−Ｃ１−４アルキ
    ル、及び （１１）Ｃ１−６フルオロアルキル からなる群から選択される）であり、Ｒ４は、 （ａ）水素、 （ｂ）Ｃ１−１０アルキル、 （ｃ）Ｃ１−１０アルコキシ、 （ｄ）Ｃ１−１０アルキルチオ、 （ｅ）−ＯＨ、 （ｆ）−ＯＣＯＲ７、 （ｇ）−ＳＨ、 （ｈ）−ＳＣＯＲ７、 （ｉ）−ＯＣＯ２Ｒ８、 （ｊ）−ＳＣＯ２Ｒ８、 （ｋ）ＯＣＯＮ（Ｒ７）２、 （ｌ）ＳＣＯＮ（Ｒ７）２、及び （ｍ）Ｃ１−６フルオロアルキル であるか又はＲ３とＲ４とは、それらが結合している炭
    素と一緒に、３、４、５、６又は７個の原子の飽和単環
    式炭素環を形成し、Ｒ５及びＲ６は、それぞれ独立に、 （ａ）水素、及び （ｂ）Ｃ１−１０アルキル からなる群から選択されるか又はＲ５とＲ６とは、それ
    らが結合している原子と一緒に、３、４、５、６又は７
    個の原子の飽和単環式環を形成し、各Ｒ７は独立に、 （ａ）水素、 （ｂ）Ｃ１−６アルキル、 （ｃ）フェニル又はモノ置換フェニル（但し、置換基
    は、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ
    １−６アルキルチオ、ＣＮ又はＣＦ３であってよい）、
    及び （ｄ）ベンジル又はモノ置換ベンジル（但し、置換基
    は、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ
    １−６アルキルチオ、ＣＮ又はＣＦ３であってよい）か
    らなる群から選択されるか又は２個のＲ７基は、それら
    が結合している窒素と一緒に、任意に追加のＯ、Ｓ若し
    くはＮＲ５を含有する、５、６若しくは７個の原子の飽
    和単環式環を形成し、各Ｒ８は独立に、 （ａ）Ｃ１−６アルキル、 （ｂ）フェニル又はモノ置換フェニル（但し、置換基
    は、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ
    １−６アルキルチオ、ＣＮ又はＣＦ３であってよい）、
    及び （ｃ）ベンジル又はモノ置換ベンジル（但し、置換基
    は、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ
    １−６アルキルチオ、ＣＮ又はＣＦ３であってよい）か
    らなる群から選択され、Ｒ９及びＲ１０は、独立に、 （ａ）水素、及び （ｂ）Ｃ１−７アルキル からなる群から選択されるか又はＲ９とＲ１０とは、そ
    れらが結合している炭素原子と一緒に、カルボニル又は
    チオカルボニル基を形成し、Ｒ１１及びＲ１２は、独立
    に、 （ａ）水素、 （ｂ）モノ−若しくはジ−置換フェニル、モノ−若しく
    はジ−置換ベンジル、モノ−若しくはジ−置換ヘテロア
    リール又はモノ−若しくはジ−置換ヘテロアリールメチ
    ル（但し、置換基は、 （１）水素、 （２）フルオロ、クロロ、ブロモ及びヨード、 （３）Ｃ１−６アルキル、 （４）Ｃ１−６アルコキシ、 （５）Ｃ１−６アルキルチオ、 （６）ＣＮ、 （７）ＣＦ３、 （８）Ｎ３、 （９）−Ｃ（Ｒ１３）（Ｒ１４）−ＯＨ、 （１０）−Ｃ（Ｒ１３）（Ｒ１４）−Ｏ−Ｃ１−４アル
    キル、及び（１１）Ｃ１−６フルオロアルキルからなる
    群から選択される）、又は（ｃ）Ｃ１−７アルキル、Ｃ
    Ｈ２ＯＲ７、ＣＮ、ＣＨ２ＣＮ、Ｃ１−６フルオロアル
    キル、ＣＯＮ（Ｒ７）２、Ｆ若しくはＯＲ７であるか又
    はＲ１１とＲ１２とは、それらが結合している炭素と一
    緒に、３、４、５、６若しくは７個の原子の飽和単環式
    炭素環を形成し、Ｒ１３及びＲ１４は、独立に、 （ａ）水素、及び （ｂ）Ｃ１−７アルキルからなる群から選択されるか又
    はＲ１３とＲ１４とは、それらが結合している炭素と一
    緒に、カルボニル、−Ｃ（＝Ｓ）−又は３、４、５、６
    若しくは７個の原子の飽和単環式炭素環を形成し、Ｒ
    １５は、 （ａ）水素、 （ｂ）Ｃ１−１０アルキル、 （ｃ）モノ−、ジ−又はトリ−置換フェニル又はナフチ
    ル（但し、置換基は、 （１）水素、 （２）ハロ、 （３）Ｃ１−１０アルコキシ、 （４）Ｃ１−１０アルキルチオ、 （５）ＣＮ、 （６）Ｃ１−６フルオロアルキル、 （７）Ｃ１−１０アルキル、 （８）Ｎ３、 （９）−ＣＯ２Ｈ、 （１０）−ＣＯ２−Ｃ１−１０アルキル、 （１１）−Ｃ（Ｒ５）（Ｒ６）−ＯＨ、 （１２）−Ｃ（Ｒ５）（Ｒ６）−Ｏ−Ｃ１−４アルキ
    ル、 （１３）−Ｃ１−６アルキル−ＣＯ２−Ｒ５、 （１４）ベンジルオキシ、 （１５）−Ｏ−（Ｃ１−６アルキル）−ＣＯ２Ｒ５、及
    び （１６）−Ｏ−（Ｃ１−６アルキル）−ＮＲ５Ｒ６ からなる群から選択される）、 （ｄ）モノ−、ジ−又はトリ−置換へテロアリール（但
    し、ヘテロアリールは、５個の原子の単環式芳香族環で
    あり、該環は、Ｓ、Ｏ若しくはＮである１個のヘテロ原
    子及び任意に１、２若しくは３個の追加のＮ原子を有す
    るか又はヘテロアリールは、６個の原子の単環式環であ
    り、該環は、Ｎである１個のヘテロ原子及び任意に１、
    ２若しくは３個の追加のＮ原子を有し、置換基は、 （１）水素、 （２）ハロ、 （３）Ｃ１−１０アルキル、 （４）Ｃ１−１０アルコキシ、 （５）Ｃ１−１０アルキルチオ、（６）ＣＮ、 （７）ＣＦ３、 （８）Ｎ３、 （９）−Ｃ（Ｒ５）（Ｒ６）−ＯＨ、 （１０）−Ｃ（Ｒ５）（Ｒ６）−Ｏ−Ｃ１−１０アルキ
    ル、及び （１１）Ｃ１−６フルオロアルキル からなる群から選択される）、 （ｅ）モノ−又はジ−置換ベンゾ複素環（但し、複素環
    は、Ｏ、Ｓ又はＮから独立に選択された１個又は２個の
    ヘテロ原子を含有してよい５、６又は７員環であり、こ
    れにはカルボニル基又はスルホニル基が含有されてよ
    く、置換基は、 （１）水素、 （２）ハロ、 （３）Ｃ１−１０アルキル、 （４）Ｃ１−１０アルコキシ、 （５）Ｃ１−１０アルキルチオ、 （６）ＣＮ、 （７）ＣＦ３、 （８）Ｎ３、 （９）−Ｃ（Ｒ５）（Ｒ６）−ＯＨ、 （１０）−Ｃ（Ｒ５）（Ｒ６）−Ｏ−Ｃ１−１０アルキ
    ル、及び （１１）Ｃ１−６フルオロアルキル からなる群から選択される）、 （ｆ）Ｏ、Ｓ又はＮから選択された１個又は２個のヘテ
    ロ原子を含有し、そして任意にカルボニル基又はスルホ
    ニル基を含有する、５、６又は７員のヘテロシクロアル
    キル基、 （ｇ）モノ−又はジ−置換ベンゾ炭素環（但し、炭素環
    は、任意にカルボニル基を含有する５、６又は７員環で
    あり、置換基は、 （１）水素、 （２）ハロ、 （３）Ｃ１−１０アルキル、 （４）Ｃ１−１０アルコキシ、 （５）Ｃ１−１０アルキルチオ、 （６）ＣＮ、 （７）ＣＦ３、 （８）Ｎ３、 （９）−Ｃ（Ｒ５）（Ｒ６）−ＯＨ、 （１０）−Ｃ（Ｒ５）（Ｒ６）−Ｏ−Ｃ１−４アルキ
    ル、及び （１１）Ｃ１−６フルオロアルキル からなる群から選択される）、からなる群から選択さ
    れ、Ｒ１６及びＲ１７は、独立に、 （ａ）水素、 （ｂ）Ｃ１−１０アルキル、 （ｃ）Ｃ１−１０アルカン酸、 （ｄ）Ｃ１−１０アルキルアミン、 （ｅ）フェニル又はモノ置換フェニル（但し、置換基
    は、ハロ、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ１−１０アルコキ
    シ、Ｃ１−１０アルキルチオ、Ｃ１−１０アルカン酸、
    Ｃ１−１０アルキルアミン、ＣＮ、ＣＯ２Ｈ又はＣＦ３
    である）、及び（ｆ）ベンジル又はモノ置換ベンジル
    （但し、置換基は、ハロ、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ
    １−１０アルコキシ、Ｃ１−１０アルキルチオ、Ｃ
    １−１０アルカン酸、Ｃ１−１０アルキルアミン、Ｃ
    Ｎ、ＣＯ２Ｈ又はＣＦ３である）からなる群から選択さ
    れるか又はＲ１６及びＲ１７は、それらが結合している
    窒素と一緒に、任意に追加のＯ、Ｓ若しくはＮＲ５を含
    有する、５、６若しくは７個の原子の飽和単環式環を形
    成する。］
  2. 【請求項２】 Ｒ９及びＲ１０が、それらが結合してい
    る炭素原子と一緒に、カルボニルを形成する請求の範囲
    第１項記載の化合物。
  3. 【請求項３】 Ｘが、 （ａ）ＣＨ２、及び（ｂ）Ｏからなる群から選択され、
    Ｙが、 （ａ）ＣＨ２、及び（ｂ）Ｏからなる群から選択され、
    Ｒ１が、 （ａ）ＳＯ２ＣＨ３、 （ｂ）ＳＯ２ＮＲ１６Ｒ１７、及び（ｃ）Ｓ（Ｏ）（Ｎ
    Ｈ）ＮＨ２ からなる群から選択され、Ｒ２が、 （ａ）Ｃ１−６アルキル、 （ｂ）モノ−、ジ−又はトリ−置換フェニル又はナフチ
    ル（但し、置換基は、 （１）水素、 （２）ハロ、 （３）Ｃ１−６アルコキシ、 （４）Ｃ１−６アルキルチオ、 （５）ＣＮ、 （６）Ｃ１−４フルオロアルキル、 （７）Ｃ１−６アルキル、 （８）−ＣＯ２Ｈ、 （９）−ＣＯ２−Ｃ１−１０アルキル、 （１０）−Ｃ（Ｒ５）（Ｒ６）−ＯＨ、 （１１）−Ｃ（Ｒ５）（Ｒ６）−Ｏ−Ｃ１−４アルキ
    ル、 （１２）−Ｃ１−６アルキル−ＣＯ２−Ｒ５、及び （１３）−Ｏ−（Ｃ１−６アルキル）−ＣＯ２Ｒ５、 からなる群から選択される）、及び （ｃ）モノ−、ジ−又はトリ−置換へテロアリール（但
    し、ヘテロアリールは、５個の原子の単環式芳香族環で
    あり、該環は、Ｓ、Ｏ若しくはＮである１個のヘテロ原
    子及び任意に１、２若しくは３個の追加のＮ原子を有す
    るか又はヘテロアリールは、６個の原子の単環式環であ
    り、該環は、Ｎである１個のヘテロ原子及び任意に１、
    ２若しくは３個の追加のＮ原子を有し、置換基は、 （１）水素、 （２）ハロ、 （３）Ｃ１−６アルキル、 （４）Ｃ１−６アルコキシ、 （５）Ｃ１−６アルキルチオ、 （６）ＣＮ、 （７）ＣＦ３、及び （８）−Ｃ（Ｒ５）（Ｒ６）−ＯＨ、 からなる群から選択される）、及び（ｄ）モノ−又はジ
    −置換ベンゾ複素環（但し、複素環は、Ｏ、Ｓ又はＮか
    ら独立に選択された１個又は２個のヘテロ原子を含有し
    てよい５、６又は７員環であり、これにはカルボニル基
    又はスルホニル基が含有されてよく、置換基は、 （１）水素、 （２）ハロ、 （３）Ｃ１−１０アルキル、 （４）Ｃ１−１０アルコキシ、 （５）Ｃ１−１０アルキルチオ、 （６）ＣＮ、 （７）ＣＦ３、及び （８）−Ｃ（Ｒ５）（Ｒ６）−ＯＨ、 からなる群から選択される）、及び （ｅ）Ｏ、Ｓ又はＮから選択された１個又は２個のヘテ
    ロ原子を含有し、そして任意にカルボニル基又はスルホ
    ニル基を含有する、５、６又は７員のヘテロシクロアル
    キル基、 （ｆ）モノ−又はジ−置換ベンゾ炭素環（但し、炭素環
    は、任意にカルボニル基を含有する５、６又は７員環で
    あり、置換基は、 （１）水素、 （２）ハロ、 （３）Ｃ１−６アルキル、 （４）Ｃ１−６アルコキシ、 （５）Ｃ１−１０アルキルチオ、 （６）ＣＮ、 （７）ＣＦ３、 （８）−Ｃ（Ｒ５）（Ｒ６）−ＯＨ、 からなる群から選択される）、及び （ｇ）Ｏ、Ｓ又はＮから独立に選択される２〜５個のヘ
    テロ原子を含有する、８、９又は１０員のモノ−又はジ
    −置換二環式ヘテロアリール（但し、各環は少なくとも
    １個のヘテロ原子を含有し、置換基は、 （１）水素、 （２）ハロ、 （３）Ｃ１−６アルキル、 （４）Ｃ１−１０アルコキシ、 （５）Ｃ１−１０アルキルチオ、 （６）ＣＮ、 （７）ＣＦ３、及び （８）−Ｃ（Ｒ５）（Ｒ６）−ＯＨ、 からなる群から選択される）、からなる群から選択さ
    れ、Ｒ３が、水素、Ｃ１−６アルキル、ＣＨ２ＯＲ７、
    ＣＮ、ＣＨ２ＣＮ、Ｃ１−４フルオロアルキル、Ｆ、Ｃ
    ＯＮ（Ｒ７）２、モノ−若しくはジ−置換フェニル、モ
    ノ−若しくはジ−置換ベンジル、モノ−若しくはジ−置
    換ヘテロアリール又はモノ−若しくはジ−置換ヘテロア
    リールメチル（但し、置換基は、 （１）水素、 （２）ハロ、 （３）Ｃ１−４アルキル、 （４）Ｃ１−４アルコキシ、 （５）Ｃ１−４アルキルチオ、 （６）ＣＮ、 （７）ＣＦ３、及び （８）−Ｃ（Ｒ５）（Ｒ６）−ＯＨ、からなる群から選
    択される）であり、そしてＲ４が、 （ａ）水素、 （ｂ）Ｃ１−６アルキル、 （ｃ）Ｃ１−６アルコキシ、 （ｄ）Ｃ１−６アルキルチオ、 （ｅ）−ＯＨ、 （ｆ）−ＯＣＯＲ７、 （ｇ）−ＳＣＯＲ７、 （ｈ）−ＯＣＯ２Ｒ８、及び （ｉ）−ＳＣＯ２Ｒ８、であるか又はＲ３とＲ４とは、
    それらが結合している炭素と一緒に、３、４、５、６又
    は７個の原子の飽和単環式炭素環を形成し、Ｒ５及びＲ
    ６が、それぞれ独立に、 （ａ）水素、及び（ｂ）Ｃ１−６アルキルからなる群か
    ら選択されるか又はＲ５とＲ６とは、それらが結合して
    いる原子と一緒に、３、４、５、６又は７個の原子の飽
    和単環式環を形成し、各Ｒ７が独立に、 （ａ）水素、 （ｂ）Ｃ１−４アルキル、 （ｃ）フェニル又はモノ置換フェニル（但し、置換基
    は、ハロ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ
    １−４アルキルチオ、ＣＮ又はＣＦ３であってよい）、
    及び （ｄ）ベンジル又はモノ置換ベンジル（但し、置換基
    は、ハロ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ
    １−４アルキルチオ、ＣＮ又はＣＦ３であってよい）か
    らなる群から選択され、各Ｒ８が独立に、 （ａ）Ｃ１−４アルキル、 （ｂ）フェニル又はモノ置換フェニル（但し、置換基
    は、ハロ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ
    １−４アルキルチオ、ＣＮ又はＣＦ３であってよい）、
    及び （ｃ）ベンジル又はモノ置換ベンジル（但し、置換基
    は、ハロ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ
    １−４アルキルチオ、ＣＮ又はＣＦ３であってよい）か
    らなる群から選択され、Ｒ９及びＲ１０が、それらが結
    合している炭素と一緒に、カルボニルを形成し、Ｒ１６
    及びＲ１７が、独立に、 （ａ）水素、 （ｂ）Ｃ１−６アルキル、 （ｃ）Ｃ１−６アルカン酸、 （ｄ）Ｃ１−６アルキルアミン、 （ｅ）フェニル又はモノ置換フェニル（但し、置換基
    は、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ
    １−６アルキルチオ、Ｃ１−６アルカン酸、Ｃ１ −６ア
    ルキルアミン、ＣＮ、ＣＯ２Ｈ又はＣＦ３である）、及
    び （ｆ）ベンジル又はモノ置換ベンジル（但し、置換基
    は、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ
    １−６アルキルチオ、Ｃ１−６アルカン酸、Ｃ１ −６ア
    ルキルアミン、ＣＮ、ＣＯ２Ｈ又はＣＦ３である）から
    なる群から選択される、請求の範囲第２項記載の化合
    物。
  4. 【請求項４】 ＸがＯであり、ＹがＯであり、Ｒ１が、 （ａ）ＳＯ２ＣＨ３、 （ｂ）Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１６Ｒ１７、及び （ｃ）Ｓ（Ｏ）（ＮＨ）ＮＨ２ からなる群から選択さ
    れ、Ｒ２が、モノ−、ジ−又はトリ−置換フェニル又は
    ナフチル（但し、置換基は、 （１）水素、 （２）ハロ、 （３）Ｃ１−４アルコキシ、 （４）Ｃ１−４アルキルチオ、 （５）ＣＮ、 （６）Ｃ１−３フルオロアルキル、 （７）Ｃ１−４アルキル、 （８）−ＣＯ２Ｈ、 （９）−ＣＯ２−Ｃ１−１０アルキル、及び （１０）−Ｃ（Ｒ５）（Ｒ６）−ＯＨ からなる群から選択される）からなる群から選択され、
    Ｒ３が、水素、Ｃ１−６アルキル、ＣＨ２ＯＲ７、Ｃ
    Ｎ、ＣＨ２ＣＮ、Ｃ１−４フルオロアルキル、Ｆ、ＣＯ
    Ｎ（Ｒ７）２、モノ−若しくはジ−置換フェニル、モノ
    −若しくはジ−置換ベンジル、モノ−若しくはジ−置換
    ヘテロアリール又はモノ−若しくはジ−置換ヘテロアリ
    ールメチル（但し、置換基は、 （１）水素、 （２）ハロ、 （３）Ｃ１−４アルキル、 （４）Ｃ１−４アルコキシ、 （５）Ｃ１−４アルキルチオ、 （６）ＣＮ、 （７）ＣＦ３、及び （８）−Ｃ（Ｒ５）（Ｒ６）−ＯＨ、 からなる群から選択される）であり、そしてＲ４が、 （ａ）水素、 （ｂ）Ｃ１−６アルキル、 （ｃ）Ｃ１−６アルコキシ、 （ｄ）Ｃ１−６アルキルチオ、 （ｅ）−ＯＨ、 （ｆ）−ＯＣＯＲ７、 （ｇ）−ＳＣＯＲ７、 （ｈ）−ＯＣＯ２Ｒ８、及び （ｉ）−ＳＣＯ２Ｒ８、であるか又はＲ３とＲ４とは、
    それらが結合している炭素と一緒に、３、４、５、６又
    は７個の原子の飽和単環式炭素環を形成し、Ｒ５及びＲ
    ６は、それぞれ独立に、 （ａ）水素、及び（ｂ）Ｃ１−６アルキルからなる群か
    ら選択されるか又はＲ５とＲ６とは、それらが結合して
    いる原子と一緒に、３、４、５、６又は７個の原子の飽
    和単環式環を形成し、各Ｒ７が独立に、 （ａ）水素、 （ｂ）Ｃ１−４アルキル、 （ｃ）フェニル又はモノ置換フェニル（但し、置換基
    は、ハロ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ
    １−４アルキルチオ、ＣＮ又はＣＦ３であってよい）、
    及び （ｄ）ベンジル又はモノ置換ベンジル（但し、置換基
    は、ハロ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ
    １−４アルキルチオ、ＣＮ又はＣＦ３であってよい）か
    らなる群から選択され、各Ｒ８が独立に、 （ａ）Ｃ１−４アルキル、 （ｂ）フェニル又はモノ置換フェニル（但し、置換基
    は、ハロ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ
    １−４アルキルチオ、ＣＮ又はＣＦ３であってよい）、
    及び （ｃ）ベンジル又はモノ置換ベンジル（但し、置換基
    は、ハロ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ
    １−４アルキルチオ、ＣＮ又はＣＦ３であってよい）か
    らなる群から選択され、Ｒ９及びＲ１０が、それらが結
    合している炭素と一緒に、カルボニルを形成し、Ｒ１６
    及びＲ１７が、独立に、 （ａ）水素、 （ｂ）Ｃ１−６アルキル、 （ｃ）Ｃ１−６アルカン酸、 （ｄ）Ｃ１−６アルキルアミン、 （ｅ）フェニル又はモノ置換フェニル（但し、置換基
    は、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ
    １−６アルキルチオ、Ｃ１−６アルカン酸、Ｃ１ −６ア
    ルキルアミン、ＣＮ、ＣＯＯＨ又はＣＦ３である）、及
    び （ｆ）ベンジル又はモノ置換ベンジル（但し、置換基
    は、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ
    １−６アルキルチオ、Ｃ１−６アルカン酸、Ｃ１ −６ア
    ルキルアミン、ＣＮ、ＣＯＯＨ又はＣＦ３である）から
    なる群から選択される、請求の範囲第３項記載の化合
    物。
  5. 【請求項５】 ＸがＯであり、ＹがＯであり、Ｒ１が、 （ａ）ＳＯ２ＣＨ３、及び（ｂ）ＳＯ２ＮＲ１６Ｒ１７
    からなる群から選択され、Ｒ２が、モノ−又はジ−置換
    フェニル（但し、置換基は、 （１）水素、 （２）ハロ、 （３）Ｃ１−４アルコキシ、 （４）Ｃ１−４アルキルチオ、 （５）ＣＮ、 （６）Ｃ１−３フルオロアルキル、 （７）Ｃ１−４アルキル、 （８）−ＣＯ２Ｈ、 （９）−ＣＯ２−Ｃ１−１０アルキル、 からなる群から選択される）からなる群から選択され、
    Ｒ３が、水素、Ｃ１−６アルキル、ＣＨ２ＯＲ７、Ｃ
    Ｎ、ＣＨ２ＣＮ、Ｃ１−４フルオロアルキル、Ｆ、モノ
    −若しくはジ−置換フェニル、モノ−若しくはジ−置換
    ベンジル、モノ−若しくはジ−置換ヘテロアリール又は
    モノ−若しくはジ−置換ヘテロアリールメチル（但し、
    置換基は、 （１）水素、 （２）ハロ、 （３）Ｃ１−３アルキル、 （４）Ｃ１−３アルコキシ、 （５）Ｃ１−３アルキルチオ、 （６）ＣＮ、及び （７）ＣＦ３、からなる群から選択される）であり、そ
    してＲ４が、 （ａ）水素、 （ｂ）Ｃ１−３アルキル、 （ｃ）Ｃ１−３アルコキシ、 （ｄ）Ｃ１−３アルキルチオ、及び （ｅ）−ＯＨ、であり、Ｒ９及びＲ１０が、それらが結
    合している炭素と一緒に、カルボニルを形成する、請求
    の範囲第４項記載の化合物。
  6. 【請求項６】 ＸがＯであり、ＹがＯであり、Ｒ１が、 （ａ）ＳＯ２ＣＨ３、及び （ｂ）ＳＯ２ＮＲ１６Ｒ１７ からなる群から選択され、Ｒ２が、モノ−又はジ−置換
    フェニル又はナフチル（但し、置換基は、 （１）水素、 （２）ハロ、 （５）ＣＮ、 （６）ＣＦ３、及び（７）Ｃ１−４アルキルからなる群
    から選択される）からなる群から選択され、Ｒ３が、水
    素又はＣ１−３アルキルであり、Ｒ４が、水素又はＣ
    １−３アルキルであり、Ｒ９及びＲ１０が、それらが結
    合している炭素と一緒に、カルボニルを形成する、請求
    の範囲第５項記載の化合物。
  7. 【請求項７】 ＸがＯであり、ＹがＯであり、Ｒ１が、 （ａ）ＳＯ２ＣＨ３、及び（ｂ）ＳＯ２ＮＲ１６Ｒ１７
    からなる群から選択され、Ｒ２が、 モノ−又はジ−置換フェニル又はナフチル（但し、置換
    基は、 （１）水素、 （２）ハロ、 （５）ＣＮ、 （６）ＣＦ３、及び（７）Ｃ１−４アルキルからなる群
    から選択される）からなる群から選択され、Ｒ３が、メ
    チル又はエチルであり、Ｒ４が、メチル又はエチルであ
    り、Ｒ９及びＲ１０が、それらが結合している炭素と一
    緒に、カルボニルを形成する、請求の範囲第６項記載の
    化合物。
  8. 【請求項８】 Ｘが、 （ａ）ＣＨ２、及び（ｂ）Ｏからなる群から選択され、
    Ｙが、 （ａ）ＣＨ２、及び（ｂ）Ｏからなる群から選択され、
    Ｒ１が、 （ａ）ＳＯ２ＣＨ３、 （ｂ）ＳＯ２ＮＲ１６Ｒ１７、及び（ｃ）Ｓ（Ｏ）（Ｎ
    Ｈ）ＮＨ２ からなる群から選択され、Ｒ２が、 （ａ）モノ−、ジ−又はトリ−置換へテロアリール（但
    し、ヘテロアリールは、５個の原子の単環式芳香族環で
    あり、該環は、Ｓ、Ｏ若しくはＮである１個のヘテロ原
    子及び任意に１、２若しくは３個の追加のＮ原子を有す
    るか又はヘテロアリールは、６個の原子の単環式環であ
    り、該環は、Ｎである１個のヘテロ原子及び任意に１、
    ２若しくは３個の追加のＮ原子を有し、置換基は、 （１）水素、 （２）ハロ、 （３）Ｃ１−６アルキル、 （４）Ｃ１−６アルコキシ、 （５）Ｃ１−６アルキルチオ、 （６）ＣＮ、 （７）ＣＦ３、及び （８）−Ｃ（Ｒ５）（Ｒ６）−ＯＨ からなる群から選択される）、 （ｂ）モノ−又はジ−置換ベンゾ複素環（但し、複素環
    は、Ｏ、Ｓ又はＮから独立に選択された１個又は２個の
    ヘテロ原子を含有してよい５、６又は７員環であり、こ
    れにはカルボニル基又はスルホニル基が含有されてよ
    く、置換基は、 （１）水素、 （２）ハロ、 （３）Ｃ１−６アルキル、 （４）Ｃ１−６アルコキシ、 （５）Ｃ１−１０アルキルチオ、 （６）ＣＮ、 （７）ＣＦ３、及び （８）−Ｃ（Ｒ５）（Ｒ６）−ＯＨ、からなる群から選
    択される）、 （ｃ）Ｏ、Ｓ又はＮから選択された１個又は２個のヘテ
    ロ原子を含有し、そして任意にカルボニル基又はスルホ
    ニル基を含有する、５、６又は７員のヘテロシクロアル
    キル基、 （ｄ）モノ−又はジ−置換ベンゾ炭素環（但し、炭素環
    は、任意にカルボニル基を含有する５、６又は７員環で
    あり、置換基は、 （１）水素、 （２）ハロ、 （３）Ｃ１−６アルキル、 （４）Ｃ１−６アルコキシ、 （５）Ｃ１−６アルキルチオ、 （６）ＣＮ、 （７）ＣＦ３、及び （８）−Ｃ（Ｒ５）（Ｒ６）−ＯＨ、 からなる群から選択される）、及び （ｅ）Ｏ、Ｓ又はＮから独立に選択される２、３、４又
    は５個のヘテロ原子を含有する、８、９又は１０員のモ
    ノ−又はジ−置換二環式ヘテロアリール（但し、各環は
    少なくとも１個のヘテロ原子を含有し、置換基は、 （１）水素、 （２）ハロ、 （３）Ｃ１−６アルキル、 （４）Ｃ１−６アルコキシ、 （５）Ｃ１−６アルキルチオ、 （６）ＣＮ、 （７）ＣＦ３、及び （８）−Ｃ（Ｒ５）（Ｒ６）−ＯＨ、 からなる群から選択される）、からなる群から選択さ
    れ、Ｒ３が、水素、Ｃ１−６アルキル、ＣＨ２ＯＲ７、
    ＣＮ、ＣＨ２ＣＮ、Ｃ１−３フルオロアルキル、Ｆ、Ｃ
    ＯＮ（Ｒ７）２、モノ−若しくはジ−置換フェニル、モ
    ノ−若しくはジ−置換ベンジル、モノ−若しくはジ−置
    換ヘテロアリール又はモノ−若しくはジ−置換ヘテロア
    リールメチル（但し、置換基は、 （１）水素、 （２）ハロ、 （３）Ｃ１−４アルキル、 （４）Ｃ１−４アルコキシ、 （５）Ｃ１−４アルキルチオ、 （６）ＣＮ、 （７）ＣＦ３、及び （８）−Ｃ（Ｒ５）（Ｒ６）−ＯＨ、 からなる群から選択される）であり、Ｒ４が、 （ａ）水素、 （ｂ）Ｃ１−４アルキル、 （ｃ）Ｃ１−４アルコキシ、 （ｄ）Ｃ１−４アルキルチオ、 （ｅ）−ＯＨ、 （ｆ）−ＯＣＯＲ７、 （ｇ）−ＳＣＯＲ７、 （ｈ）−ＯＣＯ２Ｒ８、及び （ｉ）−ＳＣＯ２Ｒ８、であるか又はＲ３とＲ４とは、
    それらが結合している炭素と一緒に、３、４、５、６又
    は７個の原子の飽和単環式炭素環を形成し、Ｒ５及びＲ
    ６が、それぞれ独立に、 （ａ）水素、及び（ｂ）Ｃ１−４アルキルからなる群か
    ら選択されるか又はＲ５とＲ６とは、それらが結合して
    いる原子と一緒に、３、４、５、６又は７個の原子の飽
    和単環式環を形成し、各Ｒ７が独立に、 （ａ）水素、 （ｂ）Ｃ１−４アルキル、 （ｃ）フェニル又はモノ置換フェニル（但し、置換基
    は、ハロ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ
    １−４アルキルチオ、ＣＮ又はＣＦ３であってよい）、
    及び （ｄ）ベンジル又はモノ置換ベンジル（但し、置換基
    は、ハロ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ
    １−４アルキルチオ、ＣＮ又はＣＦ３であってよい）か
    らなる群から選択され、各Ｒ８が独立に、 （ａ）Ｃ１−４アルキル、 （ｂ）フェニル又はモノ置換フェニル（但し、置換基
    は、ハロ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ
    １−４アルキルチオ、ＣＮ又はＣＦ３であってよい）、
    及び （ｃ）ベンジル又はモノ置換ベンジル（但し、置換基
    は、ハロ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ
    １−４アルキルチオ、ＣＮ又はＣＦ３であってよい）か
    らなる群から選択され、Ｒ９及びＲ１０が、それらが結
    合している炭素原子と一緒に、カルボニルを形成し、Ｒ
    １６及びＲ１７が、独立に、 （ａ）水素、 （ｂ）Ｃ１−６アルキル、 （ｃ）Ｃ１−６アルカン酸、 （ｄ）Ｃ１−６アルキルアミン、 （ｅ）フェニル又はモノ置換フェニル（但し、置換基
    は、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ
    １−６アルキルチオ、Ｃ１−６アルカン酸、Ｃ１ −６ア
    ルキルアミン、ＣＮ、ＣＯ２Ｈ又はＣＦ３である）、及
    び （ｆ）ベンジル又はモノ置換ベンジル（但し、置換基
    は、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ
    １−６アルキルチオ、Ｃ１−６アルカン酸、Ｃ１ −６ア
    ルキルアミン、ＣＮ、ＣＯ２Ｈ又はＣＦ３である）から
    なる群から選択される、請求の範囲第３項記載の化合
    物。
  9. 【請求項９】 Ｘが、 （ａ）ＣＨ２、及び（ｂ）Ｏからなる群から選択され、
    Ｙが、 （ａ）ＣＨ２、及び（ｂ）Ｏからなる群から選択され、
    Ｒ１が、 （ａ）ＳＯ２ＣＨ３、及び（ｂ）ＳＯ２ＮＲ１６Ｒ１７
    からなる群から選択され、Ｒ２が、 モノ−、ジ−又はトリ−置換へテロアリール（但し、ヘ
    テロアリールは、５個の原子の単環式芳香族環であり、
    該環は、Ｓ、Ｏ若しくはＮである１個のヘテロ原子及び
    任意に１、２若しくは３個の追加のＮ原子を有するか又
    はヘテロアリールは、６個の原子の単環式環であり、該
    環は、Ｎである１個のヘテロ原子及び任意に１、２若し
    くは３個の追加のＮ原子を有し、置換基は、 （１）水素、 （２）ハロ、 （３）Ｃ１−６アルキル、 （４）Ｃ１−６アルコキシ、 （５）Ｃ１−６アルキルチオ、 （６）ＣＮ、 （７）ＣＦ３、及び （８）−Ｃ（Ｒ５）（Ｒ６）−ＯＨ からなる群から選択される）、からなる群から選択さ
    れ、Ｒ３が、水素、Ｃ１−６アルキル、ＣＨ２ＯＲ７、
    ＣＮ、ＣＨ２ＣＮ、Ｃ１−３フルオロアルキル、Ｆ、Ｃ
    ＯＮ（Ｒ７）２、モノ−若しくはジ−置換フェニル、モ
    ノ−若しくはジ−置換ベンジル、モノ−若しくはジ−置
    換ヘテロアリール又はモノ−若しくはジ−置換ヘテロア
    リールメチル（但し、置換基は、 （１）水素、 （２）ハロ、 （３）Ｃ１−４アルキル、 （４）Ｃ１−４アルコキシ、 （５）Ｃ１−４アルキルチオ、（６）ＣＮ、 （７）ＣＦ３、及び （８）−Ｃ（Ｒ５）（Ｒ６）−ＯＨ、 からなる群から選択される）であり、Ｒ４が、 （ａ）水素、 （ｂ）Ｃ１−４アルキル、 （ｃ）Ｃ１−４アルコキシ、 （ｄ）Ｃ１−４アルキルチオ、 （ｅ）−ＯＨ、 （ｆ）−ＯＣＯＲ７、 （ｇ）−ＳＣＯＲ７、 （ｈ）−ＯＣＯ２Ｒ８、及び （ｉ）−ＳＣＯ２Ｒ８、 であるか又はＲ３とＲ４とは、それらが結合している炭
    素と一緒に、３、４、５、６又は７個の原子の飽和単環
    式炭素環を形成し、Ｒ５及びＲ６が、それぞれ独立に、 （ａ）水素、及び（ｂ）Ｃ１−４アルキルからなる群か
    ら選択されるか又はＲ５とＲ６とは、それらが結合して
    いる原子と一緒に、３、４、５、６又は７個の原子の飽
    和単環式環を形成し、各Ｒ７が独立に、 （ａ）水素、 （ｂ）Ｃ１−４アルキル、 （ｃ）フェニル又はモノ置換フェニル（但し、置換基
    は、ハロ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ
    １−４アルキルチオ、ＣＮ又はＣＦ３であってよい）、
    及び （ｄ）ベンジル又はモノ置換ベンジル（但し、置換基
    は、ハロ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ
    １−４アルキルチオ、ＣＮ又はＣＦ３であってよい）か
    らなる群から選択され、各Ｒ８が独立に、 （ａ）Ｃ１−４アルキル、 （ｂ）フェニル又はモノ置換フェニル（但し、置換基
    は、ハロ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ
    １−４アルキルチオ、ＣＮ又はＣＦ３であってよい）、
    及び （ｃ）ベンジル又はモノ置換ベンジル（但し、置換基
    は、ハロ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ
    １−４アルキルチオ、ＣＮ又はＣＦ３であってよい）か
    らなる群から選択され、Ｒ９及びＲ１０が、それらが結
    合している炭素と一緒に、カルボニルを形成し、Ｒ１６
    及びＲ１７が、独立に、 （ａ）水素、 （ｂ）Ｃ１−６アルキル、 （ｃ）Ｃ１−６アルカン酸、 （ｄ）Ｃ１−６アルキルアミン、 （ｅ）フェニル又はモノ置換フェニル（但し、置換基
    は、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ
    １−６アルキルチオ、Ｃ１−６アルカン酸、Ｃ１ −６ア
    ルキルアミン、ＣＮ、ＣＯ２Ｈ又はＣＦ３である）、及
    び （ｆ）ベンジル又はモノ置換ベンジル（但し、置換基
    は、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ
    １−６アルキルチオ、Ｃ１−６アルカン酸、Ｃ１ −６ア
    ルキルアミン、ＣＮ、ＣＯ２Ｈ又はＣＦ３である）から
    なる群から選択される、請求の範囲第８項記載の化合
    物。
  10. 【請求項１０】 Ｒ２が、モノ−又はジ−置換ヘテロア
    リール（但し、ヘテロアリールは、 （１）フラニル、 （２）ジアジニル、 （３）イミダゾリル、 （４）イソオキサゾリル、 （５）イソチアゾリル、 （６）オキサジアゾリル、 （７）オキサゾリル、 （８）ピラゾリル、 （９）ピリジル、 （１０）ピロリル、 （１１）テトラジニル、 （１２）テトラゾリル、 （１３）チアジアゾリル、 （１４）チアゾリル、 （１５）チエニル、 （１６）トリアジニル、又は （１７）トリアゾリル からなる群から選択され、置換基は （１）水素、 （２）ハロ、 （３）Ｃ１−４アルキル、 （４）Ｃ１−４アルコキシ、 （５）Ｃ１−４アルキルチオ、 （６）ＣＮ、及び （７）ＣＦ３ からなる群から選択される）である、請求の範囲第９項
    記載の化合物。
  11. 【請求項１１】 Ｒ２が、モノ−又はジ−置換ヘテロア
    リール（但し、ヘテロアリールは、 （１）フラニル、 （２）ジアジニル、 （３）イミダゾリル、 （４）イソオキサゾリル、 （５）イソチアゾリル、 （６）オキサジアゾリル、 （７）オキサゾリル、 （８）ピラゾリル、 （９）ピリジル、 （１０）ピロリル、 （１１）チアゾリル、及び （１２）チエニル、からなる群から選択され、置換基は （１）水素、 （２）ハロ、 （３）Ｃ１−３アルキル、 （４）Ｃ１−３アルコキシ、及び（７）ＣＦ３ からなる
    群から選択される）である、請求の範囲第１０項記載の
    化合物。
  12. 【請求項１２】 ＸがＯであり、ＹがＯであり、Ｒ
    １が、 （ａ）ＳＯ２ＣＨ３、及び（ｂ）ＳＯ２ＮＨ２ からなる
    群から選択され、Ｒ２が、モノ−又はジ−置換ヘテロア
    リール（但し、ヘテロアリールは、 （１）フラニル、 （２）ジアジニル、 （３）イミダゾリル、 （４）オキサジアゾリル、 （５）ピラゾリル、 （６）ピリジル、 （７）ピロリル、 （８）チアゾリル、及び （９）チエニル、 からなる群から選択され、置換基は （１）水素、 （２）ハロ、 （３）メチル、 （４）メトキシ、及び（５）ＣＦ３ からなる群から選択
    される）であり、Ｒ３が、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ
    Ｈ２ＯＲ７、ＣＮ、ＣＨ２ＣＮ、Ｃ１−４フルオロアル
    キル、Ｆ、モノ−若しくはジ−置換フェニル、モノ−若
    しくはジ−置換ベンジル、モノ−若しくはジ−置換ヘテ
    ロアリール又はモノ−若しくはジ−置換ヘテロアリール
    メチル（但し、置換基は、 （１）水素、 （２）ハロ、 （３）Ｃ１−３アルキル、 （４）Ｃ１−３アルコキシ、 （５）Ｃ１−３アルキルチオ、 （６）ＣＮ、及び（７）ＣＦ３、からなる群から選択さ
    れる）であり、Ｒ４が、 （ａ）水素、 （ｂ）Ｃ１−３アルキル、 （ｃ）Ｃ１−３アルコキシ、 （ｄ）Ｃ１−３アルキルチオ、及び （ｅ）−ＯＨ、 であり、Ｒ９及びＲ１０が、それらが結合している炭素
    と一緒に、カルボニルを形成する、請求の範囲第１１項
    記載の化合物。
  13. 【請求項１３】 ＸがＯであり、ＹがＯであり、Ｒ
    １が、 （ａ）ＳＯ２ＣＨ３、及び（ｂ）ＳＯ２ＮＨ２ からなる
    群から選択され、Ｒ２が、モノ−又はジ−置換ヘテロア
    リール（但し、ヘテロアリールは、 （１）フラニル、 （２）ジアジニル、 （３）イミダゾリル、 （４）オキサジアゾリル、 （５）ピラゾリル、 （６）ピリジル、 （７）チアゾリル、 （８）チエニル、からなる群から選択され、置換基は
    （１）水素、 （２）Ｂｒ、Ｃｌ又はＦ、 （３）メチル、 （４）メトキシ、及び（５）ＣＦ３ からなる群から選択
    される）であり、Ｒ３が、水素又はＣ１−３アルキルで
    あり、Ｒ４が、水素又はＣ１−３アルキルであり、Ｒ９
    及びＲ１０が、それらが結合している炭素と一緒に、カ
    ルボニルを形成する、請求の範囲第１２項記載の化合
    物。
  14. 【請求項１４】 ＸがＯであり、ＹがＯであり、Ｒ
    １が、 （ａ）ＳＯ２ＣＨ３、及び（ｂ）ＳＯ２ＮＨ２ からなる
    群から選択され、Ｒ２が、モノ−又はジ−置換ピリジル
    （但し、置換基は（１）水素、 （２）Ｂｒ、Ｃｌ又はＦ、 （３）メチル、 （４）メトキシ、及び（５）ＣＦ３ からなる群から選択
    される）であり、Ｒ３が、水素又はＣ１−３アルキルで
    あり、Ｒ４が、水素又はＣ１−３アルキルであり、Ｒ９
    及びＲ１０が、それらが結合している炭素と一緒に、カ
    ルボニルを形成する、請求の範囲第１３項記載の化合
    物。
  15. 【請求項１５】 ＸがＯであり、ＹがＯであり、Ｒ
    １が、 （ａ）ＳＯ２ＣＨ３、及び（ｂ）ＳＯ２ＮＨ２ からなる
    群から選択され、Ｒ３が、メチル又はエチルであり、Ｒ
    ４が、メチル又はエチルであり、Ｒ９及びＲ１０が、そ
    れらが結合している炭素と一緒に、カルボニルを形成す
    る、請求の範囲第１４項記載の化合物。
  16. 【請求項１６】 （１）３−（３，４−ジフルオロフェ
    ノキシ）−５，５−ジメチル−４−（４−（メチルスル
    ホニル）フェニル）−５Ｈ−フラン−２−オン、（２）
    ３−（３−フルオロフェノキシ）−５，５−ジメチル−
    ４−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−５Ｈ−フ
    ラン−２−オン、（３）３−（３，５−ジフルオロフェ
    ノキシ）−５，５−ジメチル−４−（メチルスルホニ
    ル）フェニル）−５Ｈ−フラン−２−オン、（４）３−
    フェノキシ−５，５−ジメチル−４−（４−（メチルス
    ルホニル）フェニル）−５Ｈ−フラン−２−オン、
    （５）３−（２，４−ジフルオロフェノキシ）−５，５
    −ジメチル−４−（４−（メチルスルホニル）フェニ
    ル）−５Ｈ−フラン−２−オン、（６）３−（４−クロ
    ロフェノキシ）−５，５−ジメチル−４−（４−（メチ
    ルスルホニル）フェニル）−５Ｈ−フラン−２−オン、
    （７）３−（３，４−ジクロロフェノキシ）−５，５−
    ジメチル−４−（メチルスルホニル）フェニル）−５Ｈ
    −フラン−２−オン、（８）３−（４−フルオロフェノ
    キシ）−５，５−ジメチル−４−（４−（メチルスルホ
    ニル）フェニル）−５Ｈ−フラン−２−オン、（９）３
    −（４−フルオロフェニルチオ）−５，５−ジメチル−
    ４−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−５Ｈ−フ
    ラン−２−オン、（１０）３−（３，５−ジフルオロフ
    ェニルチオ）−５，５−ジメチル−４−（４−（メチル
    スルホニル）フェニル）−５Ｈ−フラン−２−オン、
    （１１）３−フェニルチオ−５，５−ジメチル−４−
    （４−（メチルスルホニル）フェニル）−５Ｈ−フラン
    −２−オン、（１２）３−（Ｎ−フェニルアミノ）−
    ５，５−ジメチル−４−（４−（メチルスルホニル）フ
    ェニル）−５Ｈ−フラン−２−オン、（１３）３−（Ｎ
    −メチル−Ｎ−フェニルアミノ）−５，５−ジメチル−
    ４−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−５Ｈ−フ
    ラン−２−オン、（１４）３−シクロヘキシルオキシ−
    ５，５−ジメチル−４−（４−（メチルスルホニル）フ
    ェニル）−５Ｈ−フラン−２−オン、（１５）３−フェ
    ニルチオ−４−（４−（メチルスルホニル）フェニル）
    −５Ｈ−フラン−２−オン、（１６）３−ベンジル−
    ５，５−ジメチル−４−（４−（メチルスルホニル）フ
    ェニル）−５Ｈ−フラン−２−オン、（１７）３−
    （３，４−ジフルオロフェニルヒドロキシメチル）−
    ５，５−ジメチル−４−（４−（メチルスルホニル）フ
    ェニル）−５Ｈ−フラン−２−オン、（１８）３−
    （３，４−ジフルオロベンゾイル）−５，５−ジメチル
    −４−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−５Ｈ−
    フラン−２−オン、（１９）３−ベンゾイル−５，５−
    ジメチル−４−（４−（メチルスルホニル）フェニル）
    −５Ｈ−フラン−２−オン、（２０）４−（４−（メチ
    ルスルホニル）フェニル）−３−フェノキシ−１−オキ
    サスピロ［４．４］ノン−３−エン−２−オン、（２
    １）４−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−３−
    フェニルチオ−１−オキサスピロ［４．４］ノン−３−
    エン−２−オン、（２２）４−（２−オキソ−３−フェ
    ニルチオ−１−オキサ-スピロ［４．４］ノン−３−エ
    ン−４−イル）ベンゼンスルホンアミド、（２３）３−
    （４−フルオロベンジル）−５，５−ジメチル−４−
    （４−（メチルスルホニル）フェニル）−５Ｈ−フラン
    −２−オン、（２４）３−（３，４−ジフルオロフェノ
    キシ）−５−メトキシ−５−メチル−４−（４−（メチ
    ルスルホニル）フェニル）−５Ｈ−フラン−２−オン、
    （２５）３−（５−クロロ−２−ピリジルオキシ）−
    ５，５−ジメチル−４−（４−（メチルスルホニル）フ
    ェニル）−５Ｈ−フラン−２−オン、（２６）３−（２
    −ピリジルオキシ）−５，５−ジメチル−４−（４−
    （メチルスルホニル）フェニル）−５Ｈ−フラン−２−
    オン、（２７）３−（６−メチル−２−ピリジルオキ
    シ）−５，５−ジメチル−４−（４−（メチルスルホニ
    ル）フェニル）−５Ｈ−フラン−２−オン、（２８）３
    −（３−イソキノリンオキシ）−５，５−ジメチル−４
    −（４−（メチルスルホニル）フェニル）−５Ｈ−フラ
    ン−２−オン、（２９）３−（４−（メチルスルホニ
    ル）フェニル）−２−フェノキシシクロペント−２−エ
    ノン、及び（３０）３−（４−（メチルスルホニル）フ
    ェニル）−２−（３，４−ジフルオロフェノキ）シクロ
    ペント−２−エノンからなる群から選択される、請求の
    範囲第１項記載の化合物。
  17. 【請求項１７】 非毒性で治療的に有効量の、請求の範
    囲第１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１
    １、１２、１３、１４、１５又は１６項記載の、式
    （Ｉ）の化合物又はその薬物的に許容される塩及び薬物
    的に許容される坦体からなる、非ステロイド性抗炎症薬
    での治療を受けやすい炎症性疾患を治療するための薬物
    組成物。
  18. 【請求項１８】 非毒性で治療的に有効量の、請求の範
    囲第１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１
    １、１２、１３、１４、１５又は１６項記載の、式
    （Ｉ）の化合物又はその薬物的に許容される塩及び薬物
    的に許容される坦体からなる、ＣＯＸ−１よりはむしろ
    ＣＯＸ−２を選択的に阻害する活性薬剤によって有利に
    治療されるシクロオキシゲナーゼ仲介疾患を治療するた
    めの薬物組成物。
  19. 【請求項１９】 Ｘが、 （ａ）ＣＨ２、及び（ｂ）Ｏからなる群から選択され、
    Ｙが、 （ａ）ＣＨ２、及び（ｂ）Ｏからなる群から選択され、
    Ｒ１が、 （ａ）ＳＯ２ＣＨ３、 （ｂ）ＳＯ２ＮＲ１６Ｒ１７、及び（ｃ）Ｓ（Ｏ）（Ｎ
    Ｈ）ＮＨ２ からなる群から選択され、Ｒ２が、Ｃ１−６
    アルキルであり、Ｒ３が、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ
    Ｈ２ＯＲ７、ＣＮ、ＣＨ２ＣＮ、Ｃ１−４フルオロアル
    キル、Ｆ、ＣＯＮ（Ｒ７）２、モノ−若しくはジ−置換
    フェニル、モノ−若しくはジ−置換ベンジル、モノ−若
    しくはジ−置換ヘテロアリール又はモノ−若しくはジ−
    置換ヘテロアリールメチル（但し、置換基は、 （１）水素、 （２）ハロ、 （３）Ｃ１−４アルキル、 （４）Ｃ１−４アルコキシ、 （５）Ｃ１−４アルキルチオ、 （６）ＣＮ、 （７）ＣＦ３、及び（８）−Ｃ（Ｒ５）（Ｒ６）−Ｏ
    Ｈ、からなる群から選択される）であり、Ｒ４が、 （ａ）水素、 （ｂ）Ｃ１−６アルキル、 （ｃ）Ｃ１−６アルコキシ、 （ｄ）Ｃ１−６アルキルチオ、 （ｅ）−ＯＨ、 （ｆ）−ＯＣＯＲ７、 （ｇ）−ＳＣＯＲ７、 （ｈ）−ＯＣＯ２Ｒ８、及び （ｉ）−ＳＣＯ２Ｒ８、であるか又はＲ３とＲ４とは、
    それらが結合している炭素と一緒に、３、４、５、６又
    は７個の原子の飽和単環式炭素環を形成し、Ｒ５及びＲ
    ６が、それぞれ独立に、 （ａ）水素、及び（ｂ）Ｃ１−６アルキルからなる群か
    ら選択されるか又はＲ５とＲ６とは、それらが結合して
    いる原子と一緒に、３、４、５、６又は７個の原子の飽
    和単環式環を形成し、各Ｒ７が独立に、 （ａ）水素、 （ｂ）Ｃ１−４アルキル、 （ｃ）フェニル又はモノ置換フェニル（但し、置換基
    は、ハロ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ
    １−４アルキルチオ、ＣＮ又はＣＦ３であってよい）、
    及び （ｄ）ベンジル又はモノ置換ベンジル（但し、置換基
    は、ハロ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ
    １−４アルキルチオ、ＣＮ又はＣＦ３であってよい）か
    らなる群から選択され、各Ｒ８が独立に、 （ａ）Ｃ１−４アルキル、 （ｂ）フェニル又はモノ置換フェニル（但し、置換基
    は、ハロ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ
    １−４アルキルチオ、ＣＮ又はＣＦ３であってよい）、
    及び （ｃ）ベンジル又はモノ置換ベンジル（但し、置換基
    は、ハロ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ
    １−４アルキルチオ、ＣＮ又はＣＦ３であってよい）か
    らなる群から選択され、Ｒ９及びＲ１０が、それらが結
    合している炭素と一緒に、カルボニルを形成し、Ｒ１６
    及びＲ１７が、独立に、 （ａ）水素、 （ｂ）Ｃ１−６アルキル、 （ｃ）Ｃ１−６アルカン酸、 （ｄ）Ｃ１−６アルキルアミン、 （ｅ）フェニル又はモノ置換フェニル（但し、置換基
    は、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ
    １−６アルキルチオ、Ｃ１−６アルカン酸、Ｃ１ −６ア
    ルキルアミン、ＣＮ、ＣＯ２Ｈ又はＣＦ３である）、及
    び （ｆ）ベンジル又はモノ置換ベンジル（但し、置換基
    は、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ
    １−６アルキルチオ、Ｃ１−６アルカン酸、Ｃ１ −６ア
    ルキルアミン、ＣＮ、ＣＯ２Ｈ又はＣＦ３である）から
    なる群から選択される、請求の範囲第３項記載の化合
    物。
  20. 【請求項２０】 ＸがＯであり、ＹがＯであり、Ｒ
    １が、 （ａ）ＳＯ２ＣＨ３、 （ｂ）Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１６Ｒ１７、及び （ｃ）Ｓ（Ｏ）（ＮＨ）ＮＨ２ からなる群から選択さ
    れ、Ｒ２が、Ｃ１−４アルキルであり、Ｒ３が、水素、
    Ｃ１−６アルキル、ＣＨ２ＯＲ７、ＣＮ、ＣＨ２ＣＮ、
    Ｃ１−４フルオロアルキル、Ｆ、ＣＯＮ（Ｒ７）２、モ
    ノ−若しくはジ−置換フェニル、モノ−若しくはジ−置
    換ベンジル、モノ−若しくはジ−置換ヘテロアリール又
    はモノ−若しくはジ−置換ヘテロアリールメチル（但
    し、置換基は、 （１）水素、 （２）ハロ、 （３）Ｃ１−４アルキル、 （４）Ｃ１−４アルコキシ、 （５）Ｃ１−４アルキルチオ、 （６）ＣＮ、 （７）ＣＦ３、及び （８）−Ｃ（Ｒ５）（Ｒ６）−ＯＨ、からなる群から選
    択される）であり、Ｒ４が、 （ａ）水素、 （ｂ）Ｃ１−６アルキル、 （ｃ）Ｃ１−６アルコキシ、 （ｄ）Ｃ１−６アルキルチオ、 （ｅ）−ＯＨ、 （ｆ）−ＯＣＯＲ７、 （ｇ）−ＳＣＯＲ７、 （ｈ）−ＯＣＯ２Ｒ８、及び （ｉ）−ＳＣＯ２Ｒ８、であるか又はＲ３とＲ４とは、
    それらが結合している炭素と一緒に、３、４、５、６又
    は７個の原子の飽和単環式炭素環を形成し、Ｒ５及びＲ
    ６が、それぞれ独立に、 （ａ）水素、及び（ｂ）Ｃ１−６アルキルからなる群か
    ら選択されるか又はＲ５とＲ６とは、それらが結合して
    いる原子と一緒に、３、４、５、６又は７個の原子の飽
    和単環式環を形成し、各Ｒ７が独立に、 （ａ）水素、 （ｂ）Ｃ１−４アルキル、 （ｃ）フェニル又はモノ置換フェニル（但し、置換基
    は、ハロ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ
    １−４アルキルチオ、ＣＮ又はＣＦ３であってよい）、
    及び （ｄ）ベンジル又はモノ置換ベンジル（但し、置換基
    は、ハロ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ
    １−４アルキルチオ、ＣＮ又はＣＦ３であってよい）か
    らなる群から選択され、各Ｒ８が独立に、 （ａ）Ｃ１−４アルキル、 （ｂ）フェニル又はモノ置換フェニル（但し、置換基
    は、ハロ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ
    １−４アルキルチオ、ＣＮ又はＣＦ３であってよい）、
    及び （ｃ）ベンジル又はモノ置換ベンジル（但し、置換基
    は、ハロ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ
    １−４アルキルチオ、ＣＮ又はＣＦ３であってよい）か
    らなる群から選択され、Ｒ９及びＲ１０が、それらが結
    合している炭素と一緒に、カルボニルを形成し、Ｒ１６
    及びＲ１７が、独立に、 （ａ）水素、 （ｂ）Ｃ１−６アルキル、 （ｃ）Ｃ１−６アルカン酸、 （ｄ）Ｃ１−６アルキルアミン、 （ｅ）フェニル又はモノ置換フェニル（但し、置換基
    は、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ
    １−６アルキルチオ、Ｃ１−６アルカン酸、Ｃ１ −６ア
    ルキルアミン、ＣＮ、ＣＯＯＨ又はＣＦ３である）、及
    び （ｆ）ベンジル又はモノ置換ベンジル（但し、置換基
    は、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ
    １−６アルキルチオ、Ｃ１−６アルカン酸、Ｃ１ −６ア
    ルキルアミン、ＣＮ、ＣＯＯＨ又はＣＦ３である）から
    なる群から選択される、請求の範囲第１９項記載の化合
    物。
  21. 【請求項２１】 ＸがＯであり、ＹがＯであり、Ｒ
    １が、 （ａ）ＳＯ２ＣＨ３、及び（ｂ）ＳＯ２ＮＲ１６Ｒ１７
    からなる群から選択され、Ｒ２が、プロピル又はブチル
    であり、Ｒ３が、水素、Ｃ１−６アルキル、ＣＨ２ＯＲ
    ７、ＣＮ、ＣＨ２ＣＮ、Ｃ１−４フルオロアルキル、
    Ｆ、モノ−若しくはジ−置換フェニル、モノ−若しくは
    ジ−置換ベンジル、モノ−若しくはジ−置換ヘテロアリ
    ール又はモノ−若しくはジ−置換ヘテロアリールメチル
    （但し、置換基は、 （１）水素、 （２）ハロ、 （３）Ｃ１−３アルキル、 （４）Ｃ１−３アルコキシ、 （５）Ｃ１−３アルキルチオ、 （６）ＣＮ、及び （７）ＣＦ３、からなる群から選択される）であり、Ｒ
    ４が、 （ａ）水素、 （ｂ）Ｃ１−３アルキル、 （ｃ）Ｃ１−３アルコキシ、 （ｄ）Ｃ１−３アルキルチオ、及び （ｅ）−ＯＨ、であり、Ｒ９及びＲ１０が、それらが結
    合している炭素と一緒に、カルボニルを形成する、請求
    の範囲第２０項記載の化合物。
  22. 【請求項２２】 ＸがＯであり、ＹがＯであり、Ｒ
    １が、 （ａ）ＳＯ２ＣＨ３、及び（ｂ）ＳＯ２ＮＲ１６Ｒ１７
    からなる群から選択され、Ｒ２が、プロピル又はブチル
    であり、Ｒ３が、水素又はＣ１−３アルキルであり、Ｒ
    ４が、水素又はＣ１−３アルキルであり、Ｒ９及びＲ
    １０が、それらが結合している炭素と一緒に、カルボニ
    ルを形成する、請求の範囲第２１項記載の化合物。
  23. 【請求項２３】 ＸがＯであり、ＹがＯであり、Ｒ
    １が、 （ａ）ＳＯ２ＣＨ３、及び（ｂ）ＳＯ２ＮＲ１６Ｒ１７
    からなる群から選択され、Ｒ２が、イソプロピルであ
    り、Ｒ３が、メチル又はエチルであり、Ｒ４が、メチル
    又はエチルであり、Ｒ９及びＲ１０が、それらが結合し
    ている炭素と一緒に、カルボニルを形成する、請求の範
    囲第２２項記載の化合物。
  24. 【請求項２４】 Ｒ１６及びＲ１７がそれぞれ水素であ
    る、請求の範囲第２３項記載の化合物。
  25. 【請求項２５】 Ｒ１がＳＯ２ＣＨ３である、請求の範
    囲第２４項記載の化合物。
  26. 【請求項２６】 （ａ）５，５−ジメチル−４−（４−
    メチルスルホニルフェニル）−３−（５−ブロモピリジ
    ン−２−イルオキシ）−５Ｈ−フラン−２−オン、及び
    （ｂ）５，５−ジメチル−４−（４−メチルスルホニル
    フェニル）−３−（２−プロポキシ）−５Ｈ−フラン−
    ２−オン、又はその薬物的に許容される塩からなる群か
    ら選択された、請求の範囲第１項記載の化合物。
  27. 【請求項２７】 ５，５−ジメチル−４−（４−メチル
    スルホニルフェニル）−３−（２−プロポキシ）−５Ｈ
    −フラン−２−オン又はその薬物的に許容される塩であ
    る、請求の範囲第１項記載の化合物。
  28. 【請求項２８】 非毒性で治療的に有効量の、請求の範
    囲第２７項記載の化合物及び薬物的に許容される坦体か
    らなる、非ステロイド性抗炎症薬での治療を受けやすい
    炎症性疾患を治療するための薬物組成物。
  29. 【請求項２９】 （１）２−（３，４−ジフルオロフェ
    ノキシ）−３−（４−メチルスルホニルフェニル）−シ
    クロペント−２−エノン、（２）３−（５−ベンゾチオ
    フェニルオキシ）−５，５−ジメチル−４−（４−（メ
    チルスルホニル）フェニル）−５Ｈ−フラン−２−オ
    ン、（３）５，５−ジメチル−４−（４−メチルスルホ
    ニル−フェニル）−３−（ピリジル−４−オキシ）−５
    Ｈ−フラン−２−オン、（４）５，５−ジメチル−４−
    （４−メチルスルホニル−フェニル）−３−（ピリジル
    −３−オキシ）−５Ｈ−フラン−２−オン、（５）３−
    （２−メチル−５−ピリジルオキシ）−５，５−ジメチ
    ル−４−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−５Ｈ
    −フラン−２−オン、（６）３−（２−フルオロ−４−
    トリフルオロメチル）フェノキシ−４−（４−メチルス
    ルホニル）フェニル）−５，５−ジメチル−５Ｈ−フラ
    ン−２−オン、（７）３−（５−クロロ−２−ピリジル
    チオ）−５，５−ジメチル−４−（４−メチルスルホニ
    ル）フェニル）−５Ｈ−フラン−２−オン、（８）２−
    （３，５−ジフルオロフェノキシ）−３−（４−メチル
    スルホニルフェニル）−シクロペント−２−エノン、
    （９）３−（２−ピリミジンオキシ）−５，５−ジメチ
    ル−４−（４−メチルスルホニル）フェニル−５Ｈ−フ
    ラン−２−オン、（１０）３−（３−メチル−２−ピリ
    ジルオキシ）−５，５−ジメチル−４−（４−メチルス
    ルホニル）フェニル−５Ｈ−フラン−２−オン、（１
    １）３−（３−クロロ−５−ピリジルオキシ）−５，５
    −ジメチル−４−（４−（メチルスルホニル）フェニ
    ル）−５Ｈ−フラン−２−オン、（１２）３−（３−
    （１，２，５−チアジアゾリル）オキシ）−４−（４−
    （メチルスルホニル）フェニル）−５，５−ジメチル−
    ５Ｈ−フラン−２−オン、（１３）３−（５−イソキノ
    リンオキシ）−５，５−ジメチル−４−（４−メチルス
    ルホニル）フェニル−５Ｈ−フラン−２−オン、（１
    ４）３−（６−アミノ−２−ピリジルオキシ）−５，５
    −ジメチル−４−（４−（メチルスルホニル）フェニ
    ル）−５Ｈ−フラン−２−オン、（１５）３−（３−ク
    ロロ−４−フルオロ）フェノキシ−４−（メチルスルホ
    ニル）フェニル）−５，５−ジメチル−５Ｈ−フラン−
    ２−オン、（１６）３−（６−キノリンオキシ）−５，
    ５−ジメチル−４−（４−（メチルスルホニル）フェニ
    ル）−５Ｈ−フラン−２−オン、（１７）３−（５−ニ
    トロ−２−ピリジルオキシ）−５，５−ジメチル−４−
    （４−メチルスルホニル）フェニル−５Ｈ−フラン−２
    −オン、（１８）３−（２−チアゾリルチオ）−５，５
    −ジメチル−４−（４−（メチルスルホニル）フェニ
    ル）−５Ｈ−フラン−２−オン、（１９）３−（３−ク
    ロロ−５−ピリジルオキシ）−５，５−ジメチル−４−
    （４−（メチルスルホニル）フェニル）−５Ｈ−フラン
    −２−オン、（２０）５，５−ジメチル−４−（４−メ
    チルスルホニルフェニル）−３−（２−プロポキシ）−
    ５Ｈ−フラン−２−オン、（２１）３−（３−トリフル
    オロメチル）フェノキシ−４−（４−メチルスルホニ
    ル）フェニル）−５，５−ジメチル−５Ｈ−フラン−２
    −オン、（２２）５，５−ジメチル−（４−（４−メチ
    ルスルホニル）フェニル）−３−（ピペリジン−１−カ
    ルボニル）−５Ｈ−フラン−２−オン、（２３）５，５
    −ジメチル−３−（２−ブトキシ）−４−（４−メチル
    スルホニルフェニル）−５Ｈ−フラン−２−オン、（２
    ４）５，５−ジメチル−４−（４−メチルスルホニルフ
    ェニル）−３−（３−ペントキシ）−５Ｈ−フラン−２
    −オン、（２５）２−（５−クロロ−２−ピリジルオキ
    シ）−３−（４−メチルスルホニル）フェニルシクロペ
    ント−２−エノン、（２６）３−（４−メチル−２−ピ
    リジルオキシ）−５，５−ジメチル−４−（４−メチル
    スルホニル）フェニル−５Ｈ−フラン−２−オン、（２
    ７）（５Ｒ）−３−（３，４−ジフルオロフェノキシ）
    −５−エチル−５−メチル−４−（４−メチルスルホニ
    ル）フェニル−５Ｈ−フラン−２−オン、（２８）（５
    Ｒ）−３−（４−クロロフェノキシ）−５−エチル−５
    −メチル−４−（４−メチルスルホニル）フェニル−５
    Ｈ−フラン−２−オン、（２９）３−（２−メチル−３
    −ピリジルオキシ）−５，５−ジメチル−４−（４−メ
    チルスルホニル）フェニル−５Ｈ−フラン−２−オン、
    （３０）３−（４−メチル−５−ニトロ−２−ピリジル
    オキシ）−５，５−ジメチル−４−（４−メチルスルホ
    ニル）フェニル−５Ｈ−フラン−２−オン、（３１）３
    −（５−クロロ−４−メチル−２−ピリジルオキシ）−
    ５，５−ジメチル−４−（４−メチルスルホニル）フェ
    ニル−５Ｈ−フラン−２−オン、（３２）３−（５−フ
    ルオロ−４−メチル−２−ピリジルオキシ）−５，５−
    ジメチル−４−（４−メチルスルホニル）フェニル−５
    Ｈ−フラン−２−オン、（３３）３−（３−クロロ−２
    −ピリジルオキシ）−５，５−ジメチル−４−（４−メ
    チルスルホニル）フェニル−５Ｈ−フラン−２−オン、
    （３４）３−（４−フルオロフェノキシ）−５−メチル
    −４−（４−メチルスルホニル）フェニル−５−プロピ
    ル−５Ｈ−フラン−２−オン、（３５）３−（Ｎ，Ｎ−
    ジエチルアミノ）−５，５−ジメチル−４−（４−（メ
    チルスルホニル）フェニル）−５Ｈ−フラン−２−オ
    ン、（３６）５，５−ジメチル−４−（４−メチルスル
    ホニル−フェニル）−３−（３，５−ジクロロ−２−ピ
    リジルオキシ）−５Ｈ−フラン−２−オン、（３７）
    （５Ｒ）−３−（４−ブロモフェノキシ）−５−エチル
    −５−メチル−４−（４−メチルスルホニル）フェニル
    −５Ｈ−フラン−２−オン、（３８）（５Ｒ）−３−
    （４−メトキシフェノキシ）−５−エチル−５−メチル
    −４−（４−メチルスルホニル）フェニル−５Ｈ−フラ
    ン−２−オン、（３９）（５Ｒ）−３−（５−クロロ−
    ２−ピリジルオキシ）−５−メチル−４−（４−メチル
    スルホニル）フェニル−５−（２，２，２−トリフルオ
    ロエチル）−５Ｈ−フラン−２−オン、（４０）３−
    （５−クロロ−２−ピリジルオキシ）−５−メチル−４
    −（４−メチルスルホニル）フェニル−５−プロピル−
    ５Ｈ−フラン−２−オン、（４１）３−（１−シクロプ
    ロピル−エトキシ）−５，５−ジメチル−４−（４−メ
    チルスルホニル）フェニル−５Ｈ−フラン−２−オン、
    （４２）５−メチル−４−（４−（メチルスルホニル）
    フェニル）−３−（２−（プロポキシ）−５−（２−ト
    リフルオロエチル）−５Ｈ−フラン−２−オン、（４
    ３）５（Ｒ）−５−エチル−５−メチル−４−（４−
    （メチルスルホニル）フェニル）−３−（２−プロポキ
    シ）−５Ｈ−フラン−２−オン、（４４）５，５−ジメ
    チル−３−（２，２−ジメチルプロピルオキシ）−４−
    （４−（メチルスルホニル）フェニル）−５Ｈ−フラン
    −２−オン、（４５）５（Ｒ）−３−（１−シクロプロ
    ピル−エトキシ）−５−エチル−５−メチル−４−（４
    −（メチルスルホニル）フェニル−５Ｈ−フラン−２−
    オン、（４６）５（Ｓ）−５−エチル−５−メチル−４
    −（４−（メチルスルホニル）フェニル−３−（２−プ
    ロポキシ）−５Ｈ−フラン−２−オン、（４７）３−
    （１−シクロプロピルエトキシ）−５，５−ジメチル−
    ４−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−５Ｈ−フ
    ラン−２−オン、（４８）３−（１−シクロプロピルエ
    トキシ）−５，５−ジメチル−４−（４−（メチルスル
    ホニル）フェニル）−５Ｈ−フラン−２−オン、（４
    ９）３−（シクロプロピルメトキシ）−５，５−ジメチ
    ル−４−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−５Ｈ
    −フラン−２−オン、（５０）５，５−ジメチル−３−
    （イソブトキシ）−４−（４−（メチルスルホニル）フ
    ェニル）−５Ｈ−フラン−２−オン、（５１）３−（４
    −ブロモフェノキシ）−５，５−ジメチル−４−（４−
    （メチルスルホニル）フェニル）−５Ｈ−フラン−２−
    オン、（５２）３−（２−キノリンオキシ）−５，５−
    ジメチル−４−（４−（メチルスルホニル）フェニル）
    −５Ｈ−フラン−２−オン、（５３）３−（２−クロロ
    −５−ピリジルオキシ）−５，５−ジメチル−４−（４
    −（メチルスルホニル）フェニル）−５Ｈ−フラン−２
    −オン、（５４）３−（６−ベンゾチアゾリルオキシ）
    −５，５−ジメチル−４−（４−（メチルスルホニル）
    フェニル）−５Ｈ−フラン−２−オン、（５５）３−
    （６−クロロ−２−ピリジルオキシ）−５，５−ジメチ
    ル−４−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−５Ｈ
    −フラン−２−オン、（５６）３−（４−キナゾリルオ
    キシ）−５，５−ジメチル−４−（４−（メチルスルホ
    ニル）フェニル）−５Ｈ−フラン−２−オン、（５７）
    （５Ｒ）−３−（５−フルオロ−２−ピリジルオキシ）
    −５−エチル−５−メチル−４−（４−メチルスルホニ
    ル）フェニル−５Ｈ−フラン−２−オン、（５８）（５
    Ｒ）−３−（４−フルオロフェノキシ）−５−エチル−
    ５−メチル−４−（４−メチルスルホニル）フェニル−
    ５Ｈ−フラン−２−オン、（５９）（５Ｒ）−３−（５
    −フルオロ−２−ピリジルオキシ）−５−メチル−４−
    （４−メチルスルホニル）フェニル−５−（２，２，２
    −トリフルオロエチル）−５Ｈ−フラン−２−オン、
    （６０）３−（１−イソキノリニルオキシ）−５，５−
    ジメチル−４−（メチルスルホニル）フェニル−５Ｈ−
    フラン−２−オン、（６１）（５Ｒ）−３−（４−フル
    オロフェノキシ）−５−メチル−４−（４−メチルスル
    ホニル）フェニル−５−（２，２，２−トリフルオロエ
    チル）−５Ｈ−フラン−２−オン、（６２）３−（３−
    フルオロ−２−ピリジルオキシ）−５，５−ジメチル−
    ４−（４−メチルスルホニル）フェニル−５Ｈ−フラン
    −２−オン、（６３）（５Ｒ）−３−（３，４−ジフル
    オロフェノキシ）−５−メチル−４−（４−メチルスル
    ホニル）フェニル−５−（２，２，２−トリフルオロエ
    チル）−５Ｈ−フラン−２−オン、（６４）（５Ｒ）−
    ３−（５−クロロ−２−ピリジルオキシ）−５−エチル
    −５−メチル−４−（４−メチルスルホニル）フェニル
    −５Ｈ−フラン−２−オン、（６５）３−（３，４−ジ
    フルオロフェノキシ）−５−メチル−５−トリフルオロ
    メチル−４−（４−メチルスルホニル）フェニル−５Ｈ
    −フラン−２−オン、（６６）３−（３，４−ジフルオ
    ロフェノキシ）−５−メチル−４−（４−（メチルスル
    ホニル）フェニル）−５−プロピル−５Ｈ−フラン−２
    −オン、（６７）３−シクロブチルオキシ−５，５−ジ
    メチル−４−（４−メチルスルホニルフェニル−５Ｈ−
    フラン−２−オン、（６８）３−（１−インダニルオキ
    シ）−５，５−ジメチル−４−（４−（メチルスルホニ
    ル）フェニル）−５Ｈ−フラン−２−オン、（６９）３
    −（２−インダニルオキシ）−５，５−ジメチル−４−
    （４−メチルスルホニル）フェニル）−５Ｈ−フラン−
    ２−オン、（７０）３−シクロペンチルオキシ−５，５
    −ジメチル−４−（４−メチルスルホニルフェニル）−
    ５Ｈ−フラン−２−オン、（７１）３−（３，３−ジメ
    チルシクロペンチルオキシ）−５，５−ジメチル−４−
    （４−メチルスルホニルフェニル）−５Ｈ−フラン−２
    −オン、（７２）３−イソプロポキシ−５−メチル−４
    −（４−メチルスルホニルフェニル）−５−プロピル−
    ５Ｈ−フラン−２−オン、（７３）３−（２−メトキシ
    −５−ピリジルオキシ）−５，５−ジメチル−４−（４
    −メチルスルホニル）フェニル−５Ｈ−フラン−２−オ
    ン、（７４）３−（５−メチル−２−ピリジルオキシ）
    −５，５−ジメチル−４−（４−メチルスルホニル）フ
    ェニル−５Ｈ−フラン−２−オン、（７５）（５ＲＳ）
    −３−（３，４−ジフルオロフェノキシ）−５−メチル
    −４−（４−メチルスルホニル）フェニル−５−（２，
    ２，２−トリフルオロエチル）−５Ｈ−フラン−２−オ
    ン、（７６）３−（３−クロロ−４−メトキシフェノキ
    シ）−５，５−ジメチル−４−（４−メチルスルホニ
    ル）フェニル−５Ｈ−フラン−２−オン、（７７）（５
    Ｒ）−３−（３−クロロ−４−メトキシフェノキシ）−
    ５−エチル−５−メチル−４−（４−メチルスルホニ
    ル）フェニル−５Ｈ−フラン−２−オン、（７８）（５
    Ｒ）−３−（４−クロロフェノキシ）−５−トリフルオ
    ロエチル−５−メチル−４−（４−メチルスルホニル）
    フェニル−５Ｈ−フラン−２−オン、（７９）（５Ｒ）
    −３−（４−ブロモフェノキシ）−５−トリフルオロエ
    チル−５−メチル−４−（４−メチルスルホニル）フェ
    ニル−５Ｈ−フラン−２−オン、（８０）５−シクロプ
    ロピルメチル−３−（３，４−ジフルオロフェノキシ）
    −５−メチル−４−（４−メチルスルホニル）フェニル
    −５Ｈ−フラン−２−オン、（８１）（５Ｒ）−３−
    （３−フルオロフェノキシ）−５−エチル−５−メチル
    −４−（４−メチルスルホニル）フェニル−５Ｈ−フラ
    ン−２−オン、（８２）（５Ｒ）−３−（４−クロロ−
    ３−フルオロフェノキシ）−５−エチル−５−メチル−
    ４−（４−メチルスルホニル）フェニル−５Ｈ−フラン
    −２−オン、（８３）（５Ｒ）−３−フェノキシ−５−
    エチル−５−メチル−４−（４−メチルスルホニル）フ
    ェニル−５Ｈ−フラン−２−オン、（８４）（５Ｒ）−
    ３−（４−クロロ−３−メチルフェノキシ）−５−エチ
    ル−５−メチル−４−（４−メチルスルホニル）フェニ
    ル−５Ｈ−フラン−２−オン、（８５）３−（４−クロ
    ロ−３−メチルフェノキシ）−５，５−ジメチル−４−
    （４−メチルスルホニル）フェニル−５Ｈ−フラン−２
    −オン、（８６）（５Ｒ）−３−（５−ブロモ−２−ピ
    リジルオキシ）−４−（４−メチルスルホニルフェニ
    ル）−５−メチル−５−（２，２，２−トリフルオロエ
    チル）−５Ｈ−フラン−２−オン、（８７）（５Ｒ）−
    ３−（５−ブロモ−２−ピリジルオキシ）−４−（４−
    メチルスルホニルフェニル）−５−エチル−５−メチル
    −５Ｈ−フラン−２−オン、（８８）３−（５−クロロ
    −６−メチル−２−ピリジルオキシ）−５，５−ジメチ
    ル−４−（４−メチルスルホニル）フェニル−５Ｈ−フ
    ラン−２−オン、（８９）３−（５−シクロプロピル−
    ２−ピリジルオキシ）−５，５−ジメチル−４−（４−
    メチルスルホニル）フェニル−５Ｈ−フラン−２−オ
    ン、（９０）３−（１−シクロプロピルエトキシ）−４
    −（４−メチルスルホニル）フェニル−５Ｈ−フラン−
    ２−オン、及び（９１）３−（シクロプロピルメトキ
    シ）−４−（４−メチルスルホニル）フェニル−５Ｈ−
    フラン−２−オン、からなる群から選択された請求の範
    囲第１項記載の化合物。
  30. 【請求項３０】 Ｒ１６及びＲ１７が、それぞれ同時に
    水素である、請求の範囲第１、５、６、７、１９、２１
    又は２２項記載の化合物。
  31. 【請求項３１】 Ｒ１がＳＯ２ＣＨ３である、請求の範
    囲第１、５、６、７、１９、２１又は２２項記載の化合
    物。
  32. 【請求項３２】 請求の範囲第１、２、３、４、５、
    ６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１
    ５、１６、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２
    ５、２６、２９、３０又は３１項に定義される、式
    （Ｉ）の化合物の薬物的に許容される塩。
  33. 【請求項３３】 請求の範囲第１、２、３、４、５、
    ６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１
    ５、１６、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２
    ５、２６、２９、３０、又は３１項に定義される、式
    （Ｉ）の化合物又はその薬物的に許容される塩を含む抗
    炎症性薬物組成物。
  34. 【請求項３４】 請求の範囲第１、２、３、４、５、
    ６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１
    ５、１６、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２
    ５、２６、２９、３０又は３１項に定義される、式
    （Ｉ）の化合物又はその薬物的に許容される塩を含む抗
    炎症性薬物組成物。
  35. 【請求項３５】 炎症性疾患を治療するための薬剤の製
    造に於ける、請求の範囲第１、２、３、４、５、６、
    ７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１
    ６、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２
    ６、２９、３０又は３１項に定義される、式（Ｉ）の化
    合物又はその薬物的に許容される塩の使用。
  36. 【請求項３６】 薬物的に許容される坦体と一緒にし
    て、許容される抗炎症性量の、請求の範囲第１、２、
    ３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１
    ３、１４、１５、１６、１９、２０、２１、２２、２
    ３、２４、２５、２６、２９、３０又は３１項に定義さ
    れる、式（Ｉ）の化合物からなる、抗炎症性薬物組成
    物。
  37. 【請求項３７】 ５，５−ジメチル−４−（４−メチル
    スルホニルフェニル）−３−（２−プロポキシ）−５Ｈ
    −フラン−２−オンである、請求の範囲第１項記載の化
    合物。
  38. 【請求項３８】 ５，５−ジメチル−４−（４−メチル
    スルホニルフェニル）−３−（２−プロポキシ）−５Ｈ
    −フラン−２−オンの薬物的に許容される塩である、請
    求の範囲第１項記載の化合物。
  39. 【請求項３９】 請求の範囲第２７、３７又は３８項記
    載の化合物を含む抗炎症性薬物組成物。
  40. 【請求項４０】 請求の範囲第２７、３７又は３８項記
    載の化合物を含む抗炎症性薬物組成物。
  41. 【請求項４１】 炎症性疾患を治療するための薬剤の製
    造に於ける、請求の範囲第２７、３７又は３８項記載の
    化合物の使用。
  42. 【請求項４２】 薬物的に許容される坦体と一緒に、許
    容される抗炎症性量の、請求の範囲第２７、３７又は３
    ８項記載の化合物を含む抗炎症性薬物組成物。
  43. 【請求項４３】 次式の化合物又はその薬物的に許容さ
    れる塩。 【化２】 ［式中、Ｒ１は、 （ａ）ＳＯ２ＣＨ３、 （ｂ）ＳＯ２ＮＲ１６Ｒ１７、 （ｃ）ＳＯ２ＮＨＣ（Ｏ）ＣＦ３、 （ｄ）Ｓ（Ｏ）（ＮＨ）ＮＨ２、 （ｅ）Ｓ（Ｏ）（ＮＨ）ＮＨＣ（Ｏ）ＣＦ３、 （ｆ）Ｐ（Ｏ）（ＣＨ３）ＮＨ２、及び （ｇ）Ｐ（Ｏ）（ＣＨ３）２ からなる群から選択され、
    Ｒ３は、水素、Ｃ１−１０アルキル、ＣＨ２ＯＲ７、Ｃ
    Ｎ、ＣＨ２ＣＮ、Ｃ１− ６フルオロアルキル、Ｆ、ＣＯ
    Ｎ（Ｒ７）２、モノ−若しくはジ−置換フェニル、モノ
    −若しくはジ−置換ベンジル、モノ−若しくはジ−置換
    ヘテロアリール又はモノ−若しくはジ−置換ヘテロアリ
    ールメチル（但し、置換基は、 （１）水素、 （２）ハロ、 （３）Ｃ１−６アルキル、 （４）Ｃ１−６アルコキシ、 （５）Ｃ１−６アルキルチオ、 （６）ＣＮ、 （７）ＣＦ３、 （８）Ｎ３、 （９）−Ｃ（Ｒ５）（Ｒ６）−ＯＨ、 （１０）−Ｃ（Ｒ５）（Ｒ６）−Ｏ−Ｃ１−４アルキ
    ル、及び （１１）Ｃ１−６フルオロアルキルからなる群から選択
    される）であり、Ｒ４は、 （ａ）水素、 （ｂ）Ｃ１−１０アルキル、 （ｃ）Ｃ１−１０アルコキシ、 （ｄ）Ｃ１−１０アルキルチオ、 （ｅ）−ＯＨ、 （ｆ）−ＯＣＯＲ７、 （ｇ）−ＳＨ、 （ｈ）−ＳＣＯＲ７、 （ｉ）−ＯＣＯ２Ｒ８、 （ｊ）−ＳＣＯ２Ｒ８、 （ｋ）ＯＣＯＮ（Ｒ７）２、 （ｌ）ＳＣＯＮ（Ｒ７）２、及び （ｍ）Ｃ１−６フルオロアルキルであるか又はＲ３とＲ
    ４とは、それらが結合している炭素と一緒に、３、４、
    ５、６又は７個の原子の飽和単環式炭素環を形成し、Ｒ
    ５及びＲ６は、それぞれ独立に、 （ａ）水素、及び（ｂ）Ｃ１−１０アルキルからなる群
    から選択されるか又はＲ５とＲ６とは、それらが結合し
    ている原子と一緒に、３、４、５、６又は７個の原子の
    飽和単環式環を形成し、各Ｒ７は独立に、 （ａ）水素、 （ｂ）Ｃ１−６アルキル、 （ｃ）フェニル又はモノ置換フェニル（但し、置換基
    は、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ
    １−６アルキルチオ、ＣＮ又はＣＦ３であってよい）、
    及び （ｄ）ベンジル又はモノ置換ベンジル（但し、置換基
    は、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ
    １−６アルキルチオ、ＣＮ又はＣＦ３であってよい）か
    らなる群から選択されるか又は２個のＲ７基は、それら
    が結合している窒素と一緒に、任意に追加のＯ、Ｓ若し
    くはＮＲ５を含有する、５、６若しくは７個の原子の飽
    和単環式環を形成し、各Ｒ８は独立に、 （ａ）Ｃ１−６アルキル、 （ｂ）フェニル又はモノ置換フェニル（但し、置換基
    は、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ
    １−６アルキルチオ、ＣＮ又はＣＦ３であってよい）、
    及び （ｃ）ベンジル又はモノ置換ベンジル（但し、置換基
    は、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ
    １−６アルキルチオ、ＣＮ又はＣＦ３であってよい）か
    らなる群から選択され、Ｒ１６及びＲ１７は、独立に、 （ａ）水素、 （ｂ）Ｃ１−１０アルキル、 （ｃ）Ｃ１−１０アルカン酸、 （ｄ）Ｃ１−１０アルキルアミン、 （ｅ）フェニル又はモノ置換フェニル（但し、置換基
    は、ハロ、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ１−１０アルコキ
    シ、Ｃ１−１０アルキルチオ、Ｃ１−１０アルカン酸、
    Ｃ１−１０アルキルアミン、ＣＮ、ＣＯ２Ｈ又はＣＦ３
    である）、及び （ｆ）ベンジル又はモノ置換ベンジル（但し、置換基
    は、ハロ、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ１−１０アルコキ
    シ、Ｃ１−１０アルキルチオ、Ｃ１−１０アルカン酸、
    Ｃ１−１０アルキルアミン、ＣＮ、ＣＯ２Ｈ又はＣＦ３
    である）からなる群から選択されるか又はＲ１６及びＲ
    １７は、それらが結合している窒素と一緒に、任意に追
    加のＯ、Ｓ若しくはＮＲ５を含有する、５、６若しくは
    ７個の原子の飽和単環式環を形成する。］
  44. 【請求項４４】 Ｒ１が、 （ａ）ＳＯ２ＣＨ３、 （ｂ）ＳＯ２ＮＲ１６Ｒ１７、及び （ｃ）Ｓ（Ｏ）（ＮＨ）ＮＨ２ からなる群から選択さ
    れ、Ｒ３が、水素、Ｃ１−６アルキル、ＣＨ２ＯＲ７、
    ＣＮ、ＣＨ２ＣＮ、Ｃ１−４フルオロアルキル、Ｆ、Ｃ
    ＯＮ（Ｒ７）２、モノ−若しくはジ−置換フェニル、モ
    ノ−若しくはジ−置換ベンジル、モノ−若しくはジ−置
    換ヘテロアリール又はモノ−若しくはジ−置換ヘテロア
    リールメチル（但し、置換基は、 （１）水素、 （２）ハロ、 （３）Ｃ１−４アルキル、 （４）Ｃ１−４アルコキシ、 （５）Ｃ１−４アルキルチオ、 （６）ＣＮ、 （７）ＣＦ３、及び （８）−Ｃ（Ｒ５）（Ｒ６）−ＯＨ、からなる群から選
    択される）であり、そしてＲ４が、 （ａ）水素、 （ｂ）Ｃ１−６アルキル、 （ｃ）Ｃ１−６アルコキシ、 （ｄ）Ｃ１−６アルキルチオ、 （ｅ）−ＯＨ、 （ｆ）−ＯＣＯＲ７、 （ｇ）−ＳＣＯＲ７、 （ｈ）−ＯＣＯ２Ｒ８、及び （ｉ）−ＳＣＯ２Ｒ８、であるか又はＲ３とＲ４とは、
    それらが結合している炭素と一緒に、３、４、５、６又
    は７個の原子の飽和単環式炭素環を形成し、Ｒ５及びＲ
    ６が、それぞれ独立に、 （ａ）水素、及び（ｂ）Ｃ１−６アルキルからなる群か
    ら選択されるか又はＲ５とＲ６とは、それらが結合して
    いる原子と一緒に、３、４、５、６又は７個の原子の飽
    和単環式環を形成し、各Ｒ７が独立に、 （ａ）水素、 （ｂ）Ｃ１−４アルキル、 （ｃ）フェニル又はモノ置換フェニル（但し、置換基
    は、ハロ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ
    １−４アルキルチオ、ＣＮ又はＣＦ３であってよい）、
    及び （ｄ）ベンジル又はモノ置換ベンジル（但し、置換基
    は、ハロ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ
    １−４アルキルチオ、ＣＮ又はＣＦ３であってよい）か
    らなる群から選択され、各Ｒ８が独立に、 （ａ）Ｃ１−４アルキル、 （ｂ）フェニル又はモノ置換フェニル（但し、置換基
    は、ハロ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ
    １−４アルキルチオ、ＣＮ又はＣＦ３であってよい）、
    及び （ｃ）ベンジル又はモノ置換ベンジル（但し、置換基
    は、ハロ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ
    １−４アルキルチオ、ＣＮ又はＣＦ３であってよい）か
    らなる群から選択され、Ｒ１６及びＲ１７が、独立に、 （ａ）水素、 （ｂ）Ｃ１−６アルキル、 （ｃ）Ｃ１−６アルカン酸、 （ｄ）Ｃ１−６アルキルアミン、 （ｅ）フェニル又はモノ置換フェニル（但し、置換基
    は、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ
    １−６アルキルチオ、Ｃ１−６アルカン酸、Ｃ１ −６ア
    ルキルアミン、ＣＮ、ＣＯ２Ｈ又はＣＦ３である）、及
    び （ｆ）ベンジル又はモノ置換ベンジル（但し、置換基
    は、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ
    １−６アルキルチオ、Ｃ１−６アルカン酸、Ｃ１ −６ア
    ルキルアミン、ＣＮ、ＣＯ２Ｈ又はＣＦ３である）から
    なる群から選択される、請求の範囲第４３項記載の化合
    物。
  45. 【請求項４５】 Ｒ１が、 （ａ）ＳＯ２ＣＨ３、及び（ｂ）ＳＯ２ＮＲ１６Ｒ１７
    からなる群から選択され、Ｒ３が、水素、Ｃ１−６アル
    キル、ＣＨ２ＯＲ７、ＣＮ、ＣＨ２ＣＮ、Ｃ１−４フル
    オロアルキル、Ｆ、モノ−若しくはジ−置換フェニル、
    モノ−若しくはジ−置換ベンジル、モノ−若しくはジ−
    置換ヘテロアリール又はモノ−若しくはジ−置換ヘテロ
    アリールメチル（但し、置換基は、 （１）水素、 （２）ハロ、 （３）Ｃ１−３アルキル、 （４）Ｃ１−３アルコキシ、 （５）Ｃ１−３アルキルチオ、 （６）ＣＮ、及び （７）ＣＦ３ からなる群から選択される）であり、そし
    てＲ４が、 （ａ）水素、 （ｂ）Ｃ１−３アルキル、 （ｃ）Ｃ１−３アルコキシ、 （ｄ）Ｃ１−３アルキルチオ、及び （ｅ）−ＯＨからなる群から選択される、請求の範囲第
    ４３項記載の化合物。
  46. 【請求項４６】 Ｘは、 （ａ）Ｏ、 （ｂ）Ｓ、 （ｃ）ＮＨ、 （ｄ）Ｎ（ＣＨ３）、 （ｅ）ＣＨ２、 （ｆ）ＣＨＯＨ及び （ｇ）Ｃ（Ｏ）からなる群から選択され、Ｙは、 （ａ）Ｏ、 （ｂ）ＣＨ２、からなる群から選択され、Ｒ１は、ＣＨ
    ３であり、Ｒ２は、フェニル、アルキル、シクロアリ
    ル、ピリジル、ナフチル、イソキノリニル、キノリニ
    ル、ベンゾチオフェニル、フラノチオフェニル、ベンゾ
    コ゜ロリル、チアジアゾリル、チチアゾリル、ピペリジ
    ニル、ベンゾピリミジニル、ベンゾチアゾリル、及びベ
    ンゾシクロペンチル（これらは、場合により、ハロ、ア
    リル、シクロアリル、ニトロ、アミノ及びヒドロキシア
    リル基でされていてもよい）からなる群から選択され、
    Ｒ３は、水素、ヒドロキシル、メトキシ、エチル、プロ
    ピル、シフルオロエチル、シクロプロピルメチルであ
    り、Ｒ４は、水素又はメチルであり、又はＲ３とＲ４と
    は、それらが結合しているスピロ・シクロペンチルであ
    り、Ｒ９及びＲ１０は、結合してオキソである、請求の
    範囲第１項記載の化合物。
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