PL188918B1 - Pochodne furanonu i cyklopentenonu, kompozycja farmaceutyczna oraz zastosowanie pochodnych furanonulub cyklopentenonu - Google Patents
Pochodne furanonu i cyklopentenonu, kompozycja farmaceutyczna oraz zastosowanie pochodnych furanonulub cyklopentenonuInfo
- Publication number
- PL188918B1 PL188918B1 PL96326203A PL32620396A PL188918B1 PL 188918 B1 PL188918 B1 PL 188918B1 PL 96326203 A PL96326203 A PL 96326203A PL 32620396 A PL32620396 A PL 32620396A PL 188918 B1 PL188918 B1 PL 188918B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- furan
- phenyl
- methylsulfonyl
- dimethyl
- methyl
- Prior art date
Links
- -1 methylsulphonyl Chemical group 0.000 title claims description 104
- 239000003255 cyclooxygenase 2 inhibitor Substances 0.000 title claims description 6
- 229940111134 coxibs Drugs 0.000 title claims description 5
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 267
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 34
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 28
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 27
- 125000000008 (C1-C10) alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 25
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 23
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims abstract description 21
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 claims abstract description 13
- 125000000027 (C1-C10) alkoxy group Chemical group 0.000 claims abstract description 11
- 125000002733 (C1-C6) fluoroalkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 8
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 8
- 125000003709 fluoroalkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 8
- JCXJVPUVTGWSNB-UHFFFAOYSA-N Nitrogen dioxide Chemical compound O=[N]=O JCXJVPUVTGWSNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 6
- MDFFNEOEWAXZRQ-UHFFFAOYSA-N aminyl Chemical compound [NH2] MDFFNEOEWAXZRQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 6
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims abstract description 6
- 229910006074 SO2NH2 Inorganic materials 0.000 claims abstract description 5
- BZKFMUIJRXWWQK-UHFFFAOYSA-N Cyclopentenone Chemical class O=C1CCC=C1 BZKFMUIJRXWWQK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 4
- 125000000565 sulfonamide group Chemical group 0.000 claims abstract 3
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 claims description 50
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 38
- 230000000694 effects Effects 0.000 claims description 20
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 20
- 125000004170 methylsulfonyl group Chemical group [H]C([H])([H])S(*)(=O)=O 0.000 claims description 19
- 108010037464 Cyclooxygenase 1 Proteins 0.000 claims description 16
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 16
- 102000004005 Prostaglandin-endoperoxide synthases Human genes 0.000 claims description 15
- 108090000459 Prostaglandin-endoperoxide synthases Proteins 0.000 claims description 15
- 229940021182 non-steroidal anti-inflammatory drug Drugs 0.000 claims description 15
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 14
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 14
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 13
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 13
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 13
- PBZHVTZQMBGKMT-UHFFFAOYSA-N 4-phenyl-2h-furan-5-one Chemical compound O=C1OCC=C1C1=CC=CC=C1 PBZHVTZQMBGKMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 claims description 12
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 claims description 12
- IOJUPLGTWVMSFF-UHFFFAOYSA-N benzothiazole Chemical group C1=CC=C2SC=NC2=C1 IOJUPLGTWVMSFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 241000700159 Rattus Species 0.000 claims description 11
- FCEHBMOGCRZNNI-UHFFFAOYSA-N 1-benzothiophene Chemical group C1=CC=C2SC=CC2=C1 FCEHBMOGCRZNNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 claims description 10
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical group [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 108010037462 Cyclooxygenase 2 Proteins 0.000 claims description 9
- 102100038280 Prostaglandin G/H synthase 2 Human genes 0.000 claims description 9
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 9
- OEUFTIBZEDUUCK-UHFFFAOYSA-N 5,5-dimethyl-4-(4-methylsulfonylphenyl)-3-phenoxyfuran-2-one Chemical compound C=1C=C(S(C)(=O)=O)C=CC=1C=1C(C)(C)OC(=O)C=1OC1=CC=CC=C1 OEUFTIBZEDUUCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 8
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 claims description 7
- 239000002158 endotoxin Substances 0.000 claims description 7
- 125000002619 bicyclic group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000003392 indanyl group Chemical group C1(CCC2=CC=CC=C12)* 0.000 claims description 6
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 claims description 6
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 6
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 claims description 6
- 239000000041 non-steroidal anti-inflammatory agent Substances 0.000 claims description 6
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 claims description 6
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 claims description 6
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 claims description 6
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 claims description 6
- VGLWOZUXEPKTLV-UHFFFAOYSA-N 3-(2,4-difluorophenoxy)-5,5-dimethyl-4-(4-methylsulfonylphenyl)furan-2-one Chemical compound C=1C=C(S(C)(=O)=O)C=CC=1C=1C(C)(C)OC(=O)C=1OC1=CC=C(F)C=C1F VGLWOZUXEPKTLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- OKKGDLZWFJTBDJ-UHFFFAOYSA-N 3-(3,4-difluorophenoxy)-5,5-dimethyl-4-(4-methylsulfonylphenyl)furan-2-one Chemical compound C=1C=C(S(C)(=O)=O)C=CC=1C=1C(C)(C)OC(=O)C=1OC1=CC=C(F)C(F)=C1 OKKGDLZWFJTBDJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- NSOLEUGGZJTHNS-UHFFFAOYSA-N 3-(3-fluorophenoxy)-5,5-dimethyl-4-(4-methylsulfonylphenyl)furan-2-one Chemical compound C=1C=C(S(C)(=O)=O)C=CC=1C=1C(C)(C)OC(=O)C=1OC1=CC=CC(F)=C1 NSOLEUGGZJTHNS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 241000282412 Homo Species 0.000 claims description 5
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 claims description 5
- 125000003386 piperidinyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 150000003180 prostaglandins Chemical class 0.000 claims description 5
- XJWSIWJICISLID-UHFFFAOYSA-N 3-cyclohexyloxy-5,5-dimethyl-4-(4-methylsulfonylphenyl)furan-2-one Chemical compound C=1C=C(S(C)(=O)=O)C=CC=1C=1C(C)(C)OC(=O)C=1OC1CCCCC1 XJWSIWJICISLID-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- KLKVIJCBPREUPJ-UHFFFAOYSA-N 4-(4-methylsulfonylphenyl)-2h-furan-5-one Chemical compound C1=CC(S(=O)(=O)C)=CC=C1C1=CCOC1=O KLKVIJCBPREUPJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- KYNSBQPICQTCGU-UHFFFAOYSA-N Benzopyrane Chemical group C1=CC=C2C=CCOC2=C1 KYNSBQPICQTCGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 claims description 4
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 4
- 150000002241 furanones Chemical class 0.000 claims description 4
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 claims description 4
- 229940127293 prostanoid Drugs 0.000 claims description 4
- 150000003814 prostanoids Chemical class 0.000 claims description 4
- MEZLBLOYRFMPAC-UHFFFAOYSA-N 2-(3,4-difluorophenoxy)-3-(4-methylsulfonylphenyl)cyclopent-2-en-1-one Chemical compound C1=CC(S(=O)(=O)C)=CC=C1C(CCC1=O)=C1OC1=CC=C(F)C(F)=C1 MEZLBLOYRFMPAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- BXKQWMSQWNZDTH-UHFFFAOYSA-N 5,5-dimethyl-4-(4-methylsulfonylphenyl)-3-pyridin-2-yloxyfuran-2-one Chemical compound C=1C=C(S(C)(=O)=O)C=CC=1C=1C(C)(C)OC(=O)C=1OC1=CC=CC=N1 BXKQWMSQWNZDTH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 208000005171 Dysmenorrhea Diseases 0.000 claims description 3
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 claims description 3
- 230000000740 bleeding effect Effects 0.000 claims description 3
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 3
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 3
- 230000004044 response Effects 0.000 claims description 3
- 125000006273 (C1-C3) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- SSUJSRHMLFBGKA-UHFFFAOYSA-N 3-(4-chlorophenoxy)-5,5-dimethyl-4-(4-methylsulfonylphenyl)furan-2-one Chemical compound C=1C=C(S(C)(=O)=O)C=CC=1C=1C(C)(C)OC(=O)C=1OC1=CC=C(Cl)C=C1 SSUJSRHMLFBGKA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- MTPQCSUYJXVPPH-UHFFFAOYSA-N 3-(4-fluorophenoxy)-5,5-dimethyl-4-(4-methylsulfonylphenyl)furan-2-one Chemical compound C=1C=C(S(C)(=O)=O)C=CC=1C=1C(C)(C)OC(=O)C=1OC1=CC=C(F)C=C1 MTPQCSUYJXVPPH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- PQYQDILXYJVMIB-UHFFFAOYSA-N 3-(5-chloropyridin-3-yl)oxy-5,5-dimethyl-4-(4-methylsulfonylphenyl)furan-2-one Chemical compound C=1C=C(S(C)(=O)=O)C=CC=1C=1C(C)(C)OC(=O)C=1OC1=CN=CC(Cl)=C1 PQYQDILXYJVMIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 claims description 2
- 206010065687 Bone loss Diseases 0.000 claims description 2
- 206010013935 Dysmenorrhoea Diseases 0.000 claims description 2
- 208000010412 Glaucoma Diseases 0.000 claims description 2
- 208000001132 Osteoporosis Diseases 0.000 claims description 2
- 241001494479 Pecora Species 0.000 claims description 2
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 claims description 2
- 238000011161 development Methods 0.000 claims description 2
- 230000006698 induction Effects 0.000 claims description 2
- 125000006216 methylsulfinyl group Chemical group [H]C([H])([H])S(*)=O 0.000 claims description 2
- 125000002572 propoxy group Chemical group [*]OC([H])([H])C(C([H])([H])[H])([H])[H] 0.000 claims description 2
- 230000016160 smooth muscle contraction Effects 0.000 claims description 2
- HHVIBTZHLRERCL-UHFFFAOYSA-N sulfonyldimethane Chemical class CS(C)(=O)=O HHVIBTZHLRERCL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 claims 4
- 239000005556 hormone Substances 0.000 claims 4
- 102100038277 Prostaglandin G/H synthase 1 Human genes 0.000 claims 3
- 239000003350 kerosene Substances 0.000 claims 3
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 claims 2
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 claims 2
- 208000036029 Uterine contractions during pregnancy Diseases 0.000 claims 2
- 230000000202 analgesic effect Effects 0.000 claims 2
- 230000001754 anti-pyretic effect Effects 0.000 claims 2
- 239000003102 growth factor Substances 0.000 claims 2
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 claims 2
- 229940094443 oxytocics prostaglandins Drugs 0.000 claims 2
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 claims 2
- FZYAFLPJDVKKQI-KRWDZBQOSA-N (5s)-5-ethyl-5-methyl-4-(4-methylsulfonylphenyl)-3-propan-2-yloxyfuran-2-one Chemical compound CC[C@]1(C)OC(=O)C(OC(C)C)=C1C1=CC=C(S(C)(=O)=O)C=C1 FZYAFLPJDVKKQI-KRWDZBQOSA-N 0.000 claims 1
- JPWYHHBGIBBALT-UHFFFAOYSA-N 2-(3,5-difluorophenoxy)-3-(4-methylsulfonylphenyl)cyclopent-2-en-1-one Chemical compound C1=CC(S(=O)(=O)C)=CC=C1C(CCC1=O)=C1OC1=CC(F)=CC(F)=C1 JPWYHHBGIBBALT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- OPUNJHWLVLIRBS-UHFFFAOYSA-N 3-(3,4-difluorobenzoyl)-5,5-dimethyl-4-(4-methylsulfonylphenyl)furan-2-one Chemical compound C=1C=C(S(C)(=O)=O)C=CC=1C=1C(C)(C)OC(=O)C=1C(=O)C1=CC=C(F)C(F)=C1 OPUNJHWLVLIRBS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- ROCYHXLINRXWJW-UHFFFAOYSA-N 3-(3,5-difluorophenyl)sulfanyl-5,5-dimethyl-4-(4-methylsulfonylphenyl)furan-2-one Chemical compound C=1C=C(S(C)(=O)=O)C=CC=1C=1C(C)(C)OC(=O)C=1SC1=CC(F)=CC(F)=C1 ROCYHXLINRXWJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- HFLBVHGFPPEJBA-UHFFFAOYSA-N 3-(4-methylsulfonylphenyl)-2-phenoxycyclopent-2-en-1-one Chemical compound C1=CC(S(=O)(=O)C)=CC=C1C(CCC1=O)=C1OC1=CC=CC=C1 HFLBVHGFPPEJBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- XCNHDBDVIVAJHX-UHFFFAOYSA-N 3-(5-bromopyridin-2-yl)oxy-5,5-dimethyl-4-(4-methylsulfonylphenyl)furan-2-one Chemical compound C=1C=C(S(C)(=O)=O)C=CC=1C=1C(C)(C)OC(=O)C=1OC1=CC=C(Br)C=N1 XCNHDBDVIVAJHX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- VRNJUSJNNZDCAE-UHFFFAOYSA-N 3-(5-chloropyridin-2-yl)oxy-5,5-dimethyl-4-(4-methylsulfonylphenyl)furan-2-one Chemical compound C=1C=C(S(C)(=O)=O)C=CC=1C=1C(C)(C)OC(=O)C=1OC1=CC=C(Cl)C=N1 VRNJUSJNNZDCAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- QCJZLPOAJAGFAN-UHFFFAOYSA-N 3-isoquinolin-3-yloxy-5,5-dimethyl-4-(4-methylsulfonylphenyl)furan-2-one Chemical compound CC1(C)OC(=O)C(OC=2N=CC3=CC=CC=C3C=2)=C1C1=CC=C(S(C)(=O)=O)C=C1 QCJZLPOAJAGFAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- PKQPUPUJODZQEI-UHFFFAOYSA-N 4-(2,2,2-trifluoroethyl)-2h-furan-5-one Chemical compound FC(F)(F)CC1=CCOC1=O PKQPUPUJODZQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- DDTCKPDYMNJNGL-UHFFFAOYSA-N 4-(4-methylsulfonylphenyl)-3-phenoxy-1-oxaspiro[4.4]non-3-en-2-one Chemical compound C1=CC(S(=O)(=O)C)=CC=C1C(C1(CCCC1)OC1=O)=C1OC1=CC=CC=C1 DDTCKPDYMNJNGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- GGPKVHLOTGDVJV-UHFFFAOYSA-N 4-(4-methylsulfonylphenyl)-3-phenylsulfanyl-1-oxaspiro[4.4]non-3-en-2-one Chemical compound C1=CC(S(=O)(=O)C)=CC=C1C(C1(CCCC1)OC1=O)=C1SC1=CC=CC=C1 GGPKVHLOTGDVJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- JLZZJXWAOXNIII-UHFFFAOYSA-N 5,5-dimethyl-3-(4-methylsulfonylphenyl)furan-2-one Chemical compound CC1(C)OC(=O)C(C=2C=CC(=CC=2)S(C)(=O)=O)=C1 JLZZJXWAOXNIII-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- RJSHDZXWIHIJBI-UHFFFAOYSA-N 5,5-dimethyl-3-(n-methylanilino)-4-(4-methylsulfonylphenyl)furan-2-one Chemical compound C=1C=CC=CC=1N(C)C(C(OC1(C)C)=O)=C1C1=CC=C(S(C)(=O)=O)C=C1 RJSHDZXWIHIJBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- ONJHHYBWKLDIFI-UHFFFAOYSA-N 5,5-dimethyl-4-(4-methylsulfonylphenyl)-3-propan-2-yloxyfuran-2-one Chemical compound CC1(C)OC(=O)C(OC(C)C)=C1C1=CC=C(S(C)(=O)=O)C=C1 ONJHHYBWKLDIFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N Aspirin Chemical compound CC(=O)OC1=CC=CC=C1C(O)=O BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 claims 1
- 208000027004 Eosinophilic disease Diseases 0.000 claims 1
- 241000287828 Gallus gallus Species 0.000 claims 1
- 206010059024 Gastrointestinal toxicity Diseases 0.000 claims 1
- 241000208202 Linaceae Species 0.000 claims 1
- 235000004431 Linum usitatissimum Nutrition 0.000 claims 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims 1
- 208000006399 Premature Obstetric Labor Diseases 0.000 claims 1
- 206010036600 Premature labour Diseases 0.000 claims 1
- 229960001138 acetylsalicylic acid Drugs 0.000 claims 1
- 230000001093 anti-cancer Effects 0.000 claims 1
- 239000002221 antipyretic Substances 0.000 claims 1
- 230000017531 blood circulation Effects 0.000 claims 1
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 claims 1
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 claims 1
- 235000013330 chicken meat Nutrition 0.000 claims 1
- 230000001079 digestive effect Effects 0.000 claims 1
- 210000002249 digestive system Anatomy 0.000 claims 1
- FULAPETWGIGNMT-UHFFFAOYSA-N firocoxib Chemical compound C=1C=C(S(C)(=O)=O)C=CC=1C=1C(C)(C)OC(=O)C=1OCC1CC1 FULAPETWGIGNMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 231100000414 gastrointestinal toxicity Toxicity 0.000 claims 1
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 claims 1
- 239000003226 mitogen Substances 0.000 claims 1
- 230000035790 physiological processes and functions Effects 0.000 claims 1
- 208000026440 premature labor Diseases 0.000 claims 1
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 210000005227 renal system Anatomy 0.000 claims 1
- 210000001625 seminal vesicle Anatomy 0.000 claims 1
- 201000010653 vesiculitis Diseases 0.000 claims 1
- RHDGNLCLDBVESU-UHFFFAOYSA-N but-3-en-4-olide Chemical compound O=C1CC=CO1 RHDGNLCLDBVESU-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 3
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 abstract 2
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 244
- 238000000034 method Methods 0.000 description 184
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 156
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 146
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 132
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 126
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 117
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 112
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 109
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 99
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 95
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 69
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 68
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 68
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 63
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 59
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 58
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 55
- 229910001868 water Inorganic materials 0.000 description 55
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 45
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 45
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Natural products CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 43
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 43
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 42
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 42
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 41
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 41
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 40
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 40
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 39
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 37
- YZXBAPSDXZZRGB-DOFZRALJSA-N arachidonic acid Chemical compound CCCCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCC(O)=O YZXBAPSDXZZRGB-DOFZRALJSA-N 0.000 description 36
- 239000002585 base Substances 0.000 description 36
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 35
- 150000002596 lactones Chemical class 0.000 description 34
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 34
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 34
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 30
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 30
- 239000000047 product Substances 0.000 description 28
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 26
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 25
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 24
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 22
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 21
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 20
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 19
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 19
- 229960000549 4-dimethylaminophenol Drugs 0.000 description 18
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 229940114079 arachidonic acid Drugs 0.000 description 18
- 235000021342 arachidonic acid Nutrition 0.000 description 18
- XEYBRNLFEZDVAW-ARSRFYASSA-N dinoprostone Chemical compound CCCCC[C@H](O)\C=C\[C@H]1[C@H](O)CC(=O)[C@@H]1C\C=C/CCCC(O)=O XEYBRNLFEZDVAW-ARSRFYASSA-N 0.000 description 18
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 18
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 17
- 229960002986 dinoprostone Drugs 0.000 description 17
- XEYBRNLFEZDVAW-UHFFFAOYSA-N prostaglandin E2 Natural products CCCCCC(O)C=CC1C(O)CC(=O)C1CC=CCCCC(O)=O XEYBRNLFEZDVAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 17
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 17
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 16
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 16
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 14
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 14
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N pyridine Substances C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 14
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 14
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical class [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 102000010906 Cyclooxygenase 1 Human genes 0.000 description 13
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 13
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 13
- PIOZZBNFRIZETM-UHFFFAOYSA-L magnesium;2-carbonoperoxoylbenzoic acid;2-oxidooxycarbonylbenzoate Chemical compound [Mg+2].OOC(=O)C1=CC=CC=C1C([O-])=O.OOC(=O)C1=CC=CC=C1C([O-])=O PIOZZBNFRIZETM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 13
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 13
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 13
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 12
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 12
- 239000012981 Hank's balanced salt solution Substances 0.000 description 11
- 239000007832 Na2SO4 Substances 0.000 description 11
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 10
- QAEDZJGFFMLHHQ-UHFFFAOYSA-N trifluoroacetic anhydride Chemical compound FC(F)(F)C(=O)OC(=O)C(F)(F)F QAEDZJGFFMLHHQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 10
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 9
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N carbonic acid Chemical class OC(O)=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 9
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 9
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 9
- 229940088598 enzyme Drugs 0.000 description 9
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 9
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 9
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K aluminium trichloride Chemical compound Cl[Al](Cl)Cl VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 8
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 8
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 8
- 210000002683 foot Anatomy 0.000 description 8
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 8
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 8
- LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M sodium nitrite Chemical compound [Na+].[O-]N=O LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 8
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 8
- 229920000742 Cotton Polymers 0.000 description 7
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 7
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 7
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 7
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N n-Butyllithium Substances [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 7
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 7
- WNEODWDFDXWOLU-QHCPKHFHSA-N 3-[3-(hydroxymethyl)-4-[1-methyl-5-[[5-[(2s)-2-methyl-4-(oxetan-3-yl)piperazin-1-yl]pyridin-2-yl]amino]-6-oxopyridin-3-yl]pyridin-2-yl]-7,7-dimethyl-1,2,6,8-tetrahydrocyclopenta[3,4]pyrrolo[3,5-b]pyrazin-4-one Chemical compound C([C@@H](N(CC1)C=2C=NC(NC=3C(N(C)C=C(C=3)C=3C(=C(N4C(C5=CC=6CC(C)(C)CC=6N5CC4)=O)N=CC=3)CO)=O)=CC=2)C)N1C1COC1 WNEODWDFDXWOLU-QHCPKHFHSA-N 0.000 description 6
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical class [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 6
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 6
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 6
- 210000003743 erythrocyte Anatomy 0.000 description 6
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 6
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 6
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 6
- JMMWKPVZQRWMSS-UHFFFAOYSA-N isopropyl acetate Chemical compound CC(C)OC(C)=O JMMWKPVZQRWMSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229920006008 lipopolysaccharide Polymers 0.000 description 6
- XKBGEWXEAPTVCK-UHFFFAOYSA-M methyltrioctylammonium chloride Chemical compound [Cl-].CCCCCCCC[N+](C)(CCCCCCCC)CCCCCCCC XKBGEWXEAPTVCK-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 6
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 6
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 6
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 6
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 6
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HNKJADCVZUBCPG-UHFFFAOYSA-N thioanisole Chemical compound CSC1=CC=CC=C1 HNKJADCVZUBCPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 2-amino-2-(hydroxymethyl)propane-1,3-diol;hydron;chloride Chemical compound Cl.OCC(N)(CO)CO QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- 229910021591 Copper(I) chloride Inorganic materials 0.000 description 5
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 5
- UCKMPCXJQFINFW-UHFFFAOYSA-N Sulphide Chemical compound [S-2] UCKMPCXJQFINFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 5
- OXBLHERUFWYNTN-UHFFFAOYSA-M copper(I) chloride Chemical compound [Cu]Cl OXBLHERUFWYNTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I dipotassium trisodium dihydrogen phosphate hydrogen phosphate dichloride Chemical compound P(=O)(O)(O)[O-].[K+].P(=O)(O)([O-])[O-].[Na+].[Na+].[Cl-].[K+].[Cl-].[Na+] LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I 0.000 description 5
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 5
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 5
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 5
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 5
- DLEDOFVPSDKWEF-UHFFFAOYSA-N lithium butane Chemical compound [Li+].CCC[CH2-] DLEDOFVPSDKWEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 125000002816 methylsulfanyl group Chemical group [H]C([H])([H])S[*] 0.000 description 5
- 239000012038 nucleophile Substances 0.000 description 5
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 5
- 239000002953 phosphate buffered saline Substances 0.000 description 5
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 5
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 5
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 5
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- XIIOFHFUYBLOLW-UHFFFAOYSA-N selpercatinib Chemical compound OC(COC=1C=C(C=2N(C=1)N=CC=2C#N)C=1C=NC(=CC=1)N1CC2N(C(C1)C2)CC=1C=NC(=CC=1)OC)(C)C XIIOFHFUYBLOLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 5
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 5
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-1-yl]ethanesulfonic acid Chemical compound OCC[NH+]1CCN(CCS([O-])(=O)=O)CC1 JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 208000012895 Gastric disease Diseases 0.000 description 4
- 239000007995 HEPES buffer Substances 0.000 description 4
- QIGBRXMKCJKVMJ-UHFFFAOYSA-N Hydroquinone Chemical compound OC1=CC=C(O)C=C1 QIGBRXMKCJKVMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N Methylamine Chemical compound NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000012425 OXONE® Substances 0.000 description 4
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000001242 acetic acid derivatives Chemical class 0.000 description 4
- 206010006007 bone sarcoma Diseases 0.000 description 4
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WIKQEUJFZPCFNJ-UHFFFAOYSA-N carbonic acid;silver Chemical compound [Ag].[Ag].OC(O)=O WIKQEUJFZPCFNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 4
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 4
- 239000007859 condensation product Substances 0.000 description 4
- DIOQZVSQGTUSAI-UHFFFAOYSA-N decane Chemical compound CCCCCCCCCC DIOQZVSQGTUSAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 4
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 4
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 4
- 239000002024 ethyl acetate extract Substances 0.000 description 4
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 4
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 4
- 230000002550 fecal effect Effects 0.000 description 4
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 4
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 4
- 239000005414 inactive ingredient Substances 0.000 description 4
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N iron Substances [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 4
- HSZCZNFXUDYRKD-UHFFFAOYSA-M lithium iodide Chemical compound [Li+].[I-] HSZCZNFXUDYRKD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 150000002924 oxiranes Chemical class 0.000 description 4
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 4
- AQIXEPGDORPWBJ-UHFFFAOYSA-N pentan-3-ol Chemical compound CCC(O)CC AQIXEPGDORPWBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 4
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 4
- LKZMBDSASOBTPN-UHFFFAOYSA-L silver carbonate Substances [Ag].[O-]C([O-])=O LKZMBDSASOBTPN-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- KQTXIZHBFFWWFW-UHFFFAOYSA-L silver(I) carbonate Inorganic materials [Ag]OC(=O)O[Ag] KQTXIZHBFFWWFW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 4
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 4
- 235000010288 sodium nitrite Nutrition 0.000 description 4
- 208000018556 stomach disease Diseases 0.000 description 4
- 150000003457 sulfones Chemical class 0.000 description 4
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 4
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 4
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 4
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 4
- 125000004206 2,2,2-trifluoroethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C(F)(F)F 0.000 description 3
- SOQVBDSJEUFZMY-UHFFFAOYSA-N 2-(1-cyclopropylethoxy)acetic acid Chemical compound OC(=O)COC(C)C1CC1 SOQVBDSJEUFZMY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- BMUDPLZKKRQECS-UHFFFAOYSA-K 3-[18-(2-carboxyethyl)-8,13-bis(ethenyl)-3,7,12,17-tetramethylporphyrin-21,24-diid-2-yl]propanoic acid iron(3+) hydroxide Chemical compound [OH-].[Fe+3].[N-]1C2=C(C)C(CCC(O)=O)=C1C=C([N-]1)C(CCC(O)=O)=C(C)C1=CC(C(C)=C1C=C)=NC1=CC(C(C)=C1C=C)=NC1=C2 BMUDPLZKKRQECS-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 3
- NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 3-chloroperbenzoic acid Chemical compound OOC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- NDMZZQRNZFWMEZ-UHFFFAOYSA-N 5-bromo-1h-pyridin-2-one Chemical compound OC1=CC=C(Br)C=N1 NDMZZQRNZFWMEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KHBQMWCZKVMBLN-UHFFFAOYSA-N Benzenesulfonamide Chemical compound NS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 KHBQMWCZKVMBLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000699802 Cricetulus griseus Species 0.000 description 3
- IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N Ethylene oxide Chemical compound C1CO1 IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 101000605127 Homo sapiens Prostaglandin G/H synthase 2 Proteins 0.000 description 3
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 3
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 3
- LQZMLBORDGWNPD-UHFFFAOYSA-N N-iodosuccinimide Substances IN1C(=O)CCC1=O LQZMLBORDGWNPD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical class [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 3
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 3
- 230000023555 blood coagulation Effects 0.000 description 3
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 3
- FOCAUTSVDIKZOP-UHFFFAOYSA-N chloroacetic acid Chemical compound OC(=O)CCl FOCAUTSVDIKZOP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229940106681 chloroacetic acid Drugs 0.000 description 3
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 3
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 3
- 239000012954 diazonium Substances 0.000 description 3
- 150000001989 diazonium salts Chemical class 0.000 description 3
- UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N diisopropylamine Chemical compound CC(C)NC(C)C UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000005594 diketone group Chemical group 0.000 description 3
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 3
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 3
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 3
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 3
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 3
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 3
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 3
- 229940109738 hematin Drugs 0.000 description 3
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 3
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 3
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000003253 isopropoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(O*)C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 3
- 229940057995 liquid paraffin Drugs 0.000 description 3
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 3
- 239000004006 olive oil Substances 0.000 description 3
- 235000008390 olive oil Nutrition 0.000 description 3
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 description 3
- 230000036407 pain Effects 0.000 description 3
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 3
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 3
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 3
- IUBQJLUDMLPAGT-UHFFFAOYSA-N potassium bis(trimethylsilyl)amide Chemical compound C[Si](C)(C)N([K])[Si](C)(C)C IUBQJLUDMLPAGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ASAXRKSDVDALDT-UHFFFAOYSA-N propan-2-yl 2,2,2-trifluoroacetate Chemical compound CC(C)OC(=O)C(F)(F)F ASAXRKSDVDALDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000003127 radioimmunoassay Methods 0.000 description 3
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 3
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 3
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 3
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 3
- 229940124530 sulfonamide Drugs 0.000 description 3
- 150000003456 sulfonamides Chemical class 0.000 description 3
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 3
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 3
- CIHOLLKRGTVIJN-UHFFFAOYSA-N tert‐butyl hydroperoxide Chemical compound CC(C)(C)OO CIHOLLKRGTVIJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 3
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 3
- HZDNNJABYXNPPV-UHFFFAOYSA-N (2-chloro-2-oxoethyl) acetate Chemical compound CC(=O)OCC(Cl)=O HZDNNJABYXNPPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SODPIMGUZLOIPE-UHFFFAOYSA-N (4-chlorophenoxy)acetic acid Chemical compound OC(=O)COC1=CC=C(Cl)C=C1 SODPIMGUZLOIPE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- YEUYZNNBXLMFCW-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-4-methylsulfanylbenzene Chemical compound CSC1=CC=C(Br)C=C1 YEUYZNNBXLMFCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 1-palmitoyl-2-arachidonoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCC IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 0.000 description 2
- CNIIGCLFLJGOGP-UHFFFAOYSA-N 2-(1-naphthalenylmethyl)-4,5-dihydro-1H-imidazole Chemical compound C=1C=CC2=CC=CC=C2C=1CC1=NCCN1 CNIIGCLFLJGOGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UXGJQQXURDIXEB-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxy-2-methyl-1-(4-methylsulfonylphenyl)propan-1-one Chemical compound CC(C)(O)C(=O)C1=CC=C(S(C)(=O)=O)C=C1 UXGJQQXURDIXEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DGMOBVGABMBZSB-UHFFFAOYSA-N 2-methylpropanoyl chloride Chemical compound CC(C)C(Cl)=O DGMOBVGABMBZSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IXOFPUCWZCAFJX-UHFFFAOYSA-N 2-phenylethanethioic s-acid Chemical compound SC(=O)CC1=CC=CC=C1 IXOFPUCWZCAFJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GRFNBEZIAWKNCO-UHFFFAOYSA-N 3-pyridinol Chemical compound OC1=CC=CN=C1 GRFNBEZIAWKNCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YFCIFWOJYYFDQP-PTWZRHHISA-N 4-[3-amino-6-[(1S,3S,4S)-3-fluoro-4-hydroxycyclohexyl]pyrazin-2-yl]-N-[(1S)-1-(3-bromo-5-fluorophenyl)-2-(methylamino)ethyl]-2-fluorobenzamide Chemical compound CNC[C@@H](NC(=O)c1ccc(cc1F)-c1nc(cnc1N)[C@H]1CC[C@H](O)[C@@H](F)C1)c1cc(F)cc(Br)c1 YFCIFWOJYYFDQP-PTWZRHHISA-N 0.000 description 2
- CFKMVGJGLGKFKI-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-m-cresol Chemical compound CC1=CC(O)=CC=C1Cl CFKMVGJGLGKFKI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SZFUWUOHDRMCKD-UHFFFAOYSA-N 5-chloro-1h-pyridin-2-one Chemical compound OC1=CC=C(Cl)C=N1 SZFUWUOHDRMCKD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KLULSYPVWLJZAO-UHFFFAOYSA-N 5-fluoro-1h-pyridin-2-one Chemical compound OC1=CC=C(F)C=N1 KLULSYPVWLJZAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KVCOOWROABTXDJ-UHFFFAOYSA-N 6-chloropyridin-3-ol Chemical compound OC1=CC=C(Cl)N=C1 KVCOOWROABTXDJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N Aniline Chemical compound NC1=CC=CC=C1 PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000003911 Arachis Nutrition 0.000 description 2
- 244000105624 Arachis hypogaea Species 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- 241000282693 Cercopithecidae Species 0.000 description 2
- KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N Chlorine Chemical compound ClCl KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010053567 Coagulopathies Diseases 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 2
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 2
- QMMFVYPAHWMCMS-UHFFFAOYSA-N Dimethyl sulfide Chemical class CSC QMMFVYPAHWMCMS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 2
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 244000068988 Glycine max Species 0.000 description 2
- 235000010469 Glycine max Nutrition 0.000 description 2
- 229910004373 HOAc Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910004713 HPF6 Inorganic materials 0.000 description 2
- 208000032843 Hemorrhage Diseases 0.000 description 2
- 235000010643 Leucaena leucocephala Nutrition 0.000 description 2
- 240000007472 Leucaena leucocephala Species 0.000 description 2
- 239000002841 Lewis acid Substances 0.000 description 2
- 238000005684 Liebig rearrangement reaction Methods 0.000 description 2
- 208000008930 Low Back Pain Diseases 0.000 description 2
- 239000012359 Methanesulfonyl chloride Substances 0.000 description 2
- AFBPFSWMIHJQDM-UHFFFAOYSA-N N-methylaniline Chemical compound CNC1=CC=CC=C1 AFBPFSWMIHJQDM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NPKSPKHJBVJUKB-UHFFFAOYSA-N N-phenylglycine Chemical compound OC(=O)CNC1=CC=CC=C1 NPKSPKHJBVJUKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RSPISYXLHRIGJD-UHFFFAOYSA-N OOOO Chemical compound OOOO RSPISYXLHRIGJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010030113 Oedema Diseases 0.000 description 2
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 description 2
- OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N Pentane Chemical compound CCCCC OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 2
- ATUOYWHBWRKTHZ-UHFFFAOYSA-N Propane Chemical compound CCC ATUOYWHBWRKTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000282695 Saimiri Species 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 2
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 2
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 2
- HUCJFAOMUPXHDK-UHFFFAOYSA-N Xylometazoline Chemical compound CC1=CC(C(C)(C)C)=CC(C)=C1CC1=NCCN1 HUCJFAOMUPXHDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OZNQAUJKKFYVHT-UHFFFAOYSA-N [2-methyl-1-(4-methylsulfonylphenyl)-1-oxopropan-2-yl] 2-(2,4-difluorophenoxy)acetate Chemical compound C=1C=C(S(C)(=O)=O)C=CC=1C(=O)C(C)(C)OC(=O)COC1=CC=C(F)C=C1F OZNQAUJKKFYVHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 2
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 2
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 2
- 150000003927 aminopyridines Chemical class 0.000 description 2
- 125000004397 aminosulfonyl group Chemical group NS(=O)(=O)* 0.000 description 2
- 239000003146 anticoagulant agent Substances 0.000 description 2
- 229940127219 anticoagulant drug Drugs 0.000 description 2
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 2
- QCCDLTOVEPVEJK-UHFFFAOYSA-N benzyl methyl ketone Natural products CC(=O)CC1=CC=CC=C1 QCCDLTOVEPVEJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000000601 blood cell Anatomy 0.000 description 2
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 2
- AEILLAXRDHDKDY-UHFFFAOYSA-N bromomethylcyclopropane Chemical compound BrCC1CC1 AEILLAXRDHDKDY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 2
- RYYVLZVUVIJVGH-UHFFFAOYSA-N caffeine Chemical compound CN1C(=O)N(C)C(=O)C2=C1N=CN2C RYYVLZVUVIJVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000010216 calcium carbonate Nutrition 0.000 description 2
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 2
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 2
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 2
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 235000010418 carrageenan Nutrition 0.000 description 2
- 239000000679 carrageenan Substances 0.000 description 2
- 229920001525 carrageenan Polymers 0.000 description 2
- 229940113118 carrageenan Drugs 0.000 description 2
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 2
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 2
- OROGSEYTTFOCAN-DNJOTXNNSA-N codeine Chemical compound C([C@H]1[C@H](N(CC[C@@]112)C)C3)=C[C@H](O)[C@@H]1OC1=C2C3=CC=C1OC OROGSEYTTFOCAN-DNJOTXNNSA-N 0.000 description 2
- 150000001879 copper Chemical class 0.000 description 2
- 239000000287 crude extract Substances 0.000 description 2
- 239000010779 crude oil Substances 0.000 description 2
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 2
- XEBCWEDRGPSHQH-UHFFFAOYSA-N diisopropyl tartrate Chemical compound CC(C)OC(=O)C(O)C(O)C(=O)OC(C)C XEBCWEDRGPSHQH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000007865 diluting Methods 0.000 description 2
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 2
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 2
- FJKIXWOMBXYWOQ-UHFFFAOYSA-N ethenoxyethane Chemical compound CCOC=C FJKIXWOMBXYWOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000003608 fece Anatomy 0.000 description 2
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 2
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 2
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 2
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 2
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 2
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 2
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 2
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 2
- OROGSEYTTFOCAN-UHFFFAOYSA-N hydrocodone Natural products C1C(N(CCC234)C)C2C=CC(O)C3OC2=C4C1=CC=C2OC OROGSEYTTFOCAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000003018 immunoassay Methods 0.000 description 2
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 2
- NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N insulin Chemical compound N1C(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(NC(=O)CN)C(C)CC)CSSCC(C(NC(CO)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CSSCC(NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(C)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2NC=NC=2)NC(=O)C(CO)NC(=O)CNC2=O)C(=O)NCC(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)NC(C(C)O)C(=O)N3C(CCC3)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(C)C(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(O)=O)=O)NC(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CO)NC(=O)C(C(C)O)NC(=O)C1CSSCC2NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)CC1=CN=CN1 NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 description 2
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 description 2
- 229940067606 lecithin Drugs 0.000 description 2
- 150000007517 lewis acids Chemical class 0.000 description 2
- 239000006194 liquid suspension Substances 0.000 description 2
- IHLVCKWPAMTVTG-UHFFFAOYSA-N lithium;carbanide Chemical compound [Li+].[CH3-] IHLVCKWPAMTVTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 2
- QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonyl chloride Chemical compound CS(Cl)(=O)=O QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000003228 microsomal effect Effects 0.000 description 2
- 210000001589 microsome Anatomy 0.000 description 2
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 2
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 2
- 239000002808 molecular sieve Substances 0.000 description 2
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 201000008482 osteoarthritis Diseases 0.000 description 2
- 210000001672 ovary Anatomy 0.000 description 2
- WYWIFABBXFUGLM-UHFFFAOYSA-N oxymetazoline Chemical compound CC1=CC(C(C)(C)C)=C(O)C(C)=C1CC1=NCCN1 WYWIFABBXFUGLM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NWVVVBRKAWDGAB-UHFFFAOYSA-N p-methoxyphenol Chemical compound COC1=CC=C(O)C=C1 NWVVVBRKAWDGAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 2
- 239000003444 phase transfer catalyst Substances 0.000 description 2
- CPJSUEIXXCENMM-UHFFFAOYSA-N phenacetin Chemical compound CCOC1=CC=C(NC(C)=O)C=C1 CPJSUEIXXCENMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LCPDWSOZIOUXRV-UHFFFAOYSA-N phenoxyacetic acid Chemical compound OC(=O)COC1=CC=CC=C1 LCPDWSOZIOUXRV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YBYRMVIVWMBXKQ-UHFFFAOYSA-N phenylmethanesulfonyl fluoride Chemical compound FS(=O)(=O)CC1=CC=CC=C1 YBYRMVIVWMBXKQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012256 powdered iron Substances 0.000 description 2
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 description 2
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 2
- UFUASNAHBMBJIX-UHFFFAOYSA-N propan-1-one Chemical compound CC[C]=O UFUASNAHBMBJIX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LEHBURLTIWGHEM-UHFFFAOYSA-N pyridinium chlorochromate Chemical compound [O-][Cr](Cl)(=O)=O.C1=CC=[NH+]C=C1 LEHBURLTIWGHEM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 2
- SVOOVMQUISJERI-UHFFFAOYSA-K rhodium(3+);triacetate Chemical compound [Rh+3].CC([O-])=O.CC([O-])=O.CC([O-])=O SVOOVMQUISJERI-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N sodium aluminosilicate Chemical compound [Na+].[Al+3].[O-][Si]([O-])=O.[O-][Si]([O-])=O URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000001488 sodium phosphate Substances 0.000 description 2
- XMVONEAAOPAGAO-UHFFFAOYSA-N sodium tungstate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-][W]([O-])(=O)=O XMVONEAAOPAGAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 2
- 238000013222 sprague-dawley male rat Methods 0.000 description 2
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 2
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 2
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 2
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 2
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 2
- 150000003462 sulfoxides Chemical class 0.000 description 2
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 2
- YBBRCQOCSYXUOC-UHFFFAOYSA-N sulfuryl dichloride Chemical compound ClS(Cl)(=O)=O YBBRCQOCSYXUOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 2
- NDLIRBZKZSDGSO-UHFFFAOYSA-N tosyl azide Chemical compound CC1=CC=C(S(=O)(=O)[N-][N+]#N)C=C1 NDLIRBZKZSDGSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 2
- JLTRXTDYQLMHGR-UHFFFAOYSA-N trimethylaluminium Chemical compound C[Al](C)C JLTRXTDYQLMHGR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K trisodium phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[O-]P([O-])([O-])=O RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 239000003039 volatile agent Substances 0.000 description 2
- UAYWVJHJZHQCIE-UHFFFAOYSA-L zinc iodide Chemical compound I[Zn]I UAYWVJHJZHQCIE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- UHVMMEOXYDMDKI-JKYCWFKZSA-L zinc;1-(5-cyanopyridin-2-yl)-3-[(1s,2s)-2-(6-fluoro-2-hydroxy-3-propanoylphenyl)cyclopropyl]urea;diacetate Chemical compound [Zn+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O.CCC(=O)C1=CC=C(F)C([C@H]2[C@H](C2)NC(=O)NC=2N=CC(=CC=2)C#N)=C1O UHVMMEOXYDMDKI-JKYCWFKZSA-L 0.000 description 2
- VCGRFBXVSFAGGA-UHFFFAOYSA-N (1,1-dioxo-1,4-thiazinan-4-yl)-[6-[[3-(4-fluorophenyl)-5-methyl-1,2-oxazol-4-yl]methoxy]pyridin-3-yl]methanone Chemical compound CC=1ON=C(C=2C=CC(F)=CC=2)C=1COC(N=C1)=CC=C1C(=O)N1CCS(=O)(=O)CC1 VCGRFBXVSFAGGA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QZDHVCORNRNWSG-UHFFFAOYSA-N (1-hydroxycyclopentyl)-(4-methylthiophen-2-yl)methanone Chemical compound CC1=CSC(C(=O)C2(O)CCCC2)=C1 QZDHVCORNRNWSG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OTKVWKMJXKUIFB-NSHDSACASA-N (1s)-2-methyl-1-(4-methylsulfonylphenyl)prop-2-en-1-ol Chemical compound CC(=C)[C@H](O)C1=CC=C(S(C)(=O)=O)C=C1 OTKVWKMJXKUIFB-NSHDSACASA-N 0.000 description 1
- OJHHGIUBBKWEBK-GFCCVEGCSA-N (2r)-2-hydroxy-2-methyl-1-(4-methylsulfonylphenyl)butan-1-one Chemical compound CC[C@@](C)(O)C(=O)C1=CC=C(S(C)(=O)=O)C=C1 OJHHGIUBBKWEBK-GFCCVEGCSA-N 0.000 description 1
- IVUHTLFKBDDICS-UHFFFAOYSA-N (4-methylsulfanylphenyl)boronic acid Chemical compound CSC1=CC=C(B(O)O)C=C1 IVUHTLFKBDDICS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FMNQRUKVXAQEAZ-JNRFBPFXSA-N (5z,8s,9r,10e,12s)-9,12-dihydroxy-8-[(1s)-1-hydroxy-3-oxopropyl]heptadeca-5,10-dienoic acid Chemical compound CCCCC[C@H](O)\C=C\[C@@H](O)[C@H]([C@@H](O)CC=O)C\C=C/CCCC(O)=O FMNQRUKVXAQEAZ-JNRFBPFXSA-N 0.000 description 1
- WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N (E)-8-Octadecenoic acid Natural products CCCCCCCCCC=CCCCCCCC(O)=O WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PXGPLTODNUVGFL-BRIYLRKRSA-N (E,Z)-(1R,2R,3R,5S)-7-(3,5-Dihydroxy-2-((3S)-(3-hydroxy-1-octenyl))cyclopentyl)-5-heptenoic acid Chemical compound CCCCC[C@H](O)C=C[C@H]1[C@H](O)C[C@H](O)[C@@H]1CC=CCCCC(O)=O PXGPLTODNUVGFL-BRIYLRKRSA-N 0.000 description 1
- UCTWMZQNUQWSLP-VIFPVBQESA-N (R)-adrenaline Chemical compound CNC[C@H](O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 UCTWMZQNUQWSLP-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- 229930182837 (R)-adrenaline Natural products 0.000 description 1
- MIOPJNTWMNEORI-GMSGAONNSA-N (S)-camphorsulfonic acid Chemical compound C1C[C@@]2(CS(O)(=O)=O)C(=O)C[C@@H]1C2(C)C MIOPJNTWMNEORI-GMSGAONNSA-N 0.000 description 1
- ZGYIXVSQHOKQRZ-COIATFDQSA-N (e)-n-[4-[3-chloro-4-(pyridin-2-ylmethoxy)anilino]-3-cyano-7-[(3s)-oxolan-3-yl]oxyquinolin-6-yl]-4-(dimethylamino)but-2-enamide Chemical compound N#CC1=CN=C2C=C(O[C@@H]3COCC3)C(NC(=O)/C=C/CN(C)C)=CC2=C1NC(C=C1Cl)=CC=C1OCC1=CC=CC=N1 ZGYIXVSQHOKQRZ-COIATFDQSA-N 0.000 description 1
- MOWXJLUYGFNTAL-DEOSSOPVSA-N (s)-[2-chloro-4-fluoro-5-(7-morpholin-4-ylquinazolin-4-yl)phenyl]-(6-methoxypyridazin-3-yl)methanol Chemical compound N1=NC(OC)=CC=C1[C@@H](O)C1=CC(C=2C3=CC=C(C=C3N=CN=2)N2CCOCC2)=C(F)C=C1Cl MOWXJLUYGFNTAL-DEOSSOPVSA-N 0.000 description 1
- RKOUFQLNMRAACI-UHFFFAOYSA-N 1,1,1-trifluoro-2-iodoethane Chemical compound FC(F)(F)CI RKOUFQLNMRAACI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZORQXIQZAOLNGE-UHFFFAOYSA-N 1,1-difluorocyclohexane Chemical compound FC1(F)CCCCC1 ZORQXIQZAOLNGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MUHCEAIVGKVBHE-UHFFFAOYSA-N 1,2,5-thiadiazol-3-one Chemical compound OC=1C=NSN=1 MUHCEAIVGKVBHE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ABDDQTDRAHXHOC-QMMMGPOBSA-N 1-[(7s)-5,7-dihydro-4h-thieno[2,3-c]pyran-7-yl]-n-methylmethanamine Chemical compound CNC[C@@H]1OCCC2=C1SC=C2 ABDDQTDRAHXHOC-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- DKKVKJZXOBFLRY-UHFFFAOYSA-N 1-cyclopropylethanol Chemical compound CC(O)C1CC1 DKKVKJZXOBFLRY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTODCAWXQQKXRL-UHFFFAOYSA-N 1-hydroxy-2h-quinoline Chemical compound C1=CC=C2N(O)CC=CC2=C1 QTODCAWXQQKXRL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CJTZXIJETZZARD-UHFFFAOYSA-N 1-iodo-2,2-dimethylpropane Chemical compound CC(C)(C)CI CJTZXIJETZZARD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-2,4-dioxo-1,3-diazinane-5-carboximidamide Chemical compound CN1CC(C(N)=N)C(=O)NC1=O IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CFJMRBQWBDQYMK-UHFFFAOYSA-N 1-phenyl-1-cyclopentanecarboxylic acid 2-[2-(diethylamino)ethoxy]ethyl ester Chemical compound C=1C=CC=CC=1C1(C(=O)OCCOCCN(CC)CC)CCCC1 CFJMRBQWBDQYMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IHPYMWDTONKSCO-UHFFFAOYSA-N 2,2'-piperazine-1,4-diylbisethanesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)CCN1CCN(CCS(O)(=O)=O)CC1 IHPYMWDTONKSCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ONGVLQNJSPASFO-UHFFFAOYSA-N 2,2-difluoro-2-phenoxyacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)OC1=CC=CC=C1 ONGVLQNJSPASFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NVWVWEWVLBKPSM-UHFFFAOYSA-N 2,4-difluorophenol Chemical compound OC1=CC=C(F)C=C1F NVWVWEWVLBKPSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OZAIFHULBGXAKX-UHFFFAOYSA-N 2-(2-cyanopropan-2-yldiazenyl)-2-methylpropanenitrile Chemical compound N#CC(C)(C)N=NC(C)(C)C#N OZAIFHULBGXAKX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TXHHUINCRBZJDL-UHFFFAOYSA-N 2-(3,4-difluorophenoxy)acetic acid Chemical compound OC(=O)COC1=CC=C(F)C(F)=C1 TXHHUINCRBZJDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DAKQOKIYIPBOHY-UHFFFAOYSA-N 2-(3,5-difluorophenoxy)acetic acid Chemical compound OC(=O)COC1=CC(F)=CC(F)=C1 DAKQOKIYIPBOHY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DMYZZZCPJOWSNT-UHFFFAOYSA-N 2-(3-fluorophenoxy)acetic acid Chemical compound OC(=O)COC1=CC=CC(F)=C1 DMYZZZCPJOWSNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZBIULCVFFJJYTN-UHFFFAOYSA-N 2-(4-fluorophenoxy)acetic acid Chemical compound OC(=O)COC1=CC=C(F)C=C1 ZBIULCVFFJJYTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KEYOKPQFLGLSCR-UHFFFAOYSA-N 2-(4-fluorophenyl)ethanethioic s-acid Chemical compound OC(=S)CC1=CC=C(F)C=C1 KEYOKPQFLGLSCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WPGLAMIWJZZFHH-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-2-phenoxyacetic acid Chemical compound OC(=O)C(Br)OC1=CC=CC=C1 WPGLAMIWJZZFHH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LSTRKXWIZZZYAS-UHFFFAOYSA-N 2-bromoacetyl bromide Chemical compound BrCC(Br)=O LSTRKXWIZZZYAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RCHVDUSMVBWVNY-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxy-2-methyl-1-(4-methylsulfanylphenyl)propan-1-one Chemical compound CSC1=CC=C(C(=O)C(C)(C)O)C=C1 RCHVDUSMVBWVNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MUHFRORXWCGZGE-KTKRTIGZSA-N 2-hydroxyethyl (z)-octadec-9-enoate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OCCO MUHFRORXWCGZGE-KTKRTIGZSA-N 0.000 description 1
- 125000000954 2-hydroxyethyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])O[H] 0.000 description 1
- OTKVWKMJXKUIFB-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-1-(4-methylsulfonylphenyl)prop-2-en-1-ol Chemical compound CC(=C)C(O)C1=CC=C(S(C)(=O)=O)C=C1 OTKVWKMJXKUIFB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HLTDBMHJSBSAOM-UHFFFAOYSA-N 2-nitropyridine Chemical class [O-][N+](=O)C1=CC=CC=N1 HLTDBMHJSBSAOM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JWSLLZBWSRRXGC-UHFFFAOYSA-N 2-phenyl-2-propan-2-yloxyacetic acid Chemical compound CC(C)OC(C(O)=O)C1=CC=CC=C1 JWSLLZBWSRRXGC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 20:1omega9c fatty acid Natural products CCCCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SNYRXHULAWEECU-UHFFFAOYSA-N 3,4-dichlorophenoxyacetic acid Chemical compound OC(=O)COC1=CC=C(Cl)C(Cl)=C1 SNYRXHULAWEECU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JHUUPUMBZGWODW-UHFFFAOYSA-N 3,6-dihydro-1,2-dioxine Chemical compound C1OOCC=C1 JHUUPUMBZGWODW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MHHIVNMYQIEWDK-UHFFFAOYSA-N 3-(3,4-dichlorophenoxy)-5,5-dimethyl-4-(4-methylsulfonylphenyl)furan-2-one Chemical compound C=1C=C(S(C)(=O)=O)C=CC=1C=1C(C)(C)OC(=O)C=1OC1=CC=C(Cl)C(Cl)=C1 MHHIVNMYQIEWDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MEVQAQCAEVVVBK-UHFFFAOYSA-N 3-(3,4-difluorophenoxy)-5-methoxy-5-methyl-4-(4-methylsulfonylphenyl)furan-2-one Chemical compound C=1C=C(S(C)(=O)=O)C=CC=1C=1C(OC)(C)OC(=O)C=1OC1=CC=C(F)C(F)=C1 MEVQAQCAEVVVBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CSYDLWAKOSNOAE-UHFFFAOYSA-N 3-(3,5-difluorophenoxy)-5,5-dimethyl-4-(4-methylsulfonylphenyl)furan-2-one Chemical compound C=1C=C(S(C)(=O)=O)C=CC=1C=1C(C)(C)OC(=O)C=1OC1=CC(F)=CC(F)=C1 CSYDLWAKOSNOAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BYHQTRFJOGIQAO-GOSISDBHSA-N 3-(4-bromophenyl)-8-[(2R)-2-hydroxypropyl]-1-[(3-methoxyphenyl)methyl]-1,3,8-triazaspiro[4.5]decan-2-one Chemical compound C[C@H](CN1CCC2(CC1)CN(C(=O)N2CC3=CC(=CC=C3)OC)C4=CC=C(C=C4)Br)O BYHQTRFJOGIQAO-GOSISDBHSA-N 0.000 description 1
- VUGRBAACKWNRRJ-UHFFFAOYSA-N 3-(4-fluorophenyl)sulfanyl-5,5-dimethyl-4-(4-methylsulfonylphenyl)furan-2-one Chemical compound C=1C=C(S(C)(=O)=O)C=CC=1C=1C(C)(C)OC(=O)C=1SC1=CC=C(F)C=C1 VUGRBAACKWNRRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BFCUKEDGICMBOJ-UHFFFAOYSA-N 3-(5-fluoropyridin-3-yl)oxy-5,5-dimethyl-4-(4-methylsulfonylphenyl)furan-2-one Chemical compound C=1C=C(S(C)(=O)=O)C=CC=1C=1C(C)(C)OC(=O)C=1OC1=CN=CC(F)=C1 BFCUKEDGICMBOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FQHQBFIVQROQKA-UHFFFAOYSA-N 3-(6-aminopyridin-2-yl)oxy-5,5-dimethyl-4-(4-methylsulfonylphenyl)furan-2-one Chemical compound C=1C=C(S(C)(=O)=O)C=CC=1C=1C(C)(C)OC(=O)C=1OC1=CC=CC(N)=N1 FQHQBFIVQROQKA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SRVXSISGYBMIHR-UHFFFAOYSA-N 3-[3-[3-(2-amino-2-oxoethyl)phenyl]-5-chlorophenyl]-3-(5-methyl-1,3-thiazol-2-yl)propanoic acid Chemical compound S1C(C)=CN=C1C(CC(O)=O)C1=CC(Cl)=CC(C=2C=C(CC(N)=O)C=CC=2)=C1 SRVXSISGYBMIHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZQXLIXHVJVAPLW-UHFFFAOYSA-N 3-chloro-4-fluorophenol Chemical compound OC1=CC=C(F)C(Cl)=C1 ZQXLIXHVJVAPLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEOYFLSIRFBESM-UHFFFAOYSA-N 3-cyclobutyloxy-5,5-dimethyl-4-(4-methylsulfonylphenyl)furan-2-one Chemical compound C=1C=C(S(C)(=O)=O)C=CC=1C=1C(C)(C)OC(=O)C=1OC1CCC1 FEOYFLSIRFBESM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OCVLSHAVSIYKLI-UHFFFAOYSA-N 3h-1,3-thiazole-2-thione Chemical compound SC1=NC=CS1 OCVLSHAVSIYKLI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YVFVCSCZJJGBAK-UHFFFAOYSA-N 4,4-dimethylcyclopent-2-en-1-one Chemical compound CC1(C)CC(=O)C=C1 YVFVCSCZJJGBAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GIYARLYXSJLWNO-UHFFFAOYSA-N 4-(1-cyclopropylethoxy)-3-hydroxy-2h-furan-5-one Chemical compound C1CC1C(C)OC1=C(O)COC1=O GIYARLYXSJLWNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 description 1
- KVCQTKNUUQOELD-UHFFFAOYSA-N 4-amino-n-[1-(3-chloro-2-fluoroanilino)-6-methylisoquinolin-5-yl]thieno[3,2-d]pyrimidine-7-carboxamide Chemical compound N=1C=CC2=C(NC(=O)C=3C4=NC=NC(N)=C4SC=3)C(C)=CC=C2C=1NC1=CC=CC(Cl)=C1F KVCQTKNUUQOELD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GCNTZFIIOFTKIY-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxypyridine Chemical compound OC1=CC=NC=C1 GCNTZFIIOFTKIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YBDRFJXGJQULGH-UHFFFAOYSA-N 4-methyl-1h-pyridin-2-one Chemical compound CC1=CC=NC(O)=C1 YBDRFJXGJQULGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YGYUCOIQCBPDAY-UHFFFAOYSA-N 4-phenyl-2-(2,2,2-trifluoroethyl)-2h-furan-5-one Chemical compound FC(F)(F)CC1OC(=O)C(C=2C=CC=CC=2)=C1 YGYUCOIQCBPDAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZDVRUYKUAJPROP-UHFFFAOYSA-N 5,5-dimethyl-4-(4-methylsulfanylphenyl)-3-phenoxyfuran-2-one Chemical compound C1=CC(SC)=CC=C1C(C(OC1=O)(C)C)=C1OC1=CC=CC=C1 ZDVRUYKUAJPROP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MGPCJDUYMCTDRP-UHFFFAOYSA-N 5,5-dimethyl-4-(4-methylsulfonylphenyl)-3-quinolin-6-yloxyfuran-2-one Chemical compound CC1(C)OC(=O)C(OC=2C=C3C=CC=NC3=CC=2)=C1C1=CC=C(S(C)(=O)=O)C=C1 MGPCJDUYMCTDRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GFJMOZYIDADKLJ-UHFFFAOYSA-N 5-bromo-2-chloro-3-methoxypyridine Chemical compound COC1=CC(Br)=CN=C1Cl GFJMOZYIDADKLJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SOHMZGMHXUQHGE-UHFFFAOYSA-N 5-methyl-1h-pyridin-2-one Chemical compound CC1=CC=C(O)N=C1 SOHMZGMHXUQHGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CMBSSVKZOPZBKW-UHFFFAOYSA-N 5-methylpyridin-2-amine Chemical compound CC1=CC=C(N)N=C1 CMBSSVKZOPZBKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XKWSQIMYNVLGBO-UHFFFAOYSA-N 5-nitro-1h-pyridin-2-one Chemical class OC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=N1 XKWSQIMYNVLGBO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XVMSFILGAMDHEY-UHFFFAOYSA-N 6-(4-aminophenyl)sulfonylpyridin-3-amine Chemical compound C1=CC(N)=CC=C1S(=O)(=O)C1=CC=C(N)C=N1 XVMSFILGAMDHEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KCBWAFJCKVKYHO-UHFFFAOYSA-N 6-(4-cyclopropyl-6-methoxypyrimidin-5-yl)-1-[[4-[1-propan-2-yl-4-(trifluoromethyl)imidazol-2-yl]phenyl]methyl]pyrazolo[3,4-d]pyrimidine Chemical compound C1(CC1)C1=NC=NC(=C1C1=NC=C2C(=N1)N(N=C2)CC1=CC=C(C=C1)C=1N(C=C(N=1)C(F)(F)F)C(C)C)OC KCBWAFJCKVKYHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DMIHQARPYPNHJD-UHFFFAOYSA-N 6-amino-1h-pyridin-2-one Chemical compound NC1=CC=CC(O)=N1 DMIHQARPYPNHJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CLNNBQDAAGDAHI-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-1h-pyridin-2-one Chemical compound OC1=CC=CC(Cl)=N1 CLNNBQDAAGDAHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UUVDJIWRSIJEBS-UHFFFAOYSA-N 6-methoxypyridin-3-amine Chemical compound COC1=CC=C(N)C=N1 UUVDJIWRSIJEBS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LKBKDKVMHWPZDB-UHFFFAOYSA-N 6-methoxypyridin-3-ol Chemical compound COC1=CC=C(O)C=N1 LKBKDKVMHWPZDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WDYVUKGVKRZQNM-UHFFFAOYSA-N 6-phosphonohexylphosphonic acid Chemical compound OP(O)(=O)CCCCCCP(O)(O)=O WDYVUKGVKRZQNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CYJRNFFLTBEQSQ-UHFFFAOYSA-N 8-(3-methyl-1-benzothiophen-5-yl)-N-(4-methylsulfonylpyridin-3-yl)quinoxalin-6-amine Chemical compound CS(=O)(=O)C1=C(C=NC=C1)NC=1C=C2N=CC=NC2=C(C=1)C=1C=CC2=C(C(=CS2)C)C=1 CYJRNFFLTBEQSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 9-Heptadecensaeure Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OZAIFHULBGXAKX-VAWYXSNFSA-N AIBN Substances N#CC(C)(C)\N=N\C(C)(C)C#N OZAIFHULBGXAKX-VAWYXSNFSA-N 0.000 description 1
- RZVAJINKPMORJF-UHFFFAOYSA-N Acetaminophen Chemical compound CC(=O)NC1=CC=C(O)C=C1 RZVAJINKPMORJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 241000349731 Afzelia bipindensis Species 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 239000005995 Aluminium silicate Substances 0.000 description 1
- USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N Ammonium acetate Chemical compound N.CC(O)=O USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 240000002470 Amphicarpaea bracteata Species 0.000 description 1
- 206010002556 Ankylosing Spondylitis Diseases 0.000 description 1
- 108010039627 Aprotinin Proteins 0.000 description 1
- 101100327147 Arabidopsis thaliana CYCB1-5 gene Proteins 0.000 description 1
- YZXBAPSDXZZRGB-DOFZRALJSA-M Arachidonate Chemical compound CCCCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCC([O-])=O YZXBAPSDXZZRGB-DOFZRALJSA-M 0.000 description 1
- 108010011485 Aspartame Proteins 0.000 description 1
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 1
- 208000008035 Back Pain Diseases 0.000 description 1
- 108010017384 Blood Proteins Proteins 0.000 description 1
- 102000004506 Blood Proteins Human genes 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 206010006811 Bursitis Diseases 0.000 description 1
- 101150071146 COX2 gene Proteins 0.000 description 1
- 101150058276 CYC3 gene Proteins 0.000 description 1
- 101100114534 Caenorhabditis elegans ctc-2 gene Proteins 0.000 description 1
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010009900 Colitis ulcerative Diseases 0.000 description 1
- 108020004635 Complementary DNA Proteins 0.000 description 1
- 229910021589 Copper(I) bromide Inorganic materials 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- 208000011231 Crohn disease Diseases 0.000 description 1
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100031649 Cytochrome c oxidase subunit 6B1 Human genes 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- 206010012689 Diabetic retinopathy Diseases 0.000 description 1
- 241000588724 Escherichia coli Species 0.000 description 1
- IMROMDMJAWUWLK-UHFFFAOYSA-N Ethenol Chemical group OC=C IMROMDMJAWUWLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GISRWBROCYNDME-PELMWDNLSA-N F[C@H]1[C@H]([C@H](NC1=O)COC1=NC=CC2=CC(=C(C=C12)OC)C(=O)N)C Chemical compound F[C@H]1[C@H]([C@H](NC1=O)COC1=NC=CC2=CC(=C(C=C12)OC)C(=O)N)C GISRWBROCYNDME-PELMWDNLSA-N 0.000 description 1
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 1
- 208000007882 Gastritis Diseases 0.000 description 1
- 108010024636 Glutathione Proteins 0.000 description 1
- 201000005569 Gout Diseases 0.000 description 1
- 229910004039 HBF4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 206010019233 Headaches Diseases 0.000 description 1
- 208000031220 Hemophilia Diseases 0.000 description 1
- 208000009292 Hemophilia A Diseases 0.000 description 1
- 101000922367 Homo sapiens Cytochrome c oxidase subunit 6B1 Proteins 0.000 description 1
- 101000605122 Homo sapiens Prostaglandin G/H synthase 1 Proteins 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000004877 Insulin Human genes 0.000 description 1
- 108090001061 Insulin Proteins 0.000 description 1
- LPHGQDQBBGAPDZ-UHFFFAOYSA-N Isocaffeine Natural products CN1C(=O)N(C)C(=O)C2=C1N(C)C=N2 LPHGQDQBBGAPDZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- GDBQQVLCIARPGH-UHFFFAOYSA-N Leupeptin Natural products CC(C)CC(NC(C)=O)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(C=O)CCCN=C(N)N GDBQQVLCIARPGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- STNJBCKSHOAVAJ-UHFFFAOYSA-N Methacrolein Chemical compound CC(=C)C=O STNJBCKSHOAVAJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920003091 Methocel™ Polymers 0.000 description 1
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N Methyl ethyl ketone Natural products CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000002481 Myositis Diseases 0.000 description 1
- 238000012565 NMR experiment Methods 0.000 description 1
- 229910020350 Na2WO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 241001325209 Nama Species 0.000 description 1
- 239000005642 Oleic acid Substances 0.000 description 1
- ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N Oleic acid Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019502 Orange oil Nutrition 0.000 description 1
- SGUKUZOVHSFKPH-UHFFFAOYSA-N PGG2 Natural products C1C2OOC1C(C=CC(OO)CCCCC)C2CC=CCCCC(O)=O SGUKUZOVHSFKPH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101150000187 PTGS2 gene Proteins 0.000 description 1
- 235000019483 Peanut oil Nutrition 0.000 description 1
- 208000008469 Peptic Ulcer Diseases 0.000 description 1
- YNPNZTXNASCQKK-UHFFFAOYSA-N Phenanthrene Natural products C1=CC=C2C3=CC=CC=C3C=CC2=C1 YNPNZTXNASCQKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 description 1
- 239000004743 Polypropylene Substances 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000005107 Premature Birth Diseases 0.000 description 1
- 206010036590 Premature baby Diseases 0.000 description 1
- 206010037660 Pyrexia Diseases 0.000 description 1
- 229910006024 SO2Cl2 Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000004902 Softening Agent Substances 0.000 description 1
- 208000010040 Sprains and Strains Diseases 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000006069 Suzuki reaction reaction Methods 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108090000190 Thrombin Proteins 0.000 description 1
- XNRNNGPBEPRNAR-UHFFFAOYSA-N Thromboxane B2 Natural products CCCCCC(O)C=CC1OC(O)CC(O)C1CC=CCCCC(O)=O XNRNNGPBEPRNAR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 1
- OKJPEAGHQZHRQV-UHFFFAOYSA-N Triiodomethane Natural products IC(I)I OKJPEAGHQZHRQV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101710162629 Trypsin inhibitor Proteins 0.000 description 1
- 229940122618 Trypsin inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 201000006704 Ulcerative Colitis Diseases 0.000 description 1
- BZHJMEDXRYGGRV-UHFFFAOYSA-N Vinyl chloride Chemical group ClC=C BZHJMEDXRYGGRV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000036142 Viral infection Diseases 0.000 description 1
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 description 1
- DGEZNRSVGBDHLK-UHFFFAOYSA-N [1,10]phenanthroline Chemical compound C1=CN=C2C3=NC=CC=C3C=CC2=C1 DGEZNRSVGBDHLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QUFSWOLRMOFTDW-UHFFFAOYSA-M [O-]C(COC(C=C1)=CC(F)=C1F)=O.[Li+] Chemical compound [O-]C(COC(C=C1)=CC(F)=C1F)=O.[Li+] QUFSWOLRMOFTDW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- FYJKEHKQUPSJDH-UHFFFAOYSA-N [dimethyl-(trimethylsilylamino)silyl]methane;potassium Chemical compound [K].C[Si](C)(C)N[Si](C)(C)C FYJKEHKQUPSJDH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003187 abdominal effect Effects 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N acetaldehyde Diethyl Acetal Natural products CCOC(C)OCC DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001241 acetals Chemical class 0.000 description 1
- CSCPPACGZOOCGX-WFGJKAKNSA-N acetone d6 Chemical compound [2H]C([2H])([2H])C(=O)C([2H])([2H])[2H] CSCPPACGZOOCGX-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 1
- FXXACINHVKSMDR-UHFFFAOYSA-N acetyl bromide Chemical compound CC(Br)=O FXXACINHVKSMDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N acetyl chloride Chemical compound CC(Cl)=O WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012346 acetyl chloride Substances 0.000 description 1
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 238000004115 adherent culture Methods 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 125000003158 alcohol group Chemical class 0.000 description 1
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000001447 alkali salts Chemical class 0.000 description 1
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012211 aluminium silicate Nutrition 0.000 description 1
- 229940024548 aluminum oxide Drugs 0.000 description 1
- 208000007502 anemia Diseases 0.000 description 1
- 230000033115 angiogenesis Effects 0.000 description 1
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 210000003423 ankle Anatomy 0.000 description 1
- 239000003434 antitussive agent Substances 0.000 description 1
- 229940124584 antitussives Drugs 0.000 description 1
- 229960004405 aprotinin Drugs 0.000 description 1
- 229940114078 arachidonate Drugs 0.000 description 1
- 206010003246 arthritis Diseases 0.000 description 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 239000000605 aspartame Substances 0.000 description 1
- IAOZJIPTCAWIRG-QWRGUYRKSA-N aspartame Chemical compound OC(=O)C[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(=O)OC)CC1=CC=CC=C1 IAOZJIPTCAWIRG-QWRGUYRKSA-N 0.000 description 1
- 235000010357 aspartame Nutrition 0.000 description 1
- 229960003438 aspartame Drugs 0.000 description 1
- 239000012131 assay buffer Substances 0.000 description 1
- 238000003149 assay kit Methods 0.000 description 1
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 1
- 235000013871 bee wax Nutrition 0.000 description 1
- 239000012166 beeswax Substances 0.000 description 1
- 150000003935 benzaldehydes Chemical class 0.000 description 1
- HUMNYLRZRPPJDN-UHFFFAOYSA-N benzenecarboxaldehyde Natural products O=CC1=CC=CC=C1 HUMNYLRZRPPJDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PASDCCFISLVPSO-UHFFFAOYSA-N benzoyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1=CC=CC=C1 PASDCCFISLVPSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 208000015294 blood coagulation disease Diseases 0.000 description 1
- 238000010241 blood sampling Methods 0.000 description 1
- 238000009534 blood test Methods 0.000 description 1
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 description 1
- KDPAWGWELVVRCH-UHFFFAOYSA-N bromoacetic acid Chemical compound OC(=O)CBr KDPAWGWELVVRCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BRTFVKHPEHKBQF-UHFFFAOYSA-N bromocyclopentane Chemical compound BrC1CCCC1 BRTFVKHPEHKBQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940045348 brown mixture Drugs 0.000 description 1
- FFSAXUULYPJSKH-UHFFFAOYSA-N butyrophenone Chemical compound CCCC(=O)C1=CC=CC=C1 FFSAXUULYPJSKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001948 caffeine Drugs 0.000 description 1
- VJEONQKOZGKCAK-UHFFFAOYSA-N caffeine Natural products CN1C(=O)N(C)C(=O)C2=C1C=CN2C VJEONQKOZGKCAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MOIPGXQKZSZOQX-UHFFFAOYSA-N carbonyl bromide Chemical class BrC(Br)=O MOIPGXQKZSZOQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100000504 carcinogenesis Toxicity 0.000 description 1
- 239000012876 carrier material Substances 0.000 description 1
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 1
- 239000013553 cell monolayer Substances 0.000 description 1
- 239000006285 cell suspension Substances 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 1
- FOCAUTSVDIKZOP-UHFFFAOYSA-M chloroacetate Chemical compound [O-]C(=O)CCl FOCAUTSVDIKZOP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940089960 chloroacetate Drugs 0.000 description 1
- NEHMKBQYUWJMIP-UHFFFAOYSA-N chloromethane Chemical compound ClC NEHMKBQYUWJMIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCDOYSPFYFSLEW-UHFFFAOYSA-N chromate(2-) Chemical compound [O-][Cr]([O-])(=O)=O ZCDOYSPFYFSLEW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- 210000003040 circulating cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000035602 clotting Effects 0.000 description 1
- 230000009852 coagulant defect Effects 0.000 description 1
- 229940110456 cocoa butter Drugs 0.000 description 1
- 235000019868 cocoa butter Nutrition 0.000 description 1
- 239000003240 coconut oil Substances 0.000 description 1
- 235000019864 coconut oil Nutrition 0.000 description 1
- 229960004126 codeine Drugs 0.000 description 1
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 description 1
- 229940125890 compound Ia Drugs 0.000 description 1
- 238000013267 controlled drug release Methods 0.000 description 1
- GBRBMTNGQBKBQE-UHFFFAOYSA-L copper;diiodide Chemical compound I[Cu]I GBRBMTNGQBKBQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 239000006184 cosolvent Substances 0.000 description 1
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 1
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 1
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 239000013058 crude material Substances 0.000 description 1
- 239000012045 crude solution Substances 0.000 description 1
- 230000001186 cumulative effect Effects 0.000 description 1
- 125000000582 cycloheptyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- WEPUZBYKXNKSDH-UHFFFAOYSA-N cyclopentanecarbonyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1CCCC1 WEPUZBYKXNKSDH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000850 decongestant Substances 0.000 description 1
- 239000012024 dehydrating agents Substances 0.000 description 1
- PGRHXDWITVMQBC-UHFFFAOYSA-N dehydroacetic acid Natural products CC(=O)C1C(=O)OC(C)=CC1=O PGRHXDWITVMQBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 1
- 150000008049 diazo compounds Chemical class 0.000 description 1
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 1
- 230000037213 diet Effects 0.000 description 1
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XYYVYLMBEZUESM-UHFFFAOYSA-N dihydrocodeine Natural products C1C(N(CCC234)C)C2C=CC(=O)C3OC2=C4C1=CC=C2OC XYYVYLMBEZUESM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940043279 diisopropylamine Drugs 0.000 description 1
- 125000000118 dimethyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 150000002009 diols Chemical class 0.000 description 1
- AMTWCFIAVKBGOD-UHFFFAOYSA-N dioxosilane;methoxy-dimethyl-trimethylsilyloxysilane Chemical compound O=[Si]=O.CO[Si](C)(C)O[Si](C)(C)C AMTWCFIAVKBGOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- 238000006073 displacement reaction Methods 0.000 description 1
- 239000002934 diuretic Substances 0.000 description 1
- 230000001882 diuretic effect Effects 0.000 description 1
- 208000007784 diverticulitis Diseases 0.000 description 1
- DLNKOYKMWOXYQA-UHFFFAOYSA-N dl-pseudophenylpropanolamine Natural products CC(N)C(O)C1=CC=CC=C1 DLNKOYKMWOXYQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 238000001647 drug administration Methods 0.000 description 1
- 239000000890 drug combination Substances 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 238000006911 enzymatic reaction Methods 0.000 description 1
- 229960005139 epinephrine Drugs 0.000 description 1
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 1
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 1
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-N ethanesulfonic acid Chemical compound CCS(O)(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012259 ether extract Substances 0.000 description 1
- PQJJJMRNHATNKG-UHFFFAOYSA-N ethyl bromoacetate Chemical compound CCOC(=O)CBr PQJJJMRNHATNKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004494 ethyl ester group Chemical group 0.000 description 1
- WBJINCZRORDGAQ-UHFFFAOYSA-N ethyl formate Chemical compound CCOC=O WBJINCZRORDGAQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VGLKHVQPWGFXEG-NCJHBDPTSA-K europium(3+);(1z)-2,2,3,3,4,4,4-heptafluoro-1-(4,7,7-trimethyl-3-oxo-2-bicyclo[2.2.1]heptanylidene)butan-1-olate Chemical compound [Eu+3].C1CC2(C)C(=O)\C(=C(/[O-])C(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)F)C1C2(C)C.C1CC2(C)C(=O)\C(=C(/[O-])C(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)F)C1C2(C)C.C1CC2(C)C(=O)\C(=C(/[O-])C(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)F)C1C2(C)C VGLKHVQPWGFXEG-NCJHBDPTSA-K 0.000 description 1
- 230000029142 excretion Effects 0.000 description 1
- 239000013604 expression vector Substances 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 1
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 102000018146 globin Human genes 0.000 description 1
- 108060003196 globin Proteins 0.000 description 1
- RWSXRVCMGQZWBV-WDSKDSINSA-N glutathione Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(=O)N[C@@H](CS)C(=O)NCC(O)=O RWSXRVCMGQZWBV-WDSKDSINSA-N 0.000 description 1
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 1
- 125000005283 haloketone group Chemical group 0.000 description 1
- 150000005748 halopyridines Chemical class 0.000 description 1
- 239000007902 hard capsule Substances 0.000 description 1
- 231100000869 headache Toxicity 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 125000003187 heptyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- CBCIHIVRDWLAME-UHFFFAOYSA-N hexanitrodiphenylamine Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC([N+](=O)[O-])=CC([N+]([O-])=O)=C1NC1=C([N+]([O-])=O)C=C([N+]([O-])=O)C=C1[N+]([O-])=O CBCIHIVRDWLAME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 210000000548 hind-foot Anatomy 0.000 description 1
- 239000000938 histamine H1 antagonist Substances 0.000 description 1
- 239000003485 histamine H2 receptor antagonist Substances 0.000 description 1
- 239000011539 homogenization buffer Substances 0.000 description 1
- 102000053332 human PTGS1 Human genes 0.000 description 1
- 150000004678 hydrides Chemical class 0.000 description 1
- LLPOLZWFYMWNKH-CMKMFDCUSA-N hydrocodone Chemical compound C([C@H]1[C@H](N(CC[C@@]112)C)C3)CC(=O)[C@@H]1OC1=C2C3=CC=C1OC LLPOLZWFYMWNKH-CMKMFDCUSA-N 0.000 description 1
- 229960000240 hydrocodone Drugs 0.000 description 1
- RCBVKBFIWMOMHF-UHFFFAOYSA-L hydroxy-(hydroxy(dioxo)chromio)oxy-dioxochromium;pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1.C1=CC=NC=C1.O[Cr](=O)(=O)O[Cr](O)(=O)=O RCBVKBFIWMOMHF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000003547 immunosorbent Substances 0.000 description 1
- 239000003701 inert diluent Substances 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- ZPNFWUPYTFPOJU-LPYSRVMUSA-N iniprol Chemical compound C([C@H]1C(=O)NCC(=O)NCC(=O)N[C@H]2CSSC[C@H]3C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@H](C(N[C@H](C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC=4C=CC(O)=CC=4)C(=O)N[C@@H](CC=4C=CC=CC=4)C(=O)N[C@@H](CC=4C=CC(O)=CC=4)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CSSC[C@H](NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CC=4C=CC=CC=4)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC2=O)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CSSC[C@H](NC(=O)[C@H](CC=2C=CC=CC=2)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H]2N(CCC2)C(=O)[C@@H](N)CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N2[C@@H](CCC2)C(=O)N2[C@@H](CCC2)C(=O)N[C@@H](CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)NCC(=O)N2[C@@H](CCC2)C(=O)N3)C(=O)NCC(=O)NCC(=O)N[C@@H](C)C(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@H](C(=O)N1)C(C)C)[C@@H](C)O)[C@@H](C)CC)=O)[C@@H](C)CC)C1=CC=C(O)C=C1 ZPNFWUPYTFPOJU-LPYSRVMUSA-N 0.000 description 1
- 229940102223 injectable solution Drugs 0.000 description 1
- 229940102213 injectable suspension Drugs 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 208000014674 injury Diseases 0.000 description 1
- 229940125396 insulin Drugs 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 1
- 125000002346 iodo group Chemical group I* 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 1
- QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N isooleic acid Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCCC(O)=O QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CSNXUYRHPXGSJD-UHFFFAOYSA-N isoquinolin-5-ol Chemical compound N1=CC=C2C(O)=CC=CC2=C1 CSNXUYRHPXGSJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N kaolin Chemical compound O.O.O=[Al]O[Si](=O)O[Si](=O)O[Al]=O NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000017169 kidney disease Diseases 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 230000003902 lesion Effects 0.000 description 1
- GDBQQVLCIARPGH-ULQDDVLXSA-N leupeptin Chemical compound CC(C)C[C@H](NC(C)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H](C=O)CCCN=C(N)N GDBQQVLCIARPGH-ULQDDVLXSA-N 0.000 description 1
- 108010052968 leupeptin Proteins 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- 238000011068 loading method Methods 0.000 description 1
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- VTHJTEIRLNZDEV-UHFFFAOYSA-L magnesium dihydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Mg+2] VTHJTEIRLNZDEV-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000000347 magnesium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 229910001862 magnesium hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- RMGJCSHZTFKPNO-UHFFFAOYSA-M magnesium;ethene;bromide Chemical compound [Mg+2].[Br-].[CH-]=C RMGJCSHZTFKPNO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000003550 marker Substances 0.000 description 1
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- LULAYUGMBFYYEX-UHFFFAOYSA-N metachloroperbenzoic acid Natural products OC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 LULAYUGMBFYYEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000037819 metastatic cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000011575 metastatic malignant neoplasm Diseases 0.000 description 1
- GRWIABMEEKERFV-UHFFFAOYSA-N methanol;oxolane Chemical compound OC.C1CCOC1 GRWIABMEEKERFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WSFSSNUMVMOOMR-BJUDXGSMSA-N methanone Chemical compound O=[11CH2] WSFSSNUMVMOOMR-BJUDXGSMSA-N 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 239000002324 mouth wash Substances 0.000 description 1
- 229940051866 mouthwash Drugs 0.000 description 1
- PEQJBOMPGWYIRO-UHFFFAOYSA-N n-ethyl-3,4-dimethoxyaniline Chemical compound CCNC1=CC=C(OC)C(OC)=C1 PEQJBOMPGWYIRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 229960005016 naphazoline Drugs 0.000 description 1
- 230000001613 neoplastic effect Effects 0.000 description 1
- 230000010309 neoplastic transformation Effects 0.000 description 1
- 208000004296 neuralgia Diseases 0.000 description 1
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 description 1
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 1
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 1
- 231100000344 non-irritating Toxicity 0.000 description 1
- 125000001400 nonyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002347 octyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N oleic acid Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 239000010502 orange oil Substances 0.000 description 1
- 239000011368 organic material Substances 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 description 1
- 229960001528 oxymetazoline Drugs 0.000 description 1
- 125000001037 p-tolyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- QNGNSVIICDLXHT-UHFFFAOYSA-N para-ethylbenzaldehyde Natural products CCC1=CC=C(C=O)C=C1 QNGNSVIICDLXHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012188 paraffin wax Substances 0.000 description 1
- 239000000312 peanut oil Substances 0.000 description 1
- 239000003961 penetration enhancing agent Substances 0.000 description 1
- UCUUFSAXZMGPGH-UHFFFAOYSA-N penta-1,4-dien-3-one Chemical class C=CC(=O)C=C UCUUFSAXZMGPGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003436 pentoxyverine Drugs 0.000 description 1
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 1
- 208000011906 peptic ulcer disease Diseases 0.000 description 1
- 150000002978 peroxides Chemical class 0.000 description 1
- 229960003893 phenacetin Drugs 0.000 description 1
- 229960001802 phenylephrine Drugs 0.000 description 1
- SONNWYBIRXJNDC-VIFPVBQESA-N phenylephrine Chemical compound CNC[C@H](O)C1=CC=CC(O)=C1 SONNWYBIRXJNDC-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- DLNKOYKMWOXYQA-APPZFPTMSA-N phenylpropanolamine Chemical compound C[C@@H](N)[C@H](O)C1=CC=CC=C1 DLNKOYKMWOXYQA-APPZFPTMSA-N 0.000 description 1
- 229960000395 phenylpropanolamine Drugs 0.000 description 1
- 231100000572 poisoning Toxicity 0.000 description 1
- 230000000607 poisoning effect Effects 0.000 description 1
- 239000000244 polyoxyethylene sorbitan monooleate Substances 0.000 description 1
- 229920001155 polypropylene Polymers 0.000 description 1
- 239000013641 positive control Substances 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M potassium benzoate Chemical compound [K+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- OKBMCNHOEMXPTM-UHFFFAOYSA-M potassium peroxymonosulfate Chemical compound [K+].OOS([O-])(=O)=O OKBMCNHOEMXPTM-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 230000002062 proliferating effect Effects 0.000 description 1
- 239000001294 propane Substances 0.000 description 1
- RZWZRACFZGVKFM-UHFFFAOYSA-N propanoyl chloride Chemical compound CCC(Cl)=O RZWZRACFZGVKFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JCRIVQIOJSSCQD-UHFFFAOYSA-N propylhexedrine Chemical compound CNC(C)CC1CCCCC1 JCRIVQIOJSSCQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000786 propylhexedrine Drugs 0.000 description 1
- SGUKUZOVHSFKPH-YNNPMVKQSA-N prostaglandin G2 Chemical compound C1[C@@H]2OO[C@H]1[C@H](/C=C/[C@@H](OO)CCCCC)[C@H]2C\C=C/CCCC(O)=O SGUKUZOVHSFKPH-YNNPMVKQSA-N 0.000 description 1
- YIBNHAJFJUQSRA-YNNPMVKQSA-N prostaglandin H2 Chemical compound C1[C@@H]2OO[C@H]1[C@H](/C=C/[C@@H](O)CCCCC)[C@H]2C\C=C/CCCC(O)=O YIBNHAJFJUQSRA-YNNPMVKQSA-N 0.000 description 1
- UBQKCCHYAOITMY-UHFFFAOYSA-N pyridin-2-ol Chemical compound OC1=CC=CC=N1 UBQKCCHYAOITMY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZUFQODAHGAHPFQ-UHFFFAOYSA-N pyridoxine hydrochloride Chemical compound Cl.CC1=NC=C(CO)C(CO)=C1O ZUFQODAHGAHPFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010791 quenching Methods 0.000 description 1
- 230000000171 quenching effect Effects 0.000 description 1
- OVYWMEWYEJLIER-UHFFFAOYSA-N quinolin-6-ol Chemical compound N1=CC=CC2=CC(O)=CC=C21 OVYWMEWYEJLIER-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011552 rat model Methods 0.000 description 1
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 1
- 239000006215 rectal suppository Substances 0.000 description 1
- 210000000664 rectum Anatomy 0.000 description 1
- 230000000306 recurrent effect Effects 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 238000000611 regression analysis Methods 0.000 description 1
- 210000003660 reticulum Anatomy 0.000 description 1
- 238000004007 reversed phase HPLC Methods 0.000 description 1
- 201000003068 rheumatic fever Diseases 0.000 description 1
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 description 1
- 239000010948 rhodium Substances 0.000 description 1
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 1
- NMAOJFAMEOVURT-RTKIROINSA-N rosaprostol Chemical compound CCCCCC[C@H]1CCC(O)[C@@H]1CCCCCCC(O)=O NMAOJFAMEOVURT-RTKIROINSA-N 0.000 description 1
- 229950003055 rosaprostol Drugs 0.000 description 1
- CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N saccharin Chemical compound C1=CC=C2C(=O)NS(=O)(=O)C2=C1 CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019204 saccharin Nutrition 0.000 description 1
- 229940081974 saccharin Drugs 0.000 description 1
- 239000000901 saccharin and its Na,K and Ca salt Substances 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000003335 secondary amines Chemical class 0.000 description 1
- 125000000467 secondary amino group Chemical group [H]N([*:1])[*:2] 0.000 description 1
- 230000001624 sedative effect Effects 0.000 description 1
- 238000013207 serial dilution Methods 0.000 description 1
- 239000008159 sesame oil Substances 0.000 description 1
- 235000011803 sesame oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000003579 shift reagent Substances 0.000 description 1
- RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N silicic acid Chemical compound O[Si](O)(O)O RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- 229940083037 simethicone Drugs 0.000 description 1
- XGVXKJKTISMIOW-ZDUSSCGKSA-N simurosertib Chemical compound N1N=CC(C=2SC=3C(=O)NC(=NC=3C=2)[C@H]2N3CCC(CC3)C2)=C1C XGVXKJKTISMIOW-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 1
- 235000010413 sodium alginate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000661 sodium alginate Substances 0.000 description 1
- 229940005550 sodium alginate Drugs 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 1
- 229910001467 sodium calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- FDRCDNZGSXJAFP-UHFFFAOYSA-M sodium chloroacetate Chemical compound [Na+].[O-]C(=O)CCl FDRCDNZGSXJAFP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- PXLIDIMHPNPGMH-UHFFFAOYSA-N sodium chromate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-][Cr]([O-])(=O)=O PXLIDIMHPNPGMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000162 sodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- RVZHUQPIBHMAEX-UHFFFAOYSA-N sodium;isocyanate Chemical compound [Na+].[N-]=C=O RVZHUQPIBHMAEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007901 soft capsule Substances 0.000 description 1
- 239000001593 sorbitan monooleate Substances 0.000 description 1
- 235000011069 sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 1
- 229940035049 sorbitan monooleate Drugs 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 239000011550 stock solution Substances 0.000 description 1
- 229960004793 sucrose Drugs 0.000 description 1
- 125000000472 sulfonyl group Chemical group *S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- 238000004114 suspension culture Methods 0.000 description 1
- 230000008961 swelling Effects 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 201000004595 synovitis Diseases 0.000 description 1
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- YBRBMKDOPFTVDT-UHFFFAOYSA-N tert-butylamine Chemical compound CC(C)(C)N YBRBMKDOPFTVDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N tetramethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)C CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 description 1
- 229960004072 thrombin Drugs 0.000 description 1
- 238000004448 titration Methods 0.000 description 1
- 208000004371 toothache Diseases 0.000 description 1
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 description 1
- 125000002088 tosyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1C([H])([H])[H])S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- 125000005490 tosylate group Chemical group 0.000 description 1
- LLPOLZWFYMWNKH-UHFFFAOYSA-N trans-dihydrocodeinone Natural products C1C(N(CCC234)C)C2CCC(=O)C3OC2=C4C1=CC=C2OC LLPOLZWFYMWNKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 1
- BDZBKCUKTQZUTL-UHFFFAOYSA-N triethyl phosphite Chemical compound CCOP(OCC)OCC BDZBKCUKTQZUTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-M triflate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C(F)(F)F ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000002827 triflate group Chemical group FC(S(=O)(=O)O*)(F)F 0.000 description 1
- WJKHJLXJJJATHN-UHFFFAOYSA-N triflic anhydride Chemical compound FC(F)(F)S(=O)(=O)OS(=O)(=O)C(F)(F)F WJKHJLXJJJATHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 description 1
- LEIMLDGFXIOXMT-UHFFFAOYSA-N trimethylsilyl cyanide Chemical compound C[Si](C)(C)C#N LEIMLDGFXIOXMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JSPLKZUTYZBBKA-UHFFFAOYSA-N trioxidane Chemical compound OOO JSPLKZUTYZBBKA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002753 trypsin inhibitor Substances 0.000 description 1
- JABYJIQOLGWMQW-UHFFFAOYSA-N undec-4-ene Chemical compound CCCCCCC=CCCC JABYJIQOLGWMQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 1
- 230000009385 viral infection Effects 0.000 description 1
- 238000010626 work up procedure Methods 0.000 description 1
- 229960000833 xylometazoline Drugs 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
- C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
- A61K31/365—Lactones
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/38—Heterocyclic compounds having sulfur as a ring hetero atom
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
- A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
- A61P27/06—Antiglaucoma agents or miotics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C317/00—Sulfones; Sulfoxides
- C07C317/24—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and doubly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
- C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
- C07D307/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D307/56—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D307/58—One oxygen atom, e.g. butenolide
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
- C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
- C07D307/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D307/56—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D307/60—Two oxygen atoms, e.g. succinic anhydride
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
- C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
- C07D307/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D307/56—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D307/62—Three oxygen atoms, e.g. ascorbic acid
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
- C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
- C07D307/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D307/56—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D307/64—Sulfur atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
- C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
- C07D307/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D307/56—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D307/66—Nitrogen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
- C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
- C07D307/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D307/56—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D307/68—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
- C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D307/78—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans
- C07D307/82—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
- C07D307/83—Oxygen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
- C07D307/94—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom spiro-condensed with carbocyclic rings or ring systems, e.g. griseofulvins
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
- C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
- C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
- C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D491/04—Ortho-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D495/04—Ortho-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
- C07D513/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D513/04—Ortho-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
- C07C2601/06—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring
- C07C2601/08—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring the ring being saturated
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Ophthalmology & Optometry (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Furan Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Seasonings (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
- Fats And Perfumes (AREA)
- Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
Abstract
1 . Pochodne furanonu lub cyklopentenonu, zw iazk i o wzorze l w którym X wybrany jest sposród gru p y o b ejm uja c ej, (a) CO, ( b ) O, (c) S, i (d) N (R 15), gdzie R 15 oznacza wodór lub C 1-10alkil Y oznacza O lub -CH 2-, R 1 oznacza SO2CH3 lub SO2NH2; R2 oznacza (a) C1-10 alkil, (b)- fenyl, ewentualnie mono-, di- lub tnpodstawiony przez atom fluorowca, C 1-10alki l , C 1-10alkoksyl lub C 1-6 fluoroalkil, lub -naftyl. (c) heteroaryl w ybrany z grupy skladajacej sie z n astep u jacych : - pirydyl, ewentualnie podstawiony przez I lub 2 podstawniki niezaleznie wybrane z C1-10 alkilu, C 1 - 10 alkoksylu, fluorowca, NH2 lub NO2, - izochinolinyl, - chinolm yl, ewentualnie podstawiony przez C 1-10alkil, - chinazolil, - tiazolil, - tiadiazolil, - tienyl. ewentualnie podstawiony przez fluorowiec lub 1 - 6 fluoroalkil, PL PL PL PL PL PL PL
Description
Przedmiotem wynalazku są pochodne furanonu lub cyklopentenonu, nowe związki o wzorze I
w którym:
X wybrany jest spośród grupy obejmującej, (a) CO, (b) O, (c) S, i15 ,5 (d) N(R ), gdzie R oznacza wodór lub C1-10 alkil; Y oznacza O lub -CH2-;
188 918
Ri oznacza SO2CH3 lub SC^NHE;
R2 oznacza:
(a) Ci-io alkil, (b) - fenyl, ewentualnie mono-, di- lub tripodslawiony przez atom fluorowca, Ci-io alkil, Ci-io alkoksyl łub Ci.6 fluoroalkil; lub
- naftyl, (c) heteroaryl wybrany z grupy składającej się z następujących:
- pirydyl, ewentualnie podstawiony przez i lub 2 podstawniki niezależnie wybrane z Ci-io alkilu, Ci-io alkoksylu, fluorowca, NH2 lub NO2,
- irochiroliryl,
- chinolmyl, ewentualnie podstawiony przez Ci-io alkil,
- chmazolil,
- tiazolil,
- tiadiazolil,
- tienyl, ewentualnie podstawiony przez fluorowiec lub Ci.6 fluoroalkil,
- izomdolil,
- pirymidynyl;
(d) pierścień ben^oh^i^i^i^(^(^^^liczny wybrany z grupy składającej się z benzotiofenu, benzotiazolu i berzopiraru;
(e) piperydynyl;
(f) indanyl;
(g) bicykliczną grupę heteroarylową wybraną z grupy składającej się z następujących:
- pirydotienyl,
- imidazotiarolil,
- triarolotiarolil,
- tienotienyl,
- pirydofuryl,
- pirydopirolil,
- imidazopirydyl,
- pirydooksazolil, i
- pirydotiazolil,
R3 oznacza, atom wodoru, Ci-io alkil lub C-6 fluoroalkil;
R4 oznacza atom wodoru, Ci-io alkil lub Ci-io alkoksyl;
lub R3 i r4 łącznie z atomem węgla, do którego są przyłączone, tworzą pierścień cyklopentanu;
oraz ich dopuszczalne farmaceutycznie sole.
Dla celów niniejszego opisu „alkil” oznacza struktury o łańcuchu prostym lub rozgałęzionym, i struktury cykliczne, oraz ich kombinacje, zawierające wskazaną liczbę atomów węgla. Przykłady grup alkilowych obejmują metyl, etyl, propyl, izopropyl, butyl, s-i t-butyl, pentyl, heksyl, heptyl, oktyl, nonyl, cyklopropyl, cyklopentyl, cykloheptyl, itp.
Dla celów niniejszego opisu „fluoroalkil” oznacza grupy alkilowe takie jak określono powyżej, w których jeden lub więcej atomów wodoru zastąpiono atomem fluoru. Przykładami są-CF3, -CH2CH2F, -CH2CF3, c-Pr-Fs, c-Heks-Fii, itp.
Dla celów niniejszego opisu „alkoksyl” oznacza grupy alkoksylowe o wskazanej liczbie atomów węgla o konfiguracji prostołańcuchowej, rozgałęzionej lub cyklicznej. Przykładami grup alkoksylowych są metoksyl, etoksyl, propoksyl, izopropoksyl, cyklopropyloksyl, cykloheksyloksyl, itp.
Dla celów niniejszego opisu „atom fluorowca” oznacza atom fluoru, chloru, atom bromu, lub jodu.
Przedmiotem wynalazku jest również kompozycja farmaceutyczna, do leczenia chorób zapalnych, zawierająca nietoksyczną, skuteczną terapeutycznie ilość pochodnej furanonu lub cyklopentenoru. związku o wzorze (I):
188 918
U
w którym:
X wybrany jest spośród grupy obejmującej, (a) CO, (b) O, (c) S, i (d) N(R.5), gdzie R'; oznacza wodór lub C.-.o alkil;
Y ozuznac O lub -CH2-;
R. oznacza SO2CH3 lub SO2NH2,
R2 oznacza:
(a) C.-.o alkil, (b) - fenyl, ewentualnie mono-, di- lub tripodstawiony przez atom fluorowca, C.-o alkil, C.-.o alkoksyl lub C.- fluoroalkil; lub
- nafty., (c) heteroaryl wybrany z grupy składającej się z następujących:
- pirydyl, ewentualnie podstawiony przez . lub 2 podstawniki niezależnie wybrane z C.-.o alkilu, C.-.o alkoksylu, fluorowca, NH2 lub NO2,
- izozhiaolinyl,
- chinolinyl, ewentualnie podstawiony przez C.-.o alkil,
- chinazolil,
- tiazolil,
- tiadiazolil,
- tienyl, ewentualnie podstawiony przez fluorowiec lub C.6 fluoroalkil,
- izoindolil,
- pirymidynyl;
(d) pierścień benzoheterocykliczny wybrany z grupy składającej się z benzotiofenu, benzotiazolu i benzopiranu;
(e) piperydyny.;
(f) indanyl;
(g) bicykliczną grupę heteroarylową wybraną z grupy składającej się z następujących:
- pirydotienyl,
- imidazotiazolil,
- triazolotiazolil,
- tienotienyl,
- pirydofuryl,
- pirydopirolil,
- imidazopirydyl,
- pirydooksazolil, i
- pirydotiazolil, r3 oznacza, atom wodoru, C.-.o alkil lub C.-6 fluoroalkil; r4 oznacza atom wodoru, C.-.o alkil lub C.-.o alkoksyl;
lub R3 i r4 łącznie z atomem węgla, do którego są przyłączone, tworzą pierścień cyklopentanu;
188 918 lub jego dopuszczalnej farmaceutycznie soli, oraz farmaceutycznie dopuszczalny nośnik.
Przedmiotem wynalazku jest także zastosowanie pochodnej furanonu lub cyelopeeteeonu, związku o wzorze (I)
w którym:
X wybrany jest spośród grupy obejmującej, (a) CO, (b) O, (c) S 1 15 15 (d) N(R 5), gdzie R oznacza wodór lub C-io alkil;
Y ozznccz O 1 uU- CH2-;
Ri oznacza SO2CH3 lub SO2NH2,
R2 oznacza:
(a) Ci-io alkil, (b) - fenyl, ewentualnie mono-, di- lub tripodstawiony przez atom fluorowca, C i-io alkil, Ci-io alkoksyl lub C-6 fluoroalkil; lub
- naftyl, (c) heteroaryl wybrany z grupy składającej się z następujących:
- pirydyl, ewentualnie podstawiony przez 1 lub 2 podstawniki niezależnie wybrane z Ci-io alkilu, Ci-io alkoksylu, fluorowca, NH2 lub NO2,
- izochinolinyl,
- chinolinyl, ewentualnie podstawiony przez Ci-io alkil,
- chinazolil,
- tiazolil,
- tiadiazolil,
- tienyl, ewentualnie podstawiony przez fluorowiec lub Ci-6 fluoroalkil,
- izoindolil,
- pirymidynyl;
(d) pierścień benzoheterocykliczny wybrany z grupy składającej się z benzotiofenu, benzotiazolu i benzopiranu;
(e) piperydynyl;
(f) indanyl;
(g) bicykliczną grupę heteroarylową wybraną z grupy składającej się z następujących:
- pirydotienyl,
- imidazotiazolil,
- triazolotiazolil,
- tienotienyl,
- pirydofuryl,
- pirydopirolil,
- imidazopirydyl,
- pirydooksazolil, i
- pirydotiazolil,
188 918
R3 oznacza, atom wodoru, C1.10 alkil lub C1-6 fluoroalkil;
R4 oznacza atom wodoru, C1.10 alkil lub C1.10 alkoksyl;
lub R3 i R4 łącznie z atomem węgla, do którego są przyłączone, tworzą pierścień cyklopentanu;
lub ich dopuszczalnych farmaceutycznie soli; do wytwarzania leku do leczenia chorób zapalnych.
Jedną klasę stanowią związki, w których X oznacza O, i ich dopuszczalne farmaceutycznie sole.
Inną klasę stanowią związki, w których R3 oznacza atom wodoru lub C13 alkil, w szczególności metyl lub etyl; i R4 oznacza atom wodoru lub C1-3 alkil, w szczególności metyl lub etyl; i ich dopuszczalne farmaceutycznie sole.
Jedną z klas stanowią związki, w których R1 oznacza SO2CH3.
Następną z klas stanowią związki, w których X oznacza O, R* oznacza propyl lub butyl, R3 oznacza wodór lub C1-6 alkil, i R* oznacza metyl lub etyl; i ich dopuszczalne farmaceutycznie sole.
Wynalazek ilustrują związki wskazane w ujawnionych tu przykładach, jak również związki wskazane w tabeli I, które obejmują:
(1) 3-(3,4-difluorofenoksy)-5,5-dimetylo-4-(4-(metylosulfonylo)fenylo)-5H-furan-2-on, (2) 3-(3-fluorofenoksy)-5,5-dimetylo-4-(4-(metylosulfonylo)fenylo)-5H-furan-2-on, (3) 3-(3,5-difluorofenoksy)-5,5-dimetylo-4-(metylosulfonylo)fenylo)-5H-furan-2-on, (4) 3-fenoksy-5,5-dimetylo-4-(4-(metylosulfonylo)fenylo)-5H-furan-2-on, (5) 3-(2,4-difluorofenoksy)-5,5-dimetylo-4-(4-(metylosulfonylo)fenylo)-5H-furan-2-on, (6) 3-(4-chlorofcnoksy)-5.5-dimetylci-4-(4-(metylosul('onylu)tcnylo)-5H-lLiran-2-on.
(7) 3-(3,4-dichlcrcfenoksy)-5,5-dimetylo-4-(metylcsulfonylo)fenylc)-5H-furan-2-on, (8) 3-(4-flucrole'noksy)-5.5-dimetylo-4-(4-(metylosullonylo)l'cnylo)-5H-luran-2-on, (9) 3-(4-fluorcfenylctic)-5,5-dimetylo-4-(4-(metylcsulfonylo)fenylc)-5H-furan-2-on, (1θ) 3-(3,5-diflucrcfenylotio)-5,5-dimetylc-4-(4-(metylcsulfonylo)fenylo)-5H-furan-2-on, (11) 3-fenylotio-5,5-dimetylo-4-(4-(metylosulfcnylc)fenylo)-5H-furan-2-on, (12) 3-(N-fenylcaminc)-5,5-dimetylo-4-(4-(metylosulfcnylo)fenylc)-5H-furan-2-on, (13) 3-(N-metylc-N-fenyloamino)-5,5-dimetylo-4-(4-(metylosulfcnylo)fenylo)-5H-furan-2-on, (14) 3-cykloheksyloksy-5,5-dimetylo-4-(4-(metylosulfonylo)fenylo)-5H-furan-2-on, (15) 3-fenylotio-4-(4-(metylosulfcnylo)fenylc)-5H-furan-2-on, (18) 3-(3,4-diflucrcbenzoilo)-5,5-dimetylo-4-(4-(metylcsulfonylo)fenylo)-5H-furan-2-cn, (19) 3-benzoilc-5,5-dimetylo-4-(4-(metylosulfonylo)fenylo)-5H-ful·an-2-on, (20) 4-(4-(metylcsulfcnylo)fenylo)-3-fenoksy-1-oksaspiro[4,4]non-3-en-2-on, (21) 4-(4-(metylcsulfonylo)fenylo)-3-fenylotio-1-oksaspirc[4,4]non-3-en-2-cn, (22) 4-(2-ckso-3-fenylotio-1 -oksaspiro[4,4]ncn-3-en-4-ylo)benzencsulfonamid, (24) 3-(3,4-diflucrofenoksy)-5-metoksy-5-metylo-4-(4-(metylosulfonylo)fenylo)-5H-furan-2-on, (25) 3-(5-chlcrc-2-pirydylcksy)-5,5-dimetylc-4-(4-(metylosulfbnylc)fenylo)-5H-furan-2-on, (26) 3-(2-pirydyloksy)-5,5-dime1ylo-4-(4-(metylosulfonylo)fenylo)-5H-furan-2-on, (27) 3-(6-metylc-2-pirydyloksy)-5,5-dimetylo-4-(4-(metylcsulfonylc)fenylo)-5H-furan-2-on, (28) 3-(3-izcchmclmcksy)-5,5-dimetylo-4-(4-(metylcsulfonylo)fenylo)-5H-furan-2-on, (29) 3-(4-(lnetylcsulfcnylo)fenylc)-2-fencksycyklopent-2-enon, i (30) 3-(4-(metylcsulfonylo)fenylc)-2-(3,4-difluorcfenoksy)cyklopent-2-enon.
Szczególnie korzystnymi związkami według wynalazku są
5.5- dimetylo-4-(4-lnetylosulfonylofenylc)-3-(5-bromopirydync-2-ylcksy)-5H-furan-2-cn,
5.5- dimetylc-4-(4-metylcsulfonylofenylo)-3-(2-propcksy)-5H-furan-2-on,
5(S)-5-etylo-5-metylc-4-(4-metylosulfonylofenylo)-3-(2-propoksy)-5H-furan-2-on,
3-cyklcpropylcmetoksy-5,5-dimetylo-4-(4-metylosulfonylofenylo)-5H-furan-2-on.
188 918
Niektóre opisane tu związki zawierają jeden lub więcej centrów asymetrii i mogą zatem powstawać większe ilości diasterebizbmerów i izomerów optycznych. Niniejszy wynalazek obejmuje takie możliwe diasterebizbmery. jak również ich racemiczne i rozdzielone. enancjomerycznie czyste formy i ich farmaceutycznie dopuszczalne sole.
Niektóre opisane tu związki zawierają blefinowe wiązania podwójne. i jeśli tego nie zaznaczono odrębnie. obejmują one oba izomery geometryczne E i Z.
Zrozumiałe jest. że powołanie się na związki o wzorze 1 obejmuje również ich farmaceutycznie dopuszczalne sole.
Związek o wzorze 1 jest przydatny do łagodzenia bólu. gorączki i zapalenia w różnych stanach obejmujących gorączki reumatyczne. symptomy związane z grypą lub innymi infekcjami wirusowymi. przeziębienie. bóle lędźwiowo-krzyżowe i bóle kręgosłupa szyjnego. bolesne miesiączkowanie. ból głowy. ból zęba. skręcenia i nadwyrężenia. zapalenie mięśni. neu-ralgię. zapalenie błony maziowej. zapalenie stawów. reumatoidalne zapalenie stawów. zwyrodnieniowe choroby stawów (zapalenie kości i stawów). skazę moczanową i zesztywniające zapalenie stawów kręgosłupa. zapalenie kaletki. oparzenia. zranienia występujące po zabiegach chirurgicznych i dentystycznych. Ponadto. taki związek może hamować komórkowe przemiany nowotworowe i przerzutowy rozwój raka i dlatego może być użyteczny w jego leczeniu. Związek I może także być użyteczny w leczeniu i/lub zapobieganiu schorzeniom proliferacyjnym. w których pośredniczy cyklooksygenaza. jakie mogą wystąpić w retynopatii cukrzycowej i angiogenezie nowotworowej.
Związek I wykazuje również działanie hamujące skurcze mięśni gładkich indukowane przez prostanoid. zapobiegając syntezie skurczowych prostanoidów i dlatego może być użyteczny w leczeniu bolesnego miesiączkowania. przedwczesnego porodu. astmy i schorzeń związanych z eozynbfilią. Jest on także użyteczny w leczeniu choroby Alzheimera i w zapobieganiu ubytkom kości (leczenie osteoporozy) i leczeniu jaskry;
Ze względu na swoją dużą aktywność względem cyklobksygenazy-2 (COX-2) i/lub swą specyficzność dla cyklooksygenazy-2 w stosunku do cyklooksygenazy-1 (COX-1). związek 1 okazuje się przydatny jako alternatywa dla typowych. niesteroidowych leków przeciwzapalnych (NSAID). zwłaszcza gdy występują przeciwwskazania dla takich leków. jak to ma miejsce u pacjentów cierpiących na wrzód trawienny. nieżyt żołądka. chorobę Crohna. wrzodziejące zapalenie okrężnicy. zapalenie uchyłka lub na nawrotowe schorzenia przewodu żołądkowojelitowego; krwawienie przewodu żołądkowo-jelitowego. zaburzenia krzepnięcia. w tym anemię takąjak hipoprotrbmbinemia. hemofilia lub inne problemy z krwawieniem; choroba nerek; problemy przed zabiegiem chirurgicznym lub stosowanie środków przeciwkrzepliwych.
Podobnie. związek I przydatny jest jako częściowy lub całkowity substytut typowych środków NSAID w preparatach. w których są one obecnie podawane razem z innymi środkami lub składnikami. Może on być. zatem stosowany w kompozycjach farmaceutycznych do leczenia chorób. w których pośredniczy cyklbbksygenaza-2, jak zdefiniowane powyżej. zawierających nietoksyczną. terapeutycznie skuteczną ilość związku o zdefiniowanym powyżej wzorze 1. jak i jeden lub więcej składników takich jak inne środki łagodzące ból. w tym acetominofen lub fenacetin; środek wzmagający jak kofeina; środek antagonistyczny H2. wodorotlenek glinu lub magnezu. simetikon. lek zmniejszający przekrwienie obejmujący fenyloefrynę. fenylopropanolaminę. pseudofedrynę. oksymetazolinę. epinefrynę. nafazolinę. ksylometazolinę. propyloheksedrynę lub levodezoksyefedrynę; środek przeciwkaszlowy obejmujący kodeinę. hydrokodon. karamifen. karbetapentan lub dekstrametorfan; prostaglandynę obejmującą mizcprbstol. euprostil. doprostU. brnoprbstol lub rozaprostol; środek moczopędny; uspokajające lub nieuspokajające leki przeciwhistammcwe.
Do leczenia dowolnej z tych chorób. w których pośredniczy cyklooksygenaza związek I może być podawany doustnie. miejscowo. pozajelitowe. w postaci sprayu lub doodbytniczo. w preparatach jednostkowego dawkowania zawierających typowe nietoksyczne. farmaceutycznie dopuszczalne nośniki. adjuwanty i substancje pomocnicze. Użyty tu termin pozajelitowe obejmuje iniekcję podskórną lub infuzję. dożylną obejmuje iniekcję podskórną lub infuzję. dożylną. domięśniową lub domostkową. Oprócz zastosowania do leczenia ciepłokrwistych zwierząt takich jak myszy. szczury. konie. owce. psy. koty. itp.. związek według wynalazku jest skuteczny w leczeniu ludzi.
188 918
Kompozycje farmaceutyczne zawierające składnik czynny mogą występować w formie odpowiedniej do użytku doustnego, np. jako tabletki, kołaczyki, pastylki do ssania, wodne lub oleiste zawiesiny, dyspergujące proszki lub granulki, emulsje, twarde i miękkie kapsułki lub syropy lub eliksiry. Kompozycje przeznaczone do użytku doustnego można wytwarzać jakąkolwiek metodą znaną w dziedzinie produkcji kompozycji farmaceutycznych i takie kompozycje mogą zawierać jeden lub więcej środków wybranych z grupy obejmującej środki słodzące, środki aromatyzujące, środki barwiące i środki konserwujące, a to w celu uzyskania farmaceutycznie eleganckich i smacznych preparatów. Tabletki zawierają czynny składnik w mieszaninie z nietoksycznymi, farmaceutycznie dopuszczalnymi składnikami nieaktywnymi odpowiednimi do wytwarzania tabletek. Takimi składnikami nieaktywnymi mogą być np. obojętne rozcieńczalniki, takie jak węglan wapnia, węglan sodu, laktoza, fosforan wapnia lub fosforan sodu; środki granulujące i rozsadzające, np. skrobia kukurydziana lub kwas alginowy; środki wiążące, np. skrobia, żelatyna lub guma akacji i środki smarne, np. stearynian magnezu, kwas stearynowy lub talk. Tabletki mogą być niepowlekane lub można je powlekać znanymi metodami w celu opóźnienia rozdrabniania i absorpcji w przewodzie żołądkowo-jelitowym i tym samym zapewnienia działania w dłuższym okresie czasu. Można np. stosować substancje opóźniające takie jak mfoostearnoian lub distearynian Można je także powlekać metodami opisanymi w patentach Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 4256108, 4166452 i 4265874, z wytworzeniem osmotycznych, terapeutycznych tabletek do kontrolowanego uwalniania leku.
Kompozycje do użytku doustnego mogą także występować w postaci twardych kapsułek żelatynowych, w których składnik czynny jest zmieszany z obojętnym, stałym rozcieńczalnikiem, np., węglanem wapnia, fosforanem wapnia lub kaolinem, lub w postaci miękkich kapsułek żelatynowych, w których czynne składniki są zmieszane z wodą lub dającymi się mieszać rozpuszczalnikami takimi jak glikol propylenowy, PEG i etanol lub substancja oleista, np. olej arachidowy, ciekła parafina lub oliwa z oliwek.
Ciekłe zawiesiny zawierają substancję czynną w mieszaninie ze składnikami nieaktywnymi odpowiednimi do wytwarzania ciekłych zawiesin. Takimi składnikami nieaktywnymi są czynniki zawieszające, np. sól sodowa karboksnmetnlocelulfzn, metyloceluloza, hydroksy-propnlf-metnlfcellulfza, alginian sodu, pfliwionlo-pirflidfo, guma tragakantowa i guma arabska; jako czynnik dyspergujący lub nawilżający można stosować naturalnie występujący fosfatyd, np. lecytynę lub produkty kondensacji tlenku alkilenu z kwasami tłuszczowymi, np. stearynian oksneenleou lub produkty kondensacji tlenku etylenu z długołańcuchowymi alkoholami alifatycznymi, np. heptadekaetylenoksycetanol lub produkty kondensacji tlenku etylenu z częściowymi estrami kwasów tłuszczowych i heksytu takie jak mfoffleioiao polioksnetnlenosorbitu lub produkty kondensacji tlenku etylenu z częściowymi estrami kwasów tłuszczowych i bezwodników heksytu, np. monooleinian polietnlenfsfrbitaou. Wodne zawiesiny mogą również zawierać jeden lub więcej środków konserwujących, np. p-hndrfksnbenzfesao etylu lub n-propylu, jeden lub więcej środków barwiących, jeden lub więcej środków zapachowych i jeden lub więcej środków słodzących, takich jak sacharoza, sacharyna lub aspartam.
Zawiesiny olejowe można wytwarzać przez zawieszenie czynnego składnika w oleju roślinnym, np., oleju arachidowym, oliwie z oliwek, oleju sezamowym lub oleju kokosowym albo w oleju mineralnym takim jak ciekła parafina. Zawiesiny olejowe mogą zawierać czynnik zagęszczający, np., wosk pszczeli, twardą parafinę lub alkohol eetylowy. Można dodawać środki słodzące takie jak wskazano powyżej i środki zapachowe w celu uzyskania smacznego preparatu doustnego. Kompozycje te można konserwować dodając antnutleniaeza, takiego jak kwas askorbinowy.
Dyspergujące proszki i granulki odpowiednie do wytwarzania wodnych zawiesin przez dodanie wody dają czynny składnik w mieszaninie z czynnikiem dyspergującym lub nawilżającym, czynnikiem zawieszającym i jednym lub więcej środkami konserwującymi. Odpowiedni czynnik dyspergujący lub nawilżający i czynniki zawieszające wymieniono już przykładowo powyżej. Mogą również występować dodatkowe składniki nieaktywne, np. środki słodzące, zapachowe i barwiące.
188 918
Kompozycje farmaceutyczne według wynalazku mogą także występować w postaci emulsji typu olej w wodzie. Fazę olejową może stanowić olej roślinny, np. oliwa z oliwek lub olej arachidowy albo olej mineralny, np. ciekła parafina lub ich mieszaniny. Odpowiednimi czynnikami emulgującymi mogą być naturalnie występujące fosfatydy, np. soja, lecytyna i estry lub częściowe estry kwasów tłuszczowych i bezwodników heksytu, np. monooleinian sorbitu i produkty kondensacji tych częściowych estrów z tlenkiem etylenu, np., monooleinian polioksyetyleaosorbitaau. Emulsje mogą również zawierać środki słodzące i zapachowe.
Syropy i eliksiry można także sporządzać stosując środki słodzące, np. glicerynę, glikol propylenowy, sorbit lub sacharozę. Takie preparaty mogą również zawierać środek łagodzący, środek konserwujący oraz środki zapachowe i barwiące. Kompozycje farmaceutyczne mogą występować w postaci wodnych lub olejowych zawiesin do iniekcji. Taką zawiesinę można przygotowywać znanymi w dziedzinie metodami z zastosowaniem tych odpowiednich, wymienionych powyżej, czynników dyspergujących lub nawilżających oraz środków zawieszających. Ten sterylny preparat do iniekcji może także występować w postaci sterylnego, nadającego się do iniekcji roztworu lub zawiesiny w nietoksycznym, dopuszczalnym do podawania pozajelitowego rozcieńczalniku lub rozpuszczalniku, np. jako roztwór w F,3-butanodiolu. Jako dopuszczalne rozcieńczalniki i rozpuszczalniki można stosować wodę, roztwór Ringera i izotoniczny roztwór chlorku sodu. Można także stosować współrozpuszczalniki, takie jak etanol, glikol propylenowy lub glikolu polietylenu. Ponadto, jako rozpuszczalnik lub ośrodek zawieszający można typowo stosować jałowe oleje roślinne. Do tego celu można stosować dowolny mieszany olej roślinny, w tym syntetyczne mono- lub diglicerydy. Ponadto, w preparatach do iniekcji można stosować kwasy tłuszczowe takie jak kwas oleinowy.
Związek . można także podawać w postaci czopków doodbytniczych. Takie kompozycje można przygotowywać przez zmieszanie leku z odpowiednim niedrażniącym rozcieńczalnikiem, stałym w zwykłych temperaturach, lecz ciekłym w temperaturze odbytu, tj. stapiającym się w odbycie z uwolnieniem leku. Takimi substancjami są masło kakaowe i glikole polietylenowe.
Do użytku zewnętrznego stosuje się kremy, maście, żele, roztwory lub zawiesiny, itp., zawierające związek o wzorze I. (Do takiego podawania zewnętrznego stosuje się płyny do płukania ust i gardła). Preparaty do podawania zewnętrznego mogą na ogół zawierać farmaceutyczny nośnik, współrozpuszczalnik, emulgator, czynnik zwiększający penetrację, środek konserwujący i środek zmiękczający.
W leczeniu wskazanych powyżej stanów przydatne są dawki na poziomie od około O,O. mg do około MG mg/kg ciężaru ciała na dzień lub alternatywnie około O,5 mg do około 7 g na pacjenta na dzień. Na przykład, stany zapalne można skutecznie leczyć podając od około O,O. to 5O mg związku na kilogram ciężaru ciała na dzień, lub alternatywnie około O,5 mg do około 3,5 g na pacjenta na dzień.
Ilość czynnego składnika, jaką można łączyć z nośnikami w celu uzyskania formy pojedynczej dawki zmienia się w zależności od leczonego pacjenta i danego sposobu podawania. Na przykład, preparat przeznaczony do doustnego podawania ludziom może zawierać od O,5 mg do 5 g czynnego środka w połączeniu z odpowiednią i typową ilością nośnika, która może zmieniać się od około 5 do około 95% masy całej kompozycji. Formy dawek jednostkowych zawierają na ogół pomiędzy od około . mg do około 5OO mg czynnego składnika, typowo 25 mg, 5O mg, .OO mg, 2OO mg, 3OO mg, 4OO mg, 5OO mg, 6OO mg, 8OO mg lub WOO mg.
Zrozumiałe jest jednak, że specyficzny poziom dawkowania dla danego pacjenta zależy od różnych czynników obejmujących wiek, ciężar ciała, ogólny stan zdrowia, płeć, dietę, czas podawania, sposób podawania, szybkość wydzielania, kombinację leków i ostrość przebiegu leczonej choroby.
Związki według niniejszego wynalazku można wytwarzać zgodnie z opisanymi niżej metodami.
W niniejszym opisie następujące skróty mają podane znaczenia:
AA = kwas airchidonowy
Ac = acetyl
188 918
AIBN = nitryl kwasu 2,2-azo0isizcmasłcwego
Bn = benzyl
CHO = jajnik chińskich chomików
CMC = p-toluenosulfonian 1 ^(^2^l^1tCh^^^:ss^lo-.3-[[^--?N-I3m^tt>Yccmc'ftCim)et2^YtC)]k^a·bodiiInidu
COX = cyklooksygenaza
DBU = diaza0icyklc[5,4,0]undek-7-en
DMAP = 4-(dimetylcamlnc-pirydyna
DMF = N^N-dimetyloformamid
DMSO = sulfotlenek dimetylu
EtyN = trietyloamina
HBSS = zrównoważony roztwór soli Hanksa
HEPES = N-[2-hydrcksyetylo)piperazyno-Nl-[2-etanosulfcnowy kwas]
HWB = ludzka krew pełna
IPA = alkohol izopropylowy
KHMDS = heksametylodisilazan potasu
LDA = diizcpropylcamid litu
LPS = lipopolisacharyd mCPBA = kwas metachloronadbenzoesowy MMPP = mcncperoksyftalan magnezu Ms = metanosulfonyl = mesyl
MsO = metanoculfonian = πιβυΗπ
NBS = N-Orcmosukcynoimid
NCS = N-chlcrcsukcynoimid
NIS = N-jodosukcynoimid
NSAID = niesteroidowy lek przeciwzapalny
ODCB = o-dichlcrcOenzen
Oxone® = percksymoncsiarczan potasu
PCC = chlorochromian pirydyniowy
PDC = dichromian pirydyniowy r.t. = temperatura pokojowa rac. = racemiczny
Tf = kwas triffiioromelaiiosnlfenowy, trifil
TFAA = bezwodnik trifluorooctowy
TfO = trifluorometanosulfonian = triflat
THF = tetrahydrofuran
TLC = chromatografia cienkowarstwowa
TMPD = N,N,N,,Nl-tetramct\lo-p-lenylenodiamina
Ts = p-toluenosulfonyl = tosyl
TsO = p-toluenosulfonian = tosylan
Tz = 1H (lub 2H)-tetrazol-5-il
S02Me = metylosulfon (także SO2CH3)
SO2NH2 = sulfonamid
Metoda A
Odpowiednio podstawiony halogenek kwasowy poddaje się reakcji z tioanizolem w rozpuszczalniku, takim jak chloroform, w obecności kwasu Lewisa, takiego jak chlorek glinu, z wytworzeniem ketonu, który następnie hydroksyluje się za pomocą zasady takiej jak wodny roztwór wodorotlenku sodu, w rozpuszczalniku takim jak tetrachlorek węgla, przy użyciu katalizatora przeniesienia fazowego, takiego jak Aliquat 336. Następnie, w wyniku działania czynnika utleniającego, takiego jak MMPP, w rozpuszczalniku takim jak CH2C2/MeOH, uzyskuje się sulfon, który poddaje się reakcji z odpowiednio podstawionym kwasem octowym w rozpuszczalniku takim jak CH2O2 w obecności czynnika estryfikującego, takiego jak CMC i DMAP i następnie traktuje się DBU z wytworzeniem laktonu Ia.
188 918
Metoda B
Oepfwieeeio podstawiony hnerfesnezton acyluje się odpowiednio podstawionym halogenkiem kwasowym, w rozpuszczalniku takim jak dichlorometan, w obecności zasady takiej jak pirnenna. Otrzymany ester poddaje się następnie reakcji z odpowiednio podstawionym nukleonlem R2XH w rozpuszczalniku takim jak DMF i z zasadą taką jak wodorek sodu, a następnie w wyniku działania DBU w rozpuszczalniku takim jak, acetoni^l, otrzymuje się lakton Ia.
X=O, S^NR15
188 918
Metoda C
Ester kwasu chlorowcooctowego sprzęga się z odpowiednio podstawionym nukleofilem przy użyciu wodnego roztworu wodorotlenku sodu z wytworzeniem odpowiednio podstawionego kwasu octowego, który poddaje się następnie reakcji metodą A z wytworzeniem laktonu Ia.
Ia R^SO^e
X=O, S,NR^5
Metoda D _
Chlorowcoester poddaje się reakcji z odpowiednio podstawioną aminą R2RI;,NH w rozpuszczalniku takim jak toluen, z wytworzeniem związku pośredniego, który poddaje się następnie reakcji z DBU w rozpuszczalniku takim jak acetonitryl, z wytworzeniem laktonu Ia.
Metoda E
Odpowiednio podstawiony bromoketon poddaje się reakcji z odpowiednio podstawionym kwasem w rozpuszczalniku takim jak etanol lub acetonitryl, w obecności zasady takiej jak diizopropyloetyloamina lub trietyloamina, z wytworzeniem estru, który poddaje się następnie działaniu DBU w rozpuszczalniku takim jak acetonitryl, z wytworzeniem laktonu Ia.
188 918
Zasada aminowa
-►
Rozpuszczalnik. A
Metoda F
Oepfwieeeif podetawifen hydroesyeeton poddaje się reakcji z odpowiednio podstawionym halogenkiem kwasowym w rozpuszczalniku takim jak dichlorometan i z zasadą, taką jak pirnenna, z wytworzeniem estru, który następnie cyklizuje się przy użyciu wodorku w mieszaninie THF i DMF z wytworzeniem laktonu. Lakton utlenia się następnie za pomocą czynnika utleniającego, takiego jak MMPP, mCPBA lub OXONE® w rozpuszczalnikach takich jak dichlorometan i/lub metanol z wytworzeniem laktonu Ia.
Metoda G
Oepowieeeif podstawiony hydroesnketoe acyluje się przy użyciu bromku lub chlorku acetylu w rozpuszczalniku takim jak dichlorometan, z zasadą, taką jak DBU i DMAP. Następnie, w wyniku działania zasady takiej jak wodorek sodu, w rozpuszczalniku takim jak dMf, uzyskuje się cyklizację z wytworzeniem 5-członowzgo laktonu. Ten lakton poddaje się działaniu zasady takiej jak LDA i fdpowieeeif podstawionego halogenku kwasowego w rozpuszczalniku takim jak THF, a następnie utlenianiu za pomocą reagenta, takiego jak MMPP, w rozpuszczalniku takim jak CHbCh/MeOH i hyerolizujz przy użyciu zasady takiej jak NaOH, w rozpuszczalniku takim jak MOH/THF, z wytworzeniem alkoholu Ib, który następnie utlenia się do laktonu Ic przy pomocy odczynnika, takiego jak odczynnik Jonesa, w rozpuszczalniku takim jak aceton (utworzony początkowo keton redukuje się i acyluje w reakcji, co wymaga hneroliąn i ponownego utleniania w celu wytworzenia ketonu Ic). Alternatywnie,
188 918 alkohol Ib można otrzymywać przy użyciu aldehydu R2CHO jako czynnika elektrofilcwego zamiast halogenku kwasowego.
Odczynnik Jones'a
->
Aceton
Metoda H
Odpowiednio podstawiony siarczek metylu utlenia się do sulfotlenku za pomocą reagenta, takiego jak MMpP w rozpuszczalnikach takich jak dichlorometan i metanol, a następnie działa się bezwodnikiem trifluorooctowym i wodnym roztworem wodorotlenku sodu. Następnie działa się Cl2 w wodnym kwasie octowym, a potem aminą z utworzeniem pośredniego sulfonamidu. Ten sulfonamid estryfikuje się następnie odpowiednio podstawionym kwasem w obecności reagenta, takiego jak CMC, po czym, w wyniku działania zasady takiej jak DBU otrzymuje się lakton. W przypadku, gdy grupa aminowa jest zabezpieczona labilną grupą kwasową, związek Ia otrzymuje się w wyniku działania kwasu, takiego jak kwas trifluorooctowy w rozpuszczalniku takim jak dichlorometan.
O
1) MMPP
2) TFAA
3) NaOH *
4) C12 n
5) HNR^R1 '
la
188 918
Metoda J
Odpowiednio podstawiony nukleofil poddaje się reakcji z odpowiednio podstawionym chlorowcccctanem w rozpuczczalniku takim jak acetonitryl, przy pomocy zasady takiej jak
la Χ^Ο,ε,ΝΡ15
Metoda K
Odpowiednio podstawiony keton winylowy sprzęga się z odpowiednio podstawionym benzaldehydem przy użyciu katalizatora, takiego jak chlorek 3-ben/Ądo-5-(2-lmlroks\Y4y4o)-4-metylotiazoliowy, w obecności zasady takiej jak trietyloamina, w rozpuszczalniku takim jak 1,4-dioksan, z wytworzeniem diketonu. Diketon cyklizuje się w rozpuszczalniku takim jak metanol, z zasadą takąjak DBU, do końcowego produktu Ig. Gdy R'=SOJMe, wyjściową substancją może również być p-metylcticbenzaldehyd, przy czym grupę metylotio utlenia się w ostatnim etapie do SO2Me przy użyciu MMPP, mCPBA lub OXONE®.
MeOH ig
188 918
Metoda L
Odpowiednio podstawiony halogenek poddaje się reakcji ź zasadą taką jak DBU, w rozpuszczalniku takim jak acetonitryl, z wytworzeniem epoksydu, który poddaje się następnie reakcji z odpowiednio podstawionym nukleofilem w rozpuszczalnikach takich jak DMF i z zasadą, z wytworzeniem laktonu Ia.
Metoda M
Odpowiednio podstawiony halogenek kwasowy poddaje się reakcji z odpowiednio podstawionym hydroksyketonem w obecności zasady takiej jak pirydyna, w rozpuszczalniku takim jak acetonitryl, a następnie w wyniku działania zasadą taką jak DBU, otrzymuje się hydroksylakton. Hydroksylakton poddaje się reakcji z odpowiednio podstawionym halogenkiem w rozpuszczalniku takim jak benzen, za pomocą reagenta takiego jak Ag2CO3 z wytworzeniem laktonu Ih.
Ih itUso^e x=o
188 918
Metoda N
Odpowiednio podstawiony hydroksyketon poddaje się reakcji z odpowiednio podstawionym kwasem karboksylowym z czynnikiem estryfikującym takim jak CMC, w obecności DMAP w rozpuszczalniku takim jak CH2O2, a następnie w wyniku działania zasady takiej jak DBU, wytwarza się ester laktonu. Ten ester laktonu poddaje się następnie reakcji z reagentem, takim jak reagent uzyskiwany z piperydiny i trimetyloglinu, otrzymując lakton Ic.
.CMC, DMAPCH2C1 2.DBU *
X=CO
Metoda O
Odpowiednio podstawiony nukleofil taki jak pentan-3-ol traktuje się zasadą taką jak wodorek sodu w rozpuszczalniku takim jak benzen i następnie poddaje reakcji ze związkiem elektrofilowym takim jak chlorooctan sodu z wytworzeniem kwasu. Ten kwas poddaje się następnie reakcji z odpowiednio podstawionym hydroksyketonem przy pomocy czynnika estryfikującego takiego jak CMC w rozpuszczalniku takim jak dichlorometan z wytworzeniem estru, który cyklizuje się w wyniku działania zasady takiej jak wodorek sodu w rozpuszczalniku takim jak DMF, z wytworzeniem laktonu la.
188 918 r2xh 1-NaH,Benzen
ONa
HO
Metoda P
Odpowiednio podstawiony nukleofil poddaje się reakcji z solą alkaliczną odpowiednio podstawionego ehlorfweooetaou (taką jak sodowa) w rozpuszczalniku takim jak benzen i za pomocą reagenta takiego jak Ag2CO3 z wytworzeniem estru, który hydrolizuje się następnie za pomocą reagenta takiego jak NaOH w rozpuszczalniku takim jak woda i metanol z wytworzeniem kwasu. Kwas estryfikuje się następnie odpowiednio podstawionym hndrfksnketooem przy pomocy reagentów takich jak CMC i DMAP w rozpuszczalniku takim jak dichlorometan z wytworzeniem estru, który następnie cyklizuje się z zasadą taką jak DBU w rozpuszczalniku takim jak CH3CN z wytworzeniem Siarczek utlenia się następnie za pomocą reagenta takiego jak MMPP w rozpuszczalnikach takich jak CH2Cl2, MeOH i woda z wytworzeniem laktonu Ia.
r2xh
R1 (Cl,Br,I) Α?^Βθη2θη-Δ.
O
CMC, DMAP,CH2C12
dbu,ch3cn
R1= SOjMe la
188 918
Metoda Q
Sól odpowiednio podstawionego kwasu octowego poddaje się reakcji z nukleoOllem takim jak bromek winylomaueezfwn w rozpuszczalniku takim jak DME z wytworzeniem ketonu, który poddaje się następnie reakcji metodą K z wytworzeniem cyklope^^u Ig.
ig
Metoda R
4-brfmotioaeizol poddaje się reakcji z zasadą taką jak n-BuLi w rozpuszczalniku takim jak THF z wytworzeniem odpowiedniego reagenta litowego, który poddaje się następnie reakcji z oepowieenio podstawionym laktonem (Tetrahedron, 1984, 40,1313) z wytworzeniem hemiketalu. Acetal rozrywa się następnie przy pomocy czynnika kwasowego takiego jak pTsOH w rozpuszczalniku takim jak woda, z wytworzeniem hydrfksyketfeu. Siarczek utlenia się następnie za pomocą reagenta takiego jak Oxone®, w obecności środka przeniesienia fazowego takiego jak Aliquat 336® w rozpuszczalnikach takich jak t-BuOH i woda, z wytworzeniem sulfonu. Hndroksyketfe estryfikuje się następnie odpowiednio podstawionym kwasem octowym przy pomocy reagentów takich jak CMC i DMAP, w rozpuszczalniku takim jak CH2O2 z wytworzeniem pośredniego estru, który cyklizuje się z zastosowaniem zasady takiej jak DBU z wytworzeniem laktonu Im.
188 918
Metoda S
Odpowiednio podstawioną aminopyrydinę poddaje się diazowaniu za pomocą NaNO2 w kwasie takim jak H2SO4 w wodzie. a następnie zobojętnia się przy użyciu NaOH uzyskując hydroksypirydynę. którą poddaje się reakcji według metody J.
)H2SO4/H2O H Ί 2 )NaNQ2 r J 3) NaOH Z
Metoda J
-►
Ii
R2= SO^e
Z=alkil
X=O
188 918
Metoda T
Odpowiednio podstawiony hydroksylakton traktuje się zasadą taką jak KOH w rozpuszczalniku takim jak DMF, a następnie działa się odpowiednio podstawioną chlorowcopirydyną otrzymując lakton Ii.
o
R=pirydyna X=O
Metoda U
Odpowiednio podstawioną nitropirydynę redukuje się za pomocą reagenta takiego jak Fe (proszek) i NH4O w rozpuszczalnikach takich jak etanol i woda, z wytworzeniem aminopirydyny, którą poddaje się diazowaniu przy pomocy NaNO2 w wodnym roztworze HCl, sól diazoniową rozkłada się przy pomocy soli miedzi takiej jak CuCl w HCl z wytworzeniem laktonu Ii.
188 918
Metoda W
Odpowiednio podstawiony chlorowcooctan poddaje się reakcji z odpowiednią drugo · rzędową aminą (R2(Ri5)NH) w rozpuszczalniku takim jak CH3CN; w wyniku kolejnego dzia łania zasadą taką, jak NaH w rozpuszczalniku takim jak DMF otrzymuje się lakton Ia.
Ia R^SO^e X=N (R15)
Metoda Y
Odpowiednio podstawiony alkohol poddaje się reakcji z odpowiednim chlorowcokwasem takim jak kwas bromooctowy przy użyciu zasady takiej jak NaH, w rozpuszczalniku takim jak THF z wytworzeniem kwaso-eteru, który estryfikuje się następnie odpowiednio podstawionym hydroksyketonem przy pomocy reagentów takich jak CMC i DMAP, w rozpuszczalniku takim jak CH2O2 z wytworzeniem ketoestru. Ketoester cyklizuje się następnie w obecności zasady takiej jak DBU i czynnika dehydratującego takiego jak trifluorooctan izo-propylu w rozpuszczalniku takim jak CH3CN z wytworzeniem laktonu Ia.
R2OH + (Ι,ΟΙ,ΒγΤ^Ύ o
OH NaH,THF HO
ORZ
CMC,DMAP t CH2C12
Ih
R1=SO2Me
188 918
Metoda Z
Odpowiednio podstawiony hydroksylakton poddaje się reakcji z odpowiednim halogenkiem w obecności zasady takiej jak NaH, za pomocą reagenta takiego jak B114NI w rozpuszczalniku takim jak DMF, z wytworzeniem laktonu Ih.
NaH,R2(Br,Cl,I)
Bu^SII,DMF, Δ
Ih R^SO^e
Metoda AOdpowiednio podstawiony kwas karboksylowy estryfikuje się odpowiednio podstawionym chlorowcoketonem w obecności zasady takiej jak (iPfbNEt w rozpuszczalniku takim jak EtOH; a następnie w wyniku działania zasady takiej jak DBU i reagenta takiego jak 2,2,2-trifluorooctan izo-propylu w rozpuszczalniku takim jak CH3CN, otrzymuje się lakton Ia.
Ia
R^SO^e
188 918
Metoda C-1
Odpowiednio podstawiony enon redukuje się wodorem w rozpuszczalniku takim jak octan etylu, przy pomocy katalizatora takiego jak pallad na węglu aktywowanym, z wytworzeniem alkoholu. Tę grupę alkoholową przeprowadza się w grupę opuszczającą w wyniku działania reagentów takich jak chlorek metanosulfonylu i trietyloamina w rozpuszczalniku takim jak chlorek metylenu, a następnie działa w rozpuszczalniku takim jak aceton, za pomocą reagenta takiego jak jodek litu, z wytworzeniem związku, który poddaje się następnie reakcji metodą M i otrzvmuje się lakton Ij.
UMsCl^t^CH^ 2) Lii v3)Metoda M
Metoda D-1
5-Amino-2-alkoksypirydynę przekształca się do odpowiedniej soli diazoniowej i ogrzewa się z bezwodnikiem octowym w temperaturze 100-110°C. Odpowiednią 5-acetoksy-2-alkoksypirydynę hydrolizuje się następnie przy pomocy wodoro-tlenku sodu z wytworzeniem 5-hydroksy-2-alkoksypirydyny, która poddaje się reakcji zgodnie z metodą J.
H^· ·<ΌΖ
1) HC1
2) NaNO2
3) HPF6 )Ac2O 5)NaOH
Ik
R^SO^e Z=alki 1
188 918
Metoda E-1
Chlorek 2(RS)-2-metylb-4.4.4-trifluorobutyrylu (GB 2238790-A) poddaje się reakcji. z tioanizolem w obecności kwasu Lewisa takiego jak AlCty Keton hydroksyluje się następnie powietrzem w obecności t-butanolanu potasu i trietylbfosfbrynu. a następnie utlenia się siarczek przy pomocy m-CPBA do sulfonu. Hydroksyketon estryfikuje się następnie odpowiednio podstawionym kwasem w obecności CMC i DMAP w rozpuszczalniku takim jak CH2CI2 z wytworzeniem pośredniego estru. który cyklizuje się za pomocą zasady takiej jak DBU z wytworzeniem laktonu Io.
F3C.
.Cl +
A1C1, --—►
O
Io RL=SO2Me
Metoda F-1
Hydrochinon poddaje się reakcji z chlbrbwcbpbdstawibnym octanem. chloruje się za pomocą chlorku sulfurylu. metyluje się jodometanem w obecności zasady. po czym hydrolizuje się wodorotlenkiem sodowym z wytworzeniem podstawionego kwasu fenbksyoctowego. którym poddaje się reakcji metodą A z wytworzeniem laktonu Ia.
188 918 .OH + (Cl,Br<Y
Ox
HO
1) NaOH,DMF
2) SO2C12_
3) MeI, DMF, NaOH
4) NaOH,THF,MeOH
la R^SO^e
Metoda G-1
Odpowiednio podstawiony 3-(4-(1-hydrcksy-1-metylc-etylofencksy)-5H-furan-2-on redukuje się przy użyciu NaBI DCN w obecności Znl2 z wytworzeniem laktonu II.
II R^= SOjMe
Metoda H-1
Odpowiednio podstawiony alkilo-(4-tiometylo-fenyloketcn alkiluje się bromometylocyklopropanem przy pomocy zasady takiej jak KHMDS. Siarczek metylu utlenia się za pomocą MMPP do odpowiedniego sulfonu i hydroksyluje się stosując NaOH i CCI4 w toluenie w obecności katalizatora przeniesienia fazowego, takiego jak Aliquat 336®. Hydroksyketon estryfikuje się następnie odpowiednio podstawionym kwasem w obecności CMC i DMAP w rozpuszczalniku takim jak CH2O2 z wytworzeniem pośredniego estru, który cyklizuje się za pomocą zasady takiej, jak DBU z wytworzeniem laktonu Ip.
188 918
)HOOCCH2XR2 cmc/ch2ci2
2) DBU
Metoda 1-1
Odpowiednio podstawiony hydrfkenlaktoe poddaje się reakcji z oepowieeeif podstawioną eitropirnenną w obecności zasady takiej jak NaOH w DMF w temperaturze 100-110°C. Grupę nitrową produktu sprzęgania redukuje się następnie przy użyciu Fe (proszek) i NH4O w rozpuszczalnikach takich jak etanol i woda. Grupę aminową poddaje się diazowaniu i uzyskaną sól eiazfeiową rozkłada się w obecności odpowiedniej soli miedzi takiej jak CuCl lub CuBr, z wytworzeniem laktonu Iq. Alternatywnie, sól diazOTiową traktuje się HBF4 lub HPF(, i po ogrzewaniu otrzymuje się flufrf-podstawioen lakton pirydyny
188 918
NH4C1, Fe
EtOH/H2O ▼
Iq R^SCtMe
Metoda J-1
Reagent litowy wytworzony z 4-bromotioanizolu i n-BuLi w temperaturze -72°C poddaje się reakcji z metakroleiną i uzyskany produkt utlenia się przy użyciu czynnika utleniającego takiego jak OKone® do metnlosulffou. Rozdział kinetyczny przeprowadza się metodą reakcji epoksydami Sharpless z zastosowaniem winianu (+)-diizfpropnlu i wodoronadtlenku t-butylu uzyskując alkfhfl(S)-allilown, który epoksyduje się winianem (-j-diizopropylu i wodoronadtlenkiem t-butylu. Alkohol epfksnalkoholu jest zabezpieczony w postaci eteru etoksn-etnlowego i epoksyd poddaje się reakcji z miedzianem dimetylu (z metylolitu i jodku miedzi(l)). Następnie eter etoksyctylowy rozszczepią się i uzyskany diol traktuje się (Bi3So)?O i utlenia za pomocą Br2 z wytworzeniem (S)-alkfholu. Hydroksyketon estryfikuje się następnie przy użyciu odpowiedno podstawionego kwasu w obecności CMC i DmaP w rozpuszczalniku takim jak CH2Cl2 z wytworzeniem pośredniego estru, który cyklizuje się za pomocą zasady takiej jak DBU z wytworzeniem laktonu Ir.
188 918
2)0xone® OH
Ti(OiPr)„
Rozdział kinetyczny
Ir
R 1 = SO2Me
188 918
Metoda K-1
4-Bromotioaeizfl poddaje się reakcji z chlorkiem izobutyrylu w obecności chlorku glinu w o-eichlorobeezzeiz (ODCB). Uzyskany keton poddaje się bromowaniu i utlenia za pomocą Na2WO4 i H2O2 w obecności Aliquat 336 do mztnlfsulffeu bromoketfeu. Bro^ket^ poddaje się następnie reakcji z fepfwiedeim kwasem alkoksy- lub arylfksyfctownm w obecności DIEA i pośredni ester cyklizuje się i dehydratuje za pomocą DBU w obecności trifluorooctanu izopropylu z wytworzeniem laktonu Ia.
EtOAc
XRZ
HO
EtOH
1,7 równ. DIEA
188 918
Metoda L-I
Kwas tetronowy przekształca się do a- pochodnej diazoketonu za pomocą azydku tosylu (patrz Stachel i in., Liebigs Ann. Chem. 1994, str. 129, podobna metoda wytwarzania). Związek diazowy poddaje się reakcji z odpowiednio podstawionym alkoholem w obecności octanu rodu (patrz Stachel i in., Liebigs Ann. Chem. 1994 str. 129) z wytworzeniem eteru. Związek ten traktuje się bezwodnikiem kwasu trifluorometanosulfonowego, a następnie przeprowadza się reakcje sprzęgania typu Suzuki z kwasem 4-metylotiofenyloboronowym (Wong i in., Tetrahedron Lett. 1993, str. 8237). Siarczek utlenia się następnie przy użyciu OXONE® z wytworzeniem Is.
o.
TsN
O.
Rh(OAc)2 R2OH, 130° C .OH XOR2
Is
Reprezentatywne związki
Tabela I ilustruje nowe związki według wynalazku.
188 918
Metoda
Tabela I
Przykład
A
A
O
A
F
188 918
c.d. tabeli I
Przykład
Metoda
.SO-Me
O
188 918
c.d. tabeli I
Metoda
Przykład
SO^e
SOjMe
SO/e
188 918
c.d. tabeli I
Przykład
Metoda
.8 i9a .9b
2O
2.
188 918
Przykład
c.d. tabeli I Metoda ^X/SO2NH2
,^xo^e
24a
24b
SCŁMe
F
188 918
c.d. tabeli I
Metoda
Przykład
O.
188 918
Przykład
c.d. tabeli I Metoda
O
188 918
c.d. tabeli I
Przykład
Metoda
O
188 918
c.d. tabeli I
Metoda
J
Przykład
SOHe
188 918
c.d. tabeli I
Przykład
Metoda
J
c.d. tabeli I
Przykład Metoda
* | 45 | J |
^C1 | ||
SO^e | ||
.F | 46 | K |
xSOHe | ||
} | 47 | J |
SCtMe | 48 | S |
188 918
c.d. tabeli I
Przykład
Metoda
O
J
188 918
c.d. tabeli 1
Metoda
J
Przykład
J
J
O
188 918
c.d. tabeli I
Przykład
Metoda
X^\XS0;?Me
Ό'
SO^e
c.d. tabeli I
Metoda
188 918
Przykład
188 918
c.d. tabeli I
Przykład
Metoda
O
Br
18918
Przykład | c.d. tabeli I Metoda |
188 918
c.d. tabeli I
Przykład
Metoda
188 918
Przykład | c.d. tabeli 1 Metoda |
Ο
Ο^’
Ο
CF3
188 918
c.d. tabeli I
Przykład
Metoda
188 918
Przykład | c.d. tabeli I Metoda |
188 918
c.d. tabeli I
Przykład
Metoda
100
101
102
O
104
188 918
c.d. tabeli I
Przykład Metoda
no
188 918
c.d. tabeli I
Przykład
Metoda
112
113
114
115
116
188 918
c.d. tabeli I
Metoda
R
120
188 918
c.d. tabeli I
Przykład
Metoda
121
122
o
123
124
T+U
188 918
Przykład
c.d. tabeli I Metoda
SOjMe
125
126
127
SO2CHj
128
OMe
129
188 918
c.d. tabeli I
Przykład
Metoda
130
131
132
133
134
188 918
Przykład
c.d. tabeli 1
Metoda
135
136
137
F
138
188 918
c.d. tabeli I
Przykład
Metoda
O .39 .4 O
.42 .43
188 918
Przykład
c.d. tabeli I
Metoda
144
145
J-1
146
147
148
188 918
c.d. tabeli I
Przykład
Metoda
149
J-1
151
152
153
188 918
c.d. tabeli I
Metoda
Przykład
154
155
156
157
158
188 918
c.d. tabeli I
Przykład
Metoda
159
160
161
162
188 918
Przykład | c.d. tabeli I Metoda |
163 | A |
164 | J |
165 | J |
166 | A |
188 918
c.d. tabeli I
Przykład
Metoda
167
168
169
B-1
188 918
c.d. tabeli 1
Przykład Metoda
171
173
174
188 918
c.d. tabeli I
Przykład
Metoda
175
176
C-1
188 918
Przykład
O .79
c.d. tabeli I
Metoda
A
.8O
D-l .8.
.83
188 918
c.d. tabeli I
Przykład
Metoda
184
E-1
185
186
187
F-1+A
F-1+A
188
R
188 918
c.d. tabeli I
Przykład
Metoda
189
191
190
192
193
188 918
c.d. tabeli I
Przykład
Metoda
194
H-1
196
197
198
J
188 918
Cl
Przykład | c.d. tabeli I Metoda |
199 | J |
200 | L |
201 | J |
202 | L |
203 | 1-1 |
188 918
c.d. tabeli I
Metoda
O
O
O.
O
O
206
207
L-1
208
L-1
188 918
Testy na określenie czynności biologicznej
Związek o wzorze I można zbadać stosując następujące testy na określenie ich czynności hamowania cyklooksygenazy-2.
Hamowanie aktywności cyklooksygenazy
Związki bada się jako inhibitory aktywności cyklooksygenazy w testach na całych komórkach. W obu testach określa się syntezę prostaglandyny E2 w odpowiedzi na kwas arachidonowy, stosując badanie radioimmunologiczne. W tych testach stosowano ludzkie komórki mięsaka kostnego (komórki 143, które specyficznie wyrażają COX-2) i ludzkie komórki U-937, (które specyficznie wyrażają COX-1). W testach tych, aktywność 100% zdefiniowana jest jako różnica pomiędzy syntezą prostaglandyny E2 w obecności i pod nieobecność arachidonianu.
Testy na całych komórkach
Do testów cyklooksygenazowych, komórki mięsaka kostnego hoduje się w 1 ml pożywki na 24-studzienkowych płytkach (Nunclon) aż do fazy zlewności (1-2 x 103 komórek/studzienkę). Komórki U-937 namnażają się w butelkach z mieszalnikiem i zawieszane są ponownie na 24-studzienkowych płytkach (Nunclon) do końcowej gęstości 1,5 x 106 komórek/ml. Po przemyciu i ponownym zawieszeniu komórek U-937 i mięsaka kostnego w 1 ml HBSS, dodaje się 1 μΐ roztworu testowanego związku w DMSO lub DMSO jako rozczynnika i próbki miesza się łagodnie. Wszystkie testy przeprowadza się w trzech powtórzeniach. Próbki inkubuje się następnie przez 5 lub 15 minut w temperaturze 37°C, przed dodaniem kwasu arachidonowego. Kwas arachidonowy (pozbawiony nadtlenku, Cayman Chemical) przygotowuje się jako 10 mM roztwór podstawowy w etanolu i następnie rozcieńcza się 10-krotnie w HBSS. Próbkę 10 μΐ tego rozcieńczonego roztworu dodaje się do komórek tak, aby uzyskać końcowe stężenie kwasu arachidonowego 10 Mm. Próbki kontrolne inkubuje się w etanolu jako rozczynniku zamiast kwasu arachidonowego. Próbki ponownie miesza się łagodnie i inkubuje przez następne 10 minut w temperaturze 37°C. W przypadku komórek mięsaka kostnego, reakcje zatrzymuje się następnie dodając 100 μΐ In HCl, mieszając i szybko usuwając roztwór z monowarstw komórkowych. W przypadku komórek U-937, reakcje zatrzymuje się dodając i mieszając z 100 μΐ 1N HCl. Próbki zobojętnia się następnie dodając 100 μΐ 1N NaOH i zawartości PGE2 mierzy się stosując badanie radioimmunologicznie.
Badania na całych komórkach dla COX-2 i COX-1 przy użyciu transfekowanych linii komórkowych CHO
W testach tych stosuje się linie komórkowe z jajników chińskich chomików (CHO), stabilnie transfekowanych przy użyciu wektora ekspresji eukariotycznej pCDNAIIl zawierającego ludzkie cDNA COX-1 albo COX-2. Te linie komórkowe określa się odpowiednio jako CHO [hCOX-1] i CHO [hCOX-2], W testach cyklooksygenazowych, komórki CHO[hCOX-1] z hodowli zawiesinowych i komórki CHO[hCOX-2] otrzymane przez trypsynizację hodowli przylegających zbiera się przez odwirowanie (300 x g, 10 minut) i przemywa jednokrotnie HBSS zawierającym 15 mM HEPES, pH 7,4 i zawiesza ponownie w HBSS, 15 mM HEPES, pH 7,4, przy stężeniu komórek 1,5 x 106 komórek/ml. Przeznaczone do zbadania leki rozpuszcza się w DMSO do 66,7-krotnie najwyższego stężenia badanego leku. Związki bada się typowo przy 8 stężeniach w dwóch powtórzeniach stosując 3-krotne serie rozcieńczeń w DMSO najwyższego stężenia leku. Komórki (0,3 x 106 komórek w 200 μΐ) inkubuje się wstępnie przy użyciu 3 μΐ badanego leku lub DMSO jako rozczynnika przez 15 minut w temperaturze 37°C. Robocze roztwory pozbawionego nadtlenku AA (5,5 ;iMl i 110 mM AA odpowiednio dla testowanego CHO [hCOX-1] i CHO [COX-2]) otrzymuje się przez 10-krotne rozcieńczenie stężonego roztworu AA w etanolu i wprowadzenie do HBSS zawierającego 15 mM HEPES, pH 7,4. Komórki następnie prowokuje się w obecności lub pod nieobecność leku przy użyciu roztworu AA/HBSS do uzyskania końcowego stężenia 0,5 pM AA w teście CHO[hCOXl] i końcowe stężenia 10 pM AA w teście CHO[hCOX-2], Reakcję kończy się dodając 10 pil 1N HCl, a następnie zobojęnia się przy użyciu 20 jal 0,5N NaOH. Próbki odwirowuje się przy 300 x g w temperaturze 4°C przez 10 minut i próbkę sklarowanej cieczy odpowiednio rozcieńcza się w ceiu określenia zawartości PGE2 za pomocą enzymatycznego
188 918 testu immunosorpcyjnego dla PGE2 (Correlate PGE2 enzym immunoassay kit, Assay Designs, Inc.). Aktywność cyklooksygenazy pod nieobecność testowanych związków określa się jako różnicę pomiędzy zawartością PGE2 w komórkach prowokowanych kwasem arachidonowym względem zawartości PGE2 w komórkach w próbie kontrolnej przy użyciu etanolu jako rozczynnika. Zahamowanie syntezy PGE2 przez badane związki oblicza się jako procent aktywności w obecności leku względem aktywności wykazywanej przez dodatnie próbki kontrolnej.
Badanie aktywności COXG z mikrosomów komórek U937
Komórki U937 zbija się w osad przez wirowanie przy 5OO x g przez 5 minut i przemywa jednokrotnie przy użyciu buforowanego fosforanem roztworu soli i ponownie zbija się w osad. Komórki zawiesza się ponownie w buforze homogeniza^cyjnym składającym się z O,. M Tris-HCl, pH 7,4, .O mM EDTA, 2 pg/ml leupeptyny, 2. pg/ml inhibitora trypsyny z soi, 2 pg/ml aprotyniny i . mM fluorku fenylometylosulfonylu. Zawiesinę komórkową sonikuje się 4 razy w ciągu .O sekund i odwirowuje się przy .OOOO x g przez .O minut w temperaturze 4°C. Sklarowaną ciecz wiruje się przy WOOOO x g w ciągu . godziny w temperaturze 4°C. Osad mikrosomów uzyskany przy K)OOOO x g zawiesza się ponownie w O,. M Tris-HCl, pH 7,4, .O mM EDTA do stężenia około 7 mg białka/ml i przechowuje się w temperaturze -8O°C.
Mikrosomalne preparaty rozmraża się bezpośrednio przed użyciem, poddaje krótkotrwałej sonikacji i następnie rozcieńcza do stężenia białka .25 pg/ml w buforze O,. M Tris-HCl, pH 7,4 zawierającym D mM EDTA, O,5 mM fenolu, . mM zredukowanego glutationu i . pM hematyny. Testy przeprowadza się w dwóch powtórzeniach w końcowej objętości 25O pl. Na początku dodaje się 5 pl DMSO jako rozczynnika lub lek w DMSO do 2O pl buforu O,. M Tris-HCl, pH 7,4 zawierającego .O mM EDTA w 96 studzienkowej płytce polipropylenowej do miareczkowań. Następnie dodaje się 2OO pl preparatu mikrosomalnego i inkubuje się wstępnie w ciągu .5 minut w temperaturze pokojowej, po czym dodaje się 25 pl .M kwasu arachidonowego w O,. M Tris-HCl i D mM EDTA, pH 7,4. Próbki inkubuje się przez 4O minut w temperaturze pokojowej i reakcję zatrzymuje się dodając 25 pil 1 N HCL Prób ki zobojętnia się przy użyciu 25 pl fN NaOH, po czym zlicza zawartości PGEi metodą radioimmunologiczną (zestawy testowe Dupont-NEN lub Amersham). Aktywność cyklooksygenazy zdefiniowana jest jako różnica pomiędzy zawartością PGE2 w próbce inkubowanej w obecności kwasu arachidonowego i w etanolu jako rozczynniku.
Badanie aktywności oczyszczonej ludzkiej COX-2
Aktywność enzymu mierzy się stosując test barwny oparty na utleniania N.N,N'.N'-tetrametylo-fenyloenodiaminy (TMPD) podczas redukcji PGG2 do PGH2 przez COX-2 (Copeland i in. 0994) Proc. Natl. Acad. Sci. 9.,1.202-n2O6).
Rekombinowaną ludzką COX-2 oczyszcza się z komórek Sf9 jak to uprzednio opisano (Percival i in. (.994) Arch. Biochem. Biophys, .5, .Η-Ηβ). Badana mieszanina (.8O pl) zawiera DO mM fosforanu sodu, pH 6,5, 2 mM genapolu X-DO, . pM hematyny, . mg/ml żelatyny, 8O-DO jednostek oczyszczonego enzymu (jedna jednostka enzymu zdefiniowana jesl jako ilość enzymu niezbędna do wytworzenia zmiany O.D. wartości O,OO./minutę przy 6D nm) i 4 pl badanego związku w DMSO. Mieszaninę inkubuje się wstępnie w temperaturze pokojowej (22°C) w ciągu .5 minut, po czym inicjuje się reakcję enzymatyczną dodając 2O pl sonikowanego roztworu . mM kwasu arachidonowego (AA) i . mM TmpD w buforze testowym (pod nieobecność enzymu lub hematyny). Enzymatyczną aktywność mierzy się na podstawie oszacowania początkowej szybkości utleniania TMPD w ciągu pierwszych 36 sekund reakcji. Pod nieobecność enzymu obserwuje się niespecyficzną szybkość utleniania (O,OO7-O,O.O O.D./min) i odejmuje się ją przed obliczeniem procentu hamowania. Wartości IC5O wyznacza się 4-parametryczną metodą analizy nieliniowej regresji (najmniejszych kwadratów) krzywej zależności logarytm dawki względem % hamowania.
Badanie ludzkiej krwi pełnej
Uzasadnienie
Całe komórki ludzkiej krwi zawierają białka i bogate środowisko komórkowe odpowiednie do przeprowadzania badań biochemicznej efektywności związków przeciwzapalnych
188 918 takich jak selektywne inhibitory COX-2. Badania wykazały, ze normalna ludzka krew nie zawiera enzymu COK-2. Jest to zgodne z obserwacją, że inhibitory COX-2 nie wpływają na powstawanie PGE2 w normalnej krwi. Inhibitory te są czynne tylko po inkubacji całych komórek ludzkiej krwi za pomocą LPS, który indukuje cOX-2. Ten test można stosować do oszacowania hamującego efektu selektywnych inhibitorów COX-2 na powstawanie PGE2. Płytki krwi w pełnej krwi zawierają także dużą ilość enzymu COX-1. Bezpośrednio po krzepnięciu krwi, płytki krwi są aktywowane poprzez mechanizm, w którym pośredniczy trombina. Prowadzi to do wytworzenia tromboksanu B2 (ΤΧΒ2) poprzez aktywację COX-1. Wpływ testowanych związków na zawartości TxB2 po krzepnięciu krwi można zatem zbadać i stosować jako wskaźnik aktywności dla COX-1. Stopień selektywności badanego związku można więc w tym samym teście określić na podstawie pomiaru zawartości PGE2 po zaindukowaniu (COX-2) przez LPS oraz zawartości TxB2 po zakrzepnięciu krwi i aktywacji (COX-1).
Metoda
A. COX-2 (powstawanie PGF2 indukowanej LPS)
Świeżą krew pobiera się od męskich i żeńskich ochotników przez nakłucie żyły i umieszcza się w heparynowanych probówkach. Pacjenci nie mają widocznych stanów zapalnych i nie pobierali żadnych środków NSAID, co najmniej 7 dni przed pobraniem krwi. Natychmiast pobiera się plazmę z 2 ml próbek krwi do zastosowania jako „ślepa próba” (podstawowa zawartość PGE2). Pozostałą część krwi inkubuje się przy użyciu LPS (100 pg/m 1 końcowe stężenie, Sigma Chem, #L-2630 z E. coli) rozcieńczonej w 0,1% BSA (roztwór soli buforowany fosforanem) przez 5 minut w temperaturze pokojowej. Próbki krwi o objętości po 500 pl inkubuje się z dodatkiem albo 2 pl rozczynnika (DMSO) lub 2 pl badanego związku przy końcowych stężeniach zmieniających się od 1 nM do 30 pM przez 24 godziny w temperaturze 37°C. Po zakończeniu inkubacji, krew odwirowuje się przy 12000 x g przez 5 minut, otrzymując plazmę. Próbki po 100 pl plazmy miesza się z 400 μΐ metanolu w ceiu wytrącenia białka. Sklarowaną ciecz bada się na PGE2 przy użyciu zestawu radicimmunclogicznegc (Amersham, RPA#530) po konwersji PGE2 do jej pochodnej oksymiąnu metylu zgodnie z procedurą wytwórcy.
B. COX-1 (Powstawanie TxB2 indukowane krzepnięciem)
Świeżą krew zbiera się w probówkach próżniowych nie zawierających antykoagulantów. Próbki po 500 pl przenosi się natychmiast do pokrytych silikonem probówek mikrowirówki, w których znajduje się już po 2 pl albo DMSO albo badanego związku w końcowych stężeniach zmieniających się od 10 nM do 30 pM. Probówki wstrząsa się i inkubuje w temperaturze 37°C w ciągu 1 godziny, aby umożliwić zakrzepnięcie krwi. Po zakończeniu inkubacji, surowicę otrzymuje się przez odwirowanie (12000 x g przez 5 minut). Próbki po 100 (il surowicy miesza się z 400 μ.1 metanolu w ceiu wytrącenia białka. Otrzymuje się sklarowaną ciecz, którą bada się na TxB2 przy użyciu zestawu immuncęnzymatycznegc (Cayman, #519031) zgodnie z instrukcją wytwórcy.
Test na obrzęk łapy szczura
Protokół
Samce szczurów Sprague-Dawley (150-200 g) głodzi się przez noc i podaje się 1M albo rozczynnik (1% methocel lub 5% Tween 80) albo badany związek. Po upływie 1 godziny, przy użyciu trwałego markera rysuje się linię na poziomie powyżej kostki na tylnej łapie w celu określenia powierzchni łapy, która ma być monitorowana. Objętość łapy (Vo) mierzy się za pomocą pletyzmometru (Ugo-Basile, Włochy) opartego na zasadzie przemieszczania wody. Następnie zwierzętom wstrzykuje się pod stopę 50 pl 1% roztworu karageniny w solance (FMC Corp, Maine) przy użyciu insulinowej strzykawki z kalibrowaną (25) igłą (tj. 500 pg karageniny na jedną łapę). Po upływie 3 godzin mierzy się objętość łapy (Vj) i oblicza się przyrosty objętości (V3 - Vo). Zwierzęta uśmierca się przez zatrucie CO2 i rejestruje się brak lub obecność uszkodzeń brzucha. Dane te porównuje się z wartościami kontrolnymi dla rozczynnika i oblicza się procent hamowania. Wszystkie badane grupy koduje się w celu uniknięcia błędów obserwatora.
188 918
Gastropatia u szczurów indukowana przez NSAID
Uzasadnienie
Głównym efektem ubocznym typowych środków NSAID jest ich właściwość wywoływania uszkodzeń gastrycznych u ludzi. Przyjmuje się, że działanie to spowodowane jest hamowaniem COX-1 w przewodzie pokarmowym. Szczury są szczególnie wrażliwe na działanie NSAID. Właściwie, szczurze modele przyjęto powszechnie w przeszłości do oceny żołądkowo-jelitowych efektów ubocznych typowych środków NSAID. W niniejszym badaniu, indukowane przez NSAID uszkodzenia żołądkowe-jelitowe obserwuje się na podstawie pomiaru wydzielania fekalnego 51Cr, po systemowej iniekcji czerwonych krwinek znakowanych 51Cr. Wydzielanie fekalnego 51Cr jest dobrze opanowaną i czułą metodą badania integralności przewodu żołądkowe-jelitowego u zwierząt i ludzi.
Metody
Samcom szczurów Sprague Dawley (150 -200 g) podaje się doustnie badany związek albo jednokrotnie (ostre dawkowanie) lub b.i.d. przez 5 dni (przewlekłe dawkowanie). Natychmiast po podaniu ostatniej dawki, szczurom wstrzykuje się poprzez żyłę ogonową 0,5 ml czerwonych krwinek znakowanych 5lCr, od szczura dawcy. Zwierzęta umieszcza się pojedynczo w metabolicznych klatkach zaopatrzonych ad lib w pożywienie i wodę. Fekalia zbiera się w ciągu 48 godzin i wydzielanie fekalnego 5'Cr oblicza się jako procent całej wstrzykniętej dawki. Czerwone krwinki znakowane 51Cr przygotowuje się następującymi metodami. Próbki po 10 ml krwi zbiera się do heparynowanych probówek, doprowadzanych z żyły głównej szczura dawcy. Plazmę usuwa się przez odwirowanie i uzupełnia taką samą objętością HBSS. Czerwone krwinki hoduje się przy użyciu 400 Ci 5'chromianu sodu przez 30 minut w temperaturze 37°C. Po zakończeniu inkubacji, czerwone krwinki przemywa się dwukrotnie 20 ml HBSS w celu usunięcia wolnego 5|chromianu sodu. Czerwone krwinki rozprowadza się na końcu w 10 ml HBSS i 0,5 ml roztworu (około 20 Ci) wstrzykuje się jednemu szczurowi.
Gastropatia z utratą białka u małp saimiri
Uzasadnienie
Gastropatia z utratą białka (przejawiająca się pojawianiem się krążących komórek i białka osocza w przewodzie pokarmowym) jest znaczącą i ograniczającą dawki reakcją na standardowe, niesteroidowowe leki przeciwzapalne (NSAID). Można to ilościowo ocenić przez dożylne podawanie roztworu 51CrCL3. Ten jon izotopowy może silnie łączyć się z komórką globinami surowicy i siateczką śródcytoplazmatyczną komórki. Pomiary radioaktywności pojawiającej się w fekaliach przeprowadzane przez 24 godziny po podaniu izotopu dostarczają czułego i ilościowego wskaźnika gastropatii z utratą białka.
Metody
Grupom samców małp saimiri (0,8 do 1,4 kg) podaje się przez zgłębnik albo 1% methocell lub 5% Tween 80 w H2O jako rozczynniku, (3 ml/kg b.i.d.) albo badane związki w dawkach od 1-100 mg/kg b.i.d. przez 5 dni. W okresie 1 godziny po podaniu ostatniej dawki lek/rozczynnik, dożylnie wprowadza się 31 Cr (5 Ci/kg w 1 ml/kg roztworu soli buforowanym fosforanem (PBS)) i fekalia zbiera się przez 24 godziny w metabolicznych klatkach i ocenia się ilość wydzielonego 51 Cr za pomocą licznika gamma. Próbki krwi żylnej pobiera się po upływie 1 godziny i 8 godzin po podaniu ostatniej dawki leku i stężenia leku w osoczu mierzy się metodą RP-HPLC.
Reprezentatywne dane biologiczne
Związki według niniejszego wynalazku są inhibitorami cyklooksygenazy-2 i dlatego, jak to powyżej omówiono, są przydatne w leczeniu chorób, w których pośredniczy cyklooksygenaza-2. Czynności tych związków przeciw cyklooksygenazie może być uwidoczniona wskazanymi poniżej, reprezentatywnymi wynikami. Hamowanie określa się w tych testach na podstawie pomiaru ilości prostaglandyny E2 (PGE2) zsyntetyzowanej w obecności kwasu arachidonowego, cyklooksygenazy-1 lub cyklooksygenazy-2 i próbnego inhibitora. Wartości IC50 reprezentują stężenia próbnego inhibitora niezbędne do wstrzymania syntezy PGE2 do 50% wartości otrzymanej w porównaniu z niehamowaną próbą kontrolną.
188 918
Wyniki niektórych testów biologicznych można obejrzeć w tabelach II, III i IV.
Tabela II
Przykład | ED50 (mg/kg) w teście obrzęku łapy szczura |
1 | 0,14 |
2 | 2,40 |
6 | 7,65 |
25 | 0,74 |
Tabela III
Przykład | COX-2 (IC50) | COX-1 (IC50) | ||||
TMPD | CHO | HWB | U937 | CHO | HWB | |
1 | 2 | 3 | 4 | 5 | 6 | 7 |
pM | pM | pM | pM | pM | pM | |
1 | 1,10 | 0,020 | 0,063 | > 50 | ||
2 | 0,20 | 0,020 | 0,074 | > 50 | ||
3 | 1,00 | 0,040 | 0,180 | > 50 | ||
4 | 0,62 | 0,010 | 0,040 | > 50 | ||
5 | 3,30 | 0,020 | 0,040 | |||
6 | 2,00 | 0,010 | 0,020 | |||
7 | 1,^0 | 0,009 | ||||
8 | 4,60 | 0,020 | <0,41 | |||
9 | 0,50 | 0,190 | 0,900 | |||
10 | 4,90 | 18,600 | ||||
1 1 | 0,60 | 0,090 | 1,530 | > 50 | ||
12 | 14,70 | 3,520 | 4,500 | |||
13 | 64,40 | 0,1 18 | 2,650 | |||
14 | 10,80 | 0,100 | <0,04 | > 50 | ||
15 | 0,22 | 0,810 | > 30 | > 50 | ||
18 | 5,51 | > 30 |
188 918
c.d. tabeli III
1 | 2 | 3 | 4 | 5 | 6 | 7 |
19b | 16,90 | 0,570 | 0,840 | > 50 | ||
20 | 0,44 | 0,030 | 0,230 | 4,68 | ||
21 | 0,47 | 0,230 | 1,040 | |||
22 | 0,20 | 9,660 | ||||
24c | 3,00 | 0,030 | < 0,41 | |||
25 | 4,70 | 0,020 | < 0,41 | 24 | ||
26 | 35,00 | 0,120 | 0,120 | > 100 | ||
27 | 14,00 | 0,410 | 2,300 | > 100 | ||
29 | 3,60 | 0,015 | 1,000 |
Tabela IV
COX-2 (IC50, μM) | COX-1 (IC50, mM) | ED50 (mg/kg) w teście obrzęku łapy szczura | |||
Przykład | TMPD | CHO | HWB | CHO | |
1 | 2 | 3 | 4 | 5 | 6 |
32 | 2,00 | 0,02 | 0,08 | ||
37 | > 100 | 0,27 | 1,00 | > 50 | - |
38 | 41 | 0,49 | 0,52 | > 50 | - |
39 | 3,30 | 0,92 | 0,08 | ||
45 | 11 | > 5 | 1,80 | - | |
48 | 33 | 0,04 | 0,08 | - | |
49 | 7,80 | 0,2 | 0,61 | - | |
51 | > 100 | 0,67 | 0,26 | - | |
53 | 47 | > 5 | 3,00 | - | |
55 | 43 | 1,8 | 1,20 | - | |
56 | > 5 | 4,80 | - | ||
57 | 54 | 2,0 | 23 |
188 918 c d tabeli I V
1 | 2 | 3 | 4 | 5 | 6 |
58 | 6,40 | 0,04 | 0,08 | > 50 | 0,32 |
108 | 3,70 | 0,02 | 0,03 | > 50 | 0,68 |
109 | 1 1 | 0,04 | 0,40 | > 50 | 0,8 |
110 | 11 | > 5 | 3,00 | - | |
111 | > 100 | > 5 | 15 | ||
112 | 28 | 0,030 | 0,04 | 8,0 | |
113 | 8,70 | 0,030 | <0,41 | - | |
115 | 2,20 | 0,180 | 0,90 | - | |
116 | 15 | 0,340 | <0,41 | - | |
117 | 0,95 | 0,020 | 0,02 | 1,0 | |
118 | 2,20 | 0,008 | 0,05 | 1,4 | |
1 19 | > 100 | 0,470 | <0,41 | - | |
120 | 42 | 4,50 | - | ||
121 | 1,60 | 0,090 | 0,45 | 10 | |
122 | 4,60 | 0,150 | 0,38 | 1,2 | |
123 | 11 | 0,090 | <0,41 | - | |
124 | 6,30 | 0,030 | <0,41 | - | |
125 | > 100 | > 5 | - | ||
127 | 5,80 | 0,040 | 0,04 | - | |
128 | 1,70 | 0,010 | <0,41 | 5,0 | |
129 | 5,40 | 0,150 | <0,41 | - | |
130 | 7,90 | 0,030 | <0,41 | - | |
133 | 7,10 | 0,040 | <0,41 | - | |
134 | 0,040 | 0,08 | 0,9 | ||
136 | 1,30 | - | |||
137 | 0,550 | 5,20 | - | ||
140 | 0,120 | 0,54 | 4,6 |
188 918
c.d. tabeli IV
1 | 2 | 3 | 4 | 5 | 6 |
141 | 0,030 | <0,41 | - | ||
143 | 3,10 | <0,41 | - | ||
144 | 2,90 | <0,41 | - | ||
146 | - | 0,10 | - | ||
147 | 0,11 | - | |||
148 | 0,010 | 0,14 | 1,2 | ||
149 | 5,60 | 0,020 | 0,07 | 0,09 | |
150 | 2,10 | 0,010 | 0,02 | - | |
31 | 7,50 | 0,370 | 0,66 | - | |
50 | 24 | 0,090 | 0,24 | - | |
159 | 25 | 0,070 | 0,26 | - | |
150 | 3,20 | 0,350 | 3,60 | - | |
161 | > 100 | 2,900 | 1,70 | - | |
162 | 8,00 | 0,060 | 0,62 | - | |
163 | 6,60 | 0,020 | 0,09 | 0,64 | |
164 | > 100 | 0,200 | 0,55 | 2,0 | |
165 | > 100 | 2,000 | 4,50 | - | |
166 | 6,50 | 0,050 | 0,28 | 4,9 | |
167 | 0,110 | 0,21 | 6,4 | ||
168 | 3,00 | 0,050 | 1,10 | 29 | 10 |
169 | 4,00 | 0,050 | <0,41 | 4,6 | |
170 | 0,330 | 2,00 | |||
171 | 0,46 | - | |||
173 | <0,41 | - | |||
174 | 5,80 | 0,020 | <0,41 | 16 | |
175 | 9,50 | 0,050 | 2,30 | - | |
176 | 2,20 | 0,030 | 0,08 | - |
188 918
c.d. tabeli IV
1 | 2 | 3 | 4 | 5 | 6 |
177 | 6,50 | 0,040 | <0,41 | - | |
178 | 0,040 | <0,^1 | - | ||
179 | 2,70 | - | |||
180 | 0,41 | ||||
181 | <0,41 | - | |||
184 | 0,040 | <0,41 | - | ||
185 | 0,390 | 2,20 | - | ||
186 | 1,,400 | 6,50 | - | ||
188 | 0,020 | 0,09 | - | ||
189 | 0,050 | 0,28 | - | ||
191 | 0,980 | 4,30 | - | ||
192 | 0,020 | <0,^1 | - | ||
195 | 0,020 | <0,41 | - | ||
196 | 0,040 | 0,48 | - | ||
197 | 0,020 | <0,41 | - | ||
198 | 0,060 | 0,17 | - | ||
199 | 0,110 | 0,87 | - | ||
200 | 0,160 | 0,13 | - | ||
201 | 14 | 0,070 | 0,18 | 2,7 | |
202 | 13 | 0,040 | <0,41 | 5,4 | |
203 | 0,170 | 0,94 |
Wynalazek będzie obecnie zilustrowany następującymi, nie ograniczającymi jego zakresu przykładami, w których, o ile nie zaznaczono tego inaczej:
(i) wszystkie operacje przeprowadzano w temperaturze pokojowej lub otoczenia, to jest w temperaturze w zakresie 18-25°C;
(ii) odparowywanie rozpuszczalnika przeprowadzano z zastosowaniem wyparki obrotowej pod zmniejszonym ciśnieniem (600-4000 paskali: 4,5-30 mm Hg) w temperaturze łaźni do 60°C;
(iii) przebieg reakcji śledzono metodą chromatografii cienkowarstwowej (TLC) i czasy reakcji podano jedynie dla ilustracji;
188 918 (iv) temperatury topnienia nie są skorygowane i symbol 'd' wskazuje rozkład; podane temperatury topnienia dotyczą temperatur uzyskanych dla substancji wytworzonych opisanymi sposobami; w nietórych preparatach polimorfizm może spowodować wyodrębnienie substancji o różnych temperaturach topnienia;
(v) budowę i czystość końcowych produktów potwierdzono, co najmniej jedną z następujących technik: TLC, spektrometria masowa, magnetyczny rezonans jądrowy (NMR) lub dane mikrfaealitnczee;
(vi) wydajności podano jedynie dla ilustracji;
(vii) dane NMR, jeśli są podane, wyrażono w formie wartości delta (δ) dla głównych protonów diagnostycznych, podanych w częściach na milion (ppm) względem tetrametylosilanu (TMS) jako wzorca wewnętrznego, określonych przy 300 MHz lub 400 MHz z zastosowaniem wskazanego rozpuszczalnika; dla określenia kształtu sygnałów użyto typowych skrótów: s. single^ d. dublet; t. triplet; m. multiplet; br. broad (szeroki); etc.: ponadto „Ar” oznacza sygnał aromatyczny;
(viii) symbole chemiczne mają swoje zwyczajowe znaczenia; stosowano również następujące skróty: v (objętość), w (wagowy), t.w. (temperatura wrzenia), t.t. (temperatura topnienia, L (litr(litry)), mL (mililitry), g (gram(gramy)), mg (miligram(miliuramn)), mol (mole), mmol (milimole), eq (rówefważeik(równoważeiki)).
Przykład 1
3-(3,4-Difluorofeefksn)-5,5-eimztnlo-4-(4-(metnlosulffnnlo)fennlf)-5H-furan-2-on
Etap 1: 2-Metnlo-1-(4-(metnlotio)fennlo)propae-1-on
Do zawiesiny chlorku glinu (136 g, 1,02 mol) w chloroformie (1,0 1) ochłodzonej do temperatury -10°C, dodano kroplami chlorku izobutyrylu (115 ml, 1,10 mol). Następnie wkroplono tioanizol (100 ml, 0,85 mol). Po zakończeniu dodawania reakcję prowadzono jeszcze w temperaturze pokojowej w ciągu 1,5 godziny. Mieszaninę reakcyjną ochłodzono do temperatury 10°C i dodano wody (750 ml). Warstwę organiczną oddzielono, przemyto wodą (2 x 500 ml), nasyconym roztworem NaHCO3 (2 x 500 ml), solanką (1 x 500 ml) i następnie osuszono nad Na2SO4. Po zatężeniu pod zmniejszonym ciśnieniem, uzyskany surowy produkt krystalizował po odstaniu pod zmniejszonym ciśnieniem przez 30 minut z wytworzeniem tytułowego związku jako brunatnego ciała stałego.
Etap 2: 2-Hndroksy-2-metylo-1 -^-(metylotiojfenylojpropan-1 -on
Do roztworu 2-metnlf-1-(4-(metnlotio)feenlo)propan-1-fnu (28,5 g, 147 mmoli. Etap 1), Aliquat 336 (11,0 ml, 24 mmoli) i tetrachlorku węgla (21 ml, 218 mmoli) w toluenie (43 ml) dodano wodorotlenku sodowego (12,9 g, granulki, 322 mmoli). Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze 15°C przez 2 goezinn i następnie w temperaturze pokojowej przez 16 godzin. Mieszaninę reakcyjną rozcieńczono wodą (100 ml), solanką (100 ml) i EtOAc (300 ml). Fazę wodną zakwaszono 1N roztworem HCl i ekstrahowano EtOAc (100 ml). Połączone warstwy organiczne osuszono nad Na2SO4 i zatężono. Surowy produkt oczyszczono metodą chromatografii na żelu krzemionkowym eluując 15% EtOAc w heksanie z wytworzeniem tytułowego związku jako gęstego syropu.
Etap 3: 2-HndlΌksn-2-metnlo-1-(4-(metnlosulfonylo)fenylo)plΌpae-1 -on
Do zimnego (4°C) roztworu 2-hndroksn-2-metylo-1-(4-(mztnlotio)fennlf)propae-1-onu (45,0 g, 214 mmoli, Etap 2) w t-butanolu (500 ml) i CIFCF (500 ml) eoeaef roztworu OXONE™ (194 g, 316 mmoli) w wodzie (1,4 1). Uzyskaną zawiesinę mieszano w temperaturze pokojowej przez 18 ufdzin. Mieszaninę reakcyjną rozcieńczono EtOAc (400 ml) i warstwy rozdzielono. Warstwę wodną ekstrahowano EtOAc (2x250 ml). Połączone warstwy organiczne osuszono nad Na2So4 i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Surowy produkt rozpuszczono w eterze dietnlownm (250 ml), dodano heksanu (150 ml) i produkt mieszano przez 2 ufezinn. Produkt odsączono z wytworzeniem tytułowego związku w postaci ciała stałego.
Etap 4: 3-(3,4-Diflufrofeeoksn)-5,5-eimetnlf-4-(4-(metylosulffenlo)fzenlo)-5H-furan-2-fe
Roztwór kwasu difluorofenokenoctfwego (0,51 g, 2,73 mmoli), 2-hneroksn-2-metnlf-1-(4-(mztnloeulfoenlo)fenylo)propae-1-onu (0,5 g, 2,1 mmoli, Etap 3), CMC (1,13 g, 2,73 mmoli)
188 918 i DMAP (.5 mg, O,.O mmoli) w dichlorometanie (.2 ml) mieszano w temperaturze pokojowej przez .8 godzin. Następnie dodano DBU (O,63 ml, 4,2 mmoli) i mieszaninę reakcyjną ogrzewano w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 3 godziny. Po oziębieniu do temperatury pokojowej mieszaninę ekstrahowano octanem etylu i przemyto kolejno wodą, .N roztworem HCl i solanką. Warstwę organiczną osuszono nad MgSO4, przesączono i rozpuszczalnik odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość rozcierano w mieszaninie octanu etylu i heksanu, uzyskując tytułowy związek w postaci ciała stałego. Temperatura topnienia: 93-95°C.
‘H NMR (CD3COCD3) δ T77 (6H, s), 3,D (3H, s), 6,93-6,97 (Ή, m), 7,.2-7,29 (2H, m), 7,92 (2H, d), 8,O4 (2H, d).
Wyniki analizy obliczone dla: C.9Hl6F2O5S: C, 57,86; H, 4,O9; znalezione: C, 57,77; H, 4,28.
Przykład 2
3-(3-Fluorofenoksy)-5,5-dimetylo-4-(4-(metylosulfonylo)fenylo)-5H-furan-2-on
Sposobem opisanym dla przykładu . tytułowy związek wytworzono z kwasu 3-fluorofenoksyoctowego. Temperatura topnienia: .36-.38°C.
'H NMR (CD3COCD3) 8 .,79 (6H, s), 3,.5 (3H, s), 6,85-6,94 (3H, m), 7,3.-7,86 (.H, m), 7,93 (2H, d), 8,O3 (2H, d).
Przykład 3
3-(3,5-Difluorofenoksy)-5,5-dimetylo-4-(4-(metylosulfonylo)fenylo)-5H-furan-2-on
Sposobem opisanym dla przykładu . tytułowy związek wytworzono z kwasu 3,5-difluorofenoksyoctowego. Temperatura topnienia: Ηίΐ-Μ°C.
'H NMR (CD3COCD3) 5 T8O (6H, s), 3J7 (3H, s), 6,78-6,84 (3H, m), 7,96 (2H, d), 8,O6 (2H, d).
Wyniki analizy obliczone dla: CdH^^F2O5S: C, 57,86; H, 4,O9; znalezione: C, 57,66; H, 4,30.
Przykład 4
3-Fenoksy-5,5-dimetylo-4-(4-(metylosulfonylo)fenylo)-5H-furan-2-on
Etap .: 3-Fenoksy-5,5-dimetylo-4-(4-(metylotio)fenylo)-5H-furan-2-on
Sposobem opisanym dla przykładu F Etap 4, tytułowy związek wytworzono z kwasu fenoksyoctowego i 2-hydroksy-2-metylo-1-(4-(lnetylotio)fenylo)propan-1-onu (przykład . Etap 4).
'H NMR (CD3COCD3) δ C79 (6H, s), 2,5. (3H, s), 7,O3-7JO (3H, m), 7,3O-7,37 (4H, m), 7,72 (2H, d).
Etap 2: 3-Fenoksy-5,5-dimetylo-4-(4-(metylosulfonylo)fenylo)-5H-furan-2-on
Związek otrzymany według Etapu . (DO mg, O,46 mmoli) mieszano w dichlorometanie (5 ml) z kwasem 3-chloroperoksyZenzoesowym (25O mg, T38 mmoli) przez .8 godzin. Mieszaninę reakcyjną rozcieńczono octanem etylu, przemyto nasyconym roztworem wodorowęglanu sodowego, solanką, osuszono nad MgSCU, przesączono i rozpuszczalnik odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość rozcierano w Et2O z wytworzeniem tytułowego związku. Temperatura topnienia: .35-.36°C.
'H NMR (CD3COCD3) δ C78 (6H, s), 3,.4 (3H, s), 7,O5-7,O8 (3H, m), 7,28-7,3O (2H, m), 7,92 (2H, d), 8,O. (2H, d).
Wyniki analizy obliczone dla: C^H^ObS: C, 63,67; H, 5,O6; S, 8,95; znalezione: C, 64,O2; H, 5,D: S, 8,84.
Przykład 5
3-(2,4-Difluorofenoksy)-5,5-dimetylo-4-(4-(metylosulfonylo)fenylo)-5H-furan-2-on
Etap T Ester 2-metylo-1-(4-(metylosulfonylo)fenylo)propan-1 -on-2-ylowy kwasu 2-bromooctowego
Do roztworu (O°C) 2-hydroksy-2-metylo-1-(4-(metylosulfonylo)fenylo)propan-1-onu (4,O g, .6,5 mmoli, przykład . Etap 3) w dichlorometanie (DO ml) dodawano porcjami pirydynę (23,5 ml, 29. mmoli) i bromek bromoacetylu (24,9 ml, 285,3 mmoli) przez 2 godziny. Mieszaninę reakcyjną pozostawiono do ogrzania do temperatury pokojowej i mieszano w ciągu następnej godziny. Mieszaninę rozcieńczono dichlorometanem, przemyto .N roztworem HCl,
188 918 solanką, przesączono przez bawełnę i rozpuszczalnik odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Oczyszczanie metodą chromatografii na żelu krzemionkowym (40% EtOAc/heksan) dało 3,50 g tytułowego związku.
H NMR (CD3COCD3) δ 1,75 (6H, s), 3,20 (3H, s), 4,00 (2H, s), 8,05 (2H, m), 8,25 (2H, m).
Etap 2: Ester 2-metylo-1-(4-(metylosulfonylo)fenylo)propan-1-on-2-ylowy kwasu 2-(2,4-difluorofenoksy)octowego
60% dyspersję wodorku sodowego, (66 mg, 1,66 mmoli) przepłukano heksanem, zawieszono w 7 ml DMF i ochłodzono do temperatury 0°C. Do tej zawiesiny dodano 2,4-difluorofenolu (170 μΐ, 1,79 mmoli). Po upływie 5 minut dodano (w temperaturze 0°C) estru
2-metylo-1 -(4-(metylosulfonylo)fenylo)propan-1 -on-2-yłowego kwasu 2-bromooctowego (Etap 1) (233 mg, 1,79 mmoli) i mieszaninę reakcyjną mieszano przez 30 minut. Dodano dichlorometanu, mieszaninę przemyto 1N roztworem HCl i organiczny rozpuszczalnik odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość rozpuszczono w 25% Et0Ac/Et20 i przemyto 1N roztworem NaOH, wodą (2X), solanką i osuszono nad MgSO4. Po przesączeniu i odparowaniu rozpuszczalnika pod zmniejszonym ciśnieniem otrzymano 470 mg tytułowego związku.
'H NMR (CD3COCD3) δ 1,75 (6H, s), 3,20 (3H, s), 4,80 (2H, s), 6,60 (1H, m), 6,75 (1H, m), 7,00 (1H, m), 8,05 (2H, m), 8,20 (2H, m).
Etap 3: 3-(2,4-Difluorofenoksy)-5,5-dimetylo-4-(4-(metylosulfonylo)fenylo)-5H-furan-2-on
Do roztworu estru 2-metylo-1-(4-(metylosulfonylo)fenylo)propan-1-on-2-ylowego kwasu 2-(2,4-difluorofenoksy)octowego (Etap 2) (470 mg; 1,14 mmoli) w acetonitrylu (7 ml) dodano DBU (187 jii, 1,25 mmoli) i uzyskany roztwór ogrzewano w temperaturze 50°C przez 20 minut. Po oziębieniu do temperatury pokojowej dodano dichlorometanu i mieszaninę przemyto 1N roztworem HCl, solanką, przesączono przez bawełnę i rozpuszczalnik odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Oczyszczanie metodą chromatografii na żelu krzemionkowym, a następnie mieszanie w EtAc/Et2O dało 122 mg tytułowego związku.
'H NMR (CD3COCD3) δ 1,70 (6H, s), 3,15 (3H, s), 6,90 (1H, m), 7,10 (1H, m), 7.30 (1H, m), 7,85 (2H, m), 8,00 (2H, m).
Przykład 6
3-(4-Chlorofenoksy)-5,5-dimetylo-4-(4-(metylosulfonylo)fenylo)-5H-furan-2-on
Sposobem opisanym dla przykładu 1, tytułowy związek wytworzono z kwasu 4-chlorofenoksyoctowego. Temperatura topnienia: Π3-Π4°Ο.
'HNMR(CD3COCD3) δ 1,77 (6H, s), 3,15 (3H, s), 7,11 (2H, d), 7,31 (2H, d), 7.91 (2H. d), 8,04 (2H, d).
Przykład 7
3-(3,4-Dichlorofenoksy)-5,5-dimetylo-4-(4-(metylosulfonylo)fenylo)-5H-furan-2-on
Sposobem opisanym dla przykładu 1, tytułowy związek wytworzono z kwasu 3,4-dichlorofenoksyoctowego. Temperatura topnienia: 144-145°Ο.
*H NMR (CD3COCD3) δ 1,78 (6H, s), 3,15 (3H, s), 7,12-7,15 (1H, m), 7,35-7,36 (1H, s), 7,49 (1H, d), 7,92 (2H, d), 8,04 (2H, d).
Przykład 8
3-(4-Fluorofenoksy)-5,5-dimetylo-4-(4-(metylosulfonylo)fenylo)-5H-furan-2-on
Sposobem opisanym dla przykładu 1, tytułowy związek wytworzono z kwasu 4-fluorofenoksyoctowego.
'H NMR (CD3COCD3) δ 1,76 (6H, s), 3,14 (3H, s), 7,02-7,13 (4H, m), 7,91 (2H, d), 8,01 (2H, d).
Przykład 9
3-(4-Fluorofenylotio)-5,5-dimetylo-4-(4-(metylosulfonylo)fenylo)-5H-furan-2-on
Sposobem opisanym dla przykładu 1, tytułowy związek wytworzono z kwasu 4-fluorofenylotiooctowego.
'H NMR (CDCI3) δ 1,55 (6H, s), 3,08 (3H, s), 6,85 (2H, m), 7,26 (2H, m), 7,35 (2H, d),
7,94 (2H, d).
188 918
Przykład 10
3-(3,5-Diflucrcfenylotio)-5,5-dimetylo-4-(4-(metylosulfcnylo)fenylo)-5H-furan-2-on
Do mieszaniny 3,5-difluorctiofenolu (1,0 g) i Orcmccctanu metylu (1,2 g) w metanolu (20 ml) dodano 2 ml roztworu NaOH (0,69 ml 10N roztworu w 3 ml wody), mieszaninę mieszano przez 1 godzinę, następnie dodano 2 ml 10N roztworu NaOH i mieszaninę mieszano jeszcze w ciągu godziny. Rozpuszczalnik odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem, pozostałość rozprowadzono w wodzie i przemyto Et2O, następnie zakwaszono 1N roztworem HCl i ekstrahowano eterem. Eterowy ekstrakt przemyto wodą, osuszono nad MgSO<i, przesączono i rozpuszczalnik odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem, uzyskując 850 mg kwasu 3,5-difluorofenyloticoctowegc. Kwas poddano reakcji według Etapu 1 z wytworzeniem tytułowego związku.
‘H NMR (CDCh) 5 1,60 (6H, s), 3,10 (3H, s), 6,60-6,80 (3H, m), 7,45 (2H, d), 8,00 (2H, d).
Przykład 11
3-Fenylctio-5,5-dimetylo-4-(4-(metylosulfcnylc)fenylc)-5H-furan-2-on
Sposobem opisanym dla przykładu 1, tytułowy związek wytworzono z kwasu fenylctiooctowego. Temperatura topnienia: 98-114°C.
'H NMR (CD3COCD3) δ 1,61 (6H, s), 3,16 (3H, s), 7,21-7,30 (5H, m), 7,61 (2H, d), 7,96 (2H, d).
Wyniki analizy obliczone dla: C19Hi8O4S2 C, 60,94; H, 4,84; 3,17,12; znalezione: C, 61,01; H, 4,90: 3,16,94
Przykład 12
3-(N-fenyloamino)-5,5-dimetylo-4-(4-(metylcsulfonylc)fenylc)-5H-furan-2-on
Etap 1: Ester 2-metylc-1-(4-(metylcsulfonylo)fenylo)propan-1-on-2-ylowy kwasu 2-fenyloaminooctowegc
Sposobem opisanym w przykładzie 13, Etap 1, lecz z zastosowaniem aniliny, otrzymano tytułowy związek.
'H NMR (CD3COCD3) δ 1,70 (6H, s), 3,15 (3H, s), 3,95 (2H, br s), 5,15 (1H, br s), 6,40 (2H, m), 6,55 (1H, m), 7,00 (2H, m), 8,00 (2H, m), 8,25 (2H, m).
Etap 2: 3-N-fenylcaminc-5,5-dimetylo-4-(4-(metylcsulfonylo)-5H-furan-2-cn
Sposobem opisanym w przykładzie 13
Etap 2, lecz z zastosowaniem estru 2-metylc-1-(4-(metylosulfonylo)fenylo)propan-1-cn-2-ylowego kwasu 2-fenyloamincoctowego otrzymano tytułowy związek.
'H NMR (CD3COCD3) δ 1,65 (6H, s), 3,05 (3H, s), 6,70 (3H, m), 6,95 (2H, m), 7,25 (1H, br s), 7,50 (2H, m), 7,75 (2H, m).
Przykład 13
3-(N-metylc-^[-fenyloammo)-5,5-dimetylo-4-(4-(metylcsulfcnylc)fenylo)-5H-furan-2-on
Etap 1: Ester 2-metylo-1-(4-(metylosulfonylo)fenylo)prcpan-1-on-2-ylcwy kwasu 2-(N-fenylo-N-metyloaminc)cctcwegc
Do roztworu estru 2-metylo-1-(4-(metylosulfonylo)fenylo)propan-1-on-2-ylowego kwasu 2-0romocctowegc (przykład 5, Etap 1) (1,0 g, 2,75 mmoli) w toluenie (2,5 ml) dodano N-metyloanilinę (3,0 ml, 27,5 mmoli) i uzyskany roztwór ogrzewano w temperaturze 115°C przez 16 godzin.
Po oziębieniu do temperatury pokojowej mieszaninę reakcyjną przemyto solanką i przesączono przez bawełnę. Oczyszczanie metodą chromatografii na żelu krzemionkowym dało 850 mg tytułowego związku.
Etap 2: 3-(N-metylc-N-fenyloamino)-5,5-dimetylo-4-(4-(metylosulfonylo)fenylo)-5H-furan-2-on
Do roztworu estru 2-metylo-1-(4-(metylcsulfonylo)fenylo)propan-1-on-2-ylcwego kwasu 2-(N-fenylo-N-metylcammc)cctowego (700 mg, 1,80 mmoli) w acetonitrylu (3 ml) dodano DBU (2,7 ml, 18,0 mmoli) i uzyskany roztwór ogrzewano w temperaturze 60°C przez 1 godzinę. Po oziębieniu do temperatury pokojowej dodano dichlorometanu i mieszaninę przemyto 1N roztworem HCl, solanką, przesączono przez bawełnę i rozpuszczalnik odparowano pod
188 918 zmniejszonym ciśnieniem. Oczyszczanie metodą chromatografii na żelu krzemionkowym, a następnie mieszanie w EtOAc/heksan dało 266 mg tytułowego związku.
Ή NMR (CD3COCD3) δ 1,70 (6H, s), 3,05 (3H, s), 3,15 (3H, s), 6,70 (1H, m), 6,80 (2H, m), 7,10 (2H, m), 7,65 (2H, m), 7,90 (2H, m).
Przykład 14
3-Cnklfheksnlfksn-5,5-dimeenlf-4-(4-(meenlosulfonnlo)fennlo)-5H-furan-2-on
Etap 1: 2-Bromf-2-metylo-1-(4-(metylosulfonnlf)fennlo)propan-1-fn
Do roztworu 2-meenlf-1-(4-(metnloeif)fennlo)propan-1-fnu (przykład 1, Etap 1) (417,94 g) w octanie etylu (1,2 1) i cykloheksanie (1,7 1) porcjami dodano bromu (110 ml). Mieszano przez 10 minut, przemyto wodą, nasyconym roztworem wodorowęglanu sodowego i solanką. Do tej mieszaniny dodano następnie wolframianu sodowego (6,7 g), Aliąuat 336 (25 g) i wody (200 ml). Mieszaninę następnie ogrzano do temperatury 50°C i powoli dodano nadtlenku wodoru (30%, 600 ml). Następnie, do mieszaniny dodano octanu etylu i wody, warstwę organiczną oddzielono, przemyto wodą, osuszono nad siarczanem sodowym, przesączono i tytułowy związek krystalizowano i odsączono.
Etap 2: Ester 2-meenif-1-(4-(metnlfsulfonnlo)fennlf)propan-1-fn-2-nlown kwasu 2-cykloheksnloksnoctowegf
Roztwór kwasu 2-cnkloheksnlfksnfcefwego (1,74 g, 11 mmoli), 2-bromo-2-metnlo-1-(4-(metnlosulffnnlo)fennlo)prfpan-1-fnu (3,05 g, 10 mmoli) i diizfprfpnloetnlfaminn (2,20 g, 17 mmoli) w 30 ml etanolu ogrzewano w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 15 godzin. Rozpuszczalnik odparowano i pozostałość rozpuszczono w wodzie i ekstrahowano EtOAc, przemyto 5% roztworem HCl, nasyconym roztworem wodorowęglanu sodowego, solanką i osuszono nad MgSO.j. przesączono i rozpuszczalnik odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Oczyszczanie metodą chromatografii na żelu krzemionkowym dało 3,0 g tytułowego związku.
Etap 3: 3-Cnkloheksnloksn-5,5-dimetnlo-4-(4-(metnlosulfonnlo)fennlf)--H-fίιran-2-fn
Roztwór estru z poprzedniego Etapu (492 mg, 1,29 mmoli) i DBU (1 ml) w 5 ml acetonitrylu ogrzewano w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 15 godzin. Do ochłodzonego roztworu dodano 5% HCl i mieszaninę ekstrahowano EtOAc, przemyto nasyconym roztworem chlorku amoniowego i osuszono nad MgSO^ przesączono i rozpuszczalnik odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Oczyszczanie metodą chromatografii na żelu krzemionkowym dało tytułowy związek. Temperatura topnienia: 143-144°C.
'HNMR (CD3COCD3) δ 1,20-1,35 (3H, m), 1,40-1,50 (3H, m), 1,66 (6H, s), 1,60-1,70 (2H, m), 1,85-1,95 (2H, m), 3,20 (3H, s), 4,85 (1H, m), 8,00-8,10 (4H, m).
Wyniki analizy obliczone dla: CnY^S: C, 62,62; H, 6,64; znalezione: C, 62,28; H, 6,57
Przykład 15
3-Fennlotio-4-(4-(metnlosulfonnlf)fennlo)--H-furan-2-on
Do roztworu (0°C) kwasu tiofenoksnoctowego (161 mg) i 2-bromf-1-(4-(metnlosulfonnlf)fennlf)etanfnu (272 mg, WO 9500501, przykład 9, Etap 1) w 5 ml acetonitrylu dodano trietnlfaminn (335 μΐ) i mieszaninę mieszano w temperaturze 0°C.
Mieszaninę reakcyjną ochłodzono następnie do temperatury -20°C i dodano DBU (265 (01). Mieszaninę mieszano przez 30 minut w temperaturze -20°C i reakcję zatrzymano dodając 1N roztworu HCl. Produkt ekstrahowano EtOAc, osuszono nad siarczanem sodowym i częściowo oczyszczono metodą chromatografii na żelu krzemionkowym. Zanieczyszczony produkt rekrystalizowano z układu EtOAc/heksan z wytworzeniem tytułowego związku w postaci ciała stałego.
'H NMR (CDCh) δ 3,10 (3H, s), 5,25 (2H, s), 7,24-7,38 (5H, m), 7,93 (2H, d), 8,03 (2H, d).
Wyniki analizy obliczone dla: CpH^O^; C, 58,94; H, 4,07; znalezione: C, 58,88; H, 4,18
188 918
Przykład 17
3-(3,4-Dlfluorcfęnylohydrcksymetylc)-5,5-dlmetylc-4-(4-(mętylcsulfcnylo)fenylo)-5H-furan-2-on
Stosując procedurę podobną do Etapów 1, 2 i 3 przykładu 19, lecz z zastosowaniem 3,4-difluorcbenzaldehydu jako czynnika elektrofilowęgc otrzymano tytułowy związek.
'H NMR (CDaCOCD3)5 1,45 (6H, s), 3,15 (3H, s), 5,00 (1H, bs), 5,50 (1H, bs), 6,45-6,55 (2H, d), 7,00-7,30 (3H, m), 7,95-8,05 (2H, d).
Przykład 18
3-(3,4-Difluorcbęnzoilc)-5,5-dimetylo-4-(4-mętylosulfcnylo)fęnylo)-5H-furan-2-on Stosując procedurę podobną do Etapu 4 przykładu 19 z zastosowaniem związku otrzymanego według przykładu 17, otrzymano tytułowy związek.
Ή NMR (CD3COCD3) S 1,75 (6H, s), 3,10 (3H, s), 7,35-7,45 (1H, m), 7,65-7,75 (2H,
d), 7,75-7,90 (2H, m), 7,95-8,05 (2H, d).
Przykład 19
5-Benzcilo-5,5-dimetylo-4-(4-(lnętylcsulfcnylc)fęnylo)-5H-furan-2-cn
Etap 1: Ester 2-metylo-1-(4-mętylctiofęnylo)prcpan-1-on-2-ylowy kwasu octowego
Do roztworu (0°C) 2-hydrcksy-2-mętylo-1-(4-(metylotio)fenylo)prcpan-1-cnu (150 g, przykład 1, Etap 2), DBU (217 g) i DMAP (7 g) w dichlorometanie (850 ml) kroplami dodano chlorku acetylu (112,2 g) i mieszaninę mieszano przez 6 godzin w temperaturze 25°C. Dodano więcej DBU (32,5 g) i mieszaninę mieszano jeszcze dodatkowo 16 godzin. Mieszaninę reakcyjną wylano do 2N roztworu HCl (800 ml) i warstwę organiczną oddzielono, przemyto nasyconym roztworem NaHCO3, osuszono nad MgSOą, przesączono i rozpuszczalnik odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość mieszano w EtaO, następnie w 25% octanie etylu w heksanie, po czym przesączono i osuszono uzyskując 74 g tytułowego związku.
'H NMR (CD3COCD3) δ 1,60 (6H, s), 1,90 (3H, s), 2,55 (3H, s), 7,30 (2H, d), 8,00 (2H, d).
Etap 2: 5,5-Dllnetylo-4-(4-(mętylotio)fenylo)-5H-furαn-2-cn
Do roztworu (0-5°C) estru z poprzedniego Etapu (74 g) w DMF (1,2 1) porcjami dodano NaH (9 g, 80% dyspersja) i mieszaninę mieszano przez 3 godziny. Powoli dodano wodnego nasyconego roztworu NH4CL Mieszaninę następnie podzielono pomiędzy octan etylu i wodę, warstwę organiczną przemyto wodą, osuszono nad Na2SO4, przesączono i rozpuszczalnik odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość mieszano w 30% octanie etylu/heksanie z wytworzeniem tytułowego związku (38 g).
'H NMR (CD3COCD3) δ 1,70 (6H, s), 2,55 (3H, s), 6,40 (1H, s), 7,40 (2H, d), 7,70 (2H, d).
Etap 3: 5,5-Dlmętylo-4-(4-(metylosulfonylo)fenylo)-3-(fenylchydrcksymetylo)-5H-furan-2-on
Do roztworu (-78°C) laktonu (702 mg) otrzymanego w poprzednim Etapie w THF dodano 0,67M LDA (9,25 ml) i mieszaninę poddano reakcji przez 5 minut. Następnie dodano chlorku benzoilu (913 mg) (w temperaturze -78°C) i po 15 minutach mieszaninę wylano do lodowatego 1N roztworu HCl. Organiczną substancję ekstrahowano octanem etylu, przemyto solanką, osuszono nad MgS04, przesączono i rozpuszczalnik odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość rozpuszczono w dichlorometanie (10 ml) i metanolu (10 ml) i roztwór ochłodzono do temperatury 0°C. Dodano MMPP (4,9 g), mieszaninę ogrzano i mieszano w temperaturze 25°C przez 2 godziny. Mieszaninę wylano do lodowatej wody, warstwę organiczną osuszono nad MgSO4, przesączono i rozpuszczalnik odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszczono metodą chromatografii na żelu krzemionkowym z wytworzeniem 190 mg związku, który rozpuszczono w metanolu (2 ml) i THF (1 ml), ochłodzono do temperatury 0°C i dodano katalitycznego NaOH. Mieszaninę wylano do lodowatej wody i ekstrahowano octanem etylu, warstwę organiczną przemyto solanką, osuszono nad MgSO4, przesączono i rozpuszczalnik odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem.
Etap 4: 3-Bęnzcilc-5,5-dimetylo-4-(4-(metylosulfonylc)fenylc)-5H-furan-2-on
Pozostałość rozpuszczono w acetonie (3 ml) i dodano odczynnik Jones® (3M, 150 pl). Mieszaninę mieszano przez 1 godzinę, następnie wylano do lodowatej wody i ekstrahowano octanem etylu, warstwę organiczną przemyto solanką, osuszono nad MgSO4, przesączono
188 918 i rozpuszczalnik odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość mieszano w eterze z wytworzeniem tytułowego związku (123 mg).
Wyniki analizy obliczone dla: C20H18O5S C, 64,85; H, 4,84; znalezione: C, 64,63; H, 5,23
Przykład 20
4-(4-(Metylbsulfbnylb)fenylo)-3-fenoksy-1-bksaspiro[4,4]nbn-3-en-2-on
Stosując procedurę podobną do użytej w przykładzie 1, lecz z zastosowaniem (1-hydroksycyklopentyloH^metylosulfonylofenyl^metanonu z przykładu 21, Etap 3 i kwasu fenoksycctowego otrzymano tytułowy związek.
'H NMR (CDCl3) δ 1,80-2,30 (8H, m), 3,04 (3H, s), 6,95-7,35 (5H, m), 7,75 (2H, d),
7,95 (2H, d).
Przykład 21
4-(4-(Metylosulfbnylb)fenylb)-3-fenylotib-1-bksaspiro-[4,4]nbn-3-en-2-bn
Etap 1: Cyklbpentylb-(4-(metylotio)fenylo)metanon
Do zawiesiny bezwodnego chlorku glinu (9,3 g, 69,6 mmoli) w 58 ml CHCf w temperaturze 0°C kroplami dodano chlorku cyklopentanokarbonylu (10,0 g, 75,4 mmoli), a następnie tioanizolu (7,21 g, 58,0 mmoli). Łaźnię lodową usunięto i mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 2 godziny. Po oziębieniu dodano wody (200 ml), warstwy oddzielono i warstwę wodną ekstrahowano CHCI3 (3 x 50 ml). Połączone warstwy wodne wysuszono nad MgSO4, przesączono i zatężono. Pozostałość poddano chromatografii na żelu krzemionkowym (4% EtOAc/heksan) z wytworzeniem 11,9 g tytułowego ketonu (93%).
Ή NMR (CD3COCD3) 5 7,94 (d, 2H), 7,36 (d, 2H), 3,79 (q, 1H), 2,56 (s, 3H). 2,00-1,71 (m, 4H), 1,70-1,50 (m, 4H).
Etap 2: (1-Hydrbksycyklopentylo)-(4-(metylotio)fenylo)metanon
Do roztworu ketonu z Etapu 1 (1,2 g. 32,7 mmoli) w 4,7 ml CCfi i 9,6 ml toluenu dodano Aliąuat 336 (2,11 g, 5,20 mmoli) i sproszkowanego NaOH (2,88 g, 71,9 mmoli) i mieszaninę mieszano przez 16 godzin w temperaturze pokojowej. Do brunatnej mieszaniny dodano 100 ml 5% wodnego roztworu HCl i ekstrahowano EtOAc (4 x 100 ml). Połączone warstwy organiczne przemyto solanką, osuszono nad MgSO4, przesączono i zatężono. Chromatografia na żelu krzemionkowym (20% EtOAc/heksan) dała 5,4 g tytułowego związku w postaci białego woskowatego ciała stałego (70%).
'H NMR (CD3COCD3) δ 8,11 (d, 2H), 7,31 (d, 2H), 4,63 (s, 1H, znika po przemyciu D2O), 2,56 (s, 3H), 2,24 (m, 2H), 1,89 (m, 4H), 1,71 (m, 2H).
Etap 3: (1 -Hydroksycyklopentylb)-(4-(metylosulfbnylo)fenylo)metanon
Siarczek otrzymany według Etapu 2 (56 g) rozpuszczono w dichlorometanie (800 ml) i metanolu (200 ml) i potraktowano MMPP (139 g) oraz mieszano przez 3 godziny. Warstwę organiczną rozcieńczono dichlorometanem, przemyto wodą i solanką, osuszono nad MgSO4, przesączono i rozpuszczalnik odparowano z wytworzeniem tytułowego związku.
Etap 4: 4-(4-(Metylosulfonylo)fenylc)-3-fenylbtib-1-oksaspiro[4,4]nbn-3-en-2-on
Hydroksyketon z poprzedniego Etapu poddano reakcji z kwasem fenylbtiooctcwym sposobem według przykładu 1. Etap 4 z wytworzeniem tytułowego związku.
'H NMR (CDCls) δ 1,70-2,05 (8H, m), 3,06 (3H, s), 7,10-7,25 (5H, m), 7,35 (2H, d), 7,90 (2H, d).
Przykład 22
4-(2-Okso-3-fenylbtib-1-oksa-spirb[4,4]nbn-3-en-4-ylo)benzenosulfonamid
Do roztworu 1-(hydroksycyklopentylo)-(4-metylotiofenylo)metanonu (52 g, przykład 21, Etap 2) w CH2O2 (400 ml) i metanolu (200 ml) (w temperaturze 0°C) porcjami dodano MMPP (61 g). Mieszano przez 3 godziny, mieszaninę reakcyjną przemyto wodą, osuszono nad Na2SO4. przesączono i odparowano do suchej masy z wytworzeniem pośredniego sulfotlenku (7,56 g), który rozpuszczono w TFAA (100,0 ml) i ogrzewano w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 3 godziny. Mieszaninę ochłodzono do 0°C i kroplami dodano 10N roztworu NaOH (24 ml) w atmosferze azotu. Energicznie mieszano przez 0,5 godziny, dodano kwasu octowego (100 ml) i wody (20 ml). Mieszaninę ochłodzono do 0°C i gazowy chlor barbotowano przez 20 minut. Nadmiar chloru usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem
188 918 i mieszaninę wylano do lodowatej wody i ekstrahowano octanem etylu. Ekstrakty przemyto wodą, nasyconym NaHCC> i solanką. Warstwę organiczną ochłodzono do temperatury 0°C i dodano t-butylaminy (10 ml) i mieszano 1 godzinę. Mieszaninę reakcyjną rozcieńczono wodą i zobojętniono 6N roztworem HCl, przemyto solanką, osuszono nad MgS(04 przesączono i rozpuszczalnik odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość mieszano w eterze. Następnie hydroksyketon (325 mg) poddano reakcji jak w przykładzie 1, Etap 4 stosując kwas fenylotiooctowy (200 mg) z wytworzeniem związku pośredniego (300 mg), który mieszano w dichlorometanie (2 ml) i kwasie trifluorooctowym (8 ml) przez 18 godzin. Rozpuszczalniki następnie odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem i pozostałość rekrystalizowano z etanolu z wytworzeniem tytułowego związku.
'HNMR (CD3COCD3) δ 1,65-2,20 (8H, m), 6,68 (2H, br s), 7,25 (5H, m), 7,55 (2H, d),
7,95 (2H, d).
Przykład 24
3-(3,4-Diflucrcfencksy)-5-metoksy-5-metylc-4-(4-(metylcsulfcnylo)fenylo)-5H-furan-2-on
Etap 1: 2-Bromc-1-(4-(metylcsulfonylo)fenylo)propan-1-on
Stosując procedurę podobną do użytej w przykładzie 1, Etap 1, lecz z zastosowaniem chlorku propionylu, otrzymano 1-(4-(metylosulfcnylo)fenylo)prcpan-1-on. Roztwór tego związku (163,4 g) w chloroformie (2,2 1) ochłodzono następnie do temperatury 0°C i potraktowano bromem (40 ml w 200 ml CHCI3) i stężonym HBr (10 ml). Mieszaninę reakcyjną przemyto wodą, nasyconym roztworem wodorowęglanu sodowego i solanką, osuszono nad siarczanem sodowym, przesączono i rozpuszczalnik odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość mieszano w octanie etylu: heksanie 1:1 z wytworzeniem tytułowego związku (191 g).
Etap 2: 5-Hydroksy-5-metylo-4-(4-(metylosulfcnylo)fenylo)-3-fenylctic-5H-furan-2-cn
Do mieszaniny 2-0rcmc-1-(4-(metylosulfonylc)fenylo)propan-1-cnu (6,0 g, 20,6 mmoli) i kwasu tiofenoksycctcwegc (3,8 g, 22,6 mmoli) w acetonitrylu (60 ml) dodano trietyloaminy (4,0 ml, 28,8 mmoli). Mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 3 godziny. Gdy TLC wykazała, że nie było więcej 0rcmoketcnu, dodano DBU (4,0 ml). Mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 1 godzinę, następnie jeszcze w ciągu godziny barbotowano przez nią powietrze. Po rozcieńczeniu wodą, mieszaninę ekstrahowano EtOAc. Ekstrakt EtOAc przemyto wodnym 1N roztworem HCl, solanką, osuszono nad MgSO4, przesączono i rozpuszczalnik odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość mieszano w Et2O z wytworzeniem tytułowego związku (6,0 g) w postaci jasno-żółtego proszku.
'H NMR (CD3COCD3) δ 1,68 (3H; s), 3,16 (3H, s), 6,86 (1H, s), 7,35 (5H, m), 7,78 (2H, d), 7,98 (2H, d).
Etap 3: 5-Metoksy-5-metylo-4-(4-(metylcsulfcnylo)fenylo)-3-fenylctio-5H-furan-2-cn
Alkohol (2,5 g, 6,6 mmoli) z poprzedniego etapu rozpuszczono w metanolu (100 ml). THF (20 ml) i w stężonym roztworze HCl (5 ml) oraz ogrzewano w temperaturze 70°C przez 24 godziny. Po oziębieniu do temperatury 0°C uzyskany osad odsączono, przemyto metanolem i osuszono pod zmniejszonym ciśnieniem z wytworzeniem tytułowego związku (2,0 g) w postaci żółtego ciała stałego.
‘H NMR (CD3COCD3) δ 1,65 (3H, s), 3,15 (3H, s), 3,40 (3H, s), 7,18-7,40 (5H, m), 7,88 (2H, d), 7,98 (2H, d),
Etap 4: 3-(3,4-Difluorofenoksy)-5-metoksy-5-metylo-4-(4-(metylosulfonylo)fenylo)-5H-furan-2-on
Do roztworu związku otrzymanego w poprzednim etapie (2,0 g, 5,1 mmoli) w dichlorometanie (100 ml) w temperaturze pokojowej dodano mCPBA (4,0 g, Aldrich 57-86%, ~16 mmoli). Mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 3 godziny i dodano jeszcze mCPBA (2,0 g). Mieszano w ciągu dodatkowej godziny, przemyto 1N roztworem NaOH, solanką, osuszono i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem z wytworzeniem disulfonu w postaci białej pianki (2,0 g). Do roztworu 3,4-diflucrofenolu (2,0 g, 14,9 mmoli) w DMF dodano 10N roztworu NaOH (1 ml, 10 mmoli). Po 30 minutach dodano powyższy roztwór disulfonu (2,0 g, 4,7 mmoli) w DMF. Mieszaninę ogrzewano w temperaturze 80-85°C przez
100
188 918 ksnpiryeney.
Ή NMR
1,5 gfdzien. Po ochłodzeniu mieszaninę rozcieńczono wodą, ekstrahowano EtOAc, organiczne ekstrakty przemyto 1N roztworem NaOH, 1N roztworem HCl, solanką, osuszono nad MgSO4, przesączono i rozpuszczalnik odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Oczyszczanie metodą chromatografii na żelu krzemionkowym dało tytułowy związek w postaci białego ciała stałego (600 mg).
'H NMR (CD3COCD3) δ 1,86 (3H, s), 3,16 (3H, s), 3,40 (3H, s), 6,95-7,40 (3H, m), 8,08 (2H, d), 8,16 (2H, d).
Przykład 25
3-(5-Chlorf-2-pirndnloksy)-5,5-dimetnlf-4-(4-(metnloeulfonylo)fennlo)furan-2-on
Do mieszaniny estru 2-metnlf-1-(4-(metnlosulfoenlo)fennlo)prfpan-1-oe-2-nlowzuf kwasu 2-chlfrooctfweuo (1,0 g, 3,13 mmoli, wytworzonego podobnie jak związek z przykładu 5, Etap 1) i 5-chloro-2-pirndyeolu (0,41 g, 3,16 mmoli) w CHfCN (20 ml) dodano DBU (1,5 ml, 10,0 mmoli) w temperaturze pokojowej. Mieszaninę mieszano przez 1 godzinę, następnie ogrzewano w temperaturze 65-70°C przez 3 godziny. Lotne rozpuszczalniki usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość poddano chromatografii na żelu krzemionkowym i eluując układem heksan: EtOAc (1:1) uzyskano bezbarwną oleistą pozostałość, którą mieszano w Et2O z wytworzeniem tytułowego związku jako białego proszku (230 mg).
‘H NMR (CD3COCD3) δ 1,80 (6H, s), 3,20 (3H, s), 7,18 (1H, d), 7,94 (3H, m), 8,06 (2H, d), 8,19 (1H, d).
Przykład 26
3-(2-Piryenloksn)-5,5-dimztnlo-4-(4-(metylosulfonnlo)fennlo)-5H-furan-2-on
Sposobem opisanym dla przykładu 25, tytułowy związek wytworzono z 2-1^^)(CD3COCD3) δ 1,78 (6H, s), 3,15 (3H, s), 7,00-7,20 (2H, m), 7,80-8,20 (6H, m). Przykład 27
3-(6-Mztylo-2-pirydylfksy)-5,5-eimztnlo-4-(4-(metylfeulfonnlo)feenlo)-5H-furan-2-fn
Sposobem opisanym dla przykładu 25, tytułowy związek wytworzono z 2-hndroksn-6-lneuylυpiry-lyny.
'H NMR (CD3COCD3) δ 1,75 (6H, s), 3,14 (3H, s), 6,85 (1H, d), 7,00 (1 H, d), 7,70 (1H, t), 7,90 (2H, d), 8,00 (2H, d).
Przykład 28
3-(3-Izochinolinfken)-5,5-dimetylo-4-(4-(metyloeulffeylo)fennlo)-5H-furae-2-oe
Sposobem opisanym dla przykładu 25, tytułowy związek wytworzono z 3-hneroksnizochiefliny.
'H NMR (CD3COCD3) δ 1,80 (6H, s), 3,14 (3H, s), 7,40-8,10 (9H, m), 9,00 (1H, s). Przykład 29
3-(4-(Metnlosulfoeylf)fenylo)-2-fznokencnklopent-2-eeon
Etap 1: 1-(4-(Metylftif)feenlo)-5-feeoksypeeta-1,4-dife
Do mieszaniny zawierającej 1-fenfksnbut-3-en-2-on (1,0 g) (A.G. Schultz, R.D. Lucci, W.Y. Fu, M.H, Berger, J. Erhardt i W.K. Hagmann, J. Amer. Chem. Soc. 100, 2150, (1978)), 4-(metnlftio)bzezaldehye (0,62 g) i Metyloaminę (0,343 ml) w i^-dioksanie (20 ml) dodano chlorku 3-benznlf-5-(2-hydrfksnetnlo)-4-metylotiazolifwegf (110 mg). Mieszano przez 4 ufdzien w temperaturze 100°C, mieszaninę reakcyjną ekstrahowano EtOAc, osuszono nad MgSO4, przesączono i rozpuszczalnik odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszczono metodą chromatografii na żelu krzemionkowym (20% EtOAc/heksan) z wytworzeniem 140 mg tytułowego związku w postaci oleju.
Etap 2: 3-(4-Metylftif)feeylo)-2-feefkencnklopent-2-znon
Do diketonu według Etapu 1 (120 mg) w metanolu (80 ml) dodano DBU (0,1 ml). Uzyskaną mieszaninę ogrzewano w temperaturze 60°C przez 18 godzin. Następnie metanol odparowano i do surowej mieszaniny dodano nasyconego wodnego roztworu chlorku amoniowego, następnie mieszaninę ekstrahowano EtOAc, warstwę organiczną osuszono nad MgSO4. przesączono i rozpuszczalnik odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszczono metodą chromatografii na żelu krzemionkowym (20% EtOAc/heksan) z wytworzeniem tytułowego związku.
188 918
KO.
Etap 3: (4-(Metylosulfonylo)fenylo)-2-fenoksyzyklopent-2-enon
Do związku otrzymanego według Etapu 2 (6O mg) w dichlorometanie (4,5 ml) i metanolu (2,4 ml) dodano Oxone® (45O mg) w wodzie 0 ml) i mieszaninę reakcyjną mieszano przez . godzinę. Do mieszaniny dodano wody, a następnie ekstrahowano dichlorometanem, warstwy organiczne połączono i osuszono nad MgSO4, przesączono i rozpuszczalnik odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Oczyszczenie metodą chromatografii na żelu krzemionkowym dało tytułowy związek.
'H NMR (CD3COCD3) δ 2,65 (2H, t), 3,.5 (3H, s), 3,2O (2H, t), 7,O5-7,35 (5H, m), 8,D (4H, m).
Przykład 3O
2- (3,4-Difluorofenoksy)-3-(4-metylosulfonylofenylo)zyklopent-2-enon
Etap ' 3,4-DDifluor(henoksymetylowinyloketon
Do zawiesiny soli litowej kwasu 3,4-difluorofenoksyoztowego (5,OO g, 25,7 mmoli) w DME (2O ml) dodano 'M roztwór bromku winylomagnezowego w THF (38 mmoli). Po okresie D godzin, uzyskany klarowny roztwór wylano do PN roztworu HCl (67 ml). Następnie fazę wodną ekstrahowano Et2O. Eterową fazę przemyto H2O, .M KTO; następnie H2O. Po wysuszeniu nad MgSO4 i odparowaniu otrzymano pomarańczowy olej i użyto jako taki do następnego etapu.
Etap 2: 2-(3,4-Difluorofenoksy)-3-(4-metylosulfonylofenylo)cyklopent-2-enon
Sposobem opisanym w przykładzie 29, lecz z zastosowaniem związku otrzymanego w poprzednim etapie otrzymano tytułowy związek.
'H NMR (CD3COCD3) δ 2,6O (2H, t), 3,.5 (3H, s), 3,2O (2H, t), 6,9O 0H, m), 7,.5 0H, m), 7,25 0H, Q), 80O (4H, 2d).
Przykład 32
3- (5-Bennotiofenyloksy)-5,δ-dimetylo-4-(4-(metylosulfonylo)fenylo)-5H-furan-2-or
Sposobem opisanym dla przykładu 25, wytworzono tytułowy związek z 5-hydroksybenzctiofenu. Temperatura topnienia: DO-^^.
'H NMR (CD3COCD3) δ ',78 (6H, s), 3,O8 (3H, s), 7,.7 0H, dd), 7,32 0H, d), 7,56 0H, d), 7,68 0H, d), 7,92-7,99 (5H, m).
Przykład 37 δ,δ-Dilnetylo-4-(4-lnetylosulfonylc-fenyl)-3-(piIydyn-4-ylooksy)-δH-furan-2-on
Do roztworu (temperatura pokojowa) estru 2-metylo-.-(4-(metylosulfonylo)fenylo)propan-.-on-2-ylowego kwasu 2-chlcrooctowego (3.8 mg, . mmoli) w DMF (5 ml) dodano 4-pirydonu (38O mg, 4,O mmoli), a następnie DBU (623 mg, 4,. mmoli) i mieszaninę powoli ogrzewano w temperaturze pokojowej przez .6 godzin, a potem w temperaturze 6O-7O°C przez D2 godzin. Mieszaninę ochłodzono do temperatury pokojowej i wylano do rozcieńczonego lodem NH4Cl i EtOAc; warstwę organiczną oddzielono i następnie warstwę wodną ekstrahowano EtOAc. Połączone warstwy organiczne przemyto solanką, osuszono nad Na2SO4 i rozpuszczalniki usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszczono metodą chromatografii na żelu krzemionkowym 0/Ί, aceton/toluen) z wytworzeniem tytułowego związku.
'H NMR (CD3COCD3) δ .,8 (6H, s), 3,.5 (3H, s), 7,O5-705 (2H, m), 7,9-8,. (4H, AB),
8,4-8,5 (2H, m).
Przykład 38 δ,5-Dimetylo-4-(4-metylosulfonylofenylo)-3-(pirydyn-3-yloksy)-5H-furan-2-or
Do roztworu (temperatura pokojowa) estru 2-metylo-1-(4-(metylosulfonylo)fenylo)propan-1-on-2-ylowego kwasu 2-zhlorcoctowego (3.8 mg, . mmoli) w DMF (5 ml) dodano 3-hydroksypirydyny (95 mg, . mmoli), następnie DBU (623 mg, 40 mmoli) i mieszaninę powoli ogrzewano w temperaturze pokojowej przez D godzin i następnie w temperaturze 6O-7O°C przez .-2 godziny. Mieszaninę ochłodzono do temperatury pokojowej i wylano do rozcieńczonego lodem NH4CI i EtOAc; warstwę organiczną oddzielono i dalej ekstrahowano wodnym EtOAc. Warstwy organiczne przemyto solanką, osuszono Na2SO4 i rozpuszczalniki usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszczono metodą chromatografii na żelu krzemionkowym ('/', aceton/toluen) z wytworzeniem tytułowego związku.
102
188 918 rkaptopirndnnn 'HNMR
Wyniki analizy obliczone dla: C'9H'7NO-S: C, 60,16; H, 4,77; N, 3,90; znalezione: C, 60,01; H, 4,81; N, 3,90.
Przykład 39
3-(2-Meenlo-5-pirndnloksn)-5,5-dimetnlf-4-(4-(metnlosulfonnlo)fennlo)-5H-furan-2-on
Sposobem opisanym dla przykładu 25, wytworzono tytułowy związek stosując 5-hydrfksn-2-metnlopirndnnę. Temperatura topnienia: 168-169°C.
'HNMR (CD3COCD3) δ 1,77 (6H, s), 2,41 (3H, s), 3,15 (3H, s), 7,14 (1H, d), 7,37 (1H, dd), 7,93 (2H, d), 8,03 (2H, d), 8,25 (1H, d).
Przykład 44
3-(2-Fluoro-4-trifluorometylo)fenfksn-4-(4-meenlosulfonnlo)fennlf)-5,5-dimetnlo--H-furan-2-on
Sposobem opisanym dla przykładu 25, wytworzono tytułowy związek z 2-flufro-4-triflufrometnlffenolu. Temperatura topnienia: 192-194°C.
'H NMR (CD3COCD3) δ 1,78 (6H, s), 3,16 (3H, s), 7,49 (2H, m), 7,64 (1H, d, J =11,6 Hz),
7,95 (2H, d, J = 8,3 Hz), 8,05 (2H, d, J = 8,5 Hz).
Wyniki analizy obliczone dla: C2oHl6F(O-S: C, 54,06; H, 3,63; znalezione: C, 54,09, H, 3,72.
Przykład 45
3-(5-Chlorf-2-pirndylotif)-5,5-dimeenlo-4-(4-metnlosulffnnlf)fennlf-5H-furan-2-on
Sposobem opisanym dla przykładu 25, tytułowy związek wytworzono z 5-chloro-2-me(CD3COCD3) δ 1,70(6H, s), 3,20(3H, s), 7,38 (1H, d), 7,72 (3H, m), 8,06 (2H,
d), 8,42 (lH,m).
Przykład 46
2- (3,5-Difluorofenoksn)-3-(4-metnlosulffnnlofennlf)cnklopent-2-enon
Sposobem podobnym do opisanego w przykładzie 29, lecz z zastosowaniem 1-(3,5-diflufrofenoksn)but-3-en-2-fnu otrzymano tytułowy związek.
*H NMR (CD3COCD3) δ 2,60 (2H, t), 3,15 (3H, s), 3,20 (2H, t), 6,60 do 6,85 (3H, m),
8,10 (4H, 2d).
Przykład 47
3- (2-Pirnmidnnoksy)-5,5-dimeenlo-4-(4-meenlosulfonnlf)fennlo-5H-furan-2-on
Sposobem opisanym dla przykładu 25, tytułowy związek wytworzono z chlorowodorku
2-hndroksnpirnmidnny.
*H NMR (CD3COCD3) δ 1,78 (6H, s), 3,18 (3H, s), 7,34 (1H, t), 7,40 (2H, d), 8,06 (2H, d), 8,68 (2H, d).
Przykład 48
3-(3-Metnlo-2-pirndnloksn)-5,5-dimetnlo-4-(4-metnlosulfonnlf)fennlf-5H-furan-2-on
Etap 1: 2-hndroksn-3-meenlopirndnna
Do 10% wodnego roztworu H2SO4 (90 ml) w temperaturze 0°C dodano 2-amino-3-metnlfpirndnnn (6,0 g, 50 mmoli). Mieszaninę mieszano w temperaturze 0°C przez 30 minut i kroplami dodano 4N wodnego roztworu NaNCO (13 ml) w czasie 15 minut. Następnie mieszaninę mieszano i ogrzewano w temperaturze pokojowej przez 1 godzinę. Następnie uregulowano pH do 6-7 dodając 10N wodnego roztworu NaOH. Następnie całą mieszaninę ekstrahowano CHCl3, przemyto H2O, osuszono (bezwodnym MgSO4) i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Surową substancję zmieszano z Et2O z wytworzeniem tytułowego związku (2,5 g, 42%) w postaci białego ciała stałego.
'H NMR (CD3COCD3) δ 2,02 (3H, s), 6,10 (1H, m), 7,30 (2H, m).
Etap 2: 3-(3-Metnlo-2-pirndnlfksn)-5,5-dimetnlo-4-(4-meenlosulfonnlo)fennlf-δH-furan-2-on
Sposobem opisanym dla przykładu 25, tytułowy związek wytworzono z 2-hndroksn-3-metnlopirndnny.
*H NMR (CD3COCD3) δ 1,78 (6H, s), 2,30 (3H, s), 3,14 (3H, s), 7,05 (1H, m), 7,65 (1H, m), 7,95 (3H, m), 8,02 (2H, d).
188 918
103
Przykład 49
3-(3-Chloro-5-piiydyloksy)-5,5-dimetylo-4-(4-(metylosulfonylo)fenylo)-5H-furan-2-on
Sposobem opisanym dla przykładu 25, tytułowy związek wytworzono stosując 2-chloro5-hydroksypirydynę. Temperatura topnienia: 176-177°C.
*H NMR (CD3COCD3) δ 1,79 (6H, s), 3,16 (3H, s), 7,70 (1H, m), 7,96 (2H, d), 8,05 (2H, d), 8,33 (1H, d), 8,40 (1H, d).
Przykład 51
3-(3-(i,2,5-Tiadiazolilo)oksy)-4-(4-(metylosulfonylo)fenylo)-5,5-dimetylo-5H-furan-2-on Sposobem opisanym dla przykładu 25, tytułowy związek wytworzono z 3-hydroksy-1,2,5-tiadiazolu. Temperatura topnienia: 127-129°© *H NMR (CD3COCD3) δ 1,78 (6H, s), 3,16 (3H, s), 7,92 (2H, d, J = 8,6 Hz), 8,06 (2H, d, J = 8,6 Hz), 8,49 (1H, s).
Wyniki analizy obliczone dla: C15H14N2O5S2: C, 49,17; H, 3,85; N, 7,65; znalezione: C, 49,01, H, 3,84; N, 7,37.
Przykład 52
3-(5-Izochinolinoksy)-5,5-dimetylo-4-(4-metylosulfonylo)fenylo-5H-furan-2-on Sposobem opisanym dla przykładu 25, tytułowy związek wytworzono z 5-hydroksyizochinoliny.
'H NMR (CD3COCD3) δ 1,80 (6H, s), 3,10 (3H, s), 7,38 (1H, d), 7,55 (1H, t), 7,85 (1H, d), 7,95 (4H, m), 8,04 (1H, d), 8,58 (1H, d), 9,30 (1H, s).
Przykład 53
3-(6-Amino-2-pirydyloksy)-5,5-dimetylo-4-(4-(metylosulfonylo)fenylo)-5H-furan-2-on Sposobem opisanym dla przykładu 25, tytułowy związek wytworzono z 2-hydroksy-6-aminopirydyny. Temperaturą topnienia: 165-166°C.
'H NMR (CD3COCD3) δ 1,74 (6H, s), 3,14 (3H, s), 5,52 (2H, s, br), 6,17 (1H, d), 6,24 (1H, d), 7,41 (1H, t), 7,90 (2H, d), 8,02 (2H, d).
Przykład 54
3-(3-C)hloro-4-tluoiT))fenó)ksy-4-(metylosulibnylo)fenylo)-5,5-dimetylo-5H-luiran-2-on Sposobem z przykładu 25, tytułowy związek wytworzono z 3-chloro-4-fluorofenolu.
Temperatura topnienia: 130-132°© *H NMR (CD3COCD3) δ 1,76 (6H, s), 3,14 (3H, s), 7,10 (1H, m), 7,24 (1H, t, J = 9Hz), 7,30 (1H, m), 7,92 (2H, d, J = 8,5 Hz), 8,03 (2H, d, J = 8,5 Hz).
Przykład 55
3-(6-Chinolinoksy)-5,5-dimetylo-4-(4-(metylosulfonylo)fenylo)-5H-furan-2-on Sposobem opisanym dla przykładu 25, tytułowy związek wytworzono stosując 6-hydroksychinolinę. Temperatura topnienia: 171-172°© *H NMR (CD3COCD3) δ 1,82 (6H, s), 3,08 (3H, s), 7,46 (1H, m), 7,53-7,60 (3H, m),
7,95-8,01 (5H, m), 8,23 (1H, m), 8,80 (1H, m).
Przykład 56
3-(5-Nitro-2-pirydyloksy)-5,5-dimetylo-4-(4-metylosulfonylo)fenylo-5H-furan-2-on Sposobem opisanym dla przykładu 25, tytułowy związek wytworzono z 2-hydroksy-5-nitropirydyny.
*H NMR (CD3COCD3) δ 1,80 (6H, s), 3,18 (3H, s), 7,38 (1H, d), 7,92 (2H, d), 8,05 (2H, d), 8,66 (1H, m), 9,05 (lH,m).
Przykład 57
3-(2-Tiazolilotio)-5,5-dimetylo-4-(4-(metylosulfonylo)fenylo)-5H-furan-2-on Sposobem opisanym dla przykładu 25, tytułowy związek wytworzono stosując 2-merkaptotiazol. Temperatura topnienia: 174-176°C.
'H NMR (©D3©OCD3) δ 1,67 (6H, s), 3,19 (3H, s), 7,59 (1H, d), 7,68 (1H, d), 7,74 (2H,
d), 8,07 (2H, d).
Przykład 58
3-(3-Fluoro-5-pirydyloksy)-5,5-dimetylo-4-(4-(metylosulfonylo)fenylo)-5H-furan-2-on Sposobem opisanym dla przykładu 25, tytułowy związek wytworzono stosując 5-fluoro-2-hydroksypirydynę. Temperatura topnienia: 157-159^.
104
188 918 *H NMR (CD3COCD3) δ 1,76 (6H, s), 3,16 (3H, s), 7,16 (1H, m), 7,74 (1H, m), 7,92 (2H, d), 8,03 (2H, d), 8,07 (1H, m).
Przykład 109a
5.5- Dimetylo-4-(4-metylosulfonylcfenylc)-3-(2-prcpcksy)-5H-furan-2-cn
Etap 1: 5,5-Dimętylo-3-hydroksy-4-(4-mętylcsulfonylofenylo)-5H-furan-2-on
Do roztworu (0°C) alkoholu z przykładu 1, Etap 3 (29,5 g, 122 mmoli) w CH3CN (350 ml) dodano pirydyny (25 ml) i chlorku acętoksyacetylu (25 g, 183 mmoli). Po okresie 7 godzin w temperaturze pokojowej, do mieszaniny reakcyjnej dodano DBU (31 ml). Po upływie 1 godziny w temperaturze 8°C, dodano drugą porcję DBU (35 ml). Mieszaninę reakcyjną utrzymywano w temperaturze 80°C przez 18 godzin. Mieszaninę reakcyjną pozostawiono w temperaturze pokojowej. Mieszaninę wylano do lodowatej wody (2,5 1) zawierającej 100 ml stężonego HCl. Brązowe ciało stałe zebrano i rozpuszczono w gorącym acetonitrylu i przesączono przez warstwę krzemionki. Rozpuszczalnik odparowano i uzyskane ciało stałe zmieszano z EtOAc z wytworzeniem tytułowego związku (21,2 g, 62%).
Etap 2: 5,5-Dimetylo-4-(4-metylosulfonylo)fęnylo)-3-(2-prcpoksy)-5H-furan-2-cn
Do zawiesiny alkoholu z Etapu 1 (18,16 g, 64,4 mmoli) w benzenie (350 ml) dodano z nadmiarem 2-jodcprcpanu (19,3 ml) i Ag2CO3 (53,3 g, 1,06 mmoli). Mieszano przez 18 godzin, mieszaninę reakcyjną przesączono i przesącz przemyto gorącym EtOAc. Po odparowaniu, surowy związek oczyszczono metodą chromatografii rzutowej (35% do 40% EtO -Ac/heksan, a następnie dodano 5% CH2O2) z wytworzeniem 19 g tytułowego związku.
*H NMR (CD3COCD3) δ 1,25 (6H, d), 1,70 (6H, s), 3,20 (3H, s), 5,20 (1H, septet), 8,05 (4H, s).
Przykład 109b
5.5- Dimetylo-4-(4-mętylosulfonylofenylo)-3-(2-propoksy)-5H-furan-2-on
Etap 1: 5,5-Dimetylc-3-hydrcksy-4-(4-metylcsulfcnylofenylo)-5H-furan-2-on
Do roztworu (0°C) alkoholu z przykładu 1, Etap 3 (14,0 g, 57,8 mmoli) w CH3CN (180 ml) dodano pirydyny (10,0 ml) i chlorku acętoksyacętylu (12,7 g, 93,0 mmoli). Po upływie 7 godzin w temperaturze pokojowej, do mieszaniny reakcyjnej dodano DBU (15,0 ml). Po okresie 1 godziny (w temperaturze 80°C), dodano drugą porcję DBU (20,0 ml). Mieszaninę reakcyjną utrzymywano w temperaturze 80°C przez 18 godzin. Mieszaninę reakcyjną pozostawiono do ochłodzenia do temperatury pokojowej. Mieszaninę rozcieńczono EtOAc (500 ml) i H2O (500 ml) i zakwaszono 6N roztworem HCl. Po dodaniu solanki (100 ml), fazę wodną ekstrahowano dwukrotnie EtOAc. Fazę organiczną odparowano z wytworzeniem brunatnej pozostałości. Do ciała stałego dodano mieszaninę CThCWtoluen w stosunku 2:1 (150 ml). Ciało stałe przesączono i przemyto mieszaniną CI ECĘ/toluen z wytworzeniem 7,0 g tytułowego związku.
Etap 2: 5,5-Dimetylo-4-(4-metylosulfonylo)fęnylc)-3-(2-propoksy)-5H-furan-2-on
Do zawiesiny alkoholu z Etapu 1 (100 mg, 0,354 mmoli) w benzenie (5,0 ml) dodano z nadmiarem 2-jodcprcpanu (105 ml) i Ag2CO3 (294 mg, 1,06 mmoli). Po okresie 18 godzin w temperaturze 45°C, mieszaninę reakcyjną przesączono przez celit i przemyto CHaCĘ. Po odparowaniu, surowy związek oczyszczono metodą chromatografii rzutowej (35% do 40% EtOAc) z wytworzeniem 70 mg tytułowego związku.
'HNMR (CD3COCD3) δ 1,25 (6H, d), 1,70 (6H, s), 3,20 (3H, s), 5,20 (1H, septet), 8,05 (4H, s).
Przykład 110
3-(3-Trifluorcmętylo)fęnoksy-4-(4-mętylosulfcnylo)fenylo-5,5-dimetylc-5H-furαn-2-cn
Sposobem opisanym dla przykładu 25, tytułowy związek wytworzono z 3-trifluorcmetylofenolu.
'HNMR (CD3COCD3) δ 1,79 (6H, s), 3,14 (3H, s), 7,41 (3H, m), 7,55 (1H, m), 7,95 (2H, dd, J = 2, 6,6 Hz), 8,03 (2H, dd, J = 2, 6,7 Hz).
Wyniki analizy obliczone dla: C20H17F3O5S: C, 56,34; H, 4,02; znalezione: C, 56,21, H, 4,01.
188 918
105
Przykład 111
5.5- Dlmetylc-4-(4-(metylosulłbnylcι)ίcnylo)-3-(piperydγnc-1-karbonylo)-5H-furan-2-on.
Etap 1: Ester etylowy kwasu 5,5-dimetylo-4-(4-(metylcsulfonylc)fenylo)-2-okso-2,5-dihydrofiirano-3-kar0cksylcwegc
Mieszaninę 2-hydrcksy-2-metylo-1-(4-(metylosulfonylo)fenylo)propan-1-onu (2,87 g, 11,8 mmoli), wo<doi^oi^^ll^i^i^^:nu etylu (2,02 g, 15,3 mmoli), CMC (6,51 g, 15,4 mmoli) i DMAP (0,35 g, 2,8 mmoli) rozpuszczono w 100 ml CH2O2. Mieszaninę mieszano przez 14 godzin w temperaturze pokojowej, dodano następnie DBU (4 ml, 27 mmoli), mieszano 1 godzinę, następnie podzielono pomiędzy CH2G2 i 1M roztwór HCl. Warstwę organiczną przemyto solanką, przesączono przez bawełnę i odparowano. Oczyszczanie metodą chromatografii rzutowej (90% eter/heksan) dało 2,50 g tytułowego związku.
‘H NMR (CD3COCD3) δ 8,09 (2H, m), 7,68 (2H, m), 4,05 (2H, q), 3,16 (3H, s), 1,58 (6H, s), 0,96 (3H, t).
Etap 2: 5,5-Dimetylo-4-(4-(metylosulfonylc)fenylo)-3-(piperydync-1-karbonylo)-5H-furan-2-on
Do roztworu piperydyny (284 mg, 3,33 mmoli) w CH2G2 (5 ml) w temperaturze pokojowej dodano trimetyloglinu (2M roztwór w heksanie, 1,7 ml, 3,4 mmoli). Po 15 minutach dodano w jednej porcji produkt z Etapu 1 (310 mg, 0,92 mmoli) i mieszaninę ogrzewano w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 20 godzin. Uzyskany roztwór ochłodzono i wylano do 1M roztworu HCl (wydzielanie gazu). Warstwę organiczną przemyto solanką, przesączono przez bawełnę i odparowano. Oczyszczenie metodą chromatografii rzutowej (80% EtOAc/heksan) dało 175 mg tytułowego związku.
'H NMR (CD3COCD3) δ 8,08 (2H, m), 7,80 (2H, m), 3,49 (2H, m), 3,35 (2H, m), 3,17 (3H, s), 1,65 (6H, s), 1,55 (2H, m), 1,40 (4H, m).
Przykład 112
5.5- Dimetylo-3-(2-butoksy)-4-(4-metylosulfonylcfenylo)-5H-furan-2-cn
Etap 1: 5,5-Dimetylo-(2-0utoksy)-4-(4-metylosulfonylo)fenylc)-5H-furan-2-on
Do zawiesiny alkoholu według przykładu 109, Etap 1 (300 mg, 1,06 mmoli) w benzenie (20,0 ml) dodano 2-jcdo0utanu (300 μΐ) i Ag2CO3 (400 mg, 3,27 mmoli). Po okresie 4 godzin w temperaturze 45°C, mieszaninę reakcyjną przesączono przez celit przemyto CH2CI2. Po odparowaniu, surowy produkt oczyszczono metodą chromatografii rzutowej (35% EtOAc w heksanie) z wytworzeniem 150 mg tytułowego związku w postaci białego ciała stałego.
*H NMR (CD3COCD3) δ 0,09 (3H, t), 1,20 (3H, d), 1,65 (6H, s), 3,20 (3H, s), 5,00 (1H, m), 8,00 (4H, s).
Przykład 113
5.5- Dimetylc-4-(4-metylcsulfonylofenylo)-3-(3-pentoksy)-5H-furan-2-on
Etap 1: Kwas pentylo-3-oksycctowy
Do roztworu 3-pentanolu (17,6 g, 200 mmoli) w benzenie (200 ml) dodano NaH (6,0 g, 400 mmoli). Po 1 godzinie w temperaturze pokojowej, do poprzedniej mieszaniny dodano soli sodowej kwasu chlorooctowego (25,6 g, 200 mmoli). Mieszaninę reakcyjną utrzymywano w ciągu 2 godzin w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną, po czym wylano ją do H20 i zakwaszono roztworem HCl. Mieszaninę ekstrahowano CH2CI2, osuszono nad MgSO4. przesączono przez kwas krzemowy (30% EOAc w heksanie). Po odparowaniu rozpuszczalnika tytułowy związek oczyszczono przez destylację (5,0 g).
Etap 2: Ester 2-metylo-1-(4-metylosulfonylcfenylo)prcpan-1-cn-2-ylowy kwasu pentylo-3-oksycctowego
Tytułowy związek otrzymano sposobem podobnym do opisanego w przykładzie 1 Etap 3.
Etap 3: 5,5-Dimetylc-4-(4-metylosulfonylofenylc)-3-(3-pentylocksy)-5H-furan-2-on.
Do roztworu estru z Etapu 2 (500 mg, 1,35 mmoli) w DMF (2,5 ml) dodano NaH (50 mg, 1,6 mmoli). Mieszaninę reakcyjną ogrzewano łagodnie z wytworzeniem pomarańczowej mieszaniny. Po typowej obróbce ekstrakcyjnej (EtOAc), surową mieszaninę oczyszczono metodą chromatografii rzutowej (35% EtOAc w heksanie) z wytworzeniem 115 mg tytułowego związku po odsączeniu z układu Et2O/heksan.
106
188 918 'H NMR (CD3COCD3) δ 0,85 (6H, t), 1,60 (4H, m), 1,65 (6H, s), 3,20 (3H, s), 4,90 (1H, kwintet), 8,05 (4H, s).
Przykład 115
2- (5-Chloro-2-pirydynbksy)-3-(4-metylosulfbnylbfenylb)cyklbpent-2-enon
Sposobem podobnym do opisanego w przykładzie 29, lecz z zastosowaniem 1-(5-chloropirydyl-2-bksy)but-3-en-2-bnu otrzymano tytułowy związek.
‘HNMR (CD3COCD3) δ 2,50 (2H, t), 2,80 (3H, s), 3,10 (2H, t), 7,10 (1H, d), 7,30 (2H, d), 7,80 (2H, d), 7,85 (1H, dd), 8,05 (1H, d).
Przykład 116
3- (4-Metylo-2-pirydylbksy)-5,5-dimetylo-4-(4-metylbsulfbnylb)fenylo-5H-furan-2-cn
Sposobem opisanym dla przykładu 25, tytułowy związek wytworzono z 2-hydroksy-4-metylopirydyny.
'H NMR (CD3COCD3) δ 1,76 (6H, s), 2,36 (3H, s), 3,15 (3H, s), 6,90 (1H, s), 6,98 (1H, d), 7,89 (2H, d), 7,98 (1H, d), 8,02 (2H, d).
Przykład 117 (5R)-3-(3,4-Diflubrbfenbksy)-5-etylo-5-metylo-4-(4-metylbsulfonylb)fenylo-5H-furan-cn
Etap 1: 2-(S)-t-Butylb-5-(R)-etylb-4-hydroksy-5-metylo-4-(4-(metylotic)fenylo)-1,3dloksblan-4-on
Do roztworu 4-brbmotioanlzolu (27,3 g, 134 mmoli) w 300 ml bezwodnego THF w temperaturze -72°C dodano 2,5M roztwór n-BuLi w heksanie (54 ml, 135 mmoli) z taką szybkością, aby utrzymać temperaturę wewnętrzną poniżej -55°C i mieszaninę mieszano w temperaturze -72°C przez godzinę. Kroplami dodano roztworu 2-(S)-t-butylo-5-(R)-etylo-5-metylo-1,3-dioksblan-4-bnu (16,8 g, 90 mmoli. Tetrahedron, 1984, 40, 1313) w 50 ml THF i mieszaninę mieszano w temperaturze -72°C przez 15 minut. Następnie powoli dodano kwasu octowego (13 ml) i mieszaninę mieszano jeszcze przez 10 minut w temperaturze -72°C. Reakcję zatrzymano dodając 25% wodnego roztworu NH4OAc w temperaturze -72°C i pozostawiono do ogrzania do temperatury pokojowej. Tytułowy produkt ekstrahowano i-PrOAc, osuszono nad Na2SO4 i oczyszczono metodą chromatografii rzutowej na krzemionce przy użyciu układu EtOAc/heksan (2,5 i 5%) z wytworzeniem 22,4 g (80%) białego ciała stałego.
'HNMR (CDCl3, mieszanina 2 diastereoizomerów w stosunku 1,8:1) d 0,58, 1,52, 1,68 i 2,05 (2H, 4m), 0,70 i 1,36 (3H, 2s), 0,73 i 0,98 (3H, 2T), 1,00 (9H, 2s), 2,47 (3H, 2s), 2,47 i 2,57 (1H, 2s), 4,80 i 5,00 (1H, 2s), 7,20 (2H, 2d), 7,45 (2H, 2d).
Etap 2: 2-(R)-Hydroksy-2-metylo-1 -(4-(metylotio)lenylo)-1 -buannon
Mieszaninę produktu z Etapu 1 (32,0 g, 103 mmoli), kwasu p-toluenesulfonowego (900 mg) i 35 ml wody ogrzewano przez godzinę w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną. Tytułowy produkt ekstrahowano 200 ml EtOAc i roztwór użyto jako taki w następnym etapie.
Etap 3: 2-(R)-Hydroksy-2-metylo-1 -(4-(metylosulfonylo)fenylo)-1 -butanon-1 -on
Do produktu z Etapu 2 w 200 ml EtOAc w łaźni lodowej (w celu utrzymania temperatur ry reakcji poniżej 25°C) dodano 100 ml t-BuOH, 2,3 g Aliquat 336® i 73,1 g związku Oxone® (238 mmoli KHSO5) w 450 ml wody i mieszaninę mieszano przez noc w temperaturze pokojowej. Następnie zobojętniono ją 10N roztworem NaOH. Tytułowy produkt ekstrahowano i-PrOAc, osuszono nad Na2SO4 i oczyszczono metodą chromatografii rzutowej na krzemionce stosując układ EtOAc/toluen (20 i 40%) z wytworzeniem 23,8 g bezbarwnego oleju. Doświadczenia NMR z odczynnikiem przesunięcia chiralnego Eu(hfc)3 wskazały na nadmiar formy enancjomerycznej powyżej 94%.
[a]D25 = -11,2°C (c=0,8, CHCfi).
Ή NMR (CDCl3) δ 0,87 (3H, t), 1,57 (3H, s), 1,93 (2H, m), 3,07 (3H, s), 3,53 (1H, s), 8,00 (2H, d), 8,13 (2H, d),
Etap 4: (5R)-3-(3,4-Difluorofenoksy)-5-etylo-5-metylc-4-(4-metylosulfonylc)fenylo5H-furan-2-on
Sposobem opisanym dla przykładu 1, Etap 4, tytułowy związek wytworzono z kwasu dlfluorcfenoksyoctowego i (2R)-2-hydroksy-2-metylo-1 -(4-metylosulfonylo)fenylo-buttan-1 -onu.
[a]D = +9,4°(c 0,9, aceton).
188 918
107 'H NMR (CD3COCD3) δ 0,95 (3H, t), 1,80 (3H, s), 2,12 (2H, q), 3,18 (3H, s), 6,95 (1H,
m), 7,14 (1H, m), 7,30 (1H, m), 7,95 (2H, d), 8,06 (2H, d).
Przykład 118 (5R)-3-(4-Chlfrffznfkey)-5-etnlf-5-metylo-4-(4-mztylfsulffeylf)feeylo-5H-furan-2-on
Sposobem opisanym dla przykładu 117, tytułowy związek wytworzono z kwasu 4-chlorofzeoksnoctowzuo i ^R^-hydroksy^-metylo-1 -(4-mztylfeulίbnylo)fznylo-butan-1 oonu.
'H NMR (CD3COCD3) δ 0,93 (3H, t), 1,78 (3H, s), 2,12 (2H, q), 3,15 (3H, s), 7,11 (2H, d), 7,35 (2H, d), 7,92 (2H, d), 8,03 (2H, d).
Przykład 119
3-(2-Metylo-3-pirneylfksy)-5,5-dimetnlf-4-(4-mztylfSulfoenlo)fennlo-5H-furae-2-on
Sposobem opisanym dla przykładu 25, tytułowy związek wytworzono z 3-hydrfken-2-metnlfpirndyey.
'H NMR (CD3COCD3) δ 1,77 (6H, s), 2,48 (3H, s), 3,14 (3H, s), 7,08 (1H, m), 7,33 (1H, d), 7,93 (2H, d), 8,02 (2H, d), 8,16 (1H, m).
Przykład 120
3-(4-Metylo-5-eitro-2-pirydyloksy)-5,5-dimetylo-4-(4-metylosulffnylo)feenlf-5H-furan-2-on
Mieszaninę 3-hndroksy-5,5-dimetylo-4-(4-metylosulfonnlo)fennlo-5H-furan-2-onu (1,5 g, 5,3 mmoli, przykład 109 etap 1), 2-chloro-4-metylf-5-eitrfpirndnny (1,0 g, 5,8 mmoli) i sproszkowanego KOH (300 mg, 5,4 mmoli) w DMF (20 ml) ogrzewano w temperaturze 100°C przez 12 ufezie. Po oziębieniu do temperatury pokojowej, mieszaninę rozcieńczono H2O, ekstrahowano EtOAc. Ekstrakt EtOAc przemyto solanką, osuszono (bezwodny MgSOU i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość zmieszano z EtOH uzyskując tytułowy związek w postaci jasno-żółtego ciała stałego (1,7 g, 77%).
'H NMR (CD3COCD3) δ 1,80 (6H, s), 2,68 (3H, s), 3,16 (3H, s), 7,20 (1H, s), 7,90 (2H, d), 8,05 (2H, d), 8,85 (1H, s).
Przykład 121
3-(5-Chloro-4-mztnlf-2-pirydyIoksn)-5,5-eimztnlo-4-(4-metyloeulfonylo)feenlo-5H-furan-2-on
Etap 1: 3-(5-Amief-4-mztylf-2-pirndyloksy)-5,5-dimetnlf-4-(4-metylfsulffenlo)fennlf5H-furan-2-on
Mieszaninę 3-(4-metnlo-5-eitro-2-piryenloksn)-5,5-dimetnlo-4-(4-metnlosulfónnlo)fenylo-5H-furae-2-feu (1,4 g, 3,3 mmoli), sproszkowanego żelaza (1,5 g, 27 mmoli) i NH4O (150 mg) w 67% wodnym roztworze EtOH (45 ml) ogrzewano w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 1 godzinę. Gorącą mieszaninę przesączono przez celit. Lotny rozpuszczalnik odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość zawieszono w wodzie, przesączono i osuszono pod zmniejszonym ciśnieniem z wytworzeniem tytułowego związku w postaci brunatnego proszku (1,2 g, 94%).
*H NMR (CD3COCD3) δ 1,72 (6H, s), 2,20 (3H, s), 3,15 (3H, s), 4,42 (2H, brs), 6,75 (1H, s), 1,50 (1H, s), 7,90 (2H, d), 8,00 (2H, d).
Etap 2: 3-(5-chlfrf-4-mztylo-2-piIydnloksn)-5,5-dimztnlf-4-(4-metylfsulfoenlo)fzenlo-5H-furan-2-on
Do zawiesiny 3-(5-amino-4-metnlo-2-pirndnloken)-5,5-eimetnlo-4-(4-metnloeulfonylo)feenlf-5H-furan-2-onu (600 mg, 1,6 mmoli) w 6M wodnego roztworu HCl (3 ml) w temperaturze 0°C kroplami dodano roztworu 4M wodnego NaNO2 (450 ml, 1,8 moli). Roztwór sklarował się i następnie wytrącił osad. Mieszano przez 30 minut, mieszaninę reakcyjną dodano do roztworu CuCl (300 mg, 3,0 mmoli) w stężonym roztworze HCl (2 ml) w temperaturze 0°C, następnie ogrzewano przez 10 minut w temperaturze 70-80°C, ochłodzono do temperatury pokojowej i rozcieńczono H2O i osuszono pod zmniejszonym ciśnieniem. Rekrystalizacja ^OH/aceton dała tytułowy związek w postaci jasno-żółtego ciała stałego (360 mg, 57%).
'H NMR (CD3COCD3) δ 1,76 (6H, s), 2,40 (3H, s), 3,16 (3H, s), 7,10 (1H, s), 7,90 (2H, d), 8,05 (2H, d), 8,10 (1H, s).
108
188 918
Przykład 122
3-(5-Flucro-4-metylo-2-pirydyloksy)-5,5-dimetylo-4-(4-metylosulfcnylo)fenylc-5Hfuran-2-on
Do zawiesiny 3-(5-amino-4-metylo-2-pir^ydyloksy)-5,5-dimetylo-4-(4-metylosulionylo)fęnylo-5H-furan-2-onu (650 mg, 1,68 mmoli, przykład 121 Etap 1) w 6M wodnym roztworze HCl (4 ml) w temperaturze 0°C kroplami dodano 4M wodnego roztworu NaNO? (450 ml.
1,8 mmoli. Mieszano przez 30 minut w temperaturze 0°C, dodano 60% wodnego roztworu HPF6 (2 ml) i mieszaninę mieszano następnie przez 30 minut. Osad zebrano, przemyto H2O i osuszono pod zmniejszonym ciśnieniem z wytworzeniem 850 mg soli diazoniowej.
Sól diazcniową ogrzewano następnie nad palnikiem propanowym do chwili, aż związek zaczął się rozkładać. Ciemną, brunatną pozostałość rozpuszczono w acetonie i poddano chromatografii na żelu krzemionkowym, eluując układem heksany: EtOAc (2:3) z wytworzeniem tytułowego związku jako jasno-żółtego ciała stałego (100 mg, 17%).
Ή NMR (CD3COCD3) δ 1,72 (6H, s), 2,34 (3H, s), 3,16 (3H, s), 7,02 (1H, m), 7,90 (2H, d), 7,94 (1H, s), 8,02 (2H, d).
Przykład 123
3-(3-Chlcro-2-pirydyloksy)-5,5-dimetylc-4-(4-mętylosulfonylc)fenylo-5N-furan-2-cn
Etap 1: 3-(3-Nitrc-2-pirydyloksy)-5,5-dilnętylo-4-(4-lnetylcsulfonylo)fenylo-5N-furan-2-on
Mieszaninę 3-hydroksy-5,5-dimętylo-4-(4-metylosulfonylo)fenylc-5H-furan-2-onu (1,5 g, 5,3 mmoli), 2-chloro-3-nitrcpirydyny (1,0 g, 6,3 mmoli) i sproszkowanego KOH (320 mg, 5,7 mmoli) w DMF (20 ml) ogrzewano przez 12 godzin w temperaturze 100°C. Po oziębieniu do temperatury pokojowej, mieszaninę rozcieńczono 1EO, ekstrahowano EtOAc. Ekstrakt EtOAc przemyto solanką, osuszono (bezwodnym MgSO4) i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Chromatografia na żelu krzemionkowym i eluowanie przy użyciu układu heksany: EtOAc (1:1) dało stałą pozostałość. Tę pozostałość mieszano z EtOH z wytworzeniem 1,6 g (73%) tytułowego związku.
'H NMR (CD3COCD3) δ 1,82 (6H, s), 3,18 (3H, s), 7,50 (1H, m), 8,00 (4H, m), 8,50 (1H, m), 8,60 (1H, d).
Etap 2: 3-(3-Amino-2-pirydylcksy)-5,5-dilnetylc-4-(4-metylcsulfonylc)fenylc-5N-furan-2-on
Mieszaninę 3-(4-mętylo-4-mtrc-2-pirydylcksy)-5,5-dimetylc-4-(4-metylosulfonylo)fenylo-5H-furan-2-onu (1,5 g, 3,7 mmoli), sproszkowanego żelaza (1,5 g, 27 mmoli) i NfyCl (150 mg) w 67% wodnym EtOH (45 ml) ogrzewano w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 1 godzinę. Gorącą mieszaninę przesączono przez celit. Lotny rozpuszczalnik odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość zawieszono w wodzie, przesączono i osuszono pod zmniejszonym ciśnieniem z wytworzeniem tytułowego związku jako brunatnego proszku (1,4 g, ilościowo).
'H NMR (CD3COCD3) δ 1,76 (6H, s), 3,18 (3H, s), 4,88 (2H, brs), 6,85 (1H, m), 7,10 (1H, m), 7,35 (1H, m), 7,98 (4H, m).
Etap 3: 3-(3-Chloro-2-pirydylcksy)-5,5-dlmetylc-4-(4-metylosulfcnylo)fenylc-5Nfuran-2-on
Do zawiesiny 3-(3-ammc-2-pirydylooksy)-5,5-dllnętylo-4-(4-mętylosulfonylc)fęnylo-5^1^11-2-^11 (700 mg, 1,7 mmoli) w 6M wodnym roztworze HCl (3 ml) w temperaturze 0°C kroplami dodano 4M wodnego roztworu NaNO2 (500 ml, 2,0 mmoli). Mieszano w ciągu 30 minut, mieszaninę reakcyjną dodano do roztworu CuCl (400 mg, 4,0 mmoli) w stężonym roztworze HCl (2 ml) w temperaturze 0°C, następnie ogrzewano przez 10 minut do temperatury 70-80°C, ochłodzono do temperatury pokojowej, rozcieńczono H2O i ekstrahowano EtOAc. Chromatografia na żelu krzemionkowym i eluowαnię układem heksany : EtOAc (1.1) dało stałą pozostałość (100 mg). Po rekrystalizacji z EtOH otrzymano czysty tytułowy związek (90 mg, 13%).
NMR (CD3COCD3) δ 1,80 (6H, s), 3,16 (3H, s), 7,20 (1H, m), 7,94 (2H, d), 7,98 (1H, m), 8,05 (2H, d), 8,10 (1H, m).
188 918
109
Przykład 124
3-(4-Flufrofenfksn)-5-metylf-4-(4-meenlosulffnnlo)fennlo-5-prfpnlo-5H-fυran-2-on
Sposobem opisanym dla przykładu 25, tytułowy związek wytworzono z 2-hndroksn-2-meenlf-1-(4-meenlfSulfonnlf)fennlo-1-pentanfnu i 4-fluorffenflu.
'H NMR (CD3COCD3) δ 0,94 (3H, t), 1,38 (2H, m), 1,78 (3H, s), 2,05 (2H, m) 3,14 (3H, s), 7,08 (4H, m), 7,92 (2H, d), 8,02 (2H, d).
Przykład 125
3-(Dieenloaminf)-5,5-dimeenlf-4-(4-(meenlosulffnnlo)fennlf)-5H-fUran-2-on
Etap 1: Ester 2-metnlo-1-(4-(metnlfSulfonnlo)fenylo)prfpan-1-on-2-nlown kwasu 2-(dieenloamino)oetowegf
Do roztworu (temperatura pokojowa) estru 2-meenlf-1-(4-metnlfsulffnnlo)fennlo)propan-1-fn-2-nlowego kwasu 2-chlorooceowego (2,00 g, 6,27 mmoli) w acetonitrylu (10 ml) dodano dietyloaminy (1,62 ml, 15,7 mmoli). Uzyskany roztwór ogrzewano przez 16 godzin w temperaturze 60°C. Mieszaninę reakcyjną ochłodzono do temperatury pokojowej i podzielono pomiędzy dichlorometan i wodę. Warstwę organiczną oddzielono, przemyto solanką, przesączono przez bawełnę i rozpuszczalnik odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Oczyszczono metodą chromatografii na żelu krzemionkowym (80% EtOAc/heksan) uzyskując 1,70 g tytułowego związku.
'HNMR (CD3COCD3) δ 0,85 (6H, t), 1,70 (6H, s), 2,37 (4H, q), 3,15 (3H, s), 3,27 (2H, s), 8,00-8,07 (2H, m), 8,15-8,22 (2H, m),
Etap 2: 3-(Dieenloamino)-5,5-dimetnlo-4-(4-(metnlosulfonnlf)fennlo)-5H-furan-2-on
Wodorek sodowy, 60% dyspersja (0,478 g, 11,96 mmoli) przemyto heksanem i zawieszono w DMF (5 ml). Zawiesinę dodano do roztworu estru 2-metnlf-1-(4-(metnlfsulfonnlo)fennlo)propan-1-on-2-nlfwegf kwasu 2-dietnlfaminooetowego (w temperaturze 0°C) (1,70 g, 4,78 mmoli) w dMf (20 ml). Uzyskaną mieszaninę ogrzewano przez 15 minut w temperaturze pokojowej. Mieszaninę rozcieńczono octanem etylu i reakcję zatrzymano dodając wody. Warstwę organiczną przemyto solanką, osuszono nad MgSO4 i zatężono do suchej masy. Pozostałość oczyszczono mieszając w eterze/heksanie, uzyskując po odsączeniu 500 mg krystalicznego ciała stałego.
Ή NMR (CD3COCD3) δ 0,95 (6H, t), 1,45 (6H,s), 3,07 (4H, q), 3,17 (3H, s), 7,65-7,70 (2H, m), 7,97-8,05 (2H, m).
Przykład 127
5,5-Dimetnlo-4-(4-metnlosulffnnlffennlo)-3-(3,5-diehlorfpirndnn-2-nlfksn-5H-furan-2-fn
Do roztworu (w temperaturze pokojowej) estru 2-metnlo-1-(4-(metnlosulfonnlo)fennlo)propan-1-on-2-nlowegf kwasu chlorooetfwegf (954 mg, 3 mmoli, przykład 25) w acetonitrylu (15 ml) dodano 3,δ-dichloro-2-pirndfnu (656 mg, 4,0 mmoli), a następnie DBU (2,28 g, 15 mmoli) i mieszaninę powoli ogrzewano w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 2 godziny. Mieszaninę ochłodzono do temperatury 25°C i części lotne usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszczono metodą chromatografii na żelu krzemionkowym (1/1, EtOAc/heksan, następnie 100% EtOAc) z wytworzeniem tytułowego związku.
Wyniki analizy obliczone dla: ClgH'-Cl2NO-S: C, 50,48; H, 3,53; N, 3,27.
Znalezione: C, 50,53; H, 3,49; N, 3,21.
Przykład 128 (5R)-3-(4-Bromffenfksn)-5-etnlo-5-metnlo-4-(4-metnlfsulffnnlo)fennlo-5Fί-furan-2-on
Sposobem opisanym dla przykładu 117, tytułowy związek wytworzono z kwasu
4-bromofenoksnoctowego i ^R^-hydroksy^-metylo-1 -(4-metnlfsulffnnlo)fennlobutan-1 -onu.
'H NMR (CD3COCD3) δ 0,93 (3H, t), 1,78 (3H, s), 2,12 (2H, q), 3,15 (3H, s), 7,05 (2H, d), 7,50 (2H, d), 7,94 (2H, d), 8,05 (2H, d).
Przykład 129 (5R)-3-(4-Metoksnfenoksn)-5-etylo-5-meenlf-4-(4-metnlfsulfonnlo)fennlo-5H-furan-2-on
Sposobem opisanym dla przykładu 25, tytułowy związek wytworzono z (2R)-2-chtono
188 918 roacetoksy-2-metylo-. -(4-metylosulfonylo)fenyloZutan-1-onu (otrzymanego podobnie do związku z przykładu 5 Etap ' i 4-metoksyfenolu.
'HNMR (CD3COCD3) δ O,92 (3H, t), 075 (3H, s), 2,O8 (2H, q), 3,.4 (3H, s), 3,74 (3H, s), 6,83 (2H, d), 6,97 (2H, d), 7,89 (2H, d), 7,99 (2H, d).
Przykład OO (5R)-3-(5-Chloro-2-pirydyloksy)-5-metylo-4-(4-metylosulfonylo)fenylo-5-(2,2,2-trifluoroetylo)-5H-furan-2-on
Etap ': 2-(S)-t-Butylo-5-(R)-metylo-5-(2,2,2-trifluoroetylo)-1,3-dioksolan-4-cn
Do roztworu diziopropyloamidku litowego (wytworzonego z B ml diizopropylaminy
54 ml .,6 M n-BuLi w heksanach w 2OO ml bezwodnego THF w temperaturze O°C) w temperaturze -72°C powoli dodano 2-(S)-t-butylo-5-(S)-metylo-1,3-dioksolan-4-onu 02,95 g, 809 mmoli, Tetrahedron, '984, 4O, OO) z taką szybkością, aby utrzymać temperaturę wewnętrzną poniżej -6O°C i mieszaninę pozostawiono na godzinę w temperaturze -72°C. Szybko dodano 1,1,1-trifluoro-2-jodoetanu (25 g, H9 mmoli); temperatura reakcji wzrosła do -45°C ί mieszaninę pozostawiono na okres 45 minut w temperaturze -72°C i następnie pozostawiono do ogrzania na 2O minut do temperatury -2O°C. Następnie dodano nasyconego wodnego roztworu NH4CI i produkt ekstrahowano i-PrOAc, osuszono nad Na2SO4, zatężono i destylowano pod zmniejszonym ciśnieniem z wytworzeniem 7,5. g brunatnego oleju, temperatura wrzenia 9O°C/2O mm Hg.
'HNMR (CDCl3 mieszanina diastereoizomerów 3,2:.) δ O,97 (9H, 2s), ',5O i ',54 (3H, 2s), 2,59 (2H, m), 5,22 0H, 2d).
Etap 2: 2-(R)-Hydroksy-2-metylo-. -(4-(metylosulfonylo)fenylo)-4,4,4-trifluoro-.-butanon
Stosując procedury z przykładu H7 Etap T 2 i 3, produkt Etapu . przekształcono do tytułowego związku.
'H NMR (CDCb) δ 068 (3H, s), 2,72 0H, m), 2,98 0H, m), 3,O8 (3H, s), 3,35 0H, br s, OH), 8,O3 (2H, d), 8,.4 0H, d).
Etap 3: (2R)-2-Chloroacetoksy-2-metylo-1-(4-metylosulfonylo)fenylo-4,4,4-triflucroZutan-1-on
Mieszaninę (2R)-2-hydroksy-2-metylo-1-(4-metylosulfonylo)fenylo-4,4,4-trifluoro-1 -butanonu (5,2 q, .6,8 mmoli), kwasu chlorooctowego (2,O g, 2' mmoli), CMC (9,5 g, 22 mmoli) i DMAP 0OO mg) w CH2O2 (5O ml) mieszano w temperaturze pokojowej przez godziny. TLC wykazała całkowitą estryfikację. Mieszaninę przemyto H2O (2x), osuszono (bezwodnym MgSO4) i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Chromatografia na żelu krzemionkowym i eluowanie układem heksany:EtOAc 0:.) dało 6,O g (92%) tytułowego związku w postaci oleju.
*H NMR (CD3COCD3) δ .,98 (3H, s), 308 (3H, s), 3,28 (2H, m), 4,35 (2H, m), 8,O8 (2H, d), 8,28 (2H, d).
Etap 4: (5R)-3-(5-Chloro-2-pirydylcksy)-5-metylo-4-(4-metylosulfonylo)fenylc-5-(2,2,2-trifluoroetylo)-5H-furan-2-on
Sposobem opisanym dla przykładu 25, tytułowy związek wytworzono z (2R)-2-chloroacetoksy-2-metylo-1-(4-metylosulfonylo)fenylo-4,4,4-trifluorobutan-1-onu i 5-chloro-2-pirydynolu.
'HNMR (CD3COCD3) δ 094 (3H, s), 3,.6 (3H, s), 3,24 (2H, q), 7,2O 0H, d), 7,95 0H, m), 7,98 (2H, d), 8,O4 (2H, d), 806 0H, m).
Przykład .33
3-(5-Chloro-2-pirydyloksy)-5-metyło-4-(4-metylosulfonylo)fenylo-5-propylo-5H-furan-2-on
Sposobem opisanym dla przykładu 25, tytułowy związek wytworzono z 2-chloroacetoksy-2-metylo-' -(4-metylosulfonylo)fenylo-. -pentanom (otrzymanego sposobem podobnym do związku według przykładu ' Etap ' 2 i 3) i 5-zhloro-2-pirydynolu.
'H NMR (CD3COCD3 δ O,93 (3H, t), .,42 (2H, m), .,76 (3H, s), 2,O5 (2H, m) 305 (3H, s), 7,.6 0H, d), 7,9O (3H, m), 8,O2 (2H, d), 8,.6 0H, m).
188 918
III
Przykład 134
3-(1-Cykloprcpylcetcksy)-δ,5-dimetylo-4-(4-metylosulfcnylc)fenylo)-5H-furan-2-on
Etap 1: Kwas (1-cykloprcpyloetoksy)octcwy
Do zawiesiny NaH (80% w oleju) (‘5,7 g, 523 mmoli) w THF (180 ml) dodano kwasu brcmooctowegc (28,0 g, 203 mmoli) w temperaturze 0°C i a-mct\ilocyklopropanometanolu (10,0 g, 116 mmoli). Następnie uzyskaną mieszaninę mieszano w temperaturze 70°C. Po upływie 18 godzin, mieszaninę reakcyjną wylano do zimnej H2O i fazę wodną ekstrahowano raz Et2O. Fazę wodną zakwaszono HCl i ekstrahowano dwukrotnie Et2O. Eter osuszono nad MgSCU, przesączono i odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Następnie surowy olej oczyszczono metodą chromatografii rzutowej (40% EtOAc w heksanie do 40% EtOAc w heksanie + AcOH) z wytworzeniem 5,0 g tytułowego związku.
Etap 2: Ester 2-metylc-1-(4-metylosulfonylo)fenylo)prcpan-1-cn-2-ylcwy kwasu 2-(1-cyklopropyloetoksy)octowego.
Mieszaninę kwasu (1-cyklcprcpyloetoksy)octcwego (1,0 g, 6,90 mmoli; przykład 134, Etap 1), 2-hydrcksy-2-metylc-1-(4-(metylosulfonylo)fenylo)propan-1-cnu (1,37 g, 5,76 mmoli; przykład 1, Etap 3), CMC (8,90 g, 20,8 mmoli) i DMAP (‘00 mg, 0,820 mmoli) w CH2CI2 (100 ml) pozostawiono w temperaturze pokojowej przez okres 18 godzin. Uzyskaną mieszaninę podzielono pomiędzy NH4OAc (20%) i CH2C12. Fazę organiczną osuszono nad MgSO4, przesączono i odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Uzyskaną mieszaninę oczyszczono metodą chromatografii rzutowej (35% EtOAc w heksanie) z wytworzeniem 590 mg tytułowego związku.
Etap 3: 3-(1-Cyklcpropyloetcksy)-5,5-dimetylo-4-(4-metylcsulfonylo)fenylo-5H-furan-2-on
Do roztworu estru 2-metylc-1-(4-(metylosulfonylo)fenylo)propan-1-on-2-ylowego kwasu 2-(1-cyklcpropyloetoksy)octowegc (590 mg, 1,60 mmoli; przykład 134, Etap 2) CH3CN (20 ml) dodano triflucrccctanu izopropylu (294 ml, 2,07 mmoli) i DBU (782 mg, 5,14 mmoli). Mieszaninę reakcyjną utrzymywano w ciągu 18 godzin w temperaturze 70°C, po czym odparowano ją pod zmniejszonym ciśnieniem i oczyszczono metodą chromatografii rzutowej (30% EtOAc w toluenie) z wytworzeniem 270 mg tytułowego związku.
'H NMR (CD3COCD3) δ 0,20 do 0,50 (5H, m), 0,90 (1H, m), 1,35 (3H, d), 1,65 (6H, s), 3,20 (3H, s), 4,35 (1H, kwintet), 8,10 (4H, m).
Przykład 136
5-Metylo-4-(4-(metylosulfcnylo)fenylo)-3-(2-(propoksy)-5-(2,2,2-trifluolΌetylc-5H-furan-2-on
Sposobem opisanym dla przykładu 109, stosując 2-hydrcksy-2-metylo-1-(4-metylosulfonylo)fenylo)-4-trif uorcbutan-1-cn otrzymano tytułowy związek.
Etap 2: 3-Hydrcksy-5-metylc-4-(4-(metylosulfonylc)fenylc)-5-(2-triflucroetylo)-5H-furan-2-on 'H NMR (CD3COCD3) 5 1,30 (6H, 2d), 1,80 (3H, s), 3,15 (3H, s), 3,15 do 3,40 (2H, m), 5,30 (1H, kwintet), 8,10 (4H, m).
Przykład 140
5(R)-5-Etylo-5-metylo-4-(4-(metylosulfonylo)fenylo)-3-(2-propcksy)-5H-furan-2-on
Tytułowy związek wytworzono jak opisano w przykładzie 109, Etap 2 stosując (5R)-5-etylo-3-hydroksy-5-metylo-4-(4-metylosulfcnylo)fenylc-5H-furan-2-cn, który otrzymano ze związku według przykładu 117, Etap 3, procedurą według przykładu 109, Etap 1.
'H NMR (CD3COCD3) δ 0,80 (6H, 2d), 1,60 (3H, s), 2,00 (2H, m), 3,15 (3H, s), 5,20 (1H, kwintet), 8,00 (4H, s).
Przykład 141
δ.5-Dimctylc-3-(2.2-dimct\j))prop\joksy)-4-(4-(metylc.sulfonγlo)ten\jo-δH-luιan-2-on
Do mieszaniny 5,5-dimetylo-3-hydroksy_4-(4-(metylosulfcnylo)fenylc)-5H-furan-2-cnu (500 mg, 1,77 mmoli, przykład 109, Etap 1) w DmF (6 ml) dodano NaH (65 mg, 1,2 równ.) i jodku neopentylu (585 μΙ). Po upływie 18 godzin (w temperaturze 70°C), mieszaninę reakcyjną rozcieńczono EtOAc. Mieszaninę przemyto H2O i fazę organiczną oddzielono, osuszono nad MgSO4 i odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Uzyskany olej oczyszczono
112
188 918 metodą chromatografii rzutowej z wytworzeniem tytułowego związku (124 mg) w postaci białego ciała stałego (po wytrąceniu z Et2O).
‘H NMR (CD3COCD3) 5 0,95 (9H, s), 1,65 (6H, s), 3,15 (3H, s), 4,00 (2H, s), 8,00 (4H, m).
Przykład 143
5(R)-3-(1-Cyklopropyloetoksy)-5-etylo-5-metylo-4-(4-(metylosulfonylo)fenylo-5H-furan-2-on
Etap 1: Ester 2(R)-metylo-1-(4-(metylosulfonylo)fenylobutan-1-on-2-ylowy kwasu (1 -cykl opropy loe tok sy)octo wego
Tytułowy związek wytworzono jak opisano w przykładzie 134, Etap 2, stosując kwas (1-cyklopropyloetoksy)octowy i 2(R)-2-hydroksy-2-metylo-1-(4-(metylosulfonylo)fenylo)-butan-1-on z przykładu 117, Etap 3.
Etap 2: 5(R)-3-( 1-cyklopropyloetoksy)-5-etylo-5-metylo-4-(4-metylosulfonylo)fenylo5H-furan-2-on
Tytułowy związek wytworzono jak opisano w przykładzie 134, Etap 3.
‘H NMR (CD3COCD3) δ 0,1-0,4 (4H, m), 0,75 (2H, m), 1,00 (1H, m), 1,40 (3H, dd), 1,70 (3H, s), 2,05 (2H, m), 3,20 (3H, s), 4,50 (1H, m), 8,05 (m, 4H).
Przykład 144
5(S)-5-Etylo-5-mety1o-4-(4-(mety1osu1fony1o)feny1o)-3-(2-propoksy)-5H-furan-2-on
Etap 1: (±)-2-Mety1o-1-(4-mety1osu1fony1ofenylo)-prop-2-en-1-o1
Do roztworu 4-bromotioanizolu (51 g) w THF (600 ml) ochłodzonego do temperatury -72°C kroplami dodano w ciągu 30 minut roztworu n-BuLi (120 ml, 2,4M roztwór w heksanie). Mieszaninę mieszano w temperaturze -78°C przez 2 godziny i następnie dodano roztworu metakroleiny (20,3 g) w THF (50 ml) w ciągu 5 minut. Mieszaninę reakcyjną ogrzewano w temperaturze -20°C w okresie 20 minut i następnie reakcję zatrzymano dodając nasyconego NH4CI (200 ml) i H2O (200 ml). Produkt ekstrahowano 500 ml mieszaniny 1:1 heksan/EtOAc i osuszono nad MgSO4. Ekstrakt przesączono i zatężono z wytworzeniem tytułowego związku w postaci żółtego oleju (55 g).
Etap 2: (±) 2-Metylo-1-(4-metylosulfonylofenylo)-prop-2-en-1-ol
Do roztworu produktu z Etapu 1 (55 g, surowy) w MeOH (1 1) ochłodzonego do temperatury 0°C dodano w ciągu 2 godzin roztworu Oxone® (190 g w 700 ml H2O). Mieszaninę mieszano w temperaturze 5°C przez dalsze 3 godziny i następnie przesączono. Przesącz zatężono w celu usunięcia MeOH i pozostającą wodną mieszaninę ekstrahowano 1 l mieszaniny EtOAc/heksan w stosunku 2:1. Ekstrakt osuszono nad MgSOą, przesączono i zatężono. Pozostałość oczyszczono metodą chromatografii na żelu krzemionkowym eluując układem heksan/EtOAc w stosunku 3:2 z wytworzeniem tytułowego związku (22 g) jako bezbarwnego oleju.
Etap 3: (S)-2-Metylo-1-(4-metylosulfonylofenylo)prop-2-en-1-ol
Do roztworu suchych sit molekularnych 4A (20 g) i Ti(O2Pr)4 (24,8 ml) w CH2C12 (1 l) ochłodzonego do temperatury -25°C kroplami dodano (+)-winianu diizopropylu (22,4 ml). Po wymieszaniu w temperaturze -25°C przez 30 minut, kroplami dodano roztworu (±)-2-mety1o1-(4-mety1osulfonylofenylo)prop-2-en-1-o1u (21 g) w 500 ml CH2C12, a następnie roztworu wodoronadtlenku t-butylu (20 ml, 5M roztwór w dekanie). Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze -25°C przez 5 godzin i następnie reakcję zatrzymano dodając 500 ml 10% wodnego roztworu kwasu winowego. Mieszano w ciągu 1 godziny, warstwę CI PCH oddzielono, osuszono nad MgSO4 i zatężono. Pozostałość oczyszczono metodą chromatografii na żelu krzemionkowym, eluując najpierw układem heksan/EtOAc w stosunku 3:1, a następnie heksan/EtOAc w stosunku 1:2 z wytworzeniem tytułowego związku w postaci białego ciała stałego (9 g)
Etap 4: (R)-(2-Mety1ooksiran-2-y1o)-(4-metanosu1fony1ofeny1o)metano1
Sposobem opisanym dla Etapu 3 stosując 15 g sit molekularnych 4 A, 500 ml C^CĘ. 12,4 ml Ti(OiPr)4, 11,12 ml (-)-winianu diizopropylu. 20 ml 5 M t-BuOOH w dekanie i 9,8 g produktu z Etapu 3, otrzymano tytułowy związek (7,6 g, białego ciała stałego).
188 918
113
Etap 5: (R)-[(1-Etoksyetoksy)-(4-metanbsulfonylofenylo)metyio]-2-metyiooksil·an
Do roztworu produktu z Etapu 4 (7,2 g) i eteru etylowo winylowego (50 ml) w 200 ml
CH2O2 ochłodzonego do temperatury 0°C dodano 50 mg kwasu kamforosulfonowego. Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez 20 minut i następnie potraktowano 1 ml Et3N i zatężono z wytworzeniem surowego tytułowego związku (9 g).
Etap 6: (RS)-1 -(1 -Etoksyctoksyj^-metylo-1 -^-metylosulfonylofenyl^butan^-ol Do zawiesiny Cul (20 g) w EtO (450 ml) ochłodzonej do temperatury -40°C kroplami dodano roztworu MeLi (150 ml, 1,4 M w Et2O). Po wymieszaniu w temperaturze -40°C przez 20 minut, dodano roztworu surowego, produkt z Etapu 7 (9 g) w 50 ml Et2O. Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze -40°C przez 30 minut i następnie reakcję zatrzymano dodając 20 ml MeOH i 300 ml nasyconego roztworu NH4CI. Mieszając w temperaturze pokojowej przez 1 godzinę barbotowano powietrze. Następnie uzyskaną mieszaninę ekstrahowano 400 ml Et2O i ekstrakt Et2O osuszono nad MgSO4 i zatężono z wytworzeniem surowego tytułowego związku (10 g), który użyto w następnym Etapie bez dalszego oczyszczania.
Etap 7: (RS)-2-Metylo-1 -(4-metylosulfonYlofOnyio)-butani-1,2-diol
Roztwór surowego produktu z Etapu 8 (10 g) w 200 ml THF, 50 ml AcOH i 50 ml H20 ogrzewano w temperaturze 50°C przez 15 godzin. Mieszaninę następnie zatężono z wytworzeniem surowego tytułowego związku (7 g), który użyto w następnym Etapie bez dalszego oczyszczania.
Etap 8: (S^-Hydroksy^-metylo-1 -(4-metylosulfonylofenylo)-butan-1 -on Do roztworu surowego produktu z Etapu 7 (7 g) i (BioSnbO (30 ml) w 150 ml CH2CE ochłodzonego do temperatury 10°C dodano roztworu Br2 (9,3 g w 30 ml CH2CI2). Po wymieszaniu w temperaturze pokojowej przez 30 minut mieszaninę rozcieńczono roztworem KF (500 ml, 3N) i 500 ml Et2O. Uzyskane ciało stałe odsączono i przesącz oddzielono. Warstwę organiczną osuszono nad MgSO4 i zatężono. Pozostałość oczyszczono metodą chromatografii na żelu krzemionkowym eluując układem heksan/EtOAc w stosunku 1:1 z wytworzeniem 5 g tytułowego związku w postaci żółtego oleju.
'H NMR (aceton-d6) δ 8,31 (2H, d), 8,00 (2H, d), 4,67 (1H, s), 3,18 (3H, s), 2,00 (1H, m), 1,30 (1H, m), 1,50 (3H, s), 0,90 (3H, t).
Etap 9: 5(S)-5-Etyio-5-metylo-4-(4-(metyiosulfonyio)fenyib)-3-(2-propoksy)-5H-luran-2-on
Tytułowy związek wytworzono jak opisano w przykładzie 1 Etap 4, stosując kwas
2-propoksyoctowy i 2(S)-2-hydroksy-2-metylo-1 -(4-(metyiosullonylb)fenyio)butan-1 ^n.
'H NMR (CD3COCD3) δ 0,80 (3H, t), 1,30 (6H, t), 1,70 (3H, s), 2,10 (2H, m), 3,20 (3H, s), 5,25 (1H, m), 8,05 (4H, m).
Przykład 146 i 147
3-(1-Cyklbprbpylbetoksy)-5,5-dimetylb-4-(4-(metylosulfonylo)fenylb)-5H-furan-2-on (146) i 3-(1-cyklbprbpylbetoksy)-5,5-dimetylo-4-(4-(metylosulfonylo)fenylo)-5H-fLlran-2-cn (147)
Racemat według przykładu 134 rozdzielono na kolumnie HPLC CHIRALPAK AD (Daicel) przy użyciu 10% izopropanolu w heksanie.
Przykład 148
3-(Cykiopropylbmetbksy)-5,5-dimetylo-4-(4-(metyiosuifonyio)fenylo)-5H-furan-2-cn Etap 1: 3-(cyklopropylometbksy)-5,5-dlmetyio-4-(4-(metylosulfonylb)fenylo)-5H-iuran-2-on
Tytułowy związek wytworzono jak opisano w przykładzie 141, stosując 5,5-dimetylo-3-hydroksy-4-(4-(metyibsuifonyio)fenyio-5H-furan-2-cn i (bromom etyJoRmkkłpropan.
'H NMR (CD3COCD3) δ 0,30 (2H, m), 0,55 (2H, m), 1,15 (1H, m), 1,60 (6H, s), 3,20 (3H, s), 4,20 (2H, d), 8,00 (4H, s).
Przykład 149
5,5-Dimetylb-3-(lzobutoksy)-4-(4-(metyiosulfonylo)fenylo-5H-furan-2 -on Tytułowy związek wytworzono jak opisano w przykładzie 141, stosując 5,5-dimetylo-3-hydroksy-4-(4-(metyiosuifbnyio)fenylc-5H-furan-2-cn i 1 -bromb-2-metylbprbpan.
114
188 918 'H NMR (CD3COCD3) δ 0,90 (6H, d), 1,65 (6H, d), 1,95 (1H, m), 3,20 (3H, s), 4,10 (2H, d), 8,00 (4H, m).
Przykład 150
3-(4-Brcmofęnoksy)-5,5-dimetylc-4-(4-(mętylcsulfonylo)fenylo)-5H-furan-2-on
Sposobem opisanym dla przykładu 1, tytułowy związek wytworzono z kwasu bromofenoksyoctcwegc. Temperatura topnienia: 150-152°C.
'H NMR (CD3COCD3) δ 1,77 (6H, s), 3,15 (3H, s), 7,07 (2H, d), 7,46 (2H, d), 7,92 (2H, d), 8,02 (2H, d).
Przykład 53
3-(6-Amino-2-pirydylcksy)-5,5-dimętylo-4-(4-(mętylosulfcnylo)fenylo)-5N-furan-2-cn
Sposobem opisanym dla przykładu 25, tytułowy związek wytworzono z 2-hydroksy-6-amincplrydyny. Temperatura topnienia: 165-ł6ó°C.
'H NMR (CD3COCD3) δ 1,74 (6H, s), 3,14 (3H, s), 5,52 (2H, s, br), 6,17 (1H, d), 6,24 (1H, d), 7,41 (1H, t), 7,90 (2H, d), 8,02 (2H, d).
Przykład 31
3-(2-Chinolincksy)-5,5-dlmętylc-4-(4-(metylcsulfonylo)fenylo)-5N-furan-2-on
Sposobem opisanym dla przykładu 25, tytułowy związek wytworzono z 2-hydroksychmcllny. Temperatura topnienia: 141-142°C.
'H NMR (CD3COCD3) δ 1,83 (6H, s), 3,11 (3H, s), 7,26 (1H, m), 7,52 (1H, m), 7,70 (1H, m), 7,77 (1H, m), 7,93-8,02 (5H, m), 8,39 (1H, s).
Przykład 50
3-(2-Chlcro-5-pirydyloksy)-5,5-dimetylc-4-(4-(metylosulfonylc)fenylc)-5H-furan-2-cn
Sposobem opisanym dla przykładu 25, tytułowy związek wytworzono stosując 2-chloro-5-hydroksypirydynę. Temperatura topnienia: 196-197°C.
*H NMR (CD3COCD3) δ 1,78 (6H, s), 3,16 (3H, s), 7,33 (1H, m), 7,68 (1H, m), 7,94 (2H, d), 8,04 (2H, d), 8,14 (1H, m).
Przykład 159
3-(6-Benzotiazcliloksy)-5,5-dimętylo-4-(4-(mętylosulfcnylc)fenylo)-5N-furan-2-on
Sposobem opisanym dla przykładu 25, tytułowy związek wytworzono z 6-hydroksybęnzotiαzclu. Temperatura topnienia: 212°C.
'H NMR (CD3COCD3) δ 1,79 (6H, s), 3,10 (3H, s), 7,34 (1H, s), 7,86 (1H, d), 7,93-8,00 (5H, m), 9, 15 (1H, s).
Przykład 160
3-(6-Chloro-2-pirydylcksy)-5,5-dimetylo-4-(4-(metylcsulfonylo)fenylo)-5N-furαn-2-cn
Sposobem opisanym dla przykładu 25, tytułowy związek wytworzono z 6-chloro-2-hydroksypirydyny. Temperatura topnienia: 119-121 °C.
'H NMR (CD3COCD3) δ 1,78 (6H, s), 3,15 (3H, s), 7,10 (1H, d), 7,25 (1H, d), 7,89-8,06 (5H, m).
Przykład 161
3-(4-Chinazcliloksy)-5,5-dimętylc-4-(4-(mętylcsulfcnylc)fęnylc)-5N-furan-2-cn
Sposobem opisanym dla przykładu 25, tytułowy związek wytworzono z 4-hydroksychinazdiny. Temperatura topnienia: 174-177°C.
'H NMR (CD3COCD3) δ 1,76 (6H, s), 3,12 (3H, s), 7,58 (1H, t), 7,67 (1H, d), 7,76 (2H, d), 7,85 (1H, t), 8,03 (2H, d), 8,16 (1H, d), 8,22 (1H, s).
Przykład 162 (5R)-3-(5-Fluoro-2-pirydyloksy)-5-ę'tylo-5-mę'tylo-4-(4-^mctyIosιllfcmylo)fcnyIo-51 l-[uran-2-on
Sposobem opisanym dla przykładu 25, tytułowy związek wytworzono z (2R)-2-chloroacetoksy-2-metylo-1-(4-mętylosulfcnylc)fenylobutan-1-cnu (otrzymanego podobnie do związku z przykładu 5, Etap 1, lecz z zastosowaniem związku 2-(R) według przykładu 117, Etap 3) i 5-fluoro-2-hydroksypiirydlyny. M.S.: (CI, CH4) m/z 392 (M+H)+ ‘H NMR (CD3COCD3) δ 0,95 (3H, t), 1,76 (3H, s), 2,12 (2H, m), 3,15 (3H, s), 7,18 (1H, m), 7,73 (1H, m), 7,91 (2H, d), 8,02-8,07 (3H, m).
188 918
115
Przykład 163 (5R)-3-(4-Fluorfιłznoksy)-5-ztylo-5-mztyIo-4-(4-metylosulf'fenlo)ί'eny3o-5H-turae-2-on
Sposobem opisanym w przykładzie 1, Etap 4, tytułowy związek wytworzono stosując (2R.)-2-hndrfksn-2-mztylf-i-(4-metnlosuIfonylo)feenlobutae-1-fn (przykład 117, Etap 3) i kwas 4-flufrofenokenfctfwn'. Temperatura topnienia: 96,8-97,4°C.
’H NMR (CD3COCD3) δ 0,92 (3H, t), 1,77 (3H, s), 2,11 (2H, q), 3,14 (3H, s), 7,08-7,11 (4H, m), 7,9 (2H, d), 8,02 (2H, d).
Przykład 164 (5R)-3-(5-Flufrf-2-pirndylooksy)-5-metylo-4-(4-metylosulffeylf)fennlo-5-(2,2,2-trifluoroetnlo)-5H-furan-2-fe
Sposobem opisanym dla przykładu 25, tytułowy związek wytworzono z (2R)-2-chloroacetfksy-2-metnlf-i-(4-mztylfsulfonylo)fennlo-4,4,4-trifluorfbutan-1-onu (przykład 130, Etap 3) i 5-ilufro-2-hyd^roksyρirydye^y.
'H NMR (CD3COCD3) δ 1,94 (3H, s), 3,15 (3H, s), 3,24 (2H, q), 7,20 (1H, m), 7.75 (lH,m), 7,98-8,07 (5H, m).
Przykład 165
3-(1-Izfchinolieylfksn)-5,5-dimetnlo-4-(mztyloeulfonnlf)fennlf-5H-furae-2-oe
Sposobem opisanym dla przykładu 25, tytułowy związek wytworzono stosując 1-hyeroksnizochieolinę. Temperaturą topnienia: 193,5-194,5°C’ 'H NMR (CD3COCD3) δ 1,75 (6H, s), 3,12 (3H, s), 6,57 (1H, d), 7,27 (1H, d), 7,50-7,76 (5H, m), 8,02 (2H, d), 8,24 (1H, d).
Przykład 166 (5R)-3-(4-Fluorofzefken)-5-metnlo-4-(4-metylosulfonylo)fenylo-5-(2,2,2-trifluolΌztn-lo)-5H-furae-2-oe
Sposobem opisanym w przykładzie 1, Etap 4, tytułowy związek wytworzono stosując 2-(R)-hydroksy-2-metylo-1 -(4-(metnloeulfonylo)fenylo)-4,4,4--rifuoro-1 -butanon (przykład 130, Etap 2) i kwas 4-flufrofenoksyoctown'. Temperatura topnienia: 104,7 -107,0°C 'H NMR (CD3COCD3) δ 1,94 (3H, s), 3,15 (3H, s), 3,27 (2H, m), 7,07-7,13 (4H, m), 7,98-8,04 (4H, m), M.S.: (CI, CH4) m/z 463 (M+H) +
Przykład 167
3-(3-Fluorf-2-piIydylfksn)-5,5-dimetylf-4-(4-metnlosulfonylf)fznnlf-5H-furan-2-on
Sposobem opisanym dla przykładu 5, tytułowy związek wytworzono stosując 3-fluoro-2-hneroksypirydnnę. Temperatura topnienia: 156-157°C.
'H NMR (CD3COCD3) δ 1,78 (6H, s), 3,14 (3H, s), 7,23 (1H, m), 7,72 (1H, m), 7,91 (2H, d), 7,96 (1H, d), 8,03 (2H, d).
Przykład 168 (5R)-3-(3,4-Diflufrffzeoksy)-5-metylo-4-(4-metytosulfbnylo)fznylo-5-(2,2,2-trifluoro-etylo^H-fumn^-on
Sposobem opisanym dla przykładu 25, tytułowy związek wytworzono z (2R)-2-chlfroacetoksn-2-metylf-1 -(4-metydosulF)enkl)fznykl-4.4.4-tπi^uolΌbutan- 1 -onu (przykład 130, Etap 3) i 3,4-difluorffznflu.
Przykład 169 (5R)-3-(5-Chloro-2-pirnenloken)-5-ztylo-5-metylo-4-(4-mztylosulfoenlf)fznnlo-5Hl-fu-ran-2-on
Do roztworu 2-(R)-hydrfkey-2-metnlo-1-(4-(metnlosulfonylo)fzenlo)-i-butanonu (800 mg, 30 mmoli), przykład 1'7, Etap 3, w 24 ml acetonitrylu dodano kwasu chlorooctowego (383 mg), CMC (1,7 g) i DMAP (20 mg). Mieszaninę następnie mieszano w temperaturze pokojowej przez 4 godziny. Następnie dodano 5-chlfro-2-hydroksnpirndnen (602 mg) i DBU (1,85 ml) i mieszaninę mieszano przez 18 godzin. Do mieszaniny dodano następnie wody i ekstrahowano CH2CF, następnie przemyto 1N roztworem HCl, solanką, osuszono nad MgSO4, przesączono i rozpuszczalnik odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Oczyszczenie metodą chromatografii rzutowej na żelu krzemionkowym (40% EtOAc/heksan) dało tytułowy związek. Temperatura topnienia: 191 °C.
116
188 918 'H NMR (CD3COCD3) δ 0,95 (3H, t), 1,76 (3H, s), 2,11 (2H, m), 3,15 (3H, s), 7,18 (1H, d), 7,89-7,93 (3H, m), 8,03 (2H, d), 8,16 (1H, d).
Przykład 170
3-(3,4-Difluorofenfksn)-5-metylo-δ-trifluorfmetnlo-4-(4-meenlfsulfonnlo)fennlo-δH-furan-2-on
Etap 1: 2-Tri)luorfmetnlf-2-trimetnlfsililofksnprfpionitryl
Mieszaninę 1,1,1 -erifluoroaeeefnu (8,9 ml, 0,1 mmoli), cyjanku trimetnlosililu (13,3 ml, 0,1 mmoli) i jodku cynku (5 mg) mieszano przez 18 godzin, z wytworzeniem tytułowego związku.
Etap 2: 2-Hndroksn-1-(4-meenlfeif)fennlf-2-trifluromeenlfprfpanfn
Do roztworu 4-brfmftioanizflu (19 g, 94 mmoli) w THf (200 ml) w temperaturze -78°C dodano 1,33M roztworu n-bu1ylolitu (71 ml, 94 mmoli). Mieszano przez 1 godzinę w temperaturze -78°C, następnie dodano 10 g (47 mmoli) związku z Etapu 1 i mieszaninę oziębiono do temperatury pokojowej. Reakcję zatrzymano dodając 25% NYOac, ekstrahowano EtOAc, przemyto solanką, osuszono nad MgSO^ przesączono i rozpuszczalnik odparowano z wytworzeniem 9,7 g tytułowego związku.
Etap 3: 2-HndIΌksy-1 -(4-m etylosul fonyl o)fenylo-2-trifl noro m etylopropano n
Sposobem opisanym w przykładzie 117, Etap 3, z zastosowaniem związku z poprzedniego Etapu, otrzymano tytułowy związek.
Etap 4: 3-(3,4-Dilluorolenoksn')-5-metnlo-δ-trilluorometnlo-4-(4-mettΊ-sυll-lnvlo)lennlo-5H-furan-2-on
Sposobem opisanym w przykładzie 1, Etap 4, stosując związek otrzymany w poprzednim Etapie, otrzymano tytułowy związek. Temperatura topnienia: 154,1°C.
'H NMR (CD3COCD3) δ 2,06 (3H, s), 3,15 (3H, s), 6,98 (1H, s) 7,7 (1H, m), 7,26 (1H, dd), 7,77 (2H, d), 8,02 (2H, d).
Przykład 171
3-(3.4-Dllluorfle'noksn')-5-metn'lo-4-(4-(metnlosullonnΊo)l'ennΊo)-5-propnlo-5H-luran-2-fn
Etap 1: 2-Metnlo-1-(4-metnlotiofennlo)-pentan-1-on
Sposobem opisanym dla przykładu 1, Etap 1, wytworzono tytułowy związek z chlorku
2-metnlfwalernlu i tioanizolu.
Etap 2: 2-Hndroksn-2-metylo-1-(4-metnlftiffennlo)penean-1-on
Sposobem opisanym dla przykładu 1, Etap 2, tytułowy związek wytworzono z produktu otrzymanego według Etapu 1.
Etap 3: Ester 1-meenlo-1-(4-metnlotiobenzoilo)butnlown kwasu (3,4-di)luorofenfksn)octowego
Roztwór kwasu difluorofenoksnfctfwegf (0,38 g), produktu z Etapu 2 (0,24 g), CMC (1,0 g) i DMAP (100 mg) w 5 ml CH2CI2 mieszano w temperaturze pokojowej przez 15 godzin. Następnie mieszaninę reakcyjną potraktowano nasyconym roztworem NaHCO3 (20 ml) i ekstrahowano EtOAc/heksan w stosunku 1:1 (100 ml). Warstwę organiczną osuszono nad MgSO4, przesączono i zatężono z wytworzeniem surowego produktu, który użyto w następnym Etapie bez następnego oczyszczania.
Etap 4: Ester 1-meenlo-1-(4-metnlosulffnnlobenzoilf)butnlown kwasu (3,4-diflufrofenoksytoctowego
Roztwór surowego produktu z Etapu 3 w 50 ml CYC^/MeOH (10:1, v/v) potraktowano MMPP (1,0 g). Mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 30 minut i następnie rozcieńczono nasyconym roztworem NaHCO3 (50 ml). Mieszaninę ekstrahowano EtOAc (50 ml) i warstwę organiczną osuszono nad MgSO^ przesączono i zatężono z wytworzeniem tytułowego związku w postaci białego ciała stałego.
Etap 5: 3-(3,4-Difluorofenfksn)-5-metnlo-4-(4-(metnlfsul)bnnlo)fennlopropnlo-δH-l?uran-2-on
Roztwór produktu z Etapu 4, CF3CO2 iPr (0,5 ml) i DBU (0,2 ml) w CH3CN (30 ml) ogrzewano w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 30 minut. Mieszaninę następnie ochłodzono do temperatury pokojowej i potraktowano ACOH (1 ml) i zatężono. Pozostałość rozpuszczono w EtOAc/heksan w stosunku 2:1 (20 ml) i przesączono przez złoże żelu
188 918
117 krzemionkowego. Przesącz zatężono i pozostałość mieszano w temperaturze 5°C w mieszaninie heksan/EtOAc w stosunku 5:1 (10 ml) przez 15 godzin. Tytułowy związek wydzielono przez odsączenie w postaci białego ciała stałego (380 mg).
lH NMR (aceton^) δ 8,04 (2H, d), 7,93 (2H, d), 7,28 (1H, m), 7,12 (1H, m), 6,92 (1H,
m), 3,15 (3H, s), 2,06 (2H, m), 1,79 (3H, s), 1,80-1,96 (2H, m), 0,92 (3H, t).
Przykład 174
3-Cyklobutyloksy-5,5-dimetylo-4-(4-metylosulfonylcfenylo)-5H-furan-2-on
Sposobem opisanym dla przykładu 14, tytułowy związek otrzymano stosując kwas cyklobutyloksycctcwy. Temperatura topnienia: 111-112°C;
Ms (Cl, CH4) m/z 337 (M+H)+;
Analiza: obliczone dla C17H20O5S: C, 60,70; H, 5,99; S, 9,53; znalezione: C, 60,39; H, 6,05; S, 9,60.
Przykład 175
3-(1-Indanyloksy)-5,δ-dimetylo-4-(4-(metylcsulfonylc)fenylo)-δH-furan-2-on
Sposobem opisanym dla przykładu 14, tytułowy związek otrzymano stosując kwas
1- indanyloksyoctowy. Temperatura topnienia: 128-129°C; MS (Cl, CH4) m/z 398 (M+H)+;
Analiza: obliczone dla C22H22O5S: C, 66,31; H, 5,56; S, 8,05; znalezione: C, 66,27; H, 5,47; S, 8,34.
Przykład 176
3-(2-Indanylcksy)-5,5-dimetylo-4-(4-metylcsulfonylo)fenylc)-5H-furan-2-on
Sposobem opisanym dla przykładu 14, tytułowy związek otrzymano stosując kwas
2- mdanylooksycctcwy. Temperatura topnienia: 142-143°C. Ms (Cl, CH4) m/z 3,99 (M+H)+;
Analiza: obliczone dla C22H22O5S: C, 66,31; H, 5,56; znalezione: C, 66,50; H, 5,64.
Przykład 177
3-Cyklopentyloksy-5,5-dimetylo-4-(4-metylcsulfcnylofenylo)-δH-furan-2-on
Sposobem opisanym dla przykładu 109, tytułowy związek wytworzono z bromku cyklopentylu. Temperatura topnienia: 121-122°C.
'Η NMR (CD3COCD3) δ 1,55-1,85 (8H, m), 1,65 (6H, s), 3,15 (3H, s), 5,43 (1H, m), 7,98-8,07 (4H, m).
Przykład 178
3-(3,3-Dimetylccyklopentyloksy)-5,5-dimetylc-4-(4-metylosulfonylofenylo)-5H-furan-2-on
Etap 1: 3,3-Dimetylocyklcpentancl
Do roztworu 4,4-dimetylo-2-cyklopenten-1-onu (1,65 g, 15 mmoH) w EtOAc (50 ml) dodano palladu na węglu aktywnym (270 mg) . Uzyskaną zawiesinę energicznie mieszano w atmosferze wodoru przez 22 godziny. Mieszaninę reakcyjną rozcieńczono CH2CI2 (150 ml) i przesączono przez złoże żelu krzemionkowego przemyto EtOAc. Rozpuszczalniki usunięto oddestylowując pod ciśnieniem atmosferycznym przy użyciu kolumny Vigreux 15 cm. Pozostałość po destylacji rozpuszczono w MeOH (50 ml) ochłodzono do temperatury 0°C i dodano borowodorku sodowego (304 mg, 8 mmoli) i mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez 24 godziny. Mieszaninę reakcyjną rozcieńczono NH4OAc eq. 25% w/v i ekstrahowano EtOAc. Warstwę organiczną oddzielono, osuszono nad MgSO4 i zatężono. Oczyszczenie metodą chromatografii na żelu krzemionkowym (50% Et2O/pentan) dostarczyło 1,14 g tytułowego związku w postaci bezbarwnej cieczy.
'H NMR (CD3COCD3) δ 0,94 (3H, s), 1,07 (3H, s), 1,25-1,4 (2H, m), 1,55-1,63 (2H, m), 1,67 (1H, dd), 1,85-1,95 (1H, m), 3,42 (1H, d), 4,27 (1H, m).
Etap 2: 3-Jodc-1,1-dimetylccyklopentan
Do roztworu (0°C) 3,C)dimetylocyClopentano lu (Etap 1) (1,14 g, 10 mmoli) i metyloaminy (2,0 ml, 14,3 mmoli) w clichloromle'tEmlc kroplami dodano chlorku metanosulfonylu (1,0 ml, 12,9 mmoli). Reakcję prowadzono jeszcze przez 30 minut w temperaturze 0°C, następnie mieszaninę rozcieńczono wodą i ekstrahowano dwukrotnie CH2CI2. Połączone warstwy organiczne osuszono nad MgSO4 i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Uzyskaną pozostałość rozpuszczono w acetonie (50 ml), ochłodzono do temperatury
118
188 918
O°C i dodano jodku litu (6,68, 5O mmoli). Uzyskaną zawiesinę mieszano w temperaturze pokojowej przez 2O godzin. Większość rozpuszczalnika usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem, pozostałość rozpuszczono w EtOAc i przemyto dwukrotnie wodą. Warstwę organiczną osuszono nad MgSO4 i zatężono. Surowy produkt oczyszczono metodą chromatografii rzutowej eluując 4O Et2O/-pentan z wytworzeniem tytułowego związku w postaci bezbarwnego oleju.
Ή NMR (CD3COCD3) δ O,98 (3H, s), 04 (3H, s), .,38-.,46 (.H, m), .,57-.,64 (.H, m), .,93 (.H, dd), 2,O6-206 (2H, m), 2,29 0H, m), 4,38 (IH, kwintet)
Etap 3:
Sposobem opisanym dla przykładu W9, tytułowy związek wytworzono z 3-jodoO,. -dimetylocyklopentanolu (Etap 2), Temperatura topnienia: 99-.Oo°C.
'H NMR (CD3COCD3) δ 0,93 (3H, s), 0,99 (3H, s), 1,32-',4O (1H, m), 1,480,62 (2H, m), . ,6δ (6H, s), .,74 (.H, dd), .,78-.,88 (.H, m), .,93-2,O2 0H, m), 3,.7 (3H, s), 5,9O (.H, m), 8,O2 (4H, dm).
Przykład .79
3-Inopropoksy-5-metylo-4-(4-metylosulfonylofenylo)-5-propylo-5H-furan-2-on
Sposobem opisanym dla przykładu KT tytułowy związek wytworzono z kwasu izopropoksyfenylooztowego. Temperatura topnienia: 95-96°C.
'H NMR (CD3COCD3) δ 0,88 (3H, 1.120,32 (2H, m), 1 (6H, 2d), 1.67 (3H, s),
2,OO (2H, m), 3,137 (3 H, s), 5,251 (1 Η, Ιϋρίεί), 8,04 (4H, ()
Przykład KO
3-(2-Me)oksy-5-pirydylooksy)-5,δ-dimetylo-4-(4-metylosulfonylo)fenylo-5H-furan-2-on
Etap ': 5-Hydroksy-2-metoksypirydyna
Do 6M wodnego roztworu HCl (2O ml) w temperaturze O°C dodano 5-amino-2-metoksypirydyny (30 g, 25 mmoli), mieszano przez .O minut i kroplami dodano roztworu 4M wodnego roztworu NaMA (7 ml, 28 mmoli) w czasie .O minut. Następnie mieszano w ciągu 3O minut, dodano 6O% HPF6 (2 ml) i natychmiast powstał osad. Mieszaninę mieszano przez .5 minut, dddano H2O (5δ ml). Osad /z^ann, przzmyto H2O (3x) i ocusznoo poo zmniejszzc nym ciśnieniem z wytworzeniem odpowiedniej soli diazduiowej jako brunatnego proszku (6,5 g, 92%).
Powyższą sól diazduiową w bezwodniku octowym (25 ml) ogrzewano w temperaturze OO-HO^ przez . godzinę. Rozpuszczalnik odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość rozcieńczono H2O i ekstrahowano Et2O. Uzyskane ciało stałe przesączono i eterową warstwę oddzielono, przemyto nasyconym wodnym roztworem NaHCO3, osuszono (bezwodnym MgSO4) i zątężono z wytworzeniem 5-ace)oksy-2-metoksyoiryayny jako brunatnego oleju (6OO mg).
Ή NMR (CD3COCD3) δ 2,26 (3H, s), 3,85 (3H, s), 6,78 (.H, d), 7,48 (.H, dd), 7,92 (.H, d).
Do roztworu 5-ace)dksy-2-metdksyoirydyny (6OO mg, 3,59 mmoli) w MeOH (.O ml) dodano .M wodnego roztworu NaOH (.O ml, .O mmoli). Mieszano w temperaturze pokojowej przez 3O minut, lotny rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem, zakwaszono HOAc i ekstrahowano CHCI3 (3x). Połączone ekstrakty CHCb przemyto H2O, osuszono (bezwodnym MgSO4) i odparowano z wytworzeniem tytułowego związku jako Zruud)uegd oleju (24O mg, zestala się po odstaniu).
Ή NMR (CD3COCD3) δ 3,78 (3H, s), 6,6O (.H, d), 7,2O 0H, dd), 3,70 (.H, d), 8,2O (.H, br s).
Etap 2: 3-(2-Metoksy-δ-oirydyldk)y)-δ,δ-dimetylo-4-(4-me)yldsulfdnylo)fenylo-5P-furan-O-dn
Sposobem opisanym dla przykładu 25, tytułowy związek wytworzono z 5-hyarokay-2-metdk)yphydyny.
'HNMR (CD3COCD3) δ .,75 (6H, s), 3,.6 (3H, s), 3,85 (3H, s), 6,66 (.H, d), 7,47 (HH, dd), 7,9O (2H, d), 7,95 (.H, d), 8,O4 (2H, d).
188 918
119
Przykład 181
3-(5-Mety1o-2-pirydy1oksy)-5,5-dimety1o-4-(4-metylosu1fony1o)feny1o-5H-furan-2-on
Etap 1: 2-hydroksy-5-mcty1opirydyna
Sposobem opisanym dla przykładu 48, Etap 1, tytułowy związek wytworzono z 2-amino-5-pikoliny.
'H NMR (CD3COCD3) δ 2,05 (3H, s), 6,36 (1H, d), 7,24 (1H, d), 7,35 (1H, dd).
Etap 2: 3-(5-Mety1o-2-pirydy1oksy)-5,5-dimetylo-4-(4-mety1osu1fonylo)feny1o-5H-furan-2-on
Sposobem opisanym dla przykładu 25, tytułowy związek wytworzono z 2-hydroksy-5-metylopirydyny.
'H NMR (CD3COCD3) δ 1,75 (6H, s), 2,28, 3,16 (3H, s), 6,98 (1H, d), 7,68 (1H, dd), 7,90 (2H, d), 7,96 (1H, d), 8,04 (2H, d).
Przykład 184 (5RS)-3-(3,4-Dif1uorofenoksy)-5-mety1o-4-(4-metylosu1fony1o)feny1o-5-(2,2,2-trif1uoroety1o)-5H-furan-2-on
Etap 1: 2(RS)-2-MetYlo-1-(4-(mety1otio)fenylo)-4.4.4-trinuoiO-1-butanon
Sposobem opisanym dla przykładu 1, Etap 1, tytułowy związek wytworzono z chlorku 2(RS)-2-metylo-4,4,4-trifluorobutry1u (GB 2238790-A) i tioanizolu.
'H NMR (CD3COCD3) δ 1,22 (3H, d), 2,30 (1H, m), 2,52 (3H, s), 2,82 (1H, m), 3,88 (1H, m), 7,35 (2H, d), 7,92 (2H, d),
Etap 2: 2-(RS)-2-Hydroksy-2-mety1o-1-(4-(metylotio)fenYk))-4.4.4-tnf'kioro- 1-butanon
Do 2-(RS)-2-hydroksy-2-mety1o-1-(4-(metylotio)fenylo)-4,4,4-trif1uoro-1-butanonu (12 g,
45,8 mmoli) i fosforynu trietylu (16 ml) w DMF (250 ml) w temperaturze -10°C dodano 1M roztwór t-BuOK (46 ml, 46 mmoli) w t-BuOH i przez 3 godziny przez mieszaninę barbotowano powietrze. Po zatrzymaniu reakcji za pomocą 2,5M wodnego roztworu HOAc (20 ml), mieszaninę rozcieńczono H2O, ekstrahowano Et2O. Eterowy ekstrakt przemyto H2O (2x), 0,5M wodnym roztworem NaOH, osuszono (bezwodnym MgSO4 i zatężono. Chromatografia na żelu krzemionkowym i eluowanie układem heksany:EtOAc (4:1) dało tytułowy związek jako żółty olej (6,0g, czystości -90%).
'H NMR (CD3COCD3) δ 1,62 (3H, s), 2,54 (3H, s), 2,70-3,20 (2H, m), 7,32 (2H, d), 8,15 (2H, d).
Etap 3: 2-(RS)-2-Hydroksy-2-metylo-1 -(4-(metylosulfonylo)fenylo)-4,4,4-trifuoro-1 -butanon
Do roztworu 2-(RS)-2-hydroksy-2-metylo-1 -(4-(metylotio)fenylo)-4,4,4-trif1uoro-1 -butanonu (6,0 g, 21,6 mmoli) w CH3C1 (200 ml) dodano mCPBA (12 g, Aldrich 27,303-1, 57-86%) w temperaturze 0°C. Mieszaninę powoli ogrzewano w temperaturze pokojowej w ciągu 1 godziny, przemyto 1M wodnym roztworem NaOH (2x), solanką, osuszono (bezwodnym MgSO4) i zatężono. Chromatografia na żelu krzemionkowym i eluowanie układem heksany/EtOAc (2:1) dało tytułowy związek (4,0 g, 60%).
'H NMR (CD3COCD3) δ 1,66 (3H, s), 2,70-3,20 (2H, m), 3,18 (3H, s), 5,35 (1H, s), 8,04 (2H, d), 8,30 (2H, d).
Etap 4: (5RS)-3-(3,4-Dif1uorofenoksy)-5-mety1o-4-(4-mety1osu1fony1o)feny1o-5-(2,2,2-trifluoroety1o)-5H-furan-2-on
Sposobem opisanym dla przykładu 1, Etap 4, tytułowy związek wytworzono z kwasu 3,4-difluorofenoksyoctowego i 2-(RS)-2-hydroksy-2-metylo-1 -(4-(mety1osu1fonylo)feny1o)-4,4,4-trif1uoro-1-butanonu. NMR tytułowego związku jest takie samo jak w przykładzie 168.
Przykład 185
3-(3-Ch1oro-4-mctoksyfenoksy)-5,5-dimcty1o-4-(4-metylosu1folry1o)feny1o-5H-furar-2-on
Etap 1: kwas 3-©h1oro-4-metoksyfenoksyoctowy
Do mieszaniny hydrochinonu (24 g, 0,22 moli) i bromo-octanu etylu (24 ml, 0,22 moli) w DMF (300 ml) dodano 10M wodnego roztworu NaOH (22 ml, 0,22 moli). Mieszaninę mieszano w temperaturze 0°C przez 1 godzinę, rozcieńczono H20, zakwaszono 6M wodnym roztworem HCl i ekstrahowano EtOAc. Ekstrakt EtOAc osuszono (bezwodnym MgSO4)
120
188 918 i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość mieszano z Et2O z wytworzeniem
4-hydrbksyfenoksybctanu etylu (5,8 g) jako białego proszku.
4- Hydroksyfenoksybctan etylu (1,5 g, 7,6 mmoli) poddano reakcji z SO2Cl2 (1,5 ml) z wytworzeniem 3-chibrb-4-hydrbksyfenoksyoctanu etylu (700 mg, czystość ~80%) jako białego proszku. Do roztworu 3-chiorb-4-hydroksyfenoksybctanu etylu (700 mg, 3,0 mmoli) i Mel (0,280 ml, 4,5 mmoli) w DMF (5 ml) w temperaturze 0°C dodano 10M wodnego roztworu NaOH (0,320 ml, 3,2 mmoli). Mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 12 godzin, następnie rozcieńczono H2O i ekstrahowano EtOAc z wytworzeniem 3-^^^4-metoksyfenbksyoctanu etylu (700 mg).
Powyższy 3-chlorb-4-metoksyfenbksycctan etylu (700 mg) zhydrclizowano 1M wodnym roztworem NaOH w THF-MeOH (30 ml, 2:1) z wytworzeniem tytułowego związku jako białego proszku.
'HNMR (CD3COCD3) δ 3,84 (3H, s), 4,70 (2H, s), 6,85-7,10 (3H, m).
Etap 2: 3-(3-Chlbrb-4-metbksyfenoksy)-5,5-dlmetylb-4-(4-lnetylosulfcnylo)fenylo-5H-furan-2-on
Sposobem opisanym dla przykładu 1, Etapu 4, tytułowy związek wytworzono z kwasu 3-chlorc-4-metoksyfenbksybctowego i 2-hydroksy-2-metylb-1-(4-metylosulfonylo)fenylo)propan-1-onu (przykład 1, Etap 3).
*H NMR (CD3COCD3) δ 1,75 (6H, s), 3,14 (3H, s), 3,84 (3H, s), 6,95-7,20 (3H, m), 7,86 (2H, d), 8,00 (2H, d).
Przykład 186 (5R)-3-(3-Chloro-4-metoksyfenbksy)-5-etyio-5-metylb-4-(4-metylosulfcnylc)fenylo-5H-furan-2-on
Sposobem opisanym dla przykładu 1, Etap 4, tytułowy związek wytworzono z kwasu
3- chlorc-4-metoksyfenbksyoctowego i (2R)-2-hydroksy-2-metylo-1 -(4-metylosulfonylo)feny^-butan-ł-onu (przykład 117, Etap 3).
'H NMR (CD3COCD3) δ 0,94 33H, t), 1,66 33H, s), 2,10 22H, q), 3,15 33H, sl, 3,5 5 (HH, s), 6,95-7,20 (3H, m), 7,90 (2H, d), 8,00 (2H, d).
Przykład 188 (5R)-3-(9-Chlbrbfenbksy)-5-(2,2,2-trlfluoroetylo)-5-metylo-4-(4-metylosulfcnylo)fenylo-5H-furan-2-on
Sposobem opisanym dla przykładu ', Etapu 4, tytułowy związek wytworzono z kwasu
4- chlorcfenoksyoctowego i (2R)-2-hydroksy-2-met^;ylo-1 -(4-m etylosulConylo)f'enyl o-4,4,4-tr i fluorobutan-1-onu (przykład 130, Etap 2).
'H NMR (CD3COCD3) δ 1,95 (3H, s), 3,15 (3H, s), 3,25 (2H, m), 7,12 (2H, d), 7,36 (2H, d), 8,02 (4H, m).
Wyniki analizy obliczone dla: C20H16CIF3O5S: C, 52,13; H, 3,50; znalezione: C, 52,27; H, 3,63.
Przykład 189 (5R)-3-(4-Bromofenbksy)-5-(2l2,2-trlfluoroetylo)-5-metylo-4-(4-metylosulfonylo)fenylo-5H-furan-2-cn
Sposobem opisanym dla przykładu 1, Etapu 4, tytułowy związek wytworzono z kwasu 4-bromcfencksyoctbwego i (2R)-2-hydroksy-2-metylo-1 -(9-metylbSulfonylo)fenylb-9,9,9-trifluorobutan-1-onu (przykład 130, Etap 2).
'H NMR (CD^OCD^ 5 1,94 (3H, s), 3,15 (3H, s), 3,25 (2H, m), 7,07 (2H, d), 7,50 (2H, d), 8,02 (4H, m).
Przykład 195
5- Cyklcpropylometylb-3-(3,4-difluorofenoksy)-5-metylo-(4-lnetylosulfcnylo)fenylo-5H-furan-2-on
Etap 1: 2-Cykloprbpylometylo-2-metylc-1-(4-tlometylb)fenyloprbpan-1-on
Do zimnego (-78°C) roztworu 1-(9-tiometylo)fenylopropan-ł-bnu (900 mg, 5 mmoli) w suchym THF (15 ml) dodano roztworu KHMDS (5,5 mmoli, 1' ml). Mieszaninę ogrzewano do temperatury pokojowej przez 5 minut i następnie ochłodzono do temperatury 0°C. Dodano bromometylocyklopiOpanu (810 mg, 6 mmoli). Mieszaninę ogrzano do temperatury
188 918
121 pokojowej i mieszano przez 20 godzin. Dodano wodny roztwór NH4C1. Mieszaninę ekstrahowano
EtOAc i zateżony surowy ekstrakt oczyszczono metodą chromatografii na żelu krzemionkowym (eluując 20% EtOAc/heksan) z wytworzeniem 435 mg (37%) tytułowego związku.
Etap 2: 2-Cnklfprfpnlfmeenlo-2-metnlo-1 -(4-metylosulfonylo)fenylo-piOpan-1 -on
Do roztworu produktu z Etapu 1 (435 mg, 1,87 mmoli) w mieszaninie CH2CICH2CI (10 ml) i metanolu (10 ml) w 2 porcjach dodano MMPP (2,3 g, 3,7 mmoli). Mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 6 godzin. Dodano Y0 i produkt ekstrahowano EtOAc. Ekstrakty przemyto H2O i solanką, osuszono i zatężono do oleju. Surowy olej oczyszczono metodą chrfmaefgrafii na żelu krzemionkowym (eluując 30% EtOAc/heksan) z wytworzeniem 363 mg (83%) tytułowego związku.
Etap 3: Cnklfprfpnlfmeenlo-2-hndrfksn-2-metylo-1 -(4-metnlosulfonnlo)fennlo-propan-2-on
Do mieszaniny produktu z Etapu 2 (310 mg, 1,16 mmoli), CCL (268 mg, 1,74 mmoli), Aliąuat 336® (75 mg, 0,185 mmoli) i toluenu (293 mg, 3,19 mmoli) porcjami dodano sproszkowanego NaOH (102 mg, 2055 mmoli). Dodano wodnego roztworu NYCl. Mieszaninę zobojętniono 1N roztworem HCl i ekstrahowano EtOAc i zatężono surowy ekstrakt oczyszczono metodą chromatografii na żelu krzemionkowym (eluując 30% EtOAc/heksan) z wytworzeniem 124 mg (38%) tytułowego związku.
Etap 4: δ-Cnklfprfpnlfmetnlf-3-(3,4-difluorofenoksn)-5-metnlo-4-(4-metnlosulfonnlf)fennlo-5H-furan-2-on
Sposobem opisanym dla przykładu 117, tytułowy związek wytworzono z produktu z Etapu 3 i kwasu 3,4-dilluorofenoksnoet.-)wego.
*H NMR (CD3COCD3) δ 0,01 (1H, m), 0,19 (1H, m), 0,42 (1H, m), 0,51 (1H, m), 0,71 (1H, m), 1,82 (3H, s), 1,87 (1H, dd), 2,26 (1H, dd), 3,15 (3H, s), 6,95 (1H, m), 7,14 (1H, m), 7,29 (1H, q), 8,05 (4H, q).
Przykład 196 (δR)-3-(3-Flufrffenoksn)-5-etnlo-5-metnlo-4-(4-metnlfsulffnnlo)fennlo-2-on
Sposobem opisanym dla przykładu 25, tytułowy związek wytworzono z 3-flufrffenolu i (2R)-2-chlorfacetoksn-2-meenlo-1-(4-metnlosulfonylo)fenylobutan-1-onu, otrzymanego jak w przykładzie 162.
'H NMR (CD3COCD3) δ 0,93 (3H, t), 1,79 (3H, s), 2,13 (2H, q), 3,15 (3H, s), 6,89 (3H. m), 7,46 (1H, q), 7,93 (2H, d), 8,05 (2H, d).
Przykład 197 (5R)-3-(4-Chlorf-3-fluorofenoksn)-5-etnlo-5-metnlf-4-(4-metnlosulffnnlo)fennlo-δH-furan-2-on
Sposobem opisanym dla przykładu 25, tytułowy związek wytworzono z kwasu 4-©ιΥό-3-flufrofenoksnoctfwego i (2R)-2-ehloroacetoksn-2-metnlo-1-(4-metnlfsulfonnlo)fennlobutan-1-onu.
'H NMR (CD3COCD3) δ 0,94 (3H, t), 1,80 (3H, s), 2,13 (2H, q), 3,15 (3H, s), 6,95 (Ή. m), 7,10 (1H, m), 7,48 (1H, t), 7,94 (2H, d), 8,04 (2H, d).
Przykład 198 (5R)-3-(3-Fenoksn)-δ-etnlf-δ-metnlo-4-(4-metnlfsulfonnlo)fennlo-5H-furan-2-on
Sposobem opisanym dla przykładu 25, tytułowy związek wytworzono z fenolu i (2R)-2-chloroacetfksn-2-metnlf-1-(4-metnlfsulfonnlo)fennlfbutan-1-onu, otrzymanego jak w przykładzie 162.
*H NMR (CD3COCD3) δ 0,94 (3H, t), 1,78 (3H, s), 2,15 (2Y qX 3,114 (3Y s), 7,09 (3H, m), 7,33 (2H, m), 7,93 (2H, d), 8,01 (2H, d).
Wyniki analizy obliczone dla: C20Y0O5S: C, 64,50; H, 5,41; znalezione: C, 63,94; H, 5,48.
Przykład 199 (δR)-3-(4-Chlorf-3-metnlofenoksn)-5-etylo-5-metylo-4-(4-metylosulfonnlo)fennlo-δH-furan-2-on
Sposobem opisanym dla przykładu 25, tytułowy związek wytworzono z 4-chloro-3-metnlofenolu i (2R)-2-ehlfroaeetfksn-2-meenlo-1-(4-metnlosulfonnlo)fennlo-butan-1-fnu, otrzymanego jak w przykładzie 162.
122
188 918 ‘H NMR (CD3COCD3) δ 0,93 (3H, t), 1,78 (3H, s), 2,12 (2H, q), 2,30 (3H, s), 3,15 (3H, s), 6,91 (1H, dd), 7,04 (1H, d), 7,30 (1H, d), 7,92 (2H, d), 8,02 (2H, d).
Wyniki analizy cbliczcnę dla: C2lN2lCl05S: C, 59,93; H, 5,03; znalezione: C, 59,59; H, 5,02.
Przykład 200
3-(4-Chloro-3-metylcfencksy)-5,δ-dilnętylc-4-(4-metylcsulfonylc)fenylo-5H-furan-2-on
Sposobem opisanym dla przykładu 108, tytułowy związek wytworzono z kwasu 4-chlcro-3-metylofęnoksyoctcwegc i 2-chlorcacetcksy-2-mętylo-1 -(4-(metylosulfonylo)fenylo)propan-1-onu.
H NMR (CD3COCD3) δ 1,76 (6H, s), 2,79 (3H, s), 3,15 (3H, s), 6,92 (1H, dd), 7,06 (1H, d), 7,28 (1H, d), 7,92 (2H, d), 8,02 (2H, d).
Wyniki analizy obliczone dla: C2lNl9ClOδS: C, 59,04; H, 4,71; znalezione: C, 59,18; H, 4,78.
Przykład 201 (5R)-3-(5-BIΌmo-2-pirydyloksy)-4-(4-n^etylosulf'oI^ylot'ęnylo)-5-rnetylc>-5-(2.2.2-trfluorcetylo)-δN-furan-2-cn
Etap 1: (5R)-4-Mętylo-4-(2,2,2-trifluorcętylo)-5-(4-mętylcsulfcnylofenylc)-3,6-dloksαblcyklo[3,1,0]heksan-2-cn
Do roztworu (0°C) chlorooctanu (1,16 g, 3 mmoli) z Etapu 3, przykład 130, w acetonitrylu (15 ml) dodano DBU (0,491 ml, 3,3 mmoli) i mieszaninę ogrzewano do temperatury 25°C. Po 2 godzinach, mieszaninę wylano do lodowatego 1N roztworu HCl i octanu etylu; warstwę organiczną oddzielono i następnie ekstrahowano raz octanem etylu. Połączone warstwy organiczne przemyto solanką, osuszono nad MgSO4 i rozpuszczalniki usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem z wytworzeniem czystego zasadniczo tytułowego związku (0,930 g).
'H NMR (CD3COCD3) 5 1,60-1,70 (3H, 2s), 2,50-3,05 (2H, m), 3,13 (3H, s), 4,40-4,30 (lH,2s), 7,95-8,05 (4H, 2d),
Etap 2: (5R)-3-(5-Bromc-2-pirydyloksy)-4-(4-metylosulfonylofenylo)-5-mętylo-δ-(2,2,2-trifluorcętylo)-5H-furan-2-cn
Do mieszaniny (0°C) epoksydu (0,930 g) z Etapu 1 w dimetyloformamidzie (3 ml) i izopropanolu (12 ml) dodano soli potasowej 5-bromo-2-hydroksypirydyny, otrzymanej z 5-bromo-2-hydroksypirydyny i jednego równoważnika 8N KOH, a następnie odparowano z toluenem do suchej masy, suszono pod wysoką próżnią, (0,742 g, 3,5 mmoli) i mieszaninę powoli ogrzewano w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 16 godzin. Mieszaninę następnie ochłodzono do temperatury pokojowej i wylano do rozcieńczonego lodem chlorku amoniowego i octanu etylu; warstwę organiczną oddzielono i ekstrahowano następnie jednokrotnie octanem etylu. Połączone warstwy organiczne przemyto solanką, osuszono MgSO4 i rozpuszczalniki usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem z wytworzeniem (po oczyszczeniu na żelu krzemionkowym (10% aceton/toluen) tytułowego związku (0,380 g).
'H NMR (CD3COCD3) δ 1,90 (3H, s), 3,15 (3H, s), 3,15-3,30 (2H, AB), 7,15 (1H. d). 7,95-8,10 (5H, m), 8,25 (1H, d).
Przykład 202 (δR)-3-(5-Bromo-2-pirydyloksy)-4-(4-metylosulfcnylofenylo)-5-etylc-5-metylo-δH-fίιran-2-on
Etap 1:
Do mieszaniny (25°C) estru 2-metylo-1-(4-(metylosulfonylo)fenylo)butan-1-on-2-ylcwego kwasu (2R)-chlorooctowego (0,896 g, 2,7 mmoli, wytworzonego jak w przykładzie 162) i 5-bromo-2-hydroksypirydyny (0,560 g, 3,2 mmoli) w acetonitrylu (20 ml) dodano DBU (1,5 ml) i mieszaninę ogrzewano do temperatury 70-80°C przez 2 godziny. Następnie części lotne usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem i mieszaninę oczyszczono na żelu krzemionkowym (10% aceton/toluen) z wytworzeniem tytułowego związku (0,587 g).
Ή NMR (CD3COCD3) δ 0,90-1,0 (3H, t), 1,75 (3H, s), 2,00-2,15 (2H, m), 3,15 (3H, s) 7,10-7,15 (1H, d), 7,85-8,05 (4H, 2d), 8,20-8,30 (1H, d).
188 918
123
Przykład 203
3-(5-Chloro-6-mztnlo-2-piryeyloksy)-5,5-dimetnlo-4-(4-metylosulfonylo)fenylf-5H-furan-2-on
Etap 1: 3-(5-Nitrf-6-mztnlf-2-pirneylfken)-5,5-dimztylf-4-(4-mztylfSulfonylf)fznylf-5H-furae-2-oe
Zawiesinę przygotowaną z alkoholu (2,82 g, 10 mmoli) według Etapu 1, przykładu 109, 3-eitro-6-chlfrf-2-pikflinn [C.A.70:114970s] (2,06 g, 12 mmoli) i 10N roztworu NaOH (1,1 ml) w DMF (35 ml) ogrzewano w temperaturze 105°C przez 8 godzin. Zawiesinę ochłodzono następnie do temperatury pokojowej i wylano do lodowatej wody i octanu etylu. pH uregulowano do c.a. 8, następnie warstwę organiczną oddzielono i ekstrahowano raz octanem etylu. Połączone warstwy organiczne przemyto solanką, osuszono MgSO4 i rozpuszczalniki usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem z wytworzeniem po (oczyszczeniu na żelu krzemionkowym, 10% aceton/toluen) tytułowego związku (4,180 g).
*H NMR (CD3C0CD3) δ 1,75 (6H, s), 2,70 (3H, s), 3,15 (3H, s), 7,15-7,20 (1H, d), 7,85-8,05 (4H, 2d), 8,45-8,55 (1H, d),
Etap 2: 3-(5-Amino-6-metylo-2-pilydnloken)-5,5-eimetnlo-4-(4-metnlfsulfoenlo)fennlo-5H-furan-2-on
Mieszaninę związku z poprzedniego Etapu (3,19 g, 7,6 mmoli), chlorku amoniowego (0,250 g) i sproszkowanego żelaza (3 g) w etanolu (50 ml) i H2O (20 ml) ogrzewano w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 1,5 gfezien, po czym mieszaninę szybko, na gorąco przesączono przez celit. Do przesączu dodano wody (250 ml) i octanu etylu. Warstwę organiczną oddzielono i następnie ekstrahowano raz octanem etylu. Połączone warstwy organiczne przemyto solanką, osuszono nad MgSO4 i rozpuszczalniki usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem z wytworzeniem, po oczyszczeniu przez mieszanie z eterem dietylowym, tytułowego związku (3,0 g).
*H NMR (CD3SOCD3) δ 1,75 (6H, s), 2,10 (3H, s), 3,25 (3H, s), 4,75-4,85 (2H, bs), 6,65-6,70 (1H, d), 7,00-7,05 (1H, d), 7,80-8,00 (4H, 2d).
Etap 3: 3-(5-Chlfrf-6-metnlo-2-pirndnloksy)-5,5-eimetylo-4-(4-mztnlosulfonnlo)fennlf-5H-furan-2-oe
Do zawiesiny (0°C) związku (0,776 g) z poprzedniego Etapu w 6N roztworze HCl (4 ml) kroplami dodano azotyn sodowy (0,152 g, 2,2 mmoli) w H2O (1 ml) i mieszaninę mieszano w temperaturze 0°C przez 0,5 godziny. Mieszaninę następnie wkroplono do roztworu CuCl (0,396 g, 4 mmoli) w 12N roztworze HCl (3 ml). Mieszaninę reakcyjną ogrzewano do temperatury 80°C przez c.a. 10 minut, następnie ochłodzono do temperatury 25°C. Mieszaninę wylano do lodowatej H2O i pH uregulowano do c.a. 4-5, a następnie dodano octanu etylu. Warstwę organiczną oddzielono i ekstrahowano jednokrotnie octanem etylu. Połączone warstwy organiczne przemyto solanką, osuszono MgSO4 i rozpuszczalniki usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem z wytworzeniem, po oczyszczeniu przez mieszanie w eterze dietylowym, tytułowego związku (0,310 g).
'H NMR (CD3COCD3) δ 1,75 (6H, s), 2,40 (3H, s), 3,15 (3H, s), 6,90-7,00 (1H, d), 7,75-7,85 (1H, d), 7,85-8,05 (4H, 2d).
Przykład 207
3-(i-Cnklfpropylfetoksy)-4-(4-metnlfsulfoenlf)fennlo)-5H-furae-2-oel
Etap 1: 4-Diazf-2,4-(3H,5H)-furaefdifn
Do kwasu tetrfnfwzgo (5,00 g, 49,9 mmoli) w CH2O2 (250 ml) w temperaturze 0°C dodano EtyN (8,3 ml, 59,6 mmoli) i azydku tosylu (7,37 g, 37,4 mmoli). Po okresie 2 godzin w temperaturze pokojowej, mieszaninę reakcyjną podzielono pomiędzy NH4OAc (25%) i CH2O2. Fazę organiczną osuszono nad Na2SO4, przesączono i odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Uzyskaną mieszaninę oczyszczono metodą chromatografii rzutowej (20% do 35% EtOAc w heksanie) z wytworzeniem 1,4 g tytułowego związku w postaci białego ciała stałego.
Etap 2: 3-(1-Cyklfpropnloetoksn)-4-hyeroksn-2(5H)-furanon
Do mieszaniny 3-diazo-2,4-(3H,5H)-furaeodifeu (300 mg, 2,38 mmoli; przykład 207. Etap 1) i a-metylocyklopropanometanolu (2,0 ml) dodano octanu rodu (30 mg). Mieszaninę ogrzewano w temperaturze 130°C przez 18 godzin. Nadmiar alkoholu odparowano pod
124
188 918 zmniejszonym ciśnieniem i uzyskaną surową mieszaninę oczyszczono metodą chromatografii rzutowej (10% do 20% MeOH w CH2CI2) z wytworzeniem 50 mg tytułowego związku.
Etap 3: 3-( 1 -Cyklcprcpyloetoksy)-4-(4-metylctic)fenylo)-5H-furαn-2-on Do mieszaniny 3-(1-cyklopropyloetoksy)-4-hydroksy-2-(5H)-furanonu (50 mg, 0,27 mmoli; przykład 207, Etap 2) i diizopropyloetyloaminy (0,066 ml, 0,38 mmoli) w CH2CI2 (2,0 ml) w temperaturze -20°C dodano bezwodnika triflucrcmetanosulfonowegc (0,060 ml, 0,36 mmoli). Po okresie 5 minut w temperaturze -20°C, mieszaninę reakcyjną pozostawiono do ogrzania do temperatury 0°C, następnie do temperatury pokojowej. Mieszaninę reakcyjną podzielono pomiędzy NH4OAC (25%) i CH2CI2. Fazę organiczną osuszono nad Na2SO4, przesączono i odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Tytułowy związek oczyszczono metodą chromatografii rzutowej i otrzymano 30 mg substancji.
Etap 4: 3-(5-Cyklcprcpyloetcksy)-4-(4-metylcsulfcnylo)fenylc)-5H-furan-2-on Do mieszaniny 3-(1-cyklcpropyloetoksy)-4-(4-metylotio)fenylo)-5H-furan-2-onu (30 mg,
0,10 mmoli; przykład 207, Etap 3) w CH2CI2 (1,0 ml) MeOH (3,0 ml) dodano z nadmiarem OXONE® (150 mg). Gdy na podstawie TLC stwierdzono zakończenie reakcji, mieszaninę ekstrahowano EtOAc. Fazę organiczną osuszono nad Na2SO4 przesączono i odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Oczyszczono metodą chromatografii rzutowej z wytworzeniem 6 mg substancji tytułowego związku.
'H NMR (CD3COCD3) δ 0,20-0,60 (4H, m), 1,10 (1H, m), 1,45 (3H, d), 3,20 (3H, s), 4,50 (1H, m), 5,30 (2H, s), 8,10 (4H, m).
Przykład 208
3-(1-Cykloprcpylometoksy)-4-(4-metylcsulfonylc)fenylc-5H-furαn-2-on Tytułowy związek wytworzono jak opisano w przykładzie 207.
'H NMR (CD3COCD3) δ 0,40-0,65 (4H, m), 1,30 (1H, m), 3,20 (3H, s), 4,30 (2H, d),
5,30 (2H, s), 8,05 (4H, m).
Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 50 egz.
Cena 6,00 zł.
Claims (14)
- Zastrzeżenia patentowe1. PPchodne ffranonu 1 uu cyklopentenonn, związki o wzzrzz 1 którym:wybrany jest spośród grupy obejmującej, (a) CO, (b) O, (c) S,i r (d) N(R), gdzie R oznacza wodór lub C1.10 alkil;Y oznacza O lub -CH2-;R1 oznacza SO2CH3 lub SO2NH2;R2 oznacza:(a) Cno alkil;(b) - fenyl, ewentualnie mono-, di- lub tripodstawiony przez atom fluorowca, Cno alkil, Cno alkoksyl lub C|.6 fluoroalkil; lub- naftyl;(c) heteroaryl wybrany z grupy składającej się z następujących:- pirydyl, ewentualnie podstawiony przez 1 lub 2 podstawniki niezależnie wybrane z C ..o alkilu, C...o alkoksylu, fluorowca, NH2 lub NO2,- izochinolinyl,- chinolinyl, ewentualnie podstawiony przez C.,io alkil,- chinazolil,- tiazolil,- tiadiazolil,- tienyl, ewentualnie podstawiony przez fluorowiec lub C.- fluoroalkil,- izoindolil,- pirymidynyl;(d) pierścień benzoheterocykliczny wybrany z grupy składającej się z benzotiofenu, benzotiazolu i benzopiranu;(e) piperydynyl;(f) indanyl;(g) bicykliczną grupę heteroarylową wybraną z grupy składającej się z następujących:- pirydotienyl,- imidazotiazolil,- triazolotiazolil,- tienotienyl,- pirydofuryl,188 918- pirydopirolil,- imidazopirydyl,- pirydooksazolil, i- pirydotiazolil;R3 oznacza atom wodoru, C-ioalkil lub Ci-6 fluoroalkil;R4 oznacza atom wodoru, Cmo alkil lub C1.10 alkoksyl;lub R3 i R4 łącznie z atomem węgla, do którego są przyłączone, tworzą pierścień cyklopentanu;oraz ich dopuszczalne farmaceutycznie sole.
- 2. Związki według zastrz. 1, w których X oznacza O, i ich dopuszczalne farmaceutycznie sole.
- 3. Związki według zastrz. 1, w których r3 oznacza atom wodoru lub C1-3 alkil; i R4 oznacza atom wodoru lub C1.3 alkil; i ich dopuszczalne farmaceutycznie sole.
- 4. Związki według zastrz. 3, w których R3 oznacza metyl lub etyl i R4 oznacza metyl lub etyl; i ich dopuszczalne farmaceutycznie sole.
- 5. Związki według zastrz. 1, w których R1 oznacza SO2 CH3
- 6. Związki według zastrz. 1, w których X oznacza O, R2 oznacza propyl lub butyl, R3 oznacza wodór lub C1-5 alkil, i R4 oznacza metyl lub etyl; i ich dopuszczalne farmaceutycznie sole.
- 7. Związek według zastrz. 1, wybrany z grupy obejmującej (1) 3-(3,4-difluorofenoksy)-5,5-dimetylo-4-(4-(metylosulfonylo)fenylo)-5H-furan-2-on, (2) 3-(3-fluorofenoksy)-5,5-dimetylo-4-(4-(metylosulfonylo)fenylo)-5H-furan-2-on, (3) 3-(3.5-difluorofcnoksy)-5,5-dimctylo-4-(metylosulfonylo)icnylo)-5H-iuran-2-on, (4) 3-fenoksy-5,5-dimetylo-4-(4-(metylosulfonylo)fenylo)-5H-furan-2-on, (5) 3-(2,4-difluorofenoksy)-5,5-dimetylo-4-(4-(metylosulfonylo)fenylo)-5H-furan-2-on, (6) 3-(4-chlorofenoksy)-5,5-dimetylo-4-(4-(metylosulfonylo)fenylo)-5H-furan-2-on, (7) 3-(3,4-dic.hloi'oienoksy)-5,5-dimetylo-4-(metylosuli'on_vlo)icnylo)-5H-iuran-2-on, (8) 3-(4-fluorofenoksy)-5,5-dimetylo-4-(4-(metylosulfonylo)fenylo)-5H-furan-2-on, (9) 3-(4-fluorolen^y4c^t^ic^)-^5,5-c^imetylo-4-(4-(metylosulfonylo)fenylo)-5H-furan-2-on, (10) 3-(3,5-difluorofenylotio)-5,5-dimetylo-4-(4-(metylosulfonylo)fenylo)-5H-furan-2-on, (11) 3-fenylotio-5,5-dimetylo-4-(4-(metylosulfonylo)fenylo)-5H-furan-2-on, (12) 3-(N-fenyloamino)-5,5-dimetylo-4-(4-(metylosulfonylo)fenylo)-5H-furan-2-on, (13) 3-(N-metylo-N-fenyloamino)-5,5-dimetylo-4-(4-(metylosulfonylo)fenylo)-5H-furan-2-on, (14) 3-cykloheksyloksy-5,5-dimetylo-4-(4-(metylosulfonylo)fenylo)-5H-furan-2-on, (15) 3-icnylotίo-4-(4-(nletylcιsulibnylo)fenylo)-5H-iuran-2-on, (18) 3-(3,4-difluorobenzoilo)-5,5-dimetylo-4-(4-(metylosulfonylo)fenylo)-5H-furan-2-on.(19) 3-benzoilo-5,5^d^me^iy^lo-4-(4-(metylosulfonylo)fenylo)-5H-furan-2-on, (20) 4-(4-(metylosulfonylo)fenylo)-3-fenoksy-1-oksaspiro[4,4]non-3-en-2-on, (21) 4-(4-(metylosulfonylo)fenylo)-3-fenylotio-1-oksaspiro[4,4]non-3-en-2-on, (22) 4-(2-okso-3-fenylotio-1-oksaspiro[4,4]non-3-en-4-ylo)benzenosulfonamid.(24) 3-(3,4-dinuomfeiwksy)-5-metoksy-5-nietylo-4-(4-(rnetylosulfonylo)fenylo)-5l I-furan-2-on, (25) 3-(5-chloro-2-pii^ydyloksy)-5,5-dimetylo-4-(4-(metylosulfonylo)fenylo)-5H-furan-2-on, (26) 3-(2-pirydyloksy)-5,5-dimetylo-4-(4-(metylosulfonylo)fenylo)-5H-furan-2-on, (27) 3-(6-metylo-2-^f^^iy^c^y^loksy)-5,5-dimetylo-4-(4-(metylosulfonylo)fenylo)-5H-f^iran-2-on, (28) 3-(3-izochinolinoksy)-5,5-dimetylo-4-(4-(metylosulfonylo)fenylo)-5H-furan-2-on, (29) 3-(4-(metylosulfonylo)fenylo)-2-fenoksycyklopent-2-enon, i (30) 3-(4-(metylosulfonylo)fenylo)-2-(3,4-difluorofenoksy)cyklopent-2-enon.
- 8. Związek według zastrz. 1, wybrany z grupy obejmującej (a) 5,5-dimetylo-4-(4-metylosulfonylofenylo)-3-(5-bromopirydyn-2-yloksy)-5H-furan-2-on, i (b) 5,5-dimetylo-4-(4-metylosulfonylofenylo)-3-(2-propoksy)-5H-furan-2-on.
- 9. Związek według aastrz. 1 , k^tormnijes t 5,5-dimetylo44(44-metylosulfonylofenylo)-3 -(2-propoksy)-5H-furan-2-on.188 918
- 10. Związek według zastrz. 1, którym jest 5(S)-5-etylo-5-metylo-4-(4-metylosulfonylo· fenylo)-3-(2-propoksy)-5H-furan-2-on.
- 11. Związek według zastrz. 1, którym jest 3-cyklopropylometoksy-5,5-dimetylo-4-(4-metylosulfonylofenylo)-5H-furan-2-on.
- 12. Związek według zastrz. 1, wybrany z grupy obejmującej (1) 2-(3,4-difluorofenoksy)-3-(4-metylosulfonylofenylo)cyklopent-2-enon, (2) 3-(5-ben/.otiofenyloksy)-5,5-dimetylo-4-(4-(metylosulfonylo)lenylo)-5H-f'uran-2-on.(3) 5,5-dimetylo-4-(4-metylosulfonylofenylo)-3-(pirydyl-4-oksy)-5H-furan-2-on, (4) 5,5-dimetylo-4-(4-metylosulfonylofenylo)-3-(pirydyl-3-oksy)-5H-furan-2-on, (5) 3-(2-metylo-5-pirydyloksy)-5,5-dimetylo-4-(4-(metylosulfonylo)fenylo)-5H-iur^an-2-on, (6) 3-(2-fiiioro-4-tnnuorometylo)feuTOksy-4-(4-metylosulfonylo)fenylo)-5.5-dimetyb·}· -5H-furan-2-on, (7) 3-(5-chloro-2-pirydylotio)-5,5-dimetylo-4-(4-metylosulfonylo)fenylo-5H-furan-2-on.(8) 2-(3,5-difluorofenoksy)-3-(4-metylosulfonylofenylo)cyklopent-2-enon, (9) 3-(2-pirymidynoksy)-5,5-dimetylo-4-(4-metylosulfonylo)fenylo-5H-furan-2-on, (10) 3-(3-metylo-2-pirydyloksy)-5,5-dimetylo-4-(4-metylosulfonylo)fenylo-5H-furan-2-on, (11) 3-(3-chloro-5-pirydyloksy)-5,5-dimetylo-4-(4-(metylosulfonylo)fenylo)-5H-furan-2-on, (12) 3-(3-(1,2,5-tiadiazolilo)oksy)-4((4-(metylosulfonylo)fenylo)-5,5-dimetylo-5H-furan-2-on.(13) 3--5-izochileolmoksn)-5,5-dimetnlf-4-(4-lnetnlosulfonnlo)fennlo-5H-furan-2-oo.(14) 3--6-ammo-2-pirndnloksn)-5,5-dimetnlo-4--4-(metnlosulfonnlf)fenylf)-5H-furan-2-on, (15) 3-(3-chlfrf-4-fluoro)feofksn-4-(metnlosulffnnlo)fennlo)-5,5-dimetnlo-5H-)urao-2-fo.(16) 3-(6-chiooliooksn)-5,--dimetnlo-4-(4-(metnlfSulffnnlo)fennlo)-5H-)uran-2-oo, (17) 3--5-oitrf-2-pirndnloksn)-5,5-dimetnlo-4-(4-metnlosulfonnlo)fennlf--H-)urao-2-on.(18) 3-(2-tiazflilftif)--,5-dimetnlo-4-(4-(metylfsulfolenlf)feonlf)-5H-furan-2-oo.(19) 3--3-chlfrf-5-piΓn'dnlfksn)-5,5-dimetnlo-4--4--metn4osslllf)nnllOtte^ylo)^511-iuranY-on, (20) 5,5-dilnetylo-4-(4-metnlosulffonlofeonlo)-3--2-propoksn)-5H-furao-2-on, (21) 3-(3-triflufrometnlo))eofksn-4-(4-metnlosulfoonlo)feonlf)-5,5-dilnetyl0--H-furan-2-on, (22) 5,--dimetnlo-(4-(4-metylosulfoonlo)fennlf)-3-(piperydyn-1 -karboonlf)-5H-fsran-2-on, (23) 5,5-dimetnlo-3-(2-butoksn)-4-(4-metnlosulffnnlofennlf)-5H-furao-2-on, (24) 5,5-dimeenlo-4-(4-lnetnlfsulfonnlffeonlo)-3-(3-peotoksn)-5H-)uran-2-on, (25) 2-(--chlfro-2-pirndnloksn)-3-(4-metnlfsulfonnlo)feonlfcnklopent-2-eooo, (26) 3-(4-metnlf-2-pir^;c^nlfksn)-5,5-dimetnlf-4-(4-metnlfsullonnlf)l'ennlf-5H-lslΓan-2-fn.(27) (5R)-3-(-34-c^iΠvloro lenoksy')-5-ety lo-5-metnlo-4-(4-met.nll'lsιllfoI^t/lo)ί οιιγ!ο-511^.1ran-2-on, (28) (5R)-3-(4-chlorofenoksn)-5-etnlo-5-metnlo-4-(4-metnlosulfonnlo)fenylo-5H-furanY-on, (29) 3-(2-metnlo-3-pirndnloksn)-5,5-dimetnlf-4-(4-metnlosulffonlo)fennlo-5H-)urao-2-fo, (30) 3-(4-Inetnlo-5-nitI~<f-2-pirydyloksy))5,5--1ίηΊθ1γ1ο-4--4--ηοΐνlosull~oenlo)Γelϊt'lo--’^ 1-)uran-2-oo, (31) 3-(--chloro-4-metylo-2-pirndyloksy)-5,5-dimetnlo-4-(4-metnlfsulfonylo)fennlo-5H-furao-2-fn, (32) 3-(5-flufrf-4-metnlo-2-pirndnloksn)-5,5-dimetnlo-4-(4-metnlfsulffnylo)fenylo-5H-furanY-on, (33) 3-(3-chlorf-2-pirndnloksn)-5,5-dimetnlf-4-(4-metnlosulffnnlo)fennlf-5H-furao-2-oo, (34) 3-(4-)lsorofeooksn)---metnlo-4-(4-metnTosullonnTo)feonlo---proptTo-5H-lslΓ;ιn-2-on, (35) 3-(N,\'-dietnToamioo)-5,5-dimetnTo-4-(4-(metnTosulfonnTf)lennTo)-5H-lSlrao-2-on.(36) 5,5-dimetnlo-4-(4-metnlosullonnToldnnlo)-3-(3,5-dichloro-2-plI·ndtd-’kst0--H-luran-2-on,188 918 (37) (5R)-3-(4-0romofenoksy)-5-etylo-5-metylo-4-(4-metylosulfonylo)fenylo-5H-furan-2-on, (38) (5R)-3-(4-metoksyfenoksy)-5-etylo-5-metylo-4-(4-metylosulfonylo)fenylo-5H-fu-ran-2-on, (39) (5R)-3-(5-chlor^o-2^-^p^i^ry^clyloksy)-5-metylo-4-(4-metylosulfonylo)fenylo-5-(2,2,2-trifluoroetylo)-5H-furan-2-on, (40) 3-(5-chloro-2-piryciyloksy)-5-metylo-4-(4-metylosulfonylo)fenylo-5-piOpylo-5H-furan-2-on, (41) 3-(1-cyklopropy]oetoksy)-5,5-dimetylo-4-(4-metylosulfony]o)fenylo)-5H-furan-2-on, (42) 5-imetylo-4-(4-(niety4osulConylo)lfeiylo)-3--2-(propoksy)-5-(2-trinuorc)etYlo)-5H-furan-2-on, (43) 5(R)-5-etylc-5-metylc-4-(4-(metylosulfonylo)fenylo)-3-(2-propoksy)-5H-furan-2-on, (44) 5,5-dimetylc-3-(2,2-dimetylcpropyloksy--4-(4-(metylosulfonylo)fenylo)-5H-furan-2-on, (45) 5(R)-3-( 1 -cyklcpropylcetcksy)-5-etylo-5-metylo-4-(4-(metyicsulfonylo)fenylo-5H-furan-2-on, (46) 5(S)-5-etylc-5-metylo-4-(4-(metylosulfonylo)fenylc-3-(2-prcpoksy)-5H-furan-2-cn, (47) 3-(1-cyklcprcpylcetoksy--5,5-dimetylo-4-(4-(metylcsulfcnylo)fenylo--5H-fύran-2-on, (48) 3-(1-cyklcprcpyloetoksy)-5,5-dimetylo-4-(4-(metylosulfonylc)fenylc)-5H-furan-2-cn, (49) 3-(cyklcprcpylometoksy--5,5-dimetylo-4-(4-(metylosulfonylo-fenylc-5H-furan-2-cn, (50) 5,5-dimetylc-3-(izc0utoksy)-4-(4-(metylosulfcnylo)fenylc)-5H-furan-2-on, (51 ) 3-(4-0rcmcfenoksy)-5,5-dimetylc-4-(4-(metylosulfcnylo)fenylo)-5H-furan-2-on, (52) 3-(2-chinolincksy)-5,5-dimetylc-4-(4-(metylosulfonylc)fenylo--5H-furan-2-on, (53) 3-(2-chlcrc-5-pirydyloksy--5,5-dimetylo-4-(4-(lnetyłosulfonylo)fenylc--5H-furan-2-on, (54) 3-(6-0enzctiazoliloksy)-5,5-dimetylo-4-(4-(metylosulfcnylo)fenylo)-5H-furan-2-cn, (55) 3-(6-chloro-2-pirydylcksy)-5,5-dimetylc-4-(4-(metylosulfonylo)fenylo)-5H-furan-2-on, (56) 3-(4-chinazclilcksy--5,5-dimetylo-4-(4-(metylcsulfonylc-fenylc--5H-furan-2-on, (57) (5R)-3-(5-flucrc-2-pirydyloksy)-5-etylo-5-metylo-4-(4-metylosulfonylo)fenylc-5H-furan-2-on, (58) (5R--3-(4-Πllorole‘noks^3-5-etylo-3-metylc-4-(4-metγlosυllonylo)len\lo-5H-luran-2-on, (59) (5R--3-(5-Πuoro-2-pilY'dγjcιksy--5-metylc-4-(4-mctylosulfonylc-lenylc-5-(2,2,2-trifluoroetylc--5H-furan-2-cn, (60) 3-(1-izochinclinylcksy)-5,5-dimetylc-4-(metylosulfonylo)fenylo-5H-furan-2-on, (61) (5R--3-(4-flucrcfenoksy)-5-metylo-4-(4-metylcsulfonylo)fenylc-5-(2,2,2-trifluoroetylo--5H-furan-2-on.(62) 3-(3-fluoro-2-pirydylcksy)-5,5-dimetylc-4-(4-metylcsulfcnylo)fenylo-5H-furan-2-on, (63) (5R)-3-(3,4-diflucrofenoksy--5-metylc-4-(4-metylosulfcnylo)fenylc-5-(2,2,2-trifluoroetylo--5H-furan-2-cn.(64) (5R)-3-(5-chlcrc-2-pirydyloksy)-5-etylo-5-metylo-4-(4-metylcsulfonylo)fenylo-5H-furan-2-on, (65) 3-(3,4-diflucrofenoksy)-5-nletylc-5-trifluorometylo-4-(4-lnletylosulfonylo)fenylo-5H-furan-2-on, (66) 3-(3.4-dil'luorolcnoksy)-5-mct\4o-4-(4-(mctylosullor^yk)der^ylo)-5-propylo-5H-luran-2-on, (67) 3-cyklc0utyloksy-5,5-dimetylo-4-(4-metylosulfonylcfenylo-5H-furan-2-on, (68) 3-(1-indanylcksy)-5,5-dimetylo-4-(4-(metylosulfonylc-fenylc--5H-furan-2-on, (69) 3-(2-indanyloksy)-5,5-dimetylc-4-(4-metylosulfonylc-fenylo)-5H-furan-2-cn, (70) 3-cyklopentylcksy-5,5-dimetylo-4-(4-metylcsulfcnylcfenylc)-5H-furan-2-on, (71) 3-(3,3-dimetylocyklopentyloksy)-5,5-dimetylo-4((4-metylosuffonylofenylo)-5H-furan-2-on, (72) 3-izopropoksy-5-metylo-4-(4-metylosulfonylofenylo--5-propylc-5H-l?uran-2-cn,188 918 (73) 3-(2-metoksy-5-pirydyloksy)-5,5-dimetylo-4-(4-metylosulfbnylo)fenylo-5H-fu ran-2-on, (74) 3-(5-metylo-2-pirydyloksy)-5,5-dimetylo-4-(4-metylosulfbnylo)fenylo-5H-ίuran-2-cn.(75) (5RS)-3-(3.4-dilluorofenoksy)-5-metylo-4-(4-metylciSLilfc)nyio)fenylo-5-(2.2.2-tri flubroetylb)-5H-furan-2-bn, (76) 3-(3-chlbrb-4-metoksyfenbksy)-5.5-dimetylc-4-(4-metylosulfonylo)fenylc-5H-furan-2-on.(77) (5R)-3-(3-chloro-4-metoksyfenbksy)-5-etylo-5-metylb-4-(4-metylo-sulfonylc)fenylo-5H-furan-2-on.(78) (5R)-3-(4-chlorof'enoksy)-5-trifluoroetylo-5-metylo-4-(4-mety'losulfonyk))tenylo-5H-furan-2-on.(79) (5R)-3-(4-brombfenoksy)-5-trifluorbetylo-5-metylo-4-(4-metylosulfonylo)fenylo-5H-furan-2-on, (80) 5-cyklbprbpylbmetylo-3-(3.4-difluorbfenoksy)-5-metyło-(4-rnetylosulfcnylc)feny(81) (5R)-3-(3-:flubrbfenbksy)-5-etylo-5-metylo-4-(4-metylbsulfbnylb)fenylo-5H-furan-2-on, (82) (5R)-3-(4-chloro-3-:fluorofenoksy)-5-etylo-5-metylo-4-(4-metylbsulfonylc)fenylo-5H-furan-2-on.(83) (5R)-3-fenbksy-5-etylb-5-metylo-4-(4-metylosulfbnylb)fenylo-5H-furan-2-cn.(84) (5R)-3-(4-chloro-3-metylofcnoksy)-5-etylo-5-metylo-4-(4-me“tylbsulfc)nylo')fcnylo-5H-furan-2-on.(85) 3-(4-chlbro-3-metylbfenoksy)-5.5-dimetylo-4-(4-metylbsulfonylo)fenylo-5H-furan-2-on.(86) (5R)-3-(5-bromo-2-pirydyloksy)-4-(4-metylcsulfonylbfenylb)-5-metylc-5-(2.2,2-tl·ifluoroetylo)-5H-furan-2-bn.(87) (5R)-3-(5-bromb-2-pilydyloksy)-4-(4-metylcsulf'onylbfcnylb)-5-ctylb-5-metylo-5H-furan-2-on.(88) 3-(5-chloro-6-metylo-2-pirydyloksy)-5,5-dimetylo-4-(4-metylosulfbnylc)fenylc-5H-furan-2-on.(89) 3-(5-cyklopropylo-2-pirydyloksy)-5.5-dimelylo-4-(4-metylosulfonylo)fenylo-5H-furan-2-on.(90) 3-( 1 -cyklbpropyloetoksy)-4-(4-metylbsulfbnylc)fenylo-5H-furan-2-bn. i (91) 3-(cykloprbpylometoksy)-4-(4-metylosułfonylo)fenylb-5H-furan-2-on.
- 13. Kompozycja farmaceutyczna. do leczenia chorób zapalnych. znamienna tym, że zawiera nietoksyczną. terapeutycznie skuteczną ilość pochodnej furanonu lub cyklopentenonu. związku o wzorze (I):w którymX wybrany jest spośród grupy obejmującej:(a) CO.(b) O, (c) S, i (d) N(R15), gdzie R’5 oznacza wodór lub C1-10 alkil;188 918Y oznacza O lub -CH2-;R1 oznacza SO-CH3 lub SO-NHR- znaczna:(c) Ci-io alkil;(b) - fenyl, ewentualnie mono-, di- lub tripodstawiony przez atom fluorowca, C1.10 alkil, Cj-10 alkoksyl lub C16 fluoroalkil; lub- naftyl;(c) heteroaryl wybrany z grupy składającej się z następujących:- pirydyl, ewentualnie podstawiony prnen 1 lub - podstawniki nienależnie wybrane z Ci-io alkilu, Ci-io alkoksylu, fluorowca, NH- lub NO-,- inochinolinyl,- chinolinyl, ewentualnie podstawiony prnen Ci-io alkil,- chinanolil,- tiazolil,- tiadiazolil,- tienyl, ewentualnie podstawiony prnen fluorowiec lub C i.6 fluoroalkil,- inoindolil,- pirymidynyl;(d) pierścień beanoheterocyklicnay wybrany z grupy składającej się n beanotizfenb, beanotiαnolu i beaaopircau;(e) piperydynyl;(f) indanyl;(g) bicyklicnną grupę heteroarylową wybraną z grupy składającej się n następujących:- pirydotienyl,- imidazotiazolil,- triazolotianolil.- tienotienyl,- pirydofuryl,- pirydopiroiil,- imidazopirydyl,- pirydooksanolil, i- pirydotiazolil;R3 oznacza atom wodoru, Ci-io alkil lub C-6 fluoroalkil;R4 oznacza atom wodoru, Ci-io alkil lub Ci-io alkoksyl;lub R3 i R4 łącznie z atomem węgla, do którego są przyłączone, tworzą pierścień cyklopentanu;lub jego dopuszczalnej farmaceutycznie soli, oraz farmaceutycznie dopuszczalny nośnik.
- 14. Zastosowanie pochodnej furanonu lub cyklzpentenoau, związku o wzorze (I) w którym:X wybrany jest spośród grupy obejmującej:188 918 (a) CO, (d) O, (e) S,i „ (f) N(R ‘3), gdzie R 15 oznacza wodór lub Cno alkil;Y oznaazz Ol uu - CH2-;R1 oznacza SO2CH3 lub SO2NH2;R2 oznacza:(a) Ci.o alkil;(b) - fenyl, ewentualnie mono-, di- lub tripodstawiony przez atom fluorowca, C.-.o alkil, Ci.alkoksyl lub C.6 fluoroalkil; lub- naftyl;(c) heteroaryl wybrany z grupy składającej się z następujących:- pirydyl, ewentualnie podstawiony przez 1 lub 2 podstawniki niezależnie wybrane z C.-.o alkilu, C.-.o alkoksylu, fluorowca, NH2 lub NO2,- izochinoliny^- chinolinyl, ewentualnie podstawiony przez C.-.o alkil,- chinazolil,- tiazolil,- tiadiazolil,- tienyl, ewentualnie podstawiony przez fluorowiec lub C.6 fluoroalkil,- izoindolil,- pirymidynyl;(d) pierścień benzoheterocykliczny wybrany z grupy składającej się z beazotiofeau, benzotiazolu i benzopiranu;(e) piperydynyl;(f) indanyl;(g) bicykliczną grupę heteroarylową wybraną z grupy składającej się z następujących:- pirydotienyl,- imidazotiazolil.- triazolotiazolil,- tienotienyl,- pirydofuryl,- pirydopirolil,- imidazopirydyl,- pirydooksazolil, i- pirydotiazolil;r3 oznacza atom wodoru, C.-.o alkil lub C.6 fluoroalkil;R4 oznacza atom wodoru, C.-.o alkil lub C.-.o alkoksyl;lub R3 i r4 łącznie z atomem węgla, do którego są przyłączone, tworzą pierścień cyklopentanu;lub ich dopuszczalnych farmaceutycznie soli; do wytwarzania leku do leczenia chorób zapalnych.Niniejszy wynalazek dotyczy nowych związków, pochodnych furaoonr lub cyklopenlenonu, będących inhibitorami cyklooksygenazy-ż, zawierających je kompozycji farmaceutycznych oraz zastosowania tych pochodnych franooor lub cyklopeoteooor do wytwarzania leku do leczenia chorób zapalnych, w których pośredniczy cyklcoksygeoazn.Niesteroidowe leki przeciwzapalne wywierają większość typowych dla nich aktywności: przeciwzapalną, przeciwbólową i przeciwgorączkową oraz hamują indukowane przez hormon skurcze macicy i pewne rodzaje rozwoju raka poprzez hamowanie syntazy prostaglandyny G/H, znanej również jako cyklooksygenaza. Początkowo znana była tylko jedna188 918 forma cyklooksygenazy, odpowiadająca cyklooksygenazie-1 (COX-1) lub enzymowi konstytutywnemu, który zidentyfikowano pierwotnie w bydlęcych pęcherzykach nasiennych. Ostatnio sklonowano i sekwencjonowano scharakteryzowany początkowo u kurczaków, szczurów (myszy) i ludzi gen drugiej, indukowalnej formy cyklooksygenazy, cyklooksygenazy-2 (COX-2) Ten enzym różni się od COX-1, który sklonowano, sekwencjonowano i scharakteryzowano w różnych źródłach, w tym u owiec, myszy i ludzi. Ta druga forma cyklooksygenazy, COX-2, indukuje się szybko i łatwo pod wpływem wielu czynników, w tym mitogenów, endotoksyn, hormonów, cytokin i czynników wzrostu. Ponieważ prostaglandyny odgrywają rolę zarówno fizjologiczną jak i patologiczną, doszliśmy do wniosku, ze enzym konstytutywny, COX-1, odpowiedzialny jest w dużej mierze za podstawowe endogenne uwalnianie prostaglandyn i poprzez to ważny jest pod względem funkcji fizjologicznych, takich jak utrzymywanie integralności układu pokarmowego i nerkowego przepływu krwi. W przeciwieństwie do tego stwierdziliśmy, że forma indukowalna, COX-2, odpowiedzialna jest głównie za patologiczne efekty prostaglandyn wtedy, gdy występuje szybka indukcja enzymu w odpowiedzi na takie czynniki jak czynniki zapalne, hormony, czynniki wzrostu i cytokiny. Selektywny inhibitor COX-2, może zatem mieć podobne właściwości przeciwgorączkowe i przeciwbólowe do typowych niesteroidowych leków przeciwzapalnych i ponadto może hamować indukowane hormonem skurcze macicy i wykazywać potencjalne efekty przeciwrakowe, ale jego zdolność wywoływania niektórych efektów ubocznych jest mniejsza. W szczególności, taki związek powinien wykazywać mniejszą toksyczność dla przewodu pokarmowego, słabsze działania uboczne na nerki, mniejszy wpływ na czasy krwawienia i ewentualnie obniżoną zdolność wywoływania ataków astmy u astmatycznych pacjentów wrażliwych na aspirynę.Taki związek hamuje ponadto indukowane przez prostanoidy skurcze mięśni gładkich, zapobiegając syntezie skurczowych prostanoidów i dzięki temu może być stosowany w leczeniu bolesnego miesiączkowania, przedwczesnego porodu, astmy i pokrewnych schorzeń eozynofilopochodnych. Może również znaleźć zastosowanie w leczeniu choroby Alzheimera, do zmniejszania ubytku kości, szczególnie w okresie pomenopauzalnym u kobiet (tj. leczenia osteoporozy) i do leczenia jaskry.Krótki opis potencjalnej użyteczności inhibitorów cyklooksygenazy-2 podano w artykule Johna Vane, Nature, Vol. 367, str. 215-216, 1994, i w artykule w Drug News and Perspectives, Vol. 7, str. 501-512, 1994.
Applications Claiming Priority (5)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US537195P | 1995-10-13 | 1995-10-13 | |
GBGB9602939.2A GB9602939D0 (en) | 1996-02-13 | 1996-02-13 | (Methylsulfony)phenyl-2-(5h)-furanones as cox-2 inhibitors |
US1163796P | 1996-02-14 | 1996-02-14 | |
GBGB9605645.2A GB9605645D0 (en) | 1996-03-18 | 1996-03-18 | (Methylsulfonyl)phenyl-2-(5H)- furanones as cox-2 inhibitors |
PCT/CA1996/000682 WO1997014691A1 (en) | 1995-10-13 | 1996-10-09 | (methylsulfonyl)phenyl-2-(5h)-furanones as cox-2 inhibitors |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
PL326203A1 PL326203A1 (en) | 1998-08-31 |
PL188918B1 true PL188918B1 (pl) | 2005-05-31 |
Family
ID=27451401
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
PL96326203A PL188918B1 (pl) | 1995-10-13 | 1996-10-09 | Pochodne furanonu i cyklopentenonu, kompozycja farmaceutyczna oraz zastosowanie pochodnych furanonulub cyklopentenonu |
Country Status (39)
Country | Link |
---|---|
EP (1) | EP0863891B1 (pl) |
JP (2) | JP3337476B2 (pl) |
KR (1) | KR100354940B1 (pl) |
CN (1) | CN1203066C (pl) |
AT (1) | ATE229515T1 (pl) |
AU (1) | AU703871B2 (pl) |
BG (1) | BG63391B1 (pl) |
BR (1) | BR9611015A (pl) |
CA (1) | CA2233178C (pl) |
CO (1) | CO4770965A1 (pl) |
CZ (1) | CZ295764B6 (pl) |
DE (2) | DE69625374T2 (pl) |
DK (1) | DK0863891T3 (pl) |
DZ (1) | DZ2103A1 (pl) |
EA (1) | EA000795B1 (pl) |
EE (1) | EE03969B1 (pl) |
ES (1) | ES2187675T3 (pl) |
HK (1) | HK1016980A1 (pl) |
HR (1) | HRP960458B1 (pl) |
HU (1) | HU222785B1 (pl) |
IL (1) | IL123699A (pl) |
IS (1) | IS2148B (pl) |
LU (1) | LU91145I2 (pl) |
MX (1) | MX9802836A (pl) |
MY (1) | MY141773A (pl) |
NL (1) | NL300175I2 (pl) |
NO (1) | NO321042B1 (pl) |
NZ (1) | NZ319090A (pl) |
PE (1) | PE17198A1 (pl) |
PL (1) | PL188918B1 (pl) |
PT (1) | PT863891E (pl) |
RO (1) | RO119884B1 (pl) |
RS (1) | RS49885B (pl) |
SA (1) | SA96170405B1 (pl) |
SK (1) | SK282639B6 (pl) |
TR (1) | TR199800585T2 (pl) |
TW (1) | TW426679B (pl) |
UA (1) | UA57002C2 (pl) |
WO (1) | WO1997014691A1 (pl) |
Families Citing this family (68)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US6515014B2 (en) | 1995-06-02 | 2003-02-04 | G. D. Searle & Co. | Thiophene substituted hydroxamic acid derivatives as cyclooxygenase-2 and 5-lipoxygenase inhibitors |
HUP9901155A3 (en) | 1996-02-13 | 2003-04-28 | Astrazeneca Ab | Quinazoline derivatives as vegf inhibitors |
KR100489174B1 (ko) | 1996-03-05 | 2005-09-30 | 제네카-파마 소시에떼아노님 | 4-아닐리노퀴나졸린유도체 |
US5883267A (en) * | 1996-05-31 | 1999-03-16 | Merck & Co., Inc. | Process for making phenyl heterocycles useful as cox-2 inhibitors |
US6071954A (en) * | 1997-03-14 | 2000-06-06 | Merk Frosst Canada, Inc. | (methylsulfonyl)phenyl-2-(5H)-furanones with oxygen link as COX-2 inhibitors |
DE69816047T2 (de) * | 1997-03-14 | 2004-04-22 | Merck Frosst Canada & Co, Kirkland | (methylsulfonyl)phenyl-2-(5h)-furanone mit sauerstoff-bindung als cox-2-hemmer |
US6307047B1 (en) | 1997-08-22 | 2001-10-23 | Abbott Laboratories | Prostaglandin endoperoxide H synthase biosynthesis inhibitors |
US6525053B1 (en) | 1997-08-22 | 2003-02-25 | Abbott Laboratories | Prostaglandin endoperoxide H synthase biosynthesis inhibitors |
WO1999015513A1 (en) * | 1997-09-24 | 1999-04-01 | Merck & Co., Inc. | Process of making 3-aryloxy, 4-aryl furan-2-ones useful as inhibitors of cox-2 |
FR2770131A1 (fr) * | 1997-10-27 | 1999-04-30 | Union Pharma Scient Appl | Nouvelle association pharmaceutique a activite analgesique |
GB2330833A (en) * | 1997-10-29 | 1999-05-05 | Merck & Co Inc | PREPARATION OF 4-(4-Methylsulfonylphenyl)-2-furanones USEFUL AS COX-2 INHIBITORS |
JP2001521932A (ja) * | 1997-10-30 | 2001-11-13 | メルク フロスト カナダ アンド カンパニー | 選択的シクロオキシゲナーゼ−2−阻害剤としてのジアリール−5−アルキル−5−メチル−2(5h)−フラノン |
US6133292A (en) * | 1997-10-30 | 2000-10-17 | Merck Frosst Canada & Co. | Diaryl-5-alkyl-5-methyl-2-(5H)-furanones as selective cyclooxygenase-2-inhibitors |
FR2771005B1 (fr) * | 1997-11-18 | 2002-06-07 | Union Pharma Scient Appl | Nouvelle association pharmaceutique a activite analgesique |
EP1061908A4 (en) * | 1998-03-13 | 2007-01-24 | Merck & Co Inc | COMBINATION THERAPY AND COMPOSITION FOR ACUTE CORONARY MIXING SYNDROME AND ASSOCIATED CONDITIONS |
US6136804A (en) | 1998-03-13 | 2000-10-24 | Merck & Co., Inc. | Combination therapy for treating, preventing, or reducing the risks associated with acute coronary ischemic syndrome and related conditions |
ES2140354B1 (es) * | 1998-08-03 | 2000-11-01 | S A L V A T Lab Sa | Imidazo (1,2a) azinas sustituidas como inhibidores selectivos de la cox-2. |
EP1124798A4 (en) * | 1998-10-27 | 2002-08-28 | Merck & Co Inc | SYNTHESIS OF METHYLTHIOPHENYL HYDROXYKETONES |
BRPI0011172B8 (pt) * | 1999-04-14 | 2021-05-25 | Pacific Corp | derivados do 4,5-diaril-3(2h)-furanona como inibidores de ciclooxigenase-2 |
FR2799462B1 (fr) * | 1999-10-08 | 2004-05-28 | Merial Sas | Procede de preparation d'inhibiteurs cox-2 |
PT1090915E (pt) * | 1999-10-08 | 2009-08-03 | Merial Sas | Forma polimórfica b de 3-(ciclopropilmetoxi)-4-[-4-(metilsulfonil)fenil]-5,5-dimetil-5h-furan-2-ona |
CN100376567C (zh) | 1999-11-05 | 2008-03-26 | 阿斯特拉曾尼卡有限公司 | 作为vegf抑制剂的喹唑啉衍生物 |
ES2208227T3 (es) | 1999-12-03 | 2004-06-16 | Pfizer Products Inc. | Compuestos de heteroarilfenilpirazol como agentes antiinflamatorios/analgesicos. |
US6506779B1 (en) | 1999-12-03 | 2003-01-14 | Pfizer Inc. | Acetylene derivatives as anti-inflammatory/analgesic agents |
DE60001623T2 (de) | 1999-12-03 | 2003-12-18 | Pfizer Prod Inc | Sulfamoylheteroarylpyrazolverbindungen zur Verwendung als analgetisches/entzündungshemmendes Mittel |
PL356669A1 (pl) | 1999-12-03 | 2004-06-28 | Pfizer Products Inc. | Pochodne heterocykloalkilosulfonylopirazolowe jako środki przeciwzapalne/przeciwbólowe |
AU3653301A (en) * | 2000-01-28 | 2001-08-07 | Merck & Co., Inc. | Treatment or prevention of prostate cancer with a cox-2 selective inhibiting drug |
EP1273582B1 (en) | 2001-07-05 | 2005-06-29 | Pfizer Products Inc. | Heterocyclo-alkylsulfonyl pyrazoles as anti-inflammatory/analgesic agents |
AR038957A1 (es) | 2001-08-15 | 2005-02-02 | Pharmacia Corp | Terapia de combinacion para el tratamiento del cancer |
GT200200183A (es) | 2001-09-28 | 2003-05-23 | Procedimiento para preparar derivados de heterocicloalquilsulfonil pirazol | |
WO2003037336A1 (en) | 2001-11-02 | 2003-05-08 | Pfizer Products Inc. | 1-(5-sulfonyl-pyridin-2-yl)-5-(methylidene-cycloalkylmethoxy)-1h-pyrazole-4-carbonitrile derivatives and other compounds as cyclooxygenase inhibitors for the treatment of arthritis, neurodegeneration and colon cancer |
UY27939A1 (es) | 2002-08-21 | 2004-03-31 | Glaxo Group Ltd | Compuestos |
CN1309717C (zh) * | 2003-06-03 | 2007-04-11 | 李小虎 | 4-芳基-5h-噻吩-2-酮衍生物、其制法和用途 |
US8067464B2 (en) | 2004-10-04 | 2011-11-29 | Nitromed, Inc. | Compositions and methods using apocynin compounds and nitric oxide donors |
WO2006066968A1 (en) | 2004-12-23 | 2006-06-29 | Glaxo Group Limited | Pyridine compounds for the treatment of prostaglandin mediated diseases |
WO2007016677A2 (en) | 2005-08-02 | 2007-02-08 | Nitromed, Inc. | Nitric oxide enhancing antimicrobial compounds, compositions and methods of use |
JP5173807B2 (ja) * | 2005-08-19 | 2013-04-03 | エミスフェアー・テクノロジーズ・インク | 活性剤を送達するためのシクロプロピル化合物および組成物 |
CA2647859C (en) | 2006-03-29 | 2016-01-05 | Nitromed, Inc. | Nitric oxide enhancing prostaglandin compounds, compositions and methods of use |
EP1878717A1 (en) | 2006-07-14 | 2008-01-16 | Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft | Benzyl amines, a process for their production and their use as anti-inflammatory agents |
GB0704407D0 (en) | 2007-03-07 | 2007-04-18 | Glaxo Group Ltd | Compounds |
US7943658B2 (en) | 2007-07-23 | 2011-05-17 | Bristol-Myers Squibb Company | Indole indane amide compounds useful as CB2 agonists and method |
EP2062880A1 (en) | 2007-11-22 | 2009-05-27 | Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft | 5-[(3,3,3-Trifluoro-2-hydroxy-1-arylpropyl)amino]-1H-quinolin-2-ones, a process for their production and their use as anti-inflammatory agents |
GB0813144D0 (en) | 2008-07-17 | 2008-08-27 | Glaxo Group Ltd | Novel compounds |
GB0813142D0 (en) | 2008-07-17 | 2008-08-27 | Glaxo Group Ltd | Novel compounds |
EP2177215A1 (en) | 2008-10-17 | 2010-04-21 | Laboratorios Del. Dr. Esteve, S.A. | Co-crystals of tramadol and NSAIDs |
WO2011012622A1 (en) | 2009-07-30 | 2011-02-03 | Glaxo Group Limited | Benzoxazinone derivatives for the treatment of glytl mediated disorders |
WO2011023753A1 (en) | 2009-08-27 | 2011-03-03 | Glaxo Group Limited | Benzoxazine derivatives as glycine transport inhibitors |
GB201000685D0 (en) | 2010-01-15 | 2010-03-03 | Glaxo Group Ltd | Novel compounds |
GB201007789D0 (en) | 2010-05-10 | 2010-06-23 | Glaxo Group Ltd | Novel Compound |
GB201007791D0 (en) | 2010-05-10 | 2010-06-23 | Glaxo Group Ltd | Novel compounds |
JP5815029B2 (ja) | 2010-07-09 | 2015-11-17 | クオンベルゲンセ プハルマセウトイカルス リミテッド | カルシウムチャネル遮断薬としてのテトラゾール化合物 |
WO2012098400A1 (en) | 2011-01-19 | 2012-07-26 | Convergence Pharmaceuticals Limited | Piperazine derivatives as cav2.2 calcium channel blockers |
GB201122113D0 (en) | 2011-12-22 | 2012-02-01 | Convergence Pharmaceuticals | Novel compounds |
EP3345596B1 (en) * | 2012-09-21 | 2021-01-20 | Rhode Island Hospital | Inhibitors of beta-hydrolase for treatment of cancer |
GB201417497D0 (en) | 2014-10-03 | 2014-11-19 | Convergence Pharmaceuticals | Novel use |
GB201417500D0 (en) | 2014-10-03 | 2014-11-19 | Convergence Pharmaceuticals | Novel use |
GB201417499D0 (en) | 2014-10-03 | 2014-11-19 | Convergence Pharmaceuticals | Novel use |
CN104803956A (zh) * | 2015-03-06 | 2015-07-29 | 江苏天和制药有限公司 | 非罗考昔的一种合成方法 |
EP3292213A1 (en) | 2015-05-04 | 2018-03-14 | Academisch Medisch Centrum | Biomarkers for the detection of aspirin insensitivity |
WO2018188763A1 (en) | 2017-04-14 | 2018-10-18 | Cosma S.P.A. | New process for the synthesis of firocoxib |
CN108178724B (zh) * | 2017-12-22 | 2020-09-11 | 四川大学 | 化合物的制备方法 |
CN110240537B (zh) * | 2019-05-22 | 2022-06-21 | 成都阿奇生物医药科技有限公司 | 一种茚氧乙酸类化合物及其制备方法和用途 |
CN110452199B (zh) * | 2019-09-03 | 2021-03-30 | 山东鲁抗舍里乐药业有限公司 | 一种非罗考昔的制备方法 |
CN110452198B (zh) * | 2019-09-03 | 2021-03-26 | 山东鲁抗舍里乐药业有限公司 | 一种非罗考昔的制备方法 |
DE102019214427A1 (de) | 2019-09-23 | 2021-03-25 | Multivac Marking & Inspection Gmbh & Co. Kg | Etikettierer mit Montageeinrichtung für Andrückelement |
CN110746390B (zh) * | 2019-11-14 | 2022-12-30 | 中国科学技术大学 | 制备5-甲酰基-2-呋喃甲酸酯的方法 |
CA3209491A1 (en) | 2021-03-15 | 2022-09-22 | Saul Yedgar | Hyaluronic acid-conjugated dipalmitoyl phosphatidyl ethanolamine in combination with non-steroidal anti-inflammatory drugs (nsaids) for treating or alleviating inflammatory disease |
CN113248458B (zh) * | 2021-05-27 | 2022-09-27 | 陕西省煤田地质集团有限公司 | 一种α-羰基酰胺化合物的制备方法 |
Family Cites Families (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US5474995A (en) * | 1993-06-24 | 1995-12-12 | Merck Frosst Canada, Inc. | Phenyl heterocycles as cox-2 inhibitors |
CA2206978A1 (en) * | 1994-12-21 | 1996-06-27 | Merck Frosst Canada Inc. | Diaryl-2-(5h)-furanones as cox-2 inhibitors |
-
1996
- 1996-09-10 UA UA98041875A patent/UA57002C2/uk unknown
- 1996-10-07 HR HR960458A patent/HRP960458B1/xx not_active IP Right Cessation
- 1996-10-08 MY MYPI96004167A patent/MY141773A/en unknown
- 1996-10-09 JP JP51537197A patent/JP3337476B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1996-10-09 DE DE69625374T patent/DE69625374T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1996-10-09 CA CA002233178A patent/CA2233178C/en not_active Expired - Lifetime
- 1996-10-09 HU HU9802506A patent/HU222785B1/hu active Protection Beyond IP Right Term
- 1996-10-09 SK SK450-98A patent/SK282639B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1996-10-09 TR TR1998/00585T patent/TR199800585T2/xx unknown
- 1996-10-09 DK DK96932417T patent/DK0863891T3/da active
- 1996-10-09 PL PL96326203A patent/PL188918B1/pl unknown
- 1996-10-09 IL IL12369996A patent/IL123699A/en not_active IP Right Cessation
- 1996-10-09 CN CNB961976098A patent/CN1203066C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1996-10-09 AT AT96932417T patent/ATE229515T1/de active
- 1996-10-09 CZ CZ19981101A patent/CZ295764B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1996-10-09 NZ NZ319090A patent/NZ319090A/xx not_active IP Right Cessation
- 1996-10-09 WO PCT/CA1996/000682 patent/WO1997014691A1/en active IP Right Grant
- 1996-10-09 EA EA199800290A patent/EA000795B1/ru not_active IP Right Cessation
- 1996-10-09 RO RO98-00856A patent/RO119884B1/ro unknown
- 1996-10-09 AU AU71236/96A patent/AU703871B2/en not_active Expired
- 1996-10-09 PE PE1996000715A patent/PE17198A1/es not_active IP Right Cessation
- 1996-10-09 EE EE9800080A patent/EE03969B1/xx active Protection Beyond IP Right Term
- 1996-10-09 PT PT96932417T patent/PT863891E/pt unknown
- 1996-10-09 EP EP96932417A patent/EP0863891B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1996-10-09 BR BR9611015-5A patent/BR9611015A/pt not_active IP Right Cessation
- 1996-10-09 KR KR10-1998-0702755A patent/KR100354940B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1996-10-09 DE DE200512000010 patent/DE122005000010I2/de active Active
- 1996-10-09 DZ DZ960147A patent/DZ2103A1/fr active
- 1996-10-09 ES ES96932417T patent/ES2187675T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1996-10-10 RS YUP-548/96A patent/RS49885B/sr unknown
- 1996-10-10 CO CO96053995A patent/CO4770965A1/es unknown
- 1996-10-12 TW TW085112463A patent/TW426679B/zh not_active IP Right Cessation
- 1996-10-30 SA SA96170405A patent/SA96170405B1/ar unknown
-
1998
- 1998-03-20 IS IS4695A patent/IS2148B/is unknown
- 1998-04-08 NO NO19981628A patent/NO321042B1/no not_active IP Right Cessation
- 1998-04-08 MX MX9802836A patent/MX9802836A/es unknown
- 1998-05-04 BG BG102425A patent/BG63391B1/bg unknown
-
1999
- 1999-05-07 HK HK99102061A patent/HK1016980A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2000
- 2000-12-01 JP JP2000366579A patent/JP4068802B2/ja not_active Expired - Lifetime
-
2005
- 2005-02-14 NL NL300175C patent/NL300175I2/nl unknown
- 2005-03-09 LU LU91145C patent/LU91145I2/fr unknown
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
PL188918B1 (pl) | Pochodne furanonu i cyklopentenonu, kompozycja farmaceutyczna oraz zastosowanie pochodnych furanonulub cyklopentenonu | |
US6169188B1 (en) | (Methylsulfonyl)phenyl-2-(5H)-furanones as COX-2 inhibitors | |
US5698584A (en) | 3,4-diaryl-2-hydroxy-2,5-dihydrofurans as prodrugs to COX-2 inhibitors | |
US5981576A (en) | (Methylsulfonyl)phenyl-2-(5H)-furanones as COX-2 inhibitors | |
US5925631A (en) | Alkylated styrenes as prodrugs to COX-2 inhibitors | |
US6057319A (en) | 3,4-Diaryl-2-hydroxy-2,5-dihydrofurans as prodrugs to cox-2 inhibitors | |
CA2234642C (en) | 3,4-diaryl-2-hydroxy-2,5-dihydrofurans as prodrugs to cox-2 inhibitors | |
JP4004541B2 (ja) | Cox―2阻害剤のプロドラッグとしてのアルキル化スチレン | |
JP2004505943A (ja) | シクロオキシゲナーゼ−2阻害薬としてのピロン類 | |
AU707199B2 (en) | Diphenyl stilbenes as prodrugs to COX-2 inhibitors | |
US6071954A (en) | (methylsulfonyl)phenyl-2-(5H)-furanones with oxygen link as COX-2 inhibitors | |
CA2283100A1 (en) | (methylsulfonyl)phenyl-2-(5h)-furanones with oxygen link as cox-2 inhibitors | |
CA2285567A1 (en) | Alpha-methylene gamma lactones as selective cyclooxygenase-2 inhibitors | |
AU741790B2 (en) | Diaryl-5-alkyl-5-methyl-2(5H)-furanones as selective cyclooxygenase-2 inhibitors | |
AU711902C (en) | 3,4-diaryl-2-hydroxy-2,5-dihydrofurans as prodrugs to cox-2 inhibitors |