CN104803956A - 非罗考昔的一种合成方法 - Google Patents

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Abstract

非罗考昔的一种合成方法，涉及非甾体抗炎药的生产技术领域。本发明先将化合物A进行溴代，然后再利用相转移催化的羟基化过程将溴转化为羟基，取得化合物B；再利用相转移催化的羟基化，将化合物E中羟基进行环丙甲基化，取得非罗考昔。本发明反应操作条件温和，易于操作，且反应产率明显提高，且反应过程处理简单，不需要过柱子，直接处理可以得到较为纯净的产物，符合工业化生产的需求。

Description

非罗考昔的一种合成方法
技术领域
    本发明涉及非甾体抗炎药，特别是非罗考昔的生产技术领域。
背景技术
非罗考昔，即3-(环丙基甲氧基)-5,5-二甲基-4-[4-(甲基磺酰基)苯基]-2(5H)-呋喃酮，分子式：C17H20O5S。
非罗考昔是一种重要的非甾体抗炎药，其作用主要是通过抑制环氧化酶的合成，来阻断花生四烯酸转化为前列腺素而发挥其解热、镇痛、抗炎的功效。其重要的临床用途是用于治疗马类动物的关节炎疾病。不像其他作用于马类的非甾体抗炎药，非罗考昔是高选择性的环氧化酶-2抑制剂，经口服后，非罗考昔能够迅速地几乎完全被吸收，因此其具有很高的试剂应用价值。
目前关于非罗考昔的合成报道并不多，主要有：US005981576A，US006020343A，WO9716435A1三篇专利文献。概括起来，非罗考昔目前通行的合成方法如下：
以上化合物A：对异丁酰基苯甲硫醚；化合物B：1，1-二甲基-2-对甲硫基苯基-2-氧代乙醇；化合物C：1，1-二甲基-2-对甲磺酰基苯基-2-氧代乙醇；化合物D：2-甲基-1-（4-（甲基磺酰基）苯基）-2-（2-乙酰氧基乙酰氧基）-1-丙酮；化合物E：3-羟基-5,5-二甲基-4-[4-(甲基磺酰基)苯基]-2(5H)-呋喃酮；化合物F：3-(环丙基甲氧基)-5,5-二甲基-4-[4-(甲基磺酰基)苯基]-2(5H)-呋喃酮（非罗考昔）。
上述反应步骤当中涉及到两步使用柱层析的步骤，不容易投入工业生产，而且产率偏低。同时，在最后一步合成过程中由于使用了氢化钠这样危险的强碱，在生产中易燃易爆，安全性不高。
发明内容
本发明目的是提出一种安全、易于工业化生产的非罗考昔的一种合成方法。
本发明步骤如下：
1）以苯甲硫醚为起始原料，在氯化铝的存在下，与异丁酰氯反应生成化合物A（对异丁酰基苯甲硫醚）；
2）将化合物A（对异丁酰基苯甲硫醚）进行羟基化生成化合物B（1，1-二甲基-2-对甲硫基苯基-2-氧代乙醇）；
3）在叔丁醇和二氯甲烷中，将化合物B（1，1-二甲基-2-对甲硫基苯基-2-氧代乙醇）与过硫酸氢钾复合盐（OXONE）进行反应，取得化合物C（1，1-二甲基-2-对甲磺酰基苯基-2-氧代乙醇）；
4）将化合物C（1，1-二甲基-2-对甲磺酰基苯基-2-氧代乙醇）的乙腈溶液与吡啶和乙酰氧基乙酰氯混合反应后，取得化合物D（2-甲基-1-（4-（甲基磺酰基）苯基）-2-（2-乙酰氧基乙酰氧基）-1-丙酮）；
5）将化合物D（2-甲基-1-（4-（甲基磺酰基）苯基）-2-（2-乙酰氧基乙酰氧基）-1-丙酮）在乙腈催化下取得化合物E（3-羟基-5,5-二甲基-4-[4-(甲基磺酰基)苯基]-2(5H)-呋喃酮）；
6）将化合物E（3-羟基-5,5-二甲基-4-[4-(甲基磺酰基)苯基]-2(5H)-呋喃酮）进行环丙甲基化，取得非罗考昔；
本发明的特点是：在步骤2）中，先将化合物A进行溴代，然后再利用相转移催化的羟基化过程将溴转化为羟基，取得化合物B；在步骤6）中，利用相转移催化的羟基化，将化合物E中羟基进行环丙甲基化，取得非罗考昔。
首先，化合物B的反应步骤如下：
本发明首先进行溴代，再利用相转移催化的羟基化过程将溴转化为羟基，反应操作条件温和，易于操作，且反应产率明显提高，且反应过程处理简单，不需要过柱子，直接处理可以得到较为纯净的产物，符合工业化生产的需求。
对化合物F反应式如下：
本发明使用液液相的相转移催化反应改进了该反应，使之避免使用氢化钠这样的强碱，使生产的安全性得以提高。
更进一步地：本发明步骤2）中，将化合物A溶于氯苯，30℃下滴加液溴，待黄色褪去后加入剩余的液溴，70℃反应至褪色或颜色不再变浅，抽去残余溴化氢，再加入氢氧化钠水溶液和四丁基溴化铵，反应至结束，分出有机层后，将有机层以碳酸氢钠饱和溶液洗涤后干燥，取得化合物B。
步骤6）中，将精制的化合物E固体先溶于甲苯中，再加入氢氧化钠、环丙基溴甲烷和四丁基溴化铵，经70℃反应后，滤去不溶物，分出有机相，干燥后取得非罗考昔。
利用常规的相转移催化反应来改进反应，发现反应的转化率很高，原料都能转化，但是产率还是不太高，原料中的呋喃环在碱水存在的条件下发生了开环，导致了产率的下降。在步骤6）中采用固体氢氧化钠为碱，再对反应过程进行改进，提高了产率，且反应条件温和，避免使用高沸点的DMF等溶剂，从而后处理更为简化，并提高了产率。
另外，本发明先将化合物E溶于乙酸乙酯溶液，滤去不溶物，冷却后，取结晶物，即精制的化合物E固体。该精制方法简单易行，得到产物的纯度也较好。
具体实施过程：
以下化合物A：对异丁酰基苯甲硫醚；化合物B：1，1-二甲基-2-对甲硫基苯基-2-氧代乙醇；化合物C：1，1-二甲基-2-对甲磺酰基苯基-2-氧代乙醇；化合物D：2-甲基-1-（4-（甲基磺酰基）苯基）-2-（2-乙酰氧基乙酰氧基）-1-丙酮；化合物E：3-羟基-5,5-二甲基-4-[4-(甲基磺酰基)苯基]-2(5H)-呋喃酮；化合物F：3-(环丙基甲氧基)-5,5-二甲基-4-[4-(甲基磺酰基)苯基]-2(5H)-呋喃酮（非罗考昔）。
一、以下是已报道的具体实施过程：
1、制备化合物A：
原料：苯甲硫醚：1.24g，异丁酰氯：1.7g，氯化铝：2.03g，氯仿：12ml。
将氯化铝溶于氯仿，搅拌降温至-10℃，滴加异丁酰氯，搅拌1h，加入苯甲硫醚，升温至室温反应1.5h，用水淬灭，分出有机相，水洗两次后，再以饱和碳酸氢钠溶液洗涤两次，经无水硫酸钠干燥，旋除溶剂，表面皿自然挥发至干，得白色晶体，产率76.9%。
2、制备化合物B：
原料：化合物A：0.285g，Aliquat336：0.088g，氢氧化钠：0.129g，四氯化碳：0.5ml，甲苯：1ml。
将化合物A，Aliquat336，氢氧化钠溶于四氯化碳与甲苯中，室温搅拌18h，反应液用1ml水，1ml氯化钠溶液以及3ml乙酸乙酯稀释，取水层以1mol/L的烟酸溶液酸化至中性并以乙酸乙酯萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，旋除溶液得粗品，柱层析纯化，先以石油醚：乙酸乙酯=15：1至原料点完全冲出，换以石油醚：乙酸乙酯=7：1得到产物，产率77.9%。
3、制备化合物C：
原料：化合物B：0.49g，叔丁醇：5ml，二氯甲烷：5ml，OXONE：1.94g，水：14ml。
将化合物B溶于叔丁醇和二氯甲烷中，降温至4℃，将OXONE溶于14ml水配成溶液加入反应体系。反应18h，以4ml乙酸乙酯稀释，分出有机层，将水层用乙酸乙酯洗涤两次，一次2.5ml，合并有机相，无水硫酸钠干燥旋干，得黄色固体，产率99.2%。
4、制备化合物E
原料：化合物C：0.295g，乙腈：7ml，吡啶：0.5ml，乙酰氧基乙酰氯：0.5ml，DBU：0.66ml。
向0℃的3.5ml化合物C的乙腈溶液当中投入吡啶以及乙酰氧基乙酰氯，室温反应10h，旋干，加入水，乙酸乙酯，振荡，分出有机相，乙酸乙酯萃取水相，合并有机相，旋干，取得化合物D。
将化合物D加入和之前等量的乙腈溶解，加入0.31mlDBU，80℃下回流反应一小时，再加入0.35mlDBU，80℃下反应18h，反应液降低至室温，旋干乙腈，加入水、二氯甲烷，振荡，分出有机相，二氯甲烷萃取水相，合并有机相，干燥旋干，加入乙酸乙酯搅拌，析出固体，滤出固体，乙酸乙酯洗涤，得到化合物E，产率80.5%。
5、制备化合物F：
原料：化合物E：0.175g，THF（四氢呋喃）：4ml，氯仿：2ml，氢化钠：0.023g，环丙基溴甲烷：0.1g。
将化合物E溶于THF，加入氢化钠，70℃回流搅拌1h后，再加入环丙基溴甲烷，经70℃回流反应10h，旋干后，加入水、乙酸乙酯，振荡，分出有机相，乙酸乙酯洗涤水相，合并有机相，干燥旋干，得粗品，柱层析得到纯品——化合物F，产率30%，流动相为二氯甲烷。
二、本发明具体步骤：
1、制备化合物A：
原料：苯甲硫醚：1.24g，异丁酰氯：1.7g，氯化铝：2.03g，氯仿：12ml。
将氯化铝溶于氯仿，搅拌降温至-10℃，滴加异丁酰氯，搅拌1h，加入苯甲硫醚，升温至室温反应1.5h，用水淬灭，分出有机相，水洗两次后，再以饱和碳酸氢钠溶液洗涤两次，经无水硫酸钠干燥，旋除溶剂，表面皿自然挥发至干，得白色晶体。
2、制备化合物B：
原料：化合物A：0.61g，4.92mmol；溴：0.26ml，5.2mmol；氢氧化钠：0.2g，5.2mmol，四丁基溴化铵：0.32g，1mmol；氯苯：5ml。
将化合物A溶于氯苯，30℃下滴加液溴0.02ml，待黄色褪去后加入剩余的液溴，70℃反应至褪色或颜色不再变浅，接水泵抽去残余溴化氢，再加入20%氢氧化钠水溶液和四丁基溴化铵，反应至结束，分出有机层，碳酸氢钠饱和溶液洗涤两次，干燥，旋干，产率70%。
化合物B的反应步骤如下：
3、制备化合物C：
原料：化合物B：0.49g，叔丁醇：5ml，二氯甲烷：5ml，OXONE：1.94g，水：14ml。
将化合物B溶于叔丁醇和二氯甲烷中，降温至4℃，将OXONE溶于14ml水配成溶液加入反应体系。反应18h，以4ml乙酸乙酯稀释，分出有机层，将水层用乙酸乙酯洗涤两次，一次2.5ml，合并有机相，无水硫酸钠干燥旋干，得黄色固体，产率99.2%。
4、制备化合物E：
原料：化合物C：0.295g，乙腈：7ml，吡啶：0.5ml，乙酰氧基乙酰氯：0.5ml，DBU：0.66ml。
向0℃的3.5ml化合物C的乙腈溶液当中投入吡啶以及乙酰氧基乙酰氯，室温反应10h，旋干，加入水，乙酸乙酯，振荡，分出有机相，乙酸乙酯萃取水相，合并有机相，旋干，取得化合物D。
将化合物D加入和之前等量的乙腈溶解，加入0.31mlDBU，80℃下回流反应一小时，再加入0.35mlDBU，80℃下反应18h，反应液降低至室温，旋干乙腈，加入水、二氯甲烷，振荡，分出有机相，二氯甲烷萃取水相，合并有机相，干燥旋干，加入乙酸乙酯搅拌，析出固体，滤出固体，乙酸乙酯洗涤，得到化合物E，产率80.5%。
5、化合物F的合成改进：
原料：化合物E：1.75g，6.2mmol；甲苯100ml，氢氧化钠0.3g，7.44mmol；四丁基溴化铵：0.23g，0.744mmol；环丙基溴甲烷：0.65ml，7.44mmol。
将化合物E溶于热的乙酸乙酯溶液，滤去不溶物，冷却至零下结晶，得黄色精制的化合物E固体。
将精制的化合物E固体溶于甲苯，加入浓度为50%的氢氧化钠水溶液、环丙基溴甲烷和四丁基溴化铵，经70℃反应18h后，滤去不溶物，分出有机相，干燥，旋干，产率54%。
或将精制的化合物E固体溶于甲苯，加入氢氧化钠固体、环丙基溴甲烷和四丁基溴化铵，经70℃反应18h，滤去不溶物，水洗后，取有机层干燥，旋干得到产物，产率96%。
化合物F反应式如下：

Claims (4)

1. 非罗考昔的一种合成方法，包括以下步骤：
1）以苯甲硫醚为起始原料，在氯化铝的存在下，与异丁酰氯反应生成对异丁酰基苯甲硫醚；
2）将对异丁酰基苯甲硫醚进行羟基化生成1，1-二甲基-2-对甲硫基苯基-2-氧代乙醇；
3）在叔丁醇和二氯甲烷中，将1，1-二甲基-2-对甲硫基苯基-2-氧代乙醇与过硫酸氢钾复合盐进行反应，取得1，1-二甲基-2-对甲磺酰基苯基-2-氧代乙醇；
4）将1，1-二甲基-2-对甲磺酰基苯基-2-氧代乙醇的乙腈溶液与吡啶和乙酰氧基乙酰氯混合反应后，取得2-甲基-1-（4-（甲基磺酰基）苯基）-2-（2-乙酰氧基乙酰氧基）-1-丙酮；
5）将2-甲基-1-（4-（甲基磺酰基）苯基）-2-（2-乙酰氧基乙酰氧基）-1-丙酮在乙腈催化下取得3-羟基-5,5-二甲基-4-[4-(甲基磺酰基)苯基]-2(5H)-呋喃酮；
6）将3-羟基-5,5-二甲基-4-[4-(甲基磺酰基)苯基]-2(5H)-呋喃酮进行环丙甲基化，取得非罗考昔；
其特征在于：
所述步骤2）中，先将化合物A进行溴代，然后再利用相转移催化的羟基化过程将溴转化为羟基，取得1，1-二甲基-2-对甲硫基苯基-2-氧代乙醇；
所述步骤6）中，利用相转移催化的羟基化，将3-羟基-5,5-二甲基-4-[4-(甲基磺酰基)苯基]-2(5H)-呋喃酮中羟基进行环丙甲基化，取得非罗考昔。
2.根据权利要求1所述非罗考昔的一种合成方法，其特征在于：所述步骤2）中，将对异丁酰基苯甲硫醚溶于氯苯，30℃下滴加液溴，待黄色褪去后加入剩余的液溴，70℃反应至褪色或颜色不再变浅，抽去残余溴化氢，再加入氢氧化钠水溶液和四丁基溴化铵，反应至结束，分出有机层后，将有机层以碳酸氢钠饱和溶液洗涤后干燥，取得1，1-二甲基-2-对甲硫基苯基-2-氧代乙醇。
3.根据权利要求1所述非罗考昔的一种合成方法，其特征在于：所述步骤6）中，将精制的3-羟基-5,5-二甲基-4-[4-(甲基磺酰基)苯基]-2(5H)-呋喃酮固体先溶于甲苯中，再加入氢氧化钠、环丙基溴甲烷和四丁基溴化铵，经70℃反应后，滤去不溶物，分出有机相，干燥后取得非罗考昔。
4.根据权利要求3所述非罗考昔的一种合成方法，其特征在于：将3-羟基-5,5-二甲基-4-[4-(甲基磺酰基)苯基]-2(5H)-呋喃酮溶于乙酸乙酯溶液，滤去不溶物，冷却后，取结晶物，即精制的3-羟基-5,5-二甲基-4-[4-(甲基磺酰基)苯基]-2(5H)-呋喃酮固体。
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