EA000795B1 - (метилсульфонил)фенил-2-(5h)-фураноны в качестве ингибиторов циклооксигеназы-2 - Google Patents

(метилсульфонил)фенил-2-(5h)-фураноны в качестве ингибиторов циклооксигеназы-2 Download PDF

Info

Publication number
EA000795B1
EA000795B1 EA199800290A EA199800290A EA000795B1 EA 000795 B1 EA000795 B1 EA 000795B1 EA 199800290 A EA199800290 A EA 199800290A EA 199800290 A EA199800290 A EA 199800290A EA 000795 B1 EA000795 B1 EA 000795B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
alkyl
phenyl
group
methylsulfonyl
hydrogen
Prior art date
Application number
EA199800290A
Other languages
English (en)
Other versions
EA199800290A1 (ru
Inventor
Мишель Беллей
Жак И. Готье
Эрик Гримм
Ив Леблан
Чунг-Синг Ли
Мишель Терьен
Камерон Блэк
Чеук-Кун Лау
Петпибун Прасит
Патрик Рой
Original Assignee
Мерк Фросст Кэнада Энд Ко./Мерк Фросст Кэнада Энд Си
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from GBGB9602939.2A external-priority patent/GB9602939D0/en
Priority claimed from GBGB9605645.2A external-priority patent/GB9605645D0/en
Application filed by Мерк Фросст Кэнада Энд Ко./Мерк Фросст Кэнада Энд Си filed Critical Мерк Фросст Кэнада Энд Ко./Мерк Фросст Кэнада Энд Си
Publication of EA199800290A1 publication Critical patent/EA199800290A1/ru
Publication of EA000795B1 publication Critical patent/EA000795B1/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/365—Lactones
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/38—Heterocyclic compounds having sulfur as a ring hetero atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/06—Antiglaucoma agents or miotics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C317/00—Sulfones; Sulfoxides
    • C07C317/24—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and doubly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/56—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D307/58—One oxygen atom, e.g. butenolide
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/56—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D307/60—Two oxygen atoms, e.g. succinic anhydride
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/56—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D307/62—Three oxygen atoms, e.g. ascorbic acid
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/56—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D307/64—Sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/56—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D307/66—Nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/56—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D307/68—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D307/78—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans
    • C07D307/82—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D307/83—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/94—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom spiro-condensed with carbocyclic rings or ring systems, e.g. griseofulvins
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D495/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
    • C07D513/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D513/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/06—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring
    • C07C2601/08—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring the ring being saturated

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Furan Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Seasonings (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Fats And Perfumes (AREA)
  • Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)

Description

Данное изобретение относится к способам лечения опосредованных циклооксигеназой заболеваний и некоторым применимым для этого фармацевтическим композициям.
Нестероидные противовоспалительные лекарственные средства проявляют большую часть их противовоспалительной, аналгезирующей и жаропонижающей активности и ингибируют вызываемые гормоном сокращения матки и некоторые типы ракового роста через ингибирование простагландин G/H-синтазы, известной также как циклооксигеназа. Сначала была известна только одна форма циклооксигеназы, соответствующая циклооксигеназе-1 (СОХ-1), или конситутивному ферменту, обнаруженному первоначально в бычьих семенных пузырьках. Относительно недавно ген для второй индуцируемой формы циклооксигеназы, циклооксигеназы-2 (СОХ-2), был клонирован, секвенирован и охарактеризован первоначально из таких источников, как курица, мыши и человек. Этот фермент отличается от СОХ-1 , который был клонирован, секвенирован и охарактеризован из различных источников, в том числе из овцы, мыши и человека. Вторая форма циклооксигеназы, СОХ-2, быстро и легко индуцируется рядом агентов, в том числе митогенами, эндотоксином, гормонами, цитокинами и факторами роста. Так как простагландины играют как физиологическую, так и патологическую роль, мы пришли к выводу, что конститутивный фермент, СОХ-1 , ответственен, в основном, за эндогенное базальное высвобождение простагландинов и, следовательно, имеет важное значение для их физиологических функций, таких как поддержание желудочно-кишечной целостности и почечного кровотока. В противоположность этому, мы пришли к выводу, что индуцируемая форма, СОХ-2, ответственна, в основном, за патологические действия простагландинов, когда индукция этого фермента имеет место в ответ на такие агенты, как воспалительные агенты, гормоны, факторы роста и цитокины. Таким образом, избирательный ингибитор СОХ-2 будет иметь сходные противовоспалительные, жаропонижающие и аналгезирующие свойства в сравнении с общепринятым нестероидным противовоспалительным лекарственным средством и, кроме того, будет ингибировать индуцируемые гормонами сокращения матки и иметь потенциальные противораковые эффекты, но будет обладать пониженной способностью индуцировать некоторые, относящиеся к механизму действия побочные эффекты. В частности, такое соединение будет обладать пониженным потенциалом в отношении желудочно-кишечной токсичности, пониженным потенциалом в отношении почечных побочных эффектов, уменьшенным действием на время кровотечения и, возможно, ослабленной способностью индуцировать приступы астмы у чувствительных к аспирину субъектов.
Кроме того, такое соединение будет также ингибировать индуцируемое простаноидами сокращение гладких мышц путем предотвращения синтеза контрактильных простаноидов и, следовательно, может быть использовано в лечении дисменореи, преждевременных родов, астмы и связанных с эозинофилами заболеваний. Оно будет также применимо в лечении болезни Альцгеймера, для уменьшения рарефикации кости, в частности, у постклимактерических женщин (т.е. для лечения остеопороза) и для лечения глаукомы.
Краткое описание потенциальной применимости ингибиторов циклооксигеназы-2 дано в статье John Vane, Nature, Vol. 367, pp. 215-216, 1994 и в статье в Drug News and Perspectives, Vol.7, pp. 501-512, 1994.
Сущность изобретения
Данное изобретение включает в себя новое соединение формулы I, а также способ лечения опосредованных циклооксигеназой-2 заболеваний, предусматривающий введение пациенту, нуждающемуся в таком лечении, нетоксичного терапевтически эффективного количества соединения формулы I
Данное изобретение включает в себя также некоторые фармацевтические композиции для лечения опосредованных циклооксигеназой-2 заболеваний, содержащие соединения формулы
I.
Подробное описание изобретения
Данное изобретение включает в себя новое соединение формулы I, а также способ лечения опосредованных циклооксигеназой-2 заболеваний, предусматривающий введение пациенту, нуждающемуся в таком лечении, нетоксичного терапевтически эффективного количества соединения формулы I
или его фармацевтически приемлемой соли, где Х выбран из группы, состоящей из (a) СН2, (b) СНОН, (c) СО, (d) О, (e) S и (f) N(R15), при условии, что, когда R3 и R4 иные, чем (1) водород (оба), (2) С1-10-алкил (оба) или (3) соединенные вместе с углеродом, к которому они присоединены, образуют насыщенное моноциклическое углеродное кольцо из 3, 4, 5, 6 или 7 атомов, то
X выбран из СО, О, S или N(R15);
Y выбран из группы, состоящей из (a) C(R11)(R12), (b) СО, (c) О и (d) S;
R1 выбран из группы, состоящей из (a) SО2СН3, (b) SO2NR16R17, (c) SO2NHC(O)CF3, (d) S(O)(NH)NH2, (e) S(O) (NH)NHC(O)CF3, (f) P(O) (СВДЫЩ и (g) Р(О)(СН3)2,
R2 выбран из группы, состоящей из (a) C’i ^-алкила.
(b) моно-, ди- или тризамещенного фенила или нафтила, где заместители выбраны из группы, состоящей из (1 ) водорода, (2) галогена, (3) C^-алкокси, (4) C1-10-алкилтио, (5) CN, (6) C^-фторалкила, (7) Ц^-алкила, (8) N3, (9) -СО2Н, (10) -СО2-С1-10-алкила, (11) -C(R5) (R6)-OH, (12) -C(R5) Щ6)-О-С1-4-алкила и (13) -С1-6-алкил-СО2Ж5, (1 4) бензилокси, (15) -О-(С1-6-алкил)-СО^5 и (16) -О-(Cl-6-алкил)-NR5R6.
(c) моно-, ди- или тризамещенного гетероарила, где гетероарил представляет собой моноциклическое ароматическое кольцо из 5 атомов, причем это кольцо имеет один гетероатом, являющийся S, О или N, и необязательно 1, 2 или 3 дополнительных атома N; или гетероарил представляет собой моноциклическое кольцо из 6 атомов, причем это кольцо имеет один гетероатом, являющийся N, и необязательно 1 , 2 или 3 дополнительных атома N, где заместители выбраны из группы, состоящей из (1 ) водорода, (2) галогена, (3) С^-алкила, (4) Ц^-алкокси, (5) C1-10-алкилтио, (6) CN, (7) СF3, (8) N3, (9) -C(R5)(R6)-OH, (10) -C(R5)(R6)-О-Сl-l0-алкила и (11) C1 -6-фторалкила;
(d) моно- или дизамещенного бензогетероцикла, где этот гетероцикл представляет собой 5, 6 или 7-членное кольцо, которое может содержать 1 или 2 гетероатома, выбранных независимо из О, S или N, и которое может содержать карбонильную или сульфонильную группу; где заместители выбраны из (1 ) водорода, (2) галогена, (3) С1-10-алкила, (4) Cui-алкокси, (5) Ц^-алкилтио, (6) CN, (7) СF3, (8) N3, (9) -C(R5)(R6)-OH, (10) -C(R5)(R6)-О-Сl-l0-алкила и (11) C1 -6-фторалкила;
(e) гетероциклической группы из 5, 6 или 7 членов, которая содержит 1 или 2 гетероатома, выбранных из О, S или N, и необязательно содержит карбонильную группу или сульфонильную группу;
(f) моно- или дизамещенного бензокарбоцикла, где карбоцикл представляет собой 5, 6 или 7-членное кольцо, которое необязательно содержит карбонильную группу, где заместители выбраны из группы, состоящей из (1 ) водорода, (2) галогена, (3) Ц^-алкила, (4) Cui-алкокси, (5) Cui-алкилтио, (6) CN, (7) СF3, (8) N3, (9) -C(R5)(R6)-OH, (10) -C(R5)(R6)-О-С1-10-алкила и (11) Ci -6-фторалкила;
(g) моно- или дизамещенного бициклического гетероарила из 8, 9 или 10 членов, содержащего 2-5 гетероатомов, выбранных независимо из О, S или N, в котором каждое кольцо содержит, по меньшей мере, один гетероатом, где заместители выбраны из группы, состоящей из (1 ) водорода, (2) галогена, (3) Ц^-алкила, (4) Ц^-алкокси, (5) Ц^-алкилтио, (6) CN, (7) СF3, (8) N3, (9) -C(R5) (R6)-OH, (10) -C(R5) (R6)-0-Ci_io-MKHaa и (11) С1-6-фторалкила;
R3 представляет собой водород, С1-10алкил, CH2OR7, CN, CH2-CN, С1-6-фторалкил, F, C0N(R7)2, моно- или дизамещенный фенил, моно- или дизамещенный бензил, моно- или дизамещенный гетероарил, моно- или дизамещенный гетероарилметил, где заместители выбраны из группы, состоящей из (1 ) водорода, (2) галогена, (3) ^^-алкила, (4) C^-алкокси, (5) C1-6-aлкилтио, (6) CN, (7) CF3, (8) N3, (9) -C(R5)(R6)-OH, (10) -C(R5)(R6)-0-C1-4-алкила и (11) C^-фторалкила;
R4 представляет собой (a) водород, (b) C1-10-aлкил, (c) Q^-алкокси, (d) Cbw-алкилтио, (e) -ОН, (f) -OCOR7, (g) -sh, (h) -SCOR7, (i) -OCO2R8, (j) -SCO2R8, (k) OCON(R7)2, (l) SCON (R7)2 и (m) C^-фторалкил, или R3 и R4 вместе с углеродом, к которому они присоединены, образуют насыщенную моноциклическую углеродную структуру из 3, 4, 5, 6 или 7 атомов;
R5 и R6 каждый независимо выбраны из группы, состоящей из (a) водорода и (b) C^-алкила, или R5 и R6 вместе с атомом, к которому они присоединены, образуют насыщенную моноциклическую структуру из 3, 4, 5, 6 или 7 атомов;
каждый R7 независимо выбран из группы, состоящей из (a) водорода, (b) ^^-алкила, (c) фенила или монозамещенного фенила, где заместителями могут быть галоген, C1-6алкил, ^^-алкокси, ^^-алкилтио, CN или CF3, и (d) бензила или монозамещенного бензила где заместителями могут быть галоген, C1 -6алкил, ^^-алкокси, C1-6-aлкилтио, CN или CF3, или две группы R7 взятые вместе с азотом, с которым они соединены, образуют насыщенную моноциклическую структуру из 5, 6 или 7 атомов, необязательно содержащую дополнительные О, S или NR5;
каждый R8 независимо выбран из группы, состоящей из (a) C’iY-алкила.
(b) фенила или монозамещенного фенила, где заместителями могут быть галоген, C1 -6алкил, C1-6-aлкокси, C1-6-aлкилтио, CN или CF3, и (c) бензила или монозамещенного бензила, где заместителями могут быть галоген, C1 -6алкил, ^^-алкокси, C1-6-aлкилтио, CN или CF3;
R9 и R10 независимо выбраны из группы, состоящей из (a) водорода и (b) C^-алкила, или
R9 и R1 0 вместе с атомом углерода, с которым они соединены, образуют карбонильную или тиокарбонильную группу;
R11 и R1 2 независимо представляют собой (a) водород, (b) моно- или дизамещенный фенил или моно- или дизамещенный бензил или моно- или дизамещенный гетероарил или монозамещенный или дизамещенный гетероарилметил, где заместители выбраны из группы, состоящей из (1 ) водорода, (2) фтора, хлора, брома и иода, (3) ^^-алкила, (4) C^-алкокси, (5) ^.б-алкилтыс, (6) CN, (7) CF3, (8) N3, (9) -C(R13) (R14)-OH, (10) -C(R13) (R14)-О-Cl-4-aлкилa и (11) ^^таранкила, или (c) ^^-алкил, CH2OR7, CN, CH2CN, C1-6фторалкил, CON(R7)2, F или OR7; или
R11 и R12 вместе с углеродом, с которым они соединены, образуют насыщенную моноциклическую углеродную структуру из 3, 4, 5, 6 или 7 атомов;
R13 и R14 независимо выбраны из группы, состоящей из (a) водорода, (b) C^-алкила, или
R13 и R14 вместе с углеродом, с которым они соединены, образуют карбонил, -C(=S)- или насыщенную моноциклическую углеродную структуру из 3, 4, 5, 6 или 7 атомов;
R1 5 выбран из группы, состоящей из (a) водорода, (b) C1-10-aлкилa, (c) моно-, ди- или тризамещенного фенила или нафтила, где заместители выбраны из группы, состоящей из (1 ) водорода, (2) галогена, (3) ^^-алкокси, (4) C1-10-aлкилтио, (5) CN, (6) Сьб-фторалкила, (7) Ci до-алкила, (8) N3, (9) -СО2Н, (10) -СО2-С1-10-алкила, (11) -C(R5) (R6)-OH, (12) -C(R5) Х)-О-С1-4-алкила и (13) -С1-6-алкил-СО2^5;
(14) бензилокси, (15) -О-(С1-6-алкил)-СО^5 и (16) -ОДЦд-алкилрМВ^6, (d) моно-, ди- или тризамещенного гетероарила, где гетероарил представляет собой моноциклическую ароматическую структуру из 5 атомов, причем эта структура имеет один гетероатом, который представляет собой S, О или N, и необязательно 1, 2 или 3 дополнительных атомов N; или гетероарил представляет собой моноциклическую структуру из 6 атомов, причем эта структура имеет один гетероатом, который представляет собой N, и необязательно 1 , 2 или 3 дополнительных атома N, где заместители выбраны из группы, состоящей из (1 ) водорода, (2) галогена, (3) C^-алкила, (4) Ц^-алкокси, (5) Ц^-алкилто, (6) CN, (7) CF3, (8) N3, (9) -C(R5)(R6)-OH, (10) -C(R5)(R6)-О-С1-10-алкила и (11) С-6-фторалкила;
(e) моно- или дизамещенного бензогетероцикла, где гетероцикл представляет собой 5, 6 или 7-членное кольцо, которое может содержать 1 или 2 гетероатома, выбранных независимо из О, S или N, и которое может содержать карбонильную или сульфонильную группу, где заместители выбраны из группы, состоящей из (1 ) водорода, (2) галогена, (3) C^-алкила, (4) C^-алкокси, (5) Ц^-алкилто, (6) CN, (7) CF3, (8) N3, (9) -C(R5) (R6)-OH, (10) -C(R5) (R6)-O-Cl-lо-aлкилa и (11) Сд-фторалкила.
(f) гетероциклоалкильной группы из 5, 6 или 7 членов, которая содержит 1 или 2 гетероатома, выбранных из О, S или N, и необязательно содержит карбонильную группу или сульфонильную группу, (g) моно- или дизамещенного бензокарбоцикла, в котором карбоцикл представляет собой 5, 6 или 7-членное кольцо, которое необязательно содержит карбонильную группу, где заместители могут быть выбраны из группы, состоящей из (1 ) водорода, (2) галогена, (3) Q.w-алкила, (4) Cui-алкокси, (5) Cui-алкилтио, (6) CN, (7) CF3, (8) N3, (9) -C(R5) (R6)-OH, (10) -C(R5) Х)-О-С1-4-алкила и (11) Сд-фторалкила;
R16 и R17 независимо выбраны из группы, состоящей из (a) водорода, (b) Q.w-алкила, (c) Cui-алкановой кислоты, (d) Ц^-алкиламина, (e) фенила или монозамещенного фенила, где заместители представляют собой галоген, С1-10-алкил, Q.w-алкокси, C1-10-алкилтио, C1-10алкановую кислоту, Цд^алкиламин, CN, СО2Н или CF3, и (f) бензила или монозамещенного бензила, где заместители представляют собой галоген, Cbw-алкил, Cbw-алкокси, ^^-алкилто, C1-10алкановую кислоту, Цд^алкиламин, CN, СО2Н или CF3, или
R16 и R17 вместе с азотом, с которым они соединены, образуют насыщенную моноциклическую структуру из 5, 6 или 7 атомов, необязательно содержащую дополнительные О, S или NR5.
В этом варианте имеется род соединений, в которых R9 и R10 вместе с атомом углерода, с которым они соединены, образуют карбонил.
В этом роде имеется класс соединений, в которых Х представляет собой О;
Y представляет собой О;
R1 выбран из группы, состоящей из (a) SO^^, (b) S(O)2NR16R17 и (c) S(O)(NH)NH2;
R2 выбран из группы, состоящей из моно-, ди- или тризамещенного фенила или нафтила, где заместители выбраны из группы, состоящей из (1) водорода, (2) галогена, (3) Сд-алкокси, (4) Сд-алкилтио, (5) CN, (6) Сд-фторалкила, (7) С1-4-алкила, (8) -СО2Н, (9) -СО2-С1-10-алкила, (10) -C(R5) (R6)-OH;
R3 представляет собой С-6-алкил, CH2OR7, CN, CH2CN, Сд-фторалкил, F, GONfCc моноили дизамещенный фенил, моно- или дизамещенный бензил, моно- или дизамещенный гете9 роарил, моно- или дизамещенный гетероарилметил, где заместители выбраны из группы, состоящей из (1) водорода, (2) галогена, (3) С1-4-алкила, (4) С1-4-алкокси, (5) С1-4-алкилтио, (6) CN, (7) CF3, (8) -C(R5) (R6)-OH и R4 представляет собой (a) водород, (b) С1-6-алкил, (c) С1-6-алкокси, (d) С1-6-алкилтио, (e) -ОН, (f) -OCOR7, (g) -SCOR7, (h) -OCO2R8 и (i) -SCO2R8, или R3 и R4 вместе с углеродом, с которым они соединены, образуют насыщенную моноциклическую углеродную структуру из 3, 4, 5, 6 или 7 атомов;
R5 и R6, каждый независимо, выбраны из группы, состоящей из (a) водорода и (b) С1-6-алкила, или R5 и R6 вместе с атомом, с которым они соединены, образуют насыщенную моноциклическую структуру из 3, 4, 5, 6 или 7 атомов;
каждый из R7 независимо выбран из группы, состоящей из (a) водорода, (b) С1-4-алкила, (c) фенила или монозамещенного фенила, где заместителями могут быть галоген, С1-4алкил, С1-4-алкокси, С1-4-алкилтио, CN или CF3, и (а) бензила или монозамещенного бензила, где заместителями могут быть галоген, С1 -4алкил, С1-4-алкокси, С1-4-алкилтио, CN или CF3;
каждый R8 независимо выбран из группы, состоящей из (a) С1-4-алкила, (b) фенила или монозамещенного фенила, где заместителями могут быть галоген, С1 -4алкил, С1-4-алкокси, С1-4-алкилтио, CN или CF3, и (c) бензила или монозамещенного бензила, где заместителями могут быть галоген, С1 -4алкил, С1-4-алкокси, С1-4-алкилтио, CN или CF3;
R9 и R10 вместе с углеродом, с которым они соединены, образуют карбонил;
R16 и R17 независимо выбраны из группы, состоящей из (a) водорода, (b) С1-6-алкила, (c) С1-6-алкановой кислоты, (d) С1-6-алкиламина, (e) фенила или монозамещенного фенила, где заместителями могут быть галоген, С1 -6алкил, С1-6-алкокси, С1-6-алкилтио, С1-6алкановая кислота, С1-6-алкиламин, CN, CO2H или CF3, и (f) бензила или монозамещенного бензила, где заместителями могут быть галоген, С1-6алкил, С1-6-алкокси, С1-6-алкилтио, С1-6алкановая кислота, С1-6-алкиламин, CN, СО2Н или CF3.
В этом классе имеется подкласс соединений, в которых
Х представляет собой О;
Y представляет собой О;
R1 выбран из группы, состоящей из (а) SО2СНз и (b2) SO2NR16R17;
R2 выбран из группы, состоящей из моноили дизамещенного фенила или нафтила, где заместители выбраны из группы, состоящей из (1 ) водорода, (2) галогена, (5) CN, (б) CF3 и (7) С1-4-алкила,
R3 представляет собой водород или С1-3алкил;
R4 представляет собой водород или С1-3алкил;
R9 и R10 вместе с углеродом, с которым они соединены, образуют карбонил;
R16 и R17 предпочтительно представляют собой водород. В этом подклассе имеется группа соединений, в которых Х представляет собой О;
Y представляет собой О;
R1 выбран из группы, состоящей из (а) SО2СНз и (b2) SO2NR16R17;
R2 выбран из группы, состоящей из моноили дизамещенного фенила или нафтила, где заместители выбраны из группы, состоящей из (1 ) водорода, (2) галогена, (5) CN, (б) CF3 и (7) С1-4-алкила;
R3 представляет собой метил или этил;
R4 представляет собой метил или этил; и
R9 и R10 вместе с углеродом, с которым они соединены, образуют карбонил.
В описанном выше варианте имеется другой род соединений, в которых
Х выбран из группы, состоящей из (a) СН2 и (b) О;
Y выбран из группы, состоящей из (a) СН2 и (b1) О;
R1 выбран из группы, состоящей из (a) SО2СНз, (b) SO2NR16R17 и (c) S(O) (NH)NH2;
R2 выбран из группы, состоящей из (a) моно-, ди- или тризамещенного гетероарила, где гетероарил представляет собой моноциклическую ароматическую структуру из 5 атомов, причем эта структура имеет один гетероатом, который представляет собой S, О или N, и необязательно 1, 2 или 3 дополнительных атомов N; или гетероарил представляет собой моноциклическую структуру из 6 атомов, причем эта структура имеет один гетероатом, который представляет собой N, и необязательно 1 , 2 или 3 дополнительных атома N, где заместители выбраны из группы, состоящей из (1 ) водорода, (2) галогена, (3) С1-6-алкила, (4) С1-6-алкокси, (5) С1-6-алкилтио, (6) CN, (7) CF3, (8) -C(R5) (R6)-OH, и (b) моно- или дизамещенного бензогетероцикла, где гетероцикл представляет собой 5, 6 или 7-членное кольцо, которое может содержать 1 или 2 гетероатома, выбранных независимо из О, S или N, и которое может содержать карбонильную или сульфонильную группу; где заместители выбраны из группы, состоящей из (1 ) водорода, (2) галогена, (3) О^-алкила, (4) О-6-алкокси, (5) О^-алкилтио, (6) CN, (7) CF3, (8) -C(R5) (R6)-OH, и (c) гетероциклоалкильной группы из 5, 6 или 7 членов, которая содержит 1 или 2 гетероатома, выбранных из О, S или N, и необязательно содержит карбонильную группу или сульфонильную группу;
(d) моно- или дизамещенного бензокарбоцикла, в котором карбоцикл представляет собой 5, 6 или 7-членное кольцо, которое необязательно содержит карбонильную группу, где заместители могут быть выбраны из группы, состоящей из (1 ) водорода, (2) галогена, (3) О^-алкила, (4) О-6-алкокси, (5) О^-алкилтио, (6) CN, (7) CF3, (8) -C(R5)(R6)-OH, и (e) моно- или дизамещенного бициклического гетероарила из 8, 9 или 10 членов, содержащего 2, 3, 4 или 5 гетероатомов, выбранных независимо из О, S или N, в котором каждое кольцо содержит, по меньшей мере, один гетероатом, где заместители выбраны из группы, состоящей из (1 ) водорода, (2) галогена, (3) О^-алкила, (4) О-6-алкокси, (5) О^-алкилтио, (6) CN, (7) CF3, (8) -C(R5) (R6)-OH; и
R3 представляет собой водород, О^-алкил, CH2OR7, CN, CH2-CN, ^.з-фторалкил, F, CON(R7)2, моно- или дизамещенный фенил, моно- или дизамещенный бензил, моно- или дизамещенный гетероарил, моно- или дизамещенный гетероарилметил, где заместители выбраны из группы, состоящей из (1 ) водорода, (2) галогена, (3) О-4-алкила, (4) О-4-алкокси, (5) Cii-алкилтио.
(6) CN, (7) CF3, (84) -C(R5) (R6)-OH; и
R4 представляет собой (a) водород, (b) О-4-алкил, (c) О-4-алкокси, (d) C^-алкилтио, (e) -ОН, (f) -OCOR7 (g) -SCOR7 (h) -OCO2R8 и (i) -SCO2R8, или R3 и R4 вместе с углеродом, с которым они соединены, образуют насыщенную моноциклическую углеродную структуру из 3, 4, 5, 6 или 7 атомов;
R5 и R6, каждый независимо, выбраны из группы, состоящей из (a) водорода и (b) О^-алкила, или R5 и R6 вместе с атомом, с которым они соединены, образуют насыщенную моноциклическую структуру из 3, 4, 5, 6 или 7 атомов;
каждый из R7 независимо выбран из группы, состоящей из (a) водорода, (b) О-4-алкила, (c) фенила или монозамещенного фенила, где заместителями могут быть галоген, C1 -4алкил, C1-4-алкокси, C1-4-алкилтио, CN или CF3, и (d) бензила или монозамещенного бензила, где заместителями могут быть галоген, C1 -4алкил, О-4-алкокси, C1-4-алкилтио, CN или CF3;
каждый R8 независимо выбран из группы, состоящей из (а) О-4-алкила, (b) фенила или монозамещенного фенила, где заместителями могут быть галоген, Ci.4алкил, С1-4-алкокси, С1-4-алкилтио, CN или CF3, и (c) бензила или монозамещенного бензила, где заместителями могут быть галоген, С1-4алкил, С1-4-алкокси, С1-4-алкилтио, CN или CF3;
R9 и R10 вместе с углеродом, с которым они соединены, образуют карбонил;
R16 и R17 независимо выбраны из группы, состоящей из (a) водорода, (b) С1-6-алкила, (c) С1-6-алкановой кислоты, (d) С1-6-алкиламина, (e) фенила или монозамещенного фенила, где заместителями могут быть галоген, С1-6алкил, С1-6-алкокси, С1-6-алкилтио, С1-6алкановая кислота, С1-6-алкиламин, CN, СО2Н или CF3, и (f) бензила или монозамещенного бензила, где заместителями могут быть галоген, С1-6алкил, С1-6-алкокси, С1-6-алкилтио, С1-6алкановая кислота, С1-6-алкиламин, CN, СО2Н или CF3.
В этом роду имеется класс соединений, в которых R2 представляет собой моно- или дизамещенный гетероарил, причем гетероарил выбран из группы, состоящей из (1) фуранила, (2) диазинила, (3) имидазолила, (4) изооксазолила, (5) изотиазолила, (6) оксадиазолила, (7) оксазолила, (8) пиразолила, (9) пиридила, (1 0) пирролила, (11) тетразинила, (1 2) тетразолила, (1 3) тиадиазолила, (1 4) тиазолила, (15) тиенила, (1 6) триазинила или (1 7) триазолила, и заместители выбраны из группы, состоящей из (1 ) водорода, (2) галогена, (3) С1-4-алкила, (4) С1-4-алкокси, (5) С1-4-алкилтио, (6) CN и (7) CF3.
В этом классе имеется подкласс соединений, где
Х представляет собой О;
Y представляет собой О;
R1 выбран из группы, состоящей из (a) SО2СНз и (b) SO2NH2;
R2 представляет собой моно- или дизамещенный гетероарил, причем гетероарил выбран из группы, состоящей из (1 ) фуранила, (2) диазинила, (3) имидазолила, (4) оксадиазолила, (5) пиразолила, (6) пиридила, (7) пирролила, (8) тиазолила, (9) тиенила, где заместители выбраны из группы, состоящей из (1 ) водорода, (2) галогена, (3) метила, (4) метокси и (5) CF3;
R3 представляет собой водород, С1-6-алкил, CH2OR7, CN, СН2СК С1-4-фторалкил, F, моноили дизамещенный фенил, моно- или дизамещенный бензил, моно- или дизамещенный гетероарил, моно- или дизамещенный гетероарилметил, где заместители выбраны из группы, состоящей из (1 ) водорода, (2) галогена, (3) С1-3-алкила, (4) С1-3-алкокси, (5) С1-3-алкилтио, (6) CN и (7) CF3;
R4 представляет собой (a) водород, (b) С1-3-алкил, (c) С1-3-алкокси, (d) С1-3-алкилтио и (e9) -ОН;1 0и
R9 и R10 вместе с углеродом, с которым они соединены, образуют карбонил.
В этом подклассе имеется группа соединений, в которых
Х представляет собой О;
Y представляет собой О;
R1 выбран из группы, состоящей из (а) SО2СН3 и (b2) SO2NH2;
R2 представляет собой моно- или дизамещенный гетероарил, причем гетероарил выбран из группы, состоящей из (1 ) фуранила, (2) диазинила, (3) имидазолила, (4) оксадиазолила, (5) пиразолила, (б) пиридила, (7) тиазолила, (8) тиенила, где заместители выбраны из группы, состоящей из (1 ) водорода, (2) Cl или F, (3) метила, (4) метокси и (5) CF3;
R3 представляет собой водород или C1-3алкил;
R4 представляет собой водород или C1-3алкил;
R9 и R10 вместе с углеродом, с которым они соединены, образуют карбонил.
В вышеописанном варианте имеется другой род, в котором Х выбран из группы, состоящей из (a) СН2 и (b) О;
Y выбран из группы, состоящей из (а) СН2 и (b1) О;
R1 выбран из группы, состоящей из (a) БО2СН3, (b) SO2NR16R17 и (c) S(O) (NH)NH2;
R2 представляет собой С-6-алкил,
R3 представляет собой водород, C1-6-алкил, CH2OR7, CN, CH2CN, C-4-фторалкил, F, CОN(R7)2, моно- или дизамещенный фенил, моно- или дизамещенный бензил, моно- или дизамещенный гетероарил, моно- или дизамещенный гетероарилметил, где заместители выбраны из группы, состоящей из (1) водорода, (2) галогена, (3) ©л-алкила, (4) ©л-алкокси, (5) ©л-алкилтио, (6) CN, (7) CF3, (8) -C(R5) (R6)-OH; и
R4 представляет собой (a) водород, (b) C^-алкил, (c) Сл-алкокси.
(d) ©л-алкилтио, (e) -ОН, (f) -OCOR7, (g) -SCOR7, (h) -OCO2R8 и (i) -SCO;R\ или R3 и R4 вместе с углеродом, с которым они соединены, образуют насыщенную моноциклическую углеродную структуру из 3, 4, 5, 6 или 7 атомов;,
R5 и R6, каждый независимо, выбраны из группы, состоящей из (a) водорода и (b) ©л-алкила, или R5 и R6 вместе с атомом, с которым они соединены, образуют насыщенную моноциклическую структуру из 3, 4, 5, 6 или 7 атомов;
каждый R7 независимо выбран из группы, состоящей из (a) водорода, (b) Цл-алкила, (c) фенила или монозамещенного фенила, где заместителями могут быть галоген, C1-4алкил, Сл-алкокси, Сл-алкилтио, CN или CF3, и (d) бензила или монозамещенного бензила, где заместителями могут быть галоген, C1 -4алкил, С-4-алкокси, С-4-алкилтио, CN или CF3;
каждый R8 независимо выбран из группы, состоящей из (a) С-4-алкила, (b) фенила или монозамещенного фенила, где заместителями могут быть галоген, C1 -4алкил, С-4-алкокси, Сл-алкилтио, CN или CF3, и (c) бензила или монозамещенного бензила, где заместителями могут быть галоген, C1 -4алкил, C1 -4-алкокси, C1 -4-алкилтио, CN или CF3;
R9 и R10 вместе с углеродом, с которым они соединены, образуют карбонил;
R16 и R17 независимо выбраны из группы, состоящей из (a) водорода, (b) С-6-алкила, (c) С-6-алкановой кислоты, (d) С-6-алкиламина, (e) фенила или монозамещенного фенила, где заместителями могут быть галоген, C1 -6алкил, С-6-алкокси, С-6-алкилтио, C1-6алкановая кислота, С-6-алкиламин, CN, СО2Н или CF3, и (f) бензила или монозамещенного бензила, где заместителями могут быть галоген, C1 -6алкил, С-6-алкокси, С-6-алкилтио, С1-6алкановая кислота, С-6-алкиламин, CN, СО2Н или CF3.
В этом роду имеется подрод соединений, в которых
Х представляет собой О;
Y представляет собой О;
R1 выбран из группы, состоящей из (a) SO^^, (b) S(O)2NR16R17 и (c) S(O) (ХН)ХН2;
R2 представляет собой С-4-алкил,
R3 представляет собой водород, С-6-алкил, CH2OR7, CN, CH2CN, C-4-фторалкил, F, CON(R7)2, моно- или дизамещенный фенил, моно- или дизамещенный бензил, моно- или дизамещенный гетероарил, моно- или дизамещенный гетероарилметил, где заместители выбраны из группы, состоящей из (1 ) водорода, (2) галогена, (3) С-4-алкила, (4) С-4-алкокси, (5) С-4-алкилтио, (6) CN, (7) CF3, (84) -C(R5) (R6)-OH; и
R4 представляет собой (a) водород, (b) Ci .6-алкил, (c) С1-6-алкокси, (d) С1-6-алкилтио, (e) -ОН, (f) -OCOR7, (g) -SCOR7, (h) -OCO2R8 и (i) -SCO2R8, или R3 и R4 вместе с углеродом, с которым они соединены, образуют насыщенную моноциклическую углеродную структуру из 3, 4, 5, 6 или 7 атомов;
R5 и R6, каждый независимо, выбраны из группы, состоящей из (a) водорода и (b) CiY-алкила.
или R5 и R6 вместе с атомом, с которым они соединены, образуют насыщенную моноциклическую структуру из 3, 4, 5, 6 или 7 атомов;
каждый R7 независимо выбран из группы, состоящей из (a) водорода, (b) Сгалкила, (c) фенила или монозамещенного фенила, где заместителями могут быть галоген, C1-4алкил, C^-алкокси, C^-алкнлтио, CN или CF3, и (d) бензила или монозамещенного бензила, где заместителями могут быть галоген, C1 -4алкил, Ц^-алкокси, Ц^-алкилто, CN или CF3;
каждый R8 независимо выбран из группы, состоящей из (a) Ц^-алкила, (b) фенила или монозамещенного фенила, где заместителями могут быть галоген, C1 -4алкил, C^-алкокси, Ц^-алкилто, CN или CF3, и (c) бензила или монозамещенного бензила, где заместителями могут быть галоген, C1 -4алкил, Ц^-алкокси, Ц^-алкилто, CN или CF3;
R9 и R10 вместе с углеродом, с которым они соединены, образуют карбонил;
R16 и R17 независимо выбраны из группы, состоящей из (a) водорода, (b) Ц^-алкила, (c) Ον,-алкановой кислоты, (d) Ц^-алкиламина, (e) фенила или монозамещенного фенила, где заместителями являются галоген, C1-6-алкил, С^-алкокси, ^-б-алкилт™, Ц^-алкановая кислота, Ц^-алкиламин, CN, СО2Н или CF3, и (f) бензила или монозамещенного бензила, где заместителями являются галоген, C1 -6-алкил, C1-6-алкокси, Ц^-алкил^о, С^-алкановая кислота, С^-алкиламин, CN, CO2H или CF3.
В этом подроде имеется класс соединений, в которых
Х представляет собой О;
Y представляет собой О;
R1 выбран из группы, состоящей из (а) SО2СНз и (b2) SO2NR16R17;
R2 представляет собой пропил или бутил;
R3 представляет собой водород, Ц^-алкил, CH2OR7, CN, CH2CN, CM-фторалкил, F, моноили дизамещенный фенил, моно- или дизамещенный бензил, моно- или дизамещенный гетероарил, моно- или дизамещенный гетероарилметил, где заместители выбраны из группы, состоящей из (1) водорода, (2) галогена, (3) С^-алкила, (4) C^-алкокси, (5) C1-3-алкнлтио, (б) CN и (74) CF3;
R4 представляет собой (a) водород, (b) С^-алкил, (c) C^-алкокси, (d) Cui-алкилтио и (e9) -ОН;1 0и
R9 и R10 вместе с углеродом, с которым они соединены, образуют карбонил.
В этом классе имеется подкласс соединений, в которых Х представляет собой О;
Y представляет собой О;
R1 выбран из группы, состоящей из (a) SО2СН3 и (b) SO2NR16R17;
R2 представляет собой пропил или бутил;
R3 представляет собой водород или C1-3алкил;
R4 представляет собой водород или C1-3алкил, R9 и R10 вместе с углеродом, с которым они соединены, образуют карбонил.
В этом подклассе имеется группа соединений, в которых
Х представляет собой О;
Y представляет собой О;
R1 выбран из группы, состоящей из (a) SО2СН3 и (b) SO2NR16R17;
R2 представляет собой изопропил;
R3 представляет собой метил или этил;
R4 представляет собой метил или этил; и
R9 и R10 вместе с углеродом, с которым они соединены, образуют карбонил.
Для целей этого описания изобретения предполагается, что гетероарил, такой как в R2, R3 или R15, включает (но не ограничивается ими) необязательно моно- или дизамещенные (1 ) фуранил, (2) диазинил, (3) имидазолил, (4) изооксазолил, (5) изотиазолил, (6) оксадиазолил, (7) оксазолил, (8) пиразолил, (9) пиридил, (10) пирролил, (11) тетразинил, (12) тетразолил, (13) тиадиазолил, (14) тиазолил, (15) тиенил, (16) триазинил или (17) триазолил.
Подобным образом, для целей данного описания изобретения предполагается, что циклические группы, такие как гетероциклоалкил или бензокарбоцикл или бензогетероцикл, такие как в R2 или R15, включают (но не ограничиваются ими) необязательно моно- или дизамещенные (1 ) тетрагидротиопиранил, (2) тиоморфолинил, (3) пирролидинил, (4) гексагидроазепинил, (5) инданил, (6) тетралинил, (7) индолил, (8) бензофуранил, (9) бензотиенил, (1 0) бензимидазолил,
Подобным образом для целей данного описания изобретения предполагается, что бициклический гетероарил, такой как в R2, включает (но не ограничивается ими) необязательно моно- или дизамещенные
!Χζ3 i-rfi (9) (10) (11)
(21)
(20)
Одним предпочтительным видом являются соединения формулы I, где R9 и R10 вместе с атомом углерода, с которым они соединены, образуют карбонил, т.е. R9 и R10 вместе образуют соединенный двойной связью О.
Другим предпочтительным видом являются соединения формулы I, где Y представляет собой О.
Другим предпочтительным видом являются соединения формулы I, где Х представляет собой О.
Следующим предпочтительным видом являются соединения формулы I, где R9 и R10 вместе с углеродом, с которым они соединены, образуют карбонил;
Y представляет собой О;
Х представляет собой О.
Другим предпочтительным видом являются соединения формулы I, где
R2 представляет собой моно-, ди- или тризамещенный фенил, где заместители выбраны из группы, состоящей из (a) водорода, (b) галогена, (c) CN, (d) CF3 и (e) C1-4-алкила.
Другим предпочтительным видом являются соединения формулы I, где
R2 представляет собой моно-, ди- или тризамещенный пиридил, где заместители выбраны из группы, состоящей из (a) водорода, (b) галогена, (c) C1-4-алкила, (d) C1-4-алкокси, (e) C1-4-алкилтио, (f) CN, (g) CF3.
Другим предпочтительным видом являются соединения формулы I, где
R9 и R10 вместе с углеродом, с которым они соединены, образуют карбонил;
Y представляет собой О;
Х представляет собой О; и
R2 представляет собой моно-, ди- или тризамещенный фенил, где заместители выбраны из группы, состоящей из (а) водорода, (b) галогена, (c) CN, (d) CF3 и (e) Ci .4-алкила.
Другим предпочтительным видом являются соединения формулы I, где
R9 и R10 вместе с углеродом, с которым они соединены, образуют карбонил;
Y представляет собой О;
Х представляет собой О; и
R2 представляет собой моно-, ди- или тризамещенный пиридил, где заместители выбраны из группы, состоящей из (a) водорода, (b) галогена, (c) Ц^-алкила, (d) Cii-алкокси.
(e) С1-4-алкилтио, (f) CN и (g) CF3.
Другим предпочтительным видом являются соединения формулы I, где
R2 представляет собой моно- или дизамещенный фенил, нафтил, гетероарил, бензогетероцикл, бензокарбоцикл или бициклический гетероарил, где заместители выбраны из группы, состоящей из (a) водорода, (b) галогена, (c) Ц^-алкила, (d) Цл-алкокси, (e) C^-алкилтио, (f) CN и (g) CF3.
Другим предпочтительным видом являются соединения формулы I, где
R9 и R10 вместе с углеродом, с которым они соединены, образуют карбонил и
Y представляет собой СН2.
Другим предпочтительным видом являются соединения формулы I, где
R3 представляет собой водород или C1-10алкил, в частности, пропил или бутил.
Другим предпочтительным видом являются соединения формулы I, где
R3 представляет собой замещенный пиридин, в частности, 3-пиридин.
Другим предпочтительным видом являются соединения формулы I, где R1 представляет собой метилсульфонил.
Другим предпочтительным видом являются соединения формулы I, где каждый из R16 и R17 представляет собой водород.
В другом аспекте данное изобретение включает в себя также фармацевтическую композицию для лечения воспалительного заболевания, чувствительного к лечению нестероидным противовоспалительным агентом, содержащую нетоксичное терапевтически эффективное количество соединения формулы I и фармацевтически приемлемый носитель.
В другом аспекте данное изобретение включает в себя также фармацевтическую композицию для лечения опосредованных циклооксигеназой заболеваний, успешно излечиваемых активным агентом, который избирательно ингибирует СОХ-2 в сравнении с СОХ-1, содержащую нетоксичное терапевтически эффективное количество соединения формулы I и фармацевтически приемлемый носитель.
В другом аспекте данное изобретение включает в себя также способ лечения воспалительного заболевания, чувствительного к лечению нестероидным противовоспалительным агентом, предусматривающий введение пациенту, нуждающемуся в таком лечении, нетоксичного терапевтически эффективного количества соединения формулы I и фармацевтически приемлемого носителя.
В следующем аспекте данное изобретение включает в себя также способ лечения опосредованных циклооксигеназой заболеваний, успешно излечиваемых активным агентом, который избирательно ингибирует СОХ-2 в сравнении с СОХ-1 , предусматривающий введение пациенту, нуждающемуся в таком лечении, нетоксичного терапевтически эффективного количества соединения формулы I и фармацевтически приемлемого носителя.
В другом аспекте данное изобретение включает в себя также использование соединения формулы I или фармацевтической композиции в производстве лекарственного средства для лечения воспалительного заболевания, чувствительного к лечению нестероидным противовоспалительным агентом.
Данное изобретение иллюстрируется соединениями описанных в нем примеров, а также соединениями таблицы I.
) Определения
Следующие аббревиатуры имеют указанные значения:
АА = арахидоновая кислота
Ас = ацетил
AIBN = 2,2-азобисизобутиронитрил
Вп = бензил
СНО = яичник китайского хомячка
CMC = 1-циклогексил-3-(2-морфолиноэтил)карбодиимидмето-п-толуолсульфонат
СОХ = циклооксигеназа
DBU = диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ен
DMAP = 4-(диметиламино)пиридин
DMF = Ν,Ν-диметилформамид
DMCO = диметилсульфоксид
Et3N = триэтиламин
HBSS = сбалансированный солевой раствор Хенкса
HEPES = »[2-гидроксиэтил]пиперазин-№[2-этансульфоновая кислота]
HWB = цельная кровь человека
ГРА=изопропиловый спирт
KHMDS = калийгексаметилдисилазан
LDA = диизопропиламид лития
LPS = липополисахарид тСРВА = метахлорпербензойная кислота ММРР = монопероксифталат магния Ms = метансульфонил=мезил
МsО = метансульфонат=мезилат
NBS = N-бромсукцинимид
NCS = N-хлорсукцинимид
NIS = N-йодсукцинимид
NSAID = нестероидное противовоспалительное лекарственное средство
ODCB = о-дихлорбензол
Охопе® = пероксимоносульфат калия
РСС = хлорохромат пиридиния
PDC = дихромат пиридиния
г.Г = комнатная температура гас. = рацемический
Tf = трифторметансульфонил=трифлил
TFAA = трифторуксусный ангидрид
TfO = трифторметансульфонат=трифлат
THF = тетрагидрофуран
TLC = тонкослойная хроматография
TMPD = ККИ.И-тетраметил-п-фенилендиамин
I's = п-толуолсульфонил=тозил
TsO = п-толуолсульфонат=тозилат
Ίζ = 1Н(или 2Н)-тетразол-5-ил
SO2Me = метилсульфон (также SO2CH3)
SO2NH2 = сульфонамид
Аббревиатуры алкильных групп
Me = метил
Et = этил nPr = н-пропил iPr = изопропил nBu = н-бутил iBu = изобутил sBu = втор-бутил tBu = трет-бутил с-Рг = циклопропил с-Bu = циклобутил с-Реп = циклопентил с-Нех = циклогексил
Аббревиатуры доз bid=bis in die=дважды в день qip=quater in die=4 раза в день id=ter in die=3 раза в день Для целей данного описания Алкил обозначает линейные. разветвленные и циклические структуры и их комбинации, содержащие указанное число атомов углерода. Примеры алкильных групп включают метил, этил, пропил, изопропил, бутил, втор- и трет-бутил, пентил, гексил, гептил, октил, нонил, ундецил, додецил, тридецил, тетрадецил, пентадецил, эйкозил, 3,7диэтил-2,2-диметил-4-пропилнонил, циклопропил, циклопентил, циклогептил, адамантил, циклододецилметил, 2 -этил-1 -бицикло [4.4.0] децил и т. п.
Для целей данного описания Фторалкил обозначает алкильные группы, в которых один или несколько атомов водорода заменены фтором. Примерами являются -CF3, -CH2CH2F, -CH2CF3, с-РШ5, cHex-F11 и т.п.
Для целей данного описания Алкокси обозначает алкоксигруппы с указанным числом атомов углерода прямой, разветвленной или циклической конфигурации. Примеры алкоксигрупп включают метокси, этокси, пропокси, изопропокси, циклопропилокси, циклогексилокси и т. п.
Для целей данного описания Алкилтио обозначает алкилтиогруппы с указанным числом атомов углерода прямой, разветвленной или циклической конфигурации. Примеры алкилтиогрупп включают метилтио, пропилтио, изопропилтио, циклогептилтио и т. д. В качестве иллюстрации пропилтиогруппа может быть выражена -SCH2CH2CH3.
Для целей этого описания Галоген обозначает F, Cl, Br или I.
Данное изобретение иллюстрируется представленными ниже примерами, которые включают:
(1) 3 -(3,4-Дифторфенокси)-5,5-диметил-4(4-(метилсульфонил)фенил)-5Н-фуран-2-он, (2) 3-(3-Фторфенокси)-5,5-диметил-4-(4(метилсульфонил)фенил)-5Н-фуран-2-он, (3) 3-(3,5 - Дифторфенокси)-5,5-диметил-4(4-(метилсульфонил)фенил)-5Н-фуран-2-он, (4) 3 -Фенокси-5,5-диметил-4 -(4-(метилсульфонил)фенил)-5Н-фуран-2-он, (5) 3-[2,4-Дифторфенокси)-5,5-диметил-4(4-(метилсульфонил)фенил)-5Н-фуран-2-он, (6) 3-(4-Хлорфенокси)-5,5-диметил-4-(4(метилсульфонил)фенил)-5Н-фуран-2-он, (7) 3-(3,4-Дихлорфенокси)-5,5-диметил-4(4-(метилсульфонил)фенил)-5Н-фуран-2-он, (8) 3-(4-Фторфенокси)-5,5-диметил-4-(4(метилсульфонил)фенил)-5Н-фуран-2-он, (9) 3-(4-Фторфенилтио)-5,5-диметил-4-(4(метилсульфонил)фенил)-5Н-фуран-2-он, (10) 3-(3,5-Дифторфенилтио)-5,5-диметил4-(4-(метилсульфонил)фенил)-5Н-фуран-2-он, (11) 3-Фенилтио-5,5-диметил-4-(4-(метилсульфонил)фенил)-5Н-фуран-2-он, (12) 3 -(N-Фениламино)-5,5-диметил-4-(4 (метилсульфонил)фенил)-5Н-фуран-2-он, (13) 3 -(N-Метил-N-фениламино)-5,5диметил-4-(4-(метилсульфонил)фенил)-5Нфуран-2-он, (14) 3 -Циклогексилокси-5,5 -диметил-4-(4 (метилсульфонил)фенил)-5Н-фуран-2-он, (15) 3 -Фенилтио-4-(4-метилсульфонил) фенил)-5Н-фуран-2-он, (16) 3-Бензил-5,5-диметил-4-(4-метилсульфонил)фенил)-5Н-фуран-2-он, (17) 3 -(3,4-Дифторфенилгидроксиметил)5,5-диметил-4-(4-(метилсульфонил)фенил)-5Нфуран-2-он, (18) 3-(3,4-Дифторбензоил)-5,5-диметил-4 (4-(метилсульфонил)фенил)-5Н-фуран-2-он, (19) 3 -Бензоил-5,5-диметил-4 -(4-(метилсульфонил)фенил)-5Н-фуран-2-он, (20) 4-(4-(Метилсульфонил)фенил)-3фенокси-1 -оксаспиро [4.4] нон-3 -ен-2 -он, (21) 4-(4-(Метилсульфонил)фенил)-3 фенилтио -1 -оксаспиро [4.4] нон-3 -ен-2 -он, (22) 4-(2-Оксо-3-фенилтио-1-оксаспиро [4.4]нон-3-ен-4-ил) бензолсульфонамид, (23) 3-(4 -Фторбензил)-5,5-диметил-4-(4 (метилсульфонил)фенил) -5Н-фуран-2 -он, (24) 3-(3,4-Дифторфенокси)-5-метокси-5метил-4-(4-(метилсульфонил)фенил)-5Н-фуран2-он, (25) 3-(5-Хлор-2-пиридилокси)-5,5диметил-4-(4-(метилсульфонил)фенил)-5Нфуран-2-он, (26) 3 -(2-Пиридилокси)-5,5-диметил-4 -(4(метилсульфонил)фенил)-5Н-фуран-2-он, (27) 3-(6-Метил-2-пиридилокси)-5,5диметил-4-(4-(метилсульфонил)фенил)-5Нфуран-2-он, (28) 3 -(3 -Изохинолинокси)-5,5-диметил-4(4-(метилсульфонил)фенил)-5Н-фуран-2-он, (29) 3-(4-(Метилсульфонил)фенил)-2феноксициклопент-2-енон и (30) 3-(4-(Метилсульфонил)фенил)-2-(3,4дифторфенокси)циклопент-2-енон.
Следующими примерами данного изобретения являются
a) 5,5 - Диметил-4-(4 -метилсульфонилфенил)-3 -(5-бромпиридин-2-илокси)-5Н-фуран2-он и
b) 5,5-Диметил-4-(4-метилсульфонилфенил)-3-(2-пропокси)-5Н-фуран-2-он, или их фармацевтически приемлемая соль.
Смотрите также примеры 1-205.
Некоторые описанные здесь соединения содержат один или несколько асимметричных центров и, следовательно, могут давать диастереомеры и оптические изомеры. Данное изобретение включает в себя такие возможные диастереомеры, а также их рацемические и разделенные, энантиомерно чистые формы и их фармацевтически приемлемые соли.
Некоторые из описанных здесь соединений содержат олефиновые двойные связи и, если нет других указаний, включают, как Е, так и Z геометрические изомеры.
Во втором варианте данное изобретение включает в себя фармацевтические композиции для ингибирования циклооксигеназы и для лечения опосредованных циклооксигеназой заболеваний, описанных здесь, содержащие фармацевтически приемлемый носитель и нетоксичное терапевтически эффективное количество соединения формулы I, описанной выше.
В этом варианте данное изобретение включает фармацевтические композиции для ингибирования циклооксигеназы-2 и для лечения опосредованных циклооксигеназой-2 заболеваний, описанных здесь, содержащие фармацевтически приемлемый носитель и нетоксичное терапевтически эффективное количество соединения формулы I, описанной выше.
В третьем варианте данное изобретение включает способ ингибирования циклооксигеназы-2 и лечения опосредованных циклооксигеназой-2 заболеваний, успешно излечиваемых активным агентом, который избирательно ингибирует СОХ-2 в сравнении с СОХ-1 , как описано здесь, предусматривающий введение пациенту, нуждающемуся в таком лечении, нетоксичного терапевтически эффективного количества соединения формулы I, описанной выше.
Фармацевтические композиции данного изобретения содержат соединение формулы I в качестве активного ингредиента или его фармацевтически приемлемую соль и могут также содержать фармацевтически приемлемый носитель и необязательно другие терапевтические ингредиенты. Термин фармацевтически приемлемые соли относится к солям, полученным из фармацевтически приемлемых нетоксичных оснований, в том числе неорганических оснований и органических оснований. Соли, полученные из неорганических оснований, включают соли алюминия, аммония, кальция, меди, трехвалентного железа, двухвалентного железа, лития, магния, двух- и трехвалентного марганца, калия, натрия, цинка и т.п. Особенно предпочтительны соли аммония, кальция, магния, калия и натрия. Соли, полученные из фармацевтически приемлемых органических нетоксичных оснований, включают соли первичных, вторичных и третичных аминов, замещенных аминов, в том числе природновстречающихся замещенных аминов, циклических аминов, таких как аргинин, бетаин, кофеин, холин, N,Nдибензилэтилендиамин, диэтиламин, 2диэтиламиноэтанол, 2-диметиламиноэтанол, этаноламин, этилендиамин, N-этилморфолин, N-этилпиперидин, глюкамин, глюкозамин, гистидин, гидрабамин, изопропиламин, лизин, метилглюкамин, морфолин, пиперазин, пиперидин, полиаминные смолы, прокаин, пурины, теобромин, триэтиламин, триметиламин, трипропиламин, трометамин и т.п., и основные ионообменные смолы.
Должно быть понятно, что при обсуждении способов лечения, которое представлено ниже, предполагается, что ссылки на соединения формулы I включают также фармацевтически приемлемые соли.
Соединение формулы I применимо для ослабления боли, жара и воспаления при разных состояниях, включающих ревматическую атаку, симптомы, связанные с гриппом или другими вирусными инфекциями, простуду, боль в нижней части спины и шее, дисменорею, головную боль, зубную боль, растяжения, миозит, невралгию, синовит, артрит, в том числе ревматоидный артрит, дегенеративные заболевания суставов (остеоартрит), подагру и анкилозирующий спондилоартрит, бурсит, ожоги, повреждения, сопровождающие хирургические и зубные процедуры. Кроме того, такое соединение может ингибировать клеточные неопластические превращения и метастатический рост опухоли и, следовательно, может использоваться в лечении рака. Соединение I может быть также использовано в лечении и/или предотвращении опосредованных циклооксигеназой пролиферативных нарушений, таких, какие могут иметь место в случае диабетической ретинопатии и опухолевого ангиогенеза.
Соединение I будет также ингибировать индуцируемое простаноидом сокращение гладких мышц и, следовательно, может быть использовано в лечении дисменореи, преждевременных родов, астмы и связанных с эозинофилами нарушений. Оно также будет применимо в лечении болезни Альцгеймера и в предотвращении рарефикации кости (лечении остеопороза) и в лечении глаукомы.
Благодаря его высокой ингибирующей циклооксигеназу-2 (СОХ-2) активности и/или его специфичности в отношении циклооксигеназы-2 в сравнении с циклооксигеназой-1 (СОХ1), соединение I окажется полезным в качестве альтернативы для общепринятых нестероидных противовоспалительных лекарственных средств (NSAID), в частности, когда такие нестероидные противовоспалительные лекарственные средства могут быть противопоказаны, например, в случае пациентов с пептическими язвами, гастритом, регионарным энтеритом, язвенным колитом, дивертикулитом или с рецидивирующим анамнезом желудочно-кишечных повреждений; в случае желудочно-кишечного кровотечения, нарушений свертывания крови, таких как анемия, в частности гипопротромбинемия, гемофилия или других связанных с кровотечением проблем; в случае заболевания почек; перед хирургией или при приеме антикоагулянтов.
Подобным образом соединение I найдет применение в качестве частичного или полного заменителя общепринятых NSAID в препаратах, в которых они в настоящее время вводятся совместно с другими агентами или ингредиентами. Таким образом, в следующих аспектах данное изобретение включает в себя фармацевтические композиции для лечения опосредованных циклооксигеназой-2 заболеваний, описанных выше, содержащие нетоксичное терапевтически эффективное количество соединения формулы I, описанной выше, и один или несколько ингредиентов, таких как другие болеутоляющие средства, в том числе ацетоминофен или фенацетин; потенциирующее средство, в том числе кофеин; Н2-антагонист, гидроксид алюминия или магния, симетикон, противоотечное средство, в том числе фенилефрин, фенилпропаноламин, псевдофедрин, оксиметазолин, эпинефрин, нафазолин, ксилометазолин, пропилгекседрин или леводезоксиэфедрин: противокашлевое средство, в том числе кодеин, гидрокодон, карамифен, карбетапентан или декстраметорфан; простагландин, в том числе мизопростол, энпростил, риопростил, орнопростол или розапростол; мочегонное средство; седативный или неседативный антигистамин. Кроме того, данное изобретение включает в себя способ лечения опосредованных циклооксигеназой заболеваний, предусматривающий введение пациенту, нуждающемуся в таком лечении, нетоксичного терапевтически эффективного количества соединений формулы I, необязательно вводимого совместно с одним или несколькими только что описанными ингредиентами.
Для лечения любого из этих опосредованных циклогеназой заболеваний соединение I может вводиться перорально, местно, парентерально, ингаляцией или ректально в виде препаратов со стандартными дозами, содержащих общепринятые фармацевтически приемлемые носители, адъюванты и разбавители. Термин парентеральный в применении здесь включает подкожные инъекции, способы внутривенной, внутримышечной, внутригрудинной инъекции или инфузии. Кроме лечения таких теплокровных животных, как мыши, крысы, лошади, крупный рогатый скот, овцы, собаки, кошки и т.д., соединение данного изобретения эффективно в лечении человека.
Как указано выше, фармацевтические композиции для лечения опосредованных циклооксигеназой-2 заболеваний, описанных выше, могут необязательно содержать один или несколько ингредиентов, перечисленных выше.
Фармацевтические композиции, содержащие активный ингредиент, могут быть в форме, пригодной для перорального применения, например, в виде таблеток, пастилок, лепешек, водных или маслянистых суспензий, диспергируемых порошков или гранул, эмульсий, твердых или мягких капсул или сиропов, или эликсиров. Композиции, предназначенные для перорального применения, могут быть приготовлены согласно любому способу, известному в данной области, для производства фармацевтических композиций, и такие композиции могут содержать один или несколько агентов, выбранных из группы, состоящей из подслащивающих средств, улучшающих вкус и запах средств (корригентов), красящих средств и консервантов для обеспечения фармацевтически красивых и вкусных препаратов. Таблетки содержат активный ингредиент в смеси с нетоксичными фармацевтически приемлемыми наполнителями, которые пригодны для производства таблеток. Эти наполнители могут представлять собой, например, инертные разбавители, такие как карбонат кальция, карбонат натрия, лактоза, фосфат кальция или фосфат натрия; гранулирующие или дезинтегрирующие агенты, например кукурузный крахмал или альгиновую кислоту; связывающие агенты, например крахмал, желатин или аравийскую камедь; и смачивающие агенты, например стеарат магния, стеариновую кислоту или тальк. Таблетки могут быть непокрытыми или могут быть покрыты известными способами для замедления дезинтеграции и всасывания в желудочно-кишечном тракте и, следовательно, обеспечения замедленного действия на протяжении более продолжительного периода времени. Например, может быть использован такой материал для пролонгирования действия, как глицерилмоностеарат или глицерилдистеарат. Они могут быть также покрыты по способу, описанному в US Patent 4 256 108, 4 166 452 и 4 265 874 для получения осмотических терапевтических таблеток для регуляции высвобождения.
Препараты для перорального использования могут быть также представлены в виде твердых желатиновых капсул, в которых активный ингредиент смешан с инертным твердым разбавителем, например карбонатом кальция, фосфатом кальция или каолином, или мягких желатиновых капсул, в которых активные ингредиенты смешаны с водой или смешивающимися (совместимыми) растворителями, такими как пропиленгликоль, ПЭГ-и и этанол, или масляной средой, например арахисовым маслом, жидким парафином или оливковым маслом.
Водные суспензии содержат активный материал в смеси с наполнителями, пригодными для производства водных суспензий. Такими наполнителями являются суспендирующие агенты, например натрийкарбоксиметилцеллюлоза, метилцеллюлоза, гидроксипропилметилцеллюлоза, альгинат натрия, поливинилпирролидон, трагакантовая камедь и аравийская камедь; диспергирующие или смачивающие агенты могут быть природновстречающимся фосфатидом, например лецитином, или продуктами конденсации алкиленоксида с жирными кислотами, например полиоксиэтиленстеаратом, или продуктами конденсации этиленоксида с алифатическими спиртами с длинной цепью, например гептадекаэтиленоксицетанолом, или продуктами конденсации этиленоксида с неполными сложными эфирами, полученными из жирных кислот и гексита, такими как моноолеат полиэтиленсорбита, или продуктами конденсации этиленоксида с неполными сложными эфирами, полученными из жирных кислот и ангидридов гексита, такими как моноолеат полиэтиленсорбитана. Водные суспензии могут также содержать один или несколько консервантов, например, этил или нпропил п-гидроксибензоат, один или несколько красящих агентов, один или несколько улучшающих вкус и запах агентов и один или несколько подслащивающих агентов, таких как сахарин или аспартам.
Масляные суспензии могут быть приготовлены суспендированием активного ингредиента в растительном масле, например, арахисовом масле, оливковом масле, кунжутном масле или кокосовом масле, или минеральном масле, таком как жидкий парафин. Маслянистые суспензии могут содержать загущающий агент, например, пчелиный воск, твердый парафин или цетиловый спирт. Подслащивающие агенты, такие, как описанные выше, и улучшающие вкус и запах агенты могут быть добавлены для получения вкусного перорального препарата. Эти композиции могут сохраняться добавлением антиоксиданта, такого как аскорбиновая кислота.
Диспергируемые порошки и гранулы, пригодные для приготовления водной суспензии путем добавления воды, обеспечивают активный ингредиент в смеси с диспергирующим или увлажняющим агентом, суспендирующим агентом и одним или несколькими консервантами. Пригодные диспергирующие или увлажняющие агенты и суспендирующие агенты уже описаны выше. Могут также присутствовать дополнительные наполнители, например, подслащивающие, улучшающие вкус и запах, и красящие агенты.
Фармацевтические композиции данного изобретения могут быть также в форме эмульсий типа масло-в-воде. Масляной фазой может быть растительное масло, например, оливковое масло или арахисовое масло, или минеральное масло, например, жидкий парафин, или их смеси. Пригодными эмульгирующими агентами могут быть природно-встречающиеся фосфатиды, например, лецитин сои и сложные эфиры или неполные сложные эфиры, полученные из жирных кислот и ангидридов гексита, например, моноолеат сорбитана, и продукты конденсации указанных неполных эфиров с этиленоксидом, например, моноолеат полиоксиэтиленсорбитана. Эмульсии могут также содержать подслащивающие и улучшающие вкус и запах агенты.
Сиропы и эликсиры могут быть приготовлены с подслащивающими агентами, например, глицерином, пропиленгликолем, сорбитом или сахарозой. Такие препараты могут также содержать уменьшающее раздражение средство, консервант и улучшающие вкус и запах и красящие агенты. Фармацевтические композиции могут быть в форме стерильной инъецируемой водной или маслянистой суспензии. Такая суспензия может быть приготовлена в соответствии с известными в данной области способами с использованием пригодных диспергирующих или увлажняющих агентов и суспендирующих агентов, которые упоминались выше. Стерильный инъекционный препарат может быть также стерильным инъекционным раствором или суспензией в нетоксичном парентерально приемлемом разбавителе или растворителе, например, в виде раствора в 1,3-бутандиоле. Среди приемлемых носителей и растворителей, которые могут быть использованы, находятся вода, раствор Рингера и изотонический раствор хлорида натрия. Могут также использоваться сорастворители, такие как этанол, пропиленгликоль или полиэтиленгликоли. Кроме того, в качестве растворителя или суспендирующей среды удобно использовать нелетучие масла. Для этой цели может исполь31 зоваться любое мягкое нелетучее масло, включающее синтетические моно- или диглицериды. Кроме того, в приготовлении инъекционных растворов могут найти применение жирные кислоты, такие как олеиновая кислота.
Соединение I может также вводиться в форме суппозиториев для ректального введения лекарственного средства. Эти композиции могут быть приготовлены смешиванием лекарственного средства с подходящим нераздражающим наполнителем, который является твердым при обычной температуре, но жидким при ректальной температуре и, следовательно, будет расплавляться в прямой кишке с высвобождением лекарственного средства. Такими материалами являются какао-масло и полиэтиленгликоли.
Для местного применения используют кремы, мази, гели, растворы или суспензии и т.д., содержащие соединение формулы I. (Для целей данной заявки местное применение включает также использование жидкости для полоскания рта и горла). Препараты для местного применения могут состоять обычно из фармацевтического носителя, сорастворителя, эмульгатора, усилителя проникновения, консервирующей системы и мягчителя.
При лечении вышеуказанных состояний применимы уровни доз порядка от ~0,01 мг до ~140 мг/кг веса тела в день или альтернативно от ~0,5 мг до ~7 г на пациента в день. Например, воспаление можно эффективно лечить введением от ~0,01 до 50 мг соединения на кг веса тела в день или альтернативно от ~0,5 мг до ~3,5 г на пациента в день.
Количество активного ингредиента, которое может быть объединено с материаламиносителями для получения формы с дозами на один прием, будет варьировать в зависимости от подлежащего лечению хозяина и от конкретного способа введения. Например, препарат, предназначенный для перорального введения человеку, может содержать от 0,5 мг до 5 мг активного агента, компаундированного с подходящим и удобным количеством материала-носителя, которое может варьировать от ~5 до ~95% общего состава. Формы стандартных доз, как правило, содержат от ~1 мг до ~500 мг активного ингредиента, обычно 25 мг, 50 мг, 100 мг, 200 мг, 300 мг, 400 мг, 500 мг, 600 мг, 800 мг или 1000 мг.
Однако должно быть понятно, что уровень конкретной дозы для любого конкретного пациента будет зависеть от множества факторов, в том числе от возраста, веса тела, общего состояния здоровья, пола, пищевого рациона, времени введения, способа введения, скорости выведения, комбинации лекарственных средств и тяжести конкретного заболевания, подлежащего терапии.
Соединения данного изобретения могут быть получены при помощи следующих способов.
Способ А.
Подходящим образом замещенный галогенид взаимодействует с тиоанизолом в растворителе, таком как хлороформ, в присутствии кислоты Льюиса, такой как хлорид алюминия, с образованием кетона, который затем гидроксилируют основанием, таким как водный гидроксид натрия, в растворителе, таком как четыреххлористый углерод, с агентом фазового переноса, таким как Aliquat 336. Затем обработка окислителем, таким как ММРР, в растворителях, таких как CH2Cl2/MeOH, дает сульфон, который взаимодействует с подходящим образом замещенной уксусной кислотой в растворителе, таком как СН2С12, в присутствии этерифицирующего агента, такого как CMC и DMAP, и затем обрабатывается DBU с образованием лактона Ы.
Способ В.
Подходящим образом замещенный гидроксикетон ацилируют подходящим образом замещенным галогенангидридом в растворителе, таком как дихлорметан, в присутствии основания, такого как пиридин. Затем полученный сложный эфир взаимодействует с подходящим образом замещенным нуклеофилом R2XH в растворителе, таком как ДМФ, и с основанием, таким как гидрид натрия. Последующая обработка DBU в растворителе, таком как ацетонитрил,
Галогензамещенный эфир уксусной кислоты соединяют с подходящим образом замещенным нуклеофилом в воде с гидроксидом натрия с получением подходящим образом замещенной уксусной кислоты, которая затем взаимодействует, как в способе А, с образованием лактона Та.
Способ D.
Г алогенсодержащий эфир взаимодействует с подходящим образом замещенным амином R2R15NH в растворителе, таком как толуол, с образованием промежуточного продукта, который затем взаимодействует с DBU в растворителе, таком как ацетонитрил, с образованием лактона Та.
Способ Е.
Подходящим образом замещенный бромкетон взаимодействует с подходящим образом замещенной кислотой в растворителе, таком как этанол или ацетонитрил, в присутствии основания, такого как диизопропилэтиламин или три-
Способ F.
Подходящим образом замещенный гидроксикетон взаимодействует с подходящим образом замещенным галогенангидридом в растворителе, таком как дихлорметан, и с основанием, таком как пиридин, с образованием сложного эфира, который затем циклизуется при помощи гидрида натрия в смеси ТГФ и ДМФ с образованием лактона. Затем лактон окисляют окислителем, таким как ММРР, тСРВА или OXONE®, в растворителях, таких как дихлорметан и/или метанол, с получением лактона Та.
Способ G.
Подходящим образом замещенный гидроксикетон ацилируют ацетилбромидом или хлоридом в растворителе, таком как дихлорметан, с основанием, таким как DBU и DMAP. Дальнейшая обработка основанием, таким как гидрид натрия, в растворителе, таком как ДМФ, вызывает циклизацию с образованием 5-членного лактона. Обработка этого лактона основанием, таким как LDA, и подходящим образом замещенным галогенангидридом в растворителе, таком как ТГФ, с последующим окислением реагентом, таким как ММРР, в растворителе, таком как CH2Cl2/MeOH, и гидролизом основанием, таким как NaOH, в растворителе, таком как МеОН/ТГФ, дает спирт Ib, который затем окисляют до лактона Тс таким реагентом, как реагент Jone, в растворителе, таком как ацетон (первоначально образованный кетон восстанавливается в этой реакции и ацилируется и, следовательно, для получения кетона Тс требуется гидролиз и повторное окисление). Альтернативно, спирт Ib можно получить с использованием альдегида R2CHO в качестве электрофила вместо галогенангидрида.
Способ Н.
Подходящим образом замещенный метилсульфид окисляют до сульфоксида реагентом, таким как ММРР, в растворителях, таких как дихлорметан и метанол, с последующей обработкой трифторуксусным ангидридом и затем водным гидроксидом натрия. Дальнейшая обработка Cl2 в водной уксусной кислоте с после35 дующей обработкой амином дает промежуточный продукт сульфонамид. Затем сульфонамид этерифицируют подходящим образом замещенной кислотой в присутствии такого реагента, как CMC, и дальнейшая обработка основанием, таким как DBU, дает лактон. В случае, когда аминогруппа защищена кислотолабильной группой, обработка кислотой, такой как трифторуксусная кислота, в растворителе, таком как дихлорметан, дает соединение 1а.
Подходящим образом замещенный бромкетон взаимодействует с подходящим образом замещенной кислотой в растворителе, таком как ацетонитрил, и с основанием, таким как Bt3N. Обработка DBU и затем О2 дает гидроксисоединение Id. Этерификация гидроксигруппы спиртом в растворителе, таком как ТГФ, и кислотой, такой как НС1, дает 1е. Окислением сульфида в сульфон таким реагентом, как тСРВА, и затем вытеснением этого сульфона подходящим образом замещенным нуклеофилом получают соединение If.
Способ J.
Подходящим образом замещенный нуклеофил взаимодействует с подходящим образом замещенным галогенацетатом в растворителе, таком как ацетонитрил, с основанием, таким как DBU, с образованием соединения 1а.
Способ К.
Подходящим образом замещенный винилкетон соединяют с подходящим образом замещенным бензальдегидом с катализатором, таким как 3-бензил-5-(2-гидроксиэтил)-4-метилтиазолийхлорид, в присутствии основания, такого как триэтиламин, в растворителе, таком как 1,4диоксан, с получением дикетона. Дикетон циклизуют в растворителе, таком как метанол, основанием, таким как DBU, до конечного продукта Ig. В случае, когда R1=SO2Me, исходным материалом может быть также пметилтиобензальдегид, с метилтиогруппой, окисляющейся до SO2Me при помощи ММРР, mСРВА или OXONE® в последней стадии.
Подходящим образом замещенный галогенид взаимодействует с основанием, таким как DBU, в растворителе, таком как ацетонитрил, с образованием эпоксида, который затем взаимодействует с подходящим образом замещенным нуклеофилом в растворителях, таких как ДМФ, и основанием с образованием лактона Ы.
О la R1=SO2Me
Способ М.
Подходящим образом замещенный галогенангидрид взаимодействует с подходящим образом замещенным гидроксикетоном в присутствии основания, такого как пиридин, в растворителе, таком как ацетонитрил, и дальнейшая обработка основанием, таким как DBU, дает гидроксилактон. Гидроксилактон взаимодействует с подходящим образом замещенным галогенидом в растворителе, таком как бензол, с реагентом, таким как Ag2CO3, с образованием лактона Ih.
Способ N.
Подходящим образом замещенный гидроксикетон взаимодействует с подходящим образом замещенной карбоновой кислотой с этерифицирующим агентом, таким как CMC, в присутствии DMAP в растворителе, таком как CH2Cl2, с последующей обработкой основанием, таким как DBU, с образованием сложного эфира лактона. Этот сложный эфир лактона взаимодействует с реагентом, таким как образуемый пиперидином и триметилалюминием, с образованием лактона 1с.
Способ О.
Подходящим образом замещенный нуклеофил, такой как пентан-3-ол, обрабатывают основанием, таким как гидрид натрия, в растворителе, таком как бензол, и затем проводят реакцию с электрофилом, таким как хлорацетат натрия, с получением кислоты.
Затем эта кислота взаимодействует с подходящим образом замещенным гидроксикетоном с этерифицирующим агентом, таким как CMC, в растворителе, таком как дихлорметан, с образованием сложного эфира, который циклизуется при обработке основанием, таким как гидрид натрия, в растворителе, таком как ДМФ,
Подходящим образом замещенный нуклеофил взаимодействует с подходящим образом замещенной щелочной солью галогенацетата (такой как натриевая соль) в растворителе, таком как бензол, и с реагентом, таким как Ag2CO3, с образованием сложного эфира, который затем гидролизуют реагентом, таким как NaOH, в растворителях, таких как вода и метанол, с получением кислоты. Затем эту кислоту этерифицируют подходящим образом замещенным гидроксикетоном с реагентами, такими как CMC и DMAP, в растворителе, таком как дихлорметан, с получением сложного эфира, который затем циклизуют основанием, таким как DBU, в растворителе, таком как CH3CN, с получением лактона. Сульфид затем окисляют реагентом, таким как ММРР, в растворителях, таких как CH2Cl2, МеОН и вода, с получением лактона Ы.
Способ Q.
Подходящим образом замещенная соль уксусной кислоты взаимодействует с нуклеофилом, таким как винилмагнийбромид, в растворителе, таком как DME, с образованием кетона, который затем взаимодействует, как в способе К, с образованием циклопентона Ig.
4-Бромтиоанизол взаимодействует с основанием, таким как н-BuLi, в растворителе, таком как ТГФ, с образованием соответствующего реагента лития, который затем взаимодействует с подходящим образом замещенным лактоном (Tetrahedron, 1984, 40, 1313) с образованием полукеталя. Затем этот ацеталь расщепляют кислотным реагентом, таким как р-Т^ОН, в растворителе, таком как вода, с получением гидроксикетона. Затем сульфид окисляют реагентом, таким как OXONE®, в присутствии реагента фазового переноса, такого как Aliquat 336®, в растворителях, таких как t-BuOH и вода, с получением сульфона. Затем гидроксикетон этерифицируют подходящим образом замещенной уксусной кислотой с реагентами, такими как CMC и DMAP, в растворителе, таком как CH2Cl2, с получением промежуточного сложного эфира, который циклизуют основанием, таким как DBU, с получением лактона Im.
Способ S.
Подходящим образом замещенный аминопиридин диазотируют NaNO2 в кислоте, такой как ^SO4 в воде, с последующей нейтрализацией NaOH с получением гидроксипиридина, который реагирует согласно способу J.
Подходящим образом замещенный гидроксилактон обрабатывают основанием, таким как КОН, в растворителе, таком как ДМФ, с последующей обработкой подходящим образом замещенным галогенпиридином с получением лактона Ii.
ii R1=SO2Me
R2= пиридин х=о
Способ U.
Подходящим образом замещенный нитропиридин восстанавливают реагентом, таким как Fe (порошок) и NH4Cl, в растворителях, таких как этанол и вода, с получением аминопиридина, который диазотируют NaNO2 в водной НШ, соль диазония разрушают солями меди, такими как CuCl в НШ, с получением лактона Ii.
Способ W.
Подходящим образом замещенный галогенацетат взаимодействует с подходящим вторичным амином (R2(R15)NH) в растворителе, таком как СН3С^ дальнейшая обработка основанием, таким как NaH, в растворителе, таком как ДМФ, дает лактон Ы.
Способ Х.
Подходящим образом замещенный лактон (Tetrahedron, 1984, 40, 1313) обрабатывают основанием, таким как LDA, и подвергают реакции с 2,2,2-трифториодэтаном. Дальнейшая обработка литиевой солью 4-бромтиоанизола дает желаемый полукеталь, который затем реагирует, как в способе R, с образованием желаемого лактона Im.
Подходящим образом замещенный спирт взаимодействует с подходящей галогензамещенной кислотой, такой как бромуксусная кислота, с основанием, таким как NaH, в растворителе, таком как ТГФ, с образованием простого эфира кислоты, который затем этерифицируют подходящим образом замещенным гидроксикетоном с такими реагентами, как CMC и DMAP, в растворителе, таком как СН2С12, с получением кетоэфира. Затем кетоэфир циклизуют в присутствии основания, такого как DBU, и дегидратирующего агента, такого как изопропилтрифторацетат, в растворителе, таком как СН3С^ с получением лактона П.
RaOH + (ΐ.α.Β<γ0Η^™ о д Т 0R
О
Подходящим образом замещенный гидроксилактон взаимодействует с подходящим галогенидом в присутствии основания, такого как
NaH, с реагентом, таким как Bu4NI, в растворителе, таком как ДМФ, с образованием лактона
Подходящим образом замещенную карбоновую кислоту этерифицируют подходящим образом замещенным галогенлактоном в присутствии основания, такого как (iPr)2NEt, в растворителе, таком как EtOH; дальнейшая обработка основанием, таким как DBU, и реагентом, таким как изопропил 2,2,2-трифторацетат, в растворителе, таком как СН3С^ дает лактон П.
Подходящим образом замещенный кетон взаимодействует с реагентом, таким как TMSCN, в присутствии кислоты Льюиса, такой как ZnI2. Затем проводят обработку солью металла тиоанизола с последующим гидролизом с получением гидроксикетона. Окисление сульфида окислителем, таким как OXONE®, в растворителях, таких как t-BuOH, EtOAc и вода, дает сульфон. Этерификация этого спирта и подходящим образом замещенной уксусной кислоты реагентом, таким как CMC и DMAP, в растворителе, таком как CH2Cl2, с последующей обработкой основанием, таким как DBU, дает лактон In.
Способ С-1.
Подходящим образом замещенный енон восстанавливают водородом в растворителе, таком как этилацетат, с катализатором, таким как палладий на активированном угле, с получением спирта. Этот спирт превращают в уходящую группу обработкой реагентами, такими как метансульфонилхлорид и триэтиламин, в растворителе, таком как метиленхлорид, с последующей обработкой в растворителе, таком как ацетон, с реагентом, таким как иодид лития, с получением соединения, которое затем реагирует, как в способе М, с образованием лактона Ij.
5-Амино-2-алкоксипиридин превращают в соответствующую соль диазония и нагревают с уксусным ангидридом при 100-110°С. Затем соответствующий 5-ацетокси-2-алкоксипиридин гидролизуют гидроксидом натрия с получением 5-гидрокси-2-алкоксипиридина, который реагирует согласно способу J.
2(RS)-2-Метил-4,4,4-трифторбутирилхлорид (GB-2238790-A) взаимодействует с тиоанизолом в присутствии кислоты Льюиса, такой как А1С13. Затем кетон гидроксилируют воздухом в присутствии трет-бутоксида калия и триэтилфосфита и затем сульфид окисляют до сульфона тСРВА. Затем гидроксикетон этерифицируют подходящим образом замещенной кислотой в присутствии CMC и DMAP в растворителе, таком как CH2C12, с получением промежуточного сложного эфира, который циклизуют основанием, таким как DBU, с получением лактона Io.
Гидрохинон подвергают реакции с галогензамещенным ацетатом, хлорируют сульфурилхлоридом, метилируют иодметаном в присутствии основания и гидролизуют гидроксидом натрия с получением замещенной феноксиуксусной кислоты, которая реагирует согласно способу А с образованием лактона Ы.
Подходящим образом замещенный 3-(4-(1 гидрокси-1 -метил)этилфенокси)-5Н-фуран-2-он восстанавливают NаВН3СN в присутствии ZnI2 с получением лактона I1 .
II R1=SO2Me
Способ Н-1 .
Подходящим образом замещенный алкил (4-тиометил)фенилкетон алкилируют бромметилциклопропаном с использованием основания, такого как KHMDS. Метилсульфид окисляют ММРР до соответствующего сульфона и гидроксилируют NaOH и СС14 в толуоле в присутствии катализатора фазового переноса, такого как Aliquat 336®. Затем гидроксикетон эте45 рифицируют подходящим образом замещенной кислотой в присутствии CMC и DMAP в растворителе, таком как CH2Cl2, с получением промежуточного эфира, который циклизуют основанием, таким как DBU, с получением лактона ty.
Способ I-1.
Подходящим образом замещенный гидроксилактон взаимодействует с подходящим образом замещенным нитропиридином в присутствии основания, такого как NaOH в ДМФ, при 100-110°С. Затем нитрогруппу продукта присоединения восстанавливают Fe (порошок) и NH4Cl в растворителях, таких как этанол и вода. Аминогруппу диазотируют и полученную соль диазония разрушают в присутствии подходящей соли меди, такой как CuCl или CuBr, с получением лактона Iq. Альтернативно, соль диазония обрабатывают HBF4 или HPF6 с получением после нагревания фторзамещенного лактонпиридина Iq.
Способ J-1.
Реагент лития, полученный из 4бромтиоанизола и н-BuLi при 72°С, взаимодействует с метакролеином и полученный продукт окисляют окислителем, таким как OXONE®, до метилсульфона. Кинетическое разделение реакцией эпоксидирования Sharpless с использованием (+)-диизопропилтартрата и третбутилгидропероксида дает ^)-аллиловый спирт, который эпоксидируют (-)-диизопропилтартратом и трет-бутилгидропероксидом. Спиртовую группу эпоксиспирта защищают в виде этоксиэтилового простого эфира и эпоксид реагирует с диметилкупратом (из метиллития и иодида медиф). Затем этоксиэтиловый эфир расщепляют и полученный диол обрабатывают (Ви^п)2О и окисляют Вг2 с получением (S)спирта. Затем гидроксикетон этерифицируют подходящим образом замещенной кислотой в присутствии CMC и DMAP в растворителе, таком как CH2Cl2, с получением промежуточного сложного эфира, который циклизуют основанием, таким как DBU, с получением лактона Ir.
4-Бромтиоанизол взаимодействует с изобутирилхлоридом в присутствии хлорида алюминия в о-дихлорбензоле (ODCB). Полученный кетон бромируют и окисляют Na2WO4 и Н2О2 в присутствии Aliquat 336 до бромкетонметилсульфона. Затем бромкетон взаимодействует с подходящей алкокси- или арилоксиуксусной кислотой в присутствии DIEA и промежуточный эфир циклизуют и дегидратируют DBU в присутствии изопропилтрифторацетата с получением лактона Ы.
Тетроновую кислоту превращают в производное α-диазокетона тозилазидом (см. Stachel et al., Liebigs Ann.Chem. 1994, р. 129 в отношении подобного способа получения). Диазосоединение взаимодействует с подходящим образом замещенным спиртом в присутствии ацетата родия (см. Stachel et al., Liebigs Ann.Chem. 1994, р.129) с получением простого эфира. Это соединение обрабатывают трифторсульфоновым ангидридом с последующей реакцией присоединения типа реакции Suzuki с 4метилтиофенилбороновой кислотой (Wong et al., Tetrahedron Lett. 1993, р.8237). Затем сульфид окисляют OXONE® с получением Is.
Типичные соединения
Табл. I иллюстрирует новые соединения данного изобретения.
Таблица I
SO2Me Пример
Способ ^<x^SO2Me /А xss\xSO2Me yJU • ч» θθ2^® •X x^^-ySO2Me
У
- „V ^•C^SOgMe йУ fi^\^SO2Me
Йг йдм .ii^x^SC^Me .1¼ ^\^SO2Me ·ΐ£.
SO2Me Пример
100
101
Способ
102
Тесты для определения биологической активности
Соединение формулы I могут испытываться при помощи следующих тестов для определения их ингибирующей циклооксигеназу-2 активности.
Ингибирование циклооксигеназной активности
Соединения испытывали в качестве ингибиторов циклооксигеназной активности в тестах на циклооксигеназу целых клеток. Оба таких теста измеряют синтез простагландина Е2 в ответ на арахидоновую кислоту с использованием радиоиммуноанализа. Клетками, используемыми в этих тестах, являются клетки остеосаркомы 143 человека (которые специфически экспрессируют СОХ-2) и клетки U-937 человека (которые специфически экспрессируют СОХ-1). В этих тестах 100% активность определяют как разность между синтезом простагландина Е2 в отсутствие и в присутствии арахидоната.
Тесты на целых клетках
Для циклооксигеназных тестов клетки остеосаркомы культивируют в 1 мл среды в 24луночных мультипланшетах (Nunclon) до конфлюентности (1 -2x105 клеток/лунку). Клетки U937 выращивают в роллерных колбах и ресуспендируют до конечной плотности 1 ,5x1 06 клеток/мл в 24-луночных мультипланшетах (Nunclon). После промывания и ресуспендирования клеток остеосаркомы и U-937 в 1 мл HBSS добавляют 1 мкл раствора в ДМСО тестсоединения или ДМСО-носителя и пробы осторожно перемешивают. Все тесты выполняют в трех повторностях. Затем пробы инкубируют в течение 5 или 15 мин при 37°С перед добавлением арахидоновой кислоты. Арахидоновую кислоту (не содержащую пероксида, Cayman Chemical) готовят в виде 10 мМ исходного раствора в этаноле и затем разбавляют в 1 0 раз в HBSS. Аликвоту 1 0 мкл этого разбавленного раствора добавляют к клеткам с получением конечной концентрации арахидоновой кислоты 1 0 мкМ. Контрольные пробы инкубируют с носителем-этанолом вместо арахидоновой кислоты. Пробы опять осторожно перемешивают и инкубируют еще в течение 1 0 мин при 37°С. Затем, в случае клеток остеосаркомы, реакции останавливают добавлением 100 мкл 1н НО с перемешиванием и быстрым удалением раствора из монослоев клеток. В случае клеток U-937, реакции останавливают добавлением 1 00 мкл 1н
НО с перемешиванием. Затем пробы нейтрализуют добавлением 1 00 мкл 1н NaOH и уровни PGE2 измеряют при помощи радиоиммуноанализа.
Тесты на целых клетках на СОХ-2 и СОХ-1 с использованием линий трансфицированных клеток СНО
В этом тесте используют линии клеток яичника китайского хомячка (СНО), которые были стабильно трансфицированы эукариотическим вектором экспрессии pCDNAIII, содержащим ДНК либо COX-1, либо СОХ-2 человека. Эти клеточные линии названы СНО [hCOX-1] и СНО |ЪСОХ-2], соответственно. Для циклооксигеназных тестов клетки СНО [hCOX1 ] из суспензионных культур и клетки СНО [hCOX-2], полученные трипсинизацией прикрепленных культур, собирают центрифугированием (300xg, 1 0 мин) и промывают один раз в HBSS, 15 мМ HEPES, рН 7,4, и ресуспендируют в HBSS, 15 мМ HEPES, рН 7,4, при концентрации клеток 1,5x106 клеток/мл. Лекарственные средства, подлежащие тестированию, растворяют в ДМСО до концентрации, в 66,7 раз большей, чем наивысшая концентрация тестируемого лекарственного средства. Соединения обычно испытывают при 8 концентрациях в двух повторностях с использованием серийных разведений в 3 раза в ДМСО наивысшей концентрации лекарственного средства. Клетки (0,3x1 06 клеток в 200 мкл) прединкубируют с 3 мкл тестируемого лекарственного средства или носителя-ДМСО в течение 15 мин при 37°С. Рабочие растворы не содержащей пероксида арахидоновой кислоты (АА) (5,5 мкМ и 110 мкМ АА для тестов СНО [hCOX-1] и СНО [hCOX-2], соответственно) готовят 1 0-кратным разбавлением концентрированного раствора АА в этаноле в HBSS, содержащем 1 5 мМ HEPES, рН 7,4. Затем клетки стимулируют в присутствии или в отсутствие лекарственного средства раствором AA/HBSS с получением конечной концентрации 0,5 мкМ АА в тесте СНО [hCOX-1] и конечной концентрации 10 мкМ в тесте СНО [hCOX-2]. Реакцию останавливают добавлением 1 0 мкл 1н НО с последующей нейтрализацией 20 мкл 0,5н NaOH. Пробы центрифугируют при 300xg при 4°С в течение 1 0 мин и аликвоту осветленного супернатанта разводят подходящим образом для определения уровней PGEz (Correlate PGE2 enzyme immunoassay kit. Assay Designs, Inc.). Циклооксигеназную активность в отсутствие тестсоединений определяют как разность в уровнях PGE2 клеток, стимулированных арахидоновой кислотой, и уровнях PGE2 в клетках, ложностимулированных этанолом-носителем. Ингибирование синтеза PGE2 тест-соединениями рассчитывают в виде процента активности в присутствии лекарственного средства от активности в пробах положительного контроля.
Тест активности СОХ-1 из микросом клеток U-937
Клетки U-937 осаждают центрифугированием при 500xg в течение 5 мин и промывают забуференным фосфатом солевым раствором и повторно осаждают. Клетки ресуспендируют в буфере для гомогенизации, состоящем из 0,1 М Трис-HCl, рН 7,4, 10 мМ ЭДТА, 2 мкг/мл лейпептина, 2 мкг/мл соевого инигибитора трипсина, 2 мкг/мл апротинина и 1 мМ фенилметилсульфонилфторида. Клеточную суспензию обрабатывают ультразвуком 4 раза в течение 1 0 с и центрифугируют при 10000xg в течение 10 мин при 4°С. Супернатант центрифугируют при 100000xg в течение 1 ч при 4°С. Осадок микросом 100000xg ресуспендируют в 0,1 М ТрисHCl, рН 7,4, 10 мМ ЭДТА до ~7 мг белка/мл и хранят при -80°С.
Препараты микросом оттаивают непосредственно перед использованием, подвергают кратковременной обработке ультразвуком и затем разводят до концентрации белка 1 25 мкг/мл в 0,1 М Трис-НО, рН 7,4, содержащем 10 мМ ЭДТА, 0,5 мМ фенол, 1 мМ восстановленный глутатион и 1 мкМ гематин. Тесты выполняют в двух повторностях в конечном объеме 250 мкл. Сначала добавляют 5 мкл носителяДМСО или лекарственного средства в ДМСО к 20 мкл 0,1 М Трис-HCl, рН 7,4, содержащего 10 мМ ЭДТА, в лунках 96-луночного с глубокими лунками титрационного планшета из полипропилена. Затем добавляют 200 мкл препарата микросом и прединкубируют в течение 1 5 мин при комнатной температуре перед добавлением 25 мкл 1 М арахидоновой кислоты в 0,1 М ТрисНО и 10 мМ ЭДТА, рН 7,4. Пробы инкубируют в течение 40 мин при комнатной температуре и реакцию останавливают добавлением 25 мкл 1н НО. Пробы нейтрализуют 25 мкл 1н NaOH перед количественным определением PGE2 при помощи радиоиммуноанализа (наборы для анализа Dupont-NEN или Amersham). Циклооксигеназную активность определяют как разность между уровнями PGB2 в пробах, инкубированных в присутствии арахидоновой кислоты и этанола-носителя.
Тест активности очищенной СОХ-2 человека
Активность фермента измеряют при помощи хромогенного теста, основанного на окислении N.N.N'.N'-тетраметил-п-фенилендиамина (TMPD) во время восстановления PGG2 до PGH2 циклооксигеназой-2 (СОХ-2) (Copeland et al., (1994) Proc. Natl. Acad. Sci., 91, 1120211206).
Рекомбинантную СОХ-2 человека очищают из клеток Sf9, как описано ранее (Percival et al., (1994) Arch. Biochem. Biophys., 15, 111-118). Тест-смесь (180 мкл) содержит 100 мМ фосфат натрия, рН 6,5, 2 мМ генапол Х-100, 1 мкМ гематин, 1 мг/мл желатина, 80-1 00 единиц очищенного фермента (одну единицу фермента определяют как количество фермента, требующееся для изменения O.D. 0,001/мин при 610 нм) и 4 мкл тест-соединения в ДМСО. Смесь прединкубируют при комнатной температуре (22°C) в течение 1 5 мин перед инициированием ферментативной реакции добавлением 20 мкл обработанного ультразвуком раствора 1 мМ арахидоновой кислоты (АА) и 1 мМ TMPD в тестбуфере (без фермента или гематина). Ферментативную активность измеряют оценкой начальной скорости окисления TMPD на протяжении первых 36 с реакции. Неспецифическую скорость окисления наблюдают в отсутствие фермента (0,007-0,010 O.D./мин) и вычитают перед расчетом % ингибирования. Величины IC50 получают из 4-факторного (с использованием метода наименьших квадратов) нелинейного регрессионного анализа логарифма дозы против кривой % ингибирования.
Анализ цельной крови человека Обоснование
Цельная кровь человека обеспечивает богатую белком и клетками среду, пригодную для исследования биохимической эффективности противовоспалительных соединений, таких как избирательные ингибиторы СОХ-2. Исследования показали, что кровь здорового человека не содержит фермента СОХ-2. Это согласуется с наблюдением, что ингибиторы СОХ-2 не влияют на образование PGE2 в нормальной крови. Эти ингибиторы активны только после инкубирования цельной крови человека с LPS, который индуцирует СОХ-2. Этот тест может быть использован для оценки ингибирующего действия избирательных ингибиторов СОХ-2 на образование PGE2. Тромбоциты цельной крови также содержат большое количество фермента СОХ-1 . Сразу после свертывания крови тромбоциты активируются посредством опосредованного тромбином механизма. Эта реакция приводит к образованию тромбоксана В2 (ТхВ2) через активацию СОХ-1. Таким образом, действие тестируемых соединений на уровни ТхВ2 после свертывания крови может быть определено и использовано как показатель активности СОХ-1 . Следовательно, степень избирательности тестсоединения может быть определена измерением уровней PGE2 после индукции LPS (СОХ-2) и ТхВ2 после свертывания крови (СОХ-1 ) в одном и том же тесте.
Способ
А. СОХ-2 (индуцированное LPS образование PGE2).
Свежую кровь собирают в гепаринизированные пробирки венопункцией из добровольцев-мужчин и женщин. Субъекты не имеют видимых воспалительных состояний и не принимали NSAID в течение, по меньшей мере, 7 дней перед взятием крови. Сразу же получают плазму из аликвоты крови 2 мл для использования в качестве контроля (базальных уровней PGE2). Остальную кровь инкубируют с LPS (конечная концентрация 100 мкг/мл, Sigma Chem., № L2630 из Е. coli; разведение в 0,1% БСА (ЗФР) в течение 5 мин при комнатной температуре. Аликвоты 500 мкл крови инкубируют с 2 мкл носителя (ДМСО) или 2 мкл тест-соединения при конечных концентрациях от 10 нМ до 30 мкМ в течение 24 ч при 37°С. В конце инкубации кровь центрифугируют при 12000xg в течение 5 мин для получения плазмы. Аликвоту 1 00 мкл плазмы смешивают с 400 мкл метанола для осаждения белка. Получают супернатант и анализируют его на PGE2 с использованием набора для радиоиммуноанализа (Amersham, RPA#530) после превращения PGE2 в его производное метилоксимат в соответствии с рекомендуемой изготовителем процедурой.
В. СОХ-1 (индуцируемое свертыванием образование ТхВ2).
Свежую кровь собирают в вакутейнеры, не содержащие антикоагулянтов. Аликвоты 500 мкл сразу же переносят в силиконизированные микроцентрифужные пробирки, загруженные предварительно 2 мкл ДМСО или тестсоединения при конечной концентрации, вариирующей от 10 нМ до 30 мкМ. Пробирки встряхивают вортексом и инкубируют при 37°С в течение 1 ч для свертывания крови. В конце инкубации сыворотку получают центрифугированием (12000xg в течение 5 мин). Аликвоту 1 00 мкл сыворотки смешивают с 400 мкл метанола для осаждения белка. Получают супернатант и анализируют его на ТхВ2 при помощи набора для иммуноанализа (Cayman, № 519031) в соответствии с инструкцией изготовителя.
Тест отека лапки крысы Протокол
Самцы крыс Sprague-Dawley (150-200 г) голодают в течение ночи и получают перорально либо носитель (1% метоцел или 5% Твин 80), либо тест-соединение. Спустя 1 ч проводят линию перманентным маркером на уровне выше голеностопного сустава на одной задней лапке для обозначения зоны, которая будет наблюдаться. Объем лапки (Vo) измеряют при помощи плетизмометра (Ugo-Basil, Italy), основанного на принципе вытеснения воды. Затем животных инъецируют субплантарно (через подошву) 50 мкл 1% раствора каррагенана в солевом растворе (FMS Corp., Maine) в эту лапку с применением шприца для инсулина с иглой 25-го размера (25 G) (т.е. 500 мкг каррагенана на лапку). Спустя 3 ч измеряют объем лапки (V3) и рассчитывают увеличения в объеме (V3-V0). Животных умерщвляют асфиксией при помощи СО2 и оценивают в баллах отсутствие или присутствие повреждений желудка. Данные сравнивают с величинами контроля с носителем и рассчитывают процент ингибирования. Все группы обработки зашифровывают для исключения ошибки из-за пристрастной оценки наблюдателя.
Индуцированная NSAID гастропатия у крыс Обоснование
Основным побочным эффектом общепринятых NSAID является их способность вызывать повреждения желудка у человека. Считают, что это действие обусловлено ингибированием СОХ-1 в желудочно-кишечном тракте. Крысы особенно чувствительны к этим действиям NSAID. На самом деле, крысиные модели использовали обычно в прошлом для оценки желудочно-кишечных побочных действий общепринятых NSAID. В данном тесте индуцированное NSAID желудочно-кишечное повреждение наблюдают путем измерения фекального 51 Сгвыделения после системной инъекции 51 Сгмеченых эритроцитов. Фекальное 51Сгвыделение представляет собой хорошо разработанный и чувствительный способ для обнаружения желудочно-кишечной целостности у животных и человека.
Способы
Самцам крыс Sprague-Dawley (150-200 г) вводят перорально тест-соединение либо один раз (острое дозирование), либо дважды в день в течение 5 дней (хроническое дозирование). Сразу после введения последней дозы крыс инъецируют через хвостовую вену 0,5 мл 51Сгмеченых эритроцитов из крысы-донора. Животных помещают индивидуально в клетки для наблюдения метаболизма с кормом и водой ad libidum. Фекалии собирают в течение 48часового периода и фекальное 51С’г-выделение рассчитывают как процент от общей инъецированной дозы. 51Сг-меченые эритроциты получают при помощи следующих процедур. 1 0 мл крови собирают в гепаринизированные пробирки через полую вену из крысы-донора. Плазму удаляют центрифугированием и восполняют равным объемом HBSS. Эритроциты инкубируют с 400 Ки 51хромата натрия в течение 30 мин при 37°С. В конце инкубации эритроциты промывают дважды 20 мл HBSS для удаления свободного 51хромата натрия. Наконец, эритроциты восстанавливают в 10 мл HBSS и 0,5 мл этого раствора (~20 Ки) инъецируют в одну крысу.
Гастропатия с потерей белка у беличьих обезьян Обоснование
Гастропатия с потерей белка (проявляющаяся в появлении циркулирующих клеток и белков плазмы в желудочно-кишечном (GI) тракте) является важной и ограничивающей дозу неблагоприятной побочной реакцией на стандартные нестероидные противовоспалительные лекарственные средства (NSAID). Ее можно количественно оценить путем внутривенного введения раствора 51СгС13. Этот изотопный ион может авидно связываться с клеточными и сывороточными глобинами и клеточным эндоплазматическим ретикулумом. Измерение радиоактивности, появляющейся в фекалиях, собираемых в течение 24 ч после введения изо73 топа, обеспечивают, следовательно, чувствительный и количественный показатель гастропатии с потерей белка.
Способы
Группам самцов беличьих обезьян (0,8-1,4 кг) предоставляли через желудочный зонд либо 1% метоцелл или 5% Твин 80 в воде в качестве носителя (3 мл/кг дважды в день), либо тестсоединения в дозах от 1 до 1 00 мг/кг дважды в день в течение 5 дней. 51Сг (5 Ки/кг в 1 мл/кг забуференного фосфатом солевого раствора (ЗФР)) вводили внутривенно спустя 1 ч после последней дозы лекарственного средства/носителя и фекалии собирали в течение 24 ч в клетке для метаболизма и оценивали на выделенный 51Сг в гамма-счетчике. Венозную кровь брали спустя 1 ч и 8 ч после последней дозы лекарственного средства и концентрации лекарственного средства в плазме измеряли при помощи ОФ-ВЖХ.
Типичные биологические данные
Соединения данного изобретения являются ингибиторами циклооксигеназы-2 и вследствие этого применимы в лечении опосредованных циклооксигеназой-2 заболеваний, перечисленных выше. Активности этих соединений против циклооксигеназы можно видеть в типичных результатах, представленных ниже. В этом тесте ингибирование определяют измерением количества простагландина Е2 (PGE2), синтезированного в присутствии арахидоновой кислоты, циклооксигеназы-1 или циклооксигеназы-2 и возможного ингибитора. Величины IC50 представляют концентрацию возможного ингибитора, требующуюся для возврата синтеза PGE2 к 50% синтеза, получаемого в сравнении с неингибированным контролем.
Результаты некоторых биологических тестов можно видеть в табл. II, III и IV.
Таблица II
Пример Отек лапки крысы, ED50 (мг/кг)
1 0,14
2 2,4
6 7,65
25 0,74
Таблица III
COX-2 (IC50) COX-1 CIC50)
Пример TMPD СНО HWB U937 СНО HWB
uM uM uM uM uM uM
1 1,1 0,02 0,063 >50
2 0,2 0,02 0,074 >50
3 1,0 0,04 0,18 >50
4 0,62 0,01 0,04 >50
5 3,3 0,02 0,04
6 2,0 0,01 0,02
7 1,4 0,009
8 4,6 0,02 <0,41
9 0,5 0,19 0,90
10 4,9 18,6
11 0,6 0,09 1,53 >50
12 14,7 3,52 4,5
13 64,4 0,118 2,65
14 10,8 0,1 <0,04 >50
15 0,22 0,81 >30 >50
16 1,8 2,6
17 >100 .30
18 5,51 >30
19b 16,9 0,57 0,84 >50
20 0,44 0,03 0,23 4,68
21 0,47 0,23 1,04
22 0,2 9,66
23 1,33 .5 1,53 >50
24с 3,0 0,03 <0,41
25 4,7 0,02 <0,41 24
26 35 0,12 0,12 >100
27 14 0,41 2,3 >100
29 3,6 0,015 1.0
Таблица IV
СОХ-2 (IC50, цМ) COX-1 (IC50, мМ) Отек лапки крысы ED50(мг/кг)
Пример TMPD СНО HWB СНО
32 2,0 0,02 0,08
37 >100 0,27 1,0 >50 -
38 41 0,49 0,52 >50 -
39 3,3 0,92 0,08
45 11 >5 1,8 -
48 33 0,04 0,08 -
49 7,8 0,2 0,61 -
51 >100 0,67 0,26 -
53 47 >5 3,0 -
55 43 1,8 1,2 -
56 >5 4,8 -
57 54 2,0 23 -
58 6,4 0,04 0,08 >50 0,32
108 3,7 0,02 0,03 >50 0,68
109 11 0,04 0,4 >50 0,8
110 11 >5 3,0 -
111 >100 >5 15
112 28 0,03 0,04 8,0
113 8,7 0,03 <0,41 -
115 2,2 0,18 0,9 -
116 15 0,34 <0,41 -
117 0,95 0,02 0,02 1,0
118 2,2 0,008 0,05 1,4
119 >100 0,47 <0,41 -
120 42 4.5 -
121 1,6 0,09 0,45 10
122 4,6 0,15 0,38 1,2
123 11 0,09 <0,41 -
124 6,3 0,03 <0,41 -
125 >100 >5
127 5,8 0,04 0,04 -
128 1,7 0,01 <0.41 5,0
129 5,4 0,15 <0,41 -
130 7,9 0,03 <0,4 -
133 7,1 0,04 <0,41
134 0,04 0,08 0,9
136 1,3
137 0,55 5,2 -
140 0,12 0,54 4,6
141 0,03 <0,41 -
143 3,1 <0,41 -
144 2,9 <0,41 -
146 0,10 -
147 0,11 -
148 0,01 0,14 1,2
149 5,6 0,02 0,07 0,9
150 2,1 0,01 0,02 -
31 7,5 0,37 0,66 -
50 24 0,09 0,24 -
159 25 0,07 0,26 -
160 3,20 0,35 3,6 -
161 >100 2,9 1,7 -
162 8,0 0,06 0,62 -
163 6,6 0,02 0,09 0,64
164 >100 0,20 0,55 2,0
165 >100 2,0 4,5 -
166 6,5 0,05 0,28 4,9
167 0,11 0,21 6,4
168 3,0 0,05 1,1 29 1,0
169 4,0 0,05 <0,41 4,6
170 0,33 2,0 -
171 0,46 -
173 <0,41 -
174 5,8 0,02 <0,41 1,6
175 9,5 0,05 2,3 -
176 2,2 0,03 0,08 -
177 6,5 0,04 <0,41 -
178 0,04 <0,41 -
179 2,7 -
180 0,41
181 <0,41 -
184 0,04 <0,41 -
185 0,39 2,2 -
186 1,4 6,5 -
188 0,02 0,09 -
189 0,05 0,28 -
191 0.98 4,3 -
192 0,02 <0,41 -
195 0,02 <0,41 -
196 0,04 0,48 -
197 0,02 <0,41 -
198 0,06 0,17 -
199 0,11 0,87 -
200 0,16 0,13 -
201 14 0,07 0,18 2,7
202 13 0,04 <0,41 5,4
203 0,17 0,94
Далее данное изобретение будет иллюстрироваться следующими неограничительными примерами, в которых, если нет других указаний:
(i) все операции проводят при комнатной температуре или температуре окружающей среды, т.е. при температуре в пределах 18-25°С;
(ii) выпаривание растворителя проводят с использованием роторного испарителя при пониженном давлении (600-4000 Па: 4,5-30 мм рт.ст.) с температурой бани до 60°С;
(iii) ход реакции прослеживают тонкослойной хроматографией (ТСХ) и время реакции дается лишь для целей иллюстрации;
(iv) точки плавления даны без поправок и d указывает разложение; представленные точки плавления являются температурами плавления, полученными для веществ, полученных, как описано; полиморфизм может приводить к выделению веществ с различными точками плавления в некоторых препаратах;
(v) структура и чистота всех конечных продуктов подтверждаются, по меньшей мере, одним из следующих способов: ТСХ, массспектрометрия, спектрометрия ядерного магнитного резонанса (ЯМР) или микроаналитическими данными;
(vi) выходы даны только для иллюстрации;
(vii) если данные ЯМР представлены, то они даны в форме величин дельта (δ) для основных диагностических протонов, представленных в миллионных долях (ррп0, относительно тетраметилсилана (TMS) в качестве внутреннего стандарта, определенных при 300 МГц или 400 МГц с использованием указанного растворителя; общепринятыми аббревиатурами, используемыми для формы сигнала, являются: sсинглет, d-дуплет, t-триплет, m-мультиплет, brширокий и т.д.; кроме того, Аг обозначает ароматический сигнал;
(viii) химические символы имеют их обычные значения; использовались также следующие аббревиатуры: об (объем), В (вес), Т.к. (точка кипения), Т.пл. (точка плавления), л (литр, литры), мл (миллилитры), г (граммы), мг (миллиграммы), моль (моли), ммоль (миллимоли), экв. (эквиваленты).
Пример 1. 3-(3,4-Дифторфенокси)-5,5диметил-4-(4-(метилсульфонил)фенил)-5Нфуран-2-он.
Стадия 1. 2-Метил-1-(4-(метилтио)фенил)пропан-1 -он.
К суспензии хлорида алюминия (136 г, 1,02 моль) в хлороформе (1,0 л), охлажденной до -10°С, добавляли по каплям изобутирилхлорид (115 мл, 1,10 моль). Затем добавляли по каплям тиоанизол (100 мл, 0,85 моль). По завершении добавления реакции давали протекать при комнатной температуре в течение 1,5 ч. Реакцию охлаждали до 1 0°С и гасили добавлением воды (750 мл). Органический слой отделяли, промывали водой (2 х 500 мл), насыщенным раствором NаНСОз (2 х 500 мл), рассолом (1 х 500 мл) и затем сушили над Na2SO4. После концентрирования в вакууме полученный неочищенный продукт кристаллизовали при стоянии под высоким вакуумом в течение 30 мин с получением соединения заголовка в виде коричневого твердого вещества.
Стадия 2. 5-Гидрокси-2-метил-1-(4(метилтио)фенил)пропан-1-он.
К раствору 2-метил-1-(4-(метилтио) фенил)-пропан-1-она (28,5 г, 147 ммоль, стадия 1), Atiquat 336 (11,0 мл, 24 ммоль) и четыреххлористого углерода (21 мл, 218 ммоль) в толуоле (43 мл) добавляли гидроксид натрия (12,9 г, гранулы, 322 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 15°С в течение 2 ч и затем при комнатной температуре в течение 1 6 ч. Реакцию разбавляли водой (1 00 мл), рассолом (100 мл) и EtOAc (300 мл). Водную фазу подкисляли 1н НО и экстрагировали EtOAc (100 мл). Объединенные органические слои сушили над Na2SO4 и концентрировали. Неочищенный продукт очищали хроматографией на силикагеле и элюировали 15% EtOAc в гексане с получением соединения заголовка в виде густого сиропа.
Стадия 3. 2-Гидрокси-2-метил-1-(4-(метилсульфонил)фенил)пропан-1-он.
К холодному (4°С) раствору 2-гидрокси-2метил-1-(4-(метилтио)фенил)пропан-1-она (45,0 г, 214 ммоль, стадия 2) в трет-бутаноле (500 мл) и CH2Cl2 (500 мл) добавляли раствор OXONE® (194 г, 316 ммоль) в воде (1,4 л). Полученную суспензию перемешивали при комнатной тем77 пературе в течение 18 ч. Реакцию разбавляли EtOAc (400 мл) и слои разделяли. Водный слой экстрагировали EtOAc (2 х 250 мл). Объединенные органические слои сушили над Na2SO4 и концентрировали в вакууме. Неочищенный продукт растворяли в диэтиловом эфире (250 мл), добавляли гексан (150 мл) и продукт сильно перемешивали в течение 2 ч. Продукт собирали фильтрованием с получением соединения заголовка в виде желтого твердого вещества.
Отадия 4. 3-(3,4-Дифторфенокси)-5,5диметил-4-(4-(метилсульфонил)фенил)-5Нфуран-2-он.
Раствор 3,4-дифторфеноксиуксусной кислоты (0,51 г, 2,73 ммоль), 2-гидрокси-2-метил1-(4-(метилсульфонил)фенил)пропан-1-она (0,5 г, 2,1 ммоль, стадия 3), CMC (1,13 г, 2,73 ммоль) и DMAP (15 мг, 0,10 ммоль) в дихлорметане (12 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 18 ч. Затем добавляли DBU (0,63 мл, 4,2 ммоль) и реакционную смесь нагревали с обратным холодильником в течение 3 ч. После охлаждения до комнатной температуры смесь экстрагировали этилацетатом и промывали последовательно водой, 1н HC1 и рассолом. Органический слой сушили над MgSО4, фильтровали и растворитель выпаривали в вакууме. Остаток растирали в смеси этилацетат-гексан с получением соединения заголовка в виде твердого вещества. Т. пл.: 93-95°C.
1Н-ЯМР (CD3COCD3) δ 1.77 (6H, s), 3.15 (3Н, s), 6.93-6.97 (1Н, m), 7.12-7.29 (2Н, m), 7.92 (2H, d), 8.04 (2H, d).
Анал. рассчит. для C19H16F2O5S: C 57.86, Н
4.09
Найдено: C 57.77, Н 4.28
Пример 2. 3-(3-Фторфенокси)-5,5-диметил4- (4-(метилсульфонил)фенил)-5Н-фуран-2-он.
Cоглaсно процедуре, описанной для примера 1, соединение заголовка получали из 3фторфеноксиуксусной кислоты. Т.пл.: 136138°C.
Ή-ЯМР (CDзCОCDз) δ 1.79 (6H, s), 3.15 (3H, s), 6.85-6.94 (3H, m), 7.31-7.86 (1H, m), 7.93 (2H, d), 8.03 (2H, d).
Пример 3. 3-(3,5-Дифторфенокси)-5,5диметил-4-(4-(метилсульфонил)фенил)-5Нфуран-2-он.
Cоглaсно процедуре, описанной для примера 1, соединение заголовка получали из 3дифторфеноксиуксусной кислоты. Т.пл.: 159161°C.
Ή-ЯМР (CDзCОCDз) δ 1.80 (6H, s), 3.17 (3H, s), 6.78-6.84 (3H, m), 7.96 (2H, d), 8.06 (2H, d).
Анал. рассчит. для C19H16F2O5S: C 57.86, Н
4.09;
Найдено: C 57.66, Н 4.30.
Пример 4. 3-Фенокси-5,5-диметил-4-(4(метилсульфонил)фенил)-5Н-фуран-2-он.
Cтaдия 1. 3-фенокси-5,5-диметил-4-(4(метилтио)фенил)-фуран-2-он.
Cоглaсно процедуре, описанной для примера 1 , стадии 4, соединение заголовка получали из феноксиуксусной кислоты и 2-гидрокси-2метил-1 -(4-(метилтио)фенил)пропан-1 -она (пример 1 , стадия 4).
Ή-ЯМР (CDзCОCDз) δ 1.79 (6Н, s), 2.51 (3Н, s), 7.03-7.10 (3H, m), 7.30-7.37 (4H, m), 7.72 (2H, d).
Cтaдия 2. 3-Фенокси-5,5-диметил-4-(4(метилсульфонил)фенил)-5Н-фуран-2-он.
^единение, полученное в стадии 1 (150 мг, 0,46 ммоль), перемешивали в дихлорметане (5 мл) с 3-хлорпероксибензойной кислотой (250 мг, 1,38 ммоль) в течение 18 ч. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом, промывали насыщенным бикарбонатом натрия, рассолом, сушили над MgSO4, фильтровали и растворитель выпаривали в вакууме. Остаток растирали в Et2O с получением соединения заголовка. Т. пл.: 135-136°C.
Ή-ЯМР ^s^CDs) δ 1.78 (6H, s), 3.14 (3H, s), 7.05-7.08 (3H, m), 7.28-7.30 (2H, m), 7.92 (2H, d), 8.01(2H, d).
Анал. рассчит. для C19H18O5S: C 63.67, Н 5.06, S 8.95;
Найдено: C 64.02, Н 5.10, S 8.84.
Пример 5. 3-(2,4-Дифторфенокси)-5,5диметил-4-(4-(метилсульфонил)фенил)5Нфуран-2-он.
Cтaдия 1. Эфир 2-бромуксусной кислоты и
2-метил-1-(4-(метилсульфонил)фенил)пропан-1 она.
К раствору (0°C) 2-гидрокси-2-метил-1-(4(метилсульфонил)фенил)пропан-1-она (4,0 г, 16,5 ммоль, пример 1, стадия 3) в дихлорметане (100 мл) добавляли пиридин (23,5 мл, 291 ммоль) и бромацетилбромид (24,9 мл, 285,3 ммоль) порциями на протяжении 2 ч. Реакционной смеси давали нагреться до комнатной температуры и перемешивали еще в течение 1 ч. Cмесь разбавляли дихлорметаном, промывали 1н НО, рассолом, фильтровали через хлопчатобумажную ткань и растворитель выпаривали под вакуумом. Очистка хроматографией на силикагеле (40% EtOAc/гексан) давала 3,50 г соединения заголовка.
Ή-ЯМР ^Da^CDa) δ 1.75 (6H, s), 3.20 (3H, s), 4.00 (2H, s), 8.05 (2Н, m), 8.25 (2Н, m).
Щадия 2. 2-Метил-1-(4-(метилсульфонил) фенил)пропан-1-он-2-иловый эфир 2-(2,4дифторфенокси)уксусной кислоты.
Гидрид натрия, 60% дисперсию (66 мг, 1 ,66 ммоль), промывали гексаном, суспендировали в 7 мл ДМФ и охлаждали до 0°C. К этой суспензии добавляли 1,4-дифторфенол (170 мкл, 1,79 ммоль). После 5 мин при 0°C добавляли эфир 2-бромуксусной кислоты и 2-метил-1 -(4(метилсульфонил)фенил)пропан-1 -она (стадия 1) (233 мг, 1,79 ммоль) и реакционную смесь перемешивали в течение 30 мин. Добавляли дихлорметан и смесь промывали 1н HCl и органический растворитель выпаривали под вакуумом. Остаток растворяли в 25% EtOAc/Et2O и промывали 1н NaOH, водой (2х), рассолом и сушили над MgSO4. После фильтрования и выпаривания растворителя под вакуумом получали 470 мг соединения заголовка.
Ή-ЯМР (СD3СОСD3) δ 1.75 (6H, s), 3.20 (3H, s), 4.80 (2H, s), 6.60 (1H, m), 6.75 (1Н, m), 7.00 (1Н, m), 8.05 (2Н, m), 8.20 (2Н m).
Стадия 3. 3-(2,4-Дифторфенокси)-5,5диметил-4-(4-(метилсульфонил)фенил)-5Нфуран-2-он.
К раствору 2-метил-1-(4-(метилсульфонил) фенил)пропан-1-он-2-илового эфира 2-(2,4дифторфенокси)уксусной кислоты (стадия 2) (470 мг, 1,14 ммоль) в ацетонитриле (7 мл) добавляли DBU (187 мкл, 1,25 ммоль) и полученный раствор нагревали при 50°С в течение 20 мин. После охлаждения до комнатной температуры добавляли дихлорметан и смесь промывали 1н HCl, рассолом, фильтровали через хлопчатобумажную ткань и растворитель выпаривали под вакуумом. Очистка хроматографией на силикагеле с последующим сильным перемешиванием в EtOAc/Et2O давали 1 22 мг соединения заголовка.
Ή-ЯМР (СD3CОСD3) δ 1.70 (6H, s), 3.15 (3H, s), 6.90 (1H, m), 7.10 (1Н, m), 7.30 (1H, m), 7.85 (2H, m), 8.00 (2H, m).
Пример 6. 3-(4-Хлорфенокси)-5,5-диметил4-(4-(метилсульфонил)фенил)-5Н-фуран-2-он.
Согласно процедуре, описанной для примера 1 , соединение заголовка получали из 4хлорфеноксиуксусной кислоты. Т.пл.: 11311 4°С.
Ή-ЯМР (СD3СОСD3) δ 1.77 (6H, s), 3.15 (3H, s), 7.11 (2H, d), 7.31 (2H, d), 7.91 (2H, d), 8.04 (2H, d).
Пример 7. 3-(3,4-Дихлорфенокси)-5,5диметил-4-(4-(метилсульфонил)фенил)-5Нфуран-2-он.
Согласно процедуре, описанной для примера 1, соединение заголовка получали из 3,4дихлорфеноксиуксусной кислоты. Т. пл.: 1441 45°С.
Ή-ЯМР (СD3СОСD3) δ 1.78 (6H, s), 3.15 (3H, s), 7.12-7.15 (1H, m), 7.35-7.36 (1H, s), 7.49 (1H, d), 7.92 (2H, d), 8.04 (2H, d).
Пример 8. 3-(4-Фторфенокси)-5,5-диметил4-(4-(метилсульфонил)фенил)-5Н-фуран-2-он.
Согласно процедуре, описанной для примера 1 , соединение заголовка получали из 4фторфеноксиуксусной кислоты.
Ή-ЯМР (СD3СОСD3) δ 1.76 (6Н, s), 3.14 (3Н, s), 7.01-7.13 (4H, m), 7.91 (2H, d), 8.01 (2H, d).
Пример 9. 3-(4-Фторфенилтио)-5,5диметил-4-(4-(метилсульфонил)фенил)-5Нфуран-2-он.
Согласно процедуре, описанной для примера 1 , соединение заголовка получали из 4фторфенилтиоуксусной кислоты.
Ή-ЯМР (СОС1з) δ 1.55 (6H, s), 3.08 (3H, s), 6.85 (2H, m), 7.26 (2H, m), 7.35 (2H, d), 7.94 (2H, d).
Пример 10. 3-(3,5-Дифторфенилтио)-5,5диметил-4-(4-(метилсульфонил)фенил)-5Нфуран-2-он.
К смеси 3,5-дифтортиофенола (1,0 г) и метилбромацетата (1,2 г) в метаноле (20 мл) добавляли 2 мл раствора NaOH (0,69 мл 10н в 3 мл воды), смесь перемешивали в течение 1 ч, затем добавляли 2 мл 1 0н NaOH и смесь перемешивали еще в течение 1 ч. Растворитель выпаривали под вакуумом, остаток растворяли в воде и промывали Et2O, затем подкисляли 1н HCl и экстрагировали эфиром. Эфирный экстракт промывали водой, сушили над МgSO4, фильтровали и растворитель выпаривали под вакуумом с получением 850 мг 3,5-дифторфенилтиоуксусной кислоты. Кислота реагировала, как в стадии 1 , с получением соединения заголовка.
Ή-ЯМР (СОС1з) δ 1.60 (6H, s), 3.10 (3H, s), 6.60-6.80 (3Н, s), 7.45 (2H, d), 8.00 (2H, d).
Пример 11. 3-Фенилтио-5,5-диметил-4-(4(метилсульфонил)-фенил)-5Н-фуран-2-он.
Согласно процедуре, описанной для примера 1 , соединение заголовка получали из фенилтиоуксусной кислоты. Т. пл.: 98-114°С.
Ή-ЯМР (СЭ3СОСЭ3) δ 1.61 (6Н, s), 3.16 (3Н, s), 7.21-7.30 (5H, m), 7.61 (2H, d), 7.96 (2H, d).
Анал. рассчит. для C19H18O4S2: С 60.94, Н 4.84, S 17.12;
Найдено: С 61.01, Н 4.90, S 16.94.
Пример 12. 3-Щ-Фениламино)-5,5диметил-4-(4-(метилсульфонил)фенил)-5Нфуран-2-он.
Стадия 1 . Эфир 2-метил-1 -(4(метилсульфонил)фенил)пропан-1-она и 2фениламиноуксусной кислоты.
Согласно процедуре, описанной в примере 13, стадии 1, но с использованием анилина, получали соединение заголовка.
Ή-ЯМР (СЭ3СОСЭ3) δ 1.70 (6H, s), 3.15 (3H, s), 3.95 (2H, br s), 5.15 (1Н, br s), 6.40 (2Н, m), 6.55 (1Н, m), 7.00 (2Н, m), 8.00 (2Н, m), 8.25 (2Н, m).
Стадия 2. 3-^Фениламино-5,5-диметил-4(4-(метилсульфонил)фенил)-5Н-фуран-2-он.
Согласно процедуре, описанной в примере 13, стадии 2, но с использованием эфира 2метил-1 -(4-(метилсульфонил)фенил)пропан-1 она и 2-фениламиноуксусной кислоты получали соединение заголовка.
Ή-ЯМР (СЭ3СОСЭ3) δ 1.65 (6H, s), 3.05 (3H, s), 6.70 (3H, m), 6.95 (2H, m), 7.25 (1H, br s), 7.50 (2H, m), 7.75 (2H, m).
Пример 13. 3-(^Метил-Ы-фенилаиино)5,5-диметил-4-(4-(метилсульфонил)фенил)-5Нфуран-2-он.
Стадия 1. Эфир 2-(^фенил-Ыметиламино)уксусной кислоты и 2-метил-1-(4(метилсульфонил) фенил)пропан-1 -она.
К раствору эфира 2-бромуксусной кислоты и 2-метил-1 -(4-(метилсульфонил)фенил)пропан1-она (пример 5, стадия 1) (1,0 г, 2,75 ммоль) в толуоле (2,5 мл) добавляли N-метиланилин (3,0 мл, 27,5 ммоль) и полученный раствор нагревали при 115°С в течение 16 ч. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь промывали рассолом и фильтровали через хлопчатобумажную ткань. Очистка хроматографией на силикагеле давала 850 мг соединения заголовка.
Стадия 2. 3-^-Метил-Ы-фениламино)-5,5диметил-4-(4-(метилсульфонил)фенил)-5Нфуран-2-он.
К раствору эфира 2-^-фенил-Ыметиламино)уксусной кислоты и 2-метил-1-(4(метилсульфонил)фенил)пропан-1-она (700 мг, 1,80 ммоль) в ацетонитриле (3 мл) добавляли DBU (2,1 мл, 18,0 ммоль) и полученный раствор нагревали при 60°С в течение 1 ч. После охлаждения до комнатной температуры добавляли дихлорметан и смесь промывали 1н HCl, рассолом и фильтровали через хлопчатобумажную ткань и растворитель выпаривали под вакуумом. Очистка хроматографией на силикагеле с последующим сильным перемешиванием в EtOAc/гексане давала 266 мг соединения заголовка.
Ή-ЯМР (CD3COCD3) δ 1.70 (6H, s), 3.05 (3Н, s), 3.15 (3H, s), 6.70 (1H m), 6.80 (2H, m), 7.10 (2H, m), 7.65 (2H, m), 7.90 (2H, m).
Пример 14. 3-Циклогексилокси-5,5диметил-4-(4-(метилсульфонил)фенил)-5Нфуран-2-он.
Стадия 1. 2-Бром-2-метил-1-(4(метилсульфонил)фенил)пропан-1-он.
К раствору 2-метил-1 -(4(метилтио)фенил)пропан-1-она (пример 1, стадия 1) (417,94 г) в этилацетате (1,2 л) и циклогексане (1,7 л) добавляли бром (110 мл) порциями. После перемешивания в течение 1 0 мин смесь промывали водой, насыщенным бикарбонатом натрия и рассолом. Затем к этой смеси добавляли вольфрамат натрия (6,7 г), Aliquat 336 (25 г) и воду (200 мл). Затем смесь нагревали до 50°С и медленно добавляли пероксид водорода (30%, 600 мл). Затем к смеси добавляли этилацетат и воду и органический слой отделяли, промывали водой, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и соединение заголовка кристаллизовали и собирали фильтрованием.
Стадия 2. Эфир 2-циклогексилоксиуксусной кислоты и 2-метил-1 -(4(метилсульфонил)фенил)пропан-1-она.
Раствор 2-циклогексилоксиуксусной кислоты (1,74 г, 11 ммоль), 2-бром-2-метил-1-(4(метилсульфонил)фенил)пропан-1-она (3,05 г, 10 ммоль) и диизопропилэтиламина (2,20 г, 17 ммоль) в 30 мл этанола нагревали с обратным холодильником в течение 1 5 ч. Растворитель выпаривали и остаток растворяли в воде и экстрагировали EtOAc, промывали 5% HCl, насыщенным бикарбонатом натрия, рассолом и сушили над MgSO4. фильтровали и растворитель выпаривали под вакуумом. Очистка хроматографией на силикагеле давала 3,0 г соединения заголовка.
Стадия 3. 3-Циклогексилокси-5,5-диметил4-(4-(метилсульфонил)фенил)-5Н-фуран-2-он.
Раствор эфира из предыдущей стадии (492 мг, 1,29 ммоль) и DBU (1 мл) в 5 мл ацетонитрила нагревали с обратным холодильником в течение 1 5 ч. К охлажденному раствору добавляли 5% HCl и смесь экстрагировали EtOAc, промывали насыщенным раствором хлорида аммония и сушили над MgSO4, фильтровали и растворитель выпаривали под вакуумом. Очистка хроматографией на силикагеле давала соединение заголовка. Т. пл.: 143-144°С.
Ή-ЯМР (CD3COCD3) δ 1.20-1.35 (3H, m), 1.40-1.50 (3H, m), 1.66 (6H, s), 1.60-1.70 (2H, m), 1.85-1.95 (2H, m), 3.20 (3H, s), 4.85 (1H, m), 8.008.10 (4H, m).
Лнал. рассчит. для C19H24O5S; С 62.62, H
6.64;
Найдено: С 62.28, Н 6.57.
Пример 15. 3-Фенилтио-4-(4-(метилсульфонил)фенил)-5Н-фуран-2-он.
При 0°С триэтиламин (335 мкл) добавляли к раствору трифеноксиуксусной кислоты (161 мг) и 2-бром-1 -(4-(метилсульфонил)фенил) этанона (272 мг, WO 9500501, пример 9, стадия 1 ) в 5 мл ацетонитрила и смесь перемешивали при 0°С в течение 1 ч. Затем реакционную смесь охлаждали до -20°С и добавляли DBU (265 мкл). Смесь перемешивали в течение 30 мин при -20°С и гасили добавлением 1н HCl. Продукт экстрагировали EtOAc, сушили над сульфатом натрия и частично очищали хроматографией на силикагеле. Нечистый продукт перекристаллизовывали из EtOAc/гексан с получением соединения заголовка в виде твердого вещества.
Ή-ЯМР (CDCl3) δ 3.10 (3H, s), 5.25 (2H, s), 7.24-7.38 (5H, m), 7.93 (2H, d), 8.03 (2H, d).
Лнал. рассчит. для C17H14O4S2: С 58.94, Н
4.07;
Найдено: С 58.88, Н 4.18.
Пример 16. 3-Бензил-5,5-диметил-4-(4(метилсульфонил)фенил)-5Н-фуран-2-он.
Стадия 1 . 2-метил-1 -(4-(метилтио)фенил) пропан-1-он-2-иловый эфир 3-фенилпропановой кислоты.
К раствору (-30°С) 2-гидрокси-2-метил-1(4-(метилтио)фенил)пропан-1-она (1,05 г, пример 1 , стадия 2) в дихлорметане (20 мл) добавляли 3-фенилпропионилхлорид (1,68 г) в дихлорметане (10 мл) и затем пиридин (791 мг) и смеси давали нагреваться медленно до 25°C и перемешивали в течение 12 ч. К смеси добавляли этилацетат и ее промывали 1н HCl, рассолом, сушили над MgSO4, фильтровали и растворитель выпаривали под вакуумом. Очистка хроматографией на силикагеле давала 1,36 г соединения заголовка.
Ή-ЯМР (CD3COCD3) δ 1.65 (6H, s), 2.50 (3H, s), 2.55-2.65 (2Н, t), 2.75-2.85 (2H, t), 7.107.40 (7H, m), 7.90-8.00 (2Н, d).
Огадия 2. 3-Бензил-5,5-диметил-4-(4(метилтио)фенил)-5Н-фуран-2-он.
К раствору (0°C) эфира из предыдущей стадии (1,14 г) в ДМФ (10 мл) и ТГФ (2 мл) добавляли гидрид натрия (120 мг 80% дисперсии) и смесь перемешивали в течение 2 ч при 25°C. Затем ее выливали на ледяную 1н HCl и экстрагировали этилацетатом, органический слой промывали водой, рассолом, сушили над MgSO4 и растворитель выпаривали под вакуумом. Остаток очищали хроматографией на силикагеле с получением 596 мг соединения заголовка.
Ή-ЯМР (CD3COCD3) δ 1.50 (6H, s), 2.55 (3H, s), 3.50 (2H, s), 7.05-7.30 (7H, m), 7.35-7.40 (2H, d).
Щадия 3. 3-Бензил-5,5-диметил-4-(4(метилсульфонил)фенил)-5Н-фуран-2-он.
К раствору (0°C) лактона из предыдущей стадии (596 мг) в дихлорметане (10 мл) и метаноле (5 мл) добавляли порциями ММРР (2 х 590 мг) и смеси давали медленно нагреваться до 25°C. После 2 ч при 25°C смесь распределяли между дихлорметаном и водой, органический слой промывали рассолом, сушили над MgSO4, фильтровали и растворитель выпаривали под вакуумом. Остаток сильно перемешивали в эфире с получением 530 мг соединения заголовка.
Анал. рассчит. для C20H20O4S: C 67.40, Н
5.65;
Найдено: C 67.28, Н 5.78.
Пример 17. 3-(3,4-Дифторфенилгидроксиметил)-5,5-диметил-4-(4-(метилсульфонил) фенил)-5Н-фуран-2-он.
При помощи процедуры, сходной со стадиями 1, 2 из примера 19, но с использованием 3,4-дифторбензальдегида в качестве электрофила получали соединение заголовка.
Ή-ЯМР (CD3COCD3) δ 1.45 (6H, s), 3.15 (3H, s), 5.00 (1H, bs), 5.50 (1Н, bs), 6.45-6.55 (2H, d), 7.00-7.30 (3H, m), 7.95-8.05 (2Н, d).
Пример 18. 3-(3,4-Дифторбензоил)-5,5диметил-4-(4-(метилсульфонил)фенил)-5Нфуран-2-он.
При помощи процедуры, сходной со стадией 4 примера 19, и с использованием соединения, полученного в примере 1 7, получали соединение заголовка.
' H-ЯМР (CD3COCD3) δ 1.75 (6H, s), 3.10 (3H, s), 7.35-7.45 (1H, m), 7.65-7.75 (2H, d), 7.757.90 (2H, m), 7.95-8.05 (2Н, d).
Пример 19. 3-Бензоил-5,5-диметил-4-(4(метилсульфонил)фенил)-5Н-фуран-2-он.
Cтадия 1. 2-Метил-1-(4-метилтиофенил) пропан-1 -он-2-иловый эфир уксусной кислоты.
К раствору (0°C) 2-гидрокси-2-метил-1-(4(метилтио)фенил)-пропан-1-она (150 г, пример 1, стадия 2), DBU (217 г) и DMAP (7 г) в дихлорметане (850 мл) добавляли по каплям ацетилхлорид (112,2 г) и смесь перемешивали в течение 6 ч при 25°C. Добавляли еще DBU (32,5 г) и смесь перемешивали еще в течение 1 6 ч. Реакционную смесь выливали на 2н HCl (800 мл) и органический слой отделяли, промывали насыщенным раствором NаHCOз, сушили над MgSO4, фильтровали и растворитель выпаривали под вакуумом, остаток сильно перемешивали в Et2O, затем в 25% этилацетате в гексане, затем фильтровали и сушили с получением 74 г соединения заголовка.
Ή-ЯМР (CD3COCD3) δ 1.60 (6H, s), 1.90 (3H, s), 2.55 (3H, s), 7.30 (2H, d), 8.00 (2H, d).
Cтадия 2. 5,5-Диметил-4-(4-(метилтио) фенил)-5Н-фуран-2-он.
К раствору (0-5°C) эфира из предыдущей стадии (74 г) в ДМФ (1,2 л) добавляли NaH (9 г, 80% дисперсия) порциями и смесь перемешивали в течение 3 ч. Медленно добавляли насыщенный водный NH4Cl. Затем смесь распределяли между этилацетатом и водой, органический слой промывали водой, сушили Na2SO4, фильтровали и растворитель выпаривали под вакуумом. Oстаток сильно перемешивали в смеси 30% этилацетат/гексан с получением соединения заголовка (38 г).
Ή-ЯМР (CD3COCD3) δ 1.70 (6H, s), 2.55 (3H, s), 6.40 (1H, s), 7.40 (2H, d), 7.70 (2H, d).
Cтадия 3. 5,5-Диметил-4-(4-(метилсульфонил)фенил)-3-(фенилгидроксиметил)-5Нфуран-2-он.
К раствору (-78°C) лактона (702 мг), полученного в предыдущей стадии, в ТГФ добавляли 0,67 М LDA (9,25 мл) и смеси давали реагировать в течение 5 мин. Затем добавляли при -78°C бензоилхлорид (913 мг) и после 15 мин смесь выливали на ледяную 1н HCl. Oрганический материал экстрагировали этилацетатом, промывали рассолом, сушили MgSO4, фильтровали и растворитель выпаривали в вакууме. O^ таток растворяли в дихлорметане (10 мл) и метаноле (1 0 мл) и раствор охлаждали до 0°C. Добавляли ММРР (4,9 г) и смесь подогревали и перемешивали при 25°C в течение 2 ч. Cмесь выливали на ледяную воду и органический слой сушили над MgSO4, фильтровали и растворитель выпаривали в вакууме. Oстаток очищали хроматографией на силикагеле с получением 190 мг соединения, которое растворяли в метаноле (2 мл) и ТГФ (1 мл), охлаждали до 0°C и добавляли каталитическое количество NaOH. Cмесь выливали в ледяную воду и экстрагировали этилацетатом, органический слой промы85 вали рассолом, сушили над MgSО4, фильтровали и растворитель выпаривали в вакууме.
Стадия 4. 3-Бензоил-5,5-диметил-4-(4(метилсульфонил)фенил)-5Н-фуран-2-он.
Остаток растворяли в ацетоне (3 мл) и добавляли реагент Jone (3 М, 150 мкл). Смесь перемешивали в течение 1 ч, затем выливали на ледяную воду и экстрагировали этилацетатом, органический слой промывали рассолом, сушили над MgSO4, фильтровали и растворитель выпаривали под вакуумом. Остаток сильно перемешивали в эфире с получением соединения заголовка (1 23 мг).
Анал. рассчит. для C20H18O5S: С 64.85, Н
4.84;
Найдено: С 64.63, Н 5.23.
Пример 20. 4-(4-(метилсульфонил)фенил)3-фенокси-1 -оксаспиро [4.4] нон-3 -ен-2-он.
При помощи процедуры, сходной с использованной в примере 1 , но с применением (1 гидроксициклопентил)-(4-(метилсульфонил) фенил)метанона из примера 21, стадии 3 и феноксиуксусной кислоты получали соединение заголовка.
Щ-ЯМР (СОС13) δ 1.80-2.30 (8H, m), 3.04 (3H, s), 6.95-7.35 (5H, m), 7.75 (2H, d), 7.95 (2H, d).
Пример 21 . 4-(4-(Метилсульфонил)фенил)3-фенилтио-1 -оксаспиро [4.4] нон-3 -ен-2-он.
Стадия 1. Циклопентил-(4-(метилтио) фенил)метанон.
К суспензии безводного хлорида алюминия (9,3 г, 69,6 ммоль) в 58 мл GHCl3 при 0°С добавляли по каплям циклопентанкарбонилхлорид (10,0 г, 75,4 ммоль) и затем тиоанизол (7,21 г, 58,0 ммоль). Баню со льдом удаляли и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Добавляли воду (200 мл) с охлаждением, слои разделяли и водный слой экстрагировали GHCl3 (3 х 50 мл). Объединенные водные слои сушили над MgSO4, фильтровали и концентрировали. Остаток хроматографировали на силикагеле (4% EtOAc/гексан) с получением 11,9 г указанного в заголовке кетона (93%).
1Н-ЯМР (СП3СОСП3) δ 7.94 (d, 2H), 7.36 (d, 2H), 3.79 (q, 1H), 2.56 (s, 3H), 2.00-1.71 (m, 4H), 1.70-1.50 (m, 4H).
Стадия 2. (1-Гидроксициклопентил)-(4(метилтио)фенил)метанон.
К раствору кетона из стадии 1 (7,2 г, 32,7 ммоль) в 4,7 мл СС14 и 9,6 мл толуола добавляли Aliquat 336 (2,11 г, 5,20 ммоль) и порошкообразный NaOH (2,88 г, 71,9 ммоль) и смесь перемешивали в течение 1 6 ч при комнатной температуре. К коричневой смеси добавляли 100 мл 5% водной HCl и экстрагировали EtOAc (4 х 100 мл). Объединенные органические слои промывали рассолом, сушили над MgSO4, фильтровали и концентрировали. Хроматография на силикагеле (20% EtOAc/гексан) давала 5,4 г соединения заголовка в виде белого воскообразного твердого вещества (70%). 'H-ЯМР (СО3СоСО3) δ 8.11 (s, 3H), 7.31 (d, 2H), 4.63 (s, 1H, исчезает промывкой D2O), 2.56 (s, 3H), 2.24 (m, 2H), 1.89 (m, 4H), 1.71 (m, 2H).
Стадия 3. (1-Гипроксициклопентил)-(4(метилсульфонил)фенил)метанон.
Сульфид, полученный в стадии 2 (56 г), растворяли в дихлорметане (800 мл) и метаноле (200 мл) и обрабатывали ММРР (139 г) и перемешивали в течение 3 ч. Органический слой разбавляли дихлорметаном, промывали водой и рассолом, сушили над MgSO4, фильтровали и растворитель выпаривали с получением соединения заголовка.
Стадия 4. 4-(4-(Метилсульфонил)фенил)-3фенилтио-1-оксаспиро [4.4]нон-3-ен-2-он.
Гидроксикетон из предыдущей стадии взаимодействует с фенилтиоуксусной кислотой, как в процедуре для примера 1 , стадии 4, с образованием соединения заголовка.
Щ-ЯМР (CD3CОCD3) δ 1.70-2.05 (8H, m), 3.06 (3H, s), 7.10-7.25 (5H, m), 7.35 (2H, d), 7.90 (2H, d).
Пример 22. 4-(2-Оксо-3-фенилтио-1оксаспиро[4.4]кон-3-ен-4-ил)бензолсульфонамид.
К раствору 1 -(гидроксициклопентил)-(4метилтиофенил)метанона (52 г, пример 21, стадия 2) в CH2Cl2 (400 мл) и метаноле (200 мл) при 0°С добавляли порциями ММРР (61 г). После перемешивания в течение 3 ч реакционную смесь промывали водой, сушили над Na2SO4, фильтровали и выпаривали досуха с получением сульфоксидного производного, которое (7,56 г) растворяли в TFAA (100,0 мл) и нагревали с обратным холодильником в течение 3 ч. Смесь охлаждали до 0°С и по каплям добавляли 10н NaOH (24 мл) в атмосфере азота. После интенсивного перемешивания в течение 0,5 ч добавляли уксусную кислоту (1 00 мл) и воду (20 мл). Смесь охлаждали до 0°С и газообразный хлор барботировали в течение 20 мин. Избыток хлора удаляли под вакуумом и смесь выливали на ледяную воду и экстрагировали этилацетатом. Экстракты промывали водой, насыщенным раствором NаНCО3 и рассолом. Органический слой охлаждали до 0°С, добавляли трет-бутиламин (1 0 мл) и перемешивали в течение 1 ч. Реакционную смесь разбавляли водой и нейтрализовали 6н HCl, промывали рассолом, сушили над MgSO4, фильтровали и растворитель выпаривали под вакуумом. Остаток сильно перемешивали в эфире. Затем этот гидроксикетон (325 мг) реагировал, как в примере 1 , стадии 4, при использовании фенилтиоуксусной кислоты (200 мг) с образованием промежуточного продукта (300 мг), который перемешивали в дихлорметане (2 мл) и трифторуксусной кислоте (8 мл) в течение 1 8 ч. Затем растворители выпаривали под вакуумом и остаток перекристаллизовывали из этанола с получением соединения заголовка.
Ή-ЯМР (СОзСОСОз) δ 1.65-2.20 (8H, m),
6.68 (2H, br s), 7.25 (5H, m), 7.55 (2H, d), 7.95 (2H, d).
Пример 23. 3-(4-Фторбензил)-5,5-диметил4-(4-(метилсульфонил)фенил)-5Н-фуран-2-он.
При помощи процедуры, сходной с одной из описанных для примера 1 6, но с использованием 3-(4-фторфенил)пропионилхлорида, получали соединение заголовка.
Ή-ЯМР (СП3СОСП3) δ 1.50 (6H, s), 3.15 (3H, s), 4.45 (2H, s), 7.05-7.15 (2H, m), 7.50-7.60 (2H, d), 7.85-7.95 (2H, m), 7.95-8.05 (2Н, d).
Пример 24. 3-(3,4-Дифторфенокси)-5метокси-5-метил-4-(4-(метилсульфонил)фенил)5Н-фуран-2-он.
Стадия 1. 2-Бром-1-(4-(метилсульфонил) фенил)пропан-1 -он.
Согласно процедуре, сходной с используемой в примере 1 , стадии 1 , но с применением пропионилхлорида, получали 1 -(4-(метилсульфонил)фенил)пропан-1-он. Затем раствор этого соединения (163,4 г) в хлороформе (2,2 л) охлаждали до 0°С и обрабатывали бромом (40 мл в 200 мл GHCl3) и концентрированным НВг (10 мл). Реакционную смесь промывали водой, насыщенным раствором бикарбоната натрия и рассолом, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и растворитель выпаривали под вакуумом. Остаток сильно перемешивали в смеси этилацетат: гексан 1:1 с получением соединения заголовка (191 г).
Стадия 2. 5-Гидрокси-5-метил-4-(4(метилсульфонил)фенил)-3-фенилтио-5Нфуран-2-он.
К смеси 2-бром-1-(4-(метилсульфонил) фенил)пропан-1-она (6,0 г, 20,6 ммоль) и тиофеноксиуксусной кислоты (3,8 г, 22,6 ммоль) в ацетонитриле (60 мл) добавляли триэтиламин (4,0 мл, 28,8 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч. ТСХ не обнаружила остаточного бромкетона. После этого добавляли DBU (4,0 мл). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч, затем через смесь барботировали воздух еще в течение 1 ч. После разбавления водой смесь экстрагировали этилацетатом. EtOAc-экстракт промывали 1н водной HCl, рассолом, сушили над MgSO4, фильтровали и растворитель выпаривали под вакуумом. Остаток сильно перемешивали в Et2O с получением соединения заголовка (6,0 г) в виде бледно-желтого порошка.
Ή-ЯМР (СD3СОСD3) δ 1.68 (3H, s), 3.16 (3H, s), 6.86 (1H, s), 7.35 (5H, m), 7.78 (2H, d), 7.98 (2H, d).
Стадия 3. 5-Метокси-5-метил-4-(4-(метилсульфонил)фенил)-3-фенилтио-5Н-фуран-2-он.
Спирт (2,5 г, 6,6 ммоль) из предыдущей стадии растворяли в метаноле (1 00 мл), ТГФ (20 мл) и концентрированной HCl (5 мл) и нагревали при 70°С в течение 24 ч. После охлаждения до 0°С образовавшийся осадок отфильтровывали, промывали метанолом и сушили под вакуумом с получением соединения заголовка (2,0 г) в виде желтого твердого вещества.
Ή-ЯМР (СD3СОСD3) δ 1.65 (3H, s), 3.15 (3H, s), 3.40 (3H, s), 7.18-7.40 (5H, m), 7.88 (2H, d), 7.98 (2H, d).
Стадия 4. 3-(3,4-Дифторфенокси)-5метокси-5-метил-4-(4-(метилсульфонил)фенил)5Н-фуран-2-он.
К раствору соединения, полученного в предыдущей стадии (2,0 г, 5,1 ммоль), в дихлорметане (100 мл) при комнатной температуре добавляли mСРВА (4,0 г, Aldrich 57-86%, ~16 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч и добавляли еще mСРВА (2,0 г). После перемешивания еще в течение часа смесь промывали 1н NaOH, рассолом, сушили и концентрировали под вакуумом с получением дисульфона в виде белой пены (2,0 г). К раствору 3,4-дифторфенола (2,0 г, 14,9 ммоль) в ДМФ добавляли 1 0н NaOH (1 мл, 1 0 ммоль). После 30 мин добавляли раствор полученного дисульфона (2,0 г, 4,7 ммоль) в ДМФ. Смесь нагревали при 80-85°С в течение 1,5 ч. После охлаждения смесь разбавляли водой, экстрагировали EtQAc, органические экстракты промывали 1н NaOH, 1н HCl, рассолом, сушили над MgSO4, фильтровали и растворитель выпаривали под вакуумом. Очистка хроматографией на силикагеле давала соединение заголовка в виде белого твердого вещества (600 мг).
1H ЯМР (СD3СОСD3) δ 1.86 (3H, s), 3.16 (3H, s), 3.40 (3Н, s), 6.95-7.40 (3H, m), 8.08 (2H, d), 8.16 (2H, d).
Пример 25. 3-(5-хлор-2-пиридилокси)-5,5диметил-4-(4-(метилсульфонил)фенил)-5Нфуран-2-он.
К смеси эфира 2-хлоруксусной кислоты и 2-метил-1-(4-(метилсульфонил)фенил)пропан-1 она (1,0 г, 3,13 ммоль, полученного подобно соединению примера 5, стадии 1) и 5-хлор-2пиридинола (0,41 г, 3,16 ммоль) в CH3CN (20 мл) добавляли DBU (1,5 мл, 10,0 ммоль) при комнатной температуре. Смесь перемешивали в течение 1 ч, затем нагревали при 65-70°С в течение 3 ч. Летучие растворители удаляли в вакууме. Остаток хроматографировали через силикагель и элюировали смесью гексан:ЕЮАс (1 : 1) с получением бесцветного маслянистого остатка, который встряхивали в Et2O с получением соединения заголовка в виде белого порошка (230 мг).
1H ЯМР (СD3СОСD3) δ 1.80 (6H, s), 3.20 (3H, s), 7.18 (lH, d), 7.94 (3H, m), 8.06 (2H, d), 8.19 (1H, d).
Пример 26. 3-(2-Пиридилокси)-5,5диметил-4-(4-(метилсульфонил)фенил)-5Нфуран-2-он.
Согласно процедуре, описанной для примера 25, соединение заголовка получали из 2гидроксипиридина.
1H ЯМР (СОзСОСОз) δ 1.78 (6H, s), 3.15 (3H, s), 7.00-7.20 (2H, m), 7.80-8.20 (6H, m).
Пример 27. 3-(6-Метил-2-пиридилокси)5,5-диметил-4-(4-(метилсульфонил)фенил)-5Нфуран-2-он.
Согласно процедуре, описанной для примера 25, соединение заголовка получали из 2гидрокси-6-метилпиридина.
1H ЯМР (СП3СОСП3) δ 1.75 (6H, s), 3.14 (3H, s), 6.85 (1H, d), 7.00 (1H, d), 7.70 (lH, t), 7.90 (2H, d), 8.00 (2H, d).
Пример 28. 3-(3-Изохинолинокси)-5,5диметил-4-(4-(метилсульфонил)фенил)-5Нфуран-2-он.
Согласно процедуре, описанной для примера 25, соединение заголовка получали из 3гидроксиизохинолина.
1H ЯМР (СП3СОСП3) δ 1.80 (6H, s), 3.14 (3H, s), 7.40-8.10 (9H, m), 9.00 (1Н, s).
Пример 29. 3-(4-(Метилсульфонил)фенил)2-феноксициклопент-2-енон.
Стадия 1. 1-(4-(Метилтио)фенил)-5феноксипента-1,4-дион.
К смеси, содержащей 1-феноксибут-3-ен-2он (1,0 г) (A.G. Schultz, R.D. Lucci, W.Y. Fu, M.H. Berger, J. Erhardt and W.K. Hagmann, J.Amer. Chem. Soc., 100, 2150, (1978)), 4(метилтио)бензальдегид (0,62 г) и триэтиламин (0,343 мл) в 1,4-диоксане (20 мл), добавляли 3бензил-5-(2-гидроксиэтил)-4-метилтиазолийхлорид (110 мг). После перемешивания в течение 4 ч при 100°С реакционную смесь экстрагировали EtOAc, сушили над MgSO4, фильтровали и растворитель выпаривали под вакуумом. Остаток очищали хроматографией на силикагеле (20% EtOAc/гексан) с получением 140 мг соединения заголовка в виде масла.
Стадия 2. 3-(4-(Метилтио)фенил)-2феноксициклопент-2-енон.
К дикетону стадии 1 (120 мг) в метаноле (80 мл) добавляли DBU (0,1 мл). Полученную смесь нагревали при 60°С в течение 18 ч. Затем метанол выпаривали и к неочищенной смеси добавляли насыщенный водный раствор хлорида аммония, затем смесь экстрагировали EtOAc, органический слой сушили над MgSO4, фильтровали и растворитель выпаривали под вакуумом. Остаток очищали хроматографией на силикагеле (20% EtOAc/гексан) с получением соединения заголовка.
Стадия 3. (4-(Метилсульфонил)фенил)-5феноксициклопент-2-енон.
К соединению, полученному в стадии 2 (60 мг), в дихлорметане (4,5 мл) и метаноле (2,4 мл) добавляли OXONE® (450 мг) в воде (1 мл) и реакционную смесь перемешивали в течение 1 ч. К смеси добавляли воду и затем экстрагировали дихлорметаном, органические слои объединяли и сушили над MgSO4, фильтровали и растворитель выпаривали под вакуумом. Очистка хроматографией на силикагеле давала соединение заголовка.
1Н ЯМР (СD3СОСD3) δ 2.65 (2H, t), 3.15 (3H, s), 3.20 (2H, t), 7.05-7.35 (5H, m), 8.10 (4H, m).
Пример 30. 2-(3,4-Дифторфенокси)-3-(4метилсульфонил-фенил)-циклопент-2-енон.
Стадия 1. 3,4-Дифторфеноксиметилвинилкетон.
К суспензии соли лития 3,4дифторфеноксиуксусной кислоты (5,00 г, 25,7 ммоль) в ДМЕ (20 мл) добавляли 1 М раствор в ТГФ винилмагнийбромида (38 ммоль). После периода 1 8 ч полученный прозрачный раствор выливали в 1н HCl (67 мл). Затем водную фазу экстрагировали Et2O. Эфирную фазу промывали водой, 1 М К2СО3 и опять водой. После высушивания над MgSO4 и выпаривания получали оранжевое масло, которое использовали сразу же для следующей стадии.
Стадия 2. 3-(3,4-дифторфенокси)-3-(4метилсульфонилфенил)-циклопент-2-енон.
Согласно процедуре, описанной для примера 29, но с использованием соединения, полученного в предыдущей стадии, получали соединение заголовка.
1Н ЯМР (СD3СОСD3) δ 2.60 (2H, t), 3.15 (3H, s), 3.20 (2H, t), 6.90 (1H, m), 7.15 (lH, m), 7.25 (1H, Q), 8.10 (4H, 2d).
Пример 32. 3-(5-Бензотиофенилокси)-5,5диметил-4-(4-(метилсульфонил)фенил)-5Нфуран-2-он.
Согласно процедуре, описанной для примера 25, соединение заголовка получали из 5гидроксибензотиофенона. Т. пл.: 150-152°С.
1H ЯМР (СD3СОСD3) δ 1.78 (6H, s), 3.08 (3H, s), 7.17 (1H, dd), 7.32 (1Н, d), 7.56 (1H, d),
7.68 (1H, d), 7.92-7.99 (5H, m).
Пример 37. 5,5-Диметил-4-(4-метилсульфонилфенил)-3-(пиридин-4-илокси)-5Н-фуран2-он.
К раствору при комнатной температуре эфира 2-хлоруксусной кислоты и 2-метил-1-(4(метилсульфонил)фенил)пропан-1-она (318 мг, 1 ммоль) в ДМФ (5 мл) добавляли 4-пиридон (380 мг, 4,0 ммоль) и затем DBU (623 мг, 4,1 ммоль) и смесь медленно нагревали до комнатной температуры в течение 16 ч и затем до 60-70°С в течение 1-2 ч. Смесь охлаждали до комнатной температуры и выливали на ледяную смесь разбавленного NH4Cl и EtOAc; органический слой отделяли и водный слой дополнительно экстрагировали EtOAc. Объединенные органические слои промывали рассолом, сушили над Na2SO4 и растворители удаляли в вакууме. Остаток очищали хроматографией на силикагеле (1/1, ацетон/толуол) с получением соединения заголовка.
1H ЯМР (СП3СОСП3) δ 1.8 (6H, s), 3.15 (3H, s), 7.05-7.15 (2H, m), 7.9-8.1 (4H, AB), 8.48.5 (2H, m).
Пример 38. 5,5-Диметил-4-(4-метилсульфонилфенил) -3-(пиридин-3-илокси) -5Н-фуран2-он.
К раствору при комнатной температуре эфира 2-хлоруксусной кислоты и 2-метил-1-(4(метилсульфонил)фенил)пропан-1-она (318 мг, 1 ммоль) в ДМФ (5 мл) добавляли 3гидроксипиридин (95 мг, 1 ммоль) и затем DBU (623 мг, 4,1 ммоль) и смесь медленно нагревали до комнатной температуры в течение 16 ч и затем до 60-70°С в течение 1 -2 ч. Смесь охлаждали до комнатной температуры и выливали на ледяную смесь разбавленного NH4Cl и EtOAc; органический слой отделяли и водный слой дополнительно экстрагировали EtOAc. Объединенные органические слои промывали рассолом, сушили над Na2SO4 и растворители удаляли в вакууме. Остаток очищали хроматографией на силикагеле (1 /1 , ацетон/толуол) с получением соединения заголовка.
Анал. рассчит. для Ci8H17NO5S: С 60.16, Н 4.77, N 3.90;
Найдено: С 60.01, Н 4.81, N 3.90.
Пример 39. 3-(2-Метил-5-пиридилокси)5,5-диметил-4-(4-(метилсульфонил)фенил)-5Нфуран-2-он.
Согласно процедуре, описанной для примера 25, соединение заголовка получали из 5гидрокси-2-метилпиридина. Т.пл.: 168-169°С.
Ή ЯМР (СП3СОСП3) δ 1.77 (6H, s), 2.41 (3H, s), 3.15 (3H, s), 7.14 (1H, d), 7.37 (1H, dd),
7.93 (2H, d), 8.03 (2H, d), 8.25 (1H, d).
Пример 44. 3-(5-Фтор-4-трифторметил) фенокси-4-(4-(метилсульфонил)фенил)-5,5диметил-5Н-фуран-2-он.
Согласно процедуре, описанной для примера 25, соединение заголовка получали из 2фтор-4-трифторметилфенола; Т.пл.: 192-194°С.
Ή ЯМР (СП3СОСП3) δ 1.78 (6H, s), 3.16 (3H, s), 7.49 (2H, m), 7,64 (1H, d, J=11.6 Гц), 7.95 (2H, d, J=8.3 Гц), 8.05 (2H, d, J=8.5 Гц).
Анал. рассчит. для C^i^OsS: С 54.06, Н
3.63;
Найдено: С 54.09, Н 3.72.
Пример 45. 3-(5-Хлор-2-пиридилтио)-5,5диметил-4-(4-(метилсульфонил)фенил)-5Нфуран-2-он.
Согласно процедуре, описанной для примера 25, соединение заголовка получали из 5хлор-2-меркаптопиридина.
Ή ЯМР (СП3СОСП3) δ 1.70 (6H, s), 3.20 (3H, s), 7.38 (1H, d), 7.72 (3H, m), 8.06 (2H, d), 8.42 (1H, m).
Пример 46. 2-(3,5-Дифторфенокси)-3-(4метилсульфонил-фенил)-циклопент-2-енон.
При помощи сходного протокола, описанного для примера 29, но с использованием 1(3,5-дифторфенокси)бут-3-ен-2-она, получали соединение заголовка.
Ή ЯМР (С1);СОС1);) δ 2.60 (2H, t), 3.15 (3H, s), 3.20 (2H, s), 6.60-6.85 (3H, m), 8.10 (4H, 2d).
Пример 47. 3-(Пиримидинокси)-5,5диметил-4-(4-метилсульфонил)фенил-5Нфуран-2-он.
Согласно процедуре, описанной для примера 25, соединение заголовка получали из 2гидроксипиримидингидрохлорида.
Ή ЯМР (СП3С'ОС'П3) δ 1.78 (6H, s), 3.18 (3H, s), 7,34 (1H, t), 7.40 (2H, d), 8.06 (2H, d),
8.68 (2H, d).
Пример 48. 3-(3-Метил-2-пиридилокси)5,5-диметил-4-(4-метилсульфонил)фенил-5Нфуран-2-он.
Стадия 1. 2-Гидрокси-3-метилпиридин.
К 10% водному раствору H2SO4 (90 мл) при 0°С добавляли 2-амино-3-метилпиридин (6,0 г, 56 ммоль). Смесь перемешивали при 0°С в течение 30 мин и добавляли по каплям раствор 4н водного раствора NaNO2 (13 мл) на протяжении периода 15 мин. Смесь продолжали перемешивать и нагревали до комнатной температуры на протяжении 1 ч. Затем рН доводили до 67 добавлением 10н водного раствора NaOH. Затем всю смесь экстрагировали СЫС13, промывали водой, сушили (безводным MgSO4) и концентрировали в вакууме. Неочищенный материал сильно перемешивали с Et2O с получением соединения заголовка (2,5 г, 42%) в виде белого твердого вещества.
Ή ЯМР (С1);СОС1);) δ 2.02 (3Н, s), 6.10 (1Н, m), 7.30 (2Н, m).
Стадия 2. 3-(3-Метил-2-пиридилокси)-5,5диметил-4-(4-метилсульфонил)фенил-5Нфуран-2-он.
Согласно процедуре, описанной для примера 25, соединение заголовка получали из 2гидрокси-3-метилпиридина.
Ή ЯМР (СП3С'ОС'П3) δ 1.78 (6H, s), 2.30 (3H, s), 3.14 (3H, s), 7.05 (1H, m), 7.65 (1H, m), 7.95 (3H, m), 8.02 (2H, d).
Пример 49. 3-(3-Хлор-5-пиридилокси)-5,5диметил-4-(4-(метилсульфонил)фенил)-5Нфуран-2-он.
Согласно процедуре, описанной для примера 25, соединение заголовка получали из 2хлор-5-гидроксипиридина. Т.пл.: 176-177°С.
Ή ЯМР (СП3С'ОС'П3) δ 1.79 (6H, s), 3.16 (3H, s), 7.70 (1H, m), 7.96 (2Н, d), 8.05 (2H, d), 8.33 (1H, d), 8.40 (1H, d).
Пример 51. 3-(3-(1,2,5-Тиадиазолил)окси)4-(4-(метилсульфонил)фенил)-5,5-диметил-5Нфуран-2-он.
Согласно процедуре, описанной для примера 25, соединение заголовка получали из 3гидрокси-1,2,5-тиадиазола; Т.пл.: 127-129°С.
1H ЯМР (СD3СОСD3) δ 1.78 (6H, s), 3.16 (3H, s), 7.92 (2H, d, J=8.6 Гц), 8.06 (2H, d, J=8.6 Гц), 8.49 (1H, s).
Анал. рассчит. для C15H14N2O5S2: С 49.17, Н 3.85, N 7.65;
Найдено: С 49.01, Н 3.84, N 7.37.
Пример 52. 3-(5-Изохинолинокси)-5,5диметил-4-(4-метилсульфонил)фенил-5Нфуран-2-он.
Согласно процедуре, описанной для примера 25, соединение заголовка получали из 5гидроксиизохинолина.
1H ЯМР (СD3СОСD3) δ 1.80 (6H, s), 3.10 (3H, s), 7.38 (1H, d), 7.55 (1H, t), 7.85 (1H, d), 7.95 (4H, m), 8.04 (1H, d), 8.58 (1H, d), 9.30 (1H, s).
Пример 53. 3-(6-Амино-2-пиридилокси)5,5-диметил-4-(4-(метилсульфонил)фенил)-5Нфуран-2-он.
Согласно процедуре, описанной для примера 25, соединение заголовка получали из 2гидрокси-6-аминопиридина. Т.пл.: 165-166°С.
1H ЯМР (СD3СОСD3) δ 1.74 (6H, s), 3.14 (3H, s), 5.52 (2H, s, br), 6.17 (1H, d), 6.24 (1H, t), 7.41 (1H, t), 7.90 (2H, d).
Пример 54. 3-(3-Хлор-4-фтор)фенокси-4(метилсульфонил)-фенил-5,5-диметил-5Нфуран-2-он.
Согласно процедуре, описанной для примера 25, соединение заголовка получали из 3хлор-4-фторфенола; Т.пл.: 130-132°С.
1H ЯМР (СD3СОСD3) δ 1.76 (6H, s), 3.14 (3H, s), 7.10 (1H, m), 7.24 (1H, t, J=9 Гц), 7.30 (1H, m), 7.92 (2H, d, J=8.5 Гц), 8.03 (2H, d, J=8.5 Гц).
Пример 55. 3-(6-Хинолинокси)-5,5диметил-4-(4-(метилсульфонил)фенил)-5Нфуран-2-он.
Согласно процедуре, описанной для примера 25, соединение заголовка получали из 6гидроксихинолина; Т.пл.: 171-172°С.
1H ЯМР (СD3СОСD3) δ 1.82 (6H, s), 3.08 (3H, s), 7.46 (1H, m), 7.53-7.60 (3Н, m), 7.95-8.01 (5Н, m), 8.23 (1Н, m), 8.80 (1Н, m).
Пример 56. 3-(5-Нитро-2-пиридилокси)5,5-диметил-4-(4-(метилсульфонил)фенил)-5Нфуран-2-он.
Согласно процедуре, описанной для примера 25, соединение заголовка получали из 2гидрокси-5-нитропиридина.
1H ЯМР (СD3СОСD3) δ 1.80 (6H, s), 3.18 (3H, s), 7.38 (1H, d), 7.92 (2H, d), 8.05 (2H, d), 8.66 (1H, m), 9.05 (1H, m).
Пример 57. 3-(2-Тиазолилтио)-5,5диметил-4-(4-(метилсульфонил)фенил)-5Нфуран-2-он.
Согласно процедуре, описанной для примера 25, соединение заголовка получали из 2меркаптотиазола; Т.пл.: 174-176°С.
1H ЯМР (СD3СОСD3) δ 1.67 (6H, s), 3.19 (3H, s), 7.59 (1H, d), 7.68 (1H, d), 7.74 (2H, d), 8.07 (2H, d).
Пример 58. 3-(2-Фтор-5-пиридилокси)-5,5диметил-4-(4-(метилсульфонил)фенил)-5Нфуран-2-он.
Согласно процедуре, описанной для примера 25, соединение заголовка получали с использованием 5-фтор-2-гидроксипиридина;
Т.пл.: 157-159°С.
1H ЯМР (СD3СОСD3) δ 1.76 (6H, s), 3.16 (3H, s), 7.16 (1H, m), 7.74 (1H, m), 7.92 (2H, d), 8.03 (2H, d), 8.07 (1H, m).
Пример 109а. 5,5-Диметил-4-(4метилсульфонилфенил)-3-(2-пропокси)-5Нфуран-2-он.
Стадия 1. 5,5-Диметил-3-гидрокси-4-(4метилсульфонилфенил)-5Н-фуран-2-он.
К раствору (0°С) спирта примера 1, стадии 3 (29,5 г, 122 ммоль) в СН3СЪ[ (350 мл) добавляли пиридин (25 мл) и ацетоксиацетилхлорид (25 г, 183 ммоль). После периода 7 ч при комнатной температуре к реакционной смеси добавляли DBU (31 мл). После периода 1 ч при 80°С добавляли вторую порцию DBU (35 мл). Реакционную смесь выдерживали при 80°С в течение 1 8 ч. Реакционной смеси давали остыть до комнатной температуры. Смесь выливали в смесь воды со льдом (2,5 л), содержащую 100 мл концентрированной HC1. Коричневое твердое вещество собирали и растворяли в горячем ацетонитриле и фильтровали через пробку диоксида натрия. Растворитель выпаривали и полученное твердое вещество сильно перемешивали в EtOAc с получением соединения заголовка (21,2 г, 62%).
Стадия 2. 5,5-Диметил-4-(4метилсульфонил)фенил-3-(2-пропокси)-5Нфуран-2-он.
К суспензии спирта стадии 1 (18,16 г, 64,4 ммоль) в бензоле (350 мл) добавляли избыток 2иодпропана (19,3 мл) и Ад2СО3 (53,3 г, 1,06 ммоль). После перемешивания в течение 18 ч реакционную смесь фильтровали и фильтрат промывали горячим EtOAc. После выпаривания неочищенное соединение очищали флэшхроматографией (35%-40% EtOAc/гексан, с последующим добавлением 5% CH2C12) с получением 1 9 г соединения заголовка.
1H ЯМР (СD3СОСD3) δ 1.25 (6H, d), 1.70 (6H, s), 3.20 (3H, s), 5.20 (1H, septet), 8.05 (4H, s).
Пример 109b. 5,5-Диметил-4-(4метилсульфонилфенил)-3-(2-пропокси)-5Нфуран-2-он.
Стадия 1. 5,5-Диметил-3-гидрокси-4-(4метилсульфонилфенил)-5Н-фуран-2-он.
К раствору (0°С) спирта примера 1 , стадии 3 (14,0 г, 57,8 ммоль) в Gn^N (180 мл) добавляли пиридин (10 мл) и ацетоксиаце-тилхлорид (12,7 г, 93,0 ммоль). После периода 7 ч при комнатной температуре к реакционной смеси до95 бавляли DBU (15 мл). После периода 1 ч при 80°С добавляли вторую порцию DBU (20 мл). Реакционную смесь выдерживали при 80°С в течение 18 ч. Реакционной смеси давали остыть до комнатной температуры. Смесь разбавляли EtOAc (500 мл) и водой (500 мл) и подкисляли 6н HCl. После добавления рассола (100 мл) водную фазу экстрагировали 2 раза EtOAc. Органическую фазу выпаривали с получением коричневого остатка. К твердому веществу добавляли смесь 2:1 СН2С12-толуол (150 мл). Твердое вещество отфильтровывали и промывали смесью СН2С12-толуол с получением 7,0 г соединения заголовка.
Стадия 2. 5,5-Диметил-4-(4-метилсульфонилфенил)-3-(2-пропокси)-5Н-фуран-2-он.
К суспензии спирта стадии 1 (100 мг, 0,354 ммоль) в бензоле (5,0 мл) добавляли избыток 2иодпропана (105 мл) и Аg2СОз (294 мг, 1,06 ммоль). После перемешивания в течение 18 ч при 45°С реакционную смесь фильтровали через целит и промывали CH2C12. После выпаривания неочищенное соединение очищали флэшхроматографией (35-40% EtOAc/гексан) с получением 70 г соединения заголовка.
'il ЯМР (СDзСОСDз) δ 1.25 (6H, d), 1.70 (6H, s), 3.20 (3H, s), 5.20 (1H, septet), 8.05 (4H, s).
Пример 110. 3-(3-(Трифторметил)фенокси4-(4-метилсульфонил)фенил-5,5-диметил-5Нфуран-2-он.
Согласно процедуре, описанной для примера 25, соединение заголовка получали из 3трифторметилфенола.
'il ЯМР (СDзСОСDз) δ 1.79 (6H, s), 3.14 (3H, s), 7.41 (3H, m), 7.55 (1H, m), 7.95 (2H, dd, J=2,66 Гц), 8.03 (2H, dd, J=2,6.7 Гц).
Анал. рассчит. для C20H17F3O5S: С 56.34, H
4.02;
Найдено: С 56.21, H 4.01.
Пример 111. 5,5-Диметил-4-(4-(метилсульфонил)фенил)-3-(пиперидин-1-карбонил)5Н-фуран-2-он.
Стадия 1. Этиловый эфир 5,5-диметил-4(4-(метилсульфонил)фенил)-2-оксо-2,5дигидрофуран-3-карбоновой кислоты.
Смесь 2-гидрокси-2-метил-1 -(4-(метилсульфонил)фенил)пропан-1-она (2,87 г, 11,8 ммоль), моноэтилмалоната (2,02 г, 15,3 ммоль), CMC (6,51 г, 15,4 ммоль) и DMAP (0,35 г, 2,8 ммоль) растворяли в 100 мл CH2C12. Смесь перемешивали в течение 1 4 ч при комнатной температуре, затем добавляли DBU (4 мл, 27 ммоль), перемешивали в течение 1 ч, затем распределяли между CH2C12 и 1 М HCl. Органический слой промывали рассолом, фильтровали через хлопчатобумажную ткань и выпаривали. Очистка флэш-хроматографией (90% эфир/гексан) давала 2,50 г соединения заголовка.
Ή ЯМР (СDзСОСDз) δ 8.09 (2H, m), 7.68 (2H, m), 4.05 (2H, q), 3.16 (3H, s), 1.58 (6H, s), 0.96 (3H, t).
Стадия 2. 5,5-Диметил-4-(4-(метилсульфонил)фенил)-3 -(пиперидин-1 -карбонил)-5Нфуран-2-он.
К раствору при комнатной температуре пиперидина (284 мг, 3,33 ммоль) в CH2C12 (5 мл) добавляли триметилалюминий (2 М в гексане, 1,7 мл, 3,4 ммоль). После 15 мин продукт из стадии 1 (310 мг, 0,92 ммоль) добавляли в виде одной порции и смесь нагревали с обратным холодильником в течение 20 ч. Полученный раствор охлаждали и выливали в 1 М HCl (выделение газа). Органический слой промывали рассолом, фильтровали через хлопчатобумажную ткань и выпаривали. Очистка флэшхроматографией (80% EtOAc/гексан) давала 175 мг соединения заголовка.
'll ЯМР (СDзСОСDз) δ 8.08 (2H, m), 7.80 (2H, m), 3.49 (2H, m), 3.35 (2H, m) , 3.17 (3H, s), 1.65 (6H, s), 1.55 (2H, m), 1.40 (4H, m).
Пример 112. 5,5-Диметил-3-(2-бутокси)-4(4-метилсульфонилфенил)-5Н-фуран-2-он.
Стадия 1. 5,5-Диметил-3-(2-бутокси)-4-(4метилсульфонил)фенил)-5Н-фуран-2-он.
К суспензии спирта примера 109, стадии 1 (300 мг, 1,06 ммоль) в бензоле (20,0 мл) добавляли 2-иодбутан (300 мкл) и Аg2СОз (400 мг, 3,27 ммоль). После периода 4 ч при 45°С реакционную смесь фильтровали через целит и промывали CH2C12. После выпаривания неочищенный продукт очищали флэш-хроматографией (35% EtOAc в гексане) с получением 150 мг соединения заголовка в виде белого твердого вещества.
Ίΐ ЯМР (СDзСОСDз) δ 0.09 (3H, t), 1.20 (3H, d), 1.65 (6H, s), 3.20 (3H, s), 5.00 (1H, m), 8.00 (4H, s).
Пример 113. 5,5-Диметил-4-(4-метилсульфонилфенил) -3-(3 -пентокси)-5Н-фуран-2 -он.
Стадия 1. Пентил-3-оксиуксусная кислота.
К раствору 3-пентанола (17,6 г, 200 ммоль) в бензоле (200 мл) добавляли NaH (6,0 г, 400 ммоль). После 1 ч при комнатной температуре к смеси добавляли натриевую соль хлоруксусной кислоты (25,6 г, 200 ммоль). После периода 2 ч при нагревании с обратным холодильником реакционную смесь выливали в воду и подкисляли HCl. Смесь экстрагировали CH2C12, сушили над MgSO4, фильтровали через кремниевую кислоту (30% EtOAc в гексане). После выпаривания растворителей соединение заголовка очищали перегонкой (5,0 г).
Стадия 2. 2-метил-1-(4-метилсульфонилфенил)пропан-1-он-иловый эфир пентил-3оксиуксусной кислоты.
Соединение заголовка получали согласно протоколу, описанному для примера 1, стадии 3.
Стадия 3. 5,5-Диметил-4-(4-метилсульфонилфенил) -3-(3 -пентокси)-5Н-фуран-2 -он.
К раствору эфира стадии 2 (500 мг, 1,35 ммоль) в ДМФ (2,5 мл) добавляли NaH (50 мг, 1,6 ммоль). Реакционную смесь нагревали осторожно с получением оранжевой смеси. После стандартной процедуры экстракции (EtOAc) неочищенную смесь очищали флэшхроматографией (35% EtOAc в гексане) с получением 115 мг соединения заголовка фильтрованием в Et2O/гексан.
1H ЯМР (ί.Ό3ίΌί'Ό3) δ 0.85 (6H, t), 1.60 (4H, m), 1.65 (6H, s), 3.20 (3H, s), 4.90 (1H, quintet), 8.05 (4H, s).
Пример 115. 2-(5-Хлор-2-пиридинокси)-3(4-метилсульфонилфенил)циклопент-2-енон.
При помощи протокола, описанного для примера 29, но с использованием 1-(5хлорпиридил-2-окси)бут-3-ен-2-она, получали соединение заголовка.
1H ЯМР (СЭ;СОСЭ;) δ 2.50 (2H, t), 2.80 (3H, s), 3.10 (2H, t), 7.10 (1Н, d), 7.30 (2H, d),
7.80 (2H, d), 7.85 (1H, dd), 8.05 (1H, d).
Пример 116. 3-(4-Метил-2-пиридилокси)5,5-диметил-4-(4-метилсульфонил)фенил-5Нфуран-2-он.
Соединение заголовка получали согласно процедуре, описанной для примера 25, из 2гидрокси-4-метилпиридина.
1H ЯМР (СП3СОСП3) δ 1.76 (6H, s), 2.36 (3H, s), 3.15 (3H, s), 6.90 (1Н, s), 6.98 (1H, d), 7.89 (2H, d), 7.98 (1H, d), 8.02 (2H, d).
Пример 117. (5R)-3-(3,4-Дифторфенокси)5-этил-5-мeтил-4-(4-метилсульфонил)фенил-5Нфуран-2-он.
Стадия 1. 2-^)-трет-бутил-5-^)-этил-4гидрокси-5-метил-4-(4-(метилтио)фенил)-1,3диоксолан-4-он.
К раствору 4-бромтиоанизола (27,3 г, 134 ммоль) в 300 мл безводного ТГФ при -72°С добавляли 2,5 М н-BuLi в гексане (54 мл, 135 ммоль) при скорости, достаточной для поддержания внутренней температуры ниже -55°С, и смесь перемешивали при -72°С в течение часа. По каплям добавляли раствор 2-(Ъ)-трет-бутил5-(Л)-этил-5-\1етил-1.3-диоксолан-4-она (16,8 г, 90 ммоль, Tetrahedron, 1984, 40, 1313) в 50 мл ТГФ и смесь перемешивали при -72°С в течение 15 мин. Затем медленно добавляли уксусную кислоту (13 мл) и смесь перемешивали еще в течение 10 мин при -72°С. Реакцию гасили 25% вод. NH^Ac при -72°С и давали остыть до комнатной температуры. Продукт заголовка экстрагировали i-PrOAc, сушили над Na2SO4 и очищали флэш-хроматографией на диоксиде кремния со смесью EtOAc/гексан 2,5 и 5% с выходом 22,4 г (80%) белого твердого вещества.
1H ЯМР (СЭСЕ. смесь 2-х диастереоизомеров 1.8:1) d 0.58, 1.52, 1.68 и 2.05 (2H, 4m), 0.70 и 1.36 (3H, 2s), 0.73 и 0.98 (3Н, 2Т), 1.00 (9H, 2s), 2.47 (3H, 2s), 2.47 и 2.57 (1Н, 2s, ОН),
4.80 и 5.00 (1Н, 2s), 7.20 (2H, 2d), 7.45 (2H, 2d).
Стадия 2. 2-^)-гидрокси-2-метил-1-(4(метилтио)фенил)-1-бутанон.
Смесь продукта стадии 1 (32,0 г, 103 ммоль), п-толуолсульфокислоты (900 мг) и 35 мл воды нагревали с обратным холодильником в течение часа. Продукт заголовка экстрагировали 200 мл EtOAc и этот раствор использовали в следующей стадии.
Стадия 3. 2-^)-гидрокси-2-метил-1-(4(метилсульфонил)фенил)-1-бутанон-1-он.
К продукту стадии 2 в 200 мл EtOAc в бане со льдом (для поддержания температуры реакции ниже 25°С) добавляли 100 мл трет-ВuОН, 2,3 г Aliquat 336® и раствор 73,1 г OXONE® (238 ммоль KHSO5) в 450 мл воды и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Затем ее нейтрализовали 1 0н NaOH. Продукт заголовка экстрагировали i-PrOAc, сушили над ШЯО.·! и очищали флэшхроматографией на диоксиде кремния со смесью EtOAc/гексан 20 и 40% с выходом 23/8 г бесцветного масла. ЯМР-эксперименты с реагентом хирального смещения Eu (hfc)3 показали энантиомерный избыток более 94%. |a|D = -11.2° (с=0.8, СИС13).
Ή ЯМР (СВС13) δ 0.87 (3H, t), 1.57 (3H, s),
1.93 (2H, m), 3.07 (3H, s), 3.53 (1H, s), 8.00 (2H, d), 8.13 (2H, d).
Стадия 4. (5R)-3-(3,4-Дифторфенокси)-5этил-5-метил-4-(4-метилсульфонил)фенил-5Нфуран-2-он.
Соединение заголовка получали согласно процедуре, описанной для примера 1 , стадии 4, из 3,4-дифторфеноксиуксусной кислоты и (2R)2-гидрокси-2-метил-1 -(4-метилсульфонил) фенил-бутан-1-она. |a|D = +9.4° (с 0.9, ацетон)
Ή ЯМР (С1);СОС1®) δ 0.95 (3H, t), 1.80 (3H, s), 2.12 (2H, q), 3.18 (3H, s), 6.95 (1H, m), 7.14 (1H, m), 7.30 (1H, m), 7.95 (2H, d), 8.06 (2H, d).
Пример 118. (5R)-3-(4-Хлорфенокси)-5этил-5-метил-4-(4-метилсульфонил)фенил-5Нфуран-2-он.
Соединение заголовка получали согласно процедуре, описанной для примера 117, из 4хлорфеноксиуксусной кислоты и (2R)-2гидрокси-2-метил-1 -(4-метилсульфонил)фенилбутан-1-она.
Ή ЯМР (С1);СОС1®) δ 0.93 (3H, t), 1.78 (3H, s), 2.12 (2H, q), 3.15 (3H, s), 7.11 (2H, d), 7.35 (2H, d), 7.92 (2H, d), 8.03 (2H,d).
Пример 119. 3-(2-Метил-3-пиридилокси)5,5-диметил-4-(4-метилсульфонил)фенил-5Нфуран-2-он.
Соединение заголовка получали согласно процедуре, описанной для примера 25, из 3гидрокси-2-метилпиридина.
Ή ЯМР (С1®СОС1®) δ 1.77 (6H, s), 2.48 (3H, s), 3.14 (3H, s), 7.08 (1H, m), 7.33 (1H, d),
7.93 (2H, d), 8.02 (2H, d), 8.16 (1H, m).
100
Пример 120. 3-(4-Метил-5-нитро-2пиридилокси)-5,5-диметил-4-(4-метилсульфонил) фенил- 5Н-фуран-2 -он.
Смесь 3 -гидрокси-5,5-диметил-4-(4 -метил сульфонил)фенил-5Н-фуран-2-она (1,5 г, 5,3 ммоль, пример 109, стадия 1), 2-хлор-4-метил-5нитропиридина (1,0 г/ 5,8 ммоль) и порошкообразного КОН (300 мг, 5,4 ммоль) в ДМФ (20 мл) нагревали при 100°С в течение 12 ч. После охлаждения до комнатной температуры смесь разбавляли водой, экстрагировали EtOAc. EtOAcэкстракт промывали рассолом, сушили (безводный МgSO4) и концентрировали в вакууме. Остаток сильно перемешивали с EtOH с получением соединения заголовка в виде бледно-желтого твердого вещества (1,7 г, 77%).
!Н ЯМР (СОзСОСИз) δ 1.80 (6H, s), 2.68 (3H, s), 3.16 (3H, s), 7.20 (1H, s), 7.90 (2H, d), 8.05 (2H, d), 8.85 (1H, s).
Пример 121. 3-(5-Хлор-4-метил-2пиридилокси)-5,5-диметил-4-(4-метилсульфонил)фенил-5Н-фуран-2-он.
Стадия 1. 3-(5-Амино-4-метил-2пиридилокси)-5,5-диметил-4-(4-метилсульфонил)фенил-5Н-фуран-2-он.
Смесь 3-(4-метил-5-нитро-2-пиридилокси)5,5-диметил-4-(4-метилсульфонил)фенил-5Нфуран-2-она (1,4 г, 3,3 ммоль), порошка железа (1,5 г, 27 ммоль) и NH4Cl (150 мг) в 67% водном EtOH (45 мл) нагревали с обратным холодильником в течение 1 ч. Горячую смесь фильтровали через целит. Летучий растворитель выпаривали в вакууме. Остаток суспендировали в воде, фильтровали и сушили под вакуумом с получением соединения заголовка в виде коричневого порошка (1,2 г, 94%).
!Н ЯМР (СП3СОСП3) δ 1.72 (6H, s), 2.20 (3H, s), 3.15 (3H, s), 4.42 (2H, brs), 6.75 (1H, s), 7.50 (1H, s), 7.90 (2H, d), 8.00 (2H, d).
Стадия 2. 3 -(5 -Хлор-4-метил-2 -пиридилокси)-5,5-диметил-4-(4-метилсульфонил) фенил-5Н-фуран-2-он.
К суспензии 3-(5-амино-4-метил-2пиридилокси)-5,5-диметил-4-(4-метилсульфонил)фенил-5Н-фуран-2-она (600 мг, 1,6 ммоль) в 6М водной HCl (3 мл) при 0°С добавляли по каплям раствор 4 М водного раствора NaNO2 (450 мл, 1,8 ммоль). Раствор становился прозрачным и затем образовывался осадок. После перемешивания в течение 30 мин диазотирующую смесь добавляли к раствору CuCl (300 мг, 3,0 ммоль) в концентрированной HCl (2 мл) при 0°С, затем нагревали до 70-80°С в течение 10 мин, охлаждали до комнатной температуры и разбавляли водой и сушили под вакуумом. Перекристаллизация из смеси EtOH-ацетон давала соединение заголовка в виде светложелтого твердого вещества (360 мг, 57%).
!Н ЯМР (СП3СОСП3) δ 1.76 (6H, s), 2.40 (6H, s), 3.16 (3H, s), 7.10 (1H, s), 7.90 (2H, d),
8.05 (2H, d), 8.10 (1H, s).
Пример 122. 3-(5-Фтор-4-метил-2пиридилокси)-5,3-диметил-4-(4-метилсульфонил)фенил-5Н-фуран-2-он.
К суспензии 3-(5-амино-4-метил-2пиридилокси)-5,5-диметил-4-(4-метилсульфонил)фенил-5Н-фуран-2-она (650 мг, 1,68 ммоль, пример 1 21 , стадия 1 ) в 6 М водном растворе HCl (4 мл) при 0°С добавляли по каплям водный раствор 4 М NaNO2 (450 мл, 1,8 ммоль). После перемешивания при 0°С в течение 30 мин добавляли 60% водный раствор HPF6 (2 мл) и перемешивание смеси продолжали в течение 30 мин. Осадок собирали, промывали водой и сушили под вакуумом с получением 850 мг соли диазония.
Затем соль диазония нагревали пропановой горелкой, пока соединение не начинало разлагаться. Темно-коричневый остаток растворяли в ацетоне и хроматографировали через силикагель, элюировали смесью гексан:ЕЮАс (2:3) с получением соединения заголовка в виде бледно-желтого твердого вещества (1 00 мг, 1 7%).
!Н ЯМР (С1ХСОС1Т) δ 1.72 (6H, s), 2.34 (3H, s), 3.16 (3H, s), 7.02 (1H, m), 7.90 (2H, d),
7.94 (1H, s), 8.02 (2H, d).
Пример 123. 3-(3-Хлор-2-пиридилокси)5,5-диметил-4-(4-метилсульфонил)фенил-5Нфуран-2-он.
Стадия 1. 3-(3-Нитро-2-пирилилокси)-5,5диметил-4-(4-метилсульфонил)фенил-5Нфуран-2-он.
Смесь 3-гидрокси-5,5-диметил-4-(4-метилсульфонил)фенил-5Н-фуран-2-она (1,5 г, 5,3 ммоль), 2-хлор-3-нитропиридина (1,0 г, 6,3 ммоль) и порошкообразного КОН (320 мг, 5,7 ммоль) в ДМФ (20 мл) нагревали при 100°С в течение 1 2 ч. После охлаждения до комнатной температуры смесь разбавляли водой, экстрагировали EtOAc. EtOAc-экстракт промывали рассолом, сушили (безводный MgSО4) и концентрировали в вакууме. Хроматография через силикагель и элюирование смесью гексаны:EtOAc (1 :1 ) давали твердый остаток. Остаток сильно перемешивали с EtOH с получением 1,6 г (73%) соединения заголовка.
!Н ЯМР (С1ХСОС1Т) δ 1.82 (6H, s), 3.18 (3H, s), 7.50 (1H, m), 8.00 (4H, m), 8.50 (1H, m), 8.60 (1H, d).
Стадия 2. 3-(3-Амино-2-пиридилокси)-5,5диметил-4-(4-метилсульфонил)фенил-5Нфуран-2-он.
Смесь 3-(4-метил-4-нитро-2-пиридилокси)5,5-диметил-4-(4-метилсульфонил)фенил-5Нфуран-2-она (1,5 г, 3,7 ммоль), порошка железа (1,5 г, 27 ммоль) и NH4Cl (150 мг) в 67% водном растворе EtOH (45 мл) нагревали с обратным холодильником в течение 1 ч. Горячую смесь фильтровали через целит. Летучий растворитель выпаривали в вакууме. Остаток суспендировали в воде, фильтровали и сушили в вакууме с по101
102 лучением соединения заголовка в виде коричневого продукта (1,4 г, выход количественный).
1H ЯМР (СОзСОСОз) δ 1.76 (6H, s), 3.18 (3H, s), 4.88 (2Н, brs), 6.86 (1H, m), 7.10 (1H, m), 7.35 (1H, m), 7.98 (4H, m).
Стадия 3. 3-(3-Хлор-2-пиридилокси)-5,5диметил-4-(4-метилсульфонил)фенил-5Нфуран-2-он.
К суспензии 3-(3-амино-2-пиридилокси)5,5-диметил-4-(4-метилсульфонил)фенил-5Нфуран-2-она (700 мг, 1,7 ммоль) в 6 М водном растворе HCl (3 мл) при 0°С добавляли по каплям водный раствор 4 М NaNО2 (500 мл, 2,0 ммоль). После перемешивания в течение 30 мин диазотирующую смесь добавляли к раствору CuCl (400 мг, 4,0 ммоль) в концентрированной HCl (2 мл) при 0°С, затем нагревали до 70-80°С в течение 10 мин, охлаждали до комнатной температуры, разбавляли водой и экстрагировали EtOAc. Хроматография через силикагель и элюирование смесью гексаны:EtOAc (1:1) давали твердый остаток. Перекристаллизация из EtOH давала чистое соединение заголовка (90 мг, 13%).
1H ЯМР (СП3СОСП3) δ 1.80 (6H, s), 3.16 (3H, s), 7.20 (1H, m), 7.94 (2Н, d), 7.98 (1H, m), 8.05 (2H, d), 8.10 (1Н, m).
Пример 124. 3-(4-Фторфенокси)-5-метил-4(4-метилсульфонил)фенил-5-пропил-5Н-фуран2-он.
Соединение заголовка получали согласно процедуре, описанной для примера 25, из 2гидрокси-2-метил-1 -(4-метилсульфонил)фенил1-пентанона и 4-фторфенола.
1H ЯМР (СП3СОСП3) δ 0.94 (3H, t), 1.38 (2H, m), 1.78 (3H, s), 2.05 (2H, m), 3.14 (3H, s), 7.08 (4H, m), 7.92 (2H, d), 8.02 (2H, d).
Пример 125. 3-(Диэтиламино)-5,5диметил-4-(4-(метилсульфонил)фенил)-5Нфуран-2-он.
Стадия 1. 2-метил-1-(4-(метилсульфонил)фенил)пропан-1-он-2-иловый эфир 2(диэтиламино)уксусной кислоты.
К раствору при комнатной температуре 2метил-1 -(4-(метилсульфонил)фенил)пропан-1 он-2-илового эфира 2-хлоруксусной кислоты (2,00 г, 6,27 ммоль) в ацетонитриле (10 мл) добавляли диэтиламин (1,62 мл, 15,7 ммоль). Полученный раствор нагревали до 60°С в течение 16 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и распределяли между дихлорметаном и водой. Органический слой отделяли, промывали рассолом, фильтровали через хлопчатобумажную ткань и растворитель выпаривали под вакуумом. Очистка хроматографией на силикагеле (80% EtOАc/гексан) давала 1,70 г соединения заголовка.
1H ЯМР (СП3СОСП3) δ 0.85 (6H, t), 1.70 (6H, s), 2.37 (4H, q), 3.15 (3H, s), 3.27 (2H, s), 8.00-8.07 (2H, m), 8.15-8.22 (2H, m).
Стадия 2. 3-(Диэтиламино)-5,5-диметил-4(4-(метилсульфонил)фенил)-5Н-фуран-2-он.
Гидрид натрия, 60% дисперсию (0,478 г, 11,96 ммоль) промывали в гексане и суспендировали в ДМФ (5 мл). Эту суспензию добавляли к раствору (0°С) 2-метил-1-(4-(метилсульфонил)фенил)-пропан-1-он-2-илового эфира 2(диэтиламино)уксусной кислоты (1,70 г, 4,78 ммоль) в ДМФ (20 мл). Полученную смесь нагревали до комнатной температуры в течение 1 5 мин. Смесь разбавляли этилацетатом и гасили водой. Органический слой промывали солевым раствором, сушили над MgSO4 и концентрировали досуха. Остаток очищали сильным перемешиванием в смеси эфир/гексан с получением 500 мг кристаллического твердого вещества при фильтровании.
1H ЯМР (СП3СОСП3) δ 0.95 (6H, t), 1.45 (6H, s), 3.07 (4H, q), 3.17 (3H, s), 7.65-7.70 (2H, m), 7.97-8.05 (2H, m).
Пример 127. 5,5-Диметил-4-(4-метилсульфонилфенил)-3-(3,5-дихлорпиридин-2-илокси)5Н-фуран-2-он.
К раствору при комнатной температуре 2метил-1 -(4-(метилсульфонил)фенил)пропан-1 он-2-илового эфира 2-хлоруксусной кислоты (954 мг, 3 ммоль, пример 25) в ацетонитриле (15 мл) добавляли 3,5-дихлор-2-пиридон (656 мг, 4,0 ммоль) с последующим добавлением DBU (2,28 г, 15 ммоль) и смесь медленно нагревали с обратным холодильником в течение 2 ч. Смесь охлаждали до 25°С и летучие компоненты удаляли в вакууме. Остаток очищали хроматографией на силикагеле (1/1, EtOAc/гексан, затем 1 00% EtOAc) с получением соединения заголовка.
Анал. рассчит. для Ci8H15Cl2NO5S: С 50.48, Н 3.53, N 3.27;
Найдено: С 50.53, Н 3.49, N 3.21.
Пример 128. (5R)-3-(4-Бромфенокси)-5этил-5-метил-4-(4-метилсульфонил)фенил-5Нфуран-2-он.
Соединение заголовка получали согласно процедуре, описанной для примера 11 7, из 4бромфеноксиуксусной кислоты и (2R)-2гидрокси-2-метил-1-(4-метилсульфонил)фенилбутан-1 -она.
1H ЯМР (СD3СОСD3) δ 0.93 (3H, t), 1.78 (3H, s), 2.12 (2H, q), 3.15 (31-1, s), 7.05 (2H, d), 7.50 (2H, d), 7.94 (2H, d), 8.05 (2H, d).
Пример 129. (5R)-3-(4-Метоксифенокси)-5этил-5-метил-4-(4-метилсульфонил)фенил-5Нфуран-2-он.
Соединение заголовка получали согласно процедуре, описанной для примера 25, из (2R)2-хлорацетокси-2-метил-1 -(4-метилсульфонил) фенилбутан-1-она (полученного подобно соединению примера 5, стадии 1) и 4-метоксифенола.
1H ЯМР (СD3СОСD3) δ 0.92 (3H, t), 1.75 (3H, s), 2.08 (2H, q), 3.14 (3H, s), 3.74 (3H, s),
103
104
6.83 (2H, d), 6.97 (2H, d), 7.89 (2H, d), 7.99 (2H, d).
Пример 130. (5R)-3-(5-Хлор-2пиридилокси)-5-метил-4-(4-метилсульфонил) фенил-5- (2,2,2-трифторэтил)-5Н-фуран-2-он.
Стадия 1. 2-^)-трет-бутил-5-Щ)-метил-5(2,2,2-трифторэтил)-1,3-диоксолан-4-он.
К раствору диизопропиламида лития (полученного из 13 мл диизопропиламина и 54 мл 1,6М н-BuLi в гексанах в 200 мл безводного ТГФ при 0°С) при -72°С добавляли медленно 2^)-трет -бутил-5 -^)-метил-1,3-диоксалан-4-он (12,95 г, 81,9 ммоль, Tetrahedron, 1984, 40, 1313) при скорости, достаточной для поддержания внутренней температуры ниже -60°С, и смесь выдерживали при -72°С в течение часа. Быстро добавляли 1,1,1-трифтор-2-иодэтан (25 г, 119 ммоль), температуру реакции увеличивали до -45°С и смесь выдерживали при -72°С в течение 45 мин и затем давали ей остыть до -20°С на протяжении 20 мин. Затем добавляли насыщенный водный раствор NH4Cl и продукт экстрагировали i-PrOAc, сушили над Na2SO4, концентрировали и перегоняли при пониженном давлении с получением 7,51 г коричневого масла с точкой кипения 90°С/20 мм рт.ст.
1Н ЯМР (CDCl3, смесь диастереоизомеров 3.2:1) d 0.97 (9Н, 2s), 1.50 и 1.54 (3Н, 2s), 2.59 (2Н, m), 5.22 (1Н, 2d).
Стадия 2. 2-Щ)-гидрокси-2-метил-1-(4(метилсульфонил)фенил)-4,4,4-трифтор-1бутанон.
При помощи процедур примера 117, стадий 1 , 2 и 3, продукт стадии 1 превращали в соединение заголовка.
1Н ЯМР (СВС13) δ 1.68 (3Н, s), 2.72 (1Н, m), 2.98 (1Н, m), 3.08 (3Н, s),3.35 (1Н, br s, Oil), 8.03 (2Н, d), 8.14(1Н, d).
Стадия 3. (2R)-2-Хлорацетокси-2-метил-1(4-(метилсульфонил)фенил-4,4,4-трифтор-1бутан-1-он.
Смесь (2R)-2-гидрокси-2-метил-1-(4(метилсульфонил)фенил)-4,4,4-трифтор-1бутанона (5,2 г, 16,8 ммоль), хлоруксусной кислоты (2,0 г, 21 ммоль), CMC (9,5 г, 22 ммоль) и DMAP (100 мг) в 0¾¾ (50 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. ТСХ показала завершение этерификации. Смесь промывали водой (2х), сушили (безводный MgSO4) и концентрировали в вакууме. Хроматография на силикагеле и элюирование смесью гексаны:EtOAc (1:1) давала 6,0 г (92%) соединения заголовка в виде масла.
1Н ЯМР (СD3СОСD3) δ 1.98 (3Н, s), 3.18 (3Н, s), 3.28 (2Н, m), 4.35 (2Н, m), 8.08 (2Н, d), 8.28 (2Н, d).
Стадия 4. (5R)-3-(5-Хлор-2-пиридилокси)5-метил-4-(4-метилсульфонил)фенил-5-(2,2,2трифторэтил)-5Н-фуран-2-он.
Соединение заголовка получали согласно процедуре, описанной для примера 25, из (2R)2-хлорацетокси-2-метил-1 -(4-метилсульфонил) фенил-4,4,4-трифторбутан-1-она и 5-хлор-2пиридинола.
1Н ЯМР (СD3СОСD3) δ 1.94 (3Н, s), 3.16 (3Н, s), 3.24 (2Н, q), 7.20 (1Н, d), 7.95 (1Н, m), 7.98 (2Н, d), 8.04 (2Н, d), 8.16 (1Н, m).
Пример 133. 3-(5-Хлор-2-пиридилокси)-5метил-4-(4-метилсульфонил)фенил-5-пропил5Н-фуран-2-он.
Соединение заголовка получали согласно процедуре, описанной для примера 25, из 2хлорацетокси-2-метил-1 -(4-метилсульфонил) фенил-1-пентанона (полученного подобно соединению в примере 1, стадиях 1, 2 и 3) и 5хлор-2-пиридинола.
1Н ЯМР (СD3СОСD3) δ 0.93 (3Н, t), 1.42 (2Н, m), 1.76 (3Н, s), 2.05 (2Н, m), 3.15 (3Н, s), 7.16 (1Н, d), 7.90 (3Н, m), 8.02 (2Н, d), 8.16 (1Н, m).
Пример 134. 3-(1-Циклопропилэтокси)-5,5диметил-4-(4-(метилсульфонил)фенил)-5Нфуран-2-он.
Стадия 1 . (1 -циклопропилэтокси)уксусная кислота.
К суспензии NaH (80% в масле) (15,7 г, 523 ммоль) в ТГФ (180 мл) при 0°С добавляли бромуксусную кислоту (28,0 г, 203 ммоль) и αметилциклопропанметанол (10,0 г, 116 ммоль). Затем полученную смесь перемешивали при 70°С. После периода 1 8 ч реакционную смесь выливали в холодную воду и водную фазу экстрагировали дважды Et2O. Водную фазу подкисляли НО и экстрагировали дважды Et2O. Эфирный раствор сушили над MgSO4, фильтровали и выпаривали при пониженном давлении. Затем неочищенное масло очищали флэшхроматографией (40% EtOAc в гексане - 40% EtOAc в гексане+АсОН) с получением 5,0 г соединения заголовка.
Стадия 2. 2-Метил-1 -(4-(метилсульфонил)фенил)пропан-1-он-2-иловый эфир 2-(1 циклопропилэтокси)уксусной кислоты.
Смесь (1-циклопропилэтокси)уксусной кислоты (1,0 г, 6,90 ммоль, пример 134, стадия 1), 2-гидрокси-2-метил-1 -(4-(метилсульфонил)фенил)пропан-1-она (1/37 г, 5,76 ммоль, пример 1, стадия 3), CMC (8,90 г, 20,8 ммоль) и DMAP (100 мг, 0,820 ммоль) в C^C^ (100 мл) оставляли при комнатной температуре в течение периода 1 8 ч. Полученную смесь распределяли между NK4OAc (20%) и C^CE Органическую фазу сушили над MgSO4, фильтровали и выпаривали при пониженном давлении. Полученную смесь очищали флэш-хроматографией (35% EtOAc в гексане) с получением 590 мг соединения заголовка.
Стадия 3. 3-(1-Циклопропилэтокси)-5,5диметил-4-(4-(метилсульфонил)фенил)-5Нфуран-2-он.
К раствору 2-метил-1-(4-(метилсульфонил)фенил)пропан-1-он-2-илового эфира 2-(1105
106 циклопропилэтокси)уксусной кислоты (590 мг, 1,60 ммоль, пример 134, стадия 2) в СН3СН (20 мл) добавляли изопропилтрифторацетат (294 мл, 2,07 ммоль) и DBU (782 мг, 5,14 ммоль). После периода 18 ч при 70°С реакционную смесь выпаривали при пониженном давлении и очищали флэш-хроматографией (30% EtOAc в толуоле) с получением 270 мг соединения заголовка.
1H ЯМР (СDзСОСDз) δ 0.20-0.50 (5H, m), 0.90 (1H, m), 1.35 (3H, d), 1.65 (6H, s), 3.20 (3H, s), 4.35 (1H, quintet), 8.10 (4H, m).
Пример 136. 5-Метил-4-(4-(метилсульфонил)фенил)-3-(2-пропокси)-5-(2,2,2-трифторэтил)-5Н-фуран-2-он.
Соединение заголовка получали согласно процедуре, описанной для примера 109, с использованием 2-гидрокси-2-метил-1-(4-метилсульфонил)фенил)-4-трифторбутан-1 -она.
Стадия 2. 3-гидрокси-5-метил-4-(4(метилсульфонил)фенил)-5-(2-трифторэтил)-5Нфуран-2-он.
1H ЯМР (СDзСОСDз) δ 1.30 (6H, 2d), 1.80 (3H, s), 3.15 ((3H, s), 3.15-3.40 (2H, m), 5.30 (1H, quintet), 8.10 (4H, m).
Пример 140. 5Щ)-5-этил-5-метил-4-(4(метилсульфонил)фенил)-3-(2-пропокси)-5Нфуран-2-он.
Соединение заголовка получали, как описано в примере 109, стадии 2, с использованием (5R)-5-этил-3-гидрокси-5-метил-4-(4-метилсульфонил)фенил-5Н-фуран-2-она, который получали из соединения примера 117, стадии 3, согласно процедуре примера 109, стадии 1.
1H ЯМР (СDзСОСDз) δ 0.80 (6H, s), 1.60 (3H, s), 2.00 (2H, m), 3.15 (3Н, s), 5.20 (1H, quintet), 8.00 (4H, s).
Пример 141. 5,5-Диметил-3-(2,2-диметилпропилокси)-4-(4-(метилсульфонил)фенил)-5Нфуран-2-он.
К смеси 5,5-диметил-3-гидрокси-4-(4(метилсульфонил)фенил)-5Н-фуран-2-она (500 мг, 1,77 ммоль, пример 109, стадия 1) в ДМФ (6 мл) добавляли NaH (65 мг, 1,2 экв) и неопентилиодид (585 мкл). После периода 18 ч при 70°С реакционную смесь разбавляли EtOAc. Смесь промывали водой и органическую фазу отделяли, сушили над MgSO4 и выпаривали при пониженном давлении. Полученное масло очищали флэш-хроматографией с получением соединения заголовка (124 мг) в виде белого твердого вещества после осаждения Et2O.
'll ЯМР (СDзСОСDз) δ 0.95 (9H, s), 1.65 (6H, s), 3.15 (3H, s), 4.00 (2H, s), 8.00 (4H, m).
Пример 143. 5Щ)-3-(1-Циклопропилэтокси)-5-этил-5-метил-4-(4-(метилсульфонил) фенил)-5Н-фуран-2-он.
Стадия 1. 2Щ)-Метил-1-(4-(метилсульфонил)фенил)бутан-1-он-2-иловый эфир (1циклопропилэтокси)уксусной кислоты.
Соединение заголовка получали, как описано в примере 1 34, стадии 2, с использованием (1-циклопропилэтокси)уксусной кислоты и 2Щ)-2-гидрокси-2-метил-1 -(4-(метилсульфонил) фенил)бутан-1-она из примера 117, стадии 3.
Стадия 2. 5Щ)-3-(1-циклопропилэтокси)-5этил-5-метил-4-(4-(метилсульфонил)фенил)-5Нфуран-2-он.
Соединение заголовка получали, как описано в примере 134, стадии 3.
'll ЯМР (СDзСОСDз) δ 0.1-0.4 (4H, m), 0.75 (2H, m), 1.00 (1H, m), 1.40 (3H, dd), 1.70 (3H, s), 2.05 (2H, m), 3.20 (3H, s), 4.50 (1H, m), 8.05 (m, 4H).
Пример 144. 5^)-5-Этил-5-метил-4-(4(метилсульфонил)фенил)-3-(2-пропокси)-5Нфуран-2-он.
Стадия 1. (±)2-Метил-1-(4-метилсульфонилфенил)проп-2-ен-1 -ол.
К раствору 4-бромтиоанизола (51 г) в ТГФ (600 мл), охлажденного до -72°С, добавляли по каплям раствор н-BuLi (120 мл, 2,4 М в гексане) на протяжении 30 мин. Смесь перемешивали при -78°С в течение 2 ч и затем добавляли раствор метакролеина (20,3 г) в ТГФ на протяжении периода 5 мин. Реакционную смесь нагревали до -20°С на протяжении периода 20 мин и затем гасили насыщенным раствором NH4Cl (200 мл) и водой (200 мл). Продукт экстрагировали 500 мл смеси 1:1 гексан/EtOAc и сушили над MgSO4. Экстракт фильтровали и концентрировали с получением соединения заголовка в виде желтого масла (55 г).
Стадия 2. (±)2-Метил-1-(4-метилсульфонилфенил)проп-2-ен-1 -ол.
К раствору продукта из стадии 1 (55 г, неочищенного) в МеОН (1 л), охлажденного до 0°С добавляли раствор OXONE® (190 г в 700 мл воды) на протяжении периода 2 ч. Смесь перемешивали при 5°С еще в течение 3 ч и затем фильтровали. Фильтрат концентрировали для удаления МеОН и оставшуюся водную смесь экстрагировали 1 л смеси 2:1 EtOAc/гексан. Экстракт сушили над MgSO4, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали хроматографией на силикагеле и элюировали смесью 3:2 гексан/EtOAc с получением соединения заголовка (22 г) в виде бесцветного масла.
Стадия 3. ^)-2-Метил-1-(4-метилсульфонилфенил)проп-2-ен-1 -ол.
К раствору сухих молекулярных сит 4А (20 г) и Ti(O2Pr)4 (24,8 мл) в CH2Cl2 (1 л), охлажденных до -25°С, добавляли по каплям (+)-диизопропилтартрат (22,4 мл). После перемешивания при -25°С в течение 30 мин добавляли по каплям раствор (±)-2-метил-1-(4метилсульфонилфенил)-проп-2-ен-1 -ола (21 г) в 500 мл CH2Cl2 с последующим добавлением трет-бутилгидропероксида (20 мл, 5 М в декане). Реакционную смесь перемешивали при -25°С в течение 5 ч и затем гасили 500 мл 10% водного раствора винной кислоты. После пере107
108 мешивания в течение 1 ч слой CH2Cl2 отделяли, сушили над MgSO4 и концентрировали. Остаток очищали хроматографией на силикагеле и элюировали сначала смесью 3: 1 гексан/EtOAc и затем смесью 1:2 гексан/EtOAc с получением соединения заголовка в виде белого твердого вещества (9 г).
Стадия 4. да-(2-Метилоксиран-2-ил)-(4метансульфонилфенил)метанол.
Следуя процедуре, описанной в стадии 3, с использованием 15 г молекулярных сит 4А, 500 мл CH2C12, 12,4 мл Ti(O2Pr)4, 11,2 мл (-)диизопропилтартрата, 20 мл 5 М tBuOOH в декане и 9,8 г продукта из стадии 3, получали названное соединение (7,6 г) в виде белого твердого вещества.
Стадия 5. ^)-[(1-Этоксиэтокси)-4-(4метансульфонилфенил)метил]-2-метилоксиран.
К раствору продукта из стадии 4 (7,2 г) и этилвинилового эфира (50 мл) в 200 мл CH2Cl2, охлажденному до 0°С, добавляли 50 мг камфорсульфоновой кислоты. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 20 мин и затем обрабатывали 1 мл Et3N, концентрировали с получением неочищенного соединения заголовка (9 г).
Стадия 6. ^^)-1-(1-Этоксиэтокси)-2метил-1-(4-метилсульфонилфенил)бутан-2-ол.
К суспензии CuI (20 г) в Et2O (450 мл), охлажденной при -40°С, добавляли по каплям раствор MeLi (150 мл, 1,4 М в ЕЦО). После перемешивания при -40°С в течение 20 мин добавляли неочищенный продукт из стадии 7 (9 г) в 50 мл Et2O. Реакционную смесь перемешивали при -40°С в течение 30 мин и затем гасили 20 мл МеОН и 300 мл насыщенного раствора NH4Cl. В смесь барботировали воздух при перемешивании при комнатной температуре в течение 1 ч. Полученную смесь экстрагировали 400 мл Et2O и экстракт Et2O сушили над MgSO4 и концентрировали с получением соединения заголовка (1 0 г), которое использовали для следующей стадии без дополнительной очистки.
Стадия 7. ^^)-2-Метил-1-(4-метилсульфонилфенил)-бутан-1,2-диол.
Раствор неочищенного продукта из стадии 6 (10 г) в 200 мл ТГФ, 50 мл АсОН и 50 мл воды нагревали при 50°С в течение 15 ч. Затем смесь концентрировали с получением соединения заголовка (7 г), которое использовали в следующей стадии без дополнительной очистки.
Стадия 8. ^)-2-Гидрокси-2-метил-1-(4метилсульфонилфенил)бутан-1 -он.
К раствору неочищенного продукта из стадии 7 (7 г) и (ВuзSn)2О (30 мл) в 150 мл CH2C12, охлажденному при 10°С, добавляли раствор Вг2 (9,3 г в 30 мл CH2C12). После перемешивания при комнатной температуре в течение 30 мин смесь разбавляли раствором KF (500 мл, 3н) и 500 мл Et2O. Полученное твердое вещество удаляли фильтрованием и фильтрат отделяли. Органический слой сушили над MgSO4 и концентрировали. Остаток очищали хроматографией на силикагеле и элюировали смесью 1 : 1 гексан/EtOAc с получением 5 г соединения заголовка в виде желтого масла.
Ή ЯМР (ацетон-de) δ 8.31 (2H, d), 8.00 (2H, d), 4.67 (1H, s), 3.18 (3H, s), 2.00 (1H, m), 1.30 (1H, m), 1.50 (3H, s), 0.90 (3H, t).
Стадия 9. 5^)-5-этил^-метил-4-(4(метилсульфонил)фенил)-3-(2-пропокси)-5Нфуран-2-он.
Соединение заголовка получали, как описано в примере 1 , стадии 4, с использованием 2пропоксиуксусной кислоты и 2^)-2-гидрокси-2метил-1 -(4-(метилсульфонил)фенил)бутан-1 она.
Ή ЯМР (СDзСОСDз) δ 0.80 (3H, t), 1.30 (6H, t), 1.70 (3H, s), 2.10 (2H, m), 3.20 (3H, s), 5.25 (1H, m), 8.05 (4H, m).
Примеры 146 и 147. 3-(1-Циклопропилэтокси)-5,5-диметил-4-(4-(метилсульфонил)фенил)-5Н-фуран-2-он (146) и 3-(1-циклопропилэтокси)-5,5-диметил-4-(4-(метилсульфонил)фенил)-5Н-фуран-2-он (147).
Рацемат примера 134 разделяли на колонке ВЖХ CHIRALPAK AD (Daice1) с 10% изопропанолом в гексане.
Пример 148. 3-(Циклопропилметокси) -5,5диметил-4-(4-(метилсульфонил)фенил)-5Нфуран-2-он.
Стадия 1. 3-(Циклопропилметокси)-5,5диметил-4-(4-(метилсульфонил)фенил)-5Нфуран-2-он.
Соединение заголовка получали, как описано в примере 141, с использованием 5,5диметил-3-гидрокси-4-(4-(метилсульфонил)фенил)-5Н-фуран-2-она и (бромметил)циклопропана.
Ή ЯМР (СDзСОСDз) δ 0.30 (2H, m), 0.55 (2Н, m), 1.15 (1H, m), 1.60 (6Н, s), 3.20(3H, s), 4.20 (2H, d), 8.00 (4H, s).
Пример 149. 5,5-Диметил-3-(изобутокси)4-(4-(метилсульфонил) фенил)-5Н-фуран-2-он.
Соединение заголовка получали, как описано в примере 141, с использованием 5,5диметил-3-гидрокси-4-(4-(метилсульфонил)фенил)-5Н-фуран-2-она и 1-бром-2-метилпропана.
Ή ЯМР (СDзСОСDз) δ 0.90 (6H, d), 1.65 (6H, d), 1.95 (1H, m), 3.20 (3H, s), 4.10 (2H, d), 8.00 (4H, m).
Пример 150. 3-(4-Бромфенокси)-5,5диметил-4-(4-(метилсульфонил)фенил)-5Нфуран-2-он.
Соединение заголовка получали согласно процедуре, описанной для примера 1 , из бромфеноксиуксусной кислоты. Т.пл.:150-152°С.
Ή ЯМР (СDзСОСDз) δ 1.77 (6H, s), 3.15 (3H, s), 7.07 (2H, d), 7.46 (2H, d), 7.92 (2H, d), 8.02 (2H, d).
109
110
Пример 53. 3-(6-Амино-2-пиридилокси)5.5- диметил-4-(4-метилсульфонил)фенил)-5Нфуран-2-он.
Соединение заголовка получали согласно процедуре, описанной для примера 25, из 2гидрокси-6-аминопиридина. Т.пл.: 165-166°С.
Ή ЯМР (СD3СОСD3) δ 1.74 (6H, s), 3.14 (3H, s), 5.52 (2Н, s, br), 6.17 (1H, d), 6.24 (1H, d), 7.41 (1H, t), 7.90 (2H, d), 8.02 (2H, d).
Пример 31. 3-(2-Хинолинокси)-5,5диметил-4-(4-(метилсульфонил)фенил)-5Нфуран-2-он.
Соединение заголовка получали согласно процедуре, описанной для примера 25, из 2гидроксихинолина; Т.пл.: 141-142°С.
Ή ЯМР (СD3СОСD3) δ 1.83 (6H, s), 3.11 (3H, s), 7.26 (1H, m), 7.52 (1H, m), 7.70 (1H, m), 7.77 (1H, m), 7.93-8.02 (5H, m), 8.39 (1H, s).
Пример 50. 3-(2-Хлор-5-пиридилокси)-5,5диметил-4-(4-(метилсульфонил)фенил)-5Нфуран-2-он.
Соединение заголовка получали согласно процедуре, описанной для примера 25, из 2хлор-5-гидроксипиридина. Т.пл.: 196-197°С.
Ή ЯМР (СD3СОСD3) δ 1.78 (6H, s), 3.16 (3H, s), 7.33 (1H, m), 7.68 (1H, m), 7.94 (2H, d), 8.04 (2H, d), 8.14 (1H, m).
Пример 159. 3-(6-бензотиазолилокси)-5,5диметил-4-(4-(метилсульфонил)фенил)-5Нфуран-2-он.
Соединение заголовка получали согласно процедуре, описанной для примера 25, из 6гидроксибензотиазола; Т.пл.: 212°С.
Ή ЯМР (СD3СОСD3) δ 1.79 (6H, s), 3.10 (3H, s), 7.34 (1H, s), 7.86 (1H, d), 7.93-8.00 (5H, m), 9.15 (1H, s).
Пример 160. 3-(6-Хлор-2-пиридилокси)5.5- диметил-4-(4-(метилсульфонил)фенил)-5Нфуран-2-он.
Соединение заголовка получали согласно процедуре, описанной для примера 25, из 6хлор-2-гидроксипиридина; Т.пл.: 119-121°С.
Ή ЯМР (СD3СОСD3) δ 1.78 (6Н, s), 3.15 (3Н, s), 7.10 (1H, d), 7.25 (1H, d), 7.89-8.06 (5H, m).
Пример 161. 3-(4-Хиназолилокси)-5,5диметил-4-(4-(метилсульфонил)фенил)-5Нфуран-2-он.
Соединение заголовка получали согласно процедуре, описанной для примера 25, из 4гидроксихиназолина; Т.пл.: 174-177°С.
Ή ЯМР (СD3СОСD3) δ 1.76 (6H, s), 3.12 (3H, s), 7.58 (1H, t), 7.67 (1H, d), 7.76 (2H, d), 7.85 (1H, t), 8.03 (2H, d), 8.16 (1H, d), 8.22 (1H, s).
Пример 162. (5И)-3-(5-фтор-2пиридилокси)-5-этил-5-метил-4-(4-метилсульфонил) фенил-5Н-фуран-2-он.
Соединение заголовка получали согласно процедуре, описанной для примера 25, из (2R)2-хлорацетокси-2-метил-1-(4-метилсульфонил) фенилбутан-1-она (полученного подобно соединению примера 5, стадии 1, но с использованием 2-Щ)-соединения примера 117, стадии 3) и 5фтор-2-гидроксипиридина. МС: (О, СН4) m/z 392 (М+Н)+
Ή ЯМР (СD3СОСD3) δ 0.95 (3H, t), 1.76 (3H, s), 2.12 (2H, m), 3.15 (3H, s), 7.18 (1H, m), 7.73 (1H, m), 7.91 (2H, d), 8.02-8.07 (3H, m).
Пример 163. (5Н)-3-(4-Фторфенокси)-5этил-5-метил-4-(4-метилсульфонил)фенил-5Нфуран-2-он.
Соединение заголовка получали согласно процедуре, описанной в примере 1 , стадии 4, с использованием (2R)-2-гидрокси-2-метил-1-(4метилсульфонил)фенилбутан-1 -она (пример
117, стадия 3) и 4-фторфеноксиуксусной кислоты. Т.пл.: 96,8-97,4°С.
Ή ЯМР (СD3СОСD3.) δ 0.92 (3H, t), 1.77 (3H, s), 2.11 (2H, q), 3.14 (3H, s), 7.08-7.11 (4H, m), 7.9 (2H, d), 8.02 (2H, d).
Пример 164. (5R)-3-(5-Фтор-2-пиридилокси)-5-метил-4-(4-метилсульфонил)фенил-5(2,2,2-трифторэтил)-5Н-фуран-2-он.
Соединение заголовка получали согласно процедуре, описанной для примера 25, из (2R)2-хлорацетокси-2-метил-1 -(4-метилсульфонил) фенил-4,4,4-трифторбутан-1-она (пример 130, стадия 3) и 5-фтор-2-гидроксипиридина.
Ή ЯМР (СD3СОСD3) δ 1.94 (3H, s), 3.15 (3H, s), 3.24 (2H, q), 7.20 (1H, m), 7.75 (1H, m), 7.98-8.07 (5H, m).
Пример 165. 3-(1-Изохинолинокси)-5,5диметил-4-(4-метилсульфонил)фенил-5Нфуран-2-он.
Соединение заголовка получали согласно процедуре, описанной для примера 25, из 1гидроксиизохинолина. Т.пл.: 193,5-194,5°С.
Ή ЯМР (СD3СОСD3) δ 1.75 (6H, s), 3.12 (3H, s), 6.57 (1H, d), 7.27 (1H, d), 7.50-7.76 (5H, m), 8.02 (2H, d), 8.24 (1H, d).
Пример 166. (5R)-3-(5-Фторфенокси)-5метил-4-(4-метилсульфонил)фенил-3-(2,2,2трифторэтил)-5Н-фуран-2-он.
Соединение заголовка получали согласно процедуре, описанной для примера 1 , стадии 4, из 2-Щ)-гидрокси-2-метил-1-(4-метилсульфонил)фенил-4,4,4-трифторбутан-1 -она (пример 130, стадия 2 и 5-фторфеноксиуксусной кислоты; Т.пл.: 104,7-107,0°С.
Ή ЯМР (СВ3СОСD3) δ 1.94 (3H, s), 3.15 (3H, s), 3.27 (2H, m), 7.07-7.13 (4H, m), 7.98-8.04 (4H, m); MC: (Cl,CH4) m/z 463 (M+H)+
Пример 167. 3-(3-Фтор-2-пиридилокси)5,5-диметил-4-(4-метилсульфонил)фенил-5Нфуран-2-он.
Соединение заголовка получали согласно процедуре, описанной для примера 5, с использованием 3-фтор-2-гидроксипиридина. Т.пл.: 156-157°С.
111
112 1H ЯМР (СD3СОСD3) δ 1.78 (6H, s), 3.14 (3H, s), 7.23 (1H, m), 7.72 (1H, m), 7.91 (2H, d), 7.96 (1H, d), 8.03 (2H, d).
Пример 168. (5R)-3-(3,4-Дифторфенокси)5-метил-4-(4-метилсульфонил)фенил-5-(2,2,2трифторэтил)-5Н-фуран-2-он.
Соединение заголовка получали согласно процедуре, описанной для примера 25, из (2R)2-хлорацетокси-2-метил-1-(4-метилсульфонил) фенил-4,4,4-трифторбутан-1-она (пример 130, стадия 3) и 3,4-дифторфенола.
Пример 169. (5R)-3-(5-Хлор-2-пиридилокси)-5-этил-5-метил-4-(4-метилсульфонил)фенил-5Н-фуран-2-он.
К раствору 2-^)-гидрокси-2-метил-1-(4(метилсульфонил)фенил)-1-бутанона (800 мг, 30 ммоль). Пример 117, стадия 3, в 24 мл ацетонитрила добавляли хлоруксусную кислоту (383 мг), CMC (1,7 г) и DMAP (20 мг). Затем смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 4 ч. Затем добавляли 5-хлор-2-гидроксипиридин (602 мг) и DBU (1,85 мл) и смесь перемешивали в течение 1 8 ч. Затем к смеси добавляли воду и экстрагировали CH2Cl2, затем промывали 1н HCl, солевым раствором, сушили над MgSO4, фильтровали и растворитель промывали рассолом. Очистка флэшхроматографией на силикагеле со смесью 40% EtOAc/гексан давала соединение заголовка. Т.пл.: 191°С.
1H ЯМР (СD3СОСD3) δ 0.95 (3H, t), 1.76 (3H, s), 2.11 (2H, m), 3.15 (3H, s), 7.18 (1H, d), 7.89-7.93 (3H, m), 8.03 (2H, d), 8.16 (1H, d).
Пример 170. 3-(3,4-Дифторфенокси)-5метил-5-трифторметил-4-(4-метилсульфонил) фенил-5Н-фуран-2-он.
Стадия 1 . 2-Трифторметил-2-триметилсилилоксипропионитрил.
Смесь 1,1,1-трифторацетона (8,9 мл, 0,1 ммоль), триметилсилилцианида (13,3 мл, 0,1 ммоль) и иодида цинка (5 мг) перемешивали в течение 1 8 ч с получением соединения заголовка.
Стадия 2. 2-Гидрокси-1 -(4-метилтио)фенил-2-трифторметилпропанон.
К раствору 4-броманизола (19 г, 94 ммоль) в ТГФ (200 мл) при -78°С добавляли 1,33 М нбутиллитий (71 мл, 94 ммоль). Смесь перемешивали в течение 1 ч при -78°С, затем добавляли 1 0 г (47 ммоль) соединения из стадии 1 и смесь оставляли нагреваться до комнатной температуры. Реакционную смесь гасили 25% NH4OAc, экстрагировали EtOAc, промывали рассолом, сушили над MgSO4, фильтровали и растворитель выпаривали с получением 9,7 г соединения заголовка.
Стадия 3. 2-Гидрокси-1 -(4-метилсульфонил)фенил-2-трифторметилпропанон.
Соединение заголовка получали согласно процедуре, описанной для примера 117, стадии
3, с использованием соединения из предыдущей стадии.
Стадия 4. 3-(3,4-Дифторфенокси)-5-метил5-трифторметил-4-(4-метилсульфонил)фенил5Н-фуран-2-он.
Соединение заголовка получали согласно процедуре, описанной в примере 1 , стадии 4, с использованием соединения, полученного в предыдущей стадии. Т.пл.: 154,1°С.
1H ЯМР (СD3СОСD3) δ 2.06 (3H, s), 3.15 (3H, s), 6.98 (1H, s), 7.7 (1H, m), 7.26 (1H, dd), 7.77 (2H, d), 8.02 (2H, d).
Пример 171. 3-(3,4-Дифторфенокси-5метил-4-(4-(метилсульфонил)фенил)-5-пропил5Н-фуран-2-он.
Стадия 1 . 2-Метил-1 -(4-метилсульфонил) пентан-1 -он.
Соединение заголовка получали согласно процедуре, описанной для примера 1 , стадии 1 , из 2-метилвалерилхлорида и тиоанизола.
Стадия 2. 2-Гидрокси-2-метил-1-(4-метилтиофенил)пентан-1 -он.
Соединение заголовка получали согласно процедуре, описанной для примера 1 , стадии 2, из продукта, полученного в стадии 1 .
Стадия 3. 1-Метил-1-(4-метилтиобензоилбутиловый эфир (3,4-дифторфенокси)уксусной кислоты.
Раствор 3,4-дифторфеноксиуксусной кислоты (0,38 г), продукт из стадии 2 (0,24 г), CMC (1,0 г) и DMAP (100 мг) в 5 мл CH2Cl2 перемешивали при комнатной температуре в течение 1 5 ч. Затем реакционную смесь обрабатывали насыщенным раствором NаНСО3 (20 мл) и экстрагировали смесью 1:1 EtOAc/гексан (100 мл). Органический слой сушили над MgSО4, фильтровали и концентрировали с получением неочищенного продукта, который использовали для следующей стадии без дополнительной очистки.
Стадия 4. 1 -Метил-1 -(4-метилсульфонилбензоилбутиловый)эфир (3,4-дифторфенокси) уксусной кислоты.
Раствор неочищенного продукта из стадии 3 в 50 мл смеси 10:1 СН2О2/МеОН (об/об) обрабатывали ММРР (1,0 г). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин и затем разбавляли насыщенным раствором NаНСО3 (50 мл). Смесь экстрагировали EtOAc (50 мл) и органический слой сушили над MgSО4, фильтровали и концентрировали с получением соединения заголовка в виде белого твердого вещества.
Стадия 5. 3-(3,4-Дифторфенокси)-5-метил4-(4-(метилсульфонил)фенил)-5-пропил-5Нфуран-2-он.
Раствор продукта из стадии 4, CF3СО2iРr (0,5 мл) и DBU (0,2 мл) в СН3С№ (30 мл) нагревали с обратным холодильником в течение 30 мин. Затем смесь охлаждали до комнатной температуры, обрабатывали АсОН (1 мл) и концентрировали. Остаток растворяли в смеси 2:1
113
114
EtOAc/гексан (20 мл) и фильтровали через подушку силикагеля. Фильтрат концентрировали и остаток перемешивали при 5°С в смеси 5:1 гексан/EtOAc (10 мл) в течение 15 ч. Соединение заголовка выделяли фильтрованием в виде белого твердого вещества (380 мг).
1H ЯМР (CD3COCD3) δ 8.04 (2H, d), 7.93 (2H, d), 7.28 (1H, m), 7.12 (1H, m), 6.92 (1H, m), 3.15 (3H, s), 2.06 (2H, m), 1.79 (3H, s), 1.80-1.96 (2H, m), 0.92 (3H, t).
Пример 174. 3-Циклобутилокси-5,5диметил-4-(4-метилсульфонил)фенил-5Нфуран-2-он.
Соединение заголовка получали согласно процедуре, описанной для примера 1 4, с использованием циклобутилоксиуксусной кислоты. Т.пл.: 111-112°С. МС (а,СН4) m/z 337 (M+H)+.
Анал. рассчит. для C17H20O5S: С 60.70, Н 5.99, S 9.53;
Найдено: С 60.39, Н 6.05, S 9.60.
Пример 175. 3-(3-Инданилокси)-5,5диметил-4-(4-(метилсульфонил)фенил)-5Нфуран-2-он.
Соединение заголовка получали согласно процедуре, описанной для примера 1 4, с использованием 1-инданилоксиуксусной кислоты. Т.пл.: 128-129°С. МС (а,СН4) m/z 398 (M+H)+.
Анал. рассчит. для C2H22O5S: С 66.31, Н 5.56, S 8.05;
Найдено: С 66.2.7, Н 5.47, S 8.34.
Пример 176. 3-(2-Инланилокси)-5,5диметил-4-(4-(метилсульфонил)фенил)-5Нфуран-2-он.
Соединение заголовка получали согласно процедуре, описанной для примера 1 4, с использованием 2-инданилоксиуксусной кислоты. Т.пл.: 142-143°С. МС (а,СН4) m/z 399 (М+Н)+.
Анал. рассчит. для C22H22O5S: С 66.31, Н
5.56;
Найдено: С 66.50, Н 5.64.
Пример 177. 3-Циклопентилокси-5,5диметил-4-(4-метилсульфонилфенил)-5Нфуран-2-он.
Соединение заголовка получали согласно процедуре, описанной для примера 109, из циклопентилбромида. Т.пл.: 121-122°С.
1H ЯМР (CDзCOCDз) δ 1.55-1.85 (8H, m), 1.65 (6H, s), 3.15 (3H, s), 5.43 (1H, m), 7,98-8.07 (4H, m).
Пример 178. 3-(3,3-Диметилциклопентилокси)-5,5-диметил-4-(4-метилсульфонилфенил)-5Н-фуран-2-он.
Стадия 1. 3,3-Диметилциклопентанол.
К раствору 4,4-диметил-2-циклопентен-1она (1,65 г, 15 ммоль) в EtOAc (50 мл) добавляли палладий на активированном угле (270 мг). Полученную суспензию интенсивно перемешивали в атмосфере водорода в течение 22 ч. Реакционную смесь разбавляли CH2Cl2 (150 мл) и фильтровали через подушку силикагеля и промывали EtOAc. Растворители удаляли отгонкой при атмосферном давлении с использованием колонки Vigreux 15 см. Остаток после отгонки растворяли в МеОН (50 мл), охлаждали до 0°С и добавляли боргидрид натрия (304 мг/ 8 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 24 ч. Реакцию разбавляли NH4OAc экв. 25% м/р и экстрагировали EtOAc. Органический слой отделяли, сушили над MgSO4 и концентрировали. Очистка хроматографией на силикагеле (50% ETO/пентан) давала 1,14 г соединения заголовка в виде бесцветной жидкости.
1H ЯМР (COзCOCDз) δ 0.94 (3Н, s), 1.07 (3Н, s), 1.25-1.4 (2H, m), 1.55-1.63 (2H, m), 1.67 (1H, dd), 1.85-1.95 (1Н, m), 3.42 (1H, d), 4.27 (1Н, m).
Стадия 2. 3-Иод-1,1-диметилпентан.
К раствору (0°С) 3,3-диметилциклопентанола (стадия 1) (1,14 г, 10 ммоль) и триэтиламина (2,0 мл, 14,3 ммоль) в дихлорметане добавляли по каплям метансульфонилхлорид (1,0 мл, 12,9 ммоль). Реакции давали протекать в течение 30 мин при 0°С, затем ее разбавляли водой и экстрагировали дважды CH2Cl2. Объединенные органические слои сушили над MgSO4 и концентрировали в вакууме. Полученный остаток растворяли в ацетоне (50 мл), охлаждали до 0°С и добавляли иодид лития (6,68 г, 50 ммоль). Полученную суспензию перемешивали при комнатной температуре в течение 20 ч. Большую часть растворителя удаляли в вакууме, остаток растворяли в EtOAc и промывали дважды водой. Органический слой сушили над MgSO4 и концентрировали. Этот неочищенный продукт очищали флэш-хроматографией с элюированием смесью 40% ETO/пентан с получением соединения заголовка в виде бесцветного масла.
1H ЯМР (CDзCOCDз) δ 0.98 (3H, s), 1.14 (3H, s), 1.38-1.46 (1Н,ш), 1.57-1.64 (1H, m), 1.93 (1H, dd), 2.06-2.16 (2H, m), 2.29 (1H, m), 4.38 (1Н, quintet).
Стадия 3. Соединение заголовка получали согласно процедуре, описанной для примера 109, из 3-иод-1,1-диметилциклопентанола (стадия 2). Т.пл.: 99-100°С.
1H ЯМР (CDзCOCDз) δ 0.93 (3Н, s), 0.99 (3Н, s), 1.32-1.40 (1H, m), 1.48-1.62 (2H, m), 1.65 (6H, s), 1.74 (1H, dd), 1.78-1.88 (IH, m), 1.93-2.02 (1H, m), 3.17 (3H, s), 5.90 (1H, m), 8.02 (4H, dm).
Пример 179. 3-Изопропокси-5-метил-4-(4метилсульфонилфенил)-5-пропил-5Н-фуран-2он.
Соединение заголовка получали согласно процедуре, описанной для примера 1 71 , из изопропоксифенилуксусной кислоты. Т.пл.: 9596°С.
1H ЯМР (CDзCOCDз) δ 0.88 (3H, t), 1.121.32 (2Н, m), 1.28 (6H, 2d), 1.67 (3Н, s), 2.00 (2H, m), 3.17 (3H, S), 5.22 (1H, heptet), 8.04 (4H, s).
115
116
Пример 180. 3-(2-Метокси-5-пиридилокси)-5,5-диметил-4-(4-метилсульфонил)фенил5Н-фуран-2-он.
Щадия 1. 5-Гидрокси-2-метоксипиридин.
К 6 М водному раствору HCl (20 мл) при 0°C добавляли 5-амино-2-метоксипиридин (3,1 г, 25 ммоль), перемешивали в течение 1 0 мин и добавляли по каплям водный раствор 4 М NaNO2 (7 мл, 28 ммоль) на протяжении периода 10 мин. После перемешивания еще в течение 30 мин добавляли 60% HPF6 (2 мл) и сразу же образовывался осадок. Cмесь перемешивали в течение 15 мин и добавляли воду (50 мл). Oсадок собирали, промывали водой (3х) и сушили под вакуумом с получением соответствующей соли диазония в виде коричневого порошка (6,5 г, 92%).
Полученную соль диазония в уксусном ангидриде (25 мл) нагревали при 100-110°C в течение 1 ч. Растворитель выпаривали в вакууме. Oстаток разбавляли водой и экстрагировали Et2O. Твердый остаток отфильтровывали и эфирный слой отделяли, промывали насыщенным водным раствором NаHCOз, рассолом, сушили (безводный MgSO4) и концентрировали с получением 5-ацетокси-2-метоксипиридина в виде коричневого масла (600 мг).
Ή ЯМР (CD3COCD3) δ 2.26 (3H, s), 3.85 (3H, s), 6.78 (1H, d), 7.48 (1H, dd), 7.92 (IH,d).
К раствору 5-ацетокси-2-метоксипиридина (600 мг, 3,59 ммоль) в МеOH (10 мл) добавляли 1 М водный раствор NaOH (10 мл, 10 ммоль). После перемешивания при комнатной температуре в течение 30 мин летучий растворитель удаляли в вакууме, подкисляли HOАс и экстрагировали CHCl3 (3х). Oбъединенные CHCl3экстракты промывали водой, сушили (безводный MgSO4) и выпаривали с получением соединения заголовка в виде коричневого масла (240 мг, отверждение при стоянии).
Ή ЯМР (CD3COCD3) δ 3.78 (3H, s), 6.60 (1H, d), 7.20 (1H, dd), 7.70 (1H, d), 8.20 (1H, br s).
Cтадия 2. 3-(2-Метокси-5-пиридилокси)5,5-диметил-4-(4-метилсульфонил)фенил-5Нфуран-2-он.
^единение заголовка получали согласно процедуре, описанной для примера 25, стадия 1, из 5-гидрокси-2-метоксипиридина.
Ή ЯМР (CD3COCD3) δ 1.75 (6H, s), 3.16 (3Н, s), 3.85 (3H, s), 6.66 (1H, d), 7.47 (1Н, dd), 7.90 (2H, d), 7.95 (1H, d), 8.04 (2H, d).
Пример 181. 3-(5-Метил-2-пиридилокси)5,5-диметил-4-(4-метилсульфонил)фенил-5Нфуран-2-он.
('пдия 1. 2-Гидрокси-5-метилпиридин.
Уединение заголовка получали согласно процедуре, описанной для примера 48, стадия 1, из 2-амино-5-пиколина.
Ή ЯМР (CO3COCD3) δ 2.05 (3H, s), 6.36 (1H, d), 7.24 (1H, d), 7.35 (1H, dd).
Cтадия 2. 3-(5-Метил-2-пиридилокси)-5,5диметил-4-(4-метилсульфонил)фенил-5Нфуран-2-он.
^единение заголовка получали согласно процедуре, описанной для примера 25, из 2гидрокси-5-метилпиридина.
Ή ЯМР (CD3COCD3) δ 1.75 (6H, s), 2.28, 3.16 (3H, s), 6.98 (1H, d), 7.68 (1H, dd), 7.90 (2H, d), 7.96 (1H, d), 8.04 (2H, d).
Пример 184. (5КБ)-3-(3,4-Дифторфенокси)5-метил-4-(4-метилсульфонил)фенил-5-(2,2,2трифторэтил)-5Н-фуран-2-он.
Щадия 1. 2(ИБ)-2-Метил-1-(4(метилтио)фенил)-4,4,4-трифтор-1-бутанон.
^единение заголовка получали согласно процедуре, описанной для примера 1 , стадия 1 , из 2 (RS) -2 -метил-4,4,4-трифторбутилхлорида (GB 2238790-А) и тиоанизола.
Ή ЯМР (CD3COCD3) δ 1.22 (3H, d), 2.30 (1H, m), 2.52 (3H, s), 2.82 (1H, m), 3.88 (1H, m), 7.35 (2H, d), 7.92 (2H, d).
Щадия 2. 2-(RS)-2-Гидрокси-2-метил-1-(4(метилтио)фенил)-4,4,4-трифтор-1-бутанон.
К 2-(RS)-2-гидрокси-2-метил-1-(4(метилтио)фенил)-4,4,4-трифтор-1 -бутанону (12 г, 45,8 ммоль) и триэтилфосфиту (16 мл) в ДМФ (250 мл) при -10°C добавляли 1 М t-BuOK (46 мл, 46 ммоль) в t-BuOH и через смесь барботировали воздух в течение 3 ч. После гашения 2,5 М водным раствором HOАс (20 мл) смесь разбавляли водой, экстрагировали Et2O. Эфирный экстракт промывали водой (2х), 0,5 М водным раствором NaOH, сушили над безводным МgSO4 и концентрировали. Хроматография через силикагель и элюирование смесью гексан:ЕЮАс (4:1) давали соединение заголовка в виде желтого масла (6,0 г, ~90% чистота).
Ή ЯМР (CD3COCD3) δ 1.62 (3H, s), 2.54 (3H, s), 2.70-3.20 (2H, m), 7.32 (2H, d), 8.15 (2H, d).
Щадия 3. 2-(RS)-2-Гидрокси-2-метил-1-(4(метилсульфонил)фенил)-4,4,4-трифтор-1бутанон.
К раствору 2-(RS)-2-гидрокси-2-метил-1(4-(метилгио)фенил)-4,4,4-грифтор-1-бутанона (6,0 г, 21,6 ммоль) в ЕНзО (200 мл) добавляли mCPBА (12 г, Aldrich 27303-1, 57-86%) при 0°C. Cмесь медленно нагревали до комнатной температуры на протяжении периода 1 ч, промывали 1 М водным раствором NaOH (2x), рассолом, сушили над безводным MgSO4 и концентрировали. Хроматография через силикагель и элюирование смесью гексан:ЕЮАс (2:1) давали соединение заголовка (4,0 г, 60%).
Ή ЯМР (CD3COCD3) δ 1.66 (3H, s), 2.703.20 (2H, m), 3.18 (3H, s), 5.35 (IH, s), 8.04 (2H, d), 8.30 (2H, d).
Щадия 4. (5RS)-3-(3,4-Дифторфенокси)-5метил-4-(4-метилсульфонил)фенил-5-(2,2,2трифторэтил)-5Н-фуран-2-он.
117
118
Уединение заголовка получали согласно процедуре, описанной для примера 1 , стадии 4, из 3,4-дифторфеноксиуксусной кислоты и 2(RS)-2-гидрокси-2-метил-1-(4-(метилсульфонил) фенил)-4,4,4-трифтор-1-бутанона. ЯМР соединения заголовка был одинаков с ЯМР примера 168.
Пример 185. 3-(3-Хлор-4-метоксифенокси)-5,5-диметил-4-(4-метилсульфонил)фенил5Н-фуран-2-он.
1. 3-Хлор-4-метоксифеноксиуксусная кислота.
К смеси гидрохинона (24 г, 0,22 моль) и этилбромацетата (24 мл, 0,22 моль) в ДМФ (300 мл) добавляли 1 0 М водный раствор NaOH (22 мл, 0,22 моль). Cмесь перемешивали при 0°C в течение 1 ч, разбавляли водой, подкисляли 6 М водной HC1 и экстрагировали EtOAc. EtOAcэкстракт сушили над безводным MgSО4 и концентрировали в вакууме. Остаток сильно перемешивали с Et2O с получением этил 4гидроксифеноксиацетата (5,8 г) в виде белого порошка.
Этил 4-гидроксифеноксиацетат (1,5 г, 7,6 ммоль) взаимодействовал с SО2C12 (1,5 мл) с образованием этил 3-хлор-4-гидроксифеноксиацетата (700 мг, чистота ~80%) в виде белого порошка. К раствору этил 3-хлор-4гидроксифеноксиацетата (700 мг, 3,0 ммоль)) и Ме1 (0,280 мл, 4,5 ммоль) в ДМФ (5 мл) при 0°C добавляли 10 М водного раствора NaOH (0,320 мл, 3,2 ммоль). Cмесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 2 ч, затем разбавляли водой и экстрагировали EtOAc с получением этил 3-хлор-4-метоксифеноксиацетата (700 мг).
Полученный этил 3-хлор-4метоксифеноксиацетат (700 мг) гидролизовали 1 М водным раствором NaOH в ТГФ-МеОН (30 мл, 2:1 ) с получением соединения заголовка в виде белого порошка.
1H ЯМР (CDзCОCDз) δ 3.84 (3H, s), 4.70 (2H, s), 6.85-7.10 (3H, m).
Cтaдия 2. 3-(3-Хлор-4-метоксифенокси)5,5-диметил-4-(4-метилсульфонил)фенил-5Нфуран-2-он.
^единение заголовка получали согласно процедуре, описанной для примера 1 , стадии 4, из 3-хлор-4-метоксифеноксиуксусной кислоты и 2-гидрокси-2-метил-1 -(4-метилсульфонил)фенил)пропан-1-она (пример 1, стадия 3).
1H ЯМР (CDзCОCDз) δ 1.75 (6H, s), 3.14 (3H, s), 3.84 (3H, s), 6.95-7.20 (3H, m), 7.85 (2H, d), 8.00 (2H, d).
Пример 186. (5R)-3-(3-Хлор-4-метоксифенокси)-5-этил-5-метил-4-(4-метилсульфонил) фенил-5Н-фуран-2-он.
^единение заголовка получали согласно процедуре, описанной для примера 1 , стадии 4, из 3-хлор-4-метоксифеноксиуксусной кислоты и (2R)-2-гидрокси-2-метил-1 -(4-метилсульфонил) фенилбутан-1-она (пример 117, стадия 3).
1H ЯМР ^Da^CDa) δ 0.94 (3H, t), 1.76 (3H, s), 2.10 (2H, q), 3.15 (3H, s), 3.85 (3H, s), 6.95-7.20 (3H,s), 7.90 (2H, d), 8.00 (2H, d).
Пример 188. (5R)-3-(4-Хлорфенокси)-5(2,2,2-трифторэтил)-5-метил-4-(4-метилсульфонил)фенил-5Н-фуран-2-он.
^единение заголовка получали согласно процедуре, описанной для примера 1 , стадии 4, из 4-хлорфеноксиуксусной кислоты и (2R)-2гидрокси-2-метил-1-(4-метилсульфонил)фенил4,4,4-трифторбутан-1-она (пример 130, стадия 2).
1H ЯМР (CIXCOCIX) δ 1.95 (3H, s), 3.15 (3H, s), 3.25 (2H, m), 7.12 (2H, d), 7.36 (2H, d), 8.02 (4H, m).
Анал. рассчит. для C20H16C1F3O5S: C 52.13, Н 3.50. Найдено: C 52.27; Н 3.63.
Пример 189. (5R)-3-(4-Бромфенокси)-5(2,2,2-трифторэтил)-5-метил-4-(4-метилсульфонил)фенил-5Н-фуран-2-он.
^единение заголовка получали согласно процедуре, описанной для примера 1 , стадии 4, из 4-бромфеноксиуксусной кислоты и (2R)-2гидрокси-2-метил-1 -(4-метилсульфонил)фенил4,4,4-трифторбутан-1-она (пример 130, стадия 2).
1H ЯМР (CIXCOCIX) δ 1.94 (3H, s), 3.15 (3H, s), 3.25 (2H, m), 7.07 (2H, d), 7.50 (2H, d), 8.02 (4H, m).
Пример 195. 5-Циклопропилметил-3-(3,4дифторфенокси)-5-метил-4-(4-метилсульфонил) фенил-5Н-фуран-2-он.
1. 2-Циклопропилметил-2-метил-1(4-тиометил)фенилпропан-1 -он.
К холодному (-78°C) раствору 1-(4тиометил)фенилпропан-1 -она (900 мг, 5 ммоль) в сухом ТГФ (15 мл) добавляли раствор KHMDS (5,5 ммоль, 11 мл). Cмесь нагревали до комнатной температуры в течение 5 мин и затем охлаждали до 0°C. Добавляли бромметилциклопропан (810 мг, 6 ммоль). Cмесь нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение 20 ч. Добавляли водный раствор NH4C1. Cмесь экстрагировали EtOAc и концентрированный неочищенный экстракт очищали хроматографией на силикагеле (с элюированием смесью 20% EtOAc/гексан) с получением 435 мг (37%) соединения заголовка.
^адия 2. 2-Циклопропилметил-2-метил-1(4-метилсульфонил)фенилпропан-1 -он.
К раствору продукта стадии 1 (435 мг, 1,87 ммоль) в смеси CH2C1CH2C1 (1 0 мл) и метанола (10 мл) добавляли ММРР (2,3 г, 3,7 ммоль) в виде двух порций. Cмесь перемешивали при комнатной температуре в течение 6 ч. Добавляли воду и продукт экстрагировали EtOAc. Экстракты промывали водой и рассолом, сушили и концентрировали до масла. Неочищенное масло очищали хроматографией на силикагеле (с
119
120 элюированием смесью 30% EtOAc/гексан) с получением 363 мг (83%) соединения заголовка.
Стадия 3. 5-Циклопропилметил-2гидрокси-2-метил-1 -(4-метилсульфонил) фенилпропан-1 -он.
К смеси продукта стадии 2 (310 мг, 1,16 ммоль), СС14 (268 мг, 1,74 ммоль)., Aliquat 336® (75 мг, 0,185 ммоль) и толуола (293 мг, 3,19 ммоль) добавляли порошкообразный NaOH (102 мг, 2055 ммоль) в виде порций. Добавляли водный раствор NH4C1. Смесь нейтрализовали 1н HC1 и экстрагировали EtOAc и концентрированный неочищенный экстракт очищали хроматографией на силикагеле (с элюированием смесью 30% EtOAc/гексан) с получением 124 мг (38%) соединения заголовка.
Стадия 4. 5-Циклопропилметил-3-(3,4дифторфенокси)-5-метил-4-(4-метилсульфонил) фенил-5Н-фуран-2-он.
Соединение заголовка получали согласно процедуре, описанной для примера 117, из продукта стадии 3 и 3,4-дифторфеноксиуксусной кислоты.
Ή ЯМР (ί.Ό3ίΌί'Ό3) δ 0.01 (1Н, m), 0.19 (1Н, m), 0.42 (1Н, m), 0.51 (1Н, m), 0.71 (1Н, m), 1.82 (3H, s), 1.87 (1H, dd), 2.26 (1H, dd), 3.15 (3H, s), 6.95 (1Н, m), 7.14 (1Н, m), 7.29 (1H, q), 8.05 (4H, q).
Пример 196. (5Н)-3-(3-Фторфенокси)-5этил-5-метил-4-(4-метилсульфонил)фенил-5Нфуран-2-он.
Соединение заголовка получали согласно процедуре, описанной для примера 25, из 3фторфенола и (2И)-2-хлорацетокси-2-метил-1(4-метилсульфонил)фенилбутан-1-она, полученного, как в примере 1 62.
Ή ЯМР (СП3С'ОСП3) δ 0.93 (3H, t), 1.79 (3H, s), 2.13 (2H, q), 3.15 (3H, s), 6.89 (3H, m), 7.46 (1H, q), 7.93 (2H, d), 8.05 (2H, d).
Пример 197. (5И)-3-(4-Хлор-3фторфенокси)-5-этил-5-метил-4-(4-метилсульфонил)фенил-5Н-фуран-2-он.
Соединение заголовка получали согласно процедуре, описанной для примера 25, из 4хлор-3-фторфеноксиуксусной кислоты и (2R)-2хлорацетокси-2-метил-1-(4-метилсульфонил)фенилбутан-1 -она.
Ή ЯМР (СП3С'ОСП3) δ 0.94 (3H, t), 1.80 (3H, s), 2.13 (2H, q), 3.15 (3H, s), 6.95 (1H, m), 7.10 (1H, m), 7.48 (1H, t), 7.94 (2H, d), 8.04 (2H, d).
Пример 198. (5R)-3-(3-Фенокси)-5-этил-5метил-4-(4-метилсульфонил)фенил-5Н-фуран-2он.
Соединение заголовка получали согласно процедуре, описанной для примера 25, из фенола и (2R)-2-хлорацетокси-2-метил-1-(4метилсульфонил)фенилбутан-1-она, полученного, как в примере 1 62.
Ή ЯМР (СП3С'ОС'П3) δ 0.94 (3H, t), 1.78 (3H ,s), 2.15 (2H, q), 3.14 (3H, s), 7.09 (3H, m), 7.33 (2H, m), 7.93 (2H, d), 8.01 (2H, d).
Анал. рассчит. для С20Н20О58: С 64.50, Н
5.41;
Найдено: С 63.94, Н 5.48.
Пример 199. (5R)-3-(4-Хлор-3метилфенокси)-5-этил-5-метил-4-(4-метилсульфонил)фенил-5Н-фуран-2-он.
Соединение заголовка получали согласно процедуре, описанной для примера 25, из 4хлор-3-метилфенола и (2R)-2-хлорацетокси-2метил-1-(4-метилсульфонил)фенилбутан-1 -она, полученного как в примере 1 62.
Ή ЯМР (СП3С'ОС'П3) δ 0.93 (3H, t), 1.78 (3H, s), 2.12 (2H, q), 2.30 (3H, s), 3.15 (3H, s), 6.91 (1H, dd), 7.04 (1H, d), 7.30 (1H, d), 7.92 (2H, d), 8.02 (2H, d).
Анал. рассчит. для C2iH2iC1O5S: С 59.93, Н
5.03;
Найдено: С 59.59, Н 5.02.
Пример 200. 3-(4-Хлор-3-метилфенокси)5,5-диметил-4-(4-метилсульфонил)фенил)-5Нфуран-2-он.
Соединение заголовка получали согласно процедуре, описанной для примера 108, из 4хлор-3-метилфеноксиуксусной кислоты и 2хлорацетокси-2-метил-1 -(4-(метилсульфонил) фенил)пропан-1 -она.
Ή ЯМР (С1);СОС1);) δ 1.76 (6H, s), 2.79 (3H, s), 3.15 (3H s), 6.92 (1Н, dd), 7.06 (1H, d), 7.28 (1H, d), 7.92 (2H, d), 8.02 (2H, d).
Анал. рассчит. для C2iHi9C1O5S: С 59.04, Н
4.71;
Найдено: С 59.18, Н 4.78.
Пример 201. (5R)-3-(5-Бром-2-пиридилокси)-4-(4-метилсульфонилфенил)-5-метил-5(2,2,2-трифторэтил)-5-фуран-2-он.
Стадия 1. (5R)-4-метил-4-(2,2,2трифторэтил)-5-(4-метилсульфонилфенил)-3,6диоксабицикло[3.1.0]гексан-2-он.
К раствору (0°С) хлорацетата (1,16 г, 3 ммоль) из стадии 3, примера 130, в ацетонитриле (15 мл) добавляли DBU (0,491 мл, 3,3 ммоль) и смесь нагревали до 25°С. После 2 ч смесь выливали на ледяную 1н HC1 и этилацетат; органический слой отделяли и водный слой экстрагировали один раз этилацетатом. Объединенные органические слои промывали рассолом, сушили MgSO4 и растворители удаляли в вакууме с получением по существу чистого соединения заголовка (0,930 г).
Ή ЯМР (СП3С'ОС'П3) δ 1.60-1.70 (3H, 2s), 2.50-3.05 (2H, m), 3.13 (3Н, s), 4.40-4.30 (1H, 2s), 7.95-8.05 (4Н, 2d).
Стадия 2. (5R)-3-(5-Бром-2-пиридилокси)4-(4-метилсульфонилфенил)-5-метил-5-(2,2,2трифторэтил)-5-фуран-2-он.
К смеси (0°С) эпоксида (0,930 г) из стадии 1 в диметилформамиде (3 мл) и изопропаноле (12 мл) добавляли калиевую соль 5-бром-2121
122 гидроксипиридина, полученную из 5-бром-2гидроксипиридина и одного эквивалента 8н КОН с последующим выпариванием досуха с толуолом и высоковакуумным высушиванием, (0,742 г, 3,5 ммоль) и смесь нагревали медленно с обратным холодильником в течение 16 ч. Затем ее охлаждали до комнатной температуры и выливали на ледяной разбавленный хлорид аммония и этилацетат; органический слой отделяли и водный слой экстрагировали дополнительно этилацетатом. Объединенные органические слои промывали рассолом, сушили MgSO4 и растворители удаляли в вакууме с получением после очистки на силикагеле (10% ацетон/толуол) соединения заголовка (0,380г).
1H ЯМР (СD3СОСD3) δ 1.90 (3H, s), 3.15 (3H, s), 3.15-3.30 (2Н, АВ), 7.15 (1H, d), 7.95-8.10 (5H, m), 8.25 (1H, d).
Пример 202. (5R)-3-(5-Бром-2-пиридилокси)-4-(4-метилсульфонилфенил)-5-этил-5метил-5Н-фуран-2-он.
Стадия 1 .
К смеси (25°С) эфира (2R)-хлоруксусной кислоты 2-метил-1 -(4-(метилсульфонил)фенил)бутан-1 -она (0,896 г, 2,1 ммоль, полученного, как в примере 162) и 5-бром-2гидроксипиридина (0,560 г, 3,2 ммоль) в ацетонитриле (20 мл) добавляли DBU (1,5 мл) и смесь нагревали до 70-80°С в течение 2 ч. Затем летучие компоненты удаляли в вакууме и смесь очищали на силикагеле (10% ацетон/толуол) с получением соединения заголовка (0,587 г).
1H ЯМР (СD3СОСD3) δ 0.90-1.0 (3H, t), 1.75 (3H, s), 2.00-2.15 (2H, m), 3.15 (3H, s), 7.107.15 (1H, d), 7.85-8.05 (4Н, 2d), 8.20-8.30 (1Н, d).
Пример 203. 3-(5-Хлор-6-метил-2пиридилокси)-5,5-диметил-4-(4-метилсульфонил)фенил-5Н-фуран-2-он.
Стадия 1. 3-(5-Нитро-6-метил-2-пиридилокси)-5,5-диметил-4-(4-метилсульфонил)фенил5Н-фуран-2-он.
Суспензию, приготовленную из спирта (2,82 г, 10 ммоль) из стадии 1 примера 109, 3нитро-6-хлор-2-пиколина [С. А. 70: 114970s] (2,06 г, 12 ммоль) и 10н NaOH (1,1 мл) в ДМФ (35 мл), нагревали до 105°С в течение 8 ч. Затем ее охлаждали до комнатной температуры и выливали в ледяную воду и этилацетат. рН доводили до ~8, затем органический слой отделяли и водный слой экстрагировали дополнительно один раз этилацетатом. Объединенные органические экстракты промывали рассолом, сушили MgSO4 и растворители удаляли в вакууме с получением после очистки на силикагеле (10% ацетон/толуол) соединения заголовка (4,180 г).
1H ЯМР (СD3СОСD3) δ 1.75 (6H, s), 2.70 (3H, s), 3.15 (3H, s), 7.15-7.20 (1H,d), 7.85-8.05 (4H, 2d), 8.45-8.55 (1Н, d).
Стадия 2. 3-(5-Амино-6-метил-2пиридилокси)-5,5-диметил-4-(4-метилсульфонил)фенил-5Н-фуран-2-он.
Смесь соединения из предыдущей стадии (3,19 г, 7,6 ммоль), хлорида аммония (0,250 г) и порошка железа (3 г) в этаноле (50 мл) и воде (20 мл) нагревали с обратным холодильником в течение 1,5 ч, после чего ее быстро фильтровали в горячем виде через целит. К фильтрату добавляли воду (250 мл) и этилацетат. Органический слой отделяли и водный слой экстрагировали дополнительно один раз этилацетатом. Объединенные органические слои промывали рассолом, сушили MgSO4 и растворители удаляли в вакууме с получением после очистки сильным перемешиванием в диэтиловом эфире соединения заголовка (3,0 г).
1H ЯМР (СD3СОСD3) δ 1.75 (6H, s), 2.10 (3H, s), 3.25 (3Н, s), 4.75-4.85 (2H, bs), 6.65-6.70 (1H, d), 7.00-7.05 (1H, d), 7.80-8.00 (4Н, 2d).
Стадия 3. 3-(5-Хлор-6-метил-2-пиридилокси)-5,5-диметил-4-(4-метилсульфонил)фенил-5Н-фуран-2-он.
Нитрит натрия (0,152 г, 2,2 ммоль) в воде (1 мл) добавляли по каплям к суспензии (0°С) соединения (0,776 г) из предыдущей стадии в 6н HC1 (4 мл) и смесь перемешивали при 0°С в течение 0,5 ч. Затем ее переносили по каплям в раствор CuCl (0,396 г, 4 ммоль) в 12н HC1 (3 мл). Реакционную смесь нагревали до 80°С в течение ~10 мин, затем охлаждали до 25°С. Смесь выливали на ледяную воду и рН доводили до ~4-5 и затем добавляли этилацетат. Органический слой отделяли и водный слой экстрагировали дополнительно один раз этилацетатом. Объединенные органические слои промывали рассолом, сушили MgSO4 и растворители удаляли в вакууме с получением после очистки сильным перемешиванием в диэтиловом эфире соединения заголовка (0,310 г).
1H ЯМР (СD3СОСD3) δ 1.75 (6Н, s), 2.40 (3Н, s), 3.15 (3Н, s), 6.90-7.00 (1H, d), 7.75-7.85 (1H, d), 7.85-8.05 (4Н, 2d).
Пример 207. 3-(1-Циклопропилэтокси)-4(4-метилсульфонил)фенил)-5Н-фуран-2-он.
Стадия 1. 3-Диазо-2,4-(3Н,5Н)-фурандион.
К тетроновой кислоте (5,00 г, 49,9 ммоль) в CH2C12 (250 мл) при 0°С добавляли Et3N (8,3 мл, 59,6 ммоль) и тозилазид (7,37 г, 37,4 ммоль). После периода 2 ч при комнатной температуре реакционную смесь распределяли между NH4OAc (25%) и CH2C12. Органическую фазу сушили над Na2SO4, фильтровали и выпаривали при пониженном давлении. Полученную смесь очищали флэш-хроматографией (20-35% EtO Ac в гексане) с получением 1,4 г соединения заголовка в виде белого твердого вещества.
Стадия 2. 3-(1-Циклопропилэтокси)-4гидрокси-2(5Н)-фуранон.
К смеси 3-диазо-2,4-(3Н,5Н)-фурандиона (300 мг, 2,38 ммоль, пример 207, стадия 1) и αметилциклопропанметанола (2,0 мл) добавляли ацетат родия (30 мг). Смесь нагревали при
30°С в течение 1 8 ч. Избыток спирта выпари123
124 вали при пониженном давлении и полученную неочищенную смесь очищали флэшхроматографией (10-20% МeОН в CH2Cl2) с получением 50 мг соединения заголовка.
Стадия 3. 3-(1-Циклопропилэтокси)-4-(4метилтио)фенил)-5Н-фуран-2-он.
К смеси 3-(1-циклопропилэтокси)-4гидрокси-2-(5Н)-фуранона (50 мг, 0,27 ммоль. пример 207, стадия 2) и диизопропилэтиламина (0,066 мл, 0,38 ммоль) в CH2Cl2 (2,0 мл) при -20°С добавляли трифторметансульфоновый ангидрид (0,060 мл, 0,36 ммоль). После периода 5 мин при -20°С реакционную смесь распределяли между NH4OAc (25%) и CH2Cl2. Органическую фазу сушили над №^О4, фильтровали и выпаривали при пониженном давлении. Соединение заголовка очищали флэш-хроматографией с получением 30 мг материала.
Стадия 4. 3-(1-Циклопропилэтокси)-4-(4метилсульфонил)фенил)-5Н-фуран-2-он.
К смеси 3-(1-циклопропилэтокси)-4-(4метилтио)фенил)-5Н-фуран-2-она (30 мг, 0,10 ммоль; пример 207, стадия 3) в CH2Cl2 (1 ,0 мл) и МеОН (3,0 мл) добавляли избыток OXONE® (150 мг). После того, как ТСХ показала завершение реакции, реакционную смесь экстрагировали EtOAc. Органическую фазу сушили над Na2SO4, фильтровали и выпаривали при пониженном давлении. Соединение заголовка очищали флэш-хроматографией с получением 6 мг материала.
1H ЯМР (СD3СОСD3) δ 0.20-0.60 (4H, m), 1.10 (1H, m), 1.45 (3H, d), 3.20 (3H, s), 4.50 (1Н, m), 5.30 (2H, s), 8.10 (4H, m).
Пример 208. 3-(1 -Циклопропилметокси)-4(4-метилсульфонил)фенил)-5Н-фуран-2-он.
Соединение заголовка получали, как описано в примере 207.
1H ЯМР ^D^CD^ δ 0.40-0.65 (4H, m), 1.30 (1Н, m), 3.20 (3Н, s), 4.30 (2H, d), 5.30 (2H, s), 8.05 (4H, m).

Claims (45)

  1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
    1 . Соединение формулы I или его фармацевтически приемлемая соль, где: Х выбран из группы, состоящей из (a) СН2, (b) СНОН, (c) СО, (d) О, (e) S и (f) N(R15), при условии, что, когда R3 и R4 иные, чем (1 ) водород (оба), (2) C -10-алкил (оба) или (3) соединенные вместе с углеродом, к которому они присоединены, образуют насыщенное моноциклическое углеродное кольцо из 3, 4, 5, 6 или 7 атомов, то
    X выбран из СО, О, S или N(R15);
    Y выбран из группы, состоящей из (a) C(R11) (R12), (b) СО, (c) О или (d1) S;
    R1 выбран из группы, состоящей из (a) SО2СНз, (b) SO2NR16R17, (c) SO2NНС(O)СFз, (d) S(O) (NH)NH2, (e) S(O) ^Н^НС^^Г^, (f) P(O) (СШ)^2 и (g) Р^) (СН3)2;
    R2 выбран из группы, состоящей из (a) C1-10-алкила;
    (b) моно-, ди- или тризамещенного фенила или нафтила, где заместители выбраны из группы, состоящей из (1 ) водорода, (2) галогена, (3) Cbw-алкокси, (4) C -10-алкилтио, (5) CN, (6) C1-6-фторалкила, (7) C1-10-алкила, (8) N3, (9) -СО2Н, (1 0) -СО2-С1-10-алкила, (11) -ОЛ?)^6)-ОН, (12) -C(R5)(R6)-О-С1-4-алкила и (13) -С1-6-алкил-СО2-И5, (1 4) бензилокси, (15) -O-(Сl.6-алкил)-СO2R5 и (16) -ОА^-алкил) -NR5R6;
    (c) моно-, ди- или тризамещенного гетероарила, где гетероарил представляет собой моноциклическое ароматическое кольцо из 5 атомов, причем это кольцо имеет один гетероатом, являющийся S, О или N, и необязательно 1, 2 или 3 дополнительных атома N; или гетероарил представляет собой моноциклическое кольцо из 6 атомов, причем это кольцо имеет один гетероатом, являющийся N, и необязательно 1 , 2 или 3 дополнительных атома N, где заместители выбраны из группы, состоящей из (1 ) водорода, (2) галогена, (3) C1-10-алкила, (4) C1 -10-алкокси, (5) C1-10-алкилтио, (6) CN, (7) СТ3, (8) N3, (9) -C(R5)(R6)-OH, (10) -C(R5)(R6)-O-C 1.10-алкила и
    125
    126 (11) С1-6-фторалкила;
    (d) моно- или дизамещенного бензогетероцикла, где этот гетероцикл представляет собой 5, 6 или 7-членное кольцо, которое может содержать 1 или 2 гетероатома, выбранных независимо из О, S или N, и которое может содержать карбонильную или сульфонильную группу; где заместители выбраны из (1 ) водорода, (2) галогена, (3) С1-10-алкила, (4) С1-10-алкокси, (5) С1-10-алкилтио, (6) CN, (7) СFз, (8) N3, (9) -C(R5)(R6)-OH, (10) -С^5)^6)-О-С1 -ю-алкила и (11) С1-6-фторалкила;
    (e) гетероциклической группы из 5, 6 или 7 членов, которая содержит 1 или 2 гетероатома, выбранных из О, S или N, и необязательно содержит карбонильную группу или сульфонильную группу, (f) моно- или дизамещенного бензокарбоцикла, где карбоцикл представляет собой 5, 6 или 7-членное кольцо, которое необязательно содержит карбонильную группу, где заместители выбраны из группы, состоящей из (1 ) водорода, (2) галогена, (3) С1-10-алкила, (4) С1-10-алкокси, (5) С1-10-алкилтио, (6) CN, (7) СFз, (8) N3, (9) -C(R5)(R6)-OH, (10) -C(R5)(R6)-O-Cl-lo-aлкилa и (11) С1-6-фторалкила;
    (g) моно- или дизамещенного бициклического гетероарила из 8, 9 или 10 членов, содержащего 2-5 гетероатомов, выбранных независимо из О, S или N, в котором каждое кольцо содержит, по меньшей мере, один гетероатом, где заместители выбраны из группы, состоящей из (1 ) водорода, (2) галогена, (3) С1-10-алкила, (4) С1-10-алкокси, (5) С1-10-алкилтио, (6) CN, (7) СFз, (8) N3, (9) -C(R5)(R6)-OH, (10) -С^5)^6)-О-С1-10-алкила и (11) С1-6-фторалкила;
    R3 представляет собой водород, С1-10алкил, CH2OR7, CN, CH2CN, С1-6-фторалкил, F,
    CON(R7)2, моно- или дизамещенный фенил, моно- или дизамещенный бензил, моно- или дизамещенный гетероарил, моно- или дизамещенный гетероарилметил, где заместители выбраны из группы, состоящей из (1 ) водорода, (2) галогена, (3) С1-6-алкила, (4) С1-6-алкокси, (5) С1-6-алкилтио, (6) CN, (7) CF3, (8) N3, (9) -C(R5)(R6)-OH, (10) -С^5)^6)-О-С1-4-алкила и (11) С1 -6-фторалкила;
    R4 представляет собой (a) водород, (b) С1-10-алкил, (c) С1-10-алкокси, (d) С1-10-алкилтио, (e) -ОН, (f) -OCOR7, (g) -SH, (h) -SCOR7, (i) -OCO2R8, (j) -SCO2R8, (k) OCON(R7)2, (l) SCON (R7)2 и (m) С1-6-фторалкил, или R3 и R4 вместе с углеродом, к которому они присоединены, образуют насыщенную моноциклическую углеродную структуру из 3, 4, 5, 6 или 7 атомов;
    R5 и R6 каждый независимо выбраны из группы, состоящей из (a) водорода и (b) С1-10-алкила, или R5 и R6 вместе с атомом, к которому они присоединены, образуют насыщенную моноциклическую структуру из 3, 4, 5, 6 или 7 атомов;
    каждый R7 независимо выбран из группы, состоящей из (a) водорода, (b) С1-6-алкила, (c) фенила или монозамещенного фенила, где заместителями могут быть галоген, С1-6алкил, С1-6-алкокси, С1-6-алкилтио, CN или СFз, и (d) бензила или монозамещенного бензила, где заместителями могут быть галоген, С1-6алкил, С1-6-алкокси, С1-6-алкилтио, CN или СFз, или две группы R7, взятые вместе с азотом, с которым они соединены, образуют насыщенную моноциклическую структуру из 5, 6 или 7 атомов, необязательно содержащую дополнительные О, S или NR5;
    каждый R8 независимо выбран из группы, состоящей из (a) С1-6-алкила, (b) фенила или монозамещенного фенила, где заместителями могут быть галоген, С1-6127
    128 алкил, Ц^-алкокси, C1-6-алкилтио, CN или CFз, и (c) бензила или монозамещенного бензила где заместителями могут быть галоген, C1 -6алкил, Ц^-алкокси, Ц^-алкилтио, CN или CFз;
    R9 и R10 независимо выбраны из группы, состоящей из (a) водорода и (b) Ц^-алкила, или
    R9 и R1 0 вместе с атомом углерода, с которым они соединены, образуют карбонильную или тиокарбонильную группу;
    R11 и R1 2 независимо представляют собой (a) водород, (b) моно- или дизамещенный фенил или моно- или дизамещенный бензил, или моно- или дизамещенный гетероарил, или монозамещенный или дизамещенный гетероарилметил, где заместители выбраны из группы, состоящей из (1 ) водорода, (2) фтора, хлора, брома и йода, (3) Ц^-алкила, (4) Ц-6-алкокси, (5) Ц^-алкилтио, (6) CN, (7) CFз, (8) N3, (9) -C(R13)(R14)-OH, (10) -ОД13)(^4)-О-С1-4-алкила и (11) Ц^-фторалкила, или (c) C^-алкил, CH2OR7, CN, CH2CN, C1-6фторалкил, CON(R7)2, F или OR7, или
    R11 и R12 вместе с углеродом, с которым они соединены, образуют насыщенную моноциклическую углеродную структуру из 3, 4, 5, 6 или 7 атомов;
    R13 и R14 независимо выбраны из группы, состоящей из (a) водорода, (b) Ц^-алкила, или
    R13 и R14 вместе с углеродом, с которым они соединены, образуют карбонил, -C(=S)- или насыщенную моноциклическую углеродную структуру из 3, 4, 5, 6 или 7 атомов;
    R1 5 выбран из группы, состоящей из (a) водорода, (b) C^-алкила, (c) моно-, ди- или тризамещенного фенила или нафтила, где заместители выбраны из группы, состоящей из (1 ) водорода, (2) галогена, (3) C^-алкокси, (4) C1-10-алкилтио, (5) CN, (6) C^-фторалкила, (7) C^-алкила, (8) N3, (9) -CO2H, (10) -СО2-С1-10-алкила (11) -C(R5)(R6)-OH, (12) -C(R5)(R6)-O-C1-4-алкила и (13) -С1-6-алкил-СО2^5;
    (1 4) бензилокси, (15) -О-(С1-6-алкил)-СО^5 и (16) -О- (Ц-6-алкил) -NR5R6, (d) моно-, ди- или тризамещенного гетероарила, где гетероарил представляет собой моноциклическую ароматическую структуру из 5 атомов, причем эта структура имеет один гетероатом, который представляет собой S, О или N, и необязательно 1 , 2 или 3 дополнительных атомов N; или гетероарил представляет собой моноциклическую структуру из 6 атомов, причем эта структура имеет один гетероатом, который представляет собой N, и необязательно 1 , 2 или 3 дополнительных атома N, где заместители выбраны из группы, состоящей из (1 ) водорода, (2) галогена, (3) Ц^-алкила, (4) Ц^-алкокси, (5) Ц^-алкилтио, (6) CN, (7) CFз (8) N3, (9) -C(R5)(R6)-OH, (10) -C(R5)(R6)-O-Cl-l0-алкила и (11) C1 -6-фторалкила;
    (e) моно- или дизамещенного бензогетероцикла, где гетероцикл представляет собой 5, 6 или 7-членное кольцо, которое может содержать 1 или 2 гетероатома, выбранных независимо из О, S, или N, и которое может содержать карбонильную или сульфонильную группу, где заместители выбраны из группы, состоящей из (1 ) водорода, (2) галогена, (3) Ц^-алкила, (4) Cbw-алкокси, (5) О^-алкилтио, (6) CN, (7) CFз, (8) N3, (9) -C(R5)(R6)-OH, (10) -C(R5)(R6)-O-C1-10-алкила и (11) C1 -6-фторалкила;
    (f) гетероциклоалкильной группы из 5, 6 или 7 членов, которая содержит 1 или 2 гетероатома, выбранных из О, S или N, и необязательно содержит карбонильную группу или сульфонильную группу;
    (g) моно- или дизамещенного бензокарбоцикла, в котором карбоцикл представляет собой 5, 6 или 7-членное кольцо, которое необязательно содержит карбонильную группу, где заместители могут быть выбраны из группы, состоящей из (1 ) водорода, (2) галогена, (3) Ц^-алкила, (4) С1-10-алкокси, (5) О^-алкилтио, (6) CN,
    129
    130 (7) СFз, (8) N3, (9) -C(R5)(R6)-OH, (10) -C(R5)(R6)-O-Cl-4-aлкилa и (11) C^-фторалкила;
    R16 и R17 независимо выбраны из группы, состоящей из (a) водорода, (b) C1-10-алкила, (c) ^т-алкановой кислоты, (d) C1-10 -алкиламина, (e) фенила или монозамещенного фенила, где заместители представляют собой галоген, C14о-алкил, C’ui-алкокси. C^w-алкилтио, C1-10алкановую кислоту, ^^-алкилами^ CN, СО2Н или СFз, и (f) бензила или монозамещенного бензила, где заместители представляют собой галоген, C1-10^km, C^w-алкокси, Cbw-алкилтио, C1-10алкановую кислоту, ^^-алкилами^ CN, СО2Н или СFз, или
    R16 и R17 вместе с азотом, с которым они соединены, образуют насыщенную моноциклическую структуру из 5, 6 или 7 атомов, необязательно содержащую дополнительные О, S или NR5.
  2. 2. Соединение по п.1, где R9 и R10 вместе с атомом углерода, с которым они соединены, образуют карбонил.
  3. 3. Соединение по п.2, где
    Х выбран из группы, состоящей из (a) СН2 и (b) О;
    Y выбран из группы, состоящей из (a) СН2 и (b1) О;
    R1 выбран из группы, состоящей из (a) SО2СНз, (b) SO2NR16R17 и (c2) S(O)(NH)NH2;
    R2 выбран из группы, состоящей из (a) ^^-алкила, (b) моно-, ди- или тризамещенного фенила или нафтила, где заместители выбраны из группы, состоящей из (1 ) водорода, (2) галогена, (3) ^^-алкокси, (4) C^-алкилтио, (5) CN, (6) C^-фторалкила, (7) C’iY-алкила, (8) -CO2H, (9) -СО2-С1-10-алкила, (10) -C(R5)(R6)-OH, (11) -C(R5)(R6)-О-С1-4-алкила и (12) -С1-6-алкил-СО2-И5, (13) -О-(C1-6-алкил)-CO2R5, и (c) моно-, ди- или тризамещенного гетероарила, где гетероарил представляет собой моноциклическую структуру из 5 атомов, причем эта структура имеет один гетероатом, являющийся S, О или N, и необязательно 1, 2 или 3 дополнительных атома N; или гетероарил представляет собой моноциклическую структуру из 6 атомов, причем эта структура имеет один гетероатом, являющийся N, и необязательно 1, 2 или 3 дополнительных атома N, где заместители выбраны из группы, состоящей из (1 ) водорода, (2) галогена, (3) Q ^-алкила, (4) C^-алкокси, (5) ^^^κΗπι™, (6) CN, (7) СFз, (8) -C(R5)(R6)-OH, и (d) моно- или дизамещенного бензогетероцикла, где этот гетероцикл представляет собой 5, 6 или 7-членное кольцо, которое может содержать 1 или 2 гетероатома, выбранных независимо из О, S или N, и которое может содержать карбонильную или сульфонильную группу, где заместители выбраны из (1 ) водорода, (2) галогена, (3) C1-10-алκнла, (4) ^т-алкокси, (5) C1-10-алκнлтио, (6) CN, (7) СFз, (8) -C(R5)(R6)-OH, и (e) гетероциклической группы из 5, 6 или 7 членов, которая содержит 1 или 2 гетероатома, выбранных из О, S или N, и необязательно содержит карбонильную группу или сульфонильную группу;
    (f) моно- или дизамещенного бензокарбоцикла, где карбоцикл представляет собой 5, 6 или 7-членное кольцо, которое необязательно содержит карбонильную группу, где заместители выбраны из группы, состоящей из (1 ) водорода, (2) галогена, (3) Q ^-алкила, (4) C^-алкокси, (5) C1-10-алκнлтио, (6) CN, (7) СFз, (8) -C(R5)(R6)-OH, и (g) моно- или дизамещенного бициклического гетероарила из 8, 9 или 1 0 членов, содержащего 2-5 гетероатомов, выбранных независимо из О, S или N, в котором каждое кольцо содержит, по меньшей мере, один гетероатом, где заместители выбраны из группы, состоящей из (1 ) водорода, (2) галогена, (3) Q ^-алкила, (4) ^т-алкокси, (5) C1-10-алκнлтио, (6) CN, (7) СFз,
    131
    132 (83) -C(R5)(R6)-OH; и
    R3 представляет собой водород, Сл-алкил, CH2OR7, CN, CH2CN, Сл-фторалкил, F, СОN(R7)2, моно- или дизамещенный фенил, моно- или дизамещенный бензил, моно- или дизамещенный гетероарил, моно- или дизамещенный гетероарилметил, где заместители выбраны из группы, состоящей из (1 ) водорода, (2) галогена, (3) Сл-алкила, (4) Сл-алкокси, (5) Сл-алкилтио, (6) CN, (7) СFз, (84) -C(R5)(R6)-OH; и
    R4 представляет собой (a) водород, (b) C^-алкил, (c) Сл-алкокси, (d) Сл-алкилтио, (e) -ОН, (f) -OCOR7, (g) -SCOR7, (h) -OCO2R8 и (i) -SCO2R8, или R3 и R4 вместе с углеродом, к которому они присоединены, образуют насыщенную моноциклическую углеродную структуру из 3, 4, 5, 6 или 7 атомов;
    R5 и R6 каждый независимо выбраны из группы, состоящей из (a) водорода и (b) Сл-алкила, или R5 и R6 вместе с атомом, к которому они присоединены, образуют насыщенную моноциклическую структуру из 3, 4, 5, 6 или 7 атомов;
    каждый R7 независимо выбран из группы, состоящей из (a) водорода, (b) Сл-алкила, (c) фенила или монозамещенного фенила, где заместителями могут быть галоген, C1 -4алкил, Сл-алкокси, Cl-4-алкилтио, CN или СFз, и (d) бензила или монозамещенного бензила, где заместителями могут быть галоген, C1 -4алкил, Сл-алкокси, Сл-алкилтио, CN или СFз; или каждый R8 независимо выбран из группы, состоящей из (a) Сл-алкила, (b) фенила или монозамещенного фенила, где заместителями могут быть галоген, C1 -4алкил, Сл-алкокси, Cl-4-алкилтио, CN или СFз, и (c) бензила или монозамещенного бензила, где заместителями могут быть галоген, C1 -4алкил, Сл-алкокси, Цл-алкилтио, CN или СFз;
    R9 и R10 вместе с углеродом, с которым они соединены, образуют карбонил;
    R16 и R17 независимо выбраны из группы, состоящей из (a) водорода, (b) Сл-алкила, (c) Сл-алкановой кислоты, (d) Сл-алкиламина, (e) фенила или монозамещенного фенила, где заместителями могут быть галоген, C1 -6алкил, Сл-алкокси, Цл-алкилтио, C1.6алкановая кислота, Cl-6-алкиламин, CN, CO2H или СFз, и (f) бензила или монозамещенного бензила, где заместителями могут быть галоген, C1 -6алкил, Сл-алкокси, Сл-алкилтио, C1.6алкановая кислота, Сл-алкиламин, CN, CO2H или СFз.
  4. 4. Соединение по п.3, где
    Х представляет собой О;
    Y представляет собой О;
    R1 выбран из группы, состоящей из (a) SО2СHз, (b) S(O)2NR16R17 и (c) S(O)(NH)NH2;
    R2 выбран из группы, состоящей из моно-, ди- или тризамещенного фенила или нафтила, где заместители выбраны из группы, состоящей из (1) водорода, (2) галогена, (3) Сл-алкокси, (4) Сл-алкилтио, (5) CN, (6) Сл-фторалкила, (7) Сл-алкила, (8) -CO2H, (9) -^^См^лкила, (130) -C(R5)(R6)-OH;
    R3 представляет собой водород, Сл-алкил, CH2OR7, CN, CH2CN, Сл-фторалкил, F, CON(R7)2, моно- или дизамещенный фенил, моно- или дизамещенный бензил, моно- или дизамещенный гетероарил, моно- или дизамещенный гетероарилметил, где заместители выбраны из группы, состоящей из (1 ) водорода, (2) галогена, (3) Сл-алкила, (4) Сл-алкокси, (5) Сл-алкилтио, (6) CN, (7) СFз, (84) -C(R5)(R6)-OH; и
    R4 представляет собой (a) водород, (b) Сл-алкил, (c) Сл-алкокси, (d) С1-6-алкилтио, (e) -ОН, (f) -OCOR7, (g) -SCOR7, (h) -OCO2R8 и (i) -SCO2R8,
    133
    134 или R3 и R4 вместе с углеродом, с которым они соединены, образуют насыщенную моноциклическую углеродную структуру из 3, 4, 5, 6 или 7 атомов;
    R5 и R6, каждый независимо, выбраны из группы, состоящей из (a) водорода и (b) Ц^-алкила, или R5 и R6 вместе с атомом, с которым они соединены, образуют насыщенную моноциклическую структуру из 3, 4, 5, 6 или 7 атомов;
    каждый из R7 независимо выбран из группы, состоящей из (a) водорода, (b) Сл-алкила, (c) фенила или монозамещенного фенила, где заместителями могут быть галоген, C1 -4алкил, C^-алкокси, C^-алкилтио, CN или СF3, и (d) бензила или монозамещенного бензила, где заместителями могут быть галоген, C1 -4алкил, C^-алкокси, Ц^-алкилтио, CN или СF3;
    каждый R8 независимо выбран из группы, состоящей из (a) б^-алкила, (b) фенила или монозамещенного фенила, где заместителями могут быть галоген, C1 -4алкил, C^-алкокси, C^-алкилтио, CN или СF3, и (c) бензила или монозамещенного бензила, где заместителями могут быть галоген, C1 -4алкил, C^-алкокси, Ц^-алкилтио, CN или СF3;
    R9 и R10 вместе с углеродом, с которым они соединены, образуют карбонил;
    R16 и R17 независимо выбраны из группы, состоящей из (a) водорода, (b) Ц^-алкила, (c) б^-алкановой кислоты, (d) Ц^-алкиламина, (e) фенила или монозамещенного фенила, где заместителями могут быть галоген, C1 -6алкил, Ц^-алкокси, C1-6-алкилтио, C1-6алкановая кислота, б^-алкиламин, CN, СО2Н или СF3, и (f) бензила или монозамещенного бензила, где заместителями могут быть галоген, C1 -6алкил, Ц^-алкокси, C^-алкилтио, C1-6алкановая кислота, б^-алкиламин, CN, CO2H или СF3.
  5. 5. Соединение по п.4, где
    Х представляет собой О;
    Y представляет собой О;
    R1 выбран из группы, состоящей из (a) SO^^, (b) S(O)2NR16R17;
    R2 выбран из группы, состоящей из моно-, ди- или тризамещенного фенила, где заместители выбраны из группы, состоящей из (1 ) водорода, (2) галогена, (3) Ц^-алкокси, (4) C^-алкилтио, (5) CN, (6) C^-фторалкила, (7) C^-алкила, (8) -СО2Н, (9) -СO2-С1-10-алкила;
    R3 представляет собой водород, б^-алкил, CH2OR7, CN, CH2CN, С^-фторалкил, F, моноили дизамещенный фенил, моно- или дизамещенный бензил, моно- или дизамещенный гетероарил, моно- или дизамещенный гетероарилметил, где заместители выбраны из группы, состоящей из (1 ) водорода, (2) галогена, (3) C^-алкила, (4) C^-алкокси, (5) C^-алкилтио, (6) CN, (7) СFз;
    R4 представляет собой (a) водород, (b) C^-алкил, (c) C^-алкокси, (d) C^-алкилтио и (e9) -ОН;1 0и
    R9 и R10 вместе с углеродом, с которым они соединены, образуют карбонил.
  6. 6. Соединение по п.5, где Х представляет собой О;
    Y представляет собой О;
    R1 выбран из группы, состоящей из (a) SO^^, (b) S(O)2NR16R17;
    R2 выбран из группы, состоящей из моно-, ди- или тризамещенного фенила или нафтила, где заместители выбраны из группы, состоящей из (1) водорода, (2) галогена, (5) CN, (6) СF3 и (7) Cy.-i-алкила;
    R3 представляет собой водород или C1-3алкил;
    R4 представляет собой водород или C1-3алкил;
    R9 и R10 вместе с углеродом, с которым они соединены, образуют карбонил.
  7. 7. Соединение по п.6, где Х представляет собой О;
    Y представляет собой О;
    R1 выбран из группы, состоящей из (a) SО2СH3 (b) S(O)2NR16R17;
    R2 выбран из группы, состоящей из моноили дизамещенного фенила или нафтила, где заместители выбраны из группы, состоящей из (1 ) водорода, (2) галогена, (5) CN,
    135
    136 (6) СFз и (7) C’ii-алкила;
    R3 представляет собой метил или этил;
    R4 представляет собой метил или этил; и
    R9 и R10 вместе с углеродом, с которым они соединены, образуют карбонил.
  8. 8. Соединение по п.3, где Х выбран из группы, состоящей из (a) СН2 и (b) О;
    Y выбран из группы, состоящей из (a) СН2 и (b1) О;
    R1 выбран из группы, состоящей из (a) SO2OT3, (b) SO2NR16R17 и (c2) S(O)(NH)NH2;
    R2 выбран из группы, состоящей из (a) моно-, ди- или тризамещенного гетероарила, где гетероарил представляет собой моноциклическую ароматическую структуру из 5 атомов, причем эта структура имеет один гетероатом, который представляет собой S, О или N, и необязательно 1 , 2 или 3 дополнительных атомов N; или гетероарил представляет собой моноциклическую структуру из 6 атомов, причем эта структура имеет один гетероатом, который представляет собой N, и необязательно 1 , 2 или 3 дополнительных атома N, где заместители выбраны из группы, состоящей из (1 ) водорода, (2) галогена, (3) ^^-алкила, (4) C^-алкокси, (5) ^^-алкилтио, (6) CN, (7) СFз, (8) -C(R5)(R6)-OH; и (b) моно- или дизамещенного бензогетероцикла, где гетероцикл представляет собой 5, 6 или 7-членное кольцо, которое может содержать 1 или 2 гетероатома, выбранных независимо из О, S или N, и которое может содержать карбонильную или сульфонильную группу, где заместители выбраны из группы, состоящей из (1 ) водорода, (2) галогена, (3) CYf-алкила.
    (4) C^-алкокси, (5) C^-алкилтио, (6) CN, (7) СFз, (8) -C(R5)(R6)-OH; и (c) гетероциклоалкильной группы из 5, 6 или 7 членов, которая содержит 1 или 2 гетероатома, выбранных из О, S или N, и необязательно содержит карбонильную группу или сульфонильную группу;
    (d) моно- или дизамещенного бензокарбоцикла, в котором карбоцикл представляет собой 5, 6 или 7-членное кольцо, которое необязательно содержит карбонильную группу, где заместители могут быть выбраны из группы, состоящей из (1 ) водорода, (2) галогена, (3) ^^-алкила, (4) C^-алкокси, (5) C1-6-алкилтио, (6) CN, (7) СFз, (8) -C(R5)(R6)-OH, и (е) моно- или дизамещенного бициклического гетероарила из 8, 9 или 10 членов, содержащего 2, 3, 4 или 5 гетероатомов, выбранных независимо из О, S или N, в котором каждое кольцо содержит, по меньшей мере, один гетероатом, где заместители выбраны из группы, состоящей из (1 ) водорода, (2) галогена, (3) ^^-алкила, (4) C^-алкокси, (5) C1-6-алкилтио, (6) CN, (7) СFз, (83) -C(R5)(R6)-OH; и
    R3 представляет собой водород, C^-алкил, CH2OR7, CN, CH2CN, ^^-фторали^, F, CON(R7)2, моно- или дизамещенный фенил, моно- или дизамещенный бензил, моно- или дизамещенный гетероарил, моно- или дизамещенный гетероарилметил, где заместители выбраны из группы, состоящей из (1 ) водорода, (2) галогена, (3) ^^-алкила, (4) C^-алкокси, (5) C1-4-алкилтио, (6) CN, (7) СFз, (84) -C(R5)(R6)-OH; и
    R4 представляет собой (a) водород, (b) ^^-алкил, (c) ^л-алкокси, (d) C1-4-алкилтио, (e) -ОН, (f) -OCOR7, (g) -SCOR7, (h) -OCO2R8, и (i) -SCC2R8, или R3 и R4 вместе с углеродом, с которым они соединены, образуют насыщенную моноциклическую углеродную структуру из 3, 4, 5, 6 или 7 атомов;
    R5 и R6, каждый независимо, выбраны из группы, состоящей из (a) водорода и (b) ^^-алкила, или R5 и R6 вместе с атомом, с которым они соединены, образуют насыщенную моноциклическую структуру из 3, 4, 5, 6 или 7 атомов;
    137
    138 каждый из R7 независимо выбран из группы, состоящей из (a) водорода, (b) C’i i-алкила.
    (c) фенила или монозамещенного фенила, где заместителями могут быть галоген, C1 -4алкил, С1-4-алкокси, C^-алкилтио, CN или GF;,, и (d) бензила или монозамещенного бензила, где заместителями могут быть галоген, C1 -4алкил, C^-алкокси, C^-алкилтио, CN или СFз;
    каждый R8 независимо выбран из группы, состоящей из (a) Цл-алкила, (b) фенила или монозамещенного фенила, где заместителями могут быть галоген, C1 -4алкил, Ц-4-алкокси, C^-алкилтио, CN или СFз, и (c) бензила или монозамещенного бензила, где заместителями могут быть галоген, C1 -4алкил, C^-алкокси, C^-алкилтио, CN или СFз;
    R9 и R10 вместе с углеродом, с которым они соединены, образуют карбонил;
    R16 и R17 независимо выбраны из группы, состоящей из (a) водорода, (b) Ц^-алкила, (c) Ц^-алкановой кислоты, (d) Цл-алкиламина, (e) фенила или монозамещенного фенила, где заместителями могут быть галоген, C1 -6алкил, Ц^-алкокси, C1-6-алкилтио, C1-6алкановая кислота, С1-6-алкиламин, CN, СО2Н или СFз, и (f) бензила или монозамещенного бензила, где заместителями могут быть галоген, C1 -6алкил, Цл-алкокси, C1-6-алкилтио, C1-6алкановая кислота, Цл-алкиламин, CN, СО2Н или СFз.
  9. 9. Соединение по п.8, где
    Х выбран из группы, состоящей из (a) СН2 и (b) О;
    Y выбран из группы, состоящей из (a) СН2 и (b1) О;
    R1 выбран из группы, состоящей из (а) ЬО2СН3, (b2) SO2NR16R17;
    R2 выбран из группы, состоящей из моно-, ди- или тризамещенного гетероарила, где гетероарил представляет собой моноциклическую ароматическую структуру из 5 атомов, причем эта структура имеет один гетероатом, который представляет собой S, О или N, и необязательно 1 , 2 или 3 дополнительных атомов N; или гетероарил представляет собой моноциклическую структуру из 6 атомов, причем эта структура имеет один гетероатом, который представляет собой N, и необязательно 1 , 2 или
    3 дополнительных атома N, где заместители выбраны из группы, состоящей из (1 ) водорода, (2) галогена, (3) Цл-алкила, (4) Цл-алкокси, (5) C1-6-алкилтио, (6) CN, (7) СFз, (8) -C(R5)(R6)-OH; и
    R3 представляет собой водород, Ц^-алкил, CH2OR7, CN, CH2CN, Цл-фторалкил, F, CON(R7)2, моно- или дизамещенный фенил, моно- или дизамещенный бензил, моно- или дизамещенный гетероарил, моно- или дизамещенный гетероарилметил, где заместители выбраны из группы, состоящей из (1 ) водорода, (2) галогена, (3) C^-алкила, (4) C^-алкокси, (5) Ц.д-алкилтио, (6) CN, (7) СFз, (8) -C(R5)(R6)-OH; и
    R4 представляет собой (a) водород, (b) C^-алкил, (c) Цл-алкокси, (d) Цл-алкилтио, (e) -ОН, (f) -OCOR7, (g) -SCOR7, (h) -OCO2R8 и (i) -SCO2R8, или R3 и R4 вместе с углеродом, с которым они соединены, образуют насыщенную моноциклическую углеродную структуру из 3, 4, 5, 6 или 7 атомов;
    R5 и R6 каждый независимо выбраны из группы, состоящей из (a) водорода и (b) Сл-алкила, или R5 и R6 вместе с атомом, с которым они соединены, образуют насыщенную моноциклическую структуру из 3, 4, 5, 6 или 7 атомов;
    каждый R7 независимо выбран из группы, состоящей из (a) водорода, (b) Цл-алкила, (c) фенила или монозамещенного фенила, где заместителями могут быть галоген, C1 -4алкил, C1-4-алкокси, C1-4-алкилтио, CN или СFз, и (d) бензила или монозамещенного бензила, где заместителями могут быть галоген, C1 -4алкил, Цл-алкокси, C1-4-алкилтио, CN или СFз;
    каждый R8 независимо выбран из группы, состоящей из (а) Цл-алкила,
    139
    140 (b) фенила или монозамещенного фенила, где заместителями могут быть галоген, С1 -4алкил, С1-4-алкокси, С1-4-алкилтио, CN или СБ3, и (c) бензила или монозамещенного бензила, где заместителями могут быть галоген, С1 -4алкил, С1-4-алкокси, С1-4-алкилтио, CN или СБ3;
    R9 и R10 вместе с углеродом, с которым они соединены, образуют карбонил;
    R16 и R17 независимо выбраны из группы, состоящей из (a) водорода, (b) С1-6-алкила, (c) С1-6-алкановой кислоты, (d) С1-6-алкиламина, (e) фенила или монозамещенного фенила, где заместителями могут быть галоген, С1 -6алкил, С1-6-алкокси, С1-6-алкилтио, С1-6алкановая кислота, С1-6-алкиламин, СИ, СОгИ или СБ3, и (f) бензила или монозамещенного бензила, где заместителями могут быть галоген, С1 -6алкил, С1-6-алкокси, С1-6-алкилтио, С!-6алкановая кислота, С!-6-алкиламин, СН СО2Н или СБ3.
  10. 1 0. Соединение по п.9, где
    R2 представляет собой моно- или дизамещенный гетероарил, причем гетероарил выбран из группы, состоящей из (1 ) фуранила, (2) диазинила, (3) имидазолила, (4) изоксазолила, (5) изотиазолила, (6) оксадиазолила, (7) оксазолила, (8) пиразолила, (9) пиридила, (1 0) пирролила, (11) тетразинила, (1 2) тетразолила, (13) тиадиазолила, (1 4) тиазолила, (15) тиенила, (1 6) триазинила или (1 7) триазолила, и заместители выбраны из группы, состоящей из (1 ) водорода, (2) галогена, (3) С!-4-алкила, (4) С!-4-алкокси, (5) С1-4-алкилтио, (6) CN и (7) СБ3.
  11. 11. Соединение по п.10, где
    R2 представляет собой моно- или дизамещенный гетероарил, причем гетероарил выбран из группы, состоящей из (1 ) фуранила, (2) диазинила, (3) имидазолила, (4) изоксазолила, (5) изотиазолила, (6) оксадиазолила, (7) оксазолила, (8) пиразолила, (9) пиридила, (1 0) пирролила, (11) тиазолила, (1 2) тиенила, где заместители выбраны из группы, состоящей из (1 ) водорода, (2) галогена, (3) С1-3-алкила, (4) С1-3-алкокси, (7) СБ3.
  12. 12. Соединение по п.11, где Х представляет собой О;
    Y представляет собой О;
    R1 выбран из группы, состоящей из (a) SО2СНз и (b) SO2NH2;
    R2 представляет собой моно- или дизамещенный гетероарил, причем гетероарил выбран из группы, состоящей из (1 ) фуранила, (2) диазинила, (3) имидазолила, (4) оксадиазолила, (5) пиразолила, (6) пиридила, (7) пирролила, (8) тиазолила, (9) тиенила, где заместители выбраны из группы, состоящей из (1 ) водорода, (2) галогена, (3) метила, (4) метокси и (5) СБ3;
    R3 представляет собой водород, С1-6-алкил, СШОК, СК, СШСК С1-4-фторалкил, F, моноили дизамещенный фенил, моно- или дизамещенный бензил, моно- или дизамещенный гетероарил, моно- или дизамещенный гетероарилметил, где заместители выбраны из группы, состоящей из (1 ) водорода, (2) галогена, (3) С1-3-алкила, (4) С1-3-алкокси, (5) С1-3-алкилтио, (6) CN и (7) СFз;
    R4 представляет собой (a) водород, (b) С1-3-алкил, (c) С1-3-алкокси, (d) С1-3-алкилтио и (e) -ОН; и
    R9 и R10 вместе с углеродом, с которым они соединены, образуют карбонил.
  13. 13. Соединение по п.12, где Х представляет собой О;
    141
    142
    Y представляет собой О;
    R1 выбран из группы, состоящей из (а) SО2СНз и (b2) SO2NH2;
    R2 представляет собой моно- или дизамещенный гетероарил, причем гетероарил выбран из группы, состоящей из (1 ) фуранила, (2) диазинила, (3) имидазолила, (4) оксадиазолила, (5) пиразолила, (б) пиридила, (7) тиазолила, (8) тиенила, где заместители выбраны из группы, состоящей из (1 ) водорода, (2) Br, Cl или F, (3) метила, (4) метокси и (5) СFз;
    R3 представляет собой водород или C1-3алкил;
    R4 представляет собой водород или C1-3алкил;
    R9 и R10 вместе с углеродом, с которым они соединены, образуют карбонил.
  14. 14. Соединение по п.13, где Х представляет собой О;
    Y представляет собой О;
    R1 выбран из группы, состоящей из (a) SО2СН3 и (b) SO2NH2;
    R2 представляет собой моно- или дизамещенный пиридил, где заместители выбраны из группы, состоящей из (1 ) водорода, (2) Br, Cl или F, (3) метила, (4) метокси и (5) СFз,
    R3 представляет собой водород или C1-3алкил;
    R4 представляет собой водород или C1-3алкил;
    R9 и R10 вместе с углеродом, с которым они соединены, образуют карбонил.
  15. 1 5. Соединение по п. 1 4, где Х представляет собой О;
    Y представляет собой О;
    R1 выбран из группы, состоящей из (a) SО2СНз и (b3) SO2NH2;
    R3 представляет собой метил или этил;
    R4 представляет собой метил или этил; и
    R9 и R10 вместе с углеродом, с которым они соединены, образуют карбонил.
  16. 1 6. Соединение по п. 1 , выбранное из группы, включающей в себя (1) 3-(3,4-Дифторфенокси)-5,5-диметил-4(4-(метилсульфонил)фенил)-5Н-фуран-2-он, (2) 3 -(3 -Фторфенокси)-5,5-диметил-4 -(4 (метилсульфонил) фенил)-5Н-фуран-2-он, (3) 3-(3,5-Дифторфенокси)-5,5-диметил-4(4-(метилсульфонил) фенил)-5Н-фуран-2-он, (4) 3-Фенокси-5,5-диметил-4-(4(метилсульфонил)фенил)-5Н-фуран-2-он, (5) 3-(2,4-Дифторфенокси)-5,5-диметил-4(4-(метилсульфонил) фенил)-5Н-фуран-2-он, (6) 3-(4-Хлорфенокси)-5,5-диметил-4-(4(метилсульфонил) фенил)-5Н-фуран-2-он, (7) 3-(3,4-Дихлорфенокси)-5,5-диметил-4(метилсульфонил) фенил)-5Н-фуран-2-он, (8) 3-(4-Фторфенокси)-5,5-диметил-4-(4(метилсульфонил) фенил)-5Н-фуран-2-он, (9) 3-(4-Фторфенилтио)-5,5-диметил-4-(4(метилсульфонил) фенил)-5Н-фуран-2-он, (10) 3-(3,5-Дифторфенилтио)-5,5-диметил4-(4-(метилсульфонил) фенил)-5Н-фуран-2-он, (11) 3-Фенилтио-5,5-диметил-4-(4(метилсульфонил)фенил)-5Н-фуран-2-он, (12) 3 -(N-Фениламино)-5,5-диметил-4-(4 (метилсульфонил) фенил)-5Н-фуран-2-он, (13) 3 -(N-Метил-N-фениламино)-5,5диметил-4-(4-(метилсульфонил)фенил)-5Нфуран-2-он, (14) 3 -Циклогексилокси-5,5 -диметил-4-(4 (метилсульфонил) фенил)-5Н-фуран-2-он, (15) 3 -Фенилтио-4-(4-(метилсульфонил) фенил)-5Н-фуран-2-он, (16) 3 -Бензил-5,5 -диметил-4-(4 -метилсульфонил)фенил)-5Н-фуран-2-он, (17) 3 -(3,4-Дифторфенилгидроксиметил)5,5-диметил-4-(4-(метилсульфонил)фенил)-5Нфуран-2-он, (18) 3-(3,4-Дифторбензоил)-5,5-диметил-4 (4-(метилсульфонил) фенил)-5Н-фуран-2-он, (19) 3 -Бензоил-5,5 -диметил-4-(4-(метилсульфонил)фенил)-5Н-фуран-2-он, (20) 4-(4-(Метилсульфонил)фенил)-3фенокси-1 -оксаспиро [4.4] нон-3 -ен-2-он, (21) 4-(4-(Метилсульфонил)фенил)-3 фенилтио-1 -оксаспиро [4.4] нон-3 -ен-2 -он, (22) 4-(2-Оксо-3-фенилтио-1-оксаспиро [4.4]нон-3-ен-4-ил)бензолсульфонамид, (23) 3-(4 -Фторбензил)-5,5-диметил-4-(4 метилсульфонил)фенил)-5Н-фуран-2-он, (24) 3 -(3,4-Дифторфенокси) -5 -метокси-5 метил-4-(4-(метилсульфонил)фенил)-5Н-фуран2-он, (25) 3-(5-Хлор-2-пиридилокси)-5,5диметил-4-(4-(метилсульфонил)фенил)-5Нфуран-2-он, (26) 3-(2-Пиридилокси)-5,5-диметил-4-(4(метилсульфонил)фенил)-5Н-фуран-2-он, (27) 3-(6-Метил-2-пиридилокси)-5,5диметил-4-(4-(метилсульфонил)фенил)-5Нфуран-2-он, (28) 3 -(3 -Изохинолинокси) -5,5-диметил-4(4-метилсульфонил)фенил)-5Н-фуран-2-он, (29) 3-(4-(Метилсульфонил)фенил)-2феноксициклопент-2-енон и
    143
    144 (30) 3-(4-(Метилсульфонил)фенил)-2-(3,4дифторфенокси)циклопент-2-енон.
  17. 1 7. Фармацевтическая композиция для лечения воспалительного заболевания, отвечающего на лечение нестероидным противовоспалительным агентом, содержащая нетоксичное терапевтически эффективное количество соединения формулы (I), или его фармацевтически приемлемой соли по пп.1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15 или 16 и фармацевтически приемлемый носитель.
  18. 18. Фармацевтическая композиция для лечения опосредованных циклооксигеназой заболеваний, успешно излечиваемых активным агентом, который избирательно ингибирует СОХ-2 в сравнении с СОХ-1 , содержащая нетоксичное терапевтически эффективное количество соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли по пп.1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15 или 16 и фармацевтически приемлемый носитель.
  19. 19. Способ лечения воспалительного заболевания, чувствительного к лечению нестероидным противовоспалительным агентом, предусматривающий введение пациенту, нуждающемуся в таком лечении, нетоксичного терапевтически эффективного количества соединения по п. 1 и фармацевтически приемлемого носителя.
  20. 20. Способ лечения опосредованных циклооксигеназой заболеваний, успешно излечиваемых активным агентом, который избирательно ингибирует СОХ-2 в сравнении с СОХ-1 , предусматривающий введение пациенту, нуждающемуся в таком лечении, нетоксичного терапевтически эффективного количества соединения по п.1 и фармацевтически приемлемого носителя.
  21. 21. Соединение по п.3, где
    Х выбран из группы, состоящей из (a) СН2 и (b) О;
    Y выбран из группы, состоящей из (a) СН2 и (b1) O;
    R1 выбран из группы, состоящей из (a) SO2OT3, (b) SO2NR16R17 и (с2) S(O) (NH)NH2;
    R2 представляет собой С1-6-алкил;
    R3 представляет собой водород, С1-6-алкил, CH2OR7, CN, CH2CN, С1-4-фторалкил, F, CON(R7)2, моно- или дизамещенный фенил, моно- или дизамещенный бензил, моно- или дизамещенный гетероарил, моно- или дизамещенный гетероарилметил, где заместители выбраны из группы, состоящей из (1 ) водорода, (2) галогена, (3) С1-4-алкила, (4) С1-4-алкокси, (5) С1-4-алкилтио, (6) CN, (7) СFз, (84) -C(R5)(R6)-OH; и
    R4 представляет собой (a) водород, (b) С1-6-алкил, (c) С1-6-алкокси, (d) С1-6-алкилтио, (e) -ОН, (f) -OCOR7, (g) -SCOR7, (й)-ОСОЩ8 и (i) -SCO2R8, или R3 и R4 вместе с углеродом, с которым они соединены, образуют насыщенную моноциклическую углеродную структуру из 3, 4, 5, 6 или 7 атомов;
    R5 и R6 каждый независимо выбраны из группы, состоящей из (a) водорода и (b) С1-6-алкила, или R5 и R6 вместе с атомом, с которым они соединены, образуют насыщенную моноциклическую структуру из 3, 4, 5, 6 или 7 атомов;
    каждый R7 независимо выбран из группы, состоящей из (a) водорода, (b) С1-4-алкила, (c) фенила или монозамещенного фенила, где заместителями могут быть галоген, С1-4алкил, С1-4-алкокси, С1-4-алкилтио, CN или СFз, и (d) бензила или монозамещенного бензила, где заместителями могут быть галоген, С1-4алкил, С1-4-алкокси, С1-4-алкилтио, CN или СFз;
    каждый R8 независимо выбран из группы, состоящей из (a) С1-4-алкила, (b) фенила или монозамещенного фенила, где заместителями могут быть галоген, С1-4алкил, С1-4-алкокси, С1-4-алкилтио, CN или СFз, и (c) бензила или монозамещенного бензила, где заместителями могут быть галоген, С1-4алкил, С1-4-алкокси, С1-4-алкилтио, CN или СFз;
    R9 и R10 вместе с углеродом, с которым они соединены, образуют карбонил;
    R16 и R17 независимо выбраны из группы, состоящей из (a) водорода, (b) С1-6-алкила, (c) С1-6-алкановой кислоты, (d) С1-6-алкиламина, (e) фенила или монозамещенного фенила, где заместителями могут быть галоген, С1-6алкил, С]-6-алкокси. С1-6-алкилтио, С1-6алкановая кислота, С1-6-алкиламин, CN, СО2Н или СFз, и (f) бензила или монозамещенного бензила, где заместителями могут быть галоген, С1-6алкил, С1-6-алкокси, С1-6-алкилтио, С1-6145
    146 алкановая кислота, Ол-алкиламин, CN, СО2Н или СFз.
  22. 22. Соединение по п.21 , где Х представляет собой О;
    Y представляет собой О;
    R1 выбран из группы, состоящей из (a) SCK'R (b) S(O)2NR16R17 и (c) S^XN^N^;
    R2 представляет собой Ол-алкил,
    R3 представляет собой водород, C1-6-алкил, CROR/ CN, CRCN, Ол-фторалкил, F, CON(R7)2, моно- или дизамещенный фенил, моно- или дизамещенный бензил, моно- или дизамещенный гетероарил, моно- или дизамещенный гетероарилметил, где заместители выбраны из группы, состоящей из (1 ) водорода, (2) галогена, (3) Ол-алкила, (4) Ол-алкокси, (5) Ол-алкилтио, (6) CN, (7) СFз, (8) -C^XR^-O^u
    R4 представляет собой (a) водород, (b) Ол-алкил, (c) Ол-алкокси, (d) Ол-алкилтио, (e) -ОН, (f) -OCOR7, (g) -SCOR7, (h) -OCO2R8 и (i) -SCO2R8, или R3 и R4 вместе с углеродом, с которым они соединены, образуют насыщенную моноциклическую углеродную структуру из 3, 4, 5, 6 или 7 атомов;
    R5 и R6, каждый независимо, выбраны из группы, состоящей из (a) водорода и (b) Ол-алкила, или R5 и R6 вместе с атомом, с которым они соединены, образуют насыщенную моноциклическую структуру из 3, 4, 5, 6 или 7 атомов;
    каждый R7 независимо выбран из группы, состоящей из (a) водорода, (b) Ол-алкила, (c) фенила или монозамещенного фенила, где заместителями могут быть галоген, C1 -4алкил, Ол-алкокси, C1-4-алкuлтио, CN или СFз, и (d) бензила или монозамещенного бензила, где заместителями могут быть галоген, C1 -4алкил, Ол-алкокси, Ол-алкилтио, CN или СFз;
    каждый R8 независимо выбран из группы, состоящей из (a) Ол-алкила, (b) фенила или монозамещенного фенила, где заместителями могут быть галоген, C1 -4алкил, Ол-алкокси, Ол-алкилтио, CN или СFз, и (c) бензила или монозамещенного бензила, где заместителями могут быть галоген, C1 -4алкил, Ол-алкокси, Ол-алкилтио, CN или СFз;
    R9 и R10 вместе с углеродом, с которым они соединены, образуют карбонил;
    R16 и R17 независимо выбраны из группы, состоящей из (a) водорода, (b) Ол-алкила, (c) Ол-алкановой кислоты, (d) Ол-алкиламина, (e) фенила или монозамещенного фенила, где заместителями являются галоген, C1-6-алкuл, Ол-алкокси, Ол-алкилтио, Ол-алкановая кислота, Ол-алкиламин, CN, СО2Н или СFз, и (f) бензила или монозамещенного бензила, где заместителями являются галоген, C1-6-алкил, Ол-алкокси, C1-6-алкuлтио, C1-6-алкановая кислота, C1-6-алкиламин, CN, ТО2Н или СFз.
  23. 23. Соединение по п.22, где Х представляет собой О;
    Y представляет собой О;
    R1 выбран из группы, состоящей из (а) SО2СНз и (b2) SO2NR16R17;
    R2 представляет собой пропил или бутил,
    R3 представляет собой водород, Ол-алкил, CROR7 Cn, CRCN, Ол-фторалкил, F, моноили дизамещенный фенил, моно- или дизамещенный бензил, моно- или дизамещенный гетероарил, моно- или дизамещенный гетероарилметил, где заместители выбраны из группы, состоящей из (1 ) водорода, (2) галогена, (3) Ол-алкила, (4) Ол-алкокси, (5) Ол-алкилтио, (б) CN и (7) СFз;
    R4 представляет собой (a) водород, (b) Ол-алкил, (c) Ол-алкокси, (d) Ол-алкилтио и (e9) -ОН;1 0и
    R9 и R10 вместе с углеродом, с которым они соединены, образуют карбонил.
  24. 24. Соединение по п.23, где Х представляет собой О;
    Y представляет собой О;
    R1 выбран из группы, состоящей из (a) SО2СН3 и (b) SO2NR16R17;
    R2 представляет собой пропил или бутил;
    R3 представляет собой водород или C1-3алкил;
    147
    148
    R4 представляет собой водород или C1-3алкил;
    R9 и R10 вместе с углеродом, с которым они соединены, образуют карбонил.
  25. 25. Соединение по п.24, где Х представляет собой О;
    Y представляет собой О;
    R1 выбран из группы, состоящей из (a) SO2СН3 и (b) SO2NR16R17;
    R2 представляет собой изопропил;
    R3 представляет собой метил или этил;
    R4 представляет собой метил или этил; и
    R9 и R10 вместе с углеродом, с которым они соединены, образуют карбонил.
  26. 26. Соединение по п.25, где R16 и R17 каждый представляют собой водород.
  27. 27. Соединение по п.26, где R1 представляет собой SО2СН3.
  28. 28. Соединение по п. 1, выбранное из группы, состоящей из
    a) 5,5-Диметил-4-(4-метилсульфонилфенил)-3-(5-бромпиридин-2-илокси)-5Н-фуран2-она и
    b) 5,5-Диметил-4-(4-метилсульфонилфенил)-3-(2-пропокси)-5Н-фуран-2-она, или их фармацевтически приемлемой соли.
  29. 29. Соединение по п. 1, которое представляет собой 5,5-диметил-4-(4-метилсульфонилфенил)-3-(2-пропокси)-5Н-фуран-2-он или его фармацевтически приемлемую соль.
  30. 30. Фармацевтическая композиция для лечения воспалительного заболевания, отвечающего на лечение нестероидным противовоспалительным агентом, содержащая нетоксичное терапевтически эффективное количество соединения по п.29 и фармацевтически приемлемый носитель.
  31. 31. Способ лечения воспалительного заболевания, отвечающего на нестероидный противовоспалительный агент, предусматривающий введение пациенту, нуждающемуся в таком лечении, нетоксичного терапевтически эффективного количества соединения по п.29 и фармацевтически приемлемого носителя.
  32. 32. Соединение по п. 1 , выбранное из группы, включающей в себя (1) 1-(3,4-Дифторфенокси-3-(4-метилсульфонилфенил)-циклопент-2-енон, (2) 3 -(5 -Бензотиофенилокси)-5,5-диметил4-(4-(метилсульфонил)фенил)-5Н-фуран-2-он, (3) 5,5 - Диметил-4 -(4-метилсульфонилфенил)-3-(пиридил-4-окси)-5Н-фуран-2-он, (4) 5,5-Диметил-4-(4-метилсульфонилфенил)-3-(пиридил-3-окси)-5Н-фуран-2-он, (5) 3-(2-Метил-5-пиридилокси)-5,5диметил-4-(4-(метилсульфонил)фенил)-5Нфуран-2-он, (6) 3 -(2-Фтор-4-трифторметил)фенокси-4(4-(метилсульфонил)фенил)-5,5-диметил-5Нфуран-2-он, (7) 3 -(5 -Хлор-2-пиридилтио)-5,5-диметил4-(4-метилсульфонил)фенил-5Н-фуран-2-он, (8) 2-(3,5-Дифторфенокси)-3-(4-метилсульфонил)циклопент-2-енон, (9) 3-(2-Пиримидинокси)-5,5-диметил-4-(4метилсульфонил)фенил-5Н-фуран-2-он, (10) 3 -(3 -Метил-2-пиридилокси)-5,5диметил-4-(4-метилсульфонил)фенил-5Нфуран-2-он, (11) 3 -(3 -Хлор-5 -пиридилокси) -5,5диметил-4-(4-(метилсульфонил)фенил)-5Нфуран-2-он, (12) 3-(3-(1,2,5-Тиадиазолил)окси)-4-(4(метилсульфонил)фенил) -5,5-диметил-5Нфуран-2-он, (13) 3 -(5 -Изохинолинокси) -5,5-диметил-4(4-метилсульфонил)фенил-5Н-фуран-2-он, (14) 3-(6-Амино-2-пиридилокси)-5,5диметил-4-(4-(метилсульфонил)фенил)-5Нфуран-2-он, (15) 3 -(3 -Хлор-4-фтор)фенокси-4-(метилсульфонил)фенил)-5,5-диметил-5Н-фуран-2-он, (16) 3-(6-Хинолинокси)-5,5-диметил-4-(4(метилсульфонил)фенил)-5Н-фуран-2-он, (17) 3-(5 -Нитро -2-пиридилокси)-5,5диметил-4-(4-метилсульфонил)фенил-5Нфуран-2-он, (18) 3-(2-Тиазолилтио)-5,5-диметил-4-(4(метилсульфонил)фенил)-5Н-фуран-2-он, (19) 3-(3-Хлор-5-пиридилокси)-5,5диметил-4-(4-(метилсульфонил)фенил)-5Нфуран-2-он, (20) 5,5-Диметил-4-(4-метилсульфонилфенил)-3-(2-пропокси)-5Н-фуран-2-он, (21) 3 -(3 -Трифторметил)фенокси-4-(4метилсульфонил)фенил)-5,5-диметил-5Н-фуран2-он, (22) 5,5-Диметил-(4-(4-метилсульфонил) фенил)-3 -(пиперидин-1 -карбонил) -5Н-фуран-2 он, (23) 5,5-Диметил-3-(2-бутокси)-4-(4-метилсульфонилфенил)-5Н-фуран-2-он, (24) 5,5 - Диметил-4 -(4-метилсульфонилфенил)-3-(3-пентокси)-5Н-фуран-2-он, (25) 2-(5-Хлор-2-пиридилокси)-3-(4-метилсульфонил)фенилциклопент-2-енон, (26) 3-(4-Метил-2-пиридилокси)-5,5диметил-4-(4-метилсульфонил)фенил-5Нфуран-2-он, (27) (5R)-3-(3,4-Дифторфенокси)-5-этил-5метил-4-(4-метилсульфонил)фенил-5Н-фуран-2он, (28) (5R)-3 -(4-Хлорфенокси)-5 -этил-5 метил-4-(4-метилсульфонил)фенил-5Н-фуран-2он, (29) 3-(2-Метил-3-пиридилокси)-5,5диметил-4-(4-метилсульфонил)фенил-5Нфуран-2-он, (30) 3-(4-Метил-5-нитро-2-пиридилокси)5,5-диметил-4-(4-метилсульфонил)фенил-5Нфуран-2-он,
    149
    150 (31) 3-(5-Хлор-4-метил-2-пиридилокси)5.5- диметил-4-(4-метилсульфонил)фенил-5Нфуран-2-он, (32) 3-(5 -Фтор-4-метил-2-пиридилокси) 5.5- диметил-4 -(4 -метилсульфонил) фенил-5Нфуран-2-он, (33) 3-(3-Хлор-2-пиридилокси)-5,5диметил-4-(4-метилсульфонил)фенил-5Нфуран-2-он, (34) 3-(4-Фторфенокси)-5-метил-4-(4метилсульфонил)фенил-5-пропил-5Н-фуран-2он, (35) 3-^^-Диэтиламино)-5,5-диметил-4(4-(метилсульфонил)фенил-5Н-фуран-2-он, (36) 5,5 - Диметил-4-(4-метилсульфонилфенил)-3-(3,5-дихлор-2-пиридилокси)-5Нфуран-2-он, (37) (5R)-3-(4-Бромфенокси)-5-этил-5метил-4-(4-метилсульфонил)фенил-5Н-фуран-2он, (38) (5 R)-3 -(4-Метоксифенокси) -5 -этил-5 метил-4-(4-метилсульфонил)фенил-5Н-фуран-2он, (39) (5R)-3-(5-Хлор-2-пиридилокси)-5метил-4-(4-метилсульфонил)фенил-5-(2,2,2трифторэтил)-5Н-фуран-2-он, (40) 3-(5-Хлор-2-пиридилокси)-5-метил-4(4-метилсульфонил)фенил-5Н-фуран-2-он, (41) 3-(1-Циклопропилэтокси)-5,5диметил-4-(4-метилсульфонил)фенил)-5Нфуран-2-он, (42) 5-Метил-4-(4-(метилсульфонил) фенил)-3-(2-(пропокси)-5-(2-трифторэтил)-5Нфуран-2-он, (43) 5 (R)-5 -Этил-5 -метил-4-(4-(метилсульфонил)фенил)-3-(2-пропокси)-5Н-фуран-2-он, (44) 5,5-Диметил-3 -(2,2-диметилпропилокси)-4-(4-(метилсульфонил)фенил)-5Н-фуран2-он, (45) 5 (R) - 3 -(1 -Циклопропилэтокси) -5 -этил5-метил-4-(4-(метилсульфонил)фенил-5Нфуран-2-он, (46) 5^)-5-Этил-5-метил-4-(4-(метилсульфонил)фенил-3-(2-пропокси)-5Н-фуран-2-он, (47) 3-(1-Циклопропилэтокси)-5,5диметил-4-(4-(метилсульфонил)фенил)-5Нфуран-2-он, (48) 3-(1-Циклопропилэтокси)-5,5диметил-4-(4-(метилсульфонил)фенил)-5Нфуран-2-он, (49) 3-(Циклопропилметокси)-5,5-диметил4-(4-(метилсульфонил)фенил)-5Н-фуран-2-он, (50) 5,5-Диметил-3-(изобутокси)-4-(4(метилсульфонил)фенил)-5Н-фуран-2-он, (51) 3-(4-Бромфенокси)-5,5-диметил-4-(4(метилсульфонил)фенил)-5Н-фуран-2-он, (52) 3-(2-Хинолинокси)-5,5-диметил-4-(4(метилсульфонил)фенил)-5Н-фуран-2-он, (53) 3-(2-Хлор-5-пиридилокси)-5,5диметил-4-(4-(метилсульфонил)фенил)-5Нфуран-2-он, (54) 3-(6-Бензотиазолилокси)-5,5-диметил4-(4-(метилсульфонил)фенил)-5Н-фуран-2-он, (55) 3-(6-Хлор-2-пиридилокси)-5,5диметил-4-(4-(метилсульфонил)фенил)-5Нфуран-2-он, (56) 3-(4-Хиназолилокси)-5,5-диметил-4(4-(метилсульфонил)фенил)-5Н-фуран-2-он, (57) (5R)-3-(5-Фтор-2-пиридилокси)-5этил-5-метил-4-(4-метилсульфонил)фенил-5Нфуран-2-он, (58) (5R)-3-(4-Фторфенокси)-5-этил-5метил-4-(4-метилсульфонил)фенил-5Н-фуран-2он, (59) (5 R)-3 -(5 -Фтор-2 -пиридилокси)-5 метил-4-(4-метилсульфонил)фенил-5-(2,2,2трифторэтил)-5Н-фуран-2-он, (60) 3 -(1 -Изохинолинилокси)-5,5-диметил4-(метилсульфонил)фенил-5Н-фуран-2-он, (61) (5R)-3-(4-Фторфенокси)-5-метил-4-(4метилсульфонил) фенил-5-(2,2,2-трифторэтил)5Н-фуран-2-он, (62) 3-(3-Фтор-2-пиридилокси)-5,5диметил-4-(4-метилсульфонил)фенил-5Нфуран-2-он, (63) (5R)-3 -(3,4-Дифторфенокси)-5 -метил4-(4-метилсульфонил)фенил-5-(2,2,2трифторэтил)-5Н-фуран-2-он, (64) (5R)-3-(5-Хлор-2-пиридилокси)-5этил-5-мeтил-4-(4-метилсульфонил)фенил-5Нфуран-2-он, (65) 3 -(3,4-Дифторфенокси)-5-метил-5 трифторметил-4-(4-метилсульфонил)фенил-5Нфуран-2-он, (66) 3-(3,4-Дифторфенокси)-5-метил-4-(4(метилсульфонил)фенил)-5-пропил-5Н-фуран-2он, (67) 3-Циклобутилокси-5,5-диметил-4-(4метилсульфонилфенил)-5Н-фуран-2-он, (68) 3 -(1 -Инданилокси)-5,5-диметил-4-(4(метилсульфонил)фенил)-5Н-фуран-2-он, (69) 3-(2-Инданилокси)-5,5-диметил-4-(4метилсульфонил)фенил)-5Н-фуран-2-он, (70) 3 -Циклопентилокси-5,5 -диметил-4-(4 метилсульфонилфенил)-5Н-фуран-2-он, (71) 3 -(3,3 -Диметилциклопентилокси)-5,5диметил-4-(4-метилсульфонилфенил)-5Нфуран-2-он, (72) 3-Изопропокси-5-метил-4-(4-метилсульфонилфенил)-5-пропил-5Н-фуран-2-он, (73) 3 -(2-Метокси-5 -пиридилокси)-5,5диметил-4-(4-метилсульфонил)фенил-5Нфуран-2-он, (74) 3 -(5 -Метил-2-пиридилокси)-5,5диметил-4-(4-метилсульфонил)фенил-5Нфуран-2-он, (75) (5RS)-3-(3,4-Дифторфенокси)-5метил-4-(4-метилсульфонил)фенил-5-(2,2,2трифторэтил)-5Н-фуран-2-он, (76) 3 -(3 -Хлор-4 -метоксифенокси)-5,5диметил-4-(4-метилсульфонил)фенил-5Нфуран-2-он,
    151
    152 (77) (5R)-3-(3-Хлор-4-метоксифенокси)-5этил-5-метил-4-(4-метилсульфонил)фенил-5Нфуран-2-он, (78) (5R)-3-(4-Хлорфенокси)-5-трифторэтил-5-метил-4-(4-метилсульфонил)фенил-5Нфуран-2-он, (79) (5R)-3-(4-Бромфенокси)-5-тpифтopэтил-5-мeтил-4-(4-метилсульфонил)фенил-5Нфуран-2-он, (80) 5-Циклопропилметил-3 -(3,4-дифторфенокси)-5-метил-(4-метилсульфонил)фенил5Н-фуран-2-он, (81) (5 R)-3 -(3 -Фторфенокси)-5 -этил-5 метил-4-(4-метилсульфонил)фенил-5Н-фуран-2он, (82) (5 R)-3 -(4-Хлор-3 -фторфенокси) -5 этил-5-метил-4-(4-метилсульфонил)фенил-5Нфуран-2-он, (83) (5R)-3-Фенокси-5-этил-5-метил-4-(4метилсульфонил) фенил-5Н-фуран-2-он, (84) (5R)-3-(4-Хлор-3-метилфенокси)-5этил-5-метил-4-(4-метилсульфонил)фенил-5Нфуран-2-он, (85) 3-(4-Хлор-3-метилфенокси)-5,5диметил-4-(4-метилсульфонил)фенил-5Нфуран-2-он, (86) (5R)-3-(5-Бром-2-пиридилокси)-4-(4метилсульфонилфенил)-5-метил-5-(2,2,2трифторэтил)-5Н-фуран-2-он, (87) (5R)-3-(5-Бром-2-пиридилокси)-4-(4метилсульфонилфенил)-5-этил-5-метил-5Нфуран-2-он, (88) 3-(5-Хлор-6-метил-2-пиридилокси)5,5-диметил-4-(4-метилсульфонил)фенил-5Нфуран-2-он, (89) 3-(5-Циклопропил-2-пиридилокси)5,5-диметил-4-(4-метилсульфонил)фенил-5Нфуран-2-он, (90) 3-(1-Циклопропилэтокси)-4-(4-метилсульфонил)фенил-5Н-фуран-2-он и (91) 3-(Циклопропилметокси)-4-(4-метилсульфонил)фенил-5Н-фуран-2-он.
  33. 33. Соединение по пп.1, 5, 6, 7, 21, 23 или 24, где R16 и R17 каждый одновременно являются водородом.
  34. 34. Соединение по пп.1, 5, 6, 7, 21, 23 или 24, где R1 представляет собой SO2OT3.
  35. 35. Фармацевтически приемлемая соль соединения формулы (I) по пп.1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8,
    9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 32, 33 или 34.
  36. 36. Соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемая соль по пп.1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 32, 33 или 34 для использования в лечении воспалительного заболевания.
  37. 37. Соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемая соль по пп.1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 32, 33 или 34 для использования в лечении опосредованных циклооксигеназой заболеваний.
  38. 38. Использование соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли по пп.1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 32, 33 или 34 в производстве лекарственного средства для лечения воспалительного заболевания.
  39. 39. Противовоспалительная фармацевтическая композиция, содержащая приемлемое, противовоспалительное количество соединения формулы (I) по пп.1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 32, 33 или 34 в соединении с фармацевтически приемлемым носителем.
  40. 40. Соединение по п.1, которое представляет собой 5,5-диметил-4-(4-метилсульфонилфенил)-3-(2-пропокси)-5Н-фуран-2-он.
  41. 41. Соединение по п.1, которое представляет собой фармацевтически приемлемую соль
    5,5-диметил-4-(4-метилсульфонилфенил)-3-(2пропокси)-5Н-фуран-2-она.
  42. 42. Соединение по пп.29, 40 или 41 для использования в лечении воспалительного заболевания.
  43. 43. Соединение по пп.29, 40 или 41 для использования в лечении опосредованных циклооксигеназой заболеваний.
  44. 44. Использование соединения по пп.29, 40 или 41 в приготовлении лекарственного средства для лечения воспалительного заболевания.
  45. 45. Противовоспалительная фармацевтическая композиция, содержащая приемлемое, противовоспалительное количество соедидания по пп.29, 40 или 41 в соединении с фармацевтически приемлемым носителем.
EA199800290A 1995-10-13 1996-10-09 (метилсульфонил)фенил-2-(5h)-фураноны в качестве ингибиторов циклооксигеназы-2 EA000795B1 (ru)

Applications Claiming Priority (5)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US537195P 1995-10-13 1995-10-13
GBGB9602939.2A GB9602939D0 (en) 1996-02-13 1996-02-13 (Methylsulfony)phenyl-2-(5h)-furanones as cox-2 inhibitors
US1163796P 1996-02-14 1996-02-14
GBGB9605645.2A GB9605645D0 (en) 1996-03-18 1996-03-18 (Methylsulfonyl)phenyl-2-(5H)- furanones as cox-2 inhibitors
PCT/CA1996/000682 WO1997014691A1 (en) 1995-10-13 1996-10-09 (methylsulfonyl)phenyl-2-(5h)-furanones as cox-2 inhibitors

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA199800290A1 EA199800290A1 (ru) 1998-10-29
EA000795B1 true EA000795B1 (ru) 2000-04-24

Family

ID=27451401

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA199800290A EA000795B1 (ru) 1995-10-13 1996-10-09 (метилсульфонил)фенил-2-(5h)-фураноны в качестве ингибиторов циклооксигеназы-2

Country Status (39)

Country Link
EP (1) EP0863891B1 (ru)
JP (2) JP3337476B2 (ru)
KR (1) KR100354940B1 (ru)
CN (1) CN1203066C (ru)
AT (1) ATE229515T1 (ru)
AU (1) AU703871B2 (ru)
BG (1) BG63391B1 (ru)
BR (1) BR9611015A (ru)
CA (1) CA2233178C (ru)
CO (1) CO4770965A1 (ru)
CZ (1) CZ295764B6 (ru)
DE (2) DE122005000010I2 (ru)
DK (1) DK0863891T3 (ru)
DZ (1) DZ2103A1 (ru)
EA (1) EA000795B1 (ru)
EE (1) EE03969B1 (ru)
ES (1) ES2187675T3 (ru)
HK (1) HK1016980A1 (ru)
HR (1) HRP960458B1 (ru)
HU (1) HU222785B1 (ru)
IL (1) IL123699A (ru)
IS (1) IS2148B (ru)
LU (1) LU91145I2 (ru)
MX (1) MX9802836A (ru)
MY (1) MY141773A (ru)
NL (1) NL300175I2 (ru)
NO (1) NO321042B1 (ru)
NZ (1) NZ319090A (ru)
PE (1) PE17198A1 (ru)
PL (1) PL188918B1 (ru)
PT (1) PT863891E (ru)
RO (1) RO119884B1 (ru)
RS (1) RS49885B (ru)
SA (1) SA96170405B1 (ru)
SK (1) SK282639B6 (ru)
TR (1) TR199800585T2 (ru)
TW (1) TW426679B (ru)
UA (1) UA57002C2 (ru)
WO (1) WO1997014691A1 (ru)

Families Citing this family (68)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6515014B2 (en) 1995-06-02 2003-02-04 G. D. Searle & Co. Thiophene substituted hydroxamic acid derivatives as cyclooxygenase-2 and 5-lipoxygenase inhibitors
EP0880508B1 (en) 1996-02-13 2003-04-16 AstraZeneca AB Quinazoline derivatives as vegf inhibitors
ATE211134T1 (de) 1996-03-05 2002-01-15 4-anilinochinazolin derivate
US5883267A (en) * 1996-05-31 1999-03-16 Merck & Co., Inc. Process for making phenyl heterocycles useful as cox-2 inhibitors
US6071954A (en) * 1997-03-14 2000-06-06 Merk Frosst Canada, Inc. (methylsulfonyl)phenyl-2-(5H)-furanones with oxygen link as COX-2 inhibitors
JP2001514668A (ja) * 1997-03-14 2001-09-11 メルク フロスト カナダ アンド カンパニー Ｃｏｘ−２阻害薬としての酸素連結部を有する（メチルスルホニル）フェニル−２−（５ｈ）−フラノン類
US6525053B1 (en) 1997-08-22 2003-02-25 Abbott Laboratories Prostaglandin endoperoxide H synthase biosynthesis inhibitors
US6307047B1 (en) 1997-08-22 2001-10-23 Abbott Laboratories Prostaglandin endoperoxide H synthase biosynthesis inhibitors
JP3516658B2 (ja) * 1997-09-24 2004-04-05 メルク エンド カムパニー インコーポレーテッド Ｃｏｘ−２のインヒビターとして有用な３−アリールオキシ，４−アリールフラン−２−オンの製造方法
FR2770131A1 (fr) * 1997-10-27 1999-04-30 Union Pharma Scient Appl Nouvelle association pharmaceutique a activite analgesique
GB2330833A (en) * 1997-10-29 1999-05-05 Merck & Co Inc PREPARATION OF 4-(4-Methylsulfonylphenyl)-2-furanones USEFUL AS COX-2 INHIBITORS
US6133292A (en) * 1997-10-30 2000-10-17 Merck Frosst Canada & Co. Diaryl-5-alkyl-5-methyl-2-(5H)-furanones as selective cyclooxygenase-2-inhibitors
EP1028951A1 (en) * 1997-10-30 2000-08-23 Merck Frosst Canada Inc. Diaryl-5-alkyl-5-methyl-2(5h)-furanones as selective cyclooxygenase-2 inhibitors
FR2771005B1 (fr) * 1997-11-18 2002-06-07 Union Pharma Scient Appl Nouvelle association pharmaceutique a activite analgesique
JP2002506024A (ja) * 1998-03-13 2002-02-26 メルク エンド カムパニー インコーポレーテッド 急性冠動脈虚血症候群および関連状態に対する併用療法および組成物
US6136804A (en) 1998-03-13 2000-10-24 Merck & Co., Inc. Combination therapy for treating, preventing, or reducing the risks associated with acute coronary ischemic syndrome and related conditions
ES2140354B1 (es) * 1998-08-03 2000-11-01 S A L V A T Lab Sa Imidazo (1,2a) azinas sustituidas como inhibidores selectivos de la cox-2.
JP2002528435A (ja) * 1998-10-27 2002-09-03 メルク エンド カムパニー インコーポレーテッド メチルチオフェニルヒドロキシケトンの合成
AU767811B2 (en) * 1999-04-14 2003-11-27 Pacific Corporation 4,5-diaryl-3(2H)-furanone derivatives as cyclooxygenase-2 inhibitors
DK1090915T3 (da) 1999-10-08 2009-07-13 Merial Sas Polymorphic B form af 3-(cyclopropylmethoxy)-4--4-(methylsulfonyl)phenyl- 5,5-dimethyl-5H-furan-2-on
FR2799462B1 (fr) * 1999-10-08 2004-05-28 Merial Sas Procede de preparation d'inhibiteurs cox-2
MXPA02004366A (es) 1999-11-05 2002-11-07 Astrazeneca Ab Derivados de quinazolina como inhibidores vegf.
EP1104758B1 (en) 1999-12-03 2003-07-23 Pfizer Products Inc. Acetylene derivatives as anti-inflammatory/analgesic agents
DE60018792T2 (de) 1999-12-03 2006-01-26 Pfizer Products Inc., Groton Heterocyclo-alkylsulfonylpyrazolderivate zur verwendung als anti-imflammatorische oder analgetische verbindungen
TR200302047T4 (tr) 1999-12-03 2004-01-21 Pfizer Products Inc. Anti-iltihabik / analjezik maddeler olarak heteroaril fenil pirazol bileşikleri.
ATE234299T1 (de) 1999-12-03 2003-03-15 Pfizer Prod Inc Sulfamoylheteroarylpyrazolverbindungen zur verwendung als analgetisches/entzündungshemmendes mittel
AU3653301A (en) * 2000-01-28 2001-08-07 Merck & Co., Inc. Treatment or prevention of prostate cancer with a cox-2 selective inhibiting drug
DE60204823T2 (de) 2001-07-05 2005-12-29 Pfizer Products Inc., Groton Heterocyclo-alkylsulfonyl Pyrazole als entzündungshemmende/analgetische Mittel
AR038957A1 (es) 2001-08-15 2005-02-02 Pharmacia Corp Terapia de combinacion para el tratamiento del cancer
GT200200183A (es) 2001-09-28 2003-05-23 Procedimiento para preparar derivados de heterocicloalquilsulfonil pirazol
WO2003037336A1 (en) 2001-11-02 2003-05-08 Pfizer Products Inc. 1-(5-sulfonyl-pyridin-2-yl)-5-(methylidene-cycloalkylmethoxy)-1h-pyrazole-4-carbonitrile derivatives and other compounds as cyclooxygenase inhibitors for the treatment of arthritis, neurodegeneration and colon cancer
UY27939A1 (es) 2002-08-21 2004-03-31 Glaxo Group Ltd Compuestos
CN1309717C (zh) * 2003-06-03 2007-04-11 李小虎 4－芳基－5h－噻吩－2－酮衍生物、其制法和用途
US8067464B2 (en) 2004-10-04 2011-11-29 Nitromed, Inc. Compositions and methods using apocynin compounds and nitric oxide donors
DE602005013116D1 (de) 2004-12-23 2009-04-16 Glaxo Group Ltd Pyridin-verbindungen für die behandlung von prostaglandin-vermittelten krankheiten
WO2007016677A2 (en) 2005-08-02 2007-02-08 Nitromed, Inc. Nitric oxide enhancing antimicrobial compounds, compositions and methods of use
AU2006280953B2 (en) * 2005-08-19 2013-01-24 Emisphere Technologies, Inc. Cyclopropyl compounds and compositions for delivering active agents
CA2647859C (en) 2006-03-29 2016-01-05 Nitromed, Inc. Nitric oxide enhancing prostaglandin compounds, compositions and methods of use
EP1878717A1 (en) 2006-07-14 2008-01-16 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Benzyl amines, a process for their production and their use as anti-inflammatory agents
GB0704407D0 (en) 2007-03-07 2007-04-18 Glaxo Group Ltd Compounds
US7943658B2 (en) 2007-07-23 2011-05-17 Bristol-Myers Squibb Company Indole indane amide compounds useful as CB2 agonists and method
EP2062880A1 (en) * 2007-11-22 2009-05-27 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft 5-[(3,3,3-Trifluoro-2-hydroxy-1-arylpropyl)amino]-1H-quinolin-2-ones, a process for their production and their use as anti-inflammatory agents
GB0813142D0 (en) 2008-07-17 2008-08-27 Glaxo Group Ltd Novel compounds
GB0813144D0 (en) 2008-07-17 2008-08-27 Glaxo Group Ltd Novel compounds
EP2177215A1 (en) 2008-10-17 2010-04-21 Laboratorios Del. Dr. Esteve, S.A. Co-crystals of tramadol and NSAIDs
WO2011012622A1 (en) 2009-07-30 2011-02-03 Glaxo Group Limited Benzoxazinone derivatives for the treatment of glytl mediated disorders
WO2011023753A1 (en) 2009-08-27 2011-03-03 Glaxo Group Limited Benzoxazine derivatives as glycine transport inhibitors
GB201000685D0 (en) 2010-01-15 2010-03-03 Glaxo Group Ltd Novel compounds
GB201007789D0 (en) 2010-05-10 2010-06-23 Glaxo Group Ltd Novel Compound
GB201007791D0 (en) 2010-05-10 2010-06-23 Glaxo Group Ltd Novel compounds
JP5815029B2 (ja) 2010-07-09 2015-11-17 クオンベルゲンセ プハルマセウトイカルス リミテッド カルシウムチャネル遮断薬としてのテトラゾール化合物
US8933132B2 (en) 2011-01-19 2015-01-13 Convergence Pharmaceuticals Limited Tricyclic substituted benzenesulfonamide piperazine derivatives as CAV2.2 calcium channel blockers
GB201122113D0 (en) 2011-12-22 2012-02-01 Convergence Pharmaceuticals Novel compounds
KR102137180B1 (ko) * 2012-09-21 2020-07-24 로드아일랜드하스피틀 암 치료를 위한 베타-하이드록실라제의 억제제
GB201417500D0 (en) 2014-10-03 2014-11-19 Convergence Pharmaceuticals Novel use
GB201417497D0 (en) 2014-10-03 2014-11-19 Convergence Pharmaceuticals Novel use
GB201417499D0 (en) 2014-10-03 2014-11-19 Convergence Pharmaceuticals Novel use
CN104803956A (zh) * 2015-03-06 2015-07-29 江苏天和制药有限公司 非罗考昔的一种合成方法
WO2016177776A1 (en) 2015-05-04 2016-11-10 Academisch Medisch Centrum Biomarkers for the detection of aspirin insensitivity
EP3609877B1 (en) 2017-04-14 2020-12-23 Cosma S.p.A. Process for the synthesis of firocoxib
CN108178724B (zh) * 2017-12-22 2020-09-11 四川大学 化合物的制备方法
CN110240537B (zh) * 2019-05-22 2022-06-21 成都阿奇生物医药科技有限公司 一种茚氧乙酸类化合物及其制备方法和用途
CN110452198B (zh) * 2019-09-03 2021-03-26 山东鲁抗舍里乐药业有限公司 一种非罗考昔的制备方法
CN110452199B (zh) * 2019-09-03 2021-03-30 山东鲁抗舍里乐药业有限公司 一种非罗考昔的制备方法
DE102019214427A1 (de) 2019-09-23 2021-03-25 Multivac Marking & Inspection Gmbh & Co. Kg Etikettierer mit Montageeinrichtung für Andrückelement
CN110746390B (zh) * 2019-11-14 2022-12-30 中国科学技术大学 制备5-甲酰基-2-呋喃甲酸酯的方法
WO2022195579A1 (en) 2021-03-15 2022-09-22 Saul Yedgar Hyaluronic acid-conjugated dipalmitoyl phosphatidyl ethanolamine in combination with non-steroidal anti-inflammatory drugs (nsaids) for treating or alleviating inflammatory diseases
CN113248458B (zh) * 2021-05-27 2022-09-27 陕西省煤田地质集团有限公司 一种α-羰基酰胺化合物的制备方法

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1995000501A2 (en) * 1993-06-24 1995-01-05 Merck Frosst Canada Inc. Phenyl heterocycles as cyclooxygenase-2 inhibitors
WO1996019469A1 (en) * 1994-12-21 1996-06-27 Merck Frosst Canada Inc. Diaryl-2-(5h)-furanones as cox-2 inhibitors

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1995000501A2 (en) * 1993-06-24 1995-01-05 Merck Frosst Canada Inc. Phenyl heterocycles as cyclooxygenase-2 inhibitors
WO1996019469A1 (en) * 1994-12-21 1996-06-27 Merck Frosst Canada Inc. Diaryl-2-(5h)-furanones as cox-2 inhibitors

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
JOURNAL OF MEDICINAL CHEMISTRY, vol. 38, no. 22, 27 October 1995, WASHINGTON US, pages 4570-4578, XP002023058 JAMES J. LI ET AL.: "1,2-Diarylcyclopentenes as Selective Cyclooxygenase-2 Inhibitors and Orally Active Anti-inflammatory Agents" see abstract; examples *

Also Published As

Publication number Publication date
MY141773A (en) 2010-06-30
PE17198A1 (es) 1998-04-16
HUP9802506A3 (en) 1999-06-28
CO4770965A1 (es) 1999-04-30
NL300175I1 (nl) 2005-04-01
JP2001199954A (ja) 2001-07-24
CA2233178A1 (en) 1997-04-24
JP4068802B2 (ja) 2008-03-26
HUP9802506A2 (hu) 1999-05-28
IS2148B (is) 2006-10-13
NL300175I2 (nl) 2005-05-02
NZ319090A (en) 2000-01-28
HRP960458A2 (en) 1998-04-30
SK45098A3 (en) 1998-12-02
DZ2103A1 (fr) 2002-07-22
PL188918B1 (pl) 2005-05-31
IS4695A (is) 1998-03-20
NO321042B1 (no) 2006-03-06
AU7123696A (en) 1997-05-07
EA199800290A1 (ru) 1998-10-29
SA96170405B1 (ar) 2006-08-22
UA57002C2 (ru) 2003-06-16
WO1997014691A1 (en) 1997-04-24
DE122005000010I1 (de) 2005-06-23
ATE229515T1 (de) 2002-12-15
DE69625374D1 (en) 2003-01-23
EP0863891B1 (en) 2002-12-11
RO119884B1 (ro) 2005-05-30
IL123699A (en) 2002-03-10
CZ295764B6 (cs) 2005-10-12
EE9800080A (et) 1998-10-15
HU222785B1 (hu) 2003-10-28
AU703871B2 (en) 1999-04-01
RS49885B (sr) 2008-08-07
CA2233178C (en) 2003-12-23
LU91145I9 (ru) 2018-12-28
KR19990064265A (ko) 1999-07-26
PT863891E (pt) 2003-03-31
YU54896A (sh) 1999-07-28
SK282639B6 (sk) 2002-10-08
PL326203A1 (en) 1998-08-31
JPH11500146A (ja) 1999-01-06
NO981628L (no) 1998-05-27
CN1203066C (zh) 2005-05-25
EE03969B1 (et) 2003-02-17
TW426679B (en) 2001-03-21
DE69625374T2 (de) 2003-09-11
HRP960458B1 (en) 2003-08-31
LU91145I2 (fr) 2005-05-09
CN1200119A (zh) 1998-11-25
MX9802836A (es) 1998-09-30
BG63391B1 (bg) 2001-12-29
TR199800585T2 (xx) 1998-07-21
IL123699A0 (en) 1998-10-30
JP3337476B2 (ja) 2002-10-21
EP0863891A1 (en) 1998-09-16
HK1016980A1 (en) 1999-11-12
BG102425A (en) 1999-06-30
BR9611015A (pt) 1999-09-14
CZ110198A3 (cs) 1998-09-16
DE122005000010I2 (de) 2006-03-16
ES2187675T3 (es) 2003-06-16
DK0863891T3 (da) 2003-03-17
NO981628D0 (no) 1998-04-08
KR100354940B1 (ko) 2003-01-24

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EA000795B1 (ru) (метилсульфонил)фенил-2-(5h)-фураноны в качестве ингибиторов циклооксигеназы-2
US5698584A (en) 3,4-diaryl-2-hydroxy-2,5-dihydrofurans as prodrugs to COX-2 inhibitors
US6169188B1 (en) (Methylsulfonyl)phenyl-2-(5H)-furanones as COX-2 inhibitors
US6057319A (en) 3,4-Diaryl-2-hydroxy-2,5-dihydrofurans as prodrugs to cox-2 inhibitors
US5789413A (en) Alkylated styrenes as prodrugs to COX-2 inhibitors
US5981576A (en) (Methylsulfonyl)phenyl-2-(5H)-furanones as COX-2 inhibitors
CA2234642C (en) 3,4-diaryl-2-hydroxy-2,5-dihydrofurans as prodrugs to cox-2 inhibitors
US5585504A (en) Process of making cox-2 inhibitors having a lactone bridge
EP0705254B1 (en) Phenyl heterocycles as cyclooxygenase-2 inhibitors
US6046217A (en) 2,3,5-trisubstituted pyridines as inhibitors of cyclooxygenase-2
US6133292A (en) Diaryl-5-alkyl-5-methyl-2-(5H)-furanones as selective cyclooxygenase-2-inhibitors
EP0882016B1 (en) Alkylated styrenes as prodrugs to cox-2 inhibitors
JP2004505943A (ja) シクロオキシゲナーゼ−２阻害薬としてのピロン類
AU741790B2 (en) Diaryl-5-alkyl-5-methyl-2(5H)-furanones as selective cyclooxygenase-2 inhibitors
AU6818298A (en) Alpha-methylene gamma lactones as selective cyclooxygenase-2 inhibitors
AU711902C (en) 3,4-diaryl-2-hydroxy-2,5-dihydrofurans as prodrugs to cox-2 inhibitors

Legal Events

Date Code Title Description
PC4A Registration of transfer of a eurasian patent by assignment
TC4A Change in name of a patent proprietor in a eurasian patent
MK4A Patent expired

Designated state(s): AM AZ BY KZ KG MD TJ TM RU