CZ110198A3 - (Methylsulfonyl)fenyl-2-(5H)-furanonové deriváty a farmaceutický prostředek s jejich obsahem - Google Patents
(Methylsulfonyl)fenyl-2-(5H)-furanonové deriváty a farmaceutický prostředek s jejich obsahem Download PDFInfo
- Publication number
- CZ110198A3 CZ110198A3 CZ981101A CZ110198A CZ110198A3 CZ 110198 A3 CZ110198 A3 CZ 110198A3 CZ 981101 A CZ981101 A CZ 981101A CZ 110198 A CZ110198 A CZ 110198A CZ 110198 A3 CZ110198 A3 CZ 110198A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- carbon atoms
- phenyl
- alkyl
- group
- methylsulfonyl
- Prior art date
Links
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims abstract description 18
- ARISSSXADTYPHZ-UHFFFAOYSA-N 3-methylsulfonyl-4-phenyl-2h-furan-5-one Chemical class O=C1OCC(S(=O)(=O)C)=C1C1=CC=CC=C1 ARISSSXADTYPHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims description 40
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 234
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims abstract description 16
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims abstract description 14
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 claims abstract description 4
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 412
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 251
- -1 3,4-difluorophenoxy Chemical group 0.000 claims description 227
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 170
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 167
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 142
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 138
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 claims description 122
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 79
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 77
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 67
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 67
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 64
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 64
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 62
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 claims description 60
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 59
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 claims description 59
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 claims description 56
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 claims description 55
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 claims description 54
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 claims description 42
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 40
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 38
- 125000003709 fluoroalkyl group Chemical group 0.000 claims description 37
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical group [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 35
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 33
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 33
- 150000003973 alkyl amines Chemical class 0.000 claims description 32
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 32
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 claims description 31
- 102100038280 Prostaglandin G/H synthase 2 Human genes 0.000 claims description 27
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 25
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 24
- 125000000027 (C1-C10) alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 20
- 108050003267 Prostaglandin G/H synthase 2 Proteins 0.000 claims description 20
- 229910002091 carbon monoxide Inorganic materials 0.000 claims description 20
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 19
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 19
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 18
- 229940021182 non-steroidal anti-inflammatory drug Drugs 0.000 claims description 17
- 102000004005 Prostaglandin-endoperoxide synthases Human genes 0.000 claims description 16
- 108090000459 Prostaglandin-endoperoxide synthases Proteins 0.000 claims description 16
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 claims description 16
- 239000000041 non-steroidal anti-inflammatory agent Substances 0.000 claims description 16
- HJZXSUAVCFVGNB-UHFFFAOYSA-N 5,5-dimethyl-3-(6-methylpyridin-3-yl)oxy-4-(4-methylsulfonylphenyl)furan-2-one Chemical compound C1=NC(C)=CC=C1OC(C(OC1(C)C)=O)=C1C1=CC=C(S(C)(=O)=O)C=C1 HJZXSUAVCFVGNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- 125000000472 sulfonyl group Chemical group *S(*)(=O)=O 0.000 claims description 14
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 13
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 13
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 13
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 claims description 13
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 12
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 claims description 12
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 claims description 12
- KLKVIJCBPREUPJ-UHFFFAOYSA-N 4-(4-methylsulfonylphenyl)-2h-furan-5-one Chemical compound C1=CC(S(=O)(=O)C)=CC=C1C1=CCOC1=O KLKVIJCBPREUPJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 claims description 11
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 10
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 10
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Chemical compound BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 125000004191 (C1-C6) alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000006700 (C1-C6) alkylthio group Chemical group 0.000 claims description 8
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 8
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 8
- 125000005331 diazinyl group Chemical group N1=NC(=CC=C1)* 0.000 claims description 8
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000000592 heterocycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 claims description 8
- 125000001715 oxadiazolyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000003226 pyrazolyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- QDKWLJJOYIFEBS-UHFFFAOYSA-N 1-fluoro-4-$l^{1}-oxidanylbenzene Chemical group [O]C1=CC=C(F)C=C1 QDKWLJJOYIFEBS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 claims description 7
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 7
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims description 6
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 6
- 125000000168 pyrrolyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- MEZLBLOYRFMPAC-UHFFFAOYSA-N 2-(3,4-difluorophenoxy)-3-(4-methylsulfonylphenyl)cyclopent-2-en-1-one Chemical compound C1=CC(S(=O)(=O)C)=CC=C1C(CCC1=O)=C1OC1=CC=C(F)C(F)=C1 MEZLBLOYRFMPAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- KNHHNILXEQGEIW-UHFFFAOYSA-N 3-benzyl-5,5-dimethyl-4-(4-methylsulfonylphenyl)furan-2-one Chemical compound C=1C=C(S(C)(=O)=O)C=CC=1C=1C(C)(C)OC(=O)C=1CC1=CC=CC=C1 KNHHNILXEQGEIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- WTOORHANEMAYPO-UHFFFAOYSA-N 3-(1-cyclopropylethoxy)-5,5-dimethyl-4-(4-methylsulfonylphenyl)furan-2-one Chemical compound C1CC1C(C)OC(C(OC1(C)C)=O)=C1C1=CC=C(S(C)(=O)=O)C=C1 WTOORHANEMAYPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- VGLWOZUXEPKTLV-UHFFFAOYSA-N 3-(2,4-difluorophenoxy)-5,5-dimethyl-4-(4-methylsulfonylphenyl)furan-2-one Chemical compound C=1C=C(S(C)(=O)=O)C=CC=1C=1C(C)(C)OC(=O)C=1OC1=CC=C(F)C=C1F VGLWOZUXEPKTLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- MEVQAQCAEVVVBK-UHFFFAOYSA-N 3-(3,4-difluorophenoxy)-5-methoxy-5-methyl-4-(4-methylsulfonylphenyl)furan-2-one Chemical compound C=1C=C(S(C)(=O)=O)C=CC=1C=1C(OC)(C)OC(=O)C=1OC1=CC=C(F)C(F)=C1 MEVQAQCAEVVVBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- XJWSIWJICISLID-UHFFFAOYSA-N 3-cyclohexyloxy-5,5-dimethyl-4-(4-methylsulfonylphenyl)furan-2-one Chemical compound C=1C=C(S(C)(=O)=O)C=CC=1C=1C(C)(C)OC(=O)C=1OC1CCCCC1 XJWSIWJICISLID-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- GGPKVHLOTGDVJV-UHFFFAOYSA-N 4-(4-methylsulfonylphenyl)-3-phenylsulfanyl-1-oxaspiro[4.4]non-3-en-2-one Chemical compound C1=CC(S(=O)(=O)C)=CC=C1C(C1(CCCC1)OC1=O)=C1SC1=CC=CC=C1 GGPKVHLOTGDVJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- RJSHDZXWIHIJBI-UHFFFAOYSA-N 5,5-dimethyl-3-(n-methylanilino)-4-(4-methylsulfonylphenyl)furan-2-one Chemical compound C=1C=CC=CC=1N(C)C(C(OC1(C)C)=O)=C1C1=CC=C(S(C)(=O)=O)C=C1 RJSHDZXWIHIJBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- OEUFTIBZEDUUCK-UHFFFAOYSA-N 5,5-dimethyl-4-(4-methylsulfonylphenyl)-3-phenoxyfuran-2-one Chemical compound C=1C=C(S(C)(=O)=O)C=CC=1C=1C(C)(C)OC(=O)C=1OC1=CC=CC=C1 OEUFTIBZEDUUCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N Chlorine Chemical compound ClCl KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 claims description 4
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000000051 benzyloxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])O* 0.000 claims description 4
- 125000003253 isopropoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(O*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 4
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims description 4
- PUPQHBIKTZNDCQ-UHFFFAOYSA-N 3-(3,4-difluorophenoxy)-5-methyl-4-(4-methylsulfonylphenyl)-5-propylfuran-2-one Chemical compound C=1C=C(S(C)(=O)=O)C=CC=1C=1C(CCC)(C)OC(=O)C=1OC1=CC=C(F)C(F)=C1 PUPQHBIKTZNDCQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- ROCYHXLINRXWJW-UHFFFAOYSA-N 3-(3,5-difluorophenyl)sulfanyl-5,5-dimethyl-4-(4-methylsulfonylphenyl)furan-2-one Chemical compound C=1C=C(S(C)(=O)=O)C=CC=1C=1C(C)(C)OC(=O)C=1SC1=CC(F)=CC(F)=C1 ROCYHXLINRXWJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- NSOLEUGGZJTHNS-UHFFFAOYSA-N 3-(3-fluorophenoxy)-5,5-dimethyl-4-(4-methylsulfonylphenyl)furan-2-one Chemical compound C=1C=C(S(C)(=O)=O)C=CC=1C=1C(C)(C)OC(=O)C=1OC1=CC=CC(F)=C1 NSOLEUGGZJTHNS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- SSUJSRHMLFBGKA-UHFFFAOYSA-N 3-(4-chlorophenoxy)-5,5-dimethyl-4-(4-methylsulfonylphenyl)furan-2-one Chemical compound C=1C=C(S(C)(=O)=O)C=CC=1C=1C(C)(C)OC(=O)C=1OC1=CC=C(Cl)C=C1 SSUJSRHMLFBGKA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- VUGRBAACKWNRRJ-UHFFFAOYSA-N 3-(4-fluorophenyl)sulfanyl-5,5-dimethyl-4-(4-methylsulfonylphenyl)furan-2-one Chemical compound C=1C=C(S(C)(=O)=O)C=CC=1C=1C(C)(C)OC(=O)C=1SC1=CC=C(F)C=C1 VUGRBAACKWNRRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- HFLBVHGFPPEJBA-UHFFFAOYSA-N 3-(4-methylsulfonylphenyl)-2-phenoxycyclopent-2-en-1-one Chemical compound C1=CC(S(=O)(=O)C)=CC=C1C(CCC1=O)=C1OC1=CC=CC=C1 HFLBVHGFPPEJBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- RFJSWOCVCRPHJX-UHFFFAOYSA-N 3-(4-methylsulfonylphenyl)-4-phenylsulfanyl-2h-furan-5-one Chemical compound C1=CC(S(=O)(=O)C)=CC=C1C(COC1=O)=C1SC1=CC=CC=C1 RFJSWOCVCRPHJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- FQHQBFIVQROQKA-UHFFFAOYSA-N 3-(6-aminopyridin-2-yl)oxy-5,5-dimethyl-4-(4-methylsulfonylphenyl)furan-2-one Chemical compound C=1C=C(S(C)(=O)=O)C=CC=1C=1C(C)(C)OC(=O)C=1OC1=CC=CC(N)=N1 FQHQBFIVQROQKA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- AFFHKECMMQJKLB-UHFFFAOYSA-N 3-(diethylamino)-5,5-dimethyl-4-(4-methylsulfonylphenyl)furan-2-one Chemical compound CC1(C)OC(=O)C(N(CC)CC)=C1C1=CC=C(S(C)(=O)=O)C=C1 AFFHKECMMQJKLB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- IUPMBEGMKVHDEZ-UHFFFAOYSA-N 3-[(3,4-difluorophenyl)-hydroxymethyl]-5,5-dimethyl-4-(4-methylsulfonylphenyl)furan-2-one Chemical compound C=1C=C(S(C)(=O)=O)C=CC=1C=1C(C)(C)OC(=O)C=1C(O)C1=CC=C(F)C(F)=C1 IUPMBEGMKVHDEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- CMXGNFNTQWOTRG-UHFFFAOYSA-N 3-[(4-fluorophenyl)methyl]-5,5-dimethyl-4-(4-methylsulfonylphenyl)furan-2-one Chemical compound C=1C=C(S(C)(=O)=O)C=CC=1C=1C(C)(C)OC(=O)C=1CC1=CC=C(F)C=C1 CMXGNFNTQWOTRG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- BIXWNJAOOLPDOM-UHFFFAOYSA-N 3-butan-2-yloxy-5,5-dimethyl-4-(4-methylsulfonylphenyl)furan-2-one Chemical compound CC1(C)OC(=O)C(OC(C)CC)=C1C1=CC=C(S(C)(=O)=O)C=C1 BIXWNJAOOLPDOM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- QCJZLPOAJAGFAN-UHFFFAOYSA-N 3-isoquinolin-3-yloxy-5,5-dimethyl-4-(4-methylsulfonylphenyl)furan-2-one Chemical compound CC1(C)OC(=O)C(OC=2N=CC3=CC=CC=C3C=2)=C1C1=CC=C(S(C)(=O)=O)C=C1 QCJZLPOAJAGFAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- DDTCKPDYMNJNGL-UHFFFAOYSA-N 4-(4-methylsulfonylphenyl)-3-phenoxy-1-oxaspiro[4.4]non-3-en-2-one Chemical compound C1=CC(S(=O)(=O)C)=CC=C1C(C1(CCCC1)OC1=O)=C1OC1=CC=CC=C1 DDTCKPDYMNJNGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- QZBCQQRCXKYILS-UHFFFAOYSA-N 5,5-dimethyl-3-(6-methylpyridin-2-yl)oxy-4-(4-methylsulfonylphenyl)furan-2-one Chemical compound CC1=CC=CC(OC=2C(OC(C)(C)C=2C=2C=CC(=CC=2)S(C)(=O)=O)=O)=N1 QZBCQQRCXKYILS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- LFRQDTGNFOZLCA-UHFFFAOYSA-N 5,5-dimethyl-4-(4-methylsulfonylphenyl)-3-pentan-3-yloxyfuran-2-one Chemical compound CC1(C)OC(=O)C(OC(CC)CC)=C1C1=CC=C(S(C)(=O)=O)C=C1 LFRQDTGNFOZLCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- KFKIOJSNPDLTTQ-UHFFFAOYSA-N 5,5-dimethyl-4-(4-methylsulfonylphenyl)-3-phenylsulfanylfuran-2-one Chemical compound C=1C=C(S(C)(=O)=O)C=CC=1C=1C(C)(C)OC(=O)C=1SC1=CC=CC=C1 KFKIOJSNPDLTTQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- ONJHHYBWKLDIFI-UHFFFAOYSA-N 5,5-dimethyl-4-(4-methylsulfonylphenyl)-3-propan-2-yloxyfuran-2-one Chemical compound CC1(C)OC(=O)C(OC(C)C)=C1C1=CC=C(S(C)(=O)=O)C=C1 ONJHHYBWKLDIFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- BXKQWMSQWNZDTH-UHFFFAOYSA-N 5,5-dimethyl-4-(4-methylsulfonylphenyl)-3-pyridin-2-yloxyfuran-2-one Chemical compound C=1C=C(S(C)(=O)=O)C=CC=1C=1C(C)(C)OC(=O)C=1OC1=CC=CC=N1 BXKQWMSQWNZDTH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 239000011630 iodine Substances 0.000 claims description 3
- 125000001786 isothiazolyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000000842 isoxazolyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000002971 oxazolyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000005247 tetrazinyl group Chemical group N1=NN=NC(=C1)* 0.000 claims description 3
- 125000003831 tetrazolyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000001113 thiadiazolyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000004306 triazinyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000001425 triazolyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- FZYAFLPJDVKKQI-QGZVFWFLSA-N (5r)-5-ethyl-5-methyl-4-(4-methylsulfonylphenyl)-3-propan-2-yloxyfuran-2-one Chemical compound CC[C@@]1(C)OC(=O)C(OC(C)C)=C1C1=CC=C(S(C)(=O)=O)C=C1 FZYAFLPJDVKKQI-QGZVFWFLSA-N 0.000 claims description 2
- FZYAFLPJDVKKQI-KRWDZBQOSA-N (5s)-5-ethyl-5-methyl-4-(4-methylsulfonylphenyl)-3-propan-2-yloxyfuran-2-one Chemical compound CC[C@]1(C)OC(=O)C(OC(C)C)=C1C1=CC=C(S(C)(=O)=O)C=C1 FZYAFLPJDVKKQI-KRWDZBQOSA-N 0.000 claims description 2
- 125000002733 (C1-C6) fluoroalkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- JPWYHHBGIBBALT-UHFFFAOYSA-N 2-(3,5-difluorophenoxy)-3-(4-methylsulfonylphenyl)cyclopent-2-en-1-one Chemical compound C1=CC(S(=O)(=O)C)=CC=C1C(CCC1=O)=C1OC1=CC(F)=CC(F)=C1 JPWYHHBGIBBALT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- YCLVAHIPNWOMDV-UHFFFAOYSA-N 3-(2,2-dimethylpropoxy)-5,5-dimethyl-4-(4-methylsulfonylphenyl)furan-2-one Chemical compound CC1(C)OC(=O)C(OCC(C)(C)C)=C1C1=CC=C(S(C)(=O)=O)C=C1 YCLVAHIPNWOMDV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- OPUNJHWLVLIRBS-UHFFFAOYSA-N 3-(3,4-difluorobenzoyl)-5,5-dimethyl-4-(4-methylsulfonylphenyl)furan-2-one Chemical compound C=1C=C(S(C)(=O)=O)C=CC=1C=1C(C)(C)OC(=O)C=1C(=O)C1=CC=C(F)C(F)=C1 OPUNJHWLVLIRBS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- NCQXDPFJWCBCEZ-UHFFFAOYSA-N 3-(4-bromophenoxy)-5,5-dimethyl-4-(4-methylsulfonylphenyl)furan-2-one Chemical compound C=1C=C(S(C)(=O)=O)C=CC=1C=1C(C)(C)OC(=O)C=1OC1=CC=C(Br)C=C1 NCQXDPFJWCBCEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- XCNHDBDVIVAJHX-UHFFFAOYSA-N 3-(5-bromopyridin-2-yl)oxy-5,5-dimethyl-4-(4-methylsulfonylphenyl)furan-2-one Chemical compound C=1C=C(S(C)(=O)=O)C=CC=1C=1C(C)(C)OC(=O)C=1OC1=CC=C(Br)C=N1 XCNHDBDVIVAJHX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- HSNXDRXMMFAZGU-UHFFFAOYSA-N 3-(6-chloropyridin-3-yl)oxy-5,5-dimethyl-4-(4-methylsulfonylphenyl)furan-2-one Chemical compound C=1C=C(S(C)(=O)=O)C=CC=1C=1C(C)(C)OC(=O)C=1OC1=CC=C(Cl)N=C1 HSNXDRXMMFAZGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- BWWGQVVECVBFOE-UHFFFAOYSA-N 3-anilino-5,5-dimethyl-4-(4-methylsulfonylphenyl)furan-2-one Chemical compound C=1C=C(S(C)(=O)=O)C=CC=1C=1C(C)(C)OC(=O)C=1NC1=CC=CC=C1 BWWGQVVECVBFOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- MQGIBKPZEILKCA-UHFFFAOYSA-N 4-(5-isoquinolin-1-yloxy-3,3-dimethyl-4-methylsulfonylcyclohexa-1,5-dien-1-yl)-2h-furan-5-one Chemical compound C1=C(OC=2C3=CC=CC=C3C=CN=2)C(S(C)(=O)=O)C(C)(C)C=C1C1=CCOC1=O MQGIBKPZEILKCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- BKAIDULGUXNMAB-UHFFFAOYSA-N 5,5-dimethyl-4-(4-methylsulfonylphenyl)-3-quinolin-2-yloxyfuran-2-one Chemical compound CC1(C)OC(=O)C(OC=2N=C3C=CC=CC3=CC=2)=C1C1=CC=C(S(C)(=O)=O)C=C1 BKAIDULGUXNMAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- MGPCJDUYMCTDRP-UHFFFAOYSA-N 5,5-dimethyl-4-(4-methylsulfonylphenyl)-3-quinolin-6-yloxyfuran-2-one Chemical compound CC1(C)OC(=O)C(OC=2C=C3C=CC=NC3=CC=2)=C1C1=CC=C(S(C)(=O)=O)C=C1 MGPCJDUYMCTDRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- FULAPETWGIGNMT-UHFFFAOYSA-N firocoxib Chemical compound C=1C=C(S(C)(=O)=O)C=CC=1C=1C(C)(C)OC(=O)C=1OCC1CC1 FULAPETWGIGNMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000002813 thiocarbonyl group Chemical group *C(*)=S 0.000 claims description 2
- YCKRFDGAMUMZLT-UHFFFAOYSA-N Fluorine atom Chemical compound [F] YCKRFDGAMUMZLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 4
- PQYQDILXYJVMIB-UHFFFAOYSA-N 3-(5-chloropyridin-3-yl)oxy-5,5-dimethyl-4-(4-methylsulfonylphenyl)furan-2-one Chemical compound C=1C=C(S(C)(=O)=O)C=CC=1C=1C(C)(C)OC(=O)C=1OC1=CN=CC(Cl)=C1 PQYQDILXYJVMIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- PBZHVTZQMBGKMT-UHFFFAOYSA-N 4-phenyl-2h-furan-5-one Chemical compound O=C1OCC=C1C1=CC=CC=C1 PBZHVTZQMBGKMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- SIYIFAAGVNUGEY-FKWGRNQDSA-N (5r)-3-(1-cyclopropylethoxy)-5-ethyl-5-methyl-4-(4-methylsulfonylphenyl)furan-2-one Chemical compound O([C@](C=1C=2C=CC(=CC=2)S(C)(=O)=O)(C)CC)C(=O)C=1OC(C)C1CC1 SIYIFAAGVNUGEY-FKWGRNQDSA-N 0.000 claims 1
- KISYRVKLJQJQEB-LJQANCHMSA-N (5r)-3-(5-bromopyridin-2-yl)oxy-5-ethyl-5-methyl-4-(4-methylsulfonylphenyl)furan-2-one Chemical compound O([C@](C=1C=2C=CC(=CC=2)S(C)(=O)=O)(C)CC)C(=O)C=1OC1=CC=C(Br)C=N1 KISYRVKLJQJQEB-LJQANCHMSA-N 0.000 claims 1
- UNYODXILNOHQKG-GOSISDBHSA-N (5r)-3-(5-bromopyridin-2-yl)oxy-5-methyl-4-(4-methylsulfonylphenyl)-5-(2,2,2-trifluoroethyl)furan-2-one Chemical compound O([C@@](C=1C=2C=CC(=CC=2)S(C)(=O)=O)(CC(F)(F)F)C)C(=O)C=1OC1=CC=C(Br)C=N1 UNYODXILNOHQKG-GOSISDBHSA-N 0.000 claims 1
- 125000004206 2,2,2-trifluoroethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C(F)(F)F 0.000 claims 1
- VWOLSHQRUIVBIE-UHFFFAOYSA-N 2-phenyloxolan-3-one Chemical compound O=C1CCOC1C1=CC=CC=C1 VWOLSHQRUIVBIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- PZOMJAGQUNQIHB-UHFFFAOYSA-N 3-(2,3-dihydro-1h-inden-1-yloxy)-5,5-dimethyl-4-(4-methylsulfonylphenyl)furan-2-one Chemical compound CC1(C)OC(=O)C(OC2C3=CC=CC=C3CC2)=C1C1=CC=C(S(C)(=O)=O)C=C1 PZOMJAGQUNQIHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- PUYCKSKASYLLIW-UHFFFAOYSA-N 3-(3,3-dimethylcyclopentyl)oxy-5,5-dimethyl-4-(4-methylsulfonylphenyl)furan-2-one Chemical compound C1C(C)(C)CCC1OC(C(OC1(C)C)=O)=C1C1=CC=C(S(C)(=O)=O)C=C1 PUYCKSKASYLLIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- DESBNISDYNFRCI-UHFFFAOYSA-N 3-(3,5-dichloropyridin-2-yl)oxy-5,5-dimethyl-4-(4-methylsulfonylphenyl)furan-2-one Chemical compound C=1C=C(S(C)(=O)=O)C=CC=1C=1C(C)(C)OC(=O)C=1OC1=NC=C(Cl)C=C1Cl DESBNISDYNFRCI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- FZIZEPNKLINHJQ-UHFFFAOYSA-N 3-(6-chloropyridin-2-yl)oxy-5,5-dimethyl-4-(4-methylsulfonylphenyl)furan-2-one Chemical compound C=1C=C(S(C)(=O)=O)C=CC=1C=1C(C)(C)OC(=O)C=1OC1=CC=CC(Cl)=N1 FZIZEPNKLINHJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- SBPBUYQZVFIIBK-UHFFFAOYSA-N 3-benzoyl-5,5-dimethyl-4-(4-methylsulfonylphenyl)furan-2-one Chemical compound C=1C=C(S(C)(=O)=O)C=CC=1C=1C(C)(C)OC(=O)C=1C(=O)C1=CC=CC=C1 SBPBUYQZVFIIBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- HIUVVOXSYZYIBH-UHFFFAOYSA-N 5,5-dimethyl-3-(2-methylpropoxy)-4-(4-methylsulfonylphenyl)furan-2-one Chemical compound CC1(C)OC(=O)C(OCC(C)C)=C1C1=CC=C(S(C)(=O)=O)C=C1 HIUVVOXSYZYIBH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- YMECDTRUPBWAKF-UHFFFAOYSA-N 5,5-dimethyl-4-(4-methylsulfonylphenyl)-3-(1,3-thiazol-2-ylsulfanyl)furan-2-one Chemical compound C=1C=C(S(C)(=O)=O)C=CC=1C=1C(C)(C)OC(=O)C=1SC1=NC=CS1 YMECDTRUPBWAKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- HEUMSYRGLQWJQL-UHFFFAOYSA-N 5,5-dimethyl-4-(4-methylsulfonylphenyl)-3-quinazolin-4-yloxyfuran-2-one Chemical compound CC1(C)OC(=O)C(OC=2C3=CC=CC=C3N=CN=2)=C1C1=CC=C(S(C)(=O)=O)C=C1 HEUMSYRGLQWJQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- PFYCGEZLYBVOOJ-UHFFFAOYSA-N 5-methyl-4-(4-methylsulfonylphenyl)-3-propan-2-yloxy-5-propylfuran-2-one Chemical compound CCCC1(C)OC(=O)C(OC(C)C)=C1C1=CC=C(S(C)(=O)=O)C=C1 PFYCGEZLYBVOOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 206010007134 Candida infections Diseases 0.000 claims 1
- YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N Deuterium Chemical group [2H] YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N 0.000 claims 1
- 102100038277 Prostaglandin G/H synthase 1 Human genes 0.000 claims 1
- 108050003243 Prostaglandin G/H synthase 1 Proteins 0.000 claims 1
- YZCKVEUIGOORGS-IGMARMGPSA-N Protium Chemical compound [1H] YZCKVEUIGOORGS-IGMARMGPSA-N 0.000 claims 1
- RHDGNLCLDBVESU-UHFFFAOYSA-N but-3-en-4-olide Chemical compound O=C1CC=CO1 RHDGNLCLDBVESU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 108010037462 Cyclooxygenase 2 Proteins 0.000 abstract description 8
- 102000010907 Cyclooxygenase 2 Human genes 0.000 abstract 2
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 255
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 190
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 180
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 126
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 112
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 110
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 96
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 96
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 90
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 85
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 85
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 78
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 76
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 75
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 73
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 67
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 65
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 57
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 48
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 44
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N acetic acid Substances CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 42
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 41
- 239000002585 base Substances 0.000 description 41
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 39
- 150000002596 lactones Chemical class 0.000 description 38
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 37
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 37
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 35
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 35
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 29
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 28
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 27
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 27
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 26
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 26
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 26
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 25
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 25
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 24
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- YZXBAPSDXZZRGB-DOFZRALJSA-N arachidonic acid Chemical compound CCCCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCC(O)=O YZXBAPSDXZZRGB-DOFZRALJSA-N 0.000 description 22
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 22
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 21
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 21
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 description 21
- 229960000549 4-dimethylaminophenol Drugs 0.000 description 20
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 19
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 19
- 229940088598 enzyme Drugs 0.000 description 19
- 239000000047 product Substances 0.000 description 19
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 19
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N pyridine Substances C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 17
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 17
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 17
- USSBDBZGEDUBHE-UHFFFAOYSA-L magnesium;2-oxidooxycarbonylbenzoate Chemical compound [Mg+2].[O-]OC(=O)C1=CC=CC=C1C([O-])=O USSBDBZGEDUBHE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 17
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 16
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 16
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N carbonic acid Chemical class OC(O)=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 16
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 16
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 14
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 13
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 13
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 13
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 13
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 12
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 12
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 12
- QAEDZJGFFMLHHQ-UHFFFAOYSA-N trifluoroacetic anhydride Chemical compound FC(F)(F)C(=O)OC(=O)C(F)(F)F QAEDZJGFFMLHHQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 12
- 239000012981 Hank's balanced salt solution Substances 0.000 description 11
- 229940114079 arachidonic acid Drugs 0.000 description 11
- 235000021342 arachidonic acid Nutrition 0.000 description 11
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 11
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 10
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 10
- ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N lithium diisopropylamide Chemical compound [Li+].CC(C)[N-]C(C)C ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 241000282414 Homo sapiens Species 0.000 description 9
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 210000002683 foot Anatomy 0.000 description 9
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 9
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 9
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 9
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 9
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 9
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 9
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 9
- WNEODWDFDXWOLU-QHCPKHFHSA-N 3-[3-(hydroxymethyl)-4-[1-methyl-5-[[5-[(2s)-2-methyl-4-(oxetan-3-yl)piperazin-1-yl]pyridin-2-yl]amino]-6-oxopyridin-3-yl]pyridin-2-yl]-7,7-dimethyl-1,2,6,8-tetrahydrocyclopenta[3,4]pyrrolo[3,5-b]pyrazin-4-one Chemical compound C([C@@H](N(CC1)C=2C=NC(NC=3C(N(C)C=C(C=3)C=3C(=C(N4C(C5=CC=6CC(C)(C)CC=6N5CC4)=O)N=CC=3)CO)=O)=CC=2)C)N1C1COC1 WNEODWDFDXWOLU-QHCPKHFHSA-N 0.000 description 8
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K aluminium trichloride Chemical compound Cl[Al](Cl)Cl VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 8
- XKBGEWXEAPTVCK-UHFFFAOYSA-M methyltrioctylammonium chloride Chemical compound [Cl-].CCCCCCCC[N+](C)(CCCCCCCC)CCCCCCCC XKBGEWXEAPTVCK-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 8
- LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M sodium nitrite Chemical compound [Na+].[O-]N=O LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 8
- YEUYZNNBXLMFCW-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-4-methylsulfanylbenzene Chemical compound CSC1=CC=C(Br)C=C1 YEUYZNNBXLMFCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N Iron Chemical compound [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 7
- 150000001242 acetic acid derivatives Chemical class 0.000 description 7
- 239000002158 endotoxin Substances 0.000 description 7
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 7
- 150000003457 sulfones Chemical class 0.000 description 7
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- UCKMPCXJQFINFW-UHFFFAOYSA-N Sulphide Chemical compound [S-2] UCKMPCXJQFINFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000012954 diazonium Substances 0.000 description 6
- 150000001989 diazonium salts Chemical class 0.000 description 6
- 210000003743 erythrocyte Anatomy 0.000 description 6
- 229920006008 lipopolysaccharide Polymers 0.000 description 6
- 239000012038 nucleophile Substances 0.000 description 6
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 6
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 6
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 6
- LCPDWSOZIOUXRV-UHFFFAOYSA-N phenoxyacetic acid Chemical class OC(=O)COC1=CC=CC=C1 LCPDWSOZIOUXRV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 6
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 6
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 6
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 6
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 6
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HNKJADCVZUBCPG-UHFFFAOYSA-N thioanisole Chemical compound CSC1=CC=CC=C1 HNKJADCVZUBCPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZXSQEZNORDWBGZ-UHFFFAOYSA-N 1,3-dihydropyrrolo[2,3-b]pyridin-2-one Chemical compound C1=CN=C2NC(=O)CC2=C1 ZXSQEZNORDWBGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- SOQVBDSJEUFZMY-UHFFFAOYSA-N 2-(1-cyclopropylethoxy)acetic acid Chemical compound OC(=O)COC(C)C1CC1 SOQVBDSJEUFZMY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- TXHHUINCRBZJDL-UHFFFAOYSA-N 2-(3,4-difluorophenoxy)acetic acid Chemical compound OC(=O)COC1=CC=C(F)C(F)=C1 TXHHUINCRBZJDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 2-amino-2-(hydroxymethyl)propane-1,3-diol;hydron;chloride Chemical compound Cl.OCC(N)(CO)CO QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 5
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical class [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- FOCAUTSVDIKZOP-UHFFFAOYSA-N chloroacetic acid Chemical compound OC(=O)CCl FOCAUTSVDIKZOP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000007859 condensation product Substances 0.000 description 5
- 239000003255 cyclooxygenase 2 inhibitor Substances 0.000 description 5
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 5
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 5
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 5
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 5
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 5
- 210000003608 fece Anatomy 0.000 description 5
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 5
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 5
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 5
- JMMWKPVZQRWMSS-UHFFFAOYSA-N isopropanol acetate Natural products CC(C)OC(C)=O JMMWKPVZQRWMSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229940011051 isopropyl acetate Drugs 0.000 description 5
- GWYFCOCPABKNJV-UHFFFAOYSA-M isovalerate Chemical compound CC(C)CC([O-])=O GWYFCOCPABKNJV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- LKZMBDSASOBTPN-UHFFFAOYSA-L silver carbonate Substances [Ag].[O-]C([O-])=O LKZMBDSASOBTPN-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 5
- 229910001958 silver carbonate Inorganic materials 0.000 description 5
- CIHOLLKRGTVIJN-UHFFFAOYSA-N tert‐butyl hydroperoxide Chemical compound CC(C)(C)OO CIHOLLKRGTVIJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 5
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- RFFLAFLAYFXFSW-UHFFFAOYSA-N 1,2-dichlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=CC=C1Cl RFFLAFLAYFXFSW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-1-yl]ethanesulfonic acid Chemical compound OCC[NH+]1CCN(CCS([O-])(=O)=O)CC1 JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- RCHVDUSMVBWVNY-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxy-2-methyl-1-(4-methylsulfanylphenyl)propan-1-one Chemical compound CSC1=CC=C(C(=O)C(C)(C)O)C=C1 RCHVDUSMVBWVNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 3-chloroperbenzoic acid Chemical compound OOC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- SZFUWUOHDRMCKD-UHFFFAOYSA-N 5-chloro-1h-pyridin-2-one Chemical compound OC1=CC=C(Cl)C=N1 SZFUWUOHDRMCKD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N Ethylene oxide Chemical compound C1CO1 IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 208000012895 Gastric disease Diseases 0.000 description 4
- 239000007995 HEPES buffer Substances 0.000 description 4
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 4
- JRNVZBWKYDBUCA-UHFFFAOYSA-N N-chlorosuccinimide Chemical compound ClN1C(=O)CCC1=O JRNVZBWKYDBUCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 4
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 4
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 4
- 230000023555 blood coagulation Effects 0.000 description 4
- RYYVLZVUVIJVGH-UHFFFAOYSA-N caffeine Chemical compound CN1C(=O)N(C)C(=O)C2=C1N=CN2C RYYVLZVUVIJVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- MOIPGXQKZSZOQX-UHFFFAOYSA-N carbonyl bromide Chemical class BrC(Br)=O MOIPGXQKZSZOQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 4
- 229940111134 coxibs Drugs 0.000 description 4
- DIOQZVSQGTUSAI-UHFFFAOYSA-N decane Chemical compound CCCCCCCCCC DIOQZVSQGTUSAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- XEBCWEDRGPSHQH-UHFFFAOYSA-N diisopropyl tartrate Chemical compound CC(C)OC(=O)C(O)C(O)C(=O)OC(C)C XEBCWEDRGPSHQH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 4
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 4
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 4
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 4
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 4
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 4
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 4
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 4
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 4
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 4
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 4
- 239000000463 material Substances 0.000 description 4
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 4
- 125000004170 methylsulfonyl group Chemical group [H]C([H])([H])S(*)(=O)=O 0.000 description 4
- 210000001589 microsome Anatomy 0.000 description 4
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 4
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 4
- 201000008968 osteosarcoma Diseases 0.000 description 4
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 4
- AQIXEPGDORPWBJ-UHFFFAOYSA-N pentan-3-ol Chemical compound CCC(O)CC AQIXEPGDORPWBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000002953 phosphate buffered saline Substances 0.000 description 4
- 210000002381 plasma Anatomy 0.000 description 4
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 4
- ASAXRKSDVDALDT-UHFFFAOYSA-N propan-2-yl 2,2,2-trifluoroacetate Chemical compound CC(C)OC(=O)C(F)(F)F ASAXRKSDVDALDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000003180 prostaglandins Chemical class 0.000 description 4
- 229940127293 prostanoid Drugs 0.000 description 4
- 150000003814 prostanoids Chemical class 0.000 description 4
- 238000003127 radioimmunoassay Methods 0.000 description 4
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 4
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 4
- 235000010288 sodium nitrite Nutrition 0.000 description 4
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 4
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 4
- YAPQBXQYLJRXSA-UHFFFAOYSA-N theobromine Chemical compound CN1C(=O)NC(=O)C2=C1N=CN2C YAPQBXQYLJRXSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000003039 volatile agent Substances 0.000 description 4
- UAYWVJHJZHQCIE-UHFFFAOYSA-L zinc iodide Chemical compound I[Zn]I UAYWVJHJZHQCIE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZBIULCVFFJJYTN-UHFFFAOYSA-N 2-(4-fluorophenoxy)acetic acid Chemical compound OC(=O)COC1=CC=C(F)C=C1 ZBIULCVFFJJYTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UXGJQQXURDIXEB-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxy-2-methyl-1-(4-methylsulfonylphenyl)propan-1-one Chemical compound CC(C)(O)C(=O)C1=CC=C(S(C)(=O)=O)C=C1 UXGJQQXURDIXEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VYUGBDJOQZSDQV-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-1-(4-methylsulfanylphenyl)propan-1-one Chemical compound CSC1=CC=C(C(=O)C(C)C)C=C1 VYUGBDJOQZSDQV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- IXOFPUCWZCAFJX-UHFFFAOYSA-N 2-phenylethanethioic s-acid Chemical compound SC(=O)CC1=CC=CC=C1 IXOFPUCWZCAFJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- BMUDPLZKKRQECS-UHFFFAOYSA-K 3-[18-(2-carboxyethyl)-8,13-bis(ethenyl)-3,7,12,17-tetramethylporphyrin-21,24-diid-2-yl]propanoic acid iron(3+) hydroxide Chemical compound [OH-].[Fe+3].[N-]1C2=C(C)C(CCC(O)=O)=C1C=C([N-]1)C(CCC(O)=O)=C(C)C1=CC(C(C)=C1C=C)=NC1=CC(C(C)=C1C=C)=NC1=C2 BMUDPLZKKRQECS-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 3
- KLULSYPVWLJZAO-UHFFFAOYSA-N 5-fluoro-1h-pyridin-2-one Chemical compound OC1=CC=C(F)C=N1 KLULSYPVWLJZAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 3
- USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N Ammonium acetate Chemical compound N.CC(O)=O USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000005695 Ammonium acetate Substances 0.000 description 3
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 229910021591 Copper(I) chloride Inorganic materials 0.000 description 3
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 101000605127 Homo sapiens Prostaglandin G/H synthase 2 Proteins 0.000 description 3
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 3
- 239000003810 Jones reagent Substances 0.000 description 3
- 239000002841 Lewis acid Substances 0.000 description 3
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LQZMLBORDGWNPD-UHFFFAOYSA-N N-iodosuccinimide Substances IN1C(=O)CCC1=O LQZMLBORDGWNPD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010030113 Oedema Diseases 0.000 description 3
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 3
- 229940043376 ammonium acetate Drugs 0.000 description 3
- 235000019257 ammonium acetate Nutrition 0.000 description 3
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 3
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 3
- OXBLHERUFWYNTN-UHFFFAOYSA-M copper(I) chloride Chemical compound [Cu]Cl OXBLHERUFWYNTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 3
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 3
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 3
- UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N diisopropylamine Chemical compound CC(C)NC(C)C UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000005594 diketone group Chemical group 0.000 description 3
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 3
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 3
- LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I dipotassium trisodium dihydrogen phosphate hydrogen phosphate dichloride Chemical compound P(=O)(O)(O)[O-].[K+].P(=O)(O)([O-])[O-].[Na+].[Na+].[Cl-].[K+].[Cl-].[Na+] LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I 0.000 description 3
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 3
- 239000002024 ethyl acetate extract Substances 0.000 description 3
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 3
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 3
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 3
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 3
- 229940109738 hematin Drugs 0.000 description 3
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 3
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 3
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 3
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 3
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 3
- 150000007517 lewis acids Chemical class 0.000 description 3
- 229940057995 liquid paraffin Drugs 0.000 description 3
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 3
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 3
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 3
- 239000004006 olive oil Substances 0.000 description 3
- 235000008390 olive oil Nutrition 0.000 description 3
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 3
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 description 3
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 3
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 3
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 3
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 3
- UBQKCCHYAOITMY-UHFFFAOYSA-N pyridin-2-ol Chemical compound OC1=CC=CC=N1 UBQKCCHYAOITMY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 3
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 3
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 3
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 3
- 208000018556 stomach disease Diseases 0.000 description 3
- 229940124530 sulfonamide Drugs 0.000 description 3
- 150000003456 sulfonamides Chemical class 0.000 description 3
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 3
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 3
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 3
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 3
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 3
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 3
- PUPZLCDOIYMWBV-UHFFFAOYSA-N (+/-)-1,3-Butanediol Chemical compound CC(O)CCO PUPZLCDOIYMWBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JTMYHMVWKPSXNE-UHFFFAOYSA-N (1-hydroxycyclopentyl)-(4-methylsulfanylphenyl)methanone Chemical compound C1=CC(SC)=CC=C1C(=O)C1(O)CCCC1 JTMYHMVWKPSXNE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KSSUCIREHJZOLO-UHFFFAOYSA-N (1-hydroxycyclopentyl)-(4-methylsulfonylphenyl)methanone Chemical compound C1=CC(S(=O)(=O)C)=CC=C1C(=O)C1(O)CCCC1 KSSUCIREHJZOLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HZDNNJABYXNPPV-UHFFFAOYSA-N (2-chloro-2-oxoethyl) acetate Chemical compound CC(=O)OCC(Cl)=O HZDNNJABYXNPPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OJHHGIUBBKWEBK-GFCCVEGCSA-N (2r)-2-hydroxy-2-methyl-1-(4-methylsulfonylphenyl)butan-1-one Chemical compound CC[C@@](C)(O)C(=O)C1=CC=C(S(C)(=O)=O)C=C1 OJHHGIUBBKWEBK-GFCCVEGCSA-N 0.000 description 2
- CSCFVJPWMPXALQ-LLVKDONJSA-N (2r)-4,4,4-trifluoro-2-hydroxy-2-methyl-1-(4-methylsulfonylphenyl)butan-1-one Chemical compound FC(F)(F)C[C@](O)(C)C(=O)C1=CC=C(S(C)(=O)=O)C=C1 CSCFVJPWMPXALQ-LLVKDONJSA-N 0.000 description 2
- OJHHGIUBBKWEBK-LBPRGKRZSA-N (2s)-2-hydroxy-2-methyl-1-(4-methylsulfonylphenyl)butan-1-one Chemical compound CC[C@](C)(O)C(=O)C1=CC=C(S(C)(=O)=O)C=C1 OJHHGIUBBKWEBK-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 2
- SODPIMGUZLOIPE-UHFFFAOYSA-N (4-chlorophenoxy)acetic acid Chemical compound OC(=O)COC1=CC=C(Cl)C=C1 SODPIMGUZLOIPE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RKOUFQLNMRAACI-UHFFFAOYSA-N 1,1,1-trifluoro-2-iodoethane Chemical compound FC(F)(F)CI RKOUFQLNMRAACI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZORQXIQZAOLNGE-UHFFFAOYSA-N 1,1-difluorocyclohexane Chemical compound FC1(F)CCCCC1 ZORQXIQZAOLNGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RYSJFJGVYRUSBT-UHFFFAOYSA-N 1-(4-methylsulfonylphenyl)propan-1-one Chemical compound CCC(=O)C1=CC=C(S(C)(=O)=O)C=C1 RYSJFJGVYRUSBT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RRQYJINTUHWNHW-UHFFFAOYSA-N 1-ethoxy-2-(2-ethoxyethoxy)ethane Chemical compound CCOCCOCCOCC RRQYJINTUHWNHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 1-monostearoylglycerol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QMNUDYFKZYBWQX-UHFFFAOYSA-N 1H-quinazolin-4-one Chemical compound C1=CC=C2C(=O)N=CNC2=C1 QMNUDYFKZYBWQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CNIIGCLFLJGOGP-UHFFFAOYSA-N 2-(1-naphthalenylmethyl)-4,5-dihydro-1H-imidazole Chemical compound C=1C=CC2=CC=CC=C2C=1CC1=NCCN1 CNIIGCLFLJGOGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OZAIFHULBGXAKX-UHFFFAOYSA-N 2-(2-cyanopropan-2-yldiazenyl)-2-methylpropanenitrile Chemical compound N#CC(C)(C)N=NC(C)(C)C#N OZAIFHULBGXAKX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IWSVLBKHBJGMAA-UHFFFAOYSA-M 2-(3-benzyl-4-methyl-1,3-thiazol-3-ium-5-yl)ethanol;chloride Chemical compound [Cl-].CC1=C(CCO)SC=[N+]1CC1=CC=CC=C1 IWSVLBKHBJGMAA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DCBXZIWICBQPDL-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-1-(4-methylsulfonylphenyl)propan-1-one Chemical compound CC(Br)C(=O)C1=CC=C(S(C)(=O)=O)C=C1 DCBXZIWICBQPDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IZHVBANLECCAGF-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxy-3-(octadecanoyloxy)propyl octadecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)COC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCC IZHVBANLECCAGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DGMOBVGABMBZSB-UHFFFAOYSA-N 2-methylpropanoyl chloride Chemical compound CC(C)C(Cl)=O DGMOBVGABMBZSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AQSRRZGQRFFFGS-UHFFFAOYSA-N 2-methylpyridin-3-ol Chemical compound CC1=NC=CC=C1O AQSRRZGQRFFFGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HLTDBMHJSBSAOM-UHFFFAOYSA-N 2-nitropyridine Chemical class [O-][N+](=O)C1=CC=CC=N1 HLTDBMHJSBSAOM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MOTOSAGBNXXRRE-UHFFFAOYSA-N 2-phenylsulfanylacetic acid Chemical compound OC(=O)CSC1=CC=CC=C1 MOTOSAGBNXXRRE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BNPWVUJOPCGHIK-UHFFFAOYSA-N 3,4-difluorophenol Chemical compound OC1=CC=C(F)C(F)=C1 BNPWVUJOPCGHIK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MTPQCSUYJXVPPH-UHFFFAOYSA-N 3-(4-fluorophenoxy)-5,5-dimethyl-4-(4-methylsulfonylphenyl)furan-2-one Chemical compound C=1C=C(S(C)(=O)=O)C=CC=1C=1C(C)(C)OC(=O)C=1OC1=CC=C(F)C=C1 MTPQCSUYJXVPPH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VRNJUSJNNZDCAE-UHFFFAOYSA-N 3-(5-chloropyridin-2-yl)oxy-5,5-dimethyl-4-(4-methylsulfonylphenyl)furan-2-one Chemical compound C=1C=C(S(C)(=O)=O)C=CC=1C=1C(C)(C)OC(=O)C=1OC1=CC=C(Cl)C=N1 VRNJUSJNNZDCAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WIPWTSYHKQQKJC-UHFFFAOYSA-N 3-hydroxy-5,5-dimethyl-4-(4-methylsulfonylphenyl)furan-2-one Chemical compound CC1(C)OC(=O)C(O)=C1C1=CC=C(S(C)(=O)=O)C=C1 WIPWTSYHKQQKJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MVKDNXIKAWKCCS-UHFFFAOYSA-N 3-methyl-1h-pyridin-2-one Chemical compound CC1=CC=CN=C1O MVKDNXIKAWKCCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GRFNBEZIAWKNCO-UHFFFAOYSA-N 3-pyridinol Chemical compound OC1=CC=CN=C1 GRFNBEZIAWKNCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QRVYABWJVXXOTN-UHFFFAOYSA-N 4-methylsulfanylbenzaldehyde Chemical compound CSC1=CC=C(C=O)C=C1 QRVYABWJVXXOTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZDVRUYKUAJPROP-UHFFFAOYSA-N 5,5-dimethyl-4-(4-methylsulfanylphenyl)-3-phenoxyfuran-2-one Chemical compound C1=CC(SC)=CC=C1C(C(OC1=O)(C)C)=C1OC1=CC=CC=C1 ZDVRUYKUAJPROP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HQPWJTVGSDAYAA-UHFFFAOYSA-N 5,5-dimethyl-4-(4-methylsulfonylphenyl)-3-(piperidine-1-carbonyl)furan-2-one Chemical compound C=1C=C(S(C)(=O)=O)C=CC=1C=1C(C)(C)OC(=O)C=1C(=O)N1CCCCC1 HQPWJTVGSDAYAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DMIHQARPYPNHJD-UHFFFAOYSA-N 6-amino-1h-pyridin-2-one Chemical compound NC1=CC=CC(O)=N1 DMIHQARPYPNHJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KVCOOWROABTXDJ-UHFFFAOYSA-N 6-chloropyridin-3-ol Chemical compound OC1=CC=C(Cl)N=C1 KVCOOWROABTXDJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DHLUJPLHLZJUBW-UHFFFAOYSA-N 6-methylpyridin-3-ol Chemical compound CC1=CC=C(O)C=N1 DHLUJPLHLZJUBW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RZVAJINKPMORJF-UHFFFAOYSA-N Acetaminophen Chemical compound CC(=O)NC1=CC=C(O)C=C1 RZVAJINKPMORJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 description 2
- PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N Aniline Chemical compound NC1=CC=CC=C1 PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010065687 Bone loss Diseases 0.000 description 2
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 2
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910021595 Copper(I) iodide Inorganic materials 0.000 description 2
- 241000699802 Cricetulus griseus Species 0.000 description 2
- 102000010906 Cyclooxygenase 1 Human genes 0.000 description 2
- 108010037464 Cyclooxygenase 1 Proteins 0.000 description 2
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 description 2
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 description 2
- QMMFVYPAHWMCMS-UHFFFAOYSA-N Dimethyl sulfide Chemical class CSC QMMFVYPAHWMCMS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 2
- 208000010412 Glaucoma Diseases 0.000 description 2
- 208000032843 Hemorrhage Diseases 0.000 description 2
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QIGBRXMKCJKVMJ-UHFFFAOYSA-N Hydroquinone Chemical compound OC1=CC=C(O)C=C1 QIGBRXMKCJKVMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LPHGQDQBBGAPDZ-UHFFFAOYSA-N Isocaffeine Natural products CN1C(=O)N(C)C(=O)C2=C1N(C)C=N2 LPHGQDQBBGAPDZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000010643 Leucaena leucocephala Nutrition 0.000 description 2
- 240000007472 Leucaena leucocephala Species 0.000 description 2
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- STNJBCKSHOAVAJ-UHFFFAOYSA-N Methacrolein Chemical compound CC(=C)C=O STNJBCKSHOAVAJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AFBPFSWMIHJQDM-UHFFFAOYSA-N N-methylaniline Chemical compound CNC1=CC=CC=C1 AFBPFSWMIHJQDM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 240000007817 Olea europaea Species 0.000 description 2
- 208000001132 Osteoporosis Diseases 0.000 description 2
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000019483 Peanut oil Nutrition 0.000 description 2
- 241001494479 Pecora Species 0.000 description 2
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N Piperazine Chemical compound C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000006399 Premature Obstetric Labor Diseases 0.000 description 2
- 241000282695 Saimiri Species 0.000 description 2
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 2
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 2
- 208000036029 Uterine contractions during pregnancy Diseases 0.000 description 2
- HUCJFAOMUPXHDK-UHFFFAOYSA-N Xylometazoline Chemical compound CC1=CC(C(C)(C)C)=CC(C)=C1CC1=NCCN1 HUCJFAOMUPXHDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OZNQAUJKKFYVHT-UHFFFAOYSA-N [2-methyl-1-(4-methylsulfonylphenyl)-1-oxopropan-2-yl] 2-(2,4-difluorophenoxy)acetate Chemical compound C=1C=C(S(C)(=O)=O)C=CC=1C(=O)C(C)(C)OC(=O)COC1=CC=C(F)C=C1F OZNQAUJKKFYVHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CSCPPACGZOOCGX-WFGJKAKNSA-N acetone d6 Chemical compound [2H]C([2H])([2H])C(=O)C([2H])([2H])[2H] CSCPPACGZOOCGX-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 2
- WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N acetyl chloride Chemical compound CC(Cl)=O WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012346 acetyl chloride Substances 0.000 description 2
- 230000009471 action Effects 0.000 description 2
- 125000003158 alcohol group Chemical group 0.000 description 2
- XXROGKLTLUQVRX-UHFFFAOYSA-N allyl alcohol Chemical compound OCC=C XXROGKLTLUQVRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 2
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 2
- 150000003927 aminopyridines Chemical class 0.000 description 2
- 230000000202 analgesic effect Effects 0.000 description 2
- 230000001754 anti-pyretic effect Effects 0.000 description 2
- 239000003146 anticoagulant agent Substances 0.000 description 2
- 229940127219 anticoagulant drug Drugs 0.000 description 2
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 2
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 2
- 230000000740 bleeding effect Effects 0.000 description 2
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 2
- AEILLAXRDHDKDY-UHFFFAOYSA-N bromomethylcyclopropane Chemical compound BrCC1CC1 AEILLAXRDHDKDY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 2
- 229960001948 caffeine Drugs 0.000 description 2
- VJEONQKOZGKCAK-UHFFFAOYSA-N caffeine Natural products CN1C(=O)N(C)C(=O)C2=C1C=CN2C VJEONQKOZGKCAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 2
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000010216 calcium carbonate Nutrition 0.000 description 2
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 2
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 2
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 235000010418 carrageenan Nutrition 0.000 description 2
- 239000000679 carrageenan Substances 0.000 description 2
- 229920001525 carrageenan Polymers 0.000 description 2
- 229940113118 carrageenan Drugs 0.000 description 2
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 2
- 239000006285 cell suspension Substances 0.000 description 2
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 2
- 229940106681 chloroacetic acid Drugs 0.000 description 2
- OROGSEYTTFOCAN-DNJOTXNNSA-N codeine Chemical compound C([C@H]1[C@H](N(CC[C@@]112)C)C3)=C[C@H](O)[C@@H]1OC1=C2C3=CC=C1OC OROGSEYTTFOCAN-DNJOTXNNSA-N 0.000 description 2
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 2
- 150000001879 copper Chemical class 0.000 description 2
- LSXDOTMGLUJQCM-UHFFFAOYSA-M copper(i) iodide Chemical compound I[Cu] LSXDOTMGLUJQCM-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229940045803 cuprous chloride Drugs 0.000 description 2
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 2
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 2
- BGTOWKSIORTVQH-UHFFFAOYSA-N cyclopentanone Chemical compound O=C1CCCC1 BGTOWKSIORTVQH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000006193 diazotization reaction Methods 0.000 description 2
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 2
- XEYBRNLFEZDVAW-ARSRFYASSA-N dinoprostone Chemical compound CCCCC[C@H](O)\C=C\[C@H]1[C@H](O)CC(=O)[C@@H]1C\C=C/CCCC(O)=O XEYBRNLFEZDVAW-ARSRFYASSA-N 0.000 description 2
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 2
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 2
- 239000012039 electrophile Substances 0.000 description 2
- 239000003974 emollient agent Substances 0.000 description 2
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 2
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 2
- 210000003979 eosinophil Anatomy 0.000 description 2
- 150000002118 epoxides Chemical class 0.000 description 2
- FJKIXWOMBXYWOQ-UHFFFAOYSA-N ethenoxyethane Chemical compound CCOC=C FJKIXWOMBXYWOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WBJINCZRORDGAQ-UHFFFAOYSA-N ethyl formate Chemical compound CCOC=O WBJINCZRORDGAQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000029142 excretion Effects 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 2
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 2
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 2
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 2
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 2
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 2
- KWIUHFFTVRNATP-UHFFFAOYSA-N glycine betaine Chemical compound C[N+](C)(C)CC([O-])=O KWIUHFFTVRNATP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 2
- 239000003102 growth factor Substances 0.000 description 2
- BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N hexadecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCO BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OROGSEYTTFOCAN-UHFFFAOYSA-N hydrocodone Natural products C1C(N(CCC234)C)C2C=CC(O)C3OC2=C4C1=CC=C2OC OROGSEYTTFOCAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000003018 immunoassay Methods 0.000 description 2
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 2
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 2
- NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N insulin Chemical compound N1C(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(NC(=O)CN)C(C)CC)CSSCC(C(NC(CO)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CSSCC(NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(C)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2NC=NC=2)NC(=O)C(CO)NC(=O)CNC2=O)C(=O)NCC(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)NC(C(C)O)C(=O)N3C(CCC3)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(C)C(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(O)=O)=O)NC(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CO)NC(=O)C(C(C)O)NC(=O)C1CSSCC2NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)CC1=CN=CN1 NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 2
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- FMKOJHQHASLBPH-UHFFFAOYSA-N isopropyl iodide Chemical compound CC(C)I FMKOJHQHASLBPH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 2
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 2
- HSZCZNFXUDYRKD-UHFFFAOYSA-M lithium iodide Chemical compound [Li+].[I-] HSZCZNFXUDYRKD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 2
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- RMGJCSHZTFKPNO-UHFFFAOYSA-M magnesium;ethene;bromide Chemical compound [Mg+2].[Br-].[CH-]=C RMGJCSHZTFKPNO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- WPBNNNQJVZRUHP-UHFFFAOYSA-L manganese(2+);methyl n-[[2-(methoxycarbonylcarbamothioylamino)phenyl]carbamothioyl]carbamate;n-[2-(sulfidocarbothioylamino)ethyl]carbamodithioate Chemical compound [Mn+2].[S-]C(=S)NCCNC([S-])=S.COC(=O)NC(=S)NC1=CC=CC=C1NC(=S)NC(=O)OC WPBNNNQJVZRUHP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 2
- 230000002175 menstrual effect Effects 0.000 description 2
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 2
- QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonyl chloride Chemical compound CS(Cl)(=O)=O QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000006217 methyl sulfide group Chemical group [H]C([H])([H])S* 0.000 description 2
- DVSDBMFJEQPWNO-UHFFFAOYSA-N methyllithium Chemical compound C[Li] DVSDBMFJEQPWNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002808 molecular sieve Substances 0.000 description 2
- 239000001788 mono and diglycerides of fatty acids Substances 0.000 description 2
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 230000000269 nucleophilic effect Effects 0.000 description 2
- 201000008482 osteoarthritis Diseases 0.000 description 2
- WYWIFABBXFUGLM-UHFFFAOYSA-N oxymetazoline Chemical compound CC1=CC(C(C)(C)C)=C(O)C(C)=C1CC1=NCCN1 WYWIFABBXFUGLM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940094443 oxytocics prostaglandins Drugs 0.000 description 2
- NWVVVBRKAWDGAB-UHFFFAOYSA-N p-methoxyphenol Chemical compound COC1=CC=C(O)C=C1 NWVVVBRKAWDGAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 2
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 2
- 239000000312 peanut oil Substances 0.000 description 2
- CPJSUEIXXCENMM-UHFFFAOYSA-N phenacetin Chemical compound CCOC1=CC=C(NC(C)=O)C=C1 CPJSUEIXXCENMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YBYRMVIVWMBXKQ-UHFFFAOYSA-N phenylmethanesulfonyl fluoride Chemical compound FS(=O)(=O)CC1=CC=CC=C1 YBYRMVIVWMBXKQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 2
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 2
- IUBQJLUDMLPAGT-UHFFFAOYSA-N potassium bis(trimethylsilyl)amide Chemical compound C[Si](C)(C)N([K])[Si](C)(C)C IUBQJLUDMLPAGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NROKBHXJSPEDAR-UHFFFAOYSA-M potassium fluoride Chemical compound [F-].[K+] NROKBHXJSPEDAR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 2
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 description 2
- QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N propylparaben Chemical compound CCCOC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XEYBRNLFEZDVAW-UHFFFAOYSA-N prostaglandin E2 Natural products CCCCCC(O)C=CC1C(O)CC(=O)C1CC=CCCCC(O)=O XEYBRNLFEZDVAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000003222 pyridines Chemical class 0.000 description 2
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 230000016160 smooth muscle contraction Effects 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000015424 sodium Nutrition 0.000 description 2
- URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N sodium aluminosilicate Chemical compound [Na+].[Al+3].[O-][Si]([O-])=O.[O-][Si]([O-])=O URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PXLIDIMHPNPGMH-UHFFFAOYSA-N sodium chromate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-][Cr]([O-])(=O)=O PXLIDIMHPNPGMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000001488 sodium phosphate Substances 0.000 description 2
- 229910000162 sodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 2
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 2
- 235000011069 sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 2
- 239000001593 sorbitan monooleate Substances 0.000 description 2
- 229940035049 sorbitan monooleate Drugs 0.000 description 2
- 238000013222 sprague-dawley male rat Methods 0.000 description 2
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 2
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 2
- HHVIBTZHLRERCL-UHFFFAOYSA-N sulfonyldimethane Chemical compound CS(C)(=O)=O HHVIBTZHLRERCL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000003462 sulfoxides Chemical class 0.000 description 2
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 2
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 2
- 230000008961 swelling Effects 0.000 description 2
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 229960004559 theobromine Drugs 0.000 description 2
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 2
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 2
- 125000001889 triflyl group Chemical group FC(F)(F)S(*)(=O)=O 0.000 description 2
- JLTRXTDYQLMHGR-UHFFFAOYSA-N trimethylaluminium Chemical compound C[Al](C)C JLTRXTDYQLMHGR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N trimethylamine Chemical compound CN(C)C GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LEIMLDGFXIOXMT-UHFFFAOYSA-N trimethylsilyl cyanide Chemical compound C[Si](C)(C)C#N LEIMLDGFXIOXMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K trisodium phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[O-]P([O-])([O-])=O RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 2
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 2
- UHVMMEOXYDMDKI-JKYCWFKZSA-L zinc;1-(5-cyanopyridin-2-yl)-3-[(1s,2s)-2-(6-fluoro-2-hydroxy-3-propanoylphenyl)cyclopropyl]urea;diacetate Chemical compound [Zn+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O.CCC(=O)C1=CC=C(F)C([C@H]2[C@H](C2)NC(=O)NC=2N=CC(=CC=2)C#N)=C1O UHVMMEOXYDMDKI-JKYCWFKZSA-L 0.000 description 2
- VCGRFBXVSFAGGA-UHFFFAOYSA-N (1,1-dioxo-1,4-thiazinan-4-yl)-[6-[[3-(4-fluorophenyl)-5-methyl-1,2-oxazol-4-yl]methoxy]pyridin-3-yl]methanone Chemical compound CC=1ON=C(C=2C=CC(F)=CC=2)C=1COC(N=C1)=CC=C1C(=O)N1CCS(=O)(=O)CC1 VCGRFBXVSFAGGA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RCMQSRMPSWHGKR-AGIABQAESA-N (1r,2s)-1-(1-ethoxyethoxy)-2-methyl-1-(4-methylsulfonylphenyl)butan-2-ol Chemical compound CCOC(C)O[C@@H]([C@@](C)(O)CC)C1=CC=C(S(C)(=O)=O)C=C1 RCMQSRMPSWHGKR-AGIABQAESA-N 0.000 description 1
- DCMYDSDLJXKSGF-NEPJUHHUSA-N (1r,2s)-2-methyl-1-(4-methylsulfonylphenyl)butane-1,2-diol Chemical compound CC[C@](C)(O)[C@H](O)C1=CC=C(S(C)(=O)=O)C=C1 DCMYDSDLJXKSGF-NEPJUHHUSA-N 0.000 description 1
- OTKVWKMJXKUIFB-NSHDSACASA-N (1s)-2-methyl-1-(4-methylsulfonylphenyl)prop-2-en-1-ol Chemical compound CC(=C)[C@H](O)C1=CC=C(S(C)(=O)=O)C=C1 OTKVWKMJXKUIFB-NSHDSACASA-N 0.000 description 1
- AKUMVEXWBXHDEZ-WDIPEOLASA-N (2r)-2-[1-ethoxyethoxy-(4-methylsulfonylphenyl)methyl]-2-methyloxirane Chemical compound CCOC(C)OC([C@]1(C)OC1)C1=CC=C(S(C)(=O)=O)C=C1 AKUMVEXWBXHDEZ-WDIPEOLASA-N 0.000 description 1
- LNINTJTZTZZMOO-GFCCVEGCSA-N (2r)-2-hydroxy-2-methyl-1-(4-methylsulfanylphenyl)butan-1-one Chemical compound CC[C@@](C)(O)C(=O)C1=CC=C(SC)C=C1 LNINTJTZTZZMOO-GFCCVEGCSA-N 0.000 description 1
- LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N (2r,3r,4s,5r,6s)-4,5-dimethoxy-2-(methoxymethyl)-3-[(2s,3r,4s,5r,6r)-3,4,5-trimethoxy-6-(methoxymethyl)oxan-2-yl]oxy-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-4,5,6-trimethoxy-2-(methoxymethyl)oxan-3-yl]oxyoxane Chemical compound CO[C@@H]1[C@@H](OC)[C@H](OC)[C@@H](COC)O[C@H]1O[C@H]1[C@H](OC)[C@@H](OC)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](OC)[C@H](OC)O[C@@H]2COC)OC)O[C@@H]1COC LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N 0.000 description 1
- BEAYQOYLQVOUKY-PSASIEDQSA-N (2s,5r)-2-tert-butyl-5-ethyl-5-methyl-1,3-dioxolan-4-one Chemical compound CC[C@@]1(C)O[C@H](C(C)(C)C)OC1=O BEAYQOYLQVOUKY-PSASIEDQSA-N 0.000 description 1
- OVCWODKUWHXTKY-VXNVDRBHSA-N (2s,5r)-2-tert-butyl-5-methyl-5-(2,2,2-trifluoroethyl)-1,3-dioxolan-4-one Chemical compound CC(C)(C)[C@@H]1OC(=O)[C@@](C)(CC(F)(F)F)O1 OVCWODKUWHXTKY-VXNVDRBHSA-N 0.000 description 1
- LEWYZEQNYWGOBF-FSPLSTOPSA-N (2s,5s)-2-tert-butyl-5-methyl-1,3-dioxolan-4-one Chemical compound C[C@@H]1O[C@H](C(C)(C)C)OC1=O LEWYZEQNYWGOBF-FSPLSTOPSA-N 0.000 description 1
- MAYZWDRUFKUGGP-VIFPVBQESA-N (3s)-1-[5-tert-butyl-3-[(1-methyltetrazol-5-yl)methyl]triazolo[4,5-d]pyrimidin-7-yl]pyrrolidin-3-ol Chemical compound CN1N=NN=C1CN1C2=NC(C(C)(C)C)=NC(N3C[C@@H](O)CC3)=C2N=N1 MAYZWDRUFKUGGP-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- IVUHTLFKBDDICS-UHFFFAOYSA-N (4-methylsulfanylphenyl)boronic acid Chemical compound CSC1=CC=C(B(O)O)C=C1 IVUHTLFKBDDICS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FMNQRUKVXAQEAZ-JNRFBPFXSA-N (5z,8s,9r,10e,12s)-9,12-dihydroxy-8-[(1s)-1-hydroxy-3-oxopropyl]heptadeca-5,10-dienoic acid Chemical compound CCCCC[C@H](O)\C=C\[C@@H](O)[C@H]([C@@H](O)CC=O)C\C=C/CCCC(O)=O FMNQRUKVXAQEAZ-JNRFBPFXSA-N 0.000 description 1
- GMVPRGQOIOIIMI-UHFFFAOYSA-N (8R,11R,12R,13E,15S)-11,15-Dihydroxy-9-oxo-13-prostenoic acid Natural products CCCCCC(O)C=CC1C(O)CC(=O)C1CCCCCCC(O)=O GMVPRGQOIOIIMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N (E)-8-Octadecenoic acid Natural products CCCCCCCCCC=CCCCCCCC(O)=O WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UCTWMZQNUQWSLP-VIFPVBQESA-N (R)-adrenaline Chemical compound CNC[C@H](O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 UCTWMZQNUQWSLP-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- 229930182837 (R)-adrenaline Natural products 0.000 description 1
- MIOPJNTWMNEORI-GMSGAONNSA-N (S)-camphorsulfonic acid Chemical compound C1C[C@@]2(CS(O)(=O)=O)C(=O)C[C@@H]1C2(C)C MIOPJNTWMNEORI-GMSGAONNSA-N 0.000 description 1
- NBLQLOSVSPROCW-NFJWQWPMSA-N (r)-(2-methyloxiran-2-yl)-(4-methylsulfonylphenyl)methanol Chemical compound CC1([C@H](O)C=2C=CC(=CC=2)S(C)(=O)=O)CO1 NBLQLOSVSPROCW-NFJWQWPMSA-N 0.000 description 1
- MOWXJLUYGFNTAL-DEOSSOPVSA-N (s)-[2-chloro-4-fluoro-5-(7-morpholin-4-ylquinazolin-4-yl)phenyl]-(6-methoxypyridazin-3-yl)methanol Chemical compound N1=NC(OC)=CC=C1[C@@H](O)C1=CC(C=2C3=CC=C(C=C3N=CN=2)N2CCOCC2)=C(F)C=C1Cl MOWXJLUYGFNTAL-DEOSSOPVSA-N 0.000 description 1
- FHUDAMLDXFJHJE-UHFFFAOYSA-N 1,1,1-trifluoropropan-2-one Chemical compound CC(=O)C(F)(F)F FHUDAMLDXFJHJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SCZNXLWKYFICFV-UHFFFAOYSA-N 1,2,3,4,5,7,8,9-octahydropyrido[1,2-b]diazepine Chemical compound C1CCCNN2CCCC=C21 SCZNXLWKYFICFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MUHCEAIVGKVBHE-UHFFFAOYSA-N 1,2,5-thiadiazol-3-one Chemical compound OC=1C=NSN=1 MUHCEAIVGKVBHE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ORIIXCOYEOIFSN-UHFFFAOYSA-N 1,3-benzothiazol-6-ol Chemical compound OC1=CC=C2N=CSC2=C1 ORIIXCOYEOIFSN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HJRIUCUJXSAJIC-UHFFFAOYSA-N 1-(2-bromo-2-methylpropyl)-4-methylsulfonylbenzene Chemical compound CC(C)(Br)CC1=CC=C(S(C)(=O)=O)C=C1 HJRIUCUJXSAJIC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SKNOXPQSGUXWDK-UHFFFAOYSA-N 1-(3,4-difluorophenoxy)but-3-en-2-one Chemical compound FC1=CC=C(OCC(=O)C=C)C=C1F SKNOXPQSGUXWDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QSDPITGJBWHMGY-UHFFFAOYSA-N 1-(3,5-difluorophenoxy)but-3-en-2-one Chemical compound FC1=CC(F)=CC(OCC(=O)C=C)=C1 QSDPITGJBWHMGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ABDDQTDRAHXHOC-QMMMGPOBSA-N 1-[(7s)-5,7-dihydro-4h-thieno[2,3-c]pyran-7-yl]-n-methylmethanamine Chemical compound CNC[C@@H]1OCCC2=C1SC=C2 ABDDQTDRAHXHOC-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- CCSUVDYTBGWFIB-UHFFFAOYSA-N 1-benzothiophen-5-ol Chemical compound OC1=CC=C2SC=CC2=C1 CCSUVDYTBGWFIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HLVFKOKELQSXIQ-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-2-methylpropane Chemical compound CC(C)CBr HLVFKOKELQSXIQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MICMHFIQSAMEJG-UHFFFAOYSA-N 1-bromopyrrolidine-2,5-dione Chemical compound BrN1C(=O)CCC1=O.BrN1C(=O)CCC1=O MICMHFIQSAMEJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KNQQUHYWTTUEQJ-UHFFFAOYSA-N 1-cyclopropylpropan-2-ol Chemical compound CC(O)CC1CC1 KNQQUHYWTTUEQJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CJTZXIJETZZARD-UHFFFAOYSA-N 1-iodo-2,2-dimethylpropane Chemical compound CC(C)(C)CI CJTZXIJETZZARD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-2,4-dioxo-1,3-diazinane-5-carboximidamide Chemical compound CN1CC(C(N)=N)C(=O)NC1=O IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 1-palmitoyl-2-arachidonoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCC IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 0.000 description 1
- NVWVWEWVLBKPSM-UHFFFAOYSA-N 2,4-difluorophenol Chemical compound OC1=CC=C(F)C=C1F NVWVWEWVLBKPSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DAKQOKIYIPBOHY-UHFFFAOYSA-N 2-(3,5-difluorophenoxy)acetic acid Chemical compound OC(=O)COC1=CC(F)=CC(F)=C1 DAKQOKIYIPBOHY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IROWKZOUSZVFER-UHFFFAOYSA-N 2-(3,5-difluorophenyl)ethanethioic s-acid Chemical compound OC(=S)CC1=CC(F)=CC(F)=C1 IROWKZOUSZVFER-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DMYZZZCPJOWSNT-UHFFFAOYSA-N 2-(3-fluorophenoxy)acetic acid Chemical compound OC(=O)COC1=CC=CC(F)=C1 DMYZZZCPJOWSNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SZEBGAQWWSUOHT-UHFFFAOYSA-N 2-(4-bromophenoxy)acetic acid Chemical compound OC(=O)COC1=CC=C(Br)C=C1 SZEBGAQWWSUOHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KEYOKPQFLGLSCR-UHFFFAOYSA-N 2-(4-fluorophenyl)ethanethioic s-acid Chemical compound OC(=S)CC1=CC=C(F)C=C1 KEYOKPQFLGLSCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MSWZFWKMSRAUBD-IVMDWMLBSA-N 2-amino-2-deoxy-D-glucopyranose Chemical compound N[C@H]1C(O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O MSWZFWKMSRAUBD-IVMDWMLBSA-N 0.000 description 1
- JOCMYOUZIDSYFO-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-1-(4-methylsulfonylphenyl)ethanone Chemical compound CS(=O)(=O)C1=CC=C(C(=O)CBr)C=C1 JOCMYOUZIDSYFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XYJYOXRPGNOGEP-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-2-methyl-1-(4-methylsulfonylphenyl)propan-1-one Chemical compound CC(C)(Br)C(=O)C1=CC=C(S(C)(=O)=O)C=C1 XYJYOXRPGNOGEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WPGLAMIWJZZFHH-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-2-phenoxyacetic acid Chemical compound OC(=O)C(Br)OC1=CC=CC=C1 WPGLAMIWJZZFHH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LSTRKXWIZZZYAS-UHFFFAOYSA-N 2-bromoacetyl bromide Chemical compound BrCC(Br)=O LSTRKXWIZZZYAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UUOLETYDNTVQDY-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-3-nitropyridine Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=CN=C1Cl UUOLETYDNTVQDY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HWZUMEVIIGNXGM-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-4-methyl-5-nitropyridine Chemical compound CC1=CC(Cl)=NC=C1[N+]([O-])=O HWZUMEVIIGNXGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ATACSYDDCNWCLV-UHFFFAOYSA-N 2-chloroacetic acid;sodium Chemical compound [Na].OC(=O)CCl ATACSYDDCNWCLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GOLVMRZULJWHGT-UHFFFAOYSA-N 2-cyclohexyloxyacetic acid Chemical compound OC(=O)COC1CCCCC1 GOLVMRZULJWHGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BFSVOASYOCHEOV-UHFFFAOYSA-N 2-diethylaminoethanol Chemical compound CCN(CC)CCO BFSVOASYOCHEOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940013085 2-diethylaminoethanol Drugs 0.000 description 1
- WEUIJSDNBZVSNY-UHFFFAOYSA-N 2-fluoro-4-(trifluoromethyl)phenol Chemical compound OC1=CC=C(C(F)(F)F)C=C1F WEUIJSDNBZVSNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YPSWICBEJBUWSE-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxy-2-methyl-1-(4-methylsulfanylphenyl)pentan-1-one Chemical compound CCCC(C)(O)C(=O)C1=CC=C(SC)C=C1 YPSWICBEJBUWSE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000954 2-hydroxyethyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])O[H] 0.000 description 1
- IQRUSQUYPCHEKN-UHFFFAOYSA-N 2-iodobutane Chemical compound CCC(C)I IQRUSQUYPCHEKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HBLJXFWOBRYJMT-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-1-(4-methylsulfanylphenyl)pentan-1-one Chemical compound CCCC(C)C(=O)C1=CC=C(SC)C=C1 HBLJXFWOBRYJMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OTKVWKMJXKUIFB-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-1-(4-methylsulfonylphenyl)prop-2-en-1-ol Chemical compound CC(=C)C(O)C1=CC=C(S(C)(=O)=O)C=C1 OTKVWKMJXKUIFB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FDCUGWDQOGIBGG-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-1-(4-methylsulfonylphenyl)propan-1-one Chemical compound CC(C)C(=O)C1=CC=C(S(C)(=O)=O)C=C1 FDCUGWDQOGIBGG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MFIQXAVMTLKUJR-UHFFFAOYSA-N 2-methylpentanoyl chloride Chemical compound CCCC(C)C(Cl)=O MFIQXAVMTLKUJR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SGUYGLMQEOSQTH-UHFFFAOYSA-N 2-propoxyacetic acid Chemical compound CCCOCC(O)=O SGUYGLMQEOSQTH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 20:1omega9c fatty acid Natural products CCCCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GYPOFOQUZZUVQL-UHFFFAOYSA-N 2h-isoquinolin-3-one Chemical compound C1=CC=C2C=NC(O)=CC2=C1 GYPOFOQUZZUVQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BUOHYNZXWKXACO-UHFFFAOYSA-N 3,3,3-trifluoro-2-methyl-2-trimethylsilyloxypropanenitrile Chemical compound N#CC(C(F)(F)F)(C)O[Si](C)(C)C BUOHYNZXWKXACO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SNYRXHULAWEECU-UHFFFAOYSA-N 3,4-dichlorophenoxyacetic acid Chemical compound OC(=O)COC1=CC=C(Cl)C(Cl)=C1 SNYRXHULAWEECU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006509 3,4-difluorobenzyl group Chemical group [H]C1=C(F)C(F)=C([H])C(=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- ZICOPWJJZSJEDL-UHFFFAOYSA-N 3,5-dichloro-1h-pyridin-2-one Chemical compound OC1=NC=C(Cl)C=C1Cl ZICOPWJJZSJEDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LFYVNHDFVIPZHV-UHFFFAOYSA-N 3,5-difluorobenzenethiol Chemical compound FC1=CC(F)=CC(S)=C1 LFYVNHDFVIPZHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KSLLHNGAEZZBKW-UHFFFAOYSA-N 3-(1,3-benzothiazol-6-yloxy)-5,5-dimethyl-4-(4-methylsulfonylphenyl)furan-2-one Chemical compound CC1(C)OC(=O)C(OC=2C=C3SC=NC3=CC=2)=C1C1=CC=C(S(C)(=O)=O)C=C1 KSLLHNGAEZZBKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GJJZKGZYUTXFMK-UHFFFAOYSA-N 3-(1-benzothiophen-5-yloxy)-5,5-dimethyl-4-(4-methylsulfonylphenyl)furan-2-one Chemical compound CC1(C)OC(=O)C(OC=2C=C3C=CSC3=CC=2)=C1C1=CC=C(S(C)(=O)=O)C=C1 GJJZKGZYUTXFMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MHHIVNMYQIEWDK-UHFFFAOYSA-N 3-(3,4-dichlorophenoxy)-5,5-dimethyl-4-(4-methylsulfonylphenyl)furan-2-one Chemical compound C=1C=C(S(C)(=O)=O)C=CC=1C=1C(C)(C)OC(=O)C=1OC1=CC=C(Cl)C(Cl)=C1 MHHIVNMYQIEWDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OKKGDLZWFJTBDJ-UHFFFAOYSA-N 3-(3,4-difluorophenoxy)-5,5-dimethyl-4-(4-methylsulfonylphenyl)furan-2-one Chemical compound C=1C=C(S(C)(=O)=O)C=CC=1C=1C(C)(C)OC(=O)C=1OC1=CC=C(F)C(F)=C1 OKKGDLZWFJTBDJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CSYDLWAKOSNOAE-UHFFFAOYSA-N 3-(3,5-difluorophenoxy)-5,5-dimethyl-4-(4-methylsulfonylphenyl)furan-2-one Chemical compound C=1C=C(S(C)(=O)=O)C=CC=1C=1C(C)(C)OC(=O)C=1OC1=CC(F)=CC(F)=C1 CSYDLWAKOSNOAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BYHQTRFJOGIQAO-GOSISDBHSA-N 3-(4-bromophenyl)-8-[(2R)-2-hydroxypropyl]-1-[(3-methoxyphenyl)methyl]-1,3,8-triazaspiro[4.5]decan-2-one Chemical compound C[C@H](CN1CCC2(CC1)CN(C(=O)N2CC3=CC(=CC=C3)OC)C4=CC=C(C=C4)Br)O BYHQTRFJOGIQAO-GOSISDBHSA-N 0.000 description 1
- BYTWQLNHRQIQEQ-UHFFFAOYSA-N 3-(4-methylsulfanylphenyl)-2-phenoxycyclopent-2-en-1-one Chemical compound C1=CC(SC)=CC=C1C(CCC1=O)=C1OC1=CC=CC=C1 BYTWQLNHRQIQEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UZSAUWDQSVERKI-UHFFFAOYSA-N 3-(4-methylsulfonylphenyl)-4-propan-2-yloxy-2h-furan-5-one Chemical compound C1OC(=O)C(OC(C)C)=C1C1=CC=C(S(C)(=O)=O)C=C1 UZSAUWDQSVERKI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BFCUKEDGICMBOJ-UHFFFAOYSA-N 3-(5-fluoropyridin-3-yl)oxy-5,5-dimethyl-4-(4-methylsulfonylphenyl)furan-2-one Chemical compound C=1C=C(S(C)(=O)=O)C=CC=1C=1C(C)(C)OC(=O)C=1OC1=CN=CC(F)=C1 BFCUKEDGICMBOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UGEJOEBBMPOJMT-UHFFFAOYSA-N 3-(trifluoromethyl)phenol Chemical compound OC1=CC=CC(C(F)(F)F)=C1 UGEJOEBBMPOJMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SRVXSISGYBMIHR-UHFFFAOYSA-N 3-[3-[3-(2-amino-2-oxoethyl)phenyl]-5-chlorophenyl]-3-(5-methyl-1,3-thiazol-2-yl)propanoic acid Chemical compound S1C(C)=CN=C1C(CC(O)=O)C1=CC(Cl)=CC(C=2C=C(CC(N)=O)C=CC=2)=C1 SRVXSISGYBMIHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JAOQCJLZICQIRI-UHFFFAOYSA-N 3-[hydroxy(phenyl)methyl]-5,5-dimethyl-4-(4-methylsulfonylphenyl)furan-2-one Chemical compound C=1C=C(S(C)(=O)=O)C=CC=1C=1C(C)(C)OC(=O)C=1C(O)C1=CC=CC=C1 JAOQCJLZICQIRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QBLWJJYEVNVEIT-UHFFFAOYSA-N 3-benzyl-5,5-dimethyl-4-(4-methylsulfanylphenyl)furan-2-one Chemical compound C1=CC(SC)=CC=C1C(C(OC1=O)(C)C)=C1CC1=CC=CC=C1 QBLWJJYEVNVEIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZQXLIXHVJVAPLW-UHFFFAOYSA-N 3-chloro-4-fluorophenol Chemical compound OC1=CC=C(F)C(Cl)=C1 ZQXLIXHVJVAPLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CISUDJRBCKKAGX-UHFFFAOYSA-N 3-fluoro-1h-pyridin-2-one Chemical compound OC1=NC=CC=C1F CISUDJRBCKKAGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RGDQRXPEZUNWHX-UHFFFAOYSA-N 3-methylpyridin-2-amine Chemical compound CC1=CC=CN=C1N RGDQRXPEZUNWHX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MFEILWXBDBCWKF-UHFFFAOYSA-N 3-phenylpropanoyl chloride Chemical compound ClC(=O)CCC1=CC=CC=C1 MFEILWXBDBCWKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OCVLSHAVSIYKLI-UHFFFAOYSA-N 3h-1,3-thiazole-2-thione Chemical compound SC1=NC=CS1 OCVLSHAVSIYKLI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KJGTUKSHPIVAPB-UHFFFAOYSA-N 4,4,4-trifluoro-2-methylbutanoyl chloride Chemical compound ClC(=O)C(C)CC(F)(F)F KJGTUKSHPIVAPB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KVCQTKNUUQOELD-UHFFFAOYSA-N 4-amino-n-[1-(3-chloro-2-fluoroanilino)-6-methylisoquinolin-5-yl]thieno[3,2-d]pyrimidine-7-carboxamide Chemical compound N=1C=CC2=C(NC(=O)C=3C4=NC=NC(N)=C4SC=3)C(C)=CC=C2C=1NC1=CC=CC(Cl)=C1F KVCQTKNUUQOELD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HVCNXQOWACZAFN-UHFFFAOYSA-N 4-ethylmorpholine Chemical compound CCN1CCOCC1 HVCNXQOWACZAFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RHMPLDJJXGPMEX-UHFFFAOYSA-N 4-fluorophenol Chemical compound OC1=CC=C(F)C=C1 RHMPLDJJXGPMEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GCNTZFIIOFTKIY-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxypyridine Chemical compound OC1=CC=NC=C1 GCNTZFIIOFTKIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YBDRFJXGJQULGH-UHFFFAOYSA-N 4-methyl-1h-pyridin-2-one Chemical compound CC1=CC=NC(O)=C1 YBDRFJXGJQULGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GRDPSSWVXSPXHK-UHFFFAOYSA-N 5,5-dimethyl-4-(4-methylsulfanylphenyl)furan-2-one Chemical compound C1=CC(SC)=CC=C1C1=CC(=O)OC1(C)C GRDPSSWVXSPXHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OZPCEAIPYAKBRM-UHFFFAOYSA-N 5,5-dimethyl-4-(4-methylsulfonylphenyl)-3-pyridin-3-yloxyfuran-2-one Chemical compound C=1C=C(S(C)(=O)=O)C=CC=1C=1C(C)(C)OC(=O)C=1OC1=CC=CN=C1 OZPCEAIPYAKBRM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KSFXYDRCNSJZCV-UHFFFAOYSA-N 5,5-dimethyl-4-(4-methylsulfonylphenyl)-3-pyridin-4-yloxyfuran-2-one Chemical compound C=1C=C(S(C)(=O)=O)C=CC=1C=1C(C)(C)OC(=O)C=1OC1=CC=NC=C1 KSFXYDRCNSJZCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FLDSMVTWEZKONL-AWEZNQCLSA-N 5,5-dimethyl-N-[(3S)-5-methyl-4-oxo-2,3-dihydro-1,5-benzoxazepin-3-yl]-1,4,7,8-tetrahydrooxepino[4,5-c]pyrazole-3-carboxamide Chemical compound CC1(CC2=C(NN=C2C(=O)N[C@@H]2C(N(C3=C(OC2)C=CC=C3)C)=O)CCO1)C FLDSMVTWEZKONL-AWEZNQCLSA-N 0.000 description 1
- FNXPASNYGUMVGZ-UHFFFAOYSA-N 5-chloro-1h-pyridine-2-thione Chemical compound SC1=CC=C(Cl)C=N1 FNXPASNYGUMVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BJXHPQCXFDPUCE-UHFFFAOYSA-N 5-hydroxy-5-methyl-4-(4-methylsulfonylphenyl)-3-phenylsulfanylfuran-2-one Chemical compound C=1C=C(S(C)(=O)=O)C=CC=1C=1C(C)(O)OC(=O)C=1SC1=CC=CC=C1 BJXHPQCXFDPUCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ISKZAFHLGSFFDN-UHFFFAOYSA-N 5-methoxy-5-methyl-4-(4-methylsulfonylphenyl)-3-phenylsulfanylfuran-2-one Chemical compound C=1C=C(S(C)(=O)=O)C=CC=1C=1C(OC)(C)OC(=O)C=1SC1=CC=CC=C1 ISKZAFHLGSFFDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XKWSQIMYNVLGBO-UHFFFAOYSA-N 5-nitro-1h-pyridin-2-one Chemical compound OC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=N1 XKWSQIMYNVLGBO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XVMSFILGAMDHEY-UHFFFAOYSA-N 6-(4-aminophenyl)sulfonylpyridin-3-amine Chemical compound C1=CC(N)=CC=C1S(=O)(=O)C1=CC=C(N)C=N1 XVMSFILGAMDHEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KCBWAFJCKVKYHO-UHFFFAOYSA-N 6-(4-cyclopropyl-6-methoxypyrimidin-5-yl)-1-[[4-[1-propan-2-yl-4-(trifluoromethyl)imidazol-2-yl]phenyl]methyl]pyrazolo[3,4-d]pyrimidine Chemical compound C1(CC1)C1=NC=NC(=C1C1=NC=C2C(=N1)N(N=C2)CC1=CC=C(C=C1)C=1N(C=C(N=1)C(F)(F)F)C(C)C)OC KCBWAFJCKVKYHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CLNNBQDAAGDAHI-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-1h-pyridin-2-one Chemical compound OC1=CC=CC(Cl)=N1 CLNNBQDAAGDAHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JEAVIRYCMBDJIU-UHFFFAOYSA-N 6-methyl-1h-pyridin-2-one Chemical compound CC1=CC=CC(O)=N1 JEAVIRYCMBDJIU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CYJRNFFLTBEQSQ-UHFFFAOYSA-N 8-(3-methyl-1-benzothiophen-5-yl)-N-(4-methylsulfonylpyridin-3-yl)quinoxalin-6-amine Chemical compound CS(=O)(=O)C1=C(C=NC=C1)NC=1C=C2N=CC=NC2=C(C=1)C=1C=CC2=C(C(=CS2)C)C=1 CYJRNFFLTBEQSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 9-Heptadecensaeure Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OZAIFHULBGXAKX-VAWYXSNFSA-N AIBN Substances N#CC(C)(C)\N=N\C(C)(C)C#N OZAIFHULBGXAKX-VAWYXSNFSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 239000005995 Aluminium silicate Substances 0.000 description 1
- 206010002556 Ankylosing Spondylitis Diseases 0.000 description 1
- 108010039627 Aprotinin Proteins 0.000 description 1
- YZXBAPSDXZZRGB-DOFZRALJSA-M Arachidonate Chemical compound CCCCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCC([O-])=O YZXBAPSDXZZRGB-DOFZRALJSA-M 0.000 description 1
- 235000003911 Arachis Nutrition 0.000 description 1
- 244000105624 Arachis hypogaea Species 0.000 description 1
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 1
- 108010011485 Aspartame Proteins 0.000 description 1
- BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N Aspirin Chemical compound CC(=O)OC1=CC=CC=C1C(O)=O BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 1
- 108010017384 Blood Proteins Proteins 0.000 description 1
- 102000004506 Blood Proteins Human genes 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 206010006811 Bursitis Diseases 0.000 description 1
- GFNXLHXSWSSCLI-UHFFFAOYSA-N CS(=O)(=O)C.BrC(=O)Br Chemical compound CS(=O)(=O)C.BrC(=O)Br GFNXLHXSWSSCLI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KZGNJLHBTZMSMD-UHFFFAOYSA-N C[Cu]C Chemical class C[Cu]C KZGNJLHBTZMSMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 1
- 208000033131 Congenital factor II deficiency Diseases 0.000 description 1
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910021589 Copper(I) bromide Inorganic materials 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- 206010011224 Cough Diseases 0.000 description 1
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- 206010012689 Diabetic retinopathy Diseases 0.000 description 1
- SNRUBQQJIBEYMU-UHFFFAOYSA-N Dodecane Natural products CCCCCCCCCCCC SNRUBQQJIBEYMU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000004232 Enteritis Diseases 0.000 description 1
- 241000283086 Equidae Species 0.000 description 1
- 241000588724 Escherichia coli Species 0.000 description 1
- PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N Ethylenediamine Chemical compound NCCN PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CWYNVVGOOAEACU-UHFFFAOYSA-N Fe2+ Chemical compound [Fe+2] CWYNVVGOOAEACU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 1
- 241000287828 Gallus gallus Species 0.000 description 1
- 208000012671 Gastrointestinal haemorrhages Diseases 0.000 description 1
- 108010024636 Glutathione Proteins 0.000 description 1
- 244000068988 Glycine max Species 0.000 description 1
- 235000010469 Glycine max Nutrition 0.000 description 1
- 201000005569 Gout Diseases 0.000 description 1
- 206010019233 Headaches Diseases 0.000 description 1
- 208000031220 Hemophilia Diseases 0.000 description 1
- 208000009292 Hemophilia A Diseases 0.000 description 1
- 101000605122 Homo sapiens Prostaglandin G/H synthase 1 Proteins 0.000 description 1
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000007646 Hypoprothrombinemias Diseases 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 102000004877 Insulin Human genes 0.000 description 1
- 108090001061 Insulin Proteins 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P L-argininium(2+) Chemical compound NC(=[NH2+])NCCC[C@H]([NH3+])C(O)=O ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P 0.000 description 1
- HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N L-histidine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-lysine Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- GDBQQVLCIARPGH-UHFFFAOYSA-N Leupeptin Natural products CC(C)CC(NC(C)=O)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(C=O)CCCN=C(N)N GDBQQVLCIARPGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005684 Liebig rearrangement reaction Methods 0.000 description 1
- 102000003960 Ligases Human genes 0.000 description 1
- 108090000364 Ligases Proteins 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 1
- 208000019255 Menstrual disease Diseases 0.000 description 1
- 206010027476 Metastases Diseases 0.000 description 1
- 239000012359 Methanesulfonyl chloride Substances 0.000 description 1
- 229920003091 Methocel™ Polymers 0.000 description 1
- HGINADPHJQTSKN-UHFFFAOYSA-N Monoethyl malonic acid Chemical compound CCOC(=O)CC(O)=O HGINADPHJQTSKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010028116 Mucosal inflammation Diseases 0.000 description 1
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- 201000002481 Myositis Diseases 0.000 description 1
- SGXDXUYKISDCAZ-UHFFFAOYSA-N N,N-diethylglycine Chemical compound CCN(CC)CC(O)=O SGXDXUYKISDCAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UEEJHVSXFDXPFK-UHFFFAOYSA-N N-dimethylaminoethanol Chemical compound CN(C)CCO UEEJHVSXFDXPFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HTLZVHNRZJPSMI-UHFFFAOYSA-N N-ethylpiperidine Chemical compound CCN1CCCCC1 HTLZVHNRZJPSMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N N-methylglucamine Chemical compound CNC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N 0.000 description 1
- 206010028836 Neck pain Diseases 0.000 description 1
- 239000005642 Oleic acid Substances 0.000 description 1
- ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N Oleic acid Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019502 Orange oil Nutrition 0.000 description 1
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 description 1
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 description 1
- 239000004698 Polyethylene Substances 0.000 description 1
- 239000004743 Polypropylene Substances 0.000 description 1
- 206010036600 Premature labour Diseases 0.000 description 1
- 206010037660 Pyrexia Diseases 0.000 description 1
- 244000000231 Sesamum indicum Species 0.000 description 1
- 238000006202 Sharpless epoxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- 208000007107 Stomach Ulcer Diseases 0.000 description 1
- 238000006069 Suzuki reaction reaction Methods 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108090000190 Thrombin Proteins 0.000 description 1
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 1
- OKJPEAGHQZHRQV-UHFFFAOYSA-N Triiodomethane Natural products IC(I)I OKJPEAGHQZHRQV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108090000631 Trypsin Proteins 0.000 description 1
- 102000004142 Trypsin Human genes 0.000 description 1
- 101710162629 Trypsin inhibitor Proteins 0.000 description 1
- 229940122618 Trypsin inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 208000025865 Ulcer Diseases 0.000 description 1
- 208000036142 Viral infection Diseases 0.000 description 1
- 206010052428 Wound Diseases 0.000 description 1
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 description 1
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LXRZVMYMQHNYJB-UNXOBOICSA-N [(1R,2S,4R)-4-[[5-[4-[(1R)-7-chloro-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-1-yl]-5-methylthiophene-2-carbonyl]pyrimidin-4-yl]amino]-2-hydroxycyclopentyl]methyl sulfamate Chemical compound CC1=C(C=C(S1)C(=O)C1=C(N[C@H]2C[C@H](O)[C@@H](COS(N)(=O)=O)C2)N=CN=C1)[C@@H]1NCCC2=C1C=C(Cl)C=C2 LXRZVMYMQHNYJB-UNXOBOICSA-N 0.000 description 1
- WERKSKAQRVDLDW-ANOHMWSOSA-N [(2s,3r,4r,5r)-2,3,4,5,6-pentahydroxyhexyl] (z)-octadec-9-enoate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO WERKSKAQRVDLDW-ANOHMWSOSA-N 0.000 description 1
- NDFOSUWVHROLRH-UHFFFAOYSA-N [2-methyl-1-(4-methylsulfonylphenyl)-1-oxopropan-2-yl] 2-(diethylamino)acetate Chemical compound CCN(CC)CC(=O)OC(C)(C)C(=O)C1=CC=C(S(C)(=O)=O)C=C1 NDFOSUWVHROLRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QUFSWOLRMOFTDW-UHFFFAOYSA-M [O-]C(COC(C=C1)=CC(F)=C1F)=O.[Li+] Chemical compound [O-]C(COC(C=C1)=CC(F)=C1F)=O.[Li+] QUFSWOLRMOFTDW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- FYJKEHKQUPSJDH-UHFFFAOYSA-N [dimethyl-(trimethylsilylamino)silyl]methane;potassium Chemical compound [K].C[Si](C)(C)N[Si](C)(C)C FYJKEHKQUPSJDH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FXXACINHVKSMDR-UHFFFAOYSA-N acetyl bromide Chemical compound CC(Br)=O FXXACINHVKSMDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 125000005073 adamantyl group Chemical group C12(CC3CC(CC(C1)C3)C2)* 0.000 description 1
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000001447 alkali salts Chemical class 0.000 description 1
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 description 1
- 229960000711 alprostadil Drugs 0.000 description 1
- 235000012211 aluminium silicate Nutrition 0.000 description 1
- 229940024548 aluminum oxide Drugs 0.000 description 1
- 230000001668 ameliorated effect Effects 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 208000007502 anemia Diseases 0.000 description 1
- 210000003423 ankle Anatomy 0.000 description 1
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 1
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 1
- 229940125715 antihistaminic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000000739 antihistaminic agent Substances 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 230000003078 antioxidant effect Effects 0.000 description 1
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 1
- 239000002221 antipyretic Substances 0.000 description 1
- 229960004405 aprotinin Drugs 0.000 description 1
- 239000012223 aqueous fraction Substances 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 229940114078 arachidonate Drugs 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003121 arginine Drugs 0.000 description 1
- 206010003246 arthritis Diseases 0.000 description 1
- 125000004104 aryloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 239000000605 aspartame Substances 0.000 description 1
- IAOZJIPTCAWIRG-QWRGUYRKSA-N aspartame Chemical compound OC(=O)C[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(=O)OC)CC1=CC=CC=C1 IAOZJIPTCAWIRG-QWRGUYRKSA-N 0.000 description 1
- 235000010357 aspartame Nutrition 0.000 description 1
- 229960003438 aspartame Drugs 0.000 description 1
- 239000012131 assay buffer Substances 0.000 description 1
- 238000003149 assay kit Methods 0.000 description 1
- XTKDAFGWCDAMPY-UHFFFAOYSA-N azaperone Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1C(=O)CCCN1CCN(C=2N=CC=CC=2)CC1 XTKDAFGWCDAMPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000013871 bee wax Nutrition 0.000 description 1
- 239000012166 beeswax Substances 0.000 description 1
- 150000003935 benzaldehydes Chemical class 0.000 description 1
- HUMNYLRZRPPJDN-UHFFFAOYSA-N benzenecarboxaldehyde Natural products O=CC1=CC=CC=C1 HUMNYLRZRPPJDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003785 benzimidazolyl group Chemical group N1=C(NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000000499 benzofuranyl group Chemical group O1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- RWCCWEUUXYIKHB-UHFFFAOYSA-N benzophenone Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)C1=CC=CC=C1 RWCCWEUUXYIKHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001164 benzothiazolyl group Chemical group S1C(=NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000004196 benzothienyl group Chemical group S1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- KCXMKQUNVWSEMD-UHFFFAOYSA-N benzyl chloride Chemical compound ClCC1=CC=CC=C1 KCXMKQUNVWSEMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940073608 benzyl chloride Drugs 0.000 description 1
- MSWZFWKMSRAUBD-UHFFFAOYSA-N beta-D-galactosamine Natural products NC1C(O)OC(CO)C(O)C1O MSWZFWKMSRAUBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XMIIGOLPHOKFCH-UHFFFAOYSA-N beta-phenylpropanoic acid Natural products OC(=O)CCC1=CC=CC=C1 XMIIGOLPHOKFCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003237 betaine Drugs 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 238000004166 bioassay Methods 0.000 description 1
- 210000000601 blood cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000017531 blood circulation Effects 0.000 description 1
- 208000015294 blood coagulation disease Diseases 0.000 description 1
- 238000009534 blood test Methods 0.000 description 1
- 210000004204 blood vessel Anatomy 0.000 description 1
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 1
- KDPAWGWELVVRCH-UHFFFAOYSA-N bromoacetic acid Chemical compound OC(=O)CBr KDPAWGWELVVRCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940045348 brown mixture Drugs 0.000 description 1
- FUSUHKVFWTUUBE-UHFFFAOYSA-N buten-2-one Chemical compound CC(=O)C=C FUSUHKVFWTUUBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OFAIGZWCDGNZGT-UHFFFAOYSA-N caramiphen Chemical compound C=1C=CC=CC=1C1(C(=O)OCCN(CC)CC)CCCC1 OFAIGZWCDGNZGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004160 caramiphen Drugs 0.000 description 1
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 description 1
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 description 1
- PRNFLFIICMGARJ-UHFFFAOYSA-N carbonochloridic acid;pyridine Chemical compound OC(Cl)=O.C1=CC=NC=C1 PRNFLFIICMGARJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 1
- 229960000541 cetyl alcohol Drugs 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 210000004978 chinese hamster ovary cell Anatomy 0.000 description 1
- 238000005660 chlorination reaction Methods 0.000 description 1
- OEYIOHPDSNJKLS-UHFFFAOYSA-N choline Chemical compound C[N+](C)(C)CCO OEYIOHPDSNJKLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001231 choline Drugs 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 229940110456 cocoa butter Drugs 0.000 description 1
- 235000019868 cocoa butter Nutrition 0.000 description 1
- 239000003240 coconut oil Substances 0.000 description 1
- 235000019864 coconut oil Nutrition 0.000 description 1
- 229960004126 codeine Drugs 0.000 description 1
- 210000001072 colon Anatomy 0.000 description 1
- 238000004040 coloring Methods 0.000 description 1
- 239000002299 complementary DNA Substances 0.000 description 1
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010949 copper Substances 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 238000012937 correction Methods 0.000 description 1
- 239000006184 cosolvent Substances 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 239000010779 crude oil Substances 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- LMKPHJYTFHAGHK-UHFFFAOYSA-N cyclodrine Chemical compound C1CCCC1(O)C(C(=O)OCCN(CC)CC)C1=CC=CC=C1 LMKPHJYTFHAGHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000582 cycloheptyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- WEPUZBYKXNKSDH-UHFFFAOYSA-N cyclopentanecarbonyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1CCCC1 WEPUZBYKXNKSDH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CUZRHAZHEIPAQG-UHFFFAOYSA-N cyclopentyl-(4-methylsulfanylphenyl)methanone Chemical compound C1=CC(SC)=CC=C1C(=O)C1CCCC1 CUZRHAZHEIPAQG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KWGRBVOPPLSCSI-UHFFFAOYSA-N d-ephedrine Natural products CNC(C)C(O)C1=CC=CC=C1 KWGRBVOPPLSCSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 239000012024 dehydrating agents Substances 0.000 description 1
- PGRHXDWITVMQBC-UHFFFAOYSA-N dehydroacetic acid Natural products CC(=O)C1C(=O)OC(C)=CC1=O PGRHXDWITVMQBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- 150000008049 diazo compounds Chemical class 0.000 description 1
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 1
- 230000037213 diet Effects 0.000 description 1
- 210000002249 digestive system Anatomy 0.000 description 1
- XYYVYLMBEZUESM-UHFFFAOYSA-N dihydrocodeine Natural products C1C(N(CCC234)C)C2C=CC(=O)C3OC2=C4C1=CC=C2OC XYYVYLMBEZUESM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940043279 diisopropylamine Drugs 0.000 description 1
- JMRYOSQOYJBDOI-UHFFFAOYSA-N dilithium;di(propan-2-yl)azanide Chemical compound [Li+].CC(C)[N-]C(C)C.CC(C)N([Li])C(C)C JMRYOSQOYJBDOI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UXGNZZKBCMGWAZ-UHFFFAOYSA-N dimethylformamide dmf Chemical compound CN(C)C=O.CN(C)C=O UXGNZZKBCMGWAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002986 dinoprostone Drugs 0.000 description 1
- 150000002009 diols Chemical class 0.000 description 1
- AMTWCFIAVKBGOD-UHFFFAOYSA-N dioxosilane;methoxy-dimethyl-trimethylsilyloxysilane Chemical compound O=[Si]=O.CO[Si](C)(C)O[Si](C)(C)C AMTWCFIAVKBGOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002934 diuretic Substances 0.000 description 1
- 229940030606 diuretics Drugs 0.000 description 1
- 208000007784 diverticulitis Diseases 0.000 description 1
- DLNKOYKMWOXYQA-UHFFFAOYSA-N dl-pseudophenylpropanolamine Natural products CC(N)C(O)C1=CC=CC=C1 DLNKOYKMWOXYQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CETRZFQIITUQQL-UHFFFAOYSA-N dmso dimethylsulfoxide Chemical compound CS(C)=O.CS(C)=O CETRZFQIITUQQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003438 dodecyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 1
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 1
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 1
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 1
- 238000006911 enzymatic reaction Methods 0.000 description 1
- 238000001952 enzyme assay Methods 0.000 description 1
- 229960005139 epinephrine Drugs 0.000 description 1
- 238000006735 epoxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 1
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 1
- 239000012259 ether extract Substances 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- XNRZTVSPTISLTR-UHFFFAOYSA-N ethyl 5,5-dimethyl-4-(4-methylsulfonylphenyl)-2-oxofuran-3-carboxylate Chemical compound CC1(C)OC(=O)C(C(=O)OCC)=C1C1=CC=C(S(C)(=O)=O)C=C1 XNRZTVSPTISLTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;hexane Chemical compound CCCCCC.CCOC(C)=O OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VGLKHVQPWGFXEG-NCJHBDPTSA-K europium(3+);(1z)-2,2,3,3,4,4,4-heptafluoro-1-(4,7,7-trimethyl-3-oxo-2-bicyclo[2.2.1]heptanylidene)butan-1-olate Chemical compound [Eu+3].C1CC2(C)C(=O)\C(=C(/[O-])C(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)F)C1C2(C)C.C1CC2(C)C(=O)\C(=C(/[O-])C(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)F)C1C2(C)C.C1CC2(C)C(=O)\C(=C(/[O-])C(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)F)C1C2(C)C VGLKHVQPWGFXEG-NCJHBDPTSA-K 0.000 description 1
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 1
- 230000005251 gamma ray Effects 0.000 description 1
- 229940083124 ganglion-blocking antiadrenergic secondary and tertiary amines Drugs 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 208000030304 gastrointestinal bleeding Diseases 0.000 description 1
- 230000007661 gastrointestinal function Effects 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 102000018146 globin Human genes 0.000 description 1
- 108060003196 globin Proteins 0.000 description 1
- 229960002442 glucosamine Drugs 0.000 description 1
- RWSXRVCMGQZWBV-WDSKDSINSA-N glutathione Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(=O)N[C@@H](CS)C(=O)NCC(O)=O RWSXRVCMGQZWBV-WDSKDSINSA-N 0.000 description 1
- 229940074045 glyceryl distearate Drugs 0.000 description 1
- 229940075507 glyceryl monostearate Drugs 0.000 description 1
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 description 1
- 125000005283 haloketone group Chemical group 0.000 description 1
- 150000005748 halopyridines Chemical class 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 125000003187 heptyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004634 hexahydroazepinyl group Chemical group N1(CCCCCC1)* 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 210000000548 hind-foot Anatomy 0.000 description 1
- HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N histidine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011539 homogenization buffer Substances 0.000 description 1
- 102000053332 human PTGS1 Human genes 0.000 description 1
- XGIHQYAWBCFNPY-AZOCGYLKSA-N hydrabamine Chemical compound C([C@@H]12)CC3=CC(C(C)C)=CC=C3[C@@]2(C)CCC[C@@]1(C)CNCCNC[C@@]1(C)[C@@H]2CCC3=CC(C(C)C)=CC=C3[C@@]2(C)CCC1 XGIHQYAWBCFNPY-AZOCGYLKSA-N 0.000 description 1
- LLPOLZWFYMWNKH-CMKMFDCUSA-N hydrocodone Chemical compound C([C@H]1[C@H](N(CC[C@@]112)C)C3)CC(=O)[C@@H]1OC1=C2C3=CC=C1OC LLPOLZWFYMWNKH-CMKMFDCUSA-N 0.000 description 1
- 229960000240 hydrocodone Drugs 0.000 description 1
- 229910000042 hydrogen bromide Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002440 hydroxy compounds Chemical class 0.000 description 1
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003392 indanyl group Chemical group C1(CCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000001041 indolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000003701 inert diluent Substances 0.000 description 1
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 206010022000 influenza Diseases 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 208000030603 inherited susceptibility to asthma Diseases 0.000 description 1
- ZPNFWUPYTFPOJU-LPYSRVMUSA-N iniprol Chemical compound C([C@H]1C(=O)NCC(=O)NCC(=O)N[C@H]2CSSC[C@H]3C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@H](C(N[C@H](C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC=4C=CC(O)=CC=4)C(=O)N[C@@H](CC=4C=CC=CC=4)C(=O)N[C@@H](CC=4C=CC(O)=CC=4)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CSSC[C@H](NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CC=4C=CC=CC=4)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC2=O)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CSSC[C@H](NC(=O)[C@H](CC=2C=CC=CC=2)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H]2N(CCC2)C(=O)[C@@H](N)CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N2[C@@H](CCC2)C(=O)N2[C@@H](CCC2)C(=O)N[C@@H](CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)NCC(=O)N2[C@@H](CCC2)C(=O)N3)C(=O)NCC(=O)NCC(=O)N[C@@H](C)C(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@H](C(=O)N1)C(C)C)[C@@H](C)O)[C@@H](C)CC)=O)[C@@H](C)CC)C1=CC=C(O)C=C1 ZPNFWUPYTFPOJU-LPYSRVMUSA-N 0.000 description 1
- 229940102213 injectable suspension Drugs 0.000 description 1
- 229940125396 insulin Drugs 0.000 description 1
- 210000004347 intestinal mucosa Anatomy 0.000 description 1
- 210000000936 intestine Anatomy 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000007916 intrasternal administration Methods 0.000 description 1
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003456 ion exchange resin Substances 0.000 description 1
- 229920003303 ion-exchange polymer Polymers 0.000 description 1
- 229910052742 iron Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000002510 isobutoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N isooleic acid Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCCC(O)=O QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JJWLVOIRVHMVIS-UHFFFAOYSA-N isopropylamine Chemical compound CC(C)N JJWLVOIRVHMVIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VDBNYAPERZTOOF-UHFFFAOYSA-N isoquinolin-1(2H)-one Chemical compound C1=CC=C2C(=O)NC=CC2=C1 VDBNYAPERZTOOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CSNXUYRHPXGSJD-UHFFFAOYSA-N isoquinolin-5-ol Chemical compound N1=CC=C2C(O)=CC=CC2=C1 CSNXUYRHPXGSJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000000281 joint capsule Anatomy 0.000 description 1
- 208000018937 joint inflammation Diseases 0.000 description 1
- NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N kaolin Chemical compound O.O.O=[Al]O[Si](=O)O[Si](=O)O[Al]=O NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000017169 kidney disease Diseases 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 description 1
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 description 1
- 229940067606 lecithin Drugs 0.000 description 1
- GDBQQVLCIARPGH-ULQDDVLXSA-N leupeptin Chemical compound CC(C)C[C@H](NC(C)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H](C=O)CCCN=C(N)N GDBQQVLCIARPGH-ULQDDVLXSA-N 0.000 description 1
- 108010052968 leupeptin Proteins 0.000 description 1
- 210000003041 ligament Anatomy 0.000 description 1
- 229910003002 lithium salt Inorganic materials 0.000 description 1
- 159000000002 lithium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 1
- VTHJTEIRLNZDEV-UHFFFAOYSA-L magnesium dihydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Mg+2] VTHJTEIRLNZDEV-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000000347 magnesium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 229910001862 magnesium hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960000816 magnesium hydroxide Drugs 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- YDCHPLOFQATIDS-UHFFFAOYSA-N methyl 2-bromoacetate Chemical compound COC(=O)CBr YDCHPLOFQATIDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 230000011987 methylation Effects 0.000 description 1
- 238000007069 methylation reaction Methods 0.000 description 1
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 125000002816 methylsulfanyl group Chemical group [H]C([H])([H])S[*] 0.000 description 1
- 238000004452 microanalysis Methods 0.000 description 1
- 239000003226 mitogen Substances 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 239000002324 mouth wash Substances 0.000 description 1
- 210000004877 mucosa Anatomy 0.000 description 1
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 1
- 125000001421 myristyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- PEECTLLHENGOKU-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylpyridin-4-amine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1.CN(C)C1=CC=NC=C1 PEECTLLHENGOKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PEQJBOMPGWYIRO-UHFFFAOYSA-N n-ethyl-3,4-dimethoxyaniline Chemical compound CCNC1=CC=C(OC)C(OC)=C1 PEQJBOMPGWYIRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960005016 naphazoline Drugs 0.000 description 1
- 208000004296 neuralgia Diseases 0.000 description 1
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 1
- 231100000344 non-irritating Toxicity 0.000 description 1
- 239000000346 nonvolatile oil Substances 0.000 description 1
- 125000001400 nonyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- GYCKQBWUSACYIF-UHFFFAOYSA-N o-hydroxybenzoic acid ethyl ester Natural products CCOC(=O)C1=CC=CC=C1O GYCKQBWUSACYIF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007764 o/w emulsion Substances 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002347 octyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N oleic acid Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N 0.000 description 1
- 239000010502 orange oil Substances 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 210000001672 ovary Anatomy 0.000 description 1
- 229960001528 oxymetazoline Drugs 0.000 description 1
- 230000020477 pH reduction Effects 0.000 description 1
- 229940124641 pain reliever Drugs 0.000 description 1
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 1
- QNGNSVIICDLXHT-UHFFFAOYSA-N para-ethylbenzaldehyde Natural products CCC1=CC=C(C=O)C=C1 QNGNSVIICDLXHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960005489 paracetamol Drugs 0.000 description 1
- 239000012188 paraffin wax Substances 0.000 description 1
- UCUUFSAXZMGPGH-UHFFFAOYSA-N penta-1,4-dien-3-one Chemical class C=CC(=O)C=C UCUUFSAXZMGPGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002958 pentadecyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 1
- 239000003444 phase transfer catalyst Substances 0.000 description 1
- 229960003893 phenacetin Drugs 0.000 description 1
- 229960001802 phenylephrine Drugs 0.000 description 1
- SONNWYBIRXJNDC-VIFPVBQESA-N phenylephrine Chemical compound CNC[C@H](O)C1=CC=CC(O)=C1 SONNWYBIRXJNDC-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- 229960000395 phenylpropanolamine Drugs 0.000 description 1
- DLNKOYKMWOXYQA-APPZFPTMSA-N phenylpropanolamine Chemical compound C[C@@H](N)[C@H](O)C1=CC=CC=C1 DLNKOYKMWOXYQA-APPZFPTMSA-N 0.000 description 1
- 230000035790 physiological processes and functions Effects 0.000 description 1
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 description 1
- 229920000768 polyamine Polymers 0.000 description 1
- 229920000573 polyethylene Polymers 0.000 description 1
- 239000000244 polyoxyethylene sorbitan monooleate Substances 0.000 description 1
- 229920001155 polypropylene Polymers 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 239000013641 positive control Substances 0.000 description 1
- 239000011698 potassium fluoride Substances 0.000 description 1
- 235000003270 potassium fluoride Nutrition 0.000 description 1
- TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M potassium hydrogencarbonate Chemical compound [K+].OC([O-])=O TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000026440 premature labor Diseases 0.000 description 1
- 150000003141 primary amines Chemical class 0.000 description 1
- MFDFERRIHVXMIY-UHFFFAOYSA-N procaine Chemical compound CCN(CC)CCOC(=O)C1=CC=C(N)C=C1 MFDFERRIHVXMIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004919 procaine Drugs 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- 230000002062 proliferating effect Effects 0.000 description 1
- RZWZRACFZGVKFM-UHFFFAOYSA-N propanoyl chloride Chemical compound CCC(Cl)=O RZWZRACFZGVKFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000786 propylhexedrine Drugs 0.000 description 1
- JCRIVQIOJSSCQD-UHFFFAOYSA-N propylhexedrine Chemical compound CNC(C)CC1CCCCC1 JCRIVQIOJSSCQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GMVPRGQOIOIIMI-DWKJAMRDSA-N prostaglandin E1 Chemical compound CCCCC[C@H](O)\C=C\[C@H]1[C@H](O)CC(=O)[C@@H]1CCCCCCC(O)=O GMVPRGQOIOIIMI-DWKJAMRDSA-N 0.000 description 1
- YIBNHAJFJUQSRA-YNNPMVKQSA-N prostaglandin H2 Chemical compound C1[C@@H]2OO[C@H]1[C@H](/C=C/[C@@H](O)CCCCC)[C@H]2C\C=C/CCCC(O)=O YIBNHAJFJUQSRA-YNNPMVKQSA-N 0.000 description 1
- 239000002599 prostaglandin synthase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 201000007183 prothrombin deficiency Diseases 0.000 description 1
- 229960003908 pseudoephedrine Drugs 0.000 description 1
- KWGRBVOPPLSCSI-WCBMZHEXSA-N pseudoephedrine Chemical compound CN[C@@H](C)[C@@H](O)C1=CC=CC=C1 KWGRBVOPPLSCSI-WCBMZHEXSA-N 0.000 description 1
- 150000003212 purines Chemical class 0.000 description 1
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-O pyridinium Chemical compound C1=CC=[NH+]C=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 125000000719 pyrrolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- LISFMEBWQUVKPJ-UHFFFAOYSA-N quinolin-2-ol Chemical compound C1=CC=C2NC(=O)C=CC2=C1 LISFMEBWQUVKPJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OVYWMEWYEJLIER-UHFFFAOYSA-N quinolin-6-ol Chemical compound N1=CC=CC2=CC(O)=CC=C21 OVYWMEWYEJLIER-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 1
- 238000011552 rat model Methods 0.000 description 1
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 238000010405 reoxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 1
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 210000003660 reticulum Anatomy 0.000 description 1
- 238000004007 reversed phase HPLC Methods 0.000 description 1
- 201000003068 rheumatic fever Diseases 0.000 description 1
- 239000010948 rhodium Substances 0.000 description 1
- SVOOVMQUISJERI-UHFFFAOYSA-K rhodium(3+);triacetate Chemical compound [Rh+3].CC([O-])=O.CC([O-])=O.CC([O-])=O SVOOVMQUISJERI-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N saccharin Chemical compound C1=CC=C2C(=O)NS(=O)(=O)C2=C1 CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019204 saccharin Nutrition 0.000 description 1
- 229940081974 saccharin Drugs 0.000 description 1
- 239000000901 saccharin and its Na,K and Ca salt Substances 0.000 description 1
- 150000003335 secondary amines Chemical class 0.000 description 1
- 125000000467 secondary amino group Chemical group [H]N([*:1])[*:2] 0.000 description 1
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 1
- 230000001624 sedative effect Effects 0.000 description 1
- XIIOFHFUYBLOLW-UHFFFAOYSA-N selpercatinib Chemical compound OC(COC=1C=C(C=2N(C=1)N=CC=2C#N)C=1C=NC(=CC=1)N1CC2N(C(C1)C2)CC=1C=NC(=CC=1)OC)(C)C XIIOFHFUYBLOLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000001625 seminal vesicle Anatomy 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 239000008159 sesame oil Substances 0.000 description 1
- 235000011803 sesame oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000003579 shift reagent Substances 0.000 description 1
- 229940083037 simethicone Drugs 0.000 description 1
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 1
- 235000010413 sodium alginate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000661 sodium alginate Substances 0.000 description 1
- 229940005550 sodium alginate Drugs 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 1
- FDRCDNZGSXJAFP-UHFFFAOYSA-M sodium chloroacetate Chemical compound [Na+].[O-]C(=O)CCl FDRCDNZGSXJAFP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- XMVONEAAOPAGAO-UHFFFAOYSA-N sodium tungstate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-][W]([O-])(=O)=O XMVONEAAOPAGAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 239000008347 soybean phospholipid Substances 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 239000012258 stirred mixture Substances 0.000 description 1
- 239000011550 stock solution Substances 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 125000000547 substituted alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229960004793 sucrose Drugs 0.000 description 1
- YBBRCQOCSYXUOC-UHFFFAOYSA-N sulfuryl dichloride Chemical compound ClS(Cl)(=O)=O YBBRCQOCSYXUOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 238000004114 suspension culture Methods 0.000 description 1
- 230000002459 sustained effect Effects 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- YBRBMKDOPFTVDT-UHFFFAOYSA-N tert-butylamine Chemical compound CC(C)(C)N YBRBMKDOPFTVDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004632 tetrahydrothiopyranyl group Chemical group S1C(CCCC1)* 0.000 description 1
- 125000005329 tetralinyl group Chemical group C1(CCCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 description 1
- 125000004149 thio group Chemical group *S* 0.000 description 1
- 125000004568 thiomorpholinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229960004072 thrombin Drugs 0.000 description 1
- 208000004371 toothache Diseases 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- NDLIRBZKZSDGSO-UHFFFAOYSA-N tosyl azide Chemical compound CC1=CC=C(S(=O)(=O)[N-][N+]#N)C=C1 NDLIRBZKZSDGSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002088 tosyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1C([H])([H])[H])S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- LLPOLZWFYMWNKH-UHFFFAOYSA-N trans-dihydrocodeinone Natural products C1C(N(CCC234)C)C2CCC(=O)C3OC2=C4C1=CC=C2OC LLPOLZWFYMWNKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- 125000002889 tridecyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- BDZBKCUKTQZUTL-UHFFFAOYSA-N triethyl phosphite Chemical compound CCOP(OCC)OCC BDZBKCUKTQZUTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YOIAWAIKYVEKMF-UHFFFAOYSA-N trifluoromethanesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C(F)(F)F.OS(=O)(=O)C(F)(F)F YOIAWAIKYVEKMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HVLUSYMLLVVXGI-USGGBSEESA-M trimethyl-[(z)-octadec-9-enyl]azanium;chloride Chemical compound [Cl-].CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC[N+](C)(C)C HVLUSYMLLVVXGI-USGGBSEESA-M 0.000 description 1
- JSPLKZUTYZBBKA-UHFFFAOYSA-N trioxidane Chemical compound OOO JSPLKZUTYZBBKA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YFTHZRPMJXBUME-UHFFFAOYSA-N tripropylamine Chemical compound CCCN(CCC)CCC YFTHZRPMJXBUME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000281 trometamol Drugs 0.000 description 1
- 239000012588 trypsin Substances 0.000 description 1
- 239000002753 trypsin inhibitor Substances 0.000 description 1
- 125000002948 undecyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 201000010653 vesiculitis Diseases 0.000 description 1
- 230000009385 viral infection Effects 0.000 description 1
- 235000012431 wafers Nutrition 0.000 description 1
- 238000010792 warming Methods 0.000 description 1
- 229960000833 xylometazoline Drugs 0.000 description 1
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
- C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
- A61K31/365—Lactones
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/38—Heterocyclic compounds having sulfur as a ring hetero atom
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
- A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
- A61P27/06—Antiglaucoma agents or miotics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C317/00—Sulfones; Sulfoxides
- C07C317/24—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and doubly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
- C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
- C07D307/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D307/56—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D307/58—One oxygen atom, e.g. butenolide
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
- C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
- C07D307/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D307/56—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D307/60—Two oxygen atoms, e.g. succinic anhydride
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
- C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
- C07D307/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D307/56—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D307/62—Three oxygen atoms, e.g. ascorbic acid
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
- C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
- C07D307/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D307/56—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D307/64—Sulfur atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
- C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
- C07D307/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D307/56—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D307/66—Nitrogen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
- C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
- C07D307/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D307/56—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D307/68—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
- C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D307/78—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans
- C07D307/82—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
- C07D307/83—Oxygen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
- C07D307/94—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom spiro-condensed with carbocyclic rings or ring systems, e.g. griseofulvins
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
- C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
- C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
- C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D491/04—Ortho-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D495/04—Ortho-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
- C07D513/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D513/04—Ortho-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
- C07C2601/06—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring
- C07C2601/08—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring the ring being saturated
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Ophthalmology & Optometry (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Furan Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Seasonings (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
- Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
- Fats And Perfumes (AREA)
Description
Oblast techniky
Vynález se týká skupiny nových (methylsulfonyl)fenyl-2-(5H)-furanonových derivátů, které jsou účinnými inhibitory cyklooxygenázy. Vynález se rovněž týká farmaceutického prostředku s obsahem těchto látek.
Dosavadní stav techniky
Nesteroidní protizánětlivé látky, které mají protizánětlivý, analgetický a antipyretický účinek, způsobují inhibici hormonálně vyvolaných děložních stahů a inhibici růstu některých nádorů, mají svoji účinnost založenou na inhibici synthetázy prostaglandinu G/H, tento enzym je také označován jako cyklooxygenáza. Nejprve byla známa jen jedna forma cyklogenázy, která odpovídá cyklooxygenáze-1, COX-1, jde o konstitutivní enzym, původně izolovaný ze semenných váčků skotu. Pak byl izolován a klonován ještě gen pro druhou, indukovatelnou formu cyklooxygenázy, cyklooxygenázu-2, COX-2 a byla analyzována jeho sekvence a zjištěny jeho vlastnosti v případě enzymu kuřete, krysy a člověka. Tento enzym je odlišný od COX-1, který byl klonován a charakterizován z různých zdrojů včetně ovce, myši a člověka. Druhá forma cyklooxygenázy, COX-2, je rychle a snadno indukovatelná celou řadou látek včetně mitogenů, endotoxinů, hormonů, cytokinů a růstových faktorů. Vzhledem k tomu, že prostaglandiny mají fyziologickou i pathologickou úlohu, je možno se domnívat, že konstitutivní enzym, COX-1 je z větší části zodpovědný za základní endogenní produkci prostaglandinu a tedy za jejich fyziologické funkce, například za udržování funkce zažívací soustavy a průtoku krve v ledvinách. Indukovatelná forma enzymu, COX-2, je pak zodpo• · • · • · · · · ···· · · ·· • ··· ·· ·· ···· ·
- 2 vědná za pathologické účinky prostaglandinů tam, kde dochází k rychlé indukci enzymu v důsledku působení některých látek, například zánětlivých látek, hormonů, růstových faktorů a cytokinů. Selektivní inhibitor COX-2 tedy bude mít obdobné protizánětlivé, antipyretické a analgetické vlastnosti jako běžné nesteroidní protizánětlivé látky včetně inhibice hormonálně vyvolaných děložních stahů a potenciálního protinádorového účinku, současně však bude vyvolávat daleko menší množství vedlejších účinků. Zejména by takové látky neměly být toxické pro žaludeční a střevní systém a pro ledviny a neměly by ovlivnit dobu krvácení ani vyvolávat záchvaty průduškového asthmatu u osob, citlivých na acylpyrin.
Mimoto by takové látky měly způsobovat také inhibici kontrakcí hladkých svalů, vyvolaných prostanoidy tím, že by potlačovaly syntézu těchto prostanoidů a měly by tedy být použitelné při léčení menstruačních potíží, předčasného porodu, asthmatu a dalších poruch, u nichž dochází k vzestupu počtu eosinofilů. Uvedené látky by měly být také použitelné při léčení Alzheimerovy choroby, pro léčení ztráty kostní tkáně, zejména u žen po přechodu, to znamená pro léčení osteoporozy a také pro léčení glaukomu.
Krátký popis potenciální použitelnosti inhibitorů cyklooxygenázy-2 je možno souhrnně nalézt v publikaci John Vane, Nátuře, sv. 367, str. 215 až 216, 1994 a v publikaci Drug News and Perspectives, sv. 7, str. 501 až 512, 1994.
Podstata vynálezu
Podstatu vynálezu tvoří (methylsulfonyl)fenyl-2-(5H)-furanonové deriváty obecného vzorce I
a jejich farmaceuticky přijatelné soli, v nichž
X | se a) | volí ze skupiny ch2, | |||
b) | CHOH, | ||||
c) | CO, | ||||
d) | 0, | ||||
e) | S, a | ||||
f) | N(R15), | ||||
za | předpokladu, že | v případě , že | R3 a | R4 | |
1) | neznamenají oba | atomy vodíku, | |||
2) | neznamenají oba | alkylové zbytky | o 1 | až 10 atomech | |
uhlíku, nebo | |||||
3) | tvoří s atomem uhlíku, na nějž | jsou | vázány, nasy- |
cený uhlíkový kruh o 3, 4, 5, 6 nebo 7 atomech, pak
X se voli ze skupiny CO, 0, S nebo N(R ),
Y | se | volí ze | skupiny |
a) | OCR11)(R | 12), | |
b) | CO, | ||
c) | 0, a | ||
d) | s, | ||
R1 | se | volí ze | skupiny |
a) | s°2ch3, |
• · · · • ··· · · « · · · · · · • ··· · · ·· ···· ·
b) SO2NR16R17,
c) so2nhc(o)cf3,
d) S(O)(NH)NH2,
e) S(0)(NH)NHC(O)CF3,
f) P(O)(CH3)NH2 a
g) p(o)(ch3)2,
R se volí ze skupiny
a) alkyl o 1 až 10 atomech uhlíku,
b) mono-, di- nebo trisubstituovaný fenyl nebo naftyl, kde substituenty se volí ze skupiny
1) atom vodíku,
2) atom halogenu,
3) alkoxyskupina o 1 až 10 atomech uhlíku,
4) alkylthioskupina o 1 až 10 atomech uhlíku,
5) CN,
6) fluoralkyl o 1 až 6 atomech uhlíku,
7) alkyl o 1 až 10 atomech uhlíku,
8) N3,
9) -CO2H,
10) -C02-alkyl o 1 až 10 atomech uhlíku,
11) -C(R5)(R6)-0H,
12) -C(r5)(r6)-0-alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku,
13) -alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku-C02~R ,
14) benzyloxyskupina,
15) -0-alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku-COgR a
16) -0-alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku-NR^R®,
c) mono-, di- nebo trisubstituovaný heteroaryl, kde heteroarylem je monocyklický aromatický kruh o 5 atomech s obsahem jednoho heteroatomu ze skupiny ··· ··· ···· • ··· · ···· · ··· • ··· ·· ·· ···· · • ····· · · · ······· ·· · · ·· · ·
-δε, Ο nebo Ν a popřípadě s obsahem 1, 2 nebo 3 dalších atomů dusíku nebo je heteroarylem monocyklický kruh o 6 atomech s obsahem jednoho heteroatomu dusíku a popřípadě 1, 2 nebo 3 dalších atomů dusíku, přičemž substituenty se volí ze skupiny
1) atom vodíku,
2) atom halogenu,
3) alkyl o 1 až 10 atomech uhlíku,
4) alkoxyskupina o 1 až 10 atomech uhlíku,
5) alkylthioskupina o 1 až 10 atomech uhlíku,
6) CN,
7) CF3 ’
s) n3,
9) -C(R5)(R6)-OH,
10) -C(r5)(R®)-0-alkyl o 1 až 10 atomech uhlíku a
11) fluoralkyl o 1 až 6 atomech uhlíku,
d) mono- nebo disubstituovaná benzoheterocyklická skupina, v níž heterocyklickou částí je 5, 6 nebo 7-členný kruh, který může obsahovat 1 nebo 2 heteroatomy, nezávisle volené z 0, S nebo N a který může obsahovat karbonylovou nebo sulfonylovou skupinu, přičemž substituenty se volí ze skupiny
I) | atom vodíku, | |
2) | atom halogenu, | |
3) | alkyl o 1 až 10 atomech uhlíku, | |
4) | alkoxyskupina o 1 až | 10 atomech uhlíku, |
5) | alkylthioskupina o 1 | až 10 atomech uhlíku, |
6) | CN, | |
7) | CF3 ’ | |
8) 9) | n3, -c(r5)(r6)-oh, | |
10) | -C(R5)(R6)-0-alkyl o | 1 až 10 atomech uhlíku |
11) | fluoralkyl o 1 až 6 | atomech uhlíku, |
• · ··· · · · ···· ···· · · ··· · · ·· • ··· ·· · · ···· · • ····· «··
e) heterocykloalkylová skupina o 5, 6 nebo 7 členech, obsahující jeden nebo dva heteroatomy ze skupiny
0, S nebo N a popřípadě obsahující karbonylovou nebo sulfonylovou skupinu,
f) mono- nebo disubstituovanou benzokarbocyklickou skupinu, v níž uhlíkový kruh obsahuje 5, 6 nebo 7 členů a popřípadě obsahuje karbonylovou skupinu, přičemž substituenty se volí ze skupiny
1) atom vodíku,
2) atom halogenu,
3) alkyl o 1 až 10 atomech uhlíku,
4) alkoxyskupina o 1 až 10 atomech uhlíku,
5) alkylthioskupina o 1 až 10 atomech uhlíku,
6) CN,
7) CF3 ,
s) n3,
9) -C(R5)(R6)-OH,
10) -C(r5)(R®)-0-alkyl o 1 až 10 atomech uhlíku a
11) fluoralkyl o 1 až 6 atomech uhlíku,
g) mono- nebo disubstituovaný bicyklický heteroaryl o 8, 9 nebo 10 členech, obsahující 2 až 5 heteroatomů, které se nezávisle volí ze skupiny 0, S nebo N, přičemž každý kruh obsahuje nejméně jeden heteroatom a substituenty se volí ze skupiny
1) atom vodíku,
2) atom halogenu,
3) alkyl o 1 až 10 atomech uhlík’.’,
4) alkoxyskupina o 1 až 10 atomech uhlíku,
5) alkylthioskupina o 1 až 10 atomech uhlíku,
6)CN,
7)CF
8)N
9) -C(R5)(R5J-OH,
10) -C(R5)(R6)-0-alkyl o 1 až 10 atomech uhlíku a
11) fluoralkyl o 1 až 6 atomech uhlíku, • ·
R znamená atom vodíku, alkyl o 1 až 10 atomech uhlíku, CH?0R7, CN, CH_CN, fluoralkyl o 1 až 6 atomech uhlíku, atom fluoru, CON(R )2, mono- nebo disubstituovaný fenyl, mono- nebo disubstituovaný benzyl, mono- nebo disubstituovaný heteroaryl nebo mono- nebo disubstituovaný heteroarylmethyl, přičemž substituenty se volí ze skupiny
1) atom vodíku,
2) atom halogenu,
3) alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku,
4) alkoxyskupina o 1 až θ atomech uhlíku,
5) alkylthioskupina o 1 až ,θ atomech uhlíku,
6) CN,
7) CF3 ,
Θ) n3,
9) -C(R5)(R5)-0H,
10) -C(R5)(R5)-0-alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku a
11) fluoralkyl c 1 až 6 atomech uhlíku,
R znamena
a) atom vodíku,
b) alkyl o 1 až 10 atomech uhlíku,
c) alkoxyskupinu o 1 až 10 atomech uhlíku,
d) alkyIthioskupinu o 1 až 10 atomech uhlíku,
e) -OH,
f) -0C0R7,
g) -SH,
h) -SC0R7,
i) -oco2r8,
j) -sco2r8,
k) 0C0N(R7)2,
l) SCON(R7)2, a
m) fluoralkyl o 1 až 6 atomech uhlíku, • · · · nebo
4 , ~ „ ,,
R a R tvoří spolu s atomem uhlíku, na nejz jsou vázány, nasycený monocyklický uhlíkový kruh, obsahující 3,
4, 5, 6 nebo 7 atomů,
R a R se nezávisle volí ze skupiny
a) atom vodíku a
b) alkyl o 1 až 10 atomech uhlíku nebo
R a R tvoří spolu s atomem, na nějž jsou vázány, nasycený monocyklický kruh, obsahující 3, 4, 5, 6 nebo 7 atomů,
R se nezávisle voli ze skupiny
a) atom vodíku,
b) alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku,
c) fenyl nebo monosubstituovaný fenyl, kde substituentem může být atom halogenu, alkyl, alkoxyskupina nebo alkylthioskupina vždy o 1 až 6 atomech uhlíku, CN nebo CF^ a
d) benzyl nebo monosubstituovaný benzyl, kde substituentem může být atom halogenu, alkyl, alkoxyskupina nebo alkylthioskupina vždy o 1 až 6 atomech uhlíku, CN nebo CF^ nebo dvě skupiny R tvoří spolu s atomem dusíku, na nějž jsou vázány, nasycený monocyklický kruh o 5, 6 nebo 7 atomech, popřípadě obsahující další atom 0 nebo S nebo skupinu NR ,
Q
R se nezávisle volí ze skupiny • · · · · · • · · · • ··· · ···· · · ·· • · · · ·· ·· ···· · • ····· ··· ······· ·· · · ·· ·· a) alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku,
b) fenyl nebo monosubstituovaný fenyl, kde substituentem může být atom halogenu, alkyl, alkoxyskupina nebo alkylthioskupina vždy o 1 až 6 atomech uhlíku, CN nebo CF^ a
c) benzyl nebo monosubstituovaný benzyl, kde substituentem může být atom halogenu, alkyl, alkoxyskupina nebo alkylthioskupina vždy o 1 až 6 atomech uhlíku, CN nebo CFg nebo
9lo
R a R se nezávisle voli ze skupiny
a) atom vodíku a
b) alkyl o 1 až 7 atomech uhlíku nebo
910
R a R tvoří spolu s atomem uhlíku, na nějž jsou vázány karbonylovou nebo thiokarbonylovou skupinu, lii?
R ~ a R nezávisle znamenají
a) atom vodíku,
b) mono- nebo disubstituovaný fenyl nebo mono- nebo disubstituovaný benzyl nebo mono- nebo disubstituovaný heteroaryl nebo mono- nebo disubstituovaný heteroarylmethyl, kde substituenty se volí ze skupiny
1) vodík,
2) atom fluoru, chloru, bromu a jodu,
3) alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku,
4) alkoxyskupina o 1 až 6 atomech uhlíku,
5) alkylthioskupina o 1 až 6 atomech uhlíku,
6) CN,
7) CF3,
s) n3,
9) -C(R13)(R14)-0H,
10) -C(R13)(R14)-0-alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku,
11) fluoralkyl o 1 až 6 atomech uhlíku nebo • · · · • · • · · · • · · ·
c) alkyl o 1 až 7 atomech uhlíku, CH-OR7, CN, CH„CN, fluoralkyl o 1 až 6 atomech uhlíku, C0N(R F, nebo OR , nebo
12
R a R tvoří spolu s atomem uhlíku, na nějž jsou vázány nasycený monocyklický uhlíkový kruh o 3, 4,
5, 6 nebo 7 atomech, a R^4 s-e nezávisle volí ze skupiny
a) atom vodíku,
b) alkyl o 1 až 7 atomech uhlíku nebo
14
R a R tvoří spolu s atomem uhlíku, na nějž jsou vázány karbonylovou skupinu, skupinu -C(=S)- nebo nasycený monocyklický uhlíkový kruh o 3, 4, 5, 6 nebo 7 atomech,
se volí ze skupiny
a) atom vodíku,
b) alkyl o 1 až 10 atomech uhlíku,
c) mono-, di- nebo trisubstituovaný fenyl nebo naftyl, v němž se substituenty volí ze skupiny
1) atom vodíku,
2) atom halogenu,
3) alkoxyskupina o 1 až 10 atomech uhlíku,
4) alkylthioskupina o 1 až 10 atomech uhlíku,
5) CN,
6) fluoralkyl o 1 až 6 atomech uhlíku,
7) alkyl o 1 až 10 atomech uhlíku,
8) N3>
9) -COjH,
10) -COj-alkyl o 1 až 10 atomech uhlíku,
11) -C(R5)(R6)-OH,
12) -C(R5)(R5)-0-alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku,
13) -alkyl o 1 až 6 atomech uhliku-C02~R » • · ···· ·· ·· ·· ·· ·· · · · «·· • · · · » · · · « · · · ·
14) benzyloxyskupina,
15) -O-alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku-CO^R a . 5 6
16) -O-alkyl o 1 až 6 atomech uhliku-NR R ,
d) mono-, di- nebo trisubstituovaný heteroaryl, kde heteroarylem je monocyklický aromatický kruh o 5 atomech s obsahem jednoho heteroatomu ze skupiny S, 0,’nebo N a popřípadě s obsahem 1, 2 nebo 3 dalších atomů N nebo je heteroarylem monocyklický kruh o 6 atomech s obsahem jednoho heteroatomu dusíku a popřípadě s obsahem 1, 2 nebo 3 dalších atomů dusíku, přičemž substituenty se volí ze skupiny
1) atom vodíku,
2) atom halogenu,
3) alkyl o 1 až 10 atomech uhlíku,
4) alkoxyskupina o 1 až 10 atomech uhlíku,
5) alkylthioskupina o 1 až 10 atomech uhlíku,
6) CN,
7) CF3 ,
8) N3,
9) -C(R5)(R6)-OH,
10) -C(r5)(R®)-O-alkyl o 1 až 10 atomech uhlíku a
11) fluoralkyl o 1 až 6 atomech uhlíku,
e) mono- nebo disubstituovaná benzoneterocyklická skupina, v níž heterocyklickou částí je 5, 6 nebo
7-členný kruh, který může obsahovat jeden nebo dva heteroatomy, nezávisle zvolené z 0, S nebo N a který může obsahovat karbonylovou nebo sulfonylovou skupinu, přičemž substituenty se volí ze skupiny • · · · • · · · • · · • ····· ··· ······ · · ·· ·· ··
1) atom vodíku,
2) atom halogenu,
3) alkyl o 1 až 10 atomech uhlíku,
4) alkoxyskupína o 1 až 10 atomech uhlíku,
5) alkylthioskupina o 1 až 10 atomech uhlíku,
6)CN,
7)CF ,
8/ N3,
9) -C(R5)(R5)-OH,
10) -C(R )(R )-0-alkyl o 1 až 10 atomech uhlíku a
11) fluoralkyl o 1 až 6 atomech uhlíku,
f) heterocykloalkylová skupina o 5, 6 nebo 7 členech, obsahující jeden nebo dva heteroatomy ze skupiny 0, S nebo N a popřípadě obsahující karbonylovou nebo sulfonylovou skupinu,
g) mono- nebo disubstituovaná benzokarbocyklická skupina, v níž uhlíkový kruh je 5, 6 nebo 7-členný kruh, popřípadě obsahující karbonylovou skupinu, přičemž substituenty se volí ze skupiny
1) | atom vodíku, | |
2) | atom halogenu, | |
3) | alkyl o 1 až 10 atomech uhlíku, | |
4) | alkoxyskupína o 1 až | 10 atomech uhlíku, |
5) | alkylthioskupina o 1 | až 10 atomech uhlíku, |
6) | CN, | |
7) | CF3 ’ | |
8) 9) | n3, -c(r5)(r6)-oh, | |
10) | -C(r5)(R6)-0-alkyl o | 1 až 4 atomech uhlíku |
11) | fluoralkyl o 1 až 6 | atomech uhlíku, |
• · · · • ·
- 13 R a R se nezávisle volí ze skupiny
a) atom vodíku,
b) alkyl o 1 až 10 atomech uhlíku,
c) alkankyselina o 1 až 10 atomech uhlíku,
d) alkylamin o 1 až 10 atomech uhlíku,
e) fenyl nebo monosubstituovaný fenyl, kde substituentem je atom halogenu, alkyl, alkoxyskupina nebo alkylthioskupina vždy o 1 až 10 atomech uhlíku, alkankyselina o 1 až 10 atomech uhlíku, alkylamin o 1 až 10 atomech uhlíku, CN, CO^H nebo CF^ a
f) benzyl nebo monosubstituovaný benzyl, kde substituentem je atom halogenu, alkyl, alkoxyskupina nebo alkylthioskupina vždy o 1 až 10 atomech uhlíku, alkankyselina o 1 až 10 atomech uhlíku, alkylamin o 1 až 10 atomech uhlíku, CN, CO^H nebo CF^ nebo
17
R a R tvoří společně s atomem dusíku, na nějž jsou vázány, nasycený monocyklický kruh o 5, 6 nebo 7 atomech, popřípadě obsahující další atom 0 nebo
S nebo skupinu NR .
Do tohoto provedení spadá skupina sloučenin, v nichž
10
R a R tvoří spolu s atomem uhlíku, na nějž jsou vázány, karbonylovou skupinu.
Z této skupiny je možno uvést například ty sloučeniny, v nichž
X znamená atom kyslíku,
Y znamená atom kyslíku, r! se volí ze skupiny
a) SO2CH3,
b) S(O)2NR16R17 a
c) s(o)(nh)nh2, • · • · · ·
- 14 2
R znamená mono-, di- nebo trisubstituovany fenyl nebo naftyl, kde substituenty se volí ze skupiny
1) atom vodíku,
2) atom halogenu,
3) alkoxyskupina o 1 až 4 atomech uhlíku,
4) alkylthioskupina o 1 až 4 atomech uhlíku,
5) CN,
6) fluoralkyl o 1 až 3 atomech uhlíku,
7) alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku,
8) -C02H,
9) -CO2-alkyl o 1 až 10 atomech uhlíku,
10) -C(R5)(R6)-0H,
R znamená atom vodíku, alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku,
CH_0R7, CN, CH-CN, fluoralkyl o 1 až 4 atomech uhlíku,
4 7 atom fluoru, CON(R )2> mono- nebo disubstituovaný fenyl, mono- nebo disubstituovaný benzyl, mono- nebo disubstituovaný heteroaryl, mono- nebo disubstituovaný heteroarylmethyl, kde substituenty se volí ze skupiny
1) atom vodíku,
2) atom halogenu,
3) alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku,
4) alkoxyskupina o 1 až 4 atomech uhlíku,
5) alkylthioskupina o 1 až 4 atomech uhlíku,
6) CN,
7) CF3,
8) -C(R5)(R6)-0H, „4
R znamena
a) atom vodíku,
b) alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku,
c) alkoxyskupinu o 1 až 6 atomech uhlíku,
d) alkylthioskupinu o 1 až 6 atomech uhlíku,
e) -OH, * · « · • ·
f) -0C0R7,
g) -SC0R7,
h) -OCO2R8 a
i) -SCO2R8, nebo
R a R tvoří s atomem uhlíku, na nějž jsou vázány, nasycený monocyklický uhlíkový kruh, obsahující 3, 4, 5, 6 nebo 7 atomů,
R a R se nezávisle volí ze skupiny
a) atom vodíku a
b) alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku, nebo „5—6,-. , , ., R a R tvoři s atomem, na nej z jsou vázány nasyceny monocyklický kruh, který obsahuje 3, 4, 5, 6 nebo 7 atomů,
R se nezávisle voli ze skupiny
a) atom vodíku,
b) alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku,
c) fenyl nebo monosubstituovaný fenyl, kde substituenty se volí ze skupiny atom halogenu, alkyl, alkoxyskupina nebo alkylthioskupina vždy o 1 až 4 atomech uhlíku, CN nebo CF^ a
d) benzyl nebo monosubstituovaný benzyl, kde substituenty se volí ze skupiny atom halogenu, alkyl, alkoxyskupina nebo alkylthioskupina vždy o 1 až 4 atomech uhlíku, CN nebo CF3, g
R se nezávisle volí ze skupiny
a) alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku,
b) fenyl nebo monosubstituovaný fenyl, kde substituenty se volí ze skupiny atom halogenu, alkyl, alkoxyskupina nebo alkylthioskupina vždy o 1 až 4 atomech uhlíku, CN nebo CF^ a
c) benzyl nebo monosubstituovaný benzyl, kde substi«· ·· • · - · · * · · · · · ·· · · ··· · · ·· • · · · · · ·· ···· · • to · · · · · · · ·····*»« ·« « · c · · ·
- 16 tuenty se volí ze skupiny atom halogenu, alkyl, alkoxyskupina nebo alkylthioskupina vždy o 1 až 4 atomech uhlíku, CN nebo CF^,
10
R a R tvoři s atomem uhlíku, na nějž jsou vázány, karbony lovou skupinu,
17
R a R se nezávisle volí ze skupiny
a) atom vodíku,
b) alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku,
c) alkankyselina o 1 až 6 atomech uhlíku,
d) alkylamin o 1 až 6 atomech uhlíku,
e) fenyl něho monosubstituovaný fenyl, v němž substituenty se volí ze skupiny atom halogenu, alkyl, alkoxyskupina nebo alkylthioskupina vždy o 1 až 6 atomech uhlíku, alkankyselina o 1 až 6 atomech uhlíku, alkylamin o 1 až 6 atomech uhlíku, CN, CO2H nebo CFg a
f) benzyl nebo monosubstituovaný benzyl, v němž se substituenty volí ze skupiny atom halogenu, alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku, alkoxyskupina o 1 až 6 atomech uhlíku, alkylthioskupina o 1 až 6 atomech uhlíku, alkankyselina o 1 až 6 atomech uhlíku, alkylamin o až 6 atomech uhlíku, CN, COgH nebo CF^.
Z této skupiny látek je možno uvést například sloučeniny, v nichž
X znamená atom kyslíku,
Y znamená atom kyslíku, r! se volí ze skupiny
a) S02CH3 a
b) SO2NR15R17,
R znamená mono- nebo disubstituovaný fenyl nebo naftyl, kde substituenty se volí ze skupiny
1) atom vodíku,
2) atom halogenu,
3) CN,
4) CF3,
5) alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku,
R znamená atom vodíku nebo alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku,
R znamená atom vodíku nebo alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku,
10
R a R tvoří spolu s atomem uhlíku, na nějž jsou vázány,
17 karbonylovou skupinu. Výhodným významem pro R a R je atom vodíku.
Do této podskupiny sloučenin patří také skupina látek, v nichž
X | znamená atom kyslíku, | |
Y | znamená atom kyslíku, | |
R1 | se | volí ze skupiny |
a) | SO2CH3 a | |
b) | so2nr15r17, |
R2 znamená mono- nebo disubstituovaný fenyl nebo naftyl, kde substituenty se volí ze skupiny
1) atom vodíku,
2) atom halogenu,
3) CN,
4) CF3,
5) alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku, • · • · • ·
- 18 o
R znamená methyl nebo ethyl,
R4 znamená methyl nebo ethyl a
R9 a R10 tvoří spolu s atomem uhlíku, na nějž jsou vázány, karbonylovou skupinu.
V rámci tohoto provedení je možno uvést ještě další podskupinu sloučenin, v nichž
X se volí ze skupiny
a) CH2 a
b)0,
Y se volí ze skupiny
a)CH
b)0, se volí ze skupiny
a)SOCH,
b) S02NR46R17 a
c) s(o)(nh)nh2,
R se volí ze skupiny
a) mono-, di- nebo trisubstituovaný heteroaryl, kde heteroarylem je monocyklický aromatický kruh o 5 atomech, obsahující jeden heteroatom ze skupiny S, 0 nebo N a popřípadě 1, 2 nebo 3 další atomy dusíku nebo je heteroarylem monocyklický kruh o 6 atomech, obsahující jeden heteroatom dusíku a popřípadě 1, 2 nebo 3 další atomy dusíku, kde substituenty se volí ze skupiny • · · · • · • · • · · · β «
1) atom vodíku,
2) atom halogenu,
3) alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku,
4) alkoxyskupina o 1 až 6 atomech uhlíku,
5) alkylthioskupina o 1 až 6 atomech uhlíku,
6) CN, 7) CF3’
8) - -C(R5)(R6)-OH,
b) mono- nebo disubstituovaná benzoheterocyklická skupina, v níž heterocyklickou částí je 5, 6 nebo 7-členný kruh, který může obsahovat jeden nebo dva heteroatomy, nezávisle zvolené z 0, S nebo N a může obsahovat karbonylovou nebo sulfonylovou skupinu, přičemž uvedené substituenty se volí ze skupiny
1) atom vodíku,
2) atom halogenu,
3) alkyl o 1 až 5 atomech uhlíku,
4) alkoxyskupina o 1 až 6 atomech uhlíku,
5) alkylthioskupina o 1 až 10 atomech uhlíku,
S) CN,
7) CF3,
8/ -C(R5)(R5)-OH,
c) heterocykloalkyl o 5, 6 nebo 7 členech, obsahující nebo 2 heteroatomy ze skupiny 0, S nebo N a popřípadě obsahující karbonylovou nebo sulfonylovou skupinu,
d) mono- nebo disubstituovaná benzokarbocyklická skupina, v níž uhlíkový kruh je 5, 6 nebo 7-členný kruh, popřípadě obsahující karbonylovou skupinu, přičemž substituenty se volí ze skupiny • · • · · · · · · · ···· · ···· · · «·
1) atom vodíku,
2) atom halogenu,
3) alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku,
4) alkoxyskupina o 1 až 6 atomech uhlíku,
5) alkylthioskupina o 1 až 6 atomech uhlíku,
6) CN,
7) CF3,
8/ -C(R5)(R6)-OH,
e) mono- nebo disubstituovaný bicyklický heteroaryl o
8, 9 nebo 10 členech, obsahující 2, 3, 4 nebo 5 heteroatomů, které se nezávisle volí ze skupiny 0, S nebo N, přičemž každý kruh obsahuje nejméně jeden heteroatom a substituenty se volí ze skupiny
1) atom vodíku,
2) atom halogenu,
3) alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku,
4) alkoxyskupina o 1 až 6 atomech uhlíku,
5) alkylthioskupina o 1 až δ atomech uhlíku,
6) CN,
7) CF3,
8? -c(r5)(r6)-oh,
R znamená atom vodíku, alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku,
CH„0R , CN, CH-CN, fluoralkyl o 1 až 3 atomech uhlíku, 4 4 7 atom fluoru, CON(R mono- nebo disubstituovaný fenyl, mono- nebo disubstituovaný benzyl, mono- nebo disubstituovaný heteroaryl nebo mono- nebo disubstituovaný heteroarylmethyl, přičemž substituenty se volí ze skupiny
1) atom vodíku,
2) atom halogenu,
3) alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku,
4) alkoxyskupina o 1 až 5 atomech uhlíku,
5) alkylthioskupina o 1 až 4 atomech uhlíku,
6) CN,
7) CF3,
8> -C(R5)(R6)-OH, • · · · • · • · · «
« • »
R znamená
a) atom vodíku,
b) alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku,
c) alkoxyskupinu o 1 až 4 atomech uhlíku,
d) alkylthioskupinu o 1 až 4 atomech uhlíku,
e) -OH,
f) -OCOR7,
g) -SC0R7,
h) -0C0_R8,
i) -SCO^R , nebo
R a R tvoří společně s atomem uhlíku, na nějž jsou vázány, nasycený monocyklický uhlíkový kruh, obsahující 3, 4, 5, 6 nebo 7 atomů,
R a R se nezávisle volí ze skupiny
a) atom vodíku,
b) alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku nebo
R a R tvoří s atomem, na nějž jsou vázány, nasycený monocyklický kruh o 3, 4, 5, 6 nebo 7 atomech,
R se nezávisle volí ze skupiny
a) atom vodíku,
b) alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku,
c) fenyl nebo monosubstituovaný fenyl, kde substituenty se volí ze skupiny atom halogenu, alkyl, alkoxyskupina nebo alkylthioskupina vždy o 1 až 4 atomech uhlíku, CN nebo CF^ a
d) benzyl nebo monosubstituovaný benzyl, kde substituenty se volí ze skupiny atom halogenu, alkyl, alkoxyskupina nebo alkylthioskupina vždy o 1 až 4 atomech uhlíku, CN nebo CF3, e · g
R se nezávisle volí ze skupiny
a) alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku,
b) fenyl nebo monosubstituovaný fenyl, kde substituenty se volí ze skupiny atom halogenu, alkyl, alkoxyskupina nebo alkylthioskupina vždy o 1 až 4 atomech uhlíku, CN nebo CF^ a
c) benzyl nebo monosubstituovaný benzyl, kde substituenty se volí ze skupiny atom halogenu, alkyl, alkoxyskupina nebo alkylthioskupina vždy o 1 až atomech uhlíku, CN nebo CF^,
10
R a R tvoří s atomem uhlíku, na nějž jsou vázány, karbony lovou skupinu,
17
R a R se nezávisle volí ze skupiny
a) atom vodíku,
b) alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku,
c) alkankyselina o 1 až 6 atomech uhlíku,
d) alkylamin o 1 až 6 atomech uhlíku,
e) fenyl něho monosubstituovaný fenyl, v němž substituenty se volí ze skupiny atom halogenu, alkyl, alkoxyskupina nebo alkylthioskupina vždy o 1 až 6 atomech uhlíku, alkankyselina o 1 až 6 atomech uhlíku, alkylamin o 1 až 6 atomech uhlíku, CN, C02H nebo CF3 a
f) benzyl nebo monosubstituovaný benzyl, v němž se substituenty volí ze skupiny atom halogenu, alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku, alkoxyskupina o 1 až 6 atomech uhlíku, alkylthioskupina o 1 až 6 atomech uhlíku, alkankyselina o 1 až 6 atomech uhlíku, alkylamin o až 6 atomech uhlíku, CN, C0oH nebo CFq.
Z této skupiny sloučenin je dále možno uvést ty látky, v nichž
R znamena mono- nebo disubstituovany heteroaryl, kde heteroaryl se volí ze skupiny
1) furanyl,
2) diazinyl,
3) imidazolyl,
4) isoxazolyl,
5) isothiazolyl,
6) oxadiazolyl,
7) oxazolyl,
8) pyrazolyl,
9) pyridyl,
10) pyrrolyl,
11) tetrazinyl,
12) tetrazolyl,
13) thiadiazolyl,
14) thiazolyl,
15) thienyl,
16) triazinyl,
17) triazolyl, a substituenty se volí ze skupiny
1) | atom vodíku, | |
2) | atom halogenu, | |
3) | alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku, | |
4) | alkoxyskupina o 1 až | 4 atomech uhlíku, |
5) | alkylthioskupina o 1 | až 4 atomech uhlíku, |
6) | CN, | |
7) | CF„ . |
Z této skupiny sloučenin je dále možno uvést podskupinu, v níž • · · ·
X znamená atom kyslíku,
Y znamená atom kyslíku,
R1 se volí ze skupiny
a) SO2CH3,
b) so2nh2,
R znamená mono- nebo disubstituovaný heteroaryl, kde heteroaryl se volí ze skupiny
1) furanyl,
2) diazinyl,
3) imidazolyl,
4) oxadiazolyl,
5) pyrazolyl,
6) pyridyl,
7) pyrrolyl,
8) thiazolyl,
9) thienyl, a substituenty se volí ze skupiny
1) atom vodíku,
2) atom halogenu,
3) methyl,
4) methoxyskupina a
5) CF3,
R znamená atom vodíku, alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku,
CH2OR7, CN, CHgCN, fluoralkyl o 1 až 4 atomech uhlíku, atom fluoru, mono- nebo disubstituovaný fenyl, mononebo disubstituovaný benzyl, mono- nebo disubstituovaný heteroaryl nebo mono- nebo disubstituovaný heteroarylmethyl, kde substituenty se volí ze skupiny • ·
1) atom vodíku,
2) atom halogenu,
3) alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku,
4) alkoxyskupina o 1 až 3 atomech uhlíku,
5) alkylthioskupina o 1 až 3 atomech uhlíku,
6) CN,
7) CF3, se volí ze skupiny
a) atom vodíku,
b) alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku,
c) alkoxyskupina o 1 až 3 atomech uhlíku,
d) alkylthioskupina o 1 až 3 atomech uhlíku,
e) -OH,
10
R a R tvoří s atomem uhlíku, na nějž jsou vázány, karbony 1 ovou skupinu.
Do této podskupiny sloučenin náleží také ty látky, v nichž znamená atom kyslíku,
Y znamená atom kyslíku, rI se volí ze skupiny
a) SO2CH3,
b) S02NH2,
R znamená mono- nebo disubstituovaný heteroaryl, v němž heteroaryl se volí ze skupiny
1) furanyl,
2) diazinyl,
3) imidazolyl,
4) oxadiazolyl,
5) pyrazolyl, • · · · « · · · • · · ♦ • · · · · • · ·
6) pyridyl,
7) thiazolyl,
8) thienyl, přičemž substituenty se volí ze skupiny
1) atom vodíku,
2) atom chloru nebo fluoru,
3) methyl,
4) _ methoxyskupina,
5) CF3,
R znamená atom vodíku nebo alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku,
R4 znamená atom vodíku nebo alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku, i o , ~ ~ , ,
R a R~ tvoři s atomem uhlíku, na nejz jsou vázány, karbony lovou skupinu.
V rámci uvedeného provedení je možno uvést ještě další skupinu sloučenin, v nichž
X | se | volí | ze | skupiny |
a) | ch2, | |||
b) | 0, | |||
Y | se | volí | ze | skupiny |
a) | ch2, | |||
b) | 0, | |||
R1 | se | volí | ze | skupiny |
a) | so2ch | 3’ | ||
b) | SO2NR | 16. | R17, | |
c) | S(0)( | NH | )nh2, |
R znamená alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku,
R znamena atom vodíku, alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku,
CHjOR , CN, CH2CN, fluoralkyl o 1 až 4 atomech uhlíku, • · · · • 9 9
«
CON(R )2> mono- nebo disubstituovaný fenyl, mononebo disubstituovaný benzyl, mono- nebo disubstituovaný heteroaryl, mono- nebo disubstituovaný heteroarylmethyl, kde substituenty se volí ze skupiny
1) atom vodíku,
2) atom halogenu,
3) alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku,
4) alkoxyskupina o 1 až atomech uhlíku,
5) alkylthioskupina o 1 až 4 atomech uhlíku,
6) CN,
7) CF3,
3)- -C(R5)(R5)-OH,
R znamena
a) atom vodíku,
b) alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku,
c) alkoxyskupinu o 1 až ·6 atomech uhlíku,
d) alkylthioskupinu o 1 až 6 atomech uhlíku,
e) -OH,
f) -0C0R7,
g) -SCOR7,
h) -0C02R3,
i) -SCO2R8, nebo
R3 a R4 tvoří společně s atomem uhlíku, na nějž jsou vázány, nasycený monocyklický uhlíkový kruh, obsahující 3, 4, 5, 6 nebo 7 atomů,
R5 a R6 se nezávisle volí ze skupiny
a) atom vodíku,
b) alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku nebo
R5 a R5 tvoří s atomem, na nějž jsou vázány, nasycený monocyklický kruh o 3, 4, 5, 6 nebo 7 atomech, * · • » · ·
- 28 η
R se nezávisle volí ze skupiny
a) atom vodíku,
b) alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku,
c) fenyl nebo monosubstituovaný fenyl, kde substituenty se volí ze skupiny atom halogenu, alkyl, alkoxyskupina nebo alkylthioskupina vždy o 1 až 4 atomech uhlíku, CN nebo CF^ a
d) benzyl nebo monosubstituovaný benzyl, kde substituenty se volí ze skupiny atom halogenu, alkyl, alkoxyskupina nebo alkylthioskupina vždy o 1 až 4 atomech uhlíku, CN nebo CF^, g
R se nezávisle volí ze skupiny
a) alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku,
b) fenyl nebo monosubstituovaný fenyl, kde substituenty se volí ze skupiny atom halogenu, alkyl, alkoxyskupina nebo alkylthioskupina vždy o 1 až 4 atomech uhlíku, CN nebo CF^ a
c) benzyl nebo monosubstituovaný benzyl, kde substituenty se volí ze skupiny atom halogenu, alkyl, alkoxyskupina nebo alkylthioskupina vždy o 1 až atomech uhlíku, CN nebo CF^,
10
R a R tvoři s atomem uhlíku, na nějž jsou vázány, karbony lovou skupinu, „15 „17 , . .
R a R se nezávisle voli ze skupiny
a) atom vodíku,
b) alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku,
c) alkankyselina o 1 až 6 atomech uhlíku,
d) alkylamin o 1 až 6 atomech uhlíku,
e) fenyl nebo monosubstituovaný fenyl, v němž substituenty se volí ze skupiny atom halogenu, alkyl, alkoxyskupina nebo alkylthioskupina vždy o 1 až 6 • · · · ·· ·· * · ·· ·· · · · ···· • ··· * ···· · · ··
- 29 atomech uhlíku, alkankyselina o 1 až 6 atomech uhlíku, alkylamin o 1 až 6 atomech uhlíku, CN, CO^H nebo CFg a
f) benzyl nebo monosubstituovaný benzyl, v němž se substltuenty volí ze skupiny atom halogenu, alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku, alkoxyskupina o 1 až 6 atomech uhlíku, alkylthioskupina o 1 až 6 atomech uhlíku, ' alkankyselina o 1 až 6 atomech uhlíku, alkylamin o až 6 atomech uhlíku, CN, COgH nebo CF^.
Z této skupiny sloučenin je možno uvést také ty látky, v nichž
X znamená atom kyslíku,
Y znamená atom kyslíku, se volí ze skupiny
a) SO2CH3,
b) s(o)2nr16r17,
c) s(o)(nh)nh2,
R znamená alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku,
R znamená atom vodíku, alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku,
CH2OR , CN, CH2CN, fluoralkyl o 1 až 4 atomech uhlíku, atom fluoru, C0N(R7)2> mono- nebo disubstituovaný fenyl, mono- nebo disubstituovaný benzyl, mono- nebo disubstituovaný heteroaryl nebo mono- nebo disubstituovaný heteroarylmethyl, přičemž substituenty se volí ze skupiny
1) atom vodíku,
2) atom halogenu,
• · · · · • · · • » · ·
3) alkyl a 1 až 4 atomech uhlíku,
4) alkoxyskupina o 1 až 4 atomech uhlíku,
5) alkylthioskupina o 1 až 4 atomech uhlíku,
6) CN, 7) CF3’
8? -C(R5)(R6)-CH,
R znamena
a) atom vodíku,
b) alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku,
c) alkoxyskupinu o 1 až 6 atomech uhlíku,
d) alkylthioskupinu o 1 až 6 atomech uhlíku,
e) -OH,
f) -OCOR7,
g) -SC0R7,
h) -OCO„R3,
i) -SCO^R , nebo
R a R tvoři spolecne s atomem uhlíku, na nejz jsou vázány, nasycený monocyklický uhlíkový kruh, obsahující 3, 4, 5, 6 nebo 7 atomů,
R a R se nezávisle volí ze skupiny
a) atom vodíku,
b) alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku nebo
R a R tvoří s atomem, na nějž jsou vázány, nasycený monocyklický kruh o 3, 4, 5, 6 nebo 7 atomech,
R se nezávisle voli ze skupiny
a) atom vodíku,
b) alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku,
c) fenyl nebo monosubstituovaný fenyl, kde substituenty se volí ze skupiny atom halogenu, alkyl, alkoxyskupina nebo alkylthioskupina vždy o 1 až 4 atomech uhlíku, CN nebo CF^ a
d) benzyl nebo monosubstituovaný benzyl, kde substituenty se volí ze skupiny atom halogenu, alkyl, alkoxyskupina nebo alkylthioskupina vždy o 1 až 4 atomech uhlíku, CN nebo CF^, g
R se nezávisle volí ze skupiny
a) alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku,
b) fenyl nebo monosubstituovaný fenyl, kde substituenty se volí ze skupiny atom halogenu, alkyl, alkoxyskupina nebo alkylthioskupina vždy o 1 až 4 atomech uhlíku, CN nebo CF^ a
c) benzyl nebo monosubstituovaný benzyl, kde substituenty se volí ze skupiny atom halogenu, alkyl, alkoxyskupina nebo alkylthioskupina vždy o 1 až atomech uhlíku, CN nebo CF0,
O
Q1O „ , ,
Rwa R tvoři s atomem uhlíku, na nejz jsou vázány, karbonylovou skupinu,
17
R a R se nezávisle volí ze skupiny
a) atom vodíku,
b) alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku,
c) alkankyselina o 1 až 6 atomech uhlíku,
d) alkylamin o 1 až 6 atomech uhlíku,
e) fenyl nebo monosubstituovaný fenyl, v němž substituenty se volí ze skupiny atom halogenu, alkyl, alkoxyskupina nebo alkylthioskupina vždy o 1 až 6 atomech uhlíku, alkankyselina o 1 až 6 atomech uhlíku, alkylamin o 1 až 6 atomech uhlíku, CN, CC^H nebo CFg a
f) benzyl nebo monosubstituovaný benzyl, v němž se substituenty volí ze skupiny atom halogenu, alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku, alkoxyskupina o 1 až 5 atomech uhlíku, alkylthioskupina o 1 až 5 atomech uhlíku, alkankyselina o 1 až 6 atomech uhlíku, alkylamin o až 6 atomech uhlíku, CN, CO^H nebo CF^.
Do této podskupiny sloučenin náleží také ty látky, ·· · · · · ·· ·· ·· • · ··· ···* • ··· · ···· · · ·· • ··> ·· ·· ···· · • · · · · · ··· ······ ·· ·· ·· · · v nichž
X znamená atom kyslíku,
Y znamená atom kyslíku, r! se volí ze skupiny
a) SO2CH3,
b) SO2NH16R17,
R znamena propyl nebo butyl,
R znamená atom vodíku, alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku,
CH20R7, CN, CHgCN, fluoralkyl o 1 až 4 atomech uhlíku, atom fluoru, mono- nebo disubstituovaný fenyl, mononebo disubstituovaný benzyl, mono- nebo disubstituovaný heteroaryl nebo mono- nebo disubstituovaný heteroary lmethyl, kde substituenty se volí ze skupiny
1) | atom vodíku, | |
2) | atom halogenu, | |
3) | alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku, | |
4) | alkoxyskupina o 1 až | 3 atomech uhlíku, |
5) | alkylthioskupina o 1 | až 3 atomech uhlíku, |
6) | CN, | |
7) | cf3, | |
se | volí ze skupiny |
a) atom vodíku,
b) alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku,
c) alkoxyskupina o 1 až 3 atomech uhlíku,
d) alkylthioskupina o 1 až 3 atomech uhlíku,
e) -OH,
R a R tvoří s atomem uhlíku, na nějž jsou vázány, karbonylovou skupinu.
• · • · • · · · • ·
- 33 Do této skupiny sloučenin náleží také další podskupina látek, v nichž
X znamená atom kyslíku,
Y znamená atom kyslíku, r! se volí ze skupiny
a) SO2CH3,
b) S02NR16R17,
R2 | znamená propyl nebo butyl, |
R3 | znamená atom vodíku nebo alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku, |
R4 | znamená atom vodíku nebo alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku, |
R9 | a R^3 tvoří spolu s atomem uhlíku, na nějž jsou vázány, |
karbonylovou skupinu.
Do této podskupiny látek patří ještě další podskupina sloučenin, v nichž
X znamená atom kyslíku,
Y znamená atom kyslíku, r! se volí ze skupiny
a) SO2CH3,
b) SO2NR16R17,
R2 znamená isopropyl,
R znamená methyl nebo ethyl,
R znamena methyl nebo ethyl,
10
R a R tvoří spolus atomem uhlíku, na nějž jsou vázány, karbonylovou skupinu.
• · ···· ·· ·· ·« ·· • · · ··· · · · · ···· · ···· · ··· • ··· ·· ·· ···· · • · · · · · ··· ···· ··· ·· ·· ·· ··
- 34 V průběhu přihlášky může heteroarylová skupina ve
3 15 „ z z z z významu R , R nebo R zahrnovat například následující skupiny, popřípadě mono- nebo disubstituované:
1) furanyl,
2) diazinyl,
3) imidazolyl,
4) isoxazolyl,
5) isothiazolyl,
6) oxadiazolyl,
7) oxazolyl,
8) pyrazolyl,
9) pyridyl,
10) pyrrolyl,
11) tetrazinyl,
12) tetrazolyl,
13) thiadiazolyl,
14) thiazolyl,
15) thienyl,
16) triazinyl,
17) triazolyl.
Obdobně zahrnují v průběhu přihlášky cyklické skupiny, například heterocykloalkyl, benzokarbocyklická skupina nebo
15 benzoheterocyklická skupina ve významu R nebo R například následující skupiny, popřípadě mono- nebo disubstituované
1) tetrahydrothiopyranyl,
2) thiomorfolinyl,
3) pyrrolidinyl,
4) hexahydroazepinyl,
5) indanyl,
6) tetralinyl,
7) indolyl,
8) benzofuranyl,
9) benzothienyl,
10) benzimidazolyl,
11) benzothiazolyl, • ·
• · · ·
Obdobné bicyklický heteroaryl ve významu R znamena v průběhu přihlášky následující skupiny, popřípadě mononebo disubstituované • · · · · · • · • · · · • · • · ······ ·« • · · · • ·
(21) • · • · · · · · ··· 4 • · · · · ·* ···· · ····· ··· • ··· ·· · · · · · · · • ····· ··· »······ · · . ···· ··
- 37 Výhodnou skupinu sloučenin tvoří ty sloučeniny obecné910 ho vzorce I, v nichž R a R tvoří spolu s atomem uhlíku, g na nějž jsou vázány, karbonylovou skupinu, to znamená, že R a r!° společně znamenají atom kyslíku, vázaný dvojnou vazbou na uhlíkový atom.
Další výhodnou skupinu sloučenin tvoří ty deriváty obecného vzorce I, v nichž Y znamená atom kyslíku.
Výhodnou skupinu sloučenin vzorce I tvoří také ty látky, v nichž X znamená atom kyslíku.
Ještě další výhodnou skupinu sloučenin tvoří sloučeni9 10 ny obecného vzorce I, v nichž R a R tvoří spolu s atomem uhlíku, na nějž jsou vázány, karbonylovou skupinu, Y znamená atom kyslíku a X znamená atom kyslíku.
Výhodné jsou rovněž ty sloučeniny obecného vzorce I, v nichž
R znamena mono-, di- nebo trisubstituovaný fenyl, přičemž substituenty se volí ze skupiny
a) atom vodíku,
b) atom halogenu,
c) CN,
d) cf3.
e) alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku.
Další výhodnou skupinu sloučenin tvoří ty látky obecného vzorce I, v nichž
R znamena mono-, di- nebo trisubstituovaný pyridyl, v němž se substituenty volí ze skupiny ·· ···· ·· ·· v· v* • · · · · · ···· • ··· · · ·»· · »·· • ♦·· ·· · · ···· · • · ··>«· ··· ······· · · ·· · · *·
a) atom vodíku,
b) atom halogenu,
c) alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku,
d) alkoxyskupina o 1 až 4 atomech uhlíku,
e) alkylthioskupina o 1 až 4 atomech uhlíku,
f)CN,
g)cf
Další výhodou skupinu sloučenin obecného vzorce I tvoří ty látky, v nichž
910
R a R tvoří s atomem uhlíku, na nějž jsou vázány, karbonylovou skupinu,
Y znamená atom kyslíku,
X znamená atom kyslíku,
R^ znamená mono—, di— nebo trisubstituovaný fenyl, přičemž substituenty se volí ze skupiny
a) atom vodíku,
b) atom halogenu,
c)CN,
d)CF
e) alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku.
Výhodnou skupinu sloučenin obecného vzorce I tvoří rovněž ty látky, v nichž
910
R a R tvoří spolu s atomem uhlíku, na nějž jsou vázány, karbonylovou skupinu,
Y znamená atom kyslíku,
X znamená atom kyslíku,
R znamená mono-, di- nebo trisubstituovaný pyridyl, v němž se substituenty volí ze skupiny
a) atom vodíku,
b) atom halogenu,
c) alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku,
d) alkoxyskupina o 1 až 4 atomech uhlíku,
e) alkylthioskupina o 1 až 4 atomech uhlíku,
f) CN,
g) CF3.
Další výhodnou skupinu sloučenin obecného vzorce I tvoří ty látky, v nichž
R znamená mono- nebo disubstituovany fenyl, naftyl, heteroaryl, benzoheterocyklickou skupinu, benzokarbocyklickou skupinu nebo bicyklický heteroaryl, kde substituenty se volí ze skupiny
a) atom vodíku,
b) atom halogenu,
c) alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku,
d) alkoxyskupina o 1 až 4 atomech uhlíku,
e) alkylthioskupina o 1 až 4 atomech uhlíku,
f)CN,
g)CF
Výhodnými sloučeninami obecného vzorce I jsou také ty látky, v nichž
910
R a R tvoří spolu s atomem uhlíku, na nějž jsou vázány, karbonylovou skupinu a
Y znamená skupinu CH2·
Dalšími výhodnými sloučeninami obecného vzorce I jsou
- z ty látky, v nichž R znamena atom vodíku nebo alkyl o 1 az atomech uhlíku, zvláště propy1 nebo butyl.
··· ··· · · · · ···· · ♦ ··· · · · · • «··«··· ··· · · ι ····· · · · ···· ··· ·· ·* ·· ·· i
- 40 - í
I f I | s
Výhodnými sloučeninami obecného vzorce I jsou takéI
3’ ty látky, v nichž R znamená substituovaný pyridin, zvláště 3-pyridin.·
Další výhodnou skupinu sloučenin obecného vzorce I:
tvoří ty látky, v nichž znamená methylsulfonyl.
Ještě další výhodnou skupinu sloučenin obecného vzorce
1617
I tvoří ty látky, v nichž R i R znamenají atomy vodíku.
i
I i
Podstatu vynálezu tvoří rovněž farmaceutický prostředek, určený pro léčení zánětlivých chorob, které lze zlepšit nesteroidními protizánětlivými látkami, prostředek obsahuje netoxické, účinné množství derivátů obecného vzorce I spolu s farmaceutickým nosičem.
Zejména se vynález týká farmaceutického prostředku pro léčení chorob, při jejichž vzniku se účastní cyklooxygenáza, zvláště takových chorob, které je možno léčit selektivní inhibicí COX-2 při zachování účinnosti COX-1, prostředek obsahuje netoxické účinné množství derivátů obecného vzorce I spolu s farmaceutickým nosičem.
Zvláště výhodnými deriváty obecného vzorce I jsou slou-j čeniny, uvedené v následujících příkladech a rovněž deriváty,í uvedené dále v tabulce I.!
V průběhu přihlášky je uvedena řada zkratek, jejichž význam bude dále vysvětlen.
AA kyselina arachidonová
Ac acetyli
AIBN 2,2-azobisisobutyronitril;
Bn benzyl
CHO vaječník čínského křečka
CMC l-cyklohexyl-3-(2-morfolinoethyl)karbodimidmetho-p-toluensulfonát
• · • · · ·
- 41 «I
cox | cyklooxygenáza |
DBU | diazabicyklo/5.4.0/undec-7-en |
DMAP | 4-(dimethylamino)pyridin |
DMF | N,N-dimethylformamid |
DMSO | dimethylsulfoxid |
Et3N HBSS | triethylamin Hanksův vyvážený roztok solí |
HEPES | kyselina N-(2-hydroxyethyl)piperazin-N^ -2-ethansulfonová |
HWB | plná lidská krev |
IPA | isopropylalkohol |
KHMDS | hexamethyldisilazan draselný |
LDA | lithiumdiisopropylamid |
LPS | lipopolysacharid |
mCPBA | kyselina m-chlorperbenzoová |
MMPP | monoperoxyftalát horečnatý |
Ms | methansulfonyl, mesyl |
MsO | methansulfonát, mesylát |
NBS | N-bromsukcinimid |
NCS | N-chlorsukcinimid |
NIS | N-jodsukcinimid |
NSAID | nesteroidní protizánětlivá látka |
ODCB Oxone^ | o-dichlorbenzen peroxymonosulfát draselný |
PCC | pyridiniumchlormravenčan |
PDC | pyridiniumdichroman |
r. t. | teplota místnosti |
rac. | racemický |
Rf | trifluormethansulfonyl, triflyl |
TFAA | anhydrid kyseliny trifluoroctová |
TfO | trifluormethansulfonát, triflát |
THF | te trahydrofuran |
TLC | chromatografie na tenké vrstvě |
TMPD | N, N,n,n-tetrámethyl-p-fenylendiamin |
• · 9 99 9
9 9 • · • ·
Ts | p-toluensulfony, tosyl | ||||
TsO | p-toluensulfonát, tosylát | ||||
Tz | 1H (nebo 2H)- | tetrazol-5-yl | |||
SO2Me | methylsulfon | (so2ch3) | |||
so2nh2 | sulfonamid | ||||
Zkratky alkylových skupin | Zkratky pro dávky | ||||
Me | methyl | bíd = bis | in | die = 2x | denně |
Et | ethyl | qid = quater | in die = | 4x denně | |
n-Pr | n-propyl | tid = ter | in | die = 3x | denně |
i-Pr | isopropyl | ||||
n-Bu | n-butyl | ||||
i-Bu | isobutyl | ||||
s-Bu | sek.butyl | ||||
t-Bu | terč.butyl | ||||
c-Pr | cyklopropyl | ||||
c-Bu | cyklobutyl | ||||
c-Pen | cyklopentyl | ||||
c-Hex | cyklohexyl |
V průběhu přihlášky znamená pojem alkyl lineární, rozvětvené a cyklické struktury nebo kombinace těchto struktur s uvedeným počtem uhlíkových atomů. Jako příklady alkylových skupin je možno uvést methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, sek.- a terc.-butyl, pentyl, hexyl, heptyl, oktyl, nonyl, undecyl, dodecyl, tridecyl, tetradecyl, pentadecyl, inkosyl, 3,7-diethyl-2,2-dimethyl-4-propylnonyl, cyklopropyl, cyklopentyl, cykloheptyl, adamantyl, cyklododecylmethyl, 2-ethyl-l-bicyklo/4,4.O/decyl a podobně/
Fluoroalkylovým zbytkem může být alkylová skupina, v níž je nejméně jeden atom vodíku nahrazen atomem fluoru. Jako příklady lze uvést -CF3, -CH2CH2F, -CH2CF3> c-Pr-F5, c-Hex-F^1 a podobně.
·· · · · · ·· ·· ·· • · · · · · · · ···· · ···· · ·
- 43 Pod pojmem alkoxyskupina se rozumí alkoxyskupina s přímým, rozvětveným nebo cyklickým řetězcem s uvedeným počtem atomů uhlíku. Jako příklady těchto skupin je možno uvést methoxyskupinu, ethoxyskupinu, propoxyskupinu, isopropoxyskupinu, cyklopropyloxyskupinu, cyklohexyloxyskupinu a pod.
Pod pojmem alkylthioskupina se rozumí alkylthioskupiny s uvedeným počtem uhlíkových atomů s přímým, rozvětveným nebo cyklickým řetězcem. Jako příklady je nutno uvést methylthioskupinu, propylthioskupinu, isopropylthioskupinu, cykloheptylthioskupinu a podobně. Jako příklad vzorce thioskupiny je možno uvést propylthioskupinu, -SCH^CF^CH^.
Atomem halogenu může být v průběhu přihlášky atom fluoru, chloru, bromu nebo jodu.
Jako příklady derivátů podle vynálezu lze uvést například následující sloučeniny:
1) 3-(3,4-difluorfenoxy)-5,5-dimethyl-4-(4-methylsulfo- ny1)fenyl)-5H-furan-2-on,
2) 3-(3-fluorfenoxy)-5,5-dimethy1-4-(4-(methy1sulfonyl)fenyl)-5H-furan-2-on,
3) 3-(3,5-difluorfenoxy)-5,5-dimethy1-4-( methylsulfonyl)fenyl)-5H-furan-2-on,
4) 3-fenoxy-5,5-dimethy1-4-(4-(methylsulfonyl)fenyl)-5H-furan-2-on, ) 3-(2,4-difluorfenoxy)-5,5-dimethy1-4-(4-(methylsulfonyl)fenyl)-5H-furan-2-on,
6) 3-(4-chlorfenoxy)-5,5-dimethy1-4-(4-(methylsulfonyl)- fenyl)-5H-furan-2-on, • · • ·
7) 3-(3,4-dichlorfenoxy)-5,5-dimethyl-4-(methylsulfonyl)fenyl)-5H-furan-2-on,
8) 3-(4-fluorfenoxy)-5,5-dimethyl-4-(4-(methylsulfonyl)fenyl)-5H-furan-2-on,
9) 3-(4-fluorfenylthio)-5,5-dimethy1-4-(4-(methylsulfonyl)fenyl)-5H-furan-2-on,
10) 3-(3,5-difluorfenylthio)-5,5-dimethy1-4-(4-(methylsulf onyl )fenyl)-5H-furan-2-on,
11) 3-fenylthio-5,5-dimethyl-4-(4-(methylsulfonyl)fenyl)-5H-furan-2-on,
12) 3-(N-fenylamino)-5,5-dimethy1-4-(4-(methylsulfonyl)fenyl)-5H-furan-2-on,
13) 3-(N-methy1-N-fenylamino)-5,5-dimethy1-4-(4-(methylsulf onyl)fenyl)-5H-furan-2-on,
14) 3-cyklohexyloxy-5,5-dimethy1-4-(4-(methylsulfonyl)fenyl)-5H-furan-2-on,
15) 3-fenylthio-4-(4-(methylsulfonyl)fenyl)-5H-furan-2-on,
16) 3-benzyl-5,5-dimethyl-4-(4-(methylsulfonyl)fenyl)-5H-furan-2-on,
17) 3-(3,4-difluorfenylhydroxymethy1)-5,5-dimethy1-4-(4(methylsulfony1)fenyl)-5H-furan-2-on,
18) 3-(3,4-difluorbenzoyl)-5,5-dimethyl-4-(4-(methylsulfonyl)fenyl)-5H-furan-2-on, ) 3-benzoyl-5,5-dimethy1-4-(4-(methylsulfonyl)fenyl)-5H-furan-2-on,
20) 4-(4-(methylsulfonyl)fenyl)-3-fenoxy-l-oxaspiro- /4.4/non-3-en-2-on, • · • ····· ··· ······· · · ·· · · · · ·
21) 4-(4-(methylsulfonyl)fenyl)-3-fenylthio-l-oxaspiro- /4.4/non-3-en-2-on,
22) 4-(2-oxo-3-fenylthio-l-oxa-spiro/4.4/non-3-en-4-yl)- benzensulfonamid,
23) 3-(4-fluorbenzyl)-5,5-dimethy1-4-(4-(methylsulfonyl)- fenyl)-5H-furan-2-on,
24) 3-(3,4-difluorfenoxy)-5-methoxy-5-methyl-4-(4- (methylsulfonyl)fenyl)-5H-furan-2-on,
25) 3-(5-chlor-2-pyridyloxy)-5,5-dimethyl-4-(4-(methylsulfonyl )fenyl)-5H-furan-2-on,
26) 3-(2-pyridyloxy)-5,5-dimethy1-4-(4-(methy1sulfonyl)fenyl)-5H-furan-2-on,
27) 3-(6-methyl-2-pyridyloxy)-5,5-dimethy1-4-(4-(methyl- sulfonyl )fenyl)-5H-furan-2-on,
28) 3-(3-isochinolinoxy)-5,5-dimethy1-4-(4-(methyl- sulfonyl )fenyl)-5H-furan-2-on,
29) 3-(4-(methylsulfonyl)fenyl)-2-fenoxycyklopent-2-
-enon, a
30) 3-(4-(methylsulfonyl)fenyl)-2-(3,4-difluorfenoxy)cyklopent-2-enon.
Jako další příklad výhodných sloučenin podle vynálezu je možno uvést
a) 5,5-dimethyl-4-(4-methylsulfonylfenyl)-3-(5-brompyridin-2-yloxy)-5H-furan-2-on, a
b) 5,5-dimethy1-4-(4-methylsulfonylfenyl)-3-(2-propoxy)-
-5H-furan-2-on a farmaceuticky přijatelné soli těchto látek.
···· * · ·· • · · · · · • * · · · ···· ·
- 46 Další příklady sloučenin podle vynálezu je možno nalézt v příkladové části v příkladech 1 až 205.
Některé sloučeniny podle vynálezu obsahují jeden nebo větší počet středů asymetrie, takže mohou vznikat diastereomery a optické isomery. Všechny vznikající diastereomery včetně jejich racemických a enanciomerně čistých forem spadají do rozsahu vynálezu.
Některé z popsaných látek obsahují olefinické dvojné vazby, v těchto případech zahrnuje vynález geometrické isomery E i Z, není-li výslovně uvedeno jinak.
Jak již bylo svrchu uvedeno, tvoří součást podstaty vynálezu také farmaceutický prostředek, určený pro inhibici cyklooxygenázy a tím pro léčení chorob, při jejichž vzniku se tento enzym účastní.
V jednom z výhodných provedení je tento farmaceutický prostředek určen k inhibici cyklooxygenázy-2 a tedy k léčení chorob, při jejichž vzniku se účastní cyklooxygenáza-2.
V tomto provedení obsahuje farmaceutický prostředek netoxicné účinné množství derivátů vzorce I ve směsi s farmaceutickým nosičem.
V dalším výhodném provedení je tento prostředek možno použít k selektivní inhibici COX-2 při zachování účinnosti COX-1, prostředek v tomto případě rovněž obsahuje netoxické účinné množství derivátu obecného vzorce I spolu s farmaceutickým nosičem.
Farmaceutické prostředky podle vynálezu tedy obsahují jako svou účinnou složku deriváty obecného vzorce I nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli a mohou rovněž obsahovat farmaceutický nosič a popřípadě další účinné látky. V případě • · · · · · • · · · · · ··«· · · ··
- 47 farmaceuticky přijatelných solí může jít o soli, připravení při použití netoxických baží včetně anorganických a organických baží. Soli, odvozené od anorganických baží jsou například soli hlinité, amonné, vápenaté, měďnaté, železité, železnaté, lithné, hořečnaté, manganičité, manganaté, draselné, sodné, zinečnaté a podobně. Zvláště výhodné jsou soli amonné, vápenaté, hořečnaté, draselné a sodné. Soli, odvozené od farmaceuticky přijatelných organických netoxických baží zahrnují soli s primárními, sekundárními a terciárními aminy, se substituovanými aminy včetně přírodně se vyskytujících substituovaných aminů, cyklických aminů, jako jsou arginin, betain, kofein, cholin, Ν,Ν-dibenzylethylendiamin, diethylamin, 2-diethylaminoethanol, 2-dimethylaminoethanol, ethanolamin, ethylendiamin, N-ethylmorfolin, N-ethylpiperidin, glukamin, glukosamin, histidin, hydrabamin, isopropylamin, lysin, methylglukamin, morfolin, piperazin, piperidin, polyaminové pryskyřice, prokain, puriny, theobromin, triethylamin, trimethylamin, tripropylamin, tromethamin a podobně a také může jít o bazické iontoměničové pryskyřice.
V průběhu přihlášky se v případě všech odkazů na deriváty obecného vzorce I pod tímto pojmem rozumí rovněž farmaceuticky přijatelné soli těchto derivátů.
Sloučeniny obecného vzorce I je možno použít k léčení bolestivých stavů, horečnatých stavů a zánětů při celé řadě onemocnění, jako jsou například revmatická horečka, příznaky, spojené s chřipkovou nebo jinou virovou infekcí, nemoci z nachlazení, bolesti v kříži a šíji, menstruační potíže, bolesti hlavy a zubů, namožené svaly a vazy, záněty svalů, neuralgie, záněty kloubních pouzder a kloubů, včetně rheumatoidní srthritis, degenerativní onemocnění kloubů, jako osteoarthritis, dna a ankylosující spondylitis, bursitis, popáleniny, poranění včetně chirurgických a zubolékařských zákroků. Mimoto mohou tyto látky způsobit inhibici růstu • ·
nádorové tkáně včetně metastáz a je tedy možno tyto deriváty využít při léčení nádorů. Sloučeniny obecného vzorce I je možno využít i k léčení a/nebo prevenci jiných proliferativních poruch, při jejich vzniku se účastní cyklooxygenáza, jako jsou diabetická retinopathie a tvoření nových cév v nádorových tkáních.
Sloučeniny obecného vzorce I rovněž způsobují inhibici kontrakce hladkých svalů, která byla vyvolána působením prostanoidů tak, že brání syntéze těchto prostanoidů a je tedy možno je využít k léčení menstruačních poruch, přečasného porodu, asthmatu a chorob, spojených se zvýšením počtu eosinofilních buněk. Sloučeniny je také možno použít k léčení Alzheimerovy choroby a k prevenci ztráty kostní tkáně, například při léčení osteoporosy a také k léčení glaukomu.
Vzhledem ke své vysoké účinnosti proti C.OX-2 a/nebo ke své specifičnosti proti COX-2 ve srovnání s účinností proti COX-1 je možno deriváty obecného vzorce I využít všude tam, kde se v současné době užívají běžné nesteroidní protizánětlivé látky, NSAID, zvláště v těch případech, kde uvedené látky nejsou pro použití vhodné, jako je tomu u nemocných, kteří trpí žaludečními vředy, zánětem žaludeční sliznice, regionálním zánětem tenkého střeva, ulcerativním zánětem tračníku, divertikulitidou nebo u nemocných, u nichž v minulosti došlo k poškození žaludeční nebo střevní sliznice, například ke krvácení ze zažívací soustavy, dále jsou tyto látky vhodné u nemocných s poruchami krevní srážlivosti včetně anemie, například v případě hypoprothrombinemie, haemofilie nebo při jiných typech krvácivosti, u nemocných s ledvinovými chorobami a u nemocných před chirurgickým zákrokem nebo v průběhu podávání antikoagulačních látek.
• ·
- 49 Obdobně je možno deriváty obecného vzorce I užít k částečnému nebo úplnému nahrazení běžných látek typu NSAID ve farmaceutických prostředcích, v nichž se uvedené látky podávají spolu s jinými účinnými složkami. Jde například o kombinace s látkami pro úlevu při bolestivých stavech, jako jsou acetaminofen nebo fenacetin, s látkami s potenciačním účinkem, včetně kofeinu, s antagonisty H2, hydroxidem hlinitým nebo hořečnatým, se simethiconem, s látkami, potlačujícími překrvení, jako jsou fenylefrin, fenylpropanolamin, pseudoefedrin, oxymetazolin, epinefrin, naphazolin, xylometazolin, propylhexedrin, nebo levodesoxyefedrin, s látkami proti kašli, jako jsou kodein, hydrokodon, caramiphen, carbetapentan, nebo dextramethorphan, s prostaglandiny, jako jsou misoprostol, enprostil, rioprostil, ornopreostol nebo rosaprostol, s diuretiky a také s antihistaminiky se sedativním účinkem i bez tohoto účinku.
Při léčení svrchu uvedených chorob, při jejichž vzniku se účastní cyklooxygenáza, je možno deriváty obecného vzorce I podávat perorálně, místně, parenterálně, inhalací nebo rektálně po zpracování na lékové formy, obsahující běžné netoxické farmaceutické nosiče nebo pomocné látky. Parenterálním podáním se rozumí podkožní, nitrožilní, nitrosvalové nebo intrasternální podání ve formě injekce nebo infuze. Deriváty jsou účinn nejen u lidí, nýbrž i u dalších teplokrevných živočichů, jako jsou myši, krysy, koně, skot, ovce, psi, kočky a další zvířata.
Farmaceutický prostředek s obsahem uvedených účinných látek může mít formu, vhodnou pro perorální podání, může jít například o tablety, kosočtverečné tablety, oplatky, suspenze ve vodě nebo v oleji, dispergovatelné prášky nebo granuláty, emulze, kapsle z tvrdé nebo měkké želatiny, sirupy nebo elixíry. Prostředky pro perorální podání je možno připravit • · · · ·· · · · · · · • · ··· ···· ···· · ···· · · ··
- 50 způsoby, běžně užívanými pro výrobu takových prostředků při použití běžných pomocných látek, jako jsou sladidla, látky pro úpravu chuti, barviva a konzervační činidla tak, aby vznikl přijatelný prostředek. Tablety budou obsahovat účinnou látku ve směsi s netoxickými pomocnými látkami, vhodnými pro výrobu tablet. Z těchto pomocných látek je možno uvést například inertní ředidla, jako uhličitan vápenatý, uhličitan sodný, laktosu, fosforečnan vápenatý nebo sodný, dále granulační a desintegrační činidla, jako jsou kukuřičný škrob nebo kyselina alginová, pojivá, jako škrob, želatina nebo akaciová guma a kluzné látky, jako jsou kyselina stearová, stearan hořečnatý nebo mastek. Tablety mohou být nepovlečené nebo mohou být opatřeny povlakem známým způsobem ke zpoždění rozpadu a vstřebání v zažívací soustavě a tím k dosažení prodlouženého účinku v průběhu delšího časového úseku. K tomuto účelu je možno použít vhodný materiál, jako glycerylmonostearát nebo glyceryldistearát. Povlak může být připraven také podle některého z US patentových spisů č. 4 256 108, 4 166 452 a 4 265 874.
Prostředky pro perorální podání mohou také mít formu kapslí z tvrdé želatiny, obsahujících účinnou složku ve směsi s inertním pevným ředidlem, jako je uhličitan vápenatý, fosforečnan vápenatý nebo kaolin, nebo může jít o kapsle z měkké želatiny, v nichž je účinná složka smísena s vodou nebo mísitelnými rozpouštědly, jako jsou propylenglykol, polyethylenglykoly a ethanol, nebo může jít o olejové prostředí, jako arašídový olej, kapalný parafin nebo olivový olej.
Vodné suspenze obsahují účinnou složku ve směsi s pomocnými látkami, vhodnými pro výrobu vodných suspenzí. Jde například o činidla, která napomáhají vzniku suspenze, jako jsou sodná sůl karboxymethylcelulosy, methylcelulosa, hydroxypropylmethylcelulosa, alginát sodný, polyvinylpyrrolidon, tragakantová guma a akaciová guma, dále dispergační činidlo • · · · • · · · · · • · • ·
- 51 nebo smáčedlo, jako přírodně se vyskytující fosfatid, například lecithin nebo kondenzační produkty alkyloxidu s mastnými kyselinami, jako polyoxyethylenstearát nebo kondenzační produkty ethylenoxidu s alifatickými alkoholy s dlouhým řetězcem, jako heptadekaethylenoxycetanol nebo kondenzační produkty ethylenoxidu s parciálními estery, odvozenými od mastných kyselin a hexitolu, jako polyoxyethylensorbitolmonooleát, nebo kondenzační produkty ethylenoxidu s parciálními estery, odvozenými od mastných kyselin a anhydridů hexitolu, jako polyethylensorbitanmonooleát. Vodné suspenze mohou rovněž obsahovat konzervační činidla, například ethyl- nebo n-propyl-p-hydroxybenzoát, barviva, látky pro úpravu chuti a sladidla, jako jsou sacharosa, sacharin nebo aspartam.
Olejové suspenze je možno získat tak, že se účinná složka uvede do suspenze v rostlinném oleji, například v arašídovém, olivovém, sezamovém nebo kokosovém oleji nebo také v minerálním oleji, například v kapalném parafinu. Olejové suspenze mohou obsahovat činidla pro zahuštění, například včelí vosk, tvrdý parafin nebo cetylalkohol. K získání prostředku, přijatelného pro perorální podání je možno přidávat také svrchu uvedená sladidla a látky pro úpravu chuti. Jako konzervační činidlo je možno přidat antioxidační činidlo, například kyselinu askorbovou.
Dispergovatelné prášky a granuláty jsou vhodné k přípravě vodné suspenze přidáním vody. Tyto prostředky mohou dále obsahovat dispergační činidla nebo smáčedla, suspenzní činidla a konzervační činidla. Tyto prostředky již byly svrchu uvedeny. Mimoto je ještě možno přidávat další pomocné látky, jako sladidla, barviva a látky pro úpravu chuti.
Farmaceutický prostředek podle vynálezu může mít také formu emulze typu olej ve vodě. Olejovou fází může být rostlinný olej, jako olivový nebo arašídový olej nebo také mine• · • ·
• · · · • · · • ·
- 52 rální olej, jako kapalný parafin nebo směsi těchto olejů. Vhodným emulgačním činidlem mohou být přírodně se vyskytující fosfatidy, jako sojový lecithin nebo estery nebo parciální estery, odvozené od mastných kyselin a anhydridů hexitolů, jako sorbitanmonooleát a také kondenzační produkty uvedených parciálních esterů s ethylenoxidem, jako polyoxyethylensorbitanmonooleát. Emulze mohou rovněž obsahovat sladidla a látky pro úpravu chuti.
Sirupy a elixíry mohou obsahovat sladidla, jako glycerol, propylenglykol, sorbitol nebo sacharosu. Tyto prostředky mohou rovněž obsahovat změkčovadla, konzervační činidla, látky pro úpravu chuti a barviva. Farmaceutický prostředek může mít formu sterilní injekční suspenze ve vodě nebo v oleji. Tyto suspenze se připravují běžným způsobem při použití disperzních činidel, smáčedel a suspenzních činidel, tak jak byla tato činidla uvedena svrchu. Sterilní injekční prostředky mohou také být injekční roztoky nebo suspenze v netoxicném ředidle nebo rozpouštědle, vhodném pro parenterální podání, jako je 1,3-butandiol. Z vhodných nosných prostředí a rozpouštědel je možno uvést vodu, Ringerův roztok a isotonický roztok chloridu sodného. Je také možno užít pomocná rozpouštědla, jako ethanol, propylenglykol nebo polyethylenglykoly. Vhodným rozpouštědlem nebo prostředím pro přípravu suspenze mohou být také sterilní fixované oleje včetně syntetických mono- nebo diglyceridů. Pro injekční prostředky jsou použitelné také mastné kyseliny, například kyselina olejová.
Sloučeniny obecného vzorce I je také možno zpracovat na čípky pro rektální podání. V tomto případě se účinná látka mísí s nedráždivým základem, který je tuhý při běžných teplotách, avšak zkapalní při teplotě v konečníku a tak uvolní účinnou látku. Vhodným materiálem je kakaové máslo a polyethylenglykoly.
· • ·
- 53 Pro místní použití jsou vhodné krémy, mazání, gely, roztoky, suspenze a podobně s obsahem derivátů vzorce I včetně kloktadel a ústních vod. Tyto prostředky obvykle obsahují farmaceutický nosič, pomocné rozpouštědlo, emulgační činidlo, činidlo pro snadnější vstřebávání, konzervační prostředek a změkčovadla.
Běžnými denními dávkami budou dávky 0,01 až 140 mg/kg tělesné hmotnosti nebo také 0,5 mg až 7 g denně. Například v případě zánětů je možno užít 0,01 až 50 mg účinné látky/kg tělesné hmotnosti denně nebo 0,5 mg až 3,5 g denně pro nemocného s běžnou hmotností.
Množství účinné složky pro smísení s nosičem na jednotlivou dávku se bude měnit v závislosti na způsobu podání a na nemocném. Například při perorálním podání u člověka může prostředek obsahovat 0,5 mg až 5 g účinné složky, přičemž množství nosiče může tvořit 5 až 95 % celého prostředku. Jednotlivá dávka může obsahovat 1 až 500 mg účinné složky, typicky 25 mg, 50 mg, 100 mg, 200 mg, 300 mg, 400 mg, 500 mg, 600 mg, 800 mg nebo 1000 mg.
Je samozřejmé, že velikost dávky u určitého nemocného bude záviset na celé řadě faktorů, jako jsou věk, tělesná hmotnost, celkový zdravotní stav, pohlaví, stravování, doba podání, způsob podání, rychlost vylučování, použitá kombinace použitých látek a závažnost léčeného onemocnění.
Sloučeniny podle vynálezu je možno připravit celou řadou postupů, které budou dále uvedeny.
Metoda A
Postupuje se tak, že se příslušně substituovaný halogenid kyseliny nechá reagovat s thioanisolem v rozpouštědle, • · • · • ·
- 54 například chloroformu v přítomnosti Lewisovy kyseliny, jako chloridu amonného za vzniku ketonu, který se pak hydroxyluje baží, například vodným hydroxidem sodným v rozpouštědle, jako tetrachlormethanu při použití činidla pro přenos fáze, jako je Aliquat 336. Pak se působením oxidačního činidla, jako MMPP v rozpouštědle, jako CH^C^/MeOH získá sulfon, který se nechá reagovat se substituovanou kyselinou octovou v rozpouštědle, jako CHgCl^ v přítomnosti esterifikačního činidla, jako CMC a DMAP a pak se působí DBU za vzniku laktonu vzorce la.
la R’=SO2Me • · • · · ·
Metoda Β
Příslušně substituovaný hydroxyketon se acyluje působením příslušně substituovaného halogenidu kyseliny v rozpouštědle, například v dichlormethanu v přítomnosti baze, například pyridinu. Získaný ester se pak nechá reagovat s 2 příslušné substituovaným nukleofilem vzorce R HX v rozpouštědle, například DMF a s baží, například s hydridem sodíku a pak se působením DBU v rozpouštědle, jako acetonitrilu získá lakton vzorce la.
R’
NaH, DMF
R2XH la R T=SO2Me
X=O, S, NR’5
Metoda C
Halogenester kyseliny octové se nechá reagovat s příslušně substituovaným nukleofilem ve vodě s hydroxidem sodným, čímž se získá příslušně substituovaná kyselina octová, ♦ · • · • · • ·«··· · · ······· ·· ·· ·· ··
-Μ která se pak nechá reagovat způsobem, uvedeným v metodě A za vzniku laktonu obecného vzorce Ia.
Ia R'=SO2Me
X=O, S, NR15
Metoda D
Halogenester se nechá reagovat s příslušně substituo2 15 - váným aminem vzorce R R NH v rozpouštědle, například v toluenu, čímž vznikne meziprodukt, který se pak nechá reagovat s DBU v rozpouštědle, například v acetonitrilu, čímž se získá lakton vzorce Ia.
-DBU
CH3CN
Metoda E
Příslušně substituovaný bromketon se nechá reagovat s příslušně substituovanou kyselinou v rozpouštědle, například v ethanolu nebo acetonitrilu v přítomnosti baze, jako diisopropylethylaminu nebo triethylaminu za vzniku esteru, který se pak zpracovává působením DBU v rozpouštědle, například v acetonitrilu, čímž se získá lakton obecného vzorce la.
rozpouštědlq. 4.
Amin'
la
- 56 Metoda F
Příslušně substituovaný hydroxyketon se nechá reagovat s příslušně substituovaným halogenídem kyseliny v rozpouštědle, například dichlormethanu a s baží, například s pyridinem, čímž se získá ester, který se pak cyklizuje při použití hydridu sodíku ve směsi THF a DMF za vzniku laktonu. Tento lakton se pak oxiduje oxidačním činidlem, například MMPP, mCPBA nebo OXONE v rozpouštědle, například v dichlormethanu a/nebo v methanolu, čímž se získá lakton obecného vzorce Ia.
NaH, THF
DMF
Metoda G
Příslušně substituovaný hydroxyketon se acyluje působením acetylbromidu nebo acetylchloridu v rozpouštědle, například dichlormethanu působením baze, jako DBU nebo DMAP. Dalším působením baze, například hydridem sodíku v rozpouštědle, jako DMF dojde k cyklizaci a vznikne 5-Členný lakton. Na tento lakton se působí baží, například LDA a příslušně substituovaným halogenídem kyseliny v rozpouštědle, například v THF, pak následuje oxidace vhodným reakčním činidlem, • · • · · ·
- 57 jako MMPP v rozpouštědle, například ve směsi methylenchloridu a methanolu a hydrolýze působením baze, například NaOH v rozpouštědle, jako MeOH/THF, čímž se získá alkohol vzorce lb, který se pak oxiduje na lakton vzorce Ic působením reakčního činidla, například Jonesova reakčního činidla v rozpouštědle, jako acetonu (původně vytvořený keton se při této reakci redukuje a acyluje, takže ja zapotřebí provést hydrolýzu a reoxidaci k získání ketonu vzorce Ic). Je také možno připravit alkohol vzorce Id při použití aldehydu vzorce R CHO jako elektrofilní látky místo použití halogenidu kyseliny.
SMe
DBU dmap, ch2ci2
SMe
1) (Br.CI)----R2
II o
LDA. THF
2) MMPP
CH2CI2
3) NaOH, MeOH, THF
Jonesovo činidlo
Aceton
Ic R’=SO2Me * ·
- 58 • ·
Metoda Η
Příslušně substituovaný methylsulfid se oxiduje na sulfoxid působením reakčního činidla, jako MMPP v rozpouštědle, například ve směsi dichlormethanu a methanolu s následným působením anhydridu kyseliny trifluoroctové a pak vodného roztoku hydroxidu sodného. Dalším působením chloru ve vodné ky.selině octové a pak aminu se jako meziprodukt získá sulfonamid. Tento sulfonamid se pak esterifikuje působením příslušně substituované kyseliny v přítomnosti reakčního činidla, jako CMC a dalším působením baze, jako DBU, čímž vznikne Iakton. V případě, že se aminoskupina chrání labilní kyselou skupinou, je možno působením kyseliny, jako kyseliny trifluoroctové v rozpouštědle, například dichlormethanu získat sloučeninu vzorce Ia.
1) MMPP
2) TFAA
3) NaOH
4) C12
5) HNR16R'7
Ia r1=so2nr16r17
Metoda I
Příslušně substituovaný bromketon se nechá reagovat s příslušně substituovanou kyselinou v rozpouštědle, například v acetonitrilu a s baží, jako Et^N. Působením DBU a pak působením kyslíku se získá hydroxysloučenína vzorce Id. Tato látka se esterifikuje působením alkoholu v rozpouštědle, jako THF a pak se působením kyseliny, jako HC1 získá sloučenina Ie. Oxidací sulfidu na sulfon působením reakčního činidla, například m-CPBA a pak náhradou tohoto sulfonu příslušně substituovanou nukleofilní látkou se získá sloučenina vzorce If.
Ie n ELN, CrUCN SPh 2) DBU
3) 02
R1
1) m-CPSA________
2) HXR2, NaOH, DMF
If
F^C-^aikyl
X=O, S, NR,S
- 60 ·· ···· ·· ·· ·· ·· ♦ · · · · · ···· • · · · · ···· · · ·· • ··· ·· · · ···* · • ····· · · · ···· ··· ·· ·· ·· ··
Metoda I
Příslušně substituovaná nukleofilní sloučenina se nechá reagovat s příslušně substituovaným halogenacetátem v rozpouštědle, například acetonitrilu a s baží, jako DBU, čímž se získá sloučenina vzorce la.
DBU. R2XH ch3cn
Metoda K
Příslušně substituovaný vinylketon se nechá reagovat s příslušně substituovaným benzaldehydem v přítomnosti katalyzátoru, například 3-benzyl-5-(2-hydroxyethyl)-4-methylthiazoliumchloridu v přítomnosti baze, jako triethylaminu a v rozpouštědle, jako 1,4-dioxanu, čímž vznikne diketon. Tento diketon se pak cyklizuje v rozpouštědle, například methanolu působením baze, jako DBU na výsledný produkt vzorce Ig. V případě, že R1 = SC^Me, může být výchozí látkou také p-methylthiobenzaldehyd, přičemž v posledním stupni se methylthioskupina oxiduje na SC^Me působením MMPP, nCPBA nebo 0X0NER.
Eř3N, Dioxan
DBU
MeOH
ig
Metoda L
Příslušně substituovaný halogenid se nechá reagovat s baží, například DBU v rozpouštědle, jako acetonitrilu za vzniku epoxidu, který se pak nechá reagovat s příslušně substituovaným nukleofilem v rozpouštědle, například DMF v přítomnosti baze, čímž se získá lakton vzorce la.
9 9 9 ·
la
Metoda M
Příslušně substituovaný halogenid kyseliny se nechá reagovat s příslušně substituovaným hydroxyketonem v přítomnosti baze, například pyridinu v rozpouštědle, jako acetonitrilu, dalším zpracováním působením baze, například DBU se získá hydroxylakton. Tento meziprodukt se pak nechá reagovat s příslušně substituovaným halogenidem v rozpouštědle, například benzenu s reakčním činidlem, například uhličitanem stříbrným, čímž se získá lakton vzorce Ih.
• · ···· ·· · · • · · · · · • · ·· · ···· • · · · · · • · · · · ······· ·· · ·
R’ 0
- (ΒΓ,α)-^χ-'°γ'
Metoda N
Příslušně substituovaný hydroxyketon se nechá reagovat s příslušně substituovanou karboxylovou kyselinou a s esterifikačním činidlem, například CMC v přítomnosti DMAP v rozpouštědle, například methylenchloridu s následným působením baze, například DBU za vzniku esteru laktonu. Tento ester laktonu se pak nechá reagovat s reakčním činidlem, například s činidlem, vytvořeným z piperidinu a trimethylaluminia za vzniku laktonu vzorce lc.
Me2AIR2 ch2c:2
T
Y^X-H2
O lc R’=SO2Me
X= CO
Metoda 0
Příslušně substituovaný nukleofil, například pentan-3-ol se zpracovává působením baze, například hydridu sodíku v rozpouštědle, jako benzenu a pak se nechá reagovat s elektrofilem, například chloracetátem sodným za vzniku kyseliny. Tato kyselina se pak nechá reagovat s příslušně substituovaným hydroxyketonem a esterifikačním činidlem, například CMC v rozpouštědle, jako dichlormethanu za vzniku esteru, který se cyklizuje působením baze, například hydridu sodíku v rozpouštědle, jako DMF, za vzniku laktonu vzorce Ia.
Metoda P
Příslušně substituovaný nukleofil se nechá reagovat s příslušně substituovanou alkalickou solí halogenacetátu, například se sodnou solí v rozpouštědle, například benzenu a s reakčním činidlem, jako uhličitanem stříbrným za vzniku esteru, který se pak hydrolyzuje, například působením NaOH v rozpouštědlech, například ve směsi vody a methanolu za vzniku kyseliny. Tato kyselina se pak esterifikuje působením příslušně substituovaného hydroxyketonu a reakčního činidla, jako CMC a DMAP v rozpouštědle, například dichlormethanu za vzniku esteru, který se pak cyklizuje působením baze, jako DBU v rozpouštědle, například methylkyanidu za vzniku laktonu. Sulfid se pak oxiduje reakčním činidlem, například MMPP v rozpouštědle, například směsi methylenchloridu, methanolu a vody za .vzniku laktonu vzorce Ia.
r2xh
(Cl, Br, 1)
Ag2CO3, Benzen· , Δ
CMC, DMAP, CH2CI2
NaOH, MeOH h2o o
h0A_XR2
DBU, CH3CN
R1
O. II
VSr2
O
MMPP, CH2CI2
MeOH, H2O
la R'=SO2Me
Metoda O
Příslušně substituovaná sůl kyseliny octové se nechá reagovat s nukleofilem, například s vinylmagnesiumbromidem v rozpouštědle, jako DME za vzniku ketonu, který se pak nechá reagovat způsobem podle metody K, čímž se získá cyklopentanon vzorce Ig.
Metoda R
4-bromthioanisol se nechá reagovat s baží, například s n-butyllithiem v rozpouštědle, například THF za vzniku odpovídajícího reakčního činidla na bázi lithia, které se pak nechá reagovat s příslušně substituovaným laktonem (Tetrahedron, 1984, 40, 1313) za vzniku hemiketalu. Aceton se pak rozštěpí v kyselém prostředí, například působením p-TsOH, v rozpouštědle, jako ve vodě, za vzniku hydroxyketonu. Sulfid se R >
pak oxiduje reakčním činidlem, například Oxone v přítomnosti R reakčního činidla pro přenos fáze, například Aliquat 336 v rozpouštědle, například ve směsi t-BuOH a vody za vzniku sulfonu. Hydroxyketon se pak esterifikuje příslušně substituovanou kyselinou octovou v přítomnosti reakčních činidel, například CMC a DMAP v rozpouštědle, jako methylenchloridu, jako meziprodukt vzniká ester, který se cyklizuje působením baze, například DBU za vzniku laktonu vzorce Im.
• · • · · · • ·
1) HOOCCH2XR2 cmc/ch2ci2
2) DBU
la R’=SO2Me
Metoda S
Příslušně substituovaný aminopyridin se podrobí diazotaci působením NaN02 v kyselině, například kyselině sírové ve vodě a pak se směs neutralizuje hydroxidem sodným, čímž se získá hydroxypyridin, který se pak nechá reagovat způsobem podle metody J.
Z=aikyl
X=0
Metoda T
Na příslušně substituovaný hydroxylakton se působí baží, například hydroxidem draselným v rozpouštědle, například DMF a pak se meziprodukt zpracovává působením příslušně substituovaného halogenpyridinu, čímž se získá lakton obecného vzorce li.
Ii R^SOsMe
R2=pyridin· X=O • · ···· ·· · · ·· ·· ··· · · · · · · · • · ·· · · ··· · ··· • · · · ·· ·· ···· · • · · · · · ··· ···· ··· ·· ·· ·· ··
- 70 Metoda U
Příslušně substituovaný nitropyridin se redukuje působením reakčního činidla, například práškového železa a chloridu amonného v rozpouštědle, například ethanolu a vodě za vzniku aminopyridinu, který se pak podrobí diazotací působením NaNOg ve vodné HC1, vzniklá diazoniová sůl se rozloží solí mědi, například chloridem měďným v kyselině chlorovodíkové za vzniku laktonu vzorce li.
Fe v prášku
NH4CI, EtOH, H20
Λ no2
li R’=SO2Me
R2=pyridiH' • · · · · ♦ • <
• ··· • Λ
- 71 Metoda W
Příslušně substituovaný halogenacetát se nechá reagovat
15 se sekundárním aminem vzorce R (R )NH v rozpouštědle, jako methylkyanidu, dalším působením baze, jako hydridu sodíku v rozpouštědle, jako DMF se získá lakton vzorce Ia.
R1
1) R2XH, CH3CN,A
2) NaH, DMF
la R'=SO:Me
X=N(R1S)
Metoda X
Příslušně substituovaný lakton (Tetrahedron, 1984, 40, 1313) se zpracovává působením baze, například LDA a pak se nechá reagovat s 2,2,2-trifluorjodethanem. Dalším zpracováním působením lithné soli 4-bromthioanisolu se získá požadovaný hemiketal, který se nechá dále reagovat způsobem podle metody R, čímž se získá požadovaný lakton vzorce Im.
• · • · • * • · • · • · · ·
Im R’=SC2Me
Metoda Y
Příslušně substituovaný alkohol se nechá reagovat s halogenkyselinou, například kyselinou bromoctovou a s baží, například hydridem sodíku v rozpouštědle, jako THF za vzniku etheru kyseliny, který se pak esterifikuje příslušně substituovaným hydroxyketonem v přítomnosti reakčních činidel, jako CMC a DMAP v rozpouštědle, například methylenchloridu za vzniku ketoesteru. Tento ketoester se pak cyklizuje v přítomnosti baze, například DBU a dehydratačního činidla, jako isopropyltrifluoracetátu v rozpouštědle, například CH^CN za vzniku laktonu vzorce la.
• · · · ·· ·· ·· • · · · · · ···· · ····
i
Metoda Z
Příslušně substituovaný hydroxylakton se nechá reagovat s vhodným halogenidem v přítomnosti baze, například hydridu sodíku a reakčního činidla, jako Bu4NI v rozpouštědle, například DMF za vzniku laktonu vzorce Ih.
Bu4NI, DMF, Δ.
Ih R '=SO2Me • · • · • · · ·
- 74 Metoda A-l
Příslušně substituovaná karboxylová kyselina se esterifikuje působením substituovaného halogenketonu v přítomnosti baze, například (iPr^NEt v rozpouštědle, jako ethanolu, dalším působením baze, například DBU a reakčního činidla, jako isopropyl-2,2,2-trifluoracetátu v rozpouštědle, jako CH3CN -se získá lakton vzorce Ia.
la R'=SO2Me
Metoda B-l • · ···· · · · · · · ·· «·· · · · ···· ···· · ···· · · · · • ····· ··· ······ · · ·· ·· · *
- 75 Příslušně substituovaný keton se nechá reagovat s reakčním činidlem, například TMSCN v přítomnosti Lewisovy kyseliny, jako ΖηΙ^ a pak se směs zpracovává působením kovové soli thioanisolu, následnou hydrolýzou se získá hydroxyketon. Oxidací sulfidu působením oxidačního činidla, jako Oxone V rozpouštědle, jako je t-BuOH, EtOAc a voda, čímž se získá sulfon. Alkohol se esterifikuje v přítomnosti příslušně substituované kyseliny octové reakčním činidlem, jako CMC a DMAP v rozpouštědle, například CH2C12 s následným působením baze, jako DBU, čímž se získá lakton vzorce In.
t-SuOH, EíOAc
Oxone3’
H2O
o
1) CMC, DMAP, CH2CI2
2) DBU
In
FÚsSOjMe
Metoda C-l
Příslušně substituovaný enon se redukuje působením vodíku v rozpouštědle, například ethylacetátu v přítomnosti katalyzátoru, jako paladia na aktivovaném uhlíku za vzniku alkoholu. Tento alkohol se pak transformuje působením reakčních činidel, například methansulfonylchloridu a triethylaminu na od-štěpitelnou skupinu v rozpouštědle, například methylenchloridu a pak se působí reakčním Činidlem, například jodidem lithným v rozpouštědle, například acetonu, Čímž se získá meziprodukt, který se pak nechá dále reagovat způsobem podle metody M, čímž se získá Iakton obecného vzorce Ij.
1) MsCI, Et3N, CH2CI,
2) Lil
3) metoda M
Metoda D-l
5-amino-2-alkoxypyridin se převede na odpovídající diazoniovou sůl a zahřívá se s anhydridem kyseliny octové na teplotu 100 až 110 °C. Odpovídající 5-acetoxy-2-alkoxy• · • ·
- 77 pyridin se pak hydrolyzuje působením hydroxidu sodného, čímž se získá 5-hydroxy-2-alkoxypyridin, který se pak nechá reagovat způsobem podle metody J.
1) HCI 2) NaNO2 3) HPFS | - Q | ť R“ metoda J | o |
4) Ac^O 5) NaOH | N OZ | o Γ3 | |
Z=alkyl | N OZ | ||
Ik | R’=SO2Me |
Z= aíkyl
Metoda E-l
2(RS)-2-methy1-4,4,4-trifluorbutyrylchlorid podle
GB 2 238 790-A se nechá reagovat s thioanisolem v přítomnosti Lewisovy kyseliny, například chloridu hlinitého. Vzniklý keton se pak hydroxyluje působením vzduchu v přítomnosti terc.butoxidu draslíku a triethylfosfitu a sulfid se oxiduje působením m-CPBA na sulfon. Hydroxyketon se pak esterifikuje příslušně substituovanou kyselinou v přítomnosti CMC a DMAP v rozpouštědle, například methylenchloridu, čímž vzniká jako meziprodukt ester, který se pak cyklizuje působením baze, například DBU za vzniku laktonu vzorce Io.
Y^XR2
O
1) CMC, dmap, ch2c:2
2) DBU
Ια R’=SO2Me
Metoda F-l
Hydrochinon se nechá reagovat s halogensubstituovaným acetátem, pak se provede chlorace působením sulfurylchloridu a methylace působením jodmethanu v přítomnosti baze, pak • * · · • · · · • ·
- 79 následuje hydrolýza působením hydroxidu sodného, čímž se získá substituovaná kyselina fenoxyoctová, která se pak nechá reagovat způsobem, uvedeným v metodě A, čímž se získá lakton vzorce Ia.
1) NaOH, OMF
2) SO2CI2
3) Mei, DMF, NaOH
4) NaOH, THF, MeOH
Metoda G-l
Příslušně substituovaný 3-(4-(1-hydroxy-l-methyl)ethylfenoxy)-5H-furan-2-on se redukuje působením NaBH^CN v přítomnosti jodidu zinečnatého za vzniku laktonu obecného vzorce II.
• * • · · · · · ···· · · ···
- 80 • · · · · · ······ ·· ··
Metoda H-l
Příslušně substituovaný alkyl-(4-thiomethyl)fenylketon se alkyluje působením brommethylcyklopropanu v přítomnosti baze, například KHMDS. Methylsulfid se oxiduje působením MMPP na odpovídající sulfon a hydroxyluje působením NaOH a CC14 v toluenu v přítomnosti katalyzátoru pro přenos fáze, například p
Aliquat 336 . Hydroxyketon se pak esterifikuje příslušně substituovanou kyselinou v přítomnosti CMC a DMAP v rozpouštědle, například v methylenchloridu, čímž se jako meziprodukt získá ester, který se cyklizuje působením baze, například DBU za vzniku laktonu vzorce Ip.
• · • · • ·
1) HOOCCH2XR2 cmc/ch2ci2
2) DBU
lp R’=SO2Me
Metoda 1-1
Příslušně substituovaný hydroxylakton se nechá reagovat s příslušně substituovaným nitropyridinem v přítomnosti baze, například hydroxidu sodného v rozpouštědle, jako DMF při teplotě 100 až 110 °C. Nitroskupina reakčního produktu se pak redukuje působením práškového železa a chloridu • ♦ · • · • · • · · ·
- 82 amonného v rozpouštědle, například ve směsi ethanolu a vody. Aminoskupina se podrobí diazotaci a výsledná diazoniová sůl se pak rozloží v přítomnosti vhodné soli mědi, například chloridu nebo bromidu měďného, čímž se získá lakton obecného vzorce lq. Je také možno postupovat tak, že se diazoniová sůl zpracovává působením HBF^ nebo HPFg, čímž se po zahřátí laktonu, substituovaného fluorem získá pyridinový derivát obecného vzorce Iq.
NH4CI, Fe
E'OH/H2O
Iq R’=5O2Me
- 83 • · · · · · · ···· · ···· · · ·· • ····· ··· ······ ·· ·· ·· ··
Metoda J-l
Reakční činidlo s obsahem lithia, připravené z 4-bromthioanisolu a n-butyllithia při teplotě -72 °C se nechá reagovat s methakroleinem a výsledný produkt se oxiduje působením oxidačního činidla, například Oxone na methylsulfon. Kinetickým dělením pomocí Sharplessovy epoxidační reakce při použití ( + )_-diisopropyltartrátu a terč.butylhydroperoxidu se získá (S)-alylalkohol, který se pak podrobí epoxidaci působením (-)-diisopropyltartrátu a terč.butylhydroperoxidu. Alkoholová skupina epoxyalkoholu se chrání tvorbou ethoxyethyletheru a epoxid se nechá reagovat s dimethylměďnatou solí, připravenou z methyllithia a jodidu měďného. Ethoxyethylether se pak odštěpí a výsledný diol se zpracovává působením (Bu^Snj^O a oxiduje molekulárním bromem za získání (S)-alkoholu. Hydroxyketon se pak esterifikuje působením příslušně substituované kyseliny v přítomnosti CMC a DMAP v rozpouštědle, například methylenchloridu, čímž se jako meziprodukt získá ester, který se cyklizuje působením baze, jako DBU za vzniku laktonu vzorce Ir.
2) Oxone ®
Ir
R1=SO2Me
Metoda K-l
4-bromthioanisol se nechá reagovat s isobutyrylchloridem v přítomnosti chloridu hlinitého v o-dichlorbenzenu, ODCB. Výsledný keton se brómuje a oxiduje působením Na2W04 a v přítomnosti Aliquat 336 na bromketonmethylsulfon.
Bromketon se pak nechá reagovat s příslušnou aryloxy- nebo alkoxyoctovou kyselinou v přítomnosti DIEA a ester, získaný jako meziprodukt se cyklizuje a dehydratuje působením DBU v přítomnosti isopropyltrifluoracetátu za vzniku kaltonu la.
HO
EiOH
1.7 equiv. DIEA
• ·
- 86 DBU
CF3CO2i*Pr
» · · · · · • · • · · · • · • ·
- 87 Metoda L-l
Tetronová kyselina se převede na alfa-diazoketonový derivát působením tosylazidu (Stachel a další, Liebigs Ann. Chem., 1994, str. 129). Diazosloučenína se nechá reagovat s příslušně substituovaným alkoholem v přítomnosti octanu rhodia (Stachel a další, tamtéž) za vzniku etheru. Tento ether se zpracovává působením anhydridu kyseliny trifluoroctové a pak se uskuteční vazná reakce podle Suzukiho působením kyseliny 4-methylthiofenylborité (Wong a další, Tetrahedron Lett., 1993, str. 8237). Sulfid se pak oxiduje působením Oxone za vzniku produktu vzorce Is.
Rh(OAc)2
OH
R^H. 130° C
O II r0R2
V^OR2
SO2Me
OXONE
MeOH, H2O
Is • · • ♦
- 88 V následující tabulce I jsou uvedeny sloučeniny z jednotlivých příkladů provedení a současně je také uvedeno, kterou metodou byly tyto látky vyrobeny.
Tabu
SO2Me
^\^SO2Me
·'· 4 4 4 44 4
4» 44 · • · · · 4 · · · · • 4 4 4 · ·· • · 4 4 «· •••••44 ·«44
příklad | metoda |
1 | A |
2 | A |
3 | A |
4 | F |
5 | B |
- 89 ·· «·· · • · • ··· ·· ·· • · · • · · · · • · · • · ··
Tabulka I - pokrač.
• · · · · · · · ¢9 · ♦ · · • · <. · · · toto·· ···· · ···· · · · · • *·· · ♦ · · · · · · · • 9 · · · · · · · ·«····· · · · · · · to*
Tabulka I - pokrač.
o^sO • · • · • · · ·
- 91 Tabulka I - pokrač.
19b
- 92 Tabulka I - pokrač.
A
H
F
24a
24b
24c
- 93 Tabulka I - pokrač.
25J
26J
27J
28J
29K
- 94 Tabulka I - pokrač.
N • · • · • ·
- 95 Tabulka I - pokrač.
- 96 Tabulka I - pokrač.
- 97 Tabulka I - pokrač.
- 98 • ’· • · · · >
• · · · • · · · • · · ·
Tabulka I - pokrac.
48S
49J
50J
52J • · • 4
Tabulka I - pokrač.
o LEj
• · • ·
Tabulka I - pokrač.
• · • ·
- 101 Tabulka I - pokrač.
• · • ·
- 102 pokrač.
Tabulka I -
Γ°-<να
O
- 103 Tabulka I - pokrač.
- 104 -
Tabulka I - pokrač.
• ·
Tabulka I - pokrač.
• · • · • ·
- 106 Tabulka I - pokrač.
• ·
- 107 Tabulka I - pokrač.
SO2Me y^ o-iyú=N 0 S-N^i
SO2Me
0x II y^ o— 0 S-N. 2
N
SO2Me
• · • · • ·
- 108 -
Tabulka I - pokrač.
O • · • * • ·
- 109 Tabulka I - pokrač.
103
104
105
106
107
108
109
M nebo K-l • ·
- 110 ···· ·· · · · · · · • · ··· · · · ♦ ···· · · · · · · * · · • · ···· ··· ·»···< ♦ · v · · · · ·
Tabulka I - pokrač.
110 J
111 N
112 M
113 0
114
115 K
Cl • ·
- 111 • ·· · ·· ·· ·· ·· • · · · · · · · ···· · ···· · · · ·
Tabulka I - pokrač.
116 j
117 R
118 R
119 J
120 T
121 U
- 112 ·· ···· 9 ·
9 9 9 • 9 99
9 · · · 9 9
9 9 9
9<
Tabulka I - pokrač.
122 (j
123 T-řU
124 J
125 W
125
127 J
Cl
- 113 Tabulka I - pokrač.
128 R
129 J
130 X+R
131
132
133 J
Cl • ·
• ·
- 114 Tabulka I - pokrač.
Cl
134 Y
135
136 M
137
138
139
Cl
- 115 Tabulka I - pokrač.
140 M
141 Z
142
143 Y
144
J-1
145
- 116
Tabulka I • · ···· · 9 ·· «· ·« • · · ··· ···· • · · · · ···· · » · ·
pokrač.
146
147
148
149
150
151
Tabulka I - pokrač.
Tabulka I - pokrač.
158
159 J
160 J
SO2Me
161 J
162 J
163 A • *
- 119 Tabulka I - pokrač.
165
166
167
168
169
• · ití»
- 120 Tabulka I - pokrač.
170 B-1
171 A
172
173
SO2Me
174 E
175 E • · · • ·
A « • · • ·
- 121 Tabulka I - pokrač.
176
178
179
180
181
• · · ·
9
9
- 122 Tabulka I - pokrač.
182
183
184
185
E-1
F-1+A
186
F-1+A
187 • · · · • ·
- 123 • · · « « · ···· · · · · ·
Tabulka I - pokrač.
188 R
189 R
190
191
192
193 • ·
- 124
Tabulka I- pokrač.
194
195 H-1
196 J
-Zp , |Χ)-α
197 J
198 J
199 J • · • ·
Tabulka I - pokrač.
203
204
1-1 ^^so2nh2
SO2Me
205
206 • · ·
127
Tabulka I - pokrač.
207
208
L-l
L-l
Stanovení biologické účinnosti
Deriváty obecného vzorce I byly podrobeny zkouškám na biologickou účinnost ke stanovení jejich schopnosti vyvolat inhibici cyklooxygenázy-2. Ke sledování jejich účinnosti byly užity následující zkoušky.
Inhibice účinnosti cyklooxygenázy
Sloučeniny byly zkoumány na celých buňkách. Při těchto zkouškách se měří syntéza prostaglandinu E^, k níž dochází v reakci na přítomnost kyseliny arachidonové, jde o radioimunologickou zkoušku. K těmto zkouškám byly použity buňky lidského osteosarkomu 143, u nichž specificky dochází k expresi COX-2, a lidské buňky U-937, u nichž specificky dochází k expresi COX-1. V průběhu zkoušek se 100% účinnost definuje jako rozdíl mezi syntézou prostaglandinu E? v nepřítomnosti a v přítomnosti arachidonátu.
Zkoušky na neporušených buňkách
Pro zkoušky na inhibici cyklooxygenázy se pěstují buňky osteosarkomu v 1 ml živného prostředí na plotnách s 24 vyhloubeními (Nunclon) až do vytvoření souvislé vrstvy, počet buněk je 1 až 2x 10 buněk/vyhloubení. Buňky U-937 se pěstug jí v lahvích a pak se uvedou do suspenze s hutostou 1,5 x 10 buněk /ml a tato suspenze se uloží do stejných ploten jako svrchu. Po promytí a resuspensi buněk osteosarkomu a U-937 v 1 ml HBSS se přidá 1 mikrolitr roztoku zkoumané látky v DMSO nebo samotný DMSO jako nosné prostředí a vzorky se opatrně promísí. Všechny zkoušky se provádějí třikrát. Vzorky se inkubují 5 nebo 15 minut při teplotě 37 °C před přidáním kyseliny arachidonové. Kyselina arachidonová, prostá peroxidů (Cayman Chemical) se připraví jako 10 mM zásobní roztok v ethanolu a dále se lOx ředí HBSS. Podíl 10 mikrolitrů tohoto zředěného roztoku se pak přidá k buněčné suspenzi do konečné koncentrace kyseliny arachidonové 10 mikroM. Kontrolní vzorky se inkubují s ethanolem jako nosným prostředím místo kyseliny arachidonové. Vzorky se opět opatrně promísí a inkubují ještě 10 minut při teplotě 37 °C. V případě buněk osteosarkomu se pak reakce zastaví přidáním 100 mikrolitrů IN HC1, roztok se promíchá a pak se rychle odstraní ze souvislé vrstvy buněk. V případě buněk U-937 se reakce zastaví přidáním 100 mikrolitrů IN HC1 za promíchání a pak se vzorky neutralizují přidáním 100 mikrolitrů IN NaOH a radioimunologicky se měří koncentrace PGE2· 1
Zkoušky na COX-2 a COX-1 při použití neporušených buněk buněčných linií CHO po transfekcí
Buněčné linie vaječníku čínského křečka, CHO se podrobí stabilní transfekcí při použití eukaryotického vektoru
- 129 pro expresi pCDNAIII s obsahem lidské cDNA pro COX-1 nebo COX-2 a pak se užijí k provedení zkoušky. Tyto buněčné linie se uvádějí jako CHO/hCOX-1/ a CHO/hCOX-2/. V případě zkoušky na cyklooxygenázu se buňky CHO/hCOX-1/ z kultury v suspenzi a buňky CHO/hCOX-2/, připravené působením trypsinu na kultury na pevném živném prostředí oddělí odstředěním 10 minut při 300 g a pak se promyjí HBSS s obsahem 15 mM HEPES o pH 7,4, načež se znovu uvedou do suspenze v HBSS s z?
mM HEPES o pH 7,4 při koncentraci 1,5 x 10 buněk/ml. Účinné látky, které mají být podrobeny zkouškám se rozpustí v DMSO na 66,7-násobek nejvyšší zkoumané koncentrace. Pak se zkoušky provádějí obvykle při osmi koncentracích, z nichž každá se zkouší dvakrát, nejvyšší zkoušená koncentrace se sériově ředí při použití DMSO, každé ředění je vždy trojnásobné. Buňky (0,3 x 10 buněk ve 200 mikrolitrech) se předem inkubují se 3 mikrolitry zkoumané látky nebo v DMSO jako nosném prostředí 15 minut při teplotě 37 °C. Roztoky AA, prosté peroxidů (5,5 /UM a 110 ^uM AA pro zkoušky s CHO/hCOX-1/ i CHO/hCOX-2/ se připraví desetinásobným zředěním koncentrovaného roztoku AA v ethanolu, k ředění se použije HBSS s obsahem 15 mM HEPES o pH 7,4. Pak se buňky uvedou do styku v přítomnosti nebo nepřítomnosti zkoumané látky s roztokem AA/HBSS při konečné koncentraci 0,5/UM AA pro CHO/hCOX-1/ a 10/UM AA pro CHO/hCOX-2/. Reakce se ukončí přidáním 10/Ul 1M HC1 a pak se roztok neutralizuje přidáním 20 mikrolitrů 0,5 N NaOH. Vzorky se odstředí 10 minut při 300 g a při teplotě 4 °C a vyčeřený supernatant se příslušně ředí pro stanovení koncentrace PGE2 při použití imunologické zkoušky na PGE^ při použití vázaného enzymu (zkušební balíček na určení koncentrace PGE^ při použití enzymu, Assay Designs, lne.). Účinnost cyklooxygenázy v nepřítomnosti zkoumané látky se stanoví jako rozdíl koncentrace PGE2 v buňkách, které byly uvedeny do styku s kyselinou arachidonovou a koncentrace
PGE2 v buňkách, které byly uvedeny do styku pouze s ethanolem jako nosným prostředím. Inhibice syntézy PGE2 působením • ·
- 130 zkoumané látky se pak vypočítá jako procento účinnosti v přítomnosti zkoumané látky ve srovnání s účinností pozitivních kontrolních vzorků.
Zkouška na účinnost COX-1 z mikrosomů buněk U937
Buňky U937 se usadí odstředěním 5 minut při 500 g a pak se promyjí fyziologickým roztokem chloridu sodného s fosfátovým pufrem a znovu se usadí odstředěním. Buňky se pak uvedou znovu do suspenze v homogenisačním pufru, který obsahuje 0,1 M tris-HCl o pH 7,4, 10 mM EDTA, 2/Ug/ml leupeptinu, 2/Ug/ml inhibitoru trypsinu ze sojových bobů, 2/Ug/ml aprotininu a 1 mM fenylmethylsulfonylfluoridu. Buněčná suspenze se pak zpracovává 4x 10 sekund ultrazvukem a pak se odstředí 10 minut při 10 000 g a při teplotě 4 °C. Supernatant se pak odstředí 1 hodinu při 100 000 g při teplotě 4 °C. Získaná usazenina mikrosomů se pak uvede znovu do suspenze v 0,1 M Tris-HCl o pH 7,4 s 10 mM EDTA na obsah přibližně 7 mg bílkoviny /ml a pak se skladuje při -80 °C.
Suspenze mikrosomů se nechá roztát bezprostředně před použitím, podrobí se krátkému působení ultrazvuku a pak se zředí na obsah bílkoviny 125 mikrogramů/ml při použití 0,1 M Tris-HCl pufru o pH 7,4 s obsahem 10 mM EDTA, 0,5 mM fenolu, 1 mM redukovaného glutathionu a 1 /UM hematinu. Zkoušky se provádějí vždy dvakrát v konečném objemu 250 mikrolitrů. Nejprve se 5 mikrolitrů DMSO jako nosného prostředí nebo zkoumané látky v DMSO přidá ke 20 mikrolitrům 0,1 M Tris-HC1 pufru o pH 7,4 s obsahem 10 mM EDTA ve vyhloubeních polypropylenové plotny s 96 vyhloubeními. Pak se přidá 200 mikrolitrů suspenze mikrosomů a směs se předem inkubuje 15 minut při teplotě místnosti a pak se přidá 25 mikrolitrů 1M kyseliny arachidonové v 0,1 M tris-HCl s 10 mM EDTA o pH 4. Vzorky se inkubují 40 minut při teplotě míst• · · · • * · · · · · • ···· · ···
- 131 nosti a pak se reakce zastaví přidáním 25 mikrolitrů IN HC1. Vzorky se neutralizují přidáním 25 mikrolitrů IN NaOH a pak se kvantitativně stanoví obsah PGE2 radioimunologicky (zkušební balíček Dupont-NEN nebo Amersham). Účinnost cyklooxygenázy se stanoví jako rozdíl mezi koncentrací PGE2 ve vzorcích, inkubovaných v přítomnosti kyseliny arachidonové a ve vzorcích s obsahem ethanolu jako nosného prostředí. Zkoušky na účinnost čištěného lidského COX-2
Účinnost enzymů se měří barevnou zkouškou, která je založena na oxidaci Ν,Ν,Ν,íT-tetramethyl-p-fenylendiaminu (TMPD) v průběhu redukce PGG2 na PGH2 působením COX-2 podle Copeland a další, 1994, Proč. Nati. Acad. Sci., 91, str. 11202 až 11206.
Rekombinantní lidský COX-2 se čistí z buněk Sf9 podle publikace Percival a další, 1994, Arch. Biochem. Biophys., 15, 111 až 118. Zkušební vzorek s objemem 180 mikrolitrů obsahuje 100 mM fosforečnanu sodného o pH 6,5, 2 mM Genapol X-100, 1/uM hematinu, 1 mg/ml želatiny, 80 až 100 jednotek čištěného enzymu a 4 mikrolitry zkoumané látky v DMSO. Jedna jednotka enzymu je definována jako množství enzymu, jehož je zapotřebí k vyvolání změny optické hustoty 0,001/min při 610 nm. Směs se předem inkubuje 15 minut při teplotě místnosti 22 °C a pak se zahájí enzymatická reakce přidáním 20 mikrolitrů roztoku 1 mM kyseliny arachidonové AA a 1 mM TMPD v pufru pro provádění zkoušek bez enzymu nebo hematinu, zpracovaného ultrazvukem. Enzymatická účinnost se měří stanovením počáteční rychlosti oxidace TMPD v průběhu prvních 36 sekund reakce. Nespecifická rychlost oxidace se pozoruje v nepřítomnosti enzymu. Jde o rychlost 0,007 až 0,010/min pro optickou hustotu, tato hodnota se odečte před výpočtem inhibice v procentech. Hodnoty IC5Q se odvodí metodou nejmenších čtverců nelineární analýzou regresů log dávky proti inhibici v procentech.
• · • · • · · · • · • · · · • · • ·
- 132 Zkoušky s lidskou krví
Lidská krev je prostředím, bohatým na bílkoviny a buňky a vhodným pro zkoumání biochemické účinnosti protizánětlivých sloučenin, například selektivních inhibitorů COX-2. Pokusy prokázaly, že normální lidská krev neobsahuje enzym COX-2. To je v souladu s pozorováním, že inhibitory COX-2 nemají žádný vliv na produkci PGE2 v normální krvi. Tyto inhibitory jsou účinné až po inkubaci lidské krve s LPS, čímž dojde ke tvorbě COX-2. Tuto zkoušku je možno užít k vyhodnocení inhibičního účinku selektivních inhibitorů COX-2 na produkci PGE2· Destičky v normální krvi také obsahují velké množství enzymů COX-1. Bezprostředně po sražení krve se destičky aktivují mechanismem, zprostředkovaným přes thrombin. Tato reakce má za následek produkci thromboxanu B2, TxB2, přes aktivaci COX-1. To znamená, že je možno zkoumat účinnost zkoumaných látek na koncentraci TxB2 po sražení krve a výsledek použít jako index pro účinnost COX-1. Stupeň selektivity zkoumaných látek je tedy možno stanovit měřením koncentrace PGE2 po indukci LPS (COX-2) a koncentrace TxB2 po sražení krve (COX-1) v tomtéž vzorku.
Metoda
A. COX-2 (produkce PGE2 po indukci LPS
Čerstvá krev se odebere do heparinizovaných zkumavek ze žíly mužů i žen. Dobrovolníci nemají trpět zánětlivým onemocněním a neměl by jim být podáván žádný lék typu NSAID nejméně 7 dnů před odběrem krve. Ze 2 ml krve se okamžitě získá plasma , která se užije jako slepá zkouška (základní hodnoty PGE2). Zbývající krev se inkubuje 5 minut při teplotě místnosti s LPS (konečná koncentrace 100/Ug/ml, Sigma Chem., L-2630 z E. coli, při zředění 0,1% fyziologickým roztokem chloridu sodného s fosfátovým pufrem, BSA). Pak se • · · · · · » « ·· · · · · • · ··· * · · ···· · · · · · · ··· • · · ♦ · · · · · ······« · · «· · · · ·
- 133 podíly po 500 mikrolitrech krve inkubují se 2 mikrolitry DMSO jako nosného prostředí nebo se 2 mikrolitry roztoku zkoumané látky, při konečné koncentraci 10 nM až 30/UM celkem 24 hodin při teplotě 37 °C. Na konci inkubace se krev odstředí 5 minut při 12 000 g k získání plasmy. Podíl 100 mikrolitrů plasmy se smísí se 400 mikrolitry methanolu k vysrážení bílkoviny. Získaný supernatant se podrobí zkouškám na PGE2 při použití zkušebního balíčku pro radioimunologickou zkoušku (Amersham, RPA 530) po přeměně PGE2 na methyloximát podle návodu výrobce.
B. COX-1 (produkce TxB2, vyvolaná sražením krve
Čerstvá krev se odebere do nádobek bez antikoagulačních činidel. Podíly po 500 mikrolitrech se okamžitě přenesou do silikonizovaných zkumavek pro mikroodstředivku, do nichž se předem uloží 2 mikrolitry DMSO nebo zkoumané látky v konečných koncentracích v rozmezí 10 nM až 30/uM. Obsah zkumavek se promísí a zkumavky se inkubují 1 hodinu při teplotě 37 °C ke sražení krve. Na konci inkubace se odstředěním 5 minut při 12 000 g získá sérum. Podíly 100 mikrolitrů séra se smísí se 400 mikrolitry methanolu k vysrážení bílkoviny. Získaný supernatant se zkoumá na přítomnost TxB2 při použití zkušebního balíčku k provedení imunologické zkoušky při použití enzymu (Cayman, 519031) podle návodu výrobce.
Zkoušky s otokem krysí tlapky
Provedení zkoušky
Krysí samci kmene Sprague-Dawley s hmotností 150 až 200 g se chovají přes den nalačno a pak se jim perorálně podá nosné prostředí, kterým je 1% methocel nebo 5% Tween 80 nebo roztok zkoumané látky. Po 1 hodině se nakreslí nad kotníkem jedné zadní tlapky čára k vymezení sledované
9 · 9 · · · · ·· * · * · • « « · · ···· ···· · · · · · · * ·· • ·«··· · · * ····«·· ·· ·· ·· ·*
- 134 oblasti tlapky. Objem tlapky VQ se měří při použití plethysmometru (Ugo-Basile, Itálie) podle množství vytlačené vody. Pak se zvířatům subplantárně vstřikne 50 mikrolitrů 1% roztoku carrageenanu ve fyziologickém roztoku chloridu sodného (FMC Corp, Maine) při použití insulinové stříkačky s jehlou č. 25, vstřikne se 500 mikrogramů carrageenanu do jedné tlapky. Po 3 hodinách se změří objem tlapky a vypočítá se zvýšení objemu tlapky ve 3^ - VQ. Zvířata se pak usmrtí oxidem uhličitým a sleduje se přítomnost nebo nepřítomnost poškození žaludeční sliznice. Získané hodnoty se srovnávají s kontrolními hodnotami, získanými při použití nosného prostředí a vypočítá se inhibice v procentech. Všechny pokusné skupiny jsou kódovány k vyloučení vlivu pozorovatele.
Gastropathie, vyvolaná u krys podáním NSAID
Hlavním vedlejším účinkem běžných léčiv typu NSAID je jejich schopnost vyvolat u člověka poškození žaludeční sliznice. Tento vedlejší účinek je patrně způsoben inhibici COX-1 v zažívací soustavě. Krysy jsou zvláště citlivé na působení NSAID a modely na krysách jsou běžně užívány k vyhodnocení vedlejšího účinku uvedených léčiv na zažívací soustavu. V dále uvedených pokusech bylo poškození žaludku a 51 střev vlivem NSAID sledováno měřením vylučování Cr po sy51 stemické injekci červených krvinek, značených Cr. Vylučo51 vání Cr ve výkalech je běžně užívaným a citlivým postupem, kterým je možno prokázat neporušenost sliznice zažívací soustavy u člověka i u jiných živočichů.
Metoda
Krysím samcům kmene Sprague-Dawley s hmotností 150 až 200 g se perorálně podá zkoumaná látka lx (akutní dávka) nebo 2x denně po dobu 5 dnů (chronické dávkování). Bezprostředně po podání poslední dávky se krysám vstřikne ocasní • * · · · · · · ···· ··· · · · · ·# · ···· · ···· · *·· · • · · · ·· · · ···· · • · · · · ···· ······· ·· · · ·· · *
- 135 51z žilou 0,5 ml červených krvinek krysy, značených Cr. Zvířata se pak jednotlivě umístí do metabolických klecí, krmivo a voda se jim podává podle libosti. 48 hodin se shromažďují „ ~, 51 vykaly a vypočítá se vylučování Cr ve výkalech v procentech v 51 celkove podané dávky. Červené krvinky, značené Cr je možno připravit tak, že se z duté žíly krysy odebere 10 ml krve do heparidisované zkumavky. Plasma se oddělí odstředěním a nahradí se stejným objemem HBSS. Červené krviny se inkubují se 400 Ci značeného chromanu sodného 30 minut při teplotě 37 °C. Na konci inkubace se červené krvinky promyjí 2 x 20 ml HBSS k odstranění volného značeného chromanu sodného. Červené krvinky se pak znovu uvedou do suspenze v 10 ml HBSS a 0,5 ml roztoku s obsahem přibližně 20 Ci se pak vstřikne jedné kryse.
Gastropathie se ztrátou bílkovin u kotula veverkovitého
Gastropathie se ztrátou bílkovin, která se projevuje přítomnosti krevních buněk a bílkovin plasmy v zažívací soustavě, je významným vedlejším účinkem běžných nesteroidních protizánětlivých látek, NSAID, závislým na dávce těchto sloučenin. Tento vedlejší účinek je možno stanovit kvantitativně 51 nitrožilním podáním roztoku Crčlg. Uvedený isotop je schopen se vázat na globiny buněk i séra a na endoplasmatické buněčné retikulum. Měření radioaktivity ve výkalech v průběhu 24 hodin po podání isotopů tedy představuje kvantitativní a citlivý postup pro průkaz gastropathie, při níž dochází ke ztrátě bílkovin.
Metoda
Skupinám samců kotula veverkovitého s hmotností 0,8 až 1,4 kg se žaludeční sondou podá účinná látka, jako nosné prostředí se užije 1% methocell nebo 5% Tween 80 ve vodě, podávají se 3 ml/kg 2x denně, zkoumaná látka se podává v ·· ···· « i • ···
- 136 uvedeném roztoku v dávce 1 až 100 mg/kg 2x denně po dobu 5 dnů. Isotop Cr se podá nitrožilně v dávce 5 Ci/kg v 1 ml/kg fyziologického roztoku chloridu sodného s fosfátovým pufrem, PBS, 1 hodinu po poslední dávce účinné látky nebo pouze nosného prostředí a pak se 24 hodin shromažďují výkaly v metabolické kleci a stanoví se množství vyloučeného Cr počítačem gamma-záření. Zilní krev se odebírá 1 hodinu a 8 hodin po posledním podání účinné látky, koncentrace účinné látky v plasmě se měří pomocí HPLC v reverzní fázi.
Biologické údaje
Sloučeniny podle vynálezu jsou inhibitory cyklooxygenázy-2 a je tedy možno je použít k léčení chorob, vyvolaných působením tohoto enzymu, tak jak bylo svrchu uvedeno. Účinnost uvedených látek je možno prokázat dále uvedenými výsledky. Při těchto zkouškách byla inhibice stanovena měřením množství prostaglandinu E?, PGE?, syntetizovaného v přítomnosti kyseliny arachidonové, cyklooxygenázy-1 nebo cyklooxygenázy-2 a předpokládaného inhibitoru. Jsou uvedeny také hodnoty IC5Q pro jednotlivé inhibitory, jichž je zapotřebí ke snížení syntézy PGE2 na 50 % hodnoty, prokázané pro kontroly bez inhibitoru.
Výsledky biologických zkoušek jsou uvedeny v následujících tabulkách II, III a IV.
Tabulka II sloučenina z příkl. edem krysí tlapky ED33(mg/kg)
0,14
2,4
7,65
0,74
- 137 TABULKA III
COX-2 (I | C50) | COX-1 (IC50) | ||||
príkl.. | TMPD | CHO | HWB | U937 | CHO | HWB |
uM | uM | uM | uM | uM | uM | |
1 | 1.1 | 0.02 | 0.063 | >50 | ||
2 | σ.2 | 0.02 | 0.074 | >50 | ||
3 | 1.0 | 0.04 | 0.18 | >50 | ||
4 | 0.62 | 0.01 | 0.04 | >50 | ||
5 | 3.3 | 0.02 | 0.04 | |||
6 | 2.0 | 0.01 | 0.02 | |||
7 | 1.4 | 0.009 | ||||
8 | 4.6 | 0.02 | <0.41 | |||
9 | 0.5 | 0.19 | 0.90 | |||
10 | 4.9 | 18.6 | ||||
11 | 0.6 | 0.09 | 1.53 | >50 | ||
12 | 14.7 | 3.52 | 4.5 | |||
13 | 64.4 | 0.118 | 2.65 | |||
14 | 10.8 | 0.1 | <0.04 | >50 | ||
15 | 0.22 | 0.81 | >30 | >50 | ||
16 | 1.8 | 2.6 | ||||
17 | >100 | .30 | ||||
18 | 5.51 | >30 | ||||
19b | 16.9 | 0.57 | 0.84 | >50 | ||
20 | 0.44 | 0.03 | 0.23 | 4.68 | ||
21 | 0.47 | 0.23 | 1.04 | |||
22 | 0.2 | 9.66 | ||||
23 | 1.33 | .5 | 1.53 | >50 | ||
24c | 3.0 | 0.03 | <0.41 | |||
25 | 4.7 | 0.02 | <0.41 | 24 | ||
26 | 35 | 0.12 | 0.12 | >100 | ||
27 | 14 | 0.41 | 2.3 | >100 | ||
29 | 3.6 | 0.015 | 1.0 |
- 138 TABULKA IV
COX-2(IC50, μΜ) | COX-1 (IC5o, μΜ) | otok tlapky ED50(ms/ks) | |||
příkl. | TMPD | CHO | HWB | CHO | |
32 | 2.0 | 0.02 | 0.08 | ||
37 | >100 | 0.27 | 1.0 | >50 | - |
38 | 41 | 0.49 | 0.52 | >50 | - |
39 | 3.3 | 0.92 | 0.08 | ||
45 | 11 | >5 | 1.8 | ||
48 | 33 | 0.04 | 0.08 | ||
49 | 7.8 | 0.2 | 0.61 | ||
51 | >100 | 0.67 | 0.26 | ||
53 | 47 | >5 | 3.0 | ||
55 | 43 | 1.8 | 1.2 | ||
56 | >5 | 4.8 | |||
57 | 54 | 2.0 | 23 | ||
58 | 6.4 | 0.04 | 0.08 | >50 | 0.32 |
108 | 3.7 | 0.02 | 0.03 | >50 | 0.68 |
109 | 11 | 0.04 | 0.4 | >50 | 0.8 |
110 | 11 | >5 | 3.0 | - | |
111 | >100 | >5 | 15 | ||
112 | 28 | 0.03 | 0.04 | 8.0 | |
113 | 8.7 | 0.03 | <0.41 | - | |
115 | 2.2 | 0.18 | 0.9 | - | |
116 | 15 | 0.34 | <0.41 | - | |
117 | 0.95 | 0.02 | 0.02 | 1.0 | |
118 | 2.2 | 0.008 | 0.05 | 1.4 | |
119 | >100 | 0.47 | <0.41 | - |
Tabulka IV- pokrač.
COX-2(ICS0, μΜ) | COX-1 (IC5o, μΜ) | otok tlapky ED<0(ms/ks) | |||
příki). | TMPD | CHO | HWB | CHO | |
120 | 42 | 4.5 | - | ||
121 | 1.6 | 0.09 | 0.45 | 10 | |
122 | 4.6 | 0.15 | 0.38 | 1.2 | |
123 | 11 | 0.09 | <0.41 | - | |
124 | 6.3 | 0.03 | <0.41 | - | |
125 | >100 | >5 | |||
127 | 5.8 | 0.04 | 0.04 | - | |
128 | 1.7 | 0.01 | <0.41 | 5.0 | |
129 | 5.4 | 0.15 | <0.41 | - | |
130 | 7.9 | 0.03 | <0.4' | - | |
133 | 7.1 | 0.04 | <0.41 | - | |
134 | 0.04 | 0.08 | 0.9 | ||
136 | 1.3 | ||||
137 | 0.55 | 5.2 | - | ||
140 | 0.12 | 0.54 | 4.6 | ||
141 | 0.03 | <0.41 | |||
143 | 3.1 | <0.41 | |||
144 | 2.9 | <0.41 | |||
146 | 0.10 | ||||
147 | 0.11 | ||||
148 | 0.01 | 0.14 | 1.2 | ||
149 | 5.6 | 0.02 | 0.07 | 0.9 | |
150 | 2.1 | 0.01 | 0.02 | - | |
31 | 7.5 | 0.37 | 0.66 | - | |
50 | 24 | 0.09 | 0.24 | - |
- 140 Tabulka χγ - pokrač.
COX-2(IC50, μΜ) | COX-1 (IC5o, μΜ) | OtOK ' tlapky . ED50(ms/ks) | |||
prixl. | TMPD | CHO | HWB | CHO | |
159 | 25 | 0.07 | 0.26 | - | |
160 | 3.20 | 0.35 | 3.6 | - | |
161 | >100 | 2.9 | 1.7 | - | |
162 | 8.0 | 0.06 | 0.62 | - | |
163 | 6.6 | 0.02 | 0.09 | 0.64 | |
164 | >100 | 0.20 | 0.55 | 2.0 | |
165 | >100 | 2.0 | 4.5 | - | |
166 | 6.5 | 0.05 | 0.28 | 4.9 | |
167 | 0.11 | 0.21 | 6.4 | ||
168 | 3.0 | 0.05 | 1.1 | 29 | 1.0 ' |
169 | 4.0 | 0.05 | <0.41 | 4.6 | |
170 | 0.33 | 2.0 | |||
171 | 0.46 | ||||
173 | <0.41 | ||||
174 | 5.8 | 0.02 | <0.41 | 1.6 | |
175 | 9.5 | 0.05 | 2.3 | ||
176 | 2.2 | 0.03 | 0.08 | ||
177 | 6.5 | 0.04 | <0.41 | ||
178 | 0.04 | <0.41 | |||
179 | 2.7 | ||||
180 | 0.41 | ||||
181 | <0.41 | ||||
184 | 0.04 | <0.41 | |||
185 | 0.39 | 2.2 |
·· ···· ·· ·· · · · · ··· · · · ···· ···· · ···· · · · · • · ···· ··· ······ ·· · · ·· ··
- 141 Tabulka IV - pokrač.
COX-2(IC50, μΜ) | COX-1 (IC50, μΜ) | otok tlapky ED5o(m£/ks) | |||
příkl. | TMPD | CHO | HWB | CHO | |
186 - | 1.4 | 6.5 | |||
188 | 0.02 | 0.09 | |||
189 | 0.05 | 0.28 | |||
191 | 0.98 | 4.3 | |||
192 | 0.02 | <0.41 | |||
195 | 0.02 | <0.41 | |||
196 | 0.04 | 0.48 | |||
197 | 0.02 | <0.41 | |||
198 | 0.06 | 0.17 | |||
199 | 0.11 | 0.87 | |||
200 | 0.16 | 0.13 | |||
201 | 14 | 0.07 | 0.18 | 2.7 | |
202 | 13 | 0.04 | <0.41 | 5.4 | |
203 | 0.17 | 0.94 |
• · · ·
Praktické provedení vynálezu bude osvětleno následujícími příklady, v nichž, není-li uvedeno jinak:
i) všechny postupy se provádějí při teplotě místnosti, to znamená v rozmezí 18 až 25 °C, ii) rozpouštědlo se odpařuje v rotačním odpařovači při tlaku 600 až 4000 Pa a teplotě lázně až 60 °C, iii) průběh reakce se sleduje pomocí TLC, doba reakce se uvádí pouze pro ilustraci, iv) teploty tání jsou uváděny bez opravy, d znamená rozklad, v případě polymorfismu může dojít k izolaci materiálů s odlišnou teplotou tání v určitých případech,
v) struktura a čistota produktů byla ověřena nejméně jednou z následujících metod: TLC, hmotová spektrometrie, NMR-spektrometrie nebo mikroanalýza, vi) výtěžky jsou uváděny pouze pro ilustraci, vii) hodnoty NMR jsou hodnoty delta pro hlavní diagnostické protony v ppm vzhledem k tetramethylsilanu TMS jako vnitřnímu standardu, jsou stanoveny při 300 nebo 400 MHz při použití uvedeného rozpouštědla, tvary signálu jsou s = singlet, d = dublet, t = triplet, m = multiplet, br = široký, Ar = aromatický signál, viii) chemické symboly mají obvyklý význam, v = objem, w = hmotnost, b.p. = teplota varu, M.P. = teplota tání, eq = ekvivalent.
143
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1
3-(3, 4-difluorfenoxy)-5,5-dimetyl-4-(4-(metylsulfonyl)fenyl)-5H-furan-2-on
Část 1: 2-metyl-l-(4-(metylthío)fenyl)-propan-l-on
Do suspenze 136 g (1,02 mol) chloridu hlinitého v 1,0 1 chloroformu o teplotě -10 °C se po kapkách přidá 115 ml (1,10 mol) isobutyrylchloridu. Po kapkách se přidá 100 ml (0,85 mol) thioanisolu. Po ukončení adice se reakce nechá stát 1,5 hodiny při teplotě místnosti, pak se zchladí na 10°C a reakce se ukončí přidáním 750 ml vody. Organický podíl se oddělí, promyje se dvakrát 500 ml vody, dvakrát 500 ml nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a jedenkrát 500 ml nasyceného roztoku chloridu sodného. Po sušení nad síranem sodným a zahuštění ve vakuu vznikne surový produkt, který se nechá 30 minut krystalizovat stáním ve vysokém vakuu. Vznikne hnědá pevná látka výsledné sloučeniny.
Část 2: 2-hydroxy-2-metyl-l-(4-(metylthío)fenyl) propan-l-on
Do roztoku 28,5 g (147 mmol) 2-metyl-l-(4-(metylthío)fenyl)propan-l-onu (část 1), 11,0 ml (24 mmol) Aliquatu 336 a 21 ml (218 mmol) tetrachlormetanu ve 43 ml toluenu se přidá 12,9 g (322 mmol) pevného hydroxidu sodného. Reakční směs se 2 hodiny míchá při teplotě 15°C, a pak 16 hodin při teplotě místnosti. Reakční směs se zředí 100 ml vody, 100 ml nasyceného roztoku chloridu sodného a 300 ml etylacetátu. Vodný podíl se okyselí přidáním IN roztoku kyseliny chlorovodíkové a extrahuje se 100 ml etylacetátu.
- 144 Sloučené organické podíly se suší nad síranem sodným a zahustí se. Surový produkt se čisti chromatografií na silikagelu při eluci 15% roztokem etylacetátu v hexanu za vzniku hustého sirupu výsledné sloučeniny.
Část 3: 2-hydroxy-2-metyl-l-(4-(metylsulfonyl)fenyl)propan-l-on
Do roztoku 45,0 g (214 mmol) 2-hydroxy-2-metyl-l-(4(metylthio)fenyl)propan-l-onu (část 2) v 500 ml t-butanolu a 500 ml metylenchloridu o teplotě 4°C se přidá roztok 194 g (316 mmol) OXONE™ v 1,4 1 vody. Vzniklá suspenze se 18 hodin míchá při teplotě místnosti. Reakční směs se zředí 400 ml etylacetátu a podíly se oddělí. Vodný podíl se dvakrát extrahuje 250 ml etylacetátu. Sloučené organické podíly se suší nad síranem sodným a zahustí se ve vakuu. Surový produkt se rozpustí v 250 ml dietyleteru a přidá se 150 ml hexanu. Po 2 hodinách destilace se produkt sebere filtrací za vzniku žluté pevné látky výsledné sloučeniny.
Část 4: 3-(3,4-difluorfenoxy)-5,5-dimetyl-4-(4-(metylsulfonyl) -fenyl-5H-furan-2-on
Roztok 0,51 g (2,73 mmol) 3,4-difluorfenoxyoctové kyseliny, 0,5 g (2,1 mmol) 2-hydroxy-2-metyl-l-(4-(metylsulfonyl )fenyl)propan-l-on (část 3), l,13g (2.73 mmol) CMC a 15 mg (0,10 mmol) DMAP ve 12 ml dichlormetanu se 18 hodin míchá při teplotě místnosti. Přidá se 0, 63 ml (4,2 mmol) DBU a reakční směs se 3 hodiny zahřívá pod refluxem. Po zchlazení na teplotu místnosti se směs extrahuje etylacetátem a důkladně se promyje vodou, IN roztokem kyseliny chlorovodíkové a nasyceným roztokem chloridu sodného. Organický podíl se suší nad síranem horečnatým, filtruje se a rozpouštědlo se odstraní odpařováním ve • · • · • · • · • · · ·
- 145 vakuu. Vzniklý zbytek se rozetře ve směsi etylacetátu a hexanu za vzniku pevné látky výsledné sloučeniny o teplotě tání 93-95°C.
XH NMR (CD3COCD3) δ 1.77 (6H, s), 3.15 (3H, s) ,
6.93-6.97 (1H, m) , 7.12-7.29 (2H, m), 7.92 (2H, d), 8.04 (2H, d).
Vypočteno pro C19H16F205S: C 57.86; H 4.09;
Nalezeno: C 57.77; H 4.28.
Příklad 2
3-(3-flourfenoxy)-5,5-dimetyl-4-(4-(metylsulfonyl)fenyl)-5H-furan-2-on
Výsledná sloučenina o teplotě tání 136-138°C se připraví podle postupu uvedeného v přípravě příkladu 1 za použití 3-fluorfenoxyoctové kyseliny.
NMR (CD3COCD3) δ 1.79 (6H, s)z 3.15 (3H, s) ,
6.85-6.94 (3H, M), 7.31-7.86 (1H, m), 7.93 (2H, d), 8.03 (2H,d) .
Příklad 3
3-(3,5-difluorfenoxy)-5,5-dimetyl-4-(4-(metylsulfonyl )fenyl)-5H-furan-2-on
Výsledná sloučenina o teplotě tání 159-161°C se připraví podle postupu uvedeného v přípravě příkladu 1 za použití
3,5-difluorfenoxyoctové kyseliny.
'H NMR (CD3COCD3) δ 1.80 (6H, s), 3.17 (3H, s) ,
6.78-6.84 (3H, m), 7.96 (2H, d), 8.06 (2H, d).
• ·
• · · · · * • · · · ·· ··
- 146 Vypočteno pro C19H16F205S: C 57.86; H 4.09.
Nalezeno: C 57.66; H 4.30.
Přiklad 4
3-fenoxy-5,5-dimetyl-4-(4-(metylsulfonyl)fenyl)-5H-furan-2-on
Část 1: 3-fenoxy-5,5-dimetyl-4-(4-(metylthio)fenyl)~ -5H-furan-2-on
Výsledná sloučenina se připraví podle postupu uvedeného v přípravě příkladu 1, část 4 za použití kyseliny fenoxyoctové a výsledné sloučeniny části 4 příkladu 1
2- hydroxy-2-metyl-l- (4- (metylthio) fenyl)propyn-l-onu.
XH NMR (CD3COCD3) δ 1.79 (6H, s) , 2.51 (3H, s) , 7.03-7.10 (3H, m), 7.30-7.37 (4H, m), 7.72 (2H, d).
Část 2: 3-fenoxy-5,5-dimetyl-4-(4-(metylsulfonyl)fenyl)-5H-furan-2-on
Roztok 150 mg (0,46 mmol) 3-fenoxy-5,5-dimetyl-4-(4-(metylthio)fenyl)-5H-furan-2-onu (část 1) v 5 ml dichlormetanu se 18 hodin míchá s 250 mg (1,38 mmol) kyseliny
3- chlorperbenzoové. Reakční směs se zředí etylacetátem, promyje se nasyceným roztokem uhličitanu sodného, nasyceným roztokem chloridu sodného, suší se nad síranem horečnatým, filtruje se a rozpouštědlo se odpaří ve vakuu. Vytvořený zbytek se rozetře s dietyleterem za vzniku výsledné sloučeniny o teplotě tání 135-136°C.
NMR (CD3COCD3) 5 1.78 (6H, s), 3.14 (3H, s), 7.05-7.08 (3H, m) , 7.28-7.30 (2H, m), 7.92 (2H, d), 8.01 (2H, d).
• ·· · · · ·· · · · · • » · · · · ·
- 147 Vypočteno pro C19H1805S: C 63.67; H 5.06, S 8.95.
Nalezeno: C 64.02; H 5.10; S 8.84.
Přiklad 5
3-(2,4-difluorfenoxy)-5,5-dimetyl-4-(4-(metylsulfonyl)fenyl)-5H-furan-2-on
Část 1: 2-metyl-l-(4-(metylsulfonyl)fenyl)propan-1-on-ester kyseliny 2-bromoctové
Do roztoku 4,0 g (16,5 mmol) 2-hydroxy-2-metyl-l-(4-(metylsulfonyl)fenyl)propan-l-onu (příklad 1, část 3) ve 100 ml dichlormetanu se přidá během 2 hodin po částech
23,5 ml (2,91 mmol) pyridinu a 24,9 ml (285,3 mmol) bromacetyl- bromidu. Reakčni směs se nechá ohřát na teplotu místnosti a míchá se další hodinu. Směs se zředí dichlormetanem, promyje se IN roztokem kyseliny chlorovodíkové, nasyceným roztokem chloridu sodného, filtruje se přes vrstvu buničiny a rozpouštědlo se odpaří ve vakuu. Po absorbci na silikagel se produkt čistí chromatografií při eluci 40% roztokem etylacetátu a hexanu za vzniku 3,50 g výsledné sloučeniny.
τΗ NMR (CD3COCD3) δ 1.75 (6H, s), 3.20 (3H, s),
4.00 (2H, s), 8.05 (2H, m), 8.25 (2H, m) .
Část 2: 2-metyl-l-(4-(metylsulfonyl)fenyl)propan-l-on-2-yl-ester kyseliny 2-(2,4-difluorfenoxy)octové
V 7 ml N,N-dimetylformamidu se uvede do suspenze 66 mg (1,66 mmol) 60% disperze hydridu sodného a zchladí se na teplotu 0°C. Do této suspenze se přidá 170 μΐ (1,79 mmol) • · · · · · ···· • · · · * ·«·· · ·· • ··« · · · · ···· · • · · · · * · 4 *
- 148 - ...............
2,4-difluorfenolu. Po 5 minutách se při teplotě 0°C přidá 233mg (1.79mmol) 2-metyl-l-(4-5-(metylsulfonyl)fenyl)propan-l-on-esteru kyseliny 2-bromoctové (část 1) a reakční směs se 30 minut míchá. Přidá se dichlormetan a reakční směs se promyje IN roztokem kyseliny chlorovodíkové. Organické rozpouštědlo se odpaří ve vakuu a vzniklý zbytek se rozpustí v 25% roztoku etylacetátu a dietyleteru, jedenkrát se promyje IN roztokem hydroxidu sodného, dvakrát vodou a jedenkrát nasyceným roztokem chloridu sodného a suší se nad síranem hořečnatým. Po filtraci a odpařování rozpouštědla ve vakuu vznikne 470 mg výsledné sloučeniny.
ΧΗ NMR (CD3COCD3) δ 1.75 (6H, s), 3.20 (3H, s) ,
4.80 (2H, s), 6.60 (IH, m) , 6.75 (IH, m) , 7.00 (IH, m) , 8.05 (2H, m), 8.20 (2H, m).
Část 3: 3-(2,4-difluorfenoxy)-5,5-dimetyl-4-(4-(metylsulfonyl) fenyl)-5H-furan-2-on
Do roztoku 470 mg (1,14 mmol) 2-metyl-l-(4-(metylsulfonyl) fenyl)propan-l-on-2-yl-esteru 2-(2,4-difluorfenoxy)octové kyseliny (část 2) v 7 ml acetnitrilu se přidá 187 μΐ (1,25 mmol) DBU a vzniklý roztok se 20 minut zahřívá při teplotě 50°C. Po zchlazení na teplotu místnosti se přidá dichlormetan a směs se promyje IN roztokem kyseliny chlorovodíkové, nasyceným roztokem chloridu sodného a filtruje se přes vrstvu buničiny. Rozpouštědlo se odstraní ve vakuu a vytvořený zbytek se po absorbci na silikagel čistí chromatografií při eluci roztokem etylacetátu v dietyleteru. Vznikne 122 mg výsledné sloučeniny.
3H NMR (CD3COCD3) δ 1.70 (6H, s), 3.15 (3H, s),
6.90 (IH, m), 7.10 (IH, m), 7.30 (IH, m), 7.85 (2H, m), 8.00 (2H, m).
/IQ — · · · · · · · · · — ···· ··· ·· ·· ··
Přiklad 6
3-(4-chlorfenoxy)-5,5-dimetyl-4-(4-(metylsulfonyl)fenyl)-5H-furan-2-on
Výsledná sloučenina o teplotě táni 113-114°C se připraví podle postupu uvedeného v přípravě přikladu 1 za použiti kyseliny 4-chlorfenoxyoctové.
4Η NMR (CD3COCD3) δ 1.77 (6H, s) , 3.15 (3H, s),
7.11 (2H, d), 7.31 (2H, d), 7.91 (2H, d) , 8.04 (2H, d) .
Přiklad 7
3-(3,4-dichlorfenoxy)-5,5-dimetyl-4-(4-(metylsulfonyl)fenyl)-5H-furan-2-on
Výsledná sloučenina o teplotě tání 144-145°C se připraví podle postupu uvedeného v přípravě přikladu 1 za použití kyseliny 3,4-dichlorfenoxyoctové.
4H NMR (CD3COCD3) δ 1.78 (6H, s), 3.15 (3H, s) ,
7.12-7.15 (1H, m), 7.35-7.36 (1H, s), 7.49 (1H, d),
7.92 (2H, d), 8.04 (2H, d).
Příklad 8
3-(4-flourfenoxy)-5,5-dimetyl-4-(4-(metylsulfonyl)fenyl)-5 H-furan-2-on
Výsledná sloučenina se připraví podle postupu uvedeného v přípravě příkladu 1 za použití kyseliny 4-fluorfenoxyoctové.
3H NMR (CD3COCD3) δ 1.76 (6H, s), 3.14 (3H, s), 7.02-7.13 (4H, m), 7.91 (2H, d) , 8.01 (2H, d).
·· «··· · · · · ·· ·· • · ♦ · · · ···· • ··· · ···· · ··· • ··· ·· ·· ···· · • · ···· · · · ···· ··· ·· '·· ·· ··
- 150 Přiklad 9
3-(4-flourfenylthio)-5,5-dimetyl-4-(4-(metylsulfonyl)fenyl)-5H-furan-2-on
Výsledná sloučenina se připraví podle postupu uvedeného v přípravě příkladu 1 za použití kyseliny 4-fluorfenylthiooctové.
XH NMR (CDC13) δ 1.55 (6H, s), 3.08 (3H, s) , 6.85 (2H, m) , 7.26 (2H, m), 7.35 (2H, d) , 7.94 (2H, d).
Příklad 10
3-(3,5-difluorfenylthio)-5,5-dimetyl-4-(4-(metylsulfonyl)fenyl)-5H-furan-2-on
Do směsi 1,0 g 3,5-difluorthiofenolu a 1,2 g metylbromacetátu ve 20 ml metanolu se přidají 2 ml roztoku připraveného z 0,69 ml 10N roztoku hydroxidu sodného ve 3 ml vody. Vytvořená reakční směs se 1 hodinu míchá, přidá se 2 ml 10N roztoku hydroxidu sodného a směs se další hodinu míchá. Rozpouštědlo se odstraní odpařováním ve vakuu, vytvořený roztok se přenese do vody a promyje se dietyleterem. Po okyselení IN roztokem kyseliny chlorovodíkové se směs extrahuje eterem. Extrakt se promyje vodou, suší se nad síranem horečnatým a filtruje se. Rozpouštědlo se odstraní ve vakuu za vzniku 850 mg kyseliny
3,5-difluorfenylthiooctové. Tato sloučenina se zpracuje podle postupu uvedeného v příkladě 1 za vzniku výsledné sloučeniny.
bH NMR (CDC13) δ 1.60 (6H, s), 3.10 (3H, s) ,
6.60-6.80 (3H, m), 7.45 (2H, d), 8.00 (2H, d).
·· · · · · ·· ·· · · ·· ♦ · · ··· ···· • ··· · ···· · « · · • · · · ·· ·· ··· · · • · · · · · ··· ······· ·· · · ·· ··
- 151 Přiklad 11
3-fenylthio-5,5-dimetyl-4-(4-(metylsulfonyl)fenyl)-5H-fura n-2-on
Výsledná sloučenina o teplotě táni 98-114°C se připraví podle postupu uvedeného v přípravě příkladu 1 za použití kyseliny fenylthiooctové.
XH NMR (CD3COCD3) δ 1.61 (6H, s), 3.16 (3H, s) ,
7.21-7.30 (5H. m) , 7.61 (2H, d), 7.96 (2H, d) .
Vypočteno pro C19H1804S2: C 60.94; H 4.84; S 17.12; nalezeno: C 61.01; H 4.90; S 16.94.
Příklad 12
3-(N-fenylamino)-5,5-dimetyl-4-(4-(metylsulfonyl)fenyl)-5H
-furan-2-on
Část 1: 2-metyl-l-(4-(metylsulfonyl)fenyl)propan-1-on-ester kyseliny 2-fenylaminooctové
Výsledná sloučenina se připraví podle postupu uvedeného v přípravě části 1 příkladu 13 za použití anilinu.
3H NMR (CD3COCD3) δ 1.70 (6H, s), 3.15 (3H, s),
3.95 (2H, br s), 5.15 (1H, br s), 6.40 (2H, m),
6.55 (1H, m) , 7.00 (2H, m) , 8.00 (2H, m) , 8.25 (2H, m) .
Část 2: 3-N-fenylamino-5,5-dimetyl-4-(4-(metylsulfonyl)fenyl)-5H-furan-2-on
Výsledná sloučenina se připraví podle postupu uvedeného v přípravě části 2 příkladu 13 za použití 2-metyl-l-(4(metylsulfonyl)fenyl)propan-l-on-esteru kyseliny 2-fenyl··· · · ♦ ·· · · • ··· · ···· ···· • · · · ·· · · ···· · * · ······· ······· ·· ···· ··
- 152 aminooctové.
XH NMR (CD3COCD3) δ 1.65 ( 6H, s) , 3.05 (3H, s),
6.70 (3H, m), 6.95 (2H, m), 7.25 (1H, br s), 7.50 (2H, m), 7.75 (2H, m).
Přiklad. 13
3-(N-metyl-N-fenylamino)-5,5-dimetyl-4-(4-(metylsulfonyl)fenyl)-5H-furan-2-on
Část 1: 2-metyl-l-(4-(metylsulfonyl)fenyl)propan-l-on-ester kyseliny 2-(N-fenyl-N-metylamino)octové
Do roztoku 1,0 g (2,75 mmol) 2-metyl-l-(4-(metylsulfonyl)fenyl)propan-l-on-esteru kyseliny 2-bromoctové (část 1 příkladu 5) v 2,5 ml toluenu se přidá 3,0 ml (27,5 mmol) N-metylanilinu. Vytvořený roztok se 16 hodin zahřívá na teplotu 115°C. Po zchlazení na teplotu místnosti se reakční směs promyje nasyceným roztokem chloridu sodného a filtruje se přes vrstvu buničiny. Čištěním chromatografií na silikagelu vznikne 850 mg výsledné sloučeniny.
Část 2: 3-(N-metyl-N-fenylamino)-5,5-dimetyl-4-(4-(metyl-sulfonyl)fenyl)-5H-furan-2-on
Do roztoku 700 mg (1,80 mmol) 2-metyl-l-(4-(metylsulfonyl) fenyl)propan-l-on-esteru kyseliny 2-(N-fenyl-N-metylamino) octové ve 3 ml acetnitrilu se přidá 2,7 ml (18,0 mmol) DBU a vytvořený reakční roztok se 1 hodinu zahřívá na teplotu 60°C. Po zchlazení na teplotu místnosti se přidá dichlormetan a reakční směs se promyje 1N roztokem kyseliny chlorovodíkové, nasyceným roztokem chloridu sodného a filtruje se přes vrstvu buničiny. Rozpouštědlo • · • · se odpaří ve vakuu a vytvořený zbytek se po absorbci na silikagel čistí chromatografií, a následně se istí rychlou chromatografií při eluci etylacetátu a hexanu. Vznikne 266 mg výsledné sloučeniny.
A NMR (CD3COCD3) δ 1.70 (6H, s), 3.05 (3H, s),
3.15 (3H, s), 6.70 (1H, m), 6.80 (2H, m), 7.10 (2H, m),
7.65 (2H, m), 7.90 (2H, m).
Příklad 14
3-cyklohexyloxy-5,5-dimetyl-4-(4-(metylsulfonyl)fenyl)-5H-furan-2-on
Část 1: 2-brom-2-metyl-l-(4-(metylsulfonyl)fenyl)-propan-l-on
Do roztoku 417,94 g 2-metyl-l-(4-(metylthio)fenyl)propan-l-onu v 1,2 1 etylacetátu a 1,7 1 cyklohexanu se po částech přidá 110 ml bromu. Po 10 minutách míchání se směs promyje vodou, nasyceným roztokem uhličitanu sodného a nasyceným roztokem chloridu sodného. Do této směsi se přidá 6,7 g wolframanu sodného, 25 g Aliquatu 336 a 200 ml vody. Reakční směs se zahřeje na teplotu 50°C a pak se pomalu se přidá 600 ml 30% roztoku peroxidu vodíku. Do reakční směsi se následně přidá etylacetát a voda a organický podíl se oddělí, promyje se vodou a suší se nad síranem sodným. Po filtraci vzniknou krystaly výsledné sloučeniny, které se oddělí filtrací.
Část 2: 2-metyl-l-(4-(metylsulfonyl)fenyl)propan-l-on-ester kyseliny 2-cyklohexyloxyoctové • · • · • · · · · · • ··· · ···· · e · · • · · · · · · · ···« · • · · · · · ··· ···· · <· · ·· «· ·«
- 154 Pod refluxem se 15 hodin zahřívá směs 1,74 g (11 mmol) kyseliny 2-cyklohexyloxyoctové, 3,05 g (10 mmol) 2-brom-2-metyl-1-(4-(metylsulfonyl)fenyl)propan-l-onu a 2,20 g (17 mmol) diisopropyletylaminu ve 30 ml etanolu. Rozpouštědlo se odstraní odpařováním a zbytek se rozpustí ve vodě a extrahuje se etylacetátem. Po promyt! 5% roztokem kyseliny chlorovodíkové, nasyceným roztokem uhličitanu sodného a nasyceným roztokem chloridu sodného a sušení nad síranem hořečnatým se vytvořený zbytek filtruje a rozpouštědlo se odstraní odpařováním ve vakuu. Zbytek se po absorbci na silikagel čistí chromatografií za vzniku 3,0 g výsledné sloučeniny.
Část 3: 3-cyklohexyloxy-5,5-dimetyl-4-(4-(metylsulfonyl)-fenyl)-5H-furan-2-on
Pod refluxem se 15 hodin zahřívá roztok 492 mg (1,29 mmol) esteru výsledné sloučeniny části 2 a 1 ml DBU v 5 ml acetnitrilu. Do zchlazeného roztoku se přidá 5% roztok kyseliny chlorovodíkové a směs se extrahuje etylacetátem, promyje se nasyceným roztokem chloridu amonného, suší se nad síranem hořečnatým, filtruje se a rozpouštědlo se odpaří ve vakuu. Vytvořený zbytek se po absorbci na silikagel čistí chromatografií za vzniku výsledné sloučeniny o teplotě tání 143-144°C.
XH NMR (CD3COCD3) 8 1.20-1.35 (3H, m) , 1.40-1.50 (3H, m) , 1.66 (6H, s), 1.60-1.70 (2H, m) , 1.85-1.95 (2H, m) , 3.20 (3H, s), 4.85 (1H, m) , 8.00-8.10 (4H, m) .
Vypočteno pro C19H2405S: C 62.62; H 6.64.
Nalezeno: C 62.28; H 6.57.
·
- 155 Přiklad 15
3-fenylthio-4-(4-(metylsulfonyl)fenyl)-5H-furan-2-on
Do roztoku 161 mg kyseliny thiofenoxyoctové a 272 mg
2- bromo-l-(4-(metylsulfonyl)fenyl)etanonu (WO 9500501, příklad 9, část 1) v 5 ml acetonitrilu se při teplotě 0°C přidá 335 μΐ trietylaminu a reakční směs se 1 hodinu míchá při teplotě 0°C. Po zchlazení směsi na teplotu -20°C se přidá 265 μΐ DBU. Směs se 30 minut míchá při teplotě -20°C a reakce se poté ukončí přidáním IN roztoku kyseliny chlorovodíkové. Produkt se extrahuje etylacetátem, suší se nad síranem sodným a částečně se čistí chromatografií na silikagelu. Nečistý produkt se nechá krystalizovat ze směsi etylacetátu a hexanu za vzniku pevné látky výsledné sloučeniny.
XH NMR (CDClj) δ 3.10 (3H, s), 5.25 (2H, s), 7.24-7.38 (5H, m), 7.93 (2H, d) , 8.03 (2H, d). Vypočteno pro C17H1404S2 : C 58.94; H 4.07. Nalezeno: C 58.88; H 4.18.
Příklad 16
3- benzyl-5,5-dimetyl-4-(4-(metylsulfonyl)fenyl-5H-furan-2on
Část 1: 2-metyl-l-(4-(metylthio)fenyl)propan-l-on-2-ylester kyseliny 3-fenylpropanové
Do roztoku 1,05 g 2-hydroxy-2-metyl-l-(4-(metylthio)fenyl)propan-l-onu (příklad 1, část 2) ve 20 ml dichlormetanu se při teplotě -30°C přidá roztok 1,68 g 3-fenylpropionylchloridu v 10 ml dichlormetanu a následně 791 mg • * ···· · · ···· • · · · · ··»·· • · · · · · ···» »·· • ··« · « · · ···· · • · · · · ···· ······· ·· ·· · · ··
- 156 pyridinu. Reakční směs se nechá pomalu ohřát na teplotu 25 °C. Po 12 hodinách míchání se přidá etylacetát a směs se promyje IN roztokem kyseliny chlorovodíkové, nasyceným roztokem chloridu sodného, suší se nad síranem hořečnatým, filtruje se a rozpouštědlo se odstraní odpařováním ve vakuu. Po absorbci na silikagel se vytvořená zbytek čistí chromatografií za vzniku 1,36 g výsledné sloučeniny.
XH NMR (CD3COCD3) δ 1.65 (6H, s), 2.50 (3H, s), 2.55-2.65 (2H, t), 2.75-2.85 (2H, t), 7.10-7.40 (7H, m) , 7.90-8.00 (2H, d).
Část 2: 3-benzyl-5,5-dimetyl-4-(4-(metylthio)fenyl)-5H-furan-2-on
Do roztoku 1,14 g esteru výsledné sloučeniny předchozí části v 10 ml DMF a 2 ml tetrahydrofuranu, který má teplotu 0°C, se přidá 120 mg 80% disperze hydridu sodného. Reakční směs se 2 hodiny míchá při teplotě 25°C, a pak se směs nalije na 1Ν roztok ledové kyseliny chlorovodíkové a extrahuje se etylacetátem. Organický podíl se promyje vodou, nasyceným roztokem chloridu sodného a suší se nad síranem hořečnatým. Rozpouštědlo se odpaří ve vakuu.
Zbytek se po absorbci na silikagel čistí chromatografií za vzniku 596 mg výsledné sloučeniny.
XH NMR (CD3COCD3) δ 1.50 (6H, s) , 2.55 (3H, s),
3.50 (2H, s), 7.05-7.30 (7H, m), 7.35-7.40 (2H, d) .
Část 3: 3-benzyl-5,5-dimetyl-4-(4-(metylsulfonyl)-fenyl)-5H-furan-2-on
Do roztoku o teplotě 0°C 596 mg laktonu předchozí části v 10 ml dichlormetanu a 5 ml metanolu se po dvou 590 mg částech přidá MMPP a reakční směs se nechá pomalu ohřát na teplotu 25°C. Po 2 hodinách se při teplotě 25°C reakční ·· »· · · »· ·· ·· ·· • · í ··· · · r · ···· · ···· · «·· • · · · ·· · · ·«·· · • · ···· ·*· ♦ · · · ··· ·· ·· ·· ··
- 157 směs rozdělí v dichlormetanu a vodě. Organický podíl se promyje nasyceným roztokem chloridu sodného a suší se nad síranem hořečnatým, filtruje se a rozpouštědlo se odpaří ve vakuu. Vytvořený zbytek čistí rychlou chromatografií při elucí eterem za vzniku 530 mg výsledné sloučeniny. Vypočteno pro C20H2004S: C 67.40; H 5.65.
Nalezeno: C 67.28; H 5.78.
Příklad 17
3-(3,4-difluorfenylhydroxymetyl)-5,5-dimetyl-4-(4-(metylsulfonyl)fenyl)-5H-furan-2-on
Výsledná sloučenina se připraví podle postupu uvedeného v přípravě částí 1, 2 a 3 příkladu 19 za použití 3,4-difluorbenzylaldehydu jako elektrofilu.
τΗ NMR (CD3COCD3) δ 1.45 (6H, s), 3.15 (3H, s) ,
5.00 (1H, bs), 5.50 (1H, bs), 6.45-6.55 (2H, d), 7.00-7.30 (3H, m) , 7.95-8.05 (2H, d) .
Příklad 18
3-(3,4-difluorbenzyl)-5,5-dimetyl-4-(4-(metylsulfonyl)fenyl-5H-furan-2-on
Výsledná sloučenina se připraví podle postupu uvedeného v přípravě části 4 příkladu 19 za použití výsledné sloučeniny příkladu 17.
4Η NMR (CD3COCD3) δ 1.75 (6H, s), 3.10 (3H, s) ,
7.35-7.45 (1H, m) , 7.65-7.75 (2H, d), 7.75-7.90 (2H, m) , 7.95-8.05 (2H, d).
to· ···· to · • ··· ·· ·· ·· ·· ··« toto·· • ···· · « ·· • ·· ·· ···· · • · · · · · ··· • toto* ··· ·* ·· «·
- 158 Příklad 19
3-benzyl-5,5-dimetyl-4-(4-(metylsulfonyl)fenyl) -5H-furan-2-on
Část 1: 2-metyl-l-(4-metylthiofenyl)propan-l-on-2-ylester kyseliny octové
Do roztoku o teplotě 0°C 150 g 2-hydroxy-2-metyl-l-(4(metylthio)fenyl)propan-l-onu (přiklad 1, část 2), 217 g DBU a 7 g DMAP v 850 ml dichlormetanu se po kapkách přidá 112,2 g acetylchloridu a reakční směs se 6 hodin míchá při teplotě 25*C. Přidá se dalších 32,5 g DBU a reakční směs se míchá dalších 16 hodin. Reakční směs se vlije na 800 ml 2N roztoku kyseliny chlorovodíkové. Organický podíl se oddělí, promyje se nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a suší se nad síranem hořečnatým, filtruje se a rozpouštědlo se odpaří ve vakuu. Vytvořený zbytek se čistí rychlou chromatografií při eluci dietyleterem, a pak 25% roztokem etylacetátu v hexanu. Po filtraci a sušení vznikne 74 g výsledné sloučeniny.
ΧΗ NMR (CD3COCD3) δ 1.60 (6H, s), 1.90 (3H, s),
2.55 (3H, s), 7.30 (2H, d) , 8.00 (2H, d) .
Část 2: 5,5-dimetyl-4-(4-(metylthio)fenyl)-5H-furan-2-on
Do roztoku 74 g esteru uvedeného v předchozí části v 1,2 1 N, N-dimetylformamidu, který má teplotu 0-5°C, se po částech přidá 9 g 80% disperze hydridu sodného a reakční směs se 3 hodiny míchá. Pomalu se přidá nasycený vodný roztok chloridu amonného. Reakční směs se rozdělí v etylacetátu a vodě, organický podíl se promyje vodou, suší se nad síranem sodným, filtruje se a rozpouštědlo se odpaří ve vakuu. Vytvořený zbytek se čistí rychlou • β • · • ·· · · • · · ·* · • ····· · · ······· ·> · ·♦*
- 159 chromatografií v 30% roztoku etylacetátu v hexanu za vzniku 38 g výsledné sloučeniny.
XH NMR (CD3COCD3) δ 1.70 (6H, s) , 2.55 (3H, s),
6.40 (IH, s), 7.40 (2H, d) , 7.70 (2H, d).
Část 3 : 5,5-dimetyl-4-(4-(metylsulfonyl)fenyl)-3-(fenylhydroxymetyl)-5H-furan-2-on
Do roztoku 702 mg laktonu vyrobeného v předchozí části v tetrahydrofuranu, který má teplotu -78°C, se přidá 9,25 ml 0,67M roztok LDA a po 5 minutách se přidá při teplotě -78°C 913 mg benzylchloridu. Po 15 minutách se směs vlije na IN roztok ledové kyseliny chlorovodíkové. Organický podíl se extrahuje etylacetátem, promyje se nasyceným roztokem chloridu sodného, suší se nad síranem horečnatým, filtruje se a rozpouštědlo se odstraní ve vakuu.
Vytvořený zbytek se rozpustí v 10 ml dichlormetanu a 10 ml metanolu a roztok se zchladí na teplotu 0°C. Přidá se 4,9 g MMPP a směs se ohřeje. Po 2 hodinách míchání při teplotě 25°C se směs vlije na ledovou vodu a organický podíl se suší nad síranem horečnatým, filtruje se a rozpouštědlo se odstraní odpařováním ve vakuu. Zbytek se po absorbci na silikagel čistí chromatografií za vzniku 190 mg sloučeniny, která se rozpustí ve 2 ml metanolu a 1 ml tetrahydrofuranu. Po zchlazení na teplotu 0eC se přidá katalytické množství hydroxidu sodného. Reakční směs se vlije do ledové vody a extrahuje se etylacetátem.
Organický podíl se promyje nasyceným roztokem chloridu sodného, suší se nad síranem horečnatým, filtruje se a rozpouštědlo se odstraní odpařováním ve vakuu.
Část 4: 3-benzyl-5,5-dimetyl-4-(4-(metylsulfonyl)fenyl)-5H-furan-2-on • · ···· ·· ···· ·· ··· · ♦ · ·· » * ···· · ···· ···· • ♦ · · ·· ·· ···· · • · · · · ···· ·····(« 9 * ·· · · ··
- 160 Vytvořený zbytek v předchozí části 3 se rozpustí ve 3 ml acetonu a přidá se 150 μΐ 3M roztoku Jonesova činidla.
Reakční směs se 1 hodinu míchá, vlije se na ledovou vodu a extrahuje se etylacetátem. Organický podíl se promyje nasyceným roztokem chloridu sodného, suší se nad síranem hořečnatým, filtruje se a rozpouštědlo se odstraní odpařováním ve vakuu. Vytvořený zbytek se čistí rychlou chromatografií v eteru za vzniku 123 mg výsledné sloučeniny.
Vypočteno pro C20H1805S: C 64.85; H 4.84.
Nalezeno: C 64.63; H 5.23.
Příklad 20
4-(4-(metylsulfonyl)fenyl)-3-fenoxy-l-oxaspiro[4.4]non3-en-2-on
Výsledná sloučenina se připraví podle postupu uvedeného v přípravě příkladu 1 za použití (1-hydroxycyklopentyl)-(4-(metylsulfonyl)fenyl)metanonu (příklad 21, část 3) a kyseliny fenoxyoctové.
τΗ NMR (CDC13) δ 1.80-2.30 (8H, m) , 3.04 (3H, s),
6.95-7.35 (5H, m), 7.75 (2H, d), 7.95 (2H, d).
Příklad 21
4-(4-(metylsulfonyl)fenyl)-3-fenylthio-l-oxaspiro [4.4]non-3-en-2-on
Část 1: cyklopentyl-(4-(metylthio)fenyl)metanon • · • 9 • · • · · · · · • · · · · ·
- 161 Do suspenze 9,3 g (69,6 mmol) bezvodého chloridu hlinitého v 58 ml chloroformu se při teplotě 0°C přidá po kapkách 10,0 g (75,4 mmol) cyklopentankarbonylchloridu, a následně 7,21 g (58,0 mmol) thioanisolu. Po odstraněni ledové lázně se reakční směs 2 hodiny míchá při teplotě místnosti. Během chlazení se přidá 200 ml vody, podíly se oddělí a vodný podíl se třikrát extrahuje 50 ml chloroformu. Sloučené vodné podíly se suší se nad síranem hořečnatým, filtrují se a zahustí. Vytvořený zbytek se po absorbci na silikagel čistí chromatografií při eluci 4% roztokem etylacetátu v hexanu. Vznikne 11,9 g výsledného ketonu s výtěžkem 93%.
rH NMR (CD3COCD3) δ 7.94 (d, 2H) , 7.36 (d, 2H) , 3.79 (q, 1H), 2.56 (s, 3H), 2.00-1.71 (m, 4H), 1.70-1.50 (m, 4H).
Část 2: (1-hydroxycyklopentyl)-(4-(metylthio)fenyl)metanon
Do roztoku 7,2 g (32,7 mmol) ketonu předchozí části 1 ve 4,7 ml tetrachlormetanu a 9,6 ml toluenu se přidá 2,88 g (71,9 mmol) pevného hydroxidu sodného a 2,11 g (5,20 mmol) Aliquatu 336. Reakční směs se 16 hodin míchá při teplotě místnosti. Do hnědě zbarvené směsi se přidá 100 ml 5% vodného roztoku kyseliny chlorovodíkové a směs se čtyřikrát extrahuje 100 ml etylacetátu. Sloučené organické podíly se promyjí nasyceným roztokem chloridu sodného, suší se nad síranem hořečnatým, filtrují se a zahustí. Vytvořený zbytek se po absorbci na silikagel čistí chromatografií při eluci 20% roztokem etylacetátu v hexanu za vzniku 5,4 g voskově bílé pevné látky s výtěžkem 70%. XH NMR (CD3COCD3) δ 8.11 (d, 2H) , 7.31 (d, 2H) , 4.63 (s, 1H, vymizí promytím v D20), 2.56 (s, 3H), 2.24 (m, 2H), 1.89 (m, 4H), 1.71 (m, 2H).
• ·
Část 3: (l-hydroxycyklopentyl) - (4-(metylsulfonyl)fenyl)metanon
V 800 ml dichlormetanu a 200 ml metanolu se rozpustí 56 g výsledné sloučeniny části 2 a na reakční směs se působí
139 g MMPP. Po 3 hodinách míchání se organický podíl zředí dichlormetanem, promyje se vodou a nasyceným roztokem chloridu sodného, suší se nad síranem hořečnatým, filtruje se a rozpouštědlo se odstraní odpařováním za vzniku výsledné sloučeniny.
Část 4: 4-(4-(metylsulfonyl)fenyl)-3-fenylthio-l-oxaspiro-[4,4]non-3-en-2-on
Výsledná sloučenina se připraví podle postupu uvedeného v přípravě části 4 příkladu 1 za použití výsledného hydroxyketonu předchozí části a kyseliny fenylthiooctové.
Í4 NMR (CDClj) δ 1.70-2.05 (8H, m) , 3.06 (3H, s),
7.10-7.25 (5H, m), 7.35 (2H, d), 7.90 (2H, d).
Přiklad 22
4-(2-oxo-3-fenylthio-l-oxa-spiro[4,4)non-3-en-4-yl)benzensulfonamid
Do roztoku 52 g (l-hydroxycyklopentyl)-(4-metylthiofenyl)metanonu (příklad 21, část 2) ve 400 ml metylenchloridu a 200 ml metanolu se při teplotě 0eC přidá po částech 61 g MMPP. Reakční směs se 3 hodiny míchá, pak se promyje vodou, suší se nad síranem sodným, filtruje se a odpařuje se dosucha za vzniku 7,56 g meziproduktu jako sulfoxidu. Tento meziprodukt se rozpustí ve 100,0 ml TFAA a 3 hodiny se zahřívá pod refluxem. Reakční směs se zchladí na
- 163 teplotu 0°C a po kapkách se pod dusíkem přidá 24 ml ION roztoku hydroxidu sodného. Směs se energicky míchá 0,5 hodiny, přidá se 100 ml kyseliny octové a 20 ml vody a směs se zchladí na teplotu 0°C. Směsi se nechá 20 minut probublávat plynný chlór, a pak se přebytek chlóru odstraní ve vakuu. Směs se vlije na ledově studenou vodu a extrahuje se etylacetátem. Extrakty se promyjí vodou, nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a nasyceným roztokem chloridu sodného. Organický podíl se zchladí na teplotě 0°C, přidá se 10 ml t-butylaminu a směs se 1 hodinu míchá. Reakční směs se zředí vodou, neutralizuje se 6N roztokem kyseliny chlorovodíkové, se promyje nasyceným roztokem chloridu sodného, suší se nad síranem horečnatým, filtruje se a rozpouštědlo se odstraní odpařováním ve vakuu. Vytvořený zbytek se čistí rychlou chromatografií při eluci eterem.
Podle postupu v části 4 příkladu 1 se uvede do reakce 325 mg hydroxyketonu a 200 mg kyseliny fenylthiooctové. Vznikne 300 mg meziproduktu, který se 18 hodin míchá s 2 ml dichlormetanu a 8 ml kyseliny trifluoroctové. Rozpouštědlo se odstraní ve vakuu a zbytek se nechá krystalizovat z etanolu za vzniku výsledné sloučeniny. XH NMR (CD3COCD3) δ 1.65-2.20 (8H, m) , 6.68 (2H, br s), 7.25 (5H, m), 7.55 (2H, d), 7.95 (2H, d).
Příklad 23
3-(4-fluorbenzyl)-5,5-dimetyl-4-(4-(metylsulfonyl)fenyl)-5 H-furan-2-on
Výsledná sloučenina se připraví podle postupu uvedeného v přípravě příkladu 16 za použití 3-(4-fluorfenyl)propionyl• · chloridu.
ΧΗ NMR (CD3COCD3) δ 1.50 (6H, s), 3.15 (3H, s) ,
4.45 (2H, s), 7.05- 7.15 (2H, m) , 7.50-7.60 (2H, d) ,
7.85-7.95 (2H, m) , 7.95-8.05 (2H, d) .
Příklad 24
3-(3,4-difluorfenoxy)-5-metoxy-5-metyl-4-(4- (metylsulfonyl )- fenyl)-5H-furan-2-on
Část 1: 2-brom-l-(4-(metylsulfonyl)fenyl)propan-l-on
Výsledná sloučenina se připraví podle postupu uvedeného v přípravě v části 1 příkladu 1 za použití propionylchloridu. Vznikne 1-(4-(metylsulfonyl)fenyl)propan-l-on. Roztok 163,4 g této sloučeniny ve 2,2 1 chloroformu se zchladí na teplotu 0°C. Přidá se roztok 40 ml bromu ve 200 ml chloroformu a 10 ml koncentrovaného bromovodíku.
Reakční směs se promyje vodou, nasyceným roztokem uhličitanu sodného a nasyceným roztokem chloridu sodného, suší se nad síranem sodným, filtruje se a rozpouštědlo se odpaří ve vakuu. Vytvořený zbytek se čistí rychlou chromatografií ve směsi etylacetátu a hexanu v poměru 1:1 za vzniku 191 g výsledné sloučeniny.
Část 2: 5-hydroxy-5-metyl-4-(4-(metylsulfonyl)fenyl)-3-fenylthio-5H-furan-2-on
Do směsi 6,0 g (20,6 mmol) 2-bromo-1-(4-(metylsulfonyl)fenyl)propan-l-onu a 3,8 g ( 22,6 mmol) kyseliny thiofenoxyoctové v 60 ml acetnitrilu se přidá 4,0 ml (28,8 mmol) trietylaminu. Reakční směs se 3 hodiny míchá při teplotě místnosti. Chromatografií na tenké vrstvě se prokáže
- 165 zpracováni veškerého bromketonu, a pak se přidá 4,0 ml DBU. Reakčni směs se 1 hodinu míchá při teplotě místnosti a další hodinu se směsí nechá probublávat vzduch. Po zředění vodou se směs extrahuje etylacetátem. Etylacetátový extrakt se promyje IN vodným roztokem kyseliny chlorovodíkové a nasyceným roztokem chloridu sodného, suší se nad síranem horečnatým, filtruje se a rozpouštědlo se odstraní odpařováním ve vakuu. Zbytek se čistí rychlou chromatografií v eteru za vzniku 6,0 g bledě žluté pevné látky jako prášku.
ΧΗ NMR (CD3COCD3) δ 1.68 (3H, s), 3.16 (3H, s),
6.86 (1H, s), 7.35 (5H, m), 7.78 (2H, d), 7.98 (2H, d).
Část 3: 5-metoxy-5-metyl-4-(4-(metylsulfonyl)fenyl)-3fenylthio-5H-furan-2-on
Roztok 2,5 g (6,6 mmol) alkoholu vyrobeného v předchozí části ve 100 ml metanolu, 20 ml tetrahydrofuranu a 5 ml koncentrované kyseliny chlorovodíkové se 24 hodin zahřívá na teplotu 70°C. Po zchlazení na teplotu 0°C se vytvořená sraženina oddělí filtrací, promyje se metanolem a suší se ve vakuu za vzniku 2,0 g výsledné sloučeniny jako žluté pevné látky.
XH NMR (CD3COCD3) δ 1.65 (3H, s), 3.15 (3H, s), 3.40 (3H, s), 7.18- 7.40 (5H, m), 7.88 (2H, d), 7.98 (2H, d).
Část 4: 3-(3,4-difluorfenoxy)-5-metoxy-5-metyl-4-(4(metylsulfonyl)fenyl)-5H-furan-2-on
Do roztoku 2,0 g (5,1 mmol) sloučeniny vyrobené v předchozí části ve 100 ml dichlormetanu se při teplotě místnosti přidá 4,0 g (přibližně 16 mmol) CPBA (Aldrich
- 166 57-86%). Reakční směs se míchá 3 hodiny při teplotě místnosti, a pak se přidají další 2,0 g mCPBA. Reakční směs se další hodinu míchá, promyje se IN roztokem hydroxidu sodného a nasyceným roztokem chloridu sodného a suší se. Po zahuštění ve vakuu vzniknou 2,0 g disulfonu jako bílé pěny.
Do roztoku 2,0 g (14,9 mmol) 3,4-difluorfenolu v DMF se přidá 1 ml (10 mmol) ION roztoku hydroxidu sodného. Po 30 minutách se přidá roztok 2,0 g (4,7 mmol) shora uvedeného disulfonu v DMF. Reakční směs se 1,5 hodiny zahřívá na teplotu 80-85°C.Po zchlazeni se směs zředí vodou a extrahuje se etylacetátem. Organický podíl se promyje IN roztokem hydroxidu sodného, IN roztokem kyseliny chlorovodíkové a nasyceným roztokem chloridu sodného, suší se nad síranem horečnatým, filtruje se a rozpouštědlo se odstraní odpařováním ve vakuu. Zbytek se po absorbci na silikagel čistí chromatografií za vzniku 600 mg bílé pevné látky výsledné sloučeniny.
XH NMR (CD3COCD3) δ 1.86 (3H, s), 3.16 (3H, s),
3.40 (3H, s), 6.95-7.40 (3H, m), 8.08 (2H, d) , 8.16 (2H,
d) .
Příklad 25
3-(5-chlor-2-pyridyloxy)-5,5-dimetyl-4-(4-(metylsulfonyl)fenyl)-5H-furan-2-on
Podle části 1 příkladu 5 se připraví 2-metyl-l-(4-(metylsulfonyl)fenyl)propan-l-onester kyseliny 2-chloroctové. Do směsi 1,0 g (3,13 mmol) této sloučeniny a 0,41 g (3,16 mmol) 5-chlor-2-pyridinolu ve 20 ml metylkyanidu se při • ·
- 167 teplotě místnosti přidá 1,5 ml (10,0 mmol) DBU. Reakční směs se 1 hodinu míchá, a pak se 3 hodiny zahřívá na teplotu 65-70°C. Těkavý podíl se odstraní ve vakuu a zbytek se po absorbci na silikagel čistí chromatografií při eluci směsí etylacetátu a hexanu v poměru 1:1 za vzniku bezbarvého olejovitého zbytku, který se čistí rychlou chromatografií v eteru za vzniku 230 mg bílého prášku výsledné sloučeniny.
XH NMR (CD3COCD3) δ 1.80 (6H, s), 3.20 (3H, s),
7.18 (1H, d), 7.94 (3H, m), 8.06 (2H, d), 8.19 (1H, d).
Příklad 26
3-(2-pyridyloxy)-5,5-dimetyl-4-(4-(metylsulfonyl)fenyl)-5H-furan-2-on
Výsledná sloučenina se připraví podle postupu uvedeného v přípravě příkladu 25 za použití 2-hydroxypyridinu.
XH NMR (CD3COCD3) δ 1.78 (6H, s) , 3.15 (3H, s) ,
7.00-7.20 (2H, m), 7.80-8.20 (6H, m).
Příklad 27
3-(6-metyl-2-pyridyloxy)-5,5-dimetyl-4-(4-(metylsulfonyl)fenyl)-5H-furan-2-on
Výsledná sloučenina se připraví podle postupu uvedeného v přípravě příkladu 25 za použití 2-hydroxy-6-metylpyridinu. 4Η NMR (CD3COCD3) δ 1.75 (6H, s), 3.'14 (3H, s) ,
6.85 (1H, d), 7.00 ( 1H, d), 7.70 ( 1H, t), 7.90 (2H, d), 8.00 (2H, d).
• · • · • · · · · · • · · · · · ·
Příklad 28
3-(3-isochinolinoxy)-5,5-dimetyl-4-(4- (metylsulfonyl)fenyl)-5H-furan-2-on
Výsledná sloučenina se připraví podle postupu uvedeného v přípravě příkladu 25 za použití 3-hydroxyisochinolinu.
XH NMR (CDjCOCDj) δ 1.80 (6H, s), 3.14 (3H, s) , 7.40-8.10 (9H, m), 9.00 (IH, s).
Příklad 29
3-(4- (metylsulfonyl)fenyl)-2-fenoxycyklopent-2-enon
Část 1: 1-(4-metylthio)fenyl)-5-fenoxypenta-l, 4-dion
Do směsi obsahující 1,0 g l-fenoxybut-3-en-2-on (A.G. Schultz, R.D. Lucci, W.Y. Fu, M.H. Berger, J. Erhardt a W.K. Hagmann, J. Amer. Chem. Soc. 100, 2150, (1978)), 0,62 g 4-(metylthio)benzaldehydu a 0,343 ml trietylaminu ve 20 ml 1,4-dioxanu se přidá 110 mg 3-benzyl-5-(2-hydroxyetyl)-4-metylthiazoliumchloridu. Po 4 hodinách míchání při teplotě 100°C se reakční směs extrahuje etylacetátem, suší se nad síranem hořečnatým, filtruje se a rozpouštědlo se odstraní odpařováním ve vakuu. Zbytek se po absorbci na silikagel čistí chromatografií při eluci 20% roztokem etylacetátu v hexanu za vzniku 140 mg oleje výsledné sloučeniny.
Část 2: 3-(4-(metylthio)fenyl)-2-fenoxycyklopent-2-enon
Do roztoku 120 mg diketonu části 1 v 80 ml metanolu se přidá 0,1 ml DBU. Vytvořená směs se 18 hodin zahřívá na teplotu 60°C. Metanol se odstraní odpařováním a do surové ··· 9·· · · ·· «··· · · · · · ·· · · « ··· ·· ·· ···· · • · · · · ···· ······· · · ·· · · · ·
- 169 směsi se přidá nasycený vodný roztok chloridu amonného. Směs se extrahuje etylacetátem. Organický podíl se suší se nad síranem hořečnatým, filtruje se a rozpouštědlo se odstraní odpařováním ve vakuu. Zbytek se po absorbci na silikagel čistí chromatografií při eluci 20% roztokem etylacetátu v hexanu za vzniku výsledné sloučeniny.
Část 3: (4-(metylsulfonyl)fenyl)-2-fenoxycyklopent-2-enon
Do směsi 60 mg sloučeniny vyrobené v části 2 ve 4,5 ml dichlormetanu a 2,4 ml metanolu se přidá 450 mg Oxonu9 v 1 ml vody. Reakční směs se 1 hodinu míchá, přidá se voda a směs se extrahuje dichlormetanem. Organické podíly se sloučí a suší se nad síranem hořečnatým, filtrují se a rozpouštědlo se odstraní ve vakuu. Zbytek se po absorbci na silikagel čistí chromatografií za vzniku výsledné sloučeniny.
XH NMR (CD3COCD3) 5 2.65 (2H, t), 3.15 (3H, s),
3.20 (2H, t), 7.05- 7.35 (5H, m), 8.10 (4H, m).
Příklad 30
2-(3.4-difluorfenoxy)-3-(4-metylsulfonylfenyl)cyklopent-2-enon
Část 1: 3,4-difluorfenoxymetylvinylketon
Do suspenze 5,00 g (25,7 mmol) lithné soli kyseliny 3,4-difluorfenoxyoctové ve 20 ml DME se přidá roztok vinylmagnesiumbromidu v tetrahydrofuranu, s koncentrací 38 mmol do koncentrace 1 M. Po 18 hodinách se čirý roztok vlije na 67 ml IN roztoku kyseliny chlorovodíkové a vodný podíl se extrahuje dietyleterem. Éterový podíl se promyje ·
• 9
- 170 vodou, IM roztokem uhličitanu draselného a nakonec vodou.
Po sušení nad síranem horečnatým a odpařování vznikne oranžový olej, který se použije v následující části příkladu.
Část 2: 2-(3,4-difluorfenoxy)-3-(4-metylsulfonylfenyl)cyklopent-2-enon
Výsledná sloučenina se připraví podle postupu uvedeného v přípravě příkladu 29 za použití sloučeniny vyrobené v předchozí části.
XH NMR (CD3COCD3) δ 2.60 (2H, t), 3.15 (3H, s),
3.20 (2H, t), 6.90 ( 1H, m), 7.15 ( 1H, m), 7.25 ( 1H, Q), 8.10 (4H, 2d).
Příklad 32
3-(5-benzothiofenyloxy)-5,5-dimetyl-4-(4-(metylsulfonyl)fenyl)-5H-furan-2-on
Výsledná sloučenina o teplotě tání 150-152°C se připraví podle postupu uvedeného v přípravě příkladu 25 za použití
5-hydroxybenzothiofenu.
4Η NMR (CD3COCD3) δ 1.78 (6H, s), 3.08 (3H, s),
7.17 (1H, dd), 7.32 (1H, d), 7.56 (1H, d), 7.68 (1H, d), 7.92 - 7.99 (5H, m).
Příklad 37
5,5-dimetyl-4-(4-metylsulfonyl-fenyl)-3-(pyridin-4-yloxy)-5H-furan-2-on • »
Do roztoku 318 mg (1 mmol) 2-metyl-l-(4-(metylsulfonyl)fenyl)propan-l-onesteru kyseliny 2-chloroctové v 5 ml DMF se při teplotě místnosti přidá 380 mg (4,0 mmol) 4-pyridonu, a následně 623 mg (4,1 mmol) DBU. Reakční směs se pomalu ohřeje na teplotu místnosti a po 16 hodinách se na
1-2 hodiny zahřívá na teplotu 60-70°C. Reakční směs se zchladí na teplotu místnosti a vlije se na ledový zředěný roztok chloridu amonného a etylacetátu. Organický podíl se oddělí a vodný podíl se dále extrahuje etylacetátem. Sloučené organické podíly se promyjí nasyceným roztokem chloridu sodného, suší se nad síranem sodným a rozpouštědlo se odstraní ve vakuu. Vytvořený zbytek se po absorbci na silikagel čistí chromatografií při elucí směsí acetonu a toluenu v poměru 1:1 za vzniku výsledné sloučeniny.
XH NMR (CD3COCD3) δ 1.8 (6H, s), 3.15 (3H, s), 7.05-7.15 (2H, m) , 7.9-8.1 (4H, ΆΒ), 8.4-8.5 (2H, m) .
Příklad 38
5,5-dimetyl-4-(4-metylsulfonyl-fenyl)-3-(pyridin-3-yloxy)-5H-furan-2-on
Do roztoku 318 mg (1 mmol) 2-metyl-l-(4-(metylsulfonyl)fenyl)propan-l-onesteru kyseliny 2-chloroctové v 5 ml DMF se při teplotě místnosti přidá 95 mg (1 mmol) 3-hydroxypyridinu, a následně 623 mg (4,1 mmol) DBU. Reakční směs se pomalu ohřeje na teplotu místnosti a po 16 hodinách se na 1-2 hodiny zahřívá na teplotu 60-70°C. Reakční směs se zchladí na teplotu místnosti a vlije se na ledový zředěný roztok chloridu amonného a etylacetátu. Organický podíl se oddělí a vodný podíl se dále extrahuje etylacetátem.
• ·
- 172 Sloučené organické podíly se promyji nasyceným roztokem chloridu sodného, suší se nad síranem sodným a rozpouštědlo se odstraní ve vakuu. Vytvořený zbytek se po absorbci na silikagel čistí chromatografií při eluci směsí acetonu a toluenu v poměru 1:1 za vzniku výsledné sloučeniny.
Vypočteno pro C18H17NO5S: C 60.16; H 4.77; N 3.90.
Nalezeno: C 60.01; H 4.81; N 3.90.
Příklad 39
3-(2-metyl-5-pyridyloxy)-5,5-dímetyl-4-(4-(metylsulfonyl)fenyl)-5H-furan-2-on
Výsledná sloučenina o teplotě tání 168-169°C se připraví podle postupu uvedeného v přípravě příkladu 25 za použití
5-hydroxy-2-metylpyridinu.
XH NMR (CD3COCD3) 8 1.77 (6H, s), 2.41 (3H, s),
3.15 (3H, s), 7.14 (1H, d), 7.37 (1H, dd) , 7.93 (2H, d), 8.03 (2H, d), 8.25 (1H, d).
Příklad 44
3-(2-fluor-4-trifluormetyl)fenoxy-4-(4-metylsulfonyl)fenyl)-5,5-dimetyl-5H-furan-2-on
Výsledná sloučenina o teplotě tání 192-194°C se připraví podle postupu uvedeného v přípravě příkladu 25 za použití
2-fluor-4-trifluormetylfenolu.
τΗ NMR (CD3COCD3) 8 1.78 (6H, s), 3.16 (3H, s),
7.49 (2H, m), 7.64 (1H, d, J =11.6 Hz),
7.95 (2H, d, J = 8.3 Hz), 8.05 (2H, d, J = 8.5 Hz).
tt ···· ·· ···· ·· • · · · · · · · ·· • ··· · ···· · · ·· 9 ··· · · · · ··· ·· • · · · · · · ·· ······· · · · · · · ··
- 173 Vypočteno pro C20H16F405S: C 54.06; H 3.63.
Nalezeno: C 54.09, H 3.72.
Přiklad 45
3-(5-chlor-2-pyridylthio)-5,5-dimetyl-4-(4-metylsulfonyl)fenyl-5H-furan-2-on
Výsledná sloučenina se připraví podle postupu uvedeného v přípravě příkladu 25 za použiti 5-chlor-2-merkaptopyridinu.
XH NMR(CD3COCD3) δ 1.70 (6H, s), 3.20 (3H, s), 7.38 (IH, d) , 7.72 (3H, m) , 8.06 (2H, d), 8.42 (IH, m).
Příklad 46
2- (3,5-difluorfenoxy)-3-(4-metylsulfonylfenyl)-cyklopent-2-enon
Výsledná sloučenina se připraví podle postupu uvedeného v přípravě přikladu 29 za použiti 1-(3,5-difluorfenoxy)but-3-en-2-onu.
XH NMR (CD3COCD3) δ 2.60 (2H, t), 3.15 (3H, s) ,
3.20 (2H, t), 6.60 až 6.85 (3H, m), 8.10 (4H, 2d).
Přiklad 47
3- (2-pyrimidinoxy)-5,5-dimetyl-4-(4-metylsulfonyl)fenyl-5H-furan-2-on
Výsledná sloučenina se připraví podle postupu uvedeného v přípravě přikladu 25 za použiti 2-hydroxypyrimidinhydro• · ···· ·· ···· ·· ··· · · · ·· · · ···· · · · · · ···· • ··· ·· ·· ···· · • · · · · ···· ······· ·· ·· · · · ·
- 174 chloridu.
XH NMR(CD3COCD3) δ 1.78 (6H, s), 3.18 (3H, s), 7.34 (ÍH, t) , 7.40 (2H, d), 8.06 (2H, d), 8.68 (2H, d).
Přiklad 48
3-(3-metyl-2-pyridyloxy)-5,5-dimetyl-4-(4-metylsulfonyl)fenyl-5H-furan-2-on
Část 1: 2-hydroxy-3-metylpyridin
Do 90 ml 10% vodného roztoku kyseliny sírové o teplotě 0°C se přidá 6,0 g (56 mmol) 2-amino-3-metylpyridinu. Reakční směs se míchá při teplotě 0°C 30 minut, a pak se během 15 minut po kapkách přidá 13 ml 4N vodného roztoku dusitanu sodného. Reakční směs se dále míchá a 1 hodinu zahřívá na teplotu místnosti. Přidáním 10N vodného roztoku hydroxidu sodného se pH směsi přivede na pH 6-7. Celá směs se extrahuje chloroformem, promyje se vodou, suší se nad bezvodým síranem hořečnatým a zahustí se ve vakuu. Surový produkt se čistí rychlou chromatografií v dietyleteru za vzniku 2,5 g bílé pevné látky výsledné sloučeniny s výtěžkem 42%.
XH NMR (CD3COCD3) δ 2.02(3H, s) , 6.10(lH, m) , 7.30(2H, m) .
Část 2: 3-(3-metyl-2-pyridyloxy)-5, 5-dimetyl-4-(4-metylsulfonyl)fenyl-5H-furan-2-on
Výsledná sloučenina se připraví podle postupu uvedeného v přípravě příkladu 25 použití 2-hydroxy-3-metylpyridinu.
XH NMR (CD3COCD3) δ 1.78 (6H, s), 2.30 (3H, s),
3.14 (3H, s), 7.05 (ÍH, m), 7.65 (ÍH, m), 7.95 (3H, m), 8.02 (2H, d).
- 175 Přiklad 49
3-(3-chlor-5-pyridiloxy)-5,5-dimetyl-4-(4-(metylsulfonyl)-fenyl)-5H-furan-2-on
Výsledná sloučenina o teplotě tání 176-177°C se připraví podle postupu uvedeného v přípravě příkladu 25 použití
2- chlor-5-hydroxypyridinu.
3H NMR (CD3COCD3) 5 1.79 (6H, s) , 3.16 (3H, s),
7.70 (1H, m) , 7.96 (2H, d), 8.05 (2H, d), 8.33 (1H, d), 8.40 (1H, d) .
Příklad 51
3- (3-(1,2,5-thiadiazolyl)oxy)-4-(4-(metylsulfonyl)fenyl)-5,5-dimetyl-5H-furan-2-on
Výsledná sloučenina o teplotě tání 127-129°C se připraví podle postupu uvedeného v přípravě příkladu 25 za použití 3-hydroxy-l,2,5-thiadiazolu.
XH NMR (CD3COCD3) δ 1.78 (6H, s), 3.16 (3H, s),
7.92 (2H, d, J = 8.6 Hz), 8.06 (2H, d, J = 8.6 Hz),
8.49 (1H, s).
Vypočteno pro C15H14N2O5S2: C 4 9.17; H, 3.85; N 7.65. Nalezeno: C 49.01, H 3.84; N 7.37.
Příklad 52
3-(5-isochinolinoxy)-5,5-dimetyl-4-(4-metylsulfonyl)fenyl-5H-furan-2-on to ·
- 176 •to ···· to· ···· • to · to toto ···· to ···· · ·· · • ··· ·· ·· ···· · • ····· · · · ······ ·· ·· ·· · ·
Výsledná sloučenina se připraví podle postupu uvedeného v přípravě příkladu 25 za použití 5-hydroxyisochinolinu.
XH NMR | (CD3COCD3) δ 1.80 | (6H, s), | 3.10 | (3H, s), |
7.38 ( | IH, d), 7.55 (IH, | t), 7.85 | (IH, | d), 7.95 (4H, m) , |
8.04 ( | IH, d), 8.58 (IH, | d), 9.30 | (IH, | s) . |
Příklad 53
3-(6-amino-2-pyridyloxy)-5,5-dimetyl-4-(4-(metylsulfonyl) -fenyl)-5H-furan-2-on
Výsledná sloučenina o teplotě tání 165-166 °C se připraví podle postupu uvedeného v přípravě příkladu 25 za použití 2-hydroxy-6-aminopyridinu.
Έ NMR (CD3COCD3) δ 1.74 | (6H, | s), 3.14 | (3H, | |
5.52 | (2H, s, br), 6.17 | (IH, | d) , 6.24 | (IH, |
7.41 | (IH, t), 7.90 (2H, | d) , | 8.02 (2H, | d) . |
Příklad 54
3-(3-chlor-4-fluor)fenoxy-4-(metylsulfonyl)fenyl)-5,5-dimetyl-5H-furan-2-on
Výsledná sloučenina o teplotě tání 130-132 °C se připraví podle postupu uvedeného v přípravě příkladu 25 za použití 3-chlor-4-fluorfenolu.
XH NMR (CD3COCD3) δ 1.76 (6H, s), 3.14 (3H, s) ,
7.10 (IH, m), 7.24 (IH, t, J = 9Hz), 7.30 (IH, m) ,
7.92 (2H, d, J = 8.5 Hz), 8.03 (2H, d, J = 8.5 Hz).
• · • · ···· · · • · · · · * · ···· · ···· · ··· • · · · ·· ·« ···· · • · · · · · · · ·
- 177 - ...............
Přiklad 55
3-(6-chinolinoxy)-5,5-dimetyl-4-(4- (metylsulfonyl)fenyl)-5H-furan-2-on
Výsledná sloučenina o teplotě tání 171-172°C se připraví podle postupu uvedeného v přípravě příkladu 25 za použití
6-hydroxychinolinu.
XH NMR (CD3COCD3) δ 1.82 (6H, s) , 3.08 (3H, s) ,
7.46 (1H, m), 7.53 - 7.60 (3H, m), 7.95 - 8.01 (5H, m), 8.23 (1H, m) , 8.80 (1H, m).
Příklad 56
3-(5-nitro-2-pyridyloxy)-5, 5-dimetyl-4-(4-metylsulfonyl)fenyl-5H-furan-2-on
Výsledná sloučenina se připraví podle postupu uvedeného v přípravě příkladu 25 za použití 2-hydroxy-5-nitropyridinu. XH NMR (CD3COCD3) δ 1.80 (6H, s), 3.18 (3H, s),
7.38 (1H, d), 7.92 (2H, d), 8.05 (2H, d), 8.66 (1H, m), 9.05 (1H, m).
Příklad 57
3-(2-thiazolylthio)-5,5-dimetyl-4-(4-(metylsulfonyl)fenyl)
- -5H-furan-2-on
Výsledná sloučenina o teplotě tání 174-176°C se připraví podle postupu uvedeného v přípravě příkladu 25 za použití 2-merkaptothiazolu.
XH NMR (CD3COCD3) δ 1.67 (6H, s), 3.19 (3H, s) ,
7.59 (1H, d), 7.68 (1H, d), 7.74 (2H, d) , 8.07 (2H, d).
• ·
178 • · · · · · • · » • · · · • to
Přiklad 58
3-(3-fluoro-5-pyridyloxy)-5,5-dimetyl-4-(4-(metylsulfonyl)-fenyl)-5H-furan-2-on
Výsledná sloučenina o teplotě tání 157-159°C se připraví podle postupu uvedeného v přípravě příkladu 25 za použití 5-fluor-2-hydroxypyridinu.
ΧΗ NMR (CD3COCD3) δ 1.76 (6H, s), 3.16 (3H, s) ,
7.16 (1H, m), 7.74 (1H, m), 7.92 (2H, d), 8.03 (2H, d), 8.07 (1H, m).
Příklad 109a
5,5-dimetyl-4-(4-metylsulfonylfenyl)-3-(2-propoxy)-5H-fura n—2-on
Část 1: 5,5-dimetyl-3-hydroxy-4-(4-metylsulfonylfenyl)-5H-furan-2-on
Do roztoku 29,5 g (122 mmol) výsledné sloučeniny části 3 příkladu 1 ve 350 ml metylkyanidu o teplotě 0°C se přidá 25 ml pyridinu a 25 g (183 mmol) acetoxyacetylchloridu. Po 7 hodinách při teplotě místnosti se přidá 31 ml DBU. Po 1 hodině při teplotě 80°C se přidá 35 ml DBU. Reakční směs se udržuje 18 hodin na teplotě 80°C. Reakční směs se nechá zchladit na teplotu místnosti a směs se vlije do 2,5 1 směsi ledu a vody obsahující 100 ml koncentrované kyseliny chlorovodíkové. Oddělí se hnědá pevná látka, která se rozpustí v horkém acetnitrilu a filtruje se přes vrstvu oxidu křemičitého. Rozpouštědlo se odpaří a vzniklá pevná látka se čisti rychlou chormatografií při eluci ·· ··· · • · • · ··
- 179 -
etylacetátem za vzniku 21,2 g výsledné sloučeniny s výtěžkem 62%.
Část 2: 5,5-dimetyl-4-(4-metylsulfonyl)fenyl)-3-(2-propoxy)-5H-furan-2-on
Do suspenze 18,16 g (64,4 mmol) alkoholu výsledné sloučeniny části 1 ve 350 ml benzenu se přidá v přebytku 19,3 ml 2-jodpropanu a 53,3 g (1,06 mmol) uhličitanu stříbrného. Po 18 hodinách míchání se reakční směs filtruje a filtrát se promyje horkým etylacetátem. Po odpařování se surová sloučenina čistí rychlou chromatografií při elucí gradientem koncentrací od 35% do 40% roztoku etylacetátu v hexanu, a následně 5% roztokem metylenchloridu. Vznikne 19 g výsledné sloučeniny.
rH NMR (CD3COCD3) δ 1.25 (6H, d) , 1.70 (6H, s), 3.20 (3H,s), 5.20 (1H,septet), 8.05 (4H, s).
Příklad 109b
5,5-dimetyl-4-(4-metylsulfonylfenyl)-3-(2-propoxy)-5H-furan-2-on
Část 1: 5,5-dimetyl-3-hydroxy-4-(4-metylsulfonylfenyl)-5H-furan-2-on
Do roztoku 14,0 g (57,8 mmol) výsledné sloučeniny části 3 příkladu 1 ve 180 ml metylkyanidu, který má teplotu 0°C, se přidá 10,0 ml pyridinu a 12,7 g (93,0 mmol) acetoxyacetylchloridu. Po 7 hodinách při teplotě místnosti se přidá 15,0 ml DBU. Po 1 hodině při teplotě 80eC se přidá dalších 20,0 ml DBU. Reakční směs se udržuje 18 hodin na teplotě 80°C. Po zchlazení na teplotu místnosti se reakční e · • « • ·
- 180 směs zředí 500 ml etylacetátu a 500 ml vody a okyselí se přidáním 6N roztoku kyseliny chlorovodíkové. Po přidání 100 ml nasyceného roztoku chloridu sodného se vodný podíl dvakrát extrahuje etylacetátem. Organický podíl se odpaří za vzniku hnědého zbytku. Do pevného podílu se přidá 150 ml směsi metylenchloridu a toluenu v poměru 2:1. Pevný podíl se oddělí filtrací a promyje směsí metylenchloridu a toluenu za vzniku 7,0 g výsledné sloučeniny.
Část 2: 5,5-dimetyl-4-(4-metylsulfonyl)fenyl)-3-(-2-propoxy)-5H-furan-2-on
Do suspenze 100 mg (0,354 mmol) alkoholu předchozí části 1 v 5,0 ml benzenu se přidá přebytek 105 ml 2-jodpropanu a 294 mg (1,06 mmol) uhličitanu stříbrného. Po 18 hodinách při teplotě 45°C se reakční směs filtruje přes celit a promyje se metylenchloridem. Po odpařování se surový produkt čistí rychlou chromatografií při eluci gradientem koncentrací od 35% do 40% roztoku etylacetátu za vzniku 70 mg výsledné sloučeniny.
3Η NMR (CD3COCD3) δ 1.25 (6H, d) , 1.70 (6H, s),
3.20 (3H, s), 5.20 (1H, septet), 8.05 (4H, s).
Příklad 110
3-(3-trifluormetyl)fenoxy-4-(4-metylsulfonyl)fenyl)-5,5dimetyl-5H-furan-2-on
Výsledná sloučenina se připraví podle postupu uvedeného v přípravě příkladu 25 za použití 3-trifluormetylfenolu. τΗ NMR (CD3COCD3) δ 1.79 (6H, s), 3.14 (3H, s), 7.41 (3H, m) , 7.55 (1H, m), 7.95 (2H, dd, J = 2, 6.6 Hz),
8.03 (2H, dd, J = 2, 6.7 Hz) .
• · b ·
• · · · · ·· ···· ♦ ····· • 4 · · ···· • · · · ·· ······· ·· · *
- 181 Vypočteno pro C20H17F3O5S: C 5 6.34; H 4.02.
Nalezeno: C 56.21, H 4.01.
Příklad 111
5,5-dimetyl-4-(4-(metylsulfonyl)fenyl)-3-(piperidin-1-karbonyl)-5H-furan-2-on.
Část 1: etylester 5,5-dimetyl-4-(4-(metylsulfonyl)fenyl)-2-OXO-2,5-dihydrofuran-3-karboxylové kyseliny
Směs 2,87 g (11,8 mmol) 2-hydroxy-2-metyl-l-(4-(metylsulfonyl)fenyl)propan-l-onu, 2,02 g (15,3 mmol) etylhydrogenmalonátu, 6,51 g (15,4 mmol) CMC a 0,35 g (2,8 mmol) DMAP se rozpustí ve 100 ml metylenchloridu. Reakční směs se 14 hodin míchá při teplotě místnosti, přidají se 4 ml (27 mmol) DBU a reakční směs se 1 hodinu míchá. Směs se rozdělí do metylenchloridu a 1M roztoku kyseliny chlorovodíkové. Organický podíl se promyje nasyceným roztokem chloridu sodného, filtruje se přes vrstvu buničiny a odpařuje se. Vytvořený zbytek se čistí rychlou chromatografií při eluci 90% roztokem eteru v hexanu za vzniku 2,50 g výsledné sloučeniny.
ΧΗ NMR (CD3C0CD3) δ 8.09 (2H, m) , 7.68 (2H, m) ,
4.05 (2H, q), 3.16 (3H. s),1.58 (6H, s), 0.96 (3H, t).
Část 2: 5,5-dimetyl-4-(4-(metylsulfonyl)fenyl)-3-(piperidin-l-karbonyl)-5H-furan-2-on
Do roztoku 284 mg (3,33 mmol) piperidinu v 5 ml metylenchloridu o teplotě odpovídající teplotě místnosti se přidá 1,7 ml (3,4 mmol) 2M roztoku trimetylaluminia v hexanu. Po 15 minutách se najednou přidá 310 mg (0,92 mmol) výsledné k · ·· ···· · · · · » · • · · · · ··· ···· · · · · · · ·
- 182 sloučeniny předchozí části 1 a směs se zahřívá 20 hodin pod refluxem. Výsledný roztok se zchladí a vlije do 1M roztoku kyseliny chlorovodíkové při současném vývoji plynu. Organický podíl se promyje nasyceným roztokem chloridu sodného, filtruje se přes vrstvu buničiny a odpařuje se. Čištění rychlou chromatografií při eluci 80% roztokem etylacetátu v hexanu vznikne 175 mg výsledné sloučeniny.
3Η NMR (CD3COCD3) δ | 8.08 | (2H, | m) , | 7.80 | (2H, m), |
3.49 (2H, m), 3.35 | (2H, | m) , | 3.17 | (3H, | s) , |
1.65 (6H, s), 1.55 | (2H, | m) , | 1.40 | (4H, | m) . |
Příklad 112
5,5-dimetyl-3-(2-butoxy)-4-(4-metylsulfonylfenyl)-5H-furan-2-on.
Část 1: 5,5-dimetyl-3-(2-butoxy)-4-(4-(metylsulfonyl)-fenyl)-5H-furan-2-on.
Do suspenze 300 mg (1,06 mmol) alkoholu části 1 příkladu
109 ve 20,0 ml benzenu se přidá 300μ1 2-jodbutanu a 400 mg (3,27 mmol) uhličitanu stříbrného. Po 4 hodinách při teplotě 45°C se reakční směs filtruje přes celit a prcmyje se metylenchloridem. Po odpařování se surový produkt čistí rychlou chromatografií při eluci 35% roztokem etylacetátu v hexanu za vzniku 150 mg výsledné sloučeniny jako bílé pevné látky.
XH NMR (CD3COCD3) δ 0.09 (3H, t), 1.20 (3H, d) ,
1.65 (6H, s), 3.20 (3H, s), 5.00 (IH, m), 8.00 (4H, s).
··· · · · · · · · ···· · ····· ··· • .· _ _ — · · ···· ··· - 183 - ···· ··· ·· ·· ····
Příklad 113
5,5-dimetyl-4-(4-(metylsulfonyl)fenyl)-3-(3-pentoxy)-5H-furan-2-on
Část 1: kyselina pentyl-3-oxyoctová
Do roztoku 17,6 g (200 mmol) 3-pentanolu ve 200 ml benzenu se přidá 6,0 g (400 mmol) hydridu sodného. Po 1 hodině míchání při teplotě místnosti se do směsi přidá 25,6 g (200 mmol) sodné soli kyseliny chloroctové. Po 2 hodinách se při teplotě refluxu reakční směs vlije do vody a okyselí se přidáním kyseliny chlorovodíkové. Reakční směs se extrahuje metylenchloridem, suší se nad síranem hořečnatým, filtruje se přes suspenzi oxidu křemičitého ve 30% roztoku etylacetátu v hexanu. Po odpařování rozpouštědla se výsledný produkt čistí destilací za vzniku 5,0 g výsledné sloučeniny.
Část 2: 2-metyl-l-(4-metylsulfonylfenyl)propan-l-on-ylester pentyl-3-oxyoctové kyseliny
Výsledná sloučenina se připraví podle postupu uvedeného v přípravě části 3 příkladu 1.
Část 3: 5, 5-dimetyl-4-(4-metylsulfonylfenyl)-3-(3-pentyloxy)-5H-furan-2-on.
Do roztoku 500 mg (1,35 mmol) esteru výsledné sloučeniny části 2 ve 2,5 ml n,n-dimetylformamidu se přidá 50 mg (1,6 mmol) hydridu sodného. Reakční směs se opatrně zahřívá za vzniku oranžové směsi. Standartním extraktivním zpracováním reakční směsi etylacetátem vznikne surová směs, která se čistí rychlou chromatografií při eluci 35% roztokem etylacetátu v hexanu a filtrací ve směsi
- 184 dietyleteru a vody za vzniku 115 mg výsledné sloučeniny.
1H NMR (CD3COCD3) δ 0.85 (6H, t), 1.60 (4H, m) ,
1.65 (6H, s), 3.20 (3H, s), 4.90 (1H, kvintet), 8.05 (4H, s) .
Příklad 115
2- (5-chlor-2-pyridinoxy)-3-(4-metylsulfonylfenyl)cyklopent
-2-enon
Výsledná sloučenina se připraví podle postupu uvedeného v přípravě příkladu 29 za použiti 1-(5-chlorpyridyl-2-oxy)but-3-en-2-onu.
XH NMR (CD3COCD3) δ 2.50 (2H, t) , 2.80 (3H, s),
3.10 (2H, t), 7.10 (1H, d), 7.30 (2H, d), 7.80 (2H, d) ,
7.85 (1H, dd), 8.05 (1H, d).
Příklad 116
3- (4-metyl-2-pyridyloxy)-5,5-dimetyl-4-(4-metylsulfonyl)fenyl-5H-furan-2-on
Výsledná sloučenina se připraví podle postupu uvedeného v přípravě příkladu 25 za použiti 2-hydroxy-4-metylpyridinu. A NMR (CD3COCD3) δ 1.76 (6H, s), 2.36 (3H, s) ,
3.15 (3H, s), 6.90 (1H, s), 6.98 (1H, d), 7.89 (2H, d), 7.98 (1H, d), 8.02 (2H, d).
• Λ • · *·· ··· · · · · • · · · « · · · · · ··· ♦ ··· ·· ·· ···· • · ···· ··· ·*···· «>· ·· · · · »
- 185 Přiklad 117 (5R)-3-(3,4-difluorfenoxy)-5-etyl-5-metyl-4-(4-metylsulfony)-fenyl-5H-furan-2-on
Část 1: 2-(S)-t-butyl-5-(R)-etyl-4-hydroxy-5-metyl-4-(4-metylthio)fenyl)-1,3-dioxolan-4-on
Do roztoku 27,3 g (134 mmol) 4-bromthioanisolu ve 300 ml bezvodého tetrahydrofuranu se při teplotě -72°C přidá 54 ml (135 mmol) 2,5M roztoku n-butyllithia ve směsi hexanů, a to po takových částech, aby vnitřní teplota reakční směsi setrvávala pod -55°C. Vzniklá reakční směs se hodinu míchá při teplotě -72°C. Do směsi se po kapkách přidá roztok 16,8 g (90 mmol) 2-(S)-t-butyl-5-(R)-etyl-5-metyl-1,3-dioxolan-4-onu (Tetrahedron 1984, 40, 1313) v 50 ml tetrahydrofuranu a vytvořená reakční směs se 15 minut míchá při teplotě -72°C. Pomalu se přidá 13 ml kyseliny octové a reakční směs se 10 minut míchá při teplotě -72’C. Reakce se ukončí přidáním 25% vodného roztoku octanu amonného při teplotě -72°C a nechá se ohřát na teplotu místnosti. Produkt se extrahuje v isopropylacetátu (i-PrOAc), suší se nad síranem sodným a po absorbci na oxid křemičitý se čistí rychlou chromatografií při eluci 2,5% a 5% roztokem etylacetátu v hexanu za vzniku 22,4 g bílé pevné látky výsledné sloučeniny s výtěžkem 80%.
NMR (CDClj, směs 2 diastereoisomerů 1.8 : 1 ) :
δ 0.58, 1.52, 1.68 a 2.05 (2H, 4m), 0.70 a 1.36 (3H, 2s), 0.73 a 0.98 (3H, 2T), 1.00 (9H, 2s), 2.47 (3H, 2s), 2.47 a 2.57 (1H, 2s), 4.80 a 5.00 (1H, 2s), 7.20 (2H, 2d), 7.45 (2H, 2d).
Část 2: 2-(R)-hydroxy-2-metyl-l-(4-(metylthio)fenyl)-1-butanon • «
- 186 Pod refluxem se 1 hodinu zahřívá směs 32,0 g (103 mmol) výsledné sloučeniny předchozí části 1, 900 mg kyseliny p-toluensulfonové a 35 ml vody. Produkt se extrahuje 200 ml etylacetátu a roztok se použije v další části tohoto příkladu.
Část 3: 2-(R)-hydroxy-2-metyl-l-(4-(metylsulfonyl)fenyl)-1-butanon-l-on
Do roztoku produktu předchozí části 2 ve 200 ml etylacetátu v ledové lázni, která zajistí teplotu reakční směsi pod 25°C, se přidá 100 ml terč.butanolu, 2,3 g Aliquatu 336® a roztok 73,1 g Oxonu®(238 mmol KHSO5) ve 450 ml vody. Reakční směs se přes noc míchá při teplotě místnosti a neutralizuje se přidáním 10N roztoku hydroxidu sodného. Produkt se extrahuje isopropylacetátem, suší se nad síranem sodným a čistí se po absorbci na oxid křemičitý rychlou chromatografií při eluci 20% a 40% roztokem etylacetátu v toluenu. Vznikne 23,8 g bezbarvého oleje. Podle NMR s chirálním reakčním činidlem pro posun Eu(hfc)3 je přebytek enantiomerů vyšší než 94%.
[a]D25 = 11.2° (c = 0.8, CHC13) .
rH NMR (CDC13) δ 0.87 (3H, t) , 1.57 (3H, s), 1.93 (2H, m), 3.07 (3H, s), 3.53 (IH, s), 8.00 (2H, d), 8.13 (2H, d).
Část 4: (5R)-3-(3,4-difluorfenoxy)-5-etyl-5-metyl-4-(4metylsulfonyl)fenyl-5H-furan-2-on
Výsledná sloučenina se připraví podle postupu uvedeného v přípravě části 4 příkladu 1 za použití kyseliny 3,4-difluorfenoxyoctové a (2R)-2-hydroxy-2-metyl-l-(4-metylsulfonyl)fenylbutan-l-onu.
[a]D = +9.4° (c 0.9, aceton).
'H NMR (CD3COCD3) δ 0.95 (3H, t), 1.80 (3H, s) , • · • · ···· · · • · · · · · • · · · · · · « · · · · · • » · · · ·····«· · ·
- 187 2.12 (2H, q) , 3.18 (3H, s), 6.95 (1H, m) , 7.14 (1H, m) , 7.30 (1H, m), 7.95 (2H, d), 8.06 (2H, d).
Přiklad 118 (5R)-3-(4-chlorfenoxy)-5-etyl-5-metyl-4-(4-metylsulfonyl)fenyl-5H-furan-2-on
Výsledná sloučenina se připraví podle postupu uvedeného v přípravě příkladu 117 za použití kyseliny 4-chlorfenoxyoctové a (2R)-2-hydroxy-2-metyl-l-(4-metylsulfonyl)fenylbutan-l-onu.
XH NMR | (CD3COCD3) δ | 0.93 | (3H, | t), 1.78 (3H, s), |
2.12 ( | 2H, q), 3.15 | (3H, | s), | 7.11 (2H, d), 7.35 (2H, d) , |
7.92 ( | 2H, d), 8.03 | (2H, | d) . |
Příklad 119
3-(2-metyl-3-pyridyloxy)-5,5-dimetyl-4-(4-metylsulfonyl)fenyl-5H-furan-2-on
Výsledná sloučenina se připraví podle postupu uvedeného v přípravě příkladu 25 za použití
3-hydroxy-2-metylpyridinu.
XH NMR (CDjCOCD,) δ 1.77 (6H, s), 2.48 (3H, s),
3.14 (3H, s), 7.08 (1H, m), 7.33 (1H, d), 7.93 (2H, d),
8.02 (2H, d), 8.16 (1H, m).
Příklad 120
3-(4-metyl-5-nitro-2-pyridyloxy)-5,5-dimetyl-4-(4-metylsulfonyl) fenyl-5H-furan-2-on ·
• · · ·
- 188 Dvanáct hodin se na teplotu 100°C zahřívá směs 1,5 g (5,3 mmol) 3-hydroxy-5,5-dimetyl-4-(4-metylsulfonyl)fenyl-5H-furan-2-onu (část 1 příkladu 109), l,0g (5,8 mmol)
2- chlor-4-metyl-5-nitropyridinu a roztok 300 mg (5,4 mmol) práškového hydroxidu draselného ve 20 ml n,n-dimetylformamidu. Po zchlazení na teplotu místnosti se směs zředí vodou a extrahuje se etylacetátem.
Etylacetátový extrakt se promyje nasyceným roztokem chloridu sodného, suší se nad bezvodým síranem horečnatým a zahustí se ve vakuu. Zbytek se čistí rychlou chromatografií s etanolem za vzniku 1,7 g bleděžluté pevné látky s výtěžkem 77%.
XH NMR (CD3COCD3) δ 1.80 (6H, s) , 2.68 (3H, s), 3.16 (3H, s), 7.20 (1H, s), 7.90 (2H, d), 8.05 (2H, d), 8.85 (1H, s) .
Příklad 121
3- (5-chlor-4-metyl-2-pyridyloxy)-5,5-dimetyl-4-(4-metylsulfonyl) -fenyl-5H-furan-2-on
Část 1: 3-(5-amino-4-metyl-2-pyridyloxy)-5,5-dimetyl-4-(4-metylsulfonyl)fenyl-5H-furan-2-on
Směs 1,4 g (3,3 mmol) 3-(4-metyl-5-nitro-2-pyridyloxy)-5,5-dimetyl-4-(4-metylsulfonyl)fenyl-5H-furan-2-onu,
1,5 g (27 mmol) práškového železa a 150 mg chloridu amonného v 45 ml 67% vodného roztoku etanolu se 1 hodinu refluxuje. Horká směs se filtruje přes celit a těkavý podíl se odpaří ve vakuu. Zbytek se uvede do suspenze ve vodě, filtruje se a suší ve vakuu za vzniku 1,2 g hnědé • · • · •· «··· ·· · · • · · · · · · ···· · · · · · ♦ • ····· ··» ······ · · ·· »· · ·
- 189 pevné látky jako prášku s výtěžkem 94%.
rH NMR (CD3COCD3) δ 1.72 (6H, s) , 2.20 (3H, s) ,
3.15 (3H, s), 4.42 (2H, brs), 6.75 (1H, s), 7.50 (1H, s), 7.90 (2H, d), 8.00 (2H, d).
Část 2: 3-(5-chlor-4-metyl-2-pyridyloxy)-5,5-dimetyl-4-(4-metylsulfonyl)fenyl-5H-furan-2-on
Do suspenze 600 mg (1,6 mmol) 3-(5-amino-4-metyl-2-pyridyloxy)-5,5-dimetyl-4-(4-metylsulfonyl)fenyl-5H-furan-2-onu ve 3 ml 6 M vodného roztoku kyseliny chlorovodíkové se při teplotě 0°C po kapkách přidá 450 ml (1,8 mol) 4M vodného roztoku dusitanu sodného. Nejprve vznikne čirý roztok, a pak se vytvoří sraženina. Po 30 minutách míchání se přidá při teplotě 0°C diazotační směs do roztoku 300 mg (3,0 mmol) chloridu měďného ve 2 ml koncentrované kyseliny chlorovodíkové. Reakční směs se zahřeje na 10 minut na teplotu 70-80°C, zchladí se na teplotu místnosti a zředí se vodou. Po sušení ve vakuu se produkt nechá krystalizovat ze směsi etanolu a acetonu za vzniku 360 mg světležluté pevné látky výsledné sloučeniny s výtěžkem 57%.
'H NMR (CD3COCD3) δ 1.76 (6H, s), 2.40 (3H, s),
3.16 (3H, s), 7.10 (1H, s), 7.90 (2H, d) , 8.05 (2H, d), 8.10 (1H, s).
Příklad 122
3-(5-fluor-4-metyl-2-pyridyloxy)-5,5-dimetyl-4-(4-metylsulfonyl) fenyl-5H-furan-2-on • · • ·
- 190 Do suspenze 650 mg (1,68 mmol) 3-(5-amino-4-metyl-2-pyridyloxy)-5,5-dimetyl-4-(4-metylsulfonyl)fenyl-5H-furan-2-onu (část 1 přikladu 121) ve 4 ml 6M vodného roztoku kyseliny chlorovodíkové se při teplotě 0°C po kapkách přidá 450 ml (1,8 mmol) 4M vodného roztoku dusitanu sodného. Reakční směs se 30 minut míchá při teplotě 0°C, přidají se 2 ml 60% vodného roztoku HPF6 a reakční směs se dále 30 minut míchá. Sraženina se sebere, promyje se vodou a suší se ve vakuu za vzniku 850 mg diazoniové soli.
Diazoniová sůl se zahřívá dokud se nezačne sloučenina rozkládat. Vytvořený tmavěhnědý zbytek se rozpustí v acetonu a po absorbci na silikagel se roztok čisti chromatografií při eluci směsi hexanů a etylacetátu v poměru 2:3 za vzniku 100 mg bleděžluté pevné látky výsledné sloučeniny s výtěžkem 17%.
'H NMR (CD3C0CD3) δ 1.72 (6H, s) , 2.34 (3H, s) ,
3.16 (3H, s), 7.02 (1H, m), 7.90 (2H, d) , 7.94 (1H, s), 8.02 (2H, d).
Přiklad 123
3-(3-chlor-2-pyridyloxy)-5,5-dimetyl-4-(4-metylsulfonyl)fenyl-5H-furan-2-on
Část 1: 3-(3-nitro-2-pyridyloxy)-5,5-dimetyl-4-(4-metylsulfonyl) fenyl-5H-furan-2-on
Dvanáct hodin se na teplotu 100°C zahřívá směs 1,5 g (5,3 mmol) 3-hydroxy-5,5-dimetyl-4-(4-metylsulfonyl)fenyl-5H-furan-2-onu (část 1 přikladu 109), l,0g (6,3 mmol) 2-chlor-3-nitropyridinu a 320 mg (5,7 mmol) práškového *
• ·
191 hydroxidu draselného ve 20 ml n,n-dimetylformamidu. Po zchlazení na teplotu místnosti se směs zředí vodou a extrahuje se etylacetátem. Etylacetátový extrakt se promyje nasyceným roztokem chloridu sodného, suší se nad bezvodým síranem hořečnatým a zahustí se ve vakuu. Zbytek se po absorbci na silikagel čistí chromatografií při eluci směsí hexanů a etylacetátu v poměru 1:1 za vzniku pevného zbytku, který se následně čistí rychlou chromatografií s
etanolem za vzniku | 1,6 g bleděžluté pevné | látky | s výtěžkem |
73%. | |||
3H NMR (CD3COCD3) δ | 1.82 (6H, s), 3.18 (3H, | s) , | |
7.50 (1H, m), 8.00 | (4H, m), 8.50 (1H, m), | 8.60 l | :1H, d). |
Část 2: 3-(3-amino-2-pyridyloxy)-5,5-dimetyl-4-(4metylsulfonyl)fenyl-5H-furan-2-on
Směs 1,5 g (3,7 mmol) 3-(4-metyl-4-nitro-2-pyridyloxy)-5,5-dimetyl-4-(4-metylsulfonyl)fenyl-5H-furan-2-onu,
1,5 g (27 mmol) práškového železa a roztoku 150 mg chloridu amonného v 45 ml 67% vodného roztoku etanolu se 1 hodinu refluxuje. Horká směs se filtruje přes celit a těkavý podíl se odpaří ve vakuu. Zbytek se uvede do suspenze ve vodě, filtruje se a suší ve vakuu za vzniku
1,4 g hnědé pevné látky s kvantitativním výtěžkem.
τΗ NMR (CD3COCD3) δ 1.76 (6H, s), 3.18 (3H, s),
4.88 (2H, brs), 6.86 (1H, m), 7.10 (1H, m), 7.35 (1H, m) , 7.98 (4H, m) .
Část 3: 3-(3-chlor-2-pyridyloxy)-5,5-dimetyl-4-(4-metylsulfonyl)fenyl-5H-furan-2-on
Do suspenze 700 mg (1,7 mmol) 3-(3-amino-2-pyridyloxy)-5,5-dimetyl-4-(4-metylsulfonyl)fenyl-5H-furan-2-onu ve 3 ml 6M vodného roztoku kyseliny chlorovodíkové se při
• · teplotě 0°C po kapkách přidá 500 ml (2,0 mmol) 4M vodného roztoku dusitanu sodného. Po 30 minutách mícháni se přidá při teplotě 0°C diazotační směs do roztoku 400 mg (4,0 mmol) chloridu měďného ve 2 ml koncentrované kyseliny chlorovodíkové. Reakční směs se zahřeje na 10 minut na teplotu 70-80°C, zchladí se na teplotu místnosti, zředí se vodou a extrahuje se etylacetátem. Chromatografií na silikagelu při eluci směsí hexanů a etylacetátu v poměru 1:1 vznikne 100 mg pevného zbytku, který se nechá krystalizovat z etanolu za vzniku 90 mg čisté látky výsledné sloučeniny s výtěžkem 13%.
XH NMR (CD3COCD3) δ 1.80 (6H, s) , 3.16 (3H, s),
7.20 (IH, m), 7.94 (2H, d), 7.98 (IH, m), 8.05 (2H, d), 8.10 (IH, m) .
Příklad 124
3-(4-flourfenoxy)-5-metyl-4-(4-metylsulfonyl)fenyl-5-propyl-5H-furan-2-on
Výsledná sloučenina se připraví podle postupu uvedeného v přípravě příkladu 25 za použití 2-hydroxy-2-metyl-l-(4-metylsulfonyl)fenyl-l-pentanonu a 4-fluorfenolu.
ΧΗ NMR (CD3COCD3) δ 0.94 (3H, t) , 1.38 (2H, m) ,
1.78 (3H, s), 2.05 (2H, m) , 3.14 (3H, s), 7.08 (4H, m), 7.92 (2H, d), 8.02 (2H, d).
Příklad 125
3-(dietylamino)-5,5-dimetyl-4-(4-(metylsulfonyl)fenyl)-5H-furan-2-on
193 . .··· ·· ·· . · · · ·
.......... .
• » · · ·· · · • · · · · ····· ·· ··
Část 1: 2-metyl-l-(4-(metylsulfonyl)fenyl)propan-l-on—
-2-ylester 2-(dietylamino)octové kyseliny
Do roztoku 2,00 g (6,27 mmol) 2-metyl-l-(4-metylsulfonyl)fenyl)propan-l-on-2-ylesteru kyseliny 2-chloroctové v 10 ml acetnitrilu o teplotě odpovídající teplotě místnosti se přidá 1,62 ml (15,7 mmol) dietylaminu. Vytvořený roztok se 16 hodin zahřívá na teplotu 60°C. Reakční směs se zchladí na teplotu místnosti a rozdělí se do dichlořmetanu a vody. Organický podíl se oddělí, promyje se nasyceným roztokem chloridu sodného, filtruje se přes vrstvu buničiny a rozpouštědlo se odstraní odpařováním ve vakuu. Čištěním chromatografií na silikagelu vznikne 1,70 g výsledné sloučeniny.
XH NMR (CD3COCD3) δ 0.85 (6H, t), 1.70 (6H, s),
2.37 (4H, q) , 3.15 (3H,s), 3.27 (2H,s), 8.00-8.07 (2H, m) , 8.15-8.22 (2H, m).
Část 2: 3-(dietylamino)-5,5-dimetyl-4-(4-(metylsulfonyl)fenyl)-5H-furan-2-on
V hexanu se promyje 0,478 g (11,96 mmol) 60% disperze hydridu sodného v minerálním oleji, a pak se uvede do suspenze v 5 ml N,N-dimetylformamidu. Do suspenze se přidá 1,70 g (4,78 mmol) 2-metyl-l-(4-(metylsulfonyl)fenyl)-propan-l-on-2-ylesteru kyseliny 2-(dietylamino)octové ve 20 ml N,N-dimetylformamidu o teplotě 0°C. Vytvořená směs se ohřeje na 15 minut na teplotu místnosti, směs se zředí etylacetátem a reakce se ukončí přidáním vody. Organický podíl se promyje nasyceným roztokem chloridu sodného, suší se nad síranem hořečnatým a zahustí se dosucha. Vytvořený zbytek se čistí rychlou chromatografií ve směsi eteru a hexanů za vzniku 500 mg krystalické pevné látky,
- 194 která se oddělí filtraci.
XH NMR (CD3COCD3) δ 0.95 (6H, t), 1.45 (6H, s) , 3.07 (4H, q), 3.17 (3H,s), 7.65-7.70 (2H,m), 7.97-8.05 (2H,m).
Příklad 127
5.5- dimetyl-4-(4-metylsulfonylfenyl)-3-(3,5-dichlor-pyridin-2-yloxy)-5H-furan-2-on
Do roztoku 954 mg (3 mmol) 2-metyl-l-(4-(metylsulfonyl)fenyl)propan-l-onesteru kyseliny 2-chloroctové (příklad 25) v 15 ml acetnitrilu se přidá 656 mg (4,0 mmol)
3.5- dichlor-2-pyridonu, a následně 2,28 g (15 mmol) DBU. Reakční směs se pomalu zahřeje na 2 hodiny k teplotě refluxu, a pak se zchladí na teplotu 25°C. Těkavý podíl se oddělí ve vakuu. Vytvořený zbytek se po absorbci na silikagel čistí chromatografií při eluci směsí etylacetátu a hexanů v poměru 1:1, a pak 100% etylacetátem za vzniku výsledné sloučeniny.
Vypočteno pro ClgH15C12NO5S: C 50.48; H 3.53; N 3.27. Nalezeno: C 50.53; H 3.49; N 3.21.
Příklad 128 (5R)-3-(4-bromfenoxy)-5-etyl-5-metyl-4-(4-metylsulfonyl)fenyl-5H-furan-2-on
Výsledná sloučenina se připraví podle postupu uvedeného v přípravě příkladu 117 za použití 4-bromfenoxyoctové kyseliny a (2R)-2-hydroxy-2-metyl-l-(4-metylsulfonyl)fenylbutan-l-onu.
XH NMR (CD3COCD3) δ 0.93 (3H, t), 1.78 (3H, s),
- 195 2.12 (2H, q), 3.15 (3H, s), 7.05 (2H, d) , 7.50 (2H, d),
7.94 (2H, d), 8.05 (2H, d).
Příklad 129 (5R)-3-(4-metoxyfenoxy)-5-etyl-5-metyl-4-(4-metylsulfonyl) -fenyl-5H-furan-2-on
Výsledná sloučenina se připraví podle postupu uvedeného v přípravě příkladu 25 za použití (2R)-2-chloracetoxy-2-metyl-1-(4-metylsulfonyl)fenylbutan-l-onu (připravený podle postupu části 1 příkladu 5) a 4-metoxyfenolu.
NMR | (CD3COCD3) δ | 0.92 (3H, | t), 1.75 | (3H, | |
2.08 ( | 2H, q), 3.14 | (3H, s), | 3.74 | (3H, | S) , |
6.97 ( | 2H, d), 7.89 | (2H, d), | 7.99 | (2H, | d) . |
Příklad 130 (5R)-3-(5-chlor-2-pyridyloxy)-5-metyl-4-(4-metylsulfonyl)fenyl-5-(2,2,2-trifluoretyl)-5H-furan-2-on
Část 1: 2-(S)-t-butyl-5-(R)-metyl-5-(2,2,2-trifluoretyl)-1,3-dioxolan-4-on
Do roztoku lithiumdiisopropylamidu, připraveného ze 13 ml diisopropylaminu a 54 ml 1,6 M roztoku n-butyllithia ve směsi hexanů ve 200 ml bezvodého tetrahydrofuranu při teplotě 0°C, se při teplotě -72°C pomalu přidá 12,95 g (81,9 mmol) 2-(s)-t-butyl-5-(s)-metyl-1, 3-dioxolan-4-onu (Tetrahedron 1984, 40, 1313), a to po takových částech, aby vnitřní teplota reakční směsi setrvávala pod -60°C. Vzniklá reakční směs se hodinu míchá při teplotě -72°C. Do
• · • · » · · ·
- 196 směsi se rychle přidá 25 g (119 mmol) 1,1,l-trifluor-2-jodetanu, teplota reakční směsi se zvýší na teplotu -45°C a směs se nechá stát 45 minut při teplotě -72°C. Po ohřátí během 20 minut na teplotu -20°C se přidá nasycený vodný roztok chloridu amonného a produkt se extrahuje v isopropylacetátu (i-PrOAc), suší se nad síranem sodným a destiluje se za sníženého tlaku za vzniku 7,51 g hnědého oleje o teplotě varu 90°C při tlaku 2660 Pa.
XH NMR (CDC13, směs distereoisomerů 3.2:1) δ 0.97 (9H, 2s), 1.50 a 1.54 (3H, 2s), 2.59 (2H, m), 5.22 (ÍH, 2d).
Část 2: 2-(R)-hydroxy-2-metyl-l-(4-(metylsulfonyl)fenyl)-4,4,4-trifluor-l-butanon
Výsledná sloučenina se připraví podle postupu uvedeného v přípravě části 1,2 a 3 příkladu 117 za použití sloučeniny předchozí části.
XH NMR (CDC13) δ 1.68 (3H, s), 2.72 (ÍH, m), 2.98 (ÍH, m), 3.08 (3H, s), 3.35 (ÍH, br s, OH), 8.03 (2H, d), 8.14 (ÍH, d).
Část 3: (2R)-2-chloracetoxy-2-metyl-l-(4-metyl-sulfonyl)fenyl-4,4, 4-trifluor-butan-l-on
Dvě hodiny se při teplotě místnosti míchá směs 5,2 g (16,8 mmol) (2R)-2-hydroxy-2-metyl-l-(4-metylsulfonyl)fenyl-4 , 4,4-trifluor-l-butanonu, 2,0 g (21 mmol) kyseliny chloroctové, 9,5 g (22 mmol) CMC a 100 mg DMAP v 50 ml metylenchloridu. Chromatografií na tenké vrstvě se prokáže ukončení esterifikace. Reakční směs se dvakrát promyje vodou, suší se nad bezvodým síranem hořečnatým a zahustí se ve vakuu. Vytvořený zbytek se po absorbci na silikagel čistí chromatografií při eluci směsí hexanů a etylacetátu v poměru 1:1 za vzniku 6,0 g výsledné sloučeniny jako • ·
- 197 oleje s výtěžkem 92%.
LH NMR (CD3COCD3) 8 1.98 (3H, s), 3.18 (3H, s) ,
3.28 (2H, m) , 4.35 (2H, m) , 8.08 (2H, d) , 8.28 (2H, d).
Část 4: (5R)-3-(5-chlor-2-pyridyloxy)-5-metyl-4-(4metylsulfonyl)fenyl-5-(2,2,2-trifluoretyl)-5H-furan-2-on
Výsledná sloučenina se připraví podle postupu uvedeného v přípravě příkladu 25 za použití (2R)-2-chloracetoxy-2-metyl-1-(4-metylsulfonyl)fenyl-4,4,4-trifluorbutan-l-onu a 5-chlor-2-pyridinolu.
NMR (CD3COCD3) δ 1.94 (3H, s), 3.16 (3H, s),
3.24 (2H, q), 7.20 (IH, d), 7.95 (IH, m), 7.98 (2H, d), 8.04 (2H, d), 8.16 (IH, m).
Příklad 133
3-(5-chlor-2-pyridyloxy)-5-metyl-4-(4-metylsulfonyl)fenyl5- propyl-5H-furan-2-on
Výsledná sloučenina se připraví podle postupu uvedeného v přípravě příkladu 25 za použití 2-chloracetoxy-2-metyl-1-(4-metylsulfonyl)fenyl-l-pentanonu (vyrobeného
podle postupu uvedeného v části 1,2 a 3 příkladu 1) a | ||||
5-chlor-2-pyridinolu. | ||||
XH NMR | (CD3COCD3) δ 0.93 | (3H, t), | 1.42 | (2H, m), |
1.76 ( | 3H, s), 2.05 (2H, | m), 3.15 | (3H, | s), 7.16 (IH, d), |
7.90 ( | 3H, m), 8.02 (2H, | d), 8.16 | (IH, | m) . |
• · • ·
198
Příklad 134
3-(1-cyklopropyl-etoxy)-5,5-dimetyl-4-(4-metylsulfonyl)fenyl)-5H-furan-2-on
Část 1: (1-cyklopropyl-etoxy)octová kyselina
Do suspenze 15,7 g (523 mmol) 80% disperze hydridu sodného v minerálním oleji ve 180 ml tetrahydrofuranu o teplotě 0°C se přidá 28,0 g (203 mmol) kyseliny bromoctové a 10,0 g (116 mmol) α-metylcyklopropanmetanolu. Vytvořená reakční směs se míchá 18 hodin při teplotě 70°C, směs se vlije do studené vody a vodní fáze se jedenkrát extrahuje dietyleterem. Vodný podíl se okyselí kyselinou chlorovodíkovou a dvakrát se extrahuje dietyleterem. Éterový podíl suší se nad síranem hořečnatým, filtruje se a rozpouštědlo se odstraní odpařováním za sníženého tlaku. Surový olej se čistí rychlou chromatografií při eluci 40% roztokem etylacetátu v hexanu až 40% roztokem etylacetátu v hexanu obsahující kyselinu octovou za vzniku 5,0 g výsledné sloučeniny.
Část 2: 2-metyl-l-(4-metylsulfonyl)fenylpropan-l-on-2-ylester 2-(1-cyklopropyletoxy)octové kyseliny
Směs 1,0 g (6,90 mmol) (1-cyklopropyletoxy)octové kyseliny (část 1 přikladu 134), 1,37 g (5,76 mmol) 2-hydroxy-2-metyl-1-(4-(metylsulfonyl)fenyl)propan-l-onu (část 3 příkladu 1), 8,90 g (20,8 mmol) CMC a roztok 100 mg (0,820 mmol) DMAP ve 100 ml metylenchloridu se nechá 18 hodin při teplotě místnosti. Vytvořená reakční směs se rozdělí do 20% roztoku octanu amonného a metylenchloridu. Organický podíl se suší nad síranem hořečnatým, filtruje se a rozpouštědlo se odstraní odpařováním za sníženého tlaku.
• ♦
- 199 Vytvořená směs se čisti rychlou chromatografií při eluci 35% roztokem etylacetátu v hexanu za vzniku 590 mg výsledné sloučeniny
Část 3: 3-(1-cyklopropyletoxy)-5,5-dimetyl-4-(4metylsulfonyl)fenyl)-5H-furan-2-on
Do roztoku 590 mg (1,60 mmol) 2-metyl-l-(4-(metylsulfonyl)fenyl)propan-l-on-2-ylesteru 2-(l-cyklopropvletoxy) octové kyseliny (část 2 příkladu 134) ve 20 ml metylkyanidu se přidá 294 ml (2,07 mmol) isopropyltrifluoracetátu a 782 mg (5,14 mmol) DBU. Po 18 hodinách při teplotě 70°C se reakční směs odpaří za sníženého tlaku a zbytek se čistí rychlou chromatografií při eluci 30% roztokem etylacetátu v toluenu za vzniku 270 mg výsledné sloučeniny.
3Η NMR (CD3COCD3) δ 0.20 až 0.50 (5H, m) , 0.90 (IH, m) ,
1.35 (3H, d), 1.65 (6H, s), 3.20 (3H, s),
4.35 (IH, kvintet), 8.10 (4H, m).
Příklad 136
5-metyl-4-(4-(metylsulfonyl)fenyl)-3-(2-(propoxy)-5-(2,2,2-trifluoretyl)-5H-furan-2-on
Výsledná sloučenina se připraví podle postupu uvedeného v přípravě příkladu 109 za použití 2-hydroxy-2-metyl-l-(4-metylsulfonyl)fenyl)-4-trifluorbutan-l-onu.
Část 2: 3-hydroxy-5-metyl-4-(4-(metylsulfonyl)fenyl-5-(2trifluoretyl)-5H-furan-2-on XH NMR (CD3COCD3) δ 1.30 (6H, 2d),1.80 (3H, s),
- 200 3.15 (3H, s), 3.15 až 3.40 (2H, m), 5.30 (1H, kvintet),
8.10 (4H, m).
Přiklad 140
5(R)-5-etyl-5-metyl-4-(4-(metylsulfonyl)fenyl)-3-(2-propoxy)-5H-furan-2-on
Výsledná sloučenina se připraví podle postupu uvedeného v přípravě části 2 příkladu 109 za použití (5R)-5-etyl-3-hydroxy-5-metyl-4-(4-metylsulfonyl)fenyl-5H-furan-2-onu, který se připraví podle postupu uvedeného v části 3 příkladu 117, a následně podle části 1 příkladu 109.
ςΗ NMR (CD3C0CD3) δ 0.80 (6H, 2d) , 1.60 (3H, s),
2.00 (2H, m), 3.15 (3H, s), 5.20 (1H, kvintet), 8.00 (4H, s).
Příklad 141
5,5-dimetyl-3-(2,2-dimetylpropyloxy)-4-(4-(metylsulfonyl) fenyl)-5H-furan-2-on
Do směsi 500 mg (1,77 mmol) 5,5-dimetyl-3-hydroxy-4-(4-(metylsulfonyl)fenyl-5H-furan-2-onu (část 1 příkladu 109) v 6 ml N,N-dimetylformamidu se přidá 65 mg (1,2 ekv.) hydridu sodného a 585 μΐ neopentyljodidu. Po 18 hodinách při teplotě 70°C se reakční směs zředí etylacetátem a směs se promyje vodou. Organický podíl se oddělí, suší se nad síranem horečnatým, filtruje se a rozpouštědlo se odstraní odpařováním za sníženého tlaku. Vytvořený olej se čistí rychlou chromatografií za vzniku 124 mg bílé pevné látky, • · · • · · · • · · · • »
- 201 která vznikla jako sraženina s dietyleterem.
1H NMR (CD3COCD3) δ 0.95 (9H, s),1.65 (6H, s) , 3.15 (3H, s)
4.00 20 (2H, s), 8.00 (4H, m).
Příklad 143 (R)-3-(1-cyklopropyl-etoxy)-5-etyl-5-metyl-4-(4-(metylsulfonyl) fenyl-5H-furan-2-on
Část 1: 2(R)-metyl-1-(4-metylsulfonyl)fenyl)butan-1-on-2yl-ester (1-cyklopropyletoxy)octové kyseliny
Výsledná sloučenina se připraví podle postupu uvedeného v přípravě části 2 přikladu 134 za použití (1-cyklopropyletoxy) octové kyseliny a 2(R)-2-hydroxy-2-metyl-l-(4(metylsulfonyl)fenyl)butan-l-onu (část 3 příkladu 117).
Část 2: 5(R)-3-(1-cyklopropyletoxy)-5-etyl-5-metyl-4-(4(metylsulfonyl)fenyl-5H-furan-2-on
Výsledná sloučenina se připraví podle postupu uvedeného v přípravě části 3 příkladu 134.
XH NMR (CD3COCD3) δ 0.1-0.4 (4H, m) , 0.75 (2H, m) ,
1.00 (1H, m), 1.40 (3H, dd), 1.70 (3H, s), 2.05 (2H, m) , 3.20 (3H, s), 4.50 (1H, m), 8.05 (m, 4H) .
Příklad 144
5(S)-5-etyl-5-metyl-4-(4-(metylsulfonyl)fenyl-3-(2-propoxy)-5H-furan-2-on
Část 1: (+/-)-2-metyl-l-(4-metylsulfonylfenyl)-prop-2-en-l-ol • · .····.. : . ;
.z.· .··* *<·* ’·· ·* ··
- 202 Do roztoku 51 g 4-bromthioanisolu v 600 ml tetrahydrofuranu, zchlazeného na teplotu -72°C, se během 30 minut po kapkách přidá 120 ml 2,4 M roztoku n-butyllithia v hexanu. Reakční směs se 2 hodiny míchá při teplotě -78°C, a do roztoku se pak přidá během 5 minut roztok 20,3 g metakroleinu v 50 ml tetrahydrofuranu. Reakční směs se během 20 minut ohřeje na -20°C a reakce se ukončí přidáním 200 ml chloridu amonného a 200 ml vody. Produkt se extrahuje 500 ml směsi hexanu a etylacetátu v poměru 1:1 a suší se nad síranem hořečnatým. Extrakt se filtruje a zahustí za vzniku 55 g žlutého oleje výsledné sloučeniny.
Část 2: (+/-) 2-metyl-l-(4-metylsulfonylfenyl)-prop-2-en-l-ol
Do roztoku 55 g surového produktu předchozí části 1 v 1 1 metanolu o teplotě 0°C se během 2 hodin přidá roztok 190 g Oxonu v 700 ml vody. Reakční směs se mícha pri teplote 5°C další 3 hodiny, a pak se filtruje. Filtrát se zahustí k odstraněni metanolu a vytvořený vodný roztok směsi se extrahuje 11 směsi etylacetátu a hexanu v poměru 2:1. Extrakt se suší nad síranem hořečnatým, filtruje se a zahustí. Zbytek se po absorbci na silikagel čistí chromatograf ii při eluci směsí hexanu a etylacetátu v poměru 3:2 za vzniku 22 g bezbarvého oleje výsledné sloučeniny.
Část 3: (S)-2-metyl-l-(4-metylsulfonylfenyl)-prop-2-en-l-ol
Do roztoku 20 g bezvodého molekulárního šita o velikosti ok 4A a 24,8 ml Ti(O2Pr)4 vil metylenchloridu zchlazeného na teplotu -25°C se po kapkách přidá 22,4 ml (+)-diisopropylvinanu. Po 30 minutách míchání při teplotě -25°C se přidá po kapkách roztok 21 g (+/-)-2-metyl-l-(4-metyl• ·
- 203 sulfonylfenyl)-prop-2-en-l-olu v 500 ml metylenchloridu, a následně 20 ml 5M roztoku t-butylhydroperoxidu v děkanu. Reakční směs se 5 hodin míchá při teplotě -25°C a reakce se ukončí přidáním 500 ml 10% vodného roztoku kyseliny vinné. Po 1 hodině míchání se oddělí metylenchloridový podíl, suší se nad síranem hořečnatým a zahustí se. Vytvořený zbytek se po absorbci na silikagel čistí chromatografií při eluci nejprve směsí hexanu a etylacetátu v poměru 3:1, a pak směsí hexanu a etylacetátu v poměru 1:2 za vzniku 9 g bílé pevné látky výsledné sloučeniny.
Část 4: (R)-(2-metyloxiran-2-yl)-(4-metansulfonylfenyl)metanol
Výsledná sloučenina se připraví podle postupu uvedeného v části 3 za použití 15 g molekulárního síta o velikosti ok 4A, 500 ml metylenchloridu, 12,4 ml Ti(OiPr)4, 11,2 ml (-)-diisopropylvinanu, 20 ml 5M roztoku t-butanolu v děkanu a 9,8 g výsledné sloučeniny části 3. Vznikne 7,6 g bílé pevné látky výsledné sloučeniny.
Část 5: (R)-[(1-etoxy-etoxy)-(4-metansulfonylfenyl)-metyl]-2-metyloxiran
Do roztoku 7,2 g produktu části 4 a 50 ml etylvinyleteru ve 200 ml metylenchloridu, zchlazeného na teplotu 0°C, se přidá 50 mg kyseliny kamforsulfonové. Reakční směs se 20 minut míchá při teplotě místnosti, působí se 1 ml trietylaminu a zahustí se za vzniku 9 g surové výsledné sloučeniny.
Část 6: (R, S)-1-(1-etoxy-etoxy)-2-metyl-l-(4-metylsulfonylfenyl)-butan-2-ol ··· * · · · · · · ···· · ···· · ··· • · ' · ·· ·· ··· · · • ···«· ··· ······· · · · · · · * ·
- 204 Roztok 150 ml 1,4M roztoku metyllithia v dietyleteru se po kapkách přidá do suspenze 20 g jodidu mědhého ve 450 ml eteru zchlazené na teplotu -40°C. Po 20 minutách míchání při teplotě -40°C se přidá roztok 9 g surového produktu části 7 v 50 ml dietyleteru. Reakční směs se 30 minut míchá při teplotě -40°C a reakce se ukončí přidáním 20 ml metanolu a 300 ml nasyceného roztoku chloridu amonného. Míchanou směsí se 1 hodinu nechá probublávat vzduch při teplotě místnosti, pak se směs extrahuje 400 ml dietyleteru a eterový extrakt se suší přes síran hořečnatý a zahustí se. Vznikne 10 g surového produktu, který se v následující syntéze použije bez dalšího čištění.
Část 7: (R,S)-2-metyl-l-(4-metylsulfonylfenyl)-butan-1,2-diol
Roztok 10 g surového produktu části 8 ve 200 ml tetrahydrofuranu, 50 ml kyseliny octové a 50 ml vody se 15 hodin zahřívá na teplotu 50°C. Směs se zahustí za vzniku 7 g surového produktu, který se v následující syntéze použije bez dalšího čištění.
Část 8: (S)-2-hydroxy-2-metyl-l-(4-metylsulfonylfenyl)-butan-l-on
Do roztoku 7 g surového produktu části 7 a 30 ml (Bu3Sn)20 ve 150 ml metylenchloridu zchlazeného na teplotu 10°C se přidá roztok 9,3 g bromu ve 30 ml metylenchloridu. Po 30 minutách míchání při teplotě místnosti se směs zředí 500 ml 3N roztoku fluoridu draselného a 500 ml dietyleteru. Vytvořená pevná látka se oddělí filtrací a filtrát se oddělí. Organický podíl se suší nad síranem horečnatým a zahustí se. Vytvořený zbytek se po absorbci na silikagel čistí chromatografií při eluci směsí hexanu a etylacetátu • · · · · · ·· · · · ··· ···· · ···· · · • ····· ··· ······· · · · · · · · ·
- 205 v poměru 1:1 za vzniku 5 g žlutého oleje výsledné sloučeniny.
1H NMR (aceton-d6) δ 8.31 (2H, d) , 8.00 (2H, d) ,
4.67 (1H, s), 3.18 (3H, s), 2.00 (1H, m), 1.30 (1H, m) , 1.50 (3H, s), 0.90 (3H, t).
Část 9: 5(S)-5-etyl-S-metyl-4-(4-(metylsulfonyl)fenyl)-3-(2- propoxy)-5H-furan-2-on
Výsledná sloučenina se připraví podle postupu uvedeného v přípravě části 4 příkladu 1 za použití 2-propoxyoctové kyseliny a 2(S)-2-hydroxy-2-metyl-l-(4-(metylsulfonyl)fenyl)-butan-l-onu.
1tH NMR (CD3COCD3) δ 0.80 (3H, t), 1.30 (6H, t),
1.70 (3H, s), 2.10 (2H, m), 3.20 (3H, s), 5.25 (1H, m), 8.05 (4H, m).
Příklad 146 a 147
3-(1-cyklopropyletoxy)-5,5-dimetyl-4-(4-(metylsulfonyl)fenyl)-5H-furan-2-on (146) a
3-(1-cyklopropyletoxy)-5,5-dimetyl-4-(4- metylsulfonyl)fenyl)-5H-furan-2-on (147)
Výsledný racemát příkladu 134 se oddělí HPLC na Chiralpak AD (Daicel) sloupci při eluci 10% roztokem isopropanolu v hexanu.
· ·· ······ ·· • · · · · ·· ···· « · · · ·· • »·· ···· • · · · ·· ······· ·· · ·
- 206 Přiklad 148
3-(cyklopropylmetoxy)-5,5-dimetyl-4-(4-{metylsulfonyl) fenyl-5H-furan-2-on
Část 1: 3-(cyklopropylmetoxy)-5,5-dimetyl-4-(4-(metylsulfonyl) fenyl-5H-furan-2-on
Výsledná sloučenina se připraví podle postupu uvedeného v přípravě příkladu 141 za použití 5,5-dimetyl-3-hydroxy-4-(4-(metylsulfonyl)fenyl-5H-furan-2-onu a (brommetyl)cyklopropanu.
τΗ NMR (CD3COCD3) δ 0.30 (2H, m) , 0.55 (2H, m) ,
1.15 (1H, m) , 1.60 (6H, s), 3.20 (3H, s), 4.20 (2H, d) , 8.00 (4H, s).
Příklad 149
5,5-dimetyl-3-(isobutoxy)-4-(4-metylsulfonyl)fenyl)-5H-furan-2-on
Výsledná sloučenina se připraví podle postupu uvedeného v přípravě příkladu 141 za použití 5,5-dimetyl-3-hydroxy-4-(4-(metylsulfonyl)fenyl-5H-furan-2-onu a l-brom-2-metylpropanu.
XH NMR (CD3COCD3) δ 0.90 (6H, d) , 1.65 (6H, d) ,
1.95 (1H, m) , 3.20 (3H, s), 4.10 (2H; d), 8.00 (4H, m).
Příklad 150
3-(4-bromfenoxy)-5,5-dimetyl-4-(4-(metylsulfonyl)fenyl)-5H-furan-2-on
Výsledná sloučenina o teplotě tání 150-152°C se připraví podle postupu uvedeného v přípravě příkladu 1 za použití bromfenoxyoctové kyseliny.
τΗ NMR (CD3COCD3) 8 1.77 (6H, s), 3.15 (3H, s) ,
7.07 (2H, d) , 7.46 (2H, d), 7.92 (2H, d) , 8.02 (2H, d) .
Příklad 53
3-(6-amino-2-pyridyloxy)-5,5-dimetyl-4-(4-(metylsulfonyl)fenyl)-5H-furan-2-on
Výsledná sloučenina o teplotě tání 165-166°C se připraví podle postupu uvedeného v přípravě příkladu 25 za použití
2- hydroxy-6-aminopyridinu.
NMR (CD3COCD3) 8 1.74 (6H, s), 3.14 (3H, s),
5.52 (2H, s, br), 6.17 (1H, d) , 6.24 (1H, d) ,
7.41 (1H, t), 7.90 (2H, d), 8.02 (2H, d).
Příklad 31
3- (2-chinolinoxy)-5,5-dimetyl-4-(4-(metylsulfonyl)fenyl)-5H-furan-2-on
Výsledná sloučenina o teplotě tání 141-142’C se připraví podle postupu uvedeného v přípravě příkladu 25 za použití 2-hydroxychinolinu.
XH NMR (CD3COCD3) 8 1.83 (6H, s) , 3.11 (3H, s),
7.26 (1H, m), 7.52 (1H, m), 7.70 (1H, m), 7.77 (1H, m), 7.93-8.02 (5H, m), 8.39 (1H, s).
- 208 Přiklad 50
3-(2-chlor-5-pyridyloxy)-5,5-dimetyl-4-(4-(metylsulfonyl) fenyl)-5H-furan-2-on
Výsledná sloučenina o teplotě tání 195-197°C se připraví podle postupu uvedeného v přípravě přikladu 25 za použití
2- chlor-5-hydroxypyridinu.
XH NMR (CD3COCD3) δ 1.78 (6H, s) , 3.16 (3H, s), 7.33 (1H, m), 7.68 10 (1H, m) , 7.94 (2H, d), 8.04 (2H, d) , 8.14 (1H, m) .
Příklad 159
3- (6-benzothiazolyloxy)-5,5-dimetyl-4-(4-(metylsulfonyl)fenyl)-5H-furan-2-on
Výsledná sloučenina o teplotě tání 212°C se připraví podle postupu uvedeného v přípravě příkladu 25 za použití
6-hydroxybenzotiazolu.
LH NMR (CD3COCD3) δ 1.79 (6H, s) , 3.10 (3H, s), 7.34 (1H, s) , 7.86 (1H, d), 7.93 - 8.00 (5H, m) , 9.15 (1H, s).
Příklad 160
3-(6-chlor-2-pyridiloxy)-5,5-dimetyl-4-(4-(metylsulfonyl) fenyl)-5H-furan-2-on
Výsledná sloučenina o teplotě tání 119-121°C se připraví podle postupu uvedeného v přípravě příkladu 25 za použití
6-chlor-2-hydroxypyridinu.
'H NMR (CD3COCD3) δ 1.78 (6H, s), 3.15 (3H, s), 7.10 (1H, d), 7.25 (1H, d), 7.89 - 8.06 (5H, m).
- 209 Přiklad 161
3- (4-chinazolyloxy)-5,5-dimetyl-4-(4-(metylsulfonyl)fenyl)
- -5H-furan-2-on
Výsledná sloučenina o teplotě tání 174-177°C se připraví podle postupu uvedeného v přípravě příkladu 25 za použití
4- hydroxychinazolinu.
XH NMR (CD3COCD3) δ | 1.76 | (6H, s), | 3.12 | (3H, | |
7.58 | (IH, t), 7.67 | (IH, | d), 7.76 | (2H, | d), |
8.03 | (2H, d), 8.16 | (IH, | d), 8.22 | (IH, | s) . |
Přiklad 162 (5R)-3-(5-fluor-2-pyridyloxy)-5-etyl-5-metyl-4-(4-metylsulfonyl) fenyl-5H-furan-2-on
Výsledná sloučenina se připraví podle postupu uvedeného v přípravě příkladu 25 za použití (2R)-2-chloracetoxy-2-metyl-1-(4-metylsulfonyl)fenylbutan-l-onu (který se připraví podle postupu části 1 přikladu 5 při použití 2-(R) sloučeniny příkladu 117, část 3) a 5-fluor-2hydroxypyridinu.
Hmotové spektrum: (Cl, CH4) m/z 392 (M+H)+ XH NMR (CD3COCD3) δ 0.95 (3H, t), 1.76 (3H, s),
2.12 (2H, m), 3.15 (3H, s), 7.18 (IH, m), 7.73 (IH, m), 7.91 (2H, d), 8.02 - 8.07 (3H, m).
Příklad 163 (5R)-3-(4-fluorfenoxy)-5-etyl-5-metyl-4-(4-metylsulfonyl) fenyl-5H-furan-2-on • · • ·
Výsledná sloučenina o teplotě tání 96,8 - 97,4°C se připraví podle postupu uvedeného v přípravě části 4 příkladu 1 za použití (2R)-2-hydroxy-2-metyl-l-(4metylsulfonyl)fenylbutan-l-onu (příklad 117, část 3) a 4-fluorfenoxyoctové kyseliny.
XH NMR (CD3COCD3) δ 0.92 (3H, t), 1.77 (3H, s) , 2.11 (2H, q), 3.14 (3H, s) , 7.08 - 7.11 (4H, m), 7.9 (2H, d), 8.02 (2H, d).
Příklad 164 (5R)-3-(fluor-2-pyridyloxy)-5-metyl-4-(4-metylsulfonyl)fenyl-5-(2,2,2-trifluoretyl)-5H-furan-2-on
Výsledná sloučenina se připraví podle postupu uvedeného v přípravě příkladu 25 za použití (2R)-2-chloracetoxy-2metyl-1-(4-metylsulfonyl)fenyl-4,4,4-trifluorbutan-l-onu (příklad 130, část 3) a 5-fluor-2-hydroxypyridinu.
XH NMR (CD3COCD3) δ 1.94 (3H, s), 3.15 (3H, s),
3.24 (2H, q), 7.20 (ÍH, m), 7.75 (ÍH, m),
7.98 - 8.07 (5H, m).
Příklad 165
3-(1-Isochinolinyloxy)-5,5-dimetyl-4- (metylsulfonyl) fenyl-5H-furan-2-on
Výsledná sloučenina teplotě tání 193,5-194,5°C se připraví podle postupu uvedeného v přípravě příkladu 25 za použití
1-hydroxyisochinolinu.
XH NMR (CD3COCD3) δ 1.75 (6H, s), 3.12 (3H, s) , 6.57 (ÍH,
d), 7.27 (1H, d), 7.50 - 7.76 (5H, m) , 8.02 (2H, d) ,
8.24 (1H, d).
Přiklad 166 (5R)-3-(4-fluorfenoxy)-5-metyl-4-(4-metylsulfonyl) fenyl-5-(2,2,2-trifluoretyl)-5H-furan-2-on
Výsledná sloučenina o teplotě tání 104,7-107,0°C se připraví podle postupu uvedeného v přípravě části 4 příkladu 1 za použití 2-(R)-hydroxy-2-metyl-l-(4-(metylsulfonyl) fenyl)-4,4,4-trifluor-l-butanonu (příklad 130, část 2) a 4-fluorfenoxyoctové kyseliny.
XH NMR (CD3COCD,) δ 1.94 (3H, s), 3.15 (3H, s), 3.27 (2H, m), 7.07 - 7.13 (4H, m), 7.98 - 8.04 (4H, m).
Hmotové spektrum.: (CI, CH4) m/z 463 (M+H)+
Příklad 167
3-(3-fluor-2-pyridyloxy)-5,5-dimetyl-4-(4-metylsulfonyl) fenyl-5H-furan-2-on
Výsledná sloučenina o teplotě tání 156-157°C se připraví podle postupu uvedeného v přípravě příkladu 5 za použití 3-fluor-2-hydroxypyridinu.
'H NMR (CD3COCD3) δ 1.78 (6H, s), 3.14 (3H, s) , 7.23 (1H, m), 7.72 (1H, m), 7.91 (2H, d), 7.96 (1H, d) , 8.03 (2H, d) .
• · • · · «
Přiklad 168 (5R)-3-(3,4-difluorfenoxy)-5-metyl-4-(4-metylsulfonyl)fenyl-5-(2,2,2-trifluoretyl)-5H-furan-2-on
Výsledná sloučenina se připraví podle postupu uvedeného v přípravě příkladu 25 za použití (2R)-2-chloracetoxy-2-metyl-1-(4-metylsulfonyl)fenyl-4,4,4-trifluorbutan-l-onu (příklad 130, část 3) a 3,4-difluorfenolu.
Příklad 169 (5R)-3-(5-chlor-2-pyridyloxy)-5-etyl-5-metyl-4-(4-metylsulfonyl) fenyl-5H-furan-2-on
Do roztoku 800 mg (30 mmol) 2-(R)-hydroxy-2-metyl-l-(4(metylsulfonyl)fenyl)-1-butanonu (část 3 příkladu 117) ve 24 ml acetnitrilu se přidá 383 mg kyseliny chloroctové, 1,7 g CMC a 20 mg DMAP. Reakční směs se 4 hodiny míchá při teplotě místnosti, a pak se přidá 602 mg 5-chlor-2-hydroxypyridinu a 1,85 ml DBU. Reakční směs se 18 hodin míchá, přidá se voda a směs se extrahuje metylenchloridem. Po promytí IN roztokem kyseliny chlorovodíkové se suší nad síranem hořečnatým, filtruje se a rozpouštědlo se odstraní odpařováním ve vakuu. Zbytek se po absorbci na silikagel čistí rychlou chromatografií při eluci 40% roztokem etylacetátu v hexanu za vzniku výsledné sloučeniny o teplotě tání 191°C.
4H NMR (CD3COCD3) δ 0.95 (3H, t), 1.76 (3H, s), 2.11 (2H, m) , 3.15 (3H, s), 7.18 (1H, d), 7.89 - 7.93 (3H, m), 8.03 (2H, d), 8.16 (1H, d).
• « · « • · · ♦· · • · ·· • · · · ·· • ··· · · ···· • · · · *· «······ · · ·· · ·
- 213 Příklad 170
3-(3,4-difluorfenoxy)-5-metyl-5-trifluormetyl-4-(4metylsulfony)fenyl-5H-furan-2-on
Část 1: 2-trifluormetyl-2-trimetylsilyloxypropionitril
Výsledná sloučenina se připraví mícháním 18 hodin směsi 8,9 ml (0,1 mmol) 1,1,1-trifluoracetonu, 13,3 ml (0,1 mmol) trimetylsilylkyanidu a 5 mg jodidu zinečnatého.
Část 2: 2-hydroxy-l-(4-metylthio)fenyl-2-trifluormetylpropanon
Do roztoku 19 g (94 mmol) 4-bromthioanisolu ve 200 ml tetrahydrofuranu se při teplotě -78°C přidá 71 ml (94 mmol) 1,33 M roztoku n-butyllithia. Po 1 hodině míchání při teplotě -78°C se přidá 10 g (47 mmol) sloučeniny z předchozí části 1 a směs se nechá ohřát na teplotu místnosti. Reakce se ukončí přidáním 25% roztoku octanu amonného, provede se extrakce etylacetátem, promyje se nasyceným roztokem chloridu sodného, suší se nad síranem hořečnatým, filtruje se a rozpouštědlo se odstraní odpařováním za vzniku 9,7 g výsledné sloučeniny.
Část 3: 2-hydroxy-l-(4-metylsulfonyl)fenyl-2-trifluormetylpropanon
Výsledná sloučenina se připraví podle postupu uvedeného v přípravě části 3 příkladu 117.
Část 4: 3-(3,4-difluorfenoxy)-5-metyl-5-trifluormetyl-4-(4-metylsulfonyl)fenyl-5H-furan-2-on
214 «· · · · · • · · · · ♦
Výsledná sloučenina o teplotě tání 154,1°C se připraví podle postupu uvedeného v přípravě části 4 příkladu 1.
LH NMR (CD3COCD3) δ 2.06 (3H, s), 3.15 (3H, s) ,
6.98 (IH, s)7.7 (IH, m) , 7.26 (IH, dd), 7.77 (2H, d),
8.02 (2H, d) .
Příklad 171
3-(3,4-difluorfenoxy)-5-metyl-4-(4-(metylsulfonyl)fenyl)-5-propyl-5H-furan-2-on
Část 1: 2-metyl-l-(4-metylthiofenyl)pentan-l-on
Výsledná sloučenina se připraví podle postupu uvedeného v přípravě části 1 příkladu 1 za použití
2-metylvalerylchloridu a thioanisolu.
Část 2: 2-hydroxy-2-metyl-l-(4-metylthiofenyl)pentan-l-on
Výsledná sloučenina se připraví podle postupu uvedeného v přípravě části 2 příkladu 1.
Část 3: 1-metyl-l-(4-metylthiobenzylbutyl)ester kyseliny 3,4-difluorfenoxyoctové
Roztok 0,38 g kyseliny 3,4-difluorfenoxyoctové, 0,24 g výsledné sloučeniny části 2, 1,0 g CMC a roztok 100 mg DMAP v 5 ml metylenchloridu se 15 hodin míchá při teplotě místnosti. Na reakční směs se působí 20 ml nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a extrahuje se 100 ml směsí etylacetátu a hexanu v poměru 1:1. Organický podíl se suší nad síranem hořečnatým, filtruje se a zahustí za vzniku surového produktu, který se v následující syntéze použije bez dalšího čištění.
• · • · • ·
Část 4: 1-metyl-l-(4- metylsulfonylbenzylbutylester (3, 4-difluorfenoxy)octové kyseliny
Na roztok surového produktu předchozí části 3 v 50 ml směsi metylenchloridu v metanolu v poměru 10:1 se působí 1,0 g MMPP. Reakční směs se 30 minut míchá při teplotě místnosti, zředí se 50 ml nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného. Po extrakci 50 ml etylacetátu se organický podíl suší nad síranem horečnatým, filtruje se a zahustí za vzniku bílé pevné látky výsledné sloučeniny.
Část 5: 3-(3,4-difluorfenoxy)-5-metyl-4-(4-(metylsulfonyl) fenyl)-5-propyl-5H-furan-2-on
Roztok produktu části 4, 0,5 ml CF3CO2iPr and 0,2 ml DBU ve 30 ml metylkyanidu se 30 minut zahřívá pod refluxem.
Reakční směs se zchladí na teplotu místnosti a po působení 1 ml kyseliny octové se směs zahustí. Zbytek se rozpustí ve 20 ml směsi etylacetátu a hexanu v poměru 2:1 a filtruje se přes vrstvu silikagelu. Filtrát se zahustí a zbytek se míchá 15 hodin s 10 ml směsi hexanu a etylacetátu v poměru 5:1 při teplotě 5°C. Filtrací se oddělí 380 mg bílé pevné látky výsledné sloučeniny.
XH NMR (aceton-d6) δ 8.04 (2H, d) , 7.93 (2H, d) ,
7.28 (1H, m), 7.12 (1H, m), 6.92 (1H, m), 3.15 (3H, s), 2.06 (2H, m), 1.79 (3H, s), 1.80 - 1.96 (2H, m), 0.92 (3H, t) .
Příklad 174
3-cyklobutyloxy-5,5-dimetyl-4-(4-metylsulfonylfenyl-5H-
-furan-2-on • · • · • · ··« ··· · · · · ···· · ···· · 99 9 • 9 9 9 9 9 9 9 999 99 • · · 9 · 9 9 99
9999999 9 9 99 9999
- 216 Výsledná sloučenina o teplotě tání 111-112°C se připraví podle postupu uvedeného v přípravě příkladu 14 za použití cyklobutyloxyoctové kyseliny.
Hmotové spektrum: (Cl, CH4) m/z 337 (M+H)+;
Vypočteno pro C17H20O5S: C 60.70; H 5.99; S 9.53.
Nalezeno: C 60.39; H 6.05; S 9.60.
Příklad 175
3-(1-indanyloxy)-5,5-dimetyl-4-(4-(metylsulfonyl)fenyl)-5H-furan-2-on
Výsledná sloučenina o teplotě tání 128-129°C se připraví podle postupu uvedeného v přípravě příkladu 14 za použití
1- indanyloxyoctové kyseliny.
Hmotové spektrum: (Cl, CH4) m/z 398 (M+H) + .
Vypočteno: C22H22O5S: C 66.31; H 5.56; S 8.05.
Nalezeno: C 66.27; H 5.47; S 8.34.
Příklad 176
3-(2-indanyloxy)-5,5-dimetyl-4-(4-metylsulfonyl)fenyl)-5H-furan-2-on
Výsledná sloučenina o teplotě tání 142-143°C se připraví podle postupu uvedeného v přípravě příkladu 14 za použití
2- indanyloxyoctové kyseliny.
Hmotové spektrum: (Cl, CH4) m/z 3.99 (M+H) + .
Vypočteno pro C22H22O5S: C 66.31; H 5.56.
Nalezeno: C 66.50; H 5.64.
Příklad 177
3-cyklopentyloxy-5,5-dimetyl-4-(4-metylsulfonylfenyl)-
-5H-furan-2-on
Výsledná sloučenina o teplotě tání 121-122°C se připraví podle postupu uvedeného v přípravě příkladu 109 za použití cyklopentylbromidu.
XH NMR (CD3COCD3) δ 1.55 -1.85 (8H, m) , 1.65 (6H, s) ,
3.15 (3H, s), 5.43 (1H, m), 7.98 - 8.07 (4H, m).
Příklad 178
3-(3,3-dimetylcyklopentyloxy)-5,5-dimetyl-4-(4-metylsulfonylfenyl) -5H-furan-2-on
Část 1: 3,3-dimetylcyklopentanol
Do roztoku 1,65 g (15 mmol) 4,4-dimetyl-2-cyklopenten-1-onu v 50 ml etylacetátu se přidá 270 mg paladia na aktivním uhlí. Vytvořená reakční suspenze se energicky míchá 22 hodin v atmosféře vodíku. Reakční směs se zředí 150 ml metylenchloridu a filtruje se přes vrstvu silikagelu. Po promytí etylacetátem se rozpouštědlo odstraní destilací za sníženého atmosferického tlaku při použití 15 cm Vigreuxova sloupce. Destilační zbytek se rozpustí v 50 ml metanolu, zchladí se na teplotu 0°C a přidá se 304 mg (8 mmol) borhydridu sodného. Reakční směs se 24 hodin míchá při teplotě místnosti, pak se zředí ekvivalentním množstvím 25% roztoku octanu amonného a extrahuje se etylacetátem. Organický podíl se oddělí, suší se nad síranem hořečnatým a zahustí se. Zbytek se po
Λ 9
- 218 absorbci na silikagel čistí chromatografií při eluci 50% roztokem dietyleteru v pentanu za vzniku 1,14 g bezbarvé kapaliny výsledné sloučeniny.
XH NMR (CD3COCD3) δ 0.94 (3H, s) , 1.07 (3H, s) ,
1.25 - 1.4 (2H, m) , 1.55 -1.63 (2H, m) , 1.67 (1H, dd),
1.85 -1.95 (1H, m) , 3.42 (1H, d) , 4.27 (1H, m) .
Část 2: 3-jod-l,1-dimetylcyklopentan
Do roztoku 1,14 g (10 mmol) 3,3-dimetylcyklopentanolu (část 1) a 2,0 ml (14,3 mmol) trietylaminu v dichlormetanu o teplotě 0°C se přidá po kapkách 1,0 ml (12,9 mmol) metansulfonylchloridu. Reakce probíhá 30 minut při teplotě 0°C, směs se zředí vodou a dvakrát se extrahuje metylenchloridem. Sloučené organické podíly se suší nad síranem hořečnatým a zahustí se ve vakuu. Vytvořený zbytek se rozpustí v 50 ml acetonu, roztok se zchladí na teplotu 0°C a přidá se 6,68 mg (50 mmol) jodidu lithného. Vytvořená suspenze se 20 minut míchá při teplotě místnosti. Většina rozpouštědla se odstraní ve vakuu, zbytek se přenese do etylacetátu a dvakrát se promyje vodou. Organiccký podíl se suší nad síranem hořečnatým a zahustí se. Surový produkt se čistí rychlou chromatografií při eluci 40% roztokem dietyleteru v pentanu za vzniku bezbarvého oleje výsledné sloučeniny.
XH NMR (CD3COCD3) δ 0.98 (3H, s) , 1.14 (3H, s) ,
1.38 -1.46 (1H, m), 1.57 -1.64 (1H, m) , 1.93 (1H, dd), 2.06 - 2.16 (2H, m), 2.29 (1H, m), 4.38 (1H, kvintet).
Část 3:
Výsledná sloučenina o teplotě tání 99-100’C se připraví podle postupu uvedeného v přípravě příkladu 109 za použití • · · · ·· · · • · · · · · · • ···· · ··· • · · · · · ·· · · ·· ··
- 219
3-jod-l,1-dimetylcyklopentanolu (část 2).
XH NMR (CD3COCD3) δ 0.93 (3H, s) , 0.99 (3H, s) ,
1.32 - 1.40 (1H, m), 1.48 -1.62 (2H, m), 1.65 (6H, s),
1.74 (1H, dd), 1.78 -1.88 (1H, m), 1.93 - 2.02 (1H, m), 3.17 (3H, s), 5.90 (1H, m) , 8.02 (4H, dm).
Přiklad 179
3-isopropoxy-5-metyl-4-(4-metylsulfonylfenyl)-5-propyl-5H-furan-2-on
Výsledná sloučenina o teplotě tání 95-96°C se připraví podle postupu uvedeného v přípravě příkladu 171 za použití kyseliny isopropoxyfenyloctové.
XH NMR (CD3COCD3) δ 0.88 (3H, t), 1.12 - 1.32 (2H, m) ,
1.28 (6H, 2d), 1.67 (3H, s), 2.00 (2H, m), 3.17 (3H, s), 5.22 (1H, heptet), 8.04 (4H, s).
Příklad 180
3-(2-metoxy-5-pyridyloxy)-5,5-dimetyl-4-(4-metylsulfonyl) fenyl-5H-furan-2-on
Část 1: 5-hydroxy-2-metoxypyridin
Do 20 ml 6 M vodného roztoku kyseliny chlorovodíkové se při teplotě 0°C přidá 3,1 g (25 mmol) 5-amino-2-metoxypyridinu. Reakční směs se 10 minut míchá, po kapkách se během 10 minut přidá se 7 ml (28 mmol) 4M vodného roztoku dusitanu sodného a reakční směs se 30 minut míchá. Po přidání 2 ml 60% roztoku HPF6 se okamžitě vytvoří sraženina. Směs se 15 minut míchá, přidá se 50 ml vody a sraženina se oddělí. Po trojím promytí vodou se suší ve • ····· ··· ···· ··· ·· ·· ·· ·♦
- 220 vakuu za vzniku 6,5 g odpovídající diazoniové soli jako hnědého prášku s výtěžkem 92%.
Roztok této diazoniové soli ve 25 ml anhydridu kyseliny octové se 1 hodinu zahřívá na teplotě 100-110°C.
Rozpouštědlo se odstraní odpařováním ve vakuu a zbytek se zředí vodou a extrahuje dietyleterem. Pevný zbytek se filtruje a eterový podíl se oddělí, promyje nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, nasyceným roztokem chloridu sodného, suší se nad bezvodým síranem hořečnatým a zahustí se za vzniku 600 mg 5-acetoxy-2-metoxypyridinu jako hnědého oleje.
XH NMR (CD3COCD3) δ 2.26 (3H, s), 3.85 (3H, s),
6.78 (1H, d), 7.48 (1H, dd) , 7.92 (1H, d) .
Do roztoku 600 mg (3,59 mmol) 5-acetoxy-2-metoxypyridinu v 10 ml metanolu se přidá 10 ml (lOmmol) 1M vodného roztoku hydroxidu sodného a směs se 30 minut míchá při teplotě místnosti. Těkavý podíl se odpaří ve vakuu za vzniku zbytku, který se okyselí kyselinou octovou a třikrát se extrahuje chloroformem. Sloučené chloroformové extrakty se promyjí vodou, suší se nad bezvodým síranem hořečnatým a rozpouštědlo se odstraní odpařováním za vzniku 240 mg hnědého oleje, který stáním tuhne.
H NMR (CD3COCD3) δ 3.78 (3H, s), 6.60 (1H, d) ,
7.20 (1H, dd), 7.70 (1H, d), 8.20 (1H, brs).
Část 2: 3-(2-metoxy-5-pyridyloxy)-5,5-dimetyl-4-(4metylsulfonyl)fenyl-5H-furan-2-on
Výsledná sloučenina se připraví podle postupu uvedeného v přípravě příkladu 25 za použití 5-hydroxy-2-metoxypyridinu.
221
XH NMR | (CD3COCD3) δ | 1.75 (6H, |
3.85 ( | 3H, s), 6.66 | (1H, d), |
7.95 ( | 1H, d), 8.04 | (2H, d). |
7.90
Přiklad 181
3-(5-metyl-2-pyridyloxy)-5,5-dimetyl-4-(4-metylsulfonyl)fenyl-5H-furan-2-on
Část 1: 2-hydroxy-5-metylpyridin
Výsledná sloučenina se připraví podle postupu uvedeného v přípravě části 1 příkladu 48 za použití 2-amino-5-pikolinu.
LH NMR (CD3COCD3) δ 2.05 (3H, s) , 6.36 (1H, d) ,
7.24 (1H, d), 7.35 (1H, dd).
Část 2: 3-(5-metyl-2-pyridyloxy)-5,5-dimetyl-4-(4metylsulfonyl)fenyl-5H-furan-2-on
Výsledná sloučenina se připraví podle postupu uvedeného v přípravě přikladu 25 za použití 2-hydroxy-5-metylpyridinu. XH NMR (CD3COCD3) δ 1.75 (6H, s), 2.28, 3.16 (3H, s), 6.98 (1H, d), 7.68 (1H, dd), 7.90 (2H, d), 7.96 (1H, d) , 8.04 (2H, d) .
Příklad 184 (5RS)-3-(3,4-difluorfenoxy)-5-metyl-4-(4-metylsulfonyl) fenyl-5-(2,2,2-trifluoretyl)-5H-furan-2-on
- 222 Část 1: 2(RS)-2-metyl-l-(4-(metylthio)fenyl)-4,4,4-trifluor-l-butanon
Výsledná sloučenina se připraví podle postupu uvedeného v přípravě části 1 příkladu 1 za použití 2(RS)-2-metyl-4,4,4-trifluor-butylchloridu (GB 2238790-A) a thioanisolu.
XH NMR (CD3COCD3) δ 1.22 (3H, d) , 2.30 (IH, m) ,
2.52 (3H, s) , 2.82 (IH, m) , 3.88 (IH, m) , 7.35 (2H, d) , 7.92 (2H, d).
Část 2: 2-(RS)-2-hydroxy-2-metyl-l-(4-(metylthio)fenyl)-4,4,4-trifluor-l-butanon
Do směsi 12 g (45,8 mmol) 2-(RS)-2-hydroxy-2-metyl-l-(4-(metylthio)fenyl)-4,4,4-trifluor-l-butanonu a 16 ml trietylfosfitu ve 250 ml N,N-dimetylformamidu se při teplotě -10°C přidá 46 ml (46 mmol) ÍM roztoku t-butanolu v t-butanolu. Směsí se nechá 3 hodiny probublávat vzduch. Reakce se ukončí přidáním 20 ml 2,5M vodného roztoku kyseliny octové, směs se zředí vodou a extrahuje se dietyleterem. Eterový extrakt se promyje dvakrát vodou, 0,5M vodným roztokem hydroxidu sodného, suší se nad bezvodým síranem hořečnatým a zahustí se. Zbytek se po absorbci na silikagel čistí chromatografií při eluci směsí hexanů a etylacetátu v poměru 4:1 za vzniku 6,0 g žlutého oleje výsledné sloučeniny s čistotou přibližně 90%.
XH NMR (CD3COCD3) δ 1.62 (3H, s), 2.54 (3H, s), 2.70-3.20 (2H, m), 7.32 (2H, d), 8.15 (2H, d).
Část 3: 2-(RS)-2-hydroxy-2-metyl-l-(4-(metylsulfonyl)fenyl)-4,4,4-trifluor-l-butanon
- 223 Do roztoku 6, 0 g (21,6 mmol) 2-(RS)-2-hydroxy-2-metyl-l-(4-(metylthio)fenyl)-4,4,4-trifluor-l-butanonu ve 200 ml CH3C1 se při teplotě 0°C přidá 12 g mCPBA (Aldrich 27, 303-1, 57-86%) . Směs během 1 hodiny pomalu zahřeje na teplotu místnosti, dvakrát se promyje se 1M vodným roztokem hydroxidu sodného a jedenkrát nasyceným roztokem chloridu sodného, suší se nad bezvodým síranem hořečnatým a zahustí se. Vytvořený zbytek se po absorbci na silikagel čistí chromatografií při eluci směsí hexanů a etylacetátu v poměru 2:1 za vzniku 4,0 g výsledné sloučeniny s výtěžkem 60%.
NMR (CD3COCD3) 51.66 (3H, s) , 2.70-3.20 (2H, m) ,
3.18 (3H, s), 5.35 (1H, s), 8.04 (2H, d), 8.30 (2H, d).
Část 4: (5RS)-3-(3,4-difluorfenoxy)-5-metyl-4-(4metylsulfonyl)fenyl-5-(2,2,2-trifluoretyl)-5H-furan-2-on
Výsledná sloučenina se připraví podle postupu uvedeného v přípravě části 4 příkladu 1 za použití 3,4-difluorfenoxyoctové kyseliny a 2-(RS)-2-hydroxy-2-metyl-l-(4-(metylsulfonyl) fenyl)-4,4,4-trifluor-l-butanonu.
NMR výsledné sloučeniny odpovídá výsledkům NMR výsledné sloučeniny příkladu 168.
Příklad 185
3-(3-chlor-4-metoxyfenoxy)-5,5-dimetyl-4-(4-metylsulfonyl)fenyl-5H-furan-2-on
Část 1: 3-chlor-4-metoxyfenoxyoctová kyselina • · • · • · · · · · · · · ♦ ···· · ♦··· · · ·· β* · ···· ··· ······· «'· · · · · · ·
- 224 Do směsi 24 g (0,22 mol) hydrochinonu a 24 ml (0,22 mol) bromacetátu ve 300 ml N,N-dimetylformamidu se přidá 22 ml (0,22 mol) 10M vodného roztoku hydroxidu sodného. Reakční směs se 1 hodinu míchá při teplotě 0°C, zředí se vodou, okyselí se přidáním 6M vodného roztoku kyseliny chlorovodíkové a extrahuje se etylacetátem. Etylacetátový extrakt se suší nad bezvodým síranem horečnatým a zahustí ve vakuu. Zbytek se čistí rychlou chromatografií s dietyleterem za vzniku 5,8 g bílého prášku sloučeniny etyl-4-hydroxyfenoxyacetátu.
S 1,5 g (7,6 mmol) etyl 4-hydroxyfenoxyacetátu se uvede do reakce 1,5 ml sulfonylchloridu za vzniku 700 mg etyl-3-chlor-4-metoxyfenoxyacetátu jako bílého prášku s výtěžkem přibližně 80% čisté látky.
Do roztoku 700 mg (3,0 mmol) etyl-3-chlor-4hydroxyfenoxyacetátu a 0,280 ml (4,5 mmol) metyljodidu v 5 ml N,N-dimetylformamidu se při teplotě 0°C přidá 0,320 ml (3,2 mmol) 10M vodného roztoku hydroxidu sodného. Reakční směs se 12 hodin míchá při teplotě místnosti, zředí se vodou a extrahuje se etylacetátem za vzniku 700 mg etyl-3-chlor-4-metoxyfenoxyacetátu.
Shora uvedených 700 mg etyl-3-chlor-4-metoxyfenoxyacetátu se hydrolizuje se 30 ml 1M vodného roztoku hydroxidu sodného ve směsi tetrahydrofuranu a metanolu v poměru 2:1 za vzniku bílého prášku výsledné sloučeniny. XH NMR (CD3COCD3) δ 3.84 (3H, s) , 4.70 (2H, s), 6.85 - 7.10 (3H, m).
Část 2: 3-(3-chlor-4-metoxyfenoxy)-5,5-dimetyl-4-(4-metylsulfonyl)fenyl-5H-furan-2-on
Výsledná sloučenina se připraví podle postupu uvedeného v přípravě části 4 příkladu 1 za použití 3-chlor-4-metoxyfenoxyoctové kyseliny a 2-hydroxy-2-metyl-l-(4-metyl- 225 sulfonyl)fenyl)propan-l-onu (část 3 přikladu 1).
XH NMR (CD3COCD3) δ 1.75 (6H, s), 3.14(3H, s) , 3.84 (3H, s) ,
6.95-7.20 (3H, m) , 7.86 (2H, d), 8.00 (2H, d).
Příklad 186 (5R)-3-(3-chlor-4-metoxyfenoxy)-5-etyl-5-metyl-4-(4metylsulfonyl)fenyl-5H-furan-2-on
Výsledná sloučenina se připraví podle postupu uvedeného v přípravě části 4 přikladu 1 za použití 3-chlor-4-metoxyfenoxyoctové kyseliny a (2R)-2-hydroxy-2-metyl-l-(4-metylsulfonyl ) fenyl-butan-l-onu (příklad 117, část 3).
XH NMR (CD3COCD3) δ 0.94 (3H, t), 1.7 6 (3H, s),
2.10 (2H, q), 3.15 (3H, s), 3.85 (3H, s), 6.95-7.20 (3H, m), 7.90 (2H, d), 8.00 (2H, d).
Příklad 188 (5R)-3-(4-chlorfenoxy)-5-(2,2,2-trifluoretyl)-5-metyl-4-(4-metylsulfonyl)fenyl-5H-furan-2-on
Výsledná sloučenina se připraví podle postupu uvedeného v přípravě části 4 příkladu 1 za použiti 4-chlorfenoxyoctové kyseliny a (2R)-2-hydroxy-2-metyl-l-(4-metylsulfonyl)~ fenyl-4,4,4-trifluorbutan-l-onu (příklad 130, část 2).
XH NMR (CD3COCD3) δ 1.95 (3H, s), 3.15 (3H, s),
3.25 (2H, m), 7.12 (2H, d), 7.36 (2H, d) , 8.02 (4H, m).
Vypočteno pro C20H16C1F305S: C 52.13; H 3.50.
Nalezeno: C 52.27; H 3.63.
• · • · • · · · • · • · · ·
226
Příklad 189 (5R)-3-(4-bromfenoxy)-5-(2,2,2-trifluoretyl)-5-metyl-4-(4-metylsulfonyl)fenyl-5H-furan-2-on
Výsledná sloučenina se připraví podle postupu uvedeného v přípravě části 4 příkladu 1 za použití 4-bromfenoxyoctové kyseliny a (2R)-2-hydroxy-2-metyl-l-(4-metylsulfonyl)fenyl-4,4,4-trifluorbutan-l-onu (příklad 130, část 2) .
XH NMR (CD3COCD3) δ 1.94 (3H, s), 3.15 (3H, s),
3.25 (2H, m), 7.07 (2H, d), 7.50 (2H, d), 8.02 (4H, m).
Příklad 195
5-cyklopropylmetyl-3-(3,4-difluorfenoxy)-5-metyl-(4-metylsulfonyl)fenyl-5H-furan-2-on
Část 1: 2-cyklopropylmetyl-2-metyl-l-(4-thiometyl)fenylpropan-l-on
Do roztoku 900 mg (5 mmol) 1-( 4-thiometyl)fenylpropan-1-onu v 15 ml bezvodého tetrahydrofuranu o teplotě -78°C se přidá roztok 11 ml (5,5 mmol) KHMDS. Reakční směs se 5 minut zahřívá na teplotu místnosti, a pak se zchladí na teplotu 0°C. Přidá se 810 mg (6 mmol) brommetylcyklopropanu a směs se zahřeje na teplotu místnosti a 20 hodin se míchá. Po přidání vodného roztoku chloridu amonného se směs extrahuje etylacetátem a surový extrakt se zahustí. Zbytek se po absorbci na silikagel čistí chromatografií při eluci 20% roztokem etylacetátu v hexanu. Vznikne 435 mg výsledné sloučeniny s výtěžkem 37%.
• · · ·
227 • · · · • ···· · ···
Část 2: 2-cyklopropylmetyl-2-metyl-l-(4-metylsulfonyl) fenyl-propan-l-on
Do roztoku 435 mg (1,87 mmol) produktu části 1 ve směsi 100 ml etylchloridu a 10 ml metanolu se ve dvou porcích přidá 2,3 g (3,7 mmol) MMPP. Reakční směs se 6 hodin míchá při teplotě místnosti, přidá se voda a produkt se extrahuje etylacetátem. Extrakty se promyjí vodou a nasyceným roztokem chloridu sodného, suší se a zahustí za vzniku surového oleje, který se po absorbci na silikagel čistí chromatografií při eluci 30% roztokem etylacetátu v hexanu za vzniku 363 mg výsledné sloučeniny s výtěžkem 83%.
Část 3: cyklopropylmetyl-2-hydroxy-2-metyl-l-(4metylsulfonyl)fenyl-propan-l-on
Do směsi 310 mg (1,16 mmol) produktu části 2, 268 mg (1,74 mmol) tetrachlormetanu, 75 mg (0,185 mmol Aliquatu 336Λ' a 293 mg (3,19 mmol) toluenu se po částech přidá 102 mg (2055 mmol) pevného hydroxidu sodného. Po přidání vodného roztoku chloridu amonného se směs neutralizuje přidáním 1N roztoku kyseliny chlorovodíkové a extrahuje se etylacetátem. Po zahuštění se surový produkt čistí po absorbci na silikagel chromatografií při eluci 30% roztokem etylacetátu v hexanu za vzniku 124 mg výsledné sloučeniny s výtěžkem 38%.
Část 4: 5-cyklopropylmetyl-3-(3,4-difluorfenoxy)-5-metyl-4-(4-metylsulfonyl)fenyl-5H-furan-2-on
Výsledná sloučenina se připraví podle postupu uvedeného v přípravě příkladu 117 za použití prodktu části 3 a 3,4-difluorfenoxyoctové kyseliny.
• · • «···· · · · ······· · · · · · · · ·
- 228 -
4Η NMR | (CD3COCD3) δ | 0.01 | (IH, | m), 0.19 ( | IH, | m) , | |
0.42 ( | IH, m), 0.51 | (IH, | m) , | 0 | .71 (IH, m | ), i | .82 (3H, s), |
1.87 ( | IH, dd), 2.26 | (IH, | dd) | / | 3.15 (3H, | s) , | 6.95 (IH, m), |
7.14 ( | IH, m), 7.29 | (IH, | q) > | 8 | .05 (4H, q | ). | |
Příkla | ,d 196 |
(5R)-3-(3-flourfenoxy)-5-etyl-5-metyl-4-(4-metylsulfonyl)fenyl-5H-furan-2-on
Výsledná sloučenina se připraví podle postupu uvedeného v přípravě příkladu 25 za použití 3-fluorfenolu a (2R)-2-chloracetoxy-2-metyl-l-(4-metylsulfonyl)fenylbutan-l-onu (příklad 162).
XH NMR (CD3COCD3) δ 0.93 (3H, t), 1.79 (3H, s) , 2.13 (2H, q) ,
3.15 (3H, s), 6.89 (3H, m) , 7.46 (IH, q) , 7.93 (2H, d) , 8.05 (2H, d).
Příklad 197 (5R)-3-(4-chlor-3-fluorfenoxy)-5-etyl-5-metyl-4-(4metylsulfonyl)fenyl-5H-furan-2-on
Výsledná sloučenina se připraví podle postupu uvedeného v přípravě příkladu 25 za použití 4-chlor-3-fluorfenoxyoctové kyseliny a (2R)-2-chloracetoxy-2-metyl-l-(4-metylsulfonyl) fenyl-butan-l-onu.
XH NMR (CD3COCD3) δ 0.94 (3H, t), 1.80 (3H, s), ·«· · · · · · · · ···· · ···· · ··· • · ♦ ......... * * »···· · · · ······· · · · · · · · *
- 229 2.13 (2H, q), 3.15 (3H, s), 6.95 (1H, m) , 7.10 (1H, m),
7.48 (1H, t), 7.94 (2H, d) , 8.04 (2H, d) .
Přiklad 198 (5R)-3-(3-fenoxy)-5-etyl-5-metyl-4-(4-metylsulfonyl)-fenyl-5H-furan-2-on
Výsledná sloučenina se připraví podle postupu uvedeného v přípravě příkladu 25 za použití fenolu a (2R)-2-chloracet oxy-2-metyl-l-(4-metylsulfonyl)fenylbutan-l-onu (příklad 162) .
XH NMR (CD3COCD3) δ 0.94 (3H, t) , 1.78 | (3H, s), m), 7.33 | ||
2.15 (2H, | q), 3.14 | (3H, s), 7.09 (3H, | |
7.93 (2H, | d), 8.01 | (2H, d). | |
Vypočteno | pro C20H20 | 05S: C 64.50; H 5.41 | • |
Nalezeno: | C 63.94; | H 5.48. |
Příklad 199 (5R)-3-(4-chlor-3-metylfenoxy)-5-etyl-5-metyl-4-(4-metylsulfonyl)fenyl-5H-furan-2-on
Výsledná sloučenina se připraví podle postupu uvedeného v přípravě příkladu 25 za použití 4-chlor-3-metylfenolu a (2R)-2-chloracetoxy-2-metyl-l-(4-metylsulfonyl)fenyl-butan-l-onu (příklad 162).
NMR (CD3COCD3) δ | 0.93 | (3H, | t), | 1.78 (3H, | s) , | ||
2.12 (2H, q), 2.30 | (3H, | s) , | 3.15 | (3H, s), | 6.91 | (1H, | dd) , |
7.04 (1H, d), 7.30 | (1H, | d), | 7.92 | (2H, d), | 8.02 | (2H, | d) . |
• ·
- 230 Vypočteno pro C21H21C1O5S: C 5 9.93; H 5.03.
Nalezeno: C 59.59; H 5.02.
Přiklad 200
3-(4-chlor-3-metylfenoxy)-5,5-dimetyl-4-(4-metylsulfonyl) fenyl-5H-furan-2-on
Výsledná sloučenina se připraví podle postupu uvedeného v přípravě příkladu 108 za použití 4-chlor-3-metylfenoxyoctové kyseliny a 2-chloracetoxy-2-metyl-l-(4-(metylsulfonyl) fenyl)propan-l-onu.
XH NMR (CD | 3COCD3) δ | 1.76 | (6H, s), 2.79 I | :3H, s), |
3.15 (3H, | s), 6.92 | (ÍH, | dd), 7.06 (ÍH, | d), 7.28 (ÍH, |
7.92 (2H, | d), 8.02 | (2H, | d) . | |
Vypočteno | pro C21H19 | C1O5S | : C 59.04; H 4 | .71. |
Nalezeno: | C 59.18; | H 4. | 78 . |
Příklad 201 (5R)-3-(5-brom-2-pyridyloxy)-4-(4-metylsulfonylfenyl)-5-metyl-5-(2,2,2-trifluoretyl)-5H-furan-2-on
Část 1: | (5R)-4-metyl-4-(2,2,2-trifluoretyl)-5-(4-metyl- |
sulfonylfenyl)-3,6-dioxabicyklo[3.1.0]hexan-2-on
Do roztoku 1,16 g (3 mmol) chloracetátu (část 3 příkladu 130) v 15 ml acetnitrilu o teplotě 0°C se přidá 0,491 ml
DBU a směs se ohřeje na 25’C. Po 2 hodinách se směs vlije
• · · · · ·
- 231 do ledové kyseliny chlorovodíkové a etylacetátu. Organický podíl se oddělí a vodný podíl se dále jedenkrát extrahuje etylacetátem. Sloučené organické podíly se promyjí nasyceným roztokem chloridu sodného, suší se nad síranem hořečnatým a rozpouštědlo se odstraní ve vakuu za vzniku 0,930 g v podstatě čisté výsledné sloučeniny.
XH NMR (CD3COCD3) δ 1.60-1.70 (3H, 2s), 2.50-3.05 (2H, m) , 3.13 (3H, s), 4.40-4.30 (1H, 2s), 7.95-8.05 (4H, 2d).
Část 2: (5R)-3-(5-brom-2-pyridyloxy)-4-(4-metylsulfonylfenyl)-5-metyl-5-(2,2,2-trifluoretyl)-5H-furan-2-on
Do směsi 0,930 g epoxidu předchozí části 1 ve 3 ml dimetylformamidu a 12 ml isopropanolu, která má teplotu 0°C, se přidá 0,742 g (3,5 mmol) draselné soli 5-brom-2-hydroxypyridinu. Tato sůl se připraví z 5-brom-2-hydroxypyridinu a jednoho ekvivalentu 8N roztoku hydroxidu draselného s následným odpařováním dosucha s toluenem a sušením ve vysokém vakuu. Reakční směs se pomalu zahřeje k k teplotě refluxu na 16 hodin. Po zchlazení na teplotu místnosti se směs vlije na ledový zředěný chlorid amonný a etylacetát. Organický podíl se oddělí a vodným podíl se jedenkrát extrahuje etylacetátem. Sloučené organické podíly se promyjí nasyceným roztokem chloridu sodného, suší se nad síranem hořečnatým a rozpouštědlo se odstraní ve vakuu za vzniku zbytku, který se po absorbci na silikagel čistí chromatografií při eluci 10% roztokem acetonu v toluenu. Vytvoří se 0,380 g výsledné sloučeniny. *H NMR (CD3COCD3) 6 1.90(3H,s), 3.15 (3H,s), 3.15-3.30 (2H,AB), 7.15 (lH,d), 7.95-8.10 (5H,m), 8.25 (lH,d).
• · • · · · · · ···· · · · · · • « · · ·· ·· • · · · · · ······· ·· · ·
-232 Přiklad 202 (5R) -3-(5-brom-2-pyridyloxy)-4-(4-metylsulfonylfenyl)-5-etyl-5-metyl-5H-furan-2-on
Část 1:
Do směsi o teplotě 25°C 0,896 g (2,7 mmol) 2-metyl-l-(4(metylsulfonyl)fenyl)butan-l-onesteru (2R)-chloroctové kyseliny (příklad 162) a 0,560 g (3,2 mmol) 5-brom-2hydroxypyridinu ve 20 ml acetnitrilu se přidá 1,5 ml DBU a směs se 2 hodiny zahřívá na teplotu 70-80°C. Těkavý podíl se odstraní ve vakuu a směs se po absorbci na silikagel čistí chromatografií při eluci 10% roztokem acetonu v toluenu za vzniku 0,587 g výsledné sloučeniny.
LH NMR (CD3COCD3) δ 0.90-1.0 (3H,t), 1.75 (3H,s), 2.00-2.15 (2H,m), 3.15 (3H,s), 7.10-7.15 (lH,d), 7.85-8.05 (4H,2d), 8.20-8.30 (lH,d).
Příklad 203
3-(5-chlor-6-metyl-2-pyridyloxy)-5,5-dimetyl-4-(4-metylsulfonyl) fenyl-5H-furan-2-on
Část 1: 3-(5-nitro-6-metyl-2-pyridyloxy)-5, 5-dimetyl-4-(4-metylsulfonyl)fenyl-5H-furan-2-on
Suspenze 2,82 g (10 mmol) výsledného alkoholu části 1 příkladu 109, 2,06 g (12 mmol) 3-nitro-6-chlor-2-pikolinu [C.A.70:114970s] a 1,1 ml 10N roztoku hydroxidu sodného ve 35 ml N, N-dimetylformamidu se 8 hodin zahřívá na teplotu 105°C. Po zchlazení na teplotu místnosti se směs vlije na • · • · · · · ·· ···· · ····· • · · · ···· • · · · ·· ······· · · ··
- 233 ledovou vodu a etylacetát. Hodnota pH směsi se upraví na přibližně pH 8. Organický podíl se oddělí a vodný podíl se jedenkrát extrahuje etylacetátem. Sloučené organické podíly se promyjí nasyceným roztokem chloridu sodného, suší se nad síranem horečnatým a rozpouštědlo se odstraní ve vakuu. Zbytek se po absorbci na silikagel čistí chromatografií při eluci 10% roztokem acetonu v toluenu za vzniku 4,180 g výsledné sloučeniny.
XH NMR (CD3COCD3) δ 1.75 (6H, s), 2.70 (3H, s),
3.15 (3H, s), 7.15-7.20 (1H, d) , 7.85 - 8,05 (4H, 2d), 8.45-8.55 (1H, d).
Část 2: 3-(5-amino-6-metyl-2-pyridyloxy)-5,5-dimetyl-4-(4-metylsulfonyl)fenyl-5H-furan-2-on
Směs 3,19 g (7,6 mmol) výsledné sloučeniny předchozí části, 0,250 g chloridu amonného a 3 g práškového železa v 50 ml etanolu a 20 ml vody se 1,5 hodiny zahřívá pod reluxem a následně se rychle za horka filtruje přes celit. Do filtrátu se přidá 250 ml vody a etylacetát. Organický podíl se oddělí a vodný podíl se jedenkrát extrahuje etylacetátem. Sloučené organické podíly se promyjí nasyceným roztokem chloridu sodného, suší se nad síranem horečnatým a rozpouštědlo se odstraní ve vakuu. Zbytek se po absorbci na silikagel čistí rychlou chromatografií při eluci dietyleterem za vzniku 3,0 g výsledné sloučeniny.
XH NMR (CD3COCD3) δ 1.75 (6H, s), 2.10 (3H, s),
3.25 (3H, s), 4.75-4.85 (2H, bs), 6.65-6.70 (1H, d), 7.00-7.05 (1H, d), 7,80 - 8.00 (4H, 2d).
Část 3: 3-(5-chlor-6-metyl-2-pyridyloxy)-5,5-dimetyl-4-(4-metylsulfonyl)fenyl-5H-furan-2-on • · • ·
- 234 Roztoku 0,152 g (2,2 mmol) dusitanu sodného v 1 ml vody se po kapkách přidá do suspenze 0,776 g výsledného produktu předchozí části ve 4 ml 6N roztoku kyseliny chlorovodíkové o teplotě 0°C. Reakční směs se 0,5 hodiny míchá při teplotě 0°C, po kapkách se přidá do roztoku 0,396 g (4 mmol) chloridu měďného ve 3 ml 12N roztoku kyseliny chlorovodíkové a vytvořená reakční směs se přibližně 10 minut zahřívá na teplotu 80°C. Po zchlazení na teplotu 25°C se směs vlije na ledovou vodu a pH směsi se přivede na pH 4-5 přidáním etylacetátu. Organický podíl se oddělí a vodný podíl se jedenkrát extrahuje etylacetátem.
Sloučené organické podíly se promyjí nasyceným roztokem chloridu sodného, suší se nad síranem hořečnatým a rozpouštědlo se odstraní ve vakuu. Zbytek se po absorbci na silikagel čistí chromatografií při eluci dietyleterem za vzniku 0,310 g výsledné sloučeniny.
ΧΗ NMR (CD3COCD3) 8 1.75 (6H, s), 2.40 (3H, s), 6,90 - 7.00 (1H, d), 7.75 - 7.85 (1H, d), 7.85- 8.05 (4H, 2d).
Příklad 207
3-(1-cyklopropyletoxy)-4-(4-metylsulfonyl)fenyl-5H-furan-2-on
Část 1: 3-diazo-2,4-(3H,5H)-furandion
Do roztoku 5,00 g (49,9 mmol) kyseliny tetronové ve 250 ml metylenchloridu se při teplotě 0°C přidá 8,3 ml (59,6 mmol) trietylaminu a 7,37 g (37,4 mmol) tosylazidu. Po 2 hodinách při teplotě místnosti se reakční směs rozdělí do 25% roztoku octanu amonného a metylenchloridu. Organický • ·
- 235 podíl se suší nad síranem sodným, filtruje se a odpaří za sníženého tlaku. Zbytek se po absorbci na silikagel čistí rychlou chromatografií při eluci 20% až 35% roztoky etylacetátu v hexanu za vzniku 1,4 g bílé pevné látky výsledné sloučeniny.
Část 2: 3-(1-cyklopropyletoxy)-4-hydroxy-2(5H)-furanon
Do směsi 300 mg (2,38 mmol) 3-diazo-2,4-(3H,5H)-furandionu (příklad 207, část 1) a 2,0 ml a-metylcyklopropanmetanolu se přidá 30 mg rhodiumacetátu. Reakční směs se 18 hodin zahřívá na teplotu 130°C. Přebytek alkoholu se odpaří za sníženého tlaku a vytvořená surová reakční směs se čistí rychlou chromatografií při eluci 10% až 20% roztoky metanolu v metylenchloridu za vzniku 50 mg výsledné sloučeniny.
Část 3: 3-(1-cyklopropyletoxy)-4-(4-metylthio)fenyl)-5H-furan-2-on
Do směsi 50 mg (0,27 mmol) 3-(1-cyklopropyletoxy)-4-hydroxy-2-(5H)furanonu (příklad 207, část 2) a 0,066 ml (0,38 mmol) diisopropyletylaminu ve 2,0 ml metylenchloridu se při teplotě -20°C přidá 0,060 ml (0,36 mmol) anhydridu kyseliny trifluormetansulfonové. Po 5 minutách při teplotě -20°C se reakční směs zahřeje na teplotu 0°C, a následně na teplotu místnosti. Po rozdělení do 25% roztoku octanu amonného a metylenchloridu se organický podíl suší nad síranem sodným, filtruje se a odpaří za sníženého tlaku.
Zbytek se čistí rychlou chromatografií za vzniku 30 mg výsledného produktu.
Část 4: 3-(1-cyklopropyletoxy)-4-(4-metylsulfonyl)fenyl)-5H-furan-2-on • · · · • · · ·
- 236 Do směsi 30 mg (0,10 mmol) 3-(l-cyklopropyletoxy)-4-(4-metylthio)fenyl)-5H-furan-2-onu (část 3 příkladu 207) v 1,0 ml metylenchloridu a 3,0 ml metanolu se přidá přebytek 150 mg Oxonu®. Chromatografií na tenké vrstvě se prokáže dokončení reakce a reakčni směs se extrahuje etylacetátem. Organický podíl se suší nad síranem sodným, filtruje se a odpaří za sníženého tlaku. Zbytek se čistí rychlou chromatografií za vzniku 6 mg výsledného produktu. XH NMR (CD3COCD3) δ 0.20- 0.60 (4H, m) , 1.10 (1H, m) , 1.45 (3H, d), 3.20 (3H, s), 4.50 (1H, m), 5.30 (2H, s), 8.10 (4H, m).
Příklad 208
3-(1-cyklopropylmetoxy)-4-(4-metylsulfonyl)fenyl-5H-furan-2-on
Výsledná sloučenina se připraví podle postupu uvedeného v přípravě příkladu 207.
H NMR (CD3COCD3) δ 0.40-0.65 (4H,m) , 1.30 (lH,m), 3.20 (3H,s), 4.30 (2H, d), 5.30 (2H, s), 8.05 (4H, m).
Zastupuje:
Claims (39)
1) 2-(3,4-difluorfenoxy)-3-(4-methylsulfonylfenyl)cyklopent-2-enon,
a) atom vodíku,
b) alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku,
c) alkoxyskupína o 1 až 3 atomech uhlíku,
d) alkylthioskupina o 1 až 3 atomech uhlíku,
e) -OH,
R a R tvoří s atomem uhlíku, na nějž jsou vázány, karbonylovou skupinu.
• · ···· · ···· · · ·· , ··· ·♦ ·· ···· · .:.....· ·..··..·
- 282 -
1 až 6 atomech uhlíku, CN, CO2H nebo CF^.
• ·
- 281 -
1) atom vodíku,
1) atom vodíku,
1) 3-(3,4-difluorfenoxy)-5,5-dimethyl-4-(4-methylsulfony1)fenyl)-5H-furan-2-on,
1) atom vodíku,
1) atom vodíku,
1) furanyl,
a) atom vodíku,
b) alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku,
c) alkoxyskupina o 1 až 3 atomech uhlíku,
d) alkylthioskupina o 1 až 3 atomech uhlíku,
e) -OH, • ·
1) atom vodíku,
1) furanyl,
1) atom vodíku,
1) furanyl,
1)
1 až 6 atomech uhlíku, CN, C02H nebo CF3.
• · · · • · · · • · · ·
267
1) atom vodíku,
1) atom vodíku,
1 až 6 atomech uhlíku, CN, CO^H nebo CF3.
1) atom vodíku,
1) atom vodíku,
1) atom vodíku,
1 nebo 2 heteroatomy ze skupiny 0, S nebo N a popřípadě obsahující karbonylovou nebo sulfonylovou skupinu,
d) mono- nebo disubstituovaná benzokarbocyklická skupina, v níž uhlíkový kruh je 5, 6 nebo 7-členný kruh, popřípadě obsahující karbonylovou skupinu, přičemž substituenty se volí ze skupiny
1) atom vodíku,
1) atom vodíku,
1) atom vodíku,
1) atom vodíku,
1) atom vodíku,
1) atom vodíku,
1 17
R a R se nezávisle volí ze skupiny
a) atom vodíku,
b) alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku,
c) alkankyselina o 1 až 6 atomech uhlíku,
d) alkylamin o 1 až 6 atomech uhlíku,
e) fenyl něho monosubstituovaný fenyl, v němž substituenty se volí ze skupiny atom halogenu, alkyl, alkoxyskupina nebo alkylthioskupina vždy o 1 až 6 atomech uhlíku, alkankyselina o 1 až 6 atomech uhlíku, alkylamin o 1 až 6 atomech uhlíku, CN, CO^H nebo CF^ a
f) benzyl nebo monosubstituovaný benzyl, v němž se substituenty volí ze skupiny atom halogenu, alkyl o 1 • · · · • · · · • ····· ··· ♦··· ··· ·· ·· ·· ··
- 256 až 6 atomech uhlíku, alkoxyskupína o 1 až 6 atomech uhlíku, alkylthioskupina o 1 až 6 atomech uhlíku, alkankyselina o 1 až 6 atomech uhlíku, alkylamin o 1 až 6 atomech uhlíku, CN, CCLH nebo CF .
u O
1) atom vodíku,
R2 znamená atom vodíku, alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku, CH-OR7, CN, CH^CN, fluoralkyl o 1 až 4 atomech uhlíku, 2 7 atom fluoru, CON(R )2> mono- nebo disubstituovany fenyl, mono- nebo disubstituovaný benzyl, mono- nebo • · «· · · ·· ·· ·· · · · · · · ···· · ···· · ·
- 254 disubstituovaný heteroaryl, mono- nebo disubstituovaný heteroarylmethyl, kde substituenty se voli ze skupiny
1) atom vodíku,
1) atom vodíku,
1) atom vodíku,
1) atom vodíku, : 2) atom halogenu,
1) atom vodíku,
1) atom vodíku,
1) atom vodíku,
1) atom vodíku,
1) atom vodíku,
1) atom vodíku,
1) vodík,
R znamená
a) atom vodíku,
b) alkyl o 1 až 10 atomech uhlíku,
c) alkoxyskupinu o 1 až 10 atomech uhlíku,
d) alkylthioskupinu o 1 až 10 atomech uhlíku,
e) -OH,
f) -OCOR7,
g) -SH,
h) -SC0R7,
i) -oco2r3,
j) -sco2r8,
k) ocon(r7)2,
l) SCON(R7)2, a
m) fluoralkyl o 1 až 6 atomech uhlíku, • · • · · · • 4 nebo
1) atom vodíku,
1) atom vodíku,
1) atom vodíku,
1) atom vodíku,
1) atom vodíku,
1. (Methylsulfonyl)fenyl-2-(5H)furanonové deriváty obecného vzorce I a jejich farmaceuticky přijatelné soli, v nichž
• ♦ • · ·· ···· · · • · · · · · _ - - • ··· · · ··· · .*·· ··« ·· ·· ···· · . · ···· ···
- 238 - ...............
R1 se volí ze skupiny
a) SO2CH3,
b) SO2NR16R17,
c) so2nhc(o)cf3,
d) s(o)(nh)nh2,
e) S(O)(NH)NHC(O)CF3,
f) P(0)(CH3)NH2 a
g) p(o)(ch3)2,
R se volí ze skupiny
a) alkyl o 1 až 10 atomech uhlíku,
b) mono-, di- nebo trisubstituovaný fenyl nebo naftyl, kde substituenty se volí ze skupiny
2- (5-chlor-2-pyridyloxy)-3-(4-methylsulfonyl)fenylcyklopent-2-enon,
2) 3-( 5-benzothiof enyloxy) -5,5-dime thy 1-4- (44|{ne thylsul- fonyl)fenyl)-5H-furan-2-on,
2 R znamena propyl nebo butyl,
2) atom halogenu, • · • · • 4 • · · • · • 4 · ·
2) atom halogenu,
2) 3-(3-fluorfenoxy)-5,5-dimethyl-4-(4-(methylsulfonyl)- fenyl)-5H-furan-2-on,
2) atom bromu, chloru nebo fluoru,
2) atom chloru nebo fluoru,
2) diazinyl,
2) atom halogenu,
2) diazinyl,
2) atom halogenu,
2) diazinyl,
2)
2) atom halogenu,
2) atom halogenu,
2) atom halogenu,
2) atom halogenu,
2) atom halogenu,
2) atom halogenu,
2) atom halogenu,
2) atom halogenu,
2) atom halogenu,
2) atom halogenu, • · · · • ·
- 257 -
2) atom halogenu,
2) atom halogenu,
2) atom halogenu,
2) atom halogenu,
2) atom halogenu,
2) atom halogenu,
2) atom halogenu,
2. (Methylsulfonyl)fenyl-2-(5H)-furanonové deriváty
2) atom halogenu,
2) atom halogenu,
2) atom halogenu,
2) atom halogenu,
2) atom fluoru, chloru, bromu a jodu,
2) atom halogenu,
2) atom halogenu,
2) atom halogenu,
2) atom halogenu,
2) atom halogenu,
3-(1-cyklopropylethoxy)-4-(4-methylsulfonyl)fenyl-5H-furan-2-on, a • · • · • » · ·
- 291 91) 3-(cyklopropylmethoxy)-4-(4-methylsulfonyl)fenyl-5H-furan-2-on.
3-(5-cyklopropyl-2-pyridyloxy)-5,5-dimethyl-4-(4-methylsulfonyl)fenyl-5H-furan-2-on,
3-(5-chlor-6-methyl-2-pyridyloxy)-5,5-dimethyl-4-(4-methylsulfonyl)fenyl-5H-furan-2-on,
3-(4-chlor-3-methylfenoxy)-5,5-dimethy1-4-(4-methylsulf onyl)fenyl-5H-furan-2-on, (5R)-3-(5-brom-2-pyridyloxy)-4-(4-methylsulfonylfenyl)-5-methy1-5-(2,2,2-trifluorethyl)-5H-furan-2-on, (5R)-3-(5-brom-2-pyridyloxy)-4-(4-methylsulfonylfeny1)-5-ethyl-5-methyl-5H-furan-2-on,
3-(N,N-diethylamino)-5,5-dimethyl-4-(4-(methylsulfony1)fenyl)-5H-furan-2-on,
3-(4-fluorfenoxy)-5-methyl-4-(4-me thylsulfonyl)fenyl-5-propyl-5H-furan-2-on,
3-(3-chlor-2-pyridyloxy)-5,5-dimethyl-4-(4-methylsulf onyl )fenyl-5H-furan-2-on,
3-(5-fluor-4-methyl-2-pyridyloxy)-5,5-dimethyl-4-(4-methylsulfonyl)fenyl-5H-furan-2-on,
3-(5-chlor-4-methyl-2-pyridyloxy)-5,5-dimethyl-4-(4-methylsulfonyl)fenyl-5H-furan-2-on,
3-(4-methyl-mikro-2-pyridyloxy)-5,5-dimethyl-4-(4-methylsulfonyl)fenyl-5H-furan-2-on,
3-(2-methyl-3-pyridyloxy)-5,5-dimethy1-4-(4-methylsulfonyl )fenyl-5H-furan-2-on,
3- (4-methyl-2-pyridyloxy)-5,5-dimethy1-4-(4-methylsulfonyl )fenyl-5H-furan-2-on, (5R)-3-(3,4-difluorfenoxy)-5-ethyl-5-methyl-4-(4-methylsulfonyl)fenyl-5H-furan-2-on, (5R)-3-(4-chlorfenoxy)-5-ethyl-5-methyl-4-(4-methylsulfonyl )fenyl-5H-furan-3-on,
3) 5,5-dimethy1-4-(4-methylsulfonylfenyl)-3-(pyridyl-4-oxy)-
-5H-furan-2-on,
karbonylovou skupinu.
3 z
R znamená atom vodíku, alkyl o 1 az 6 atomech uhlíku, *7
CH2OR , CN, CHgCN, fluoralkyl o 1 až 4 atomech uhlíku, atom fluoru, mono- nebo disubstituovaný fenyl, mononebo disubstituovaný benzyl, mono- nebo disubstituovaný heteroaryl nebo mono- nebo disubstituovaný heteroarylmethyl, kde substituenty se volí ze skupiny
3) alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku, alkoxyskupina o 1 až 4 atomech uhlíku,
3) alkyl a 1 až 4 atomech uhlíku,
3) 3-(3,5-difluorfenoxy)-5,5-dimethy1-4-(methylsulfonyl)- fenyl)-5H-furan-2-on,
3) methyl,
3) methyl,
3) imidazolyl,
3) methyl,
3) imidazolyl,
3) methyl,
3) imidazolyl,
3)
3) alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku,
3) alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku,
3) alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku,
3) alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku,
3) alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku,
3) alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku,
3) alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku,
3) CN, 4> CF3’
3) CN, 4) cf3,
3) alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku,
3) alkoxyskupína o 1 až 4 atomech uhlíku,
3 4
R a R tvoří s atomem uhlíku, na nějž jsou vázány, nasycený monocyklický uhlíkový kruh, obsahující 3, 4, 5, 6 nebo 7 atomů,
3) alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku,
3) alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku,
3) alkyl o 1 až 6 atomech uhlík’.’,
3) alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku,
3) alkyl o 1 až 10 atomech uhlíku,
3) alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku,
3) alkoxyskupina o 1 až 6 atomech uhlíku,
3. (Methylsulfonyl)fenyl-2-(5H)-furanonové deriváty obecného vzorce I podle nároku 2, v nichž se volí ze skupiny
a) CH2 a
b) atom kyslíku, se volí ze skupiny
a) CH2 a
b) atom kyslíku, • ·
- 248 - ·· ··· » · · · ···· · ···· v ··· ··· · · ·· ···· · • ···· · · · ···· · · · · · · · *
R se volí ze skupiny
a) SO2CH3,
b) SO2NR16R17 a
c) s(o)(nh)nh2,
R se volí ze skupiny
a) alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku,
b) mono-, di- nebo trisubstituovaný fenyl nebo naftyl, kde substituenty se volí ze skupiny
3) alkyl o 1 až 10 atomech uhlíku,
3) alkyl o 1 až 10 atomech uhlíku,
3) alkyl o 1 až 10 atomech uhlíku,
3) alkoxyskupina o 1 až 10 atomech uhlíku,
3) alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku,
3 4
R a R tvoři spolu s atomem uhlíku, na nějž jsou vázaný, nasycený monocyklický uhlíkový kruh, obsahující 3, 4, 5, 6 nebo 7 atomů,
3) alkyl o 1 až 10 atomech uhlíku,
3) alkyl o 1 až 10 atomech uhlíku,
3) alkyl o 1 až 10 atomech uhlíku,
3) N3,
3) alkyl o 1 až 10 atomech uhlíku,
3) alkoxyskupina o 1 až 10 atomech uhlíku,
-(4-methylsulfonyl)fenyl-5H-furan-2-on, • · · · · · • ···· · ···
- 290 (5R)-3-(4-chlorfenoxy)-5-trifluorethyl-5-methy1-4-(4-methylsulfonyl)fenyl-5H-furan-2-on, (5R)-3-(4-bromfenoxy)-5-trifluorethyl-5-methyl-4-(4-methylsulfonyl)fenyl-5H-furan-2-on,
-(4-methylsulfonyl)fenyl-5H-furan-2-on,
58) (5R)-3-(4-fluorfenoxy)-5-ethyl-5-methy1-4-(4-me thylsulf ony 1) feny l-5H-furan-2-on,
59) ( 5R)-3-(5-fluor-2-pyridyloxy)-5-methyl-4-(4-methylsulfonyl)fenyl-5-(2,2,2-trifluorethyl)-5H-furan-2-on,
60) 3-(1-isochinolinyloxy)-5,5-dimethyl-4-(methylsulfonyl)fenyl-5H-furan-2-on,
61) (5R)-3-(4-fluorfenoxy)-5-methyl-4-(4-methylsulfonyl)feny1-5-(2,2,2-trifluorethyl)-5H-furan-2-on,
62) 3-(3-fluor-2-pyridyloxy)-5,5-dimethy1-4-(4-methylsulfonyl)fenyl-5H-furan-2-on,
63) (5R)-3-(3,4-difluorfenoxy)-5-methy1-4-(4-methylsulfonyl)fenyl-5-(2,2,2-trifluorethyl)-5H-furan-2-on,
64) (5R)-3-(5-chlor-2-pyridyloxy)-5-ethyl-5-methyl-4-(4-methylsulfonyl)fenyl-5H-furan-2-on, • · · · • · • · · ♦
- 289 -
65) 3-(3,4-difluorfenoxy)-5-methy1-5-trifluormethy1-4-(4-methylsulfonyl)fenyl-5H-furan-2-on,
66) 3-(3,4-difluorfenoxy)-5-methyl-4-(4-(methylsulfonyl)fenyl)-5-propyl-5H-furan-2-on,
67) 3-cyklobutyloxy-5,5-dimethyl-4-(4-methylsulfonyl)fenyl-5H-furan-2-on,
68) 3-(1-indanyloxy)-5,5-dimethyl)-4-(4-(methylsulfony1)fenyl)-5H-furan-2-on,
69) 3-(2-indanyloxy)-5,5-dimethyl-4-(4-methylsulfonyl)- fenyl-5H-furan-2-on,
70) 3-cyklopentyloxy-5,5-dimethyl-4-(4-methylsulfonyl)fenyl-5H-furan-2-on,
71) 3-(3,3-dimethylcyklopentyloxy)-5,5-dimethyl-4-(4-me thylsulfonylfenyl)-5H-furan-2-on,
72) 3-isopropoxy-5-methy1-4-(4-methylsulfonylfenyl)-5-propyl-5H-furan-2-on,
73) 3-(2-methoxy-5-pyridyloxy)-5,5-dimethyl-4-(4-methylsulfony1)-fenyl-5H-furan-2-on,
74) 3-(5-methy1-2-pyridyloxy)-5,5-dimethy1-4-(4-methylsulf onyl )fenyl-5H-furan-2-on,
75) (5RS)-3-(3,4-difluorfenoxy)-5-methy1-4-(4-methylsulf onyl) feny 1-5- (2 ,2,2-trifluorethyl)-5H-furan-2-on,
76) 3-(3-chlor-4-me thoxyfenoxy)-5,5-dimethyl-4-(4-methy1sulfonyl)fenyl-5H-furan-2-on,
77) (5R)-3-(3-chlor-4-methoxyfenoxy)-5-ethy1-5-methy1-4-
4) 5,5-dimethyl-4-(4-methylsulfonylfenyl)-3-(pyridyl-3- oxy)-5H-furan-2-on,
4 atomech uhlíku, CN nebo CF^,
4 44 • ·· 4
279
4*44>
4 4 4 4
4 4 4 ·
4 atomech uhlíku, CN nebo CFQ,
4) alkoxyskupina o 1 až ? atomech uhlíku,
4) 3-fenoxy-5,5-dimethyl-4-(4-(methylsulfonyl)fenyl)-5H-
-furan-2-on,
4 - R znamená atom vodíku nebo alkyl o 1 az s atomech uhlíku,
4) methoxyskupina, a
4) _methoxyskupina,
4) oxadiazolyl,
4) methoxyskupina a
4) oxadiazolyl,
4) methoxyskupina a
4) oxadiazolyl,
4)
4 atomech uhlíku, CN nebo CF^,
4) alkoxyskupina o 1 až atomech uhlíku,
4) alkoxyskupina o 1 až 5 atomech uhlíku,
4 atomech uhlíku, CN nebo CF^, q 10
R a R tvoří s atomem uhlíku, na nejz jsou vázány, karbonylovou skupinu, • 9 • ·
- 263 Σ 6 Σ 7
R a R se nezávisle volí ze skupiny
a) atom vodíku,
b) alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku,
c) alkankyselina o 1 až 6 atomech uhlíku,
d) alkylamin o 1 až 5 atomech uhlíku,
e) fenyl nebo monosubstituovaný fenyl, v němž substituenty se volí ze skupiny atom halogenu, alkyl, alkoxyskupina nebo alkylthioskupina vždy o 1 až 6 atomech uhlíku, alkankyselina o 1 až 6 atomech uhlíku, alkylamin o 1 až 6 atomech uhlíku, CN, CO^H nebo CF3 a
f) benzyl nebo monosubstituovaný benzyl, v němž se substituenty volí ze skupiny atom halogenu, alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku, alkoxyskupina o 1 až 6 atomech uhlíku, alkylthioskupina o 1 až 6 atomech uhlíku, alkankyselina o 1 až 6 atomech uhlíku, alkylamin o
4) alkoxyskupina o 1 až 4 atomech uhlíku,
4) alkoxyskupina o 1 až 6 atomech uhlíku,
4) alkoxyskupina o 1 až 5 atomech uhlíku,
4) alkoxyskupina o 1 až 6 atomech uhlíku,
4) alkoxyskupina o 1 až 6 atomech uhlíku,
4) alkoxyskupina o 1 až 3 atomech uhlíku,
4) alkylthioskupina o 1 až 4 atomech uhlíku,
4 atomech uhlíku, CN nebo CF^,
4) alkoxyskupina o 1 až 4 atomech uhlíku,
4. (Methylsulfonyl)fenyl-2-(5H)-furanonové deriváty obecného vzorce I podle nároku 3, v nichž
X znamená atom kyslíku,
Y znamená atom kyslíku, r! se volí ze skupiny
a) SO2CH3,
b) S(O)2NR15R17 a
c) s(o)(nh)nh2,
R2 znamená mono-, di- nebo trisubstituovaný fenyl nebo naftyl, kde substituenty se volí ze skupiny
4 atomech uhlíku, CN nebo CF^,
4) alkoxyskupina o 1 až 4 atomech uhlíku,
4) alkoxyskupina o 1 až 10 atomech uhlíku,
4) alkoxyskupina o 1 až 6 atomech uhlíku,
4) alkoxyskupina o 1 až 10 atomech uhlíku,
4) alkoxyskupina o 1 až 6 atomech uhlíku,
4) alkylthioskupina o 1 až 6 atomech uhlíku,
4) alkoxyskupina o 1 až 10 atomech uhlíku,
4) alkoxyskupina o 1 až 10 atomech uhlíku,
4) alkoxyskupina o 1 až 10 atomech uhlíku,
4) alkylthioskupina o 1 až 10 atomech uhlíku,
4) alkoxyskupina o 1 až 6 atomech uhlíku,
4) alkoxyskupina o 1 až 10 atomech uhlíku,
4) alkoxyskupina o 1 až 10 atomech uhlíku,
4) alkoxyskupína o 1 až 10 atomech uhlíku,
4) alkoxyskupína o 1 až 10 atomech uhlíku,
4) alkylthioskupina o 1 až 10 atomech uhlíku,
5-cyklopropyImethy1-3-(3,4-difluorfenoxy)-5-methyl-(4-methylsulfonyl)fenyl-5H-furan-2-on, (5R)-3-(3-fluorfenoxy)-5-ethyl-5-me thyl-4-(4-methylsulf onyl )fenyl-5H-furan-2-on, (5R)-3-(4-chlor-3-fluorfenoxy)-5-ethyl-5-methyl-4-(4-methylsulfonyl)fenyl-5H-furan-2-on, (5R)-3-fenoxy-5-ethyl-5-methyl-4-(4-methylsulfonyl)fenyl-5H-furan-2-on, (5R)-3-(4-chlor-3-methylfenoxy)-5-ethyl-5-methy1-4-(4-methylsulfonyl)fenyl-5H-furan-2-on,
5,5-dimethy1-4-(4-methylsulfonylfenyl)-3-(3,5-dichlor-2-pyridyloxy)-5H-furan-2-on, (5R)-3-(4-bromfenoxy)-5-ethyl-5-methyl-4-(4-methylsulfonyl )fenyl-5H-furan-2-on, (5R)-3-(4-methoxyfenoxy)-5-ethy1-5-methy1-4-(4-methylsulf ony 1 )fenyl-5H-furan-2-on,
287
39) (5R)-3-(5-chlor-2-pyridyloxy)-5-methyl-4-(4-methyl. sulfonyl)feny1-5-(2,2,2-trifluorethyl)-5H-furan-2-on,
40) 3-(5-chlor-2-pyridyloxy)-5-methy1-4-(4-methylsulfonyl)fenyl-5-propyl-5H-furan-2-on,
41) 3-(1-cyklopropylethoxy)-5,5-dimethy1-4-(4-methylsulfonyl )fenyl)-5H-furan-2-on,
42) 4-methyl-4-(4-(methylsulfonyl)fenyl)-3-(2-propoxy)-5-(2-trifluorethyl)-5H-furan-2-on,
43) 5(R)-5-ethyl-5-methyl-4-(4-(methylsulfonyl)fenyl)-3-(2-propoxy)-5H-furan-2-on,
44) 5,5-dimethyl-3-(2,2-dimethylpropyloxy)-4-(4-(methylsulf ony1)fenyl)-5H-furan-2-on,
45) 5(R)-3-(1-cyklopropylethoxy)-5-ethyl-5-methyl-4-(4-
-(methylsulfonyl)fenyl)-5H-furan-2-on,
46) 5 (S)-5-ethyl-5-methyl-4-(4-(methylsulfonyl)fenyl)-3-(2-propoxy)-5H-furan-2-on,
47) 3-( 1-cyklopropylethoxy)-5,5-dimethyl-4-(4-(methylsulfony1)fenyl)-5H-furan-2-on,
48) 3-(1-cyklopropylethoxy)-5,5-dimethy1-4-(4-(methylsulf onyl )fenyl)-5H-furan-2-on,
49) 3-(cyklopropylmethoxy)-5,5-dimethy1-4-(4-(methylsulf onyl)-fenyl)-5H-furan-2-on,
50) 5,5-dimethy1-3-( isobutoxy)-4-(4-(methylsulfonyl)-fenyl)-5H-furan-2-on,
51) 3-(4-bromfenoxy)-5,5-dimethy1-4-(4-(methylsulfonyl)-
-fenyl)-5H-furan-2-on, • ·
288
52) 3-(2-chinolinoxy)-5,5-dimethy1-4-(4-(methylsulfonyl)fenyl)-5H-furan-2-on,
53) 3-(2-chlor-5-pyridyloxy)-5,5-dimethy1-4-(4-(methy1sulfony1)fenyl)-5H-furan-2-on,
54) 3-(6-benzothiazolyloxy)-5,5-dimethyl-4-(4-(methylsulfony1)feny1)-5H-furan-2-on,
55) 3-(6-chlor-2-pyridyloxy)-5,5-dimethyl-4-(4-(methylsulfony1)fenyl)-5H-furan-2-on,
56) 3-(4-chinazolyloxy)-5,5-dimethyl-4-(4-(methylsulfonyl)fenyl)-5H-furan-2-on,
57) (5R)-3-(5-fluor-2-pyridyloxy)-5-ethyl-5-methyl-4-
-5,5-dimethyl-5H-furan-2-on,
5) 3-(2-methyl-5-pyridyloxy)-5,5-dimethy1-4-(4-(methy1sulfonyl)fenyl)-5H-furan-2-on,
5) alkylthioskupina o 1 až 4 atomech uhlíku,
5) alkylthioskupina o 1 až 4 atomech uhlíku,
5) 3-(2,4-difluorfenoxy)-5,5-dimethy1-4-(4-(methylsulfonyl )fenyl)-5H-furan-2-on,
5) CF3,
R znamená atom vodíku nebo alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku,
5) CF3,
R znamená atom vodíku nebo alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku,
R znamena atom vodíku nebo alkyl o 1 az 3 atomech uhlíku,
5) pyrazolyl,
5) CF3,
R znamená atom vodíku, alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku,
CH2OR , CN, CH2CN, fluoralkyl o 1 až 4 atomech uhlíku, atom fluoru, mono- nebo disubstituovaný fenyl, mononebo disubstituovaný benzyl, mono- nebo disubstituovaný heteroaryl nebo mono- nebo disubstituovaný heteroarylmethyl, kde substituenty se volí ze skupiny
5) pyrazolyl,
5) CF3,
5) pyrazolyl,
5)
5) alkylthioskupina o 1 až 4 atomech uhlíku,
5) alkylthioskupina o 1 až 6 atomech uhlíku,
5) alkylthioskupina o 1 až 4 atomech uhlíku,
5) alkylthioskupina o 1 až 6 atomech uhlíku,
5) alkylthioskupina o 1 až 6 atomech uhlíku,
5) alkylthioskupina o 1 až 10 atomech uhlíku,
5) alkylthioskupina o 1 až 6 atomech uhlíku,
5) alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku,
R znamena methyl nebo ethyl,
R znamená methyl nebo ethyl a
5) alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku, • ι«· • · Λ ·
- 258 R znamená atom vodíku nebo alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku,
R znamená atom vodíku nebo alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku,
5) alkylthioskupina o 1 až 3 atomech uhlíku,
5) CN,
5. (Methylsulfonyl)-fenyl-2-(5H)-furanonové deriváty obecného vzorce I podle nároku 4, v nichž
X znamená atom kyslíku,
Y znamená atom kyslíku,
R^· se volí ze skupiny
a) SO2CH3,
b) S(0)2NR16R17 a
R^ znamená mono—, di— nebo trisubstituovaný fenyl nebo naftyl, kde substituenty se volí ze skupiny
5 θ
R a R tvoří s atomem, na nějž jsou vázány nasycený monocyklický kruh, který obsahuje 3, 4, 5, 6 nebo 7 atomů,
R se nezávisle voli ze skupiny
a) atom vodíku,
b) alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku,
- 255 -
c) fenyl nebo monosubstituovaný fenyl, kde substituenty se volí ze skupiny atom halogenu, alkyl, alkoxyskupina nebo alkylthioskupina vždy o 1 až 4 atomech uhlíku, CN nebo CF^ a
d) benzyl nebo monosubstituovaný benzyl, kde substituenty se volí ze skupiny atom halogenu, alkyl, alkoxyskupina nebo alkylthioskupina vždy o 1 až 4 atomech uhlíku, CN nebo CFg, g
R se nezávisle volí ze skupiny
a) alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku,
b) fenyl nebo monosubstituovaný fenyl, kde substituenty se volí ze skupiny atom halogenu, alkyl, alkoxyskupina nebo alkylthioskupina vždy o 1 až 4 atomech uhlíku, CN nebo CF^ a
c) benzyl nebo monosubstituovaný benzyl, kde substituenty se volí ze skupiny atom halogenu, alkyl, alkoxyskupina nebo alkylthioskupina vždy o 1 až
5 6
R a R se nezávisle volí ze skupiny
a) atom vodíku a
b) alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku, nebo
5) alkylthioskupina o 1 až 4 atomech uhlíku,
5) alkylthioskupina o 1 až 4 atomech uhlíku,
5) alkylthioskupina o 1 až 10 atomech uhlíku,
5) alkylthioskupina o 1 až 10 atomech uhlíku,
5) alkylthioskupina o 1 až 10 atomech uhlíku,
5) CN, 7> CF3·
5) alkylthioskupina o 1 až 6 atomech uhlíku,
5) CN,
5) alkylthioskupina o 1 až 10 atomech uhlíku,
5) alkylthioskupina o 1 až 10 atomech uhlíku,
5) alkylthioskupina o 1 až 10 atomech uhlíku,
5 6
5) CN,
5, 6 nebo 7 atomech, r!3 a R^4 s-e nezávisle volí ze skupiny
a) atom vodíku,
b) alkyl o 1 až 7 atomech uhlíku nebo
5) alkylthioskupina o 1 až 6 atomech uhlíku,
5 6
R a R tvoří spolu s atomem, na nějž jsou vázány, nasycený monocyklický kruh, obsahující 3, 4, 5, 6 nebo 7 atomů,
R se nezávisle volí ze skupiny
a) atom vodíku,
b) alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku,
c) fenyl nebo monosubstítuovaný fenyl, kde substituentem může být atom halogenu, alkyl, alkoxyskupina nebo alkylthioskupina vždy o 1 až 6 atomech uhlíku, CN nebo CF^ a
d) benzyl nebo monosubstituovaný benzyl, kde substituentem může být atom halogenu, alkyl, alkoxyskupina nebo alkylthioskupina vždy o 1 až 6 atomech uhlíku, CN nebo CF^ nebo dve skupiny R tvoři spolu s atomem dusíku, na nějž jsou vázány, nasycený monocyklický kruh o 5, 6 nebo 7 atomech, popřípadě obsahující další atom 0 nebo S 5 nebo skupinu NR , θ
R se nezávisle volí ze skupiny ♦ *
- 243 - a) alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku,
b) fenyl nebo monosubstituovaný fenyl, kde substituentem může být atom halogenu, alkyl, alkoxyskupina nebo alkylthioskupina vždy o 1 až 6 atomech uhlíku, CN nebo CF^ a
c) benzyl nebo monosubstituovaný benzyl, kde substituentem může být atom halogenu, alkyl, alkoxyskupina nebo alkylthioskupina vždy o 1 až 6 atomech uhlíku, CN nebo CF^ nebo
5 S
R a R se nezávisle volí ze skupiny
a) atom vodíku a
b) alkyl o 1 až 10 atomech uhlíku nebo
5) alkylthioskupina o 1 až 10 atomech uhlíku,
5) alkylthioskupina o 1 až 10 atomech uhlíku,
5) alkylthioskupina o 1 až 10 atomech uhlíku,
5) alkylthioskupina o 1 až 10 atomech uhlíku,
5) CN,
6) 3-(2-fluor-4-trifluormethyl)fenoxy-4-(4-(methylsulfo- ny1)fenyl)-5,5-dimethyl-5H-furan-2-on,
6) CN,
6) CN,
6) 3-(4-chlorfenoxy)-5,5-dimethyl-4-(4-(methylsulfonyl)- fenyl)-5H-furan-2-on,
6) pyridyl,
6) pyridyl,
6) pyridyl,
6)
6) CN,
6) CN,
6) CN,
6) CN,
6) CN,
6) CN,
6) CN,
6. (Methylsulfonyl)fenyl-2-(5H)-furanonové deriváty obecného vzorce I podle nároku 5, v nichž
X znamená atom kyslíku,
Y znamená atom kyslíku, r! se volí ze skupiny
a) SO2CH3 a
b) SO2NR16R17,
R2 znamená mono- nebo disubstituovaný fenyl nebo naftyl, kde substituenty se volí ze skupiny
6) CN,
6) fluoralkyl o 1 až 3 atomech uhlíku,
6) CN,
6) CN,
6)CN,
6) CN,
6) CN,
6) fluoralkyl o 1 až 4 atomech uhlíku,
6)CN,
6) CN,
6)CN,
6) fluoralkyl o 1 až 6 atomech uhlíku,
6)CN, 7)CF
6)CN,
6) CN,
6)CN,
6) CN,
6) fluoralkyl o 1 až 6 atomech uhlíku,
7) 3-(5-chlor-2-pyridylthio)-5,5-dimethy1-4-(4-methy1- sulfonyl)fenyl-5H-furan-2-on,
7) CF3, a? -c(r5)(r6)-oh,
R znamena
a) atom vodíku,
b) alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku,
c) alkoxyskupinu o 1 až 6 atomech uhlíku,
d) alkylthioskupinu o 1 až 6 atomech uhlíku,
e) -OH,
f) -0C0R7,
g) -SC0R7,
h) -OCO R8,
i) -SCO2R , nebo
R a R tvoří společně s atomem uhlíku, na nějž jsou vázány, nasycený monocyklický uhlíkový kruh, obsahující 3, 4, 5, 6 nebo 7 atomů,
R a R se nezávisle volí ze skupiny
a) atom vodíku,
b) alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku nebo
R a R tvoří s atomem, na nějž jsou vázány, nasycený monocyklický kruh o 3, 4, 5, 6 nebo 7 atomech,
R se nezávisle volí ze skupiny
a) atom vodíku,
b) alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku,
c) fenyl nebo monosubstituovaný fenyl, kde substituenty se volí ze skupiny atom halogenu, alkyl, alkoxyskupina nebo alkylthioskupina vždy o 1 až 4 atomech uhlíku, CN nebo CF3 a • · • « • · · · • · · · · · ··· ······· ·· · · ·· ··
- 280 -
d) benzyl nebo monosubstituovaný benzyl, kde substituenty se volí ze skupiny atom halogenu, alkyl, alkoxyskupina nebo alkylthioskupina vždy o 1 až 4 atomech uhlíku, CN nebo CF^, g
R se nezávisle volí ze skupiny
a) alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku,
b) fenyl nebo monosubstituovaný fenyl, kde substituenty se volí ze skupiny atom halogenu, alkyl, alkoxyskupina nebo alkylthioskupina vždy o 1 až 4 atomech uhlíku, CN nebo CF^ a
c) benzyl nebo monosubstituovaný benzyl, kde substituenty se volí ze skupiny atom halogenu, alkyl, alkoxyskupina nebo alkylthioskupina vždy o 1 až
7) CF3,
7) 3-(3,4-dichlorfenoxy)-5,5-dimethy1-4-(methylsulfonyl)- fenyl)-5H-furan-2-on,
7) thiazolyl,
7) pyrrolyl,
7) pyrrolyl,
7) atom vodíku, atom halogenu, alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku, alkoxyskupina o 1 až 4 atomech uhlíku, alkylthioskupina o 1 až 4 atomech uhlíku, CN, CF3 • · • ·
- 268 -
7) cf3,
7) CF3,
7) CF3,
7) CF3,
8ý -C(R5)(R6)-OH, „3
R znamena atom vodíku, alkyl o 1 az 6 atomech uhlíku,
CH„OR , CN, CH_CN, fluoralkyl o 1 až 3 atomech uhlíku, C č η atom fluoru, CON(R mono- nebo disubstituovaný fenyl, mono- nebo disubstituovaný benzyl, mono- nebo disubstituovaný heteroaryl nebo mono- nebo disubstituovaný heteroarylmethyl, přičemž substituenty se volí ze skupiny
7) CF3,
7) CF3, a? -C(RS)(R°)-OH,
c) heterocykloalkyl o 5, 5 nebo 7 členech, obsahující
7) CF3’
7. (Methylsulfonyl)fenyl-2-(5H)-furanonové deriváty obecného vzorce I podle nároku 6, v nichž znamená atom kyslíku,
Y znamená atom kyslíku, r! se volí ze skupiny
a) SO2CxH3 a
b) SO2NR15R17,
R^ znamená mono— nebo disubstituovaný fenyl nebo naftyl, kde substituenty se volí ze skupiny
7) CF3,
R znamená
a) atom vodíku,
b) alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku,
c) alkoxyskupinu o 1 až 3 atomech uhlíku,
d) alkylthioskupinu o 1 až 3 atomech uhlíku,
e) -OH,
7) alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku,
7) CF3,
7) CF3’
7)CF
7) CF3,
7) CF3 ,
7) alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku,
7)CF
7) CFq ,
7-členný kruh, který může obsahovat jeden nebo dva heteroatomy, nezávisle zvolené z 0, S nebo N a který může obsahovat karbonylovou nebo sulfonylovou skupinu, přičemž substituenty se volí ze skupiny
- 246 -
7)CF_ ,
7) alkyl o 1 až 10 atomech uhlíku,
7 atomech,
R·'·3 se volí ze skupiny
a) atom vodíku,
b) alkyl o 1 až 10 atomech uhlíku,
c) mono-, di- nebo trisubstituovaný fenyl nebo naftyl, v němž se substituenty volí ze skupiny
7 ά nebo OR , nebo
7)CF
7) CF3 ,
s) n3,
7)CF
7) CF3 ,
7) alkyl o 1 až 10 atomech uhlíku,
8) 2-(3,5-difluorfenoxy)-3-(4-methylsulfonylfenyl)cyklo- pent-2-enon,
8/ -C(RS)(R6)-OH,
R znamena
a) atom vodíku,
b) alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku,
c) alkoxyskupinu o 1 až 6 atomech uhlíku,
d) alkylthioskupinu o 1 až 5 atomech uhlíku,
e) -OH,
f) -OCOR7,
g) -SC0R7,
h) -OCO2R3,
i) -SCO2R3, nebo
R2 a R4 tvoří společně s atomem uhlíku, na nějž jsou vázány, nasycený monocyklícký uhlíkový kruh, obsahující 3, 4, 5, 6 nebo 7 atomů, c g
R a R se nezávisle volí ze skupiny
a) atom vodíku,
b) alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku nebo c g
R a R tvoří s atomem, na nějž jsou vázány, nasycený monocyklícký kruh o 3, 4, 5, 6 nebo 7 atomech,
R7 se nezávisle volí ze skupiny
a) atom vodíku,
b) alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku,
c) fenyl nebo monosubstituovaný fenyl, kde substituenty se volí ze skupiny atom halogenu, alkyl, alkoxyskupina nebo alkylthioskupina vždy o 1 až 4 atomech uhlíku, CN nebo CF^ a
d) benzyl nebo monosubstituovaný benzyl, kde substituenty se volí ze skupiny atom halogenu, alkyl, alkoxyskupina nebo alkylthioskupina vždy o 1 až 4 atomech uhlíku, CN nebo CF^, g
R se nezávisle volí ze skupiny
a) alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku,
b) fenyl nebo monosubstituovaný fenyl, kde substituenty se volí ze skupiny atom halogenu, alkyl, alkoxyskupina nebo alkylthioskupina vždy o 1 až 4 atomech uhlíku, CN nebo CF„ a
c) benzyl nebo monosubstituovaný benzyl, kde substituenty se volí ze skupiny atom halogenu, alkyl, alkoxyskupina nebo alkylthioskupina vždy o 1 až
8) 3-(4—fluorfenoxy)-5,5-dimethy1-4-(4-(methylsulfonyl)- fenyl)-5H-furan-2-on,
8) thienyl, přičemž substituentý se volí ze skupiny
8) thiazolyl,
8) thiazolyl,
8/ -C(R5)(R5)-0H,
R znamená
a) atom vodíku,
b) alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku,
c) alkoxyskupinu o 1 až 4 atomech uhlíku,
d) alkylthioskupinu o 1 až 4 atomech uhlíku,
e) -OH,
f) -OCOR7,
g) -SOOR7,
h) -0C0_R8,
i) -SCOgR , nebo
R. a R tvoří společně s atomem uhlíku, na nějž jsou vázány, nasycený monocyklický uhlíkový kruh, obsahující 3, 4, 5, 6 nebo 7 atomů,
R a R se nezávisle volí ze skupiny
a) atom vodíku,
b) alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku nebo
R a R tvoří s atomem, na nějž jsou vázány, nasycený monocyklický kruh o 3, 4, 5, 6 nebo 7 atomech,
R se nezávisle voli ze skupiny
a) atom vodíku,
b) alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku,
c) fenyl nebo monosubstituovaný fenyl, kde substituenty se volí ze skupiny atom halogenu, alkyl, alkoxyskupina nebo alkylthioskupina vždy o 1 až 4 atomech uhlíku, CN nebo CF^ a
d) benzyl nebo monosubstituovaný benzyl, kde substituenty se volí ze skupiny atom halogenu, alkyl, alkoxyskupina nebo alkylthioskupina vždy o 1 až 4 atomech uhlíku, CN nebo CF^,
R se nezávisle volí ze skupiny
a) alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku,
b) fenyl nebo monosubstituovaný fenyl, kde substituenty se volí ze skupiny atom halogenu, alkyl, alkoxyskupina nebo alkylthioskupina vždy o 1 až 4 atomech uhlíku, CN nebo CF3 a
c) benzyl nebo monosubstituovaný benzyl, kde substituenty se volí ze skupiny atom halogenu, alkyl, alkoxyskupina nebo alkylthioskupina vždy o 1 až
8) . -C(R5) (R5)-OH,
R3 znamená atom vodíku, alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku, CH20R7, CN, CH2CN, fluoralkyl o 1 až 3 atomech uhlíku, atom fluoru, C0N(R7)2, mono- nebo disubstituovaný fenyl, mono- nebo disubstituovaný benzyl, mono- nebo disubstituovaný heteroaryl nebo mono- nebo disubstituovaný heteroarylmethyl, přičemž substituenty se volí ze skupiny
8) - -C(R5)(R6)-OH,
R znamena
a) atom vodíku,
b) alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku,
c) alkoxyskupinu o 1 až 4 atomech uhlíku,
d) alkylthioskupinu o 1 až 4 atomech uhlíku,
e) -OH,
f) -OCOR7,
g) -SC0R7,
h) -0C0 R8, s
i) -SCO2R , nebo • · ··· · « · • · k · · · ·· ···· · ···· · · • · · · · » 9 9 99 9
- 262 -
R a R tvoří společně s atomem uhlíku, na nějž jsou vázány, nasycený monocyklický uhlíkový kruh, obsahující 3, 4, 5, 6 nebo 7 atomů,
R a R se nezávisle volí ze skupiny
a) atom vodíku,
b) alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku nebo
R a R tvoří s atomem, na nějž jsou vázány, nasycený monocyklický kruh o 3, 4, 5, 6 nebo 7 atomech,
R se nezávisle volí ze skupiny
a) atom vodíku,
b) alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku,
c) fenyl nebo monosubstituovaný fenyl, kde substitue.nty se volí ze skupiny atom halogenu, alkyl, alkoxyskupina nebo alkylthioskupina vždy o 1 až 4 atomech uhlíku, CN nebo CF^ a
d) benzyl nebo monosubstituovaný benzyl, kde substituenty se volí ze skupiny atom halogenu, alkyl, alkoxyskupina nebo alkylthioskupina vždy o 1 až 4 atomech uhlíku, CN nebo CF^,
Q
R se nezávisle volí ze skupiny
a) alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku,
b) fenyl nebo monosubstituovaný fenyl, kde substituenty se volí ze skupiny atom halogenu, alkyl, alkoxyskupina nebo alkylthioskupina vždy o 1 až 4 atomech uhlíku, CN nebo CF^ a
c) benzyl nebo monosubstituovaný benzyl, kde substituenty se volí ze skupiny atom halogenu, alkyl, alkoxyskupina nebo alkylthioskupina vždy o 1 až
8, 9 nebo 10 členech, obsahující 2, 3, 4 nebo 5 heteroatomů, které se nezávisle volí ze skupiny 0, S nebo N, přičemž každý kruh obsahuje nejméně jeden heteroatom a substituenty se volí ze skupiny « « • ·
- 261 -
8? -C(R5)(R5)-OH,
e) mono- nebo disubstituovaný bicyklický heteroaryl o
8) - -C(R5)(R6)-OH, • ····· ··· ··«···· ·· ·· ·« ··
- 250 -
b) mono- nebo disubstituovaná benzoheterocyklická skupina, v níž heterocyklickou částí je 5, 6 nebo 7-členný kruh, který může obsahovat jeden nebo dva heteroatomy, nezávisle zvolené z 0, S nebo N a může obsahovat karbonylovou nebo sulfonylovou skupinu, přičemž uvedené substituenty se volí ze skupiny
8. (Methylsulfonyl)fenyl-2-( 5H)-furanonové deriváty obecného vzorce I, podle nároku 3, v nichž se volí ze skupiny
a) CHg a
b) 0,
Y se volí ze skupiny
a) CH2 a
b) 0, se volí ze skupiny
a)
b)
c)
SO.CH.,
S02nA17 a
S(O)(NH)NH2, se volí ze skupiny
a) mono-, di- nebo trisubstituovaný heteroaryl, kde heteroarylem je monocyklický aromatický kruh o 5 atomech, obsahující jeden heteroatom ze skupiny S, 0 nebo N a popřípadě 1, 2 nebo 3 další atomy dusíku nebo je heteroarylem monocyklický kruh o 6 atomech, obsahující jeden heteroatom dusíku a popřípadě 1, 2 nebo 3 další atomy dusíku, kde substituenty se volí ze skupiny
8) -CO2H,
8) -C(R3 * 5 *)(R5)-OH,
R znamena
a) atom vodíku,
b) alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku,
c) alkoxyskupinu o 1 až 6 atomech uhlíku,
d) alkylthioskupinu o 1 až 6 atomech uhlíku,
e) -OH,
f) -0C0R7,
g) -SC0R7,
h) -OCO-R8 a
i) -SCOgR , nebo
8) -C(R5)(R6)-0H,
R znamena
a) atom vodíku,
b) alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku,
c) alkoxyskupinu o 1 až 6 atomech uhlíku,
d) alkylthioskupínu o 1 až 6 atomech uhlíku,
e) -OH,
f) -0C0R7,
g) -SC0R7,
h) -OCO?R8 a
i) -SCO2R , nebo
R a R tvoří s atomem uhlíku, na nějž jsou vázány, nasycený monocyklický uhlíkový kruh, obsahující 3, 4, 5, 6 nebo 7 atomů,
R a R se nezávisle volí ze skupiny
a) atom vodíku a
b) alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku, nebo
R a R tvoří s atomem, na nějž jsou vázány nasycený monocyklický kruh, který obsahuje 3, 4, 5, 6 nebo 7 atomů,
R se nezávisle voli ze skupiny
a) atom vodíku,
b) alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku, • ·
- 252 -
c) fenyl nebo monosubstituovaný fenyl, kde substituenty se volí ze skupiny atom halogenu, alkyl, alkoxyskupina nebo alkylthioskupina vždy o 1 až 4 atomech uhlíku, CN nebo CF^ a
d) benzyl nebo monosubstituovaný benzyl, kde substituenty se volí ze skupiny atom halogenu, alkyl, alkoxyskupina nebo alkylthioskupina vždy o 1 až 4 atomech uhlíku, CN nebo CF^, g
R se nezávisle volí ze skupiny
a) alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku,
b) fenyl nebo monosubstituovaný fenyl, kde substituenty se volí ze skupiny atom halogenu, alkyl, alkoxyskupina nebo alkylthioskupina vždy o 1 až 4 atomech uhlíku, CN nebo CFg a
c) benzyl nebo monosubstituovaný benzyl, kde substituenty se volí ze skupiny atom halogenu, alkyl, alkoxyskupina nebo alkylthioskupina vždy o 1 až
8) -C(R5)(R5)-OH,
R3 znamená atom vodíku, alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku, CH„0R7, CN, CH_CN, fluoralkyl o 1 až 4 atomech uhlíku, 7* atom fluoru, CON(R )2, mono- nebo disubstituovaný fenyl·, mono- nebo disubstituovaný benzyl, mono- nebo disubstituovaný heteroaryl, mono- nebo disubstituovaný heteroarylmethyl, kde substituenty se volí ze skupiny • · ···· ·· ·· ·· ·· «·· ··· ···· • ····· ··· ······· » · · · · · ··
- 251 -
8, 9 nebo 10 členech, obsahující 2 až 5 heteroatomu, které se nezávisle volí ze skupiny 0, S nebo N, přičemž každý kruh obsahuje nejméně jeden heteroatom a substituenty se volí ze skupiny
8) -C(R5)(R6)-OH,
g) mono- nebo disubstituovaný bicyklický heteroaryl o
8) -C(R5)(R6)-OH,
e) heterocykloalkylová skupina o 5, 6 nebo 7 členech, obsahující jeden nebo dva heteroatomy ze skupiny 0, S nebo N a popřípadě obsahující karbonylovou nebo sulfonylovou skupinu,
- 250 -
f) mono- nebo disubstituovanou benzokarbocyklickou skupinu, v níž uhlíkový kruh obsahuje 5, 6 nebo 7 členu a popřípadě obsahuje karbonylovou skupinu, přičemž substituenty se volí ze skupiny
8) -C(R5(R6)-OH,
d) mono- nebo disubstituovaná benzoheterocyklická skupina, v níž heterocyklickou částí je 5, 6 nebo 7-členný kruh, který může obsahovat 1 nebo 2 heteroatomy, nezávisle volené z 0, S nebo N a který může obsahovat karbonylovou nebo sulfonylovou skupinu, přičemž substituenty se volí ze skupiny
8) -CO2H,
8)
8)
8) N3,
8)
8)N
8)N
8) N3,
9 · • · • · · ·
- 292 -
9) 3-(2-pyrimidinoxy)-5,5-dimethy1-4-(4-methylsulfonyl)- fenyl-5H-furan-2-on,
9 10
R a R tvoří spolus atomem uhlíku, na nějž jsou vázány, karbonylovou skupinu.
9 10
R a R tvoří s atomem uhlíku, na nějž jsou vázány, karbonylovou skupinu,
9 10
R a R tvoři s atomem uhlíku, na nějž jsou vázány, karbony lovou skupinu,
9) 3-(4-fluorfenylthio)-5,5-dimethy1-4-(4-(methylsulfo- nyl )fenyl)-5H-furan-2-on,
9 10
R a R tvoří spolu s atomem uhlíku, na nejz jsou vázány karbonylovou skupinu.
9 10 - ,
R a R tvoří společně s atomem uhlíku, na nějž jsou vázány, karbonylovou skupinu.
9 10
R a R tvoří s atomem uhlíku, na nějž jsou vázány, karbony lovou skupinu.
• · · · · · · ···· · · ··· · · ·· • ··· ·· ·· ···· · • · · · · · · · · ······· ·· ·· ·· · ·
- 271 -
9 10
R a R tvoří s atomem uhlíku, na nějž jsou vázány, karbony 1 ovou skupinu.
9) thienyl, a substituenty se volí ze skupiny
9) thienyl, a substituenty se volí ze skupiny
9 10
R a R tvoří s atomem uhlíku, na nějž jsou vázány, karbonylovou skupinu,
Σ 6 17
R a R se nezávisle volí ze skupiny
a) atom vodíku,
b) alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku,
c) alkankyselina o 1 až 6 atomech uhlíku,
d) alkylamin o 1 až 6 atomech uhlíku,
e) fenyl něho monosubstituovaný fenyl, v němž substituenty se volí ze skupiny atom halogenu, alkyl, alkoxyskupina nebo alkylthioskupina vždy o 1 až 6 atomech uhlíku, alkankyselina o 1 až 6 atomech uhlíku, alkylamin o 1 až 6 atomech uhlíku, CN, CO2H nebo CFg a
f) benzyl nebo monosubstituovaný benzyl, v němž se substituenty volí ze skupiny atom halogenu, alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku, alkoxyskupina o 1 až 6 atomech uhlíku, alkylthioskupina o 1 až 6 atomech uhlíku, alkankyselina o 1 až 6 atomech uhlíku, alkylamin o
9. (Methylsulfonyl)-fenyl-2-(5H)-furanonové deriváty obecného vzorce I podle nároku S, v nichž
• · · · · · • · ·
- 264 2
R se volí ze skupiny mono-, di- nebo trisubstituovaný heteroaryl, kde heteroarylem je monocyklický aromatický kruh o 5 atomech, obsahující jeden heteroatom ze skupiny S, 0 nebo N a popřípadě 1, 2 nebo 3 další atomy dusíku nebo je heteroarylem monocyklický kruh o 6 atomech, obsahující jeden heteroatom dusíku a popřípadě 1, 2 nebo 3 další atomy dusíku, kde substituenty se volí ze skupiny
9 10
R a R tvoří spolu s atomem uhlíku, na nějž jsou vázány, karbonylovou skupinu.
- 259 -
9 10
R a R tvoří spolu s atomem uhlíku, na nějž jsou vázány karbonylovou skupinu.
9 10
R a R tvoří s atomem uhlíku, na nějž jsou vázány karbonylovou skupinu.
9) -C02-alkyl o 1 až 10 atomech uhlíku,
O
R znamená atom vodíku, alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku,
CHgOR7, CN, CH2CN, fluoralkyl o 1 až 4 atomech uhlíku, atom fluoru, mono- nebo disubstituovaný fenyl, mono- nebo disubstituovaný benzyl, mono- nebo disubstituovaný heteroaryl, mono- nebo disubstituovaný heteroarylmethyl, kde substituenty se volí ze skupiny
9 10
R a R tvoří s atomem uhlíku, na nějž jsou vázány, karbonylovou skupinu,
9 10
R a R tvoří s atomem uhlíku, na nějž jsou vázány, karbony lovou skupinu,
9) -CO2~alkyl o 1 až 10 atomech uhlíku,
- 9 10 obecného vzorce I podle nároku 1, v nichž R a R tvoři spolu s atomem uhlíku, na nějž jsou vázány karbonylovou skupinu.
9) -C(R5)(R6)-OH,
9) -C(R5)(R6)-OH,
9) -C(R5)(R5)-OH,
9) -CO2H,
9) -C(R13)(R14)-0H,
9 10
R a R tvoří spolu s atomem uhlíku, na nějž jsou vázány karbonylovou nebo thiokarbonylovou skupinu, a R^2 nezávisle znamenají
a) atom vodíku,
b) mono- nebo disubstituovaný fenyl nebo mono- nebo disubstituovaný benzyl nebo mono- nebo disubstituovaný heteroaryl nebo mono- nebo disubstituovaný heteroarylmethyl, kde substituenty se volí ze skupiny
9 10
R a R se nezávisle volí ze skupiny
a) atom vodíku a
b) alkyl o 1 až 7 atomech uhlíku nebo
9) -C(R5)(R5)-OH,
9) -C(R5)(R5)-OH,
9) -C(R5)(R6)-0H,
9) -C(R5)(R5)-OH, c c
9) -CO2H,
IO)-CO2-alkyl o 1 až 10 atomech uhlíku, .11)-C(R5)(R6)-OH,
10) 3-(3-methyl-2-pyridyloxy)-5,5-dimethy1-4-(4-methy1- sulfonyl)fenyl-5H-furan-2-on,
10) 3-(3,5-difluorfenylthio)-5,5-dimethy1-4-(4-(methyl- sulfonyl )fenyl)-5H-furan-2-on,
273
10. (Methylsulfonyl)feny1-2-(5H)-furanonové deriváty obecného vzorce I podle nároku 9, v nichž
R2 znamená mono- nebo disubstituovaný heteroaryl, kde heteroaryl se volí ze skupiny furanyl, diazinyl, imidazolyl, isoxazolyl, isothiazolyl, oxadiazolyl, oxazolyl, pyrazolyl, pyridyl, pyrrolyl, tetrazinyl, tetrazolyl, thiadiazolyl, thiazolyl, thienyl, triazinyl, triazolyl, a substituenty se volí ze skupiny
10) -C(R5)(R6)-0H,
10) -C(R5)(R6)-O-alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku a
10) -C(R^)(R®)-O-alkyl o 1 až 10 atomech uhlíku a
10) -C(r5) (r®)-O-alkyl o 1 až 10 atomech uhlíku a
10) -C02-alkyl o 1 až 10 atomech uhlíku,
10) -C(R^3)(R^4)-0-alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku,
10) -C(R5)(R6)-0-alkyl o 1 až 10 atomech uhlíku a
10) -C(R3)(R3)-0-alkyl o 1 až 10 atomech uhlíku a
10) -C(r5)(R®)-0-alkyl o 1 až 10 atomech uhlíku a
10) -C(R )(R )-0-alkyl o 1 až 10 atomech uhlíku a
11) 3-(3-chlor-5-pyridyloxy)-5,5-dimethy1-4-(4-(methyl- sulf onyl)fenyl)-5H-furan-2-on,
285
11) 3-fenylthio-5,5-dimethy 1-4-(4-(methylsulfony1)fenyl)-5H-furan-2-on,
11. (Methylsulfonyl)-fenyl-2-(5H)-furanonové deriváty obecného vzorce I podle nároku 10, v nichž
R znamená mono- nebo disubstituovaný heteroaryl, kde heteroaryl se volí ze skupiny
11) -C(r5)(R®)-0-alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku,
11) fluoralkyl o 1 až 6 atomech uhlíku, • · • · • · · ·
- 247 16 17
R a R se nezávisle volí ze skupiny
a) atom vodíku,
b) alkyl o 1 až 10 atomech uhlíku,
c) alkankyselina o 1 až 10 atomech uhlíku,
d) alky lamin o 1 až 10 atomech uhlíku,
e) fenyl nebo mono substituovaný fenyl, kde subsrituentem je atom halogenu, alkyl, alkoxyskupina nebo alkylthioskupina vždy o 1 až 10 atomech uhlíku, alkankyselina o 1 až 10 atomech uhlíku, alkylamin o 1 až 10 atomech uhlíku, CN, CO^H nebo CF^ a
f) benzyl nebo monosubstítuovaný benzyl, kde substituentem je atom halogenu, alkyl, alkoxyskupina nebo alkylthioskupina vždy o 1 až 10 atomech uhlíku, alkankyselina o 1 až 10 atomech uhlíku, alkylamin o 1 až 10 atomech uhlíku, CN, CO^H nebo CF^ nebo 1517 . - _
R“ a R“ tvoři společné s atomem dusíku, na nejz jsou vázány, nasycený monocyklický kruh o 5, 6 nebo 7 atomech, popřípadě obsahující další atom 0 nebo S nebo skupinu NR9.
11) fluoralkyl o 1 až 6 atomech uhlíku,
f) heterocykloalkylová skupina o 5, 6 nebo 7 členech, obsahující jeden nebo dva heteroatomy ze skupiny 0, S nebo N a popřípadě obsahující karbonylovou nebo sulfonylovou skupinu,
g) mono- nebo disubstituovaná benzokarbocyklická skupina, v níž uhlíkový kruh je 5, 6 nebo 7-členný kruh, popřípadě obsahující karbonylovou skupinu, přičemž substituenty se volí ze skupiny
11) fluoralkyl o 1 až 6 atomech uhlíku,
e) mono- nebo disubstituovaná benzoneterocyklická skupina, v níž heterocyklickou částí je 5, 6 nebo
11) -C(R5)(R5)-OH,
11 12
R a R tvoří spolu s atomem uhlíku, na nějž jsou vázány nasycený monocyklický uhlíkový kruh o 3, 4,
11) fluoralkyl o 1 až 6 atomech uhlíku nebo
244
c) alkyl o 1 až 7 atomech uhlíku, CH20R7, CN, CH2CN, fluoralkyl o 1 až 6 atomech uhlíku, CON(R7)o, F,
11) fluoralkyl o 1 až 6 atomech uhlíku, • · • ·
- 241 3
R znamená atom vodíku, alkyl o 1 až 10 atomech uhlíku,
CH2OR , CN, CH2CN, fluoralkyl o 1 až 6 atomech uhlíku, atom fluoru, C0N(R7)2, mono- nebo disubstituovaný fenyl, mono- nebo disubstituovaný benzyl, mono- nebo disubstituovaný heteroaryl nebo mono- nebo disubstituovaný heteroarylmethyl, přičemž substituenty se volí ze skupiny
11) fluoralkyl o 1 až 6 atomech uhlíku,
g) mono- nebo disubstituovaný bicyklický heteroaryl o 8, 9 nebo 10 členech, obsahující 2 až 5 heteroatomů, které se nezávisle volí ze skupiny 0, S nebo N, přičemž každý kruh obsahuje nejméně jeden heteroatom a substituenty se volí ze skupiny
11) fluoralkyl o 1 až 6 atomech uhlíku, • ·
e) heterocykloalkylová skupina o 5, 6 nebo 7 členech, obsahující jeden nebo dva heteroatomy ze skupiny
0, S nebo N a popřípadě obsahující karbonylovou nebo sulfonylovou skupinu,
f) mono- nebo disubstituovanou benzokarbocyklickou skupinu, v níž uhlíkový kruh obsahuje 5, 6 nebo 7 členů a popřípadě obsahuje karbonylovou skupinu, přičemž substituenty se volí ze skupiny
11) fluoralkyl o 1 až 6 atomech uhlíku,
d) mono- nebo disubstituovaná benzoheterocyklická skupina, v níž heterocyklickou částí je 5, 6 nebo 7-členný kruh, který může obsahovat 1 nebo 2 heteroatomy, nezávisle volené z 0, S nebo N a který může obsahovat karbonylovou nebo sulfonylovou skupinu, přičemž substituenty se volí ze skupiny
12) 3-(3-(1,2,5-thiadiazolyl)oxy)-4-(4-(methylsulfonyl)fenyl)-5,5-dimethyl-5H-furan-2-on,
12) 3-(N-fenylamino)-5,5-dime thy1-4-(4-(methylsulfonyl)fenyl)-5H-furan-2-on,
12. (Methylsulfonyl)fenyl-2-(5H)-furanonové deriváty obecného vzorce I podle nároku 11, v nichž
X znamená atom kyslíku,
Y znamená atom kyslíku,
R^ se volí ze skupiny
a) S02CH3,
b) SO2NH2,
R znamená mono- nebo disubstituovaný heteroaryl, kde heteroaryl se volí ze skupiny • ·
- 269 -
12) -alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku-CO^R^,
12) -C(R5)(R6)-0-alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku,
12) -C(R5)(R^)-O-alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku,
13) 3-(5-isochinolinoxy)-5,5-dimethyl-4-(4-methylsulfonyl)fenyl-5H-furan-2-on,
13) 3-(N-methy1-N-fenylamino)-5,5-dimethy1-4-(4-(methylsulf onyl )fenyl)-5H-furan-2-on,
13. (Methylsulfonyl)fenyl-2-(5H)-furanonové deriváty obecného vzorce I podle nároku 12, v nichž
X znamená atom kyslíku,
Y znamená atom kyslíku, r! se volí ze skupiny
a) SO2CH3,
b) SO2NH2,
R znamená mono- nebo disubstituovaný heteroaryl, v němž heteroaryl se volí ze skupiny
13) -0-alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku-CO^^,
c) mono-, di- nebo trisubstituovaný heteroaryl, kde heteroarylem je monocyklický aromatický kruh o 5 atomech s obsahem jednoho heteroatomu ze skupiny • · .
• ·
- 249 S, O nebo N a popřípadě s obsahem 1, 2 nebo 3 dalších atomů dusíku nebo je heteroarylem monocyklický kruh o 6 atomech s obsahem jednoho heteroatomu dusíku a popřípadě 1, 2 nebo 3 dalších atomů dusíku, přičemž substituenty se volí ze skupiny
13) -alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku-COj-R3,
245
13 14
R a R tvoři spolu s atomem uhlíku, na nějž jsou vázány karbonylovou skupinu, skupinu -C(=S)- nebo nasycený monocyklický uhlíkový kruh o 3, 4, 5, 5 nebo
13) -alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku-CO^R^,
14) 3-(6-amino-2-pyridyloxy)-5,5-dimethy1-4-(4-(methylsulf onyl )fenyl)-5H-furan-2-on,
14) 3-cyklohexyloxy-5,5-dimethy1-4-(4-(methylsulfonyl)fenyl)-5H-furan-2-on,
14. (Methylsulfonyl)fenyl-2-(5H)-furanonové deriváty obecného vzorce I podle nároku 13, v nichž
X znamená atom kyslíku,
Y znamená atom kyslíku, _1
R znamena
a) SO2CH3,
b) so2nh2,
R znamená mono- nebo disubstituovaný pyridyl, kde substituenty se volí ze skupiny
14) benzyloxyskupina,
14) benzyloxyskupina,
15) 3-(3-chlor-4-fluor)fenoxy-4-(methylsulfonyl)fenyl)-
15 17
R a R se nezávisle volí ze skupiny
a) atom vodíku,
b) alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku,
c) alkankyselina o 1 až 6 atomech uhlíku,
d) alkylamin o 1 až 6 atomech uhlíku,
e) fenyl nebo monosubstituovaný fenyl, v němž substituenty se volí ze skupiny atom halogenu, alkyl, alkoxyskupina nebo alkylthioskupina vždy o 1 až 6 • · • ·
- 278 atomech uhlíku, alkankyselina o 1 až 6 atomech uhlíku, alkylamin o 1 až 6 atomech uhlíku, CN, CO^H nebo CFg a
f) benzyl nebo monosubstituovaný benzyl, v němž se substituenty volí ze skupiny atom halogenu, alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku, alkoxyskupina o 1 až 6 atomech uhlíku, alkylthioskupina o 1 až 6 atomech uhlíku, alkankyselina o 1 až 6 atomech uhlíku, alkylamin o 1 až 6 atomech uhlíku, CN, CO^H nebo CF^.
15) 3-benzyl-5,5-dimethy1-4-( 4-(methylsulfonyl)fenyl)-5H-furan-2-on,
15) 3-fenylthio-4-(4-(methylsulfonyl) fenyl )-5H-furan-2-on,
15. (Methylsulfonyl)fenyl-2-(5H)-furanonové deriváty obecného vzorce I podle nároku 14, v nichž
X znamená atom kyslíku,
Y znamená atom kyslíku,
R'· se volí ze skupiny
a) SO2CH3,
b) SO2NH2, • · • · ··· · · · ···· ···· · · ··· · · · · • ··· ·-· · · · · · · · • ····· · · · ···· ··· ·· ·· ·· ··
- 272 -
R znamena methyl nebo ethyl,
R znamená methyl nebo ethyl,
15) -O-alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku-CO^R^ a
15) -0-alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku-CO2R5 a
16) 3-(6-chinolinoxy)-5,5-dimethy1-4-(4-(methylsulfonyl)feny1)-5H-furan-2-on,
16 17 obecného vzorce I podle nároku 25, v nichž R i R znamenají atom vodíku.
16 17
R a R se nezávisle volí ze skupiny
a) atom vodíku,
b) alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku,
c) alkankyselina o 1 až 6 atomech uhlíku,
d) alkylamin o 1 až 6 atomech uhlíku,
e) fenyl nebo monosubstituovaný fenyl, v němž substituenty se volí ze skupiny atom halogenu, alkyl, alkoxyskupina nebo alkylthioskupina vždy o 1 až 6 atomech uhlíku, alkankyselina o 1 až 6 atomech uhlíku, alkylamin o 1 až 6 atomech uhlíku, CN, CO2H nebo CF^ a
f) benzyl nebo monosubstituovaný benzyl, v němž se substituenty volí ze skupiny atom halogenu, alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku, alkoxyskupina o 1 až 6 atomech uhlíku, alkylthioskupina o 1 až 6 atomech uhlíku, alkankyselina o 1 až 6 atomech uhlíku, alkylamin o
16. (Methylsulfonyl)fenyl-2-(5H)-furanonové deriváty obecného vzorce I podle nároku 1 , ze skupiny
16 17
R a R se nezávisle volí ze skupiny
a) atom vodíku,
b) alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku,
c) alkankyselina o 1 až 6 atomech uhlíku,
d) alkylamin o 1 až 6 atomech uhlíku,
e) fenyl něho monosubstituovaný fenyl, v němž substituenty se volí ze skupiny atom halogenu, alkyl, alkoxyskupina nebo alkylthioskupina vždy o 1 až 6 atomech uhlíku, alkankyselina o 1 až 6 atomech uhlíku, alkylamin o 1 až 6 atomech uhlíku, CN, CO^H. nebo CFg a • · «
• « · · · • · · • · · ·
- 253 -
f) benzyl nebo monosubstituovaný benzyl, v němž se substituenty volí ze skupiny atom halogenu, alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku, alkoxyskupina o 1 až 6 atomech uhlíku, alkylthioskupina o 1 až 6 atomech uhlíku, alkankyselina o 1 až 6 atomech uhlíku, alkylamin o 1 až 6 atomech uhlíku, CN, CO2H nebo CF3>
16) -O-alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku-NR R ,
d) mono-, di- nebo trisubstituovaný heteroaryl, kde heteroarylem je monocyklický aromatický kruh o 5 atomech s obsahem jednoho heteroatomu ze skupiny S, 0,'nebo N a popřípadě s obsahem 1, 2 nebo 3 dalších atomů N nebo je heteroarylem monocyklický kruh o 6 atomech s obsahem jednoho heteroatomu dusíku a popřípadě s obsahem 1, 2 nebo 3 dalšíc.h atomů dusíku, přičemž substituenty se volí ze skupiny
16) -0-alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku-NR^R®,
c) mono-, di- nebo trisubstituovaný heteroaryl, kde heteroarylem je monocyklický aromatický kruh o 5 atomech s obsahem jednoho heteroatomu ze skupiny • · · • · · · • · ·
- 239 S, O nebo N a popřípadě s obsahem 1, 2 nebo 3 dalších atomů dusíku nebo je heteroarylem monocyklický kruh o 6 atomech s obsahem jednoho heteroatomu dusíku a popřípadě 1, 2 nebo 3 dalších atomů dusíku, přičemž substituenty se volí ze skupiny
17) 3-(5-nitro-2-pyridyloxy)-5,5-dimethyl-4-(4-methylsulfony1)fenyl-5H-furan-2-on,
17. Farmaceutický prostředek pro léčení zánětlivých onemocnění, která lze léčit nesteroidními protizánětlivými látkami, vyznačující se tím, že jako svou účinnou složku obsahuje netoxické účinné množství (methylsulf onyl ) fenyl-2-( 5H)-furanonového derivátu obecného vzorce I podle některého z nároků 1 až 16 nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli spolu s farmaceutickým nosičem.
17) 3-(3,4-difluorfenylhydroxymethyl)-5,5-dimethy1-4-(4(methylsulfonyl)fenyl)-5H-furan-2-on,
18) 3-(2-thíazolylthío)-5,5-dimethy1-4-(4-(methylsulfonyl )fenyl)-5H-furan-2-on,
18. Farmaceutický prostředek pro léčení chorob, při jejichž vzniku se účastní cyklooxygenáza a které lze léčit látkami, způsobujícími selektivní inhibici COX-2 ve srovnání s COX-1, vyznačující se tím, že jako svou účinnou složku obsahuje netoxické účinné množství • 9 • ·
- 275 (methylsul:fonyl)fenyl-2-(5H)-furanonového derivátu obecného vzorce I podle některého z nároků 1 až 16 nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli spolu s farmaceutickým nosičem.
18) 3-(3,4-difluorbenzoyl)-5,5-dimethy1-4-(4-(methylsulf onyl )fenyl)-5H-furan-2-on,
19) 3-(3-chlor-5-pyridyloxy)-5,5-dimethy1-4-(4-(methylsulf onyl )fenyl)-5H-furan-2-on,
19. Způsob léčení zánětlivých onemocnění, vyznačující se tím, že se podává (methylsulfonyl)fenyl-2-(5H)-furanonový derivát obecného vzorce I podle nároku 1, spolu s farmaceutickým nosičem.
19) 3-benzoyl-5,5-dimethy1-4-( 4-(methylsulfonyl)fenyl)-5H-furan-2-on,
20) 5,5-dimethy1-4-(4-methylsulfonylfeny1)-3-(2-propoxy)-5H)furan-2-on,
20. Způsob léčení chorob, při jejichž vzniku se účastní cyklooxygenáza, vyznačující se tím, že se podává (methylsulfonyl)fenyl-2-(5H)-furanonový derivát obecného vzorce I podle nároku 1, spolu s farmaceutickým nosičem.
20) 4-(4-(methylsulfonyl)fenyl)-3-fenoxy-l-oxaspiro- /4.4/non-3-en-2-on,
21) 3-(3-trifluormethyl)fenoxy-4-(4-methylsulfonyl)fenyl-5,5-dimethyl-5H-furan-2-on,
21. (Methylsulfonyl)fenyl-2-(5H)-furanonový derivát vzorce I podle nároku 3, v němž obecného
R2 znamená alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku, znamená atom vodíku, alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku, CH^OR , CN, CH^CN, fluoralkyl o 1 až 4 atomech uhlíku, • · • ·
- 276 γ atom fluoru, CON(R mono- nebo disubstituovaný fenyl, mono- nebo disubstituovaný benzyl, mono- nebo disubstituovaný heteroaryl nebo mono- nebo disubstituovaný heteroarylmethyl, přičemž substituenty se volí ze skupiny
21) 4—(4-(methylsulfonyl)fenyl)-3-fenylthio-l-oxaspiro/4.4/non-3-en-2-on,
22) 5,5-dimethyl-(4-(4-methylsulfonyl)feny1)-3-(piperidin-1-karbonyl)-5H-furan-2-on,
22. (Methylsulfonyl)fenyl-2-(5H)-furanonové deriváty obecného vzorce I podle nároku 21, v nichž
X znamená atom kyslíku,
Y znamená atom kyslíku,
R1 se volí ze skupiny
a) SO2CH3,
b) S(O)2NR16R3 * 17 *,
c) s(o)(nh)nh2,
R znamená alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku,
R znamena atom vodíku, alkyl o 1 až 6 atomech uhliku,
CH2OR , CN, CH2CN, fluoralkyl o 1 az 4 atomech uhlíku, atom fluoru, C0N(R7)2> mono- nebo disubstituovaný fenyl , mono- nebo disubstituovaný benzyl, mono- nebo disubstituovaný heteroaryl nebo mono- nebo disubstituovaný heteroarylmethyl, přičemž substituenty se volí ze skupiny
22) 4-(2-oxo-3-fenylthio-l-oxa-spiro/4.4/non-3-en-4-yl)benzensulfonamid,
23, nebo 24, v nichž R a R současně znamenají atom vodíku.
23) 5,5-dimethy1-3-(2-butoxy)-4-(4-methylsulfonylfenyl)-5H-furan-2-on,
23. (Methylsulfonyl)fenyl-2-(5H)-furanonové deriváty obecného vzorce I podle nároku 22, v nichž
X znamená atom kyslíku,
Y znamená atom kyslíku, rI se volí ze skupiny
a) SO2CH3,
b) SO2NH16R17,
R znamená propyl nebo butyl,
23) 3-(4-fluorbenzyl)-5,5-dimethy1-4-(4-(methylsulfonyl)fenyl)-5H-furan-2-on, • ·
- 274 -
24) 5,5-dimethy1-4-(4-methylsulfonylfeny1)-3-(3-pentoxy)-5H-furan-2-on, • · · · • · • · · · • · ·
- 286 -
24. (Methylsulfonyl)fenyl-2-(5H)-furanonové deriváty obecného vzorce I podle nároku 23, v nichž
X znamená atom kyslíku,
Y znamená atom kyslíku,
R1 se volí ze skupiny
a) SO2CH3,
b) so2nr16r17,
24) 3-(3,4-difluorfenoxy)-5-methoxy-5-methy1-4-(4- (methylsulfonyl)fenyl)-5H-furan-2-on,
25. (Methylsulfonyl)fenyl-2-(5H)-furanonové deriváty obecného vzorce I podle nároku 24, v nichž
X znamená atom kyslíku,
Y znamená atom kyslíku,
R1 se volí ze skupiny
a) SO2CH3,
b) SO2NR16R17,
R znamena isopropyl,
R znamená methyl nebo ethyl,
R znamená methyl nebo ethyl,
25) 3-(5-chlor-2-pyridyloxy)-5,5-dimethy1-4-(4-(methyΙέ ulf onyl)fenyl)-5H-furan-2-on,
26. (Methylsulfonyl)fenyl-2-(5H)-furanonové deriváty
26) 3-(2-pyridyloxy)-5,5-dimethy1-4-(4-(methylsulfonyl)fenyl)-5H-furan-2-on,
27. (Methylsulfonyl)fenyl-2-(5H)-furanonové deriváty obecného vzorce I podle nároku 26, v nichž R^ znamená skupinu SOgCHg.
27) 3-(6-methyl-2-pyridyloxy)-5,5-dimethy1-4-(4-(methy1sulfonyl)fenyl)-5H-furan-2-on,
28. (Methylsulfonyl)fenyl-2-(5H)-furanonové deriváty obecného vzorce I podle nároku 1, ze skupiny
a) 5,5-dimethyl-4-(4-methylsulfonylfenyl)-3-(5-brompyridin-2-yloxy)-5H-furan-2-on, a
b) 5,5-dimethyl-4-(4-methylsulfonylfenyl)-3-(2-propoxy)-5H-furan-2-on a farmaceuticky přijatelné soli těchto látek.
28) 3-(3-isochinolinoxy)-5,5-dimethy1-4-(4-(methy1sulfonyl)fenyl)-5H-furan-2-on,
29. (Methylsulfonyl)fenyl-2-(5H)-furanonový derivát obecného vzorce I podle nároku 1, 5,5-dimethyl-4-(4-methylsulfonylfenyl)-3-(2-propoxy)-5H-furan-2-on a jeho farmaceuticky přijatelné soli.
29) 3-(4-(methylsulfonyl)fenyl)-2-fenoxycyklopent-2-enon, a
30. Farmaceutický prostředek pro léčení zánětlivých onemocnění, která je možno léčit nesteroidními protizánětli- vými látkami, vyznačující se tím, že jako svou účinnou složku obsahuje netoxické účinné množství (methylsulfonyl)fenyl-2-(5H)-furanonového derivátu podle nároku 29 spolu s farmaceutickým nosičem.
30) 3-(4-(methylsulfonyl)fenyl)-2-(3,4-difluorfenoxy)cyklopent-2-enon.
31. Způsob léčení zánětlivých onemocnění, vyznačující se tím, že se podává netoxické účinné množství derivátů podle nároku 29 spolu s farmaceutickým nosičem.
• ·
32, 33 nebo 34 pro výrobu farmaceutického prostředku k léčení zánětlivých onemocnění.
• · • · • · ·
32. (Methylsulfonyl)feny1-2-(5H)-furanonové deriváty obecného vzorce I podle nároku 1, ze skupiny:
33. (Methylsulfonyl)fenyl-2-(5H)-furanonové deriváty obecného vzorce I podle některého z nároků 1, 5, 6, 7, 21,
Σ6 17
34. (Methylsulfonyl)fenyl-2-(5H)-furanonové deriváty obecného vzorce I podle některého z nároků 1, 5, 6, 7, 21, 23 nebo 24, v nichž R1 znamená skupinu SC^CH^.
35. Farmaceuticky přijatelná sůl (methylsulfonyl)fenyl-2-(5H)-furanonových derivátů podle některého z nároků 1 až 16, 21 až 29, 32, 33 nebo 34.
36. (Methylsulfonyl)fenyl-2-(5H)-furanonové deriváty obecného vzorce I nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli podle některého z nároků 1 až 16, 21 až 29, 32, 33 nebo 34 pro použití k léčení zánětlivých onemocnění.
37. (Methylsulfonyl)fenyl-2-(5H)-furanonové deriváty obecného vzorce I nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli podle některého z nároků 1 až 16, 21 až 29, 32, 33 nebo 34 pro použití k léčení chorob, při jejichž vzniku se účastní cyklooxygenáza.
38. Použití (methylsulfonyl)fenyl-2-(5H)-furanonových derivátů obecného vzorce I nebo jejich farmaceuticky přijatelných solí podle některého z nároků 1 až 16, 21 až 29,
39. Farmaceutický prostředek s protizánětlivým účinkem, vyznačující se tím, že jako svou účinnou složku obsahuje (methylsulfonyl)fenyl-2-(5H)-furanonový derivát obecného vzorce I podle některého z nároků 1 až 16, 21 až 29, 32, 33 nebo 34 spolu s farmaceuticky přijatelným nosičem.
Applications Claiming Priority (4)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US537195P | 1995-10-13 | 1995-10-13 | |
GBGB9602939.2A GB9602939D0 (en) | 1996-02-13 | 1996-02-13 | (Methylsulfony)phenyl-2-(5h)-furanones as cox-2 inhibitors |
US1163796P | 1996-02-14 | 1996-02-14 | |
GBGB9605645.2A GB9605645D0 (en) | 1996-03-18 | 1996-03-18 | (Methylsulfonyl)phenyl-2-(5H)- furanones as cox-2 inhibitors |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CZ110198A3 true CZ110198A3 (cs) | 1998-09-16 |
CZ295764B6 CZ295764B6 (cs) | 2005-10-12 |
Family
ID=27451401
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CZ19981101A CZ295764B6 (cs) | 1995-10-13 | 1996-10-09 | (Methylsulfonyl)fenyl-2-(5H)-furanonové deriváty a farmaceutický prostředek s jejich obsahem |
Country Status (39)
Country | Link |
---|---|
EP (1) | EP0863891B1 (cs) |
JP (2) | JP3337476B2 (cs) |
KR (1) | KR100354940B1 (cs) |
CN (1) | CN1203066C (cs) |
AT (1) | ATE229515T1 (cs) |
AU (1) | AU703871B2 (cs) |
BG (1) | BG63391B1 (cs) |
BR (1) | BR9611015A (cs) |
CA (1) | CA2233178C (cs) |
CO (1) | CO4770965A1 (cs) |
CZ (1) | CZ295764B6 (cs) |
DE (2) | DE122005000010I2 (cs) |
DK (1) | DK0863891T3 (cs) |
DZ (1) | DZ2103A1 (cs) |
EA (1) | EA000795B1 (cs) |
EE (1) | EE03969B1 (cs) |
ES (1) | ES2187675T3 (cs) |
HK (1) | HK1016980A1 (cs) |
HR (1) | HRP960458B1 (cs) |
HU (1) | HU222785B1 (cs) |
IL (1) | IL123699A (cs) |
IS (1) | IS2148B (cs) |
LU (1) | LU91145I2 (cs) |
MX (1) | MX9802836A (cs) |
MY (1) | MY141773A (cs) |
NL (1) | NL300175I2 (cs) |
NO (1) | NO321042B1 (cs) |
NZ (1) | NZ319090A (cs) |
PE (1) | PE17198A1 (cs) |
PL (1) | PL188918B1 (cs) |
PT (1) | PT863891E (cs) |
RO (1) | RO119884B1 (cs) |
RS (1) | RS49885B (cs) |
SA (1) | SA96170405B1 (cs) |
SK (1) | SK282639B6 (cs) |
TR (1) | TR199800585T2 (cs) |
TW (1) | TW426679B (cs) |
UA (1) | UA57002C2 (cs) |
WO (1) | WO1997014691A1 (cs) |
Families Citing this family (68)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US6515014B2 (en) | 1995-06-02 | 2003-02-04 | G. D. Searle & Co. | Thiophene substituted hydroxamic acid derivatives as cyclooxygenase-2 and 5-lipoxygenase inhibitors |
PL194689B1 (pl) | 1996-02-13 | 2007-06-29 | Astrazeneca Uk Ltd | Pochodne chinazoliny, ich kompozycje farmaceutyczne oraz ich zastosowania |
NZ331191A (en) | 1996-03-05 | 2000-03-27 | Zeneca Ltd | 4-anilinoquinazoline derivatives and pharmaceutical compositions thereof |
US5883267A (en) * | 1996-05-31 | 1999-03-16 | Merck & Co., Inc. | Process for making phenyl heterocycles useful as cox-2 inhibitors |
ES2201466T3 (es) * | 1997-03-14 | 2004-03-16 | MERCK FROSST CANADA & CO. | `(metilsulfonil)fenil-2-(5h)-furanonas con enlace con oxigeno como inhibidores de cox-2`. |
US6071954A (en) * | 1997-03-14 | 2000-06-06 | Merk Frosst Canada, Inc. | (methylsulfonyl)phenyl-2-(5H)-furanones with oxygen link as COX-2 inhibitors |
US6525053B1 (en) | 1997-08-22 | 2003-02-25 | Abbott Laboratories | Prostaglandin endoperoxide H synthase biosynthesis inhibitors |
US6307047B1 (en) | 1997-08-22 | 2001-10-23 | Abbott Laboratories | Prostaglandin endoperoxide H synthase biosynthesis inhibitors |
AU2247599A (en) * | 1997-09-24 | 1999-04-12 | Merck & Co., Inc. | Process of making 3-aryloxy, 4-aryl furan-2-ones useful as inhibitors of cox-2 |
FR2770131A1 (fr) * | 1997-10-27 | 1999-04-30 | Union Pharma Scient Appl | Nouvelle association pharmaceutique a activite analgesique |
GB2330833A (en) * | 1997-10-29 | 1999-05-05 | Merck & Co Inc | PREPARATION OF 4-(4-Methylsulfonylphenyl)-2-furanones USEFUL AS COX-2 INHIBITORS |
US6133292A (en) * | 1997-10-30 | 2000-10-17 | Merck Frosst Canada & Co. | Diaryl-5-alkyl-5-methyl-2-(5H)-furanones as selective cyclooxygenase-2-inhibitors |
JP2001521932A (ja) * | 1997-10-30 | 2001-11-13 | メルク フロスト カナダ アンド カンパニー | 選択的シクロオキシゲナーゼ−2−阻害剤としてのジアリール−5−アルキル−5−メチル−2(5h)−フラノン |
FR2771005B1 (fr) * | 1997-11-18 | 2002-06-07 | Union Pharma Scient Appl | Nouvelle association pharmaceutique a activite analgesique |
US6136804A (en) | 1998-03-13 | 2000-10-24 | Merck & Co., Inc. | Combination therapy for treating, preventing, or reducing the risks associated with acute coronary ischemic syndrome and related conditions |
JP2002506024A (ja) * | 1998-03-13 | 2002-02-26 | メルク エンド カムパニー インコーポレーテッド | 急性冠動脈虚血症候群および関連状態に対する併用療法および組成物 |
ES2140354B1 (es) * | 1998-08-03 | 2000-11-01 | S A L V A T Lab Sa | Imidazo (1,2a) azinas sustituidas como inhibidores selectivos de la cox-2. |
CA2347768A1 (en) * | 1998-10-27 | 2000-05-04 | Merck & Co., Inc. | Synthesis of methylthiophenyl hydroxyketones |
ATE256672T1 (de) * | 1999-04-14 | 2004-01-15 | Pacific Corp | 4,5-diaryl-3(2h)-furanon derivate als cyclooxygenase-2 inhibitoren |
FR2799462B1 (fr) * | 1999-10-08 | 2004-05-28 | Merial Sas | Procede de preparation d'inhibiteurs cox-2 |
DE69940922D1 (de) * | 1999-10-08 | 2009-07-09 | Merial Sas | Polymorphe Form B von 3-(Cyclopropylmethoxy)-4-i4-(methylsulfonyl)phenyl -5,5-dimethyl-5H-furan-2-on |
UA72946C2 (uk) | 1999-11-05 | 2005-05-16 | Астразенека Аб | Похідні хіназоліну як інгібітори васкулярного ендотеліального фактора росту (vegf) |
DE60004001T2 (de) | 1999-12-03 | 2004-04-15 | Pfizer Products Inc., Groton | Acetylenderivate zur Verwendung als schmerzstillendes oder entzündungshemmendes Mittel |
TR200302047T4 (tr) | 1999-12-03 | 2004-01-21 | Pfizer Products Inc. | Anti-iltihabik / analjezik maddeler olarak heteroaril fenil pirazol bileşikleri. |
ES2193921T3 (es) | 1999-12-03 | 2003-11-16 | Pfizer Prod Inc | Compuestos de sulfamoilheteroaril-pirazol como agentes antinflamatorios/analgesicos. |
ATE291019T1 (de) | 1999-12-03 | 2005-04-15 | Pfizer Prod Inc | Heterocyclo-alkylsulfonylpyrazolderivate zur verwendung als anti-imflammatorische oder analgetische verbindungen |
WO2001054688A1 (en) * | 2000-01-28 | 2001-08-02 | Merck & Co., Inc. | Treatment or prevention of prostate cancer with a cox-2 selective inhibiting drug |
EP1273582B1 (en) | 2001-07-05 | 2005-06-29 | Pfizer Products Inc. | Heterocyclo-alkylsulfonyl pyrazoles as anti-inflammatory/analgesic agents |
AR038957A1 (es) | 2001-08-15 | 2005-02-02 | Pharmacia Corp | Terapia de combinacion para el tratamiento del cancer |
GT200200183A (es) | 2001-09-28 | 2003-05-23 | Procedimiento para preparar derivados de heterocicloalquilsulfonil pirazol | |
WO2003037336A1 (en) | 2001-11-02 | 2003-05-08 | Pfizer Products Inc. | 1-(5-sulfonyl-pyridin-2-yl)-5-(methylidene-cycloalkylmethoxy)-1h-pyrazole-4-carbonitrile derivatives and other compounds as cyclooxygenase inhibitors for the treatment of arthritis, neurodegeneration and colon cancer |
UY27939A1 (es) | 2002-08-21 | 2004-03-31 | Glaxo Group Ltd | Compuestos |
CN1309717C (zh) * | 2003-06-03 | 2007-04-11 | 李小虎 | 4-芳基-5h-噻吩-2-酮衍生物、其制法和用途 |
US8067464B2 (en) | 2004-10-04 | 2011-11-29 | Nitromed, Inc. | Compositions and methods using apocynin compounds and nitric oxide donors |
AR052429A1 (es) | 2004-12-23 | 2007-03-21 | Glaxo Group Ltd | Compuesto de arilpiridina, composicion farmaceutica que lo comprende, su uso para l a eleboracion de un medicamento y procedimiento para prepararlo |
WO2007016677A2 (en) | 2005-08-02 | 2007-02-08 | Nitromed, Inc. | Nitric oxide enhancing antimicrobial compounds, compositions and methods of use |
JP5173807B2 (ja) * | 2005-08-19 | 2013-04-03 | エミスフェアー・テクノロジーズ・インク | 活性剤を送達するためのシクロプロピル化合物および組成物 |
CA2647859C (en) | 2006-03-29 | 2016-01-05 | Nitromed, Inc. | Nitric oxide enhancing prostaglandin compounds, compositions and methods of use |
EP1878717A1 (en) | 2006-07-14 | 2008-01-16 | Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft | Benzyl amines, a process for their production and their use as anti-inflammatory agents |
GB0704407D0 (en) | 2007-03-07 | 2007-04-18 | Glaxo Group Ltd | Compounds |
US7943658B2 (en) | 2007-07-23 | 2011-05-17 | Bristol-Myers Squibb Company | Indole indane amide compounds useful as CB2 agonists and method |
EP2062880A1 (en) | 2007-11-22 | 2009-05-27 | Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft | 5-[(3,3,3-Trifluoro-2-hydroxy-1-arylpropyl)amino]-1H-quinolin-2-ones, a process for their production and their use as anti-inflammatory agents |
GB0813144D0 (en) | 2008-07-17 | 2008-08-27 | Glaxo Group Ltd | Novel compounds |
GB0813142D0 (en) | 2008-07-17 | 2008-08-27 | Glaxo Group Ltd | Novel compounds |
EP2177215A1 (en) | 2008-10-17 | 2010-04-21 | Laboratorios Del. Dr. Esteve, S.A. | Co-crystals of tramadol and NSAIDs |
WO2011012622A1 (en) | 2009-07-30 | 2011-02-03 | Glaxo Group Limited | Benzoxazinone derivatives for the treatment of glytl mediated disorders |
WO2011023753A1 (en) | 2009-08-27 | 2011-03-03 | Glaxo Group Limited | Benzoxazine derivatives as glycine transport inhibitors |
GB201000685D0 (en) | 2010-01-15 | 2010-03-03 | Glaxo Group Ltd | Novel compounds |
GB201007789D0 (en) | 2010-05-10 | 2010-06-23 | Glaxo Group Ltd | Novel Compound |
GB201007791D0 (en) | 2010-05-10 | 2010-06-23 | Glaxo Group Ltd | Novel compounds |
US9115132B2 (en) | 2010-07-09 | 2015-08-25 | Convergence Pharmaceuticals Limited | Tetrazole compounds as calcium channel blockers |
ES2541416T3 (es) | 2011-01-19 | 2015-07-20 | Convergence Pharmaceuticals Limited | Derivados de piperazina como bloqueadores de los canales de calcio Cav2.2 |
GB201122113D0 (en) | 2011-12-22 | 2012-02-01 | Convergence Pharmaceuticals | Novel compounds |
CN104902889A (zh) | 2012-09-21 | 2015-09-09 | 罗得岛医院 | 用于治疗癌症的β-水解酶抑制剂 |
GB201417497D0 (en) | 2014-10-03 | 2014-11-19 | Convergence Pharmaceuticals | Novel use |
GB201417500D0 (en) | 2014-10-03 | 2014-11-19 | Convergence Pharmaceuticals | Novel use |
GB201417499D0 (en) | 2014-10-03 | 2014-11-19 | Convergence Pharmaceuticals | Novel use |
CN104803956A (zh) * | 2015-03-06 | 2015-07-29 | 江苏天和制药有限公司 | 非罗考昔的一种合成方法 |
EP3292213A1 (en) | 2015-05-04 | 2018-03-14 | Academisch Medisch Centrum | Biomarkers for the detection of aspirin insensitivity |
CN110914250B (zh) | 2017-04-14 | 2023-06-27 | 珂思玛股份公司 | 用于合成非罗考昔的新工艺 |
CN108178724B (zh) * | 2017-12-22 | 2020-09-11 | 四川大学 | 化合物的制备方法 |
CN110240537B (zh) * | 2019-05-22 | 2022-06-21 | 成都阿奇生物医药科技有限公司 | 一种茚氧乙酸类化合物及其制备方法和用途 |
CN110452199B (zh) * | 2019-09-03 | 2021-03-30 | 山东鲁抗舍里乐药业有限公司 | 一种非罗考昔的制备方法 |
CN110452198B (zh) * | 2019-09-03 | 2021-03-26 | 山东鲁抗舍里乐药业有限公司 | 一种非罗考昔的制备方法 |
DE102019214427A1 (de) | 2019-09-23 | 2021-03-25 | Multivac Marking & Inspection Gmbh & Co. Kg | Etikettierer mit Montageeinrichtung für Andrückelement |
CN110746390B (zh) * | 2019-11-14 | 2022-12-30 | 中国科学技术大学 | 制备5-甲酰基-2-呋喃甲酸酯的方法 |
CA3209491A1 (en) | 2021-03-15 | 2022-09-22 | Saul Yedgar | Hyaluronic acid-conjugated dipalmitoyl phosphatidyl ethanolamine in combination with non-steroidal anti-inflammatory drugs (nsaids) for treating or alleviating inflammatory disease |
CN113248458B (zh) * | 2021-05-27 | 2022-09-27 | 陕西省煤田地质集团有限公司 | 一种α-羰基酰胺化合物的制备方法 |
Family Cites Families (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US5474995A (en) * | 1993-06-24 | 1995-12-12 | Merck Frosst Canada, Inc. | Phenyl heterocycles as cox-2 inhibitors |
AU702591B2 (en) * | 1994-12-21 | 1999-02-25 | Merck Frosst Canada Ltd. | Diaryl-2-(5H)-furanones as cox-2 inhibitors |
-
1996
- 1996-09-10 UA UA98041875A patent/UA57002C2/uk unknown
- 1996-10-07 HR HR960458A patent/HRP960458B1/xx not_active IP Right Cessation
- 1996-10-08 MY MYPI96004167A patent/MY141773A/en unknown
- 1996-10-09 KR KR10-1998-0702755A patent/KR100354940B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1996-10-09 DK DK96932417T patent/DK0863891T3/da active
- 1996-10-09 EE EE9800080A patent/EE03969B1/xx active Protection Beyond IP Right Term
- 1996-10-09 CA CA002233178A patent/CA2233178C/en not_active Expired - Lifetime
- 1996-10-09 JP JP51537197A patent/JP3337476B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1996-10-09 WO PCT/CA1996/000682 patent/WO1997014691A1/en active IP Right Grant
- 1996-10-09 DE DE200512000010 patent/DE122005000010I2/de active Active
- 1996-10-09 EA EA199800290A patent/EA000795B1/ru not_active IP Right Cessation
- 1996-10-09 PL PL96326203A patent/PL188918B1/pl unknown
- 1996-10-09 CZ CZ19981101A patent/CZ295764B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1996-10-09 PT PT96932417T patent/PT863891E/pt unknown
- 1996-10-09 HU HU9802506A patent/HU222785B1/hu active Protection Beyond IP Right Term
- 1996-10-09 PE PE1996000715A patent/PE17198A1/es not_active IP Right Cessation
- 1996-10-09 BR BR9611015-5A patent/BR9611015A/pt not_active IP Right Cessation
- 1996-10-09 SK SK450-98A patent/SK282639B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1996-10-09 DZ DZ960147A patent/DZ2103A1/fr active
- 1996-10-09 AU AU71236/96A patent/AU703871B2/en not_active Expired
- 1996-10-09 NZ NZ319090A patent/NZ319090A/xx not_active IP Right Cessation
- 1996-10-09 ES ES96932417T patent/ES2187675T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1996-10-09 TR TR1998/00585T patent/TR199800585T2/xx unknown
- 1996-10-09 EP EP96932417A patent/EP0863891B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1996-10-09 AT AT96932417T patent/ATE229515T1/de active
- 1996-10-09 RO RO98-00856A patent/RO119884B1/ro unknown
- 1996-10-09 CN CNB961976098A patent/CN1203066C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1996-10-09 DE DE69625374T patent/DE69625374T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1996-10-09 IL IL12369996A patent/IL123699A/en not_active IP Right Cessation
- 1996-10-10 RS YUP-548/96A patent/RS49885B/sr unknown
- 1996-10-10 CO CO96053995A patent/CO4770965A1/es unknown
- 1996-10-12 TW TW085112463A patent/TW426679B/zh not_active IP Right Cessation
- 1996-10-30 SA SA96170405A patent/SA96170405B1/ar unknown
-
1998
- 1998-03-20 IS IS4695A patent/IS2148B/is unknown
- 1998-04-08 MX MX9802836A patent/MX9802836A/es unknown
- 1998-04-08 NO NO19981628A patent/NO321042B1/no not_active IP Right Cessation
- 1998-05-04 BG BG102425A patent/BG63391B1/bg unknown
-
1999
- 1999-05-07 HK HK99102061A patent/HK1016980A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2000
- 2000-12-01 JP JP2000366579A patent/JP4068802B2/ja not_active Expired - Lifetime
-
2005
- 2005-02-14 NL NL300175C patent/NL300175I2/nl unknown
- 2005-03-09 LU LU91145C patent/LU91145I2/fr unknown
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
CZ110198A3 (cs) | (Methylsulfonyl)fenyl-2-(5H)-furanonové deriváty a farmaceutický prostředek s jejich obsahem | |
US5698584A (en) | 3,4-diaryl-2-hydroxy-2,5-dihydrofurans as prodrugs to COX-2 inhibitors | |
US6169188B1 (en) | (Methylsulfonyl)phenyl-2-(5H)-furanones as COX-2 inhibitors | |
US5981576A (en) | (Methylsulfonyl)phenyl-2-(5H)-furanones as COX-2 inhibitors | |
US6057319A (en) | 3,4-Diaryl-2-hydroxy-2,5-dihydrofurans as prodrugs to cox-2 inhibitors | |
US5789413A (en) | Alkylated styrenes as prodrugs to COX-2 inhibitors | |
CA2234642C (en) | 3,4-diaryl-2-hydroxy-2,5-dihydrofurans as prodrugs to cox-2 inhibitors | |
US5521213A (en) | Diaryl bicyclic heterocycles as inhibitors of cyclooxygenase-2 | |
US5585504A (en) | Process of making cox-2 inhibitors having a lactone bridge | |
JP2001516742A (ja) | シクロオキシゲナーゼ−2阻害薬としての2,3,5−トリ置換ピリジン類 | |
EP0882016B1 (en) | Alkylated styrenes as prodrugs to cox-2 inhibitors | |
CA2662274A1 (en) | Chemical compounds | |
AU709609B2 (en) | Pyridinyl-2-cyclopenten-1-ones as selective cyclooxygenase-2 inhibitors | |
AU711902C (en) | 3,4-diaryl-2-hydroxy-2,5-dihydrofurans as prodrugs to cox-2 inhibitors |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
PD00 | Pending as of 2000-06-30 in czech republic | ||
MK4A | Patent expired |
Effective date: 20161009 |