CZ87297A3 - Inhibitory prostaglandin synthasy - Google Patents

Inhibitory prostaglandin synthasy Download PDF

Info

Publication number
CZ87297A3
CZ87297A3 CZ97872A CZ87297A CZ87297A3 CZ 87297 A3 CZ87297 A3 CZ 87297A3 CZ 97872 A CZ97872 A CZ 97872A CZ 87297 A CZ87297 A CZ 87297A CZ 87297 A3 CZ87297 A3 CZ 87297A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
alkyl
hydrogen
optionally substituted
phenyl
substituents
Prior art date
Application number
CZ97872A
Other languages
English (en)
Other versions
CZ296974B6 (cs
Inventor
Douglas Gux Batt
Donald Joseph Phillip Pinto
Michael James Orwat
Joseph James Petraitis
William John Pitts
Original Assignee
The Du Pont Merck Pharmaceutical Company
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by The Du Pont Merck Pharmaceutical Company filed Critical The Du Pont Merck Pharmaceutical Company
Publication of CZ87297A3 publication Critical patent/CZ87297A3/cs
Publication of CZ296974B6 publication Critical patent/CZ296974B6/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/32—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/33—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/15—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C317/00—Sulfones; Sulfoxides
    • C07C317/14—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C317/00—Sulfones; Sulfoxides
    • C07C317/16—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C07C317/22—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton with sulfone or sulfoxide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C317/00—Sulfones; Sulfoxides
    • C07C317/24—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and doubly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C317/00—Sulfones; Sulfoxides
    • C07C317/26—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton
    • C07C317/32—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton with sulfone or sulfoxide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton
    • C07C317/34—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton with sulfone or sulfoxide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton having sulfone or sulfoxide groups and amino groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings being part of the same non-condensed ring or of a condensed ring system containing that ring
    • C07C317/36—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton with sulfone or sulfoxide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton having sulfone or sulfoxide groups and amino groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings being part of the same non-condensed ring or of a condensed ring system containing that ring with the nitrogen atoms of the amino groups bound to hydrogen atoms or to carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/44—Radicals substituted by doubly-bound oxygen, sulfur, or nitrogen atoms, or by two such atoms singly-bound to the same carbon atom
    • C07D213/52—Sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/62—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D213/70—Sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/12—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D261/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings
    • C07D261/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D261/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D261/08—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
    • C07D263/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D263/30—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D263/34—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D275/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-thiazole or hydrogenated 1,2-thiazole rings
    • C07D275/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-thiazole or hydrogenated 1,2-thiazole rings not condensed with other rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/08—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms
    • C07D295/096—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/38—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D307/78—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans
    • C07D307/79—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/06—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D333/22—Radicals substituted by doubly bound hetero atoms, or by two hetero atoms other than halogen singly bound to the same carbon atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/50—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D333/52—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes
    • C07D333/54—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
    • C07C2601/14—The ring being saturated

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Enzymes And Modification Thereof (AREA)
  • Furan Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
  • Other In-Based Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)
  • Quinoline Compounds (AREA)
  • Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)

Description

Orthosubstituované fenylové sloučeniny a farmaceutické prostředky na jejich bázi
Oblast techniky
Vynález se týká orthosubstituovaných fenylových sloučenin, jako takových a pro použití jako léčiva pro léčení, zánětlivých chorob a pyrézy. Dále se vynález týká farmaceutických prostředků na bázi těchto sloučenin.
Dosavadní stav techniky $
Nesteroidní protizánětlivá léčiva (NSAID) jsou hlavním antirheumatickým a protizánětlivým léčebným prostředkem více než 200 let (Weissman, G., Scientific American 84 - 90, 1991). NSAID působí prostřednictvím inhibice biosyntézy prostaglandinu (Vane, J. R., Nature-New Biology 231, 232 - 235, 1971). Konkrétně tato činidla působí jako inhibitory cyklooxygenasy (prostaglandin G/H synthasy). Cyklooxygenasa je prvním enzymem v kaskádě kyseliny arachidonové, vedoucí k prostaglandinům řady D2, E2 a F2a. Od meziproduktu PGHS2 vytvořeného působením cyklooxygenasy jsou kromě toho také odvozeny prostacyklin (PGI2) a thromboxany A2 a B2 (Prostaglandins and Related Substances - A Practical Approach (1987); Benedetto, C., McDonald-Gibson, R. G. , a Nigam S. a Slater, T. F., eds. IRL Press, Washington,
D.C.). Tyto meťabolity kyseliny arachidonové se podílejí na procesech bolesti, horečky, srážení krve a zánětu. Kromě toho jsou prostaglandiny zodpovědné za udržování celistvosti gastrointestinální sliznice (Cryer, Β., a Féldman, Μ., Arch Intern. Med. 152, 1145 - 1155, 1992) a funkci ledvin, zejména za podmínek stresu (Whelton, A. a Hamilton, C. W., J.
Clin. Pharmacol. 31, 588 - 598, 1994). Činidla inhibující i
*· • · · β · « *ft ·««· enzym cyklooxygenasu mají tedy prospěšné protizánětlivé a analgetické vlastnosti díky inhibici produkce mediátorů zánětu a bolesti, ale díky mechanismu svého působení mají také nevýhody spojené s funkcí gastrointestinálního traktu a ledvin. Minimalizace a odstranění těchto nevýhod při nových terapiích představuje důvod pro hledání bezpečných NSAID se zlepšeným gastrointestinálním a renálním profilem (Vane, J. R., Nátuře 367, 215 - 216, 1994).
Až donedávna se soudilo, že za veškerou aktivitu prostaglandin G/H2 synthasy je zodpovědný pouze jeden cyklooxygenasový isozym. Nově však byla identifikována mitogen-indukovatelná forma tohoto enzymu, která byla označena názvem cyklooxygenasa 2 {Cox 2). (Xie, W., Chipman, J. G. , Robertson, D. L., Erickson, R. L., a Simmons, D. L. , Proč. Nati. Acad. Sci. 88, 2692 - 2696, 1991; Kujubu, D. A., Fletcher, B. S., Varnum, B. C., Lim, R. W., a Herschman, H. R., J. Biol. chem. 266(20) 12866 - 12872, 1991; Hla, T., a Neilson, Κ. , Proč. Nati. Acad. Sci 89, 7384 - 7388, 1991; Xie, W. , Robertson, D. L. a Simmons, D. L. , Drug Development Research 25, 249 - 265, 1992). Cox 2 vykazuje fyzikální a biologické vlastnosti, kterými se liší od klasického druhu cyklooxygenasy Cox 1. Tkáňová a buněčná distribuce Cox 2 spolu s její regulovanou expresí ukazují na její podíl při zánětlivých odpovědích a chorobných stavech, jako je rheumatoidní arthritis, zatímco exprese Cox 1 je zodpovědná za konstitutivní funkce. Na základě rozdílnosti mezi Cox 1 a Cox 2 je třeba přezkoumat oprávněnost starších hypotéz, spoléhajících se na existenci jediného isozymu, vysvětlujících účinky NSAID. Zejména nelze akceptovat hypotézu přisuzující protizánětlivé a analgetické působení NSAID výlučně inhibici konstitutivního isozymu Cox 1. Mnohem pravděpodobnější je hypotéza, že protizánětlivé a analgetické působení většiny léčiv typu NSAID v odpovědi na chronický stimul je možno vysvětlit inhibici indukovatel-
• * • ·· · * · · ♦· ···
• · • · • • · ·
•
♦ • * V 4 • « ··· i
• • • « • 9 ·
·»· · ·· · • · ·· *
ného druhu Cox 2, zatímco gastrointestinální a renální působení existujících NSAID je důsledkem inhibice konstitutivně exprimovaného enzymu Cox l (Vane, J. R., Nátuře 367, 215 - 216, 1994). Od činidel vykazujících selektivní nebo specifickou inhibici Cox 2 lze tedy očekávat zlepšení bezpečnosti vzhledem ke gastrointestinálnímu traktu a ledvinám při zachování vysokého stupně protizánětlivé, antipyretické a analgetické účinnosti.
Možnost získat bezpečnější NSAID na základě selektivní inhibice urychlila vyhodnocování zkoušených sloučenin na purifikovaných enzymatických přípravcích. Přednostní inhibice některého z isoenzymů nebo stejná inhibiční účinnost byla dosažena u řady terapeuticky užitečných NSAID (DeWitt, D. L. , Meade, E. A., a Smith,
W. L. , Amer. J. Med. 95 (Suppl. 2A), 40S - 44S, 1993). Pouze jedna z těchto sloučenin však vykazuje selektivitu vůči Cox 2, totiž 6-methoxynaftyloctová kyselina (6MNA), nebumeton aktivní metabolit. Byla popsána i jiná činidla s podobnou selektivitou vůči Cox 2, včetně BF389 (Mitchell, J. A., Akarasereenot, P., Thiemermann, C., Flower, R. J. a Vane, J. R. , Proč. Nati. Acad. Sci. 90, 11693 - 11697, 1994) a NS 398 (Futaki Ν., Takahashi, S., Yokayama, Μ., Arai, I., Higuchi, S.t a Otomo, S., Prostaglandins 47, 55-59, 1994; Masferreř, J. L., Zuieifel, B. S., Maning, Ρ. T. , Hauser, S. D., Leaky, K. Μ., Smith, W. G., Isakson, P. C. a Seibert,
K., Proč. Nati. Acad. Sci. 91, 3228 - 3232, 1994). Za použití posledně uvedené sloučeniny selektivní inhibice Cox-2 blokuje proinflamatorní syntézu prostaglandinu in vivo v odpovědi na karagenan, ale neblokuje syntézu prostaglandinu v žaludku, ani nevytváří gastrické léze (Masferrer et al., viz výše uvedená citace).
O tyto poznatky se opírá premisa, že selektivní inhibitory Cox 2 budou vykazovat silné protizánětlivé
• ·« ·· vlastnosti při zlepšeném profilu bezpečnosti. Podrobné mechanistické studie ukázaly, že látka NS-398 spolu s druhým selektivním inhibitorem Cox 2, látkou DuP697, dosahuje své selektivity prostřednictvím jedinečného procesu (Copeland,
R. A., Williams, J. Μ., Giannaras, J., Nurnberg, S., Covington, M., Pinto, D., Piek, S., a Trzaskos, J. Μ., Mechanism of Selective Inhibition of the Inducible Isoform of Prostaglandin G/H Synthase, v tisku). Tato inhibice je kompetitivní vzhledem k oběma isoenzymům, přičemž selektivity proti Cox 2 se dosahuje v závislosti na čase, v tom smyslu že při delší expozici je inhibice Cox 2 vyšší.
V závislosti na čase se dosahuje inhibice extrémně těsnou vazbou, kterou lze zvrátit pouze po denaturaci enzymu a jeho extrakci do organického média.
Newkome, G. R. et al. (J. Org. Chem. 1980, 45, 4380) uvádějí bis-(5-karboxy-2-pyridyl)benzeny vzorce
ale užitečnost těchto sloučenin není zmiňována.
Bushby et al. (J. Chem. Soc. Perkin Trans. I 721,
1986) popisují syntézu substituovaných terfenylu, například sloučeniny vzorce
-i
, ťlí 11 o
Jí l· i i *·:
.·: í * l'í · <
«ť < i 1 <· f Ό ' t U. O. <
··»'::«> ··<*
I í * * «
HoťioMci βν|3ΐΐ /?4€ηθη;γΡΗΒΓΐη·.^Βη1Τ7»;22(9) ·,, 2020, i1974)tpopisujÍČsyntézu*terfenylů včetně 2-fenyl-2'-methylthio-l-bifenylu vzorce s $ * -· . '' ·+
jeou jfvžJtůny (TiVlay u ni,, .. 2 jnXo hntfcKempíět aT;t( J. Org.vChem.', 46,.'5441, 1981) popisují syntézu 4-methoxyfenyl-(4’-alkylfenylbenzenů), například sloučeniny)vzorce patontová fvk,, .r-jne V . ?.
b.-.iz·. .ny, napři klad ůloučrnix ολ
Floyd et al‘.*;;Cv US'patentu č. 4 613 611 uvádějí monosodnou sůl a-hydroxy-p-oxo[l,l':2*,1-terfenyl]-4-ethansůlfonové)kyseliny vzorce V?/ 1 «.v,. · uUlčIxv · * · · · • · * » · · t » · · ··· · • ♦ · · · ··· ·· «α * ·· ···»
jako sloučeninu pro léčbu diabetes mellitus.
Ortho-bis{dimethoxyfenyl)benzenkarboxamidy, například sloučenina vzorce
jsou uváděny (Tilley et al., J. Med. Chem. 32, 1814, 1989) jako antagonisty faktoru aktivujícího krevní destičky.
Evropská patentová přihláška EP 130 045 Al, zveřejněná 1. 2. 1985 popisuje substituované bis(methoxyfenyl)benzeny, například sloučeninu vzorce
CF3 jako analgetická a protizánělitvá činidla.
• · » • α · «· · · · · ·
US patent č. 3 624 142 popisuje 4-methylsulfonylbifenyloctové kyseliny vzorce
COOH jako protizánětlivá činidla.
V žádném z výše uvedených dokumentů nejsou uvedeny, ani navrženy methylsulfonylsloučeniny podle tohoto vynálezu. Úkolem tohoto vynálezu je tedy vyvinout sloučeniny, které by působily jako inhibitory prostaglandin synthasy, zejména pak selektivními inhibitory Cox 2, jakožto nová protizánětlivá činidla s lepším terapeutickým profilem pro použití při léčení rheumatických a zánětlivých chorob a pro léčení horečky.
Podstata vynálezu
Vynález je zaměřen na orthosubstituované fenylové sloučeniny obecného vzorce I uvedeného dále, které jsou inhibitory prostaglandin synthasy, farmaceutické prostředky obsahující tyto sloučeniny a použití těchto sloučenin jako protizánětlivých a antipyretických činidel.
Podle prvního aspektu jsou předmětem vynálezu orthosubstituované fenylové sloučeniny obecného vzorce I
(I) kde ί -i' k? ···?*.
**·* ··
J, K a L představuje každý nezávisle skupinu CR3, CR4 nebo .....atom dusíku;- - - ..... .......
X představuje jednoduchou vazbu (tj. X chybí) nebo skupinu -(chr5)2-, -CH-CR5-, -CR5=CH-, -C^c-, -(CHR5)_Z-, -Z(CHR5)n-, -C(=O)CH9- nebo -CH9C(=O)-;
představuje atom kyslíku nebo síry;
lf*l'
R1 představuje fenylskupinu, která je popřípadě substituována až dvěma substituenty R7; 2-naftylskupinu, která je popřípadě substituována až dvěma substituenty R7; cykloalkylskupinu s 5 až 7 atomy uhlíku, která je popřípadě substituována substituentem R9; cykloalkenylskupinu s 5 až 7 atomy uhlíku, přičemž když R1 je připojen přímo k heteroatomu, potom tento heteroatom není vázán k atomu uhlíku nesoucímu dvojnou vazbu cykloalkenového kruhu;v pěti- až desetičlenný heterocyklický kruhový systém·, zvolený ze souboru zahrnujícího furyl, thienyl, pyřrolyl, thiazolyl, oxazolyl, N-methylpyrrolyl, isoxazolyl, isothiazolyl, pyrazolyl, 3-pyridyl, pyrazinyl, benzofuryl, benzothienyl, benzothiazolyl, benzoxazolyl, benzotriazolyl, benzoisothiazolyl, benzisoxazolyl, chinolyl, isochinolyl a piperidyl, přičemž tento heterocyklický kruhový systém je popřípadě substituován až dvěma substituenty R7;
představuje skupinu obecného vzorce
SO2Y
« · · · · · • »
···♦ ··
Y představuje skupinu -CH3 nebo NH2;
R3 představuje atom vodíku, fluoru, bromu, chloru nebo jodu, kyanoskupinu, alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, která je popřípadě substituována jedním substituentem R12, halogenalkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkenylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, která je popřípadě substituována jedním substituentem R^3, skupinu N02, Nr15r16, S(O)mRH, SO->NR15aR16, -C(=O)R6, -COOR17, -C(=O)NR15aR16 nebo οΛ
R4 představuje atom vodíku, fluoru, bromu, chloru nebo jodu, alkylskupinu s 1 až 2 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 2 atomy uhlíku, halogenalkylskupinu s 1 až 2 atomy uhlíku, trifluormethylskupinu nebo skupinu -SR10a;
nebo alternativně, pokud R3 a R4 jsou substituenty na sousedních atomech uhlíku, potom R3 a R4 dohromady s atomy uhlíku, k nimž jsou připojeny, mohou tvořit pěti- až sedmičlenný karbocyklický nebo heterocyklický kruhový systém, přičemž heterocyklický kruhový systém obsahuje 1 až 3 heteroatomy zvolené ze souboru zahrnujícího atom dusíku, kyslíku a síry;
R5 představuje alkylskupinu s 1 až 2 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 2 atomy uhlíku nebo halogenalkylskupinu s 1 až 2 atomy uhlíku;
R6 představuje atom vodíku; alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, která je popřípadě substituována jedním substituentem R14; fenylskupinu, která je popřípadě substituována až dvěma substituenty R9; cykloalkylskupinu s 5 až 7 atomy uhlíku, která je ·· ··· · »« ·· »«·« * · *··*·» α • « ·*·«· « · « · · ♦ * ··· · • · · · · · a · «·«· ·· ··· ·· ·· · popřípadě substituována jedním substituentem R9; nebo pěti- až desetičlenný heterocyklický kruhový systém zvolený ze souboru zahrnujícího furyl,
- thienyl, thiazolyl, oxazolyl, N-methylpyrrolyl, isoxazolyl, isothiazolyl, pyrazolyl, pyridyl, pyridazinyl, pyrazinyl a pyrimidinyl, přičemž tento heterocyklický kruhový systém je popřípadě substituován až dvěma substituenty R7;
R7 přestavuje substituent na uhlíku, který je zvolen ze souboru zahrnujícího atom vodíku, fluoru, bromu, chloru a jodu, alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, fenylskupinu, skupinu CH20H a CH2OCH3, alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, halogenalkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, skupinu -SR10, NR15R16, -c(=O)R10a, -CH2COOR17 a OR19, přičemž když X představuje jednoduchou vazbu, potom R7 není v poloze ortho vzhledem k X;
R8 představuje atom vodíku, fluoru, bromu, chloru nebo jodu, alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku;
R9 představuje atom vodíku, fluoru, bromu, chloru nebo jodu, hydroxyskupinu, alkylskupinu s l až 4 atomy uhlíku nebo alkoxyskupinu s l až 4 atomy uhlíku;
R10 představuje atom vodíku nebo alkylskupinu s 1 až atomy uhlíku;
RlOa představuje zbytek s 1 až 4 atomy uhlíku;
R11 představuje alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, fluoralkylskupinu s 1 až 2 atomy uhlíku, fenylskupinu nebo benzylskupinu;
·· ·* »··· • · · · · · · · · • · · ··* · * · » ·
- 11 R12 představuje atom fluoru, OR18, NR15R16, fenylskupinu popřípadě substituovanou až dvěma substituenty R9, -CN, -C(=O)R6, -COOR17, -C(=0)NR15R16 nebo heterocyklický kruhový systém zvolený ze souboru zahrnujícího morfolinyl, piperidyl, pyrrolidinyl, furyl, thienyl, pyridyl, piperazinyl, pyrimidinyl, pyrazinyl a tetrahyropyridyl, přičemž tento heterocyklický kruhový systém je popřípadě substituován až dvěma substituenty R9;
R13 představuje skupinu -CN, -C(=O)R6, -COOR17, -N02 nebo NR15R16;
R14 představuje atom fluoru, hydroxyskupinu, alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, skupinu NH2, fenylskupinu, která je popřípadě substituována až dvěma substituenty R9, alkylkarbonylskupinu, arylkarbonylskupinu, -COOR17 nebo -C(=O)NH2;
R15 představuje atom vodíku, alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, která je popřípadě substituována jedním substituentem R23, arylskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku, cykloalkylskupinu se 3 až 7 atomy uhlíku, cykloalkylalkylskupinu se 4 až 11 atomy uhlíku, alkenylskupinu se 2 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkylkarbonylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkýlové části, alkoxykarbonylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové části, arylalkoxykarbonylskupinu se 7 až 14 atomy uhlíku v arylalkoxylové části, aryloxykarbonylskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku v arylové části, alkylaminokarbonylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkýlové části, arylkarbonylskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku v arylové části, alkylsulfonylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, •J
arylsulfonylskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku, alkylarylsulfonylskupinu se 7 až 14 atomy uhlíku nebo arylalkylsulfonylskupinu se 7 až 14 atomy uhlíku;
pl5a představuje atom vodíku, alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, která je popřípadě substituována jedním substituentem R23, arylskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku, cykloalkylskupinu se 3 až 7 atomy uhlíku, cykloalkylalkylskupinu se 4 až 11 atomy uhlíku, alkenylskupinu se 2 až 4 atomy uhlíku nebo alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku;
R16 představuje atom vodíku nebo alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku; nebo alternativně
R15 a R16 brány dohromady, tvoří skupinu -(CH2)4-, -(CH2)5-, -(CH2)2o(ch2)2- nebo -(ch2)2Nr21(ČH2)2-;
R17 představuje alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo arylalkylskupinu;
R18 představuje alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, která je popřípadě substituována až dvěma substituenty R24, arylskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku, cykloalkylskupinu se 3 až 7 atomy uhlíku, alkylkarbonylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v aikyiové části, alkylaminokarbonylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v aikyiové části, arylalkylkarbonylskupinu se 7 až 14 atomy uhlíku v arylalkylové části nebo arylkarbonylskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku v arylové části, která je popřípadě substituována až dvěma substituenty R9;
·*· *
»· «··> »· b>
R19 r20 představuje alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, halogenalkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyalkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové a 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, alkylkarbonylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, alkylaminokarbonylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, arylalkylkarbonylskupinu se 7 až 14 atomy uhlíku v arylalkylové části nebo arylkarbonylskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku v arylové části popřípadě substituovanou až dvěma substituenty R9;
představuje alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, halogenalkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyalkylskupinu s l až 4 atomy uhlíku v alkoxylové a 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, arylskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku, cykloalkylskupinu se 3 až 7 atomy uhlíku, alkylkarbonylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, alkylaminokarbonylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, arylalkylkarbonylskupinu se 7 až 14 atomy uhlíku v arylalkylové části nebo arylkarbonylskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku v arylové části popřípadě substituovanou až dvěma substituenty R9;
R21 představuje alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo benzylskupinu;
fr l·.·
R22 představuje atom vodíku, R2, R1, alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, cykloalkylalkylskupinu se 4 až 10 atomy uhlíku, arylalkylskupinu se 7 až 14 atomy uhlíku nebo heteroarylaikylskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku;
*· ««·« « ·» ·· *·«« • * « · · · · · · ·
• a ··«·· • · · · · ······ -14- » · « « · · ·· »·*· ·· ··· ·· ·· ·
R23 představuje atom vodíku nebo fluoru, fenylskupinu popřípadě substituovanou až dvěma substituenty R9, -C(=O)R6, -COOR17, -C(=O)NHR16 nebo heterocyklický kruhový systém zvolený ze souboru zahrnujícího morfolinyl, piperidyl, pyrrolidinyl, furyl, thienyl a tetrahydropyridyl, přičemž tento heterocyklický kruhový systém je popřípadě substituován až dvěma substituenty R9;
R24 představuje atom vodíku nebo fluoru, skupinu NR15R16, fenylskupinu popřípadě substituovanou až dvěma substituenty R9, alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkylkarbonyloxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, -C(=O)R6, -COOR17, -C(=O)NR15R16 nebo heterocyklický kruhový systém zvolený ze souboru zahrnujícího morfolinyl, piperidyl, pyrrolidinyl, furyl, thienyl a tetrahydropyridyl, přičemž tento heterocyklický kruhový systém je popřípadě substituován až dvěma substituenty R9;
m představuje číslo 0 až 2; a
P představuje číslo 0 až 1;
a jejich farmaceuticky vhodné soli a proléčiva;
přičemž když J a L představují oba atomy dusíku a K představuje skupinu CR4, potom R4 nepředstavuje skupinu
Přednost se dává sloučeninám obecného vzorce I, kde
J představuje skupinu CH nebo atom dusíku;
K a L každý nezávisle představuje skupinu CR3 nebo CR4;
«· ·«·
- 15 * · a • · « a · a •··t ·* ·* ·«· * ·· ·· 4 · · » • · · · · » • · · · · ·*· · • · · · » ·»· »« ·· «
X představuje jednoduchou vazbu (tj. X chybí), skupinu
-C=C- nebo -(CHR5)pZ-;
R3 představuje atom vodíku, fluoru nebo bromu, skupinu
CN, alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku , která je popřípadě substituována substituentem R12; halogenη η alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, NO2, SOmR , -C(=O)R6 nebo OR18;
R4 představuje atom vodíku nebo fluoru nebo skupinu CH3, nebo, alternativně, pokud R3 a R4 jsou substituenty na sousedních atomech uhlíku, potom R3 a R4 spolu s atomy uhlíku, k nimž jsou připojeny, mohou tvořit pěti- až sedmičlenný karbocyklický kruhový systém;
R6 představuje atom vodíku, alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, která je popřípadě substituována jedním substituentem R14 nebo fenylskupinu, která je popřípadě substituována až dvěma substituenty R9; a
R7 představuje substituent na uhlíku zvolený ze souboru zahrnujícího atom vodíku, fluoru a bromu, alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, CH2OH, CH2OCH3, alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, halogenalkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, NR15R16 nebo -C(=O)R10; a ostatní symboly mají význam uvedený výše u obecného vzorce I;
a jejich farmaceuticky vhodným solím a proléčivúm.
4 · ·
9999 «4
4*4 · 4 · «4 · · 4 * ♦ • 4 4 · ·'
4*4 44 ·* *
Větší přednost se dává přednostním sloučeninám obecného vzorce I, kde
R8 představuje atom vodíku; . ........
R9 představuje atom vodíku;
R12 představuje atom fluoru, OR18, CN nebo -COOR17;
R14 představuje atom vodíku;
R15 představuje atom vodíku nebo alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku;
R16 představuje atom vodíku nebo alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku;
R18 představuje atom vodíku nebo alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku;
R19 představuje alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku;
a jejich farmaceuticky vhodným solím a proléčivům.
Zvláštní přednost se dává sloučeninám zvoleným ze souboru, zahrnujícího ν>
(a) sloučeniny obecného vzorce la
I |J kde
(la)
R1X představuje R3X představuje R1X představuje R1X představuje fenylskupinu a R3 fenylskupinu a R3 fenylskupinu a R3 fenylskupinu a R3 představuje představuje představuje představuje atom vodíku;
skupinu 4-OH;
skupinu 4-NO2;
skupinu 5-NO2;
.I
*· ···· ···· ·« <1 í4x představuje
4-CH3C(=O);
R X představuje vodíku;
R3^ představuje vodíku;
R^X představuj e vodíku;
R^X představuje vodíku;
i
R X představuje atom vodíku;
R-^X představuje atom vodíku;
R1X představuje atom vodíku;
η
R^X představuje atom vodíku;
R^X představuje vodíku;
R3X představuje vodíku;
η
R X představuje atom vodíku;
R^X představuje vodíku;
R^X představuje vodíku;
R^X představuje vodíku;
R^X představuje vodíku;
R^X představuje vodíku;
R3X představuje fenylskupinu a R3 představuje skupinu
4-fluorfenylskupinu a R3 představuje atom
4-methoxyfenylskupinu a R3 představuje atom
4-methylfenylskupinu a R3 představuje atom
O
3- methoxyfenylskupinu a R představuje atom
3,4-dimethoxyfenylskupinu a R3 představuje *1
4- hydroxymethylfenylskupinu a R představuje
4-methoxymethylfenylskupinu a R3 představuje
4-dimethylaminofenylskupinu a R3 představuje
4- formylfenylskupinu a R3 představuje atom
2- naftylskupinu a R3 představuje atom
5- methoxy-2-naftylskupinu a R3 představuje
3- chinolylskupinu a R3 představuje atom
2-chinolylskupinu a R3 představuje atom
5-benzothienylskupinu a R3 představuje atom
2- benzothienylskupinu a R3 představuje atom
3- pyridylskupinu a R3 představuje atom skupinu PhC=C- a R3 představuje atom vodíku;
«a MM a * . a a a a ' aaa a a·
.«s
R3X představuje R^X představuje vodíku;
R^X představuje vodíku;
R^X představuje vodíku;
R^X představuje vodíku;
R^X představuje vodíku;
R^X představuje vodíku; a R1X představuje vodíku;
fenoxyskupinu a R3 představuje atom vodíku; 1-cyklohexenylskupinu a R3 představuje atom cyklohexylskupinu a R3 představuje atom
4-fluorfenoxyskupinu a R3 představuje atom cyklohexyloxyskupinu a R3 představuje atom benzyloxyskupinu a R3 představuje atom
1-piperidylskupinu a R3 představuje atom
1-pyrrolylskupinu a R3 představuje atom (b) sloučeninu obecného vzorce I, kterou je
2- (4-methylsulfonylfenyl)-3-fenylnaftalen;
(c) sloučeninu obecného vzorce 1, kterou je
3- (4-methylsulfonylfenyl)-2-fenylpyridin a (d) sloučeninu obecného vzorce I, kterou je 2-(4-aminosulfonylfenyl)-1-bifenyl, a jejich farmaceuticky vhodné soli a proléčiva.
Předmětem vynálezu jsou také farmaceutické prostředky, které obsahují sloučeninu obecného vzorce I a farmaceuticky vhodný nosič.
Výše popsané sloučeniny jsou užitečné jako protizánětlivá a antipyretická léčiva u savců. Farmaceutické prostředky podle vynálezu zahrnují účinné množství, tj. množství účinně inhibující PGHS-2 nebo protizánětlivé nebo v w * · · «· 4 a · * 4 • · 4*4444
-- · 444444 «44 * ·“ J_y — · 44· 444 44 antipyretické množství výše popsané sloučeniny obecného vzorce I. Do rozsahu vynálezu také spadají způsoby léčení arthritis a jiných zánětlivých chorob savců, při nichž se podává savcům terapeuticky účinné množství sloučeniny obecného vzorce I popsané výše.
Sloučeniny podle vynálezu je také možno podávat v kombinaci s jedním nebo více přídavnými terapeutickými činidly. Při podávání Sloučenin obecného vzorce I podle vynálezu v kombinaci s takovými přídavnými terapeutickými činidly se může dosáhnout určitých výhod ve srovnání s podáváním těchto sloučenin a činidel samotných, které spočívají v možnosti použít nižších dávek obou typů látek. Při sníženém dávkování se minimalizuje rozsah vedlejších účinků a dosahuje se tedy zvýšeného rozmezí bezpečnosti.
Pod označením terapeuticky účinné množství se rozumí množství sloučeniny obecného vzorce i, které je při podání této sloučeniny samotné nebo v kombinaci s přídavným terapeutickým činidlem buňce nebo savci schopno ihhibovat PGHS-2 a tím zabraňovat vzniku zánětlivé choroby nebo zlepšovat tuto chorobu zlepšovat nebo zabraňovat jejímu postupu.
Pod označením podávání v kombinaci nebo kombinační léčení se rozumí, že se sloučenina obecného vzorce I a jedno nebo více přídavných terapeutických činidel podává léčenému savci souběžně. Při kombinačním podávání se každá složka může podávat ve stejnou dobu nebo se mohou jednotlivé složky podávat po sobě v jakémkoliv pořadí a v různých okamžicích. Obě složky se tedy mohou podávat odděleně, ale zároveň v dostatečně krátkém časovénf odstupu, aby se dosáhlo požadovaného terapeutického účinku.
* · » · ··* ♦
Sloučeniny podle vynálezu mohou obsahovat asymetrická centra. Pokud není uvedeno jinak, spadají všechny chirální, diastereomerické a racemické formy do rozsahu tohoto vynálezu. Popsané sloučeniny mohou také zahrnovat mnoho geometrických isomerů vznikajících na olefinické vazbě, dvojné vazbě C=N apod. a všechny takto odvozené stabilní isomery spadají do rozsahu tohoto vynálezu. Sloučeniny podle tohoto vynálezu mohou obsahovat asymetricky substituované atomy uhlíku a je možno je izolovat v opticky aktivních nebo racemických formách. Způsoby přípravy opticky aktivních forem jsou dobře známé v tomto oboru. Jedná se například o optické štěpení racemických forem nebo o přímou syntézu z opticky aktivních výchozích látek. Pokud není ve vzorci či názvu specificky vyznačena stereochemie, rozumí se, že pod tento vzorec či název spadají všechny chirální, . diastereomerické nebo racemické formy a všechny geometrické isomerické formy popsané struktury.
Pokud se některá proměnná vyskytuje v kterékoliv složce nebo v kterémkoliv vzorci více než jednou, je její definice při každém výskytu nezávislá na; definici při kterémkoliv jiném výskytu. Tak například má-li být znázorněná skupina popřípadě substituována až třemi substituenty R6, je substituent R6 při každém svém výskytu nezávisle zvolen z definičního seznamu všech možných významů R6. Jako další příklad je možno uvést skupinu -N(R5a)2. V této skupině je každý ze substituentů R5a připojených k dusíkovému atomu nezávisle zvolen z definičního seznamu všech možných významů skupiny R5a. Jako další příklad je možno uvést skupinu -C(R7)2. V této skupině je každý ze substituentů R7 připojených k uhlíkovému atomu nezávisle zvolen z definičního seznamu všech možných významů skupiny R7. - 21 • · · • 0 « e • ♦ i ···* ··
• • · « · · · • ·
« · · «
• • ·
«·
Pokud je vazba k substituentu znázorněna tak, že se kříží s vazbou spojující dva atomy v kruhu, znamená to, že takový substituent může být připojen je kterémukoliv atomu kruhu.
Pokud u substituentu, který je zahrnut v seznamu, není uveden atom, prostřednictvím kterého je tento substituent připojen ke zbytku sloučeniny obecného vzorce I, Potom může být tento substituent připojen prostřednictvím kteréhokoliv atomu v tomto substituentu. Tak například jeli substituentem piperazinyl, piperidyl nebo tetrazolyl, pokud není uvedeno jinak, může být tato piperazinylskupina, piperidylskupina nebo tetrazolylskupina připojena ke zbytku sloučeniny obecného vzorce I prostřednictvím kteréhokoliv atomu piperazinylu, piperidylu nebo tetrazolylu.
Kombinace substituentů a/nebo proměnných jsou přípustné pouze za předpokladu, že mají za následek vznik stabilních sloučenin. Pod pojmem stabilní sloučenina nebo stabilní struktura se zde rozumí, že znázorněná sloučenina je dostatečně robustní, aby přežila izolaci z reakční směsi s dosažením užitečného stupně čistoty a zpracování na účinné terapeutické činidlo.
Pod označením substituovaný se zde rozumí, že kterýkoliv alespoň jeden z atomů vodíku připojených k takto označenému atomu je nahrazen substituentem zvoleným z definičního souboru, za předpokladu, že se nepřekročí normální močenství takového atomu a že má výsledná substituce následek vznik stabilní sloučeniny. Pokud je takovým substituentem ketoskupina (tj. skupina =0), potom jsou takto nahrazeny dva atomy vodíku na příslušném atomu.
Pod pojmem alkyl se rozumí nasycené alifatické uhlovodíkové skupiny s řetězcem přímým a rozvětveným, které
Μ *·♦· · β ft ·····« * ♦ * · < · · ·· » • « «···»* « » · «* · ♦ »ί · » • * ί V » * * * ···» ·» <·· ·· ·« ·' obsahují uvedený počet atomu uhlíku (tak například pojem alkylskupina s 1 až 10 atomy uhlíku znamená alkylovou skupinu, která obsahuje 1 až 10 atomů uhlíku). Pod pojmem halogenalkyl se rozumí nasycené alifatické uhlovodíkové skupiny s řetězcem přímým a rozvětveným s uvedeným počtem atomů uhlíku, které jsou substituovány jedním nebo více atomy halogenu (například vzorce -CVFW, kde v představuje číslo 1 až 3 a w představuje číslo 1 až (2v + 1)). Pod pojmem alkoxy se rozumí alkylskupina s uvedeným počtem atomů uhlíku vázaná přes kyslíkový můstek. Pod pojmem ''alkylthio1' se rozumí alkylskupina s uvedeným počtem atomů uhlíku vázaná přes atom síry. Pod pojmem diaikyiamino se rozumí atom dusíku substituovaný dvěma alkylskupinami s uvedeným počtem atomů uhlíku. Pod pojmem cykloalkyl se rozumí nasycené cyklické skupiny, které zahrnují mono-, binebo polycyklické kruhové systémy, jako je cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl, cyklohexyl, cykloheptyl, cyklooktyl a adamantyl a pod pojmem bicykloalkyl se rozumí nasycené bicyklické skupiny, jako skupiny odvozené od [3.3.0]bicyklooktanu, [4.3.0]bicyklononanu, [4.4.0]bicyklodekanu (dekalinu), [2.2.2]bicyklooktanu apod. Pod pojmem alkenyl se rozumí uhlovodíkové řetěze bučí s přímou nebo rozvětvenou konfigurací a jednou nebo více dvojnými vazbami uhlík-uhlík, které se mohou vyskytovat v kterémkoliv stabilním místě celého řetězce. Jako příklady alkenylskupin je možno uvést ethenylskupinu, propenylskupinu apod. Pod pojmem alkinyl se rozumí uhlovodíkový zbytek s řetězecm přímým nebo rozvětveným obsahující jednu nebo více trojných vazeb uhlík-uhlík, které se mohou vyskytovat v kterémkoliv stabilním místě celého řetězce. Jako příklady takových skupin je možno uvést ethinyl, propinyl apod. Pojmem alkylen, alkenylen, fenylen apod. se označují příslušné aikyiové, alkenylově a fenylové skupiny, které jsou připojeny dvěma vazbami ke zbytku molekuly obecného vzorce I. Výrazy alkylen, alkenylen, fenylen apod. mohou být v tomto • · ·««« v * · Μ·|
- _________1-. --23.
• · · ♦ »
textu alternativně uváděny jako -(alkyl)-, -(alkenyl)-, -(fenyl)- apod., přičemž tyto pojmy se považuje za ekvivalentní s výše uvedenými pojmy.
Pod pojmem halogen, jak se ho používá v tomto textu, se rozumí fluor, chlor, brom a jod a pojmu protiion se používá pro označení malého, negativně nabitého zbytku, jako je chlorid, bromid, hydroxid, acetát, sulfát apod.
Pod pojmem aryl nebo aromatický zbytek se rozumí fenylskupina nebo naftylskupina; výrazem arylalkyl se označuje arylskupina vázaná přes alkylový můstek.
Pod pojmem karbocyklus nebo karbocyklický zbytek se rozumí stabilní tří- až sedmičlenný monocyklický nebo bicyklický nebo sedmi- až čtrnáctičlenný bicyklický nebo tricyklický nebo až 26-členný polycyklický uhlíkatý kruh, který je nasycený, zčásti nenasycený nebo aromatický. Jako neomezující příklady takových zbytků je možno uvést cyklopropyl, cyklopentyl, cyklohexyl, fenyl, bifenylyl, naftyl, indanyl, adamantyí nebo tetrahydronaftyl (zbytek tetralinu).
Pod pojmem heterocyklus nebo heteroaryl nebo heterocyklický se rozumí stabilní pěti- až sedmičlenný monocyklický nebo bicyklický nebo sedmi- až desetičlenný bicyklický heterocyklický kruh, které je nasycený, zčásti nenasycený nebo aromatický a obsahuje atomy uhlíku a 1 až 4 heteroatomy nezávisle zvolené ze souboru zahrnujícího dusík, kyslík a síru. V takových skupinách mohou být dusíkové a sírové heteroatomy oxidovány a dusíkové heteroatomy mohou být kvaternizovány. Do rozsahu tohoto pojmu také spadají bicyklické skupiny, v nichž je některý z výše definovaných heterocyklických kruhů přikondenzován k benzenovému ♦ > *49« • 4 i «4 «494 • 4 4 4 4 » · 4 4
4 4 «944 99 *4 «94 kruhu. Heterocyklický kruh může být připojen k pendantní skupině na kterémkoliv heteroatomu nebo atomu uhlíku, který umožní vznik stabilní struktury. Výše uvedené heterocyklické kruhy mohou být substituovány na uhlíkovém nebo dusíkovém atomu za předpokladu, že vzniknou stabilní sloučeniny. Jako neomezující příklady takových heterocyklů je možno uvést pyridyl (pyridinyl), pyrimidinyl, furyl (furanyl), thiazolyl, thienyl, pyrrolyl, pyrazolyl, imidazolyl, tetrazolyl, benzofuryl, benzothiofenyl, indolyl, chinolyl, isochinolyl, benzimidazolyl, piperidyl (pyperidinyl), pyrrolidinyl, 2pyrrolinyl, tetrahydrofuryl, tetrahydrochinolyl, tetrahydroisochinolyl (tetrahydroisochinólinyl), dekahydrochinolyl, oktahydroisochinolyl, pyranyl, isobenzofuryl, 2H-pyrrolyl, isothiazolyl, isoxazolyl, oxazolyl, pyrazinyl, pyridazinyl, indolizinyl, isoindolyl, 3H-indolyl, lH-indazolyl, pyrrolidinyl, pyrrolinyl, imidazolidinyl, imidazolinyl, pyrazolidinyl, pyrazolinyl, piperidyl, piperazinyl, indolinyl, isoindolinyl, morfolinyl nebo oxazolidinyl. Do rozsahu tohoto pojmu také spadají kondenzované kruhy a spirosloučeniny, které obsahují například výše uvedené heterocykly.
Pod pojmem farmaceuticky vhodné soli, jak se ho používá v tomto textu, se rozumí deriváty sloučenin obecného vzorce I, které jsou modifikovány vytvořením solí mateřských sloučenin obecného vzorce I s kyselinami nebo bázemi. Jako neomezující příklady farmaceuticky vhodných solí je možno uvést soli s minerálními nebo organickými kyselinami vytvořené na bazických zbytcích mateřské sloučeniny obecného vzorce I nebo alkalické či organické soli kyselých zbytků mateřských sloučenin, jako jsou soli karboxylových kyselin apod.
Pod označením proléčiva se rozumějí struktury vzniklé kovalentním připojením účinného mateřského léčiva ·· «·*· • · ·· *··· • · » * « ···· ·· «ί* ΐ
··· ·» *·* *
·« obecného vzorce I k nosiči, z něhož je mateřské léčivo uvolněno in vivo, když je proléčivo podáno savčímu subjektu. Proléčiva sloučenin obecného vzorce I se připravují modifikací funkčních skupin přítomných ve těchto sloučeninách takovým způsobem, aby k reverzi takové modifikaci, za vzniku mateřské sloučeniny, došlo při rutinní manipulaci nebo in vivo. Proléčiva zahrnují sloučeniny obecného vzorce I, v nichž jsou hydroxyskupiny, aminoskupiny, merkaptoskupiny nebo karboxyskupiny připojeny k jiné skupině, která se po podání savčímu subjektu znovu odštěpí se současným uvolněním původní hydroxyskupiny, aminoskupiny, merkaptoskupiny nebo karboxyskupiny. Jako neomezující příklady proléčiv je možno uvést acetáty, formiáty a benzoáty vytvořené na alkoholické nebo aminové funkční skupině sloučeniny obecného vzorce I apod.
ι*
Farmaceuticky vhodné soli sloučenin obecného vzorce I zahrnují konvenční netoxické soli nebo kvaterní amoniové soli sloučenin obecného vzorce I, které jsou například vytvořeny za použití netoxických anorganických nebo organických kyselin. Jako příklady konvenčních netoxických solí je možno uvést soli anorganických kyselin, jako je kyselina chlorovodíková, kyselina broroovodíková, kyselina sírová, kyselina amidosulfonová, kyselina fosforečná, kyselina dusičná apod. a soli organických kyselin, jako je kyselina octová, kyselina propionová, kyselina jantarová, kyselina glykolová, kyselina stearová, kyselina mléčná kyselina jablečná, kyselina vinná, kyselina citrónová, kyselina askorbová, kyselina pamoová, kyselina maleinová, kyselina hydroxymaleinová, kyselina fenyloctová, kyselina glutamová, kyselina benzoová, kyselina salicylová, kyselina sulfanilová, kyselina 2-acetoxybenzoová, kyselina fumarové, kyselina toluensulfonová, kyselina methansulfonová, kyselina ethandisulfonová, kyselina štavelová,' kyselina isethionová apod.
t ¢1 eL
O «
G tcc etet· ti G <PC íl
t ce etť<
c í: e L ř t £.
c Cl 1’ «· č G
t? íl < c tet < >
c d 1. t· < r
cet rte· GC i;'
Farmaceuticky vhodné soli podle vynálezu je možno vyrábět syntézou ze sloučenin obecného vzorce I, které obsahují bázický nebo'· kýse lý -zbytek, 2 konvenční mi'chemickými* postupy ^Obecně^sé, soli připravují’-'tak'i že se'-!Volná báze nebo· kyselina nechá' reagovat* Se*stechiometričkým’ množstvím“1 nébó nadbytkem1požadované solitvorné' anorganické*nebo-orgánickě’kyšeliriyJnebol báze* vé)Vhodném rozpouštědle- nebO^v-h různých kombinacích*rOzpoušťěder';tó Jako r.ecáňzUjící ývíklddy nřvdipsiwiivit .£u..>Uqřů V v£:)tupy ch' rakt^r Farmaceuticky vhodně soli) sloučeniny oběcněhbthč&W Vzorcebázemiseobecně připravují reakcí kyselin íí-u. obecného vzorce i s příslušným množstvím báze, jako hydroxidu alkaliOkéhóřkóvu ňébo kovu alkalických zemin,“ například! hydroxidu sodného, hydroxidu draselného, hydroxidu' lithného;»hydroxidu vápenatého nebo hydroxidu hořečnatého nebo'· organické báze; jako je amin, například dibenzylethylěridiámin, třimethylamin, piperidin, pyrrolidin, benžylámin ápodf ňébo kvaterní-hydroxid amonný, jako například tětřamethylamoňiumhydroxid apod.
ργ^ .·« uyri •‘ti.ck.ýc.h ;· * v» ' >
t i juýjákJjižlbýló1 uvedeno’· Výše, farmaceuticky vhodné soli*sloučenin?podleívynálezu je možno připravovat reakcí ťěchtoísloučenin3 ve'; formě volné kyseliny nebo volné bázeTse stechiometričkým/množsťvímípříélušňé báze nebo-kyšelíný'f-i ť Rěákčéíse»·přovádíí vě vóděírtebo ν'1 ořgáňičkém-řožpouštědlě»ňny nebo; vet směsic vody á’organického*řóžpoúštědlá Λ Zpravidla sé1 'dává4 přednost·1 ňěvódným· médiím’, řjákó? jeýéthěrpéthýláčetátv;
ethanol’;? isopropylalkohol’: nebo ίáčetóňitri 1.5Seznámí) vhodných solí je;inožnoJ nalézt)v1 publikaci’»Reiningtoňi's^Phářmácěútičal Sciences j 17 TO vydání ,7Mack’PublishingýCompáňy7&Eastóh,*’:'PAp1985, str .v 1418 coTatot citace :j’e zde?uvedená náhtadou z'a·-» -h© přenesenítjejíhočcěléhoíobšahu do popisu tohoto vynálezu.
Slcučrftíny obzoru,ίο ’·οις·
Isdo if přxGt^vuj-i c*y1.rv3p'i.ttu, X prccvtavuje lecjaciuchou \a/bu ·· *··· · ·« ···· * * 9 «·«· «· « * · · · ·*««·· ' - ··— · * · * ♦ * · ···» ·· ««» 99 99 9
Syntéza
Sloučeniny podle vynálezu je možno připravovat i
řadou různých způsobů, které jsou dobře známy odborníkům v oboru organické syntézy. Sloučeniny podle vynálezu je možno syntetizovat dále popsanými způsoby a syntetickými postupy známými z oboru organické chemie. Také lze použít různých variací dále uvedených či popsaných postupů. Jako neomezující příklady přednostních postupů je možno uvést postupy charakterizované dále. Všechny citace jsou uvedeny náhradou za přenesení jejich celého obsahu do popisu tohoto vynálezu.
Nové sloučeniny obecného vzorce I je možno připravovat za použití reakcí a technologií uvedených v této části popisu. Tyto reakce se provádějí v rozpouštědlech, která jsou vhodná pro použitá reakční činidla a látky a pro prováděné transformace. Všechny navržené reakční podmínky, jako je výběr rozpouštědla, reakční atmosféra, reakční teplota, trvání experimentu a způsoby zpracování se při popisu syntetických postupů, který je uveden dále, volí tak, že se jedná o standardní podmínky pro danou reakci. Tato skutečnost je odborníkům v tomto oboru zřejmá. Odborníkům v oboru organické syntézy je dále zřejmé, že funkční skupiny umístěné v různých polohách molekuly musí být kompatibilní s navrženými reakčními činidly a reakčními postupy. Ne všechny sloučenin obecného vzorce I spadající do dané třídy musí být nutně kompatibilní se všemi reakčními podmínkami vyžadovanými při všech navržených postupech. Omezení substituentů na ty, které jsou kompatibilní s danými reakčními podmínkami, je zřejmé odborníkům v tomto oboru a pro přípravu sloučenin, které takové nekompatibilní substituenty obsahují, je nutno použít alternativních postupů.
Sloučeniny obecného vzorce I, kde R1 představuje substituovanou arylskupinu, X představuje jednoduchou vazbu ·· ··· β· »··· ·*«« ·· (tj. X chybí), R2 představuje 4-methylsulfonylfenylskupinu a R3, R4, R7 a R8 mají význam uvedený výše, je možno připravovat obecným postupem ilustrovaným ve schématu 1.
Schéma 1
Kopulací vhodné substituované fenylboronové kyseliny s ortho-dibrombenzenem postupem, který zavedl Suzuki (A. Suzuki et al., J. Am. Chem. Soc., 1989, 11, 513 a
V. N. Kalinin, Russ. Chem. Rev., 1991, 60, 173) se získá smés 2-brombifenylu A a 1,2-diarylbenzenu. Jako neomezující příklady rozpouštědel vhodných pro tuto kopulaci je možno uvést toluen, dimethylformamid, dioxan a ethanol. Reakce se provádí za přítomnosti katalyzátoru na bázi palladia, například tetrakistrifenylfosfinpalladia nebo bisftrifenylfosfin)palladiumdichloridu. Odstraňování produktu vzniklého dvojnásobnou kopulací je možno provádět za použití standardních chromatografických technik známých odborníkům v oboru syntézy organických sloučenin, čímž se získá požadovaný
4« ♦·*
4 « * 4
Β
4-4
4444 «»
4' 4 4
444 4 4 4
4 4 4 4
4 4 4 44·
4 4 ·
444 44 4 •4 4444 bifenylový meziprodukt. Druhou Suzukiho kopulační reakcí získaného 2-brombifenylu s 4-methylthiofenylboronovou kyselinou za výše popsaných podmínek se získá 2-(4'-methylthio ) fenyl-l-bifenyl . Oxidací methylthioskupiny na odpovídající methylsulfonylskupinu se získá sloučenina obecného vzorce I. Tato oxidace se provádí za použití jakýchkoliv reakčních činidel známých v tomto oboru pro oxidaci merkaptanů na Sulfony. Jako neomezující příklady takových reakčních činidel je možno uvést Oxone ve směsi methanolu a vody (Trošt et al. Tet. Lett. 22 (14), 1287, 1981), peroxid vodíku, m-chlorperoxobenzoovou kyselinu nebo hořečnatou sůl monoperoxoftalové kyseliny.
Alternativně je sloučeniny obecného vzorce I, kde R1 představuje substituovanou arylskupinu, X představuje jednoduchou vazbu a R^ představuje 4-methylsulfonylfeny1skupinu, možno také připravovat z vhodných 2-bromfenolů dostupných na trhu způsobem ilustrovaným ve schématu 2. Suzukiho kopulace 2-bromfenolu s fenylboronovou kyselinou je možno provádět při výše popsaných podmínkách za použití volného nebo vhodně chráněného fenolu nebo odpovídajícího trifluormethansulfonátu. Druhou Suzukiho kopulací intermediárního trif luormethansulfonátu a 4-methylthiofenylboronové kyseliny a následnou oxidací výše popsaným způsobem se získá sloučenina obecného vzorce I.
·«« »* ···· • · · • · ·
« · · ·♦·· ·· ·· «»»« * · ··· • ·
Schéma 2
methylsulfonylfenylskupinu, X představuje jednoduchou vazbu;, a R1 představuje cykloalkenylový nebo cykloalkylový zbytek,, je možno vyrobit z 2-brom-{4'-methylthio)bifenylů reakční sekvencí ilustrovanou ve schématu 3. Potřebná výchozí bifenylová sloučenina se získá Suzukiho kopulací 1,2-dibrombenzenu a 4-methylthiofenylboronové kyseliny za podmínek popsaných výše.
Reakcí 2-brom-(4'-methylthio)bifenylu se silnou bází při nízké teplotě a následným přídavkem vhodného cykloalkanonu se získá intermediární (1-hydroxycykloalkyl)bifenyl. Jako vhodnou silnou bázi, kterou je možno použít pro tuto reakci, lze uvést n-butyllithium, terc.butyllithium nebo methyllithium. Uvedená reakce se provádí v aprotickém rozpouštědle, jako tetrahydrofuranu, etheru, hexanu nebo 1,4-dioxanu. Dehydrataci získaného terciárního
- 31 1« *·· • · • « Β • · Β»«» ♦ ♦ * Β» ·· BBBB * Β · · ·
Β Β · · · ·
Β Β « · ΒΒΒ ·
Β Β Β Β Β • V» · » » · * alkoholu je možno snadno provést působením katalytického množství silné kyseliny, například p-toluensulfonové kyseliny, ve vhodném rozpouštědle, například toluenu.
Výše popsanou oxidací methylthioskupiny na methylsulfonylskupinu se získají sloučeniny obecného vzorce I, kde R1 představuje cykloalkenylskupinu. Katalytickou hydrogenací této cykloalkenylové sloučeniny za přítomnosti vhodného katalyzátoru, například oxidu platiny, ve vhodném polárním rozpouštědle, například methanolu, se získají sloučeniny obecného vzorce I, kde R1 představuje cykloalkylskupinu. Alternativně je cykloalkylové sloučeniny možno získat z alkoholického meziproduktu tak, že se nejprve oxiduje methylthioskupina na methylsulfonylskupinu a potom se přímo hydrogenuje terciární alkohol za použití stejných hydrogenačních podmínek, jaké jsou popsány výše pro redukci olefinu.
Sloučeniny obecného vzorce I, kde X představuje atom kyslíku, R^ představuje substituovanou nebo nesub·· »··« • 9 · · ···« ** stituovanou fenylskupinu a R2 představuje 4-methylsulfonylfenylskupinu, je možno vyrobit z 2-hydroxy-(4'-methylthio )bifenylu způsobem znázorněným ve schématu 4.
Reakcí 2-hydroxy-l-(4 '-methylsulfonyl)bifenylu (vyrobeného způsobem znázorněným ve schématu 2) s vhodnou bází, například natriumhydridem a následným přídavkem 4-fluor-l-nitrobenzenu se získá 2-(4-nitrofenoxy)bifenylový meziprodukt. Redukcí nitroskupiny (viz Compendium of Organic Synthetic Methods, sv. 1, str. 266, 1971) se získá sloučenina obecného vzorce I, kde R7 představuje aminoskupinu. Deaminaci je možno provést způsobem, který popsali Cadogan J. I. G et al. (J. Chem. Soc. Perkin. Trans. I 541, 1973). Alternativně je aminoskupinu možno převádět přes intermediární diazoniovou sůl na jinou funkcionalizovanou skupinu způsoby, které jsou dobře známy odborníkům v syntéze ·· «*·· · *· · »* ~ 3 3 — · · · »·» ·· ···» »« »*» φφ »» « organických sloučenin. Výše popsanými postupy je možno snadno připravit jiné vhodně substituované arylethery obecného vzorce I.
Sloučeniny obecného vzorce 2, kde R2 představuje 4-methylsulfonylheteroarylskupinu, je možno připravovat Suzukiho kopulací 2-bifenylbóronové kyseliny a vhodně substiutovaného 4-methylthioheteroarylbromidu nebo trifluormethansulfonátu katalyzovanou palladiem (viz schéma 5). Oxidací za použití Oxone se selektivně získají methylsulfonylové sloučeniny.
2-Methylthio-5-brompyridinová reakční činidla ve schématu 5 je možno vyrobit z 2,5-dibrompyridinů dostupných na trhu jednostupňovou reakcí, jak je to ilustrováno ve schématu 6. Tato reakce se provádí za použití alkalické soli methylmerkaptanu, například methy1thiolátu sodného, v polárním aprotickém rozpouštědle, jako bezvodém dimethylformamidu.
Schéma 6
R8
Br
Br
·»«·
I β β • ·
- 34 ··*· Μ • · · · · · * • · « · · · • « · · · »·· · * · · · ·
Podobným postupem je možno z vhodných výchozích látek dostupných na trhu snadno vyrobit jiné brom- nebo hydroxymethylthioheteroarylové výchozí látky, kterých lze použít pro Suzukiho kopulaci s 2-bifenylboronovou kyselinou.
Například 2-brom-5-methylthiopyridin je možno vyrobit reakcí 2-methoxy-5-brompyridinu (Shiao M. J. et al. Syn. Comm. 20(19), 2971, 1990) s n-butyllithiem v bezvodém tetrahydrofuranu při -78’C a následným rozložením reakční směsi dimethylsulfidem za vzniku 2-methoxy-5-methylthiopyridinu. Demethyiaci tohoto produktu se získá 2-hydroxy5-methylthiópyridin, který se nechá reagovat s fosforoxybromidem za vzniku požadovaného 2-brom-5-methylthiopyridinu, kterého se používá jako výchozí látky (viz schéma 7).
Sloučeniny obecného vzorce I, kde X představuje jednoduchou vazbu a R1 představuje aromatický heterocyklický zbytek, je možno vyrobit nahrazením brombenzenu vhodnou bromheteroarylovou sloučeninou při Suzukiho kopulacích ilustrovaných ve výše uvedených schématech. Jako neomezující příklady vhodných bromheteroarylových sloučenin ·· ···· • * · · •
• · » ♦ * · ···· ·« 'β ·« ···» ·« · · 9 9
9 9 9 9
99 4 4*. 9
9 9 9 •99 9· · je možno uvést 2- nebo 3-bromfuran, 2- nebo 3-bromthiofen, 3-brompyridin, 2-brombenzofuran (Baciocchi, E. et al. , J. Perk. Trans. II, 1976, 266) a 5-brombenzothiofen (Worden et al., J. Het. Chem. 25, 1271, 1988).
Sloučeniny obecného vzorce I, kde R8 je odlišný od vodíku, je možno připravit za použití vhodně substituovaných 4-methylthiofenolů, jako výchozích látek. Tyto fenoly je možno připravovat z obchodně dostupných výchozích látek způsoby známými odborníkům v oboru syntézy organických sloučenin. Jeden z těchto způsobů je ilustrován ve schématu
8. Při postupu podle schématu 8 se 3-methyl-4-methylthioanisol selektivně demethyluje za vzniku odpovídajícího fenolu, který se nechá reagovat s anhydridem trifluormethansulfonové kyseliny za přítomnosti 2,6-lutidinu v methylenchloridu (Gerlach, U., et al., Tet. Lett. 33(38, 5499, 1992), Získaný trifluormethansulfonát je vhodný pro použití při výše popsaných kopulačních postupech za použití palladia. Výsledný methylthio meziprodukt se oxidací na odpovídající sulfon převede výše popsaným způsobem na sloučeninu obecného vzorce I.
Schéma 8
OTf v v « * « · • » · • · · ««·» ♦♦ · w « · · * • « · · · i · » *·· * • · · * •» · · ·
Sloučeniny obecného vzorce I, kde R3 je odlišný od vodíku, je možno vyrábět za použití vhodně substituovaných brombenzenu dostupných na trhu, jako výchozích látek pro Suzukiho kopulacích popsaných výše. Standardními postupy převádění funkčních skupin ve výsledných sloučeninách, kteréžto postupy jsou odborníkům v oboru syntézy organických sloučenin známy, je možno získat sloučeniny obecného vzorce X s jinými substituenty R3, pro něž nejsou vhodné výchozí látky dostupné na trhu. Následující schémata slouží pro ilustraci způsobů výroby sloučenin obecného vzorce I se širokou paletou substituentů R3.
Schéma 9
Suzukiho kopulací 3-nitro-4-bromacetofenonu a fenylboronové kyseliny za použití palladia, jako katalyzátoru, se získá 3-nitro-l-acetobifenyl. Redukcí nitroskupiny chloridem cínatým v kyselině chlorovodíkové se získá amin, který je možno působením isoamylnitritu a etherátu fluoridu boritého v methylenchloridu převést na diazo•« i · · · • « · · * *· · · ·· · · m · · · · · » * * — j / — ···· ·ί »·· ·· ·· · niumfluorborát (Doyle, Μ. P. et al., J. Org. Chem. 44, 1572, 1979). Diazoniovou sůl je poté možno působením trifluoroctové kyseliny převést přímo na trifluormethansulfonát (Yoneda, N. et al., Chem. Lett. 1991, 459). Výše popsanou kopulací trifluormethansulfonátu a 4-methylthiofenylboronové kyseliny a následnou oxidací přebytkem MCPBA (m-chlorperoxobenzoové kyseliny) se získá sloučenina obecného vzorce I, kde R3 představuje hydroxyskupinu (schéma 9).
Tato sloučenina slouží jako výchozí látka pro další sloučeniny obecného vzorce I, jak je to ilustrováno ve schématu 10. Převedení hydroxyskupiny na etherovou skupinu je možno provádět alkylací za použití natriumhydridu a vhodného alkylhalogenidu v bezvodém tetrahydrofuranu. Hydroxyskupinu je také možno převést na trifluormethansulfonátovou skupinu reakcí s anhydridem trifluormethansulf onové kyseliny za přítomnosti 2,6-lutidinu za použití methylenchloridu, jako rozpouštědla. Vzniklý trifluormethansulfonát je možno podrobit Suzukiho kopulaci katályzované palladiem (Cacchi et al. Tet. Lett. 27(33), 3931, 1986; Kalinin, V., Synthesis 413, 1992) nebo Stilleho kopulaci (Stille, J. K., J. Am. Chem. Soc. 1988, 110, 1557), čímž se jako příslušné produkty získají substituované alkenylové deriváty, ketoderiváty a deriváty karboxyiové kyseliny.
Kromě transformací ilustrovaných ve schématu 10 se používá postupů známých odborníkům v oboru syntézy organických sloučenin. Tak je estery možno zmýdelňovat na karboxylové kyseliny, které lze následně převést na substituované amidy, ketony nebo hydroxamáty. Alkenéstery je také možno redukovat katalytickou hydrogenací za použití palladia na aktivním uhlí, jako katalyzátoru, čímž se získají nasycené estery.
Schéma 11 (* ί>'
yl aminoskupinu, je možno vyrobit z 2-[4-methylthiofenyl)-4-aceto-l-bifenylových meziproduktů získaných podle reakčního schématu 9. Tento postup je ilustrován ve schématu lla. Beckmannovým presmykem (Donaruma, L. G. et al., Organic Reactions, sv. 11, 1-156, 1960) ketonu a následnou hydrolýzou získaného amidu se získají aminy, které je možno převést na amidy, disubstituované aminy nebo substituované amidy. Při tom se používá postupů, které jsou známy odborníkům v oboru syntézy organických sloučenin. Oxidací
4 4 · * methylthioskupiny, jak je popsána výše, se vyrobí sloučeniny obecného vzorce I. Alternativně je možno sloučeniny, kde R3 představuje aminovou funkční skupinu, také vyrobit z karbo- xylových kyselin Curtiovým přesmykem (Banthorpe, D.
V., The Chemistry of the Azido Group, Palai, S., Ed., Interscience, New York, 1971, str. 397 až 405). Tento postup je ilustrován ve schématu 12b.
Schéma 12a rf«í.4
T 40
* · • B · · · •
♦ · · • · · t · · · 9
• « · • · « · •
·· •·· ·· ««
Sloučeniny obecného vzoce I, kde R3 a R4 představují oba atomy vodíku, je možno získat různými postupy známými z dosavadního stavu techniky. Jeden takový postup je ilustrován ve schématu 13.
3-(4’-Methylthio)fenyl-l-hydroxy-4-bifenyl (získaný podle schématu 12) je možno reakcí s natriumhydridem a N,N-dimethylkarbamoylchloridem v bezvodém tetrahydrofuranu převést na Ν,Ν-dimethylkarbamát. Přímou orthometalací (Snieckus, V., Chemical Reviews, 1990, 879) za použití sek.butyllithia v bezvodém tetrahydrofuranu a následným rozložením získaného aniontu vhodným elektrofilem (například methyljodidem) se získá meziprodukt, který je možno postupy známými odborníkům v oboru syntézy organických sloučenin převést na různé sloučeniny obecného vzorce I.
Sloučeniny obecného vzorce I, kde jeden nebo více symbolů J, K nebo L představuje atom dusíku, je možno vyrábět nahrazením brom- nebo dibrombenzenů vhodně funkcionalizovanými heterocykly, přičemž se pracuje podle výše
* ♦ • i 4 · · «
4 · ♦ • « 9 « 999 9
• « · 9 9 9 9 •
4··4 ·· 9*9 99 99 «
i£S uvedených schémat. Tak se například, pokud J představuje atom dusíku, při syntéze sloučenin obecného vzorce I postupuje podle schématu 14.
‘Λ
Suzukiho kopulací 2-brom-3-hydroxypyridinu a vhodně substituované fenylboronové kyseliny katalyzovanou palladiem se získá 2-fenyl-3-hydroxypyridin. Konverzí hydroxyskupiny na trifluormethansulfonátovou skupinu za výše uvedených podmínek a následnou Suzukiho kopulací katalyzovanou bezvodým palladiem se získá 2,3-diarylpyridin. Rozpouštědlem vhodným pro tuto kopulaci je bezvodý 1,4-dioxan. Selektivní oxidaci methylthioskupiny je možno provádět za použití Oxone. Tím se získají sloučeniny obecného vzorce I, kde J představuje atom dusíku.
Sloučeniny obecného vzorce I, kde X představuje jednoduchou vazbu a R1 představuje 1-piperidinylskupinu nebo l-pyrrolylskupinu, je možno vyrobit z 2-bromanilinu způsobem i*
- 42 ·· · v ilustrovaným ve schématu 15. Suzukiho kopulací 2-bromanilinu a 4-thiomethylfenylboronové kyseliny popsanou výše a následnou kondenzací získaného 2-(4-methylthiofenyl)anilinu s dibrompentanem za přítomnosti aminové báze, jako je triethylamin, se získá odpovídající 1-[2-(4-methylthiofenyl)fenyl]piperidin. Oxidací methylthioskupiny na methylsulfony1skupinu popsanou výše se získají sloučeniny obecného vzorce I, kde R1 představuje 1-piperidinylskupinu. Alternativně je možno výchozí 2-bromanilin převést na l-[(2-bromfenyl)fenyl)pyrrol působením 2,5-dimethoxytetrahydrofuranu v ledové kyselině octové. Získaný meziprodukt se podrobí Suzukiho kopulaci s 4-methylthiofenylboronovou kyselinou a následné oxidaci popsané výše, čímž se získá l-[2-(4-methylsulfonylfenyl)fenylJpyrrol.
Schéma 15
• 4 4 · 4 • · 4
* 4 4 • · '« · 44 · 9f
» » · ♦ · 4 4 •
4 « » 4 4 4 44 4 4 4 4 4
Vynález je blíže ilustrován v následujících příkladech provedení. Tyto příklady mají výhradně ilustrativní charakter a rozsah vynálezu v žádném ohledu neomezují.
Příklady provedeni vynálezu
Všechny uváděné teploty tání jsou nekorigovány. Všechny reakce se provádějí pod atmosférou dusíku, pokud není uvedeno jinak. Chemikálií dostupných na trhu se používá bez dodatečných úprav. Chromatografie se provádí za použití silikagelu 60 od firmy Merck (zrnění 38 až 63 pm). Složení elučních činidel se uvádí v poměrech objemových. Organické fáze získané při extrakcích rozpouštědlo-rozpouštědlo se obvykle vysuší síranem hořečnatým, pokud není uvedeno jinak. Rozpouštědla se obvykle odstraňují odpařováním za sníženého tlaku v rotačním odpařováku, pokud není uvedeno jinak.
Polohy maxim ve spektrech NMR jsou uvedeny v dílech na milión dílů (S) směrem dolů od vnitřního standardu, kterým je tetramethylsilan. Ve spektrech NMR se používá zkratek, které mají tento význam: s = singlet, d = dublet, m = multiplet a dd = dublet dubletů. Hmotnostní spektra byla získána za použití chemické ionizace amoniakem, jako reangenčním plynem. Mikroanalýzy byly provedeny firmou Quantitative Technologies lne., Boundbrook, NJ, USA.
Příklad 1
2-[(4-Methylthiofenyl)]-1-bifenyl (postup 1)
A. 4-methylthiofenylboronová kyselina
K hořčíkovým hoblinám (4,3 g, 180 mmol) ochlazeným na 0°C se pomalu přidá 1M roztok boran-tetrahydrofuranového komplexu (600 ml, 600 mmol). Ke vzniklé směsi se přikape suspenze 4-bromthioanisolu (30 g, 148 mmol) v tetrahydrofu·· *
- 44 ránu (75 ml) a poté přidá několik krystalů jodu. Reakční smés se nechá zahřát na teplotu místnosti, 72 hodin míchá a opatrně nalije na 500 g drceného ledu. Výsledný roztok se IN kyselinou chlorovodíkovou okyselí na pH 3 a nechá přes noc stát. Kyselý roztok se extrahuje diethyletherem. Diethyltherový roztok se extrahuje IN hydroxidem sodným.
Vrstva obsahující hydroxid sodný se okyselí a poté extrahuje diethyletherem. Rozpouštědlo se odpaří a bezbarvé krystaly se překrystalují z ethylacetátu a malého množství vody.
Získá se 12,5 g 4-methylthiofenylboronové kyseliny.
XH NMR (DMSO): 6 7,73 (d, J = 8,42 HZ, 2H), 7,21 (d, J =
8,42 HZ, 2H), 2,47 (s, 3H)
Hmotnostní spektrum (Cl, CH4) m/z 195 (M+H+) ester ethylenglykolu
B. 2-Brom-l-(4'-methylthiofenyl)benzen
Směs 4-methylthiofenylboronové kyseliny (31,1 g,
185 mmol), 1,2-dibrombenzenu (35 g, 148 mmol) a tetrabutylamoniumbromidu (1 g, 3,10 mmol) v ethanolu (125 ml) a toluenu (250 ml) se odplyní tak, že se jí 15 minut nechá probublávat dusík. 2M roztok uhličitanu sodného (148 ml,
296 mmol) se odplyní a přidá ke vzniklé směsi. K výsledné směsi se přidá tetrakis(trifenylfosfin)palladium (0,35 g, 0,303 mmol). Reakční směs se 24 hodin zahřívá ke zpětnému toku, ochladí na teplotu místnosti a filtrací se oddělí pevná látka. Filtrát se zkoncentruje a poté zředí vodou a ethylacetátem. Vodná vrstva se extrahuje ethylacetátem. Organické vrstvy se spojí, promyjí vodným roztokem chloridu sodného a vysuší síranem sodným. Ethylacetátový extrakt se zkoncentruje, přičemž se vyloučí sraženina. Další sraženina se získá po přidání diethyletheru (200 ml). Tato sraženina se oddělí filtrací a filtrát se zkoncentruje na surový olej. Olejovitý zbytek se přečistí sloupcovou chromatografií na silikagelu za použití hexanu, jako elučního činidla. Získá • · · . « • φ «φφφφ» ♦ * · · ♦ φ » φφφ » ··· φ' φ · φ ·»·· ·Φ »·· »· ·♦ · se požadovaný produkt (25,75 g, 62 %)., který během stání ztuhne (teplota tání 33 až 35°C).
3H NMR (CDC13): δ 7,66 (d, J » 8,05 Hz, IH), 7,36 - 7,28 (m, 6H), 7,21 (m, IH), 2,52 (s, 3H)
Hmotnostní spektrum m/z 279,1, 281,1 (M+H)
Analýza pro C13H11BrS:
vypočteno: C 55,92, H 3,97, Br 28,62 nalezeno: C 56,24, H 4,04, Br 28,96 %.
C. 2-Brom-l-(41-methylsulfonylfenylJbenzen
Sloučenina z příkladu 1 části B (5,2 g, 18,7 mmol) se rozpustí v dichlomrethanu (100 ml). Dichlormethanový roztok se ochladí na 0’C a přidá se k němu 3-chlorperoxobenzoová kyselina (8,9 g, 41,2 mmol). Vzniklá směs se míchá 18 hodin při teplotě místnosti a zředí dichlormethanem. Zředěná směs se postupně promyje hydrogenuhličitaném sodným a zředěným hydrogensiřičitánem sodným, vysuší síranem sodným, přefiltruje a zkoncentruje. Zbytek se přečistí chromatografií na silikagelu za použití směsi hexanu a ethylacetátu v poměru 7:1, jako elučního činidla. Získané bezbarvé krystaly se překrystalují ze směsi dichlomethanu a hexanu, čímž se získá čistý produkt (4,02 g, 69 %) o teplotě tání 155 až 157°C.
1H NMR (CDC13): 5 8,02 (d, J = 8,42, Hz, 2H), 7,71 (d, J = 6,96 Hz, IH), 7,63 (d, J = 8,42 Hz, 2H), 7,43 (m, IH), 7,32 (m, 2H), 3,13 (s, 3H)
IR (Kbr) 1306, 1142 cm-1
Analýza pro C^H-^BrC^S:
vypočteno: C 50,17, H 3,56, S 10,30 nalezeno: C 50,09, H 3,41, S 10,52 %.
D. 2-[(4-methylthio)fenyl]-1-bifenyl ·♦·· «4
- 46 • 4 444
2-Brom-l-(4'-methylsulfonylfenyl)benzen (4 g, 12,8 mmol), fenylboronová kyselina (1,72 g, 14 mmol) a tetrabutylamoniumbromid (0,21 g, 0,65 mmol) se rozpustí v toluenu (70 ml) a ethanolu (35 ml). Vzniklý roztok se odplyní 15minutovým probubláváním dusíkem a přidá se k němu odplyněný 2M uhličitan sodný (14 ml, 28 mmol) a tetrakis(trifenylfosfin)palladium (0,074 g, 0,064 mmol). Reakční směs se 4 hodiny zahřívá ke zpětnému toku a zkoncentruje. Zbytek se zředí vodou a ethylacetátem. Vrstvy se oddělí a vodná vrstva se extrahuje ethylacetátem. Spojené organické vrstvy se promyjí vodným roztokem chloridu sodného, vysuší a přefiltrují. Filtrát se zkoncentruje a zbytek se přečistí sloupcovou chromatografií na silikagelu za použití směsi hexanu a ethylacetátu v poměru 3:1, jako elučního činidla a překrystalováním ze směsi dichlormethanu a hexanu. Získá se 2,55 g (65 %} sloučeniny uvedené v nadpisu ve formě bezbarvých krystalů o teplotě tání 136 až 138°C.
XH NMR (CDC13): δ 7,79 (d, J = 8,42 Hz, 2H), 7,47 (m, 3H),
7,42 (in, IH), 7,34 (d, J = 8,7 Hz, 2H) , 7,23 (m, 3H) , 7,11 (m, 2H), 3,04 (s, 3H)
Hmotnostní spektrum (CI, CH4) mz 309 (M+H), 337 (M+C2H5)
Analýza pro C19H16O2S:
vypočteno: C 74,00, H 5,23, S 10,40 nalezeno: C 74,01, H 5,13, S 10,63 %.
Přikladla
2-[(4'-methylthio)fenyl]-l-bifenyl (metoda 2)
A. 2-Fenyl-l-fenoxytrifluormethansulfonát
Směs 2-fenylfenolu (5 g, 24,4 mmol), N,N-dimethylaminopyridinu (0,61 g, 4,99 mmol) a 2,6-lutidinu (4,1 ml, 35,0 mmol) v dichlormethanu (180 ml) se ochladí na -30’C, načež se k ní přidá anhydrid trifluormethansulfonové kyše• · · · · · » · · · ··· · * « « · « ··· «· »« « líny (5,90 ml, 35,0 mmol) a chladicí lázeň se odstaví. Po 1 hodině při teplotě místnosti se reakční směs promyje 0,5N kyselinou chlorovodíkovou, vodou, nasyceným hydrogenuhličitanem sodným a vodným roztokem chloridu sodného, vysuší a přefiltruje. Filtrát se zkoncentruje, čímž se získá požadovaný trifluormethansulfonát (8,80 g, 99 %) ve formě žlutého oleje.
1H NMR (CDC13): 5 7,35 - 7,50 (m, 9H)
Hmotnostní spektrum (CI, CH4) m/z 303 (M+H), 331 (M+C2H4)
B. 2-[ (4'-methylthio)fenyl]-1-bifenyl
2-Fenyl-l-fenoxytrifluormethansulfonát (13,75 g,
45,5 mmol), 4-methylthiobenzenboronová kyselina (8,4 g, 50,0 mmol) a fosforečnan draselný (12,6 g, 59,0 mmol) se suspendují v 1,4-dioxanu. Suspenze se odplyní 30minutovým probubláváním dusíkem a přidá se k ní tetrakis(trifenylfosfin)palladium (1,30 g, 1,14 mmol). Reakční směs se 24 hodin zahřívá ke zpětnému toku, ochladí a přefiltruje. Filtrát se zkoncentruje a zbytek se rozpustí v ethylácetátu. Ethylacetátový roztok se promyje vodou a vodným roztokem chloridu sodného a vysuší. Surový produkt se přečistí chromatografií na silikagelu za použití hexanu, jako elučního činidla a překrystalováním z ethanolu. Získá se požadovaný produkt (4,27 g) ve formě bílých krystalů o teplotě tání 42 až 44°C. Matečný louh se zkoncentruje, čímž se získá další 4,98 g produktu.
NMR (CDC13): δ 7,41 (s, 4H), 7,23 (m, 3H), 7,26 (m, 2H), 7,13 - 7,04 (m, 4H), 2,45 (s, 3H)
Hmotnostní spektrum m/z 277,1 (M+H), 294,1 (M+HH4)
Analýza pro CigH16S:
vypočteno: C 82,56, H 5,84, S 11,60 nalezeno: C 82,39, H 5,77, S 11,60 %.
• * 4 4 4 « 4 4 4 · 4 9 4 4 9 ·
444 44 44 4
- 48 4494 94
C. 2-[(4’-methylthio)fenyl]-l-bifenyl
4'-Methylthiofenyl-2-fenylbenzen (2,0 g, 7,30 mmol) se rozpustí v dichlormethanu (60 ml). Dichlormethanový roztok se ochladí na 0°C a přidá se k němu 3-chlorperoxobenzoová kyselina (3,40 g, 15,9 mmol). Reakční směs se 3 hodiny míchá, promyje hydrogenuhličitaném sodným, hydrogensíranem sodný, chloridem sodným a vysuší. Surový produkt se přečistí chromatografií na silikagelu za použití směsi hexanu a ethyíacetátu v poměru 4:1, jako elučního činidla a překrystalováním ze smési dichlormethanu a hexanu. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu (0,64 g, 28,6 %) ve formě krystalické pevné látky o teplotě tání 135 až 137°C.
1H NMR (CDC13): δ 7,79 (d, J = 8,42 Hz, 2H), 7,47 (m, 3H),
7,42 (m, IH), 7,34 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,23 (m, 3H), 7,11 (m, 2H), 3,04 (s, 3H)
Hmotnostní spektrum m/z 309 (M+H), 326 (M+HH4)
KR (KBr): 1312, 1154, 760 cm1
Analýza pro CigH16O2S:
vypočteno: C 74,00, H 5,23, S 10,40 nalezeno: C 74,07, H 5,17, S 10,37 %.
Příklad 109 l-Cyklohexen-2-(4'-methylsulfonylfenyl)benzen
A. 2-(4'-methylthiofeny1)-1-(1-hydroxy-l-cyklohexyl)benzen
2-Brom-(4'-methylthiofenyl)benzen (3,02 g, 10,8 mmol) se rozpustí v tetrahydrofuranu (35 ml). Vzniklý roztok se ochladí na -78eC a pomalu se k němu přidá n-butyllithium (4,5 ml, 11,3 mmol). Světle žlutá směs se 2 hodiny míchá při -78°C, načež sek ní přidá cyklohexanon (1,3 ml, 12,9 mmol). Reakční směs se míchá 18 hodin, nechá zahřát na teplotu místnosti, a zředí vodou a ethýlacetátem. Vodná vrstva se
« 44 4 · 4 4 · · · 4 4 * • * 4' 4 · · 4« 4 4 • · 4 4 « ··* ·* ·· 4
- 49 extrahuje ethylacetátem. Spojené organické vrstvy se vysuší a přefiltrují. Filtrát se zkoncentruje a surový produkt se přečistí chromatografií na silikagelu za použití směsi hexanu a ethylacetátu v poměru 6 :1, jako elučního činidla. Získá se požadovaný produkt (2,51 g, 77 %) ve formě čirého oleje.
ΧΗ NMR (CDC13): 5 7,58 (d, IH), 7,36 (m, 2H), 7,27 (m, 4H) , 7,04 (dd, IH), 2,53 (s, 3H), 2,34 (t, IH), 1,83 - 1,10 (m, 10H)
Hmotnostní spektrum (s vysokým rozlišením, EI/DEP):
vypočteno; M+ 298,139137, nalezeno: M+ 298,138665.
B. l-Cyklohexen-2-(4'-methylthiofenyl)benzen
Sloučenina.z příkladu 109., části A (2,17 g, 7,27 mmol) se rozpustí v toluenu (30 ml). Ke vzniklému roztoku se přidá katalytické množství p-toluensulfonové kyseliny (0,05 g). Reakční směs se zahřívá ke zpětnému toku, po 4 hodinách ochladí, promyje hydrogenuhličitaném sodný,, vysuší a přefiltruje. Filtrát se zkoncentruje a surový produkt se přečistí chromatografií na silikagelu za použití směsi hexanu a ethylacetátu v poměru 4:1, jako elučního činidla a překrystalováním z methanolu. Získá se cykloalken (1,29 g, 65 %) *
ve formě bílých krystalů o teplotě tání 71 až 73’C. Matečný louh se zkoncentruje, čímž se získá dalších 0,15 g produktu. 1H NMR (CDC13): 6 8,37 (d, J = 8,42 Hz, 2H), 7,28 (m, 6H), 5,67 (m, IH), 2,52 (s, 3H), 2,09 (m, 2H), 1,83 (m, 2H), 1,53 (m, 4H)
Analýza pro C19H20S:
vypočteno: C 81,38, H 7,19, N 11,43 nalezeno: C 81,17, H 7,16, S 11,53 % • φ ♦ · · · · « · · · · • · ♦ ·♦· « • · · · • ·· ·· · • · • * · • · · ·· * ·*
C. l-Cyklohexen-2-(4'-methylsulfonylfenyl)benzen
Sloučenina z příkladu 109 části B (1,35 g, 4,80 mmol) se suspenduje v methanolu (125 ml). Vzniklá suspenze se ochladí na 0’C a přidá se k ní Oxone^ (8,30 g, 13,0 mmol) ve vodě (50 ml). Hustá suspenze se nechá zahřát na teplotu místnosti a 18 hodin míchá. Výsledná směs se zředí vodou (200 ml) a shromáždí se bílá krystalická látka.
Získaný produkt se opláchne vodou, zředěným roztokem hydrogensiřičitanu sodného a vodou, vysuší za vakua a přečistí chromatografií na silikagelu za použití směsi hexanu a ethylacetátu v poměru 4:1, jako elučního činidla. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu (0,524 g, 35 %) ve formě bezbarvých krystalů o teplotě tání 126 až 128°C. Matečný louh se zkoncentruje, čímž se získá dalších 0,278 g produktu.
1H NMR (CDC13): S 7,95 (d, J = 8,42 Hz, 2H), 7,63 (d, J =
8,42 HZ, 2H), 7,36 - 7,25 (dm, 4H), 5,63 (m, IH), 3,10 (s,
3H), 2,06 (m, 2H), 1,874 (m, Η), 1,52 - 1,45 (m, 4H)
Analýza pro Ο19Η2θθ25; vypočteno: C 73,04, H 6,45, S 10,26 nalezeno: C 73,22? h 6,47, S 10,46 %.
Příklad 130
3-(4’-methylsulfonylfenyl)-4-fenylfenol
A. 3-nitro-4-fenylacetofenon
Směs 4-brom-3-nitroacetofenonu (2,0 g, 8,19 mmol), fenylboronové kyseliny (1,2 g, 9,83 mmol) a tetrabutylamoniumbromidu (0,13 g, 0,41 mmol) ve 2M uhličitanu sodném (35 ml), ethanolu (20 ml) a toluenu (65 ml) se odplyní 30minutovým probubláváním dusíkem, 4 hodiny zahřívá ke zpětnému toku a ochladí. Vrstvy se oddělí. Vodná vrstva se extrahuje ethylacetátem a spojené organické vrstvy se vysuší ·· »··» *· »«»· • * ····»«·· * · · · · · · · ···· ·· ·«» *· ·· ·
- 51 a přefiltrují. Filtrát se zkoncentruje a zbytek se chromátografuje na silikagelu za použití směsi hexanu a ethylacetátu v poměru 4:1, jako elučního činidla. Získá se požadovaný produkt (1,98 g, 89 %) ve formě žlutého prášku.
NMR (CDC13): fi 8,39 (d, ÍH) , 8,16 (dd, ÍH), 7,57 (d, ÍH),
7,43 (m, 3H), 7,32 (dd, 2H), 2,69 (s, 3H)
Hmotnostní spektrum 242,1 (M+H)
B. 3-Amino-4-fenylacetofenon
Směs produktu z příkladu 130 části A (2,0 g, 8,29 mmol), chloridu cínatého (8,23 g, 36,48 mmol), ethanolu (30 ml) a koncentrované kyseliny chlorovodíkové (7 ml) se 2,5 hodiny zahřívá ke zpětnému toku. Reakční směs se ochladí na 0°c, zalkalizuje 6M hydroxidem sodným na pH 10 a extrahuje ethylacetátem. Extrakt se vysuší a přefiltruje přes silikagel. Filtrát se zkoncentruje a zbytek promyje na vrstvě silikagelu za použití chloroformu, jako elučního činidla. Rozpouštědlo se odstraní a získá se amin (1,20 g, 69 %) ve formě žlutého prášku.
3H NMR (CDC13): fi 7,47 (d, ÍH) , 7,46 (s, 3H) , 7,38 (dd,
2H), 7,36 (d, ÍH), 7,20 (d, ÍH), 3,90 (s, 2H), 2,60 (s, 3H) Hmotnostní spektrum m/z 212,1 (M+H)
C. 5-Aceto-2-fenylbenzendiazoniumtetrafluorborát
Sloučenina z příkladu 130 části B (0,50 g, 2,36 mmol) se rozpouští v dichlormethanu (3 ml). Vzniký roztok se pomalu při -15’C přidá k etherátu fluoridu boritého v dichlormethanu (10 ml). Ke vzniklé směsi se přidá roztok isoamylnitritu (0,35 g, 2,60 mmol) v dichlormethanu (3 ml), ledová lázeň se odstaví a vyloučí se hnědá sraženina. K výsledné suspenzi se přidá pentan (20 ml) a vzniklá směs se 20 minut znovu chladí na -15eC, Filtrací se získá diazoniová sůl (0,76 g) ve formě světle hnědého prášku.
• * * «« « » • · · » • · · * · » * · · · » · ·· · 4 4« 44 4
- 52 1H NMR (CDC13): δ 9,55 (d, IH), 8,71 (dd, IH), 7,90 (d, IH), 7,69 (s, 5H), 2,79 (s, 3H)
D. 5-Aceto-2-fenylbenzentrifluormethansulfonát
5-Aceto-2-fenylbenzendiazoniumtetrafluorborát (1,46 g, 4,79 mmol) se při -15°C pomalu přidá k trifluormethansulfonové kyselině (10 ml). Reakční směs se 20 minut zahřívá na 50°C a poté nalije na led (25 g). Vodná vrstva se extrahuje ethylacetátem, vysuší a přefiltruje. Filtrát se zkoncentruje a zbytek se přečistí chromatografií na silikagelu za použití směsi hexanu a ethylacetátu v poměru 4:1, jako elučního činidla. Získá se trifluormethansulfonát (0,428 mg, 77 %) ve formě hnědého sirupu.
ΧΗ NMR (CDClj): δ 8,04 (dd, IH), 7,96 (d, IH), 7,62 (d, IH),
7,48 (s, 5H), 2,67 (s,3H)
Hmotnostní spektrum m/z 345 (M+H)
E. 3-(4'-Methylthiofenyl)-4-fenylacetofenon
Směs sloučeniny z příkladu 130 části D (1,22 g,
3,54 mmol), 4-methylthiofenylboronové kyseliny (0,71 g, 4,25 mmol) a terciárního fosforečnanu draselného (1,13 g, 5,32 mmol) v 1,4-dioxanu se odplyní lSminutovým probubláváním dusíku a přidá se k ní tetrakisftrifenylfosfin)palladium (0,10 g, 0,089 mmol). Reakční směs se 18 hodin zahřívá ke zpětnému toku, ochladí, přefiltruje a filtrát se zkoncentruje. Zbytek se přečistí chromatografií na silikagelu za použití směsi hexanu a ethylacetátu v poměru 4:1, jako elučního činidla. Získá se požadovaný produkt (1,02 g, 90 %) ve formě hnědého sirupu.
ΧΗ NMR (CDClj): δ 7,99 (d, 2H), 7,53 (d, IH), 7,48 (s, 2H),
7,27 (d,s, 2H), 7,17 (dd, 2H), 7,14 (q, 3H)
Hmotnostní spektrum m/z 319 (M+H) ft «ft· tt ftw« * · · t · · * · • 9 ··*··* * · · » · ·· ··· 9 • 99 9 9 9 9 9 ···· ·* ··· «· «· «
- 53 F. 3-( 4 ’-Methylsulfonylfenyl)-4-fenylfenol
K produktu z příkladu 130 části E (0,30 g, 0,942 mmol) se přidá peroxoctová kyselina (10 ml) a poté koncentrovaná kyselina sírová (0,25 ml). Reakční směs se 48 hodin míchá při teplotě místnosti a nalije na směs ledu a 20% hydrogensiřičitanu sodného (10 ml). Vodná směs se extrahuje ethylacetátem. Organická vrstva se vysuší, přefiltruje a filtrát se zkoncentruje. Zbytek se přečistí opakovanou chromatografií na silikagelu za použití směsi hexanu a ethylacetátu v poměru 2:1, jako elučního činidla. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu (0,064 g, 21 %) ve formě bílého prášku.
XH NMR (CDC13): S 7,79 (d, 2H), 7,35 (d, IH), 7,34 (d, 2H) , 7,21 (d, IH), 7,19 (d, 2H), 7,06 (m, 2H), 6,97 (dd, IH),
6,90 (d, IH), 4,96 (s,lH), 3,05 (s, 3H)
Hmotnostní spektrum s vysokým rozlišením m/z vypočteno: 342,1, nalezeno: 342,116391 (M+NH4)
Příklad 151
1-(2-(4-methylsulfonylfenyl}fenylJpiperidin
A. 2- ((4-methylthio)fenyl]anilin
Směs 2-bromanilinu (2,0 g, 11,62 mmol), 4-methylthiofenylboronové kyseliny (2,3 g, 13,69 mmol), tetrabutylamoniumbromidu (0,19 g, 0,58 mmol) a 2M uhličitanu sodného (12 ml) v 85 rol směsi toluenu a ethanolu v poměru 2 : 1 se odplyní lOminutovým probubláváním dusíkem, načež se k ní přidá tetrakis(trifenylfosfin)palladium (54 mg, 0,047 mmol). Reakční směs se 5 hodin zahřívá ke zpětnému toku, ochladí a zkoncentruje. Zbytek se zředí ethylacetátem a vodnou. Vodná vrstva se extrahuje ethylacetátem. Spojené organické vrstvy se vysuší síranem hořečnatým, přefiltrují a zkoncentrují.
• · • φ
Surový produkt se chromatografuje za použití směsi hexanu a ethylacetátu, jako elučního činidla. Získá se pevná látka (1,4 g, 56 %) o teplotě tání 70 až 72'C.
NMR (CDC13): δ 7,41 - 7,32 (m, 4H) , 7,18 - 7,09 (m, 2H),
6,85 - 6,75 (m,2H), 3,75 (brd. m, 2H), 2,53 (s, 3H) ppm Hmotnostní spektrum (NH3-CI) m/z 215,9 (M+H+, 100%).
B. l-[2-(4-methylthiofenyl)fenyl]piperidin
Ke směsi produktu z části A (0,3 g, 1,39 mmol), ethanolu (10 ml) a triethylaminu (0,39 ml, 2,77 mmol) se přidá 1,5-dibrompentan (0,29 ml, 2,08 mmol). Reakční směs se 48 hodin zahřívá ke zpětnému toku a zkoncentruje. Zbytek se chromatografuje na silikagelu za použití hexanu, jako elučního činidla. Získá se růžový olej (0,147 g, 37 %).
NMR (CDC13): δ 8,73 (d, 2H), 7,3 (d, 2H), 7,36 - 7,30 (m,
2H), 7,15 - 7,10 (m, 2H), 2,87 - 2,85 (m, 4H), 2,62 (s, 3H), 1,55 (s, 6H)
Hmotnostní spektrum (NH3-CI) m/z 284,2 (M+H+, 100%).
C. l-[2-(4-methylsulfonylfenyl)fenyl]piperidin
Ke směsi sloučeniny z příkladu 195 části C (0,145 g, 0,512 mmol) v methanolu (15 ml) ochlazenému na 0'C se přidá Oxone(R) (0,79 g, 1,28 mmol). Reakční směs se přes noc míchá při teplotě místnosti, zředí methylenchloridem a extrahuje. Spojené organické vrstvy se promyjí hydrogenuhličitanem sodným, hydrogensiřičitanem sodným, chloridem sodným a vysuší síranem hořečnatým. Surový produkt se chromatografuje za použití směsi hexanů a ethylacetátu, jako elučního činidla a překrystalováním ze směsi methylenchloridu a hexanů. Získá se pevná látka (50 mg, 31 %) o teplotě tání 140 až 140,5°C.
NMR (CDC13): δ 7,97 - 7,85 (dd, 4H), 7,36 (t, IH), 7,23 7,20 (dd, IH), 7,10 - 7,05 (m, 2H), 3,10 (s, 3H), 2,75 (m,
4H), 1,43 (m, 6H)
- 55 ««· · · · • · · · I · • · · I · · • a v « ·*· · • « · · * ··· ·· ·· *
Hmotnostní spektrum s vysokým rozlišením pro ci8H21NSO2: vypočteno: 316,137126, nalezeno: 316,136504
Příklad 153
1-[2-(4’-Methylsulfonylfenyl)fenylJpyrrol
A. l-(2-bromfenyl)pyrrol
Směs 2-bromanilinu (1,72 g, 10 mmol), 2,5-dimethoxytetrahydrofuranu (1,32 g, 10 mmol) v ledové kyselině octové (4,5 ml) se 2 hodiny pod atmosférou dusíku za míchání zahřívá ke zpětnému toku a poté nechá zchladnout na teplotu místnosti. Rozpouštědlo se odstraní za sníženého tlaku a zbytek se přečistí mžikovou sloupcovou chromatografií za použití směsi hexanů a ethylacetátu v poměru 9:1, jako elučního činidla. Získá se požadovaný pyrrol (1,85 g, 8,33 mmol, 83,3 %) ve formě čiré kapaliny.
XH NMR (CDC13): fi 7,70 - 6,35 (m, 8H),
KR (KBr) 3102, 1588 cm“1
Hmotnostní spektrum m/z 221,9 (M+H)+
B. 1- [ 2-(4-Methylthiofenyl)fenyl]pyrrol
Směs l-(2-bromfenyl)pyrrolu (0,666 g, 3,0 mmol), 4-methylthiofenylboronové kyseliny (0,554 g, 1,1 ekvivalentu), 2M vodného roztoku uhličitanu sodného (6 ml) a toluenu (30 ml) se míchá při teplotě místnosti pod atmosférou dusíku. Získanou směsí se 20 minut nechá probublávat dusík a přidá se k ní tetrakis (trif enylf osf in) palladium (100 mg, jako katalyzátor). Reakční směs se 4 hodiny za míchání zahřívá ke zpětnému toku, nechá zchladnout na teplotu místnosti a nalije do 100 ml vody. Vodná směs se extrahuje 3 x 100 ml ethylacetátu. Spojené organické vrstvy se vysuší bezvodým síranem hořečnatým, přefiltrují a za sníženého •4 **·· « · .
J * ' • · ♦ »Μ» ·· »* ♦ ··· tlaku se odstraní rozpouštědlo. Zbytek se přečistí mžikovou sloupcovou chromatografií za použití směsi hexanů a ethylacetátu v poměru 29 : 1, jako elučního činidla. Získá se kopulační produkt ve formě oleje (0,74 g, 2,79 mmol, 92,9 %).
1H NMR (CDC13): δ 7,44 - 6,16 (m, 12H), 2,46 (s, 3H)
IR (in substancia): 2918, 1596 cm”1
Hmotnostní spektrum m/z 266,0 (M+H)+
C. l-[2-(4-Methylsulfonylfenyl)fenyl]pyrrol
Směs l-[2-(4-methylthiofenyl)fenyl]pyrrolu (0,74 g, 2,788 mmol) a methylenchloridu (35 ml) se za chlazení lázní ze směsi soli a ledové vody míchá pod atmosférou dusíku a přidá se k ní v jedné dávce 3-chlorperoxobenzoová kyselina (50 až 60%, 1,924 g, více než 2 ekvivalenty). Vzniklý roztok se nechá zahřát na teplotu místnosti, míchá přes noc a nalije do nasyceného roztoku hydrogensiřičitanu sodného. Vzniklá směs se extrahuje methylenchloridem (3 x 50 ml). Spojené organické vrstvy se promyjí nasyceným hydrogenuhličitanem sodným, vysuší bezvodým síranem hořečnatým a přefiltrují. Rozpouštědlo se odstraní za sníženého tlaku a zbytek se přečistí mžikovou sloupcovou chromatografií za použití směsi hexanů a ethylacetátu v poměru 2:1, jako elučního činidla. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu ve formě špinavě bílého prášku (0,16 g, 0,538 mmol, 19,2 %).
1H NMR (CDC13): δ 7,88 - 6,15 (m, 12H), 3,06 (s, 3H)
IR (KBr): 2922, 1602 cm“1
Hmotnostní spektrum m/z 298,0 (M+H)+
Příklad 201 l-Fenoxy-2-(4'-methyIsulfonylfenyl)benzen • · · · *» « ♦· ·
- 57 A. 2-(4'-Methylthiofenyl)fenol
Směs 2-bromfenolu (3,0 g, 17,0 mmol), 4-methylthiobenzenboronové kyseliny (3,5 g, 20,8 mmol) a tetrabutylamoniumbromidu (0,28 g, 0,867 mmol) v toluenu (100 ml), ethanolu (25 ml) a 2M uhličitanu sodném (50 ml) se odplyní 30-minutovým probubláváním dusíkem a přidá se k ní tetrakis(trifenylfosfinjpalladium (0,06 g, 0,052 mmol). Reakční směs se 2,5 hodiny zahřívá ke zpětnému toku, ochladí na teplotu místnosti. Vrstvy se oddělí a vodná vrstva se extrahuje ethylacetátem. Spojené organické vrstvy se vysuší, přefiltrují a filtrát se zkoncentruje. Zbytek se přečistí chromatografií na silikagelu za použití směsi hexanu a ethylacetátu 4:1, jako elučního činidla, získá se požadovaný kopulační produkt (3,03 g, 81 %) ve formě žlutého prášku.
NMR (CDC13): δ 7,42 (m, 4H), 7,25 (m, 2H), 7,01 (t, 4H) , 5,13 (s, IH), 2,57 (s, 3H)
Hmotnostní spektrum m/z 217 (M+H)
B. 2 - (4 -Nitrofenoxy)-1-(4·-methylthiofeny1)benzen
2-(4'-Methylthiofenyl)fenol (0,4 g, 1,9 mmol) a 1-fluor-4-nitrobenzen (0,27 g, 1,94 mmol) se rozpustí v dimethylformamidu (2 ml). Výsledný roztok se ochladí na 0°C a přidá se k němu natriumhydrid (80% disperze v oleji,
0,063 g, 2,1 mmol). Reakční směs se nechá zahřát na teplotu místnosti, 18 hodin míchá a zředí ethylacetátem a vodou. Vodná vrstva se extrahuje ethylacetátem. Spojené organické vrstvy se promyjí vodným roztokem chloridu sodného, vysuší, přefiltrují a filtrát se zkoncentruje. Zbytek se přečistí chromatografií na silikagelu za použití směsi hexanu a ethylacetátu v poměru 6:1, jako elučního činidla a překrys ta lováním ze směsi dichlormethanu a hexanu. Získá se požadovaný produkt (0,59 g, 96 %) ve formě žlutých krystalů
·* • *·· • « t v V V V *
• • v • ·
€ • · » · · M • ·
« « · 9 9 • · • · « · * ♦ ♦ t
o teplotě tání 70 až 72°C.
1H NMR (CDC13): δ 8,11 (d, J = 9,15 Hz, 2H), 7,51 (dd, IH) , 7,41 - 7,36 (m, 4H), 7,20 (d, J = 8,42 Hz, 2H), 7,14 (dd, IH), 6,88 (d, J = 9,15 Hz, 2H), 2,46 (s, 3H)
IR (KBr): 1514, 1342 cm“1
Analýza pro C19H15NO3S: vypočteno: C 67,64, H 4,48, N 4,15 nalezeno: C 67,60, H 4,39, N 4,09 %
C. 2-Fenoxy-l-(4’-roethylthiofenyl)benzen
Směs sloučeniny z příkladu 201 části B (0,18 g,
0,53 mmol), železný prach (0,1 g, 1,8 mmol), ledová kyselina octová (0,3 ml, 5 mmol) a ethanol (10 ml) se 4 hodiny zahřívá ke zpětnému toku, ochladí a přefiltruje. Filtrát se zkoncentruje za sníženého tlaku. K surovému aminu se přidá tetrahydrofuran (11 ml), vzniklá směs se zahřeje a přidá se k ní isoamylnitrit (0,143 ml, 1,06 mmol). Reakční směs se 4 hodiny zahřívá ke zpětnému toku a zkoncentruje. Zbytek se chromatografuje na silikagelu za použití směsi hexanu a dichlormethanu, jako elučního činidla. Získá se požadovaný produkt (0,096 g, 61 %) ve formě žlutého oleje.
1H NMR (CDC13): δ 7,49 (d, J = 8,42 Hz, 2H), 7,45 (dd, IH),. 7,30 - 7,19 (m, 6H), 7,05 (m, 2H), 6,94 (d, J = 8,42 Hz,
2H), 2,48 (s, 3H)
Hmotnostní spektrum m/z 293 (M+H).
D. l-Fenoxy-2-(4'-methylsulfonylfenyl)benzen
Produkt z příkladu 201 části C (0,096 g, 0,35 mmol) se rozpustí v dichlormethanu (5 ml). Vzniklý roztok se ochladí na 0°C a přidá se k němu 3-chlorperoxobenzoová kyselina (0,15 g, 0,73 mmol). Reakční směs se 18 hodin míchá při teplotě místnosti a zředí dichlormethanem. Zředěný roztok se postupně promyje hydrogenuhličitaném sodným, hydrogensiři* v ···· • »
• · · i
- 59 čítaném sodným a chloridem sodným, vysuší a přefiltruje. Filtrát se zkoncentruje a surový produkt se chromatografuje na silikagelu za použití směsi hexanu a ethylacetátu v poměru 4 : l, jako elučního činidla a překrystalováním ze směsi dichlormethanu a ethylacetátu. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu (0,063 g, 56 %) o teplotě tání 130 až 131°C. Matečný louh se zkoncentruje, čímž se získá další 0,02 g produktu.
1H NMR (CDC13): δ 7,94 (d, J = 8,79 Hz, 2H), 7,77 (d, J = 8,79 HZ, 2H), 7,46 (dd, IH), 7,37 (m, 4H), 7,09 (m, 2H) ,
6,94 (dd, 2H), 3,06 (s, 3H)
Hmotnostní spektrum m/z 325 (M+H), 342 (M+NH4)
Analýza pro C19H16O3S:
vypočteno: C 70,35, H 4,97, S 9,88 nalezeno: c 70,28, H 4,89, S 9,99
Za použití výše popsaných postupů nebo jejich variací, které jsou odborníkům v oboru synstézy chemických sloučenin zřejmé, je možno také vyrobit sloučeniny uvedené dále v tabulkách 1 až 3.
• 4 · * ♦ * · • *4 «4
Př.
č.
Ί
11 12
21 22
36
T a b u 1 k a 1
MeSO^-
UL JL r4
R1r Μ,' 6 H
R1X R3 ' R4 t.t. (°C) Hmot. spektrum (M+H) +
Ph H H 135-137 326a
4-F-Ph H H 165-167 327
4-Me-Ph H H 131-133 340a
3-MeO-Ph H H 121-122 356a
4-MeO-Ph H H 141-144 339
3,4-(MeO)2-Ph H ’ H 161-163 386a
4-Br-Ph H H
3-EtO-Ph K H
4-CF3CH2O-PI1 H H
4-MeOCH2O-Ph H H
4-MeCOO-Ph H H
4-Me2NCOO-Ph H H
4-PhCH2COO-Ph H H
4-PhCOO-Ph H H
4-PhCH2OOC-Ph H H
4-NH2-Ph H H 100-103 324
3-Cl-Ph H H
4ΉΟ2-Ρ11 H K
4-EtS-Ph K H
4-Me2N-Ph H H 180-182 352
4-MeC(=O)-Ph H H
4-MeC(=0)HH-Ph H H
4-PhCH2NH-Ph H H
4-PhNH-Ph H H
4-MeOHH-Ph H H
4-MeOOCHH-Ph H H
4-PhCH2OOCNH-Ph H H
4-PhOOCHH-Ph H H
4-MeNHCONH-Ph K H
4-PhCOHH-Ph H H
4-PhS02»H-Ph H H
4-(4-MePhSO2NH)-Ph H H
4-PhCH2SO2NH-Ph H H
4 -N-pyrrolidinyl-Ph H H
4-H-piperidinyl-Ph H H
4-H-raorfolinylrPh-. K H
4-(1-piperazinyl)-Ph H H
4-(4-Mě-l· H H
piperazinyl)-Ph
- 61 - • * • · * • • ··· » « V w * « * · • » · t » · • * · · · « 4 ··· · » « · * 4« t
Př. R1X R3 R4 t.t. Hmot.
č. (°c ) spektrum (M+H) • +
39 4·(4-benzyl-lpiperazinyl)-Ph H H
40 4-Br-Ph H H
41 4-CHO H H 17 6 354a
42 4-MeOCH2-Ph H H 88 37 0a
43 4-HOCH2-Ph H H 134 35Sa
44 4-CFa-Ph H H
45 3-pyridazinyl H' H
46 2 -benzofurany1 H H
47- 5 -banz othi enyl H H 183-185 382a
46 2-benzothienyl H H 165-167 382a
49 2-naftyl.yi H H 183-184 359
50 s-MeO-2-naftyl . H H 202-204 395
51 3-pyridyl H H 190 310
52 2-chinolyl H H 148-149 360
53 3-chinolyl H H 140-141 360
54 6-chinolyl H H
55 2-thienyl H H
56 2-thiazolyl H H
57 3-thienyl H H
58 2 - f uryl H H
59 2-oxazolyl H H
60 N-methyl- 2-pyrrolyl H H
61 3-isoxazolyl K H
62 3-isothiazolyl H H
63 2 -benzothiazolyl H H
64 2-benzoxazolyl H H
65 3-benzindazolyl H H
66 5-benzotriazolyl H H
67 3 -benzoisothiazolyl H H
68 3-benzoisoxazolyl H H
69 3-isochinolyl H H
70 1-cyklohexenyl H H 126-128 313
71 cyklohexy1 H H 151-153 332a
72 cyklopentyl H H
73 3-Et-cyklohexyl H H
. 74 4 -MeO-cyklohexy1 H H
75 2 -Cl-cyklopentyl H H
76 3-F-cyklopentyl H H
77 2-ho-cyklohexy1 H K
78 4-F-Ph 4-HH2 H 168-170 359a
79 4-F-Ph s-nh2 H 157-159 3S9a
80 4-F-Ph 4-NO2. H 170-272 389a
81 4-F-Ph 5-NO2 H 214-216 389a
82 4-F-Ph 4-Ma H
83 4-F-Ph 4-CF3 B
84 4-F-Ph 4-Br H
85 4-F-Ph 4-Cl H
86 4-F-Ph 4-CN H
87 Ph 4-OH K 74 342a
• « • · « * · *
Při r1/ r3 r4 t.t. . Hmot.
λ (°c ) spektrum (M+H)
Bd 4-F-Ph 4-OMe 5- C1
69 4-F-Ph 4-CH2COOMe H
90 4-F-Ph 5-CH2COOMe H
91 4-F-Ph 4-COOMe H
92 4-F-Ph 5-COOMe H
92 4-F-Ph 4-C(«O)Me H
94 Ph 4-SPh H
95 Ph 5-SO2M® H
96 Ph 4-CH=CH2 H
97 Ph 4-KMe2 H
98 Ph 4-£O2NH2 H
99 Ph 4-£O2CF3 H
100 Ph 4-£O2CH2Ph H
101 Ph 4-F 5-F
102 Ph 4-CONH2 H
103 4-F-Ph 4CH(Me)CO- OMe H
104 4-F-Ph 4-C(=O)Ph H
105 Ph 5- CH(Me)OMe K
106 Ph 4- CH2CH2OPh H
107 Ph 4-CH2OCOMG H
10B Ph 4- CH2OCH2OMe H
109 Ph H 5- CF3
110 Ph 4-CFH2 H
111 Ph 4-CH2OH H
112 Ph 4-CH2O- cyklohexyl H
113 Ph 4- CH2OCOHHMe H
114 Ph 4-CH2OCO- NHCH2Ph H
115 Ph 4-CH2OCO-. (4-ClPh) H
116 Ph 4-CH2OCH2F K
117 Ph 4-CH2O- CH2OCOMe H
118 Ph 4-CH2O- CH2NMe2 H
119 Ph 4-CH2°- CH2Ph H
120 Ph 4-C3Í2O- CH2COMe H
121 Ph 4-CH2O- H
CH2COOMe a · * * ·, · * • « · * · · t t' Φ · ··· · « · » · · ♦ *· '·<· ♦* *
Př. č. R1X R3 R4 t.t. CC) Hmot. spektrum (M+H) +
123 Ph 4-CH2O- CH2-2- thieňyl H
124 Ph 4-CH2O- CH2-2- pyridyl H
125 Ph 4-CH2NMe2 H
126 Ph 4-CH2Ph H
127 Ph 4-CH2CONH2 H
128 Ph 4-CH2-2- thíenyl H
129 Ph 4-CH2-2- pyrimidyl H
130 Ph 4-CH=CHCN H
131 Ph 4- CH=CHCOMe H
132 Ph 4- CH=CHCOOH H
133 Ph 4-CH=CHNO2 H
134 Ph 4-CH=CH- Cfí2HMe2 H
135 (E)-4-F-C6H5CH=CH- H K
136 2-(4-f luorfenyl)-2~ methylethyl H H
137 4-F-C£HsC<CH3)«=CH- K H
138 fenylthio·’' H H
139 benzylthio H H
140 CfiHsCH (ch3) s- H H
141 4-fluorfenoxy , H H 126-128 . 360
142 4-fluorbenzoyl H H
143 cyklůhexylaxy H H olej 331
144 íenoxy.' H H 130-131 325
145 benzyloxy K H 95-97 339
146 3-pyridyloxy H H
147 C6HSC(O)CH2- H H
148 fenoxytnethyí H K
149 fénylmethýlthio^ H K
150 CgHsC(O)CH2- H H
151 1 -piperdinyl H H 140- 140,5 316
152 CgHsC^C- H H 94-96 350a
153 1-pyrrolyl H H 133-135 298
a (M+NH4)+ *· 4 4 * • * · · • · · · • 4 · ·*· * • 4 • 4 • 4
4
Tabulka
Př. č. Rix R2 R3 R4 tťt. <*C) Hmot. spektrum (M+H) +
301 4-MePh 5-MeSO2-2- pyridyl H H
302 4-F-Ph 5MeSO2-2- pyridyl H H
303 Ph 2-MeSO2- 5 - H H 104,5- 310
pyridyl“ 107
304 Ph 3F-4-MeSO2-Ph H H
305 Ph· 2-Cl-4-MeSO2-Ph H H
306 Ph 3-Me-4-MeSO2Ph H H
307 Ph ' 3-MeO-4-MeSO2- Ph H H
4-MeOPh 5-MeSO2-2- H H
308 pyridyl
309 4-MeOPh 2-MeSC>2-5- pyridyl H H
310 4-MePh 2-MeSO2’5- pyxidyl H H
311 4-F-Ph 2-MeSO2*5- pyridyl H H
312 Ph 4-H2NSO2-PÍ1 H H 183-184 310
a b u 1 R2 k a
I · a · «·* Β1χ/
Př. RXX R2
Č.
t.t.
(’C)
Hmot.
spektrum (M+H)
401 Ph 4-MeSO2Rh 2,3-naftyl 139- J4Q 359
402 4-F-Ph 4-MeSO2Ph i,2-naftyl
403 4-F-Ph 4-MeSO2Ph 1,2,3,4tetrahydro-6,7 naftyl
404 4-F-Ph 4-MeSO2Ph 1,2,3,4tetrahydro-5,6naftyl ? -
405 4-F-Ph 4-MeSO2Ph 5,6-benzothi enyl
406 4-F-Ph 4-MeSO2Ph 1-Me- 6,5 -indolyl
407 4-F-Ph 4-MeSO2Ph 4,5- benzocykloheptyl
400 4-F-Ph 4-MeSO2Ph 5,6-indanyl
409 4-F-Ph 4-MeSO2Ph 5,6- benzimidazolyl
410 Ph 4-MeSO2Ph 2,3-pyridyl 126- 310
128
411 4-F-Ph 4-Me5O2Ph 2,3-pyridyl 147- 328
148
412 4-MeO-Ph 4-MeSO2Ph 2,3-pyridyl 138- 340
139
413 4-MePh 4-MeSÓ2Ph 2,3-pyridyl
Průmyslová využitelnost
Sloučeniny obecného vzorce I jsou inhibitory prostaglandin synthasy, a proto jich lze použít při léčení zánětlivých chorob a jako antipyretických činidel. Inhibiční účinnost sloučenin podle tohoto vynálezu na prostaglandin G/H synthasu je možno demonstrovat zkouškami inhibice prostaglandinu G/H, například za použití stanovení popsaného dále vyvinutého pro zkoušení inhibitorů prostaglandin G/H synthasy. Přednostní sloučeniny podle tohoto vynálezu selektivně inhibují aktivitu PGHS 2 a produkci PGE2 v hummáních monocytech, jak je to demonstrováno za použití buněčného stanovení popsaného dále.
• ·
- 66 Sloučeniny obecného vzorce I mají schopnost in vivo snižovat horečku, jak jeto například demonstrováno zkouškou na zvířecím modelu popsanou dále. Sloučeniny podle vynálezu vykazují také in vivo protizánětlivou účinnost, což je demonstrováno dále za použití standardních zkoušek na zvířecích modelech akutního a chronického zánětu. Sloučeniny podle vynálezu mají také schopnost potlačovat a/nebo inhibovat bolest in vivo, což je demonstrováno dále za použití zvířecího modelu analgesie.
Zkratkou pg se označuje mikrogram, zkratkou mg miligram, zkratkou g gram, zkratkou μΐ mikrolitr, zkratkou 1 litr, zkratkou nM nanomolární, zkratkou μΜ mikromolární, zkratkou mM milimolární, zkratkou M molární a zkratkou nm nanometr. Označení Sigma se používá jako zkratka pro firmu Sigma-Aldrich Corporation of St. Louis, MO.
Zkoušená sloučenina je považována za účinnou při stanovení inhibice prostaglandin G/H synthasy, které je popsáno dále, pokud inhibuje prostaglandin G/H synthasu s hodnotou IC5Q < 300μΜ. Selektivní inhibitory PGHS-2 vykazují poměr IC50 vs. PGHS-1/IC5Q vs. PGHS-2 větší než 1.
Zkouška inhibice prostaglandin G/H synthasy
Aktivita prostaglandin G/H synthasy (cyklooxygenasa, PGHS, Cox) se stanovení spektrofotometricky v podstatě způsobem, který popsali Kulmácz et al. Při této zkoušce se používá redukujícího substrátu TMPD (4,4,4',4'tetramethylfenyldiaminu), který při oxidaci poskytuje intenzivní modré zbarvení, jež je možno monitorovat při 610 nm. Zkouška je přizpůsobena pro formát 96-jamkových mikrotitrových ploten, jak je to popsáno dále. Zkoušené sloučeniny se inkubují se zdrojem enzymu, budf PGHS 1 nebo PGHS 2 ve 125 μΐ pufru {40μΜ Trismaleát, 0,8% Tween 20, 1,2μΜ hem,
0,4 mg/ml želatina, pH 6,5) po dobu 2 minut při teplotě místnosti a poté se zahájí reakce přídavkem 125 μΐ arachidonové kyseliny v pufru (0,lM Tris/HCl, 0,2% Tween 20, pH 8,5), takže konečná koncentrace arachidonátu je ΙΟΟμΜ. Reakční plotna se inhed poté umístí do čtecího zařízení pro mikrotitrové plotny a zaznamenávají se hodnoty při 610 nm v intervalech 3 sekundy, celkem po dobu 1,5 min. Reakční rychlost se vypočítá ze směrnice lineární části křivky závislosti absorbance na čase. Rychlostí naměřených u kontrolních vzorků (k nimž nebyly přidány inhibitory) se používá pro výpočet inhibice (%) v případě každé zkoušené sloučeniny. Výsledky jsou vyjádřeny hodnotou IC5Q, která představuje koncentraci přidané sloučeniny vyvolávající 50% inhibici rychlosti zaměřené u kontrolních vzorků.
Porovnání schopnosti přednostně inhibovat PGHS 2 vzhledem k PGHS 1 še provede porovnáním hodnot IC50 naměřených v případě dvou isoforem tohoto enzymu. Poměr PGHS 1 IC5q/PGHS 2 ic5o je označován jako poměr selektivity. Sloučeniny s vyšším poměrem selektivity jsou sloučeniny, které jsou účinnější vůči PGHS 2 isoformě tohoto enzymu.
Hodnoty aktivity reprezentativních sloučenin podle tohoto vynálezu při zkoušce inhibice prostaglandin G/H synthasy popsané výše jsou uvedeny v tabulce A, která následuje.
Symboly použité v tabulce A mají tento význam:
+++ znamená IC50 < ΙΟμΜ, ++ znamená IC50 = 10 až 50μΜ a + znamená IC5Q = 50 až 300μΜ.
4' * v·
- 68 • 4 * • ' · · ♦ ·, «4 *
Τ
Př..č,>.
.
70 79 00 81 07 93 141
143
144
145 .
151
152
153 305 312 401
410
411
412 a b u 1 k a A
IC5q(PGHS2) +
4
4
444 + + , 4 +
444
4
444 +
+ 4 44 +
+ 4 4 + 4 444
4+4 + 44 4 +
+4 + + 44 + 4 + 4 + 4
Buněčné stanovení
Monocyty periferní krve člověka pocházejí od normálního dárce krve a z krve se získají leukoforézou, po níž následuje izolace elutriací. Monocyty se suspendují v médiu RPMI na koncentrace 2 x 106 buněk/ml a vzniklá suspenze se navzorkuje na 96-jamkovou mikrotitrovou plotnu při koncentraci 200 μΐ/jamka. Zkoušené sloučeniny rozpuštěné na vhodnou koncentraci v dimethylsulfoxidu se přidávají k buňkám tak, aby výsledná koncentrace dimethylsulfoxidu v médiu byla 0,5%. Buňky s roztokem sloučeniny nebo samotným dimethylsulfoxidem se inkubují 1 hodinu při 37 “C a potom se « » ' · ·«*» ·* * ·· 4· ···· ·»···» φ » · * · · » * » * · *♦·· • » · · · ··· ·· ·* ♦ stimulují přídavkem 1 úg/ml LPS (Lipopolysaccharide, Salmonella typehrinum, 5 mg/ml v 0,1% vodné TEA) za účelem indukce aktivity enzymu PGHS 2 a produkce prostaglandinu. Buňky se 17,5 hodiny inkubují při 37“C v prostředí 95 % vzduchu a 5 % oxidu uhličitého. Potom se oddělí supernatanty pro stanovení rozsahu tvorby prostaglandinu E2 (PGE2) pomocí EIA (PerSeptive Diagnostics). Schopnost zkoušených sloučenin inhibovat produkci PGE2 o 50 % ve srovnání s kulturami, k nimž byl přidán samotný dimethylsulfoxid je vyjádřena hodnotou IC50, která představuje měřítko účinnosti proti isozymu PGHS 2.
V tabulce B, která následuje, jsou uvedeny výsledky zkoušení aktivity reprezentativních sloučenin podle vynálezu při buněčném stanovení popsaném výše.
Symboly použité v tabulce B mají tento význam:
+++ znamená IC50 < lOnM, ++ znamená IC5Q = 10 až 50nM a + znamená IC50 = 51 až lOOnM.
TabulkaB
Př. č. IC50 (PGE2)
2 ++
4 +
5 ++
20 ++
41 +
48 ++
49 +
81 +
144 +
φ
4 ·
Φ4 φφφφ » 4 φ φ 4 • * 4 4 *
Φ* 44 ·Φ • ·»·
4444
I ι Φ
44»
Zkouška antipyrexie na kryse
Antipyretická účinnost zkoušených sloučenin se stanoví způsobem popsaným v Smith a Hambourger (J. Pharmacol. Exp. Ther. 54, 346 až 351 (1935)). V den 1 se krysí samci ekvilibrují po dobu 7 hodin v prostoru, kde se provádí zkoušení a potom se zvířatům zamezí přístup k potravě a podá se jim subkutánně 20% roztok Schiffových pivovarských kvasnic (v roztoku chloridu sodného), aby se u nich vyvolala horečka. Kontrolní skupina obdrží pouze samotný roztok chloridu sodného. V den 2, počínaje 19. hodinou po podání výše uvedených látek se začne krysám měřit teplota a podá se jim orální, subkutánní, intraperitoneální nebo intravenosní cestou vhodná dávka zkoušené sloučeniny nebo vehikulum. Teplota se zaznamenává každou hodinu, celkem po dobu 6 hodin. Pyréza (horečka) je definována jako změna střední rektální teploty mezi kontrolními zvířaty a zvířaty, kterým byly injekčně podány kvasnice. Antipyretická účinnost reflektuje rozsah snížení střední rektální teploty vyvolaný zkoušenou sloučeninou u zvířat, kterým byla podána zkoušená sloučenina ve srovnání se zvířaty, kterým bylo podáno samotné vehikulum. Vypočítá se hodnota ED50, jakožto dávka sloučeniny požadovaná pro snížení pyrézy o 50 %.
Při výše popsané zkoušce antipyrexie na kryse vykázaly sloučeniny podle vynálezu hodnotu ED50 < 30 mg/kg.
Zkouška s edémem krysí pracky vyvolaným karagenanem
Protizánětlivá účinnost zkoušených sloučenin se stanoví způsobem popsaným v Winter C. A., Risley E. A. a Nuss G. W., Proč. Soc. Exp. Biol. Med. 111, 544 až 547 (1962). V krátkosti lze tuto zkoušku popsat takto: Krysí samci (Lewiš) obdrží injekci 0,1 ml 1% karagenanu (v roztoku chloridu sodného) do plantární tkáně jedné zadní
4 4
4 4
4444 44
pracky. Kontrolním krysám se podá samotný chlorid sodný. Po 3 hodinách se změří otok pracky, jakožto měřítko zánětlivé odpovědi. Zvířatům se podá zkoušená sloučenina nebo vehikulum orální, subkutánní, intraperitoneální nebo intravenosní cestou jednu hodinu přes injekcí do polštářku pracky. Snížení otoku zadní pracky dosažené za použití zkoušené sloučeniny ve srovnání s kontrolními zvířaty, kterým bylo podáno pouze vehikulum, představuje měřítko protizánětlivé účinnosti. Vypočítá se hodnota ED30, jakožto dávka sloučeniny potřebná pro snížení rozsahu otoku pracky o 30 %.
Zkouška s adjuvantní arthritis u krysy
Protizánětlivá účinnost se vyhodnocuje způsobem popsaným v Pearson C. Μ., Proč. Soc. Exp. Biol. Med., 91, 95 až 101 (1956). V krátkosti lze použitou zkoušku popsat takto: Krysí samci (Lewis) obdrží injekci úplného Freundova adjuvans (0,1 ml o koncentraci 5 mg/ml v lehkém minerálním oleji) nebo samotný minerální olej (0,1 ml do polštářku zadní tlapky. V den 18 po injekci se měří otok kloubu ve srovnání s kontrolními zvířaty, kterým byl podán pouze minerální olej. Naměřené hodnoty představují měřítko zánětu. Zvířatům se podávají zkoušené sloučeniny nebo vehikulum orální, subkutánní, intraperitoneální nebo intravenosní cestou ode dne 0 do dne 18. Snížení otoku kloubu u zvířat, kterým byla podána zkoušená sloučenina ve srovnání s kontrolními zvířaty ošetřovanými samotným vehikulem představuje měřítko protizánětlivé účinnosti. Vypočítá se hodnota ed50' jakožto dávka sloučeniny, které je zapotřebí pro snížení rozsahu otoku kloubu o 50 % ve srovnání s kontrolními zvířaty.
·« ··· ···· * · • · · · · · · · » · • · ····»· « « · · · · » *·· · • · * · · · · ·
Randall-Selittova zkouška na kryse
Analgetická účinnost zkoušených sloučenin se měří na kryse se zánětem pracky vyvolaným kvasinkami. Jedná se o modifikaci metody popsané v Randall L. 0. a Selitto J. J., Arch. Int. Pharmacodyn. Ther. 3, 409 až 419 (1957) za použití Ugo-Basileho analgesiometru (Stoelting). Před podáním kvasnic se u zvířat nejprve stanoví prahová odpověd na bolest u obou zadních pracek (na základě zvukových projevů nebo zápasu), která odpovídá 15cm posunu jezdce analgesiometru. Potom se u pravé zadní pracky vyvolá zánět subplantární injekcí (0,1 ml) 20% vodné suspenze Fleischmannových aktivních sušených kvasinek. Sloučeniny se podávají orálně, subkutánně, intraperitoneálně nebo intravenosně 2 hodiny po injekčním podání kvasinek. Práh odpovědi na bolest se stanoví 0,5, 1, 2 a 4 hodiny po podání zkoušených sloučenin. Vypočítá se hodnota ED30, jakožto dávka sloučeniny zvyšující práh bolesti o 30 % ve srovnání s kontrolními zvířaty.
Dávkování a prostředky
Sloučeniny podle vynálezu je možno podávat orálně za použití jakýchkoliv farmaceuticky vhodných dávkovačích forem, které jsou známy v tomto oboru. Účinnou přísadu je možno zapracovat do pevných dávkovačích forem, jako jsou suché prášky, granuláty, tablety nebo kapsle nebo kapalných dávkovačích forem, jako jsou sirupy nebo vodné suspenze. Účinnou přísadu je možno podávat také samotnou, ale zpravidla se při podání kombinuje s farmaceutickým nosičem. Podrobný popis vhodných farmaceutických dávkovačích forem je uveden v publikaci Remington's Pharmaceutical Sciences,
Mack Publishing.
Sloučeniny podle vynálezu je možno podávat v takových orálních dávkovačích formách, jako jsou tablety a • 4 ···♦
9 9 99 9 9 9 9 9
9 9 + 9 9 9 9
99 9999 999 9
9 9 9 9 9 9 9
9999 99 999 99 99 · «« ·*·* kapsle (včetně těchto forem s prodlouženým nebo odloženým uvolňováním), pilule, prásky, granule, elixíry, tinktury, suspenze, sirupy a emulze. Podobně je lze také podávat intravenosní cestou (v podobě bolu nebo infuse), intraperitoneální, subkutánní nebo intramuskulární cestou, vždy za použití dávkovačích forem, které jsou dobře známy odborníkům ve farmaceutickém oboru. Účinného, ale netoxického množství požadované sloučeniny se může používat jako protizánětlivého nebo antipyretického činidla.
Sloučeniny podle vynálezu je možno podávat jakýmkoliv způsobem, při němž se dosáhne kontaktu účinného činidla s místem, kde má činidlo působit (PGHS-2) v těle savce. Je možno je podávat jakýmikoliv konvenčními způsoby, které jsou k dispozici pro podávání farmaceutických činidel, a to jak jednotlivě, tak v podobě kombinací s jinými terapeutickými činidly. Je možno je podávat samotné, ale obvykle se podávají ve formě kombinací s farmaceutickými nosiči zvolenými s ohledem na cestu podávání na základě standardní farmaceutické praxe.
Režim dávkování sloučenin podle vynálezu se bude samozřejmě měnit v závislosti na takových známých faktorech, jako jsou farmakodynamické vlastnosti konkrétně použitého činidla, způsob a cesta jeho podávání, druh, věk, pohlaví, zdravotní stav a hmotnost pacienta, druh a rozsah symptomů, druh souběžného léčení, frekvence ošetření, cesta podávání, funkce ledvin a jater pacienta a požadovaný účinek. Účinné množství léčiva pro prevenci choroby, čelení chorobě nebo zastavení průběhu choroby či stavu může snadno stanovit a předepsat lékař nebo veterinář s běžnou zkušeností v daném oboru.
Pokud se sloučenin podle vynálezu používá k výše popsaným indikacím, leží zpravidla jejich denní orální dávka
4444
9·· ·
4
Β 4 »
9 9
4 4 4 4' *
44 4444
4«»4 ·
44 4444 • 4 · 4 *4 44 4 v rozmezí od asi 0,001 do asi 1000, přednostně 0,01 až 100 a nejvýhodněji 1,0 až 20 mg/kg tělesné hmotnosti. U normálního dospělého muže o hmotnosti asi 70 kg činí tedy vhodná dávka 70 až 1400 mg/den. Z důvodů uvedených výše je třeba výše uvedené dávkování považovat jen za obecné vodítko. V případě intravenosního podávání leží nejvhodnější dávkování v rozmezí od asi 1 do asi 10 mg/kg/min při konstantní rychlosti infuse. Sloučeniny podle vynálezu se s výhodou mohou podávat v podobě jediné dávky za den, ale celkovou denní dávku je také možno rozdělit na 2, 3 nebo 4 dílčí dávky, jejich podání je časově rozloženo v průběhu dne.
Sloučeniny podle vynálezu se také mohou podávat intranasálně za použití topických prostředků obsahujících vhodná intranasální vehikula. Také se může použít transdermálních prostředků, tj. vhodných náplastí, které jsou dobře známy odborníkům v tomto oboru. Pokud se používá transdermálních systémů dodávky léčiva, je samozřejmě dávkovači režim kontinuální a nikoliv přerušovaný.
Sloučeniny podrobně charakterizované v tomto popisu tvoří účinnou složku farmaceutických prostředků podle vynálezu. V těchto prostředcích jsou sloučeniny podle vynálezu obvykle smíseny s vhodnými farmaceutickými ředidly, excipienty nebo nosiči (které jsou pro jednoduchost všechny označovány kolektivním názvem nosičové materiály). Nosičové materiály se volí s ohledem na zamýšlenou formu prostředku pro dané podávání, jako jsou orální tablety, kapsle, elixíry, sirupy apod. v souladu s konvenční farmaceutickou praxí.
Když se například má účinná léčivová složka podávat v podobě tablety nebo kapsle, kombinuje se s orálními ňetoxickými inertními farmaceuticky vhodnými nosičovými materiály, jako je laktóza, škrob, sacharosa, glukosa,
• ♦ • 4 4444 4 • ·· 4 »4 4 44 »444 4 4 4
4 4
» • 4 4 4 • 4 444 4
• 4 4 4 4 4 4
4*4 4 »9 4 4 4 4» 44 4
methylcelulosa, stearan hořečnatý, dikalciumfosfát, síran vápenatý, mannitol, sorbitol apod. Jako nosičové materiály vhodné pro kapalné orální prostředky je možno uvést orální netoxické farmaceuticky vhodné inertní nosičové materiály, jako je ethanol, glycerol, voda apod. Pokud je to žádoucí nebo nutné, mohou se navíc přidávat vhodná pojivá, mazadla, bubřidla a barvicí činidla. Jako vhodná pojivá je možno uvést škrob, želatinu, přírodní cukry, jako je glukosa nebo β-laktosa, škrobová sladidla (kukuřičný sirup), přírodní a syntetické pryskyřice, jako je klovatina, tragant nebo alginát sodný, karboxymethylcelulosa, polyethylenglykol, vosky apod. Mazadla používaná v těchto dávkovačích formách zahrnují olean sodný, stearan sodný, stearan hořečnatý, benzoan sodný, octan sodný, chlorid sodný apod. Jako neomezující příklady bubřidel (desintegračních přísad) je možno uvést škrob, methylcelulosu, agar, bentonit, xanthanovou pryskyřici apod.
Sloučeniny podle vynálezu je také možno podávat ve formě liposomálních dodávkových systémů zahrnujících malé jednovrstvé vesikuly, velké jednovrstvé vesikuly a vícevrstvé vesikuly. Liposomy se mohou vytvářet z různých fosfolipidů, jako je cholesterol, stearylamin a fosfatidylcholiny.
Sloučeniny podle vynálezu je také možno kombinovat s rozpustnými polymery, jakožto nosiči léčiv pro zacílení na požadované místo účinku. Jako takové polymery je možno uvést polyvinylpyrrolidon, pyranový kopolymer, polyhydroxypropylmethakrylamid-fenol, polyhydroxyethylaspartamidfenol nebo polyethylenoxid-polylysin substituovaný zbytky kyseliny palmitové. Dále je také možno sloučeniny podle vynálezu kombinovat s třídou biodegradovatelných polymerů, která je užitečná pro dosažení regulovaného uvolňování léčiva. Jako neomezující příklady vhodných biodegradovatelných polymerů
I» ···· ·· ··«· • Β · • · • * · • · · «·»· ·· *
»· * * · » » • « * · · · • « · · ·«· » » ft a · ♦ ««« »* ·· · je možno uvést kyselinu polymléčnou, kyselinu polyglykolovou, kopolymery kyseliny mléčné a glykolové, poly-épsílonkaprolakton, kyselinu polyhydroxymáselnou, polyorthoestery, polyacetaly, polydihydropyrany, polykyanoacyláty a zesilované nebo amfipatické blokové kopolymery hydrogelú.
Dávkovači formy (farmaceutické prostředky) vhodné , pro podávání pacientům mohou obsahovat asi 1 až asi 100 mg účinné přísady, vztaženo na dávkovači jednotku. V těchto farmaceutických prostředcích bude účinná přísada obvykle přítomna v množství od asi 0,5 do asi 95 % hmotnostních, vztaženo na celou hmotnost prostředku.
Účinnou přísadu je možno podávat orálně v pevných dávkovačích formách, jako jsou kapsle, tablety a prášky nebo kapalných dávkovačích formách, jako jsou elixíry, sirupy a suspenze. Také je možno ji podávat parenterálně ve formě sterilních kapalných dávkovačích forem.
Želatinové kapsle mohou obsahovat účinnou přísadu a práškové nosiče, jako je laktosa, škrob, deriváty celulosy, stearan hořečnatý, kyselina stearová apod. Podobných ředidel se také může používat při výrobě lisovaných tablet. Jak tablety, tak kapsle je možno vyrábět jako formy s prodlouženým uvolňováním, které jsou vhodné pro kontinuální uvolňování léčiva v průběhu několika hodin.
Lisované tablety mohou být potaženy cukernými povlaky nebo vhodnými filmy pro zamaskování nepříjemné chuti a pro ochranu tablety před vnější atmosférou nebo enterickými povlaky za účelem dosažení selektivního rozpadu v gastrointestinálním traktu.
·· ···* * *» »« »»·· • · · · · t · «· 4 • · ·*♦»♦» • · · · · » · · · · * • ♦ · · '· · ·
- 77 - ...... ....... ·
Kapalné dávkovači formy pro orální podávání mohou obsahovat barvicí a ochucovací činidla pro zvýšení přijatelnosti těchto forem pro pacienty.
Jako vhodné nosiče pro parenterální roztoky je možno uvést vodu, vhodné oleje, roztok chloridu sodného, roztok dextrosy (glukosy) a podobné cukerné roztoky a dále také glykoly, jako je propylénglykol nebo polyethylenglykoly. Roztoky pro parenterální podávání přednostně obsahují vodorozpustnou sůl účinné přísady, vhodné stabilizátory a, je-li to zapotřebí, pufry. Jako vhodné stabilizátory je možno uvést antioxidanty, jako je hydrogensiřičitan sodný, siřičitan sodný nebo kyselina askorbová, kterých se může používat jednotlivě nebo ve směsích. Také se používá kyseliny citrónové a jejích solí a sodné soli ethylendiamintetraoctové kyseliny (EDTA). Parenterální roztoky mohou, kromě toho obsahovat konzervační látky, jako je benzalkoniumchlorid, methyl- nebo propylparaben a chlorbutanol.
Vhodné farmaceutické nosiče jsou popsány v publikaci Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing,. což jé standardní příručka v tomto oboru. Užitečné farmaceutické dávkovači formy pro podávání sloučenin podle tohoto vynálezu jsou ilustrovány dále.
Kapsle
Obvyklým postupem se vyrobí kapsle, takže dávkovači jednotka obsahuje 500 mg účinné přísady, 100 mg celulosy a 10 mg stearanu hořečnatého.
Ve velkém měřítku lze jednotlivé kapsle vyrobit tak, že se standardní dvoudílné tvrdé želatinové kapsle naplní vždy 100 mg práškovité účinné přísady, 150 mg laktosy, 500 mg celulosy a 6 mg stearanu hořečnatého.
- 78 - 44 440» 4 4« • 4 » 444 4 · » · 4 4 4 · · • · t 4 4 • 44« 44 444 41
Sirup
% hmotnostní
Účinná přísada 10
Kapalný cukr 50
Sorbitol 20
Glyceroí 5
Ochucovadla, barvicí činidla podle potřeby
Konzervační činidla
Voda podle potřeby
*444 • · 4
4 4
4 4 4 ·
4 4
Konečný objem se doplní do 100 % přídavkem destilované vody.
Vodná suspenze % hmotnostní
Účinná přísada 10
Sodná sůl sacharinu 0,01
Keltrol(R) (xanthanová pryskyřice potravinářské kvality) 0,2
Kapalný cukr 5
Ochucovadla, barvicí činidla podle potřeby Konzervační činidla
Voda podle potřeby
Xanthanová pryskyřice se pomalu přidá do destilované vody a potom se do vzniklé směsi přidá účinná přísada a ostatní přísady prostředku. Výsledná suspenze se nechá projít homogenizátorem pro získání elegantních konečných výrobků.
4» 4444
4444
I * * 4 «4 4444 V «4 4 ·4 · 4 4 • «4 ·*····»’» · 4 · 4 4 a • 4 44 44444 44 4
Resuspendovatelný prášek % hmotnostní
Účinná přísada 50,0
Laktosa 35,0
Cukr 10,0
Klovatina 4,7
Sodná sůl karboxymethylcelulosy 0,3
Každá ze složek se rozmělní na jemný prášek a vzniklé prášky še spolu promísí na homogenní směs. Alternativně lze prášek získat rozprašovacím vysušením suspendované směsi.
Polotuhý gel % hmotnostní
Účinná přísada 10
Sodná sul sacharinu 0,02
Želatina 2
Ochucovadla, barvicí činidla podle potřeby
Konzervační činidla
Voda podle potřeby
Želatina se v horké vodě převede na roztok. V tomto roztoku se suspenduje účinná přísada zpracovaná na jemný prášek a potom se zamísí ostatní přísady. Suspenzí se naplní vhodný obal a poté se suspenze nechá zchladnout na gel.
** «··· ? »«·· • · * »·«·«· · » « ·>···&· ·' γ · · · !> · 9 · i · ··«> · · · · w
- 80 - ···’ ·· ··· ·· ·* ·
Polotuhá pasta % hmotnostní
Účinná přísada 10
Gelcarin(R) (karageninová pryskyřice) 1
Sodná sůl sacharinu 0,01
Želatina 2
Ochucovadla, barvicí činidla podle potřeby Konzervační činidla
Voda podle potřeby
Gelcarin se v horké vodě (asi 80’C) převede na roztok. V tomto roztoku se suspenduje účinná přísada zpracovaná na jemný prášek a potom se zamísí sodná sůl sacharinu a ke vzniklé suspenzi se stále ještě za tepla přidají ostatní přísady. Suspenze se homogenizuje a potom se jí naplní vhodné obaly.
Emulgovatelná pasta % hmotnostní
Účinná přísada 30
Tween(R) 80 a Span^R^ 80 6
Keltrol(R) 0,5
Minerální olej 63,5
Měkké želatinové kapsle
Všechny přísady se spolu pečlivě promísí. Vznikne homogenní pasta.
♦ · » · • · «4 * 4 » ···· ·4 «
Směs účinné přísady a jedlého oleje, jako například sojového oleje, bavlníkového oleje nebo olivového oleje, se pomocí objemového čerpadla vstřikuje do želatiny. Tak se získají měkké želatinové kapsle, z nichž každá obsahuje 100 mg účinné přísady. Vzniklé kapsle se opláchnou a usuší.
Tablety
Konvenčním způsobem se vyrobí tablety, z nichž každá obsahuje 500 mg účinné přísady, 150 mg laktosy, 50 mg celulosy a 10 mg stearanu hořečnatého.
Konvenčním způsobem se také vyrobí velký počet tablet, z nichž každá obsahuje 100 mg účinné přísady, 0,2 mg koloidního oxidu křemičitého, 5 mg stearanu hořečnatého, 275 mg mikrokrystalické celulosy, 11 mg škrobu a 98,8 mg laktosy. Pro zvýšení přijatelnosti pro pacienta a pro časový odklad absorpce se tablety mohou opatřit vhodnými povlaky.
Injekční prostředek
Parenterální prostředek vhodný pro injekční podávání se připraví rozmícháním 1,5 % hmotnostního účinné přísady v 10 % objemových propylénglykolu a vodě. Vzniklý roztok se isotonizuje chloridem sodným a sterilizuje.
Suspenze
Vyrobí se vodná suspenze pro orální podávání, která v 5 ml obsahuje 100 mg jemně rozdělené účinné přísady, 200 mg sodné soli karboxymethylcelulosy, 5 mg benzoanu sodného, 1,0 g roztoku sorbitolu podle US lékopisu a 0,025 ml vanilinu.
*4 ·· · «
·««· * ·· «4 ···· • < · · 4 « 4
Ť ·, · 4 » · » * · ·«· · • · · · ·
444 *4 »* i
Sloučeniny podle vynálezu je možno podávat v kombinaci s druhým terapeutickým činidlem. Sloučenina obecného vzorce I a takové druhé terapeutické činidlo se mohou podávat odděleně nebo v podobě fyzické kombinace umístěné v jediné dávkovači jednotce jakéhokoliv typu.
Takové kombinace se mohou podávat jakýmkoliv způsobem, jak to bylo uvedeno výše.
Sloučeninu obecného vzorce I je možno zpracovat spolu s druhým terapeutickým činidlem na jedinou dávkovači jednotku. Tak například mohou být obě účinné přísady smíchány v jediné kapsli, tabletě, prášku nebo kapalině atd. Pokud sloučenina obecného vzorce I a druhé terapeutické činidlo nejsou zpracovány do podoby jediné dávkovači jednotky, může se sloučenina obecného vzorce I podávat v podstatě ve stejnou dobu jako druhé terapeutické činidlo nebo se může použit jakéhokoliv pořadí podávání obou těchto látek. Tak například se může nejprve podat sloučenina obecného vzorce I a potom druhé terapeutické činidlo. Pokud se podávání neprovádí ve stejnou dobu, přednostně činí časový odstup mezi podáváním sloučeniny obecného vzorce I a druhého terapeutického činidla méně než asi 1 hodinu a přednostně méně než asi 5 až 30 minut.
Přednostní cesta podávání sloučeniny obecného vzorce I je cesta orální. Přestože se dává přednost podávání sloučeniny obecného vzorce I a druhého terapeutického činidla stejnou cestou (tj. obě činidla se například podávají orálně), může se použít i odlišných cest podávání a jiných dávkovačích forem (tak například jedna složka kombinačního produktu se může podávat orálně a druhá složka še může podávat intravenosně). Dávkování sloučeniny obecného vzorce I, pokud se podává samotná nebo v kombinaci s druhým terapeutickým činidlem, se může měnit v závislosti na různých faktorech, jako jsou farmakodynamické vlastnosti kon····· · *· «4 4444 ·· · ·· ♦ f « 4 » ·' · ♦ » · · 4 · ti 44 4 *4 «·«« • 4 4 ’ 4 4 » 4 4*
- 83 - ’*·· *· ··* ·· · · krétního činidla a způsob a cesta jeho podávání, věk, zdravotní stav a hmotnost pacienta, druh a rozsah symptomů, druh souběžného léčení, frekvence ošetření, podávání a požadovaný účinek, jak to bylo uvedeno výše. Zejména v tom případě, že se obě terapeutická činidla podávají v podobě jediné dávkovači jednotky, existuje možnost chemické interakce mezi smíšenými aktivními přísadami. Pokud je sloučenina obecného vzorce I kombinována s druhým terapeutickým činidlem v jediné dávkovači jednotce, je proto tato dávkovači jednotka zhotovena tak, že se v ní fyzikální kontakt mezi oběma účinnými přísadami minimalizuje, přestože jsou obě účinné přísady obsažena v jediné dávkovači jednotce. Tak například může být jedna z účinných přísad potažena enterickým povlakem. Když se jedna z účinných přísad opatří enterickým povlakem, je možno nejen minimalizovat styk mezi oběma účinnými přísadami obsaženými v dané kombinaci, nýbrž se také může regulovat rychlost uvolňování jedné z těchto složek v gastrointestinálním traktu tak, že jedna z těchto složek se neuvolní v žaludku, nýbrž až ve střevech. Jedna z účinných přísad může být také potažena látkou zajištující prodloužené uvolňování. V takovém případě se nejen dosáhne prodlouženého uvolňování této účinné přísady v gastrointestinálním traktu, nýbrž také minimalizace fyzického styku mezi účinnými přísadami tvořícími danou kombinaci. Složka s prodlouženým uvolňováním může být přídavně opatřena enterickým povlakem zajištujícím, že k jejímu uvolnění dojde teprve ve střevech.
Ještě další přístup zahrnuje vytvoření prostředku na bázi kombinovaného produktu, v němž je jedna složka potažena polymerem pro prodloužené a/nebo enterické uvolňování a druhá složka je také potažena polymerem, jako například hydroxypropylmethylcelulosou (HPMC) nízkoviskositního typu nebo jinými vhodnými materiály známými v tomto oboru za účelem dalšího vzájemného oddělení účinných
4*4 · 4 4
4< * « 4 4 444 · • 4 4 4' · 4
4 · «« 4
444 · 4 · přísad. Polymerní povlak vytváří přídavnou bariéru zabraňující interakci s druhou složkou.
Tyto a jiné způsoby minimalizace styku mezi složkami kombinovaných produktů podle tohoto vynálezu, pokud se tyto produkty podávají v jediné dávkovači formě nebo v oddělených formách, ale ve stejné době, jsou zřejmé odborníkům v tomto oboru vyzbrojenému znalostmi uvedenými v tomto popisu.
Do rozsahu tohoto vynálezu také spadají farmaceutické soupravy (kity) vhodné pro léčení nebo prevenci zánětlivých chorob, které obsahují jeden nebo více zásobníků obsahujících farmaceutický prostředek zahrnující terapeuticky účinné množství sloučeniny obecného vzorce I. Takové kity mohou dále popřípadě obsahovat jednu nebo více různých konvenčních složek farmaceutických kitů, jako jsou například zásobníky s jedním nebo několika farmaceuticky vhodnými nosiči, přídavné zásobníky atd., jak je to zřejmé odborníkům v tomto oboru. Kit může také obsahovat instrukce uvádějící množství složek, která mají být podána, pokyny pro podávání a/nebo pokyny pro míšení složek. Tyto pokyny a instrukce mohou být uvedeny na příbalovém informačním letáku nebo na etiketě.
Výše uvedené látky a podmínky jsou sice pro provádění tohoto vynálezu důležité, ale neznamená to, že by nebylo možno použít látek a podmínek, které nejsou uvedeny v tomto popisu, pokud nezabraňují dosažení užitku vyplývajícího z realizace tohoto vynálezu.
Pojem v podstatě sestávající z, kterého se používá v těchto podlohách, má svůj obvyklý obsah, totiž znamená, že všechny uvedené látky a podmínky jsou pro provádění vynálezu velmi důležité, ale neznamená to, že by nebylo možno použít látek a podmínek, které nejsou uvedeny ·» 40*4 ♦ «» 04 ··»» • · · · · * ·· * • · * » 4 ί 0 0 ·' * ♦ * » 0 4 00 0 0 _ ΟΓ ® · * 004 »i — 00 — ···· ·* *·· 4« 4« » v tomto popisu, pokud nezabraňují dosažení užitku vyplývajícího z realizace tohoto vynálezu.
Výše uvedený popis zahrnuje všechny informace, které jsou považovány za důležité, aby odborníkovi v tomto oboru umožnily provádět nárokovaný vynález. Jelikož užitečné informace mohou být také obsaženy v literárních odkazech, všechny citace jsou uvedeny náhradou za přenesení jejich celého obsahu do popisu tohoto vynálezu.
Přestože byl vynález popsán na svých specifických provedeních, podrobnosti těchto provedení nepředstavují pro vynález žádná omezení. Může se použít různých ekvivalentů, změn a modifikací, které nepředstavují odklon od ducha a rozsahu tohoto vynálezu a rozumí se, že všechna taková ekvivalentní provedení jsou součástí tohoto vynálezu.
·»«»»· » ·· ril ·«*» • ·, · «·* « · * · * # · * · * · * fr '». ft « « « · «
- os - · · > » ·' »' ti *
O U «··»·» ··«·· t v <

Claims (14)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Orthosubstituované fenylové sloučeniny obecného vzorce I kde
    J, K a L představuje každý nezávisle skupinu CR3, CR4 nebo atom dusíku;
    X představuje jednoduchou vazbu (tj. X chybí) nebo skupinu -(chr5)2-, -ch=cr5-, -cr5=ch-, -c=c-, -(CHR5)pZ-, -Z(CHR5)p-, -C(=O)CH2- nebo -CH2C(=O)-;
    Z představuje atom kyslíku nebo síry;
    R1 představuje fenylskupinu, která je popřípadě substituována až dvěma substituenty R7; 2-naftylskupinu, která je popřípadě substituována až dvěma substituenty R7; cykloalkylskupinu s 5 až 7 atomy uhlíku, která je popřípadě substituována substituentem R9; cykloalkenýlskupinu s 5 až 7 atomy uhlíku, přičemž když R1 je připojen přímo k heteroatomu, potom tento heteroatom není vázán k atomu uhlíku nesoucímu dvojnou vazbu cykloalkenového kruhu; pěti- až desetičlenný heterocyklický kruhový systém zvolený ze souboru zahrnujícího furyl, thienyl, pyrrolyl, thiazolyl, oxazolyl, N-methylpyrrolyl, isoxazolyl, isothiazolyl, pyrazolyl, 3-pyridyl, pyridazinyl, pyrazinyl, indolyl, benzofuryl, benzothienyl, benzothiazolyl, benzoxazolyl, benzotriazolyl, benzoisothiazolyl, benzisoxazolyl, chi- 87
    44 4444
    4 4 4
    4 4
    4 4
    4 4 4
    4444 4« • *4
    4 4 4 4 • * 4 • 4 4
    4 44 44
    44 4444 nolyl, isochinolyl a piperidyl, přičemž tento heterocyklický kruhový systém je popřípadě substituován až dvěma substituenty R7;
    představuje skupinu obecného vzorce
    Y představuje skupinu -CH3 nebo NH2;
    R3 představuje atom vodíku, fluoru, bromu, chloru nebo jodu, kyanoskupinu, alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, která je popřípadě substituována jedním substituentem R12, halogenalkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkenylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, která je popřípadě substituována jedním substituentem R^·3, skupinu N02, NR15R16, S(O)mR13·, SO2NR15aR16, -C(=O)R6, -COOR17, -C(=O)NR15aR16 nebo OR18;
    R4 představuje atom vodíku, fluoru, bromu, chloru nebo jodu, alkylskupinu s 1 až 2 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 2 atomy uhlíku, halogenalkylskupinu s 1 až 2 atomy uhlíku, trifluórmethylskupinu nebo skupinu -SR10a;
    nebo alternativně, pokud R3 a R4 jsou substituenty na sousedních atomech uhlíku, potom R3 a R4 dohromady s atomy uhlíku, k nimž jsou připojeny, mohou tvořit pěti- až sedmičlenný karbocyklický nebo heterocyklický kruhový systém, přičemž heterocyklický kruhový systém obsahuje 1 až *· ··*« • « 4 4
    4 4 4 4 · • * 4 444 · • 4 4 ·
    444 · · ·
    3 heteroatomy zvolené ze souboru zahrnujícího atom dusíku, kyslíku a síry;
    r5 představuje alkylskupinu s 1 až 2 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 2 atomy uhlíku nebo halogenalkylskupinu s 1 až 2 atomy uhlíku;
    R6 představuje atom vodíku; alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, která je popřípadě substituována jedním substituentem R14; fenylskupinu, která je popřípadě substituována až dvěma substituenty R9; cykloalkylskupinu s 5 až 7 atomy uhlíku, která je popřípadě substituována jedním substituentem R ; nebo pěti- až desetičlenný heterocyklický kruhový systém zvolený ze souboru zahrnujícího furyl, thienyl, thíazolyl, oxazolyl, N-methylpyrrolyl, isoxazolyl, isothiazolyl, pyrazolyl, pyridyl, pyrídazinyl, pyrazinyl a pyrimidinyl, přičemž tento heterocyklický kruhový systém je popřípadě substituován až dvěma substituenty R7;
    R7 přestavuje substituent na uhlíku, který je zvolen ze souboru zahrnujícího atom vodíku, fluoru, bromu, chloru a jodu, alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, fenylskupinu, skupinu CH2OH a CH2OCH3, alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, halogenalkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, skupinu -SR10, NR15R16, -C(=O)R10, -CH2COOR17 a OR19, přičemž když X představuje jednoduchou vazbu, potom R7 není v poloze ortho vzhledem k X;
    R8 představuje atom vodíku, fluoru, bromu, chloru nebo jodu, hydroxyskupinu, alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s l až 4 atomy uhlíku,
    ·* • ·· ·· ···· i • 4 ř i 4 · · * • '« • 4 · · ··· · • a · • 4 · • · • · • · · · · • · ·
    skupinu vzorce -(CH2)nCOOR17 nebo skupinu vzorce -CH=CHCOOR17;
    R9 představuje atom vodíku, fluoru, bromu, chloru nebo jodu, hydroxyskupinu, alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku;
    R10 představuje atom vodíku nebo alkylskupinu s 1 až
    4 atomy uhlíku;
    R11 představuje alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, fluoralkylskupinu s 1 až 2 atomy uhlíku, fenylskupinu nebo benzylskupinu;
    R12 představuje atom fluoru, OR18, NR15R16, fenylskupinu popřípadě substituovanou až dvěma substituenty R9, -CN, -C(=O)R6, -COOR17, -C(=0)NR15R16 nebo heterocyklický kruhový systém zvolený ze souboru zahrnujícího morfolinyl, piperidyl, pyrrolidinyl, furyl, thienyl, pyridyl, piperidazinyl, pyrimidinyl, pyrazinyl a tetrahyropyridyl, přičemž tento heterocyklický kruhový systém je popřípadě substituován až dvěma substituenty R ;
    R13 představuje skupinu -CN, -C(=0)R6, -COOR17, -NO2 nebo NR15R16;
    R14 představuje atom fluoru, hydroxyskupinu, alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, skupinu NH2, fenylskupinu, která je popřípadě substituována až dvěma substituenty R9, alkylkarbonylskupinu, arylkarbonylskupinu, -COOR17 nebo -C(=0)NH2;
    R15 představuje atom vodíku, alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, která je popřípadě substituována
    99 94*4 4 • 4 9 9 4
    4 9 4
    4 4 4 ·
    4*94 9
    4444 44 «44 .44 44 44 9·
    ·. 9 9 9 9
    9 9 4 4 ·
    4' 4 4 944 9
    4 9 4 9
    49 49 · jedním substituentem R23, arylskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku, cykloalkylskupínu se 3 až 7 atomy uhlíku, cykloalkylalkylskupinu se 4 až 11 atomy uhlíku, alkenylskupinu se 2 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkylkarbonylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, alkoxykarbonylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové části, arylalkoxykarbonylskupinu se 7 až 14 atomy uhlíku v arylalkoxylové části, aryloxykarbonylskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku v arylové části, alkylaminokarbonylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, arylkarbonylskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku v arylové části, alkylsulfonylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, arylsulfonylskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku, alkylarylsulfonylskupinu se 7 až 14 atomy uhlíku nebo arylalkylsulfonylskupinu se 7 až 14 atomy uhlíku;
    R15a představuje atom vodíku, alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, která je popřípadě substituována jedním substituentem R23, arylskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku, cykloalkylskupinu se 3 až 7 atomy uhlíku, cykloalkylalkylskupinu se 4 až 11 atomy uhlíku, alkenylskupinu se 2 až 4 atomy uhlíku nebo alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku;
    /
    R16 představuje atom vodíku nebo alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku; nebo alternativně
    R15 a R16 brány dohromady, tvoří skupinu — (CH2)4“, ”(^2)5·/
    -(CH2)2O(CH2)2- nebo -(CH2)2NR21(CH2)2-;
    4· ··♦» • 9
    4 4
    9 9 «
    4 4 4
    4444 44
    4 44
    4 4 4' 4 4 * • 4' 4 4 4
    44 44 4*4
    4 4 4 4 • 44 44 44 *· 4··*
    R17 představuje alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo arylaikylskupinu;
    1 fi
    R představuje alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, která je popřípadě substituována až dvěma substituenty R24, arylskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku, cykloalkylskupinu se 3 až 7 atomy uhlíku, alkylkarbonylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v aíkylové části, alkylaminokarbonylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v aíkylové části, arylalkylkarbonylskupinu se 7 až 14 atomy uhlíku v arylalkylové části nebo arylkarbonylskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku v arylové části, která je popřípadě substituována až dvěma substituenty R9;
    R19 představuje alkylskupinu s l až 4 atomy uhlíku, halogenalkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyalkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxyiové a 1 až 4 atomy uhlíku v aíkylové části, alkylkarbonylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v aíkylové části, alkylaminokarbonylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v aíkylové části, arylalkylkarbonylskupinu se 7 až 14 atomy uhlíku v arylalkylové části nebo arylkarbonylskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku v arylové části, popřípadě substituovanou až dvěma substituenty R9;
    R20 představuje atom vodíku, alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, halogenalkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, a lkoxya Iky lskupinu ε 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxyiové a 1 až 4 atomy uhlíku v aíkylové části, arylskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku, cykloalkylskupinu se 3 až 7 atomy uhlíku, alkylkarbonylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v aíkylové části, alkylaminokarbonylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku i
    4444 • 4 4 a
    • 4 · 4 « ♦· 44 4 4 • »44
    4 φ «44 a » a a
    4 44« 44
    44 4444 • 44 v alkylové části, arylalkylkarbonylskupinu se 7 až 14 atomy uhlíku v arylalkylové části nebo arylkarbonylskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku v arylové části, popřípadě substituovanou až dvěma substituenty R9;
    R21 představuje alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo benzylskupinu;
    R22 představuje atom vodíku, R2, R1, alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, cykloalkylalkylskupinu se 4 až 10 atomy uhlíku, arylalkylskupinu se 7 až 14 atomy uhlíku nebo heteroarylalkylskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku;
    R23 představuje atom vodíku nebo fluoru, fenylskupinu o
    popřípadě substituovanou až dvěma substituenty R , -C(=O)R6, -COOR17, -C(=0)NHR16 nebo heterocyklický kruhový systém zvolený ze souboru zahrnujícího morfolinyl, piperidyl, pyrrolidinyl, furyl, thienyl a tetrahydropyridyl, přičemž tento heterocyklický kruhový systém je popřípadě substituován až dvěma substituenty R9;
    R24 představuje atom vodíku nebo fluoru, skupinu
    NR^-^R1®, fenylskupinu popřípadě substituovanou až dvěma substituenty R9, alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkylkarbonyloxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, -C(=0)R6, -COOR17, -C(=O)NR15R16 nebo heterocyklický kruhový systém zvolený ze souboru zahrnujícího morfolinyl, piperidyl, pyrrolidinyl, furyl, thienyl a tetrahydropyridyl, přičemž tento heterocyklický kruhový systém je popřípadě substituován až dvěma substituenty R9;
    • 4 4444
    44 »444 »4
    44 4 ·· · 4 4 «
    4 · 4 ·: « « 4 4
    4 4 4 4-4 44 44 4 4
    9 4 » 44» 4»
    4*44 44 444 44 44 4 m představuje číslo 0 až 2; a p představuje číslo 0 až 1;
    a jejich farmaceuticky vhodné soli a proléčiva;
    přičemž když J a L představují oba atomy dusíku a K představuje skupinu CR4, potom R4 nepředstavuje skupinu SR10.
  2. 2. Orthosubstituované fenylové sloučeniny podle nároku 1 obecného vzorce I, kde
    J představuje skupinu CH nebo atom dusíku;
    K a L každý nezávisle představuje skupinu CR3 nebo CR4;
    X představuje jednoduchou vazbu (tj. X chybí), skupinu
    -C~C- nebo -(CHR5)pZ-;
    R3 představuje atom vodíku, fluoru nebo bromu, skupinu
    CN, alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, která je popřípadě substituována substituentem R12; halogenalkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, NO2, SO^11, -c(=o)R6 nebo OR18;
    R4 představuje atom vodíku nebo fluoru nebo skupinu CH3, nebo, alternativně, pokud R3 a R4 jsou substituenty na sousedních atomech uhlíku, potom R3 a R4 spolu s atomy uhlíku, k nimž jsou připojeny, mohou tvořit pěti- až sedmičlenný karbocyklický kruhový systém;
    *4 ··»* 4 ·· ♦ 4 4 44 4 4 • 4 · * 4
    4 4 4 .4
    4 4 4 4 4 ·
    4444 44 444 44
    44 · ·
    4 4
    44 4 í/ι í?
    'i i
    R8 představuje atom vodíku, alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, která je popřípadě substituována jedním substituentem R14 nebo fenylskupinu, která je popřípadě substituována až dvěma substituenty R9; a
    R7 představuje substituent na uhlíku zvolený ze souboru zahrnujícího atom vodíku, fluoru a bromu, alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, CHjOH, CH2OCH3, alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, halogenalkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, NR15R16 nebo -C(=O)R10; a ostatní symboly mají význam uvedený v nároku 1;
    a jejich farmaceuticky vhodné soli a proléčiva.
  3. 3. Orthosubstituované fenylové sloučeniny podle nároku 2 obecného vzorce I, kde
    R8 představuje atom vodíku;
    R9 představuje atom vodíku;
    R12 představuje atom fluoru, OR18, CN nebo -COOR17;
    R14 představuje atom vodíku;
    R15 představuje atom vodíku nebo alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku;
    R16 představuje atom vodíku nebo alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku;
    R18 představuje atom vodíku nebo alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku;
    R19 představuje alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku;
    a jejich farmaceuticky vhodné soli a proléčiva.
    e «
    ····
  4. 4. Orthosubstituované fenylová sloučeniny podle obecného vzorce la • 4 4 44* «
    44 · '
    44« ·» * nároku l kde
    MeSO2 (la)
    R1X představuje fenyl, 4-fluorfenyl, 3-methoxyfenyl,
    4- methoxyfenyl, 3,4-dimethoxyfenyl, 4-hydroxymethylfenyl, 4-methoxymethylfenyl, 4-dimethylaminofenyl, 4-formylfenyl, 2-naftyl, 5-methoxy2-naftyl, 2-chinolyl, 3-chinolyl, 2-benzothienyl,
  5. 5- benzothienyl, 3-pyridyl, fenylacetylenyl, fenoxy, cyklohexenyl, cyklohexyl, 4-fluorfenoxy, cyklohexyloxy, benzyloxy, 1-pyrrolyl nebo l-piperidyl a
    R3 představuje atom vodíku, 4-hydroxyskupinu, 4nitroskupinu, 5-nitroskupinu nebo 4-acetoskupinu;
    L·' κa jejich farmaceuticky vhodné soli a proléčiva.
    5. Orthosubstituované fenylové sloučeniny podle nároku 4 obecného vzorce la, kde
    R3X představuje fenylskupinu a
    R3 představuje atom vodíku, 4-hydroxyskupinu, 4nitroskupinu, 5-nitroskupinu nebo 4-acetoskupinu,* nebo
    R^X představuje 4-fluorfenyl, 3-methoxyfenyl,
    4-methoxyfenyl, 3,4-dimethoxyfenyl, 4-hydroxy·« · • · · «· · ·· » · · ♦· * · • v · * · « · t · · ·
    9 9 9 · · · ···· · · ·· * · ·« * t t * • · · methylfenyl, 4-methoxymethylfenyl, 4-dimethylaminofenyl, 4-formylfenyl, 2-naftyl, 5-methoxy2-naftyl, 2-chinolyl, 3-chinolyl, 2-benzothienyl, f 5-benzothienyl, 3-pyridyl, fenylacetylenyl, fenoxy, ; cyklohexenyl, cyklohexyl, 4-fIuorfenoxy, cyklohexyloxy, benzyloxy, 1-pyrrolyl nebo 1-piperidyl a t R3 představuje atom vodíku;
    * a jejich farmaceuticky vhodné soli a proléčiva.
  6. 6. Orthosubstituované fenylové sloučeniny podle j nároku 1 zvolené ze souboru zahrnujícího
    J
    2- (4-methylsulfonylfenyl)-3-fenylnaftalen;
    3- (4-methylsulfonylfenyl)-2-fenylpyridin a fr
    2-(4-aminosulfonylfenyl)-1-bifenyl.
  7. 7. Farmaceutický prostředek, vyznačuj i cí se tím, že obsahuje protizánětlivé množství orthosubstituované fenylové sloučeniny podle nároku 1 a i farmaceuticky vhodný nosič.
  8. 8. Farmaceutický prostředek, vyznačuj í ‘ cí se tím, že obsahuje protizánětlivé množství orthosubstituované fenylové sloučeniny podle nároku 2 a 17 farmaceuticky vhodný nosič.
  9. 9. Farmaceutický prostředek, vyznačuj ík í cí se tím, že obsahuje protizánětlivé množství j orthosubstituované fenylové sloučeniny podle nároku 3 a farmaceuticky vhodný nosič.
    44 ···» t 44 • β 4 4 4 4 4 4 • · · • «4 · • · 4 · 4 4 • · · * 4 • 4 φ a 4 ♦ Κ» 4* • 4 «44 * · • • 4 • · ·
  10. 10. Farmaceutický prostředek, vyznačuj ιοί se tím, že obsahuje protizánětlivé množství orthosubstituované fenylové sloučeniny podle nároku 4 a farmaceuticky vhodný nosič.
    v
  11. 11. Farmaceutický prostředek, vyznačuj í cí se tím, že obsahuje protizánětlivé množství orthosubstituované fenylové sloučeniny podle nároku 5 a farmaceuticky vhodný nosič.
  12. 12. Orthosubstituované fenylové sloučeniny podle nároku 1 pro použití jako léčiva pro inhibicí prostaglandin H synthasy u savců.
  13. 13. Orthosubstituované fenylové sloučeniny podle nároku l pro použití jako léčiva pro léčení zánětlivých chorob.
  14. 14. Orthosubstituované fenylové sloučeniny podle ' nároku 1 pro použití jako léčiva pro léčení pyrézy.
CZ0087297A 1994-09-29 1995-09-26 Orthosubstituované fenylové slouceniny, jejich pouzití a farmaceutické prostredky na jejich bázi CZ296974B6 (cs)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US08/314,991 US5593994A (en) 1994-09-29 1994-09-29 Prostaglandin synthase inhibitors

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CZ87297A3 true CZ87297A3 (cs) 1998-02-18
CZ296974B6 CZ296974B6 (cs) 2006-08-16

Family

ID=23222388

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ0087297A CZ296974B6 (cs) 1994-09-29 1995-09-26 Orthosubstituované fenylové slouceniny, jejich pouzití a farmaceutické prostredky na jejich bázi

Country Status (23)

Country Link
US (2) US5593994A (cs)
EP (1) EP0783486B1 (cs)
JP (1) JP3753434B2 (cs)
KR (1) KR100367378B1 (cs)
CN (1) CN1125044C (cs)
AT (1) ATE185558T1 (cs)
AU (1) AU703105B2 (cs)
BR (1) BR9509212A (cs)
CA (1) CA2200707C (cs)
CZ (1) CZ296974B6 (cs)
DE (1) DE69512797T2 (cs)
DK (1) DK0783486T3 (cs)
ES (1) ES2139943T3 (cs)
FI (1) FI116568B (cs)
GR (1) GR3031763T3 (cs)
HU (1) HU227862B1 (cs)
MX (1) MX9701893A (cs)
NZ (1) NZ293859A (cs)
PL (1) PL180948B1 (cs)
RU (1) RU2184109C2 (cs)
SK (1) SK283023B6 (cs)
UA (1) UA70275C2 (cs)
WO (1) WO1996010012A1 (cs)

Families Citing this family (99)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5739166A (en) * 1994-11-29 1998-04-14 G.D. Searle & Co. Substituted terphenyl compounds for the treatment of inflammation
US5686470A (en) * 1995-02-10 1997-11-11 Weier; Richard M. 2, 3-substituted pyridines for the treatment of inflammation
US5596008A (en) * 1995-02-10 1997-01-21 G. D. Searle & Co. 3,4-Diaryl substituted pyridines for the treatment of inflammation
IL127441A (en) * 1996-07-18 2003-02-12 Merck Frosst Canada Inc Substituted pyridines, pharmaceutical compositions comprising them and their use in the preparation of anti-inflammatory medicaments or as selective cyclooxygenase-2 inhibitors
US5861419A (en) 1996-07-18 1999-01-19 Merck Frosst Canad, Inc. Substituted pyridines as selective cyclooxygenase-2 inhibitors
KR100338855B1 (ko) 1996-07-31 2002-12-28 시오노기세이야쿠가부시키가이샤 신규 파라테르페닐 화합물
US6307047B1 (en) 1997-08-22 2001-10-23 Abbott Laboratories Prostaglandin endoperoxide H synthase biosynthesis inhibitors
US6525053B1 (en) 1997-08-22 2003-02-25 Abbott Laboratories Prostaglandin endoperoxide H synthase biosynthesis inhibitors
US6046217A (en) * 1997-09-12 2000-04-04 Merck Frosst Canada & Co. 2,3,5-trisubstituted pyridines as inhibitors of cyclooxygenase-2
US6004950A (en) * 1997-09-12 1999-12-21 Merck Frosst Canada, Inc. 2-aminopyridines as inhibitors of cyclooxygenase-2
US6040450A (en) * 1997-09-25 2000-03-21 Merck & Co., Inc. Process for making diaryl pyridines useful as cox-2-inhibitors
US7041694B1 (en) 1997-12-17 2006-05-09 Cornell Research Foundation, Inc. Cyclooxygenase-2 inhibition
KR100417490B1 (ko) * 1997-12-22 2004-02-05 유로-셀티크 소시에떼 아노뉨 오피오이드 제형의 남용을 방지하는 방법
PT1685839E (pt) 1997-12-22 2013-07-08 Euro Celtique Sa Forma de dosagem farmacêutica por via oral compreendendo uma combinação de um agonista opióide e de um antagonista opióide
US6375957B1 (en) 1997-12-22 2002-04-23 Euro-Celtique, S.A. Opioid agonist/opioid antagonist/acetaminophen combinations
US7091199B1 (en) 1999-09-14 2006-08-15 Aventis Pharmaceuticals Inc. Thienoisoxazole phenoxy unsubstituted ethyl and propyl derivatives useful as d4 antagonists
US7253165B2 (en) * 1999-09-14 2007-08-07 Aventis Pharmaceuticals Inc. Benzisoxazolyl-, pyridoisoxazolyl-and benzthienyl-phenoxy derivatives useful as D4 antagonists
US7125903B1 (en) 1999-09-14 2006-10-24 Aventis Pharmaceuticals Inc. Thienoisoxazolyl-and thienylpyrrazolyl-phenoxy substituted propyl derivatives useful as D4 antagonists
DE10001166A1 (de) 2000-01-13 2001-07-19 Merckle Gmbh Anellierte Pyrrolverbindungen, diese enthaltende pharmazeutische Mittel und deren Verwendung
AU776904B2 (en) 2000-02-08 2004-09-23 Euro-Celtique S.A. Controlled-release compositions containing opioid agonist and antagonist
ATE405264T1 (de) 2000-02-08 2008-09-15 Euro Celtique Sa Zusammensetzungen mit kontrollierter freisetzung, die einen opioid agonist und antagonist enthalten
PH12001001175B1 (en) * 2000-05-26 2006-08-10 Merck Sharp & Dohme 5-chloro-3-(4-methanesulfonylphenyl)-6'-methyl- (2,3')bipyridinyl in pure crystalline form and process for synthesis
US6664256B1 (en) 2000-07-10 2003-12-16 Kowa Co., Ltd. Phenylpyridazine compounds and medicines containing the same
JP4092203B2 (ja) * 2000-12-21 2008-05-28 ニトロメッド，インク． 新規のシクロオキシゲナーゼ２選択的阻害剤としての置換アリール化合物、組成物、および使用方法
UA81224C2 (uk) 2001-05-02 2007-12-25 Euro Celtic S A Дозована форма оксикодону та її застосування
DE60238756D1 (de) 2001-05-11 2011-02-10 Endo Pharmaceuticals Inc Opioid enthaltende arzneiform gegen missbrauch
WO2003007802A2 (en) * 2001-07-18 2003-01-30 Euro-Celtique, S.A. Pharmaceutical combinations of oxycodone and naloxone
JP4504013B2 (ja) 2001-08-06 2010-07-14 ユーロ−セルティーク エス．エイ． 放出可能な及び封鎖されたアンタゴニストを有するオピオイドアゴニスト製剤
AU2002324624A1 (en) * 2001-08-06 2003-02-24 Euro-Celtique S.A. Sequestered antagonist formulations
US20030044458A1 (en) * 2001-08-06 2003-03-06 Curtis Wright Oral dosage form comprising a therapeutic agent and an adverse-effect agent
US20030068375A1 (en) 2001-08-06 2003-04-10 Curtis Wright Pharmaceutical formulation containing gelling agent
KR100809489B1 (ko) * 2001-10-10 2008-03-03 씨제이제일제당 (주) 사이클로옥시게나제-2의 저해제로서 선택성이 뛰어난4'-메탄설포닐-비페닐 유도체
GB0128996D0 (en) 2001-12-04 2002-01-23 Novartis Ag Organic compounds
US6797825B2 (en) 2001-12-13 2004-09-28 Abbott Laboratories Protein kinase inhibitors
US20030187026A1 (en) 2001-12-13 2003-10-02 Qun Li Kinase inhibitors
WO2003082191A2 (en) * 2002-03-28 2003-10-09 Merck & Co., Inc. Substituted 2,3-diphenyl pyridines
DE20308437U1 (de) 2002-04-05 2003-11-13 Euroceltique S.A., Luxemburg/Luxembourg Matrix zur verzögerten, gleichbleibenden und unabhängigen Freisetzung von Wirkstoffen
US7244753B2 (en) * 2002-07-29 2007-07-17 Nitromed, Inc. Cyclooxygenase-2 selective inhibitors, compositions and methods of use
EP2422775A3 (en) 2002-09-20 2012-04-18 Alpharma, Inc. Sequestering subunit and related compositions and methods
WO2005000194A2 (en) 2002-10-08 2005-01-06 Rinat Neuroscience Corp. Methods for treating post-surgical pain by administering an anti-nerve growth factor antagonist antibody and compositions containing the same
BR0315164A (pt) * 2002-10-08 2005-08-23 Rinat Neuroscience Corp Métodos para tratar dor pós-cirúrgica administrando um antagonista de fator de crescimento nervoso e composições contendo o mesmo
GB0225548D0 (en) 2002-11-01 2002-12-11 Glaxo Group Ltd Compounds
WO2004041256A2 (en) * 2002-11-08 2004-05-21 Novo Nordisk A/S Safe chemical uncouplers for the treatment of obesity
US20040102421A1 (en) * 2002-11-21 2004-05-27 Children's Hospital Research Center At Oakland Tocopherol and tocotrienol anti-inflammatory medicaments
US9498530B2 (en) 2002-12-24 2016-11-22 Rinat Neuroscience Corp. Methods for treating osteoarthritis pain by administering a nerve growth factor antagonist and compositions containing the same
US7569364B2 (en) * 2002-12-24 2009-08-04 Pfizer Inc. Anti-NGF antibodies and methods using same
SI1575517T1 (sl) 2002-12-24 2012-06-29 Rinat Neuroscience Corp Protitelesa proti ĺ˝iväśnemu rastnemu dejavniku in metode njihove uporabe
ATE491444T1 (de) 2003-02-19 2011-01-15 Rinat Neuroscience Corp Verfahren zur behandlung von schmerzen durch verabreichung eines nervenwachstumsfaktor- antagonisten und eines nsaid und diese enthaltende zusammensetzung
TWI344955B (en) 2003-03-14 2011-07-11 Ono Pharmaceutical Co Heterocyclic rinf having nitrogen atom derivatives and medicament containing the derivatives as active ingredient
MY135852A (en) 2003-04-21 2008-07-31 Euro Celtique Sa Pharmaceutical products
US7504401B2 (en) 2003-08-29 2009-03-17 Locus Pharmaceuticals, Inc. Anti-cancer agents and uses thereof
PL1663229T3 (pl) 2003-09-25 2010-09-30 Euro Celtique Sa Farmaceutyczne kombinacje hydrokodonu i naltreksonu
WO2005044227A1 (en) * 2003-11-05 2005-05-19 Glenmark Pharmaceuticals Limited Topical pharmaceutical compositions
US20050100594A1 (en) * 2003-11-12 2005-05-12 Nilendu Sen Pharmaceutical formulation containing muscle relaxant and COX-II inhibitor
ES2338344T3 (es) * 2004-04-07 2010-05-06 Rinat Neuroscience Corporation Procedimiento de tratamiento del dolor de cancer de hueso mediante la administracion de una antagonista del factor de crecimiento neuronal.
EP1604666A1 (en) * 2004-06-08 2005-12-14 Euro-Celtique S.A. Opioids for the treatment of the Chronic Obstructive Pulmonary Disease (COPD)
CA2569958C (en) 2004-06-12 2016-03-22 Jane C. Hirsh Abuse-deterrent drug formulations
US7781478B2 (en) 2004-07-14 2010-08-24 Ptc Therapeutics, Inc. Methods for treating hepatitis C
US7271383B2 (en) * 2004-08-11 2007-09-18 Lexmark International, Inc. Scanning system with feedback for a MEMS oscillating scanner
TWI400232B (zh) 2004-09-13 2013-07-01 Ono Pharmaceutical Co 含氮雜環衍生物及以該含氮雜環衍生物為有效成分之藥劑
GB0611907D0 (en) 2006-06-15 2006-07-26 Glaxo Group Ltd Compounds
EP1702558A1 (en) * 2005-02-28 2006-09-20 Euro-Celtique S.A. Method and device for the assessment of bowel function
MX2008001211A (es) * 2005-07-26 2008-03-24 Glaxo Group Ltd Derivados de bencilpiperazina y su uso medico.
AU2007225836A1 (en) 2006-03-10 2007-09-20 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Nitrogenated heterocyclic derivative, and pharmaceutical agent comprising the derivative as active ingredient
SI2484346T1 (sl) 2006-06-19 2017-05-31 Alpharma Pharmaceuticals Llc Farmacevtski sestavki
DE602007006019D1 (de) * 2006-06-28 2010-06-02 Glaxo Group Ltd Für die behandlung von durch den gpr38-rezeptor vermittelten krankheiten geeignete piperazinylderivate
ES2569660T3 (es) 2007-06-08 2016-05-12 Mannkind Corporation Inhibidores de la IRE-1alfa
US20100151014A1 (en) * 2008-12-16 2010-06-17 Alpharma Pharmaceuticals, Llc Pharmaceutical composition
US8623418B2 (en) * 2007-12-17 2014-01-07 Alpharma Pharmaceuticals Llc Pharmaceutical composition
AU2008346870A1 (en) * 2007-12-17 2009-07-16 Alpharma Pharmaceuticals, Llc Pharmaceutical composition
MY150600A (en) * 2008-07-07 2014-01-30 Euro Celtique Sa Use of opioid antagonists for treating urinary retention
US20100160351A1 (en) * 2008-12-19 2010-06-24 Nuon Therapeutics, Inc. Pharmaceutical compositions and methods for treating hyperuricemia and related disorders
WO2010071865A1 (en) 2008-12-19 2010-06-24 Nuon Therapeutics, Inc. Pharmaceutical compositions and methods for treating hyperuricemia and related disorders
ES2562981T3 (es) 2009-02-27 2016-03-09 Cadila Healthcare Limited Un procedimiento para la preparación de Etoricoxib
PT2405915T (pt) 2009-03-10 2019-01-29 Euro Celtique Sa Composições farmacêuticas de libertação imediata compreendendo oxicodona e naloxona
WO2011032175A1 (en) 2009-09-14 2011-03-17 Nuon Therapeutics, Inc. Combination formulations of tranilast and allopurinol and methods related thereto
US10668060B2 (en) 2009-12-10 2020-06-02 Collegium Pharmaceutical, Inc. Tamper-resistant pharmaceutical compositions of opioids and other drugs
EP2590951B1 (en) 2010-07-09 2015-01-07 Pfizer Limited Benzenesulfonamides useful as sodium channel inhibitors
ES2665954T3 (es) 2010-08-19 2018-04-30 Zoetis Belgium S.A. Anticuerpos anti-NGF y su uso
PE20181177A1 (es) 2010-12-22 2018-07-20 Purdue Pharma Lp Formas de dosis de liberacion controlada encerradas resistentes a manipulaciones indebidas
CN103327969A (zh) 2010-12-23 2013-09-25 普渡制药公司 抗篡改固体口服剂型
JP5889030B2 (ja) * 2011-02-14 2016-03-22 旭化成イーマテリアルズ株式会社 多環式芳香族化合物の製造方法
LT2710039T (lt) 2011-05-20 2019-04-25 Alderbio Holdings Llc Anti-cgrp kompozicijos ir jų panaudojimas
WO2013105106A1 (en) 2011-11-03 2013-07-18 Cadila Healthcare Limited An improved process for the preparation of etoricoxib and polymorphs thereof
WO2013184871A1 (en) 2012-06-06 2013-12-12 Zoetis Llc Caninized anti-ngf antibodies and methods thereof
PL2887924T3 (pl) 2012-08-27 2017-09-29 Cadila Healthcare Limited Kompozycje farmaceutyczne etorykoksybu
EA201500742A1 (ru) 2013-02-05 2015-12-30 Пердью Фарма Л.П. Защищенные от нецелевого использования фармацевтические композиции
US10751287B2 (en) 2013-03-15 2020-08-25 Purdue Pharma L.P. Tamper resistant pharmaceutical formulations
NZ716267A (en) 2013-07-23 2017-05-26 Euro Celtique Sa A combination of oxycodone and naloxone for use in treating pain in patients suffering from pain and a disease resulting in intestinal dysbiosis and/or increasing the risk for intestinal bacterial translocation
EP3426686A4 (en) 2016-04-15 2019-11-06 Alder Biopharmaceuticals, Inc. HUMANIZED ANTI-PACAP ANTIBODIES AND USES THEREOF
WO2017222575A1 (en) 2016-06-23 2017-12-28 Collegium Pharmaceutical, Inc. Process of making more stable abuse-deterrent oral formulations
BR112020005489A2 (pt) 2017-09-22 2020-09-24 Jubilant Epipad Llc, composto da fórmula (i), composto de fórmula (ii), composto de fórmula (iii), processo de preparação de compostos de fórmula (i), processo de preparação de compostos de fórmula (ii), processo de preparação de compostos de fórmula (iii), composição farmacêutica, método para inibir uma ou mais famílias pad em uma célula, método para tratar uma afeção mediada por um ou mais pads, utilização do composto, método para o tratamento e/ou prevenção de uma afeção mediada por um ou mais distúrbios da família pad, método para o tratamento de artrite reumatoide e método de tratamento de câncer
PT3697785T (pt) 2017-10-18 2023-04-03 Jubilant Epipad LLC Compostos de imidazopiridina como inibidores de pad
BR112020008851A2 (pt) 2017-11-06 2020-10-20 Jubilant Prodel LLC composto da fórmula i, processo de preparação de compostos da fórmula i, composição farmacêutica, método para o tratamento e/ou prevenção de várias doenças, uso, método para o tratamento de câncer, método de tratamento de câncer e método para o tratamento e/ou prevenção de câncer e doenças infecciosas
JP7368369B2 (ja) 2017-11-24 2023-10-24 ジュビラント・エピスクライブ・エルエルシー Ｐｒｍｔ５阻害剤としてのヘテロ環式化合物
BR112020017701A2 (pt) 2018-03-12 2020-12-29 Zoetis Services Llc Anticorpos anti-ngf e métodos dos mesmos
WO2019175897A1 (en) 2018-03-13 2019-09-19 Jubilant Biosys Limited Bicyclic compounds as inhibitors of pd1/pd-l1 interaction/activation
WO2023026245A1 (en) 2021-08-27 2023-03-02 H. Lundbeck A/S Treatment of cluster headache using anti-cgrp antibodies
WO2024067463A1 (zh) * 2022-09-27 2024-04-04 苏州阿尔脉生物科技有限公司 苯并[7]环烯类衍生物、包含其的药物组合物及其医药用途

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
BE571507A (cs) * 1957-09-30
US3624142A (en) * 1964-09-10 1971-11-30 Merck & Co Inc Substituted biphenyl acetic acid derivatives
US4495202A (en) * 1983-06-22 1985-01-22 Eli Lilly And Company Terphenyl derivatives and pharmaceutical uses thereof
US4613611A (en) * 1983-10-14 1986-09-23 American Cyanamid Company Method of treating diabetes mellitus using arylglyoxals
CA2297592A1 (en) * 1993-01-15 1994-07-21 G.D. Searle & Co. Novel 3,4-diaryl thiophenes and analogs thereof having use as antiinflammatory agents

Also Published As

Publication number Publication date
PL319385A1 (en) 1997-08-04
JP3753434B2 (ja) 2006-03-08
JPH10506894A (ja) 1998-07-07
ATE185558T1 (de) 1999-10-15
ES2139943T3 (es) 2000-02-16
CA2200707C (en) 2006-08-08
EP0783486B1 (en) 1999-10-13
GR3031763T3 (en) 2000-02-29
UA70275C2 (en) 2004-10-15
RU2184109C2 (ru) 2002-06-27
WO1996010012A1 (en) 1996-04-04
CZ296974B6 (cs) 2006-08-16
DK0783486T3 (da) 2000-01-31
NZ293859A (en) 1998-08-26
SK40497A3 (en) 1998-05-06
HU227862B1 (en) 2012-05-02
US5593994A (en) 1997-01-14
AU3640995A (en) 1996-04-19
BR9509212A (pt) 1998-01-27
FI116568B (fi) 2005-12-30
CA2200707A1 (en) 1996-04-04
HUT77344A (hu) 1998-03-30
DE69512797T2 (de) 2000-04-27
FI971312A (fi) 1997-03-27
DE69512797D1 (en) 1999-11-18
CN1125044C (zh) 2003-10-22
FI971312A0 (fi) 1997-03-27
US5932586A (en) 1999-08-03
KR100367378B1 (ko) 2003-11-22
SK283023B6 (sk) 2003-02-04
MX9701893A (es) 1997-06-28
CN1166167A (zh) 1997-11-26
AU703105B2 (en) 1999-03-18
PL180948B1 (pl) 2001-05-31
EP0783486A1 (en) 1997-07-16

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ87297A3 (cs) Inhibitory prostaglandin synthasy
JP4068802B2 (ja) Ｃｏｘ−２インヒビターとしての（メチルスルホニル）フェニル−２−（５ｈ）−フラノン類
US5789413A (en) Alkylated styrenes as prodrugs to COX-2 inhibitors
US5698584A (en) 3,4-diaryl-2-hydroxy-2,5-dihydrofurans as prodrugs to COX-2 inhibitors
JP5632612B2 (ja) ラクタム化合物又はその塩及びｐｐａｒ活性化剤
DE60007267T2 (de) 4,5-diaryl-3(2h)-furanon derivate als cyclooxygenase-2 inhibitoren
BG63161B1 (bg) Фенилхетероциклени съединения като инхибитори на циклооксигеназа-2
AU2009263384A1 (en) Carboxylic acid compound
JPH11500748A (ja) Ｃｏｘ−２阻害剤のプロドラッグとしての３，４−ジアリール−２−ヒドロキシ−２，５−ジヒドロフラン
JP2001516742A (ja) シクロオキシゲナーゼ−２阻害薬としての２，３，５−トリ置換ピリジン類
FR2993563A1 (fr) Derives de thiophenes utiles dans le traitement du diabete
JP4004541B2 (ja) Ｃｏｘ―２阻害剤のプロドラッグとしてのアルキル化スチレン
RU2189979C2 (ru) Диарилметилиденфурановые производные, способ их получения и фармацевтическая композиция на их основе
EP1163215A1 (en) Amino-thio-acrylonitriles as mek inhibitors
JP2001518087A (ja) 選択的シクロオキシゲナーゼ−２阻害薬としてのα−メチレン−γ−ラクトン類
CZ259399A3 (cs) Derivát 5-aroylnaftalenu, způsob jeho přípravy a jeho použití
WO1993013057A1 (en) Substituted benzenesulfonamide derivative

Legal Events

Date Code Title Description
PD00 Pending as of 2000-06-30 in czech republic
MK4A Patent expired

Effective date: 20150926