PL180948B1 - Nowe inhibitory syntazy prostaglandyny i środek farmaceutyczny - Google Patents

Nowe inhibitory syntazy prostaglandyny i środek farmaceutyczny

Info

Publication number
PL180948B1
PL180948B1 PL95319385A PL31938595A PL180948B1 PL 180948 B1 PL180948 B1 PL 180948B1 PL 95319385 A PL95319385 A PL 95319385A PL 31938595 A PL31938595 A PL 31938595A PL 180948 B1 PL180948 B1 PL 180948B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
hydrogen
compound
alkyl
compounds
benzothienyl
Prior art date
Application number
PL95319385A
Other languages
English (en)
Other versions
PL319385A1 (en
Inventor
Douglas G. Batt
Donald J. P. Pinto
Michael J. Orwat
Joseph J. Petraitis
William J. Pitts
Original Assignee
Du Pont Pharm Co
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Du Pont Pharm Co filed Critical Du Pont Pharm Co
Publication of PL319385A1 publication Critical patent/PL319385A1/xx
Publication of PL180948B1 publication Critical patent/PL180948B1/pl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/32—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/33—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/15—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C317/00—Sulfones; Sulfoxides
    • C07C317/14—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C317/00—Sulfones; Sulfoxides
    • C07C317/16—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C07C317/22—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton with sulfone or sulfoxide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C317/00—Sulfones; Sulfoxides
    • C07C317/24—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and doubly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C317/00—Sulfones; Sulfoxides
    • C07C317/26—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton
    • C07C317/32—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton with sulfone or sulfoxide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton
    • C07C317/34—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton with sulfone or sulfoxide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton having sulfone or sulfoxide groups and amino groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings being part of the same non-condensed ring or of a condensed ring system containing that ring
    • C07C317/36—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton with sulfone or sulfoxide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton having sulfone or sulfoxide groups and amino groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings being part of the same non-condensed ring or of a condensed ring system containing that ring with the nitrogen atoms of the amino groups bound to hydrogen atoms or to carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/44—Radicals substituted by doubly-bound oxygen, sulfur, or nitrogen atoms, or by two such atoms singly-bound to the same carbon atom
    • C07D213/52—Sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/62—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D213/70—Sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/12—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D261/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings
    • C07D261/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D261/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D261/08—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
    • C07D263/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D263/30—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D263/34—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D275/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-thiazole or hydrogenated 1,2-thiazole rings
    • C07D275/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-thiazole or hydrogenated 1,2-thiazole rings not condensed with other rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/08—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms
    • C07D295/096—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/38—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D307/78—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans
    • C07D307/79—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/06—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D333/22—Radicals substituted by doubly bound hetero atoms, or by two hetero atoms other than halogen singly bound to the same carbon atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/50—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D333/52—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes
    • C07D333/54—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
    • C07C2601/14—The ring being saturated

Abstract

1 N o w e i n h i b i t o r y s y n t a z y p r o s t a g l a n d y n y o o g ó l n y m w z o r z e I w k t ó r y m J , K 1 L n i e z a l e z n i e o z n a c z a j a C H l u b a t o m a z o t u , X o z n a c z a w i a z a n i e p o j e d y n c z e , - O - l u b - C = C - , R o z n a c z a b e n z y l , f e n y l e w e n t u a l n i e p o d s t a w i o n y 1 - 2 R 4 , 2 - n a f t y l e w e n t u a l n i e p o d s t a w i o n y C 1- C 4 - a l k o k s y l e m , C 5- C 7 - c y k l o a l k i l , C 5 - C 7 - c y k l o a l k e n y l , p i r o l i l , 3 - p i - r y d y n y l , b e n z o t i e n y l , c h i n o l i n y l l u b p i p e r y d y n y l , R 2 o z n a c z a Y o z n a c z a CH3 l u b NH2, R 3 o z n a c z a a t o m w o d o r u , NO2, NR5 R6, - C ( = O ) - C 1 - C 6 - a l k i l l u b O H , a l b o R 3 o z n a c z a C 4 - a l k i l e n z w i a z a n y z L 1 K , R 4 o z n a c z a a t o m w o d o r u , a t o m f l u o r u , a t o m c h l o r u , C 1- C 4 - a l k i l , CH2OH, CH2OCH3, C 1- C 4 - a l k o k s y l , NR5 R6 l u b -C(=0)H, p r z y c z y m g d y X o z n a c z a w i a z a n i e p o j e d y n c z e , t o w ó w c z a s R 4 z n a j d u j e s i e w p o z y c j i i n n e j n i z p o z y c j a o r t o w z g l e d e m X ; R 5 o z n a c z a a t o m w o d o r u l u b C 1- C 4 - a l k i l , a R 6 o z n a c z a a t o m w o d o r u l u b C 1- C 4 - a l k i l , o r a z i c h f a r m a c e u t y c z n i e d o p u s z c z a l n e s o l e 6 . S r o d e k f a r m a c e u t y c z n y z a w i e r a j a c y s k u t e c z n a i l o s c s u b s t a n c j i c z y n n e j 1 f a r m a c e u t y c z n i e d o p u s z c z a l n y n o s n i k o r a z e w e n t u a l n i e s u b - s t a n c j e p o m o c n i c z e , znamienny tym, z e j a k o s u b s t a n c j e c z y n n a z a w i e r a z w i a z e k o o g ó l n y m w z o r z e I, w k t ó r y m J, K 1 L n i e z a l e z n i e o z n a - c z a j a C H l u b a t o m a z o t u , X o z n a c z a w i a z a n i e p o j e d y n c z e , - O - l u b - C = C - , R 1 o z n a c z a b e n z y l , f e n y l e w e n t u a l n i e p o d s t a w i o n y 1 - 2 R 4 , 2 - n a f t y l e w e n t u a l n i e p o d s t a w i o n y C 1 - C 4 - a l k o k s y l e m , C 5 - C 7 - c y l k o a l k i l , C 5 - C 7 - c y k l o a l k e n y l , p i r o l i l , 3 - p i r y d y n y l , b e n z o t i e n y l , c h i n o l i n y l l u b p i p e - r y d y n y l ; R 2 o z n a c z a Y o z n a c z a CH3 l u b N H 2 ; R 3 o z n a c z a a t o m w o d o r u , N O 2 , N R 5 R 6 , - C ( = 0 ) - C 1- C 6 - a l k i l l u b O H ; a l b o R 3 o z n a c z a C 4 - a l k i l e n z w i a z a n y z L i K , R 4 o z n a c z a a t o m w o d o r u , a t o m f l u o r u , a t o m c h l o r u , C 1- C 4 - a l k i l , CH2OH, CH2OCH3, C 1- C 4 - a l k o k s y l , N R 5 R C l u b -C(=0)H, p r z y c z y m g d y X o z n a c z a w i a z a n i e p o j e d y n c z e , t o w ó w c z a s R 4 z n a j d u j e s i e w p o z y c j i i n n e j n i z p o z y c j a o r t o w z g l e d e m X , R 5 o z n a c z a a t o m w o d o r u l u b C 1- C 4 - a l k i l , a R 6 o z n a c z a a t o m w o d o r u l u b C 1- C 4- a l k i l , a l b o j e g o f a r m a c e u t y c z n i e d o p u s z c z a l n a s ó l PL PL PL PL PL PL PL

Description

Przedmiotem wynalazku są nowe inhibitory syntazy prostaglandyny i środek farmaceutyczny zawierający te inhibitory.
Niesteroidowe leki przeciwzapalne (NSAID) były podstawą antyreumatycznej i przeciwzapalnej terapii lekowej przez ponad 200 lat (Weissman, G., Scientific American 84-90, 1991). NŚAID działa poprzez hamowanie biosyntezy prostaglandyny (Vane, J. R., Nature-New Biology 231, 232-235, 1971). Konkretnie, środki te działająjako inhibitory cyklooksygenazy (syntazy prostaglandyny G/H).
Cyklooksygenaza jest pierwszym enzymem w kaskadzie kwasu arachidonowego, prowadzącej do prostaglandyn serii D2, E2 i F2a. Ponadto, prostacyklina (PGI2) i tromboksany A2 i B2 pochodzą z wytwarzanego przez cyklooksygenazę PGHS2 związku pośredniego (Prostaglandins and Related Substances - A Practical Approach (1987). Benedetto, C., Mc Donald-Gibson, R. G., i Nigam, S., i Stater, T.F., wyd. IRL Press, Washington, D.C). Te metabolity kwasu arachidonowego biorą udział w procesach bólu, gorączki, krzepnięcia krwi i zapaleń. Ponadto prostaglandyny są odpowiedzialne za zachowanie całości śluzówki układu żołądowo-jelitowego (Cryer, B., i Feldman, M., Arch. Intern. Med. 152,1145-1155,1992) i funkcje nerek, szczególnie w warunkach stresu (Whelton, A., i Hamilton, C.W., J. Clin. Pharmacol. 31,588-598,1994). Tak więc środki hamujące cyklooksygenazę mają korzystne właściwości przeciwzapalne i przeciwbólowe dzięki blokadzie wytwarzania mediatorów zapalenia i bólu, ale dzięki mechanizmowi działania te same środki stanowią zagrożenie dla czynności układu żołądkowo-jelitowego i nerek. Minimalizacja lub eliminacja tych zagrożeń w nowej terapii jest powodem poszukiwania „bezpiecznego” NSAID o polepszonym GI i profilu nerkowym (Vane, J. R., Naturę 367, 215-216, 1994).
Dotychczas uważano, że tylko jeden izozym cyklooksygenazy był odpowiedzialny za całą aktywność syntazy prostaglandyny G/H2. Jednakże opisano ostatnio odkrytą indukowaną mitogenem postać tego enzymu, nazwaną cyklooksygenazą 2 (Cox 2), (Xie, W., Chipman, J. G., Robertson, D. L., Erickson, R. L., i Simmons, D. L., Proc. Natl. Acad. Sci. 88,2692-2696, 1991); Kujubu, D.A., Fletcher, B. S., Vamum, B. C., Lim, R. W., i Herschman, H. R., J. Biol. Chem. 266(20) 12866-12872, 1991; Hla, T., i Neilson, K., Proc. Natl. Acad. Sci. 89, 7384-7388, 1991; Xie, W., Robertson, D. L., i Simmons, D. L., Drug Development Research 25,249-265,1992). Cox 2 wykazuje fizyczne i biologiczne właściwości odmienne od znanych rodzajów cyklooksygenazy, Cox 1. Rozkład enzymu Cox 2 w tkankach i komórkach, wraz z jego regulowaną ekspresją implikuje jego udział w odpowiedzi zapalnej i stanach chorobowych, takich jak reumatoidalne zapalenie stawów, podczas gdy ekspresja Cox 1 jest odpowiedzialna za funkcje konstytutywne. W oparciu o różnice pomiędzy Cox 1 i Cox 2, należy zakwestionować poprzednie hipotezy wyjaśniające działanie NSAID, opierające się na pojedynczym izozymie. W szczególności nie można zaakceptować koncepcji przeciwzapalnego i przeciwbólowego działania NSAID przypisywanemu wyłącznie hamowaniu konstytutywnego izozymu Cox 1. W rzeczywistości bardziej prawdopodobnąhipoteząjest przypisanie przeciwzapalnego i przeciwbólowego działania większości NSAID w odpowiedzi na chroniczny
180 948 bodziec hamowania indukowalnych związków Cox 2, podczas gdy obciążenie układu żołądkowo-jelitowego i nerek istniejącymi NS AID jest spowodowane hamowaniem konstytutywnie eksprymowanego enzymu Cox 1 (Vane, J. R., Naturę 367,215-216,1994). Tak więc środki selektywnie lub specyficznie hamujące Cox 2 mogą lepiej zabezpieczać układ żołądkowo-j elito wy i nerki, zachowując wysoką aktywność przeciwzapalną przeciwgorączkową i przeciwbólową.
Możliwość otrzymania bezpieczniejszego NSAID dzięki selektywnemu hamowaniu zachęciła do oceniania związków na oczyszczonych preparatach enzymów. Uzyskano preferencyjne hamowanie izoenzymu lub jednakową zdolność hamowania dla grupy leczniczo użytecznych NSAID (De Witt, D. L., Meade, E. A., i Smith W. L., Amer. J. Med. 95 (Suppl. 2A), 405-445, 1993). Selektywność wobec Cox 2 wykazał tylko jeden związek w tej grupie, kwas 6-metoksynaftylooctowy (6MNA), aktywny metabolit nebumetonu. Opisano także kilka innych środków o podobnej selektywności wobec Cox-2, w tym BF389 (Mitchell, J. A., Akarasereenot, P., Thiemermann, C., Flower, R. J., i Vane, J. R., Proc. Natl. Acad. Sci. 90, 11693-11697,1994) i NS-398 (Futaki, N., Takahashi, S., Yokayama, M., Arai, I., Higuchi, S., i Otomo, S., Prostaglandins 47,55-59,1994; Masferrer J. L., Zuieifel, B. S., Manning, P. T., Hauser, S. D., Leaky, K. M., Smith, W. G., Isakson, P. C., i Seibert K., Proc. Natl. Acad. Sci. 91, 3228-3232, 1994). Dla tego ostatniego związku, selektywne hamowanie Cox-2 blokowało sprzyjającą zapaleniu syntezę prostaglandyny in vivo w odpowiedzi na karageninę, ale nie blokowało gastrycznej syntezy prostaglandyny i nie powodowało uszkodzeń gastrycznych (Masferrer i in., vide supra).
Odkrycia te wspierają przypuszczenie, że selektywne inhibitory Cox-2 będą miały silne przeciwzapalne właściwości i polepszony profil bezpieczeństwa. Szczegółowe mechanistyczne badania wykazały, że NS-398 wraz z drugim selektywnym inhibitorem Cox-2, DuP 607, osiągają swoją selektywność w unikalnym procesie (Copeland, R. A., Williams, J. M., Giannaras, J., Numberg, S., Covington, M., Pinto, D., Pick, S., i Trzaskos, J. M. Mechanism of Selective Inhibition of the Inducible Isoform ofProstaglandin G/H Synthase. Submitted). Hamowanie jest współzawodniczące wobec obu izoenzymów, ale wykazuje selektywną zależność od czasu wobec Cox-2, co zapewnia polepszone hamowanie przy dłuższym czasie działania. Dzięki zależności od czasu następuje hamowanie z bardzo silnym wiązaniem, które można odwrócić jedynie po denaturacji enzymu i ograniczonej ekstrakcji.
Newkome G. R. i inni (J. Org. Chem. 1980, 45, 4380) opisali bis-(5-karboksy-2-pirydylo)benzeny, ale nie ujawnili żadnego zastosowania tych związków.
COOH
COOH
180 948
Bushby i inni (J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1721,1986) opisali syntezę podstawionych terfenyli, w tym przykładowego poniższego związku.
ch3
Hori M. i inni (Chem. Pharm. Buli. 22(9), 2020,1974) opisali syntezę terfenyli, w tym 2-fenylo-2'-metylotio-1 -bifenylu.
Kemp i inni (J. Org. Chem. 46, 5441,1981), opisali syntezę 4-metoksyfenylo-(4'-alkilofenylo)benzenów.
180 948
W opisie patentowym Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 4613611 ujawniono monosól sodową kwasu a-hydroksy-p-okso-[l,l':2',r-terfenylo]-4-etanosulfonowego do leczenia cukrzycy.
Orto-bis (dimetoksyfenylo)benzenokarboksyamidy opisano jako antagonistów czynnika aktywacji płytek. (Tilley i inni, J. Med. Chem. 32, 1814, 1989)
W europejskim zgłoszeniu patentowym nr EP 130045 Al, opublikowanym 2 stycznia 1985 r., ujawniono podstawione bis-(metoksyfenylo)benzeny jako środki przeciwbólowe i przeciwzapalne.
180 948
W opisie patentowym Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 3624142 ujawniono kwasy 4-metylosulfonylobifenylooctowe jako środki przeciwzapalne.
W żadnym z powyższych źródeł literaturowych nie opisano lub nie zaproponowano związków metylosulfonowych według niniejszego wynalazku.
Istnieje nadal zapotrzebowanie na związki będące inhibitorami syntazy prostaglandyny, w tym związki będące selektywnymi inhibitorami Cox 2, o znacznie lepszym działaniu przeciwzapalnym i przeciwgorączkowym i o polepszonym profilu terapeutycznym.
Nieoczekiwanie okazało się, że takie zalety wykazująnowe związki według wynalazku, to jest nowe inhibitory syntazy prostaglandyny o ogólnym wzorze I:
w którym J, K i L niezależnie oznaczająCH lub atom azotu; X oznacza wiązanie pojedyncze, -Olub -CsC-; R1 oznacza benzyl, fenyl ewentualnie podstawiony 1 lub 2 jednakowymi lub różnymi podstawnikami R4, 2-naftyl ewentualnie podstawiony Ci-C4-alkoksylem, C5-C7-cykloalkil, C5-C7-cykloalkenyl, pirolil, 3-pirydynyl, benzotienyl, chinolinyl lub piperydynyl; R2 oznacza
S02Y lub
so2y
Y oznacza CH3 lub NH2; R3 oznacza atom wodoru, NO2, NR5R6, -C(=O)-Ci-C6-alkil lub OH; albo R3 oznacza C4-alkilen związany z L i K; R4 oznacza atom wodoru, atom fluoru, atom chloru, Ci-C4-alkil, CH2OH, CH2OCH3, Ci-C4-alkoksyl, NR5R6 lub -C(=O)H; przy czym gdy X oznacza wiązanie pojedyncze, to wówczas R4 znajduje się w pozycji innej niż pozycja orto względem X; R5 oznacza atom wodoru lub Ci-C4-alkil; a R6 oznacza atom wodoru lub Ci-C4-alkil; oraz ich farmaceutycznie dopuszczalne sole.
180 948
Zakresem wynalazku objęty jest także środek farmaceutyczny zawierający skutecznąilość substancji czynnej i farmaceutycznie dopuszczalny nośnik i/lub substancje pomocnicze, a cechą tego środka jest to, że jako substancję czynną zawiera związek o ogólnym wzorze I, w którym J, K, L, X, Y i R*-R6 mają wyżej podane znaczenie.
Korzystne są związki o wzorze I oraz ich farmaceutycznie dopuszczalne sole, w których J oznacza CH lub N; K i L oznaczają CH; R3 oznacza atom wodoru, NO2, -0(=0)-(%-C6-alkil lub OH; albo R3 oznacza C4-alkilen związany z L i K; R4 oznacza atom wodoru, atom fluoru, CrC4-alkil, CH20H, CH2OCH3, CrC4-alkoksyl, NR5R6 lub -C(=O)H; a wszystkie pozostałe podstawniki we wzorze I maja wyżej podane znaczenie.
Szczególnie korzystne są związki oraz ich farmaceutycznie dopuszczalne sole, wybrane z grupy obejmującej:
(a) związki o wzorze la:
w którym:
R*X oznacza fenyl, a R3 oznacza atom wodoru, R‘X oznacza fenyl, a R3 oznacza 4-OH, RTX oznacza fenyl, a R3 oznacza 4-NO2, R'X oznacza fenyl, a R3 oznacza 5-NO2, RrX oznacza fenyl, a R3 oznacza 4-CH3C(=O), R*X oznacza 4-fluorofenyl, a R3 oznacza H, R‘X oznacza 4-metoksyfenyl, a R3 oznacza H, R'X oznacza 4-metylofenyl, a R3 oznacza H, R’X oznacza 3-metoksyfenyl, a R3 oznacza H, R*X oznacza 3,4-dimetoksyfenyl, a R3 oznacza H, R'X oznacza 4-hydroksymetylofenyl, a R3 oznacza H, R’X oznacza 4-metoksymetylofenyl, a R3 oznacza H, R'X oznacza 4-dimetyloaminofenyl, a R3 oznacza H, R’X oznacza 4-formylofenyl, a R3 oznacza H, RłX oznacza 2-naftyl, a R3 oznacza H,
R’X oznacza 5-metoksy-2-naftyl, a R3 oznacza H, R*X oznacza 3-chinolinyl, a R3 oznacza H, R'X oznacza 2-chinolinyl, a R3 oznacza H, R‘X oznacza 5-benzotienyl, a R3 oznacza H,
180 948 β/Χ oznacza 2-benzotienyl, a R3 oznacza H,
R‘X oznacza 3-pirydyl, a R3 oznacza H,
R’X oznacza PhC=C-, a R3 oznacza H,
RJX oznacza fenoksyl, a R3 oznacza H,
R*X oznacza 1-cykloheksenyl, a R3 oznacza H,
R*X oznacza cykloheksyl, a R3 oznacza H,
R'X oznacza 4-fluorofenoksyl, a R3 oznacza H,
R*X oznacza cykloheksyloksyl, a R3 oznacza H,
RłX oznacza beznyloksyl, a R3 oznacza H,
R’X oznacza 1-piperydynyl, a R3 oznacza H,
R’X oznacza 1 -pirolil, a R3 oznacza H, (b) związek o wzorze I, który stanowi 2-(4-metylosulfonylofenylo)-3-fenylonaftalen, oraz (c) związek o wzorze I, który stanowi 3-(4-metylosulfonylofenylo)-2-fenylopirydyna.
Związki opisane powyżej są użyteczne jako środki przeciwzapalne i przeciwgorączkowe do podawania w postaci środków farmaceutycznych ssakowi potrzebującemu leczenia środkami przeciwzapalnymi lub przeciwgorączkowymi.
Związki według wynalazku można także podawać w połączeniu z jednym lub większą liczbą dodatkowych środków leczniczych. Dzięki podawaniu związków o wzorze I w połączeniu z takimi dodatkowymi środkami leczniczymi można zwiększyć skuteczność działania przy niższych stosowanych dawkach, w porównaniu z podawaniem samych związków lub środków. Niższa dawka minimalizuje potencjalne skutki uboczne, co zwiększa margines bezpieczeństwa.
Przez „leczniczo skuteczną ilość” rozumie się ilość związku o wzorze I, która przy podawaniu oddzielnie lub w połączeniu z dodatkowym leczniczym środkiem komórce lub ssakowi skutecznie hamuje PGHS-2, łagodząc stan zapalny lub postęp choroby, względnie temu zapobiegając.
Przez „podawane w połączeniu” lub „terapię skojarzoną” rozumie się, że związek o wzorze I i jeden lub większą liczbę dodatkowych środków leczniczych podaje się wspólnie leczonemu ssakowi. W przypadku podawania w połączeniu każdy składnik można podawać jednocześnie lub kolejno w dowolnym porządku w różnych punktach czasowych. Tak więc każdy składnik można podawać odrębnie lecz w wystarczająco krótkim odstępie czasu, aby uzyskać żądany efekt leczniczy.
Związki według wynalazku mogą mieć centra asymetrii, a zatem mogą istnieć w chiralnej, diastereomerycznej i racemicznej postaci. Może także występować wiele geometrycznych izomerów olefin, izomerów związanych z obecnością podwójnych wiązań C=N itp., stanowiących trwałe izomery. Związki według wynalazku mogą zawierać asymetrycznie podstawione atomy węgla i można je wyodrębniać w postaciach optycznie czynnych lub racemicznych. Postacie optycznie czynne można wytworzyć np. przez rozdzielanie postaci racemicznych albo drogą syntezy z użyciem optycznie czynnych związków wyjściowych. Tak więc związki według wynalazku mogą istnieć we wszelkich chiralnych, diastereomerycznych, racemicznych postaciach i wszelkich postaciach izomerów geometrycznych, jeśli nie wskazano specyficznej konfiguracji lub postaci izomeru.
Gdy wiązanie z podstawnikiem przecina we wzorze wiązanie łączące dwa atomy pierścienia, taki podstawnik może być związany z dowolnym atomem pierścienia.
Gdy podstawnik wymienia się bez wskazania atomu, przez który taki podstawnik jest związany z resztą związku o wzorze I, taki podstawnik może być związany z dowolnym atomem w takim podstawniku. Przykładowo gdy podstawnik stanowi piperydynyl, to może on być związany z resztą związku o wzorze I przez dowolny atom, o ile nie podano inaczej.
Kombinacje podstawników i/lub zmiennych są dopuszczalne tylko jeśli takie kombinacje dają trwałe związki. Przez trwały związek lub trwałą strukturę rozumie się tu związek na tyle odporny, aby przetrwał wyodrębnianie z mieszaniny reakcyjnej do przydatnego stopnia czystości oraz formułowanie w skuteczny środek leczniczy.
Określenie „podstawiony” w niniejszym opisie oznacza, że jeden lub większą liczbę atomów wodoru przy wskazanym atomie zostało zastąpionych wybranymi podstawnikami bez
180 948 przekraczania normalnej wartościowości wskazanego atomu i w wyniku podstawienia otrzymuje się trwały związek.
Określenie „alkil” obejmuje rozgałęzione i prostołańcuchowe nasycone alifatyczne grupy węglowodorowe zawierające określoną liczbę atomów węgla (np. „CpCe-” określa alkil zawierający od 1 do 6 atomów węgla); „alkoksyl” oznacza grupę alkilowąo wskazanej liczbie atomów węgla przyłączonąprzez mostek tlenowy; „cykloalkil” obejmuje nasycone grupy pierścieniowe, takie jak cyklopentyl, cykloheksyl lub cykloheptyl.
Określenie „farmaceutycznie dopuszczalne sole” odnosi się do pochodnych ujawnionych związków, przy' czym macierzysty związek o wzorze I jest zmodyfikowany przez utworzenie soli związku o wzorze I z kwasem lub zasadą. Przykłady farmaceutycznie dopuszczalnych soli obejmują między innymi sole kwasów mineralnych lub organicznych z grupami zasadowymi, takimi jak grupy aminowe; sole metali alkalicznych lub sole organiczne z grupami kwasowymi, takimi jak ugrupowania kwasu karboksylowego, itp.
Farmaceutycznie dopuszczalne sole związków o wzorze I obejmują nietoksyczne sole lub czwartorzędowe sole amoniowe związków o wzorze I wytworzone, np. z użyciem nietoksycznych kwasów nieorganicznych lub organicznych. Przykładowo takie nietoksyczne sole obejmują sole kwasów nieorganicznych, takich jak kwas chlorowodorowy, bromowodorowy, siarkowy, sulfamowy, fosforowy, azotowy, itp.; oraz sole kwasów organicznych, takich jak kwas octowy, propionowy, bursztynowy, glikolowy, stearynowy, mlekowy, jabłkowy, winowy, cytrynowy, askorbinowy, embonowy, maleinowy, hydroksymaleinowy, fenylooctowy, glutamowy, benzoesowy, salicylowy, sulfanilowy, 2-acetoksybenzoesowy, fumarowy, toluenosulfonowy, metanosulfonowy, etanodisulfonowy, szczawiowy, izotionowy, itp.
Farmaceutycznie dopuszczalne sole według wynalazku można wytwarzać ze związków o wzorze I zawierających ugrupowanie zasadowe lub kwasowe znanymi metodami chemicznymi. Zazwyczaj sole wytwarza się drogą reakcji wolnej zasady lub kwasu reakcji ze stechiometryczną ilościąlub nadmiarem żądanego tworzącego sól nieorganicznego lub organicznego kwasu albo stosownej zasady w odpowiednim rozpuszczalniku lub różnych mieszaninach rozpuszczalników.
Farmaceutycznie dopuszczalne sole kwasów o wzorze I można wytwarzać z użyciem z właściwej ilości zasady, takiej jak wodorotlenek metalu alkalicznego lub metalu ziem alkalicznych, np. sodu, potasu, litu, wapnia lub magnezu, albo zasady organicznej, takiej jak amina, np. dibenzyloetylenodiamina, trimetyloamina, piperydyna, pirolidyna, benzyloamina itp., lub czwartorzędowego wodorotlenku amoniowego takiego jak wodorotlenek tetrametyloamoniowy itp.
Jak stwierdzono powyżej, farmaceutycznie dopuszczalne sole związków według wynalazku można wytwarzać drogą reakcji tych związków w postaci wolnego kwasu lub zasady ze stechiometrycznąilością właściwej zasady lub kwasu, w wodzie lub w rozpuszczalniku organicznym, albo w ich mieszaninie; zwykle korzystne sąniewodne ośrodki, takie jak eter, octan etylu, etanol, izopropanol lub acetonitryl. Odpowiednie sole wymieniono w publikacji Remington's Pharmaceutical Sciences, wyd. 17, MackPublishing Company, Easton, PA, 1985, str. 1418. Związki według wynalazku można przeprowadzić w proleki, które wytwarza się przez modyfikację grup funkcyjnych obecnych w związkach w taki sposób, że zmodyfikowane związki można rozszczepiać w rutynowy sposób, albo mogą one ulegać rozszczepieniu in vivo, z wytworzeniem macierzystych związków. Proleki obejmują związki o wzorze I, w których grupa hydroksylowa, aminowa, sulfhydrylowa lub karboksylowa jest związana z dowolną grupą która po podaniu ssakowi odszczepia się z wytworzeniem odpowiedniej wolnej grupy hydroksylowej, aminowej, sulfhydrylowej lub karboksylowej. Do przykładowych proleków należą między innymi octanowe, mrówczanowe i benzoesanowe pochodne alkoholowych i aminowych grup funkcyjnych w związkach o wzorze I itp.
Związki według wynalazku można wytwarzać wieloma sposobami znanymi fachowcom w dziedzinie syntezy organicznej. Związki według wynalazku można zsyntetyzować stosując sposoby opisane poniżej oraz sposoby syntezy znane z chemii organicznej lub ich odmiany znane fachowcom. Korzystne sposoby obejmują między innymi sposoby opisane poniżej.
180 948
Nowe związki o wzorze I można wytwarzać stosując opisane tu reakcje i sposoby. Reakcje przeprowadza się w rozpuszczalnikach właściwych dla stosowanych reagentów i substancji i są one odpowiednie dla prowadzonych przemian. Także w poniższym opisie sposobów syntezy należy rozumieć, że wszystkie proponowane warunki reakcji, w tym dobór rozpuszczalników, atmosfery reakcji, temperatury reakcji, czasu prowadzenia reakcji i procedury przetwarzania, dobiera się jako warunki typowe dla reakcji, dobrze znane fachowcom. Fachowcy w dziedzinie syntezy organicznej zrozumieją, że grupy funkcyjne obecne w różnych częściach cząsteczek produktu muszą być zgodne z proponowanymi reagentami i reakcjami. Nie wszystkie związki o wzorze I trafiające do danej klasy mogą być zgodne z pewnymi warunkami reakcji wymaganymi w pewnych opisanych sposobach. Takie ograniczenia co do podstawników zgodnych z warunkami reakcji będą oczywiste dla fachowca i będą wymagać alternatywnych sposobów.
Związki o wzorze I, w którym R1 oznacza podstawiony aryl, X oznacza wiązanie pojedyncze (to jest X nie występuje), R2 oznacza 4-metylosulfonylofenyl, a R3 i R4 mają wyżej podane znaczenie, można wytwarzać zgodnie z ogólnym sposobem przedstawionym na schemacie 1.
Schemat 1
Odpowiednio podstawiony kwas fenyloboronowy i ortodibromobenzen sprzęga się sposobem według Suzuki (A. Suzuki i inni, J. Am. Chem. Soc., 1989, 11, 513 i V. N. Kalinin, Russ. Chem. Rev., 1991,60,173) i otrzymuje się mieszaninę 2-bromobifenylu A i 1,2-diazylobenzenu. Do odpowiednich do tego sprzęgania rozpuszczalników należą, lecz nie wyłącznie, toluen, dime
180 948 tyloformamid, dioksan i etanol. Reakcje prowadzi się w obecności katalizatora palladowego, np. tetrakistrifenylofosfinapalladu lub dichlorkubis (trifenylofosfma) palladu. Produkt bis-sprzęgania można usunąć stosując znane metody chromatograficzne znane fachowcom w dziedzinie syntezy organicznej, z wytworzeniem żądanego pośredniego bifenylu. Ten 2-bromobifenyl sprzęga się z kwasem 4-metylotio-fenyloboronowym metodą Suzuki z zastosowaniem powyżej opisanych warunków i otrzymuje się 2-(4'-metylotio)fenylo-l-bifenyl. Grupę metylotio utlenia się do odpowiedniej grupy metylosulfonylowej i otrzymuje się związek o wzorze I. Utlenianie można prowadzić z użyciem dowolnych znanych reagentów do utleniania merkaptanów do sulfonów. Do przykładowych takich reagentów należą, lecz nie wyłącznie, okson w metanolu-wodzie (Trost i inni, Tet. Lett. 22 (14), 1287, 1981), nadtlenek wodoru, kwas m-chloronadbenzoesowy lub mononadtlenoftalan magnezu.
Alternatywnie związki o wzorze I, w którym R1 oznacza podstawiony aryl, X oznacza wiązanie pojedyncze, a R2 oznacza 4-metylosulfonylofenyl, można także wytwarzać z użyciem dostępnych w handlu 2-bromofenoli, sposobem przedstawionym na schemacie 2. Reakcje Suzuki, sprzęgania 2-bromofenolu z kwasem fenyloboronowym, można prowadzić w powyżej opisanych warunkach z użyciem wolnego lub odpowiedniego zabezpieczonego fenolu albo odpowiedniego trifluorometanosulfonianu. Związek pośredni, trifluorometanosulfonian i kwas 4-metylotiofenyloboronowy, poddaje się reakcji sprzęgania Suzuki, po czym prowadzi się utlenianie zgodnie tak jak opisano powyżej, w wyniku czego otrzymuje się związki o wzorze I.
Schemat 2
R = H, ugrupowanie trifluorometanosulfonianu lub grupa zabezpieczająca fenol
Związki o wzorze I, w którym R2 oznacza 4-metylosulfonylofenyl, X oznacza wiązanie pojedyncze, a R1 oznacza cykloalkenyl lub cykloalkil, wytwarza się z użyciem 2-bromo-(4'-metylo14
180 948 tio)bifenyli w szeregu etapów pokazanych na schemacie 3. Żądane bifenylowe związki wyjściowe wytwarza się w reakcji Suzuki, drogą sprzęgania, 1,2-dibromobenzenu z kwasem 4-metylotiofenyloboronowym z zastosowaniem wyżej opisanych warunków.
2-Bromo-(4'-metylotio)bifenyl poddaje się działaniu mocnej zasady w niskiej temperaturze, a następnie dodaje się odpowiedniego cykloalkanonu i otrzymuje się związek pośredni (l-hydroksycykloalkilo)bifenyl. Do odpowiednich mocnych zasad stosowanych do tej reakcji należąn-butylolit, t-butylolit lub metylolit. Reakcję prowadzi się w aprotonowym rozpuszczalniku, takim jak tetrahydrofuran, eter, heksan lub 1,4-dioksan. Otrzymany trzeciorzędowy alkohol można łatwo odwodnić, działając katalityczną ilością mocnego kwasu, np. kwasu p-toluenosulfonowego, w odpowiednim rozpuszczalniku, np. toluenie. W wyniku utlenienia grupy metylotio do me tyło sulfony lu, jak opisano powyżej, otrzymuje się związki o wzorze I, w którym R1 oznacza cykloalkenyl. Po katalitycznym uwodornieniu tych związków cykloalkenylowych w obecności odpowiedniego katalizatora, np. tlenku platyny, w odpowiednim polarnym rozpuszczalniku, np. metanolu, otrzymuje się związki o wzorze I, w których R1 oznacza cykloalkil. Alternatywnie związki cykloalkilowe można wytworzyć z użyciem związku pośredniego, alkoholu, przez utlenienie grupy metylotio do metylosulfonylu, a następnie drogą bezpośredniego uwodorniania trzeciorzędowych alkoholi z zastosowaniem tych samych warunków uwodorniania opisanych powyżej dla redukcji olefin.
Schemat 3
180 948
Związki o wzorze I, w którym X oznacza atom tlenu, R1 oznacza ewentualnie podstawiony fenyl, a R2 oznacza 4-metylosulfonyłofenyl, można wytworzyć z użyciem 2-hydroksy-(4'-metylotio)bifenylu sposobem przedstawionym na schemacie 4.
Schemat 4
W wyniku podziałania na 2-hydroksy-l-(4'-metylosulfonylo)bifenyl (wytworzony zgodnie ze schematem syntezy 2) odpowiednią zasadą, np. wodorkiem sodu, następnie dodania 4-fluoro-l-nitrobenzenu otrzymuje się związek pośredni, 2-(4-nitrofenoksy)bifenyl. Po redukcji grupy nitrowej (patrz „Compendium of Organie Synthetic Methods” tom 1, str. 266,1971) otrzymuje się związek o wzorze I, w którym R4 = ΝΉ2. Deaminację można przeprowadzić sposobem, który podali Codogan, J. I. G. i inni (J. Chem. Soc. Perkin. Trans. 1541,1973). Alternatywnie grupę aminową można przeprowadzić w inne grupy funkcyjne poprzez pośrednią sól diazoniowąz zastosowaniem sposobów znanych fachowcom w dziedzinie syntezy organicznej. Stosując te metodologię można łatwo wytworzyć inne właściwie podstawione aryloetery o wzorze I.
Związki o wzorze 2, w którym R2 oznacza 4-metylosulfonylopirydyl, można wytwarzać w katalizowanej palladem reakcji Suzuki, drogą sprzęgania kwasu 2-bifenyloboronowego z odpowiednio podstawionym bromkiem lub trifluórometanosulfonianem 4-metylotioheteroarylu. Sposób ten przedstawiono na schemacie 5. W wyniku utleniania oksonem selektywnie otrzymuje się żądane związki metylosulfonylowe.
180 948
Schemat 5.
Reagenty, 2-metylotio-5-bromopirydyny, ze schematu 5 można wytwarzać w jednym etapie z dostępnych w handlu 2,5-dibromopirydyn, jak przedstawiono na schemacie 6, drogą podziałania alkaliczną soląmerkaptanu metylu, np. metylotiolanu sodu, w polarnym, aprotonowym rozpuszczalniku, takim jak bezwodny dimetyloformamid.
Schemat 6
Inne bromowe lub hydroksymetylotioheteroarylowe związki wyjściowe, które można stosować w reakcji Suzuki, sprzęgania z kwasem 2-bifenyloboronowym, można łatwo wytwarzać w podobny sposób z dostępnych w handlu związków wyjściowych.
Przykładowo 2-bromo-5-metylotiopirydynę można wytwarzać drogą podziałania na 2-metoksy-5-bromopirydynę (Shiao, M. J. i in. Syn. Comm.20 (19),2971,1990)n-butylolitemw bezwodnym tetrahydrofuranie w temperaturze -78°C, a następnie przerwania reakcji z użyciem disulfidu dimetylu, z wytworzeniem 2-metoksy-5-metylotiopirydyny. W wyniku demetylowania otrzymuje się 2-hydroksy-5-metylotiopirydynę, którą następnie poddaje się reakcji z tlenobromkiem fosforawym i otrzymuje się żądany związek wyjściowy, 2-bromo-5-metylotiopirydynę. Sposób ten przedstawiono na schemacie 7.
Schemat 7
180 948
Związki o wzorze I, w którym X oznacza wiązanie pojedyncze, a R1 oznacza aromatyczny heterocyklil, można wytwarzać drogą podstawienia właściwego bromoheteroarylu w miejsce bromobenzenu użytego w reakcji sprzęgania Suzuki, przedstawionej na powyższych schematach. Do odpowiednich bromoheteroaryli należą lecz nie wyłącznie, 2- lub 3-bromofuran, 2- lub 3-bromotiofen, 3-bromopirydyna, 2-bromobenzofuran (Baciocchi, E. i inni, J. Perk. Trans. Π, 1976, 266) i 5-bromobenzotiofen (Worden i inni, J. Het. Chem. 25, 1271, 1988).
Związki o wzorze I, w którym R3 ma znaczenie inne niż atom wodoru, można wytwarzać z użyciem odpowiednio podstawionych, dostępnych w handlu bromobenzenów jako substratów w reakcji sprzęgania Suzuki, opisanej powyżej. W wyniku przeprowadzenia standardowych manipulacji grupami funkcyjnymi w powstałych związkach z zastosowaniem sposobów dobrze znanych fachowcom w dziedzinie syntezy organicznej uzyskuje się dodatkowe podstawniki R3 w przypadku których nie są dostępne handlowe substraty. Poniższe schematy mają ilustrować sposoby wytwarzania związków o wzorze I z wieloma różnymi podstawnikami R3.
W wyniku przeprowadzenia katalizowanej palladem reakcji Suzuki, sprzęgania 3-nitro-4-bromoacetofenonu z kwasem fenyloboronowym, wytwarza się 3-nitro-l-acetobifenyl. Po redukcji grupy nitrowej chlorkiem cyny w kwasie chlorowodorowym otrzymuje się aminę, którą można następnie przeprowadzić w fluoroboran diazoniowy poprzez podziałanie azotynem izoamylu i eterem trifluorku boru w chlorku metylenu (Doile, Μ. P. i inni, J. Org. Chem. 44, 1572, 1979). Sól dziazoniowąmożna następnie przeprowadzić bezpośrednio w trifluorometanosulfonian działaniem kwasu trifluorometanosulfonowego (Yoneda, N. i in. Chem. Lett. 1991, 459). W wyniku sprzęgania trifluorometanosulfonianu z kwasem 4-metylotiofenyloboronowym, jak opisano powyżej, a następnie utleniania nadmiarem MCPBA (kwas m-chloronadbenzoesowy) otrzymuje się związek o wzorze I, w którym R3 oznacza OH (schemat 8).
Związek ten może służyć jako substrat do wytwarzania dalszych związków o wzorze I, jak przedstawiono na schemacie 9. W wyniku alkilowania z użyciem wodorku sodu i odpowiedniego halogenku alkilu w bezwodnym tetrahydrofuranie można przeprowadzić grupę hydroksylową w ugrupowanie eteru. Grupy hydroksylowe można także przeprowadzić w ugrupowania trifluorometanosulfonianu poprzez podziałanie bezwodnikiem trifluorometanosulfonowym w obecno
180 948 ści 2,6-lutydyny z użyciem jako rozpuszczalnika chlorku metylenu. Otrzymany trifluorometanosulfonian można poddać katalizowanej palladem reakcji sprzęgania Suzuki (Cacchi i inni, Tet. Lett. 27(33), i 3931, 1986; Kalinin, V. Synthesis 413,1992) lub reakcji sprzęgania Stiller (Stille, J. K. J. Am. Chem. Soc. 1988, 110,1557) z wytworzeniem podstawionych pochodnych alkenylu, ketonu i kwasu karboksylowego:
Poza przemianami przedstawionymi na schemacie 9, z zastosowaniem sposobów znanych w syntezie organicznej można zmydlić estry do kwasów karboksylowych, które z kolei można przeprowadzić w podstawione amidy, ketony lub hydroksyaminiany. Alkenoestry można także zredukować drogą katalitycznego uwodmienia z użyciem jako katalizatora palladu na węglu drzewnym, z wytworzeniem nasyconych estrów.
Schemat 10
180 948
Związki o wzorze I, w którym R3 oznacza grupę aminową można wytworzyć ze związków pośrednich, 2-[4-metylotiofenylo]-4-aceto-l-bifenyli wytworzonych według schematu 8, w sposób przedstawiony na schemacie 1 la. W wyniku przeprowadzenia przegrupowania Beckmanna (Donaruma, L. G. i in., Organie Reaktions, tom 11, 1-156, 1960) ketonu, a następnie hydrolizy powstałego amidu otrzymuje się aminę, którą można następnie przeprowadzić w amidy, dipodstawione aminy lub podstawione amidy, sposobami znanymi w syntezie organicznej. W wyniku utleniania grupy metylotio, jak opisano powyżej, otrzymuje się związki o wzorze I. Alternatywnie związki o wzorze I, w którym R3 oznacza grupę aminową można także wytworzyć z kwasów karboksylowych drogą „przegrupowania Curtiusa” (Banthorpe, D. V. w „The Chemistry of the Azido Group,” wyd. Palai, S., wyd. Interscience, New York, 1971, str. 397-405) sposobem przedstawionym na schemacie 1 Ib.
Schemat 1 Ib
180 948
Związki o wzorze I, w którym jeden lub większa liczba podstawników, J, K lub L oznacza atom azotu, można wytwarzać ze związku heterocyklicznego zawierającego odpowiednie grupy funkcyjne zamiast bromo- lub dibromobenzenów w powyższych schematach. Np. w przypadku gdy J oznacza atom azotu, syntezę związku o wzorze I przedstawiono na schemacie 12.
Schemat 12
W wyniku katalizowanej palladem reakcji Suzuki, sprzęgania 2-bromo-3-hydroksypiry dyny z odpowiednio podstawionym kwasem fenyloboronowym otrzymuje się 2-fenylo-3-hydroksy-pirydynę. Grupę hydroksylową przeprowadza się w ugrupowanie trifluormetanosulfonianu w powyżej opisanych warunkach, a następnie prowadzi się w warunkach bezwodnych katalizowaną palladem reakcję Suzuki, sprzęgania z kwasem 4-metylotiofenyloboronowym, w wyniku czego otrzymuje się 2,3-diarylopirydynę. Odpowiednim rozpuszczalnikiem do stosowania w tej reakcji sprzęgania jest bezwodny 1,4-dioksan. Selektywne utlenianie grupy metylotio można prowadzić działając oksonem, z wytworzeniem związków o wzorze I, w którym J oznacza N.
Związki o wzorze I, w którym X oznacza wiązanie pojedyncze, a R1 oznacza 1 -piperydynyl lub 1 -pirolil, można wytwarzać z 2-bromoaniliny sposobem przedstawionym na schemacie 13. W wyniku reakcji Suzuki, sprzęgania 2-bromoaniliny z kwasem 4-tiometylofenyloboronowym, sposobem opisanym powyżej, a następnie kondensacji powstałej 2-(4-metylotiofenylo)aniliny z dibromopentanem w obecności zasady aminowej, takiej jak trietyloamina, otrzymuje się odpowiednią l-[2-(4-metylotiofenylo)fenylo]piperydynę. Grupę metylotio utlenia się do metylosuIfonylu opisanymi powyżej sposobami i otrzymuje się związki o wzorze I, w którym Rl oznacza 1-piperydynyl. Alternatywnie związek wyjściowy, 2-bromoanilinę można przeprowadzić w l-[(2-bromofenylo)fenylo]pirol działając 2,5-dimetoksytetrahydrofuranem w lodowatym kwasie octowym. W wyniku reakcji Suzuki, sprzęgania powstałego związku pośredniego z kwasem 4-metylotiofenyloboronowym i utleniania, jak opisano powyżej, otrzymuje się l-[2-(4-metylosulfonylofenylo)fenylo]pirol.
180 948
Schemat 13
1. 2,5-dimetoksytetrahydrofuran HOAc
2. kwas 4-metylotiofenyloboronowy
Pd * 3. [O]
1. Br(CH,KBr
Z o
2. [O]
Związki według wynalazku można podawać doustnie stosując dowolne farmaceutycznie dopuszczalne postacie dawkowane zwykle stosowane do takiego podawania. Substancję czynną można podawać w stałych postaciach dawkowanych, takich jak suche proszki, granulki, tabletki lub kapsułki, albo w ciekłych postaciach dawkowanych, takich jak syropy lub wodne zawiesiny. Substancję czynną można podawać samą, lecz na ogół podaje się ją z farmaceutycznym nośnikiem. Cennym opracowaniem odnośnie farmaceutycznych postaci dawkowanych jest publikacja Remingtońs Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing.
Związki według wynalazku można podawać w takich doustnych postaciach dawkowanych jak tabletki, kapsułki (zawierające kompozycje o przedłużonym lub opóźnionym uwalnianiu), pigułki, proszki, granulki, eliksiry, nalewki, zawiesiny, syropy i emulsje. Podobnie można też podawać je w postaci do podawania dożylnego (bolus lub wlew), dootrzewnowego, podskórnego lub domięśniowego, z zastosowaniem postaci dawkowanych znanych farmaceutom. Skuteczna, ale nietoksyczną ilość żądanego związku można stosować jako środek przeciwzapalny lub przeciwgorączkowy.
Związki według wynalazku można podawać w dowolny sposób stwarzający kontakt środka czynnego z miejscem działania środka, PGHS-2, ciele ssaka. Można je podawać w dowolny znany sposób dostępny do stosowania w połączeniu z farmaceutykami, jako indywidualne środki lecznicze lub w połączeniu środków leczniczych. Można je podawać same, ale ogólnie podaje się je z farmaceutycznym nośnikiem dobranym ze względu na wybraną drogę podawania i przyjętą praktyką farmaceutyczną.
180 948
Tryb dawkowania związków według wynalazku będzie oczywiście zależał od znanych czynników, takich jak farmakodynamika danego środka oraz sposób i droga podawania; rodzaj, wiek, płeć, zdrowie, stan medyczny i waga przyjmującego; charakter i zakres objawów; rodzaj jednoczesnego leczenia; intensywność leczenia; droga podawania, czynność nerek i wątroby pacjenta oraz żądany efekt. Przeciętnie doświadczony lekarz lub weterynarz może łatwo określić i zapisać skuteczną ilość leku konieczną dla profilaktyki, cofnięcia lub zatrzymania postępu danego stanu.
Jako ogólne wskazania, dla uzyskania wskazanych skutków dzienne doustne dawki każdego składnika czynnego będą się wynosić od około 0,001 do 1000 mg/kg wagi ciała, korzystnie od około 0,01 do 100 mg/kg wagi ciała dziennie, a najkorzystniej od około 1,0 do 20 mg/kg dziennie. W przypadku normalnego dorosłego człowieka o wadze około 70 kg dawka wynosi 70 do 1400 mg dziennie. Przy podawaniu dożylnym najkorzystniejsze dawki będą się wynosić od około 1 do około 10 mg/kg/minutę w przypadku wlewu ze stałą szybkością. Korzystnie związki według wynalazku można podawać w pojedynczej dziennej dawce, względnie całkowitą dawkę dzienną można podawać podzielona na dwie, trzy lub cztery dawki dziennie.
Związki według wynalazku można podawać w postaci preparatów do podawania do nosa, stosując odpowiednie nośniki do takich postaci, albo przezskómie, stosując plastry przezskóme znane fachowcom. Przy podawaniu przezskómym dawkowanie będzie oczywiście ciągłe, a nie przerywane w okresie podawania.
Związki według wynalazku mogą stanowić składnik czynny i podaje się je zwykle w mieszaninie z odpowiednimi farmaceutycznymi rozcieńczalnikami, zarobkami lub nośnikami (ogólnie nazywanymi tu nośnikami) dobranymi odpowiednio ze względu na zamierzoną drogę podawania, to jest doustne tabletki, kapsułki, eliksiry, syropy itp. i zgodnie z przyjętą praktyką farmaceutyczną.
Na przykład w celu podawania doustnego w postaci tabletki lub kapsułki, składnik czynny leku można połączyć z doustnym, nietoksycznym, farmaceutycznie dopuszczalnym obojętnym nośnikiem, takim jak laktoza, skrobia, sacharoza, glukoza, metyloceluloza, stearynian magnezu, fosforan diwapniowy, siarczan wapnia, mannitol, sorbitol itp.; w celu doustnego podawania w postaci ciekłej składniki leku doustnego można połączyć z dowolnym doustnym, nietoksycznym, farmaceutycznie dopuszczalnym obojętnym nośnikiem, takim jak etanol, gliceryna, woda itp. Ponadto w razie konieczności lub potrzeby można tez wprowadzać do mieszaniny odpowiednie środki wiążące, smarujące, rozsadzające i barwiące. Odpowiednie środki wiążące obejmują skrobię, żelatynę, naturalne cukry, takie jak glukoza lub β-laktoza, kukurydziane środki słodzące, naturalne i syntetyczne żywice, takie jak guma arabska, tragakanta lub alginian sodu, karboksymetyloceluloza, poliglikol etylenowy, woski itp. Środki smarujące stosowane w tych postaciach dawkowanych obejmują oleinian sodu, stearynian sodu, stearynian magnezu, benzoesan sodu, octan sodu, chlorek sodu itp. Środki rozsądzające obejmują, bez ograniczeń, skrobię, metylocelulozę, agar, bentonit, gumę ksantanową itp.
Związki według wynalazku można także podawać w postaci liposomowych układów podawania, takich jak małe jednowarstwowe kulki, duże jednowarstwowe kulki i wielowarstwowe kulki. Liposomy można wytwarzać z użyciem wielu fosfolipidów, takich jak cholesterol, stearyloamina lub fosfatydylocholiny.
Związki według wynalazku można także sprzęgać z rozpuszczalnymi polimerami jako docelowymi nośnikami leku. Takie polimery mogą obejmować poliwinylopirolidon, kopolimer piranu, polihydroksypropylometakrylamid-fenol, polihydroksyetyloaspartamidofenol lub politlenek etylenu-polilizyna podstawiony grupami palmitoilowymi. Ponadto związki według wynalazku mogą być sprzężone z biodegradowalnymi polimerami przydatnymi do kontrolowanego uwalniania leku, z grupy obejmującej np. polikwas mlekowy, polikwas glikolowy, kopolimery kwasu mlekowego i glikolowego, poli (ε-kaprolakton), polikwas hydroksymasłowy, poliortoestry, poliacetale, polidihydropirany, policyjanoacylany i sieciowane lub amfipatyczne blokowe kopolimery hydrożeli.
180 948
Postacie dawkowane (środki farmaceutyczne) odpowiednie do podawania mogą zawierać od około 1 mg do około 100 mg substancji czynnej na jednostkę dawkowaną. Takie środki farmaceutyczne zwykle zawierają substancję czynną w ilości około 0,5-95% wagowych w przeliczeniu na całkowitą masę kompozycji.
Substancję czynną można podawać doustnie w stałych postaciach dawkowanych, takich jak kapsułki, tabletki i proszki, albo w ciekłych postaciach dawkowanych, takich jak eliksiry, syropy i zawiesiny. Można jątakże podawać pozajelitowo, w jałowych ciekłych postaciach dawkowanych. Kapsułki żelatynowe mogą zawierać substancję czynnąi sporoszkowane nośniki, takie jak laktoza, skrobia, pochodne celulozy, stearynian magnezu, kwas stearynowy itp. Podobne rozcieńczalniki można stosować do wytwarzania sprasowanych tabletek. Tabletki i kapsułki można wytwarzać jako produkty o przedłużonym uwalnianiu, zapewniające ciągłe uwalnianie leku w ciągu godzin. Sprasowane tabletki można powlekać cukrem lub powłoczką maskującą nieprzyjemny smak i chroniącątabletkę przed atmosferą, albo powłoczkąjelitowądla selektywnego rozpadu w przewodzie żołądkowo-j elitowym. Ciekłe postacie dawkowane do podawania doustnego mogą zawierać barwniki i środki smakowo-zapachowe w celu lepszej akceptacji przez pacjenta. Odpowiednimi nośnikami dla roztworów pozajelitowych są zazwyczaj woda, odpowiedni olej, solanka, wodny roztwór dekstrozy (glukozy) i podobne roztwory cukrów i glikoli takich, jak glikol propylenowy lub poliglikole etylenowe. Roztwory do podawania pozajelitowego korzystnie zawierają rozpuszczalną w wodzie sól substancji czynnej, odpowiednie środki stabilizujące i, w razie potrzeby, substancje buforowe. Odpowiednimi środkami stabilizującymi są środki przeciwutleniające, takie jak wodorosiarczyn sodu, siarczyn sodu lub kwas askorbinowy, same lub w połączeniu. Stosuje się także kwas cytrynowy i jego sole oraz EDTA sodowy. Ponadto roztwory do podawania pozajelitowego mogą zawierać konserwanty, takie jak chlorek benzalkoniowy, metylo- lub propyloparaben i chlorobutanol.
Odpowiednie farmaceutyczne nośniki opisano w Remington's Pharamaceutical Sciences, Mack Publishing Company, standardowej publikacji w tej dziedzinie.
Związki według wynalazku można podawać w połączeniu z drugim środkiem leczniczym. Związek o wzorze I i taki drugi leczniczy środek można podawać odrębnie lub jako fizycznąmieszaninę w pojedynczej jednostce dawkowanej, w dowolnej postaci dawkowanej i różnymi drogami podawania, jak opisano powyżej.
Związek o wzorze I można formułować z drugim środkiem leczniczym w pojedynczej jednostce dawkowanej (to jest łączyć w jednej kapsułce, tabletce, proszku lub cieczy, itd.). Gdy związek o wzorze I i drugi środek leczniczy nie są sformułowane w pojedynczej jednostce dawkowanej, to związek o wzorze I i drugi środek leczniczy można podawać zasadniczo jednocześnie lub w dowolnym porządku; np. związek o wzorze I można podawać pierwszy, a następnie podawać drugi środek. Gdy nie podaje się ich jednocześnie, korzystnie związek o wzorze I i drugi środek leczniczy podaje się w odstępie mniejszym niż około 1 godzina, korzystniej mniejszym niż około 5 do 30 minut.
Korzystną drogą podawania związku o wzorze I jest droga doustna. Chociaż korzystnie związek o wzorze I i drugi środek leczniczy podaje się tą samą drogą (np. oba doustnie), w razie potrzeby można je podawać różnymi drogami i w różnych postaciach dawkowanych (np. jeden składnik złożonego produktu można podawać doustnie, a inny dożylnej). Dawkowanie związku o wzorze I przy podawaniu pojedynczo lub w połączeniu z drugim środkiem leczniczym może zmieniać się w zależności od różnych czynników, takich jak farmakodynamiczne właściwości danego środka oraz sposób i droga jego podawania, wiek, zdrowie i waga przyjmującego, charakter i zakres objawów, rodzaj jednoczesnego leczenia, częstość leczenia i żądany efekt, jak opisano powyżej. Szczególnie przy stosowaniu w pojedynczej jednostce dawkowanej istnieje możliwość chemicznej interakcji pomiędzy połączonymi substancjami czynnymi. Z tego powodu, gdy związek o wzorze I i drugi środek leczniczy łączy się w pojedynczej jednostce dawkowanej, to formułuje się je tak, że chociaż substancje czynne są połączone w pojedynczej jednostce dawkowanej, fizyczny kontakt pomiędzy substancjami czynnymi jest zminimalizowany (to jest zmniejszony). Przykładowo jedna z substancji czynnych może mieć powłoczkę jelitową. Dzięki
180 948 takiej powłoczce na jednej z substancji czynnych możliwe jest nie tylko zminimalizowanie kontaktu pomiędzy połączonymi substancjami czynnymi, lecz także możliwe jest kontrolowanie uwalniania jednej z tych substancji w przewodzie żołądkowo-j elito wym w taki sposób, że jedna z tych substancji nie jest uwalniana w żołądku, lecz w jelitach. Jedna z substancji czynnych może być także powleczona substancją zapewniającą przedłużone uwalniania w przewodzie żołądkowo-jelitowym i zmniejszającą także fizyczny kontakt pomiędzy połączonymi substancjami czynnymi. Ponadto substancja powoli uwalniająca się może być dodatkowo powleczona powłoczka jelitowąwtaki sposób, że uwalnianie tej substancji zachodzi tylko w jelitach. Inne podejście obejmuje sformułowanie złożonego produktu, w którym jeden składnik jest powleczony polimerem zapewniającym uwalnianie przedłużone i/lub w jelitach, a drugi składnik jest także powleczony polimerem, takim jak hydroksypropylometyloceluloza (HPMC) o małej lepkości lub innymi znanymi odpowiednimi substancjami, w celu dalszego oddzielenia składników czynnych. Powłoczka polimerowa stanowi dodatkową baterię dla oddziaływania z innym składnikiem.
Te i inne sposoby minimalizacji kontaktu pomiędzy składnikami złożonych produktów, zarówno przy podawaniu w pojedynczej postaci dawkowanej, jak i w oddzielnych postaciach, lecz jednocześnie w ten sam sposób, będą oczywiste dla fachowca po zapoznaniu się z niniejszym opisem.
Związki według wynalazku mogą również znajdować się w zestawach farmaceutycznych przydatnych np. do leczenia lub profilaktyki chorób zapalnych, obejmujących jeden lub większą liczbę pojemników zawierających środek farmaceutyczny zawierający terapeutycznie skuteczną ilość związku o wzorze I. Takie zestawy mogą następnie obejmować, w razie potrzeby, jeden lub większą liczbę różnych typowych farmaceutycznych składników zestawu, takich jak np. pojemniki z jednym lub większą liczbąfarmaceutycznie dopuszczalnych nośników, dodatkowe pojemniki, itd., jak to będzie oczywiste dla fachowca. Do zestawu mogą także być włączone instrukcje, jako wkładki lub etykiety, wskazujące ilości składników do podawania, wskazówki do podawania i/lub wskazówki do mieszania składników.
Związki o wzorze I są inhibitorami syntazy prostaglandyny, a zatem są użyteczne w leczeniu chorób zapalnych i jako środki przeciwgorączkowe. Działanie związków według wynalazku hamujące syntazę prostaglandyny G/H wykazano na podstawie próby hamowania prostaglandyny G/H, np. próby opisanej poniżej dla zbadania hamowania syntazy prostaglandyny G/H. Korzystne związki według wynalazku selektywnie hamują aktywność PGHS 2 i wytwarzanie PGE2 w ludzkich monocytach, jak wykazano przeprowadziwszy próbę komórkową opisaną poniżej.
Związki o wzorze I majązdolność obniżania gorączki in vivo, np. jak wykazano zastosowawszy model zwierzęcy opisany poniżej.
Związki o wzorze I majązdolność obniżania gorączki in vivo, np. jak wykazano zastosowawszy model zwierzęcy opisany poniżej. Związki według wynalazku wykazują aktywność przeciwzapalną in vivo, co stwierdzono stosując standardowe modele zwierzęce ostrego i chronicznego zapalenia opisane poniżej. Związki według wynalazku majątakże zdolność do supresji/hamowania bólu in vivo, co wykazano stosując zwierzęcy model analgezji opisany poniżej.
Związek uważa się za aktywny w próbie hamowania syntazy prostaglandyny G/H opisanej poniżej, jeśli hamuje syntazę prostaglandyny G/H przy IC50 < 300 μΜ. Selektywne inhibitory PGHS-2 wykazują stosunek IC50 dla PGHS-l/IC50 dla PGHS-2 powyżej 1.
Próba hamowania syntazy prostaglandyny G/H.
Aktywność syntazy prostaglandyny G/H (cyklooksygenaza, PGHS, Cox) określono spektrofotometrycznie zasadniczo tak, jak opisali Kulmacz i in. (odnośnik). W próbie stosowano redukujące podłoże TMPD (4,4,4',4'-tetrametylofenylodiaminę), które przy utlenianiu daje intensywny błękitny kolor obserwowany przy 610 nM. Próbę przystosowano do 96 studzienkowej płytki, jak opisano poniżej. Testowane związki inkubowano ze źródłem enzymu PGHS 1 lub PGHS 2, w 125 μΐ buforu (40 pMmaleinianuTris, 0,8%Tween 20,1,2 μΜ hemu, 0,4 mg/ml żelatyny, pH 6,5) przez 2 minuty w temperaturze pokojowej, po czym rozpoczęto reakcję dodawszy 125 μΐ kwasu arachidowego w buforze (0,1 M Tris/HCl, 0,2% Tween 20, pH 8,5), przy czym końcowe stężenie arachidonianu wynosiło 100 μΜ. Płytkę reakcyjną natychmiast umieszczono w
180 948 czytniku urządzenia do mikromiareczkowania i odczytywano przy 610 nm przez 1,5 min w interwałach trzysekundowych. Szybkość reakcji obliczono z nachylenia liniowej części krzywej absorbancji w funkcji czasu. Do obliczenia procentowego hamowania dla każdego testowanego związku stosowano szybkość dla kontrolnych próbek bez dodanego inhibitora. Wyniki przedstawiono jako wartości IC50, oznaczające stężenie dodanego związku powodującego 50% hamowanie szybkości kontrolnej.
Porównania zdolności preferencyjnego hamowania PGHS 2 i PGHS 1 dokonano porównawszy otrzymane wartości IC50 dla dwu izoform enzymu. Stosunek IC50 PGHS 1/IC5O PGHS 2 nazywa się wskaźnikiem selektywności. Związki o wyższym wskaźniku selektywności to związki o wyższej sile działania wobec izoformy PGHS 2 enzymu.
W poniższej tabeli 1 podano aktywność reprezentatywnych związków według wynalazku w opisanej powyżej próbie hamowania syntazy prostaglandyny. W tabeli 1 wartości IC50 wyrażono jako +++ = IC50 <10 μΜ, ++ = IC5010-50 μΜ, a + = IC50 50-300 μΜ (μΜ = mikromolowe).
Tabela 1
Przykład nr IC50 (PGHS2) Przykład nr ICS0 (PGHS2)
1 ++ 21 +
2 ++ 22 +
3 + 23 +
4 +4- 24 ++
5 + 25 +
6 4-4-4- 26 +
7 +4- 27 4-4-
8 +4- 28 -H-
9 4-4- 29 -H-
10 4-4-4- 30 4-4-+
11 + 31 +4-4-
12 + 32 +
13 4-4- 33 4—H-
14 4-4- 35 +
15 +4-4- 36 -H-+
16 + 37 ++
17 4-4- 38 ++
18 +++ 39 ++
19 4-4- 40 ++
20 4-4-
Próba komórkowa
Monocyty ludzkiej krwi obwodowej otrzymano z krwi mormalnego dawcy metodą leukoforezy i wyizolowano przez elutriację. Monocyty umieszczono w zawiesinie w pożywce RPMI przy 2x106 komórek/ml i umieszczono na płytkach przy 200 μΐ/studzienki w 96 studzienkowych płytkach do mikromiareczkowania. Testowane związki dodano do komórek we właściwym stężeniu w DMSO takim, że końcowe stężenie DMSO wynosiło 0,5% w pożywce. Komórki i związek lub sam DMSO inkubowano przez 1 godzinę w temperaturze 37°Ć, przy czym komórki
180 948 stymulowano 1 pg/ml LPS (lipopolisacharyd, Salmonella typehrium, 5 mg/ml w 0,1% wodnym roztworze TEA) w celu wywołania aktywności enzymu PGHS 2 i wytwarzania prostaglandyny. Komórki inkubowano przez 17,5 godziny w temperaturze 37°C w środowisku 95% powietrza i 5% CO2, po czym supematanty hodowli usunięto dla określenia stopnia wytworzenia prostaglandyny E2 (PGE2) metodąEIA (PerSeptiVe Diagnostics). Zdolność testowanych związków do hamowania wytwarzania PGE2 o 50% w porównaniu z hodowlami potraktowanymi DMSO określa wartość IC50, która stanowi miarę siły działania wobec izozymu PGHS 2.
W poniższej tabeli 2 podano aktywność reprezentatywnych związków według wynalazku w powyżej opisanej próbie komórkowej. W tabeli 2 wartości IC50 wyrażono jako +++ IC50< 10 nM, ++ = 1C5O 10-50 nM, a + = IC50 51-100 nM (nM = nanomolowe).
Tabela 2
Przykład nr IC50 (PGHS2)
6 +
7 ++
9 +
10 ++
13 -H-
14 +
18 ++
19 +
28 +
Test przeciwgorączkowy u szczura
Przeciwgorączkowe działanie testowanych związków określono sposobem opisanym przez Smitha i Hambourgera (J. Pharmacol. Exp. Ther., 54, 346-351, (1935)). Samce szczurów poddaje się równoważeniu w pokoju testowym przez 7 godzin w dniu 1, po czym usuwa się pokarm i szczury otrzymują (podskórnie) 20% roztwór drożdży browamianowych Schiffa (w solance) w celu wywołania gorączki. Trzyma się także kontrolną grupę otrzymującą samą solankę. W dniu 2 w 19 godzinie po dawkowaniu mierzy się temperaturę szczurów i zwierzęta otrzymują doustnie, podskórnie, dootrzewnowo lub dożylnie właściwe dawki testowanego związku lub nośnika. Temperaturę rejestruje się co godzinę przez 6 godzin. Gorączkę określa się jako zmianę średniej temperatury odbytu pomiędzy zwierzętami kontrolnymi i zwierzętami, którym podano drożdże. Działanie przeciwgorączkowe odzwierciedla stopień obniżenia średniej temperatury odbytu u zwierząt w wyniku podania testowanych związków, w porównaniu ze zwierzętami otrzymującymi sam nośnik. Wartość ED50 oblicza się jako dawkę związku wymagana do zmniejszenia gorączki o 50%.
Związki według wynalazku testowano w powyższym teście przeciwgorączkowym u szczura i uzyskano wartości ED50< 30 mg/kg.
Test wywołanego karageniną obrzęku łapy u szczura
Przeciwzapalne działanie testowanych związków określono metodą który opisali Wintem, C. A., Risley, E. A. iNuss, G. W. (Proc. Soc. Exp. Biol. Med., 111, 544-547 (1962)), przedstawionąpokrótce następująco. Samce szczurów Lewis otrzymują zastrzyk 0,1 ml 1% karageniny (w solance) do tkanki podeszwy jednej tylnej łapy. Szczurom kontrolnym wstrzykuje się tylko solankę. Po 3 godzinach określa się obrzęk łapy jako miarę odpowiedzi zapalnej. Zwierzętom podaj e się testowane związki lub nośnik doustnie, podskórnie, dootrzewnowo lub dożylnie na 1 godzinę przed zastrzykiem w łapę. Spadek obrzęku tylnej łapy spowodowany testowanymi
180 948 związkami w porównaniu z nośnikiem kontrolnym stanowi miarę działania przeciwzapalnego. Wartość ED30 oblicza się jako dawkę związku konieczną do obniżenia stopnia obrzęku łapy o 30%.
Test zapalenia stawów po adiuwancie
Przeciwzapalne działanie oceniono zgodnie z metodąopisanąprzez Pearson'a, C. M. (Proc. Soc. Exp. Biol. Med., 91,95101 (1956)). Samce szczurów Lewis otrzymują zastrzyk kompletnego adiuwantu Freunda (0,1 ml przy 5 mg/ml w lekkim oleju mineralnym) lub samego oleju mineralnego (0,1 ml) w podeszwę tylnej łapy. W 18 dniu po zastrzyku określa się obrzmienie stawu jako miarę zapalenia w porównaniu ze zwierzętami kontrolnymi po zastrzyku oleju mineralnego. Zwierzętom podaje się związki lub nośnik doustnie, podskórnie, dootrzewnowo lub dożylnie od dnia0dol8.Miarą działania przeciwzapalnego j est zmniej szenie obrzmienia stawu u leczonych zwierząt w porównaniu ze zwierzętami otrzymującymi nośnik. Wartość ED50 oblicza się jako dawkę związku konieczną do zmniejszenia stopnia obrzmienia stawów o 50% w porównaniu ze zwierzętami kontrolnymi.
Test Randall-Selitto na szczurach
Działanie przeciwbólowe oceniono w teście wywołanego drożdżami zapalenia łapy, zmodyfikowaną metodą RandalFa, L. O. i Selitto, J. J. (Arch. Int. Pharmacodyn. Ther. 3, 409-419 (1957)) z użyciem analgezjometru Ugo Basiłe (Stoelting). Głodzone samce szczurów wyselekcjonowano pod względem progowej odpowiedzi bólowej na drożdże obu przednich łap (wokalizacja lub walka), gdy suwak analgezjometru przesunął się mniej niż o 15 cm. W prawej tylnej łapie wywołano zapalenie przez zastrzyk w podeszwę (0,1 ml) 20% wodnego roztworu zawiesiny aktywnych suchych drożdży Fleischmanna. Związki podano doustnie, podskórnie, dootrzewnowo lub dożylnie w 2 godziny po zastrzyku drożdży. Próg reakcji bólowej określono w 0,5,1,2 i 4 godziny później. Wartość ED30 oblicza się jako dawkę związku konieczną do zwiększenia progu bólu o 30% w porównaniu ze zwierzętami kontrolnymi.
Wynalazek ilustrująnastępujące przykłady, przy czym przykłady 1-40 ilustrują wytwarzanie związków według wynalazku, a przykłady 41-51 ilustrują wytwarzanie środków farmaceutycznych według wynalazku.
Wszystkie wartości temperatury topnienia są nieskorygowane. Wszystkie reakcje prowadzono w atmosferze azotu, o ile nie podano inaczej. Wszystkie handlowe odczynniki stosowano w postaci takiej jak je otrzymano. Chromatografię prowadzono na żelu krzemionkowym Merck 60 (230-400 mesh). Eluenty stosowane chromatografii podano w stosunkach objętościowych. Fazy organiczne po ekstrakcji rozpuszczalnik-rozpuszczalnik zwykle suszono nad siarczanem magnezu, o ile nie podano inaczej. Rozpuszczalniki usuwano na ogół drogą odparowania pod zmniejszonym ciśnieniem w wyparce obrotowej, o ile nie podano inaczej. Położenia pików dla widm Ή NMR podano w częściach na milion (δ w dół od tetrametylosilanu jako wzorca wewnętrznego). Skróty w widmach Ή NMR mają następujące znaczenie: s=singlet, d=dublet, m=multiplet, dd^dublet dubletów. Widma masowe otrzymano stosując chemiczną jonizację amoniakiem jako reagentem gazowym. Mikroanalizy zostały przeprowadzone przez Quantitative Technologies Inc., Bound Brook, N. J.
Przykład 1. 2-[(4-Metylosulfonylo)fenylo-l-bifenyl (sposób 1)
A. Kwas 4-metylotiofenyloboronowy
Do opiłków magnezu (4,3 g, 180 mmoli) ochłodzonych do 0°C powoli dodano IM roztworu kompleksu borowodór-tetrahydrofuran (600 ml, 600 mmoli). Do otrzymanej mieszaniny wkroplono zawiesinę 4-bromotioanizolu (30 g, 148 mmole) w tetrahydrofiiranie (75 ml). Dodano kilka kryształów jodu i całość pozostawiono do ogrzania się do temperatury pokojowej i mieszano przez 72 godziny. Mieszaninę ostrożnie wylano na 500 g pokruszonego lodu. Roztwór zakwaszono (pH 3) z użyciem IN roztworu kwasu chlorowodorowego i pozostawiono na noc. Kwasowy roztwór wyekstrahowano eterem dietylowym. Eter dietylowy wyekstrahowano IN roztworem wodorotlenku sodu. Warstwy wodorotlenku sodu zakwaszono i wyekstrahowano eterem dietylowym. Rozpuszczalnik odparowano, a otrzymane bezbarwne kryształy poddano rekrystalizacji z octanu etylu i małej ilości wody, w wyniku czego otrzymano 12,5 g kwasu 4-metylotiofenyloboronowego.
180 948
Ή NMR (DMSO) δ 7,73 (d, J=8,42 Hz, 2H), 7,21 (d, J=8,42 Hz, 2H), 2,47 (s, 3H). Widmo masowe (CI, CH4) m/z 195 (M+H+) eter glikolu etylenowego).
B. 2-Bromo-1 -(4'-metylotiofenylo)benzen
Mieszaninę kwasu 4-metylotiofenyloboronowego (31,1 g, 185 mmoli), l,2-dibromo-5— benzenu (35 g, 148 mmole) i bromku tetrabutylamoniowego (1 g, 3,10 mmola) w etanolu (125 ml) i toluenie (250 ml) odgazowano przepuszczając pęcherzykami azot przez mieszaninę w ciągu 15 minut. Odgazowano 2M roztwór węglanu sodu (148 ml, 296 mmole) i dodano do mieszaniny. Dodano tetrakis(trifenylofosfmo)palladu (0,35 g, 0,303 mmola) i mieszaninę ogrzewano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez 24 godziny. Mieszaninę ochłodzono do temperatury pokojowej i przesączono dla usunięcia osadu. Przesącz zatężono, a następnie rozcieńczono wodą i octanem etylu. Warstwę wodną wyestrahowano octanem etylu. Warstwy organiczne połączono i przemyto solanką i wysuszono nad siarczanem sodu. Octan etylu zatężono i powstał osad. Dodatkowa ilość osadu powstała po dodaniu eteru dietylowego (200 ml). Osad odsączono i przesącz zatężono z wytworzeniem surowego oleju. Po oczyszczeniu metodą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym z użyciem jako eluent heksanu otrzymano żądany produkt (25,75 g, 62%), który zestalił się po odstaniu; temperatura topnienia 33-35°C.
*HNMR (CDC13)67,66 (d, J=8,05 Hz, 1H), 7,36-7,28 (m, 6H), 7,21 (m, 1H), 2,52 (s, 3H). Widmo masowe m/z 279,1, 281,1, (M+H). Analiza dla CnH13BrS: Obliczono C: 55,92%, H: 3,97%, Br: 28,62%; stwierdzono C: 56,24%, H: 4,04%, Br: 28,96%.
C. 2-Bromo-1 -(4'-metylosulfonylofenylo)benzen
Związek z przykładu 1, cześć B (5,2 g, 18,7 mmola) rozpuszczono w dichlorometanie (100 ml) i roztwór ochłodzono do 0°C. Do roztworu dodano kwasu 3-chloronadbenzoesowego (8,9 g, 41,2 mmola) i mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 18 godzin. Mieszaninę rozcieńczono dichlorometanem i przemyto kolejno roztworem wodorowęglanu sodu i rozcieńczonym roztworem wodorosiarczynu sodu, wysuszono nad siarczanem sodu, przesączono i zatężono. Po oczyszczeniu metodą chromatografii na żelu krzemionkowym z użyciem jako eluentu mieszaniny heksan/octan etylu w stosunku 7:1 otrzymano bezbarwne kryształy, które podano rekrystalizacji (mieszanina dichlorometan/heksan) i otrzymano czysty produkt (4,02 g, 69%); temperatura topnienia 155-157°C.
*HNMR (CDC13) δ 8,02 (d, J=8,42 Hz, 2H), 7,71 (d, J=6,96 Hz, IH), 7,63 (d, J=8,42 Hz, 2H), 7,43 (m, 1H), 7,32 (m, 2H), 3,13 (s, 3H); IR (KBr) 1306, 1142 cm4 Analiza dla C13H1]BrO2S: obliczono C: 50,17%, H: 3,56%, S: 10,30%; stwierdzono C: 50,09%, H: 3,41%, S 10,52%.
D. 2-[(4-Metylosulfonylo)fenylo]-1 -bifenyl
2-Bromo-l-(4'-metylosulfonylofenylo)benzen (4 g, 12,8 mmola), kwas fenyloboronowy (1,72 g, 14 mmoli) i bromek tetrabutyloamoniowy (0,21 g, 0,65 mmola) rozpuszczono w toluenie (70 ml) i etanolu (35 ml) i odgazowano przepuszczając pęcherzykami azot w ciągu 15 minut. Dodano odgazowego 2M roztworu węglanu sodu (14 ml, 28 mmoli) i tetrakis(trifenylofosfma)palladu (0, 074 g, 0,064 mmola) i mieszaninę ogrzewano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez 4 godziny. Mieszaninę zatężono i rozcieńczono wodą i octanem etylu. Warstwy oddzielono i warstwę wodną wyekstrahowano octanem etylu. Połączone warstwy organiczne przemyto solanką, wysuszono, przesączono i zatężono. Po oczyszczeniu metodą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym z użyciem mieszaniny heksan/octan etylu w stosunku 3:1 jako eluenta i rekrystalizacji (mieszanina dichlorometan/heksan) otrzymano 2,55 g (65%) związku tytułowego w postaci bezbarwnych kryształów; temperatura topnienia 136-138°C.
Ή NMR (CDC13) δ 7,79 (d, J=8,42 Hz, 2H), 7,47 (m, 3H), 7,42 (m, 1H), 7,34 (d, J=8,7 Hz, 2H), 7,23 (m, 3H), 7,11 (m, 2H) 3,04 (s, 3H). Widmo masowe (CI, CH4) m/z 309 (M+H), 337 (M+C2H5). Analiza dla C19H16O2S: obliczono C: 74,00%, H: 5,23%, S: 10,40%; stwierdzono C: 74,01%, H: 5,13%, S: 10,63%.
180 948
Przykład la. 2-[(4'-Metylosulfonylo)fenylo]-l-bifenyl (sposób 2)
A. 2-Fenylo-1 -fenoksytrifluorometanosulfonian
Mieszaninę 2-fenylofenolu (5 g, 29,4 mmola), Ν,Ν-dimetyloaminopirydyny (0,61 g, 4,99 mmola) i 2,6-lutydyny (4,1 ml, 35,0 mmoli) w dichlorometanie (180 ml) ochłodzono do -30°C. Dodano bezwodnika trifluorometąnosulfonowego (5,90 ml, 35,0 mmoli) i usunięto łaźnię chłdzącą. Po 1 godzinie w temperaturze pokojowej mieszaninę przemyto 0,5N roztworem HC1, wodą nasyconym roztworem wodorowęglanu sodu i solanką Mieszaninę wysuszono, przesączono i zatężono, w wyniku czego otrzymano żądany trifluorometanosulfonian (8,80 g, 99%) w postaci żółtego oleju.
’H NMR (CDC13) δ 7,35-7,50 (m, 9H). Widmo masowe (CI, CH4) m/z 303 (M+H), 331 (M+C2H4).
B. 2-[(4'-Metylotio)fenylo]-1 -bifenyl
2-Fenylo-l-fenoksytrifluorometanosulfonian (13,75 g, 45,5 mmola), kwas 4-metylotiobenzenoboronowy (8,4 g, 50,0 mmoli) i trójzasadowy fosforan potasu (12,6 g, 59,0 mmoli) przeprowadzono w stan zawiesiny w 1,4-dioksanie i odgazowano przepuszczając pęcherzykami azot w ciągu 30 minut. Dodano tetrakis(trifenylofosfino)palladu (1,30 g, 1,14 mmola) i mieszaninę ogrzewano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skrop lin przez 24 godziny. Mieszaninę ochłodzono, przesączono i zatężono. Pozostałość rozpuszczono w octanie etylu, a roztwór przemyto wodą i solanką i wysuszono. Po oczyszczeniu metodą chromatografii na żelu krzemionkowym z użyciem heksanu jako eluentu i rekrystalizacji (EtOH) otrzymano żądany produkt (4,27 g) w postaci białych kryształów; temperatura topnienia 42-44°C. Po zatężeniu roztworu macierzystego dodatkowo otrzymano 4,98 g produktu.
lH NMR (CDC13) δ 7,41 (s, 4H), 7,23 (m, 3H), 7,16 (m, 2H), 7,13-7,04 (m, 4H), 2,45 (s, 3H). Widmo masowe m/z 277,1 (M+H), 294,1 (M+NH4). Analiza dla C]9H16S obliczono C: 82,56%, H: 5,84%, S: 11,60%; stwierdzono C: 82,39%, H: 5,77%, S: 11,60%.
C. 2-[(4'-Metylosulfonylo)fenylo]-l-bifenyl
4'-Metylotiofenylo-2-fenylobenzen (2,0 g, 7,30 mmola) rozpuszczono w dichlorometanie (60 ml) i roztwór ochłodzono do 0°C. Dodano kwasu 3-chloronadbenzoesowego (3,40 g, 15,9 mmola) i mieszaninę mieszano przez 3 godziny. Mieszaninę przemyto roztworem wodorowęglanu sodu, wodorosiarczanu sodu, solanką i wysuszono. Po oczyszczeniu metodą chromatografii na żelu krzemionkowym z użyciem jako eluentu mieszaniny heksan/octan etylu w stosunku 4:1 i rekrystalizacji (mieszanina dichlorometan/heksan) otrzymano związek tytułowy (0, 64 g, 28,6%) w postaci krystalicznej substancji stałej: temperatura topnienia 135-137°C.
Ή NMR (CDC13) δ 7,79 (d, J=8,42 Hz, 2H), 7,47 (m, 3H), 7,42 (m, 1H), 7,34 (d, J=8,7 Hz, 2H), 7,23 (m, 3H), 7,11 (m, 2H) 3,04 (s, 3H). Widmo masowe m/z 309 (M+H), 326 (M+NH4); IR (KBr): 1312, 1154, 760 cm-1. Analiza dla C19H16O2S: obliczono C: 74,00%, H: 5,23%, S: 10,40%; stwierdzono C: 74,07%, H: 5,17%, S: 10,37%.
Przykład 2. l-Cykloheksenylo-2-(4'-metylosulfonylofenylo)benzen
A. 2-(4'-Metylotiofenylo)-1 -(1 -hydroksy-1 -cykloheksylo)-benzen
2-Bromo-(4'-metylotiofenylo)benzen (3,02 g, 10,8 mmola) rozpuszczono w tetrahydrofuranie (35 ml), roztwór ochłodzono do -78°C i powoli dodano n-butylolitu (4,5 ml, 11,3 mmola). Jasnozółtąmieszaninę mieszano w temperaturze -78°C przez 2 godziny, a następnie dodano cykloheksanonu (1,3 ml, 12,9 mmola). Całość mieszano przez 18 godzin i pozostawiono do ogrzania się do temperatury pokojowej. Mieszaninę rozcieńczono wodą i octanem etylu. Warstwę wodna wyestrahowano octanem etylu i połączone warstwy organiczne wysuszono, przesączono i zatężono. Po oczyszczeniu metodą chromatografii na żelu krzemionkowym z użyciem mieszaniny heksanu/octanu etylu w stosunku 6:1 jako eluentu otrzymano żądany produkt (2,51 g, 77%) w postaci przejrzystego oleju.
]H NMR (CDC13) δ 7,58 (d, 1H) 7,36 (m, 2H), 7,27 (m, 4H), 7,04 (dd, 1H), 2,53 (s, 3H), 2,34 (t, 1H), 1,83-1,10 (m, 10H). Widmo masowe (wysokorozdzielcze, EI/DEP): obliczono M+298, 139137; stwierdzono M+ 298, 138665.
180 948
Β. 1 -Cykloheksenylo-2-(4'-metyIotiofenylo)benzen
Związek z przykładu 19, część A (2,17 g, 7,27 mmola) rozpuszczono w toluenie (30 ml) i do roztworu dodano katalityczną ilość kwasu p-toluenosulfonowego (0,05 g). Mieszaninę ogrzewano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin. Po 4 godzinach mieszaninę ochłodzono, przemyto roztworem wodorowęglanu sodu, wysuszono, przesączono i zatężono. Po oczyszczeniu metodą chromatografii na żelu krzemionkowym z użyciem mieszaniny heksan/octan etylu w stosunku 4:1 jako eluentu i rekrystalizacji (metanol) otrzymano cykloalken (1,29 g, 65%) w postaci białych kryształów; temperatura topnienia 71-73°C. Po zatężeniu roztworu macierzystego dodatkowo otrzymano 0,15 g produktu.
łH NMR (CDC13) δ 7,37 (d, J=8,42 Hz, 2H), 7,28 (m, 6H), 5,67 (m, 1H), 2,52 (s, 3H), 2,09 (m, 2H), 1,83 (m, 2H), 1,53 (m, 4H). Analiza dla C19H2OS: obliczono C: 81,38%, H:7,19%,N: 11,43%; stwierdzono C: 81,17%, H: 7,16%, S: 11,53%.
C. 1 -Cykloheksenylo-2-(4'-metylosulfonylofenylo)benzen
Związek z przykładu 2, część B (1,35 g, 4,80 mmola) przeprowadzono w stan zawiesiny w metanolu (125 ml), po czym ochłodzono do 0°C i dodano Oxone™ (8,30 g, 13,0 mmoli) w wodzie (50 ml). Gęstą zawiesinę pozostawiono do ogrzania się do temperatury pokojowej i mieszano 18 godzin. Mieszaninę rozcieńczono wodą (200 ml) i zebrano białą krystaliczną substancję stałą. Produkt przemyto wodą rozcieńczonym roztworem wodorosiarczynu sodu i wodą. Produkt wysuszono pod zmniejszonym ciśnieniem. Po oczyszczeniu metodą chromatografii na żelu krzemionkowym z użyciem mieszaniny heksan/octan etylu w stosunku 4:1 jako eluentu i rekrystalizacji (metanol) otrzymano związek tytułowy (0,524 g, 35%) w postaci bezbarwnych kryształów: temperatura topnienia 126-128°C. Po zatężeniu roztworu macierzystego dodatkowo otrzymano 0,278 g produktu.
Ή NMR (CDCI3) δ 7,95 (d, J=8,42 Hz, 2H), 7,63 (d, J=8,42 Hz, 2H), 7,36-7,25 (m, 4H), 5,63 (m, 1H), 3,10 (s, 3H), 2,06 (m, 2H), 1,84 (m, 2H), 1,51-1,45 (m, 4H). Analiza dla C19H20O2S: obliczono C: 73,04%, H: 6,45%, S: 10,26%; stwierdzono C: 73,22%, H: 6,47%, S: 10,46%.
Przykład 3. 3-(4'-Metylosulfonylofenylo)-4-fenylofenol
A. 3-Nitro-4-fenyloacetofenon
Mieszaninę 4-bromo-3-nitroacetofenonu (2,0 g, 8,19 mmola), kwasu fenyloboronowego (1,2 g, 9,83 mmola) i bromku tetrabutylamoniowego (0,13 g, 0,41 mmola) w 2M roztworze węglanu sodu (35 ml), etanolu (20 ml) i toluenie (65 ml) odgazowano przepuszczając pęcherzykami azot w ciągu 30 minut. Mieszaninę ogrzewano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez 4 godziny. Mieszaninę ochłodzono i warstwy rozdzielono. Warstwy wodną wyekstrahowano octanem etylu i połączone warstwy organiczne wysuszono, przesączono i zatężono. Po oczyszczeniu metodą chromatografii na żelu krzemionkowym z użyciem mieszaniny heksan/octan etylu w stosunku 4:1 jako eluentu otrzymano żądany produkt (1,98 g, 89%) w postaci żółtego proszku.
]HNMR (CDC13)Ó8,39 (d, 1H), 8,16 (dd, 1H), 7,57 (d, 1H), 7,43 (m, 3H), 7,32 (dd, 2H), 2,69 (s, 3H). Widmo masowe 242,1 (M+H).
B. 3-Amino-4-fenyloacetofenon
Mieszaninę produktu z przykładu 25, część A (2,0 g, 8,29 mmola), chlorku cyny (8,23 g, 36,48 mmola), etanolu (30 ml) i stężonego kwasu chlorowodorowego (7 ml) ogrzewano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez 2,5 godziny. Mieszaninę ochłodzono do 0°C, zalkalizowano (pH 10) 6M NaOH i wyestrahowano octanem etylu. Ekstrakt wysuszono i przesączono przez żel krzemionkowy. Przesącz zatężono i przesączono przez żel krzemionkowy z użyciem chloroformu j ako eluenta. Rozpuszczalnik zatężono i otrzymano aminę (1,20 g, 69%) w postaci żółtego proszku.
‘HNMR (CDC13)67,47 (d, 1H), 7,46 (s, 3H), 7,38 (dd, 2H), 7,36 (d, 1H), 7,20 (d, 1H), 3,90 (s, 2H), 2,60 (s, 3H). Widmo masowe m/z 212,1 (M+H).
C. Tetrafluoroboran 5-aceto-2-fenylobenzenodiazioniowy
Związek z przykładu 3, część B (0,50 g, 2,36 mmola) rozpuszczono w dichlorometanie (3 ml) i roztwór powoli dodano do eteratu trifluorku boru w dichlorometanie (10 ml) w temperaturze
180 948
-15°C. Dodano roztworu azotynu izoamylu (0,35 g, 2,60 mmola) w dichlorometanie (3 ml), łaźnię lodową usunięto i powstał brunatny osad. Dodano pentanu (20 ml) i mieszaninę ochłodzono do -15°C przez 20 minut. Po przesączeniu otrzymano sól diazoniową(0,76 g) w postaci jasnobrunatnego proszku.
Ή NMR (CDC13) δ 9,55 (d, 1H), 8,71 (dd, 1H), 7,90 (d, 1H), 7,69 (s, 5H), 2,79 (s, 3H).
D. Trifluorometanosulfonian 5-aceto-2-fenylobenzenu
W temperaturze -15°C do kwasu trifluorometanosulfonowego (10 ml) powoli dodano tetrafluoroboranu 5-aceto-2-fenylo-benzenodiazoniowego (1,46 g, 4,79 mmola). Mieszaninę ogrzewano do 50°C przez 20 minut, a następnie wylano na lód (25 g). Warstwy wodne wyekstrahowano octanem etylu, wysuszono, przesączono i zatężono. Po oczyszczeniu metodą chromatografii na żelu krzemionkowym z użyciem mieszaniny heksan/octan etylu w stosunku 4:1 jako eluentu otrzymano trifluorometanosulfonian (0,428 mg, 77%) w postaci brunatnego syropu.
*H NMR (CDCl3)ó 8,04 (dd, 1H), 7,96 (d, 1H), 7,62 (d, 1H), 7,48 (s, 5H), 2,67 (s, 3H). Widmo masowe m/z 345 (M+H).
E. 3-(4'-Metylotiofenylo)-4-fenyloacetofenon
Mieszaninę związku z przykładu 25, część D (1,22 g, 3,54 mmola), kwas 4-metylotiofenyloboronowy (0,71 g, 4,25 mmola) i trójzasadowy fosforan potasu (1,13 g, 5,32 mmola) w 1,4-dioksanie odgazowano przepuszczając pęcherzykami azot w ciągu 15 minut. Dodano tetrakis(trifenylofosfino)palladu (0,10 g, 0,089 mmola) i mieszaninę ogrzewano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez 18 godzin. Mieszaninę ochłodzono, przesączono i zatężono. Po oczyszczeniu metodą chromatografii na żelu krzemionkowym z użyciem mieszaniny heksan/octan etylu w stosunku 4:1 jako eluentu otrzymano żądany produkt (1,02 g, 90%) w postaci brunatnego syropu.
*H NMR (CDC13) δ 7,99 (d, 2H), 7,53 (d, 1H), 7,48 (s, 2H), 7,27 (d, s, 2H), 7,17 (dd, 2H), 7,14 (q, 3H). Widmo masowe m/z 319 (M+H).
F. 3-(4'-Metylosulfonylo)-4-fenylofenol
Do produktu z przykładu 3, część E (0,30 g, 0,942 mmola) dodano kwasu nadoctowego (10 ml), po czym stężonego kwasu siarkowego (0,25 ml). Mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 48 godzin. Mieszaninę wylano na mieszaninę lodu i 20% roztworu wodorosiarczynu sodu (10 ml). Wodną mieszaninę wyekstrahowano octanem etylu i warstwy organiczne wysuszono, przesączono i zatężono. Po oczyszczeniu metodą powtarzalnej chromatografii na żelu krzemionkowym z użyciem mieszaniny heksan/octan etylu w stosunku 2:1 jako eluentu otrzymano związek tytułowy (0,064 g, 21%) w postaci białego proszku.
1HNMR(CDCl3)ó7,79 (d, 2H),7,35(d, 1H), 7,34 (d,2H), 7,21 (d, 1H), 7,19(d,2H),7,06 (m, 2H), 6,97 (dd, 1H), 6,90 (d, 1H), 4,96 (s, 1H), 3,05 (s, 3H). Wysokorozdzielcze widmo masowe m/z: obliczono: 342,1; stwierdzono: 342, 116391 (M+NH4).
Przykład 4. l-[2-(4-metylosulfonylofenylo)fenylo]piperydyna
A. 2-[(4-Metylotio)fenylo]anilina
Mieszaninę 2-bromoaniliny (2,0 g, 11,62 mmola), kwasu 4-metylotiofenyloboronowego (2,3 g, 13,69 mmola), bromku tetrabutyloamoniowego (0,19 g, 0,58 mmola) i 2M roztworu węglanu sodu (12 ml) w 85 ml mieszaniny toluen/etanol w stosunku 2:1 odgazowano przepuszczając pęcherzykami azot w ciągu 10 minut. Dodano tetrakis(trifenylofosfino)palladu (54 mg, 0,047 mmola) i mieszaninę ogrzewano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez 5 godzin. Mieszaninę reakcyjną ochłodzono, zatężono i rozcieńczono octanem etylu i wodą. Warstwę wodną wyekstrahowano octanem etylu i połączone warstwy organiczne wysuszono (MgSO4), przesączono i zatężono. Surowy produkt poddano chromatografii (mieszanina heksan/octan etylu) i otrzymano substancję stałą (1,4 g, 56%); temperatura topnienia 70-72°C.
Ή NMR (CDC13) δ 7,41-7,32 (m, 4H), 7,18-7,09 (m, 2H), 6,85-6,75 (m, 2H), 3,75 (br m, 2H), 2,53 (s, 3H) ppm. widmo masowe (NH3-CI) m/z 215,9 (M+H+, 100%).
180 948
Część B. l-[2-(4-metylotiofenylo)fenylo]piperydyna
Do mieszaniny produktu z części A (0,3 g, 1,39 mmola), etanolu (10 ml) i trietyloaminy (0,39 ml, 2,77 mmola) dodano 1,5-dibromopentanu (0,29 ml, 2,08 mmola). Mieszaninę ogrzewano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skrop lin przez 48 godzin, a następnie zatężono i poddano chromatografii (heksany), w wyniku czego otrzymano różowy olej (0,147 g, 37%).
Ή NMR (CDC13) δ 7,73 (d, 2H), 7,39 (d, 2H), 7,36-7,30 (m, 2H), 7,15-7,10 (m, 2H), 2,87-2,85 (m, 4H), 2,62 (s, 3H), 1,55 (s, 6H). Widmo masowe (NH3-CI) m/z 284,2 (M+H+, 100%).
Część C. l-[2-(4-Metylosulfonylofenylo)fenylo]piperydyna
Do mieszaniny związku z przykładu 4, część C (0,145 g, 0,512 mmola) w metanolu (15 ml), ochłodzonego do 0°C, dodano Oxone® (0,79 g, 1,28 mmola). Mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez noc. Mieszaninę rozcieńczono chlorkiem metylenu i wyekstrahowano. Połączone warstwy organiczne przemyto roztworem wodorowęglanu sodu, wodorosiarczynu sodu, solanką i wysuszono (MgSO4). Surowy produkt poddano chromatografii (mieszanina heksany/octan etylu), a następnie rekrystalizacji (chlorek metylenu/heksany) i otrzymano substancję stałą (50 mg, 31%); temperatura topnienia 140-140,5°C.
‘HNMR (CDC13) δ 7,97-7,85 (dd, 4H), 7,36 (t, 1H), 7,23-7,20 (dd, 1H), 7,10-7,05 (m, 2H), 3,10 (s, 3H), 2,75 (m, 4H), 1,43 (m, 6H). Wysokorozdzielcze widmo masowe: obliczono dla C.oHo.NSO,: 316, 137126; stwierdzono: 316, 136504.
Przykład 5. l-[2-(4'-Metylosulfonylofenylo)fenylo]pirol
A. l-(2-Bromofenylo)pirol
Mieszaninę 2-bromoaniliny (1,72 g, 10 mmoli), 2,5-dimeto-ksytetrahydrofuranu (1,32 g, 10 mmoli) i lodowatego kwasu octowego (4,5 ml) mieszano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez 2 godziny w atmosferze azotu. Mieszaninę pozostawiono do ochłodzenia się do temperatury pokojowej. Rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem, a pozostałość oczyszczono metodą rzutowej chromatografii kolumnowej (mieszanina heksany/octan etylu w stosunku 9:1), w wyniku czego otrzymano żądany pirol (1,85 g, 8,33 mmola, 83,3%) w postaci przejrzystej cieczy.
Ή NMR (CDC13) δ 7,70-6,35 (m, 8H); IR(KBr) 3102, 1588 cm·’. Widmo masowe m/z 221,9 (M+H)+.
B. 1 -(2-(4-Metylotiofenylo)fenylo)pirol
Mieszaninę 1-(2-bromofenylo)pirolu (0,666 g, 3,0 mmole), kwasu 4-metylotiofenyloboronowego (0,554 g, 1,1 równoważnika), 2M wodnego roztworu węglanu sodu (6 ml) i toluenu (30 ml) mieszano w temperaturze pokojowej w atmosferze azotu. Gazowy azot przepuszczono pęcherzykami przez roztwór w ciągu 20 minut. Do tej mieszaniny dodano tetrakistrifenylofosfinapalladu (w ilości katalitycznej, 100 mg) i mieszaninę mieszano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez 4 godziny. Otrzymaną mieszaninę pozostawiono do ochłodzenia się do temperatury pokojowej i wlano do 100 ml wody. Mieszaninę wyekstrahowano trzema 100 ml porcjami octanu etylu. Połączone warstwy organiczne wysuszono nad bezwodnym siarczanem magnezu, przesączono i rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszczono metoda rzutowej chromatografii kolumnowej (mieszanina heksany/octan etylu w stosunku 29:1) i otrzymano produkt sprzęgania w postaci oleju (0,74 g, 2,79 mmola, 92,9%).
Ή NMR (CDC13) δ 7,44-6,16 (m, 12H) 2,46 (s, 3H); IR (sam): 2918, 1596 cm'1. Widmo masowe m/z 266,0 (M+H)+.
C. l-[2-(4-Metylosulfonylofenylo)fenylo]pirol
Mieszaninę l-(2-(4-metylotiofenylo)fenylo)pirolu (0,74 g, 2,788 mmola) i chlorku metylenu (35 ml) mieszano i ochłodzono w łaźni sól/wodaz lodem w atmosferze azotu. Dodano w jednej porcji kwasu 3-chloronadtlenobenzoesowego (50-60°C, 1,924 g,> 2 równoważniki). Roztwór pozostawiono do ogrzania się do temperatury pokojowej i mieszano przez noc. Mieszaninę wlano do nasyconego roztworu wodorosiarczynu sodu i całość wyekstrahowano trzema 50 ml porcjami chlorku metylenu. Połączone warstwy organiczne przemyto nasyconym wodorowęglanem
180 948 sodu, wysuszono nad bezwodnym siarczanem magnezu, przesączono i rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszczono metodą rzutowej chromatografii kolumnowej (mieszanina heksany-octan etylu w stosunku 2:1) i otrzymano związki tytułowe w postaci białawego proszku (0,16 g, 0,538 mmola, 19,2%).
Ή NMR (CDC13) δ 7,88-6,15 (m, 12H) 3,06 (s, 3H); IR (KBr): 2922, 1602 cm-1. Widmo masowe m/z 298,0 (M+H)+.
Przykład 6. l-Fenoksy-2-(4'-metylosulfonylofenylo)benzen
A. 2-(4'-Metylotiofenylo)fenol
Mieszaninę 2-bromofenolu (3,0 g, 17,0 mmoli, kwasu 4-metylotiobenzenoboronowego (3,5 g, 20,8 mmola) i bromku tetrabutyloamoniowego (0,28 g, 0,867 mmola) w toluenie (100 ml), etanolu (25 ml) i 2M roztworze węglanu sodu (50 ml) odgazowano przepuszczając pęcherzykami azot w ciągu 30 minut. Dodano tetrakis(trifenylofosfma)palladu (0,06 g, 0,052 mmola) i mieszaninę ogrzewano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez 2,5 godziny. Mieszaninę ochłodzono do temperatury pokojowej i warstwy rozdzielono. Warstwę wodną wyekstrahowano octanem etylu i połączone warstwy organiczne wysuszono, przesączono i zatężono. Po oczyszczeniu metodą chromatografii na żelu krzemionkowym z użyciem mieszaniny heksan/octan etylu w stosunku 4:1 jako eluentu otrzymano żądany produkt sprzęgania (3,03 g, 81 %) w postaci żółtego proszku;
1HNMR(CDC13)Ó7,42 (m, 4H), 7,25 (m, 2H), 7,01 (t, 4H), 5,13 (s, 1H), 2,57 (s, 3H). Widmo masowe m/z 217 (M+H).
B. 2-(4-Nitrofenoksy)- l-(4'-metylotiofenylo)benzen
2-(4'-Metylotiofenylo)fenol (0,4 g, 1,9 mmola) i l-fluoro-4-nitrobenzen (0,27 g, 1,94 mmola) rozpuszczono w dimetyloformamidzie (2 ml) i roztwór ochłodzono do 0°C. Dodano wodorku sodu (80% dyspersja w oleju, 0,063 g, 2,1 mmola) i mieszaninę pozostawiono do ogrzania się do temperatury pokojowej i mieszano 18 godzin. Mieszaninę rozcieńczono octanem etylu i wodą. Warstwę wodną wyekstrahowano octanem etylu. Połączone warstwy organiczne przemyto solanką, osuszono, przesączono i zatężono. Po oczyszczeniu metodą chromatografii na żelu krzemionkowym z użyciem mieszaniny heksan/octan etylu w stosunku 6:1 jako eluentu i rekrystalizacji (mieszanina dichlorometan/heksan) otrzymano produkt (0,59 g, 96%) w postaci żółtych kryształów; temperatura topnienia 70-72°C.
Ή NMR (CDC13) δ 8,11 (d, J=9,15 Hz, 2H), 7,51 (dd, 1H), 7,41-7,36 (m, 4H), 7,20 (d, J=8,42 Hz, 2H), 7,14 (dd, 1H), 6,88 (d, J=9,15 Hz, 2H), 2,46 (s, 3H). IR (KBr) 1514,1342 cm'1. Analiza dla C19H!5NO3S: obliczono C: 67,64%, H: 4,48%, N: 4,15%; stwierdzono C: 67,60%, H: 4,39%, N: 4,09%.
C. 2-Fenoksy- l-(4'-metylotiofenylo)benzen
Mieszaninę związku z przykładu 6, część B (0,18 g, 0,53 mmola), sproszkowanego żelaza (0,1 g, 1,8 mmola), lodowatego kwasu octowego (0,3 ml, 5 mmoli) i etanolu (10 ml) ogrzewano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez 4 godziny. Mieszaninę ochłodzono, przesączono i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Do surowej aminy dodano tetrahydrofuranu (11 ml) i mieszaninę ogrzewano. Dodano azotynu izoamylu (0,143 ml, 1,06 mmola) i mieszaninę reakcyjną ogrzewano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez 4 godziny. Mieszaninę zatężono i poddano chromatografii na żelu krzemionkowym z użyciem mieszaniny heksan/dichlorometan jako eluenta, w wyniku czego otrzymano żądany produkt (0,096 g, 61%) w postaci żółtego oleju.
1HNMR(CDCl3)ó7,49 (d, J=8,42 Hz, 2H), 7,45 (dd, 1H), 7,30-7,19 (m, 6H), 7,05 (m, 2H) 6,94 (d, J=8,42 Hz, 2H), 2,48 (s, 3H). Widmo masowe m/z 293 (M+H).
D. 1 -Fenoksy-2-(4'-metylosulfonylofenylo)benzen
Produkt z przykładu 6, część C (0,096 g, 0,35 mmola) rozpuszczono w dichlorometanie (5 ml) i roztwór ochłodzono do 0°Ć. Dodano kwasu 3-chloronadbenzoesowego (0,15 g, 0,73 mmola) i mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 18 godzin. Całość rozcieńczono dichlorometanem, przemyto kolejno roztworem wodorowęglanu sodu i wodorosiarczynu sodu, solanką, a następnie wysuszono, przesączono i zatężono. Produkt poddano chromatografii na
180 948 żelu krzemionkowym z użyciem mieszaniny heksan/octan etylu w stosunku 4:1 jako eluentu, a następnie rekrystalizacji (mieszanina dichlorometan/heksan), w wyniku czego otrzymano związek tytułowy (0,063 g, 56%), temperatura topnienia 130-131°C. Po zatężeniu roztworu macierzystego dodatkowo otrzymano 0,02 g produktu.
Ή NMR (CDC13) δ 7,94 (d, J=8,79 Hz, 2H), 7,77 (d, J=8,79 Hz, 2H), 7,46 (dd, 1H), 7,37 (m, 4H), 7,09 (m, 2H), 6,94 (dd, 2H), 3,06 (s, 3H). Widmo masowe m/z 325 (M+H), 342 (M+NH4). Analiza dla C19H16O3S obliczono: C: 70,35%, H: 4,97%, S: 9,88%; stwierdzono C: 70,28%, H: 4,89%, S:9,99%.
W analogiczny sposób wytworzono inne związki, których budowę i dane fizykochemiczne przedstawiono w tabelach 3-5.
Tabela 3
MeSO2
Przykład nr r'x R3 T. t. (°C) Widmo masowe (M+H)+
1 2 3 4 5
1 Ph H 135-137 326’
2 1-cykloheksenyl H 126-128 313
3 Ph 4-OH 74 342’
4 1-piperydynyl H 140-140,5 316
5 1 -pirolil H 133-135 298
6 fenoksyl H 130-131 325
7 4-F-Ph H 165-167 327
8 4-Me-Płi H 131-133 340’
9 3-MeO-Ph H 121-122 356’
10 4-MeO-Ph H 141-144 339
11 3,4-(MeO)2-Ph H 161-163 386’
12 4-NH2-Ph H 100-103 324
13 4-Me2N-Ph H 180-182 352
14 4-CHO H 176 354’
15 4-MeOCH2-Ph H 88 370’
180 948 cd tabeli 3
1 2 3 4 5
16 4-HOCH2-Ph H 134 356“
17 5-benzotienyl H 183-185 382“
18 2-benzotienyl H 165-167 382“
19 2-naftyl H 183-184 359
20 5-MeO-2-nafiyl H 202-204 395
21 3-pirydyl H 190 310
22 2-chinolil H 148-149 360
23 3-chinolil H 140-141 360
24 cykloheksyl H 151-153 332“
25 4-F-Ph 4-NH2 168-170 359“
26 4-F-Ph 5-NH2 157-159 359“
27 4-F-Ph 4-NO2 170-172 389“
28 4-F-Ph 5-NO2 214-216 389“
29 4-F-Ph 4-C(=O)Me 135 386“
30 4-fluorofenoksyl H 126-128 360
31 cykloheksyloksyl H olej 331
32 benzyloksyl H 95-97 339
33 C6H5C=C- H 94-96 350’
Tabela 4
Przykład nr r'x R2 R3 T. t. (°C) Widmo masowe (M+H)+
34 Ph 2-MeSO2-5-pirydyl H 104,5-107 310
35 Ph 2-Cl-4-MeSO2-Ph H - patrz próby
36 Ph 4-H2NSO2-Ph H 183-184 310
180 948
Tabela 5
Przykład nr r’x R2 A T. t. °C Widmo masowe (M+H)+
37 Ph 4-MeSO2Ph 2,3-nafty 1 139-140 359
38 Ph 4-MeSO2Ph 2,3-pirydyl 126-128 310
39 4-F-Ph 4-MeSO2Ph 2,3-pirydyl 147-148 328
40 4-MeO-Ph 4-MeSO2Ph 2,3-pirydyl 138-139 340
Przykład 41. Kapsułki
Kapsułki wytwarza się znanymi sposobami, przy czym jednostka dawkowana zawiera 500 mg substancji czynnej, 100 mg celulozy i 10 mg stearynianu magnezu.
Można także wytwarzać wiele kapsułek jednostkowych napełniając standardowe dwuczęściowe twarde kapsułki żelatynowe po 100 mg sproszkowanej substancji czynnej, 150 mg laktozy, 50 mg celulozy i 6 mg stearynianu magnezu.
Przykład 42. Syrop
% wagowe
Substancja czynna 10
Cukier ciekły 50
Sorbitol 20
Gliceryna 5
Środek smakowo-zapachowy, barwnik i konserwant tyle ile potrzeba
Woda tyle ile potrzeba
Końcową objętość doprowadza się do 100% poprzez dodanie wody destylowanej.
Przykład 43. Wodna zawiesina
% wagowe
Substancja czynna 10
Sól sodowa sacharyny 0,01
Keltrol® (spożywcza guma ksantanowa) 0,2
Cukier ciekły 5
Środek smakowo-zapachowy, barwnik i konserwant tyle ile potrzeba
Woda tyle ile potrzeba
180 948
Do destylowanej wody powoli dodaje się gumę ksantanową przed dodaniem substancji czynnej i pozostałych składników kompozycji. Końcową zawiesinę przepuszcza się przez homogenizator dla zapewnienia estetycznego wyglądu końcowych produktów.
Przykład 44. Proszek zawiesinowy
% wagowe
Substancja czynna 50,0
Laktoza 35,0
Cukier 10,0
Guma arabska 4,7
Sól sodowa karboksymetylocelulozy 0,3
Każdy składnik dokładnie rozdrabnia się i miesza do uzyskania jednorodności. Alternatywnie proszek można wytwarzać jako zawiesinę i następnie suszyć rozpryskowo.
Przykład 45. Półstały żel
% wagowe
Substancja czynna 10
Sól sodowa sacharyny 0,02
Żelatyna 2
Środek smakowo-zapachowy, barwnik i konserwant tyle ile potrzeba
Woda tyle ile potrzeba
Żelatynę przygotowuje się w gorącej wodzie. Dokładnie rozdrobnioną substancję czynną przeprowadza się w zawiesinę w roztworze żelatyny i w trakcie mieszania dodaje się resztę składników. Zawiesinę wlewa się do odpowiedniego pojemnika i chłodzi tworząc żel.
Przykład 46. Półstała pasta
% wagowe
Substancja czynna 10
® Gelcarin (karagenina) 1
Sól sodowa sacharyny 0,01
Żelatyna 2
Środek smakowo-zapachowy, barwnik i konserwant tyle ile potrzeba
Woda tyle ile potrzeba
Gelcarin® rozpuszcza się w gorącej wodzie (około 80°C), po czym substancję czynną w postaci drobnego proszku przeprowadza się w zawiesinę w tym roztworze. Do zawiesiny dodaje się sól sodową sacharyny i pozostałe składniki kompozycji, dopóki jest ciepła. Zawiesinę homogenizuje się i wlewa do odpowiednich pojemników.
180 948
Przykład 47. Pasta do emulgowania
% wagowe
Substancja czynna 30
Tween® I Span® 80 6
Keltrol® 0,5
Olej mineralny 63,5
Wszystkie składniki ostrożnie miesza się ze sobą z wytworzeniem jednorodnej pasty.
Przykład 48. Miękkie kapsułki żelatynowe
Wytwarza się mieszaninę substancji czynnej w strawnym oleju, takim jak olej sojowy, bawełniany lub oliwa i wstrzykuje pompą wyporową do żelatyny i otrzymuje się miękkie żelatynowe kapsułki zawierające po 100 mg substancji czynnej. Kapsułki przemywa się i suszy.
Przykład 49. Tabletki
Tabletki wytwarza się znanymi sposobami, przy czym jednostka dawkowana zawiera 500 mg substancji czynnej, 150 mg laktozy, 50 mg celulozy i 10 mg stearynianu magnezu.
Wiele tabletek można także wytwarzać znanymi sposobami, z wytworzeniem jednostek dawkowanych zawierających 100 mg substancji czynnej, 0,2 mg koloidalnej krzemionki, 5 mg stearynianu magnezu, 275 mg celulozy mikrokrystalicznej, 11 mg skrobi i 98,8 mg laktozy. Można nanosić właściwe powłoki dla polepszenia przyswajalności lub opóźnienia wchłaniania.
Przykład 50. Środek przeznaczony do wstrzykiwania
Środek odpowiedni do podawania pozajelitowego przez iniekcję wytwarza się mieszając 1,5% wagowych substancji czynnej w roztworze zawierającym 10% objętościowych glikolu propylenowego i wodzie. Roztworowi nadaje się izotoniczność z użyciem chlorku sodu i wyjaławia.
Przykład 51. Zawiesina
Wytwarza się wodnązawiesinę do podawania doustnego, przy czym 5 ml zawiesiny zawiera 100 mg dobrze rozdrobnionej substancji czynnej, 200 mg soli sodowej karboksymetylocelulozy, 5 mg benzoesanu sodu, 1,0 g roztworu sorbitolu (U. S. P.) i 0,025 ml waniliny.
Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 70 egz.
Cena 6,00 zł.

Claims (10)

  1. Zastrzeżenia patentowe
    1. Nowe inhibitory syntazy prostaglandyny o ogólnym wzorze I:
    (I) w którym J, K i L niezależnie oznaczaj ąCH lub atom azotu; X oznacza wiązanie pojedyncze, -Olub -C^C-; R1 oznacza benzyl, fenyl ewentualnie podstawiony 1 -2 R4,2-naftyl ewentualnie podstawiony Ci-C4-alkoksylem, Cs-Cj-cykloalkil, Cs-Cy-cykloalkenyl, pirolil, 3-pirydynyl, benzotienyl, chinolinyl lub piperydynyl; R2 oznacza
    lub
    Y oznacza CH3 lub NH2; R3 oznacza atom wodoru, NO2, NR5R6, -C(=O)-Ci-C6-alkil lub OH; albo R3 oznacza C4-alkilen związany z L i K; R4 oznacza atom wodoru, atom fluoru, atom chloru, C]-C4-alkil, CH2OH, CH2OCH3, Ci-C4-alkoksyl, NR5R6 lub -C(=O)H; przy czym gdy X oznacza wiązanie pojedyncze, to wówczas R4 znajduje się w pozycji innej niż pozycja orto względem X; R5 oznacza atom wodoru lub Ci-C4-alkil; a R6 oznacza atom wodoru lub Ci-C4-alkil; oraz ich farmaceutycznie dopuszczalne sole.
  2. 2. Związek według zastrz. 1, w którym J oznacza CH lub atom azotu; K i L oznaczają CH; R3 oznacza atom wodoru, NO2, -C(=O)-C1-C6-alkil lub OH; a R4 oznacza atom wodoru, atom fluoru, C]-C4-alkil, CH2OH, CH2OCH3, CrC4-alkoksyl,NR5R6 lub -C(=O)H; lub jego farmaceutycznie dopuszczalna sól.
  3. 3. Związek według zastrz. 1 o wzorze la:
    MeSO
    R X
    R3 (la)
    180 948 w którym RŁX oznacza fenyl, 4-fluorofenyl, 3-metoksyfenyl, 4-metoksyfenyl, 3,4-dimetoksyfenyl, 4-hydroksymetylofenyl, 4-metoksymetylofenyl, 4-dimetyloaminofenyl, 4-formylofenyl, 2-naftyl, 5-metoksy-2-naftyl, 2-chinolinyl, 3-chinolinyl, 2-benzotienyl, 5-benzotienyl, 3-pirydyl, fenyloacetylenyl, fenoksyl, cykloheksenyl, cykloheksyl, 4-fluorofenoksyl, cykloheksyloksyl, benzyloksyl, 1 -pirolil lub 1-piperydynyl; a RJ oznacza atom wodoru, hydroksyl w pozycji 4, grupę nitrową w pozycji 4 lub 5 albo acetyl w pozycji 4.
  4. 4. Związek według zastrz. 3, w którym R*X oznacza fenyl; a R3 oznacza atom wodoru, hydroksyl w pozycji 4, grupę nitrową w pozycji 4 lub 5 albo acetyl w pozycji 4; albo R’X oznacza 4-fluorofenyl, 3-metoksyfenyl, 4-metoksyfenyl, 3,4-dimetoksyfenyl, 4-hydroksymetylofenyl, 4-metoksymetylofenyl, 4-dimetyloaminofenyl, 4-formylofenyl, 2-naftyl, 5-metoksy-2-naftyl, 2-chinolinyl, 3-chinolinyl, 2-benzotienyl, 5-benzotienyl, 3-pirydyl, fenyloacetylenyl, fenoksyl, cykloheksenyl, cykloheksyl, 4-fluoro-fenoksyl, cykloheksyloksyl, benzyloksyl; 1-pirolil lub 1-piperydynyl; a R3 oznacza atom wodoru; lub jego farmaceutycznie dopuszczalną sól.
  5. 5. Związek według zastrz. 1, który stanowi 2-(4-metylosulfonylofenylo)-3-fenylonaftalen lub 3-(4-metylosulfonylofenylo)-2-fenylopirydyna.
  6. 6. Środek farmaceutyczny zawierający skuteczną ilość substancji czynnej i farmaceutycznie dopuszczalny nośnik oraz ewentualnie substancje pomocnicze, znamienny tym, że jako substancję czynnązawiera związek o ogólnym wzorze I, w którym J, K i L niezależnie oznaczająCH lub atom azotu; X oznacza wiązanie pojedyncze, -O- lub -C=C-; R1 oznacza benzyl, fenyl ewentualnie podstawiony 1-2 R4,2-naftyl ewentualnie podstawiony CrC4-alkoksylem, C5-C7-cylkoalkil, C5-C7 - cykloalkenyl, pirolil, 3-pirydynyl, benzotienyl, chinolinyl lub piperydynyl; R2 oznacza
    lub
    Y oznacza CH3 lub NH2; R3 oznacza atom wodoru, NO2, NR5R6, -C(^O)-C]-C6-alkil lub OH; albo R3 oznacza C4-alkilen związany z L i K; R4 oznacza atom wodoru, atom fluoru, atom chloru, Ci-C4-alkił, CH2OH, CH2OCH3, Ci-C4-alkoksyl, NR5R6lub -C(=O)H; przy czym gdy X oznacza wiązanie pojedyncze, to wówczas R4 znajduje się w pozycji innej niż pozycja orto względem X; R5 oznacza atom wodoru lub Ci-C4-alkil; a R6 oznacza atom wodoru lub Ci-C4-alkil; albo jego farmaceutycznie dopuszczalną sól.
  7. 7. Środek według zastrz. 6, znamienny tym, że zawiera związek o wzorze I, w którym J oznacza CH lub atom azotu; K i L oznaczająCH; R3 oznacza atom wodoru, NO2 lub -C(=O)-Cj-C6-alkil; a R4 oznacza atom wodoru, atom fluoru, Cj-C4-alkil, CH2OH, CH2OCH3, CrC4-alkoksyl, NR5R6 lub -C(=O)H; albo jego farmaceutycznie dopuszczalną sól.
  8. 8. Środek według zastrz. 6, znamienny tym, że zawiera związek o wzorze la, w którym R‘X oznacza fenyl, 4-fluorofenyl, 3-metoksyfenyl, 4-metoksyfenyl, 3,4-dimetoksyfenyl, 4-hydroksymetyłofenyl, 4-metoksymetylofenyl, 4-dimetyloaminofenyl, 4-formylofenyl, 2-naftyl, 5-metoksy-2-naftyl, 2-chinolinyl, 3-chinolinyl, 2-benzotienyl, 5-benzotienyl, 3-pirydyl, fenyloacetylenyl, fenoksyl, cykloheksenyl, cykloheksyl, 4-fluorofenoksyl, cykloheksyloksyl, benzyloksyl, 1-pirolil lub 1-piperydynyl; a R3 oznacza atom wodoru, hydroksyl w pozycji 4, grupę nitrową w pozycji 4 lub 5 albo acetyl w pozycji 4; albo jego farmaceutycznie dopuszczalną sól.
    180 948
  9. 9. Środek według zastrz. 8, znamienny tym, że zawiera związek o wzorze la, w którym R'X oznacza fenyl; a R3 oznacza atom wodoru, hydroksyl w pozycji 4, grupę nitrowąw pozycji 4 lub 5 albo acetyl w pozycji 4; albo R’X oznacza 4-fluorofenyl, 3-metoksyfenyl, 4-metoksyfenyl, 3,4-dimetoksyfenyl, 4-hydroksymetylofenyl, 4-metoksymetylofenyl, 4-dimetyloaminofenyl, 4-formylofenyl, 2-naftyl, 5-metoksy-2-naftyl, 2-chinolinyl, 3-chinolinyl, 2-benzotienyl, 5-benzotienyl, 3-pirydyl, fenyloacetylenyl, fenoksyl, cykloheksenyl, cykloheksyl, 4-fluorofenoksyl, cykloheksyloksyl, benzyloksyl, 1-pirolil lub 1-piperydynyl; a R3 oznacza atom wodoru; albo jego farmaceutycznie dopuszczalną sól.
  10. 10. Środek według zastrz. 6, znamienny tym, że zawiera 2-(4-metylosulfonylofenylo)-3-fenylonaftalen lub 3-(4-metylosulfonylofenylo)-2-fenylopirydynę.
    * * *
PL95319385A 1994-09-29 1995-09-26 Nowe inhibitory syntazy prostaglandyny i środek farmaceutyczny PL180948B1 (pl)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US08/314,991 US5593994A (en) 1994-09-29 1994-09-29 Prostaglandin synthase inhibitors
PCT/US1995/012225 WO1996010012A1 (en) 1994-09-29 1995-09-26 Novel prostaglandin synthase inhibitors

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PL319385A1 PL319385A1 (en) 1997-08-04
PL180948B1 true PL180948B1 (pl) 2001-05-31

Family

ID=23222388

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL95319385A PL180948B1 (pl) 1994-09-29 1995-09-26 Nowe inhibitory syntazy prostaglandyny i środek farmaceutyczny

Country Status (23)

Country Link
US (2) US5593994A (pl)
EP (1) EP0783486B1 (pl)
JP (1) JP3753434B2 (pl)
KR (1) KR100367378B1 (pl)
CN (1) CN1125044C (pl)
AT (1) ATE185558T1 (pl)
AU (1) AU703105B2 (pl)
BR (1) BR9509212A (pl)
CA (1) CA2200707C (pl)
CZ (1) CZ296974B6 (pl)
DE (1) DE69512797T2 (pl)
DK (1) DK0783486T3 (pl)
ES (1) ES2139943T3 (pl)
FI (1) FI116568B (pl)
GR (1) GR3031763T3 (pl)
HU (1) HU227862B1 (pl)
MX (1) MX9701893A (pl)
NZ (1) NZ293859A (pl)
PL (1) PL180948B1 (pl)
RU (1) RU2184109C2 (pl)
SK (1) SK283023B6 (pl)
UA (1) UA70275C2 (pl)
WO (1) WO1996010012A1 (pl)

Families Citing this family (99)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5739166A (en) * 1994-11-29 1998-04-14 G.D. Searle & Co. Substituted terphenyl compounds for the treatment of inflammation
US5596008A (en) * 1995-02-10 1997-01-21 G. D. Searle & Co. 3,4-Diaryl substituted pyridines for the treatment of inflammation
US5686470A (en) * 1995-02-10 1997-11-11 Weier; Richard M. 2, 3-substituted pyridines for the treatment of inflammation
EE03680B1 (et) * 1996-07-18 2002-04-15 Merck Frosst Canada & Co. / Merck Frosst Canada &Cie. Asendatud püridiinid, nende kasutamine ja farmatseutilised kompositsioonid
US5861419A (en) * 1996-07-18 1999-01-19 Merck Frosst Canad, Inc. Substituted pyridines as selective cyclooxygenase-2 inhibitors
JP4008498B2 (ja) 1996-07-31 2007-11-14 塩野義製薬株式会社 新規パラテルフェニル化合物
US6307047B1 (en) 1997-08-22 2001-10-23 Abbott Laboratories Prostaglandin endoperoxide H synthase biosynthesis inhibitors
US6525053B1 (en) 1997-08-22 2003-02-25 Abbott Laboratories Prostaglandin endoperoxide H synthase biosynthesis inhibitors
US6046217A (en) * 1997-09-12 2000-04-04 Merck Frosst Canada & Co. 2,3,5-trisubstituted pyridines as inhibitors of cyclooxygenase-2
US6004950A (en) * 1997-09-12 1999-12-21 Merck Frosst Canada, Inc. 2-aminopyridines as inhibitors of cyclooxygenase-2
US6040450A (en) 1997-09-25 2000-03-21 Merck & Co., Inc. Process for making diaryl pyridines useful as cox-2-inhibitors
US7041694B1 (en) 1997-12-17 2006-05-09 Cornell Research Foundation, Inc. Cyclooxygenase-2 inhibition
SI1685839T1 (sl) * 1997-12-22 2013-08-30 Euro-Celtique S.A. Farmacevtska oralna dozirna oblika, ki vsebuje kombinacijo opioidnega agonista in opioidnega antagonista
JP2001526229A (ja) * 1997-12-22 2001-12-18 ユーロ−セルティーク，エス．エイ． オピオイド投薬剤形の乱用を防止する方法
US6375957B1 (en) 1997-12-22 2002-04-23 Euro-Celtique, S.A. Opioid agonist/opioid antagonist/acetaminophen combinations
US7091199B1 (en) 1999-09-14 2006-08-15 Aventis Pharmaceuticals Inc. Thienoisoxazole phenoxy unsubstituted ethyl and propyl derivatives useful as d4 antagonists
US7253165B2 (en) * 1999-09-14 2007-08-07 Aventis Pharmaceuticals Inc. Benzisoxazolyl-, pyridoisoxazolyl-and benzthienyl-phenoxy derivatives useful as D4 antagonists
US7125903B1 (en) 1999-09-14 2006-10-24 Aventis Pharmaceuticals Inc. Thienoisoxazolyl-and thienylpyrrazolyl-phenoxy substituted propyl derivatives useful as D4 antagonists
DE10001166A1 (de) 2000-01-13 2001-07-19 Merckle Gmbh Anellierte Pyrrolverbindungen, diese enthaltende pharmazeutische Mittel und deren Verwendung
DK1255547T3 (da) 2000-02-08 2008-12-01 Euro Celtique Sa Kontrolleret-frigivelsessammensætninger indeholdende opioid-agonist og antagonist
EP2092936B1 (en) 2000-02-08 2013-03-20 Euro-Celtique S.A. Tamper-resistant oral opioid agonist formulations
PH12001001175B1 (en) * 2000-05-26 2006-08-10 Merck Sharp & Dohme 5-chloro-3-(4-methanesulfonylphenyl)-6'-methyl- (2,3')bipyridinyl in pure crystalline form and process for synthesis
US6664256B1 (en) 2000-07-10 2003-12-16 Kowa Co., Ltd. Phenylpyridazine compounds and medicines containing the same
DE60122939T2 (de) * 2000-12-21 2007-01-11 Nitromed, Inc., Bedford Substituierte arylverbindungen als neue, cyclooxygenase-2-selektive inhibitoren, zusammensetzungen und verwendungsverfahren
UA81224C2 (uk) 2001-05-02 2007-12-25 Euro Celtic S A Дозована форма оксикодону та її застосування
WO2002092060A1 (en) 2001-05-11 2002-11-21 Endo Pharmaceuticals, Inc. Abuse-resistant controlled-release opioid dosage form
US7943173B2 (en) * 2001-07-18 2011-05-17 Purdue Pharma L.P. Pharmaceutical combinations of oxycodone and naloxone
IL160222A0 (en) 2001-08-06 2004-07-25 Euro Celtique Sa Opioid agonist formulations with releasable and sequestered antagonist
US20030157168A1 (en) * 2001-08-06 2003-08-21 Christopher Breder Sequestered antagonist formulations
US20030068375A1 (en) 2001-08-06 2003-04-10 Curtis Wright Pharmaceutical formulation containing gelling agent
US20030044458A1 (en) * 2001-08-06 2003-03-06 Curtis Wright Oral dosage form comprising a therapeutic agent and an adverse-effect agent
KR100809489B1 (ko) * 2001-10-10 2008-03-03 씨제이제일제당 (주) 사이클로옥시게나제-2의 저해제로서 선택성이 뛰어난4'-메탄설포닐-비페닐 유도체
GB0128996D0 (en) 2001-12-04 2002-01-23 Novartis Ag Organic compounds
US6797825B2 (en) 2001-12-13 2004-09-28 Abbott Laboratories Protein kinase inhibitors
US20030187026A1 (en) 2001-12-13 2003-10-02 Qun Li Kinase inhibitors
WO2003082191A2 (en) * 2002-03-28 2003-10-09 Merck & Co., Inc. Substituted 2,3-diphenyl pyridines
ES2546010T3 (es) 2002-04-05 2015-09-17 Euro-Celtique S.A. Preparación farmacéutica que contiene oxicodona y naloxona
AU2003261281A1 (en) * 2002-07-29 2004-02-16 Nicox S.A. Cyclooxygenase- 2 selective inhibitors, compositions and methods of use
EP2422775A3 (en) * 2002-09-20 2012-04-18 Alpharma, Inc. Sequestering subunit and related compositions and methods
KR101080716B1 (ko) * 2002-10-08 2011-11-07 리나트 뉴로사이언스 코퍼레이션 신경성장인자 길항제를 투여함에 의한 수술-후 통증의치료방법 및 그를 함유하는 조성물
US7255860B2 (en) 2002-10-08 2007-08-14 Rinat Neuroscience Corp. Methods for treating post-surgical pain by administering an anti-nerve growth factor antagonist antibody
GB0225548D0 (en) 2002-11-01 2002-12-11 Glaxo Group Ltd Compounds
WO2004041256A2 (en) * 2002-11-08 2004-05-21 Novo Nordisk A/S Safe chemical uncouplers for the treatment of obesity
US20040102421A1 (en) * 2002-11-21 2004-05-27 Children's Hospital Research Center At Oakland Tocopherol and tocotrienol anti-inflammatory medicaments
US9498530B2 (en) 2002-12-24 2016-11-22 Rinat Neuroscience Corp. Methods for treating osteoarthritis pain by administering a nerve growth factor antagonist and compositions containing the same
US7449616B2 (en) 2002-12-24 2008-11-11 Pfizer Inc. Anti-NGF antibodies and methods using same
US7569364B2 (en) * 2002-12-24 2009-08-04 Pfizer Inc. Anti-NGF antibodies and methods using same
CA2516454A1 (en) 2003-02-19 2004-09-02 Rinat Neuroscience Corp. Methods for treating pain by administering a nerve growth factor antagonist and an nsaid and compositions containing the same
WO2004080966A1 (ja) 2003-03-14 2004-09-23 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. 含窒素複素環誘導体およびそれらを有効成分とする薬剤
TWI347201B (en) 2003-04-21 2011-08-21 Euro Celtique Sa Pharmaceutical products,uses thereof and methods for preparing the same
US7504401B2 (en) 2003-08-29 2009-03-17 Locus Pharmaceuticals, Inc. Anti-cancer agents and uses thereof
SI1663229T1 (sl) 2003-09-25 2010-08-31 Euro Celtique Sa Farmacevtske kombinacije hidrokodona in naltreksona
WO2005044227A1 (en) * 2003-11-05 2005-05-19 Glenmark Pharmaceuticals Limited Topical pharmaceutical compositions
US20050100594A1 (en) * 2003-11-12 2005-05-12 Nilendu Sen Pharmaceutical formulation containing muscle relaxant and COX-II inhibitor
JP5301152B2 (ja) 2004-04-07 2013-09-25 ライナット ニューロサイエンス コーポレイション 神経成長因子アンタゴニストを投与することによって骨癌の疼痛を処置するための方法
EP1604666A1 (en) * 2004-06-08 2005-12-14 Euro-Celtique S.A. Opioids for the treatment of the Chronic Obstructive Pulmonary Disease (COPD)
WO2005123039A1 (en) 2004-06-12 2005-12-29 Collegium Pharmaceutical, Inc. Abuse-deterrent drug formulations
US7781478B2 (en) 2004-07-14 2010-08-24 Ptc Therapeutics, Inc. Methods for treating hepatitis C
US7271383B2 (en) * 2004-08-11 2007-09-18 Lexmark International, Inc. Scanning system with feedback for a MEMS oscillating scanner
CN101775013A (zh) 2004-09-13 2010-07-14 小野药品工业株式会社 含氮杂环衍生物及含有其作为活性成分的药物
GB0611907D0 (en) 2006-06-15 2006-07-26 Glaxo Group Ltd Compounds
EP1702558A1 (en) * 2005-02-28 2006-09-20 Euro-Celtique S.A. Method and device for the assessment of bowel function
EP2441763A1 (en) * 2005-07-26 2012-04-18 Glaxo Group Limited Benzylpiperazine derivatives useful for the treatment of gastrointestinal disorders
BRPI0708731A2 (pt) 2006-03-10 2011-06-07 Ono Pharmaceutical Co derivado heterocìclico nitrogenado, e agente farmacêutico compreendendo o derivado como ingrediente ativo
ES2622576T3 (es) * 2006-06-19 2017-07-06 Alpharma Pharmaceuticals Llc Composiciones farmacéuticas
MX2009000110A (es) * 2006-06-28 2009-01-23 Glaxo Group Ltd Derivados de piperazinilo utiles en el tratamiento de enfermedades mediadas por el receptor grp38.
CN103450077B (zh) * 2007-06-08 2016-07-06 满康德股份有限公司 IRE-1α抑制剂
US20100151014A1 (en) * 2008-12-16 2010-06-17 Alpharma Pharmaceuticals, Llc Pharmaceutical composition
EP2224808A4 (en) * 2007-12-17 2013-11-27 Alpharma Pharmaceuticals Llc PHARMACEUTICAL COMPOSITION
US8623418B2 (en) * 2007-12-17 2014-01-07 Alpharma Pharmaceuticals Llc Pharmaceutical composition
WO2010003963A1 (en) * 2008-07-07 2010-01-14 Euro-Celtique S.A. Use of opioid antagonists for treating urinary retention
WO2010071865A1 (en) 2008-12-19 2010-06-24 Nuon Therapeutics, Inc. Pharmaceutical compositions and methods for treating hyperuricemia and related disorders
US20100160351A1 (en) * 2008-12-19 2010-06-24 Nuon Therapeutics, Inc. Pharmaceutical compositions and methods for treating hyperuricemia and related disorders
PL2479166T3 (pl) 2009-02-27 2014-11-28 Cadila Healthcare Ltd Sposób otrzymywania etorykoksybu
KR20110133602A (ko) 2009-03-10 2011-12-13 유로-셀티큐 에스.에이. 옥시코돈 및 날록손을 포함하는 즉시 방출 제약 조성물
WO2011032175A1 (en) 2009-09-14 2011-03-17 Nuon Therapeutics, Inc. Combination formulations of tranilast and allopurinol and methods related thereto
US10668060B2 (en) 2009-12-10 2020-06-02 Collegium Pharmaceutical, Inc. Tamper-resistant pharmaceutical compositions of opioids and other drugs
ES2533065T3 (es) 2010-07-09 2015-04-07 Pfizer Limited Bencenosulfonamidas útiles como inhibidores de los canales de sodio
PT3333188T (pt) 2010-08-19 2022-03-28 Zoetis Belgium S A Anticorpos de anti-ngf e a sua utilização
PH12015501410A1 (en) 2010-12-22 2015-09-07 Purdue Pharma Lp Encased tamper resistant controlled release dosage forms
EP2654733B1 (en) 2010-12-23 2016-04-06 Purdue Pharma LP Tamper resistant solid oral dosage forms
JP5889030B2 (ja) * 2011-02-14 2016-03-22 旭化成イーマテリアルズ株式会社 多環式芳香族化合物の製造方法
EP4115905A1 (en) 2011-05-20 2023-01-11 H. Lundbeck A/S Anti-cgrp compositions and use thereof
WO2013105106A1 (en) 2011-11-03 2013-07-18 Cadila Healthcare Limited An improved process for the preparation of etoricoxib and polymorphs thereof
EP2859018B1 (en) 2012-06-06 2021-09-22 Zoetis Services LLC Caninized anti-ngf antibodies and methods thereof
HUE033525T2 (en) 2012-08-27 2017-12-28 Cadila Healthcare Ltd Pharmaceuticals containing Etoricoxib
KR101840526B1 (ko) 2013-02-05 2018-03-20 퍼듀 퍼머 엘피 내변조성 제약 제제
US10751287B2 (en) 2013-03-15 2020-08-25 Purdue Pharma L.P. Tamper resistant pharmaceutical formulations
MX2016000810A (es) 2013-07-23 2016-08-05 Euro Celtique Sa Combinacion de oxicodona y naloxona para su uso en el tratamiento de dolor en pacientes que sufren de dolor y una enfermedad que resulta la disbiosis intestinal y/o aumento del riesgo de la translocacion bacteriana intestinal.
SG11201808630WA (en) 2016-04-15 2018-10-30 Alder Biopharmaceuticals Inc Humanized anti-pacap antibodies and uses thereof
US9737530B1 (en) 2016-06-23 2017-08-22 Collegium Pharmaceutical, Inc. Process of making stable abuse-deterrent oral formulations
RU2764243C2 (ru) 2017-09-22 2022-01-14 ДЖУБИЛАНТ ЭПИПЭД ЭлЭлСи Гетероциклические соединения в качестве ингибиторов PAD
HUE061607T2 (hu) 2017-10-18 2023-07-28 Jubilant Epipad LLC Imidazopiridin vegyületek mint PAD inhibitorok
CA3080677A1 (en) 2017-11-06 2019-05-09 Jubilant Prodel LLC Pyrimidine derivatives as inhibitors of pd1/pd-l1 activation
EP3704120B1 (en) 2017-11-24 2024-03-06 Jubilant Episcribe LLC Heterocyclic compounds as prmt5 inhibitors
MX2020009526A (es) 2018-03-12 2020-10-28 Zoetis Services Llc Anticuerpos anti-ngf y metodos de estos.
AU2019234185A1 (en) 2018-03-13 2020-10-01 Jubilant Prodel LLC. Bicyclic compounds as inhibitors of PD1/PD-L1 interaction/activation
IL310885A (en) 2021-08-27 2024-04-01 H Lundbeck As Treatment of cluster headache using anti-CGRP antibodies
WO2024067463A1 (zh) * 2022-09-27 2024-04-04 苏州阿尔脉生物科技有限公司 苯并[7]环烯类衍生物、包含其的药物组合物及其医药用途

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
BE571507A (pl) * 1957-09-30
US3624142A (en) * 1964-09-10 1971-11-30 Merck & Co Inc Substituted biphenyl acetic acid derivatives
US4495202A (en) * 1983-06-22 1985-01-22 Eli Lilly And Company Terphenyl derivatives and pharmaceutical uses thereof
US4613611A (en) * 1983-10-14 1986-09-23 American Cyanamid Company Method of treating diabetes mellitus using arylglyoxals
ATE160345T1 (de) * 1993-01-15 1997-12-15 Searle & Co 3,4-diarylthiophene und analoga davon, sowie deren verwendung als entzündungshemmende mittel

Also Published As

Publication number Publication date
US5932586A (en) 1999-08-03
EP0783486A1 (en) 1997-07-16
US5593994A (en) 1997-01-14
AU3640995A (en) 1996-04-19
ES2139943T3 (es) 2000-02-16
DK0783486T3 (da) 2000-01-31
AU703105B2 (en) 1999-03-18
CA2200707C (en) 2006-08-08
BR9509212A (pt) 1998-01-27
JPH10506894A (ja) 1998-07-07
EP0783486B1 (en) 1999-10-13
CN1166167A (zh) 1997-11-26
PL319385A1 (en) 1997-08-04
UA70275C2 (en) 2004-10-15
RU2184109C2 (ru) 2002-06-27
DE69512797T2 (de) 2000-04-27
FI971312A (fi) 1997-03-27
CZ87297A3 (cs) 1998-02-18
HUT77344A (hu) 1998-03-30
SK283023B6 (sk) 2003-02-04
HU227862B1 (en) 2012-05-02
WO1996010012A1 (en) 1996-04-04
JP3753434B2 (ja) 2006-03-08
CA2200707A1 (en) 1996-04-04
FI971312A0 (fi) 1997-03-27
KR100367378B1 (ko) 2003-11-22
MX9701893A (es) 1997-06-28
DE69512797D1 (en) 1999-11-18
CN1125044C (zh) 2003-10-22
FI116568B (fi) 2005-12-30
NZ293859A (en) 1998-08-26
SK40497A3 (en) 1998-05-06
CZ296974B6 (cs) 2006-08-16
GR3031763T3 (en) 2000-02-29
ATE185558T1 (de) 1999-10-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
PL180948B1 (pl) Nowe inhibitory syntazy prostaglandyny i środek farmaceutyczny
AU595602B2 (en) Pyrazole derivatives
US5036088A (en) Antiallergy and antiinflammatory agents, compositions and use
US4943587A (en) Hydroxamate derivatives of selected nonsteroidal antiinflammatory acyl residues and their use for cyclooxygenase and 5-lipoxygenase inhibition
PT99154A (pt) Processo para a preparacao de derivados de indole, uteis como agentes anti-alergicos e anti-inflamatorios
CZ110198A3 (cs) (Methylsulfonyl)fenyl-2-(5H)-furanonové deriváty a farmaceutický prostředek s jejich obsahem
FR2581993A1 (fr) Derives de (benzoyl-4 piperidino)-2 phenyl-1 alcanols, leur preparation et leur application en therapeutique
US4835166A (en) Antiallergy and antiinflammatory agents
WO2019196714A1 (zh) 作为dhodh抑制剂的n-取代丙烯酰胺衍生物及其制备和用途
US4906662A (en) Phenol derivatives, their preparation and the use thereof
HU190425B (en) Process for producing n-substituted-2-pyridyl-indole derivatives and pharmaceutical compositions containing them
KR100809489B1 (ko) 사이클로옥시게나제-2의 저해제로서 선택성이 뛰어난4&#39;-메탄설포닐-비페닐 유도체
EP3131893B1 (en) Polycyclic herg activators
US4948813A (en) Benzylketone phospholipase A2 inhibitors
US5534532A (en) Aliphatic amino bis-aryl squalene synthase inhibitors
JP4242286B2 (ja) シクロオキシゲナーゼ−２の阻害剤として選択性の優れたジアリール１，２，４−トリアゾール誘導体
FR2758818A1 (fr) Derives 5-aroylnaphtalene a action anti-inflammatoire et analgesique, compositions pharmaceutiques les contenant, et procedes pour les utiliser et les preparer
US5075339A (en) Benzylketone phospholipase A2 inhibitors
KR100824233B1 (ko) 사이클로옥시게나제-2의 저해제로서 선택성이 뛰어난3,4-디하이드로-1ｈ-나프탈렌 유도체
FR2866339A1 (fr) Derives de 1,2,4-triazines, leur preparation et leur application en therapeutique humaine
JPH03163065A (ja) イミダゾール誘導体およびその製造法ならびにこれを含有する抗潰瘍剤
US5561143A (en) Aliphatic amino bis-aryl squalene synthase inhibitors
Wilkerson et al. Benzylketone phospholipase A 2 inhibitors
JPS63185923A (ja) 抗炎症剤
JPS63185924A (ja) リポキシゲナ−ゼ阻害剤