PT99154A

PT99154A - Processo para a preparacao de derivados de indole, uteis como agentes anti-alergicos e anti-inflamatorios

Info

Publication number: PT99154A
Application number: PT99154A
Authority: PT
Inventors: Masami Nakane; Rodney Stevens; Hiromasa Morita
Original assignee: Pfizer
Priority date: 1990-10-03
Filing date: 1991-10-03
Publication date: 1993-12-31
Also published as: CA2092404A1; IE64451B1; FI931503A0; JPH0764841B2; JPH04145079A; FI931503A; IE913477A1; US5290788A; DK0544821T3; EP0544821A1; GR3015313T3; DE69106715D1; WO1992006088A1; ES2067248T3; ATE116983T1; EP0544821B1; DE69106715T2

Description

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ANTECEDENTES DO INVENTO

Este invento diz respeito a novos derivados indole. Os compostos do presente invento inibem a acção da enzima lipoxige-nase e são úteis no tratamento ou alívio de doenças inflamatórias, alergias e doenças cardiovasculares em mamíferos. Este invento diz também respeito a composições farmacêuticas que compreendem estes compostos. 0 ácido araquidõnico é conhecido por ser o percursor biológico de vários grupos de metabolitos endógenos, prostacicli-nas que incluem prostaglandinas, tromboxanos e leucotrienos. 0 primeiro passo do metabolismo do ácido araquidónico é a libertação do ácido araquidónico esterifiçado e de ácidos gordos insatu-rados relacionados, dos fosfolípidos da membrana, via acção da fosfolipase. Os ácidos gordos livres são em seguida metaboliza-dos quer pela ciclooxigenase para produzir as prostaglandinas e tromboxanos quer pela lipoxigenase para gerar os hidroperoxi--ácidos gordos que podem ser ainda convertidos nos leucotrienos. Os leucotrienos têm estado implicados na fisiopatologia das doenças inflamatórias, incluindo a artrite reumatoide, gota, asma, lesão isquémica de reperfusão, psoríase e doença inflamatória do intestino. Espera-se que qualquer droga que iniba a lipoxigenase proporcione uma nova terapia significativa para as situações inflamatórias tanto agudas como crónicas.

Recentemente foram referidos vários artigos de revista sobre inibidores da lipoxigenase (Ver H. Masamune e L. S. Melvin. Sr., Annual Report in Medicinal Chemistry 24 (1989) pp.71-80, B.J.Fitzsimmons e J. Rokach, Leukotrienes and Lipoxigenases (1989) pp. 427-502 (Essevier). 4

Compostos tendo caraterísticas estruturais semelhantes aos do presente invento são apresentados nos Pedidos de Patente Europeia Nos. 288962A, 313295A e 313296A e na Publicação do

Pedido de Patente Japonesa No. 104584.

SUMÁRIO DO INVENTO

Os compostos do presente invento apresentam a fórmula:

(I) e os seus sais de adição de ácidos farmaceuticamente aceitáveis, em que representa naftilo, quinolilo, piridilo, 2-feniltiazo-lilo, 4,6-dimetilpirimidinilo, benzotienilo, 5-tetrazolilo ou alquilureido tendo de dois a seis átomos de carbono; m representa um numero inteiro de 1 a 2; representa hidrogénio ou alquilo tendo de um a quatro átomos de carbono; representa hidrogénio, alquilo tendo de um a quatro átomos de carbono, piridilvinileno, benzoilo ou benzoilo substituído, onde o referido substituinte representa metilo, metoxi, fluoro, cloro ou trifluorometilo; A representa “CH2- ou -C(0)-; n representa um número inteiro de 0 a 3; e X representa hidrogénio, alquilo tendo de um a três átomos de carbono, piridilo, hidroxi, tienilo, carboxi, alcoxicarbonilo de dois a quatro átomos de carbono, amino, benziloxicarbonilami-no, fenilo ou fenilo substituído, em que o referido substituinte representa metilo, carboxi, alcoxicarbonilo de dois a quatro átomos de carbono, metoxi, fluoro, cloro ou trifluorometilo com a condição de quando A representar -C(0)-, n representa 1 e quando n representar 0, X representa hidrogénio. 5

Um grupo preferido de compostos sãcraquéies em que R representa 2-quinolilo; m representa 1; Y2 representa hidrogénio ou alquilo de um a quatro átomos de carbono e A representa -CH2-. Especialmente preferidos dentro deste grupo são 1-(3-metoxiben-zil)-5-(2-quinolilmetoxi)-indole, 1-(3-picolil)-5-(2-quinolilme-toxi)indole, l-(3-[3-piridil]-n-propil-5-(2-quinolilmetoxi)indole, 3-etil-l-(3-picolil)-2-n-propil-5-(2-quinolilmetoxi)indole, 1-(3-hidroxipropil)-5-(2-quinolilmetoxi)indole, ácido 3—(5—[2— -quinolilmetoxi]indol-l-il)propiónico, ácido 4-([5-(2-quinolilmetoxi] indol-l-il]metil) benzoico, n-heptil-5-(2-quinolilmetoxi)indole.

Um segundo grupo preferido de compostos são aqueles em que R1 representa 2-piridilo, m representa 1, Y1 e Y2 representam cada um hidrogénio e A representa -CH2~. Especialmente preferidos dentro deste grupo são l-(4-clorobenzil)-5-(2-piridilmetoxi)indole e 1-(3-picolil)-5-(2-piridilmetoxi)indole. O presente invento inclui também um método para o tratamento de uma situação alérgica ou inflamatória num mamífero, que compreende a administração ao referido ser mamífero de uma quantidade antialérgica ou anti-inflamatõria eficaz de um composto de fórmula (I). 0 presente invento inclui uma composição farmacêutica para o tratamento de situações alérgicas ou inflamatórias, que compreende uma quantidade antialérgica ou anti-inflamatória eficaz de um composto de fórmula (I) ou de um seu sal farmaceuti-camente aceitável, juntamente com um agente de suporte farma-ceuticamente aceitável. 6

Finalmente, o presente invento inclui' ura processo para a preparação de um composto de fórmula (I), onde R , η, Y2, A, m e X são como anteriormente definidos, o qual compreende: a reacção de um composto da fórmula:

com um composto da fórmula:

Rl<CH2>m~z onde Z representa cloro, bromo ou iodo, num solvente inerte à reacção contendo um equivalente de uma base até a reacção ficar substancialmente completa; ou a reacção de um composto da fórmula:

Ri-(CH2).-0

com um composto da fórmula:

X-(A)n-Z 7

onde R , η, Υχ, Y2, A, m e X são como anteriorménte'definidos e Z representa cloro, bromo ou iodo, num solvente inerte à reacção contendo um equivalente de uma base até a reacção ficar substancialmente completa; e, facultativamente, a) a reacção de um produto em que R1 representa -CN com azeto de sõdio e cloreto de alumínio; b) a redução de um produto em que representa -CN com hidreto de alumínioe lítio e a reacção do produto com um isocianato de alquilo tendo de dois a seis átomos de carbono; c) a hidrólise de um produto em que X representa alcoxi-carbonilo com uma solução aquosa de uma base inorgânica; d) a redução de um produto em que X representa alcoxicar-bonilo com hidreto de alumínio e lítio; e) a redução de um produto em que X representa -CN com hidreto de alumínio e lítio e a reacção do produto con cloreto de benziloxicarbonilo; ou f) a hidrólise de um produto em que X representa alcoxi-carbonilfenilo, tendo o referido alcoxi de um a quatro átomos de carbono, com uma solução aquosa de uma base inorgânica. 0 termo "sal farmaceuticamente aceitável" utilizado nesta Memória Descritiva significa um catião não tóxico, incluindo os de metais alcalinos e alcalino-terrosos tais como sódio, lítio, cálcio e magnésio, e e bases catiõnicas orgânicas de 8

amónios e de aminas, ou seus sais não tóxicos fosfato ou fosfato ácido, acetato, citrato, fumarato, gluconato, lactato, maleato, succinato, tartarato, metanossulfonato, benzenossulfonato, toluenossulfonato e formato.

Descrição Pormenorizada do Invento

Os compostos do presente invento em que o azoto do indole está quer substituído quer insubstituído podem ser preparados por meio de alquilação do hidroxi-indole apropriado com R1-(CH2)m~Z em que Z representa um halogénio ou um grupo separável convencional. Essa acção é conduzida na presença de uma base apropriada. Os agentes básicos preferidos empregados nesta reacção são bases inorgânicas tais como, mas não limitado a, hidróxido de sódio, hidróxido de potássio, hidreto de sódio e n-butil-lítio ou uma base orgânica tal como, mas não limitado a, metóxido de sódio ou terc-butóxido de potássio. Os solventes inertes à reacção adequados são acetona, Ν,Ν-dimetilformamida, dimetilsulfóxido, éter dietílico, tetra-hidrofurano e outros ou uma sua mistura facultativa. A reacção é habitualmente conduzida sob arrefecimento, à temperatura ambiente ou sob aquecimento, sendo comuns tempos de reacção de desde 30 minutos até várias horas. O produto de fórmula I deste modo obtido é isolado por meio de métodos padrão e a purificação pode ser conseguida por meios convencionais, tais como recristalização e cromatografia.

Os compostos do presente invento podem ser também preparados por meio de alquilação de um indole substituído com alcoxi que está insubstituído na posição 1. Esta reacção de alquilação é também conduzida na presença de uma base apropriada. Os agentes básicos preferidos empregados nesta reacção são bases inorgânicas tais como, mas não limitado a, hidróxido de sódio, hidróxido de potássio, hidreto de sódio e n-butil-lítio ou uma 9

base orgânica tal como, mas não limitado a, piridifia. Os solventes inertes à reacção adequados são acetona, N,N-dimetilformami-da, dimetilsulfóxido, éter dietílico, tetra-hidrofurano e outros ou uma sua mistura facultativa. A reacção é habitualmente conduzida sob arrefecimento, à temperatura ambiente ou sob aquecimento, sendo comuns tempos de reacção de desde 30 minutos até várias horas. O produto é isolado por meio de métodos padrão e a purificação pode ser conseguida por meios convencionais, tais como recristalização e cromatografia.

Em adição às sequências principais para a preparação dos compostos do presente invento existem várias reacções secundárias aplicáveis ã síntese de certos compostos. Por exemplo, quando R^ representa alquilureido os compostos onde R representa -CN são em primeiro lugar reduzidos com hidreto de alumínio e lítio seguido pela reacção do produto amina com um isocianato de alquilo.

Para preparar aqueles compostos onde R^ representa representa 5-tetrazolilo, o produto onde R1 representa -CN é feito reagir com azeto de sódio e cloreto de alumínio. A hidrólise do produto em que X representa alcoxicarbo-nilo utilizando uma base inorgânica aquosa proporciona os compostos onde X representa hidroxi. A redução do produto onde X representa alcoxicarbonilo com hidreto de alumínio e lítio proporciona aqueles compostos onde X representa hidroxi. A redução do produto onde X representa -CN proporciona os compostos onde X representa amino. A reacção posterior dos ' J... 10

compostos amino com cloreto de benziloxicarbònilo proporciona aqueles compostos onde X representa benzoilcarbonilamino.

Finalmente, a hidrólise do produto onde X representa fenilo substituído com alcoxicarbonilo, proporciona aqueles compostos onde X representa fenilo substituído com carboxi. Esta reacção é facilmente levada a cabo com uma base inorgânica aquosa.

Os reagentes de partida que são necessários para sintetizar os compostos do presente invento são ou facilmente disponíveis ou podem ser preparados por meio de sequências . de reacção conhecidas dos especialistas nesta técnica.

Os sais farmaceuticamente aceitáveis dos novos compostos do presente invento são facilmente preparados pelo contacto do referido composto com uma quantidade estequiométrica de, no caso de um catião não tóxico, de um hidróxido ou alcóxido de metal ou amina apropriados, quer numa solução aquosa quer num solvente orgânico adequado; ou, no caso de um sal com ácidos não tóxico, de um ácido mineral ou orgânico apropriado, quer numa solução aquosa quer num solvente orgânico adequado. O sal pode em seguida ser obtido por precipitação ou por evaporação do solvente.

Os compostos deste invento inibem a actividade da enzima lipoxigenase. Esta inibição foi demonstrada por um ensaio que utiliza células residentes na cavidade peritoneal da ratazana, que determina o efeito dos referidos compostos sobre o metabolismo do ácido araquidónico.

Todos os compostos foram testados de acordo com os métodos descritos em Jap. J. Inflamation 7:145-150, 1987, 11

"Synthesis of leukotrienes by peritoneal macrõphâges", e eles mostraram possuir eficácia para inibir a actividade da lipoxige-nase.

Neste teste alguns compostos preferidos indicaram baixos valores CI50, na gama de 0,1 a 30 μΜ, relativamente à inibição da lipoxigenase A capacidade dos compostos do presente invento em inibirem ambas a enzima lipoxigenase tornam-nos úteis para o controlo dos sintomas induzidos por metabolitos endógenos que se originam a partir do ácido araquidónico num indivíduo mamífero. Os compostos são, por conseguinte, valiosos na prevenção e tratamento de tais estados de doença em que a acumulação dos referidos metabolitos de ácido araquidónico é o factor causal, e.g. asma brônquica alérgica, perturbações na pele, artrite reumatõide, osteoartrite e trombose.

Deste modo, os compostos de fórmula (I) e seus sais farmaceuticamente aceitáveis são de particular utilização no tratamento ou alivio de doenças inflamatórias, alergias e doenças cardiovasculares em seres humanos bem como na inibição, desse modo, da enzima lipoxigenase.

Para o tratamento das várias situações anteriormente descritas, os compostos ou os seus sais farmaceuticamente aceitáveis podem ser administrado a um indivíduo humano quer isoladamente, quer, preferivelmente, em combinação com agentes de suporte ou diluentes numa composição farmacêutica, de acordo com a prática farmacêutica padrão. Um composto pode ser administrado por uma variedade de vias de administração convencionais que incluem a oral, parentérica e por inalação. Quando os compostos são administrados oralmente, a gama de dosagem será desde cerca 12

de 0,1 até 20 mg/kg por dia, em doses únicas ou divididas. Se for desejada a administração parentérica, então uma dose eficaz será desde 0,1 até 1,0 mg/kg de peso corporal do indivíduo a ser tratado por dia. Nalguns casos pode ser necessário utilizar dosagens fora destes limites, visto que a dosagem variará necessariamente de acordo com a idade, peso e resposta do paciente individual bem como com a severidade dos sintomas do paciente e com a potência do composto particular a ser administrado.

Para administração oral, os compostos do invento podem ser administrados, por exemplo, na forma de comprimidos, pós, pastilhas, xaropes ou cápsulas, ou na forma de uma solução ou suspensão aquosa. No caso dos comprimidos para utilização oral, os agentes de suporte que são comummente utilizados incluem lactose e amido de milho. Para além disso, são comummente adicionados agentes de lubrificação, tais como estearato de magnésio. No caso das cápsulas, são diluentes úteis a lactose e o amido de milho seco. Quando são requeridas suspensões aquosas para utilização oral, o ingrediente activo é combinado com agentes de emul-sificação ou de suspensão. Se desejado, podem ser adicionados alguns agentes edulcorantes e/ou aromatizantes. Para utilização intramuscular, intraperitoneal, subcutânea e intravenosa, são normalmente preparadas soluções estéreis do ingrediente activo e o pH das soluções deverá ser adequadamente ajustado e tamponado. Para utilização intravenosa, a concentração total do soluto deve ser controlada de modo a tornar isotónica a preparação. 0 presente invento é ilustrado pelos exemplos que se seguem. Contudo, deverá ser compreendido que os exemplos são simplesmente ilustrativos e o invento não está limitado aos pormenores específicos destes exemplos. Os espectros de ressonância magnética nuclear (RMN) de protões foram medidos a 270 MHz, a menos que indicado de outra maneira, e as posições dos picos 13

são expressas em partes por milhão (ppm) para campos inferiores a partir do tetrametilsilano. As formas dos picos são indicadas como se segue: s - singeleto; d - dupleto; t - tripleto; q -quarteto; m - multipleto; 1 - largo. EXEMPLO 1 5-f2-Ouinolilmetoxi)índole

Uma mistura de 5-hidroxi-indole (5,0 g) , 2-clorometil-quinolina (7,0 g) e carbonato de potássio (10,0 g) em N,N-dime-tilforraamida (50 ml) foi agitada a 80°C durante 4 horas. A mistura arrefecida foi vertida dentro de água, e extraída com acetato de etilo. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água, secas sobre sulfato de magnésio, e concentradas in vacuo. 0 produto bruto foi recristalizado a partir de etanol de modo a obter-se o composto em epígrafe (5,0 g), p.f. 134-137°C. RMN (CDC13): 8,15 (1H, d, J = 8HZ), 8,10 (1H, d, J = 8Hz), 7,70-7,98 (3H, m), 7,55 (1H, t, J = 8Hz), 7,15-7,30 (3H, m), 7,00 (1H, dd, J = 9 e 2HZ), 6,44 (1H, d, J = 3Hz), 5,44 (1H, S) EXEMPLO 2 1-(4-ClorobenziH-5-(2-quinolilmetoxi)indole A uma suspensão de hidreto de sódio a 60% (0,47 g) em solução em N,N-dimetilformamida (20 ml) arrefecida até 0°C foi adicionada uma solução em N,N-dimetilformamida (10 ml) de 5-(2--quinolilmetoxi)indole (2,5 g), seguida pela adição de uma solução em N,N-dimetilformamida (5 ml) de cloreto de 4-cloroben-zilo (1,54 g). A mistura foi agitada a esta temperatura durante 30 minutos , vertida dentro de água, e extraída com acetato de etilo, e concentrada in vacuo. O produto bruto foi cromatografado sobre gel de sílica utilizando acetato de etilo a 50% em n-hexano como eluente de modo a produzir 1-(4-clorobenzil)-5-(2-quinolil-metoxi)indole (3,0 g), p.f. 102-104°C. 15

RMN (CDC13): 8,16 (1H, d, J = 8Hz), 8,08 (1H, d, J = 8Hz), 7,81 (1H, d, J = 8Hz), 7,70-7,76 (2H, m), 7,54 (1H, t, J = 8Hz), 6,95-7,25 (8H, m), 6,43 (1H, d, J = 3Hz), 5,42 (2H, s), 5,24 (2H, s) EXEMPLO 3-13

Empregando o procedimento do Exemplo 2 e partindo com materiais apropriados, foram preparados os compostos seguintes: 1-(4-Clorobenzolil)-5-(2-auinolilmetoxi^indole, p.f. 140°C. RMN (CDC13): 8,30 (1H, d, J = 8Hz), 8,20 (1H, d, J = 8Hz), 8,10 (1H, t, J = 8Hz) , 7,83 (1H, d, J = 8Hz), 7,65-7,76 (4H, m) , 7,48-7,56 (3H, m), 7,13-7,21 (3H, m), 6,53 (1H, d, J = 3Hz), 5,47 (2H, s) l-(4-Clorobenzil)-4-f2-cminolilmetoxi)indole. p.f. 118-119°C. RMN (CDC1 ): 8,18 (1H, d, J = 8Hz), 8,09 (1H, d, J = 8Hz), 7,74-7,85 (3H, m), 7,55 (1H, t, J = 7Hz), 7,25-7,28 (2H, m), 6,87 (1H, d, J = 8Hz), 6,79 (1H, d, J = 3Hz), 6,59 (1H, d, J = 7Hz), 5,56 (2H, s), 5,29 (2H, s) 16

1- ÍS-Metoxibenzil) -5- (2-cfuinolilinetoxi) indole, p.f. 119-120°C. RMN (CDC1 ): 8,16 (1H, d, J = 8HZ), 8,08 (1H, d, J = 8Hz), 7,81 (1H, d, J = 8Hz), 7,70-7,76 (2H, m), 7,53 (1H, t, J = 8Hz), 7,16-7,23 (3H, m), 7,08 (1H, d, J = 3Hz), 6,96 (1H, dd, J = 9 e 3Hz), 6,78 (1H, dd, J = 9 e 3Hz), 6,41-6,69 (2H, m), 6,42 (1H, d, J = 3Hz), 5,42 (2H, s), 5,24 (2H, s) , 3,72 (3H, s) 1- ('3-Picolil^ -5- ('2-auinolilmetoxi) indole. p.f. 119-120°C. RMN (CDC1 ): 8,50-8,53 (2H, m) , 8,17 (1H, d, J = 8Hz), 7,82 (1H, d, J = 8Hz) , 7,70-7,77 (2H, ai) , 8,09 (1H, d, J = 8Hz) , 7,51-7,57 (1H, m), 7,14-7,33 (4H, m), 7,08 (1H, d, J = 8Hz), 6,98 (1H, dd, J = 9 e 3Hz), 6,45 (1H, d, J = 3Hz), 5,43 (2H, s), 5,30 (2H, s) 1-(4-Clorobenzil^-5-(2-piridilmetoxi^ indole. p.f. 85°C. RMN (CDCl ): 8,58-8,61 (1H, m), 7,70 (1H, dt, J = 7 e 2Hz), 7,57 (1H, d, J = 7Hz), 7,00-7,28 (8H, m), 6,91-6,96 (1H, m), 6,45 (1H, d, J = 3Hz), 5,25 (4H, s) 1-(4-Clorobenzil) -5-('2-naftilmetoxi) indole, p.f. 100-101°C. RMN (CDC13): 7,83-7,92 (4H, m) , 7,57 (1H, d, J = 7Hz), 7,46-7,49 (2H, m), 7,23-7,27 (3H, m) , 6,96-7,13 (5H, m) , 6,45 (1H, d, J = 3Hz), 5,26 (2H, s), 5,25 (2H, s) ί

l-(3-Picolil) -5-( 2-PÍridilinetoxi) índole, p.f. 71-72,5°C. RMN (CDC13): 8,59 (1H, m) , 8,51 (1H, s) , 7,70 (1H, t, J = 7Hz) , 7,56 (1H, d, J = 7HZ), 7,09-7,31 (5H, m), 6,94 (1H, dd, J = 9 e 2Hz), 6,47 (1H, d, J = 3H2), 5,30 (2H, s) , 5,25 (2H, s) l-r3-f3-Piridil)propill-5-f2-auinolilmetoxi)índole. p.f. 80--80,5°C. RMN (CDC13): 8,43-8,47 (2H, m), 8,17 (1H, d, J = 8Hz), 8,08 (1H, d, J = 8Hz), 7,81 (1H, d, J = 7Hz), 7,70-7,76 (2H, m) , 7,51-7,57 (1H, m), 7,45 (1H, dt, J = 7 e 2Hz), 7,18-7,26 (3H, m), 6,99-7,05 (2H, m), 6,38 (1H, d, J = 3Hz), 5,44 (2H, s), 4,12 (2H, t, J = 7Hz), 2,60 (2H, t, J = 7Hz), 1,61-2,20 (2H, m) 5-(2-Ouinolilmetoxi)-1-Γ2-(2-tienil)etillíndole. p.f. 134-136°C. RMN (CDC13):

8.17 (1H, d, J = 8Hz), 8,10 (1H, d, J = 8Hz), 7,81 (1H, d, J = 8Hz), 7,71-7,76 (2H, m), 7,54 (1H, t, J = 8Hz), 7,14-7,22 (2H, m), 7,01 (1H, dd, J = 9 e 2Hz), 6,68-6,91 (2H, m), 6,67 (1H, d, J = 3Hz), 6,34 (1H, d, J = 3Hz), 5,43 (2H, s), 4,34 (2H, t, J = 7Hz), 3,31 (2H, t, J = 7Hz) 1-(Etoxicarbonilmetil)-5-f2-auinolilmetoxi)índole. p.f. 89-92°C. RMN (CDC13): 8.17 (1H, d, J = 8HZ), 8,09 (1H, d, J = 8Hz), 7,70-7,84 (3H, m), 7,51-7,57 (1H, m), 7,15-7,19 (2H, m), 7,00-7,06 (2H, m), 6,43 (1H, d, J = 3HZ), 5,43 (2H, S) , 4,79 (2H, S), 4,20 (2H, q, J = 7Hz), 1,24 (3H, t, J = 7Hz) 18

l-n-Heptil-5-(2-quinolilmetoxi)índole, p.f. 37-39°C. RMN (CDC13): 8,16 (1H, d, J = 8Hz), 8,09 (1H, d, J = 8Hz), 7,77 (1H, d, J = 8HZ), 7,70-7,76 (2H, m), 7,53 (1H, t, J = 8Hz), 7,17-7,25 (2H, m) , 6,99-7,06 (2H, m), 6,35 (1H, d, J = 3Hz), 5,43 (2H, S), 4,06 (2H, t, J = 7HZ), 1,78-1,83 (2H, m) , 1,25-1,29 (8H, m), 0,86 (3H, t, J = 7Hz) EXEMPLO 14 1- (4-Clorobenzil) -3-Γ2 - (3-piridil) etenill-5-(2-auinolilmetoxil índole A. 1-(4-Clorobenzil)-3-formil-5-(2-quinolilmetoxi)indole A uma solução de oxicloreto de fósforo (2,9 ml) e N,N-dimetilformamida (10 ml) foi adicionada uma solução em Ν,Ν-dimetilformamida de 1-(4-clorobenzil)-5-(2-quinolimetoxi)indole (4,2 g) a 0°C. A mistura foi agitada de um dia para o outro à temperatura ambiente e em seguida vertida dentro de uma solução aquosa de bicarbonato de sódio. O sólido que se separou foi lavado com água e em seguida com éter de modo a obter-se l-(4--clorobenzil-3-formil-5-(2-quinolilmetoxi)indole (3,0 g) o qual foi utilizado sem purificação adicional. B. 1-(4-ClorobenziH-3-Γ2-(3-piridil)etenill-5-(2-auinolilmeto-xi)indole

Uma suspensão de hidreto de sódio (suspensão em óleo a 60%, 0,39 g), cloreto de 3-picolil-trifenilfosfónio (2,55 g) e Ν,Ν-dimetilformamida foi agitada durante 20 minutos, seguido pela 19

adição de l-(4-clorobenzil)-3-formil-5-(2-quinolilmetoxi)indole (3,0 g). A mistura foi agitada durante um período de tempo adicional de 10 horas e em seguida vertida dentro de água-acetato de etilo (50% v/v). A camada orgânica foi separada, lavada com solução salina, seca sobre sulfato de magnésio, e concentrada in vacuo. 0 produto bruto resultante foi purificado por meio de cromatografia sobre gel de sílica utilizando acetato de etilo a 50% em n-hexanos como eluente de modo a obter-se o l-(4-cloroben-zil)-3-(2-(3-piridil)etenil)-5-(2-quinolilmetoxi)indole (1,0 g), p.f. 169-171°C. RMN (CDC13): 8,65 (1H, d, J = 2Hz), 8,43 (1H, dd, J = 5 e 2Hz), 8,20 d, J = 8Hz), 8,10 (1H, d, J = 8Hz), 7,70-7,85 (4H, 7,52-7,58 (2H, m), 7,22-7,36 (3H, m) , 7,01-7,15 (4H, 6,89 (1H, d, J = 17Hz), 5,50 (2H, S), 5,25 (2H, S) (1H, m) , m) , EXEMPLO 15 3-C3-Metoxibenzil)-5-(2-quinolilmetoxi)indole A. 2-(3-metoxifenil)-2-f3-r5-hidroxiindolill)-1.3-ditiano A uma mistura de 5-hidroxi-indole (3,3 g) e 2-metiltio--2-(3-metoxifenil)-l,3-ditiano (7,17 g) em clorofórmio (50 ml), foi adicionado, â temperatura ambiente, eterato de trifluorobora-to (6,4 ml). A mistura foi agitada durante 2 horas e em seguida lavada com água, seca sobre sulfato de magnésio, e concentrada in vacuo. 0 produto bruto foi cromatografado sobre gel de sílica utilizando acetato de etilo a 30% em n-hexanos como eluente de modo a obter-se 2-(3-metoxifenil)-2-(3-(5-hidroxi-indolil))-1,3--ditiano (3,8 g). 20

Β. 3-(3-metoxibenzil)-5-hidroxiindole

Uma mistura de 2-(3-metoxifenil)-2-(3-(5-hidroxi-indo-lil))-1,3-ditiano (3,0 g) e níquel Raney (5,0 g) em etanol foi submetida a rafluxo durante 3 horas. A mistura arrefecida foi filtrada e concentrada in vacuo. O produto bruto foi cromatogra- fado sobre gel de sílica utilizando acetato de etilo a 30% em hexanos de modo a obter-se 3-(3-metoxibenzil)-5-hidroxi-indole (1,2 g). C. 3-(3-metoxibenzil) -5- (2-cminolilmetoxi) índole

Uma mistura de 3-(3-metoxibenzil)-5-hidroxi-indole (1,22 g), 2-cloroquinolina (1,2 g) e carbonato de potássio (2,4 g) em N,N-dimetilformamida (20 ml) foi agitada a 80°C durante 4 horas. A mistura arrefecida foi vertida dentro de água, e extraída com acetato de etilo. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água, secas sobre sulfato de magnésio, e concentrads li. vacuo. 0 produto bruto foi recristalizado a partir de benzeno de modo a obter-se 3-(3-metoxibenzil)-5-(2-quinolilme-toxi)indole (1,2 g), p.f. 122-123°C. RMN (CDC13): 8,15 (1H, d, J = 8HZ), 8,07 (1H, d, J = 8Hz), 7,87 (1H, Sl), 7,81 (1H, d, J = 8Hz), 7,70-7,76 (2H, m), 7,54 (1H, t, J = 7Hz), 7,25 (1H, d, J = 8Hz), 7,05-7,11 (2H, m), 6,97 (1H, dd, J = 9 e 2Hz), 6,90 (1H, d, J = 2Hz) , 6,80 (1H, d, J = 8Hz), 6,77 (1H, d, J = 2Hz), 6,66 (1H, d, J = 9 e 2Hz), 5,39 . (2H, S), 4,00 (2H, S), 3,73 (3H, s) 21 EXEMPLO 16 3-Benzoil-5-f2-quinolilmetoxi) indole A uma mistura de de 5-(2-quinolilmetoxi)indole (1,7 g) e cloreto de benzoilo (1,0 ml) em dicloroetano (15 ml) foi adicionado cloreto de alumínio (3,8 g) numa porção à temperatura ambiente. A solução foi agitada durante 5 horas, e em seguida dentro de solução aquosa de bicarbonato de sódio (pH 9) e adicionou-se acetato de etilo. A camada oggânica foi separada, lavada com água, seca sobre sulfato de magnésio e concentrada in vacuo. O produto bruto foi recristalizado a partir de acetato de eti-lo/etanol de modo a obter-se o produto em epígrafe (0,73 g) , p.f. 214-216°C. RMN (CDC13): 11,98 (1H, Sl), 8,42 (1H, d, J= 8Hz), 8,04 (1H, d, J = 8Hz), 8,00 (1H, d, J = 8HZ), 7,84-7,91 (2H, m), 7,71-7,82 (4H, m), 7,74-7,65 (6H,m), 7,06 (1H, dd, J = 9 e 2Hz), 5,42 (2H, S) EXEMPLO 17-20

Partindo dos reagentes apropriados, e empregando o procedimento do Exemplo 2, foram preparados os compostos que seguem: 22

3-Benzoil-l-(4-clorobenziH-5-f2-quinolilmetoxi)indole, p.f. 150-153 °C. RMN (CDC13).....: 8,20 (1H, d, J = 8Hz), 8,12 (1H, S) , 8,11 (1H, d, J = 8Hz), 7,72-7,83 (5H, m) , 7,45-7,58 (5H, m) , 7,29 (1H, d, J = 8Hz), ) 7,03-7,18 (4H, m), 5,47 (2H, s), 5,30 (2H, s) 3-Etil-2-propil-l-n-picolil') -5-f2-auinolilmetoxi) indole, p.f. 68,5-69,5°C. RMN (CDC13): 8,46 (1H, dd, J = 5 e 1Hz), 8,38 (1H, d, J = 1Hz), 8,18 (1H, d, J = 8Hz), 8,08 (1H, d, J = 8Hz), 7,70-7,84 (3H, m), 7,53 (1H, td, J = 8 e 1Hz), 7,20 (1H, d, J = 2Hz), 7,07-7,14 (2H, m), 6,99 (1H, d, J = 9Hz), 6,87 (1H, dd, J = 9 e 2Hz), 5,44 (2H, S) , 5,28 (2H, s), 2,60-2,74 (4H, m) , 1,45-1,53 (2H, m) , 1,20 (3H, t, J = 7Hz), 0,94 (3H, t, J = 7Hz) l-fN-Ftaloilaminopropil)-5-(2-cruinolilmetoxi^ indole 4 f Γ5-f 2-Ouinolilmetoxi^ indol-l-illmetil^ benzoato de metilo EXEMPLO 21 3-Etil-2-propil-5-('2-quinolilinetoxi) indole A. 3-etil-5-metoxi-2-propilindole

Uma mistura de hidrocloreto de 4-metoxifenil-hidrazina (3,0 g), 4-heptanona (1,94 g), e ácido sulfúrico (1,3 ml) em etanol (10 ml) foi agitada a 10°C durante 3 horas. A mistura 23

arrefecida foi vertida dentro de solução aquosa de bicarbonato de sódio, de modo a que o pH fosse ajustado até 9. A solução foi extraída com acetato de etilo, a camada orgânica sepparada, lavada com água, seca sobre sulfato de magnésio, e concentrada in vacuo. O produto bruto foi cromatografado sobre gel de sílica utilizando acetato de etilo a 25% em n-hexanos como eluente de modo a obter-se o 3-etil-5-metoxi-2-propilindole (3,22 g). B. 3-etil-5-hidroxi-2-probilindole 0 3-etil-5-metoxi-2-propilindole (2,92 g) em 15 ml de solução de brometo de hidrogénio em ácido acético foi aquecida a 100°C durante 4 horas. A solução arrefecida foi vertida dentro de uma solução aquosa de bicarbonato de sódio (100 ml) e acetato de etilo com agitação. A camada orgânica que se separou foi lavada com água, seca sobre sulfato de magnésio, e concentrada in vacuo. 0 produto bruto foi cromatografado sobre gel de sílica utilizando acetato de etilo a 3 0% em n-hexanos como eluente de modo a obter-se o 3-etil-5-hidroxi-2-propilindole (2,7 g·) . C. 3-etil-2-propil-5-(2-auinolilmetoxi)indole

Partindo do produto do Exemplo 21B e seguindo o procedimento do Exemplo 1, foi preparado o produto em Epígrafe, p.f. 91°C. RMN (CDC13): 8,17 (1H, d, J = 8HZ), 8,08 (1H, d, J = 8Hz), 7,50-7,84 (5H, m), 7,17 (1H, d, J = 9Hz), 7,14 (1H, d, J = 2Hz), 6,89 (1H, dd, J = 9 e 2Hz), 2,60-2,70 (4H, m) , 1,62-1,71 (2H, m), 1,16 (3H, t, J = 7Hz), 0,97 (3H, t, J = 7Hz) EXEMPLO 22 l-(3-Hidroxipropil)-5-(2-quinolilmetoxi)índole A. l-etoxicarboniletil-5-benziloxi-indole A uma suspensão de hidreto de sódio a 60% (1,15 g) em dimetilformamida (30 ml) foi adicionada uma solução de 5-benzilo-xi-indole em N,N-dimetilformamida (5,0 g) a 0°C. Depois de 15 minutos foi adicionada, gota a gota, uma solução de 3-cloro-propionato de etilo (3,1 ml) em Ν,Ν-dimetilformamida e a mistura reaccional foi agitada durante um período de tempo adicional de 5 horas à temperatura ambiente. A mistura reaccional foi vertida dentro de água e extraída com acetato de etilo. A camada orgânica foi lavada com água, seca sobre sulfato de magnésio e concentrada in vacuo. 0 resíduo foi cromatografado sobre gel de sílica eluindo com acetato de etilo a 15% em n-hexanos de modo a obter--se o produto em epígrafe (6,81 g). B. l-etoxicarboniletil-5-hidroxi-indole

Uma mistura de l-etoxicarbonil-5-benziloxi-indole (26,2 g) e hidróxido de paládio (2,0 g) em acetato de etilo (300 ml) foi agitada sob uma atmosfera de hidrogénio de um dia para o outro. A mistura foi filtrada e o filtrado foi concentrado in vacuo de modo a obter-se o l-etoxicarboniletil-5-hidroxi-indo-le (17,1 g). C. l-etoxicarboniletil-5-(2-cruinolilmetoxi')indole O l-etoxicarboniletil-5-(2-quinolilmetoxi)indole foi preparado a partir do l-etoxicarboniletil-5-hidroxi-indole de acordo com o procedimento descrito no Exemplo 1. 25

D. l-f3-hidroxipropiD-5-(2-ouinolilmetoxi) índole A uma suspensão de hidreto de alumínio e lítio (1,73 g) em 150 ml de tetra-hidrofurano arrefecido até 0°C foi adicionada, gota a gota, ums solução de l-etoxicarboniletil-5-(2-quinolilme-toxi)indole (13,3 g) em 50 ml de tetra-hidrofurano. Depois da adição ficar completaa mistura reaccional foi aquecida até à temperatura ambiente e agitada a esta temperatura durante mais 5 horas. A mistura foi arrefecida até 0°C e foi adicionada, cuidadosamente, uma solução de hidróxido de sódio a 5% para decompor o hidreto de alumínio e lítio em excesso. Os materiais insolúveis foram removidos por meio de filtração e lavados copiosamente com água. As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre sulfato de magnésio e em seguida .concentradas in vacuo. O produto bruto foi cromatografado sobre gel de sílica eluindo com acetato de etilo a 25% em n-hexanos de modo a obter--se o 1-(3-hidroxipropil)-5-(2-quinolilmetoxi)indole (3,3 g), p.f. 92-94 °C. RMN (CDC1 ): 8,17 (1H, d, J = 8Hz), 8,10 (1H, d, J = 8Hz), 7,81 (1H, d, J = 8Hz), 7,70-7,76 (2H, m), 7,53 (1H, d, J = 8Hz), 7,28 (1H, d, J = 8Hz), 7,17 (1H, d, J = 3Hz), 7,07 (1H, d, J = 3Hz), 7,01 (1H, dd, J = 9 e 2Hz), 6,37 (1H, d, J = 3Hz), 5,43 (2H, S), 4,25 (2H, t, J = 7HZ), 3,60 (2H, q, J = 7Hz), 2,00-2,10 (2H, m) , 1,33 (1H, m)

De um modo semelhante foram preparados o l-f3-hidroxi-propil)-5-(r2-fenil-4-tiazolillmetoxi)indole. p.f. 103-105°C. 26

RMN (CDC13): 7,95-7,99 (2H, m) , 7,43-7,47 (3H, m), 7,28-7,34 (2H, m) , 7,21 (1H, d, J = 2Hz), 7,10 (1H, d, J = 3Hz), 6,98 (1H, dd, J = 9 é 2Hz), 6,41 (1H, d, J = 3Hz), 5,31 (2H, s), 4,25 (2H, m), 3,58-3,64 (2H, m), 2,04-2,08 (2H, m), 1,31 (1H, sl) e o mono-hidrato do hidrocloreto do l-(3-hidroxipropil)-5-(4,6--dimetil-2-pirimidilmetoxi^ índole, p.f. 104-110°C. RMN (CDC13): 7,34 (1H, d, J = 9Hz), 7,24-7,29 (2H, m), 7,08 (1H, d, J = 2Hz), 6,83 (1H, d, J = 9 e 2Hz), 6,30 (1H, d, J = 3Hz), 5,11 (2H, s), 4,17 (2H, t, J = 7Hz), 3,35 (2H, t, J = 7Hz), 2,49 (3H, s), 2,44 (3H, s), 1,83-1,88 (2H, m) EXEMPLO 23 Ácido 3-r5-(2-quinolilmetoxi)indol-l-illpropiónico

Uma mistura de l-etoxicarboniletil-5-(2-quinolilmeto-xi)indole (2,0 g) e mono-hidrato do hidróxido de lítio (0,9 g) em tetra-hidrofurano aquoso foi submetida a refluxo durante 3 horas. A mistura arrefecida foi extraída com acetato de etilo e a camada orgânica foi lavada com água, seca sobre sulfato de magnésio, e concentrada in vacuo. O produto bruto foi cromatografado sobre gel de sílica eluindo com acetato de etilo a 50% em n-hexanos de modo a obter-se o produto em epígrafe, p.f. 157-160°C. 27

RMN (DMSO-dg): 8,19 (1H, d, J = 8Hz), = 8HZ), 7,71-7,77 (2H, m), 7,09-7,13 (2H, m), d, J = 3Hz), 5,36 (2H, t, J = 7HZ) 8,13 (1H, d, J = 8Hz), 7,81 (1H, m) , 7,52-7,57 (1H, itl) , 7,25-7,28 6,89 (1H, dd, J = 9 e 2Hz), 6,35 S), 4,43 (2H, t, J = 7Hz), 2,87 d, J (1H, (1H, (2H, EXEMPLO 24 1- Γ 3- (Benziloxicarbonilamino) propil 1 -5- (2-cfuinolilmetoxi) indole A. l-aminopropil-5- f 2-cruinolilmetoxi^ indole

Uma mistura de 1-(N-ftaloilaminopropil)-5-(2-quinolil-metoxi)indole (1,67 g), hidrato de hidrazina (0,2 ml) em etanol (10 ml) foi submetida a refluxo durante 1,5 horas. A mistura arrefecida foi concentrada in vacuo e em seguida purificada por meio de cromatografia sobre gel de sílica utilizando acetato de etilo a 25% em n-hexanos como eluente de modo a obter-se o produto em epígrafe (1,0 g). B. 1-Γ3-fbenziloxicarbonilamino)propill -5-(2-quinolilmetoxi)indole

Uma mistura de l-aminopropil-5-(2-quinolilmetoxi)indole (1,0 g) e cloreto de benziloxicarbonilo (1,0 ml) em tolueno foi aquecida a 100°C durante 15 minutos. A solução arrefecida foi concentrada in vacuo e o produto resultante purificado por meio de cromatografia sobre gel de sílica utilizando acetato de etilo a 30% em n-hexanos como eluente de modo a obter-se o l-(3-(ben-ziloxicarbonilamino-n-propil)-5-(2-quinolilmetoxi)indole (0,27 g), p.f. 109-111°C. 28

RMN (CDC13): 8,16 (1H, d, J = 8Hz), 8,10 (1H, d, J = 8Hz), 7,81 (1H, d, J = 8Hz), 7,70-7,76 (2H, m) , 7,54 (1H, t, J = 8Hz), 7,30-7,34 (5H, m), 7,17-7,23 (2H, m) , 6,98-7,06 (2H, s) , 6,36 (1H, d, J=3HZ), 5,43 (2H, s), 5,09 (2H, s), 4,70 (1H, sl), 4,13 (2H, t, J = 7Hz) , 3,15-3,18 (2H, Itl) , 2,03 (2H, t, J = 7Hz) EXEMPLO 25 Ácido 4-f Γ5-f 2-Ouinolilmetoxi)indol-1-illmetiHbenzoico

Partindo do 4-([5-(2-quinolilmetoxi)indol-l-il]metil)-benzoato de metilo e empregando o procedimento de hidrólise do Exemplo 23, foi preparado o produto em epígrafe, p.f. 212-216°C. RMN (DMSO-dg): 8,38 (1H, d, J = 8Hz), 8,01 (1H, d, J = 8Hz), 7,97 (1H, d, J = 8Hz), 7,85 (2H, d, J = 8Hz), 7,79 (1H, t, J = 7Hz), 7,68 (1H, d, J = 8Hz), 7,57 (1H, d, J = 7Hz), 7,45 (1H, d, J = 3Hz), 7,30 (1H, d, J= 9Hz) , 7,18-7,22 (3H, m) , 6,89 (1H, dd, J = 9 e 3Hz), 6,38 (1H, d, J = 3Hz), 5,46 (2H, s), 5,35 (2H, s) EXEMPLO 26 1-(4-clorobenziD-5-(4-piridilmetoxi)indole em A uma suspensão de hidreto de sódio (0,2 g, 60%) em 10 ml N,N-dimetilformamida (30 ml) arrefecida até 0°C foi adicionada uma solução de 1-(4-clorobenzil)-5-hidroxi-indole (1,0 g) em 10 ml de Ν,Ν-dimetilformamida. A mistura reaccional foi agitada durante 15 minutos, e em seguida foi adicionada, gota a gota, uma solução de 4-clorometilpiridina (0,76 g) em 10 ml de 29

Ν,Ν-dimetilformamida e a agitação continuo durante ijtèis 30 minutos. A mistura foi vertida em água e extraída com acetato de etilo. As camadas orgânicas foram lavadas com água, secas sobre sulfato de magnésio e concentradas in vacuo. O resíduo resultante foi cromatografado sobre gel de sílica utilizando acetato de etilo a 50% em n-hexanos como eluente de modo a obter-se o l-(4-clorobenzil)-5-(4-piridilmetoxi)índole (0,70 g), p.f. 105-107°C. RMN (CDC13): 8,59-8,62 (2H, m), 7,37-7,39 (2H, m) , 7,23-7,28 (2H, m), 7,09-7,16 (3H, m), 7,00-7,04 (2H, m), 6,90 (1H, dd, J = 9 e 2Hz), 6,45 (1H, d, J = 3Hz), 5,25 (2H, s), 5,12 (2H, s)

De um modo semelhante foi preparado o 1-(4-cloroben-zil^-5-f2-benzotienilmetoxi)indole, p.f. 145-147°C. RMN (CDC13): 7,27-7,83 (2H, m), 7,08-7,36 (9H, m), 7,00 (1H, d, J = 8Hz), 6,92 (1H, dd, J - 9 e 2Hz), 6,47 (1H, d, J = 3Hz), 5,34 (2H, S), 5,24 (2H, S) EXEMPLO 27 1-(4-Clorobenzil^-5-(S-tetrazolilmetoxilindole A. 1-(4-Clorobenzil)-5-(cianometoxi)indole O produto em epígrafe foi preparado a partir de l-(4--clorobenzil)-5-hidroxi-indole e bromoacetonitrilo utilizando o procedimento do Exemplo 1. 30

Β. 1-(4-Clorobenzil)-5-f5-tetrazolilmetoxi)índole.

Uma mistura de (1-(4-clorobenzil)indol-5-il)oxiacetoni-trilo (2,0 g), azeto de sódio (0,55 g) e cloreto de amónio (0,43 g) em N,N-dimetilformamida (15 ml) foram aquecidos a 140°c durante 5 horas. A mistura arrefecida foi vertida dentro de solução de hidrocloreto a 5%. A solução foi extraída com acetato de etilo e camada orgânica que se separou foi lavada com água, seca sobre sulfato de magnésio e concentrada in vacuo. O produto bruto foi recristalizado a partir de etanol de modo a obter-se o produto em epígrafe, p.f. 162-163°C. RMN (DMSO-dg): 7,48 (1H, d, J = 3Hz), 7,16-7,38 (6H, m) , 6,84 (1H, dd, J = 9 e 2Hz), 6,41 (1H, d, J = 3Hz), 5,44 (2H, s), 5,38 (2H, s) EXEMPLO 28 l-Butil-3-f2-r(1-Γ4-clorobenzin indol-5-il^ oxiletil)urea# A uma mistura de 1-(4-clorobenzil)-5-(aminoetoxi)índole (1,0 g) em piridina (1 ml), foi adicionado isocianato de butilo (0,5 ml) à temperatura ambiente. Depois de agitação durante 15 minutos, a piridina em excesso foi evaporada in vacuo e o resíduo foi recristalizado a partir de etanol de modo a obter-se o produto em epígrafe, p.f. 163-164°C. RMN (CDC13): 7,07-7,26 (5H, m), 7,00 (2H, d, J = 9Hz), 6,80 (1H, dd, J = 9 e 2Hz), 6,46 (1H, d, J = 3Hz), 5,24 (2H, s), 4,49 (1H, sl), 4,40 (1H, Sl), 4,00-4,06 (2H, m), 3,57-3,63 (2H, m) , 3,12-3,20 (2H, m), 1,30-1,50 (4H, m), 0,90 (3H, t, J = 7Hz) EXEMPLO 29 4-(2-Ouinolilmetoxi)índole

Uma mistura de 4-hidroxi-indole (3,0 g), 2-clorometil-quinolina (5,06 g), carbonato de potássio (9,0 g) em dimetilfor-mamida (20 ml) foi aquecida a 80°c durante 2 horas. Os sólidos foram filtrados e o filtrado diluído com água e extraído com acetato de etilo. A fase orgânica foi separada, lavada com solução salina, seca sobre sulfato de magnésio e concentrada in vacuo. 0 resíduo foi cromatografado sobre gel de sílica utilizando hexano-acetato de etilo (5:1 v/v) e em seguida recristalizado a partir de etanol, 5,1 g, p.f. 143-144°C. RMN (CDCl3): 8,2 (1H, sl), 8,17 (1H, d, J= 8,1Hz), 8,09 (1H, d, J = 8,8Hz), 7,71-7,85 (3H, m), 7,54 (1H, t, J=7,3Hz), 7,17- -7,18 (1H, m), 7,03-7,10 (2H, m), 6,80-6,82 (1H, m), 6,58- -6,61 (1H, Itl) , 5,56 (2H, s)

Claims

Reivindicação Processo para a preparação de um composto da fórmula:

em que R representa naftilo, quinolilo, piridilo, 2-feniltiazo-lilo, 4,β-dimetilpirimidinilo, benzotienilo, 5-tetrazolilo ou alquilureido tendo de dois a seis átomos de carbono; m representa um número inteiro de 1 a 2; Y representa hidrogénio ou alquilo tendo de um a quatro átomos de carbono; Y2 representa hidrogénio, alquilo tendo de um a quatro átomos de carbono, piridilvinileno, benzoilo ou benzoilo substituído, onde o referido substituinte representa metilo, metoxi, fluoro, cloro ou trifluorometilo; A representa -CH2- ou -C(0)-; fí representa um número inteiro de 0 a 3; e X representa hidrogénio, alquilo tendo de um a três átomos de carbono, piridilo, hidroxi, tienilo, carboxi, alcoxicarbonilo de dois a quatro átomos de carbono, amino, benziloxicarbonilami-no, fenilo ou fenilo substituído, em que o referido substituinte representa metilo, carboxi, alcoxicarbonilo de dois a quatro átomos de carbono, metoxi, fluoro, cloro ou trifluorometilo com a condição de quando A representar -C(0)-, n representa 1 e quando n representar 0, X representa hidrogénio; caracterizado por compreender: a reacção de um composto da fórmula: 33

com um composto da fórmula: VCH2>m-Z onde R^, η, Y^, Y^, A, m e X são como anteriormente definidos e Z representa cloro, bromo ou iodo, num solvente inerte à reacção contendo um equivalente de uma base até a reacção ficar substancialmente completa; ou a reacção de um composto da fórmula: i Rx-(CH8).-0-

1 com um composto da fórmula: X-(A)n-Z onde , η, Y^ γ , A, m e X são como anteriormente definidos e Z representa cloro, bromo ou iodo, num solvente inerte à reacção contendo um equivalente de uma base até a reacção ficar substancialmente completa; e, facultativamente, 34 a) a reacção de um produto em que R^; representa -CN com azeto de sódio e cloreto de alumínio; b) a redução de um produto em que R^ representa -CN com hidreto de alumlnioe lítio e a reacção do produto com um isocianato de alquilo tendo de dois a seis átomos de carbono; c) a hidrólise de um produto em que X representa alcoxi-carbonilo com uma solução aquosa de uma base inorgânica; d) a redução de um produto em que X representa alcoxicar-bonilo com hidreto de alumínio e lítio; e) a redução de um produto em que X representa -CN com hidreto de alumínio e lítio e a reacção do produto con cloreto de benziloxicarbonilo; ou f) a hidrólise de um produto em que X representa alcoxi-carbonilfenilo com uma solução aquosa de uma base inorgânica. Lisboa, 3 de Outubro de 1991

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