DE69106715T2 - Indolderivate als antiallergische und antiinflammatorische mittel. - Google Patents

Indolderivate als antiallergische und antiinflammatorische mittel.

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Description

    Hintergrund der Erfindung
  • Die Erfindung betrifft neue Indolderivate. Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung inhibieren die Wirkung von Lipoxygenaseenzym und sind bei der Behandlung oder Linderung von entzündlichen Erkrankungen, Allergie und kardiovaskulären Erkrankungen bei Säugern verwendbar. Die Erfindung betrifft ebenfalls pharmazeutische Zusammensetzungen, umfassend solche Verbindungen.
  • Arachidonsäure ist als biologische Vorstufe von verschiedenen Gruppen von endogenen Metaboliten, Prostaglandinen, einschließlich Prostacyclinen, Thromboxanen und Leukotrienen bekannt. Der erste Schritt des Arachidonsäuremetabolismus ist die Freisetzung der veresterten Arachidonsäure und der entsprechenden ungesättigten Fettsäuren aus Membranphospholipiden über die Wirkung von Phospholipase. Freie Fettsäuren werden dann entweder durch Cyclooxygenase zur Herstellung der Prostaglandine und Thromboxane oder durch Lipoxygenase zur Erzeugung von Hydroperoxyfettsäuren metabolisiert, die weiter zu den Leukotrienen umgewandelt werden können. Leukotriene sind in die Pathophysiologie von entzündlichen Erkrankungen, einschließlich rheumatoider Arthritis, Gicht, Asthma, ischämische Rückstauverletzung, Psoriasis und entzündlichen Darmerkrankungen, einbezogen. Von einem Arzneistoff, der Lipoxygenase inhibiert, wird erwartet, daß er eine im wesentlichen neue Therapie für sowohl akute als auch chronische entzündliche Zustände bereitstellt.
  • Verschiedene Übersichtsartikel über Lipoxygenaseinhibitoren wurden kürzlich veröffentlicht, (siehe H. Masamune und L.S. Melvin, Sr., Annual Reports in Medicinal Chemistry 24 (1989), Seiten 71-80 (Academic), B.J. Fitzsimmons und J. Rokach, Leukotriens and Lipoxygenases (1989), Seiten 427-502 (Elsevier).
  • Verbindungen mit Strukturmerkmalen ähnlich zu jenen der vorliegenden Erfindung sind in EP-A-288 962, 313 295 und 313 296 und in der Japanischen Offenlegungsschrift Nr. 104584 offenbart.
    • Zusammenfassung der Erfindung
  • Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung sind jene der Formel
  • und die pharmazeutisch verträglichen Säureadditionssalze davon, worin R&sub1; Naphthyl, Chinolyl, Pyridyl, 2-Phenylthiazolyl, 4,6-Dimethylpyrimidinyl, Benzothienyl, 5-Tetrazolyl oder Alkylureido mit zwei bis sechs Kohlenstoffatomen bedeutet; m eine ganze Zahl von 1 bis 2 bedeutet; Y&sub1; Wasserstoff oder Alkyl mit einem bis vier Kohlenstoffatomen bedeutet; Y&sub2; Wasserstoff oder Alkyl mit einem bis vier Kohlenstoffatomen, Pyridylvinylen, Benzoyl oder substituiertes Benzoyl, wobei der Substituent Methyl, Methoxy, Fluor, Chlor oder Trifluormethyl bedeutet, Benzyl oder substituiertes Benzyl darstellt, wobei der Substituent Methyl, Methoxy, Fluor, Chlor oder Trifluormethyl bedeutet; A -CH&sub2;- oder -C(O)- darstellt; n eine ganze Zahl von 0 bis 3 bedeutet; und X Wasserstoff, Alkyl mit einem bis drei Kohlenstoffatomen, Pyridyl, Hydroxy, Thienyl, Carboxy, Alkoxycarbonyl mit zwei bis vier Kohlenstoffatomen, Amino, Benzyloxycarbonylamino, Phenyl oder substituiertes Phenyl bedeutet, wobei der Substituent Methyl, Methoxy, Carboxy, Alkoxycarbonyl mit zwei bis vier Kohlenstoffatomen, Fluor, Chlor oder Trifluormethyl darstellt, mit der Maßgabe, daß wenn A -C(O)- darstellt, n 1 ist und wenn n 0 ist, X Wasserstoff bedeutet.
  • Eine bevorzugte Gruppe von Verbindungen sind jene, worin R&sub1; 2-Chinolyl ist; in 1 ist; Y&sub2; Wasserstoff oder Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatoinen darstellt und A -CH&sub2;- bedeutet. Insbesondere bevorzugt in dieser Gruppe sind 1-(3-Methoxybenzyl)-5-(2-chinolylmethoxy)indol, 1-(3-Picolyl)-5-(2-chinolylmethoxy)indol, 1-(3-[3-Pyridyl)-n-propyl)-5-(2-chinolylmethoxy)indol, 3-Ethyl-1-(3-picolyl)-2-n-propyl-5-(2-chinolylmethoxy)indol, 1-(3-Hydroxypropyl)-5-(2-chinolylmethoxy)indol, 3-(5-[2-Chinolylmethoxy]indol-1-yl)propionsäure, 4- ([5-(2-Chinolylmethoxy)indol-1-yl]methyl)benzoesäure und 1-n- Heptyl-5-(2-chinolylmethoxy)indol.
  • Eine zweite bevorzugte Gruppe von Verbindungen sind jene, worin R&sub1; 2-Pyridyl bedeutet, in 1 ist, Y&sub1; und Y&sub2; jeweils Wasserstoff bedeuten und A -CH&sub2;- darstellt. Insbesondere bevorzugt in dieser Gruppe sind 1-(4-Chlorbenzyl)-5-(2-pyridylmethoxy)indol und 1-(3-Picolyl)-5-(2-pyridylmethoxy)indol.
  • Die vorliegende Erfindung schließt eine pharmazeutische Zusammensetzung zur Behandlung von allergischen oder entzündlichen Zuständen, umfassend eine antiallergisch oder entzündungshemmende wirksame Menge einer Verbindung der Formel I oder eines pharmazeutisch verträglichen Salzes zusammen mit einem pharmazeutisch verträglichen Träger ein.
  • Schließlich schließt die vorliegende Erfindung ein Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel I ein, worin R&sub1;, in, Y&sub1;, Y&sub2;, n, A und X wie definiert sind, umfassend entweder Umsetzen einer Verbindung der Formel
  • mit einer Verbindung der Formel
  • R&sub1;(CH&sub2;)m-Z
  • worin Z Chlor, Brom oder Jod bedeutet, in einem reaktionsinerten Lösungsmittel, enthaltend ein Äquivalent einer Base, bis die Reaktion im wesentlichen vollständig ist oder Umsetzen einer Verbindung der Formel
  • mit einer Verbindung der Formel
  • X-(A)n-Z
  • in einem reaktionsinerten Lösungsmittel, enthaltend ein Äquivalent einer Base, bis die Reaktion im wesentlichen vollständig ist und gegebenenfalls a) Umsetzen eines Produkts, worin R&sub1; -CN bedeutet, mit Natriumazid und Aluminiumchlorid, b) Reduzieren eines Produkts, worin R&sub1; -CN bedeutet, mit Lithiumaluminiumhydrid und Umsetzen des Produkts mit einem Alkylisocyanat mit zwei bis sechs Kohlenstoffatomen, c) Hydrolysieren eines Produkts, worin X Alkoxycarbonyl mit zwei bis vier Kohlenstoffatomen bedeutet, mit einer wässerigen Lösung einer anorganischen Base, d) Reduzieren eines Produkts, worin X Ethoxycarbonyl bedeutet, mit Lithiumaluminiumhydrid, e) Reduzieren eines Produkts, worin X -CN bedeutet, mit Lithiumaluminiumhydrid und Umsetzen des Produkts mit Benzyloxycarbonylchlorid oder f) Hydrolysieren eines Produkts, worin X Alkoxycarbonylphenyl ist, wobei Alkoxy ein bis vier Kohlenstoffatome aufweist, mit einer wässerigen Lösung einer anorganischen Base.
  • Der Ausdruck "pharmazeutisch verträgliches Salz", der hierin verwendet wird, bedeutet ein nichttoxisches Kation, einschließlich jene von Erdalkalimetailen, wie Natrium, Lithium, Calcium und Magnesium, und organisches Kation auf der Basis von Ammonium und Aminen oder nichttoxische Phosphat- oder saure Phosphat-, Acetat-, Citrat-, Fumarat-, Gluconat-, Lactat-, Maleat-, Succinat-, Tartrat-, Methansulfonat-, Benzolsulfonat-, Toluolsulfonat- und Formiatsalze davon.
    • Beschreibung der Erfindung im einzelnen
  • Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung, worin der Indolstickstoff entweder substituiert oder unsubstituiert ist, können durch Alkylierung des geeigneten Hydroxyindols mit R&sub1;-(CH&sub2;)m-Z, worin Z ein Halogen oder eine übliche Abgangsgruppe bedeutet, hergestellt werden. Dieser Vorgang wird in Gegenwart einer geeigneten Base durchgeführt. Bevorzugte basische Mittel, die bei dieser Reaktion angewendet werden, sind anorganische Basen, jedoch nicht darauf beschränkt, wie Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, Natriumhydrid und n-Butyllithium oder eine organische Base, jedoch nicht darauf beschränkt, wie Natriummethoxid oder Kalium-tert.-butoxid. Geeignete reaktionsinerte Lösungsmittel sind Aceton, N,N-Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid, Diethylether, Tetrahydrofuran und dergleichen oder ein ausgewähltes Gemisch davon. Die Reaktion wird gewöhnlich unter Kühlen, bei Raumtemperatur oder unter Erhitzen durchgeführt, Reaktionszeiten von 30 Minuten bis zu einigen Stunden sind üblich. Das so erhaltene Produkt der Formel I wird durch Standardverfahren isoliert und Reinigung kann durch übliche Mittel, wie Umkristallisation und Chromatographie, erreicht werden.
  • Verbindungen der vorliegenden Erfindung können ebenfalls durch Alkylierung eines Alkoxy-substituierten Indols, das in 1-Stellung unsubstituiert ist, hergestellt werden. Diese Alkylierungsreaktion wird ebenfalls in Gegenwart einer geeigneten Base durchgeführt. Bevorzugte in dieser Reaktion angewendete basische Mittel sind uneingeschränkt anorganische Basen, wie Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, Natriumhydrid und n-Butyllithium oder organische Basen, jedoch nicht darauf beschränkt, wie Pyridin. Geeignete reaktionsinerte Lösungsmittel sind Aceton, N,N-Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid, Diethylether, Tetrahydrofuran und dergleichen oder ein ausgewähltes Gemisch davon. Die Reaktion wird gewöhnlicherweise unter Kühlen, bei Raumtemperatur oder unter Erhitzen ausgeführt, Reaktionszeiten von 30 Minuten bis zu einigen Stunden sind üblich. Das Produkt wird durch Standardverfahren isoliert und Reinigung kann durch übliche Mittel, wie Umkristallisation und Chromatographie, erreicht werden.
  • Zusätzlich zur Hauptreaktionsfolge zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen gibt es verschiedene sekundäre Reaktionen, die zur Synthese von verschiedenen Verbindungen anwendbar sind. Beispielsweise, wenn R&sub1; Alkylureido ist, werden die Verbindungen, worin R -CN darstellt, zuerst mit Lithiumaluminiumhydrid reduziert, gefolgt von Umsetzung des Aminprodukts mit einem geeigneten Alkylisocyanat.
  • Zur Herstellung jener Verbindungen, worin R&sub1; 5-Tetrazolyl bedeutet, wird das Produkt, worin R&sub1; -CN darstellt, mit Natriumazid und Aluminiumchlorid umgesetzt.
  • Die Hydrolyse des Produkts, worin X Alkoxycarbonyl bedeutet, unter Verwendung einer anorganischen Base liefert die erfindungsgemäßen Verbindungen, im Fall, wo X Carboxy darstellt.
  • Reduzieren des Produkts, worin X Alkoxycarbonyl darstellt, mit Lithiumaluminiumhydrid, liefert jene Verbindungen, worin X Hydroxy bedeutet.
  • Reduktion des Produkts, worin X -CN darstellt, liefert Verbindungen, worin X Amino bedeutet. Weiterreaktion der Aminoverbindungen mit Benzyloxycarbonylchlorid liefert jene Verbindungen, worin X Benzoylcarbonylamino bedeutet.
  • Letztliche Hydrolyse des Produkts, worin X Phenyl, substituiert mit Alkoxycarbonyl bedeutet, liefert jene Verbindungen, worin X Phenyl, substituiert mit Carboxy, bedeutet. Diese Reaktion wird leicht mit einer wässerigen anorganischen Base ausgeführt.
  • Die benötigten Ausgangsreagenzien, um die erfindungsgemäßen Verbindungen zu synthetisieren, sind entweder leicht verfügbar oder können durch Reaktionsfolgen, die dem Fachmann bekannt sind, hergestellt werden.
  • Die pharmazeutisch verträglichen Salze der neuen Verbindungen der vorliegenden Erfindung werden leicht hergestellt durch Versetzen der Verbindungen mit einer stöchiometrischen Menge von, in dem Fall von einem nichttoxischen Kation, einem geeigneten Metallhydroxid oder -alkoxid oder Amin in entweder wässeriger Lösung oder einem geeigneten organischen Lösungsmittel; oder in dem Fall eines nichttoxischen Säuresalzes, einer geeigneten Mineral- oder organischen Säure in wässeriger Lösung oder geeignetem organischem Lösungsmittel. Das geeignete Salz kann dann durch Fällung oder Verdampfung des Lösungsmittels erhalten werden.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen inhibieren die Wirkung des Lipoxygenaseenzyms. Diese Inhibierung wurde durch ein Assay unter Verwendung von Zellen aus der Bauchhöhle von Ratten nachgewiesen, mit denen die Wirkung der Verbindungen auf den Metabolismus von Arachidonsäure bestimmt wurde.
  • Alle diese Verbindungen wurden gemäß den Verfahren, beschrieben in Jap. J. Inflammation 7:145-150, 1987, "Synthesis of leukotrienes by peritoneal macrophages" getestet und jene erwiesen sich als wirksam zur Inhibierung der Lipoxygenaseaktivität.
  • In diesem Test zeigen einige bevorzugte Verbindungen niedrige IC&sub5;&sub0;-Werte, in dem Bereich von 0,1 bis 30 uM, mit Bezug auf die Lipoxygenaseinhibierung.
  • Die Fähigkeit der erfindungsgemäßen Verbindungen, Lipoxygenaseenzyme zu inhibieren, macht sie verwendbar zur Eindämmung der Symptome, die durch endogene Metaboliten von Arachidonsäure in einem Säuger induziert werden. Die Verbindungen sind deshalb bei der Verhinderung und Behandlung von solchen Krankheitszuständen wertvoll, worin die Anreicherung von Arachidonsäuremetaboliten der ursächliche Faktor ist, beispielsweise allergisches bronchiales Asthma, Hauterkrankungen, rheumatische Arthritis, Osteoarthritis und Thrombose.
  • Die Verbindungen der Formeln und deren pharmazeutisch verträgliche Salze sind somit insbesondere bei der Behandlung oder Linderung von entzündlichen Erkrankungen, Allergie und cardiovaskulären Erkrankungen bei einem menschlichen Patienten sowie bei der Inhibierung des Lipoxygenaseenzyms verwendbar.
  • Zur Behandlung von verschiedenen vorstehend beschriebenen Zuständen können die Verbindungen und deren pharmazeutisch verträgliche Salze an einen Patienten (Mensch) entweder allein oder vorzugsweise in Kombination mit pharmazeutisch verträglichen Trägern von Verdünnungsmitteln in einer pharmazeutischen Zusammensetzung gemäß der pharmazeutischen Standardpraxis verabreicht werden. Eine Verbindung kann in einer Vielzahl von üblichen Verabreichungswegen, einschließlich oral, parenteral und durch Inhalation, verabreicht werden. Wenn die Verbindung oral verabreicht wird, kann die Dosierung in einem Bereich von etwa 0,1 bis 20 mg/kg pro Tag in einer einzelnen oder verteilten Dosis liegen. Wenn die parenterale Verabreichung gewünscht ist, dann wird eine wirksame Dosis von 0,1 bis 1,0 mg/kg Körpergewicht des behandelten Patienten pro Tag sein. In einigen Fällen kann es erforderlich sein, die Dosierung außerhalb dieser Grenzen zu anzuwenden, da die Dosierung erforderlichenfalls gemäß dem Alter, Gewicht und dem Ansprechen des Patienten sowie der Schwere der Symptome des Patienten und der Stärke der besonderen verabreichten Verbindung schwanken wird.
  • Zur oralen Verabreichung können die erfindungsgemäßen Verbindungen und deren pharmazeutisch verträglichen Salze beispielsweise in Form von Tabletten, Pulvern, Pastillen, Sirupen oder Kapseln oder als eine wässerige Lösung oder Suspension verabreicht werden. Im Fall von Tabletten zur oralen Verwendung schließen Träger, die gewöhnlich verwendet werden, Lactose und Maisstärke ein. Des weiteren werden Schmiermittel, wie Magnesiumstearat, gewöhnlich zugegeben. Im Fall von Kapseln sind verwendbare Verdünnungsmittel Lactose und getrocknete Maisstärke. Wenn wässerige Suspensionen zur oralen Verwendung erforderlich sind, wird der Wirkstoff mit emulgierenden und suspendierenden Mitteln vereinigt. Falls erforderlich, können verschiedene Süßungs- und/oder Geschmacksstoffe zugegeben werden. Zur intramuskulären, intraperitonealen, subkutanen und intravenösen Verwendung wird eine sterile Lösung des Wirkstoffs gewöhnlich hergestellt und der pH-Wert der Lösungen sollte geeignet eingestellt und gepuffert sein. Zur intravenösen Verwendung sollte die Gesamtkonzentration des Gelösten kontrolliert werden, um die Lösung isotonisch zu machen.
  • Die vorliegende Erfindung wird durch die nachstehenden Beispiele erläutert. Es sollte jedoch selbstverständlich sein, daß die Erfindung nicht durch die besonderen Einzelheiten dieser Beispiele begrenzt wird. Protonenkernmagnetische Resonanzspektren (NMR) wurden bei 270 MHz gemessen, sofern nicht anders ausgewiesen und die Peakstellungen werden in parts per million (ppm), feldabwärts von Tetramethylsilan, ausgedrückt. Die Peakformen werden wie folgt angegeben: s, Singulett; d, Dublett; t, Triplett; q, Quartett; m, Multiplett; br, breit.
    • Beispiel 1 5-(2-Chinolylmethoxy)indol
  • Ein Gemisch von 5-Hydroxyindol (5,0 g), 2-Chlormethylchinolin (7,0 g) und Kaliumcarbonat (10,0 g) in N,N-Dimethylformamid (50 ml) wurde für 4 Stunden bei 80ºC gerührt. Das gekühlte Gemisch wurde in Eiswasser gegossen und mit Essigsäureethylester extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Das Rohprodukt wurde aus Ethanol umkristallisiert unter Gewinnung des Titelprodukts (5,0 g), Fp. 134-137ºC.
  • NMR (CDCl&sub3;):
  • 8,15(1H,d,J=8Hz), 8,10(1H,d,J=8Hz), 7,70-7,98(3H,m), 7,55(1H,t,J=8Hz), 7,15-7,30(3H,m), 7,00(1H,dd,J=9 und 2Hz), 6,44(1H,d,J=3Hz), 5,44(1H,s)
    • Beispiel 2 1-4-Chlorbenzyl-5-(2-chinolylmethoxy)indol
  • Zu einer Suspension von 60 % Natriumhydrid (0,47 g) in N,N-Dimethylformamidlösung (20 ml), gekühlt auf 0ºC, wurde eine N,N-Dimethylformamidlösung (10 ml) von 5-(2-Chinolylmethoxy)indol (2,5 g) gegeben, gefolgt von Zugabe einer N,N- Dimethylformamidlösung (5 ml) mit 4-Chlorbenzylchlorid (1,54 g). Das Gemisch wurde bei dieser Temperatur für 30 Minuten gerührt, in Wasser gegossen und mit Essigsäureethylester extrahiert und im Vakuum eingeengt. Das Rohprodukt wurde an Kieselgel unter Verwendung von 50 %-Essigsäureethylester in n-Hexan als Elutionsmittel chromatographiert unter Gewinnung von 1-(4-Chlorbenzyl)-5-(2-chinolylmethoxy)indol (3,0 g), Fp. 102-104ºC.
  • NMR (CDCl&sub3;)
  • 8,16(1H,d,J=8Hz), 8,08(1H,d,J=8Hz), 7,81(1H,d,8Hz), 7,70-7,76(2H,m), 7,54(1H,t,J=8Hz), 6,95-7,25(8H,m), 6,43(1H, d,J=3Hz), 5,42(2H,s), 5,24(2H,s)
    • Beispiele 3-13
  • Unter Verwendung des Verfahrens von Beispiel 2 und ausgehend von den geeigneten Materialien, wurden die nachstehenden Verbindungen hergestellt:
  • 1-(4-Chlorbenzoyl)-5-(2-chinolylmethoxy)indol, Fp. 140ºC.
  • NMR (CDCl&sub3;):
  • 8,30(1H,d,J=8Hz)1 8,20(1H,d,J=8Hz), 8,10(1H,t,J=8Hz), 7,83(1H,d,J=8Hz), 7,65-7,76(4H,m), 7,48-7,56(3H,m), 7,13- 7,21(3H,m), 6,53(1H,d,J=3Hz), 5,47(2H,s)
  • 1-(4-Chlorbenzyl)-4-(2-chinolylmethoxy)indol, Fp. 118-119ºC.
  • NMR (CDCl&sub3;):
  • 8,18(1H,d,J=8Hz), 8,09(1H,d,J=8Hz), 7,74-7,85(3H,m), 7,55(1H,t,J=7Hz), 7,25-7,28(2H,m), 6,87(1H,d,J=8Hz), 6,79(1H, d,J=3Hz), 6,59(1H,d,J=7Hz), 5,56(2H,s), 5,29(2H,s)
  • 1-(3-Methoxybenzyl)-5-(2-chinolylmethoxy)indol, Fp. 119-120ºC.
  • NMR (CDCl&sub3;):
  • 8,16(1H,d,J=8Hz), 8,08(1H,d,J=8Hz), 7,81(1H,d,J=8Hz), 7,70-7,76(2H,m), 7,53(1H,t,J=8Hz), 7,16-7,23(3H,m), 7,08(1H, d,J=3Hz), 6,96(1H,dd,J=9 und 3Hz), 6,78(1H,dd,J=9 und 3Hz), 6,41-6,69(2H,m), 6,42(1H,d,J=3Hz), 5,42(2H,s), 5,24(2H,s), 3,72(3H,s)
  • 1-(3-Picolyl)-5-(2-chinolylmethoxy)indol, Fp. 119- 120ºC.
  • NMR (CDCl&sub3;):
  • 8,50-8,53(2H,m), 8,17(1H,d,J=8Hz), 7,82(1H,d,J=8Hz), 7,70-7,77(2H,m), 8,09(1H,d,J=8Hz), 7,51-7,57(1H,m), 7,14- 7,33(4H,m), 7,08(1H,d,J=8Hz), 6,98(1H,dd,J=9 und 3Hz), 6,45(1H,d,J=3Hz), 5,43(2H,s), 5,30(2H,s)
  • 1-(4-Chlorbenzyl)-5-(2-pyridylmethoxy)indol, Fp. 85ºC.
  • NMR (CDCl&sub3;): 8,58-8,61(1H,m), 7,70(1H,dt,J=7 und 2Hz), 7,57(1H, d,J=7Hz), 7,00-7,28(8H,m), 6,91-6,96(1H,m), 6,45(1H,d,J=3Hz), 5,25(4H,s)
  • 1-(4-Chlorbenzyl)-5-(2-naphthylmethoxy)indol, Fp. 100-101ºC.
  • NMR (CDCl&sub3;):
  • 7,83-7,92(4H,m), 7,57(1H,d,J=7Hz), 7,46-7,49(2H,m), 7,23-7,27(3H,m), 6,96-7,13(5H,m), 6,45(1H,d,J=3Hz), 5,26 (2H,s), 5,25(2H,s)
  • 1-(3-Picolyl)-5-(2-pyridylmethoxy)indol, Fp. 71- 72,5ºC.
  • NMR (CDCl&sub3;):
  • 8,59(1H,m), 8,51(1H,s), 7,70(1H,t,J=7Hz), 7,56(1H,d, J=7Hz), 7,09-7,31(5H,m), 6,94(1H,dd,J=9 und 2Hz), 6,47(1H, d,J=3Hz), 5,30(2H,s), 5,25(2H,s)
  • 1-[3-(3-Pyridyl)propyl]-5-(2-chinolylmethoxy)indol, Fp. 80-80,5ºC.
  • NMR (CDCl&sub3;):
  • 8,43-8,47(2H,m), 8,17(1H,d,J=8Hz), 8,08(1H,d,J=8Hz), 7,81(1H,d,J=7Hz), 7,70-7,76(2H,m), 7,51-7,57(1H,m), 7,45(1H, dt,J=7 und 2Hz), 7,18-7,26(3H,m), 6,99-7,05(2H,m), 6,38 (1H,d,J=3Hz), 5,44(2H,s), 4,12(2H,t,J=7Hz), 2,60(2H,t,J=7Hz), 1,61-2,20(2H,m)
  • 5-(2-Chinolylmethoxy)-1-[2-(2-thienyl)ethyl]indol, Fp. 134-136ºC
  • NMR (CDCl&sub3;):
  • 8,17 (1H,d,J=8Hz), 8,10(1H,d,J=8Hz), 7,81(1H,d, J=8Hz), 7,71-7,76(2H,m), 7,54(1H,t,J=8Hz), 7,14-7,22(2H,m), 7,01(1H,dd,J=9 und 2Hz), 6,68-6,91(2H,m), 6,67(1H,d,J=3Hz), 6,34(1H,d,J=3Hz), 5,43(2H,s), 4,34(2H,t,J=7Hz), 3,31(2H, t,J=7Hz)
  • 1-(Ethoxycarbonylmethyl-5-(2-chinolylmethoxy)indol, Fp. 89-92ºC
  • NMR (CDCl&sub3;):
  • 8,17(1H,d,J=8Hz), 8,09(1H,d,J=8Hz), 7,70-7,84(3H,m), 7,51-7,57(1H,m), 7,15-7,19(2H,m), 7,00-7,06(2H,m), 6,43(1H,d, J=3Hz), 5,43(2H,s), 4,79(2H,s), 4,20(2H,q,J=7Hz), 1,24(3H,t, J=7Hz)
  • 1-n-Heptyl-5-(2-chinolylmethoxy)indol, Fp. 37-39ºC
  • NMR (CDCl&sub3;):
  • 8,16(1H,d,J=8Hz), 8,09(1H,d,8Hz), 7,77(1H,d,8Hz), 7,70-7,16(2H,m), 7,53(1H,t,J=8Hz), 7,17-7,25(2H,m), 6,99- 7,06(2H,m), 6,35(1H,d,J=3Hz), 5,43(2H,s), 4,06(2H,t,J=7Hz), 1,78-1,83(2H,m), 1,25-1,29(8H,m), 0,86(3H,t,J=7Hz)
    • Beispiel 14 1-(4-Chlorbenzyl)-3-[2-(3-pyridyl)ethenyl]-5-(2-chinolylmethoxy)indol A. 1-(4-Chlorbenzyl)-3-formyl-5-(2-chinolylmethoxy)indol
  • Zu einer Lösung von Phosphoroxychlorid (2,9 ml) und N,N-Dimethylformamid (10 ml) wurde eine N,N-Dimethylformamidlösung von 1-(4-Chlorbenzyl)-5-(2-chinolylmethoxy)indol (4,2 g) bei 0ºC gegeben. Das Gemisch wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt und dann in eine wässerige Natriumbicarbonatlösung gegossen. Der abgetrennte Feststoff wurde mit Wasser und anschließend Ether gewaschen unter Gewinnung von 1-(4- Chlorbenzyl)-3-formyl-5-(2-chinolylmethoxy)indol (3,0 g), das ohne weitere Reinigung verwendet wurde.
    • B. 1-(4-Chlorbenzyl)-3-[2-(3-pyridyl)ethenyl]-5-(2- chinolylmethoxy)indol
  • Eine Suspension von Natriumhydrid (60%-Ölsuspension, 0,39 g), 3-Picolyl-triphenylphosphoniumchlorid (2,55 g) und N,N-Dimethylformamid wurde für 20 Minuten gerührt, gefolgt von Zugabe von 1-(4-Chlorbenzyl)-3-formyl-5-(2-chinolylmethoxy)indol (3,0 g). Das Gemisch wurde für weitere 10 Stunden gerührt und dann in Wasser-Essigsäureethylester (50% Vol./Vol.) gegossen. Die organische Schicht wurde abgetrennt, mit Salzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Das erhaltene Rohprodukt wurde durch Kieselgelchromatographie unter Verwendung von 50% -Essigsäureethylester in n-Hexan als Elutionsmittel gereinigt unter Gewinnung von 1-(4-Chlorbenzyl)-3-(2-(3-pyridyl)ethenyl)-5-(2- chinolylmethoxy)indol (1,0 g), Fp. 169-171ºC.
  • NMR (CDCl&sub3;):
  • 8,65(1H,d,J=2Hz), 8,43(1H,dd,J=5 und 2Hz), 8,20(1H, d,J=8Hz), 8,10(1H,d,J=8Hz), 7,70-7,85(4H,m), 7,52-7,58(211,m), 7,22-7,36(3H,m), 7,01-7,15(4H,m), 6,89(1H,d,J=17Hz), 5,50 (2H,s), 5,25(2H,s)
    • Beispiel 15 3-(3-Methoxybenzyl)-5-(2-chinolylmethoxy)indol A. 2-(3-Methoxyphenyl)-2-(3-[5-hydroxyindolyl])-1,3- dithian
  • Zu einem Gemisch von 5-Hydroxyindol (3,3 g) und 2-Methylthio-2-(3-methoxyphenyl)-1,3-dithian (7,17 g) in Chloroform (50 ml) wurde Trifluoroboratetherat (6,4 ml) bei Umgebungstemperatur zugegeben. Das Gemisch wurde für 2 Stunden gerührt und anschließend mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Das Rohprodukt wurde an Kieselgel chromatographiert unter Verwendung von 30% Essigsäureethylester in n-Hexan als Elutionsmittel unter Gewinnung von 2-(3-Methoxyphenyl)-2-(3-(5-hydroxyindolyl))-1,3- dithian (3,8 g).
    • B. 3-(3-Methoxybenzyl)-5-hydroxyindol
  • Ein Gemisch von 2-(3-Methoxyphenyl)-2-(3-(5-hydroxyindolyl))-1,3-dithian (3,0 g) und Raney-Ni (5,0 g) in Ethanol wurde für 3 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Das gekühlte Gemisch wurde filtriert und im Vakuum eingeengt. Das Rohprodukt wurde an Kieselgel chromatographiert unter Verwendung von 30%-Essigsäureethylester in Hexan unter Gewinnung von 3- (3-Methoxybenzyl)-5-hydroxyindol (1,2 g).
    • C. 3-(3-Methoxybenzyl)-5-(2-chinolylmethoxy)indol
  • Ein Gemisch von 3-(3-Methoxybenzyl)-5-hydroxyindol (1,22 g), 2-Chlorchinolin (1,2 g) und Kaliumcarbonat (2,4 g) in N,N-Dimethylformamid (20 ml) wurde für 4 Stunden auf 80ºC erhitzt. Das gekühlte Reaktionsgemisch wurde in Wasser gegossen und mit Essigsäureethylester extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Das erhaltene Rohprodukt wurde aus Benzol umkristallisiert unter Gewinnung von 3-(3-Methoxybenzyl)-5-(2-chinolymethoxy)indol (1,2 g), Fp. 122-123ºC.
  • NMR (CDCl&sub3;):
  • 8,15(1H,d,J=8Hz), 8,07(1H,d,J=8Hz), 7,87(1H,brs), 7,81(1H,d,8Hz), 7,70-7,76(2H,m), 7,54(1H,t,J=7Hz), 7,25(1H,d, J=8Hz), 7,05-7,11(2H,m), 6,97(1H,dd,J=9 und 2Hz), 6,90(1H,d, J=2Hz), 6,80(1H,d,J=8Hz), 6,77(1H,d,J=2Hz), 6,66(1H,d,J=9 und 2Hz), 5,39(2H,s), 4,00(2H,s), 3,73(3H,s)
    • Beispiel 16 3-Benzoyl-5-(2-chinolylmethoxy)indol
  • Zu einem Gemisch von 5-(2-Chinolymethoxy)indol (1,7 g) und Benzoylchlorid (1,0 ml) in 1,2-Dichlorethan (15 ml) wurde Aluminiumchlorid (3,8 g) in einer Portion bei Umgebungstemperatur zugegeben. Die Lösung wurde für 5 Stunden gerührt und dann in eine wässerige Natriumbicarbonatlösung (pH 9) gegossen und Essigsäureethylester zugegeben. Die organische Schicht wurde abgetrennt, mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Das Rohprodukt wurde aus Essigsäureethylester/Ethanol umkristallisiert unter Gewinnung des Titelprodukts (0,73 g), Fp. 214-216ºC.
  • NMR (CDCl&sub3;):
  • 11,98(1H,br.s), 8,42(1H,d,J=8Hz), 8,04(1H,d,J=8Hz), 8,00(1H,d,J=8Hz), 7,84-7,91(2H,m), 7,71-7,82(4H,m), 7,44- 7,65(6H,m), 7,06(1H,dd,J=9 und 2Hz), 5,42(2H,s)
    • Beispiele 17-20
  • Ausgehend von den geeigneten Reagenzien und Anwenden des Verfahrens von Beispiel 2 wurden die nachstehenden Verbindungen hergestellt:
  • 3-Benzoyl-1-(4-chlorbenzyl)-5-(2-chinolylmethoxy)indol, Fp. 150-153ºC.
  • NMR (CDCl&sub3;):
  • 8,20(1H,d,J=8Hz), 8,12(1H,s), 8,11(1H,d,J=8Hz), 7,72- 7,83(5H,m), 7,45-7,58(5H,m), 7,29(1H,d,J=8Hz), 7,03-7,18 (4H,m), 5,47(2H,s), 5,30(2H,s)
  • 3-Ethyl-2-propyl-1-(3-picolyl)-5-(2-chinolylmethoxy)indol, Fp. 68,5-69,5ºC
  • NMR (CDCl&sub3;) :
  • 8,46(1H,dd,J=5 und 1Hz), 8,38(1H,d,J=1Hz), 8,18(1H, d,J=8Hz), 8,08(1H,d,J=8Hz), 7,70-7,84(3H,m), 7,53(1H,td,J=8 und 1Hz), 7,20(1H,d,J=2Hz) 7,07-7,14(2H,m), 6,99(1H,d,J=9Hz), 6,87(1H,dd,J=9 und 2Hz), 5,44(2H,s), 5,28(2H,s), 2,60- 2,74(4H,m), 1,45-1,53(2H,m), 1,20(3H,t,J=7Hz), 0,94(3H, t,=7Hz)
  • 1-(N-Phthaloylaminopropyl)-5-(2-chinolylmethoxy)indol
  • Methyl-4([5-(2-chinolylmethoxy)indol-1-yl]methyl)benzoat
    • Beispiel 21 3-Ethyl-2-propyl-5-(2-chinolylmethoxy)indol A. 3-Ethyl-5-methoxy-2-propylindol
  • Ein Gemisch von 4-Methoxyphenylhydrazinhydrochlorid (3,0 g), 4-Heptanon (1,94 g) und Schwefelsäure (1,3 ml) in Ethanol (10 ml) wurde bei 10ºC für 3 Stunden gerührt. Das gekühlte Gemisch wurde in eine wässerige Natriumbicarbonatlösung gegossen, so daß der pH-Wert auf 9 eingestellt wurde. Die Lösung wurde mit Essigsäureethylester extrahiert, die organische Schicht abgetrennt, mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Das Rohprodukt wurde an Kieselgel unter Verwendung von 25 % -Essigsäureethylester/Hexan als Elutionsmittel chromatographiert unter Gewinnung von 3-Ethyl-5-methoxy-2-propylindol (3,22 g).
    • B. 3-Ethyl-5-hydroxy-2-propylindol
  • 3-Ethyl-5-methoxy-2-propylindol (2,92 g) in 15 ml Bromwasserstoff essigsauerer Lösung wurde für 4 Stunden auf 100ºC erhitzt. Die gekühlte Lösung wurde in wässerige Natriumbicarbonatlösung (100 ml) und Essigsäureethylester unter Rühren gegossen. Die abgetrennte organische Schicht wurde mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Das Rohprodukt wurde an Kieselgel unter Verwendung von 30 %-Essigsäureethylester/Hexan als Elutionsmittel chromatographiert unter Gewinnung von 3-Ethyl-5-hydroxy- 2-propylindol (2,7 g).
    • C. 3-Ethyl-2-propyl-5-(2-chinolylmethoxy)indol
  • Ausgehend von dem Produkt von Beispiel 21B und gemäß dem Verfahren von Beispiel 1 wurde das Titelprodukt hergestellt, Fp. 91ºC.
  • NMR (CDCl&sub3;) :
  • 8,17(1H,d,J=8Hz), 8,08(1H,d,J=8Hz), 7,50-7,84(5H,m), 7,17(1H,d,J=9Hz), 7,14(1H,d,J=2Hz), 6,89(1H,dd,J=9 und 2Hz), 2,60-2,70(4H,m), 1,62-1,71(2H,m), 1,16(3H,t,J=7Hz), 0,97(3H, t,J=7Hz)
    • Beispiel 22 1-(3-Hydroxylpropyl-5-(2-chinolylmethoxy)indol A. 1-Ethoxycarbonylethyl-5-benzyloxyindol
  • Zu einer Suspension von 60% Natriumhydrid (1,15 g) in N,N-Dimethylformamid (30 ml) wurde N,N-Dimethylformamidlösung von 5-Benzyloxyindol (5,0 g) bei 0ºC gegeben. Nach 15 Minuten wurde eine Lösung von Ethyl-3-chlorpropionat (3,1 ml) in N,N- Dimethylformamid tropfenweise zugegeben und das Reaktionsgemisch für weitere 5 Stunden bei Umgebungstemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde in Eiswasser gegossen und mit Essigsäureethylester extrahiert. Die organische Schicht wurde mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde an Kieselgel, eluiert mit 15 %-Essigsäureethylester in Hexan, chromatographiert unter Gewinnung des Titelprodukts (6,81 g).
    • B. 1-Ethoxycarbonylethyl-5-hydroxyindol
  • Ein Gemisch von 1-Ethoxycarbonyl-5-benzyloxyindol (26,2 g) und Palladiumhydroxid (2,0 g) in Essigsäureethylester (300 ml) wurde unter Wasserstoffatmosphäre über Nacht gerührt. Das Gemisch wurde filtriert und das Filtrat im Vakuum eingeengt unter Gewinnung von 1-Ethoxycarbonylethyl-5- hydroxyindol (17,1 g).
    • C. 1-Ethoxycarbonylethyl-5-(2-chinolylmethoxy)indol
  • 1-Ethoxycarbonylethyl-5-(2-chinolymethoxy)indol wurde aus 1-Ethoxycarbonylethyl-5-hydroxyindol gemäß dem Verfahren, ausgeführt in Beispiel 1, hergestellt.
    • D. 1-(3-Hydroxypropyl)-5-(2-chinolylmethoxy)indol
  • Zu einer Suspension von Lithiumaluminiumhydrid (1,73 g) in 150 ml Tetrahydrofuran, gekühlt auf 0ºC, wurde tropfenweise eine Lösung von 1-Ethoxycarbonylethyl-5-(2-chinolylmethoxy)indol (13,3 g) in 50 ml Tetrahydrofuran gegeben. Nachdem die Zugabe beendet war, wurde das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur erwärmt und bei dieser Temperatur für weitere 5 Stunden gerührt. Das Gemisch wurde auf 0ºC abgekühlt und eine 5%-ige Natriumhydroxidlösung sorgfältig zur Zersetzung überschüssigen Lithiumaluminiumhydrids zugegeben. Unlösliche Stoffe wurden durch Filtration entfernt und reichlich mit Ether gewaschen. Die vereinigten organischen Schichten wurden über Magnesiumsulfat getrocknet und anschließend im Vakuum eingeengt. Das erhaltene Rohprodukt wurde an Kieselgel unter Eluieren mit 25% Essigsäureethylester in n-Hexan chromatographiert unter Gewinnung von 1-(3-Hydroxypropyl)-5- (2-chinolylmethoxy)indol (3,3 g), Fp. 92-94ºC.
  • NMR (CDCl&sub3;):
  • 8,17(1H,d,J=8Hz), 8,10(1H,d,J=8Hz), 7,81(1H,d,J=8Hz), 7,70-7,76(2H,m), 7,53(1H,d,J=8Hz), 7,28(1H,d,J=8Hz), 7,17(1H, d,J=3Hz), 7,07(1H,d,J=3Hz), 7,01(1H,dd,J=9 und 2Hz), 6,37(1H, d,J=3Hz), 5,43(2H,s), 4,25(2H,t,J=7Hz), 3,60(2H,q,J=7Hz), 2,00-2,10(2H,m), 1,33(1H,m)
  • In ähnlicher Weise wurden 1-(3-Hydroxypropyl)-5-[(2- phenyl-4-thiazolyl]methoxy)indol, Fp. 103-105ºC,
  • NMR (CDCl&sub3;):
  • 7,95-7,99(2H,m), 7,43-7,47(3H,m), 7,28-7,34(2H,m), 7,21(1H,d,J=2Hz), 7,10(1H,d,J=3Hz), 6,98(1H,dd,J=9 und 2Hz), 6,41(1H,d,J=3Hz), 5,31(2H,s), 4,25(2H,m), 3,58-3,64(2H,m), 2,04-2,08(2H,m), 1,31(1H,br.s)
  • und 1-(3-Hydroxypropyl)-5-(4,6-dimethyl-2-pyrimidylmethoxy)indolhydrochloridmonohydrat, Fp. 104-110ºC,
  • NMR (CDCl&sub3;):
  • 7,34(1H,d,J=9Hz), 7,24-7,29(2H,m), 7,08(1H,d,J=2Hz), 6,83(1H,d,J=9 und 2Hz), 6,30(1H,d,J=3Hz), 5,11(2H,s), 4,17 (2H,t,J=7Hz), 3,35(2H,t,J=7Hz), 2,49(3H,s), 2,44(3H,s), 1,83- 1,88(2H,m) hergestellt.
    • Beispiel 23 3-[5-(2-Chinolylmethoxy)indol-1-yl]propionsäure
  • Ein Gemisch von 1-Ethoxycarbonylethyl-5-(2-chinolylmethoxy)indol (2,0 g) und Lithiumhydroxidmonohydrat (0,9 g) in wasserfreiem Tetrahydrofuran wurde für 3 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Das gekühlte Reaktionsgemisch wurde mit Essigsäureethylester extrahiert und die organische Schicht mit Wasser gewaschen, mit Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Das Rohprodukt wurde an Kieselgel durch Eluieren mit 50% Essigsäureethylester in n-Hexan chromatographiert unter Gewinnung des Titelprodukts; Fp. 157-160ºC.
  • NMR (DMSO-d&sub6;):
  • 8,19(1H,d,J=8Hz), 8,13(1H,d,J=8Hz), 7,81(1H,d,J=8Hz), 7,71-7,77(2H,m), 7,52-7,57(1H,m), 7,25-7,28(1H,m), 7,09-7,13 (2H,m), 6,98(1H,dd,J=9 und 2Hz), 6,35(1H,d,J=3Hz), 5,36 (2H,s), 4,43(2H,t,J=7Hz), 2,87(2H,t,J=7Hz)
    • Beispiel 24 1-[3-(Benzyloxycarbonylamino)propyl]-5-(2-chinolylmethoxy)indol A. 1-Aminopropyl-5-(2-chinolylmethoxy)indol
  • Ein Gemisch von 1-(N-Phthaloylaminopropyl)-5-(2-chinolylmethoxy)indol (1,67 g), Hydrazinhydrat (0,2 ml) in Ethanol (10 ml) wurde für 1,5 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Das gekühlte Gemisch wurde im Vakuum eingeengt und anschließend an Kieselgel unter Verwendung von 25% Essigsäureethylester in n-Hexan als Elutionsmittel chromatographiert unter Gewinnung des Titelprodukts (1,0 g).
    • B. 1-[3-(Benzyloxycarbonylamino)propyl]-5-(2-chinolylmethoxy)indol
  • Ein Gemisch von 1-Aminopropyl-5-(2-chinolylmethoxy)indol (1,0 g) und Benzyloxycarbonylchlorid (1,0 ml) in Toluol wurde für 15 Minuten auf 100ºC erhitzt. Die gekühlte Lösung wurde im Vakuum eingeengt und das erhaltene Produkt durch Kieselgelchromatographie unter Verwendung von 30% -Essigsäureethylester in n-Hexan als Elutionsmittel gereinigt unter Gewinnung von 1-(3-Benzyloxycarbonylamino-n-propyl)-5-(2-chinolylmethoxy)indol (0,27 g), Fp. 109-111ºC.
  • NMR (CDCl&sub3;):
  • 8,16(1H,d,J=8Hz), 8,10(1H,d,J=8Hz), 7,81(1H,d,J=8Hz), 7,70-7,76(2H,m), 7,54(1H,t,J=8Hz), 7,30-7,34(5H,m), 7,17- 7,23(2H,m), 6,98-7,06(2H,s), 6,36(1H,d,J=3Hz,), 5,43(2H,s), 5,09(2H,s), 4,70(1H,br.s), 4,13(2H,t,J=7Hz), 3,15-3,18(2H,m), 2,03(2H,t,J=7Hz)
    • Beispiel 25 4-([5-(2-Chinolylmethoxy)indol-1-yl]methyl)benzoesäure
  • Ausgehend von Methyl-4-([5-(2-chinolylmethoxy)indol- 1-yl]methyl)benzoat und Anwenden des Hydrolyseverfahrens von Beispiel 23 wurde das Titelprodukt hergestellt, Fp. 212- 216ºC.
  • NMR (DMSO-d&sub6;):
  • 8,38(1H,d,J=8Hz), 8,01(1H,d,J=8Hz), 7,97(1H,d,J=8Hz), 7,85(2H,d,J=8Hz), 7,79(1H,t,J=7Hz), 7,68(1H,d,J=8Hz,), 7,57 (1H,d,J=7Hz), 7,45(1H,d,J=3Hz), 7,30(1H,d,J=9Hz), 7,18-7,22 (3H,m), 6,89(1H,dd,J=9 und 3Hz), 6,38(1H,d,J=3Hz), 5,46 (2H,s), 5,35(2H,s)
    • Beispiel 26 1-(4-Chlorbenzyl)-5-(4-pyridylmethoxy)indol
  • Zu einer Suspension von Natriumhydrid (0,2 g, 60%) in N,N-Dimethylformamid (30 ml), gekühlt auf 0ºC, wurde eine Lösung von 1-(4-Chlorbenzyl)-5-(hydroxy)indol (1,0 g) in 10 ml N,N-Dimethylformamid gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde für 15 Minuten gerührt und anschließend eine Lösung von 4-Chlormethylpyridin (0,76 g) in 10 ml N,N-Dimethylformamid tropfenweise zugegeben und das Rühren für weitere 30 Minuten fortgesetzt. Das Gemisch wurde in Wasser gegossen und mit Essigsäureethylester extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und dann im Vakuum eingeengt. Der erhaltene Rückstand wurde an Kieselgel unter Verwendung von 50% Essigsäureethylester in n-Hexan als Elutionsmittel chromatographiert unter Gewinnung von 1-(4-Chlorbenzyl)-5-(4-pyridylmethoxy)indol (0,70 g), Fp. 105-107ºC.
  • NMR (CDCl&sub3;):
  • 8,59-8,62(2H,m), 7,37-7,39(2H,m), 7,23-7,28(2H,m), 7,09-7,16(3H,m), 7,00-7,04(2H,m), 6,90(1H,dd,J=9 und 2Hz), 6,45(1H,d,J=3Hz), 5,25(2H,s), 5,12(2H,s)
  • In ähnlicher Weise wurde 1-(4-Chlorbenzyl)-5-(2-benzothienylmethoxy)indol, Fp. 145-147ºC,
  • NMR(CDCl&sub3;):
  • 7,27-7,83(2H,m), 7,08-7,36(9H,m), 7,00(1H,d,J=8Hz), 6,92(1H,dd,J=9 und 2Hz), 6,47(1H,d,J=3Hz), 5,34(2H,s), 5,24 (2H,s) hergestellt.
    • Beispiel 27 1-(4-Chlorbenzyl)-5-(5-tetrazolylmethoxy)indol A. 1-(4-Chlorbenzyl)-5-cyanomethoxy)indol
  • Das Titelprodukt wurde aus 1-(4-Chlorbenzyl)-5-hydroxyindol und Bromacetonitril unter Verwendung des Verfahrens von Beispiel 1 hergestellt.
    • B. 1-(4-Chlorbenzyl)-5-(-5-tetrazolylmethoxy)indol
  • Ein Gemisch von (1-(4-Chlorbenzyl)indol-5-yl)oxyacetonitril (2,0 g), Natriumazid (0,55 g) und Ammoniumchlorid (0,43 g) in N,N-Dimethylformamid (15 ml) wurde für 5 Stunden auf 140ºC erhitzt. Das gekühlte Gemisch wurde in 5%-ige Chlorwasserstofflösung gegossen. Die Lösung wurde mit Essigsäureethylester extrahiert und die abgetrennte organische Schicht wurde mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Das Rohprodukt wurde aus Ethanol umkristallisiert unter Gewinnung des Titelprodukts, Fp. 162-163ºC.
  • NMR (DMSO-d&sub6;):
  • 7,48(1H,d,J=3Hz), 7,16-7,38(6H,m), 6,84(1H,dd,J=9 und 2Hz), 6,41(1H,d,J=3Hz), 5,44(2H,s), 5,38(2H,s)
    • Beispiel 28 1-Butyl-3-(2-[(1-[4-chlorbenzyl]indol-5- yl)oxy]ethyl)harnstoff
  • Zu einem Gemisch von 1-(4-Chlorbenzyl)-5-(aminoethoxy)indol (1,0 g) in Pyridin (1 ml) wurde Butylisocyanat (0,5 ml) bei Umgebungstemperatur gegeben. Nach Rühren für 15 Minuten wurde überschüssiges Pyridin im Vakuum entfernt und der Rückstand aus Ethanol umkristallisiert unter Gewinnung des Titelprodukts, Fp. 163-164ºC.
  • NMR(CDCl&sub3;):
  • 7,07-7,26(5H,m), 7,00(2H,d,J=9Hz), 6,80(1H,dd,J=9 und 2Hz), 6,46(1H,d,J=3Hz), 5,24(2H,s), 4,49(1H,br.s), 4,40(1H, br.s), 4,00-4,06(2H,m), 3,57-3,63(2H,m), 3,12-3,20(2H,m), 1,30-1,50(4H,m), 0,90(3H,t,J=7Hz)
    • Beispiel 29 4-(2-Chinolylmethoxy)indol
  • Ein Gemisch von 4-Hydroxyindol (3,0 g), 2-Chlormethylchinolin (5,06 g) und Kaliumcarbonat (9,0 g) in N,N-Dimethylformamid (20 ml) wurde für 2 Stunden auf 80ºC erhitzt. Die Feststoffe wurden filtriert und das Filtrat mit Wasser verdünnt und mit Essigsäureethylester extrahiert. Die organische Phase wurde abgetrennt, mit Salzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde an Kieselgel unter Verwendung von Hexan Essigsäureethylester (5:1; Vol./Vol.) chromatographiert und anschließend aus Ethanol umkristallisiert, 5,1 g, Fp. 143-144ºC.
  • NMR (CDCl&sub3;)
  • 8,2(1H,br.s), 8,17(1H,d,J=8,1Hz), 8,09(1H,d,J=8,8Hz), 7,71-7,85(3H,m), 7,54(1H,t,J=7,3Hz), 7,17-7,18(1H,m), 7,03- 7,10(2H,m), 6,80-6,82(1H,m), 6,58-6,61(1H,m), 5,56(2H,s)

Claims (16)

1. Verbindung der Formel
und die pharmazeutisch verträglichen Salze davon, worin R&sub1; Naphthyl, Chinolyl, Pyridyl, 2-Phenylthiazolyl, 4,6- Dimethylpyrimidinyl, Benzothienyl, 5-Tetrazolyl oder Alkylureido mit zwei bis sechs Kohlenstoffatomen bedeutet; in eine ganze Zahl von 1 bis 2 bedeutet; Y&sub1; Wasserstoff oder Alkyl mit einem bis vier Kohlenstoffatomen bedeutet; Y&sub2; Wasserstoff oder Alkyl mit einem bis vier Kohlenstoffatomen, Pyridylvinylen, Benzoyl oder substituiertes Benzoyl, wobei der Substituent Methyl, Methoxy, Chlor, Fluor oder Trifluormethyl bedeutet, Benzyl oder substituiertes Benzyl darstellt, wobei der Substituent Methyl, Methoxy, Chlor, Fluor oder Trifluormethyl bedeutet; A -CH&sub2;- oder -C(O)- darstellt; n eine ganze Zahl von 0 bis 3 bedeutet; und X Wasserstoff, Alkyl mit einem bis drei Kohlenstoffatomen, Pyridyl, Hydroxy, Thienyl, Carboxy, Alkoxycarbonyl mit zwei bis vier Kohlenstoffatomen, Amino, Benzyloxycarbonylamino, Phenyl oder substituiertes Phenyl bedeutet, wobei der Substituent Methyl, Carboxy, Alkoxycarbonyl mit zwei bis vier Kohlenstoffatomen, Methoxy, Fluor, Chlor oder Trifluormethyl darstellt, mit der Maßgabe, daß wenn A -C(O)- darstellt, n 1 ist und wenn n 0 ist, X Wasserstoff bedeutet.
2. Verbindung nach Anspruch 1, worin R&sub1; 2-Chinolyl bedeutet; m 1 ist; Y&sub2; Wasserstoff oder Alkyl mit einem bis vier Kohlenstoffatomen darstellt; und A -CH&sub2;- ist.
3. Verbindung nach Anspruch 2, 1-(3-Methoxybenzyl)-5- (2-chinolylmethoxy)indol.
4. Verbindung nach Anspruch 2, 1-(3-Picolyl)-5-(2- chinolylmethoxy)indol.
5. Verbindung nach Anspruch 2, 1-(3-[3-Pyridyl]-n- propyl)-5-(2-chinolylmethoxy)indol.
6. Verbindung nach Anspruch 2, 3-Ethyl-1-(3-picolyl)- 2-n-propyl-5-(2-chinolylmethoxy)indol.
7. Verbindung nach Anspruch 2, 1-(3-Hydroxypropyl)-5- (2-chinolylmethoxy)indol.
8. Verbindung nach Anspruch 2, 3-(5-[2-Chinolylmethoxy]indol-1-yl)propionsäure.
9. Verbindung nach Anspruch 2, 4-([5-(2-Chinolyl methoxy)indol-1-yl]methyl)benzoesäure.
10. Verbindung nach Anspruch 2, 1-n-Heptyl-5-(2-chinolylmethoxy)indol.
11. Verbindung nach Anspruch 1, worin R&sub1; 2-Pyridyl darstellt; m 1 ist; Y&sub1; und Y&sub2; jeweils Wasserstoff darstellen; und A -CH&sub2;- bedeutet.
12. Verbindung nach Anspruch 11, 1-(4-Chlorbenzyl)-5- (2-pyridylmethoxy)indol.
13. Verbindung nach Anspruch 11, 1-(3-Picolyl)-5-(2- pyridylmethoxy)indol.
14. Pharmazeutische Zusammensetzung zur Behandlung von allergischen oder entzündlichen Zuständen, die eine antiallergisch oder antiinflammatorisch wirksame Menge einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 13 oder ihres pharmazeutisch verträglichen Salzes zusammen mit einem pharmazeutisch verträglichen Träger umfaßt.
15. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 13, oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon zur Verwendung als Arzneimittel.
16. Verwendung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 13 oder eines pharmazeutisch verträglichen Salzes davon oder einer pharmazeutischen Zusammensetzung nach Anspruch 14 zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung eines allergischen oder entzündlichen Zustands.
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