DE69002341T2 - Pyrimidinyl-piperazinyl-alkyl-azolyl-Derivate mit anxiolytischer und/oder beruhigender Wirksamkeit. - Google Patents

Pyrimidinyl-piperazinyl-alkyl-azolyl-Derivate mit anxiolytischer und/oder beruhigender Wirksamkeit.

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Description

  • Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf neue 1H- Azol-(ω-(4-(2-pyrimidinyl)-1-piperazinyl)alkyl)-Derivate, ein Verfahren zu ihrer Herstellung sowie ihre Verwendung als Arzneimittel.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen können als Zwischenprodukte in der pharmazeutischen Industrie und für die Herstellung von Arzneimitteln verwendet werden.
  • Es sind bereits 1-4-(2-Pyrimidinyl-1-piperazinyl)-butyl-N-heterocyclyl-dione bekannt, beispielsweise aus Y.H. Wu et al, "J. Med. Chem.", 1969, 12, 876, J.H. Wu et al., "J. Med. Chem." 1972, 15, 477; dem US-Patent 4 456 756 (D.L. Temple et al.); J.P. Yevich et al., "J. Med. Chem." 1983, 26, 194, Beispiele mit Azolen wurden bisher jedoch nicht gefunden.
  • Es wurde nun gefunden, daß die neuen 1H-Azol-1(ω-(4- (2-pyrimidinyl)-1-piperazinyl)alkyl)-Derivate, die den Gegenstand der vorliegenden Erfindung bilden, eine biologische Aktivität (Wirkung) auf das Zentralnervensystem, insbesondere anxiolytische Aktivitäten und beruhigende Aktivitäten aufweisen, die ihre therapeutische Verwendung für die Behandlung von Angstzuständen erlauben.
  • Die erfindungsgemäßen neuen Verbindungen haben die folgende allgemeine Formel (I):
  • worin:
  • R&sub1; steht für ein Wasserstoffatom oder ein Halogenatom,
  • n die Werte 1 bis 6 haben kann und
  • Het steht für ein Azol oder eines seiner Derivate, ausgewählt aus der Gruppe Imidazol, Indazol, den Tetrahydroindazolen, Pyrazol und Pyrazolin, das durch die allgemeine Formel (II) dargestellt werden kann:
  • worin:
  • A und B, die immer verschieden sind, stehen für ein Kohlenstoffatom oder ein Stickstoffatom,
  • die punktierte Linie eine gegebenenfalls vorhandene Doppelbindung zwischen den Positionen 4 und 5 anzeigt und
  • R&sub2;, R&sub3; und R&sub4;, die gleich oder verschieden sind, die auch einen Teil eines anderen aromatischen oder nicht-aromatischen Ringes bilden können, stehen für ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, einen niederen Alkylrest, einen Nitrorest, einen Hydroxyrest, einen Oxorest, einen Alkoxyrest, einen Cyanorest, einen Carboxylrest, einen Carboxamidorest, einen Alkylcarboxylatrest, einen Phenylrest, einen Sulfonrest, einen Sulfonamidorest, einen Aminorest oder einen substituierten Aminorest der allgemeinen Formel (III)
  • worin:
  • R&sub5; und R&sub6;, die gleich oder verschieden sind, stehen für ein Wasserstoffatom, einen Alkylrest, einen Alkenylrest, einen Alkylcarboxyrest oder einen Alkylsulfonylrest.
  • Die neuen Derivate der allgemeinen Formel (I) können erfindungsgemäß nach einem der folgenden Verfahren hergestellt werden.
    • Verfahren A
  • Durch Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel (IV)
  • worin R&sub1; die oben angegebenen Bedeutungen hat und X ein Halogenatom oder eine austretende Gruppe, ausgewählt aus Mesyloxy oder Tosyloxy, darstellt,
  • mit einer Verbindung der allgemeinen Formel (V)
  • worin A, B, R&sub2;, R&sub3;, und R&sub4; die obengenannten Bedeutungen haben.
  • Die Reaktion läuft ab in Gegenwart eines geeigneten Lösungsmittels, beispielsweise in Dimethylsulfoxid, Dimethylformamid, einem Alkohol, einem aromatischen oder nicht-aromatischen Kohlenwasserstoff, einem Äther wie Dioxan oder Diphenyläther oder einem Gemisch dieser Lösungsmittel. Diese Reaktion wird zweckmäßig in Gegenwart einer Base, wie den Hydroxiden, Carbonaten oder Bicarbonaten von Alkalimetallen oder auch einem Gemisch dieser Basen durchgeführt.
  • Die am besten geeigneten Temperaturen variieren zwischen Umgebungstemperatur und der Rückflußtemperatur des Lösungsmittels und die Reaktionszeit liegt zwischen 1 und 24 h.
    • Verfahren B
  • Man folgt dem Verfahren A, wobei die Reaktion diesmal jedoch zu einem Isomerengemisch führt, wobei man am Ende der Reaktion eine Auftrennung der Komponenten (Bestandteile) unter Anwendung physikalischer Verfahren, wie einer Destillation, von Kristallisationen oder chromatographischen Verfahren durchführt.
    • Verfahren C
  • Durch Reduktion einer Verbindung der allgemeinen Formel I, in der R&sub1;, n und Het die oben angegebenen Bedeutungen haben und worin mindestens einer der Substituenten R&sub2;, R&sub3; oder R&sub4; eine Nitrogruppe darstellt.
  • Unter den zahlreichen Reduktionsmitteln, die für die Reduktion einer Nitrogruppe bis zu einer Aminogruppe verwendet werden können, können die folgenden genannt werden: die katalytische Hydrierung, bei der als Katalysatoren Nickel, Palladium oder Platin verwendet werden, die Verwendung von Zinkamalgam mit Chlorwasserstoffsäure, die Alkalimetallborhydride und dgl.
  • Die Reaktion läuft ab in einem Alkohol, wie Methanol, Ethanol, oder irgendeinem der Propanole oder Butanole oder auch in einem Gemisch aus einem Alkohol und Wasser. Die am besten geeigneten Temperaturen liegen zwischen -10ºC und der Rückflußtemperatur des Lösungsmittels und die Reaktionszeit liegt zwischen 1 und 24 h.
    • Verfahren D
  • Durch Acylierung einer Verbindung der allgemeinen Formel I, worin R&sub1;, n und Het die oben angegebenen Bedeutungen haben und worin einer der Substituenten R&sub2;, R&sub3; oder R&sub4; eine Aminogruppe darstellt, mit einem Säurehalogenid oder einem Säureanhydrid.
  • Die Reaktion läuft ohne Lösungsmittel oder in Gegenwart eines geeigneten Lösungsmittels, wie eines Kohlenwas- serstoffs, eines Ketons oder eines Äthers, und in Gegenwart einer Base, wie Pyridin oder den Trialkylaminen, ab.
  • Die am besten geeigneten Temperaturen variieren zwischen -10ºC und der Siedetemperatur des Lösungsmittels und die Reaktionszeit liegt zwischen 1 und 24 h.
    • Verfahren E
  • Durch alkylierende Reduktion einer Verbindung der allgemeinen Formel I, in der R&sub1;, n und Het die oben angegebenen Bedeutungen haben und in der mindestens einer der Substituenten R&sub2;, R&sub3; oder R&sub4; eine Nitrogruppe darstellt, wobei diese alkylierende Reduktion mit einem Alkalimetallborhydrid in Gegenwart von Nickel(II)chlorid und einer Verbindung durchgeführt wird, die eine Keton- oder Aldehydgruppe aufweist. Diese Reaktion läuft in einem Alkohol oder in einem Alkohol/Wasser-Gemisch ab.
  • Die zweckmäßigsten Temperaturen variieren zwischen -15ºC und der Rückflußtemperatur des Lösungsmittels und die Reaktionszeit liegt zwischen einigen Minuten und 24 Stunden.
    • Verfahren F
  • Durch Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel I, worin R&sub1;, n und Het die oben angegebenen Bedeutungen haben, worin jedoch mindestens einer der Substituenten R&sub1; und R&sub3; ein Wasserstoffatom darstellt, mit einem Halogen, insbesondere mit Chlor oder Brom. Diese Reaktion kann in einem geeigneten Lösungsmittel, z.B. in einem Äther, einem Kohlenwasserstoff oder einem halogenierten Kohlenwasserstoff, wie Tetrachlorkohlenstoff oder Methylenchlorid, durchgeführt werden. Diese Reaktion läuft vorzugsweise bei einer Temperatur zwischen -15ºC und dem Siedepunkt des Lösungsmittels ab und die Reaktionszeit liegt zwischen 1 und 24 h.
    • Verfahren G
  • Durch Umsetzung einem Verbindung der allgemeinen Formel VI
  • worin A, B, R&sub2;, R&sub3;, R&sub4;, X und n die oben angegebenen Bedeutungen haben,
  • mit einer Verbindung der allgemeinen Formel (VII)
  • worin R&sub1; die oben angegebenen Bedeutungen hat.
    • Verfahren H
  • Durch Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel I mit einer Mineralsäure oder einer organischen Säure in einem geeigneten Lösungsmittel erhält man das entsprechende Salz.
  • In den folgenden Beispielen ist die Herstellung von neuen erfindungsgemäßen Derivaten beschrieben. Es werden auch einige Anwendungsformen beschrieben. Die folgenden Beispiele dienen lediglich der Erläuterung der Erfindung.
    • Verfahren A Beispiel 1 Herstellung von 1H-Pyrazol-1-(4-(4-(2-pyrimidinyl)-1-piperazinyl)butyl)
  • Man erwärmt eine Mischung von 4 g (13,3 mmol) 2-Pyrimidin-1-(4-bromobutyl)-4-piperazin, 1,02 g (15 mmol) Pyrazol und 2,76 g (20 mmol) Kaliumcarbonat in 50 ml Dimethylformamid 14 h lang unter Rückfluß. Man dampft unter Vakuum ein, gibt Chloroform zu, wäscht mit Wasser, trocknet über Natriumsulfat, dampft unter Vakuum ein und erhält 3,5 g eines Öls, bei dem es sich um 1H-Pyrazol-1-(4-(4-(2-pyrimidinyl)-1-piperazinyl)butyl) handelt.
  • Die in den Beispielen 1 bis 15, 31 bis 37 und 43 bis 48 identifizierten Verbindungen werden nach dem gleichen Verfahren erhalten und die Daten zu ihrer Identifizierung sind in den Tabellen I, IV, VI und VII angegeben.
    • Verfahren B Beispiele 25 und 26 Herstellung von 1H-Pyrazol-4-bromo-5-methyl-1-(4-(4-(2-pyrimidinyl)-1-piperazinyl)butyl) und 1H-Pyrazol-4-bromo-3- methyl-1-(4-(4-(2-pyrimidinyl)-1-piperazinyl)butyl)
  • Man folgt dem Verfahren A, jedoch mit 4-Bromo-3-(5- methylpyrazol.
  • Man erhält so ein Gemisch dieser beiden Komponenten, die man durch präparative Hochdruck-Chromatographie voneinander trennt.
  • Die in den Beispielen 23 bis 30, 49 und 50 identifizierten Verbindungen werden nach einem ähnlichen Verfahren erhalten und die Daten zu ihrer Identifizierung sind in den Tabellen III und VII angegeben.
    • Verfahren C Beispiel 16 Herstellung von 1H-Pyrazol-4-amino-1-(4-(4-(2-pyrimidinyl)-1-piperazinyl)butyl)
  • Unter starkem Rühren gibt man 10,2 g (43,2 mmol) Nickel(II)chloridhexahydrat zu einer Lösung von 7,2 g (21 mmol) 1H-Pyrazol-4-nitro-1-(4-(4-(2-pyrimidinyl)-1-piperazinyl)butyl) des Beispiels Nr. 7 in 60 ml Ethanol zu. Mit einem Eisbad kühlt man ab und gibt langsam 10,2 g (81 mmol) Natriumborhydrid zu. Man läßt unter Rühren 1 h lang stehen und danach gibt man bei Umgebungstemperatur Wasser zu, dampft unter Vakuum ein, säuert mit konzentrierter Chlorwasserstoffsäure an, filtriert, macht mit Ammoniak basisch und extrahiert mit Ethyläther. Man erhält so 4,4 g 1H-Pyrazo1-4-amino-1-(4-(4-(2-pyrimidinyl)-1-piperazinyl)butyl) in Form einer Flüssigkeit.
  • Die spektroskopischen Daten für seine Identifizierung sind in der Tabelle II angegeben.
    • Verfahren D Beispiel 17 Herstellung von 1H-Pyrazol-4-methylsulfonamido-1-(4-(4-(2- pyrimidinyl)-1-piperazinyl)butyl)
  • Man gibt langsam 1,8 g (16 mmol) Methansulfonylchlorid zu einer gekühlten Lösung von 4,4 g (14,6 mmol) 1H-Pyrazol-4-amino-1-(4-(4-(2-pyrimidinyl)-1-piperazinyl)butyl) des Beispiels 16 in 30 ml Pyridin zu. Man läßt 1 h lang bei 0ºC stehen, dann läßt man 4 h bei Umgebungstemperatur stehen, gießt in Eiswasser, extrahiert mit Chloroform und erhält so 3,7 g 1H-Pyrazol-4-methylsulfonamido-1-(4-(4-(2- pyrimidinyl)-1-piperazinyl)butyl), das man in Ethyläther umkristallisieren kann, mit einem Schmelzpunkt von 132ºC.
  • Die in den Beispielen 18, 19 und 38 bis 42 identifizierten Verbindungen werden nach dem gleichen Verfahren erhalten und die Daten zu ihrer Identifizierung sind in den Tabellen II und V angegeben.
    • Verfahren E Beispiel 20 Herstellung von 1H-Pyrazol-4-(2-butyl)amino-1-(4-(4-(2-pyrimidinyl)-1-piperazinyl)butyl)
  • Man gibt 0,9 g (24 mmol) Natriumborhydrid zu einer Suspension von 2,8 g (12 mmol) Nickeldichloridhexahydrat zu in einer Lösung von 2 g (6 mmol) 1H-Pyrazol-4-nitro-1- (4-(4-(2-pyrimidinyl)-1-piperazinyl)butyl) des Beispiels 7 und 10 ml Methylethylketon in 50 ml Ethanol, die auf 0ºC abgekühlt worden ist. Man hält diese Temperatur 30 min lang aufrecht, läßt die Temperatur auf Umgebungstemperatur ansteigen, setzt das Rühren 2 h lang fort, dampft unter Vakuum ein, nimmt mit Ethylacetat wieder auf und erhält 1,22 g 1H-Pyrazol-4-(2-butyl)amino-1-(4-(4-(2-pyrimidinyl)-1-piperazinyl)butyl) in Form einer Flüssigkeit.
  • Die spektroskopischen Daten dieses Produkts sind in der Tabelle II angegeben.
    • Verfahren F Beispiel 21 Herstellung von 1H-Pyrazol-4-bromo-1-(4-(4-(5-bromopyrimidin-2-yl)-1-piperazinyl)butyl)
  • Man gibt langsam eine Lösung von 1,84 g (11,5 mmol) Brom in 15 ml Chloroform zu einer Lösung von 3 g (10,5 mmol) 1H-Pyrazol-1-(4-(4-(2-pyrimidinyl)-1-piperazinyl)butyl) (Beispiel 1) zu. Man läßt 18 h lang unter Rühren stehen, dampft ein, nimmt mit einem Ethyläther/Benzol- Gemisch wieder auf, macht mit 10 %iger Natronlauge basisch, wäscht mit Wasser, trocknet, dampft ein und erhält so 3,1 g 1H-Pyrazol-4-bromo-1-(4-(4-(5-bromopyrimidin-2- yl)-1-piperazinyl)butyl).
  • Die Produkte der Beispiele 22, 25 und 26 werden nach dem gleichen Verfahren erhalten.
  • Die spektroskopischen Daten für die Identifizierung dieser Produkte sind in den Tabellen II und III angegeben.
    • Verfahren G Beispiel 8 Herstellung von 1H-Pyrazol-4-chloro-1-(4-(4-(2-pyrimidinyl)-1-piperazinyl)butyl)
  • Eine Mischung von 3,56 g (15 mmol) N-(4-Bromobutyl)- 4-chloropyrazol, 2,46 g (15 mmol) 2-(1-Piperazinyl)pyrimidin und 2,76 g (20 mmol) Kaliumcarbonat in 50 ml Dimethylformamid wird 24 h lang unter Rückfluß erwärmt. Man dampft unter Vakuum ein, gibt Chloroform zu, wäscht mit Wasser, trocknet über Natriumsulfat, dampft unter Vakuum ein und erhält 3,2 g eines Öls, bei dem es sich um 1H-Pyrazol-4-chloro-1-(4-(4-(2-pyrimidinyl)-1-piperazinyl)butyl) handelt.
  • Die spektroskopischen Daten für die Identifizierung dieses Produkts sind in der Tabelle I angegeben.
    • Verfahren H Beispiel 52 Herstellung des Dihydrochlorids von 1H-Pyrazol-4-chloro-1- (4-(4-(2-pyrimidinyl)-1-piperazinyl)butyl)
  • Man löst 5 g 1H-Pyrazol-4-chloro-1-(4-(4-(2-pyrimidinyl)-1-piperazinyl)butyl) in 100 ml Ethylalkohol und erwärmt auf 60ºC. Unter Verwendung von mit Chlorwasserstoffsäure gesättigtem Ethanol bringt man die Lösung auf pH 4,5 bis 5. Man engt die resultierende Lösung auf die Hälfte ihres Volumens ein und läßt 12 h lang bei 5ºC kristallisieren. Man erhält 5,5 g Kristalle mit einem Schmelzpunkt von 194 bis 197,5ºC, die dem Dihydrochlorid von 1H-Pyrazol-4-chloro-1-(4-(4-(2-pyrimidinyl)-1-piperazinyl)butyl) entsprechen.
  • Das Produkt des Beispiels 51 wird nach dem gleichen Verfahren erhalten.
  • Die spektroskopischen Daten für die Identifizierung dieser Produkte sind in der Tabelle VIII angegeben.
    • Biologische Aktivität
  • Für einige Beispiele wird die Aktivität auf das Zentralnervensystem gezeigt und insbesondere wird ihre anxiolytische und beruhigende Aktivität gezeigt unter Anwendung des konditionierten Response-Flucht-Tests nach der Methode von J.S. New et al. (J.S. New, J.P Yevich, M.S. Eison, D.P. Taylor, A.S. Eison, L.A. Riblet, C.P. Van der Maelen, D.L. Temple, "J. Med. Chem." 1986, 29, 1476).
  • In diesem Test verwendet man männliche Wistar-Ratten mit einem Gewicht von 200 g, die trainiert werden, eine Barriere in einem Flucht- und Ausgangs-Käfig (Shuttle-Box) (Letica, Referenz LI 910 und LI2700) innerhalb von 30 s nach ihrem Einführen in den Käfig zu überspringen.
  • Die Produkte mit einer anxiolytischen und beruhigenden Aktivität unterdrücken das konditiionierte Fluchtverhalten.
  • Training: Erster Tag: 11 Versuche in Zeitabständen von 3 min. Elektroschock auf die Pfoten in Abständen von 30 s (5 mA, 0,1 s, 10 s).
  • Zweiter und dritter Tag: zwei Versuche pro Tag, lediglich mit ausgewählten Ratten [Summe der Punktionen des ersten Tags (ausgenommen den ersten Versuch) > 14].
  • Nachweis-Tag: Gruppen, die aus ausgewählten Ratten gebildet werden. Orale Verabreichung des Produkts oder des Verhiculums (Trägers) 45 min vor Beginn der Untersuchung.
  • In der Tabelle IX sind die für einige Produkte erhaltenen Ergebnisse zusammengefaßt.
  • Aufgrund ihrer guten pharmakodynamischen Eigenschaften können die erfindungsgemäßen 1H-Azol-(4-(4-(2- pyrimidinyl)-1-piperazinyl)butyl)-Derivate in befriedigender Weise in der Human- und Tier-Therapie, insbesondere für die Behandlung von Störungen des Zentralnervensystems und speziell für die Behandlung von Angstzuständen oder als Tranquilizer verwendet werden.
  • In der Humantherapie ist die Verabreichungsdosis eine Funktion der Schwere der Erkankung. Sie liegt im allgemeinen zwischen etwa 5 und etwa 100 mg/Tag. Die erfindungsgemäßen Derivate werden beispielsweise in Form von Tabletten, Lösungen oder Suspensionen oder auch in Form von Kapseln verabreicht
  • Nachstehend sind als Beispiele zwei spezielle galenische Formen der erfindungsgemäßen Derivate angegeben. Beispiel für die Formulierung als Tablette. Verbindung 1 Lactose mikrokristalline Cellulose Povidone vorgelatinierte Stärke kolloidales Siliciumdioxid Magnesiumstearat Gewicht der Tablette Beispiel für eine Formulierung als Kapsel Verbindung 8 polyoxyethyleniertes Glycerid Glycerinbehenat Exzipient: weiche Gelatine Tabelle I Tabelle I - Fortsetzung Tabelle II Tabelle III Tabelle IV Tabelle V Tabelle VI Tabelle VII Tabelle VIII Tabelle IX Aktivität % Tabelle IX - Fortsetzung Aktivität % Tabelle IX - Fortsetzung Beispiel Aktivität % Buspirona Ipsapirona

Claims (7)

1. Heterocyclische Verbindungen, dadurch gekennzeichnet, daß sie der allgemeinen Formel (I) entsprechen:
worin:
R&sub1; steht für ein Wasserstoffatom oder ein Halogenatom,
n die Werte 1 bis 6 haben kann und
Het steht für ein Azol oder eines seiner Derivate, ausgewählt aus der Grupe Imidazol, Indazol, den Tetrahydroindazolen, Pyrazol und Pyrazolin, das durch die allgemeine Formel (II) dargestellt werden kann:
worin:
A und B, die immer verschieden sind, stehen für ein Kohlenstoffatom oder ein Stickstoffatom,
die Punktierte Linie eine gegebenenfalls vorhandene Doppelbindung zwischen den Positionen 4 und 5 anzeigt und
R&sub2;, R&sub3; und R&sub4;, die gleich oder verschieden sind, die auch einen Teil eines anderen aromatischen oder nicht-aromatischen Ringes bilden können, stehen für ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, einen niederen Alkylrest, einen Nitrorest, einen Hydroxyrest, einen Oxorest, einen Alkoxyrest, einen Cyanorest, einen Carboxylrest, einen Carboxamidorest, einen Alkylcarboxylatrest, einen Phenylrest, einen Sulfonrest, einen Sulfonamidorest, einen Aminorest oder einen substituierten Aminorest der allgemeinen Formel (III)
worin:
R&sub5; und R&sub6;, die gleich oder verschieden sind, stehen für ein Wasserstoffatom, einen Alkylrest, einen Alkenylrest, einen Alkylcarboxyrest oder einen Alkylsulfonylrest.
2. Verbindungen der allgemeinen Formel (I) nach Anspruch 1, die ausgewählt werden aus der folgenden Gruppe:
1 - 1H-Pyrazol -1-(4-(4-(2-pyrimidinyl)-1-piperazinyl)-butyl),
2 - 1H-Pyrazol -3,5-dimethyl-1-(4-(4-(2-pyrimidinyl)-1-piperazinyl)-butyl),
3 - 1H-Pyrazol -3,5-dimethyl-4-nitro-1-(4-(4-(2-pyrimidinyl)-1- piperazinyl-butyl),
4 - 1H-Pyrazol -4-methyl-1-(4-(4-(2-pyrimidinyl)-1-piperazinyl)-butyl),
5 - 1H-Indazol -1-(4-(4-(2-pyrimidinyl)-1-piperazinyl)-butyl),
6 - 1H-Pyrazol -3,5-dimethyl-4-bromo-1-(4-(4-(2-pyrimidinyl)-1- piperazinyl)-butyl),
7 - 1H-Pyrazol -4-nitro-1-(4-(4-(2-pyrimidinyl)-1-piperazinyl)-butyl),
8 - 1H-Pyrazol -4-chloro-1-(4-(4-(2-pyrimidinyl)-1-piperazinyl)-butyl),
9 - Ethyl -1-(4-(4-(2-pyrimidinyl)-1-piperazinyl)-butyl- 1H-pyrazol -4-carboxylat
10 - 1H-Pyrazolin -4-methyl-5-on -1-(4-(4-(2-pyrimidinyl)-1-piperazinyl)- butyl)
11 - 1H-Pyrazol -3-methyl-5-phenyl-1-(4-(4-(2-pyrimidinyl)-1-piperazinyl)- butyl),
12 - 1H-Pyrazol -4-bromo-1-(4-(4-(2-pyrimidinyl)-1-piperazinyl)-butyl),
13 - 1H-Pyrazol -4-cyano-1-(4-(4-(2-pyrimidinyl)-1-piperazinyl)-butyl),
14 - 1H-Pyrazol -4-fluoro-1-(4-(4-(2-pyrimidinyl)-1-piperazinyl)-butyl),
15 - 1H-Pyrazol -4-methoxy-1-(4-(4-(2-pyrimidinyl)-1-piperazinyl)- butyl),
16 - 1H-Pyrazol -4-amino-1-(4-(4-(2-pyrimidinyl)-1-piperazinyl)-butyl),
17 - 1H-Pyrazol -4-methylsulfonamido-1-(4-(4-(2-pyrimidinyl)-1- piperazinyl)-butyl),
19 - 1H-Pyrazol -4-acetamido-1-(4-(4-(2-pyrimidinyl)-1-piperazinyl)-butyl),
20 - 1H-Pyrazol -4-(2-butyl)amino-1-(4-(4-(2-pyrimidinyl)-1-piperazinyl)- butyl),
21 - 1H-Pyrazol -4-bromo-1-(4-(4-(5-bromopyrimidin-2-yl)-1-piperazinyl)- butyl),
22 - 1H-Pyrazol -4-bromo-1-(4-(4-(5-chloropyrimidin-2-yl)-1-piperazinyl)- butyl,
23 - 1H-Pyrazol -5-methyl-1-(4-(4-(2-pyrimidinyl)-1-piperazinyl)-butyl),
24 - 1H-Pyrazol -3-methyl-1-(4-(4-(2-pyrimidinyl)-1-piperazinyl)-butyl),
25 - 1H-Pyrazol -4-bromo-5-methyl-1-(4-(4-(2-pyrimidinyl)-1-piperazinyl)- butyl),
26 - 1H-Pyrazol -4-bromo-3-methyl-1-(4-(4-(2-pyrimidinyl)-1-piperazinyl)- butyl)
27 - 1H-4,5,6,7-Tetrahydroindazol -1-(4-(4-(2-pyrimidinyl)-1-piperazinyl)- butyl),
28 - 2H-3,4,5,6-Tetrahydroindazol -2-(4-(4-(2-pyrimidinyl)-1-piperazinyl)- butyl),
29 - 1H-Pyrazol -5-methyl-4-phenyl-1-(4-(4-(2-pyrimidinyl)-1-piperazinyl)- butyl),
30 - 1H-Pyrazol -3-methyl-4-phenyl-1-(4-(4-(2-pyrimidinyl)-1-piperazinyl)- butyl),
31 - 1H-Pyrazol -3-chloro-4-fluoro-1-(4-(4-(2-pyrimidinyl)-1-piperazinyl)- butyl),
32 - 1H-Pyrazol -3-chloro-4-methoxy-1-(4-(4-(2-pyrimidinyl)-1-piperazinyl)- butyl),
36 - 1H-Pyrazol -4-phenyl-1-(4-(4-(2-pyrimidinyl)-1-piperazinyl)-butyl),
37 - 1H-Pyrazol -3,5-diphenyl-1-(4-(4-(2-pyrimidinyl)-1-piperazinyl)butyl),
40 - 1H-Pyrazol -4-butylsulfonamido-1-(4-(4-2-pyrimidinyl)-1-piperazinyl)- butyl),
41 - 1H-Pyrazol -4-propylsulfonamido-1-(4-(4-(2-pyrimidinyl)-1- piperazinyl)-butyl),
42 - 1H-Pyrazol -4-ethylsulfonamido-1-(4-(4-(2-pyrimidinyl)-1-piperazinyl)- butyl),
45 - 1H-Pyrazol -4-sulfon -1-(4-(4-(2-pyrimidinyl)-1-piperazinyl)-butyl),
46 - 1H-Imidazol -1-(4-(4-(2-pyrimidinyl)-1-piperazinyl)-butyl),
47 - 1H-Imidazol -2-methyl-1-(4-(4-(2-pyrimidinyl)-1-piperazinyl)-butyl),
48 - 1H-Imidazol -4,5-dichloro-1-(4-(4-(2-pyrimidinyl)-1-piperazinyl)-butyl),
49 - 1H-Imidazol -4-methyl-1-(4-(4-(2-pyrimidinyl)-1-piperazinyl)-butyl),
50 - 1H-Imidazol -5-methyl-1-(4-(4-(2-pyrimidinyl)-1-piperazinyl)-butyl),
51 - 1H-Pyrazol -4-chloro-1-(4-(4-(2-pyrimidinyl)-1-piperazinyl)-butyl)hydrochlorid,
52 - 1H-Pyrazol -4-chloro-1-(4-(4-(2-pyrimidinyl)-1-piperazinyl)-butyl)dihydrochlorid.
3. Heterocyclische Verbindungen, die ausgewählt werden aus der folgenden Gruppe:
- 1H-Pyrazol -4-benzamido-1-(4-(4-(2-pyrimidinyl)-1-piperazinyl)-butyl),
- 1H-Pyrazol -4-(4-methoxyphenyl)-1(4-(4-(2-pyrimidinyl)-1-piperazinyl)- butyl),
- 1H-Pyrazol -4-(4-chlorophenyl)-1-(4-(4-(2-pyrimidinyl)-1-piperazinyl)- butyl),
- 1H-Pyrazol -4-phenylsulfonamido-1-(4-(4-(2-pyrimidyl)-1-piperazinyl)- butyl),
- 1H-Pyrazol -4-(4-methylbenzol)sulfonamido-1-(4-(4-(2-pyrimidinyl)-1- piperazinyl)-butyl),
- 1H-Pyrazol -3,5-dimethyl-4-(N,N-dimethylsulfonamido)-1-(4-(4-(2-pyrimidinyl-1-piperazinyl)-butyl),
- 1H-Pyrazol -4-N-methylsulfonamido-1(4-(4-(2-pyrimidinyl-1-piperazinyl)- butyl),
4. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß man mindestens eine der folgenden Operationen durchführt:
- 4.1. Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel (IV)
worin R&sub1; und n die oben angegebenen Bedeutungen haben und X steht für ein Halogenatom oder eine austretende Gruppe, ausgewählt aus Mesyloxy oder Tosyloxy, mit einer Verbindung der Formel (V)
worin A, B, R&sub2;, R&sub3;, R&sub4; und die punktierte Bindung die obengenannten Bedeutungen haben;
- 4.2. Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel (VI)
worin A, B, R&sub2;, R&sub3;, R&sub4;, x und n die oben angegebenen Bedeutungen haben,
mit einer Verbindung der allgemeinen Formel (VII)
worin
R&sub1; die oben angegebenen Bedeutungen hat;
- 4.3. Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel (I), in der R&sub1;, R&sub2;, R&sub3;, R&sub4;, Het und n die oben angegebenen Bedeutungen haben und in der mindestens einer der Substituenten R&sub1; oder R&sub3; ein Wasserstoffatom darstellt, mit einem Halogen;
- 4.4. Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel (I), in der R&sub1;, Het und n die oben angegebenen Bedeutungen haben und R&sub2;, R&sub3; oder R&sub4; eine Nitrogruppe darstellt, mit Reduktionsmitteln unter Bildung einer Verbindung mit der gleichen allgemeinen Formel, in der jedoch R&sub2;, R&sub3; oder R&sub4; eine Aminogruppe darstellt;
- 4.5. Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel (I), in der Het, R&sub1;, einer der Substituenten und n die oben angegebenen Bedeutungen haben und R&sub2;, R&sub3;, n, R&sub4; stehen für eine Aminogruppe oder eine Alkylaminogruppe, mit Alkyl- oder Arylcarbonsäureanhydriden oder mit Aryl- oder Alkylsulfonsäurehalogeniden.
5. Als Arzneimittel die Derivate nach den Ansprüchen 1 bis 3 und ihre therapeutisch akzeptablen Salze, insbesondere als Arzneimittel für die Behandlung bestimmter Erkrankungen des Zentralnervensystems.
6. Pharmazeutische Zusammensetzungen, dadurch gekennzeichnet, daß sie außer einem pharmazeutisch akzeptablen Träger mindestens ein Derivat nach einem der Ansprüche 1 bis 3 oder eines seiner physiologisch akzeptablen Salze enthalten.
7. Verwendung der Derivate nach einem der Ansprüche 1 bis 3 und ihrer physiologisch akzeptablen Salze für die Herstellung von Arzneimitteln für die Behandlung von Angstzuständen, insbesondere für die Herstellung von Tranquilizern und/oder Anxiolytika.
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