DE3852565T2 - Aryl-heteroaryl-karbinol-Derivate mit analgetischer Aktivität. - Google Patents

Aryl-heteroaryl-karbinol-Derivate mit analgetischer Aktivität.

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Description

  • Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf neue Arylheteroaryl-carbinol-Derivate, ein Verfahren zu ihrer Herstellung sowie ihre Verwendung als Arzneimittel.
  • Die den Gegenstand der vorliegenden Erfindung bildenden Verbindungen können auch in der pharmazeutischen Industrie als Zwischenprodukte und für die Herstellung von Arzneimitteln verwendet werden.
  • Dieser Typ von Carbinolen wurde bisher sehr wenig untersucht und es gibt nur eine geringe Anzahl von Beispielen in der wissenschaftlichen Literatur:
  • B.A. Tertov, "Khim.-Farm." Zh. 10, 34-6 (1976)
  • M. Ashton et al. "J. Med. Chem. " 27, 1245-53 (1984)
  • S. Ohta et al. "Tetrah. Lett." 25, 3251-4 (1978)
  • L.A.M. Bastiaansen et al. "Synthesis", 9, 675-6 (1978)
  • F. Effenberger, "J. Org. Chem. ", 49, 4687-95 (1984)
  • A. Katritzky, "Tetrahedron" 39, 2023-9 (1983)
  • M. Okamoto, "Heterocycles" 23, (7) 1759 (1985) Desgleichen beschreibt in der Patentliteratur nur die Patentanmeldung FR-A-2 166 117 (Farbwerke Hoechst AG) 2- Imidazolyl-carbinole, die eine hypolipidämische Aktivität aufweisen.
  • Die den Gegenstand der vorliegenden Erfindung bildenden neuen Aryl-heteroaryl-carbinol-Derivate entsprechen der allgemeinen Formel (I):
  • worin bedeuten:
  • R&sub1;, R&sub2; und R&sub3;, die gleich oder verschieden sind, jeweils ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, einen niederen Alkylrest, einen niederen Alkoxyrest oder eine Trifluoromethylgruppe (CF&sub3;),
  • R&sub4; ein Wasserstoffatom, einen C&sub1;-C&sub4;-Niedrigalkylrest, einen Cycloalkylrest, einen niederen Alkenylrest oder einen am Stickstoffatom substituierten Cycloalkylaminorest,
  • R&sub5; ein Wasserstoffatom oder einen Rest der Formel
  • in der R&sub6; und R&sub7;, die identisch oder verschieden sind, für einen niederen Alkylrest oder einen Cycloalkylrest oder einen Cycloalkoxyrest stehen und n den Wert 1 oder 2 hat;
  • R&sub5; außerdem auch eine Gruppe der allgemeinen Formel
  • in der n den Wert 1 oder 2 haben kann und R&sub8; einen niederen Alkylrest darstellt, und
  • Het ein Azol, ausgewählt unter den folgenden:
  • a) ein Pyrazol der allgemeinen Formel
  • in der R&sub9; einen C&sub1;-C&sub4;-Niedrigalkrest oder einen Dodecylrest oder einen Benzylrest oder einen Rest der Formel
  • worin n = 1 oder 2, und
  • R&sub1;&sub0; ein Wasserstoffatom, einen Methylrest oder ein Halogenatom darstellen,
  • b) ein Imidazol der allgemeinen Formel
  • in der R&sub1;&sub1; steht für ein Wasserstoffatom, einen C&sub1;-C&sub4;-Niedrigalkylrest, einen Benzylrest, einen Dodecylrest oder einen Rest des Typs
  • A-(CH&sub2;)n-
  • worin n = 2, 3 oder 4 und A einen N-Piperidino-, Cyano-, Hydroxy-, Carboxy- oder Carboxymethyl- oder Aminorest darstellt,
  • ausgenommen jedoch die Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in der Het steht für ein Imidazol, R&sub5; steht für ein Wasserstoffatom und R&sub1;&sub1; steht für ein Wasserstoffatom, eine Kohlenwasserstoffkette mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen, einen Aralkylrest oder einen Arylrest und ausgenommen die folgenden Verbindungen:
  • 1H-Pyrazol-5-methanol-1-methyl-α-phenyl und
  • 1H-Pyrazol-5-methanol-1-methyl-α-(4-methylphenyl), und
  • c) ein Imidazol der Formel
  • Die vorliegende Erfindung bezieht sich auch auf die physiologisch akzeptablen Salze der Verbindungen der allgemeinen Formel (I), insbesondere die Additionssalze mit physiologisch akzeptablen Mineralsäuren oder organischen Säuren, wie z. B. das Oxalat, das Tartrat, das Citrat oder auch das Hydrochinonsulfonat.
  • Die Derivate der allgemeinen Formel (I) und ihre Salze sind geeignet für die Vorbeugung oder Behandlung von mittleren bis starken Schmerzen: Ischias-, Lumbago-, Rücken-, Verrenkungs-, Bruch- und Luxations-Schmerzen; postoperativen Schmerzen jeglicher Art, Zahnschmerzen und dgl . . . .
  • Die Derivate der allgemeinen Formel (I) können auch in der pharmazeutischen Industrie als Zwischenprodukte und für die Herstellung von Arzneimitteln verwendet werden.
  • Die neuen Derivate der allgemeinen Formel (I) können erfindungsgemäß nach einem der folgenden Verfahren hergestellt werden:
    • Verfahren A
  • Durch Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel
  • mit einer Verbindung der allgemeinen Formel
  • worin R&sub1; bis R&sub4;, R&sub6;, R&sub7; und Het die oben angegebenen Bedeutungen haben und X für ein Halogenatom, vorzugsweise Chlor, oder eine austretende Gruppe steht, ausgewählt aus Tosyloxy oder Mesyloxy.
  • Die Umsetzung der Verbindung der allgemeinen Formel (II) mit einer Verbindung der allgemeinen Formel (III) wird durchgeführt in Gegenwart eines geeigneten Lösungsmittels, beispielsweise in Kohlenwasserstoffen wie Benzol oder Toluol oder auch in halogenierten Lösungsmitteln wie Methylenchlorid oder Tetrachlorkohlenstoff oder auch in Äthern wie Tetrahydrofuran oder auch in anderen aprotischen Lösungsmitteln wie Dimethylsulfoxid oder Dimethylformamid.
  • Diese Reaktion wird vorteilhaft durchgeführt in Gegenwart einer geeigneten Base, z. B. der Mineralbasen wie Natriumhydroxid oder Kaliumhydroxid oder der Carbonate oder Bicarbonate von Natrium oder Kalium.
  • Diese Reaktion wird besonders vorteilhaft durchgeführt in Gegenwart eines Phasenübergangskatalysators, wie Tetrabutylammoniumbromid, Triethylbenzylammoniumchlorid oder Kronenäthern, und innerhalb eines Temperaturintervalls zwischen Umgebungstemperatur und der Rückflußtemperatur des Lösungsmittels.
    • Verfahren B
  • Durch Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel
  • mit einer Verbindung der allgemeinen Formel
  • worin R&sub1; bis R&sub4;, R&sub6;, R&sub7; und Het die oben angegebenen Bedeutungen haben und X steht für ein Halogenatom, vorzugsweise Chlor, oder eine austretende Gruppe, ausgewählt aus Tosyloxy oder Mesyloxy.
  • Die Umsetzung der Verbindung der allgemeinen Formel (II) mit einer Verbindung der allgemeinen Formel (IV) wird in Gegenwart eines geeigneten Lösungsmittels, z. B. in Kohlenwasserstoffen wie Benzol oder Toluol oder auch in Äthern wie Tetrahydrofuran oder Dioxan, durchgeführt. Diese Reaktion wird vorteilhaft durchgeführt in Gegenwart einer geeigneten Base, beispielsweise der Mineralbasen wie Natriumhydroxid oder Kaliumhydroxid oder der Carbonate und Bicarbonate von Natrium oder Kalium.
  • Diese Reaktion wird besonders vorteilhaft durchgeführt in Gegenwart eines Phasenübergangskatalysators, wie Tetrabutylammoniumbromid, Triethylbenzylammoniumchlorid oder Kronenäthern.
  • Diese Reaktion kann in einem Temperaturintervall zwischen 80 und 120ºC durchgeführt werden.
  • Die Verbindungen der allgemeinen Formel (II) können erfindungsgemäß nach einem der folgenden Verfahren hergestellt werden.
    • Verfahren C
  • Durch Reduktion einer Verbindung der allgemeinen Formel (V)
  • worin R&sub1;, R&sub2;, R&sub3; und Het die oben angegebenen Bedeutungen haben,
  • erhält man eine Verbindung der allgemeinen Formel (II), worin R&sub4; ein Wasserstoffatom ist.
  • Diese Reduktion wird in einem geeigneten Lösungsmittel, z. B. in Äthern wie Tetrahydrofuran, Dimethyläther oder Dioxan, mit Hydriden wie Lithiumaluminiumhydrid oder auch in Alkoholen wie Methanol oder Ethanol mit Natriumborhydrid oder auch mit Wasserstoff in einem geeigneten Lösungsmittel, z. B. in Alkoholen oder cyclischen Kohlenwasserstoffen oder Äthern, mit einem geeigneten Katalysator, wie Raney-Nickel, Palladium oder Platinoxid, durchgeführt.
  • Der Druck liegt im Falle der Hydrierung vorteilhaft zwischen 10&sup5; und 10&sup6; Pa, vorzugsweise zwischen 10&sup5; und 2·10&sup5; Pa, und die am besten geeigneten Temperaturen liegen zwischen 20 und 100ºC und die Reaktionszeit liegt zwischen 1 und 48 h.
    • Verfahren D
  • Durch Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel (V) mit Reagentien vom Grignard-Typ
  • R&sub1;&sub1; - Mg X
  • worin R&sub1;&sub1; für eine C&sub1;-C&sub4;-Niedrigalkylgruppe, eine substituierte oder unsubstituierte C&sub6;-Cycloalkylgruppe, eine niedere Alkenylgruppe oder eine substituierte Cycloalkylaminogruppe steht.
  • Diese Reaktion wird in einem geeigneten Lösungsmittel, beispielsweise in Äthern, wie Diethyläther, Tetrahydrofuran oder Dioxan, oder in Gemischen dieser Äther mit anderen Lösungsmitteln, wie Benzol, Toluol oder Xylol, durchgeführt.
    • Verfahren E
  • Durch Reaktion zwischen Aldehyden der allgemeinen
  • worin R&sub1;, R&sub2; und R&sub3; die oben angegebenen Bedeutungen haben,
  • mit dem Lithiumsalz von Azol in einem geeigneten Lösungsmittel, wie Äther oder Hexan. Diese Reaktion wird vorzugsweise bei einer Temperatur zwischen -15 und 100ºC, insbesondere zwischen -5 und +35ºC, durchgeführt.
    • Verfahren F
  • Man kann Verbindungen der Formel
  • worin R&sub1;, R&sub2;, R&sub3;, R&sub4;, R&sub5; und R&sub9; die oben angegebenen Bedeutungen haben und R&sub1;&sub0; für Chlor oder Brom steht, erhalten durch direkte Halogenierung der Vorläuferverbindung.
    • Verfahren G
  • Man erhält Verbindungen der Formel
  • durch Alkylierung von Verbindungen der Formel
  • worin R&sub1; bis R&sub7; die oben angegebenen Bedeutungen haben, mit Methyljodid in geeigneten Lösungsmitteln, z. B. in Ketonen wie Aceton oder Methylethylketon, bei Temperaturen zwischen Umgebungstemperatur und der Rückflußtemperatur des Lösungsmittels.
    • Verfahren H
  • Man erhält Verbindungen der allgemeinen Formel
  • durch Umsetzung von Verbindungen des Typs
  • worin R&sub1; bis R&sub1;&sub1; die oben angegebenen Bedeutungen haben, mit Methyljodid.
  • Diese Reaktion wird vorteilhaft in geeigneten Lösungsmitteln, z. B. in Ketonen wie Methylethylketon oder Aceton oder auch in Äthern, wie Dioxan, Tetrahydrofuran oder Äther, durchgeführt.
  • In den folgenden Beispielen ist die Herstellung von erfindungsgemäßen neuen Derivaten beschrieben. Es sind auch einige typische Anwendungsformen für die verschiedenen Anwendungsbereiche beschrieben.
  • Die folgenden Beispiele dienen lediglich der Erläuterung der Erfindung, ohne daß die Erfindung darauf beschränkt ist.
    • Verfahren A (Beispiele 1 bis 58) Beispiel Nr. 3 Herstellung von 1H-Imidazol-2-methanol-α-(4-chlorophenyl)- 1-methyl-O-(2-dimethylamino)ethyl
  • In einen 500 ml-Erlenmeyerkolben gibt man:
  • 20 ml 5%iges NaOH
  • 100 ml Benzol
  • 2,2 g 1H-Imidazol-2-methanol-α-(4-chlorophenyl)-2-methyl
  • 15 g N,N-Dimethylamino-2-chloroethan und
  • 50 mg Benzyltrimethylammoniumchlorid.
  • Man rührt stark 24 h lang, man läßt absitzen, dekantiert und wäscht die organische Phase mit Wasser. Man trocknet über Natriumsulfat und eliminiert das Lösungsmittel unter Vakuum.
  • Man erhält so 2,4 g (83%) 1H-Imidazol-2-methanol,α- (4-chlorophenyl)-1-methyl-O-(2-dimethylamino)ethyl.
  • Die durch die Beispiele 1 bis 58 identifizierten Verbindungen werden nach dem gleichen Verfahren hergestellt, wie es in Beispiel 1 beschrieben worden ist, und die Daten zur Identifizierung der Produkte sind in den Tabellen I bis V angegeben. Tabelle I Beispiel Nr. Verfahren DMA = Dimethylamino Tabelle I - Fortsetzung Beispiel Nr. Verfahren DMA = Dimethylamino Pyrr = Pyrrolidin Pip = Piperidin Tabelle I - Fortsetzung Beispiel Nr. Verfahren DMA = Dimethylamino MBA = Methylbenzylamin Tabelle II Beispiel Nr. Verfahren Tabelle III Beispiel Nr. Tabelle III - Fortsetzung Beispiel Nr. Tabelle III - Fortsetzung Beispiel Nr. Tabelle III - Fortsetzung Beispiel Nr. Tabelle IV Beispiel Nr. Pyrazol-Substitution Verfahren Tabelle IV - Fortsetzung Beispiel Nr. Pyrazol-Substitution Verfahren Mor. = Morpholin Tabelle IV - Fortsetzung Beispiel Nr. Pyrazol-Substitution Verfahren Tabelle IV - Fortsetzung Beispiel Nr. Pyrazol-Substitution Verfahren DIPA = Diisopropylamin Tabelle V Beispiel Nr. Tabelle V - Fortsetzung Beispiel Nr. Tabelle V - Fortsetzung Beispiel Nr. Tabelle V - Fortsetzung Beispiel Nr. Tabelle V - Fortsetzung Beispiel Nr.
    • Verfahren B (Beispiele 59-104) Beispiel Nr. 59 Herstellung von 1H-Imidazol-2-methanol,α-(4-chlorophenyl)α-methyl-1-methyl-O-(3-dimethylamino)propyl
  • In einem 500 ml-Erlenmeyerkolben mischt man unter Kühlen und unter starkem Rühren miteinander
  • 2,8 g 1H-Imidazol-2-methanol,α-(4-dichlorophenyl)-αmethyl-1-methyl
  • 3,8 g 3-Dimethylaminochloropropan
  • 80 ml Benzol
  • 20 ml 50%iges NaOH
  • 50 mg Tetrabutylammoniumbromid
  • Man erwärmt 24 h lang unter Rückfluß und gibt 3,8 g Dimethylaminochloropropan zu.
  • Man erwärmt erneut weitere 24 h lang und läßt abkühlen. Man dekantiert, man wäscht mehrmals mit Wasser, trocknet über Natriumsulfat und eliminiert das Lösungsmittel unter Vakuum.
  • Man erhält so 3,0 g (86%) 1H-Imidazol-2-methanol,α- (4-chlorophenyl)-α-methyl-1-methyl-O-(3-dimethylamino)propyl.
  • Die durch die Beispiele 59 bis 104 identifizierten Verbindungen werden nach dem gleichen Herstellungsverfahren erhalten, wie es in Beispiel 59 beschrieben ist.
  • Die Daten zur Identifizierung der Produkte 59 bis 104 sind in den Tabellen VI bis VIII angegeben. Tabelle VI Beispiel Nr. Verfahren Tabelle VI - Fortsetzung Beispiel Nr. Verfahren Tabelle VI - Fortsetzung Beispiel Nr. Verfahren Tabelle VI - Fortsetzung Beispiel Nr. Verfahren Tabelle VII Beispiel Nr. Pyrazol-Position Verfahren Tabelle VII - Fortsetzung Beispiel Nr. Pyrazol-Position Verfahren Tabelle VIII Beispiel Nr. Tabelle VIII - Fortsetzung Beispiel Nr. Tabelle VIII - Fortsetzung Beispiel Nr. Tabelle VIII - Fortsetzung Beispiel Nr. Tabelle VIII - Fortsetzung Beispiel Nr. Tabelle VIII - Fortsetzung Beispiel Nr. Tabelle VIII - Fortsetzung Beispiel Nr.
    • Verfahren C (Beispiele 105 und folgende) Beispiel 110 Herstellung von 1H-Imidazol-2-methanol,1-methyl-α-3- trifluoromethylphenyl
  • Zu einer Lösung von 3,6 g Methanon, 1H-Imidazol-1-methyl-2-yl-3-trifluoromethylphenyl, in 25 ml Methanol gibt man 0,6 g Natriumborhydrid. Man rührt 30 min lang und gibt 150 ml Wasser zu. Man filtriert den erhaltenen Niederschlag ab und wäscht mit Wasser. Man kristallisiert aus einem Ethanol/Wasser-Gemisch um.
  • Man erhält so 3,2 g (58%) weiße Kristalle mit F. 125 bis 126ºC, die dem 1H-Imidazol-2-methanol,1-methyl-α-3- trifluoromethylphenyl entsprechen.
  • Die durch die Beispiele 105 bis 118, 150, 152, 154, 159 und 161 bis 167 identifizierten Verbindungen werden nach dem gleichen Herstellungsverfahren erhalten, wie es in Beispiel 110 beschrieben ist.
  • Die Daten für die Identifizierung der Produkte 105 bis 117 sind in der Tabelle IX angegeben.
  • Die Daten für die Identifizierung der Produkte 105, 152, 154, 159 und 162 bis 163 sind in der Tabelle XI angegeben, diejenigen der Produkte 164 bis 167 sind in der Tabelle XII angegeben und diejenigen der Produkte 118 und 161 sind in der Tabelle XIII angegeben. Tabelle IX Beispiel Nr. Umkristallisations-Lösungsmittel Verfahren Tabelle IX - Fortsetzung Beispiel Nr. Umkristallisations-Lösungsmittel Verfahren
    • Verfahren D (Beispiele 119 und folgende) Beispiel 121 Herstellung von 1H-Imidazol-2-methanol,α-(4-chlorophenyl)α-methyl-1-methyl
  • Zu einem Grignard-Reagens, hergestellt aus 10 g metallischem Magnesium und 57 g Ethyljodid in Ethyläther, gibt man langsam eine Lösung von 44 g Methanon, 4-Chlorophenyl-(1-methyl-imidazol)-2-yl, in 50 ml Äther zu. Man erwärmt 3 h lang unter Rückfluß, läßt abkühlen und hydrolysiert mit einer wäßrigen Ammoniumchloridlösung.
  • Man filtriert und wäscht mit Wasser und kristallisiert aus einem Ethanol/Wasser-Gemisch um.
  • Man erhält so 40,1 g (85%) weiße Kristalle, F. 191 bis 192ºC, die dem 1H-Imidazol-2-methanol,α-(4-chlorophenyl)-α-methyl-1-methyl entsprechen.
  • Die durch die Beispiele 119 bis 149 und 169 bis 175 identifizierten Verbindungen werden nach dem gleichen Herstellungsverfahren erhalten, wie es in Beispiel 121 beschrieben ist.
  • Die Daten zur Identifizierung der Produkte 119 bis 149 und 169 bis 175 sind in den Tabellen X bis XII angegeben und diejenigen der Produkte 148 und 170 sind in der Tabelle XIII angegeben. Tabelle X Beispiel Nr. Umkristallisations-Lösungsmittel Verfahren AcOEt/Ether Tabelle X - Fortsetzung Beispiel Nr. Umkristallisations-Lösungsmittel Verfahren Ether Heptan/Ether ACN = Acetonitril Tabelle X - Fortsetzung Beispiel Nr. Umkristallisations-Lösungsmittel Verfahren AcOEt/Ether Ether Tabelle X - Fortsetzung Beispiel Nr. Umkristallisations-Lösungsmittel Verfahren n-Dodècyl huile Bz/Ether = Phenyl Bz = Benzol Tabelle XI Beispiel Nr. Umkristallisations-Lösungsmittel Verfahren Ether Tabelle XI - Fortsetzung Beispiel Nr. Umkristallisations-Lösungsmittel Verfahren Öl Ether
    • Verfahren E (Beispiele 164 und folgende) Beispiel 164 Herstellung von 1H-Pyrazol-5-methanol,1-butyl-α-phenyl
  • In einen mit einem Rührer, einem Rückflußkühler, einem Zugabestutzen und einem Thermometer ausgestatteten Drei-Hals-Kolben gibt man eine Lösung von 12,4 g 1- Butylpyrazol in 100 ml absolutem Äther, man kühlt mit Eis und gibt langsam 6,1 g einer Lösung von 1,6 M Butyllithium in Hexan zu. Man rührt 30 min lang und gibt langsam eine Lösung von 14,5 g p-Chlorobenzaldehyd in 30 ml absolutem Äther zu. Nach der Reaktion rührt man, bis die Mischung die Umsetzungstemperatur erreicht hat, und man hydrolysiert mit 100 ml Wasser. Man extrahiert mit Benzol, wäscht, trocknet über Natriumsulfat und eliminiert das Lösungsmittel im Vakuum.
  • Man erhält so 18,9 g (82%) eines Öls, das man in einem Methanol/Wasser-Gemisch kristallisieren kann, F. 46 bis 47ºC, und das dem 1H-Pyrazol-5-methanol,1-butyl-α-phenyl entspricht.
  • Die durch die Beispiele 164 bis 167 und 177 bis 178 identifizierten Verbindungen werden nach dem gleichen Herstellungsverfahren wie vorstehend beschrieben erhalten.
  • Die Daten zur Identifizierung dieser Produkte sind in den Tabellen XII und XIII angegeben.
    • Verfahren F Beispiel 168 Herstellung von 1H-Pyrazol-5-methanol,4-bromo-1,α-dimethyl
  • Eine Lösung von 0,9 g Brom in 3 ml Chloroform tropft man zu einer Lösung von 1 g 1H-Imidazol-2-methanol,α-phenyl in 10 ml Chloroform zu. Man läßt 4 h lang bei Umgebungstemperatur stehen und eliminiert das Lösungsmittel unter Vakuum. Man nimmt den Rückstand in Ethanol wieder auf und gibt Wasser zu. Man filtriert und kristallisiert aus einem Ethanol/Wasser-Gemisch um. Man erhält so 1,3 g (92%) gelbe Kristalle von 1H-Pyrazol-5-methanol,4-bromo- 1,α-dimethyl, F. 116ºC.
  • Die Daten zur Identifizierung der Produkte 168 und 176 sind in der Tabelle XII angegeben. Tabelle XII Beispiel Nr. Umkristallisations-Lösungsmittel Verfahren Bz = Benzol = Phenyl Tabelle XII - Fortsetzung Beispiel Nr. Umkristallisations-Lösungsmittel Verfahren Ether/Hex Bz/Ether Ether/Pen Hex = Hexan Pen = Pentan Bz = Benzol = Phenyl Tabelle XII - Fortsetzung Beispiel Nr. Umkristallisations-Lösungsmittel Verfahren Ether
    • Verfahren G (Beispiele 182 und folgende) Beispiel 182 Herstellung von 1H-Imidazol-2-methanol,α-(4-chlorophenyl)α-methyl-1-methyl-O-(2-trimethylammonium)ethyliodid
  • Man erwärmt eine Lösung von 2,9 g 1H-Imidazol-2-methanol,α-(4-chlorophenyl)-α-methyl-1-methyl und 1,3 g Methyljodid in 20 ml Aceton 70 h lang in einem geschlossenen Behälter auf 70ºC. Man kühlt ab und eliminiert das Lösungsmittel unter Vakuum. Man erhält so 4,2 g (Ausbeute 100%) 1H-Imidazol-2-methanol,α-(4-chlorophenyl)-α-methyl- 1-methyl-O-(2-trimethylammonium)ethyljodid, F. 55ºC.
  • Die durch die Beispiele 182 bis 185 identifizierten Verbindungen werden nach dem gleichen Herstellungsverfahren wie vorstehend beschrieben erhalten.
  • Die Daten zur Identifizierung der Produkte 182 bis 185 sind in den Tabellen XIV und XV angegeben.
    • Verfahren H Beispiel 186 Herstellung von 1,1-Dimethyl-imidazolium-2-methanol-(4- chlorophenyl)-α-methayliodid
  • Eine Lösung von 1,4 g 1H-Imidazol-2-methanol,α-(4-methylphenyl)-α-methyl-1-methyl und 0,9 g Methyljodid in 30 ml Aceton wird 48 h lang in einem geschlossenen Behälter auf 60ºC erwärmt. Man kühlt ab, dampft unter Vakuum ein und erhält 2,2 g 1, 1-Dimethyl-imidazolium-2-methanol,α-(4- chlorophenyl)-α-methyljodid, F. 45ºC.
  • Die Daten zur Identifizierung dieses Produkts sind in den Tabellen XIV und XV angegeben.
    • Verfahren I (Beispiele 151, 153, 155 und folgende) Beispiel 153 Herstellung von 1H-Imidazol,2-methanol,(1-butan-4-ol), α- (4-chlorophenyl)
  • Zu einer Lösung von 2,9 g (0,01 M) Methanon, 1H- Imidazol-1-methylbutanoat),-(4-chlorophenyl), in Äther (100 ml) gibt man vorsichtig Lithiumaluminiumhydrid (0,8 g, 0,02 M) zu und hält 3 h lang unter Rückfluß.
  • Man verdampft den Äther und nimmt mit Chloroform wieder auf, wäscht mit Wasser, trocknet und dampft ein. Man erhält so 1,8 g Produkt, das man aus einem Methanol/Wasser-Gemisch umkristallisiert.
  • Die durch die Beispiele 155 bis 158 und 160 identifizierten Verbindungen werden nach dem gleichen Verfahren erhalten und die Daten zu ihrer Identifizierung sind in der Tabelle XI angegeben und diejenigen des Produkts 157 sind in der Tabelle XIII angegeben. Tabelle XIII Beispiel Nr. Tabelle XIV Beispiel Nr. Ausbeute Verfahren quantitativ Tabelle XIV - Fortsetzung Beispiel Nr. Ausbeute Verfahren quantitativ Tabelle V Beispiel Nr.
    • Analgetische Aktivität: Inhibierung von Kontorsionen (Krümmungen), die durch Acetylcholinbromid bei einer Maus hervorgerufen worden sind Collier-Verfahren (H.O.W. Collier; L.C. Dinneen, C.A. Johnson und C. Schneider, "Br. J. Pharmac. Chemother.", 32, 295 (1968))
  • Man verwendet männliche Swiss-Mäuse mit einem Gewicht von 17 bis 22 g. Man verwendet mindestens Gruppen von 4 Tieren.
  • Die Kontorsionen werden durch i.p.-Injektion von Acetylcholinbromid (7,2 mg/kg, gelöst in physiologischem Serum unter Verabreichung eines Volumens von 10 mg/kg Körpergewicht) zu Beginn des Versuchs induziert und man zählt während 5 min die Anzahl der Kontorsionen, die für jedes Tier als Vergleichswert dienen (man verwirft die Mäuse mit weniger als 2 Kontorsionen). Unmittelbar danach verabreicht man die untersuchten Produkte auf oralem Wege in einer Dosis von 160 mg/kg, suspendiert oder gelöst in 5 %igem (Gew./Vol.) Gummiarabicum, in destilliertem Wasser. 40 min und 120 min nach der Behandlung verabreicht man erneut das Acetylcholinbromid, man notiert die Kontorsionen und bewertet die abgelesenen Werte nach 40 und 120 min, wobei man die Kontorsionen des am Anfang abgelesenen Wertes als Vergleich nimmt. Der Mittelwert der Werte bei 40 und 120 min ergibt den Prozentsatz der Inhibierung der Kontorsionen, der die analgetische Aktivität der untersuchten Produkte definiert.
  • Die mit bestimmten der beschriebenen Produkte erhaltenen Ergebnisse sind in der Tabelle XVI zusammengefaßt.
    • Tabelle XVI Analgetische Aktivität: Inhibierung der durch Acetylcholinbromid bei einer Maus induzierten Kontorsionen
  • Dosis des Produkts: 160 mg/kg, p.o.
  • Produkt % Inhibierung der Kontorsionen
  • 2 100,0
  • 4 95,0
  • 5 100,0
  • 6 75,0
  • 7 95,0
  • 8 95,0
  • 9 97,5
  • 14 85,0
  • 59 100,0
  • 60 82,5
  • 61 97,5
  • 64 100,0
  • 68 95,0
  • 69 95,0
  • 70 100,0
  • 72 100,0
  • 73 100,0
  • 74 100,0
  • 75 100,0
  • 76 100,0
  • 77 100,0
  • 78 100,0
  • 82 83,8
  • 83 88,5
  • 107 57,5
  • 110 57,5
  • 111 87,5
  • 117 60,0
  • 119 90,0
  • 121 70,0
  • 126 65,0
  • 127 70,0
  • 128 82,5
  • 129 55,0
  • 135 52,5
  • 137 85,0
  • 141 62,5
  • 142 80,0
  • 144 88,8
  • Acetylsalicylsäure 92,5
  • Paracetamol 72,5
  • Nefopam 100,0
    • Analgetische Aktivität: Inhibierung der durch Phenylbenzochinon bei einer Maus induzierten Kontorsionen
  • Siegmund-Verfahren (E. Siegmund; R. Cadmus und G. Lu, "Proc. Soc. Exp. Biol. Med.", 95, 729 (1957)).
  • Man verwendet männliche Swiss-Mäuse mit einem Gewicht von 17 bis 22 g. Man verwendet mindestens Gruppen von 4 Tieren.
  • Die Kontorsionen werden durch i.p.-Injektion von Phenyl-p-benzochinon (25 mg/kg einer 0,02%igen Lösung, gelöst in 5%igem (Vol./Vol.) Ethanol, in destilliertem Wasser mit Evans-Blau in einem Mengenanteil von 0,1% (Gew./Vol.)) und man zählt sie während 15 min ab dem Augenblick der Injektion. Jedes Produkt wird in 5%igem (Gew./Vol.) Gummiarabicum in destilliertem Wasser suspendiert oder gelöst und man verabreicht es auf oralem Wege in einer Dosis von 160 mg/kg 60 min vor der Injektion von Phenylbenzochinon. Man bestimmt die Inhibierung der Kontorsionen, die auf jedes Produkt zurückzuführen ist, indem man als Vergleich die Kontorsionen einer Vergleichs-Tiergruppe nimmt, der nur das Vehiculum auf oralem Wege 60 min vor dem Phenylbenzochinon verabreicht worden ist.
  • Die mit bestimmten der beschriebenen Produkte erhaltenen Ergebnisse sind in der Tabelle XVII zusammengefaßt.
    • Tabelle XVII Analgetische Aktivität: Inhibierung der durch Phenylbenzochinon bei einer Maus induzierten Kontorsionen
  • Dosis des Produkts: 160 mg/kg, p.o.
  • Produkt % Inhibierung der Kontorsionen
  • 18 82,5
  • 19 87,5
  • 20 25,0
  • 27 40,0
  • 30 27,5
  • 31 80,0
  • 32 37,5
  • 33 35,0
  • 34 40,0
  • 37 77,5
  • 38 42,5
  • 39 37,5
  • 86 98,8
  • 87 77,5
  • 91 57,5
  • 94 40,0
  • 95 45,0
  • 113 57,5
  • 115 39,5
  • 116 27,5
  • 128 67,5
  • 146 28,5
  • Acetylsalicylsäure 75,0
  • Paracetamol 47,5
  • Nefopam 97,5
    • Analgetische Aktivität: Inhibierung der durch Essigsäure bei einer Maus induzierten Kontorsionen
  • Koster-Verfahren (R. Koster, M. Anderson und E.J. De Beer, "Fed. Proc.", 18, 412 (1959)).
  • Man verwendet männliche Swiss-Mäuse mit einem Gewicht von 17 bis 22 g. Man verwendet für jede Dosis mindestens Gruppen zu 4 Tieren.
  • Die Kontorsionen werden durch i.p.-Injektion von Essigsäure (25 mg/kg einer Lösung von 5,25 mg/ml Essigsäure in destilliertem Wasser mit Evans-Blau in einem Mengenanteil von 0,1 Gew./Vol.-%) induziert und man zählt sie während 15 min ab dem Augenblick der Injektion aus. Jedes Produkt wird in 5%igem (Gew./Vol.) Gummiarabicum in destilliertem Wasser suspendiert oder gelöst und man verabreicht es auf oralem Wege in einer Dosis von 160 mg/kg 60 min vor der Injektion von Essigsäure. Man bestimmt die Inhibierung der Kontorsionen, die auf jedes Produkt zurückzuführen ist, wobei man als Vergleich die Kontorsionen einer Vergleichs-Tiergruppe verwendet, der nur das Vehiculum auf oralem Wege 60 min vor der Essigsäure verabreicht worden ist.
  • Die mit bestimmten der beschriebenen Produkte erhaltenen Ergebnisse sind in der Tabelle XVIII zusammengefaßt.
    • Tabelle XVIII Analgetische Aktivität: Inhibierung der durch Essigsäure bei einer Maus induzierten Kontorsionen
  • Dosis des Produkts: 160 mg/kg, p.o.
  • Produkt % Inhibierung der Kontorsionen
  • 6 50,0
  • 7 67,5
  • 12 82,5
  • 31 80,0
  • 37 72,5
  • 59 87,5
  • 60 62,5
  • 64 50,0
  • 86 50,0
  • 115 50,0
  • 119 45,0
  • 128 52,5
  • Acetylsalicylsäure 72,5
  • Paracetamol 20,0
  • Nefopam 98,0
  • Wegen ihrer guten pharmakaodynamischen Eigenschaften können die erfindungsgemäßen Aryl-heteroaryl-carbinol-Derivate auf zufriedenstellende Weise in der Human- und Veterinär-Therapie, insbesondere bei der Behandlung von mittleren bis starken Schmerzen, beispielsweise bei Ischias-, Lumbago-, Rücken-, Verrenkungs-, Bruch- und Luxationsschmerzen, von postoperativen Schmerzen jeglicher Art und Zahnschmerzen, verwendet werden.
  • In der Humantherapie ist die verabreichte Dosis der erfindungsgemäßen Derivate sicherlich eine Funktion der Schwere der zu behandelnden Erkrankung. Sie liegt im allgemeinen zwischen etwa 90 und etwa 270 mg/Tag. Die erfindungsgemäßen Derivate werden beispielsweise in Form von Tabletten, injizierbaren Lösungen oder Suspensionen verabreicht.
  • Nachstehend sind beispielhaft zwei spezielle galenische Formen der den Gegenstand der vorliegenden Erfindung bildenden Derivate angegeben.
    • Formulierungsbeispiel für eine Tablette
  • 1H-Pyrazol-5-methanol,- 1-methyl-O-(2-dimethylamino)ethylcitrat 30,00 mg
  • Lactose 119,50 mg
  • Maisstärke 46,00 mg
  • mikrokristalline Cellulose 23,00 mg
  • Povidone K-90 4,60 mg
  • vorgelatinierte Stärke 4,60 mg
  • kolloidales Siliciumdioxid 1,15 mg
  • Magnesiumstearat 1,15 mg
  • Gewicht der Tablette 230,00 mg
    • Formulierungsbeispiel für eine injizierbare Ampulle
  • 1H-Pyrazol-5-methanol,- 1-methyl-O-(2-dimethylamino)ethylcitrat 20,00 mg
  • Dextrose 50,00 mg
  • Wasser für die Injektion ad 1,00 g

Claims (12)

1. Aryl-heteroaryl-carbinol-Derivate der allgemeinen Formel (I)
sowie ihre therapeutisch akzeptablen Salze, worin bedeuten:
R&sub1;, R&sub2; und R&sub3;, die gleich oder verschieden sind, jeweils ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, einen niederen Alkylrest, einen niederen Alkoxyrest oder eine Trifluoromethylgruppe,
R&sub4; ein Wasserstoffatom, einen C&sub1;-C&sub4;-Niedrigalkylrest, einen Cycloalkylrest, einen niederen Alkenylrest oder einen durch ein Stickstoffatom substituierten Cycloalkylaminorest,
R&sub5; ein Wasserstoffatom oder einen Rest der Formel
in der n die Werte 1 oder 2 haben kann und die Gruppierung
eine der folgenden Bedeutungen haben kann: eine niedere Dialkylaminogruppe oder einen cyclischen Aminorest, ausgewählt unter den Piperidino-, Morpholino- oder Pyrrolidino-Gruppen,
R&sub5; außerdem auch eine Gruppe der allgemeinen Formel
in der n den Wert 1 oder 2 haben kann und in der R&sub8; einen niederen Alkylrest darstellt,
Het ein Azol, ausgewählt unter den folgenden:
a) ein Pyrazol der allgemeinen Formel
in der R&sub9; eine der folgenden Bedeutungen hat: einen C&sub1;-C&sub4;-Niedrigalkrest, den Dodecylrest, den Benzylrest oder einen Rest des Typs
in der n = 1 oder 2, und in der R&sub1;&sub0; ein Wasserstoffatom, einen Methylrest oder ein Halogenatom darstellt,
b) ein Imidazol der allgemeinen Formel
in der R&sub1;&sub1; irgendeine der folgenden Gruppen darstellt: ein Wasserstoffatom, einen C&sub1;-C&sub4;-Niedrigalkylrest, einen Dodecylrest, einen Rest der Formel A-(CH&sub2;)n-, in der n = 2, 3 oder 4 und A eine beliebige der folgenden Gruppen darstellt: einen Piperidinrest, eine Cyanogruppe, einen Hydroxyrest, einen Carboxyrest, eine Aminogruppe oder eine Methylestergruppe,
jedoch mit Ausnahme der Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in denen Het steht für ein Imidazol, R&sub5; steht für ein Wasserstoffatom und R&sub1;&sub1; steht für ein Wasserstoffatom, eine Kohlenwasserstoffkette mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen, einen Aralkylrest oder einen Arylrest und mit Ausnahme der folgenden Verbindungen:
1H-Pyrazol-5-methanol-1-methyl-α-phenyl und
1H-Pyrazol-5-methanol-1-methyl-α-(4-methylphenyl),
c) ein Imidazol der Formel
2. Verbindungen der allgemeinen Formel (I) nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß sie ausgewählt werden aus:
1 IH-Imidazol -2-methanol, 1-methyl-α-phenyl-O-(2- dimethylamino)ethyl
2 1H-Imidazol -2-methanol, α-(4-chlorophenyl)-αmethyl-1-methyl-O-(2-dimethylamino)ethyl
3 1H-Imidazol -2-methanol, α-(4-chlorophenyl)-1- methyl-O-(2-dimethylamino)ethyl
4 1H-Imidazol -2-methanol, α-(3-chlorophenyl)-1- methyl-O-(2-dimethylamino)ethyl
5 1H-Imidazol -2-methanol, α-(2-chlorophenyl)-1- methyl-O-(2-dimethylamino)ethyl
6 1H-Imidazol -2-methanol, α-(4-fluorophenyl)-αmethyl-1-methyl-O-(2-dimethylamino)ethyl
7 1H-Imidazol -2-methanol, α-methyl-1-methylα-(3-trifluoromethylphenyl)-O-(2-dimethylamino)ethyl
8 1H-Imidazol -2-methanol, α-(3-chlorophenyl)α-methyl-1-methyl-O-(2-dimethylamino)ethyl
9 1H-Imidazol -2-methanol, α-(butyl-α-(3- chlorophenyl)-1-methyl-O-(2-dimethylamino)ethyl
10 1H-Imidazol -2-methanol, 1-butyl-α-(4-chlorophenyl)-α-methyl-O-(2-dimethylamino)ethyl
11 1H-Imidazol -2-methanol, α-(4-methoxyphenyl)α-methyl-1-methyl-O-(2-dimethylamino)ethyl
12 1H-Imidazol -2-methanol-α-(3-chlorophenyl)α-methyl-1-methyl-O-ethyl-2-(N-pyrrolidin)
13 1H-Imidazol -2-methanol-α-butyl-1-dodecyle-α- (3,4,5-trimethoxyphenyl)-O-(2-dimethylamino)ethyl
14 1H-Imidazol -2-methanol, 1-butyl-α-(4-trifluoromethylphenyl)-O-(2-dimethylamino)ethyl
15 1H-Imidazol -2-methanol, 1-methyl-α-methylα-(3-trifluoromethylphenyl)-O-ethyl-2-(N- piperidin)
16 1H-Imidazol -2-methanol, α-cyclohexyl-α-(3,4- dichlorophenyl)-1-methyl-O-(2-dimethylamino)ethyl
17 1H-Imidazol -2-methanol, α-butyl-α-(3,4-dichlorophenyl)-1-methyl-O-(2-dimethylamino)ethyl
18 1H-Imidazol -2-methanol, α-(3,4-dichlorophenyl)-α-methyl-1-methyl-O-(2-dimethylamino)ethyl
19 1H-Imidazol -2-methanol-α-(3,4-dichlorophenyl)-1-methyl-O-(2-dimethylamino)ethyl
20 1H-Imidazol -2-methanol, α-(4-chlorophenyl)- 1-[ethyl-2-(N-piperidin)]-O-(2-dimethylamino)ethyl
21 1H-Imidazol -2-methanol, α-(4-chlorophenyl)α-methyl-1-[propyl-3-(N-piperidin)]-O-(2- dimethylamino)ethyl
22 1H-Imidazol -2-methanol, 1-(3-cyanopropyl) α-(4-chlorophenyl)-O-(2-dimethylamino)ethyl
23 1H-Imidazol -2-methanol, α-(4-chlorophenyl)- 1-methyl-α-[(N-methylpiperidin)-4-yl]-O-(2- dimethylamino)ethyl
24 1H-Imidazol -2-methanol-α-(4-chlorophenyl)- 1-benzyl-O-(N-methyl-N-benzyl-2-amino)ethyl
25 1H-Imidazol [1,5-a][1,4]diazepin, 6,7,8,9- tetrahydro-2-methanol, α-(4-chlorophenyl)-αmethyl-7-methyl-O-(2-dimethylamino)ethyl
26 1H-Imidazol [1,5-a][1,4]diazepin, 6,7,8,9- tetrahydro-2-methanol, α-(4-chlorophenyl)-7- methyl-O-(2-dimethylamino)ethyl
27 1H-Pyrazol -5-methanol, 1-butyl-α-(phenyl)-O-(2- dimethylamino)ethyl
28 1H-Pyrazol -5-methanol, α-(4-chlorophenyl)-1- methyl-α-phenyl-O-(2-dimethylamino)ethyl
29 1H-Pyrazol -5-methanol, 1-butyl-α-(3,4,5- trimethoxyphenyl)-O-(2-dimethylamino)ethyl
30 1H-pyrazol -5-methanol, 1-butyl-α-(4-chlorophenyl)-α-methyl-O-(2-dimethylamino)ethyl
31 1H-Pyrazol -5-methanol, 1-methyl-α-(phenyl)-O-(2- dimethylamino)ethyl
32 1H-Pyrazol -5-methanol, α-methyl-1-methyl-α-(phenyl)- O-(2-dimethylamino)ethyl
33 1H-Pyrazol -5-methanol, 1-methyl-α-(3,4,5- trimethoxyphenyl)-O-(2-dimethylamino)ethyl
34 1H-Pyrazol -5-methanol, 1-methyl-α-(pheny-)-O-ethyl- 2-(1-pyrrolidinyl)
35 1H-Pyrazol -5-methanol, 1-methyl-α-(phenyl)-O-ethyl- (2-N-morpholinyl)
36 1H-Pyrazol -5-methanol, α-methyl-1-methylα-(3,4,5-trimethoxyphenyl)-O-(2-dimethylamino)ethyl
37 1H-Pyrazol -5-methanol, 4-bromo-1-methyl-α- (phenyl)-O-(2-dimethylamino)ethyl
38 1H-Pyrazol -5-methanol, 1,3-dimethyl-α-(phenyl)-αmethyl-O-(2-dimethylamino)ethyl
39 1H-Pyrazol -5-methanol, 1,3-dimethyl-α-(phenyi)-O-(2- dimethylamino)ethyl
40 1H-Pyrazol -5-methanol, 1-methyl-α-(2-methylphenyl)-O-(2-dimethylamino)ethyl
41 1H-Pyrazol -5-methanol, 1-methyl-4-chloroα-(4-chlorophenyl)-O-(2-dimethylamino)ethyl
42 1H-Pyrazol -4-methanol, 1-methyl-α-(4-chlorophenyl)-O-(2-dimethylamino)ethyl
43 1H-Pyrazol -4-methanol, 1-methyl-α-methylα-(4-chlorophenyl)-O-(2-dimethylamino)ethyl
44 1H-Pyrazol -5-methanol, 1-methyl-α-(4-chlorophenyl)-O-(2-dimethylamino)ethyl
45 1H-Pyrazol -5-methanol, 1-methyl-α-(3-chlorophenyl)-O-(2-dimethylamino)ethyl
46 1H-Pyrazol -5-methanol, 1-methyl-α-(4-methylphenyl)-O-(2-dimethylamino)ethyl
47 1H-Pyrazol -5-methanol, 1-methyl-α-(2-chlorophenyl)-O-(2-dimethylamino)ethyl
48 1H-Pyrazol -5-methanol, 1-methyl, α-phenyl- O-2(N-piperidino)ethyl
49 1H-Pyrazol -5-methanol, 1-methyl, α-phenyl- O-ethyl-2-(N-propylpiperidin-2-yl)
50 1H-Pyrazol -4-methanol, 1-methyl-α-(4- chlorophenyl)-O-ethyl-2(N-propylpiperidin- 2-yl)
51 1H-Pyrazol -5-methanol, 1-methyl-α-phenyl- O-ethyl-2(N-ethylpiperidin -2-yl)
52 1H-Pyrazol -5-methanol, 1-methyl-α-phenyl- O-ethyl-2(N-methylpyrrolidin -2-yl)
53 1H-Pyrazol -5-methanol, 1-methyl-α-phenyl- O-(2-diisopropylamino)ethyl
54 1H-Pyrazol -4-methanol-1-methyl-α-(4-chlorophenyl)-O-ethyl-2(N-methylpiperidin -2-yl)
55 1H-Pyrazol 4-methanol-1-methyl-α-(4-chlorophenyl)-O-ethyl-2(N-ethylpiperidin -2-yl)
56 1H-Pyrazol -5-methanol-1-methyl-α-phenyl-O- ethyl-2-(N-methylpiperidin -2-yl)
57 1H-Pyrazol -4-methanol-1-methyl-α-(4-chloro phenyl)-O-(2-diisopropylamino)ethyl
58 1H-Pyrazol -4-methanol-1-methyl-α-(4-chlorophenyl)-O-ethyl-2-(N-methylpyrrolidin -2-yl)
59 1H-Imidazol -2-methanol, α-(4-chlorophenyl)α-methyl-1-methyl-O-(3-dimethylamino)propyl
60 1H-Imidazol -2-methanol, α-(3-chlorophenyl)- 1-methyl-O-(3-dimethylamino)propyl
61 1H-Imidazol -2-methanol, α-(4-chlorophenyl)α-ethyl-1-methyl-O-(3-dimethylamino)propyl
62 1H-Imidazol -2-methanol, α-butyl-α-(3-chlorophenyl)-1-methyl-O-(3-dimethylamino)propyl
63 1H-Imidazol -2-methanol, α-(4-chlorophenyl)α-cyclohexyl-1-methyl-O-(3-dimethylamino)propyl
64 1H-Imidazol, -2-methanol, α-(4-fluorophenyl)α-methyl-1-methyl-O-(3-dimethylamino)propyl
65 1H-Imidazol -2-methanol, α-methyl-1-methylα-(3-trifluoromethylphenyl)-O-(3-dimethylamino)propyl
66 1H-Imidazol -2-methanol, α-(2-chlorophenyl)α-methyl-1-methyl-O-(3-dimethylamino)propyl
67 1H-Imidazol -2-methanol-α-(3-chlorophenyl)α-methyl-1-methyl-O-(3-dimethylamino)propyl
68 1H-Imidazol -2-methanol, α-methyl-1-methylα-(3,4,5-trimethoxyphenyl)-O-(3-dimethylamino)propyl
69 1H-Imidazol -2-methanol, α-methyl-1-methylα-(4-methoxyphenyl)-O-(3-dimethylamino)propyl
70 1H-Imidazol -2-methanol, α-(4-chlorophenyl- 1-methyl-O-(3-dimethylamino)propyl
71 1H-Imidazol -2-methanol, 1-methyl-α-(3,4,5- trimethophenyl-O-(3-dimethylamino)propyl
72 1H-Imidazol -2-methanol, α-methyl-1-methylα-(4-trifluoromethylphenyl)-O-(3-dimethylamino)-propyl
73 1H-Imidazol -2-methanol, 1-methyl-α-(3- trifluoromethylphenyl)-O-(3-dimethylamino)propyl
74 1H-Imidazol -2-methanol, 1-methyl-α-(4- trifluoromethylphenyl)-O-(3-dimethylamino)propyl
75 1H-Imidazol -2-methanol, α-(4-methoxyphenyl)- 1-methyl-O-(3-dimethylamino)propyl
76 1H-Imidazol -2-methanol, α-butyl-1-methylα-(3-trifluoromethylphenyl)-O-(3-dimethylamino)propyl
77 1H-Imidazol 2-methanol, 1-butyl-α-(4- chlorophenyl)-α-methyl-O-(3-dimethylamino)propyl
78 1H-Imidazol -2-methanol, 1-butyl-α-butyl-α- (3,4,5-trimethoxyphenyl)-O-(3-dimethylamino)propyl
79 1H-Imidazol -2-methanol, 1-butyl-α-butylα-(2-chlorophenyl)-O-(3-dimethylamino)propyl
80 1H-Imidazol -2-methanol, 1-butyl-α-butylα-(2,4-dichlorophenyl)-O-(3-dimethylamino)propyl
81 1H-Imidazol -2-methanol, 1-butyl-α-(4- trifluoromethylphenyl)-O-(3-dimethylamino)propyl
82 1H-Imidazol -2-methanol, α-(4-chlorophenyl)- 1-methyl-O-3(N-piperidino)propyl
83 1H-Imidazol -2-methanol, α-methyl-1-methylα-(4-trifluoromethylphenyl)-O-3-(N-piperidin)-propyl.
84 1H-Imidazol -2-methanol, α-butyl-α-(2-chlorophenyl)-1-methyl-O-(3-dimethylamino)propyl
85 1H-Imidazol -2-methanol, α-butyl-α-(3,4- dichlorophenyl)-1-methyl-O-(3-dimethylamino)propyl
86 1H-Imidazol -2-methanol, α-(3,4-dichlorophenyl)-α-methyl-1-methyl-O-(3-dimethylamino)propyl
87 1H-Imidazol -2-methanol, α-(3,4-dichlorophenyl)-1-methyl-O-(3-dimethylamino)propyl
88 1H-Imidazol -2-methanol, α-cyclopropyl-α- (3,4-dichlorophenyl)-1-methyl-O-(3-dimethylamino)propyl
89 1H-Imidazol -2-methanol, α-(4-chlorophenyl)- 1-[ethyl-2(N-piperidino)]-α-methyl-O-(3- dimethylamino)propyl
90 1H-Imidazol -2-methanol, α-(4-chlorophenyl)α-methyl-1-[propyl-3(N-piperidino)]-O-(3- dimethylamino)propyl
91 1H-Imidazol -2-methanol, α-(4-chlorophenyl)- 1-methyl-[(N-methylpiperidin)-4-yl]-O-(3- dimethylamino)propyl
92 1H-Pyrazol -5-methanol, 1-butyl-α-(phenyl)-O-(3- dimethylamino)propyl
93 1H-Pyrazol -5-methanol, 1-butyl-α-(4-chlorophenyl)-α-methyl-O-(3-dimethylamino)propyl
94 1H-Pyrazol -5-methanol, 1-methyl-α-(phenyl)-O-(3-dithylamino)propyl
95 1H-Pyrazol -5-methanol, 1-methyl-α-(phenyl)-α-methyl- O-(3-dimethylamino)propyl
96 1H-Pyrazol -5-methanol, 1,3-dimethyl-α-(phenyl)-αmethyl-O-(3-dimethylamino)propyl
97 1H-Pyrazol -5-methanol, 1,3-dimethyl-α-(phenyl)-O-(3- dimethylamino)propyl
98 1H-Pyrazol -5-methanol, 1-methyl-α-(2-methylphenyl)-O-(3-dimethylamino)propyl
99 1H-Pyrazol -5-methanol, 1-methyl-α-(4-chlorophenyl)-O-(3-dimethylamino)propyl
100 1H-Pyrazol -4-methanol, 1-methyl-α-phenyl- O-(3-dimethylamino)propyl
101 1H-Pyrazol -4-methanol, 1-methyl-α-(4- chlorophenyl)-O-(3-N-morpholino)propyle
102 1H-Pyrazol -4-methanol, 1-methyl-α-(4- chlorophenyl)-O-(3-N-pyrrolidino)propyl
103 1H-Pyrazol -5-methanol, 1-methyl-α-phenyl- O-(3-N-piperidino)propyl
104 1H-Pyrazol -5-methanol, 1-methyl-α-phenyl- O-(3-N-pyrrolidino)propyl
105 1H-Imidazol -2-methanol, α-phenyl
106 1H-Imidazol -2-methanol, α-(4-chlorophenyl)
107 1H-Imidazol -2-methanol, α-(4-chlorophenyl)- 1-methyl
108 1H-Imidazol -2-methanol, α-(3-chlorophenyl)- 1-methyl
109 1H-Imidazol -2-methanol, α-(4-fluorophenyl)- 1-methyl
110 1H-Imidazol -2-methanol, 1-methyl-α-(3-trifluoromethylphenyl)
111 1H-Imidazol -2-methanol, 1-methyl-α-(4-trifluoromethylphenyl)
112 1H-Imidazol -2-methanol, 1-methyl-α-(3,4,5- trimethoxyphenyl)
113 1H-Imidazol -2-methanol, α-(3,4-dichlorophenyl)-1-methyl
114 1H-Imidazol -2-methanol, 1-butyl-α-(4- trifluoromethylphenyl)
115 1H-Imidazol -2-methanol, 1-butyl-α-(2,4- dichlorophenyl)
116 1H-Imidazol -2-methanol, 1-butyl-α-(4-chlorophenyl)
117 1H-Imidazol -2-methanol-1-butyl-α-(3,4,5- trimethoxyphenyl)
118 1H-Imidazol -2-methanol, 1-dodecyl-α-(3,4,5- trimethoxyphenyl)
119 1H-Imidazol -2-methanol, α-butyl-α-(3- chlorophenyl)-1-methyl
120 1H-Imidazol -2-methanol, α-(3-chlorophenyl)α-methyl-1-methyl
121 1H-Imidazol -2-methanol, α-(4-chlorophenyl)α-methyl-1-methyl
122 1H-Imidazol -2-methanol, α-(4-chlorophenyl)α-[(N-methyl-peridin)4-yl]-1-methyl
123 1H-Imidazol -2-methanol, α-(4-chlorophenyl)α-ethyl-1-methyl
124 1H-imidazol -2-methanol, α-butyl-α-(4- chlorophenyl)-1-methyl
125 1H-Imidazol -2-methanol, α-(4-chlorophenyl)α-cyclohexyl-1-methyl
126 1H-Imidazol -2-methanol, α-(2-chlorophenyl)α-methyl-1-methyl.
127 1H-Imidazol -2-methanol, α-butyl-α-(2-chlorophenyl)-1-methyl
128 1H-Imidazol -2-methanol, α-methyl-1-methylα-(3-trifluoromethylphenyl)
129 1H-Imidazol -2-methanol, α-butyl-1-methylα-(3-trifluoromethylphenyl)
130 1H-Imidazol -2-methanol, α-cyclohexyl-1- methyl-α-(3-trifluoromethylphenyl)
131 1H-Imidazol -2-methanol, α-methyl-1-methylα-(4-trifluoromethylphenyl)
132 1H-Imidazol -2-methanol, α-(4-fluorophenyl)α-methyl-1-methyl
133 1H-Imidazol -2-methanol, α-(4-methoxyphenyl)α-methyl-1-methyl
134 1H-Imidazol -2-methanol, α-(3,4-dichlorophenyl)-α-methyl-1-methyl
135 1H-Imidazol -2-methanol, α-butyl-α-(3,4- dichlorophenyl)-1-methyl
136 1H-Imidazol -2-methanol, α-cyclohexyl-α- (3,4-dichlorophenyl)-1-methyl
137 1H-Imidazol -2-methanol, α-methyl-1-methylα-(3,4,5-trimethoxyphenyl)
138 1H-Imidazol -2-methanol, 1-butyl-α-(4- chlorophenyl)-α-methyl
139 1H-Imidazol -2-methanol, 1-butyl-α-butyl-α- (4-chlorophenyl)
140 1H-Imidazol -2-methanol, 1-butyl-α-(4- chlorophenyl)-α-[(N-methylpiperidin)-4-yl]
141 1H-Imidazol -2-methanol, 1-butyl-α-butylα-(3,4,5-trimethoxyphenyl)
142 1H-Imidazol -2-methanol, 1-butyl-α-butylα-(2-chlorophenyl)
143 1H-Imidazol -2-methanol, 1-butyl-α-ethyl-α- (3-trifluoromethylphenyl)
144 1H-Imidazol -2-methanol, 1-butyl-α-butyl-α- (2,4-dichlorophenyl)
145 1H-Imidazol -2-methanol, α-(4-chlorophenyl)α-methyl-1-(N-piperidino)propyl
146 1H-Imidazol -2-methanol, α-(4-chlorophenyl)- 1-(3-dimethylamino)propyl-α-methyl
147 1H-Imidazol -2-methanol, α-butyl-1-dodecylα-(3,4,5-trimethoxyphenyl)
148 1H-Imidazol -2-methanol, 1-benzyl-α-butylα-(3-trifluoromethylphenyl)
149 1H-Imidazol -2-methanol, 1-benzyl-α-(4- chlorophenyl)-α-methyl
150 1H-Imidazol -2-methanol-1-(2-cyanoethyl)-α- (4-chlorophenyl)
151 1H-Imidazol -2-methanol-1-(3-aminopropyl)α-(4-chlorophenyl)
152 1H-Imidazol -2-methanol-1-(propan-3-carboxyl)-α-(3-chlorophenyl)
153 1H-Imidazol -2-methanol-1-(3-hydroxypropyl)α-(4-chlorophenyl)
154 (1H-Imidazol -2-methanol-1-(3-methylpropanoat)-α-(4-chlorophenyl)
155 1H-Imidazol -2-methanol-1-(3-hydroxypropyl)α-phenyl
156 1H-Imidazol -2-methanol-1-(3-hydroxypropyl)α-(4-methylphenyl)
157 1H-Imidazol -2-methanol-1-(3-hydroxypropyl)α-(4-methoxyphenyl)
158 1H-Imidazol 2-methanol-1-(3-hydroxypropyl)α-(3,4-dichlorophenyl)
159 1H-Imidazol -2-methanol-1-(3-methylpropanoat)-α-phenyl
160 1H-Imidazol -2-methanol-1-(4-hydroxybutyl)α-(4-chlorophenyl)
161 1H-Imidazol -2-methanol-1-(3-cyanopropyl)α-(4-chlorophenyl)
162 1H-Imidazol -2-methanol-1-(4-butyroyl)-α- (4-chlorophenyl)
163 1H-Imidazol -2-methanol-1-(4-methylbutyrat) -α-(4-chlorophenyl)
164 1H-Pyrazol -5-methanol, 1-butyl-α-phenyl
165 1H-Pyrazol -5-methanol, α-(4-chlorophenyl)- 1-methyl
166 1H-Pyrazol -5-methanol, 1-methyl-α-(3,4,5- trimethoxyphenyl)
167 1H-Pyrazol -5-methanol, 1-butyl-α-(3,4,5- trimethoxyphenyl)
168 1H-Pyrazol -5-methanol, 4-bromo-1-methyl-αphenyl
169 1H-Pyrazol -5-methanol, α-(4-chlorophenyl)- 1-methyl-α-phenyl
170 1H-Pyrazol -5-methanol, 1-butyl-α-(4-chlorophenyl)-α-methyl
171 1H-Pyrazol -5-methanol, 1-methyl-α-methylα-phenyl
172 1H-Pyrazol -5-methanol, 1-methyl-α-methylα-(3,4,5-trimethoxyphenyl)
173 1H-Pyrazol -5-methanol, 1,3-dimethyl-αmethyl-α-phenyl
174 1H-Pyrazol -5-methanol, α-ethenyl-1-methylα-phenyl
175 1H-Pyrazol -5-methanol, 1-butyl-α-(4-chlorophenyl)-α-ethenyl
176 1H-Pyrazol -5-methanol, 4-chloro-1-methyl-αphenyl
177 1H-Pyrazol -5-methanol, 1-methyl-α-(2-methylphenyl)
178 1H-Pyrazol -5-methanol-1-methyl-α-(3-chlorophenyl)
180 1H-Pyrazol -5-methanol-1-methyl-α-(2-chlorophenyl)
181 1H-Pyrazol -5-methanol-1-methyl-α-(4-methoxyphenyl)
182 1H-Imidazol -2-methanol-α-(4-chlorophenyl)α-methyl-1-methyl-O-(2-trimethylammonium)ethyl-jodid
183 1H-Imidazol -2-methanol, α-(4-chlorophenyl)α-methyl-1-methyl-O-(3-trimethylammonium)propyljodid
184 1H-Imidazol -2-methanol, α-(4-methoxyphenyl)α-methyl-1-methyl-O-(2-trimethylammonium)ethyl-jodid
185 1H-Imidazol -2-methanol, α-(4-methoxyphenyl)α-methyl-1-methyl-O-(3-trimethylammonium)propyl-jodid
186 1,1-Dimethylimidazolium-2-methanol, α-(4- methoxyphenyl)-α-methyl-jodid
3. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß man mindestens eine der folgenden Operationen durchführt:
3.1. Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel (II)
mit einer Verbindung der allgemeinen Formel (III)
worin R&sub1; bis R&sub4;, R&sub6; und R&sub7;, X und Het die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben;
3.2 Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel (II) mit einer Verbindung der allgemeinen Formel (IV)
worin R&sub1; bis R&sub4;, R&sub6; und R&sub7;, X und Het die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben.
4. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel (II), dadurch gekennzeichnet, daß man mindestens eine der folgenden Operationen durchführt:
4.1. Reduktion einer Verbindung der allgemeinen Formel (V)
worin R&sub1;, R&sub2;, R&sub3; und Het die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben;
4.2. Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel (V) mit Grignard-Reagentien vom Typ
R&sub4;-Mg-X
worin R&sub4; die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen hat.
5. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel (II), dadurch gekennzeichnet, daß man die folgende Operation durchführt:
Umsetzung eines Aldehyds der allgemeinen Formel (VI)
mit Verbindungen vom Het-Li-Typ, worin R&sub1;, R&sub2;, R&sub3; die in Anspruch I angegebenen Bedeutungen haben, Het ein Pyrazol der in Anspruch 1 angegebenen allgemeinen Formel darstellt und Li für ein Lithiumatom steht.
6. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel (VII)
worin R&sub1; bis R&sub9; die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben und R&sub1;&sub0; für Chlor oder Brom steht,
durch Halogenierung der Vorläuferverbindung der allgemeinen Formel (VII), worin R&sub1; bis R&sub9; die in den Ansprüchen 1 bis 10 angegebenen Bedeutungen haben und R&sub1;&sub0; für ein Wasserstoffatom steht.
7. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel (VIII)
durch Umsetzung von Verbindungen der allgemeinen Formel (I)
worin R&sub1; bis R&sub4;, R&sub6;, R&sub7; und Het die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben,
mit Methyljodid.
8. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel (IX)
durch Umsetzung von Verbindungen der allgemeinen Formel (X)
worin R&sub1; bis R&sub4; und R&sub1;&sub1; die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben,
mit Methyljodid.
9. Derivate der allgemeinen Formel (I) und ihre therapeutisch akzeptablen Salze nach einem der Ansprüche 1 und 2 als Arzneimittel, insbesondere als Arzneimittel für die Schmerzbehandlung.
10. Pharmazeutische Zusammensetzungen, dadurch gekennzeichnet, daß sie außer einem pharmazeutisch akzeptablen Träger mindestens ein Derivat der allgemeinen Formel (I) oder eines seiner physiologisch akzeptablen Salze nach einem der Ansprüche 1 und 2 enthalten.
11. Verwendung der Aryl-heteroaryl-carbinol-Derivate der allgemeinen Formel (I)
sowie ihrer therapeutisch akzeptablen Salze, worin bedeuten:
R&sub1;, R&sub2; und R&sub3;, die gleich oder verschieden sind, jeweils ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, einen niederen Alkylrest, einen niederen Alkoxyrest oder eine Trifluoromethylgruppe,
R&sub4; ein Wasserstoffatom, einen C&sub1;-C&sub4;-Niedrigalkylrest, einen Cycloalkylrest, einen niederen Alkenylrest oder einen durch ein Stickstoffatom substituierten Cycloalkylaminorest,
R&sub5; ein Wasserstoffatom oder einen Rest der Formel
in der n die Werte 1 oder 2 haben kann und die Gruppierung
eine der folgenden Bedeutungen haben kann:
eine niedere Dialkylaminogruppe oder einen cyclischen Aminorest, ausgewählt unter den Piperidino-, Morpholino- oder Pyrrolidino-Gruppen,
R&sub5; außerdem auch eine Gruppe der allgemeinen Formel
in der n den Wert 1 oder 2 haben kann und in der R&sub8; einen niederen Alkylrest darstellt,
Het ein Azol, ausgewählt unter den folgenden:
a) ein Pyrazol der allgemeinen Formel
in der R&sub9; eine der folgenden Bedeutungen hat:
ein Wasserstoffatom, einen C&sub1;-C&sub4;-Niedrigalkrest, den Dodecylrest, den Benzylrest oder einen Rest des Typs
in der n = 1 oder 2, und
in der R&sub1;&sub0; ein Wasserstoffatom, einen Methylrest oder ein Halogenatom darstellt,
b) ein Imidazol der allgemeinen Formel
in der R&sub1;&sub1; irgendeine der folgenden Gruppen darstellt: ein Wasserstoffatom, einen C&sub1;-C&sub4;-Niedrigalkylrest, einen Dodecylrest, einen Rest der Formel A-(CH&sub2;)n-, in der n = 2, 3 oder 4 und A eine beliebige der folgenden Gruppen darstellt: einen Piperidinrest, eine Cyanogruppe, einen Hydroxyrest, einen Carboxyrest, eine Aminogruppe oder eine Methylestergruppe,
c) ein Imidazol der Formel
zur Herstellung von Arzneimitteln für die Schmerzbehandlung, insbesondere für die Herstellung von Analgetika.
12. 1H-Pyrazol-5-methanol-1-methyl-α-(4-methylphenyl) als Arzneimittel.
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