PT87183B

PT87183B - Processo para a preparacao de derivados de aril-heteroaril carbinol com actividade analgesica

Info

Publication number: PT87183B
Application number: PT87183A
Authority: PT
Original assignee: Esteve Labor Dr
Priority date: 1987-04-10
Filing date: 1988-04-07
Publication date: 1992-08-31
Also published as: DK170188A; FR2613720B1; EP0289380B1; BR1100931A; KR930009442B1; ATE116303T1; DE3852565D1; DK170188D0; EP0289380A1; GR3015616T3; DE3852565T2; JPH0651678B2; DK172927B1; KR880012558A; JPS63267761A; ES2014523A6; US5017596A; PT87183A; FR2613720A1

Description

presente invento refere-se ao processo de preparação de novos derivados de aril heteroaril carbinol, assim como à sua aplicação em medicamentos.

Os compostos objecto do presente invento podem igualmente ser utilizados na indústria farmacêutica como intermediários e para a preparação de medicamentos.

Este tipo de carbinois tem sido pouco estudado e exis te apenas um pequeno número de exemplos na literatura científica.

Tertov, B.A. Khim.-Farm. Zh. 10, 34-6 (1976)

Ashton, M. e outros J. Med, Chem. 27, 1245-53 (1984) Ohta, S. e outros Tetrath. Lett. 25, 3251-4 (1978) Bastiaansen L.A.M. e outros Synthesis, 9, 675-6 (1978) Effenberger, F., J.Org, Chem. 4687-95 (1984) Katritzky, A, Tetrahedron. 3g, 2023-9 (1983)

Okamoto, M. Heterocycles 2J, (7) 1759 (1985)

Estes novos derivados de aril heteroaril carbinol objecto do presente invento correspondem à fórmula geral (i)

59.741

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Het (I) »

em que

R^, Rg, Rg, são iguais ou diferentes e representam um átomo de hidrogénio, um átomo de halogénio, um radical alquilo inferior, um grupo trifluorometilo (CF^), ou um radical alcoxi inferior,

R4 representa um átomo de hidrogénio, um radical alquilo inferior de C₁ a C^, um cicloalquilo, um radical alcenilo inferior ou cicloalquilamino substituido por átomo de azoto.

R^ representa um átomo de hidrogénio ou um aminoalquilo de fórmula geral em que

Rg e Ry, são iguais ou diferentes e representam um alquilo inferior ou um cicloalquilo ou um cicloalcoxi e n representa 1 ou 2;

Ri- representa também um radical de fórmula geral:

⁵ /^R8 (ch₂)

(CK₂)_?

59.741

D 11992/333 872 em que n pode ter o valor 1 ou 2, e Rg representa um alquilo inferior, e

Het representa um azol escolhido de entre:

a) Pirazol de fórmula geral

em que Rg representa um lo inferior em a C₄, zilo ou um radical átomo de hidrogénio, um radical dodecilo, um radical alqui um radical ben-

em que η = 1 ou 2 ^K10 ^reP^resenta um radical metilo ou um átomo de halogéneo,

b) Imidazol de fórmula geral

em que R^ representa um átomo de hidrogénio, um radical alquilo inferior em a C^, um radical benzilo, um radical dodecilo ou um radical do tipo

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A - (CH₂)_n em que n = 2,3 ou 4 e A representa um radical N-piperidino, um radical ciano, um radical hidroxi, um radical carboxi ou um radical carboximetil ou um radical amino,

c) Het pode representar um imidazol de fórmula

I

/ ch₃

B presente invento refere-se igualmente aos sais fisiológicamente aceitáveis dos compostos de fórmula geral I, em particular os sais de adição de ácidos minerais ou orgânicos fisiológicamente aceitáveis, por exemplo, oxalato, tarto, citrato ou ainda sulfonato de hidroquinona.

Os derivados de fórmula geral I e os seus sais são apropriados para prevenir ou tratar dores de intensidade moderada a forte, ciática, lumbago, dorsalgia, entorses, fracturas e luxaçães, dores pós-operatórias de todos os géneros, dores de origem dentária, etc.

Os derivados de fórmula geral I podem igualmente ser utilizados na indústria farmacêutica como intermediários e para a preparação de medicamentos.

Os novos derivados de fórmula geral I podem ser preparados de acordo com o invento e por qualquer um dos métodos seguintes.

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Processo A

Reacção de um composto de fórmula geral

Het

II com um composto de fórmula geral

III em que R^ a R^, Rg e Ry e Het tem os significados atrás mencionados e X representa um átomo de halogéneo, de preferência cloro, ou um grupo escolhido por consequência entre tosiloxi ou mesiloxi.

A reacção do composto de fórmula geral II com um composto de fórmula geral III é efectuada na presença de um solvente adequado, por exemplo, hidrocarbonetos tais como o benzeno ou o tolueno, ou melhor, solventes halogenados tais como o cloreto de metileno ou o tetracloreto de carbono, ou melhor, éteres como o tetra-hidrofurano ou melhor outros solventes apróticos tais como o dimetil-sulfóxido, ou a dimetilformamida.

Esta reacção é conduzida, vantajosamente, na presença de uma base adequada, como por exemplo bases minerais como o hidróxido de sódio ou de potássio ou os carbonatos ou bicarbonatos de sódio ou de potássio.

Esta reacção é conduzida de modo mais vantajoso na presença de um catalisador de transferência de fase tal

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U8R.198I como brometo de tetrabutilamónio, cloreto de trietilbenzilamónio, ou éteres de coroa, e a uma temperatura compreendida entre a temperatura ambiente e a de refluxo do solvente.

Processo B

Reacção de um composto de fórmula geral

I

Het

II com um composto de fórmula geral

» em que R^ a R^, Rg e R?, Xe Het tem os significados mencionados atrás e X representa um átomo de Halogéneo de preferên· cia cloro ou um grupo escolhido por consequência entre tosiloxi ou mesiloxi.

A reacção do composto de fórmula geral II com um composto de fórmula geral IV é efectuada na presença de um solvente adequado, por exemplo, hidrocarbonetos tais como o benzeno ou o tolueno, ou melhor éteres tais como o tetra-hidrofurano ou o dioxano. Esta reacção é considerada de modo vantajoso na presença de uma base adequada, tal como bases minerais como o hidróxido de sódio ou de potássio, ou os carbonatos e bicarbonatos de sódio ou de potássio.

Esta reacção é conduzida, de modo mais vantajoso na presença de um catalisador de transferência de fase tal como o brometo de tetrabutilamónico, cloreto de trietilben

- -

59.741

D 11993/333 872 zilamónico ou os éteres de coroa.

Esta reacção pode ser conduzida numa gama de temperaturas entre 80 e 1202C.

Os compostos de fórmula geral II podem ser preparados em conformidade com o invento e de acordo com qualquer dos processos seguintes.

Processo C

Redução de um composto de fórmula geral V

Het em que R^, R₂, R^ e Het tem o significado mencionado atrás obtendo-se um composto de fórmula geral II em que R^ é um átomo de hidrogénio.

Esta redução é efectuada no seio de um solvente apropriado como por exemplo éteres tais como o tetra-hidrofurano, o dimetiléter ou o dioxano com hidretos tais como o hidreto de alumínio e de lítio, ou melhor no seio de álcoois tais como o metanol ou o etanol com hidreto de boro e de sódio, ou melhor com hidrogénio no seio de um solvente apropria do tais como álcoois ou hidrocarbonetos cíclicos ou éteres, com um catalisador apropriado tais como o níquel Raney, paládio ou óxido de platina .

A pressão no caso de hidrogenação estâ compreendi5 6 da vantajosamente entre 10 Pa e 10 Pa, de preferência entre 5 5

Pa e 2.10 Pa e as temperaturas mais adequadas oscilam entre 20 e 1002C e o tempo de reacção estâ compreendido entre 1 hora e 48 horas.

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Processo D

Reacção entre um composto de fórmula geral V com os reactivos de Grignard do tipo

R-,, - M X ii g no qual R_i;l representa um alquilo inferior em a um cicloalquilo em Cg substituido ou não, um alcenilo inferior ou um cicloalquilamino substituido.

Esta reacção é efectuada no seio de um solvente apropriado, por exemplo, os éteres tais como o dimetil éter o tetra-hidrofurano, ou o dioxano, ou misturas destes éteres com outros solventes tais como o benzeno, o tolueno ou o Xileno.

Processo E

Reacção entre aldeídos de fórmula geral

R.

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VI

em que R^, R₂ e R^ tem os significados mencionados atrás, com o sal de lítio de azol, no seio de um solvente apropriado tal como éter ou hexano. Esta reacção ê conduzida, de pre ferência, a uma temperatura compreendida entre -15²C e 1009C de preferência entre -5SC e +35²C.

Processo F

Podem obter-se os compostos de fórmula

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VII em que

R^, Rg, Rg, £4*^5 ^{e r}9 têm o significado mencionado anteriormente e R₁₀ é cloro ou bromo, por halogenação dirata do composto precursor.

Processo G

Obtem-se os compostos de fórmula »

Het /”|N© !

^R6 R₇ “^H3

VIII por alquilação com iodeto de metilo .de compostos de fórmula

I

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Ry Rg

em que

R_T a Ry tem os significados mencionados atrás em sol ventes apropriados, tais como cetonas como a acetona ou a metiletilcetona, a temperatura ambiente e a de refluxo do solvente.

Processo H

Obtem-se os compostos de fórmula geral

Λ _

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» »

com iodeto de metilo,

-7«Θ88, em que ^P1 ^{a P}11 ^{tem os} mencionados atrás.

Esta reacção é conduzida de modo vantajoso em solventes adequados, tais como cetonas como a metiletilcetona, ou a acetona, ou melhor os éteres tais como o dioxano, o tetra -hidrofurano ou o éter.

Nos exemplos seguintes indica-se a preparação de novos derivados de acordo com o invento. Descreveu-se igualmente algumas formas de emprego tipicas para os pos de aplicação.

Os exemplos,a seguir, dados a titulo não devem de qualquer forma limitar o âmbito

Processo A ( exemplos 1 a 58 ) diferentes camde ilustração, do invento.

Exemplo ns. 3

Preparação de lH-imidazol-2-metanol-cU(4-clorofenil)-l-metil-0-(2-dimetilamina)-etil.

Num erlenmeyer de 500 ml adicionam-se:

ml de NaOH a 5%

100 ml de benzeno

2,2g de lH-imidazol-2-metanol-°(-(4~clorofenil)-2-metil.

g de N,N-dimetilamina-2-cloroetano e

50mg de cloreto de benziltrietilaménio.

Agita-se vigorosamente durante 24 horas, deixa-se repousar, decanta-se e lava-se a fase orgânica com água. Seca-se sobre sulfato de sédio e elimina-se o solvente sob vácuo.

Obtem-se assim 2,4g (83%) de lH-imidazol-2-metanol, -(4-clorofenil)-l-metil-0-(2-dimetilamina)etil.

Os compostos identificados pelos exemplos 1 a são preparados pelo mesmo processo de preparação descrito no exemplo 1 e os dados para identificação dos produtos são apresentados nos quadros I a V.

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Quadro

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Quadro I (Contin.)

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Quadro II

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Quadro III

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Quadro III (Cont.)

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Quadro III (Cont,)

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Quadro IV

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Quadro V (Cont.) _ PR _

D 11992/333 872

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Processo B : ( exemplos 59 a 104 ) »

Exemplo n2. 59

Preparação de lH-imidazol-2-metanol, c( -(4-clorofenil)- <( met il-l-met il-0-(3-dimet ilamino)propil.

Num erlenmeyer de 500ml, com refrigeração e agita ção forte, misturam-se

2,8g de lH-imidazol-2-metanol, c( -(4-diclorofenil)-(/ -metil-1metilo,

3,8g de 3-dimetilaminocloropropano ml de benzeno ml de NaOH a 50% mg de brometo de tetrabutilamónio.

Aquece-se sob refluxo durante 24 horas e adicionam-se 3,8g de 3-dimetilaminocloropropano.

Aquece-se de novo durante mais 24 horas e deixa-se arrefecer. Decanta-se, lava-se várias vezes, com âgua, seca-se sobre sulfato de sódio e elimina-se o solvente sob vácuo.

Obtem-se assim 3,0g (86%) de lH-imidazól-2-metanol,o(. - (4-clorofenil)-4. -metil-l-metil-0-(3-dimetilamino)propil .

Os compostos identificados pelos exemplos 59 a 104 são obtidos pelos mesmos processos de preparação descritos no exemplo 59.

Os dados para identificação dos produtos 59 a 104 são apresentados nos Quadros VI a VIII .

59.741

D 11992/333872 »

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Quadro VI

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Quadro VI (Cont.)

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Quadro VI (Cont.)

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Quadro VII ( Cont

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D 11992/333 872

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Quadro VIII (Cont.)

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59.741

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Quadro VIII (Cont.)

59.741

D 11993/ 333 872

Processo C ( exemplos 105 e seguintes)

Exemplo 110:

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Preparação de lH-imidazol-2-metanol, 1-metil-A -3-trifluorometilfenil.

A uma solução de 3,6g de metanona, lH-imidazol-1metil-2-il-3-trifluorometilfenil em 25 ml de metanol, adicio na-se 0,6g de hidreto de boro e de sódio. Agita-se durante 30 minutos e adicionam-se 150 ml de água. Filtra-se o precipitado obtido e lava-se com âgua. Recristaliza-se numa mistura de etanol/âgua.

Obtem-se assim 3,2g (58%) de cristais brancos com p.f. 125-620 que correspondem a lH-imidazõl-2-metanol,l-metil-c( -3-tri£luorometil£enil.

Os compostos identificados pelos exemplos 105, a 118, 150, 152, 154, 159 e 161 a 167 são obtidos pelos mesmos processos de preparação descritos no exemplo 110.

Os dados para a identificação dos produtos 105 a 117 são apresentados no quadro IX.

Os dados para a identificação dos produtos 105, 152, 154, 159 e 163 a 163 são apresentados no quadro XI, dos produtos 164 a 167 no quadro XII e dos produtos 118 e 161 são apresentados no quadro XIII.

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Quadro IX

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Quadro IX (Cont.)

59.741

D 11992/333 872

Processo D ( exemplos 119 e seguintes )

Exemplo 121

Preparação de lH-imidazol-2-metanol ,o( - (4-cloro£e⁵ nil)-o(-metil-l-metil

A um reagente de Grignard formado a partir de lOg de magnésio metálico e de 57 g de iodeto de etilo em éter etílico, adiciona-se lentamente uma solução de 44g de metanona, 4-clorofenil-(l-metil-imidazol)-2-il em 50ml de éter.

Aquece-se sob refluxo durante 3 horas, deixa-se arrefecer e hidrolisa-se com uma solução aquosa de cloreto de amónio.

Filtra-se e lava-se com água e recristaliza-se numa mistura de etano 1/água.

Obtem-se assim 40,lg (85%) de cristais brancos . .

com p.f. 191-22- que correspondem a lH-imidazol-2-metanol «(-(4-clorofenil)-t{ -metil-l-metil.

Os compostos identificados pelos exemplos 119 a 149 e 169 a 175. São obtidos pelo mesmo processo, de prepara ção descrito no exemplo 121.

²⁰ Os dados para a identificação dos produtos 119 a

149 e 169 a 175 são apresentados nos quadros X a XII, e dos produtos 148 e 170 no quadro XIII.

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59.741

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Quadro X (Cont.)

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Quadro XI

- SI 59.741

D 11993/ 333 872

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Quadro XI (Cont.)

59.741

D 11992/333 872 ¹ Processo E ( exemplos 164 e seguintes)

Exemplo 164.

Preparação de lH-pirazol-5-metanol,l-butil-«(-fenil.

Num balão de 3 tubuladura munido de um agitador, de um refrigerante, uma ponteira de adição e de um termómetro, introduz-se uma solução de 12,4g de 1-butilpirazol em 100 ml de éter absoluto, arrefece-se com gelo e adicionam-se lentamente 6,lg de solução de butillitio 1,6 M um hexano. Agita-se durante 30 minutos e adiciona-se lentamente uma solução de 14,5g de p-clorobenzaldeído em 30 ml de éter absoluto. Após reacção, deixa-se em agitação até que a mistura atinja a temperatura ambiente e hidrolisa-se com 100 ml de água. Extrai-se com benzeno, lava-se, seca-se sobre sulfato de sódio e elimina-se o solvente sob vácuo.

Obtem-se assim 18,9g ( 82%) de um óleo que pode cristalizar de uma mistura de metanol/água, p.f. 46-720 e que é 1 'lH-pirazol-5-metanol ,o(l-butil-^f -fenil.

Os compostos identificados pelos exemplos 164 a 167 e 177 a 178 são obtidos pelos mesmos processos de preparação já descritos.

Os dados para a identificação destes produtos são apresentados nos quadros XII e XIII.

Processo F

Exemplo 168.

Preparação de lH-pirazol-5-metanol, 4-bromo-l,o( dimetil.

Adiciona-se, gota a gota, uma solução de 0,9g de ³⁰ bromo em 3 ml de clorofórmio, a uma solução de lg de 1H-imidazol- 2-metanol,o^ -fenilo em 10 ml de clorofórmio. Deixa-se à temperatura ambiente durante 4 horas e elimina-se o solven te sob vácuo. Recupera-se o resíduo em etanol e junta-se água. Filtra-se e recristaliza-se numa mistura de etanol/ãgta, ³⁵ Obtem-se assim l,3g (92%) de cristais amarelos de lH-pirazol··

59.741

D 11993/333 872

-5-metanol, 4-bromo-l, -dimetil, de p.f. 11690.

Os dados para a identificação dos produtos 168 e 176 encontram-se no quadro XII.

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5459.741

D 1199^333 872

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Quadro XII ( Cont

59.741

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Ω Ω Ω p ρ Κ Η	Processo

Quadro XII (Cont.)

59.741

D 11992/333 872 ^{1 Proc}e^ss° ^G (exemplos 182 e seguintes)

Exemplo 182

Preparação de íodeto de lH-imidazol-2-metanol, -(4-clorofenil)-«( -metil-l-metil-0-(2-trimetilamônio)etil.

Aquece-se uma solução de 2,9g de lH-imidazol-2-metanol,e( -(4-clorofenil)-c( -metil-l-metil e l,3g de íodeto de metilo em 20 ml de acetona, a 7O2C, num recipiente fechado, durante 70 horas. Arrefece-se e elimina-se o solvente sob vácuo. Obtem-se assim 4,2g (100%) Rendimento de iodeto de lH-imidazol-2-metanol,o( -(4-clorofenil)--metil-l-metil -0-(2-trimetilam6nio) etilo de p.f. 552C.

Os compostos identificados pelos exemplos 182 a 185 são obtidos pelo mesmos processo de preparação descrito.

Os dados para identificação dos produtos 182 a 185 são apresentados nos quadros XIV e XV.

Processo H

Exemplo 186.

Preparação de iodeto de 1,1-dimetil-imidazol-2metanol-(4-clorofenil)-e(' -metilo.

Uma solução de l,4g de lH-imidazol-2-metanol, ¢( -(-4-metilfenil)-o(-metil-l-metil e 0,9g de iodeto de meti lo em 30 ml de acetona é aquecida durante 48 horas a 602c, num recipiente fechado. Arrefece-se, evapora-se sob vácuo e obtem-se 2,2g de iodeto de l,l-dimetilimidazôlio-2-metanol, K-(4-clorofenil)-p(-metilo, p.f. 452C.

Os dados para a identificação deste produto são apresentados nos quadros XIV e XV.

Processo I ( exemplos 151, 153, 155 e seguintes)

Exemplo 153.

Preparação de lH-imidazol, 2-metanol, (1-butan- 58 -

59.741

D 11993/333 872

-4-01),K -(4-clorofenil).

A uma solução de metanona, lH-imidazol-(l-metilbuta noato), -(4-clorofenil) 2,9g (0,01M) em éter (100 ml) junta-se com precaução o hidreto de alumínio e de litio (0,8g), 0,02M) e mantem-se sob refluxo durante 3 horas .

Evapora-se o éter e recupera-se com clorofórmio, lava-se com água, seca-se e evapora-se.

Obtem-se assim l,8g de produto que recristaliza de uma mistura de metanol/água.

Os compostos identificados pelos exemplos 155 a 158 e 160 são obtidos pelo mesmo processo e os dados para s sua identificação são expostos no quadro XI e os do produto 157 no quadro XIII.

»

59.741

D 1199^333 872

Quadro XIII

59.741

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Quadro XIV >

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59.741

D 11993/333 872

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Quadro XIV ( Cont.

59.741

D 1199^/333 872

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D 11993/333 872

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Actividade analgésica: Inibição das contorções induzidas por brometo de acetilcolina no rato.

Processo de Collier ( Collier, H.O.W., Dinneen, L.C., Johnson, C.A. e Schneider, C., (Br.J. Pharmac. Chemother, 32; 295 ( 1968)

Utilizam-se ratos Swiss, machos, de 17 - 22 gramas de peso. Utilizam-se grupos de 4 animais no mínimo.

As contorções são induzidas por injecção i.p, de brometo de acetilcolina (7,5 mg/kg), dissolvidos em soro fisiologico, administrando em volume de lOml/kg de peso) no inicio da experiência, e contam-se o número de contorções durante 5 minutos, que serão a referência para cada animal (rejeitam-se os ratos com menos de 2 contorções) . Imediatamente depois, administram-se os produtos estudados por via oral, numa dose de 160 mg/kg em suspensão ou dissolvidos em goma arábica a 5% (p/v) em água destilada. 40 e 120 minutos apôs o tratamento, administrou-se novamente brometo de acetilcolina, toma-se nota das contorções e avaliam-se as leituras de 40 e 120 minutos, tomando como referência as contor ções da leitura inicial. A média dos valores de 40 e 120 minutos dá uma percentagem de inibição das contorções que define a actividade analgésica dos produtos estudados.

Os resultados obtidos com alguns dos produtos descritos estão resumidos no quadro XVI.

59.741

D 11992/333 872

I

QUADRO XVI

Actividade analgésica: Inibição das contorções induzidas por brometo de acetilcolina no rato

Dose de produto: 160 mg/kg p.o

Produto	% de inibição das contorções
2	100,0
4	95,0
5	100,0
6	75,0
7	95,0
8	95,0
9	97,5
14	85,0
59	100,0
60	82,5
61	97,5
64	100,0
68	95,0
69	95,0
70	100,0
72	100,0
73	100,0
74	100,0
75	100,0
76	100,0
77	100,0
78	100,0
82	83,8
83	88,3
107	57,5
110	57,5
111	87,5
117	60,0
119	90,0
121	70,0
126	65,0
127	70,0
128	82,5
129	55,0
133	52,5
137	85,0
tíl	Í8;3
144	88,8
Ácido acetilsalicílico	92,5
Paracetanol	72,5
Nefopam	100,0

- 6559.741

D 11992/333 872

Actividade analgésica: Inibição das contorções induzidas pela fenilbenzoquinona no rato

Processo de Siegmund ( Siegmund, E; Cadmus, R. e Lu,G.; Proc.

Soe, Exp. Biol, Med, 95: 729 ( 1957)).

Utilizam-se ratos Swiss, machos, de 17-22 gramas de peso. Utilizam-se grupos de 4 animais como mínimo.

As contorções são induzidas por injecção i.p. de fenil-p-benzoquinona ( 25 ml/kg) de uma solução a 0,02% em solução de etanol a 5% (v/v) em água destilada, com azul de evans na proporção de 0,1% ( p/v) e contam-se durante 15 minutos a partir do momento da injecção. Cada produto é suspenso ou dissolvido em goma arábica a 5% (p/v) em água destilada e administra-se por via oral, na dose de 160 mg/kg, 60 minutos antes da inibição das sideração as que receberam apenas o veículo por via oral, 60 minutos antes da fenilbenzoquinona.

Os resultados obtidos com alguns dos produtos descritos estão resumidos no quadro XVII.

injecção de fenilbenzoquinona. Determina-se a contorções devidas a cada produto tomando em con contorções de um grupo de animais de referência

- 66 59.741

D 11993/333 872 ' / / i f

QUADRO XVII

Actividade analgésica: Inibrição das contorções induzidas por fenilbenzoguinona no rato

Dose de produto: 160 mg/kg p.o.

Produto	% de inibição das contorções
18	82,5
19	87,5
20	25,0
27	40,0
30	27,5
31	80,0
32	37,5
33	35,0
34	40,0
37	77,5
38	42,5
39	37,5
86	98,8
87	77,5
91	57,5
94	40,0
95	45,0
113	57,5
115	39,5
116	27,5
128	67,5
146	28,5
Acido acetilsalicilico	75,0
Paracetanol	47,5
Nefopam	97,5

- 67 59.741

D. 11992/333 872

Actividade analgésica: Inibição das contorções induzidas por ácido acético no rato

Processo de Koster ( Koster, R.; Anderson, M. e De Beer, E. J.; Fed. Proc. 18; 412 ( 1959 )).

Utilizam-se ratos Swiss, machos, de 17-22 gramas de peso. Utilizam-se grupos de 4 animais para cada dose, no mínimo.

As contorções são induzidas por injecção i,p. de ácido acético ( 25 ml/kg de uma solução de 5,25 mg/ml de ácido acético em água destilada, com azul de Evans na proporção de 0,1% p/v), e contam-se durante 15 minutos a partir do momento da injecção. Cada produto é suspenso ou dissolvido em goma arábica a 5% (p/v) em água destilada, e administra-se por via oral, na dose de 160 mg/kg, 60 minutos antes da injecção de ácido acético. Determina-se a inibição das contorções relativas a cada produto tomando como referência as contorções de um grupo de animais de referência que receberam apenas o veículo por via oral, 60 minutos antes do ácido acético.

Os resultados abtidos com alguns dos produtos descri tos são resumidos no quadro XVIII.

>

- 68 59.741

D 11992/333 872

Quadro XVIII

Dose de produto: 160 mg/kg, p.o.

Produto	% de inibição das contorções
6	50,0
7	67,5
12	82,5
31	80,0
37	72.5 87.5
59
60	62,5
64	50,0
86	50,0
115	50,0
119	45,0
128	52,5
Acido acetilsalicilico	72,5
Paracetamol	20,0
Nefopam	98,0

59.'741

D 1199^/333 872

Considerando as suas propriedades farmacêuticas, os de rivados de aril-heteroarilcarbinol de acordo com o invento, podem ser utilizados de modo satisfatório em terapêutica humana e animal, em particular no tratamento de dores de intensidade moderada a forte como, por exemplo; ciática, lumbago, dorsalgia, entorses, fracturas, luxações, dores pós-operatórias de todo 0 género, dores de origem dentária.

Em terapêutica humana, a dose de administração dos derivados do presente invento, depende da gravidade da afecção a tratar e está geralmente compreendida entre cerca de 90 e 270 mg/dia. Os derivados do invento serão por exemplo adminis trados sob a forma de comprimidos, soluções ou suspensões injectáveis.

Indicam-se a seguir, a titulo de exemplos, duas formas galénicas particulares dos derivados objecto do presente invento .

Exemplo de fórmula por comprimido »

Citrato de lH-pirazol-5-metanol,

l-metil-0-(2-dimetilamino)etil	30,00 mg
Lactose	119,50 mg
Celulose de milho	46,00 mg
Celulose microcristalina	23,00 mg
Povidona K - 90	4,60 mg
Amido pré-gelatinizado	4,60 mg
Dióxido de sílica coloidal	1,15 mg
Estereato de magnésio	1,15 mg
Peso de comprimido	230,00 mg
Exemplo de fórmula por ampola injectâvel
Citrato de lH-pirazol-5-metanol,
l-metil-0-(2-dimetilamino) etil	20,00 mg
Dextrose	50,00 mg
Água por injecção q.sp.	1,00 mg

59.741

D 1199^/333 872 depósito do primeiro pedido para o invento acima descrito foi efectuado em França em 10 de Abril de 1987 sob o ns. 87 05118.

Claims

1& . - Processo dos de aril-heteroaril para a preparação de compostos derivacarbonil de fórmula geral I

Het em que um átomo aceitáveis, representam radical alquilo infe terapeuticamente ou diferentes, e de halogénio, um inferior, ou um grupo trifluorometilq assim como os seus sais

R^, Rg e Rg, são iguais de hidrogénio, um átomo rior, um radical alcoxi

R^ representa um átomo de hidrogénio, um radical alquilo infe rior em C₁ a C^, um cicloalquilo, um radicalalcenilo inferior, ou um cicloalquilamino substituido pelo átomo de azoto,

R^ representa um átomo de hidrogénio ou um radical de fórmula geral _N_CH₂-(CH₂)_n30

Ry em que n pode ter os valores 1 ou 2 e o radical

- 71 59.741

D 1199^/333 872 ₁ pode ter um dos significados seguintes:

grupo dialquilamino inferior, ou um radical de amina cíclico escolhido entre os grupos piperidino, morfolino ou pirrolidino,

5 R^ representa também um radical de fórmula geral em que n pode ter o valor 1 ou 2 e em que R_g é um alquilo in· ferior.

Het representa um azol escolhido entre os seguintes:

a) Pirazol de fórmula geral em que Rg pode ter um dos significados seguintes: um átomo de hidrogénio, um radical alquilo inferior em a C^, um radical dodecilo, um radical benzilo ou um radical do tipo (ch₂Vch_ em que n= 1 ou 2

R ^reP^{resenta 11111} radical metilo ou um átomo de halogéneo,

- 72 59.741

D 1199^333 872

b) Imidazol de formula geral em que R_i;látomo de hidrogénio, um radical dodecilo, representa qualquer um dos radicais seguintes um um radical alquilo inferior em a C^, um radical de formula geral

A representa qualquer um dos radicais em que n= 2,3 ou 4 e seguintes: um radical piperidino, um radical ciano, um radical hidroxi, um radical carboxi, um radical amino ou um radical ester metilico.

c) Het pode também representar um imidazol de fórmula caracterizado por se efectuar, pelo menos, uma das operações seguintes:

1. Reacção de um composto de fórmula geral II _ 73 59.741

D 1199^/333 872 com um composto de em que a R^, Rg dos atrás.

2.

to fórmula geral III ^E6.

^E7 e Ry, Xe

Reacção de um composto de de fórmula geral IV em definidos.

3.

to em

II ^K7 que R^ a R^, Rg e Ry, Xe

Reacção de de fórmula que n e Rg n-(ch₂)₂-x

III

Het tem os significados fórmula geral II com um n-(ch₂)₃-x

IV

Het tem os significados definicomposatrás um composto de geral fórmula geral II com um (CH tem os significados definidos atrás.

compos- 74 59.741

D 11992/333 872

2&. - Processo para a preparação de compostos de fórmula geral II em que R^, R^, R^, R^, Het têm os significados definidos atrás, caracterizado por se efectuar, pelo menos, úma das operações seguintes:

2.1. Redução de um composto de fórmula geral V »

os em que R^, R₂, R^ e Het tem

2.2. Reacção de um composto de Grignard do tipo de significados definidos atrás.

fórmula geral V com reagentes

R₄ Mg X em que R^ tem os significados definidos atrás.

3^. - Processo para a preparação de compostos de fórmula geral II, caracterizado por se fazer reagir um aldeido de fórmula geral VI »

com compostos do tipo Het-Li em que R^, R₂, R^ e Het tem os significados definidos atrás na reivindicação 1 e Li representa um átomo de lítio.

4A. - Processo de acordo com as reivindicações anteriores caracterizado por se preparar compostos de fórmula geral VII.

_ 7R

59.741

D 11992/333 872

VII em que R₁ a R^ tem os significados definidos atrás na reivin dicação 1 e R₁₀ é um átomo hidrogénio ou um átomo de halogéneo tal como bromo ou cloro.

5^ . - Processo para a preparação de compostos de fórmula geral VIII

Het

VIII caracterizado por se fazer reagir com postos de fórmula geral I

Het

- 76 59.741

D 11992/333 872 em que R^ a R^, Rg, R? atrás na reivindicação

6â. - Processo e Het tem os significados definidos

1, com íodeto de metilo.

para a preparação de composto de fórmula geral IX

Θ

IX caracterizado por se fazer reagir compostos de fórmula geral

X em que R^ dicação 1 ^a *2 ^e *10 tem os significados definidos na reivin com íodeto de metilo

7^ã. - Processo de acordo com a reivindicação 1, carac terizado por os compostos obtidos serem escolhidos de entre:

1 lH-imidazol-2-metanol, l-metil-<( -fenil-0-(2-dimetilamino) etil.

2 lH-imidazol-2-metanol-o( -(4-clorofenil)- X-metil-lmetil-0-(2-dimetilamino)etil

3 lH-imidazol-2-me t anol-(4-clorofenil)-1-met i1-0- (2dimetilamino)etil

59.741

D 11993/333 872 lH-imidazol-2-metanol, o( -(3-cloro£enil)-l-metil-0-(2dimetilamino) e t il lH-imidazol-2-metanol, γ -(2-cloro£enil)-l-metil-0-(2dimet il amino) et il lH-imidazol-2-metanol,x -(4-£luoro£enil)-< -metil-lmet il- O- ( 2- dime t ilamino)e t il lH-imidazol-2-metanol,o( -metil-l-metil o( -(3-tri£luorometil£enil)-0-(2-dimetilamino) etil lH-imidazol-2-metanol, 2-(3-cloro£enil)-«( -metil-l-metil-0-(2-dimetilamino)etil lH-imidazol-2-metanol,oÇ -(butil-o( -(3-cloro£enil)-lmetil-O-(2-dimetilamino)etil lH-imidazol-2-metanol, l-butil-o(-(4-cloro£enil)-< metil-O-(2-dimet ilamino)et il lH-imidazol-2-metanol,o( -(4-metoxi£enil)-o( -metil-lmet il-O-(2-dimet il amino) etil lH-imidazol-2-metanol-< -(3~cloro£enil)-K' -metil-lmet il-O-etil-2—(N-pirrolidina) lH-imidazol-2-metanol-o( -butil-l-dodecil-oÇ -(3,4,5trimetoxifenil)-0-(2-dimetilamino) etil lH-imidazol-2-metanol,l-butil-«( -(4-tri£luorometil£enil)-0-(2-dimetilamino)etil lH-imidazol-2-metanol, l-metil-o( -metil-*(-(3-tri£luorome til£enil)-0-et il-2-(N-piperidin a) lH-imidazol-2-metanol,o( -ciclo-hexil-«(-(3,4 dicloro£enil)—1-metil-O-(2-dimetilamino) etil lH-imidazol-2-metanol,o( -butil-«( -(3,4-dicloro£enil) -1-metil-0-(2-dimetilamino) etil lH-imidazol-2-metanol,«(-(3,4-dicloro£enil) -<f -metil -l-metil-0-(2-dimetilamino) etilo lH-imidazol-2-metanol-< -(3,4-dicloro£enil)-l-metil -0-(2-dimetilamino)et il lH-imidazol-2-metanol ,-e( -(4-cloro£enil )-l-/ãtil-2(N-piperidina)/-0-(2-dimetilamino) etil lH-imidazol-2-metanol,-o( -(4-cloro£enil)-«f -metil-1/propil-3-(N-piperidina)7-0-(2-dimet ilamino) etil

59.741

D 11992/333 872 ^{Cu !}^'i3Q3 lH-imidazol-2-metanol, l-(3-cianopropil)->y-(4-clorofenil)-0-(2-dimetilamino)etil lH-imidazol-2-metanol, o<-(4-clorof enil)-1-me til-o^-/”(N-metilpiperidina)-4-il7-0-(2-dimetilamino)etil 1H-imidazol-2-metanol-(4-clorofenil)-l-benzil-0-(N-metil-N-benzil-2-amino)etil lH-imidazol/”l, 5-a7/”l, 47diazepina, 6,7,8,9-tetrahidro-2-metanol, c*'-/4-clorof enil)- o<-metil-7-metil—0—(2-dimetilamino)etil lH-imidazol/”!,5-a7/”l,47diazepina, 6,7,8,9-tetrahidro-2-metano, o( -(4-clorofenil)-7-metil-0-(2-dimetilamino)etil lH-pirazol-5-me tanol, l-butil-c< -fenil-0-(2-dimetilamino) etil lH-pirazol-5-metanol, ¢^-( 4-clorof enil)-1-metil- «γ-fenil-0-(2-dimetilamino)e til l-pirazol-5-metanol, 1-butil- <Y-(3,4,5-trimetoxi fenil)-0-(2-dimetilamino)etil lH-pirazol-5-metanol, 1-butil-c<-(4-clorofenil)

- c>ç-metil-0-(2-dimetilamino)etil lH-pirazol-5-metanol, 1-metil-e^-fenil-0-(2-dimetilamino)etil lH-pirazol-5-metanol, c<-metil-l-metil--fenil-0-(2-dime tilamino)e til lH-pirazol-5-metanol, 1-metil--(3,4,5-trimetoxifenil)-0-(2-dimetilamino)etil lH-pirazol-5-metanol, -(1-pirrolidinil) lH-pirazol-5-metanol, -N-morfolinil) lH-pirazol-5-metanol, l-metil-o<-fenil-0-etil-21-metil- t><-fenil-0-etil-(2bç-metil-l-metil- -(3,4,5-trimetoxifenil)-0-(2-dimetilamino)etil lH-pirazol-5-metanol, 4-bromo-l-metil-c<-fenil-0-(2-dimetilamino)etil lH-pirazol-5-metanol, 1,3-dimetil-e^-metil-r^-fenil-0-(2-dimetilamino)etil

- 79 59.741

D 11992/333 872 lH-pirazol-5-πιθ tanol, -dimetilamino)etil lH-pirazol-5-metanol, -(2-dimetilamino)etil lH-pirazol-5-metanol,

1,3-dimetil-of-fenil-0-(21-metil- e^-^-metilfenilj-O

1-me til-4-cloro-e>< -(4-cloro f enil)-0-(2-dimetilamino)e til lH-pirazol-4-me tanol, 1-me til-e<-(4-clorofenil)-0-(2-dimetilamino)e til lH-pirazol-4-metanol, 1-metil- í^-metil- o^-(4-clor<> f enil)-0-(2-dimetilamino)etil lH-pirazol-5-metanol, -(2-dimetilamino)etil lH-pirazol-5-metanol, -(2-dimetilamino)etil lH-pirazol-5-metanol, -(2-dimetilamino)etil lH-pirazol-â-metanol, -(2-dimetilamino)etil lH-pirazol-5-metanol, ridino)etil l-metil-e^ -(4-clorofenil)-01-metil-c<-(3-clorofenil)-0l-metil-of -(4-metilfenil)-01-metil--(2-clorofenil)-01-metil- a^-fenil-0-2-(N-pip£ lH-pirazol-ã-metanol, l-metil-e< -fenil-0-etil-2-(N-propilpiperidino-2-il) lH-pirazol-4-metanol, 1-me til-e><-( 4-clorof enil) -0-etil-2-(N-propilpiperidino-2-il) lH-pirazol-5-metanol, 1-metil- &<-f enil-0-etil-2-(N-etil piperidino-2-il) lH-pirazol-5-metanol, 1-metil--fenil-0-etil-2-(N-metilpirrolidino-2-il) lH-pirazol-5-metanol, 1-metil- oz-fenil-0-(2-dusopropilamino)etil lH-pirazol-4-me tanol-l-metil-o<-(4-clorofenil)-0-etil-2-(N-metilpiperidino-2-il) lH-pirazol-4-metanol-l-metil- v-(4-clorofenil)-0-etil-2-(N-etilpiperidino-2-il) lH-pirazol-5-metanol-l-metil-c< -fenil-0-etil-2-(N-metilpiperidino-2-il)

- 80 1 >

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D 1199^333 872

57 lH-pirazol-4-metanol-l-metil-í( -(4-cloro£enil)-0(2-dU.sopropilamino) etil

58 lH-pirazol-4-metanol-l-metil-«( -(4-cloro£enil)-0etil-2-(N-metilpirrolidino)-2-il)

59 lH-imidazol-2-metanol, 2-(4-cloro£enil)-<-metil-lmetil-O-(3-dimetilamino) propil

60 lH-imidazol-2-metanol_f < -(3-cloro£enil)-l-metil-0- (3-dimetilamino) propil

61 lH-imidazol-2-metanol ,c( -(4-cloro£enil )-# -etil-1metil-0-(3-dimetilamino) propil

62 lH-imidazol-2-metanol, o( -butil-É( -(3-cloro£enil)-lmetil-0-(3-dimetilamino) propil

63 lH-imidazol-2-metanol, oí -(4-cloro£enil) - * -ciclo-he· xil-l-metil-0-(3-dimetilamino) propil

64 lH-imidazol-2-metanol, -(4-£luoro£enil)- <t -metil-1metil-0-(3-dimetilamino) propil

65 lH-imidazol-2-metanol, o( -metil-metil-l-metil-< (3tri£luorometil£enil)-0-(3-dimetilamino) propil

66 lH-imidazol-2-metanol,o( - (2-cloro£enil)-K - metil-1· metil-0-(3-dimetilamino) propil

67 lH-imidazol-2-metanol-^ -(3-cloro£enil )-οζ-metil-1metil-0-(3-dimetilamino) propil

68 lH-imidazol-2-metanol,o( -metil-l-metil-oí-^^Strimetoxi£enil)-0-(3-dimetilamino) propil

69 lH-imidazol-2-metanol,o< -metil-l-metil-X-(4-metoxi£enil)-0-(3-dimetilamino) propil

70 lH-imidazol-2-metanol, ¢( -(4-cloro£enil-l-metil-0-(3dimetilamino) propil

71 lH-imidazol-2-metanol_fl-metil-0(-(3,4,5-trimetoxi£enil-0-(3-dimetilamino) propil

72 lH-imidazol-2-metanol,o< -metil-l-metil-Q(-(4-tri£luo rometil£enil)-0- (3-dimetilamino) propil

7 3 lH-imidazol-2-met anol, 1-metil-G( - (3-t rifluorometil£enil)-0- (3-dimetilamino) propil

59.741

D 1199^/333 872 >

74 lH-imidazol-2-metanol ,l-metil-<< -(4-tri£luorometil£enil)-0-(3-dimetilamino) propil

75 lH-imidazol-2-metanol-(4-metoxi£enil)-l-metil-0-(3-dimetilamino) propil

76 lH-imidazol-2-metanol, < -butil-l-metil- <( -(3-tri£luo romet ilfenil)-0-(3-dimet ilamino)propil

77 lH-imidazol-2-metanol, l-butil-<^-(4-cloro£enil)-<stmetil-0-(3-dimetilamino) propil

78 lH-imidazol-2-metanol, l-butil-ef-butil-«t-(3-4-5trimètoxifenil)-0-(3-dimetilamino)-propil

79 lH-imidazol-2-metanol_t 1-butil-X -butil-tf -(2-cloro£enil)-0-(3-dimetilamino) propil

80 lH-imidazol-2-metanol, l-butil-c( -butil-* (2,4-diclo rofenil)-0-(3-dimetilamino) propil

81 lH-imidazol-2-metanol, l-butil-rt-^-ΐΓίΤΙηοΓοηΐθΐίΙΓ enil)-0-(3-dimetilamino) propil

82 lH-imidazol-2-metanol ,q( -(4-cloro£enil)-l-metil-03(N-piperidina) propil

83 lH-imidazol-2-metanol,o( -metil-l-metil-oc -(4-tri£luo rometil£enil)-0-(N-piperidina)-propil

84 lH-imidazol-2-metanol -butil-Oí-(2-cloro£enil)-lmetil-0-(3-dimetilamino) propil

85 lH-imidazol-2-metanol,χ -butil-K -(3,4-dicloro£enil) -1-metil-0-(3-dimet ilamino)propil

86 lH-imidazol-2-metanol, -(3,4-dicloro£enil)-X -metil -l-metil-0-(3-dimetilamino) propil

87 lH-imidazol-2-metanol,o( -(3,4-dicloro£enil)-l-metil-0-(3-dimetilamino) propil

88 lH-imidazol-2-metanol_fκ -ciclopropil--(3,4-dicloro£enil)-l-metil-0-(3-dimetilamino) propil.

89 lH-imidazol-2-metanol,^ -(4-cloro£enil)-l-/etil-2(Npiperidino^7-o( -metil-0-(3-dimetilamino) propil

90 lH-imidazol-2-metanol ,χ -(4-cloro£enil)o( -metil-1-/* propil-3(N-piperidino)/-0-(3-dimetilamino) propil _ «9 _

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110 lH-imidazol-2-metanol, -(4-clorofenil)-l-metil-/~(N-metilpiperidina)-4-Í1/-0-(3-dime tilamino)pro pil lH-pirazol-5-metanol, 1-butil-e/-fenil-0-(3-dimetilamino)-propil lH-pirazol-5-metanol, 1-butil- c^-( 4-clorof enil-©r

-me til-0-(3-dimetilamino)propil lH-pirazol-5-metanol,

1-metil-c>C-fenil-0-(3-dime tilamino)propil lH-pirazol-5-metanol, 1-metil-c/-metil-(V-fenil-0-(3-dime tilamino)propil

ΙΗ-pirazol-5-metanol, 1,3-dimetil-^cX'-metil- &<-fenil-0-(3-dime tilamino)propil lH-pirazol-5-metanol, 1,3-dimetil-o<-fenil-0-(3-dimetilamino)propil lH-pirazol-5-metanol, l-metil-εγ -(2-metilfenil)-0 -(3-dimetilamino)propil lH-pirazol-5-metanol, (3-dimetilamino)propil lH-pirazol-4-metanol, tilamino)propil lH-pirazol-4-metanol, -(3-N-morfolino)propil lH-pirazol-4-metanol,

1-metil-c<-(4-clorofenil)-01-metil- of-fenil-0-(3-dime1-metil- <γ-(4-clorofenil)-01-metil--(4-clorofenil)-0

-(3-N-pirrolidino)propil lH-pirazol-5-me tanol, 1-me til-cy-f enil-0-(3-N-piperidino)propil lH-pirazol-5-metanol, 1-metil- t\^/-fenil-0-(3-N-pirrolidino)propil lH-imidazol-2-metanol-of-fenil lH-imidazol-2-metanol- -(4-clorofenil) lH-imidazol-2-metanol-o< -(4-clorofenil)-1-metil lH-imidazol-2-metanol,c<-(3-clorofenil)-1-metil lH-imidazol-2-metanol, -(4-fluorofenil)-1-metil lH-imidazol-2-metanol, 1-metil- «\'-(3-trifluorometilf enil)

- 83 1

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7 Affi

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129 lH-imidazol-2-metanol, 1-metil-< -(4-tri£luorometilfenil) lH-imidazol-2-metanol, 1-metil-K -(3,4,5-trimetoxi£enil) lH-imidazol-2-met anol, << - (3,4-dicloro£enil )-l-metil lH-imidazol-2-metanol,l-butil- c( -(4-trifluorometil£enil) lH-imidazol-2-metanol, 1-butil-X -(2,4-diclorofeniJ) lH-imidazol-2-metanol, l-butil-κ -(4-cloro£enil) lH-imidazol-2-metanol-l-butil-k -(3,4,5-trimetoxi£enil) lH-imidazol-2-metanol, 1-dodecil-ot - (3,4,5-trimet oxifenil)

ΙΗ-imidazol-2-metanol ,«c -butil- < -(3-cloro£enil-lmetil) lH-imidazol-2-metanol,«( -(3-cloro£enil)-rç -metil -1-metil lH-imidazol-2-metanol ,βς -(4-cloro£enil)-0( -metil-1-metil lH-imidazol-2-metanol, o( -(4-cloro£enil) -/*(-Nmetil-piperidina)-4-il7-l-metil lH-imidazol-2-metanol, -(4-cloro£enil)-eí -etil-1-metil lH-imidazol-2-metanol,x -butil-K-(4-clorofenil-lmetil lH-imi dazol-2-met anol, βζ -(4-cloro£enil)-o( -ciclohexil-l-metil lH-imidazol-2-metanol ,λ -(2-cloro£enil)-«. -metil -1-metil lH-imidazol-2-metanol ,< -butil- - (2-cloro£enil -1-metil lH-imidazol-2-metanol,^ -metil-l-metil-tl -(3-trifluorometilfenil)

ΙΗ-imidazol-2-metanol, ¢(. -butil- 1-metil-<- (3-trifluorometilfenil).

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130 lH-imidazol-2-metanol, o( -ciclo-hexil-l-metil- o(-(3-trifluorometillenil)

131 lH-imidazol-2-metanol,o( -metil-l-metil-oÇ-(4-tri£luorometil£enil)

132 lH-imidazol-2-metanol,o( -(4-£luoro£enil)ç( -metil-1metil

133 lH-imidazol-2-metanol,pç -(4-metoxi£enil)-Pí -metil-1-metil

134 lH-imidazol-2-metanol-oc -(3,4-dicloro£enil)-*(-metil-l-metil

135 lH-imidazol-2-metanol,^ -butil- X - (3,4-dicloro£enil)-l-metil

136 lH-imidazol-2-metanol -ciclo-hexil-«(-(3,4-dicloro£enil)-l-metil

137 lH-imidazol-2-metanol-metil-l-metil-ρς -(3,4,5trimetoxi£enil)

138 lH-imidazol-2-metanol, 1-butil-K-(4-cloro£enil)-K -metil

139 lH-imidazol-2-metanol, 1-butil-X -butil-X-(4-clorofenil)

140 lH-imidazol-2-metanol, l-butil-χ -(4-cloro£enil)

- κ -/(N-metilpiperidina)-4-il7

141 lH-imidazol-2-metanol, l-butil-0( -butil-K-(3,4,5-trimetoxi£enil)

142 lH-imidazol-2-metanol, 1-butil-K -butil-% -(2-rcloro£enil)

143 lH-imidazol-2-metanol, l-butil-αζ -etil-< -(3-tri£luorometil£enil)

144 lH-imidazol-2-metanol, 1-butil-ct -butil-o<-(2,4diclorofenil)

145 lH-imidazol-2-metanol, o< (4-cloro£enil)-e<-metil-l-(N-piperidino) propil

146 lH-imidazol-2-metanol,pC -(4-cloro£enil)-1-(3-dimetilamino) propil-K -metil

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ΙΗ-imidazol-2-metanol,X -butil-l-dodecil-p( -(3,4,5-trimetoxifenil) lH-imidazol-2-metanol, l-benzil-* -butil-o(-(3-tri£luorometil£enil)

ΙΗ-imidazol-2-metanol, 1-benzil- X -(4-cloro£enil)-K-metil lH-imidazol-2-metanol-l-(2-cianoetil)- x-(4-cloro£enil) lH-imidazol-2-met anol-1-(3-aminopropil)-PC -(4-clorofenil) lH-imidazol-2-metanol-1-(propano)-3-carboxilico)-p<- (3-cloro£enil)

ΙΗ-imidazol-2-met anol-1- (3-hidroxipropil )-<X-(4clorofenil) (ΙΗ-imidazol-2-met anol-1- (3-me t ilprop anol) - x - (4clorofenil)

ΙΗ-imidazol-2-metanol-1-(3-hidroxipropil)-(X -£enil ΙΗ-imidazol-2-met anol-1- (3-hidroxipropil )-<<-( 4metil£enil) lH-imidazol-2-met anol-1- (3-hidroxipropil )-^-(4metoxifenil) lH-imidazol-2-metanol-1-(3-hidroxipropil)4X-(3,4diclorofenil)

ΙΗ-imidazol-2-met anol-1- (3-met ilpropanoato) - ¢( -fenil

ΙΗ-imi dazol-2-met anol-1-(4-hidroxibutil) -K -(4clorofenil) lH-imidazol-2-metanol-1-(3-cianopropil)-X -(4-cloro£enil)

IH-imidazol-2-met anol-1-(4-but írico)-X -(4-cloro£enil)

ΙΗ-imidazol-2-met anol-1- (4-met ilbutirato )-P< - (4cloro£enil) lH-pirazol-5-met anol, 1-butil- ¢( -fenil lH-pirazol-5-metanol, -(4-cloro£enil)-l-metil

59.'741

D 11992/333 872 p' |0

166 lH-pirazol-5-metanol,l-metil-K -(3,4,5-trimetoxife-

- nil)

167 lH-pirazol-5-metanol, 1-butil-tf -(3,4,5-trimetoxife- nil)

168 lH-pirazol-5-metanol, 4-bromo-l-metil-K -fenil

169 lH-pirazol-5-metanol, * -(4-clorofenil)-l-metil-K - fenil

170 lH-pirazol-5-metanol, l-butil-p<-(4-cloro£enil)-0r - metil

171 lH-pirazol-5-metanol, 1-metil -X-metil-*-fenil

172 lH-pirazol-5-metanol, 1-metil-0( -metil-x -(3,4,5trimetoxifenil)

173 lH-pirazol-5-metanol, 1,3-dimetil-&< -metil-K-fenil

174 lH-pirazol-5-metanol,* -etenil-l-metil-aç -fenil

175 lH-pirazol-5-metanol, l-butil-oç-(4-clorofenil)-K etenil

176 lH-pirazol-5-metanol, 4-cloro-l-metil-X -fenil

177 lH-pirazol-5-metanol, l-metil-A -(2-metil£enil)

178 lH-pirazol-5-metanol-l-metil-^ -(3-cloro£enil)

179 lH-pirazol-5-metanol-l-metil-X -(4-metilfenil)

180 lH-pirazol-5-metanol-1-metil -^-(2-clorofenil)

181 lH-pirazol-5-metanol-l-metil-^ -(4-metoxi£enil)

182 1H-Iodeto de lH-imidazol-2-metanol -(4-clorofenil^ --met il-l-met il-0-(2-t rime t ilamónio) etil

183 Iodeto de lH-imidazol-2-metanol -(4-cloro£enil)

- ος -metil-l-metil-0-( 3-trimetilamónio)propil

184 Iodeto de lH-imidazol-2-metanol-(4-metoxi£enil)

-όζ-metil-l-metil-0-(2-trimetilamónio) etil

185 Iodeto de lH-imidazol-2-metanol, 0c -(4-metoxi£enil)

-met il-l-met il-0-(3-trimetil amónio) propil

186 Iodeto de l,l-dimetilimidazólio-2-metanol,K-(4-metoxi£enil)-0( -metil

- 87 59.741

D 1199ίί/333 872

8a. - Processo para a preparação de composições farmacêuticas, caracterizado por se misturar um suporte farmadêuticamente aceitável, com pelo menos um derivado de fórmula geral I ou um dos seus sais fisiológicamente aceitáveis, quan do preparado de acordo com a reivindicação 1.