KR950007230B1 - 금단 증후군의 억제제 - Google Patents

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라보라또리오스 델 독또르 에스떼버 쏘시에다 아노니마
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Abstract

내용 없음.

Description

금단 증후군의 억제제
이 발명은 벤조디아제핀 특히 디아제팜, 코카인, 알코올 및/또는 니코틴의 복용중단에 의해 유발되는 금단 증후군과 관련된 질병의 치료를 위한 의약품 제조를 위한 {ω-[4-(2-피리미디닐)-1-피페라지닐]알킬}-1H-아졸 유도체 및 이 유도체의 생리학상 수용가능한 염에 관한 것이다.
모든 공지의 불안해소제가 금단 증후군의 억제에는 효과가 없는 것으로 판명되었으나, 놀랍게도 {ω-[4-(2-피리미디닐)-1-피페라지닐]알킬}-1H-아졸의 일부 유도체가 이러한 증후군과 관련된 질병의 치료에 매우 활성이 크다는 사실이 발견되었다.
이 발명은 하기 일반식( I )에 해당하는 화합물에 관한 것으로,
[화학식 1]
상기 식에서, n은 1 내지 6이며, R은 수소원자, 할로겐, C1내지 C4의 저급 알킬 라디칼, 헤테로아릴 라디칼, 설포라디칼 또는 N-치환된 또는 N, N-이치환된 설파모일 라디칼, 니트로 라디칼, 히드록실 라디칼, 옥소 라디칼, C1내지 C4의 저급 알콕시 라디칼, 시아노 라디칼, C1내지 C4의 저급 알킬 카르복실레이트 라디칼, 아릴 또는 치환된 아릴 라디칼, 또는 아미노 또는 일반식의 치환된 아미노 라디칼을 나타내며, 상기 식의 R1및 R2는 동일하거나 상이하며, 수소원자, 알킬 라디칼, 아릴 라디칼, 알킬카르복시 라디칼, 아릴카르복시 라디칼, 알킬설포닐 라디칼 또는 아릴 설포닐 라디칼, 이러한 라디칼들의 1 내지 4개의 탄소원자를 포함하는 알킬 단편들을 나타낸다.
일반식( I )의 유도체는 이 발명에 따라 다음과 같은 방법으로 제조될 수 있다.
방법 A
하기 일반식(Ⅱ)의 화합물과 하기 일반식(Ⅲ)의 화합물의 반응.
[화학식 2]
상기 식에서, X는 할로겐 원자, 토실옥시 또는 메실옥시로부터 선택된 이탈기를 나타내며, R은 상술한 바와 같은 의미를 갖는다.
반응은 예컨데 디메틸 설폭시드, 디메틸포름아미드, 알코올, 탄화수소, 방향족 또는 디옥산 또는 디페닐에테르 등의 에테르와 같은 적합한 용매 또는 이들 용매의 혼합물내에서 수행된다. 이러한 반응은 알칼리 금속 수산화물, 탄산염 또는 이탄산염과 같은 염기 또는 이러한 염기의 혼합물의 존매하에서 수행됨이 바람직하다. 가장 적합한 온도는 실온 내지 용매의 환류 온도사이이며, 반응시간은 1시간 내지 24시간이다.
방법 B
R이 니트로기를 나타내는 일반식( I )의 화합물의 환원. 니트로기를 아미노기로 환원시킬 수 있는 환원제의 예는 다음과 같다. : 촉매로서 니켈, 팔라듐 또는 백금을 이용한 촉매 수소화반응, 염산내의 아연아말감, 알칼리 금속 붕소 수소화물 등. 반응은 메탄올, 에탄올 또는 프로판올 또는 부탄올과 같은 알코올 또는 선택적으로 알코올과 물의 화합물에서 수행된다. 가장 적합한 온도는 -10℃ 내지 용매의 환류온도 사이이며, 반응시간은 1시간 내지 24시간이다.
방법 C
R이 아미노기를 나타내는 일반식( I )의 화합물과 할로겐산 모는 무수물과의 반응.
반응은 용제없이 수행되거나 또는 탄화수소, 케톤 또는 에테르와 같은 적합한 용매에서 피리딘 또는 트리알킬아민과 같은 염기의 존재하에서 일어난다. 적합한 온도는 -10℃ 내지 용매의 비점온도 사이이며, 반응시간은 1시간 내지 24시간이다.
방법 D
R이 니트로기를 나타내는 일반식( I )의 화합물의 알킬화 환원반응. 이러한 알킬화 환원반응은 염화니켈(Ⅱ)과 케토 또는 알데히드기를 포함하는 화합물의 존재하에서 알칼리 금속 붕소수소화물에 의해 수행된다. 반응은 알로올 또는 물의 혼합물에서 일어난다. 적합한 온도는 -15℃ 내지 용매의 환류온도이며, 반응시간은 수분 내지 24시간이다.
방법 E
일반식(Ⅳ)의 화합물과 일반식(Ⅴ)의 화합물의 반응.
[화학식 3]
상기 식에서 X 및 n은 상술한 바와같은 의미를 갖는다. 이 발명의 범주에 속하는 몇가지 유도체의 제조를 하기 실시예에서 설명하고, 아울러 이의 이용형태도 기재한다.
방법 A
[실시예 1]
1-{4-[4-(2-피리미디닐)-1-피페라지닐]부틸}-1H-피라졸의 제조.
1-(2-피리미디닐)-4-(4-브로모부틸)피페라진 4g(13.3mmol), 피라졸 1.02g(15mmol)과 디메틸 포름아미드 50ml내의 탄산칼륨 2.76g(20mmol)과의 혼합물을 14시간동안 가열하며 환류시킨다.
이 혼합물을 진공하에서 증발시키고 클로로포름을 가한 후, 유기상을 물로 세척하고 황산 나트륨으로 건조시킨 후, 진공하에서 증발시켜, 1-{4-[4-(2-피리미디닐) -1-피페라지닐]부틸}-1H-피라졸의 오일 3.5g을 얻는다.
실시예 1 내지 실시예 9에서 정의되는 화합물들이 동일한 과정에 의해 얻어지며, 관련 데이타가 표 1에 나타나 있다.
방법 B
[실시예 10]
4-아미노-1-{4-[4-(2-피리미디닐)-1-피페라지닐]부틸}-1H-피라졸의 제조.
염화니켈(Ⅱ) 육수화물 10.2g(43.2mmol)을 실시예 7의 4-니트로-1-{4-[4-(2-피리미디닐)-1-피페라지닐]부틸}-1H-피라졸 7.2g(21mmol)의 에탄올 60ml내의 용액에 가하고 격렬히 저어준다.
혼합물을 얼음 중탕에서 냉각시키고, 붕소수소화 나트륨 10.2g(81mmol)을 천천히 가한다. 혼합물을 1시간 동안 교반시키면서 방치하고 실온에서 1시간이 경과한 후, 물을 가하고, 혼합물을 진공하에서 증발시킨다. 잔여물을 진한 염산으로 산성화시키고 여과한 후, 암모니아 용액으로 알칼리화한 후 에틸 에테르로 추출한다.
4-아미노-1-{4-[4-(2-피리미디닐)-1-피페라지닐]부틸}-1H-피라졸 4.4g이 액상으로 얻어진다.
이를 확인하는 분광학적 데이타가 표 2에 나타나 있다.
방법 C
[실시예 11]
4-메틸설폰아미도-1-{4-[4-(2-피리미디닐)-1-피페라지닐]부틸}-1H-피라졸의 제조.
염화 메탄설포닐 1.8g(16mmol)을 피리딘 30ml내의 실시예 16의 4-아미노-1-{4-[4-(2-피리미디닐)-1-피페라지닐]부틸}-1H-피라졸 4.4g(14.6mmol) 용액에 서서히 가한다.
혼합물을 0℃에서 1시간동안 방치하고 실온에서 4시간 방치한 후, 과냉각수에 붓는다. 생성물을 클로로포름으로 추출함으로써, 4-메틸설폰아미도-1-{4-[4-(2-피리미디닐)-1-피페라지닐]부틸}-1H-피라졸 3.7g이 얻어지며, 이 혼합물은 에틸 에테르내에서 결정화될 수 있으며 132℃의 융점을 갖는다.
실시예 12 및 13에서 정의된 화합물이 동일한 방법에 의해 얻어지며, 관련 데이타가 표 Ⅱ에 주어져 있다.
방법 D
[실시예 14]
4-(2-부틸)아미노-1-{4-[4-(2-피리미디닐)-1-피페라지닐]부틸}-1H-피라졸의 제조.
붕소수소화 나트륨 0.9g(24mmo1)이 0℃로 냉각된, 실시예 7의 4-니트로-1-(4-[4-(2-피리미디닐)-1-피페라지닐]부틸)-1H-피라졸 2g(6mmol) 및 에탄올 50ml 내의 메틸 에틸 케톤 10ml 용액에서의 이염화니켈 육수화물 2.8g(12mmol) 현탁액에 가해진다. 이 온도를 30분동안 유지한 후, 실온으로 온도를 상승시킨다. 2시간동안 교반시키고, 혼합물을 진공하에서 증발시키며, 나머지를 에틸 아세테이트로 취하여 4-(2-부틸)아미노-1-{4-[4-(2-피리미디닐)-1-피페라지닐]부틸}-1H-피라졸 1.22g을 액상으로 얻는다.
이러한 생성물의 분광학적 데이타가 표(Ⅱ)에 나타나 있다.
[화학식 4]
[표 1]
[표 2]
쥐에서의 불안증 해소 토는 불안증과 관련된 활동도 연구
비. 코스탈 외.(B. Costall et al., J. Phar. Pharmacol., 1988,; 494-500)에 의해 개시된 밝은 상자/어두운 상자 테스트가 이용된다.
조명이 밝은 구간과, 조명이 어두운 구간으로 분할된 상자의 밝은 구간에 쥐를 넣는다.
1) 각 구간에서 쥐가 뒷다리를 들어올리는 횟수를 5분동안 측정한다.(하기표의 1컬럼 참조)
2) 각 구간을 분할하는 면을 가로지르는 횟수를 측정하여 각 구간의 활동도를 측정한다.(하기표의 2칼럼 참조)
3) 5분동안의 측정기간중 어두운 상자에서 소요한 시간을 측정한다.(하기표의 3컬럼 참조)
4) 초기 잠복기, 즉 테스트를 시작하여 밝은 상자에 동물을 넣은 후, 어두운 상자로 진입하는 동안 경과하는 시간이 측정된다.(하기표의 4컬럼 참조)
여러 다양한 처치가간에 쥐의 불안증 해소 또는 불안 행위가 관찰되며, 이는 처치되지 않은 대조동물과 비교된다.
처치 및 실험계획
1) 7일 또는 14일동안 일일 투여형식으로 특정하게(디아제팜, 코카인, 알코올 또는 니코틴) 처치된다. 이러한 처치들에 의해 불안해소 반응이 일어난다.(밝은 상자에서의 활동도 및 소요시간이 증가한다)
디아제탐 : 7일간 하루 2번 10mg/Kg i.p.
코카인 : 14일간 1mg/kg i.p.
알코올 : 물 섭취량의 8% 중량/부피 농도로 14일간 투여
니코틴 : 14일동안 하루 2번 0.1mg/kg i.p.
2) 처치를 중단하면 24시간내에 불안 반응으로 표현되는 금단 증후군 중상이 일어난다.(활동도 및 어두운 상자에서의 시간중가)
3) 디아제팜, 코카인, 알코올 또는 니코틴에 부가하여, 부스피론 또는 입사피론이 처치된다. 이 발명의 주제가 되는 생성물도 병행처치되며, 디아제팜, 코카인, 알코올 또는 니코틴으로부터의 효과가 이러한 다른 처치로부터도 유발되며, 24시간 후의 반응도 유사하게 관찰된다.
기재된 생성물 및 테스트에 사용된 투여량은 다음과 같다.
4-클로로-1-{4-[4-(2-피리미디닐)-1-피페라지닐]부틸}-1H-피라졸
[실시예 4]
0.5mg/kg i.p. 하루 두번, 1-{4-[4-(2-피리미디닐)-1- 페라지닐]부틸}-1H-피라졸
[실시예 1]
0.5mg/kg i.p. 하루 두번, 4-메틸설폰아미도-1-{4-[4-(2-피리미디닐)-1-피페라지닐]부틸}-1H-피라졸
[실시예 11]
디아제팜, 알코올 및 니코틴에 대해 1mg/kg i.p. 하루 두번, 코카인에 대해 0.5mg/kg i.p.하루 두번 관찰되는 결과가 하기 표에 기재되어 있다.
이 발명의 주제가 되는 생성물에 의해 얻어지는 반응은 다음과 같다.
실시예 1 내지 실시예 4의 유도체는 디아제팜, 코카인, 알코올 및 니코틴에 의해 유도되고 불안증으로 표현되는 금단 증후군을 억제하며, 디아제팜, 코카인, 알코올 또는 니코틴의 복용을 중단하였을 때, 유의할만한 불안해소 반응이 일어난다.
실시예 11의 유도체는 디아제팜, 알코올 및 니코틴에 의해 유도되고 불안증으로 표현되는 금단 증후군을 억제하며, 디아제팜 및 알코올의 복용을 중단하였을 때, 유의할만한 불안 해소 반응이 일어난다.
부스피론은 디아제팜 및 코카인에 의해 유도되고 불안중 반응으로 표현되는 금단 증후군의 증상은 그대로이나, 알코올 및 니코틴에 의한 처리가 중단되는 경우에는 금단 증후군 즉, 불안증이 더이상 지속되지 않게 한다. 부스피론은 실질적으로 알코올 처치의 중단 후 불안 반응의 몇몇 요소만을 억제한다.
입사피론은 디아제팜, 코카인 및 니코틴에 의해 유도되고 불안 반응으로 표현되는 금단 증후군을 유지한다. 입사피론은 알코올에 의해 유도되며 불안 반응으로 표현되는 금단 증후군을 억제한다.
[표 3]
[표 4]
[표 5]
[표 6]
따라서, 이 발명에 따른 일반식(Ⅰ)의 유도체는 디아제팜 또는 코카인과 같은 벤조디아제핀으로의 장기 처리 또는 알코올 및/또는 니코틴의 장기 복용 상태에서, 갑작스럽게 복용을 중단하였을 때 유발되는 특히 불안 반응으로 표현되는 금단 증후군과 관련된 질병의 치료에 적합한 의약품의 활성 물질로서 유용하다.
인간의 치료에 있어서, 투여량은 증상의 정도에 의존함이 당연하며, 약 5 내지 100mg/1일이 일반적이다.
이 발명에 따른 유도체는 예컨대 정제, 용액, 현탁액 또는 젤라틴 캡슐의 형으로 투여될 수 있다.
두가지 투여형태의 예가 다음과 같이 주어진다.

Claims (2)

  1. 하기 일반식(Ⅰ) 화합물 및 이들의 치료학상 허용가능한 염을 포함하는, 벤조디아제핀, 코카인, 알코올 및 니코틴으로 이루어진 군에서 선택된 이상의 약물의 사용중지에 의한 금단 중후군과 관련된 질병의 치료를 위한 약학조성물 :
    상기 일반식에서, n은 4이고, R은 수소원자, 할로겐, C1내지 C4의 저급 알킬 라디칼, 피롤릴 라디칼, 설포라디칼 또는 N,N-디메틸 설파모일 라디칼, 니트로 라디칼, 히드록시 라디칼, 옥소 라디칼, C1내지 C4의 저급 알콕시 라디칼, 시아노 라디칼, C1내지 C4의 저급 알킬 카르복실레이트 라디칼, 메톡시페닐 라디칼, 클로로페닐 라디칼, 또는 식의 아미노 라디칼을 나타내며, R1및 R2는 동일 또는 상이한 것으로서, 수소원자, 알킬 라디칼, 알카노일 라디칼, 벤질 라디칼, 알킬설포닐 라디칼, 페닐설포닐 라디칼 또는 알킬벤젠 설포닐 라디칼을 나타내고, 이들 라디칼의 알킬 단편은 1 내지 4개의 탄소원자를 함유한다.
  2. 제1항에 있어서, 일반식(Ⅰ)의 화합물이 다음으로 이루어진 군에서 선택되는 것을 특징으로 하는 약학조성물 : (1) 1-{4-[4-(2-피리미디닐)-1-피페라지닐]부틸}-1H-피라졸, (2) 4-메틸-1-1-{4-[4-(2-피리미디닐)-1-피페라지닐]-부틸}-1H-피라졸, (3) 4-니트로-1-{4-[4-(2-피리미디닐)-1-피페라지닐]-부틸}-1H-피라졸, (4) 4-클로로-1-{4-[4-(2-피리미디닐)-1-피페라지닐]-부틸}-1H-피라졸, (5) 4-에톡시카보닐-1-{4-[4-(2-피리미디닐)-1-피페라지닐]부틸}-1H-피라졸, (6) 4-브로모-1-{4-[4-(2-피리미디닐)-1-피페라지닐] -부틸}-1H-피라졸, (7) 4-시아노-1-{4-[4-(2-피리미디닐)-1-피페라지닐]-부틸}-1H-피라졸, (8) 4-플루오로-1-{4-[4-(2-피리미디닐)-1-피페라지닐] -부틸}-1H-피라졸, (9) 4-메톡시-1-{4-[4-(2-피리미디닐)-1-피페라지닐]-부틸}-1H-피라졸, (10) 4-아미노-1-{4-[4-(2-피리미디닐)-1-피페라지닐]-부틸}-1H-피라졸, (11) 4-메틸설폰아미도-1-{4-[4-(2-피리미디닐)-1-피페라지닐]부틸}-1H-피라졸, (12) 4-벤즈아미도-1-{4-[4-(2-피리미디닐)-1-피페라지닐]-부틸}-1H-피라졸, (13) 4-아세트아미도-1-{4-[4-(2-피리미디닐)-1-피페라지닐] -부틸}-1H-피라졸, (14) 4-(2-부틸) 아미노-1-{4-[4-(2-피리미디닐)-1-피페라지닐]부틸}-1H-피라졸, (15) 4-(4-메톡시페닐)-1-{4-[4-(2-피리미디닐)-1-피페라지닐]부틸}-1H-피라졸, (16) 4-(4-클로로페닐)-1-{4-[4-(2-피리미디닐)-1-피페라지닐]부틸}-1H-피라졸, (17) 4-(1-피롤리)-1-{4-[4-(2-피리미디닐)-1-피페라지닐]부틸}-1H-피라졸, (18) 4-페닐-1-{4-[4-(2-피리미디닐)-1-피페라지닐]부틸}-1H-피라졸, (19) 4-페닐설폰아미도-1-{4-[4-(2-피리미디닐)-1-피페라지닐]부틸}-1H-피라졸, (20) 4-(4-메틸벤젠설폰아미도)-1-{4-[4-(2-피리미디닐)-1-피페라지닐]부틸}-1H-피라졸, (21) 4-부틸설폰아미도-1-{4-[4-(2-피리미디닐)-1-피페라지닐]부틸}-1H-피라졸, (22) 4-프로필설폰아미도-1-{4-[4-(2-피리미디닐)-1-피페라지닐]부틸}-1H-피라졸, (23) 4-에틸설폰아미도-1-{4-[4-(2-피리미디닐)-1-피페라지닐]부틸}-1H-피라졸, (24) 4-(N, N-디메틸설파모일)-1-{4-[4-(2-피리미디닐)-1-피페라지닐]부틸}-1H -피라졸, (25) 4-설포닐-1-{4-[4-(2-피리미디닐)-1-피페라지닐]-부틸}-1H- 피라졸, (26) 4-클로로-1-{4-[4-(2-피리미디닐)-1-피페라지닐]- 부틸}-1H-피라졸 히드로클로라이드, (27) 4-클로로-1-{4-[4-(2-피리미디닐) -1-피페라지닐]부틸}-1H-피라졸 디히드로클로라이드.
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