JPH0699309B2 - 離脱症候群関連障害治療用医薬製品 - Google Patents

離脱症候群関連障害治療用医薬製品

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JPH0699309B2
JPH0699309B2 JP2320509A JP32050990A JPH0699309B2 JP H0699309 B2 JPH0699309 B2 JP H0699309B2 JP 2320509 A JP2320509 A JP 2320509A JP 32050990 A JP32050990 A JP 32050990A JP H0699309 B2 JPH0699309 B2 JP H0699309B2
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ラボラトリオス デル ドクトール エステベ，エス．アー．
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Description

【発明の詳細な説明】 産業上の利用分野 本発明は、ベンゾジアゼピン類、特にジアゼパム、コカ
イン、アルコール及び／又はニコチンの中断により引き
起こされる離脱症候群と関連した障害の治療を意図する
医薬製品、特に、｛ω−［４−（２−ピリミジニル）−
１−ピペラジニル］アルキル｝−1H−アゾール誘導体並
びにそれらの生理学的に許容される塩を有効成分とする
該医薬製品に関する。
発明の開示 すべての公知の不安寛解剤は常に離脱症候群の抑制には
無効であると証明されてきたが、全く驚くべきことに、
ある種の｛ω−［４−（２−ピリミジニル）−１−ピペ
ラジニル］アルキル｝−1H−アゾール誘導体が、かかる
症候群と関連した障害の治療に非常に有効であることが
発見された。
本発明の状況で推奨される化合物は、下記一般式Ｉで表
わされるものに相当する。
［ここで、ｎは１〜６の値をとることができる。Ｒは、
水素原子、ハロゲン、C1〜C4の低級アルキル基、ヘテロ
アリール基、スルホ基又はＮ−置換若しくはN,N−二置
換スルフアモイル基、ニトロ基、水酸基、オキソ基、C1
〜C4の低級アルコキシ基、シアノ基、C1〜C4の低級アル
キルカルボキシレート基、アリール又は置換アリール
基、或いは式 のアミノ又は置換アミノ基を示す。ここで、R1及びR
2は、同一又は異なって、水素原子、アルキル基、アリ
ール基、アルキルカルボキシ基、アリールカルボキシ
基、アルキルスルホニル基又はアリールスルホニル基を
示し、これらの基のアルキルフラグメントは１〜４個の
炭素原子を含む。］ 本発明によれば、これら一般式Ｉの誘導体は、以下の方
法のいずれかにより、調製することができる。
方法Ａ 一般式II ［ここで、Ｘは、ハロゲン原子又はトシルオキシ基若し
くはメシルオキシ基から選ばれる脱離基を示す。］で表
わされる化合物と 一般式III ［ここで、Ｒは、前記の意味を有する。］の化合物との
反応による。
反応は、例えばジメチルスルホキシド、ジメチルホルム
アミド、アルコール、炭化水素（芳香族又は非芳香族）
等や、ジオキサン又はジフェニルエーテルのようなエー
テル、或いはこれらの溶剤の混合物等の適当な溶剤の存
在下に、行われる。この反応は、アルカリ金属の水酸化
物類、カーボネート類又はバイカーボネート類のような
塩基、或いはこれらの塩基の混合物の存在下に、有利に
行われる。最も適当な温度は室温及び溶剤の還流温度の
間で変化し、又反応時間は１時間から24時間の間であ
る。
方法Ｂ 一般式ＩでＲがニトロ基の化合物の還元による。
ニトロ基をアミノ基に還元するために使用できる多くの
還元剤のうち次のものが挙げられる。ニッケル、パラジ
ウム又は白金を触媒として用いる触媒水素化、亜鉛アマ
ルガムと塩酸、アルカリ金属ボロハイドライド等。
反応は、メタノール、エタノール又はプロパノール類若
しくはブタノール類のいずれかのようなアルコール、或
いはアルコールと水との混合物の中で、行われる。最も
適当な温度は−10℃及び溶剤の還流温度の間であり、又
反応時間は１時間から24時間の間である。
方法Ｃ 一般式ＩでＲがアミノ基の化合物の、酸ハライド又は酸
無水物によるアシル化による。
反応は、無溶剤下又は炭化水素、ケトン若しくはエーテ
ルのような適当な溶剤の存在下、及びピリジン又はトリ
アルキルアミン類のような塩基の存在下に、行われる。
最も適当な温度は−10℃及び溶剤の沸点温度の間で変化
し、又反応時間は１時間から24時間の間である。
方法Ｄ 一般式ＩでＲがニトロ基の化合物の、アルキル化還元に
よる。このアルキル化還元は、塩化ニッケルIIの存在下
のアルカリ金属ボロハイドライドとケト又はアルデヒド
基を持つ化合物とにより、行われる。この反応は、アル
コール又はアルコールと水との混合物の中で、行われ
る。最も適当な温度は−15℃及び溶剤の還流温度の間で
変化し、又反応時間は数分から24時間の間である。
方法Ｅ 一般式IV ［ここで、Ｘ及びｎは前記の意味を有する。］の化合物
と 一般式Ｖ の化合物との反応による。
以下に続く実施例により、本発明の範囲に入るいくつか
の誘導体の調製について説明する。また、いくつかの使
用の方法が記載される。
方法Ａ 実施例１ １−｛４−［４−（２−ピリミジニル）−１−ピペラジ
ニル］ブチル｝−1H−ピラゾールの調製 １−（２−ピリミジニル）−４−（４−ブロモブチル）
ピペラジン4g（13.3ミリモル）、ピラゾール1.02g（15
ミリモル）及び炭酸カリウム2.76g（20ミリモル）の混
合物を、50mlのジメチルホルムアミド中で、14時間加熱
還流した。その混合物を減圧下に濃縮し、クロロホルム
を加えた。有機層を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥
し、減圧下に濃縮して、3.5gのオイル状である１−｛４
−［４−（２−ピリミジニル）−１−ピペラジニル］ブ
チル｝−1H−ピラゾールを得た。
実施例１〜９の化合物を同様の方法で得た。それらの同
定のためのデータは、第Ｉ表に示した。
方法Ｂ 実施例10 ４−アミノ−１−｛４−［４−（２−ピリミジニル）−
１−ピペラジニル］ブチル｝−1H−ピラゾールの調製 塩化ニッケルII6水塩10.2g（43.2ミリモル）を、実施例
No.7の４−ニトロ−１−｛４−［４−（２−ピリミジニ
ル）−１−ピペラジニル］ブチル｝−1H−ピラゾール7.
2g（21ミリモル）の60mlエタノール溶液に、強攪拌下に
加えた。混合物を氷浴中で冷却し、ナトリウムボロハイ
ドライド10.2g（81ミリモル）をゆっくりと加えた。こ
の混合物を１時間攪拌下に放置し、１時間後室温で水を
加えた。その混合物を減圧下に濃縮し、残渣を濃塩酸で
酸性とし、混合物を濾過し、アンモニア溶液でアルカリ
性とし、エチルエーテルで抽出した。かくして、4.4gの
４−アミノ−１−｛４−［４−（２−ピリミジニル）−
１−ピペラジニル］ブチル｝−1H−ピラゾールを、液体
状で得た。
同定のためのスペクトルデータは、第II表に示した。
方法Ｃ 実施例11 ４−メチルスルホンアミド−１−｛４−［４−（２−ピ
リミジニル）−１−ピペラジニル］ブチル｝−1H−ピラ
ゾールの調製 メタンスルホニルクロライド1.8g（16ミリモル）を、実
施例10の４−アミノ−１−｛４−［４−（２−ピリミジ
ニル）−１−ピペラジニル］ブチル｝−1H−ピラゾール
4.4g（14.6ミリモル）の30mlピリジン冷溶液に、ゆっく
りと加えた。混合物を１時間０℃に放置し、４時間室温
で放置後、氷冷水に注いだ。生成物をクロロホルムで抽
出し、3.7gの４−メチルスルホンアミド−１−｛４−
［４−（２−ピリミジニル）−１−ピペラジニル］ブチ
ル｝−1H−ピラゾールを得た。この化合物は、エチルエ
ーテル中で結晶化でき、融点は132℃であつた。
実施例12及び13の化合物を同様の方法で得た。それらの
同定のためのデータは、第II表に示した。
方法Ｄ 実施例14 ４−（２−ブチル）アミノ−１−｛４−［４−（２−ピ
リミジニル）−１−ピペラジニル］ブチル｝−1H−ピラ
ゾールの調製 二塩化ニッケル６水塩2.8g（12ミリモル）を、実施例７
の４−ニトロ−１−｛４−［４−（２−ピリミジニル）
−１−ピペラジニル］ブチル｝−1H−ピラゾール2g（６
ミリモル）の50mlエタノールと10mlメチルエチルケトン
混合液の溶液に加えて、懸濁液とした。この懸濁液を０
℃に冷却し、ナトリウムボロハイドライド0.9g（24ミリ
モル）を加えた。この温度を30分間維持後、室温まで上
昇するに任せ、２時間攪拌を続けた。その混合物を減圧
下に濃縮し、残渣を酢酸エチルで取り上げた。1.22gの
４−（２−ブチル）アミノ−１−｛４−［４−（２−ピ
リミジニル）−１−ピペラジニル］ブチル｝−1H−ピラ
ゾールを、液体状で得た。
この生成物のスペクトルデータは、第II表に示した。
マウスにおける不安寛解活性又は不安活性（anxiogenic
activity）の試験 ビー．コスタルら（B.Costall et al.）により記された
明箱／暗箱試験［ジャーナル オブ ファーマシューテ
ィカル ファーマコロジー（J.Phar.Pharmacol.）,198
8,40:494−500）］を使用する。マウスを、一方は明る
く照らされた明箱、もう一方は薄暗く照らされた暗箱の
二つの区画に分けられた箱の明るい領域に置く。
１）マウスが５分間に各区画においてうしろ脚で立った
回数をカウントする（下記表のカラム１参照）。
２）各区画における活性は、各区画部分を構成する正方
形を横切る回数をカウントすることにより与えられる
（下記表のカラム２参照）。
３）カウントしている５分間に暗箱に居た時間を測定す
る（下記表のカラム３参照）。
４）初期潜伏、即ちその動物が試験開始時に明箱に置か
れてから暗箱に入るまでの経過時間を測定する（下記表
のカラム４参照）。
マウスの不安寛解又は不安行動を種々の処理期間で測定
し、何等処理していない対象動物群と常に比較する。
処理及び実験計画 １）７日又は14日間連日投与の形態における特定の投与
（ジアゼパム、コカイン、アルコール又はニコチン）の
依存を与える。この投与は、不安寛解応答を引き起こす
（明箱における活動及びそこに居た時間が増加する）。
投与量 ジアゼパム:7日間、毎日２回、10mg/kg腹腔内投与。
コカイン:14日間、1mg/kg腹腔内投与。
アルコール:14日間、飲料水中8w/v％の濃度で投与。
ニコチン:14日間、毎日２回、0.1mg/kg腹腔内投与。
２）投与を中断し、24時間のうちに不安応答として現わ
れる離脱症候群の惹起（暗箱における活動及びその中で
の時間の増加）を観察する。
３）種々の他の投与群は、ジアゼパム、コカイン、アル
コール又はニコチンとともに、本発明に係る化合物を投
与し、また、比較のためにブスピロン又はイプサピオン
を投与した。また、ジアゼパム、コカイン、アルコール
又はニコチンの投与をこれらの群から中断し、更に24時
間後の応答を観察する。
用いた化合物及びその投与量： ４−クロロ−１−｛４−［４−（２−ピリミジニル）−
１−ピペラジニル］ブチル｝−1H−ピラゾール（実施例
４）：毎日２回、0.5mg/kg腹腔内投与。
１−｛４−［４−（２−ピリミジニル）−１−ピペラジ
ニル］ブチル｝−1H−ピラゾール（実施例１）：毎日２
回、0.5mg/kg腹腔内投与。
４−メチルスルホンアミド−１−｛４−［４−（２−ピ
リミジニル）−１−ピペラジニル］ブチル｝−1H−ピラ
ゾール（実施例11）：毎日２回、1mg/kg腹腔内投与（ジ
アゼパム、アルコール及びニコチンに対して）、毎日２
回、0.5mg/kg腹腔内投与（コカインに対して）。
観察の結果を下記表に示す。
本発明に係る化合物により得られた応答は、次の通りで
ある。
実施例１及び４の誘導体は、ジアゼパム、コカイン、ア
ルコール及びニコチンにより誘発する不安応答として現
われる離脱症候群を抑制し、その上ジアゼパム、コカイ
ン、アルコール及びニコチンの投与を中断したときに不
安寛解応答を有意に持続させる。
実施例11の誘導体は、ジアゼパム、アルコール及びニコ
チンにより誘発する不安応答として現われる離脱症候群
を抑制し、その上ジアゼパム及びアルコール投与を中断
したときに不安寛解応答を有意に持続させる。
バスピロンは、ジアゼパム及びコカインにより誘発する
不安応答として現われる離脱症候群を持続させる。しか
しながら、アルコール及びニコチンの投与を中断する
と、離脱症候群、即ち不安（anxiogenesis）はもはや持
続しない。バスピロンは、アルコール投与の中断後、不
安応答の２、３の因子のみを有意に抑制する。
イプサピロンは、ジアゼパム、コカイン及びニコチンに
より誘発する不安応答として現われる離脱症候群を持続
させる。イプサピロンは、アルコールが誘発する不安応
答の形態において現われる離脱症候群を抑制する。
一般式Ｉの本発明による誘導体は、ジアゼパムのような
ベンゾジアゼピン類、又はコカインの長期投与、或いは
アルコール及び／又はニコチンの長期摂取の突然の中断
により特に不安応答の形態として誘発する離脱症候群と
関連した障害の治療を意図する医薬製品の活性物質とし
て、このゆえに有用である。
人の治療において、投与量は、症状の重度に本来的に依
存する。
通常、投与量としては、約５〜100mg/日である。
本発明の誘導体は、例えば、錠剤、液剤、懸濁剤あるい
はゼラチンカプセルの形態として投与することができ
る。
例として二つの薬学的投薬形態を下記に示す。
錠 剤 例 化合物１ 5mg ラクトース 60mg 微結晶性セルロース 25mg ポビドン 5mg 前ゼラチン化スターチ 3mg コロイド状シリカ 1mg ステアリン酸マグネシウム 1mg 錠剤重量 100mg ゼラチンカプセル例 化合物４ 10mg ポリオキシエチレン化グリセロール 135mg グリセリルベヘネート 5mg 賦形剤：ソフトゼラチン十分量 150mg

Claims (2)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】一般式Ｉ ［ここで、ｎは１〜６の値をとることができる。Ｒは、
    水素原子、ハロゲン、C1〜C4の低級アルキル基、ヘテロ
    アリール基、スルホ基又はＮ−置換若しくはN,N−二置
    換スルファモイル基、ニトロ基、水酸基、オキソ基、C1
    〜C4の低級アルコキシ基、シアノ基、C1〜C4の低級アル
    キルカルボキシレート基、アリール又は置換アリール
    基、或いは式 のアミノ又は置換アミノ基を示す。ここで、R1及びR
    2は、同一又は異なって、水素原子、アルキル基、アリ
    ール基、アルキルカルボキシ基、アリールカルボキシ
    基、アルキルスルホニル基又はアリールスルホニル基を
    示し、これらの基のアルキルフラグメントは１〜４個の
    炭素原子を含む。］ で表わされる誘導体並びにそれらの治療上許容される塩
    を有効成分とする、ジアゼパムのようなベンゾジアゼピ
    ン類、コカイン、アルコール及び／又はニコチンの中断
    により引き起こされる離脱症候群と関連した障害の治療
    を意図する医薬製品。
  2. 【請求項２】一般式Ｉの誘導体が以下のものから選ばれ
    たものである請求項１に記載の医薬製品： 1.1−｛４−［４−（２−ピリミジニル）−１−ピペラ
    ジニル］ブチル｝−1H−ピラゾール、 2.4−メチル−１−｛４−［４−（２−ピリミジニル）
    −１−ピペラジニル］ブチル｝−1H−ピラゾール、 3.4−ニトロ−１−｛４−［４−（２−ピリミジニル）
    −１−ピペラジニル］ブチル｝−1H−ピラゾール、 4.4−クロロ−１−｛４−［４−（２−ピリミジニル）
    −１−ピペラジニル］ブチル｝−1H−ピラゾール、 5.4−エトキシカルボニル−１−｛４−［４−（２−ピ
    リミジニル）−１−ピペラジニル］ブチル｝−1H−ピラ
    ゾール、 6.4−ブロモ−１−｛４−［４−（２−ピリミジニル）
    −１−ピペラジニル］ブチル｝−1H−ピラゾール、 7.4−シアノ−１−｛４−［４−（２−ピリミジニル）
    −１−ピペラジニル］ブチル｝−1H−ピラゾール、 8.4−フルオロ−１−｛４−［４−（２−ピリミジニ
    ル）−１−ピペラジニル］ブチル｝−1H−ピラゾール、 9.4−メトキシ−１−｛４−［４−（２−ピリミジニ
    ル）−１−ピペラジニル］ブチル｝−1H−ピラゾール、 10.4−アミノ−１−｛４−［４−（２−ピリミジニル）
    −１−ピペラジニル］ブチル｝−1H−ピラゾール、 11.4−メチルスルホンアミド−１−｛４−［４−（２−
    ピリミジニル）−１−ピペラジニル］ブチル｝−1H−ピ
    ラゾール、 12.4−ベンザミド−１−｛４−［４−（２−ピリミジニ
    ル）−１−ピペラジニル］ブチル｝−1H−ピラゾール、 13.4−アセタミド−１−｛４−［４−（２−ピリミジニ
    ル）−１−ピペラジニル］ブチル｝−1H−ピラゾール、 14.4−（２−ブチル）アミノ−１−｛４−［４−（２−
    ピリミジニル）−１−ピペラジニル］ブチル｝−1H−ピ
    ラゾール、 15.4−（４−メトキシフェニル）−１−｛４−［４−
    （２−ピリミジニル）−１−ピペラジニル］ブチル｝−
    1H−ピラゾール、 16.4−（４−クロロフェニル）−１−｛４−［４−（２
    −ピリミジニル）−１−ピペラジニル］ブチル｝−1H−
    ピラゾール、 17.4−（１−ピローリル）−１−｛４−［４−（２−ピ
    リミジニル）−１−ピペラジニル］ブチル｝−1H−ピラ
    ゾール、 18.4−フェニル−１−｛４−［４−（２−ピリミジニ
    ル）−１−ピペラジニル］ブチル｝−1H−ピラゾール、 19.4−フェニルスルホンアミド−１−｛４−［４−（２
    −ピリミジニル）−１−ピペラジニル］ブチル｝−1H−
    ピラゾール、 20.4−（４−メチルベンゼンスルホンアミド）−１−
    ｛４−［４−（２−ピリミジニル）−１−ピペラジニ
    ル］ブチル｝−1H−ピラゾール、 21.4−ブチルスルホンアミド−１−｛４−［４−（２−
    ピリミジニル）−１−ピペラジニル］ブチル｝−1H−ピ
    ラゾール、 22.4−プロピルスルホンアミド−１−｛４−［４−（２
    −ピリミジニル）−１−ピペラジニル］ブチル｝−1H−
    ピラゾール、 23.4−エチルスルホンアミド−１−｛４−［４−（２−
    ピリミジニル）−１−ピペラジニル］ブチル｝−1H−ピ
    ラゾール、 24.4−（N,N−ジメチルスルファモイル）−１−｛４−
    ［４−（２−ピリミジニル）−１−ピペラジニル］ブチ
    ル｝−1H−ピラゾール、 25.4−スルホ−１−｛４−［４−（２−ピリミジニル）
    −１−ピペラジニル］ブチル｝−1H−ピラゾール、 26.4−クロロ−１−｛４−［４−（２−ピリミジニル）
    −１−ピペラジニル］ブチル｝−1H−ピラゾール塩酸
    塩、 27.4−クロロ−１−｛４−［４−（２−ピリミジニル）
    −１−ピペラジニル］ブチル｝−1H−ピラゾール二塩酸
    塩。
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