EA006942B1 - Замещенные производные алкиламинопиридазинона, способ их получения и содержащие их фармацевтические композиции - Google Patents
Замещенные производные алкиламинопиридазинона, способ их получения и содержащие их фармацевтические композиции Download PDFInfo
- Publication number
- EA006942B1 EA006942B1 EA200400470A EA200400470A EA006942B1 EA 006942 B1 EA006942 B1 EA 006942B1 EA 200400470 A EA200400470 A EA 200400470A EA 200400470 A EA200400470 A EA 200400470A EA 006942 B1 EA006942 B1 EA 006942B1
- Authority
- EA
- Eurasian Patent Office
- Prior art keywords
- general formula
- pharmaceutically acceptable
- acceptable acid
- acid addition
- hydrogen
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 22
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims description 14
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title description 8
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 52
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims abstract description 40
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 38
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 38
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 19
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims abstract description 19
- 229910052736 halogen Chemical group 0.000 claims abstract description 19
- 150000002367 halogens Chemical group 0.000 claims abstract description 19
- 230000000949 anxiolytic effect Effects 0.000 claims abstract description 17
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 14
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims abstract description 11
- 239000002249 anxiolytic agent Substances 0.000 claims abstract description 10
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims abstract description 9
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims abstract description 8
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims abstract description 8
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 58
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 12
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 8
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 8
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 8
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 8
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 7
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 239000000654 additive Substances 0.000 claims description 5
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 claims description 5
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims description 4
- MFXXTCPZOTXOOV-UHFFFAOYSA-N 4-[2-(4-pyridin-2-ylpiperazin-1-yl)ethylamino]-1h-pyridazin-6-one Chemical compound C1=NNC(=O)C=C1NCCN1CCN(C=2N=CC=CC=2)CC1 MFXXTCPZOTXOOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- DXDDHJZKNLUJQT-UHFFFAOYSA-N 4-[2-(4-pyrimidin-2-ylpiperazin-1-yl)ethylamino]-1h-pyridazin-6-one Chemical compound C1=NNC(=O)C=C1NCCN1CCN(C=2N=CC=CN=2)CC1 DXDDHJZKNLUJQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- TWMKPFQMPCZCRH-UHFFFAOYSA-N 4-[2-[4-(3-chlorophenyl)piperazin-1-yl]ethylamino]-1h-pyridazin-6-one Chemical compound ClC1=CC=CC(N2CCN(CCNC3=CC(=O)NN=C3)CC2)=C1 TWMKPFQMPCZCRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 claims description 3
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 claims description 3
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 230000003993 interaction Effects 0.000 claims description 3
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims description 3
- JCMVXCLLRPDLRG-UHFFFAOYSA-N 4-[2-(4-phenylpiperazin-1-yl)ethylamino]-1h-pyridazin-6-one Chemical compound C1=NNC(=O)C=C1NCCN1CCN(C=2C=CC=CC=2)CC1 JCMVXCLLRPDLRG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- AVVQYCNDMYIPGU-UHFFFAOYSA-N 4-[2-[4-(2-fluorophenyl)piperazin-1-yl]ethylamino]-1h-pyridazin-6-one Chemical compound FC1=CC=CC=C1N1CCN(CCNC2=CC(=O)NN=C2)CC1 AVVQYCNDMYIPGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- NTTYWJGVUNURRC-UHFFFAOYSA-N 4-[2-[4-(4-fluorophenyl)piperazin-1-yl]ethylamino]-1h-pyridazin-6-one Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1N1CCN(CCNC2=CC(=O)NN=C2)CC1 NTTYWJGVUNURRC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- FYOKKHAZSGICQN-UHFFFAOYSA-N 4-[2-[4-[3-methoxy-2-(trifluoromethyl)phenyl]piperazin-1-yl]ethylamino]-1h-pyridazin-6-one Chemical compound COC1=CC=CC(N2CCN(CCNC3=CC(=O)NN=C3)CC2)=C1C(F)(F)F FYOKKHAZSGICQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 claims description 2
- 230000037411 cognitive enhancing Effects 0.000 claims description 2
- 238000002156 mixing Methods 0.000 claims description 2
- 239000012752 auxiliary agent Substances 0.000 claims 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims 2
- BXVSAYBZSGIURM-UHFFFAOYSA-N 2-phenoxy-4h-1,3,2$l^{5}-benzodioxaphosphinine 2-oxide Chemical group O1CC2=CC=CC=C2OP1(=O)OC1=CC=CC=C1 BXVSAYBZSGIURM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 230000019771 cognition Effects 0.000 abstract 1
- 230000002708 enhancing effect Effects 0.000 abstract 1
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 45
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 25
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 23
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 22
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 19
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 13
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 11
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 11
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 11
- 239000000902 placebo Substances 0.000 description 9
- 229940068196 placebo Drugs 0.000 description 9
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 9
- 230000035939 shock Effects 0.000 description 9
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 8
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 8
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 8
- -1 methoxy, ethoxy, isopropyloxy Chemical group 0.000 description 8
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 8
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 8
- 229960003529 diazepam Drugs 0.000 description 7
- AAOVKJBEBIDNHE-UHFFFAOYSA-N diazepam Chemical compound N=1CC(=O)N(C)C2=CC=C(Cl)C=C2C=1C1=CC=CC=C1 AAOVKJBEBIDNHE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 7
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 7
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 7
- 239000000047 product Substances 0.000 description 7
- 238000001644 13C nuclear magnetic resonance spectroscopy Methods 0.000 description 6
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 6
- 230000015654 memory Effects 0.000 description 6
- 230000007704 transition Effects 0.000 description 6
- NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N (2s)-2,6-diaminohexanoic acid;(2s)-2-hydroxybutanedioic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O.NCCCC[C@H](N)C(O)=O NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N 0.000 description 5
- YWEUIGNSBFLMFL-UHFFFAOYSA-N diphosphonate Chemical compound O=P(=O)OP(=O)=O YWEUIGNSBFLMFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 5
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 5
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 5
- IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N hydrazine monohydrate Substances O.NN IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- DLYUQMMRRRQYAE-UHFFFAOYSA-N phosphorus pentoxide Inorganic materials O1P(O2)(=O)OP3(=O)OP1(=O)OP2(=O)O3 DLYUQMMRRRQYAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 230000001624 sedative effect Effects 0.000 description 5
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 4
- OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N Hydrazine Chemical compound NN OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229920005372 Plexiglas® Polymers 0.000 description 4
- 238000007664 blowing Methods 0.000 description 4
- QWCRAEMEVRGPNT-UHFFFAOYSA-N buspirone Chemical compound C1C(=O)N(CCCCN2CCN(CC2)C=2N=CC=CN=2)C(=O)CC21CCCC2 QWCRAEMEVRGPNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 4
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 4
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 4
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 4
- 239000000932 sedative agent Substances 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VVQNEPGJFQJSBK-UHFFFAOYSA-N Methyl methacrylate Chemical group COC(=O)C(C)=C VVQNEPGJFQJSBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229940049706 benzodiazepine Drugs 0.000 description 3
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 3
- 229960002495 buspirone Drugs 0.000 description 3
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000003930 cognitive ability Effects 0.000 description 3
- UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N diisopropylamine Chemical compound CC(C)NC(C)C UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 3
- 125000000031 ethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])N([H])[*] 0.000 description 3
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 3
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 3
- NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M potassium iodide Chemical compound [K+].[I-] NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000013558 reference substance Substances 0.000 description 3
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 3
- 238000012549 training Methods 0.000 description 3
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 3
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000019901 Anxiety disease Diseases 0.000 description 2
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 2
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000700157 Rattus norvegicus Species 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000003276 anti-hypertensive effect Effects 0.000 description 2
- 230000036506 anxiety Effects 0.000 description 2
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 description 2
- 230000004872 arterial blood pressure Effects 0.000 description 2
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 2
- 150000001557 benzodiazepines Chemical class 0.000 description 2
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 description 2
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 2
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 2
- 230000006870 function Effects 0.000 description 2
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 2
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 2
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 2
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 2
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 2
- 230000037023 motor activity Effects 0.000 description 2
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 2
- 125000004194 piperazin-1-yl group Chemical group [H]N1C([H])([H])C([H])([H])N(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 230000002269 spontaneous effect Effects 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZORQXIQZAOLNGE-UHFFFAOYSA-N 1,1-difluorocyclohexane Chemical compound FC1(F)CCCCC1 ZORQXIQZAOLNGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UFASHVHUXUWYFR-UHFFFAOYSA-N 1H-pyridazin-6-one trihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.Cl.N=1NC(C=CC1)=O UFASHVHUXUWYFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SVUOLADPCWQTTE-UHFFFAOYSA-N 1h-1,2-benzodiazepine Chemical compound N1N=CC=CC2=CC=CC=C12 SVUOLADPCWQTTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004198 2-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(F)=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QQCAYIPEZKIOBL-UHFFFAOYSA-N 4-(2-chloroethylamino)-1h-pyridazin-6-one;hydrochloride Chemical compound Cl.ClCCNC=1C=NNC(=O)C=1 QQCAYIPEZKIOBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NUTOCYSJAIPZHN-UHFFFAOYSA-N 5-chloro-4-[2-(4-phenylpiperazin-1-yl)ethylamino]-1h-pyridazin-6-one Chemical compound C1=NNC(=O)C(Cl)=C1NCCN1CCN(C=2C=CC=CC=2)CC1 NUTOCYSJAIPZHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JNKUDKXJUIZFMT-UHFFFAOYSA-N 5-chloro-4-[2-(4-pyridin-2-ylpiperazin-1-yl)ethylamino]-1h-pyridazin-6-one Chemical compound C1=NNC(=O)C(Cl)=C1NCCN1CCN(C=2N=CC=CC=2)CC1 JNKUDKXJUIZFMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BTEIGBDNRMWUON-UHFFFAOYSA-N 5-chloro-4-[2-(4-pyrimidin-2-ylpiperazin-1-yl)ethylamino]-1h-pyridazin-6-one Chemical compound C1=NNC(=O)C(Cl)=C1NCCN1CCN(C=2N=CC=CN=2)CC1 BTEIGBDNRMWUON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LZULALWFIKWMCH-UHFFFAOYSA-N 5-chloro-4-[2-[4-(2-fluorophenyl)piperazin-1-yl]ethylamino]-1h-pyridazin-6-one Chemical compound FC1=CC=CC=C1N1CCN(CCNC2=C(C(=O)NN=C2)Cl)CC1 LZULALWFIKWMCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VLJHTSDAIXPOPT-UHFFFAOYSA-N 5-chloro-4-[2-[4-(4-fluorophenyl)piperazin-1-yl]ethylamino]-1h-pyridazin-6-one Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1N1CCN(CCNC2=C(C(=O)NN=C2)Cl)CC1 VLJHTSDAIXPOPT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 description 1
- 206010002091 Anaesthesia Diseases 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 208000028698 Cognitive impairment Diseases 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- 206010012335 Dependence Diseases 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 102100029721 DnaJ homolog subfamily B member 1 Human genes 0.000 description 1
- 206010013754 Drug withdrawal syndrome Diseases 0.000 description 1
- 238000010159 Duncan test Methods 0.000 description 1
- 241000402754 Erythranthe moschata Species 0.000 description 1
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-M Formate Chemical compound [O-]C=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 206010019280 Heart failures Diseases 0.000 description 1
- 101000866018 Homo sapiens DnaJ homolog subfamily B member 1 Proteins 0.000 description 1
- 208000023105 Huntington disease Diseases 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 208000006264 Korsakoff syndrome Diseases 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- 208000018737 Parkinson disease Diseases 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007868 Raney catalyst Substances 0.000 description 1
- 229910000564 Raney nickel Inorganic materials 0.000 description 1
- NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N Raney nickel Chemical compound [Al].[Ni] NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000220317 Rosa Species 0.000 description 1
- 206010039897 Sedation Diseases 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 208000007271 Substance Withdrawal Syndrome Diseases 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000003815 abdominal wall Anatomy 0.000 description 1
- 230000032683 aging Effects 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000005278 alkyl sulfonyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 229960004538 alprazolam Drugs 0.000 description 1
- VREFGVBLTWBCJP-UHFFFAOYSA-N alprazolam Chemical compound C12=CC(Cl)=CC=C2N2C(C)=NN=C2CN=C1C1=CC=CC=C1 VREFGVBLTWBCJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000003109 amnesic effect Effects 0.000 description 1
- 230000037005 anaesthesia Effects 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 230000002180 anti-stress Effects 0.000 description 1
- 229940005530 anxiolytics Drugs 0.000 description 1
- 210000000702 aorta abdominal Anatomy 0.000 description 1
- 125000005279 aryl sulfonyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940092714 benzenesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 239000003610 charcoal Substances 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 229960004782 chlordiazepoxide Drugs 0.000 description 1
- ANTSCNMPPGJYLG-UHFFFAOYSA-N chlordiazepoxide Chemical compound O=N=1CC(NC)=NC2=CC=C(Cl)C=C2C=1C1=CC=CC=C1 ANTSCNMPPGJYLG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 1
- 208000010877 cognitive disease Diseases 0.000 description 1
- 239000012050 conventional carrier Substances 0.000 description 1
- 230000006735 deficit Effects 0.000 description 1
- 238000005695 dehalogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000001627 detrimental effect Effects 0.000 description 1
- 229940043279 diisopropylamine Drugs 0.000 description 1
- 230000035622 drinking Effects 0.000 description 1
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000011087 fumaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 235000001727 glucose Nutrition 0.000 description 1
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 1
- 208000019622 heart disease Diseases 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 1
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 230000013016 learning Effects 0.000 description 1
- 230000028252 learning or memory Effects 0.000 description 1
- 238000012417 linear regression Methods 0.000 description 1
- 230000006742 locomotor activity Effects 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 230000003340 mental effect Effects 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N methylparaben Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003094 microcapsule Substances 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 description 1
- 125000006606 n-butoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- MUMZUERVLWJKNR-UHFFFAOYSA-N oxoplatinum Chemical compound [Pt]=O MUMZUERVLWJKNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 229960001412 pentobarbital Drugs 0.000 description 1
- WEXRUCMBJFQVBZ-UHFFFAOYSA-N pentobarbital Chemical compound CCCC(C)C1(CC)C(=O)NC(=O)NC1=O WEXRUCMBJFQVBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003836 peripheral circulation Effects 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 229910003446 platinum oxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 231100000614 poison Toxicity 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 239000004926 polymethyl methacrylate Substances 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 230000002980 postoperative effect Effects 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 239000003586 protic polar solvent Substances 0.000 description 1
- 208000020016 psychiatric disease Diseases 0.000 description 1
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000036280 sedation Effects 0.000 description 1
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 239000001593 sorbitan monooleate Substances 0.000 description 1
- 235000011069 sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 1
- 229940035049 sorbitan monooleate Drugs 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 description 1
- 229910001220 stainless steel Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010935 stainless steel Substances 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 238000010972 statistical evaluation Methods 0.000 description 1
- 238000007619 statistical method Methods 0.000 description 1
- 239000008174 sterile solution Substances 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 description 1
- 239000003440 toxic substance Substances 0.000 description 1
- 125000005208 trialkylammonium group Chemical group 0.000 description 1
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/22—Anxiolytics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/24—Antidepressants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D237/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings
- C07D237/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings
- C07D237/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D237/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D237/22—Nitrogen and oxygen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
- C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
- C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
- C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Psychology (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
Abstract
Изобретение относится к новым соединениям общей формулы I, где Rпредставляет собой водород или алкил, содержащий 1-4 атомов углерода; X представляет собой водород или галоген, Rпредставляет собой водород или алкил, содержащий 1-4 атомов углерода; n - 1, 2 или 3; Q и W независимо друг от друга представляют собой -N= или -CH=; и Rи Rнезависимо друг от друга представляют собой водород, галоген, трифторметил или алкокси, содержащий 1-4 атома углерода, и их фармацевтически приемлемым кислотным аддитивным солям, которые обладают полезными анксиолитическими и улучшающими познавательную способность свойствами.
Description
Изобретение относится к замещенным производным алкиламинопиридазинона, способу их получения и фармацевтическим композициям, содержащим эти производные.
Предпосылки изобретения
Патологическое состояние тревоги - один из основных симптомов центральной нервной системы (ЦНС), сопровождаемый многими психиатрическими нарушениями, терапевтическими и хирургическими состояниями и стрессовыми ситуациями. Бензодиазепины, такие как диазепам, хлордиазепоксид, и альпразолам и т.п., являются наиболее часто используемыми агентами при различных анксиолитических расстройствах. Однако седативные и амнестические побочные эффекты представляют собой главный недостаток этих лекарств, особенно при расстройствах, поражающих активное работающее население. Более того, возможно появление симптома отмены после длительного периода терапии суспензией бензодиазепина. Следовательно, в настоящее время в фармакологии ЦНС существует необходимость создания эффективных анксиолитических/антистрессовых препаратов, не обладающих такими нежелательными побочными эффектами, имеющих низкий потенциал привыкания и хорошие свойства безопасности.
Производные пиперазинилалкиламино-3(2Н)-пиридазинона, обладающие эффектом снижения кровяного давления и пригодные для лечения сердечной недостаточности и нарушений периферийного кровообращения, известны из ЕР-А № 372305.
Сущность изобретения
Целью изобретения является создание новых замещенных производных алкиламинопиридазинона, имеющих полезные фармацевтические свойства и не обладающих нежелательными побочными эффектами.
Указанная цель была достигнута благодаря изобретению.
Настоящее изобретение относится к новым производным алкиламинопиридазинона общей формулы I
где Κι представляет собой водород или алкил, содержащий 1-4 атомов углерода;
X представляет собой водород или галоген,
К2 представляет собой водород или алкил, содержащий 1-4 атомов углерода;
п- 1, 2 или 3;
С) И независимо друг от друга представляют собой -Ν= или -СН=; и
К4 и К5 независимо друг от друга представляют собой водород, галоген, трифторметил или алкокси, содержащий 1-4 атома углерода, и их фармацевтически приемлемым кислотным аддитивным солям.
Описание предпочтительных вариантов изобретения
Предпочтительная подгруппа соединений по настоящему изобретению состоит из соединений общей формулы I, где
Κ1 представляет собой водород;
X представляет собой водород;
п равно 1;
С) И независимо друг от друга представляют собой -Ν= или -СН=; и
К4 и К5 независимо друг от друга представляют собой водород, хлор, фтор, трифторметил или метокси, и их фармацевтически приемлемых кислотных аддитивных солей.
Следующие соединения общей формулы I имеют наиболее полезные фармацевтические свойства: 5-{2-[4-(метокситрифторметилфенил)-пиперазин-1-ил]-этиламино}-2Н-пиридазин-3-он;
- {2-[4-(2-фторфенил)пиперазин-1-ил] этиламино }-2Н-пиридазин-3 -он;
- {2-[4-фенилпиперазин-1 -ил] этиламино }-2Н-пиридазин-3-он;
5-[2-(4-пиридин-2-илпиперазин-1-ил)этиламино]-2Н- пиридазин-3 -он;
5- [2-(4-пиримидин-2-илпиперазин-1 -ил)этиламино]-2Н-пиридазин-3 -он;
5-{2-[4-(3-хлорфенил)пиперазин-1-ил] этиламино }-2Н-пиридазин-3-он;
- {2-[4-(4-фторфенил)пиперазин-1-ил] этиламино }-2Н-пиридазин-3 -он и их фармацевтически приемлемые кислотные аддитивные соли.
В описании и формуле изобретения используются следующие термины:
Термин галоген означает фтор, хлор, бром и иод, предпочтительно хлор.
Термин алкил, содержащий 1-4 атома углерода означает прямые или разветвленные алкильные группы, предпочтительно метильную группу, этильную группу, н-пропильную группу, изопропильную
- 1 006942 группу, н-бутильную группу, втор-бутильную группу, изобутильную группу или трет-бутильную группу, и т.п.
Термин алкокси означает прямые или разветвленные алкоксигруппы, предпочтительно метокси-, этокси-, изопропилокси- или н-бутоксигруппу, предпочтительно метоксигруппу.
Термин отщепляемая группа означает галоген (например, хлор, бром) или алкилсульфонилокси группы (например, метилсульфонилокси группы) или арилсульфонилокси группы (например, бензилсульфонилокси-, п-толуолсульфонилокси группы).
Под фармацевтически приемлемыми кислотными аддитивными солями замещенных производных алкиламинопиридазинона формулы I подразумевают нетоксические кислотные аддитивные соли этих соединений, образованные с неорганическими кислотами, такими как соляная кислота, бромистоводородная кислота, серная кислота, фосфорная кислота и т.д. или с органическими кислотами, такими как муравьиная кислота, уксусная кислота, малеиновая кислота, фумаровая кислота, молочная кислота, винная кислота, янтарная кислота, лимонная кислота, бензолсульфокислота, п-тоулуолсульфокислота, метансульфокислота и т.д.
Согласно другому аспекту изобретения, предложен способ получения соединений общей формулы I, где Κ1 представляет собой водород или алкил, содержащий 1-4 атомов углерода;
X представляет собой водород или галоген,
К2 представляет собой водород или алкил, содержащий 1-4 атомов углерода;
п- 1, 2или 3;
С) и независимо друг от друга представляют собой -Ν= или -СН=; и
К4 и К5 независимо друг от друга представляют собой водород, галоген, трифторметил или алкокси, содержащий 1-4 атома углерода, и их фармацевтически приемлемых кислотных аддитивных солей, включающий
а) взаимодействие соединения общей формулы II
где Б1 - отщепляемая группа, Κ1, Κ2, X и п такие, как определено выше, с амином общей формулы III
где О, К4 и К5 такие, как определено выше; или Ь) взаимодействие соединения общей формулы IV
где Υ - галоген и Κ1 и X такие, как определено выше, с соединением общей формулы V
где Κ2, п, ρ, К4 и К5 такие, как определено выше; и, если необходимо, осуществление каталитического дегалогенирования соединения общей формулы I, где X представляет собой галоген, с получением соединения общей формулы I или его гидрохлоридной соли, где X представляет собой водород; и/или превращение соединения общей формулы I в его фармацевтически приемлемую кислотную аддитивную соль или высвобождение соединения общей формулы I из его кислотной аддитивной соли.
Реакции способов (а) и (Ь) проводят по методикам, известным для аналогичных способов, см., например, Магсй, I.: Абуапсеб Огдашс Сйеш181гу, Кеасйопз, Месйашзш и 81шс1иге, 4111 Ббйюп, 4οΙιπ АИеу и 8оп§, №\ν Уогк, 1992.
Когда замещенное производное алкиламинопиридазинона формулы I, где X является галогеном, предпочтительно хлором, подвергают каталитическому гидрированию, происходит дегалогенирование и получают соответствующее замещенное производное алкиламинопиридазинона формулы I, где X является водородом, или его гидрохлоридную соль.
- 2 006942
Каталитическое гидрирование проводят по методикам, известным для аналогичных способов, см., например, Магсй, I.: Абуапсеб Огдашс Сйет1з!гу, Кеасйопз, Месйашзт и 8!гис!иге 411' Εάΐίΐοη, .ΙοΙιη \\н1еу и 8опз, \е\у Уогк, 1992.
В качестве источников водорода используют, например, газообразный водород, гидразин, гидразин гидрат, муравьиную кислоту, формиат триалкиламмония или формиат щелочного металла. В качестве катализатора используют, например, палладий, оксид платины, никель Ренея и т.п. Реакцию можно проводить в присутствии или отсутствии кислотосвязывающего агента. В качестве кислотосвязывающего агента можно использовать неорганическое основание, такое как гидроксид натрия, или органическое основание, такое как гидразин, триэтиламин, диизопропиламин, и т.п. Реакцию можно проводить в инертном протонном или апротонном растворителе или их смеси. В качестве протонного растворителя можно использовать, например алканол, воду или их смеси, в качестве апротонного растворителя можно использовать, например диоксан, тетрагидрофуран или дихлорметан. Как правило, температура реакции 0-150 С, предпочтительно 20-100 С.
Получение кислотной аддитивной соли из свободного основания общей формулы I и высвобождение основания из соли проводят известными способами.
Производные алкиламинопиридазинона формулы II, используемые в качестве исходных соединений можно получить способами, описанными в заявке РСТ/Ни98/00054 (\\'О 99/64402).
Часть аминов формулы III известна. Новые могут быть получены аналогичными способами, см. Ро11агб е! а1., I. Ат. Сйет. 8ос, 56,2199 (1934).
Часть производных дигалопиридазинона формулы IV также известна из литературы. Новые могут быть получены аналогичными способами, известными из литературы, см. Нотег е! а1., I. Сйет. 8ос., 1948, 2194.
Соединения общей формулы V можно получить из соответствующих аминов формулы III известными способами, см. 8Ыдепада, 8. е! а1., Агсй. Рйагт., 329(1) 3-10 (1996); 1апззепз, Р. е! а1., I. Меб. Сйет., 28 (12), 1934-1943 (1985); Не Х1ао 8йи е! а1., Вюогд. Меб. Сйет. Ьей., 7(18), 2399-2402 (1997).
Фармакологический эффект замещенных производных алкиламинопиридазинона формулы I был изучен в следующих тестах.
Методы и результаты Эффект на кровяное давление
Эксперименты проводили на свободно перемещающихся самцах крыс линии Вистар в сознательном состоянии с использованием радиотелеметрической системы (Эа!а 8с1епсез ЩЩгпайопа^ 8!. Раи1, М1ппезо!а, и8А). Перед испытаниями крысам имплантировали трансмиттеры типа Т1.1 1М2-С50-РХТ, которые позволяли осуществлять непрерывный контроль кровяного давления. Для измерения артериального давления катетер трансмиттера вводили в брюшную аорту в стерильных условиях и пришивали в брюшной стенке под анестезией пентобарбиталом натрия (60 мг/кг интраперитонеально, №шЬи!а1 пр. Рйилах1а-8апой, Вибарез!). После операции животные принимали антибиотик (1 мл/кг в.м. Тагботуосе1 сотр. ίη|. аб из. уе!., Вауег АС, Ьеуегкизеп, Сегтапу). Далее следовал 7-ми дневный период послеоперационного восстановления. Радиосигналы, излучаемые трансмиттерами детектировались приемниками типа К1.А1000, помещенными под каждой клеткой с животными. Данные регистрировали, сохраняли и оценивали с использованием программного обеспечения Оа1арпез1 IV от Эа!а 8с1епсез. Компьютер был настроен на регистрацию параметров в течение 10 с каждые 2 мин.
Тестируемые вещества или плацебо (метилцеллюлозу 0,4% вес/об.) вводили перорально в объеме 1 мл/кг примерно в 10 ч утра. Действие препаратов измеряли в течение 6 ч. Эффект каждого вещества сравнивали с эффектом плацебо с использованием двухстадийного анализа отклонений для повторных измерений по Шиффу (8сйе1'1’з роз! йос !ез!).
Полученные данные приведены в табл. 1. Ни одно из исследуемых соединений не вызвало снижение кровяного давления.
Таблица 1. Эффект различных исследуемых соединений или плацебо на среднее артериальное давление в течение 6 ч после их введения крысам в сознательном состоянии
| Пример | Среднее кровяное давление | Результаты статистической оценки | |||
| После введения плацебо (мм рт. ст.) | После введения исследуемого соединения (мм рт. ст.) | ||||
| Среднее | 8.Е. | Среднее | 8.Е. | ||
| 7 | 92,6 | 3,3 | 92,7 | 3,2 | Ν.8. |
8.Ε. - стандартное отклонение от среднего;
N.8. - статистически не значительно по сравнению с плацебо
- 3 006942
Согласно представленным данным соединения настоящего изобретения не влияют на кровяное давление, что указывает на отсутствие антигипертензивной активности.
Анксиолитический эффект Конфликтный тест Вогеля
Эксперименты проводили в системе, управляемой ПК (ЫГКО8У8, ЕхрепшеМа, Нипдагу), состоящей из 8 тестовых камер из плексиглаза (20 см х 20 см х 20 см), каждая из которых была оборудована системой водяных фонтанчиков, установленных на подходящей высоте на стенке камеры, и сетчатым полом для осуществления электрошока. Крысам линии Вистар весом 160-180 г (N=8) не давали пить воду в течение 48 ч и не давали пищи в течение 24 ч. Тестируемые и контрольные соединения или плацебо вводили интраперитонеально за 30 мин до теста. Все процедуры проводили в тихом проветриваемом помещении между 07: 30 и 13: 00 ч при температуре 23±2°С. Сначала тестируемые животные помещались в тестовую камеру, где они имели свободный доступ к воде в течение 30 с. После этого на них воздействовали электрошоком (600 мкА, 0,6 с) через носик фонтанчика для питья после каждых 20 лизаний в течение 5 мин (Уо§е1 е! а1., 1974). Количество наказанных лизаний регистрировали сохраняли в памяти ΙΒΜ совместимого компьютера. Среднюю величину ± стандартное отклонение (8ЕМ) количества шоков рассчитывали для каждой группы, статистический анализ данных проводили методом ΑΝΟνΑ, и затем тестом Дункана (8ТАТ18Т1СА). Результаты представлены в табл. 2. Диазепам [7-хлор-1,3-дигидро-1метил-5-фенил-2Н-1.4-бензодиазепин-2-он] использовали в качестве вещества сравнения.
Таблица 2. Конфликтный тест Вогеля
Данные, представленные в табл. 2, указывают на то, что замещенные производные алкиламинопиридазинона формулы Ι имеют значительный анксиолитический эффект, эквивалентный эффекту диазепама.
Тесты на крысах в приподнятом плюс-лабиринте
Тесты проводили, как описано Ре11о\\' с соавторами [ά. Хеиго^сг МеЛойз, 14, 149, (1985)]. Для экспериментов использовали деревянный крест с каналами длиной 100 см и шириной 15 см. Стороны и два противоположных конца креста имели стенки высотой 40 см, однако эти каналы были открыты в центральную область креста площадью 15x15 см (закрытые каналы). Два других противоположных канала не были перекрыты стенками (открытые каналы).
Для испытаний использовали самцов крыс линии 8ргадие-ЭаМеу весом 200-220 г. Животным вводили тестируемые и контрольные вещества. Затем крыс помещали в центральную область лабиринта и проводили испытание в течение 5 мин. Определяли следующие параметры:
- время, проведенное в открытых каналах;
- время, проведенное в закрытых каналах;
- количество входов в открытые каналы;
- количество входов в закрытые каналы.
Эффект выражался в процентном увеличении либо времени (измеренном в секундах), проведенного в открытых каналах, либо количества входов в открытые каналы. Минимальные эффективные дозы (МЭД) определяли для каждого соединения на основании времени, проведенного в открытых каналах. Полученные результаты приведены в табл. 3. Буспирон [8-{4-[4-(2-пиримидинил)-1-пиперазинил]бутил}8-азаспиро-[4,5]декан-7,9-дион] использовали в качестве контрольного вещества.
- 4 006942
Таблица 3. Тесты на крысах в приподнятом плюс-лабиринте
| Соединение (№ примера) | Минимальная эффективная доза (МЭД) в мг/кг перорально |
| 3 | 0,1 |
| буспирон | 3,0 |
Из табл. 3 видно, что замещенные производные алкиламинопиридазинона формулы I имеют исключительно высокую анксиолитическую активность в указанном тесте, значительно превышающую активность контрольного вещества.
Седативный эффект
Ингибирование самопроизвольной двигательной активности
Действие на самопроизвольную двигательную активность исследовали по методу Вогзу с соавторами [Вогзу, I. е1 а1., АгсЬ. Ιπΐ. РЬагтасобуп., 124, 180-190 (1960)], в аппарате 1)е\\з с 10 каналами по 1-1 животному в каждом канале. Животных помещали в аппарат через 60 мин после введения в рот (рег оз) либо тестируемого вещества, либо плацебо, подсчитывали количество пересечений инфракрасных лучей в течение 30 мин. Значения 50%-ной ингибирующей дозы (Ш50) рассчитывали с помощью анализа линейной регрессии. Результаты представлены в табл. 4. Диазепам использовали в качестве вещества срав нения.
Таблица 4. Ингибирование двигательной активности в тестах на мышах
В отличие от диазепама, используемого в качестве вещества сравнения, протестированные замещенные производные алкиламинопиридазинона формулы I оказывают седативный эффект только при относительно больших дозах.
Представленные данные свидетельствуют о том, что замещенные производные алкиламинопиридазинона общей формулы I являются эффективными при лечении различных клинических состояний, связанных с патологическим состоянием тревоги. Для ряда веществ анксиолитический эффект на несколько порядков превосходит эффект веществ сравнения (диазепама, буспирона). Седативные побочные эффекты проявляются только в дозах в несколько раз больших, чем необходимые для получения терапевтического эффекта. Это означает, что замещенные производные алкиламинопиридазинона общей формулы I не имеют седативных снижающих качество жизни побочных эффектов, которые наблюдаются для бен зодиазепинов.
Эффект на познавательную способность и память
Использовали самцов крыс \Т1з1аг весом 200-220 г. Животных получали из СЬаг1ез Ктуег Со. Их содержали в комнате с нормальным чередованием света и темноты 12ч -12ч (свет включали в 06:00) при относительной влажности 60±10%.
Эксперимент проводили в пятиканальном аппарате для приобретения животными навыка пассивного избегания по типу перехода через проход. Аппарат состоял из двух смежных камер из плексигласа размером 20x20x16 см. Одна из них была сделана из нормального прозрачного плексигласа, а другая - из черного непрозрачного плексигласа. Камеры были соединены проходом размером 7,5x8 см, снабженным контролируемой компьютером гильотинной дверью. Переход крыс через дверь определяли с помощью инфракрасных фотокамер, установленных в двух параллельных направлениях в отверстии прохода. Дверь автоматически закрывалась, когда животные преодолевали проход. Темное помещение было оборудовано полом, который представлял собой сетку из нержавеющей стали, через которую можно было воздействовать ударом тока на лапы животных. Над проходом в светлое помещение устанавливали лампу накаливания мощностью 10 Вт.
Эксперимент проводили в течение двух дней в два этапа, которые отделялись друг от друга периодом в 24 ч.
В 1-й день (Обучение) животные получали информацию о ситуации (электрошок через сетку в полу в темном помещении), во 2-й день (Ретенция) они воспроизводили приобретенную информацию для то
- 5 006942 го, чтобы избежать наказания (если я пойду в темноту, я буду наказана, поэтому я останусь на свету).
1- й день (Обучение)
Индивидуально пронумерованных животных помещали в светлую камеру аппарата. Через 30 с открывали гильотинная дверь, и крысы могли свободно переходить в темное (рассматриваемое ими как безопасное) помещение. Латентный период перехода определялся автоматически (Латентный период перехода - это период времени от момента открытия двери до того времени, когда животное перешло в темное помещение).
Затем дверь закрывалась, и таймер автоматически останавливался. Удар тока силой 1,2 мА, длительностью 2,5 с прикладывали к лапам животного через сетку в полу спустя 3 с после закрытия двери, за исключением крыс из абсолютной контрольной группы (отсутствие шока + введение плацебо). Исследуемых животных удаляли из темного помещения сразу же после того, как они были подвергнуты шоку. Смысл использования абсолютной контрольной группы заключался в том, чтобы показать, что подвергнутые электрошоку животные вспомнят неприятный для их лап удар тока, что обнаружится по увеличенному латентному периоду по сравнению с контрольной группой. Это составляет суть обучения.
2- й день (Ретенция)
Через 24 ч животных снова помещали в светлую камеру тест-аппарата и измеряли латентный период перехода, как описано для дня обучения, за исключением того, что во 2-й день животных из любой группы не подвергали никакому электрошоку. Максимальное значение временного интервала, в течение которого крысы переходили в темное помещение, достигало 180 с. Животных удаляли из светлого помещения, если они не переходили в темное помещение в течение 180 с тест-периода.
Неожиданно обнаружили, что соединения изобретения значительно увеличивали латентный период перехода животных в темное помещение аппарата, предназначенного для обучения животных навыку пассивного избегания, после двухдневного введения соединения.
В абсолютной контрольной группе (не подвергавшейся шоку и обработке активным соединением), латентный период перехода был примерно одинаковым в оба экспериментальных дня (это означает, что не было ничего такого, что следовало бы вспоминать или чего следовало бы избегать во второй день).
В контрольной группе животных, которых подвергали шоку и которым вводили плацебо, неизбежный удар тока силой 1,2 мА приводил к значительному увеличению латентного периода перехода во второй день при сравнении с абсолютным контролем. Экспериментальные животные вспоминали неприятный опыт (удар тока) в темноте, поэтому они переходили в темное помещение через значительно более длительный промежуток времени (увеличенный латентный период).
В обработанных группах этот увеличенный латентный период дополнительно увеличивался после второго дня обработки, указывая на то, что ретенция памяти улучшается.
Эти удивительные эффекты являются тем более не очевидными, поскольку анксиолитики (например, диазепам) оказывают вредное влияние на память.
С терапевтической точки зрения благоприятный эффект соединений общей формулы I на познавательную способность и память означает, что эти соединения могли бы быть подходящими для лечения и/или предупреждения заболеваний или состояний, сопровождающих заболевания, при которых страдают функции обучения или памяти, или где существует возможность нарушения этих функций. В числе таких заболеваний - болезнь Альцгеймера, синдром Корсакова, болезнь Хантингтона, болезнь Паркинсона, а также умственная неполноценность вследствие процессов старения, нарушения когнитивных функций из-за воздействия токсических веществ.
Вывод
Соединения общей формулы I обладают удивительно значительной анксиолитической активностью и не имеют седативных побочных эффектов в количествах для получения анксиолитического эффекта. В дополнение к анксиолитической активности эти соединения имеют благоприятный эффект на познавательную способность и память. Согласно исследованиям авторов изобретения, соединения общей формулы I не обладают антигипертензивным действием.
Соединения изобретения и их фармацевтически приемлемые кислотные аддитивные соли можно использовать в качестве активных ингредиентов фармацевтических композиций.
Дополнительно, изобретение включает фармацевтическую композицию, содержащую замещенные производные алкиламинопиридазинона общей формулы I или их фармацевтически приемлемые кислотные аддитивные соли в смеси с одним или более традиционным носителем.
Фармацевтическая композиция изобретения содержит от 0,1 до 95 вес.%, предпочтительней от 1 до 50 вес.%, более предпочтительно от 5 до 30 вес.% активного ингредиента.
Фармацевтическая композиция изобретения пригодна для перорального, парентерального, ректального или трансдермального введения или для местного применения и может быть твердой или жидкой.
Твердые фармацевтические композиции, пригодные для перорального применения, могут быть в виде порошков, капсул, таблеток, таблеток в оболочке, микрокапсул и т.д. и могут содержать связующие агенты, такие как желатин, сорбитол, поливинилпирролидон и т.д.; наполнители, такие как лактоза, глюкоза, крахмал, фосфат кальция и т.д.; вспомогательные вещества для изготовления таблеток, такие как стеарат магния, тальк, полиэтиленгликоль, двуокись кремния и т.д.; смачивающие агенты, такие как лау
- 6 006942 рилсульфат натрия и другие, в качестве носителя.
Жидкие фармацевтические композиции, пригодные для перорального применения, могут быть в виде растворов, суспензий или эмульсий и могут содержать, например, суспендирующие агенты, такие как желатин, карбоксиметилцеллюлоза и т.д.; эмульгаторы, такие как сорбитанмоноолеат и т.д.; растворители, такие как вода, масла, глицерин, пропиленгликоль, этанол и т.д.; консерванты, такие как метилп-гидроксибензоат и другие, в качестве носителя.
Фармацевтические композиции, пригодные для парентерального введения, состоят, как правило, из стерильных растворов активного ингредиента.
Лекарственные формы, перечисленные выше, а также другие лекарственные формы, по сути известны, например, из справочников, таких как ВетшдЮи'з Рйаттасеийса1 8с1спсс5. 184Ь Εάίίίοη, Маск РиЬНзЫид Со., Истон, США (1990).
Фармацевтические композиции изобретения содержат, как правило, единичную дозу. Обычная дневная доза для взрослых пациентов составляет от 0,1 до 1000 мг соединения формулы I или его фармацевтически приемлемой кислотной аддитивной соли, рассчитанная на 1 кг веса. Ежедневная доза может вводиться в один или несколько приемов. Действительная доза зависит от многих факторов и определяется врачом.
Фармацевтическая композиция изобретения готовится путем смешивания соединения формулы I или его фармацевтически приемлемой кислотной аддитивной соли с одним или более носителями и превращения полученной смеси в фармацевтическую композицию способом, по сути известным. Практические способы известны из литературы, например из справочника ВетшдЮи'з Рйаттасеийса1 8с1еисез.
Согласно еще одному аспекту изобретения предложено применение соединений общей формулы I или его фармацевтически приемлемых кислотных аддитивных солей в качестве фармацевтически активных ингредиентов.
Согласно предпочтительному варианту указанного аспекта изобретения предложено применение соединений общей формулы I или его фармацевтически приемлемых кислотных аддитивных солей в качестве анксиолитических и улучшающих познавательную способность фармацевтически активных ингредиентов.
Согласно еще одному аспекту изобретения предложен способ анксиолитического и улучшающего познавательную способность лечения анксиолитических состояний, включающий введение лицу, нуждающемуся в таком лечении, фармацевтически эффективного количества соединения формулы I или его фармацевтически приемлемой кислотной аддитивной соли.
Дополнительные детали изобретения приведены в следующих примерах, не ограничивающих объем охраны изобретения.
Примеры
Пример 1. Получение 5-{2-[4-метокситрифторметилфенил)-пиперазин-1-ил]-этиламино}-2Нпиридазин-3-она тригидрохлорида
3,7 г (0,0086 моль) 4-хлор-5-{2-[4-(метокситрифторметилфенил)-пиперазин-1-ил]этиламино}-Нпиридазин-3-она, 370 см3 метанола, 3,2 см3 (0,018 моль) диизопропилэтиламина и 3,7 г катализатора палладия на угле, содержащего 8% Рб, 28% С и 64% Н2О помещали в автоклав. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре при давлении водорода 10 атм. в течение 4 ч. Затем избыток водорода удаляли из автоклава, реакционную смесь нагревали до температуры кипения и перемешивали 5 мин при этой температуре, фильтровали в горячем виде, трижды промывали катализатор каждый раз с использованием 33 см3 смеси метанола и дихлорметана 1:1.
Объединенные фильтраты выпаривали при пониженном давлении, осадок подвергали хроматографии на колонке с силикагелем с использованием смеси хлороформа и метанола 19:1 в качестве элюента. Фракции, содержащие продукт, выпаривали, осадок растворяли в смеси этилацетата и диэтиилового эфира, к полученному раствору добавляли по каплям эфир, содержащий хлористый водород. Полученные кристаллы перемешивали полчаса при охлаждении ледяной водой, фильтровали и промывали диэтииловым эфиром. Продукт сушили при 80 С над пятиокисью фосфора в вакууме в течение 3 ч.
Таким образом получали 1,84 г (54 %) названного соединения. Температура плавления: 238-2400С.
Анализ для С18Н25С1зРзИ5О2 (506,79) рассчитан.: С 42,66%, Н 4,97%, N 13,82%, С1 20,99%;
обнаруж.: С 42,53%, Н 5,01%, N 13,63%, С1 20,69%.
ИК (КВг): 3294,2340,1630,1330,1115.
!Н-ЯМР (ДМСО-б6, 1400): 13,23 (Ь, 1Н), 11,49 (Ь, 1Н), 8,43 г (Ь, 1Н), 7,90 (Ьз, 1Н), 7,40 (б, 1=8,5 Гц, 1Н), 7,18 (б, 1=8,7 Гц, 1Н), 7,15 (з, 1Н), 6,05 (Ьз, 1Н), 3,89 (8, 3Н), 3,13-3,75 (т, 12Н).
13С-ЯМР (ДМСО-б6, 1400): 162,14, 154,81, 150,30, 139,98, 134,04, 124,68 (ф 1=271,6 Гц), 121,51 (ф 1=31,7 Гц), 120,92 (ф, 114,81 (ф, 112,22, 93,60, 56,13, 53,09, 51,30, 46,69, 36,49.
Пример 2. Получение 5-{2-[4-(2-фторфенил)пиперазин-1 -ил] этиламино }-2Н-пиридазин-3-она
2,5 г (0,0071 моль) 4-хлор-5-{2-[4-(2-фторфенил)пиперазин-1-ил]этиламино}-2Н-пиридазин-3-она, 400 см3 смеси метанола и дистиллированной воды 9:1 и 2,5 г катализатора палладия на угле, содержащего 8% Рб, 28% С и 64% Н2О, помещали в колбу на 1 л с обратным холодильником и устройством для
- 7 006942 продувания газа. Добавляли по каплям 1,4 см3 гидразингидрата, реакционную смесь перемешивали при температуре кипения в течение 1 ч. Смесь фильтровали в горячем виде, трижды промывали катализатор каждый раз с использованием 33 см3 смеси метанола и дихлорметана 1:1. Объединенные фильтраты выпаривали, осадок растворяли в 25 см3 смеси этанола и воды 8:1 при нагревании, раствор фильтровали, фильтрат выпаривали до 1/5 первоначального объема. После охлаждения выделенные кристаллы перемешивали еще в течение 0,5 ч при охлаждении ледяной водой, фильтровали и промывали диэтиловым эфиром. Продукт сушили при 400С над пятиокисью фосфора в вакууме в течение 3 ч.
Таким образом получали 1,91 г (84.8 %) названного соединения. Температура плавления: 103-105 С.
Анализ для С1бН20ЕЫ5О (317,37) рассчитан: С 60,55%, Н 6,35%, N 22,07%; обнаруж.: С 60,25, Н 6,34, N 21,89.
ИК (КВг): 3272, 3122, 1633, 1550.
Ή-ЯМР (ДМСО-а6, 1400): 11,87 (Ьз, 1Н), 8,35 (ά, 1=4,8 Гц, 2Н), 7,48 (ά, 1=2,6 Гц, 1Н), 6,85 (Ы, 1=5,1 Гц, 1Н), 6,62 (1, 1=4,7 Гц, 1Н), 5,40 (~з, 1Н), 3,73 (т, 4Н), 3,14 (~ф 1=6,0 Гц, 2Н), 2,50 (т).
13С-ЯМР (ДМСО-а6, 1400): 162,42, 161,38, 158,08, 149,44, 131,73, 110,28, 94,38, 55,85, 52,71, 43,40,
39,16.
Пример 3. Получение 5-{2-[4-фенилпиперазин-1-ил]этиламино}-2Н-пиридазин-3-она
3.3 г (0,01 моль) 4-хлор-5-[2-(4-фенилпиперазин-1-ил)этиламино]-2Н-пиридазин-3-она, 500 см3 смеси метанола и дистиллированной воды 9:1 и 3,3 г катализатора палладия на угле, содержащего 8% Ρά, 28% С и 64% Н2О, помещали в колбу на 1 л с обратным холодильником и устройством для продувания газа. Добавляли по каплям 2 см3 гидразингидрата, реакционную смесь перемешивали при температуре кипения в течение 3 ч. Смесь фильтровали в горячем виде, трижды промывали катализатор каждый раз с использованием 33 см3 смеси метанола и дихлорметана 1:1. Объединенные фильтраты выпаривали, осадок растворяли в 15 см3 смеси этанола и воды 8:1 при нагревании, раствор фильтровали, фильтрат выпаривали до 1/4 первоначального объема. После охлаждения выделенные кристаллы перемешивали еще в течение 0,5 ч при охлаждении ледяной водой, фильтровали и промывали диэтиловым эфиром. Продукт сушили при 60°С над пятиокисью фосфора в вакууме в течение 3 ч.
Таким образом получали 2,18 г (72.9 %) названного соединения. Температура плавления: 147-149 С.
Анализ для С16Н20Е№О (317,37) рассчитан.: С 64,19 %, Н 7,07%, N 23,39%; обнаруж.: С 63,74%, Н 7,09%, N 22,89%.
ИК (КВг): 3484, 3318, 1638, 1600.
Ή-ЯМР (ДМСО^6, 1400): 11,98 (Ьз, 1Н), 7,52 (ά, 1=2,3 Гц, 1Н), 7,21 (~1, 1=7,8 Гц, 2Н), 6,91 (~ά, 1=8,5 Гц, 2Н), 6,90 (Ы, 1=5,1 Гц, 1Н), 6,77 (~1, 1=7,.2 Гц, 1Н), 5,44 (ά, 1=2,3 Гц, 1Н), 3,14 (т, 6Н), 2,56 (т, 6Н).
13С-ЯМР (ДМСО-д6, 1400): 162,46, 151,20, 149,47, 131,76, 129,11, 118,97, 115,52, 94,37, 55,87, 52,93, 48,30, 39,25.
Пример 4. Получение 5-[2-(4-пиридин-2-илпиперазин-1-ил)этиламино]-2Н-пиридазин-3-она
3,2 г (0,0096 моль) 4-хлор-5-[2-(4-пиридин-2-илпиперазин-1-ил)-этиламино]-2Н-пиридазин-3-она, 500 см3 смеси метанола и дистиллированной воды 9:1 и 3,2 г катализатора палладия на угле, содержащего 8% Ρά, 28% С и 64% Н2О, помещали в колбу на 1 л с обратным холодильником и устройством для продувания газа. Добавляли по каплям 1,6 см3 гидразингидрата, реакционную смесь перемешивали при температуре кипения в течение 1 ч. Смесь фильтровали в горячем виде, трижды промывали катализатор каждый раз с использованием 33 см3 смеси метанола и дихлорметана 1:1. Объединенные фильтраты выпаривали, осадок растворяли в 30 см3 смеси этанола и воды 8:1 при нагревании, раствор фильтровали, фильтрат выпаривали до 1/5 первоначального объема. После охлаждения выделенные кристаллы перемешивали еще в течение 0,5 ч при охлаждении ледяной водой, фильтровали и промывали диэтиловым эфиром. Продукт сушили при 80°С над пятиокисью фосфора в вакууме в течение 3 ч.
Таким образом получали 2,44 г (85,0%) названного соединения. Температура плавления: 150-152°С.
ИК (КВг): 3444, 1605, 1340, 1167.
Ή-ЯМР (СИС13, §200): 11,91 (Ьз, 1Н), 8,11 (т, 1Н), 7,51 (т, 2Н), 6,95 (Ь, 1Н), 6,85 (т, 1Н), 6,65 (т, 1Н), 5,44 (8, 1Н), 3,52 (т, 4Н), 3,22 (т, 4Н), 2,63 (т, 4Н).
Пример 5. Получение 5-[2-(4-пиримидин-2-илпиперазин-1-ил)этиламино]-2Н-пиридазин-3-она
3.4 г (0,01 моль) 4-хлор-5-[2-(4-пиримидин-2-илпиперазин-1-ил)-этиламино]-2Н-пиридазин-3-она, 500 см3 смеси метанола и дистиллированной воды 9:1 и 3,4 г катализатора палладия на угле, содержащего 8% Ρά, 28% С и 64% Н2О, помещали в колбу на 1 л с обратным холодильником и устройством для продувания газа. Добавляли по каплям 1,7 см3 гидразингидрата, реакционную смесь перемешивали при температуре кипения в течение 1,5 ч. Смесь фильтровали в горячем виде, трижды промывали катализатор каждый раз с использованием 33 см3 смеси метанола и дихлорметана 1:1. Объединенные фильтраты выпаривали, осадок растворяли в 28 см3 смеси этанола и воды 8:1 при нагревании, раствор фильтровали, фильтрат выпаривали до 1/5 первоначального объема. После охлаждения выделенные кристаллы перемешивали еще в течение 0,5 ч при охлаждении ледяной водой, фильтровали и промывали диэтиловым эфиром. Продукт сушили при 80°С над пятиокисью фосфора в вакууме в течение 3 ч.
Таким образом получали 2,19 г (72,5%) названного соединения. Температура плавления: 199-2010С.
- 8 006942
Анализ для С14Н19^О (301,35) рассчитан.: С 55,80%, Н 6,36 %, N 32,54%; обнаруж.: С 55,71%, Н 6,33%, N 32,41%.
ИК (КВг): 3272, 3122, 1633, 1550.
1Н-ЯМР (ДМСО-б6, 1400): 11,87 (Ъз, 1Н), 8,35 (ά, 1=4,8 Гц, 2Н), 7,48 (ά, 1=2,6 Гц, 1Н), 6,85 (Ы, 1=5,1 Гц, 1Н), 6,62 (ΐ, 1=4,7 Гц, 1Н), 5,40 (-§, 1Н), 3,73 (т, 4Н), 3,14 (-ς, 1=6,0 Гц, 2Н), 2,50 (т).
13С-ЯМР (ДМСО-б6, 1400): 162,42, 161,38, 158,08, 149,44, 131,73, 110,28, 94,38, 55,85, 52,71, 43,40,
39,16.
Пример 6. Получение 5-{2-[4-(3-хлорфенил)пиперазин-1-ил]этиламино}-2Н-пиридазин-3-она
Смесь 1,96 г (0,01 моль) 1-(3,014 моль) триэтиламина, 0,2 г иодида калия и 1,9 г (0.009 моль) 5-(2хлорэтиламино)-2Н-пиридазин-3-она гидрохлорида перемешивали при температуре кипения 2 ч. К реакционной смеси добавляли по каплям раствор из 3,0 г гидрокарбоната натрия в 40 см3 воды. Выделялось масло из-за наличия воды. Воду декантировали и к маслу добавляли 10 см3 дихлорметана. Кристаллы, выделявшиеся при перемешивании, фильтровали. Грубый продукт растворяли в метаноле при температуре кипения при перемешивании, обрабатывали углем, фильтровали, фильтрат выпаривали до 1/5 первоначального объема. Остаток перемешивали при охлаждении ледяной водой, осажденные кристаллы фильтровали. Таким образом получали 1,21 г (40,5%) названного соединения. Температура плавления: 187-189°С.
Анализ для С16Н20СШ5О] (333,82) рассчитан.: С 57,57%, Н 6,04 %, С1 10,62 %, N 20,98 %; обнаруж.: С 57,09 %, Н 6,05 %, С1 10,38 %, N 22,68%.
ИК (КВг): 3410, 3277, 1624, 1599, 1240.
1Н-ЯМР (ДМСО-б6, 1400): 11,93 (Ъз, 1Н), 7,20 (~ΐ, 1=8,2 Гц, 1Н), 6,89 (т, 1Н), 6,87 (Ы, 1=5,2 Гц, 1Н), 6,78 (т, 1Н), 5,42 (ά, 1=2,5 Гц, 1Н), 3,18 (т, 6Н), 2,54 (т, 6Н).
13С-ЯМР (ДМСО-ά^ 1400): 162,38, 152,40, 149,42, 134,01, 131,70, 130,57, 118,17, 114,65, 113,78, 94,37, 55,80, 52,71, 47,74, 39,22.
Пример 7. Получение 5-{2-[4-(4-фторфенил)пиперазин-1-ил]этиламино}-2Н-пиридазин-3-она
3,51 г (0,01 моль)4-хлор-5-{2-[4-(4-фторфенил)пиперазин-1-ил]этиламино}-2Н-пиридазин-3-она, 350 см3 смеси метанола и дистиллированной воды 9:1, 0,44 г (0,011 моль) гидроксида натрия и 3,5 г катализатора палладия на угле, содержащего 8% Ρά, 28% С и 64% Н2О, помещали в автоклав. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре при давлении водорода 10 атм. в течение 3 ч. Затем избыток водорода удаляли из автоклава, реакционную смесь нагревали до температуры кипения и перемешивали 5 мин при этой температуре, фильтровали в горячем виде, трижды промывали катализатор каждый раз с использованием 50 см3 смеси метанола и дихлорметана 1:1. Объединенные фильтраты выпаривали до объема 20 см3, полученный раствор перемешивали полчаса при охлаждении ледяной водой. Полученные кристаллы фильтровали и промывали 10 см3 холодного метанола.
Таким образом получали 2,98 г (81,7%) названного соединения. Температура плавления: 96-98 С.
Анализ для С16Н20Е^О (317,37) рассчитан.: Н 6,35%, N 22,07%; обнаруж.: Н 6,30%, N 21,64%.
ИК (КВг) 3433, 3243, 3081, 1618, 1507, 1226.
1Н-ЯМР (ДМСО-ά^ 1400): 11,95 (Ъз, 1Н), 7,52 (ά, 1=2,5 Гц, 1Н), 7,02 (~ΐ, 1=8,9 Гц, 2Н), 6,94 (άά, 11=4,7 Гц, 12=9,3 Гц, 2Н), 6,90 (Ъ1,1=5,3 Гц, 1Н), 5,43 (ά, 1=2,5 Гц, 1Н), 3,15 (~ς, 1=6,0 Гц, 2Н), 3,08 (т, 4Н), 2,56 (т, 6Н).
13С-ЯМР (ДМСО^6, 1400): 162,42, 156,16 (ά, 1=235,4 Гц), 149,45, 148,10 (ά, 1=1.9 Гц), 131,72, 117,23 (1=7,.6 Гц), 115,42 (ά, 1=21.7 Гц), 94,35, 55,82, 52,91, 49,09, 39,25.
Claims (16)
- ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯСоединения общей формулы I где Κ1 представляет собой водород или алкил, содержащий 1-4 атома углерода;X представляет собой водород или галоген,Κ2 представляет собой водород или алкил, содержащий 1-4 атомов углерода;п - 1, 2 или 3;С) и независимо друг от друга представляют собой или -СН=; иΚ4 и Κ5 независимо друг от друга представляют собой водород, галоген, трифторметил или алкокси, содержащий 1-4 атома углерода, и их фармацевтически приемлемые кислотные аддитивные соли.- 9 006942
- 2. Соединения общей формулы I по п.1, гдеК! представляет собой водород;X представляет собой водород;η равно 1;С И Ш независимо друг от друга представляют собой -Ν= или -СН=; иКд и К5 независимо друг от друга представляют собой водород, хлор, фтор, трифторметил или метокси, и их фармацевтически приемлемые кислотные аддитивные соли.
- 3. 5-{2-[4-(метокситрифторметилфенил)пиперазин-1-ил]этиламино}-2Н-пиридазин-3-он по п.1 и его фармацевтически приемлемые кислотные аддитивные соли.
- 4. 5-{2-[4-(2-фторфенил)пиперазин-1-ил]этиламино}-2Н-пиридазин-3-он по п.1 и его фармацевтически приемлемые кислотные аддитивные соли.
- 5. 5-{2-[4-фенилпиперазин-1-ил]этиламино}-2Н-пиридазин-3-он по п.1 и его фармацевтически приемлемые кислотные аддитивные соли.
- 6. 5-[2-(4-пиридин-2-илпиперазин-1-ил)этиламино]-2Н-пиридазин-3-он по п.1 и его фармацевтически приемлемые кислотные аддитивные соли.
- 7. 5-[2-(4-пиримидин-2-илпиперазин-1-ил)этиламино]-2Н-пиридазин-3-он по п.1 и его фармацевтически приемлемые кислотные аддитивные соли.
- 8. 5-{2-[4-(3-хлорфенил)пиперазин-1-ил]этиламино}-2Н-пиридазин-3-он по п.1 и его фармацевтически приемлемые кислотные аддитивные соли.
- 9. 5-{2-[4-(4-фторфенил)пиперазин-1-ил]этиламино}-2Н-пиридазин-3-он по п.1 и его фармацевтически приемлемые кислотные аддитивные соли.
- 10. Способ получения соединений общей формулы I, где К1 представляет собой водород или алкил, содержащий 1-4 атома углерода;X представляет собой водород или галоген,К2 представляет собой водород или алкил, содержащий 1-4 атома углерода;η - 1, 2 или 3;С И Ш независимо друг от друга представляют собой -Ν= или -СН=; иКд и К5 независимо друг от друга представляют собой водород, галоген, трифторметил или алкокси, содержащий 1-4 атома углерода, и их фармацевтически приемлемых кислотных аддитивных солей, включающий взаимодействие со где Ь1 - отщепляемая группа, К1, К2, X и η такие, как определено выше, с амином общей формулы III где С, Ш, Кд и К5 такие, как определено выше, и/или превращение соединения общей формулы I в его фармацевтически приемлемую кислотную аддитивную соль или высвобождение соединения общей формулы I из его кислотной аддитивной соли.
- 11. Способ получения соединений общей формулы I где К1 представляет собой водород или алкил, содержащий 1-4 атома углерода;X представляет собой водород или галоген;К2 представляет собой водород или алкил, содержащий 1-4 атомов углерода;η - 1, 2 или 3;С и Ш независимо друг от друга представляют собой -Ν= или -СН=; иКд и К5 независимо друг от друга представляют собой водород, галоген, трифторметил или алкокси, содержащий 1-4 атома углерода, и их фармацевтически приемлемых кислотных аддитивных солей, включающий взаимодействие соединения общей формулы IV- 10 006942 (IV) где Υ - галоген и К! и X такие, как определено выше, с соединением общей формулы V где К2, η, ф, Д, Кд и К5 такие, как определено выше; и, если необходимо, осуществление каталитического дегалогенирования соединения общей формулы I, где X представляет собой галоген, с получением соединения общей формулы I или его гидрохлоридной соли, где X представляет собой водород; и/или превращение соединения общей формулы I в его фармацевтически приемлемую кислотную аддитивную соль или высвобождение соединения общей формулы I из его кислотной аддитивной соли.
- 12. Фармацевтическая композиция, содержащая в качестве активного ингредиента по меньшей мере одно соединение общей формулы I или его фармацевтически приемлемую кислотную аддитивную соль в смеси с подходящими инертными фармацевтическими носителями и/или вспомогательными агентами.
- 13. Способ получения фармацевтических композиций, включающий смешение соединения общей формулы I по п.1 или его фармацевтически приемлемой кислотной аддитивной соли с подходящими инертными фармацевтическими носителями и/или вспомогательными агентами.
- 14. Применение соединений общей формулы I по п.1 или его фармацевтически приемлемых кислотных аддитивных солей в качестве фармацевтически активных ингредиентов.
- 15. Применение соединений общей формулы I по п.1 или его фармацевтически приемлемых кислотных аддитивных солей в качестве анксиолитических и улучшающих познавательную способность фармацевтически активных ингредиентов.
- 16. Способ анксиолитического и улучшающего познавательную способность лечения анксиолитических состояний, включающий введение лицу, нуждающемуся в таком лечении, фармацевтически эффективного количества соединения формулы I по п.1 или его фармацевтически приемлемой кислотной аддитивной соли.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| HU0103912A HU227237B1 (en) | 2001-09-27 | 2001-09-27 | Substituted alkylpyridazinone derivatives, process for their preparation, pharmaceutical compositions containing them |
| PCT/HU2002/000097 WO2003027078A1 (en) | 2001-09-27 | 2002-09-26 | Substituted alkylaminopyridazinone derivatives, process for the preparation thereof and pharmaceutical composition containing the same |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| EA200400470A1 EA200400470A1 (ru) | 2004-08-26 |
| EA006942B1 true EA006942B1 (ru) | 2006-06-30 |
Family
ID=89979721
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| EA200400469A EA006392B1 (ru) | 2001-09-27 | 2002-09-26 | Замещенные производные алкиламинопиридазинона, способ их получения и содержащие их фармацевтические композиции |
| EA200400470A EA006942B1 (ru) | 2001-09-27 | 2002-09-26 | Замещенные производные алкиламинопиридазинона, способ их получения и содержащие их фармацевтические композиции |
Family Applications Before (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| EA200400469A EA006392B1 (ru) | 2001-09-27 | 2002-09-26 | Замещенные производные алкиламинопиридазинона, способ их получения и содержащие их фармацевтические композиции |
Country Status (26)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US6930110B2 (ru) |
| EP (2) | EP1430034B1 (ru) |
| JP (2) | JP2005508914A (ru) |
| KR (2) | KR100911069B1 (ru) |
| CN (3) | CN1325489C (ru) |
| AT (2) | ATE288899T1 (ru) |
| AU (2) | AU2002330656B9 (ru) |
| BR (2) | BR0212932A (ru) |
| CA (2) | CA2461510C (ru) |
| CZ (2) | CZ2004528A3 (ru) |
| DE (2) | DE60202969T2 (ru) |
| DK (2) | DK1430034T3 (ru) |
| EA (2) | EA006392B1 (ru) |
| ES (2) | ES2237696T3 (ru) |
| HK (3) | HK1069816A1 (ru) |
| HU (1) | HU227237B1 (ru) |
| MA (2) | MA27068A1 (ru) |
| MX (2) | MXPA04002838A (ru) |
| NO (2) | NO326370B1 (ru) |
| NZ (2) | NZ532103A (ru) |
| PL (2) | PL369107A1 (ru) |
| PT (2) | PT1430047E (ru) |
| SI (2) | SI1430047T1 (ru) |
| SK (2) | SK1902004A3 (ru) |
| WO (2) | WO2003027097A1 (ru) |
| ZA (2) | ZA200402544B (ru) |
Families Citing this family (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US7504395B2 (en) * | 2001-07-20 | 2009-03-17 | Psychogenics, Inc. | Treatment for attention-deficit hyperactivity disorder |
| HU227592B1 (en) * | 2002-11-13 | 2011-09-28 | Egis Gyogyszergyar Nyilvanosan Muekoedoe Reszvenytarsasag | Use of substituted alkyl-piridazinone derivatives for the treatment of memory decline and learning malfunctions |
| JP5147866B2 (ja) * | 2007-03-15 | 2013-02-20 | メルク・シャープ・アンド・ドーム・コーポレーション | グルカン合成酵素阻害剤として有用であるピリダジノン誘導体 |
| CA3098585A1 (en) * | 2018-04-30 | 2019-11-07 | Ribon Therapeutics Inc. | Pyridazinones as parp7 inhibitors |
| CN109053693B (zh) | 2018-09-20 | 2021-02-05 | 顺毅股份有限公司 | 哒嗪胺类化合物的制备及其应用 |
| CN117425648A (zh) * | 2021-03-12 | 2024-01-19 | 杭州英创医药科技有限公司 | 作为parp7抑制剂的化合物 |
| CN115490671B (zh) * | 2022-10-21 | 2024-05-14 | 水木未来(北京)科技有限公司 | Parp7抑制剂及其制备方法 |
Family Cites Families (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CH557819A (de) * | 1970-11-12 | 1975-01-15 | Sandoz Ag | Verfahren zur herstellung von neuen 2-(2-hydroxyalkyl)4,5-dihydro-pyridazin(2h)-3-onen. |
| IE62890B1 (en) * | 1988-12-06 | 1995-03-08 | Hafslund Nycomed Pharma | New piperazinylalkyl-3(2h)-pyridazinones process for the preparation thereof and the use thereof as agents lowering blood pressure |
| PL164079B1 (pl) * | 1990-06-15 | 1994-06-30 | Akad Medyczna | posób wytwarzania nowych 2-amlnoalkilopochodnych 5-aminometyleno-6-/p-chlorofenylo /-4,5-dihydro-2H- plrydazyn -3-onu |
| HU209388B (en) * | 1990-12-27 | 1994-05-30 | Richter Gedeon Vegyeszet | Process for producing new 3/2h/-pyridazinones and pharmaceutical compositions comprising same |
| HU214320B (hu) * | 1991-12-20 | 1998-03-02 | EGIS Gyógyszergyár Rt. | Eljárás új 3(2H)-piridazinon-származékok és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására |
| HU224067B1 (hu) | 1995-05-29 | 2005-05-30 | Gyógyszerkutató Intézet Kft. | 3(2H)-Piridazinon-származékok és e vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények |
| ATE304535T1 (de) * | 1998-06-05 | 2005-09-15 | Egyt Gyogyszervegyeszeti Gyar | Verfahren zu herstellung von 3(2h)pyridazinon-4- substituierte amino-5-chloro derivate |
-
2001
- 2001-09-27 HU HU0103912A patent/HU227237B1/hu not_active IP Right Cessation
-
2002
- 2002-09-26 BR BR0212932-9A patent/BR0212932A/pt not_active IP Right Cessation
- 2002-09-26 AU AU2002330656A patent/AU2002330656B9/en not_active Ceased
- 2002-09-26 CN CNB028204425A patent/CN1325489C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2002-09-26 EP EP02767729A patent/EP1430034B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2002-09-26 AT AT02767729T patent/ATE288899T1/de not_active IP Right Cessation
- 2002-09-26 PL PL02369107A patent/PL369107A1/xx not_active IP Right Cessation
- 2002-09-26 AT AT02762620T patent/ATE288910T1/de not_active IP Right Cessation
- 2002-09-26 SK SK1902004A patent/SK1902004A3/sk unknown
- 2002-09-26 EA EA200400469A patent/EA006392B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2002-09-26 ES ES02767729T patent/ES2237696T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2002-09-26 KR KR1020047004607A patent/KR100911069B1/ko not_active IP Right Cessation
- 2002-09-26 SK SK1892004A patent/SK1892004A3/sk unknown
- 2002-09-26 KR KR1020047004606A patent/KR100890667B1/ko not_active IP Right Cessation
- 2002-09-26 PT PT02762620T patent/PT1430047E/pt unknown
- 2002-09-26 EP EP02762620A patent/EP1430047B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2002-09-26 BR BR0212839-0A patent/BR0212839A/pt not_active IP Right Cessation
- 2002-09-26 US US10/491,151 patent/US6930110B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2002-09-26 SI SI200230109T patent/SI1430047T1/xx unknown
- 2002-09-26 JP JP2003530669A patent/JP2005508914A/ja active Pending
- 2002-09-26 DE DE60202969T patent/DE60202969T2/de not_active Expired - Lifetime
- 2002-09-26 EA EA200400470A patent/EA006942B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2002-09-26 NZ NZ532103A patent/NZ532103A/en unknown
- 2002-09-26 CN CN200710104934XA patent/CN101099740B/zh not_active Expired - Fee Related
- 2002-09-26 CA CA002461510A patent/CA2461510C/en not_active Expired - Fee Related
- 2002-09-26 CA CA002461467A patent/CA2461467A1/en not_active Abandoned
- 2002-09-26 PT PT02767729T patent/PT1430034E/pt unknown
- 2002-09-26 DK DK02767729T patent/DK1430034T3/da active
- 2002-09-26 WO PCT/HU2002/000096 patent/WO2003027097A1/en active IP Right Grant
- 2002-09-26 CN CNB028189752A patent/CN100368404C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2002-09-26 AU AU2002328166A patent/AU2002328166B2/en not_active Ceased
- 2002-09-26 US US10/490,959 patent/US20050043314A1/en not_active Abandoned
- 2002-09-26 SI SI200230107T patent/SI1430034T1/xx unknown
- 2002-09-26 CZ CZ2004528A patent/CZ2004528A3/cs unknown
- 2002-09-26 JP JP2003530685A patent/JP4472337B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 2002-09-26 MX MXPA04002838A patent/MXPA04002838A/es active IP Right Grant
- 2002-09-26 DE DE60202970T patent/DE60202970T2/de not_active Expired - Lifetime
- 2002-09-26 MX MXPA04002836A patent/MXPA04002836A/es active IP Right Grant
- 2002-09-26 NZ NZ532104A patent/NZ532104A/en unknown
- 2002-09-26 CZ CZ2004532A patent/CZ2004532A3/cs unknown
- 2002-09-26 WO PCT/HU2002/000097 patent/WO2003027078A1/en active IP Right Grant
- 2002-09-26 ES ES02762620T patent/ES2237690T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2002-09-26 PL PL02369256A patent/PL369256A1/xx unknown
- 2002-09-26 DK DK02762620T patent/DK1430047T3/da active
-
2004
- 2004-03-24 MA MA27589A patent/MA27068A1/fr unknown
- 2004-03-24 MA MA27588A patent/MA27137A1/fr unknown
- 2004-03-31 ZA ZA200402544A patent/ZA200402544B/en unknown
- 2004-03-31 ZA ZA200402545A patent/ZA200402545B/en unknown
- 2004-04-16 NO NO20041551A patent/NO326370B1/no not_active IP Right Cessation
- 2004-04-26 NO NO20041704A patent/NO325080B1/no not_active IP Right Cessation
- 2004-12-23 HK HK04110210A patent/HK1069816A1/xx not_active IP Right Cessation
- 2004-12-23 HK HK04110211A patent/HK1069817A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2008
- 2008-05-26 HK HK08105825.2A patent/HK1115728A1/xx not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| RU2245334C2 (ru) | Производные пиперазинилалкилтиопиримидина, содержащие их фармацевтические композиции и способ получения | |
| EA006942B1 (ru) | Замещенные производные алкиламинопиридазинона, способ их получения и содержащие их фармацевтические композиции | |
| AU2002330656A1 (en) | Substituted alkylaminopyridazinone derivatives, process for the preparation thereof and pharmaceutical composition containing the same | |
| JP2005508914A5 (ru) | ||
| EA014236B1 (ru) | Новые пиперазиновые производные диалкилоксиндолов | |
| AU2002328166A1 (en) | Substituted alkylaminopyridazinone derivatives, process for the preparation thereof and pharmaceutical composition containing the same | |
| ES2254793T3 (es) | Nuevos derivados de piperidinil-alquilamino-piridacinona, un procedimiento para la preparacion de los mismos y composiciones farmaceuticas que contienen dicho compuestos. | |
| EA008412B1 (ru) | Замещенные алкилпиридазиноны для лечения нарушений функций памяти и познавательной способности | |
| HU227294B1 (en) | Substituted alkylpyridazone derivatives, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s) |
Designated state(s): AM AZ KZ KG MD TJ TM |
|
| MM4A | Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s) |
Designated state(s): BY RU |