KR100911069B1 - 치환된 알킬아미노피리다지논 유도체, 이의 제조 방법 및이를 함유하는 약제학적 조성물 - Google Patents

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Abstract

본 발명은, 유용한 불안 완화 및 인식 증진 성질을 갖는 화학식(I)의 신규 치환된 알킬아미노피리다지논 유도체 및 이의 약제학적으로 허용되는 산 부가염에 관한 것이다.
Figure 112004012745243-pct00012
상기 식에서,
R1은 수소 또는 탄소원자수가 1 내지 4개인 알킬이고,
X는 수소 또는 할로겐이고,
R2는 수소 또는 탄소원자수가 1 내지 4개인 알킬이고,
n은 1, 2, 또는 3이고,
Q 및 W는 서로 독립적으로 -N= 또는 -CH= 이고,
R4 및 R5는 서로 독립적으로 수소, 할로겐, 트리플루오로메틸 또는 탄소원자수가 1 내지 4개인 알콕시이다.
알킬아미노피리다지논 유도체, 불안 완화, 인식 증진

Description

치환된 알킬아미노피리다지논 유도체, 이의 제조 방법 및 이를 함유하는 약제학적 조성물 {SUBSTITUTED ALKYLAMINOPYRIDAZINONE DERIVATIVES, PROCESS FOR THE PREPARATION THEREOF AND PHARMACEUTICAL COMPOSITION CONTAINING THE SAME}
본 발명은 치환된 알킬아미노피리다지논 유도체, 이의 제조 방법 및 이를 함유하는 약제학적 조성물에 관한 것이다.
불안증은 많은 정신 장애, 내과 및 외과 질환 및 스트레스 상황을 수반하는 주된 CNS 증상이다. 디아제팜, 클로르디아제폭사이드 및 알프라졸람 등과 같은 벤조디아제핀이 다양한 불안 장애에 가장 일반적으로 사용되는 제제이다. 그러나, 진정 및 기억상실성 부작용은 특히 활동적인 노동 인구에 악영향을 미치는 장애에서 이들 약제의 주요 단점이다. 더욱이, 금단 증상이, 장기 치료 후, 벤조디아제핀 투여 중단에 따라 나타날 수 있다. 따라서, 이러한 바람직하지 못한 부작용이 없고, 중독 가능성이 낮고 안정성이 우수한 효과적인 불안 완화/항스트레스 화합물을 모색하는 것이 현재 CNS 약리학 연구에서 가장 흥미로운 과제중 하나로서 여전히 남아있다.
혈압 강하 효과를 갖고 심부전 및 말초 순환 장애를 치료하기에 적합한 피페라지닐알킬아미노-3(2H)-피리다지논 유도체가 EP-A 제372 305호에 공지되어 있다.
발명의 요약
본 발명의 목적은 유용한 약제학적 성질을 갖고 장애성 부작용이 없는 신규한 치환된 알킬아미노피리다지논 유도체를 제공하는 것이다.
상기 목적은 본 발명에 의해 달성된다.
본 발명에 따르면, 하기 화학식(I)의 신규한 알킬아미노피리다지논 유도체 및 이의 약제학적으로 허용되는 산 부가염이 제공된다.
Figure 112004012745243-pct00001
상기 식에서,
R1은 수소 또는 탄소원자수가 1 내지 4개인 알킬이고,
X는 수소 또는 할로겐이고,
R2는 수소 또는 탄소원자수가 1 내지 4개인 알킬이고,
n은 1, 2, 또는 3이고,
Q 및 W는 서로 독립적으로 -N= 또는 -CH= 이고,
R4 및 R5는 서로 독립적으로 수소, 할로겐, 트리플루오로메틸 또는 탄소원자수가 1 내지 4개인 알콕시이다.
본 발명의 화학식(I)의 화합물의 바람직한 서브그룹은,
R1이 수소이고,
X가 수소이고,
n이 1이고,
Q 및 W가 서로 독립적으로 -N= 또는 -CH= 이고,
R4 및 R5가 서로 독립적으로 수소, 염소, 불소, 트리플루오로메틸 또는 메톡시인 유도체 및 이의 약제학적으로 허용되는 산 부가염이다.
다음과 같은 화학식(I)의 화합물이 특히 바람직한 약제학적 성질을 갖는다:
5-{2-[4-(메톡시트리플루오로메틸페닐)-피페라진-1-일]-에틸아미노}-2H-피리다진-3-온,
5-{2-[4-(2-플루오로페닐)피페라진-1-일]에틸-아미노}-2H-피리다진-3-온,
5-{2-[4-페닐피페라진-1-일]에틸아미노}-2H-피리다진-3-온,
5-[2-(4-피리딘-2-일피페라진-1-일)에틸아미노]-2H-피리다진-3-온,
5-[2-(4-피리미딘-2-일피페라진-1-일)에틸아미노]-2H-피리다진-3-온,
5-{2-[4-(3-클로로페닐)피페라진-1-일]에틸-아미노}-2H-피리다진-3-온,
5-{2-[4-(4-플루오로페닐)피페라진-1-일]에틸-아미노}-2H-피리다진-3-온 및 이들의 약제학적으로 허용되는 산 부가염.
명세서 및 청구의 범위 전반에 걸쳐 사용되는 용어에 대한 정의는 다음과 같다:
용어 "할로겐"은 불소, 염소, 브롬 및 요오드 원자를 의미하며, 바람직하게는 염소를 나타낸다.
용어 "탄소원자수가 1 내지 4개인 알킬기"는 직쇄 또는 분지쇄 알킬기, 예를 들어 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 2차 부틸, 이소부틸 또는 3차 부틸 등을 나타낸다.
용어 "알콕시"는 직쇄 또는 분지쇄 알콕시기, 예를 들어 메톡시, 에톡시, 이소프로폭시 또는 n-부톡시, 바람직하게는 메톡시를 나타낸다.
용어 "이탈기"는 할로겐(예를 들어, 염소, 브롬) 또는 알킬설포닐옥시기 (예를 들어, 메틸설포닐옥시) 또는 아릴설포닐옥시기 (예를 들어, 벤질설포닐옥시, p-톨루엔설포닐옥시)를 나타낸다.
화학식(I)의 치환된 알킬아미노피리다지논 유도체의 "약제학적으로 적합한 산 부가염"이란 용어는 염산, 브롬화수소산, 황산, 인산 등과 같은 무기산, 또는 포름산, 아세트산, 말레산, 푸마르산, 락트산, 타르타르산, 숙신산, 시트르산, 벤젠설폰산, p-톨루엔설폰산, 메탄설폰산 등과 같은 유기산에 의해 형성된 이러한 화합물의 비독성 산 부가염을 나타낸다.
본 발명의 추가의 특징에 따르면,
a) 하기 화학식 II의 화합물을 하기 화학식 III의 아민과 반응시키거나,
b) 하기 화학식 IV의 화합물을 하기 화학식 V의 화합물과 반응시키고, 경우에 따라, X가 할로겐인 화학식(I)의 화합물을 촉매 탈할로겐화시켜서 X가 수소인 화학식(I)의 화합물 또는 이의 하이드로클로라이드염을 수득하고/거나;
이렇게 수득한 화학식(I)의 화합물을 이의 약제학적으로 허용되는 산 부가염으로 전환시키거나 산 부가염으로부터 화학식(I)의 화합물을 유리시키는 단계를 포함하여,
R1이 수소 또는 탄소원자수가 1 내지 4개인 알킬이고,
X가 수소 또는 할로겐이고,
R2가 수소 또는 탄소원자수가 1 내지 4개인 알킬이고,
n이 1, 2, 또는 3이고,
Q 및 W가 서로 독립적으로 -N= 또는 -CH= 이고,
R4 및 R5가 서로 독립적으로 수소, 할로겐, 트리플루오로메틸 또는 탄소원자수가 1 내지 4개인 알콕시인 화학식(I)의 화합물 및 이의 약제학적으로 허용되는 산 부가염을 제조하는 방법이 제공된다.
Figure 112004012745243-pct00002
Figure 112004012745243-pct00003
Figure 112004012745243-pct00004
Figure 112004012745243-pct00005
상기 식에서,
L1은 이탈기이고,
R1, R2, R4, R5, X, n, Q 및 W는 상기 정의된 바와 같고,
Y는 할로겐이다.
상기 본 발명에 따른 방법 (a) 및 (b)에 있어서, 반응은 공지된 유사한 방법과 유사한 방식으로 수행된다 [참조: March, J.: Advanced Organic Chemistry, Reactions, Mechanism and Structure, 4th Edition, John Wiley and Sons, New York, 1992].
X가 할로겐 (바람직하게는, 염소)인 화학식(I)의 치환된 알킬아미노피리다지논 유도체를 촉매 수소화한 후, 탈할로겐화를 수행한 경우, X가 수소원자인 화학식(I)의 상응하는 치환된 알킬아미노피리다지논 유도체 또는 이의 하이드로클 로라이드염이 형성된다.
촉매 수소화는 문헌에 기재된 방법과 유사한 방식으로 수행된다 [참조: March, J.: Advanced Organic Chemistry, Reactions, Mechanism and Structure, 4th Edition, John Wiley and Sons, New York, 1992]. 수소 공급원으로서, 예를 들어, 수소 가스, 하이드라진, 하이드라진 수화물, 포름산, 트리알킬암모늄 포르메이트 또는 알칼리 금속 포르메이트가 사용될 수 있다. 촉매는 적합하게는 팔라듐, 백금 산화물, 라니 니켈 등이다. 반응은 산 결합제의 존재 또는 부재하에서 수행될 수 있다. 산 결합제로서, 수산화나트륨과 같은 무기 염기 또는 하이드라진, 트리에틸 아민, 디이소프로필 에틸 아민 등과 같은 유기 염기가 사용될 수 있다. 반응은 비활성(indifferent) 양성자성 또는 비양성자성 용매, 또는 이들의 혼합물중에서 수행할 수 있다. 양성자성 용매는, 예를 들어 알칸올, 물 또는 이들의 혼합물이며, 비양성자성 용매는 적합하게는 디옥산, 테트라하이드로푸란 또는 디클로로메탄이다. 일반적으로, 반응 온도는 0 내지 150℃, 바람직하게는 20 내지 100℃이다.
화학식(I)의 유리 염기로부터 산 부가염을 제조하고, 산 부가염으로부터 염기를 유리시키는 것은 당 분야에 공지된 방식으로 수행된다.
출발 화합물로서 사용되는 화학식(II)의 알킬아미노피리다지논 유도체는 국제 특허 출원 번호 PCT/HU98/00054(WO 99/64402)에 기재된 방법에 의해 제조될 수 있다.
화학식(III)의 아민은 부분적으로 공지된 화합물이다. 이의 신규 화합물은 유사한 방법으로 제조될 수 있다 [Pollard et al., J. Am. Chem. Soc., 56, 2199 (1934)].
화학식(IV)의 디할로피리다지논 유도체는 부분적으로 공지되어 있다. 이의 신규 화합물은 당 분야에 공지된 방법을 이용하여 제조될 수 있다 [Homer et al., J. Chem. Soc., 1948, 2194].
화학식(V)의 화합물은 당 분야에 공지된 방식으로 화학식(III)의 상응하는 아민으로부터 제조될 수 있다 [Shigenaga, S. et al., Arch. Pharm., 329(1), 3-10(1996); Janssens, F. et al., J. Med. Chem., 28(12), 1934-1943(1985); He Xiao Shu et al., Bioorg. Med. Chem. Lett., 7(18), 2399-2402(1997)].
화학식(I)의 치환된 알킬아미노피리다지논 유도체의 약리 효과는 하기의 시험으로 실험하였다.
방법 및 결과
혈압에 대한 효과
본 실험은 방사선원격측정 시스템 (Data Sciences International, St.Paul, Minnesota, USA)을 사용하여 의식이 있고 자유롭게 움직이는 수컷 위스타르 래트에서 수행하였다. 처리하기 전에, 래트에 송신기 (유형: TL11M2-C50-PXT)를 이식하여 동맥 혈압을 계속적으로 모니터할 수 있도록 하였다. 멸균 수술 조건하에서, 동맥 혈압을 측정하기 위해 송신기의 카테터를 복부 대동맥에 도입하고, 송신기를 펜토바르비탈-Na(60mg/kg, i.p.; Nembutal inj. Phylaxia-Sanofi, Budapest)로 마취시킨 동물의 복부벽에 봉합하였다. 수술 후, 동물을 항생제 (1ml/kg i.m. Tardomyocel comp. inj. ad us. vet., Bayer AG, Leverkusen, Germany)로 처리하였다. 수술 후 7일의 회복기간을 허용하였다. 송신기에 의해 발신되는 방사선 시그널은 각각의 동물 우리 밑에 정위된 RLA1000 유형 수신기로 검출하였다. 데이터를 수집하고, 저장하고, 데어터 사이언시스 (Data Sciences)의 소프트웨어 (Dataquest IV)를 이용하여 평가하였다. 2분마다 10초간 파라미터를 샘플링하도록 컴퓨터를 설정하였다. 시험 물질 또는 비히클 (메틸 셀룰로오스 0.4% w/v)은 약 10 a.m.에서 1 ml/kg의 용적으로 위관 영양법에 의해 경구 투여하였다. 시험 품목의 효과를 6시간 동안 측정하였다. 각각의 화합물의 효과를, 쉐페 (Scheffe)의 포스트 호크 시험 (post hoc test)을 사용한 반복적인 측정값에 대한 편차의 이원 분석법을 사용하여 비히클 처리에 의해 유도된 효과와 비교하였다.
수득된 데이타는 표 1에 나타낸다. 조사된 어떠한 화합물도 시험 동물의 혈압을 저하시키지 않았다.
의식이 있는 래트를 처리한 후 6시간 동안 평균 동맥 혈압에 대한 다양한 시험 품목 또는 비히클의 효과
실시예 평균 혈압 통계적 평가 결과
위약으로 처리한 후 (mmHg) 시험 화합물로 처리한 후 (mmHg)
평균 S.E. 평균 S.E.
7 92.6 3.3 92.7 3.2 N.S.
S.E. = 표준 오차 (평균에 대한); N.S. = 통계학적으로 유의적이지 않음(위약과 비교된 경우)
본원에 제공된 데이타에 따르면, 본 발명의 화합물은 혈압에 대해 어떠한 효과를 갖지 않는데, 이는 항고혈압 잠재성이 없음을 나타낸다.
불안 완화 효과
포겔 핥기-갈등 (Vogel lick-conflict)
실험은, 챔버의 벽상의 적당한 높이에 탑재된 분수식 물 공급 시스템 및 전기 쇼크 전달용 금속 그리드 바닥이 각각 구비된 8개의 시험 챔버[20cm x 20cm x 20cm 플렉시글래스(Plexiglas) 박스]로 이루어진 PC 동작 시스템 (LIIKOSYS, Experimetria, Hungary)에서 수행하였다. 시험 전에, 위스타르 래트(N=8)에 48시간 동안 음용수를 제공하지 않고, 24시간 동안 단식시켰다. 시험 화합물 및 기준 화합물 또는 비히클을 시험 30분 전에 복강내 투여하였다. 모든 과정은 23 ±2℃의 주위 온도에서 07:30 내지 13:00 사이에서 조용한 공기 조절된 방에서 수행하였다. 시험 초기에, 동물을 시험 챔버에 위치시키고, 여기서 이들이 30초의 유예 기간 동안 음용수에 자유롭게 접근할 수 있게 하였다. 그 후, 5분의 시험 기간 동안 매 20회 핥기 후 음용 배수구를 통해 전기 쇼크(600μA, 0.6초)를 가하였다 (Vogel et al, 1971). 체벌 핥기의 횟수를 IBM 호환 컴퓨터로 기록하고 저장하였다. 쇼크를 견디는 횟수의 평균 ± SEM을 각각의 그룹에서 계산하고, 데이터의 통계학적 분석은 일원 ANOVA에 이어서 던칸(Duncan) 시험(STATISTICA)에 의해 수행하였다. 수득된 결과는 표 2에 나타나 있다. 기준 물질로서, 디아제팜[7-클로로-1,3-디하이드로-1-메틸-5-페닐-2H-1,4-벤조디아제핀-2-온]을 사용하였다.
포겔의 음용 갈등 시험
화합물(실시예 번호) MED (mg/kg) ip.
1 20.0
2 20.0
3 5.0
4 10.0
5 20.0
7 20.0
디아제팜 5.0
표 2의 데이터는 화학식(I)의 치환된 알킬아미노피리다지논 유도체가 다아제팜과 등가의 현저한 불안 완화 효과를 지님을 나타낸다.
래트에서의 상승된 플러스 (plus)-미로 시험
시험은 펠로우(Pellow) 및 공동 연구자에 의해 설명된 바와 같이 수행하였다 [J. Neurosci. Methods, 14, 149(1985)]. 너비가 15cm이고 길이가 100cm인 아암(arm)을 갖는 십자형 목재 구조물을 실험에 사용하였다. 십자형 구조물의 2개의 마주보는 아암의 측부 및 단부는 높이가 40cm인 벽이 장착되어 있지만, 아암은 15 x 15cm 중심부에 개방되어 있다 (폐쇄 아암). 나머지 2개의 마주보는 아암은 벽에 의해 둘러싸여 있지 않다 (개방 아암).
체중이 200 내지 220g인 수컷 스프라그-다울리(Sprague-Dawley) 래트를 실험에 사용하였다. 처리한 지 60분 후에 장치의 중심부에 동물을 위치시키고, 하기 4개의 파라미터를 5분의 시험 시간 동안 관찰하였다:
- 개방 아암에서 소비한 시간,
- 폐쇄 아암에서 소비한 시간,
- 개방 아암으로 진입한 횟수,
- 폐쇄 아암으로 진입한 횟수.
효과는 개방 아암에서 소비한 시간(초로 측정됨) 또는 개방 아암으로 진입한 횟수의 증가율로서 표현되었다. 각각의 화합물에 대한 MED (최소 유효 용량)를 개방 아암에서 소비한 시간과 관련하여 측정하였다.
수득된 결과는 표 3에 요약되어 있다. 부스피론 [8-{4-[4-(2-피리미디닐)-1-피페라지닐]부틸}-8-아자스피로[4,5]데칸-7,9-디온]을 기준 물질로서 사용하였다.
래트에서의 상승된 플러스-미로 시험
화합물(실시예 번호) MED(mg/kg) po.
3 0.1
부스피론 3.0
표 3으로부터, 화학식(I)의 치환된 알킬아미노피리다지논 유도체가 상기 시험에서 기준 물질의 효능을 훨씬 초과하는 현저한 불안 완화 효과를 지닌다는 것이 명백하다.
진정 효과
자발적 운동 활성의 억제
자발적 운동 활성에 대한 효과는, 보르시(Borsy) 및 공동 연구자의 교시에 따라, 각각의 채널에 1-1 동물을 갖는 10개 채널 듀스(Dews) 장치에서 조사하였다 [Borsy, J. et al, Arch. Int. Pharmacodyn., 124, 180-190(1960)]. 동물은 비히클 또는 시험 화합물을 경구적으로 처리한 지 60분 후에 장치에 넣고, 적외선빔의 중단을 30분간 기록하였다. 이러한 데이터로부터, 50% 억제 투여 용량(ID50)을 회귀 분석에 의해 측정하였다. 수득한 결과는 표 4에 나타나 있다. 디아제팜을 기 준 물질로서 사용하였다.
마우스에서 자발적 운동의 억제
화합물(실시예 번호) ID 50 (mg/kg) po.
2 21.0
3 60.0
5 >100.0
디아제팜 7.0
기준 물질로서 사용되는 디아제팜과는 반대로, 시험된 화학식(I)의 치환된 알킬아미노피리다지논 유도체는 비교적 높은 투여 용량에서만 진정 효과를 나타낸다.
상기 시험 데이타를 기준으로 하여, 화학식(I)의 치환된 알킬아미노피리다지논 유도체는 불안과 관련된 다양한 임상적 패턴의 치료에 효과적이다. 특정 화합물의 경우, 불안 완화 잠재성은 시판되는 기준 물질(디아제팜, 부스피론)의 효과를 수 십배 초과한다. 진정 부작용은 예상되는 치료 효과를 생성시키는 데에 필요한 용량의 몇 배의 용량에서만 나타난다. 이것은 화학식(I)의 치환된 알킬아미노피리다지논 유도체가, 벤조디아제핀의 특징인 삶의 질을 저화시키는 진정 부작용을 갖지 않음을 의미한다.
인식 및 기억 효과
체중이 200 내지 220g인 수컷 위스타르 래트를 사용하였다. 동물은 챨스 리버 코. (Charles River Co.)로부터 구입하였다. 이들은 상대 습도가 60 ±10%인 정상적인 12-12시간 명암 주기(점등:06:00)를 갖는 방에 보관하였다.
실험은 5개 채널 "단계 통과 (step through)"형 수동 회피 학습 장치에서 수행하였다. 장치는 2개의 인접한 20 x 20 x 16cm의 플렉시-글래스 박스로 이루어져 있었다. 이들 중 하나는 일반적인 투명한 플렉시-글래스로 제조되고, 나머지 하나는 검정색의 불투명한 플렉시-글래스로 제조되었다. 박스를 7.5 x 8cm의 통로에 연결시키고, 이에 컴퓨터 제어 길로틴 (guillotine) 문을 장착시켰다. 래트가 문을 통과하는 것은 통로의 개방시에 2개의 평행선으로 배열된 적외선 광전지에 의해 검출되었다. 동물이 통과한 경우, 문은 자동적으로 폐쇄되었다. 어두운 구획에는 전기적 발 쇼크를 동물에게 전달할 수 있는 스테인레스강 그리드 바닥을 장착시켰다. 10W 백열 전구를 밝은 구획의 통로 위에 설치하였다.
실험은 서로 24시간 간격인 2번의 세션에 걸쳐 2일 연속 수행하였다.
1일째에(습득), 동물은 환경 (어두운 구획에서의 그리드 바닥 쇼크)에 대한 정보를 습득하였고, 2일째(잔류)에 이들은 체벌을 피하기 위해 습득한 정보를 상기해 낸다 ("내가 어두운 구획으로 진입하면 나는 체벌을 받을 것이므로, 나는 외부의 밝은 구획에 체류한다).
1일 (습득)
각각 번호가 매겨진 동물을 장치의 밝은 구획에 위치시켰다. 30초 후에, 길로틴 문을 개방하고, 래트가 어두운 (안전한 곳으로 간주됨) 구획에 자유롭게 진입할 수 있도록 하였다. 단계 통과 잠복기는 자동으로 측정하였다 (단계 통과 잠복기는 문의 개방에서 동물이 어두운 구획으로 진입하는 시간 사이의 기간이다). 이어서, 문이 폐쇄되고 타이머가 자동적으로 정지되었다. 2.5초 지속되는 1.2mA의 전기 발 쇼크를, 절대 대조 그룹 (쇼크 없음 + 비히클 처리)의 래트를 제외하고는, 문이 폐쇄된지 3초 후에 그리드 바닥을 통해 동물에게 가하였다. 발 쇼크가 전달된 직후 시험 동물을 어두운 구획으로부터 꺼내었다. 절대 대조 그룹의 기능은, 쇼크를 받은 동물이, 절대 대조표준과 비교하여 잠복기의 증가에 의해 나타나는 바와 같이, 불쾌한 발 쇼크를 기억한다는 것을 보여주기 위한 것이었다. 이것이 습득의 본질이다.
2일 (잔류)
24시간 후, 동물을 다시 시험 장치의 밝은 구획에 위치시키고, 단계 통과 잠복기를 습득일에 기재한 바와 같이 측정하였지만, 제2일째에는 어떠한 그룹의 동물에게도 발 쇼크를 가하지 않았다. 최대 180초 시간 간격이 래트가 어두운 구획으로 진입하는데 이용가능하였다. 동물은, 이들이 180초의 시험 기간내에 어두운 구획으로 이동하지 않는 경우, 밝은 구획으로부터 꺼내었다.
본 발명자들은 의외로 본 발명의 화합물이 화합물이 2일째 투여 후에 수동 회피 장치의 어두운 구획으로의 단계 통과 잠복기를 상당히 증가시킴을 밝혀내었다 (도 1). 도 1에는 절대 대조 그룹 (쇼크 없음, 처리되지 않음)에서, 단계 통과 잠복기가 양 실험일에서 거의 동일한 것으로 나타난다 (이는 2일째에는 상기해 내고 회피할 것이 없음을 의미한다).
쇼크를 받은 비히클 처리된 대조 그룹에서, 회피할수 없는 1.2mA의 발 쇼크가, 절대 대조 그룹과 비교하여 2일째의 단계 통과 잠복기를 상당히 증가시켰다. 따라서, 실험 동물은 어두운 구획에서의 불쾌한 경험(발 쇼크)를 상기해 냈고, 이들은 상당히 장시간 후에 어두운 구획으로 진입하였다 (증가된 잠복기).
처리된 그룹에서, 이러한 증가된 잠복기는 2일째 처리 후에 추가로 증가하였고, 이는 기억의 잔류가 개선되었음을 나타낸다.
이러한 놀라운 효과는 불안 완화 화합물 (즉, 디아제팜)이 기억에 유해한 효과를 지니므로 명백하지 않다.
치료학적 관점에서 볼 때, 학습 및 기억에 대한 화학식(I)의 화합물의 유리한 효과는 본 발명의 화합물이, 학습 또는 기억 기능이 상실되었거나 상실될 가능성이 있는 질환을 수반하는 질병 또는 질환을 치료하고/하거나 예방하는 데에 적합할 수 있음을 의미한다. 이러한 질환으로는 앞서 언급한 바와 같이, 알츠하이머 질환, 코르사코프 증후군, 헌팅톤 질환, 파킨슨 질환 및 노화, 인식 기능의 손상 또는 독성 물질에의 노출로 인한 지적능력 저하가 있지만, 이들에 제한되지 않는다.
요약
화학식(I)의 화합물은 의외로 이의 불안 완화 용량 범위에서 진정 부작용이 없는 현저한 불안 완화 특성을 지닌다. 화학식(I)의 화합물은, 불안 완화 효능 이외에, 인식 및 기억에 대해 유리한 효과를 갖는다. 본 발명자들의 연구에 따르면, 화학식(I)의 화합물은 의외로 항고혈압 잠재력을 지니지 않는다.
본 발명의 화합물 및 이의 약제학적으로 허용되는 산 부가염은 약제학적 조성물에서 활성 성분으로서 사용될 수 있다.
또한, 본 발명은 화학식(I)의 치환된 알킬아미노피리다지논 유도체 또는 이의 약제학적으로 허용되는 산 부가염 및 하나 이상의 통상적인 담체를 포함하는 약 제학적 조성물에 관한 것이다.
본 발명의 약제학적 조성물은 일반적으로, 0.1 내지 95중량%, 바람직하게는 1 내지 50중량%, 적합하게는 5 내지 30중량%의 활성 성분을 함유한다.
본 발명의 약제학적 조성물은 경구, 비경구, 직장 또는 경피 투여용 또는 국소 투여용으로 적합하며, 고체 또는 액체일 수 있다.
경구 투여용으로 적합한 고형의 약제학적 조성물로는 분말, 캡슐, 정제, 제피정, 마이크로캡슐 등이 있을 수 있고, 담체로서, 젤라틴, 소르비톨, 폴리(비닐-피롤리돈)등과 같은 결합제; 락토오스, 글루코오스, 전분, 인산 칼슘 등과 같은 충전제; 마그네슘 스테아레이트, 탈크, 폴리(에틸렌 글리콜), 실리카 등과 같은 타정용 보조 물질; 나트륨 라우릴설페이트 등과 같은 습윤제를 포함할 수 있다.
경구 투여용으로 적합한 액체 약제학적 조성물로는 용액, 현탁액 또는 에멀젼이 있을 수 있고, 담체로서, 예를 들어, 젤라틴, 카르복시메틸셀룰로오스 등과 같은 현탁제; 소르비탄 모노올레에이트 등과 같은 유화제; 물, 오일, 글리세롤, 프로필렌 글리콜, 에탄올 등과 같은 용매; 메틸 p-하이드록시벤조에이트 등과 같은 방부제를 포함할 수 있다.
비경구 투여용으로 적합한 약제학적 조성물은 일반적으로 활성 성분의 멸균 용액으로 이루어진다.
상기 기재된 투여 형태 뿐만 아니라 기타 투여 형태가 예를 들어, 문헌[참조: Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th Edition, Mack Publishing Co., Easton, USA(1990]에 공지되어 있다.
당해 약제학적 조성물은 일반적으로 투여량 단위를 함유한다. 성인 환자에 전형적인 용량은 체중 1kg에 대해 계산하여, 하루 화학식(I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 산 부가염 0.1 내지 1000mg이다. 1일 투여량은 하나 이상의 분획으로 투여될 수 있다. 실제 투여량은 다수의 인자에 의존하며, 의사에 의해 결정된다.
약제학적 조성물은 화학식(I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 산 부가염을 하나 이상의 담체(들)과 혼합하고, 수득된 혼합물을 당 분야에 공지된 방식으로 약제학적 조성물로 전환시킴으로써 제조된다. 유용한 방법은 상기 언급된 문헌에 공지되어 있다 [참조: Remington's Pharmaceutical Sciences].
본 발명의 추가의 특징에 따르면, 약제학적 활성 성분으로서의 화학식(I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 산 부가염의 용도가 제공된다.
본 발명의 상기 특징의 바람직한 구체예에 따르면, 불안 완화 및 인식 증진용 약제학적 활성 성분으로서의 화학식(I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 산 부가염의 용도가 제공된다.
본 발명의 추가의 특징에 따르면, 약제학적 유효량의 청구의 범위 제1항에 따른 화학식(I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 산 부가염을 불안 장애 및 인식 증진의 치료를 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함하여, 불안을 해소하고 인식을 증진시키는 치료 방법이 제공된다.
본 발명은 하기의 실시예를 통해 보다 상세하게 설명되지만, 본 발명의 보호 범위는 이러한 실시예에 제한되는 것은 아니다.
실시예 1
5-{2-[4-(메톡시트리플루오로메틸페닐)-피페라진-1-일]-에틸아미노}-2H-피리다진-3-온 트리하이드로클로라이드의 제법
4-클로로-5-{2-[4-(메톡시트리플루오로메틸-페닐)피페라진-1-일]에틸아미노}-H-피리다진-3-온 3.7g(0.0086몰), 메탄올 370cm3, 디이소프로필-에틸아민 3.2cm3(0.018몰) 및 Pd 8%, C 28% 및 H2O 64%로 이루어진 탄소상 팔라듐 촉매 3.7g을 오토클레이브에 넣는다. 반응 혼합물을 10atm의 수소압하에서 실온에서 4시간 동안 교반시킨다. 이어서, 과량의 수소를 오토클레이브로부터 방출시키고, 반응 혼합물을 환류 온도로 가열하고 이 온도에서 5분간 교반시킨 후, 고온 상태에서 여과하고, 매회 메탄올 대 디클로로메탄의 1:1 혼합물 33cm3을 사용하여 촉매를 3회 세척한다. 합쳐진 여과물을 감압하에서 증발시키고, 잔류물을 용리제로서 클로로포름 대 메탄올의 19:1 혼합물을 사용하여 실리카 겔 칼럼상에서 크로마토그래피한다. 생성물을 함유하는 분획을 증발시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트와 디에틸 에테르의 혼합물중에 용해시키고, 수득한 용액에 염화수소 함유 에테르를 적가한다. 침전하는 결정을 빙수 냉각하에 30분간 교반시킨 후, 여과하고, 디에틸 에테르로 세척한다. 생성물을 오산화인상에서 진공하에서 80℃에서 3시간 동안 건조시킨다.
이렇게 하여, 표제 화합물 1.84g(54%)를 수득한다. 융점: 238 - 240℃
C18H25Cl3F3N5O2(506.79)에 대한 분석:
계산치: C 42.66%, H 4.97%, N 13.82%, Cl 20.99%;
실측치: C 42.53%, H 5.01%, N 13.63%, Cl 20.69%.
IR(KBr): 3294, 2340, 1630, 1330, 1115.
1H-NMR(DMSO-d6, i400): 13.23(b, 1H), 11.49(b, 1H), 8.43(b, 1H), 7.90(bs, 1H), 7.40(d, J=8.5Hz, 1H), 7.18(d, J=8.7Hz, 1H), 7.15(s, 1H), 6.05(bs, 1H), 3.89(s, 3H), 3.13-3.75(m, 12H).
13C-NMR(DMSO-d6, i400):162.14, 154.81, 150.30, 139.98, 134.04, 124.68(q, J=271.6Hz), 121.51(q, J=31.7Hz), 120.92(q), 114.81(q), 112.22, 93.60, 56.13, 53.09, 51.30, 46.69, 36.49.
실시예 2
5-{2-[4-(2-플루오로페닐)피페라진-1-일]에틸아미노}-2H-피리다진-3-온의 제법
4-클로로-5-{2-[4-(2-플루오로페닐)피페라진-1-일]에틸아미노}-2H-피리다진-3-온 2.5g(0.0071몰), 메탄올 대 증류수의 9:1 혼합물 400cm3 및 Pd 8%, C 28%, H2O 64%로 이루어진 탄소상 팔라듐 촉매 2.5g을 버블링 장치에 연결된 환류 컨덴서가 장착된 1000cm3 용적의 장치에 칭량하여 첨가한다. 하이드라진 수화물 1.4cm3을 반응 혼합물에 적가한 후, 환류 온도에서 1시간 동안 교반시킨다. 혼합물을 고온상태에서 여과하고, 메탄올 대 디클로로메탄의 1:1 혼합물 33cm3을 사용하여 촉매를 3회 세척한다. 합쳐진 여과물을 증발시키고, 잔류물을 가열하에 에탄올 대 물의 8:1 혼합물 25cm3에 용해시키고, 용액을 여과하고, 여과물을 본래 용적의 5분의 1로 증발시킨다. 냉각 후, 분리된 결정을 빙수 냉각하에 추가 30분간 교반시킨 후, 여과하고, 디에틸 에테르로 세척한다. 생성물을 오산화인상에서 진공하에서 40℃에서 3시간 동안 건조시킨다.
이렇게 하여, 표제 화합물 1.91g(84.8%)를 수득한다. 융점: 103 - 105℃.
C16H20FN5O(317.37)에 대한 분석:
계산치: C 60.55%, H 6.35%, N 22.07%;
실측치: C 60.25%, H 6.34%, N 21.89%.
IR(KBr): 3272, 3122, 1633, 1550.
1H-NMR(DMSO-d6, i400):11.87(bs, 1H), 8.35(d, J=4.8Hz, 2H), 7.48(d, J=2.6Hz, 1H), 6.85(bt, J=5.1Hz, 1H), 6.62(t, J=4.7 Hz, 1H), 5.40(∼s, 1H), 3.73(m, 4H), 3.14(∼q, J=6.0Hz, 2H), 2.50(m).
13C-NMR(DMSO-d6, i400):162.42, 161.38, 158.08, 149.44, 131.73, 110.28, 94.38, 55.85, 52.71, 43.40, 39.16.
실시예 3
5-{2-[4-페닐피페라진-1-일]에틸아미노}-2H-피리다진-3-온의 제법
4-클로로-5-[2-(4-페닐피페라진-1-일)에틸아미노]-2H-피리다진-3-온 3.3g(0.01몰), 메탄올 대 증류수의 9:1 혼합물 500cm3 및 Pd 8%, C 28% 및 H2O 64%로 이루어진 탄소상 팔라듐 촉매 3.3g을 버블링 장치에 연결된 환류 컨덴서가 장착된 1000cm3 용적의 장치에 칭량하여 첨가한다. 하이드라진 수화물 2cm3을 반응 혼합물에 적가한 후, 환류 온도에서 3시간 동안 교반시킨다. 혼합물을 고온상태에서 여과하고, 메탄올 대 디클로로메탄의 1:1 혼합물 33cm3을 사용하여 촉매를 3회 세척한다. 합쳐진 여과물을 증발시키고, 잔류물을 가열하에 에탄올 대 물의 8:1 혼합물 15cm3에 용해시키고, 용액을 여과하고, 여과물을 본래 용적의 4분의 1로 증발시킨다. 냉각 후, 분리된 결정을 빙수 냉각하에 30분간 교반시킨 후, 여과하고, 디에틸 에테르로 세척한다. 생성물을 오산화인상에서 진공하에서 60℃에서 3시간 동안 건조시킨다.
이렇게 하여, 표제 화합물 2.18g(72.9%)를 수득한다. 융점: 147 - 149℃.
C16H20FN5O(317.37)에 대한 분석:
계산치: C 64.19%, H 7.07%, N 23.39%;
실측치: C 63.74%, H 7.09%, N 22.89%.
IR(KBr): 3484, 3318, 1638, 1600.
1H-NMR(DMSO-d6, i400):11.98(bs, 1H), 7.52(d, J=2.3Hz, 1H), 7.21(∼t, J=7.8Hz, 2H), 6.91(∼d, J=8.5Hz, 2H), 6.90(bt, J=5.1 Hz, 1H), 6.77(∼t, J=7.2Hz, 1H), 5.44(d, J=2.3Hz, 1H), 3.14(m, 6H), 2.56(m, 6H).
13C-NMR(DMSO-d6, i400):162.46, 151.20, 149.47, 131.76, 129.11, 118.97, 115.52, 94.37, 55.87, 52.93, 48.30, 39.25.
실시예 4
5-[2-(4-피리딘-2-일피페라진-1-일)에틸아미노]-2H-피리다진-3-온의 제법
4-클로로-5-[2-(4-피리딘-2-일피페라진-1-일)-에틸아미노]-2H-피리다진-3-온 3.2g(0.0096몰), 메탄올 대 증류수의 9:1 혼합물 500cm3 및 Pd 8%, C 28% 및 H2O 64%로 이루어진 탄소상 팔라듐 촉매 3.2g을 버블링 장치에 연결된 환류 컨덴서가 장착된 1000cm3 용적의 장치에 칭량하여 첨가한다. 하이드라진 수화물 1.6cm3을 반응 혼합물에 적가한 후, 환류 온도에서 2시간동안 교반시킨다. 혼합물을 고온상태에서 여과하고, 메탄올 대 디클로로메탄의 1:1 혼합물 33cm3을 사용하여 촉매를 3회 세척한다. 합쳐진 여과물을 증발시키고, 잔류물을 가열하에 에탄올 대 물의 8:1 혼합물 30cm3에 용해시키고, 용액을 여과하고, 여과물을 본래 용적의 5분의 1로 증발시킨다. 냉각 후, 분리된 결정을 빙수 냉각하에 30분동안 교반시킨 후, 여과하고, 디에틸 에테르로 세척한다. 생성물을 오산화인상에서 진공하에서 80℃에서 3시간 동안 건조시킨다.
이렇게 하여, 표제 화합물 2.44g(85.0%)을 수득한다. 융점: 150 - 152℃.
IR(KBr): 3444, 1605, 1340, 1167.
1H-NMR(CDCl3, g200): 11.91(bs, 1H), 8.11(m, 1H), 7.51(m Hz, 2H), 6.95(b, 1H), 6.85(m, 1H), 6.65(m, 1H), 5.44(s, 1H), 3.52(m, 4H), 3.22(m, 4H), 2.63(m, 4H).
실시예 5
5-[2-(4-피리미딘-2-일피페라진-1-일)에틸아미노]-2H-피리다진-3-온의 제법
4-클로로-5-[2-(4-피리미딘-2-일피페라진-1-일)-에틸아미노]-2H-피리다진-3-온 3.4g(0.01몰), 메탄올 대 증류수의 9:1 혼합물 500cm3 및 Pd 8%, C 28% 및 H2O 64%로 이루어진 탄소상 팔라듐 촉매 3.4g을 버블링 장치에 연결된 환류 컨덴서가 장착된 1000cm3 용적의 장치에 칭량하여 첨가한다. 하이드라진 수화물 1.7cm3을 반응 혼합물에 적가한 후, 환류 온도에서 1.5시간동안 교반시킨다. 혼합물을 고온상태에서 여과하고, 메탄올 대 디클로로메탄의 1:1 혼합물 33cm3을 사용하여 촉매를 3회 세척한다. 합쳐진 여과물을 증발시키고, 잔류물을 가열하에 에탄올 대 물의 8:1 혼합물 28cm3에 용해시키고, 용액을 여과하고, 여과물을 본래 용적의 5분의 1로 증발시킨다. 냉각 후, 분리된 결정을 빙수 냉각하에 30분동안 교반시킨 후, 여과하고, 디에틸 에테르로 세척한다. 생성물을 오산화인상에서 진공하에서 80℃에서 3시간 동안 건조시킨다.
이렇게 하여, 표제 화합물 2.19g(72.5%)를 수득한다. 융점: 199 - 201℃.
C14H19N7O(301.35)에 대한 분석:
계산치: C 55.80%, H 6.36%, N 32.54%;
실측치: C 55.71%, H 6.33%, N 32.41%.
IR(KBr): 3272, 3122, 1633, 1550.
1H-NMR(DMSO-d6, i400): 11.87(bs, 1H), 8.35(d, J=4.8Hz, 2H), 7.48(d, J=2.6Hz, 1H), 6.85(bt, J=5.1Hz, 1H), 6.62(t, J=4.7 Hz, 1H), 5.40(∼s, 1H), 3.73(m, 4H), 3.14(∼q, J=6.0Hz, 2H), 2.50(m).
13C-NMR(DMSO-d6, i400): 162.42, 161.38, 158.08, 149.44, 131.73, 110.28, 94.38, 55.85, 52.71, 43.40, 39.16.
실시예 6
5-{2-[4-(3-클로로페닐)피페라진-1-일]에틸아미노}-2H-피리다진-3-온의 제법
1-(3-클로로페닐)-피페라진 1.96g(0.01몰), 디메틸포름아미드 8cm3, 트리에틸아민 4.5cm3(0.014몰), 요오드화칼륨 0.2g 및 5-(2-클로로에틸아미노)-2H-피리다진-3-온 하이드로클로라이드 1.9g(0.009몰)의 혼합물을 환류 온도에서 2시간 동안 교반시킨다. 반응 혼합물에, 물 40cm3 중의 탄산수소나트륨 3.0g의 용액을 적가한다. 물의 존재로 인해, 오일이 분리된다. 물을 오일로부터 따라내고, 디클로로-메탄 10cm3을 잔류물에 첨가한다. 교반하에 분리되는 결정을 여과한다. 미정제 생성물을 환류 온도에서 교반하에 메탄올중에 용해시키고, 차콜(charcoal)로 처리하고, 여과하고 여과물을 본래 용적의 5분의 1로 증발시킨다. 잔류물을 빙수 냉각하에 교반시키고, 침전된 결정을 여과한다.
이렇게 하여, 표제 화합물 1.21g(40.5%)을 수득한다. 융점: 187 내지 189℃.
C16H20ClN5O(333.82)에 대한 분석:
계산치: C 57.57%, H 6.04%, Cl 10.62%, N 20.98%;
실측치: C 57.09%, H 6.05%, Cl 10.38%, N 22.68%.
IR(KBr): 3410, 3277, 1624, 1599, 1240.
1H-NMR(DMSO-d6, i400): 11.93(bs, 1H), 7.20(∼t, J=8.2Hz, 1H), 6.89(m, 1H), 6.87(bt, J=5.2Hz, 1H), 6.78(m, 1H), 5.42(d, J=2.5 Hz, 1H), 3.18(m, 6H), 2.54(m, 6H).
13C-NMR(DMSO-d6, i400): 162.38, 152.40, 149.42, 134.01, 131.70, 130.57, 118.17, 114.65, 113.78, 94.37, 55.80, 52.71, 47.74, 39.22.
실시예 7
5-{2-[4-(4-플루오로페닐)피페라진-1-일]에틸아미노}-2H-피리다진-3-온의 제법
4-클로로-5-{2-[4-(4-플루오로페닐)피페라진-1-일]에틸아미노}-2H-피리다진-3-온 3.51g(0.01몰), 메탄올 대 증류수의 9:1 혼합물 350cm3 및 Pd 8%, C 28% 및 H2O 64%로 이루어진 탄소상 팔라듐 촉매 3.5g을 오토클레이브에 넣는다. 반응 혼합물을 10atm의 수소압하에 실온에서 3시간 동안 교반시킨다. 이어서, 과량의 수소는 오토클레이브로부터 방출시키고 반응 혼합물을 환류 온도로 가열하고 이 온도에서 5분동안 교반시킨 후, 고온 상태에서 여과하고, 매회 메탄올 대 디클로로메탄의 1:1 혼합물 50cm3을 사용하여 촉매를 3회 세척한다. 합쳐진 여과물을 20cm3 용적으로 증발시키고, 수득한 용액을 빙수 냉각하에 30분간 교반시킨 후, 수득된 결정을 여과하고, 냉각된 메탄올 10cm3로 세척한다.
이렇게 하여, 표제 화합물 2.98g(81.7%)를 수득한다. 융점: 96 - 98℃
C16H20FN5O(317.37)에 대한 분석:
계산치: H 6.35%, N 22.07%;
실측치: H 6.30%, N 21.64%.
IR(KBr): 3433, 3243, 3081, 1618, 1507, 1226.
1H-NMR(DMSO-d6, i400): 11.95(bs, 1H), 7.52(d, J=2.5Hz, 1H), 7.02(∼t, J=8.9Hz, 2H), 6.94(dd, J1=4.7Hz, J2=9.3Hz, 2H), 6.90(bt, J=5.3Hz, 1H), 5.43(d, J=2.5 Hz, 1H), 3.15(∼q, J=6.0 Hz, 2H), 3.08(m, 4H), 2.56(m, 6H).
13C-NMR(DMSO-d6, i400):162.42, 156.16(d, J=235.4 Hz), 149.45, 148.10(d, J=1.9Hz), 131.72, 117.23(J=7.6 Hz), 115.42(d, J=21.7Hz), 94.35, 55.82, 52.91, 49.09, 39.25.

Claims (16)

  1. 하기 화학식(I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 산 부가염.
    Figure 112004012745243-pct00006
    상기 식에서,
    R1은 수소 또는 탄소원자수가 1 내지 4개인 알킬이고,
    X는 수소 또는 할로겐이고,
    R2는 수소 또는 탄소원자수가 1 내지 4개인 알킬이고,
    n은 1, 2, 또는 3이고,
    Q 및 W는 서로 독립적으로 -N= 또는 -CH= 이고,
    R4 및 R5는 서로 독립적으로 수소, 할로겐, 트리플루오로메틸 또는 탄소원자수가 1 내지 4개인 알콕시이다.
  2. 제1항에 있어서,
    R1이 수소이고,
    X가 수소이고,
    n이 1이고,
    Q 및 W가 서로 독립적으로 -N= 또는 -CH= 이고,
    R4 및 R5가 서로 독립적으로 수소, 염소, 불소, 트리플루오로메틸 또는 메톡시임을 특징으로 하는 화학식(I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 산 부가염.
  3. 제1항에 있어서, 5-{2-[4-(메톡시트리플루오로메틸페닐)-피페라진-1-일]-에틸아미노}-2H-피리다진-3-온임을 특징으로 하는 화학식(I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 산 부가염.
  4. 제1항에 있어서, 5-{2-[4-(2-플루오로페닐)피페라진-1-일]에틸-아미노}-2H-피리다진-3-온임을 특징으로 하는 화학식(I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 산 부가염.
  5. 제1항에 있어서, 5-{2-[4-페닐피페라진-1-일]에틸아미노}-2H-피리다진-3-온임을 특징으로 하는 화학식(I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 산 부가염.
  6. 제1항에 있어서, 5-[2-(4-피리딘-2-일피페라진-1-일)에틸아미노]-2H-피리다진-3-온임을 특징으로 하는 화학식(I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 산 부가염.
  7. 제1항에 있어서, 5-[2-(4-피리미딘-2-일피페라진-1-일)에틸아미노]-2H-피리다진-3-온임을 특징으로 하는 화학식(I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 산 부가염.
  8. 제1항에 있어서, 5-{2-[4-(3-클로로페닐)피페라진-1-일]에틸-아미노}-2H-피리다진-3-온임을 특징으로 하는 화학식(I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 산 부가염.
  9. 제1항에 있어서, 5-{2-[4-(4-플루오로페닐)피페라진-1-일]에틸-아미노}-2H-피리다진-3-온임을 특징으로 하는 화학식(I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 산 부가염.
  10. a) 하기 화학식(II)의 화합물을 하기 화학식(III)의 아민과 반응시키거나,
    b) 하기 화학식(IV)의 화합물을 하기 화학식(V)의 화합물과 반응시킴으로써 하기 화학식(I)의 화합물을 수득하고,
    경우에 따라, 이렇게 수득한 화학식(I)의 화합물을 이의 약제학적으로 허용되는 산 부가염으로 전환시키거나 산 부가염으로부터 화학식(I)의 화합물을 유리시키는 것을 포함하여, 화학식(I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 산 부가염을 제조하는 방법:
    Figure 112009003640051-pct00007
    Figure 112009003640051-pct00008
    Figure 112009003640051-pct00009
    Figure 112009003640051-pct00010
    Figure 112009003640051-pct00011
    상기 식에서,
    R1이 수소 또는 탄소원자수가 1 내지 4개인 알킬이고,
    X가 수소 또는 할로겐이고,
    R2가 수소 또는 탄소원자수가 1 내지 4개인 알킬이고,
    n이 1, 2, 또는 3이고,
    Q 및 W가 서로 독립적으로 -N= 또는 -CH= 이고,
    R4 및 R5이 서로 독립적으로 수소, 할로겐, 트리플루오로메틸 또는 탄소원자수가 1 내지 4개인 알콕시이고,
    L1은 이탈기이고,
    Y는 할로겐이다.
  11. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 따른 화학식(I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 산 부가염을 적합한 비활성 약제학적 담체 및/또는 보조제와 함께 포함하는, 알츠하이머 질환, 코르사코프 증후군, 헌팅톤 질환 및 파킨슨 질환으로 구성된 군으로부터 선택된 질환을 치료하기 위한 약제학적 조성물.
  12. 제 1항 내지 제 9항 중 어느 한 항에 따른 화학식(I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 산 부가염을 적합한 비활성 약제학적 담체 및/또는 보조제와 혼합시키는 것을 포함하여, 약제학적 조성물을 제조하는 방법.
  13. 삭제
  14. 제 1항 내지 제 9항 중 어느 한 항에 따른 화학식(I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 산 부가염을 적합한 비활성 약제학적 담체 및/또는 보조제와 함께 포함하는, 불안 장애 및 인식 장애를 치료하기 위한 약제학적 조성물.
  15. 삭제
  16. 제10항에 있어서, 단계 a) 또는 b)로부터 X가 할로겐인 화학식(I)의 화합물이 수득된 경우, 이를 촉매적 탈할로겐화시켜서 X가 수소인 화학식(I)의 화합물 또는 이의 하이드로클로라이드염을 수득하고, 경우에 따라, 이렇게 수득한 화학식(I)의 화합물을 이의 약제학적으로 허용되는 산 부가염으로 전환시키거나 산 부가염으로부터 화학식(I)의 화합물을 유리시키는 것을 추가로 포함하는 방법.
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