JP2005508914A - 置換アルキルアミノピリダジノン誘導体、その製法及び該誘導体を含有する医薬組成物 - Google Patents
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Abstract
Description
上記目的は、本発明によって達成される。
5-{2-[4-(メトキシトリフルオロメチルフェニル)ピペラジン-1-イル]エチルアミノ}-2H-ピリダジン-3-オン;
5-{2-[4-(2-フルオロフェニル)ピペラジン-1-イル]エチルアミノ}-2H-ピリダジン-3-オン];
5-{2-[4-フェニルピペラジン-1-イル]エチルアミノ}-2H-ピリダジン-3-オン;
5-[2-(4-ピリジン-2-イル-ピペラジン-1-イル]エチルアミノ}-2H-ピリダジン-3-オン;
5-[2-(4-ピリミジン-2-イル-ピペラジン-1-イル]エチルアミノ}-2H-ピリダジン-3-オン;
5-{2-[4-(3-クロロフェニル)ピペラジン-1-イル]エチルアミノ}-2H-ピリダジン-3-オン;
5-{2-[4-(4-フルオロフェニル)ピペラジン-1-イル]エチルアミノ}-2H-ピリダジン-3-オン;
及びこれらの薬学上許容される酸付加塩。
a)一般式(II)
b)一般式(IV)
必要であれば、一般式(I)で表される化合物(式中、Xはハロゲンである)を触媒脱ハロゲン化に供して、一般式(I)で表される化合物(式中、Xは水素である)又はその塩酸塩を生成し;及び/又は
このようにして得られた一般式(I)で表される化合物を、その薬学上許容される酸付加塩に変換するか、又は酸付加塩から一般式(I)で表される化合物を遊離させることを包含する新規な置換アルキルアミノピリダジノン誘導体及びその薬学上許容される酸付加塩の製法が提供される。
血圧に対する作用
遠隔測定システム(Data sciences International, セントポール, ミネソタ, 米国)を使用して、自由行動・意識下雄Wisterラットにおいて実験を行った。処置に先立って、ラットに、動脈圧の連続監視を可能にするトランスミッター(タイプ:TL11M2-C50-PXT)を移植した。消毒した外科的条件下において、トランスミッターのカテーテルを、動脈圧を測定するために、腹大動脈に導入し、ペントバルビタール-Na(60mg/kg,腹腔内投与;Nembutal注射剤,Phylaxia-Sanofi,ブダペスト)にて麻酔した動物の腹壁に縫いつけた。術後、動物を抗生物質(1mg/kg,筋肉内,Tardomyocel comp.注射剤,ad us. vet.,Bayer AG,レバークーセン,独国)にて処置した。術後7日間を回復期間とした。トランスミッターによって発せられる無線信号を、各動物のケージに配置したRLA1000タイプのレシーバーによって検知した。Data SciencesのソフトウェアDataquest IVを使用して、データを集め、保存し、評価した。2分ごとに、10秒間パラメーターをサンプリングするように、コンピューターをセットした。
意識下ラットにおける処置後6時間の平均動脈圧に対する
テスト物質及びビヒクルの影響
実施例 平均血圧 統計学的評価の結果
プラセボでの処置後 テスト化合物での処置後
(mmHg) (mmHg)
平均 S.E 平均 S.E.
7 92.6 3.3 92.7 3.2 N.S.
S.E.=(平均値の)標準誤差;N.S.=統計学的に有意でない(プラセボと比較して)
Vogel型飲水行動−コンフリクトテスト
8つのテストチャンバー(20cm×20cm×20cmのPexiglas製箱)を含み、各チャンバーは、その壁の適当な高さの位置に設置された水噴出システム及び電気ショックを与えるための金属グリッドを具備してなるパソコン操作システム(LIIKOSYS,Experimetria,ハンガリー国)において実験を行った。体重160〜180gのWisterラット(N=8)について、テスト前、48時間水を絶ち、24時間絶食させた。テスト30分前に、治験化合物及び対照化合物又はビヒクルを腹腔内に投与した。すべての操作を、7時30分から13時までの間、23±2℃の周囲温度において、静かで、エアコンディショニングした部屋で行った。テストの開始時、ラットが30秒間自由に水を飲むことができるテストチャンバーにラットを置いた。その後、5分間のテスト時間中、飲水行動20回ごとに、飲水口を介して電気ショック(600μA,0.6秒間)を与えた(Vogelら,1971)。罰が与えられた飲水行動の回数を記録し、IBM互換パソコンに保存した。各グループについて、耐えることができたショックの回数の平均±標準誤差を計算し、データの統計学的解析を、一元配置ANOVA、続いて、Duncanテスト(STATISTICA)によって行った。得られた結果を表2に示す。対照物質として、ジアゼパム(7-クロロ-1,3-ジヒドロ-1-メチル-5-フェニル-2H-1,4-ベンゾジアゼピン-2-オン)を使用した。
Vogel型飲水行動-コンフリクトテスト
化合物(実施例番号) MED(mg/kg,腹腔内投与)
1 20.0
2 20.0
3 5.0
4 10.0
5 20.0
7 20.0
ジアゼパム 5.0
Pellow及び共同研究者らによって開示(J. Neurosci. Methods, 14, 149(1985))されたようにしてテストを行った。テストに関して、長さ100cmのアームをもつ木製のクロス(幅15cm)を使用した。クロスの対向する2つのアームの側部及び端部は、高さ40cmの壁を具備しているが、アームは、15×15cmの中央領域に開放している(クローズドアーム)。他の対向する2つのアームは、壁によって包囲されていない(オープンアーム)。
−オープンアームで過ごした時間
−クローズドアームで過ごした時間
−オープンアームへ入った回数
−クローズドアームへ入った回数
ラットにおける高架式十字迷路テスト
化合物(実施例番号) MED(mg/kg,経口投与)
3 0.1
ブスピロン 3.0
自発運動活性の阻害
自発運動活性に関する作用を、Borsy及び共同研究者の開示(Borsy, J.ら, Arch. Int. Pharmacodyn., 124, 180-190(1960))に従い、10チャネルDews装置において、各チャンネル当たり動物1匹として調査した。ビヒクル又は治験化合物を経口投与後60分の時点で、動物を装置に入れ、赤外線ビームの遮断を30分間記録した。これらのデータから、回帰分析によって、50%阻害用量(ID50)を決定した。得られた結果を表4に示す。参照物質として、ジアゼパムを使用した。
マウスにおける自発運動の阻害
化合物(実施例番号) ID 50 (mg/kg,経口投与)
2 21.0
3 60.0
5 >100.0
ジアゼパム 7.0
体重200〜220gの雄Wistarラットを使用した。この動物は、Charles River Co.から入手したものである。動物を、室内において、相対湿度60±10%での標準的な12−12時間明暗サイクル(点灯:6:00)に維持した。
個々にナンバーを付した動物を装置の明コンパートメントに入れた。30秒後、ギロチンドアを開け、これにより、ラットは自由に暗コンパートメント(動物にとって安全と考えられる)に行くことができる。ステップスルー待ち時間を自動的に測定した(「ステップスルー待ち時間」は、ドアの開放から、動物が暗コンパートメントへ行く時点までの時間である)。ついで、ドアを閉め、タイマーを自動的に停止させた。ドアを閉じてから3秒後に、絶対的コントロール群(ショックなし+ビヒクル処置)を除き、動物に、グリッドフロアーを介して、2.5秒間、1.2mAの足への電気ショックを与えた。足へのショックを与えた直後に、テスト動物を暗コンパートメントから排除した。絶対的コントロール群の機能は、この絶対的コントロールと比較する場合、待ち時間が増大したことによって表示されるように、ショックを受けた動物が不快な足のショックを覚えていることを示すことにある。習得の本質はこの点にある。
24時間後、動物を、再度、テスト装置の明コンパートメントに入れ、「習得」について記載したようにして、ただし、第2日では、いずれの群の動物にも足へのショックを与えずに、ステップスルー待ち時間を測定した。ラットが暗コンパートメントへ入るまでに利用できる時間を最大180秒の期間とした。180秒のテスト期間内に暗コンパートメントに入らなかった動物を、明コンパートメントから取り出した。
4-クロロ-5-{2-[4-(メトキシトリフルオロメチルフェニル)ピペラジン-1-イル]エチルアミノ}-H-ピリダジン-3-オン3.7g(0.0086モル)、メタノール370cm3、ジイソプロピルエチルアミン3.2cm3(0.018モル)及び炭素担持パラジウム触媒(Pd8%、C28%及びH2O64%でなる)3.7gをオートクレーブに移した。反応混合物を、水素圧10気圧下、室温において4時間攪拌した。ついで、過剰の水素をオートクレーブから排出し、反応混合物を還流温度に加熱し、この温度において5分間攪拌し、ついで、熱時濾過し、各回メタノール−ジクロロメタン1:1混合物33cm3を使用して、触媒を3回洗浄した。合わせた濾液を減圧下で蒸発させ、残渣を、溶離液としてクロロホルム−メタノール19:1混合物を使用するシリカゲルカラムでのクロマトグラフィーに供した。生成物を含有するフラクションを蒸発させ、残渣を、酢酸エチル及びジエチルエーテルの混合物中に溶解し、得られた溶液に、塩化水素含有エーテルを1滴ずつ添加した。沈殿した結晶を、氷水にて冷却しながら、30分間攪拌し、ついで、濾取し、ジエチルエーテルにて洗浄した。生成物を、真空中、五酸化リンにて、80℃において3時間乾燥した。
融点:238〜240℃
C18H25Cl3F3N5O2(506.79)に関する元素分析:
理論値:C 42.66%,H 4.97%,N 13.82%,Cl 20.99%
測定値:C 42.53%,H 5.01%,N 13.63%,Cl 20.69%
IR(KBr):3294, 2340, 1630, 1330, 1115
1H-NMR(DMSO-d6, i400):13.23(b, 1H), 11.49(b, 1H), 8.43(b, 1H), 7.90(bs, 1H), 7.40(d, J=8.5Hz, 1H), 7.18(d, J=8.7Hz, 1H), 7.15(s, 1H), 6.05(bs, 1H), 3.89(s, 3H), 3.13-3.75(m, 12H)
13C-NMR(DMSO-d6, i400):162.14, 154.81, 150.30, 139.98, 134.04, 124.68(q, J=271.6Hz), 121.51(q, J=31.7Hz), 120.92(q), 114.81(q), 112.22, 93.60, 56.13, 53.09, 51.30, 46.69, 36.49
4-クロロ-5-{2-[4-(2-フルオロフェニル)ピペラジン-1-イル]エチルアミノ}-2H-ピリダジン-3-オン2.5g(0.0071モル)、メタノール−蒸留水9:1混合物400cm3及び炭素担持パラジウム触媒(Pd8%、C28%及びH2O64%でなる)2.5gを、発泡装置に接続した還流冷却器を具備する装置(容積1000cm3)に秤入れた。反応混合物に、ヒドラジン水和物1.4cm3を1滴ずつ添加し、ついで、還流温度で1時間攪拌した。混合物を熱時濾過し、メタノール−ジクロロメタン1:1混合物33cm3を使用して、触媒を3回洗浄した。合わせた濾液を蒸発させ、残渣を、エタノール−水8:1混合物25cm3に溶解し、溶液を濾過し、濾液を蒸発させて、元の容積の1/5とした。冷却後、分離した結晶を、氷水にて冷却しながら、さらに30分間攪拌し、ついで、濾取し、ジエチルエーテルにて洗浄した。生成物を、真空中、五酸化リンにて、40℃において3時間乾燥した。
融点:103〜105℃
C16H20FN5O(313.37)に関する元素分析:
理論値:C 60.55%,H 6.35%,N 22.07%
測定値:C 60.25%,H 6.34%,N 21.89%
IR(KBr):3272, 3122, 1633, 1550
1H-NMR(DMSO-d6, i400):11.87(bs, 1H), 8.35(d, J=4.8Hz, 2H), 7.48(d, J=2.6Hz, 1H), 6.85(bt, J=5.1Hz, 1H), 6.62(t, J=4.7Hz, 1H), 5.40(〜s, 1H), 3.73(m, 4H), 3.14(〜q, J=6.0Hz, 2H), 2.50(m)
13C-NMR(DMSO-d6, i400):162.42, 161.38, 158.08, 149.44, 131.73, 110.28, 94.38, 55.85, 52.71, 43.40, 39.16
4-クロロ-5-[2-(4-フェニルピペラジン-1-イル)エチルアミノ]-2H-ピリダジン-3-オン3.3g(0.01モル)、メタノール−蒸留水9:1混合物500cm3及び炭素担持パラジウム触媒(Pd8%、C28%及びH2O64%でなる)3.3gを、発泡装置に接続した還流冷却器を具備する装置(容積1000cm3)に秤入れた。反応混合物に、ヒドラジン水和物2cm3を1滴ずつ添加し、ついで、還流温度で3時間攪拌した。混合物を熱時濾過し、メタノール−ジクロロメタン1:1混合物33cm3を使用して、触媒を3回洗浄した。合わせた濾液を蒸発させ、残渣を、加熱下、エタノール−水8:1混合物15cm3に溶解し、溶液を濾過し、濾液を蒸発させて、元の容積の1/4とした。冷却後、分離した結晶を、氷水にて冷却しながら、さらに30分間攪拌し、ついで、濾取し、ジエチルエーテルにて洗浄した。生成物を、真空中、五酸化リンにて、60℃において3時間乾燥した。
融点:147〜149℃
C16H20FN5O(313.37)に関する元素分析:
理論値:C 64.19%,H 7.07%,N 23.39%
測定値:C 63.74%,H 7.09%,N 22.89%
IR(KBr):3484, 3318, 1638, 1600
1H-NMR(DMSO-d6, i400):11.98(bs, 1H), 7.52(d, J=2.3Hz, 1H), 7.21(〜t, J=7.8Hz, 2H), 6.91(〜d, J=8.5Hz, 2H), 6.90(bt, J=5.1Hz, 1H), 6.77(〜t, J=7.2Hz, 1H), 5.44(d, J=2.3Hz, 1H), 3.14(m, 6H), 2.56(m, 6H)
13C-NMR(DMSO-d6, i400):162.46, 151.20, 149.47, 131.76, 129.11, 118.97, 115.52, 94.37, 55.87, 52.93, 48.30, 39.25
4-クロロ-5-[2-(4-ピリジン-2-イル-ピペラジン-1-イル)エチルアミノ]-2H-ピリダジン-3-オン3.2g(0.0096モル)、メタノール−蒸留水9:1混合物500cm3及び炭素担持パラジウム触媒(Pd8%、C28%及びH2O64%でなる)3.2gを、発泡装置に接続した還流冷却器を具備する装置(容積1000cm3)に秤入れた。反応混合物に、ヒドラジン水和物1.6cm3を1滴ずつ添加し、ついで、還流温度で2時間攪拌した。混合物を熱時濾過し、メタノール−ジクロロメタン1:1混合物33cm3を使用して、触媒を3回洗浄した。合わせた濾液を蒸発させ、残渣を、加熱下、エタノール−水8:1混合物30cm3に溶解し、溶液を濾過し、濾液を蒸発させて、元の容積の1/5とした。冷却後、分離した結晶を、氷水にて冷却しながら、さらに30分間攪拌し、ついで、濾取し、ジエチルエーテルにて洗浄した。生成物を、真空中、五酸化リンにて、80℃において3時間乾燥した。
融点:150〜152℃
IR(KBr):3444, 1605, 1340, 1167
1H-NMR(CDCl3, g200):11.91(bs, 1H), 8.11(m, 1H), 7.51(m, Hz, 2H), 6.95(b, 1H), 6.85(m, 1H), 6.65(m, 1H), 5.44(s, 1H), 3.52(m, 4H), 3.22(m, 4H), 2.63(m, 4H)
4-クロロ-5-[2-(4-ピリミジン-2-イル-ピペラジン-1-イル]エチルアミノ]-2H-ピリダジン-3-オン3.4g(0.01モル)、メタノール−蒸留水9:1混合物500cm3及び炭素担持パラジウム触媒(Pd8%、C28%及びH2O64%でなる)3.4gを、発泡装置に接続した還流冷却器を具備する装置(容積1000cm3)に秤入れた。反応混合物に、ヒドラジン水和物1.7cm3を1滴ずつ添加し、ついで、還流温度で1.5時間攪拌した。混合物を熱時濾過し、メタノール−ジクロロメタン1:1混合物33cm3を使用して、触媒を3回洗浄した。合わせた濾液を蒸発させ、残渣を、加熱下、エタノール−水8:1混合物28cm3に溶解し、溶液を濾過し、濾液を蒸発させて、元の容積の1/5とした。冷却後、分離した結晶を、氷水にて冷却しながら、さらに30分間攪拌し、ついで、濾取し、ジエチルエーテルにて洗浄した。生成物を、真空中、五酸化リンにて、80℃において3時間乾燥した。
融点:199〜201℃
C14H19N7O(301.35)に関する元素分析:
理論値:C 55.80%,H 6.36%,N 32.54%
測定値:C 55.71%,H 6.33%,N 32.41%
IR(KBr):3272, 3122, 1633, 1550
1H-NMR(DMSO-d6, i400):11.87(bs, 1H), 8.35(d, J=4.8Hz, 2H), 7.48(d, J=2.6Hz, 1H), 6.85(bt, J=5.1Hz, 1H), 6.62(t, J=4.7Hz, 1H), 5.40(〜s, 1H), 3.73(m, 4H), 3.14(〜q, J=6.0Hz, 2H), 2.50(m)
13C-NMR(DMSO-d6, i400):162.42, 161.38, 158.08, 149.44, 131.73, 110.28, 94.38, 55.85, 52.71, 43.40, 39.16
1-(3-クロロフェニル)ピペラジン1.96g(0.01モル)、ジメチルホルムアミド8cm3、トリエチルアミン4.5cm3(0.014モル)、ヨウ化カリウム0.2g及び5-(2-クロロエチルアミノ)-2H-ピリダジン-3-オン塩酸塩1.9g(0.009モル)の混合物を、還流温度で2時間攪拌した。反応混合物に、炭酸水素ナトリウム3.0gの水(40cm3)溶液を1滴ずつ添加した。水が存在するため、オイルが分離した。水をオイルからデカントし、残渣に、ジクロロメタン10cm3を添加した。撹拌下で分離する結晶を濾過した。攪拌しながら、粗製の生成物を、還流温度において、メタノールに溶解し、活性炭にて処理し、濾過し、濾液を蒸発させて、元の容積の1/5とした。残渣を、氷水にて冷却しながら攪拌し、沈殿した結晶を濾過した。
融点:187〜189℃
C16H20ClN5O(333.82)に関する元素分析:
理論値:C 57.57%,H 6.04%,Cl 10.62%, N 20.98%
測定値:C 57.09%,H 6.05%,Cl 10.38%, N 22.68%
IR(KBr):3410, 3277, 1624, 1599, 1240
1H-NMR(DMSO-d6, i400):11.93(bs, 1H), 7.20(〜t, J=8.2Hz, 1H), 6.89(m, 1H), 6.87(bt, J=5.2Hz, 1H), 6.78(m, 1H), 5.42(d, J=2.5Hz, 1H), 3.18(m, 6H), 2.54(m, 6H)
13C-NMR(DMSO-d6, i400):162.38, 152.40, 149.42, 134.01, 131.70, 130.57, 118.17, 114.65, 113.78, 94.37, 55.80, 52.71, 47.74, 39.22
4-クロロ-5-{2-[4-(4-フルオロフェニル)ピペラジン-1-イル]エチルアミノ}-2H-ピリダジン-3-オン3.51g(0.01モル)、メタノール−蒸留水9:1混合物350cm3、水酸化ナトリウム0.44g(0.011モル)及び炭素担持パラジウム触媒(Pd8%、C28%及びH2O64%でなる)3.5gをオートクレーブに移した。反応混合物を、水素圧10気圧下、室温において3時間攪拌した。ついで、過剰の水素をオートクレーブから排出し、反応混合物を還流温度に加熱し、この温度において5分間攪拌し、ついで、熱時濾過し、各回、メタノール−ジクロロメタン1:1混合物50cm3を使用して、触媒を3回洗浄した。合わせた濾液を蒸発させて容量20cm3とし、得られた溶液を氷水で冷却しながら30分間攪拌し、得られた結晶を濾取し、冷却したメタノール10cm3にて洗浄した。
融点:96〜98℃
C16H20FN5O(313.37)に関する元素分析:
理論値:H 6.35%,N 22.07%
測定値:H 6.30%,N 21.64%
IR(KBr):3433, 3243, 3081, 1618, 1507, 1226
1H-NMR(DMSO-d6, i400):11.95(bs, 1H), 7.52(d, J=2.5Hz, 1H), 7.02(〜t, J=8.9Hz, 2H), 6.94(dd, J1=4.7HZ, J2=9.3Hz, 2H), 6.90(bt, J=5.3Hz, 1H), 5.43(d, J=2.5Hz, 1H), 3.15(〜q, J=6.0Hz, 2H), 3.08(m, 4H), 2.56(m, 6H)
13C-NMR(DMSO-d6, i400):162.42, 156.16(d, J=235.4Hz), 149.45, 148.10(d, J=1.9HZ), 131.72, 117.23(J=7.6Hz), 115.42(d, J=21.7Hz), 94.35, 55.82, 52.91, 49.09, 39.25
Claims (15)
- 一般式(I)において、R1が水素であり;Xが水素であり;nが1であり;Q及びWが、互いに独立して、-N=又は-CH=であり;及びR4及びR5が、互いに独立して、水素、塩素、フッ素、トリフルオロメチル又はメトキシである請求項1記載の化合物及びその薬学上許容される酸付加塩。
- 5-{2-[4-(メトキシトリフルオロメチルフェニル)ピペラジン-1-イル]エチルアミノ}-2H-ピリダジン-3-オンである請求項1記載化合物及びその薬学上許容される酸付加塩。
- 5-{2-[4-(2-フルオロフェニル)ピペラジン-1-イル]エチルアミノ}-2H-ピリダジン-3-オンである請求項1記載化合物及びその薬学上許容される酸付加塩。
- 5-{2-[4-フェニルピペラジン-1-イル]エチルアミノ}-2H-ピリダジン-3-オンである請求項1記載化合物及びその薬学上許容される酸付加塩。
- 5-[2-(4-ピリジン-2-イル-ピペラジン-1-イル)エチルアミノ]-2H-ピリダジン-3-オンである請求項1記載化合物及びその薬学上許容される酸付加塩。
- 5-[2-(4-ピリミジン-2-イル-ピペラジン-1-イル)エチルアミノ]-2H-ピリダジン-3-オンである請求項1記載化合物及びその薬学上許容される酸付加塩。
- 5-{2-[4-(3-クロロフェニル)ピペラジン-1-イル]エチルアミノ}-2H-ピリダジン-3-オンである請求項1記載化合物及びその薬学上許容される酸付加塩。
- 5-{2-[4-(4-フルオロフェニル)ピペラジン-1-イル]エチルアミノ}-2H-ピリダジン-3-オンである請求項1記載化合物及びその薬学上許容される酸付加塩。
- 請求項1記載の一般式(I)(式中、R1は、水素又は炭素数1〜4のアルキル基であり;Xは、水素又はハロゲンであり;R2は、水素又は炭素数1〜4のアルキル基であり;nは、1、2又は3であり;Q及びWは、互いに独立して、-N=又は-CH=であり;及びR4及びR5は、互いに独立して、水素、ハロゲン、トリフルオロメチル又は炭素数1〜4のアルコキシ基である)で表される化合物及びその薬学上許容される酸付加塩を製造する方法であって、
a)一般式(II)
b)一般式(IV)
必要であれば、一般式(I)で表される化合物(式中、Xはハロゲンである)を触媒脱ハロゲン化に供して、一般式(I)で表される化合物(式中、Xは水素である)又はその塩酸塩を生成し;及び/又は
このようにして得られた一般式(I)で表される化合物を、その薬学上許容される酸付加塩に変換するか、又は酸付加塩から一般式(I)で表される化合物を遊離させることを包含することを特徴とする一般式(I)で表される化合物及びその薬学上許容される酸付加塩の製法。 - 活性成分として、好適な不活性医薬用キャリヤー及び/又は助剤との混合物とした、請求項1記載の一般式(I)で表される少なくとも1の化合物又はその薬学上許容される酸付加塩を含有することを特徴とする医薬組成物。
- 医薬組成物を製造する方法において、請求項1記載の一般式(I)で表される化合物又はその薬学上許容される酸付加塩を、好適な医薬用キャリヤー及び/又は助剤と混合することを特徴とする医薬組成物の製法。
- 薬学的に活性な成分としての、請求項1記載の一般式(I)で表される化合物又はその薬学上許容される酸付加塩の使用。
- 抗不安及び認知機能の増大に関して薬学的に活性な成分としての、請求項1記載の一般式(I)で表される化合物又はその薬学上許容される酸付加塩の使用。
- 不安状態を治療する及び認知機能を増大する方法であって、このような治療を必要とするヒトに、請求項1記載の一般式(I)で表される化合物又はその薬学上許容される酸付加塩を、薬学上有効な量で投与することを特徴とする治療法。
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