CZ2004532A3 - Substituované deriváty alkylaminopyridazinonuŹ způsob jejich přípravy a farmaceutická kompozice je obsahující - Google Patents

Substituované deriváty alkylaminopyridazinonuŹ způsob jejich přípravy a farmaceutická kompozice je obsahující Download PDF

Info

Publication number
CZ2004532A3
CZ2004532A3 CZ2004532A CZ2004532A CZ2004532A3 CZ 2004532 A3 CZ2004532 A3 CZ 2004532A3 CZ 2004532 A CZ2004532 A CZ 2004532A CZ 2004532 A CZ2004532 A CZ 2004532A CZ 2004532 A3 CZ2004532 A3 CZ 2004532A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
formula
pyridazin
pharmaceutically acceptable
piperazin
acid addition
Prior art date
Application number
CZ2004532A
Other languages
English (en)
Inventor
Barkóczyájózsef
Simigágyula
Kótayánagyápéter
Lévayágyörgy
Gacsályiáistván
Martonnéámarkóábernadett
Schmidtáéva
Egyedáandrás
Kompagneáhajnalka
Levelekiácsilla
Miklósnéákovácsáanikó
Szénásiágábor
Wellmannájános
Hársingálászlóágábor
Original Assignee
Egiságyógyszergyárárt
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Egiságyógyszergyárárt filed Critical Egiságyógyszergyárárt
Publication of CZ2004532A3 publication Critical patent/CZ2004532A3/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D237/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings
    • C07D237/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D237/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D237/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D237/22—Nitrogen and oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)

Description

SUBSTITUOVANÉ DERIVÁTY ALKYLAMINOPYRIDAZ1NONU,
ZPŮSOB JEJICH PŘÍPRAVY A FARMACEUTICKÁ KOMPOZICE JE
OBSAHUJÍCÍ
Oblast techniky
Předložený vynález se týká nových substituovaných alkylaminopyridazinonových derivátů, způsobu jejich přípravy a farmaceutických kompozic je obsahujících.
Dosavadní stav techniky
Předložený vynález se týká sloučenin obecného vzorce (I) pro léčení různých forem úzkosti.
Úzkost je hlavní symptom CNS doprovázejících mnoho psychiatrických poruch, lékařských a chirurgických stavů a stresových situací. Benzodiazepiny, např. diazepam, chlordiazepoxid a alprazolam, atd., patří mezi nejběžněji používané agens při různých úzkostných poruchách. Nicméně sedativní a amnestické vedlejší účinky jsou hlavními nevýhodami těchto léčiv zejména při poruchách zasahujících aktivní, pracující populaci. Navíc po dlouhodobé terapii zahrnující aplikaci suspenze benzodiazepinu se mohou vyskytovat abstinenční syndromy. Tudíž, nalezení účinné anxiolytické/protistresové sloučeniny bez takových vedlejších účinků s nízkým návykovým potenciálem a dobrou bezpečností zůstává stále jedním z hlavních záměrů farmakologického výzkumu CNS v posledních letech.
Z patentu EP-A No. 372 305 jsou známy piperazinylalkylamino-3(2Z/)pyridazinonové deriváty, které mají účinek snižující krevní tlak a jsou vhodné pro léčení srdečního selhání a náhodných poruch periferního cirkulačního systému.
Podstata vynálezu
Záměrem předloženého vynálezu je poskytnout nové anxiolytické aktivní složky bez antihypertenzivních vlastností.
Shora uvedený záměr je dosažen pomocí předloženého vynálezu.
Předložený vynález poskytuje nové sloučeniny obecného vzorce
kde substituent Ri je atom vodíku nebo alkyl mající 1-4 atomy uhlíku;
jedno z X a Y je atom vodíku nebo halogen a druhé reprezentuje skupinu obecného vzorce
H2 h2 substituent R2 je atom vodíku nebo alkyl mající 1-4 atomy uhlíku;
nje 1, 2 nebo 3;
substituent R3 znamená atom vodíku, alkyl mající 1-4 atomy uhlíku nebo aryl-(C)^alkyl);
Z znamená atom kyslíku; nebo substituent R3 a Z dohromady se skupinami nacházejícími se mezi nimi vytvářejí piperazinový kruh; a substituent R4 znamená atom vodíku, halogen, trifluormethyl nebo alkoxyskupinu mající 1-4 atomy uhlíku, a jejich farmaceuticky přijatelné adiční soli s kyselinou.
Podle dalšího aspektu poskytuje předložený vynález způsob přípravy sloučenin obecného vzorce (I), ve kterých substituent Ri je atom vodíku nebo alkyl mající 1-4 atomy uhlíku;
jedno z X a Y je atom vodíku nebo halogen a druhé reprezentuje skupinu obecného vzorce (II);
• · substituent R2 je atom vodíku nebo alkyl mající 1-4 atomy uhlíku;
nje 1, 2 nebo 3;
substituent R3 znamená atom vodíku, alkyl mající 1-4 atomy uhlíku nebo aryl-(Ci_4alkyl);
Z znamená atom kyslíku; nebo substituent R3 a Z dohromady se skupinami nacházejícími se mezi nimi vytvářejí piperazinový kruh; a substituent R4 znamená atom vodíku, halogen, trifluormethyl nebo alkoxyskupinu mající 1-4 atomy uhlíku, a jejich farmaceuticky přijatelné adiční soli s kyselinou, vyznačující se tím, že zahrnuje
a) k přípravě sloučenin obecného vzorce (I), kde X reprezentuje atom vodíku nebo halogen, Y znamená skupinu obecného vzorce (II) a R2, R3, R4, Z a n mají shora uvedený význam, reakci sloučeniny obecného vzorce
(ni) kde Lj reprezentuje odstupující skupinu a Rt, R2, X a n mají shora uvedený význam, s aminem obecného vzorce
Ba
(iv) • * • · · kde R3, R4 a Z mají shora uvedený význam; nebo
b) k přípravě sloučenin obecného vzorce (I), kde Y reprezentuje atom vodíku nebo halogen, X znamená skupinu obecného vzorce (II) a R2, R3, R4, Z a n mají shora uvedený význam, reakci sloučeniny obecného vzorce
(V) kde L2 je odstupující skupina a Rb R2, Y a n mají shora uvedený význam, s aminem obecného vzorce (IV), kde R3, R4 a Z mají shora uvedený význam; nebo
c) k přípravě sloučenin obecného vzorce (I), kde X reprezentuje atom vodíku nebo halogen, Y znamená skupinu obecného vzorce (II) a R2, R3, R4, Z a n mají shora uvedený význam, a s výhradou spočívající v tom, že substituent R3 společně se Z a skupinami nacházejícími se mezi nimi je jiný než piperazinový kruh, reakci sloučeniny obecného vzorce
X
N'
R, .NH (VI) kde Ri, R2, R3, X a n mají shora uvedený význam, se sloučeninou obecného vzorce • 9
9 9 999 • · * • · · · · • · ·
9 · · · ♦ ·
c—c h2 h2 kde R4 a Z mají shora uvedený význam a L3 znamená odstupující skupinu; nebo
d) k přípravě sloučenin obecného vzorce (I), kde Y reprezentuje atom vodíku nebo halogen, X znamená skupinu obecného vzorce (II) a R2, R3, R4, Z a n mají shora uvedený význam, a s výhradou spočívající v tom, že substituent R3 společně se Z a skupinami nacházejícími se mezi nimi je jiný než piperazinový kruh, reakci sloučeniny obecného vzorce
NH
I r3 (Vlil) kde Ri, R2, R3, Y a n mají shora uvedený význam, se sloučeninou obecného vzorce (VII), kde Z a R4 mají shora uvedený význam a L3 znamená odstupující skupinu; nebo
e) k přípravě sloučenin obecného vzorce (I), kde X reprezentuje halogen a Y znamená skupinu obecného vzorce (II) a/nebo Y reprezentuje halogen a X znamená skupinu obecného vzorce (II) a Ri, R2, R3, R4, Z a n mají shora uvedený význam, reakci dihalogenpyridazinonového derivátu obecného vzorce
Q
X (IX) • · · · · kde substituent Ri má shora uvedený význam a X a Y nezávisle jeden na druhém znamenají halogen, se sloučeninou obecného vzorce
(X) kde R2, Ra, R4, Z a n mají shora uvedený význam, a pokud je třeba, provedení katalytické dehalogenace s takto připraveným substituovaným alkylaminopyridazinonovým derivátem obecného vzorce (I), kde X nebo Y znamená halogen, k připravení substituovaného alkylaminopyridazinonového derivátu obecného vzorce (I) nebo jeho hydrochloridu, kde X reprezentuje atom vodíku a Y znamená skupinu obecného vzorce (II) nebo X reprezentuje skupinu obecného vzorce (II) a Y znamená atom vodíku; a/nebo konvertování připravené sloučeniny obecného vzorce (I) na její farmaceuticky přijatelnou adiční sůl s kyselinou nebo uvolnění sloučeniny obecného vzorce (I) z adiční soli s kyselinou.
Podle dalšího aspektu poskytuje předložený vynález farmaceutické přípravky, vyznačující se tím, že zahrnují jako aktivní složku alespoň jednu sloučeninu obecného vzorce (I) nebo její farmaceuticky přijatelnou adiční sůl s kyselinou ve směsi s vhodnými inertními farmaceutickými nosiči a/nebo pomocnými látkami.
Podle dalšího aspektu poskytuje předložený vynález způsob přípravy farmaceutických přípravků, spočívající v tom, že zahrnuje smíchání sloučeniny obecného ·» 9
Ί vzorce (I) nebo její farmaceuticky přijatelné adiční soli s kyselinou s vhodnými inertními farmaceutickými nosiči a/nebo pomocnými látkami.
Podle ještě dalšího aspektu poskytuje předložený vynález použití sloučenin obecného vzorce (I) nebo jejich farmaceuticky přijatelných adičních solí s kyselinou jako farmaceuticky aktivních složek.
Podle ještě dalšího aspektu poskytuje předložený vynález způsob ošetření anxiolytických stavů a kognitivních poruch, vyznačující se tím, že zahrnuje podání, při potřebě takového ošetření, farmaceuticky účinného množství sloučeniny obecného vzorce (I) nebo její farmaceuticky přijatelné adiční soli s kyselinou pacientovi.
Popis výhodných provedení
Definice termínů používaných v popisné části a patentových nárocích jsou následující:
Termín halogen znamená fluor, chlor, brom a jod, výhodně chlor.
Termín alkyl mající 1-4 atomy uhlíku se vztahuje na rozvětvené nebo lineární álkylové skupiny, např. methyl, ethyl, n-propyl, izopropyl, n-butyl, 5ec-butyl, izobutyl nebo Zerc-butyl.
Termín alkoxyskupina mající 1-4 atomy uhlíku se vztahuje na rozvětvené nebo lineární alkoxyskupiny, např. methoxyskupiny, ethoxyskupiny, izopropoxyskupiny nebo n-buthoxyskupiny, výhodně methoxyskupiny.
Termín aryl-(Ci_4alkyl) znamená např. benzyl, β-fenyl-ethyl, atd., výhodně benzyl.
Termín odstupující skupina se vztahuje na halogenové (např. chlor, brom) nebo alkylsulfonyloxyskupiny (např. methylsulfonyloxyskupina) nebo arylsulfonyloxyskupiny (např. benzylsulfonyloxyskupina, p-toluensulfonyloxyskupina).
• · • · ·
Termín farmaceuticky přijatelná adiční sůl s kyselinou substituovaných alkylaminopyridazinonových derivátů obecného vzorce (I) se vztahuje na netoxické adiční soli s kyselinou sloučenin vytvořených s anorganickými kyselinami, např. kyselinou chlorovodíkovou, bromovodíkovou, sírovou, fosforečnou, atd., nebo organickými kyselinami, např. kyselinou mravenčí, octovou, maleinovou, fumarovou, mléčnou, vinnou, jantarovou, citrónovou, benzensulfonovou,/?-toluensulfonovou, methansulfonovou, atd.
Následující sloučeniny vytvářejí výhodnou podskupinu sloučenin podle předloženého vynálezu, tj. sloučeniny obecného vzorce (I), ve kterých substituent Ri je atom vodíku nebo methyl;
jedno z X a Y je atom vodíku nebo chlor a druhé reprezentuje skupinu obecného vzorce (II);
substituent R2 je atom vodíku nebo methyl; n je 1, 2 nebo 3;
substituent R3 znamená atom vodíku;
Z znamená atom kyslíku; nebo substituent Rj a Z dohromady se skupinami nacházejícími se mezi nimi vytvářejí piperazinový kruh; a substituent R4 znamená atom vodíku nebo chlor, a jejich farmaceuticky přijatelné adiční soli s kyselinou.
Následující sloučeniny obecného vzorce (I) a farmaceuticky přijatelné adiční soli s kyselinou mají obzvláště účinné farmaceutické vlastnosti:
5-chlor-4- {4-(4-(2,3-dihydrobenzo[ 1,4]dioxin-5-yl)-piperazin-1 -yl]-butylamino}-2Hpyridazin-3-on;
4-chlor-5- {2-(4-(2,3-dihydro-1,4-benzodioxin-5-yl)-piperazin-1 -yl]-ethylamino} -2methyl-2//-pyridazin-3-on a jeho monohydrát;
4-chlor-5-{2-[4-(2,3-dihydrobenzo[l,4]dioxin-5-yl)-piperazin-l-yl]ethyl}methylamino2//-pyridazin-3-on;
4-{3-[2-(2,3-dihydrobenzo(l,4]dioxin-5-yloxy)ethylamino]-propylamino}-27í-pyrídazin-3on;
• · · · · • · · · · · · • · * · · • · · · · · · · • ··· «···· • · · · · · · ·
1,1 I. .. ·»· ·· ·
- { 2- [4-(2,3 -dihydro-1,4-benzodioxin-5 -yl)-piperazin-1 -yl]-ethylamino } -2H-pyridazin-3 on;
5- {2-[4-(7-chlor-2,3-dihydrobenzo[ 1,4]dioxin-5-yl)-piperazin-1 -yljethylamino} -277pyridazin-3-on;
5- {3-[4-(2,3 -dihydro-1,4-benzodioxin-5-yl)piperazin-1 -yl] -propylamino} -277-pyridazin-3 on;
5-{2-[2-(2,3-dihydrobenzo[l,4]dioxin-5-yloxy)ethylamino)-ethylamino)-2//-pyridazin-3on;
5-{2-[4-(2,3-dihydro-l,4-benzodioxin-5-yl)-piperazin-l-yl]-ethylamino}-2-methyl-27ípyridazin-3-on;
5-({2-[4-(2,3-dihydro-benzo[l,4]dioxin-5-yl)-piperazin-l-yl]-ethyl}-methyl-amino)-2.řípyridazin-3-on;
5-(2-(4-(2,3-dihydro-benzo[ 1,4]dioxin-5-yl)-piperazin-l -yl)-ethyl-methyl-amino)-2methyl-277-pyridazin-3 -on;
4- chlor-5-({2-[4-(2,3-dihydro-benzo[l,4]dioxin-5-yl)-piperazin-l-yl]-ethyl}-methylamino)-2-methyl-2H-pyridazin-3-on;
5- {2-[2-(2,3-dihydro-benzo[l,4]dioxin-5-yl-oxy)-ethyl-amino]-ethyl-amino}-2-methyl2//-pyri dazin-3 -on.
V případě způsobů (a), (b), (c), (d) a (e) podle předloženého vynálezu jsou reakce prováděny způsobem, který je podobný známým analogickým způsobům, např. March, J.: Advanced Organic Chemistry, Reactions, Mechanism and Structure, 4th Edítion, John Wiley a Sons, New York, 1992.
Ve způsobu (e) podle předloženého vynálezu obvykle vzniká směs sloučenin obecného vzorce (I), což je směs sloučeniny, kde X reprezentuje skupinu obecného vzorce (II) a Y znamená halogen, a sloučeniny, kde X reprezentuje halogen a Y znamená skupinu obecného vzorce (II), v závislosti na použitých výchozích látkách. Složky nebo směsi jsou separovány standardními způsoby preparativní organické chemie, např. frakční krystalizací.
Pokud jsou substituované alkylaminopyridazinonové deriváty obecného vzorce (I), kde X nebo Y znamená halogen, výhodně chlor, podrobeny katalytické hydrogenaci, tak • · poté následuje dehalogenace a vzniká odpovídající substituovaný alkylaminopyridazinonový derivát obecného vzorce (I) nebo jeho hydrochlorid, kde X nebo Y znamená atom vodíku.
• · · • · · · • · · ····· ♦ · · ·
Katalytická hydrogenace se provádí analogickým způsobem jako v literatuře [např. March, J.: Advanced Organic Chemistry, Reactions, Mechanism and Structure, 4th Edition, John Wiley a Sons, New York, 1992]. Jako zdroj vodíku lze například použít plynný vodík, hydrazin, hydrazin-hydrát, kyselinu mravenční, trialkylamonium-formiát nebo formiát alkalického kovu. Katalyzátor je výhodně palladium, oxid palladičitý, Raneyův nikl, atd. Reakci lze provádět v přítomnosti nebo absenci činidla poutajícího kyselinu. Jako činidlo poutající kyselinu lze použít anorganickou bázi, např. hydroxid sodný, nebo organickou bázi, např. hydrazin, triethylamin, diisopropylethylamin, atd. Reakci lze provádět v indiferentním protickém nebo aprotickém rozpouštědle nebo jejich směsi. Protické rozpouštědlo je např. alkanol, voda nebo jejich směsi, aprotické rozpouštědlo je výhodně dioxan, tetrahydrofuran nebo dichlormethan. Obecně se reakční teplota pohybuje v rozmezí 0-150°C, výhodně od 20-100°C.
Příprava adiční soli s kyselinou z volné báze obecného vzorce (I) a uvolnění báze z adiční soli s kyselinou se provádí známým způsobem.
Alkylaminopyridazinonové deriváty obecného vzorce (III) a (IV) používané jako výchozí látky mohou být připraveny způsoby popsanými v mezinárodní přihlášce vynálezu č. PCT/HU98/00054 (WO 99/64402).
Aminy obecného vzorce (IV) jsou částečně známé sloučeniny. Nové sloučeniny mohou být připraveny analogickým způsobem [Pollard et al., J. Am. Chem. Soc., 56, 2199 (1934)].
Část aminoalkylaminopyridazinonových derivátů obecných vzorců (VI) a (VIII) je také známa z literatury. Nové sloučeniny mohou být připraveny analogickým způsobem podle literatury [Haerer, et al., Arzneim. Forsch., 39(6), 714 - 716 (1989)].
• · • ·
Sloučeniny obecného vzorce (VII) jsou také částečně známy. Nové sloučeniny mohou být připraveny způsoby popsanými v literatuře [Augstein, J. et al., J. Med. Chem., 8, 356 - 367 (1965)].
Dihalogenpyridazinonové deriváty obecného vzorce (IX) jsou částečně známy. Nové sloučeniny mohou být připraveny způsoby, které jsou známé z literatury [Homer et al.,J. Chem. Soc., 1948, 2194],
Sloučeniny obecného vzorce (X) mohou být připraveny z odpovídajícího aminu obecného vzorce (IV) známým způsobem [Shigenaga, S. et al., Arch. Pharm., 329(1), 3-10 (1996); Janssens, F, et al., J. Med. Chem., 28 (12), 1934-1943 (1985); He Xiao Shu et al., Bioorg. Med. Chem. Lett., 7(18), 2399-2402 (1997)].
Farmakologický účinek substituovaných alkylaminopyridazinonových derivátů obecného vzorce (I) byl studován pomocí následujících testů.
Anxiolytický účinek
Vogelův lick-conflict test
Experimenty byly prováděny na PC (LIKOSYS, Experimetria, Hungary) skládajícího se z 8 testovacích komor (20 cm x 20 cm x 20 cm boxy z plexiskla), kde každá byla vybavena přívodem vody umístněným v příslušné výšce na stěně komory a podlahovou mřížkou k přenosu elektrických šoků. Samečkům krys kmene Wistar vážících 160-180 g (N = 8) byl znemožněn přístup k vodě na dobu 48 hodin a stravě na dobu 24 hodin před testem. Testované a referenční sloučeniny nebo nosič byly podávány intraperitoneálně 30 minut před testem. Všechny procedury byly prováděny v klidném, klimatizovaném místě mezi 07:30 až 13:00 hodin při pokojové teplotě 23 + 2°C. Na začátku testu byla zvířata umístněna do testovací komory, kde měla volný přístup k pitné vodě na 30 sekund v době klidu. Poté byly aplikovány elektrické šoky (600 μΑ, 0,6 s) přes instalaci pitné vody a následně každých 20 líznutí během 5 minutové testovací periody (Vogel et al., 1971). Počet potrestaných líznutí byl zaznamenáván a uchováván na počítači kompaktibilním s IBM. Pro každou skupinu byly vypočteny průměry ± SEM počtu tolerovaných šoků. Statistická analýza dat byla provedena jednofaktorovým ANOVA, poté
Duncanovým testem (STATISTICA). Získané výsledky jsou uvedeny v tabulce 1. Jako referenční sloučenina byl používán diazepam [7-chlor-l,3-dihydro-l-methyl-5-fenyl-2/71,4-benzodiazepin-2-on]
Tabulka 1
Vogelův drinking conflicť' test
Sloučenina (př. č.) MED v mg/kg ip.
2 20,0
4 20,0
6 <5,0
7 <10,0
10 5,0
11 20,0
diazepam 5,0
Data z tabulky 1 ukazují, že substituované alkylaminopyridazinonové deriváty obecného vzorce (I) mají významný anxiolytický účinek, který je ekvivalentní s účinkem diazepamu.
Test na krysách ve vyvýšeném bludišti ve tvaru plus
Testy byly prováděny podle způsobu popsaného Pellowem a spol. [J. Neurosci. Methods, 14,149 (1985)]. Při experimentech byl používán dřevěný kříž 15 cm široký s 100 cm dlouhými rameny. Strany a konce dvou protilehlých ramen kříže byly vybaveny 40 cm vysokými stěnami, nicméně ramena byla otevřena na 15 x 15 cm centrální oblasti (zavřená ramena). Dvě další protilehlá ramena nebyla uzavřena stěnami (otevřená ramena).
K experimentům byly používány samčí krysy kmene Sprague-Dawley vážící 200220 g. Zvířata byla umístněna v centrální oblasti soupravy 60 minut po ošetření a v průběhu 5 testovacích minut byly získávány následující čtyři parametry:
• Doba strávená v otevřených ramenech, • Doba strávená v zavřených ramenech, • · · • Počet vstupů do otevřených ramen, • Počet vstupů do zavřených ramen.
Účinek byl vyjádřen jako procentuální přírůstek času (měřeno v sekundách) stráveného v otevřených ramenech nebo počet vstupů do otevřených ramen. Pro každou sloučeninu byla stanovena MED (minimální účinná dávka) vzhledem k době strávené v otevřených ramenech.
Získané výsledky jsou shrnuty v tabulce 2. Jako referenční látka byl používán buspiron [8-{4-[4-(2-pyrimidinyl)-l-piperazinyl]butyl}-8-azaspiro[4,5]dekan-7,9-dion].
Tabulka 2
Test na krysách ve vyvýšeném bludišti ve tvaru plus
Sloučenina (př. č.) MED v mg/kg po.
2 10,0
3 10,0
4 1,0
5 0,003
9 0,3
10 0,01
Buspiron 3,0
Z tabulky 2 je evidentní, že substituované alkylaminopyridaziononové deriváty obecného vzorce (I) mají vynikající anxiolytickou aktivitu ve shora uvedeném testu, tj. podstatně přesáhly účinnost referenční látky.
Sedativní účinek
Inhibice spontánní motorické aktivity
Účinek na spontánní motorickou aktivitu byl zkoumán podle Borsyho a spol.
[Borsy, J. et al., Arch. Int. Pharmacodyn., 124, 180 -190 (1960)] na desetikanálovém
Dewsově přístroji s 1-1 zvířetem v každém kanálu. Zvířata byla umístněna do přístroje na minut po p.o. ošetření nosičem nebo testovanou sloučeninou a přerušení infračervených • · · · paprsků byla zaznamenávána po dobu 30 minut. Z těchto dat byly stanoveny 50% inhibiční dávky (ID50) použitím regresní analýzy. Získané výsledky jsou uvedeny v tabulce 3. Jako referenční látka byl použit diazepam.
Tabulka 3
Inhibice spontánní motility u myší
Sloučenina (př. č.) ID50 v mg/kg po.
4 30,0
5 11,0
9 >30,0
10 53,3
Diazepam 7,0
Na rozdíl od používaného diazepamu jako referenční látky měly testované substituované alkylaminopyridazinonové deriváty obecného vzorce (I) sedativní účinek pouze při relativně vysoké dávce.
Vliv na krevní tlak
Experimenty byly prováděny při vědomí, za volného pohybu, na samčích krysách kmene Wistar pomocí radiotelemetrického systému (Data Sciences International, St. Paul, Minnesota, USA). Před ošetřením byly krysám implantovány transmitery (typ: TL11M2C50-PXT), které umožňovaly kontinuální monitoring arteriálního krevního tlaku. Za sterilních chirurgických podmínek byl zaveden katetr transmiteru do abdominální aorty k měření arteriálního krevního tlaku. Transmiter byl přišít do abdominální stěny zvířat anestetizovaných pentobarbitalem-Na (60 mg/kg, i.p.; Nembutal inj. Phylaxia-Sanofi, Budapešť). Po chirurgickém zákroku byla zvířata ošetřena antibiotiky (1 ml/kg i.m. Tardomyocel comp. inj. ad us. vet., Bayer AG, Leverkusen, Německo). Poté bylo aplikováno 7-denní pooperační zotavování. Radiové signály emitované transmitery byly detekovány přijímači typu RLA1000 umístněnými pod každou ze zvířecích klecí. Data byla měřena, uchovávána a vyhodnocována softwarem Dataquest IV od Data Sciences. Počítač byl nastaven na měření parametrů po dobu 10 sekund každou druhou minutu.
• · • · · · • · ·
Testované látky nebo nosič (methylcelulóza 0,4% hmotn.) byly podávány perorálně žaludeční sondou v objemu 1 ml/kg asi v 10 hodin dopoledne. Účinek testovaných látek byl měřen po dobu 6 hodin. Účinek každé sloučeniny byl srovnáván s účinkem způsobeným nosičem dvoufaktorovou analýzou rozptylu opakovaných měření s Scheffeho post hoc testem.
Získané údaje jsou uvedeny v tabulce 4. Žádná z testovaných sloučenin nevykazovala snížení krevního tlaku testovaných zvířat.
Tabulka 4
Účinky různých testovaných sloučenin nebo nosiče na průměrný arteriální krevní tlak po dobu 6 hodin po ošetření krys při plném vědomí
Příklad Průměrný krevní tlak Výsledky statistického vyhodnocení
Po ošetření placebem (mmHg) Po ošetření testovanou sloučeninou (mmHg)
Průměr S.E. Průměr S.E.
8 91,5 2,9 95,4 2,2 N.S
7 96,0 2,7 97,0 2,1 N.S
6 101,5 3,8 106,3 2,7 N.S
12 91,5 2,9 89,9 2,5 N.S
11 91,5 2,9 101,5 3,9 N.S
16 99,1 1,9 105,2 1,6 N.S
S.E. = střední směrodatná chyba; N.S. = statistický bezvýznamné (v porovnání s placebem)
Podle zde uvedených dat sloučeniny podle předloženého vynálezu nemají vliv na krevní tlak, a tudíž jim chybí antihypertenzivní potenciál.
• · * 9 • ·« · · « · · · · · ' • · · 9 · β · ♦ · 9 9 9 ·· ··· ··
Vliv na vědomí a paměť
Byly používány samčí krysy kmene Wistar vážící 200-220 g. Zvířata byla získána od Charles River Co. Byla udržována v komoře s normálním 12-12 hodinovým cyklem světlo-tma (začátek světla: 06:00) při relativní vlhkosti 60 ± 10%.
Experiment byl prováděn v pětikanálové aparatuře typu step-through s pasivním učením únikové reakce. Souprava byla složena ze dvou sousedících boxů z plexiskla o rozměrech 20 x 20 x 16 cm. Jeden z nich byl zhotoven z průsvitného plexiskla a druhý byl vyroben z černého, neprůsvitného plexiskla. Boxy byly spojeny spojovací chodbou o rozměrech 7,5 x 8 cm vybavenou gilotinovými dveřmi řízenými počítačem. Průchod krys skrz dveře byl detekován infračervenými fotobuňkami uspořádanými do dvou paralelních řad při otevírání spojovací chodby. Dveře byly automaticky uzavřeny, pokud zvířata procházela skrz. Tmavá komůrka byla vybavena podlahovou mříží z nerezavějící oceli, přes kterou procházely elektrické šoky do nohou zvířat. Nad spojovací chodbou ve světlé komůrce byla instalována 10 W žárovka.
Experiment byl prováděn ve dvou následujících dnech ve dvou sezeních, které byly od sebe odděleny 24 hodinovou pauzou.
V den 1 (akvizice) získala zvířata informaci o situaci (šok skrz podlahovou mříž v tmavé komůrce). V den 2 (retence) zvířata si osvěžila informaci, aby se vyhnula trestu (pokud půjdu do tmy, budu potrestán, tudíž raději zůstanu vně na světle).
Den 1 (akvizice)
Individuálně očíslovaná zvířata byla umístněna do světlé komůrce. Po 30 sekundách se gilotinové dveře otevřely a krysy mohly volně procházet skrz tmavou (považováno za bezpečné) komůrku. Automaticky byla zaznamenávána (step-through) latence průniku, což je doba od otevření dveří do doby než zvíře vstoupí do tmavé komůrky). Pak se dveře zavřou a časoměřič se automaticky zastaví. Zvířatům byl skrz podlahovou mříž aplikován do nohy elektrický šok 1,2 mA trvající 2,5 sekundy po 3 sekundách od zavření dveří kromě krys v absolutní kontrolní skupině (bez elektrického šoku a ošetřované nosičem). Testovaná zvířata byla odstraněna z tmavé komůrky ihned po • · · · • ·· * · ··· šoku (do nohy). Funkce absolutní kontrolní skupiny spočívala v tom, že šokovaná zvířata si budou pamatovat nepříjemný elektrický šok (do nohy), který se bude projevovat zvýšenou dobou latence v porovnání s absolutní kontrolou, což je základem akvizice.
Den 2 (retence)
Po 24 hodinách byla zvířata umístněna znovu do světlé komůrky testovací aparatury a latence průniku byla měřena jako v akvizičním dni s výjimkou toho, že nebyl v jakékoliv skupině druhý den proveden zvířatům šok (do nohy). Krysy měly maximálně 180 sekund na vstup do tmavé komůrky. Zvířata byla odstraněna ze světlého komůrky, pokud se nedostala do tmavé komůrky během 180 sekundové testovací doby.
Výzkumníci překvapivě zjistili, že sloučeniny podle předloženého vynálezu výrazně zvyšují latenci průniku do tmavé komůrky aparatury s pasivním učením únikové reakce, a to po podání (Den 2) sloučeniny (obr. 1). Na obrázku 1 je ukázáno, že v absolutní kontrolní skupině (bez šoku, neošetřovaná) byla latence průniku přibližně stejná v obou experimentálních dnech (což znamená, že neexistovala žádná vzpomínka ani nutnost vyhnout se v druhém dni).
V kontrolní skupině, které byl aplikován šok a byla ošetřována nosičem, vedla nevyhnutelná aplikace 1,2 mA šoku (do nohy) k výrazně zvýšené latenci průniku (Den 2) v porovnání s absolutní kontrolou. Experimentální zvířata si vybavila nepříjemnou zkušenost (šok do nohy) ve tmě. Z tohoto důvodu vstupovala do tmavé komůrky s výrazně delší periodou (zvýšená latence).
V ošetřovaných skupinách byla tato rozšířená latence dále zvýšena po (Den 2) ošetření, což ukazuje, že retence paměti byla zlepšena.
Tyto překvapující účinky nejsou evidentní, poněvadž anxiolytické sloučeniny (tzn. diazepam) mají škodlivý účinek na paměť.
Z terapeutického hlediska znamená výhodný účinek sloučenin obecného vzorce (I) na učení a paměť to, že sloučeniny by mohly být vhodné k ošetření a/nebo prevenci onemocnění nebo stavů doprovázejících onemocnění, ve kterých dochází ke snížení funkcí učení nebo paměti, nebo ve kterých existuje možnost snížení funkce učení nebo paměti. Tato onemocnění zahrnují, ale není to nikterak limitováno, jak je uvedeno výše, Alzheimerovu nemoc, Korsakoffuv syndrom, Huntingtonovu nemoc, Parkinsonovu nemoc • · ·
............
a pokles mentality v důsledku stárnutí, porucha kognitivních funkcí nebo také expozice toxickým látkám.
Na základě dat z výše uvedeného testu jsou substituované alkylaminopyridazinonové deriváty obecného vzorce (I) účinné při ošetření různých klinických stavů spojených s úzkostí. V případě určitých sloučenin je anxiolytický potenciál o několik řádů vyšší než účinek prodávaných referenčních látek (diazepam, buspiron). Sedativní vedlejší účinek se objevuje pouze při dávce, která je několikanásobně vyšší než dávka potřebná k vyvolání očekávaného terapeutického účinku, což znamená, že substituované alkylaminopyridazinonové deriváty obecného vzorce (I) nemají sedativní, úroveň života snižující vedlejší účinky, které jsou charakteristické pro benzodiazepiny.
Sloučeniny obecného vzorce (I) mají překvapivě významné anxiolytické vlastnosti bez sedativních vedlejších účinků ve svém anxiolytickém rozmezí dávky. Kromě anxiolytické účinnosti mají sloučeniny obecného vzorce (I) výhodné účinky na vědomí a paměť. Podle našich studií nemají překvapivě sloučeniny obecného vzorce (I) antihypertenzivní potenciál.
Na základě shora provedených testů mohou být sloučeniny podle předloženého vynálezu a jejich farmaceuticky vhodné adiční soli s kyselinou používány jako aktivní složky ve farmaceutických kompozicích.
Dále se předložený vynález týká farmaceutické kompozice obsahujícího substituovaný alkylaminopyridazinonový derivát obecného vzorce (I) nebo jeho farmaceuticky vhodnou adiční sůl s kyselinou a jeden nebo více konvenčních nosičů.
Farmaceutická kompozice podle předloženého vynálezu obecně obsahuje 0,1 až 95 hmotn.%, výhodně 1 až 50 hmotn.%, vhodně 5 až 30 hmotn.% aktivní složky.
Farmaceutická kompozice podle předloženého vynálezu je vhodná pro perorální, parenterální, rektální nebo transdermální podání nebo pro lokální ošetření a může být pevná nebo tekutá.
• · · ·
Pevné farmaceutické kompozice vhodné pro perorální podání mohou být prášky, kapsle, tablety, tablety potažené filmem, mikrokapsle, atd. a mohou obsahovat pojivá, např. želatinu, sorbitol, poly(vinyl-pyrrolidon) atd.; plnidla, např. laktózu, glukózu, škrob, fosforečnan vápenatý, atd.; pomocné látky k tabletaci, např. stearát hořečnatý, talek, poly(ethylenglykol), oxid křemičitý, atd.; smáčedla, např. laurylsulfát sodný, atd., jako nosič.
Tekuté farmaceutické kompozice vhodné pro perorální podání mohou být roztoky, suspenze nebo emulze a mohou obsahovat např. suspendační agens, např. želatinu, karboxymethylcelulózu, atd.; emulgátory, např. monooleát sorbitanu, atd.; rozpouštědla, např. vodu, oleje, glycerol, propylenglykol, ethanol, atd.; konzervační látky, např. methyl 7?-hydroxybenzoát, atd., jako nosič.
Farmaceutické přípravky vhodné pro parenterální podání se obecně sestávají ze sterilních roztoků aktivní složky.
Dávkovači formy uvedené výše i další dávkovači formy jsou obecně známy, viz Remingtonů Pharmaceutical Sciences, 18th Edition, Mack Publishing Co., Easton, USA (1990).
Farmaceutická kompozice obecně obsahuje dávkovači jednotku. Typická dávka pro dospělého pacienta se pohybuje od 0,1 do 1000 mg sloučeniny obecného vzorce (I) nebo jeho farmaceuticky přijatelné adiční soli s kyselinou vypočtené na 1 kg tělesné hmotnosti denně. Denní dávka může být podávána v jedné nebo více dávkách. Skutečné dávkování závisí na mnoha faktorech a je určeno doktorem.
Farmaceutická kompozice je připravena smícháním sloučeniny obecného vzorce (I) nebo jeho farmaceuticky přijatelné adiční soli s kyselinou s jedním nebo více nosiči(em) a konvertováním získané směsi na farmaceutický přípravek známým způsobem. Použitelné způsoby jsou známy z literatury, např. shora uvedené Remingtonů Pharmaceutical Sciences.
• · • · • · · · • · • · • · · • · ·
Farmaceutická kompozice obsahující substituovaný alkylaminopyridazinonový derivát obecného vzorce (I) nebo jeho farmaceuticky přijatelnou adiční sůl s kyselinou se připraví podobným způsobem jako farmaceutická kompozice obsahující nový substituovaný alkylaminopyridazinonový derivát obecného vzorce (I) nebo jeho farmaceuticky přijatelnou adiční sůl s kyselinou jako aktivní složku.
Další detaily předloženého vynálezu mohou být nalezeny v následujících příkladech, přičemž tyto příklady nemají nikterak limitovat rozsah předloženého vynálezu.
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1
Příprava oxalát 5-chlor-4-(3-((2-(2,3-dihydrobenzo[l,4]dioxin-5-yloxy)-ethyl)methylamino)-propyl-amino)-2H-pyridazin-3-onu
Směs 2,66 g (0,01 mol) 4-(3-brompropylamino)-5-chlor-2H-pyridazin-3-onu, 2,51 g (0,012 mol) 2-(2,3-dihydrobenzo[l,4]dioxin-5-yloxy)ethylmethylaminu, 2,8 cm3 (0,02 mol) triethylaminu a 40 cm3 acetonu se míchá při refluxu po dobu 120 hodin. Pak se reakční směs ochladí, filtruje a matečný roztok se odpařuje za sníženého tlaku. Získaný zbytek se chromatografuje na sloupci silikagelu směsí aceton, ethylacetát a chloroform (1:1:2) jako eluentem. Frakce obsahující aktivní látku se spojí, odpařují a zbytek se rozpustí ve směsi diethyletheru a ethylacetátu (15:1). Do vzniklého roztoku se po kapkách při pokojové teplotě a za míchání přidá roztok kyseliny šťavelové v diethyletheru. Získané krystaly se filtrují a promyjí diethyletherem.
Tímto způsobem se získá 2,76 g (57,0 %) požadované sloučeniny. Teplota tání: 115117°C.
Analýza pro C20H25CIN4O8 (484,90)
Vypočteno: C 49,54 %, H 5,20 %, Cl 7,31 %, N 11,55 %;
Zjištěno: C 49,04 %, H 5,11 %, Cl 7,18 %, N 11,42 %.
IR (KBr): 3300, 1720, 1640,1610,1114.
• · · · • · · · · · · • · · · · · · • · · · • · · · · · *H-NMR (DMSO-cL, Í400): 12,8 (b, 1H), 7,60 (s, 1H), 6,77 (bt, J=6,7 Hz, 1H), 6,74 (~t, J=8,2 Hz, 1H), 6,60 (dd, Jl=l,5 Hz, J2=8,3 Hz, 1H), 6,53 (dd, Jl=l,4 Hz, J2=8,2 Hz, 1H), 4,27 (t, J=5,l Hz, 2H), 4,22 (s, 4H), 3 ,69 (~q, J=6,7 Hz, 2H), 3,38 (t, J=5,0 Hz, 2H), 3,10 (~t, J=7,7 Hz, 2H), 2,78 (s, 3H), 1,95 (m, 2H).
Příklad 2
Příprava 5-chlor-4-(3- {(2-(2,3-dihydrobenzo[ 1,4]dioxin-5-yloxy)-ethyl]propyl-amino} propylamino)-2//-pyridazin-3-onu
Směs 1,33 g (0,005 mol) 4-(3-brompropylamino)-5-chlor-2H-pyridazin-3-onu, 1,42 g (0,006 mol) (2-(2,3-dihydrobenzo[l,4]dioxin-5-yloxy)ethyl)propylaminu, 1,01 g (0,01 mol) triethylaminu a 20 cm3 acetonu se míchá za refluxu po dobu 32 hodin. Pak se reakční směs ochladí, filtruje a matečný roztok se odpařuje za sníženého tlaku. Získaný zbytek se chromatografuje na sloupci silikagelu směsí acetonu a ethylacetátu (1:1) jako eluentem. Frakce obsahující aktivní látku se spojí, odpařují a zbytek se suspenduje v diisopropyletheru. Získané krystaly se filtrují a promyjí diethyletherem.
Tímto způsobem se získá 1,52 g (72,0 %) požadované sloučeniny. Teplota tání: 87-89°C.
Analýza pro C2oH27C1N404 (422,92)
Vypočteno: C 56,80 %, H 6,44 %, Cl 8,38 %, N 13,25 %;
Zjištěno: C 56,48 %, H 6,62 %, Cl 8,17 %, N 13,01 %.
IR(KBr): 3328,1642,1612.
'H-NMR (CDC13, g200): 11,05 (b, 1H), 7,49 (s, 1H), 6,71 (m, 1H), 6,49 (m, 2H), 6,60 (bt, J=6,6 Hz, 1H), 4,27 (m, 4H), 4,12 (t, J=6,4 Hz, 2H), 3,87 (~q, J=6,4 Hz, 2H), 2,93 (t, J=6,4 Hz, 2H), 2,69 (t, J=6,2 Hz, 2H), 2,51 (~t, J=7,6 Hz, 2H), 1,80 (~qn, J=6,4 Hz, 2H), 1,54 (~bx, J=7,5 Hz, 2H), 0,89 ((t, J=7,3 Hz, 3H).
13C-NMR (CDCI3, g200): 157,77, 148,22, 144,26,140,86, 140,19, 133,51, 120,05, 110,00, 106,77, 105,41, 67,50, 64,38, 64,17, 57,13, 53,01, 52,87,43,40,28,12, 20,19,11,80.
• · • · · · · · · · · · • · · · ··· · · · · • · · · · · · ····· · · ·
Příklad 3
Příprava hydrochloridu 4- {3-[benzyl-[2-(2,3-dihydrobenzo[ 1,4]dioxin-5-yloxy)ethyl]aminojpropylamino} -5 -chlor-2H-pyridazin-3 -onu
Směs 5,3 g (0,02 mol) 4-(3-brompropylamino)-5-chlor-2H-pyridazin-3-onu, 7,82 g (0,027 mol) benzyl-[2-(2,3-dihydro-benzo[l,4]dioxin-5-yloxy)ethyl]aminu, 5,6 cm3 (0,04 mol) triethylaminu a 150 cm3 acetonu se míchá při refluxu po dobu 24 hodin. Pak se reakční směs odpařuje za sníženého tlaku. Získaný zbytek se rozpustí v 200 cm3 ethylacetátu, extrahuje jednou 100 cm3 vody, jednou 30 cm3 10% vodného roztoku hydroxidu sodného, dvakrát 50 cm3 vody. Organická fáze se suší nad bezvodým síranem hořečnatým, filtruje a odpařuje za sníženého tlaku. Zbytek se chromatograíuje na sloupci silikagelu směsí ethylacetát, hexan, chlorofom a methanol (4:3:5:0,2) jako eluentem. Frakce obsahující aktivní látku se spojí, odpařují a zbytek se rozpustí ve směsi diethyletheru a ethylacetátu (30:1). Do roztoku se za míchání a pokojové teploty přidá po kapkách diethylether obsahující chlorovodík. Vzniklé krystaly se filtrují a promyjí diethyletherem.
Tímto způsobem se získá 3,65 g (36,0%) požadované sloučeniny. Teplota tání: 207-209°C.
Analýza pro C24H28CI2N4O4 (507,42)
Vypočteno: C 56,81 %, H 5,56 %, Cl 13,97 %, N 11,04 %;
Zjištěno: C 56,24 %, H 5,51 %, Cl 13,90 %, N 10,74 %.
IR (KBr): 2931,1641,1607,
Ή-NMR (DMSO-cU, Í400): 12,79 (s, 1H), 11,22 (bs, 1H), 7,66 (m, 2H), 7,59 (m, 3H), 7,40 (m, 3H), 6,76 (~t, 1H), 6,72 (~t, 1H), 6,60 (dd, 1H), 6,54 (dd, 1H), 4,46 (m, 5H), 4,22 (s, 4H), 3,68 (m, 2H), 3,48 (m, 2H), 3,18 (m, 2H), 2,10 (m, 2H).
13C-NMR (CDCI3, Í400): 156,87, 147,11, 144,35, 139,72,139,44,133,81, 131,47,130,07, 129,53,128,83,120,13,110,79,106,54,106,37, 64,09, 64,06, 63,79, 56,74, 50,67,49,58,
40,25, 24,98.
• · • ·
Příklad 4
Příprava 5-chlor-4- {4-[4-(2,3-dihydrobenzo[l ,4]dioxin-5-yl)-piperazin-1 -yl]-butylamino} 27/-pyridazin-3 -onu
Směs 1,65 g (0,01 mol) 4,5-dichlor-2H-pyridazin-3-onu, 7,28 g (0,025 mol) 4-(4(2,3-dihydrobenzo[l,4]-dioxin-5-yl)-piperazin-l-yl)-butylaminu a 40 cm3 dioxanu se míchá při refluxu po dobu 24 hodin. Pak se reakční směs odpařuje za sníženého tlaku. Zbytek se rozpustí v toluenu, extrahuje 10% vodným roztokem uhličitanu sodného, pak několikrát vodou. Organická fáze se suší nad bezvodým síranem hořečnatým, filtruje a odpařuje za sníženého tlaku. Zbytek se chromatografuje na sloupci silikagelu směsí hexan, aceton a methanol (3:2:0,5) jako eluentem. Frakce obsahující aktivní látku se spojí, odpařují a zbytek se rozpustí ve směsi diethyletheru. Vzniklé krystaly se filtrují.
Tímto způsobem se získá 1,91 g (45,6%) požadované sloučeniny. Teplota tání: 160-162°C.
Analýza pro C20H25CIN5O3 (419,92)
Vypočteno: C 57,21 %, H 6,24 % Cl 8,44 %, N 16,68 %;
Zjištěno: C 57,26 %, H 6,32 %, Cl 8,33 %, N 16,49 %.
IR(KBr): 3345,1648,1613, 'H-NMR (CDCI3, Í400): 11,02 (bs, 1H), 7,52 (s, 1H), 6,77 (t, 1H, J=8,l Hz), 6,59 (dd, 1H, Jl=l,4 Hz, J2=8,2 Hz), 6,54 (dd, 1H, Jl=l,5 Hz, J2=8,0 Hz), 5,89 (m, 1H), 4,28 (m, 4H), 3,77 (~q, 2H, J=6,7 Hz), 3,11 (m, 4H), 2,67 (m, 4H), 2,46 (t, 2H, J=7,0 Hz), 1,68 (m, 4H).
Příklad 5
Příprava 4-chlor-5-{2-[4-(2,3-dihydrobenzo[l,4]dioxin-5-yl)-piperazin-l-yl]-ethylamino}27/-pyridazin-3 -onu
Směs 1,33 g (0,006 mol) l-(2,3-dihydro-l,4-benzodioxin-5-yl)-piperazinu, 4,5 cm3 dimethylformamidu, 2 cm3 (0,014 mol) triethylaminu, 0,1 g (0,0006 mol) jodidu draselného a 1,23 g (0,0049 mol) 5-(2-brom-ethylaminu)-4-chlor-2Z/-pyridazin-3-onu se míchá po dobu 4 hodin při pokojové teplotě. Pak se přidá roztok připravený z 33 cm vody a 1,2 g (0,014 mol) hydrogenuhličitanu sodného. Díky vodě vznikne precipitát. Krystaly se • · · · filtrují a promyjí několikrát vodou. Surový produkt se za míchání a pokojové teploty rozpustí v acetonitrilu, filtruje a filtrát se odpařuje na pětinu původního objemu. Pak se roztok míchá za chlazení ledem a vzniklé krystaly se filtrují.
Tímto způsobem se získá 1,51 g (78,6 %) požadované sloučeniny. Teplota tání: 217-219°C.
Analýza pro C18H22CIN5O3 (391,86)
Vypočteno: C 55,17 %, H 5,66 %, Cl 9,05 %, N 17,87 %;
Zjištěno: C 54,99 %, H 5,68 %, Cl 8,80 %, N 18,16 %.
IR (KBr): 3360, 1637,1602.
'H-NMR (CDCI3, Í400): 11,38 (bs, 1H), 7,63 (s, 1H), 6,78 (t, 1 H, J=8 ,1 Hz), 6,61 (dd, 1
H, Jl=l,5 Hz, J2=8 ,2 Hz), 6,55 (dd, 1H, J 1=1,5 Hz, J2=8,0 Hz), 5,80 (bs, 1H), 4,29 (m, 4H), 3,43 (m, 2H), 3,12 (m, 4H), 2,74 (m, 6H).
Příklad 6
Příprava monohydrátu 4-chlor-5-{2-[4-(2,3-dihydro-l,4-benzodioxin-5-yl)-piperazin-l-yl]ethylamino} -2-methyl-2/7-pyridazin-3 -onu
Směs 1,31 g (0,0059 mol) 4-chlor-5-(2-chlorethylamino)-2-methyl-2H-pyridazin-3-onu,
I, 5 g (0,0068 mol) l-(2,3-dihydro-benzo[l,4]dioxin-5-yl)piperazinu, 1,68 g (0,012 mol) uhličitanu draselného, 0,2 g jodidu draselného a 34 cm3 acetonitrilu se míchá při refluxu po dobu 48 hodin. Reakční směs se filtruje, filtrát odpařuje za sníženého tlaku a vzniklý zbytek se nejprve rekrystalizuje z 2-propanolu, pak z acetonitrilu.
Tímto způsobem se připraví 1,25 g (71,1 %) požadované sloučeniny. Teplota tání: 132-134°C.
Analýza pro Ci9H26ClN5O3 (492,83)
Vypočteno: C 53,84 %, H 6,18 %, Cl 8,36 %, N 16,52 %;
Zjištěno: C 54,02 %, H 6,39 %, Cl 8,37 %, Ν 16,71 %.
IR (KBr): 3335, 1633, 1263.
‘H-NMR (DMSO-cU, i400): 7,87 (s, 1H), 6,70 (~t, J=8,l Hz, 1H), 6,49 (dd, J 1=1,1 Hz, J2=8,2 Hz, 1H), 6,44 (dd, Jl=l,l Hz, J2=8 ,0 Hz, 1H), 6,36 (bt, J=5,8 Hz, 1H), 4,22 (m,
2H), 4,19 (m, 2H); 3,58 (s, 3H), 3,45 (~q, J=6,1 Hz, 1H), 2,94 (m, 4H), 2,57 (m, 6H).
13C-NMR (DMSO-de, i400): 156,89, 144,75,143,99,141,71,136,33,126,82,120,47, 111,20,110,35, 104,68, 63,97, 63,87, 57,17, 53,03, 50,34, 39,62.
Příklad 7
Příprava 4-chlor-5- {2-[4-(2,3-dihydrobenzo[ 1,4]dioxin-5-yl)-piperazin-1 yl] ethyl} methyl amino-2H-pyridazin-3 -onu
Směs 4,65 g (0,021 mol) 4-chlor-5-[(2-chlorethyl)-methylamino]-2H-pyridazin-3onu, 6,6 g (0,03 mol) l-(2,3-dihydrobenzo[l,4]dioxin-5-yl)piperazinu, 5,1 cm3 triethylaminu a 12 cm3 dimethylformamidu se míchá při refluxu po dobu 48 hodin. Pak se do reakční směsi přidá voda, pH se upraví na 10 vodným roztokem hydroxidu sodného a vodná fáze se extrahuje dvakrát dichlormethanem. Spojené organické fáze se několikrát promyjí vodou, suší bezvodým síranem hořečnatým, filtrují a filtrát se odpařuje za sníženého tlaku. Zbytek se chromatografuje na sloupci silikagelu směsí ethylacetát, hexan a methanolu (2:1:0,5). Frakce obsahující aktivní látku se spojí, odpařují, zbytek se suspenduje v diethyletheru. Vzniklé krystaly se filtrují.
Tímto způsobem se připraví 2,4 g (28,2 %) požadované sloučeniny. Teplota tání: 214-215°C.
Analýza pro C19H24CIN5O3 (405,89)
Vypočteno: H 5,96 %, Cl 8,73 %, N 17,25 %;
Zjištěno: H 5,68 %, Cl 8,94 %, N 16,89 %.
IR (KBr): 2827, 1641, 1596, • · · ·
‘H-NMR (DMSO-dé, g200): 12,71 (bs, 1H), 7,86 (s, 1H), 6,70 (~t, J=8,l Hz, 1H), 6,48 (dd, Jl=l,5Hz, J2=8,3 Hz, 1H), 6,38 (dd, Jl=l,5 Hz, J2=8,3 Hz, 1H), 4,20 (~s, 4H), 3,59 (t, J=6,l Hz, 2H), 3,06 (s, 3H), 2,81 (m, 4H), 2,56 (t, J=6,3 Hz, 2H), 2,48 (m, 4H).
13C-NMR (DMSO-d6, g200):158,91, 148,77, 144,00, 141,68, 136,31, 132,43, 120,47, 111,21,110,90,110,26, 63,97, 55,09, 53,06, 50,29,40,95,40,53.
Příklad 8
Příprava 2-Zerc-butyl-5-chlor-4- {2-[4-(2,3-dihydrobenzo-[ 1,4]dioxin-5-yl)piperazin-1 yljethylamino} -2H-pyridazin-3-onu
Směs 2,71 g (0,00122 mol) 2-Zerc-butyl-4,5-dichlor-2H-pyridazin-3-onu, 4,67 g (0,0177 mol) 2-[4-(2,3-dihydrobenzo[l,4]-dioxin-5-yl)piperazin-l-yl]ethylaminu, 60 cm3 dioxanu a 3,3 g uhličitanu draselného se míchá při refluxu po dobu 24 hodin. Pak se reakční směs filtruje, filtrát odpařuje za sníženého tlaku. Zbytek se chromatografuje na sloupci silikagelu směsí hexanu a acetonu (2:1) jako eluentu. Frakce obsahující aktivní látku se spojí, odpařují a zbytek se suspenduje v diizopropyletheru. Vzniklé krystaly se filtrují.
Tímto způsobem se připraví 1,34 g (24,5 %) požadované sloučeniny. Teplota tání: 177-178°C.
Analýza pro C22H30CIN5O3 (447,97)
Vypočteno: C 58,99 %, H 6,75 %, Cl 7,91 %, N 15,63 %;
Zjištěno: C 58,78 %, H 6,66 %, Cl 7,80 %, N 15,35 %.
IR(KBr): 3321, 1602, 1475, 1143, 998.
^-NMR (CDCI3, Í400): 7,45 (s, 1H), 6,77 (~t, J=8,1 Hz, 1H), 6,59 (d, J=8 Hz, 1H), 6,54 (d, J=8,0 Hz, 1H), 6,35 (bt, 1H), 4,31 (m, 2H), 4,24 (m, 2H), 3,87 (~q, J=5,6 Hz, 2H), 3,13 (m, 4H), 2,71 (m, 6H), 1,62 (s, 9H).
l3C-NMR (CDCI3, Í400): 156,44, 144,02,141,58,140,32, 137,37, 136,38, 120,60, 111,90, 110,74,106,2, 64,73, 64,29,63,91, 57,57, 53,01, 50,48,40,53, 27,84.
• · • · • · · · • · · ·
Příklad 9
Příprava 4- {3-[2-(2,3-dihydrobenzo[ 1,4]dioxin-5-yloxy)ethylamino]-propylamino} -2Hpyridazin-3-onu
12,52 g (0,027 mol) 4-(3-{benzyl-[2-(2,3-dihydrobenzo-[l,4]dioxin-5yloxy)ethylamino]propylamino}-5-chlor-2//-pyridazin-3-onu, 420 cm methanolu, 1,2 g (0,03 mol) hydroxidu sodného a 12,5 g paladia na aktivním uhlí jako katalyzátoru obsahujícího 8% Pd, 28% C a 64% H2O se vloží do autoklávu. Reakční směs se míchá při pokojové teplotě pod atmosférou vodíku (10 atm) po dobu 48 hodin. Pak se přebytek vodíku z autoklávu odpustí. Reakční směs se filtruje, katalyzátor se promyje pokaždé 3 x 100 cm3 vody. Filtrát se odpařuje za sníženého tlaku a zbytek se chromatografuje na sloupci silikagelu směsí dichlormethanu a methanolu jako eluentu. Frakce obsahující aktivní látku se spojí, odpařují a zbytek se suspenduje v diisopropyletheru. Vzniklé krystaly se filtrují.
Tímto způsobem se připraví 5,92 g (63,4 %) požadované sloučeniny. Teplota tání: 118-120°C.
IR(KBr): 3289,1646, 16136, 1112.
'll-NMR (DMSO-de, i400): 12,50 (b, 1H), 7,55 (d, >4,9 Hz, 1H), 6,79 (bt, >5,9 Hz, 1H),
6,74 (~t, >8,2 Hz, 1H), 6,60 (dd, Jl=l ,4 Hz, J2=8,2 Hz, 1H), 6,53 (dd, Jl=l,5 Hz, J2=8,2 Hz, 1H), 6,09 (d, >4,9 Hz, 1H), 4,22 (s, 4H), 4,18 (t, >5,4 Hz, 2H), 3,21 (~q, >6,3 Hz, 2H), 3,16 (t, >5,4 Hz, 2H), 2,92 (t, >7,3 Hz, 2H), 1,87 (~qn, >7,1 Hz, 2H).
Hydrochlorid požadované sloučeniny
Teplota tání: 203-204°C.
Analýza pro C17H23CIN4O4 (382,85)
Vypočteno: C 53,23 %, H 6,06 %, Cl 9,26 %, N 14,63 %;
Zjištěno: C 53,26 %, H 6,05 %, Cl 9,14 %, N 19,41 %.
Ή-NMR (DMSO-dé, i400): 12,50 (b, 1H), 7,55 (d, >4,9 Hz, 1H), 6,79 (bt, >5,9 Hz, 1H),
6,74 (~t, >8,2 Hz, 1H), 6,60 (dd, J>1,4 Hz, J2=8,2 Ηζ,ΙΗ), 6,53 (dd, Jl=l,5 Hz, J2=8,2 • · · · • ·
Hz, 1H), 6,09 (d, J-4,9 Hz, 1H), 4,22 (s, 4H), 4,18 (t, J=5,4 Hz, 2H), 3,21 (~q, J=6,3 Hz, 2H), 3,16 (t, J=5,4 Hz, 2H), 2,92 (t, J=7,3 Hz, 2H), 1,87 (~qn, >7,1 Hz, 2H).
Příklad 10
Příprava 5- {2-[4-(2,3-dihydro-1,4-benzodioxin-5-yl)-piperazin-1 -yl]-ethylamino} -2Hpyridazin-3-onu
3,9 g (0,01 mol) 4-chlor-5-{2-[4-(2,3-dihydro-l,4-benzodioxin-5-yl)piperazin-lyl]ethylamino}-2//-pyridazin-3-onu, 400 cm3 směsi methanolu a destilované vody (9:1), 0,45 g (0,0112 mol) hydroxidu sodného a 4 g katalyzátoru na bázi palladia obsahujícího 8% Pd, 28% C a 64 H2O se vloží do autoklávu. Reakční směs se míchá při pokojové teplotě pod atmosférou vodíku (10 atm) po dobu 3 hodin. Pak se přebytek vodíku z autoklávu odpustí. Reakční směs se zahřívá k refluxu a míchá při této teplotě po dobu 5 minut, za horka filtruje a katalyzátor se promyje pokaždé 3 x 33 cm3 směsí methanolu a dichlormethanu (1:1). Spojené filtráty se odpařují na 30 cm3, vzniklý roztok se míchá hodinu a půl za chlazení ledovou vodou. Vzniklé krystaly se filtrují a promyjí 10 cm3 studeného methanolu. Produkt se suší při teplotě 140°C nad oxidem fosforečným za vakua po dobu 3 hodin.
Tímto způsobem se připraví 2,92 g (81,7 %) požadované sloučeniny. Teplota tání: 244-246°C.
Analýza pro Ci8H23N5O3 (357,42)
Vypočteno: C 60,49 %, H 6,49 %, N 19,59 %;
Zjištěno: C 60,33 %, H 6,44 %, N 19,46 %.
IR (KBr): 3325,3277, 1612.
'H-NMR (CDC13, i400): 11,85 (bs, 1H), 7,44 (d, >2,1 Hz, 1H), 6,80 (bt, 1H), 6,66 (~t, >8,1 Hz, 1H), 6,44 (d, >8,2 Hz, 1H), 6,41 (d, >8,1 Hz, 1H), 5,35 (~s, 1H), 4,16 (m, 2H), 3,08 (~q, >5,4 Hz, 2H), 2,92 (m, 4H), 2,51 (m, 6H).
• « · · 13C-NMR (CDC13, i400): 162,31, 149,38, 143,99, 141,75, 136,34, 131,65, 120,48, 111,19, 110,33, 94,32, 63,98, 63,88, 55,91, 53,13, 50,16, 39,15.
Hydrochlorid požadované sloučeniny
IR(KBr): 3250, 2591, 1085.
lH-NMR (DMSO-dé, i400): 12,04 (bs, 1H), 11,33 (bs, 1H), 7,49 (m, 1H), 6,76 (t, >8,1 Hz, 1H), 6,58 (dd, Jl=l,2 Hz, J2=8,2 Hz, 1H), 6,52 (dd, Jl=l,l Hz, J2-7,9 Hz, 1H), 5,62 (d, >2,3 Hz, 1H), 4,25 (m, 2H), 4,23 (m, 2H), 3,7-3,0 (m, 12H) 13C-NMR (DMSO-cb, Í400): 162,31, 148,86, 144,15, 140,02, 136,30, 131,55, 120,65, 112,14,110,59, 95,44, 64,12, 63,92, 53,29, 51,42,47,06, 36,19.
Příklad 11
Příprava 5- {2-[4-(7-chlor-2,3-dihydrobenzo[ 1,4]dioxin-5-yl)-piperazin-1 -yljethylamino} 27ř-pyridazin-3 -onu
Směs 3,24 g (0,0127 mol) l-(7-chlor-2,3-dihydrobenzo-[l,4]dioxin-5-yl)piperazinu, 5 cm3 dimethylformamidu, 3,6 cm3 triethylaminu a 1,82 g (0,0086 mol) hydrochloridu 5(2-chlorethylamino)-2H-pyridazin-3-onu se míchá při refluxu po dobu 2 hodin. Do reakční směsi se přidá po kapkách roztok 3,17 g hydrogenuhličitanu sodného v 50 cm3 vody. Díky přítomnosti vody se oddělí olej, voda se od oleje oddekantuje a do zbytku se přidá 30 cm3 dichlormethanu. Krystaly separované za míchání se filtrují.
Tímto způsobem se připraví 1,35 g (27,2 %) požadované sloučeniny. Teplota tání:
115-117°C.
Analýza pro C18H22CIN5O3 (391,86)
Vypočteno: H 5,66 %, Cl 9,05 %, N 17,87 %;
Zjištěno: H 5,68 %, Cl 9,14 %, N 17,23 %.
IR(KBr): 3266,1616, 1066,1005.
• · · · » · · ‘H-NMR (DMSO-dé, i400): 11,89 (bs, 1H), 7,50 (d, >2,4 Hz, 1H), 6,90 (b, 1H), 6,58 (d, >2,4 Hz, 1H), 6,45 (d, >2,4 Hz, 1H), 5,40 (d, >1,70 Hz, 1H), 4,24 (~ s, 4H), 3,14 (q, >5,1 Hz, 2H), 3,00 (m, 4H), 2,57 (m, 6H).
··· ·* * 13C-NMR (DMSO-de, i400): 162,32, 149,38, 144,45, 142,61, 135,14, 131,66, 124,32, 110,69, 110,44, 94,33, 64,12, 63,96, 55,80, 52,92, 49,82, 39,08.
Příklad 12
Příprava 5-{3-[4-(2,3-dihydro-l,4-benzodioxin-5-yl)piperazin-l-yl]-propylamino]-2//pyridazin-3-onu
2,94 g (0,007 mol) 4-chlor-5-{3-[4-(2,3-dihydro-l,4-benzodioxin-5-yl)-piperazin-lyl]propylamino}-2//-pyridazin-3-onu, 300 cm3 směsi methanolu a vody (9:1) a 3 g palladia na aktivním uhlí obsahujícího 8% Pd, 28% C a 64% H2O se vloží do 1000 cm3 aparatury vybavené chladičem propojeným s probublávacím přístrojem. Po kapkách se do reakční směsi přidá 1,5 cm3 hydrazin-hydrátu, směs se pak míchá při refluxu po dobu 2 hodin. Směs se filtruje a katalyzátor promyje 3 x 33 cm3 směsí methanolu a dichlormethanu (1:1). Spojené filtráty se odpařují a zbytek se rozpustí v 90 cm3 směsi 2-propanolu a vody (1:1) za zahřívání. Roztok se filtruje a filtrát zahušťuje na polovinu původního objemu. Po ochlazení se oddělené krystaly míchají další půl hodiny za chlazení ledovou vodou, poté filtrují a promyjí diethyletherem. Produkt se suší při teplotě 60°C nad oxidem fosforečným za vakua po dobu 3 hodin.
Tímto způsobem se připraví 2,16 g (83,1 %) požadované sloučeniny. Teplota tání: 158-160°C.
Analýza pro C19H25N5C3 (371,44)
Vypočteno: C 61,44 %, H 6,78 %, N 18,85 %;
Zjištěno: C 60,98 %, H 6,75%, N 18,61%.
IR(KBr): 3315,1614, 1275, 1105.
• ·
’Η-NMR (DMSO-de, Ϊ400): 11,89 (bs, 1H), 7,42 (d, J=2,4 Hz, 1H), 6,99 (bt, J=5,2 Hz, 1H), 6,71 (~t, J=8,l Hz, 1H), 6,49 (dd, Jl=l,3 Hz, J2=8,2 Hz, 1H), 6,46 (dd, Jl=l,3 Hz, J2=8,l Hz, 1H), 5,37 (d, J=2,2 Hz, 1H), 4,23 (m, 2H), 4,20 (m, 2H), 3,03 (~q, J=5,7 Hz, 2H), 2,97 (m, 4H), 2,51 (m, 4H), 2,40 (t, J=6,8 Hz, 2H), 1,70 (qn, J=6,8 Hz; 2H).
13C-NMR (CDCb, i400): 162,32, 149,46, 143,99, 141,77, 136,33, 131,57, 120,47, 111,17,
110,34, 94,07, 63,98, 63,88, 55,43, 53,14, 50,25, 39,07.
Příklad 13
Příprava 5-{2-(2-(2,3-dihydrobenzo[l,4]dioxin-5-yloxy)ethylamino)-ethylamino)-2Hpyridazin-3-onu
3,4 g (0,0075 mol) 5-{2-[benzyl-[2-(2,3-dihydrobenzo-[l,4]dioxin-5yloxy)ethyl]amino]ethylamino}-4-chlor-2/f-pyridazin-3-onu, 170 cm3 směsi ethanolu a 70 cm3 vody a 3,4 g palladia na aktivním uhlí jako katalyzátoru obsahujícího 8% Pd, 28% C a 64% H2O se vloží do 500 cm3 aparatury vybavené chladičem spojeným s probublávacím zařízením. Po kapkách se do reakční směsi přidá 6,8 cm3 hydrazin-hydrátu a směs se míchá při pokojové teplotě po dobu 1 hodiny, pak při refluxu po dobu 2 hodin. Směs se filtruje a katalyzátor se promyje 3 x 33 cm3 směsi methanolu a dichlormetanu (1:1). Spojené filtráty se zahušťují na 20 cm2, zbytek se ochladí, vzniklé krystaly se míchají za chlazení vodou další půl hodiny, pak filtrují a promyjí diethyletherem. Získaný surový produkt se rekrystalizuje z acetonitrilu.
Tímto způsobem se připraví 2,26 g (83,1 %) požadované sloučeniny. Teplota tání: 81-83°C.
Analýza pro: CióH2oN404 (332,36)
Vypočteno: C 57,82 %, H 6,07 %, N 16,86 %;
Zjištěno: C 57,70 %, H 6,08 %, N 16,78 %.
IR(KBr): 3248, 3060,1616,1110.
• · • · · ·
‘H-NMR (DMSO-dó, i400): 11,91 (bs, 1H), 7,46 (d, J=2,5 Hz, 1H), 6,93 (bt, J=5,3 Hz, 1H), 6,71 (~t, J=8,2 Hz, 1H), 6,55 (dd, Jl=l,4 Hz, J2=8,2 Hz, 1H), 6,47 (dd, Jl=l,4 Hz, J2=8,2 Hz, 1H), 5,41 (d, J=2,6 Hz, 1H), 4,21 (s, 4H), 3,99 (t, J=5,7 Hz, 2H), 3,09 (~q, J=5,9 Hz, 2H), 2,89 (t, >5,6 Hz, 2H), 2,77 (t, J=6,2 Hz, 2H), 1,97 (b, 1H).
13C-NMR (DMSO-de, i400): 162,39,149,54,148,25,144,23,133,72,131,69,120,06, 109,97, 106,21, 94,20, 68,82, 64,04, 63,92, 48,21, 47,36, 41,95.
Příklad 14
Příprava 5-{2-[4-(2,3-dihydro-l,4-benzodioxin-5-yl)-piperazin-l-yl]-ethylamino}-2methyl-2//-pyridazin-3-onu
Směs 3,19 g (0,0145 mol) l-(2,3-dihydrobenzo-[l,4]dioxin-5-yl)-piperazinu, 80 cm3 acetonitrilu, 5,32 g (0,038 mol) uhličitanu draselného, 0,3 g jodidu draselného a 2,88 g (0,0129 mol) hydrochloridu 5-(2-chlor-ethylamino)-2-methyl-2//-pyridazin-3-onu se míchá při refluxu po dobu 48 hodin, pak se reakční směs ochladí na pokojovou teplotu a filtruje. Zfiltrovaná hmota se rozpustí v 100 cm3 vody a 100 cm3 dichlormethanu, organické fáze se separuje, vodná fáze extrahuje pokaždé 3 x 50 cm3 dichlormethanu. Spojené organické fáze se promyjí 25 cm3 nasyceného vodného roztoku chloridu sodného, suší bezvodým síranem hořečnatým a odpařují za sníženého tlaku. Zbytek se rekrystalizuje z acetonitrilu.
Tímto způsobem se připraví 2,8 g (58,6 %) požadované sloučeniny. Teplota tání: 188-190°C.
Analýza pro C19H25N5O3 (371,44)
Vypočteno: C 61,44 %, H 6,78 %, N 18,85 %;
Zjištěno: C 61,49 %, H 6,76 %, N 18,76 %.
IR (KBr): 3281, 1614,1277.
’H-NMR (DMSO-de, i400): 7,52 (d, J=2,7 Hz, 1H), 6,80 (bt, 1H), 6,71 (~t, J=8,l Hz, 1H), 6,47 (m, 2H), 5,49 (d, >2,7 Hz, 1H), 4,22 (m, 2H), 4,20 (m, 2H), 3,46 (s, 3H), 3,13 (~q, >5,6 Hz, 2H), 2,97 (m, 4H), 2,55 (m, 6H).
·· · · ···· • · · · ·
l3C-NMR (DMSO-dé, i400): 161,03,149,14,143,99,141,76,136,33,130,98,120,47, 111,18,110,32,94,37, 63,97,63,87, 55,94, 53,13, 50,18, 39,28, 38,30.
Příklad 15
Příprava monohydrátu hydrochloridu 5-({2-[4-(2,3-dihydro-benzo[l,4]dioxin-5-yl)piperazin-1 -yl] -ethyl} -methyl-amino)-2/7-pyridazin-3-onu
Do tlustostěnné hydrogenační aparatury se vloží 0,8 g (0,002 mol) 4-chlor-5-({2-[4(2,3-dihydro-benzo[l,4]dioxin-5-yl)-piperazin-l-yl]-ethyl}-methyl-amino)-2/7-pyridazin3-onu, 20 cm3 methanolu a 0,8 g a palladia na aktivním uhlí jako katalyzátoru. (8 % Pd, 28 % C, 64 % H2O). Reakční směs se míchá při pokojové teplotě pod atmosférou vodou (10 atm) po dobu 2 hodin. Vodík se odpustí a reakční směs se filtruje a filtrát zahušťuje. Do zbytku se přidá 10 cm3 toluenu a směs se oddestiluje za vakua. Zbytek se suspenduje v 10 ml diisopropyletheru. Krystaly se filtrují, surový produkt se rekrystalizuje ze směsi acetonitrilu a vody (9:1).
Tímto způsobem se připraví 0,62 g (73,8 %) požadovaného produkt. Teplota tání: 234-236°C.
Analýza pro Ci9H28C1N5O4 (425,92)
Vypočteno: C 53,58 %, H 6,63 %, Cl 8,32 %, N 16,44;
Zjištěno: C 53,06 %, H 6,39 %, Cl 8,20 %, N 16,23 %.
IR (KBr): 3389,2414,1653,1600, 1473.
*H-NMR (DMSO-dé, Í400): 12,23 (bs, 1H), 11,41 (b, 1H), 7,91 (d, J=2,7 Hz, 1H), 6,76 (~t, J=8,1 Hz, 1H), 6,5 8 (dd, Jl=l,2 Hz, J2=8,2 Hz, 1H), 6,52 (dd, Jl=l,2 Hz, J2=8,l Hz, 1H), 6,64 (~s, 1H), 4,25 (m, 2H), 4,23 (m, 2H), 3,89 (m, 2H), 3,52 (m, 4H), 3,4-3,0 (m, 6H), 2,98 (s, 3H).
13C-NMR (DMSO-dó, i400); 161,82, 149,04, 144,14, 139,98, 136,28, 128,75, 120,62,
112,11, 110,60, 98,22, 64,10, 63,90, 51,47, 51,16,47,09,45,21, 37,61.
• · · ·
9
Příklad 16
Příprava hydrochloridu 5-(2-(4-(2,3-dihydro-benzo[l,4]dioxin-5-yl)-piperazin-l-yl)-ethylmethyl-amino)-2-methyl-277-pyridazin-3-onu
Do tlustostěnné hydrogenační aparatury se vloží 4,0 g (0,0095 mol) 4-chlor-5-({2[4-(2,3-dihydro-benzo[l,4]dioxin-5-yl)-piperazin-l-yl]-ethyl}-methyl-amino)-2-methyl2H-pyridazin-3-onu, 300 cm3 methanolu a 4,0 g a palladia na aktivním uhlí jako katalyzátoru (8 % Pd, 28 % C, 64 % H2O). Reakční směs se míchá při pokojové teplotě pod atmosférou vodíku (10 atm) po dobu 3 hodin. Vodík se odpustí a reakční směs se filtruje a katalyzátor promyje pokaždé 4 x 50 cm3 methanolu. Matečný louh se odpařuje. Do zbytku se přidá 30 ml toluenu a rozpouštědlo se oddestiluje za vakua. Zbytek se suspenduje v diisopropyletheru, precipitované krystaly se filtrují, surový produkt se rozpustí ve směsi acetonitrilu a vody (9:1) za refluxu, filtruje a filtrát se odpařuje na poloviční objem. Zbylý matečný roztok se ochladí a míchá. Precipitované krystaly se filtrují.
Tímto způsobem se připraví 3,02 g (75,5 %) požadovaného produktu. Teplota tání: 249-251°C.
Analýza pro C20H28CIN5O3 (421,93)
Vypočteno: C 56,93 %, H 6,69 %, Cl 8,40 %, N 16,60;
Zjištěno: C 56,55 %, H 6,39 %, Cl 8,72 %, N 16,48 %.
IR(KBr): 2345,1637, 1596,1477,1088.
‘H-NMR (DMSO-de, g200): 11,25 (b, 1H), 7,94 (d, J=2,7 Hz 1H), 6,77 (~t, J=8,1 Hz, 1H),
6,55 (m, 2H), 5,76 (d, J=2,7 Hz, 1H), 4,24 (s, 4H), 3,88 (m, 2H), 3,7-2,9 (m, 10H), 3,53 (s, 3H), 2,98 (s, 3H).
13C-NMR (DMSO-d6, i400): 160,46, 148,76, 144,10, 139,89, 136,25, 128,15, 120,53, 112,02,110,55, 98,13, 64,04, 63,84, 51,48, 47,03, 45,17, 37,52.
Příklad 17
Příprava 4-chlor-5-( {2-[4-(2,3-dihydro-benzo[ 1,4]dioxin-5-yl)-piperazin-l -yl]-ethyl} methyl-amino)-2-methyl-2//-pyridazin-3-onu
Smíchá se 7,48 g (0,034 mol) l-(2,3-dihydro-benzo[l,4]dioxin-5-yl)-piperazinu, 7,1 g (0,066 mol) uhličitanu sodného, 1,13 g (0,0075 mol) jodidu sodného, 7,23 g (0,031 mol) 5-(2-chlor-ethylaminu)-4-chlor-2-methyl-2H-pyridazin-3 -onu a 42 cm3 dimethylformamidu. Reakční směs se míchá při teplotě 110 °C po dobu 4 hodin, načež se po kapkách přidá 270 cm3 vody a vodná fáze se extrahuje pokaždé 3 x 100 ml ethylacetátu. Spojené organické fáze se promyjí 2 x 100 ml vody a 2 x 50 ml nasyceného vodného roztoku chloridu sodného, suší síranem hořečnatým a filtrují. Organická fáze se odpařuje a zbytek se suspenduje ve směsi ethylacetátu a «-hexanu. Krystaly se filtrují a suší. Surový produkt se rekrystalizuje z 2-propanolu.
Tímto způsobem se připraví 7,67 g (59,0 %) požadované sloučeniny. Teplota tání: 114-116°C.
Analýza pro C20H26CIN5O3 (419,91)
Vypočteno: C 57,21 %, H 6,24 %, Cl 8,44 %, N 16,68%
Zjištěno: C 57,05 %, H 6,21 %, Cl 8,33 %, N 16,47 %.
IR(KBr): 1642,1591,1473,998, ’Η-NMR (DMSO-dé, i400): 7,88 (s, 1H), 6,70, ( ~t, J=8,l Hz, 1H), 6,48 (dd, Jl=l,4 Hz, J2=8,2 Hz, 1H), 6,39 (dd, Jl=l,4 Hz, J2=8,0 Hz, 1H), 4,21 (m, 2H), 4,20 (m, 2H), 3,59 (s, 3H), 3,59 (t, 2H), 3,06 (s, 3H), 2,82 (m, 4H), 2,56 (t, J=6,3 Hz, 2H), 2,50 (m).
13C-NMR (DMSO-de, 1400): 157,74, 148,29, 143,98, 141,68, 136,31; 131,45, 120,45, 111,19, 11,1,01, 110,21, 63,95, 63,85, 55,15, 53,05, 50,28, 50,03, 39,81 39,7.
Příklad 18
Příprava 5-(2-{benzyl-[2-(2,3-dihydro-benzo[l,4]dioxin-5-yl-oxy)-ethyl]-amino}-ethylamino)-4-chlor-2-methyl-2Z/-pyridazin-3-onu • · « · · · ··· ··· ·· · · · · · · · ··· • ····· * ♦ · · · · · · • ··· · · · · ····· ..··· ·· · 36
Směs 4,95 g (0,017 mol) benzyl-[2-(2,3-dihydro-benzo[l,4]dioxin-5-yl-oxy)-ethyljaminu, 4,68 g (0,044 mol) uhličitanu sodného, 0,73 g (0,0047 mol) jodidu sodného, 4,68 g (0,021 mol) 5-(2-chlor-ethyl-amino)-4-chlor-2-methyl-2//-pyridazin-3-onu a 26 cm3 dimethylformamidu se míchá při teplotě 110 °C po dobu 5 hodin. Do reakční směsi se po kapkách přidá 200 cm3 vody a vodná fáze se extrahuje pokaždé 4 x 100 cm3 □ dichlormethanu. Spojené organické fáze se promyjí postupně 2 x 100 cm vody a 2 x 50 cm3 nasyceného vodného roztoku chloridu sodného, suší síranem hořečnatým a filtrují. Organické fáze se odpařují a zbytek se purifikuje chromatografii na sloupci silikagelu směsí chloroformu a methanolu (79:1) jako eluentem.
Tímto způsobem se připraví 2,76 g (34,5 %) požadované sloučeniny. Teplota tání: 78-80°C.
IR (KBr): 3381, 3364,1613,1113.
’Η-NMR (DMSO-d6, Í400): 7,39 (s, 1H), 7,33 (m, 2H), 7,28 (m, 2H), 7,23 (m, 1H), 6,73 (~t, J=8,3 Hz, 1H), 6,53 (dd, Jl=l,4 Hz, J2=8,3 Hz, 1H), 6,42 (dd, Jl=l,3 Hz, J2=8,2 Hz, 1H), 5,55 (bt, 1H), 4,23 (m, 4H), 4,09 (t, >5,5 ~Hz, 2H), 3,75 (s, 2H), 3,72 (s,3H), 3,32 (~q, >5,6 Hz, 2H), 3,02 (t, >5,5 Hz, 2H), 2,88 (t, >5,8 Hz, 2H).
13C-NMR (DMSO-ds, Í400): 157,80, 148,00, 144,37, 143,98, 138,55, 133,55, 128,80, 128,49, 127,36, 125,47, 120,15, 10,40, 107,29, 105,32, 67,44, 64,36, 64,13, 59,65, 52,79, 52,64, 40,21,40,08.
Příklad 19
Příprava hydrochloridu 5- {2-[2-(2,3-dihydro-benzo[ 1,4]dioxin-5-yl-oxy)-ethyl-amino]ethyl-amino } -2-methyl-277-pyridazin-3 -onu
Do hydrogenační aparatury se vloží 1,75 g (0,0037 mol) 5-(2-{benzyl-[2-(2,3dihydro-benzo[ 1,4] dioxin-5-yl-oxy)-ethyl] -amino} -ethyl-amino)-4-chlor-2-methyl-2/7pyridazin-3-onu, 50 cm3 ethanolu, 5 cm3 vody a 3,5 g palladia na aktivním uhlí jako katalyzátoru (8 % Pd, 28 % C, 64 % H2O). Do reakční směsi se po kapkách přidá při pokojové teplotě 6 cm3 hydrazin-hydrátu a teplota reakční směsi se zvedne k bodu varu.
• · • ·
Reakční směs se refluxu po dobu půl hodiny, filtruje, katalyzátor promyje 3 x 30 cm ethanolu a matečný roztok se zahušťuje. Do zbytku se přidá pokaždé 2 x 30 ml toluenu a směs se odpařuje za vakua. Ze zbytku se připraví sůl pomocí isopropanolu obsahujícího chlorovodík.
Tímto způsobem se připraví 1,2 g (84,7%) požadované sloučeniny. Teplota tání: 218-219°C.
IR (KBr): 3239,2512,1632,1286,1100.
*H-NMR (DMSO-dó, Í400): 7,55 (d, J=2,8 Hz, 1H), 7,31 (bt, >5,6 Hz, 1H), 6,81 ( ~t, >8,2 Hz, 1H), 6,68 (dd, Jl=l,5 Hz, J2=8,2 Hz, 1H), 6,58 (dd, Jl=l,5 Hz, J2=8,2 Hz, 1H), 5,72 (d, >2,7 Hz, 1H), 4,28 (m, 6H), 3,54 (s,3H), 3,43 (~q, >6,0 Hz, 2H), 3,34 (t,>5,3 Hz, 2H), 3,16 (t, >5,3 Hz, 2H).
13C-NMR (DMSO-dé, Í400): 160,97,148,77,147,44,144,34,133,98,130,85,120,05, 110,70,107,09, 95,07,65,84, 64,00,46,51,45,65, 39,7, 38,26.

Claims (21)

1. Sloučeniny obecného vzorce kde substituent Ri je atom vodíku nebo alkyl mající 1-4 atomy uhlíku;
jedno z X a Y je atom vodíku nebo halogen a druhé reprezentuje skupinu obecného vzorce substituent R
2 je atom vodíku nebo alkyl mající 1-4 atomy uhlíku;
nje 1, 2 nebo 3;
substituent R3 znamená atom vodíku, alkyl mající 1-4 atomy uhlíku nebo aryl-(Ci_4alkyl);
Z znamená atom kyslíku; nebo substituent R3 a Z dohromady se skupinami nacházejícími se mezi nimi vytvářejí piperazinový kruh; a substituent R4 znamená atom vodíku, halogen, trifluormethyl nebo alkoxyskupinu mající 1-4 atomy uhlíku, a jejich farmaceuticky přijatelné adiční soli s kyselinou.
Sloučeniny obecného vzorce (I) podle nároku 1, ve kterých substituent Ri je atom vodíku nebo methyl;
• · • · · ·
39 ...........
jedno z X a Y je atom vodíku nebo chlor a druhé reprezentuje skupinu obecného vzorce (II);
substituent R2 je atom vodíku nebo methyl; n je 1,2 nebo 3;
substituent R3 znamená atom vodíku;
Z znamená atom kyslíku; nebo substituent R3 a Z dohromady se skupinami nacházejícími se mezi nimi vytvářejí piperazinový kruh; a substituent R4 znamená atom vodíku nebo chlor, a jejich farmaceuticky přijatelné adiční soli s kyselinou.
3. 5-Chlor-4- {4-[4-(2,3-dihydrobenzo[ 1,4]dioxin-5-yl)-piperazin-1 -yl]-butylamino} 2//-pyridazin-3-on a jeho farmaceuticky přijatelné adiční soli s kyselinou.
4. 4-Chlor-5- {2-[4-(2,3-dihydro-1,4-benzodioxin-5-yl)-piperazin-1 -yl]-ethylamino}2-methyl-2//-pyridazin-3-on a jeho farmaceuticky přijatelné adiční soli s kyselinou.
5. 4-Chlor-5- {2-[4-(2,3-dihydrobenzo[ 1,4]dioxin-5-yl)-piperazin-1 yl]ethyl }methylamino-2//-pyridazin-3-on a jeho farmaceuticky přijatelné adiční soli s kyselinou.
6. 4-{3-[2-(2,3-Dihydrobenzo[l,4]dioxin-5-yloxy)ethylamino]-propylamino}-2/7pyridazin-3-on a jeho farmaceuticky přijatelné adiční soli s kyselinou.
7. 5- {2-[4-(2,3-Dihydro-1,4-benzodioxin-5-yl)-piperazin-1 -yl]-ethylamino} -2ZZpyridazin-3-on a jeho farmaceuticky přijatelné adiční soli s kyselinou.
8. 5-{2-[4-(7-Chlor-2,3-dihydrobenzo[l,4]dioxin-5-yl)-piperazin-l-yl]ethylamino}2//-pyridazin-3-on a jeho farmaceuticky přijatelné adiční soli s kyselinou.
9. 5-{3-[4-(2,3-Dihydro-l,4-benzodioxin-5-yl)piperazin-l-yl]-propylamino}-277pyridazin-3-on a jeho farmaceuticky přijatelné adiční soli s kyselinou.
• · • · · ·
10. 5-{2-[2-(2,3-Dihydrobenzo[l,4]dioxin-5-yloxy)ethylamino)-ethylamino)-27ípyridazin-3-on a jeho farmaceuticky přijatelné adiční soli s kyselinou.
• · · · · • · · · · · · • · · · · · • · · • ·· ·· ···
11. 5- {2-(4-(2,3-Dihydro-l ,4-benzodioxin-5-yl)-piperazin-1 -yl]-ethylamino} -2-methyl27/-pyridazin-3-on a jeho farmaceuticky přijatelné adiční soli s kyselinou.
12. 5-({2-[4-(2,3-Dihydro-benzo[l,4]dioxin-5-yl)-piperazin-l-yl]-ethyl}-methylamino)-27/-pyridazin-3-on a jeho farmaceuticky přijatelné adiční soli s kyselinou.
13. 5-(2-(4-(2,3-Dihydro-benzo[ 1,4]dioxin-5-yl)-piperazin-1 -yl)-ethyl-methyl-amino)2-methyl-2H-pyridazin-3-on a jeho farmaceuticky přijatelné adiční soli s kyselinou.
14. 4-Chlor-5-( {2-[4-(2,3-dihydro-benzo[ 1,4]dioxin-5-yl)-piperazin-1 -yl]-ethyl} methyl-amino)-2-methyl-2H-pyridazin-3-on a jeho farmaceuticky přijatelné adiční soli s kyselinou.
15. 5- {2-(2-(2,3-Dihydro-benzo[ 1,4]dioxin-5-yl-oxy)-ethyl-amino]-ethyl-amino} -2methyl-2Z/-pyridazin-3-on a jeho farmaceuticky přijatelné adiční soli s kyselinou.
16. Způsob přípravy sloučenin obecného vzorce (I), ve kterých substituent Ri je atom vodíku nebo alkyl mající 1-4 atomy uhlíku;
jedno z X a Y je atom vodíku nebo halogen a druhé reprezentuje skupinu obecného vzorce (II);
substituent R2 je atom vodíku nebo alkyl mající 1-4 atomy uhlíku; n je 1,2 nebo 3;
substituent R3 znamená atom vodíku, alkyl mající 1-4 atomy uhlíku nebo aryl-(Ci_4alkyl);
Z znamená atom kyslíku; nebo substituent R3 a Z dohromady se skupinami nacházejícími se mezi nimi vytvářejí piperazinový kruh; a substituent R4 znamená atom vodíku, halogen, trifluormethyl nebo alkoxyskupinu mající 1-4 atomy uhlíku, a jejich farmaceuticky přijatelné adiční soli s kyselinou, • · · · • · • · · · · ·· · ·· · · vyznačující se tím, že zahrnuje
a) k přípravě sloučenin obecného vzorce (I), kde X reprezentuje atom vodíku nebo halogen, Y znamená skupinu obecného vzorce (II) a R2, R3, R», Z a n mají shora uvedený význam, reakci sloučeniny obecného vzorce (lil) kde Li reprezentuje odstupující skupinu a Rb R2, význam, s aminem obecného vzorce
X a n mají shora uvedený °\ /° c—c h2 h2 kde R3, R4 a Z mají shora uvedený význam; nebo
b) k přípravě sloučenin obecného vzorce (I), kde Y reprezentuje atom vodíku nebo halogen, X znamená skupinu obecného vzorce (II) a R2, R3, R4, Z a n mají shora uvedený význam, reakci sloučeniny obecného vzorce
R,
N\x(ČH2)^ (V) • · · · · kde L2 je odstupující skupina a Rj, R2, Y a n mají shora uvedený význam, s aminem obecného vzorce IV, kde R3, R4 a Z mají shora uvedený význam; nebo
c) k přípravě sloučenin obecného vzorce (I), kde X reprezentuje atom vodíku nebo halogen, Y znamená skupinu obecného vzorce (II) a R2, R3, R4, Z a n mají shora uvedený význam, a s výhradou spočívající v tom, že substituent R3 společně se Z a skupinami nacházejícími se mezi nimi je jiný než piperazinový kruh, reakci sloučeniny obecného vzorce kde Ri, R2, R3, X a n mají shora uvedený význam, se sloučeninou obecného vzorce kde R4 a Z mají shora uvedený význam a L3 znamená odstupující skupinu; nebo
d) k přípravě sloučenin obecného vzorce (I), kde Y reprezentuje atom vodíku nebo halogen, X znamená skupinu obecného vzorce (II) a R2, R3, R4, Z a n mají shora uvedený význam, a s výhradou spočívající v tom, že substituent R3 společně se Z a skupinami nacházejícími se mezi nimi je jiný než piperazinový kruh, reakci sloučeniny obecného vzorce • · · · • * · · ·
NH
Rs (VIII) kde Ri, R2, R3, Y a n mají shora uvedený význam, se sloučeninou obecného vzorce (VII), kde Z a R4 mají shora uvedený význam a L3 znamená odstupující skupinu; nebo
e) k přípravě sloučenin obecného vzorce (I), kde X reprezentuje halogen a Y znamená skupinu obecného vzorce (II) a/nebo Y reprezentuje halogen a X znamená skupinu obecného vzorce (II) a Ri, R2, R3, R4, Z a n mají shora uvedený význam, reakci dihalogenpyridazinonového derivátu obecného vzorce
Q (IX) kde substituent Rj má shora uvedený význam a X a Y nezávisle jeden na druhém znamenají halogen, se sloučeninou obecného vzorce kde R2, R3, R4, Z a n mají shora uvedený význam, a pokud je třeba, • · * · · · • · · • · · » » • · · · • · · • · · · · provedení katalytické dehalogenace s takto připraveným substituovaným alkylaminopyridazinonovým derivátem obecného vzorce (I), kde X nebo Y znamená halogen, k připravení substituovaného alkylaminopyridazinonového derivátu obecného vzorce (I) nebo jeho hydrochloridu, kde X reprezentuje atom vodíku a Y znamená skupinu obecného vzorce (II) nebo X reprezentuje skupinu obecného vzorce (II) a Y znamená atom vodíku; a/nebo konvertování připravené sloučeniny obecného vzorce (I) na její farmaceuticky přijatelnou adiční sůl s kyselinou nebo uvolnění sloučeniny obecného vzorce (I) z adiční soli s kyselinou.
17. Farmaceutické kompozice, vyznačující se tím, že zahrnují jako aktivní složku alespoň jednu sloučeninu obecného vzorce (I) podle nároku 1 nebo její farmaceuticky přijatelné adiční soli s kyselinou ve směsi s vhodnými inertními farmaceutickými nosiči a/nebo pomocnými agens.
18. Farmaceutické kompozice podle nároku 17, vyznačující se tím, že obsahují jako aktivní složku
5-chlor-4- {4-(4-(2,3-dihydrobenzo[ 1,4]dioxin-5-yl)-piperazin-l -yl]-butylamino} 277-pyridazin-3-on;
4-chlor-5-{2-[4-(2,3-dihydro-l,4-benzodioxin-5-yl)-piperazin-l-yl]-ethylamino}-2methyl-2í/-pyridazin-3 -on;
4-chlor-5- {2-(4-(2,3-dihydrobenzo[l ,4]dioxin-5-yl)-piperazin-1 yl] ethyl} methylamino-277-pyridazin-3 -on;
4- {3-[2-(2,3-dihydrobenzo[l,4]dioxin-5-yloxy)ethylamino]-propylamino}-277pyridazin-3-on;
5- {2-(4-(2,3-dihydro-1,4-benzodioxin-5-yl)-piperazin-1 -yl]-ethylamino} -2Hpyridazin-3-on;
5- {2-(4-(7-chlor-2,3-dihydrobenzo[ 1,4]dioxin-5-yl)-piperazin-1 -yljethylamino} 27/-pyridazin-3 -on;
5-{3-[4-(2,3-dihydro-l,4-benzodioxin-5-yl)piperazin-l-yl]-propylamino}-277pyridazin-3-on;
• · • Φ φ φ φφφ· · · · φ φφφφ· · ΦΦ· ·· φ φφφ φ φ φ
45 ..... ·· ··* **
5- {2-[2-(2,3-dihydrobenzo[ 1,4]dioxin-5-yloxy)ethylamino)-ethylamino)-2Hpyridazin-3-on;
5- {2-[4-(2,3-dihydro-1,4-benzodioxin-5-yl)-piperazin-1 -yl]-ethylamino} -2-methyl2H-pyridazin-3 -on;
5-({2-[4-(2,3-dihydro-benzo[ 1,4] dioxin-5-yl)-piperazin-1-yl]-ethyl}-methylamino)-2//-pyridazin-3 -on;
5-(2-(4-(2,3-dihydro-benzo[ 1,4]dioxin-5-yl)-piperazin-1 -yl)-ethyl-methyl-amino)2-methyl-2H-pyridazin-3 -on;
4- chlor-5-({2-[4-(2,3-dihydro-benzo[l,4]dioxin-5-yl)-piperazin-l-yl]-ethyl}methyl-amino)-2-methyl-2//-pyridazin-3-on;
5- {2-[2-(2,3-dihydro-benzo[l,4]dioxin-5-yl-oxy)-ethyl-amino]-ethyl-amino}-2methyl-2//-pyridazin-3 -on;
a jejich farmaceuticky přijatelné adiční soli s kyselinou.
19. Způsob přípravy farmaceutických kompozic podle nároku 17,vyznač uj ící se tí m, že zahrnuje smíchání alespoň jedné sloučeniny obecného vzorce (I) nebo jeho farmaceuticky přijatelné adiční soli s kyselinou s vhodnými inertními farmaceutickými nosiči a/nebo pomocnými agens.
20. Použití sloučenin obecného vzorce (I) podle nároku 1 nebo jejich farmaceuticky přijatelné adiční soli s kyselinou jako farmaceuticky aktivních složek.
21. Způsob ošetření anxiolytických stavů a kognitivních poruch, vyznačující se tím, že zahrnuje podání, při potřebě takového ošetření, farmaceuticky účinného množství sloučeniny obecného vzorce (I) podle nároku 1 nebo její farmaceuticky přijatelné adiční soli s kyselinou.
CZ2004532A 2001-09-27 2002-09-26 Substituované deriváty alkylaminopyridazinonuŹ způsob jejich přípravy a farmaceutická kompozice je obsahující CZ2004532A3 (cs)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
HU0103912A HU227237B1 (en) 2001-09-27 2001-09-27 Substituted alkylpyridazinone derivatives, process for their preparation, pharmaceutical compositions containing them

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CZ2004532A3 true CZ2004532A3 (cs) 2004-08-18

Family

ID=89979721

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ2004528A CZ2004528A3 (cs) 2001-09-27 2002-09-26 Substituované deriváty alkylaminopyridazinonuŹ způsob jejich přípravy a farmaceutická kompozice je obsahující
CZ2004532A CZ2004532A3 (cs) 2001-09-27 2002-09-26 Substituované deriváty alkylaminopyridazinonuŹ způsob jejich přípravy a farmaceutická kompozice je obsahující

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ2004528A CZ2004528A3 (cs) 2001-09-27 2002-09-26 Substituované deriváty alkylaminopyridazinonuŹ způsob jejich přípravy a farmaceutická kompozice je obsahující

Country Status (26)

Country Link
US (2) US20050043314A1 (cs)
EP (2) EP1430047B1 (cs)
JP (2) JP2005508914A (cs)
KR (2) KR100890667B1 (cs)
CN (3) CN100368404C (cs)
AT (2) ATE288899T1 (cs)
AU (2) AU2002328166B2 (cs)
BR (2) BR0212932A (cs)
CA (2) CA2461510C (cs)
CZ (2) CZ2004528A3 (cs)
DE (2) DE60202969T2 (cs)
DK (2) DK1430047T3 (cs)
EA (2) EA006392B1 (cs)
ES (2) ES2237696T3 (cs)
HK (3) HK1069816A1 (cs)
HU (1) HU227237B1 (cs)
MA (2) MA27137A1 (cs)
MX (2) MXPA04002838A (cs)
NO (2) NO326370B1 (cs)
NZ (2) NZ532103A (cs)
PL (2) PL369107A1 (cs)
PT (2) PT1430034E (cs)
SI (2) SI1430047T1 (cs)
SK (2) SK1902004A3 (cs)
WO (2) WO2003027097A1 (cs)
ZA (2) ZA200402545B (cs)

Families Citing this family (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP5080716B2 (ja) 2001-07-20 2012-11-21 サイコジェニックス・インコーポレーテッド 注意欠陥・多動性障害の治療
HU227592B1 (en) * 2002-11-13 2011-09-28 Egis Gyogyszergyar Nyilvanosan Muekoedoe Reszvenytarsasag Use of substituted alkyl-piridazinone derivatives for the treatment of memory decline and learning malfunctions
CL2008000725A1 (es) * 2007-03-15 2008-11-14 Schering Corp Compuestos derivados de heterociclos aromaticos; composicion farmaceutica; kit farmceuticos; uso de la composicion y de los compuestos como inhibidores de glucano sintasa para el tratamiento o prevencion del crecimiento de patogenos fungicos en planta y para tratar o prevenir infecciones producidas por hongos.
TW202344505A (zh) * 2018-04-30 2023-11-16 美商律幫治療股份有限公司 作為parp7抑制劑的嗒𠯤酮
CN109053693B (zh) 2018-09-20 2021-02-05 顺毅股份有限公司 哒嗪胺类化合物的制备及其应用
CN117425648A (zh) * 2021-03-12 2024-01-19 杭州英创医药科技有限公司 作为parp7抑制剂的化合物
CN115490671B (zh) * 2022-10-21 2024-05-14 水木未来(北京)科技有限公司 Parp7抑制剂及其制备方法

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CH557820A (de) * 1970-11-12 1975-01-15 Sandoz Ag Verfahren zur herstellung von neuen 2-(2-hydroxyalkyl)4,5-dihydro-pyridazin (2h)-3-onen.
IE62890B1 (en) * 1988-12-06 1995-03-08 Hafslund Nycomed Pharma New piperazinylalkyl-3(2h)-pyridazinones process for the preparation thereof and the use thereof as agents lowering blood pressure
PL164079B1 (pl) * 1990-06-15 1994-06-30 Akad Medyczna posób wytwarzania nowych 2-amlnoalkilopochodnych 5-aminometyleno-6-/p-chlorofenylo /-4,5-dihydro-2H- plrydazyn -3-onu
HU209388B (en) * 1990-12-27 1994-05-30 Richter Gedeon Vegyeszet Process for producing new 3/2h/-pyridazinones and pharmaceutical compositions comprising same
HU214320B (hu) * 1991-12-20 1998-03-02 EGIS Gyógyszergyár Rt. Eljárás új 3(2H)-piridazinon-származékok és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
HU224067B1 (hu) 1995-05-29 2005-05-30 Gyógyszerkutató Intézet Kft. 3(2H)-Piridazinon-származékok és e vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények
CA2334220A1 (en) * 1998-06-05 1999-12-16 Egis Gyogyszergyar Rt. Process for the preparation of a 3(2h)-pyridazinone- 4-substituted amino- 5-chloro- derivative

Also Published As

Publication number Publication date
EA006942B1 (ru) 2006-06-30
AU2002328166A2 (en) 2003-04-07
HK1115728A1 (en) 2008-12-05
SI1430034T1 (en) 2005-08-31
MA27137A1 (fr) 2005-01-03
CN101099740B (zh) 2010-09-08
SI1430047T1 (en) 2005-08-31
EP1430034A1 (en) 2004-06-23
EP1430047B1 (en) 2005-02-09
HUP0103912A3 (en) 2004-03-01
HU0103912D0 (en) 2001-12-28
NZ532104A (en) 2005-10-28
HU227237B1 (en) 2010-12-28
CN1571783A (zh) 2005-01-26
ZA200402545B (en) 2005-04-26
KR20040039445A (ko) 2004-05-10
DK1430034T3 (da) 2005-05-30
PT1430034E (pt) 2005-06-30
EP1430034B1 (en) 2005-02-09
HK1069817A1 (en) 2005-06-03
US20050043314A1 (en) 2005-02-24
MXPA04002838A (es) 2004-07-05
KR20040039446A (ko) 2004-05-10
US6930110B2 (en) 2005-08-16
ES2237690T3 (es) 2005-08-01
NO326370B1 (no) 2008-11-17
EP1430047A1 (en) 2004-06-23
MXPA04002836A (es) 2004-07-05
ES2237696T3 (es) 2005-08-01
JP2005503437A (ja) 2005-02-03
ATE288899T1 (de) 2005-02-15
AU2002330656B2 (en) 2009-04-09
BR0212932A (pt) 2004-10-13
PL369256A1 (en) 2005-04-18
CZ2004528A3 (cs) 2004-08-18
AU2002330656A2 (en) 2003-04-07
EA006392B1 (ru) 2005-12-29
NO20041704L (no) 2004-04-26
US20040242873A1 (en) 2004-12-02
AU2002330656B9 (en) 2009-09-03
PT1430047E (pt) 2005-06-30
DE60202969D1 (de) 2005-03-17
SK1892004A3 (en) 2004-10-05
ZA200402544B (en) 2005-04-26
NO325080B1 (no) 2008-01-28
NZ532103A (en) 2005-08-26
KR100890667B1 (ko) 2009-03-26
KR100911069B1 (ko) 2009-08-06
CN101099740A (zh) 2008-01-09
JP4472337B2 (ja) 2010-06-02
AU2002328166B2 (en) 2008-04-17
CN100368404C (zh) 2008-02-13
NO20041551L (no) 2004-06-10
DE60202970D1 (de) 2005-03-17
EA200400469A1 (ru) 2004-08-26
CA2461510C (en) 2009-07-07
CN1558904A (zh) 2004-12-29
DE60202969T2 (de) 2006-01-19
CA2461467A1 (en) 2003-04-03
CN1325489C (zh) 2007-07-11
BR0212839A (pt) 2004-10-13
ATE288910T1 (de) 2005-02-15
SK1902004A3 (en) 2004-10-05
DE60202970T2 (de) 2006-02-16
MA27068A1 (fr) 2004-12-20
EA200400470A1 (ru) 2004-08-26
WO2003027097A1 (en) 2003-04-03
HK1069816A1 (en) 2005-06-03
WO2003027078A1 (en) 2003-04-03
PL369107A1 (en) 2005-04-18
DK1430047T3 (da) 2005-06-06
HUP0103912A2 (hu) 2003-07-28
CA2461510A1 (en) 2003-04-03
JP2005508914A (ja) 2005-04-07

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ2004532A3 (cs) Substituované deriváty alkylaminopyridazinonuŹ způsob jejich přípravy a farmaceutická kompozice je obsahující
AU2002328166A1 (en) Substituted alkylaminopyridazinone derivatives, process for the preparation thereof and pharmaceutical composition containing the same
JP2005508914A5 (cs)
AU2002330656A1 (en) Substituted alkylaminopyridazinone derivatives, process for the preparation thereof and pharmaceutical composition containing the same
CZ2005316A3 (cs) Substituované alkyl-pyridazinony pro léčení selhávání paměti a učení
EA007202B1 (ru) Новые производные пиперидинилалкиламинопиридазинона, способ их получения и содержащие их фармацевтические композиции
KR20050075016A (ko) 기억력 및 학습능력 장애를 치료하기 위한 치환된알킬-피리다지논
HU227294B1 (en) Substituted alkylpyridazone derivatives, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them