KR20050075016A - 기억력 및 학습능력 장애를 치료하기 위한 치환된알킬-피리다지논 - Google Patents

기억력 및 학습능력 장애를 치료하기 위한 치환된알킬-피리다지논 Download PDF

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KR20050075016A
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기요르지 르바이
이스트반 가찰리
베르나데트 마르코
에바 슈미트
안드라스 에지에드
하이날카 콤파느
칠라 레벨레키
아니코 미클로스네 코박스
가보르 스체나시
야노스 벨만
라츨로 가보르 하르징
요체프 바르코치
기울라 지미그
페테르 코타이 나기
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에지스 지오기스제르기아르 알티.
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Abstract

본 발명에서는 R1은 수소 또는 저급 알킬이며; 기호 X 및 Y중 하나는 수소 또는 할로겐이고, 다른 하나는 하기 화학식(II)의 기를 나타내며; R2는 수소 또는 저급 알킬이고; n은 1, 2 또는 3이며; R3은 수소, 저급 알킬 또는 아릴-저급알킬이고; Z는 -O-이거나; R3과 Z는 중간에 있는 원자들과 함께 피페라지노 고리를 형성하고; Q와 W는 서로 독립적으로 -CH= 또는 -N=이며; R4, R5 및 R6은 동일하거나 상이하며, 수소, 할로겐, 트리플루오로메틸 또는 저급 알콕시이거나, R4와 R5는 함께 에틸렌디옥시기를 형성하는 화학식(I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 기억력 및/또는 인식력 감퇴의 기능장애를 치료 및/또는 예방하거나 학습능력의 감퇴를 예방하는데 사용한다.

Description

기억력 및 학습능력 장애를 치료하기 위한 치환된 알킬-피리다지논 {SUBSTITUTED ALKYL-PYRIDAZINONES FOR THE TREATMENT OF MEMORY AND LEARNING MALFUNCTIONS}
본 발명은 기억력 장애 및/또는 인식력 감퇴를 치료하거나 학습능력의 감퇴를 예방하기 위한 치환된 알킬-피리다지논의 용도에 관한 것이다. 본 발명은 또한 상기 질병, 질환 및 질병상태의 치료를 위한 약제 조성물의 제조방법에 관한 것이다.
특허출원 No EP 372 305에서 청구된 피페라지닐-알킬-3(2H)-피리다지논 유도체는 항고혈압작용이 있으며 심부전 및 말초순환장애의 치료제로서 사용가능하다.
헝가리 특허출원 No 01/03912에서 청구된 알킬-피리다지논 유도체는 항불안 작용이 있으며 항불안제 활성 성분으로서 사용가능하다.
헝가리 특허출원 No 01/03912에 개시된 알킬-피라다지논 유도체는 불안증, 심혈관질환 및 심장질환과는 상이한 추가의 적응증에 유용하다는 것이 밝혀졌다.
문헌에는 두가지 기본적인 형태의 기억에 관하여 논의되고 있다. 두가지 형태중 하나인 소위 단기 기억의 경우, 학습된 정보는 수분 내지 수시간 동안 저장된다. 장기 기억으로 지칭되는 다른 형태의 경우, 기억흔적이 수시간 내지 수년간 저장될 수 있다 [Baddley and Warrington J. Verb, Learn. Verb Behav. 9, 176-179 (1970); Wright et al. Science 229,287-289 (1985) ].
정보를 단기 기억에서 장기 기억으로 전환시키는 과정은 기억력 강화로 지칭된다. 단기 기억 또는 장기 기억으로부터 고정된 정보를 표시하거나 회복시키는 과정은 상기(recall)이라고 지칭된다.
완전한 건망증은 비교적 드물지만, 기억력 결핍을 수반하는 질병이 점점더 만연하고 있다는 사실을 직시하여야 한다. 현재, 1800만명의 사람들이 알츠하이머 질병을 앓고 있으며, 이 질병만을 고려할 경우 이 숫자는 다음 25년간 두배로 증가할 것이다 [Fletcher, Mol. Med. Today, 3/10 p. 429-434 (1997)].
발명의 개시
본 발명의 주제는 기억력 장애를 수반하는 질병 또는 질병상태의 치료에 효과적으로 사용되는 새로운 약제를 개발하는 것이다.
상기 주제는 본 발명에 의해 놀라운 방식으로 달성된다.
본 발명은 헝가리 특허출원 No 01/03912에 개시된 화합물이 인식 과정(기억, 사고, 주의 등)에서 자극 작용이 있다는 인식에 기초한다.
본 발명은 기억력 장애 및/또는 인식력 감퇴를 치료 또는 예방하거나 학습능력의 감퇴를 예방하기 위한 약제 조성물의 제조에 하기 화학식(I)의 화합물 또는 이의 염을 사용하는 것에 관한 것이다:
여기서, Rl은 수소 또는 저급 알킬이며;
X 및 Y중 하나는 수소 또는 할로겐을 나타내고, 다른 하나는 하기 화학식(II)
(여기서, R2는 수소 또는 저급 알킬이고;
n은 1, 2 또는 3이며;
R3은 수소, 저급 알킬 또는 아릴-저급 알킬이고;
Z는 -0-이거나, R3과 Z는 중간에 있는 원자들과 함께 피페라지노 고리를 형성하며;
Q 및 W는 서로 독립적으로 -CH= 또는 -N=를 나타내고;
R4, R5 및 R6은 동일하거나 상이하며 수소, 할로겐, 트리플루오로메틸 또는 저급 알콕시를 나타내거나, R4 및 R5가 함께 에틸렌디옥시기를 형성한다)의 기를 나타낸다.
본 발명의 바람직한 구체예에 따르면, 화학식(I)의 화합물 및 약제학적으로 허용되는 이들의 염이 코르사코프 증후군, 알츠하이머병, 헌팅톤 증후군 또는 파킨슨병, 및/또는 노화 과정으로 인한 정신적 감퇴 또는 독성 물질에 대한 노출로 인한 인식 기능 손상을 치료하거나 예방하기 위한 약제 조성물의 제조에 사용된다.
발명의 상세한 설명
본 명세서에서 사용되는 용어의 정의는 다음과 같이 해석되어야 한다:
용어 "저급 알킬"은 1 내지 6개, 바람직하게는 1 내지 4개의 탄소 원자를 함유하는 직쇄 또는 분지쇄 알킬기(예를 들어, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 2차 부틸, 3차 부틸 등)를 의미한다.
용어 "할로겐"은 플루오르, 염소, 브롬 및 요오드 원자를 포함하며, 바람직하게는 염소 또는 브롬, 특히 염소를 나타낸다.
용어 "저급 알콕시"는 산소 원자를 통해 부착된 상기 정의된 알킬기(예를 들어, 메톡시, 에톡시, n-프로폭시 등)를 의미한다.
용어 "아릴-저급 알킬"은 아릴기(예를 들어, 페닐, 나프틸 등)에 의해 치환된 상기 정의된 저급 알킬기를 의미한다. 아릴-저급 알킬기는, 예를 들어 벤질, β-페닐-에틸, 또는 β,β-디페닐-에틸 등이 될 수 있다.
용어 "약제학적으로 허용되는 산부가염"은 의약적 용도에 적합한 무기 또는 유기산과 함께 형성된 염을 지칭한다. 염 형성을 위해, 예를 들어 염화수소, 브롬화수소, 황산, 인산, 포름산, 아세트산, 말레산, 푸마르산, 락트산, 타르타르산, 석신산, 시트르산, 메탄설폰산, 벤젠설폰산, p-톨루엔설폰산 등이 사용될 수 있다.
상기 언급된 바와 같이, 화학식(I)의 화합물은 실질적인 진정성 부작용을 나타냄이 없이 항불안 효과를 발휘한다. 이와 같은 인식은 당업자가 항불안 효과로부터 인식 기능에 작용하는 유리한 효과를 도출해낼 수 없기 때문에 놀라운 것이고 예측할 수 없는 것이었다; 이들은 약학적 견지에서 완전히 상이한 질병 범주들이다. 더욱이, 항불안제는 바람직하지 않은 부작용으로서 기억력 파괴 작용을 갖는 것으로 공지되어 있다. 한편, 본 발명자들은 놀랍게도 화학식(I)의 화합물이 항불안 작용만을 나타내는 것이 아니라, 부가적으로 학습과정과 기억력을 또한 증가시킨다는 것을 발견하였다.
본 발명의 바람직한 구체예에 따르면, 활성 성분으로서
R1이 수소, 메틸, 에틸 또는 3차 부틸이고,
X 및 Y 중 하나는 수소 또는 염소이고, 나머지는 화학식(II)의 기를 나타내고,
R2는 수소 또는 메틸이고,
n은 1 또는 2이고,
R3는 수소, 메틸 또는 벤질이고,
Z는 -O-이거나,
R3과 Z는 중간의 원자들과 함께 피페라지노 고리를 형성하고,
R4, R5 및 R6는 동일하거나 상이하며, 수소 또는 할로겐을 나타내거나, R4과 R5는 함께 에틸렌디옥시기를 형성하고,
Q 및 W는 -CH=를 나타내는, 화학식(I)의 화합물 및 이의 약제학적으로 허용되는 염이 사용된다.
본 발명의 특히 바람직한 구체예에 따르면, 활성 성분으로서 하기 화학식(I)의 화합물 및 이의 약제학적으로 허용되는 산부가염 중 하나가 사용된다:
4-(3-((2-(2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥신-5-일옥시)-에틸)-메틸-아미노)-프로필-아미노)-5-클로로-2H-피리다진-3-온;
4-(3-{[2-(2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥신-5-일옥시)-에틸]-프로필-아미노}-프로필-아미노)-5-클로로-2H-피리다진-3-온;
4-(3-(벤질-(2-(2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥신-5-일옥시)-에틸)-아미노)-프로필-아미노)-5-클로로-2H-피리다진-3-온;
4-(4-(4-(2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥신-5-일)-피페라진-1-일)-부틸아미노)-5-클로로-2H-피리다진-3-온;
5-(2-(4-(2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥신-5-일)-피페라진-1-일)-에틸아미노)-4-클로로-2H-피리다진-3-온;
4-클로로-5-(2-(4-(2,3-디히드로-1,4-벤조디옥신-5-일)-피페라진-1-일)-에틸아미노)-2-메틸-2H-피리다진-3-온;
4-클로로-5-((2-(4-(2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥신-5-일)-피페라진-1-일)-에틸)-메틸-아미노-2H-피리다진-3-온;
2-3차-부틸-5-클로로-4-(2-(4-(2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥신-5-일)-피페라진-1-일)-에틸아미노)-2H-피리다진-3-온;
4-(3-(2-(2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥신-5-일옥시)-에틸아미노)-프로필아미노)-2H-피리다진-3-온;
5-{2-[4-(2,3-디히드로-1,4-벤조디옥신-5-일)피페라진-1-일]-에틸아미노}-2H 피리다진-3-온;
5-{2-[4-(7-클로로-2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥신-5-일)-피페라진-1-일]-에틸아미노)-2H-피리다진-3-온;
5-{3-[4-(2,3-디히드로-1,4-벤조디옥신-5-일)-피페라진-1-일]-프로필아미노 }-2H-피리다진-3-온;
5-(2-(2-(2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥신-5-일옥시)-에틸아미노)-에틸아미노)-2H-피리다진-3-온;
5-{2-[4-(2,3-디히드로-l,4-벤조디옥신-5-일)-피페라진-1-일]-에틸아미노}-2-메틸-2H-피리다진-3-온;
5-({2-[4-(2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥신-5-일)-피페라진-1-일]-에틸}-메틸-아미노)-2H-피리다진-3-온 및 이의 일수화물;
5-(2-(4-(2,3-디히드로-벤졸[1,4]디옥신-5-일)피페라진-1-일)-에틸-메틸아미노)-2-메틸-2H-피리다진-3-온;
5-({2-[4-(2,3-디히드로-벤조[I,4]디옥신-5-일)-피페라진-1-일}-에틸}-메틸-아미노)-4-클로로-2-메틸-2H-피리다진-3-온;
5-(2-{벤조l-[2-(2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥신-5-일옥시)-에틸]-아미노}-에틸아미노)-4-클로로-2-메틸-2H-피리다진-3-온;
5-{2-[2-(2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥신-5-일옥시)-에틸아미노]-에틸-아미노}-2-메틸-2H-피리다진-3-온;
5-{2-[4-(메톡시-트리플루오로메틸-페닐)-피페라진-1-일]-에틸아미노}-2H-피리다진-3-온;
5-(2-[4-(2-플루오로-페닐)-피페라진-1-일]-에틸아미노}-2H-피리다진-3-온;
5-(2-[4-페닐-피페라진-1-일}-에틸아미노}-2H-피리다진-3-온;
5-[2-(4-피리딘-2-일-피페라진-1-일)-에틸아미노]-2H-피리다진-3-온;
5-[2-(4-피리미딘-2-일-피페라진-1-일)-에틸아미노]-2H-피리다진-3-온;
5-{2-[4-(3-클로로-페닐)-피페라진-일]-에틸아미노}-2H-피리다진-3-온; 및
5-{2-[4-(4-플루오르-페닐)-피페라진-1-일]-에틸아미노}-2H-피리다진-3-온.
화학식(I)의 화합물의 제조는 헝가리 특허 출원 제 01/03912호에 개시되어 있다.
따라서, 화학식(I)의 화합물은 예를 들어,
a) X가 수소 또는 할로겐이고, Y가 화학식(II)의 기를 나타내는 화학식(I)의 화합물을 제조하기 위해, 하기 화학식(II)의 화합물을 하기 화학식(IV)의 화합물과 반응시키거나;
b) X가 화학식(II)의 기를 나타내고, Y가 수소 또는 할로겐을 나타내는 화학식(I)의 화합물을 제조하기 위해, 하기 화학식(V)의 화합물을 하기 화학식(IV)의 화합물과 반응시키거나;
c) X가 수소 또는 할로겐이고, Y가 화학식(II)의 기를 나타내는 화학식(I)의 화합물을 제조하기 위해, 하기 화학식(VI)의 화합물을 하기 화학식(VII)의 화합물과 반응시키거나;
d) X가 화학식(II)의 기를 나타내고, Y가 수소 또는 할로겐을 나타내는 화학식(I)의 화합물을 제조하기 위해, 하기 화학식(VIII)의 화합물을 하기 화학식(VII)의 화합물과 반응시키거나;
e) X 및 Y중 하나가 수소 또는 할로겐을 나타내고, 나머지가 화학식(II)의 기를 나타내는 화학식(I)의 화합물을 제조하기 위해, 하기 화학식(IX)(여기에서, X 및 Y는 할로겐을 나타낸다)의 화합물을 하기 화학식(X)의 화합물과 반응시키고,
경우에 따라, 이렇게 수득된 X 및 Y중 하나가 할로겐을 나타내고, 나머지가 화학식(II)의 기를 나타내는 화학식(I)의 화합물을 촉매적 탈할로겐화에 의해, X가 수소를 나타내고, Y가 화학식(II)의 기를 나타내거나, X가 화학식(II)의 기를 나타내고, Y가 수소를 나타내는 화학식(I)의 상응하는 화합물로 전환시키고, 경우에 따라 화학식(I)의 화합물을 약제학적으로 허용되는 산부가염으로 전환시키므로써 제조될 수 있다:
상기 공정 a), b), c), d) 및 e)는 당해 공지된 방법과 유사한 방법에 의해 수행될 수 있다[참조예: March, J.: Advanced Organic Chemistry, Reactions, mechanism and structure, 4th Edition, John Wiley & Sons, New York, 1992].
상기 공정 e)에 따르면, 대부분 화학식(I)의 화합물의 혼합물이 형성된다. 따라서, 사용되는 출발 물질에 따라 각각 X가 화학식(II)의 기를 나타내고, Y가 할로겐을 나타내는 화학식(I)의 화합물 및 X가 할로겐을 나타내고 Y가 화학식(II)의 기를 나타내는 화학식(I)의 두가지 화합물의 혼합물이 형성된다. 따라서, 이렇게 형성된 혼합물은 공지된 제조용 유기 화학 방법, 예를 들어 분별 결정화에 의해 성분들로 분리될 수 있다.
X 또는 Y가 할로겐, 바람직하게는 염소를 나타내는 화학식(I)의 화합물을 촉매적 수소화 처리하는 경우에, 탈할로겐화가 일어나, X 또는 Y가 할로겐인 화학식(I)의 상응하는 화합물이 형성된다.
촉매적 수소화는 문헌[March, J.: Advanced Organic Chemistry, Reactions, mechanism and structure, 4th Edition, John Wiley & Sons, New York, 1992]과 같은 종래 기술로부터 공지된 방법에 의해 수행될 수 있다. 수소 공급원으로서, 예를 들어 수소 기체, 하이드라진, 하이드라진 하이드레이트, 포름산, 트리알킬 암모늄 포르미에이트 또는 알칼리 포르미에이트가 사용될 수 있다. 촉매는 바람직하게는 팔라듐, 산화 백금, 또는 라니-니켈일 수 있다.
반응은 산 결합제의 존재 또는 부재 하에 수행될 수 있다. 이러한 목적을 위하여, 무기 염기(예를 들어, 수산화나트륨) 또는 유기 염기(예를 들어, 하이드라진, 트리에틸 아민, 디이소프로필-에틸-아민 등)이 사용될 수 있다. 반응은 불활성의 양성자성 또는 비양성자성 용매 또는 이들의 혼합물 중에서 수행될 수 있다. 양성자성 용매로서, 예를 들어 알카놀, 물 또는 이들의 혼합물이 사용될 수 있고, 비양성자성 용매로서, 바람직하게는 디옥산 또는 디클로로 메탄이 적용될 수 있다. 반응 온도는 일반적으로 0 내지 150℃, 바람직하게는 20 내지 100℃이다.
화학식(I)의 화합물은 산 부가 염으로 전환될 수 있고, 화학식(I)의 염기는 원래 공지된 방식으로 산 부가 염으로부터 유리될 수 있다.
화학식(III) 및 (V)의 알킬아미노-피리다지논 유도체는 PCT/HU98/00054에 기술된 바와 같이 제조될 수 있다.
출발 물질로 사용된 화학식(IV)의 아민은 부분적으로 공지된 화합물이다. 화학식(IV)의 신규한 화합물은 유사한 방식으로 제조될 수 있다[참조: Pollard et al., J. Am. Chem. Soc., 56, 2199, 1934]
화학식(VI) 및 (VIII)의 아미노알킬아미노-피리다지논 유도체는 또한 종래 기술로 부분적으로 공지되어 있다. 이 신규한 화합물은 종래 기술에 기술된 유사한 방법에 의해 제조될 수 있다[참조: Haerer et al, Arzneim. Forsch., 39(6), 714-716, 1989].
화학식(VII)의 출발 물질은 또한 부분적으로 공지되어 있다. 신규한 화합물은 원래 공지된 방법에 의해 제조될 수 있다[참조: Augstein, J. et al, J. Med. Chem., 8, 356-367, 1965].
화학식(IX)의 디할로게노-피리다지논 유도체는 부분적으로 공지되어 있다. 이 신규한 화합물은 공지된 방법으로 제조될 수 있다[참조: Homer et al., J. Chem. Soc., 1948, 2194].
화학식(X)의 화합물은 원래 공지된 방법에 의해 화학식(IV)의 화합물로부터 제조될 수 있다[참조: Shigenaga, S. et al., Arch. Pharm., 329(1), 3-10, 1996; Janssens, F. et al, J. Med. Chem., 28(12), 1934-1943 (1985); He Xiao Shu et al., Bioorg. Med. Chem. Lett., 7(18), 2399-2402, 1997].
본 발명의 추가의 측면에 따르면, 화학식(I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 산 부가염을 활성 성분으로 함유하는 약제 조성물의 제조 방법이 제공되고, 이 방법은 통상적인 약제용 담체 및/또는 부형제와 공지된 방법에 의해 제조된 활성 성분을 혼합하고, 이 혼합물을 기억력 장애 및/또는 인식력 감퇴의 치료 또는 예방 또는 학습능력 감퇴의 예방에 적합한 약제 조성물로 완성하는 단계를 포함한다.
본 발명의 바람직한 구체예에 따르면, 코르사코프 증후군, 알츠하이머병, 헌팅톤병 또는 파킨슨병 및/또는 노화로 인한 정신적 감퇴 또는 독성 성분에의 노출로 인한 인식 장애의 치료 또는 예방에 적합한 약제 조성물이 제조된다.
본 발명의 바람직한 측면에 따르면, 적합한 불활성의 고체 또는 액체인 약제용 담체 및/또는 보조제와 함께 활성성분으로서 화학식(I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 산 부가염을 포함하는 기억력 장애 및/또는 인식력 감퇴의 치료 또는 예방 또는 학습능력 감퇴의 예방을 위한 약제 조성물을 제공한다.
본 발명의 바람직한 구체예에 따르면, 코르사코프병, 알츠하이머병, 헌팅톤 증후군 또는 파킨슨병 및/또는 노화로 인한 정신적 감퇴 또는 독성물질에의 노출로 인한 인식기능 손상의 치료 또는 예방에 적합한 약제 조성물이 제조된다.
본 발명에 따른 약제 조성물은 일반적으로 0.1 내지 95중량%, 바람직하게는 1 내지 50 중량%, 특히 바람직하게는 5 내지 30중량%의 화학식(I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 산 부가염을 함유한다.
약제 조성물은 경구, 비경구, 직장내, 경피로 투여될 수 있거나 국소적으로 사용될 수 있다. 약제 조성물은 고체 또는 액체일 수 있다.
경구 고체 약제 조성물은 분말, 캡슐, 정제, 막-코팅된 정제, 마이크로캡슐 등일 수 있고, 담체로서, 예를 들어 결합제(젤라틴, 소르비톨, 폴리비닐 피롤리돈 등), 충진재(락토오즈, 글루코오즈, 전분, 칼슘 포스페이트 등), 타정 보조제(마그네슘 스테아레이트, 탤크, 폴리에틸렌 글리콜, 실리시움 디옥사이드 등), 습윤제(소듐 라우릴 설페이트 등) 등을 함유할 수 있다.
경구용 액체 약제 조성물은 용액, 현탁액, 및 에멀젼의 형태일 수 있고, 담체로서, 예를 들어 현탁제(젤라틴, 카르복시메틸 셀룰로오즈 등), 에멀젼화제(소르비탄 모노올레이트 등), 용매(예를 들어, 물, 오일, 글리세린, 프로필렌 글리콜, 에탄올), 안정화제(예를 들어, p-하이드록시-벤젠-메틸 또는 프로필 에스테르) 등을 함유할 수 있다.
비경구적으로 투여될 수 있는 약제 조성물은 일반적으로 활성 성분의 멸균 용액이다.
상기 투여 형태는 예시적이고 비제한적인 것으로 언급되며 당분야에 공지되어 있다[참조: the Manual Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th edition, Mack Publishing Co., Easton, USA(1990)].
본 발명의 약제 조성물은 약제 산업의 공지된 방법에 의해 제조될 수 있다. 따라서, 활성 성분을 하나 이상의 담체와 혼합하고, 이렇게 수득된 혼합물을 원래 공지된 방법으로 의학 용도에 적합한 형태로 완성함에 의해 진행될 수 있다. 상기 방법은 종래 기술, 예를 들어 상기 매뉴얼인 레밍톤즈 파마수티컬 사이언시스로부터 공지되어 있다.
본 발명의 추가의 측면에 따르면, 화학식(I)의 화합물 또는 이의 약제학적 허용 산 부가염의 기억력 장애 및/또는 인식력 감퇴의 치료 또는 예방 또는 학습능력 감퇴의 예방을 위한 용도를 제공한다.
상기 측면의 바람직한 구체예에 따르면, 화학식(I)의 화합물 및 이의 약제학적으로 허용되는 산 부가 염은 코르사코프 증후군, 알츠하이머병, 헌팅톤 증후군 또는 파킨슨병 및 /또는 노화로 인한 정신적 감퇴 또는 독성물질에의 노출로 인한 인식 기능의 손상의 치료 또는 예방을 위하여 사용된다.
본 발명의 추가의 특징에 따르면, 기억력 장애 및/또는 인식력 감퇴의 치료 또는 예방 또는 학습능력 감퇴의 예방을 위한 방법을 제공하고, 이 방법은 이러한 치료를 필요로 하는 환자에게 약제학적 유효량의 화학식(I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 산 부가염을 투여하는 것을 포함한다.
상기 양태의 바람직한 구체예에 따르면, 코르사코프 증후군, 알츠하이머병, 헌팅톤 증후군 또는 파킨슨병 및/또는 노화 작용으로 인한 정신적 저하 (mental decline) 또는 독성 물질에 대한 노출로 인한 인식 기능의 손상을 치료하거나 예방하는 방법이 제공되며, 이러한 방법은 치료가 필요한 환자에게 약제학적 유효량의 화학식(I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 투여하는 것을 포함한다.
앞서 언급된 화학식(I)의 화합물은 이의 항불안 투여량 범위에서 진정(sedative) 부작용없이 현저한 항불안 특성을 지닌다. 본 발명에 따른 발견은 예견되지 않고 자명하지 않은 것인데, 이는 인식 기능에 대한 효과가 항불안 효과의 결과가 아니기 때문이다. 치료적 관점에서, 항불안 효과 및 인식 기능에 대한 효과는 완전히 상이한 질병 범주이다. 더욱이, 1,4 벤조디아제핀과 같은 항불안제는 원하지 않는 부작용으로서 기억 손상 효과를 특징으로 한다. 대조적으로, 본 발명자들은 화학식(I)의 화합물이 이들의 항불안 효능 외에 학습 작용 또는 기억력을 개선시킨다는 것을 의외로 발견하였다.
화학식(I)의 화합물의 학습 및 기억 작용의 개선 효과는 하기 실험에 의해 입증되었다.
방법
체중이 200 내지 220g인 수컷 위스타르(Wistar) 래트를 사용하였다. 동물은 챨스 리버 코. (Charles River Co.)로부터 구입하였다. 이들은 상대 습도가 60 ±10%인 정상적인 12-12시간 명암 주기(점등:06:00)를 갖는 방에 보관하였다.
실험은 5개 채널 "단계 통과 (step through)"형 수동 회피 학습 장치에서 수행하였다. 장치는 2개의 인접한 20 x 20 x 16cm의 플렉시-글래스(Plexi-glass) 박스로 이루어져 있었다. 이들 중 하나는 일반적인 투명한 플렉시-글래스로 제조되고, 나머지 하나는 검정색의 불투명한 플렉시-글래스로 제조되었다. 박스를 컴퓨터 제어 길로틴 (guillotine) 문이 장착되어 있는 7.5 x 8cm의 통로에 연결시켰다. 래트가 문을 통과하는 것은 통로의 개방시에 2개의 평행선으로 배열된 적외선 광전지에 의해 검출되었다. 동물이 통과한 경우, 문은 자동적으로 폐쇄되었다. 어두운 구획에는 전기적 발 쇼크가 동물에게 전달될 수 있는 스테인레스강 그리드(grid) 바닥이 장착되어 있었다. 10W 백열 전구를 밝은 구획의 통로 위에 설치하였다.
실험은 서로 24시간 간격인 2번의 세션에 걸쳐 2일 연속 수행하였다.
1일째에(습득), 동물은 환경 (어두운 구획에서의 그리드 바닥 쇼크)에 대한 정보를 습득하였고, 2일째(잔류)에 이들은 체벌을 피하기 위해 습득한 정보를 상기(recall)해 내었다 ("내가 어두운 구획으로 진입하면 나는 체벌을 받을 것이므로, 나는 외부의 밝은 구획에 체류한다).
1일 (습득)
각각 번호가 매겨진 동물을 장치의 밝은 구획에 위치시켰다. 30초 후에, 길로틴 문을 개방하고, 래트가 어두운 (안전한 곳으로 간주됨) 구획에 자유롭게 진입할 수 있도록 하였다. 단계 통과 잠재기는 자동으로 측정하였다 (단계 통과 잠재기는 문의 개방에서 동물이 어두운 구획으로 진입하는 시간 사이의 기간이다). 이어서, 문이 폐쇄되고 타이머가 자동적으로 정지되었다. 2.5초 지속되는 1.2mA의 전기 발 쇼크를, 절대 대조 그룹 (쇼크 없음 + 비히클 처리)의 래트를 제외하고는, 문이 폐쇄된지 3초 후에 그리드 바닥을 통해 동물에게 가하였다. 발 쇼크가 전달된 직후 시험 동물을 어두운 구획으로부터 꺼내었다. 절대 대조 그룹의 기능은, 쇼크를 받은 동물이, 절대 대조 그룹과 비교하여 잠재기의 증가에 의해 나타나는 바와 같이, 불쾌한 발 쇼크를 기억한다는 것을 보여주기 위한 것이었다. 이것이 습득의 본질이다.
2일 (잔류)
24시간 후, 동물을 다시 시험 장치의 밝은 구획에 위치시키고, 단계 통과 잠재기를 습득일에서 기재한 바와 같이 측정하였지만, 제2일째에는 어떠한 그룹의 동물에게도 발 쇼크를 가하지 않았다. 최대 180초 시간 간격이 래트가 어두운 구획으로 진입하는데 이용가능하였다. 동물은, 이들이 180초의 시험 기간내에 어두운 구획으로 이동하지 않는 경우, 밝은 구획으로부터 꺼내었다.
처리
습득에 대한 효과가 실험되는 경우, 비히클 (0.4% 메틸셀룰로오스) 또는 1mg/kg ip. 투여량의 5-[2-[4-(2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥신-5-일)-피페라진-1-일]-에틸아민]-2H-피리다진-3-온 (또한 화합물 A)을 1일째에 동물을 장치내 넣기 30분 전에 1ml/kg의 부피로 투여하였다.
상기(recall)에 대한 효과가 실험되는 경우 (장기간 기억), 1ml/kg 부피로 1mg/kg ip의 투여량을 처리하는 것을 2일째에 동물을 장치에 넣기 30분 전에 수행하였다.
통계 분석은 그룹 간의 현저한 차이에 대해 ANOVA의 다중 분석에 이은 사후적(post hoc) 던칸-테스트 (Duncan-test)에 의해 수행하였다.
논의
본 실험자들은 화합물 A가 화합물의 투여 1일후 및 2일후 둘 모두에서 수동 회피 장치의 어두운 구획내로의 단계-통과 잠재기를 현저히 증가시켰음을 의외로 발견하였다 (도 1). 도 1에는, 절대 대조 그룹 (쇼크 없음, 처리되지 않음)의 경우에 단계-통과 잠재기가 둘 모두의 실험일에서 거의 동일한 것으로 도시되어 있다 (이는 이러한 처리 그룹의 경우 2일째에 상기해내고 회피하는 것이 없었음을 의미한다).
쇼크를 받은 비히클 처리된 대조 그룹의 경우, 회피할 수 없는 발 쇼크는 절대 대조군과 비교하여 2일째에 단계-통과 잠재기를 현저히 증가시켰다. 실험 동물들은 어두운 구획에서의 불쾌한 경험 (발 쇼크)를 상기해내었고, 이는 이들이 상당히 긴 시간 후에 어두운 구획으로 진입하게 하였다 (증가된 잠재기).
동물을 화합물 A(1 mg/kg ip.)로 처리한 상기 실험군에서, 이러한 증가된 잠재기는, 두가지 유형의 처리(1일 또는 2일)에 의해 추가로 증가되었다. 이는, 이들 군의 동물들이 더 빠르게 학습(1일째의 처리 후에)하거나, 1일째에 적용된 전기 쇼크를 더 잘 기억(2일째의 처리 후에)한다는 것을 의미한다. 상기 효과는 2일째의 처리 후에 통계적으로 현저하였다.
이러한 놀라운 효과는, 항불안 화합물이 기억력에 대해 전혀 효과를 미치지 않거나 (즉, 부스피론), 기억력에 대해 유해한 효과 (즉, 디아제팜)를 갖기 때문에 명백하지 않다.
치료적 측면으로부터, 화학식 (I)의 화합물 중 하나인 화합물 5-[2-[4-(2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥신-5-일)-피페라진-1-일]-에틸아민]-2H-피리다진-3-온의 학습 및 기억력에 대한 유리한 효과는, 상기 화합물이 학습 및 기억 기능이 손실되고 있거나 손실될 가능성이 있는 질환 또는 질환에 의해 동반되는 증상을 치료 및/또는 예방하는데 적합할 수 있음을 나타낸다. 그러한 질환으로는 상기 언급한 바와 같이, 알츠하이머병, 코르사코프 증후군, 헌팅톤병, 파킨슨병 및 노화의 진행으로 인한 정신적 감퇴 또는 독성 물질로의 노출에 의한 인지 기능의 손상이 있으나 이들에 한정되는 것은 아니다.
화학식 (I)의 화합물의 일일 용량은 투여 방법, 치료할 환자의 체중, 연령 및 건강 상태 및 치료할 질환의 중증도 등에 따라 달라진다. 상기된 증상에서 화학식 (I)의 화합물의 일일 용량은 일반적으로 0.5 내지 150 mg/kg, 바람직하게는 약 1 내지 150 mg/kg, 특히 바람직하게는 약 10 내지 150 mg/kg이다.
본 발명의 추가 상세 사항은 하기 실시예에서 확인될 것이며, 본 발명의 보호 범위가 하기 실시예에 한정되는 것은 아니다.
실시예 1
4-(3-((2-(2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥신-5-일옥시)-에틸)-메틸-아미노)-프로필-아미노)-5-클로로-2H-피리다진-3-온 옥살레이트의 제조
2.66g(0.01몰)의 4-(3-브로모-프로필아미노)-5-클로로-2H-피리다진-3-온, 2.51g(0.012몰)의 (2-(2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥신-5-일옥시)-에틸-메틸-아민, 2.8㎖(0.02몰)의 트리에틸아민 및 40㎖의 아세톤의 혼합물을 교반하에 120시간 동안 환류시켰다. 이 반응 혼합물을 역으로 냉각시키고, 여과하고 진공하에서 증발시켰다. 잔류물을 실리카 컬럼 상에서 크로마토그래피시키고, 용리제로 아세톤/에틸아세테이트/클로로포름의 1:1:2의 혼합물을 사용하였다. 목적하는 화합물을 함유하는 분획을 회수하고, 증발시키고, 디에틸에테르 및 에틸 아세테이트의 15:1의 혼합물에 재용해시켰다. 이 용액에 옥살산의 디에틸에테르 용액을 실온에서 교반하에 적가하였다. 침전된 결정을 여과하고, 디에틸에테르로 세척하였다. 이렇게 하여, 2.76g의 목적하는 화합물이 수득되었다. 수율: 57.0%. M.p.: 115-117℃.
화학식 C20H25CIN4O8(484.90)에 대한 원소 분석:
계산치: C 49.54%, H 5.20%, Cl 7.31%, N 11.55%;
실측치: C 49.04%, H 5.11%, Cl 7.18%, N 11.42%.
IR(KBr): 3300, 1720, 1640, 1610, 1114.
실시예 2
4-(4-(4-(2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥신-5-일)-피페라진-1-일)-부틸아미노)-5-클로로-2H-피리다진-3-온의 제조
1.65g(0.01몰)의 4,5-디클로로-2H-피리다진-3-온, 7.28g(0.025몰)의 4-(4-(2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥신-5-일)-피페라진-1-일)-부틸아민 및 40㎖의 디옥산의 혼합물을 교반하에 24시간 동안 환류시켰다. 이 반응 혼합물을 진공하에서 증발시켰다. 잔류물을 톨루엔에 용해시키고, 10% 탄산나트륨 용액 및 물로 수회 추출하였다. 유기상을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과한 다음, 모액을 진공하에서 제거하였다. 잔류물을 실리카 컬럼 상에서 크로마토그래피시키고, 용리제로서 헥산/아세톤/메탄올의 3:2:0.5의 혼합물을 사용하였다. 목적하는 화합물을 함유하는 분획을 회수하고 증발시켰다. 잔류물을 디에틸에테르로 처리하고, 결정을 여과하였다.
이렇게 하여, 1.91g의 목적하는 화합물이 수득되었다.
수율: 45.6%, M.p.: 160-162℃
화학식 C20H25CIN5O3(419.92)에 대한 원소 분석:
계산치: C 57.21%, H 6.24%, Cl 8.44%, N 16.68%;
실측치: C 57.26%, H 6.32%, Cl 8.33%, N 16.49%.
IR(KBr): 3345, 1648, 1613.
실시예 3
5-{2-[4-(2,3-디히드로-1,4-벤조디옥신-5-일)-피페라진-1-일]-에틸아미노}-2H-피리다진-3-온의 제조
압력 방지 수소화 장치내에, 3.9g(0.01몰)의 5-{2-[4-(2,3-디히드로-1,4-벤조디옥신-5-일)-피페라진-1-일]-에틸아미노}-4-클로로-2H-피리다진-3-온, 400㎖의 메탄올과 증류수의 9:1 혼합물, 0.45g(0.0112몰)의 수산화나트륨 및 4g의 목탄상 팔라듐 촉매(팔라듐 함량 8%)를 칭량하여 넣었다. 이 반응 혼합물을 10atm의 수소압하 실온에서 3시간 동안 교반시켰다. 수소를 제거하고, 반응 혼합물을 5분 동안 환류시켰다. 이 혼합물을 뜨거워질 때까지 여과시키고, 목탄상 팔라듐 촉매를 33㎖의 메탄올과 디클로로메탄의 1:1 혼합물로 3회 세척하였다. 합쳐진 모액을 30㎖로 증발시켰다. 잔류물을 얼음냉각수로 냉각시키면서 30분 동안 교반시켰다. 침전된 결정을 여과시키고, 10㎖의 냉각시킨 메탄올로 세척하였다. 생성물을 140℃에서 오산화인 상에서 3시간 동안 건조시켰다. 이렇게 하여, 2.92g의 목적하는 화합물이 수득되었다.
수율: 81.7%, M.p.: 244-246℃
화학식 C18H23N5O3(357.42)에 대한 원소 분석:
계산치: C 60.49%, H 6.49%, N 19.59%;
실측치: C 60.33%, H 6.44%, N 19.46%.
IR(KBr): 3325, 3277, 1612.
염산염:
실시예 4
5-{2-[4-(메톡시-트리플루오로메틸-페닐)-피레라진-1-일]-에틸아미노}-2H-피리다진-3-온 트리히드로클로라이드의 제조
내압수소화 장치에 3.7g(0.0086mol)의 5-{2-[4-(메톡시-트리플루오로메틸-페닐)-피페라진-1-일]-에틸아미노}-4-클로로-2H-피리다진-3-온, 370ml의 메탄올, 3.2ml(0.018mol)의 디이소프로필-에틸-아민 및 3.7g의 8% 팔라듐-목탄 촉매를 가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 10 기압의 압력하에 4 시간 동안 교반시켰다. 수소를 제거하였다. 반응 혼합물을 5 분 동안 환류시키고, 뜨거울 때까지 여과하고, 촉매를 각각 30ml의 1:1 메탄올/디클로로메탄 혼합물로 3회 세척하였다. 합한 모액을 증발시켰다. 잔류물을 실리카겔상의 크로마토그래피에 가하고, 19:1의 클로로포름과 메탄올의 혼합물로 용리시켰다. 생성물을 함유하는 분획을 증발시켰다. 잔류물을 아세테이트와 디에틸에테르의 혼합물에 용해시키고, 이 용액에 염화수소를 함유하는 에테르를 적가하였다. 침전된 결정을 빙냉수로 냉각시키면서 30분 동안 교반하고, 여과하고 디에틸에테르로 세척하였다. 생성물을 80℃의 오산화인상에서 3 시간 동안 건조시켰다.
그 결과 1.84g의 목적 화합물을 수득하였다.
수율: 54%. 융점: 238-240℃.
화학식 C18H25Cl3F3N5O2(506.79)에 대한 원소분석
이론치: C 42.66%, H 4.97%, N 13.82%, Cl 20.99%
실측치: C 42.53%, H 5.01%, N 13.63%, Cl 20.69%

Claims (31)

  1. 기억력 및/또는 인식력 감퇴의 기능장애를 치료 및/또는 예방하거나 학습능력의 감퇴를 예방하기에 적합한 약제학적 조성물을 제조하기 위한 하기 화학식(I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 용도:
    상기 식에서,
    R1은 수소 또는 저급 알킬이며;
    기호 X 및 Y중 하나는 수소 또는 할로겐이고, 다른 하나는 하기 화학식(II)의 기
    를 나타내며;
    R2는 수소 또는 저급 알킬이고;
    n은 1, 2 또는 3이며;
    R3은 수소, 저급 알킬 또는 아릴-저급알킬이고;
    Z는 -O-이거나,
    R3과 Z는 중간에 있는 원자들과 함께 피페라지노 고리를 형성하고;
    Q와 W는 서로 독립적으로 -CH= 또는 -N=이며;
    R4, R5 및 R6은 동일하거나 상이하며, 수소, 할로겐, 트리플루오로메틸 또는 저급 알콕시이거나, R4와 R5는 함께 에틸렌디옥시기를 형성한다.
  2. 제 1항에 있어서, 코르사코프 증후군, 알쯔하이머병, 헌팅톤 증후군 또는 파킨슨병 및/또는 노화 과정에 기인한 정신적 감퇴 또는 독성물질에 대한 노출에 기인한 인식기능의 손상을 치료 또는 예방하기에 적합한 약제학적 조성물을 제조하기 위한 용도.
  3. 제 1항 또는 제 2항에 있어서, 활성성분으로 R1은 수소, 메틸, 에틸, 또는 3차 부틸이고; 기호 X 및 Y중 하나는 수소 또는 염소이고, 다른 하나는 화학식(II)의 기를 나타내며; R2는 수소 또는 메틸이고; n은 1 또는 2이며; R3은 수소, 메틸 또는 벤질이고; Z는 -O-이거나; R3과 Z는 중간에 있는 원자들과 함께 피페라지노 고리를 형성하고; R4, R5 및 R6은 동일하거나 상이하며, 수소, 또는 할로겐이거나, R4와 R5는 함께 에틸렌디옥시기를 형성하고; Q와 W는 서로 독립적으로 -CH=를 나타내는 화학식(I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 산 부가염을 활성성분으로 사용함을 포함하는 용도.
  4. 제 1항에 있어서, 4-(3-((2-(2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥신-5-일옥시)-에틸)-메틸-아미노)-프로필-아미노)-5-클로로-2H-피리다진-3-온 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 활성성분으로 사용함을 포함하는 용도.
  5. 제 1항에 있어서, 4-(3-{[2-(2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥신-5-일옥시)-에틸]-프로필-아미노}-프로필아미노)-5-클로로-2H-피리다진-3-온 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 활성성분으로 사용함을 포함하는 용도.
  6. 제 1항에 있어서, 4-(3-(벤질-(2-(2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥신-5-일옥시)-에틸)-아미노)-프로필-아미노)-5-클로로-2H-피리다진-3-온 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 활성성분으로 사용함을 포함하는 용도.
  7. 제 1항에 있어서, 4-(4-(4-(2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥신-5-일)-피페라진-1-일)-부틸아미노)-5-클로로-2H-피리다진-3-온 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 활성성분으로 사용함을 포함하는 용도.
  8. 제 1항에 있어서, 5-(2-(4-(2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥신-5-일)-피페라진-1-일)-에틸-아미노)-4-클로로-2H-피리다진-3-온 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 활성성분으로 사용함을 포함하는 용도.
  9. 제 1항에 있어서, 4-클로로-5-(2-(4-(2,3-디히드로-1,4-벤조디옥신-5-일)-피페라진-1-일)-에틸아미노)-2-메틸-2H-피리다진-3-온 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 활성성분으로 사용함을 포함하는 용도.
  10. 제 1항에 있어서, 4-클로로-5-((2-(4-(2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥신-5-일)-피페라진-1-일)-에틸)-메틸-아미노-2H-피리다진-3-온 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 활성성분으로 사용함을 포함하는 용도.
  11. 제 1항에 있어서, 2-3차-부틸-5-클로로-4-(2-(4-(2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥신-5-일)-피페라진-1-일)-에틸아미노)-2H-피리다진-3-온 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 활성성분으로 사용함을 포함하는 용도.
  12. 제 1항에 있어서, 4-(3-(2-(2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥신-5-일옥시)-에틸아미노)-프로필아미노)-2H-피리다진-3-온 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 활성성분으로 사용함을 포함하는 용도.
  13. 제 1항에 있어서, 5-{2-[4-(2,3-디히드로-1,4-벤조디옥신-5-일)-피페라진-1-일]-에틸-아미노}-2H-피리다진-3-온 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 활성성분으로 사용함을 포함하는 용도.
  14. 제 1항에 있어서, 5-{2-[4-(7-클로로-2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥신-5-일)-피페라진-1-일]-에틸아미노)-2H-피리다진-3-온 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 활성성분으로 사용함을 포함하는 용도.
  15. 제 1항에 있어서, 5-{3-[4-(2,3-디히드로-1,4-벤조디옥신-5-일)-피페라진-1-일]-프로필아미노}-2H-피리다진-3-온 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 활성성분으로 사용함을 포함하는 용도.
  16. 제 1항에 있어서, 5-(2-(2-(2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥신-5-일옥시)-에틸아미노)-에틸-아미노)-2H-피리다진-3-온 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 활성성분으로 사용함을 포함하는 용도.
  17. 제 1항에 있어서, 5-{2-[4-(2,3-디히드로-1,4-벤조디옥신-5-일)-피페라진-1-일]-에틸아미노}-2-메틸-2H-피리다진-3-온 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 활성성분으로 사용함을 포함하는 용도.
  18. 제 1항에 있어서, 5-({2-[4-(2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥신-5-일)-피페라진-1-일]-에틸}-메틸-아미노)-2H-피리다진-3-온 히드로클로라이드 또는 이의 일수화물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 활성성분으로 사용함을 포함하는 용도.
  19. 제 1항에 있어서, 5-(2-(4-(2,3-디히드로-벤졸[1,4]디옥신-5-일)피페라진-1-일)-에틸-메틸아미노)-2-메틸-2H-피리다진-3-온 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 활성성분으로 사용함을 포함하는 용도.
  20. 제 1항에 있어서, 5-({2-[4-(2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥신-5-일)-피페라진-1-일]-에틸}-메틸-아미노)-4-클로로-2-메틸--2H-피리다진-3-온 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 활성성분으로 사용함을 포함하는 용도.
  21. 제 1항에 있어서, 5-(2-{벤질-[2-(2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥신-5-일옥시)-에틸]-아미노}-에틸아미노)-4-클로로-2-메틸-2H-피리다진-3-온 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 활성성분으로 사용함을 포함하는 용도.
  22. 제 1항에 있어서, 5-{2-[2-(2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥신-5-일옥시)-에틸아미노]-에틸-아미노}-2-메틸-2H-피리다진-3-온 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 활성성분으로 사용함을 포함하는 용도.
  23. 제 1항에 있어서, 5-{2-[4-(메톡시-트리플루오로메틸-페닐)-피페라진-1-일]-에틸아미노}-2H-피리다진-3-온 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 활성성분으로 사용함을 포함하는 용도.
  24. 제 1항에 있어서, 5-(2-[4-(2-플루오로-페닐)-피페라진-1-일]-에틸아미노}-2H-피리다진-3-온 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 활성성분으로 사용함을 포함하는 용도.
  25. 제 1항에 있어서, 5-(2-[4-페닐-피페라진-1-일]-에틸아미노}-2H-피리다진-3-온 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 활성성분으로 사용함을 포함하는 용도.
  26. 제 1항에 있어서, 5-[2-(4-피리딘-2-일-피페라진-1-일)-에틸아미노]-2H-피리다진-3-온 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 활성성분으로 사용함을 포함하는 용도.
  27. 제 1항에 있어서, 5-[2-(4-피리미딘-2-일-피페라진-1-일)-에틸아미노]-2H-피리다진-3-온 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 활성성분으로 사용함을 포함하는 용도.
  28. 제 1항에 있어서, 5-{2-[4-(3-클로로-페닐)-피페라진-일]-에틸아미노}-2H-피리다진-3-온 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 활성성분으로 사용함을 포함하는 용도.
  29. 제 1항에 있어서, 5-{2-[4-(4-플루오르-페닐)-피페라진-1-일]-에틸아미노}-2H-피리다진-3-온 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 활성성분으로 사용함을 포함하는 용도.
  30. 활성성분으로서 제 1항에 따른 화학식(I)의 화합물(치환기는 제 1항에 정의된 바와 같다) 또는 이의 약제학적으로 허용되는 산 부가염을 적합한 불활성 고체 또는 액체의 약제학적으로 허용되는 담체 및/또는 보조제와 함께 포함하는, 기억력 및/또는 인식력 감퇴의 기능장애를 치료 및/또는 예방하거나 학습능력의 감퇴를 예방하기에 적합한 약제학적 조성물.
  31. 기억력 및/또는 인식력 감퇴의 기능장애를 치료 및/또는 예방하거나 학습능력의 감퇴를 예방하는 것을 필요로 하는 환자에게 치료학적 유효량의 제 1항에 따른 화학식(I)의 화합물 또는 이의 산부가염을 투여함을 포함하여, 기억력 및/또는 인식력 감퇴의 기능장애를 치료 및/또는 예방하거나 학습능력의 감퇴를 예방하는 방법.
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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
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