JP2550631B2 - ピリダジノン誘導体 - Google Patents

ピリダジノン誘導体

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JP2550631B2 JP63003563A JP356388A JP2550631B2 JP 2550631 B2 JP2550631 B2 JP 2550631B2 JP 63003563 A JP63003563 A JP 63003563A JP 356388 A JP356388 A JP 356388A JP 2550631 B2 JP2550631 B2 JP 2550631B2
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謙一 鹿田
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Description

【発明の詳細な説明】 産業上の利用分野 本発明はSRS−Ａに対して拮抗作用を有する新規な３
（2H）ピリダジノン誘導体，その製造方法およびそれら
を有効成分として含有する医薬組成物に関するものであ
る。
従来技術 SRS−Ａ（Slow Reacting Substances of Anaphylaxi
s）はアレルギー反応の際に，ヒスタミンなどと共に遊
離するケミカルメディエーターであり，気道平滑筋を強
力かつ持続的に収縮させる生理活性物質として，古くか
らその存在は現象面から知られていた。1979年,SRS−Ａ
の本体はロイコトリエンC4,D4およびE4（総称してペプ
チドロイコトリエンと呼ぶ）の混合物であることが解明
された。SRS−Ａは病態との関連の面から広範な研究が
進められており，その結果気管支喘息，アレルギー性鼻
炎，じんま疹，枯草熱などの即時型アレルギーとの関連
が明らかとなりつつある。さらに，種々の炎症性疾患，
虚血性心疾患等との関連も示唆されてきている。従っ
て,SRS−Ａの作用に拮抗する薬剤はロイコトリエンC4,D
4,E4のいずれかまたはその混合物に起因する疾患の予防
または治療薬として期待されている。
SRS−Ａ拮抗剤としては，これまでにFPL−55712なら
びにその構造類縁体の他に，いくつかの種類の薬剤が報
告されてきている〔Agents and Actions,vol 9,P 133〜
140（1979）;Annual Reports in Medicinal Chemistry,
vol 20,P 71〜81（1985）;Agents and Actions,vol 18,
P 332〜341（1986）参照〕。しかしながら，いずれも未
だ臨床上実用化されるには至っていないのが現状であ
る。
本発明の化合物と公知文献に記載された化合物の関係
を、以下に説明する。
（ａ）カナダ特許784639号（以下文献（ａ）という。）
には、２位が水素原子，アルキル基（炭素数１〜８）、
フェニル基またはシクロアルキル基（炭素数３〜８）で
４位が塩素原子または臭素原子で,5位がベンジルアミノ
基である３（2H）ピリダジノン誘導体の記載がある。然
るに，文献（ａ）には本発明化合物に該当する実施例は
なく，しかもこの文献（ａ）に記載の化合物の用途は除
草剤だけに限定され、医薬的用途または医薬的活性につ
いての記載はない。
（ｂ）Chemical Abstract,62,2773b;Bull.Soc.Chim.Fra
nce,1964（９）P2124−32（以下、文献（ｂ）とい
う。）に、２位が水素原子またはジエチルアミノエチル
基で４位が塩素原子で５位がベンジルアミノ基である３
（2H）ピリダジノン類の記載があるが，この文献（ｂ）
には本発明化合物に該当する実施例はなく、しかもこの
文献（ｂ）には，医薬的用途または医薬的活性について
の記載がない。
（ｃ）ドイツ特許公開公報1670169号（1970.11.5公開）
（以下、文献（ｃ）という。）に、２位が水素原子，ア
リファティック（aliphatic），シクロアリファティッ
ク（cycloaliphatic）またはアラリファティック（aral
iphatic），またはアロマティック（aromatic）グルー
プで置換され,4位が塩素原子または臭素原子で置換さ
れ,5位がアラルキルアミノ基で置換されている３（2H）
ピリダジノン類の記載があるが，この文献（ｃ）にはこ
れらの化合物を含むピリダジノン類の合成法，農薬用
途，医薬と染料への中間体としての用途，諸々化合物へ
の中間体としての記載があるのみである。然し，これら
化合物の医薬的活性に就いての記載がなく，これら化合
物の実施例もなく，またこれら化合物が具体的に例示さ
れていない。
（ｄ）Angew.Chem.International Edition,vol.P 292〜
300（1965）に２位が水素原子,4位が塩素原子で５位が
Ｎ−メチル−ベンジルアミノ基である３（2H）ピリダジ
ノン類の記載があるが，この文献（ｄ）には本発明化合
物に該当する実施例はなく，しかも医薬的用途または医
薬的活性についての記載がない。
先に，本発明者らはSRS−Ａに拮抗する化合物を見い
出すため，広範な探索研究を行ない，種々の官能基およ
びそれらの置換様式を持つ５−置換ベンジルアミノ−３
（2H）ピリダジノン誘導体がその目的を達成することを
新たに見い出し、すでに特許出願をしている〔特開昭61
−267560号（以下、文献（ｅ）という。）特開昭61−07
5179号（以下、文献（ｆ）という。）〕しかし文献
（ｅ）および（ｆ）の中に開示されている化合物はいず
れも３（2H）ピリダジノン環の６位が無置換（水素原
子）のものに限られている。また，文献（ｆ）の中に
は,2位に水素原子または２−プロペニル基を持つ５−置
換ベンジルアミノ−３（2H）ピリダジノン誘導体が開示
されているが,5位のアミノ基はいずれも２級であり,3級
アミノ基を持つ化合物は全く含まれていない。
問題点を解決するための手段 本発明者は,SRS−Ａに拮抗する薬理活性を有する化合
物について鋭意研究を行った結果，以外にも文献（ａ）
〜（ｆ）に開示されているいずれの化合物とも異なる下
記の一般式（Ｉ）で示される３（2H）ピリダジノンおよ
びその薬学的に許容しうる塩が,SRS−Ａ拮抗活性を示す
化合物としてさらに優れた化合物でり,SRS−Ａの成分で
あるロイコトリコンC4,D4,E4のいずれか，またはその混
合物に起因する疾患の予防または治療薬の活性成分にな
り得ることを見い出し，本発明を完成した。
｛式中,R1は水素原子、２−プロペニル基または炭素数
１〜４の直鎖または分枝鎖のアルキル基を意味し； R2は水素原子または炭素数１〜３のアルキル基を意味
し； Ｘは塩素原子または臭素原子を意味し； Ｙは水素原子，ニトロ基,NHR3（R3は水素原子または
炭素数１〜４の直鎖または分枝鎖のアルキル基を意味す
る。）,AR4〔Ａは酸素原子またはイオウ原子を意味し;R
4は水素原子，炭素数１〜６の直鎖または分枝鎖のアル
キル基，炭素数３〜６の二重結合あるいは三重結合を１
つ含むアルケニル基またはアルキニル基，フェニル基，
または （R5は水素原子または炭素数１〜４のアルキル基を意味
する。）を意味する。〕またはハロゲン原子を意味し； Z1は水素原子，炭素数１〜４のアルキル基,OR6〔R6は
水素原子，炭素数１〜８の直鎖または分枝鎖のアルキル
基または （ｎは１〜４の整数を意味する。）を意味する。〕,N
（R7）２（R7は炭素数１〜４のアルキル基を意味す
る。）またはハロゲン原子を意味し； Z2は炭素数１〜４のアルキル基,OR6〔R6は水素原子，
炭素数１〜８の直鎖ないし分枝鎖のアルキル基または （ｎは１〜４の整数を意味する。）を意味する。〕,N
（R7）２（R7は炭素数１〜４のアルキル基を意味す
る。）またはハロゲン原子を意味する。
（但し,R1が炭素数２〜４の直鎖または分枝鎖のアルキ
ル基の場合にはＹは水素原子ではなく，またR1が水素原
子，メチル基または２−プロペニル基の場合にはＹおよ
びR2は共に水素原子ではない。）｝ 上記一般式（Ｉ）のR1,R2,X,Y,Z1およびZ2をさらに具
体例により説明する。なお，一般式（Ｉ）の範囲は，こ
れらの具体例によって限定されない。（注，下記置換基
中のｎはノルマル,iはイソ,secはセカンダリー,tはター
シャリを意味する。） R1については，水素原子、２−プロペニル基，メチル
基，エチル基,n−プロピル基,i−プロピル基,n−ブチル
基,i−ブチル基,sec−ブチル基またはｔ−ブチル基が例
示され、就中，好ましい例として水素原子，エチル基,i
−プルピル基が挙げられ，さらに好ましくは水素原子を
挙げることができる。
R2については，水素原子，メチル基，エチル基，また
はｎ−プロピル基が例示され，就中，好ましい例として
水素原子を挙げることができる。
Ｘとしては，塩素原子または臭素原子が例示される。
Ｙとしては，水素原子，ニトロ基，アミノ基,R3NH（R
3はメチル，エチル,n−プロピル,i−プロピル,n−ブチ
ル,i−ブチルまたはsec−ブチルを意味する。）,AR4（A
R4は、Ａが酸素原子またはイオウ原子を意味し;R4が水
素原子，メチル，エチル,n−プロピル,i−プロピル,n−
ブチル,i−ブチル,sec−ブチル,t−ブチル,n−ペンチ
ル,i−ペンチル,sec−ペンチル,n−ヘキシル,i−ヘキシ
ル,sec−ヘキシル,2−プロペニル,2−ブテニル,2−ペン
テニル,2−ヘキセニル,2−メチル−２−プロペニル,2−
エチル−２−プロペニル,2−ｎ−プロピル−２−プロペ
ニル,1−メチル−２−プロペニル,2−エチル−２−プロ
ペニル,2−プロピニル（プロパルギル）,2−ブチニル,2
−ペンチニル,1−メチル−２−プロピニル,2−エチル−
２−プロピニル，ベンジル，α−メチルベンジル，α−
エチルベンジル，α−ｎ−プロピルベンジルまたはα−
ｎ−ブチルベンジルを意味する定義の組み合わせであ
る。），フッ素原子，塩素原子，臭素原子またはヨウ素
原子等が例示される。就中,Yの好ましい例としてはニト
ロ基およびOR4（R4は上述のAR4のR4の定義の具体例で示
されたアルキル，アルケニル，アルキニル，ベンジルま
たは置換ベンジルを意味する。）を挙げることができ
る。
Z1としては水素原子，メチル基，エチル基,n−プロピ
ル基,n−ブチル基，ヒドロキシ基，メトキシ基，エトキ
シ基,n−プロポキシ基,i−プロポキシ基,n−ブトキシ
基,i−ブトキシ基,n−ペントキシ基,n−ヘキシルオキシ
基,n−ヘプチルオキシ基,n−オクチルオキシ基，ベンジ
ルオキシ基,2−フェニルエトキシ基,3−フェニルプロポ
キシ基,4−フェニルブトキシ基，ジメチルアミノ基，ジ
エチルアミノ基，ジ−ｎ−プロピルアミノ基，ジ−ｎ−
ブチルアミノ基，フッ素原子，塩素原子，臭素原子また
はヨウ素原子が例示され;Z2としては上述の具体例で示
されるZ1の置換基中，水素原子を除いた置換基が例示さ
れる。Z1とZ2の組み合せのうち好ましいものとしては，
上述の具体例で示されたアルキル基とアルコキシ基の組
み合せであって,3,4−ジアルコキシと３−アルキル−４
−アルコキシが挙げられる。就中，さらに好ましいZ1と
Z2の組み合せの例として,3−アルコキシ−４−メトキシ
または３−アルキル−４−メトキシの組み合わせがあ
る。
一般式（Ｉ）によって示される化合物のうち，好まし
いものとしては一般式（I C） ｛式中、R1Cは水素原子、エチル基またはイソプロピル
基を意味し;Xは塩素原子または臭素原子を意味し;R4′
は一般式（Ｉ）中で説明したR4のうち水素原子を除いた
置換基を意味する。）を意味し;Z1Cは水素原子またはOR
6〔R6は炭素数１〜８の直鎖のアルキル基または（CH2）
nPhenyl（ｎは１〜４の整数を意味する。）を意味す
る。〕を意味し;Z2CはOR6〔R6は炭素数１〜８の直鎖の
アルキル基または（CH2）nPhenyl（ｎは１〜４の整数を
意味する。）〕を意味する。｝で表わされる化合物群を
挙げることができる。
この一般式I Cによって示される化合物のうち，特に
好ましい化合物の例としては，表Ｖに示される化合物で
あるNo.56,No.57,No.58,No.60,No.61,No.63,No.64,No.6
5,No.66,No.67,No.68,No.69,No.84,No.85,No.86,No.88,
No.89,No.90およびNo.91の化合物である。
一般式（Ｉ）で示される化合物には，二重結合の存在
によるＥまたはＺ異性体，また１ないし３個の不斉炭素
原子の存在による光学異性ないし立体異性体が存在しう
るが，本発明はこれらのすべての異性体およびそれらの
混合物をも包含するものである。
次に，本発明化合物の製法を説明する。本発明化合物
（Ｉ）は例えば以下の反応式（１）〜（５）で示される
方法によって製造することができる。
〔反応式中、R1,R2,X,Z1およびZ2は前述の一般式（Ｉ）
の説明と同じであり;Yaは水素原子、ニトロ基、アミノ
基またはOR4（R4は一般式（Ｉ）の説明と同じ意味であ
る。）またはハロゲン原子を意味する。〕 反応式（１）による合成法は、4,5−ジハロ−３（2
H）ピリダジノン化合物（II）とベンジルアミン誘導体
（III）またはその酸塩とを必要に応じ、ハロゲン化水
素除去剤の存在下、不活性な溶媒中で反応させることに
よって前述の一般式（Ｉ）で表わされる化合物のうち、
６位が上述の説明で示されるYaで置換されている一般式
（I A）により表わされる化合物を製造する方法であ
る。
上記反応において、本発明化合物（I A）の他に位置
異性体である４−位にベンジルアミノ基が置換した一般
式（V A） （式中すべての記号は前記載と同じ意味である。） で表わされる化合物が副生するが、（I A）と（V A）の
生成する割合は主として使用する溶媒の極性に影響を受
ける。即ち極性の高い溶媒を使用すると本発明化合物
（I A）の生成割合が高まり、逆に極性の低い溶媒（ベ
ンゼン、トルエン、ヘキサン等）を使用すると（V A）
の生成割合が増加する傾向にある。従って、本発明化合
物（I A）を効率良く製造するために好適に用いられる
溶媒としては、エーテル系溶媒（テトラヒドロフラン、
1,4−ジオキサン等）、アミド系溶媒（ホルムアミド、
N,N−ジメチルホルムアミド、N,N−ジメチルアセトアミ
ド、Ｎ−メチルピロリドン等）、アセトニトリル、ジメ
チルスルホキシド、アルコール系溶媒（メタノール、エ
タノール、プロパノール等）、有機アミン系溶媒（ピリ
ジン、トリエチルアミン等）または水など、あるいはそ
れらの混合溶媒を挙げることができる。上記４位および
５位−ベンジルアミノ異性体の混合物から目的とする５
位−ベンジルアミノ異性体（I A）を分離精製する方法
としては、分別再結晶あるいはシリカゲルを用いた各種
のクロマトグラフィー等の有機合成上自体公知の手法を
採用することによって容易に目的を達成することができ
る。
本反応の際に塩化水素または臭化水素が生成するが、
反応系内にこのハロゲン化水素をトラップするハロゲン
化水素除去剤を添加した方が一般に好結果を与える。
好ましく用いられるハロゲン化水素除去剤としては、
反応に関与せず、ハロゲン化水素をトラップしうるもの
であれば何でも良く、例えば炭酸カリウム、炭酸ナトリ
ウム、炭酸水素カリウム、炭酸水素ナトリウムなどの無
機塩基あるいはN,N−ジメチルアニリン、N,N−ジエチル
アニリン、トリメチルアミン、トリエチルアミン、ピリ
ジンなどの有機塩基を挙げることができる。また原料で
あるベンジルアミン（III）それ自体のハロゲン化水素
トラップ剤として過剰量用いても差し支えなく、むしろ
好結果を与えることが多い。
反応温度としては、10℃から反応に使用する溶媒の沸
点までの範囲をとることができる。
原料のモル比は任意に設定できるが、一般式（III）
で示されるベンジルアミン誘導体を一般式（II）で示さ
れる4,5−ジハロ−３（2H）ピリダジノン誘導体に対し
て１〜10倍モル、通常1.2〜５倍モル使用すれば十分で
ある。
一方の原料である前述の4,5−ジハロ−３（2H）ピリ
ダジノン誘導体（II）は下記に説明する公知の製造方法
または公知の有機反応を応用することにより製造するこ
とができる。すなわち、一般式（II）においてYaが水素
原子である一般式（II a）で表わされる化合物は前述の
文献（ｅ）および（ｆ））に記載されている方法により
製造することができる。
また、Yaがニトロ基である一般式（II b）で表わされ
る化合物は、反応式（１）−（ｉ）に示されるように
（II a）より特公昭42−1299号、特公昭44−20096号記
載の方法により製造することができる。
（反応式中、R1およびＸは前述の一般式（Ｉ）の説明と
同じ意味である。） Yaがアミノ基である一般式（II c−１）および（II c
−２）で表わされる化合物はそれぞれ特公昭44−5298号
記載の方法およびR1がｔ−ブチル基である６−アミノ−
4,5−ジハロ−３（2H）ピリダジノン誘導体を塩酸、硫
酸などの鉱酸あるいはトリフロロ酢酸、メタンスルホン
酸などの有機酸で処理し２位のｔ−ブチル基を除去する
方法によって製造することができる。
さらにYaが水酸基である一般式（II d−１），（II d
−２）およびアルコキシ基である一般式（II d−３）で
表わされる化合物は反応式（１）−（ii）に示す方法に
より容易に製造することができる。すなわち、６−ヒド
ロキシ−4,5−ジハロピリダジノン誘導体はヒドラジン
類またはその酸塩とジハロマレイン酸無水物との縮合閉
環反応によって一般的に製造することができるが、２位
に置換基を有する化合物に関しては、一般式（II d−
２）で表わされる化合物を経由した製造方法も採用する
こともできる。
〔反応式中,R1及びＸは前述の一般式（Ｉ）の説明と同
じ意味であり;R1′は炭素数１〜４の直鎖または分枝鎖
のアルキル基，または２−プロペニル基を意味し;R4′
は一般式（Ｉ）中で説明したR4のうち，水素原子を除い
た置換基を意味し;halは塩素原子，臭素原子またはヨウ
素原子を意味し,Mはアルカリ金属原子を意味する。〕 反応収率，操作性の点では前者の方が一般的には有利
であるが，原料であるヒドラジン類が市販品として容易
に入手できない場合や経済的に容易に製造できない場合
には後者の方法を採用した方が有利である。続いて，一
般式（II d−３）で表わされる６−アルコキシ−4,5−
ジハロ−３（2H）ピリダジノン誘導体の製造は，（II d
−１）または（II d−２）で表わされる６−ヒドロキシ
誘導体とR4′−halで示されるハロゲノ誘導体とを通常
の塩基存在下反応させることによって達成することがで
きる。ここで化合物（II d−２）とR4′−halとの反応
の際に，目的とするＯ−R4′体（II d−3;R1＝Ｈ）の他
に２−R4′体（II d−1;R1＝R4′）の副生も考えられ
る。この場合、用いる塩基の量を１〜1.2当量に制限し
て反応を行うか，あるいは化合物（II d−２）を同モル
程度の苛性アルカリと処理して得られるアルカリ金属塩
（II d−２）を単離し、非水溶媒系中でR4′−halと反
応を行う方法を採用することにより，好結果を得ること
が多い。
また，一般式（II）においてYaがハロゲン原子である
一般式（II e−１）および（II e−２）で表わされる化
合物は，反応式（１）−（iii）に示されるようにMonat
shefte fur Chemie,vol 99,15（1968）および特公昭47
−24029号に記載の方法も使用もしくは応用することに
より製造することができる。
（反応式中,R1−halおよびＸは前述の反応式（１）−
（ii）中における記号と同じ意味であり、Ｘ′はハロゲ
ン原子を意味する。） 反応式（１）におけるもう一方の原料である一般式
（III）で示されるベンジルアミン類のうち市販品とし
て入手できないものについては前記の文献（ｅ）に記載
の方法により製造することができる。
〔反応式中,R1,R2,X,Z1およびZ2は前述の一般式（Ｉ）
の説明と同じ意味であり;Mはアルカリ金属原子を意味
し;YbはNHR3またはAR4（R3,AおよびR4は一般式（Ｉ）中
の説明と同じ意味である。）を意味し;R1″は保護基を
意味する。〕 本法は，一般式（I B−ａ）あるいは（I B−ｂ）で表
わされる６−ニトロ−５−ベンジルアミノ誘導体と一般
式（IV）のＭ Yb で表されるアルカリ金属塩とのニト
ロ基の置換反応を用いて（I B）あるいは（I B′）で表
わされる６−置換−５−ベンジルアミノ誘導体を製造す
る方法である。
目的とする化合物中，ピリダジノンの２位が水素原子
で表わされる化合物を得るには，反応式（２）−（ｉ）
で示す直接ルートを採用することもできるが，反応式
（２）−（ii）で示すように,2位がR1″基によって保護
された６−ニトロ誘導体（I B−ｂ）を基質として用い
て、先ず一般式（I B−ｃ）で表わされる化合物に誘導
し、続いてR1″基の脱保護を行なう製造ルートも採用で
き，後者の方法で好結果を得ることも多い。
R1″で示した保護基としては２−トリメチルシリルエ
トキシメチル基 メトキシメチル基（MeOCH2−）,CO2R（Ｒは低級アルキ
ル基を意味する。）などが好ましく用いられる。R1″基
の脱保護はそれぞれの保護基の通常用いられる脱保護条
件を用いることによって容易に達成される。
ここで，一般式Ｍで示したアルカリ金属とはリチウム
原子，ナトリウム原子およびカリウム原子を意味する。
従って、本発明に含まれる求核剤であるアルカリ金属
塩としては上記のR3およびR4で規定される金属アミド、
水酸化アルカリ、金属アルコキシド、水硫化アルカリお
よび金属メルカプチドの反応種が該当する。
反応溶媒としては、用いるアルカリ金属塩の種類によ
り多少異なるが、反応に関与しない溶媒であれば特に制
限はない。例えば、金属アミドを用いる場合には液体ア
ンモニア、エーテル系溶媒（ジエチルエーテル、テトラ
ヒドロフラン、1,4−ジオキサン等）などが好ましく用
いられ、水酸化アルカリおよび水硫化アルカリを用いる
場合にはアルコール系溶媒（メタノール、エタノール、
ｎ−プロパノール、ｎ−ブタノール等）、ジメチルスル
ホキシド、アミド系溶媒（ホルムアミド、N,N−ジメチ
ルホルムアミド、N,N−ジメチルアセトアミド等）およ
び水等の極性溶媒あるいはそれらの混合溶媒を用いると
好結果を得ることが多い。また金属アルコキシドまたは
金属メルカプチドを用いる場合は通常その対応するアル
コール中またはメルカプタンの存在下で行なわれること
が多いが、上述のエーテル系溶媒あるいはベンゼン、ト
ルエン等のベンゼン系溶媒等を含む媒体中で行うことも
できる。
反応温度は、反応種によって違うが、それらの総合の
範囲は、78℃から反応に使用する溶媒の沸点までの範囲
である。
原料のモル比は任意に設定できるが、一般式（IV）で
表わされるアルカリ金属塩を一般式（I B−ａ）または
（I B−ｂ）で表わされる６−ニトロ−５−ベンジルア
ミノ誘導体に対して1.2〜10倍モル使用すれば十分であ
る。
目的物の単離精製法は再結晶、シリカゲルを用いた各
種のクロマトグラフィー、蒸留等の有機合成上自体公知
の手法を用いて容易に目的を達成しうる。
（反応式中、R2,X,Y,Z1およびZ2は前述の一般式（Ｉ）
の説明と同じ意味であり、R1′およびhalは前述の反応
式（１）−（ii）における記号と同じ意味である。） 本法は前述の一般式（Ｉ）で表わされる本発明化合物
のうち、ピリダジノンの２位が水素原子である一般式
（Ｉ−ａ）で表わされる化合物を一般式R1′−halで示
されるハロゲノ誘導体と反応させて、一般式（Ｉ−ｂ）
で表わされる２位置換体を製造する方法である。
本反応は通常炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸リ
チウム、炭酸水素カリウム、炭酸水素ナトリウム、水素
化リチウムなどの無機塩基の存在下行うことができる。
一般式（Ｉ−ａ）においてR2がアルキル基の場合はこれ
らの無機塩基に加えて水素化ナトリウム、ｎ−ブチルリ
チウムなどの金属水素化物を用いることもできる。
反応溶媒としては、無機塩基を用いる場合にはケトン
系溶媒（アセトン、メチルエチルケトン、ジエチルケト
ン等）、アミド系溶媒（ホルムアミド、N,N−ジメチル
ホルムアミド、N,N−ジメチルアセトアミド等）、アル
コール系溶媒（メタノール、エタノール等）、水等およ
びそれらの混合溶媒が好ましく、金属水素化物を用いる
場合には通常エーテル系溶媒が好ましく用いられる。
反応温度としては、無機塩基を用いる反応の場合には
０℃から溶媒の沸点までの範囲をとることができ、金属
水素化物を用いる反応の場合には−78℃から60℃までの
範囲をとることができる。
原料のモル比は任意に設定できるが、一般式R1′−ha
lで表わされるハロゲノ誘導体を一般式（Ｉ−ａ）で表
わされる化合物に対して１〜５倍モル使用すれば十分で
ある。
目的物の単離・精製法は反応式（２）における方法の
それに準ずることができる。
（反応式中、R1,R2,X,A,Z1およびZ2は前述の一般式
（Ｉ）の説明と同じ意味であり、R4′およびhalは前述
の反応式（１）−（ii）における記号と同じ意味であ
る。） 本法は一般式（I C−ａ）で表わされる６−ヒドロキ
シまたは６−メルカプト誘導体をR4′−halで示される
ハロゲノ誘導体と反応させて、一般式（I C−ｂ）で表
わされる６−アルコキシまたは６−置換メルカプト誘導
体を製造する方法である。
本法の反応条件としては前述の反応式（１）−（ii）
および（３）と同様な反応条件を設定できる。
（反応式中、すべての記号は前述の一般式（Ｉ）の説明
と同じ意味である。） 本法は一般式（I D）で表わされる６−ニトロ誘導体
を還元反応に付し、一般式（I E）で表わされる６−ア
ミノ誘導体を製造する方法である。
還元方法としては、ハイドロサルファイトナトリウ
ム、硫化ナトリウムなどを使用する方法、酸存在下、
鉄、亜鉛、錫などの金属を使用する方法などを採用する
ことができる。化合物（I D）中にはハロゲン原子およ
びベンジル基という還元および強酸性条件下で脱離を起
こしうる官能基が存在するため、本還元反応では高温あ
るいは高濃度の強酸性状態を避けることが望ましい。
反応に用いられる溶媒としては、メタノール、エタノ
ール、ｎ−プロパノール、酢酸、水などのプロトン性溶
媒およびそれらの混合溶媒が一般的には好ましく用いら
れる。反応温度は−10℃〜50℃の範囲をとることがで
き、多くの場合反応は比較的すみやかに進行する。
本発明化合物として、後記する製法に係る実施例に述
べた化合物に加えて、表Ｉに記載した化合物を例示する
ことができる。なお、表中のｎはノルマル、ｉはイソ、
secはセカンダリー、Meはメチル基、Etはエチル基、Pr
はプロピル基、Buはブチル基、Penはペンチル基、Hexは
ヘキシル基、Hepはヘプチル基、Octなオクチル基、Phは
フェニル基を意味する。
本発明化合物の投与形態としては、注射剤（皮下、静
脈内、筋肉内、腹腔内注射）、軟膏剤、坐剤、エアゾー
ル剤等による非経口投与または錠剤、カプセル剤、顆粒
剤、丸剤、シロップ剤、液剤、乳剤、懸濁液剤等による
経口投与をあげることができる。
本発明化合物を含有する上記の薬学的または獣医学的
組成物は、全組成物の重量に対して、本発明化合物を約
0.1〜99.5％、好ましくは約0.5〜95％を含有する。
本発明化合物にまたは本発明化合物を含有する組成物
に加えて、他の薬学的にまたは獣医学的に活性な化合物
を含ませることができる。また、これらの組成物は本発
明化合物の複数を含ませることができる。
本発明化合物の臨床的投与量は年令、体重、患者の感
受性、症状の程度等により異なるが、通常効果的な投与
は、成人一日0.003〜1.5g好ましくは0.01〜0.6g程度で
ある。しかし必要により上記の範囲外の量を用いること
もできる。
本発明化合物は製薬の慣用手段によって投与用に製剤
化される。
即ち、経口投与用の錠剤、カプセル剤、顆粒剤、丸剤
は賦形剤、例えば白糖、乳糖、ブドウ糖、でんぷん、マ
ンニット；結合剤、例えばシロップ、アラビアゴム、ゼ
ラチン、ソルビット、トラガント、メチルセルロース、
ポリビニルピロリドン；崩壊剤、例えばでんぷん、カル
ボキシメチルセルロースまたはそのカルシウム塩、微結
晶セルロース、ポリエチレングリコール；滑沢剤、例え
ばタルク、ステアリン酸マグネシウムまたはカルシウ
ム、シリカ；潤滑剤、例えばラウリル酸ナトリウム、グ
リセロール等を使用して調製される。注射剤、液剤、乳
剤、懸濁剤、シロップ剤およびエアゾール剤は、活性成
分の溶媒、例えば水、エチルアルコール、イソプロピル
アルコール、プロピレングリコール、1,3−ブチレング
リコール、ポリエチレングリコール；界面活性剤、例え
ばソルビタン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンソル
ビタン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレン脂肪酸エス
テル、水素添加ヒマシ油のポリオキシエチレンエーテ
ル、レシチン；懸濁剤、例えばカルボキシメチルナトリ
ウム塩、メチルセルロース等のセルロース誘導体、トラ
ガント、アラビアゴム等の天然ゴム糖；保存剤、例えば
パラオキシ安息香酸のエステル、塩化ベンザルコニウ
ム、ソルビン酸塩等を使用して調製される。坐剤は例え
ばポリエチレングリコール、ラノリン、ココナット油等
を使用して調製される。
試験例 A.SRS−Ａ拮抗活性試験 SRS−Ａの構成成分は、ロイコトリエンC4（leukotrie
ne C4）（以下、LTC4という。）、ロイコトリエンD4（l
eukotriene D4）（以下、LTD4という。）およびロイコ
トリエンE4（leukotriene E4）（以下、LTE4という。）
等の混合物である。従って、SRS−Ａに対する拮抗活性
を調べる試験法としては、 感作モルモットより得られるSRS−Ａに対する拮抗
活性を調べる。
LTC4、LTD4あるいはLTE4に対する拮抗活性を調べ
る。
上記またはのいずれかの方法を用いて、その活性
を調べることができる。
本発明者は以下の試験方法を用いて、化合物（Ｉ）の
SRS−Ａに対する拮抗活性を調べた。
１）試験方法 （１） in vitroの試験 モルモットの気管筋標本を用いたLTD4に対する拮抗活性 モルモット（雄，体重300〜400g）から摘出した気管
筋のらせん標本を作成し、マグヌス法を用いてLTD4に対
する拮抗活性を試験した。
気管筋標本を37℃に保ち５μＭのインドメサシンを入
れたタイロード液中に懸垂し、1gの荷重を負荷し、まず
ヒスタミン（濃度100μＭ）で収縮させた後、LTD4（濃
度２×10-8g/ml）による収縮を得た。供試化合物は100
％ジメチルスルホキシドに溶解しLTD4投与30分前に10-6
g/mlまたは10-7g/ml（0.2％ジメチルスルホキシド液）
となるようにオルガンバス（Organ bath）に加え、コン
トロールの収縮と比較した。
なお、コントロールと評価試験は同一モルモットから
得た別の気管筋標本で行った。そして全てのLTD4の反応
は同一標本におけるヒスタミン（濃度100μＭ）の反応
に換算した後以下のようにしてLTD4の拮抗率（％）を求
めた。
なお、対照薬剤には選択的SRS−Ａ拮抗剤として認め
られているFPL−55712（ファイソン社）を用いて行っ
た。
（２） in vivoの試験 受身感作モルモットの内因性SRS−Ａを介した気道収縮
に対する作用 モルモット（体重350g〜450g）の陰茎静脈にウサギ抗
エッグアルブミン（EA）血清（Capple社製）0.125mlを
投与して受動的に感作した。感作１〜２日後、抗原投与
によって出現する内因性SRS−Ａによる気道収縮を惹起
し、それに対する阻害活性を調べた。気道収縮はKonzet
t ＆ Roessler（Arch.Exp.Path.Pharmako.,vol.195,p71
−74（1940）を参照。）の変法で測定した。感作モルモ
ットへウレタン（投与量1.5g/kg）を腹腔内投与し麻酔
し、気管にカニューレを挿入固定後、小動物人工呼吸器
（シナノ製作所製）および差圧トランスデューサ（日本
光電TP−602T）を連結した。
人工呼吸は50Stroke/分,4.5ml/Strokeの割合で陽圧的
に行い、下記に示す３種の薬剤を静注した後EA 0.2mg/k
gを頚静脈より投与して内因性SRS−Ａを介する気道収縮
を惹起し、側路よりの空気のoverflow量をトランスデュ
ーサーを介してポリグラフ（日本光電WI−681C）に記録
した。
実験終了後コッヘルで気管を完全に閉塞した時の値を
最大収縮（100％）とし、結果をこれに対する百分率で
示した。
なお、抗原投与10分前、６分前および５分前にインド
メサシン（2.0mg/kg）、ピリラミン（2.0mg/kg）および
プロプラノロール（0.1mg/kg）の各薬剤をそれぞれ頚静
脈から投与した。供試化合物は５％アラビアゴムに懸濁
し、抗原投与２時間前に経口投与し、気道収縮の抑制
（％）を以下のようにして求めた。
なお、本試験でのコントロールの最大反応は62±６％
（Mean±S.E.M;n＝６）であり、試験は５〜６例で行な
い、抑制率はそれぞれの平均値で表記した。
２）試験結果 （１） in vitroの試験 表IIに供試化合物10-6g/mlの濃度でLTD4に対する拮抗
活性を示した。（ ）内には10-7g/mlの濃度でのLTD4に
対する拮抗率を示した。
（２） in vivo試験 本発明化合物の代表例である下記の化合物は標記の経
口投与量でいずれもコントロールに対して有意の抑制効
果を表IIIに示した（Ｐ＜0.05）。
B.毒性試験 一群５匹のCD−１（ICR）系雄性マウス（５週令）を
用い，経口投与による７日後の致死率を表IVに示した。
以上の試験結果から明らかなように、本発明化合物は
in vitro,in vivoにおいてSRS−Ａおよびその構成成分
であるペプチドロイコトリエンに対して顕著な拮抗活性
を有する。また本化合物は経口投与でも強い薬理活性を
示し，かつ低毒性であることから,SRS−Ａすなわちその
構成成分であるロイコトリエンC4,D4,E4のいずれかまた
はその混合物に起因する気管支喘息，アレルギー性鼻
炎，じんま疹，枯草熱等の即時型アレルギー性疾患さら
にはリウマチ性関節炎，脊椎関節炎などの各種炎症性疾
患，狭心症，心筋梗塞などの虚血性心疾患などの疾病に
対して，有用な予防および治療剤になり得る。
実施例（含参考例と製剤例） 以下、本発明を実施例にて詳述するが、本発明はこれ
らの実施例に何ら限定されるものではない。なお、参考
例、実施例あるいは表Ｖ中の「NMR」、「IR」、「MS」
の各記号はそれぞれ「核磁気共鳴スペクトル」、「赤外
線吸収スペクトル」および「質量分析」を表わす。ま
た、特別の記載がない場合は赤外線吸収スペクトルはKB
r錠剤法で、核磁気共鳴スペクトルは重水素クロロホル
ム中で測定している。表Ｖ中の「MS」は親ピークもしく
は代表的なフラグメントピークのみを記載した。
参考例１ ２−エチル−4,5−ジクロロ−６−ヒドロキシ−３（2
H）ピリダジノン 3,6−ジヒドロキシ−4,5−ジクロロピリダジン5.00
g、水酸化ナトリウム2.21g、ヨウ化エチル5.60g、エタ
ノール40mlおよび水の混合物を60〜70℃にて４時間攪拌
した。ほとんどのエタノールを減圧下留去した後、希塩
酸およびクロロホウムを残留物に加え激しく振とうす
る。クロロホルム層を分離し、水洗、硫酸ナトリウムで
乾燥後溶媒を留去し、淡橙色固形物を得た。本品をベン
ゼンで処理し、無色結晶として標題化合物3.56gを得
た。
NMR（CDCl3＋DMSO−d6）δ:4.05（2H,q）,1.33（3H,
t）． IR（νmax cm-1）:3150,1635,1620,1560,1510. MS（m/e）:208（M+）,193,180（100％）,166,148. 参考例２ 4,5−ジクロロ−６−エトキシ−３（2H）ピリダジノン 3,6−ジヒドロキシ−4,5−ジクロロピリダジン27.15g
を水酸化ナトリウム6.43gを水200mlに溶解した溶液に溶
解し，濾過した。濾液を凍結乾燥に付し，淡黄色粉末と
して3,6−ジヒドロキシ−4,5−ジクロロピリダジン・ナ
トリウム塩32.80gを得た。本ナトリウム塩14.21g,ヨウ
化エチル13.10gおよびN,N−ジメチルホルムアミド200ml
の混合物を70〜80℃にて４時間撹拌する。減圧下溶媒を
留去し，得られた残留物中に水を注ぎクロロホルムで抽
出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄，硫酸ナトリウムで
乾燥後，溶媒を留去し，淡橙色固形物を得た。本品をベ
ンゼン−酢酸エチル（3:1;v/v）混液250mlで洗浄し，融
点212〜212.5℃の無色結晶として標題化合物2.83gを得
た。洗浄濾液をシリカゲル10gで処理後，溶媒を留去し
淡黄色固形物を得た。本品をエーテルで洗浄し，標題化
合物をさらに2.37g（総収量5.20g）を得た。
NMR（CDCl3＋DMSO−d6）δ:4.20（2H,q）,1.38（3H,
t）． IR（νmax cm-1）:2975,2850,1645,1585,1380. MS（m/e）:208（M+）,193,180（100％）,150. 同様の方法により，ヨウ化エチルの化わりにヨウ化イ
ソプロピル，ベンジルブロマイド，α−フェニルエチル
ブロマイドを用いて，それぞれ4,5−ジクロロ−６−ｉ
−プロポキシ−３（2H）ピリダジノン（融点210〜211
℃）,4,5−ジクロロ−６−ベンジルオキシ−３（2H）ピ
リダジノン（融点111〜113℃）および4,5−ジクロロ−
６−（α−メチルベンジルオキシ）−３（2H）ピリダジ
ノン（融点160〜161℃）を合成した。
参考例３ ２−（２−トリメチルシリルエトキシメチル）−４−ク
ロロ−５−（３−エトキシ−４−メトキシベンジルアミ
ノ−６−ニトロ−３（2H）ピリダジノン ４−クロロ−５−（３−エトキシ−４−メトキシベン
ジルアミノ）−６−ニトロ−３（2H）ピリダジノン（化
合物No.17）500mg,ジ−ｉ−プロピルエチルアミン911mg
およびジクロルメタン15mlの混合物中に、トリメチルシ
リルエトキシメチルクロリド587mgを加え，室温下10分
間撹拌した。溶媒を留去し，得られた残留物をクロロホ
ルムで抽出した。抽出液を飽和硫酸銅溶液（２回），水
の順で洗浄，硫酸ナトリウムで乾燥後溶媒を留去し，黄
色油状物を得た。本品をシリカゲル薄層クロマトグラフ
ィー〔展開溶媒：エーテル〕にて精製し，黄色油状物と
して標題化合物600mgを得た。本化合物は放置により次
第に，融点56〜57.5℃の結晶となった。
NMRδ:6.85（3H,s）,6.69（1H,m）,5.48（2H,s）,4.78,
4.68（2H,d）,4.10（2H,q）,3.88（3H,s）,3.80（2H,
t）,1.49（3H,t）,1.00（3H,t）,0.0（9H,s） MS（m/e）:484（M+）,483（100）,353,319 同様の方法により,4−クロロ−５−（3,4−ジメトキ
シベンジルアミノ−６−ニトロ−３（2H）ピリダジノン
（化合物No.87）より２−（２−トリメチルシリルエト
キシメチル）−４−クロロ−５−（3,4−ジメトキシベ
ンジルアミノ）−６−ニトロ３（2H）ピリダジノン（黄
色油状物）を合成した。
参考例４ ２−（２−トリメチルシリルエトキシメチル）−４−ク
ロロ−５−（３−エトキシ−４−メトキシベンジルアミ
ノ）−６−メトキシ−３（2H）ピリダジノン 参考例３で製造した２−（２−トリメチルシリルエト
キシメチル）−４−クロロ−５−（３−エトキシ−４−
メトキシベンジルアミノ）−６−ニトロ−３（2H）ピリ
ダジノン250mg,ナトリウムメトキシド42mgおよびメタノ
ールの混合物を室温下10分間撹拌した。反応液中に水を
加えた後，溶媒を留去，得られた残留物をクロロホルム
で抽出した。抽出液を水洗，硫酸ナトリウムで乾燥，溶
媒を留去し黄色油状物を得た。本品をシリカゲル薄層ク
ロマトグラフィー〔展開溶媒：エーテル〕で精製し，淡
黄色油状物として標題化合物220mgを得た。
NMRδ:6.78（3H,s）,5.30（2H,s）,5.10（1H,m）,4.82,
4.74（2H,d）,4.10（2H,q）,3.85（6H,s）,3.72（2H,
t）,1.48（3H,t）,1.00（3H,t）,0.0（9H,s） MS（m/e）:469（M+）,468（100％）,304,188 同様の方法により，ナトリウムメトキシドの代わりに
sec−ブトキシドを用い，対応する２−（２−トメチル
シリルエトキシメチル）−４−クロロ−５−（３−アル
コキシ−４−メトキシベンジルアミノ）−６−ニトロ−
３（2H）ピリダジノンから,2−（２−トリメチルシリル
エトキシメチル）−４−クロロ−５−（３−エトキシ−
４−メトキシベンジルアミノ）−６−sec−ブトキシ−
３（2H）ピリダジノン（油状物）および２−（２−トリ
メチルシリルエトキシメチル）−４−クロロ−５−（3,
4−ジメトキシベンジルアミノ）−６−sec−ブトキシ−
３（2H）ピリダジノン（油状物）を合成した。
参考例５ ２−（２−トリメチルシリルエトキシメチル）−４−ク
ロロ−５−（3,4−ジメトキシベンジルアミノ）−６−
ｎ−プロピルメルカプト−３（2H）ピリダジノン ｎ−プロピルメルカプタン1ml,ナトリウムアミド166m
gおよびトルエン6mlの混合物中に氷冷撹拌下，参考例４
の項で製造した２−（２−トリメチルシリルエトキシメ
チル）−４−クロロ−５−（3,4−ジメトキシベンジル
アミノ）−６−ニトロ−３（2H）ピリダジノン916mgを
トルエン2mlに溶かした溶液を滴下した。滴下後，同温
度でさらに20分間撹拌した。反応混合物中に飽和塩化ア
ンモニウム水溶液を加え，クロロホルムで抽出した。抽
出液を水洗，硫酸ナトリウムで乾燥後，溶媒を留去し，
得られた残留物をシリカゲルを用いたカラムクロマトグ
ラフィー〔溶出液：ベンゼン−酢酸エチル（12:1;v/
v）〕で精製し，淡黄色油状物として標題化合物500mgを
得た。
NMRδ:6.72（3H,s）,5.33（2H,s）,5.0〜4.6（3H,m）,
3.81（6H,s）,3.67（2H,t）,2.08（2H,t）,1.9〜0.8（7
H,m）,0.00（9H,s） MS（m/e）:499（M+）,456,398,383,164,151（100％）． 同様の方法により,n−プロピルメルカプタンの代わり
にｉ−プロピルメルカプタン,i−ブチルメルカプタン,s
ec−ブチルメルカプタンを用いそれぞれ２−（２−トリ
メチルシリルエトキシメチル）−４−クロロ−５−（3,
4−ジメトキシベンジルアミノ）−６−ｉ−プロピルメ
ルカプト，−６−ｉ−ブチルメルカプトおよび−６−se
c−ブチルメルカプト−３（2H）ピリダジノンの各６−
アルキルメルカプト体（いずれも淡黄色油状物）を合成
した。
実施例１ ４−ブロモ−５−（３−ｎ−プロポキシ−４−メトキシ
−Ｎ−メチルベンジルアミノ）−３（2H）ピリダジノン
（化合物No.6） 4,5−ジブロモ−３（2H）ピリダジノン300mg、３−ｎ
−プロポキシ−４−メトキシ−Ｎ−メチルベンジルアミ
ン740mgおよびエタノール100mlの混合物を攪拌下７時間
還流した。減圧下エタノールを留去して得られる残留物
に希塩酸を注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水洗
（２回）、硫酸ナトリウムで乾燥後溶媒を留去し、黄色
固形物を得る。本品を酢酸エチルで結晶化し、融点149
〜150℃の淡黄色結晶として標題化合物310mgを得た。
NMRδ:7.53（1H,s）,6.75（3H,s）,4.53（2H,s）,3.91
（2H,t）,3.81（3H,s）,3.01（3H,s）,1.84（2H,6重
線）,1.01（3H,t）． MS（m/e）:302（M+−Br,100％）,179,137. 実施例２ ４−クロロ−５−（３−ｎ−プロポキシ−４−メトキシ
ベンジルアミノ）−６−ニトロ−３（2H）ピリダジノン
（化合物No.22） 4,5−ジクロロ−６−ニトロ−３（2H）ピリダジノン
8.0g、３−ｎ−プロポキシ−４−メトキシベンジルアミ
ン29.75gおよびエタノール160mlの混合物を攪拌下15時
間還流した。減圧下エタノールを留去して得られる残留
物中に水を注ぎ、クロロホルムで抽出した。抽出液を飽
和食塩水で洗浄、硫酸ナトリウムで乾燥後溶媒を留去
し、橙色固形物を得た。本品をメタノール−水の混液か
ら結晶化し、融点169〜171℃の橙色結晶として標題化合
物6.50gを得た。
NMR（CDCl3＋DMSO−d6）δ:7.01（1H,t）,6.77（3H,
s）,4.62（2H,d）,3.90（2H,t）,3.77（3H,s）,1.78（2
H,6重線）,1.00（3H,t）． MS（m/e）:368（M+）,333,179（100％）,137. 実施例３ ４−クロロ−５−（３−ｎ−プロポキシ−４−メトキシ
ベンジルアミノ）−６−アミノ−３（2H）ピリダジノン
（化合物No.23） 実施例２で製造した４−クロロ−５−（３−ｎ−プロ
ポキシ−４−メトキシベンジルアミノ）−６−ニトロ−
３（2H）ピリダジノン（化合物No.22）1.00gをエタノー
ル20ml、10％炭酸ナトリウム水溶液20mlの混合液に溶解
させ、室温でハイドロサルファイトナトリウム3.30gを
攪拌下少量ずつ加えた。室温で１時間攪拌後、氷酢酸で
中和し、減圧下エタノールを留去して得られる残留物に
水を注ぎ、クロロホルムで抽出した。抽出液を飽和食塩
水で洗浄、硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶媒を留去す
ると淡黄色結晶が得られる。本品をメタノール−エーテ
ルの混液から結晶化し、融点187.5〜189.5℃の無色結晶
として標題化合物634mgを得た。
MS（m/e）:338（M+）,303,179（100％）,137. 実施例４ ２−エチル−４−クロロ−５−（３−ｎ−プロポキシ−
４−メトキシベンジルアミノ）−６−ニトロ−３（2H）
ピリダジノン（化合物No.24） 実施例２で製造した４−クロロ−５−（３−ｎ−プロ
ポキシ−４−メトキシベンジルアミノ）−６−ニトロ−
３（2H）ピリダジノン（化合物No.22）500mg、ヨウ化エ
チル634mg、無水炭酸カリウム562mgおよびメチルエチル
ケトン25mlの混合物を1.5時間攪拌下還流した。減圧下
溶媒を留去して得られる残留物に水を注ぎ、ジエチルエ
ーテルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄、硫酸ナ
トリウムで乾燥後溶媒を留去して得られる残留油状物を
ジエチルエーテル−ｎ−ヘキサンから結晶化し、融点76
〜77℃の黄色結晶として標題化合物473mgを得た。
NMRδ:6.79（3H,s）,6.60（1H,broad t）,4.68（2H,
d）,4.30（2H,q）,3.93（2H,t）,3.82（3H,s）,1.84（2
H,6重線）,1.39（3H,t）,1.03（3H,t）． MS（m/e）:396（M+）,361,179（100％）,137. 実施例５ ２−ｉ−プロピル−４−クロロ−５−（３−ｎ−プロポ
キシ−４−メトキシベンジルアミノ）−６−ニトロ−３
（2H）ピリダジノン（化合物No.25） 実施例２で製造した４−クロロ−５−（３−ｎ−プロ
ポキシ−４−メトキシベンジルアミノ）−６−ニトロ−
３（2H）ピリダジノン（化合物No.22）500mg、ヨウ化イ
ソプロピル691mg、無水炭酸カリウム562mgおよびメチル
エチルケトン25mlの混合物を攪拌下1.5時間還流した。
減圧下溶媒を留去して得られる残留物に水を注ぎ、ジエ
チルエーテルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄、
硫酸ナトリウムで乾燥後溶媒を留去した。得られる残留
油状物をジエチルエーテル−ｎ−ヘキサンから結晶化
し、融点82.5〜84℃の黄色結晶として標題化合物435mg
を得た。
NMRδ:6.80（3H,s）,6.63（1H,broad t）,5.25（1H,7重
線）,4.69（2H,d）,3.94（2H,t）,3.83（3H,s）,1.85
（2H,6重線）,1.38（6H,d）,1.04（3H,t）． MS（m/e）:410（M+）,375,179（100％）,137. 実施例６ ２−（２−プロペニル）−４−クロロ−５−（３−ｎ−
プロポキシ−４−メトキシベンジルアミノ）−６−ニト
ロ−３（2H）ピリダジノン（化合物No.26） 実施例２で製造した４−クロロ−５−（３−ｎ−プロ
ポキシ−４−メトキシベンジルアミノ）−６−ニトロ−
３（2H）ピリダジノン（化合物No.22）500mg、アリルブ
ロマイド820mg、無水炭酸カリウム937mgおよびメチルエ
チルケトン25mlの混合物を攪拌下1.5時間還流した。減
圧下溶媒を留去して得られる残留物に水を注ぎ、ジエチ
ルエーテルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄、硫
酸ナトリウムで乾燥後溶媒を留去した。得られる残留物
をシリカゲルを用いたカラムクロマトグラフィー〔溶出
溶媒；ベンゼン：酢酸エチル＝85:15（v/v）〕に付し、
融点62.5〜64℃の黄色結晶として標題化合物394mgを得
た。
NMRδ:6.81（3H,s）,6.59（1H,broad t）,6.1〜4.4（7
H,m）,3.95（2H,t）,3.85（3H,s）,1.84（2H,6重線）,
1.02（3H,t）． MS（m/e）:408（M+）,373,179（100％）,137. 実施例７ ２−エチル−４−ブロモ−５−（３−ｎ−ブトキシ−４
−メトキシベジルアミノ）−６−アミノ−３（2H）ピリ
ダジノン（化合物No.32） ４−ブロモ−５−（３−ｎ−ブトキシ−４−メトキシ
ベンジルアミノ）−６−ニトロ−３（2H）ピリダジノン
（化合物No.29）を原料として、実施例３の方法に準じ
て製造した４−ブロモ−５−（３−ｎ−ブトキシ−４−
メトキシベンジルアミノ）−６−アミノ−３（2H）ピリ
ダジノン（化合物No.30）280mg、ヨウ化エチル0.29ml、
無水炭酸カリウム487mgおよびメチルエチルケトン15ml
の混合物を攪拌下２時間還流した。減圧下溶媒を留去
し、得られた残留物に水を注ぎクロロホルムで抽出し
た。抽出液を飽和食塩水で洗浄、硫酸ナトリウムで乾燥
後溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲルを用い
た薄層クロマトグラフィー〔展開溶媒；クロロホルム：
メタノール＝9:1（v/v）〕に付し、得られた油状物をジ
エチルエーテル−ｎ−ヘキサンの混液から結晶化し、融
点108〜110.5℃の淡黄色結晶として標題化合物180mgを
得た。
NMRδ:6.78（3H,s）,5.1〜3.8（9H,m）,3.80（3H,s）,
2.0〜1.4（4H,m）,1.25,0.95（各3H,t）． MS（m/e）:424（M+）,345,193（100％）,137. 標題化合物は２−エチル−４−ブロモ−５−（３−ｎ
−ブトキシ−４−メトキシベンジルアミノ）−６−ニト
ロ−３（2H）ピリダジノン（化合物No.31）を実施例３
と同様な還元反応に付すことによっても製造することが
できた。
実施例８ ２−エチル−４−クロロ−５−（３−ｎ−プロポキシ−
４−メトキシベンジルアミノ）−６−ヒドロキシ−３
（2H）ピリダジノン（化合物No.43） 参考例１で製造した２−エチル−4,5−ジクロロ−６
−ヒドロキシ−３（2H）ピリダジノン523mg、３−ｎ−
プロポキシ−４−メトキシベンジルアミン1.71g,1,4−
ジオキサン15mlおよび水15mlの混合物を攪拌下24時間還
流し、さらに３−ｎ−プロポキシ−４−メトキシベンジ
ルアミン1.71gを加え同様条件下２日間反応させた。溶
媒を減圧留去し、得られた残留物に希塩酸を注ぎ酢酸エ
チルで抽出した。抽出液を水、飽和食塩水の順に洗浄、
硫酸ナトリウムで乾燥後溶媒を留去し黄色油状物を得
た。本品をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付
し、ベンゼン−酢酸エチル混液（1:2;v/v）溶出画分よ
り得られる微黄色油状物を酢酸エチル−ジエチルエーテ
ルから結晶化し、融点73〜74℃の無色結晶として標題化
合物418mgを得た。
MNRδ:7.79（1H,broad s）,6.79（3H,s）,5.4〜5.0（1
H,m）,6.9〜6.4（2H,m）,3.92（2H,t）,3.81（3H,s）,
1.82（2H,6重線）,1.17,1.01（各3H,t）． MS（m/e）:367（M+）,332,179（100％）,137. 実施例９ ２−エチル−４−クロロ−５−（３−ｎ−プロポキシ−
４−メトキシベンジルアミノ）−６−エトキシ−３（2
H）ピリダジノン（化合物No.50） （ｉ）実施例８で製造した２−エチル−４−クロロ−５
−（３−ｎ−プロポキシ−４−メトキシベンジルアミ
ノ）−６−ヒドロキシ−３（2H）ピリダジノン（化合物
No.43）184mg、ヨウ化エチル156mg、無水炭酸カリウム2
07mgおよびメチルエチルケトン15mlの混合物を攪拌下２
時間攪拌した。減圧下溶媒を留去し、得られた残留物に
水を注ぎ酢酸エチルで抽出した。抽出液を水、飽和食塩
水の順で洗浄、硫酸ナトリウムで乾燥後溶媒を留去し微
黄色粘稠油状物を得た。本品をジエチルエーテル−ｎ−
ヘキサンから結晶化し、融点77.5〜78℃の無色結晶とし
て標題化合物158mgを得た。
MNRδ:6.75（3H,s）,5.0〜4.6（3H,m）,4.60,4.40（各2
H,q）,3.93（2H,t）,3.81（3H,s）,1.84（2H,6重線）,
1.35,1.29,1.04（各3H,t）． IR（νmax cm-1）:3820,1625,1605,1530. MS（m/e）:395（M+）,360,179（100％）,137. （ii）実施例４で製造した２−エチル−４−クロロ−５
−（３−ｎ−プロポキシ−４−メトキシベンジルアミ）
−６−ニトロ−３（2H）ピリダジノン（化合物No.24）3
00mgを乾燥エタノール6mlに溶解、ナトリウムエトキシ
ド160mgを加え攪拌下10分間穏やかに還流した。冷後、
反応液に氷水を注ぎ、続いて減圧下大部分のエタノール
を留去、残留物を酢酸エチルで抽出した。抽出液を１規
定塩酸、水、飽和食塩水の順に洗浄、硫酸ナトリウムで
乾燥後溶媒を留去した。得られた残留油状物をシリカゲ
ル薄層クロマトグラフィー〔展開溶媒；ベンゼン：酢酸
エチル＝7:3（v/v）〕にて精製し、標題化合物300mgを
得た。本品の物性およびNMR,IR,MSのスペクトルデータ
は上記（ｉ）法で得られたものと完全に一致した。
実施例10 4,6−ジクロロ−５−（３−ｎ−プロポキシ−４−メト
キシベンジルアミノ）−３（2H）ピリダジノン（化合物
No.71） 4,5,6−トリクロロ−３（2H）ピリダジノン997mg,3−
ｎ−プロポキシ−４−メトキシベンジルアミン3.20gお
よびエタノール30mlの混合物を撹拌下２時間還流した。
エタノールを減圧下留去し，得られた残留物に希塩酸を
注ぎ酢酸エチルで抽出した。抽出液を水洗，硫酸ナトリ
ウムで乾燥後溶媒を留去し淡褐色粘稠油状物を得た。本
残留物をシリカゲルを用いたカラムクロマトグラフィー
に付し，ベンゼン−酢酸エチル混液（2.5:1;v/v）で二
番目に遅れて溶出される画分を分離，無色固形物を得
た。本品をメタノール−エーテル混液から結晶化し，融
点181〜183℃の無色結晶として標題化合物513mgを得
た。
NMR（CDCl3＋DMSO−d6）δ:12.72（1H,broad s）,6.79
（3H,s）,6.0〜5.6（1H,m）,4.78（2H,d）,3.91（2H,
t）,3.79（3H,s）,1.80（2H,6重線）,1.02（3H,t）． MS（m/e）:357（M+）,322,179（100％）,137. 実施例11 ２−エチル−4,6−ジクロロ−５−（３−ｎ−プロポキ
シ−４−メトキシベンジルアミノ）−３（2H）ピリダジ
ノン（化合物No.62） （ｉ） 実施例10で製造した4,6−ジクロロ−５−（３
−ｎ−プロポキシ−４−メトキシベンジルアミノ）−３
（2H）ピリダジノン（化合物No.71）150mg,ヨウ化エチ
ル0.2ml,無水炭酸カリウム116mgおよびメチルエチルケ
トン10mlの混合物を攪拌下１時間還流する。反応混合物
を減圧留去に付し，得られた残留物を水に注ぎ酢酸エチ
ルで抽出した。抽出液を水洗，硫酸ナトリウムで乾燥後
溶媒を留去し，淡黄色粘稠油状物を得た。本品をエーテ
ル−ｎ−ヘキサン混液から結晶化し，融点101〜103℃の
無色結晶として標題化合物139mgを得た。
NMRδ:6.83（3H,s）,4.80（3H,broad s）,4.12（2H,
q）,3.96（2H,t）,3.84（3H,s）,1.86（2H,6重線）,1.3
4,1.05（各3H,t）． MS（m/e）:385（M+）,350,179（100％）,137. （ii） ２−エチル−4,5,6−トリクロロ−３（2H）ピ
リダジノン455mg,3−ｎ−プロポキシ−４−メトキシベ
ンジルアミン1.20gおよびエタノール20mlの混合物を撹
拌下3.5時間還流した。エタノールを減圧下留去し，得
られた残留物に水を注ぎ酢酸エチルで抽出した。抽出液
を希塩酸，水の順で洗浄，硫酸ナトリウムで乾燥後溶媒
を留去し，淡褐色粘稠油状物を得た。本品をベンゼン−
酢酸エチル混液（15:1;v/v）を溶出液としたシリカゲル
カラムクロマトグラフィーによって精製し，標題化合物
277mgを得た。本品の物性およびNMR,MSのスペクトルデ
ータは上記（ｉ）法で得られたものと完全に一致した。
実施例12 ４−クロロ−５−（３−ｎ−ブトキシ−４−メトキシベ
ンジルアミノ）−６−エトキシ−３（2H）ピリダジノン
（化合物No.68） 参考例２で製造した4,5−ジクロロ−６−エトキシ−
３（2H）ピリダジノン7.32g,3−ｎ−ブトキシ−４−メ
トキシベンジルアミン21.95g,1,4−ジオキサン60mlおよ
び水60mlの混合物を撹拌下15時間還流した。大部分の1,
4−ジオキサンを減圧下留去し，得られた残留物に希塩
酸を注ぎ酸性とし，クロロホルムを加え激しく振とうし
た。析出する結晶を濾別し，濾液のクロロホルム層を分
液，水洗，硫酸ナトリウムで乾燥後溶媒を留去し，淡黄
色油状物を得た。本品をｎ−プロパノール−ジ−ｉ−プ
ロピルエーテル（1:9;v/v）から結晶化させ，融点117〜
118℃の無色結晶として標題化合物10.48gを得た。
NMRδ:11.79（1H,broad s）,6.76（3H,s）,5.2〜4.8（1
H,m）,4.80,4.71（2H,d）,4.19（2H,q）,3.96（2H,t）,
3.81（3H,s）,2.1〜1.3（4H,m）,1.32,0.97（各3H,
t）． MS（m/e）:381（M+）,346,193（100％）,137. 実施例13 ４−クロロ−５−（３−エトキシ−４−メトキシベンジ
ルアミノ）−６−sec−ブトキシ−３（2H）ピリダジノ
ン（化合物No.88） 参考例４の項で製造した２−（２−トリメチルシリル
エトキシメチル）−４−クロロ−５−（３−エトキシ−
４−メトキシベンジルアミノ）−６−sec−ブトキシ−
３（2H）ピリダジノン150mg,テトラ−ｎ−ブチルアンモ
ニウムフルオライド（テトラヒドロフラン１モル溶液）
1.46mlおよび1,2−ジメトキシエタン5mlの混合液を撹拌
下３時間還流した。減圧下溶媒を留去し，得られた残留
物をクロロホルムで抽出した。抽出液を１規定塩酸（２
回），水の順で洗浄，硫酸ナトリウムで乾燥後溶媒を留
去し，暗褐色油状物を得た。本品をシリカゲルプレパラ
ティブ薄層クロマトグラフィー（展開溶媒；酢酸エチ
ル）で精製し，淡黄色固形物を得た。本品をクロロホル
ム−エーテルから再結晶し，融点130.5〜132℃の微黄色
結晶として標題化合物50mgを得た。
NMR（CDCl3＋DMSO−d6） δ:11.70（1H,s）,6.70（3H,s）,5.02（2H,m）,4.81,4.
74（2H,d）,4.05（2H,q）,3.82（3H,s）,1.50（9H,m）,
1.00（2H,m）． MS（m/e）:381（M+）,346,165（100％）． 実施例14 ４−クロロ−５−（3,4−ジメトキシベンジルアミノ）
−６−ｎ−プロピルメルカプト−３（2H）ピリダジノン
（化合物No.92） 参考例５で製造した２−（２−トリメチルシリルエト
キシメチル）−４−クロロ−５−（3,4−ジメトキシベ
ンジルアミノ）−６−ｎ−プロピルメルカプト−３（2
H）ピリダジノン256mg,テトラｎ−ブチルアンモニウム
フルオライド（テトラヒドロフラン1M溶液）3ml及びN,N
−ジメチルホルムアミド1.5mlの混合物を150℃で３時間
撹拌した。反応混合物中に１規定塩酸水溶液を注ぎ，ク
ロロホルムで抽出した。抽出液を水，炭酸水素ナトリウ
ム水溶液の順で洗浄，硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒
を留去し，得られた残留物をシリカゲル薄層クロマトグ
ラフィー〔展開溶媒：ベンゼン−酢酸エチル（1:1;v/
v）〕により精製し，淡黄色固形物として標題化合物39m
gを得た。本品を酢酸エチル−エーテル−ｎ−ヘキサン
混液から再結晶すると，融点129〜130℃の微黄色結晶と
なった。
NMRδ:6.73（3H,s）,5.1〜4.4（3H,m）,3.81（6H,s）,
2.97（2H,t）,2.1〜1.4（2H,m）,0.98（3H,t）． MS（m/e）:369（M+）,334,165,151（100％）． 上記実施例に準じて合成した化合物の例を表Ｖに示し
た。表中の最右欄には準用した実施例の番号を記した。
製剤例１および２ 錠剤 化合物No.53（製剤例１）または化合物No.68（製剤例
２） 10 g 乳 糖 20 g でんぷん 4 g でんぷん（のり用） １ g ステアリン酸マグネシウム 100 mg カルボキシメチル 7 g セルロースカルシウム 全 量 42.1g 上記成分を常法により混合したのち１錠中に50mgの活
性成分を有する糖衣錠とした。
製剤例３および４ カプセル剤 化合物No.52（製剤例３）または化合物No.69（製剤例
４） 10g 乳 糖 20g 微結晶セルロース 10g ステアリン酸マグネシウム 1g 全 量 41g 上記成分を常法により混合したのちゼラチンカプセル
に充填し、１カプセル中に50mgの活性成分を含有するカ
プセル剤とした。
製剤例５および６ 軟カプセル剤 化合物No.48（製剤例５）または化合物No.91（製剤例
６） 10g トウモロコシ油 35g 全 量 45g 上記成分を混合したのち常法により軟カプセル剤とし
た。
製剤例７および８ 軟膏 化合物No.51（製剤例７）または化合物No.89（製剤例
８） 1.0g オリーブ油 20 g 白色ワセリン 79 g 全 量 100 g 上記成分を常法により混合し、１％軟膏とした 製剤例９および10 エアゾル懸濁液 （Ａ） 化合物No.33（製剤例９）または化合物No.67（製剤例1
0） 0.25（％） ミリスチン酸イソプロピル 0.10 エタノール 26.40 （Ｂ） 1,2−ジクロルテトラフルオロエタンと１−クロルペン
タフルオロエタンの60〜40％の混合物 73.25 上記組成物（Ａ）を混合し、得られた混合液をバルブ
を備えた容器に仕込み、噴射剤（Ｂ）を20℃で約2.46〜
2.81mg/cm2ケージ圧までバルブノズルから圧入しエアゾ
ル懸濁剤とした。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ａ６１Ｋ 31/50 ＡＢＳ Ａ６１Ｋ 31/50 ＡＢＳ ＡＣＤ ＡＣＤ

Claims (14)

    (57)【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】一般式（Ｉ） ｛式中,R1は水素原子、２−プロペニル基または炭素数
    １〜４の直鎖または分枝鎖のアルキル基を意味し； R2は水素原子または炭素数１〜３のアルキル基を意味
    し； Ｘは塩素原子または臭素原子を意味し； Ｙは水素原子，ニトロ基,NHR3（R3は水素原子または炭
    素数１〜４の直鎖または分枝鎖のアルキル基を意味す
    る。）,AR4〔Ａは酸素原子またはイオウ原子を意味し;R
    4は水素原子，炭素数１〜６の直鎖または分枝鎖のアル
    キル基，炭素数３〜６の二重結合あるいは三重結合を１
    つ含むアルケニル基またはアルキニル基，フェニル基，
    または （R5は水素原子または炭素数１〜４のアルキル基を意味
    する。）〕またはハロゲン原子を意味し； Z1は水素原子，炭素数１〜４のアルキル基,OR6〔R6は水
    素原子，炭素数１〜８の直鎖または分枝鎖のアルキル基
    または （ｎは１〜４の整数を意味する。）を意味する。〕,N
    （R7）２（R7は炭素数１〜４のアルキル基を意味す
    る。）またはハロゲン原子を意味し； Z2は炭素数１〜４のアルキル基,OR6〔R6は水素原子，炭
    素数１〜８の直鎖ないし分枝鎖のアルキル基または （ｎは１〜４の整数を意味する。）〕,N（R7）２（R7は
    炭素数１〜４のアルキル基を意味する。）またはハロゲ
    ン原子を意味する。 （但し,R1が炭素数２〜４の直鎖または分枝鎖のアルキ
    ル基の場合にはＹは水素原子ではなく，またR1が水素原
    子，メチル基または２−プロペニル基の場合にはＹおよ
    びR2は共に水素原子ではない。）｝により表わされるピ
    リダジノン誘導体および可能な場合は薬学的に許容し得
    るその塩。
  2. 【請求項２】Z2がOR6〔R6は水素原子，炭素数１〜８の
    直鎖または分枝鎖のアルキル基または （ｎは１〜４の整数を意味する。）を意味する。〕,N
    （R7）２（R7は炭素数１〜４のアルキル基を意味す
    る。）またはハロゲン原子である第（１）請求項に記載
    された化合物。
  3. 【請求項３】R2が水素原子である第（２）請求項に記載
    の化合物。
  4. 【請求項４】R1が水素原子、２−プロペニル基、エチル
    基またはイソプロピル基である第（３）請求項に記載の
    化合物。
  5. 【請求項５】Ｙがニトロ基、アミノ基、AR4〔Ａは酸素
    原子またはイオウ原子を意味し;R4は水素原子、炭素数
    １〜６の直鎖または分枝鎖のアルキル基、炭素数３〜６
    の二重結合あるいは三重結合を１つ含むアルケニル基ま
    たはアルキニル基，フェニル基，または （R5は水素原子または炭素数１〜４のアルキル基を意味
    する。）を意味する。〕またはハロゲン原子である第
    （４）請求項に記載の化合物。
  6. 【請求項６】Ｙがニトロ基、アミノ基、AR4〔Ａは酸素
    原子またはイオウ原子を意味し;R4は炭素数１〜６の直
    鎖または分枝鎖のアルキル基，炭素数３〜６の二重結合
    あるいは三重結合を１つ含むアルケニル基またはアルキ
    ニル基，フェニル基，または （R5は水素原子または炭素数１〜４のアルキル基を意味
    する。）を意味する。〕または塩素原子である第（５）
    請求項に記載の化合物。
  7. 【請求項７】Z1が水素原子、炭素数１〜４のアルキル
    基、OR6〔R6は水素原子，炭素数１〜８の直鎖のアルキ
    ル基または （ｎは１〜４の整数を意味する。）を意味する。〕、NM
    e2または塩素原子であり;Z2がOR6〔R6は水素原子，炭素
    数１〜８の直鎖のアルキル基または （ｎは１〜４の整数を意味する。）を意味する。〕,NMe
    2または塩素原子である第（６）請求項に記載の化合
    物。
  8. 【請求項８】R1が水素原子、エチル基またはイソプロピ
    ル基である第（７）請求項に記載の化合物。
  9. 【請求項９】Z1が水素原子、OR6〔R6は炭素数１〜８の
    直鎖のアルキル基または （ｎは１〜４の整数を意味する。）を意味する。〕，で
    あり;Z2がOR6〔R6は炭素数１〜８の直鎖のアルキル基ま
    たは （ｎは１〜４の整数を意味する。）を意味する。〕であ
    る第（８）請求項に記載の化合物。
  10. 【請求項１０】ＹがOR4〔R4は炭素数１〜６の直鎖また
    は分枝鎖のアルキル基，炭素数３〜６の二重結合あるい
    は三重結合を１つ含むアルケニル基またはアルキニル
    基、フェニル基または （R5は水素原子または炭素数１〜４のアルキル基を意味
    する。）を意味する。〕である第（９）請求項に記載の
    化合物。
  11. 【請求項１１】R1が水素原子である第（10）請求項に記
    載の化合物。
  12. 【請求項１２】Z1およびZ2が同一またはそれぞれ異なり
    OR6（R6は炭素数１〜６の直鎖のアルキル基または を意味する。）である第（11）請求項に記載の化合物。
  13. 【請求項１３】一般式（Ｉ） ｛式中,R1は水素原子、２−プロペニル基または炭素数
    １〜４の直鎖または分枝鎖のアルキル基を意味し； R2は水素原子または炭素数１〜３のアルキル基を意味
    し； Ｘは塩素原子または臭素原子を意味し； Ｙは水素原子，ニトロ基,NHR3（R3は水素原子または炭
    素数１〜４の直鎖または分枝鎖のアルキル基を意味す
    る。）,AR4〔Ａは酸素原子またはイオウ原子を意味し;R
    4は水素原子，炭素数１〜６の直鎖または分枝鎖のアル
    キル基，炭素数３〜６の二重結合あるいは三重結合を１
    つ含むアルケニル基またはアルキニル基，フェニル基，
    または （R5は水素原子または炭素数１〜４のアルキル基を意味
    する。）を意味する。〕またはハロゲン原子を意味し； Z1は水素原子，炭素数１〜４のアルキル基,OR6〔R6は水
    素原子，炭素数１〜８の直鎖または分枝鎖のアルキル基
    または （ｎは１〜４の整数を意味する。）を意味する。〕,N
    （R7）２（R7は炭素数１〜４のアルキル基を意味す
    る。）またはハロゲン原子を意味し； Z2は炭素数１〜４のアルキル基,OR6〔R6は水素原子，炭
    素数１〜８の直鎖ないし分枝鎖のアルキル基または （ｎは１〜４の整数を意味する。）を意味する。〕,N
    （R7）２（R7は炭素数１〜４のアルキル基を意味す
    る。）またはハロゲン原子を意味する。 （但し,R1が炭素数２〜４の直鎖または分枝鎖のアルキ
    ル基の場合にはＹは水素原子ではなく，またR1が水素原
    子，メチル基または２−プロペニル基の場合にはＹおよ
    びR2は共に水素原子ではない。）｝により表わされるピ
    リダジノン誘導体および可能な場合は薬学的に許容し得
    るその塩の製造方法であって， （ａ） 一般式II 〔式中,R1およびＸは前述の一般式（Ｉ）の説明と同じ
    意味であり； Yaは水素原子，ニトロ基，アミノ基,OR4（R4は一般式
    （Ｉ）の説明と同じ意味である。）またはハロゲン原子
    を意味する。〕により表わされる化合物と一般式（II
    I） 〔式中,R2,Z1およびZ2は一般式（Ｉ）の説明と同じ意味
    である。）で表わされる化合物またはその塩とを必要に
    応じ脱酸剤の存在下反応させることを特徴とする一般式
    （I A） （式中，すべての記号は一般式（II）及び（III）の説
    明と同じ意味である。） により表わされる３（2H）ピリダジノン誘導体を得る
    か，あるいは （ｂ） 一般式（I B−ａ） （式中,R1,R2,X,Z1およびZ2は前述の一般式（Ｉ）の説
    明と同じ意味である。） により表わされる化合物と一般式（IV） Ｍ Yb （IV） 〔式中,Mはアルカリ金属原子を意味し;YbはNHR3またはA
    R4（R3,AおよびR4は一般式（Ｉ）中の説明と同じ意味で
    ある。）を意味する。〕 により表わされる化合物とを反応させることを特徴とす
    る一般式（I B） （式中，すべての記号は上述の説明と同じ意味であ
    る。）により表わされる３（2H）ピリダジノン誘導体を
    得る方法から成る製造法。
  14. 【請求項１４】一般式（Ｉ） ｛式中,R1は水素原子、２−プロペニル基または炭素数
    １〜４の直鎖または分枝鎖のアルキル基を意味し； R2は水素原子または炭素数１〜３のアルキル基を意味
    し； Ｘは塩素原子または臭素原子を意味し； Ｙは水素原子，ニトロ基,NHR3（R3は水素原子または炭
    素数１〜４の直鎖または分枝鎖のアルキル基を意味す
    る。）,AR4〔Ａは酸素原子またはイオウ原子を意味し;R
    4は水素原子，炭素数１〜６の直鎖または分枝鎖のアル
    キル基，炭素数３〜６の二重結合あるいは三重結合を１
    つ含むアルケニル基またはアルキニル基，フェニル基，
    または （R5は水素原子または炭素数１〜４のアルキル基を意味
    する。）を意味する。〕またはハロゲン原子を意味し； Z1は水素原子，炭素数１〜４のアルキル基,OR6〔R6は水
    素原子，炭素数１〜８の直鎖ないし分枝鎖のアルキル基
    または （ｎは１〜４の整数を意味する。）を意味する。〕,N
    （R7）２（R7は炭素数１〜４のアルキル基を意味す
    る。）またはハロゲン原子を意味し； Z2は炭素数１〜４のアルキル基,OR6〔R6は水素原子，炭
    素数１〜８の直鎖または分枝鎖のアルキル基または （ｎは１〜４の整数を意味する。）を意味する。〕,N
    （R7）２（R7は炭素数１〜４のアルキル基を意味す
    る。）またはハロゲン原子を意味する。 （但し,R1が炭素数２〜４の直鎖または分枝鎖のアルキ
    ル基の場合にはＹは水素原子ではなく，またR1が水素原
    子，メチル基または２−プロペニル基の場合にはＹおよ
    びR2は共に水素原子ではない。）｝により表わされるピ
    リダジノン誘導体および可能な場合は薬学的に許容し得
    るその塩を含有することを特徴とするSRS−Ａ拮抗剤。
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