JP5456757B2 - キサンチンオキシダーゼ阻害剤 - Google Patents
キサンチンオキシダーゼ阻害剤 Download PDFInfo
- Publication number
- JP5456757B2 JP5456757B2 JP2011276232A JP2011276232A JP5456757B2 JP 5456757 B2 JP5456757 B2 JP 5456757B2 JP 2011276232 A JP2011276232 A JP 2011276232A JP 2011276232 A JP2011276232 A JP 2011276232A JP 5456757 B2 JP5456757 B2 JP 5456757B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- mmol
- added
- group
- pyrimidine
- room temperature
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Active
Links
- 239000003064 xanthine oxidase inhibitor Substances 0.000 title claims abstract description 9
- 229940123769 Xanthine oxidase inhibitor Drugs 0.000 title claims abstract description 8
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 122
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 27
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims abstract description 26
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims abstract description 14
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims abstract description 11
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims abstract description 10
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims abstract description 7
- -1 3-cyano-4-phenoxyphenyl Chemical group 0.000 claims description 76
- CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N Pyrimidine Chemical compound C1=CN=CN=C1 CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 66
- 201000001431 Hyperuricemia Diseases 0.000 claims description 9
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 7
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 6
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 claims description 6
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 claims description 5
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 claims description 5
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 claims description 4
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 3
- XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M potassium benzoate Chemical compound [K+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims 2
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 claims 2
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 abstract description 49
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 abstract description 17
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 abstract description 17
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 abstract description 10
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 abstract description 7
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 abstract description 7
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 abstract description 3
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 abstract description 3
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical group [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 2
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical group [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 2
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 abstract 2
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 abstract 2
- 239000011593 sulfur Chemical group 0.000 abstract 2
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 abstract 1
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 abstract 1
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 162
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 137
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 86
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 78
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 78
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 75
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 75
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 75
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 70
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 67
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 61
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 60
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 52
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 50
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 48
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 43
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 41
- 238000004992 fast atom bombardment mass spectroscopy Methods 0.000 description 38
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 27
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 27
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 26
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 26
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 25
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 25
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 24
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 23
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 15
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 14
- ILAHWRKJUDSMFH-UHFFFAOYSA-N boron tribromide Chemical compound BrB(Br)Br ILAHWRKJUDSMFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- DGWJRNRJMRMOOI-UHFFFAOYSA-N [K].c1cncnc1 Chemical compound [K].c1cncnc1 DGWJRNRJMRMOOI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 239000012046 mixed solvent Substances 0.000 description 13
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 13
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 13
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 12
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 12
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 11
- QDKWLJJOYIFEBS-UHFFFAOYSA-N 1-fluoro-4-$l^{1}-oxidanylbenzene Chemical group [O]C1=CC=C(F)C=C1 QDKWLJJOYIFEBS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 108010093894 Xanthine oxidase Proteins 0.000 description 10
- 102100033220 Xanthine oxidase Human genes 0.000 description 10
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 description 10
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 10
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 9
- WRWYGOVGIGCDLE-UHFFFAOYSA-N [O]c1ccccc1F Chemical group [O]c1ccccc1F WRWYGOVGIGCDLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 8
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 8
- LEHOTFFKMJEONL-UHFFFAOYSA-N Uric Acid Chemical compound N1C(=O)NC(=O)C2=C1NC(=O)N2 LEHOTFFKMJEONL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- TVWHNULVHGKJHS-UHFFFAOYSA-N Uric acid Natural products N1C(=O)NC(=O)C2NC(=O)NC21 TVWHNULVHGKJHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 238000000034 method Methods 0.000 description 7
- 229940116269 uric acid Drugs 0.000 description 7
- VZXOZSQDJJNBRC-UHFFFAOYSA-N 4-chlorobenzenethiol Chemical compound SC1=CC=C(Cl)C=C1 VZXOZSQDJJNBRC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 6
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 6
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 6
- 238000001308 synthesis method Methods 0.000 description 6
- RMVRSNDYEFQCLF-UHFFFAOYSA-N thiophenol Chemical compound SC1=CC=CC=C1 RMVRSNDYEFQCLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 5
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 5
- 125000004104 aryloxy group Chemical group 0.000 description 5
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 5
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 description 5
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 5
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 5
- LRFVTYWOQMYALW-UHFFFAOYSA-N 9H-xanthine Chemical compound O=C1NC(=O)NC2=C1NC=N2 LRFVTYWOQMYALW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 238000002835 absorbance Methods 0.000 description 4
- OFCNXPDARWKPPY-UHFFFAOYSA-N allopurinol Chemical compound OC1=NC=NC2=C1C=NN2 OFCNXPDARWKPPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229960003459 allopurinol Drugs 0.000 description 4
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 4
- YXJBPPSCOPYQHY-UHFFFAOYSA-N 156629-59-3 Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC(C(=O)O)=CC=C1SC1=CC=C(Cl)C=C1 YXJBPPSCOPYQHY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HFHFGHLXUCOHLN-UHFFFAOYSA-N 2-fluorophenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1F HFHFGHLXUCOHLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WXNZTHHGJRFXKQ-UHFFFAOYSA-N 4-chlorophenol Chemical compound OC1=CC=C(Cl)C=C1 WXNZTHHGJRFXKQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CDGFEINVQHEUQV-UHFFFAOYSA-N [1,3]thiazolo[5,4-d]pyrimidine Chemical compound N1=CN=C2SC=NC2=C1 CDGFEINVQHEUQV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002585 base Substances 0.000 description 3
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 3
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 3
- 230000029142 excretion Effects 0.000 description 3
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 3
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 3
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 3
- 125000000951 phenoxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(O*)C([H])=C1[H] 0.000 description 3
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 3
- NOGFHTGYPKWWRX-UHFFFAOYSA-N 2,2,6,6-tetramethyloxan-4-one Chemical compound CC1(C)CC(=O)CC(C)(C)O1 NOGFHTGYPKWWRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AHEPHBAENLDMRR-UHFFFAOYSA-N 2-phenyl-[1,3]thiazolo[5,4-d]pyrimidine Chemical class C1=CC=CC=C1C1=NC2=CN=CN=C2S1 AHEPHBAENLDMRR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GRFNBEZIAWKNCO-UHFFFAOYSA-N 3-pyridinol Chemical compound OC1=CC=CN=C1 GRFNBEZIAWKNCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QVSWUTFRSIEPTP-UHFFFAOYSA-N 4-(methoxymethoxy)phenol Chemical compound COCOC1=CC=C(O)C=C1 QVSWUTFRSIEPTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SDMMBMBLFCTDIJ-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-6-methoxypyrimidin-5-amine Chemical compound COC1=NC=NC(Cl)=C1N SDMMBMBLFCTDIJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RHMPLDJJXGPMEX-UHFFFAOYSA-N 4-fluorophenol Chemical compound OC1=CC=C(F)C=C1 RHMPLDJJXGPMEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YQUQWHNMBPIWGK-UHFFFAOYSA-N 4-isopropylphenol Chemical compound CC(C)C1=CC=C(O)C=C1 YQUQWHNMBPIWGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical group [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QPLDLSVMHZLSFG-UHFFFAOYSA-N Copper oxide Chemical compound [Cu]=O QPLDLSVMHZLSFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000005751 Copper oxide Substances 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 2
- 201000005569 Gout Diseases 0.000 description 2
- QIGBRXMKCJKVMJ-UHFFFAOYSA-N Hydroquinone Chemical compound OC1=CC=C(O)C=C1 QIGBRXMKCJKVMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- 206010067125 Liver injury Diseases 0.000 description 2
- SDDMGQAIRQFPAA-UHFFFAOYSA-N [4-(4-chlorophenyl)sulfanyl-3-nitrobenzoyl] 4-(4-chlorophenyl)sulfanyl-3-nitrobenzoate Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC(C(=O)OC(=O)C=2C=C(C(SC=3C=CC(Cl)=CC=3)=CC=2)[N+]([O-])=O)=CC=C1SC1=CC=C(Cl)C=C1 SDDMGQAIRQFPAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WHQCHUCQKNIQEC-UHFFFAOYSA-N benzbromarone Chemical compound CCC=1OC2=CC=CC=C2C=1C(=O)C1=CC(Br)=C(O)C(Br)=C1 WHQCHUCQKNIQEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960002529 benzbromarone Drugs 0.000 description 2
- 125000002619 bicyclic group Chemical group 0.000 description 2
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 2
- YXVFYQXJAXKLAK-UHFFFAOYSA-N biphenyl-4-ol Chemical compound C1=CC(O)=CC=C1C1=CC=CC=C1 YXVFYQXJAXKLAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 2
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 2
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 229940084030 carboxymethylcellulose calcium Drugs 0.000 description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 2
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 2
- 229910000431 copper oxide Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 2
- 238000011161 development Methods 0.000 description 2
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 2
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- BQSJTQLCZDPROO-UHFFFAOYSA-N febuxostat Chemical compound C1=C(C#N)C(OCC(C)C)=CC=C1C1=NC(C)=C(C(O)=O)S1 BQSJTQLCZDPROO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 2
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 description 2
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 2
- 231100000234 hepatic damage Toxicity 0.000 description 2
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 2
- 125000001041 indolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 230000008818 liver damage Effects 0.000 description 2
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 238000000691 measurement method Methods 0.000 description 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 2
- LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N methylparaben Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NWVVVBRKAWDGAB-UHFFFAOYSA-N p-methoxyphenol Chemical compound COC1=CC=C(O)C=C1 NWVVVBRKAWDGAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 2
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 2
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 2
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 2
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000000168 pyrrolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000005493 quinolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 2
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical class O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 238000010998 test method Methods 0.000 description 2
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 description 2
- 229940075420 xanthine Drugs 0.000 description 2
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BSDOOEVWMLIPMA-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-5-([1,3]thiazolo[5,4-d]pyrimidin-2-yl)benzonitrile Chemical compound C1=C(C#N)C(Cl)=CC=C1C1=NC2=CN=CN=C2S1 BSDOOEVWMLIPMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ISPYQTSUDJAMAB-UHFFFAOYSA-N 2-chlorophenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1Cl ISPYQTSUDJAMAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DMGFVJVLVZOSOE-UHFFFAOYSA-N 3-amino-4-chlorobenzoic acid Chemical compound NC1=CC(C(O)=O)=CC=C1Cl DMGFVJVLVZOSOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HORNXRXVQWOLPJ-UHFFFAOYSA-N 3-chlorophenol Chemical compound OC1=CC=CC(Cl)=C1 HORNXRXVQWOLPJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MEUGYFMMXFTYDM-UHFFFAOYSA-N 4-(4-fluorophenoxy)-3-nitrobenzoic acid Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC(C(=O)O)=CC=C1OC1=CC=C(F)C=C1 MEUGYFMMXFTYDM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BAYGVMXZJBFEMB-UHFFFAOYSA-N 4-(trifluoromethyl)phenol Chemical compound OC1=CC=C(C(F)(F)F)C=C1 BAYGVMXZJBFEMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OKIHXNKYYGUVTE-UHFFFAOYSA-N 4-Fluorothiophenol Chemical compound FC1=CC=C(S)C=C1 OKIHXNKYYGUVTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FYNLALHBLSJPBQ-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-3-cyanobenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=C(Cl)C(C#N)=C1 FYNLALHBLSJPBQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RPHDZKOTFDEWIQ-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-n-(4-chloro-6-methoxypyrimidin-5-yl)-3-cyanobenzamide Chemical compound COC1=NC=NC(Cl)=C1NC(=O)C1=CC=C(Cl)C(C#N)=C1 RPHDZKOTFDEWIQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LVSPDZAGCBEQAV-UHFFFAOYSA-N 4-chloronaphthalen-1-ol Chemical compound C1=CC=C2C(O)=CC=C(Cl)C2=C1 LVSPDZAGCBEQAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MBHIVRQNDBLQNO-UHFFFAOYSA-N 4-methoxyphenol pyrimidine Chemical compound C1=CN=CN=C1.COC1=CC=C(O)C=C1 MBHIVRQNDBLQNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XWLBYEBHQNSCKA-UHFFFAOYSA-N 5-amino-1h-pyrimidin-6-one Chemical class NC1=CN=CN=C1O XWLBYEBHQNSCKA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ISWGTXOPUNGLLY-UHFFFAOYSA-N 5-amino-4-hydroxy-1h-pyrimidin-6-one;hydrochloride Chemical compound Cl.NC1=C(O)N=CN=C1O ISWGTXOPUNGLLY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 206010002091 Anaesthesia Diseases 0.000 description 1
- STNMKOPNNCHBAK-UHFFFAOYSA-N C(C)OC(C1=CC(=C(C=C1)Cl)[N+](=O)[O-])=O.C(C)OC(C1=CC(=C(C=C1)SC1=CC=C(C=C1)Cl)[N+](=O)[O-])=O Chemical compound C(C)OC(C1=CC(=C(C=C1)Cl)[N+](=O)[O-])=O.C(C)OC(C1=CC(=C(C=C1)SC1=CC=C(C=C1)Cl)[N+](=O)[O-])=O STNMKOPNNCHBAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XJUZRXYOEPSWMB-UHFFFAOYSA-N Chloromethyl methyl ether Chemical compound COCCl XJUZRXYOEPSWMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KHOCSEBPBJOAKS-UHFFFAOYSA-N Cl.NC=1C(=NC=NC1O)O.N1=CN=CC=C1 Chemical compound Cl.NC=1C(=NC=NC1O)O.N1=CN=CC=C1 KHOCSEBPBJOAKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NTSQZOAQIIQMNE-UHFFFAOYSA-N ClC1=CC=C(C=C1)O.N1=CN=CC=C1 Chemical compound ClC1=CC=C(C=C1)O.N1=CN=CC=C1 NTSQZOAQIIQMNE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NBYVMTWSRWEAPF-UHFFFAOYSA-N ClC=1C=C(C=CC1)O.N1=CN=CC=C1 Chemical compound ClC=1C=C(C=CC1)O.N1=CN=CC=C1 NBYVMTWSRWEAPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940126062 Compound A Drugs 0.000 description 1
- 208000010201 Exanthema Diseases 0.000 description 1
- SPMQSKNGBWCVBN-UHFFFAOYSA-N FC1=CC=C(C=C1)O.N1=CN=CC=C1 Chemical compound FC1=CC=C(C=C1)O.N1=CN=CC=C1 SPMQSKNGBWCVBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NOXHPDPVBIHZOM-UHFFFAOYSA-N FC1=CC=C(OC2=C(C=C(C(=O)O)C=C2)[N+](=O)[O-])C=C1.FC1=CC=C(OC2=C(C=C(C(=O)OC(C3=CC(=C(C=C3)OC3=CC=C(C=C3)F)[N+](=O)[O-])=O)C=C2)[N+](=O)[O-])C=C1 Chemical compound FC1=CC=C(OC2=C(C=C(C(=O)O)C=C2)[N+](=O)[O-])C=C1.FC1=CC=C(OC2=C(C=C(C(=O)OC(C3=CC(=C(C=C3)OC3=CC=C(C=C3)F)[N+](=O)[O-])=O)C=C2)[N+](=O)[O-])C=C1 NOXHPDPVBIHZOM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NPUUWRLNXIMDAK-UHFFFAOYSA-N FC=1C=C(C=CC1)O.N1=CN=CC=C1 Chemical compound FC=1C=C(C=CC1)O.N1=CN=CC=C1 NPUUWRLNXIMDAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N Heterophylliin A Natural products O1C2COC(=O)C3=CC(O)=C(O)C(O)=C3C3=C(O)C(O)=C(O)C=C3C(=O)OC2C(OC(=O)C=2C=C(O)C(O)=C(O)C=2)C(O)C1OC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- QJBBNDDVUHADDT-UHFFFAOYSA-N O(C1=CC=CC=C1)C1=CC=C(C=C1)O.N1=CN=CC=C1 Chemical compound O(C1=CC=CC=C1)C1=CC=C(C=C1)O.N1=CN=CC=C1 QJBBNDDVUHADDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000001647 Renal Insufficiency Diseases 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- NAQWBGYFXQKNRS-UHFFFAOYSA-N [4-(4-fluorophenoxy)-3-nitrobenzoyl] 4-(4-fluorophenoxy)-3-nitrobenzoate Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC(C(=O)OC(=O)C=2C=C(C(OC=3C=CC(F)=CC=3)=CC=2)[N+]([O-])=O)=CC=C1OC1=CC=C(F)C=C1 NAQWBGYFXQKNRS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DKRGSKRMELDXKU-UHFFFAOYSA-N [K].[K].C1=CN=CN=C1 Chemical compound [K].[K].C1=CN=CN=C1 DKRGSKRMELDXKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000032683 aging Effects 0.000 description 1
- 238000007605 air drying Methods 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000037005 anaesthesia Effects 0.000 description 1
- XQMIGRUKENWSIJ-UHFFFAOYSA-N aniline;pyrimidine Chemical compound C1=CN=CN=C1.NC1=CC=CC=C1 XQMIGRUKENWSIJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 210000001185 bone marrow Anatomy 0.000 description 1
- 125000004106 butoxy group Chemical group [*]OC([H])([H])C([H])([H])C(C([H])([H])[H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- WORJEOGGNQDSOE-UHFFFAOYSA-N chloroform;methanol Chemical compound OC.ClC(Cl)Cl WORJEOGGNQDSOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940061627 chloromethyl methyl ether Drugs 0.000 description 1
- DOBRDRYODQBAMW-UHFFFAOYSA-N copper(i) cyanide Chemical compound [Cu+].N#[C-] DOBRDRYODQBAMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000029078 coronary artery disease Diseases 0.000 description 1
- 235000020247 cow milk Nutrition 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 1
- 238000006911 enzymatic reaction Methods 0.000 description 1
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 125000003754 ethoxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC)* 0.000 description 1
- QELNGOBNUWJWBB-UHFFFAOYSA-N ethyl 4-(4-chlorophenyl)sulfanyl-3-nitrobenzoate Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC(C(=O)OCC)=CC=C1SC1=CC=C(Cl)C=C1 QELNGOBNUWJWBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000005884 exanthem Diseases 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 238000003304 gavage Methods 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 1
- 238000012623 in vivo measurement Methods 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 239000002198 insoluble material Substances 0.000 description 1
- 125000002510 isobutoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 1
- 201000006370 kidney failure Diseases 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- CFHGBZLNZZVTAY-UHFFFAOYSA-N lawesson's reagent Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1P1(=S)SP(=S)(C=2C=CC(OC)=CC=2)S1 CFHGBZLNZZVTAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 1
- VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N methane Natural products C VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001160 methoxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC(*)=O 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 235000010270 methyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 239000011259 mixed solution Substances 0.000 description 1
- 125000005186 naphthyloxy group Chemical group C1(=CC=CC2=CC=CC=C12)O* 0.000 description 1
- 239000002547 new drug Substances 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000020925 non fasting Nutrition 0.000 description 1
- 230000001590 oxidative effect Effects 0.000 description 1
- HXNFUBHNUDHIGC-UHFFFAOYSA-N oxypurinol Chemical compound O=C1NC(=O)N=C2NNC=C21 HXNFUBHNUDHIGC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 125000004115 pentoxy group Chemical group [*]OC([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C(C([H])([H])[H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- NNFCIKHAZHQZJG-UHFFFAOYSA-N potassium cyanide Chemical compound [K+].N#[C-] NNFCIKHAZHQZJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- 125000002572 propoxy group Chemical group [*]OC([H])([H])C(C([H])([H])[H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004742 propyloxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 125000000561 purinyl group Chemical group N1=C(N=C2N=CNC2=C1)* 0.000 description 1
- 125000004528 pyrimidin-5-yl group Chemical group N1=CN=CC(=C1)* 0.000 description 1
- 206010037844 rash Diseases 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 231100000046 skin rash Toxicity 0.000 description 1
- KGZBYNPBMFFZOT-UHFFFAOYSA-M sodium 4-chloro-3-cyanobenzoic acid nitrite Chemical compound N(=O)[O-].[Na+].ClC1=C(C=C(C(=O)O)C=C1)C#N KGZBYNPBMFFZOT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N sulfuric acid Substances OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 230000002194 synthesizing effect Effects 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000003396 thiol group Chemical group [H]S* 0.000 description 1
- 238000009423 ventilation Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
- C07D513/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D513/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/06—Antigout agents, e.g. antihyperuricemic or uricosuric agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D498/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D498/04—Ortho-condensed systems
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Hematology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Obesity (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Description
現在、高尿酸血症の治療には、アロプリノールに代表される尿酸生成抑制剤とベンズブロマロンに代表される尿酸排泄促進剤が用いられている。ところで、アロプリノールは皮疹、肝障害、骨髄抑制等の副作用を有することが広く知られており、またアロプリノールとその代謝産物(オキシプリノール)は腎から排泄されるが、尿酸の排泄低下があると、これらの排泄も遅延して血中濃度が上昇しやすく、副作用の発現可能性が高まることが指摘されている。
一方、ベンズブロマロンについても、最近肝障害が報告されており、この分野では薬剤の選択枝を広げる意味からも新薬の開発が望まれている。
最近、プリン骨格を有さないキサンチンオキシダーゼ阻害剤としてTMX−67(帝人、特許文献1:WO 92/09279号公報)、Y−700(三菱ウエルファーマ、特許文献2:WO 98/18765号公報)、KT651(寿、特許文献3:特開平12−1431号公報)などが報告されている。
本発明者らはさらに研究を進め4−ヒドロキシ−2−フェニルチアゾロ[5,4−d]ピリミジン又は4−ヒドロキシ−2−フェニルオキサゾロ[5,4−d]ピリミジンのフェニル基の3位にシアノ基、そして4位にフェノキシ基等を有する下記一般式(I)で表される化合物が優れたキサンチンオキシダーゼ阻害作用を有することを見いだし、本発明を完成した。
R2はシアノ基、ニトロ基、ホルミル基、カルボキシル基、カルバモイル基又は炭素数2〜8のアルコキシカルボニル基を表し、
R3は、水酸基、アミノ基、カルボキシル基、メルカプト基、OR4又はNHR5を表し、ここで、R4及びR5は置換基としてハロゲン原子、水酸基、ニトロ基、シアノ基、アミノ基、炭素数6〜10のアリール基若しくは炭素数6〜10のアリールオキシ基から選ばれる基又は原子を有していても良い炭素数1〜8のアルキル基を表し、
Xは酸素原子、−N(R6)−又は−S(O)n−を表し、ここでR6は、水素原子、炭素数1〜8のアルキル基を表すか又は前記のR1と同じものを表し、nは0〜2の整数を表し、
そしてYは酸素原子又は硫黄原子を表す。)
で表される化合物又はその塩に関する。
また本発明は上記一般式(I)で表される化合物又はその塩を有効成分として含有するキサンチンオキシダーゼ阻害剤に関する。
さらにまた本発明は上記一般式(I)で表される化合物又はその塩を有効成分として含有する高尿酸血症治療剤に関する。
上記一般式(I)において、R4,R5,R6、及びR1の炭素数6〜10のアリール基若しくはヘテロアリール基が有していても良い置換基である炭素数1〜8のアルキル基としてはメチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、t−ブチル基又はペンチル基等が挙げられる。
R1の炭素数6〜10のアリール基又はヘテロアリール基が有していても良い置換基である炭素数1〜8のハロゲン原子で置換されたアルキル基としては1〜3個のフッ素原子、塩素原子、又は臭素原子等を置換基として有するメチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、t−ブチル基又はペンチル基等が挙げられる。
R1の炭素数6〜10のアリール基又はヘテロアリール基が有していても良い置換基である炭素数1〜8のアルコキシ基としては、メトキシ基、エトキシ基、プロピルオキシ基、イソプロピルオキシ基、ブチルオキシ基、イソブチルオキシ基、t−ブチルオキシ基又はペンチルオキシ基等が挙げられる。
R1の炭素数6〜10のアリール基又はヘテロアリール基が有していても良い置換基である炭素数1〜8のアルコキシ基で置換された炭素数1〜8のアルコキシ基としては、メトキシメトキシ基等が挙げられる。
R2、及びR1の炭素数6〜10のアリール基若しくはヘテロアリール基が有していても良い置換基である炭素数2〜8のアルコキシカルボニル基としては、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基又はプロピルオキシカルボニル基等が挙げられる。
R1の炭素数6〜10のアリール基又はヘテロアリール基が有していても良い置換基並びにR4及びR5の炭素数1〜8のアルキル基が有していても良い置換基であるハロゲン原子としては、フッ素原子、塩素原子若しくは臭素原子等が挙げられる。
R1、並びにR1の炭素数6〜10のアリール基若しくはヘテロアリール基が有していても良い置換基、R4及びR5の炭素数1〜8のアルキル基が有していても良い置換基である炭素数6〜10のアリール基としては、フェニル基又はナフチル基等が挙げられる。
R1の炭素数6〜10のアリール基若しくはヘテロアリール基が有していても良い置換基、並びにR4及びR5の炭素数1〜8のアルキル基が有していても良い置換基である炭素数6〜10のアリールオキシ基としては、フェニルオキシ基又はナフチルオキシ基等が挙げられる。
R1のヘテロアリール基としては、フリル基、ピロリル基、チエニル基、イミダゾリル基、ピリミジニル基、チアゾリル基、ピリジル基、インドリル基又はキノリル基等が挙げられる。
そして、nは0が好ましい。
上記一般式(I)で表される化合物は、薬理学的に許容される塩であってもよく、例えばナトリウム、カリウム、又はリチウム等のアルカリ金属塩が挙げられる。
更に、本発明化合物としては、次に示す化合物又はその塩が好ましい。
(1)
本発明化合物としては、R1が、置換基として炭素数1〜8のアルキル基、炭素数1〜8のハロゲン原子で置換されたアルキル基、炭素数1〜8のアルコキシ基、炭素数2〜8のアルコキシカルボニル基、ホルミル基、カルボキシル基、ハロゲン原子、水酸基、ニトロ基、シアノ基、アミノ基、炭素数6〜10のアリール基若しくは炭素数6〜10のアリールオキシ基から選ばれる基又は原子を有していても良いフェニル基、ナフチル基、フリル基、ピロリル基、チエニル基、イミダゾリル基、ピリミジニル基、チアゾリル基、ピリジル基、インドリル基若しくはキノリル基であるである上記一般式(I)記載の化合物又はその塩が好ましい。
(2)
本発明化合物としては、R1が、置換基として炭素数1〜8のアルキル基、炭素数1〜8のハロゲン原子で置換されたアルキル基、炭素数1〜8のアルコキシ基、炭素数2〜8のアルコキシカルボニル基、ホルミル基、カルボキシル基、ハロゲン原子、水酸基、ニトロ基、シアノ基、アミノ基、炭素数6〜10のアリール基若しくは炭素数6〜10のアリールオキシ基から選ばれる基又は原子を有していても良いフェニル基である上記一般式(I)記載の化合物又はその塩が好ましい。
(3)
本発明化合物としては、R1が、置換基として炭素数1〜8のアルキル基、炭素数1〜8のハロゲン原子で置換されたアルキル基、炭素数1〜8のアルコキシ基、炭素数2〜8のアルコキシカルボニル基、ホルミル基、カルボキシル基、ハロゲン原子、フェニル基若しくはフェノキシ基から選ばれる基又は原子を有していても良いフェニル基である上記一般式(I)記載の化合物又はその塩が好ましい。
(4)
本発明化合物としては、R2が、シアノ基又はニトロ基である上記一般式(I)記載の化合物若しくはその塩、又は上記(1)〜(3)の何れかに記載の化合物又はその塩が好ましい。
(5)
本発明化合物としては、R2が、シアノ基である上記一般式(I)記載の化合物若しくはその塩、又は上記(1)〜(3)の何れかに記載の化合物又はその塩が好ましい。
(6)
本発明化合物としては、R3が、水酸基である上記一般式(I)記載の化合物若しくはその塩、又は上記(1)〜(5)の何れかに記載の化合物又はその塩が好ましい。
(7)
本発明化合物としては、R3の置換位置が(二環性の)ヘテロ縮合環の4位である上記一般式(I)記載の化合物若しくはその塩、又は上記(1)〜(6)の何れかに記載の化合物又はその塩が好ましい。
(8)
本発明化合物としては、Xが、酸素原子、NH又は硫黄原子である上記一般式(I)記載の化合物若しくはその塩、又は上記(1)〜(7)の何れかに記載の化合物又はその塩が好ましい。
(9)
本発明化合物としては、Xが、酸素原子である上記一般式(I)記載の化合物若しくはその塩、又は上記(1)〜(7)の何れかに記載の化合物又はその塩が好ましい。
(10)
本発明化合物としては、Yが、硫黄原子である上記一般式(I)記載の化合物若しくはその塩、又は上記(1)〜(9)の何れかに記載の化合物又はその塩が好ましい。
次に上記一般式(I)で表される本発明化合物の合成方法を示す。
(合成方法1)
Y=Sの場合
一般式(c)で表される本発明化合物は、一般式(a)で表される化合物と一般式(b)で表される2−フェニルチアゾロ[5,4−d]ピリミジン誘導体とを反応させることで得ることができる。
ここで、X=Oの場合は、水素化ナトリウム等の塩基の存在下、DMSO等の溶媒中で室温〜60℃で反応を行うことができる。
X=Sの場合は、炭酸カリウム等の塩基の存在下、エタノール等の溶媒中で加熱還流することで反応を行うことができる。
一方、X=NHの場合は酸化銅及び炭酸カリウム等の塩基の存在下、加熱還流することで反応を行うことができる。
ここで、原料である一般式(b)で表される2−フェニルチアゾロ[5,4−d]ピリミジン誘導体は例えば以下の方法等により得ることができる。
原料の合成方法(1)
原料の合成方法(2)
(合成方法2)
Y=Oの場合
一般式(f)で表される本発明化合物は、一般式(d)で表される安息香酸無水物と一般式(e)で表される5−アミノ−4−ヒドロキシピリミジン誘導体とを加熱反応に付すことにより得ることができる。
ここで、原料である一般式(d)で表される安息香酸無水物は、例えば以下の方法等により得ることができる。
原料の合成方法(3)
上記一般式(I)で表される化合物の塩は、例えばR3が水酸基である本発明化合物を、クロロホルム、メタノール等の溶媒中、水酸化カリウムと反応させることでR3=OKである本発明化合物を得ることができる。
本発明化合物は、上記の合成方法1,2、後記の実施例、並びに特許文献1他、公知の方法を用いて製造することができる。
斯くして得られた本発明化合物例を表1〜10に示す。
次に本発明の薬理効果について述べる。
本発明化合物がキサンチンオキシダーゼ阻害作用(in vitro試験)を有することは、実施例50記載のようにキサンチンオキシダーゼがキサンチンを酸化するのを抑制する阻害活性を測定することにより確認した。表11及び12から明らかなように本発明化合物は優れたキサンチンオキシダーゼ阻害作用を示した。
また、in vivoの試験としてマウスを用いた経口投与後の血漿中の尿酸値を求めた実験からも本発明化合物がキサンチンオキシダーゼ阻害作用を有することが確認されている。(実施例51,表11及び12参照)
従って、本発明の一般式(I)で表される化合物は高尿酸血症、痛風の予防、あるいは治療剤として期待される。
本発明化合物は、ヒトに対して一般的な経口投与又は非経口投与のような適当な投与方法によって投与することができる。
製剤化するためには、製剤の技術分野における通常の方法で錠剤、顆粒剤、散剤、カプセル剤、懸濁剤、注射剤、坐薬等の剤型に製造することができる。
これらの調製には、通常の賦形剤、崩壊剤、結合剤、滑沢剤、色素、希釈剤などが用いられる。ここで、賦形剤としては、乳糖、D−マンニトール、結晶セルロース、ブドウ糖などが、崩壊剤としては、デンプン、カルボキシメチルセルロースカルシウム(CMC−Ca)などが、滑沢剤としては、ステアリン酸マグネシウム、タルクなどが、結合剤としては、ヒドロキシプロピルセルロース(HPC)、ゼラチン、ポリビニルピロリドン(PVP)などが挙げられる。
投与量は通常成人においては、注射剤で有効成分である本発明化合物を1日約0.1mg〜100mg,経口投与で1日1mg〜2000mgであるが、年齢、症状等により増減することができる。
次に、実施例、参考例を挙げ、本発明を更に詳細に説明するが本発明はこれらに限定されるものではない。
4−クロロ−N−(4−クロロ−6−メトキシ−5−ピリミジニル)−3−ニトロベンズアミド
4−クロロ−3−ニトロ安息香酸(30.2g,150mmol)を酢酸エチル(150mL)に懸濁し、塩化チオニル(22mL,300mmol)を加え5時間加熱還流した。この反応液を減圧下濃縮し、残渣を乾燥ベンゼンから2回、ジクロロメタンから2回減圧下濃縮した。得られた酸クロリドをジクロロメタン(20mL)に溶解し、5−アミノ−4−クロロ−6−メトキシピリミジン(16.0g,100mmol)のジクロロメタン(100mL)溶液に加え、16時間加熱還流した。室温まで冷却後、析出結晶を濾取し、ジクロロメタン(20mL)で4回洗って、34.3g(収率100%)の標題化合物を白色結晶として得た。
1H−NMR(CDCl3):δ=4.07(3H,s),7.35(1H,s),7.74(1H,d,J=8Hz),8.08(1H,dd,J=2Hz,8Hz),8.42(1H,d,J=2Hz),8.55(1H,s).
参考例2
2−(4−クロロ−3−ニトロフェニル)−4−メトキシチアゾロ[5,4−d]ピリミジン
上記4−クロロ−N−(4−クロロ−6−メトキシ−5−ピリミジニル)−3−ニトロベンズアミド(150.6g,439mmol)およびローソン試薬(133.4g,130mmol)をTHF(4.5L)に加え、8時間加熱還流し、減圧下溶媒を留去した。残渣に酢酸エチル(1.3L)を加え、1時間加熱還流し、ヘキサン(1.3L)を加えた後、室温まで冷却した。結晶を濾取し、酢酸エチル/ヘキサン=1/2混合溶媒(700mL)およびヘキサン(500mL)で順次洗浄後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム)に付した。得られた結晶を酢酸エチル/ヘキサン=1/4混合溶媒(500mL)に懸濁し、30分間加熱還流後、室温まで冷却した。結晶を濾取し、酢酸エチル/ヘキサン=1/4混合溶媒(50mL)で洗浄後、減圧下室温で乾燥して33.3g(収率24%)の標題化合物を淡黄色結晶として得た。
mp:235−238℃(分解).
1H−NMR(CDCl3,400MHz):δ=4.28(3H,s),7.71(1H,d,J=9Hz),8.22(1H,dd,J=2Hz,9Hz),8.61(1H,d,J=2Hz),8.72(1H,s).
参考例3
2−(4−クロロ−3−ニトロフェニル)−4−ヒドロキシチアゾロ[5,4−d]ピリミジン
上記2−(4−クロロ−3−ニトロフェニル)−4−メトキシチアゾロ[5,4−d]ピリミジン(33.3g,103mmol)をジクロロメタン(3L)に懸濁し、三臭化ホウ素(39mL,413mmol)のジクロロメタン(330mL)溶液を滴下した。室温で46時間、37−38℃で13時間撹拌し、氷(600g)を加えた後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液をpH3−4になるまで加え、30分間撹拌した。結晶を濾取し、水(500mL)、ジクロロメタン(500mL)、水(500mL)、ジクロロメタン(500mL)、アセトン(200mL)で順次洗浄後、風乾した。得られた結晶を酢酸エチル(160mL)に懸濁し、30分間加熱還流後、室温まで冷却した。結晶を濾取し、酢酸エチル(80mL)で洗浄後、減圧下50℃で乾燥して24.9g(収率78%)の標題化合物を淡黄色結晶として得た。
mp:325−327℃(分解).
1H−NMR(DMSO−d6,400MHz):δ=7.96(1H,d,J=8Hz),8.2−8.4(2H,m),8.65(1H,d,J=2Hz),12.95(1H,s).
参考例4
2−(4−クロロ−3−ニトロフェニル)−4−メルカプトチアゾロ[5,4−d]ピリミジン
4−クロロ−N−(4−クロロ−6−メトキシ−5−ピリミジニル)−3−ニトロベンズアミド(100mg,0.29mmol)およびローソン試薬(80mg,0.20mmol)をトルエン(2mL)に加え、5時間加熱還流し、減圧下溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン)で精製して、10.2mg(収率11%)の標題化合物を黄色結晶として得た。
1H−NMR(CD3OD/CDCl3=1/20,400MHz):δ=7.71(1H,d,J=8Hz),8.05(1H,s),8.28(1H,dd,J=2Hz,8Hz),8.32(1H,s),8.58(1H,d,J=2Hz).
上記2−(4−クロロ−3−ニトロフェニル)−4−メルカプトチアゾロ[5,4−d]ピリミジン(10.2mg,0.031mmol)、炭酸カリウム(6.1mg,0.044mmol)および4−クロロチオフェノール(47mg,0.032mmol)をエタノール(2mL)に加え、2時間加熱還流し、減圧下溶媒を留去した。残渣に水(0.5mL)を加え、1M塩酸水溶液をpH2になるまで加えて酢酸エチルで抽出した。無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン)で精製して、8.9mg(収率66%)の標題化合物を黄色結晶として得た。
1H−NMR(CD3OD/CDCl3=1/20,400MHz):δ=7.07(1H,d,J=9Hz),7.6−7.8(4H,m),8.17(1H,dd,J=2Hz,9Hz),8.32(1H,s),8.81(1H,dd,J=2Hz,9Hz),14.31(1H,s).
FAB−MS(m/e):433(M+1).
上述の2−(4−クロロ−3−ニトロフェニル)−4−ヒドロキシチアゾロ [5,4−d]ピリミジン (123mg,0.40mmol)、炭酸カリウム(77mg,0.56mmol)、4−クロロチオフェノール(64mg,0.44mmol)、及びエタノール(22mL)を混合し、窒素雰囲気下3時間加熱還流した。この反応混合物に、氷冷攪拌下2M塩酸(1mL)を加え、室温で30分間攪拌した。析出結晶を濾取し、エタノールで2回、水で3回洗って、132mg(収率79%)の標題化合物を黄色結晶として得た。
1H−NMR(DMSO−d6):δ=7.06(1H,d,J=8Hz),7.66(2H,d,J=7Hz),7.71(2H,d,J=7Hz),8.16(1H,d,J=8Hz),8.26(1H,s), 8.77(1H,s),12.95(1H,s).
FAB-MS(m/e):417(M+1).
上記2−[4−(4−クロロフェニルチオ)−3−ニトロフェニル]−4−ヒドロキシチアゾロ [5,4−d]ピリミジン(42mg,0.10mmol)をクロロホルム(21mL)−メタノール(7mL)に溶解し、86%水酸化カリウム(7mg,0.11mmol)をメタノール(3.5mL)に溶解して加えた。この混合液を減圧下濃縮し、残渣をメタノール、次いでクロロホルムで洗って、24mg(収率53%)の標題化合物を黄色結晶として得た。
1H−NMR(DMSO−d6):δ=7.03(1H,d,J=8Hz),7.64(2H,d,J=9Hz),7.70(2H,d,J=9Hz),7.96(1H,s),8.05(1H,dd,J=2Hz,8Hz),8.69(1H,d,J=2Hz).
上述の2−(4−クロロ−3−ニトロフェニル)−4−ヒドロキシチアゾロ[5,4−d]ピリミジン(15mg,0.049mmol)、炭酸カリウム(10mg,0.072mmol)およびチオフェノール1%エタノール溶液(0.7mL,0.064mmol)をエタノール(2mL)に加え、一晩加熱還流した。反応溶液に炭酸カリウム(10mg,0.072mmol)およびチオフェノール1%エタノール溶液(0.7mL,0.064mmol)を加え、さらに5時間加熱還流後、室温まで冷却した。水(3.4mL)を加え、1M塩酸水溶液をpH6−7になるまで加えて析出した結晶を濾取し、エタノール/水=1/1混合溶媒(1mL)、および水(0.5mL)で順次洗浄後、減圧下室温で乾燥して12.8mg(収率68%)の標題化合物を黄色結晶として得た。
1H−NMR(DMSO−d6,400MHz):δ=7.01(1H,d,J=9Hz),7.5−7.6(3H,m),7.6−7.8(2H,m),8.15(1H,dd,J=2Hz,9Hz),8.26(1H,s),8.78(1H,d,J=2Hz),12.94(1H,s).
FAB−MS(m/e):383(M+1).
4−クロロフェノール(1.80g,14.0mmol)をDMSO(36mL)に溶解し、水冷下、60%水素化ナトリウム(1.17g,29.3mmol)を加えて室温で30分間撹拌後、上述の2−(4−クロロ−3−ニトロフェニル)−4−ヒドロキシチアゾロ[5,4−d]ピリミジン(3.60g,11.7mmol)を加え、室温で24時間撹拌した。氷水(36mL)を加え、1M塩酸水溶液をpH4になるまで加えて析出した結晶を濾取し、水(50mL×2)で洗浄した。得られた結晶をエタノール/水=1/1混合溶媒(30mL)に懸濁し、室温で30分間撹拌後、結晶を濾取した。エタノール/水=1/1混合溶媒(20mL)および水(50mL)で順次洗浄し、減圧下室温で乾燥後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(メタノール/クロロホルム)で精製を繰り返した。得られた結晶をエタノール(140mL)に懸濁し、10分間加熱還流後、室温まで冷却した。結晶を濾取し、エタノール(20mL)で洗浄後、減圧下室温で乾燥して2.65g(収率57%)の標題化合物を黄色結晶として得た。
mp:304−306℃(分解).
1H−NMR(DMSO−d6,400MHz):δ=7.22−7.27(2H,m),7.29(1H,d,J=9Hz),7.5−7.6(2H,m),8.2−8.3(2H,m),8.64(1H,d,J=2Hz),12.94(1H,s).
IR(KBr)cm−1:3066,2924,2345,1695,1616,1570,1537,1481,1456,1419,1352,1304,1265,1248,1223,1196,1159,1151,1128,1084,1014,978,850.
FAB−MS(m/e):401(M+1).
参考例5
4−(4−クロロフェニルチオ)−3−ニトロ安息香酸エチルエステル
4−クロロ−3−ニトロ安息香酸エチルエステル(1.10g,4.79mmol)、4−クロロチオフェノール(0.72g,4.98mmol)及び炭酸カリウム(0.95g,6.78mmol)をエタノール(15mL)に懸濁し、3時間加熱還流した。減圧下溶媒を留去後、水(100mL)を加え、酢酸エチル(100mLx2)で抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去後、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン)で精製することにより、767mg(収率47%)の標題化合物を黄色結晶として得た。
1H−NMR(CDCl3,400MHz):δ=1.40(3H,t,J=7Hz),4.40(2H,q,J=7Hz),6.90(1H,d,J=9Hz),7.4−7.6(4H,m),7.97(1H,dd,J=2Hz,9Hz),8.86(1H,d,J=2Hz).
参考例6
4−(4−クロロフェニルチオ)−3−ニトロ安息香酸
上記4−(4−クロロフェニルチオ)−3−ニトロ安息香酸エチルエステル(760mg,2.25mmol)をエタノール(5mL)及びTHF(10mL)の混合溶媒に溶解後、2M水酸化ナトリウム水溶液(2.25mL,4.50mmol)を加え、室温で4時間撹拌した。減圧下溶媒を留去後、水(20mL)及び2M塩酸水溶液を加え、pH2とした。析出した結晶を濾過後、水(5mLx3)、エタノール/水=1/4混合溶液(5mL)及びヘキサン(5mLx2)で洗浄し、減圧下40℃で乾燥することにより、703mg(収率100%)の標題化合物を黄色結晶として得た。
1H−NMR(CDCl3,400MHz):δ=6.85(1H,d,J=9Hz),7.4−7.6(4H,m),7.96(1H,dd,J=2Hz,9Hz),8.82(1H,d,J=2Hz).
参考例7
4−(4−クロロフェニルチオ)−3−ニトロ安息香酸無水物
上記4−(4−クロロフェニルチオ)−3−ニトロ安息香酸(260mg,0.84mmol)を塩化チオニル(2mL)に懸濁後、乾燥DMF(1滴)を加え、1.5時間加熱還流した。減圧下溶媒を留去後、残渣に乾燥ベンゼンを加えて残存する塩化チオニルとともに減圧下乾燥ベンゼンを留去した。得られた残渣を乾燥THF(7mL)に溶解後、氷冷下、4−(4−クロロフェニルチオ)−3−ニトロ安息香酸(260mg,0.84mmol)及びトリエチルアミン(0.5mL,3.59mmol)を加え、18時間加熱還流した。室温まで冷却し、減圧下溶媒を留去後、得られた残渣をクロロホルム(50mL)に溶解した。0.5M塩酸水溶液(10mL)、飽和重曹水(10mL)及び飽和食塩水(10mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去することにより、417mg(83%)の標題化合物を褐色結晶として得た。
1H−NMR(CDCl3,400MHz):δ=6.99(2H,d,J=9Hz),7.4−7.6(8H,m),8.02(2H,dd,J=2Hz,9Hz),8.92(2H,d,J=2Hz).
上記4−(4−クロロフェニルチオ)−3−ニトロ安息香酸無水物(300mg,0.50mmol)及び5−アミノ−4,6−ジヒドロキシピリミジン塩酸塩(50mg,0.31mmol)を150℃で1時間加熱撹拌した。室温まで冷却後、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(メタノール/クロロホルム)で精製し、得られた粗体をクロロホルム(10mL)中で30分間撹拌した。結晶を濾過後、クロロホルムで洗浄することにより、21mg(収率13%)の標題化合物を黄色結晶として得た。
mp:>250℃.
1H−NMR(DMSO−d6,400MHz):δ=7.10(1H,d,J=9Hz),7.67(2H,d,J=8Hz),7.71(2H,d,J=8Hz),8.22(1H,dd,J=2Hz,9Hz),8.30(1H,s),8.79(1H,d,J=2Hz),13.04(1H,s).
IR(KBr,cm−1):3429,3076,1720,1612,1549,1522,1475,1458,1338,1298,1240,1207,1093,1066,1014,906,876,825,781,748,729.
FAB−MS(m/e):401(M+1).
60%水素化ナトリウム(360mg,9.00mmol)をDMSO(12mL)に懸濁し、水冷攪拌下フェノール(847mg,9.00mmol)を加え、室温で30分間、続いて50℃で1時間攪拌した。これに、水冷攪拌下、上述の2−(4−クロロ−3−ニトロフェニル)−4−ヒドロキシチアゾロ [5,4−d]ピリミジン(926mg,3.00mmol)を加え、室温で6時間攪拌した。この反応混合物に、水冷攪拌下2M塩酸(6mL)、及び水(18mL)を加え、30分間攪拌した。析出結晶を濾取し、水で数回洗った。一晩風乾後、エーテル(3mL)で3回、クロロホルム(6mL)で3回、次いでエタノール(9mL)で2回洗って、880mg(収率80%)の標題化合物を黄色結晶として得た。
mp:278−281℃(分解).
1H−NMR(DMSO−d6):δ=7.2−7.6(6H,m),8.25(1H,s),8.26(1H,dd,J=2Hz,8Hz),8.63(1H,d,J=2Hz),12.93(1H,s).
IR(KBr)cm−1:3070,1697,1616,1589,1570,1537,1489,1456,1350,1304,1265,1246,1221,1192,1161,760.
FAB−MS(m/e):367(M+1).
上記2−(3−ニトロ−4−フェノキシフェニル)―4―ヒドロキシチアゾロ[5,4−d]ピリミジン(250mg,0.68mmol)をエタノール(10mL)に懸濁し、0.5mol/L水酸化カリウムのエタノール溶液(1.36mL,0.68mmol)を加え室温で3時間撹拌した。析出した固形物を濾取しエタノールにて洗浄後、減圧下、室温で乾燥し227mg(収率82%)の標題化合物を黄色結晶として得た。
mp:>260℃(分解).
1H−NMR(DMSO−d6,400MHz):δ=7.2−7.3(4H,m),7.4−7.5(2H,m),7.95(1H,s),8.15(1H,dd,J=2Hz,9Hz),8.52(1H,d,J=2Hz).
IR(KBr)cm−1:3421,1618,1577,1573,1481,1338,1294,1261,1192,1163,1081,1022,985,898,843,804,750,690.
FAB−MS(m/e):405(M+1).
参考例8
4−クロロ−3−シアノ安息香酸
亜硝酸ナトリウム(10.0g,145mmol)を0℃で濃硫酸(60mL)及び水(95mL)中の3−アミノ−4−クロロ安息香酸(10.0g,57.1mmol)の撹拌混合物に加えた。反応溶液を0℃で2時間撹拌し、次いで、水(250mL)及びベンゼン(175mL)中のシアン化銅(7.1g,79.3mmol)、シアン化カリウム(21.7g,333mmol)及び炭酸カリウム(285g,2.06mol)の撹拌混合物に15℃以下で加えた後、80℃で1時間加熱撹拌した。室温まで放冷し、氷冷下撹拌後、不溶物をセライト濾過した。ベンゼン(100mL)及びエーテル(100mL)で洗浄し、水層を分取後、氷冷下撹拌しながら濃塩酸でpH2とした。エーテル(200mLx2)で抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン)で精製を繰り返すことにより、2.0g(収率19%)の標題化合物を淡褐色結晶として得た。
1H−NMR(CDCl3/CD3OD=20/1,400MHz):δ=7.61(1H,d,J=9Hz),8.20(1H,dd,J=2Hz,9Hz),8.36(1H,d,J=2Hz).
参考例9
4−クロロ−N−(4−クロロ−6−メトキシ−5−ピリミジニル)−3−シアノベンズアミド
上記4−クロロ−3−シアノ安息香酸(1.20g,6.61mmol)を乾燥ベンゼン(10mL)に懸濁後、塩化チオニル(0.58mL,7.95mmol)を加え、4時間加熱還流した。減圧下溶媒を留去後、残渣に乾燥ジクロロメタン(10mL)を加えて残存する塩化チオニルとともに減圧下乾燥ジクロロメタンを留去した。残渣を乾燥ジクロロメタン(5mL)に溶解後、5−アミノ−4−クロロ−6−メトキシピリミジン(2.11g,13.2mmol)の乾燥ジクロロメタン(45mL)溶液に氷冷下5分間かけて滴下し、室温で115時間撹拌した。析出した結晶を濾過し、ジクロロメタン(5mLx2)で洗浄後、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(メタノール/クロロホルム)で精製を繰り返すことにより、1.61g(収率75%)の標題化合物を淡褐色結晶として得た。
1H−NMR(CDCl3,400MHz):δ=4.07(3H,s),7.40(1H,s),7.69(1H,d,J=9Hz),8.09(1H,dd,J=2Hz,9Hz),8.23(1H,d,J=2Hz),8.54(1H,s).
参考例10
2−(4−クロロ−3−シアノフェニル)−4−メトキシシチアゾロ[5,4−d]ピリミジン
窒素雰囲気下、上記4−クロロ−N−(4−クロロ−6−メトキシ−5−ピリミジニル)−3−シアノベンズアミド(1.10g,3.40mmol)及びローソン試薬(1.03g,2.55mmol)を乾燥ベンゼン(40mL)に懸濁し、16時間加熱還流した。減圧下溶媒を留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム)で精製することにより、403mg(収率39%)の標題化合物を白色結晶として得た。
1H−NMR(CDCl3,400MHz):δ=4.28(3H,s),7.67(1H,d,J=9Hz),8.22(1H,dd,J=2Hz,9Hz),8.44(1H,d,J=2Hz),8.72(1H,s).
参考例11
2−(4−クロロ−3−シアノフェニル)−4−ヒドロキシチアゾロ[5,4−d]ピリミジン
窒素雰囲気下、上記2−(4−クロロ−3−シアノフェニル)−4−メトキシチアゾロ[5,4−d]ピリミジン(164mg,0.54mmol)を乾燥ジクロロメタン(15mL)に懸濁後、氷冷下、三臭化ホウ素(0.3mL,3.17mmol)の乾燥ジクロロメタン(15mL)溶液を加え、室温で16時間撹拌した。反応溶液に三臭化ホウ素(0.05mL,0.53mmol)の乾燥ジクロロメタン(2.5mL)溶液を追加し、室温で24時間撹拌した。更に、三臭化ホウ素(0.1mL,1.06mmol)の乾燥ジクロロメタン(5mL)溶液を追加し、室温で96時間撹拌した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣に氷水(20mL)を加え、結晶を濾過後、水(5mLx3)で洗浄した。得られた粗結晶をエタノール(20mL)に懸濁し、減圧下溶媒を留去後、クロロホルム(20mL)を加え、室温で20分間撹拌した。得られた結晶を濾過後、クロロホルム(5mLx3)で洗浄することにより、149mg(収率96%)の標題化合物を淡褐色結晶として得た。
1H−NMR(DMSO−d6,400MHz):δ=7.94(1H,d,J=8Hz),8.27(1H,d,J=4Hz),8.35(1H,dd,J=2Hz,8Hz),8.57(1H,d,J=2Hz),12.94(1H,s).
IR(KBr,cm−1):3427,3028,2933,2233,1714,1676,1601,1585,1570,1491,1489,1466,1392,1356,1286,1252,1174,1138,1059,1024,978,903,893,856,806.
窒素雰囲気下、上記2−(4−クロロ−3−シアノフェニル)−4−ヒドロキシチアゾロ[5,4−d]ピリミジン(60mg,0.21mmol)、4−クロロチオフェノール(34mg,0.24mmol)及び炭酸カリウム(41mg,0.30mmol)を乾燥エタノール(15mL)に懸濁し、5時間加熱還流した。次に4−クロロチオフェノール(34mg,0.24mmol)、炭酸カリウム(41mg,0.30mmol)及び乾燥エタノール(15mL)を追加し、3時間加熱還流した。更に4−クロロチオフェノール(34mg,0.24mmol)及び炭酸カリウム(41mg,0.30mmol)を追加し、3時間加熱還流した。室温まで冷却後、氷冷下、1M塩酸水溶液を加え、pH3とし、析出した結晶を濾過後、エタノール(5mLx2)及び水(5mLx3)で洗浄した。得られた結晶を減圧下50℃で乾燥することにより、60mg(収率75%)の標題化合物を淡褐色結晶として得た。
1H−NMR(DMSO−d6,400MHz):δ=7.31(1H,d,J=9Hz),7.59(4H,s),8.21(1H,dd,J=2Hz,9Hz),8.25(1H,s),8.48(1H,d,J=2Hz),12.92(1H,s).
IR(KBr,cm−1):3433,1680,1597,1572,1477,1462,1383,1356,1248,1178,1092,1059,1012,974,912,891,820,746,708.
FAB−MS(m/e):397(M+1).
上記2−[4−(4−クロロフェニルチオ)−3−シアノフェニル]−4−ヒドロキシチアゾロ[5,4−d]ピリミジン(120mg,0.30mmol)をエタノール(6mL)に懸濁し、0.5mol/L水酸化カリウム/エタノール溶液(0.7mL)を加え、室温で1時間撹拌した。結晶を濾取し、エタノール(5mL)で洗浄後、減圧下50℃で乾燥して126mg(収率97%)の標題化合物を黄色結晶として得た。
mp:290−295℃(分解).
1H−NMR(DMSO−d6,400MHz):δ=7.36(1H,d,J=8Hz),7.5−7.6(4H,m,),7.96(1H,s),8.13(1H,dd,J=2Hz,8Hz),8.35(1H,d,J=2Hz).
IR(KBr,cm−1):3421,3394,2225,1576,1468,1396,1389,1329,1298,1211,1136,1093,1065,1011,984.
FAB−MS(m/e):435(M+1).
60%水素化ナトリウム(20mg,0.50mmol)をDMSO(3mL)に懸濁し、4−クロロ−1−ナフトール(71mg,0.40mmol)を加え、室温で30分間攪拌した。得られた暗緑色溶液に上述の2−(4−クロロ−3−ニトロフェニル)−4−ヒドロキシチアゾロ [5,4−d]ピリミジン(31mg,0.10mmol)を加え、室温で30分間、50℃で16時間、続いて60℃で24時間攪拌した。この反応混合物に水冷攪拌下、冷水(2.5mL)、及び2M塩酸(0.5mL)を加え、10分間攪拌した。析出結晶を濾取し、水、次いでエタノールで洗い、クロロホルムで抽出した。このクロロホルム溶液を減圧下濃縮して褐色固形物55mgを得た。シリカゲルカラムクロマトグラフィーに処し、ヘキサン/酢酸エチル=1/2の混合溶媒で溶出して、14mg(収率31%)の標題化合物を褐色結晶として得た。
1H−NMR(CDCl3):δ=6.95(1H,d,J=9Hz),7.10(1H,d,J=8Hz),7.59(1H,d,J=9Hz),7.6−7.8(2H,m),8.1−8.2(2H,m),8.14(1H,s),8.34(1H,d,J=8Hz),8.71(1H,d,J=2Hz),11.68(1H,s).
FAB−MS(m/e):451(M+1).
窒素雰囲気下、4−フルオロフェノール(1.09g,9.72mmol)をDMSO(25mL)に溶解後、氷冷下、60%水素化ナトリウム(810mg,20.3mmol)を加え、室温で30分間撹拌した。次に氷冷下、上述の2−(4−クロロ−3−ニトロフェニル)−4−ヒドロキシチアゾロ[5,4−d]ピリミジン(2.50g,8.10mmol)を加え、室温で24時間撹拌した。氷水(75mL)及び1M塩酸水溶液を加え、pH4とし、析出した結晶を濾過後、水(25mLx2)で洗浄した。得られた粗結晶をエタノール/水=1/1(75mL)に懸濁し、室温で30分間撹拌後、結晶を濾過した。減圧下乾燥後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(メタノール/クロロホルム)及びメタノール/クロロホルム混合溶媒で洗浄を繰り返し精製した。得られた結晶をエタノール(93mL)に懸濁し、室温で6時間撹拌後、濾取した。エタノール(20mLx2)で洗浄後、減圧下40℃で乾燥することにより、2.03g(収率59%)の標題化合物を黄色結晶として得た。
mp:282−284℃(分解).
1H−NMR(DMSO−d6,400MHz):δ=7.19(1H,d,J=9Hz),7.2−7.4(4H,m),8.25(1H,dd,J=2Hz,9Hz),8.26(1H,s),8.62(1H,d,J=2Hz),12.92(1H,s).
IR(KBr,cm−1):2798,2345,1682,1618,1574,1535,1500,1470,1354,1265,1223,1184,1084,1014,970,908,839,837,816,766,708.
FAB−MS(m/e):385(M+1).
上記2−[4−(4−フルオロフェノキシ)−3−ニトロフェニル]―4―ヒドロキシチアゾロ[5,4−d]ピリミジン(250mg,0.65mmol)をエタノール(10mL)に懸濁し、0.5mol/L水酸化カリウムのエタノール溶液(1.3mL, 0.65mmol)を加え室温で2.5時間撹拌した。析出した固形物を濾取しエタノールにて洗浄後、減圧下、室温で乾燥し257mg(収率94%)の標題化合物を黄色結晶として得た。
mp:>260℃(分解).
1H−NMR(DMSO−d6,400MHz):δ=7.16(1H,d,J=9Hz),7.3−7.4(4H,m),7.95(1H,s),8.13(1H,dd,J=2Hz,9Hz),8.51(1H,d,J=2Hz).
IR(KBr)cm−1:3398,1620,1570,1537,1500,1479,1340,1294,1267,1227,1221,1184,
899,850,818,816,764,760.
FAB−MS(m/e):423(M+1).
4−メトキシフェノール(19mg,0.15mmol)をDMSO(2mL)に溶解し、水冷下、60%水素化ナトリウム(10mg,0.25mmol)を加えて室温で30分間撹拌後、上述の2−(4−クロロ−3−ニトロフェニル)−4−ヒドロキシチアゾロ[5,4−d]ピリミジン(40mg,0.13mmol)を加え、室温で21時間撹拌した。4−メトキシフェノール(10mg,0.081mmol)および60%水素化ナトリウム(5mg,0.13mmol)を加えてさらに18時間室温で撹拌を継続した。氷水(5mL)を加え、1M塩酸水溶液をpH4になるまで加えて析出した結晶を濾取し、水(5mL)、およびエーテル(5mL)で順次洗浄後、減圧下室温で乾燥した。得られた結晶をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(メタノール/クロロホルム)で精製して、18.8mg(収率37%)の標題化合物を黄色結晶として得た。
1H−NMR(CD3OD/CDCl3=1/10,400MHz):δ=3.85(3H,s),6.9−7.0(2H,m),7.01(1H,d,J=9Hz),7.06−7.11(2H,m),8.03(1H,s),8.15(1H,dd,J=2Hz,9Hz),8.60(1H,d,J=2Hz).
FAB−MS(m/e):397(M+1).
上記2−[4−(4−メトキシフェノキシ)−3−ニトロフェニル]―4―ヒドロキシチアゾロ[5,4−d]ピリミジン(700mg,1.77mmol)をエタノール(40mL)に懸濁し、0.5mol/L水酸化カリウムのエタノール溶液(3.53mL, 1.77mmol)を加え室温で一夜撹拌した。析出した固形物を濾取しエタノールにて洗浄後、減圧下、室温で乾燥し730 mg(収率95%)の標題化合物を黄色結晶として得た。
mp:>260℃(分解).
1H−NMR(DMSO−d6,400MHz):δ=3.78(3H,s),7.04(2H,dd,J=2Hz,7Hz),7.05(1H,d,J=9Hz),7.17(2H,dd,J=2Hz,7Hz),7.93(1H,s),8.10(1H,dd,J=2Hz,9Hz),8.47(1H,d,J=2Hz).
IR(KBr)cm−1:1620,1571,1535,1502,1481,1344,1342,1295,1240,1191,1034,829,827,804.
FAB−MS(m/e):435(M+1).
60%水素化ナトリウム(20mg,0.50mmol)をDMSO(3mL)に懸濁し、4−(トリフルオロメチル)フェノール(65mg,0.40mmol)を加え、室温で1時間攪拌した。これに上述の2−(4−クロロ−3−ニトロフェニル)−4−ヒドロキシチアゾロ [5,4−d]ピリミジン(31mg,0.10mmol)を加え、50℃で41時間攪拌した。この反応混合物に水冷攪拌下、冷水(2.5mL)、及び2M塩酸(0.5mL)を加え、30分間攪拌した。析出結晶を濾取し、水、エタノール、クロロホルム、エーテル、次いでヘキサンで洗って、3mg(収率7%)の標題化合物を黄色結晶として得た。
1H−NMR(DMSO−d6):δ=7.37(2H,d,J=9Hz),7.47(1H,d,J=9Hz),7.83(2H,d,J=9Hz),8.27(1H,s),8.33(1H,dd,J=2Hz,9Hz,),8.70(1H,d,J=2Hz),12.95(1H,s).
FAB−MS(m/e):435(M+1).
3−クロロフェノール(20mg,0.16mmol)をDMSO(2mL)に溶解し、水冷下、60%水素化ナトリウム(10mg,0.25mmol)を加えて室温で30分間撹拌後、上述の2−(4−クロロ−3−ニトロフェニル)−4−ヒドロキシチアゾロ[5,4−d]ピリミジン(40mg,0.13mmol)を加え、室温で21時間撹拌した。3−クロロフェノール(10mg,0.081mmol)および60%水素化ナトリウム(5mg,0.13mmol)を加えてさらに17時間室温で撹拌を継続した。氷水(5mL)を加え、1M塩酸水溶液をpH4になるまで加えて析出した結晶を濾取し、水(5mL)、およびエーテル(5mL)で順次洗浄後、減圧下室温で乾燥した。得られた結晶をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(メタノール/クロロホルム)で精製して、10.1mg(収率19%)の標題化合物を淡橙色アモルファスとして得た。
1H−NMR(CDCl3,400MHz):δ=7.0−7.1(1H,m),7.1−7.2(1H,m),7.14(1H,d,J=9Hz),7.2−7.3(1H,m),7.37(1H,t,J=8Hz),8.11(1H,s),8.23(1H,dd,J=2Hz,9Hz),8.64(1H,d,J=2Hz).
FAB−MS(m/e):401(M+1).
60%水素化ナトリウム(1.54g,38.5mmol)をDMSO(60mL)に懸濁し、水冷攪拌下2−クロロフェノール(2.97g,23.1mmol)を5分要して加え、水冷下30分間、続いて室温で1時間攪拌した。これに、水冷攪拌下上述の2−(4−クロロ−3−ニトロフェニル)−4−ヒドロキシチアゾロ [5,4−d]ピリミジン(4.75g,15.4mmol)を5分要して加え、水冷下2時間、続いて室温で25時間攪拌した。この反応混合物に、水冷攪拌下、冷水(60mL) を加え、30分間攪拌した。続いて、氷冷攪拌下2M塩酸(20mL)を5分要して滴下後、氷冷下1時間攪拌した。析出結晶を濾取し、水(40mL)で5回、エーテル(20mL)で2回、次いでヘキサン(20mL)で2回洗って、黄色結晶5.6gを得た。シリカゲルカラムクロマトグラフィーに処し、メタノール/クロロホルム=1/20〜1/5の混合溶媒で溶出して黄色結晶5.2gを得た。これをメタノール/クロロホルム=1/10の混合溶媒(52mL)に懸濁し、室温で1時間攪拌後、濾取し、クロロホルムで2回洗った。さらに、エタノール(50mL)に懸濁し、室温で3時間攪拌後、濾取して、4.70gの標題化合物を黄色結晶として得た。メタノール−クロロホルム洗液とエタノール洗液を合わせ、減圧下濃縮して黄色結晶0.5gを得た。これをエタノール(50mL) に懸濁し、数分間加熱還流後、室温で3時間攪拌した。結晶を濾取し、エタノール(1mL)で2回洗って0.43gの標題化合物を黄色結晶として得た。合計5.13g(収率83%)。
mp:283−288℃(分解).
1H−NMR(DMSO−d6):δ=7.08(1H,d,J=9Hz), 7.3−7.5(3H,m),7.70(1H,d,J=9Hz), 8.25(1H,dd,J=2Hz,9Hz),8.26(1H,s),8.66(1H,d,J=2Hz),12.93(1H,s).
IR(KBr)cm−1:3078,1697,1618,1570,1535,1506,1473,1450,1348,1340,1306,1254,1246,1227,1225,1159,758.
FAB−MS(m/e):401(M+1).
上記2−[4−(2−クロロフェノキシ)−3−ニトロフェニル]−4−ヒドロキシチアゾロ[5,4−d]ピリミジン(800mg,2.00mol)をエタノール(32mL)に懸濁し、0.5mol/L水酸化カリウム/エタノール溶液(6mL)およびエタノール(8mL)を加え、室温で22時間撹拌した。結晶を濾取し、エタノール(6mL)で洗浄後、減圧下室温で乾燥して870mg(収率99%)の標題化合物をオレンジ色結晶として得た。
mp:195−205℃(分解).
1H−NMR(DMSO−d6,400MHz):δ=7.07(1H,d,J=9Hz),7.3−7.4(2H,m),7.4−7.5(1H,m),7.6−7.7(1H,m),7.96(1H,s),8.15(1H,dd,J=2Hz,9Hz),8.55(1H,d,J=2Hz).
IR(KBr,cm−1):3629,3388,3213,2347,1618,1578,1537,1508,1473,1338,1265,752.
FAB−MS(m/e):439(M+1).
3−フルオロフェノール(18mg,0.16mmol)をDMSO(2mL)に溶解し、水冷下、60%水素化ナトリウム(13mg,0.33mmol)を加えて室温で30分間撹拌後、上述の2−(4−クロロ−3−ニトロフェニル)−4−ヒドロキシチアゾロ[5,4−d]ピリミジン(40mg,0.13mmol)を加え、室温で46時間撹拌した。氷水(5mL)を加え、1M塩酸水溶液をpH4になるまで加えて析出した結晶を濾取し、水(5mL)およびエーテル(5mL)で順次洗浄後、減圧下室温で乾燥した。得られた結晶をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(メタノール/クロロホルム)で精製して、40.3mg(収率66%)の標題化合物を淡黄色結晶として得た。
1H−NMR(DMSO−d6,400MHz):δ=7.05(1H,dd,J=2Hz,8Hz),7.1−7.2(2H,m),7.35(1H,d,J=9Hz),7.4−7.6(1H,m),8.27(1H,s),8.30(1H,dd,J=2Hz,9Hz),8.66(1H,d,J=2Hz),12.94(1H,s).
FAB−MS(m/e):385(M+1).
窒素雰囲気下、2−フルオロフェノール(1.47mL,16.0mmol)をDMSO(41mL)に溶解後、氷冷下、60%水素化ナトリウム(1.33g,33.3mmol)を加え、室温で45分間撹拌した。次に氷冷下、上述の2−(4−クロロ−3−ニトロフェニル)−4−ヒドロキシチアゾロ[5,4−d]ピリミジン(4.10g,13.3mmol)を加え、室温で40時間撹拌した。氷水(123mL)及び1M塩酸水溶液を加え、pH3とし、析出した結晶を濾過後、水(123mL)で洗浄した。得られた粗結晶を減圧下乾燥後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(メタノール/クロロホルム)及びメタノール/クロロホルム混合溶媒で洗浄を繰り返し精製した。得られた結晶を減圧下40℃で乾燥することにより、2.31g(収率59%)の標題化合物を黄土色結晶として得た。
mp:279−281℃(分解).
1H−NMR(DMSO−d6,400MHz):δ=7.19(1H,d,J=9Hz),7.3−7.6(4H,m),8.25(1H,s),8.26(1H,dd,J=2Hz,9Hz),8.65(1H,d,J=2Hz),12.93(1H,s).
IR(KBr,cm−1):3039,2372,2345,1689,1622,1572,1535,1498,1473,1350,1284,1236,1176,1103,1080,1016,970,910,845,843,781,762,708.
FAB−MS(m/e):385(M+1).
上記2−[4−(2−フルオロフェノキシ)−3−ニトロフェニル]−4−ヒドロキシチアゾロ[5,4−d]ピリミジン(206mg,0.54mol)をエタノール(8mL)に懸濁し、0.5mol/L水酸化カリウム/エタノール溶液(1.6mL)およびエタノール(2mL)を加え、室温で17時間撹拌した。結晶を濾取し、エタノール(6mL)で洗浄後、減圧下室温で乾燥して219mg(収率96%)の標題化合物を黄色結晶として得た。
mp:175−185℃(分解).
1H−NMR(DMSO−d6,400MHz):δ=7.17(1H,d,J=9Hz),7.3−7.4(3H,m),7.4−7.5(1H,m),7.95(1H,s),8.15(1H,dd,J=2Hz,9Hz),8.53(1H,d,J=2Hz).
IR(KBr,cm−1):3629,3107,1620,1574,1539,1498,1481,1346,1342,1282,1242,758.
FAB−MS(m/e):423(M+1).
窒素雰囲気下、上述の2−(4−クロロ−3−シアノフェニル)−4−ヒドロキシチアゾロ[5,4−d]ピリミジン(30mg,0.10mmol)及び4−クロロフェノール(20mg,0.16mmol)をDMSO(5mL)に懸濁後、氷冷下、60%水素化ナトリウム(12mg,0.30mmol)を加え、室温で48時間撹拌した。次に氷冷下、4−クロロフェノール(15mg,0.12mmol)、DMSO(3mL)及び60%水素化ナトリウム(10mg,0.25mmol)を追加し、室温で18時間撹拌した。更に、氷冷下、4−クロロフェノール(15mg,0.12mmol)、DMSO(3mL)及び60%水素化ナトリウム(10mg,0.25mmol)を追加し、室温で18時間撹拌した。氷水(10mL)及び1M塩酸水溶液を加え、pH2とし、析出した結晶を濾過後、水(5mLx3)で洗浄した。得られた粗結晶をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(メタノール/クロロホルム)で精製することにより、9mg(収率23%)の標題化合物を白色結晶として得た。
1H−NMR(CD3OD/CDCl3=1/10,400MHz):δ=6.95(1H,d,J=9Hz),7.1−7.2(2H,m),7.4−7.5(2H,m),8.05(1H,s),8.18(1H,dd,J=2Hz,9Hz),8.38(1H,d,J=2Hz).
FAB−MS(m/e):381(M+1).
上記の方法で得た2−[4−(4−クロロフェノキシ)−3−シアノフェニル] ―4―ヒドロキシチアゾロ[5,4−d]ピリミジン(100mg,0.26mmol)をエタノール(2mL)に懸濁し、0.5mol/L水酸化カリウムのエタノール溶液(0.53mL, 0.26mmol)を加え室温で一夜撹拌した。析出した固形物を濾取しエタノールにて洗浄後、風乾し89mg(収率81%)の標題化合物を黄色結晶として得た。
mp:245℃(分解).
1H−NMR(DMSO−d6,400MHz):δ=7.09(1H,d,J=9Hz),7.30(2H,d,J=9Hz),7.56(2H,d,J=9Hz),8.07(1H,s),8.21(1H,dd,J=2Hz,9Hz),8.41(1H,d,J=2Hz).
IR(KBr)cm−1:2229,1697,1606,1568,1483,1456,1390,1333,1269,1198,1161,1130,1086,1014,982,895,849,825,802,694,
590,555,515,490.
FAB−MS(m/e):419(M+1).
60%水素化ナトリウム(40mg,1.00mmol)をDMSO(2mL)に懸濁し、4−ヒドロキシ安息香酸メチル(122mg,0.80mmol)を加え、室温で1時間攪拌した。これに上述の2−(4−クロロ−3−ニトロフェニル)−4−ヒドロキシチアゾロ [5,4−d]ピリミジン(62mg,0.20mmol)を加え、室温で1時間半、続いて50℃で42時間攪拌した。この反応混合物に水冷下、2M塩酸(0.5mL)、及び水(1.5mL)を加え、水冷下1時間攪拌した。析出結晶を濾取し、水、次いでエーテルで洗って、73mg(収率85%)の標題化合物を淡褐色結晶として得た。
1H−NMR(CDCl3):δ=3.93(3H,s),7.13(2H,d,J=9Hz),7.18(1H,d,J=9Hz),8.10(1H,s),8.11(2H,d,J=9Hz),8.27(1H,dd,J=2Hz,9Hz),8.67(1H,d,J=2Hz),10.33(1H,s).
IR(KBr)cm−1:3412,2927,1718,1685,1601,1572,1537,1502,1466,1433,1352,1282,1163,1117,766.
FAB−MS(m/e):425(M+1).
上記4−ヒドロキシ−2−[4−(4−メトキシカルボニルフェノキシ)−3−ニトロフェニル]チアゾロ [5,4−d]ピリミジン(42mg,0.10mmol)をメタノール(4mL)に懸濁し、1M水酸化ナトリウム水溶液(1mL)を加え、室温で19時間攪拌し、水(3mL)を加え、室温で4時間攪拌した。この反応液を酢酸エチルで洗い、2M塩酸(1mL)を加えた。析出結晶を濾取し、水、エタノール、アセトン、酢酸エチル、温クロロホルム、次いでヘキサンで洗って、20mg(収率48%)標題化合物を褐色結晶として得た。
1H−NMR(DMSO−d6):δ=7.25(2H,d,J=9Hz),7.44(1H,d,J=9Hz),8.02(2H,d,J=9Hz),8.27(1H,s),8.33(1H,dd,J=2Hz,9Hz),8.69(1H,d,J=2Hz),12.95(1H,s).
FAB−MS(m/e):411(M+1).
上記2−[4−(4−カルボキシフェノキシ)−3−ニトロフェニル]−4−ヒドロキシチアゾロ [5,4−d]ピリミジン(300mg,0.73mol)をエタノール(10mL)に懸濁し、0.5mol/L水酸化カリウム/エタノール溶液(3.0mL)およびエタノール(3mL)を加え、室温で1時間撹拌した。結晶を濾取し、エタノール(10mL)で洗浄後、減圧下室温で乾燥して345mg(収率97%)の標題化合物をオレンジ色結晶として得た。
mp:270℃(分解).
1H−NMR(DMSO−d6,400MHz):δ=7.02(2H,d,J=8Hz),7.17(1H,d,J=9Hz),7.91(2H,d,J=8Hz),7.96(1H,s),8.14(1H,dd,J=1Hz,9Hz),8.51(1H,d,J=1Hz),.
IR(KBr,cm−1):3381,3278,2345,1614,1564,1537,1481,1392,1350,1279,1227,1192,1161.
FAB−MS(m/e):487(M+1).
窒素雰囲気下、4−フェノキシフェノール(32mg,0.17mmol)をDMSO(3mL)に溶解後、氷冷下、60%水素化ナトリウム(13mg,0.33mmol)を加え、室温で30分間撹拌した。次に氷冷下、2−(4−クロロ−3−ニトロフェニル)−4−ヒドロキシチアゾロ[5,4−d]ピリミジン(40mg,0.13mmol)を加え、室温で18時間撹拌した。氷水(10mL)及び1M塩酸水溶液加え、pH3とし、析出した結晶を濾過後、水(5mLx5)及びエーテル(5mLx5)で洗浄した。得られた粗結晶をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(メタノール/クロロホルム)で精製することにより、35mg(収率59%)の標題化合物を黄色結晶として得た。
1H−NMR(DMSO−d6,400MHz):δ=7.0−7.3(8H,m),7.4−7.5(2H,m),8.25(1H,s),8.26(1H,dd,J=2Hz,9Hz),8.62(1H,d,J=2Hz),12.92(1H,s).
IR(KBr,cm−1):3423,3064,2927,2372,1686,1618,1572,1535,1487,1483,1466,1350,1267,1236,1186,1084,860,692.
FAB−MS(m/e):459(M+1).
アニリン(0.5mL,5.5mmol)、2−(4−クロロ−3−ニトロフェニル)−4−ヒドロキシチアゾロ[5,4−d]ピリミジン(31mg,0.10mmol)、炭酸カリウム(28mg,0.20mmol)及び酸化銅(1mg)を2時間加熱還流した。室温まで冷却後、氷水(10mL)及び1M塩酸水溶液を加え、pH3とし、析出した結晶を濾過後、水(3mLx5)及びエーテル(3mLx2)で洗浄した。得られた結晶を減圧下50℃で乾燥することにより、33mg(収率89%)の標題化合物を褐色結晶として得た。
1H−NMR(DMSO−d6,400MHz):δ=7.26(1H,d,J=9Hz),7.3−7.5(5H,m),8.06(1H,dd,J=2Hz,9Hz),8.21(1H,d,J=4Hz),8.68(1H,d,J=2Hz),9.77(1H,s),12.85(1H,s).
IR(KBr,cm−1):3408,3064,2372,1686,1624,1595,1568,1533,1497,1475,1352,1263,1215,1153,1072,972,760,694.
FAB−MS(m/e):366(M+1).
60%水素化ナトリウム(10mg,0.25mmol)をDMSO(2mL)に懸濁し、4−イソプロピルフェノール(21mg,0.15mmol)を加え、室温で1時間攪拌した。これに上述の2−(4−クロロ−3−ニトロフェニル)−4−ヒドロキシチアゾロ [5,4−d]ピリミジン(31mg,0.1mmol)を加え、室温で21時間攪拌した。この反応混合物に水冷下、1M塩酸(0.5mL)、及び水(1.5mL)を加え、30分間攪拌した。析出結晶を濾取し、水、エーテル、次いでヘキサンで洗って、32mg(収率78%)の標題化合物を黄色結晶として得た。
1H−NMR(DMSO−d6):δ=1.23(6H,d,J=7Hz),2.9−3.0(1H,m),7.14(2H,d,J=9Hz),7.19(1H,d,J=9Hz),7.36(2H,d,J=9Hz),8.25(1H,dd,J=2Hz,9Hz),8.26(1H,s),8.62(1H,d,J=2Hz),12.92(1H,s).
IR(KBr)cm−1:2958,1697,1618,1599,1568,1537,1504,1454,1352,1302,1267,1248,1225,1200,1167,1165,850.
FAB−MS(m/e):409(M+1).
60%水素化ナトリウム(10mg,0.25mmol)をDMSO(2mL)に懸濁し、4−フェニルフェノール(26mg,0.15mmol)を加え、室温で2時間攪拌した。これに上述の2−(4−クロロ−3−ニトロフェニル)−4−ヒドロキシチアゾロ [5,4−d]ピリミジン(31mg,0.1 mmol)を加え、室温で40時間攪拌した。この反応混合物に水冷下、1M塩酸(0.5mL)、及び水(1.5mL)を加え、30分間攪拌した。析出結晶を濾取し、水、エーテル、次いでヘキサンで洗って、34mg(収率77%)の標題化合物を黄色結晶として得た。
1H−NMR(DMSO−d6):δ=7.3−7.5(6H,m),7.69(2H,d,J=8Hz), 7.78(2H,d,J=8Hz),8.26(1H,s),8.29(1H,dd,J=2Hz,9Hz),8.66(1H,d,J=2Hz),12.93(1H,s).
IR(KBr)cm−1:3059,1676,1672,1618,1600,1571,1535,1514,1485,1466,1350,1250,1167,766.
FAB−MS(m/e):443(M+1).
60%水素化ナトリウム(26mg,0.65mmol)をDMSO(1mL)に懸濁し、3−ヒドロキシピリジン(62mg,0.65mmol)を加え、室温で1時間攪拌した。これに上述の2−(4−クロロ−3−ニトロフェニル)−4−ヒドロキシチアゾロ [5,4−d]ピリミジン(100mg,0.32mmol)を加え、室温で91時間30分攪拌した。この反応混合物に氷水(0.1mL)を加え、さらに1mol/L塩酸をpH7になるまで加えた。析出結晶を濾取し、水(3mL)で洗浄し、得られた粗結晶をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(メタノール/クロロホルム)で精製することにより、100mg(収率85%)の標題化合物を黄色結晶として得た。
mp:276−280℃(分解).
1H−NMR(DMSO−d6,400MHz):δ=7.34(1H,d,J=9Hz),7.53(1H,dd,J=5Hz,8Hz),7.6−7.7(1H,m),8.26(1H,s),8.29(1H,dd,J=2Hz,9Hz),8.5−8.6(1H,m),8.55(1H,d,J=3Hz),8.67(1H,d,J=2Hz).
IR(KBr,cm−1):3055,2648,1701,1699,1616,1572,1570,1537,1466,1427,1350,1269,1219,1217,1215,1140.
FAB−MS(m/e):368(M+1).
上記4−ヒドロキシ−2−[3−ニトロ−4−(3−ピリジルオキシ)フェニル]チアゾロ [5,4−d]ピリミジン(50mg,0.14mol)をエタノール(2mL)に懸濁し、0.5mol/L水酸化カリウム/エタノール溶液(0.34mL)を加え、室温で4時間撹拌した。結晶を濾取し、エタノール(0.5mL×2)で洗浄後、減圧下室温で乾燥して50.5mg(収率89%)の標題化合物を淡黄色結晶として得た。
mp:236−240℃(分解).
1H−NMR(DMSO−d6,400MHz):δ=7.32(1H,d,J=9Hz),7.50(1H,dd,J=5Hz,8Hz),7.6−7.7(1H,m),7.95(1H,s),8.18(1H,dd,J=2Hz,9Hz),8.48(1H,dd,J=1Hz,5Hz),8.53(1H,d,J=3Hz),8.56(1H,d,J=2Hz).
IR(KBr,cm−1):3358,3064,1618,1574,1539,1477,1425,1344,1302,1296,1269,1207.
FAB−MS(m/e):406(M+1).
参考例12
4−メトキシメトキシフェノール
60%水素化ナトリウム(1.80g,45.0mmol)乾燥THF(20mL)を加え、−20℃に冷却し、ヒドロキノン(2.00g,18.2mmol)の乾燥THF(30mL)溶液を加えた。室温で1時間撹拌し、再び−20℃に冷却後、クロロメチルメチルエーテル(1.3mL,18.0mmol)を滴下した。ゆっくりと10℃まで昇温後、室温で1時間撹拌し、氷(500g)に注いだ。3mol/L塩酸水溶液をpH4−5になるまで加え、ジクロロメタン(100mL×2)で抽出し、水(100mL×2)および飽和食塩水(100mL)で洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン)で精製することにより、581mg(収率21%)の標題化合物を淡黄色油状物として得た。
1H−NMR(CDCl3,400MHz):δ=3.47(3H,s),5.09(2H,s),6.7−6.8(2H,m),6.9−7.0(2H,m).
60%水素化ナトリウム(26mg,0.65mmol)をDMSO(1mL)に懸濁し、上記4−メトキシメトキシフェノール(100mg,0.65mmol)を加え、室温で30分間攪拌した。これに上述の2−(4−クロロ−3−ニトロフェニル)−4−ヒドロキシチアゾロ [5,4−d]ピリミジン(100mg,0.32mmol)を加え、室温で72時間30分攪拌した。この反応混合物に氷水(1mL)を加え、さらに1mol/L塩酸をpH7になるまで加えた。析出結晶を濾取し、水(3mL)で洗浄し、得られた粗結晶をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(メタノール/クロロホルム)で精製することにより、126mg(収率92%)の標題化合物を黄色結晶として得た。
mp:235−236℃.
1H−NMR(DMSO−d6,400MHz):δ=3.41(3H,s),5.21(2H,s),7.1−7.3(5H,m),8.2−8.3(2H,m),8.61(1H,d,J=1Hz),12.91(1H,s).
上記4−ヒドロキシ−2−[4−(4−メトキシメトキシフェノキシ)−3−ニトロフェニル]チアゾロ [5,4−d]ピリミジン(75mg,0.18mmol)をTHF(18mL)に懸濁し、4mol/L塩酸/ジオキサン溶液(0.6mL,2.40mmol)および水(5滴)を加え、室温で41時間撹拌後、50℃で2時間撹拌、次いで1時間加熱還流した。減圧下溶媒を留去し、残渣にエタノール(1.5mL)を加え析出した結晶を濾取した。エタノール(0.5mL)およびヘキサン(2mL)で洗浄し、減圧下50℃で1時間乾燥して67mg(収率97%)の標題化合物を黄色結晶として得た。
mp:>300℃(分解).
1H−NMR(DMSO−d6,400MHz):δ=6.8−6.9(2H,m),7.0−7.1(3H,m),8.21(1H,dd,J=2Hz,9Hz),8.25(1H,s),8.59(1H,d,J=2Hz),9.59(1H,s),12.91(1H,s).
IR(KBr,cm−1):3207,2893,1682,1622,1570,1537,1508,1468,1443,1344,1306,1252,1228,1194,1101,1018,831.
FAB−MS(m/e):383(M+1).
60%水素化ナトリウム(122mg,3.05mmol)をDMSO(4mL)に懸濁し、4−フルオロフェノール(342mg,3.05mmol)を加え、室温で1時間攪拌した。これに上述の2−(4−クロロ−3−シアノフェニル)−4−ヒドロキシチアゾロ [5,4−d]ピリミジン(400mg,1.39mmol)を加え、室温で46時間、次いで60℃で9時間攪拌した。氷冷下、1mol/L塩酸をpH3になるまで加え、析出した結晶を濾取し、水(10mL×3)、エタノール(5mL)およびエーテル(6mL×2)で順次洗浄後、減圧下50℃で1時間乾燥して、466mg(収率92%)の標題化合物を茶色がかった白色結晶として得た。
mp:>290℃(分解).
1H−NMR(DMSO−d6,400MHz):δ=7.03(1H,d,J=9Hz),7.3−7.4(4H,m),8.2−8.3(2H,m),8.50(1H,d,J=2Hz),12.91(1H,s).
IR(KBr,cm−1):2235,1678,1608,1577,1498,1477,1369,1354,1263,1221,1186,1111,1103,1016,972,906,854,841,839,796,794,764,710,677,648,611,565,507.
上記2−[3−シアノ−4−(4−フルオロフェノキシ)フェニル]−4−ヒドロキシチアゾロ[5,4−d]ピリミジン(466mg,1.28mmol)をエタノール(14mL)に懸濁し、0.5mol/L水酸化カリウム/エタノール溶液(2.8mL)を加え、室温で1時間撹拌した。結晶を濾取し、エタノール(6mL)で洗浄後、減圧下室温で乾燥して411mg(収率80%)の標題化合物を淡黄色結晶として得た。
mp:257−262℃(分解).
1H−NMR(DMSO−d6,400MHz):δ=7.01(1H,d,J=9Hz),7.3−7.4(4H,m),7.93(1H,s),8.16(1H,dd,J=2Hz,9Hz),8.33(1H,d,J=2Hz).
IR(KBr,cm−1):2227,1641,1566,1481,1390,1331,1292,1275,1227,1188,1138,1107,1026,831,829.
FAB−MS(m/e):403(M+1).
参考例13
4−(4−フルオロフェノキシ)−3−ニトロ安息香酸無水物
4−(4−フルオロフェノキシ)−3−ニトロ安息香酸(8.0g,28.9mmol)、塩化チオニル(10.3g,86.6mmol)、DMF(2滴)及びジクロロメタン(80mL)の溶液を3時間加熱還流した。減圧下溶媒を留去し、ベンゼン及びトルエンにて濃縮乾固した。この残渣にジクロロメタン(50mL)と4−(4−フルオロフェノキシ)−3−ニトロ安息香酸(8.0g,28.9mmol)を加え、氷冷攪拌下、トリエチルアミン(5.84g,57.7mmol)とジクロロメタン(30mL)の溶液を滴下し、室温で一夜撹拌した。減圧下溶媒を留去し残渣に水を加え析出した固形物を濾取、減圧下乾燥し12.6g(収率81%)の標題化合物を黄色結晶として得た。
本成績体はこのまま次の反応に供した。
5―アミノ―4,6−ジヒドロキシピリミジン塩酸塩(500mg,3.06mmol)と上記4−(4−フルオロフェノキシ)−3−ニトロ安息香酸無水物(8.2g,15.3mmol)の混合物を窒素気流下155℃の油浴中1.5時間加熱した。反応物にクロロホルムを加え室温で一夜撹拌、不溶物を濾別後、減圧下溶媒を留去した(本操作を2回繰り返した)。得られた粗体をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、クロロホルム/メタノール=100/1の溶出部より表題化合物部を分取、濃縮し、更にジエチルエーテルにて洗浄して420mg(収率82%)の標題化合物を白色結晶として得た。
1H−NMR(DMSO−d6,400MHz):δ=7.18(1H,d,J=9Hz),7.3−7.4(4H,m),8.30(1H,s),8.31(1H,dd,J=2Hz,9Hz),8.66(1H,d,J=2Hz),13.04(1H,s).
上記2−[4−(4−フルオロフェノキシ)−3−ニトロフェニル]―4―ヒドロキシオキサゾロ[5,4−d]ピリミジン(400mg,1.09mmol)をエタノール(8mL)に懸濁し、0.5mol/L水酸化カリウムのエタノール溶液(2.17mL, 1.09mmol)を加え室温で3時間撹拌した。析出した固形物を濾取しエタノールにて洗浄後、減圧下、40℃で一夜乾燥し420mg(収率95%)の標題化合物を黄色結晶として得た。
mp:>260℃(分解).
1H−NMR(DMSO−d6,400MHz):δ=7.17(1H,d,J=9Hz),7.2−7.4(4H,m),7.88(1H,s),8.22(1H,dd,J=2Hz,9Hz),8.56(1H,d,J=2Hz).
IR(KBr)cm−1:1625,1506,1533,1349,1275,1228,1188,1161,1014,908,848,817,815,782,727.
55%水素化ナトリウム(64mg,1.47mmol)をDMSO(2mL)に懸濁し、4−フルオロフェノール(163mg,1.45mmol)を加え、室温で1時間攪拌した。これに上述の2−(4−クロロ−3−シアノフェニル)−4−メトキシチアゾロ[5,4−d]ピリミジン(400mg,1.32mmol)、およびDMSO(2mL)を加え、室温で6時間30分、次いで50℃で16時間攪拌した。氷冷下、水(40mL)を加え、析出した結晶を濾取し、水(10mL)で洗浄後、得られた粗結晶をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン)で精製した。得られた結晶を酢酸エチル/ヘキサン混合溶媒およびヘキサンで洗浄後、室温で風乾して、450mg(収率90%)の標題化合物を茶色がかった白色結晶として得た。
mp:205.6−206.6℃.
1H−NMR(DMSO−d6,400MHz):δ=4.27(3H,s),6.89(1H,d,J=9Hz),7.1−7.2(4H,m),8.15(1H,dd,J=2Hz,8Hz),8.44(1H,d,J=2Hz),8.83(1H,s).
IR(KBr,cm−1):2239,1612,1608,1568,1529,1500,1475,1414,1396,1534,1323,1263,1190,1163,1111,1109,1043.
FAB−MS(m/e):379(M+1).
上述の2−(4−クロロ−3−シアノフェニル)−4−ヒドロキシチアゾロ [5,4−d]ピリミジン (200mg,0.66mmol)、炭酸カリウム(110mg,0.80mmol)、4−フルオロチオフェノール(0.084mL,0.78mmol)、及びエタノール(4
mL)を混合し、窒素雰囲気下6時間加熱還流した。減圧下溶媒を留去し、残渣に水(10mL)を加え、析出した結晶を濾取した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン、メタノール/クロロホルム)で精製後、得られた結晶を酢酸エチル/ヘキサン混合溶媒およびヘキサンで洗浄後、室温で風乾して、209mg(収率80%)の標題化合物を淡黄色結晶として得た。
mp:215℃.
1H−NMR(CDCl3,400MHz):δ=4.28(3H,s),7.01(1H,d,J=9Hz),7.1−7.3(2H,m),7.5−7.7(2H,m),8.01(1H,dd,J=2Hz,8Hz),8.40(1H,d,J=2Hz),8.82(1H,s).
上記2−[3−シアノ−4−(4−フルオロフェニルチオ)フェニル]−4−メトキシチアゾロ[5,4−d]ピリミジン(200g,0.51mmol)をジクロロメタン(8mL)に懸濁し、三臭化ホウ素(0.15mL,1.59mmol)を滴下した。40℃で4時間撹拌し、氷水(8.5mL)を加えた後、析出した結晶を濾取した。ジクロロメタン(4mL)および水(20mL)で順次洗浄後、減圧下室温で乾燥155mg(収率80%)の標題化合物を淡黄色結晶として得た。
mp:326−331℃.
1H−NMR(DMSO−d6,400MHz):δ=7.16(1H,d,J=8Hz),7.3−7.5(2H,m),7.6−7.8(2H,m),8.18(1H,dd,J=2Hz,8Hz),8.25(1H,d,J=3Hz),8.46(1H,d,J=2Hz),12.92(1H,s).
上記2−[3−シアノ−4−(4−フルオロフェニルチオ)フェニル]−4−ヒドロキシチアゾロ[5,4−d]ピリミジン(120mg,0.32mmol)をエタノール(6mL)に懸濁し、0.5mol/L水酸化カリウム/エタノール溶液(0.7mL)を加え、室温で22時間撹拌した。結晶を濾取し、エタノール(5mL)で洗浄後、減圧下室温で乾燥して127mg(収率89%)の標題化合物を淡黄色結晶として得た。
mp:293−298℃(分解).
1H−NMR(DMSO−d6,400MHz):δ=7.21(1H,d,J=9Hz),7.3−7.4(2H,m),7.6−7.7(2H,m),7.94(1H,s),8.09(1H,dd,J=2Hz,9Hz),8.31(1H,d,J=2Hz).
IR(KBr,cm−1):3396,3047,2227,1919,1653,1591,1567,1491,1470,1398,1329,1298,1225,1157,1065,984,827.
FAB−MS(m/e):419(M+1).
55%水素化ナトリウム(24mg,0.55mmol)をDMSO(0.7mL)に懸濁し、2−フルオロフェノール(62mg,0.55mmol)を加え、室温で30分間攪拌した。これに上述の2−(4−クロロ−3−シアノフェニル)−4−メトキシチアゾロ[5,4−d]ピリミジン(150mg,0.50mmol)、およびDMSO(0.7mL)を加え、50℃で15時間攪拌した。2−フルオロフェノール(31mg,0.27mmol)、55%水素化ナトリウム(12mg,0.27mmol)、およびDMSO(0.4mL)を加え、50℃で8時間攪拌後、氷冷下、水(9mL)を加え、析出した結晶を濾取し、水(4mL)で洗浄した。得られた結晶をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン)で精製して、174mg(収率84%)の標題化合物を白色結晶として得た。
mp:250.4−253.4℃.
1H−NMR(CDCl3,400MHz):δ=4.27(3H,s),6.85(1H,dd,J=1Hz,9Hz),7.2−7.4(4H,m),8.15(1H,dd,J=2Hz,9Hz),8.45(1H,d,J=2Hz),8.69(1H,s).
上記2−[3−シアノ−4−(2−フルオロフェノキシ)フェニル]−4−メトキシチアゾロ[5,4−d]ピリミジン(160g,0.42mmol)をジクロロメタン(6.4mL)に懸濁し、三臭化ホウ素(0.12mL,1.27mmol)を滴下した。40℃で18時間撹拌し、酢酸エチル(0.2mL)を加えて、同温度で更に8時間撹拌した。氷水(2mL)を加えた後、減圧下溶媒を留去し、残渣に水(20mL)を加え、室温で1時間撹拌した。析出した結晶を濾取し、水(10mL)で洗浄後、減圧下室温で乾燥した。得られた結晶をエタノール(15mL)に懸濁し、室温で1時間撹拌後、濾取した。エタノール(5mL)で洗浄後、減圧下室温で乾燥して、128mg(収率80%)の標題化合物を茶色がかった白色結晶として得た。
mp:288−293℃.
1H−NMR(DMSO−d6,400MHz):δ=7.04(1H,d,J=9Hz),7.3−7.6(4H,m),8.25(1H,d,J=4Hz),8.28(1H,dd,J=2Hz,9Hz),8.53(1H,d,J=2Hz),12.91(1H,s).
上記2−[3−シアノ−4−(2−フルオロフェノキシ)フェニル]−4−ヒドロキシチアゾロ[5,4−d]ピリミジン(127mg,0.33mmol)をエタノール(3.5mL)に懸濁し、0.5mol/L水酸化カリウム/エタノール溶液(0.73mL)を加え、室温で4時間撹拌した。結晶を濾取し、エタノール(2mL)で洗浄後、減圧下室温で乾燥して117mg(収率88%)の標題化合物を白色結晶として得た。
mp:235−240℃(分解).
1H−NMR(DMSO−d6,400MHz):δ=7.00(1H,d,J=9Hz),7.3−7.6(4H,m),7.94(1H,s),8.17(1H,dd,J=2Hz,9Hz),8.35(1H,d,J=2Hz).
IR(KBr,cm−1):3115,2233,1570,1500,1483,1458,1412,1329,1279,1248,1186,1124,1105,1028,987.
FAB−MS(m/e):403(M+1).
フェノール(93mg,0.99mmol)と乾燥DMSO(2mL)の溶液に60%水素化ナトリウム(40mg,0.99mmol)を加え、50℃で20分間撹拌した。この溶液に上述の2−[4−クロロ−3−シアノフェニル]チアゾロ[5,4−d]ピリミジン(150mg,0.50mmol)と乾燥DMSO(4mL)の溶液を加え、室温で3時間撹拌、更に50℃で3時間過熱攪拌した。反応液に水を加え析出した固形物を濾取、水洗後、風乾して152mg(収率85%)の標題化合物を白色結晶として得た。
1H−NMR(DMSO−d6,400MHz):δ=4.15(3H,s),7.04(1H,d,J=9Hz),7.3−7.6(5H,m),8.35(1H,dd,J=2Hz,9Hz),8.60(1H,d,J=2Hz),8.76(1H,s).
上記2−(3−シアノ−4−フェノキシフェニル)―4―メトキシチアゾロ[5,4−d]ピリミジン(150mg,0.42mmol)と乾燥ジクロロメタン(10mL)の懸濁液に、三臭化ホウ素(313mg,1.25mmol)を加え、室温で66時間攪拌した。更に酢酸エチル(3mL)を加え50℃で3時間過熱攪拌した。反応液に氷水を加え析出した固形物を濾取、水及び酢酸エチルにて洗浄、風乾して87mg(収率61%)の標題化合物を白色結晶として得た。
1H−NMR(DMSO−d6,400MHz):δ=7.03(1H,d,J=9Hz),7.2−7.6(5H,m),8.2−8.3(1H,m),8.27(1H,dd,J=2Hz,9Hz),8.50(1H,d,J=2Hz),12.90(1H,s).
上記2−(3−シアノ−4−フェノキシフェニル)―4―ヒドロキシチアゾロ[5,4−d]ピリミジン(85mg,0.25mmol)をエタノール(2mL)に懸濁し、0.5mol/L水酸化カリウムのエタノール溶液(0.49mL, 0.25mmol)を加え室温で一夜撹拌した。析出した固形物を濾取しエタノールにて洗浄後、風乾し72mg(収率77%)の標題化合物を黄色結晶として得た。
mp:>260℃(分解).
1H−NMR(DMSO−d6,400MHz):δ=7.02(1H,d,J=9Hz),7.2−7.6(5H,m),8.01(1H,s),8.18(1H,dd,J=2Hz,9Hz),8.37(1H,d,J=2Hz).
IR(KBr)cm−1:2231,1668,1560,1481,1392,1331,1263,1192,1163,1113,1072,1020,984,895,858,804,787,690.
FAB−MS(m/e):385(M+1).
(試験方法)
1.試験化合物の調製
試験化合物をジメチルスルホキシドに溶解後、50mMリン酸緩衝液(pH7.5)で希釈し、所定濃度の溶液を調製した。
2.測定方法
50mMリン酸緩衝液(pH7.5)で調製した250μM Xanthine(SIGMA)溶液1mLに種々の濃度に調製した試験化合物125μLを添加し、30℃で5分間 プレインキュベート(Pre incubate)した。その後50mMリン酸緩衝液(pH7.5)で70mU/mLに希釈した牛乳キサンチンオキシダーゼ(Cow milk Xanthine Oxidase)(Roche)125μLを加え、30℃で10分間反応させた後、1N塩酸(200μL)を加えて反応を停止させた。その後、分光光度計(Shimadzu UV−160A)を用いOD 290nmにおける吸光度を測定し、阻害率を算出した。得られた阻害率を用いてIC50を求めた。
なお、阻害率は下記の式より算出した。
阻害率(%)=[1−(B−C)/(A−C)]×100
A:対照の吸光度
B:試験物質を加えた場合の吸光度
C:Blank の吸光度
(試験結果)
下記の表11及び12に試験結果を示す
表11及び12から明らかなように本発明化合物はin vitroの薬理試験で、優れたキサンチンオキシダーゼ阻害作用を有することが明らかになった。
(試験方法)
1%メチルセルロースで懸濁した試験化合物0.3mg/kg又は3mg/kgをICR系雄性マウス(7週齢)に、非絶食下で単回強制経口投与した。投与後1時間にエーテル麻酔下で後大静脈より採血を行い、常法に従って血漿を分離し、血漿中尿酸値を自動分析装置7060Eにて酵素法で測定し、Normal群に対する試験化合物投与群の血漿中尿酸値抑制率を求めた。
得られた血漿中尿酸値抑制率をもとに、同時に実施したTMX−67(0.3mg/kg)およびアロプリノール(3mg/kg)に対する同用量での相対活性比(%)を算出した。
(試験結果)
下記の表11及び12に試験結果を示す。
表11及び12から明らかなように本発明化合物はin vivoの薬理試験で、優れたキサンチンオキシダーゼ阻害作用を有することが明らかになった。
表中、実施例Noは前記の実施例の番号と一致する。
表中、実施例Noは前記の実施例の番号と一致する。
Claims (8)
- R2がシアノ基である請求項1記載のキサンチンオキシダーゼ阻害剤。
- R3の置換位置が縮合環の4位である請求項1又は2記載のキサンチンオキシダーゼ阻害剤。
- 2−(3−シアノ−4−フェノキシフェニル)−4−ヒドロキシチアゾロ[5.4−d]ピリミジン又はそのカリウム塩を有効成分として含有するキサンチンオキシダーゼ阻害剤。
- R2がシアノ基である請求項5記載の高尿酸血症治療剤。
- R3の置換位置が縮合環の4位である請求項5又は6記載の高尿酸血症治療剤。
- 2−(3−シアノ−4−フェノキシフェニル)−4−ヒドロキシチアゾロ[5.4−d]ピリミジン又はそのカリウム塩を有効成分として含有する高尿酸血症治療剤。
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP2011276232A JP5456757B2 (ja) | 2004-06-14 | 2011-12-16 | キサンチンオキシダーゼ阻害剤 |
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP2004175798 | 2004-06-14 | ||
JP2004175798 | 2004-06-14 | ||
JP2011276232A JP5456757B2 (ja) | 2004-06-14 | 2011-12-16 | キサンチンオキシダーゼ阻害剤 |
Related Parent Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2006514620A Division JP4914210B2 (ja) | 2004-06-14 | 2005-06-13 | 縮合ピリミジン誘導体、及びキサンチンオキシダーゼ阻害剤 |
Related Child Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2013117370A Division JP5554439B2 (ja) | 2004-06-14 | 2013-06-03 | キサンチンオキシダーゼ阻害剤 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2012092128A JP2012092128A (ja) | 2012-05-17 |
JP5456757B2 true JP5456757B2 (ja) | 2014-04-02 |
Family
ID=35503006
Family Applications (3)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2006514620A Active JP4914210B2 (ja) | 2004-06-14 | 2005-06-13 | 縮合ピリミジン誘導体、及びキサンチンオキシダーゼ阻害剤 |
JP2011276232A Active JP5456757B2 (ja) | 2004-06-14 | 2011-12-16 | キサンチンオキシダーゼ阻害剤 |
JP2013117370A Active JP5554439B2 (ja) | 2004-06-14 | 2013-06-03 | キサンチンオキシダーゼ阻害剤 |
Family Applications Before (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2006514620A Active JP4914210B2 (ja) | 2004-06-14 | 2005-06-13 | 縮合ピリミジン誘導体、及びキサンチンオキシダーゼ阻害剤 |
Family Applications After (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2013117370A Active JP5554439B2 (ja) | 2004-06-14 | 2013-06-03 | キサンチンオキシダーゼ阻害剤 |
Country Status (10)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US7598254B2 (ja) |
EP (1) | EP1757610B1 (ja) |
JP (3) | JP4914210B2 (ja) |
CN (1) | CN1993367B (ja) |
AT (1) | ATE512154T1 (ja) |
DK (1) | DK1757610T3 (ja) |
ES (1) | ES2367118T3 (ja) |
PL (1) | PL1757610T3 (ja) |
PT (1) | PT1757610E (ja) |
WO (1) | WO2005121153A1 (ja) |
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2013189460A (ja) * | 2004-06-14 | 2013-09-26 | Nippon Chemiphar Co Ltd | キサンチンオキシダーゼ阻害剤 |
Families Citing this family (11)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPWO2007004688A1 (ja) * | 2005-07-01 | 2009-01-29 | 日本ケミファ株式会社 | キサンチンオキシダーゼ阻害剤 |
KR20140037954A (ko) * | 2006-06-22 | 2014-03-27 | 닛뽕 케미파 가부시키가이샤 | 항암제 내성 극복제 |
TWI632911B (zh) | 2012-10-23 | 2018-08-21 | 帝人製藥股份有限公司 | 腫瘤溶解症候群之治療劑及預防劑 |
CN103848798B (zh) | 2012-11-30 | 2016-01-06 | 镇江新元素医药科技有限公司 | 2-芳基硒唑化合物及其药物组合物 |
CN105579037A (zh) | 2013-05-31 | 2016-05-11 | 武田制药美国有限公司 | 用黄嘌呤氧化酶抑制剂治疗的方法和含黄嘌呤氧化酶抑制剂的组合物 |
JP6891108B2 (ja) * | 2015-02-24 | 2021-06-18 | 国立大学法人鳥取大学 | 認知症の予防及び/又は治療のための医薬 |
TWI780270B (zh) | 2017-11-28 | 2022-10-11 | 靜岡縣公立大學法人 | 固體分散體 |
JP2021127289A (ja) * | 2018-04-27 | 2021-09-02 | 日本ケミファ株式会社 | 縮合ピリミジン誘導体 |
AU2020287549A1 (en) | 2019-06-04 | 2022-01-27 | Nippon Chemiphar Co., Ltd. | Therapeutic for gout or hyperuricemia |
US20220323442A1 (en) * | 2019-06-04 | 2022-10-13 | Nippon Chemiphar Co., Ltd. | Enteric-coated preparation comprising xanthine oxidase inhibitor |
CA3201273A1 (en) | 2020-12-08 | 2022-06-16 | Miki Hiraoka | Intracellular atp enhancer |
Family Cites Families (7)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPS6421431A (en) | 1987-07-16 | 1989-01-24 | Fuji Photo Film Co Ltd | Film carrying device |
JP2691317B2 (ja) * | 1989-08-25 | 1997-12-17 | 株式会社大塚製薬工場 | 4―ヒドロキシ―8―(3―低級アルコキシ―4―フェニルスルフィニルフェニル)ピラゾロ〔1,5―a〕―1,3,5―トリアジン光学活性体の塩類及びその製造方法 |
DK0513379T3 (da) * | 1990-11-30 | 1996-09-30 | Teijin Ltd | 2-Arylthiazolderivater og farmaceutisk præparat indeholdende sådanne |
ID21775A (id) | 1996-10-25 | 1999-07-22 | Yoshitomi Pharmaceutical | Senyawa-senyawa 1-fenilpirazol dan penggunaan farmasinya |
JP2000001431A (ja) * | 1998-06-15 | 2000-01-07 | Kotobuki Seiyaku Kk | 尿酸排泄剤 |
WO2003042185A1 (fr) | 2001-11-16 | 2003-05-22 | Nippon Chemiphar Co.,Ltd. | Inhibiteurs de la xanthine oxydase |
US7598254B2 (en) * | 2004-06-14 | 2009-10-06 | Nippon Chemiphar Co., Ltd. | Substituted 1,3-thiazolo[5,4-d]pyrimidines as xanthine oxidase inhibitors |
-
2005
- 2005-06-13 US US11/629,277 patent/US7598254B2/en active Active
- 2005-06-13 AT AT05751417T patent/ATE512154T1/de active
- 2005-06-13 PL PL05751417T patent/PL1757610T3/pl unknown
- 2005-06-13 EP EP05751417A patent/EP1757610B1/en active Active
- 2005-06-13 ES ES05751417T patent/ES2367118T3/es active Active
- 2005-06-13 WO PCT/JP2005/011188 patent/WO2005121153A1/ja active Application Filing
- 2005-06-13 DK DK05751417.6T patent/DK1757610T3/da active
- 2005-06-13 PT PT05751417T patent/PT1757610E/pt unknown
- 2005-06-13 JP JP2006514620A patent/JP4914210B2/ja active Active
- 2005-06-13 CN CN2005800267399A patent/CN1993367B/zh active Active
-
2011
- 2011-12-16 JP JP2011276232A patent/JP5456757B2/ja active Active
-
2013
- 2013-06-03 JP JP2013117370A patent/JP5554439B2/ja active Active
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2013189460A (ja) * | 2004-06-14 | 2013-09-26 | Nippon Chemiphar Co Ltd | キサンチンオキシダーゼ阻害剤 |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
EP1757610A4 (en) | 2009-06-24 |
WO2005121153A1 (ja) | 2005-12-22 |
PT1757610E (pt) | 2011-08-24 |
JP4914210B2 (ja) | 2012-04-11 |
CN1993367B (zh) | 2012-05-30 |
DK1757610T3 (da) | 2011-08-01 |
ES2367118T3 (es) | 2011-10-28 |
EP1757610B1 (en) | 2011-06-08 |
EP1757610A1 (en) | 2007-02-28 |
ATE512154T1 (de) | 2011-06-15 |
US20070293512A1 (en) | 2007-12-20 |
JP2013189460A (ja) | 2013-09-26 |
US7598254B2 (en) | 2009-10-06 |
CN1993367A (zh) | 2007-07-04 |
PL1757610T3 (pl) | 2011-10-31 |
JP5554439B2 (ja) | 2014-07-23 |
JP2012092128A (ja) | 2012-05-17 |
JPWO2005121153A1 (ja) | 2008-04-10 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP5554439B2 (ja) | キサンチンオキシダーゼ阻害剤 | |
JP5297414B2 (ja) | キサンチンオキシダーゼ阻害剤 | |
DK2346837T3 (en) | Methods for preparing quinazolinone derivatives | |
TWI827601B (zh) | 基質金屬蛋白酶(mmp)抑制劑及其使用方法 | |
WO2011071057A1 (ja) | 含硫黄複素環誘導体を含有するアルツハイマー症の治療用または予防用医薬組成物 | |
JPS62116576A (ja) | ピリジン誘導体,その製造法およびそれを含有してなる消化器潰瘍治療剤 | |
CZ411097A3 (cs) | Aromatické sloučeniny, způsoby jejich přípravy a farmaceutické prostředky, které je obsahují | |
JPWO2007004688A1 (ja) | キサンチンオキシダーゼ阻害剤 | |
EP1598346B1 (en) | Process for producing acid adduct salt of polyacidic base compound | |
JPH0848671A (ja) | ベンズイミダゾール誘導体 | |
WO2019208635A1 (ja) | 縮合ピリミジン誘導体 | |
JP2005041802A (ja) | 1,2,4−トリアゾール化合物の製造方法 | |
EP0905133A1 (en) | Tetrazole derivatives as LTD4 and H1 antagonists | |
KR101191071B1 (ko) | 축합 피리미딘 유도체 및 크산틴 옥시다제 저해제 | |
JP2794640B2 (ja) | イミダゾール誘導体およびその製造法ならびにこれを含有する抗潰瘍剤 | |
EP1642899B1 (en) | 2,4-bis(trifluoroethoxy)pyridine compound and medicine containing the same | |
RU2797558C2 (ru) | Ингибиторы матриксной металлопротеиназы (mmp) и способы их применения | |
JP2550631B2 (ja) | ピリダジノン誘導体 | |
JP4624616B2 (ja) | ベンズイミダゾール化合物 | |
JP2002363169A (ja) | 抗腫瘍活性を有する複素環化合物 | |
JP2757353B2 (ja) | インダン誘導体、その製法及びその合成中間体 | |
TW202132282A (zh) | 基質金屬蛋白酶(mmp)抑制劑及其使用方法 | |
JP3013778B2 (ja) | ベンゼンスルホンアミド誘導体及びその製法 | |
JP2996609B2 (ja) | ピリミジン誘導体 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20130402 |
|
RD02 | Notification of acceptance of power of attorney |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A7422 Effective date: 20130603 |
|
RD13 | Notification of appointment of power of sub attorney |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A7433 Effective date: 20130606 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A821 Effective date: 20130606 |
|
TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20131203 |
|
A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20140108 |
|
R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Ref document number: 5456757 Country of ref document: JP Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |