WO2019208635A1 - 縮合ピリミジン誘導体 - Google Patents

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WO2019208635A1
WO2019208635A1 PCT/JP2019/017439 JP2019017439W WO2019208635A1 WO 2019208635 A1 WO2019208635 A1 WO 2019208635A1 JP 2019017439 W JP2019017439 W JP 2019017439W WO 2019208635 A1 WO2019208635 A1 WO 2019208635A1
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pharmaceutically acceptable
tautomer
solvate
compound
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吉田愼一
平野益治
太田隆
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日本ケミファ株式会社
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    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/06—Antigout agents, e.g. antihyperuricemic or uricosuric agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
    • C07D513/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D513/04—Ortho-condensed systems

Definitions

  • the present invention relates to a condensed pyrimidine derivative having xanthine oxidase inhibitory activity or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • Hyperuricemia is the etiology of urate deposition disease (gout arthritis, renal disorder, etc.) according to “Guideline for Treatment of Hyperuricemia / Gout”, and serum uric acid level is 7.0 mg / dl. It is defined as exceeding. Hyperuricemia causes gout, renal failure, and is considered a risk factor for coronary artery disease. It is pointed out that it is closely related to the development of lifestyle-related diseases such as hypertension. Therefore, treatment of hyperuricemia not only treats gout, but also leads to prevention of various lifestyle-related diseases associated with aging.
  • kidney disease is defined as a decrease in renal function expressed by glomerular filtration rate or a chronic renal disorder that persists for more than 3 months. It is thought to be 13.3 million (1 in 8 adults over 20). Examples of such disorders include urine abnormalities such as proteinuria including microalbuminuria, urinary sediment abnormalities, and the like (Non-Patent Document 1). Since chronic kidney disease is closely related to uric acid level, it has been reported that it is related to hyperuricemia.
  • Allopurinol, topiroxostat and febuxostat are related to renal function and albumin in patients with chronic kidney disease. Effectiveness to urine has been reported (for example, Non-Patent Documents 2 to 4). Therefore, a xanthine oxidase inhibitor is expected to have a therapeutic / preventive effect on chronic kidney disease.
  • Patent Document 1 As a compound having xanthine oxidase inhibitory activity, a compound described in International Publication No. WO2005 / 121153 (Patent Document 1) has been reported. It is disclosed that the compound of the present invention exhibits high xanthine oxidase inhibitory activity. However, the present inventors have found that these compounds are not sufficiently metabolically stable. In general, in order for a compound to sufficiently exert its effect as a drug, it is necessary that the compound be present to a certain extent in vivo. Therefore, a compound that undergoes metabolism before exerting its medicinal effects usually needs to be improved in metabolic stability.
  • the present invention has been made in view of such circumstances, and provides a compound having high xanthine oxidase inhibitory activity and excellent metabolic stability, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, and a pharmaceutical composition containing the same.
  • the purpose is to do.
  • the present inventors have found that the compound of the following general formula (1) has excellent activity and metabolic stability, and inhibits xanthine oxidase. As a result, they have found it useful as an agent, and have completed the present invention.
  • R 1 is a hydrogen atom, an alkyl group having 1 to 8 carbon atoms, an alkyl group substituted with a halogen atom having 1 to 8 carbon atoms, an alkoxy group having 1 to 8 carbon atoms, or an alkoxy group having 2 to 8 carbon atoms.
  • R 2 represents a cyano group or a nitro group;
  • R 3 and R 4 represent a hydroxyl group or an alkoxy group having 1 to 8 carbon atoms;
  • X represents an oxygen atom or —S (O) n —, n represents an integer of 0 to 2, and
  • Y represents an oxygen atom or a sulfur atom), a tautomer, It relates to an isomer, a pharmaceutically acceptable salt thereof or a solvate thereof.
  • the present invention provides the compound according to [1], wherein R 1 is a hydrogen atom or a halogen atom, a tautomer, a stereoisomer, or a pharmaceutically acceptable salt thereof. It relates to a salt or a solvate thereof.
  • R 1 is a hydrogen atom or a halogen atom, a tautomer, a stereoisomer, or a pharmaceutically acceptable salt thereof. It relates to a salt or a solvate thereof.
  • R 2 is a cyano group, a tautomer, a stereoisomer, or a pharmaceutically acceptable salt thereof. Or a solvate thereof.
  • the present invention also relates to the compound according to [1] to [3], wherein X is an oxygen atom, a tautomer, stereoisomer, or pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • the present invention also provides the compound according to [1] to [4], wherein Y is a sulfur atom, a tautomer, stereoisomer, or pharmaceutically acceptable salt thereof. It relates to a salt or a solvate thereof.
  • the present invention also provides the compound according to [1] to [5], wherein R 3 and R 4 are hydroxyl groups, a tautomer, stereoisomer, or pharmaceutically acceptable compound thereof
  • the present invention relates to an acceptable salt or a solvate thereof [7]
  • the present invention also relates to a compound described in [1] to [6], a tautomer, a stereoisomer of the compound, or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • the present invention relates to a medicine containing an acceptable salt or a solvate thereof as an active ingredient.
  • the present invention also provides a compound according to [1] to [6], a tautomer, stereoisomer, or pharmaceutically acceptable salt of the compound, or a solvate thereof, and pharmaceutically It relates to a pharmaceutical composition containing an acceptable carrier.
  • the present invention also provides the compound according to [1] to [6], a tautomer, stereoisomer, pharmaceutically acceptable salt thereof or solvate thereof as an active ingredient.
  • the present invention relates to a xanthine oxidase inhibitor to be contained.
  • the present invention also provides the compound according to [1] to [6], a tautomer, stereoisomer, pharmaceutically acceptable salt thereof or solvate thereof as an active ingredient.
  • the present invention relates to a therapeutic agent for hyperuricemia.
  • the present invention also provides the compound according to [1] to [6], a tautomer, stereoisomer, pharmaceutically acceptable salt thereof or solvate thereof as an active ingredient.
  • the present invention relates to a preventive or therapeutic agent for renal dysfunction.
  • the present invention also relates to the preventive or therapeutic agent for renal dysfunction according to [11], wherein the renal dysfunction is renal failure or chronic kidney disease.
  • the present invention also relates to the preventive or therapeutic agent for renal dysfunction according to [11] or [12], wherein the renal dysfunction is a disease accompanied by a decrease in glomerular filtration rate.
  • the condensed pyrimidine derivative of the present invention exhibits high metabolic stability and xanthine oxidase inhibitory activity, it is useful as a therapeutic agent for hyperuricemia and for the treatment and prevention of chronic kidney disease.
  • the alkyl group having 1 to 8 carbon atoms represented by R 1 and the alkyl group substituted with a halogen atom having 1 to 8 carbon atoms includes a methyl group, an ethyl group, a propyl group, and isopropyl.
  • Examples of the alkyl group substituted with a halogen atom having 1 to 8 carbon atoms represented by R 1 include a fluoromethyl group, a trifluoromethyl group, a 1,1-difluoroethyl group, a pentafluoroethyl group, and the like. Examples thereof include a fluoromethyl group and a trifluoromethyl group.
  • Examples of the alkoxy group having 1 to 8 carbon atoms represented by R 1 , R 3 or R 4 include a methoxy group, an ethoxy group, a propoxy group, an isopropoxy group, a butoxy group, an isobutoxy group, and a tert-butoxy group.
  • a methoxy group is mentioned.
  • Examples of the alkoxycarbonyl group having 2 to 8 carbon atoms represented by R 1 include a methoxycarbonyl group, an ethoxycarbonyl group, a propoxycarbonyl group, a butoxycarbonyl group, a tert-butoxycarbonyl group, and the like, preferably a methoxycarbonyl group, ethoxy A carbonyl group is mentioned.
  • Examples of the halogen atom represented by R 1 include a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom and an iodine atom, preferably a fluorine atom and a chlorine atom.
  • R 2 represents a cyano group or a nitro group, and is preferably a cyano group.
  • X represents an oxygen atom or a sulfur atom, preferably an oxygen atom.
  • Y represents an oxygen atom or a sulfur atom, and a sulfur atom is preferred.
  • n an integer of 0 to 2, with 0 being preferred.
  • fused pyrimidine derivative of the present invention can be produced by referring to the method described in Patent Document 1, for example, it can be obtained by the following synthesis method.
  • the acid halogenation reaction of Compound 1 can be carried out by a generally known method, for example, halogenated hydrocarbons such as methylene chloride, chloroform, dichloroethane, trichloroethane, carbon tetrachloride; benzene, toluene, xylene, chlorobenzene, etc. It can be obtained by reacting a halogenating agent in an inert solvent such as aromatic hydrocarbons. Examples of the halogenating agent include generally known fluorinating agents, chlorinating agents, brominating agents and the like.
  • a chlorinating agent such as thionyl, phosphorus oxychloride, oxalyl chloride, etc.
  • the reaction can be carried out at a reaction temperature of room temperature to 150 ° C. for 30 minutes to 12 hours. If necessary, a catalytic amount of pyridine, dimethylformamide or the like can be added.
  • Compound 3 can be obtained by reacting the acid halide with 0.9 to 1.0 equivalent of Compound 2 in the same solvent as described above at a reaction temperature of room temperature to 60 ° C. for 5 to 24 hours.
  • a base such as N, N-diethylaniline can be added as necessary.
  • the thiocarbonylation reaction and cyclization reaction of Compound 3 are carried out by adding 0.5 to 3.0 equivalents of phosphorus pentasulfide or Lawesson's reagent to Compound 3, and halogenated hydrocarbon such as methylene chloride, chloroform, dichloroethane, trichloroethane, carbon tetrachloride, etc.
  • Aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene, xylene and chlorobenzene; hydrocarbons such as n-hexane and n-heptane; diethyl ether, tert-butyl methyl ether, 1,4-dioxane, tetrahydrofuran, 1, 2 It can be obtained by reacting in an inert solvent such as ethers such as dimethoxyethane at a reaction temperature of room temperature to 150 ° C. for 5 to 24 hours. Further, a base such as tri-n-butylamine can be added as necessary.
  • Compound 6 includes, for example, inorganic bases such as sodium hydride, lithium hydride, potassium carbonate, sodium carbonate, sodium alcoholate, tert-butoxy potassium, sodium hydroxide and potassium hydroxide, and organic bases 1.0 such as triethylamine and diisopropylethylamine.
  • Aprotic polar solvents such as N, N-dimethylformamide (DMF), dimethyl sulfoxide (DMSO), etc. in the presence of -1.1 equivalents; diethyl ether, tetrahydrofuran (THF), 1,4-dioxane, monoglyme, diglyme Obtained by reacting compound 4 and compound 5 at a reaction temperature of room temperature to 100 ° C. for 10 hours to 40 hours in a solvent such as halogenated hydrocarbons such as methylene chloride, chloroform and carbon tetrachloride. Can do.
  • a solvent such as halogenated hydrocarbons such as methylene chloride, chloroform
  • Compound 7 can be obtained by dealkylation reaction of Compound 6, for example, a reaction temperature of room temperature to 80 ° C. in a solvent such as dichloromethane or THF in the presence of 0.5 to 1.0 equivalent of boron tribromide. It can be obtained by reacting for 1 to 150 hours. It can also be obtained by reacting in a mixed solution of acetic acid / concentrated hydrochloric acid (0.5: 1.0 to 1.0 to 0.5) at 80 ° C. to heating reflux temperature for 1 to 10 hours.
  • a reaction temperature of room temperature to 80 ° C. in a solvent such as dichloromethane or THF in the presence of 0.5 to 1.0 equivalent of boron tribromide. It can be obtained by reacting for 1 to 150 hours. It can also be obtained by reacting in a mixed solution of acetic acid / concentrated hydrochloric acid (0.5: 1.0 to 1.0 to 0.5) at 80 ° C. to heating reflux temperature for 1 to 10 hours.
  • the intermediate 6 can also be synthesized by the following method.
  • Compound 8 can be synthesized according to known methods described in WO 2007/004688 pamphlet and the like, and the other reactions can be performed in the same manner as the above-described reactions.
  • the fused pyrimidine derivative represented by the above general formula (I), a tautomer, stereoisomer, pharmaceutically acceptable salt or solvate of the compound is administered parenterally to humans.
  • the composition can be formulated with a pharmaceutically acceptable carrier, such as for oral administration in solid or liquid form.
  • solid preparations for oral administration include capsules, tablets, pills, powders and granules.
  • excipients, disintegrants, binders, lubricants, pigments and the like can be used.
  • the excipient lactose, D-mannitol, crystalline cellulose, glucose and the like
  • the disintegrant starch, carboxymethylcellulose calcium (CMC-Ca) and the like
  • the lubricant magnesium stearate
  • binders include talc and the like, and hydroxypropylcellulose (HPC), gelatin, polyvinylpyrrolidone (PVP), and the like.
  • a buffering agent may be further used. Tablets and pills may be enteric coated.
  • compositions of the present invention for injection includes pharmaceutically acceptable sterile water or non-aqueous solution, suspension or emulsion.
  • suitable non-aqueous carriers, diluents, solvents or vehicles include propylene glycol, polyethylene glycol, vegetable oils such as olive oil and injectable organic esters such as ethyl oleate.
  • Such compositions can also contain adjuvants such as preservatives, wetting agents, emulsifying agents, soothing agents, buffers, preservatives and dispersing agents.
  • compositions can be obtained, for example, by filtration through a bacteria-retaining filter or by incorporating the sterilizing agent in the form of a sterile solid composition that can be dissolved in a sterilizing agent or some other sterilized injectable medium immediately before use. Can be sterilized.
  • Preparations for ophthalmic administration can preferably contain a solubilizing agent, preservative, isotonic agent, thickener and the like in addition to the compound of the present invention.
  • Liquid formulations for oral administration include pharmaceutically acceptable emulsions, solutions, suspensions, syrups and elixirs containing inert diluents commonly used by those skilled in the art, such as water.
  • the composition may also contain adjuvants such as wetting agents, emulsifying agents, suspending agents, and sweetening, flavoring and flavoring agents.
  • Formulations for rectal administration may preferably contain excipients such as cocoa butter or suppository waxes in addition to the compound of the present invention.
  • the dose is a fused pyrimidine derivative represented by the above general formula (I), which is an active ingredient, a tautomer, a stereoisomer, or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • a fused pyrimidine derivative represented by the above general formula (I)
  • For injections 0.01 ⁇ g to 1 g / day, preferably 0.0001 to 200 mg / day, and for oral administration, 0.1 ⁇ g to 10 g / day, preferably 0.001 to 2000 mg / day.
  • this daily dose can be divided into 2 to 4 doses.
  • the reaction solution was ice-cooled, ice water (5 mL) was added, and the crystals were filtered and washed with dichloromethane (5 mL) and ethanol (5 mL).
  • the obtained crude crystals were suspended in water (6 mL), heated to reflux for 30 minutes, and then cooled to room temperature. The crystals were collected by filtration, washed with water (20 mL), and dried at room temperature under reduced pressure to give the title compound (192 mg, yield 41%) as white crystals.
  • the reaction solution was ice-cooled, 0.5 mol / L aqueous sodium hydroxide solution (146 mL) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 1 hr. Thereafter, the temperature was raised to 40-45 ° C., and the mixture was further heated and stirred for 1 hour.
  • the precipitated crystals were collected by filtration and washed with water (31 mL) and 1,2-dimethoxyethane (31 mL).
  • the obtained crystals were suspended in 1,2-dimethoxyethane (16 mL) and heated to reflux for 1 hour. After cooling to room temperature, the mixture was collected by filtration and washed with 1,2-dimethoxyethane (5.1 mL).
  • the obtained crystals were dried overnight at room temperature under reduced pressure to give the title compound (3.96 g, yield 81%) as pale yellow crystals.
  • the obtained crystals were suspended in a mixed solvent (20 mL) of acetic acid / water (1: 1) and stirred at room temperature for 1 hour, and then the crystals were collected by filtration. After washing with the same mixed solvent (8.2 mL), it was suspended in water (20 mL) and stirred at room temperature for 1 hour. The crystals were collected by filtration, washed with water (20 mL), and dried overnight at 50 ° C. under reduced pressure. The obtained crystals were suspended in water (80 mL) and heated to reflux for 4 hours. After cooling to room temperature, the precipitated crystals were collected by filtration and washed with water (80 mL). The obtained crystals were dried overnight at 80 ° C. under reduced pressure to give the title compound (1.80 g, yield 97%) as white crystals.
  • Test Example 1 Bovine milk-derived xanthine oxidase inhibitory activity
  • Test method 1. Preparation of test compound solution A test compound was dissolved in dimethyl sulfoxide, and then diluted with 50 mmol / L phosphate buffer (pH 7.5) to prepare a solution having a predetermined concentration. 2. Evaluation Method 125 ⁇ L of a test compound solution prepared in various concentrations is added to 1 mL of a 250 ⁇ mol / L Xanthine (Sigma-Aldrich) solution prepared with a 50 mmol / L phosphate buffer (pH 7.5), and preincubated for 5 minutes at 30 ° C. did.
  • a 250 ⁇ mol / L Xanthine Sigma-Aldrich
  • Inhibition rate (%) [1- (BC) / (AD)] ⁇ 100
  • Test Example 2 In vitro metabolic stability
  • Test method 1. Preparation of test compound solution A test compound was dissolved in dimethyl sulfoxide to prepare a solution having a predetermined concentration. 2. Evaluation method In a polyethylene test tube, 250 mmol / L potassium phosphate buffer (pH 7.4) 200 ⁇ L, water 222.5 ⁇ L, rat liver S9 (20 mg protein / mL) 25 ⁇ L, and NADPH generation system mixture ( ⁇ -NADP: 25 mmol / L) , G-6-P: 250 mmol / L, G-6-P DH: 20 units / mL, MgCl 2 : 100 mmol / L) After adding 50 ⁇ L and preincubating for 10 minutes at 37 ° C., a 200 ⁇ g / mL solution of the test compound The reaction was started by adding 2.5 ⁇ L of (dimethyl sulfoxide). After incubation at 37 ° C. for 60 minutes, the remaining test compound was measured by the
  • the compound of the invention showed the same activity as the control compound, while showing higher metabolic stability.

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Abstract

キサンチンオキシダーゼ阻害活性を有する次の一般式（Ｉ）、（式中、Ｒ１は水素原子、炭素数１～８のアルキル基、炭素数１～８のハロゲン原子で置換されたアルキル基、炭素数１～８のアルコキシ基、炭素数２～８のアルコキシカルボニル基、ホルミル基、カルボキシル基、ハロゲン原子から選ばれる基又は原子を示し、Ｒ２はシアノ基又はニトロ基を示し、Ｒ３及びＲ4は水酸基又は炭素数１～８のアルコキシ基を示し、Ｘは酸素原子又は－Ｓ（Ｏ）ｎ－を示し、ｎは０～２の整数を示し、Ｙは酸素原子又は硫黄原子を示す）で表される化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物を提供する。

Description

縮合ピリミジン誘導体
本発明は、キサンチンオキシダーゼ阻害活性を有する縮合ピリミジン誘導体またはその医薬的に許容される塩に関する。
　近年、高カロリー食の摂取やストレス等の増加により高尿酸値を示す患者が増加している（高尿酸血症）。高尿酸血症は、「高尿酸血症・痛風の治療ガイドライン第２版」によると、尿酸塩沈着症（痛風関節炎、腎障害など）の病因であり、血清尿酸値が７．０ｍｇ／ｄｌを超えるものと定義されている。高尿酸血症は痛風、腎不全をきたし、また冠動脈疾患の危険因子と考えられている。高血圧症をはじめとする生活習慣病の発症進展とも密接な関わりが指摘されている。従って、高尿酸血症の治療は単に痛風の治療ばかりでなく、高齢化に伴う種々の生活習慣病の予防につながる。
現在、高尿酸血症の治療には、主にアロプリノール、トピロキソスタット及びフェブキソスタットのキサンチンオキシダーゼ阻害剤が用いられている。
一方、慢性腎疾患（ＣＫＤ）は、糸球体濾過量で表される腎機能の低下、あるいは腎臓の障害が慢性的（３カ月以上）に持続することと定義づけられ、国内での患者数は１，３３０万人（２０歳以上の成人の８人に１人）と考えられている。その障害としては、微量アルブミン尿を含む蛋白尿などの尿異常、尿沈渣の異常等が例示されている（非特許文献１）。慢性腎疾患は尿酸値と密接に関係していることから高尿酸血症との関連性について報告されており、前記アロプリノール、トピロキソスタット及びフェブキソスタットについて、慢性腎疾患患者における腎機能及びアルブミン尿への有効性が報告されている（例えば、非特許文献２～４）。従って、キサンチンオキシダーゼ阻害剤は、慢性腎疾患に対する治療・予防効果が期待される。
キサンチンオキシダーゼ阻害活性を有する化合物として、国際公開番号ＷＯ２００５/１２１１５３号パンフレット（特許文献１）記載の化合物が報告されている。当該発明化合物は、高いキサンチンオキシダーゼ阻害活性を示すことが開示されている。しかし、本発明者らは、これらの化合物は代謝安定性が十分ではないことを見出した。一般的に化合物が薬として効果を十分に発揮するためには、化合物が生体内である程度安定に存在する必要がある。従って、薬効を発揮する前に代謝を受けてしまう化合物は、通常代謝安定性の改善が必要となる。
国際公開ＷＯ２００５/１２１１５３号パンフレット
ＣＫＤ診療ガイド２０１２（社団法人 日本腎臓学会 編） Ｃｌｉｎ Ｊ Ａｍ Ｓｏｃ Ｎｅｐｈｒｏｌ， ５（８） ， １３８８－１３９３，２０１０ Ｃｌｉｎ Ｅｘｐ Ｎｅｐｈｒｏｌ， １８， ８７６－８８４，２０１４ Ａｍ Ｊ Ｋｉｄｎｅｙ Ｄｉｓ.６６（６），９４５－５０，２０１５
本発明は、斯かる実情に鑑みなされたもので、高いキサンチンオキシダーゼ阻害活性を有し、かつ代謝安定性に優れた化合物又はその医薬的に許容される塩及びこれを含有する医薬組成物を提供することを目的とする。
本発明者らは、特許文献１記載の化合物を基に安定性の改善について種々検討を行った結果、下記一般式（１）の化合物が優れた活性及び代謝安定性を有し、キサンチンオキシダーゼ阻害剤として有用であることを見出し、本発明を完成するに至った。
すなわち本発明は、
［１］次の一般式（I）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000002
 （式中、Ｒ１は水素原子、炭素数１～８のアルキル基、炭素数１～８のハロゲン原子で置換されたアルキル基、炭素数１～８のアルコキシ基、炭素数２～８のアルコキシカルボニル基、ホルミル基、カルボキシル基、ハロゲン原子から選ばれる基又は原子を示し、Ｒ２はシアノ基又はニトロ基を示し、Ｒ３及びＲ4は水酸基又は炭素数１～８のアルコキシ基を示し、Ｘは酸素原子又は－Ｓ（Ｏ）ｎ－を示し、ｎは０～２の整数を示し、Ｙは酸素原子又は硫黄原子を示す）で表される化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物に関するものである。
［２］また本発明は、前記一般式中、Ｒ１が水素原子又はハロゲン原子である［１］記載の化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物に関するものである。
［３］また本発明は、前記一般式中、Ｒ2がシアノ基である［１］又は［２］記載の化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物に関するものである。
［４］また本発明は、前記一般式中、Ｘが酸素原子である［１］～［３］記載の化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物に関するものである。
［５］また本発明は、前記一般式中、Ｙが硫黄原子である［１］～［４］記載の化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物に関するものである。
［６］また本発明は、　前記一般式中、Ｒ３及びＲ4が水酸基である［１］～［５］記載の化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物に関するものである
［７］また本発明は、［１］～［６］記載の化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物を有効成分として含有する医薬に関するものである。
［８］また本発明は、［１］～［６］記載の化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物及び薬学的に許容される担体を含有する医薬組成物に関するものである。
［９］また本発明は、［１］～［６］記載の化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物を有効成分として含有するキサンチンオキシダーゼ阻害剤に関するものである。
［１０］また本発明は、［１］～［６］記載の化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物を有効成分として含有する高尿酸血症治療剤に関するものである。
［１１］また本発明は、［１］～［６］記載の化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物を有効成分として含有する腎機能障害の予防又は治療剤に関するものである。
［１２］また本発明は、腎機能障害が腎不全又は慢性腎臓病である［１１］記載の腎機能障害の予防又は治療剤に関するものである。
［１３］また本発明は、腎機能障害が糸球体ろ過量の低下を伴う疾患である［１１］又は［１２］記載の腎機能障害の予防又は治療剤に関するものである。
本発明の縮合ピリミジン誘導体は、高い代謝安定性とキサンチンオキシダーゼ阻害活性を示すことから、高尿酸血症の治療薬として、また、慢性腎疾患に対する治療及び予防に有用である。
  以下、本発明について更に詳細に説明する。
Ｒ１で示される炭素数１～８のアルキル基、炭素数１～８のハロゲン原子で置換されたアルキル基における炭素数１～８のアルキル基としては、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、ｔｅｒｔ-ブチル基、ペンチル基、ヘキシル基等が挙げられ、好ましくはメチル基、エチル基が挙げられる。
Ｒ１で示される炭素数１～８のハロゲン原子で置換されたアルキル基としては、フルオロメチル基、トリフルオロメチル基、１,１-ジフルオロエチル基、ペンタフルオロエチル基等が挙げられ、好ましくはフルオロメチル基、トリフルオロメチル基が挙げられる。
Ｒ１、Ｒ３又はＲ４で示される炭素数１～８のアルコキシ基としては、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基、ブトキシ基、イソブトキシ基、ｔｅｒｔ-ブトキシ基等が挙げられ、好ましくはメトキシ基が挙げられる。
Ｒ１で示される炭素数２～８のアルコキシカルボニル基としては、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、プロポキシカルボニル基、ブトキシカルボニル基、ｔｅｒｔ-ブトキシカルボニル基等が挙げられ、好ましくはメトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基が挙げられる。
Ｒ１で示されるハロゲン原子としては、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子が挙げられ、好ましくはフッ素原子、塩素原子が挙げられる。
Ｒ２はシアノ基及びニトロ基を示すが、シアノ基が好ましい。
Ｘは酸素原子又は硫黄原子を示すが、酸素原子が好ましい。
Ｙは酸素原子又は硫黄原子を示すが、硫黄原子が好ましい。
ｎは０～２の整数を表すが、０が好ましい。
本発明の縮合ピリミジン誘導体は、特許文献１記載の方法等を参照することにより製造することができるが、例えば下記の合成法により得ることができる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000003
化合物１の酸ハロゲン化反応は一般公知の方法により行うことができ、例えば塩化メチレン、クロロホルム、ジクロロエタン、トリクロロエタン、四塩化炭素のようなハロゲン化炭化水素類；ベンゼン、トルエン、キシレン、クロロベンゼンのような芳香族炭化水素類等の不活性溶媒中、ハロゲン化剤を反応させることにより得ることができ、ハロゲン化剤としては一般公知のフッ素化剤、塩素化剤、臭素化剤等が挙げられ、塩化チオニル、オキシ塩化リン、塩化オキサリル等の塩素化剤を使用するのが望ましく、室温～１５０℃の反応温度で３０分～１２時間反応させることにより行うことができる。また、必要に応じて触媒量のピリジン、ジメチルホルムアミドなどを加えることもできる。
化合物３は、前記酸ハロゲン化物を前記と同様の溶媒中、０．９～１．０当量の化合物２と室温～６０℃の反応温度で５～２４時間反応させることにより得ることができる。また、必要に応じてＮ，Ｎ－ジエチルアニリンなどの塩基を加えることもできる。
化合物３のチオカルボニル化反応及び環化反応は、化合物３に五硫化リンやローソン試薬０．５～３．０当量を、塩化メチレン、クロロホルム、ジクロロエタン、トリクロロエタン、四塩化炭素等のハロゲン化炭化水素類；ベンゼン、トルエン、キシレン、クロロベンゼン等の芳香族炭化水素類；ｎ－ヘキサン、ｎ－ヘプタン等の炭化水素類；ジエチルエーテル、ｔｅｒｔ－ブチルメチルエーテル、１，４－ジオキサン、テトラヒドロフラン、１，２－ジメトキシエタン等のエーテル類等の不活性溶媒中、室温～１５０℃の反応温度で５～２４時間反応させることにより得ることができる。また、必要に応じてトリ－ｎ－ブチルアミンなどの塩基を加えることもできる。
　化合物６は、例えば水素化ナトリウム、水素化リチウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、ナトリウムアルコラート、ｔｅｒｔ－ブトキシカリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等の無機塩基、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン等の有機塩基１．０～１．１当量の存在下、例えばＮ,Ｎ－ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）等の非プロトン性極性溶媒；ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、１，４－ジオキサン、モノグライム、ジグライム等のエーテル類；塩化メチレン、クロロホルム、四塩化炭素等のハロゲン化炭化水素類等の溶媒中、化合物４と化合物５を室温～１００℃の反応温度で１０時間～４０時間反応させることにより得ることができる。
　化合物７は、化合物６の脱アルキル化反応により得ることができ、例えば０．５～１．０当量の三臭化ホウ素の存在下、ジクロロメタン、ＴＨＦ等の溶媒中、室温～８０℃の反応温度で、１～１５０時間反応させることにより得ることができる。また、酢酸／濃塩酸の混液（０．５：１．０～１．０～０．５）中、８０℃～加熱還流温度で１～１０時間反応させることにより得ることもできる。
また、上記中間体６は以下の方法でも合成できる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000004
化合物８はＷＯ２００７／００４６８８号パンフレット等に記載の公知の方法に準じて合成することができ、その他の反応については、前述の反応と同様にして行うことができる。
　前記一般式（Ｉ）で表される縮合ピリミジン誘導体、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物は、ヒトに対して非経口投与、固形若しくは液体形態での経口投与等のための製薬上許容し得る担体とともに組成物を処方することができる。
　経口投与のための固形製剤としてはカプセル剤、錠剤、丸剤、散剤及び顆粒剤等が挙げられる。この固形製剤の調製にあたっては賦形剤、崩壊剤、結合剤、滑沢剤、色素などを用いることができる。ここで、賦形剤としては、乳糖、Ｄ－マンニトール、結晶セルロース、ブドウ糖などが、崩壊剤としては、デンプン、カルボキシメチルセルロースカルシウム（ＣＭＣ－Ｃａ）などが、滑沢剤としては、ステアリン酸マグネシウム、タルクなどが、結合剤としては、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、ゼラチン、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）などが挙げられる。カプセル剤、錠剤及び丸剤の場合には、更に、緩衝剤を用いてもよい。錠剤及び丸剤には腸溶性被膜を施してもよい。
　注射剤のための本発明組成物の形態としては、製薬上許容し得る無菌水若しくは非水溶液、懸濁液若しくは乳濁液が挙げられる。適当な非水担体、希釈剤、溶媒又はビヒクルの例としては、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、植物油、例えばオリーブ油及び注射可能な有機エステル、例えばオレイン酸エチルが挙げられる。このような組成物は補助剤、例えば防腐剤、湿潤剤、乳化剤、無痛化剤、緩衝剤、保存剤及び分散剤をも含有することができる。
これら組成物は、例えば細菌保持フィルターによる濾過により、又は使用直前に減菌剤あるいは若干の他の減菌注射可能な媒質に溶解し得る無菌固形組成物の形態で減菌剤を混入することにより減菌することができる。
　点眼投与のための製剤は、好ましくは本発明化合物に加えて、溶解補助剤、保存剤、等張化剤及び増粘剤等を加えることができる。
　経口投与のための液体製剤には、当業者間で普通に使用される不活性希釈剤、例えば水を含む製薬上許容し得る乳剤、溶液、懸濁剤、シロップ剤及びエリキシール剤が挙げられる。かかる不活性希釈剤に加えて、組成物には補助剤例えば湿潤剤、乳化、懸濁剤、ならびに甘味、調味及び香味剤も配合することができる。
経直腸投与のための製剤は、好ましくは本発明化合物に加えて賦形剤例えばカカオ脂若しくは坐剤ワックスを含有していてもよい。
　投与量は、通常成人においては、有効成分である上記一般式（Ｉ）で表される縮合ピリミジン誘導体、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物を、注射剤においては、０．０１μｇ～１ｇ／日、好ましくは０．０００１～２００ｍｇ／日、経口投与においては、０．１μｇ～１０ｇ／日、好ましくは０．００１～２０００ｍｇ／日投与されるが、年齢、症状等により増減することができる。また、所望によりこの一日量を２～４回に分割して投与することもできる。
次に、参考例、実施例及び試験例を挙げ、本発明を更に詳細に説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。
（参考例１）
４－クロロ－Ｎ－（４－クロロ－２，６－ジメトキシピリミジン－５－イル）－３－シアノベンズアミドの合成
４－クロロ－３－シアノ安息香酸（２．４０ｇ，１３．２ｍｍｏｌ）を乾燥ベンゼン（２４ｍＬ）に懸濁し、一度に塩化チオニル（１．２５ｍＬ，１７．２ｍｍｏｌ）を加え、７時間加熱還流した。原料の消失を確認後、減圧下過剰の塩化チオニルをベンゼンと共に留去した。残渣に、４－クロロ－２，６－ジメトキシピリミジン－５－アミン（２．５９ｇ，１３．２ｍｍｏｌ）及びジクロロメタン（４８ｍＬ）を加え、２０時間加熱撹拌した。室温まで冷却後、析出した結晶を濾取し、ジクロロメタン（２４ｍＬ）で洗浄した。得られた結晶を水（１２ｍＬ）に懸濁し、飽和炭酸水素ナトリウムをｐＨ７になるまで加え、結晶を濾取した。水（ ３０ｍＬ）で洗浄後、減圧下室温で乾燥して、表題化合物（ ３．２９ｇ，純度 ８９．２％ ，収率６３％)を白色結晶として得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ＝４．０３（３Ｈ，ｓ），４．０４（３Ｈ，ｓ），７．６８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），８．０７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２，８Ｈｚ），８．２１（１Ｈ，ｄ，２Ｈｚ）．
（参考例２）
２－クロロ－５－（５，７－ジメトキシチアゾロ［５，４－ｄ］ピリミジン－２－イル）ベンゾニトリルの合成
　上記の４－クロロ－Ｎ－（４－クロロ－２，６－ジメトキシピリミジン－５－イル）－３－シアノベンズアミド（３．２０ｇ，純度 ８９．２％ ，８．０８ｍｍｏｌ）を乾燥テトラヒドロフラン（８０ｍＬ）に懸濁し、ローソン試薬（２．４３ｇ，６．０１ｍｍｏｌ）を加え、２０時間加熱還流した。減圧下溶媒を留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム)により精製し、得られた結晶を酢酸エチル：ヘキサン＝１：２混合溶媒で洗浄して、表題化合物（１．１６ｇ，収率４３％)を淡黄色結晶として得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ＝４．１０（３Ｈ，ｓ），４．２５（３Ｈ，ｓ），７．６４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），８．１７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２，８Ｈｚ），８．３７（１Ｈ，ｄ，２Ｈｚ）．
５－（５，７－ジメトキシチアゾロ［５，４－ｄ］ピリミジン－２－イル）－２－（４－フルオロフェノキシ）ベンゾニトリル（化合物１）の合成
　４－フルオロフェノール（０．４６ｇ，４．１０ｍｍｏｌ）を乾燥ジメチルスルホキシド（１１ｍＬ）に溶解し、５５％水素化ナトリウム（０．１８ｇ，４．１３ｍｍｏｌ）を加え、５０℃で３０分間撹拌した。次に上記の２－クロロ－５－（５，７－ジメトキシチアゾロ［５，４－ｄ］ピリミジン－２－イル）ベンゾニトリル（１．１５ｇ，３．４６ｍｍｏｌ）を加え、７０℃で３１時間攪拌後、室温まで冷却した。氷水（３３ｍＬ）を加え、析出した結晶を濾取し、クロロホルム（５０ｍＬ）に溶解した、不溶物を濾過により除去後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム→メタノール：クロロホルム＝１：１００)により精製し、表題化合物（１．１３ｇ，収率６８％)を淡黄色結晶として得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ＝４．０９（３Ｈ，ｓ），４．２３（３Ｈ，ｓ），６．８８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ），７．１－７．２（４Ｈ，ｍ），８．１０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２，９Ｈｚ），８．３６（１Ｈ，ｄ，２Ｈｚ）．
５－（５，７－ジヒドロキシチアゾロ［５，４－ｄ］ピリミジン－２－イル）－２－（４－フルオロフェノキシ）ベンゾニトリル（化合物２）の合成
　上記の５－（５，７－ジメトキシチアゾロ［５，４－ｄ］ピリミジン－２－イル）－２－（４－フルオロフェノキシ）ベンゾニトリル（５００ｍｇ，７．４０ｍｍｏｌ）を乾燥ジクロロメタン（１８ｍＬ）に懸濁し、三臭化ホウ素（０．７０ｍＬ，３．１７ｍｍｏｌ）を加え、４５℃で１３９時間撹拌した。反応溶液を氷冷し、氷水（５ｍＬ）を加え、結晶を濾過後、ジクロロメタン（５ｍＬ）およびエタノール（５ｍＬ）で洗浄した。得られた結晶をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム→メタノール：クロロホルム＝１：１０)により精製し、粗結晶を得た。得られた粗結晶を水（６ｍＬ）に懸濁し、３０分加熱還流後、室温まで冷却した。結晶を濾取し、水（２０ｍＬ）で洗浄後、減圧下室温で乾燥して、表題化合物（１９２ｍｇ，収率４１％)を白色結晶として得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ＝６．９９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ），７．３－７．４（４Ｈ，ｍ），８．１６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２，９Ｈｚ），８．４０（１Ｈ，ｄ，２Ｈｚ），１１．３９（１Ｈ，ｓ），１２．１３（１Ｈ，ｓ）．
ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ－１）：２８６０，２７７９，２７０６，２２２９，１６０３，１４３５，１３９０，１１６７，１１２２，１０９３，１０４１，１００３，９０８，８６８，８２０，８４９，８１８，７６０，７１７，７１０，６５６，６４０，５９６，５１２，４４９．
ＭＳ（ｍ／ｅ）：３８１（Ｍ＋１）．
ｍ．ｐ．：３２０℃以上．
（参考例３）
Ｎ－（４－クロロ－２，６－ジメトキシピリミジン－５－イル）－３－シアノ－４－フェノキシベンズアミドの合成
３－シアノ－４－フェノキシ安息香酸（３．７８ｇ，１５．８ｍｍｏｌ）をトルエン（５６．７ｍＬ）に懸濁し、加熱還流下、トルエン（１９ｍＬ）を常圧で留去した。撹拌下、残渣を８０℃に冷却し、一度に塩化チオニル（１．５１ｍＬ，２０．８ｍｍｏｌ）を加えた。１０時間加熱還流し、原料の消失を確認後、加熱還流下、過剰の塩化チオニルをトルエン（１５ｍＬ）と共に常圧で留去した。内温５０℃まで冷却後、４－クロロ－２，６－ジメトキシピリミジン－５－アミン（３．０ｇ，１５．８ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ－ジエチルアニリン（３．８１ｍＬ，２３．７ｍｍｏｌ）を加え、８０℃で５時間加熱撹拌した。減圧下溶媒を留去後、得られた残渣に水を加えクロロホルムで抽出した。有機層を水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥して減圧下溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン：酢酸エチル＝１：１→１：４、及びクロロホルム)により精製し、表題化合物（５．１４ｇ，収率７９％)を薄緑白色結晶として得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ＝
４．０1（３Ｈ，ｓ），４．０２（３Ｈ，ｓ），６．９０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ），７．１４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ），７．２－７．４（２Ｈ，ｍ），７．４－７．５（２Ｈ，ｍ），８．０１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２，９Ｈｚ），８．２３（１Ｈ，ｄ，２Ｈｚ）．
５－（５，７－ジメトキシチアゾロ［５，４－ｄ］ピリミジン－２－イル）－２－フェノキシベンゾニトリル（化合物３）の合成
上記のＮ－（４－クロロ－２，６－ジメトキシピリミジン－５－イル）－３－シアノ－４－フェノキシベンズアミド（５．１４ｇ，１２．５ｍｍｏｌ）及び五硫化二リン（５．７０ｇ，２５．６ｍｍｏｌ）を１，２－ジメトキシエタン（１５４ｍＬ）に懸濁し、トリ－ｎ－ブチルアミン（８．１４ｍＬ，３４．３ｍｍｏｌ）を加え、内温６６－７０℃で５３．５時間撹拌した。反応溶液を氷冷後、０．５ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液（１４６ｍＬ）を加え、室温で１時間攪拌した。その後、４０－４５℃に昇温し、さらに１時間加熱撹拌した。析出した結晶を濾取し、水（３１ｍＬ）及び１，２－ジメトキシエタン（３１ｍＬ）で洗浄した。得られた結晶を１，２－ジメトキシエタン（１６ｍＬ）に懸濁し、１時間加熱還流した。室温まで放冷後、濾取し、１，２－ジメトキシエタン（５．１ｍＬ）で洗浄した。得られた結晶を減圧下、室温で一晩乾燥することで表題化合物（３．９６ｇ，収率８１％）を薄黄色結晶として得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ＝４．０９（３Ｈ，ｓ），４．２３（３Ｈ，ｓ），６．９１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ），７．１５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．２－７．４（１Ｈ，ｍ），７．４－７．５（２Ｈ，ｍ），８．０８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２，９Ｈｚ），８．３６（１Ｈ，ｄ，２Ｈｚ）．
５－（５，７－ジヒドロキシチアゾロ［５，４－ｄ］ピリミジン－２－イル）－２－フェノキシベンゾニトリル（化合物４）の合成
上記の５－（５，７－ジメトキシチアゾロ［５，４－ｄ］ピリミジン－２－イル）－２－フェノキシベンゾニトリル（２．００ｇ，５．１２ｍｍｏｌ）を酢酸（２０ｍＬ）に懸濁し、濃塩酸（２０ｍＬ）を加え、５時間加熱還流した。室温まで冷却後、結晶を濾取した。得られた結晶を酢酸／水（１：１）混合溶媒（２０ｍＬ）に懸濁し、室温で１時間撹拌後、結晶を濾取した。同混合溶媒（８．２ｍＬ）で洗浄後、水（２０ｍＬ）に懸濁し、室温で１時間撹拌した。結晶を濾取し、水（２０ｍＬ）で洗浄後、減圧下、５０℃で一晩乾燥した。得られた結晶を水（８０ｍＬ）に懸濁し、４時間加熱還流した。室温まで放冷後、析出した結晶を濾取し、水（８０ｍＬ）で洗浄した。得られた結晶を減圧下、８０℃で一晩乾燥することで表題化合物（１．８０ｇ，収率９７％）を白色結晶として得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ＝６．９０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ），７．２－７．４（３Ｈ，ｍ），７．４－７．６（２Ｈ，ｍ），８．１５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２，９Ｈｚ），８．３８（１Ｈ，ｄ，２Ｈｚ），１１．４（１Ｈ，ｓ），１２．１（１Ｈ，ｂｒ　ｓ）．
ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ－１）：３４２５，３０６４，２８３３，２２３５，１７１２，１６７０，１５８９，１５３５，１４７５，１４２７，１３１５，１２５９，１１９６，１１６３，１１２２，１０４７，１０１１，８５８，７７１，７４８，７１２，６８８，６４０，５９６，５１９，４６３．
ｍ．ｐ．：３００℃以上
［試験例１.ウシミルク由来キサンチンオキシダーゼ阻害活性］
（試験方法）
１．試験化合物溶液の調製
　試験化合物をジメチルスルホキシドに溶解後、５０ｍｍｏｌ／Ｌリン酸緩衝液（ｐＨ７．５）で希釈し、所定濃度の溶液を調製した。
２．評価方法
　５０ｍｍｏｌ／Ｌリン酸緩衝液（ｐＨ７．５）で調製した２５０μｍｏｌ／Ｌ　Ｘａｎｔｈｉｎｅ（Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ）溶液１ｍＬに種々の濃度に調製した試験化合物溶液１２５μＬを添加し、３０℃で５分間プレインキュベートした。その後５０ｍｍｏｌ／Ｌリン酸緩衝液（ｐＨ７．５）で７０ｍＵ／ｍＬに希釈したウシミルク由来キサンチンオキシダーゼ（Ｃｏｗ　ｍｉｌｋ　Ｘａｎｔｈｉｎｅ　Ｏｘｉｄａｓｅ）（Ｒｏｃｈｅ　Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃｓ　Ｄｅｕｔｓｃｈｌａｎｄ　ＧｍｂＨ）１２５μＬを加え、３０℃で１０分間反応させた後、１ｍｏｌ／Ｌ塩酸（２００μＬ）を加えて反応を停止させた。その後、分光光度計（ＨＩＴＡＣＨＩ　Ｕ－２９１０）を用い２９０ｎｍにおける吸光度を測定し、阻害率を算出した。ＧｒａｐｈＰａｄ　Ｐｒｉｓｍ　ｖｅｒ．　５．０３（ＧｒａｐｈＰａｄ ｓｏｆｔｗａｒｅ Ｉｎｃ．）を用い、得られた阻害率の非線形解析によりＩＣ５０を求めた。
　なお、阻害率は下記の式より算出した。

　阻害率（％）＝［１－（Ｂ－Ｃ）／（Ａ－Ｄ）］×１００
　Ａ：対照の吸光度
　Ｂ：試験化合物を加えた場合の吸光度
　Ｃ：試験化合物を加え、ウシミルク由来キサンチンオキシダーゼの代わりに５０ｍｍｏｌ／Ｌリン酸緩衝液（ｐＨ７．５）を加えた場合の吸光度
　Ｄ：Ｂｌａｎｋ　の吸光度

　また、比較化合物として特許文献１開示の表１記載の化合物を選択し比較を行った。
　表２記載のように、本発明化合物は優れたキサンチンオキシダーゼ阻害作用を有することが明らかになった。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000005
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000006
［試験例２.in vitro代謝安定性］
（試験方法）
１．試験化合物溶液の調製
　試験化合物をジメチルスルホキシドに溶解し、所定濃度の溶液を調製した。
２．評価方法
　ポリエチレン製試験管に２５０ｍｍｏｌ／Ｌリン酸カリウム緩衝液（ｐＨ７．４）　２００μＬ、水　２２２．５μＬ、ラット肝Ｓ９（２０ｍｇ　ｐｒｏｔｅｉｎ／ｍＬ）　２５μＬ及びＮＡＤＰＨ生成系混液（β－ＮＡＤＰ：２５ｍｍｏｌ／Ｌ、Ｇ－６－Ｐ：２５０ｍｍｏｌ／Ｌ、Ｇ－６－Ｐ　ＤＨ：２０ｕｎｉｔｓ／ｍＬ、ＭｇＣｌ２：１００ｍｍｏｌ／Ｌ）　５０μＬを加え、３７℃で１０分間プレインキュベートした後、試験化合物の２００μｇ／ｍＬ溶液（ジメチルスルホキシド）２．５μＬを添加して反応を開始した。３７℃で６０分間インキュベートした後、残存する試験化合物をＨＰＬＣ－ＵＶ法により測定し、０分を基準（残存率１００％）として残存率を算出した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000007
以上の試験結果より、発明化合物は対照化合物と同等の活性を示す一方、より高い代謝安定性を示した。

Claims (13)

  1. 　次の一般式（I）
    Figure JPOXMLDOC01-appb-I000001
    （式中、Ｒ１は水素原子、炭素数１～８のアルキル基、炭素数１～８のハロゲン原子で置換されたアルキル基、炭素数１～８のアルコキシ基、炭素数２～８のアルコキシカルボニル基、ホルミル基、カルボキシル基、ハロゲン原子から選ばれる基又は原子を示し、Ｒ２はシアノ基又はニトロ基を示し、Ｒ３及びＲ4は水酸基又は炭素数１～８のアルコキシ基を示し、Ｘは酸素原子又は－Ｓ（Ｏ）ｎ－を示し、ｎは０～２の整数を示し、Ｙは酸素原子又は硫黄原子を示す）で表される化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物。
  2. 前記一般式中、Ｒ１が水素原子又はハロゲン原子である請求項１記載の化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物。
  3. 前記一般式中、Ｒ2がシアノ基である請求項１又は２記載の化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物。
  4. 前記一般式中、Ｘが酸素原子である請求項１～３記載の化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物。
  5. 前記一般式中、Ｙが硫黄原子である請求項１～４記載の化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物。
  6. 　前記一般式中、Ｒ３及びＲ4が水酸基である請求項１～５記載の化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物。
  7. 　請求項１～６記載の化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物を有効成分として含有する医薬。
  8. 　請求項１～６記載の化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物及び薬学的に許容される担体を含有する医薬組成物。
  9. 　請求項１～６記載の化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物を有効成分として含有するキサンチンオキシダーゼ阻害剤。
  10. 　請求項１～６記載の化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物を有効成分として含有する高尿酸血症治療剤。
  11. 請求項１～６記載の化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物を有効成分として含有する腎機能障害の予防又は治療剤。
  12. 腎機能障害が腎不全又は慢性腎臓病である請求項１１記載の腎機能障害の予防又は治療剤。
  13. 腎機能障害が糸球体ろ過量の低下を伴う疾患である請求項１１又は１２記載の腎機能障害の予防又は治療剤。
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