JPH051065A - キサンチン誘導体 - Google Patents
キサンチン誘導体Info
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- JPH051065A JPH051065A JP17476991A JP17476991A JPH051065A JP H051065 A JPH051065 A JP H051065A JP 17476991 A JP17476991 A JP 17476991A JP 17476991 A JP17476991 A JP 17476991A JP H051065 A JPH051065 A JP H051065A
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- methyl
- propyl
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Abstract
(57)【要約】
【構成】 次の一般式
【化１】
（式中、Ｒは水素原子又は（４−メトキシフェニル）メ
チル基を、ｎは１から４の整数を表す。）で示されるキ
サンチン誘導体及びその薬理学的に許容しうる塩。 【効果】これらの化合物は、気管支拡張作用を有し、気
道疾患の治療剤として有用である。
チル基を、ｎは１から４の整数を表す。）で示されるキ
サンチン誘導体及びその薬理学的に許容しうる塩。 【効果】これらの化合物は、気管支拡張作用を有し、気
道疾患の治療剤として有用である。
Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は優れた気管支拡張作用を
有し、気道疾患の治療剤として有用である新規なキサン
チン誘導体に関するものである。
有し、気道疾患の治療剤として有用である新規なキサン
チン誘導体に関するものである。
【０００２】
【従来の技術】テオフィリン〔ザ・メルク・インデック
ス(The Merck Index),１１版，９２１２〕に代表される
キサンチン誘導体は、気道疾患の治療剤として広く臨床
に供されている。
ス(The Merck Index),１１版，９２１２〕に代表される
キサンチン誘導体は、気道疾患の治療剤として広く臨床
に供されている。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】キサンチン誘導体を用
いる治療の主な欠点は、その薬剤がしばしば重篤な副作
用、即ち、心悸亢進，頻脈等の心臓興奮作用、痙攣，頭
痛等の中枢作用、あるいは悪心，嘔吐等の消化器系作用
を引き起こすことである。従って、臨床の場では、これ
ら副作用の発現の少ない新しい薬剤の開発が強く望まれ
ている。
いる治療の主な欠点は、その薬剤がしばしば重篤な副作
用、即ち、心悸亢進，頻脈等の心臓興奮作用、痙攣，頭
痛等の中枢作用、あるいは悪心，嘔吐等の消化器系作用
を引き起こすことである。従って、臨床の場では、これ
ら副作用の発現の少ない新しい薬剤の開発が強く望まれ
ている。
【０００４】
【課題を解決するための手段】本発明者らは、前述の事
情を鑑み鋭意研究した結果、本発明に係る新規なキサン
チン誘導体が、気道疾患の治療に有用な気管支拡張作用
を有することを見い出し、本発明を完成させた。
情を鑑み鋭意研究した結果、本発明に係る新規なキサン
チン誘導体が、気道疾患の治療に有用な気管支拡張作用
を有することを見い出し、本発明を完成させた。
【０００５】即ち、本発明は次の一般式（Ｉ）
【化２】 （式中、Ｒは水素原子又は（４−メトキシフェニル）メ
チル基を、ｎは１から４の整数を表す。）で示されるキ
サンチン誘導体及びその薬理学的に許容しうる塩に関す
るものである。
チル基を、ｎは１から４の整数を表す。）で示されるキ
サンチン誘導体及びその薬理学的に許容しうる塩に関す
るものである。
【０００６】本発明の前記一般式（Ｉ）で示される化合
物の薬理学的に許容しうる塩としては、たとえば、ナト
リウム，カリウム，カルシウム，アンモニウム等の無機
塩、あるいは、エチレンジアミン，エタノールアミン，
Ｎ，Ｎ−ジアルキルエタノールアミン，トリエタノール
アミン等の有機塩基の塩等が挙げられる。
物の薬理学的に許容しうる塩としては、たとえば、ナト
リウム，カリウム，カルシウム，アンモニウム等の無機
塩、あるいは、エチレンジアミン，エタノールアミン，
Ｎ，Ｎ−ジアルキルエタノールアミン，トリエタノール
アミン等の有機塩基の塩等が挙げられる。
【０００７】本発明の前記一般式（Ｉ）で示される新規
なキサンチン誘導体は種々の方法で製造することができ
る。
なキサンチン誘導体は種々の方法で製造することができ
る。
【０００８】本発明に係る化合物の製造方法の第一の様
式によれば、前記一般式（Ｉ）中Ｒが（４−メトキシフ
ェニル）メチル基である化合物は、次式（II）
式によれば、前記一般式（Ｉ）中Ｒが（４−メトキシフ
ェニル）メチル基である化合物は、次式（II）
【化３】 で示される３，７−ジヒドロ−７−〔（４−メトキシフ
ェニル）メチル〕−３−n-プロピル−１Ｈ−プリン−
２，６−ジオンに、次の一般式（III) ＮＣ−（ＣＨ2)n −Ｘ （III) （式中、ｎは前述と同意義を表し、Ｘはハロゲン原子を
表す。）で示されるハロゲン化化合物を、有機溶媒中、
脱ハロゲン化水素剤としての塩基の存在下で反応させる
ことにより製造することができる。
ェニル）メチル〕−３−n-プロピル−１Ｈ−プリン−
２，６−ジオンに、次の一般式（III) ＮＣ−（ＣＨ2)n −Ｘ （III) （式中、ｎは前述と同意義を表し、Ｘはハロゲン原子を
表す。）で示されるハロゲン化化合物を、有機溶媒中、
脱ハロゲン化水素剤としての塩基の存在下で反応させる
ことにより製造することができる。
【０００９】本製造方法において使用される有機溶媒と
しては、たとえば、メタノール，エタノール，n-プロパ
ノール，イソプロパノール, n-ブタノール等のアルコー
ル系溶媒、テトラヒドロフラン，アセトニトリル，Ｎ，
Ｎ−ジメチルホルムアミド，Ｎ−メチル−２−ピロリド
ン，ジメチルスルホキシド等の非プロトン性極性溶媒等
が挙げられ、使用される塩基としては、たとえば、金属
ナトリウム，水素化ナトリウム，ナトリウムアミド，水
酸化ナトリウム，水酸化カリウム，炭酸ナトリウム，炭
酸カリウム等が挙げられ、又、反応は氷冷下から溶媒の
還流温度までの範囲で行われる。
しては、たとえば、メタノール，エタノール，n-プロパ
ノール，イソプロパノール, n-ブタノール等のアルコー
ル系溶媒、テトラヒドロフラン，アセトニトリル，Ｎ，
Ｎ−ジメチルホルムアミド，Ｎ−メチル−２−ピロリド
ン，ジメチルスルホキシド等の非プロトン性極性溶媒等
が挙げられ、使用される塩基としては、たとえば、金属
ナトリウム，水素化ナトリウム，ナトリウムアミド，水
酸化ナトリウム，水酸化カリウム，炭酸ナトリウム，炭
酸カリウム等が挙げられ、又、反応は氷冷下から溶媒の
還流温度までの範囲で行われる。
【００１０】本製造方法において出発原料となった前記
式（II）で示される化合物は以下の図（化４）のように
して製造することができる。
式（II）で示される化合物は以下の図（化４）のように
して製造することができる。
【化４】 （式中、Ｙはハロゲン原子を表す。）
【００１１】本発明に係る化合物の製造方法の第二の様
式によれば、前記一般式（Ｉ）中Ｒが水素原子である化
合物は、次の一般式（IV）
式によれば、前記一般式（Ｉ）中Ｒが水素原子である化
合物は、次の一般式（IV）
【化５】 （式中、ｎは前述と同意義を表す。）で示される７−
〔（４−メトキシフェニル）メチル〕キサンチン誘導体
を、無溶媒あるいは有機溶媒中、遊離基捕捉剤の存在
下、酸で処理することにより製造することができる。
〔（４−メトキシフェニル）メチル〕キサンチン誘導体
を、無溶媒あるいは有機溶媒中、遊離基捕捉剤の存在
下、酸で処理することにより製造することができる。
【００１２】本製造方法において使用される有機溶媒と
しては、たとえば、ベンゼン，トルエン，キシレン，四
塩化炭素，１，２−ジクロロエタン等が、遊離基捕捉剤
としては、たとえば、アニソール，チオアニソール等
が、酸としては、トリフルオロ酢酸，トリフルオロメタ
ンスルホン酸，硫酸，塩酸，臭化水素酸等が挙げられ
る。又、反応は室温から溶媒の還流温度までの範囲で行
われる。
しては、たとえば、ベンゼン，トルエン，キシレン，四
塩化炭素，１，２−ジクロロエタン等が、遊離基捕捉剤
としては、たとえば、アニソール，チオアニソール等
が、酸としては、トリフルオロ酢酸，トリフルオロメタ
ンスルホン酸，硫酸，塩酸，臭化水素酸等が挙げられ
る。又、反応は室温から溶媒の還流温度までの範囲で行
われる。
【００１３】本発明の前記一般式（Ｉ）で示される新規
なキサンチン誘導体、あるいはその薬理学的に許容しう
る塩を有効成分とする気管支拡張剤は、通常、カプセル
剤，錠剤，細粒剤，顆粒剤，シロップ剤，散剤等の経口
投与剤、あるいは注射剤，坐剤として投与される。これ
らの製剤は、薬理学的，製剤学的に許容しうる添加物を
加え、常法により製造できる。即ち、経口剤及び坐剤に
あっては、賦形剤（乳糖，D-マンニトール，デンプン，
結晶セルロース等), 崩壊剤（カルボキシメチルセルロ
ース，カルボキシメチルセルロースカルシウム等），結
合剤（ヒドロキシプロピルセルロース，ヒドロキシプロ
ピルメチルセルロース，ポリビニルピロリドン等),滑沢
剤（ステアリン酸マグネシウム，タルク等),コーティン
グ剤（ヒドロキシプロピルメチルセルロース，白糖
等），基剤（ポリエチレングリコール，ハードファット
等）等の製剤用成分が、又、注射剤にあっては水性ある
いは用時溶解型注射剤を構成しうる溶解剤ないし溶解補
助剤（注射用蒸留水，生理食塩水，プロピレングリコー
ル等），pH調節剤（無機酸，有機酸又は無機塩基），安
定化剤等の製剤用成分が使用される。
なキサンチン誘導体、あるいはその薬理学的に許容しう
る塩を有効成分とする気管支拡張剤は、通常、カプセル
剤，錠剤，細粒剤，顆粒剤，シロップ剤，散剤等の経口
投与剤、あるいは注射剤，坐剤として投与される。これ
らの製剤は、薬理学的，製剤学的に許容しうる添加物を
加え、常法により製造できる。即ち、経口剤及び坐剤に
あっては、賦形剤（乳糖，D-マンニトール，デンプン，
結晶セルロース等), 崩壊剤（カルボキシメチルセルロ
ース，カルボキシメチルセルロースカルシウム等），結
合剤（ヒドロキシプロピルセルロース，ヒドロキシプロ
ピルメチルセルロース，ポリビニルピロリドン等),滑沢
剤（ステアリン酸マグネシウム，タルク等),コーティン
グ剤（ヒドロキシプロピルメチルセルロース，白糖
等），基剤（ポリエチレングリコール，ハードファット
等）等の製剤用成分が、又、注射剤にあっては水性ある
いは用時溶解型注射剤を構成しうる溶解剤ないし溶解補
助剤（注射用蒸留水，生理食塩水，プロピレングリコー
ル等），pH調節剤（無機酸，有機酸又は無機塩基），安
定化剤等の製剤用成分が使用される。
【００１４】本剤の治療患者への投与量は、患者の症状
にもよるが、通常成人の場合一日量として、経口投与で
１回１０〜１０００mgである。
にもよるが、通常成人の場合一日量として、経口投与で
１回１０〜１０００mgである。
【００１５】
【実施例】以下、本発明を参考例及び実施例によって説
明するが、本発明はこれらの例の特定の細部に限定され
るものではない。
明するが、本発明はこれらの例の特定の細部に限定され
るものではない。
【００１６】参考例１ ３，７−ジヒドロ−７−〔（４−メトキシフェニル）メ
チル〕−３−n-プロピル−１Ｈ−プリン−２，６−ジオ
ン ３，７−ジヒドロ−３−n-プロピル−１Ｈ−プリン−
２，６−ジオン６．６８ｇ，炭酸カリウム４．７５ｇ及
びＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド７０mlの混合物に、氷
冷攪拌下、（４−メトキシフェニル）メチルクロリド
４．９０mlを滴下後、６０℃で２時間攪拌した。反応混
合物に水を加えた後、希塩酸でpH７とし、析出結晶を濾
取した。得られた結晶を水及びエーテルで順次洗浄して
淡黄色結晶８．００ｇを得た。メタノールから再結晶し
て融点１９２〜１９３℃の無色針状晶を得た。 元素分析値 Ｃ16Ｈ18Ｎ4 Ｏ3 理論値 Ｃ,61.14; Ｈ, 5.77; Ｎ,17.82 実験値 Ｃ,61.17; Ｈ, 5.86; Ｎ,17.73
チル〕−３−n-プロピル−１Ｈ−プリン−２，６−ジオ
ン ３，７−ジヒドロ−３−n-プロピル−１Ｈ−プリン−
２，６−ジオン６．６８ｇ，炭酸カリウム４．７５ｇ及
びＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド７０mlの混合物に、氷
冷攪拌下、（４−メトキシフェニル）メチルクロリド
４．９０mlを滴下後、６０℃で２時間攪拌した。反応混
合物に水を加えた後、希塩酸でpH７とし、析出結晶を濾
取した。得られた結晶を水及びエーテルで順次洗浄して
淡黄色結晶８．００ｇを得た。メタノールから再結晶し
て融点１９２〜１９３℃の無色針状晶を得た。 元素分析値 Ｃ16Ｈ18Ｎ4 Ｏ3 理論値 Ｃ,61.14; Ｈ, 5.77; Ｎ,17.82 実験値 Ｃ,61.17; Ｈ, 5.86; Ｎ,17.73
【００１７】実施例１ 〔２，３，６，７−テトラヒドロ−７−〔（４−メトキ
シフェニル）メチル〕−２，６−ジオキソ−３−n-プロ
ピル−１Ｈ−プリン−１−イル〕アセトニトリル ３，７−ジヒドロ−７−〔（４−メトキシフェニル）メ
チル〕−３−n-プロピル−１Ｈ−プリン−２，６−ジオ
ン４．００ｇ，ブロモアセトニトリル１．０３ml，炭酸
カリウム１．９４ｇ及びＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
２５mlの混合物を７０℃で６時間攪拌した。反応混合物
を減圧濃縮した後、残渣に水を加え、析出結晶を濾取し
た。得られた結晶を水及びn-ヘキサンで順次洗浄して黒
褐色結晶４．５２ｇを得た。酢酸エチルとn-ヘキサンと
の混液から再結晶して融点１２８〜１３０℃の淡褐色針
状晶を得た。 元素分析値 Ｃ18Ｈ19Ｎ5 Ｏ3 理論値 Ｃ,61.18; Ｈ, 5.42; Ｎ,19.82 実験値 Ｃ,61.09; Ｈ, 5.52; Ｎ,19.67
シフェニル）メチル〕−２，６−ジオキソ−３−n-プロ
ピル−１Ｈ−プリン−１−イル〕アセトニトリル ３，７−ジヒドロ−７−〔（４−メトキシフェニル）メ
チル〕−３−n-プロピル−１Ｈ−プリン−２，６−ジオ
ン４．００ｇ，ブロモアセトニトリル１．０３ml，炭酸
カリウム１．９４ｇ及びＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
２５mlの混合物を７０℃で６時間攪拌した。反応混合物
を減圧濃縮した後、残渣に水を加え、析出結晶を濾取し
た。得られた結晶を水及びn-ヘキサンで順次洗浄して黒
褐色結晶４．５２ｇを得た。酢酸エチルとn-ヘキサンと
の混液から再結晶して融点１２８〜１３０℃の淡褐色針
状晶を得た。 元素分析値 Ｃ18Ｈ19Ｎ5 Ｏ3 理論値 Ｃ,61.18; Ｈ, 5.42; Ｎ,19.82 実験値 Ｃ,61.09; Ｈ, 5.52; Ｎ,19.67
【００１８】実施例１の方法に準拠して、実施例２〜４
の化合物を得た。
の化合物を得た。
【００１９】実施例２ ３−〔２，３，６，７−テトラヒドロ−７−〔（４−メ
トキシフェニル）メチル〕−２，６−ジオキソ−３−n-
プロピル−１Ｈ−プリン−１−イル〕プロピオニトリル 性状 無色プリズム晶 (EtOH) 融点 ８３〜８４℃ 元素分析値 Ｃ19Ｈ21Ｎ5 Ｏ3 理論値 Ｃ,62.11; Ｈ, 5.76; Ｎ,19.06 実験値 Ｃ,61.92; Ｈ, 5.87; Ｎ,18.97
トキシフェニル）メチル〕−２，６−ジオキソ−３−n-
プロピル−１Ｈ−プリン−１−イル〕プロピオニトリル 性状 無色プリズム晶 (EtOH) 融点 ８３〜８４℃ 元素分析値 Ｃ19Ｈ21Ｎ5 Ｏ3 理論値 Ｃ,62.11; Ｈ, 5.76; Ｎ,19.06 実験値 Ｃ,61.92; Ｈ, 5.87; Ｎ,18.97
【００２０】実施例３ ４−〔２，３，６，７−テトラヒドロ−７−〔（４−メ
トキシフェニル）メチル〕−２，６−ジオキソ−３−n-
プロピル−１Ｈ−プリン−１−イル〕ブチロニトリル 性状 無色結晶 (acetone) 融点 １４７．５〜１４９℃ ＩＲスペクトル ν (KBr) cm -1 : 1700, 1652 マススペクトル m/z : 381 (M+ ) ＮＭＲスペクトル δ（CDCl3) ppm ：0.97(3H,t,J=7.
5Hz),1.78(2H,sext,J=7.5Hz),2.07(2H,quintet,J=7.0H
z),2.42(2H,t,J=7.0Hz),3.80(3H,s),4.00-4.10(2H,m),
4.14(2H,t,J=7.0Hz),5.41(2H,s),6.90(2H,d,J=8.5Hz),
7.30(2H,d,J=8.5Hz),7.53(1H,s)
トキシフェニル）メチル〕−２，６−ジオキソ−３−n-
プロピル−１Ｈ−プリン−１−イル〕ブチロニトリル 性状 無色結晶 (acetone) 融点 １４７．５〜１４９℃ ＩＲスペクトル ν (KBr) cm -1 : 1700, 1652 マススペクトル m/z : 381 (M+ ) ＮＭＲスペクトル δ（CDCl3) ppm ：0.97(3H,t,J=7.
5Hz),1.78(2H,sext,J=7.5Hz),2.07(2H,quintet,J=7.0H
z),2.42(2H,t,J=7.0Hz),3.80(3H,s),4.00-4.10(2H,m),
4.14(2H,t,J=7.0Hz),5.41(2H,s),6.90(2H,d,J=8.5Hz),
7.30(2H,d,J=8.5Hz),7.53(1H,s)
【００２１】実施例４ ５−〔２，３，６，７−テトラヒドロ−７−〔（４−メ
トキシフェニル）メチル〕−２，６−ジオキソ−３−n-
プロピル−１Ｈ−プリン−１−イル〕バレロニトリル 性状 無色結晶 (acetone-iso-Pr2O) 融点 ９５〜９７℃ ＩＲスペクトル ν (KBr) cm -1 : 1696, 1650 マススペクトル m/z : 395 (M+ ) ＮＭＲスペクトル δ（CDCl3) ppm ：0.97(3H,t,J=7.
5Hz),1.60-1.90(6H,m),2.43(2H,t,J=7.0Hz),3.80(3H,
s),4.00-4.15(4H,m),5.41(2H,s),6.90(2H,d,J=8.5Hz),
7.31(2H,d,J=8.5Hz),7.52(1H,s)
トキシフェニル）メチル〕−２，６−ジオキソ−３−n-
プロピル−１Ｈ−プリン−１−イル〕バレロニトリル 性状 無色結晶 (acetone-iso-Pr2O) 融点 ９５〜９７℃ ＩＲスペクトル ν (KBr) cm -1 : 1696, 1650 マススペクトル m/z : 395 (M+ ) ＮＭＲスペクトル δ（CDCl3) ppm ：0.97(3H,t,J=7.
5Hz),1.60-1.90(6H,m),2.43(2H,t,J=7.0Hz),3.80(3H,
s),4.00-4.15(4H,m),5.41(2H,s),6.90(2H,d,J=8.5Hz),
7.31(2H,d,J=8.5Hz),7.52(1H,s)
【００２２】実施例５ （２，３，６，７−テトラヒドロ−２，６−ジオキソ−
３−n-プロピル−１Ｈ−プリン−１−イル）アセトニト
リル 〔２，３，６，７−テトラヒドロ−７−〔（４−メトキ
シフェニル）メチル〕−２，６−ジオキソ−３−n-プロ
ピル−１Ｈ−プリン−１−イル〕アセトニトリル５．６
０ｇ，アニソール２．４１ml及びトリフルオロ酢酸３３
mlの混合物に、室温攪拌下、濃硫酸０．３５mlを加えた
後、３．５時間加熱還流した。反応混合物を減圧濃縮
し、残渣に水及びイソプロピルエーテルを加えた後、１
０％水酸化ナトリウム水溶液でpH６とした。析出結晶を
濾取し、得られた結晶を水及びイソプロピルエーテルで
順次洗浄して黒褐色結晶３．６５ｇを得た。シリカゲル
カラムクロマトグラフィー〔溶出液：ジクロロメタン−
メタノール（２０−１）〕で精製し、淡褐色結晶１．２
２ｇを得た。エタノールから再結晶して融点２０９〜２
１１℃の無色針状晶を得た。 元素分析値 Ｃ10Ｈ11Ｎ5 Ｏ2 理論値 Ｃ,51.50; Ｈ, 4.75; Ｎ,30.03 実験値 Ｃ,51.41; Ｈ, 4.97; Ｎ,29.93
３−n-プロピル−１Ｈ−プリン−１−イル）アセトニト
リル 〔２，３，６，７−テトラヒドロ−７−〔（４−メトキ
シフェニル）メチル〕−２，６−ジオキソ−３−n-プロ
ピル−１Ｈ−プリン−１−イル〕アセトニトリル５．６
０ｇ，アニソール２．４１ml及びトリフルオロ酢酸３３
mlの混合物に、室温攪拌下、濃硫酸０．３５mlを加えた
後、３．５時間加熱還流した。反応混合物を減圧濃縮
し、残渣に水及びイソプロピルエーテルを加えた後、１
０％水酸化ナトリウム水溶液でpH６とした。析出結晶を
濾取し、得られた結晶を水及びイソプロピルエーテルで
順次洗浄して黒褐色結晶３．６５ｇを得た。シリカゲル
カラムクロマトグラフィー〔溶出液：ジクロロメタン−
メタノール（２０−１）〕で精製し、淡褐色結晶１．２
２ｇを得た。エタノールから再結晶して融点２０９〜２
１１℃の無色針状晶を得た。 元素分析値 Ｃ10Ｈ11Ｎ5 Ｏ2 理論値 Ｃ,51.50; Ｈ, 4.75; Ｎ,30.03 実験値 Ｃ,51.41; Ｈ, 4.97; Ｎ,29.93
【００２３】実施例６ ３−（２，３，６，７−テトラヒドロ−２，６−ジオキ
ソ−３−n-プロピル−１Ｈ−プリン−１−イル）プロピ
オニトリル ３−〔２，３，６，７−テトラヒドロ−７−〔（４−メ
トキシフェニル）メチル〕−２，６−ジオキソ−３−n-
プロピル−１Ｈ−プリン−１−イル〕プロピオニトリル
４．５０ｇ，アニソール２．００ml及びトリフルオロ酢
酸２２．５mlの混合物に室温攪拌下、濃硫酸０．２０ml
を加え、６時間加熱還流した。反応混合物を減圧濃縮
し、残渣に水及びイソプロピルエーテルを加えた後、２
０％水酸化ナトリウム水溶液でpH６〜７とし、氷冷後析
出結晶を濾取し、水及びイソプロピルエーテルで順次洗
浄した。得られた粗結晶を水に懸濁させ、１０％水酸化
ナトリウム水溶液でpH９〜１０とした。不溶物を濾去
し、濾液を１０％塩酸でpH６とした。氷冷後、析出結晶
を濾取し、水及びn-ヘキサンで順次洗浄した。イソプロ
パノールから再結晶し、融点１８３〜１８５℃の無色プ
リズム晶０．７２ｇを得た。 元素分析値 Ｃ11Ｈ13Ｎ5 Ｏ2 理論値 Ｃ,53.43; Ｈ, 5.30; Ｎ,28.32 実験値 Ｃ,53.64; Ｈ, 5.51; Ｎ,28.13
ソ−３−n-プロピル−１Ｈ−プリン−１−イル）プロピ
オニトリル ３−〔２，３，６，７−テトラヒドロ−７−〔（４−メ
トキシフェニル）メチル〕−２，６−ジオキソ−３−n-
プロピル−１Ｈ−プリン−１−イル〕プロピオニトリル
４．５０ｇ，アニソール２．００ml及びトリフルオロ酢
酸２２．５mlの混合物に室温攪拌下、濃硫酸０．２０ml
を加え、６時間加熱還流した。反応混合物を減圧濃縮
し、残渣に水及びイソプロピルエーテルを加えた後、２
０％水酸化ナトリウム水溶液でpH６〜７とし、氷冷後析
出結晶を濾取し、水及びイソプロピルエーテルで順次洗
浄した。得られた粗結晶を水に懸濁させ、１０％水酸化
ナトリウム水溶液でpH９〜１０とした。不溶物を濾去
し、濾液を１０％塩酸でpH６とした。氷冷後、析出結晶
を濾取し、水及びn-ヘキサンで順次洗浄した。イソプロ
パノールから再結晶し、融点１８３〜１８５℃の無色プ
リズム晶０．７２ｇを得た。 元素分析値 Ｃ11Ｈ13Ｎ5 Ｏ2 理論値 Ｃ,53.43; Ｈ, 5.30; Ｎ,28.32 実験値 Ｃ,53.64; Ｈ, 5.51; Ｎ,28.13
【００２４】実施例７ ４−（２，３，６，７−テトラヒドロ−２，６−ジオキ
ソ−３−n-プロピル−１Ｈ−プリン−１−イル）ブチロ
ニトリル ４−〔２，３，６，７−テトラヒドロ−７−〔（４−メ
トキシフェニル）メチル〕−２，６−ジオキソ−３−n-
プロピル−１Ｈ−プリン−１−イル〕ブチロニトリル
４．９２ｇ，アニソール１．９６ml及びトリフルオロ酢
酸３０mlの混合物に、室温攪拌下濃硫酸０．２５mlを加
え、４時間加熱還流した。反応混合物を減圧濃縮後、残
渣に水及び１０％水酸化ナトリウム水溶液を加えてアル
カリ性とした後、エーテルで洗浄した。水層を１０％塩
酸でpH６〜７とした後、ジクロロメタンで抽出した。ジ
クロロメタン層を脱水後、減圧濃縮して無色結晶２．３
７ｇを得た。メタノールから再結晶して、融点２０８〜
２１１℃の無色プリズム晶を得た。 ＩＲスペクトル ν (KBr) cm -1 : 1704, 1660 マススペクトル m/z : 261 (M+ ) ＮＭＲスペクトル δ（DMSO-d6) ppm ：0.89(3H,t,J=
7.5Hz),1.71(2H,sext,J=7.5Hz),1.88(2H,quintet,J=7.0
Hz),2.45-2.55(2H,m),3.90-4.05(4H,m),7.99(1H,s),13.
45(1H,br-s)
ソ−３−n-プロピル−１Ｈ−プリン−１−イル）ブチロ
ニトリル ４−〔２，３，６，７−テトラヒドロ−７−〔（４−メ
トキシフェニル）メチル〕−２，６−ジオキソ−３−n-
プロピル−１Ｈ−プリン−１−イル〕ブチロニトリル
４．９２ｇ，アニソール１．９６ml及びトリフルオロ酢
酸３０mlの混合物に、室温攪拌下濃硫酸０．２５mlを加
え、４時間加熱還流した。反応混合物を減圧濃縮後、残
渣に水及び１０％水酸化ナトリウム水溶液を加えてアル
カリ性とした後、エーテルで洗浄した。水層を１０％塩
酸でpH６〜７とした後、ジクロロメタンで抽出した。ジ
クロロメタン層を脱水後、減圧濃縮して無色結晶２．３
７ｇを得た。メタノールから再結晶して、融点２０８〜
２１１℃の無色プリズム晶を得た。 ＩＲスペクトル ν (KBr) cm -1 : 1704, 1660 マススペクトル m/z : 261 (M+ ) ＮＭＲスペクトル δ（DMSO-d6) ppm ：0.89(3H,t,J=
7.5Hz),1.71(2H,sext,J=7.5Hz),1.88(2H,quintet,J=7.0
Hz),2.45-2.55(2H,m),3.90-4.05(4H,m),7.99(1H,s),13.
45(1H,br-s)
【００２５】実施例８ ５−（２，３，６，７−テトラヒドロ−２，６−ジオキ
ソ−３−n-プロピル−１Ｈ−プリン−１−イル）バレロ
ニトリル ５−〔２，３，６，７−テトラヒドロ−７−〔（４−メ
トキシフェニル）メチル〕−２，６−ジオキソ−３−n-
プロピル−１Ｈ−プリン−１−イル〕バレロニトリル
０．５０ｇ，アニソール０．１９ml及びトリフルオロ酢
酸２．５mlの混合物に、室温攪拌下濃硫酸０．０５mlを
加え、５．５時間加熱還流した。反応液を減圧濃縮後、
残渣に水及びイソプロピルエーテルを加え、さらに１０
％水酸化ナトリウム水溶液を加えてpH６〜７とした。析
出結晶を濾取後、得られた結晶を水及びイソプロピルエ
ーテルで順次洗浄して、淡褐色結晶０．１８ｇを得た。
酢酸エチルから再結晶して、融点１６７〜１６８．５℃
の無色針状晶を得た。 ＩＲスペクトル ν (KBr) cm -1 : 1708, 1666 マススペクトル m/z : 275 (M+ )ＮＭＲスペクトル
δ（DMSO-d6) ppm ：0.88(3H,t,J=7.5Hz),1.50-1.80(6
H,m) ,2.45-2.55(2H,m),3.92(2H,t,J=7.0Hz),3.97(2H,t,J=7.
0Hz),7.99(1H,s),13.45(1H,br-s)
ソ−３−n-プロピル−１Ｈ−プリン−１−イル）バレロ
ニトリル ５−〔２，３，６，７−テトラヒドロ−７−〔（４−メ
トキシフェニル）メチル〕−２，６−ジオキソ−３−n-
プロピル−１Ｈ−プリン−１−イル〕バレロニトリル
０．５０ｇ，アニソール０．１９ml及びトリフルオロ酢
酸２．５mlの混合物に、室温攪拌下濃硫酸０．０５mlを
加え、５．５時間加熱還流した。反応液を減圧濃縮後、
残渣に水及びイソプロピルエーテルを加え、さらに１０
％水酸化ナトリウム水溶液を加えてpH６〜７とした。析
出結晶を濾取後、得られた結晶を水及びイソプロピルエ
ーテルで順次洗浄して、淡褐色結晶０．１８ｇを得た。
酢酸エチルから再結晶して、融点１６７〜１６８．５℃
の無色針状晶を得た。 ＩＲスペクトル ν (KBr) cm -1 : 1708, 1666 マススペクトル m/z : 275 (M+ )ＮＭＲスペクトル
δ（DMSO-d6) ppm ：0.88(3H,t,J=7.5Hz),1.50-1.80(6
H,m) ,2.45-2.55(2H,m),3.92(2H,t,J=7.0Hz),3.97(2H,t,J=7.
0Hz),7.99(1H,s),13.45(1H,br-s)
【００２６】
【発明の効果】この様にして製造される前記一般式
（Ｉ）で示される新規なキサンチン誘導体は、優れた気
管支拡張作用を有し、気道疾患の治療剤として極めて有
用である。
（Ｉ）で示される新規なキサンチン誘導体は、優れた気
管支拡張作用を有し、気道疾患の治療剤として極めて有
用である。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 宮本 謙一 石川県金沢市泉本町４−144
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 【請求項１】次の一般式 【化１】 （式中、Ｒは水素原子又は（４−メトキシフェニル）メ
チル基を、ｎは１から４の整数を表す。）で示されるキ
サンチン誘導体及びその薬理学的に許容しうる塩。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP17476991A JPH051065A (ja) | 1991-06-20 | 1991-06-20 | キサンチン誘導体 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP17476991A JPH051065A (ja) | 1991-06-20 | 1991-06-20 | キサンチン誘導体 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH051065A true JPH051065A (ja) | 1993-01-08 |
Family
ID=15984351
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP17476991A Pending JPH051065A (ja) | 1991-06-20 | 1991-06-20 | キサンチン誘導体 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPH051065A (ja) |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2003101992A1 (en) * | 2002-05-31 | 2003-12-11 | Schering Corporation | Process for preparing xanthine phosphodiesterase v inhibitors and precursors thereof |
| EP1719772A1 (en) * | 2002-05-31 | 2006-11-08 | Schering Corporation | Process for preparing xanthine phosphodiesterase v inhibitors and precursors thereof |
-
1991
- 1991-06-20 JP JP17476991A patent/JPH051065A/ja active Pending
Cited By (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2003101992A1 (en) * | 2002-05-31 | 2003-12-11 | Schering Corporation | Process for preparing xanthine phosphodiesterase v inhibitors and precursors thereof |
| JP2005529934A (ja) * | 2002-05-31 | 2005-10-06 | シェーリング コーポレイション | キサンチンホスホジエステラーゼｖインヒビターおよびその前駆物質を調製するプロセス |
| US7074923B2 (en) * | 2002-05-31 | 2006-07-11 | Schering Corporation | Process for preparing xanthine phosphodiesterase V inhibitors and precursors thereof |
| EP1719772A1 (en) * | 2002-05-31 | 2006-11-08 | Schering Corporation | Process for preparing xanthine phosphodiesterase v inhibitors and precursors thereof |
| US7786301B2 (en) * | 2002-05-31 | 2010-08-31 | Schering Corporation | Process for preparing xanthine phosphodiesterase V inhibitors and precursors thereof |
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